CZ190099A3 - Valivé ložisko s proudovým můstkem - Google Patents

Description

Předkládaný vynález se týká sloučenin sloužících jako modulátory multidrogové rezistence (MDR), jejich přípravy a farmaceutických a veterinárních přípravků, jež je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Rezistence nádorů vůči některým cytotoxickým léčivům je překážkou úspěšné chemoterapie pacientů trpících rakovinou. Nádor může získat rezistenci vůči cytostatiku použitému při předcházejícící léčbě. Nádor může rovněž manifestovat vlastní nebo zkříženou rezistenci vůči cytostatiku, které dosud nebylo k léčbě použito a není z hlediska struktury ani mechanismu účinku blízké dříve použitým cytostatikům.

Podobně i některé patogeny mohou získat rezistenci vůči léčivům, která byla použita při léčbě onemocnění nebo poruch, způsobených těmito patogeny. Patogeny mohou rovněž manifestovat vlastní nebo zkříženou rezistenci vůči léčivům, s nimiž se dosud nesetkaly. Příkladem tohoto jevu je multidrogová rezistence některých forem malárie, tuberkulózy, leishmaniózy a amébové dyzentérie.

Uvedené jevy bývají souhrnně označovány jako multidrogová rezistence (MDR). Jak bude podrobněji diskutováno dále, mechanismu MDR se účastní plazmatický membránový glykoprotein (P-gp), který má schopnost vázat léčivo. Některé látky, které mají schopnost modulovat MDR

mohou proto rovněž usnadňovat průchod léčiva hematoencefalickou bariérou a napomáhat při léčbě AIDS a souvisejících obtíží.

Nedostatkem léčiv dosud používaných k modulaci MDR, tzv. modifikátorů rezistence neboli RMA, je velmi častý nedostatečný farmakokinetický profil a/nebo toxicita při koncentracích nezbytných pro modulaci MDR.

Podstata vynálezu

Nyní bylo objeveno, že řada piperazindionových derivátů má účinky modulátorů multidrogové rezistence. Předkládaný vynález poskytuje piperazindionové deriváty obecného vzorce I:

(I) kde

R¹ je (i) skupina

kde p = 0 nebo 2; všechny Ra až Re, stejné nebo odlišné, lze volit ze skupin H, Ci-Cb alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika halogeny, Ci-Ce alkenyl, Ci-Cb alkoxy, Ci-Ce alkylthio, halogen, hydroxy, nitro, případně substituovaný fenyl, kyano, -CH2OH, -CH2COOH; -COOR¹¹, -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹³, -SO2R¹³, -CON(R¹¹R¹²), -SOR¹³, -SO2N(R^{1 1} R^{1 2} ) , -N(R¹¹R¹²), -O(CH2 )n N(R^{1 1} R^{1 2} ) , -O(CH2 )nCOOR^{1 1} , -OCOR^{1 1} , -CH2OCOR^{1 1} , -CH2NHCOR^{1 1} , -CH2NHCOOR¹³ , -CH2SR^{1 1} , -CH2SGOR^{1 1} , -CH2 S (O)m R¹ R^{1 3} kde m = 1 nebo 2, -CH2NHCO(CH2JnCOOR^{1 1} , ~N(R¹¹)COR¹², -NHCOCF3 ,

-NHCO(CH2JnCOOR¹¹ , -NHCO(CH2)nOCOR^{1 1} a -NHCO(CH2)nOCOR¹¹ ; kde, n = 0 nebo celé číslo 1 až 6, všechny R¹¹ a R^{1 2} jsou nezávisle na sobě H nebo Ci-Ce alkyl a R¹³ je Ci-Ce alkyl; nebo kterékoliv Ra a Rb nebo Rb a Rc nebo Rc a Rd nebo Rd a Re spolu tvoří methylendioxy skupinu, nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou navázány, benzénový kruh nebo případně substituovaný benzénový kruh;

(ii) 5- nebo 6člennou heterocyklickou skupinu obsahující nejméně jeden heteroatom volený ž 0, N a S, přičemž tento heterocyklus může být fúzně spojen s benzénovým kruhem;

(iii) Ci-Ce alkyl nebo C5-C7 cykloalkyl; nebo (iv) C5-C7 cykloalkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-Ce alkenylem;

R² je H, C1-Ce alkyl případně substituovaný skupinou N(R¹¹R¹²), C3-Ce cykloalkyl, C2-Ce alkenyl, -COOR¹¹, kde R^{1 1} má výše uvedený význam nebo představuje fenyl definovaný jako v bodě (i), ale nepředstavuje H pokud R¹ je nesubstituovaný fenyl; a jedna ze skupin R³ a R⁴ je Ha druhá je skupina obecného vzorce A:

(A) kde q je celé číslo 1 až 4, r = 0 nebo 1 a R⁵ a R^e, jsou stejné nebo odlišné a jsou Ή nebo Ci-Ce alkoxy, nebo spolu R⁵ a R^e tvoří methylendioxy skupinu; a ----- představuje dvojnou vazbu nebo pokud pro R¹ platí definice bodu (i) je dvojná nebo jednoduchá vazba; nebo farmaceuticky přijatelné soli definovaných látek.

Ci-Ce alkylová skupina může být přímá nebo rozvětvená. Ci-Cb alkyl je typicky C-ι-04 alkyl, např. methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-butyl, šec-butýl nebo terc-butyl. C3-Ce cykloalkyl je např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Halogen je např. fluór, chlór, bróm nebo jód.

Ci-Cb alkoxy je typicky Ci-C4 alkoxy, např. methoxy ethoxy, propoxy, i-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy nebo terc-butoxy. Cž-Cb alkenyl je např. C2-C4 alkenyl, např. ethenyl, prop-l-enyl nebo prop-2-enyl.

Heterocyklicá skupina je např. pyridinová, pyrrolová, furanová nebo thiofenová skupina, připojená kterýmkoliv konstitučním atomem, konkrétně např. 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl nebo 3-thienyl.

Číslo q je celé číslo 1 až 4, výhodně 1 nebo 2.

R⁵ a R⁶ jsou výhodně totožné a výhodně Ci-C4 alkyl, například methyl.

Pokud je R¹ definováno jako v bodě (i), je fenylová skupina nesubstituována, nebo substituována v jedné nebo několika polohách 2 až 6. Pokud je monosubstituována, může být substituent v kterékoliv z poloh 2 až 6, např. v poloze 3 nebo 4, zejména v poloze 4. Například jedna ze skupin Ra až Re je jiná než H, výhodně Rb nebo Rc, výhodně Rc . Pokud je fenylová skupina monosubstituována, je substituent Ra až Re výhodně volen ze skupin halogen, např. chlór, bróm nebo fluór; Ci-C6 alkoxy, např. OMe; a acetamido -NHAc (kde Ac je zkratka pro acetyl).

Fenylová skupina může být rovněž disubstituována v polohách 2,3-, 2,4-, 2>5-, 2,6-, 3,4-, nebo 3,5-, nebo trisubstituována v polohách 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- nebo 3,4,5-. V případě dvou substituentů tři ze skupin Ra až Re jsou H a dvě jsou odlišné, např. Ra a Rb nebo Ra a Rc nebo Ra a Rd nebo Ra a Re nebo Rb a Rc nebo Rb a Rd jsou jiné než H a zbylé tři ze skupin Ra až Re jsou H.

V případě tří substituentů dvě ze skupin Ra až Re jsou H a tři jsou odlišné, např. Ra, Rb a Rc nebo Ra, Rb a Rd nebo Ra, Rb a Re nebo Rb, Rc a Rd jsou jiné než H a zbylé dvě ze skupin Ra až Re jsou H.

Ve výhodném provedení řady sloučenin obecného vzorce I všechny skupiny Ra až Re jsou Η. V jiném výhodném provedení řady sloučenin obecného vzorce I je jeden ze substituentů Ra až Re volen ze skupin Ci-Ce alkoxy, -NHCOR¹¹, -COOR¹¹, -NiR^’R¹²), -O(CH2 )nN(R^{1 1} R^{1 2} ) , -SO2R¹³, -CON (R^{1 1} R^{1 2} ) , NO2 ,

-SO2N(R¹¹R¹²) , -SOR¹³, -N(R¹¹)COR¹², halogen a ostatní čtyři ze skupin Ra až Re jsou H. Alkoxy je například OMe nebo OBuⁿ. -NHCOR¹¹ je typicky -NHAc. -COOR¹¹ je typicky -COOH nebo COOMe. -N(R¹¹R¹²) je typicky -NMe2. -CON(R¹¹R¹²) může být -CONH2. -SOR¹³ je typicky SO2Me, -SO2N(R¹¹ R^{1 2} ) je například -SO2NMe2. -SOR¹³ může být SOMe a -N(R¹¹)COR¹² může být -HMeCOBu⁴. Halogen je typicky F nebo Cl. Výhodně je Rc alkoxy, zejména OMe nebo OBuⁿ; NHCOR¹¹, zejména -NHAc; COORi 1 , zejména -COOH nebo -COOMe; -CON(R¹¹R¹²), zejména CONH2; NO2; -N(R¹¹R¹²), zejména NMe2 ; -SOR¹³, zejména SOMe;

-SO2 N(R^{1 1} R^{1 2} ), zejména -SO2NMe2 nebo halogen zejména F nebo Cl a všechny Ra, Rb , Rd a Re jsou H.

V uvedené řadě výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou všechny Ra až Re H, nebo jedna nebo dvě ze skupin Ra až Re jsou jiné než H a zbývající ze skupin Ra až Re jsou H. Například jedna ze skupin Ra, Rb a R_c je jiná než H. Alternativně Ra a Rc, nebo Rb a Rc jsou jiné než H. Pro jeden nebo dva substituenty Ra až Re, které nejsou H, jsou výhodnými skupinami Ci-Ce alkoxy OMe nebo OBuⁿ, halogen Cl nebo F, hydroxy, N(R¹¹R¹²), -COOR¹¹, -CH2SCOR¹³, -CH2SR¹¹, -NHCOR¹¹, -O(CH2 )nN(R^{1 1} R^{1 2} ) , -O(CH2)nCOOR^{1 1} , -NHCOCH2 OR^{1 1} ,

-NHCOCH2OCOR^{1 1} , -CH2NHCOOR¹³ a CF3 .

Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, v nichž všechny substituenty Ra, Rb, Rd a Re jsou H a Rc je volen ze skupin H, OMe, -NHAc, -COOH, -COOMe, -CONH2, -NO2 , -NMe2, -SOžMe, -SOMe a -SO2NMe2. Rovněž výhodně jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž všechny substituenty R_a až Re jsou výhodně nezávisle na sobě voleny ze skupin H, halogen, hydroxy. Ci-Ce alkoxy, nitro, -CH2SCOR¹³, -CH2SR¹¹, -COOR¹¹, -OCOR¹¹, CF3 , -O(CH2)nH(R’¹R^{1 2}), —O(GH2)nCOOR^{1 1} ,

-CH2NHCO(CHž )nCOOR^{1 1} -NHCO(CH₂ )nOR^{1 1} , -N(R^{1 1} R¹ 2 ) ,

-NHCO(CH2)nOCOR¹¹, -NHCO(CH2)nCOOR^{1 1} a -CH2NHCOOR¹³ nebo Ra a Rb, Rb a Rc, Rc a Rd nebo Rd a Re spolu tvoří methylendioxy skupinu, nebo tvoří spolu s uhlíkovými atomy, na něž jsou navázány benzenový kruh, případně substituovaný benzenový kruh. Ještě výhodněji jsou Ra a Rb nezávisle na sobě H, nitro nebo halogen, Rc je H, hydroxy, -O(CH2 )nN(R^{1 1} R^{1 2} ) , -OCOR¹³, -O(CH2 )nCOOR^{1 1} , Gi -Ce alkoxy, -NHCO(CH2 )nOR^{1 1} ,

-NHCO(CH2 )nOCOR^{1 1} , -NCR^R¹³), -CH2 NHCOOR^{1 3} , -CH2 SR^{1 1} nebo

-NHCOR¹¹ ; Rd je H, halogen, Ci-Ce alkoxy, -CH2SCOR¹³, -CH2SR¹¹ nebo -COOR¹¹; a Re je H, nitro nebo halogen.

