CZ20001087A3 - Způsob výroby furan-2-onovýdi derivátů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby 3-aryl-4-aryloxyfuran-5-onů obecného vzorce I, použitelných jako inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2). Tyto sloučeniny jsou použitelné jako protizánětlivé prostředky. Popisovaný způsob se zaměřuje na asymetrickou syntézu, která zahrnuje výrobu trisubstituovaného derivátu styrenu Hoemer-Wadsworth-Emmonsovou reakcí a následnou trifluormethylaci allylalkoholu v jednom reaktoru; výrobu ahydroxyketonu použitím Sharplessovy asymetrické dihydroxylace a Swernovy oxidace; esterifikaci ahydroxyketonu kyselinou fenoxyoctovou; a Dickmanovu kondenzaci získaného esteru.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález popisuje způsob výroby 3-aryloxy, 4arylfuran-2-onů použitelných jako inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX5 2). Tyto sloučeniny jsou použitelné jako protizánětlivé prostředky.

Dosavadní stav techniky

Nesteroidní protizánětlivá léčiva vykonávají větší část svého protizánětlivého, analgetického a antipyretického účinku a inhibičních ío účinků na kontrakce dělohy indukované hormony a některé typy rakovinného růstu prostřednictvím inhibice prostaglandin G/H syntázy, známé také jako cyklooxygenáza. Na počátku byla známa pouze jediná forma cyklooxygenázy, totiž forma odpovídající cyklooxygenáze1 nebo konstitutivnímu enzymu, tak jak byla původně objevena v bovinních semenných váčcích. Nedávno byl nejprve z kuřat, myší a lidí klonován, sekvenován a charakterizován gen pro druhou inducibilní formu cyklooxygenázy (cyklooxygenáza-2). Tento enzym se liší od cyklooxygenázy-1, která byla nyní také klonována, sekvenována a charakterizována z ovcí, myší a lidí. Druhá forma cyklooxygenázy, cyklooxygenáza-2, je rychle a snadno indukovatelná celou řadou látek, včetně mítogenů, endotoxinů, hormonů, cytokinů a růstových faktorů. Protože prostaglandiny mají jak fyziologické, tak i patologické úlohy, autoři vynálezu došli k závěru, že konstitutivní enzym, tedy cyklooxygenáza-1, je z větší části odpovědná za endogenní bazální uvolňování prostaglandinů, a proto je důležitá pro jejich fyziologické funkce jako je udržování gastrointestinální integrity a průtoku krve ledvinami. Autoři vynálezu došli naopak k závěru, že indukovatelná forma, tedy cyklooxygenáza-2, je odpovědná z větší části za patologické účinky prostaglandinů v případech, kdy by mohla « · ; : · · · · ·· ·· ·υϋ·υυ

- 2 proběhnout rychlá indukce enzymu jako odezva na látky jako jsou látky vyvolávající záněty, hormony, růstové faktory a cytokiny. Selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 bude tedy mít podobné protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti jako běžné nesteroidní protizánětlivé léčivo a navíc by inhiboval kontrakce dělohy indukované hormony a měl by potenciální protirakovinné účinky, avšak při zmenšené schopnosti indukovat některé vedlejší účinky založené na tomto mechanismu. Taková sloučenina by měla mít zvláště sníženou schopnost gastrointestinální toxicity, sníženou schopnost vyvolávat vedlejší účinky v ledvinách, snížený vliv na doby krvácení a možná i zmenšenou schopnost indukovat záchvaty astmatu u astmatiků citlivých na aspirin.

Navíc budou tyto sloučeniny inhibovat také kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoidy tím, že zabrání syntéze kontraktilních prostanoidů, a proto mohou být použitelné při léčbě bolestivé menstruace, předčasného porodu, astmatu a poruch spojených s eosinofily. Budou také použitelné při léčení Alzheimerovy choroby, pro snížení kostního úbytku zvláště u žen po menopauze (například léčení osteoporózy) a pro léčení glaukomu.

Stručný popis potenciální použitelnosti inhibitorů cyklooxygenázy-2 je uveden v článku John Vane, Nátuře, díl 367, str. 215 - 216, 1994 a v článku v Drug News and Perspectives, díl 7, str. 501 - 512, 1994.

Sloučeniny podle vynálezu, jejich použití a alternativní způsoby jejich výroby se popisují v přihlášce PCT CA 96/00682, podané

10. září 1996, která se zařazuje odkazem.

Podstata vynálezu

Popisuje se způsob výroby 3-aryloxy, 4-arylfuran-2-onů, které jsou použitelné jako inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2). Tyto • ·· ·

- 3 • ·

sloučeniny jsou použitelné jako protizánětiivé látky. Popisovaný způsob se zaměřuje na asymetrickou syntézu, která zahrnuje výrobu trisubstituovaného derivátu styrenu Hoerner-Wadsworth-Emmonsovou reakcí a následnou trifluormethylaci ailylového alkoholu v jednom reaktoru; výrobu α-hydroxylketonu použitím Sharplessovy asymetrické dihydroxylace a Swernovy oxidace; esterifikaci a-hydroxylketonu kyselinou fenoxyoctovou; a Dieckmanovu kondenzaci získaného esteru.

Podrobný popis vynálezu

Vynález zahrnuje v jednom provedení způsob výroby sloučenin vzorce I

I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde 20 R¹ je zvoleno ze skupiny SCH₃, -S(O)2CH3 a -S(O)2NH2;

R² je zvoleno ze skupiny OR, mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo pyridyl, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny methyl, chlor a F;

R je nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný fenyl 25 nebo pyridyl, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny methyl, chlor a

F;

R³ je H, Cv4alkyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami F, Cl nebo Br, a • · · • · · • · · ·· ·« • · • ··«

R⁴ je H, Ci.₄alkyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami F, Cl nebo Br, s podmínkou, že R³ a R⁴ nejsou stejné.

Zde popisovaný způsob je zvláště výhodný při výrobě 5,5dialkylových derivátů nebo případně takových sloučenin jako je 5 sloučenina 12, 3-(3,4-difluorfenoxy)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-5methyl-5-trifluorethyl-(5H)-furan-2-on:

Kvarterně substituované chirální centrum na uhlíku C(5) podstatně zvyšuje obtížnost syntézy. V této přihlášce popisují přihlašovatelé vysoce účinnou asymetrickou syntézu (dále popisovanou na příkladu syntézy sloučeniny 12) spolu s objevem transformace allylalkoholů na trifluormethylované sloučeniny, kterou je možno provádět v jednom reaktoru (one pot).

Příprava (E) altylalkoholů 4a a 4b je ilustrována ve schématu 1. 20 Hoerner-Wadsworth-Emmonsova reakce aldehydu 5 s triethyl 2fosfonpropionátem za známých podmínek poskytla α,β-nenasycený ester 6a. Oxidace sloučeniny 6a použitím H₂O₂ v methanolu v přítomnosti katalytického množství Na₂WO₄ poskytla po zředění vodou krystalickou sloučeninu 6b. Obě sloučeniny 6a a 6b byly redukovány látkou DIBAL-H v dichlormethanu za poskytnutí odpovídajících alkoholů 4a a 4b.

