CZ20001308A3 - Bicyklické inhibitory kinasy - Google Patents
Bicyklické inhibitory kinasy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001308A3 CZ20001308A3 CZ20001308A CZ20001308A CZ20001308A3 CZ 20001308 A3 CZ20001308 A3 CZ 20001308A3 CZ 20001308 A CZ20001308 A CZ 20001308A CZ 20001308 A CZ20001308 A CZ 20001308A CZ 20001308 A3 CZ20001308 A3 CZ 20001308A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- amino
- heteroalkyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, které jsou inhibitory kinasy p-38 MAP, farmaceutických prostředků, které je obsahují a způsobu přípravy těchto sloučenin a meziproduktů užitečných v tomto postupu.
Description
Bicyklické inhibitory kinasy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin, které inhibují kinasu p38 MAP, farmaceutických prostředků které je obsahují, jejich použití a způsob přípravy těchto sloučenin a meziproduktů užitečných v tomto postupu.
Dosavadní stav techniky
TNF a IL-1 mají důležitou úlohu v patologických postupech, které jsou podstatou řady chronických zánětlivých a autoimunních nemocí. IL-1 je zahrnuta do zprostředkování nebo zvýraznění nemocí jako je revmatická artritida (( viz., Arend, W. P. Artritis & Rheumatism 38 (2): 151-160, (1995)), osteoartritida, resorpce kostí, syndrom toxického šoku, tuberkulóza, atheroskleróza, diabet, Hodgkinsova nemoc (viz., Benharroch, D; a kol. Euro. Cytokine Network 7(1): 51-57) a Alzheimrova nemoc. Přebytek nebo neregulovaná produkce TNF zprostředkovává nebo zvýrazňuje nemoci, jako je revmatická artritida ((viz. Maini, R. N a kol; APMIS. 105(4): 257-263, (1997); Feldmann, M., J. of the Royal College of Physicians of Lndon 30 (6): 560-570, (199'6) ; Lorenz, Η. M; a kol. J. of
Immunology 156 (4): 1646-1653, 1996)) osteoartritida, spondylitida, sepse, septický šok ((viz., Abraham, E; a kol. JAMA. 277(19): 1531-1538, (1997), syndrom respirační úzkosti dospělých, astma ((viz., Shah, A; a kol. Clin. & Exp. Allergy 1038-1044, (1995) a Lassalle, P., a kol. Clin. & Exp.
Immunol. 94(1): 105-110, (1993)), resorpce kostí, horečka ((viz., Cooper, A. L.; a kol. Am. J. of Physiology 267 (6 Pt. 2): 1431-1436)), encefalomyelitida, demyelinizace ((viz., Klindert, W. E; a kol. J of Neuroimmunol. 72(2): 163-168, (1997)) a periodontální nemoci.
Klinické zkoušky s antagonisty receptoru IL-1 a TNF • ·
- 2 • · * · · 1 φ · · · · · · · · · ukázaly, že blokování schopnosti těchto cytokinů přenášet signály přes jejich receptory vede u lidí k -výraznému zlepšení u zánětlivých chorob. Proto je modulace těchto zánětlivých cytokinů považována za nejdůležitější strategii k blokování chronických zánětů a má pozitivní terapeutické využití.
Bylo rovněž ukázáno, že kinása MAP p38 hraje důležitou úlohu při translační regulaci TNF a IL-1 a je také zapojena do biochemické signalizace těchto molekul ((viz., Lee, J. C., a kol. Nátuře 372 (6508) : 739-46, (1994)) . Sloučeniny které se vážou k P38 MAP jsou účinné pro inhibici resorpce kostí, zánětu a dalších imunnitních a zánětlivých patologiích. Charakterizace p38 MAP kinasy a její ústřední role v biosyntéze TNF a IL-1 učinily tuto kinasu atraktivním cílem pro léčbu nemocí přenášených těmito cytokiny.
Bylo by proto žádoucí poskytnout inhibitory kinázy p38 MAP a poskytnout prostředky pro boj s nemocemi zprostředkovanými cytokiny vyvolávajícími záněty, jako jsou TNF a IL-1. Tento vynález splňuje tyto a příbuzné potřeby.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předkládaného vynálezu je poskytnutí sloučenin vybraných ze skupiny sloučenin představovaých obecným vzorcem I:
(I)
kde ,
R je heteroaryl;
--— znamená vazbu mezi B a CR1 nebo Q a CR1, tak že:
(i) když-----je mezi Q a -CR1- potom:
B je dusík;
R je aryl; a Q je -CR- kde:
R je vodík, alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroalkyl, acyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylkarbonyl, nitro, kyano, amino, monosubstituovaná amino, disubstituovaná amino, acylamino, sulfonylamino, -OR^ (kde R^ je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -COOR7 (kde R7 je vodík nebo alkyl) nebo -CONR'R'' (kde R' a R'' nezávisle znamenají vodík, alkyl, heteroalkyl); a (ii) když ----- je mezi B a -CR1-, potom:
B je uhlík;
R2 je aryl nebo heteroaryl; a Q je -NR4-, -0- nebo -S-, kde:
R4 je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroalkyl, acyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylkarbonyl, -0R5 (kde R5 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -SO2R'' (kde R'' je alkyl, amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino), -CONR'R'' (kde R' a R'' nezávisle představují vodík, alkyl nebo heteroalkyl),
-(alkylen)-Z nebo -(alkylen)-CO-(alkylen)-Z, kde
Z je kyano;
-COOR7 kde R7 je vodík nebo alkyl;
-CONrSr^ kde R^ je vodík nebo alkyl, R® je alkoxy nebo -(alkylen)-COOR7 nebo R® a R^ společně s • ·
- 4 -C(=NRXU) (NR-^R-*-^·) znamenají vodík nebo alkyl -(CH0) - kde n je 2 nebo 3
atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocyklus;
kde R18, R11 a R12 nezávisle nebo R a RAA spolu jsou a R12 je vodík nebo alkyl;
nebo
-COR12 Rde R12 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; a je skupina představovaná vzorcem S, T, U, V nebo W;
R6
kde
R8 je vodík, alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, halo, kyano, nitro, amino, monosubstituovaná amino, disubstituovaná amino, -COOR14, -(alkylen)-C00R14 (kde r14 je vodik nebo alkyl), -CONR15R18 (kde R15 a R18 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R15 a R18 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocyklus), -S(O)nR17 (kde n je celé číslo od 0 do 2 a R17 je alkyl, amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino), -0R18 (kde R18 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -NRC(0)R'' [kde R je vodík, alkyl nebo hydroxyalkyl a R'' je vodík, alkyl, cykloalkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, dialkylamino, heterocyklyl nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)], -NRSC^R'1 [kde R je vodík nebo alkyl a R'' je alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až • · • · • · a R' je alkyl)]; a
R3 je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylthio, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, kyano, nitro, amino, monosubstituovaná amino, disubstituovaná amino, acylamino, sulfonylamino, -0R19 (kde R ]e vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -COOR20 (kde R20 je vodík nebo alkyl), ~CONR21R22 (kde R21 a R22 jsou nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl nebo R21 a R22 společně s atomem dusíku ke kterému j sou vázány tvoří heterocyklus), -S(O)nR23 (kde n je celé číslo od 0 do 2 a R je alkyl, heteroalkyl, amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino), -(alkylen)-Z'1 nebo -(alkylen)-CO-(alkylen)-Z'' kde:
Z'' je kyano;
-COOR24 kde R24 je vodík nebo alkyl;
-CONR25R26 kde R25 a R26 je nezávisle vodík nebo alkyl nebo R25 a R26 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocyklus;
-C(=NR27)(NR28R29) kde R27, R28 a R29 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl nebo R a R ° spolu jsou -(CH2^n k(^e n je 2 nebo 3 a R29 je vodík nebo alkyl; nebo
-COR30 kde R30 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, individuální izomery a jejich směsi s tím, že obě R3 a R6 nejsou amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino.
V druhém aspektu předkládaný -vynález poskytuje farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný excipient.
• ·
- 6 • ·
Ve třetím provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelných solí a rovněž meziproduktů užitečných při tomto postupu. .
Pokud není uvedeno jinak, mají výrazy použité v popise a v nárocích následující význam:
Alkyl znamená lineární nasycený jednomocný uhlovodíkový zbytek s jedním až šesti atomy uhlíku nebo rozvětvený nasycený jednomocný uhlovodíkový zbytek se třemi až šesti atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, pentyl apod..
Cykloalkyl znamená nasycený jednomocný cyklický uhlovodíkový zbytek se třemi až šesti atomy uhlíku, například cyklopropyl, cyklohexyl apod..
Alkylen znamená lineární nasycený dvojmocný uhlovodíkový zbytek s jedním až šesti atomy uhlíku nebo rozvětvený dvojmocný uhlovodíkový zbytek se třemi až šesti atomy uhlíku, například methylen, ethylen, propylen, 2-methylpropylen, pentylen apod..
Alkenyl znamená lineární jednomocný uhlovodíkový zbytek se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo rozvětvený jednomocný uhlovodíkový zbytek se třemi až šesti atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, například ethenyl, propenyl apod..
Alkenylen znamená lineární dvojmocný uhlovodíkový zbytek se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo rozvětvený dvojmocný uhlovodíkový zbytek se třemi až šesti atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, například ethenylen, propenylen apod..
Alkinyl znamená lineární jednomocný uhlovodíkový zbytek se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo rozvětvený jednomocný uhlovodíkový zbytek se třemi až šesti atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu, například ethinyl, propinyl apod..
Alkoxy znamená zbytek -0R, kde R je alkyl jak je definováno shora, například methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy apod..
Acyl znamená zbytek -C(O)R, kde R je vodík, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heteroalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl, například acetyl, benzoyl, thienoyl apod..
Acyloxy znamená skupinu -OC(O)R, kde R je vodík, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, haloalkyl, heterocyklyl nebo -NRR' (kde R a R1 jsou nezávisle každý vodík nebo alkyl), např. acetoxy apod..
Acylamino znamená skupinu -NRC(O)R' kde R je vodík nebo alkyl a R' je vodík, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl, např. acetylamino, trifluoracetylamino, benzoylamino, methylacetylamino, apod..
Sulfonylamino znamená skupinu -NRSC^R', kde R je vodík nebo alkyl a R1 je vodík, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heteroalkyl, haloalkyl, amino, monosubstituovaná amino, disubstituovaná amino, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl, např. methylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, apod..
Halo znamená fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně fluor a chlor.
• · • · t · • · ···♦ ····
Haloalkyl znamená alkyl substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými heteroatomy, např. -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13, apod..
Monosubstituovaná amino znamená skupinu -NHR, kde R je alkyl, alkenyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocyklylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroalkyl nebo amino chránící skupinu, např. methylamino, (1-methylethyl)amino, fenylamino, apod..
Disubstituovaná amino znamená skupinu -NRR', kde R a R' jsou nezávisle alkyl, alkenyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocyklylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoliv však s omezením, dimethylamino, methylethylamino, di (1-methylethyl)amino, methylbenzylamino, apod..
Aryl znamená jednomocnou monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku a případně substituovanou nezávisle s jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, halo, nitro, kyano, acyloxy, případně substituovaný fenyl, heteroaryl, heteroaralkyl, -COR (kde R je alkyl, haloalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl), -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle vodík, alkyl, alkenyl nebo heteroalkyl), -0R (kde R je vodík, alkyl, haloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroalkyl nebo případně substituovaný fenyl), -NRC(O)R' (kde R je vodík nebo alkyl a R' je alkyl, haloalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl), -COOR, -(alkenylen)-COOR, -(alkylen)-COOR (kde R je vodík nebo alkyl), -CONR'R'' a -(alkylen)-CONR'R'' (kde R' a R' ' jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl). Zejména aryl zahrnuje, nikoliv však s omezením, fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl • · • · • ··· ► *·» ·«·· a jejich deriváty.
Případně substituovaný fenyl znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována nezávisle jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, haloalkyl, halo, nitro, kyano, -0R (kde R je vodík nebo alkyl), -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle vodík nebo alkyl), -COOR (kde R je vodík nebo alkyl) nebo -CONR'R'' (kde R' a R'' jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylu).
Heteroaryl znamená jednomocnou monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané z N, O nebo S a zbývající atomy jsou C. Aromatická skupina je případně substituována nezávisle jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje alkyl, haloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, kyanoalkyl, hydroxylamino, heteroalkyl, halo, nitro, kyano, heterocyklylalkyl, případně substituovaný fenyl, -COR (kde R je alkyl, haloalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl) ,
-NRR' (kde R a R' jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl nebo případně substituovaný fenyl),
-OR (kde R je vodík, alkyl, haloalkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, kyanoalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl nebo případně substituovaný fenyl), -NRSO2R'' [kde R je vodík nebo alkyl a R'' je alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R1 je alkyl)], -NRaC(O)R^ [kde Ra je vodík nebo alkyl a R^ je vodík, alkyl, -(alkylen)-X kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cykloalkyl, heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný heteroarylový kruh nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)], -S(O)nR (kde n je celé číslo od 0 do 2 a R je vodík, alkyl, haloalkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo • ··· ♦ ··· ··« cykloalkylalkyl), -S02NRR' (kde R a R' jsou nezávisle vodík, alkyl, kyanoalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo alkoxyalkyl), -COOR, -(alkenylen)-COOR, -(alkylen)-COOR (kde R je vodík nebo alkyl), -(alkenylen)-COOR,
-(alkylen)-COOR (kde R je vodík nebo alkyl), -CONR'R'' a -(alkylen)-CONR'R'' (kde R' a R'' jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl). Zejména heteroaryl zahrnuje, nikoliv však s omezením, pyridyl, pyrimidinyl, thiofen-2-yl, chinolyl, benzopyranyl, thiazolyl, imidazolyl a jejich deriváty.
Případně substituovaný heteroaryl znamená pyridyl, pyrimidinyl, thiofen-2-yl, chinolyl, benzopyranyl, thiazolyl nebo imidazolylový kruh, který je případně substituován nezávisle jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, haloalkyl, halo, nitro, kyano, -OR (kde R je vodík nebo alkyl), -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle vodík nebo alkyl), -COOR (kde R je vodík nebo alkyl) nebo -CONR'R'' (kde R' a R'' jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylu).
Heteroalkyl znamená alkyl, alkenyl, alkinyl nebo cykloalkylovou skupinu, jak je definována shora, nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané z -NRaR^, -ORC, -S(O)nR^ nebo -SO3X+, kde n je celé číslo od 0 do 2, X+ je alkalický kov, Ra je vodík, alkyl, haloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, hydroxy, amino, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heterocyklylalkyl, případně substituovaný heteroaralkyl, -SO2R (kde R je alkyl), -SO2NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl) nebo -(alkylen)-COOR (kde R je vodík nebo alkyl) , R^ je vodík, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, • ··· • · aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo případně substituovaný heteroaralkyl, Rc je vodík, alkyl, haloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, -COR (kde R je alkyl, haloalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl) nebo -(alkylen)-COOR (kde R je vodík nebo alkyl) a R4 je vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, hydroxyalkyl,alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle vodík, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl). Reprezentativní příklady zahrnují, nikoliv však s omezením, 2-methoxyethyl, fenoxymethyl, 2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-hydroxyethoxy, 2-dimethylaminoethoxy apod..
Heterocykl nebo heterocyklyl znamená cyklickou skupinu se 3 až 8 atomy, kde jeden nebo dva atomy kruhu jsou heteroatomy vybrané z N, 0 nebo S(0)n (kde n je celé číslo od 0 do 2), zbývající atomy kruhu jsou C, kde jeden nebo dva atomy C mohou být případně nahrazeny karbonylovou skupinou. Heterocyklický kruh může být případně substituován nezávisle jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, haloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenylalkyl, imidazol, halo, kyano, acyl, acylamino, -0R (kde R je vodík, alkyl, haloalkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, případně substituovaný fenyl, imidazol nebo případně substituovaný fenylalkyl),
-NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl, cykloalkyl, případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný fenylalkyl), -S(O)nR (kde n je celé číslo od 0 do 2 a R je vodík, alkyl, haloalkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl), -SO2NRR' (kde R a R' jsou nezávisle vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, případně substituovaný fenyl nebo případně • · • · • ·♦· ·«· *··· substituovaný fenylalkyl, aminová chráněná skupina, -COOR,
-(alkylen)-COOR (kde R je vodík nebo alkyl), -CONR'R'' nebo -(alkylen)-CONR'R'' (kde R' a R'' jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl případně substituovaný fenylalkyl). Zejména heterocykl zahrnuje, nikoliv však s omezením, tetrahydropyranyl, pyrrolidin, piperidin, piperazin, homopiperazin, morfolin, thiomorfolin, azepin a jejich deriváty.
Případně substituovaný heterocyklyl znamená tetrahydropyranyl, pyrrolidino, piperidino, piperazino, homopiperazino nebo morfolinový kruh, který je případně substituován nezávisle jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, haloalkyl, halo, nitro, kyano, OR (kde R je vodík nebo alkyl), -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík nebo alkyl), -COOR (kde R je vodík nebo alkyl) nebo -CONR'R' ' (kde R' a R' ' jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylu).
Hydroxyalkyl znamená alkylovou skupinu jak je definována shora nesoucí jeden nebo více, výhodně jednu, dvě nebo tři hydroxylové skupiny, s tím, že pokud jsou přítomné dvě hydroxylové skupiny, pak nejsou na stejném atomu uhlíku. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoliv však s omezením,
2- hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl,
1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl, 2-hydroxybutyl,
3- hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 2,3-dihydroxypropyl,
1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxybutyl,
3,4-dihydroxybutyl a 2-(hydroxymethyl)-3-hydroxypropyl, výhodně 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl a
1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl.
Aminoalkyl znamená alkylovou skupinu jak je definována shora, nesoucí jednu nebo dvě aminové skupiny, například 2-aminomethyl, 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, • »» ·· • · · · φ · · · · · • · · ·· ·· ··
1-(aminomethyl)-2-methylpropyl apod.
Alkylaminoalkyl znamená alkylovou skupinu jak je definována shora, nesoucí jednu nebo dvě -NHR skupiny, kde R je alkylová skupina jak je definována shora. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoliv však s omezením, 2-methylaminoethyl, 3-ethylaminopropyl, 1-(methylaminomethyl)-2-methylpropyl apod..
Dialkylaminoalkyl znamená alkylovou skupinu, jak je definována shora, nesoucí jednu nebo dvě -NRR skupiny, kde R je alkylová skupina jak je definována shora. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoliv však s omezením, 2-dimethylaminoethyl,
2-dimethylaminopropyl, 1-(dimethylaminomethyl)-2-methylpropyl apod..
Alkoxyalkyl znamená alkylovou skupinu jak je definována shora, nesoucí jednu nebo dvě alkoxyskupiny jak jsou definovány shora, například 2-methoxyethyl,
2-methoxypropyl apod..
Cykloalkylalkyl znamená skupinu -RaR^ kde Ra je alkylenová skupina a Rb je cykloalkylová skupina jak je definována shora, například cyklopropylmethyl, cyklohexylpropyl, 3-cyklohexyl-2-methylpropyl apod.
