CZ183999A3 - Sloučenina, farmaceutický prostředek a způsob prevence nebo léčby - Google Patents

Description

Vynález se dotýká určitých typů substituovaných sloučenin (2-imidazolinylamino)indazolu. Sloučeniny byly shledány jako α-2-adrenergní receptorové agonisty a jsou použitelné pro léčbu nemocí modulovaných α-2-adrenergními receptory.

Dosavadní stav techniky

Terapeutické indikace α-2-adrenergních receptorových agonistů byly diskutovány v literatuře; Ruffolo, R.R., A.J. Nichols, J.M. Stadel & J.P. Hieble, „Pharmacologic and Therapeutic Applications of α-2-adrenoceptor Subtypes“ (Farmakologické a terapeutické aplikace podtypů α-2-adrenergních receptorů), Annual Review of Pharmacology & Toxicology (Roční přehled farmakologie a toxikologie), díl 32 (1993), str. 243 až 279. Informace týkající se α-adrenergních receptorů, agonistů a antagonistů, všeobecně, a týkající se sloučenin strukturálně příbuzných se sloučeninami uvedenými v tomto vynálezu jsou odhaleny v následujících citovaných pramenech: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, „12.1 α-Adrenergic Receptors (12.1 α-Adrenergní receptory)“, Comprehensive Medicinal Chemistry (Souhrnná farmaceutická chemie), díl. 3, Membranes & Receptors, (Membrány a receptory), P.G. Sammes & J.B. Taylor a další, Pergamon Press (Pergamon tisk) (1990), str. 133 až 185; Timmermans, P.B.M.W.M. & P.A. van Zwieten, „aAdrenoceptor Agonist and Antagonist (α-adrenergní receptorové agonisty a antagonisty)“, Drugs ofthe Future (Léčiva budoucnosti), díl. 9, č. 1, (leden, 1984), str. 41 až 55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, „Futher Validation of in vivo and in vitro Pharmacologícal Procedures for Assessing the a! a a₂-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists (Další ověření platnosti in vivo a in vitro farmakologických procedur procesu hodnocení a a₂ selektivity testovaných sloučenin: (2) α-Adrenergních receptorových agonistů)“, European Journal of Pharmacology (Evropský časopis farmakologie), díl 129 (1986), str. 57 až 64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge. M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten, „Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists“ (Kvantitativní vztahy mezi α-adrenergní aktivitou a chemickou příbuzností ·· ···· ·· ·« • · · · · · ·

vazeb α-adrenergních receptorových agonistů a antagonistů), Journal of Medicinal Chemistry (Časopis farmaceutické chemie), díl 27 (1984), str. 495 až 503; van Meel J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, „Selectivity of Some aAdrenoceptor Agonists for Peripheral a, a a₂ Adrenoceptors in the Normotensive Rat (Selektivita některých α-ardenergních receptorových agonistů pro periferní α_Ί a a₂ adrenergní receptory u normotenzivní krysy)“, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakologie a experimentálních terapeutik), díl 219, č. 3 (1981), str. 760 až 767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M.R. Stiliings, „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents (Účinek 1,4-dioxanylové substituce na adrenergní aktivitu některých standardních α-adrenergních receptorových činidel)“, European Journal of Medicinal Chemistry (Evropský časopis farmaceutické chemie), díl 24, str. 619 až 622; C.B. Chapleo, R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stiliings & I.F. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues of the a₂-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine“ (Heteroaromatické analogy a₂-adrenoreceptorového částečného agonisty „klonidinu)“, Journal of Madicinal Chemistry (Časopis farmakologické chemie), díl 32 (1989), str. 1627 až 1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton & N.T. Thompson, „Effects of a₂-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of and on Adenylate Cyclase Activity in Human Platelets (Vlivy a₂-adrenergních receptorových agonistů a příbuzných sloučenin na jejich seskupování a na aktivitu adenylatcyklázy v lidských destičkách)“, British Journal of Pharmacology (Britský časopis farmakologie), díl 82 (1984), str. 467 až 476; U.S. Patent 3 890 319, vydaný od Danielewicz, Snarey & Thomas, 17. června, 1975; a U.S. Patent 5 091 528, vydaný od Gluchowski, 25. února, 1992. Mnoho sloučenin strukturálně příbuzných se sloučeninami uvedenými v předkládaném vynálezu však nezajišťuje aktivitu a specificitu požadovanou pro ošetření poruch modulovaných α-2-adrenergními receptory.

Např. mnoho sloučenin, které byly zjištěny jako efektivní látka snižující nosní překrvení, mají často nežádoucí postraní účinky, takové jako vyvolání hypertenze a nespavosti při podávání systematicky účinných dávek. Existuje potřeba nových léčiv zajišťujících uvolnění nosního zahlcení, které by nevyvolávaly vznik těchto nežádoucích postranních účinků.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je zajištění sloučenin a prostředků použitelných při ošetření poruch modulovaných α-2-adrenergními receptory.

Předmětem vynálezu je zajištění nových sloučenin majících výrazné účinky při prevenci nebo ošetření nosního zahlcení, zánětu středního ucha a zánětu paranazálních dutin, bez nežádoucích postranních jevů.

Předmětem vynálezu je také zajistit nové sloučeniny pro léčbu kašle, chronických obstruktivních plicních chorob (COPD) a/nebo astmatu.

Předmětem vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro ošetření poruch a chorob spojovaných s činností sympatického nervového systému, včetně benigní hypertrofie prostaty, kardiovaskulárních chorob zahrnujících ischémii myokardu, poškození srdeční reperfúze (srdečního chvění), angíny, srdeční arytmie, selhání srdce a hypertenze. Předmětem vynálezu je také zajistit nové sloučeniny pro léčbu očních chorob, takových jako nitrooční hypertenze, zelený zákal očí, hyperemie, zánět spojivek a zánět uveálního traktu. Předmětem vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro ošetření gastrointestinálních poruch, takových jako průjem, syndrom podrážených střev, hyperchlorhydrie (zvýšená kyselost) a peptický vřed (ulkus).

Předmětem vynálezu je také zajistit nové sloučeniny pro léčbu migrény.

Předmětem vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro léčbu bolesti, zneužití látky nebo vynechání látky.

Dalším předmětem vynálezu je zajištění sloučenin, které mají dobré účinky při perorálním, parenterálním, intranazálním a/nebo místním dávkování.

Vynález představuje sloučeniny mající následující strukturu: okecne k_o vzorec 1 ·.

a) Ri je vodík nebo alkyl;

b) R₂ je vodík; alkyl nebo není přítomno (nic);

c) R₃ je voleno ze skupiny zahrnující vodík, nesubstituovaný CrC₃ alkanyl, amino, hydroxy, merkapto, C_rC₃ alkylthio nebo alkoxy, C_rC₃ alkylamino nebo C_rC₃ dialkylamino; kyano; a halogen;

• · · · · · · · · ·· · · ···· · · · ···· • · · ·· · · · · · • ····· · · · ··· ··· • · · · · · · ····· ·· · ·· ··

d) R₄, R₅ a R₇ jsou jednotlivě nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; CrC3 alkylamino nebo C!-C₃ dialkylamino; a halogen;

e) pokud R₂ není přítomno (nic), vazba (a) je dvojitou vazbou;

f) sloučenina nepředstavuje 7-bromo-6-(2-imidazolinylamino)indazol;

a enantiomery, optické izomery, stereoizomery, diastereoizomery, tautomery, dodatečné soli, biohydrolýzovatelné amidy a estery; farmaceutické prostředky obsahující uvedené nové sloučeniny a použití těchto sloučenin pro prevenci nebo léčbu poruch modulovaných a-2adrenergními receptory.

Pojem „alkanyl“, použitý v textu, označuje nasycený uhlovodíkový substituent mající přímý nebo větvený řetězec, substituovaný nebo nesubstituovaný.

Pojem „alkenyl“, použitý v textu, označuje uhlovodíkový substituent s jednou dvojitou vazbou mající přímý nebo větvený řetězec, nesubstituovaný nebo substituovaný.

Pojem „alkylthio“, použitý v textu, označuje substituent mající strukturu Q-S-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.

Pojem „alkoxy“, použitý v textu, označuje substituent mající strukturu Q-Ο-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.

Pojem „alkylamino“, použitý v textu, označuje substituent mající strukturu Q-NH-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.

Pojem „dialkylamino“, použitý v textu, označuje substituent mající strukturu Q_rN(Q₂)-, kde jednotlivá Q nezávisle představují alkanyl nebo alkenyl.

„Halo“, „halogen“ nebo „halid“ představuje chloro, bromo, fluoro nebo jodo.

Pojem „farmaceuticky akceptovatelná sůl“ označuje kationtovou sůl vytvořenou v jakékoliv kyselé (např. karboxyl) skupině nebo aniontovou sůl vytvořenou v jakékoliv zásadité (např. amino) skupině. Mnoho těchto solí je v oboru známých, popsaných ve Světovém Patentu 87/05297, Johnston a spol., publikovaném 11. září, 1987, v textu je dokument zahrnut odkazem. Výhodné kationtové soli zahrnují alkalické kovové soli (takové jako sodné a draselné), alkalické soli zemních kovů (takové jako hořčíku a vápníku) a organické soli. Výhodné aniontové soli zahrnují halidy, sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a podobné. Ve skupině uváděných solí jsou samozřejmě uvažovány dodatečné soli, které mohou zajišťovat optický střed tam, kde dříve nebylo nic přítomno. Např. ze sloučenin vynálezu může být připravena chiráiní tartrátová sůl a tato definice zahrnuje takové chiráiní soli.

Sloučeniny vynálezu jsou dostatečně zásadité k vytváření kyselých doplňkových solí. Sloučeniny jsou použitelné jak ve volné základní formě, tak i ve formě kyselých dodatečných solí a obě formy spadají do základního rozsahu vynálezu. Kyselé dodatečné ·· ·· ···· ·· · · • · ·· · ···· • ··· · · · · · ··· ··· • · · · · · · • · · · · ·· · ·· · · soli jsou pro použití v některých případech vhodnější formou. V praxi jde o použití forem solí obsažených v množstvích podle použití základní formy aktivní látky. Kyseliny použité k přípravě kyselých dodatečných solí zahrnují výhodně takové kyseliny, které produkují, pokud jsou kombinované s volnou bází, lékařsky akceptovatelnou sůl. Tyto soli obsahují anionty, které jsou zvířecímu organismu, takovému jako savcům, v lékařských dávkách relativně neškodné tak, že výhodné vlastnosti zahrnuté v základní bázi nejsou narušeny žádnými postranními vlivy, které jsou připisovány aniontům kyselin.

Příklady vhodných kyselých dodatečných solí zahrnují, ale tyto nejsou uvedenými příklady nikterak omezeny, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrosíran, acetát, trifluoroacetát, nitrát, maleát, citrát, fumarát, formiát, stearát, jantaran, malát, malonát, adipat, glutarát, Iaktát, propionan, butyrát, tartrát, methansulfonát, trifluoromethansulfonát, ptoluensulfonát, dodecylsíran, cyklohexansulfamidat a podobné. Další vhodné lékařsky akceptovatelné soli spadající do rámce vynálezu představují soli odvozené z jiných minerálních kyselin a organických kyselin. Kyselé doplňkové soli základních sloučenin jsou připraveny několika metodami. Volná báze může být např. rozpuštěna ve vodném alkoholickém roztoku obsahujícím vhodnou kyselinu a sůl je izolovaná odpařováním roztoku. Soli mohou být případně připraveny reakcí volné báze s kyselinou v organickém rozpouštědle tak, že dochází k přímému vyloučení soli. Pokud je vyloučení soli obtížné, sůl může být vysrážená druhým organickým rozpouštědlem nebo může být získána koncentrací roztoku.

Ačkoliv výhodnými jsou lékařsky akceptovatelné soli základních sloučenin, v rozsahu předloženého vynálezu jsou zahrnuty všechny kyselé dodatečné soli. Všechny kyselé dodatečné soli jsou použitelné jako zdroje formy volné báze, i přesto, jestliže je jednotlivá sůl sama o sobě požadována pouze jako meziprodukt. Pokud je např. sůl připravena pouze pro účely purifikace nebo určení totožnosti, nebo pokud je sůl použita jako meziprodukt při přípravě lékařsky akceptovatelné soli procedurami výměny iontů, jsou tyto soli samozřejmě zvažovány jako část tohoto vynálezu.

* Pojem „biohydrolýzovatelný amid“ označuje amid sloučeniny vynálezu, který je snadno přeměněn in vivo (v živém organismu) subjektem savce k získání aktivní sloučeniny vynálezu.