• · • ·

- 5 Schéma 1

b: R = -S(O)₂Me 4b

i) (EtO)₂(O)PCH(CH₃)CO₂Et/MgBr₂/NEt₃/THF.

ii) Na₂WO₄ (1,5 mol. %)/H₂O₂/CH₃OH/pokoj.teplota až 45 °C is iii) DIBAL-H (2,5 ekv.)/CH₂CI₂, -78 °C

Při snaze o konverzi allylalkoholu 4b na odpovídající trifluormethylovanou sloučeninu 3b, nejprve přihlašovatelé objevili modifikaci způsobu objeveného Duanem a spolupracovníky (schéma

2), viz Duan, J. X. a další, J. Fluorine Chem. 1993, 61, str. 279.

Přeměna sloučeniny 4b na sloučeninu 7 byla umožněna působením jodu na látku 4b za přítomnosti trifenylfosfinu a imidazolu v acetonitrilu při 0 °C. Allyljodid 7 byl izolován po bleskové chromatografií. Vazebná reakce sloučeniny 7 s alkylkuprátem jako je trifluormethylkuprát při 110 až 120 °C za poskytnutí styrenového derivátu 3b byla bohužel neúčinná. Nutná chromatografická izolace jak sloučeniny 7, tak i sloučeniny 3b vede k nižší použitelnosti postupu.

• » ·

- 6 Schéma 2

i) l₂/PPh3/lmH/acetonitril ii) CiCF₂CO₂Me/KF/Cul/DMF/90 °C

Při podrobném studiu trifiuormethylační reakce bylo odhaleno, že jedním z meziproduktů byl ester 8b. Alternativně byl meziprodukt 8b vytvářen v DMF působením anhydridů kyseliny chlordifluoroctové na allylalkohol 4b. Zahřívání roztoku s 1,1 ekv. KF a 1 ekv. Cul při 90 °C 1 hod vedlo k čisté produkci požadovaného produktu 3b. Při optimalizovaných podmínkách autorů vynálezu byla účinně izolována

2o látka 3b. Podobně byla převáděna sloučenina 4a na sloučeninu 3a. Pro průběh reakce je velmi důležitá volba báze. Nejlepší výsledky poskytovaly báze se sterickými zábranami jako diisopropyiethylamin. Navíc byla pozorována reakce i při použití pouze přibližně 1 ekv. Cul. Tento způsob tedy představuje zdánlivě jednostupňovou výrobu trifluormethylovaných sloučenin z allylalkoholů.

·· ··♦·

- 7 10

4a

4b

OH

8a

8b a: R = -SMe b: R = -S(O)₂Me

3a

3b rovnice 1

i) (CF₂CICO)₂O/DMF/báze ii) KF, Cul, 90 °C

Asymetrická dihydroxylační reakce sloučeniny 3b s komerčně dostupným materiálem AD-mix-β a postup popsaný Sharplessem poskytly diol 9b. Po důkladných studiích optimalizace reakčních podmínek s cílem zlepšit enantioselektivitu autoři vynálezu zjistili, že reakce se nejlépe prováděla za podmínek uvedených v rovnici 2 s látkou (DHQD)₂PHAL jako ligandem. Reakce končila po 5 až 6 hod za poskytnutí sloučeniny 9b. Protože klíčovou úlohu při reakcích asymetrické dihydroxylace hraje chirální ligand, přihlašovatelé také zkoumali, zda by mohla průběhu reakce napomoci změna ligandu. Daleko nejlepším ligandem, jak je ukázáno v tabulce 1, byl (DHQD)₂PHAL. Za stejných reakčních podmínek poskytla asymetrická dihydroxylace sloučeniny 3a směs 9a, 9b a 9c v poměru 74:10:6 po 22 hod. Směs byla po jednoduché extrakci a záměně rozpouštědla převedena na sloučeninu 9b působením H₂O₂ v methanolu v přítomnosti katalytického množství Na₂WO₄. Diol 9b byl převeden na sloučeninu s čistotou >98 % ee jedinou rekrystalizaci ze směsi isopropylacetátu a hexanu.

fe···

- 8 mol. %), (DHQD)₂PHAL , K₂CO₃ (3 ekv.)

K₃OsO₄ (1 (5 mol. %)

K₃FeCN₆ (3 ekv.) nebo I₂ (1,5 ekv.) H₂O/HOtBu (1:1), 18 až 20 °C a: R = -SMe b: R = -S(O)₂Me c: R = -S(O)Me rovnice 2

9a, 9b a 9c

9b

Tabulka 1

Asymetrická dihydroxylace olefinů 3B

Vstup	Ligand	Produkt 9b (% ee)
1	(DHQD)2PHAL	79
2	(DHQD)2-DP-PHAL	70
3	(DHQD)2PYR	69
4	(DHQD)2PHN	67
5	(DHQD)2AQN	64
6	(DHQD)2DPP	61
7	(DHQD)2CLB	41

cc-hydroxyketon 1 se tvořil v optimálním výtěžku Swernovou oxidací sloučeniny 9b za předpokladu, že byly použity alespoň 4 ekv. oxidačních činidel. Produkt byl krystalizován z toluenu za získání analyticky čisté sloučeniny 1. Přeměna sloučeniny 1 a kyseliny 3,420 ····

- 9 difluorfenoxyloctové 2 na látku 12 byla provedena v jednom reaktoru esterifikací s použitím metho-p-toluensulfonátu 1-cyklohexyl-3-(2morfolinoethyl)karbodiimidu (CMC) a katalytického množství DMAP a následnou Dieckmanovou kondenzací iniciovanou DBU (schéma 3).

Bylo zjištěno, že úplná konverze je pozorována pouze při použití izopropyltrifluoracetátu (1,2 ekv.) jako látky odnímající vodu. Produkt byl čištěn rekrystalizací v ethanolu za získání opticky čisté látky 12 z materiálu 1.

ío Schéma 3

i) DMSO (4,2 ekv.)/CICOCOCI (2,1 ekv.)/CH₂CI₂/ -78 °C, min, potom NEt₃ (9 ekv.)/-78 °C až pokojová teplota ii) 2/CMC/CH₂CI₂/DMAP (10 mol. %) 4 hod, potom DBU (1,2 ekv.)/CF₃CO₂CH(CH₃)₂ (1,2 ekv.) ₂o Autoři vynálezu tedy vyvinuli prakticky použitelnou syntézu inhibitoru COX-2, sloučeniny 12, se zlepšeným celkovým výtěžkem. Při způsobu nebylo nutno používat chromatografického čištění. Jednostupňová transformace allylalkoholů na trifluormethylované sloučeniny poskytla účinnou a zlepšenou metodu zavádění trifluormethylové skupiny.

