CZ195199A3 - Deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, kompozice na jejich bázi a jejich použití a způsob potlačování parazitů - Google Patents

Deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, kompozice na jejich bázi a jejich použití a způsob potlačování parazitů Download PDF

Info

Publication number
CZ195199A3
CZ195199A3 CZ19991951A CZ195199A CZ195199A3 CZ 195199 A3 CZ195199 A3 CZ 195199A3 CZ 19991951 A CZ19991951 A CZ 19991951A CZ 195199 A CZ195199 A CZ 195199A CZ 195199 A3 CZ195199 A3 CZ 195199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
bis
salt
phenoxycarbonyl
iodoethyl
Prior art date
Application number
CZ19991951A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295295B6 (cs
Inventor
Bernard Joseph Banks
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9625290.3A external-priority patent/GB9625290D0/en
Priority claimed from GBGB9702235.4A external-priority patent/GB9702235D0/en
Priority claimed from GBGB9712045.5A external-priority patent/GB9712045D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ195199A3 publication Critical patent/CZ195199A3/cs
Publication of CZ295295B6 publication Critical patent/CZ295295B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká známého profarmaka použitelného v protilátkou řízené therapii, při které se z profarmaka uvolňuje léčivo působením enzymu (Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy - ADEPT) , v nové vysoce vyčištěné formě a nové soli tohoto profarmaka, farmaceutických prostředků a způsobů přípravy této soli.
Dosavadní stav techniky
Profarmakum, N-(4-[Ν,Ν-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamová kyselina, bylo popsáno 3. února 1994 v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/02 450, viz příklad 33, kde se popisuje sůl s trifluoroctovou kyselinou (TFA sůl), která se připraví ve formě gumovité látky. Tuto gumovitou formu profarmaka není možno dobře vyčistit, protože jsou známy potíže při zpracovávání sloučenin gumovitého typu. Není vůbec nikde popsána sůl s jodovodíkovou kyselinou tohoto profarmaka nebo toto profarmakum jako takové o vysoké čistotě.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je N-(4-[N,N-bis(2-jodethyl)amino] fenoxykarbonyl)-L-glutamová kyselina ve v podstatě čisté formě.
Výrazem v podstatě čistá forma se rozumí profarmakum o čistotě alespoň 95 % (s výhodou o čistotě alespoň 96 %, výhodněji o čistotě alespoň 97 %, ještě výhodněji o čistotě alespoň 98 %) ve vztahu k reakčním příměsím, včetně roz
-2pouštědel, zanesených z jakékoliv syntesy profarmaka. Těchto vysokých hodnot čistoty lze dosáhnout pouze podle tohoto zde popsaného vynálezu soli profarmaka s jodovodíkovou kyselinou, kterou lze připravit v krystalické formě. Krystalická forma profarmaka umožňuje snadno získat profarmakum ve vysoce čistém stavu, protože tuto sůl lze účinně oddělit z reakční směsi a promýt rozpouštědlem k odstranění znečištěnin, včetně rozpouštědel, ze syntetického postupu. Výhodně se v podstatě čisté profarmakum získá v suché formě smíšené s pufrem vhodným po zředění pro intravenosní aplikaci.
Dále je podstatou vynálezu sůl N-(4-[N,N-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliny s jodovodíkovou kyselinou. Výhodně je tato sůl ve v podstatě čisté formě. Výhodně je sůl N- (4 -[N, N-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)L-glutamové kyseliny s jodovodíkovou kyselinou v krystalické formě. Výhodně má tato krystalická forma teplotu tání 142 až 145 °C. Výhodně má krystalická forma rentgenové práškové difrakční spektrum v podstatě takové, jak je uvedeno na obr. 2.
Tato sůl má následující výhody: dobrou tepelnou stabilitu, snadnější syntesu a čištění, protože ji lze účinně oddělit z reakční směsi, zvýšenou čistotu a snížené hygroskopické/delikvescenční vlastnosti, které usnadňují další zpracovávání.
I když se není nutno vázat teoretickými úvahami, předpokládá se, že přítomnost HI nějak napomáhá zvrátit degradaci profarmaka v oblasti N-alkylované části molekuly. Předpokládá se, že tyto produkty odvozené od aziridenového meziproduktu mohou vznikat při skladování nebo tepelném zatížení, je-li profarmakum skladováno v suchém stavu. HI sůl profarmaka je výhodně stabilní, je-li rozpuštěna ve vodném roztoku, snad následkem in situ uvolňovaného jodidového iontu. Odborníci v daném oboru by pravděpodobně pro farmaceutické použití (jediné známé použití) nepřidávali k tomuto profarmaku vysoké koncentrace Nal vzhledem k farmaceutickým účinkům těchto sloučenin jako takových.
-3Dále je podstatou vynálezu farmaceutický prostředek obsahující N-(4-[N,N-bis(2-jodethyl) amino]fenoxykarbonyl)-Lglutamovou kyselinu ve v podstatě čisté formě a farmaceuticky přijatelný nosič.
Výhodný prostředek je dodáván v suché formě. Výhodným nosičem je pufr, zejména hydrogenuhličitan sodný. Výhodně je prostředek rekonstituován krátce před použitím jako ADEPT složka, a to sterilním ředidlem.