Pojem „biohydrolýzovatelný ester“ označuje ester sloučeniny vynálezu, který je snadno přeměněn subjektem savce k získání aktivní sloučeniny vynálezu.

Pojmy „optický izomer“, „stereoizomer“, „anantiomer“, „diastereoizomer“, použité v textu, mají standardní významy uznávané v oboru (porovnej Hawleys Condensed Chemical Dictionary, (Kondenzovaný chemický slovník) 11. vydání). Dodatečná sůl může samozřejmě zajišťovat optický střed, pokud na tomto místě nebylo dříne nic přítomno. Ze sloučenin

vynálezu může být např. připravena chirální tartrátová sůl a tato definice zahrnuje takové chirální soli. Pracovníkům zkušeným v oboru bude jasné, že vysvětlení racemické směsi samo o sobě odhaluje jakékoliv enantiomery vynálezu. Tímto jedním vysvětlením je tedy popsána více jak jedna sloučenina.

Pojmy „zvířecí“, použitý v textu, zahrnuje „savčí“, což zahrnuje „lidský“.

Pracovník zkušený v oboru bude oceňovat existenci tautomerních forem v určitých sloučeninách vynálezu. Např., pokud R₃ je hydroxy a vazba (a) je dvojitou vazbou, bude jasné zahrnuti keto-formy této molekuly, kde R₃ je oxo a vazba (a) je jednoduchou vazbou, ačkoliv není specificky popsána. Vysvětlení jedné tautomemí formy v tomto popisu tedy odhaluje každý a všechny tautomery. Podobně, pokud je znázorněna 2iminoimidazolidinylová forma molekuly, je jasné zahrnutí 2-imidazolinylamino formy této molekuly, ačkoliv není specificky vykreslena.

Ilustrační schéma příkladu specifických chráněných forem a jiných derivátů sloučenin vzorce I není zamýšleno jako limitní. Aplikace jiných použitelných chránících skupin, forem solí, atd., je na schopnostech zkušeného pracovníka.

Substituční skupiny, podle výše uvedené definice a použití ve vynálezu, mohou být sami substituované. Uvedená substituce může být provedena jedním nebo více substituenty. Uvedené substituenty zahrnují substituenty uvedené vC. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (Substituentové konstanty pro korelační analýzu v chemii a biologii) (1979), v tetu zahrnuto poznámkami. Výhodné substituenty zahrnují (například) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl (např. aminomethyl, atd.), kyano, halogen, karboxy, alkoxyacetyl (např. karboethoxy, atd.), thioalkohol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace.

Pro účely nomenklatury, číslování indazolu respektuje IUPAC pravidla. Takto, je vyznačeno, podle následujícího příkladu, umístění imidazolinylamino radikálu:

6-(2-imidazolinylamino)• · 4 4 4 4 » 4 4 » 4 4

4 4 · 4 • 4 » 4 ► 4

4 4 4

Sloučeniny

Vynález zahrnuje sloučeniny popsané v části Podstata vynálezu.

R₇ je výhodně voleno ze skupiny zahrnující nesubstituovaný alkanyl nebo alkenyl mající od 1 pňbližně do 3 atomů uhlíku; nesubstituovanou alkylthio nebo alkoxy skupinu mající od 1 přibližně do 3 atomů uhlíku; hydroxy; thioalkohol; kyano a halogen. R₇ výhodněji představuje methyl nebo ethyl nebo cyklopropyl, nejvýhodnéji ethyl. R₇, pokud je alkylthio nebo alkoxy, je výhodně nasyceno, také výhodně Ci nebo C₂, nejvýhodněji methylthio nebo methoxy. R₇, pokud je halogen, výhodně představuje chloro nebo bromo. Rt výhodně představuje vodík. R₃ je výhodně voleno ze skupiny zahrnující vodík; methyl; halogen; a kyano. R₃ výhodněji představuje vodík. R₄ je výhodně voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný alkanyl nebo alkenyl mající od 1 přibližně do 3 atomů uhlíku; nesubstituovanou alkylthio nebo alkoxy skupinu mající od 1 přibližně do 3 atomů uhlíku; kyano; a halogen. R₄ je výhodně vodík, methyl, methoxy, kyano nebo halogen. R₄ nejvýhodněji představuje vodík.

Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu mají následující strukturu:

ve které R₄ a R₇ představují skupiny označené v následující tabulce:

Sloučenina č.	R4	r7
1	H	Et
2	H	Me

• ·· 444444 44 44 • · · · · · · 4 · · 4 • · 4 · 4 · 4 4 4 4 • ··· · 4 · · · 444 ··· • 4 4 4 4 · · • 44 44 · 4 4 · 4

Metody přípravy sloučenin vynálezu

Sloučeniny tohoto vynálezu jsou syntetizovány použitím následujících procedur. R! až R₇ radikály jsou vynechány z důvodu srozumitelnosti, pokud nejsou podle tohoto specifickém schématu připraveny jinak. Pracovník zkušený v oboru bude oceňovat dodání vynechaných radikálů použitím technik známých v oboru. Pracovník zkušený v oboru bude také oceňovat možnost použití popsaných metod s chránícími skupinami a podobnými, podle vhodnosti. Imidazolinylamino skupiny jsou vhodně připraveny z nitro a amino sloučenin pomocí následujících příkladových syntetických posloupností:

Tyto sloučeniny jsou výhodně připraveny z nitro nebo amino sloučenin, např. sloučeniny uvedené výše.

Výše uvedené počáteční nitro a amino sloučeniny jsou získány prostřednictvím jednoho nebo více kroků syntetických reakcí zahrnujících alkylace, halogenace (obvykle hromování) a reakce výměny halogenů. Tyto typy reakcí jsou souhrnně uvedeny následovně:

• ·· · 9 9 « » 9 9 9 9 9 ···· ·· * 9 9 9 9 ··· ·· · 9 9 9 9 • 999 · · 9 φ · ··· 99« • · · 9 · 9 9 • 9 9 9 · ·· · 99 99

Reakce alkylace:

RMgX

DDQ

Fluorace:

κι ^Μ<^{θ) RaSnSnRa}

I3r

SnRg

CHaCOaF

1=

Halogenace, výhodně hromování:

Br

Br

Chlorování je výhodně provedeno použitím Cl₂ a jodování pomocí ICI, použitím stejných reakcí.

Reakce výměny halogenů:

1) HNO2

2) NaNO2

Z = O, S, NR ·* 999^Λ

II ·<

• · · · 1 • * 9 · ♦ •«4 · · · 4 • 4 4 4 • 4* 44 4 • <

• 4· 4 « · 4 4

999 999 ·

4 9 9

ReSnLj

Pd (Ο) .A ⁿ°2 ¹ *· N \\

CuCN

RjZH Base

RgSnL3

XioZH \Base

Pracovníkům zkušeným v oboru bude jasné, že reakce znázorněné výše jsou známými reakcemi. Více, je na hranicích znalostí zkušeného pracovníka měnit tyto reakce přípravy sloučenin spadajících do rozsahu nároků.

• 4 ···· • · · * · · «

4 4 · 4 9 ··*· • 444 · · · · * «44 ··· • 4 · 4 · · · »44 99 4* 9 «· «·

Ve výše uvedených schématech, kde R je alkoxy nebo alkylthio, jsou odpovídající hydroxy nebo thiolové sloučeniny odvozeny z konečných sloučenin použitím standardní procedury dealkylace (Bhatt a spoi., „Cleavage of Ehters“ (Štěpení etherů), Synthesis (Syntézy), 1983, str. 249 až 281).

Počáteční materiály použité k přípravě sloučenin vynálezu jsou známé, připravené známými metodami nebo jsou dostupné z obchodních zdrojů jako počáteční materiál.

Je pochopitelné, že pracovník zkušený v oboru organické chemie může snadno provádět manipulace bez dalšího návodu, tj. provádět tyto manipulace je na zkušenostech a praxi zaškoleného pracovníka. Tyto zahrnují redukci karbonylových sloučenin na jejich odpovídající alkoholy, oxidace, acylace, substituce aromatického jádra, jak elektrofilní, tak nukleofilní, etherifikace, esterifikace a saponifikace a podobné. Tyto kroky jsou diskutované v běžných textech, takových jako March, „Advanced Organic Chemistry“ (Vyšší organická chemie) (Wiley), Carey a Sundberg, „Advanced Organic Chemistry“ (Vyšší organická chemie) (2. díl) a Trošt a Fleming, „Comprehensive Organic Synthesis“ (Souhrnné organické syntézy) (6. díl). Zkušený pracovník bude jasně oceňovat možnost provádět některé reakce, jestliže ostatní funkční skupiny jsou v molekule skryty nebo chráněny, takto bránící jakýmkoliv nechtěným postranním reakcím a/nebo zvyšující účinnost reakce. Zkušený pracovník často používá chránící skupiny k doplnění těchto zvýšených účinků nebo pro zamezení nežádoucích reakcí. Tyto reakce jsou popsány v literatuře a také spadají do rozsahu znalostí zkušených odborníků. Příklady mnoha takových kroků (manipulací) jsou uvedeny, např. v T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis (Chrániči skupiny při organické syntéze).

Příklady sloučenin

Následující, ve svém rozsahu nelimitní, příklady poskytují detaily syntézy 6imidazolinylaminoindazolů.

Příklad sloučeniny 1: 7-Ethyl-6-(2-imidazolinylamino)indazol

A. 7-Ethyl-6-nitroindazol. Do roztoku z 200 mg 6-nitroindazolu v 9 ml suchého tetrahydrofuranu udržovaného na teplotě 15 až 20 °C (ledová/vodní lázeň) je dodáno po kapkách 5.5 ml 1,0 M ethylbromidu hořečnatého, směs je následně promíchávána po dobu 90 minut. Do této směsi je dodáno 292 mg 2,3-dichloro-5,6-dikyano-1,4benzochinonu a promíchávání pokračuje při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Směs je zředěna 5 ml methanolu a 20 ml vody. Emulzní směs je podrobena extrakci ethylacetátem • · · ·· · • · (3 x 100 ml) a emulze vakuově filtrovaná přes krátký proužek silikagelu. Organické vrstvy jsou sloučeniny, vysušeny přes síran sodný, přefiltrovány a podrobeny rotačnímu odpařování. Nečištěný materiál je puntíkován aspirační vakuové filtraci přes silikagel, vyluhování s 50 % ethylacetátem v hexanu, k získání 60 mg 7-ethyl-6-nitroindazolu ve formě žluté měkké tuhé látky.

B. 6-Amino-7-ethylindazol. Do roztoku z 400 mg 7-ethyl-6-nitroindazolu ve 20 ml ethylacetátu je dodáno 250 mg paladia-v-uhlíku (10 %). Výsledná suspenze je promíchávána při pokojové teplotě pod ovzduším vodíku při atmosférickém tlaku po dobu 6 hodin. Reakční směs je přefiltrována přes celit, promyta ethylacetátem a rotačně odpařena. Zbytek je purifikován aspirační vakuovou filtrací na silikagelu, vyluhování s 50 % ethylacetátem v hexanu, k získání 145 mg 6-amino-7-ethylindazol.

C. 7-Ethyl-6-izothiokyanatoindazol. Směs ze 140 mg 6-amino-7-ethylindazolu, 215 mg di-2pyridylthiouhličitanu a 22 mg 4-dimethylaminopyridinu ve 30 ml methylenchloridu je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs je rotačně odpařena a zbytek je purifikován aspirační vakuovou filtrací přes silikagel, vyluhování s 30 % ethylacetátem v hexanu, k získání 130 mg 7-ethyl-6-izothiokyanatoindazolu.

D. 7-Ethyl-6-(2-imidazolinylamino)indazol. Suspenze ze 126 mg 7-ethyl-6izothiokyanatoindazolu v 15 ml toluenu je po kapkách dodána do promíchávané směsi ze 186 mg ethylendiaminu a 5 ml toluenu. Po promíchávání při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, reakční směs je rotačně odpařena. Zbytek je rozpuštěn ve 20 ml methanolu, dodáno je 267 mg acetátu rtuťnatého. Směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 4,5 hodin, následně rotačně odpařena. Zbytek je purifikován aspirační vakuovoufiltrací na silikagelu, vyluhování s 7,5:2,5:0,15 methylenchlorid:methanol:koncentrovaný hydroxid amonný. Puntíkovaná sloučeniny je rozpuštěna v 1,5 ml methanolu a upravována roztokem 87 mg kyseliny fumarové v 3,5 ml methanolu po dobu 5 minut při pokojové teplotě. Produkt je vysrážen etherem, přefiltrován, promyt etherem a vysušen pod vakuem k získání 178 mg 7-ethyl-6-(2-imidazolinylamino)indazolu, jako soli kyseliny fumarové.

