CZ192999A3

CZ192999A3 - Imunoterapeutické imidy/amidy jako PDE a TNF inhibitory, farmaceutická kompozice obsahující tyto imidy/amidy, způsob redukce hladin TNFalfa a způsob inhibice fosfodiesterázy u savců

Info

Publication number: CZ192999A3
Application number: CZ19991929A
Authority: CZ
Inventors: George W. Muller; Mary Shire; David I. Stirling
Original assignee: Celgene Corporation
Priority date: 1997-12-03
Filing date: 1997-12-03
Publication date: 2000-04-12

Abstract

Nové imidoethery/amidoetheiy a alkoholy obecného vzorce I, ve kterémR2 znamená atomvodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu; R4 znamená -CX-, CH2 nebo -CH2CX-; X znamená atomkyslíku nebo atomsíry; a n znamená 0,1,2 nebo 3, jsou inhibitory cytokinů, které zahrnují nádor nekrotizující faktor α a mohou být použity pro léčení kachexie, endotoxického šoku, artritidy, astmatu a pro inhibici retrovirové replikace. Typickýmzástupcemsloučenin podle vynálezuje 3-ftalimido-3-(3', 4'- dimethoxyfenyl)propan-1 -ol.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu redukce hladin TNFa a inhibice fosfodiesterázy u savců a sloučenin a kompozic použitelných při tomto způsobu redukce.

Dosavadní stav techniky

TNFa neboli nádor nekrotizující faktor a je cytokin, který je uvolňován zejména jednojadernými fagocyty v odezvě na imunostimulátory. Pokud se podá zvířatům nebo lidem, potom může TNFa způsobit zánět, horečku, kardiovaskulární poruchy, krvácení a srážení krve, a akutní fázové odezvy podobné odezvám sledovaným během akutních infekcí a během šoku.

Vysoká nebo neregulovaná produkce TNFa přispívá k celé řadě chorobných stavů. Mezi tyto chorobné stavy lze zařadit endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku (Tracey a kol., Nátuře 330, 662-664 (1987) a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)); kachexii (Dezube a kol., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)); a syndrom respirační vyčerpanosti dospělých (ARDS), při kterém byla ve vzorcích odsátých z plic ARDS pacientů zjištěna koncentrace TNFa v přebytku 12 000 pg/ml (Millar a kol., Lancet 2 (8665), 712-714

01-1178-99 Ho ·· · · · · · •9 · · · · · ····· • 9 · 9 · ·

9·· ·· ··· ··· ·· ·· (1989)). Systemická infuze rekombinantní TNFa má rovněž za následek změny typicky se vyskytující u ARDS (FerraiBaliviera a kol., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)).

Rovněž se zdá, že TNFa se podílí na onemocněních kostí souvisejících s resorpcí kostní hmoty, mezi které patří zejména artritida, u níž bylo zjištěno, že pokud jsou aktivovány, budou leukocyty vykazovat kost-resorbující aktivitu a ze získaných dat vyplývá, že TNFa přispívá k této aktivitě (Bertolini a kol., Nátuře 319, 516-518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)). Prokázalo se, že TNFa stimuluje kostní resorbci a inhibuje tvorbu kosti in vitro a in vivo tím, že stimuluje tvorbu a aktivaci osteoklastů společně s inhibici funkce osteoblastů. Ačkoliv se TNFa může podílet na mnoha onemocněních souvisejících s resorpcí kostí včetně artritidy, nejzávažnější vazbou s určitou chorobou je spojení mezi produkcí TNFa nádorovou nebo hostitelskou tkání a zhoubnou hyperkalcemií (Calci. Tissue Int. (US) 46 (dodatek), S3-10 (1990)). U reakce „štěp versus hostitel byly zvýšené hladiny TNFa v séru spojovány s hlavními komplikacemi následujícími po akutních transplantacích allogenické kostní dřeně (Holler a kol., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)).

Mozková malárie je smrtícím hyperakutním neurologickým syndromem spojovaným s vysokou hladinou TNFa v krvi a nejvážnější komplikací, která se objevuje u pacientů postižených malárií. Hladiny THFa v séru přímo korelovaly se závažností onemocnění a prognózou pacientů trpících akutní malárií (Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320 (24),

1586-1591 (1989)).

01-1178-99 Ho

Rovněž se zdá, že TNFa hraje určitou roli v případě chronických plicních zánětů. Ukládání částic oxidu křemičitého způsobuje silikózu, což je nemoc, související s progresivním respiračním poškozením, způsobená fibrotickou reakcí. Protilátky THFa zcela blokovaly fibrózu plic indukovanou oxidem křemičitým u myší (Pignet a kol., Nátuře, 344:245-247 (1990)). Vysoké hladiny THFa produkce (v séru a izolovaných makrofázích) byly demonstrovány na zvířecích modelech fibrózy, která je indukovaná oxidem křemičitým a azbestem (Bissonnette

13(3), 329-339 (1989) makrofágy pacientů a kol., Inflammation

Rovněž se zjistilo, že alveolární trpících pulmonární sarkoidózou spontánně uvolňují velká množství THFa v porovnání s makrofágy normálních dárců (Baughman a kol., J. Lab. Clin.

Med. 115 (1), 36-42 (1990)).

THFa je rovněž součástí zánětlivé odezvy, která následuje po reperfúzi (reperfúzní poranění) a je hlavní příčinou poškození tkáně potom, co u pacienta došlo ke ztrátě krve (Vedder a kol., PNAS 87, 2643-2646 (1990)). THFa rovněž mění vlastnosti endotelových buněk a vykazuje různé aktivity pro-koagulantu, například způsobuje zvýšení aktivity pro-koagulantu tkáňového faktoru, a potlačuje anti-koagulační dráhu proteinu C a rovněž snižuje expresi trombomodulinu (Sherry a kol., J. Cell Blol. 107, 1269-1277 (1988)). THFa má pro-zánětlivé účinky, které z něho společně s jeho brzkou produkcí (během počátečního stadia zánětu) činní pravděpodobný mediátor tkáňového poškození v případě několika závažných onemocnění, která zahrnují neomezujícím způsobem infarkt myokardu, mrtvici a šok oběhového systému. Zvláštní důležitost může mít exprese kohezních molekul indukovaná THFa, například intra01-1178-99 Ho fl fl • · t

celulárních kohezních molekul (ICAM) nebo endotelových leukocytových kohezních molekul (ELÁM) na buňkách endotelu (Munro a kol., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)).

Kromě toho se nyní ukázalo, že THFa je účinným aktivátorem replikace retroviru zahrnující aktivaci HIV-1 (Duh a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989);

Poli a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990);

Monto a kol., Blood 79, 2670 (1990); Clouse a kol., J.

Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli a kol., AIDS Res. Hum.

Retrovirus, 191-197 (1992)). AIDS je důsledkem infikace

T lymfocytů virem HIV (virus lidské imunodeficience). Byly identifikovány alespoň tři typy nebo kmeny HIV, tj. HIV-1, HIV-2 a HIV-3. V důsledku HIV infikace je narušena imunita mediovaná T-buňkami a infikovaní jedinci vykazují vážné infekce a/nebo neobvyklé novotvary. HIV vstup do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T lymfocytů. Další viry, například HIV-1 a HIV-2, infikují T lymfocyty po aktivaci T buněk a tato exprese virového proteinu a/nebo replikace je mediována nebo udržována díky aktivaci těchto T buněk. Potom, co je aktivovaný T lymfocyt infikován HIV, se musí T lymfocyt i nadále udržovat v aktivním stavu, aby umožnil HIV genovou expresi a/nebo HIV replikaci. Cytokiny, konkrétně TNFa, se podílí na HIV proteinové expresi mediované aktivovanými T-buňkami a/nebo na virové replikaci při udržování aktivace T lymfocytů. Interference s cytokinovou aktivitou tedy tím, že brání významnější cytokinové produkci TNFa u jedinců infikovaných virem HIV nebo ji inhibuje, pomáhá omezovat udržovanou aktivitu T lymfocytů, vyvolanou infekcí HIV.

Monocyty, makrofágy a odvozené buňky, například kupfferové a gliové buňky se rovněž podílí na udržování HIV • I» • · • ·

01-1178-99 Ho infekce. Tyto buňky, jakými jsou například T buňky, jsou cílem pro replikaci viru a úroveň virové replikace závisí na aktivačním stavu buněk (Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). Ukázalo se, že cytokiny, například TNFa, aktivují HIV replikaci u monocytů a/nebo makrofágů (Poli a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)) a brání tak produkci cytokinů nebo ji inhibují nebo pomáhají při omezení HIV progrese, jak již bylo diskutováno výše v souvislosti s T buňkami. Další studie identifikovaly TNFa jako společný faktor pro aktivaci HIV in vitro a poskytly jasný mechanizmus působení přes nukleový regulační protein, který se nachází v cytoplasmě buněk (Osborn a kol., PNAS 86, 2336-2340). Z těchto zjištění vyplývá, že snížení TNFa syntézy může mít antivirový účinek v případě HIV infekcí tím, že zredukuje transkripci a produkci tohoto viru.

HIV virová replikace latentního HIV v T buňce a makrofágových liniích může být indukována TNFa (Folks a kol., PNAS 86, 2365-2368 (1989)). Molekulový mechanismus pro virovou indukující aktivitu vyplývá ze schopnosti TNFa aktivovat genový regulační protein (NFkB), který se nachází v cytoplasmě buněk a který podporuje HIV replikaci navázáním na virovou regulační genovou sekvenci (LTR) (Osborn a kol., PNAS 86, 2336-2340 (1989)). Na TNFa v případě kachexie, která se vyskytuje u pacientů trpících AIDS, ukazuje zvýšená hladina TNFa v séru a vysoké hladiny spontánní TNFa produkce v periferních krevních monocytech pacientů (Wright a kol., J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988) (Eur J. Gastroen Hepat, 6, (9), 821-829 (1994) ) (J. Exp. Med., 1121-1227 (1988)).

• · ··

01-1178-99 Ho • · · · • ·· · ··· «

TNFa se z podobných důvodů, jako v předcházejících případech podílí i na dalších virových infekcích, jako je například vir cytomegalie (CMV), chřipkový vir, adenovir a oparové viry.

Dá se předpokládat, že suprese účinků TNFa může být přínosem při léčení celé řady chorobných stavů. Mezi tyto chorobné stavy patří například septický šok, sepse, endotoxícký šok, hemodynamický šok a septický syndrom, postischemické reperfúzní poranění, malárie, mykobakteriální infekce, meningitida, psoriáza, městnavé poranění srdce, vazivová onemocnění, kachexie, odhojení štěpu, rakovina, onemocnění způsobená oslabením autoímunitního systému, infekce vyskytující se v souvislosti s AIDS, kloubní revmatismus, revmatická spondylitida, osteoartritida a další artritické stavy, zánětlivé onemocnění střev, Crohnova choroba, vředovitá kolitida, skleróza multiplex, systémový lupus erythematodes, ENL u lepry, poškození z ozáření a alveolární poškození způsobená překyselením krve. Pro tyto účely se v minulosti používaly steroidy, například dexamethason a prednisolon, a rovněž polyklonální a monoklonální protilátky (Beutler a kol., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383) (Clinical and Experimental Rheumatology 1993, 11 (dodatek 8), 5173-5175) (PNAS 1992, 89, 9784-88) (Annals of the Rheumatic Diseases 1990, 49, 480-486).

