CZ189199A3 - Podtlakové odplynovací zařízení pro roztavené sklo - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny piperazinových derivátů s antithrombotickým účinkem, způsobu výroby těchto látek a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří piperazinové deriváty obe ného vzorce I

kde

R_a znamená 3-pyrrolidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 3-hexamethyleniminyl nebo 4-hexamethyleniminyl, v nichž atom vodíku alkyleniminového kruhu ve svrchu uvedených skupinách je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž alkylová část je popřípadě substituována karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou nebo N,N-dialkylaminokarbonylovou skupinou vždy o 1 až 3 atomech

- 2 uhlíku v každé alkylové části, vinylovou skupinou nebo ethinylovou skupinou a v případě, že uvedené substituenty nejsou vázány na atomu uhlíku v poloze alfa vzhledem k dusíkovému atomu také hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo mohou být nahrazeny zbytkem, odštěpitelným in vivo, ^Rb ^{a R}c’ ^steJ^né nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří, spolu s ethylenovým můstkem, který je mezí nimi uložen, °-fenylenovou skupinu, přičemž mimoto mohou být v 1,4-piperazinylenové skupině obecného vzorce I nahrazeny 1 nebo 2 methylenové skupiny vždy karbonylovou skupinou,

Υ_χ znamená -A₁~, -C0-, -CO-CO-, -A^CO-, -ΟΟ-Α^, -so₂-a₂-, -a₂-so₂-, -co-a₁-co-, -CO-NR -C0-, -C0-NR₁-A₂-, -CO-NR₁-A₂-CO-, -CO-A₂-NR -co-, -CO-A₂-O- nebo -CO-A₂~NR -, kde

Rj_ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

A^ znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, cyklohexylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, arylovou skupinou nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo také skupinou R^-, pokud se tato skupina nenachází v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku a

A₂ znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, arylovou skupinou nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, pyridinylenovou skupinu, 3-piperidinylenovou, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, v nichž je popřípadě methylenová skupina, sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou a popřípadě je 4-piperidinylenová skupina v poloze 4 substituována skupinou R^O- za předpokladu, že při vazbě na nebo na Y^ nedojde k vytvoření N,0- nebo 0,0-acetalové vazby nebo N,0- nebo Ν,Ν-vazby nebo znamená ’4-ketopiperazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze alfa vzhledem ke karbonylové skupině alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylová skupina je mimoto popřípadě substituována fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným skupinou R^O-, nebo je substituována alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo karboxyskupinou nebo -NR^-B- nebo -0-B-, přičemž spojení s Y^ se uskuteční přes atom dusíku skupiny -NR₁~ nebo přes atom kyslíku skupiny -0-B-, kde

R^ má svrchu uvedený význam a

B znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, piperidinylenovou nebo pyridinylenovou skupinu, přičemž spojení piperidinylenové skupiny se uskuteční přes polohu 3 nebo 4 se zbytkem -NR^- nebo s atomem kyslíku a mimoto je jedna z methylenových skupin, sousedících s atomem dusíku, popřípadě nahrazena karbonylovou skupinou,

- 4 Y₃ znamená skupinu -CO-, -A₂~CO-, -CH₂~CH(NHR₂)-CO-, -NR -A -CO-,-CH -NR„-A„-CO-. -O-A„-CO-, -CO-A^-CO< o £ o o 3 nebo -CO-NR,-A„-CO-, kde X o

Rf ^a ^2 ^ma J ^svrcňu uvedený význam,

A₃ znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, arylovým zbytkem, pyridylovým zbytkem, nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

R₂ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, aryl, alkoxykarbony1 o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfonyl o 1 až 5 atomech uhlíku, arylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo arylsulfonyl, nebo formyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, arylovým zbytkem nebo arylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupina -A₂~CO- je vázána přes zbytek A₂, skupina -NR₂~A₃-C0- je vázána přes skupinu NR„ a skupina -O-A_q-CO- je vázána se zbytkem Y₂ přes atom kyslíku, přičemž vsak skupina -NR₂~A₃-CO-, -CH₂-NR₂-A₃-CO- ani skupina 0-A₃~C0není vázána s atomem dusíku zbytku Y₂,

E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu s alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 9 atomech uhlíku, v níž je cykloalkylová část o 5 až 8 atomech uhlíku popřípadě dále substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 5 až 8 atomech uhlíku, v níž v cykloalkylové části může být methylenová

- 5 skupina v poloze 3 nebo 4 substituována atomem kyslíku nebo iminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým, fenylalkylovým nebo fenylalkoxykarbonylovým zbytkem s alkylovými částmi vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkanoylovou skupinou o 2 až 6 atomech uhlíku a mimoto Je cykloalkylová část popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkenylskupinu, v níž cykloalkenylová část obsahuje 4 až 7 atomů uhlíku, alkenyloxyskupinu, fenylalkenyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu nebo fenylalkinyloxyskupinu za předpokladu, že atom kyslíku není spojen vazbou s žádným atomem uhlíku, z nějž by vycházela dvojná nebo trojná vazba, alkenylové a alkinylové části obsahují vždy 3 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu s cykloalkylovou částí o 3 až 8 atomech uhlíku a alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, bicykloalkoxyskupinu o celkem 8 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou v bicykloalkylové části jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, 1,3—dihydro— -3-oxo-l-isobenzfuranyloxyskupinu nebo skupinu vzorce R^-CO-O-(R₃CR₄)-0-, kde

R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl, R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a

R^ znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkoxyskupinu vždy o 5 až 7 atomech uhlíku, nebo znamená E alfa—aminoskupinu přírodní aminokyseliny nebo jejího esteru, jakož i tautomery, stereoisomery těchto látek a jejich směsi a také soli těchto sloučenin, zvláště soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.

Pod pojmem aryl, fenyl nebo fenylenová skupina se rozumí fenyl nebo fenylenová skupina, popřípadě substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl, trifluormethyl, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkanoylamino-, hydroxy-, alkoxy-, karboxy-, alkoxykarbonylová skupina, hydroxykarbonylalkoxyskupina, alkoxykarbonylalkoxyskupina, aminokarbonylová, alkylaminokarbonylová nebo dialkylaminokarbonylová skupina, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a jejich alkylové a alkoxylové části obsahují vždy 1 až 3 atomy uhlíku, z esterů přírodních alfa-aminokyselin může jít o alkylestery o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenylestery o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, cykloalkylestery o 5 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, fenylestery nebo fenylalkylestery o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, jako methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, terč.butyl-, allyl-, fenyl- nebo benzylestery a zbytkem, odštěpítelným in vivo může být alkanoylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, benzoylová, allyloxykarbonylová, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo fenylalkoxykarbonylová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, benzoyl, allyloxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, hexoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenylethoxykarbonyl nebo fenylpropoxykarbonyl.

Výhodnými sloučeninami svrchu uvedeného obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž

- 7 ^R _a znamená 3-pyrrolidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl3-hexamethyleniminyl nebo 4-hexamethyleniminyl, v nichž je atom vodíku na alkyleniminovém kruhu popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v nichž je alkylová část popřípadě substituována karboxyskupinou, alkoxy.karbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou nebo N,N-diaminokarbonylovou skupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a pokud se uvedené substituenty nenacházejí na uhlíkovém atomu v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku, také hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo muže být atom vodíku nahrazen zbytkem, odštěpitelným in vivo, například alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, ^Rb ^{a R}c’ ^steJⁿ® nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří tyto skupiny spolu s mezi nimi uloženým ethylenovým můstkem o-fenylenovou skupinu a mimoto mohou být v 1,4-piperazinylenové skupině ve svrchu uvedeném vzorci I nahrazeny 1 nebo 2 methylenové skupiny vždy karbonylovou skupinou, znamená skupinu -A₁~, -CO-, -CO-CO-, -A-^CO-, -CO-A^, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-A₂-O- nebo -CO-A^NR.^, kde

R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

- 8 znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech v uhlíku v alkylové části nebo také skupinou R^O-, pokud tato skupina není vázána v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku, přičemž fenylová skupina je popřípadě dále substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyloxyskupinou a ^A2 znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, ^Y2 znamená fenylenovou, cyklohexylenovou nebo pyridinylenovou skupinu, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, v nichž je popřípadě jedna z methylenových skupin, sousedících s atomem dusíku, nahrazena karbonylovou skupinou a mimoto je popřípadě 4—piperidinylenová skupina v poloze 4 substituována skupinou R₁0- za předpokladu, že při vazbě na Y nebo ^Y3 nevzniká N,0- nebo 0,0-acetal ani N,0- nebo N,N-vazba, nebo -NR^-Β-, přičemž vazba se skupinou Y je uskutečněna přes atom dusíku skupiny -NR^-, kde R^ má svrchu uvedený význam a

B znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, piperidiny— lenovou nebo pyridinylenovou skupinu, přičemž piperidinylová skupina je vždy vázána se zbytkem -NR₁- přes polohu 4 a mimoto je popřípadě jedna z methylenových skupin, sousedící s atomem dusíku, nahrazena karbonylovou skupinou, <₃ znamená skupinu -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR )-CO-, -nr₂-a₃-co-, -ch₂-nr₂-a₃-co-, -o-a₃-co-, -co-a₃-conebo -CO-NR.-A„-CO-, kde -L O

- 9 R₁ a A^ mají svrchu uvedený význam,

Ag znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfonyl o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, nebo fenylsulfonyl, formyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, vazba skupiny -Ag-CO- probíhá přes zbytek Ag, skupina -NR^-Ag-CO- je vázána přes skupinu NRga skupina -O-Ag-CO- je se zbytkem Yg vázána přes atom kyslíku, přičemž však skupina -NR--A--CO-, 4- O

-CH2-NR2-Ag-C0- ani -O-Ag-CO- nesmí být vázána na atom dusíku skupiny Yg,

E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku nebo skupinu R_c-CO-O-(R„CRJ-0-, kde b 3 4

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl,

R₄ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a

Rg znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkoxyskupinu vždy o 5 až 7 atomech uhlíku nebo

- 10 znamená E alfa-aminoskupinu přírodní aminokyseliny, jejího alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo jejího benzylesteru, jakož i tautomery a stereoisomery těchto látek včetně směsí a soli těchto sloučenin.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž

R_a znamená 3-pyrrolidinyl nebo 4-piperidinyl, v nichž je popřípadě atom vodíku alkyleniminového kruhu nahrazen alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo zbytkem, odštěpitelným in vivo, jako alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, nebo spolu tyto zbytky tvoří společně s ethylenovým můstkem, který je mezi nimi uložen, o-fenylenovou skupinu a mimoto je popřípadě v 1,4-piperazinylenové skupině ve vzorci Inahrazena jedna nebo dvě methylenové skupiny vždy karbonylovou skupinou,

Y, znamená skupinu -A.-, -CO-, -CO-CO-, -A.-CO-, -CO-A.-, X X J_

-CO-CH₂-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-A₂-O- nebo -CO-A₂~NR₁kde

R-L znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části,

- 11 A-^ znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo také skupinou R^O-, pokud se tato skupina nenachází v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou a

A£ znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená 1,4-cyklohexylenovou nebo 1,4-fenýlenovou skupinu, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, v nichž je popřípadě jedna z methylenových skupin, sousedících s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou, 4-piperidinylenovou. skupinu, substituovanou v poloze 4 skupinou R^O-, přičemž však při vazbě na Y. nebo Y_ nesmí vzniknout N,0-L O nebo 0,0-acetal nebo N,0- nebo Ν,Ν-vazba, nebo

-NR^-Β-, přičemž vazba se skupinou Y probíhá přes dusíkový atom skupiny -NR^-,

R^ má svrchu uvedený význam, a

B znamená 1,3-fenylenovou, 1,4-fenylenovou, 1,4-cyklohexylenovou nebo 4-piperidinylenovou skupinu, přičemž vazba piperidinylenové skupiny se zbytkem -NR^- probíhá vždy přes polohu 4, znamená skupinu -C0-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃~CO-, -CH₂-NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO-, -C0-A₃-C0- nebo -C0-NR₁-A₃-C0-, kde

R-L a R₂ mají svrchu uvedený význam,

A₃ znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylovou skupinou,

- 12 pyridylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části a

R₂ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkanoyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylsulfonyl, přičemž skupina -A^-CO- je vázána přes zbytek A₉, skupina -NR„-A_q-CO- je vázána přes zbytek NR₉- a skupina -O-A„-CO- je se zbytkem Y_ vázána přes atom kyslíku, přičemž však skupina -NR_o-A„-C0-, -CH„-NR„-A„-CO- ani -0-A -CO- není vázána na atom dusíku zbytku Y₃,

E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku nebo skupinu R^-C0-0-(R_qCR .)-0-, O O ^4 kde

R„ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíO ku nebo cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku,

R₄ znamená atom vodíku a

R₅ znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo znamená E alfa-aminoskupinu přírodní aminokyseliny, jejího alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo jejího benzylesteru, jakož i tautomery a stereoisomery těchto látek včetně směsí a soli těchto sloučenin.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž ^R _a znamená 3-pyrrolidinyl nebo 4-piperidinyl, přičemž atom vodíku v alkyleniminovém kruhu je popřípadě nahrazen alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, benzylovou skupinou nebo terč.butyloxykarbonylovou skupinou, a R_c znamenají atomy vodíku, ^Yj. znamená ethylenovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, skupinu -C0-, -CO-CO-, -A-^CO-, -CO-A^-, -CO-CHg-CO-, -CO-NH-Ag-, -CO-CHg-O- nebo -CO-CHg-ΝΗ-, kde

Α_χ znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou methylovou nebo methoxybenzylovou skupinou a

Ag znamená alkenylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku,

Yg znamená 1,4-cyklohexylenovou, 1,4-fenylenovou, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, 4-hydroxy-l,4-piperidinylenovou skupinu, při. čemž však při vazbě na Y. nebo Y_ nesmí vzniknout

X o

N,0- nebo 0,0-acetal ani N,0- nebo Ν,Ν-vazba nebo -NH-B-, přičemž vazba se skupinou probíhá přes atom dusíku skupiny -NH-, kde

B znamená 1,3-fenylenovou, 1,4-fenylenovou, 1,4-cyklohexylenovou nebo 4-piperidinylenovou skupinu a piperidinylenová skupina je se zbytkem -N-vázána vždy přes polohu 4,

Y_q znamená skupinu -C0-, -A--CO-, -NR^-A_-CO-, ° c 3 3

-CHg-NRg-Ag-CO-, -Ο-Ag-CO-, -CO-Ag-CO- nebo skupinu -CO-NH-A„-CO-, kde O

Ag má svrchu uvedený význam,

Ag znamená alkenylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou methylovou nebo fenylovou skupinou a

R₂ znamená atom vodíku, methyl, benzyl, acetyl nebo fenylsulfonyl, přičemž skupina -A₂-CO- je vázána přes zbytek A₂, skupina -NR₂~A₃-CO- je vázána přes zbytek NR₂~ a skupina -O-Ag-CO- je se zbytkem Y₂ vázána přes atom kyslíku, přičemž však skupina -NR₂-A₃~CO-, -CH₂-NR₂-A₃-CO- ani -0-A₃~C0- nesmí být vázána se zbytkem Y₂ dusíkovým atomem,

E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, benzyloxyskupinu, cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku nebo alfa-aminoskupinu přírodní aminokyseliny, jejího alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo jejího benzylesteru, zvláště cenné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž

R_a znamená 4-piperidinylovou skupinu,

R^ a R_c znamenají atomy vodíku,

Υ_χ znamená skupinu -00-, -COCH₂-, -COCH₂CH₂- nebo

-co-ch₂-o-,

Y₂ znamená 1,4-fenylenovou, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu nebo skupinu -NH-B-, přičemž vazba na skupinu Y^ probíhá přes atom dusíku skupiny -NH- a

B znamená 1,4-fenylenovou nebo 1,4-cyklohexylenovou skupinu,

Y„ znamená skupinu -00-, -CH_oC0-, -CH_CH„CO-, £ £ £

-CH₂CH₂CH₂CO-, -O-CH₂-CO-, nebo -CO-NH-CH₂CH₂-CO-,

E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku,

- 15 jakož i tautomery a stereoisomery těchto látek včetně směsí a soli těchto sloučenin.

Jako zvláště cenné látky je možno uvést následující sloučeniny:

a) kyselina /4-trans-/3-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl/propionyl/amino/cyklohexankarboxylová,

b) kyselina /3-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)piperazin-1-

-y1/karbony1amino/cyklohexyl/propionová,

c) kyselina N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonyl/-4-(4-piperidinyl)máselná,

d) kyselina N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonyl/-3-( piperidin-4-yloxy) propionová,

e) N-/4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonyl/piperidinyl/beta-alanin,

f) kyselina /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonylamino/fenoxy/octová,

g) kyselina /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/acetyl/fenoxy/octová,

h) kyselina /4-/2-//4-(piperidin-4-yl)piperazin-l-yl/karbonyl/ethyl/piperidin-l-yl/octová, jakož i jejich alkylestery o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části a cykloalkylestery o 5 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části, zvláště však sloučenina

f) kyselina /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonylamino/fenoxy/octová a její butylester, isobutylester, cyklopentylester nebo cyklohexylester,

- 16 jakož i tautomery těchto sloučenin, jejich stereoisomery a jejich soli.

Podle vynálezu je možno nové sloučeniny obecného vzorce I získat následujícími postupy:

a) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Y^ znamená skupinu -CO-CO-, -A^-CO-, -A₂~SO₂-, -CO-A^-CO-, -CO-NR₁~A₂-CO- nebo -CO-A₂-NR₁-CO- a karbonylová skupina zbytku Υ_χ je vázána na atom kyslíku nebo dusíku zbytku Y₂ se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

kde

R až R mají svrchu uvedený význam, a a c

Y^' znamená skupinu -CO-CO-, -Α^-CO-, -A₂-SO₂~, -CO-A^-CO-, -CO-NR₁-A₂-CO- nebo -CO-A^NR-^CO- nebo reaktivní derivát těchto skupin, se sloučeninou obecného vzorce III

H - Y_o' - Y_q - E' (III)

¢. o kde

Y má svrchu uvedený význam,

O

- 17 má tentýž význam jako Y ^s tím rozdílem, že atom vodíku je vázán na bazický atom dusíku nebo na atom kyslíku zbytku a

E má význam, uvedený pro E s výjimkou skupiny

R_K-C0-0-(R_oCR.)-0-. b o 4

Reakce karboxylové kyseliny obecného vzorce II se popřípadě provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzenu a tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo v odpovídajícím aminu obecného vzorce III, popřípadě v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, například v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, tetraethylesteru kyseliny orthouhličité, trimethylesteru kyseliny octové, 2,2-dimethoxypropanu, tetramethoxysilanu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N -dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N -dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu nebo N,N -dicyklohexylkarbodiimidu a 1-hydroxybenztriazolu, ve 2-(IH-benzotriazol-l-yl)-l,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorboritanu, ve směsi této látky s 1-hydroxybenztriazolem, v N,N -karbonyldiimidazolu nebo ve směsi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu a popřípadě v přítomnosti baze, například pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu, N-methylmorfolinu nebo triethylaminu, reakce dobře probíhá při teplotě 0 až 150, s výhodou při teplotě 0 až 100 °C.

Reakce odpovídajícího reaktivního derivátu obecného vzorce II, například esteru, imidazolidu nebo halogenidu s aminem obecného vzorce III se s výhodou provádí v odpovídajícím aminu jako rozpouštědle v přítomnosti případného dalšího rozpouštědla, například methylenchloridu nebo etheru a s výhodou v přítomnosti terciární organické baze, například triethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu nebo N-methylmorfolinu

-18 při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou při teplotě 50 až 100 °C.

b) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze zbytků R , R_o a E musí obsahovat reaktivní atom vodíku za předpokladu, že E má svrchu uvedený význam s výjimkou skupiny R^-CO-O-ÍR^CR^)-0- se postupuje tak, že se převede sloučenina obecného vzorce IV

, (IV) kde

R až R a Υ_Ί až Y_ mají svrchu uvedený význam a 3 C X O

E znamená hydroxyskupinu nebo tvoří se sousední karbonylovou skupinou zbytku Y_ skupinu, kterou je možno převést na karboxylovou skupinu štěpením pomocí hydrolýzy, působením kyseliny nebo baze, thermolýzou nebo hydrogenolýzou, přičemž alespoň jeden ze zbytků R , R₂ nebo E musí obsahovat odštěpitelný zbytek, na sloučeninu obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze zbytků R , R_o a E obsahuje reaktivní atom vodíku za předCl Í— pokladu, že E má svrchu uvedený význam s výjimkou skupiny r₅-co-o-(r₃cr₄)-o-.

Z ochranných skupin pro hydroxyskupinu karboxylové skupiny je možno uvést například funkční deriváty karboxylové

skupiny, jako nesubstituované nebo substituované amidy, estery, thioestery, trimethylsilylestery, orthoestery nebo iminoestery, které je možno převést hydrolýzou na karboxylovou skupinu, dále estery s terciárními alkoholy, například terč. butylester, který je možno převést na karboxylovou skupinu působením kyseliny nebo termolýzou a také estery s arylalkanoly, například benzylester, který je možno převést na karboxylovou skupinu hydrogenolýzou.

Hydrolýzu je účelně možno uskutečnit v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, octové, trichloroctové, trifluoroctové nebo směsi těchto kyselin nebo v přítomnosti baze, například hydroxidu lithného, sodného nebo draselného ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi vody a methanolu, vody a ethanolu, vody a isopropanolu, v methanolu nebo ethanolu, ve směsi vody a tetrahydrofuranu nebo vody a dioxanu při teplotě v rozmezí -10 až 120 °C, například při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi.

Za svrchu uvedených reakčních podmínek je popřípadě možno převést N-acylaminoskupiny nebo alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, například N-trifluoracetylaminoskupinu nebo terč.butyloxykarbonylovou skupinu na odpovídající aminoskupinu.

V případě, že ve sloučenině obecného vzorce IV znamená E například terč.butyloxyskupinu, je možno terc.butylovou skupinu odštěpit také působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, mravenčí, p-toluensulfonové, sírové, chlorovodíkové, fosforečné nebo polyfosforečné, popřípadě v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dio- 20 xanu, s výhodou při teplotě v rozmezí -10 až 120 °C, například při teplotě 0 až 60 °C, nebo také působením tepla, popřípadě v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, s výhodou v přítomnosti katalytického množství kyseliny, například kyseliny p—toluensulfonové, sírové, fosforečné nebo polyfosforečné, s výhodou při teplotě varu použitého rozpouštědla, například při teplotě 40 až 120 °C. Za uvedených reakčních podmínek je možno popřípadě převést přítomné N-terc.butyloxykarbonylaminoskupiny na odpovídající aminoskupiny.

V případě, že ve sloučenině obecného vzorce IV znamená E například benzyloxyskupinu, je tuto skupinu možno odštěpit také hydrogenolyticky v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, ve směsi ethanolu a vody, v ledové kyselině octové, v ethylesteru kyseliny octové, dioxanu nebo dimethylformamidu, s výhodou při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, například při teplotě místnosti a při tlaku vodíku v rozmezí 0,1 až 0,5 MPa. V průběhu hydrogenolýzy je současně možno převést další zbytky, například nitroskupinu na aminoskupinu, benzyloxyskupinu na hydroxyskupinu a N-benzylaminoskupinu, N-benzyliminoskupinu, N-benzyloxykarbonylaminoskupinu nebo N-benzyloxykarbonyliminoskupinu na odpovídající aminoskupinu nebo iminoskupinu.

^c) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž E má svrchu uvedený význam s výjimkou hydroxylové skupiny a Y znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, 3-piperidinylenovou nebo 4-piperidinylenovou skupinu , vázanou přes atom kyslíku nebo skupinu NR₂~zbytku Y₃ a A₃ znamená ethylenovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, arylovým zbytkem, pyridylovým zbytkem nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce V

kde

R až R a Y. mají svrchu uvedený význam, H C X

Y2 znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, 3-piperidiny- lenovou nebo 4-piperidinylenovou skupinu a

X2 znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NHR2, kde

R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo aryl, se sloučeninou obecného vzorce VI (VI) kde

E má svrchu uvedený význam s výjimkou hydroxyskupiny a

A^ znamená vinylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části.

Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu, toluenu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu,

popřípadě v přítomnosti organické baze, jako N-ethyldiisopropylaminu nebo N-methylmorfolinu při teplotě v rozmezí -30 až 150, s výhodou 0 až 100 °C.

d) Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VII

,(V’Z) kde až R_c mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VIII ^Z1 - ^Y1 - ^Y2 - ^Y3 - ^E (VIII) kde ^Yl’ ^Y2’ ^Y3 ^{a E m}ají svrchu uvedený význam a znamená nukleofugní odštěpítelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu, ester kyseliny sulfonové, jako methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, imidazolylovou, triazolylovou nebo 4-nitrofenyloxyskupinu nebo v případě, že Y^ znamená karbonylovou skupinu, může Z^ společně s R^ skupiny -NR^-B- tvořit další vazbu mezi atomam uhlíku a dusíku.

Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu, toluenu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu,

- 23 popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze nebo popřípadě v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, při teplotě -30 až 200 °C.

Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž Z^ znamená nukleofugní odštěpítelnou skupinu nebo s isokyanátem obecného vzorce VIII se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako methylenchloridu, acetonitrilu·, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, popřípadě v přítomnosti baze, jako hydridu sodíku, uhličitanu draselného, terč.butoxidu draslíku nebo N-ethyldiisopropylaminu při teplotě -20 až 100, s výhodou 0 až 60 °C.

e) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž E má svrchu uvedený význam s výjimkou hydroxylové skupiny se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX

- N N - Y- - Y- ’ W ’~

I c kde R až R a Y, až Y_ mají svrchu uvedený význam, cl C XO s alkoholem obecného vzorce X

HO - R .(X) d

nebo s jeho formamidoacetalem, nebo se sloučeninou obecného vzorce XI

Z_o - R(XI) e

- 24 kde

R_d znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylakly s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 9 atomech uhlíku, v němž mimoto je cykloalkylová část popřípadě dále substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 3 atomech uhlíku za předpokladu, že cykloalkyl obsahuje 5 až 8 atomů uhlíku, dále znamená R_d cykloalkyl o 5 až 8 atomech uhlíku, v němž je jedna z methylenových skupin v poloze 3 nebo 4 nahrazena atomem kyslíku nebo iminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylkarbonylovou, fenylalkylkarbonylovou nebo fenylalkoxykarbonylovou skupinou s alkylovou nebo alkoxylovou částí vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkanoylovou skupinou o 2 až 6 atomech uhlíku a mimoto je cykloalkylová část popřípadě dále substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s cykloalkenylovou částí o 4 až 7 atomech uhlíku, alkenyl, fenylalkenyl, alkinyl nebo fenylalkinyl za předpokladu, že atom kyslíku není vázán na žádný atom uhlíku, nesoucí dvojnou nebo trojnou vazbu, alkenylová nebo alkinylová část obsahuje 3 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu, v níž cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinu o celkem 8 až 10 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo 1,3-dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranyloxyskupinu,

R má význam, uvedený pro R. a mimoto může znamenat “Cl skupinu R_c-CO-O-(R_CR .)-0-, kde 5 34

R_q až R_ mají svrchu uvedený význam a •3O

- 25 Z₂ znamená odštěpítelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru nebo bromu.

Reakce s alkoholem obecného vzorce X se účelně provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v methylenchloridu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, ve směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo v dioxanu, s výhodou v alkoholu obecného vzorce X, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo v přítomnosti prostředku, odnímajícího vodu, jako je isobutylester kyseliny chlormravenčí, thionylchlorid, trimethylchlorsilan, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, methansulfonová nebo p-toluensulfonová, chlorid fosforitý, oxid fosforečný, N,N -dicyklohexylkarbodiimid , směs N,N'-dicyklohexy1karbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu, N,N'-karbonyIdiimidazol nebo N,N -thionyldimidazol, směs trifenylfosfinu a tetrachlormethanu nebo trifenylfosfinu a diethylesteru kyseliny azodikarboxylové, popřípadě v přítomnosti baze, například uhličitanu draselného, N-ethyldiisopropylaminu nebo N,N-dimethylaminopyridinu, účelně při teplotě 0 až 150 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C.

V případě použití sloučeniny obecného vzorce XI se reakce obvykle provádí v rozpouštědle, například v methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylsulfoxidu, dimethyIformamidu nebo acetonu, popřípadě v přítomnosti látek, urychlujících reakci, jako jodidu sodného nebo draselného a s výhodou v přítomnosti baze, jako uhličitanu sodného nebo draselného nebo v přítomnosti terciární organické baze, například N-ethyldiisopropylaminu nebo N-methylmorfolinu, tyto látky mohou současně sloužit jako rozpouštědlo, popřípadě je reakci možno provádět v přítomnosti uhličitanu nebo oxidu stříbrného při teplotě -30 až 100, s výhodou při teplotě -10 až 80 °C.

f) Při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená n—alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, substituovaný hydroxyskuplnou se redukuje sloučenina obecného vzorce X

, (X) kde ^Ra ^{až R}c’ ^E’ ^Y2 ^{a Y}3 svrchu uvedený význam a ^A1 znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, v němž je jedna z methylenových skupin nahrazena karbcnylovou skupinou.

Redukce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například ve vodě nebo v methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, čioxanu nebo ve směsi těchto látek působením vody při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.

Redukce se s výhodou provádí působením komplexního hydridu kovu, například hydroborátu sodného nebo lithného, účelně při pH 6 až 7 při teplotě místnosti nebo působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa, s výhodou při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.

g) Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat také reduktivní alkylací ketonu obecného vzorce XI

- 27 kde má význam, uvedený pro z methylenových skupin nylovou skupinou, aminem obecného vzorce XII

(XI)

R_a za předpokladu, že jedna v kruhu je nahrazena karbo-

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

Reduktivní alkylace se s výhodou provádí v rozpouštědle, například ve vodě nebo v methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu, v kyselině mravenčí, octové, trifluoroctové, sírové nebo ve směsi těchto látek s vodou při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.

S výhodou se reduktivní alkylace provádí působením komplexního hydridu kovu, například hydroborátu sodného, lithného, zinečnatého, kyanohydroborátu sodného, acetoxyhydroborátu sodného nebo působením směsi boranu a pyridinu, účelně při pH 1 až 7, popřípadě v přítomnosti látky, odnímající vodu, například molekulového síta nebo isopropoxidu titaničitého při teplotě místnosti nebo působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, jako paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.

h) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Rg znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylaiky1 o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části se alkyluje sloučenina obecného vzorce XIII

kde

R^ až R , E, a Yg mají svrchu uvedený význam a

X' znamená skupinu -CH„CH(NH,)-CO- nebo -NH-A--CO-, kde A_q má svrchu uvedený význam, působením sloučeniny obecného vzorce XIV

Z_q - R„ (XIV)

O x kde

R^ znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

Z_q znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, například atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, esterovou skupinu kyseliny sulfonové, například methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nebo tvoří Z- spolu s atomem vodíku sousedního uhlíO kového atomu atom kyslíku nebo karbonylovou skupinu.

Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu, toluenu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu,

popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze a v případě, že Z„ tvoří spolu s atomem vodíku souO sedního uhlíkového atomu atom kyslíku, také v přítomnosti redukčního činidla při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.

Při použití sloučeniny obecného vzorce XIV, v němž Z_q znamená nukleofugní odštěpítelnou skupinu se reakce s výhodou provádí v rozpouštědle, například methylenchloridu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, toluenu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, popřípadě v přítomnosti baze, jako hydridu sodíku, uhličitanu draselného, terč.butoxidu draselného nebo N-ethyldiisopropylaminu při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C.

Při použití sloučeniny obecného vzorce XIV, v němž Z„ tvoří spolu s atomem vodíku sousedního atomu uhlíku atom O kyslíku se reduktivní aminalkylace s výhodou provádí v přítomnosti komplexního hydridu kovu, jako hydroborátu sodného, lithného nebo zinečnatého, kyanhydroborátu sodného, triacetoxyhydroborátu sodného nebo směsi boranu a pyridinu, účelně při pH 1 až 7, popřípadě v přítomnosti látky, která odnímá vodu, například molekulového síta nebo isopropoxidu titaničitého při teplotě místnosti nebo působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například v přítomnosti paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa, s výhodou při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Methylaci je možno uskutečnit také působením formaldehydu v přítomnosti kyseliny mravenčí jako redukčního činidla při vyšší teplotě, například při teplotě v rozmezí 60 až 120 °C.

i) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž je atom vodíku iminoskupiny ve zbytku R_a nahrazen n-alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo in vivo odštěpitelným zbytkem, například alkanoylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, benzoylovou skupinou, allyloxykarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo fenylalkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XV

, (XV) kde

R_b, Rq, E a až Y₃ mají svrchu uvedený význam a

R má význam, uvedený svrchu pro R za předpokladu, že iminoskupina není substituována, se sloučeninou obecného vzorce XVI,

- ^Z ₄ (XVI)

O kde

R_£ znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylO alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo zbytek, odštěpitelný in vivo, jako alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzoyl, allyloxykarbonyl, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo fenylalkoxykarbony1 o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části a

Z₄ znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu, esterovou skupinu sulfonové kyseliny, například methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nebo v případe, ze znamená n—alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylalkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, může Z₄ znamenat spolu s atomem vodíku sousedního uhlíkového atomu atom kyslíku.

Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu, toluenu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze a v případě, že Z_g znamená spolu s atomem vodíku sousedního uhlíkového atomu atom kyslíku, v přítomnosti redukčního činidla při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 0 až teplotě varu použitého rozpouštědla.

Pni použití sloučeniny obecného vzorce XVI, v němž Z₄ znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu se reakce s výhodou provádí v rozpouštědle, například methylenchloridu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, toluenu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, popřípadě v přítomnosti baze, například hydridu sodíku, uhličitanu draselného, terč.butoxidu draselného nebo N-ethyldiisopropylaminu při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C.

Při použití sloučeniny obecného vzorce XVI, v němž ²4 spolu s atomem vodíku sousedního uhlíkového atomu znamená atom kyslíku se reakce s výhodou provádí v přítomnosti komplexního hydridu kovu, například hydroborátu sodného, lithného nebo zinaečnatého, kyanhydroborátu sodného, triacetoxy hydroborátu sodného nebo směsi boranu a pyridinu, účelně

při pH 1 až 7, popřípadě v přítomnosti látky, odnímající vodu, jako molekulového síta nebo isopropoxidu titaničitého při teplotě místnosti nebo působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například v přítomnosti paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla. Methylaci je možno uskutečnit také při použití formaldehydu v přítomnosti kyseliny mravenčí jako redukčního činidla při zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí 60 až 120 °C.

k) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená 4-piperidinylovou skupinu se redukuje sloučenina obecného vzorce XVII

kde

E, R^, R , Y^ až Y3 mají svrchu uvedený výhnam a

R ’’’ znamená N-benzylpyridiniovou skupinu.

cl

Redukce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například ve vodě nebo methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo ve směsi těchto rozpouštědel s vodou v přítomnosti redukčního činidla, například hydroborátu sodného při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Zvláště výhodně se reakce provádí bez předchozí izolace sloučeniny obecného vzorce XVII.

1) Při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y O znamená skupinu -NR^-CHg-CO-^, kde znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku se provádí reduktivní alkylace sloučeniny obecného vzorce XVIII i

kde

R_a až R_c, Y^ a Y₂ mají svrchu uvedený význam a .

R_h znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, s kyselinou glyoxalovou nebo jejím hydrátem.

Reduktivní alkylace se s výhodou provádí v rozpouštědle, například ve vodě nebo methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo směsi těchto látek s vodou v přítomnosti redukčního činidla, například hydroborátu sodného při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.

V průběhu svrchu popsaných reakcí je popřípadě možno reaktivní skupiny, například karboxylové skupiny, aminoskupiny nebo iminoskupiny v průběhu reakce chránit běžnou ochrannou skupinou, která se po ukončení reakce opět odštěpí.

Z ochranných skupin pro karboxylovou skupinu padají v úvahu například trimethylsilylová, methylová, ethylová, terč.butylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina.

Pro aminoskupinu nebo iminoskupinu padá v úvahu formyl, acetyl, trifluoracetyl, allyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl, terč .butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl a pro aminoskupinu mimoto ftalyl.

Odštěpení použité ochranné skupiny je možno uskutečnit například hydrolýzou ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi isopropanolu a vody, kyseliny octové a vody, tetrahydrofuranu a vody nebo dioxanu a vody v přítomnosti kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, chlorovodíkové nebo sírové nebo v přítomnosti zásady na bázi alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného nebo pomocí štěpení etheru, například v přítomnosti jodtrimethylsilanu při teplotě 0 až 120, s výhodou 10 až 100 °C.

Odštěpení benzylové, methoxybenzylové nebo benzyloxykarbonylové skupiny je možno uskutečnit hydrogenolyticky, například působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako paladia na aktivním uhlí v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, ethylesteru kyseliny octové nebo ledové kyselině octové. Odštěpení se popřípadě provádí v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 až 100, s výhodou 20 až 60 °C při tlaku vodíku 0,1 až 0,7, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa. 2,4-dimethoxybenzylovou skupinu je s výhodou možno odštěpit působením kyseliny trifluoroctové za přítomnosti anisolu.

Terč.butylovou nebo terč.butyloxykarbonylovou skupinu je s výhodou možno odštěpit působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové nebo působením

- 35 jodtrimethylsilanu, popřípadě při použití rozpouštědla, jako methylenchloridu, dioxanu, methanolu nebo etheru.

Odštěpení trifluoracetylové skupiny je s výhodou možno provést působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako kyseliny octové při teplotě v rozmezí. 50 až 120 °C nebo působení hydroxidu sodného nebo vodného roztoku hydroxidu lithného, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu nebo methanolu při teplotě 0 až 50 °C.

