CZ199298A3 - Bioadhezivní pevná dávkovací forma - Google Patents

Bioadhezivní pevná dávkovací forma Download PDF

Info

Publication number
CZ199298A3
CZ199298A3 CZ981992A CZ199298A CZ199298A3 CZ 199298 A3 CZ199298 A3 CZ 199298A3 CZ 981992 A CZ981992 A CZ 981992A CZ 199298 A CZ199298 A CZ 199298A CZ 199298 A3 CZ199298 A3 CZ 199298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
tablet
tablets
hydrophilic matrix
lubricant
Prior art date
Application number
CZ981992A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298690B6 (cs
Inventor
Paul Marie Victor Gilis
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ199298A3 publication Critical patent/CZ199298A3/cs
Publication of CZ298690B6 publication Critical patent/CZ298690B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(57) Anotace:
Bioadhezivní farmaceutické kompozice, které obsahují farmaceuticky účinné množství účinné složky, od 80 do 98,8 % /hmotn./hmotn./ předgelovatělého škrobu a od 1 % do 10 % /hmotn./hmotn./ polymeru tvořícího hydrofilní matrici. Kompozice dále obsahuje od 0,2 % do 5 % /hmotn./hmotn./ alkalického Cib-zzalkylfumarátu jako mazadla. Pevné dávkové formy jako jsou tablety, které jsou vhodné pro orální, nasální, rektální a vaginální podání. Způsoby přípravy kompozic pevných dávkových forem.
CZ 1992-98 A3
I • · • ·
01-487-98-Ce
Bioadhesivní pevná dávkovači forma
Ob 1ast techn i kyý
Předložený vynáles se týká bioadhezivních komposicí a pevných dávkových forem 2 nich připravených, které mají schéma řádného a prodlouženého uvolňování pro místně působící složku a také pro systematicky působící léčivo, a které jsou vhodné pro orální, nasální, rektální a vaginální podání.
Dosavadn í stav techniky
Známé bioadhesivnl pevné dávkové formy jsou popsány například v GB-2 042 8SS (Teijin). Tyto dávkové formy obsahují účinnou složku, 50 až 95 % etherce1ulO2y a 50 až 5 % vysokomo1ekulární 2esítěné (karboxyvinylpolymer, karbomer, bioadheEivní dávkové formy (vícevrstvé) přípravky s jednou adhesivnl vrstvou a alespoň jednou neadhezívní vrstvou (např. Aftach Teijina,
Triamcinolon-aceton idové sádrové tablety).
polyakrylové kyseliny karbopol). Běžně dostupné jsou často dvojvrstvé
Zlepšená bioadhesivní pevná dávková forma obsahující směs 5 % kyseliny polyakrylové (Carbopol 934) s předše1atinovaným škrobem ( bubnově sušený voskový kukuřičný) byla popsána v EP-0451433 a v Eur.J.C1 in.Pharmaco1. ( 1992) 43: 137-140. Její hlavní výhodou byly vynikající bioadhe2e a úplná absence dráždivosti kůže. Vývoj bukálních tablet v průmyslovém měřítku použitím těchto řešení se ukásal být neproveditelný vzhledem k nemožnosti 2ískání průmyslově vý2namných množství mazadla bensoátu sodného v mikronisované formě (tedy s velmi vysokým specifickým povrchem). Všechny pokusy o přípravu bukálních tablet s nemikronizovaným mazadlem nebo bez mazadla φφφφ · · zk1ama1y.
Ukázalo se, že mazadlo je důležité důvodů lisování tablet granulátu. Bez něj se tablety lepí na použitých průbojnících a formách. Memikronizované mazadlo tedy má nevýhodu, že se musí používat nepřijatelně velká množství, a Lu, že jejich výsledkem je ovlivnění takových biodostupnost, charakteristiky v 1astností, j ako ie uvolňování, chuť a pocit v ústech.
důs1edku toho bylo požadováno jiné mazadlo s přijatelnými vlastnostmi. 2a prvé, bylo zjištěno, že dva problémy, chuť a pocit v ústech, by mohly být vyřešeny omezením použitého mazadla na mazadlo rozpustné ve vodě. Ve vodě slabě rozpustná mazadla, jako je stearát hořečnatý, v kombinaci s biadhezivním nosičem zanechávají v ústech chuť podobnou mýdlu. Všechny problémy lze úspěšně vyřešit použitím ve vodě rozpustného alkalického Ció-zz a 1kylfumarátu jako zejména stearylfumarátu sodného. Překvapivým bylo, že mazadlo nevykazuje a neovlivňuje negativně charakteristiky tablety. Během dalšího přizpůsobování postupu vlhké granulace použitého právě pro přípravu tablet z nové bioadhezivní kompozice, je potřeba počítat s ještě dalším problémem, konkrétně dezintegrací rňazadl a, zj i sten í m v bioadhezi žádné ztráty uvo1ňovací granulátu během jeho fluidní vrstvou. Tento problém byl nyní vyřešen suchým zhutněním některých složek před 1 i sován í ra.
sušení, příkladně v sušičce
Podstata vynál ezu '
Předložený vynález se týká bioadhezivní farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky účinného množství aktivní složky a od SO % do 90.8 % (hmotn./hmotn.) směsi předže1atinovaného škrobu, od 1 % do 10 % (hmotn./hmotn.) polymeru tvořícího hydrofilní matrici, přičemž tato kompozice se dále vyznačuje tím, že obsahuje od 0,2 % do 5 % (hmotn./hmotn.) alkalického Cts-zza1ky1fumarátu jako mazadla.