Nukleový faktor kB (NFkB) je pleiotropní transkripční aktivátor (Lenardo a kol., Cell 1989, 58, 227-29), který se podílí na celé řadě různých chorob a zánětlivých stavů. Předpokládá se, že NFkB reguluje hladinu cytokinů zahrnujících neomezujícím způsobem TNFa a že je aktivátorem HIV transkripce (Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 1776201-1178-99 Ho • · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· ·· ť

66; Duh a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie a kol., Nátuře 1991, 350, 709-12; Boswas a kol.,

J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786;

Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm.

1992, 189, 1709-15; Suzuki a kol., Biochem. Mol. Bio. Int.

1993, 31(4), 693-700; Shakhov a kol., 1990, 171, 35-47; a

Staal a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 994347). Takže inhibice NFkB vaznosti může regulovat transkripci cytokinového genu (genů) a diky této modulaci a dalším mechanizmům je použitelný při inhibici množství chorobných stavů. Sloučeniny nárokované v tomto vynálezu mohou inhibovat účinek NFkB v jádru a jsou tedy použitelné při léčení různých chorob, které zahrnují neomezujícím způsobem kloubní revmatismus, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu a další artritické stavy, septický šok, sepsi, endotoxický šok, odhojení štěpu, vysílení, Crohnova nemoc, vředovitá kolitida, skleróza multiplex, systémový lupus erythematodes, ENL u lepry, HIV, AIDS a oportunistické infekce při AIDS.

Hladiny TNFa a NFkB jsou ovlivněny vzájemnou zpětnou smyčkou. Jak bylo zmíněno výše, sloučeniny podle vynálezu ovlivňují hladiny jak TNFa, tak NFkB. Nicméně v současné době není známo jakým způsobem sloučeniny podle vynálezu regulují hladiny TNFa, NFkB nebo obou těchto faktorů.

Mnoho buněčných funkcí, které se podílí na zánětlivých podmínkách a chorobách zahrnujících astma, záněty a další stavy, jsou mediovány hladinami adenosin-3',5'-cyklického monofosfátu (cAMP) (Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Ukázalo se, že zvýšení cAMP v zánětlivých leukocytech inhibuje jejich aktivitu a následně

01-1178-99 Ho

• · ♦ · · · • » ♦ · · • » ··· · · · • · · • ··· ♦ · ·· uvolňuje zánětlivé mediátory. Zvýšené hladiny cAMP rovněž způsobují uvolnění hladkého svalu dýchacích cest.

Primární celulární mechanizmus inaktivace cAMP je zlomem způsobeným cAMP rodinou isoenzymů, označovaných jako cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE) (Beavo a Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155 (1990)). Doposud bylo objeveno sedm zástupců této skupiny. Uvažuje se například, že inhibice PDE typu IV je zvláště účinná jak pokud jde o inhibici uvolňování zánětlivých mediátorů, tak rovněž při uvolňování hladkého svalu dýchacích cest (Verghese a kol., Journal of Pharmacology and. Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995). Sloučeniny, které inhibují PDE IV tedy specificky inhibují zánět a uvolňují hladký sval dýchacích cest při minimu nežádoucích vedlejších účinků, jakými jsou například vliv na kardiovaskulární systém nebo nežádoucí ovlivňování krevních destiček. V současné době používané PDE IV inhibitory postrádají při aplikaci přijatelných terapeutických dávek selektivní účinek.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při inhibici fosfodiesterázy, zejména PDE III a PDE IV a při léčení chorobných stavů mediovaných fosfodiesterázou.

Podstata vynálezu

Vynález je založen na zjištění, podle kterého třída nepolypeptidových imidů/amidů, které budou dále popsány podrobněji, inhibuje účinek TNFa.

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce:

• · • · · • · ·

01-1178-99 Ho ·· ve kterém

H—(CH₂)_n— O-R²

R¹ znamená (i) přímou, větvenou nebo cyklickou substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, (ii) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkyl(dialkyl)aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, bicykloalkoxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu;

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu;

R³ znamená i) ethylenovou skupinu, ii) vinylenovou skupinu, iii) větvenou alkylenovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, iv) větvenou alkenylenovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v) cykloalkylenovou skupinu se 4 až 9

01-1178-99 Ho • «« · · ·· ·· «·« · ·· ·· · · · * • ·· · 9 · · · · • · ·· · 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9

999 99 999 999 99 99 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo více substituenty, přičemž každý tento substituent se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou aminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu; vi) cykloalkenylenovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku substituovanou nebo nesubstituovanou jedním nebo více substituenty, přičemž každý tento substituent se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou aminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu; vii) o-fenylenovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, přičemž každý tento substituent se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

01-1178-99 Ho

99 99 99 99

999 9 99 99 9 99 9

99 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 999999

9 9 9 9 9 9

99999 999 999 99 99 substituovanou aminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu; viii) naftylovou skupinu nebo ix) pyridylovou skupinu;

R⁴ znamená -CX-, -CH₂- nebo -CH₂CX-;

X znamená atom kyslíku nebo atom síry; a n znamená 0, 1, 2 nebo 3.

První výhodná podtřída obecného vzorce II se týká sloučenin, ve kterých R³ znamená o-fenylenovou skupinu;

R¹ znamená 3,4-diethoxyfenylovou skupinu nebo 3-ethoxy-4methoxyfenylovou skupinu; a

R⁴ znamená -CO-, -CO₂- nebo -CH₂C0-.

Typické sloučeniny podle vynálezu zahrnují: 3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propan-l-ol;

2- ftalimido-2-(3',4'-dimethoxyfenyl)ethanol;

3- ftalimido-3-(3',4'-diethoxyfenyl)propan-l-ol;

3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-1-methoxypropan;

2- ftalimido-2-(3',4'-dimethoxyfenyl)methoxyethan;

3- ftalimido-3-(3',4'-diethoxyfenyl)-1-methoxypropan;

3-ftalimido-3-(3', 4'-dimethoxyfenyl)-1-ethoxypropan;

3-ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-1-(3-pyridylmethoxy)propan;

3-ftalimido-3-(3',4'-diethoxyfenyl)-1-(3-pyridylmethoxy)propan;

3-ftalimido-3-naftylpropan-1-ol;

3-ftalimido-3-(3',4'-diethylfenyl)propan-l-ol;

3-ftalimido-3-(3',4'-dipropylfenyl)propan-l-ol;

01-1178-99 Ho ·« • · · · · «· · * · · • · · · · • » *·· · ·· • · * *·· ·· ·*

3-ftalimido-3-(3',4'-diethylfenyl)-1-methoxypropan; 3-ftalimido-3-(3', 4'-diethoxyfenyl)-1-ethoxypropan; 3-ftalimido-3-cyklohexyl-l-methoxypropan;

3--ftalimido-3- (3' , 4' -diethylcyklohexyl) -1-methoxypropan;

3-(1'-oxoisoindolinyl)-3-(3', 4'-dimethoxyfenyl)propan-l-ol;

2- (1'-oxoisoindolinyl)-2-(3', 4'-dimethoxyfenyl)ethanol;

3- (1'-oxoisoindolinyl)-3-(3', 4' -diethoxyfenyl)propan-l-ol; 3-(1'-oxoisoindolinyl)-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-1-methoxypropan;

2- (1'-oxoisoindolinyl)-2-(3',4'-dimethoxyfenyl)-1-methoxyethan;

3- (1'-oxoisoindolinyl)-3-(3',4'-diethoxyfenyl)-1-methoxypropan;

3-(1'-oxoisoindolinyl)-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-1-ethoxypropan;

3-(1'-oxoisoindolinyl)-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-1-(3-pyridylmethoxy)propan;

3-(1'-oxoisoindolinyl)-3-(3',4'-diethoxyfenyl)-1-(3-pyridylmethoxy)propan;

3-(1'-oxoisoindolinyl)-3-naftylpropan-l-ol;

3-(1'-oxoisoindolinyl)-3-(3',4'-diethylfenyl)propan-l-ol;

3- (1'-oxoisoindolinyl)-3-(3',4'-dipropylfenyl)propan-l-ol; 3-(1’-oxoisoindolinyl)-3-(3',4'-diethylfenyl)-1-methoxypropan;

3-(1'-oxoisoindolinyl)-3-(3', 4' -diethoxyfenyl)-1-ethoxypropan;

3-ftalimido-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)propan-l-ol; 3-ftalimido-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-1-methoxypropan; 3-ftalimido-3-(3'-propoxy-4'-methoxyfenyl)propan-l-ol; 3-ftalimido-3-(3'-propoxy-4'-methoxyfenyl)-1-methoxypropan; 3-ftalimido-3-(3'-cyklopentoxy-4'-methoxyfenyl)propan-l-ol;

01-1178-99 Ho • · · ··· • · · ·· · ·· · ·· t

3-ftalimido-3-(3’-cyklopentoxy-4'-methoxyfenyl)-1-methoxypropan;

3-ftalimido-3-(3'-isopropoxy-4'-methoxyfenyl)propan-l-ol; 3-ftalimido-3-(3'-isopropoxy-4'-methoxyfenyl)-1-methoxypropan;

3-ftalimido-3-(3'-ethoxy-4’-ethylfenyl)propan-l-ol;

3-ftalimido-3-(3’-ethoxy-4'-ethylfenyl)-1-methoxypropan;

3-(1'-oxoisoindolinyl)-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-1methoxypropan;

3-(1' -oxoisoindolinyl)-3-(3'-propoxy-4'-methoxyfenyl)propan-l-ol;

3-(1'-oxoisoindolinyl)-3-(3'-propoxy-4'-methoxyfenyl)-1methoxypropan;

3-(1'-oxoisoindolinyl)-3-(3'-cyklopentoxy-4'-methoxyfenyl)propan-l-ol;

3-(1'-oxoisoindolinyl)-3-(3'-cyklopentoxy-4'-methoxyfenyl)1-methoxypropan;

3-(1' -oxoisoindolinyl)-3-(3'-isopropoxy-4'-methoxyfenyl)propan-l-ol;

3-(1'-oxoisoindolinyl)-3-(3'-isopropoxy-4'-methoxyfenyl)-1methoxypropan;

3-(1' -oxoisoindolinyl)-3-(3'-ethoxy-4'-ethylfenyl)propan-lol;

3-(1'-oxoisoindolinyl)-3-(3'-ethoxy-4'-ethylfenyl)-1methoxypropan;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-1methoxypropan;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-propoxy-4'-methoxyfenyl)propanl-ol;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-propoxy-4'-methoxyfenyl)-1methoxypropan;

01-1178-99 Ho · »· · · ·· tt • 11 9 1 1 9 9 9 11 1 • ·· · · · · 1 ·

99 1 9 9 999999

9 9 9 9 9 9

999 99 111 999 91 11

3- (3-aminoftalimido) -3- (3' -cyklopentoxy-4' -methoxyfenyl) propan-l-ol;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-cyklopentoxy-4'-methoxyfenyl)-1methoxypropan;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-isopropoxy-4'-methoxyfenyl) propan-l-ol;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-isopropoxy-4’-methoxyfenyl)-1methoxypropan;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-ethylfenyl)propan-lol;

3-(3-aminoftalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-ethylfenyl)-1-methoxypropan;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-1methoxypropan;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-propoxy-4'-methoxyfenyl) propan-l-ol;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-propoxy-4'-methoxyfenyl)-1methoxypropan;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-cyklopentoxy-4'-methoxyfenyl)propan-l-ol;

3-(3-hydroxyftalimido)-3- (3'-cyklopentoxy-4'-methoxyfenyl)1-methoxypropan;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-isopropoxy-4'-methoxyfenyl)propan-l-ol;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-isopropoxy-4'-methoxyfenyl)-1methoxypropan;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-ethylfenyl)propan-lol;