Příklad sloučeniny 2: 6-(2-lmidazolinylamino)-7-methylindazol

A. 2,6-Dimethyl-3-nitroanilin. Do chladné (ledová/vodní lázeň) směsi z 5 g 2,6-dimethylanilinu a 34 ml koncentrované kyseliny sírové je dodáno po kapkách 2,86 g dýmavé kyseliny dusičné, zatímco vnitřní reakční teplota byla udržována pod 15 °C. Po promíchávání po dobu 10 minut při pokojové teplotě je výsledný roztok vlit do 400 ml ledu/vody a neutralizován 50 % vodným hydroxidem sodným, zatímco teplota byla udržována pod 25 °C. Načervenale-hnědá sraženina je přefiltrována a promyta vodou. Materiál je rozpuštěn

ve 100 ml methanolu a odbarven umělým uhlím. Materiál je dále purifikován aspirační vakuovou filtrací na silikagelu, vyluhování s 20 % ethylacetátem v hexanu a následně překrystalizací z ethylacetát/hexanu k získání 3,25 g 2,6-dimethyl-3-nitroanilinu ve formě žluté tuhé látky.

B. 7-Methyl-6-nitroindazol. Do chladné (ledová/vodní lázeň) směsi z 1 g 2,6-dimethyl-3nitroanilinu a 42 ml ledové kyseliny octové je naráz dodáno 415 mg dusitanu sodného ve 2 ml vody. Reakční směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 48 hodin a rotačně odpařena na malý objem. Zbytek je suspendován ve 20 ml 50 % ethanol/voda, zahřát kvaru po dobu 15 minut a přefiltrován. Procedura je opakována tři krát s tuhým materiálem k odstranění nežádoucího izomeru (7-methyl-4-nitroindazolu), čistota požadovaného izomeru je monitorována protonovou NMR (nukleární magnetickou rezonancí). Tento způsob purifikace dává 327 mg 7-methyl-6-nitroindazolu ve formě žlutohnědé tuhé látky.

C. 6-Amino-7-methylindazol. Do roztoku z 295 mg 7-methyl-6-nitroindazolu v 16 ml ethylacetátu je dodáno 200 mg paladia-v-uhlíku (10 %). Výsledná suspenze je promíchávána při pokojové teplotě pod ovzduším uhlíku při atmosférickém tlaku po dobu 2 hodin. Směs je přefiltrována přes celit, promyta ethylacetátem a rotačně odpařena k získání 236 mg 6-amino-7-methylindazolu.

D. 6-lzothiokyanato-7-methylindazol. Směs ze 174 mg 6-amino-7-methylindazolu, 293 mg di2-pyridylsulfouhličitanu a 31 mg 4-dimethylaminopyridinu v 35 ml methylenchloridu je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Směs je rotačně odpařena a zbytek je purifikován aspirační vakuovou filtrací na silikagelu, vyluhování 50 % ethylacetátem v hexanu, k získání 218 mg 6-izothiokyanato-7-methylindazolu.

E. 6-(2-lmidazolinylamino)-7-methylindazol. Suspenze z 253 mg 6-izothiokyanato-7methylindazolu v 60 ml toluenu je po kapkách dodána do promíchávané směsi z 402 mg ethylendiaminu v 25 ml toluenu, výsledná směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Sraženina je přefiltrována a promyta toluenem. Tuhá látka je rozpuštěna v 30 ml methanolu a dodáno je 397 mg acetátu rtuťnatého. Směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 5 hodin, následně přefiltrována přes celit a tuhá látka je promyta methanolem. Filtrát je rotačně odpařen a zbytek je purifikován aspirační vakuovou filtrací na silikagelu, vyluhování s 8:2:0,1 methylenchlorid:methanol:koncentrovaný hydroxid amonný. Purifikovaná sloučenina je rozpuštěna v 5 ml methanolu a upravována po dobu 5 minut 70 mg ledové kyseliny octové. Produkt je vysrážen etherem, přefiltrován, promyt etherem a vysušen od vakuem k získání 199 mg 6-(2-imidazolinylamino)-7methylindazolu jako soli kyseliny octové ve formě světlé žlutohnědé tuhé látky.

····· · · · ·· · ·

Alternativní příprava imidazolinylaminu z arylaminů:

H >

\

Abs. EtOH CHjl -►

- 35OC

O

OCHj r-^N

K2CO, Γ y-scw,

-——* ^-N

- 35 OC θΛ-oCHj

AcOH, Reflux

A. 2-Methylthio-2-imidazolin. 2-lmídazolidinthion (5,0 g) je dodán do čistého ethanolu (40 ml) během promíchávání. Methyljodid (4,3 ml) je rychle přidán. Reakční směs je zahřívána na teplotě 30 až 35 °C po dobu 45 minut. Tento roztok je v příští reakci použit přímo.

B. N-Karbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin. Uhličitan draselný (10,1 g) je dodán do směsi A kroku výše, následuje dodání methylchloroformiátu (4,2 ml) při promíchávání. Po 45 minutách je reakční směs zahřáta na 55 °C a nerozpustné soli jsou odfiltrovány. Tyto soli jsou promyty 10 ml čistého ethanolu. Filtrát (a ethanolové promytí) je ochlazen na -20 °C a překrystalizovaný produkt je izolovaný Buchnerovou nálevkou. Produkt je promyt 10 ml chladného (- 20 °C) čistého ethanolu. Produkt je vysušen přes noc ve vakuu při pokojové teplotě k získání N-karbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolinu.

C. 7-Ethyl-6-(2-imidazolinylamino)indazol. N-karbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin je sloučen s aminem (1B) příkladu 1 v 10 % kyselině octové v ethanolu a zahříván zpětným tepelným tokem. Jakmile je všechen počáteční amin spotřebován, je směs odbarvena uhlíkem. Směs je ochlazena, přefiltrována a rotačně odpařena. Po překrystalizaci a vysušení, sloučenina (1D) příkladu 1 je získána jako sůl kyseliny octové.

• · · • · · · • · · • e e e • · • · · · · • a ···· · · ·· • · · · · · · • · · · · < · « · · · · · · ··· • · · · · • · · · · e e

Použitím metod načrtnutých výš a doložených příklady jsou připraveny následující příklady:

VL

Exampl·	*3	«4	Re	Rr
3	H	Cl	H	Me
4	H	Br	H	Me
5	H	I	H	Me
6	H	F	H	Me
.7	H	OMe	H	Me
8	H	CN	H	Me
9	H	Me	H	Cl
10	H	Cl	H	Cl
11	H	Br	H	Cl
12	H	I	H	Cl
13	H	F	H	Cl
14	H	OMe	H	Cl
15	H	CN	H	Cl
16	H	H	H	Cl

• · · · • · • · • ·

17 1 Η 1 Me	Η 1 Br
18 ί - Η	CI	H | Br
19 ί Η	Βγ	Η 1 Br
20	Η	1	Η ί Br
21	Η	F	Η 1 Br
22	Η	OMe	H	Br
23	Η	CN	H	Br
24	Η	Me	H	1
25	Η	Cf	H	1
26	Η	Br	H	1
27	Η	1	H	1
28	Η	F	H	1
29	Η	OMe	H	1
30	Η	CN	H	1
31	Η	H	H	1
32	Η	Me	H	Et
33	Η	Cl	H	Et
34	Η	Br	H	Et
35	Η	1	H	Et
36	Η	F	H	Et
37	Η	OMe	H	Et
38	Η	CN	H	Et
39	Η	H	Me	Me
40	Η	H	Cl	Me
41	Η	H	Br	Me
42	Η	H	1	Me
43	Η	H	F	Me
44	Η	H	Cl	Cl
45	Η	Me	Me	Me
46	Η	Me	Cl	Me
47	Η	Me	Br	> Me
48	Η	Me	1	Me
49	Η	H	Me	Et
50	Η	H	Br	Et
51	Η	H	Me	H

• ·· ·♦ · · · · ·· ·· • · · · ·· · · · « · • ····· · · · ··· ··· • · · · · · · *···· · · · ·· · ·

52	H	I H	I Br	I H
53	H	ί H	Cl	H
54	H	H	I H
55	H	H	ί Et	I H
56	H	Me	Me	H
57	H	Br	Me	H
5Θ	H	F	Me	H
59	H	Me	Br	H
60	Me	H	H	Me
61	CN	H	H	Me
62	Me	~Me	H	Me
63	Me	Br	H	Me
64	CN	Me	H	Me
65	CN	Br	H	Me
66	Me	H	H	Et
67	CN	H	H	Et
68	Me	Me	H	Et
69	Me	Br	H	Et
70	CN	Me	H	-Et-
71	CN	Br	H	Et
72	Me	H	H	Br
73	CN	H	H	Br
74	Me	Me	H	Br
75	Me	Br	H	Br
78	CN	Me	H	Br
77	CN	Br	K	Br

Prostředky

Další pohledem vynálezu jsou prostředky, které obsahují bezpečné a efektivní množství sloučeniny předmětu vynálezu nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli a farmaceuticky akceptovatelný nosič.

• · ···· ·· ·· • · · · · « · • · · · · · · ·· · · · · · · · · · • · · · · · · ····· ·· · ·· · ·

Pojem „bezpečné a efektivní množství“, jak je použit v textu, označuje množství předmětné sloučeniny dostatečně vysoké k vyvolání výrazné pozitivní modifikace při podmínkách ošetření, ale dostatečně nízké k předcházení vážným postranním vlivům (při rozumném přínos/risk poměru) v rámci spolehlivého lékařského rozhodnutí. Bezpečné a efektivní množství sloučeniny předmětu vynálezu se bude měnit podle věku a fyzické kondice ošetřovaného pacienta, náročnosti podmínek, doby trvání ošetření, povahy souběžné terapie, jednotlivého použitého farmaceuticky akceptovatelného nosiče a podobných faktorů v rámci znalostí a odborného posudku dohlížejícího lékaře.

Příprava formy dávkování je na zkušenostech a pohledu zkušeného pracovníka. Příklady jsou uvedeny pro odborníky, ale nejsou limitní, je dále zvažováno, že zkušený odborník může připravit možnosti nárokovaných prostředků.

Prostředky vynálezu výhodně obsahují od asi 0,0001 % do asi 99 % hmotn. sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 90 % sloučeniny vynálezu. V závislosti na způsobu podávání a doprovodné biologické dostupnosti, solubilitě a vlastnostech nerozpustnosti formy dávkování obsahuje forma dávkování výhodně od asi 10 % do asi 50 %, také výhodně od asi 5 % do asi 10 %, dále výhodně od asi 1 % do asi 5 % a dále výhodněji od asi 0,01 % do asi 1 % sloučeniny vynálezu. Častost dávkování sloučeniny vynálezu je závislá na farmakokinetických vlastnostech každého specifického činidla (např. biologický poločas rozpadu) a může být stanovena specializovaným odborníkem.

Prostředky tohoto vynálezu obsahují v dodatku ke sloučenině vynálezu farmaceuticky akceptovatelný nosič. Pojem „farmaceuticky akceptovatelný nosič“, jak je použit v textu, označuje jedno nebo více slučitelných tuhých nebo tekutých rozpustných plnidel nebo substancí určených pro zapouzdření, které jsou vhodné pro podávání savcům. Pojem „slučitelný“, jak je použit v textu, označuje, že složky prostředku jsou schopné smíšení se sloučeninou vynálezu a vzájemně takovým způsobem, že nevzniká žádná vnitřní reakce, která by podstatně snižovala farmaceutickou účinnost prostředku při běžných situacích použití. Sloučeniny vynálezu, pokud jsou výhodně použity tekuté formy dávkování, jsou rozpustné ve složkách prostředku. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče musí být samozřejmě dostatečně velmi čisté a dostatečně málo toxické tak, aby byly vhodné pro podávání ošetřovaným savcům.