Pokud kterékoliv dva sousední substituenty Ra až Re spolu s atomy uhlíku, na něž jsou navázané, tvoří benzenový kruh, může být tento kruh nesubstituovaný nebo substituovaný kteroukoliv skupinou, jak jsou specifikovány pro Ra až Re. Benzénový kruh tvoří s fenylovou skupinou naftalénovou cyklickou strukturu, případně substituovanou.

V jednom provedení obecného vzorce I je R¹ nesubstituovaný fenyl nebo fenyl monosubstituovaný v poloze 2, 3 nebo 4 skupinami Cl nebo MeO, nebo je R¹ pyridyl, furyl nebo thienylovou skupinu, R² je H, CHa , cyklopropyl nebo fenyl a jedna ze skupin R³ a R⁴ je H a druhá je skupinou obecného vzorce A, kde q = 2 a obě R⁵ a R® jsou MeO.

V druhém provedení je R¹ nesubstituovaný fenyl, R² je Ci-C4 alkyl, výhodně methyl, nebo fenyl nebo cyklopropyl, R³ je H a R⁴ je skupina obecného vzorce A, kde q = 2 a obě R⁵ a R® jsou MeO.

Ve třetím provedení je R¹ substituovaný fenyl, jak je definováno výše, nebo furyl, thienyl nebo pyridyl, R² je H, R³ je H a R⁴ je skupina obecného vzorce A, kde q = 2 a obě R⁵ a R® jsou MeO.

Ve čtvrtém provedení je R¹ substituovaný fenyl, jak je definováno výše, nebo furyl, thienyl nebo pyridyl, R² je H, R³ je skupina obecného vzorce A, kde q = 2 a obě R⁵ a R® jsou MeO a R⁴ je H.

V pátém provedení je R¹ nesubstituovaný fenyl, R² je Ci-C4 alkyl, výhodně methyl, nebo fenyl nebo cyklopropyl, R³ je skupina obecného vzorce A, kde q = 2 a obě R⁵ a R® jsou MeO a R⁴ je H.

Pokud je ve výše uvedených provedeních R¹ furyl, thienyl nebo pyridyl, jde výhodně o 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl nebo 4-pyridyl.

Následují příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I. Číslování sloučenin je v další části popisu zachováno.

N-(4-(2-(6,7-Di methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)feny1)-4-((3Z,6Z)-6-benzyliden-1-ethyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9112)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-i soch i no1y1)ethy1)feny1) -4-((3Z,6Z)-l-benzyl-6-benzyliden-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9113)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6 Z)-6-benzyliden-1-cyklopropylmethyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9114)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(3-furylmethylen)-l-methyl-2,5~dioxo-3-piperaziny1iden)methylbenzamid hydrochlorid (9108)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(4-methoxybenzy1iden)-l-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9109)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2- — isochinoly1)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(4-

-chlorbenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9091)

- 10 N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2 ,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)feny1)-4-((3Z,6Z)-6-(2-chlorbenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9092)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2/3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(3-chlorbenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9093)

N-(4-(2~(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-2,5-dipxo-6“(3-pyridylmethylen)-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9110)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrp-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-2,5-dioxo-6-(3-thienyliden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9111)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-1-methyl-2,5-dioxo-6-(3-thienyliden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9155)

- 11 N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2—isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-2,5-dioxo-6-(3-thienyliden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9160)

N-(4-(2-(6,7-Dímethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-chlorbenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9157)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(2-chlorbenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9158)

N-(4—(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-furylmethylen)-l

-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9159)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-methoxybenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9156)

N-(4—(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-l-ethyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9139)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-l-cyklopropylmethyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9141)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-1-ally1-6-benzy1iden-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9178) g- (4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3 —((3Z,6Z)-l-allyl-6-benzyliden-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9179)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)—1—methyl—6—(2—nafty1)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9193)

0-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)—4—((3Z,6Z)-l-methyl-6-(l-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9194)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)—1-methyl-6-(1-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9195)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-

-4- ((3Z,6Z)—6—(2-furyl)methylen-l-methy1-2,5-dioxo—3-

-piperazinyliden)methylbenzamid (9196)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)~6—(2-furyl)methylen-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9197)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl —6-(l-methyl-3-pyrrolyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9196)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l—methyl-6-(l-methyl-3-pyrrolyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9199)

1(-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)~

-3-((3Z,6Z)-1-methy1-6-(2-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9209)

- 14 N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2—isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-1-methyl-6-(1-methyl-3-indolyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9210)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(3-methylbenzo(b)thien-2-yl)methylen-

-2,5-di oxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9211) £-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-1-methy1-6-(1-methy1-3-indoly1)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9214)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-1-methy1-6-(3-methyIbenzo(b)thien-2-yl)methylen-

-2,5-di oxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9215)

N-(4-(2 — (6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-l-methoxykarbonylmethyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9217)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)—4—((3Z,6Z)-l-methyl-6-(2-methyIpropyliden)-2,5-dioxo-3-piperaziny1iden)methylbenzamid (9228)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)—4-((3Z,6Z)-l-methyl-6-cyklohexylmethylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9229)

11-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l , 2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-6-cyklohexylmethylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9230)

N-(4—(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-2,5-dioxo-6-penty1iden-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9231)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-2,5-dioxo-6-penty1iden-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9232)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)~

-3-((3Z,6Z)-1-methy1-6-(2-methyIpropy1 iden)-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9233)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-( (3Z,6Z)-6-(3,3-dimethylbutyliden)-l-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9234)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3,3-dimethylbutyliden)-l-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9235)

N—(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-((4S)-4-isopropenyl-l-cyklohexenyl)methylen-l-methy1-2,5-d i oxo-3-p i pera z i ny1i den)methy1benzam id (9236)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-l-karboxymethy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9241)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-((4S)-4-isopropényl-l-cyklohexenyl)methylen-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9250)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(2-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazlnyliden)methylbenzamid (9260)

- 17 N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)-4-( ( 3Z,6Z)-1-methy1-6-(2-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9261)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l /2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)-3—((3Z,6Z)—1—methyl—2,5—dioxo—6—(3—fenylpropy1iden)—3-piperazinyliden)methylbenzamid (9266)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyi)ethy1)-4-((3Z,6Z)-1-methy1-2,5-dioxo-6-(3-fenylpropyliden)-3-piperaziny1iden)methylbenzamid (9267)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(4-acetoxybenzyllden)-l-methyl-2,5-dioxo—3-piperaziny1iden)methylbenzamid (9272)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-acetoxybenzyliden)-1-methy1-2,5-dioxo-3-piperaziny1iden)methylbenzamid (9273)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,62)-6-(2-acetoxybenzyliden)-1-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9274)

- 18 N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-1-(2-dimethylaminoethyl)-2,5-dioxo- —3 —piperazi ny1i den)methyIbenzamid (9275)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)—6—(4-hydroxybenzyliden)—1-methy1—2,5-dioxo-3-piperaziny1iden)methyIbenzamid (9276)

N-(4-(2-(6,7—Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl )-3-((3Z,6Z)-6-benzy1iden-l-ethoxykarbonylmethyl-2,5-dioxo-3—piperazinyliden)methyIbenzamid (9299)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(2-hydroxybenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9300)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-hydroxybenzyliden)-1-methy1-2,5-dioxo-3-

-p i peraz i ny1iden)methy1benzam id (93 01)

N-(4-(2-(6,7—Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6E)-1-methyl-2,5-dioxo-6-pentyliden-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9306)

N-(4-(2- ( 6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z)-l-methyl-6-benzyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9308)

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II:

(II) kde R¹ , R² a —----mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce III:

kde jeden ze substituentů R⁷ a R⁸ je H a druhý je -CHO, a q, r, R⁵ a R⁶ mají výše definovaný význam; v přítomnosti báze, v organickém rozpouštědle; a pokud je to žádoucí, převést výslednou sloučeninu na příslušnou farmaceuticky přijatelnou sůl.

- 20 Vhodné báze jsou uhličitan česný, sodný, draselný, hydrid sodný, t-butoxid draselný a triethylamin.

Vhodná organická rozpouštědla jsou dimethylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), v případě t-butoxidu draselného t-butanol a směsi uvedených rozpouštědel.

Pokud je jako rozpouštědlo zvolen DMF, pohybuje se reakční teplota typicky v rozmezí 0 °C a teplotou varu, například v rozmezí 80 až 95 °C, pokud je jako báze použit uhličitan česný.

Pokud je jako báze použit hydrid sodný nebo t-butoxid draselný, reakční směs se typicky ohřeje z 0 °C na laboratorní teplotu nebo na 40 °C. Reakční doba se pohybuje v rozmezí 1 až 4 hodin, například 2 až 3 hodiny.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde —--- je dvojná vazba, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV:

(IV) kde R¹ má výše definovaný význam, s alkylačním činidlem, v organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze. Typickým alkylačním činidlem je alkylhalogenid R²-CH2X, ester kys. methansulfonové nebo p-toluensulfonové R²-CH2OSO2Me resp. R²-CH2OSO2CeRsMe, nebo dialkyIsulfáty (R²CH20)2SO2, kde R² má

- 21 výše uvedený význam a X je halogen, např. Cl, Br nebo I. Vhodnými bázemi a rozpouštědly jsou hydrid sodný v THF nebo DMF nebo jejich směsi a t-butoxid draselný v t-butanolu nebo THF nebo DMF nebo jejich směsi. Teplota reakční směsi se přes noc nechá vystoupit z 0 °C na laboratorní teplotu.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde ---‘— je jednoduchá vazba lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce X:

(X) kde R¹ je definováno jako v bodě (i) a R² má výše definovaný význam, s acetanhydridem. Reakce typicky probíhá za varu pod zpětným chladičem, např. 1 až 6 h, typicky 3 h. Sloučeninu obecného vzorce X lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI:

(XI) s glycinmethylester hydrochloridem a triethylaminem v rozpouštědle, typicky CHCI3, za nízké teploty, typicky -50 až -70 °C, výhodně -65 °C, 1 až 6 h. Teplota reakční směsi se přes noc nechá vystoupit na laboratorní teplotu. Reakční směs se pak dále zahřívá k varu pod zpětným chladičem v rozpouštědle, např. toluenu, 12 až 18 h, typicky 16 h, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce X.

Sloučeniny obecného vzorce XI lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XII:

CO₂H (XII) s fosgenem v THF, při 0 °C a teplota reakční směsi se přes noc nechá vystoupit na laboratorní teplotu.

Sloučeniny obecného vzorce IV lze připravit reakcí l,4-diacetyl-2,5~piperazindionu vzorce V:

'NAc (V) s aldehydem obecného vzorce:

R¹-CHO kde R¹ má výše definovaný význam, v přítomnosti báze a v organickém rozpouštědle.

Vhodnými bázemi a rozpouštědly jsou triethylamin, uhličitan česný, sodný a draselný a hydrid sodný v THF nebo DMF nebo jejich směsi a t-butoxid draselný v t-butanolu nebo THF nebo DMF nebo jejich směsi.

- 23 Pokud je zvolen triethylamin v DMF, reakční teplota se typicky pohybuje v rozmezí 100 až 140 °C, např. 120 až 130 °C. Pokud je zvolen t-butoxid draselný reakční teplota se typicky nechá vystoupit z 0 °C na laboratorní teplotu.

l,4-diacetyl-2,5-piperazindion lze rovněž připravit popsaným postupem (Marcuccio S.M., Elix J.A., Aust.J.Chem., 1984, 37, 1791).