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-ethylfenyl)-1methoxypropan;

3-homoftalimido-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-1-methoxypropan;

01-1178-99 Ho '9 9 9 9

99 99 ·· 9999

9 9 9 9

9 999 999

9 9

999 99 99

3-homoftalimido-3-(3'-propoxy-4'-methoxyfenyl)propan-l-ol; 3-homoftalimido-3-(3’-propoxy-4’-methoxyfenyl)-1-methoxypropan;

3-homoftalimido-3-(3'-cyklopentoxy-4' -methoxyfenyl)propanl-ol;

3-homoftalimido-3-(3'-cyklopentoxy-4' -methoxyfenyl)-1methoxypropan;

3-homoftalimido-3-(3'-isopropoxy-4' -methoxyfenyl)propan-lol ;

3-homoftalimido-3- (3'-isopropoxy-4'-methoxyfenyl)-1methoxypropan;

3-homoftalimido-3-(3'-ethoxy-4'-ethylfenyl)propan-l-ol; 3-homoftalimido-3-(3'-ethoxy-4'-ethylfenyl)-1-methoxypropan;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-1methoxypropan;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-propoxy-4' -methoxyfenyl)propanl-ol;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-propoxy-4' -methoxyfenyl)-1methoxypropan;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-cyklopentoxy-4' -methoxyfenyl )propan-l-ol;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-cyklopentoxy-4' -methoxyfenyl)-1methoxypropan;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-isopropoxy-4' -methoxyfenyl)propan-l-ol;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3' -isopropoxy-4' -methoxyfenyl)-1methoxypropan;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-ethoxy-4' -ethylfenyl)propan-lol;

3-(4-aminoftalimido)-3-(3'-ethoxy-4' -ethylfenyl)-1-methoxypropan.

01-1178-99 Ho · · • 4 » · • 44 • · · • · 4 • 44 44 * 4· 44

44 4444

4 4 4 4 4

4 4 444 444

4 4 4 • 4 4 444 «4 44 mohou tyto řetězce Reprezentanty těchto

Výraz „alkylová skupina, jak je zde použit, označuje jednovalenční nasycený přímý nebo větvený uhlovodíkový řetězec. Není-li stanoveno jinak, obsahovat 1 až 18 atomů uhlíku, alkylových skupin jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.-butylová skupina, terč.-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, terč.-pentylová skupina, hexylová skupina, isohexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, .decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina apod. Pokud je alkylové skupině přiřazen přívlastek „nižší, potom tato skupina bude obsahovat 1 až 6 atomů uhlíku. Stejný význam má tento přívlastek, pokud se aplikuje na výraz „alkanová skupina a na odvozené výrazy, například na výraz „alkoxyskupina.

Sloučeniny podle vynálezu lze pod dohledem kvalifikovaných odborníků použít k inhibici nežádoucích účinků TNFa. Sloučeniny lze podávat savcům orálně, rektálně nebo parenterálně, samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly, která zahrnují antibiotika, steroidy atd. Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobné tvarované a lisované farmaceutické formy. Pro parenterální podání, které zahrnuje intramuskulární, intratekální, intravenózní a intraarteriální způsob podání, lze použít isotonické fyziologické roztoky obsahující 20 až 100 mg/ml sloučeniny podle vynálezu. Rektální podání lze realizovat použitím čípků, k jejichž výrobě lze použít běžné nosiče včetně kakaového másla.

01-1178-99 Ho • φφ « φ «φ φφ φφφ φ φφ φφ · · φ φ φ ·Φ φ · φφφφ

Φ Φ €· Φ Φ Φ · ΦΦΦ φφφ

ΦΦΦ Φ φ φ φ »»· ΦΦ ΦΦ» ΦΦΦ φφ φφ

Dávkové režimy se sice musí přizpůsobit příslušné indikaci, věku, váze a celkovému fyzickému stavu pacienta a žádané odezvě, ale obecně se dávky, které se podle potřeby podají v jedné dávce nebo v dělených dávkách, budou pohybovat v rozmezí přibližně od 1 do 500 mg/den. Obecně lze počáteční léčebný režim okopírovat u režimů, o nichž je známo, že při léčení dalších chorobných stavů mediovaných TNFa sloučeninami podle vynálezu účinně ovlivňují aktivitu TNFa. U léčených jednotlivců se bude pravidelně kontrolovat počet T buněk a poměr T4/T8 a/nebo míra virémie, jako úroveň reverzní transkriptázy nebo virových proteinů a/nebo vývoj problémů spojených s onemocněním mediovaným cytokiny, například kachexií nebo svalovou degenerací. Pokud se při normálním léčebném režimu neobjeví žádné nežádoucí účinky, potom se množství podávaného činidla, které ovlivňuje aktivitu cytokinů, zvýší, například o padesát procent za týden.

Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž aplikovat topicky při léčení nebo prevenci topických chorobných stavů mediovaných nebo exacerbovaných, například virových infekcí, zejména infekcí způsobených oparovými viry nebo virovou konjunktivitidou, lupenkou a dalšími poruchami a chorobami kůže atd.

Sloučeniny lze rovněž použít při veterinárním ošetření jiných savců než je člověk, u kterých je třeba provést prevenci nebo přímo inhibovat produkci TNFa. Mezi choroby zvířat mediované TNFa, které je třeba terapeuticky nebo profylakticky léčit, lze zařadit výše jmenované chorobné stavy a zejména virové infekce. Jako příklady lze zmínit virus kočičí imunodeficience, virus koňské infekční anemie, • ·

01-1178-99 Ho

virus kozí artritidy, visna virus a maedi virus a rovněž další lentiviry.

Některé sloučeniny podle vynálezu mají alespoň jeden chirální střed a mohou existovat ve formě optických isomerů. Do rozsahu vynálezu spadají jak racemáty těchto isomerů, tak samotné jednotlivé isomery a rovněž diastereoisomery, pokud u nich existují alespoň dva chirální středy. Racemáty lze použít jako takové, nebo je lze mechanicky, například chromatograficky pomocí chirálního rozpouštědla, separovat na jednotlivé isomery. Alternativně lze jednotlivé isomery připravit v chirální formě nebo je separovat ze směsi chemickou cestou, tj . vytvořením solí s chirální kyselinou, například s jednotlivými enantiomery kyseliny 10-kafro-sulfonové, kyseliny kafrové, kyseliny alfa-bromokafrové, kyseliny methoxyoctové, kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny maleinové, kyseliny pyrrolidon-5-karboxylové apod., následným uvolněním jedné nebo obou rozpuštěných bází a případným zopakováním postupu tak, aby se získal jeden nebo oba v podstatě opticky čisté isomery, tj . ve formě mající optickou čistotu vyšší než 95%.

Prevenci nebo inhibici produkce TNFa těmito sloučeninami lze běžně analyzovat za použití anti-TNFa protilátek. Destičky (Nunc Immunoplates, Roskilde, DK) se například ošetřují 12 až 14 hodin při 4°C 5 gg/ml purifikovaných králičích anti-TNFa protilátek. Potom se takto ošetřené destičky 2 hodiny blokují při 25°C PBS/0,05% Tween, který obsahuje 5 mg/ml BSA. Po promytí se aplikovalo 100 μΐ neznámých a kontrolních vzorků a destičky se inkubovaly 12 až 14 hodin při 4°C. Potom se plotny promyly a analyzovaly pomocí konjugátu peroxidázy (křen) a ·· · · ·· ··

01-1178-99 Ho

f myších anti-TNFa monoklonálních protilátek a zabarvily o-fenylendiaminem ve fosfát-citrátovém pufru obsahujícím 0,012% peroxidu vodíku a odečet se provedl při 492 nm.

Sloučeniny podle vynálezu lze připravit pomocí metod, které jsou známé jako metody pro přípravu imidů. Výhodné obecné reakční schéma zahrnuje reakci substituovaného aminu s vhodným anhydridem. Dalšími, v daném oboru známými, syntetickými metodami, které lze v tomto případě použít, jsou například způsoby přípravy ftalimidosloučenin, které se připraví reakcí substituovaného aminu s anhydridem kyseliny ftalové, N-karbethoxyftalimidem nebo dikarboxaldehydem kyseliny ftalové. Tyto způsoby přípravy ilustrují následující reakční schémata:

A)

B) o

II piz^o v

II o

RNH·,

O

II

Pl/^CxNR

II o

PV^C\NCO,Et

RNH,

O

II

Pl/C^NR

V

II o

C)

D) o

_ph/^c— H 'C—H II o ř

“O“ ir

RNH,

RNH₂

O ll

Pí/^C^NR

H

O ?

_r3J>R

Ϊ o

E)

F) r/V

R<

Ph—Čs

CH-fi

O

R* >—(CH,)„OR' (CHjJnOR¹ rnh₂ ^CH<

01-1178-99 Ho ··

I « > « • ·

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kyselina 3-amino-3-(3',4’-dimethoxyfenyl)propionová

Míchaná suspenze 3,4-dimethoxybenzaldehydu (131 g, 788 mmol) a octanu amonného (121,5 g, 1576 mmol) v ethanolu (95%, 400 ml) se ohřála na 45 až 50°C, což vedlo k vytvoření oranžového roztoku. Do tohoto roztoku se přidala kyselina malonová (82,0 g, 788 mmol) a získaný roztok se přes noc vařil pod zpětným chladičem. Po ohřátí se vysrážela bílá pevná látka, získaná suspenze se nechala ochladit na pokojovou teplotu a přefiltrovala. Pevná látka se promyla ethanolem, vysušila na vzduchu a následně ve vakuu (60°C, <1 mm), čímž se získala kyselina 3-amino-3(3',4'-dimethoxyfenyl)propionová ve formě bílé pevné látky (100,14 g, 56% výtěžek), která se již nečistila.

T.t. 208,0-210,0°C ¹H NMR (D₂O/NaOD/TSP) δ 7,08-6,91 (m, 3H) , 4,22 (t, J=7Hz,

1H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) , 2,55 (dd, J=2,7Hz, 2H) ;

¹³C NMR (D₂O/NaOD/TSP) δ 182,9, 150, 8, 149, 8, 140,7, 121, 6,

114, 6, 112, 8, 58, 6, 55, 4, 49, 8.

01-1178-99 Ho

Příklad 2

Methyl-3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionát

Do míchané suspenze kyseliny 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl) propionové (70,1 g, 312 mmol) v methanolu (400 ml) se při teplotě 0°C po kapkách přidal acetylchlorid (47,6 ml, 667 mmol). Po dalších 15 minutách se ledová lázeň odstranila. Výsledný čirý roztok se míchal 2 hodiny při pokojové teplotě. Systém se otevřel a rozpouštědlo se přes noc vyfoukalo plynným dusíkem. K pevné látce se přidal methanol (50 ml) a ether (300 ml) . Výsledná suspenze se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Suspenze se přefiltrovala a pevná látka se promyla etherem (100 ml) . Pevná látka se rozpustila ve směsi uhličitanu sodného (200 ml, nasycený), vody (200 ml) a methylenchloridu (250 ml). Organická vrstva se separovala a vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem (3 x 250 ml). Sloučené organické vrstvy se vysušily nad síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se získal methyl-3-amino-3-(3', 4'dimethoxyfenyl)propionát ve formě oleje (60,2 g, 81% výtěžek).