»·· · ·· • *
Množství mazadel pod 0,2 % nejsou považována za účinná, zatímco jejich použití v množstvích v přebytku 5 % nezlepšují další postup lisování na tablety, ale naopak vedou k získání nežádoucích vlastnosti formulací Za optimální je považováno množství asi 2 %. Výhodněje uvedeným mazadle steary1fumarát sodný, který je komerčně dostupný v miktonizované formě (Pruv(R)) a k tomu je ve vodě rozpustný a prakticky bez chut i.
Množství polymeru tvořícího bioadhezivních kompozicích podle předloženého vynálezu je obvykle v rozmezí od 2,5 Z do 7, 5 % (hmotn,/hmotn.) , a ještě výhodněji je kolem 5 % (hmotn./hmotn, Příklady hydrofilní matrici tvořících polymerů jsou kyselina polyakrylová (carbomer) , hydroxyethy1ce1uloza, hydroxypropy1 methylce1ulosa, sodná hydrofilní matrici polyv i ny1 a 1kohol jej ich ;mes i hydroxypropylce1uloza, karboxymethylce1uloza, Polyakrylová kyselina a konkrétně carbomer 974P je výhodná, neboť zajišťuje, že dávkové formy připravené bioadhezivních kompozicí mají formu řádného a prodlouženého uvolňováni účinné látky. Proto je preferovaným polymerem tvořícím hydrofilní matrici u bioadhezivních kompozicí podle předloženého vynálezu.
Aby se zabránilo abrazi granulátu během obsahuje dále kompozice podle předloženého klouzadlo. Příkladem takového klouzadla je silika. Množství klouzadla může být v rozmez % (hmotn./hmotn.) a výhodně je asi 0,2 %.
lisování tablet, vynálezu výhodně koloidní bezvodá od 0 % do asi i
Výhodně obsahuje kompozice podle předloženého vynálezu, hmotnostně vztaženo na celkovou hmotnost, od 0,001 % až 10 % účinné látky;
od 30 % do 99,8 % předže1atinovaného škrobu:
od 1 % do 10 % polymeru tvořícího hydrofilní matrici: od 0,2 ý do 5 % steary1fumarátu sodného; a od O do 1 % klouzadla,
0·· 00
Vhodnými účinnými látkami jsou ty, které uplatňují lokální • · ·« fyziologický účinek, stehně jako ty, které uplatňuj i systémový účinek, buď sledováním penetrace sliznice, nebo v případě orálního podání - sledují transport do gastrointestiná1 ηího Lraktu se slinami. Bíoadhezivní dávkové formy připravené z kompozicí podle předloženého vynálezu jsou zejména vhodné pro aktivní látky, které uplatňují svou aktivitu během prodlouženého časového období. Jejich příklady jsou^ analgetika a proti zánět 1 ivá léčiva (NSAID, kyselina acetylsalicylová, diclofenac sodný, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, meclofenamab sodný, kyselina mefenamová, naproxen sodný, paracetamol, piroxicam tolmetin sodný); anti arytm ická léčiva (procainamid HCI, guanidinsulfát, verapamil HCI); antibakteriálηí látky (amoxicilin, ampicilin, bensathin penicilín, benzyipenici 1 i η , cefaclor, cefadroxil, cefalexin, chloramfeni co 1, ciproflaxin, kyselina klavulánová, clindamycin HCI, doxyxyclin HCI, erythromyci η, f1uc1oxaci 1 i η, kanamycin sulfát. lincomycin HCI, minocyclin HCI, nafcillin sodný, nalídixová kyselina, neomycin, norfloxacin, ofloxacin, oxacilin, fenoxymethy1 -penici 1 in draselný); antikoagu1anty (warfarin); antidepresivní látky ( amitripty1 in HCI, amoxapin, butriptylin HCI, clomipramin HCI, desipramin HCI, dothiepin HCI, doxepin HCI, fluoxetin, gepiron, imipramin, uhličitan mianserin HCI, milnacipran, nortriptylin HCI.
antidiabetická léčiva (glibenclamid);
látky (amfotericin, c1 obrimazo1, econasol, flucytosin, griseofulvin, itraconazol, miconazol nitrát, nystatin); ant i h i stáni i n i ka cinnarizin, cyproheptadin HCI, flunarizin, oxatomid, promethazin, terfenadin); anti hypertenzní léčiva (captopril, enalapril, ketanserin, lisinopril, minoxidil, prazosin HCI, ramipril, reserpin); antimuskarinní látky (atropin sulfát, hyoscin); antivirální látky (acyclovir, AZT, ddC, ddl, ganciclovir, lovirid, tívirapin, 3TC, delavirdin, índinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir); sedativa (alprasolan, buspiron HCI, chlordiazepoxid HCI, i thný, paroxet i n HCI); ant i fungálη í f1uconazo1, ketoconazol, (astem i zol, • * « «« • β • 4 oxasepam, r' i sper i clon, se 1 fotě 1 , promasi η, Lernazepam, thiothixen. triasolatn, kardi alη í m i 1 r i non) :
d iureti ka igosorbi dl hydrochlorothias i d, chlorpromazi η, closapin, diasepam, flupenthixol HCI, fluphenazin, flurasepam, lorazepam, isasapertin, olansapin, pimosid, pipamperon, piracetara, seroquel, sulpirid, trif1 uper i do 1, ziprasidon): látky proti mrtvici Clubelusol, lubelusol oxid, rilužol, aptiganel, elipordil, remaeemid): léčiva proti migréně (alniditan, suraatr i ptán) ; beta-adrenoceptor blokující látky (atenolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol, propanolol);
inotropní látky (digitoxin, digoxin, korti kosLeroidy (bec1omethason dipropionat, betameLhason. dexamethason, hydrokortison, methy1prednisol on, prednisolon, prednisůn, triamcinolon); desinfekční látky (chlorhexidin); acetazolamid, frusemid, léčiva proti Parkinsonově nemoci (biOinocryptin mesylat, levodopa, selegilin HCI); enzymy, esenciální oleje (anethol, anýsový olej, kmín, kardamon, kasiový olej, cineol, skořicový olej, hřebíčkový olej, koriandrový olej, demento1 ováný mátový olej, koprový olej, eukalyptový olej, engenol, zázvor, citrónový oley hořčičný olej, nerolový olej, olej s muškátového ořechu, pomerančový olej, peprmint, šalvěj, máta peprná, terpineol, tymián); gastrointestinálηí látky (cimetidin, cisaprid, cleboprid, difenoxylat HCI, domperidon, famotidin, lansoprazol, loperamid HCI, loperamid oxid. mesalazin, metoclopramid HCI, mosaprid, olsalazin, omeprasol, ranitidin. rabeprazol, ridogrel, sulfasalazín): hemostatika (kyselina aninokaproová); látky regulující lipidy (1ovastati η, pravaslatin, probucol, simvastatin); lokální anestetika (bensocain, lignocain); opioidní analgetika (buprenorfin HCI, kodein, dextromorain i d, dihydrokodein); parasympatomimetika (galantamin, neostigmin, physostymin, tacrin, donepezil, ENA 713 (exelon), xanomelin); vazodi 1atátory (amlodipin, buflomedil, amylnitrit, díltíasem. dipyridamol, glyceryl trinitrat, isosorbid dínitrat, lidoflasin, molsidomin, nicardipin, nifedipin, oxpenrifylin, pentaerythri to 1 tetranitrat).