Sloučeniny obecného vzorce III lze připravit postupem, který zahrnuje (i) reakci sloučenin obecných vzorů VI a VII:

kde q, R⁵ a R⁶ mají výše definovaný význam a X je halogen, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle;

(ii) redukci výsledné sloučeniny obecného vzorce VIII

(Vlil)

- 24 kde q, R⁵ a R® mají výše definovaný význam; a (iii) reakci výsledné sloučeniny obecného vzorce IX:

kde q, R⁵ a R® mají výše definovaný význam a r = 1 s:

(a) 3-formylbenzoovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla, nebo s derivátem 3-formylbenzoové kyseliny s aktivovaným karboxylem např. převedeným na halogenid kyseliny -COX, kde X je halogen, např. F, Cl, Br nebo I, výhodně Cl, nebo se směsným anhydridem -CO(OCOR'), kde R' je Ci-Ce alkyl; v obou případech za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde R⁷ je H a R⁸ je -CHO; nebo (b) 4-formylbenzoovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního Činidla, nebo s derivátem 3-formylbenzoové kyseliny s aktivovaným karboxylem např. převedeným na halogenid kyseliny -COX, kde X je halogen, např. F, Cl, Br nebo I, výhodně Cl, nebo se směsným anhydridem -CO(OCOR’), kde R' je Ci-Ce alkyl; v obou případech za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde R⁷ je -CHO a R⁸ je H.

Aktivace karboxylu 3- nebo 4-formylbenzoové kyseliny na -COX se provádí v organickém rozpouštědle buď nadbytkem aminu obecného vzorce IX, nebo v přítomnosti báze, např.

terciárního aminu např. EtaN nebo pyridinu. Vhodným organickým rozpouštědlem je inertní CH2CI2.

Aktivace karboxylu 3- nebo 4-formylbenzoové kyseliny na -CO(OCOR') se provádí reakcí se sloučeninou obecného vzorce IX v inertním organickém rozpouštědle jako je CH2CI2 nebo THF.

Jako kondenzační činidlo ve stupních (a) i (b) pro reakci s 3- nebo 4-formylbenzoovou kyselinou lze použít například l-cyklohexyl-3-(2-mórfolinoethyl)karbodiimid metho-p-toluensulfonát nebo 2-chlor-l-methyIpyridinium jodid.

Aktivovaný acylhalogenid nebo směsný anhydrid 3- nebo 4-formylbenzoové kyseliny lze připravovat obecnými postupy. Acylhalogenid lze například připravit reakcí karboxylové kyseliny s halogenačním činidlem, například chloračním činidlem jako je SOCI2, PCI3, oxalylchlorid nebo PCI5. Směsný anhydrid lze připravit reakcí karboxylové kyseliny s Ci-Ce alkylhalogenformiátem, např. s iBuOCOCl nebo EtOCOCl, v přítomnosti báze, např EtsN.

Redukce (ii) se obvykle provádí práškovým železem v koncentrované kyselině chlorovodíkové a methanolu, při teplotě 80 °C, 1 až 4 h, např. 3 h. Alternativně lze provést hydrogenaci za katalýzy palladiem na uhlíku, v methanolické HC1, isopropanolu nebo kyselině octové.

Ostatní výchozí látky jsou známé sloučeniny, nebo snadno připravítelné běžnými syntetickými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce I lze převést na farmaceuticky přijatelné soli a naopak soli lze převést na volné sloučeniny běžnými postupy. Vhodné jsou soli farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin. Vhodné anorganické kyseliny jsou kyselina chlorovodíková, sírová a ortofosforečná. Vhodné organické kyseliny jsou kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, slizová a jantarová.

U rakovinných buňek vykazujících multidrogovou rezistenci, tzv. buňky MDR, dochází ke snížení intracelulární akumulace léčiv ve srovnání s odpovídajícími senzitivními buňkami. Studie na in vitro odvozených MDR buněčných liniích ukázaly, že MDR často souvisí se zvýšenou expresí plazmatického membránového glykoproteinu (P-gp), který má schopnost vázat léčivo. Předpokládá se, že P-gp působí jako přenašeč pro řadu hydrofohních sloučenin. Transfekční studie s nakloňovaným P-gp ukázaly, že zvýšená exprese P-gp může buňkám udělit fenotyp MDR: viz např. Ann. Rev. Biochem 58 137-171 (1989).

Hlavní funkcí P-gp v normálních tkáních je exportovat intracelulární toxiny z buňky. Je očividné, že zvýšená exprese P-gp může být z hlediska multidrogové rezistence klinicky významná. Zvýšené hladiny P-gp mRNA nebo proteinu byly

- 27 detekovány u mnohých forem lidské rakoviny - leukémií, lymfomů, sarkomů a karcinomů. Skutečně byly v některých případech nalezeny zvýšené hladiny P-gp v nádorových biopsiích získaných po recidivě během chemoterapie.

Inhibice funkce P-gp v případech MDR mediované P-gp vedla k čisté akumulaci protirakovinných agens v buňkách. Například se ukázalo, že Verapamil, známý blokátor průchodu kalcia, způsobil citlivost MDR buněk k Vinca alkaloidům in vitro i in vivo: Cancer Res., 41, 1967-1972 (1981). Předpokládaný mechanismus účinku zpočívá v kompetici s protirakovinným agens o vazbu na P-gp. Byla popsána řada strukturně nepříbuzných činidel modifikujících rezistenci, které působí tímto mechanismem, např. tamoxifen (Nolvadex:ICI) a příbuzné sloučeniny, cyklosporin A a deriváty.

U sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí (dále označované jako předkládané sloučeniny) byla na základě biologických testů nalezena modulační aktivita multidrogové rezistence. Výsledky jsou uvedeny v příkladu 3. Předkládané sloučeniny lze použít jako modulátory multidrogové rezistence, tzv. RMA (“resistance modifying agent). Předkládané sloučeniny mudulují, tj. snižují nebo eliminují multidrogovou rezistenci.

Předkládané sloučeniny lze proto použít na zesílení cytotoxicity léčiva, cytotoxického vůči nádorovým buňkám. Takovýto postup zahrnuje např. aplikaci některé z předkládaných sloučenin do nádorové buňky, která je již pod vlivem určitého cytotoxického léčiva. Terapeutický účinek tohoto chemoterapeutika nebo antineoplastika je tím zvýšen. Multidrogová rezistence nádorové buňky vůči cytotoxiku během chemoterapie je tedy snížena nebo eliminována.

Předkládané sloučeniny lze rovněž použít v postupu léčby takového onemocnění, jehož patogen je multidrogově rezistentní, např. některé multidrogově rezistentní formy malárie {Plasmodium falciparum), tuberkulóza, leishmanióza a amébová dyzeterie. Taktovýto postup např. zahrnuje podání předkládané sloučeniny (separátně, současně nebo následně) s léčivem, vůči němuž je patogen multidrogově rezistentní. Terapeutický účinek léčiva je tím zvýšen.

Lidský nebo zvířecí pacient trpící nádorovým onemocněním může být léčen na rezistenci vůči chemoterapeutiku postupem zahrnujícím podání některé z předkládaných sloučenin. Předkládané sloučeniny jsou podávány v účinném množství zesilujícím cytotoxicitu použitého chemoterapeutika. Chemoterapeutika nebo antineoplastika vhodná pro použití s předkládanými sloučeninami jsou Vinca alkaloidy vincristin a vinblastin; antracyklinová antibiotika daunorubicin a doxorubicin; mitoxantron; aktinomycin D; taxany např. taxol;

epipodofylotoxiny např. etopoposid a plicamycin.

Lidský nebo zvířecí pacient trpící onemocněním vyvolaným multidrogové rezistentním patogenem může být léčen na rezistenci vůči chemoterapeutiku postupem zahrnujícím podání některé z předkládaných sloučenin.

Příkladem takovýchto onemocnění jsou některé multidrogové rezistentní formy malárie (Plasmodium falciparum), tuberkulóza, leishmanióza a amébová dyzeterie.

Modulátory MDR mají další využití při přenosu léčiva hematoencefalickou bariérou a při léčbě AIDS a komplexu souvisejících obtíží. Předkládané sloučeniny jsou proto použitelné v postupech usnadňujících přenos léčiva hematoencefalickou bariérou a při léčbě AIDS a komplexu souvisejících obtíží. Lidský nebo zvířecí pacient vyžadující uvedenou léčbu, může být léčen postupem zahrnujícím podání některé z předkládaných sloučenin.

Předkládané sloučeniny lze podávat v různých dávkových formách, např. perorálně ve formě tablet, kapslí, tablet potahovaných cukrem nebo filmem, kapalných roztoků nebo suspenzí, nebo parenterálně, např. intramuskulárně, intrávenózně nebo subkutánně. Předkládané sloučeniny lze podávat injekčně i infúzně.

Dávkování závisí na řadě faktorů jako je věk, hmotnost

- 30 a stav pacienta a cesta podání. Nicméně, typická dávka pro všechny cesty podání je pro dospělého člověka 0,001 až 50 mg/kg, častěji 0,01 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Tato dávka může být aplikována jednou až pětkrát denně bolus infuzí, infuzí trvající několik hodin a/nebo opakovaně.

Piperazindionové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být rovněž formulovány jako farmaceutické nebo veterinární přípravky obsahující rovněž farmaceutický nebo veterinární nosič či ředidlo. Přípravky lze připravovat běžnými postupy a jsou podávány ve farmaceuticky nebo veterinárně vhodné formě. Předkládaný vynález poskytuje léčivo obsahující některou z předkládaných sloučenin, které je použitelné jako modulátor multidrogové rezistence.

Například pevné perorální lékové formy mohou obsahovat vedle účinné složky ještě ředidla, jako je laktóza, dextróza, sacharóza, celulóza, obilný škrob nebo bramborový škrob; lubrikanty, jako je oxid křemičitý, talek, kyselina stearová, magnézium nebo kalcium stearát a/nebo polyethylenglykoly; pojivá jako jsou škroby, arabská guma, želatina, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza nebo polyvinyl pyrrolidon; disintegrátory jako je škrob, kyselina alginová, algináty nebo sodné glykoláty škrobu; efervescentní směsi; barviva; sladidla; smáčedla jako lecitin, polysorbáty,

- 31 lauryl sulfáty. Uvedené přípravky lze připravit známými postupy, zahrnujícími např. mixování, granulaci, tabletování, potahování cukrem nebo filmem.

Kapalné disperze pro perorální podávání jsou např. syrupy, emulze a suspenze. Syrupy mohou obsahovat jako nosiče např. sacharózu nebo sacharózu s glycerolem a/nebo manit a/nebo sorbit. Konkrétně syrup pro diabetické pacienty může jako nosič obsahovat pouze látky, např. sorbit, které nejsou metabolizovány na glukózu, nebo pouze na malé množství glukózy. Suspenze a emulze mohou jako nosič obsahovat např. přírodní pryskyřici, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol.

Suspenze nebo roztoky na intramuskulární injekce mohou obsahovat vedle účinné složky farmaceuticky přijatelný nosič jako je sterilní voda, olivový olej, ethyl oleát, glykoly jako propylenglykol a pokud je to žádoucí, vhodné množství lidokain hydrochloridu. Některé předkládané sloučeniny jsou nerozpustné v vodě. Tyto sloučeniny lze enkapsulovat do lipozómů.

Vynález je podrobněji ilustrován následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Referenční příklad 1:

Příprava výchozích sloučenin obecného vzorce IV

Postup A

1,4-Diacetyl-2,5-piperazindion (Marcuccio S.M., Elix J.A.; Aust. J. Chem., 1984, 37, 1791) (25,0 g, 126 mmol) se nechal reagovat v DNF (200 ml) při 120 až 130 °C s triethylaminem (17,6 ml, 126 mmol) a benzaldehydem (13,0 ml, 126 mmol). Po 4 h byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu, vlita do EtOAc (1000 ml) a 3x extrahována solným roztokem. Všechny pevné látky vzniklé v této fázi byly odfiltrovány. Filtrát byl vysušen (MgSO4) a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rekrystalován ze směsi EtOAc-hexan s výtěžkem 11,78 g (38$) l-acetyl-3-benzyliden-2,5-piperazindionu. Tato sloučenina obecného vzorce IV je uvedena pod č. 1.1 v tabulce 1.