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 1,77 (s, 2H, NH₂), 2,65 (d, J=7Hz, 2H,

CH₂) , 3,68 (s, 3H, CH₃) , 3,87 (s, 3H, CH₃) , 3,89 (s, 3H,

CH₃) , 4,39 (t, J=Hz, 1H, CH) , 6,81-6,93 (m, 3H, Ar); ¹³C NMR (CDCI3) δ 44,00, 51, 48, 52,18, 55, 72, 55,76, 109, 20,

111,02, 118,02, 137,21, 148,11, 148,93, 172,34. Elementární analýza vypočtena pro Ci₂Hi_SN0₄ . 0,1 H₂0: vypočteno: C,

59,19; H, 7,19; N, 5,81. Nalezeno: C, 59,38; H, 7,09; N,

5,9.

01-1178-99 Ho

Β BB · · ·

Β Β Β Β » Β Β • · · β Β Β ·

ΒΒΒ ΒΒ ΒΒΒ ΒΒΒ BB ΒΒ

Přiklad 3

3-Amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propan-l-ol

Roztok 3-amino-3-(3',4’-dimethoxyfenyl)propionátu (4,12 g, 17,2 mmol) v methanolu (50 ml) se pozvolna přidal do míchaného borohydridu sodného (6,51 g, 17,2 mmol). Potom, co bylo ukončeno počáteční šumění, se směs vařila 1 hodinu pod zpětným vařičem. Průběh reakce se monitoroval pomocí chromatografie na tenké vrstvě (20% ethylacetát/hexan, UV). Reakce se ukončila po jedné hodině. Reakce se nechala vychladnout a po vychladnutí se přidalo 20 ml vody. Po odstranění methanolu ve vakuu se vytvořila guma, které se extrahovala v methylenchloridu (3 x 20 ml) . Sloučené extrakty se vysušily nad síranem hořečnatým a po zahuštění poskytly olej, který se uložil do lednice. Získaná vosková, pevná látka se vysušila ve vakuu (60°C, <1 mm) a poskytla 3,30 g (86% výtěžek) produktu ve formě bílé pevné látky.

ji NMR (CDCIs) δ 6,91-6,78 (m, 3H) , 4,15-4,04 (m, IH) , 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,84-3,71 (s, 2H) , 3,91-2,45 (široké m, IH), 1, 95-1, 78 (m, 2H) .

Příklad 4

3-Amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-1-propanol

Do míchaného borohydridu sodného v pevném stavu (94,18 g, 2,49 mol) se při 0°C přidal methanol (50 ml). Do této směsi se rovněž při 0°C v průběhu jedné hodiny přidal roztok methyl-3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propionátu (59,5 g, 249 mmol) v methanolu (950 ml). Získaná směs se

01-1178-99 Ho • · · « ·<· minut míchala v ledové lázni, dokud se teplota reakční směsi neustálila na teplotě 35°C nebo nižší. (Upozornění: pokud se ledová lázeň odstraní příliš brzy, může dojít k vysoce exoterní reakci.) Vodní lázeň se potom odstranila a roztok se vařil 16 hodin pod zpětným chladičem. Po uplynutí této doby se roztok nechal ochladit na pokojovou teplotu. Do roztoku se při 0°C přidala voda (300 ml) a následně methylenchlorid (250 ml) . Výsledná suspenze se přefiltrovala. Polovina filtrátu se odpařila ve vakuu. Výsledný roztok se rozpustil v methylenchloridu (500 ml) a vodě (300 ml). Organická vrstva se separovala, vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem (3 x 500 ml). Sloučené organické vrstvy se promyly solankou (100 ml) a vysušily nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla se získal olej, který po vysušení ve vakuu poskytl 3-amino-3-(3',4'dimethoxyfenyl)-1-propanol ve formě bílé, pevné látky (42,15 g, 80% výtěžek).

T.t. 63,5-65,5°C.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 6,91-6,78 (m, 3H) , 4,15-4,04 (m, 1H) , 3,89 (S, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,84-3,71 (s, 2H) , 3,91-2,45 (m, 1H) , 1, 95-1, 78 (m, 2H) . Elementární analýza vypočtena pro CiiHi₇NO₃: vypočteno: C, 62,54; H, 8,11; N, 6,63. Nalezeno: C, 62,01; H, 7,80; N, 6,49.

Příklad 5

3-Ftalimido-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propan-l-ol

Směs 3-amino-3-(3',4'-dimethoxyfenyl)propan-l-olu (1,11 g, 5 mmol) a anhydridu kyseliny ftalové (0,74 g, 5 mmol) se společně roztavila a míchala 5 minut. Po ochlazení se vytvořila zeleno-žlutá, skelná, polotuhá

01-1178-99 Ho látka, která se míchala v etheru a poskytla 1,62 g (95 %) surového produktu ve formě bílé, pevné látky. Surový produkt se purifikoval mžikovou chromatografií (silikagel, 40% ethylacetát/methylenchlorid) a poskytl 1,25 g (73% výtěžek) produktu ve formě bílé, pevné látky.

¹H NMR (CDCIs) δ 7,85-7, 63 (m, 4H) , 7,18-7,07 (m, 2H) , 6,866,76 (m, 1H), 5, 62-5, 49 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H), 3,79-3, 63 (m, 2H) , 2,89-2,71 (m, 1H) , 2, 64-2,47 (m, 1H), 1, 87-1,73 (br m, 1H) . ¹³C NMR (CDC1₃) δ 168,5, 148,8, 148, 6, 133, 9, 131, 8, 131,7, 123,2, 120,7, 111, 6, 110, 8,

59,8, 55,0, 55,8, 51,4, 33,9. Elementární analýza vypočtena pro C19H19NO5. Vypočteno: C, 66, 85; H, 5,61; N, 4,10. Nalezeno: C, 66,70; H, 5,60; N, 4,06. HPLC 100%.

Příklad 6

Kyselina 3-amino-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)propionová

Míchaná směs 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehydu (119,5 g, 664 mmol) a octanu amonného (148,3 g, 1,99 mol) v ethanolu (300 ml, 95% roztok) se ohřála na 45°C. Do směsi se přidala kyselina malonová (69 g, 664 mmol) a následně ethanol (100 ml, 95% roztok) . Směs se vařila 18 hodin pod zpětným chladičem. Po uplynutí této doby se směs ochladila na pokojovou teplotu a 2 hodiny míchala. Suspenze se přefiltrovala a pevná látka se promyla studeným ethanolem (5 x 50 ml) . Tímto způsobem se získala kyselina 3-amino-3(3' -ethoxy-4'-methoxyfenyl)propionová ve formě bílé, pevné látky, která se přes noc sušila ve vakuové peci (94,75 g, 60% výtěžek).

T.t. 224,0-225,5°C.

01-1178-99 Ho • · » ί t ( • ·

^XH NMR (D₂O/NaOD) δ 1,41 (t, J=7Hz, 3H, CH₃) , 2,25-2,56 (m, 2H, CH₂), 3,83 (s, 3H, CH₃) , 4,14 (q, J=7Hz, 2H, CH₂) , 4,19 (t, J=7Hz, 1H, NCH) , 6, 98-7,04 (m, 3H, Ar); ¹³C NMR (D₂O/NaOD) δ 16,75, 49,81, 55,45, 58,46, 67,63, 114,17, 114,71, 121,76, 140,69, 149,91, 150,09, 182,97. Elementární analýza vypočtena pro C12H17NO4: vypočteno: C, 60, 24; H, 7,16; N, 5,85. Nalezeno: C, 60,21; H, 7,12; N, 5,88.

Příklad 7

Methyl-3-amino-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)propionát

Do míchané suspenze kyseliny 3-amino-3-(3'ethoxy-4'methoxyfenyl)propionové (89,47 g, 374,4 mmol) v methanolu (500 ml) se při 0°C po kapkách přidal acetylchlorid (54 ml, 757 mmol) . Po 15 minutách se ledová lázeň odstranila a výsledný čirý roztok se míchal 2 hodiny při pokojové teplotě. Systém se otevřel a rozpouštědlo se nechalo přes noc vyfoukat plynným dusíkem. K pevné látce se přidal methanol (50 ml) a ether (300 ml) . Výsledná suspenze se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Suspenze se přefiltrovala a pevná látka se promyla etherem (100 ml). Pevná látka se rozpustila ve směsi nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (200 ml), vody (200 ml) a methylenchloridu (250 ml) . Organická vrstva se separovala a vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem (3 x 250 ml) . Sloučené organické vrstvy se vysušily nad síranem horečnatým a po odstranění rozpouštědla poskytly methyl-3amino-3-(3'-cyklopentoxy-4'-methoxyfenyl)propionát ve formě oleje (80,84 g, 85% výtěžek).

^XH NMR (CDCla) δ 1,46 (t, J=7Hz, 3H, CH₃) , 1,75 (s, 2H, NH₂), 2,64 (d, J=7Hz, 2H, CH₂) , 3,68 (s, 3H, Cfiý) , 3,86 (s,

01-1178-99 Ho • ' · · • · · « • ·· • · · • · · « · · · · • *· · · ·· · ♦· · • * · · · • · ··· ··· • · ·

9· · ·· ·»

3H, CH₃) , 4,10	(q, J=7Hz, 2H, 0¾)	, 5,36	(t, J=7Hz, 1H
NCH), 6,80-6,91	(m, 3H, Ar); ¹³C NMR	(CDC1₃)	δ 14,74, 44,09
51,55, 52,23, 55	,91, 64,23, 110,77,	111,39,	118,07, 137,21
148,31, 148,49,	172,44.

Příklad 8

3-Amino-3-(3' -ethoxy-4'-methoxyfenyl)-1-propanol

Do míchaného borohydridu sodného v pevném stavu (121 g, 3,19 molu) se při 0°C přidal methanol (50 ml). Do této směsi se rovněž při 0°C v průběhu jedné hodiny přidal roztok methyl-3-amino-3(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)propionátu (80,84 g, 319,5 mmolu) v methanolu (1500 ml). Získaná směs se 30 minut míchala v ledové lázni, dokud se teplota reakční směsi neustálila na teplotě 35°C nebo nižší. (Upozornění: pokud se ledová lázeň odstraní příliš brzy, může dojít k vysoce exoterní reakci.) Vodní lázeň se potom odstranila a roztok se 16 hodin vařil pod zpětným chladičem. Po uplynutí této doby se roztok nechal ochladit na pokojovou teplotu. Do roztoku se při 0°C přidala voda (300 ml) a následně methylenchlorid (250 ml). Výsledná suspenze se přefiltrovala. Polovina filtrátu se odpařila ve vakuu. Výsledný roztok se rozpustil v methylenchloridu (500 ml) a vodě (300 ml) . Organická vrstva se separovala. Vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem (3 x 500 ml). Sloučené organické vrstvy se promyly solankou (100 ml) a vysušily nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla se získal olej, který po vysušení ve vakuu poskytl 3-amino3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-1-propanol ve formě bílé, pevné látky (53 g, 74% výtěžek).

• flfl · · ·· ·· • flfl fl flfl flfl · flfl · ··· · ♦ · · · · flfl flfl · · · ······ flflfl flfl flfl ··· ·· ··· fl·· flfl flfl

01-1178-99 Ho ¹H NMR (CDC1₃) δ 1,47 (t, J=6,8Hz, 3H, C%) , 1,84-1, 90 (m, 2H, CH₂) , 2,58 (br s, 3H, NH₂, OH), 3,78 (t, J=5,5Hz, 2H,

0CH₂) , 3,86 (s, 3H, CH₃) , 4,04-4,15 (m, 3H, 0H₂, NCH),

6,84 (m, 3H, Ar); ¹³C NMR (CDC1₃) δ 14,74, 39, 78, 55, 84,

55,91, 61,86, 64,28, 110,55, 111,47, 117,58, 138,82,

148,27, 148,32. Elementární analýza vypočtena pro Ci₂Hi₉NO₃:

vypočteno: C, 63,98; H, 8,50; N, 6,22. Nalezeno: C, 63,73; H, 8,44; N, 6,14.