« 9« 9 · » « 9 9
Komposice podle předloženého vynálezu jsou nejlépe prezentovány jako dávkové formy vhodné pro orální, nasální, rektální nebo vaginální podání. Pro tyto účely jsou tvarovány jako tablety, přednostně plochou povrchu vhodnou k zajištění účinné bioadhese ke sliznici. Zejména výhodné jsou ploché tablety ve tvaru disku.
Pro orální aplikaci byla vyvinuto řada bukálních tablet. Jako napodobenina miconazo1ové tablety popsané v
Eur.J.C1ί n.Pharmaco1. podobná m i conazo 1 ová ale - jak je (1992) 43U37-140 tableta použitím byla připravena stearylfumarátu sodného, měř i tku.
posáno dále- nyní i v průmyslovém
Uvedená tableta obsahuje hmotnostně, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, % mi krojemného miconazol nitrátu;
82,S 7 bubnově sušeného voskového kukuřičného škrobu; 2 % stearylfumarátu sodného:
% carbomeru 974 P; a
0,2 % kol o i dní bězvodé siliky.
Byly připraveny dvě tablety obsahující 1 % a 5 7 účinné látky miconazol nitrátu, a 91,8 % a 87,3 % bubnově sušeného voskového kukuřičného škrobu.
Rovněž byla připraveny bukální tableta obsahující triamcinoln ( v napodobení Aftach<R> od Teijín). Tato tableta obsahuje hmotnostně, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, % mi krojemného triamcinolonu;
91.8 % bubnově sušeného voskového kukuřičného škrobu;
% stearylfumarátu sodného;
% carbomeru 974 P; a
0,2 % koloidní bězvodé siliky.
Kompozice podle předloženého vynálezu může být připravena v malém měřítku postupem mokré granulace, která obsahuje kroky dokonalé míchání účinné látky , předge1ovatě1ého škrobu, a > v • · popřípadě polymeru tvořícího hydrofilní matrici ve vhodném mixeru až do homogenity, zvlhčení takto získané směsi farmaceuticky přijatelným nevodným rozpouštědlem, protlačení mokré směsi přes síto. které má otvory v rozmezí od 1 do 1,3 mm, sušení granulátu, a míšení sušeného granulátu se steary1fumarátem sodným, a popřípadě klouzadlem.
Tento postup však není schopný produkce v širokém měřítku vzhledem k dezintegrací granulátu během sušícího postupu např. na sušičce s fluidním ložem. Tablety však lze připravit suchým postupem, který obsahuje kroky:
dokonalé míchání účinné složky, předge1 ováté 1ého škrobu a polymeru tvořícího hydrofilní matrici v suchém stavu; stlačování takto získané směsi na folie;
sekání folie na granulát; prosívání granulí;
smísení granulátu s mazadlem a popřípadě klouzadlem; a lisování směsi do tablet.
V tomto postupu mohou být kroky míšení prováděny v ze stavu techniky běžných planetárních mísících. Obdobně, suché stlačování se v dosavadním stavu techniky běžně provádí v lisovacích zařízeních silou v rozmezí od 4 do 15 kN, výhodně v rozmezí od 6 do S 1<N. Závěrečný krok lisování se provádí při tlacích v rozmezí od 1500 do 3000 kg.cm’2, a zejména v rozmezí od 1600 do 2000 kg.cm’2.
Předložený vynález uvedeným postupem.
zahrnuj e výrobky př i prav i te1 né
Předložený vynález se také týká použití 0.2 % (hmotn./hmotn.) steary1fumarátu sodného jako mazadla až 93,8 % (hmotn,/hmotn,) předže1atinovaného škrobu,
až 5 %
a 80 %
1 % až
« « · · » · · v · • · · ♦ · · · · I · · • · · · · · · · · Β« · • · · *··* ♦ « «·>· «« *· t· «» ·· % polymeru tvořícího hydrofi lni matrici pro výrobu bioadhezivní dávkové formy.
Bukální tablety podle předloženého vynálezu mohou být podávány následovně. Tableta je vložena do dásně, výhodně do oblasti horních Špičáků, a je fixována jemně tlakem na tvář po 1 minutu, Tableta je potom výhodně jazykem navlhčena, aby se zabránilo přilepení tablety na tvář.