Vynález tedy zahrnuje způsob výroby sloučenin vzorce I ♦ ·

- 10 • ♦ • *·· • φ · • · ·

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde

R¹ je zvoleno ze skupiny SCH₃, -S(O)2CH₃ a -S(O)2NH2;

R² je zvoleno ze skupiny OR, mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo pyridyl, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny methyl, chlor a F;

ío R je nesubstituovaný, mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo pyridyl, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny methyl, chlor a F;

R³ je H, Ci^alkyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami F, Cl nebo Br a

R⁴ je H, Ci-₄alkyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami F, 15 Cl nebo Br, s podmínkou, že R³ a R⁴ nejsou stejné, kde způsob zahrnuje následující kroky:

(a) provede se reakce sloučeniny vzorce 3

kde R¹, R³ a R⁴ jsou jak bylo popsáno výše;

s prvním ligandem, bazickým pufrem, oxidačním činidlem 25 a popřípadě pomocným oxidačním činidlem za získání sloučeniny vzorce 9

000 * * · * 0 0 • · #· • · 0 4 ·♦ ♦*

OH
	OH >Έ4 R3
	9
Pro	účely předkládané	přihlášky bude první ligand látka ze
skupiny	(DHQD)2PHAL,	(DHQD)2DP-PHAL, (DHQD)2PYR,

(DHQD)₂PHN, (DHQD)₂AQN, (DHQD)₂DPP a (DHQD)-CLB, s výhodou (HDQD)₂PHAL. Pro účely předkládané přihlášky bude bazický pufr zahrnovat uhličitan draselný nebo sodný. Pro účely předkládané přihlášky bude oxidační činidlo zahrnovat osman draselný a pomocné oxidační činidlo bude zahrnovat ferrokyanid draselný nebo jod. Reakce se obecně provádí ve vodném roztoku C-i.₆alkanolu jako je t-butanol, isopropanol, methanol nebo propanol ve vodě, s výhodou t-butanol ve vodě.

Molární poměr sloučeniny vzorce 3 k ligandu je typicky 1:0,02 0,1. Molární poměr sloučeniny vzorce 3 k oxidačnímu činidlu je typicky 1:1,5 nebo vyšší. [Jak bude odborníkům v oboru zřejmé, termín „nebo vyšší“, jak se zde používá, bude označovat, že druhá uvedená látka, jako je oxidační činidlo, může být ve výše uvedeném případě použita v množství převyšujícím uvedené množství. To znamená, že ve výše uvedeném případě může být molární poměr sloučeniny vzorce 3 k oxidačnímu činidlu například 1:2 nebo 1:3.] Molární poměr sloučeniny vzorce 3 k pomocnému oxidačnímu činidlu je typicky 1:1,5 nebo vyšší. Bazický pufr může být použit v množství nezbytném pro udržení hodnoty pH reakční směsi v rozmezí pH 7 až 14, s výhodou 7 až 10.

Reakce se ponechá probíhat při 0 až 25 °C v podstatě až do jejího ukončení po dobu 0,5 až 5 hod;

(b) provede se oxidace sloučeniny vzorce 9

kde R¹, R³ a R⁴ jsou jak popsáno výše;

oxidačním činidlem a popřípadě první bází za získání sloučeniny vzorce 1

kde R¹, R³ a R⁴ jsou jak bylo popsáno výše.

Mezi první báze budou patřit alkylaminy jako je triethylamin, t15 butylamin, isopropylamin apod., s výhodou triethylamin. Jako oxidační podmínky se použijí podmínky známé pro přeměnu alkoholu na keton, jako je Swernova oxidace, Des-Martinova oxidace apod.

Reakce se obecně provádí v nereaktivním rozpouštědle jako je benzen, toluen a xylen; etherových rozpouštědlech jako je

2o diethylether, di-n-butyl- a diisopentylethery, anisol, cyklické ethery jako je tetrahydropyran, 4-methyl-1,3-dioxan, dihydropyran, tetrahydrofurfuryl, methylether, ethylether, 2-ethoxytetrahydrofuran a tetrahydrofuran (THF); esterových rozpouštědlech včetně ethyl- a isopropylacetátu; rozpouštědlech na bázi halogenovaných uhlovodíků včetně mono- nebo dihalogen Ci.₄alkylů jako je dichlormethan; rozpouštědlech na bázi C₆-io přímých, rozvětvených nebo cyklických uhlovodíků včetně hexanu; a rozpouštědlech s obsahem dusíku včetně Ν,Ν-dimethylacetamidu, N,N-dimethylformamidu (DMF), N·· «···

- 13 .ί ethylpyrrolidinonu, N-methylpyrrolidinonu a acetonitrilu. Výhodná rozpouštědla jsou alkohol, dichlormethan, THF a DMF.

Molární poměr sloučeniny vzorce 1 k prvnímu činidlu je typicky 1:4,0 nebo vyšší. Molární poměr sloučeniny vzorce 1 k druhému 5 činidlu je typicky 1:2,0 nebo vyšší. Molární poměr sloučeniny vzorce 1 k první bázi je typicky 1:5 nebo vyšší.

Reakce se ponechá probíhat při 0 až 25 °C v podstatě až do jejího ukončení po dobu 0,5 až 5 hod.

(c) provede se reakce sloučeniny vzorce 1

se sloučeninou vzorce

R²—0'

OH

O kde R² je jak popsáno výše, acylačnim činidlem, popřípadě dehydratačním činidlem, vhodným katalyzátorem a druhou bází za získání sloučeniny vzorce I

I

- 14 *

Pro účely předkládané přihlášky bude mezi acylační činidla patřit

Pro účely předkládané přihlášky se reakce obecně provádí v nereaktivním rozpouštědle jako je benzen, toluen a xylen; etherových rozpouštědlech jako je diethylether, di-n-butyl- a diisopentylethery, anisol, cyklické ethery jako je tetrahydropyran, 4methyl-1,3-dioxan, dihydropyran, tetrahydrofurfuryl, methylether, ethylether, 2-ethoxytetrahydrofuran a tetrahydrofuran (THF);

esterových rozpouštědlech včetně ethyl- a isopropylacetátu;

rozpouštědlech na bázi halogenovaných uhlovodíků včetně monow nebo dihalogen Ci-₄alkylů jako je dichlormethan; rozpouštědlech na bázi C₆-io přímých, rozvětvených nebo cyklických uhlovodíku včetně hexanu; a rozpouštědlech obsahujících dusík včetně N,Ndimethylacetamidu, Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), Nethylpyrrolidinonu, N-methylpyrrolidinonu a acetonitrilu. Výhodnými rozpouštědly jsou alkohol, dichlormethan, THF a DMF.

Molární poměr sloučeniny vzorce 1 ke sloučenině vzorce 2 je přibližně 1:1. Molární poměr sloučeniny vzorce 1 ke druhému dehydratačnímu činidlu je typicky 1:1,3 nebo vyšší. Molární poměr sloučeniny vzorce 1 ke katalyzátoru je typicky 1:0,1 nebo vyšší.

Reakce se ponechá probíhat při 0 až 25 °C v podstatě až do úplného ukončení po dobu 0,5 až 5 hod.

Ve druhém provedení zahrnuje vynález způsob výroby sloučeniny vzorce 3 kde R¹ je SCH₃ a -S(O)₂CH₃ a R³ a R⁴ jsou popsány výše;

·· ··»·

- 15 který zahrnuje následující kroky:

(a) provede se reakce sloučeniny vzorce 4

OH s blokovanou bází a anhydridem nebo halogenidem kyseliny za

y-CF₂C!