Příklad 9

3- (3' -Ethoxy-4' -methoxyfenyl) -3-ftalimido-l-propanol

Směs 3-amino-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-1-propanolu (8,4 g, 37,3 mmol) a uhličitanu sodného (3,95 g, 37,3 mmol) v acetonitrilu a vodě (od každého 40 ml) se 15 minut míchala při pokojové teplotě. Do roztoku se přidal Nkarbethoxyftalimid (8,18 g, 37,3 mmol) ve formě pevné látky. Po 20 minutách se acetonitril odstranil ve vakuu. Vodný roztok se extrahoval methylenchloridem (3 x 50 ml) . Sloučené organické vrstvy se promyly kyselinou chlorovodíkovou (40 ml, IN) a vysušily nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla se získal zelený olej, do kterého se přidal ether (25 ml) a hexan (2 ml). Ze vzniklé suspenze se odfiltrovala pevná látka, která poskytla 1 g 3-(3'ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3-ftalimido-l-propanolu ve formě bílé, pevné látky. Matečný louh se purifikoval za použití chromatografie (silikagel 500 g, 10, 15, 20% EtOAc/CH₂Cl₂) a poskytl 2,54 g 3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3-ftalimidol-propanolu ve formě pevné látky. Celkový výtěžek tedy činil 3,54 g (27% výtěžek).

T.t. 112,0-114,0’C.

• ·

01-1178-99 Ho • · » « ·· ¹H NMR (CDC1₃) δ 1,45 (t, J=7Hz, 3H, CH₃) , 1,59-1, 65 (br s, 1H, OH), 2,49-2,59 (m, 1H, CHH) , 2,71-2,83 (m, 1H, CH#) ,

3, 66-3, 69 (m, 2H, 0CH₂) , 3,84 (s, 3H, CH₃) , 4,10 (q, 7=7Hz, 2H, MeCíf₂) , 5,53 (dd, 7=6,5, 9,5 Hz, 1H, NCH) , 6,81 (d, <7=8,2 Hz, 1H, Ar), 7,09-7,27 (m, 2H, Ar), 7, 66-7, 72 (m, 2H, Ar), 7,76-7,82 (m, 2H, Ar); ¹³C NMR (CDC1₃) δ 14,72, 33, 86,

51,46, 55, 88, 59, 84, 64,34, 111, 16, 113, 05, 120, 68, 123,20, 131,64, 131,86, 133,94, 148,17, 148,97, 168,49. Elementární analýza vypočtena pro C₂oH₂iN0₅: vypočteno: C, 67,59; H, 5,96; N, 3,94. Nalezeno: C, 65,40; H, 5,81; N, 3,84.

Příklad 10

Kyselina 3-amino-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)propionová

Míchaná směs 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu (54,9 g, 249 mmol) a octanu amonného (58,2 g, 748 mmol) v ethanolu (200 ml, 95% roztok) se ohřálo na 45°C. Do nažloutlé suspenze se přidala kyselina malonová (25,9 g, 249 mmol) ve formě pevné látky. Směs se vařila 16 hodin pod zpětným chladičem. Po uplynutí této doby se ochladila na pokojovou teplotu. Získaná suspenze se přefiltrovala a pevná látka se promývala studeným ethanolem (200 ml), dokud se neodbarvila. Bílá, pevná látka se sušila ve vakuové peci (45°C, 133,32 Pa) a poskytla kyselinu 3-amino-3-(3'cyklopentoxy-4'-methoxyfenyl)propionovou ve formě bílé, pevné látky (41,97 g, 61% výtěžek).

T.t. 234,0-235,0°C.

¹H NMR (CDC1₃) δ 1, 62-1, 98 (m, 8H, C₅H₈) , 2,53 (d, 7=7Hz,

2H, CH₂) , 3,80 (s, 3H, CH₃) , 4,21 (t, 7=7Hz, 1H, OCH), 4,84-4,86 (m, 1H, NCH) , 6, 96-7,03 (m, 3H, Ar); ¹³

C NMR

01-1178-99 Ho • ·· * · ·· ··

9·· · ·· · · · 9 9 9 • ·· · · ···· • 9 · 9 9 9 9 999 999 • 9 9 9 9 9 9

999 99 999 999 99 99 ť

(CDCla) δ 26, 33, 34,97, 49,78, 55,32, 58,48, 83, 99, 114,99, 116,04, 121,63, 10,63, 149,12, 150,75, 182,87. Elementární analýza vypočtena pro Ci₅H₂iNO₄: vypočteno: C, 64,50; H, 7,58; N, 5,01. Nalezeno: C, 64,54; H, 7,68; N, 4,93.

Příklad 11

Methyl-3-amino-3-(3'-cyklopentoxy-4'-methoxyfenyl)propionát

Do míchané suspenze kyseliny 3-amino-3-(3'cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)propionové (30 g, 279 mmol) v methanolu (150 ml) se při teplotě 0°C po kapkách přidal acetylchlorid (15,2 ml, 212 mmol). Po dalších 15 minutách se ledová lázeň odstranila. Výsledný čirý roztok se míchal 2 hodiny při pokojové teplotě. Systém se otevřel a rozpouštědlo se přes noc vyfoukalo plynným dusíkem. K pevné látce se přidal methanol (50 ml) a ether (30 ml). Výsledná suspenze se 1 hodinu míchala při pokojové teplotě. Suspenze se přefiltrovala a pevná látka se promyla etherem (100 ml). Pevná látka se rozpustila ve směsi vodného roztoku uhličitanu sodného (200 ml, nasycený), vody (200 ml) a methylenchloridu (250 ml). Organická vrstva se separovala a vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem (3 x 250 ml). Sloučené organické vrstvy se vysušily nad síranem horečnatým. Odstraněním rozpouštědla se získal methyl-3amino-3-(3'-cyklopentoxy-4'-methoxyfenyl)propionát ve formě oleje (28,41 g, 90% výtěžek).

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 1,56-1, 97 (m, 10H, NH₂, C₅H_S) , 2,62 (d,

J=7Hz, 2H, CH₂) , 3,67 (s, 3H, 0¾) , 3,81 (s, 3H, 0¾) , 4,34 (t, J=6,8 Hz, 1H, CH) , 4,74-4,79 (dd, J=5, 8,5 Hz, 1H, NCH) , 6,78-6, 90 (m, 3H, Ar); ¹³C NMR (CDC1₃) δ 23,

97, 32,76,

01-1178-99 Ho ·«· · · ··♦· • · · » · · ·· φ ♦ · · φ φφ φ φ φ · · ® • · * » · φ · φφ φ φφ φ • · · · · φ · • ΦΦ ·· ··♦ »Φ· ·· »·

44,17, 51,58, 52,25, 56,07, 80,37, 111,96, 113,08, 119,08, 137,25, 147,72, 149,27, 172,49.

Příklad 12

3-Amino-3-(3'-cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)-1-propanol

Do míchaného borohydridu sodného v pevném stavu (37 g, 978 mol) se při 0°C přidal methanol (50 ml). Do této směsi se rovněž při 0°C v průběhu 1 hodiny přidal roztok methyl3-amino-3-(3'-cyklopentyloxy-4’-methoxyfenyl)propionátu (27 g, 92,2 mmol) v methanolu (500 ml). Získaná směs se 30 minut míchala v ledové lázni, dokud se teplota reakční směsi neustálila na teplotě 35°C nebo nižší. (Upozornění: pokud se ledová lázeň odstraní příliš brzy, může dojít k vysoce exoterní reakci.) Vodní lázeň se potom odstranila a roztok se vařil 16 hodin pod zpětným chladičem. Po uplynutí této doby se roztok nechal ochladit na pokojovou teplotu. Do roztoku se při 0°C přidala voda (125 ml) a následně methylenchlorid (250 ml) . Výsledná suspenze se přefiltrovala. Polovina filtrátu se odpařila ve vakuu.

Výsledný roztok se rozpustil v methylenchloridu (250 ml) a vodě (200 ml). Organická vrstva se separovala, vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem (3 x 250 ml). Sloučené organické vrstvy se promyly solankou (100 ml) a vysušily nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla se získal olej, který po vysušení ve vakuu poskytl 3-amino-3-(3'cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)-1-propanol ve formě bílé, pevné látky (22,3 g, 91% výtěžek).

T.t. 216,0-217,5°C.

'‘'H NMR (CDCla) δ 1, 52-1, 68 (m, 2H, Ctf₂) , 1,76-1,91 (m, 8H,

C₅H₈) , 2,92 (br s, 3H, NH₂, OH), 3,76 (t, J=5,5 Hz, 2H,

01-1178-99 Ho • ·· • · · · · • ·· • 9 9 9

9 9

999 99 9

99 99

9999

9 9 9 9 · 999 999

9 9

999 99 99

CH₂) , 3,82 (s, 3H, CH₃) , 4,06 (t, J=Hz, 1H, OCE), 4,76-4,79 (m, 1H, NCH), 6, 82-6, 84 (m, 3H, Ar); ¹³C NMR (CDC1₃) δ

23, 96, 32,75, 39, 91, 55, 59, 56, 10, 61, 62, 80, 46, 112,11,

112,99, 117,75, 138,65, 147,74, 149,12. Elementární analýza vypočtena pro C15H23NO3: vypočteno: C, 67,05; H, 8,64; N,

5,20. Nalezeno: C, 67,02; H, 8,41; N, 5,08.

Příklad 13

3- (3' -Cyklopentyloxy-4' -methoxyfenyl) -3-ftalimido-1propanol

Směs 3-amino-3-(3'-cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)-1propanolu (4,31 g, 16,24 mmol) a anhydridu kyseliny ftalové (2,41 g, 16,27 mmol) se 6 minut tavila pomocí horkovzdušné pistole. Potom se směs nechala ochladit na pokojovou teplotu. Chromatografie (silikagel 100 g, 1:5 EtOAc:CH₂Cl₂) poskytla 3-(3'-cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)-3-ftalimido-l-propanol ve formě pevné látky (4,97 g, 77% výtěžek). T.t. 59,0-61,0^oC

NMR (CDCI3) δ 1, 56-1, 98 (m, 9H, OH, C₅H₈) , 2,48-2,59 (m,

1H, CHF), 2,71-2,83 (m, 1H, CHH) , 3, 66-,74 (m, 2H, 00¾) ,

3,80 (s, 3H, 0¾) , 4,74-4,80 (m, 1H, CH) , 5,51 (dd, J=6,5,

9,4 Hz, 1H, NCH) , 6,78 (d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 7, 05-7,09 (m, 1H, Ar), 7,16-7,17 (m, 1H, Ar), 7, 64-7,70 (m, 2H, Ar),

7,75-7,81 (m, 2H, Ar); ¹³C NMR (CDC1₃) δ 24,02, 32,71, 38, 84, 51, 44, 55, 94, 59, 75, 80,35, 111,58, 115, 06, 120, 54, 123,12, 131,60, 131,80, 133,86, 147,48, 149,55, 168,43. Elementární analýza vypočtena pro Ο₂₃Η₂₅ΝΟ₅: vypočteno: C, 69,86; H, 6,37; N, 3,54. Nalezeno: C, 69,51; H, 6,41; N, 3,54.