Allyoxykarbonylovou skupinu je možno odštěpit působením katalytického množství tetrakis-(trifenylfosfin)paladia (0), s výhodou v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu a s výhodou v přítomnosti akceptoru allylové skupiny, jako morfolinu nebo 1,3-dimedonu při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti v atmosféře inertního plynu nebo působením katalytického množství tris-(trifenyIfosfin)rhodium (I)chloridu v rozpouštědle, například ve vodném ethanolu a popřípadě v přítomnosti baze, jako 1,4-diazabicyklo/2,2,2/oktanu při teplotě 20 až 70 °C.

Ftalylový zbytek je možno s výhodou odštěpit v přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu, jako methylaminu, ethylaminu nebo n-butylaminu v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropanolu, ve směsi toluenu a vody nebo v dioxanu při teplotě 20 až 50 °C.

Mimoto je možno získané sloučeniny obecného vzorce I rozdělit na enanciomery a/nebo diastereomery. Například směsi isomerů cis a trans je možno rozdělit na uvedené isomery a sloučeniny, obsahující nejméně jeden opticky aktivní atom uhlíku je možno rozdělit na jejich jednotlivé enanciomery .

- 36 Získané směsi isomerů cis a trans je možno rozdělit na jednotlivé isomery například chromatograficky, racemické směsi je možno rozdělit na optické antipody známým způsobem, například podle publikace Allinger N. L. a Eliel E. L., Topics in Stereochemistry, sv. 6, Wiley Interscience, 1971 a sloučeniny obecného vzorce I s alespoň dvěma středy asymetrie je možno rozdělit na základě jejich fyzikálně-chemických vlastností na diastereomery známými postupy, jako chromatografií a/nebo frakční krystalizací. Tyto diastereomery je možno v případě, že se získají v racemické formě, dále dělit svrchu uvedeným způsobem na enanciomery.

Oddělení enanciomerů se s výhodou uskuteční na sloupci při použití chirální fáze, překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která tvoří s racemickou sloučeninou sůl nebo derivát, například ester nebo amid, vhodné jsou zvláště kyseliny a jejich aktivované deriváty nebo alkoholy, takto získané směsi diastereomerních solí nebo derivátů je pak možno dělit například na základě odlišné rozpustnosti, přičemž z čisté soli nebo derivátů je pak možno opět uvolnit volné antipody působením vhodných činidel. Zvláště vhodnými opticky aktivními kyselinami pro toto použití jsou například D- a L-forma kyseliny vinné nebo dibenzoylvinné, kyseliny di-o-tollylvinné, jablečné, mandlové, kafrosulfonové, glutamové, asparagové nebo chinové. Z opticky aktivních alkoholů je možno použít například (+)- nebo (-)-mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek pro amidy například (+)- nebo (-)-mentyloxykarbonyl.

Mimoto je možno takto získané sloučeniny obecného vzorce I převádět na soli, zejména na fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, vhodné pro farmaceutické použití. Z kyselin pro tento účel je možno uvést například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou,

- 37 kyselinu fosforečnou, fumarovou, jantarovou, mléčnou, citrónovou, vinnou nebo maleinovou.

Mimoto je možno takto získané nové sloučeniny obecného vzorce I v případě, že obsahují karboxylovou skupinu, převést na soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště soli, přijatelné z fyziologického hlediska a vhodné pro farmaceutické použití. Z baží je k tomuto účelu možno použít například hydroxid sodný nebo draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.

Sloučeniny, použité jako výchozí látky jsou z části známé z literatury nebo je možno získat postupy, které byly v literatuře popsány (příklady I až XLVI).

Jak již bylo svrchu uvedeno, mají nové piperazinové deriváty obecného vzorce I a jejich soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi cenné farmakologické vlastnosti, a to ve smyslu protizánětlivého účinku a snížení odbourávání kostní tkáně zejména antithrombotický, antiagregační účinek na krevní destičky a mimoto ještě protinádorový účinek, zejména ve smyslu zábrany tvorby metastáz.

Dále budou uvedeny některé výsledky biologických pokusů, prokazující svrchu uvedené typy účinnosti sloučenin obecného vzorce I.

1. Inhibice vazby H-BIBU 52 na lidské thrombocyty

Suspenze lidských thrombocytů v plasmě se inkubuje O s H-BIBU 52, to znamená s (3S,5S)-5-/(4 -amidino-4-bifenylyl)oxymethy1/-3-/(karboxyl)methyl/-2-pyrrolidinon-/33 125

H-4bifenylylem/, který nahrazuje J-fibrinogen, jak je známo z literatury, zejména z DE-A-4 214 245 a s různými

- 38 koncentracemi zkoumané látky. Volná a vázaná vazná látka se od sebe oddělí odstředěním a pak se stanoví kvantitativně scintilačním počítačem. Z naměřených hodnot se stanoví inhi3 biče vazby H-BIBU 52 zkoumanou látkou.

Postupuje se tak, že se z loketní žíly odebere krev a přidá se citronan sodný proti srážení v konečné koncentraci 13 mM. Pak se krev 10 minut odstředí při 170 x g a supernatant, kterým je plasma, bohatá na krevní destičky, PRP se oddělí. Zbývající krev se ještě jednou odstředí k získání dalšího množství plasmy. PRP se zředí vlastní plasmou v poměru 1 : 10. 750 ml tohoto materiálu se inkubuje s 50 ml fyziologického roztoku chloridu sodného, 100 ml roztoku zkoumané látky, 50 ml ^^C-sacharosy (3.700 Bq) a 50 ml ^H-BIBU 52 s konečnou koncentrací 5 nM při teplotě místnosti celkem 20 minut. K průkazu nespecifické vazby se místo zkoumané látky užije 5 ml BIBU 52 v konečné koncentraci 30 mM. Vzorky se odstředí 20 sekund při 10 000 x g a supernatant se odsaje. 100 ml supernatantu se užije ke stanovení volné vazné látky. Usazenina se rozpustí v 500 ml 0,2 N hydroxidu sodného, 450 ml roztoku se smísí se 2 ml scintilační kapaliny a 25 ml 5N HC1 a uskuteční se měření scinaltiačním počítačem. Zbytek plasmy, který ještě zůstal v usazenině se stanoví z obsahu ¹⁴C, vázaná vazná látka se stanoví z obsahu ³H. Po odečtení nespecifické vazby se účinnost v usazenině graficky vynese proti koncentraci zkoumané látky a stanoví se koncentrace, jíž je zapotřebí pro 50% inhibici vazby.

2. Antithrombotická účinnost

Metoda

Shlukování thrombocytů se měří způsobem podle publikace Born a Cross, J. Physiol., 170, 397, 1964 v plasmě zdravých lidí, bohaté na destičky. K inhibici srážlivosti

- 39 se k odebrané krvi přidá citrát sodný s koncentrací 3,14 % v objemovém poměru 1 : 10.

Shlukování, indukované kolagenem

Průběh poklesu optické hustoty suspenze destiček po přidání látky, vyvolávající shlukování se měří fotometricky a zaznamenává se. Z úhlu poklesu křivky pro optickou hustotu je možno usuzovat na rychlost shlukování. Úsek křivky, v němž dochází k nejvyšší propustnosti pro světlo se užije k vypočítání optické hustoty.

Užije se pokud možno malé množství kolagenu, které však musí vyvolat nevratně probíhající reakční křivku. V tomto případě byl použit běžně dodávaný kolagen (Hormonchemic, Mnichov).

Před přidáním kolagenu byla plasma vždy 10 minut inkubována při teplotě 37 °C se zkoumanou látkou.

Z naměřených hodnot byla graficky stanovena hodnota EC_r„, která znamená 50% změnu optické hustoty ve smyslu in50 hibice shlukování destiček.

Výsledky uvedených zkoušek jsou shrnuty v následující tabulce:

sloučenina	Test na vazbu	Inhibice shlukování
z příkladu č.	fibrinogenu	krevních destiček
	:i3Q(μΜΐ	ji O tí> () M
	C = ’ 0	0.240
i 1(1)	C .075	0.093
• ( - * \	0.270	0.220
'i 1 ( 3 0 /	O M 1 ·	1 1 . 0 *5 'U _____________________1
1 1(3)	0.073	i - 7 S1
i ‘ tu (a	0.057	i 0.093
i 1(19)	j 0.200	! 0.290
	1 0.270	1 0.250
1
K) ilil	1 = 3	í > 1 -j I
		1 - i
i 3 (7>	| 0 . ^ ·- 0	1______________·2 . z—, ।
		ΐ d. 7
| 4 ( i - J	« —
I 4 (=)	1 13	J________0.230____________1
1 4(7'	1 13	J__________0 . 100_______________1
i 4(3)	| 0.170	J________0.120 I
i 4(9:	| 4.700	1 0 . 150_____________ |
! 4(10	I 0.3 = 0	1 0.091
1______________4 (11)_______________	i 1?	1 c.iio í
4 (iz:		| Q.25Q |
4(13)	o la l‘ O i 1	j 0.130
2 (11)	| 0.320	0.930
22 (3)	0.027	1 0.100
24(1)____________	0.012	0.094

- 41 Mimoto po podání sloučenin z příkladů 4(6) až 4(13) perorálně opicím Rhesus v dávce 1 mg/kg dochází k udržení vysoké koncentrace odpovídající kyseliny po dobu více než 8 hodin (příklad 1(23)).

Nové sloučeniny podle vynálezu jsou dobře snášeny. Například po nitrožilním podání sloučeniny z příkladu 1(23) myším v dávce 200 mg/kg nebylo možno pozorovat žádné toxické vedlejší účinky.

Na základě inhibičního působení výměny mezi buňkami nebo mezi buňkami a matricí je možno nové piperazinové deriváty obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska použít k léčení nebo k předcházení různých onemocnění, u nichž dochází ke tvorbě menších nebo větších buněčných shluků nebo u nichž hraje úlohu interakce mezi buňkami a matricí. Uvedené látky je tedy možno použít k léčení nebo prevenci žilní nebo tepenné thrombosy, onemocnění mozkových cév, plicních embolií, srdečního infarktu, arheriosklerosy, osteoporosy a nádorových metastáz a mimoto také geneticky podmíněných nebo dědičných poruch interakce mezi buňkami navzájem nebo mezi buňkami a pevnými strukturami. Mimoto je tyto látky možno současně použít spolu s fibrinolytickými látkami k rozpouštění thrombů nebo jako podpůrné léčení při chirurgických zákrocích na cévách, například při angioplastice a také při léčení šokových stavů, lupenky, cukrovky a zánětlivých stavů.

Při léčení nebo prevenci svrchu uvedených chorob je možno použít dávky v rozmezí 0,1 až 30 mg/kg, s výhodou 1 až 15 mg/kg, obvykle rozděleně až ve čtyřech denních dávkách. K tomuto účelu se sloučeniny obecného vzorce I zpracovávají popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými látkami, například s antagonisty receptorů thromboxanu nebo s látkami

- 42 vyvolávajícími inhibici syntézy thromboxanu nebo s kombinací těchto látek, nebo s dalšími látkami, jako jsou látky, antagonizující serotonin nebo receptory alfa, alkylnitráty, jako trinitrát glycerolu, látky, způsobující inhibici fosfodiesterázy, prostacyklin a jeho analogy, fibrinolytické látky, jako tPA, prourokináza, urokináza, streptokináza, další antikoagulační látky, jako heparin, dermatansulfát, aktivovaný protein C, látky, antagonizující vitamin K, hirudin, inhibitory thrombinu a další faktory, způsobující inhibici srážlivosti a popřípadě s alespoň jedním inertním nosičem a/nebo ředidlem, jako je kukuřičný škrob, mléčný cukr, třtinový cukr, mikrokrystalická celulosa, stearan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, směs vody a ethanolu, vody a glycerolu, vody a sorbitu nebo vody a polyethylenglykolu, propylenglykol, stearylalkohol, karboxymethylcelulosa nebo látky tukové povahy, jako ztužený tuk a směsi těchto látek, na běžné galenické lékové formy, jako tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad I

Příprava methylesteru kyseliny 1-emino-piperidin-1-ylethanové. dihydrochloridu

Stupeň a)

Příprava 4-terc.-butyloxykarbonylamino-N-benzyl-piperidinu

Ku roztoku 50,0 g ( 0,26 molu) 4-amino-1-benzylpiperidinu, ve 300,0 ml vysušeného dioxanu, se za stálého míchání a chlazení s vodou, přikape roztok, připravený rozpuštěním 60,0 g ( 0,276 molu) di-terc.butyldikarbonatu, ve 150,0 ml vysušeného dioxanu.

Po skončení výše zmíněné operace se vzniklá reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin, a poté se za vakua zahustí do sucha.

Získaný zbytek se rozetře s malým množstvím etheru a petroletheru, poté se odsaje, a promyje se s petroletherem.

Získá se 70,60 g ( výtěžek 92,60% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 114,0 - 115,0°C

Rf-hodnota : 0,60^ ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol , ( 9 : 1 )

- 44 Stupeň b)

Příprava 4-terc.-buty1oxykarbonylaminc-piperidinu

Roztok 5,0 g ( 0,017 molu) 4-terc.-butylkarbonylamino-N-benzyl-pipeeidinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J /Příklad I/* v 50,0 ml methanolu, se okyselí s etherickým roztokem chlorovodíku až na PH 6,OJ a poté se reakční směs intenzivně hydrogenuje oři tedctě místnosti, a tlaku 0,35 MPa vodíku, za přítomnosti lOSního palladia na akti vním uh1í·

Poté se katalyzátor odfiltruje, s získaný filtrát se za vakua zahustí do sucha.Získaný zbytek se rozetře s etherem, a pevná látky se odsaje.

Získá se 3,30 g ( výtěžek 95,70% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie :

Rf-hodnota :

= 220,0;

tupé ň

Příprava methyle steru kyseliny 4-terc,-butyloxykarbonylamino-piperidin-í-yl-ethanové

Roztok, připravený ze 3,0 g ( 0,013 molu) 4-terc.butylkarbonylamino-piperidinu, získaného v rámci oředcházejícího, výše popsaného Stupně b)J /Příklad I/J i,90 g ( 0,13 molu) methyle steru kyseliny bromoctcvéj ( 1,20 ml)J a 2,60 g ( 0,025 molu) trie thylaminu·\3,40 ml),

se míchá přes noc při teplotě místnosti.

Poté ae vzniklá reakční aměa zahustí za vakua do sucha, a získaný zbytek se vytřepe mezi ethylacetát a vodu. Po oddělení vodné a organické fáze se organická fáze vysuší síranem sodným, a zahustí.

Získá se 3,10 g ( výtěžek 89,80% theorie),žáda_T né, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmostnostní spektroskopie:^-

M⁺ = 272,O;

Rf-hodnota :

0,43;

( silikagei; směs dichlormethan/methenoi; (9 : 1)

Stupeň d)

Příprava methylesteru kyseliny 4-aminopiperidin-1-ylethanové. dihydrochloridu

Roztok 3,10 g ( 0,011 molu) methylesteru kyseliny 4-terc.-butyloxykarbonylamino-piperidin ethanové, získan^^v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); /Příklad I/; ve 30,0 ml methanolu, se okyselí se 30,0 ml etherického roztoku chlorovodíku, a ponechá se stát při teplotě místnosti přes noc.

Poté se reakční směs zahustí za vakua do sucha, a získaný zbytek se rozetře s etherem, a následně se pevná látka odsaje.

Získá se 2,40 g ( výtěžek 100% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie: M⁺ = 140,0;

- 46 Rf hoůhota::

0,10;

( silikagel! směs dichlormethan/ methanol ,(9:1)

Příklad II

Příprava methylesteru kyseliny 3-(4-piperidinyl)propanové

Stupeň a)

Příprava kyseliny 3-(4-piperidinyl)-propanové

V 800,0 ml 50%ní kyseliny octové, se za přítomnosti 10,0 g oxidu platičitého, jako katalyzátoru,hydrogenuje při teplotě místnosti, a tlaku vodíku 0,35 MPaJ 50,0 g ( 0,335 molu) kyseliny 3-(4-pyridyll-akrylové tak,dlouho, až už není zaznamenávána žádná spotřeba vodíku.

Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát za vakua zahustí do sucha, a získaný zbytek se krystalizuje, po přidání etheru, z malého množství methanolu.

Získá se 47,0 g ( výtěžek 89,20% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie: M⁺ = 157,0*

Stupeň b)

- 47 Příprava methylesteru kyseliny 3-(4-piperidinyl)propanové

Za stálého míchání se při teplotě minus 20°C pomalu smíchá 46,70 g ( 0,39 molu) thionylchloridu; se 500,0 ml methanolu. Po skončeném přidávání thionylchloridu se vzniklá směs míchá Ještě dalších 20,0 minut, a poté se ku směsi pomalu přidá, stále přicteplotě minus 20°CJ 56,10 g ( 0,357 molu) kyseliny 3-(4-piperidinyl)propanové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a),/Příklad II).

Poté se reakšní směs míchá dále Ještě 1,0 hodinu při teplotě minus 20°C, a následně se ponechá, za stálého míchání, teplota směsi vystoupit až na teplotu místnosti.

Poté se relační směs, už ve formě čirého roztoku, zahustí za vakua do sucha, a získaný zbytek se překrystalizuje z acetonu.

Získá se 57,0 g ( výtěžek 77,20% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie: M⁺ = 171,OJ

Příklad III.

Příprava methylesteru kyseliny N-/4-nitrofenyloxykarbonyl/-3-(4-piperidinyl)-propanové

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 4,75 g ( 0,0229 molu) methylesteru kyseliny 3-(4-piperidinyl)-propanovéJ a 4,93 g ( 0,0229 molu) p-nitrofenyl

- 48 esteru kyseliny chlormravěnčí; ve 200,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, se přikape při teplotě 0°c; a za stálého míchání; 8,0 ml ( 0,0573 molu) triethylaminu, a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.

Po skončení výše zmíněné operace se sm^s vytemeperuje během 4,0 hodin na teplotu místnosti (?), a za vakua se zahustí do sucha.

Získaný zbytek se vytřepe mezi dichlormethan a vodu, a po oddělení vodné a organiské fáze,se organická fáze vysuší a zahustí. Zbytek se přečistí na sloupci se silikagelem, za použití dichlormethanu jako elučního činidla.

Získá se 9,0 g žádaného, znečištěného 4-nitrofenolu, ve formě látky olejovité konzistence.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 336,OJ

Rf-hodnota : Θ, 93 ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol ,(9:1 )

Příklad IV

Příprava methylesteru kyseliny N-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-4-(4-piperidinyl)-butanové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu III, připraví se z methylesteru kyseliny 4-(4-piperidinyl)-butanové.hydrochloriduj p-nitrofenylesteru kyseliny chlormravěnčí; a N-ethyldiisopropylaminu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky olejovíté konzistence,

- 49 která pomalu krystalizuje.

Rf-hodnota :

0,11;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol ,(9:1)

Příklad V

Příprava methylesteru N-terc.-butyloxykarbony1-N( 4-piperidinyl)-beta-alaninu.hydrochloridu

Stupeň a)

Příprava methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/beta-alaninu.hydrochloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 50,0 g (0,263 molu) 4-amino-1-benzyl-piperidinuj a 28,50 ml (0,263 molu) ethylesteru kyseliny akrylové, ve 300,0 ml methanolu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.

Poté se vzniklá reakční směs zahustí >za vakua do sucha, a získaný zbytek se rozpustí v acetonuj vzniklý roztok se okyselí s etherickým roztokem chlorovodíku na pH 3,OJ a poté se zahustí za vakua znovu do sucha.

Zbylý zbytek se rozetře s acetonem, a vyloučený krystalický produkt se odsaje a vysuší.

Získá se 48,70 g ( výtěžek 50,20% theorie), žádané, v nadpise ti vedené sloučeniny.

- 50 Teplota tání : 172,0 - 180,0°C ( rozklad)

Rf-hodnota : 0,60ζ ( silikagell směs dichlormethan/ methanol ,(9:1)

Stupeň b)

Příprava methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-Nterc.-butyloxykarbonyl-beta-alaninu.hydrochloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 25,0 g ( 0,0716 molu) methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-betaalaninu. hydrochloridu^ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a),/Příklad V/J 15,80 g ( 0,072 molu) diterc.-butyldikarbonátu; a 20,0 ml ( 0,138 molu) trie thylaminu ve 100,0 ml dioxanu, a 100,0 ml vody, se ponechá stát při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin.

Poté se reakční směs zahustí za vakua do sucha, a získaný zbytek se vytřepe mezi ethylacetát 8 vodu, po oddělení vodné a organické fáze, se prganická fáze vysuší síranem sodným a poté se zahustí. Zbytek se rozpustí v ethanolu, a poté se okyselí s etherický roztokem chlorovodíku až na pH 6,0. Po zahuštění roztoku za vakua do sucha, sezžískaný zbytek rozmíchá s acetonem, a poté se pevná látka odsaje.

Získá se 24,10 g ( výtěžek 81,50% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 196,0 - 197,O°C ( rozklad )

Rf-hodnota :: 0,80J ( silikagelí směs dichlormethan/ methanol ,(9:1)

Stupeň c)

Příprava methylesteru N-terc.-butyloxykarbonyl-N(4-piperidinyl)-beta-alaninu.hydrochloridu

V 900,0 ml methanolu se rozpustí při teplotě místnosti 24,0 g ( 0,05 molu) methylesteru N-/1benzy1-4-piperidinyl/-N-terc.-butyloxykarbony1-be taalaninu.hydrochloridu, získanéhbj v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b),/ Příklad V/J intenzivněvhydrogenuje při tlaku vodíku 0,35 MPa, za použití 1O%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Poté se katalyzátor odsaje a roztok se za vakua zahustí do sucha.

Získá se 20,40 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky olejovité konzistence.

Rf-hodnota :

0J7-, ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol ,(9:1)

Příklad VI

Příprava methylesteru N-terc.-butyloxykarbonyl-N(4-piperidinyl)-glycinu. hydrochloridu

Stupeň a)

Příprava methylesteru N-/1-benzyl-4-pipridinyl/glycinu. dihydrochloridu

- 52 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena za použití 4-amino-1-benzyl-piperidinuj methylesteru kyseliny bromoctové; a N-ethyldiisopropylaminu, jako výchozích materiálů.

Stupeň b)

Příprava methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-Nterc.-butyloxykarbohyl-glycínu, dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-glycinu.dihydrochloridu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad VI/; di-terc.butyldikarbonátuj a triethylaminu, jako výchozích materiálů.

Stupen c)

Příprava methylesteru N-terc.-butyloxykarbonyl-N(4-piperidinyl)-glycinu. hydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-glycinu.hydrochloridu, intenzivní hydrogenací, za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Příklad VII.

Příprava methylesteru N-methyl-N-(4-piperidinyl)-betaelaninu.dihydrochloridu

Stupeň a)

Příprava methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-Nme thyl-beta-alaninu.dihydrochloridu

Suspenze, připravená smícháním 28,80 g (0,026 molu) methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-betaalaninu. dihydrochloridu^ 2,70 g ( 0,09 molu) paraformaldehydu, a 5,20 g ( 0,083 molu) tetrahydroboritanu kyanosodného, ve 100,0 ml ethanolu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin. Poté se reakční směs zředí vodou, a okyselí se s 1N kyselinou chlorovodíkovou až na pH 2,0.

Poté ae ředění směs vytřepe s ethylacetátem, a po oddělení organické a vodné fáze se vodná fáze zalkalizuje zředěným roztokem hydroxidu sodného, a důkladně se vytřepe s dichlormethanem. Spojené dichlormethanové fáze se vysuší, a za vakua se zahustí do sucha.

Získaný zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití 3%ňáho dichlormethanu, a 5%ního methanolu, Jako elučních činidel. Přečištěné eluáty se okyselí s etherickým roztokem chlorovodíku na pH 3,0; a poté se za vakua zahustí do sucha.

Zbytek se rozmíchá s acetonem, a poté odsaje.

Získá se 20,80 g ( výtěžek 69,50% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 224,0 - 227,0°C

Rf-hodnota : 0,60J ( silikagelj smšs dichlormethan/ methanol J ( 4 : 1 )

Stupeň b)

Příprava methylesteru N-methyl-N-(4-piperidinyl)-betaalaninu. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-N-methyl-beta-alaninu.dihydrochloridu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); / Příklad VII/; za použití 1Q%ního palladia na aktivním uhlí, Jako katalyzátoru.

Získá se 15,80 g ( výtěžek 95,40% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání :

Rf-hodnota :

194,0 - 195,O°C( rozklad )

0,09;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol ; ( 9 : 1 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu VII; lze připravit i následující sloučeninu :

Sloučenina 1)

Příprava methylesteru N-methyl-N-(4-piperidinyl)glycinu. dihydrochloridu

S t u p e ň a)

Příprava methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-N~ methyl-glycinu.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina se připraví za použití methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/glyčinu.dihydrochloridu; paraformaldehydu; a tetrahydroboritanu kyanosodného’, jako výchozích materiálů.

Stupeň b)

Příprava methylesteru N-methyl-N-(4-piperidinyl)glycinu. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví intenzivní hydrogrogenací methylesteru N-/1-benzyl4-piperidinyl/-N-methyl-glycinu.dihydrochloridu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); / Příklad VII/; za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Příklad VIII

Příprava methylesteru N-acetyl-N-(4-piperidinyl)-betaalaninu. hydrochloridu

Stupeň a)

Příprava methylesteru N-acetyl-N-/1-benzyl-4-piperidinyl/beta-alaninu.hydrochloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 25,0 g ( 0,0716 molu) methylesteru N-(1-benzyl-4-piperidinyl)-betaalaninu.hydrochloridu; 20,0 ml (0,143 molu) triethylaminu; a 8,10 ml ( 0,0859 molu) acetanyhydridu; ve 300,0 ml methanolu, se ponechá stát při teplotě místnosti přes noc, a poté se za vakua zahustí. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě, poté se upraví pH roztoku na 8,0; pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného, a následně se

- 57 důkladně vy třepe s ethylacetátemr. Spojené ethylacetátové extrakty ae vysuší^ a za vakua se poté zahustí do sucha,.

Získaný zbytek se přečiští přes sloupec se silikagelem, za použití dichlormethanu, obsahujícího 3% methanolu, jako elučního činidla. Eluát se zahustí, a získaný zbytek se rozpustí v acetonu, a tento roztok se okyselí pomocí etherického roztoku chlorovodíku na pH 6,0; a následně se zahustí.

Zbytek se překrystalizuje ze směsi aceton/ether.

Získá se 19,0 g ( výtěžek 74,70% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 138,0 - 140,0°C ( rozklad)

Rf-hodnota : 0,50;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol, ( 9 : 1 )

Stupeň b)

Příprava methylesteru N-acetyl-N-(4- piperidinyl)beta-alaninu.hydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu V)( Stupeň c); hydrogenací; za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Získá se 13,20 g ( výtěžek 93,20% theorie)žádané7 v nadpise uvedené sloučening, ve formě silně hygroskopické, pevné látky.Výchozí materiál neuveden.

Hmotnostní-spektroskopie : M⁺ = 228,O;

- 58 Rf-hodnota :

0,09 ( ailikagei; aměa dichlormethan/ methanol ; ( 9 : 1 )

Příklad IX

Příprava methyleateru N-ace ty 1-N-(4-piperidinyl )glycinu. hydrochloridu

Stupeň a)

Příprava methyleateru N-acetyl-N-/1-benzy1-4-piperidinyl/-glycinu. hydrochloridu

V nadpiae uvedená, žádaná sloučenina se připraví z methyleateru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-glycinu. hydrochloridu’, a acetanhydridu, jako výchozích materiálů.

Stupeň b)

Příprava methyleateru N-acetyl-N-(4-piperidinyl)-glycinu. hydrochloridu

V nadpiae uvedená, žádaná aloučenina, ae připraví intenzivní hydrogenací methyleateru N-acetylN-/1-benzyl-4-piperidinyl/-glycinu.hydrochloridu, zíakaného v rámci předcházejícího, výše popaaného Stupně a);

- 59 - ........

/Příklad IX/; za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Příklad X

Příprava kyseliny 3-/4-/4-(1-benzyl)-piperidinyl/piperazin-1-yl/-propanové· dihydrochloridu

Stupeň a)

Příprava methylesteru kyseliny 3-/4-(1-benzyl)-piperazin-1-yl/-propanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogický^ postupem, popsaným výše v rámci Příkladu V;( Stupeň a); z methylesteru kyseliny akrylové; a N-benzyl-piperazinu, jako výchozích materiálů.

Získá se 14,70 g ( výtěžek 71,50% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 262,o;

Rf- hodnota :

0,42;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak J ( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Stupeň b)

Příprava methylesteru kyseliny 3-(piperazin-l-yl)propanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina se připraví hydrogenací methylesteru kyseliny 3-/4-(1-benzyDpiperazin-r-1-yl/-propanové. dihydrochloridu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); / Příklad X/; za použití 1O%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu V; ( Stupeň c).

Získá se 10,50 g ( výtěžek 99,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 172,OJ

Rf-hodnota :

0,13;.

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak J ( 9,0 : 1,0 : 0,1 )

Stupeň c)

Příprava methylesteru kyseliny 3-/4-/4-(1-benzyl)piperidinyl/-piperazin-1-yl/-propanové

Roztok, připravený rozpuštěním 1,90 g (0,01 molu) N-benzyl-4-piperidonu,(1,90 ml); a 2,50 g ( 0,01 molu) methylesteru kyseliny 3-(piperazin-1-yl)-propanové.dihydrochloridu; získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně b); /Příklad X/', ve 200,0 ml methanolu, se rozmíchá s cca 4,0 g molekulového síta 3^; a poté s 1,20 g (0,03 molu) tetrahydroboritanu kyanosodného, a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.

- 61 Poté ae molekulové síto odsaje, a roztok se za vakua zahustí do sucha. Získaný zbytek se vytřepe mezi ethylacetát a vodu, a po oddělení vodné a organické fáze, se ethylacetátový roztok vysuší, a za vakua se zahustí.

Zbylý zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití směsiynejprvey dichlormethan/methanol, ( .20 /: ř 1 ) p-á^poté směsi dichlormethan/methanol/ konc.amoniak, ( 9,0 : 1,0 : 0,1); jako elučních činidel.

Získá/Íe 2,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ( výtěžek 57,70% theorie); ve formě látky olejoví té konzistence.

Pf-hodnota :

0,25;

(silikagei; směs dichlormethan/methanol/ konc.amoniak ; ( 9,0 : 1,0 : 0,10)

Stupeň d)

Příprava kyseliny 3-/4-/4-(1-benzyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-propanové. dihydrochloridu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 1_T připraví se z methylesteru kyseliny 3-/4-/4( 1-benzyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-propanové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); /Příklad X/;. a za použití na polovinu zředěné ksneěntr. kyseliny chlorovodíkové; 2,20 g ( výtěžek 94,0% theorie); žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie :

= 331 ,o;

- 62 Rf^hodnota íu 3A :· 0,17;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak (4 : 1 : 0,1)

Příklad XI

Příprava kyseliny 4-/4-/(1-benzyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/- ethanové

Stupeň a)

Příprava methylesteru kyseliny (4-benzyl-piperazin1-yl)-ethanové

Roztok, připravený rozpuštěním 6,0 g (0,034 molu) N-benzyl-piperazinu,(6,0 ml); 5,20 g (0,034 molu) methylesteru kyseliny bromoctové,(3,30 ml); a 3,50 g ( 0,034 molu) triethylaminu ( 4,80 ml); ve 100,0 ml methanolu, se ponechá stát při teplotě místnosti přia noc. Poté se roztok za vakua zahustí do sucha, a získaný zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití dichlormethanu, obsahujícího 2% methanolu, jako elučního činidla.

Získá se 7,0 g ( výtěžek 82,80% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.

Rf-hodnota :

0,60;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak (9:1 : 0,1)

- 63 - ..........

Stupeň' b)

Příprava methylesteru kyseliny piperazinethanové. dihydrochloridu

Roztok 7,0 g ( 0,028 molu) methylesteru kyseliny (4-benzyl-piperazin-1-yl)-ethanové; ve 100,0 ml methanolu, obsahujících 1,0 ml etherického roztoku chlorovodíku, se intenzivně hydrogenuje při teplotě místnosti, a tlaku vodíku 0,35 MPa, za použití I0%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Poté, co už není zaznamenávána žádná spotřeba vodíku, a po odstranění katalyzátoru, se relační směs zahustí do sucha.

Získá se 4,50 g ( výtěžek 100% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.

Rf-hodnota : 0,26^ ( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak (9 : 1 : 0,1)

Stupeň c)

Příprava methylesteru kyseliny 4-^4-(1-benzyl)-piperidinyl/-piperazinethanové

Roztok, připravený rozpuštěním 4,50 g ( 0,028 molu) methylesteru kyseliny piperazinethanové.dihydrochloridii,. získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b);/Příklad XI/J a 5,40 g (0,028 molu) N-benzyl-4-piperidonu ( 5,30 ml)J ve 100,0 ml vysušeného methanolu, se okyselí s etherickým roztokem chlo—

- 64 rovodíku ns pH 6,0. Poté ae k takto připravené reakční směsi přidá za stálého mícháni_za při teplotě místnosti}1,80 g ( 0,028 molu) tetrahydťoboritanu kyanosodného; a cca 4,0 g molekulového síta 32 ; a směs se míchá dále přes noc.

Po odfiltrování molekulového síta se . směs za vakua zahustí do sucha, a získaný zbytek se vytřepe mezi ethylacetát a vodu. Po oddělní vodné a organické fáze seyorganické faze^za vakua .zahusti až do sucha.

Zbylý zbytek se přečistí přes sloupec silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak ( 30,0 : 1,0 : 0,10); jako elučního činidla.

Získá se 6,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ( výtěžek 81,20% theorie).

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 331,0*

Rf-hodnota : O,65J ( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak ((9,0 : 1,0 : 0,10)

Stupeň d)

Příprava kyseliny 4-/4-/(1-benzyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-ethanové

Ku roztoku 3,10 g ( 0,0094 molu) methylesteru kyseliny 4-/4-(1-benzyl)-piperidibyl/-piperazinethanové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); /příklad XI/J ve 30,0 ml tetrahydrofuranu; a 35,0 ml vody, se přidájí 2,0 g ( 0,047 molu) hydroxidu lithného, a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě

- 65 - ..........

místnosti po dobu 6,0 hodin· Poté se přidá ku směsi 2,50 g ( 0,047 molu) chloridu amonného, a směs, ve formě roztoku, se zahustí za vakua do sucha.

Získaný zbytek se vytřepe 2x s absolutním ethanolem, a poté, spojené ethanoliské extrakty se odpaří za vakua do sucha. Zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití směsi dichlormethan/methanol/ konc.amoniak ( 4,0 : 1,0 : 0,10); jako elučního činidla.

Získají se 2,0 g ( výtěžek 67,40% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ - 317,OJ

Rf-hodnota : 0,35J ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak ( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Příklad XII

Příprava N-/4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/piperazinu

Stupeň a)

Příprava 1-benzyl-4-/4-(1-terč.-butyloxykarbpny1)piperidinyl/-pipera zinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XI ( Stupeň c)J připraví se z N-terc.-butyloxykarbonyl-4-piperidonuJ N-benzylpiperazinu, a tetrahydroboritanu kyanosodného; 4,80 g ( výtěžek 83,10%

- 66 theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota:

0,45;

( silikagel! směs dichlormethan/ methanol , ( 9,0 : 1,0)

Stupeň b)

Příprava N-/4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidiny1/piperazinu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 3, připraví se hydrogenací 1-benzy1-4-/4(1 -terč.-but,yloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), /Příklad XII/, za použití hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, 3,0 g ( výtěžek 83,30% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota :

0,13,0;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0 )

Příklad XIII

Příprava kyseliny 4-/(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)piperidinyl/-pipera zin-1-yl/-propandiové

- 67 Stupeň a)

Příprava ethylesteru kyaeliny /4-/4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-propandiové

Roztok, připravený rozpuštěním 2,80 g (0,0104 molu) N-/4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/piperazinu; 1,80 g ( 0,0104 molu) monoethylesteru kyaeliny malonové.draaelné soli; 3,30 g ( 0,0104 molu) 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetraměthyluroniumtetrafluorborátuj 1,40 g ( 0,0104 molu) 1-hydroxy v1Hbenzotriazolu, a 1,0 g ( 0,01 molu) N-methyl-morfolinu; ve 100,0 ml vysušeného dimethylformamidu, se ponechá stát v klidu při teplotě místnosti přes noc.

Poté se reakční směs zahustí za vakua do sucha, a získaný zbytek se přečistí chromatografií přes sloupec se silikagelem, za použití dichlormethanu, obsahujícího 2%, případně 4% methanolu.

Získá se 1,50 g ( výtěžek 37,10% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota : $,45;

( silikagei; směs^- dichlormethan/ methanol , ( 9,0 : 1,0 )

Stu p,e ň b)

Příprava kyseliny /4-/(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl)-propandiové

Roztok, připravený rozpuštěním 1,50 g (0,039 molu) ethylesteru kyseliny /4-/(4-(1-terč.ubutyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-propandiové, v 50,0 ml methanolu; se smíchá s 5,0 ml 1N roztoku hydroxidu sodného ( 0,042 molu) ; a ponechá se stát při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin v klidu. Poté se k této reakční směsi přidá 5,0 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a směs se zahustí za vakua do sucha.

Získaný zbytek se rozmíchá 3x s absolutním ethanolem, a poté se směsí absolutního ethanolu a dichlormethanu ( 1 : 1 )J a po odsátí nerozpustných anorganických solí_/ se směs, ve formě roztoku, zahustí za vakua do sucha.

Získá se 1,20 g ( ^výtěžek 87,40% theorie)/ žádané, v nadpise uvedené sloučeniny_r ve formě látky pěnovitého charakteru.