Další podstatou vynálezu je dvousložkový farmaceutický prostředek, který spočívá v tom, že obsahuje jako první složku súl N-(4-[N,N-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliny s jodovodíkovou kyselinou v suché formě a jako druhou složku sterilní ředidlo. Výhodně je sůl obsažena v krystalické formě.
Další podstatou vynálezu je způsob přípravy soli N-(4[N,N-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliny s jodovodíkovou kyselinou, který spočívá v tom, že se odstraní chránící skupiny ve sloučenině obecného vzorce I
O
kde Prl a Pr2 jsou chránící skupiny (výhodně jsou Prl a Pr2 terč.butylesterové skupiny nebo trimethylsilylové skupiny, zejména trimethylsilyl). Odstranění chránících skupin se s výhodou provádí za kyselých podmínek v inertní atmosféře v přítomnosti kyseliny jodovodíkové, čímž vznikne súl N-(4[N,N-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliny s kyselinou jodovodíkovou. Výhodně se odstranění chránících skupin provádí v přítomnosti aprotického rozpouštědla, výhodně
-4díchlormethanu nebo toluenu, zejména dichlormethanu. Výhodně probíhá odstranění chránících skupin ve dvou stupních, při kterém se skupiny Prl a Pr2 nahradí jinými chránícími skupinami Pr3 a Pr4, avšak jednostupňové odstranění chránících skupin kyselinou jodovodíkovou lze také uvažovat. Výhodně se pro dvoustupňové odstranění chránících skupin sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s jodtrimethylsilanem (TMSI). Skupiny Pr3 a Pr4 jsou výhodně trimethylsilylové chránící skupiny (TMS), které se potom výhodně odstraní za kyselých podmínek, s výhodou s obsahem zárodečného krystalu. Dvoustupňové odstranění chránících skupin se provádí tak, že první stupeň obecně trvá 30 minut až 24 hodin, zejména 4 až 6 hodin, a druhý stupeň trvá obecně 1 až 48 hodin, výhodně 12 až 18 hodin, při teplotě místnosti (15 až 30 °C). Pro krystalisaci je důležité důkladné míchání, s výhodou po dobu alespoň asi 14 hodin (zejména alespoň asi 18 hodin), s výhodou při teplotě místnosti.
Předložený vynález je dále blíže ilustrován následujícími příklady, které jeho rozsah nijak neomezují. Obr. 1 znázorňuje syntetický postup přípravy soli profarmaka N-(4-[Ν,Ν-bis(2-jodethyl) amino] fenoxykarbonyl) -L-glutamové kyseliny s kyselinou jodovodíkovou a obr. 2 znázorňuje rentgenové práškové difrakční spektrum soli profarmaka N-(4-[Ν,Ν-bis(2-jodethyl)amino] fenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliny s kyselinou jodovodíkovou v krystalické formě.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava soli N-(4-[N,N-bis(2-jodethyl) amino]fenoxykarbonyl)L-glutamové kyseliny s kyselinou jodovodíkovou (viz obr. 1)
Diterc.butylester N-(4-[Ν,Ν-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl ) -L-glutamové kyseliny vzorce 5
(5) (25,9 g) se rozpustí v dichlormethanu (173 ml) v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. K tomuto roztoku se přidá jodtrimethylsilan (26,2 ml) a reakční směs se míchá po dobu 4 až 6 hodin. Po skončení reakce se roztok pomalu naleje do směsi diethyletheru (834 ml) a kyseliny octové (43 ml), která výhodně obsahuje zárodečné krystaly konečného produktu (poprvé dodané ještě během reakce). Vzniklá suspense se nechá míchat po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, čímž se získá krystalická forma. Pro dosažení krystalisace je důležité dlouhé míchání. Požadovaný konečný produkt, sůl N-(4-[N,N-bis-(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliny s kyselinou jodovodíkovou, sloučenina vzorce 6
(6) v krystalické formě se odfiltruje, promyje diethyletherem (2 x 150 ml) a vysuší se ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti. Hmotnost produktu 22,1 g. Teplota tání 142 až 145 °C (rozkl.), optická rotace [a] D2S -21,1 0 (c = 1, dimethylformamid) ,
-6NMR (DMSOdJ : δ 7,93 (d, 1H) , 6,91 (d, 2H) , 6,63 (d, 2H) , 4,0 (m, 1H) , 3,69 (t, 4H), 3,28 (t, 4H), 2,33 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,8 (m, 1H).
13C chemické posuny (vzhledem k DMSO při 39,6 δ) : 3,9, 52,9, 143,0, 112,1, 122,6, 142,0, 154,9, 53,2, 26,1, 30,1, 173,6, 173,2.
Elementární analysa pro C16H20I2N2O6. HI nalezeno: 26,9 % C, 3,1 % H, 3,8 % N, 52,7 % I teorie: 26,7 % C, 3,0 % H, 3,9 % N, 52,9 s I
Diterc.butylester N-(4-[Ν,Ν-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliny vzorce 5 se připraví následujícím způsobem.
a) Příprava N-(4-nitrofenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliny vzorce 1
(1)
L-glutamová kyselina vzorce b
(b) (73,6 g) se suspenduje ve dvoulitrové bance v dichlormethanu (750 ml) v atmosféře dusíku. V jedné dávce se přidá N,N-diisopropylethylamin (193,9 g) a potom se během 20 minut přidá chlortrimethylsilan (135,8 g), přičemž se teplota reakční
-Ί směsi udržuje při teplotě varu nebo pod touto teplotou (viz poznámka 1) . Po skončení přidávání se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny a potom se ochladí na 1 °C a získá se bis-trimethylsilylester (TMS) L-glutamové kyseliny.