Některé příklady substancí, které mohou být využity jako farmaceuticky akceptovatelné nosiče nebo jejich složky, představují cukry, takové jako laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, takové jako kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulózu a její deriváty, takové jako karboxymethylcelulóza sodná, ethylcelulóza a methylcelulóza; sypký tragant; slad; želatinu; mastek; tuhá maziva, taková jako kyselina stearová a stearát hořečnatý; síran vápenatý; rostlinné oleje, takové jako arašídový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej,

4 4 4

4

4

44

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4

4 4 4 kukuřičný olej a kakaový olej; vícemocné alkoholy, takové jako propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol; kyselinu alginovou; emulgační prostředky, takové jako Tweens®; zvlhčující činidla, taková jako laurylsíran sodný (natrium-lauryl-sulfát); barviva; vůně; činidla určená k tabletování; stabilizátory; antioxidační prostředky; ochranné prostředky; vodu neobsahující pyrogen; izotonický solný roztok; a fosfátové ústojné roztoky. Volba farmaceuticky akceptovatelného nosiče použitého ve spojení se sloučeninou vynálezu je v podstatě vymezena způsobem podávání sloučeniny. Jestliže sloučenina vynálezu má být podávána v injekcích, výhodný farmaceutický nosič představuje sterilní fyziologický roztok se suspendačním prostředkem snášenlivým na krev, pH kterého bylo upraveno na hodnotu asi 7,4.

Pokud je výhodným způsobem podávání sloučeniny vynálezu perorální podávání, výhodnými jednotkami této formy dávkování jsou tablety, kapsle, pastilky, žvýkatelné tablety a podobné. Uvedené jednotky formy dávkování obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu, které je výhodně od asi 0,01 mg do asi 350 mg, výhodněji od asi 0,1 mg do asi 35 mg, založeno pro 70 kg osobu. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče vhodné pro přípravu jednotek formy dávkování určené pro perorální podávání jsou dobře známé v oboru. Tablety obvykle obsahují konvenční farmaceuticky snášenlivé pomocné látky, jako netečná rozpouštědla, taková jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, laktóza a celulóza; pojivá, taková jako škrob, želatina a sacharóza; rozvolňovadla, taková jako škrob, kyselina alginová a „příčně zesítěná karamelóza; maziva, taková jako stearát hořečnatý, kyselina stearová a mastek. Činidla upravující tokové charakteristiky, taková jako oxid křemičitý, mohou být použita pro úpravu tokových charakteristik sypké směsi. Barviva, taková jako FD&C barviva, mohou být dodána pro zvýšení estetické úpravy vzhledu. Sladidla a chuťové přísady, taková jako aspartam, sacharin, menthol, výtažek z máty pepmé a ovocné příchutě, jsou pomocné prostředky žvýkatelných tablet. Kapsle obvykle obsahují jedno nebo více tuhých rozpouštědel popsaných výše. Volba složky nosiče závisí na sekundárních zřetelech, jako chuť, náklady a stupeň stability, které pro účely vynálezu nejsou kritickými a mohou být snadno zkušeným pracovníkem upraveny.

Prostředky určené pro perorální podávání obsahují také tekuté roztoky, emulze, suspenze a podobné. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče vhodné pro přípravu takových prostředků jsou v oboru velmi dobře známé. Uvedené tekuté orální prostředky výhodně obsahují od asi 0,001 % do asi 5 % sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 0,5 %. Obvyklé složky nosičů sirupů, léčebných nápojů, emulzí a suspenzí zahrnují ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, tekutou sacharózu, sorbitol a vodu. Obvyklá suspendační činidla suspenzí zahrnují methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, • · · • 99

999 99 99

9 9 9 9

9 9 9 9 · 999 999

9 9

9 9 9 9

Avicel® RC-591, tragant a alginát sodný; obvyklá zvlhčující činidla zahrnují lecitin a polysorbát 80; a obvyklé ochranné prostředky zahrnují methylparaben a benzoát sodný. Tekuté prostředky určené pro perorální podávání mohou také obsahovat jednu nebo více složek, takových jako sladidla, příchutě a barviva, popsaných výše v textu.

Další prostředky použitelné pro docílení systematického podávání sloučeniny vynálezu zahrnují sublingvální a bukální formy dávkování. Uvedené prostředky obvykle obsahují jednu nebo více rozpustných látek plnidel, takových jako sacharóza, sorbitol a mannitol; a pojivá, taková jako klovatina, mikrokrystalická celulóza, karboxymethylcelulóza a hydroxymethylcelulóza. Činidla upravující tokové charakteristiky, maziva, sladidla, barviva, antioxidační prostředky a příchutě odhalené výše v textu mohou být také použita.

Prostředky mohou být také použity pro dodání sloučeniny na místo, kde je požadovaná aktivita; intranazální dávkování pro odlehčení nosu, inhalační prostředky pro astma a oční kapky, gely a krémy pro oční nemoci.

Výhodné prostředky uvedeného vynálezu zahrnují roztoky nebo emulze, výhodně vodné roztoky nebo emulze obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu zamýšlené pro místní intranazální podávání. Takové prostředky výhodně obsahují od asi 0,001 % do asi 25 % sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 10 %. Podobné prostředky jsou výhodné pro systematické podávání sloučenin vynálezu intranazálním způsobem. Prostředky zamýšlené k dodávání sloučeniny systematicky intranazálními dávkami výhodně obsahují podobná množství sloučeniny vynálezu, která jsou určena jako bezpečná a účinná pro perorální nebo parenterální podávání. Uvedené prostředky použité pro intranazální podávání také obvykle zahrnují bezpečná a účinná množství ochranných prostředků, takových jako „benzalkoniumchlorid“ a „thimerosal“ a podobné; chelatační činidla, taková jako „edeinát sodný“ a podobná; ústojné roztoky, takové jako fosfát, citrát a acetát; prostředky tonicity, takové jako chlorid sodný, chlorid draselný, glycerin, mannitol a jiná; antioxidační činidla, taková jako kyselina askorbová, acetylcystin, metahydrosíran sodný a jiné; aromatická činidla; prostředky upravující viskozitu, takové jako polymery, zahrnující celulózu a její deriváty a polyvinylalkohol; a kyseliny a báze k úpravě pH těchto vodných prostředků podle potřeby. Prostředky mohou také obsahovat místní anestetika nebo jiné aktivní látky. Tyto prostředky mohou být použity ve formě sprejů, prostředků určených k rozprášení, kapek a podobně.

Další výhodné prostředky vynálezu zahrnují vodné roztoky, suspenze a suché sypké hmoty obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu zamýšlené k rozprášení a vdechování. Uvedené prostředky výhodně obsahují od asi 0,1 % do asi 50 % sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 1 % do asi 20 %; množství může být samozřejmě měněno podle stavu uvažovaného pacienta a balení. Uvedené prostředky jsou obvykle baleny v obalech

4 4

44

4 4 4 • 4 4 ·

444

4

4 4

4*4 4 4 4 s připojenými rozprašovači. Uvedené prostředky také obvykle obsahují urychlující látky, takové jako freony 12/11 a 12/114 a ekologicky snášenlivější fluorované uhlovodíky nebo jiné netoxické prchavé látky; rozpouštědla, taková jako voda, glycerol a ethanol, tyto zahrnují společná rozpouštědla podle potřeby solvatizace nebo suspendace aktivní látky; stabilizátory, takové jako kyselina askorbová, metahydrosiřičitan sodný; ochranné prostředky, takové jako cetylpyridiniumchiorid a benzalkoniumchlorid; prostředky upravující tonicitu, takové jako chlorid sodný; ústojné roztoky; a chuťové přísady, takové jako sacharin sodný. Uváděné prostředky jsou použitelné pro ošetření poruch dýchacích cest, takových jako astma a podobné.

Jiné výhodné prostředky vynálezu zahrnují vodné roztoky obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu určené pro místní nitrooční podávání. Uvedené prostředky výhodně obsahují od asi 0,0001 % do asi 5 % sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 0,5 %. Uvedené prostředky obvykle také zahrnují jeden nebo více ochranných prostředků, takových jako „benzalkoniumchlorid“, „thimerosal“, fenylacetát rtuťnatý; pojivá, taková jako „poloxamery“, modifikované deriváty celulózy, „povidon“ a purifikovaná voda; prostředky upravující tonicitu, takové jako chlorid sodný, mannitol a glycerin; ústojné roztoky (tlumivý roztok), takové jako acetát, citrát, fosfát a boritan; antioxidační prostředky, takové jako metahydrosiřičitan sodný, butylovaný hydroxytoluen a acetylcystein; kyseliny a báze mohou být použity pro úpravu pH těchto formulací podle potřeby.

Další výhodné prostředky tohoto vynálezu použitelné pro perorální podávání zahrnují nedělené pevné jednotky, takové jako tablety a kapsle, a tekutiny, takové jako roztoky, suspenze a emulze (výhodně v měkkých želatinových pouzdrech), obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu. Uvedené prostředky výhodně obsahují od asi 0,01 mg do asi 350 mg na jednu dávku, výhodněji od asi 0,1 mg do asi 35 mg na jednu dávku. Uvedené prostředky mohou být pokryty ochrannými vrstvami použitím konvenčních metod obvykle s pH nebo časově závislými vrstvami tak, aby sloučeniny vynálezu byly uvolněny v zažívacím a trávicím traktu v různém čase k dosažení požadovaným účinků. Uvedené formy dávkování obvykle zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nikterak omezeny, jednu nebo více látek ze skupiny zahrnující acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropyl-methylcelulózy, ethylcelulózu, Eudravit® povrchovou úpravu, vosky a šelak. Kterýkoliv z prostředků vynálezu může volitelně obsahovat jiná aktivní léčiva. Neomezené příklady aktivních léčiv, které mohou být inkorporovány v těchto prostředcích, zahrnují:

• ·· ·» · to · · ·· toto ·· · · · · · to to to to *·· ·· · · · · · • ··· · · · · · ··· ··· • ···· ·· ··· to· ·« · ·· ··

Antihistaminy, zahrnující:

„Hydroxyzine“, výhodně v rozsahu dávkování od asi 25 do asi 400 mg; „Doxylamine“, výhodně v rozsahu dávkování od asi 3 do asi 75 mg; Pyrilamin, výhodně v rozsahu dávkování od asi 6,25 do asi 200 mg; „Chlorfeniramin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi do asi 24 mg; „Fenindamin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 6,25 do asi 150 mg; „Dexchlorfeniramin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,5 do asi 12 mg; „Dexbromfeniramin“, výhodně v rozmezí dávkování od 0,5 do 12 mg; „Clemastine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 9 mg; „Difenhydramin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 6,25 do asi 300 mg; „Azelastine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 140 do asi 1 680 gg (pokud dávkováno intranazálně); od asi 1 do asi 8 mg (pokud dávkováno orálně); „Acrivastine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 24 mg; „Levocarbastine“ (které může být dávkováno jako intranazální nebo oční lék), výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 800 mg; „Mequitazine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 20 mg; „Astemizol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 20 mg; „Ebastine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 20 mg; „Loratadin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 40 mg; „Cetirizin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 20 mg; „Terfenadin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 30 do asi 480 mg; metabolity Terfenadinu; „Promethazin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 6,25 do asi 50 mg; „Dimenhydrinate“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 12,5 do asi 400 mg; „Meclizine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 6,25 do asi 50 mg; „Tripelennamine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 6,25 do asi 300 mg; „Carbinoxamine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,5 do asi 16 mg; „Cyproheptadin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi do asi 20 mg; „Azatadine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,25 do asi 2 mg; „Bromfeniramin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 24 mg; „Triprolidine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,25 do asi 10 mg; „Cyclizine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 12,5 do asi 200 mg; „Thonzylamin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 12,5 do asi 600 mg; „Feniramin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 3 do asi 75 mg; a ostatní.

Antitusika, zahrnující:

„Kodein“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2,5 do asi 120 mg; „Hydrocodone“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2,5 do asi 40 mg; „Dextromethorfan“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2,5 do asi 120 mg; „Noscapine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 3 do «4 «· · · ·· · · ·· · · 4 · · • · · · · · · · · · • 999 9 · · · · ♦·· 999

9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 9 9 asi 180 mg; „Benzonatáť, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 600 mg; „Difenhydramin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od asi 12,5 přibližně do asi 150 mg; „Chlofedianol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 12,5 do asi 100 mg; „Clobutinol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 20 do asi 240 mg; „Fomínoben“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 80 do asi 480 mg; „Glaucine“; „Pholcodine, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 40 mg; „Zipeprol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 75 do asi 300 mg; „Hydromorphone“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,5 do asi 8 mg; „Carbetapentane“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 15 do asi 240 mg; „Caramiphen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 100 mg; „Levopropoxyfen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 200 mg; a jiné;

Protizánětlivé látky, výhodně nesteroidní protizánětlivé látky (NSAIDS), zahrnující:

„Ibuprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 3 200 mg; „Naproxen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 62,5 do asi 1 500 mg; „Naproxen sodný“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 110 do asi 1 650 mg; „Ketoprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 300 mg; „Indoprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 200 mg; „Indometacin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 200 mg; „Sulindac“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 75 do asi 400 mg; „Diflunisal“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 125 do asi 1 500 mg; „Ketorolac“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 120 mg; „Piroxicam“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 40 mg; „Aspirin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 80 do asi 4 000 mg; „Meclofenamát“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 400 mg; „Benzydamine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 200 mg; „Carprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 75 do asi 300 mg, „Diclofenac“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 200 mg; „Etodolac“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 1 200 mg; „Fenbufen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 300 do asi 900 mg; „Fenoprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 3 200 mg; „Flurbiprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 300 mg; „Kyselinu mefenamovou“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 250 do asi 1 500 mg; „Nabumetone“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 250 do asi 2 000 mg; „Fenylbutazon“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 400 mg; „Pirprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 800 mg; „Tolmetin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 1 800 mg; a jiné.