O

Mezi blokované báze bude patřit diisopropylethylamin, 15 alkylpiperidin, aíkylpyridin apod., s výhodou diisopropylethylamin. Mezi anhydridy nebo halogenidy kyseliny bude patřit anhydrid kyseliny chlordifluoroctové, acetanhydrid, chlorid kyseliny nebo bromid kyseliny apod., s výhodou anhydrid kyseliny chlordifluoroctové. Reakce se provádí s použitím rozpouštědla jako je N,N-dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMAC), 1 -ethyl-2-pyrrolidinon (NEP), 1-methyl-2pyrrolidinon (NMP) apod., s výhodou DMF.

Molární poměr sloučeniny vzorce 4 k anhydridu nebo halogenidu kyseliny je typicky 1:1 až 1:1,4. Molární poměr sloučeniny vzorce 4 k blokované bázi je typicky 1:2 až 1:2,5.

Reakce se ponechá probíhat při 0 až 25 °C v podstatě až do úplného ukončení po dobu 0,5 až 5 hod.

(b) provede se reakce bez čištění sloučeniny vzorce 8

y-CF₂C!

Ο •O.

s fluoridovou solí a halogenidem kovu za získání sloučeniny vzorce 3.

Pro účely předkládané přihlášky bude mezi fluoridové soli patřit fluorid sodný, draselný nebo lithný a mezi halogenidy kovů bude patřit jodid měďný.

Molární poměr sloučeniny vzorce 8 k fluoridové soli je typicky 1:1 až 1:1,4. Molární poměr sloučeniny vzorce 8 k halogenidu kovu je typicky 1:1 až 1:1,5.

Reakce se ponechá probíhat při 0 až 25 °C v podstatě do úplného ukončení po dobu 0,5 až 5 hod.

Ve třetím provedení vynález zahrnuje způsob výroby sloučeniny vzorce 3 ♦ to. *·**·

- 17 kde:

R¹ je zvoleno ze skupiny -S(O)2CH₃ a -SCH₃;

R³ je H, Ci_₄alkyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami F, Cl nebo Br a

R⁴ je H, Ci_₄alkyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami F, Cl nebo Br, s podmínkou, že R³ a R⁴ nejsou stejné, který zahrnuje následující kroky:

(a) provede se reakce sloučeniny vzorce 4

s imidazolem a halogenidem v přítomnosti trifenylfosfinu za 15 získání sloučeniny vzorce 7

(b) provede se reakce sloučeniny vzorce 7 s alkylkuprátem za získání sloučeniny vzorce 3.

Ve čtvrtém provedení zahrnuje vynález způsob výroby sloučeniny vzorce 4 ·· *·♦·

- * « · ·** ·· ·· • ϊ .· .: : ;·· : ;; : ·..· : ::: : ·: :: : ·· ·» »»·*..·

kde R¹ je SCH₃ a -S(O)₂CH₃ a R³ je popsáno výše, který zahrnuje následující kroky, při kterých (a) reaguje sloučenina vzorce 5

//

CHO kde R^1a je NH₂SO₂, -S(O)₂CH₃ nebo CH₃S, s triethyl 2-fosfonopropionátem,

O

Me

OEt P(O)(OEt)₂ a vhodnou Lewisovou kyselinou v aminové bázi za získání 20 sloučeniny vzorce 6a

OEt ·· ··♦·

Λ Λ

Pro účely předkládané specifikace zahrnuje aminová báze bez omezení triethylamin, t-butylamin, isopropylamin apod., s výhodou triethylamin. Pro účely předkládané specifikace zahrnuje Lewisova kyselina magnesiumhalogenid, kde halogenid je brom, chlor a jod apod., s výhodou magnesiumbromíd.

Reakce se obecně provádí v rozpouštědle jako je benzen, toluen a xylen; etherových rozpouštědlech jako jsou diethylether, di-n-butyl- a diisopentylethery, anisol, cyklické ethery jako je tetrahydropyran, 4methyl-1,3-dioxan, dihydropyran, tetrahydrofurfuryl, methylether, io ethylether, 2-ethoxytetrahydrofuran a tetrahydrofuran (THF);

esterových rozpouštědlech včetně ethyl- a isopropylacetátu;

rozpouštědlech na bázi halogenovaných uhlovodíků včetně mononebo dihalogen C₁_₄alkyiů jako je dichlormethan; C₆_io přímých, rozvětvených nebo cyklických uhlovodíkových rozpouštědlech včetně hexanu; a rozpouštědlech obsahujících dusík včetně N,Ndimethylacetamidu, N,N-dimethylformamidu (DMF), Nethylpyrrolidinonu, N-methylpyrrolidinonu a acetonitrilu. Výhodná rozpouštědla jsou alkohol, dichlormethan, THF a DMF,

Molární poměr sloučeniny vzorce 5 k propionátu je typicky 1:1 nebo vyšší. Molární poměr sloučeniny vzorce 5 k aminové bázi je 1:1 nebo vyšší. Molární poměr sloučeniny vzorce 5 k Lewisově kyselině je 1:1 nebo vyšší.

Reakce se ponechá probíhat v podstatě do úplného ukončení při 0 až 25 °C 0,5 až 5 hod;

(b) reaguje sloučenina vzorce

O

OEt

6a ·· »«*fe fefe • fe

- 20 « · • · • ♦ • » fe fe • fefe* * · · • * ♦ ♦ fe • fefe • fefe • fefe • fefe • fe ·* fe v C-i„_salkanolovém rozpouštědle a za kyselých podmínek s vhodným katalyzátorem a oxidačním činidlem za získání sloučeniny vzorce 6b

Pro účely předkládané přihlášky může zahrnovat C-t-6alkanol io methanol, ethanol, propanol, isopropanol, pentanol apod. Pro účely předkládané přihlášky může katalyzátor zahrnovat wolframan sodný. Kyselé podmínky se mohou udržovat přidáváním kyseliny jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina fumarová apod. Pro účely předkládané přihlášky patří mezi oxidační činidla peroxid vodíku, t-butylhydroperoxid nebo jakékoliv v oboru známé oxidační činidlo, které převede sulfid na sulfon.

Molární poměr sloučeniny vzorce 6a k oxidačnímu činidlu je typicky 1:1 nebo vyšší. Molární poměr sloučeniny vzorce 6a ke katalyzátoru je typicky 1:0,01 nebo vyšší. Molární poměr sloučeniny vzorce 6a ke kyselině je typicky 1:0,01 nebo vyšší.

Reakce se ponechá probíhat při 0 až 25 °C v podstatě do úplného ukončení po dobu 0,5 až 5 hod.

(c) reaguje sloučenina vzorce 6b

OEt

6b « · · · · ·

s vhodným redukčním činidlem za získání sloučeniny vzorce 4

OH

Pro účely této přihlášky zahrnuje redukční činidlo bez omezení diisobutylaluminiumhydrid, lithiumaluminiumhydrid, diisopropylaluminiumhydrid, nebo jakékoliv známé činidlo, které zredukuje ester na alkohol.