V čistém suchém třílitrovém reaktoru se v atmosféře dusíku rozpustí p-nitrofenylchlorformiát vzorce a
(a) (100,8 g) v dichlormethanu (375 ml) a roztok se ochladí na -3 °C. Během 15 minut se potom přidá předem připravený roztok bis-TMS esteru L-glutamové kyseliny, přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Po skončení přidávání se směs míchá po dobu 15 minut a pak se ochladí na asi 5 °C. Připraví se roztok zředěné HC1 z vody (750 ml) a koncentrované HC1 (14 8 ml) . K tomu se potom během 15 minut přidá dichlormethanový roztok, přičemž se teplota udržuje okolo 20 °C. Po skončení přidávání se směs míchá při 2 0 °C po dobu 3 0 minut a potom se nechá 3 0 minut usazovat, čímž se získají tři vrstvy. Vrstva u dna se odpustí a vyleje a produkt se extrahuje dvakrát methylisobutylketonem (MIBK, 1000 ml, 500 ml). Obě organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným NaCl (250 ml) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku (teplota lázně 40 °C) a získá se bílá pevná látka. Tento produkt se rozpustí v ethylacetátu (600 ml) při teplotě 40 °C, potom se přidá hexan (600 ml) , směs se ochladí na 20 °C za míchání, načež se míchá přes noc a potom se isoluje filtrací. Požadovaný produkt 12 6 g (výtěžek 77 %) se promyje směsí ethylacetátu a hexanu 1:1 (300 ml), pak se vysuší při 50 °C do konstantní hmotnosti.
Poznámka 1
-8Přidávání chlortrimethylsilanu způsobuje zvýšení teploty od 13 °C do 40 °C, jestliže se neprovádí chlazení. Charakterisace sloučeniny:
NMR (DMSOd6) : δ 8,45 (d, 1H) , 8,25 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 4,07 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
b) Příprava diterc.butylesteru N-(4-nitrofenoxykarbonyl)-L- glutamové kyseliny vzorce 2
(2)
Produkt ze stupně a) vzorce 1 (2120 g) se vloží do stolitrového reaktoru a přidá se methylisobutylketon (24 1) . Vzniklá suspense se zahřívá na 50 °C, čímž nastane rozpuštění a potom se roztok ochladí na 0 až 5 °C a během 10 minut se při teplotě 0 až 5 °C přidává koncentrovaná kyselina sírová (700 ml) .
Isobutylen se zkondensuje do desetilitrové předem připravené prázdné nádoby při teplotě -25 až -30 °C a za použití proudu argonu, načež se během 18 minut isobutylen přenese do reakční směsi při teplotě 0 až 5 °C. Směs se zahřívá na 18 až 20 °C po dobu 2 hodin a potom se nechá míchat při teplotě 18 až 20 °C po dobu 18 hodin.
Roztok hydrogenuhličitanu sodného (2332 g v 27,1 1 vody) se ochladí na 0 až 5 °C za použití ledové lázně a během 20 minut se přidá výše uvedená reakční směs. Směs se míchá a zahřívá na 18 až 20 °C a potom se nechá stát, čímž se oddělí dvě vrstvy. Organická fáze (vrchní vrstva) se oddělí a promyje 9,87 litry 0,36 M pufru dihydrogenorthofosfátu draselného
-9(který se připraví rozpuštěním 530 g dihydrogenorthofosfátu draselného v 9,87 1 vody).
Organická fáze se oddělí a potom se odpaří na rotačním odpařováku, čímž se získá jantarově zbarvený olej (2334 g) obsahující požadovaný produkt.
NMR (DMSOdJ : δ 7,33 (d, 2H) , 8,24 (d, 2H) , 5,90 (d, 1H) , 4,32 (m, 1H), 2,0 až 2,04 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,46 (s, 9H).
c) Příprava diterc.butylesteru N-(4-aminofenoxykarbonyl)-L~ glutamové kyseliny vzorce 3
(3)
Do vhodně připravené hydrogenační nádoby se vnese 10% palladium na uhlí (200 g ve formě vodou zvlhčené pasty), potom se přidá roztok sloučeniny vzorce 2 (1,0 kg) v n-butylacetátu (5 1). Míchaná suspense se ochladí na 15 °C, potom se hydrogenuje za použití mírného přetlaku (0,01 MPa) vodíku, přičemž se teplota udržuje na 15 až 25 °C vnějším chlazením (poznámka 1) . Když absorpce vodíku ustane, katalysátor se odfiltruje a promyje se n-butylacetátem (2 x 500 ml) . Spojené filtráty se promyjí roztokem 100 Tw hydroxidu sodného (0,114 1, specifické hustoty 1,5 g/ml, 4 6 až 48 hmot./obj . ) upraveným vodou na 2 litry a potom vodou (2 x 2 1) . Organická vrstva (přibližně 71) se odpařuje za sníženého tlaku při teplotě 35 až 45 °C až na objem přibližně 2 1. Míchaný roztok se zahřeje na 50 až 55 °C a potom se přidá rozpouštědlo Essochem Solvent 30™ (5 1, uhlovodíkové rozpouštědlo dostupné od firmy Exxon Chemical Ltd, PO Box 122, 4600 Parkway, Fareham, Hampshire PO15 7AP, Velká Británie, lze též ovšem použít alternativní
-10rozpouštědlo, jako je hexan), přičemž se teplota udržuje na 50 až 55 °C. Směs se ochladí na +5 °C a přefiltruje se. Isolovaná pevná látka se promyje dvakrát směsí n-butylacetátu (250 ml) a Essochem Solvent 3 0™ (750 ml) , vymačká se do sucha a suší se při teplotě místnosti za sníženého tlaku a získá se 0,54 kg požadovaného produktu.