01-1178-99 Ho • ' 4 4 · ·· · 4 44 4

44 ·

4 4 4 ·

4· 4

444 44 444 4

44

4 4 4

444 444

4

44

Příklad 14

3-(3'-Ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3-(3''-nitroftalimido)-1propanol

Směs 3-amino-3-(3’-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-1-propanolu (4,0 g, 17,8 mmol) a anhydridu kyseliny 3-nitroftalové (3,44 g, 19,8 mmol) se 6 minut tavila pomocí horkovzdušné pistole. Potom se směs nechala ochladit na pokojovou teplotu. Chromatografie (silikagel 80 g, 1:5 EtOAc: CH₂C1₂) poskytla 3-(3'-ethoxy-4'-methoxy)fenyl-3-(3'' -nitroftalimido)-1-propanol ve formě žluté pevné látky (3,67 g, 52% výtěžek).

T.t. 143,0-145,0°C.

¹H NMR (CDCIs) δ 1,47 (t, J=7 Hz, 3H, 0¾) , 1, 48-1, 52 (br s, 1H, OH) , 2,51-2,62 (m, 1H, CHF), 2,72-2,84 (m, 1H, CHíř) ,

3, 69-3,73 (m, 2H, 0CH₂) , 3,85 (s, 3H, CH₃) , 4,12 (q, J=7 Hz, 2H, CH₂) , 5,56 (dd, J=6,5, 9 Hz, 1H, NCH) , 6,82 (d, J=8

Hz, 1H,	Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar)	i, 7,85-7	,91 (m,	1H, Ar)
8,06-8,	09 (m, 2H, Ar); ¹³C NMR	(CDCIs)	δ 14,71,	33, 51
52,61,	55,91, 59,87, 64,43, 111,26	, 113,08,	120,91,	123,52
126,91,	128,45, 130,82, 133,97,	135,21,	145,13,	148,27

149,25, 163,02, 165,97. Elementární analýza vypočtena pro

C₂oH₂oN₂07: vypočteno: C, 60, 00; H, 5,03; N, 7,00. Nalezeno: C, 59, 83; H, 4,97; N, 6,86.

01-1178-99 Ho ·· · · · · · · • · * · 9 · 999999

9 9 9 9 9

999 999 99 99 *

Přiklad 15

3-(3''-Aminoftalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-1propanol

Směs 3-amino-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3-(3' ' nitroftalimido)-1-propanolu (600 mg, 1,5 mmol) a Pd/C (100 mg, 10%) v ethylacetátu (40 ml) se 16 hodin protřepávala pod dusíkem (0,1 MPa). Směs se přefiltrovala přes filtrační polštářek celíte. Odstranění rozpouštědla a chromatografie (silikagel 80 g, 1:3 EtOAc:CH₂C1₂) poskytly 3-(3''-aminoftalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-1-propanol ve formě žluté pevné látky (495 mg, 89% výtěžek).

T.t. 81,0-83,0°C.

^XH NMR (CDCIs) δ 1,45 (t, J=6,8 Hz, 3H, CH₃) , 1,80 (br s,

1H, OH), 2,45-2, 52 (m, 1H, CH#) , 2,71-2,80 (m, 1H, CH#) ,

3, 66-3, 75 (m, 2H, 0C#₂) , 3,84 (s, 3H, CH₃) , 4,09 (q, J=6,8 Hz, 2H, 0¾) , 5,23 (br s, 2H, N#₂) , 5,47 (dd, J=6,4, 9,8

Hz, 1H,	CH) , 6,78-6, 83 (m, 2H, Ar)	, 7,07-7	,13 (m,	3H, Ar),
7,33-7,	39 (m, 1H, Ar); ¹³C NMR	(CDCIs)	δ 14,72,	33,92,
50,79,	55,87, 59,76, 64,34, 111,03,	, 111,14,	112,01,	113,07,
120,52,	121, 60, 131, 94, 132,49,	135,09,	145,24,	148,11,

148,84, 168,76, 170,31. Elementární analýza vypočtena pro

C₂₀H₂₂N₂O₅: vypočteno: C, 64,85; H, 5,99; N, 7,56. Nalezeno: C, 64,44; H, 6,14; N, 6,88.

01-1178-99 Ho ·· » a ·· ·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ··

Příklad 16

3-(3⁷-Ethoxy-4⁷-methoxyfenyl)-3-(3⁷,4⁷,5',6'-tetrahydroftalimidoyl)-1-propanol

Směs 3-amino-3-(3'-ethoxy-4⁷-methoxyfenyl)-1-propanolu (4,0 g, 17,76 mmol) a anhydridu kyseliny 3,4,5,6-tetrahydroftalové (2,80 g, 18,4 mmol) se 6 minut tavila pomocí horkovzdušné pistole. Potom se směs nechala ochladit na pokojovou teplotu. Chromatografie (silikagel 150 g, 1:3 EtOAc: CH₂C1₂) poskytla 3-(3⁷-ethoxy-4⁷-methoxyfenyl)-3(3⁷,4', 5⁷,6⁷ -tetrahydroftalimidoyl)-1-propanol ve formě oleje (4,96 g, 75% výtěžek).

ý NMR (CDCIs) δ 1,45 (t, J=6,8 Hz, 3H, CH₃) , 1,70-1, 80 (m, 4H, CH₃, CH₃) , 1,91 (br s, 1H, OH), 2,27-2,32 (m, 4H, CH₂,

CH₂) , 2,41-2,58 (m, 1H, CHH) , 2,61-2,68 (m, 1H, CHF), 3,593,65 (m, 2H, CH₂) , 3,84 (s, 3H, CH₃) , 4,09 (q, J=6, 9 Hz, 2H, CH₂) , 5,26 (dd, J=6, 6, 9,5 Hz, 1H, NCF) , 6,79 (d, J=8

Hz, 1H, Ar), 7,00-7,09 (m, 2H, Ar); ¹³C NMR (CDC1₃) δ 14,64, 19, 83, 21, 19, 34,10, 50, 90, 55,79, 59, 69, 64,24, 111,04,

112,86, 120,41, 132,11, 141,28, 148,01, 148,73, 171,19.

Elementární analýza vypočtena pro C₂oH₂₅N0₅: vypočteno: C, 66, 84; H, 7,01; N, 3,90. Nalezeno: C, 66,89; H, 6,84; N, 3,77.

• ·· v 9 99 99 · 9 ·· 99 · · · ·

99 t · «··· •9 9« 9 9 9 9·····

9 9 9 9 9 9

999 99 ··· 999 99 99

01-1178-99 Ho

Příklad 17

3-(3'4' -Dimethoxyfenyl)-3-(1'-oxoisoindolinyl)-1-propanol

Do míchané suspenze kyseliny 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)3-(1'-oxoisoindolinyl)propionové (3,74 g, 10,96 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) se při -10°C-15°C (ledová solná lázeň) přidal boran v tetrahydrofuranu (11 ml, 1M, 11 mmol). Přes noc se suspenze nechala pozvolna ohřát na pokojovou teplotu. Do výsledného čirého roztoku se přidala voda (20 ml) a následně uhličitan draselný (6 g). Organická vrstva se separovala. Vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem (2 x 50 ml). Sloučené organické vrstvy se promyly uhličitanem sodným (20 ml, nasycený roztok) a solankou (20 ml) a vysušily nad síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla a chromatografie (silikagel, 100 g, 1:2, 1:1 EtOAc/CH₂Cl₂) poskytly 3-(3'4'-dimethoxyfenyl)-3(1'-oxoisoindolinyl)-1-propanol ve formě oleje (2,52 g, 70% výtěžek). Do tohoto oleje se předal ether (6 ml) a dvě kapky methanolu. Hexan se přidával, dokud se roztok nezakalil. Potom se směs míchala 30 minut a po přefiltrování poskytla bílou, pevnou látku.

T.t. 101,5-103,0°C.

^XH NMR (CDCIs) δ 1,99-2,36 (m, 3H, CK₂, OH) , 3, 49-3, 80 (m,

2H, 0CH₂) , 3,85 (s, 3H, CH₃) , 3,89 (s, 3H, CH₃) , 3,91 (d, J=17,2 Hz, 1H, CHH) , 4,19 (d, J=17,2 Hz, 1H, CHH) , 5,75 (dd, J=4, 11,5 Hz, 1H, NCH) , 6,86-7,00 (m, 3H, Ar), 7,277,56 (m, 3H, Ar), 7,86-7,89 (m, 1H, Ar); ¹³C NMR (CDC1₃) δ

33, 87, 46,22, 50, 61, 55, 91, 56, 01, 58,55, 111, 04, 111, 73,

119,66, 122,81, 123,89, 128,64, 131,33, 131,56, 132,09,

141,35, 148,81, 148,24, 169,45. Elementární analýza ··«

01-1178-99 Ho » « ·· • · ·· 0· vypočtena pro C₁₉H₂₁NO₄: vypočteno: C, 69,71; H, 6,47; N, 4,28. Nalezeno: C, 69,51; H, 6,27; N, 4,12.

Příklad 18

3-(3',4'-Dimethoxyfenyl)-l-methoxy-3-ftalimidopropan

Do roztoku 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-3-ftalimido-lpropanolu (1,02 g, 2,99 mmol) a methyljodidu (0,37 ml,

5.94 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při pokojové teplotě přidal hydrid sodný (358 mg, 60% roztok,

8.95 mmol). Směs se míchala 45 minut při pokojové teplotě a následně 2 hodiny vařila pod zpětným chladičem. Do ochlazené směsi se po kapkách přidal chlorid amonný a následně kyselina chlorovodíková (IN, 25 ml) . Organická vrstva se separovala a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (3 x 25 ml) . Sloučené organické vrstvy se promyly solankou (25 ml) a vysušily nad síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla a chromatografie (silikagel 100 g, 1:5 EtOAc:hexan) poskytly 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-1methoxy-3-ftalimidopropan ve formě bílé, pevné látky (750 mg, 71% výtěžek).

T.t. 91,5-92,5*0.

^XH NMR (CDCIs) δ 2,50-2,59 (m, IH, CHH) , 2,70-2,86 (m, IH,

CHH), 3,27 (s, 3H,	CH₃) , 3,39 (t, J=6 Hz, 2H, 0¾) , 3,85
(s, 3H, CH₃) , 3,88	(s, 3H, CH₃) , 5,49 (dd, J=6,8,	9,2 Hz,
IH, NCíf) , 6,81 (d,	J=8 Hz, IH, Ar), 7,11-7,15 (m,	2H, Ar) ,
7,67-7,72 (m, 2H,	Ar), 7,77-7,82 (m, 2H, Ar);	¹³C NMR
(CDCIs) δ 31,29,	51, 93, 55, 80, 58, 69, 69, 64,	110,84,
115,56, 120,62, 123,12, 131,90, 1332,03, 133,84,	148,58,
148,81, 168,38. Elementární analýza vypočtena pro	C₂₀H₂₁NO₅:

01-1178-99 Ho

•	99		V	•	99		• ·
• · ·			• ·	« ·	9	•	• ·
•	99		•	•	9	•	• ·
• ·		• ·	9	9	9 9 9	•	• 9 ·
• 9		•	9	9		•	•
9 99	99		999	9 99	99		*·

vypočteno: C, 67,59; H, 5,96; N, 3,94. Nalezeno: C, 67,54; H, 5,97; N, 3,84.