·· φφφφ • *φ φφ φ · φ · φφφ φ φ φ φφφ · φ φ φ φ φφφφ φφφ φφ φφ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ

Analgetika, zahrnující:

„Acetaminofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 80 do asi 4 000 mg; a jiné.

Léky usnadňující vykašlávání/mukolytika, zahrnující:

„Guaifenesin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 2 400 mg; „N-acetylcystein“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 600 mg; „Ambroxol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 15 přibližně do asi 120 mg; „Bromhexin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 4 do asi 64 mg; „Terpinhydrát“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 1 200 mg; „Jodid draselný“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 250 mg; a jiné.

Anticholinergika (např. Atropiny), výhodně intranazálně nebo orálně podávaná anticholinergika, zahrnující:

„Ipratropium“ (výhodně intranazálně), výhodně v rozmezí dávkování od asi 42 do asi 252 pg; „Atropin-síran“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 1 000 pg; „Belladonna“ (výhodně ve formě extraktu), výhodně v rozmezí dávkování od asi 15 do asi 45 mg ekvivalentů; „Skopolamin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 400 do asi 3 200 pg; „Skopolamin, methobromid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2,5 do asi 20 mg; „Homatropin, methobromid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2,5 do asi 40 mg; „Hyoscyamin (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 125 do asi 1 000 pg; „Isopropramid (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 20 mg; „Orfenadrin“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 400 mg; „Benzalkoniumchlorid“ (výhodně intranazálně), výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,005 % do asi 0,1 % roztoku; a jiné.

Žírné masťové stabilizátory, výhodně intranazálně nebo orálně podávané žírné masťové stabilizátory, zahrnující:

„Cromalyn“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 60 mg; „Nedokromil“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 60 mg; „Oxatamid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 15 do asi 120 mg; „Ketotifen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 4 mg; „Lodoxamid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 3 000 pg; a jiné.

* « • ♦ « ·» * · · ·

9 9 9 9 > 99999 · • · · · • · · 99 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 999 999

9 9 · · · ·

Leukotrienové antagonisty, zahrnující „Zileuton“ a jiné.

Methylxanthiny, zahrnující:

„Kaffein“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 65 do asi 600 mg; „Theofylin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 1 200 mg; „Enprofylin“; „Pentoxifylin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 400 do asi 3 600 mg; „Aminofylin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 800 mg; „Dyfylin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 1 600 mg; a jiné.

Antioxidační prostředky nebo radikálové útlumové prostředky, zahrnující:

„Kyselinu askorbovou“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 10 000 mg; „Tokoferol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 2 000 mg; „Ethanol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 500 do asi 10 000 mg; a jiné.

Steroidy, výhodně intranazálně podávané steroidy, zahrnující:

„Beklomethason“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 84 do asi 336 gg; „Flutikason“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 400 gg; „Budesonid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 64 do asi 256 gg; „Mometason“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 300 mg; „Triamcinolon“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 110 do asi 440 gg; „Dexamethason“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 168 do asi 1 008 gg; „Flunisolid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 300 gg; „Prednison“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 60 mg; „Hydrokortison“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 20 do asi 300 mg; a jiné.

Bronchodilatans, výhodně pro inhalaci, zahrnují:

„Albuterol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 90 do asi 1 080 gg, od asi 2 do asi 16 mg (pokud dávkované orálně); „Epinefrin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 220 do asi 1 320 gg; „Efedrin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 15 do asi 240 mg (pokud dávkováno orálně), od asi 250 do asi 1 000 gg (pokud dávkováno intranazálně); „Metaproterenol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 65 do asi 780 gg nebo od asi 10 do asi 80 mg (pokud *· ·«««

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 • ·*· ·· · · 9 9

9 9 9 9

999 9 9 9

9 9 9

9 99 99

Π dávkováno orálně); „Terbutalin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 2 400 gg, od asi 2,5 do asi 20 mg (pokud dávkováno orálně); „Isoetharin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 340 do asi 1 360 gg; „Pirbuterol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 2 400 gg; „Bitolterol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 370 do asi 2 220 gg; „Fenoterol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 1 200 gg; od asi 2,5 do asi 20 mg (pokud dávkováno orálně); „Rimeterol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 1 600 gg; „“Ipratroprium“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 18 do asi 216 gg (inhalace); a jiné.

Antivirové prostředky, zahrnující:

„Amantadin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 200 mg; „Rimantadin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 200 mg; „Enviroxim“; „Nonoxinol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2 do asi 20 mg (výhodně v intranazální formě podávání); „Aciklovir“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 2 000 mg (orální), od asi 1 do asi 10 mg (výhodně intranazální forma); „Alfa-interferon“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 3 do asi 36 MIU; „Beta-interferon“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 3 do asi 36 MIU; a jiné.

Oční aktivní léčiva: inhibitory acetylcholinesterázy, např. „echothiofáť od asi 0,03 % do asi 0,25 % v roztoku podávaném místně a jiné; a

Gastrointestinální aktivní látky: antidiaroika, např. „loperamid“ od asi 0,1 mg do asi 1,0 mg na jednu dávku a zásaditý salicylát vismutitý od asi 25 mg do asi 300 mg na jednu dávku a jiné.

Ve výše uvedeném popisu jsou samozřejmě nepochybně zvažovány a zahrnuty kyselé a zásadité doplňkové soli, estery, metabolity, stereoisomery a enantiomery těchto výhodných kombinací aktivních látek, stejně jako jejich analogy těchto aktivních látek, které jsou bezpečné a účinné. Je také pochopeno, že aktivní látka může být použitelná pro více než jedno zvýše uvedených použití a tato použití jsou nepochybně také zvažována. Toto vzájemné propojení je v oboru uznáno a vhodná úprava dávkování a podobných podle indikace je zcela na rozhodnutí zkušeného praktického lékaře.

Β 9 Λ Β Β * • Β Β « » ·

9 9

9 9 Β

Β Β Β Β

Β ΒΒΒ 999 »

Β » 9 9

Β ΒΒ ΒΒΒΒ

ΒΒΒ Β ΒΒΒ « Β Ο β

Β * · · Β

ΒΒ · ΒΒ 19 9

Metody použití

Aniž bychom byly vázáni pouze na teorii bylo shledáno, že primární mechanismus, kterým α-2-agonisté vyvolávají působení, je založen na zásahu do biologické kaskády způsobující poruchu(y) a/nebo jejich projev(y). Může se stát, že neexistuje žádný deficit v aktivitě α-2-adrenergních receptorů; uvedená aktivita může být normální. Avšak podávání α-2-agonisty může být efektivním způsobem léčby nemoci, stavu nebo jejích projevů.

Pojmy „nemoc“, „porucha“ a „stav“, takto používané v textu, jsou použity vzájemně zaměnitelně a odvolávají se na choroby související s nebo modifikované působením a-2adrenergních receptorů.

Poruchy popisované pojmy „modulované α-2-adrenergními receptory“ nebo „modulované působením α-2-adrenergních receptorů“, jak je použito v textu, se vztahují na poruchu, stav nebo nemoc, kdy působení α-2-adrenergního receptoru je účinným prostředkem zmírňujícím poruchu nebo jeden nebo více biologických projevů nemoci nebo poruchy; nebo „vadí“ jednomu nebo více stadií v biologické kaskádě vedoucí k poruše nebo odpovědné za výchozí poruchu; nebo zmírňuje jeden nebo více symptomů poruchy. Poruchy takto podmíněné „modulací“ zahrnují poruchy, u kterých:

• Nedostatek a-2 aktivity je „příčinou“ poruchy nebo jednoho nebo více biologických projevů, nezávisle na tom, zda aktivita byla změněna geneticky, infekcí, podrážděním, vnitřním podnětem nebo některou jinou příčinou;

• Nemoc nebo porucha nebo pozorovatelný projev nebo projevy nemoci nebo poruchy jsou zmírněny a-2 aktivitou. Nedostatek a-2 aktivity nemusí být příčinně vztažen k nemoci nebo poruše nebo jejím pozorovatelným projevům.

• a-2 aktivita narušuje část biochemické nebo celulární kaskády, která vede k nebo souvisí s nemocí nebo poruchou, a-2 aktivita, v tomto ohledu, přeměňuje kaskádu a tím potlačuje nemoc, stav nebo poruchu.

Sloučeniny tohoto vynálezu jsou zvláště účinné při ošetření nazálního zahlcení spojovaného s alergiemi, nachlazením a jinými nosními chorobami, stejně jako s následky zahlcení sliznic (např. zánětem paranazálních dutin a zánětem středního ucha). Bylo zjištěno, že při efektivním dávkování mohou být potlačeny nežádoucí postranní účinky.

Je domněnkou, že sloučeniny vynálezu, což není neomezeno na jednotlivý mechanismus působení, poskytují výhody při ošetření nazálního odlehčení odpovídajícími sloučeninami pomocí jejich schopnosti vzájemně působit s a-2-„adrenoceptory“ (adrenergními receptory).

0000 • 0 0·

0 0 0

0 0 0

000 000

0 00 0«

0» • · < ·

0 0 ·

00· 00 0

0 0

00

Sloučeniny vynálezu byly zjištěny jako agonisty α-2-adrenergních receptorů, které vyvolávají konstrikci okrajových cévních vrstev v nazálních spirálách.

a-2-„adrenoceptory“ jsou rozptýleny jak uvnitř, tak i vně centrálního nervového systému., Určité poruchy jsou takto výhodně ošetřeny sloučeninami, které působí na α-2-adrenergní receptory pouze v jedné z těchto částí, ačkoliv toto pro jejich aktivitu nebo účinnost není základní. Sloučeniny tohoto vynálezu se různí ve své schopnosti pronikat do centrálního nervového systému a tedy vyvolat účinky zprostředkované skrze centrální α-2-adrenergní receptory. Např. tedy sloučenina, která projevuje vyšší stupeň aktivity na centrální nervový systém, je výhodná pro indikace centrálního nervového systému oproti jiným sloučeninám, jak je popsáno dále v textu. Dokonce však u sloučenin, které primárně projevují okrajovou aktivitu, může být činnost centrálního nervového systému vyvolána zvýšením dávkování sloučeniny. Další specificity působení těchto sloučenin může být dosaženo dodáním činidla do části těla, ve které je aktivita požadována (např. místní podávání do očí, nazální sliznice nebo dýchacího traktu).

Sloučeniny výhodné pro, ale nejsou takto omezeny, ošetření jistých kardiovaskulárních chorob, bolesti, špatného použití látek a/nebo jejich vynechání, vředu a zvýšené kyselosti zahrnuje takové sloučeniny, které jsou centrálně činné. Pojmem „centrálně činný“ je označeno, že sloučeniny mají nějaké působení na α-2-adrenoceptory v centrálním nervovém systému v dodatku k jejich působení na okrajové α-2-adrenoceptory.

Sloučeniny výhodné pro, ale nejsou tímto výčtem omezeny, ošetření chorob dýchacích cest, očních chorob, migrény, určitých kardiovaskulárních nemocí a jistých dalších gastrointestinálních poruch jsou krajově aktivní. Pojmem „okrajově aktivní“ je označeno, že tyto sloučeniny primárně působí na α-2-adrenoceptory v okrajové části, spíše než v centrálním nervovém systému. V oboru jsou dostupné metody určující sloučeniny, které jsou primárně okrajově aktivní a které jsou primárně centrálně aktivní.

Sloučeniny předmětu vynálezu jsou tedy také použitelné pro ošetření očních chorob, takových jako nitrooční hypertenze, zelený zákal očí, překrvení, zánět spojivek a zánět uveálního traktu. Sloučeniny jsou podávané jak perorálně, tak i místně ve formě kapek, sprejů, rozprášené, gelů nebo krémů přímo na vnější stranu oka savce.