Aralkyl znamená skupinu -R^ kde Ra je alkylenová skupina a R*3 je arylová skupina jak je definována shora, například benzyl, fenylethyl, 3-(3-chlorfenyl)-2-methylpentyl apod..
Heteroaralkyl znamená skupinu -RaR^ kde Ra je alkylenová skupina a R^ je heteroarylová skupina jak je definována shora, například pyridin-3-ylmethyl,
3-(benzofuran-2-yl)propyl apod..
·· • * · • · • · • · ··· ··*· ·· ♦· • · · • · ·♦♦ • · · * ·· ··
• · · · ·· ··
Heterocyklylalkyl znamená skupinu -RaR^ kde Ra je alkylenová skupina a Rb je heterocyklylová skupina jak je definována shora, např. 2-(morfolin-4-yl)ethyl,
3-(piperidin-l-yl)-2-methylpropyl apod..
Pod pojmem případně se rozumí, že jev nebo okolnost označená takovým pojmem může nebo nemusí nastat. Když se tohoto pojmu používá, znamená to, že jsou do popisu zahrnuty případy, kdy tento jev nebo okolnost nastane. Například arylová skupina případně mono nebo disubstituovaná alkylovou skupinou znamená, že alkylová skupina může nebo nemusí být přítomna a popis zahrnuje situace, kde arylová skupina je mono- nebo disubstituována alkylovou skupinou a situace, kde heterocyklická skupina není substituována alkylovou skupinou.
Aminová chránící skupina znamená ty organické skupiny, které jsou určeny k ochraně atomu dusíku proti nežádoucím reakcím během syntézy, například benzyl, benzyloxykarbonyl (CBZ), terč.butoxykarbonyl (Boc), trifluoracetyl apod..
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít jedno nebo více asymetrických center; takové sloučeniny mohou být získávány jako individuální (R) nebo (S)-stereoisomery nebo jejich směsi. Pokud není uvedeno jinak, popis nebo pojmenování jednotlivé sloučeniny v popise a v nárocích zahrnuje jak individuální enantiomery tak jejich směsi, racemické nebo jiné. Způsoby ke stanovení stereochemie a separace stereoizomerů je velmi dobře známá ve stavu techniky (viz kapitolu 4 Advanced Organic Chemistry, 4. vydání J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
Farmaceuticky přijatelný excipient znamená excipient, který je užitečný při přípravě farmaceutického prostředku a který je obecně bezpečný, netoxický a není biologicky nebo jinak nežádoucí a zahrnuje excipient, který ·· ·· » · ·
I · ··· > · * 1 ·· ·* je akceptovatelný jak pro veterinární tak humánní farmaceutické použití. Farmaceuticky přijatelný excipient jak se zde používá v popise a nárocích zahrnuje jak jeden tak více takových excipientů.
Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny znamená sůl, která je farmaceuticky přijatelná a která se vyznačuje požadovanou účinností výchozí sloučeniny. Takové soli zahrnuj í:
(1) adiční soli s anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, apod; nebo organickými kyselinami jako kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou hexanovou, kyselinou cyklopentanpropionovou, kyselinou glykolovou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou mléčnou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou
3-(4-hydroxybenzoyl)benzoovou, kyselinou skořicovou, kyselinou mandlovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou 1,2-ethandisulfonovou, kyselinou
2-hydroxyethynsulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou 4-chlorbenzensulfonovou, kyselinou
2- naftalensulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou, kyselinou kafrsulfonovou, kyselinou 4-methylbicyklo[2.2.2]-okt-2-en-lkarboxylovou, kyselinou glukoheptonovou, kyselinou
4,4'-methylenbis-(3-hydroxy-2-en-l-karboxylovou), kyselinou
3- fenylpropionovou, kyselinou trimethyloctovou, kyselinou terč.butyloctovou, kyselinou laurylsírovou, kyselinou glukonovou, kyselinou glutamovou, kyselinou hydroxynaftoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou stearovou, kyselinou mukonovou apod. nebo (2) soli tvořené z původní sloučeniny, kdy se kyselý • ··· » · * • · » ♦ • · · * · · · ···· ···· ·· proton této sloučeniny nahradí ionem kovu, například ionem alkalického kovu, ionem kovu alkalických zemin, ionem aluminia; nebo koordináty š organickými bázemi, jako je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, tromethamin, N-methylglukamin, apod.
Proléčivo znamená jakoukoliv sloučeninu, která uvolňuje aktivní původní léčivo vzorce I in vivo, pokud se takové proléčivo podá savčímu subjektu. Proléčiva sloučeniny obecného vzorce I se připraví modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině obecného vzorce I tak, že modifikace se mohou štěpit in vivo za uvolnění původní sloučeniny. Proléčiva zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, kde hydroxy, amino nebo sulfhydrylová skupina ve sloučenině obecného vzorce I je vázána k jakékoliv skupině, která se může štěpit in vivo za regenerace volné hydroxylové, aminové nebo sulfhydrylové skupiny. Příklady proléčiv zahrnují, nikoliv však s omezením, estery (například acetáty, formiáty a benzoáty), karbamáty (například N,N-dimethylaminokarbonyl) hydroxylových funkních skupin ve sloučenině obecného vzorce I apod..
Léčba nebo léčení choroby zahrnuje:
(1) prevenci vzniku choroby u živočicha, který může být vystaven nebo predisponován nemoci, ale který dosud nevykazuje symptomy této choroby, (2) inhibici choroby, tj. zastavení nebo snížení vývoje nemoci nebo jejích klinických symptomů, (3) potlačení nemoci, tj. vyvolání regrese nemoci nebo jejích klinických symptomů.
Terapeuticky účinné množství znamená množství sloučeniny, které, podá-li se savci za účelem léčby choroby, «· ·· ·· «* • · * · · · · • · « · ··» • · · · · · • · · · · »·*· »*·· ·· *·
«.· «<
je dostatečné pro léčbu nemoci. Terapeuticky účinné množství bude záviset na sloučenině, nemoci a její vážnosti, věku, hmotnosti atd. savce, který má být léčen.
Nomenklatura použitá v přihlášce je obecně založena na doporučeních IUPAC, například:
(i) sloučenina obecného vzorce I, kde B je uhlík, Q je -NR4-,
-0- nebo -S- a je skupina vzorce S je číslována a pojmenována následovně:
kde Q je -NH-, R1 je 4-pyridyl, R2 je fenyl a R3 a R^ jsou vodík, je pojmenována 3-fenyl-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin.
(ii) sloučenina obecného vzorce I, kde B je uhlík, Q je -NR4-,
-0- nebo -S- a \je skupina vzorce T je číslována a pojmenována následovně:
kde Q je -NH-, R1 je 4-pyridyl, R2 je fenyl a R3 a R6 jsou vodík, je pojmenována 3-fenyl-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin.
(iii) sloučenina obecného vzorce I, kde B je uhlík, Q je -NR4-,
- 18 -O- nebo -S- a ' je skupina vzorce U je pojmenována a číslována následovně:
kde Q je -NH-, R1 je 4-pyridyl, R2 je fenyl a R3 a R6 jsou vodík, je pojmenována 7-fenyl-6~(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[ 3,2 -c]pyridaz in.
(iv) sloučenina obecného vzorce I, kde B je uhlík, Q je -NR4-, ceC . . ...
-O- nebo -S- a —je skupina vzorce V je pojmenovaná a číslována následovně:
kde Q je -NH-, R1 je 4-pyridyl, R2 je fenyl a R3 a R8 jsou vodík, je pojmenována 7-fenyl-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin.
(v) sloučenina obecného vzorce I, kde B je uhlík, Q je -NR41-, cfr
-O- nebo -S- a —je skupina vzorce W je pojmenovaná a číslována následovně:
kde Q je -NH-, R1 je 4-pyridyl, R2 je fenyl a R^ je vodík, je pojmenována 7-fenyl-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin.
(vi) sloučenina obecného vzorce a \ je skupina vzorce S je následovně:
I, kde B je dusík, Q je -CHpojmenována a číslována
kde R1 je 4-pyridyl, R2 je fenyl a R3 a R^ jsou vodík, je pojmenována 1-fenyl-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin.
(vii) sloučenina obecného vzorce I, kde B je dusík, Q je -CHje skupina vzorce T je pojmenována a číslována následovně:
R kde R1 je 4-pyridyl, R2 je fenyl a R3 a R6 jsou vodík, je pojmenována l-fenyl-2-(pyridin-4-ylj-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin.
(viii) sloučenina obecného vzorce I, kde B je dusík, Q je -CHa vje skupina vzorce U je pojmenována a číslována následovně:
kde R1 je 4-pyridyl, R2 je fenyl a R6 je vodík, je pojmenována 7-fenyl-6-(pyridin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-c] pyridazin.
ix) sloučenina obecného vzorce I, kde B je dusík, Q je -CHje skupina vzorce y je pojmenována a číslována následovně:
kde Q je -NH-, R1 je 4-pyridyl, R2 je fenyl a R3 a R6 jsou vodík, je pojmenována 7-fenyl-6-(pyridin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou následující:
I. Sloučeniny obecného vzorce I, kde B je uhlík, Q je -NR4-,
R·5 je vodík, je skupina vzorce S a další skupiny jsou jak je definované dále jsou:
| slouč. | R1 | R2 | R6 | t.t °C | hmot. spektr . m/e | |
| 1 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | hydroxy | vodík | 225-228 | |
| 2 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | methoxy | vodík | 168-171,5 | |
| 3 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-(morfolin-4-yl)ethoxy | vodík | 139-141 | |
| 4 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-(piperidin-1-yl)ethoxy | vodík | 95,9-98,7 | |
| 5 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy | vodík | 123-129 | |
| 6 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík | vodík | >285 | |
| 7 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | ethyl | vodík | 204-206 | |
| 8 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-(morfolin-4-yl)ethoxy | vodík | 171,2-173 | |
| 9 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-(piperidin-1-yl)ethyl | vodík | 148,1-153,3 | |
| 10 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-dimethylaminopropyl | vodík | 375 | |
| 11 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl | vodík | 401 | |
| 12 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-hydroxypropyl | vodík | 348 | |
| 13 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(1-methylpiperazin-4- yl)propyl | vodík | 430 | |
| 14 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(trimethylamino)propyl.HCI sůl | vodík | 390 | |
| 15 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-(RS)- (dimethylaminomethyl)propyl | vodík | 389 | |
| 16 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-kyanopropyl | vodík | 357 | |
| 17 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-aminokarbonylethyl | vodík | 361 | |
| 18 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | ethyl.dihydrochlorid | vodík | >285 | |
| 19 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | dimethylamínokarbonylmethyl. TFA sůl | vodík | 375 | |
| 20 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | methylmethoxyaminokarbonyl methyl.TFA sůl | vodík | 391 | |
| 21 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | -CH2COCH2CO2CH3.TFA sůl | vodík | 404 | |
| 22 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | -CH2COCH3.TFA sůl | vodík | 346 | |
| 23 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | -(CH2)3NH(CH2)2NH2.3TFA sůl | vodík | 390 | |
| 24 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(3-aminokarbonylpiperidin- 1-yl)propyl | vodík | 458 | |
| 25 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(piperidin-1-yl)propyl | vodík | 415 | |
| 26 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(piperazin-1-yl)propyl.3TFA sůl | vodík | 416 | |
| 27 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(homopiperazin-1 yl)propyl.3TFA sůl | vodík | 430 | |
| 28 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-hydroxylaminopropyl.2TFA sůl | vodík | 363 | |
| 29 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(morfolin-4-yl)propyl.2TFA sůl | vodík | 417 | |
| 30 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(4-hydroxypiperidin-1yl)propyl.2TFA sůl | vodík | 431 | |
| 31 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-imidazol-1-ylpropyl.3TFA sůl | vodík | 398 |
• ·
| 32 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-aminopropyl.2TFA súl | vodík | 347 | |
| 33 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(2-aminokarbonylpyrrolidin1-yl)propyl.2TFA sůl | vodík | ||
| 34 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-[3-(2-hydroxyethyl)piperidin1-yl]-propyl.2TFA sůl | vodík | 459 | |
| 35 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-[2-(hydroxymethyl)piperidin1-yll-propyl.2TFA sůl | vodík | 445 | |
| 36 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(pyrrolidin-1-yl)propyl.2TFA sůl | vodík | 401 | |
| 37 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(3-hydroxypyrrolidin-1 yl)propyl.2TFA súl | vodík | 431 | |
| 38 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-[[tris(hydroxymethyl)methyl] aminol-propyl.2TFA sůl | vodík | 451 | |
| 39 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yllpropyl.2TFA sůl | vodík | 445 | |
| 40 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3- [(5-aminokarbonylimidazol- 4- yl)aminolpropyl.2TFA sůl | vodík | 456 | |
| 41 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-[3- hydroxypropyl]amino.2TFA sůl | vodík | 405 | |
| 42 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-[(piperazin-1-ylethyl)amino]propyl.TFA sůl | vodík | 459 | |
| 43 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-methoxyethyl.2HCI sůl | vodík | 54-59 | |
| 44 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | methyl.HCI sůl | vodík | 219-220 | |
| 45 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(3-aminopiperidin-1yl)propyl.3TFA sůl | vodík | 430 | |
| 46 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(3-hydroxypyrrolidin-1yl)propyl.2TFA sůl | vodík | 417 | |
| 47 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-[(tetrahydropyran-2- ylmethyl)amino]propyl.2TFA sůl | vodík | 431 | |
| 48 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(2,6-dimethylmorf iolin-4yl)propyl.2TFA sůl | vodík | 445 | |
| 49 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | aminokarbonylmethyl.TFA sůl | vodík | 347 | |
| 50 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | -(CH2)2SO3· Na+ sůl | vodík | 398 | |
| 51 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | -(CH2)2CH(SO3-)(CH2)3SO3· ,2Na+ sůl | vodík | 534 | |
| 52 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | karboxymethyl.TFA sůl | vodík | 348 | |
| 53 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 4-(morfolin-4-yl)butyl.2TFA sůl | vodík | 431 | |
| 54 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 4-methylaminobutyl.2TFA sůl | vodík | ||
| 55 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 4-(pyrrolidin-1-yl)butyl.2TFA sůl | vodík | 415 | |
| 56 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 4-(pi perid in-1 -yl)butyl.2TFA sůl | vodík | 429 | |
| 57 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-hydroxyethyl.2TFA sůl | vodík | ||
| 58 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | -(CH2)3SO3'Na+ sůl.TFA sůl | vodík | 412 | |
| 59 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | karboxymethylaminokarbonyl methyl.HCI | vodík | 405 | |
| 60 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | kyanomethyl | vodík | 233,1-233,7 | |
| 61 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-(py rrolid in-1 -y l)ethy I | vodík | 148,1-153,3 | |
| 62 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-[(bis(2-hydroxyethyl)amino]propyl.2TFA sůl | vodík | 435 | |
| 63 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(kyanomethylamino)propyl.2 | vodík | 386 |
| TFA sůl | ||||||
| 64 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-aminoethyl.2TFA sůl | vodík | 333 | |
| 65 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 4-aminobutyl.2TFA sůl | vodík | 361 | |
| 66 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-(4-methylpiperazin-1 yl)ethyl.3TFA sůl | vodík | 416 | |
| 67 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-imidazol-1-ylethyl.2TFA sůl | vodík | 384 | |
| 68 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-kyanoethyl | vodík | 171,3-172,5 | |
| 69 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | methylsulfonyl | vodík | 206,6-207,1 | |
| 70 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 1 -(hydroxymethyl)propyl | vodík | 176,6-178,2 | |
| 71 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 4-kyanobutyl.TFA | vodík | 371 | |
| 72 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-guanidinylpropyl.2TFA | vodík | 389 | |
| 73 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 2-guanidinoethyl.2TFA | vodík | 375 | |
| 74 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(4-methylimidazoI-1- yl)propyl.2TFA | vodík | ||
| 75 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(2-nitroimidazol-1- yl)propyl.2HCI | vodík | ||
| 76 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(2-methylimidazol-1- yl)propyl.2TFA | vodík | ||
| 77 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík | vodík | 244 | |
| 78 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-[N,N-bis(pyridin-3- ylmethyl)aminopropyl | vodík | ||
| 79 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | -(CH2)3N[(CH2)3N(CH3)212 | vodík |
• · ···· ···· ·· ·· ·· ··
II. Sloučeniny obecného vzorce I, kde B je uhlík, Q je -NR4-, ostatní skupiny mají následující význam:
(3j je skupina vzorce S a
| slou č. # | R1 | R3 | R2 | R4 | R6 | tt. °C | hmot. spektr. |
| 80 | 4-pyridyl | vodík | 3-chlor-4-fluorfenyl | vodík | vodík | 293,5- 296,5 | |
| 81 | 4-pyridyl | vodík | 3-chlorfenyl | vodík | vodík | >280 | |
| 82 | 4-pyridyl | vodík | 3- trifluormethylfenyl | vodík | vodík | 226,2- 226,9 | |
| 83 | 4-pyridyl | vodík | 3-methoxyfenyl | vodík | vodík | 240,4- 240,6 | |
| 84 | 4-pyridyl | vodík | 2-methylfenyl | vodík | vodík | >300 | |
| 85 | 4-pyridyl | vodík | 2-methoxyfenyl | vodík | vodík | >300 | |
| 86 | 4-pyridyl | vodík | 3- trifluormethylfenyl | methyl | vodík. HCI | 220-252 | |
| 87 | 4-pyridyl | vodík | 3-chlor-4-fluorfenyl | methyl | vodík. HCI | 220-230 | |
| 88 | 4-pyridyl | vodík | 4-fluorfenyl | methyl | chlor. HCI | 250-252 | |
| 89 | 4-pyridyl | vodík | 4-fluorfenyl | vodík | ethyl. HCI | 195-199 | |
| 90 | 4-pyridyl | vodík | 4-fluorfenyl | vodík | methoxy .2HCI | 244 | |
| 91 | 4-pyridyl | 6-chlor | 4-fluorfenyl | vodík | vodík | 229,5- 231,2 | |
| 92 | 4-pyridyl | 6- trifluor methyl | 4-fluorfenyl | 2- morfolin- 4- ylethoxy | vodík | 126,4- 128,2 | |
| 93 | 2-(2- hydroxyethylam ino)-4-pyridyl | vodík | 4-fluorfenyl | vodík | vodík. HCI | 349 | |
| 94 | 2-[HO(CH2)2O (CH2)2NH]-4- pyridyl | vodík | 4-fluorfenyl | vodík | vodík. HCI | 393 | |
| 95 | 2-(2- methylaminoeth ylamino)-4- pyridyl | vodík | 4-fluorfenyl | vodík | vodík. HCI | 379 | |
| 96 | 2-(3- methoxypropyla mino)-4-pyridyl | vodík | 4-fluorfenyl | vodík | vodík. HCI | 393 | |
| 97 | 2-n- propylamino-4- | vodík | 4-fluorfenyl | vodík | vodík. HCI | 361 |
• ·
| pyridyl | |||||||
| 98 | 2-(3- hydroxypropyla mino)-4-pyridyl | vodík | 4-fluorfenyl | vodík | vodík. HCI | 363 | |