Poznámka 1
Hydrogenace je exothermní.
NMR produktu (DMSOds) : δ 7,80 (d, 1H) , 6,45 až 6,75 (m, 4H) , 4,95 (široký s, 2H) , 3,95 (m, 1H) , 2,4 (m, 2H), 1,7 až 2,0 (m, 2H), 1,4 (18 H).
FAB MS [MH+]3 95
d) Příprava diterc.butylesteru N-(4-[Ν,Ν-bis(2-hydroxyethyl)amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliny vzorce 4
(4)
Produkt ze stupně c) vzorce 3 (60 g) se rozpustí v kyselině octové (430 ml) a přidá se voda (430 ml), čímž vznikne zakalený roztok. Míchaný roztok se nechá reagovat s plynným ethylenoxidem (78 g) po dobu několika hodin, přičemž se teplota udržuje pod 30 °C. Pro jímání nadbytku plynu se použije vymražovák s pevným CO2. Směs se nechá míchat alespoň 18 hodin, potom se ke konci reakce odebírají vzorky pro stanovení pomocí chromatografie v tenké vrstvě. Směs se potom odpaří k suchu za sníženého tlaku za použití rotačního odpařováku Buchi s chlazeným prstem. Vzniklý olej se rozpustí v ethylacetátu
-11(ζΟΟ ml), promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 g) ve vodě (350 ml). Oddělená organická vrstva se promyje dvakrát vodou (250 ml), vysuší se síranem horečnatým, přefiltruje se a potom se odpaří za sníženého tlaku na olej (77 g) , který obsahuje požadovaný produkt (přibližně 50% koncentrace).
Požadovaný produkt se překrystaluje následujícím způsobem. Produkt (57 g přibližně 82% koncentrace) se rozpustí při teplotě 40 °C v ethylacetátu (228 ml) , potom se ochladí na 22 °C a přidá se aktivní uhlí Darko KB (5,7 g, dostupné od firmy Nořit UK Ltd, Clydesmill Place, Cambuslang Industrial Estate, Glasgow G32 8RF) . Směs se míchá po dobu 90 minut, potom se přefiltruje přes celit a filtrační koláč se promyje ethylacetátem (57 ml) . Vzniklý roztok se zahřeje na 50 °C a během 45 minut se přidává hexanová frakce (570 ml) při teplotě 45 až 50 °C. Po skončení přidávání se roztok nechá samovolně ochladit, naočkuje se při 35 °C a potom se přes noc míchá. Směs se chladí na 15 °C po dobu 1 hodiny a pak se přefiltruje a promyje směsí hexanové frakce a ethylacetátu 2:1 (45 ml) a potom hexanovou frakcí (45 ml) před vysušením při teplotě 50 °C. Hmotnost produktu 35,7 g (výtěžek 76 %) , teplota tání 91 až °C.
NMR (DMSOdJ : δ 6,85 (d, 2H) , 6,6 (d, 2H) , 4,65 (m, 1H) .
e) Příprava diterc.butylesteru N-(4-[N,N-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliny vzorce 5
Trifenylfosfin (32,6 g) se rozpustí v dichlormethanu (200 ml) v atmosféře dusíku, přidá se imidazol (8,4 g) a po získání úplného roztoku se tento roztok ochladí na 5 °C. Po částech se přidává jod (31,5 g) , přičemž se teplota udržuje pod 21 °C. Po skončení přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti během 1 hodiny. Přidá se roztok produktu ze stupně d) (20,0 g) v dichlormethanu (50 ml), přičemž se teplota udržuje pod 2 6 °C a reakční směs se nechá míchat přes noc až do skončení reakce. Po ochlazení na 5 °C se přidá 10% roztok jodidu draselného (120 ml) , přičemž se teplota udržuje pod 10
-12°C. Po usazení asi za 10 minut se organická vrstva oddělí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) . Ke směsi se pomalu přidává cyklohexan (200 ml) , čímž se vysráží trifenylfosfinoxid a po alespoň lOminutovém míchání se pevná látka odfiltruje a promyje směsí cyklohexanu a ethylacetátu 2:1 (60 ml). Filtrát se odpaří a zbytek se rozmělní v terč.butylmethyletheru (MTBE) (200 ml). Tato suspense se přefiltruje přes kolonu silikagelu (100 g) , promyje se terč.butylmethyletherem (2 x 100 ml). Spojene organické fáze se odpaří, čímž se získá požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje (26,0 g).