Analogicky, ale se záměnou benzaldehydu za vhodný substituaovaný benzaldehyd R’-CHO, kde významy R¹ jsou uvedeny v tabulce 1A, byly připraveny další výchozí sloučeniny 1.2 až 1.10:

Tabulka 1A: Sloučeniny obecného vzorce IV

Sloučenina č.	R1
1.1	f enyl
1.2	4-chlorfenyl
1.3	2-chlorfenyl
1.4	3-chlorfenyl
1.5	3-furyl
1.6	4—methoxyfeny1
1.7	3-pyridyl
1.8	3-thienyl
1.9	3-methoxyfenyl
1.10	2-thienyl

Postup B

1,4-Diacety1-2,5-piperazindion se nechal reagovat s řadou benzaldehydů R’-CHO, kde významy R¹ jsou uvedeny v tabulce 1B, v přítomnosti t-butoxidu draselného ve směsi t-butanol-THF (1:1) při 0 °C. Teplota reakční směsi se nechala vystoupit na laboratorní teplotu za dobu naznačenou v tabulce. Pro rekrystalizaci, pokud byla prováděna, bylo použito naznačené rozpouštědlo.

Tabulka 1B; Sloučeniny obecného vzorce IV

(IV)

Sloučenin č.	I 1 a R1	Reakční doba (h) )	Rozpouštědlo na rekryst.	Výtěžek (*)
1.11	2-naphthyl	18		98
1.12	1-naphthyl	18		67
1.13	1-naphthyl	18		67
1.14	2-furyl	12		74
1.15	2-furyl	12		74
1.16	1-methyl-2-pyrrolyl	52	EtOAc	8 0
1.17	1-methyl-2-pyrrolyl	52	EtOAc	80
1 · 18	2-naphthyl	18		98
1.19	1-methyl-3-indolyl	14		3 3
1.20	3- methylbenzo [b] thien -2-yl	18		72
1.21	1-methyl-3 -indolyl	14		33
1.22	3- methylbenzo [b] thien -2-yl	18		72
1.23	Me2CH	12	EtOAc	48 _
1.24	Cyclohexyl	2		80
1.25	Cyclohexyl	2		80
1.26	n-Butyl	14	EtOAc	6°
1.27	n-Butyl	14	EtOAc	60___
1.28	Me2CH	12	EtOAc	48 __
1.29	Me3CCH2	18	EtOAc	62 __
1.30	Me3CCH2	18	EtOAc	62
1.31	(4 S) -4-i sopropeny11-cyclohexenyl	18
1.32	(4S)-4-isopropenyl1-cyclohexenyl	18
1.33	4 - AcOC6H4	3		86
1.34	3 - AcOC6H4	3	EtOAc-hexan	42__
1.35	2-AcOC6H4	3	EtOAc-hexan	31___
1.36	n-Butyl	14	EtOAc	60___
1.37	Ph-(CH2)2	16		60 __

Referenční příklad 2: Příprava výchozích sloučenin obecného vzorce II, kde —— je dvojná vazba

Postup A l-Acetyl-3-benzyliden-2,5-piperazindion, sloučenina 1.1 připravená v referenčním příkladu 1, se nechala regovat s ethyIbromidem a KOtBu/t-BuOH v DMF při 0 °C. Teplota reakční směsi se nechala vystoupit na laboratorní teplotu. Vznikl l-acetyl-3-benzyliden-4-ethyl-2,5-piperazindion, sloučenina obecného vzorce II uvedená pod číslem 2.1 v tabulce 2A.

Další sloučeniny obecného vzorce II byly připraveny alkylací sloučenin 1.2 až 1.10 připravených v referenčním příkladu 1, v reakčních podmínkách uvedených v tabulce 2A:

- 36 Tabulka 2A: Sloučeniny obecného vzorce II

Sloučenina č.	R2	Výchozí slouč. (IV)	Podmínky alkylace
2.1	Me	1.1	(a) KOtBu/tBuOH, DMF, EtBr; 0°C to rt; or (b) 1.1 eq NaH, DMF: THF (1:5); 2 eq Etl, 0°C tort; sloupcová chrpmatografie
2.2	Ph	1.1	KOtBu/tBuOH, DMF, PhCH2Cl;
2.3	cyclopropyl	1.1	(a) KOtBu/tBuOH, DMF, C3H5CH2Br, 0°C to rt; or (b) 1.1 eq NaH, DMF:THF (1:5); 1.3 eq C3H5CH2Br, 0°C to rt ; reflux 6h; sloupcová chromatografie
2.4	Η	1.2	NaH, Mel, THF, DMF o°c to rt
2.5	Η	1.3	H 11
2.6	Η	1.4	11 11
2.7	Η	1.5	h it
2.8	Η	1.6	11 11
2.9	Η	1.7	11 11
2.10	Η	1.8	11 II
2.11	Η	1.9	11 11
2.12	Η	1.10	II II

Postup B

Sloučenina 1.11 popsaná v referenčním příkladu 1 se nechala reagovat ve směsi THF-DMF (5:1) s hydridem sodným a Mel při O °C. Teplota reakční směsi se nechala vystoupit na laboratorní teplotu během 18 h. Produkt byl rekrystalován z EtOAc za vzniku očekávané sloučeniny obecného vzorce II s výtěžkem 40 %. Analogicky, ale se záměnou sloučeniny 1.11 za jiné sloučeniny obecného vzorce IV popsané v referenčním příkladu 1 a s modifikací reakční doby v případě nutnosti, byly připravedny sloučeniny uvedené v tabulce 2B. V některých případech byla provedena purifikace flash chromatografií nebo rekrystalizací, jak je uvedeno v poznámce.

Tabulka 2B: Sloučeniny obecného vzorce II

Sloučenině č.	i R2	1 11 1 1 Výchozí sloučenina IV	Reakční doba	Purifikační i postup viz pozn.	Výtěžek (*)
2.13	H	1.11	18	a	40
2.14	H	1.12	.18	b	8
2.15	H	1.13	18	b	8
2.16	H	1.14	18	a	50
2.17	H	1.15	18	a	50
2.18	H	1.16		b	26
2.19	H	1.17		b	26
2.20	H	1.18	18	a	40
2.21	H .	1.19	72	b	18
2.22	H	1.20	16	c	10

2.23	H	1.21	72	b	18
2.24		1.22	16	c	10
2.25	. H	1.23	18	d	73
2.26	H	1.24	14	d	86
2.27	H	1.25	14	d	86
2.28	H	1.26		d	75
2.29	H	1.27		d	75
2.30	H	1.28	18	d	73
2.31	H	1.29	18	d	70
2.32	H	1.30	18	d	70
2.33	H	1.31		d	46
2.34	H	1.32		d	46
2.35 -	H	1.33	3	b	33
2.36	H	1.34	72	b	20
2.37	H	1.35	3	b	45
2.38	H	1.36		d	75
2.44	H	1.37	16	e	37

Poznámka a = rekrystalizace z EtOAc b - flash chromatografie eluční směsí EtOAc-hexan (1:1) ^c = flash chromatografie elucí CH2CI2 ^d = flash chromatografie eluční směsí Et₂O-hexan (1:1) e = rekrystalizace ze směsi EtOAc-hexan

Postup C

Sloučenina 1.1, popsaná v referenčním příkladu 1, se nechala reagovat s Cs₂CO3 (2 ekv.), Me₃SiGl (1 ekv.) a allylbromidem (1 ekv.) v acetonitrilu, při 0 °C. Teplota reakční směsi se nechala vystoupit na laboratorní teplotu eluční směsí EtOAc—hexan 2.42, obecného vzorce II, (1:2) s výtěžkem 35 % sloučeniny č. kde R² je -CO2Et.

Referenční příklad 3: Příprava sloučeniny obecného vzorce II, kde ~ ~~ 3^e jednoduchá vazba l-Methyl-6-benzyl-2,5-piperazindion se nechal reagovat s acetanhydridem za varu pod zpětným chladičem 3 h za vzniku sloučeniny 2.43, obecného vzorce II, kde —je jednoduchá vazba, R¹ je fenyl a R² je H, s výtěžkem 98 %.

Referenční příklad 4:

Příprava 1-methyl^-6-benzyl^-2,5

-p i peraz i nd i onu

- 41 Sloučenina i se nechala reagovat s fosgenem v THF při o °c, 15 min. Teplota reakční směsi se nechala přes noc vystoupit na laboratorní teplotu. Vzniklá sloučenina ii se dále nechala reagovat s glycinmethylester hydrochloridem a triethylaminem v CHCI3 pri -65 °C, 3 h. Teplota reakční směsi se nechala přes noc vystoupit na laboratorní teplotu a reakční směs byla dále zahřívána k varu pod zpětným chladičem 16 h za vzniku žádaného produktu s výtěžkem 53

Referenční příklad 5:

Příprava 4-(2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-1sochinolyl)ethyl)anilinu (a) Titulní sloučenina, tedy sloučenina obecného vzorce IX, byla připravena podle následujícího schématu:

3.4

Sloučenina 3.1 se nechala reagovat se sloučeninou 3.2 v přítomnosti K2CO3 v DMF, při 100 °C, 12 h, za vzniku sloučeniny~ 3.3 s výtěžkem 78 %. 3.3 byla dále redukována práškovým železem v koncentrované HC1 a MeOH při 80 «C, 3 h, za vzniku 3.4 s výtěžkem 51*. Alternativně byla 3.3 redukována hydrogenací při 30 psi za katalýzy palladiem na uhlíku, v methanol!cké HC1, 3 h, za vzniku 3.4 s kvantitativním výtěžkem.

(b) Analogicky jako v bodě (a), pouze se záměnou sloučeniny 3.1 za kyselinu 4-brommethylbenzoovou resp. 4-(3-brompropyl)benzoovou, byly připraveny dvě další sloučeniny obecného vzorce IX:

(3.5 )

H₂N

(3.6) (c) Analogicky jako v bodě (a), pouze se záměnou sloučeniny 3.2 za 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid byla připravena další sloučenina obecného vzorce IX:

( 3.7 ) (d) Příprava aminu obecného vzorce IX, kde r = 0, sloučeniny 3.10:

3.9

6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid 3.8 se nechal reagovat s chloracetonitrilem v přítomnosti K2CO3 v acetonitrilu za varu pod zpětným chladičem, 24 h. Sloučenina 3.9 byla získána s výtěžkem 92 %. Sloučenina 3.9 se nechala reagovat s L1A1H4 v ethylenglykoldimethy1etheru při laboratorní teplotě, přes noc. Teplota byla potom zvýšena na 40 °C a reakce pokračovala ještě 30 min. Očekávaný amin 3.10 byl připraven s výtěžkem 98 %.

- 44 Příklad 1:

Příprava sloučenin obecného vzorce III

Postup i

Sloučenina 3.4, připravená v referenčním příkladu 5, se nechala reagovat s 2-chlor-l-methylpyrídinium jodídem a 3 formylbenzoovou kyselinou v CH₂C1₂, v přítomnosti Et₃N„ Při 0 °c. Teplota reakční směsi se nechala přes noc vystoupit na laboratorní teplotu. Produkt obecného vzorce III byl připraven s výtěžkem 43

Analogicky, pouze se záměnou sloučeniny 3.4 za sloučeniny 3.5 resp. 3.6 byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce III:

4.3

4.4

Postup 2:

4-Formylbenzoyl chlorid byl připraven reakcí

4—formylbenzoové kyseliny s thionylchloridem v toluenu za varu pod zpětným chladičem. 4-Formylbenzoy1 chlorid se dále nechal reagovat se sloučeninou 3.4, připravenou v referenčním příkladu 5, v CH2CI2, v přítomnosti EtaN, při 0 °C. Teplota reakční směsi se nechala přes noc vystoupit na laboratorní teplotu. Produkt 4.2 byl připraven s výtěžkem 53

4.2

Analogicky, pouze se záměnou sloučeniny 3.4 za sloučeniny 3.5 resp. 3.7 byly připraveny další dvě sloučeniny obecného vzorce III:

4.6

- 46 Postup 3 :

4-Formylbenzoyl chlorid, připravený postupu 1, se nechal reagovat s ÉtaN v CH2CI2 při -20 °C. Dále byla přidána sloučenina 3.10, připravená v referenčním příkladu 5. Po vodném zpracování reakční směs i a f lash chromatografi i byla získána sloučenina 4.7 s výtěžkem 43 %.