Reakce se obvykle provádí s použitím nereaktivního rozpouštědla jako je benzen, toluen a xylen; etherových rozpouštědel jako jsou diethylether, di-n-butyl- a diisopentylethery, anisol, cyklické ethery jako tetrahydropyran, 4-methyl-1,3-dioxan, dihydropyran, tetrahydrofurfuryl, methylether, ethylether, 2-ethoxytetrahydrofuran a tetrahydrofuran (THF); esterových rozpouštědel včetně ethyl- a isopropylacetátu; halogenovaných uhlovodíkových rozpouštědel včetně mono- nebo dihalogen C-i-4alkylů jako je dichlormethan; C₆-io přímých, rozvětvených nebo cyklických uhlovodíkových rozpouštědel včetně hexanu; a rozpouštědel obsahujících dusík včetně N,Ndimethylacetamidu, N,N-dimethylformamidu (DMF), Nethylpyrrolidinonu, N-methylpyrrolidinonu a acetonitrilu. Výhodná rozpouštědla jsou alkohol, methylenchlorid, THF a DMF.

Molární poměr sloučeniny vzorce 6b k redukčnímu činidlu je 1:1 až 1:2,5 nebo vyššší.

Reakce se ponechá probíhat při 0 až 25 °C v podstatě do úplného ukončení po dobu 0,5 až 5 hod.

V předkládané přihlášce se používají následující zkratky:

toto·· ·· ·♦ · ·· to

- 22 to · • · • to • · *·· • *· • to· • to «· to

CMC	= metho-p-toluensulfonát 1-cyklohexyl-3-(2- morfolinoethyl)karbodiimidu
COX	-	cyklooxygenáza
DBU	=	1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
DCC	=	1,3-dicyklohexylkarbodiimid
(DHQD)2AQN	=	1,4-bis(dihydrochinidinyl)anthrachinon
(DHQD)-CLB	=	4-chlorbenzoát hydrochinidinu
(DHQD)2DPP	=	7,8-difeny I-1,4-pyrazino

pyridazindiyldiether hydrochinidinu

(DHQD)2-DP-PHAL=	7,8-difenyl-1,4-ftalazindiyld iether
(DHQD)2PHAL	=	1,4-ftalazind iy Id iether hydrochinidinu
(DHQD)-PHN	=	9-fenanthoylether hydrochinidinu
(DHQD)2PYR	—	2,5-difenyl-4,6-pyrimidindiy Idiether hydrochinidinu
DMAP	=	4-dimethylaminopyridin
DMF	=	N, N-dimethylformamid
ECC	=	1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid
EDCI	—	1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid
mCPBA	=	kyselina meta-chlorperbenzoová
MMPP	=	monoperoxyftalát hořečnatý
NSAID	=	nesteroidní protizánětlivá léčiva
THF	=	tetrahydrofuran

(i) všechny operace byly prováděny při pokojové teplotě nebo teplotě okolí, tj. při teplotě v rozmezí 18-25 °C;

(ii) odpařování rozpouštědel bylo prováděno na rotační odparce za sníženého tlaku (600 - 4000 Pa: 4,5 - 30 mm Hg) s teplotou lázně do 60 °C;

(iii) průběh reakcí byl sledován chromatografií na tenké vrstvě (TLC) a doby reakce se uvádějí pouze pro ilustraci;

« *

(iv) teploty tání jsou nekorigované a „d“ označuje rozklad; uváděné teploty tání jsou hodnoty získané pro materiály vyrobené podle popisu; u některých materiálů může vést polymorfie k izolaci látek s rozdílnými teplotami tání;

(v) struktura a čistota všech konečných produktů byla ověřována alespoň jednou z následujících technik: TLC, hmotnostní spektrometrie, nukleární magnetická rezonanční spektrometrie (NMR) nebo mikroanalytickými údaji;

(vi) výtěžky se uvádějí pouze pro ilustraci;

(vii) pokud se uvádějí hodnoty NMR, jsou ve formě hodnot delta (d) pro hlavní diagnostické protony a uvádějí se v dílech na milion (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřnímu standardu, přičemž stanovení se provádí při 300 MHz nebo 400 MHz s použitím uvedeného rozpouštědla; používají se následující běžné zkratky pro tvar signálu: s. singlet; d. dublet; t.

triplet; m. multiplet; br. široký; atd.: navíc Ar označuje aromatický signál;

(viii) chemické symboly mají své obvyklé významy.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Krok 1: (2E) Ethyl 2-methyl-3-(4-methylthiofenvl)propenát (sloučenina 6a)

O

O

γ OEt P(O)(OEt)₂

s

OEt

6a

0« • »0 *0 »0*4

- · · 0 0

0·0 « 0 _w *· 0* 00 • 0 · *0 0

- 24 0,19 mol) v THF pevný etherát

K roztoku triethyl 2-fosfonopropionátu (47 g, (200 ml) byl v atmosféře dusíku přidán magnesiumbromidu (59 g, 0,23 mol). Po 5 min byl přidán triethylamin (26,5 ml, 0,19 mol). Směs byla míchána 10 min a byl přidán 4(methylthio)benzaidehyd (27,1 ml, 0,19 mol). Po 15 hod při pokojové ío teplotě byla směs zředěna vodou (400 ml) a hexanem (400 ml). Dvě vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta vodou (400 ml), sušena nad molekulovými síty 4 Á, zfiltrována a zakoncentrována za získání 42,5 (95 %) esteru 6a jako světle žlutého oleje: IR (čistá látka) 2980, 1705 a 1240 cm'¹; ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,63 (1H), 7,33 is (2H), 7,25 (2H) 4,26 (2H), 2,50 (3H), 2,12 (3H) a 1,34 (3H); ¹³C NMR (CDCI3, 75,5 MHz) δ 168,71, 139,37, 138,08, 132,55, 130,19, 127,98,

125,89, 60,87, 15,38, 14,37 a 14,17.

Krok 2: (2E) Ethyl 2-methyl-3-(4-methylsulfonylfenvl)propenát (sloučenina 6b)

Na₂WO₄ (1.5 mol%)

H₂O₂, Methanol

6b ··

X • · • 4

4

- 25 ·· • · • * ♦·· ¹ · · · * · · · ·· ·»

Κ roztoku sulfidu 6a (2,36 g, 10 mmol), Na₂WO₄.2 H₂O (49,5 mg, 0,15 mmol) a H₂SO₄ (1M, 63 μΙ) v methanolu byl po kapkách přidán 30% H₂O₂ (2,6 ml) při pokojové teplotě v atmosféře dusíku při udržování teploty na 38 až 45 °C. Směs byla ponechána zrát při pokojové teplotě 3 hod a byla ochlazena na -18 °C. Pomalu byl přidán siřičitan sodný (20% vodný roztok, 2,6 ml) s vnějším chlazením pro udržení teploty nižší než 20 °C. Po 0,5 hod zrání byla směs zředěna vodou (20 ml) a zfiltrována. Pevná látka byla promyta vodou (2 x 10 ml) a sušena ve vakuu za poskytnutí 2,55 g sloučeniny 6b jako io světle žluté pevné látky: IR (tenký film) 1700 cm'¹; ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,92 (2H), 7,64 (1H), 7,52 (2H), 4,24 (2H), 3,04 (3H), 2,05 (3H) a 1,30 (3H); ¹³C NMR (CDCI3, 75,5 MHz) δ 167,88, 141,50,

139,76, 136,29, 131,87, 130,21, 127,45, 61,24, 44,45, 14,28 a 14,14.