Rf-hodnota :

0,11;

( silikagel! směs dichlormethan/ methanol , ( 4 £ 1 )

Příklad XIV

Příprava /4-/4-(4-1-terč.-butyloxykarbony1)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinu

Stupeň a)

Příprava N-benzy1-/4-/4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 6; připraví se ze 4-amino-N-benzyl-piperidi- 69 -

nuj N-/4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/piperazinu; N,N'- karbonyIdiimidazolu; a imidazolu; jako výchozích materiálů; 5,70 g ( výtěžek 63,80% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota :

0,40;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 9,0 : 1,0 : 0,10)

Stupeň b)

Příprava /4-/4-(4-(1-terč.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbpnylamino/-piperidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným dále v Příkladu 3J hydrogenací N-benzyl-/4-/4-(4-(1-terc.-butyloxykarboloy 1 )-piperidinyl )-piperazin-1 -yl/-karbonylamino/piperidinu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XIV/; za použití hydroxidu pelladnatého na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Získá se 4,30 g ( výtěžek 92,60% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota : 0,11;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Příklad XV

- 70 Příprava methylesteru kyseliny 4-(4-piperidinyl)butanové, hydrochloridu

Stupeň a)

Příprava diethylesteru kyseliny 2-/2-(4-pyridyl)ethyl/-pcopaoúiové# hydrochloridu

Ve 180,0 ml absolutního ethanolu se rozpustí 13,40 g ( 0,583 molu) kovového sodíku; a ku vzniklému roztoku přidá se po částech 204,0 ml ( 1,35 molu) diethylesteru kyseliny propandiové, přičemž se utvoří bezbarvá sraženina, která se rozpustí zahřátím na teplotu 30 - 40°C; a naředěním s absolutním ethanolem; a vzniklý roztok se přikape během 1,50 hodiny za stálého míchání ku roztoku/ připraveného rozpuštěním 63,0 ml ( 0,583 molu) 4-vinylpyridinu 120,0 ml absolutního ethanolu.

Po ukončení výše zmíněné operace, se reakční směs zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin; a poté, po zahuštění na malý objem, se naředí se 450,0 ml , na polovinu naředěné koncentrované kyseliny chlorovodíkové.

Poté se reakční směs vytřepe 2x s etherem, a po odsiřanění?přebytečného·'diethylesteru··kyseliny propandiové, se vodná fáze zalkalizuje uhličitanem sodným, a reakční směs se důkladně vytřepe s dichlormethanem.

Spojené organické fáze se vysuší a zahustí.Zbylý zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití směsi ethylacetát/cyklohexan (1:1); jako elučního činidla.

Zbytek, ve formě látky olejovíté konzistence ( 78,60 g = výtěžek 50,80% theorie) se rozpustí v

- 71 acetonu, a po okyselení etherickým roztoke/'chlorovodíku_zaž na pH 3,5OJ se zahustí.

Získaný zbytek přes noc vykrystalizuje, a poté se rozetře ve směsi aceton/ether, a nakonec se odsaje.

Získá se 65,0 g ( výtěžek 37,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota :

0,80;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol , ( 9,0 : 1,0 )

Stupeň b) kyseliny Příprava diethylesteřuY2-/2-(4-piperidinyl)-ethyl/propandiové. hydrochloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 64,50 g (0,21 molu) diethylesteru kyseliny 2-/2-(4-pyridyl)-ethyl/propandiové. hydrochloridu*, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J /Příklad XV/J v 400,0 ml absolutního ethanolu, ae intenzivně hydrogenuje při teplotě místnosti, a tlaku 0,35 MPa vodíku, za použití oxidu platičitého, jako katalyzátoru.

Po odsátí katalyzátoru se zbývající roztok zahustí za vakua do sucha. Získaný zbytek se překrystalizuje z acetonu, a odsaje.

Získá se 62,80 g ( výtěžek 95,50% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě silně hygroskopických krystalů, které se na vzduchu rozplývají.

Rf-hodnota :

O,22J ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol J ( 9,0 : 1,0 )

- 72 Stupeň c)

Příprava kyseliny 4-(4-piperidinyl)-butanové.hydrochloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 62,0 g ( 0,201 molu) diethylesteru kyseliny 2-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-propandiové.hydrochloridu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); /Příklad XV/; ve 600,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin; a poté se tato reakční směs zahustí za vakua do sucha.

Získaný zbytek se rozmíchá s toluenem, a zahustí. Tato zmíněná operace se opakuje ještě 3x.

Získá se 44,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé krystalické látky, která obsahuje ještě zbytky toluenu.

Rf-hodnota :

0,19;

( silikagei; 3ψ§3 dichlormethan/ methanol , ( 9,0 : 1,0 )

Stupeň d)

Příprava methylesteru kyseliny 4-(4-piperidinyl)butanové. hydrochloridu

Za stálého míchání, a při teplotě minus 10°C, se nakape pomalu do 800,0 ml methanolu; 18,0 ml ( 0,242 molu) thionylchloridu. Poté se do vzniklé reakční směsi nakape_; při stejné teplotě, roztok, připravený rozpuštěním 44,30 g ( 0,201 molu) h$rochloridu ky

- 73 seliny 4-(4-piperidinyl)-butanové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); /Příklad XV/J ve 100,0 ml methanolu, a poté, co se vzniklá reakční směs míchá při teplotě místnosti přes noc, se směs za vakua zahustí do sucha.

Zbylý zbytek se vytřepe mezi 50%ní vodný roztok uhličitanu draselného a ether; a po oddělení vodné a organické fáze, se vodná fáze vytřepe ještě 2x s etherem. Spo-jené etherové extrakty se vysuší a zahustí.

Zbytek se po rozpuštění v methanolu okyselí s etherickým roztokem chlorovodíku na pH 6,0; a poté se za vakua zahustí do sucha.

Získaný zbytek se rozetře s acetonem, a vypadlá krystalická látka se odsaje.

Po zvážení bylo získáno 35,50 g ( výtěžek 88,70% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 99,0 - 105,0°C ( rozklad )

Příklad XVI

Příprava methylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyethanové. hydrochloridu

Stupeň a)

Příprava methylesteru kyseliny N-terc.-butyloxykarbonyl-4-piperidinyloxyethanové

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 10,0 g ( 0,05 molu) N-terc.-butyloxykarbonyl-4-piperidinolu

ve 100,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, se přidá za stálého míchání 2,30 g ( 0,05 molu) hydridu sodného ( 50%ní v oleji) *, a tato směs se míchá po dobu dalších 2,0 hodin. Poté se k reakční směsi přidá za stálého míchání 7,60 g ( 0,05 molu) methylesteru kyseliny bromoctové ( 5,0 ml) ; a reakční směs ?se míchá dále přes noc. Poté se nezreagovaný hydrid sodný rozruší přídavkem vody, a reakční směs se vytřepe s ethylacetátem, spojené ethylácetátové extrakty se vysuší, a poté se za vakua zahustí do sucha.

Zbylý zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití dichlormethanu, obsahujícího 1% methanolu, jako elučního činidla.

Získá se 4,90 g ( výtěžek 36,10% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie :

M = 273,O;

Rf-hodnota :

0,50;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,5 : 0,50 )

Stupeň b)

Příprava methylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyethanové. hydrochloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 4,90 g ( 0,018 molu) methylesteru kyseliny N-terc.-butyloxykarbonyl4-piperidinyloxyethanové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XVI/; v 10,0 ml methanolu, se smíchá se 30,0 ml etherického roztoku chlorovodíku; a vzniklá

- 75 reakční směs se ponechá stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin. Poté se směs zahustí za vakua do sucha, a získaný zbytek se rozmíchá s etherem, a pevná látka se následně odsaje,

Získá se 3,10 g ( výtěžek 82,50% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé, pevné látky.

Hmotnostní spektroskopie : M = 173,OJ

Rf-hodnota :

O,1OJ ( silikagelj směs dichlorme than/methanol(9 : 1 )

Příklad XVII

Příprava alfa-brom-4-methoxykarbonylmethyloxyacetofenonu

Stupeň a)

Příprava 4-methoxykarbonylmethyloxy-acetofenonu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 8,0 g ( 0,06 molu) 4-hydroxy-acetofenonu ve 100,0 ml vysušeného di^mthylformamidu, přidá se 9,0 g ( 0,06 molu) methylesteru kyseliny bromoctové (5,60 ml)J a 8,0 g ( 0,06 molu) uhličitanu draselného.Vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po noc dobu 5,0 hodin; a poté se ještě míchá přesY^ri teplotě

- 76 místnosti. Poté se reakční směs zahustí za vakua do sucha, a získaný zbytek se vytřepejmezi ethylacetát a vodu. Po oddělení vodné a organické fáze, se spojené organické extrakty vysuší, a za vakua se zahustí do sucha.

Zbytek se rozetře s etherem, odsaje a vysuší. Získá se 8,68 g ( výtěžek 70,30% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 208,O;

Rf-hodnota

O,45J ( silikagei; směs éthyl·» acetát/cyklohexan ;

( 1,0 : 1,0 )

Stupeň b)

Příprava alfa-brom-4-methoxykarbonylmethyloxyacetofenonu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,0 g ( 0,0096 molu) 4-methoxykarbonylmethyloxy-acetofenonu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XVII/; ve 40,0 ml etheru, a 10,0 ml dioxanu, se přikape za stálého míchání a při teplotě místnosti suspenze 0,0106 molu bromdioxanu, ( připraveného z 1,70 g bromu; a 8,0 ml dioxanu- )_;v dioxanu. Po skončení výše zmíněné operace se reakční směs míchá dále 2,0 hodiny při teplotě místnosti, a následně se za vakua zahustí do sucha.

Získá se 1,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surového produktu.

Rf-hodnota :

0,60; ( dvojitá skvrna ) ( ailikagel^jsměs ethylacetát/ cyklohexanj ( 1,0 : 1,0 )

Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu XVII výše, lze připravit i následující sloučeninu:

Sloučenina 1)

Příprava methylesteru kyseliny 4-(alfa-brom-acetyl-fenylethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví z methylesteru kyseliny 4-acetyl-fenylethanové, a bromdioxanu, jako výchozích materiálů.

Příklad XVIII

Příprava 3-methoxykarbonylmethyloxy-anilinu

Stupeň a)

Příprava 3-methoxykarbonyImethyloxy-nitrobenzenu

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 9,0 g ( 0,065 molu) m-nitrofenolu; ve 100,0 ml vysušeného dimethylformamidu, přidá se 8,80 g ( 0,065 molu) uhli

- 78 čitanu draselného; a vzniklá reakční směs se míchá po dobu 30,0 minut při teplotě místnosti. Poté se ku směsi přidá 10,90 g (0,07 molu) methylesteru kyseliny bromoctové (6,70 ml; ), a reakční směs se poté zahřívá po dobu 5,0 hodin při teplotě 80°C.

Následně se směs zahustí za vakua do sucha, a vytřepe se získaný zbytek mezi ethylacetát a vodu. Po oddělení vodné a organické fáze se spojené organické extrakty vysuší, a za vakua se zahustí do sucha.

Získaný zbytek se rozetře s etherem, odsaje se, a vysuší.

Získá se 9,20 g ( výtěžek 67,30% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota : 0,55 J ( silikagei; dichlormethan )

Stupeň b)

Příprava 3-methoxykarbonyImethyloxy-anilinu

V rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); / Příklad XVIII /\ získanýr^me.thQ^karbonýlmethoxynitrobenzen ( 9,20 gj 0,046 molu); se intenzivně hydrogenuje při teplotě místnosti; a za tlaku vodíku 0,35 MPa; a za použití 1,50 g Raneyova niklu, jako katalyzátoru.

Po odsátí katalyzátoru se zbylý roztok zahustí.

Získá se 7,0 g ( výtěžek 88,70% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.

Rf-hodnota :

o,5o;

( silikagei; směs ethylacetát/ cyklohexan; ( 1,0 : 1,0 )

- 79 Příklad XIX

Příprava 4 -me thy 1 oxy ka r b ony line thy loxy-a ni linu

S t u p e n a)

Příprava 4-methoxykarbonylmethyloxy-nitrobenzenu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XVIIIJ ( Stupeň a); připraví se za použití 4-nitrofenoluJ methylesteru kyseliny bromoctové, a uhličitanu česného, jako výchozích materiálů, 10,40 g ( výtěžek 91,20% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 86,0 - 88,0°C

Stupeň b)

Pří pra va 4 -me thoxykarbonylme thoxy-anilinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XVIIi; ( Stupeň b); připraví se hydrogenací 4-methoxykarbonymethyloxy-nitrobenzehu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J ( Příklad XIX); za použití Raneyova niklu, jako katalyzátoru, 9,50 g ( výtěžek 98,40% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky pryskyřičného charakteru.

• * · · · ······ - so - ·..··..· .:. .:. ..· :

Rf-hodnota :

o,6o;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol J ( 9,0 : 1,0 )

Příklad XX

Příprava methylesteru kyseliny 3-(4-emino-fenyl— propanové, hydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 15,0 g ( 0,0991 molu) kyseliny 3-(4-aminofenyl)-propanové, ve 100,0 ml methanolu, přidá se za stálého míchání, a chlazení směsí methanolu a ledu, po kapkách 12,96 g ( 0,11 molu) thionylchloridu ( 7,93 ml). Po skončení výše zmíněné operace se reakční směs míchá dále po dobu 30,0 minut za stálého chlazení, a následně ještě přes noc při teplotě místnosti. Poté se směs zahustí za vakua do sucha, a zbytek se překrystalizuje ze směsi methanolu a etheru.

Získá se 16,80 g ( výtěžek 85,60% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 165,0 - 167,0°C

P ř í k 1 a d XXI

Příprava 4-(ethoxykarbony1-2-ethyloxy)-piperidinr trifluoracetátu

Stupeň a)

Příprava 4-(e thoxykarbony1-2-e thyloxy)-N-terc.-butyloxykarbonyl-piperidinu

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 10,0 g ( 0,0497 molu) N-terč.-butyloxykarbony1-4-piperidinoluJ ve 20,0 ml dioxanu, přidá se 0,30 g ( 0,0027 molu) kalium-terc.butylátu, a následně po kapkách, a za stálého míchání 13,50 ml ( 0,124 molu) ethyle steru kyseliny akrylové, a vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 7,0 hodin.Poté, co byla směs ještě míchána přes noc při teplotě místnosti, se za vakua zahustí do sucha, a zbytek se vytřepe mezi ethylacetát a vodu.

Po oddělení vodné a organické fáze, se organická fáze vysuší, a za vakua se zahustí do sucha. Zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu( 10,0 : 3,0), jako elučního činidla.

Získá se 4,50 g ( výtěžek 30% theorie) ve formě látky olejovíté konzistence.

Rf-hodnota : 0,80ζ ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol; ( 9,0 . 1,0 )

Stupeň b)

Příprava 4-(ethoxykarbonyl-2-ethyloxý)-piperidintrifluorace tátu

V rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a);

- 82 / Příklad XXI/J získaný 4-(ethoxykarbonyl-2-ethyloxy)N-terc.-butyloxykarbonyl-piperidin, se ponechá ve směsi 30,0 ml dichlormethanu; a 20,0 ml kyseliny trifluor» octové reagovat v klidu^při teplotě místnosti/ po dobu 4,0 hodin. Poté se reakční směs zahustí za vakua do sucha

Získá se 4,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

Rf-hodnota :

0,20;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol , ( 9,0 : 1,0 )

Příklad XXII

Příprava diměthylesteru kyseliny 4-amino-1,2-fenyldioxydiethanové. hydrochloridu

Stupeň a)

Příprava dimethylesteru kyseliny 4-nitro-1,2-fenylendi oxy-di e thanové

Roztok, připravený rozpuštěním 10,0 g (0,0645 molu) 4-nitrobenzkatechinuJ 12,80 ml ( 0,135 molu ) methylesteru kyseliny bromoctové; a 18,70 g (0,135 molu) uhličitanu draselného, ve 100,0i.ml dimethylformamidu, byl zahříván na teplotu 80,0°C po dobu 5,0 hodin. Po ochlazení byl zbytek vytřepán mezi vodu a ethylacetát, a po oddělení organické a vodné.fáze

- 83 byla organická fáze vysušena, a za vakua byla zahuštěna.Získaný zbytek bwl rozetřev s etherem, a odsáné.

Získá se 11,40 g ( výtěžek 59,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota : 0,90;

( silikagei; dichlormethan )

Stupeň b)

Příprava dimethylesteru kyseliny 4-amino-1,2-fenylendioxy-diethanové. hydrochloridu

V rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), / Příklad XXII/ζ získaný dimethylester kyseliny 4nitro-1,2-fenylendioxy-diethanové, ( 11,40 g; 0,0381 molu), se_ intenzivně hydrogenujé. ve 160,0 ml methanolu, a 40,0 ml 1N kyselině chlorovodíkové, za tlaku vodíku 0,35 MPa, a za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru^ a při teplotě místnosti.

Po odsátí katalyzátoru se zbývající roztok zahustí za vakua do sucha, a zbytek, se po rozetření s acetonem, odsaje.

Získá se 10,60 g ( výtěžek 93,90% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota :

0,70;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanolj ( 9,0 : 1,0 )

Příklad XXIII

- 84 Příprava ethylesteru kyseliny 3-(4-amino-fenyloxy)propanové, hydrochloridu

Stupeň a)

Příprava ethylesteru kyseliny 3-(4-nitro-fenyloxy)propanové

Směs, připravená smícháním 10,0 g ( 0,0719 molu) p-nitrofenolu; 2,0 ml Tritonu B; a 20,0 ml (0,1797 molu) methylesteru kyseliny akrylové, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin, a poté se za sníženého tlaku zahustí do sucha.

Získaný zbytek se vytřepe mezi vodu a ethylacetát, a po oddělení vodné a organické fáze, se organická fáze vysuší, a za sníženého tlaku se zahustí. Zbytek se chroma tografúje^přes sloupec se silikagelem, za použití dichlormethenu, jako elučního činidla. Zbývající zbytek se rozetře s petroletherem, a poté se odsaje.

teplota tání :

50,0 - 53,O°C

Rf-hodnota

0,65;

( silikagei; dichlormethan)

Stupeň b)

Příprava ethylesteru kyseliny 3-(4-amino-fenyloxy)propanové, hydrochloridu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXIi; ( Stupeň b)); ae intenzivně hydrogenuje ethylester kyseliny 3-(4-nitro-fenyloxy)-propanové,získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J / Příklad XXIII/; za použití ethanolu jako rozpouštědla.Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Rf-hodnota :

0,75;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol; ( 9,0 : 1,0 )

Příklad XXIV

Příprava kyseliny 4-/2-(ethoxykarbonyl-ethyl)-oxybenzenové

Stupeň a)

Příprava benzylesteru kyseliny 4-/2-(ethoxykarbonylethyl)-oxy/-benzenové

Směs, připravená smícháním 10,0 g (0,0438 molu) benzylesteru kyseliny 4-hydroxybenzoové; 12,0 ml ( 0,1095 molu) methylesteru kyseliny akrylové; a 2,0 ml Tritonu B; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 20,0 hodin. Po zahuštění reakční směsi za sníženého tlaku, se získaný zbytek vytřepe mezi vodu a ethylacetát.

Po oddělení vodné a organické fáze se organická fáze vysuší, zahustí,a zbytek se přečistí přes sloupec

- 86 se silikagelem, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla.

Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina se získá jako látka olejovité konsistence.

Rf-hodnota :

0,85;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol J ( 9,0 : 1,0 )

S t u p e ň b)

Příprava kyseliny 4-/2-(ethoxykarbonyl-ethyl)-oxy/benzenové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXIIJ ( Stupen b))J se intenzivně hydrogenuje benzylester kyseliny44-/2-(ethoxykarbonyl-ethy 1)oxy/-benzenové; získaný'v rámci předcházejícího,výše popsaného Stupně a); / Příklad XXIV/J za použití ethanolu, jako rozpouštědla.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : 141,0 - 143,0°C

Rf-hodnota : 0,50J ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol J ( 9,0 : 1,0 )

Příklad

XXV

- 87 Příprava 4-//4-/4-(1-benzyl)-piperidinyl/-piperazin1-yl/-karbonyl/-anilinu

S t u p e ň a)

Příprava 4-//4-/4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-terč.butyloxykarbonyl-anilinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIIJ ( Stupeň a)); se připraví za použití kyseliny 4-terc.-butyloxykarbonylamino_benzenové; (4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazinu.dihydrochloridu; triethylaminu; a 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3tetraměthyl-uronium-tetrafluorborátu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : 270,0 - 276,0°C ( rozklad )

Stupeň b)

Příprava 4-//4-/4-(1-benzyl)-piperidinyl/-piperazin1-yl/-karbonyl/-anilinu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 2Jpřipraví·: s©-'za. použití 4-//4-/4-( 1-benzyl) -piperidinyl/-piperazin-1-yl/-karbonyl/-terc.-butyloxykarbonyl-anilinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); / Příklad XXV/; a 50%ní kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky pěnovitého

- 88 charakteru.

Rf-hodnota :

o, 11;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0 )

Příklad XXVI

Příprava 3-//4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-anilinu

S t u p e ň a)

Příprava 3-//4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-nitrobenz8QU

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIII; ( Stupeň a)); připraví se z 4-/(1terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazin.hydrochloriduj kyseliny 3-nitrobenzoové; triethylaminu; a 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-l,1,3,3-tetraměthyluroniumtetrafluorborátu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, ve formě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakteru^

Rf-hodnota :

0,45;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol , ( 9,0 :1,0)

Stupeň b)

Příprava 3-//4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-anilinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXIIJ ( Stupeň b)); se intenzivně hydrogenuje 3-//4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-pipridinyl)piperazin-1-yl/-karbonyl/-nitrobenzen, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a);/Příklad XXVI /; a získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě látky pěnovítého charakteru.

Rf-hodnota :

0,35;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/ konc.amonial J ( 95 : 5,0 : 0,5 )

Příklad XXVII

Příprava kyseliny 3-/2-(ethoxykarbonyl-ethyl)-oxy/benzenové

S t u p e ň a)

Příprava benzylesteru kyseliny 3-/2-(ethoxykarbonylethyl)-oxy/-benzenové

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci

Příkladu 8J připraví se z benzylesteru kyseliny • · · · · ·

3-hydroxybenzenové; ethylesteru kyseliny akrylové, Tritonu B, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Rf-hodnota :

0,90;

( silika gei; směs dichlormethan/ methanol J ( 9,0 : 1,0 )

Stupeň b)

Příprava kyseliny 3-/2-(ethoxykarbonyl-ethyl)-oxy/benzenové

Analogickým ροθίηρβψ, popsaným výše v rámci Příkladu XXIIJ (Stupeň b))J se intenzivně hydrogenuje benzylester kyselin?/ 3-/2-(ethoxykarbonyl-ethyl)oxy/-benzenové, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J /Příklad XXVII/J za použití ethanolu, jako rozpouštědla.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání :

88,0 - 90,0°C

Příklad XXVIII

Příprava kyseliny 3-/(4-methoxykarbonylmethyl)-piperidinyl/- propanové, hydrochloridu

Stupeň a) terč.

PřípravaYSutylesteru kyseliny 3-/(4-methoxykarbonylmethyl)-piperidinyl/- propanové

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 8J připraví se z methylesteru kyseliny 4piperidinyl-ethanové. hydrochloriduj terc.butylesteru kyseliny akrylové, a Tritonu B; jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Rf-hodnota : 0,75;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol; ( 9,0 : 1,0 )

Stupeň b)

Příprava kyseliny 3-//4-methoxykarbonylmethyl)-piperidinyl/- propanové, hydrochloridu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 2; připraví se z terc.butylesteru kyseliny 3-//4methoxykarbonylmethyl)-piperidinyl/-propanové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); / Příklad XXVIII /; a 50%ní kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu; jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Rf-hodnota : 0,25;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol; ( 9,0 :1,0)

- 92 Příklad XXIX

Příprava kyseliny 3-/4-/(4-1-terč.-butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl//-propanové

Stupeň a)

Příprava ethylesteru kyseliny 3-/4-/(4-(1-terc.-butyloxyk8rbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl//-propanové

Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 8J připraví se z /4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazin.hydrochloridu; ethylesteru kyseliny akrylové; a Tritonu B; jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Rf-hodnota :

o,6o;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol; ( 9,0 : 1,0 )

Stupeň b)

Příprava kyseliny 3-/4-/(4-(1-terc.-butyloxyk8rbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-propanové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIIJ (Stupeň b); se připraví z ethylesteru kyseliny 3-/4-//4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl//-propanové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXIXJ a za použití Ί Ν. roztoku hydroxidu sodného, jako

- 93 výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Rf-hodnota :

0,10;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol, ( 9,0 : 1,0 )

Příklad XXX.

Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4-piperazinyl)-propionyl/-amino-cyklohexankarbonové

Stupeň a)

Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-(N-terc.-butyloxykarbonyl-L-alanyl)-amino-cyklohexankarbonové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,50 g ( 0,013 molu) N-terc.-butyloxykarbonyl-L-alaninu; a 3,90 ml ( 0,028 molu) triethylaminu ve 100,0 ml vysušeného dimethylformamidu, přidá se za stálého míchání, a při teplotě minus 50°C; 1,80 ml ( 0,0145 molu) isobutylesteru kyseliny chlormravěnčí, a vzniklá reakční směs se míchá dále ještě při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Poté se přidá ku reakční směsi 2,60 g ( 0,013 molu) methylesteru kyseliny 4-amino-cyklohexankarbonové. hydrochloridu; a směs se ponechá stát v klidu přes noc. Po zahuštění a vytřepání zbytků mezi vodu a ethyláce tát, a po oddělení organické a vodné fáze, ae organická fáze vysuší, a poté se znovu vysuší do sucha.

- 94 Zbytek se překrystalizuje ze směsi ether/petrolether.

Získá se 3,47 g ( výtěžek 80% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 136,0 - 137,O°C

Rf-hodnota : 0,60;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol; ( 9,0 : 1,0 )

Stupeň b)

Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-/L-alanyl)amino-cyklohexankarbonové.trifluorace tátu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 2; připraví se ze 3,40 g ( 0,01 molu) methylesteru kyseliny 4-trans-(terc.-butyloxykarbonyl-Lalanyl)-amino-cyklohexankarbonové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXX /; a za použití 50%ní kyseliny trifluoroctové, jako výchozích materiálů; 6,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surového produktu, olejovité konzistence.

Rf-hodnota :

0,28;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol; ( 9,0 : 1,0 )

Stupeň c)

- 95 Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-/2S-(4-(1benzyl-piperazinyl))-propionyl/-amino-cyklohexankarbonové

Roztoky připravený ze surového zbytku sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J /Příklad XXX/J (0,01 molu)J 14,0 ml (0,08 molu) N-ethyl-diisopropylaminuJ a 2,80 g (0,01 molu) N-benzyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-aminu. hydrochloriduj ve 40,0 ml ethanolu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin.

Poté se reakční směs za sníženého tlaku zahustí, a získaný zbytek se vytřepe mezi vodu s ethylacetát. Po vysušení a zahuštění ( zřejmě orgahické fáze?) se zíékaný zbytek zpracuje chromatografií na sloupci silikagelu, za použití dichlormethanu, obsahujícího 8% methanolu a 0,80% konc.amoniaku, jako elučního činidla.

Získá se 2,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ( výtěžek 52,10% theorie), ve formě látky olejovité konzistence.

Rf-fiodnota :

( silikagelj směs dichlormethan/ methanolj ( 9,0 : 1,0)

Stupeň ď)

Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-/2S-(4-piperazinyl)-propionyl/-amino-cyklohexankarbonové

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Přikladu 3J připraví se intenzivní hydrogenací methyl

- 96 esteru kyseliny 4-trans-/2S-(4-(1-benzyl-piperazinyl))-propionyl/-amino-cyklohexankarbonové (2,05 g; 0,0053 molu); získaného v rámci předcházejícího,výše popsaného Stupně c); /Příklad XXX/; za použití 1O%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru; 1,40 g ( výtěžek 88,80% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovíté konzistence.

Rf-hodnota: °,10;

( silikagei; směs dichlorethan/ methanol , ( 9,0 . ι,Ο )

Příklad XXXI

Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-/2S-(4-piperazinyl)-3-(4-methoxyfenyl)-propionyl/-amino-cyklohexankarbonové

Stupeň a)

Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-(N-terc.-butyloxykarbony1-0-methyl-L-tyrosyl)-amino-cyklohexankarbonové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXX; (Stupeň a))J připraví se z N-terc.butyloxykarbonyl-O-methyl-L-tyrosinu; methylesteru kyseliny 4-amino-cyklohexankarbonové. hydrochloridu; isobutylesteru kyseliny chloromravenčí; a triethylaminu; jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,

Teplota tání :

151,0 - 153,0°C

Rf-hodnota

0,70;

(ailikagelj sijiěa dichlormethan/ methanol , ( 9,0 :1,0)

Stupeň b)

Příprava methyleateru kyseliny 4-trana-(0-methyl-Ltyrosy1)-amino-cyklohexankarbonové. trifluoracetátu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 2J připraví se z methyleateru kyseliny 4trans-(N-terc.-butyloxykarbony1-0-methy1-L-tyrosyl)amino-cyklohexankarbonové,získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXXI/; a za použití 50%ní kyseliny trifluoroctovéMÍichlormethanu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň c)

Příprava methyleateru kyseliny 4-trans-/2S-(1-benzylpiperazin-4-yl)-3-(4-methoxy-fenyl)-propionyl/-eminocyklohexankarbonové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXXJ (Stupeň c)); připraví se z methyleateru

- 98 kyseliny 4-trans-/(O-methy1-L-tyrosylů-amino/-cyklohexankarbonové. trifluoracetátuj získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stůpně b); /Příklad XXXI/; N-ethyl-diisopropylaminu; a N-benzyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-aminu. hydrochloridu; jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň d)

Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-/2S-(4-piperazinyl)-3-(4-methoxyfenyl)-propionyl/-amino-cyklohexankarbonové

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 3J hydrogenuje se intenzivně methylester kyseliny 4-trans-/2S-(4-(1-benzylpiperazinyl))-3(4-me thoxyf enyl )-propionyl/-amino/-c.yklohexankarbonové, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); /Příklad XXXI/; za použití 1Q%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru; a zíaká se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Rf-hodnota

0,25;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol / konc.amoniak/ ( 9,0 : 1,0: 0,10)

Příklad XXXII

Příprava methylesteru kyseliny N-/2S-(4-piperazinyl)propionyl/-4-piperidinyloxyethanové

Stupeň a)

Příprava methylesteru N-(terc.-butyloxakarbonyl-Lalany1 )-4-piperidinyloxyethanové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXX; (gtupeň a)); připraví se z N-terc.butyloxy-L-alaninuJ methylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyethanové, hydrochloriduj isobutylesteru kyseliny chloromravenčí; a triethylaminu; jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

S t u p e ň b)

Příprava methylesteru kyseliny N-(L-alanyl)-4-piperidinyloxyethanové. trifluoracetátu

Analogický® postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 2J připraví se z methylesteru kyseliny N( terč.-butyloxykarbonyl-L-alanyl)-4-piperidinyloxyethanové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXXII/; a za použití kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ,

- 100 -

Stupeň c)

Příprava methylesteru kyseliny N-/2S-(4-(1-benzylpiperazinyl))-propionyl/-4-piperidinyl-oxyethanové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXX J ( Stupeň c)); připraví se z methylesteru kyseliny N-(L-alanyD-4-piperidinylethanové. trifluoracetátu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); /Příklad XXXII/; N-ethyldiisopropylaminu; a N-benzyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)aminu. hydrochloridu; jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň d)

Příprava methylesteru kyseliny N-/2S-(4-piperazinyl)propionyl/-4-piperidinyloxyethanové

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 3J připraví se intenzivní hydrogenací methylesteru kyseliny N-/2S-(4-(1-benzyl-piperazinylH-propionyl/-4-piperidinyl-oxyethanové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); /Příklad XXXII /; ža použití I0%ního palladia na aktivním uhlí, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

- 101 -

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /3-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové. dihydrochloridu. jako výchozího materiálu.

Teplota tání : 240,0 - 242,0°C(rozklad)

Hmotnostní spektroskopie: (M+H)⁺ = 363,o;

Rf-hodnota : 0,07;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 21

Příprava kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-acetyl/-fenylethanové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/-fenylethanové. trihýdro chloridu,, jako výchozího materiálu.

Sloučenina 22

Příprava kyseliny /3-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-fenyl/-propsnové.dihydrochloridu

- 102 -

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 3-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenyl/-propahové. dihydrochloridu, jako výchozího? materiálu.

Teplota tání : 289,0 - 292,0°C ( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ - 360,OJ

Rf-hodnota :

0,80;

( obrácená fáze-destička RP 18); směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (6:4)

Sloučenina 23

Příprava kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Teplota tání :

263,0 - 265,0°C ( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie :

m⁺ = 362,o;

- 103 -

Příklad XXXIII

Příprava methylesteru kyseliny N-/2S-(4-piperazinyl)3-(4-methoxyfenyl)-propionyl/-4-piperidinyloxy-ethanové

Stupeň a)

Příprava methylesteru kyseliny N-( terc.-butylooxykarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyloxy-ethanové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXX; ( Stupeň a)); připraví se z N-terc.butyloxykarbonyl-O-methyl-L-tyrosinuJ methylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyethanové. hydrochloridu; isobutylesteru kyseliny chloromravenčí s triethylaminem; jako výchozího materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň b)

Příprava methylesteru kyseliny N-(O-methyl-L-tyrosyl) - 4-piperidinyloxyethanové. trifluorecetátu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 2J připraví se z methylesteru kyseliny N-terc.butyloxykarbony1-0-methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyloxyethanové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXXIII/; a za použití kyseliny trifluoroitové v dichlormethanu; jako výchozího materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

- 104 -

Stupeň c)

Příprava methylesteru kyseliny N-/2S-Í4-(1-benzylpiperazinyl)5-3-(4-methoxyfenyl-propionyl/-4-piperidinyloxyethanové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXXJ ( Stupeň a)); připraví se z methylesteru kyšeliny N-(0-methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyloxy-e thenové.trif luoracetál/f získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); /Příklad XXXIII/; Nethyl-diisopropylaminu; a N-benzyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-aminu. hydrochloridu; jako výchozího materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň d)

Příprava methylesteru kyselinyXN-/2S-(4-piperazinyl)3-(4-methoxyfenyl)-propionyl/-4-piperidinyloxyethanové

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci

Příkladu 3J připraví se intenzivní hydrogenací methylesteru kyseliny N-/2S-(4-piperazinyl)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl/-4-piperidinyloxy-ethanové, za použití lO%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, žádaná,

- 105 -

v nadpise uvedené slouče^nin^.

Příklad XXXIV

Příprava kyseliny /4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)~ piperidinyl)-piperazin-1~yl/-ethandiové

S t u p e ň a)

Příprava methylesteru kyseliny /4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-ethandiové

Ku suspenzi, připravené smíchání 5,0 g (16,3 mMolu), 4-(1- terc..-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/piperazinu. hydrochloridu; a 4,60 ml ( 32,70 mMolu) triethylaminu; v 50,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, přikape se za stálého míchání a chlazení ledem*2,0 g ( 16,30 mMolu) methylesteru kyseliny oxalové.chloridu, a vzniklá reakční směs se míchá dále po dobu dalších 4,0 hodin při teplotě místnosti.

Poté se rekační směs zahustí za sníženého tlaku do sucha, a získaný zbytek se vytřepe mezi vodu, a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, se organickáífáze vysuší sírenem sodným, a za sníženého tlaku se zahustí do sucha.

Získá se 5,80 g ( výžěžek 99,80% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.

- 106 -

Rf-hodnota : 0,47;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol /konc.amoniak!

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Stupeň b)

Příprava kyseliny /4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl/- ethandiové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,80 g ( 16,3 mMolu ) methyleateru kyseliny /4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-ethandiové, ve 100,0 ml tetrahydrofuranu, přidá se 49,0 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin.

Poté se ku směsi přidá 49,0 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a směs ae zahustí za sníženého tlaku do sucha. Získaný zbytek se rozmíchá s absolutním ethenolem, a opět se zahustí do sucha.

Poté se zbytek přečistí chromatografií za použití silikagelu, a směsi dichlormethan/methanol/konc. amoniak ( 4,0 : 1,0 : 0,2ú), jako elučního činidla.

Získají-se 3,0 g ( výtěžek 53,90% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota : 0,25;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20)

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 341,0

- 107 -

Příklad XXXV

Příprava kyseliny 4-methoxykarbonyImethyloxy-fenylethanové

Stupeň a)

Příprava benzylesteru kyseliny 4-methoxykarbonylmethyloxy-fenylethanové

Ku suspenzi, připravené smícháním 8,40 g (0,035 molu) benzylesteru kyseliny 4-hydroxyfenylethanové; a 4,80 g ( 0,035 molu) vysušeného uhličitanu draselného; ve 100,0 ml dimethylformamidu, přidá se po 45,0 minutách, kdy byla zmíněná suspenze při teplotě místnosti míchána, pomalu 5,30 g ( 0,038 molu) methylesteru kyseliny bromoctové; a tato reakční směs se zahřívá za stálého míchání po dobu 5,0 hodin na teplotu 80,0°C.

Po skončení výše zmíněné operace se směs míchá ještě dále při teplotě místnosti přes noc. Poté se odfiltruje pevná látka, a matečné louhy se zahustí za sníženého tlaku do sucha.

Zbývající zbytek se přečistí na sloupci se silikagelem, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla.

Získá se 7,90 g ( výtěžnost 72,90% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky amorfního charakteru.

Stupeň b)

Příprava kyseliny 4-methoxykarbonylmethyloxy-fenylethanové

- 108 Ve 150,0 ml methanolu^se při teplotě místnosti, 8 za přítomnosti 8,0 g hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí, jako katalyzátoru; a ze tlaku vodíku 0,35 MPs; intenzivně hydrogenuje 7,80 g ( 0,025 molu) benzylesteru kyseliny 4-methoxykarbonylmethyloxy-fenylethanové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXXV/; Po odstranění katalyzátoru se matečné louhy zahustí za sníženého tlaku do sucha.

Získá se 4,70 g ( výtěžek 89,50% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surového produktu, pryskyřičného charakteru.

Příklad XXXVI

Příprava 1-jod-2-(4-methoxykarbonyImethyloxyfenyl)ethanu

Stupeň a)

Příprava 2-(4-methoxykarbonylmethyloxyfenyl)-ethanolu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXXVJ ( Stupeň a))J získá se z 2-(4-hydroxyfenyl)-ethanoluJ uhličitanu draselného; a methylesteru kyseliny bromoctové; žádaná, v nadpise uvedená sloučenina .