Dáseň se zdá být nej lepším místem pro aplikaci vzhledem k dlouhé době přilnavosti (asi mizení z ústní dutiny.
hodin) a pomalé rychlostí
Pří klady pr o yedeηí :
Příklad___Pi. Hiconazol nitrát 10 mg - bukální tableta s prodlouženým uvolňováním
Složení ze stavu techniky ( Eur.J.Clin.Pharmacol.C1992) 43:
137-140) miconazol nitrát 10 mg bubnově sušená vosková kukuřice 82,2 mg
Carbopol 934 5 mg oxid křemičitý 0,2 mg benzoát sodný 2 mg
Prášky se mísily 10 min v Turbula mísiči a přímo byly lisovány do tablet s celkovou hmotností 100 mg.
• « >· * • ·
Zlepšené složení miconasol nitrát (mikrojemný) bubnově sušený vosková kukuřice Carbopol 974 P koloidní bezvodá silika steary1fumarát sodný ethy1 a 1koho 1 *
O mg 82.8 mm mg 0,2 mg 2 mg dle potřeby * ethylalkohol se používá pouze při způsobu přípravy tablet granulací za mokra a není zjevný v konečném produktu (přibližně 0,1 g ethanolu se použije na každý gram sušeného výsledného složení).
Postup granulace 2a mokra (malé měřítko)
Miconasol nitrát, bubnově sušená vosková kukuřice a
Carbopol 974 P se smísí v planetovém mísiči až do hociogennosti a potom se zvlhčí ethylalkoholem. Pasta podobná těstu se protlačuje přes síto ( otvory ok 1,8 mm) a ponechá se uschnout při teplotě a tlaku okolí. Když se usuší, míchá se granulát s koloidní bezvodou silikou a mazadlem , až je homogenní. Potom se granulát lisuje do tablet, které mají celkovou hmotnost 100 mg, na Korsch lisovacím stroji vybaveném 6,5 mm mělkými průbojníky.
Stlačování za sucha (průmyslové měřítko)
Jeden kg miconasol nitrátu (mi krojemný) , 8,28 kg bubnově sušené voskové kukuřice a 0,5 kg po 1ykarbofi 1u (Carbopol 974P) se mísí do homogerinosti v planetovém mísiči. Potom se směs přenese do válcovacího stlačovacího stroje a lisuje se do folii. Získané folie se lámou a kalibrují na vibračním sítu (otvory ok 1 mm). Takto získané granule se potom spojí a mísí se s 20 g koloidní bezvodé siliky (Aerosil 200) a 200 g steary1fumarátu sodného, až do homogennosti. Směs se · « } · ·
Β · Β · * t · · •Β «Β »««« 4 > « · · Β · « Β «Β · lisuje do 100 000 plochých tablet s jmenovitou hmotností 100 mg na Korsch lisovacím stroji vybaveném 6,5 mm mělkými průboj n iky.
Př í k. 1 a_d. 2
Postupem granulace 2a mokra podle příkladu 1 byly připraveny dva další typy bukálních tablet s prodlouženým uvolňováním, jejich složení jsou uvedena dále:
lmg tablety 5mg tablety
miconasol nitrát (mikrojemný) 1 mg 5 mg
bubnově sušený voskový kukuřičný
škrob 91,8 mg 87, 8 mg
Carbopol 974 P 5 mg 5 mg
koloidní besvodá silika 0, 2 mg 0,2 mg
steary1fumarát sodný 2 mg 2 mg
ethylalkoholχ q.s. q.s.
x ethanol není zjevný v konečném produktu (přibližně 0,1 g ethanolu se použije na každý gram sušeného výsledného s1 ožeň í) .
Příklad 3 :
Bukální tablety 1 mg triamcinolinu s prodlouženým uvo1ňován í m mikrojemný triamcinolon 1 mg bubnově sušený voskový kukuřičný škrob 91,S my stearylfumarát sodný 2 mg carbomer 974 P 5 mg koloidní bezvodá silika
0,2 mg
1
0 0 0
00
000 00 00 ·0·0 ·
00 0000 000
000« 0 ·* 00 00 00
Podle postupu granulace 2a mokra v malém měřítku a průmyslového postupu suchého stlačování ξ předchozího příkladu byly připraveny dávky 1 mg triamci no 1 onu v bukálních tabletách s prodlouženým uvolňováním.