Krok 3: (2E) 2-methvl-3-(4-methylsulfonvlfenvi)propanol (sloučenina 4b)

K roztoku esteru sloučeniny 6b (34,8 g, 0,13 mol) v dichlormethanu (200 ml) byl po kapkách přidán čistý DIBAL-H (57,8 ml, 0,33 mol) při -78 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs byla míchána při -78 °C další 1 hod a reakce byla opatrně ukončena

- 26 methanolem (25 ml). Po ohřátí směsi na 0 °C byl pomalu přidán nasycený roztok NH4CI (500 ml). Směs byla ponechána zrát při pokojové teplotě 1 hod a byla zfiltrována. Pevná látka byla promyta dichlormethanem (2 x 300 ml). Filtrát a promývací roztoky byly spojeny a dvě vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (150 ml). Spojené organické roztoky byly sušeny na molekulových sítech 4 Á, zfiltrovány a zakoncentrovány za poskytnutí

29,2 g (99 %) sloučeniny 4b jako bílé pevné látky: IR (tenký film) 3480 a 1600 cm'¹; ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,84 (2H), 7,38 (2H), 6,55 ío (1H), 4,19 (2H), 3,05 (3H), 2,34 (1H) a 1,86 (3H); ¹³C NMR (CDCI3,

75,5 MHz) δ 143,58, 141,53, 137,79, 129,60, 127,24, 122,51, 68,02,

44,58 a 15,42.

Krok 4: (E) 1-(4-methvlsulfonylfenvl)-2-methyl-4,4,4-trifluorbuten (sloučenina 3b)

4b

OH 1. (CICF₂CO)₂O, DIEA DMF. 2. Cul, KF, 90 °C

3b

CFS tt o o

K roztoku alkoholu 4b (11,30 g, 50 mmol) a diisopropylethylaminu (21 ml, 0,12 mol) v DMF (50 ml) byl po kapkách přidán chlordifluoracetanhydrid (11 ml, 60 mmol) v atmosféře dusíku s vnější chladicí lázní pro udržení teploty na 20 až 30 °C. Po 5 min byly přidány fluorid draselný (3,5 g, 60 mmol) a jodid měďný ·· ·· • · • · • · • ·

- 27 ·· ·· ···· • · ·♦ ·· ·· • ··· • · · ·<

*· ·· (9,5 g, 50 mmol). Směs byla zahřívána na 90 °C 1 hod, vlita do 100 g ledu, extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml) a zakoncentrována. Zbytek byl převeden do nálevky obsahující -250 g silikagelu a byl eluován 15% ethylacetátem v hexanu. Zakoncentrování eluentu poskytlo 10,3 g (74 %) sloučeniny 3b jako bílé pevné látky; IR (tenký film) 1600 a 1352 cm'¹; ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,88 (2H), 7,40 (2H), 6,48 (1H), 3,04 (3H), 2,94 (2H) a 1,94 (3H); ¹³C NMR (CDCI3)

75,5 MHz) δ 142,63, 138,66, 131,39, 130,52, 129,73, 127,80, 127,33, 124,12, 44,35 (q), 43,97, 43,59 a 18,50.

Krok 5: (2E) 2-methvl-3-(4-methvlthiofenyl)propanol (sloučenina 4a)

O

OEt DIBAL-H

CH₂CI₂, -78 °C

OH

K roztoku esteru 6a (11,8 g, 50 mmol) v dichlormethanu (200 ml) byl po kapkách přidáván čistý DIBAL-H (22,3 ml, 0,125 mol) při -78 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs byia míchána při -78 °C další 1 hod a reakce byla opatrně ukončena methanolem (25 ml). Pomalu byl přidán po ohřátí směsi na -40 °C nasycený roztok NH₄CI (200 ml). Směs byla ponechána zrát při pokojové teplotě 1 hod a dvě vrstvy (s určitým množstvím pevné látky) byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické roztoky byly sušeny nad molekulovými síty 4 A, zfiitrovány a zakoncentrovány

- 28 za poskytnutí 9,7 g (100 %) sloučeniny 4a jako bílé pevné látky: teplota tání 76 - 77 °C. IR (tenký film) 3500 a 1495 cm'¹; ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,20 (4H), 6,46 (1H), 4,17 (2H), 2,49 (3H), 1,94 (1H) a 1,89 (3H); ¹³C NMR (CDCI3, 75,5 MHz) δ 137,52, 136,40, ₅ 134,50, 129,37, 126,38, 124,43, 69,00, 15,90 a 15,42.

Krok 6: (E) 1-(4-methylthiofenvl)-2-methyl-4,4,4-trifluorbuten (sloučenina 3a)

1. (CICF₂CO)₂O, diea DMF. 2. Cul, KF, 90 °C

K roztoku alkoholu 4a (9,5 g, 48,9 mmol) a diisopropylethylaminu (20,5 ml, 0,12 mol) v DMF (100 ml) byl po kapkách přidáván anhydrid kyseliny chlordifluoroctové (10,8 ml, 58,7 mmol) v atmosféře dusíku s vnější chladicí lázní pro udržení teploty na 0 až 10 °C. Po ohřátí směsi na pokojovou teplotu byl přidán fluorid draselný (3,5 g, 60 mmoi) a jodid měďný (9,5 g, 50 mmol). Směs byla zahřívána na 90 °C 1 hod, ochlazena na pokojovou teplotu, reakce byla ukončena ledem (100 g), a zfíltrována přes lože materiálu solkafloc. Koláč byl promyt ethylacetátem (3 x 100 ml). Filtrát a promývací roztoky byly spojeny a dvě vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným NH4CI (2 x 50 ml) a koncentrována. Zbytek byl převeden do ~50 g silikagelu a produkt byl eluován hexanem. Koncentrace • · · · · · eluentu poskytla 7,3 g (61 %) sloučeniny 3a jako světle žlutého oleje:

IR (čistá látka) 1600 cm¹: ¹H NMR (CDCIg, 300 MHz) δ 7,24 (4H), 6,43 (1H), 2,93 (2H), 2,51 (3H) a 1,99 (3H); ¹³C NMR (CDCI₃, 75,5 MHz) δ

137,17, 133,90, 131,67, 129,43, 127,59, 126,24, 44,64, 44,30 (q),

18,45 a 15,73.

Krok 7: Diolová sloučenina 9b

(DHQD)₂PHAL (1,44 g, 1,76 mmol) a osman draselný jako dihydrát (129 mg, 0,35 mmol) byly rozpuštěny ve směsi vody (175 ml) a terc-butylalkoholu (175 ml) v atmosféře dusíku. Po míchání směsi

1 hod při pokojové teplotě byly přidány uhličitan draselný (14,5 g,

105 mmol) a ferikyanid draselný (34,6 g, 105 mmol). Teplota směsi byla upravena na 18 až 20 °C a byla přidána sloučenina 3a (8,62 g, 35 mmol). Po 15 hod byla reakce ukončena siřičitanem sodným (15 g) ve vodě (100 ml) a reakční směs byla extrahována ethylacetátem (200 ml). Roztok ethylacetátu byl promyt roztokem soli (100 ml) a zakoncentrován. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu (35 ml). Byla přidána kyselina sírová (1M, 0,24 ml) a dihydrát wolframanu sodného (173 mg, 0,52 mmol) a potom byl pomalu přidán peroxid vodíku (30% ve vodě, 7,3 ml), při udržování teploty na 45 až 50 °C. Po 3 hod byla