NMR (CDC13) : δ 7,0 (d, 2H) , 6,6 (d, 2H) , 5,4 (d, 1H) , 4,3 (m, 1H), 3,7 (t, 4H), 3,2 (t, 4H), 2,4 až 1,9 (m, 4H), 1,5 (s, 9H), 1,45 (s, 9H).
Příklad 2
Farmaceutický prostředek
Pro přípravu konečné dávkové formy se použijí 3 x 20 ml skleněné lékovky typ 1, které vždy obsahují 610 mg profarmaka a tři ampule, které vždy obsahují 11 ml 2,15% hmot./obj. hydrogenuhličitanu sodného. Pro odvzdušňování lékovek se použijí jehly (3 x 18G) a hydrofobní filtry a pro vodné roztoky se použijí 3 x sterilní 0,22 pim filtry pro jedno použití. Všechny materiály musí být skladovány v ledničce (2 až 8 °C).
Tyto pracovní postupy se s výhodou provádějí za sterilních podmínek. Ne více než 1 hodinu před podáváním se jedna lékovka s profarmakem odvzdušní pomocí jehly a hydrofobniho filtru. Potom se přímo zátkou pomocí injekční stříkačky a jehly prida sterilní roztok 2,15% hmot./obj. hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Za stálého odvzdušňování se lékovka jemně rozvíří, čímž se získá čirý roztok (ten obsahuje 50 mg/ml ve formě volné base). Požadovaný dávkový objem se natáhne do sterilní injekční stříkačky přes sterilní filtr. Filtr se potom nahradí sterilní
-13jehlou s ochranným pouzdrem a injekční stříkačka se udržuje v chladu až do podávání. Každá zbylá lékovka se připravuje stejným způsobem v intervalech jedné hodiny, aby mohly být například podávány tři oddělené dávky po jedné hodině. Toto se používá v kombinaci s vhodným ADEPT protilátka-enzym konjugátem, jako je protilátka A5B7 a karboxypeptidasa G2, jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/02 450 a v US patentu 5 405 990.
Příklad 3
Protinádorová účinnost
Protinádorová účinnost soli N-(4-[N,N-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliy s kyselinou jodovodíkovou (profarmakum) je demonstrována v následujícím modelu. LoVo nádorové buňky (107) (ECACC č. 87060101) se injikují podkožně do athymicky obnaženého boku myší. Jakmile jsou nádorové xenoimplantáty veliké v průměru 4 až 5 mm, aplikuje se F (ab') 2A5B7-CPG2 konjugát (jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/02 450 a v US patentu 5 405 990) intravenosně v dávce 2,5 mg/kg (500U CPG2 účinnost/kg). Po časovém intervalu (72 hodin), kdy je umožněno konjugátu lokalisovat se na nádor a vyčistit se od krve a normální tkáně, se podává profarmakum (3 x 70 mg/kg) intraperitoneálně ve 3 pilulkových dávkách každou hodinu během dvouhodinového intervalu. Kombinace konjugátu a profarmaka způsobí, že nádor ustoupí a zpožďuje se růst nádoru >30 dní. S touto kombinací konjugátu a profarmaka byly pozorovány pouze malé účinky na tělesnou hmotnost a počet periferních bílých krvinek. V tomto modelu se dosáhne značné protinádorové účinnosti dávkami konjugátu v rozmezí od 0,25 do 10 mg/kg v kombinaci s profarmakem (3 x 50 až 90 mg/kg). Použití tří dávek profarmaka
-14během 2 hodin působí lepší protinádorovou účinnost než jednotlivá dávka.
Na základě těchto protinádorových dat může být klinická dávka konjugátu v rozmezí 0,025 až 1,0 mg/kg a výhodněji 0,5 až 1,0 mg/kg. Profarmakum by mělo být podáváno hned po lokalisaci konjugátu na nádor a vyčištění od krve a normálních tkání (hladina konjugátu v plasmě <1 μg/ml). Na základě klinických dat s konjugátem F (ab') 2A5B7-CPG2 (Bagshawe, Clinical Pharmacokinetic Concepts 27, 368, 1994) je vhodné podávání po 48 až 96 hodinách po podání konjugátu. Dávka profarmaka by se měla podávat intravenosně jako 3 pilulkové dávky během dvouhodinového intervalu. Na základě dat xenoimplantátu u myši by bylo možno u pacientů očekávat protinádorovou účinnost s celkovou dávkou 15 až 150 mg/kg. Avšak pro stanovení optimální therapeutické dávky by se měly použít standarní studie zvyšování dávek profarmaka.