Příklad 19

3-(3'-Ethoxy-4'methoxyfenyl)-l-methoxy-3-ftalimidopropan

Do míchané směsi hydridu sodného (110 mg, 60% roztok, 2,75 mmol) v tetrahydrof uranu (8 ml) se při pokojové teplotě přidal jodomethan (0,54 g, 3,78 mmol) a následně 3(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3-ftalimido-l-propanol (850 mg,

2,39 mmol). Směs se 15 hodin míchala při pokojové teplotě. Potom se do směsi přidal chlorid amonný (20 ml, nasycený roztok). Organická vrstva se separovala. Vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem (2 x 50 ml) . Kombinované organické vrstvy se promyly solankou (50 ml) a vysušily nad síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla a chromatografie (silikagel 200 g, 1:12 EtOAc: CH₂C1₂) poskytly 3(3'-ethoxy-4'methoxyfenyl)-l-methoxy-3-ftalimidopropan ve formě oleje (360 mg, 41% výtěžek). Po víkendovém stání při pokojové teplotě výsledný olej ztuhl.

T.t. 67,5-70,0°C.

£ NMR (CDC1₃) δ 1,45 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃) ,

2,50-2, 60 (m, 1H, CHH), 2,71-2,85 (m, 1H, CHH) , 3,26 (s,

3H, CH₃) , 3,39 (t, J=6 Hz, 2H, CH₃) , 3,84 (s, 3H, CH₃) , 4,10 (q, J=7 Hz, 2H, CH₂) , 5,47 (dd, J=7, 9,3 Hz, 1H, NCH) , 6,81 (d, J= Hz, 1H, Ar), 7,09-7,16 (m, 2H, Ar), 7, 66-7, 69 (m,

2H, Ar), 7,76-7,82 (m, 2H, Ar); ¹³C NMR (CDC1₃) δ (APT)

14,67 (CH₃), 31,23 (CH₂) , 51,89 (CH₃) , 58, 63 (CH) , 64,25 (CH₂), 69, 62 (CH₂), 111,13 (CH) , 112,98 (CH) , 120,58 (CH) ,

123, 06 (CH), 131,87 (C) , 131,92 (C) , 133,78 (CH), 148,09 (C), 148,84 (C), 168,33 (C). Elementární analýza vypočtena

01-1178-99 Ho ·· ·· « « » • ·· • « · · • · ♦

44* ·* · v* • 4 · 4 4 • *444 • 4 444 444 • · 4

44· »4 44 pro C21H23NO5 0,05 H₂O: vypočteno: C, 67, 66; H, 6,23; N,

3,75. Nalezeno: C, 67,91; H, 6,00; N, 3,71.

Příklad 20

3-(3'-Cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)-l-methoxy-3-ftalimidopropan

Do roztoku 3-(3'-cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)-3ftalimido-l-propanolu (786 mg, 1,99 mmol) a methyljodidu (0,25 ml, 4,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při pokojové teplotě přidal hydrid sodný (160 mg, 60% roztok, 4,0 mmol). Směs se 1 hodinu míchala při pokojové teplotě a následně 35 minut vařila pod zpětným chladičem. Směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu a do takto ochlazené výsledné směsi se přidalo několik kapek chloridu amonného a následně kyselina chlorovodíková (IN, 25 ml) . Organická vrstva se separovala. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (3 x 30 ml). Sloučené organické vrstvy se promyly solankou (25 ml) a vysušily nad síranem sodným. Odstranění rozpouštědla a chromatografie (silikagel 100 g, 1:5 EtOAc:hexan) poskytly 3-(3'-cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl) -l-methoxy-3-ftalimidopropan ve formě oleje (510 mg, 63% výtěžek). Získaný olej, potom co byl ponechán v klidu při pokojové teplotě, ztuhl a poskytl bílou, pevnou látku.

T.t. 77,5-80,0°C.

^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,58-1, 96 (m,

CHE)	, 2,70-2,85 (m, 1H,	CHE) ,
J=6	Hz, 2H, CE₂) , 3,81	(s,
OCE)	, 5,46 (dd, J=7, 9,3	Hz,
1H,	Ar), 7,06-7,10 (m,	1H,

3H,

1H, Ar) ,

7,78-7,82

7,67-7,69 (m, 2H, Ar),

8H, C₅H₈) , 2,45-2,55 (m, 1H,

3,26 (s, 3H, 0¾) , 3,39 (t,

CH₃) , 4,78-4,80 (m, 1H,

NCE), 6,79 (d, J=8,3 Hz,

7,17-7,26 (m, 1H, Ar), (m, 2H, Ar);

C NMR

01-1178-99 Ho ··· · · · · · · • · · · · · · ······ • · · · · · · ··· ·· ··· ··· · · ·« (CDC1₃) δ 24,08, 31, 30, 32,76, 51, 94, 56, 00, 58,71, 69,71,

80,37, 111,63, 115,09, 120,53, 123,12, 131,92, 131,96,

133,81, 147,53, 149,55, 169,37. Elementární analýza vypočtena pro C24H27NO5: vypočteno: C, 70, 40; H, 6,65; N, 3,42. Nalezeno: C, 70,32; H, 6,61; N, 3,31.

Příklad 21 l-Ethoxy-3- (3' -ethoxy-4' -methoxyfenyl) -3-ftalimidopropan

Do míchaného roztoku 3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3ftalimido-l-propanolu (1 g, 2,82 mmol), ethylbromidu (0,42 ml, 5,63 mmol) a tetrabutylamoniumjodidu (200 mg, 0,54 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při pokojové teplotě přidal hydrid sodný (270 mg, 60%, 4,75 mmol). Směs se 45 minut míchala při pokojové teplotě a potom 4 hodiny vařila pod zpětným chladičem. Do směsi se přidalo několik kapek chloridu amonného a následně kyselina chlorovodíková (1N, 25 ml) . Organická vrstva se separovala. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (3 x 25 ml). Sloučené organické vrstvy se promyly solankou (25 ml) a vysušily nad síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla a chromatografie (silikagel 100 g, 1:5 EtOAc:hexan) poskytly 1ethoxy-3- (3' -ethoxy-4' -methoxyf enyl) -3-ftalimidopropan ve formě oleje (800 mg, 74% výtěžek).

^XH NMR (CDCI3) δ 1,06 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃) , 1,46 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃) , 2, 46-2,58 (m, 1H, CHH) , 2,75-2,95 (m, 1H, CHH) ,

3,37 (q, J=7 Hz, 2H, CH₂) , 3,44 (q, J=7 Hz, 2H, 0¾) , 3,85 (s, 3H, CH₃) , 4,12 (q, J=7 Hz, 2H, 0¾) , 5,49 (dd, J=6,4,

9,5 Hz, 1H, NCÍT), 6,81 (d, J=8,2 Hz, 1H, Ar), 7,10-7,48 (m, 2H, Ar), 7, 68-7,72 (m, 2H, Ar), 7,77-7, 82 (m, 2H, Ar) ;

¹³C NMR (CDCI3) δ 14,73, 14,98, 31,31, 52,24, 55,89, 64,30,

01-1178-99 Ho

66,33, 67,73, 111,11,

132,09, 133,80, 148,11, vypočtena pro C22H25NO5:

112,99, 120, 61, 123, 11, 132,00,

148,84, 168,44. Elementární analýza vypočteno: C, 68,91; H, 6,57; N,

3,65. Nalezeno: C, 68,77; H, 6,47; N, 3,57.

Příklad 22 l-Benzyloxy-3- (3' -ethoxy-4' -methoxyfenyl) -3-ftalimidopropan

Do míchaného roztoku 3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl)-3ftalimido-l-propanolu (680 mg, 1,92 mmol), benzylbromidu (0,46 ml, 3,86 mmol) a tetrabutylamoniumjodidu (80 mg, 0,21 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při pokojové teplotě přidal hydrid sodný (240 mg, 60% roztok, 6,0 mmol). Směs se 15 hodin míchala při pokojové teplotě. Potom se do směsi přidalo několik kapek chloridu amonného a následně kyselina chlorovodíková (IN, 25 ml) . Organická vrstva se separovala a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (3 x 25 ml). Sloučené organické vrstvy se promyly solankou (25 ml) a vysušily nad síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla a chromatografie (silikagel 100 g, 1:5 EtOAc:hexan) poskytly l-benzyloxy-3-(3'-ethoxy-4'-methoxyfenyl ) -3-ftalimidopropan (510 mg, 60% výtěžek) ve formě oleje.

^XH NMR (CDCI3) δ 1,46 (t, J=6, 9 Hz, 3H, CH₃) , 2,51-2,59 (m,

1H, CHtf), 3,51 (t, <7=5,5 Hz, CH₂) , 3,85 (s, 3H, CH₃) , 4,10

(q, 7=7 Hz, CH₂) , 4,43	(s, 2H, PhCH₂) , 5,54	(dd, 7=6,5, 9,5
Hz, 1H,	NCH), 6,80 (d,	7=8	Hz, 1H, Ar) , 7,	09-7,27	(m, 7H,
Ar), 7,	65-7,79 (m, 4H,	Ar) i	¹³C NMR (CDCI3)	δ 14,73	, 31,37,
52,12,	55, 88, 64,29, 67	,31,	73,10, 111,11,	112,95,	120,59,
123,09,	127,42, 127,62	, 128,22, 131,92,	132,09,	133,77,
138,09,	148,12, 148,	84,	168,42. Elementární	analýza

·

01-1178-99 Ho vypočtena pro C27H27NO5: vypočteno: C, 72,79; H, 6,11; N, 3,14. Nalezeno: C, 72,66; H, 6,32; N, 3,16.

Příklad 23

3-(3',4'-Dimethoxyfenyl)-l-ethoxy-3-(1'-oxoisoindo1i nyl)propan

Do míchaného roztoku 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-3-(1'oxoisoindolinyl)-1-propanolu (500 mg, 1,53 mmol), ethylbromidu (0,27 ml, 3,62 mmol) a tetrabutylamoniumjodidu (60 mg, 0,16 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při pokojové teplotě přidal hydrid sodný (160 mg, 60% roztok, 4,0 mmol). Směs se míchala 4 hodin při pokojové teplotě. Potom se do směsi přidal chlorid amonný (20 ml, nasycený roztok). Organická vrstva se separovala a vodná vrstva se extrahovala methylchloridem (2 x 25 ml). Sloučené organické vrstvy se vysušily nad síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla a chromatografie (silikagel 120 g, 1:6 EtOAc:CH₂C1₂) poskytly 3-(3',4'-dimethoxyfenyl)-l-ethoxy-3(1'-oxoisoindolinyl)propan ve formě oleje (420 mg, 77% výtěžek).

^XH NMR (CDCI3) δ 1,09 (t, J=7 Hz, 3H, Cft) , 2, 35-2,45 (m,

2H, CH₂), 3,35-3,58 (m, 4H, CH₂0CH₂), 3,84 (s, 3H, CH₃) , (CDCI3) δ 15, 02, 31, 62, 45, 82, 5 67,86, 110,90, 111,27, 119,15,

131,16, 132,28, 132,73, 141,28,

Elementární analýza vypočtena

, J=16,8	Hz, 1H,
6,82-6,98	(m, 3H,
, 1H, Ar);	¹³C NMR
82, 55,90,	66,39,
123,71,	127,86,
149,08,	168,38.

0,3 H₂0:

pro C21H25NO4

01-1178-99 Ho ··· *·· ··· ··· ·· ·· vypočteno: C, 69,90; H, 7,15; N, 3,88. Nalezeno: C, 69, 69; H, 6,80; N, 3,73.