- 109 - ” *

Stupeň b)

Příprava 1-jod-2-(4-methoxykarbonylmethyloxyfenyl)ethanu

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 4,16 g ( 19,60 mMolu) 2-(4-methoxykarbonylmethyloxyfenyl)ethanolu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)* /Příklad XXXVI/; 5,70 g (21,60 mMolu) trifenylfosfinu; a 1,84 g ( 29,30 mMolu) imidazolu; ve 200,0 ml toluenu, sejpřidá za stálého míchání, při teplotě místnosti; 5,50 g (21,60 mMolu jodu, a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti dále po dobu 1,0 hodiny.

Poté se z reakční směsi oddělí sraženina tak, že se odsaje a likviduje. ^1Viatečné louhy se za sníženého tlaku zahustí do sucha^a zahřejí s petroletherem.

Ze směsi vypadlý trifenyloxid se odsaje, a matečné louhy se opět zahustí do sucha.

Získá se 2,80 g (55% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surové látky olejovíté konzistence.

Příklad XXXVII

Příprava N-benzy1-N-/4-trans-/4-(4-(1-terč.-butyloxykarbony1)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyl/-aminu

Stupeň a)

- 110 Příprava 4-trans-benzyloxykarbonylaminocyklohexy1isokyanátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,0 g ( 10,80 mMolu) kyseliny 4-trans-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl-karbonové; a 1,10 g ( 10,80 mMolu) triethylaminu; ve 30,0 ml dioxanu, se přidá 2,90 g ( 10,80 mMolu) difenylfosforylazidu; a vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin. Po ochlazení se směs ze sníženého tlaku zahustí do sucha.

Získá se 3,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surového produktu, který se bez dalšího čištění použije dále.

Stupeň b)

Příprava N-/4-trans-/4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyl/benzyloxykarbonylaminu

Roztok, připravený rozpuštěním 3,0 g (10,80 mMolu) surového 4-trans-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl-isokyanátu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXXVII/; 3,30 g ( 10,80 mMolu) /4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu. hydrochloridu; a 1,10 g (10,80 mMolu) triethylaminu; v 10,0 ml dioxanu, se ponechá stát při teplotě místnosti v klidu po dobu 60,0 hodin. Poté se reakční směs zahustí za sníženého tlaku do sucha, a získaný zbytek se přečistí chromatografií přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol, jako elučního činidla^ 9,0 : 1,0

- Ill Získá se 4,10 g ( výtěžek 69,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota :

0,50;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/; ( 9,0 : 1,0 )

Stupeň c)

Příprava N-/4-trans-/4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin.1-yl/-karbonylaminocyklohexyl/aminu methanolu

Ve 100,0 rníVrozpuštěných 4,^0 g ( 7,50 mMolu) N-/4-trans-/4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyl/-benzyloxykarbonylaminu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); /Příklad XXXVII/; se intenzivně hydrogenuje za použití 10,%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Získá se 3,30 g ( výtěžek 100% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.

Rf-hodnota: 0,10* ( silikagei; směs dichlormethan/ methanol /konc.amoniak J ( 9,0 : 1,0: 0,10)

Stupeň d)

112

Přípravě N-benzyl-N-/4-trans-/4-(4-(1-terč.-butyloxykerbonyl)-piperidihyl)-piperazin-1-yl/-kerbonylaminocyklohexyl/-eminu

Směs 3,30 g ( 8,10 mMolu) N-·./4-trans-/4-(4( 1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin1-yl)-karbonylaminocyklohexyl/-aminu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); /Příklad XXXVII/; a 0,90 g ( 8,10 mMolu) benzaldehy^u, ve 100,0 ml methanolu, ^^Éyá^c^Énuje za přítomnosti Raneyova niklu, při teplotě 50°C, a tlaku 0,35 MPa vodíku.

Získaný surový produkt se přečistí chromatografií přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/ methanol/konc.amoniak ( 100,0 : 4,50 : 0,45 ); jako elučního činidla.

Získá se 2,10 g ( výtěžek 52,20% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota : 0,65;

( silikagel; směs dichlormethan/ methanol /konc.amoniak ( 4,0 : 1,0 : 0,20 )'

Příklad XXXVIII

Příprava butylesteru kyseliny 2-(4-isokyanat-fenoxy)ethanové

Za stálého míchání a chlazení se smíchá 240,0 ml ( 0,462 mMolu) 1,93 molárního roztoku fosgenu v toluenu/ při teplotě 0°C, s roztokem 40,0 g ( 0,154 mMolu) benzylesteru kyseliny 2-(4-aminofenoxy)-octové, ve

- 113 -

450,0 ml toluenu tak, aby vzájemné míšení probíhalo pomalu. Po skončené^. výše zmíněné operaci, ae chlazení přeruší, a reakční aměs ae zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem na olejové lázni, po dobu 3,50 hodiny.Poté se olejová lázeň odstaví, a směs se míchá přes noc, přičemž se pomalu vytemperuje na teplotu místnosti. Poté se za vakua oddestilu je toluen.

Získá se 43,70 g ( výtěžek 100,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surové látky, olejité konzistence.

Příklad XXXIX

Příprava benzylesteru kyseliny 2-(4-aminofenoxy)ethanové

Stupeň a)

Příprava benzylesteru kyseliny 2-(4-nitrofenoxy)ethanové

Ve 300,0 ml dimethylformamidu se rozpustí 27,60 g ( 0,20 molu) 4-nitrofenolu; a po přidání 27,60 g(0,20 molu) vysušeného uhličitanu draselného, se vzniklá reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 45,0 minut. Poté se ku směsi přikape za stálého míchání 50,40 g ( 0,22 molu = 34,90 ml) benzylesteru kyseliny bromoctové, a poté se vzniklá suspenze zahřívá po dobu 5,0 hodin na teplotu 80,0°C ( teplota olejové lázně)·

Poté se olejová lázeň odstaví, a suspenze se míchá dále ještě 15,0 hodin, přičemž teplota reakční směsi se pomalu vytemperuje až na teplotu místnosti.

Nerozpustné anorganické sole se odsají, a matečné louhy se za vakua zahustí do sucha.Získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu, a po dvojnásobném promytí s vodou, se roztok vysuší se síranem sodným, zfiltruje, a zahustí.

Vypadlý produkt se nasuspenduje do etheru, a odsaje.

Získá se 55,40 g ( výtěžek 96,40% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Stupeň b)

Příprava benzylesteru kyseliny 2-(4-aminofenoxy)ethanové

V 1.200 ml methanolu rozpuštěných 27,0 g ( 0,094 mMolu) benzylesteru kyseliny 2-(4-nitrofenoxy)-ethanové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXXIX/J se hydrogenuje za přítomnosti 5,0 g rhodia na aktivním uhlí, při teplotě místnosti, a tlaku 3KPa vodíku. Po 2,0 hodinách, kdy už není zaznamenávána žádná spotřeba vodíku, se katalyzátor odsaje, a matečné louhy se za vakua zahustí do sucha.

Zbytek se nasuspenduje do cca 300,0 ml dichlormethanu, a po zfiltrování se zahustí suspenze do sucha.

Získá se 19,90 g ( výtěžek 82,30% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

P ř í k 1 a d XL

Příprava N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-piperazinu. dihydrochloridu

Stupeň a)

Příprava N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-N-ethoxykarbonyl-piperazinu. hydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 9,40 g 1-benzyl-3-pyrrolidinonu; 8,80 g ethyleateru kyseliny piperazin-N-karbonové; a 3,0 ml kyseliny octové; ve 100,0 ml tetrahydrofuranu, přidá se po částech 14,50 g natriumtriacetoxyborohydridu, a vzniklá suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. K této reakční směsi se přidá roztok uhličitanu sodného, a vodná fáze se vytřepe s ethylacetátem.

Organická fáze se vysuší se síranem sodným, a po přidání malého množství methanolu se upraví pH reakční směsi s etherickým roztokem chlorovodíku na pH 3,0; a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří.

Zbylý zbytek se rozetře s acetonem, a odsaje.

Získá se 15,40 g ( výtěžek 87,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota : 0,56;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Stupeň b)

116

Příprava N-( 1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-piperazinu. dihydrochloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 21,40 g N-(1benzyl-3-pyrrolidinyl)-N-ethoxykarbony1-piperazinu. hydrochloridu, získaného v rámci předcházejícího,výše popsaného Stupně a); /Příklad XL /; ve 200,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se zahřívá v autoklavu při teplotě 130,0°C po dobu 8,0 hodin.

Poté se reakční směs přefiltruje přes aktivní uhlí, a roztok se za sníženého tlaku odpaří.Zbytek se roz&e s acetonem, a odsaje.

Získá se 16,50 g ( výtěžek 91,0% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota: 0,58;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak ; ( 4,0 : 1,0 : 0,25 )

Příklad XLI

Příprava kyseliny 1-(3—ethoxykarbonyl-propyl)-piperidin-4-yl- karbonové

Stupeň a)

Příprava benzylesteru kyseliny 1-(3—ethoxykarbony1propyl)-piperidin-4-yl-karbonové

Roztok, připravený rozpuštěním 2,20 g benzylesteru kyseliny 4-piperidinyl-karbonové; 1,95 g

- 117 ethylesteru kyseliny 4-brombutanové; a 2,22 g triethylaminu; ve 25,0 ml chloroformu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin. Poté se přidá k reakční směsi ještě 0,50 ml ethylesteru kyseliny 4-brombutanové; a směs se zahřívá dále po dobu 3,0 hodin; a poté se vytřepe mezi dichlormethan, a 0,5M roztok hydroxidu sodného.

Po oddělení vodné a organické fáze^se organická fáze vytřepe s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem sodným. Poté se rozpouštědlo za sníženého tlaku odpaří, a získaný zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak ( 9 : 1,0 : 0,1); jako elučního činidla.

Získá se 2,70 g ( výtěžek 81,0% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučenin’/, ve formě látky olejoví té konzistence.

Rf-hodnota : 0,14;

( silikagei; směs ethylacetát/ cyklohexan ( 1, 0 : 2,0 )

Stupeň b)

Příprava kyseliny 1-(3-ethoxykarbonyl-propyl)-piperidin-4-yl-karbonové

Roztok, připravený rozpuštěním 2,70 g benzylesteru kyseliny 1-(3-ethoxykarbonyl-propyl)-piperidin-4-yl-karbonové; získaného v rámci předcházejícího, gýše popsaného Stupně a);/Příklad XLI/; ve 40,0 ml ethanolu, se hydrogenuje při teplotě místnosti, a tlaku 0,35 MPa vodíku, za použití 0,40 g palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

118

Po odfiltrování katalyzátoru se rozpouštědlo za sníženého tlaku odpaří, a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak; jako elučního činidla, ( 4,0 : 1,0 : 0,20).

Získá se 1,70 g ( výtěžek 85,0% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota :

0,10;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak ;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Příklad XLII

Příprava 4-/2-(karboxy)-ethyl/-1-/(ethoxykarbonyl)me thyl/-piperidinu

Stupeň a)

Příprava 4-/2-Cfeenzyloxykarbonyl)-ethyl/-piperidinu

Směs 9,70 g 4-(2-karboxyethyl)-piperidinu.hydrochloridu ( teplota tání: 240,0 - 250,0°C; připraveného hydrogenací kyseliny 3-(4-pyridyl)-akrylové v kyselině octové, za přítomnosti oxidu platičitého; a následným zpracováním s kyselinou chlorovodíkovou); 30,0 ml benzylalkoholuj 3,0 g kyseliny p-toluensulfonové; a 50,0 ml toluenu, se zahřívá po dobu 1,50 hodiny na vodní lázni. Poté se reakční směs za sníženého tlaku zahustí, a získaný zbytek se vnese do

- 119 ledem vychlazené vody ( 50,0 ml); a vytřepe se 3 terč.butyl-me thy le therem.

Po oddělení vodné a organické fáze, se vodná fáze zalkalizuje, a vytřepe se s terc.butyl-methy1etherem. Získaný extrakt se promyje s vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se, a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří.

Získá se 9,0 g ( výtěžek 73,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota :

o,i8;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak ;

( 95,0 : 5,0 : 1,0 )

Stupeň b)

Příprava 4-/2-(benzyloxykarbony1)-e thyl/-1-/(ethoxykarbonyl)-methyl/-piperidinu

Ku směsi 9,0 g 5-/2-(benzyloxykarbonyl)-ethy1/piperidinu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XLII/; a 5,20 g N-ethyldiisopropylaminu; v 70,0 ml acetonitrilu, se za stálého míchání, a chlazení ledem, přikape 6,35 g ethylesteru kyseliny bromoctové, ve 20,0 ml acetonitrilu; a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Poté se rozpouštědlo za sníženého tlaku odpaří, a získaný zbytek se rychle vytřepe mezi terč.butyl-methylether, ledem vychlazenou vodu^a 10,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného.

Po oddělení vodné a organické fáze, se organická fáze promyje ledem vychlazenou vodou, a nasyceným

- 120 roztokem chloridu sodného, poté se vysuší, a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří.

Získá se 10,50 g ( 83,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota:

0,84-, ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak J ( 95,0 : 5,0 : 1,0 )

Stupeň c)

Příprava 4-/2-(karboxy)-ethyl/-1-/(ethoxykarbonyl)methyl/-piperidinu

Ve 150,0 ml tetrahydrofuranu, se hydrogenuje při teplotě místnosti, a při tlaku 0,35 MPa vodíku;10,0 g 4-/2-(benzyloxykarbony1)-e thyl/-1-/(e thoxykarbonyl)methyl/-piperidinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J /Příklad XLII/J za přítomnosti 1,30 g palladia na aktivním uhlí. Poté je rozpouštědlo za sníženého tlaku ze směsi odpařeno, a získaný zbytek se překrystalizuje z diethyletheru, za přítomnosti malého množství acetonu.

Získá se 5,80 g ( výtěžek 79,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 65,0 - 67,O°Q

Příklad XLIII

- 121 Příprava 4-/2-(karboxy)-e thy 1/-1-// (cyklohexyloxykarbonyl)-methyl/-piperidinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XLIi; ( Stupek)); se připraví žádaná, v nadpise uvedená sloučenina tak, že se místo ethylesteru kyseliny bromoctové, použije v reakci cyklohexylester kyseliny bromoctové ( teplota varu: 102,0 - 104,0°C při tlaku 1,60 KPa, připraveného reakcí chloridu kyseliny bromoctové s cyklohexanolem, ve směsi pyridin/ethylacetát, za přítomnosti katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu ).

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : 85,0 - 88,0°0

Příklad XLIV

Příprava kyseliny trans-4-//4-/1-(terč.-butyloxykarbonyl )-piperidin-4-yl/-piperazin-1-yl/-karbonyl/cyklohexankarbonové

Stupeň a)

Příprava ethylesteru kyseliny trans-4-//4-/1-(terc.bu±yloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazin-1-yl/ ka rbonyl/-cyklohexankarbonové

Směs 1,68 g N-/1-(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazinuJ 1,0 g monoethylesteru

trans-4-cyklohexandikarbonové kyseliny; 1,93 g 2(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-te tramě thylur oni unite trafluorborátu; a 1,50 g triethylaminu; ve 40,0 ml bezvodého dime thyIformamidu, se míchá při teplotě míst nosti po dobu 16,0 hodin. Poté se reakční směs za sníženého tlaku odpaří, a získaný zbytek se vytřepe mezi 0,5N roztok hydroxidu sodného, a ethylacetát.

Po oddělení organické a vodné fáze se organická fáze promyje s nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší/ a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří.

Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc. amoniak ( 20,0 : 1,0 : 0,10), jako elučního činidla.

Získá se 2,10 g ( výtěžek 95% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota :

0,87;

( silikagei; dichlormethan/ methanol/konc.amoniak ;

( 4,0 : 1,0 : 0,20)

Stupeň b)

Příprava kyseliny trans-4-//4-/1-(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazin-1-yl/-karbonyl/cyklohexahkarbonové

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 24J připraví se z ethylesteru kyseliny trans4-//4-/1-(terč.-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/piperazin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexankarbonové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)

- 123 -

/ Příklad XLIV/J zm^delněním s hydroxidem lithným, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Hmotnostní spektroskopie : ÍM+H)⁺ = 424,OJ

Rf-hodnota : 0,24J ( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak * ( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Příklad XLV

Příprava 1-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-4-/(piperidin4-yl)-karbonyl/-piperazinu. trihydrochloridu

Stupeň a)

Příprava 1 -(1-benzyl-piperidin-4-yl)-4-//1-(terč.butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-karbonyl/-piperazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, u které není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIII; ( Stupeň a))J tak, že zbytek z reakce se přechromatografuje přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak ( 9,0 : 1,0? 0,10)*, jako elučního činidla.

Rf-hodnota : 0,40;

( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

- 124 Stupeň b)

Příprava 1 -(1-benzyl-piperidin-4-yl)-4-/(piperidin4-yl)-karbonyl/-piperazinu. trihydrochloridu

Suspenze, připravená smícháním 1,70 g 1-(1benzyl-piperidin-4-yl)-4-//1-(ter σ. -butyloxykarbony1)piperidin-4-yl/-karbonyl/-piperazinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J/Příklad XLV/J ve 20,0 ml dioxanuj 400,0 ml methanolu, a 50,0 ml etherického roztoku chlorovodíku, se míchá při teplotě místnosti,, po dobu 1,0 hodiny.Poté se přidá ku reakční směsi tolik vody, až se získá čirý roztok.

Po 2,0 hodinách se rozpouštědlo za sníženého tlaku odpaří, a zbylý zbytek se vysuší.

Získá se 1,80 g ( výtěžek 100% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 326,0 - 330,0°C

Hmotnostní spektroskopie: M⁺ = 370,OJ

Rf-hodnota : O,52J ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/ konc.amoniak J ( 4,0 : 1,0 : 0,20)

Příklad XLVI

Příprava terc.-butylesteru kyseliny /4-(aminomethyl)piperidin-1-yl/- ethanové

125

Stupeň a)

Příprava terc.-butylesteru kyseliny /4-(aminokarbonyl)pip^ridin-1-yl/-e thanové

Směs 9,0 g piperidin-4-karbonamidu; 11,30 g terc.butylesteru kyseliny bromoctové; a 10,40 g uhličitanu draselného; ve 100,0 ml acetonu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin.Poté se rozpouštědlo z reakční směsi odpaří za sníženého tlaku, a zbylý zbytek se rozpustí ve vodě. Vodná fáze se vytřepe s ethylacetátemj a po oddělení vodné a organické fáze se organická fáze vysuší, a rozpouštědlo se za snaženého tlaku odpaří.

Získaný surový produkt se chromatografuje přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/ konc.amoniak ( 9,0 : 1,0 : 0,10); jako elučního činidla.

Získá se 15,0 g ( výtěžek 88,0% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota :

0,47;

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Stupeň b)

Příprava terč.butylesteru kyseliny /4-(aminomethyl)piperidin-1-yl/- ethanové

Ku 20,0 ml 1M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu, přikape se roztok, připravený rozpuštěním 2,42 g

- 126 -

terc.-butylesteru kyseliny /4-(aminokarbonyl)-piperidin-1-yl/-ethanové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); / Příklad XLVI/; ve 30,0 ml tetrahydrofuranu; a vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Poté se přidá ku směsi 10,0 ml 1M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu, a reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem dále 5,0 hodin. Poté se přidá ku směsi voda, a směs se vytřepá s ethylacetátem.

Po oddělení vodné a organické fáze se vodná fáze za sníženého tlaku odpaří, a zbylý zbytek se chromatQgrafuje přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak,(4,0 : 1,0 : 0,25), jako elučního činidla.

Získá se 0,95 g ( výtěžek 42% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota :

0,11;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 9,0 : 1,0 : 0,10)

Příklad' XLVII

Příprava methylesteru kyseliny /4-(karboxymethyloxy)1-piperidyl/-e thanové

Stupeň a)

127

Příprava methylesteru kyselily /4-(terc.-butyloxykarbonyl-methyloxy)-1-piperidyl/-ethanové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,0 g terc.butylesteru kyseliny 4-piperidyl-oxyethanové; a 3,90 ml N-ethyl-diisopropylaminu; ve 40,0 ml methanolu, přidá se při teplotě 0°C; 2,20 ml methylesteru kyseliny bromoctové.Vzniklá reakční směs se míchá dále při teplotě 0°C po dobu 4θ,θ minut, a poté při teplotě místnosti ještě 72,0 hodin.

Poté se z reakční směsi odpaří za sníženého tlaku rozpouštědlo; a získaný surový produkt se chromatografuje se silikagelem, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amohiak; ( 16,0 : 1,0 : 0,10); jako elučního činidla.

Získá se 4,19 g ( výtěžek 64,0% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota: 0,75;

( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak; ( 9,0 : 1,0: 0,10)

Stupeň b)

Příprava methylesteru kyseliny /4-(karboxy-methyloxy )-1-piperidyl/-ethanové

Roztok, připravený rozpuštěním 2,52 g methylesteru kyseliny /4-(terč.-butyloxykarbonyl-methyloxy)1-piperidyl/- ethanové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XLVII/; v 10,0 ml kyseliny trifluoroctové_; a v 10,0 ml dichlormethanu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 4,0

128 hodin. Poté se z reakční směsi odpaří za sníženého tlaku rozpouštědlo, a získaný zbytek, ku kterému se přidá 8,80 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, se opět odpaří. Po přidání 40,0 ml acetonu vypadne sraženina, která se odsaje a vysuší.

Získá se 1,55 g ( výtěžek 66,0% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodhota : 0,21 * ( silikagei; směs dichlormethan/ methenol/konc.amoniak ;ú ( 4,0 : 1,0 : 0,25 )

Příklad XLVIII

Příprava ethylesteru kyseliny 1-(2-amino-ethyl)-4piperidin-karbonové

Stupeň a)

Příprava ethylesteru kyseliny 1-/2-(dibenzylamino)ethyl/-4-piperidin-karbonové

Roztok, připravený smícháním 4,60 ml ethylesteru kyseliny 4-piperidin-karbonové; 9,07 g N( 2-chlor-ethyl)-dibenzylaminu; a 10,30 ml N-ethyldiisopropylaminu; ve 20,0 ml methanolu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin.

Poté se z reakční směsi odpaří za sníženého tlaku rozpouštědlo, ajzískaný surový produkt se chromatografuje přes silikagel, za použití směsi dichlor- 129 -

methan/methanol/konc.amoniak ; (16,0 : 1,0 ? 0,10); jako elučního činidla.

Získá se 7,90 g ( výtěžek 69,0% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota :

0,64’, ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Stupeň b)

Příprava ethylesteru 1-(2-amino-ethyl)-4-piperidinkarbonové kyseliny, hydrochloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 7,90 g ethylesteru kyseliny 1-/2-( dibenzylamino)-ethyl/-4-piperidin-karbonové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XLVIII/; ve 100,0 ml ethenolu; a v 21,0 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, se hydrogenuje vodíkem, při teplotě 50°C, a tlaku 3KPa vodíku, za přítomnosti 1,0 g palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Po odfiltrování katalyzátoru z reakční směsi se rozpouštědlo za sníženého tlaku odpaří. Zbylý zbytek se rozetře s acetonem, a odsaje,

Získá se 3,50 g ( výtěžek 71,0% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání:

Rf-hodnota :::

128,0 - 130,0°C

0,12;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/ kond.amoniak;

( 9,0 : 1,0: 0,10 )

- 130 -

Příklad IL

Příprava kyseliny trans-4-/N-(terc.-butyloxykarbonylme thyl)-N-(fenylsulfonyl)-aminomethyl/-cyklohexankarbohové

Stupeň a)

Příprava methylesteru kyseliny trans-4-(aminomethyl)cyklohexan-karbonové

Směs, připravená smícháním 15,70 g kyseliny trans-4-(aminomethyl)-cyklohexankarbonové; ve 150,0 ml etherického roztoku chlorovodíku; a 1.000 ml absolutního methanolu; se míchá při teplotě místhosti po dobu 20,0 hodin. Poté se z reakční směsi odpaří za sníženého tlaku rozpouštědlo, a získaný zbytek se rozetře s etherem, a poté se odsaje.

Získá ae 19,60 g ( výtěžek 94,0% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 178,0 - 180,0°C

Stupeň b)

Příprava methylesteru kyseliny trans-4-/N-(fenylsulfony1)-aminome thyl/-cyklohexan-karbonové

Ku směsi, připravené smícháním 10,40 g methylesteru kyseliny trans-4-(aminomethyl)-cyklohexankarbonové, získané v rámci předcházejícího, výše

- 131 -

popsaného Stupně a); /Příklad IL/; a 150,0 ml pyridinu; ve 100,0 ml tetrahydrofuranu, se přikape 9,70 g chloridu kyseliny benzensulfonové; a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku,se zbývající zbytek rozmíchá několikráte s vodou, a odsaje.

Získá se 8,10 g ( výtěžek 52,0% theorie)., žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota :

0,64;

( silikagei; směs dichlorme than/me thanol/konc.amoniak;

( 9,0 : 1,0: 0,10 )

Stupeň c)

Příprava methylesteru kyseliny trans-4-/N-(terc.butyloxykarbonylmethyl)-N-(fenylsulfonyl)-aminomethyl/-cyklohexan-karbonové

Suspenze, připravená smícháním 3,11 g methylesteru kyseliny trans-4-/N-(fenylsulfonyl)-aminomethyl/-cyklohexan-karbonové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); /Příklad IL/; 1 ,95 g terč.butylesteru kyseliny bromoctové; a 0,40g uhličitanu draselného; v 50,0 ml acetonu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.

Poté se ku reakční směsi přidá dalších 1,95 g terč, -butylesteru kyseliny bromoctové, a směs se dále zahřívá po dobu 4,0 hodin. Poté se pevná látka odsaje, a filtrát se za sníženého tlaku zahustí.

- 132 -

Zbytek se vytřepe mezi ethylacetát/vodu, a po oddělení vodné a organické fáze, se organická fáze vysuší, a odpaří.

Získaný surový produkt se chromatografuge na silikagelu, za použití směsi cyklohexan/ethylácetát, ( 4,0 : 1,0)*, jako elučního činidla.

Získá se 3,90 g < výtěžek 91,0% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

119,0 - 121,0°C

Teplota tání :

Rf-hodnota :

0,32;

( silikagelj směs cyklohexan/ ethylacetát; (4,0 : 1,0 )

Stupeň d)

Příprava kyseliny trans-4-/N-(terc.-butyloxykarbonylme thyl) -N- (fenylsulfonyl)-aminome thy]/-cyklohexan- karbonové

Roztok, připravený smícháním 2,13 g methylesteru kyseliny trans-4-/N-(terč.-butyloxykarbony1-methyl)-N( ťenylsulfonyl)-aminomethyl/-cyklohexan-karbonové; a 0,63 g hydroxidu lithného. hydrátu,’ ve 40,0 ml tetrahydrofuranu, a 50,0 ml vody, se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin. Poté se vzniklá reakční směs zneutralizuje 3 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, a tetrahydrofuran se ze směsi odpaří.

Vodná fáze se vytřepe s ethylacetátem, a po oddělení obou fází se organická fáze vysuší, a odpaří. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi cyklohexan/e th,ylace tát, (1 ,0 : 2,0)’ jako elučního činidla.

- 133 Získá se 1,55 g ( výtěžek 75,0% the orie), žádané., v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání :

129,0 - 132,0°C

Rf-hodnota

0,59;

( silikagel; směs cyklohexan/ ethylacetát; (1,0 : 2,0)

Příklad L

Příprava N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazinu

Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, u které není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost, se připraví z N-methyl-piperid-4-onu; a N-benzyl-piperazinu; reduktivní alkylácí aminoskupiny s tetrahydroboritaném kyanosodným v methanolu, a následným odštěpením chránící benzylové skupiny s vodíkem, za přítomnosti palladia na aktivním -uhlí.

Rf-hodnota : 0,20;

( silikagel; směs dichlormethan/methanol/ konc. amoniak; (4,0 : 1,0 : 0,25)

Příklad LI

Příprava terc.butylesteru kyseliny /1-(2-karboxye thy1)-4-hydroxy-piperidin-4-yl/-ethanové

134 Stupeň a)

Příprava terč.-butylesteru kyseliny (1-benzyl-4hydroxy-piperidin-4-yl)-ethanové

Ku 42,0 ml, 1,50 molárního roztoku lithiumdiisopropylamidu v cyklohexanuj v 75,0 ml absolutního tetrahydrofuranu, přikape se při teplotě minus 70,0°C; 8,90 ml terc.-butylesteru kyseliny octové, a vzniklá reakční směs se míchá 10,0 minut při teplotě minus 70,e°C; a po skončení této operace se ku směsi přikape 9,40 ml N-benzyl-piperid-4-onu.

Po uplynutí 30,0 minut, kdy je reakční směs chlazena na minus 70,Ó°C, se chladící lázeň odstaví, a až do vytemperování na teplotunmístnosti, se směs stále míchá.

Poté se reakční směs nalije do 100,0 ml vody; a vzniklá vodná fáze se několikráte vytřepe s ethylacetátem. Přečištěné organické fáze se promyjí s roztokem nasyceného chloridu sodného, poté se vysuší se síranem sodným, a následně se odpaří rozpouštědla za sníženého tlaku.

Získá se 16,10 g ( kvantitativní výtěžek) jáádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surového produktu.

Teplota tání :

56,O°C

Rf-hodnota

0,49;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak; ( 9,0 : 1,0: 0,10)

Stupeň b)

- 135 Příprava terč.butylesteru kyseliny (4-hydroxy-piperidin-4-yl)- ethanové

Roztok, připravený rozpuštěním 1,60 g terč, butylesteru kyseliny (1-benzyl-4-hydroxy-piperidin4-yl)-ethanové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad LI/; ve 20,0 ml methanolu, se hydrogenuje při teplotě 50°c; za tlaku vodíku 3KPa; a za přítomnosti 0,30 g palladia na aktivním uhlí.Po odfiltrování katalyzátoru, se získaný filtrát odpaří za sníženého tlaku, a získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak; ( 9,0 : 1,0 : 0,10;až 4,0 : 1,0 : 0,25); jako elučního činidla.

Získá se 0,98 g ( výtěžek 88,0% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 97,0 - 99,O°C

Rf-hodnota : 0,42;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,25 )

Stupeň c)

Příprava terč.butylesteru kyseliny /1-/2-(methoxykarbony1)-e thy1/-4-hydroxy-piperidin-4-yl/-ethanové

Analogickým postupem^ popsaným dále v rámci Příkladu 8J připraví se z terč.-butylesteru kyseliny (4r-.hydroxy-piperidin-4-yl)-ethanové; 'získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b);

- 136 -

/ Příklad LI/J v kvantitativní/4ýtěžku, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Rf-hodnota :

0,55;

( silikageljsměs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!

( 9,0 : 1,0: 0,10 )

Stupeň d)

Příprava terč.butylesteru kyseliny /1-(2-karboxyethyl)-4-hydroxy-piperidin-4-yl/-ethanové

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 22J připraví se z terč.-butylesteru kyseliny /1-/2-( methoxykarbonyl)-ethyl/-4-hydroxy-piperidin4-yl/-ethanovéJ získaného v rámci předcházejícího,výše popsaného Stupně.c)J /Příklad LI/J žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, v kvantitativním výtěžku.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 2S7,OJ

Rf-hodnota :

O,25J ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniakJ ( 4,0 : 1,0 : 0,25 )

137

Příprava finální ch produktů

Příklad 1

Příprava dihydrochloridu kyseliny /4-trans-/3-/4(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-propionyl/-amino/cyklohexankarbonové

Roztok, připravený rozpuštěním 0,22 g (0,00058 molu) methylesteru kyseliny /4-trans-/3-/4-(piperidiny1)-pipera zin-1-yl/-propiony1/-aminoZ-cyklohexankarbonové, ve 20,0 ml , na polovinu zředěné koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se ponechá stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin, a poté se zahustí za vakua do sucha.

Zbývající zbytek se rozmíchá s acetonem, a znovu se zahustí do sucha.Zbytek se rozetře s acetonem, odsaje, a vysuší.

Získá se 0,21 g ( výtěžek 82,700 theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny

Teplota tání :

286,0 - 288,0°C

Rf-hodnota

0,10;

( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak; ( 2,0 : 1,0: 0,25 )

- 138 -

Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1; výše, lze připravit i následující sloučeniny :

Sloučenina 1

Příprava kyseliny /3-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonyl-amino/-cyklohexyl/-propanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 3-/4-trans-/4-( piperidinyl)-piperazin-1-yl)-karbonylamino/-cyklohexyl/-propanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u jmenované sloučeniny uvedeny.

Teplota tání : 318,0 - 320,0°C

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 366,o;

Rf-hodnota

0,10;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 2

Příprava kyseliny /4-trans-/4-(4-piperidinyl)-pipera zin-1-yl/-malonylamino/-cyklohexankerbonové. dihydrochloridu

139

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(piperidinyl)-piperazin-1-yl/-malonylamino/-cvklohexankarbonové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Teplota tání : 256,0 - 258,0°C . 4*

Hmotnostní spektroskopie : M = 380,OJ

Rf-hodnota : 0,07;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak; (4,0:1,0: 0,20)

Sloučenina 3

Příprava kyseliny 3-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-piperidin- propanové, dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 3-/4-/4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinpropanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Teplota tání : 281,0 - 283,0°C

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 335,OJ

Rf-hodnota : 0,10;

( silikageljsměs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak; ( 4,0 : 1,0: 0,20 )

140

Sloučenina 4

Příprava kyseliny /4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-piperidinethanové.trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 4-/4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinethanové. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 353,OJ

Rf-hodnota : 0,10;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/kojc.amoniak; ( 4,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 5

Příprava N-/4-//4-(4-piperidinyl )-piperezin-1-yl/karbonyl/-piperidinyl/-beta-alaninu.trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru 4-/4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-beta-alaninu. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Teplota tání : 282,0 - 284,0°C ( rozklad)

- 141 Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 367,Οζ

Rf-hodnota : 0,60ζ ( obrácená fáze-destička RP 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného ( 6,0 : 4,0 )

Sloučenina 6

Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-3-(4-piperidinyl)- propanové, dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-3-(4-piperidinyl)-propanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Teplota tání : 293,0 - 294,0°C ( rozklad)

Rf-hodnota : O,57J ( obrácená fáze-destička RP 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného ( 6,0 : 4,0 )

Sloučenina 7

Příprava N-acetyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1 -yl/-karbonyl/-piperidinyl/-beta-alaninu.dihydrochloridu

142 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina se připraví za použití methylesteru N-acetyl-N-/4-//4-(4-piperidiny1)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-betaalaninu. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Hmotnostní spektroskopie :

M⁺ = 409,0

Rf-hodnota :

9,70;

( obrácená fáze.destička RP 18 ) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného ( 3,0 : 2,0 )

Sloučenina8

Příprava N-methyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl)-karbonyl/-piperidinyl/-beta-alaninu. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina se připraví za použití methylesteru N-methyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-betaalaninu. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Sloučenina 9

Příprava N-///4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-(piperidin-4-yl)-karbonyl/-beta-alaninu.dihvdrochloridu

143

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použitÍTmethylesteru N-///4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonyl;^piperidin-4-yl)-karbonyl/be ta-alaninu. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Teplota tání : 272,0 - 274,0°C ( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 395,OJ

Rf-hodnota : 0,20;

( silikagei;směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak; (2,0:1,0: 0,25 )

Sloučenina 10

Příprava N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonyl/-piperidinyl/-glycinu.trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-/4-//4-(4-piperidinyl)pipera zin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glycinu.trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Sloučenina 11

Příprava N-methyl-N-/4-//4-( 4-piperidinyl )-piperazin1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glycinu. trihydrochlóTidu

- 144 - ..........

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-methyl-N-/4-//4-(4-piperi dinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glycinu. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Sloučenina 12

Příprava N-acetyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyl)-piperidinyl/-glycinu.dihvdrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-acetyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glycinu. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Sloučenina 13

Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-4-(4-piperidinyl)- butanové, dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připrav ví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-4-(4-piperidinyl)butanové, dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

145

Teplota táhí :

296,0 - 298,0°C(rozklad)

Rf-hodnota

O,45J ( obrácená fáze-d£stička RP 18)} směs meth8nol/5%ní roztok chloridu sodného} (6:4)

Sloučenina 14

Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1yl/-acetyl/-4-piperidinyloxyethanové, trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/-4-piperidinyloxyethanové. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

ž ádaná sloučenina se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.

Hmotnostní spektroskopie :

M⁺ = 366,0}

Rf-hodnota :

0,24} ( silikagel} směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak} ( 4,0 : 1,0: 0,20 )

Sloučenina 15

Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1yl/-acetyl/-4-piperidinylethanové. trihydrochloridu

- 146 -

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/-4-piperidinylethanové. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Žádaná sloučenina se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 352,OJ

Bf-hodnota : 0,15;

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 16

Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1yl/-acetyl/-piperazinethanové. tetrahydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidiny1)-piperazin-1-yl/-acetyl/-piperazine thanové.tetrahydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Žádaná sloučenina se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru,

Hmotnostní spektroskopie :

Sloučenina 17

- 147 -

Příprava kyseliny /4-trans-//4-(4-piperidiňyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/-amino/- cyklohexankarbonové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-//4( 4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/-amino/cyklohexsnkarbonové.trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Žádaná sloučenina se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.

Hmotnostní spektroskopie :

M⁺ = 352,o;

Rf-hodnota :

0,85;

( obrácená fáze-destička RP 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)

Sloučenina 18

Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1 -yl/-ace tyl/-3- (4-piperidiny1)-propanové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyi )-piperazin-1-yl/-acetyl/-3- (4-piperidiny 1-)propanové, jako výchozího materiálu.

Žádaná sloučenina se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.