| 99 | 2-methylamino- 4-pyridyl | vodík | 4-fluorfenyl | vodík | vodík. HCI | 320 | |
| 100 | 2-acetylamino- 4-pyridyl | vodík | 4-fluorfenyl | vodík.HCI | vodík | 347 |
• · · · • · · · · · ··· · · · • · · · · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ··
III. Sloučenina obecného vzorce I, kde B je uhlík, Q je -0-, R3 a R6 jsou vodík, skupina S a ostatní skupiny mají význam jak je uvedeno dále:
R
R1
| slouč. # | R1 | R2 | t.t. °C |
| 101 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 141-143 |
| 102 | 2-chlorpyrimidin-4-yl | 4-fluorfenyl | 224,8-225,2 |
| 103 | 2-aminopyrimidin-4-yl | 4-fluorfenyl | 252,9-253,7 |
| 104 | 2-methylthiopyrimidin-4-yl | 4-fluorfenyl | 182,5-183,9 |
IV. Sloučeniny obecného vzorce I, kde B je uhlík a Q je -NR4-, R3 a R6 jsou vodík, skupina vzorce T a ostatní skupiny mají význam jak je uvedeno dále:
R6
R3
R2
Vr1
N
Ř4
| slouč. # | R1 | R2 | Ř4 | t.t. °C |
| 105 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík | 256-257 |
V. Sloučeniny obecného vzorce I, kde B je uhlík a Q je -NR4-, R6 je vodík, vzorce W a ostatní skupiny mají význam jak je uvedeno dále:
je skupina
| slouč. # | R1 | R2 | Ř4 | hmot. spektr. m/e |
| 106 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík | |
| 107 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík.HCI sůl | |
| 108 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-kyanopropyl | 358 |
| 109 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(imidazol1-yl)propyl | 399 |
| 110 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | methyl.HCI sůl | 305 |
| 111 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | ethyl.HCI sůl | 318 |
| 112 | 2-[(2-hydroxyethyl)amino]- 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík.HCI sůl | 350 |
• · • · • ··· ···· · · · ·
| 113 | 2-[(2-aminoethyl)amino]-4- pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík.HCI sůl | 349 |
| 114 | 2-[(3-hydroxypropyl)amino]- 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík.HCI sůl | 364 |
| 115 | 2-methylamino-4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík.HCI sůl | 320 |
| 116 | 2-brom-4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík. HCI sůl | 369 |
| 117 | 2-methoxy-4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík. HCI sůl | 321 |
| 118 | 2-[(3-aminopropyl)amino]-4- pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík.HCI sůl | 363 |
| 119 | 2-hydroxylamino-4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík.HCI sůl | 322 |
| 120 | 2-karboxymethylamino— pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík.HCI sůl | 364 |
| 121 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(2-nitroimidazol-1yl)propyl.HCI sůl | 444 |
| 122 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(4-methylimidazol-1 yl)propyl.HCI sůl | 413 |
| 123 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(4-methylpiperazin-1 yl)propyl.HCI sůl | 431 |
| 124 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-morfolin-4-yl)propyl.HCI sůl | 418 |
| 125 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-methylaminopropyl.HCI sůl | 362 |
| 126 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 3-(4-nitroimidazol-1yl)propyl.HCI sůl | 444 |
| 127 | 2-acetylamino-4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík.HCI | 348 |
VI. Sloučeniny obecného vzorce I, kde B je uhlík a Q je -NR4-, R6 je vodík, vzorce W a ostatní skupiny mají význam jak je uvedeno dále:
je skupina
| slou č. # | R1 | R2 | R6 | R4 | hmot. spektr. m/e |
| 128 | 2-methylamino-4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 6-methylamino | vodík.2HCI | 349 |
| 129 | 2-imidazol-1- ylmethylkarbonylamino- 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík | vodík.2HCI | 414 |
| 130 | 2- dimethylaminomethylkar bonylamino-4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík | vodík.2HCI | 391 |
| 131 | 2- methylaminomethylkarb onylamino-4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík | vodík.2HCI | 377 |
| 132 | 2-piperidin-1- ylmethylkarbonylamino- 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík | vodík.2HCI | 431 |
| 133 | 2-(4-methylpiperazin-1- | 4-fluorfenyl | vodík | vodík.2HCI | 446 |
·· ·· • * » · • · • · ··· · ·»*« ·· • · » • ♦ · · * * « · · »* ·· ·· »· « · « · • · · · • · · · • · · a a· a·
| yl-methylkarbonylamino- 4-pyridyl | |||||
| 134 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 6-dimethylamino | vodík.2HCI | 334 |
| 135 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 6-methoxy | vodík.HCI | 321 |
| 136 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 6-methylthio | vodík.HCI | 337 |
| 137 | 2-(2- methylthioethylamino)-4- pyridyl | 3- chlorfeny! | vodík | vodík.2HCI | 396 |
| 138 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 6-acetylamino | vodík.HCI | 348 |
| 139 | 2-(2- hydroxyethylamino)-4- pyridyl | 4-fluorfenyl | 6-methylamino | vodík.2HCI | 379 |
| 140 | 2-acetylamino-4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 6-acetylamino | vodík.HCI | 405 |
| 141 | 2- methoxymethylkarbonyl amino-4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík | vodík.HCI | 378 |
| 142 | 2-(2- dimethylaminoethylkarb onylamino)-4-pyridyl | 4-fluorfenyl | vodík | vodík.2HCI | 405 |
| 143 | 2-chlor-4-pyridyl | 3- chlorfenyl | vodík | vodík.HCI | 341 |
| 144 | 2-chlor-4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 6-chlor | vodík.HCI | 359 |
| 145 | 2-(2- hydroxyethylamino)-4- pyridyl | 4-fluorfenyl | 6-(2- hydroxyethylamino) | vodík.2HCI | 409 |
| 146 | 2-(3- hydroxypropylamino)-4- pyridyl | 4-fluorfenyl | 6-(3- hydroxypropylamino) | vodík.2HCI | 437 |
| 147 | 2-(4- hydroxybutylamino)-4- pyridyl | 4-fluorfenyl | 6-(4- hydroxybutylamino) | vodík.2HCI | 466 |
| 148 | 2-(2- methoxyethylamino)-4- pyridyl | 4-fluorfenyl | 6-(2- methoxyethylamino) | vodík.2HCI | 437 |
| 149 | 2-(3- methoxypropylamino)-4- pyridyl | 4-fluorfenyl | 6-(3- methoxypropylamino) | vodík.2HCI | 465 |
| 150 | 2-(3-aminopropylamino)- 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 6-(3- aminopropylamino) | vodík.4HCI | 435 |
VII. Sloučeniny obecného vzorce I, kde B je dusík a Q je -CH-, R3 a R6 jsou vodík, v je skupina vzorce S a ostatní skupiny mají význam jak je uvedeno dále:
R2
R3
| slouč. # | R1 | R2 | t.t. °C |
| 151 | 4-fluorfenyl | 4-pyridyl | 202,1-206 |
• · • · ········ ·· · ·
Vlil. Sloučeniny obecného vzorce I, kde B je uhlík a Q je -NH-, R3 a R6 jsou vodík, skupina vzorce V a ostatní skupiny mají význam jak je uvedeno dále:
| slouč. # | R1 | R2 | Hmotn. spektr, m/e |
| 152 | 4-pyridyl | 4-fluorfenyl | 290 |
Naproti široké definici sloučenin předkládaného vynálezu uvedené shora, některé ze sloučenin obecného vzorceljsou výhodné. Například, • · • · · · · · · · ·· ·
Výhodná skupina sloučenin je ta, kde ---- je mezi B a
-CR1-.
Z této skupiny výhodnější skupiny jsou následující:
(1) První, výhodnější skupina sloučenin je ta, kde:
Q je -NR4-; a je skupina představovaná vzorcem S.
Z těchto výhodných a výhodnějších skupin je ještě výhodnější skupina sloučenin, kde
R je v 7-poloze; a
R6 je vodík, alkyl, alkoxy, halogen, výhodně vodík, methyl, methoxy, fluor nebo chlor, nejvýhodněji vodík.
Z těchto výhodných, výhodnějších a ještě výhodnějších Skupin je zejména výhodná skupina sloučenin, kde:
R1 je 4-pyridylový nebo 4-pyrimidinylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl, heterocyklylalkyl nebo heteroalkyl), -NRaC(0)Rb [kde Ra je vodík nebo alkyl a R13 je vodík, alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cykloalkyl, heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, imidazol nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)], -NRSO2R'' [kde R je vodík nebo alkyl a R' ' je alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde nje 0 až 2 aR1 je alkyl)] nebo -OR (kde R je alkyl nebo heteroalkyl), výhodněji R1 je 4-pyridylový kruh, případně substituovaný ve 2-poloze substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje amino • · • · • · · ··· ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· acetylamino, methylamino, dimethylamino, methylsulfonylamino,
2-hydroxyethyl, 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-aminoethylamino, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl,
2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo
2-dimethylaminoethoxy.
R je arylový kruh, výhodně fenylový kruh, případně substituovaný s jedním nebo dvěma substituenty vybranými z alkylu, halogenu nebo OR (kde R je alkyl), výhodněji fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty -vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy, nejvýhodněji 4-fluorfenyl; a
R3 je vodík, alkyl, halogen nebo heteroalkyl, výhodněji vodík, methyl, chlor, fluor, 2-hydroxyethyl,
2- aminoethyl nebo 2-dimethylaminoethyl, nejvýhodněji vodík.
Z těchto výhodných, výhodnějších a ještě výhodnějších skupin je ještě výhodnější skupina sloučenin, kde:
R4 je vodík, alkyl, cykloalkyl, heteroalkyl, acyl, heterocyklylalkyl, -OR5 (kde R5 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -(alkylen)-Z nebo
-(alkylen)-CO-(alkylen)-Z, kde:
Z je kyano;
-COOR7 kde R7 je vodík nebo alkyl;
-CONR8R9 kde R8 je vodík nebo alkyl, R9 je alkoxy nebo -(alkylen)-COOR7 nebo R8 a R9 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;
-C(=NR10) (NR1:1-R12) kde R10, R11 a R12 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R18 a R11 společně jsou -(CH2)n-, kde n je 2 nebo 3; nebo
-COR13 kde R13 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl, výhodně vodík, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl,
3- hydroxypropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl,
2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, • · • · ·
2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl,
2- (morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolin-4-yl)propyl,
2- (piperidin-l-yl)ethyl, 3-(piperidin-l-yl)propyl,
- (piperazin-1-yl)ethyl, 3-(piperazin-l-yl)propyl, hydroxy, methoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy,
2-methylaminoethoxy, 3-methylaminopropoxy,
-dimethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy,
2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 3- (morfolin-4-yl)propoxy,
2-(piperidin-l-yl)ethoxy, 3-(piperidin-l-yl)propoxy,
2-(piperazin-l-yl)ethoxy nebo 3-(piperazin-l-yl)propoxy, výhodněji vodík, methyl, hydroxy, methoxy,
2-(morfolin-4-yl)ethyl, 2-morfolin-4-yl)ethoxy nebo 2-(piperidin-l-yl)ethyl.
(2) Další výhodná skupina sloučenin je ta, kde
Q je -NR4-; a je skupina představovaná vzorcem W.
Z těchto výhodných a výhodnějších skupin je výhodná skupina kde:
zr
R je v 6-poloze kruhu W a je vybrána ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl, alkoxy, halo,
-NRC(O)R'' [kde R je vodík, alkyl nebo hydroxyalkyl a R'' je vodík, alkyl, cykloalkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, heterocyklyl nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)] nebo -NRSO2R'' [kde R je vodík nebo alkyl a R'' je alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde nje0až2aR' je alkyl)], výhodně vodík, methyl, methoxy, fluor, chlor, amino nebo acetylamino, nejvýhodněji vodík.
Z těchto výhodných a ještě výhodnějších skupin je • 9 • · · ·
- 33 zejména výhodná skupina sloučenin, kde:
R1 je 4-pyridylový nebo 4-pyrimidinylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R1 jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl, heterocyklylalkyl nebo heteroalkyl), -NRaC(O)Rk [kde Ra je vodík nebo alkyl a R^ je vodík, alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cykloalkyl, heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, imidazol nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)], -NRSO2R'' [kde R je vodík nebo alkyl a R1' je alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R1 je alkyl)] nebo -0R (kde R je alkyl nebo heteroalkyl), výhodněji R1 je 4-pyridylový kruh, případně substituovaný ve 2-poloze substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje amino acetylamino, methylamino, dimethylamino, methylsulfonylamino,
2-hydroxyethyl, 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-aminoethylamino, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo 2-dimethylaminoethoxy.
R2 je arylový kruh, výhodně fenylový kruh, případně substituovaný s jedním nebo dvěma substituenty vybranými z alkylu, halogenu nebo OR (kde R je alkyl), výhodněji fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy, nejvýhodněji 4-fluorfenyl.
Z těchto výhodných, výhodnějších a zejména výhodných skupin je ještě výhodnější skupina sloučenin, kde
R4 je vodík, alkyl, cykloalkyl, heteroalkyl, acyl, heterocyklylalkyl, -OR^ (kde R^ je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -(alkylen)-Z nebo
-(alkylen)-CO-(alkylen)-Z, kde:
Z je kyano;
• · • · ·
-COOR7 kde R7 je vodík nebo alkyl;
-CONR8R9 kde R8 je vodík nebo alkyl, R9 je alkoxy nebo -(alkylen)-COOR7 nebo R8 a R9 společně s atomem dusíku ke kterému j sou vázány tvoří heterocykl;
-C(=NR10) (NR^R12) kde R10, R11 a R12 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R10 a R11 společně jsou -(CH2)n-, kde n je 2 nebo 3; nebo
-COR12 kde R12 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl, výhodně vodík, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl,
3-hydroxypropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl,
2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl,
2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl,
2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolin-4-yl)propyl,
2-(piperidin-l-yl)ethyl, 3-(piperidin-l-yl)propyl,
2-(piperazin-l-yl)ethyl, 3-(piperazin-l-yl)propyl, hydroxy, methoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methylaminoethoxy, 3-methylaminopropoxy,
2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy,
2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propoxy,
2-(piperidin-l-yl)ethoxy, 3-(piperidin-l-yl)propoxy,
2-(piperazin-l-yl)ethoxy nebo 3-(piperazin-l-yl)propoxy, výhodněji vodík, methyl, hydroxy, methoxy,
2-(morfolin-4-yl)ethyl, 2-morfolin-4-yl)ethoxy nebo 2-(piperidin-l-yl)ethyl.
(3) Další výhodná skupina sloučenin je ta, kde:
Q je -0-; a
je skupina představovaná vzorcem S.
Z této výhodné a výhodnější skupiny sloučenin je ještě výhodnější skupina sloučenin, kde:
R je v 7-poloze;
• ·
- 35 R6 je vodík, alkyl, alkoxy nebo halo, výhodněji vodík, methyl, methoxy, fluor, chlor, nejvýhodněji vodík.
Z těchto výhodných a výhodnějších skupin sloučenin je zejména výhodná skupina sloučenin, kde:
R1 je 4-pyridylový nebo 4-pyrimidinylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl, heterocyklylalkyl nebo heteroalkyl), -NRaC(O)R^ [kde Ra je vodík nebo alkyl a R13 je vodík, alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cykloalkyl, heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, imidazol nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)], -NRSC^R'' [kde R je vodík nebo alkyl a R’' je alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)] nebo -OR (kde R je alkyl nebo heteroalkyl), výhodněji R1 je 4-pyridylový kruh, případně substituovaný ve 2-poloze substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje amino acetylamino, methylamino, dimethylamino, methylsulfonylamino,
2-hydroxyethyl, 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino,
2-aminoethylamino, 2-aminoethyl, 3 -aminopropy1,
2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo 2-dimethylaminoethoxy.
r2 je arylový kruh, výhodně fenylový kruh, případně substituovaný s jedním nebo dvěma substituenty vybranými z alkylu, halogenu nebo OR (kde R je alkyl), výhodněji fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy, nejvýhodněji 4-fluorfenyl.
Z těchto výhodných, výhodnějších a zejména výhodných skupin je ještě výhodnější skupina sloučenin, kde:
» · • ··» • · • · ·»
R3 je vodík, alkyl, cykloalkyl, heteroalkyl, halo, heterocyklylalkyl, -OR·*·9 (kde R-*-9 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -(alkylen)-Z'' nebo
-(alkylen)-CO-(alkylen)-Z 1' , kde:
Z1' je kyano;
-COOR24 kde R24 je vodík nebo alkyl;
-CONR2^R28 kde R25 a R26 představují nezávisle vodík nebo alkyl nebo R25 a R26 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;
-C(=NR27)(NR28R29) kde R27, R28 a R29 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R27 a R28 společně jsou -(CH2)n-, kde n je 2 nebo 3; a R29 je vodík nebo alkyl nebo
-COR30 kde R30 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl, výhodně vodík, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl,
-hydroxypropy1, 2 -aminoethy1, 3 -aminopropyl,
2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl,
2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl,
2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolin-4-yl)propyl,
2-(piperidin-l-yl)ethyl, 3-(piperidin-l-yl)propyl,
2-(piperazin-l-yl)ethyl, 3-(piperazin-l-yl)propyl, hydroxy, methoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy,
2-methylaminoethoxy, 3-methy1aminopropoxy,
-dimethylaminoethoxy, 3 -dimethylaminopropoxy,
2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propoxy,
2-(piperidin-l-yl)ethoxy, 3-(piperidin-l-yl)propoxy,
2-(piperazin-l-yl)ethoxy nebo 3-(piperazin-l-yl)propoxy, výhodněji vodík, hydroxy, methoxy, 2-(morfolin-4ryl)ethyl, 2-morfolin-4-yl)ethoxy nebo 2-(piperidin-l-yl)ethyl.
(4) Další výhodná skupina sloučenin jeta, kde:
Q je -0-; a je skupina představovaná vzorcem W.
• *
Z těchto výhodných a výhodnějších skupin je ještě výhodnější skupina sloučenin, kde:
R.6 je vodík, alkyl, alkoxy nebo halo, výhodněji vodík, methyl, methoxy, fluor, chlor, nejvýhodněji vodík.
Z těchto výhodných a výhodnějších skupin sloučenin je zejména výhodná skupina sloučenin, kde:
R1 je 4-pyridylový nebo 4-pyrimidinylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl, heterocyklylalkyl nebo heteroalkyl), -NRaC(O)Rk [kde Ra je vodík nebo alkyl a R13 je vodík, alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cykloalkyl, heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, imidazol nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)], -NRSO2R'' [kde R je vodík nebo alkyl a R'' je alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)] nebo -OR (kde R je alkyl nebo heteroalkyl), výhodněji R1 je 4-pyridylový kruh, případně substituovaný ve 2-poloze substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje amino acetylamino, methylamino, dimethylamino, methylsulfonylamino, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-aminoethylamino, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo 2-dímethylaminoethoxy.
R2 je arylový kruh, výhodně fenylový kruh, případně substituovaný s jedním nebo dvěma substituenty vybranými z alkylu, halogenu nebo OR (kde R je alkyl), výhodněji fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy, nej výhodněj i 4-fluorf enyl.