- 30 směs zředěna vodou (100 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou (100 ml) a zakoncentrovány do sucha za poskytnutí 10,5 g surového diolu 9b jako světle žluté pevné látky. Test SFC v tomto místě ukázal, že sloučenina měla 82 % ee. Surový produkt byl rozpuštěn v horkém IPAc (90 ml) a potom ochlazen na 23 °C. Krystaly (1,5 g, 12% ee, 14,3 % výtěžek) byly odděleny filtrací. Filtrát byl zředěn hexanem (konečný poměr IPAc/hexan 4/5) a krystaly byly odděleny filtrací za získání 7,6 g čisté látky 9b (>98 % ee, 72,4 % výtěžek) jako bílé pevné látky: teplota tání io 140,5 - 142,5 °C. IR (tenký film) 3480 a 1380 cm'¹; ¹H NMR (CDCI3 a CD4OD, 300 MHz) δ 7,73 (2H), 7,49 (2H), 4,44 (1H), 3,86 (2H), 2,95 (3H), 2,30 (2H) a 1,06 (3H); ¹³C NMR (CDCI3, 75,5 MHz) δ 146,90, 139,25, 129,00, 128,12, 126,57, 124,43, 78,06, 71,97, 44,14, 40,70 (q) a 22,35.

Krok 7: Alternativní krok přípravy diolové sloučeniny 9b ze sloučeniny

3b

(DHQD)2PHAL (0,82 g, 1 mmol) a dihydrát osmanu draselného (73,7 mg, 0,20 mmol) byly rozpuštěny ve směsi vody (100 ml) a tercbutylalkoholu (100 ml) v atmosféře dusíku. Po 1 hod míchání směsi při • · ·

- 31 • · · · ► · · » · · · · » · · · ► · · « • · · · pokojové teplotě byly přidány uhličitan draselný (8,3 g, 60 mmol) a ferikyanid draselný (19,8 g, 60 mmol). Teplota směsi byla upravena na 18 až 20 °C a byla přidána sloučenina 3b (5,74 g, 20 mmol). Po 7 hod byla reakce ukončena siřičitanem sodným (15 g) ve vodě (100 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Roztok ethylacetátu byl promyt roztokem soli (100 ml) a zakoncentrován do sucha za poskytnutí 7,0 g surové sloučeniny 9b (81,4 % ee) jako světle žluté pevné látky. Produkt byl čištěn výše popsaným postupem a měl přesně stejné analytické vlastnosti jako produkt získaný ze sloučeniny 3a.

\ cf₃

Krok 8: α-hydroxvketon (sloučenina 1)

K roztoku oxalylchloridu (0,36 ml, 4,2 mmol) v THF (5 ml) byl přidán bezvodý dimethylsulfoxid (0,60 ml, 8,4 mmol) při -78 °C. Po 20 min byl přidán roztok látky 9b (0,62 g, 2,0 mmol) v THF (2,5 ml). Reakce byla ukončena triethylaminem (2,5 ml, 18 mmol) po 2 hod a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 1 hod. Byla přidána voda (10 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x

10 ml) a zakoncentrována. Zbytek byl rekrystalizován z toluenu (3 ml) za získání 0,58 g sloučeniny 1 jako bílé pevné látky: teplota tání 101,5 - 102,5 °C. IR (tenký film) 3510 a 1690 cm'¹; ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 8,17 (2H), 7,98 (2H), 3,04 (3H), 2,96 (1H), 2,72 (1H) a 1,67 • 0 0 · · 0

·· ·· ·· 00 •00 · 0 · · • · 00» » φ · « • 00 0 · 0 · · · • · · · · 0 0 · ·· ·· 00 00 (3H); ¹³C NMR (CDCI₃, 75,5 MHz) δ 201,81, 143,74, 138,95, 130,55,

127,44, 77,28, 44,29, 43,34, 43,20 (q) a 27,66.

Krok 9: Sloučenina 12

K roztoku sloučeniny 1 (0,23 g, 0,74 mmol) a 2 (0,17 g, 0,90 mmol) v methylenchloridu (5 ml) byl přidán CMC (0,49 g,

1,1 mmol). Po 1 hod byly přidány isopropyitrifluoracetát (0,13 ml, 0,89 mmol) a DBU (0,14 ml, 0,88 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě 3 hod a reakce byla ukončena vodou (10 ml). Dvě vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (5 ml). Spojené organické roztoky byly promyty 2N NaOH (10 ml) a vodou (10 mi), sušeny nad molekulovými síty 4 Á, dekantovány a zakoncentrovány za poskytnutí 0,36 g pevné čisté látky (91 A %). Pevná látka byia dále čištěna rekrystalizaci z absolutního ethanolu (3 ml): teplota tání 140 - 141 °C. IR (tenký film) 1775 a 1508 cm'¹; ¹H NMR (CDCIs, 300 MHz) δ 8,02 (2H), 7,77 (2H), 7,09 (1H), 6,85 (1H), 6,71 (1H) 3,08 (3H), 3,01 (1H), 2,85 (1-H) a 1,84 (3H); ¹³C NMR (CDCIs, 75,5 MHz) δ 163,83, 145,85, 143,61, 142,01, 133,48, 129,08, 128,08, 122,63, 117,93, 117,90, 117,67, 112,72, 112,76, 112,66, 112,63, 112,58, 107,45, 107,17, 81,45, 44,32, 41,50 (q) a 26,67.

Zastupuje:

Claims (6)

1. PATENTOVE NÁROKY

   5 1. Způsob výroby sloučenin vzorce I

   I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde

   R¹ je zvoleno ze skupiny SCH3, -S(O)2CH₃ a -S(O)₂NH₂;

   R² je zvoleno ze skupiny OR, mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo pyridyl, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny methyl, chlor a F;

   R je nesubstituovaný, mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo pyridyl, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny methyl, chlor a F;

   R³ je H, Ci-₄alkyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami F, Cl nebo Br a

   R⁴ je H, Ci.₄alkyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami F, Cl nebo Br, s podmínkou, že R³ a R⁴ nejsou stejné, se tím, že zahrnuje následující (a) provede se reakce sloučeniny vzorce 3 vyznačujíc kroky:

   • · ·· kde R¹, R³ a R⁴ jsou jak bylo popsáno výše;

   s prvním ligandem, bazickým pufrem, oxidačním činidlem a popřípadě pomocným oxidačním činidlem za získání sloučeniny vzorce 9 (b) provede se oxidace sloučeniny vzorce 9 oxidačním činidlem popřípadě v přítomnosti první báze za získání sloučeniny vzorce 1 kde R¹, R³ a R⁴ jsou jak bylo popsáno výše; a (c) provede se reakce sloučeniny vzorce 1 se sloučeninou vzorce 2 • fe fefefefe fe· fefefefe « * « 9 ♦·· · · ··· · fefe · • ·· ·· ·· fefefe fefe fe ··· fefefefe fefefefe ·· · ·· ·· fefe fefe

   - 35 kde R² je jak definováno výše, acylačním činidlem, popřípadě dehydratačním činidlem, vhodným katalyzátorem a druhou bází za získání sloučeniny vzorce I.
2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že první ligand se volí ze skupiny (DHQD)₂PHAL, (DHQD)₂DPPHAL, (DHQD)₂PYR, (DHQD)₂PHN, (DHQD)₂AQN, (DHQD)₂DPP a (DHQD)-CLB, bazický pufr se volí ze skupiny uhličitan ío draselný nebo sodný, oxidační činidlo se volí ze skupiny osman draselný a pomocné oxidační činidlo se volí ze skupiny ferrokyanid draselný a jod.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím,

   15 že jako první ligand se použije (HDQD)₂PHAL.
4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačujíc í se tím, že první báze se volí ze skupiny triethylamin, t-butylamin, isopropylamin, jako oxidační činidlo se použije komplex prvního ₂o činidla ze skupiny dimethylsulfoxid, pyridiniumchlorchromát, pyridiniumdichromát, pyridiniumfluorchromát a pyridiumfluorchromát a jako druhé činidlo se použije látka ze skupiny oxalylchlorid, chlor a acetylchlorid.