148

Hmotnostní spektroskopie :

Rf-hodnota :

0,63;

(M)⁺ = 367,0 ( obrácená fáze-destička RP 18); směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)

Sloučenina 19

Příprava kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-acetyl/-fenoxy/-ethanové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny/4-//-4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/-fenoxy/-ethanové.trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Teplota tání : 265,0 - 270,0°C( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : (M+H)⁺ = 362,0;

Rf-hodnota : 0,075;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak; ( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 20

Příprava kyseliny /3-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové. dihydrochloridu

- 149 Rf-hodnota :

0,75;

( obrácená fáze- destička RP 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (6:4)

Sloučenina 24

Příprava N-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1yl/-karbonyl-aminocyklohexyl/-glycinu.trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,se připraví za použití methylesteru N-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbohylaminocyklohexyl/-glycinu. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Žádaná sloučenina . se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.

Hmotnostní spektroskopie : (M+H)⁺ = 368,O;

Rf-hodhota : 0,095;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

S loučenina 25

Příprava N-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1al/-karbonylaminocyklohexyl/-sarkosinu.trihydrochloridu

- 150 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminohexyl/-sarkosinu. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Sloučenina 26

Příprava N-acetyl-N-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyl/-glyčinu.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-acetyl-N-/4-trans-/4(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyl/-glycinu. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Sloučenina 27

Příprava N-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonylaminofenyl/-glyčinu.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připra ví za použití methylesteru N-/4-/4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonylaminofenyl/-glycinu.dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

- 151 Žádaná sloučenina se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.

Hmotnostní spektroskopie :

/M+H/⁺ = 362,O;

Sloučenina 28

Příprava N-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonylaminofenyl/-sarkosinu. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-/4-/4-(4- piperidinyl) piperazin-1-yl/-karbonylaminofenyl/-sarkosinu.dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Sloučenina 29

Příprava N-acetyl-N-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylaminofenyl/-glyčinu.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-ecetyl-N-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminofenyl/-glycinu. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

- 152 Sloučenina 30

Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-3-(piperidin-4-y1-oxy )-propanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-3-(piperidin-4-y1-oxy)propanpvé. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Teplota tání :

288,0 - 290,0°C( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie: M = 368,OJ

Rf-hodnota : 0,65J ( obrácená fáze-destička RP 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)

Sloučenina 31

Příprava kyseliny /4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocykloheyloxy/-ethanové.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4-piperidiny1)-pipera zin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyloxy/ethanové.dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

- 153 Teplota tání :

290,0 - 296,0°C (rozklad)

Hmotnostní spektroskopie :

(M+H)⁺ = 369,0}

Rf-hodnota

0,75} ( obrácená fáze-destička RP 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného} (3:2)

Sloučenina 32

Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-(piperidin-4-yl-oxy)-ethanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-(piperidin-4-yl-oxy)ethanové, dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Sloučenina 33

Příprava N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-(piperidin-4-yl)-karbonyl/-glyčinu.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethýlesteru N-//4-(4-piperidinyl)-pipera zin-1-y1/-karbony1/-(piperidin-4-y1)-karbony l/-glycinu. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

- 154 Teplota tání : 276,0 - 278,0°C(rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : (M+H) = 382,O;

Rf-hodnota : 0,21 J ( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 2,0 : 1,0: 0,25 )

Sloučenina 34

Příprava N-benzyl-N-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylaminofenyl/-glycinu. dihvdrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-benzvl-N-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminofenyl/-glycinu.di hydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Sloučenina 35

Příprava kyseliny /4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyloxy/-ethanové.dihydrochloridu

156

Sloučenina 37

Příprava kyseliny 3-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-propané. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny 3-/4-//4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-propanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Teplota tání : 190,0 - 192,0°C ( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : (M+H)⁺ = 377,OJ

Rf-hodnota : 0,55;

( obrácená fáze-destička RP 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)

Sloučenina 38

Příprava kyseliny 3-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-fenoxy/-propanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny 3-/4-//4-(4-piperidinyl )-pipera zin-1-yl/-karbonyl/-fenoxy/-propanové.dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

- 155 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití terc.-butylesteru kyseliny /4-trans-/4(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyloxy/-ethanové, jako výchozího materiálu.

Teplota tání :

290,0 - 296,O°C( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie:

(M+H)⁺ = 369,0

Rf-hodnota

0,75;

( obrácená fáze-destička RP 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)

Sloučenina 36

Příprava kyseliny /3,4-//4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-fenylendioxy/-diethanové.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dimethylesteru kyseliny /3,4-//4-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenylendioxy/diethanové.dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Teplota tání : 70,0 - 80,0°C ( rozklad )

Hmotnostní spektroskopie:

(M+H)⁺ = 435,O;

- 157 Teplota tání :

277,0 - 280,0°C( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie :

(M+H)⁺ = 362,OJ

Rf-hodnota

0,45;

( obrácená fáze-destička RP 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)

Sloučenina 39

Příprava kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-fenyle thanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl)-pipera zin-1-yl/-karbonylemino/-fenylethanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Sloučenina 40

Příprava kyseliny /4-trans-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-cyklohexyl/-ethanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-//4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-cyklohexyl/-ethanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

- 158 Sloučenina 41

Příprava N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonyl/-fenyl/-beta-alaninu. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připtaví za použití ethylesteru N-/4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonyl/-fenyl/-beta-alaninu.dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

,ádan' sloučenin se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru

Hmotnostní spektroskopie (m+h)⁺ = 361,o;

Rf-hodnota :

0,52;

( obrácená fáze-destička RP 18); směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)

Sloučenina 42

Příprava N-/3-//4-Í4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonyl/-fenyl/-beta-alaninu.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru N-/3-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbpnyl/-fenyl/-beta-alaninu; jako výchozího materiálu.

159

U žádané sloučeniny, která se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru, není uvedeno ani získané množství, sni výtěžnost.

Hmotnostní spektroskopie :

Rf-hodnota :

0,75;

M⁺ = 360,o;

( obrácená fáže-destička RP 18)j směs methsnol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)

Sloučenina 43

Příprava kyseliny 3-/3-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-fenyloxy/-propanové.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,se připraví za použití ethylesteru kyseliny 3-/3-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1 -y l/-karbonyl/-fenyloxy /-propanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Získané množství, sny výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání : 262,0 - 264,0°C (rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : (M+H)⁺ = 362,OJ

Rf-hodnota

Oje;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak; ( 4,0 : 1,0: 0,20 )

- 160 Sloučenina 44

Příprava kyseliny N-4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyle thyl/-piperidinylethanové.trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny N-4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbpnvlethyl/-piperidinylethanové. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané Sloučeniny uvedeny.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 366,OJ

Rf-hodnota : 0,19J ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniakj ( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 45

Příprava kyseliny N-4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-malonyl/-piperidinylethanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-y1/-malonyl/-piperidinyle thanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

U žádané sloučeniny, která se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.

- 161 Hmotnostní spektroskopie :

M⁺ = 380,0

Rf-hodnota :

0,13;

( silikagel* směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak! ( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 46

Příprava kyselin?/ N-4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-e thy lkarbortyl/-piperidinyle thanové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená,žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-piperidinyl ) -pipers zin-1-yl/-e thy lkarbonyl/-piperidinyle thanové. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání :

229,0 - 233,O°C( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie:

(M+H)⁺ = 367,0;

Rf-hodnota

0,55;

( obrácená fáze-destička RP 18); směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)

Sloučenina 47

- 162 Příprava kyseliny /4-trans-/2S-(4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-propionylamino/-cyklohexankarb<^. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-propionylamino/-cyklohexankarbonové.trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

U žádanéA sloučeniny, která se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 366,OJ

Rf-hodnota : 0,70;

( obrácená fáte-destička RF 18); msměs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)

Sloučenina 48

Příprava kyseliny /4-trans-/2S-(4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl)/-(3-(4-methoxyfenyl))-propionylamino/cyklohexankarbonové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4( 4-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-(3-(4-methoxyfenyl))propionylamino/-cyklohexankarbonové.trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

U žádané sloučeniny, která se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.

- 163 -

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 472,O;

Rf-hodnota :

0,55;

( obrácená fáze-destička RP 18); směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)

Sloučenina 49

Příprava kyseliny N-//2S-(4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-propionyl/-4-piperidinyloxyethanové.trihydrochloridu

V nadpise uvedená,žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//2S-(4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-propionyl/-4-piperidinyloxyethanové.trihydrochloridu, jako výchozího meterálu.

U žádané sloučeniny není uvedeno ani záskané množství, ani výtěžnost, a ani žádné analytické údaje.

Sloučenina 50

Příprava kyseliny N-//2S-(4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl)/-(3-(4-metoxyfenyl))-propionyl/-4-piperidinyloxyethanové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny N-//2S-(4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-y1)/-(3-(4-methoxyfenyl))-propionyl/4-piperidinyloxyethanové, jako výchozího materiálu.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

- 164 Hmotnostní spektroskopie :

(M+H)⁺ = 489, O*,

Rf-hodnota :

0,68;

( obrácená fáze-destička RP 18); směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného;( 3:2)

Sloučenina 51

Příprava kyseliny /N-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-oxalylamino/-cvklohexankarbonové.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl/-oxalylamino/-cyklohexankarbonové. dihydrochloridu, jako výchozího materálu.

U žádané sloučeniny není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost, a ani žádné analytické údaje.

Sloučenina 52

Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-oxalyl/-4-piperidin-y1-oxyethanové.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připra-r ví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-oxslyl/-4-piperidinyloxyethanové. dihydrochloridu

U žádané sloučeniny není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost, a ani žádné analytické údaje.

- 165 Sloučenina 53

Příprava kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylmethylAfenoxy/-ethanové.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylmethyl/-fenoxy/ethanové kyseliny, dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny»

Teplota tání : vyšší jak 148,0°C ( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie: M⁺ = 361,O°C

Rf-hodnota :

O,25J ( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 2,0 : 1,0 : 0,25)

Sloučenina 54

Příprava kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-2-ethyl/-fenoxy/-ethanové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidiny1)-pipera zin-1-yl/-2-e thyl/-fenoxy/-ethanové.trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání :

312,0 - 315,0°C ( rozklad)

- 166 Hmotnostní spektroskopie :

(M+H)⁺ = 348,OJ

Rf-hodnota :

0,25;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak! ( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 55

Příprava kyseliny N-/4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)pipera zin-1-y 1/-karbonyl/-piperidin-4-karbonové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methvlesteru kyseliny /N-/4-(4-(1-benzyl) -piperidinýl)-piperszin-1-yl/-karbonyl/-piperidin-4karbonové, a na polovinu naředěné,koncentrované kyseliny chlorovodíkové, jako výchozích materiálů v reakci.

U žádané sloučeniny není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost, a ani žádné analytické údaje.

Sloučenina 56

Příprava kyseliny /4-///-4-(piperidin-4-yl)-piperazin1-yl/-karbony1/-aminomethyl/-piperidin-1-yl/-ethanové. trihydrochloridu

V reakci použitý terč,-butylester kyseliny /4///4-/1 -(terč.-butyloxykarbony1)-piperidin-4-yl/-piparazin-1-yl/-karbonyl/-aminomethyl/-piperidin-1-yl/ethanové, se smířlíďá v reakční směsi při teplotě místnosti, po dobu 2,0 hodin. Zbytek se rozetřejv methanolu a odsaje.

- 167 Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, u které nejsou už uvedeny žádné další reakční podmínky, ani získané množství, nebo výtěžnost.

Teplota tání : spékání od teploty 270,0°C

Hmotnostní spektroskopie: (M+H/⁺ = 368,OJ

Rf-hodnota

0,40;

( silikagel* směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak!

( 3,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 57

Kyšelina /4-//4-(piperidin-4-y1)-piperazin-3-on-1yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanová.hydrochlorid

U této sloučeniny nejsou uvedeny už žádné další údaje o výchozích materiálech, reakčních podmínkách, výtěžnosti, a ani o analytických hodnotách.

Sloučenina 58

Kyselina /4-//2-methyl-4-(piperidin-4-yl)-piperazin3-on-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanová.hydrochlorid

U této sloučeniny nejsou uvedeny už žádné další údaje o výchozích materiálech, reakčních podmínkách, výtěžnosti, ani o analytických hodnotách.

- 168 Sloučenina 59

Kyselina /4-//2-methyl-4-(piperidin-4-yl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanová.dihydrochlorid

U této sloučeniny nejsou uvedeny už žádné další údaje o výchozích materiálech, reakčních podmínkách, výtěžnosti, a ani o analytických hodnotách.

Sloučenina 60

Kyselina /4-//2-//4-methoxy-fenyl/-methyl/-4-(piperidin-4-yl)-piperazin-3-on-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/ethanová. hydrochlorid

U této sloučeniny nejsou uveden?/ už žádné další údaje o výchozích materiálech, reakčních podmínkách, výtěžnosti, a ani o analytických hodnotách.

Sloučenina 61

Kyselina /4-//4-(piperidin-4-yl)-tetrahydrochinoxalin1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanová.dihydrochlorid

U této sloučeniny nejsou~uvedehy už žádné delší údaje o výchozích materiálech, reakčních podmínkách, výtěžnosti, a ani o analytických hodnotách.

Sloučenina 62

- 169 Kyselina 4-//4-(piperidin-4-yl)-piperazin-2,5-dion1-yl/-methylkarbonyl/-fenoxy/-e thanová.hydrochlorid

U této sloučeniny nejsou uvedeny už žádné další údaje o výchozích materiálech, reakčních podmínkách, výtěžnosti, a ani o analytických hodnotách.

Sloučenina 63

Příprava kyseliny alfa-/trans-4-//4-(piperidin-4yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexylkarbonylamino/ alfa-(fenylmethyl)- ethanové

Zbytek se chromatografuje přes silikagel, za použití směsi methanol/dioxan/konTamoniak}( 2,0 : 1,0 : 0,20), jako elučního činidla.

Žádné další údaje o výchozích materiálech, reakčních podmínkách, a ani výtěžnosti, nejsou uvedeny.

Teplota tání : spékání od teploty 210,0 - 220,0°C vy se

Hmotnostní spektroskopie:

(M+H)⁺ = 471,0}

Rf-hodnota :

0,32} ( silikagel} směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak } ( 2,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 64

- 170 Příprava kyseliny alfa-(aminokarbonylmethyl)-slfa/trans-4-//4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexylkarbonylamino/-ethanové. di-trifluoracetátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití kyseliny alfa-(aminokarbonylmethyl)alfa-/trans-4-//4-/1-(terč.-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl)-piper8zin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexylkarbonylamino/-ethanové, a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.

Žádné další údaje o reakčních podmínkách, ani výtěžnosti nejsou uvedeny.

Hmotnostní spektroskopie : (M+H)⁺ = 438,o;

Rf-hodnota : 0,08;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 2,0 : 1,0 : 0,20 )

- 171 Příklad 2

Příprava methylesteru kyseliny 3-/4-trans-//4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl8mino/-cyklohexyl/- propanové.dihydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,60 g ( 0,0033 molu) methylesteru kyseliny 3-/4-trans/4-/4-(i-terč.-butyloxykarbony1)-piperidinvl)-pipera zin-1 -yl/-karbonylamino/-cyklohexy lApropanové J v 10,0 ml methanolu; přidá se 20,0 ml etherického roztoku chlorovodíku, a vzniklá reakční směs se ponechá stát při teplotě místnosti přes noc v klidu.

Poté se rekačnÍTsměs za vakua zahustí do sucha, a získaný zbytek se rozmíchá s acetonem, 8 opět se směs zahustí do sucha. Zbytek, ve formě pevné látky, se rozetře s acetonem, poté se odsaje, a vysuší.

Získá se v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, u které není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.

Teplota tání :

-- 311313,O°C

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 380J

Rf-hodnota

0,09;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol,, ( 9,0 : 1,0 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2J lze připravit i následující sloučeniny :

172 Sloučenina 1

Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-malon,ylamino/-cyklohexyl karbonové, dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(1terc.-butyloxykarbony1)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/malonylamino/-cyklohexylkarbonové, a etherického roztoku chlorovodíku, yemethanolu, jako výchozích materiálů.

Získané množství, ani výtěžnost nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání : 254,0 - 256,0°C

-ψ» Hmotnostní spektroskopie: M = 394,OJ

Rf-hodnota : 0,08;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 9,0 : 1,0: 0,10 )

Sloučenina 2

Příprava methylesteru kyseliny 3-/4-/4-(4-piperidinyl) -piperazin-1-yl/-karbonylemino/-piperidinpropenové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 3-/4-/4-(4-(1terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonylamino/-piperidinpropanové, a eiherického

- 173 roztoku chlorovodíku v methanolu, jako výchozích materiálů.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání :

275,0 - 277,0°C

Hmotnostní spektroskopie :

m⁺ = 381,o;

Rf-hodnota :

0,08;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak; ( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Sloučenina 3

Příprava methylesteru kyseliny /4-/4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinethanové♦tri hydrochloridu

V nadpise uVedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-/4-(1-terč.butyloxy karbony 1 )-piperidin.yl/-piperazin-1 -yl/-karbonylamino/-piperidiethanové, a etherického roztoku chlorovodíku, v methanolu, jako výchozích materiálů.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání : 260,0 - 265,0°C ( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 367,OJ

Rf-hodnota : 0,10;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0)

- 174 Sloučenina 4

Příprava methylesteru N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-beta-alaninu. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-terc.-butyloxykarbonylN-/4-/4-/4-(1-terč.-butyloxykarbonyl-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-beta-aleninu, a 50%ní kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu,jako klíčových materiálů; a kyseliny chlorovodíkové, použité pro přípravu trihydrochloridu.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání : 273,0 - 275,0°C ( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : . M⁺ = 381,0J

Sloučenina 5

Příprava methylesteru N-acety1-N-/4-//4-Í4-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-be taalaninu. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-acety1-N-/4-//4-(4-(1terc.-butyloxykarbonyl-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonyl/-piperidinyl/-beta-alaninu, a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako klíčových materiálů.

- 175 Teplota tání :

260,0 - 262,0°0( rozklad)

Slo.učenina 6

Příprava methylesteru N-methyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-betaalaninu. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-/4-//4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/piperidinyl/-N-methyl-beta-alaninu, a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichiormethanu, jako klíčových materiálů.

Sloučenina 7

Příprava methylesteru N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glycinu.trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-terc.-butyloxykarbonylN-/4-//4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)piperazin.1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glycinu, a

- 176 50%ní kyseliny trifluoroctové v čichlořmethenu,jako výchozích materiálů.

Sloučenina 8

Příprava methylesteru N-methyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glycinu. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru 4-/4-//4-(4-(1-terc.-buty1oxykarbony!)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/piperidinyl/-N-methyl-glycinuj a 50%ní kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu.

U žádané sloučeniny není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost, a ani žádné analytické údaje.

Sloučenina 9

Příprava methylesteru N-ecetyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glycinu. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-acetyl-N-/4-//4-(4-(1terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonyl/-(piperidinyl/-glycinu; a 50%ní kyseliny

- 177 trifluoroctové v dichlormethanu, jako výchozech materiálů..

Sloučenina 10

Příprava methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)pipera zin-1-yl/-karbony1/-4-(4-piperidiny1)-butanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-karbonyl/-4- (4-piperidinyl)-butanové ,* a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.

Teplota tání :

Rf-hodnota :

306,0 - 3O7,O°C( rozklad)

0,15;

( obrácená fáze-destička RP 18;)/ směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného;( 6:4)

Sloučenina 11

Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)pipera zin-1-yl/-ace tyl/-fenoxy/-e thanové.trihydrochlo ridu

- 178 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1-terč.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-ace tyl/ - fenoxy/-ethanové, a etherického roztoku .---.chlorovodíku, jako výchozích materiálů.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání :

245,0 - 247,0°C

Hmotnostní spektroskopie:

m = 375,o;

Rf-hodnota

0,095 ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0 )

Sloučenina 12

Příprava methylesteru kyseliny /3-//4-(4-piperidiny1piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru /3-//4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl )-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/fenoxy/-ethanové, a etherického roztoku chlorovodíku, jako výchozích materiálů.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsouVÍádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání : 250,0 - 252,0°C

Hmotnostní soektroskopie : M⁺ = 376,OJ

- 179 Rf-hodnota :

0,0.95;

( silikagei;. směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0 )

Sloučenina 13

Příprava methylesteru kyseliny4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-acetyl/-fenylethanové.trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 4-//4-(4-(1-terč.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-^cetyl/fenylethanové_ť a etherického roztoku chlorovodíku.

Sloučenina 14

Příprava methylesteru kyseliny /3-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenyl/-propanové.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /3-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenyl/-propanové, a etherického roztoku chlorovodíku, jako výchozích materiálů.

Teplota tání :

292,0 - 295,0°C (rozklad)

- 180 Hmotnostní spektroskopie

M⁺ = 374,0;

Rf-hodnota

0,80;

( obrácená fáze-destička RP 18); směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)

Sloučenina 15

Příprava ethylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)pipera zin-1-yl/-karbony1/-3-(piperidin-4-yl-oxy)propanové, dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-3-(piperidin-4-yl-oxy)-propanové; a 50%ní kyše liny trifluoroctové, v dichlormethanu.

U žádané sloučeniny, která se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru, není uvedeno ani získané mnosžtví, ani výtěžnost.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 390,0*

Rf-hodnota :

0,12;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0 )

Sloučenina 16

Příprava >methylesteru N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidin-4-yl)-karbonyl/-betaalaninu. dihydrochloridu

- 181 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru(?) N-//4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl )-piperidinyl )-piperazin- 1-yl/-karbonyl/ piperidin-4-yl)-karbonyl/-beta-alaninu; a etherické ho roztoku chlorovodíku v methanolu, jako výchozích materiálů.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání : 288,0 - 290,0°C

Hmotnostní spektroskopie : M = 409,OJ

Rf-hodnota : 0,50;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 2,0 : 1,0 ; 0,25 )

Sloučenina 17

Příprava dimethylesteru kyseliny /3,4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenylendioxy/- diethanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dimethylesteru kyseliny /4,4-//4-(4( 1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-fenylendioxy/-diethanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání : 240,0 - 242,0°C

182

Hmotnostní spektroskopie : (M+H)⁺ = 465,o;

Sloučenina 18

Příprava ethylesteru kyseliny 3-/4-//4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-y l/-karbonylamino/-f enoxy /-propanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny 3-/4-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-propanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu» Ů^ako výchozích materiálů.

Získané množství, ani výtěžnost nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání : 245,0 - 250,0°C(rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 404,OJ

Rf-hodnota : 0,85;

( silikagel; směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0 )

Sloučenina 19

Příprava ethylesteru kyseliny 3-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-fenoxy/-propanové · hydrochloridu

- 183 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny 3-/4-//4-(4-(1-terc·butyloxykarbony1)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/fenoxy/-propanové, a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.

Teplota tání : 304,0 - 306,0°C( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 389,OJ

Rf-hodnota

0,09;

( silikagell směs dichlormethan/ methanol,; ( 9,0 : 1,0 )

Sloučenina 20

Příprava ethylesteru kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenylethanové.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny 4-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenylethanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, vídichlormethanu, jako výchozích materiálů.

Sloučenina 21

- 184 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-//4-(4( 1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-tyl/ karbonylamino/-cyklohexyl/-ethanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.

Získané množství, ani výtěžnost, ani žádné analytické hodnoty, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Sloučenina 22

Příprava ethylesteru N-/3-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-feny1/-be ta-alaninu.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru N-/3-//4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl )-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/ fenyl/-beta-alaninu; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.

U žádané sloučeniny,, získané ve formě pevné látky amorfního charakteru, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.

Hmotnostní spektroskopie: M⁺ = 388,o;

Sloučenina 23

Příprava ethylesteru kyseliny 3-/3-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-fenyloxy/-propanové, dihydrochloridu

- 185 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny 3-/3-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-fenyloxy/-propanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.

Získané množství ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání : 290,0 - 296,0°C (rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 389,OJ

Rf-hodnota

0,10;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol J ( 9,0 : 1,0

Sloučenina 24

Příprava methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-piperidinyl )-pipera zin-1-yl/-karbonylethyl/-piperidinyle thanové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-(1terč. -butyloxykarbonyl)-piperidinyl )-piperazin-1-yl/karbonylethyl/-piperidinylethanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.

U žádané sloučeniny, získané ve formě pevné látky amorfního charakteru, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.

Hmotnosthí spektroskopie : M⁺ = 380,o;

- 186 Rf-hodnota :

0,13;

( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak ;

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Sloučenina 25

Příprava methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-piprridinyl)-piperazin-1-yl/-malonyl/-piperidinylethanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-(1-terc. -butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-malonyl/-piperidinylethanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormetáhánu, jako výchozích materiálů.

U žádané sloučeniny, získané ve formě látky pěnovitého charakteru, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 394,O;

Rf-hodnota : 0,13;

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Sloučenina 26

Příprava methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-piperidinyl)

-piperazin-1-yl/-ethylkarbonyl/-piperidinylethanové.

trihydrochloridu

- 187 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-(1-terc. - butyloxykarbony1)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-ethylkarbonyl/-piperidinylethanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, jako výchozích materiálů.

U žádané sloučeniny, získané ve formě látky pěnovitého charakteru, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 394,o;

Rf-hodnota :

0,095; ( dilikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak; ( 9,0 : 1,0: 0,10 )

Sloučenina 27

Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-propionylamino/-cyklohexankarbonové . trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin1-yl/-propionylamino/-cyklohexankarbonové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozího materiálů.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání : 262,0 - 266,0°C ( rozklad)

- 188 Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 380,O;

Rf-hodnota :

0,06;

( silikagel; směs dichlormethan/ methanol J ( 9,0 : 1,0 )

Sloučenina 28

Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl)-(3-(4-methoxyfenyl))/propi onylamino/-cyklohexankarbonové.trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 4-trans-/2S-(4(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin1-y1/-(3-(4-me thoxyfenyl))-propionylamino/-cyklohexankarbonové J a 50%ní kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.

U žádané sloučeniny, získaná ve formě pevné látky amorfního charakteru,není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 486,O;

Rf-hodnota : °,21J ( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Sloučenina 29

- 189 Příprava methylesteru kyseliny N-/2S-(4-(4-piperidinyl)-pipera zin-1-yl)/-propi onyl/-4-piperidinyloxye thanové.trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-/2S-(4-(4-(1terc.-butyloxykarbony1)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/propionyl/-4-piperidinyloxyethanovéJ a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozího materiálu.

Sloučenina 30

Příprava methylesteru kyseliny N-//2S-/4-(4-piperidiny 1)-pipera zin-1-y1)/-(3-(4-me thoxyfeny1))-propi ony1/4-piperidinyloxyethanové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-/2S-(4-(4-(1terc.-butyloxykarbony1)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/(3-(4-methoxyfenyl))-propionyl/-4-piperidinyloxyethanové J a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu.

Sloučenina 31

- 190 Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-oxylalamino/-cyklohexankarbohové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina se připraví za použití metlóylesteru kyseliny /4-trans-/4-( 1terc. -buty\loxgkarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1yl)/-oxalylamino/-cyklohexankarbonové; a etherického roztoku chlorovodíku, jako výchozího materiálu.

Zírané množství,ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání: 325,0°C ( rozklad )

Hmotnostní spektroskopie: M = 380,O;

Rf-hodnota :

o,io;

( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Sloučenina 32

Příprava methylester^kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl)-oxalyl/-4-piperidinyloxyethanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbony1)-piperidiny1)-pi pera zin-1-y1)/-oxalyl/4-piperidinyloxyethanové; a etherického roztoku chlorovodíku, jako výchozího materiálu.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

- 191 Teplota tání : 280,0 - 282,0°C

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 396,O;

Sloučenina 33

Příprava m_tethýi.e:steru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonyl?-4-piperidinyloxye thanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-4-piperidinyloxyethanové; a etherického roztoku chlorovodíku, jako výchozího materiálu.

U žádané sloučeniny není uvedeno ani získané množství,. ani výtěžnost, a ani žádné analytické hodnoty.

Sloučenina 34

Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-/4-piperidinyl)piperazin-1-ylú-karbonyIme thyl/-fenoxy-ethanové.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 4-//4-(4-(1-terč.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-karbonylmethyl/-fenoxy/-ethanové; a etherického roztoku chlo rovodíku, jako výchozího materiálu.

U žádané sloučeniny není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.

- 192 Teplota tání : 265,0 - 267,0°C ( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 375,0}

Rf-hodnota : 0,55} ( silikagel} směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak} ( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 35

Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-2-ethyl/-fenoxy/-ethanové.trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1-terč.butyloxykarbony1)-piperidinyl)-pipera zin-1-y1)/-2-e thy1/ fenoxy/-ethanové} a 50%ní kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, jako výchozího materiálu.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Teplota tání : 182,0 - 188,0°C (rozklad)

Hmotnostní spektroskopie: (M+H)⁺ = 362,0}

Rf-hodnota 0,25} ( silikagel} směs dichlormethan/ me thanol/konc·amoniak} ( 4,0 : 1 ,0 : 0,10 )

Sloučenina 36

- 193 Příprava N-benzyl-N-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyl/-glyčinu· trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití N-benzyl-N-/4-trans-/4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-karbonylaminocyklohexyl/-glycinu; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozího materiálu.

U žádané sloučeniny, získané ve formě látky olejoví té konzistence, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.

Rf-hodnota :

0,19;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 37

Příprava methylesteru N-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazín-1-yl/-karbonylaminofenyl/-glycinu.dihydrochlorídu

V nadpise uvedená,žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-/4-/4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-píperídínyl)-píperazín-1-yl)/-karbonylamínofenyl/-glycínu; a etherického roztoku chlorovodíku, jako výchozích materiálů.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Hmotnostní spektroskopie :

M = 375,0;

- 194 Sloučenina 38

Příprava methylesteru N-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminofenyl/-sarkosinu.dihydrochloridu

V nadpise uvedená,žádaná sloučena, se připraví za použití methylesteru N-/4-/4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyO-piperidinyO-piperazin-l-yDZ-karbonylaminofenyl/-£arkosinu, a etherického roztoku chlorovodíku, jako výchozího materiálu.

Získané množství, ani výtěžnost, a ani žádné analytické údaje nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Sloučenina 39

Příprava methylesteru N-benzyl-N-/4-/4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-karbonylaminofenyl/-glyčinu.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-benzyl-N-/4-/4-(1-terc.butyloxykarbony1)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-karbonylammofenyl/-glycinťT;Vetherického roztoku chlorovodíku, jako výchozího materiálu.

Získané množství, ani výtěžnost, a ani žádné analytické hodnoty nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Sloučenina 40

195

Příprava cyklohexylesteru kyseliny /4-/2-//4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-ethyl/-piperidin-1-yl/-ethanové«trihydrochloridu

Reakce se provede ve směsi dioxan/etherický roztok chlorovodíku; ( 3,0 : 1,0). Sraženina se^odsaje a vysuší.

Hmotnostní spektroskopie : M = 448,OJ

Rf-hodnota : 0,36;

(silikagei;směs dichlormethan/ methanol/konc,amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 41

Příprava methylesteru kyseliny /trans-4-//4-(piperidin-4-y1)-pipera zin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexyIkarbonylamino/-e thanové. dihydrochloridu

Reakde se provede ve směsi bezvodého methanolu, dioxanu/etherického roztoku chlorovodíku; ( 1,0 : 1,0 ; .1,0 ); Po uplynutí 1,50 hodiny se sraženina odsaje, a vysuší.

Teplota tání :

303,0 - 306,0°C

- 196

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 394,OJ

Itf-hodnota :

0,23;

( silikagei;směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 42

Příprava methylesteru kyseliny /4-///4-piperidin-4yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-methyloxy/-piperidin1-yl/-ethanové

Surový produkt se chromatografůj? na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak, ( 4,0 : 1,0 : 0,25), jako elučního činidla.

Žádné další údaje o výchozím materiálu, reakčních podmínkách, a ani o získaném množství a výtěžnosti žádané sloučeniny, nejsou uvedeny.

Hmotnostní spektroskopie : M = 382,o;

Rf-hodnota : Ο,36ζ ( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 43

Příprava ethylesteru kyseliny 1-/2-//4-(piperidin4-y 1)-pipera zin-1-yl/-karbonylamino/-ethy1/-piperidin-4-karbonové. trihydrochloridu

- 197 Reakce se provede ve směsi absolutního dioxanu,* absolutního ethanolu;etherického roztoku chlorovodíku ( 1,0: 1,0 : 2,0); sraženina se odsaje a vysuší.

Teplota tání : spékání od 288,0°C výše

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 395,0;

Rf-hodnota

0,23;

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 44

Příprava kyseliny N-//trans-4-//4-(piperidin-4-yl)pipera zin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexyl/-methy1/-N( fenylsulfonyl)- aminoethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví z terc.butylesteru kyseliny N-//trans-4-//4-/1( terč,-butyloxykarbony1)-piperidin-4-yl/-piperazin1-yl/-karbonyl/-cyklohexyl/-methyl/-N-(fenylsulfonyl)Bminoethanové, za použití 50%ní kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu.

Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc. amoniak, jako elučního činidla.

- 198 Teplota tání :

od 298,O°C výše(rozklad)

Hmotnostní Spektroskopie : (M⁺H)⁺ = 507,0'*

Rf-hodnota ::

0,22;

( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak ;

( 2,0 : 1,0 : 0,20 )

- 199 Sloučenina 45

Příprava methylesteru kyseliny 1-/trans-4-//4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexylkarbonylamino/-1-( fenylmethyl)-ethanové.dihydrochloridu

Reakce se provede ve směsi bezvodého methanolu/ dioxanu/etherického roztoku chlorovodíku; ( 1,0 : 1,0 : 1,0). Po 4,0 hodinách se sraženina odsaje a vysuší.

Získané množství, ani výtěžnost, a ani další údaje o reakčních podmínkách, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny! včetně výchozích materiálů).

Teplota tání : 290,0 - 300,0°C

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 484,O;

Rf-hodnota : 0,45;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/l^onc. amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 46

Příprava kyseliny /4-hydroxy-1-/2-//4-(piperidin-4yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-ethyl/-piperidin-4-yl/ethanové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví z terč.butylesteru kyseliny /1-/2-//4-(piperidin-4 -yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-ethyl/-4-hydroxy-piperidin-3-yl/-ethanové, za použití 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethahu.

- 200 -

Reakcí a IN roztokem kyseliny chlorovodíkové se připraví trihydrochlorid.

Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.

Hmotnostní spektroskopie : (M+H)⁺ = 383,0;

Rf-hodnota :

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Příklad 3

Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/3-/4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl/-propionyl/-amino/-cyklohexankarbonóvé

Ve 20,0 ml methanolu rozpuštěný methylester kyseliny /4-trans-/3-/4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)piperazin-1-yl/-propionyl/-amino/-cyklohexankarbonové, se intenzivně hydrogenuje při teplotě místnosti, a tlaku vodíku 0,35' MPa, za použití hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Poté se katalyzátor odsaje a filtrát se zahustí na malý objem. Vypadlá krystalická látka se odsaje.

Získá se 0,42 g ( výtěžek 65,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání :

173,0 - 178,0°C

Hmotnostní spektroskopie : 38Ó§0;

Rf-hodnota : θ,ΐθί silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

- 201 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3; lze připravit a následující sloučeniny :

Sloučenina 1

Příprava methylesteru kyseliny M-//-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonyl/-3-(4-piperidinyl)-propanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená,žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbony1/-3-(4piperidinyD-propanové.dihydrochloridu, za použití 1O%ního palladia na aktivním uhlí.

Získané množství ani výtěžnost, žádané sloučeniny, nejsou uvedeny.

Teplota tání :

Rf-hodnota

284,0 - 286,0°C ( rozklad) o,io;

( silikasel! směs dichlormethan/ methanol,; ( 9,0 : 1,0 )

Sloučenina 2

Příprava methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-acetyl/-4-piperidinyloxye thanové.trihydrochloridu

V nadpise uveděná, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací methylesteru kyseliny M-//4-(4-(1-benzyl-piperidinyl)-piperazin-1-vl/-ecetyl/-4-piperidinyloxy-

ethanové, za použití 10%ního palladia na aktivním ' uhlí, jako katalyzátoru.

Žádaná sloučenina se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 382,OJ

Rf-hodnota : 0,32;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!

( 4,0 : 1,0: 0,20 )

Sloučenina 3

Příprava methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-acetyl/-4-piperidinylethanové.trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/-4-piperidinylethanové, za použití Wního palladia na aktivním uhlí, jako,katalyzátoruTeplota tání : 250,0 - 253,0°C

Hmotnostní spektroskopie: M⁺ = 366,OJ

Rf-hodnota : 0,35;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!

( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

- 203 Sloučenina 4

Příprava methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-acetyl/-piperazinethanové.tetra^ydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-benzyl) -piperidinyl)- piper8zin-1-yl/-acetyl/-piperaziethavé, za použití lO%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Teplota tání : 130,0 - 135,0°C (rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 367,OJ

Rf-hodnota : 0,065J ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,3 )

Sloučenina 5

Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/-amino/-cyklohexankarbonové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací methylesteru kyseliny /4-trans-//4-(4(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/-amino/cyklohexankarbonové.trihydrochloridu, za použití lodního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

- 204 Teplota tání : 275,0 - 277,0°C(rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 366,OJ

Sloučenině 6

Příprava methylesteru kyseliny N-//4-/4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-sce ty1/-3-(4-piperidinyl)-propanové. trihydrochloridu

V nadpise uvedené, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací methvlesteru kyseliny (7-//4-(3-(1-^^zy1)—piperidinvl)—piperazin—1 —y1/—acetýl/—3—(4—piú^i— dinyl)- propanové. trihvdrochloridu; za použití lOTního palladia na aktivním uhlí.