·«♦· ♦ · · · 9 · · · · »· · • «. ««·«··· • · · · · · · ·»»···«· «· *·
- 38 Příklady zvlášť výhodných sloučenin jsou:
3-(4-Fluorfenyl)-l-hydroxy-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin.
3-(4-Fluorfenyl)-l-methoxy-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin.
3-(4-Fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin.
3-(4-Fluorfenyl)-2-[2-(2-hydroxyethylamino)pyridin-4-yl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin.
3-(4-Fluorfenyl)-1-[2-(piperidin-l-yl)ethoxy]-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin.
3-(4-Fluorfenyl)-1-[2-(morfolin-4-yl)ethoxy]-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin.
3-(4-Fluorfenyl)-1-[2-(morfolin-4-yl)ethyl]-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin.
3-(4-Fluorfenyl)-1-[2-(piperidin-l-yl)ethyl]-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin.
7-(4-Fluorfenyl)-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin.
6-(2-Acetylaminopyridin-4-yl)-7- (4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin.
Další výhodná sloučenina je:
3- (4-Fluorfenyl)-l-methyl-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin.
Je třeba dále poznamenat, že zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde R1 je 4-pyridylový nebo
4- pyrimidinylový kruh, případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl, heterocyklylalkyl, heteroalkyl), -NRaC(0)Rl3 [kde Ra je vodík nebo alkyl a R^ je vodík, alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cykloalkyl, heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, imidazol nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)], -NRSO2R'' [kde *» ♦· ► · · » · ···
I · « ’ » · ·
R je vodík nebo alkyl a R' ' je alkyl nebo - (alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R’ je alkyl)] nebo -OR (kde R je alkyl nebo heteroalkyl); zejména kde ----- je mezi B a -CR1- a nebo W; zejmena, kde R je arylovy kruh; zejmena, kde ——. je skupina představovaná vzorcem S; R3 je v 7-poloze; a R^#je vodík, alkyl, alkoxy nebo halo; zejména kde Q je -NR4-; zejména kde R3 je vodík, alkyl, halo nebo heteroalkyl; zejména kde R1 je 4-pyridylový nebo 4-pyrimidinylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl, heterocyklylalkyl nebo heteroalkyl), -NRaC(O)R^ [kde Ra je vodík nebo alkyl a R^ je vodík, alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cykloalkyl, heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, imidazol nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)], -NRSC^R'' [kde R je vodík nebo alkyl a R1 ' je alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)] nebo -OR (kde R je alkyl nebo heteroalkyl); zejména kde R2 je fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, halo nebo -OR kde R je alkyl; zejména kde R4 je vodík, alkyl, cykloalkyl, heteroalkyl, acyl, heterocyklylalkyl,
-OR5 (kde R5 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -(alkylen)-Z nebo
-(alkylen)-CO-(alkylen)-Z kde:
Z je kyano;
-COOR7 kde R7 je vodík nebo alkyl;
-CONR8R9 kde R8 je vodík nebo alkyl, R9 je alkoxy nebo -(alkylen)-COOR7 nebo R8 a R9 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;
-C(=NR19) (NR11R12) kde R18, R11 a R12 nezávisle » · * » » · * • · · ♦ ♦ ·» • · · · · · ♦ · · · · ··*«···· φ· představují vodík nebo alkyl nebo R10 a R11 společně jsou -^CH2^n_' n le 2 nebo 3 a R12 je vodík nebo alkyl; nebo
-COR-1-3 kde r!3 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo , z:
heteroaralkyl; zejmena kde R je vodík, methyl, methoxy, fluor nebo chlor; a R1 je 4-pyridylový kruh, případně substituovaný ve 2-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxyethylamino,
3-hydroxypropylamino, 2-aminoethylamino, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo 2-dimethylaminoethoxy; zejména kde R^ je vodík; R2 je fenylový kruh substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy; R3 je vodík, methyl, chlor, fluor,
2- hydroxyethyl, 2-aminoethyl nebo 2-dimethylaminoethyl; zejména kde R4 je vodík, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl,
3- hydroxypropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl,
2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl,
2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl,
2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolin-4-yl)propyl,
2-(piperidin-l-yl)ethyl, 3-(piperidin-l-yl)propyl,
2-(piperazin-l-yl)ethyl, 3-(piperazin-1-yl)propyl, hydroxy, methoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy,
2-methylaminoethoxy, 3-methylaminopropoxy,
2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy,
2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propoxy,
2-(piperidin-l-yl)ethoxy, 3-(piperidin-l-yl)propoxy,
2- (piperazin-l-yl)ethoxy nebo 3-(piperazin-l-yl)propoxy; zejména kde R1 je 2-(2-hydroxyethylamino)-4-pyridyl; R2 je
4- fluorfenyl; R3 je vodík a R4 je vodík; zejména
3- (4-fluorfenyl)-2-[2-(2-hydroxyethylamino)-pyridin-4-yl]-lH-pyrrolo-[3,2-b]pyridin.
Z -výhodných sloučenin obecného vzorce I, kde---41 ♦ « ·· « · · *
9 • « • · ·♦♦♦ ···♦ «
··· ·♦ 99 • 9 9 9
9 9 ·
9 9 9
9 9 9 • · ♦ · . . η ΙΤ | je mezi B a -CR - a xje skupina představovaná vzorcem S, V nebo W jsou také výhodné ty, kde Q je -O-; zejména kde R3 je vodík, alkyl, cykloalkyl, heteroalkyl, halo, heterocyklylalkyl, -OR1^ (kde R1^ je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -(alkylen)-Z 1 ' nebo
-(alkylen)-CO-(alkylen)-Z, kde:
Z'' je kyano;
-COOR24 kde R24 je vodík nebo alkyl;
-CONR25r26 kde R2^ a R2^ představují nezávisle vodík nebo alkyl nebo R25 a R26 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;
-C(=NR27) (NR28R2^) kde R2\ R28 a R2^ nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R27 a R28 společně jsou -(CH2)n-, kde n je 2 nebo 3 a R2^ je vodík nebo alkyl; nebo
-COR38 kde R30 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; zejména kde R1 je 4-pyridylový nebo
4-pyrimidinylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl, heterocyklylalkyl nebo heteroalkyl), -NRaC(0)Rb [kde Ra je vodík nebo alkyl a R*3 je vodík, alkyl nebo - (alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cykloalkyl, heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, imidazol nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)],
-NRSO2R' ' [kde R je vodík nebo alkyl a R' 1 je alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)] nebo -OR (kde R je alkyl nebo heteroalkyl); zejména kde R2 je fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje alkyl, halo nebo -OR, kde R je alkyl; zejména kde R6 je vodík, methyl, methoxy, fluor nebo chlor; a R1 je 4-pyridylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným z amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino, ♦ ♦ ·· • · · ♦ • * ·» ·* • · · • · ··· • · · · ·* ·« »· * · · · • ♦ · · » · » · · • · · * ·♦ »·
2-hydroxyethyl, 2-hydroxyethylamino, 2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo 2-dimethylaminoethoxy; zejména kde R8 je vodík; a R2 je fenylový kruh substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy; zejména kde R3 je vodík, methyl, ethyl,
2- hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-aminoethyl,
3- aminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl,
2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolin-4-yl)propyl,
-(piperidin-1-yl)ethyl, 3 -(piperidin-1-yl)propyl,
2-(piperazin-l-yl)ethyl, 3-(piperazin-l-yl)propyl, hydroxy, methoxy, 2-hydroxyethoxy, 3.hydroxypropoxy,
2-methylaminoethoxy, 3-methylaminopropoxy,
-dimethylaminoethoxy, 3 -dimethylaminopropoxy,
2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propoxy,
2-(piperidin-1-yl)ethoxy, 3-(piperidin-1-yl)propoxy,
2-(piperazin-l-yl)ethoxy nebo 3-(piperazin-l-yl)propoxy;
Z těch výhodných sloučenin obecného vzorce I, kde je mezi B a -CR1-; a je skupina představovaná vzorcem S, V nebo W a R2 je arylový kruh jsou také výhodné sloučeniny, gG kde 'G—je skupina představovaná vzorcem W; a R8 je vodík, alkyl, halo, -NRC(O)R'1 [kde R je vodík, alkyl nebo hydroxyalkyl a R'' je vodík, alkyl, cykloalkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, heterocyklyl nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)] nebo -NRSO2R'' [kde R je vodík nebo alkyl a R'' je alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)]; zejména kde Q je -NR4-; zejména kde R1 je
4-pyridylový nebo 4-pyrimidinylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle *♦ ···· • · t • · ··· • · · · * • · · · ·· t * «· • · · • · · • · · * · · ♦ · navzájem vodík, alkyl, heterocyklylalkyl nebo heteroalkyl), -NRaC(O)Rk [kde Ra je vodík nebo alkyl a R13 je vodík, alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cykloalkyl, heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, imidazol nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)], -NRSO2R'' [kde R je vodík nebo alkyl a R'' je alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde nje 0 až 2 aR' je alkyl)] nebo -0R (kde R je alkyl nebo heteroalkyl); zejména kde R2 je fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje alkyl, halo nebo -0R, kde R je alkyl; zejména kde R4 je vodík, alkyl, cykloalkyl, heteroalkyl, acyl, heterocyklylalkyl, -0R8 (kde R8 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -(alkylen)-Z nebo -(alkylen)-CO-(alkylen)-Z, kde:
Z je kyano;
-COOR7 kde R7 je vodík nebo alkyl;
-CONR3r9 kde R8 je vodík nebo alkyl, R^ je alkoxy nebo
-(alkylen)-COOR7 nebo R8 a R^ společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;
-C(=NR18) (NR41R12) kde R18, R11 a R12 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R18 a R11 společně jsou -(CH2)n“» kde n je 2 nebo 3 a R12 je vodík nebo alkyl; nebo
-COR13 kde R13 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; zejména kde R6 je v 6-poloze a je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, methyl, methoxy, fluor, chlor, amino nebo acetylamino; a R1 je 4-pyridylový kruh, případně substituovaný ve 2-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino, 2-hydroxyethyl,
2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino,
2-aminoethylamino, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl,
2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo 2-dimethylaminoethoxy; zejména kde R6 je vodík; a R2 je fenylový kruh substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy; zejména kde R4 je vodík, methyl, ethyl,
2- hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-aminoethyl,
3- aminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl,
2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl,
2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolin-4-yl)propyl,
2-(piperidin-l-yl)ethyl, 3-(piperidin-l-yl)propyl,
2-(piperazin-l-yl)ethyl, 3-(piperazin-l-yl)propyl, hydroxy, methoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy,
2-methylaminoethoxy, 3-methylaminopropoxy,
2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy,
2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propoxy,
2-(piperidin-l-yl)ethoxy, 3-(piperidin-l-yl)propoxy,
2-(piperazin-l-yl)ethoxy nebo 3-(piperazin-l-yl)propoxy; zejména kde Rx je 2-acetylaminopyridyl, R je 4-fluorfenyl; a R4 je vodík; zejména 6-[2-acetylaminopyridin-4-yl]-7-(4fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin.
Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde . . 19 IP je mezi B a -CR -; R je arylovy kruh, a představovaná vzorcem W; a R8 je vodík, alkyl, j e skupina halo, -NRC(O)R'' [kde R je vodík, alkyl nebo hydroxyalkyl a
R'1 je vodík, alkyl, cykloalkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, heterocyklyl nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)] nebo -NRSO2R’' [kde R je vodík nebo alkyl a R'' je alkyl nebo - (alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)]; také patří sloučeniny, kde Q je -0-; zejména kde R1 je 4-pyridylový n
4-pyrimidinylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl, ·* ·« ·* • · * · • · ♦ ♦ • · ···# ···· ·<► ·« • · · • · ··· • ♦ · · • · · · »· ·· * · · t ·« heterocyklylalkyl nebo heteroalkyl), -NRaC(O)R^ [kde Ra je vodík nebo alkyl a R^ je vodík, alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cykloalkyl, heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, imidazol nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)],
-NRSO2R'' [kde R je vodík nebo alkyl a R'' je alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)] nebo -OR (kde R je alkyl nebo heteroalkyl); zejména kde R2 je fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje alkyl, halo nebo -OR, kde R je alkyl; zejména kde R6 je vodík, methyl, methoxy, fluor nebo chlor; a R1 je 4-pyridylový kruh případně substituovaný ve 2-poloze substituentem vybraným z amino methylamino, dimethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-aminoethylamino, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl,
2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo
2-dimethylaminoethoxy; zejména kde R8 je vodík; a R2 je fenylový kruh substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy.
Podskupina sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, kde R8 je vodík, alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, halo, kyano, nitro, amino, monosubstituovaná amino, disubstituovaná amino, -COOR14,
-(alkylen)-COOR14 (kde R14 je vodík nebo alkyl), -CONR-^R1^ (kde R15 a R18 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R15 a R18 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl) -S(O)nR17 (kde n je celé číslo od 0 do 2 a R17 je alkyl, amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino) nebo -OR18 (kde R18 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl). Z těch sloučenin jsou takové výhodné, kde----je mezi B a -CR1- a CEÍ^ je skupina • * ·· • · · • · ·*· • · · ···· ···· ♦* • · · · • · · « • · · * • · · * ·♦ ♦· představovaná vzorcem S, V nebo W; zejména kde R2 je arylový (jT . 3 kruh; zejmena kde je skupina představovaná vzorcem S; R jev 7-poloze; a R6 je vodík, alkyl, alkoxy nebo halo,· zejména kde Q je -NR4-; zejména kde R3 je vodík, alkyl, halo nebo heteroalkyl; zejména, kde R1 je 4-pyridylový nebo
4-pyrimidinylový kruh, případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl nebo heteroalkyl) nebo -OR (kde R je alkyl nebo heteroalkyl); zejména, kde R je fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, halo nebo -OR, kde R je alkyl; zejména kde R4 je vodík, alkyl, cykloalkyl, heteroalkyl, acyl, heterocyklylalkyl, -OR5 (kde R5 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl),
-(alkylen)-Z nebo -(alkylen)-CO-(alkylen)-Z, kde:
Z je kyano;
-COOR7 kde R7 je vodík nebo alkyl;
-CONR8R9 kde R8 je vodík nebo alkyl, R9 je alkoxy nebo
-(alkylen)-COOR7 nebo R8 a R9 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;
-C(=NR18)(NR41R12) kde R18, R11 a R12 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R18 a R11 společně jsou -(a^n-' kde n je 2 nebo 3 a R12 je vodík nebo alkyl; nebo
-COR13 kde R13 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; zejména kde R8 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, methyl, methoxy, fluor nebo chlor a R1 je
4-pyridylový kruh, případně substituovaný ve 2-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino,
2-hydroxyethyl, 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-aminoethylamino, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo ·* ♦ · · · » · ♦ ·
- 47 2-dimethylaminoethoxy; zejména kde R^ je vodík; a R2 je fenylový kruh substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy; a R3 je vodík, methyl, chlor, fluor,
2- hydroxyethyl, 2-aminoethyl nebo 2-dimethylaminoethyl; zejména kde R4 je vodík, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl,
3- hydroxypropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl,
2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl,
2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl,
2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolin-4-yl)propyl,
2-(piperidin-1-yl)ethyl, 3 -(piperidin-1-yl)propyl,
2-(piperazin-l-yl)ethyl, 3-(piperazin-l-yl)propyl, hydroxy, methoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy,
2-methylaminoethoxy, 3-methylaminopropoxy,
2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy,
2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propoxy,
2-(piperidin-1-yl)ethoxy, 3-(piperidin-1-yl)propoxy,
2-(piperazin-l-yl)ethoxy nebo 3-(piperazin-l-yl)propoxy; zejména kde R4je 4-pyridyl; R2 je 4-fluorfenyl; R3 je vodík a R4 je methyl; zejména 3-(4-fluorfenyl)-l-methyl-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin.
Z těch výhodných sloučenin obecného vzorce I, kde R6 je vodík, alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, halo, kyano, nitro, amino, monosubstituovaná amino, disubstituovaná amino, -COOR14, -(alkylen)-COOR14 (kde R14 je vodík nebo alkyl), -CONR15R16 (kde R15 a R16 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl nebo R15 a R16 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl), -S(O)nR17 (kde n je celé číslo od 0 do 2 a R17 je alkyl, amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino) nebo -OR18 (kde R18 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), ---- je mezi B a -CR1-,
OC
Rz je arylový kruh a ------ je skupina představovaná vzorcem S;
R3 je v 7-poloze; a R® je vodík, alkyl, alkoxy nebo halo, jsou také výhodné takové sloučeniny, kde Q je -0-; zejména «« ·· ·* • · « · · · * • · · · **· • · · · 9 · • · · · * ·····«·« ·· 99 kde R3 je vodík, alkyl, cykloalkyl, heteroalkyl, halo, heterocyklylalkyl, -0R19 (kde R19 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -(alkylen)-Z'' nebo -(alkylen)-CO-(alkylen)-Z, kde:
Z'' je kyano;
-COOR24 kde R24 je vodík nebo alkyl;
-CONR25R28 kde R25 a R28 představují nezávisle vodík nebo alkyl nebo R28 a R26 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;
-C(=NR27)(NR28R29) kde R27, R28 a R29 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R27 a R28 společně jsou -(CH2)n-, kde n je 2 nebo 3 a R29 je vodík nebo alkyl; nebo
-COR38 kde R38 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; zejména kde R1 je 4-pyridylový nebo
4-pyrimidinylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl, heterocyklylalkyl nebo heteroalkyl) nebo -0R (kde R je alkyl nebo heteroalkyl) ,· zejména kde R je fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje alkyl, halo nebo -0R, kde R je alkyl; zejména kde R8 je vodík, methyl, methoxy, fluor nebo chlor; a R1 je 4-pyridylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným z amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxyethylamino, 2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo 2-dimethylaminoethoxy; zejména kde R8 je vodík; a R2 je fenylový kruh substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy; zejména kde R3 je vodík, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl,
2- aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-methylaminoethyl,
3- methylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl,
3-dimethylaminopropyl, 2-(morfolin-4-yl)ethyl, ·· ·· • * · * • · • · • · ·* ·♦ *· «· • · • ··· • · · · ·« ** ·· *· • ♦ · · « ♦ A · • * · · • * · « • A Α·
3-(morfolin-4-yl)propyl, 2-(piperidin-l-yl)ethyl,
-(piperidin-l-yl)propyl, 2-(piperazin-l-yl)ethyl,
-(piperazin-l-yl)propyl, hydroxy, methoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methylaminoethoxy, 3-methylaminopropoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy,
2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propoxy,
2-(piperidin-l-yl)ethoxy, 3-(piperidin-l-yl)propoxy,
2-(piperazin-l-yl)ethoxy nebo 3-(piperazin-l-yl)propoxy.