Př í k1 ad 4
Koncentrace miconasolu ve slinách zdravých dobrovolníků po jednom a opakovaných orálních podáních (pl/ml)
I j Léčen í
I-A
den Γ doba | r středový j hlavn í S. D. n
1 1 0 h | 1 NQ i NQ - 12
ι i ) 15 min | 2,5 i 5.6 7,5 12
i 30 min i 3, 6 í 14, 2 25,5 12
i 45 min j 20, 5 j 20, 8 20, 8 12
i 60 min i 12, 1 i 18,7 28,6 12
j 90 min i 22, 4 ί 28, 1 25, 5 12
1 2 h j 21,8 ί 24,0 15, 1 12
Ϊ 3 h í 33, 9 ί 35,3 20, 5 12
j 4 h i 37, 8 | 36, 3 16, 9 12
í 6 h í 24,7 í 25, 3 16, 0 12
i 8 h I 7,3 j 14, 7 16, 3 i 12
ί 12 h j NQ i NQ - ! 12
8 0 h i NQ i NQ - i 12
| 15 min j NQ i 4, 2 6, 7 i 12
i 30 min i 4, 7 i 16, 6 34, 7 i 12
i 45 min i 7, 2 i 20,4 32, 9 Í 12
i 60 min í 3,0 | 24, 5 32, 8 Í 12
I 90 min Ϊ 13,8 i 31,2 34, 2 í 12
j 2 h t 23,0 i 29,7 18,7 1 12
ί 3 h 33,9 í 35, 7 19,5 i 12
i 4 h 17,8 1 24, 3 18, 1 1 12
i 6 h i 14, 0 í 15, 9 16,6 1 12
i 8 h í 13, 1 ί 16, 9 18,4 j 12
Í 12 h 1 NQ i NQ i 1 12
0 0 0
0 00
00 0000 0 * 0 0 0 0 0
00 00 00 • 0 0 00 0 ·0·0
Léčen —1 Γ j den j Γ k doba j 1 středový j “ Γ hlavní j S, D. “Ί i n i
1 I r —Γ “I 'Ί
B 4 1 i 1 0 h ί NQ i NQ i - • 1 12 i
i i 5 min | 41,3 j 60, 2 i 53, 2 i i
i i 1 1 15 m i η í 6, 2 i 8,3 i 9, 8 » 1 12 i
i i 30 min j 1.5 i 1,9 i 1 , s i 12 i
ř a 1 I 45 m in j NQ i NQ ( - i 12 1 1
ι a 1 1 60 min i NQ | NQ | - í 12 i
1 1 1 1 90 m i n j NQ I NQ ί - i 12 i
i i 2 h i NQ í NQ 1 - i 12 t 1
1 1 1 3 h i NQ i NQ 1 - i 12 i
i i 4 h i NQ i NQ í - 1 12 i
i S i 0 h ί NQ i NQ i - ί 12 1
4 1 1 1 5 min 1 56, 9 i 75, 9 ί 64, 6 i 12 i
4 » 1 1 15 min I 3, 2 j 5, 3 i 4, 4 1 1 12 i
i i 30 min i 1.1 í 1,7 1 2,3 i 12 i
i í 45 min j NQ ί NQ I - i 1 2 1
í i 60 min 1 NQ i NQ i - i 12
1 4 1 1 90 min i NQ i NQ í - i 12
i i 2 h [ NQ i NQ i - i 12
i i 3 h i NQ 1 NQ Í - i 12
i i 1 1 4 h i NQ i NQ ί - 1 1 12 1
Léčení A: 10 mg miconasol nitrátu (zlepšené složení ξ přikladu 1 připravené mokrou granulací) jako bioadhezivní bukální tableta o.d. po 8 dní.
Léčení B: 60 mg miconasolu jako 3 gramy orální dávky (20 mg/g) q.í.d. po 8 dní
NQ = nestanov i te 1 né QQ-metodou ( <1,0 jjg/ml) křikl ad 5
Studie disolucí in vitro se prováděly s tabletami se zlepšeným složením z příkladu 1. Prostředím bylo 600 ml směsi 2-propanolu/vody (60/40) při 37 °C v zařízení 2 (USP 23, <711> Dissolution, str. 1791 - 1793)( 1opatky, 50 ot/min).
• 00« • 0 0
000 00 *0 0000 0
0* 0000 000
0000 00 00 0· 00 0·
V každém testu disoluce byly použity tři tablety 10 mg (poskytující celkovou dávku 30 mg) miconazol nitrátu; v pravidelných intervalech byl odebírán vzorek 3 ml z disolučního prostředí a koncentrace v něm rozpuštěného miconazolu byla stanovena měřením absorbance UV o vlnové délce v rozmezí- 260-300 mm.
V následujících tabletách jsou množství miconazolu rozpuštěného v prostředí vyjádřena jako (% hmotn./hmotn.) 3 celkové dávky.
A, Tablety při pravené postupem mokré granulace
Vypočtené koncentrace (%hmotn/hmotn) účinné dávky f ( ( f , ( ( Doba I (min) vzorek vzorek vzorek vzorek vzorek vzorek průměr
120 j 180
240
360
480
1440
0, 00 í 0, 00
8,26 I 8,98
16, 16 Í 14,36
21,54 i 20,64
31,41 ί 31,41
37, 70 | 39,49
49, 37 j 51,16
55, 65 í 58,34
64, 62 j 66,42
95, 14 í 95,14
0, 00 I 0, 00 I 0, 00 1 0, 00
9, 87 i 8.89 i 9,87 ί 12,57
16,16 i 13,46 | 15,26 j 15,26
22, 44 i 21,54 i 20,64 i 21,54
35, 90 f 34, 11 i 32.31 ί 32,31
38,59 ί 38,59 j 40,39 ί 39, 49
60, 26 i 48, 47 j 50,26 j 49,37
60,14 i 58,34 i 58,34 ί 60,14
68,21 i 66,42 i 67.32 j 65.52
98,73 j 98,73 ί 97,83 j 96,04
I 0, 00 i 9, 74 i 15,11 i 21,39 i 32,91 ί 39,04 j 49,81 j 58,49 ( 66,42 j 96.94 φ φ « φ ·
Β. Tablety připravené postupem suchého lisování
Vypočtené koncentrace (%hmotn/hmotn) účinné dávky j
Doba vzorek vzorek vzorek vzorek vzorek vzorek průměr (min) [ 1
0 i 0.00 i o, oo | 0,00
30 i 18,85 i 18,85 1 17,95
60 ί 43,08 i 33,21 ( 35,00
90 i 58,34 i 53,85 i 52, 06
ISO i 83,47 j 75,39 | 80, 78
240 i 100.53 j 85,27 i 85, 27
0,00 i 0, 00 | 0, 00 I 0 , 00
15,26 i 21,54 ί 18,76 i 18,53
32,31 i 39,49 i 35,90 i 36,50
51,16 i 54,75 j 50,26 j 53,40
83,47 | 78,09 i 76,29 i 79, 58
96,94 j 86,16 ί 82,57 j 89,46
Je třeba poznamenat , še výše uvedená disoluční data byla získána v neobvyklém médiu 2-propano1/voda (60/40), aby se zvýšila rychlost disoluce. Také změnami lisovacího tlaku a sil stlačování se získají tablety, které mají nižší i vyšší rychlosti disoluce, než je uvedeno v tabulce výše. Zkráceně, výše uvedená data jsou poskytnuta pro účely znázornění vlastnosti prodlouženého uvolňování tablet připravených podle předloženého vynálezu, ale nesmí se brát jako zobrazující definitivní charakteristiky, které činí rozdíly mezi postupem mokré granulace a postupem suchého stlačování.