Příklad 4
Rentgenová prášková difrakce
Měření rentgenové práškové difrakce bylo prováděno v Siemens D5000™ difraktometru. Přibližně 1 g vzorku (sůl N-(4[Ν,Ν-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliny s kyselinou jodovodíkovou v krystalické formě) (vzorek by měl být v jemně rozemleté fysikální formě za použití popřípadě tloučku a třecí misky, přičemž by měl být zajištěn minimální pracovní čas) se pečlivě čelně vnese na standardní podložku Siemens a vyrovná se pomocí standarního mikroskopického podložního sklíčka. Vzorek se otáčí při 30 otáčkách za minutu (to zlepšuje výpočetní statistiku) a ozařuje se rentgenovými paprsky generovanými měděnou dlouhou fokusovatelnou trubicí pracující při 40 kV a 40 mA, vlnová délka rentgenových paprsků
-151,5406 A (Angstrom). Kolimovaný zdroj rentgenových paprsků se propouští štěrbinou Automatic Variable Divergence Slit při V20 pro ozáření konstantní celé plochy Theta-Theta skanovacího rozsahu a odražené záření prochází 2 mm antirozptylovou štěrbinou a 0,2 mm detekční štěrbinou. Každý vzorek byl exponován 4 sekundy po 0,02 stupních 2-theta inkrementu v rozmezí od 2 stupňů do 45 stupňů 2-theta (kontinuální skaň). Každý vzorek proto běží 2 hodiny, 23 minut a 20 sekund. Přístroj je opatřen Scintillation Counter čítačem jako detektorem. Kontrola a sběr dat se provádí Dell 325P™ osobním počítačem opatřeným softwarem Diffrac AT™ (Socabim). Obr. 2 znázorňuje difrakční spektrum soli N-(4-[N,N-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliny s jodovodíkovou kyselinou.

Claims (16)

1. Sloučenina N-(4-[N,N-bis(2-jodethyl) amino]fenoxy- karbonyl)-L-glutamová kyselina ve v podstatě čisté formě.
2. Sloučenina N-(4-[N,N-bis(2-jodethyl)amino]fenoxy- karbonyl)-L-glutamová kyselina čistá alespoň z 95 % vhledem k reakčním znečištěninám zaneseným během syntesy této sloučeniny.
3. Sůl N-(4-[N,N-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)-Lglutamové kyseliny s jodovodíkovou kyselinou.
4. Sůl s kyselinou jodovodíkovou podle nároku 3 ve v podstatě čisté formě.
5. Sůl s kyselinou jodovodíkovou podle nároku 3 nebo 4 v krystalické formě.
6. Sůl s kyselinou jodovodíkovou podle nároku 5, která má v krystalické formě teplotu tání 142 až 145 °C.
7. Sůl s kyselinou jodovodíkovou podle nároku 5 nebo 6, která má v krystalické formě rentgenové práškové difrakční spektrum, jak je uvedeno na obr. 2.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje N-(4-[N,N-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamovou kyselinu ve v podstatě čisté formě a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 v suché formě.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že jako nosič obsahuje pufr.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako pufr obsahuje hydrogenuhličitan sodný.
12. Dvousložkový farmaceutický prostředek, vyzna čující se tím, že jako první složku obsahuje farmaceutický prostředek, jak je definován v nárocích 9 až 11, a jako druhou složku obsahuje sterilní ředidlo pro rekonstituci první složky.
13. Způsob přípravy soli N-(4-[Ν,Ν-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliny s jodovodíkovou kyselinou, vyznačující se tím, že se odstraní chránící skupiny ve sloučenině obecného vzorce I
kde Prl a Pr2 jsou chránící skupiny, v přítomnosti kyseliny jodovodíkové za vzniku soli N-(4-[Ν,Ν-bis(2-jodethyl)amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliny s jodovodíkovou kyselinou.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že Prl a Pr2 jsou terč.butylesterové skupiny.
15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že odstranění chránících skupin probíhá ve dvou stupních, přičemž Prl a Pr2 jsou nejprve terč.butylesterové skupiny, které se nahradí druhými chránícími skupinami, kterými jsou trimethylsilylové skupiny, načež se odstraní druhé
-18chránící skupiny v přítomnosti kyseliny jodovodíkové za vzniku soli N-(4-[N,N-bis(2-jodethyl) amino]fenoxykarbonyl)-L-glutamové kyseliny s kyselinou jodovodíkovou.
16. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že Prl a Pr2 jsou trimethylsilylové chránící skupiny.