Mezi ty výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 je vodík, alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, halo, kyano, nitro, amino, monosubstituovaná amino, disubstituovaná amino,
-COOR14, -(alkylen)-COOR14 (kde R14 je vodík nebo alkyl) -CONR15R18 (kde R15 a R18 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl nebo R15 a R18 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl), -S(O)nR (kde n je celé číslo od 0 do 2 a R17 je alkyl, amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino) nebo -OR18 (kde R18 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), ---- je mezi B a -CR1-, a fp| je skupina představovaná S, V nebo W a R2 je arylový czf kruh, také výhodně patří sloučeniny, kde je skupina představovaná vzorcem W; a R8 je vodík, alkyl nebo halo; zejména kde Q je -NR4-; zejména kde R1 je 4-pyridyl nebo
4-pyrimidinylový kruh, případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR1 (kde R a R' jsou navzájem nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl) nebo -OR (kde R je alkyl nebo heteroalkyl); zejména kde R2 je fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje alkyl, halo nebo -OR, kde R je alkyl; zejména kde R4 je vodík, alkyl, cykloalkyl, heteroalkyl, acyl, heterocyklylalkyl, -OR5 (kde R5 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl),
-(alkylen)-Z nebo -(alkylen)-CO-(alkylen)-Z, kde:
99 ·β ·· ·· ·· ··· · · · · « · · · • · · · 999 · · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 99 99 99
Z je kyano;
-COOR7 kde R7 je vodík nebo alkyl;
-CONR8R9 kde R8 je vodík nebo alkyl, R9 je alkoxy nebo
-(alkylen)-COOR7 nebo R8 a R9 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;
-C(=NR18) (NR1-'-R12) kde R18, R11 a R12 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R18 a R11 společně jsou -(CH2)n-, kde n je 2 nebo 3 a R12 je vodík nebo alkyl; nebo
-COR13 kde R13 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; zejména kde R6 je v 6-poloze a je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, methyl, methoxy, fluor, chlor; a R·1· je 4-pyridylový kruh, případně substituovaný ve 2-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino, 2-hydroxyethyl,
2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino,
2-aminoethylamino, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl,
2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo
2-dimethylaminoethoxy; zejména kde R6 je vodík; a R2 je fenylový kruh substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy; zejména kde R4 je vodík, methyl, ethyl,
2- hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-aminoethyl,
3- aminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl,
2-dimethylaminoethyl, 3 -dimethylaminopropyl,
2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolin-4-yl)propyl,
2-(piperidin-l-yl)ethyl, 3-(piperidin-l-yl)propyl,
2-(piperazin-l-yl)ethyl, 3-(piperazin-l-yl)propyl, hydroxy, methoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy,
-methylaminoethoxy, 3 -methylaminopropoxy,
2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy,
2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propoxy,
2-(piperidin-l-yl)ethoxy, 3-(piperidin-l-yl)propoxy, • · • ·
2-(piperazin-l-yl)ethoxy nebo 3-(piperazin-1-yl)propoxy;
. 1 . . 9 zejmena kde R je 4-pyridyl; R je 4-fluorfenyl;
aR4 je vodík; zejména 7-(4-fluorfenyl)-6-pyridin-4-yl)-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin.
Mezi ty výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 je vodík, alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, halo, kyano, nitro, amino, monosubstituovaná amino, disubstituovaná amino, -COOR14, -(alkylen)-COOR14 (kde R14 je vodík nebo alkyl), -CONR15R18 (kde R15 a R18 jsou nezávisle vodík nebo alkyl nebo R15 a R18 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, tvoří heterocykl), -S(O)nR17 (kde n je celé číslo 0 až 2 a R17 je alkyl, amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino) nebo -0R18 (kde R18 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), ---- je mezi B a -CR1-,
R2 je aryl a (Zf je skupina představovaná vzorcem W; a R8 je vodík, alkyl nebo halo také patří sloučeniny, kde Q je -O-; zejména kde R1 je 4-pyridylový nebo 4-pyrimidinylový kruh, případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R1 jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl nebo heteroalkyl) nebo -0R (kde R je alkyl nebo heteroalkyl) ; zejména kde R2 je fenylový kruh, případně substituovaný s jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, halo nebo -0R, kde R je alkyl; zejména, kde R8 je vodík, methyl, methoxy, fluor nebo chlor; a R1 je 4-pyridylový kruh, případně substituovaný ve 2-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje amino, methylamino, dimethylamino,
2-hydroxyethyl, 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-aminoethylamino, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo 2-dimethylaminoethoxy; zejména kde R8 je vodík; a R2 je fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy.
Další podskupina sloučenin obecného vzorce I je skupina sloučenin představovaných obecným vzorcem IA:
kde:
Q je -NR4-, -0- nebo -S- kde:
R4 je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroalkyl, acyl, aralkyl, acyl, aralky, heteroaralkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylkarbonyl, -OR5 (kde R5 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocykloalkyl),
-(alkylen)-Z nebo
-(alkylen)-CO-(alkylen)-Z kde:
Z je kyano;
-COOR7 kde R7 je vodík nebo alkyl;
-CONR8R9 kde R8 a R9 nezávisle představují vodík, alkyl nebo alkoxy nebo R8 a R9 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;
-C(=NR10)(NR1:LR12) kde R10 a R11 a R12 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl nebo R10 a R11 společně jsou -(CH2)n- kde n je 2 nebo 3 a R12 je vodík nebo alkyl; nebo
-COR13 kde R13 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;
jedno z A a B je vodík a další je -CR5- kde:
R6 je vodík, alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, halo, kyano, nitro, amino, monosubstituovaná amino, • · • · · disubstituovaná amino, -COOR14, -(alkylen)COOR14 (kde R14 je vodík nebo alkyl), -CONR15R18 (kde R18 a R18 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R18 a R18 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl), -S(O)nR17 (kde n je celé číslo od 0 do 2 a R je alkyl, amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino) nebo -0R18 (kde R18 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl);
R1 je heteroaryl;
π ,
R je aryl nebo heteroaryl; a
RJ je vodík, alkyl, alkenyl, alkmyl, haloalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylthio, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, kyano, nitro, amino, monosubstituovaná amino, disubstituovaná amino, acylamino, sulfonylamino, -0R19 (kde R19 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -COOR20 (kde R20 je vodík nebo alkyl), -CONR21R22 (kde R21 a R22 nezávisle představují vodík nebo alkyl, R21 a R22 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl), -S(O)nR22 (kde n je celé číslo od 0 do 2 a R“ je alkyl, heteroalkyl, amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino), -(alkylen)-Z' ' nebo -(alkylen)-CO-(alkylen)-Z'' kde:
Z'' je kyano;
-COOR24 kde R24 je vodík nebo alkyl; -CONR28R28 kde R28 a R28 představují nezávisle vodík nebo alkyl nebo R28 a R28 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;
-C(=NR27)(NR28R29) kde R27, R28 a R29 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R27 a R28 společně jsou -(CH2)n-, kde n je 2 nebo 3 a R29 je vodík nebo alkyl; nebo
-COR20 kde R20 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;
• · • · • ··· a jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, individuální izomery a směsi izomerů. Ze sloučenin jsou takové výhodné, kde A je dusík; zejména kde Q je -NR4-;
zejména kde R2 je arylový kruh; zejména kde R2 je v 7-poloze; a R8 je vodík, alkyl nebo halo; zejména kde R2 je vodík, alkyl, halo nebo heteroalkyl; zejména kde R1 je
4-pyridylový nebo 4-pyrimidinylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl nebo heteroalkyl) nebo -OR (kde R je alkyl nebo heteroalkyl); zejména kde R2 je fenylový kruh případně jedním nebo dvěma substituenty -vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, halo nebo -OR, kde R je alkyl; zejména kde R4 je vodík, alkyl, cykloalkyl, heteroalkyl, acyl, heterocyklylalkyl, -OR5 (kde R5 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -(alkylen)-Z nebo
-(alkylen)-CO-(alkylen)-Z kde:
Z je kyano;
-COOR7 kde R7 je vodík nebo alkyl;
-CONR8R9 kde R8 a R9 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R8 a R9 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;
-C(=NR10)(NR11R12) kde R10, R11 a R12 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R10 a R11 společně jsou -(CH2)n-, kde n je 2 nebo 3 a R12 je vodík nebo alkyl; nebo
-COR12 kde R12 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; zejména kde R8 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, methyl, fluor nebo chlor; a R1 je 4-pyridylový kruh, případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje amino, methylamino, dimethylamino, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxyethylamino,
2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo 2-dimethylaminoethoxy; zejména kde R8 je vodík; a R2 je • · • « »·· · ···· fenylový kruh substituovaný jedním nebo dvěma substituenty •vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy; a R3 je vodík, methyl, chlor, fluor,
2- hydroxyethyl, 2-aminoethyl nebo 2-dimethylaminoethyl;
zejména kde R4 je vodík, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl,
3- hydroxypropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl,
2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl,
2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl,
2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolin-4-yl)propyl,
2-(piperidin-l-yl)ethyl, 3-(piperidin-l-yl)propyl,
2-(piperazin-l-yl)ethyl, 3-(piperazin-l-yl)propyl, hydroxy, methoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy,
2-methylaminoethoxy, 3-methy1aminopropoxy,
-dimethylaminoethoxy, 3 -dimethylaminopropoxy,
2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propoxy,
2-(piperidin-l-yl)ethoxy, 3-(piperidin-l-yl)propoxy,
2- (piperazin-l-yl)ethoxy nebo 3-(piperazin-l-yl)propoxy;
zejména kde R4je 4-pyridyl a R2 je 4-fluorfenyl; R3 a R4 jsou vodík, totiž 3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridyl-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin; zejména kde R3 je vodík; R4 je methoxy; R1 je 4-pyridyl; a R2 je 4-fluorfenyl; totiž
3- (4-fluorfenyl)-1-methoxy-2-(pyridyl-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b] pyridin; zejména kde R3 je vodík; R4 je 2-(morfolino-4-yl)ethoxy; R1 je 4-pyridyl; a R2 je 4-fluorfenyl; totiž 3-(4-fluorfenyl)-1-[2-(morfolin-4-yl)ethoxy]-2-(pyridyl-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin; zejména kde R3 je vodík, R4 je hydroxy, R1 je
4- pyridyl a R2 je 4-fluorfenyl; totiž 3-(4-fluorfenyl)-1-hydroxy-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin; zejména kde R3 je vodík, R4 je 2-(piperidin-l-yl)ethoxy, R1 je
4-pyridyl a R3 je 4-fluorfenyl, totiž 3-(4-fluorfenyl)-1-(2-piperidin-l-yl)ethoxy]-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin; zejména kde R3 je vodík; R4 je
2-(morfolin-4-yl)ethyl; R1 je 4-pyridyl; a R2 je 4-fluorfenyl; totiž 3-(4-fluorfenyl)-1-[2-(morfolin-4-yl)ethyl]-2-(pyridyl-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin; zejména kde R3 je vodík, R4 je 2-(piperidin-l-yl)ethyl; R1 je 4-pyridyl a R3 je » · · • · • ···
4-fluorfenyl, totiž 3-(4-fluorfenyl)-1-(2-piperidin-l-yl)ethyl] -2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin.
Mezi ty výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia, kde A je dusík také výhodně patří sloučeniny, kde Q je -0- nebo -S-; zejména kde R2 je arylový kruh a R3 je v 7 poloze; zejména kde R3 je vodík, alkyl, cykloalkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, halo, -OR19 (kde R19 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -(alkylen)-Z'' nebo -(alkylen)-CO-(alkylen)-Z 1 ' kde:
Z'' je kyano;
-COOR24 kde R24 je vodík nebo alkyl; -CONR25R26 kde R25 a R26 představují nezávisle vodík nebo alkyl nebo R25 a R28 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;
-C(=NR27)(NR28R29) kde R27, R28 a R29 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R27 a R28 společně jsou -(CH2)n-, kde n je 2 nebo 3 a R29 je vodík nebo alkyl; nebo
-COR30 kde R30 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; zejména kde R1 je 4-pyridylový nebo 4-pyrimidinylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl, heterocyklylalkyl nebo heteroalkyl) nebo -OR (kde R je alkyl nebo heteroalkyl); zejména kde R2 je fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje alkyl, halo nebo -OR, kde R je alkyl; zejména kde R8 je vodík, methyl, methoxy, fluor nebo chlor; a R1 je 4-pyridylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným z amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxyethylamino, 2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo 2-dimethylaminoethoxy; zejména ·· • · · kde R8 je vodík; a R2 je fenylový kruh substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy; zejména kde R3 je vodík, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl,
2- aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-methylaminoethyl,
3- methylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl,
3-dimethylaminopropyl, 2-(morfolin-4-yl)ethyl,
3-(morfolin-4-yl)propyl, 2-(piperidin-l-yl)ethyl,
3-(piperidin-l-yl)propyl, 2-(piperazin-l-yl)ethyl,
3-(piperazin-l-yl)propyl, hydroxy, methoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methylaminoethoxy, 3-methylaminopropoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethy1aminopropoxy,
2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propoxy,
2-(piperidin-l-yl)ethoxy, 3-(piperidin-l-yl)propoxy,
2-(piperazin-l-yl)ethoxy nebo 3-(piperazin-l-yl)propoxy.
Ze sloučenin obecného vzorce Ia jsou takové výhodné, kde B je dusík; zejména kde Q je -NR4-; zejména kde R2 je arylový kruh; zejména kde R3 je v 7-poloze; a R8 je vodík, alkyl nebo halo; zejména kde R8 je vodík, alkyl nebo halo; zejména, kde R3 je v 7-poloze; a R8 je vodík, alkyl nebo halo; zejména kde R3 je vodík, alkyl, halo nebo heteroalkyl; zejména kde R1 je 4-pyridylový nebo 4-pyrimidinylový kruh případně substituovaný substituentem -vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl nebo heteroalkyl) nebo -OR (kde R je alkyl nebo heteroalkyl); zejména kde R2 je fenylový kruh případně jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který je alkyl, halo nebo -OR, kde R je alkyl; zejména kde R4 je vodík, alkyl, cykloalkyl, heteroalkyl, acyl, heterocyklylalkyl, -OR5 (kde R5 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -(alkylen)-Z nebo
-(alkylen)-CO-(alkylen)-Z kde:
Z je kyano;
-COOR7 kde R7 je vodík nebo alkyl;
4» * • · »· • · · · • · • · • · • ·♦·
-CONR8R9 kde R8 a R9 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R8 a R9 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;
-C(=NR18) (NR13-R12) kde R18, R11 a R12 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R18 a R11 společně jsou -(CH2)n-, kde n je 2 nebo 3 a R12 je vodík nebo alkyl; nebo
-COR13 kde R13 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; zejména kde R8 je vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, methyl, fluor nebo chlor; a R1 je
4-pyridylový kruh, případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje amino, methylamino, dimethylamino, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxyethylamino,
2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo 2-dimethylaminoethoxy; zejména kde R8 je vodík; a R2 je fenylový kruh substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy; a R3 je vodík, methyl, chlor, fluor,
2- hydroxyethyl, 2-aminoethyl nebo 2-dimethylaminoethyl;
zejména kde R4 je vodík, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl,
3- hydroxypropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl,
2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl,
2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl,
2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolin-4-yl)propyl,
2- (piperidin-l-yl)ethyl, 3-(piperidin-l-yl)propyl,
2-(piperazin-l-yl)ethyl, 3-(piperazin-l-yl)propyl, hydroxy, methoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy,
2-methylaminoethoxy, 3-methylaminopropoxy,
-dimethy1aminoethoxy, 3 -dimethy1aminopropoxy,
2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propoxy,
2- (piperidin-l-yl)ethoxy, 3-(piperidin-l-yl)propoxy,
2-(piperazin-l-yl)ethoxy nebo 3-(piperazin-l-yl)propoxy.
Z těch výhodných sloučenin obecného vzorce Ia, kde B je dusík jsou takové sloučeniny výhodné, kde Q je -0- nebo «« ·» • · · · • · • · ···· ···· ·« • · * • · ··· • » · · • 4 ·· ·· ·· · * · » · * ♦ • · · * • · · · • · ·*
-S-; zejména kde R2 je arylový kruh a R3 je v 7-poloze; zejména kde R3 je vodík, alkyl, cykloalkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, halo, -OR19 (kde R19 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocykloalkyl), -(alkylen)-Z'' nebo - (alkylen)-CO-(alkylen)-Z'' kde
Z'1 je kyano;
-COOR24 kde R24 je vodík nebo alkyl;
-CONR25R26 kde R25 a R26 představují nezávisle vodík nebo alkyl nebo R25 a R26 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;
-C(=NR27)(NR28R29) kde R27, R28 a R29 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R27 a R28 společně jsou -(CH2)n-, kde n je 2 nebo 3 a R29 je vodík nebo alkyl; nebo
-COR38 kde R38 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; zejména kde R1 je 4-pyridylový nebo
4-pyrimidinylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde
R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl, heterocyklylalkyl nebo heteroalkyl) nebo -OR (kde R je alkyl nebo heteroalkyl); zejména kde R2 je fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje alkyl, halo nebo -OR, kde R je alkyl;
zejména kde R6 je vodík, methyl, methoxy, fluor nebo chlor;
•1 a R je 4-pyridylový kruh případně substituovaný substituentem vybraným z amino, methylamino, dimethylamino, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxyethylamino, 2-aminoethyl,
2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo 2-dimethylaminoethoxy; zejména kde R^ je vodík; a R2 je fenylový kruh substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy; zejména kde R3 je vodík, methyl, ethyl,
2- hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-aminoethyl,
3- aminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, • tf ·· « · * <
• · • · ···· ···· • · · « ·· *· »· »· « · » « • 9 · 9 « · · · • · · · «· »♦
2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl,
2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolin-4-yl)propyl,
2-(piperidin-l-yl)ethyl, 3-(piperidin-l-yl)propyl,
2-(piperazin-l-yl)ethyl, 3-(piperazin-l-yl)propyl, hydroxy, methoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy,
2-methylaminoethoxy, 3-methylaminopropoxy,
2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy,
2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propoxy,
2-(piperidin-l-yl)ethoxy, 3-(piperidin-l-yl)propoxy,
2-(piperazin-l-yl)ethoxy nebo 3-(piperazin-l-yl)propoxy.
Sloučenin podle předkládaného vynálezu se připraví postupem který zahrnuje
a) cyklizaci sloučeniny obecného vzorce a:
II
Gf kde je skupina definovaná shora a Y a Z jsou skupiny přeměnitelné na skupinu
a R , R‘ ----, BaQ mají vyznám uvedený shora, nebo
b) zavedením substituentu R a/nebo R4 do sloučeniny obecného vzorce
Ib
(ΖΓ kde j ----, R-1-, R a Β maj i vyznám uvedený shora a ζ)χ je CH nebo -NH-, nebo
c) zavedením substituentu R1 do sloučeniny obecného vzorce kde
Ha a R mají význam uvedený shora, nebo
d) konverzí sloučeniny obecného vzorce
Id kde P° znamená skupinu představovanou vzorcem S®, Τθ, V° nebo W°;
(S°)
R3 R60 (T°)
R
CV°) cw°) kde R60 je chlor, brom a R3 má význam uvedený shora, do sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 je alkoxy, monosubstituovaná nebo disubstituovaná aminó, kyano nebo alkyl nebo
e) pro přípravu farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I nesoucí kyselý a/nebo bázický substituent, • ·
- 62 přeměnu takové sloučeniny obecného vzorce I na sůl.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit metodami znázorněnými v reakčním schématu uvedeném dále.