4.7

Analogicky, pouze se záměnou 4-formylbenzoyl chloridu za 3-formylbenzoyl chlorid byla připravena sloučenina 4.8 s výtěžkem 48 %:

4.8

- 47 Příklad 2:

Příprava vzorce I

sloučenin obecného

Předkládané sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce 3A, byly připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II, připravené v referenčním příkladu 2, a sloučeniny obecného vzorce III, připravené v příkladu 1, v reakčních podmínkách uvedených v tabulce 3A.

Tabulka 3A: Sloučeniny obecného vzorce I

Sloučenina I č.	Sloučenina II	Sloučenina III	Reakční podmínky
9112	2.1	4.2	KOtBu, tBuOH, THF, 0 °C až lab.t
9113	2.2	4.2	*1
9114	2.3	4.2	ti
9091	2.4	4.2	Cs2CO3, DMF, 90 °C, 2-3 h
9092	2.5	4.2	n
9093	2.6	4.2	n
9108	2.7	4.2	II
9109	2.8	4.2
9110	2.9	4.2	11
9111	2.10	4.2	11
9155	2.12	4.1	CS2CO3, DMF, 90 °C, 2-3 h
9156	2.11	4.1	II
9157	2.6	4.1	11
9158	2.5	4.1	1«
9159	2.7	4.1	’

9160	2.10	4.1	..
9139	2.1	4.1	CS2CO3, DMF, 80 ŮC, 2-3 h
9141	2.3	4.1	II

Příklad 3:

Příprava solí

Sloučeniny připravené v příkladu 2 byly převedeny na odpovídající hydrochloridy reakcí s plynným chlorovodíkem v THF.

Příklad 4:

Příprava vzorce I sloučenin obecného

Předkládané sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce 4, byly připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II, připravené v referenčním příkladu 2 nebo 3, se sloučeninou obecného vzorce III, připravenou v příkladu 1, v DMF při 80 °C a v přítomnosti CS2CO3, s reakční dobou uvedenou v tabulce 4. Některé produkty byly purifikovány rekrystalizací nebo flash chromatografií, jak je rovněž naznačeno v tabulce 4.

Tabulka 4: Sloučeniny obecného vzorce I

Slouč. č .	I	Slouč. II	Slouč. III	Reakční doba	Purifikační rozp. nebo eluce (viz pozn.)
9178		2.39	4.2	3	5% H2O v PrOH (a)
9179		2.39	4.1	3	5% H2O v PrOH (a)
9193		2.13	4.2	16	EtOAc (a)

	9194	2.14	4.2	5	EtOAc (a)
	9195	2.15	4.1	5	EtOAc (a)
	9196	2.16	4.2	16
	9197	2.17	4.1	16
	9198	2.18	4.1	14	nPrOH (a)
	9199	2.19	4.1	10	iPrOH (a)
	9209	2.20	4.1	10	EtOAc (a)
	9210	2.21	4.2	12	EtOAc-MeOH (a)
	9211	2.22	4.1	14	EtOAc,MeOH, EtzO (a)
	9214	2.23	4.1	18	CHzClz-EtzO (a)
9215	2.24	4.2	4	EtOAc-EtzO (a)
9217	2,40	4.1	2	EtOAc-hexan (a)
9228	2.25	4.2	8	5 % MeOH v EtzO (b)
9229	2.26	4.2	14	5 % MeOH v EtzO (b)
9230	2.27	4.1	18	5 * MeOH v EtzO (b)
9231	2.28	4.2	14
9232	2.29	4.1	14	5 % MeOH v EtzO (b)
9233	2.30	4.1	5	5 % MeOH v EtzO (b)
9234	2.31	4.2	18	5 % MeOH v EtzO (b)
9235	2.32	4.1	14	5 % MeOH v EtzO (b)
9236	2.33	4.2	14	5 % MeOH v EtzO (b)
9250	2.34	4.1	14	5 % MeOH v EtzO (b)
9260	2.13	4.7	4
9261	2.13	4.8	4	EtOAc-heptan (a)
9266	2.44	4.8	16	EtOAc-hexan (a)
9267	2.44	4.7	16
9272	2.3 5	4.1	3	EtOAc-hexan (a)

9273	2.36	4.1	2	EtOAc-hexan	(a)
9274	2.37	4.1	3	EtOAc-hexan	(a)
9275	2.41	4.1	3	EtOAc-hexan	(a)
9299	2.42	4.1	3
9306	2.38	4.1	14	5 % MeOH v Et20	(b)
9308	2.43	4.1	16	10 % MeOH v Et2O	(b)

Poznámka (a) rekrystalizační rozpouštědlo (b) eluční směs pro flash chromatografi i

Příklad 5:

Příprava solí

Vybrané sloučeniny připravené v příkladu 4 byly převedeny na odpovídající hydrochloridy reakcí s plynným chlorovodíkem v CH2CI2. V některých případech byly hydrochloriody, označené v tabulce 5 příponou .HCl, rekrystalizovány.

Tabulka 5: Hydrochloridy

Sůl	Rekrystali začni rozpouštědlo	Výtěžek (*)
9193.HCl
9144.HCl	EtOAc	21
9195.HCl	EtOAc	22
9196.HCl
9197.HCl	EtOAc	35
9232.HCl
9306.HCl

- 51 Příklad 6:

Vzájemné

přeměny sloučenin obecného vzorce I

Sloučeniny obecného vzorce I byly připraveny reakcemi vybraných sloučenin obecného vzorce I připravených v příkladu 4 s příslušnými reagenciemi podle obecných syntetických postupů:

1. Sloučenina 9217 se nechala reagovat s LiOH ve vodném THF při laboratorní teplotě, 2 h, za vzniku sloučeniny 9241.

2. Sloučenina 9272 se nechala reagovat s NaBH4 v MeOH, při 0 °C, 2 h, za vzniku sloučeniny 9276 s výtěžkem 73

3. Sloučenina 9274 se nechala reagovat s NaBHa CN v MeOH a THF, při 0 °C. Rekační směs byla dále zahřáta na 50 °C, 5 h a produkt rekrystalován z 20 % EtOH v EtOAc za vzniku sloučeniny 9300 s výtěžkem 58 $.

4. Sloučenina 9273 se nechala reagovat s NaBHsCN v MeOH a THF, při teplotě varu pod zpětným chladičem, 7 h. Produkt byl rekrystalován ze směsi EtOAc-hexan (1:5) za vzniku sloučeniny 9301 s výtěžkem 18 %.

Příklad 7:

Farmaceutický přípravek

Příprava tablet o hmotnosti 0,15 g, obsahujících 25 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli:

Složení pro 10 000 tablet předkládaná sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl laktóza obilný škrob práškový talek magnézium stearát

250 g

800 g

415 g g

g

Nejpre bylo smícháno: sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl, laktóza a poloviční množství obilného Škrobu. Směs byla poté protlačena sítem o velikosti ok 0,5 mm mesh. Obilný škrob (10 g) byl suspendován v teplé vodě (90 ml). Vzniklá pasta byla použita ke granulaci prášku. Granulát byl vysušen a rozemlet na malé fragmenty na sítu o velikosti ok 1,4 mm mesh. Poté byl přidán zbytek škrobu, talek a magnézium stearát, směs opatrně smíchána a komprimována do tablet.

Příklad 8: Testování sloučenin obecného vzorce I jako modulátorů MDR

Buněčná linie EMT6 myšího prsního karcinomu a MDR rezistentní sublinie AR 1.0 byly nepěstovány v mediu RPMI 1640 obsahujícím 10% jehněčí sérum a 2 mmol.1~¹ glutamin, při 37 °C, v 5% CO2 . Buňky byly pasážovány mezi 1 ku 200 a 1 ku 2000 v případe rodičovské buněčné linie, mezi 1 ku 20 a 1 ku 200 v případě MDR rezistentní sublinie, po trypsinizaci (0,25% trypsin, 0,2 g.l’¹ EDTA).

9267	5.000
9272	0.4 00
9273	0.070
9274	0.800
9275	0.600
9276	1.900
9276.HC1	0.700
9299	0.500
93 00	0.200
9301	0.200
:9308.	3.000

2. Zesílení toxicity doxorubicinu

Sloučeniny obecného vzorce I byly testovány z hlediska schopnosti zesílit účinnost doxorubicinu v AR 1,o buňkách. V počátečních proliferačních testech byly předkládané sloučeniny titrovány proti pevným koncentracím doxorubicinu (0,86 umol. I^-1 ), které nejsou samy o sobě vůči AR 1.0 buňkám toxické. Po čtyřech dnech inkubace s doxorubicinem byla změřena proliferace pomocí kolorimetrického sulforhodamin B testu (Skehan et al; J. Natl. Cancer Inst. 82, pp 1107-1112 (1990)). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.

Sloučeniny, které vyvolaly citlivost AR 1.0 buněk na 0,86 umol. 1~ ¹ doxorubicin a nebyly samy o sobě příliš toxické, byly zvoleny pro další studie. Buňky byly kultivovány 4 dny s různými koncentracemi doxorubicinu (0,01 až 50 umol.1~¹), v přítomnosti pevné koncentrace každé z testovaných předkládaných sloučenin. Proliferace byla kvantifikována postupem dle Skehan et al; J. Natl. Cancer Inst. 82, str. 1107-1112 (1990). Byly odvozeny hodnoty ICso (koncentrace nutná ke snížení prolifarace na 50 % slepé kontroly) pro samotný doxorubicin a všechny testované sloučeniny a použity pro výpočty indexu zesílení účinnosti (PI):

ICso pro samotný doxorubicin

PI = ----------------------------------------ICso pro doxorubicin plus RMA

Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 8:

Tabulka 7

Sloučenina č.	Toxicita sloučeniny (ICso umol.11 )	Toxicita s cytotoxikem (ICso umol.l1)
9091	1.8	0.15
9092	0.7	0.07
9093 _______	2.0	0.09
9108	4.0	0.10
9109	4.0	0.30
9110	6.0	1.00
9111	2.5	0.15
9112	2.0	0.015
9113	0.4	0.1
9114	1.0	0.Q6
9139	4	0.3
9141	2	0.3
9178	1.50	0.008
9179	0.50	0.080
9193. HC1	2.00	0.200
9194.HC1	6.00	0.050

9195.HC1	1.00	0.010
9196.HC1	7.00	0.060
9197.HC1	28.00	0.010
9198	8.00	0.020
9199	4 0.00	0.050
9209	45.00	0.070
9210	40.00	0.080
9211	50.00	0.080
9214	100.00	0.008
9215	10.00	0.03 0
9228	0.60	0.100
9229	0.50	0.070
9330	0.45	0.100
9231	2.00	0.120
9232	3.00	0.060
9233	8.00	0.400
9234	1.00	0.080
9235	0.50	0.100
9236	0.80	0.130
9250	2.00	0.080
9260	3.00	0.350
9261	5.00	0.400
9272	9.00	0.200
9273	20.00	0.020
9274	40.00	0.050
9275	1.80	0.700
9276	30.00	0.500

- 58 Tabulka 8

Sloučenina č.	Index zesílení	PI stanovený při ( umol. 1~ 1 )
9108	1000	1
9109	250	1
9111	500	1
9112	1000	1 ' í
9139	500	0.5
9141	285	0.5
9155	67	0.2
9156	25	0.2
9157	4 0	0.2
9158	75	0.2
9159	50	0.2
9178	7.1 27.3 69.8 250.0	0.01 0.03 0.10 0.30
9193.HC1	20.0 2.0	0.30 0.10
9194. HC1	50.0 7.5 1.5 1.2	0.3 0 0.10 0.03 0.01
9195.HC1	454-0 50.0 2.5 1.2	0.30 0.10 0.03 0.01
9196.HC1	37.5 5.0 1.5 1.0	0.30 0.10 0.03 0.10
9197.HC1	65.0 4.3 1.3 1.3	0.30 0.10 0.03 0.10
9198	32.5 3.3 1.3 1.3	0.30 0.10 0.03 0.01