Sloučeniny tohoto vynálezu jsou také použitelné pro potlačení gastrointestinálních poruch, takových jako průjem, syndrom podrážděných střev, hyperchlorhydrie a peptický vřed. Sloučeniny vynálezu jsou také účinné proti chorobám a poruchám spojeným s činností sympatického nervového systému, zahrnující vysoký tlak, ischémii myokardu, poškození srdeční reperfúze (chvění srdce), angínu, srdeční arytmii, selhání srdce a benigní hypertrofii

• · prostaty. Díky jejich sympatolytickým účinkům jsou sloučeniny také výhodné jako pomocný prostředek při anestézii během chirurgických zákroků.

Sloučeniny vynálezu jsou také účinné pro uvolnění bolesti spojované s různými poruchami. Sloučeniny jsou podávané perorálně, parenterálně a/nebo přímou injekcí cerebrospinální tekutiny.

Sloučeniny vynálezu jsou také použitelné pro profylaktické nebo akutní ošetření migrény. Sloučeniny jsou podávané perorálně, parenterálně nebo intranazálně.

Sloučeniny vynálezu jsou také použitelné pro léčbu zneužití látek, zejména zneužití alkoholu a narkotických léků, a zmírnění abstinenčních syndromů vyvolaných vynecháním těchto látek.

Sloučeniny vynálezu jsou také výhodné pro ošetření jiných chorob a poruch, při kterém by poskytovalo výhody zúžení cév, zejména žil, zahrnujících septický nebo kardiogenní šok, zvýšený nitrolební tlak, hemoroidy, venózní insuficienci, křečové žíly a menopauzální uvolňování.

Sloučeniny vynálezu jsou také použitelné pro ošetření neurologických chorob a poruch zahrnujících křečovitost, padoucnici, ošetření hyperaktivní poruchy deficitem, Tourettův syndrom a kognitivní poruchy.

Farmakologické účinky a selektivita těchto sloučenin může být určena použitím publikovaných testových metod, a-2 selektivita sloučenin je určena měřením vazebné chemické příbuznosti receptoru a in vitro funkční účinnosti v různých tkáních, které jsou známé jako zahrnující a-2 a/nebo a-1 receptory. (Viz, např. The Alpha-2 Adrenergic Receptors (α-2-adrenergní receptory), L.E. Limbird, vydání Humana Press, Clifton, NJ.). Následující in vivo zkoušky jsou obvykle provedeny u hlodavců nebo jiných druhů. Činnost centrálního nervového systému je určena měřením pohybové aktivity jako indexu utišení. (Viz, např. Spyraki, C. & H. Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in Rats (Utišení vyvolané „klonidinem“ u krys): Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors (Důkazy intervence postsynaptických α-2-adrenoceptorů)“, Journal of Neural Transmission (Odborný časopis nervového zprostředkování), díl 54 (1982), str. 153 až 163). Účinky látky snižující nosní překrvení jsou měřeny použitím rinomanometrie určující rezistenci nosního průchodu. (Viz. Např. Salem, S. & E. Clemente, „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity (Nová experimentální metoda ohodnocování léčiv v nosní dutině)“, Archives of Otolaryngology (Archívy otolaryngologie), díl 96 (1972), str. 524 až 529). Účinky proti zelenému zákalu očí jsou určeny měřením nitroočního tlaku. (Viz, např. Potter, D., „Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics (Adrenergní farmakologie vodné lidské dynamiky)“, Pharmacological Reviews (Přehledy fakrakologie), díl 13 (1981), str. 133 • ·· · · ···· ·· ···· · · · ··· • · · · · · ··· • ····· · · · ··· • · · · · · až 153). Protiprůjmové účinky jsou určeny měřením schopnosti sloučenin potlačit průjem vyvolaný prostaglandinem. (Viz. Např. Thollander, Μ., P. Hellstrom & T. Svensson, „Suppression of Castor Oil-lnduced Diarrhea by a-2 Adrenoceptor Agonists (Potlačení průjmu vyvolaného ricinovým olejem a-2 adrenoceptorovými agonisty)“, Alimentary Pharmacology and Therapeutics (Farmakologie zažívacího traktu a terapeutika), díl 5 (1991), str. 255 až 262). Účinnost při ošetření syndromu podrážděným střev je určena měřením schopnosti sloučenin snížit zvýšený výstup výkalů vyvolaný stresem (námahou). (Viz, např. Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro & H. Ormsbee III, „Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit (Chladná kontrola namáhání zvyšující výstup výkalového trusu u krys a rektální průchod)“, American Journal of Physiology (Americký odborný časopis fyziologie), díl 258 (1990), str. G329 až G337). Účinnost proti vředům a snížení hyperchlorhydrie je určena měřením redukce sekrece žaludečních kyselin vyvolané těmito sloučeninami. (Viz, např. Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca & C. Róze, „Effect of α-2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat (Vliv α-2-adrenoceptorových agonistů na sekreci žaludečního pepsinu a kyselin u krys)“, British Journal of Pharmacology (Britský časopis farmakologie), díl 106 (1992), str. 790 až 796). Účinky proti astmatu jsou zjištěny měřením vlivu sloučeniny na bronchokonstrikci, spojeného s vyvolanými plicními reakcemi, takovými jako inhalování látek vyvolávajících tvorbu protilátek. (Viz, např. Chang, J., J. Musser & J. Hand, „Effects of a Novel Leukotriene D₄ Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, W_y-45 911, on Leukotriene-D₄- and Antigen-lnduced Bronchoconstriction in Guinea Pig (Účinky nových leukotrin D₄ antagonistů s 5-lipoxygenázovým a cyklooxygenázovým tlumivým účinkem, W_y-45 911, na bronchokonstrikci vyvolanou leukotrieny-D₄- a antigeny u morčat)“, International Archives of Allergy and Applied Immunology (Mezinárodní archív nemocí spojovaných s alergiemi a aplikovaná imunologie), díl 86 (1988), str. 48 až 54; a Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, „The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Latě Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep (Role pomalu reagující substance anafylaxe v pozdní bronchiální reakci po expozici antigenu u přecitlivělé ovce)“, American Reviews of Respirátory Disease (Americký přehled respiračních chorob), díl 130 (1984), str. 748 až 754). Účinky proti kašli jsou určeny měřením počtu a bezpříznakových období nemoci reakce kašle na vyvolání respirační odezvy, takové jako inhalovaná kyselina citrónová. (Viz, např. Callaway, J. & R. King, „Effects of Inhaled a-2 Adrenoceptor and GABA_B Receptor Agonists on Citric Acid-lnduced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs (Vliv inhalovaného a-2 adrenoceptorů a GABA_b receptových agonistů na kašel vyvolaný • · · • ·· · · ···· ·· ···· ·· · · · · ··· · · · ··· • ····· · · · ··· • · · · · · ····· ·· · ·· · · kyselinou citronovu a změny dechového objemu u morčat)“, European Journal of Pharmacology (Evropský časopis farmakologie), díl 220 (1992), str, 187 až 195. Sympatolytické účinky těchto sloučenin jsou určeny měřením redukce plasmatických katecholaminů. (Viz, např. R. Urban, B. Szabo & K. Starke, „Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rrilmenidine and UK 14 304 (Zahrnutí okrajového presynaptického útlumového prostředku při redukci sympatetického stavu „moxonidinem“, „rilmenidinem“ a UK 14 304“), European Journal of Pharmacology (Evropský odborný časopis farmakologie), díl 282 (1985), str. 29 až 37) nebo redukce aktivity renálního sympatetického nervu (Viz, např. Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren & T. Hedner, „Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats (Vlivy klonidinu na aktivitu renálního sympatetického nervu, natriurézu a diurézu u krys s chronickým městnavým selháním srdce)“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakologie a experimentálních terapeutik), díl 261 (1992), str. 1129 až 1135), zajišťující základ pro jejich přínos při srdečním selhání a benigní prostatické hypertrofií. Hypotenzivní vliv těchto sloučenin je měřen přímo jako redukce průměrného krevního tlaku (Viz, např. Timmermans, P. & P. Van Zwieten, „Central and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolidines (Centrální a okrajové α-adrenergní účinky některých imidazolidinů)“, European Journal of Pharmacology (Evropský odborný časopis farmakologie), díl 45 (1977), str. 229 až 236). Klinické studie prokázaly přínosné účinky a-2 agonistů při prevenci ischémie myokardu během chirurgického zákroku (Viz, např. Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, „Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery (Účinky perioperační infuse „dexmedetomidinem“ u pacientů podrobených cévní chirurgii)“, Anesthesiology (Anesteziologie), díl 82 (1995), str. 620 až 633) a při prevenci angíny (Viz, např. Wright, R.A., P. Decroiy, T. Kharkevitch & M. Oliver, „Exercise Tolerance in Angína is Improved by Mivazerol-an α-2-Adrenoceptor Agonist (Uplatnění tolerance při angíně je zvýšeno „Mivazerol-an“ a-2 adrenoceptorovým agonistou)“, Cardiovascular Drugs and Therapy (Kardiovaskulární léky a terapie), díl 7 (1993), str. 929 až 934). Účinnost těchto sloučenin při poškození srdeční reperfúze (chvění srdce) je prokázána měřením redukce srdeční nekrózy a neutrofilním prostoupení (Viz, např. Weyrich, A., X. Ma & A. Lefer, „The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat (Role L-argininu při ošetření poškození reperfúze po ischémii myokardu u kočky)“, Circulation (Oběh), díl 86 (1992), str. 279 až 288). Účinek proti srdeční arytmii těchto sloučenin je ukázán měřením útlumu arytmií vyvolaných ouabainem (Viz, např. Thomas, G. & P. Stephen, „Effects of Two Imidazolines (ST-91 a ST-93) on the

Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by „Ouabain“ in Guinea-Pig (Účinky dvou typů imidazolinu (ST-91 a ST-93) na srdeční arytmie a úmrtnost vyvolanou „ouabainem“ u morčat)“, Asia-Pacific Journal of Pharmacology (Asie-tichomořská oblast časopis farmakologie), díl 8 (1993), str. 109 až 113; a Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins & H. Lee, „Electrophysiological effects of α-2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers (Elektrofyziologické vlivy α-2-adrenergní stimulace na psí srdeční Purkyňová vlákna)“, American Journal of Physiology (Americký odborný časopis fyziologie), díl 268 (1995), str. H2024 až H2035). Vazokonstrikční účinky těchto sloučenin jsou prokázány měřením kontraktilních vlastností na izolovaných artériích a vénách in vitro (Viz, např. Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke & M. Vanhoutte, „Characterization of Postfunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein (Charakterizace dodatečně funkčních a-1 a a-2 adrenoceptorů aktivovaných exogenním nebo z nervů uvolněným norepinefrinem na psí safeno žílu)“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakologie a experimentálních terapeutik), díl 230 (1984), str. 699 až 705). Účinnost těchto sloučenin na snížení nítrolebečního tlaku je prokázána měřením této vlastnosti u psího modelu při subarachnoidálním krvácení (Viz, např. McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski & R. Spetzler, „Intracranial pressure reduction by a centrál alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid haemorrhage (Redukce nítrolebečního tlaku po subarachnoidálním krvácení centrálním a-2 adrenoreceptorovým agonistou)“, Neurosurgery (Neurochirurgie), díl 32 (1993). Str. 974 až 979). Potlačení menopauzálního uvolňování je ukázáno měřením redukce faciálního krevního toku u krysy (Viz, např. Escott, K., D. Beattie, H. Connor & S. Brain, „The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation (Modulace zvýšení faciálního kožního krevního toku u krys pozorované následně po stimulaci trigeminálního nervového uzlu)“, European Journal of Pharmacology (Evropský odborní časopis farmakologie), díl 284 (1995), str. 69 až 76), což je prokázáno pro a-2 adrenergní agonisty na kožním krevním toku vohonu (Viz, např. Redfem, W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, „The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail (Úloha a-2 adrenoceptorů na prokrvení ocasů u krys)“, British Journal of Pharmacology (Britský odborný časopis farmakologie), díl 114 (1995), str. 1724 až 1730). Antinociceptivní vlastnosti a vlastnosti snižující bolest těchto sloučenin jsou prokázány měřením zvýšení hranice bolesti v superhelikálním vinutí hlodavců a u čerstvých (ještě teplých) destiček antinociceptivních modelů (Viz, např. M. Millan, K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. Le Marouille-Girardon & A. Gobert, „Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic • ·· ·· ···· ·· ···· · · · · · · • ····· · · · ··· • · · · · · ····· ·· · ··