CZ19991951A 1996-12-05 1997-11-25 Deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, kompozice na jejich bázi a jejich použití a způsob potlačování parazitů CZ295295B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9625290.3A GB9625290D0 (en) 1996-12-05 1996-12-05 Parasiticidal agents
GBGB9702235.4A GB9702235D0 (en) 1997-02-04 1997-02-04 Parasiticidal agents
GBGB9712045.5A GB9712045D0 (en) 1997-06-10 1997-06-10 Parasiticidal agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ195199A3 true CZ195199A3 (cs) 2000-08-16
CZ295295B6 CZ295295B6 (cs) 2005-06-15

Family

ID=27268619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19991951A CZ295295B6 (cs) 1996-12-05 1997-11-25 Deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, kompozice na jejich bázi a jejich použití a způsob potlačování parazitů

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6075043A (cs)
EP (1) EP0946515B1 (cs)
JP (2) JP3950483B2 (cs)
KR (1) KR100354311B1 (cs)
CN (1) CN1106386C (cs)
AR (1) AR013879A1 (cs)
AT (1) ATE233736T1 (cs)
AU (1) AU720705B2 (cs)
BG (1) BG64127B1 (cs)
BR (1) BR9713565A (cs)
CA (1) CA2273951C (cs)
CO (1) CO5031251A1 (cs)
CZ (1) CZ295295B6 (cs)
DE (1) DE69719547T2 (cs)
DK (1) DK0946515T3 (cs)
DZ (1) DZ2360A1 (cs)
EA (1) EA002278B1 (cs)
ES (1) ES2191870T3 (cs)
HR (1) HRP970663B1 (cs)
HU (1) HUP0000544A3 (cs)
ID (1) ID21556A (cs)
IL (1) IL129866A (cs)
IS (1) IS1982B (cs)
MA (1) MA24414A1 (cs)
MY (1) MY117021A (cs)
NO (2) NO313518B1 (cs)
NZ (1) NZ335611A (cs)
OA (1) OA11055A (cs)
PA (1) PA8442101A1 (cs)
PE (1) PE20199A1 (cs)
PL (1) PL190926B1 (cs)
PT (1) PT946515E (cs)
RS (1) RS49720B (cs)
SK (1) SK285203B6 (cs)
TN (1) TNSN97197A1 (cs)
TW (1) TW524667B (cs)
UA (1) UA60321C2 (cs)
UY (2) UY24798A1 (cs)
WO (1) WO1998024767A1 (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
GB9801851D0 (en) * 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
GB9810354D0 (en) * 1998-05-14 1998-07-15 Pfizer Ltd Heterocycles
GB9811050D0 (en) * 1998-05-22 1998-07-22 Pfizer Ltd Pyrazoles
US6531501B1 (en) 1998-12-11 2003-03-11 Aventis Cropscience, S.A. Control of arthropods in animals
AR021608A1 (es) * 1998-12-11 2002-07-31 Merial Ltd Represion de artropodos en animales
GB9916052D0 (en) * 1999-07-08 1999-09-08 Pfizer Ltd Anthelmintic compositions
MXPA02005511A (es) 1999-12-02 2004-09-10 Aventis Cropscience Sa Control de artropodos en animales.
AU2003218758A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-22 Syngenta Participations Ag Derivatives of 1-phenyl-3-phenylpyrazole as herbicides
CH697663B1 (de) * 2003-01-07 2009-01-15 Lanxess Deutschland Gmbh Pyrazolylalkine.
WO2005023773A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Pfizer Limited Process for the preparation of substituted aryl pyrazoles
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
GB0329314D0 (en) * 2003-12-18 2004-01-21 Pfizer Ltd Substituted arylpyrazoles
CA2560510C (en) 2004-03-18 2009-10-13 Pfizer Inc. N-(1-arylpyrazol-4yl) sulfonamides and their use as parasiticides
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
EP1893581B1 (en) 2005-06-15 2010-01-27 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles for use against parasitites
US20070149464A1 (en) * 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
WO2007006003A2 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
EP1783114A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-09 Novartis AG N-(hetero)aryl indole derivatives as pesticides
DE102006061538A1 (de) * 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
DE102006061537A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
WO2011124998A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Pfizer Inc. Substituted 3,5- di phenyl - isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
ES2682303T3 (es) 2010-08-05 2018-09-19 Zoetis Services Llc Derivados de isoxazolina como agentes antiparasitarios
WO2012038851A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
PT2683723T (pt) 2011-03-10 2016-08-05 Zoetis Services Llc Derivados espirocíclicos de isoxazolina como agentes antiparasitários
MX2013010816A (es) 2011-03-22 2013-12-06 Zoetis Llc Derivados de isoxazolina como agentes antiparasitarios.
US9925167B2 (en) 2011-06-30 2018-03-27 Hansen-Ab Gmbh Agents for the control of parasites on animals
BR112014018650A8 (pt) 2012-02-03 2017-07-11 Zoetis Llc Derivados azetidina de dihidrofurano como agentes antiparasitários
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
CN104271568B (zh) 2012-05-09 2016-05-04 硕腾服务有限责任公司 作为抗寄生虫剂的氮杂环丁烷衍生物
BR112015013491B1 (pt) 2012-12-12 2021-03-30 Zoetis Services Llc Composição veterinária ectoparasítica injetável e uso da mesma
BR112020002804A2 (pt) 2017-08-24 2020-07-28 Novo Nordisk A/S composição farmacêutica líquida, e, kit
CN111116478B (zh) * 2019-12-18 2021-10-26 浙江金伯士药业有限公司 一种兽用抗生素维吉霉素中间体的制备方法
IL294521A (en) 2020-02-18 2022-09-01 Novo Nordisk As glp-1 compounds and their uses
CN115894374A (zh) * 2023-02-16 2023-04-04 广州佳途科技股份有限公司 一种氟甲腈的制备方法及其应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658725A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Mittel zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten mit stark ausgepraegter residualwirkung
US4479968A (en) 1980-10-17 1984-10-30 The Wellcome Foundation Ltd. Control of ectoparasitic infestations of pigs
GB2086302A (en) * 1980-10-24 1982-05-12 Bone Cravens Ltd Prefill Valve System
GB8713768D0 (en) * 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5232940A (en) * 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8531485D0 (en) * 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8713769D0 (en) * 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5547974A (en) * 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8613914D0 (en) * 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
ES2037740T3 (es) * 1986-12-05 1993-07-01 Ciba-Geigy Ag Formulacion ectoparasiticida no acuosa para aplicar en liquido por el sistema "pour on".