9199	65.0 2.2 1.3 1.3	0.30 0.10 0.03 0.01
92 09	125.0	0.30
	15.0	0 .10
	1.2	0.03
	1.2	0.01
9210	75.0	0.30
	8.3	0.10
	1.5	0.03
	1.3	0.01
9211	1538.0	1.00
	1000.0	0.50
9214	200.0	0.30
	150.0	0.10
	20.0	0.03
	2.0	0.01
9215	66.7	0.30
	15.0	0.10
	3.0	0.03
	1.5	0.01
9217	11.0	0.30
	1.0	0.10
	0.9	0.03
	0.8	0.01
9231	20.0	0.30
	3.0	0.10
	0.9	0.03
	1.1	0.01
9232	80.0	0.30
	20.0	0.10
	3.0	0.03
	1.0	0.01
9234	50.0	0.30
	5.0	0.10
9235	37.5	0.30
	2.3	0.10
9236	16.7	0.30
	2.1	0.10
9250	286.0	0.50
9260	3.3	0.3 0
	2.0	0.10

9261	2.2 1.7	0.30 0.10
9272	175.0	1.00
	5.6	0.30
	1-4	0.10
9273	100.0	3.00
	96.1	1.00
	83.3	0.3 0
	2 9.4	0.10
9274	100.0	3.00
	90.9	1.00
	71.4	0.30
	25.0	0.10
9275	25.0	1.00
	6.9	0.30
	0.7	0.10
9276	166.6	3.00
	25.0	1.00
	0.8	0.30
	0.8	0.10
9299	16.0	0.30
	1.8	0.10 _
9300	133.3	1.00
	61.5	0.30
	10.0	0.10
9301.HC1	133.3	1.00
	88.9	0.30
	28.6	0.10

Příklad 6: Charakterizace předkládaných sloučenin

Sloučeniny a soli připravené v příkladech 1 a 2 byly charakterizovány hmotnostní spektroskopií (MS) a protonovou nukleární magnetickou rezonancí (¹H NMR). Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 9 a 10:

- 61 Tabulka

11.30 (IH.bs)

•		4J P Ό E c JX	1	** 8 8 8 8 *£ idnSSSp ^2^88^ i ’£»«·!«’.£ 33»^^ ’ °~5Sgg§= i£g35SSS SSSSSss “ggssSS §3S88SW e^r-r^r-S -^,<^<2^ ΰΟ«ς<«ΞΞ X - Ε-σ w τ «. 1 .^•^’''‘I^rs.i-’r-ii X-* IwN.rS'KiHrHl -0)€OlOf< - · -| co^.......1^ v) - - - - . J . . . IS ^zcrcl E >> O./> z—x z-x X—x (/¾¾ . . e? ^-* , *| Λ*^ * ^X-ewO.^CDwl Ή ·ν)·»ΌΌΌ<ό c/σ)| SSSSB^SSi éSMá^d 1 Ο·*--»-^>^ C3 Qjj
			rozp./pole	d6-DMSO/300MHz	1 fM 1 θ 1 ο Γ co I I g 1 * 1 Ό 1 Ο	1 J χ § 1 8 1 ci I ΙΛ δ 1	1 1 1 ze 1 :Χ I Ιο 1 1 ό I 1 -μ· I 1 '^~~ 1 1 ι
			Ό 0	0	1 ο	1 ·“* 1 °	ι *·~4 1
		tO -Pt-
-		MS da hmota (intenz.' • ———— -J	657(7), 286 (60). 269 (100)	719(25). 286(60). 269(100)	683(20). 206(40), 167(80). 149(100), 57(40)	657(34). 431(57). 206(83). 190(100)
it	I c o MO) | MO M E 0 3 N ω >		8 *η C3 “^Ο	r— Ο «η ^c πΓ »Λ	1 Γ—* 1 1 J m j 1 1 I cxi 1 ΣΤ	•Λ 1 Ζ7 ° 1 ”*ο 1
	1 ,	ύ		>—4 S	co cr>	1 *1 * 1 1 ι	CH ΓΟ σ>

]H nmr data	*-Ο	0.05 (2H.d). 0.35 (2H,d), 0.97 (IH.m), 2.70-2.90	(8H,m), 3.53 (2H,d). 3.63 (2H,s). 3.83 (2x3H.s). 6.55 (IH.s). 6.60 (IH.s), 7.05 (IH.s), 7.11 (IH.s). 7.207.65 (12H,m). 7.82 (lH.d).	vj ΞΕ ro co (/) X co	OJ - - CD CD'''“' C=> viw e r—ICO - -O -COCO CO ΙΧγ·Χ® . -m . - CO -—O- m w - -'S-O -CO · —-XinCD^CO^X EN - - E · E·—· . -o- 's ZE X · X COCO · -Movr- - E <Λ in co - -ooDis cn ιχσ> CD • -OV.-I · - · - CM z-Ό cjcs । ιη ' «Λ । E «> -loojoj - - O- X CO ID CD X in X X •CO · · -·-< ·<—<«-« CM CO Ό «3 —O-	2.73-2.94 (8H.m), 3.00 (3H.s). 3.66 (2H,s), 3.84 <2x3H.s), 6.55 (IH.s). 6.62 (IH.S), 7.12 (IH.s), 7.20 (IH.s), 7.23-7.28 (3H,m), 7.32 (d,2H), 7.53-7.60 (6H.m). 7.82 (IH.m). 7.92 (IH.s), 7.97 (IH.s)	2.73-2.93 (1IH.m). 3.64 (2H.s). 3.84 (2x3H.s). 6.56 (IH.s). 6.61 (IH.s). 7.12 (IH.s), 7.19-7.31 (7H.m). 7.45 (IH.m). 7.54-7.59 (4H.m), 7.84 (IH.m). 7.96 (IH.S), 8.00 (IH.s)
	m
	rozp./poJ	hj 1 r o § o			CDCl3/400MHz	N X X O ó o o	CDC13/400MHz f.
	•o 0 E	o					ESI
<0
MS dat	ntenz. )	14(62),
	(i	ΛΟ -O					00)
	hmota	683(8) 190(1C					677(1
Sumární	vzorec	05 O,	“C	»Λ o. X	<n O. 2? T—
>o	9141	9156	Z9I6	9158

’H nmr data		2.73-2.93 (8H.m). 3.18 (3H.s). 3.65 (2H.s). 3.84 (2x3H,s). 6.43 (IH.s). 6.56 (IH.s). 6.61 (IH.s). 7.00 (IH.s). 7.06 (IH.s). 7.23 (2H.d). 7.48 (IH.m). 7.527.59 (4H,m). 7.83 (IH.m). 7.95 (IH.s), 8.03 (IH.s)	2.72-2.92 (8H.m). 3.09 (3H.S). 3.68 (2H.s). 3.84 (2x3H.s). 6.57 (IH.s). 6.61 (IH.s), 7.06 (IH.d). 7.08 (IH.s) 7.12 (IH.S), 7.227.29 (4H.m). 7.38 (IH.m). 7.55-7.59 (4H.m). 7.82 (IH.m). 7.97 (IH.s). 8.04 (IH.s)	2.72-2.93 (8H.m). 3.19 (3H.s). 3.65 (2H.s). 3.85 (2x3H.s). 6.54 (IH.s). 6.60 (IH.s). 7.04 (IH.m). 7.087.10(2H.m). 7.22-7.29 (3H.m). 7.45 (IH.m). 7.527.60 (4H.m). 7.81 (IH.m). 7.95 (2H.s) 8.38 (IH.s)
rozp./pole ....... 1-1 ....... · i . I.	KI g §	KI £ o o	CDC13/400MHz
MS data _____	•σ 0 e	ESI	ESI	ESI
hmota (intenz.)	633(100)	649(100)	649(100)
Sumární vzorec j	KO CD, z: so	(/) lO C	oo Ar zT iO n •A
•o	9159	9160	9155

	: 'H nmr data II
•o	2.70-2.95 (8H.m). 3.50 (2H.s). 3.70 (2x3H,s), 4.20 (2H.d). 4.65 (lH.d). 4.90 (IH.d). 5.45 (lH.m). 6.45 (IH.s). 6.55 (IH.s). 6.95 (IH.s), 7.10 (2H,d). 7.15 (IH.s), 7.15-7.25 (5H.m). 7.40 (2H,d), 755 (2H,d), 7.90 (IH.s). 7.95 (2H.d). (8.85 (IH.s)	OOUHOO - - cOr^inco«-<--^— . . . . . g-Q ω co co «- m m r- - - r> 3:3:3: ..... -COCM^H <ΛΌΌ co tn .....-OLOO O.XX ZXIiOOiO E CM CM —1 <-< <-« · - . - '-o-' r- co co —L. Ί co m m 0 m θ o - S< r- CM O XT CF> CM *-» - - · · - · ό tn tn in co «sr in com . . I© XXZ • - - - -- -CM-—I-—1 1 tn ιλό E <λΌ to - -.- - - -000 3:3: X ZE a: □: co io co CO CO >-< 1 CM · · cm --- --. r-. co cn	2.70-2.90 (8H.m). 3.60 (2H,s). 3.80 (2x3H,s). 4.30 (2H.d), 4.75 (IH.d). 5.00 (IH.d). 5.50 (lH.m), 6.55 (IH.s), 6.60 (IH.s). 7.05 (IH.s). 7.15 (IH.s), 7.207.60 (HH.m). 7.70 (IH.d), 7.80 (IH.s), 7.90 (IH.s). 8.65 (IH.brs) I
rozp./pole	x o §	N 1 0 Q	CDCl3/400MHz
MS data	hmota (intenz.) mod -------------------lL,— „...... ; ·_____________________		DC I	IS3
	669(20)	(001)699
	Sumární vzorec	o 2?	r*“	°C '•θ
>o	9178	9178.HC1	9179

, .__*H nmr data ||	‘o	2.80-2.90 (8H.m). 3.05 (3H.s). 3.68 (2H.s). 3.82 (2x3H,s). 6.55 (IH.s). 6.65 (IH.s). 7.10 (IH.s). 7.28 (2H.d). 7.41 (IH.d). 7.49 (IH.s). 7.51-7.60 (6H.m). 7.78 (2H.d). 7.85 (3H.m). 7.95 (2H.d). 8.05 (IH.s)	2.90 (3H.s). 2.95 (2H.bs). 3.10 (4H.m). 3.40 (2H,bs), 3.75 (2x3H,s). 4.25 (IH.s). 4.49 (IH.bs), 6.78 (IH.s). 6.80 (IH.S). 6.91 (IH.s). 7.25 (IH.s). 7.30 (2H.d), 7.50 (IH.dd). 7.53 (2H.m). 7.75 (4H.m). 7.95 (4H.m). 8.02 (2H.d), 10.38 (IH.s). 10.58 (IH.bs), 10.68 (IH.s)	2.65 (3H,s), 2.95 (2H,m), 3.12 (4H.m), 3.42 (2H.m).· 3.73 (2x3H,s). 4.26 (IH.m). 4.50 (IH.bd). 6.79 (IH.s). 6.82 (IH.s). 6.93 (IH.s). 7.30 (2H,d). 7.48 (IH.d). 7.50 (IH.s). 7.51-7.62 (3H.m). 7.76 (4H.m).7.908.02 (5H.m). 10.30 (IH.s). 10.50 (IH.S), 10.69 (IH.s)
rozp./pole	CDC13/400MHz	1S1 X X o o o tn x o “O	X X o o tn X o MD
MS data	mod			ESI
hmota ( intenz.) .... . - ., . . . . v >_________			693(100)
Sumárni vzorec	md O 33?	r~~ o x «η cd .	o MD O XT
o	9193	9193.HOI	9194.HC1