Receptors in the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline (Četné podtypy a-2 adrenergních receptorů. II. Důkazy role a-2A adrenergních receptorů krys při kontrole reakce na bolestivé podněty, motorického chování a hippocampální syntéze noradrenalinu)“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Odborný časopis farmakologie a experimentální terapeutika), díl 270 (1994), str. 958 až 972). Účinky těchto sloučenin proti migréně jsou prokázány měřením redukce durálního neurogenního zánětu při stimulaci trigeminálního nervového uzlu u krys (Viz, např. T. Matsubara, M. Moskowitz & Z. Huang, „UK-14 304, R(-)-alpha-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within důra mater by prejunctional mechanisms (UK 14 304, R(-)-a-methyl-histamin a ztráta SMS 201 995 blokového plasmatického proteinu uvnitř podlebice prefunkčními mechanismy)“, European Journal of Pharmacology (Evropský odborný časopis farmakologie), díl 224 (1992), str. 145 až 150). Schopnost těchto sloučenin potlačit vynechání opiátu je prokázána měřením suprese zvýšené aktivity sympatetických nervů (Viz, např. D. Franz, D. Hare & K. McCIoskey, „Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by lonidine (Spinální sympatetické neurony: vhodná místa suprese vynechání opiátu „klonidinem“)“, Science (Věda), díl 215 (1982), str. 1643 až 1645). Antiepileptické účinky těchto sloučenin jsou prokázány měřením útlumu podnícené citlivosti (Viz, např. M. Shouse, M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M. Richkind & R. Szymusiak, „The a-2 agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures - a microinfusion study in amygdala-kindled kittens (a-2 agonista klonidin potlačuje záchvaty, zatímco a-2 antagonista indazoxan podporuje záchvaty - studie mikroinfúzí u koťat se zápalem mandlí)“, Brain Research (Výzkumné studie mozku), díl 648 (1994), str. 352 až 356). Účinnost dalších a-2 agonistů při léčbě neurologických poruch byla prokázána, včetně ošetření nemocí hyperaktivity deficitem a Tourettova syndromu (Viz, např. P. Chappell, M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Amsten, J.Leckman & D. Cohen, „Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Tourettes syndrome: preliminary clinical experience (Ošetření „guanfacinem“ při léčbě hyperaktivní poruchy deficitem a Tourettova syndromu: přípravné klinické zkušenosti)“, Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (Americký akademický odborný tisk psychiatrie dětí a dospívajících), díl 34 (1995), str. 1140 až 1146), kognitivní poruchy (Viz, např. J. Coull, „Pharmacological manipulations of α-2-noradrenergic systému. Effects on cognition. (Farmakologické zákroky na a-2 noradrenergní systém. Vlivy na vědomí)“, Drugs and aging (Léčiva a stárnutí), díl 5 (1994), str. 116 až 126) a křečovitost (Viz, např. M. Eyssette, F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter & D. Boisson, „Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple

sclerosis (Vícestředový dvojitý slepý pokus nové antispatické látky, „tizanidinu“, při křečovitosti spojené s roztroušenou sklerózou)“, Current Medical Research & Opinion (Současný lékařský výzkum a expertiza), díl 10 (1988), str. 699 až 708).

Další hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo ošetření nazálního zahlcení (ucpání) podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při riziku nazálního zahlcení u zkoušených jedinců. Uvedené nazální zahlcení může být spojené s lidskými nemocemi nebo poruchami, které zahrnují, ale nejsou tímto omezeny, sezónní sennou rýmu, akutní virovou infekci horních cest dýchacích, zánět paranazálních dutin, trvalý zánět nosní sliznice a alergickou rinitidu. Dodatečně, se zahlcením sliznice mohou být všeobecně spojené i jiné poruchy (např. zánět středního ucha a zánět paranazálních dutin). Každé podání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny vynálezu v souladu s vynálezem je výhodně asi od jedné asi do šesti denních dávek, výhodněji od asi jedné do asi čtyř dávek denně. Uvedené dávky a častost jsou také výhodné pro ošetření jiných stavů respiračního systému, takových jako kašel, chronická obstruktivní pulmonální choroba (COPD) a astma. Uvedené dávky a častost jsou také výhodné pro léčbu stavů, které jsou spojené se zahlcením sliznice (např. zánět paranazálních dutin a zánět středního ucha).

Další hledisko tohoto vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby zeleného zákalu očí podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při riziku zákalu očí u zkoušených. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu, jestliže je podáváno systematicky, výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Jestliže je použito nitrooční dávkování, potom výhodné jedno dávkování poskytuje běžný objem (např. 1 nebo 2 kapky) tekutého prostředku obsahujícího od asi 0,0001 % do asi 5 % sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 0,5 % sloučeniny. Stanovení přesného dávkování a způsobu je na kompetenci a odborných znalostech zkušeného pracovníka. Výhodným je nitrooční podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně asi od jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji od asi jedné do asi čtyř dávek denně.

Jiné hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby gastrointestinálních poruch, takových jako průjem, syndrom podrážděných střev a peptický vřed, podáváním bezpečného a efektivního množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při riziku gastrointestinálních poruch u zkoušených subjektů. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg • ·· ·· ···· ·· 99 ···· · · · · 0 · · ··· ·· · 9 · · · • ····· · · 9 999 999

9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 · ·· ·· sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji od asi jedné do asi čtyř dávek denně.

Další hledisko tohoto vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby migrény podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při nebezpečí migrény u zkoušených savců. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodnými jsou perorální, parenterální nebo intranazální způsob podávání uvedených dávek. Častost perorálního podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji od asi jedné čtyř asi dávek denně. Častost parenterálního dávkování sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodně od asi jedné do asi čtyř dávek denně nebo infúzí až na požadovaný účinek. Častost intranazálního dávkování sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji od asi jedné do asi čtyř dávek denně.

Další hledisko tohoto vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčky poruch týkajících se aktivity sympatického nervového systému, takových jako hypertenze, ischémie myokardu, porucha srdeční reperfúze (srdečního chvění), angína, srdeční arytmie a benigní prostatická hypertrofie, podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při riziku těchto chorob a poruch u zkoušených jedinců. Každé podávání dávky předmětné sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální a parenterální podávání uvedených dávek. Častost perorálního podávání předmětné sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji od asi jedné do asi čtyř dávek denně. Častost parenterálního podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji asi jedenkrát až asi čtyřikrát denně nebo infuzí až na požadovaný účinek.

Další hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby bolesti podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo pří nebezpečí bolesti u zkoušených savců. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální nebo parenterální podávání uvedených dávek. Častost perorálního podávání sloučeniny vynálezu v souladu ·· ··

A · · * • · · · • · ·· s tímto vynálezem je výhodně asi jedenkrát až asi šestkrát denně, výhodněji asi jedenkrát až asi čtynkrát denně. Častost parenterálního podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně asi jedenkrát až asi šestkrát denně, výhodněji asi jedenkrát až asi čtyřikrát denně nebo infuzí až k požadovanému účinku.

Další hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby při zneužití látky a abstinenčního syndromu vznikajícího odepřením těchto látek, takových jako alkohol a opiát, podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při nebezpečí zneužití látky nebo abstinenčních syndromů u zkoušených. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně asi jedenkrát až asi šestkrát denně, výhodněji asi jedenkrát až asi čtyřikrát denně.

Příklady provedení vynálezu

Příklady prostředků a metod

Následující neomezené příklady ilustrují prostředky a metody použití tohoto vynálezu.

Příklad A: Orální tablety

Příměs	Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 1	20,0
Mikrokrystalická celulóza	80,0
(Avicel PH 102®)
Střední fosforečnan vápenatý	96,0
Pyrogenní oxid křemičitý	1,0
(Cab-O-Sil®)
Stearát hořečnatý	3,0
Celkově	200,0 mg

Pacient s nazálním zahlcením pozřel jednu tabletu. Zahlcení se podstatně snížilo.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

4

4 4 4

4 4 4

444 444

4

4· ···· • 4«

4« 4 4 4 • 44 4

444 4 4

4 4

444 44

4

4

4

4

Příklad B: Žvýkatelné tablety

Příměs	Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučeniny vynálezu 1	15,0
Mannitol	255,6
Mikrokrystalická celulóza	100,8
(Avicel PH 101®)
Dextrinovaná sacharóza	199,5
(Di-Pac®)
Imitace příchuti pomeranče	4,2
Sacharin sodný	1,2
Kyselina stearová	15,0
Stearát hořečnatý	3,0
FD&C žluté #6 barvivo	3,0
Pyrogenní oxid křemičitý	2,7
(Cab-O-Sil®)
Celkově	600,0 mg

Pacient s nazálním zahlcením rozmělnil a pozřel jednu tabletu. Zahlcení bylo podstatně sníženo.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně stejnými výsledky.

Příklad C: Sublingvální tablety

Příměs	Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 2	2,00
Mannitol	2,00
Mikrokrystalická celulóza	29,00
(Avicel PH 101®)
Mentolové ochucovadlo	0,25
Sacharin sodný	0,08
Celkově	33,33 mg

Μ ·♦··

Pacient s nazálním zahlcením položil jednu tabletu pod jazyk a ponechal tuto rozpustit. Zahlcení se rychle a podstatně snížilo.

Jiné sloučeniny mající strikturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

Příklad D: Intranazální roztok

Příklad	Prostředek (% hmotn./objem)
Sloučenina vynálezu 1	0,20
Benzalkonium-chlorid	0,02
Thimerosal	0,002
d-Sorbitol	5,00
Glycin	0,35
Aromatické látky	0,075
Deionizovaná voda	g.s.
Celkově	100,00

Jedna desetina ml prostředku byla rozprášena z rozstřikovače vybaveného pumpičkou do každé nosní dírky pacienta s nazálním zahlcením. Zahlcení s podstatně snížilo.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

Příklad E: Intranazální gel

Příměs	Prostředek (% hmotn./objem)
Sloučenina vynálezu 1 Benzalkonium-chlorid Thimerosal Hydroxypropylmethylcelulóza (Metolose 65SH4000®) Aromatické látky Chlorid sodný (0,65 %) Celkově	0,10 0,02 0,002 1,0 0,06 gs. 100,00

Jedna pětina ml prostředku byla aplikována ve formě kapek z kapací lahvičky do každé nosní dírky pacienta s nazálním zahlcením. Zahlcení bylo podstatně sníženo.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

• «« η ···· ·· ··

4 · 4* 4 444»

444 44 4 4444

444 4444 4 444 «4»

4 4 4 4 »4

44444 «4 · 44 44

Příklad F; Inhalační aerosolový prostředek

Příměs	Prostředek (% hmotn./objem)
Sloučenina vynálezu 2	5,0
Alkohol	33,0
Kyselina askorbová	0,1
Menthol	0,1
Sacharin sodný	0,2
Propelant (F 12, F 114)	g.s.
Celkově	100,00

Dvě fouknutí aerosolového prostředku byly inhalovány z inhalátoru s měřeným dávkováním pacientem s astmatem. Astmatický stav se účinně zmírnil.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

Příklad G: Místní oční prostředek

Příměs	Prostředek (% hmotn./objem)
Sloučenina vynálezu 2	0,10
Benzalkonium-chlorid	0,01
EDTA	0,05
Hydroxyethylcelulóza	0,50
(Natrasol M®)
Metahydrosiřičitan sodný	0,10
Chlorid sodný (0,9 %)	gs.
Celkově	100,00

Jedna desetina ml prostředku byla podána pacientovi se zeleným zákalem očí přímo do každého oka. Nitrooční tlak se podstatně snížil.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

• Φ φ φ » φ φ φ » φ φ * φφφ φφφ φφφ φ φ φφ φφφ*

Příklad Η: Orální tekutý prostředek

Příměs	Množství/15 ml dávku
Sloučenina vynálezu 1	15 mg
Chlorfeniramin-maleát	4 mg
Propylenglykol	1,8g
Ethanol (95 %)	1,5 ml
Methanol	12,5 mg
Eukalyptový olej	7,55 mg
Ochucovadla	0,05 ml
Sacharóza	7,65 g
Karboxymethylcelulóza	7,5 mg
(CMC)
Mikrokrystalická celulóza a	187,5 mg
CMC sodná
(Avicel RC 591®)
Polysorbát 80	3,0 mg
Glycerin	300 mg
Sorbitol	300 mg
FD&C červené #40 barvivo	3 mg
Sacharin sodný	22,5 mg
Fosforečnan sodný	44 mg
jednomocný
Monohydrát citrátu sodného	28 mg
Deionizovaná voda	g.s.
Celkově	15 ml

Jedna 15 ml dávka tekutého prostředku byla pozřena pacientem s nazálním zahlcením a rýmou, vzhledem k senné rýmě. Zahlcení a rýma byly účinně zmírnily.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

·0 « 0 0 0

0 0 0 ♦ 000 000

0 · 00

0* • 0 0 0

0 0

000 0 0

0·· 00

0000 0 0 0 0 0 0

0 »0 0 0 0

0

Příklad J: Orální tekutý prostředek

Příměs	Množství/15 ml dávku
Sloučenina vynálezu 2	30 mg
Sacharóza	8,16 g
Glycerin	300 mg
Sorbitol	300 mg
Methylparaben	19,5 mg
Propylparaben	4,5 mg
Menthol	22,5 mg
Eukalyptový olej	7,5 mg
Ochucovadla	0,07 ml
FD&C červené #40 barvivo	3,0 mg
Sacharin sodný	30 mg
Deionizovaná voda	gs.
Celkově	15 ml

Jedna 15 ml dávka tekutého léku neobsahujícího alkohol byla pozřena pacientem s nazálním zahlcením. Zahlcení se podstatně zmírnilo.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně stejnými výsledky.