   25 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako první báze se použije triethylamin a jako oxidační činidlo se použije směs dimethylsulfoxid/oxalylchlorid.

   • φ

   - 36 • Φ φφφφ φφ φφ • φ φ φ φφφφ φφ φ

   6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e se použije molární poměr sloučeniny vzorce 9 k prvnímu činidlu 1:4,0 nebo vyšší a molární poměr sloučeniny vzorce 9 k druhému činidlu 1:2,0 nebo vyšší.

   7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako acylační činidlo se použije látka ze skupiny metho-ptoluensulfonát 1-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethyl)karbodiimidu,

   1,3-dicyklohexylkarbodiimid, 1-(3-dimethylaminopropyI)-3ethylkarbodiimid a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu, jako dehydratační činidlo se použije isopropyltrifluoracetát, jako katalyzátor se použije látka ze skupiny 4-dimethylaminopyridin a pyridin a jako druhá báze se použije látka ze skupiny 1,8-diazabicykio[5.4.0]undec-7-en, 1,5diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, triethylamin, t-butylamin a isopropylamin.

   8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije molární poměr sloučeniny vzorce 1 k sloučenině vzorce 2 1:1 nebo vyšší.

   9. Způsob výroby sloučeniny vzorce 3 kde

   R¹ je zvoleno ze skupiny SCH₃ a -S(O)2CH₃;

   toto·· to to

   R³ je H, Ci-₄alkyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami F, Cl nebo Br a

   R⁴ je H, Ci.₄alkyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami F, Cl nebo Br, s podmínkou, že R³ a R⁴ nejsou stejné, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

   (a) provede se reakce sloučeniny vzorce 4 s blokovanou bází a anhydridem nebo halogenidem kyseliny za získání sloučeniny vzorce 8 (b) bez čištění se provede reakce sloučeniny vzorce 8 s fluoridovou solí a halogenidem kovu za získání sloučeniny vzorce 3.

   10. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, ž e blokovaná báze se volí ze skupiny diisopropylethylamin, Ci-ioaikylpiperidin a Ci-walkylpyridin a anhydrid kyseliny nebo • fe fefefe · fefe fefe fe fefe • · · · fe • fefe « • fefe 4 • fe fefe • fe fefe • fefe 4 fe fefe 4 • ·· 4 • ·· 4 • fe fefe skupiny anhydrid kyseliny chlorid kvselinv a bromid

   - 38 halogenid kyseliny se volí ze chlordifluoroctové, acetanhydrid, kyseliny.
5. 5 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, ž e jako blokovaná báze se použije diisopropylethylamin a jako anhydrid se použije anhydrid kyseliny chlordifluoroctové.

   12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, ,o že jako fluoridová sůl se použije látka ze skupiny fluorid sodný, draselný nebo lithný a jako halogenid kovu se použije jodid měďný.

   13. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, is ž e se použije molární poměr sloučeniny vzorce 8 k halogenidu kovu typicky 1:1 až 1:1,5.

   14. Způsob výroby sloučeniny vzorce 3 kde:

   R¹ je zvoleno ze skupiny -S(O)₂CH₃ a -SCH₃;

   R³ je H, C-i.₄alkyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami F, Cl nebo Br a

   49 99

   4 9 9 9

   4 4 9 4

   - 39 ·« »·««

   44 94

   9 4 9 9 9 9

   4 9 9 4 4 994

   R⁴ je H, Ci-₄alkyi popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami F, Cl nebo Br, s podmínkou, že R³ a R⁴ nejsou stejné, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

   (a) provede se reakce sloučeniny vzorce 4

   OH s imidazolem a halogenidem v přítomnosti trifenylfosfinu za získání sloučeniny vzorce 7 (b) provede se reakce sloučeniny vzorce 7 s alkylkuprátem za získání sloučeniny vzorce 3.

   Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e jako halogenid se použije jodid a jako alkylkuprát se použije trifluormethyikuprát.

   15.

   - 40 • fc fcfcfcfc ♦fc fcfc • · · fcfc· • · fc fc fcfcfcfc fcfcfc fcfcfc • fc · fcfc fcfc fcfc ·« • fcfc · • fcfc « • fcfc fc • fcfc fc • · fcfc

   16. Způsob výroby sloučeniny vzorce 4 kde

   R¹ je zvoleno ze skupiny SCH₃, -S(O)₂CH₃ a -S(O)₂NH₂; a

   R³ je H, Ci-4alkyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami F, Cl nebo Br, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

   (a) ponechá se reagovat sloučenina vzorce 5

   CHO kde

   R^1a je NH₂SO₂, -S(O)₂CH₃ nebo CH₃S; s triethyl-2-fosfonopropionátem,

   P(O)(OEt)₂

   Lewisovou kyselinou a aminovou bází za získání sloučeniny vzorce 6a

   0· »·*·
6. 6a (b) ponechá se reagovat sloučenina vzorce 6a v 5 Ci-6alkanolovém rozpouštědle, za kyselých podmínek, s vhodným katalyzátorem a s oxidačním činidlem za získání sloučeniny vzorce 6b (c) ponechá se reagovat sloučenina vzorce 6b s vhodným redukčním činidlem za získání sloučeniny vzorce 4.

   17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, ž e aminová báze se volí ze skupiny triethylamin, t-butylamin a isopropylamin a jako Lewisova kyselina se použije halogenid hořčíku, kde halogen je brom, chlor nebo jod.

   18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, ž e Ci-ealkanol se volí ze skupiny methanol, ethanol, propanol, isopropanol a pentanol, jako katalyzátor se použije wolframan sodný, jako kyselina se použije kyselina sírová, kyselina

   25 chlorovodíková nebo kyselina fumarová a jako oxidační činidlo se použije peroxid vodíku nebo t-butylperoxid.

   • 9

   9 0 0 0

   0 0 0 ·

   0 0 0 0

   0 « >

   00 *«

   - 42 ·· ν««·

   0 · 0 0 0«

   0 · 0 «· 0 ·· • » · • 0 000 • · 0 · 0* 00

   Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, ž e jako redukční činidlo se použije diisobutylaluminiumhydrid, lithiumaluminiumhydrid nebo diisopropylaluminiumhydrid.

   5 20.

   Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, ž e jako redukční činidlo se použije diisobutylaluminiumhydrid.