Teplota tání :

^47,0 - 24'>,0°C (rozklad)

Hmotnostní spektroskopie :

= 380,o;

Sloučenina 7

Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-ksrbonylamino/-Cenoxyethanové, dihvdrochloridu

- 205 V nadpise uvedená, žádaná sloučenině, se připrg ví hydrogenací methylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1benzyl)-piperidinyl)-piperszin-1-yl/-karbonvlamino/fenoxy/-ethanové, za použití hydroxidu pslladnatého no aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Teplota tání : 266,0 - 269 0°C

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 376,0;

hf-hodnota : 0,65;

( obrácená fáze-destička RF 18).* směs methsnol/5%ní roztok chloridu sodného J loučeni na 8

Příprava ethylesteru 1-//4-(4-piperidin--l)-piperszin1 -yl/-kerbony1/-/(piperidin-4-yl)-karbonyl/-glvcinu. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se ořipraví hydrogenací ethylesteru N-//4-(4-(1-benzyl)-oiperidinyl)-piperszin-T-yl/-ksrbonyl/-/(piperidin-4-yl)karbonyl/-glvcinu, za^oužití palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Teplota tání :

295,0 - 296,0°C ( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie :

M = 409,0^

206

Rf-hodnot© :

0,50;

( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak!

( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 9

Příprava pivaloyloxymethylesteru kyseliny /4-//4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/ethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací pivaloylmethylesteru kyseliny /4-//4(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperezin-1-yl/-karbonylamino/-fencxy/-ethanové, za použití hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Sloučenina 10

Příprava (1-ethoxy)-karbonyloxyethylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/ fenoxy/-ethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se přioraví hydrogenací (1-ethoxy)-karbonyloxyethylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonylamino/-fenoxy/-ethanové, za použití hydroxidu palladnatého na aktivní m.;uhlí, jako katalyzátoru.

- 207 Sloučenina 11

Příprava terc.-butylesteru kyseliny /^-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové, dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,se připraví hydrogenací terc.-butylesteru kyseliny /4-//4-/4( 1 -benzyl )-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové, za použití 1O%ního palladia ( ve vodě) na aktivním uhlí, jako katalyzátoru»·

Teplota tání :

288,0 - 290,0°C( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie :

(M+H)

419,0;

Rf-hodnota :

0,08;

(silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Sloučenina 12

Příprava ethylesteru N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-karbonyl/-fenyl/-beta-alaninu.dihydro— chloridu

V nadpise uvedená,žádaná·sloučenina, se připraví hydrogenací ethylesteru N-/4-//4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-.1-yl/-karbonyl/-fenyl/-beta-ala• inu.dihydrochloridu, za použití 1O%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

- 208 Teplota tání :

286,0 - 290,0°C

Hmotnostní spektroskopie:

M⁺ = 388,O;

Sloučenina 13

Příprava terč.-butylesteru kyseliny N-//2S-(4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-(3-(4-methoxyfenyl))-pr₀pionyl/-4-piperidinyloxyethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací terč.-butylesteru kyseliny N-//2S-(4(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-(3-(4methoxyfenyl))-pripionvl/-4-piperidinyloxyethanové, za použiti 1Q%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru*

Sloučenina 14

Příprava terč.-butylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-cyklohexyloxy/-ethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací terč.-butylesteru kyseliny /4-trans-/4(1 -benzy 1)-pipe ridinyl)-pipe ra zin-1 -yl/-ka rbonylami.no/- 209 -

cyklohexyloxy/-ethanové, za použití 1O%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalvzátoru

Teplota tání :

139,0 - 141,0°C(rozklad)

Hmotnostní spektroskopie :

424,0;

Sloučenina 15

Příprava N*/4-trens-/4-(4-piperidinyl)-picerazin-1yl)/-karbonyl/-8minocyklohexyl/-glvcinu.trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací N-benzyl-N-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl)/-karbonyl8minocyklohexyl/-glycinu.trihydrochloridu, za použití 10sního palladia, na aktivním uhlí, jako katalvzátoru.

Žádaná sloučenina se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.

Hmotnostní spektroskopie : (M+H)⁺ = 368,O;

Kf-hodnota : 0,095;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 16

- 210 Příprava terc.-butylesteru kyseliny 3-/4-trens-//4U-piperidinyl)-piperszin-1-yl)/-karbonylamino/-cyklohexyl/-propanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací terc.-butylesteru kyselin?/ 3-/4-trans-//4-(1—benzyl)—piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-karbony1emino/-cyklohexyl/-propanové, za použití 1O%ního palladia na aktivním uhlí.

Rf-hodnota : 0,16;

( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc«amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 17

Příprava ethylesteru kyseliny /4-//4-(3-pyrrolidinyl)piperazin-1 -yl/-karbonylemino/-fenoxy/-e thanové

Rozpouštědlo se odpaří, a surový produkt se přechromatografuje přes silikagel.

hmotnostní spektroskopie : M = 376,o;

Rf-hodnota : 0,30;

( silikagel; směs dichlormethan/methanol/ konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,2? )

- 211 Sloučenina 18

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/4-//4-(piperidin4-yl/-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidin-1-yl/-butanové

Roztok, připravený rozpuštěním 0,65 g ethylesteru kyseliny 4-/4-//4-(1-benzyl-piperidin-4-yDpiperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidin-1-vl/-butanové. ve 40,0 ml ethanolu, hydrogenuje se při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,35 MPa, za přítomnosti 0,20 g palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.

Po odfiltrování katalyzátoru z reakční směsi se rozpouštědlo ze sníženého tlaku odpaří; a získaný zbytek se ohromatografuje na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniek.(4,0 : 1,0 : 0.20)· jako elučního činidla.

Získá se 0,31 g ( výtěžek 59,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie : M⁴” = 394,OJ

Rf-hodnota : 0,40j ( silikagelj směs dichlormethan/ me t ha η o1/konc.amoni a k J ( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 19

Příprava ethylesteru kyseliny /4-/2-//4-(piperidin4-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-ethyl/-piperidin-1yl/- ethanové

- 212 V'nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Sloučeniny 17, ( Příklad 3 ).

Teplota tání :

spékání cd teploty 240,0°C výše

Hmotnostní spektroskopie: M - 394,O;

Rf-hodnota : 0,39^ ( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 20

Příprava methylesteru kyseliny 3-//4-//4-(piperidin4-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidin-1-yl/-karbonyl/- propanové, hydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací v methanolu, za přídavku 1 molekvivalentu 1M rozteku kyseliny chlorovodíkové.

Zbytek se rozetře v malém množství směsi ethylacetátu a methanolu, a poté se odsaje.

Teplota tání : spékání od teploty 275,0°C výše

Hmotnostní spektroskopie: M * 394,O;

Rf-hodnota : 0,41,OJ ( silisagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

- 213 Sloučeina 21

Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-(piperidin-4yl)-piperazin-3-on-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové

Sloučenina 22

Příprava ethylesteru kyseliny /4-//2-methyl-4-(oiperidin-4-y1/—pipers zin—3—on—1 —y1/—karbonylamino/—fenoxy/- ethanové

Sloučenina 23

Příprava ethylesteru kyseliny /4-//2-methyl-4-(piperidin-4-yl)-piper3zin-1-yl/-kerbonylaminc/-fenoxy/ethanové

214 Sloučenina 24

Příprava methylesteru kyseliny /4-//2-//4-methoxydenyl/-methyl/-4-(piperidin-4-yl)-piperazin-3-on-1yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové

Sloučenina 25

Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-(piperidin-4y1)- tetrahydrochinoxalin-’-/IZ-karbonvlamino/-fenoxy/ethanové

Sloučenina 26

Příprava methylesteru kyseliny 4-//4-(piperidin-4-yl)piperazin-2,5-dion-1-yl/-methylkarbonyl/-fenoxy/-ethanové

- 215 Sloučenina 27

Příprava cyklohexylesteru kyseliny /4-/2-//4-(pyrroli d i n-3-y1)-pi pera z in-1-yl/-karb onyl/-ethyl/-pi pe ridin- 'i -yl/-e thanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci ořípravy Sloučeniny 18, ( Příklad 3 ).

Hmotnostní spektroskopie : x 434,0;

Rf-hodnota : 0.48!

ř J (silikagei; směs dichlormethan/ me thenol/konc.amoniak; (4,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 28

Příprava terc.-butylesteru kyseliny /1-/2-//4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl/-karbpnyl/-ethyl/-4-hydroxy-piperidin-4-yl/-ethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Sloučeniny 18; ( Příklad 3);

4Hmotnostní spektroskopie : M = 438,o;

Rf-hodnota : °»27;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak; ( 4,0 : 1,0 : 0,25 )

216

Příklad 4

Příprava cyklohexylesteru kyseliny 3-/4-trsns-//4(4-piperidinyl)-piperazin-1-y1/-karbonylamíno/-cyklohexyl/-propanové

Suspenze, připravená rozmícháním 300,0 mg(0,7 mMolu) dihydrochloridu kyseliny 3-/4-trans-//4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylemino/-cyklohexyl/-propanové; ve 20,0 ml cyklohexanolu, nechá se během půl hodiny probublávat slabým proudem plynného chlorovodíku. Asi po 5^0¹. .minut ach se reakční směs vyčeří, a poté se ponechá stát v klidu při teplotě místnosti přes noc, a poté se zahřívá za refluxu pod zpětným. chladičem po dobu 2,0 hodin.

Po ochlazení se směs nalije do etheru, a v.niklá sraženina se odsaje.

Získá se 240,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ( výtěžnost 67,40% theorie).

Teplota tání : 324,0 - 326,0°C

Hmotnostní spektroskooie : - 448 0*

Rf-hodnota : 0,55J (silikagei; směs dichlormethan/. me thanol/konc.amoniak!

( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

- 217 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu lze připravit i následující sloučeniny :

Sloučenina

Příprava isobutylesteru kyseliny 3-/4-trans-//4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl/-k&rbonylamíno/-cyklohexyl/-propanové· dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny 3-/4-trans-//4(4-piperidinyl)- ,piperazin-1-yl/-karbonylamino/-cyklohexyl/-propanové; a isobutanolu, jako výchozích materiálů.

Teplota tání :

315,0°C

Hmotnostní sosktroskooie : M £ 422.01 * · * v

Rf-hodnota : 0.47!

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!

( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 2

Příprava isobutylesteru kyseliny 3-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinpropanové. trihydrochloridu

218 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se ořipra ví za použití dihydrochloridu kyseliny 3-/4-/4-(4-pi yeri diny 1)—pipers z in— 1 —y 1/—karbony lamino/—pioeridin— propanové, jako výchozích materiálů;

Sloučenina

Příprava cyklohexylesteru kyseliny 3-/4-/4-U-piueriáinyl)-piperezin-1-yl/-k-rbony lamino/-piperidinpropanové.říhydrochloridu,

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se ořipraví za použití dihydrochloridu kyseliny3-/4-/4-(4-oiperidinyl)-piper8zin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinpropanové, gpeyklonexaňolu,·jako výchozích materiálů·

Sloučenina 4

Příprava isobutylesteru kyselin?/ 4-//4-(4-piperidiny 1) —pipers zm— * — v 1/—karbony lamino/—ρι oe ri dine tha— nové· trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny 4-//4-(4-piper i diny 1) — pi pe ra z in— 1 —y 1/—ka r bony lamin o/—pi peridme tha— nové, a isobutanolu,* jako výchozích materiálů·

- 219 Sloučenina

Příprava cyklohexylesteru kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl)-piperezin-1-yl/vkarbon.ylamino/-piperidinethanové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,se připraví Z9 použití dihydrochloridu kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinetha^é, a cyklohexanolu; jako výchozích materiálů.

Sloučenina 6

Příprava isopropylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperid i ny 1) - p i pe r a z i η-1 -y 1 /-ka r b o ny 1 a mi n o /- f e n oxy / - e t ha nové» dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-í-yl/-karbonylamino/-fenoxy/ethanové, a isopropanolu,’ jako výchozích materiálů.

- 220 -

Teplota tání : 296,0 - 298,0°C(rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : (M+H)⁺ = 405 0*

Rf-hodnota ( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!

( 2,0 : t,0 : 0,25 5

Sloučenina 7

Příprava isobutylesteru kyseliny /4-//4-(4-DÍneridinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fen3xy/ethanové. dihydrochloridu

V nacpise uvedená, Žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové, a isobutanolu; jako výchozích materiálů.

Teplota tání : 308,0 - 310,0°C( rozklad'

Hmotnostní soektroskopie: (Μ+ΗΓ = 41Q o* * ř $

Rf-hodnota : °«50;

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!

( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 8

- 221 Příprava neopentylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethe nové, a neopentylalkoholu; t.j. 2,2-dimethyl-l-propanol,’ .jako výchozích materiálů.

Teplota tání : 250,0 - 252,C°C ( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie: (M+H)' = 433,OJ

Rf-hodnota : 0,45;

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 2,0 : 1,0 : 0,25 ) loučeni na 9

Příprava cyklopentylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-etha nové, dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-//4-(4-piperidinyD-piperazin-1 -yl/-karbonylsmino/-fenoxy/-ethanové, a cyklopentanoluj jako výchozích materiálů.

- 222 Teplota tání :

298,0 - 300,0°C(rozklad)

Hmotnostní spektroskopie :

(M+H)⁺ = 431,OJ

Rf-hodnota

(.es;

silikagel, směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniekT 2,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 10

Příprava cykloheptylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperid i ny 1) - p i p e r a 2 i n - < -y 1 /-ka r b o ny la min o / -f e noxy /-e t ha nové. dihydrochloridu v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví ze použití dihydrochloridu kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl'-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové, a cykloheptsnolu; jako výchozích materiálů.

Výsledný produkt se získá jako látka pryskyřičné povahy.

Hmotnostní spektroskopie : (M+H)~ ~ 459,OJ

Rf-hodnota : ^O,65J ( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!

( 2,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 11

- 223 Příprava butylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-//4-(4-piper i d i ny 1) -pi pe r a z i n-1 -y 1 /-ka r b ony la mi no/- f e noxy /-e the novéj a 1-butanolu; Jako výchozích materiálů.

Teplota tání : 300,0 - 301,O^C ( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : (K+H)* = 4’9,0;

Rf-hodnota : 0,50!

( silikegei; směs dichlormethan, me thanol/konc.amoniak;

( $ Ό ♦ i , P * v , < P /

Příprava cyklohexylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl )-piperszin- 1-yl/-kerbonylamino/-fenoxy/-ethanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny (4-//4-(4-piperi d i ny 1) -pi pe r a z in-1 -yl/-ke r b ony lamin o/- f e noxy/-e the nové; a cyklohexanolu; jako výchozích materiálů.

- 224 -

Teplota tání : 291,0 - 293,0°C(rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : (MtH)⁺ = 445 o*

Rf-hodnota . 0,35;

( silikagelj směs dichlormethan) me tha n o1/konc.amonia k1 ( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 13

Příprava ethylesteru kyseliny /4-//4-{4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-kertonylamino/-fenoxy/-ethanové.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, záoana sloučenina, se ořipra— ví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-//4-(4-piperidmy 1 )-piperazin- ; -yl/-karbonylamino/-fenoxy/-e tha— nové; a ethanolu; jako výchozech materiálů.

Teplota tání : 288,0 - 290,0°C ( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : (M+H)⁺ = 391,OJ

Rf-hodnota : 0.35!

( siliksgei;směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 14

- 225 Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4-piper i d i ny 1) - pi pe r a z i η-1 -y 1 /-ke r b o ny 1 smi n o c v k 1 ohe x.y 1 oxy /ethanové, dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenině, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-trans-/4-(4piperidinyl )-piperazin- l-yl/-karbonvlaminocyklohexyloxy/-ethanovéJ a methanolu; jako výchozích materiálů.

Sloučenina

Příprava ethylesteru kyseliny N-//2S-(4-(4-piperidiny1)-piperezin-1-yl)/-(3-(4-methoxyfeny1))-propiony1/4-piperidinyloxyethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenině, se připraví ze použití trihydrochloridu kyseliny N-//2S-(4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-(3-(4-me thoxyfeny1))propionyl/-4-piperidinyloxyethanovéJ a ethanoluj jako výchozích materiálů.

Hmotnostní spektroskopie :

(M)

0’

Rf-hodnota :

r 15* ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniakJ ( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

- 226 -

Sloučenina 16

Příprava ethylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4-piperidinyl '-piperazin- l-ylý-karbonylaminocyklohexyloxy/ethanové kyseliny, dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-trans-/4piperidinylí-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyloxy/-ethanové; a ethanolu,· jako výchozích materiálů.

Sloučenina 17

Příprava isopropylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4-piper i d i ny 1)—pi pera z i n-1 -y l/-karb ony lami nocy kl ohex.y loxy/ethanové, dihydrochloridu

V nadpise uvede ná,žádaňán.šiauéBÍn8, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-trsns-/4(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyloxy/-ethanové, a isopropanoluj jako výchozích materiálů .

Sloučenina 18

- 227 Příprava isobutyleateru kyseliny /4-trens-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl8minocyklohexyl/ethanové.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-trans-/4-(4piperidiny1)-piperazin-1-yl/-ksrbonylsminocyklohexyloxy/-ethanové, a isobutanoluj jako výchozích materiálů.

Teplota tání : 316,0 - 320,0°C ( rozklad)

4.

Hmotnostní spektroskopie : (M*H) = 425,O;

R-p-hodnota : 0.40!

* y ( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 19

Příprava cyklohexylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyloxy/-ethanové· dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádená sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-trens-/4-(4piperidinyl)-piperszin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyloxy/ethanové, a cyklohexanolu; jako výchozích materiálů.

228 -

Teplota tání : 311,0 - 314,O°C( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : . (M+H)⁺ = 451,0;

Rf-hodnota

4G* ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

i 2,u : i,u í 0,25 )

Sloučenina 20

Příprava cyklopentylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl)-karbonylaminocyklohexy1oxy/- ethanové, dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-trans-(4-(4p i p e r i d i ny 1) - p i p e r a z i n - 1 - v 1 / - k o r b o ny 1 e m i n o c y k 1 o h e x v 1 oxy/-ethanové; a cyklopentanolu; jako výchozích materiálů.

Teplota tání : 309,0 - 311,0°C ( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : (M+H)⁺ = 437,OJ

Rf-hodnota : 0,40ζ ( silikagei; směs dichlormethan/ me thano/konc.amoniak;

( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 21

- 229 -

Příprava butylesteru kyseliny (4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperezin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyloxy/ethanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloSuSvt^trans-/4-(4-piperidinyl )-pi pera zin-l-yV-karbonylaminocyklohexyloxy/-ethanové; a 1-butanolu; jako výchozích materiálů*

Příprava methylesteru N-terc.-butyloxykarbonyl-N-//4/4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl(-piperazin-1 -yl/-kerbonyl/-piperidin,yl/-be ta-elaninu

Směs, připravená smícháním 4,20 g ( 0,0068 molu) surového methylesteru N-1e rc.-buty1oxyka rb ony1-N-/4/1 - (4-ni t r of e ny 1 oxy ker b ony 1) - pi pe r i d i ny 1 //-be t a - a la ni nuj 1,80 g ( 0,0068 molu) N-/4-Íl-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu; a 2,30 ml (0,0136 molu) N-ethy1-diisopropylaminu, se zahřívá po dobu 4,0 hodin na teplotu 440,0°C.

Po ochlazení se reakční směs vytřepe mezi ethylacetát, a po oddělení vodné a organické fáze, se organická fáze promyje vodným roztokem hydrogenuhličitsnu sodného, vysuší se, a zahustí.

Zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití dichlormethanu, obsahujícího 2,50%; 3,0%; a 4,0% methenolu, jako elučního činidla.

230 *

Získá se 1,30 g ( 33,60% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, pěnovítého charakteru.

Hmotnostní spektroskopie :

O*

Rf-hodnota :

O 4P* ( silikagei; směs dichlormethan/ methanol , ( 9,0 : 1,0 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Fříkladu 5J lze připravit i slouceníny :

Sloučenina 1

Příprava methylesteru N-acetyl-N-//4-/4-(4-(1-terc.butyloxekyrbonyl)-piperídinyl)-piperazin-1-yl/-koroonyl/-píperidínyl/-beta-alanínu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenině, se připraví za použití methylesteru N-acetyl-N-/4-/1-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-piperidinyl//-beta-alaninu;(získaného analogickým postupem, popsaného výše v rámci Příkladu III); a N-/4-(1-terč.-butyloxykarbony1)-piperidyl/piperazinu, jako výchozích materiálů

Získá se 500,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ( výtěžek 9,10% theorie).

Rf-hodnota :

52· ( sílíkagei; směs dichlormethan/ methanol J ( 9,0 : 1,0)

- 231 Sloučeni n a 2

Příprava methylesteru N-//4-/4-(4-(1-terc.-butyloxyka r b ony 1) -pi pe r i d i ny 1) -pi pe r a z in-1 -y l/-ka rb onyl/-pi peridinyl/-N-methyl-beta-alaninu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-methyl-N-/4-/1-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-piperidinyl//-beta-alaninu; ( získá ného analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu III); a N-/4-C1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu, jako výchozích materiálů.

Sloučenina 3

Příprava methylesteru N-terc.-butyloxykarbonyl-N//4-/4-(I-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-pipe ra zin-1-y1/-kerbonyl/-pi pe ri di nyl/-gly činu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-terc.-butyloxykarbonylN-/4-/1-(4-nitrofenyloxykarbony1)-piperidinyl//-glycinu;( získaného analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu III); a N-/4-Í1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu; a N-ethyl-diisopropylaminu; jako výchozích materiálů.

- 232 -

Sloučenina 4

Příprava methylesteru N-//4-/4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-pip e ri dinyl/-N-methy1-glyčinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-methyl-N-/4-/’-(4-nitrofenyloxykarbonyl'-piperidinyl)/-glycinu; ( získaného analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu III); M—/4—(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu; a N-ethvl—diisopropylaminu; jako výchozích materiálů.

Sloučenina 5

Příprava methylesteru N-acetyl-N-//4-/4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-i-yl/-karbonyl/-pi pe ridiny1/-glyčinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-acetyl-N-/4-/1-(4-nitrof e ny 1 oxykarbo ny 1) -pi pe r i d i ny l//-glv oi nu; (z í ska néh o analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu III); N-/4-( 1 -terc.-but,yloxykarbonyl)-piperidinyl/piperazinu; a N-ethy1-diisopropylaminu; jako výchozích materiálů.

- 233 Sloučenina 6

Příprava methylesteru kyseliny N-z^//4-(4-(1-terc«butyloxykarbonyD-piperidinyl )-piperazin-1 -yl/-karbonyl/-4-(4-piperidinyl)/-butanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-(4-nitrofenyloxy karbonyl)-4-(4-piperidinyl)-but.anovéj a N-/4-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinvl)-piperazinu,’ jako výchozích materiálů*

Rf-hodnota :

Z Q ♦ ř ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol i ( 9,0 : 1.0' * v

Sloučenina 7

Příprava ethylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-terc,-buty 1 oxy ka rbony1)-pi pe rid i ny1)-p i pe ra z in-1-y l/-ka r bo nyl/-3-( piperidin-4-yl-oxy'-propanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyselin'/ N-(4-nitro-fen.yloxykarbonyl)-3-(piperidin-4-yl-oxy'-propanové,(získaného analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu III); a N-/4—(1—terč.-but,yloxykarbonyl )-piperi— dinyl/-piperazinu; .jako výchozích materiálů.

- 234 Rf-hodnota :

(silikagel; směs dichlormethen/ m°thsnol J ( 9,0 : 1,0 )

Sloučenina 8

Příprava ethyle steru N-//4-(4-(l-terc.-butyloxykerbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-k8rbonyl/-piperi din-4-y1)-karbonyl/-beta-elaninu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru N-/1-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl)-ksrbonyl/-beta-81aninu,(získaného analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu III)} a N-/-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/ piperazmuj jako výchozích materiálů.

Rf-hodnota :

39* ( silikagel; směs dichlormethan/ methanol J ( 9,0 : 1,0 )

Sloučenina

Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1-benzyl)piperidinyl(-piperszin-1-yl)/-karbonyl/-fenoxy/-ethanové

- 235 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví reakcí 4-methyloxykarbonylmethyloxyanilinu s p-nitrofenylesterem kyseliny chlormravěnčí, za přítomnosti triethylaminu v methylesteru kyseliny 4-(4-nitrofenyloxykarbonylamino )-fenoxyethanové; a následnou reakcí těchto meziprodukzů s N-(4-(1-benzyl-piperidinyl;/-piperazinem za přítomnosti triethyleminu.

Získá se 1,20 g ( výtěžek 37,30% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie :

r = 46ó, o;

Rf-hodnota :

o,4q;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!

( 9 0 : 1 0 · iq Ί

Sloučenina 10

Příprava me thylesteru kyseliny /N-/4-(4-(1-benzy1)piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-karbonyl/-piperidin-4karbonové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví reakcí vp-hitro-fenylesteru kyseliny chlormravenčí s methyle sterem kyseliny piperidin-4-karbonové; za přítomnosti triethylaminu s methylesterem kyseliny N-(4ni trofenyloxykarbonyl)-piperidin-4-karbonové; a následnou reakcí těchto meziproduktů s (4-(l-benzyl)-piperidinyl)-piperazinem.

- 236 Příklad β

Příprava methylesteru kyseliny /3-/4-trans-/4-/4-(1tero.-nutyloxykarbohyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/· karbonylamino/-cyklohexyl/-propenové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,0 g ( 0,0123 molu) Ν,Ν-karbonyldiimidazolu; a 1,20 g ( 0,0176 molu) imidazolu; ve 150,0 ml absolutního dime thy Iformamidu, přikape se za stálého míchXní a při teplotě minus ?°C roztok 2,50 g ( 0,0093 molu) methyl esteru 3-/4-trans-amino-cvklohexyl/-propanoVé, ve 20,0 ml absolutního dimethyIformamidu, a vzniklá reak ční směs se míchá další 1,0 hodinu při teplotě minus 5°C, a následně 3,0 hodin?/ při teplotě místnosti.

Poté se ku reakční směsi přikape roztok, připravený rozpuštěním 3,0 g ( 0,0135 molu) N-/4-(1-terc.butyloxykarbcnyl)-piperidinyl/-piperazinu, ve 20,0 ml absolutního dimethyIformamidu, a tato směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.

Poté se reakční směs zahustí za vakua do sucha, f a získaný zbvtek se přečistí přes sloupec silikegelu, za použití dichlormethanu, obsahujícího 2%; a 4% methanolu, jako elučního činidla.

Získá se 1,75 g ( výtěžek 32,30% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie : M⁴” = 470,o;

Rf-hodnota :

0,50;

( silikagel! směs dichlormethan.

methanol , ( 9,0 : 1,0)

- 237 Analogickým postupem, popsaným 6J lze připravit i následující výše v rámci Příkladu sloučeninu :

Sloučenina

Příprava methylesteru kyseliny /4-/4-(4-(1-terc.butyloxykarbony1)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karb onylamí n o/-pi pe ri d i ne than o vé

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití N-/4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazinuJ methylesteru kyseliny 4-amino-piperidinethanové. dihydrochloriduJ N,N- karbonyIdiimidazolu, a imidezolu; jako výchozích materiálů.

Rf-hodnota :

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol J ( 9,0 : 1,0 )

Příklad 7

Příprava methylesteru kyseliny (4-trens-/4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-malonylamino/-cyklohexylkarbcnové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným vý*e v rámci Příkladu XIIIJ (Stupeň a))J za použití kyseliny 4-/(4(1 -terč .-but·yloxykarbony1 )-piperidinyl )-piperazir- 238 -

-1-yl/- propandiové; methylesteru kyseliny trans-4aminocyklohexylkarbonové. hydrochloridu; 2-(1H-benzotriezol-1-yl)-1,1,3,3-tetrsmethyluronium-tetrafluorborátuj 1-hydroxy-1H-benzotriazolu, a trie thylaminu_ř jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dime thylformamidu.

Získá se 0,60 g ( výtěžek 35,90% theorie),$ádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie: ÍM+H)' = 495,OJ

Rf-hodnota : 0,48;

( silikagel; dichlormethan/ me thanol/xonc.amoniak;

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámii Příkladu 7} lze připravit i následující sloučeniny :

Sloučenina 1

Příprava ethylesteru kyseliny 3-//4-(4-(1-terc.-bu~ ty 1 oxy ka rb ony 1) -pi pe r idi ny 1) -pi pe ra zm-1 -y 1/-ka rb obyl/-fenoxy/- propanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výs? _v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň a)); za použití /4-(1-terc,-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/- piperazinu.hydrochloridu; kyseliny 4-/2-(e thoxykarbony1-ethyl)-oxy/-benzoové; 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3j3-tetraměthvluronium- 239 -

tetrafluorborátu, a triethylaminu, jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dimethyIformemidu.

Rf-hodnota :

0,43;

( silikagei; methanol ;

směs dichlormethan/ ( 9,0 : 1,0 )

Sloučenina

Příprava ethylesteru kyseliny 3-/3-//4-(4-(1-terč.butyloxy karbon'yl J-piperidinyl )-piperazin-1 -yV-karbonyl/-fenoxy/-propenové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu XIII, v otupen a)); za použití /4—(1 —terč.—cutyloxy— karbony1)-piperidinyl)-piperszin.hydrochloridu; kyseliny 3-/2-(ethoxykarbonyl-ethyl)-oxy/-benzoové; 2( 1n-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátuj a trie thylaminu, jako výchozího materiálu,

Rf-hodnota :

0,65;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol J ( 9,0 : 1,0 )

- 240 Sloučenina 3

Příprava methylesteru kyseliny N-4-//4-/4-(4-(1-terc.~ butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-l-yl'/-karbony le thyl/-piperidinylethanové

V nadpise uvedená,bádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu XIIIJ ( Stupeň a))J za použití /4-d-terč.-butyloxy karbonyl)-piperidinyl/-piperazinu.hydrochloridu; kyseliny 3-/ (4-me thoxy ka rb ony Ime thy 1) -pi pe r i d i ny l/-pr opa nové, hydrochloridu; triethylaminu; a 2-(IH-benzothiazol-1-yl)-1,1,3,3-te tramě thy luroniuip-te trafluorborátuj jako výchozího materiálu.

Teplota tání :

Rf-hodnota :

214,0 - 216,0°c;( rozklad)

0,4 ( silikagelj směs dichlormetha me thanol/konc.amoniak;

Sloučenina 4

Příprax^ra methylesteru kyseliny N-4-//4-/4-(4-(1-terc.butyloxykarbony1)-piperidinyl)-piperszin-1-yl)/-malonyl/-piperidinyle thanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň a)), za použití kyseliny 4-/(4-(1- 241 tere.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/propandiové; methylesteru kyseliny 4-piperidinylethanové. hydrochloridu ; triethylaminu, a 2-(iH-benzotriazol 1-yl)-!,i,3,3-t«tramethyluronium-tetrsfluorborátu, jako výchozího materiálu.

Rf-hodnota :

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!

( Q O - 1 ~ . Q 1Λ t

Sloučenina

Příprava methylesteru kyseliny N-4-//4-/4-U-terc.buty loxykarbony 1) ~pi peridiny 1) -pipers zin-1 -y 1) ,/-e t h;/ lenkarbonyl/-piperidinylethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň a)); zs použití kyseliny 3-/4-/(4(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1yl)/-propanové; methylesteru kyseliny 4-piperidinylethanové.hydrochloridu; triethylaminu, a 2-(1H-benzotriazol-1-yl/-1,i,3,3-tearamethyluronium-tetrafluorborátu, jako výchozího materiálů.

Rf-hodnota :

0,42;

( silikagel; směs dochlormethan/ me thanol/xomc.amoniak!

- 242 Sloučenina 6

Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4-Citer c,“butyloxykarbony1)-piperidinyi)-piperszin-1-yl)/oxalylamino/-cyklohexank8rbonové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým posupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; C Stupeň a)); za použití kyseliny /4-(4-(1terč. -butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/ethandiové; methylesteru kyseliny trans-4-aminocyklohexankarbonové.hydrochloridu; triethylaminu; a 2-OH)benzotriazol-1-yl'-1,1,3,3-tetraměthyluronium-tetrsfluorborátu; jako výchozího materiálu.

Hmotnostní spektroskopie :

Rf-hodnota :

c κς·* κ silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc«amoniak;

Sloučenina

Příprava methylesteru kyseliny N-//4-/4-(1-terč,-buty loxykarbonyl )-piperidinyi)-piperazin-1-yl)/-oxalyl/4-piperidinyloxyethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň a)); za použití kyseliny /4-(4-('terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyi)-piperazin-1-yl)- 243 /-ethandiovéj methylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyethanové.hydrochloriduj triethylaminu; a 2-(1Hbenžotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetraměthyluronium-tetrafluorborátu; jako výchozího materiálu.

Sloučenina 8

Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-/4-(1-terc.butyloxykarbony 1)-piperidinyl)-piperszin-'-yl/-karbony Imethyl/-fenoxy/-ethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu aIiI; ( Stupen a)); ze použití /4-(1-terč,-butyloxykarbonyl )-piperidinyl)-piperazin. hydrochloridu; kysěliny{4-me thoxykarbonyIme thyloxy-fenyle thanovéJ 2- (1Hbenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetraměthyluronium-tetrafluorborátu; a triethvlaminu, jako výchozího materiálu.

Hmotnostní spektroskopie:

Sloučenina 9

- 244 -

Příprava methylesteru kyseliny N-/4-trsns-/3-/4-('lbenzyl)-piperidinyl)-piperszin-1-yl/-propionyl/amino/-cyklohexankarboné

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIII} ( Stupeň a)); za použití kyseliny /3-/4-/4(1 -benzyl) -pipe ridinyl)-pipers zin-1 -yl/-propanové. dihydrochloridu} methylesteru kyseliny 4-trsns-aminocyklohexylkarbonové,hydrochloridu} 2-(lH-benzotriszol-1-yl)ΐ,1,3,3-tetraměthyluronium-tetrafluorborátu; l-hydroxy1H-benzotriazolu} a N-methy1-morfolinu; jako výchozího materiálu.

Hmotnostní soektroskooie : - 471,0} * * 7 y

Rf-hodnota : 8,65} ( silikagel} sm~s dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak} <40· 10*0 2^

Sloučenina 10

Příprava methylesteru kyseliny M-//4-(4-(1-bensyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl/-ečetyl/-4-piperidiny1oxyethanové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIII} ( Stupeň a))} za použití kyseliny 4-/(4-(1benzy1)-piperidiny1)-piperszin-1-yl/-ethanové} methyl- 245 esteru kyseliny 4-piperidinyloxyethanové.hydrochloridu; 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetraflu-rborátu; a triethylaminu, jako výchozího materiálu.

Hmotnostní spektroskopie :

Rf-hodnota :

silikagei; směs dichlormethan/ me thanol /konc.amoniak!

c η · i o - n m >

1 o u č e n i n a

Příprava me thylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-benzyl) piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/-4-piperidinylethanové. trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň a))J za použití kyseliny 4-/(4-(1benzy1)-piperidiny1)-piperazin-1-yl/-ethanovéJ me thylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyethanové.hvdrochloriduj 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetraměthyluronium tetrafluorborátu; a triethylaminu; jako výchozího materiálu.

Hmotnostní spektroskopie :

M⁺ - 456,0!

B B

- 246 Rf-hodnota :

O tg* ( silikagei; směs dochlormethan/ me thano/konc.amoniak!

( 9,0 : 1,0 : 0,10 ) loučeni na

Příprava me thylesteru kyseliny N-///4- (4-(1-benzyl)pipe ridiny1)-piperazin-’-yl/-ecetyl/-piperazin-1-y1/ethanové. tetrshydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu ΧΣΙΐ; ( Stupeň a)); za použití kyseliny 4-/4-(1-benzyl)-piperidiny1)-piperezin-1-yl/-ethanové; methylesteru kyse1iny piperazinethanové.dihydrochloridu;

2-(1 H-benzotnazol-1 -yl)-1,1,3,3,-te traměthyluroniamtetrafluorborátu; a triethylaminu; jako výchozího materiálu.

Sloučenina 13

Příprava ethylesteru kyseliny /4-trsns-/4-(4-(1benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetylamino/cyklohexankarbonové.trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň a)); za použití kyseliny 4-/4-(1- 247 -

benzyl)-piperidinyl)-piper8zin-1-yl/-ethanové; methylesteru ky s e 1 i ny 4 -1 r s n s - a m i η o - c y k 1 o h e x a nk a r b o nové.hydrochloridu; 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1.1, 3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátu; a triethy1aminu, jako výchozího materiálu.

Sloučenina 14

Příprava methylesteru kyseliny N—//4-(4-(

-benzyl)piperidinyl)-piperezin-1-yl/-ačety1/-3-(4-piperidinyl )-propanové, trihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň a)); za použití kyseliny 4-/4-(1benzy1)-piperidinyl)-piperszin-1-yl/-ethanové; methylesteru kyseliny 4-/4-piperidinyl)-propanové.hydrochloridu; 2-(1H-benzotriezol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniam-tetrafluorborátu; a trie thy laminu,’ jako výchozího materiálu.

Sloučenina 15

- 248 -

Příprava methylesteru /N-/4-/4-(1-benzyl)-piperidinyl)-píperazin-1-yl/-karbonyl/-/(4-piperidin-4-yl )karbonylZ-glycinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIII; ( Stupeň a)); za použití kyseliny ZN-Z4-Í4( 1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-ylZ-karbonylZpiperidin-4-karbonové; methylesteru glycinu.hydrochloriduj 3-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,i,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátu,* a 1 -hydroxy-IH-benzotriazolu, jako výchozího materiálu.

Sloučenina 16

Příprava ethylesteru kyseliny 4-Z4-ZZ4-Íl-benzylpiperidin^-ylJ-piperazin-l -ylZ-karbonylZ-piperidin- 1-ylZ-butanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, posaným výše v rámci Příkladu XIII; ( Stupeň a)); za použití N-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-piperazinu; kyseliny 1 - (3-ethcxykarbonylpropyl)-piperidin-4-yl-ksrbonové; 2-( 1H-bí=nzotriazol1 -yl)-1,1 ,3,3-tetramethyluronium<rtetrsfluorborátu, a triethylaminu, jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dimethyIformamidu.