11 '	it nmr uaia . i	*-o 0 ft & N 0 Ό 0 £	- - tp . .2.....S 1 - ESxe ÍO §§§§2 5§“=asg: .~ Ss5$S88Ss2 coco -vpvpiDr-r^to 1 .....J -ΙΛ— · . -COON ΙΛ (Λ1 É V) V) (ΛΌΌ · j 43 COXJD CO CO -COCO’- ‘-r'-r’-C-r-* ϋ ^51 ΖΧΧΧΧΙΧΧ (XJ CO OJ * t | w >»✓ x t**· ·*> *73 cóťórš^úi^^r-^’-^ cvrtn-v^vor-r——	- - - tn -- vt ιΛ «ΛΣΧ ΌΌΧ . - -r—i - -T—i Tzx x .rEni^. C\j oj to CXI CM CXI tn t-< me uo cocn co co in r^ id cr> cm σ> cd cm co CO co id r-- x CO E in w JS co E g □r X* -X x' x x X <-< Vp coco ™ co m ,-< id m co cm - co ID O ID >-1 CO X ID CM CO CO IO ID r~. .-4
	x 1 § g o I S s: o Jjp T T3 1 .. . . .· — I uo I uj	ESI d6-DMSO/400MHz
	4α •c u £	imota (Intenz.)	. . _ ..... ... .—- — 633(100)	646(100)
Sumární vzorec £	idhWVo □H'WcHil3	DO CD.
Č . 9196.HC1 1	9197 HC1	8616
1 - ------------------'-----— -

’H nmr data	KS	2.70 (6H.m), 2.81 (2H.t). 3.06 (3H,s), 3.55 (2H,s). 3.65 (3H.s). 3.70 (6H.s), 6.16 (2H.m). 6.65 (2xlH,s). 6.85 (IH.s), 6.98 (lH.s+lH.m). 7.25 (2H.d). 7.55 (IH.t). 7.68 (2H.d). 6.71 (IH.d), 7.85 (IH.d). 8.10 (IH.s). 10.16 (IH.s). 10.60 (IH.bs)	2.60 (6H.m), 2.80 (2H,t). 3.58 (3H.s). 3.70 (6H.s). 6.62 (IH.s). 6.66 (IH.s). 6.91 (IH.s), 7.36 (3H.m). 7.50 (IH.d). 7.52-7.62 (3H.m). 7.70 (2H.d). 7.76 (IH.d). 7.89 (IH.d). 7.90799 (4H.m). 8.14 (IH.s), 10.20 (IH.s). 10.73 (IH.s)	2.69 (6H.m), 2.82 (2H.t). 3.06 (3H,s), 3.55 (2H.s), 3.70 (2x3H.s). 3.88 (3H.s). 6.65 (2xlH.s). 6.85 (IH.s). 7.16 (IH.t). 7.20-7.29 (4H.m). 7.50 (IH.d). 7.58 (IH.d), 7.63 (IH.s). 7.70 (2H.d). 7.75 (2H,d). 7.99 (2H,d). 10.14 (IH.s). 10.45 (IH.bs)
rozp./pole	NJ £ g δ δ »	NI X g δ on g	- O δ co x: o
Bjep SH	•o 0 ε	ESI	ESI	ESI
hmota (intenz.)	646(100)	693(100)	696(100)
Sumární vzorec	gT
>ω 1	(it i ( 6	9209	0 1 <’6

»1 1. .1 . 1 ~
—’ll nmr data	rozp./pole x	2.3 (3H.s). 2.7 (6H.m). 2.82 (2H.t), 2.98 (3H,s), 3.57 (2H,s). 3.7 (2x3H,s). 6.65 (2xlH.s). 6.93 (lH,s), 7.12 (1H.S). 7.26 (2H,d), 7.387.48 (2H.m). 7.56 (IH.t). 7.69 (2H.d). 7.78 (IH.d). 7.80 (IH.d). 7.88 (IH.d), 7.95 (IH.d). 8.15 (IH.s), 10.17 (1H s) 10 70 ΠΜ hei	' co 1 03 CO > in · -co - - - in co <n cm —. --. m : · ε ό -o - < - - -n: - co - V5 <Λ - CO CM CM'—- . vjxdz+j o • -co^ -r^cnmcM X X-Ein iD CO E co cm cm .—i · . . o ID co>in CO CO </ - . - - ιΛ TJ 1/5 CO CO CO ID · - -X ' 4J ΙΛ <Λ (Λ E SS· co_- · - - - co m cm m CM CM CO T-< «sr · -O cm r«. cd «-<	2.30 (311.s). 2.70 (6H.m). 2.80 (2H.t), 2.98 (3H.s), 3.55 (2H.S). 3.71 (6H.S), 6.63 (2xlH.s). 6.89 (IH.s). 7.12 (IH.s), 7.24 (2H,d), 7.35-7.45 (2H.m). 7.65 (2H.d). 7.79 (3H.m). 7.97 (IH.d). 8.00 (2H,d), 10.15 (IH.s). 10.72 (IH.bs)
d6-DMS0/400MHz	ZHWOOWOSWQ-’P	XI £ o «r O a
MS data	mod	ESI	IS3	ESI
hmota (intenz. )	713 ——-——_	696(100)	713(100)
Sumární vzorec	o		o'
’°	[126	VI26	9215

......... . 'H hmr data
	1.03-1.35 (5H.m), 1.60-1.80 (5H.m). 2.49-2.60 (IH.m). 2.70-2.94 (8H.m). 3.35 (3H.s). 3.63 (2H,s). 3.83 (2x3H,s), 5.93 (IH.d). 6.55 (IH.s). 6.60 (lH.s),7.02 (IH.s), 7.20 (2H.d). 7.507.60 (4H,m), 7.86 (IH.m). 7.92 (IH.s). 8.50 (IH.s), 8.98 (lll.bs)	0.92 (3H,t). 1.40 (2H,m). 1.52 (2H.m). 2.43 and 2.76 (2H. two quartet s) 2.71-2.92 (8H.m). 3.31 and 3.46 (3H. two singlets). 3.68 (2H.s). 3.85 (6H.s), 5.75 and 6.30 (IH.t), 6.55 (IH.s). 6.60 (IH.S). 7.00 1H. two singlets), 7.28 (2H,d). 7.50 (2H.d). 7.60 (2H.dj, 7.80 (IH.s). 7.85 (IH.bs). 7.93 1 (2H,d)
rozp./pole	CDC13/400HHz	bd g ,r— 3
MS data	mod	ESI	ESI l·
z-^. N , c 0) +> c X-z to ί -P i 0 e x:	649(100)	623(100)
Sumárn i vzorec	tn O	tn o
•ω		ΙΙΫ6

(IH.s). 7.92 (211.d)

1 'll nmr data II
0.99 (9H,s). 2.31 and 2.70 (2H. two doublets). 2.712.92 (8H,m), 3.32 and 3.40 (3H. two singlets), 3.65 (2H.s). 3.85 (2x3H,s), 5.79 and 6.32 (1H. two triplets), 6.54 (IH.s). 6.60 (1H,S). 7.02 (1H. two singlets), 7.25 (2H.m). 7.56 (4H,m). 7.80 (IH.m). 7.88 (1H. two singlets). 7.96 (IH.s). 8.05 (IH.bs). 8.22 (IH.bs) .	1.50 (IH.m). 1.73 (3H.s). 1.83-1.84 (IH.m). 2.10 (IH.m), 2.19 (3H,m). 2;30 (IH.m). 2.70 (6H.m). 2.80 (2H.m). 3.08 (3H,s), 3.55 (2H,s). 3.70 (6H.s). 4.72 (2H,s). 5.67 (IH.bs). 6.39 (IH.bs). 6.62 (2xlH.s), 6.80 (1H, two singlets). 7.23 (2H.d). 7.68 (4H,d), 8.00 (2H,d). 10.18 (IH.s). 10.55 (IH.bs)	2.65-2.90 (8H,m). 3.55 (2H.s). 3.70 (2x3H.s). 4.00 (2H.s). 6.60 (IH.s), 6.65 (1H.S). 6.85 (lH,s), 7.10 (IH.s).. 7.25 (2H,d), 7.357.45 (6H.m), 7.55 (1H.t), 7.65 (2H,d). 7.70 (IH.d), 7.85 (IH.d). 8.10 (IH.s). 10.10 (IH.s). 10.70 (IH.hrc)	.
w 0 \ & N o	CDCl3/400MHz	ds-DMSO/400MHz	T~
<v	mod	ESI i	IS3	I S3
MS dat	hmota (intenz.)	637(100)	687(100)	687(100)
Sumární vzorec ..... i„--------------	o’	V t'i Ί·|';; j	a:·
		(X

'Η nmr data		1.50-1.60 (lll.m), 1.73 (311.s). 1.82 (lll.m). 2.1 (lll.m). 2.2 (3H.m), 2.31 (IH.m). 2.71 (6H.m). 2.81 (2H,t). 3.10 (3H,s). 3.56 (2H.s). 3.70 (2x3H.S). 4.75 (2H.S). 5.68 (IH.bs). 6.38 (IH.s). 6.65 (2xlH,s). 6.85 (1H. two singlets) 7.25 (2H.d). 7.54 (IH.t). 7.70 (3H.m). 7.85 (IH.d), 8.07 (IH.S). 10.18 (IH.s). 10.55 (IH.s).	2.70-2.80 (6H.m), 3.05 (3H.S). 3.60 (2H.S). 3.65 (2H.m). 3.75 (2x3H.s). 6.50 (IH.s). 6.60 (IH.S). 7.0-8.1 (15H.m)	2.80 (6H.m). 3.05 (3H.s). 3.60 (2H.s), 3.65 (2H.m). 3.80 (2x3H,s), 6.50 (IH.s). 6.52 (IH.s). 7.0-8.10 (15H,m)	2.80 (8H.m). 3.10 (2H.q). 3.20 (3H.S). 3.60 (2H.s), 3.65 (2H,t). 3.80 (2x3H.s). 5.70 (IH.t). 6.50 (IH.s). 6.60 (IH.s). 6.80 (IH.brs). 6.95 (IH.s); 7.15-7.90 (lOH.m)
HP o' CU N 0	d6-DMSO/400MHz	CDC13/400MHz	CDC13/400MHz	rxj s o T~
eqep sw	' pom		o	o	o
hmota (intenz.)	687(100)	617(100)	617(100).615(60)	595
Sumární vzorec		o’	—n	o’ CD
iL·—;-----	7 V	k		o

(IH.s). 10.60

!

- 80 Tabulka 10

'Η nmr data		-2.94 (8H.m). 3.64 (2H,s), (2x3H.s). 6.53 (IH.s), 6.60 s). 7.27 (2H.d). 7.57 (2H.d). (IH.t). 7.93 (IH.s). 8.03 d). 8.19 (IH.d). 8.34 (IH.s). 9 (IH.s)	2.72-2 96 (8H.m). 3.65 (2H,s), 3.82 (2x3H.s). 6.54 (IH.S), 6.61 (IH.s), 7.28 (2H,d), 7.56 (2H.d). 7.82 (IH.s), 7.97-8.04 (4H.m). 10.11 (IH.S)	! (4H.m). 3.70(2H.s). 3.82(8H,m). 6.50 (IH.s). 6.61 s). 7.47 (2H.d). 7.64 (2H.d). 1 (IH.t). 7.97 (IH.s). 8.05 m). 8.37 (IH.m). 10.12 (IH.s)	1.93 (2H,m). 2.47-2.85 (8H.m). 3.57 (2H.s). 3.83 (2x3H.s). 6.53 (IH.s), 6.60 (IH.s). 7.24 (2H.d). 7.59 (2H,d). 7.68 (IH.m). 8.04 (2H.m). 8.20 (IH.m). 8.37 (IH.s). 10.09 (IH.s)	2.86-3.04 (4H,m). 3.72 (2H.s). 3.84 (2x3H.s). 3.88 (2H,s). 6.48 (IH.s), 6.61 (IH.s), 7.40-8.10 (8H.m), 10.11 (IH.S)	‘ to Soco ;ο2· coco » 1 CM
rozp./pole	· .	on -co -Ό . . .tO CXJ CO s-'W	CH co oz r- ΣΕ cm-co
CDC13/400MHz	CDCl3/400MHz	NJ “Γ 2Z o T— g	CDC13/400MHz	CDCl3/400MHz	NJ zc X CO r~~ o
MS data	) mod
			►—«	ό		»—<
hmota (intenz.				431(80)	459(100), 445(60)	431(3). 192(100)	385(10), 146(70) 130(100)
Sumárn i vzorec			c? ΖΓ so	cJ	o,
>u	I v		4.3 ]			4.6

Lf)

- 81 Průmyslová využitelnost

Předkládaný vynález poskytuje farmaceuticky použitelné sloučeniny vykazující účinnost modulátorů multidrogové rezistence (MDR). Vynález poskytuje syntetické postupy příprav těchto sloučenin a postupy příprav farmaceutických a veterinárních přípravků, jež je obsahují.