Přdklad 6'· Stanovení bioadheze in vitro
Bioadheze tablet byla Bouckaert, J.P.Remon,. miconazol slov-release (1993). Odtrhávací síla a plocha pod křivkou hodnocena dřívá popsanou metodou (S. In vitro bioadhesion of buccal tablet. J . Pharm. Pharmacol . 45' 504-507 a adhezní práce byly stanoveny výška v diagramu síly proti prodloužení.
Zařízení sestávalo z testovacího zařízení napětí (typ L1000R, Lloyd Instruments, Segenworth, Fareham, UK), vybaveného 20 ΪΙ
4 «4 »444 4 • 4 4 * ·*» 4 4 4 4 * 444 44 ·· » 4 4 4 4 • «4 · 4 4 4 444
4*44 44 44 4« 44 44 nabíjecími články, 2 jatek byla získána vepřová dáseň, která byla odebrána hned po porážce. Sliznice (± 100 mm2) byla uložena při -20 °C v isotonickém fyzi o 1ogickém pilířovaném roztoku pH 7.4 (2,33 g NazHP04 HzO, 0,19 g KH2PO4. 8,0 g MaCl doplněno do 1000 ml demineral1 ovanou vodou) ,
Vepřová slizniční tkáň byla připojena kyanoakry1átovým klihem (L,octíte, Belgie) na spodní teflonový nosič, zatímco tableta byla připojena na horní hliníkový průbojník. Po zvlhčení sliznice 15 μΐ izotonického fyziologického fosfátového roztoku byla tableta připojena k sliznici použitím síly 0,5 M po dobu 5 min. Po původním kontaktu byla kádinka naplněna 125 ml izotonického fyzi o 1ogického roztoku pufrovansho na pH 7,4. Potom byla tableta a sliznice taženy od sebe rychlostí 5 mm.iain1, dokud nedošlo k úplnému roztržení vazby tableta-slisnice,
Výsledky jsou uvedeny jako individuální a průměrné hodnot (+SD) v následujících tabulkách:
ft: 10 mg miconazolová tableta (zlepšené složení z příkladu 1, připravená postupem mokré granulaee).
B: 10 mg miconazolová tableta (zlepšené složení z příkladu 1, připravená postupem suchého stlačování)
C ' 1 my triamci no1ová tableta z příkladu 3, připravená postupem mokré granulaee
Odtrhávací síla (M)
i vzorek vzorek 2 vzorek 3 vzorek 4 vzorek 5 průměr SD
í 1
ň r i 1,219 1.086 1,068 1.353 1,126 1,1704 0,176
B i 1.285 1,466 1,531 1,373 1,524 1,4453 0,1183
C i 2, 08 2, 684 2,998 3, 068 2, 265 2,619 0. 437
• · » · · Β * Β Β Β
Β Β Β Β · Β * ΒΒΒΒ • Β Β Β · Β ΒΒ ΒΒΒ j Β
Β Β · ««ΒΒ Β Β Β
ΒΒΒΒ Β ΒΒ ΒΒ Β Β ΒΒ
Γ i Adhezní práce ( mJ)
i i vzorek vzorek vzorek vzorek vzorek průměr SD
i 1 2 3 4 5
i A i 0, 092 0,115 0,131 0, 20S 0,122 0,1336 0, 044
Β í 0,263 0,142 0,116 0,102 0,158 0,1562 0,0636
c i 0.570 0, 662 0, 658 0,634 0, 498 0.604 0,070
• ·

Claims (13)

PATEHTOVE MAROKY
1 % mi krojemného triamci no 1 onu;
91,8 % bubnově sušeného voskového kukuřičného Škrobu;
1. Bioadhezivní řartiaceutícká komposice obsahující farmaceuticky účinné množství účinné látky, od 80 % do 98,8 % (hmotn./hmotn.) předge1ovatě1ého škrobu, a od 1 % do 10 % ( hmotn./hmotn.) polymeru tvořícího hydrofilní matrici vyznačující se tím, že obsahuje od 0,2 do 5 % kompozice dále (hmotn./hmotn.) alkalického Ci a - 22a1ky1fumarátu jako mazadla,
2 % stearylfumarátu sodného;
2 % steary1fumarátu sodného;
2. Komposice podle nároku 1 vyznačující se tím, že mazadlem ie mikronizovaný steary1fumarát sodný.
3. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se t í m, ž e obsahuje od 2,5 do 7.5 % (hmotn./hmotn.) polymeru tvořícího hydrofilní matrici.
4. Kompozice podle nároku 3 vyznačující se tím, š e polymerem je polyakrylouá kyselina - carbomer, hydroxyethy1ce1ulóza, hydroxypropylceluloza, hydroxypropyImethy1ce1ul02a, po 1yviny1 a 1kohol, nebo jejich směs.
Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím dále obsahuje klouzadlo.
5 % carbomeru 974 P; a
0,2 % koloidní bezvodé síliky.
5 7 carbomeru 974 P; a
0,2 % koloidní bezvodé síliky.