DE3706993A1 (de) * 1987-03-05 1988-09-15 Bayer Ag 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole
SE455750B (sv) 1987-06-11 1988-08-01 Ericsson Telefon Ab L M Digitalt tidsmultiplext mobiltelefonisystem med ett effektivt utnyttjande av varje tidsram
GB9120641D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Heterocyclic compounds
ZA94170B (en) * 1993-01-20 1995-03-15 Soltec Res Pty Ltd Ectoparasiticidal formulation
AUPM437194A0 (en) * 1994-03-11 1994-03-31 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pesticide formulation
WO1997007202A1 (en) 1995-08-11 1997-02-27 Novo Nordisk A/S Novel lipolytic enzymes
GB9601128D0 (en) * 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
JPH0987111A (ja) * 1995-09-27 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd 害虫駆除用毒餌剤
FR2739255B1 (fr) * 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
DE69627281T2 (de) * 1995-12-19 2003-11-13 Bayer Cropscience S.A., Lyon Neue 1-Aryl Pyrazol Derivate und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
IE970215A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-08 Rhone Merieux Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle¹and sheep
GR1002899B (el) * 1996-03-29 1998-05-11 Rhone Merieux Περιλαιμιο κατα ψυλλων και κροτωνων για σκυλους και γατες, με βαση ν-φαινυλπυραζολη
IE80657B1 (en) * 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
GR970100096A (el) * 1996-03-29 1997-11-28 Merial Εξωτερικη διαταξη κατα των παρασιτων για βοοειδη με βαση τη ν-φαινυλπυραζολη, ειδικα σκουλαρικια.
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
US7100379B2 (en) * 2003-08-14 2006-09-05 Samsung Electronics Co., Ltd. Water supply control apparatus and method for ice maker

Also Published As

Publication number Publication date
CZ295295B6 (cs) 2005-06-15
RS49720B (sr) 2007-12-31
CN1258282A (zh) 2000-06-28
PA8442101A1 (es) 2000-05-24
PE20199A1 (es) 1999-03-05
EP0946515B1 (en) 2003-03-05
HUP0000544A3 (en) 2002-01-28
ES2191870T3 (es) 2003-09-16
US6268509B1 (en) 2001-07-31
IS1982B (is) 2005-01-14
IS5050A (is) 1999-05-11
MA24414A1 (fr) 1998-07-01
NZ335611A (en) 2001-01-26
DE69719547T2 (de) 2003-10-02
AR013879A1 (es) 2001-01-31
HRP970663A2 (en) 1998-10-31
AU5485998A (en) 1998-06-29
UY24798A1 (es) 2000-09-29
JP3950483B2 (ja) 2007-08-01
CA2273951C (en) 2003-04-01
EP0946515A1 (en) 1999-10-06
EA199900447A1 (ru) 2000-02-28
KR100354311B1 (ko) 2002-09-28
TNSN97197A1 (fr) 2005-03-15
ATE233736T1 (de) 2003-03-15
HUP0000544A2 (hu) 2000-06-28
DE69719547D1 (de) 2003-04-10
MY117021A (en) 2004-04-30
JP2000505812A (ja) 2000-05-16
BG64127B1 (bg) 2004-01-30
AU720705B2 (en) 2000-06-08
EA002278B1 (ru) 2002-02-28
NO992732L (no) 1999-08-05
IL129866A (en) 2004-05-12
TW524667B (en) 2003-03-21
US6075043A (en) 2000-06-13
KR20000057432A (ko) 2000-09-15
HK1029111A1 (en) 2001-03-23
UY24923A1 (es) 1998-09-01
IL129866A0 (en) 2000-02-29
WO1998024767A1 (en) 1998-06-11
ID21556A (id) 1999-06-24
SK74099A3 (en) 2001-02-12
NO313518B1 (no) 2002-10-14
HRP970663B1 (en) 2003-10-31
PT946515E (pt) 2003-06-30
DZ2360A1 (fr) 2002-12-28
PL190926B1 (pl) 2006-02-28
CO5031251A1 (es) 2001-04-27
BR9713565A (pt) 2000-03-14
NO992736D0 (no) 1999-06-04
CN1106386C (zh) 2003-04-23
PL333922A1 (en) 2000-01-31
CA2273951A1 (en) 1998-06-11
JP2007211016A (ja) 2007-08-23
UA60321C2 (uk) 2003-10-15
BG103454A (en) 2000-01-31
YU25299A (sh) 2002-10-18
NO992732D0 (no) 1999-06-04
OA11055A (en) 2002-03-07
DK0946515T3 (da) 2003-07-14
SK285203B6 (sk) 2006-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6268509B1 (en) Parasiticidal pyrazoles
US6255333B1 (en) Parasiticidal compounds
EP0418016B1 (en) N-phenylpyrazole derivatives as insecticides
CZ283116B6 (cs) N-fenylpyrazolové deriváty, insekticidní prostředky, které je obsahují a jejich použití k potírání hmyzu
US6019986A (en) Parasiticidal pyrazoles
IL101702A (en) 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)-pyrazoles process for their preparation and arthropodicidal nematodicidal helminthicidal and protozoocidal compositions containing them
US6028096A (en) Parasiticidal pyrazoles
CA1332608C (en) N-phenylpyrazol-4-yl ether derivatives
AP870A (en) Parasiticidal pyrazoles.
MXPA97009279A (en) Antiparasitici compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121125