Příklad K: Orální tablety

Příměs	Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 1	4
Mikrokrystalická celulóza, NF	130
Škrob 1500, NF	100
Stearát hořečnatý, USP	2
Celkově	236 mg

Pacient s migrénou pozřel jednu tabletu. Bolest a projevy migrény se podstatně snížily.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byl použity s podstatně podobnými výsledky.

• · ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ····

Příklad L: Orální tablety

Příměs	Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 2	12
Hydroxypropylmethylcelulóza,	12
USP
Stearát hořečnatý, USP	2
Bezvodá laktóza, USP	200
Celkově	226 mg

Pro uvolnění bolesti. Dospělí starší 12 let brát jednu tabletu každých dvanáct hodin.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

Příklad M: Orální kapsle

Příměs	Množství na jednu tabletu (mg)
Naproxen sodný, bezvodý,	220
USP
Sloučenina vynálezu 2	6
Hydroxypropylmethylcelulóza,	6
USP
Stearát hořečnatý, USP	2
„Povidon“ K-30, USP	10
Talek, USP	12
Mikrokrystalická celulóza, NF	44
Celkově	300 mg

Pro uvolnění symptomů spojovaných s běžným nachlazením, zánětem paranazálních dutin nebo chřipkou zahrnujících nazální zahlcení, bolesti hlavy, horečku, tělesné bolesti a bolesti. Dospělí starší 12 let brát dvě kapsle každých dvanáct hodin.

Jiné sloučeniny mající strikturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

• · · · · ···· ·· · · • · · ·· · ···· • · · · · · · · · · · · · · · • · · · · · · ····· ·· · ·· ··

Příklad N: Orální tablety

Příměs	Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 1	6
Hydroxypropylmethylcelulóza,	6
USP
Oxid křemičitý, koloidní, NF	30
Předželatinovaný škrob, NF	50
Stearát hořečnatý, USP	4
Celkově	96 mg

Pro léčbu benigní hypertrofie prostaty. Brát jednu tabletu denně.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatě podobnými výsledky.

Příklad O: Orální tablety

Pnklad	Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 1	6
Hydroxypropylmethylcelulóza,	6
USP
Stearát hořečnatý, USP	2
„Povidon“ K-30, USP	10
Talek, USP	12
Mikrokrystalická celulóza, NF	44
Celkově	80 mg

Pro použití při ošetření alkoholismu nebo závislosti na opiátech. Dospělí starší 12 let brát dvě tablety každých dvanáct hodin.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

• · · • · ·

Β · · Β · · • · · · · · · · • Β Β · · • ·· · · ·· ·

Příklad Ρ: Orální tablety

Příměs	Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 1	6
Hydroxypropylmethylcelulóza,	12
USP
Stearát hořečnatý, USP	2
„Povidon“ K-30, USP	10
Talek, USP	12
Mikrokrystalická celulóza, NF	44
Celkově	86 mg

Pro léčbu vředů a zvýšené kyselosti. Brát dvě tablety podle vhodnosti.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

Příklad Q: Orální tablety

Příměs	Množství na jednu tabletu (mg)
Složka	Množství
Sloučenina vynálezu 2	10 mg/ml nosiče
Nosič
Tlumivý roztok citrátu
sodného s obsahem
(% hmotn. nosiče):
Lecitin	0,48 %
Karboxymethylcelulóza	0,53
Povidon	0,50
Methylparaben	0,11
Propylparaben	0,011

Pro snížení poruchy srdeční reperfúze (srdečního chvění).

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

Příklad R: Orální tekutý prostředek

Příměs	Množství/kapalinová unce dávky (mg)
„Acetaminofen“, USP	1 000
„Doxylaminsukcinát“, USP	12,5
„Dextromethorphan“-	30
hydrobromid, USP
Sloučenina vynálezu 2	6
Dow XYS-40010.00	3
pryskyřice
Kukuřičný sirup s vysokým	16 000
obsahem fruktózy
Polyethylenglykol, NF	3 000
Propylenglykol, USP	3 000
Alkohol, USP	2 500
Dihydrát citrátu sodného,	150
USP
Kyselina citrónová, bezvodá,	50
USP
Sacharin sodný, USP	20
Příchuť	3,5
Deionizovaná voda, USP	3 500
Celkově	29 275 mg/kapal.unci

Pro zmírnění lehkých bolestí, bolestí hlavy, bolestí svalů, bolestí v krku a horečnatých onemocnění spojovaných s nachlazením nebo chřipkou. Pro uvolnění nazálního zahlcení, kašle způsobeného lehkým podrážděním krku a průdušek, rýmy, kýchání spojeného s obvyklým nachlazením. Dospělí starší 12 let brát jednu kapalinovou unci každých šest hodin.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

Příklad S: Tekutý orální prostředek

Příměs	Množství/kapalinová unce dávky (mg)
„Naproxen sodný“, bezvodý,	220
USP
„Doxylaminsukcinát“, USP	12,5
„Dextromethorphan“-	30
hydrobromid, USP
Sloučenina vynálezu 1	6
Dow XYS-40010.00	3
pryskyřice
Kukuřičný sirup s vysokým	16 000
obsahem fruktózy
Polyethylenglykol, NF	3 000
Propylenglykol, USP	3 000
Alkohol, USP	2 500
Dihydrát citrátu sodného,	150
USP
Kyselina citrónová, bezvodá,	50
USP
Sacharin sodný, USP	20
Příchuť	3,5
Deionizovaná voda, USP	3 800
Celkově	28 795 mg/kapal.unci

Pro zmírnění lehkých bolestí, bolestí hlavy, bolestí svalů, bolestí v krku a horečnatých onemocnění spojovaných s nachlazením nebo chřipkou. Pro uvolnění nazálního zahlcení, kašle způsobeného lehkým podrážděním krku a průdušek, rýmy, kýchání spojeného s obvyklým nachlazením. Dospělí starší 12 let brát jednu kapalinovou unci každých šest hodin.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

Příklad Τ

V souladu s vynálezem je připraven prostředek určený pro parenterální podávání obsahující:

Složka	Množství
Sloučenina vynálezu 1 Nosič Tlumivý roztok citrátu sodného s obsahem (% hmotn. nosiče):	10 mg/ml nosiče
Lecitin	0,48 %
Karboxymethylcelulóza	0,53
„Povidon“	0,50
Methylparaben	0,11
Propylparaben	0,011

Výše uvedené příměsi jsou promíchány, vzniká roztok. Přibližně 2,0 ml roztoku bylo intravenózně podáno lidskému jedinci trpícímu septickým a kardiogenním šokem. Symptomy ustoupily.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

Příklad U: Orální tablety

Příměs	Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 2	10
Hydroxypropylmethylcelulóza,	12
USP
Stearát hořečnatý, USP	2
„Povidon“ K-30, USP	10
Talek, USP	12
Mikrokrystalická celulóza, NF	44
Celkově	90 mg

Pro ošetření srdeční arytmie. Brát podle předpisu.

• ·· ···»·· ·· ·· • · · · · · · · · · · • · · · · · ···· * ·♦· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ···«· ·· · ·· ··

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

Příklady V: Orální tablety

Příměs	Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 1	4
Mikrokrystalická celulóza, NF	130
Škrob 1500, NF	100
Stearát hořečnatý, USP	2
Celkově	236 mg

Pro ošetření městnavého srdečního selhání. Brát podle předpisu.

Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.

Modifikace předchozích celků je v rámci formulace zkušeného odborníka, stanoveného návodu specifikace ve světle stavu oboru.

Další příklady kombinací aktivních látek jsou zvažovány. Příklady léků, které mohou být kombinované s primární aktivní látkou, jsou zahrnuty v U.S. Patentu 4 552 899 od Sunshine a spol., v textu zahrnuto poznámkami. Všechny další odkazy vztahující se na celou tuto specifikaci jsou tímto způsobem zahrnuty poznámkami.

Zatímco byly popsány jednotlivé celky vynálezu, pracovníkům zkušeným v oboru bude zřejmé, že různé obměny a modifikace tohoto vynálezu mohou být provedeny bez odchýlení od duchu a rozsahu vynálezu. Přiložené nároky jsou zamýšleny tak, aby obsahovaly všechny takové modifikace, které zapadají do rámce vynálezu.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   9 999 9 9 9 9 · ··* ··· • 9 9 9 9 9 9

   99 9 99 99 9 9 9 9 9 \ 6 c

   1. Sloučeninalvzorce:

   ve kterém:

   a) Ri je vodík; nebo alkyl;

   b) R₂ je vodík; alkyl; nebo není přítomno (nic);

   c) R₃ je voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný C_rC₃ alkanyl; amino; hydroxy; merkapto; C_rC₃ alkylthio nebo alkoxy; C_rC₃ alkylamino nebo C_rC₃ dialkylamino; kyano a halogen;

   d) R₄, R₅ a R₇ jsou jednotlivě nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný Ci-C₃ alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; C_rC₃ alkylamino nebo C_rC₃ dialkylamino; a halogen;

   e) pokud R₂ není přítomno (nic), vazba (a) je dvojitou vazbou;

   f) sloučenina nepředstavuje 7-bromo-6-(2-imidazolinylamino)indazol;

   a enantiomery, optické izomery, stereoizomery, diastereoizomery, tautomery, dodatečné soli, biohydrolýzovatelné amidy a estery; farmaceutické prostředky obsahující uvedené nové sloučeniny a použití těchto sloučenin pro prevenci nebo léčbu poruch modulovaných a-2adrenergními receptory.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

   Ry je voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný CrC₃ alkanyl, alkenyl, alkinyl, nebo cykloalkanyl; nesubstituovaný C_rC₃ alkylthio nebo alkoxy; C_rC₂ alkylamino nebo C_rC₂ dialkylamino; a halogen; a R₃ je voleno ze skupiny zahrnující vodík; a kyano.

   • ·« ·· ·*·« Φ· »· • · · · · · 4 4 · · · ··· ··· 9 4 4 4

   4 444 4 4 9 4 4 449 944 • 4 4 9 9 9 4

   494 44 49 4 94 94
3. 3. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve které:

   R₄ je voleno ze skupiny zahrnující vodík; methyl; methoxy; kyano; jodo; a chloro; a R₅ představuje vodík;
4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, které představuje:

   Ryje voleno ze skupiny zahrnující methyl; ethyl; ethenyl; methoxy; methylthio; cyklopropyl; chloro; a jodo.
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, která představuje: 7-Ethyl-6-(2-imidazolinylamino)indazol; nebo 6-(2-lmidazolinylamino)-7-methylindazol.
6. 6. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:

   (a) bezpečné a účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků ; a (b) farmaceuticky akceptovatelný nosič.
7. 7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu kteréhokoliv z předcházejících nároků a jednu nebo více aktivních látek volených ze skupiny zahrnující antihistaminy, antitusika, žírné masťové stabilizátory, antagonisty leukotrienů, léky usnadňující vykašlávání/mukolytika, antioxidační prostředky nebo útlumové prostředky radikálů, steroidy, bronchodilatační prostředky; antivirové prostředky, analgetika, protizánětlivé látky, gastrointestinální a oční aktivní látky.
8. 8. Způsob prevence nebo léčby nemoci modulované a-2 adrenergními receptory vyznačující se tím, že zahrnuje podávání bezpečného a účinného množství a-2 adrenergního receptorového agonisty sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků savcům při potřebě uvedené léčby.