6. Kompozice podle nároku 5 vyznačující tím, že klouzadlem je koloidní bezvodá silika.
7. Kompozice podle nároku 1 vyznačuj ící
8. Dávková vag i nálη í ξ nároků 1 forma vhodná podán ί, která až 7, a která pro orální, nasální, rektální nebo obsahuje komposici podle některého je tvarována jako tableta,
9, Bukální tableta podle nároku 8 vyznačující se tím, še obsahuje hmotnostně, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, 10 X mi krojemneho miconasol nitrátu;
82,8 % bubnově sušeného voskového kukuřičného škrobu;
9 · · · ««4* » · 9 9 ··· 9 · ·· • «44···· ·«« · · • 9 · · · · · · 9 9
9999 99 99 «» 9· 99 tím, že obsahuje, vztaženo hmotnostně na celkovou hmotnost, od 0,001 % až 10 % účinné látky;
od 80 % do 99,8 % předge1ovatě1ého škrobu;
od 1 % do 10 % polymeru tvořícího hydrofilní matrici;
od 0,2 % do 5 % stearylfumarátu sodného; a od 0 do 1 % klouzadla.
10. Bukální tableta podle nároku 8 vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně, vztaženo na celkovou hmotnost tablety,
11. Suchý způsob přípravy tablet nebo kapslí vyznačující se tím,že obsahuje kroky: dokonalé míchání účinné složky, předge1ovatě1ého škrobu a polymeru tvořícího hydrofilní matrici v suchém stavu; stlačování takto lískané směsi na folie; sekání folie na granulát;
smísení granulátu s maaadlem a popřípadě klouzadlem; a lisování směsi do tablet.
12. Výrobky při prav ite1 né postupem podle nároku 11.
13. Použití 0,2 % až 5 % (hmotn./hmotn.) stearylfumarátu sodného jako masadla a 80 % až 98,8 % (hmotn./hmotn,) předgelovatělého škrobu a í % až 10 % polymeru tvořícího hydrofilní matrici pro výrobu bioadhesivní dávkové formy.
CZ0199298A 1995-12-27 1996-12-20 Bioadhezivní farmaceutická kompozice, dávková forma a suchý zpusob prípravy tablet CZ298690B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203649 1995-12-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ199298A3 true CZ199298A3 (cs) 1998-09-16
CZ298690B6 CZ298690B6 (cs) 2007-12-27

Family

ID=8221021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0199298A CZ298690B6 (cs) 1995-12-27 1996-12-20 Bioadhezivní farmaceutická kompozice, dávková forma a suchý zpusob prípravy tablet

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6303147B1 (cs)
EP (1) EP0869772B1 (cs)
JP (1) JP4317264B2 (cs)
KR (1) KR100459029B1 (cs)
CN (1) CN1146401C (cs)
AT (1) ATE206304T1 (cs)
AU (1) AU713849B2 (cs)
BR (1) BR9612291A (cs)
CA (1) CA2232152C (cs)
CY (1) CY2269B1 (cs)
CZ (1) CZ298690B6 (cs)
DE (1) DE69615704T2 (cs)
DK (1) DK0869772T3 (cs)
EA (1) EA000818B1 (cs)
ES (1) ES2164940T3 (cs)
HU (1) HU228350B1 (cs)
IL (1) IL123636A (cs)
NO (1) NO320015B1 (cs)
NZ (1) NZ325844A (cs)
PL (1) PL186278B1 (cs)
PT (1) PT869772E (cs)
SI (1) SI0869772T1 (cs)
SK (1) SK283370B6 (cs)
TR (1) TR199800894T2 (cs)
WO (1) WO1997024109A1 (cs)
ZA (1) ZA9610886B (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
WO2000018374A1 (en) * 1998-10-01 2000-04-06 Elan Pharma International, Ltd. Controlled release nanoparticulate compositions
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
ES2255490T3 (es) * 1999-03-31 2006-07-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Almidon pregelatinizado en una formulacion de liberacion controlada.
US7503493B2 (en) * 1999-10-25 2009-03-17 Silverbrook Research Pty Ltd Method and system for digitizing freehand graphics with user-selected properties
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
EP1236466B1 (en) * 2001-02-28 2011-09-21 Axiomedic Ltd. Solid self-adhesive compositions for topical treatment of oral mucosal disorders
US8980334B2 (en) * 2001-02-28 2015-03-17 Axiomedic Ltd. Double-layered absorbable solid compositions for the topical treatment of oral mucosal disorders
FR2827517B1 (fr) * 2001-07-23 2003-10-24 Bioalliance Pharma Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee
US20030124196A1 (en) * 2001-08-22 2003-07-03 Susan Weinbach Pulsatile release compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption
US20030083286A1 (en) * 2001-08-22 2003-05-01 Ching-Leou Teng Bioadhesive compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption
US7709026B2 (en) * 2001-10-29 2010-05-04 Columbia Laboratories, Inc. Low concentration of peroxide for treating or preventing vaginal infections
US7846478B2 (en) * 2002-01-31 2010-12-07 Henkel Ag & Co. Kgaa Bioadhesive composition
CA2475092C (en) 2002-02-04 2012-05-01 Baudax Bio, Inc. Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer
WO2004006959A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
AR040682A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
GB0222522D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Controlled Therapeutics Sct Water-swellable polymers
WO2005032554A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Astron Research Pvt. Ltd A novel transmucosal delivery system
EP1734931A2 (en) * 2004-03-24 2006-12-27 Actavis Group Formulations of ramipril
EP1744760B1 (en) * 2004-04-22 2015-01-07 AcuCort AB Pharmaceutical compositions for acute glucocorticoid therapy
TWI338583B (en) * 2004-05-20 2011-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd Solid pharmaceutical formulation
GB0417401D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Controlled Therapeutics Sct Stabilised prostaglandin composition
EA200700388A1 (ru) 2004-08-13 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Композиция пеллеты пролонгированного высвобождения, содержащая прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, способ её изготовления и её применение
US20070048369A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Mucosal delivery tablet
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
US8349120B2 (en) * 2006-03-07 2013-01-08 Ora Health Corporation Multi-layer patch made on a sheet and enclosed in a blister
EP1837020A1 (en) 2006-03-24 2007-09-26 Bioalliance Pharma Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
US20070248655A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-25 Haley Jeffrey T Lenticular shaped protective mouth sore discs
US20070293587A1 (en) * 2006-05-23 2007-12-20 Haley Jeffrey T Combating sinus, throat, and blood infections with xylitol delivered in the mouth
KR101474871B1 (ko) * 2006-05-23 2014-12-19 오라헬쓰 코포레이션 아카시아 껌 접착제를 갖는 2층 구강 접착 정제
GB0613333D0 (en) 2006-07-05 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Hydrophilic polyurethane compositions
GB0613638D0 (en) 2006-07-08 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Polyurethane elastomers
MX2009000053A (es) * 2006-07-12 2009-02-23 Controlled Therapeutics Sct Polimero para el suministro de medicamentos con sal clorhidrato de clindamicina.