249

Hmotnostní spektroskopie : = 484,0*

Rf-hodnote : 0,21 J ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc♦amoniakJ ( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

S 1 o u č e n i n a příprava ethylesteru kyseliny /4-/2-//4-(1-benzyl'piperidin-4-yl)-piperszin-1-yl/-karbonyl/-ethyl/ piperidin-1-yl/-ethanové

V nadoise uvedená, žádaná sloučenina, se ořinravi aiTlogiekým postupem, popsaným vyse v rámci Přikladu XIIIJ Stupeň a))J za použití N-(l-benzyl-piperididin-A-.y 1)-piperasinuJ 4-/2-(karboxy)-ethyl/-1-/(ethoxy karbony 1 )-methyl/-piperidinuj 2-(iH-benzotriezol-1yl)-1,1,3,3-tetrsmethyíuronium-tetrafluorborátu; a triethylaminu; .jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dime thyIformamidu.

Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří, a získaný zbytek se vytřepe mezi 0,5N roztok hydroxidu sodného, a ethylaeetát. Po oddělení organické a vodné fáze, se organická fáze promile nasyceným roztokem chloridu sodnéhoj poté se vysuší, a směs se za sníženého tlaku odpaří.

Zbytek se chromatografuje přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniakJ (9,0 : 1,0 : 0,10), jako elučního činidla.

- 250 Hmotnostní spektroskopie : (M+H)⁺ = 484,o;

Rf-hodnota : 0.35!

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!

( 9,0 : 1,0 : 0J0 ) y t r

V* X ♦

Příprava cyklohexylesteru kyseliny /4-/2-//4-/1-terc.bu ty 1 oxy ka rb ony 1)-pi peridi n-4-y l/-pi pera z i η-1 -y 1/karbonyl/-ethyl/-piperidin-1-y1/-ethanové v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIII; ( Stupeň s)); za použití N-/1-(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazinu; 4-/2-(karboxy)e thyl/-'-/(cyklohexyloxykarbony1)-methyl/-piperidinuj 2-(iH-benzotriazol-1-yl)-1,‘,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu; a triethyleminu, jako výchozího materiálu, v· prostředí vysušeného di^thylformamidu.

Reakční směs se zs sníženého tlaku odpaří, a zísKaný zbytek se vytřepe mezi 0,5N roztok hydroxidu sodného, a ethylacetát.Po oddělení organické a vodné fáze, se organiická fáze promyje nasyceným roztokem . chloridu sodného; poté se vysuší, a -směs se za sníženého tlaku odpaří.

Zbytek se chromatografuje přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak; (9,0 : 1,0 : 0,10); jako elučního činidla.

- 251 -

Hmotnostní spektroskopie :

548,0

Rf-hodnota :

48;

( ailikagei; směs dichlormethan/ methanolZkonc.amoniak;

( o · 1 Γ ' o 1 o

Sloučeni n a

Příprava methylesteru kyseliny /tran3-4-//4-/1-(terc.

butyloxykarbonyl '-piperidin~4-yl/-piperazin-l-ylZ karbonylZ-cyklohexylkarbonylaminoZ-ethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň a)); za použití kyseliny trans-4-ZZ -4-Z1 - (terč. -butyloxykarbonyl)-piperidin-4-ylZ-piperazm-1 -ylZ-karbonyIZ-cyklo&exankarbonové; me thylesteru glycinu, hydrochloriduj 2-(iH-benzotriazol-1-yl)-1_t , 3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátu,· a triethy 1aminu; jako výchozícho materiálu, v prostředí vysušeného dimethylformamidu.

Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří, a získaný zbytek se vytřepe mezi 0,5N roztok hydroxidu sodného, a ethylacetát.Po oddělení organické a vodné fáze se organická fáze promyje nasyceným roztokem chloridu sodného; poté se vysuší, a směs se za sníženého tlaku odpaří.

Žádaná sloučenina se získá ve formě surového produktu, použitého dále bez dalšího čištění.

Hmotnostní spektroskopie :494,o;

- 252 Rf-hodnota :

η 40* ( siliksgelj směs dichlormethan methanol/konc.amoniak!

( q o : 1 O * O 10 '

Sloučenina

Příprava methylesteru kyseliny 3-//4-//4-(1-benzylpiperidin-4-yl)-piperazir.-1-yl/-karbonyl/-piperidin-1 y1)-kerbpnyiZ-propanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkla du XIIIJ ( Stupeň a))J za použití trihydrochloridu 1( 4-benzyl-piperidin-1-y1)-4-(piperidin-4-yl)-piperazinuj monomethylesteru kyseliny butandiovéj 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátu; a triethylaminu; jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dimethylformamidu.

Hmotnostní spektroskopie :

Rf-hodnota

me thanol/konc.amoniak;

Sloučenina 21

- 253 -

Příprava cyklotíexyTesteru kyseliny /3-/2-//4-( 1 methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/e thylApiperidin-1 -ylAe thanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu axIi, ( buupen a?); za použití N—(1—methyl—pineřídí n<»4—y 1j-piperazinuj 4-/2-(kerboxy)-ethyl/-1-/(cvklohexyloxyksrbonyD-methylApiperidinu; 1-(1H-benzotriszol-1-yi)-1,,j,3-te tramě thyluronium-tetrafluorborátu; a triethylaminu; jako výchozího materiálu, v prostředí vy sušeného dimethylformamidu.

Získaný zbytek se chromatografuje pres sílikagel, za použiti směsi dichlormet.han/methanol/konc.amoniak ( 9,0 : ΐ ,0 : 0J0), jako elučního činidla.

Hmotnostní spektroskopieΪ

Hf-hodnota :

n 1 λ *

A ( silikagel; směs dichlormethan/

Sloučenina 22

Příprava cyklohexylesteru kyseliny /4-/2-//4-(1benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/e thyl/-piperidin-1-yl/-ethanové v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIIJ ( Stupeň a))* za použití N-( 1-benzyl-pipen- 254 -

din-4-y1)-piperazinuj 4-/2-(ksrboxy)-ethyl/-1-/(cyk 1 ohxy 1 oxy karbony 1) -me thyl/-pi pe ri di nu J 2-(1H-be nz otriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetraměthyluronium-tetrafluorborátu, a triethylaminu, jako výchozího materiálu,v prostředí vysušeného dimethyIformemidu.

Získaný zbytek se chromátógrafuje přes siliks gel, za použití směsi dichlormethan/,ethanol/konc.

amoniak; ( 16,G : 1,0 : 0,10), jako elučního činidlaHmčtnostní spektroskopie :

Rf-hodnota :

^+εΓ = 538,o;

Sloučenina 23

Příprava cyklohexylesteru kyseliny /4-/2-//4-(!

benzyl-pyrrolidin-3-yl)-piperazin-I-yl/-ksrbonyl/qthyl/-piperidin-1-yl/-ethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, planým výše v rámci Příkladu XIIIJ ( Stupeň a)); za použití N-(l-benzyl-pyrrolidin-3-yl)-piperazinu; 4-/2-(ksrboxy)-ethyl/-1-/(cyklohexy1oxykarbonyl)-methyl/-piperidinu; 2-(1H-benzotriszol-1-yl)-1,1,3,3-tetraměthyluronium-tetrafluorborátu; a triethylaminu*, jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dimethyIformemidu.

Získaný zbytek se chrometografuje přes silikagel, a použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak;

- 255 -

( 16,0 : 1_ř0 : 0,10), jako elučního činidla.

Hmotnostní spektroskopie:

Rf-hodnota :

3Q* T í ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniakj ( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Sloučeni n a 24

Příprava methylesteru kyseliny /4-///4-/1-(terč.

butyloxykarbony1)-piperidin-4-yl/-piperazin-1-yl/ karbonyl/-methyloxy Apiperidin-1-yl/-ethanové

V nadpise uvedená, . žádaná '.sloučenina , se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIIJ ( Stupeň a))J za použití N-/1-(terc,-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazinuJ methylesteru kyseliny /4-(ksrboxy-methyloxy)-1-piperidyl/-ethanové; 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-’,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluroborátuj a triethylaminuj jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dimethylformamidu.

Získaný zbytek se chromatografuje pře silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniakJ ( 16,0 : 1,0 : 0,10), jako elučního činidla.

Imotnostní spektroskopie :

- 48?,OJ

- 256 Rf-hodnota :

,51 ( silikagel;směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak!

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Sloučenina 25

Příprava terc.-butylesteru kyseliny N-//trans-4-//4(1-(terč,-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazin1-yl/-karbonyl/-cyklohexyl/-methyl/-N-(fenylsulfonyl'aminoethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu Xlli; (Stupen a)); za použití N-/1-Íterc.-butyloxykerbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazinu;kyseliny trans-4/N-(terc.-butyloxyksrbonylmethyl)-N-(feny1sulfonyl)aminome thyl/-cyklohexen-karbonové;2-(IH-benzotriazol1-ryD- I , 1 ,3,3-te tramě thyluronium-tetrafluorborátu; a trie thylaminu, jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného d i me t hyIformami du«

Získaný zbytek byl chromatografován pres silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc. amoniak; ( 20,0 : 1,0: 0,10); jako elučního činidla.

Hmotnostní spektroskopie :

(M+H)⁺ - 663,o;

Rf-hodnota :

0,26;

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 20,0 : 1,0 : 0,10 )

- 257 Sloučenina 26

Příprava methylesteru kyseliny alfa-/trans-4-//4/1-<terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexylkarbon.71amino/-alfa ( fenyImethy1)-ethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIIJ ( Stupen a))J za použití kyseliny trans-4//-4-/1_(terč·-butyloxykarbony1)-piperidi n-4-yl/-piperazin-1 -ryl/-karbonyl/-cyklohexankerbonové; me thylesteru D,L-fenylalaninuj 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1, 3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátuj a triethylaminu, jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dimethylformamidu.

Reakční směs se za sníženého tlaku cdosří. azískaný zbytek se vytřepe mezi 0,5N roztok hydroxidu sodného, a ethyláce tát.Po oddělení organické a vodné fáze se organická fáze promyje s nasyceným roztokem chloridu sodného; poté se vysuší, a směs se za sníženého tlaku odpaří.

Žádaná sloučenina se získá ve formě surového produktu^y^oužitého dále bpo přečištěníičhro^at a graf.ii na .silikagelu, -.za použití směsi dichlormethan/ methanol/konc.amoniak; ( 9,0 : 1,0 : 0,'0); jako elučníhc činidla.

Hmotnostní spektroskopie :

Rf-hodnota :

0,55;

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc,amoniak;

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

- 258 -

Sloučenina 27

Příprava terč.-butyTesteru kyseliny /1-/2-//4-(1 benzyl-piperidin-4-vl)-piperazig-1-yl/-ksrbonyl/ ethyl/-4-hydroxy-piperidin-4-yl/-ethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem,popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň a)); za použití terč,-butyTesteru kyše liny /1-(2-karboxy-ethy1)-4-hydroxy-piperidin-4yl/-ethanové; N-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-piperszinu; 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrsmethyluroniumtetrafluorborátuj a triethylaminu; jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dimethvlformamidu.

oroduKt

Získaný suroVývbe chromatojgrafuje přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak! ( 9,0 : 1,0 : 0,10), jako elučního Činidla.

Hmotnostní spektroskopie:

Rf-hodnota :

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amonialj ( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Sloučenina 28

Příprava kyseliny 81fa-(aminokarbonylmethyl)-81fs/trans-4-//4-/1-(terč.-butyloxykarbonyl)-piperidin4-yl/-piperazin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexylkarbonvramino/-ethanové

- 259 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví z kyseliny trans-4-//44-/1-(terc.-butyloxykarbonyl)piperidin-4-yl/-piperazin-1-yl/-karbonyl/-c--klohexankarbonové; z in situ silylovaného D,L-asparaginu;

( získaného reakcí D,L-asparagin-hydrátu s 4,5 ekvivalenty trimsthylsilylchlordu; a 5,0 ekvivalenty Nmethyl-morfolinu v dime thyIformamidu); 2-(’H-benzotriazol-i-y1)-1,1, 3,3-tetramsthyluronium-tetrafluorborátu, a N~methy1-morfolinu, v prostředí vysušeného dime thyIformamidu, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIIJ ( Stupeň a)'.

Získaný surový produkt se chromatogr&fuje přes silikagel^. ze použití směsi dichlormethan/methanol/ konc* amoniak; ( 4,0 : 1,0 : 0,20); jako elučního či* i x cs *

Hmotnostní spektroskopie :

⁺ = 538,O;

Rf-hodnota :

0» ^s i , ( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

260

Příklad 8

Příprava methylesteru kyselin;/ 3-/4-/4-/4-( 1 -terč. butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-karbony 1 a m i n o / - p i p e r i d i n p r o p a n o v é kyseliny

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 4,30 g ( 0,01 i molu) 4-/4-/4-/4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)piperi diny1/-pi pera zin/-karbonylamino/-piperidnu, ve 100,0 ml methanolu, přidá se sa stálého míchání, a při teplotě místnosti; 1,0 g ( 0,11 molu) methylesteru kyseliny akrylové; (1,0 ml); s vzniklá reakční směs se ponechá stát při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin v klidu.

Poté se směs za vakua zahustí do sucha, a zbylý zbytek se přečistí chromatografií přes sloupec se silikagelem, za použití směsi dichlormethen/methanol/ konc.amoniak; ( 9,0 : 0,5 : 0,05); jako elučního činidla.

Získá se 2,50 g ( výtěžek 47,80% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

·£

Hmotnostní spektroskopie: M = 431,OJ hodnota :

me thanol/konc.amoniak;

1,0 : 0,10 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8J lze připravit i následujcí sloučeniny:

261

Slouže

Příprava eť oxykarbonyl fenyl-bets7 nadp. ví ze použi peřídiny1)esteru kyše.' ma teriálu.

n i n a 1 hýlesteru /N-/3-//4-(4-(l-terc.-butvl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/«karbonyl/alaninu ise uvedená, žádaná sloučenině, gg připratí 3-//4-14-(1-terč,-butyloxykarbonylí-pipiperazin-’-yl/-karbonyl/-snilinuj ethylliny akrylové; a Tritonu B; jako výchozího

U , ód ,

3Í1 rit- f ka 1 ?

n « x z $

S 1 o u S e

Příprava eti nvl)-pipers; dihydrochloi

V na dpi ťí za použit zin- ‘i-yl'-ks akrylové; a

iyleste.ru M-/4-//4-(4-( 1 -benzyl)-piperidi:in-I-yl)-karbonyl/-fenyl/-bets-alaninu, ’idu .se uvedená,žádaná sloučenina, se připrali 4-/_z'4-\4-í i-benzvl)-piperidinyl-piperairbonyl/-anilinu; a ethylesteru kyseliny Tritonu B; jako výchozích materiálů.

- 262 Rf-hodnota :

0,35} ( silikagel} směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak} ( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Příklad 9

Příprava methylesteru kyseliny /4-/4-/4-(1-terč.

b u t ,v loxykarbonyl)-piperidi ny 1 / - p i p e r a z i n -1 -y 1 / - a c e t v 1 / - f e nylethanové

Reakční směs, připravená smícháním 1,30 g ( 0,0048 molu) 81fa-brom-4-methoxykarbonyl-m“thyloxyecetofenonu} 1,30 g ( 0,0048 molu) N-/4-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu} a 0,62 g(0,0048 molu) N-ethyl-diisopropylaminu (0,82 ml)} ve 50,0 ml dichlormethanu, se ponechá stát přes noc v klidu při teplotě místnosti.Poté se směs zs vakua zahustí do suchs, 8 získaný zbytek se vytřepe mezi vodu a ethylacetát.Po oddělení vodné a organické fáze se spojené orga nické extrakty vysuší, a za vakua se zahustí do sucha·

Zbylý zbytek se přečistí přes sloupec se siliksgelem, za použití dichlorrntfeBnu, obsahujícího 3% methanolu, jako elučního činidla.

Podstatná část získaného eluátu se odpaří, a získaný zbytek se rozpustí v malém množství methanolu, a vzniklý roztok se okyselí s etherický- roztokem chlo rovodíku na 6,0} a poté se odpaří.

Zbytek se rožetře s acetonem, odsaje a vysuší.

Získá se 350,0 mg žádané, v m dpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé, pevné látky.Výtěžek 15,30% theorie.

- 263 Hmotnostní spektroskopie

M⁺ - 475,0;

Rf-hodnota :

0,60, ( silikagei;směs dichlormethan/ kJ V A. A -j So λ u. W4> UAQ methanol , ( 9,0 : 1,0 )

Analogickým postupem,popsaným výše v rámci Příkladu 9; lze připravit i následujcí sloučeninu :

Sloučenina 1

Příprava kyseliny /4-/4-/4-(1-terc,-butyloxykarbonyl)piperidiny1)-piperszin-1-yl/-ace tyl/-fenylethanové

V nadpise uvedené, žádaná sloučenina, se připraví za použití N-/4-( 1-terč,-but,yloxykarbony 1-piperidinyl'-piperazinu; a methyle steru kyseliny 4-(alfabrom-acetyl)-fenyethanové; jako výchozího materiálu.

Příklad 10

Příprava methylesteru kyseliny /3-/4-/4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperaζιη-1-yl/-ečety l/-fenoxyethanové

- 264 Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 1,80 g ( 0,011 molu) 1,1-karbonyldi-(1,3,4-triezolu)J ve 50,0 ml t?trahydrofuranu, vychlazenému ne teplotu minus 5,0°C, se za stálého míchání přikape roztok 2,0 g (0,011 molu) 3-methoxykarbonylmethyloxy-anilinu,* ve 20,0 ml absolutního tetrahydrofurenu, a vzniklá reakční směs se míchá dále 30,0 minut při teplotě minus 5°C/8 následně 1,0 hodinu při teplotě místnosti.

Poté se směs rsmíchá s roztokem 2,95 g (0,011 molu) N-/4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/piperazinu; ve 20,0 ml tetrahydrofuranu, a poté se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,50 hodiny. Poté, co se reakční směs míchá ještě přes noc při teplotě místnosti, zahustí se za vakua, a získaný zbytek se vytřepe mezi vodu a ethylacetát.

Po oddělení organické a ’rodné fáze se organická fáze vysuší, a zahustí.Získaný zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití dichlormethanu,obsahujícího 2,5% methanolu, jako elučního činidla.

Získá se 1,80 g ( výtěžek 34,20% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní soektroskopie :

= 476,o;

Rf-hodnota :

1 i ( silikagel’, me thanol J směs dichlormethan/ ( 9,0 : 1,0 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci příkladu

10j lze připravit i následující sloučeniny :

265

Sloučenina 1

Příprava methylesteru kyseliny /3-/4-(4-(1-terč.butyloxykarbonylApiperidinyl'-piperazin-1-yl/ karbonylaminoAfenylpropanové

V nadpise uvedená, ládaná’.sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 3-/4-amino-fenyl/propanové. hydrochloriduj N-/4-(1-terč.-butyloxykarbonyl) -piperidiny lApipera zinu J Ae thy1.dii sopropylaminuJ a 21,Akarbonyldi-( 1,2,4-triazólu), jako výchozího materiálu.

Sloučenina 2

Příprava terč.-butylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1benzylApiperidinyl)-piperazin-1 -y lAkarbony lamino A fenoxyAe thanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví.:za použití N-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazinyJ 4-terc.-butyloxykarbonylmethyloxy-anilinuJ 1,1-karbonyldi-(1,2,4-triazolu); a trie thylaminu, jako výchozího materiálu.

Teplota-.tání : 295,0 - 298,0°C( rozklad)

Rf-hodnota : O,43J ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol ( 9,0 : 1,0·)'

- 266 Sloučenina 3

Příprava dimethylesteru kyseliny /3,4-//4-/4-(1-terč,butyloxykarbony1)-piperidiny1)-pi pera zin-1-ylj-karbony lamino/-fenylendioxy/-diethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dimethylesteru kyseliny 4-amino-1,2fenylendioxy-diethanové.hydrochloridu; N-/4-(1-terc,butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu; N-rethyldiisopropylaminu; a 1,1-karbonyldi-(1,2,4-triazolu), jako výchozího materiálu.

Rf-hodnota :

0,38, ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol , ( 9,0 :1,0)

Sloučenina 4

Příprava ethylesteru kyseliny 3-/4-//4-(1-terč.-butyloxykarbonyl )-piperidinyl)-piperazin-1-yl)-karbonylamíno/-fenoxy/- propanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny 3-(4-amino-fenoxy)propanové.hydrochloridu; N-/4-Í1-terc.-butyloxykarbonyl)piperidinyl/-piperazinu; triethylaminu, a 1,1-karbonyldi-(1,2,4-triazolu), jako výchozího materiálu.

Teplota tání :

Rf-hodnota :

- 267 86,0 - 88,0°C

0,35;

( silikagelj směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0

Sloučenina 5

Příprava ethylesteru kyseliny 4-//4-/4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)-karbonylamino/-fenylethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití N-/4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu; ethylesteru kyseliny 4-amino-fenylethanové. hydrochloridu; triethylaminu,* a 1,1-karoonyldi-(1,2,4-triazolu); jako výchozího materiálu.

Sloučenina 6

Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/4-/4-(1terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1yl)-karbonylaminocyklohexyl/-ethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny trans-4-aminocyklohexylethanové.hydrochloridu; N-/4-( 1 -terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu; triethylaminu; a 1,1-karbonyIdi-(1,2,4-triazolu), jako výchozího materiálu.

268

Sloučenina 7

Příprava terc.-butylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4(1-benzy1)-piperidinyi)-piperazin-1-yl)-karbony1aminocyklohexyloxy/-e thanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití terc.-butylesteru kyseliny trans-4-aminocyklohexylethanovéJ dihydrochloridu 4-(1-benzyl)-piperidinyl/-piperazinu; N^ethyl-diisopropylaminuj a 1,1-karbonyIdi-(1,2,4-triazolu); jako výchozího materiálu.

110,0 - 120,0°C

Teplota tání :

Rf-hodnota :

0,15;

( silikagel; směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0 )

Sloučenina 8

Příprava methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-karbonyl/-4-piperidinyloxyethanové

- 269 -

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití N-/4-C1-terč,-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu, hydrochloridu} methylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyethanové,hydrochloridu} triethylaminu} a 1,1-karbonyldi-(1,2,4-triazolu)$ jako výchoz ího mete riálu.

Sloučenina 9

Příprava methylesteru M-/4-/4-(4-(1-terč.-butyloxy karbcnyl)-piperidinyl/-piperezin-1-yl/-karbonylamino i e ny 1 /-g ly c i nu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití N-/4-(1-terč,-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu.hydrochloridu} methylesteru N-4aminofenyl-glycinu} triethylaminu} a 1,1-karbonyldi( i;2,4—triazolu)} jako výchozího materiálu,

Sloučenina 10

Příprava terč,-butylesteru kyseliny /4-///4-/l-(terc,cutyloxykerbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazin-1-yl/karbonyl/-aminomethyl/-piperidin-1-yl/-ethanové

- 270 -

Teplota tání :

Rf-hodnota :

131,0 - 133,0°C

0,48;

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 9,0 : 1,0 : 0,10)

Sloučenina 11

Příprava ethylesteru kyseliny 1-/2-//4-/1-(terc.butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazin-1-yl/karbonylamino/-ethyl/-piperidin-4-karbonové

Hmotnostní spektroskopie : (M+H)⁺ = 496,o;

Rf-hodnota : 0,32;

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

- 271 Příklad 11

Příprava (R)-sek.-butylesteru kyseliny /4-//4-(4piperidinyl)-piperazin-1»yl/-karbonylamino/-fenoxy/ethanové. dihydrochloridu

Suspenze, připravená rozmícháním 0,50 g (13,0 mMolu) kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové.dihydrochloridu, V 10,0 ml thionylchloridu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 2;0 hodin, a poté se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.Poté se přebytek thionylchloridu za sníženého tlaku oddestiluje, a získaný zbytek se nasuspendúje:do 40,0 ml dichlorme thanu. K takto připravené suspenzi se přidá 1,0 ml (R)-butan-2-olu; a reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po .dobu 6,0 hodin.

Po skončení zmíněné operace se rozpouštědla oddestilují, a zbytek se rozetře s acetonem a odsaje.

Získaná pevná látky se přečistí chromatografií přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/ konc.amonikafc; ( 2,0 : 1,0 : 0,25)J jako elučního činidla. Pevná látka,získaná po zahuštění eluátu, se rozpustí v dichlormethanu, a poté se pomocí etherického roztoku chlorovodíku převede na dihydrochlorid, a po následném odpaření se rozetře s etherem, a odpaří. Získá se 120,0 mg ( výtěžek 21% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 294,0 - 296,0°C ( rozklad)

Hmotnostní spektroskopie: (M+H)⁺

Rf-hodnota

0,40J ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniakJ ( 2,0 : 1,0: 0,25 )

- 272 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci příkladu 1 i, lze připravit i následující sloučeninu :·.

Sloučenina!

(S)-aek.-butylester kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové. dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-y1/-karbonylamino/-fenoxy/-e thanové.dihydrochloridu; thionylchloridu; a (S)-butan-2-olu; jako výchozího materiálu.

Hmotnostní spektroskopie (μ+ηΓ = 449,o;

V F

Rf-hodnota o,4o;

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Příklad 12

Příprava dihydrochloridu kyseliny 4-/2-/4-(4-piperidiny1)-piperazin-1-yl/-1-hydroxyethyl/-fenoxyethanové

- 273 Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 100,0 mg ( 0,22 mMolu) kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl)-pipera zin-1-y1/-ace tyl/-fenoxye thanové.trihydrochloridu; v 10,0 ml methanolu, se přidá 8,50 mg ( 0,22 mMolu) tetrahydroboritanu sodného,’ a vzniklá reakční směs se ponechá přes noc míchat. Poté se ku směsi přidají 2,0 ml 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a směs se zahustí za sníženého tlaku do sucha.

Poté se ( zbytek) vytřepe mezi ethylacetát, a nasycený roztok chloridu sodného, a po oddělení organické a vodné fáze, se organická fáze vysuší síranem sodným, a zahustí do sucha.

Hmotnostní spektroskopie:

(M+H)⁺ = 364,OJ

Příklad 13

Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4-(4terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/propionylsmino/-cyklchexankarbonové

Ku směsi, připravené'; z 0,70 g ( 0,0026 molu ) methylesteru kyseliny 4-trans-/2S-(4-piperazinyl)propionylamino/-cyklohexankarbonové; 0,53 g (0,0026 mM lu) N-terc.-butyloxykarbonyl-piperazin-4-onu; a 0,90 ml ( 0,0029 molu) titan-(IV)-isopropylátu, ve 20,0 ml absolutního ethanolu, se přidá za stálého míchání, při teplotě místnosti; 0,30 g tetrahydroboritanu kyanosodného, a reakční směs se dále míchá přes noc. Poté se směs za sníženého tlaku zahustí

- 274 -

do,sucha, a získaný zbytek se vytřepe mezi vodu, a ethylacetát.

Po oddělení organické a vodné fáze, se organická fáze vysuší a zahustí. Zbylý zbytek se přečistí chromatografií přes silikagel, za použití dichlormethanu, obsahujícího 2%; případně 4% methanolu, jako elučního činidla.

Získá se 0,73 g ( výtěžek 58% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf hodnota :

o,65;

( silikagel! směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 13J lze připravit i následující sloučeniny:

Sloučenina 1

Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4-(4( 1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidiny1)-piperazin1-yl)/-(3-(4-methoxyfenyl))-propionylamino/-cyklohexankarbonové

V nadpise uvedená,žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 4-trans-/2S-(4piperazinyl)-(3-(4-methoxyfenyl))-propionylamino/cyklohexankarhonové; a N-terc.-butyloxykarbonyl-piperidin-4-ronu, jako výchozího materiálu.

275

Rf-hodnota

0,42J ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!

( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Sloučenina 2

Příprava methylesteru kyseliny N-//2S-(4-(4-(1-terč.buty loxykarbony1Apiperidinyl)-piperazin-1-yl)/-propionyl/-4-piperidinyloxyethanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-/2S-(4-piperazinylApropionyl/-4-piperidinyloxyethanové; a N-terc.butyloxykarbonyl-piperidin-4-onu; jako výchozího materiálu.

Sloučenina 3

Příprava ethylesteru kyseliny N-//2S-(4-(4-(1-terc.buty loxykarbonylApiperidinyl)-piperazin-1-yl)/-(3(4-me thoxyfenyl))-propionyl/-4-piperidinyloxye thanové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny N-/2S_(4-piperazinyl A(3-(4-methoxyfenyl)Aprápionyl/-4-piperidinyloxyethanovéJ a N-terc.-butyloxykarbonyl-piperidin-4-onu, jako výchozího materiálu.

- 276 Rf-hodnota :

o,6oj ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak! ( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Příklad 14

Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1-terč.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-2ethyl/-fenoxy/-ethanové

Roztok, připravený z ekvimolárního množství /4- (1 -terč«-butyloxy karbonyl )-piperidinyl/-piperazinu,' a 2-(4-methoxykarbonylmethyloxyfenyl)-ethyljodidu; a dvou ekvivalentů Nvethyl-diisopropylaminuj v dimethylformamidu, se ponechá stát při teplotě místnosti v klidu po dobu 1,0 dne.

Poté se reakční směs za sníženého tlaku zahustí do sucha, a získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu.

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 461,OJ

Rf-hodnota :

O,55J ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniakJ ( 9,0 : 1,0: 0,10 )

- 277 Příklad 15

Příprava N-benzyl-N-/4-trans-/4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-karbony1aminocyklohexyl/-glycinu

Roztok, připravený rozpuštěním 21,0 g (4,20 mMĎlu ) N-/4-trans-/4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-karbonylaminocyklohexyl/-benzylaminu; a 0,80 g ( 8,40 mMolu ) hydrátu kyseliny glyoxylovéj ve 100,0 ml methanolu, se intenzivně hydrogenuje při teplotě 50,0°0; a tlaku vodíku 0,35 MPa; za použití 0,40 g Raneyova niklu, jako katalyzátoru.

Po odssátí. katalyzátoru se reakční směs za sníženého tlaku zahustí do sucha, a získaný zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, ze použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak; ( 9,0 : 1,0 : 0,10); jako elučního činidla.

Získá se 450,0 mg ( výtěžek 20,40% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Rf-hodnota :

0,45;

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Příklad 16

Příprava methylesteru N-/4-/4-Í4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperezin-1-yl/-karbonylaminofenyl/-sarkosinu

- 278 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupemjr popsaným výše v rámci Příkladu Vlij ( Stupeň a)); za použití methyles-teru N-/4-/4(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin1 -yl/-karbonylaminofenyl/-glycinu; para^ormaldehydu, a tetrahydroboritanu kyanosodnéhoj jako výchozího materiálu.

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 16; lze připravit i následující sloučeninu :

Sloučenina 1

Příprava methylesteru N-benzyl-N-/4-/4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-y1)/-karbony laminof enyl/-glycinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu Vlij' ( Stupeň a)); za pouzítf methylesteru N-/4-/4(4-( 1 -terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin1-yl)/-karbonylaminofenyl/-glycinu; benzaldehydů; a tetrahydroboritanu kyanosodného,* jako výchozích materiálů.

- 279 Příklad 17

Příprava kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové

Ve 300,0 ml methanolu se rozpustí 30,0 g(O,O553 molu) benzylesteru kyseliny /4-//4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové, která se při teplotě místnosti, a za tlaku vodíku 5KPa,nahydrogenuje, za přítomnosti 6,0 g palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru ( 10%ní ).Poté, co se při uvedené reakci spotřebuje 1 mol vodíku, hydrogenace se krátce přeruší, a ku reakční směsi se přidá 810,0 ml vody. Poté se v hydrogenaci pokračuje ještě cca 1,50 hodiny, až do theoretické spotřeby vodíku.

Poté se katalyzátor odsaje ; a filtrát se za vakua zahustí.Získaný zbytek se nasuspenduje do cca 500^0 ml acetonu, a odsaje.Získaný produkt se nasuspenduje do 300,0 ml methanolu, krátce se povař.í, a poté se ještě za horka odsaje.

Získá se 19,50 g ( výtěžek 97,30% theorie),žádaného produktu, který se zbaví zbytkových rozpouštědel sušením ve vakuové sušárně při teplotě 90,0°C, a po dobu 15,0 hodin.

Teplota tání : 313,0 - 315,O°C(rozklad)

Hmotnostní spektroskopie : M⁺ = 362,0;

Příklad 18

- 280 - ..........

Příprava methylesteru kyseliny 3-/4-/4-(4-(1-benzyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl-piperidinyl/propanové, dihydrochloridu

Roztok,, připravený rozpuštěním 0,70 g ( 0,0018 molu) methylesteru kyseliny 3-/4-/4-(4-pyridyl)-pipera zin-1-y1/-karbonylpiperidinyl/-propanové.hydrochloridu; 0,21 ml ( 0,0018 molu) benzylbromiduj a 0,30 ml N-ethyl-diisopropylaminu; ve 30,0 ml acetonitrilu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin. Poté se reakční^směs zahustí za vakua do sucha, a získaný zbytek se rozpustí ve 30,0 ml methanolu.Vzniklý roztok se smíchá s 1,0 g tetrahydroboritanu sodného, a tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin.

Poté se ku směsi přidá dalších 0,60 g tetrehydroboritanu sodného, a směs se míchá přes noc, poté se za vakua zahustí do sucha, a zbytek se vytřepe mezi vodu a ethylacetát. Po oddělení vodné a organické fáze se ethylacetátový extrak vysuší a zahustí. Zbylý zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití did hi ořme t ha nu,, obsahujícího 5% methanolu, jako e lučního činidla.

Po odpaření eluátu získá se zbytek, který se převede do methanolu, okyselí se etherickým roztokem chlorovodíku, a odpaří.

Získá se 0,30 g ( výtěžek 36,60% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru.

4· Hmotnostní spektroskopie : M = 456,OJ

Rf-hodnota : 0,37;

( silikagel; směs dichlormethan/ methanol , (9,0 : 1,0 )

- 281 Příklad 19

Příprava pivaloyloxymethylesteru kyseliny /4-//4(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbohylamino/-fenoxy/-e thanové

Směs, připravená z ekvimolárních podílů kyseliny /4-//4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové; chlormethylesteru kyselí ny 2,2-dimethylpropanové; jodidu draselného; a uhličitanu draselného, v dimethyIformamidu, se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou dnů. Poté se reakční směs nalije do vody; a vytřepe se s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze se spojené organické extrakty vysuší, a za vakua se zahustí do sucha.

Získaný zbytek se přečistí chromatografií přes sloupec se silikagelem.

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19; lze připravit i následující sloučeninu:

Sloučenina 1

Příprava (1-ethoxy)-karbonyloxyethylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/ karbonylamino/-fenoxy/-ethanové

- 282 V nadpise uvedená, zadana sloučenina, se připraví za použití kyseliny /4-//4-(4-(í-benzyl)-piperidiny1)-pipera zin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy-/-ethanové ; a 1-chlorethyl-ethylkarbonátu, jako výchozího materiáku.

Příklad 20

Příprava terč.-butylesteru kyseliny 3-/4-trans-//4( 1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl amino/-cyklohexyl/-propanové

Ku suspenzi, připravené smícháním 0,45 g (1,0 mMolu) kyseliny 3-/4-trans-//4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-cyklohexyl/-propanové;Wfi 6,0 ml toluenu, přikape se za stálého míchání, a při teplotě 80,0°C; N,N-dimethylformamid-diterc.-butylacetalj ( 0,80 g; 4,0 mMolu)J a vzniklá reakční směs se zahřívá po dobu 1,0 hodiny na teplotu 80,0°C.

Poté se ku reakční směsi znovu přidá 0,80 ml N,N-dimethylformamid-di-terc.butylacetalu, a směs se zahřívá po dobu další 1,0 hodiny, na teplotu 80,0°C. Poté se směs za sníženého tlaku zahustí do sucha, a zbývající pevná látka se přečistí chromatografií přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/ konc.amoniakj ( 95,0 t 5,0 : 0,50); jako elučního činidla.

Získá se 0,50 g ( výtěžnost 49,5% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

- 283 Rf-hodnota :

0,50, (silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak!

U 9,0 : 1,0 : 0,10 )

Příklad 21

Příprava benzylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1-benzyl)piperidiny1)-piperazin-1-yl/-kerbonylamino/-fenoxy/ethanové

Do 500,0 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, se vnese 57,40 g ( 0,172 molu) 1-(4(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazinu.dihydrochloridu; a vzniklá reakční směs se poté vytřepe 5x vždy s 200,0 ml dichlormethanu.Po oddělení vodné a organické fáze, se spojené organické fáze vysuší se síranem sodným, a zahustí. Získaný zbytek se rozpustí ve 200,0 ml dioxanu,* a ku vzniklému roztoku se za intenzivního míchání, a při teplotě místnosti, přikape roztok,připravený rozpuštěním 44,0 g (0,155 molu) benzylesteru kyseliny 2-(4-isokyanatfenoxy)-ethanové, ve 100,0 ml dioxanu.

Pq skončení výše zmíněné operace se rel^ační směs zahřívá ještě při teplotě 60,9°C ( teplota olejové lázně) po dobu 3,0 hodin; a poté ještě přes noc při teplotě místnosti.

Poté se rozpouštědlo za vakua oddestiluje, a zbytek se rozmíchá v etheru. Nerozpuštěný materiál se odsaje a vysuší.

Získá se 72,0 g ( výtěžek 85,40% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

- 284 Hmotnostní spektroskopie : M⁺ - 542,OJ

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu

21; lze připravit i následující sloučeninu :

Sloučenina

Příprava ethylesteru kyseliny /4-//4-(l-benzyl-3pyrrolidinyl )-piperazin-1 -yl/-ksrbonylamino/-f enoxv./echánové

Q. Φ

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se při ví tak, že benzylester : kyseliny 2-(4 -isokyanatf xy)-ethanové, se nahradí,jako výchozí materiál, s příslušným, odpovídá jícím ethylesterem.

Získaný surový produkt se chromátografuje pres silikagel.

Hmotnostní spektroskopie :

467,o;

Rf-hodnota :

o,4s;

silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniakj

- 285 Příklad 22

Příprava kyseliny /4-//4-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové

Ku emulzi, připravené smícháním 300,0 mg ethylesteru kyseliny /4-//4-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl) - piperazin-1-yl/-kerbonylamino/-fenoxy/-ethanové, s 10,0 ml tetrahydrofuranu; a 2,50 ml 1M roztoku hydroxidu sodného, se přidá takové množství methanolu, až vznikne čirý roztok, který se míchá po dobu 2,φοάΐη při teplotě místnosti.