Výchozí materiály a reakční složky použité k přípravě těchto sloučenin jsou dostupné od komerčních dodavatelů, jako je například Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin,
USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie nebo Lancaster (Windham, NH, USA) nebo se připraví metodami známé odborníkům ve stavu techniky podle postupů popsaných v referencích jako je Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, díl 1-17 (John Wiley and Sons, 1991) ; Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, díl 1-5 a dodatky (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, díl 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4. vydání) a Larock's Comprehensive Organic Transformátions (VCH Publishers lne., 1989). Tato schémata pouze ilustrují některé metody, kterými mohou být sloučeniny podle vynálezu připraveny a odborník může provést modifikaci těchto schémat.
Výchozí materiály a meziprodukty reakce se mohou izolovat a čistit, pokud je to žádoucí, za použití konvenčních technik, zahrnující, nikoliv však s omezením, filtraci, destilaci, krystalizaci, chromatografii apod.. Tyto materiály mohou být charakterizovány za použití konvenčních způsobů, zahrnujících fyzikální konstanty a spektrální data.
Schémata A-M popisují způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Schéma A
Sloučeniny obecného vzorce , kde ---- je mezi B a • · • · • · • ·
-CR1-, Q je -NR4-, x\ je skupina vzorce S skupiny jsou definovány v přehledu vynálezu se nebo T a ostatní připraví jak je popsáno dále.
r2ch2cn
• · • ·
Reakce esteru obecného vzorce 1 s acetonitrilovým derivátem obecného vzorce 2 v přítomnosti vhodné báze, jako je ethoxid sodný nebo terc^butoxid sodný, každý v příslušném alkoholu (rozpouštědlo) poskytuje S-ketoacetonitrilový meziprodukt obecného vzorce 3 ((viz., Ivan Lantos, I. a kol.
J. Org. Chem. 53, 4223-4227 (1988)). Alternativně se reakce může provést v přítomnosti lithiumdiisopropylamidu nebo lithiumhexamethyldisilazanu v tetrahydrofuranu.
Obecně, sloučeniny obecného vzorce 1 jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit metodami dobře známými ve stavu techniky. Například methylisonikotinát je komerčně dostupný. Ostatní se mohou připravit z vhodných výchozích materiálů, jako je 2-chlorpyridin-4-karboxylová kyselina, 3nebo 4-chinolinkarboxylová kyselina, 2-pyrazinkarboxylová kyselina, 4-methyl-5-pyrimidinkarboxylová kyselina, 4-pyrimidinkarboxylová kyselina, 2-pyrazinkarboxylová kyselina za standardních esterifikačních podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce 2, jako je 2-fenylacetonitril, 4-fluorfenylacetonitril, pyridylacetonitril apod. jsou komerčně dostupné.
Hydrolýza a dekarboxylace kyanoskupiny v 3 ve vhodné vodné kyselině, jako je kyselina bromovodíková poskytuje keton obecného vzorce 4. Alternativně se sloučenina obecného vzorce 4 může připravit přímo, reakcí sodné soli kyseliny obecného vzorce R1COONa+ s Grignardovým činidlem obecného vzorce R2CH2MgX (kde X je halogen).
Kondenzace 4 s 3-aminopyridinem obecného vzorce 5 nebo 4-aminopyridinem obecného vzorce 6, kde X je halogenová skupina (například chlor, brom nebo jod) poskytuje enamin obecného vzorce 7 nebo 8. Kondenzační reakce se provede v přítomnosti katalytického množství kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová v aromatickém uhlovodíku jako rozpouštědle, • · • · například toluenu nebo xylenu.
Sloučeniny obecného vzorce 5 jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby známými ve stavu techniky. Například 3-amino-2-chlorpyridin je komerčně dostupný. 3-amino-2-brom-6-methoxypyridin se může připravit podle postupu popsaném Proudfoot-em, J. R. a kol. J. Med.
Chem., 38 (24), 4830, (1995). 3-amino-2,6-dichlor-4-methylpyridin se může připravit podle postupu popsaném Gronzinger-em, K.G. a kol. J. Heterocycl. Chem., 32(1), 259, (1995).
3-amino-2,5-dichlorpyridin se může připravit nejprve konverzí 5-chlor-3-nitro-2-pyridinonu na 2,5-dichlor-3-nitropyridin jak je popsáno v J. Heterocycl. Chem., 31(1), 73, (1994)), následovanou redukcí jak popsal Berrie a kol., J. Chem. Soc., 2042 (1952).
Sloučeniny obecného vzorce 6, jako je 4-amino-3-chlorpyridin a 4-amino-3-chlor-6-methylpyridin se mohou připravit podle postupu popsaném Sugasawa-em, T., a kol., J.
Am. Chem. Soc., 4842-4851 (1978) a Turner-em J. A., J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983). 4-amino-3-fluor-6-methoxypyridin se může připravit podle postupu popsaném Nesnow-em, H. J. Heterocycl. Chem., 12, 941, (1975).
Cyklizace enaminu 7 nebo 8 poskytuje lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin nebo lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin obecného vzorce I. Cyklizační reakce se se provádí v přítomnosti palladiového (II) katalyzátoru jako je dichlorbis(trifenylfosfin)palladium (II) v přítomnosti terciárního aminu jako je DABCO™ a v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid ((viz.,
Chen, C. a kol., J. Org. Chem., 62, 2676-2677 (1997) a Sakamoto, T. a kol. Synthesís, 215 (1990)).
Sloučenina obecného vzorce I se může převést, je-li to žádoucí na jiné sloučeniny obecného vzorce I. Například, • · • 9
- 66 • ·· · · · · * ·· ·· ·» 99 lH-pyrrolo-[3,2-c]pyridin se může ořevést na (i) ΙΗ-pyrrolo-[3,2-b]pyridin nebo obecného vzorce I, kde R4 je vodík odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde R4 není vodík reakcí s alkylačním činidlem R4Y, kde Y je odštěpující se skupina, při alkylačních podmínkách (jako je halogen, mesylát, tosylát apod.) nebo acylací R4COC1, kde L je odcházející skupina při acylačních podmínkách, jako je halogen (-výhodně chlor) . Reakce se provádí v přítomnosti silné báze, jako je hydrid sodný a v aprotickém organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid apod..
(ii) lH-pyrrolo-[3,2-b]pyridin nebo lH-pyrrolo-[3,2-c]pyridin obecného vzorce I mohou být substituovány v 7-poloze (R3 =
7-poloha) za použití ortho lithiačního protokolu. Tak, ochrana dusíku NI ochrannou skupinou, která je schopná nasměrovat další substituenty do o-polohy, jako je trimethylsilylethoxymethyl (SEM), terc.butoxykarbonyl nebo N-terc.butylkarbamoyl, následovanou lithiací silnou bází, jako je lithium diisopropylamid, lithium
2,2,6,6-tetramethylpiperidin, n-butyllithium nebo terč.butyllithium v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru bude lithiovat 7-polohu pyrrolo[3,2-b]pyridinového nebo pyrrolo-[3,2-c]pyridinového kruhu. Zpracování 7-lithiových sloučenin s elektrofilem, jako je alkyldisulfid, jod, dimethylformamid, oxid uhličitý poskytuje odpovídající pyrrolo[3,2-b]pyridin nebo pyrrolo[3,2-c]pyridin obecného vzorce I substituované v 7-poloze s jodovou, formylovou nebo karboxylovou skupinou (viz. Gharpure,
12, 1079-82 (1991)).
Schéma B
Schéma B popisuje alternativní obecného vzorce I, kde ---- je mezi B je skupina vzorce S nebo T a ostatní skupiny jsou definovány /
M.; a kol. Synthesis, způsob přípravy sloučeniny
a -CR1-. O -ie -NR4-. 1 • · ·· • ♦ « ·· * ···· ·· ·· > · · « » · · « v přehledu vynálezu.
R6
(i)
(i)
• · • ··· •· ··«·
Kondenzace sloučeniny obecného vzorce 9 s 3-aminopyridinem obecného vzorce 5 nebo 4-aminopyridinem obecného vzorce 6, kde X je halogenová skupina (například chlor, brom nebo jod) poskytuje enamin obecného vzorce 10 nebo 11, který se potom cyklizuje na lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin 12 nebo lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin 13, zpracováním podle postupu popsaném ve schématu A shora. Kondenzační reakce se provádí v přítomnosti vhodné báze, jako je hydrid sodný a v aprotickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu.
Bromace 12 nebo 13 bromem v dimethylformamidu poskytuje odpovídající 3-bromderivát, který zpracováním kyselinou boronovou obecného vzorce R2B(OH)2 (kde R2 je definován v přehledu vynálezu) při Suzukiho kopulačních reakčních podmínkách ((viz. Miyaura, N. Chem. Commun., 866, (1979)) poskytuje lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin nebo lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin obecného vzorce I.
lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin nebo lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin obecného vzorce I, kde R3, R4 a R8 jsou vodík se mohou převést na odpovídající lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin nebo lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin obecného vzorce I, kde R3, R4 a R8 jsou jiné.než vodík, je-li to žádoucí, podle postupu popsaném ve schématu A shora.
Schéma C
Schéma C popisuje alternativní obecného vzorce I, kde ---- je mezi B je skupina vzorce T a ostatní skupiny v přehledu vynálezu.
způsob přípravy sloučeniny a -CR1-, Q je -NR4jsou definovány
• · • ·· · ···«
(I)
R4 není H
Reakce 4-aminopyridinu obecného vzorce 14, kde PG je chránící skupina aminoskupiny která je schopná nasměrovat další substituci do ortho polohy, jako je terč.butoxykarbonyl, pivaloyl nebo benzoyl, výhodně pivaloyl, se sloučeninou obecného vzorce 15, kde L je odcházející skupina, při alkylačních podmínkách [například alkoxy (výhodně methoxy nebo ethoxy), dialkylamino, halogen (výhodně chlor) nebo výhodně N,O-dimethylhydroxylamino] poskytuje 3-acyl-4-aminopyridinový derivát obecného vzorce 16. Reakce se provádí v přítomnosti silné báze, jako je n-butyllithium v aprotických polárních rozpouštědlech, jako je diethylether, tetrahydrofuran apod. ((viz. Sugasawa, T. a kol. J. Am. Chem. Soc. 4842-4851 (1978)). 4-Aminopyridin je komerčně dostupný.
Odstranění chránící skupiny aminoskupiny, následované • ·« · ·· ·♦ ♦ <
• ··· zpracováním výsledného 4-aminopyridinu 17 s acylhalogenidem obecného vzorce 18 v přítomnosti nenukleofilní báze (jako je triethylamin, pyridin apod.) poskytuje 4-amido-3-acylpyridin obecného vzorce 19. Odstranění chránící skupiny se provede při kyselých reakčních podmínkách. Vhodné kyseliny jsou anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková.
Sloučeniny obecného vzorce 18, kde X je chlor se mohou připravit z vhodných výchozích materiálů jako je
2-chlorpyridin-4-karboxylová kyselina, 3- nebo >
4-chinolnkarboxylová kyselina, 2-pyrazinkarboxylová kyselina,
4-methyl-5-pirimídinkarboxylová kyselina, 4-pyrimidinkarboxylová kyselina, 2-pyrazinkarboxylová kyselina zpracováním s chloračním činidlem, jako je thionylchlorid, oxalylchlorid apod..
4-amido-3-acylpyridin 19 se převede na lH-pyrrolo[3,2c]pyridin obecného vzorce I (R4 je vodík) podle postupu popsaném Furstner-em, A a kol., J. Org. Chem., 59, 5215-5229, (1994) .
Sloučenina obecného vzorce I, kde R4 je vodík se může převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 není vodík, jak je popsáno ve schématu A shora.
Schéma D je mezi B a -CR1-, a ostatní skupiny jsou definovány v přehledu vynálezu se připraví jak je popsáno dále.
Q je -NOR5-,
Sloučeniny obecného vzorce I, kde ---čí je skupina vzorce S nebo T • · ► ·· * * • »·»
Reakce ketonu obecného vzorce 4 s 2-chlor-3-nitropyridinem 20 nebo 3-chlor-4-nitropyridinem 21 při nukleofilních substitučních reakčních podmínkách poskytuje a-(3-nitro-2-pyridyl)keton obecného vzorce 22 nebo a-(4-nitro-3-pyridyl)keton obecného vzorce 23. Reakce se provádí v přítomnosti silné nenukleofilní báze jako je hydrid sodný a v aprotickém organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid apod..
Sloučeniny obecného vzorce 20 nebo 21 jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit metodami známými ve stavu techniky. Například 2-chlor-3-nitropyridin, 3-chlor-472 ·· 99
9 9 9
9 «
9999 9999
99
9 9
9 999
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
-nitropyridin, 2-chlor-4-methyl-3-nitropyridin,
2-chlor-6-methoxy-3-nitropyridin jsou komerčně dostupné. Sloučeniny, jako je 2,5-dichlor-3-nitropyridin, 2-chlor-5,6-dimethyl-3-nitropyridin a 3-fluor-4-nitro-2,6-dimethylpyridin se mohou připravit postupem, který popsali Berrie a kol., J. Chem. Soc., 2042 (1952), Wai, J. S. a kol., J. Med. Chem., 36(2), 249, (1993) a Markley, E., J. Med. Chem., 16,
297, (1973) .
Konverze 22 nebo 23 na odpovídající triflátové deriváty 24 nebo 25, následovaná redukcí nitroskupiny a průvodní cyklizací poskytuje 1-hydroxy-ΙΗ-pyrrolo[3,2-b]pyridin nebo 1-hydroxy-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin I (R5 = H). Triflátová reakce se provádí reakcí 22 nebo 23 s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v přítomnosti nenukleofilní báze, jako je triethylamin, pyridin, výhodně pyridin. Vhodná rozpouštědla jsou halogenované uhlovodíky, jako jsou dichlormethan, chloroform apod.. Reduktivní cyklizační reakce se provádí za použití dihydrátu chloridu cínatého nebo chloridu titanitého v rozpouštědle, jako je ethanol nebo ethylacetát nebo se může provést při standardních reakčních podmínkách pro hydrogenolýzu.
Alternativně se může 1-hydroxy-lH-pyrrolo(3,2-c] pyridin I připravit přímo z 22 a 23, při stejných cyklizačních reakčních podmínkách bez zpracování přes triflátový meziprodukt.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R5 je vodík se může převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 je jiný než je vodík, reakcí s alkylačním činidlem R5Y, jak je popsáno ve schématu A shora.
Schéma E
Sloučeniny obecného vzorce I, kde----je ntezi B a -CR1 ·· «· *· ♦ · « · · · · · · * • · * * ··· * · « · • · · · · « · · · * ···· ·· ♦· ♦· ··
Gf
Q je -0-, -- je skupina vzorce S a ostatní skupiny jsou definovány v přehledu vynálezu se připraví jak je popsáno dále
R
R: t\xN^CQ2Et R2M
OPG
Ochrana hydroxylové skupiny v ethyl 3-hydroxy-2-pikolinátu obecného vzorce 26 vhodnou chránící skupinou (viz. terč.butyldimethylsilyl, apod.) následovaná zpracováním s organokovovým činidlem, jako je organolithium nebo Grignardovo činidlo obecného vzorce 28 při nukleofilních substitučních reakčních podmínkách poskytuje 2-ketopyridin obecného vzorce 29. Reakce s organokovovým čřinidlem se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, výhodně diethylether.
Ethyl 3-hydroxy-2-pikolinát se připraví komerčně dostupné
3-hydroxypikolinové kyseliny metodami dobře známými ve stavu techniky.
Odstranění 0-chránící skupiny v 29 poskytuje 2-keto-3-hydroxypiridin obecného vzorce 30. Reakční podmínky použité pro odstranění chránící skupiny závisí na povaze chránící skupiny. Například, je-li použit terč.butyldimethylsilyl, potom se odstraní tetrabutylamoniumfluoridem v etherovém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Pro ostatní « ··♦ · * ♦ ···* • · · · ··· · · · * • · 9 · · · 9 9 9 · * · • · W · 9 9 9 9 9 9
9999 9999 ·· ·* ·· vhodné O-chránící skupiny viz. T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1991) a J. F. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, London (1973).
Reakce 30 s ethylbromacetátem v přítomnosti nenukleofilní báze, jako je hydrid sodný, ve vhodném organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran poskytuje sloučeninu obecného vzorce 31. Zpracováním 31 s bází, jako je ethoxid sodný v ethanolu, následované thermolýzou vzniklého 2-karboxyfuro[3,2-b]pyridinu obecného vzorce 32 poskytuje fůro[3,2-b]pyridin obecného vzorce 33 (viz. Shiotani, S., a Moriata, H. J. Heterocyclic Chem., 23, 665 (1986)).
o-Lithiace 33 s bází, jako je lithiumdiisopropylamid nebo n-butyllithium následovaná zpracováním s organickým činidlem, jako je tributylcínchlorid poskytuje 34. Kopulací 34 s organickým halogenidem obecného vzorce R-^X (kde X je chlor, brom, jod) poskytuje fůro[3,2-b]pyridin obecného vzorce I. Reakce se provede v přítomnosti Pd(II) katalyzátoru jako je dichlorbis(trifenylfosfin)palladium (II) v inertním organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo xyleny.
Substitucí ethyl 3-hydroxy-2-pikolinátu 26 s ethyl
4-hydroxynikotinátem ((viz. Bojarska-Dahling,
Nantka-Namirski, Rocz. Chem., (1995)) a zpracováním, jak je popsáno ve schématu E shora se získá fůro[3,2-c]pyridin obecného vzorce I.
Schéma F
Sloučeniny obecného vzorce I, kde ---- je mezi B a -CR1-,
Q je -S-, je skupina vzorce S a ostatní skupiny jsou definovány v přehledu vynálezu se připraví jak je popsáno dále.
♦ · ·«
9 · « • · • · •999 9999
99
9 9 • 9 999
9 9 9
99
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99
Reakce 3-fluorpyridinu obecného vzorce 35 se sloučeninou obecného vzorce 15, kde L je odcházející skupina při acylačních podmínkách [například alkoxy(výhodně methoxy nebo ethoxy), dialkylamino, halogen (výhodně chlor) nebo výhodně N,O-dimethylhydroxylamino] poskytuje 2-acyl-3-fluorpyridin obecného vzorce 36. Reakce se provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je fluorid boritý a silná báze, jako je lithiumdiisopropylamid a aprotické polární organické rozpouštědlo, jako je diethylether, tetrahydrofuran apod. (viz. Kessar, S. V. a kol. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 570 (1991) a Vedejs, E. a Chen, X. J. Am. Chem. Soc 118, 1809-1810 (1996)).
Nukleofilní substitucí fluorové skupiny 36 thiolovým činidlem obecného vzorce 37 se získá sloučenina obecného vzorce 38. Reakce se provádí v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Thiolové činidlo, jako je (4-pyridyl)methylthiol se může připravit postupem popsaným Barnes-em, J. H., J. Med. Chem., 23(3), 21, (1988).