GB0620685D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Controlled Therapeutics Sct Bioresorbable polymers
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
WO2009008006A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
US20120027855A1 (en) 2007-07-06 2012-02-02 Lupin Limited Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
EP3620153A1 (en) 2007-07-06 2020-03-11 Lupin Limited Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
EP2163240A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-17 Universita' Degli Studi Di Genova A method for the production of bioadhesive compact matrices
CA2822268A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Targeted perhydrolases
ES2634020T3 (es) * 2013-03-06 2017-09-26 Novartis Ag Formulaciones de compuestos orgánicos
CN105193768A (zh) * 2015-08-27 2015-12-30 武汉武药科技有限公司 一种曲安奈德口腔粘贴片及其制备工艺
EP3484486B9 (en) 2016-07-15 2023-11-01 H2 Water Technologies Ltd Composition for producing hydrogen rich water
US12133918B2 (en) 2021-10-01 2024-11-05 Griffin Gamma, Llc Partially pre-gelatinized cassava starch as pharmaceutical excipient

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3554764A (en) * 1967-12-21 1971-01-12 Gen Foods Corp Freeze-thaw resistant flour and starch thickener blend
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
EP0451433B1 (en) * 1990-04-12 1996-10-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Composition of a bioadhesive sustained delivery carrier for drug administration
US5330761A (en) * 1993-01-29 1994-07-19 Edward Mendell Co. Inc. Bioadhesive tablet for non-systemic use products
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5370878A (en) 1993-09-30 1994-12-06 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing a direct compression granulated acetaminophen composition
TW355683B (en) 1994-02-17 1999-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Composition containing micronized nebivolol
ES2082723B1 (es) * 1994-07-20 1996-10-01 Lilly Sa Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.
US5656283A (en) 1995-06-08 1997-08-12 Ortho Pharmaceutical Corporation In-situ lyophilization of vaginal suppository in unit dose applicator and resultant product

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802913A2 (hu) 1999-06-28
PL326196A1 (en) 1998-08-31
AU1308597A (en) 1997-07-28
IL123636A (en) 2001-04-30
NO981027L (no) 1998-06-15
EP0869772A1 (en) 1998-10-14
IL123636A0 (en) 1998-10-30
CY2269B1 (en) 2003-07-04
HUP9802913A3 (en) 2000-06-28
PL186278B1 (pl) 2003-12-31
TR199800894T2 (xx) 1998-08-21
ZA9610886B (en) 1998-06-23
CA2232152A1 (en) 1997-07-10
SI0869772T1 (en) 2002-04-30
CZ298690B6 (cs) 2007-12-27
CA2232152C (en) 2007-02-06
NO981027D0 (no) 1998-03-09
NO320015B1 (no) 2005-10-10
PT869772E (pt) 2002-03-28
DK0869772T3 (da) 2002-01-21
BR9612291A (pt) 1999-07-13
HK1015680A1 (en) 1999-10-22
EA000818B1 (ru) 2000-04-24
DE69615704T2 (de) 2002-07-11
SK283370B6 (sk) 2003-06-03
JP4317264B2 (ja) 2009-08-19
KR100459029B1 (ko) 2006-03-27
DE69615704D1 (de) 2001-11-08
HU228350B1 (hu) 2013-03-28
ATE206304T1 (de) 2001-10-15
SK88798A3 (en) 1998-11-04
CN1146401C (zh) 2004-04-21
US6303147B1 (en) 2001-10-16
JP2000502691A (ja) 2000-03-07
EA199800350A1 (ru) 1998-10-29
AU713849B2 (en) 1999-12-09
ES2164940T3 (es) 2002-03-01
KR19990067112A (ko) 1999-08-16
CN1200667A (zh) 1998-12-02
EP0869772B1 (en) 2001-10-04
NZ325844A (en) 1999-06-29
WO1997024109A1 (en) 1997-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ199298A3 (cs) Bioadhezivní pevná dávkovací forma
US8591945B2 (en) Pregelatinized starch in a controlled release formulation
KR100725833B1 (ko) 중합체 기제 속용성 정제 및 이의 제조 방법
AU2003201161B2 (en) Formulations
JP2003176242A (ja) 速崩壊性圧縮成型物及びその製造法
HK1015680B (en) Bioadhesive solid dosage form
Khanolkar et al. Advances in Buccal Film Technology: A Modern Drug Delivery Approach
MXPA00009149A (en) Polymer based rapidly dissolving tablets and production processes thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20161220