Poté se k této reakční směsi přidá 2,50 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové,' a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří.

Získaný zbytek se rozmíchá se směsí vodného ethanolu/dichlormethanu, a zfiltruje.Filtrát se odpaří, a vysuší.

Získá se 280,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny . (Výtěžnost 99,0% theorie).

Hmotnostní spejtroskopie : (M+H)⁺ = 439,OJ

Rf-hodnota : 0,18;

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,25 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22J lze připravit i následující sloučeniny :

- 286 Sloučenina 1

Příprava kyseliny /4-//4-(3-pyrrolidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové

Zbytek se rozetře se směsí bezvodého methanolu/ dichlorme thenu.

Hmotnostní spektroskopie : (M+H)⁺ = 349,0}

Rf-hodnota : 0,11} ( silkagel^ směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak} ( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 2

Příprava kyseliny /4-//4-(1-methy1-3-pyrrolidinyl)piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-e thanové

Zbytek se rozetře se směsí bezvodého methanolu/ dichlormethanu.

Hmotnostní spektroskopie : (M+H) = 363,0}

Rf-hodnota : 0,30} ( silikagel} směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak} ( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

- 287 Sloučenina 3

Příprava kyseliny /4-/2-//4-(1-benzyl-piperidin-4yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-ethyl/- piperidin-1yl/-ethanové

Reakční směs se okyselí s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří.Zbytek se chroma tografujejpřes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak; ( 4,0 : 1,0 : 0,25), jako elučního činidla.

Hmotnostní spektroskopie : M' = 456,OJ

Rf-hodnota : 0,30;

( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;

'.uc * a mou ( 4,0 : 1,0 í 0,25 )

Sloučenina 4

Příprava kyseliny /4-/2-//4-(1-methyl-piperidin-4-yl)

-piperazin-1-yl/-karbonyl/-ethyl/-piperidin-1-yl/ ethanové 'Hmotnostní spektroskopie :

(M+H)⁺ = 381.0

- 288 Rf-hodnota :

Ο,31;

( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc. amoniak! ( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Sloučenina 5

Příprava kyseliny /4-/2-//4-(1-benzyl-pyrrolidin-3yl)-piperezin-1-yl/-karbonyl/-ethyl/-piperidin-1-yl/ethanové

Reakční směs se vytřepe s etherem a oddělená vodná fáze se odpaří.Zbytek se rozmícháme směsí absolutní ethanol/dichlormethan; a vzniklá suspenze se zfiltruje^a filtrát se odstředí.Zbytek se rozetře s etherem, a odsaje.

Hmoinostní spektroskopie : M⁺ = 442,OJ

Rf-hodnota : 0,30ζ ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak! ( 4,0 : 1,0: 0,25 )

Sloučenina 6

Příprava kyseliny /4-/2-//4-(pyrrolidin-3-yl)-pipera zin-1-y1/-karbonyl/-e thyl/-piperidin-1-yl/-e thanové

- 289 Reakční směs se vytřepe s etherem, a oddělená vodná fáze se odpaří.Zbytek se rozetře se směsí absolutní ethanol/dichlormethan, a vzniklá suspense se zfiltruje, a filtrát se odstředí.Zbytek se rozetře s etherem, a odsaje.

Hmotnostní spektroskopie : (M+H) = 353,OJ

Řf-hodnota : 0,12;

( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak! ( 2,0 : 1,0: 0,25 )

Sloučenina 7

Příprava kyseliny /4-/2-//4-(1-methyl-pyrrolidin-3yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl-ethyl/-piperidin-1-yl/ethanové

Reakční směs se naředí s vodou, poté se vytřepe s etherem, a oddělená vodná fáze se odpaří.Zbytek se rozetře se směsí absolutní ethanol/dichlormethan; a odsaje.

Hmotnostní spektroskopie : W = 366,OJ

Rf-hodnota : 0,1 2J ( silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak; ( 4,0 : 1,0 : 0,25 )

- 290 Sloučenina 8

Příprava kyseliny /4-///4-(piperidin-á-yl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-methyloxy/-piperidin-1-yl/-ethanové

Hmotnostní spektroskopie :

(M+H)⁺ = 369,OJ

Rf-hodnota :

0,12;

( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 2,0 : 1,0 : 0,25 )

Příklad 23

Příprava ethylesteru kyseliny /4-//4-(1-methyl-3pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/ethanové

Ku suspenzi, připravené ze 700,0 mg ethylesteru kyseliny /4-//4-(3-pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové; ve 30,0 ml ethanolu, se přidá 320,0 mg 37%ního formalinu; a 270,0 mg tetrahydíoboritanu kyanosodného.Vzniklá reakční směs se okyselí s etherickým roztokem chlorovodíku, a poté se při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny míchá.

Po odpařená rozpouštědel se získaný zbytek chromatografuje přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak; ( 9,0 : 1,0 : 0,10); jako elučního činidla.

291

Získá se 250,0 mg ( výtěžek 34% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie :

M⁺ = 390,0

Rf-hodnota :

0,54} ( silikagel} směs dichlormethan me thanol/konc.amoniak} ( 4,0 : 1,0 : 0,25 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 23} lze připravit i následující sloučeninu :

Sloučenina 1

Příprava cyklohexylesteru kyseliny /4-/2-//4-(1methyl-pyrrolidin-3-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl-/e thyl/-piperidin-1-yl/-ethanové

Hmotnostní spektroskopie : = 448,0}

Rf-hodnota : 0,26} ( silkagel} směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak} ( 9,0 : 1,0 : 0,10 )

- 292 Příklad 24

Příprava kyseliny 3-//4-//4-(1-benzyl-piperidin-4yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidin-1-yl/-karbonyl/- propanové

Roztok, připravený ze 120,0 mg ethylesteru kyseliny 3-//4-//4-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin1 -yl/-karbonyl/-piperidin-1-yl/-karbonyl/-propanové ; a 42,0 mg hydroxidu lithného.hydrátu; ve směsi 4,0 ml tetrahydrofuranu; a 5,0 ml vody, se míchá při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin.

Poté se reakční směs neutralizuje s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a následně se rozpouštědla za sníženého tlaku odpaří.

Zbylý zbytek se chromatogrefuje přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak; ( 4,0 : 1,0 : 0,20), jako elučního činidla.

Získá se 70,0 mg ( výtěžek 52% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektroskopie: (M+H)⁺ = 471,0;

Rf-hodnota : 0,23J (silikagei; směs dichlormethan/ me thanol/xonc.amoniak;

( 4,0 : 1,0 : 0,20 )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 24; lze připravit i následující sloučeniny :

- 293 Sloučenina 1

Příprava kyseliny /4-/2-//4-( piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-e thyl/-piperidin-1-yl/-ethanové ♦ trihydrochloridu

Reakční směs se okyselí s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a rozpouštědlo se poté za sníženého tlaku odpaří. Zbylý zbytek se několikráte rozetře s acetonem, a vysuší.

Hmotnostní spektroskopie : (M+H) = 367,O;

Rf-hodnota : 0,06;

( silikagei; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;

( 2,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 2

Příprava kyseliny 4-/4-//4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidin-1-yl/-butanové. trihydrochloridu

Reakční směs se okyselí s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, a rozpouštědlo se poté za sníženého tlaku odpaří. Zbylý zbytek se několikráte rozetře s acetonem, a vysuší- 294 Hmotnostní spektroskopie :

(M+H)⁺ = 367,0

Rf-hodnota :

o,46;

( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak; ( 1,0 : 3,0 : 0,20 )

Sloučenina 3

Eříprava kyseliny /trans-4-//4-(piperidin-4-yl)-pipera zin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexylkarbonylamino/-ethanové

Teplota tání :

260,0 - 270,0°C( spékání)

Hmotnostní spektroskopie:

M⁺ = 380,0

Rf-hodnota

0,08;

( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak ( 2,0 : 1,0 : 0,20 )

Sloučenina 4

Příprava kyseliny 3-//4-//4-(piperidin-4-yl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-piperidin-1-yl/-karbonyl/-propanové

- 295 Hmotnostní spektroskopie:

(M+H)⁺ = 381,0,

Rf-hodnota:

0,05 (silikagel, směs dichlormethan/methanol/konc.amoniak, 3,0 : 1,0 : 0,20).

Sloučenina 5

Příprava kyseliny l-/2-//4-(piperidin-4-yl)piperazin-l-yl/karbonylamino/ethy1/piperidin-4-karboxylová

Teplota tání: 239 až 244 °C za rozkladu

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 367

Rf-hodnota: 0,33 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak, 2 : 1 : 0,2).

Příklad 25

Ampule s obsahem 2,5 mg účinné látky v 1 ml

Složení:

Účinná látka

2,5 mg mannitol voda pro injekční podání do

50,0 mg

1,0 ml

Výroba:

Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění se roztok lyofilizuje. K opětnému rozpuštění na roztok, určený pro injekční podání se přidá voda.

Příklad 26

Ampule s obsahem 35 mg účinné látky ve 2 ml

- 296 Složení :

Účinná látka mannitol voda pro injekční podání do

35,0 mg

100,0 mg 2,0 ml.

Výroba:

Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění se roztok lyofilizuje. Před použitím se směs znovu rozpustí ve vodě pro injekční podání.

Příklad 27

Tablety s obsahem 50 mg účinné látky

Složení:

1) účinná látka 50,0mg

2) mléčný cukr 98,0mg

3) kukuřičný škrob 50,0mg

4) polyvinylpyrrolidon 15,0mg

5) stearan hořečnatý 2,0mg

215,0 mg

Výroba:

Složky 1), 2) a 3) se smísí a směs se granuluje po mocí vodného roztoku složky 4). Ke sušenému granulátu se pak přidá složka 5). Ze směsi se lisují tablety, opatřené na jedné straně dělicí rýhou. Průměr tablet je 9 mm.

- 297 Příklad 28

Tablety s obsahem 350 mg účinné látky

Složení:

1)	účinná složka	350,0	mg
2)	mléčný cukr	136,0	mg
3)	kukuřičný škrob	80,0	mg
4)	polyvinylpyrrolidon	30,0	mg
5)	stearan hořečnatý	4,0	mg

600,0 mg

Výroba:

Složky 1), 2) a 3) se smísí a granulují při použití vodného roztoku složky 4). Usušený granulát se smísí se složkou 5) a ze směsi se lisují tablety, opatřené na jedné straně dělicí rýhou. Průměr tablet je 12 mm.

Příklad 29

Kapsle s obsahem 50 mg účinné látky

Složení:

1)	účinná látka	50,0	mg
2)	sušený kukuřičný škrob	58,0	mg
3)	práškový mléčný cukr	50,0	mg
4)	stearan hořečnatý	2,0	mg

160,0 mg

- 298 Výroba:

Složka 1) se rozetře se složkou 3) a k získanému materiálu se za intensivního míchání přidá směs složek 2) a 4). Vzniklá prášková směs se pak plní na plnicím stroji do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3.

Příklad 30

Kapsle, obsahující 350 mg účinné látky

Složení:

1) účinná látka 350,0mg

2) sušený kukuřičný škrob 46,0mg

3) práškový mléčný cukr 30,0mg

4) stearan hořečnatý 4,0mg

430,0 mg

Výroba:

Složka 1) se rozetře se složkou 3) a k získanému materiálu se za intensivního míchání přidá směs složek 2) a 4). Vzniklá prášková směs se pak plní na plnicím stroji do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3.

Claims (12)

1« Piperazinové deriváty obecného vzorce I

kde

R znamená 3-pyrrolidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl,

2.

3-hexamethyleníminyl nebo 4-hexamethyLeniminyL, v nichž atom vodíku alkyleniminového kruhu ve svrchu uvedených skupinách je popřípadě substituován alkyLovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylaikyLovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž alkylová část je popřípadě substituována karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou nebo N,N-dialkylaminokarbonyLávou skupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, vinylovou skupinou nebo ethinylovou skupinou a v případě, že uvedené substituenty nejsou vázány na atomu uhlíku v poloze alfa vzhledem k dusíkovému atomu také hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo mohou být nahrazeny zbytkem, odštěpitelným in vivo,

- 300 ^Rb ^{a R}c’ ^stejⁿ® nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylaiky1 o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří spolu s ethylenovým můstkem, který je mezi nimi uložen, o-fenylenovou skupinu, přičemž mimoto mohou být v 1,4-piperazinylenové skupině obecného vzorce I nahrazeny 1 nebo 2 methylenové skupiny vždy karbonylovou skupinou, znamená -A^-, -C0-, -CO-CO-, -a^CO-, -CO^-, -so₂-a₂-, -a₂-so₂-, -co-a_l-co-, -CO-NR -C0-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-NR₁-A₂-CO-, -co-a₂-nr -co-, -CO-A₂-O- nebo -CO-A^NR^, kde

Rj^ znamena atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, cyklohexylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, arylovou skupinou nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo také skupinou Η_χ0-, pokud se tato skupina nenachází v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku a

A₂ znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, arylovou skupinou nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

301

Y2 znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, pyridinylenovou skupinu, 3-piperidinylenovou, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, v nichž je popřípadě methylenová skupina, sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou a popřípadě je 4-piperidinylenová skupina v poloze 4 substituována skupinou R^O- za předpokladu, že při vazbě na Y. nebo na Y_q nedojde k vytvoření N,0- nebo 0,0-acetalové vazby nebo N,0- nebo Ν,Ν-vazby nebo znamená Y2 1,4-ketopiperazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze alfa vzhledem ke karbonylové skupině alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylová skupina je mimoto popřípadě substituována fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným skupinou R^O-, nebo je substituována alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo karboxyskupinou nebo -NR^-B- nebo -0-3-, přičemž spojení s Y^ se uskuteční přes atom dusíku skupiny -NR^- nebo přes atom kyslíku skupiny -0-3-, kde

R^ má svrchu uvedený význam a

B znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, piperidinylenovou nebo pyridinylenovou skupinu, přičemž spojení píperidinylenové skupiny se uskuteční přes polohu 3 nebo 4 se zbytkem -NR^- nebo s atomem kyslíku a mimoto je jedna z methylenových skupin, sousedících s atomem dusíku, popřípadě nahrazena karbonylovou skupinou,

Y^ znamená skupinu -00-, -A^-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR--A--C0-,-CH₉-NR_-A--C0-. -0-A--C0-, -C0-A--C02 3 2 £ 3 ⁰ nebo -CO-NR.-A--C0-, kde X o

R a A₂ mají svrchu uvedený význam,

- 302 znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, arylovým zbytkem, pyridylovým zbytkem, nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

R₂ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, arylaiky1 o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, aryl, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfonyl o 1 až 5 atomech uhlíku, arylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo arylsulfonyl, nebo formyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, arylovým zbytkem nebo arylaikylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupina -A₂~CO- je vázána přes zbytek A-, skupina -NR--A--C0- je vázána přes sku£ o pinu NR, a skupina -O-A--CO- je vázána se zbytkem w sJ

Y₂ přes atom kyslíku, přičemž však skupina -NR--A--C0-, —CH-—MR_—A--C0— ani skupina O-A_q-COnení vázána s atomem dusíku zbytku Y₂, znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskup inu s alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkoxyskup inu o 3 až 9 atomech uhlíku, v níž je cykloalkylová část o 5 až 8 atomech uhlíku popřípadě dále substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 5 až 8 atomech uhlíku, v níž v cykloalkylové části může být methylenová skupina v poloze 3 nebo 4 substituována atomem kyslíku nebo iminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým, fenylalkylovým nebo fenylalkoxykarbonylovým zbytkem s alkylovými částmi vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkanoylovou skupinou o 2 až 6 atomech uhlíku a mimoto je cykloalkylová část popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkenylskupinu,

- 303 -

v níž cykloalkenylová část obsahuje 4 až 7 atomů uhlíku, alkenyloxyskupinu, fenylalkenyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu nebo fenylalkinyloxyskupinu za předpokladu, že atom kyslíku není spojen vazbou s žádným atomem uhlíku, z nějž by vycházela dvojná nebo trojná vazba, alkenylové a alkinylové části obsahují vždy 3 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu s cykloalkylovou částí o 3 až 8 atomech uhlíku a alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, bicykloalkoxyskupinu o celkem 8 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou v bicykloalkylové části jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, 1,3-dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranyloxyskupinu nebo skupinu vzorce R^-CO-O-CR-CRj-O-, kde

R_ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíO ku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl,

R₄ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a

R₅ znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkoxyskupinu vždy o 5 až 7 atomech uhlíku, nebo znamená E alfa-aminoskupinu přírodní aminokyseliny nebo jejího esteru, jakož i tautomery, stereoisomery těchto látek a jejich směsi a také soli těchto sloučenin, zvláště soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami nebo bázemi, přičemž pod pojmem aryl”, fenyl nebo fenylenová skupina se rozumí fenyl nebo fenylenová skupina, popřípadě substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl, trifluormethyl, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkanoylamino-, hydroxy-, alkoxy—, karboxy—, alkoxykarbonylová skupina,

- 304 hydroxykarbonylalkoxyskupina, alkoxykarbonylalkoxyskupina, aminokarbonylová, alkylaminokarbonylová nebo dialkylaminokarbonylová skupina, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a jejich alkylové a alkoxylové části obsahují vždy 1 až 3 atomy uhlíku, z esterů přírodních alfa-aminokyselin může jít o alkylestery o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenylestery o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, cykloalkylestery o 5 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, fenylestery nebo fenylalkylestery o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, jako methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, terč.butyl-, allyl-, fenyl- nebo benzylestery a zbytkem, odštěpitelným in vivo může být alkanoylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, benzoylová, allyloxykarbonylová, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo fenylalkoxykarbonylová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, benzoyl, allyloxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, hexoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenylethoxykarbonyl nebo fenylpropoxykarbonyl.

2. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž &_a znamená 3-pyrrolidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl3-hexamethyleniminyl nebo 4-hexamethyleniminyl, v nichž je atom vodíku na alkyleniminovém kruhu popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech i uhlíku v alkylové části, v nichž je alkylová část popřípadě substituována karboxyskuplnou, alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinou, N—alkylaminokarbo

- 305 nylovou nebo Ν,Ν-diaminokarbonylovou skupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a pokud se uvedené substituenty nenacházejí na uhlíkovém atomu v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku, také hydroxyskupinou, alkoxyskuplnou o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo muže být atom vodíku nahrazen zbytkem, odštěpitelným in vivo, například alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo fenylaiky1 o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří tyto skupiny spolu s mezi nimi uloženým ethylenovým můstkem o-fenylenovou skupinu a mimoto mohou být v 1,4-piperazinylenové skupině ve svrchu uvedeném vzorci I nahrazeny 1 nebo 2 methylenové skupiny vždy karbonylovou skupinou,

Y-L znamená skupinu -A^-, -C0-, -CO-CO-, -A^CO-, -CO-A^-, -CO-A^-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-A₂-O- nebo -CO-A^NR^, kde

R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

Α_χ znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech v uhlíku v alkylové části nebo také skupinou R^O-, pokud tato skupina není vázána v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku, přičemž fenylová skupina je popřípadě dále substituována hydroxyskuplnou, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyloxyskupinou a

- 306 A₂ znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

Yj znamená fenyienovou, cyklohexylenovou nebo pyridinylenovou skupinu, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, v nichž je popřípadě jedna z methylenových skupin, sousedících s atomem dusíku, nahrazena karbonylovou skupinou a mimoto je popřípadě 4-piperidinylenová skupina v poloze 4 substituována skupinou R^O- za předpokladu, že při vazbě na Y^ nebo Y₃ nevzniká N,0- nebo 0,0-acetal ani N,0- nebo N,N-vazba, nebo -NR^-Β-, přičemž vazba se skupinou Y^ je uskutečněna přes atom dusíku skupiny -NR^-, kde R^ má svrchu uvedený význam a

B znamená fenyienovou, cyklohexylenovou, piperidinylenovou nebo pyridinylenovou skupinu, přičemž piperidinylová skupina je vždy vázána se zbytkem -NR^- přes polohu 4 a mimoto je popřípadě jedna z methylenových skupin, sousedící s atomem dusíku, nahrazena karbonylovou skupinou,

Y- znamená skupinu -C0-, -A--CO-, -CH_-CH(NHR„)-CO-, -NR -Α,-CO-, -CH₀-NR₀-A_-CO-, -O-A--CO-, -CO-A--COnebo -CO-NR.-A--CO-, kde J» o

R^ a A^ mají svrchu uvedený význam,

A_q znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alko

- 307 xylové části, alkylsulfonyl o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, nebo fenylsulfonyl, formyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylovou skupinou nebo fenylaikylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, vazba skupiny -Ag-CO- probíhá přes zbytek Ag, skupina -NRg-Ag-CO- je vázána přes skupinu NRga skupina -0-A--C0- je se zbytkem Y_o vázána přes atom kyslíku, přičemž však skupina -NR_-A_q-C0-, -CHg-NRg-Ag-CO- ani -O-A^-CO- nesmí být vázána na atom dusíku skupiny Yg,

E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku nebo skupinu R_-CO-O-(R_CR .)-0-, kde O W —T

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl,

R₄ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a

R₅ znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkoxyskupinu vždy o 5 až 7 atomech uhlíku nebo znamená E alf a-amino skup inu přírodní aminokyseliny, jejího alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo jejího benzylesteru, jakož i tautomery a stereoisomery těchto látek včetně směsí a soli těchto sloučenin.

- 308 -

3. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

R_a znamená 3-pyrrolidinyl nebo 4-piperidinyl, v nichž je popřípadě atom vodíku alkyleniminového kruhu nahrazen alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo zbytkem, odštěpítelným in vivo, jako alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo benzyloxykarbonylovou skupinou,

R. a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, nebo spolu tyto zbytky tvoří společně s ethylenovým můstkem, který je mezi nimi uložen, o-fenylenovou skupinu a mimoto je popřípadě v 1,4-piperazinylenové skupině ve vzorci Inahrazena jedna nebo dvě methylenové skupiny vždy karbonylovou skupinou,

Y₁ znamená skupinu -A^-, -C0-, -CO-CO-, -A^CO-, -CO-A^-, -CO-CH--CO-, -CO-NR₇-A_-, -CO-A--O- nebo -CO-A--NR.kde

R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části,

Aj. znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo také skupinou R^O-, pokud se tato skupina nenachází v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou a

- 309 Ag znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená 1,4-cyklohexylenovou nebo 1,4-fenýlenovou skupinu, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, v nichž je popřípadě jedna z methylenových skupin, sousedících s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou, 4-piperidinylenovou skupinu, substituovanou v poloze 4 skupinou RfO-, přičemž však při vazbě na Y. nebo Y_q nesmí vzniknout N,0nebo 0,0-acetal nebo N,0- nebo Ν,Ν-vazba, nebo -NRf-Β-, přičemž vazba se skupinou Yf probíhá přes dusíkový atom skupiny -NRf-, Rf má svrchu uvedený význam, a

B znamená 1,3-fenylenovou, 1,4-fenylenovou, 1,4-cyklohexylenovou nebo 4-piperidinylenovou skupinu, přičemž vazba piperidinylenové skupiny se zbytkem -NR£- probíhá vždy přes polohu 4, znamená skupinu -C0-, -A--CO-, -NR_-A_q-CO-, -CHg-NR₂-A₃-C0-, -Ο-Ag-CO-, -CO-Ag-CO- nebo -CO-NR -A--CO-, kde X o

Rf a Rg mají svrchu uvedený význam,

Ag znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části a

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkanoyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylsulfonyl, přičemž skupina -Ag-CO- je vázána pres

- 310 zbytek A₂, skupina -NR₂-A₂~CO- je vázána přes zbytek NR₂~ a skupina -O-A^-CO- je se zbytkem Y₂ vázána přes atom kyslíku, přičemž však skupina -NR_-A_q-CO-, -CH₀-NR_-A₀-CO- ani -O-A--CQ- není vázána na atom dusíku zbytku Y₂,

E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskup inu o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku nebo skupinu R_-CO-O-(R_CR.)-0-, Q O kde

R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku,

R₄ znamená atom vodíku a

R^ znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo-.alkoxy skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo znamená E alfa-aminoskupinu přírodní aminokyseliny, jejího alkylesteru o 1 až o atomech uhlíku v alkylové části nebo jejího benzylesteru, jakož i tautomery a stereoisomery těchto látek včetně směsí a soli těchto sloučenin.

4. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

R_a znamená 3-pyrrolidinyl nebo 4-piperidinyl, přičemž atom vodíku v alkyleniminovém kruhu je popřípadě nahrazen alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, benzylovou skupinou nebo terč.butyloxykarbonylovou skupinou,

R$ a R_c znamenají atomy vodíku,

- 311 -

Y^ znamená ethylenovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, skupinu -C0-, -CO-CO-, -A^-CO-, -C0-A₁-, -CO-CH₂-CO-, -C0-NH-A₂-, -CO-CHg-O- nebo -CO-CH₂-NH-, kde znamená alky lenovou skupinu o 1 až 2 atomecxh uhlíku, popřípadě substituovanou methylovou nebo methoxybenzylovou skupinou a

Ag znamená alkenylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku,

Yg znamená 1,4-cyklohexylenovou, 1,^-fenylenovou, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, 4-hydroxy-l,4-piperidinylenovou skupinu, přičemž však při vazbě na Y_] nebo Y^ nesmí vzniknout N,0- nebo 0,0-acetal ani N,0- nebo Ν,Ν-vazba nebo -NH-S-, přičemž vazba se skupinou Y^ probíhá přes atom dusíku skupiny -NH-, kde

B znamená 1,3-fenylenovou, 1,4-fenylenovou, 1,4-cyklohexylenovou nebo 4-piperidinylenovou skupinu a piperidinylenová skupina je se zbytkem -N-vázána vždy přes polohu 4,

Y_ znamená skupinu -C0-, -A--CO-, -NR--A--CO-, O w o

-CH₀-NR₀-A_q-CO-, -O-A--CO-, -CO-A--CO- nebo skupinu -C0-NH-A--C0-, kde

O

Ag má svrchu uvedený význam,

A_ znamená alkenylenovou skupinu o 1 až 2 atomech O uhlíku, popřípadě substituovanou methylovou nebo fenylovou skupinou a

Rg znamená atom vodíku, methyl, benzyl, acetyl nebo fenylsulfonyl, přičemž skupina -Ag-CO- je vázána přes zbytek Ag, skupina -NRg-Ag-CO- je vázána přes zbytek NRg- a skupina -O-Ag-CO- je se zbytkem Yg vázána pres atom kyslíku, přičemž však skupina -NR₀-A_q-CO-, -CH--NR--A--CO- ani -O-A--CO- nesmí být vázána se zbytkem Yg dusíkovým atomem,

- 312 E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, benzyloxyskupinu, cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku nebo alfa-aminoskupinu přírodní aminokyseliny, jejího alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo jejího benzylesteru,

5. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

R znamená 4-piperidinylovou skupinu,

R^ a R_c znamenají atomy vodíku,

Y^ znamená skupinu -C0-, -COCH^-, -COCH₂CH₂- nebo

-CO-CH₂-O-,

Y₂ znamená 1,4-fenylenovou, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu nebo skupinu -NH-B-, přičemž vazba na skupinu probíhá přes atom dusíku skupiny -NH- a

B znamená 1,4-fenylenovou nebo 1,4-cyklohexylenovou skupinu,

Y_q znamená skupinu -C0-, -CH-CO-, -CH-CH-CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -0-CH₂-C0-, nebo -CO-NH-CH₂CH₂-GO-,

E znamená hydroxyskupinu, alkoxy skup inu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, jakož i tautomery a stereoisomery těchto látek včetně směsí a soli těchto sloučenin.

- 313 -

6. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny

a) kyselina /4-trans-/3-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl/propionyl/amino/cyklohexankarboxylová,

b) kyselina /3-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonylamino/cyklohexyl/propionová,

c) kyselina N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonyl/-4-(4-piperidinyl)máselná,

d) kyselina N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonyl/-3-( piperidin-4-yloxy)propionová,

e) N-/4—//4-(4-piperidinyl) piperazin-l-yl/karbony1/piperidinyl/beta-alanin,

f) kyselina /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonylamino/fenoxy/octová,

g) kyselina /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/acetyl/fenoxy/octová,

h) kyselina /4-/2-//4-(piperidin-4-yl)piperazin-l-yl/karbonyl·/ethyl/piperidin-l-yl/octová, jejich alkylestery o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylestery o 5 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části, jakož i tautomery a stereoisomery těchto látek a soli těchto sloučenin.

7. Piperazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kyselina /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonylamino/fenoxy/octová a její butylester, isobutylester, cyklopentylester nebo cyklohexylester a tautomery, stereoisomery a soli těchto látek.

- 314 -

8. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 ve formě svých fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.

9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje piperazinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 nebo některou z jeho fyziologicky přijatelných solí podle nároku 8, popřípadě spolu s alespoň jedním inertním nosičem a/nebo ředidlem.

10. Použití piperazinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8 pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení nebo prevenci chorob, při nichž dochází ke tvorbě menších nebo větších shluků buněk nebo k interakci mezi buňkami a matricí.

11. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 9,vyznačující se tím, že se nechemickým způsobem zpracuje piperazinový derivát podle některého z nároků 1 až 8, spolu s alespoň jedním inertním nosičem a/nebo ředidlem.

12. Způsob výroby piperazinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že

a) znamená

Při výrobě sloučenin obecného vzorce I v němž Y^ skupinu -CO-CO-, -A^CO-, -A₂-SO₂~, -CO-A^CO-,

-C0-MR^-A₂~C0- nebo -CO-A₂-NR^-CO- a karbonylová skupina zbytku Y^ je vázána na atom kyslíku nebo dusíku zbytku Y? se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

- 315 -

GH kde

R až R mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7, a c znamená skupinu -CO-CO-, -A.J-CO-, -A₂-SO₂-, -CO-A^-CO-, -CO-NR^-A^CO- nebo -CO-A^-MR^-CO- nebo reaktivní derivát těchto skupin, se sloučeninou obecného vzorce IZI

H - Y/ - Y₇ - ΐ' (III) kde

Y3 má význam z nároku 1 až 7,

Y₂ má tentýž význam jako Y₂ s tím rozdílem, že atom vodíku je vázán na bazický atom dusíku nebo na atom kyslíku zbytku Y₂ a

E má význam, uvedený pro E v nárocích 1 až 7 až na

R.-CO-O-ÍR-CR.)-0-. O 7

Při výrobě sloučenin obecněno vzorce I, v němž ='»spo Jeden se sbytků R^ a E musí obsahovat reaktivní atom vodiku za předpokladu, že £ má svrchu uvedený význam s výjimkou skupiny R₂-C0-0-(R₃CR₄)-₀. ₃e postupuje tak, že se převede sloučenina obecného vzorce IV

- 316 -

kde ^Ra ^až % ^{a Y}1 ^{až Y}3 význam, uvedený v nárocích 1 až 7,

E znamená hydroxyskupinu nebo tvoří se sousední karbonylovou skupinou zbytku Y_q skupinu, krerou je možno převést na karboxylovou skupinu štěpením pomocí hydrolýzy, působením kyseliny nebo baze, thermolýzou nebo hydrogenolýzou, přičemž alespoň jeden ze zbytků R , Η

R₂ nebo E musí obsahovat odštěpitelný zbytek, na sloučeninu obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze zbytků R_a, R₂ a Ξ obsahuje reaktivní atom vodíku za předpokladu, že E má význam z nároku 1 až 7 až na skupinu R,-CO-O-(R_CR . )-0-. J w ’ pn výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž E má vyznám z nároků 1 až 7 s výjimkou hydroxylové skuolny a γ znamena fenylenovou, cyklohexylenovou, 3-plperidlnylenovou nebo 4-piperidinylenovou skupinu , vázanou přes atom kyslíku nebo skupinu NR_,-zbytku Y₃ a znamená ethylenovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až S atomech’ u llku, arylovým zbytkem, pyridylovým zbytkem nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce V

- 317 -

kde

R až R a Y. mají význam z nároků 1 až 7, a C X

Yj znamená fenyLenovou, cyklohexylenovou, 3-piperidinylenovou nebo 4-piperidinyLenovou skupinu a

Xj znamená hydroxyskupínu nebo skupinu XHR^, kde

R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 3- atomech uhlíku v alkylové části nebo aryL, se sloučeninou obecného vzorce VZ

A.' - CO - E (ví) kde

E má svrchu uvedený význam.

znamená vinylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, fenyLovou skupinou, pyridyLovou skupinou nebo fenyLalkyLovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

- 318 d) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VII

kde až R^ mají význam z nároků 1 až 7, se sloučeninou obecného vzorce VIII

Z_L - ^Y _L - Y₂ - Y, - Ξ (VIII) kde ^YL> ^Y2’ ^Y3 ^{a E} význam z nároků 1 až 7, ^Z1 znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu nebo tvoří s R^ skupiny -NR^-B- další vazbu mezi atomem uhlíku a dusíku, nebo pri výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Ξ má svrchu uvedený význam s výjimkou hydroxylove skupiny se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX

- 319 kde R^ až R^ a Y_] až Yg mají význam z nároků 1 až 7, s alkoholem obecného vzorce X nebo s jeho formamidoacetalem, nebo se sloučeninou obecného vzorce XI ^Z2 - ^Re (XI) kde

R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylakly s alkylovou častí o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 9 atomech uhlíku, v němž mimoto je cykloalkylová část popřípadě dále substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 3 atomech uhlíku za předpokladu, že cykloalkyl obsahuje 5 až 3 atomů uhlíku, dále znamená R_d cykloalkyl' o 5 až 8 atomech uhlíku, v němž je jedna z methylenových skupin v poloze 3 nebo 4 nahrazena atomem kyslíku nebo iminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylkarbonylovou, fenylalkylkarbonylovou nebo fenylalkoxykarbonylovou skupinou s alkylovou nebo alkoxylovou částí vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkanoylovou skupinou o 2 až 5 atomech uhlíku a mimoto je cykloalkylová část popřípadě dále substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s cykloalkenylovou částí o 4 až 7 atomech uhlíku, alkenyl, fenylalkenyl, alkinyl nebo fenylalkinyl za předpokladu, že atom kyslíku není vázán na žádný atom uhlíku, nesoucí dvojnou nebo trojnou vazbu, alkenylová nebo alkinylová Část obsahuje 3 až 5 atomu uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu, v níž cykloalkylová část obsahuje 3 až 8

- 320 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinu o celkem 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo l,3-dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranyloxyskupinu,

R má význam, uvedený pro R. a mimoto může znamenat skupinu R₅-00-0-(RgCR₄)-0-, kde Rg až mají význam z nároků 1 až 7,

Z₂ znamená odštěpitelnou skupinu, nebo

f) p'ři výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž A₁ znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, substituovaný hydroxyskupinou se redukuje sloučenina obecného vzorce X

kde

R^ až , E, Y₂ a Y_q mají význam z nároků 1 až 7,

A^ znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, v němž je jedna z methylenových skupin nahrazena karbonylovou skupinou^

- 321 -

g) nebo se podrobí reduktivní alkylaci keton obecného vzorce XI

R_a' - H (XI) kde má význam, uvedený pro z methylenových skupin

R za předpokladu, že jedna v kruhu je nahrazena karbonylovou skupinou, s aminem obecného vzorce XII kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nárocích 1 až

7, nebo

h) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R, znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylalkyL o

1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části se alkyluje sloučenina obecného vzorce XIII

- 322 kde ^Ra ^až ^R _c ’ ^E> ^Y1 ^{a Y}2 ^ma^ význam 3 nároků 1 až 7,

X₃ znamená skupinu -CH-CHÍNH_p)-CO- nebo -NH-A--C0-, kde Αβ má význam z nároků 1 až 7, působením sloučeniny obecného vzorce XIV

2 ~ f ( X - /) kde znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

Z₃ znamená nukleofugní odštěpítelnou skupinu nebo tvoří spolu s atomem vodíku sousedního uhlíkového atomu atom kyslíku karbonylové skupiny, nebo ^při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž e atom vodíku iminoskupiny ve zbytku R nahrazen n-alkvlovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylaikylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo in vivo odštěpí celným zbytkem, například alkanoylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, benzoylovou skupinou, allyloxykarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 5 acomech uhlíku v alkoxylové části nebo fenylalkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XV

- 323 kde %’ ^RC ’ Z a Y^ až Y^ mají význam z nároků I až 7,

R_a má význam, uvedený svrohu pro R„ za předpokladu, že iminoskupina není substituována, se sloučeninou obecného vzorce XVI, (XVI) O kde

R znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylS alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové- části nebo zbytek, odštěpitelný in vivo, jako alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzoyl, allyloxykarbonyL, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo fenylalkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části a ^Z4 znamená nukleofugní odštěpítelnou skupinu, nebo v případě, že R znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech O uhlíku nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, může znamenat spolu s atomem vodíku sousedního atomu uhlíku atom kyslíku, nebo

k) při výrobě sloučenin obecného vzorce I v němž R ' ’ '*8.

znamena ^-piperidinylovou skupinu se redukuje sloučenina obecného vzorce XVII

- 324 kde

E> R._Q, R_c, Υ_χ až Y„ mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7, ^R _a znamená N-benzylpyridiniovou skupinu.

i) Při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y_q znamená skuoinu —NR^-CH_-CO-, kde R_ znamená atom vodíku.

d 2 2 alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylaiky1 o 1 až 3 atomech uhlíku se provádí reduktivní alkylace sloučeniny obecného vzorce XVIIÍ kde ^Ra ^Rc - !]_ ^a '2 význam z nároků 1 až 7,

R. znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, s kyselinou glyoxalovou nebo jejím hydrátem, a takto získaný piperazinový derivát obecného vzorce I se popřípadě rozdělí na stereoisomery a/nebo se převede na sůl, zejména na fyziologicky přijatelnou sůl, vhodnou pro farmaceutické použití.