Cyklizace 38 na thieno[3,2-b]pyridin obecného vzorce I se provede zahříváním 38 v alkoholickém rozpouštědle, jako je ethanol v přítomnosti báze, jako je ethoxid sodný.
Substitucí 3-fluorpyridinu 35 4-fluorpyridinem a podle • «·· • # · · · · • ' · · · ·«······ ** · · • · · · • * · · ·« ♦ · postupu, který popsal Marsais, F. a kol., J. Heterocycl. Chem., 25(1), 81 (1988) se získá 3-acyl-4-fluorpyridin, který se může převést na thieno[3,2-c]pyridin obecného vzorce I zpracováním jak je popsáno shora.
Schéma G
Q je -NR
Sloučenina obecného vzorce I, kde ---- je mezi B a -CR1-, z 3' je skupina vzorce U a ostatní skupiny jsou definovány v přehledu vynálezu se připraví jak je popsáno dále,
Kondenzací ketonu obecného vzorce 4 s 4-aminopyridazinem obecného vzorce 39, kde X je halogenová skupina (například chlor, brom, jod) se získá enamin obecného vzorce 40. Kondenzační reakce se provádí v přítomnosti katalytického množství kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová nebo Lewisova kyselina, jako je chlorid hlinitý v aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je toluen nebo xylen. Sloučenina 40 se potom převede na 5H-pyrrolo[3,2-c]pyridazin obecného vzorce I zpracováním jak je popsáno ve schématu A shora.
Sloučeniny obecného vzorce 39 se mohou připravit • ♦ • ··· • ··········· φ · · · · · · « · · ··«· ···· ·♦ ·· ·* ♦· způsoby velmi dobře známými ve stavu techniky. Například 4-amino-3-chlorpyridazin se připraví z komerčně dostupného 4,5-dichlorpyridaz-3-onu nejprve jeho převedením na 4-chlor-5-hydrazinopyridaz-3-on zpracováním s hydrazinem při reakčních podmínkách, které popsal Yakugaku Zasshi, 85, 344 (1965). Odstranění hydrazinové skupiny síranem mědi nebo oxidem stříbrným ve vodném mediu poskytuje 4-chlorpyridaz-3-on který se potom převede na 4-amino-3-chlorpyridazin podle postupu, který popsal Klinge, D. E., Recueil des travaus chimiques des Pays-Bas, 93(8), 236-239, (1974).
Schéma H
Sloučeniny obecného vzorce I, kde ---- je mezi B a -CR1-,
Q je -NR4definovány je skupina vzorce V a ostatní v přehledu vynálezu se připraví jak skupiny jsou je popsáno dále.
O riA/R2 + NH2NH2 4
R1
NH
Rk^N.
Ύ Ί Λι n^n'n R
R3 H
·· • · * ·«·
Kondenzací sloučeniny obecného vzorce 4 s hydrazinem se získá hydrazon obecného vzorce 41. Reakce se provádí v přítomnosti katalytického množství kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová v alkoholickém rozpouštědle, jako je ethanol. Reakcí 41 s pyrimidinem obecného vzorce 42 se získá sloučenina obecného vzorce 43, která se potom převede na 5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin obecného vzorce I zahříváním 43 ve vysoce vroucím rozpouštědle, jako je diethylenglykol.
5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin obecného vzorce I, kde R3, R4 a R8 jsou vodík se může převést na odpovídjící 5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin obecného vzorce I, kde R3, R4 a R8 jsou jiné než vodík, je-li to žádoucí, podle postupu, popsaném ve schématu A shora.
Schéma I
Sloučeniny obecného vzorce I, kde je mezi B a -CR1-,
Q je -NR*-, je skupina vzorce W a ostatní skupiny jsou definovány v přehledu vynálezu se připraví jak je popsáno dále
(I) (I)
R4 není H
Kondenzací ketonu obecného vzorce 4 s 2-hydrazinopyrazinem obecného vzorce 45 v přítomnosti katalytického množství kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová se získá hydrazin obecného vzorce 46 ((viz • ··♦ • · · · t · ···· • ••a ···· a* ·· ·· ··
J.C.S. Perkin I, 1361-1363, (1976)). Vhodná rozpouštědla pro reakci jsou aromatické uhlovodíky, jako je toluen. Sloučeniny obecného vzorce 4 se připraví jak je popsáno ve schématu A. Sloučenina obecného vzorce 45, kde R6 je vodík se připraví reakcí chlorpyrazinu s hydrazinem při podmínkách, velmi dobře známých ve stavu techniky ((viz., Euro. J. Med. Chem., 24(3), 249-57 (1989) a J. Heterocyclic Chem., 11, 697-701, (1974)).
Konverze 46 na 5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin obecného vzorce I, kde R4 je vodík se dosáhne zahříváním 46 ve vysoce vroucím rozpouštědle, jako je diethylenglykol. Pro ostatní cyklizační reakční podmínky viz. R. J. Sundberg, Indoles, Academie Press, San Diego, CA, 1996, str. 55.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R4 je vodík se může převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 není vodík, jak je popsáno ve schématu A shora.
Schéma J
Sloučeniny obecného vzorce I, kde ---- je mezi B a -CR1-,
Q je O nebo S, xje skupina vzorce W a ostatní skupiny jsou definovány v přehledu vynálezu se připraví jak je popsáno dále.
x R2ZnX /CX ->6 fl T -► o6 Η |
W! Pd O
O
HOCH2CO2Et 6 báze
1EJ
N OCH2CO2Et 49
O r1ch2sh ne báze
N SCH2R1 50
A
*. i-»6 π
N ° (I) r5xXK'
N S (I)
Reakcí 3-pyrazinkarbonylchloridu obecného vzorce 47 (kde X je halogenová skupina, jako chlor nebo brom) s organozinečnatým rekčním činidlem R2ZnX při reakčních podmínkách, které popsal Negishi, E a kol., Tet. Lett., ·· *< e · t e > · • · ···« ·»·* • · · « 6 ··· » » · · ·» * >
·· *# « · · · • · * * t · · · • · · · • · ··
24(47), 5181, (1983) se získá 2-ketopyrazin obecného vzorce
48. 2-chlor-3-pyrazinkarbonylchloridy se mohou popsat podle postupu, který popsal Friary, R. J., Tetrahedron, 49(33),
7179 (1993) .
Nukleofilní substitucí halogenové skupiny v 48 ethylglykolátovým nebo thiolátovým reakčním činidlem obecného vzorce R1CH2SH se získají sloučeniny obecného vzorce 49 nebo 50. Reakce se provede v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Sloučenina obecného vzorce 49 nebo 50 se potom převede na fůro[2,3-b]pyrazin nebo thieno[2,3-b]pyrazin obecného vzorce I zpracováním jak je popsáno ve schématu E nebo F shora.
Substitucí 2-chlor-3-pyrazinylkabonylchloridu 47 s 5-chlor-4-pyrimidinkarbonylchloridem (viz. US patent 4 110 450) a podle postupu popsaném shora se získá furo[3,2-d]pyrimidin nebo thieno[3,2-d]pyrimidin obecného vzorce I.
Schéma K
Sloučeniny obecného vzorce I, kde ---- je mezi Q a -CR1-, (Zf .
—3«
B je dusík, —\ je definovány v přehledu skupina vzorce S a ostatní skupiny jsou vynálezu se připraví jak je popsáno dále.
(i) (I)
R není H ·
• ··· • 9 9 9
99
Kondenzací 2-hydrazopyridinu obecného vzorce 52 v přítomnosti katalytického množství kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová se získá hydrazon obecného vzorce 53.
Vhodná rozpouštědlo pro reakci jsou aromatické uhlovodíky, jako toluen.
Sloučeniny obecného vzorce 51 jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby známými ve stavu techniky. Například 2-hydrazinopyridin je komerčně dostupný.
3- chlor-2-hydrazinopyridin se může připravit zahříváním 2,3-chlorpyridinu s hydrazinem při podmínkách známých ve stavu techniky (viz. Euro. J. Med. Chem., 24(3), 249-57 (1989)). Sloučeniny obecného vzorce 52, jako je 2-, 3-,
4- acetylpyridin, 2-acetylpyrazin jsou komerčně dostupné.
Konverze 53 na lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin obecného vzorce 54 se dosáhne zahříváním 53 ve vysoce vroucím rozpouštědle jako je diethylenglykol. Pro další cyklizační reakční podmínky viz. R. J. Sundberg, Indoles, Academie Press, San Diego, CA, 1996, str. 55.
Konverze 54 na sloučeninu obecného vzorce I, kde R je vodík se dosáhne reakcí 54 s arylhalogenidem obecného vzorce R X (kde R má význam definovaný v přehledu vynálezu a X je halogenová skupina) při reakčních podmínkách, jak popsal Smith III, W. J. a Sawyer, J. S., Tet. Lett., díl 37(3), 299-302 (1996) nebo Zhang, Lin-hua a kol., Tet. Lett., díl 36(46), 8387-8390, (1995).
Sloučenina obecného vzorce I, kde R je vodík může být převedena na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde R má jiný význam než vodík, podle postupů popsaných R. J. Sundberg-em, Indoles, Academie Press, San Diego, CA, 1996, str. 105-118.
Substitucí 2-hydrazinopyridinu 51 s • · • ·
A A A · AAA A A A
4-hydrazinopyrimidinem, 3-hydrazinopyridazinem nebo
2-hydrazinopyrazinem a podle postupu popsaném shora se získá 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazin nebo 5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin.
4-Hydrazino pyrimidin a 3-hydrazinopyridazin se mohou připravit jak popsali Barlin, G. B. a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1972) a Pinza, M. a kol., Farmaco, 49(11), 683-92 (1994) .
Schéma L
Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce I, kde i .
----je mezi Q a -CR -, B je dusík, je skupina vzorce
S a ostatní skupiny jsou definovány v přehledu vynálezu se připraví jak je popsáno dále.
Reakcí 2-chlor-3-jodpyridinu obecného vzorce 55 s aminem obecného vzorce 56 se získá 2-amino-3-jodpyridin obecného vzorce 57. Reakce se provádí v přítomnosti nenukleofilní báze jako je pyridin. 2-chlor-3-jodpyridin se může připravit postupem, který popsal Guillier , F. a kol., Tet. Lett., 35(35), 6489, (1994) a Rocca, P. a kol.,
Tetrahedron, 49(1), 49, (1993). Sloučeniny obecného vzorce 56, • · · · • · jako je anilin, 4-fluoranilin, 4-methylanilin jsou komerčně dostupné.
Kopulací 57 s alkinovou sloučeninou obecného vzorce 58 se získá 3-alkinyl-2-aminopyridin obecného vzorce 59, který se potom cyklizuje na lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin obecného vzorce I. Alkinylová kopulační reakce se provede při reakčních podmínkách, které popsal Souza, P. T., Quim. Nova, 19(4), 377 (1996). Cyklizační reakce se provede v přítomnosti katalyzátoru na bázi dvojmocného palladia a v inertním organickém rozpouštědle, jako je acetonitril nebo tetrahydrofuran ((viz. Iritani, K. a kol. Tet. Lett., 29(15), 1799 (1988)) .
Sloučeniny obecného vzorce 58, jako jsou 2-ethylpyridin, 4-ethinylpyridin se mohou připravit postupem, který popsal Yashima, E. a kol Japan Chirality, 9 (5/6), 593-600 (1997) .
Schéma M
Sloučeniny obecného vzorce I, kde je mezi Q a -CRJ
B je dusík, ki.je skupina vzorce T a ostatní skupiny jsou definovány v přehledu vynálezu se připraví jak je popsáno dále
N(CH3)2 hydrolýza
Rs n^'n'
R1COX
redukce
R‘
R2
R'
Λ
N
N63
R· (I) • · • ···
Reakcí 4-methyl-3-nitropyridinu obecného vzorce 60 s diethylacetalem N,N-dimethylformamidu v N,N-dimethylformamidu se získá 4-(2-dimethylaminoethylen)-3-nitropyridin obecného vzorce 61. Zpracováním 61 s acylhalogenidem obecného vzorce R-^COX (kde R1 má význam uvedený obsahu vynálezu a X je halogenová skupina) se získá keton obecného vzorce 62, který katalytickou redukcí nebo hydrosiřičitanem sodným poskytuje 2-substituovaný pyrrolo[2,3-c]pyridin obecného vzorce 63. Konverze 60 na 63 se provede při reakčních podmínkách, které popsal Garcia, E. E a Fryer, R. I., Heterocyclic Chem., 11,
219 (1974) .
Sloučenina obecného vzorce 63 se potom převede na sloučeninu obecného vzorce I jak je popsáno ve schématu K shora.
Další postupy
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také připravit modifikací skupiny přítomné na odpovídající sloučenině obecného vzorce I známými postupy. Některé příklady takových postupů jsou popsány dále·.
(i) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 je alkoxy se mohou připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 je chlor nebo brom zpracováním této sloučeniny s alkoxidem při známých reakčních podmínkách. Dealkoxylace alkoxylového substituentu poskytuje odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde R8 je hydroxy, která se potom může převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde R8 je heteroalkyloxy nebo heterocykloalkyloxy zpracováním s vhodným alkylačním činidlem. Alternativně, heteroalkyloxy může být připravena podle postupů popsaných v J. Org. Chem., 61, 7240, (1969) a Tetrahedron, 44, 91, (1988) .
(ii) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 je monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 je chlor nebo brom s primárním nebo sekundárním aminem buď v přítomnosti nebo nepřítomnosti palladiového katalyzátoru, jak popsal Wagaw, S; a kol. J. Org. Chem. 61(21), 7240 (1996) a Wolfe, J. P.; Tet. Lett. 38(36), 6367 (1997).
(iii) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ je kyano se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ je chlor nebo brom s kyanidem mědi v
Ν,Ν-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu jak je popsáno v Heterocycles, 41 (12), 2799, (1995). Alternativně, tato reakce se může provést s kyanidem draselným v přítomnosti niklového nebo zinkového katalyzátoru jak je popsáno v Bull. Chem. Soc. Jpn., 66(9), 2776, (1993).
(iv) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ je alkyl se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R® je chlor nebo brom s alkyllithiovým nebo alkylcínovým reakčním činidlem v přítomnosti palladiového katalyzátoru.
Je třeba uvést, že tyto transformační reakce nejsou omezeny na polohu R°, ale mohou se provést i v jiných polohách sloučeniny obecného vzorce I.
Příprava 7-(4-fluorfenyl)-6-[2-(3-hydroxypropylamino) pyridin-4-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu z 7-(4-fluorfenyl)-6-[2-brompyridin-4-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu je popsána v příkladu 12.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory p38 MAP kinasy a JNK a proto jsou sloučeniny obecného vzorce I a prostředky, které je obsahují, užitečné při léčbě nemocí, jako je revmatická artritida, oseoartritida, spondylititida, resorpce kostí, sepse, septický šok, syndrom toxického šoku, endotoxický šok, tuberkulóza, atheroskleróza, diabet, syndrom • · · · • · · · · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·* ·· respirační úzkosti dospělých, chronická pulmonární zánětlivá nemoc, horečka, periodontální nemoc, ulcerativní kolitida, pyreze, Alzheimerova a Parkinsonova nemoc.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat kinasu p38 MAP byla demonstrována in vitro zkouškou popsanou v příkladu 20. Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat uvolnění TNF-α byla demonstrována in vitro a in vivo zkouškami popsanými podrobně v příkladech 21 a 22.
Obecně, sloučeniny podle vynálezu se podávají v terapeuticky účinném množství jakýmkoliv akceptovatelným způsobem podání pro prostředky, které slouží podobným využitím. Množství sloučeniny podle vynálezu, tj. aktivní složky, bude závislé na řadě faktorů, jako jsou vážnost choroby která má být léčena, věk a relativní zdravotní stav subjektu, síla použité sloučeniny, cesta podání a další faktory.
Tearapeuticky účinná množství sloučenin obecného vzorce I jsou v rozsahu 0,1 až 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den; výhodně okolo 0,5 až 20 m/kg/den. Tak pro podání 70 kg osobě by dávkovači rozsah byl většinou výhodně od okolo 35 mg do 1,4 g za den.
Obecně, sloučeniny podle vynálezu budou podávány jako farmaceutické prostředky jakoukoliv z následujících cest podání: orální, systemické (například transdermální, intranasální nebo čípky) nebo parenterální (například intramuskulární, intravenózní nebo subkutánní) podání.
Výhodný způsob podání je orální podání za použití konvenčního denního dávkového režimu, který může být upraven v závislosti na stupni postižení. Prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, kapslí, polotuhých preparátů, prášků, formulací se zpožděným uvolňováním, roztoků, suspenzí, elixírů, aerosolů nebo jakýcholiv vhodných prostředků.
• · ···· ·· · ·
Výběr formulace závisí na řadě faktorů, jako je způsob podání (například pro orální podání jsou výhodné formulace ve formě tablet, pilulek nebo kapslí) a biologická dostupnost léčivé substance. Nověji byly vyvinuty farmaceutické formulace pro léčiva, které vykazují slabou biologickou dostupnost založené na principu, že biologická dostupnost může být zvýšena zvýšením povrchu, tj. snížením velikosti částice. Například US patent č. 4 107 288 popisuje farmaceutickou formulaci mající velikost částic v rozsahu od 10 do 1000 nm, ve které je aktivní materiál nesen na zesítované matrici makromolekul. US patent č. 5 145 684 popisuje přípravu farmaceutické formulace, ve které je léčivá substance rozmělněna do nonačástíc (průměrná velikost částice je 400 nm) v přítomnosti modifikátoru povrchu a potom je dispergována v kapalném prostředí a získá se farmaceutická formulace, která se vyznačuje znatelně vyšší biologickou dostupností.
Prostředky zahrnují obecně sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem. Akceptovatelné excipienty jsou netoxické, usnadňují podání a nemají nepříznivý vliv na terapeutický účinek sloučeniny obecného vzorce I. Takové excipienty mohou být jakékoliv pevné, kapalné, polotuhé nebo v případě aerosolového prostředku, plynné excipienty, které jsou obecně odorníkům dostupné.
Pevné farmaceutické excipienty zahrnují škrob, celulózu, talek, glukózu, laktózu, sacharózu, želatinu, slad, rýži, mouku, křídu, silikagel, stearát hořečnatý, stearát sodný, glycerolmonostearát, chlorid sodný, sušené nízkotučné mléko apod. Kapalné a polotuhé excipienty mohou být vybrány z glycerolu, propylenglykolu, vody, ethanolu a různých olejů, zahrnující ropu, živočišného, rostlinného nebo syntetického původu, například arašídový olej, sojový olej, minerální • · • ··· • · ·· ·· · w · · · ♦ • · · · · · · · · · ···· ···· ·· »· ·» ·· olej, sezamový olej, atd.. Výhodné kapalné nosiče, zejména pro injektovatelné roztoky zahrnují vodu, fyziologický roztok, vodnou dextrózu a glykoly.
Pro dispergování sloučeniny podle vynálezu ve formě aerosolu se používají stlačené plyny. Inertní plyny vhodné pro tento účel jsou dusík, oxid uhličitý apod..
Další vhodné farmaceutické excipienty a jejich formulace jsou popsány v Remington's Pharmaceutical Sciences, vydal E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18. vydání,
1990).