Claims (9)

1. Derivát piperazindionu obecného vzorce I:

(I) kde

R¹ je (i) skupina

kde p = 0 nebo 2;

všechny Ra až Re, stejné nebo odlišné, lze volit ze skupin H, Ci-Ce alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika halogeny, Ci-Ce alkenyl, Ci-Ce alkoxy, Ci-Ce alkylthio, halogen, hydroxy, nitro, případně substituovaný fenyl, kyano, -CH2OH, -CH2COOH; -COOR^{1 1} , -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹³, -SO2R¹³, -CON(R^{1 1} R^{1 2} ) , -SOR¹³, -SO2 N (R^{1 1} R^{1 2} ) , -N(R¹¹R¹²), -0(CH2)nN(R¹¹R¹² ) ,

-O(CH2 JnCOOR^{1 1} , -OCOR^{1 1} , -CH2 OCOR^{1 1} , -CH2NHCOR¹¹,

-CH2NHCOOR¹³ , -CH2 SR¹¹, -CH2 SCOR¹¹, -CH2 S (0)m R¹ R^{1 3} kde m = 1 nebo 2, -CH2NHCO(CH2)nCOOR¹¹ , -NfR^{1 1} jCOR¹², -NHCOCF3 , -NHCO(CH2 )nCOOR’¹ , -NHCO (CH2 jnOCOR¹¹ a -NHCO(CH2)nOCOR¹¹; kde n = 0 nebo celé číslo 1 až 6, všechny R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě H nebo

- 83 Ci —Ce alkyl a R^{1 3} je Ci-Ce alkyl; nebo kterékoliv Ra a Rb nebo Rb a Rc nebo Rc a Rd nebo Rd a Re spolu tvoří methylendioxy skupinu, nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou navázány, benzenový kruh, případně substituovaný benzenový kruh;

(ii) 5- nebo 6člennou heterocyklickou skupinu obsahující nejméně jeden heteroatom volený z 0, N a S, přičemž tento heterocyklus je případně fúzně spojen s benzenovým kruhem;

(iii) Cl-C6 alkyl nebo Cs-C7 cykloalkyl; nebo (iv) C5-C7 cykloalkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6 alkenylem;

R² je H, Ci—Ce alkyl případně substituovaný skupinou N(R¹¹R¹²), C3 —Ce cykloalkyl, Cz-Ce alkenyl, -COOR¹¹, kde ri¹ má výše uvedený význam nebo představuje fenyl definovaný jako v bodě (i), ale nepředstavuje H pokud R¹ je nesubstituovaný fenyl; a jedna ze skupin R³ a R⁴ je H a druhá je skupina obecného vzorce A:

kde q je celé číslo 1 až 4, r = 0 nebo 1 a R⁵ a R⁶, jsou stejné nebo odlišné a jsou H nebo C1 —Ce alkoxy, nebo spolu R⁵ a R⁶ tvoří methylendioxy skupinu; a — představuje dvojnou vazbu nebo pokud pro R¹ platí definice bodu (i) je ----- dvojná nebo jednoduchá vazba;

84 nebo farmaceuticky přijatelné soli definovaných látek.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je fenylová skupina definovaná jako v bodě (i), kde jeden ze substituentů Ra až Re je volen ze skupin hydroxy. Ci-Ce alkoxy, -NHCOR^{1 1} , -COOR^{1 1} , -N(R¹¹R¹²), -O(CH2)nN(R¹¹R¹² ) ,

-SO2R¹³, -CON(R’¹ R^{1 2} ) , -NO2 , -S02N(R^{1 1} R^{1 2} ) , -SOR^{1 3} , '

-N(R¹¹)COR¹² a halogen, a ostatní čtyři ze substituentů Ra až Re jsou H.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R¹ je fenylová skupina definovaná jako v bodě (i), kde všechny substituenty Ra až Re jsou H, nebo jeden z Ra, Rb a Rc je halogen nebo C1-Ce alkoxy ostatní z Ra až R_e jsou H; nebo R¹ je pyridyl, furyl nebo thienyl;

R² je H, CHa, cyklopropyl nebo fenyl; a jedna z R³ a R⁴ je H a druhá je skupina obecného vzorce A, kde q = 2 a obě R⁵ a R⁶ jsou methoxy.

4. Sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3, kde R¹ je

4-pyridyl, 3-furyl, 2-thienyl nebo 3-thienyl.

5. Sloučenina volená z:

N-(4-(2-(6,7-Ďimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-benzyl iden-1-ethyl-

-2,5-di oxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9112)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)feny1)-4-((3Z,6Z)-l-benzyl-6-benzyliden-2,5-dioxo-3-piperaziny1iden)methylbenzamid hydrochlorid (9113)

85 £-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2~ —isochinolyl )ethy1)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-benzyliden-1-cyklopropylmethyl-2,5-dioxo-3-piperazinylideji)methylbenzamid hydrochlorid (9114) £-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(3-furylmethylen)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9108) £-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(4-methoxybenzy1i den)-1-methy 1-2,5-d i oxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9109) £-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(4-chlorbenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9091) £-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(2-chlorbenzyliden)-1-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9092) £-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1) ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(3-chlorbenzyliden)-l-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9093)

86 N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-( ( 3 Z ,6Z)-l~methyl-2,5-dioxo-6~(3-pyridyImethylen)-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9110)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2/3,4-tetrahydro-2-isochinolyl.)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-2,5—dioxo—6-(3-thienyliden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9111)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-2,5-dioxo-6-(3-thieny1 iden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9155)

N-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methy1-2,5-dioxo-6-(3-thienyliden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9160)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-chlorbenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9157)

87 0-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(2-chlorbenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9158)

0-(4-(2-(6,7-D imethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)feny1)-3-((3Z,6Z)-6-(3-furylmethylen)-1 -methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9159)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly 1 ) ethy 1 ) f eny 1 ) -3- ( (3Z , 6Z ) -6- ( 3-methoxybenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9156)

0-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2—isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-l-ethyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9139)

0-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2—isochinolyl)ethyl)feny1)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-1-cyklopropylmethyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9141)

0-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro~2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)—1 -allyl-6-benzyliden-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9178)

- 88 N- (4-(2-( 6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3 —((3Z,6Z)-l-allyl-6-benzyliden-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9179) ^-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethy1)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(2-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9193)

N—(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-1-methyl-6-(1-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9194)

N-(4-(2-(6,7—Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(l-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9195)

N-(4—(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4~tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(2~furyl)methylen-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9196)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(2-furyl)methylen-1-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9197)

89 N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-1-methy1-6-(1-methy1-3-pyrrolyl)methylen-2,5-

- d i oxo-3-p i peraz i ny 1 i den)methy1benzam id (9198)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3 ,4-tetrahydro-2-

- ísochinoly1)ethyl)fenyl)-

-3-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(l-methyl-3-pyrrolyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9199)

N-(4-(2-(6,7-Di methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochlnolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(2-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazlnyliden)methylbenzamid (9209)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-

- 4- ((3Z,6Z)-1-methy1-6-(1-methy1-3-indolyl)methylen-2,5-

-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9210)

N-(4-(2-(6,7-Di methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-

- isochinoly1)ethyl)fenyl)-

-3-((3Z,6Z)-1-methy1-6-(3-methylbenzo(b)thien-2-yl)methylen-

- 2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9211) ·♦· ♦ · · · * · · · · · ·

Ν-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(l-methyl-3-indolyl)methylen-2,5“dioxo-3-piperaziny1iden)methylbenzamid (9214)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(3-methylbenzo(b)thien-2-yl)methylen-

-2,5-di oxo-3-piperaziny1iden)methy1benzamid (9215)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1) ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-1-methoxykarbonyImethy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9217)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl) ethyl)fenyl)—4—((3Z,6Z)-l-methyl-6-(2-methylpropyliden)-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9228)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-6-cyklohexylmethylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9229)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1) ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-6-cyklohexylmethylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9230) • ♦· ·· 4 · * φ

- 9ΐ - : . : i :. .· * · · · · » · ·

Ν-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)—1-methy1-2,5—dioxo—6-pentyliden—3—

-piperazinyliden)methylbenzamid (9231)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)~3~((3Z,6Z)-l-methyl-2,5-dioxo-6-pentyliden-3-piperazinyliděn)methylbenzamid (9232)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-1-methyl-6-(2~methyIpropyliden)-2,5-dioxo-3- —pi peraz i ny1 i den)methy1benzam i d (9233)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrabydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(3,3-dimethylbutyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9234)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3,3-dimethylbutyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperaziny1iden)methylbenzamid (9235)

- 92 N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-

-4-((3 Z,6Z)-6-((4S)—4-isopropenyl-1—cyklohexeny1)methylen-1-

-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9236)

1-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-l-karboxymethyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9241)

N-(4-(2-(6,7-D imethoxy-1,2,3,4-1etrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)—3—((3Z,6Z)-6-((4S)-4-isopropenyl-l-cyklohexenyl)methylen-l-methy1-2,5-dioxo-3—piperazinyliden)methylbenzamid (9250)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(2-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperaziny1iden)methylbenzamid (9260)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-i sochinoly1)ethyl)-4-((3Z,6Z)-1-methy1-6-(2-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperaziny1 iden)methylbenzamid (9261)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-2,5-dioxo-6-(3-fenylpropyliden)-3-piperaziny1iden)methylbenzamid (9266)

- 93 N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-2,5-dioxo-6-(3-fenylpropyliden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9267)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z ,6Z)—6—(4—acetoxybenzy1iden)—1—methy1—2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9272)

N-(4-(2-(6,7-Dimeťhoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-acetoxybenzyliden)-1-méthy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9273)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(2-acetoxybenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9274)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzy1iden-1-(2-dimethylaminoethyl)-2,5-dioxo-3-piperaziny1 iden)methylbenzamid (9275)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(4-hydroxybenzyliden)-1-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9276)

N-(4-(2—(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2~

-isochinolyl)ethyl )fenyl )-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-1-ethoxykarbony1methyl-2,5-dioxo-3-piperaz iny1 i den)methylbenzami d (9299)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((32,6Z )-6-(2-hydroxybenzyliden)-l-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9300)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-hydroxybenzy1iden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9301)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6E)-1-methy1-2,5-dioxo-6-pentyliden-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9306)

N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)—3—((3Z)-l-methyl-6-benzyl-2,5-dioxo-3~

-piperazinyliden)methylbenzamid (9308)

6. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a jako základní účinnou složku sloučeninu nárokovanou v kterémkoli z předcházejících nároků.

7. Způsob přípravy sloučeniny definované v nároku 1, vyznačující se tím,že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II,

kde R¹ , R² a-----jsou definovány jako v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III:

kde jedna z R⁷ a R⁰ je H a druhá je -CHO, a q, r, R⁵ a R⁶ jsou definovány jako v nároku 1; v přítomnosti báze v organickém rozpouštědla; a pokud je to žádoucí, převedení výsledné sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou sůl.

Použití sloučeniny definované v kterémkoli z nároků 1 až

5 jako modulátoru multidrogové rezistence.

9. Použití sloučeniny definované v kterémkoli z nároků 1 až 5 při přípravě léčiva určeného na modulaci multidrogové rezistence.

10. Sloučenina obecného vzorce III:

kde g, r, R⁵ a R⁶ jsou definovány jako v nároku 1 a jedna z R⁷ a R⁸ je H a druhá je -CHO.