Přiklad 24

Tablety, z nichž každá obsahovala 50 mg aktivní složky, se připravily následujícím způsobem:

Složky (pro 1000 tablet)

aktivní složka	50, 0	g
laktóza	50,7	g
pšeničný škrob	7,5	g
polyethylenglykol 6000	5, 0	g
mastek	5, 0	g
stearát hořečnatý	1,8	g
demineralizovaná voda	podle potřeby

Pevné přísady se nejdříve protlačily přes šito se šířkou otvorů 0, 6 mm. Aktivní složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu se následně smísily. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a získaná suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových složek a směs se granulovala, pokud to bylo nutné, za přidání vody. Granule se sušily přes noc při 35°C, protlačily přes síto se šířkou otvorů 1,2 mm a lisovaly do tablet o průměru přibližně 6 mm, které byly oboustranně konkávní.

01-1178-99 Ho

Příklad 25

Tablety, z nichž každá obsahovala 100 mg aktivní složky, se připravily následujícím způsobem:

Složky (pro 1000 tablet)
aktivní složka	100, 0	g
laktóza	100, 0	g
pšeničný škrob	47,0	g
stearát hořečnatý	3, 0	g

Všechny pevné přísady se nejdříve protlačily přes síto se šířkou otvorů 0,6 mm. Aktivní složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu se následně smísily. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a tato suspenze se přidala do 100 ml vařící vody. Výsledná pasta se přidala k sypkým látkám a směs se granulovala, pokud to bylo nezbytné, za přidání vody. Granulát se sušil přes noc při 35°C, protlačil přes síto se šířkou otvorů 1,2 mm a lisoval do tablet o průměru přibližně 6 mm, které byly oboustranně konkávní.

01-1178-99 Ho · i · · · · · ··· ·· ··· 999 ·· 99

Příklad 26

Žvýkací tablety, z nichž každá obsahovala 75 mg aktivní složky, se připravily následujícím postupem:

Složení (na 1000 tablet)

aktivní složka	75, 0	g
mannitol	230, 0	g
laktóza	150, 0	g
mastek	21,0	g
glycin	12,5	g
kyselina stearová	10, 0	g
sacharin	1,5	g
5% roztok želatiny	podle potřeby

Všechny pevné přísady se nejdříve protlačily přes síto se šířkou otvorů 0,25 mm. Mannitol a laktóza se smíchaly, granulovaly za přidání želatinového roztoku, protlačily přes síto se šířkou otvorů 2 mm, vysušily při 50°C a opět protlačily přes síto se šířkou otvorů 1,7 mm. Aktivní složka, glycin a sacharin se opatrně promísily a do této směsi se přidal mannitol, laktózový granulát, kyselina stearová a mastek a celá směs se důkladně promísila a slisovala do oboustranně konkávních tablet o průměru přibližně 10 mm, které měly na horní straně dezintegrační zářez.

01-1178-99 Ho

Příklad 27

Tablety, z nichž každá obsahovala 10 mg aktivní složky, se připravily následujícím způsobem:

Složení (pro 1000	table	>t)
aktivní složka		10,0	g
laktóza		328,5	g
kukuřičný škrob		17,5	g
polyethylenglykol	6000	5,0	g
mastek		25,0	g
stearát hořečnatý		4,0	g
demineralizovaná voda	podle	! potřeby

Pevné přísady se nejdříve protlačily přes síto se šířkou otvorů 0, 6 mm. Aktivní složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu se následně smísily. Druhá polovina škrobu se suspendovala v 65 ml vody a tato suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových složek a vše se promísilo a granulovalo, pokud to bylo nutné, za přidání vody. Granulát se sušil přes noc při 35°C, protlačil přes síto se šířkou ok 1,2 mm a lisoval do oboustranně konkávních tablet o průměru přibližně 10 mm s dezintegračním zářezem na horní straně.

• ·

01-1178-99 Ho

Přiklad 28

Želatinové kapsle se suchou náplní, z obsahovala 100 mg aktivní složky, se následujícím postupem:

nichž každá připravily

Složení (pro 1000 tablet)
aktivní složka	100, 0	g
mikrokrystalická celulóza	30,0	g
laurylsulfát sodný	2,0	g
stearát hořečnatý	8,0	g

Laurylsulfát sodný se prosil do účinné složky přes síto se šířkou otvorů 0,2 mm a tyto dvě složky se během deseti minut dokonale promísily. Následně se přes síto se šířkou otvorů 0,9 mm přidala mikrokrystalická celulóza a vše se během 10 minut dokonale promísilo. Nakonec se přes síto s šířkou ok 0,8 mm přidal stearát hořečnatý a po dalším tříminutovém míšení se směs zavedla po 140 mg částech do (podlouhlých) želatinových kapslí velikosti 0.

01-1178-99 Ho • · » « > « • 9 ·· · • ·

Příklad 29

0,2% Injektovatelný nebo infuzní roztok například následujícím postupem:

se připravil aktivní složka chlorid sodný fosfátový pufr pH 7,4 demineralizovaná voda

5,0 g 22,5 g 300,0 g do 2 500,0 ml

Aktivní složka se rozpustila v 1 000 ml vody a přefiltrovala přes mikrofiltr. Přidal se pufrový roztok a vše se doplnilo do 2 500 ml vodou. K přípravě dávkové jednotkové formy se do skleněných ampulí zavedlo 1,0 nebo

2,5 ml získané suspenze (každá obsahovala 2,0 mg resp. 5,0 mg aktivní složky).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ·· • · · • · • ··

99 99

1. Sloučenina obecného vzorce:

₃ ^/C\ .

\ /' R⁴

H—(CH₂)_n— O-R ve kterém

R¹ znamená (i) přímou, větvenou nebo cyklickou nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, (ií) přímou, větvenou nebo cyklickou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, (iii) fenylovou skupinu nebo (ivj fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkyl(dialkyl)aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, bicykloalkoxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu;

01-1178-99 Ho • · · • « · · • » ♦ · • · · · · · * ·

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu;

R³ znamená i) ethylenovou skupinu, ii) vinylenovou skupinu, iii) větvenou alkylenovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, iv) větvenou alkenylenovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v) cykloalkylenovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo více substituenty, přičemž každý tento substituent se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou aminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu; vi) cykloalkenylenovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku substituovanou nebo nesubstituovanou jedním nebo více substituenty, přičemž každý tento substituent se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou aminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu; vii) o-fenylenovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, • 9

01-1178-99 Ho • 9 •· · 9 99 99 · 99 9

9 99 9 9 9999

99 99 9 9 9 999999

9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 999 99 99 přičemž každý tento substituent se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou aminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu; viii) naftylovou skupinu nebo ix) pyridylovou skupinu;

R⁴ znamená -CX-, -CH₂- nebo -CH₂CX-;

X znamená atom kyslíku nebo atom síry; a n znamená 0, 1,
2 nebo
3.

2. Sloučenina podle tím, že R⁴ znamená fenylovou skupinu. nároku -CO- a 1, R^] v y z n ^L znamená a 3, č e n á 4-diethoxy- - 3. Sloučenina podle nároku 1, v y z n a č e n á - tím, že R⁴ znamená methoxyfenylovou skupinu. -CO- a R¹ znamená 3-ethoxy-4- 4. Sloučenina podle nároku 1, v y z n a č e n á

tím, že R⁴ znamená -CO- a R¹ znamená 3-cyklopentoxy-
4methoxyfenylovou skupinu.

tím,
5. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená že R¹ znamená 3,4-diethoxyfenylovou skupinu.

·· ·

01-1178-99 Ho ·· » « » « ♦ · • * • ·

9 ·

99 9
6. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že R¹ znamená 3-ethoxy-4-methoxyfenylovou skupinu.
7. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená t í m , skupinu.

že R¹ znamená 3-isopropoxy-4-methoxyfenylovou
8. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že R¹ znamená 3-cyklopentoxy-4-methoxyfenylovou skupinu.
9. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že R¹ znamená 3-ethoxy-4-ethylfenylovou skupinu.
10. Sloučenina podle nároku 1, vyznačena t i m , že R⁴ znamená -CO- a R¹ znamená substituovanou fenylovou skupinu.
11. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že R⁴ znamená -CH₂- a R¹ znamená substituovanou fenylovou skupinu.
12. Sloučenina podle nároku 1, vyznačena tím, že R⁴ znamená -CH₂C0- a R¹ znamená substituovanou fenylovou skupinu.
13. Způsob redukce hladin TNF_a u savců, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.

01-1178-99 Ho

4 4
14. Způsob redukce hladin TNF_a u savců, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce:

II

Rve kterém

R¹ znamená (i) přímou, větvenou nebo cyklickou nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, (ii) přímou, větvenou nebo cyklickou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, (iii) fenylovou skupinu nebo {iv) fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkyl(dialkyl) aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, bicykloalkoxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu;

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu;

01-1178-99 Ho

99 9 9 99 9 9 * · 9 9 · 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 ♦ 9 9 • · 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 999 9 9 9 99 9 9

R³ znamená i) ethylenovou skupinu, ii) vinylenovou skupinu, iii) větvenou alkylenovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, iv) větvenou alkenylenovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v) cykloalkylenovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo více substituenty, přičemž každý tento substituent se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou aminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu; vi) cykloalkenylenovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, přičemž každý tento substituent se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou aminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu; vii) o-fenylenovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, přičemž každý tento substituent se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karb01-1178-99 Ho ··· ··· • · · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· ·» <

methoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou aminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu; viii) naftylovou skupinu nebo ix) pyridylovou skupinu;

R⁴ znamená -CX-, -CH₂- nebo -CH₂CX-;

X znamená atom kyslíku nebo atom síry; a n znamená 0, 1, 2 nebo 3.
15. Způsob inhibice TNF„-aktivované retrovirové replikace u savců, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.
16. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné pro inhibici TNF_a po jedné dávce nebo po vícečetné dávce.
17. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 2, které je účinné pro inhibici TNF_a po jedné dávce nebo po vícečetné dávce.
18. Způsob inhibice fosfodiesterázy u savců, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce:

01-1178-99 Ho ·· ·· • · ·

9 9 9

9·9 ··· • 9

O

II ^/C\

R³ N—CH—(CH₂)rt-O-R^Z \ / Á¹

R^{4 R} ve kterém

R¹ znamená (í) přímou, větvenou nebo cyklickou nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, (iú) přímou, větvenou nebo cyklickou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, (iii) fenylovou skupinu nebo (iv) fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkyl(dialkyl)aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, bicykloalkoxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu;

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu;

R³ znamená i) ethylenovou skupinu, ii) vinylenovou skupinu, iii) větvenou alkylenovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, iv) větvenou alkenylenovou skupinu se 3 až 10

01-1178-99 Ho atomy uhlíku, v) cykloalkylenovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo více substituenty, přičemž každý tento substituent se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou aminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu; vi) cykloalkenylenovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, přičemž každý tento substituent se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou aminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu; vii) o-fenylenovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, přičemž každý tento substituent se nezávisle zvolí z množiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou

L.

01-1178-99 Ho • ·« · · ·· ·· ·· · · ·* ·* · · · · • ·· · · ···· • · · · · · * ······ • · · · · · · ··· ·· ··· ··* ·· ·· t

aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou aminoacylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo halogenoskupinu; viii) naftylovou skupinu nebo ix) pyridylovou skupinu;

R⁴ znamená -CX-, -CH₂- nebo -CH₂CX~;

X znamená atom kyslíku nebo atom síry; a n znamená 0, 1, 2 nebo 3.