Množství sloučeniny ve farmaceutické směsi se může měnit v celém rozsahu využívaném odborníky. Typicky, tyto formulace mohou obsahovat, vztaženo na hmotnostní procentní základ, od okolo 0,01 až 99,9 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I vztaženo na celkovou formulaci, přičemž zbytek je jeden nebo více vhodných farmaceutických excipientů. Výhodně je sloučenina přítomná v množství asi 1 až 80 % hmotnostních. Reprezentativní farmaceutické formulace obsahující sloučeninu obecného vzorce I jsou popsány v příkladu 19.
Dále jsou uvedeny příklady, které umožňují odborníkovi pochopit předkládaný vynález. Tyto příklady mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu (podle schématu A) • · • ♦*·
Stupeň 1
Kovový sodík (5,06 g, 210 mmol) se rozpustí v absolutím ethanolu (150 ml) a potom se přidá v jedné dávce roztok methylisonikotinátu (20,55 g, 150 mmol) a
4-fluorfenylacetonitrilu (20,25 g, 150 mmol) v absolutním ethanolu (50 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se vlije do ledové vody (300 ml) a pH se upraví na 3 pomocí 10% kyseliny chlorovodíkové. Žlutá sraženina se filtruje a suší se ve vakuu a získá se 24 g kyanoketonu. Tento materiál se suspenduje v 48% kyselině bromovodíkové (90 ml) a zahřívá se při zpětném toku. Po 8 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a opatrně se vlije do ledové vody (3 00 ml) . Potom se upraví pH na 7 až 8 pomocí hydroxidu amonného.
Produkt se extrahuje do ethylacetátu a spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrací ve vakuu se získá 2-(4-fluorfenyl)-1-(pyridin-4-yl)ethanonu (11,8 g) jako hnědá pevná látka.
Stupeň 2
K roztoku 2-(4-fluorfenyl)-1-(pyridin-4-yl)ethanonu (5,20 g, 24 mmol) a 3-amino-2-chlorpyridinu (4.04 g, 31,4 mmol) v toluenu (150 ml) se přidá monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (457 mg, 2,4 mmol) a reakční směs se refluxuje Dean-Stárkovým odstraněním azeotropu toluen/voda.
Po 24 hodinách se odstraní toluen ve vakuu a zbytek se resuspenduje v ethylacetátu. Sraženina se sebere vakuovou » · • · ·· filtrací a získá se (2-chlorpyridin-3-yl)-[2-(4-fluorfenyl)-1-(pyridin-4-yl)-vinyl]amin (5,0 g) jako hnědá pevná látka. Filtrát se koncentruje ve vakuu a čistí se mžikovou chromatografií (50%-80% gradient ethylacetát:hexany) a získá se dalších 1,50 g produktu.
Stupeň 3
K roztoku (2-chlorpyridin-3-yl)-[2-(4-fluorfenyl)-1-(pyridin-4-yl)-vinyl]aminu (6,0 g, 18,5 mmol) a DABCOR (6,2 g, 55 mmol) v dimethylformamidu (75 ml) se přidá bis(trifenylfosfin)palladium(II) chlorid (650 mg, 0,926 mmol) a reakční směs se zahřívá při 120 °C pod atmosférou argonu. Po 4 hodinách se odstraní ve vakuu dimethylformamid a zbytek se zahřívá ve směsi ethylacetát/methanol. Produkt se odfiltruje a získá se zelená pevná látka, která se znovu rozpustí ve směsi vroucího methanolu a chloroformu a zpracuje se aktivním uhlím. Roztok se filtruje přes polštářek Celitu a filtrát se koncentruje a získá se 3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin jako světle žlutá pevná látka (5,27 g).
Příklad 2
Příprava l-ethyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridinu (podle schématu A)
K roztoku 3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridinu (100 mg, 0,346 mmol) [připraven jak • · · 9 · » » · • · · · ··· ♦ · · · • · · · · · · · · · · · Q Ί · · ········ _/ -L ···· ··«· ·· ·· ·* ·· je popsáno v příkladu 1] v dimethylformamidu (3 ml) se přidá hydrid sodný (41 mg, 1,025 mmol), 60% v oleji). Směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut a injekční stříkačkou se přidá ethyljodid (31 μΐ, 0,385 mmol). Po 2 hodinách se dimethylformamid odstraní ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu (5 ml) a methanolu (5 ml). Roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, suší se nad MgS04 a koncentruje se ve vakuu a získá se hnědý olej. Čištěním mžikovou chromatografií (50% až 80% gradient ethylacetát:hexany) se získá žlutý olej (60 mg), který se rekrystaluje ze směsi ethylacetát:hexany a získá se l-ethyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol[3,2-b]pyridinu jako bílá pevná látka.
Příklad 3
Příprava 3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-c] pyridinu (podle schématu C)
Stupeň 1
K roztoku 4-pivaloylaminopyridinu (7,0 g, 39 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá při -78 °C pod atmosférou N2 n-butyllithium (39,3 ml, 98 mmol, 2,5 M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá při 0 °C po dobu 5 hodin, potom se znovu ochladí na -78 °C a ochladí se roztokem N-methoxy-N-methyl-4-fluorbenzamidu (7,9 g, 43 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a vlije se do vody. Produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organické vrstvy se promyjí solankou, suší se • ♦ • ··· • · · · · · ♦ · · · ···· 9999 99 99 99 99 nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (gradient 10% ethylacetát/hexany) a získá se N-[3-(4-fluorbenzoyl)-pyridin-4-yl]-2,2dimethylpropanamid (10 g).
Stupeň 2
Roztok N-[3-(4-fluorbenzoyl)pyridin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamidu (2,85 g, 9,5 mmol) v 3 N vodné HC1 (15 ml) se zahřívá při zpětném toku přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs promyje etherem, vodné vrstvy se se oddělí a neutralizují se uhličitanem draselným. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, suší se nad směsí uhličitan draselný/uhličitan sodný a koncentruje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (gradient 5% methanol/methylenchlorid) a získá se 4-amino-3-(4-fluorbenzoyl) pyridin (1,58 g).
Stupeň 3
4-amino-3-(4-fluorbenzoyl)pyridin (1,5 g, 7,0 mmol) se suspenduje v methylenchloridu (90 ml) a pyridinu (2,24 g, 28 mmol). Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se isonikotinoylchlorid (1,4 g, 7,6 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje 4 hodiny.
Přidá se methylenchlorid a bílá sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu a získá se 3-(4-fluorbenzoyl)-4-isonikotinoylamid)pyridin (1,7 g).
Stupeň 4
Suspenze 3-(4-fluorbenzoyl)-4-(isonikotinoylamid)pyridinu (300 mg, 0,75 mmol), chloridu titanitého (6,3 ml,
6,3 mmol, 1,0 M roztok ve směsi dichlormethan/tetrahydrofuran 2:1), hořčíku (309 mg, 12,7 mmol) a pyridinu (0,62 ml, 8,0 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (50 ml) se zahřívá při • · · *· ·» zpětném toku 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem a přidá se roztok 5% hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se intenzivně míchá přes noc a potom se filtruje přes polštářek Celitu. Organická vrstva se oddělí a koncentruje se ve vakuu. Čištěním mžikovou chromatografií (gradient 5% methanol/methylenchlorid) poskytuje 3-(4-fluorfenyl)-2-pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin jako pevná látka 30 mg) .
Příklad 4
Příprava 3-(4-fluorfenyl)-l-hydroxy-2-(pyridin-4-yl) -1H-pyrrolo[3,2-b]pyridinu (podle schématu D)
OH
Stupeň 1
K roztoku 2-(4-fluorfenyl)-1-(pyridin-4-yl)ethanonu (4,0 g, 18,6 mmol) [připraven jak je popsáno v příkladu 1 shora] a 2-chlor-3-nitropyridinu (6,50 g, 41,13 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se přidá při 0 °C pod atmosférou argonu hydrid sodný (1,65 g, 41 mmol, 60% v oleji). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Reakční směs se ochladí vodou a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrací ve vakuu se získá tmavě hnědý olej. Čištěním mžikovou chromatografií (gradient 10% až 50% ethylacetát/hexany) se získá 2-(4-fluorfenyl)-2-(3-nitropyridin-2-yl)-1-(pyridin-4-yl)ethanon jako hnědý olej (4,08 g) · • A··
A A AAA
A AAA AAAA AA AA
A A A A A A AA
Stupeň 2
Roztok 2-(4-fluorfenyl)-2-(3-nitropyridin-2-yl)-1-(pyridin-4-yl)ethanonu (2,0 g, 5,93 mmol) a pyridinu (0,52 g, 6,53 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se přidá při 0 °C ke studenému roztoku anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny (1,1 ml, 6,53 mmol) v dichlormethanu (7 ml). Po 1 hodině se reakční směs vlije do vody (50 ml) a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se nad MgSO4. Koncentrací ve vakuu se získá hnědý olej, který se čistí mžikovou chromatografií (gradient 50%-60% ethylacetát/hexany) a získá se 2-(4-fluorfenyl)-2-(3-nitropyridin-2-yl)-1-(pyridin-4-yl)vinylester kyseliny trifluormethansulfonové jako světle hnědý olej (1,56 g).
Stupeň 3
K roztoku 2-(4-fluorfenyl)-2-(3-nitropyridin-2-yl)-1-(pyridin-4-yl)vinylesteru kyseliny trifluormethansulfonové (1,5 g, 3,20 mmol) v ethylacetátu (50 ml) se přidá dihydrát chloridu cínatého (2,89 g, 12,8 mmol) a reakční směs se zahřívá na 50 °C. Po 1 hodině se horký roztok zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a filtruje se přes Celit. Filtrát se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Čištěním mžikovou chromatograf ií (gradient CH2C12 - 95%· CH2Cl2/MeOH) se získá 3-(4-fluorfenyl)-l-hydroxy-2-(pyridin-4 -yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin jako hnědá pevná látka (700 mg) .
Příklad 5
Příprava 3-(4-fluorfenyl)-1-methoxy-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridinu (podle schématu D)
Roztok 3-(4-fluorfenyl)-l-hydroxy-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu (0,38 g, 1,25 mmol) v chloroformu (8 ml) a methanolu (2 ml) se přidá při 0 °C k roztoku diazomethanonu. Reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (gradient 50%-100% ethylacetát/hexany) a získá se 3-(4-fluorfenyl)-l-methoxy-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin jako ne zcela bílá pevná látka (210 mg).
Příklad 6
Příprava 3-(4-fluorfenyl)-1-[2-(morfolin-4-yl)ethoxy] -2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu (podle schématu D)
K roztoku 3-(4-fluorfenyl)-l-hydroxy-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu (0,20 g, 0,65 mmol) a hydrochloridu 2-chlorethylmorfolinu (0,24 g, 6,56 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá hydrid sodný (100 mg, 60% olej). Reakční směs se míchá přes noc a ochladí se 10% HC1 (2 ml). Potom se upraví pH na 8 až 9 přidáním nasyceného roztoku • 999 • * · 9 · ·
99999999 99 99 hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Spojené extrakty se suší nad bezvodým MgSO4 a koncentrací ve vakuu se získá olej. Čištěním mžikovou chromatografií (50%-60% ethylacetát/hexany, poté s gradientem 95/5% methylenchlorid/methanol) se získá 3-(4-fluorfenyl)-1-[2-(morfolin-4-yl)ethoxy]-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin (180 mg), který se rekrystaluje ze směsi hexany/ethylacetát a získá se bílá pevná látka.
Příklad 7
Příprava 3-(4-fluorfenyl)-1-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu
K roztoku 3-(4-fluorfenyl)-l-hydroxy-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu (0,20 g, 0,65 mmol) a hydrochloridu 2-chlorethylpiperidinu (0,24 g, 1,31 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá hydrid sodný (100 mg, 6,56 mmol, 60% v oleji). Reakční směs se míchá přes noc a ochladí se vodou (2 ml). Potom se upraví pH na 11-12 přidáním nasyceného roztoku uhličitanu sodného a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Spojené extrakty se suší nad bezvodým MgSO4 a koncentrací ve vakuu se získá olej. Čištěním mžikovou chromatografií (50%-80% ethylacetát/hexany, poté s gradientem 95/5% směsí methylenchlorid/methanol) se získá 3-(4-fluorfenyl)-1-[2-(piperidin-l-yl)ethoxy]-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin jako žlutá pevná látka (182 mg) .
Zpracováním jak je popsáno shora ale substitucí hydrochloridu 2-chlorethylpiperidinu s hydrochloridem 2-chlorethylpyrrolidinu se získá 3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-1-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]-lH-pyrrolo[3,2-b] pyridin.
Příklad 8
Příprava 7-(4-fluorfenyl)-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu (podle schématu I)
Stupeň 1
K roztoku chlorpyrazinu (11,5 g, 0,1 mmol) v absolutním ethanolu (50 ml) se přidá bezvodý hydrazin (16 ml, 0,5 mmol) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Organické látky se odstraní ve vakuu a zbytek se extrahuje benzenem a získá se hydrazinopyrazin (4,2 g).
Stupeň 2
K suspenzi hydrazinopyrazinu (2,9 g, 26 mmol) v benzenu (120 ml) se přidá 2-(4-fluorfenyl)-1-(pyrdin-4-yl)ethanon (5,6 g, 26 mmol) a kyselina p-toluensulfonová.
Reakční směs se zahřívá při zpětném toku s azeotropickým odstraněním vody. Po 2,5 hod. se reakční směs koncentruje ve vakuu a získá se pyrazinylhydrazon (8,8 g), který se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
Stupeň 3 • « • ··· • · · · · · · * · · ··· ··»' ·· ·· ·· »·
Pyrazinylhydrazon (8,8 g) se suspenduje v diethylenglykolu (75 ml) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku. Po 1,5 hod. se reakční směs ochladí a vlije se do vody. Produkt se extrahuje do diethyletheru a etherová vrstva se promyje solankou a koncentruje se ve vakuu. Surový produkt se rekrystaluje z methanolu a získá se 7-(4-fluorfenyl)-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako pevná látka (1,1 g).
Příklad 9
Příprava 1-(3-chlorpropyl)-7-(4-fluorfenyl)-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu
K suspenzi hydridu sodného (1,03 g, 25,8 mmol, 60% v minerálním olej) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se pomalu přidá 7-(4-fluorfenyl)-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin (0,75 g, 2,58 mmol) a poté l-brom-3-chlorpropan (4,05 g, 25,8 mmol). Reakční směs se se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 72 hodin. Pomalu se přidá voda, aby se ochladil přebytek hydridu sodného a organické podíly se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu, eluuje se ethylacetátem a a získá se
1-(3-chlorpropyl)-7-(4-fluorfenyl)-6-pyridin-4-yl)-5H• 9 • 9 9 ·9· • 9 »9 99 999 99 9
9 9999 9999
9999 9999 99 99 99 99
-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako pevná látka (0,375 g) .
Příklad. 10
Příprava 7-(4-fluorfenyl)-1-[3-(4-methylimidazol-l-yl)propyl]-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu
K roztoku 1-(3-chlorpropyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu (0,050 g, 0,014 mmol) v dimethylformamidu se přidá 4-methylimidazol (0,046 g, 0,4 mmol) a diisopropylethylamin (0,12 ml, 0,7 mmol). Roztok se zahřívá na 65 °C po dobu 16 hodin. Sloučenina se čistí chromatografií s reverzními fázemi a získá se čistý 3-(4-fluorfenyl)-1-[3-(4-methylimidazol-l-yl)propyl]-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin (0,039 g).
Příklad 11
Příprava 6-(2-brompyridin-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu
Br • · · • · ··· . _ - · · ·»·· ···· - 100 - ··«· ···· ·« ·· ·· «·
Stupeň 1
2-Chlorpyridin-4-karboxylová kyselina (15,5 g, 98 mmol) se suspenduje v methanolu (175 ml) a reakční směsí se probublává bezvodý plynný chlorovodík, přičemž se směs chladí v lázni methanol/voda (20/80) a suchého ledu. Probublávání pokračuje po dobu 40 minut, přičemž během této doby se suspenze vyčeří na parciální roztok. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se zahřívá při zpětném toku při bezvodých podmínkách po dobu 30 minut a získá se čirý žlutý roztok. Roztok se ochladí v ledové lázni a pomalu a za míchání se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný dokud není pH neutrální. Organické látky se odstraní ve vakuu a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se methylester 2-chlorpyridin-4-karboxylové kyseliny jako hnědá kapalina.
Stupeň 2
4-Fluorfenylacetonitril (11,13 g, 82 mmol) se rozpustí v absolutním ethanolu (100 ml) a v jedné dávce se přidá ethoxid sodný (21 % hmotn. EtOH) (46 ml, 123 mmol). Vzniklý hnědý roztok se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá k reakční směsi během 3 až 5 minut roztok methylesteru 2-chlorpyridin-4-karboxylové kyseliny (14,1 g, mmol) v absolutním ethanolu (100 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny, přičemž během této doby se reakční roztok zbarví tmavohnědě. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a ke zbytku se přidá voda (100 ml) . Potom se upraví za použití 10% kyseliny chlorovodíkové pH reakční směsi na 3. Produkt se extrahuje ethylacetátem a spojené ethylacetátové extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují a koncentrací ve vakuu se získá 1-(2-chlorpyridin-4-yl)-2-kyano-2-(4-fluorfenyl)ethanon jako tmavě hnědá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění (22,0 g).
• · • · · ·
101
Stupeň 3
K 1-(2-chlorpyridin-4-yl)-2-kyano-2-(4-fluorfenyl)ethanonu (22,0 g, 80 mmol) se přidá 48% kyselina bromovodíková (75 ml) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku v olejové lázni na 135 °C. Po 4 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a potom se ochladí v ledové lázni. Pomalu se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný (100 ml) a poté pevný hydrogenuhličitan sodný dokud pH reakční směsi není neutrální. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátová vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje na hnědý polotuhý produkt (2,8 g). Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí 1:1 ethylacetátu a hexanů a získá se 1-(2-brompyridin-4-yl)-2-(4-fluorfenyl)ethanon (1,9 g).
Stupeň 4
Hydrazinopyrazin (0,71 g, 6,4 mmol) a 1-(2-brompyridin-4 -yl)-2-(4-fluorfenyl)ethanon (1,9 g, 6,4 mmol) se suspenduje v benzenu (30 ml) a přidá se monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (0,02 g). Reakční směs se potom zahřívá při zpětném toku s azeotropickým odstraňováním vody přes Dean Stárkův zachycovač. Benzen se odstraní ve vakuu a získá se surový N-[1-(3-brompyridin-4-yl)-2-(4-fluorfenyl)ethyliden]-Ν'-2-ylhydrazin jako žlutá polotuhá látka, která se použije bez dalšího čištění (2,4 g).
Stupeň 5
N-[1-(3-Brompyridin-4-yl)-2-(4-fluorfenyl)ethyliden]Ν'-pyrazin-2-ylhydrazin (2,4 g, 6,2 mmol) se suspenduje v diethylenglykolu (30 ml) a zahřívá se v olejové lázni na 250 °C. Po 1 hodině se reakční směs ochladí a vlije se do dělící nálevky obsahující vodu (50 ml). Reakční směs se potom • · • · · ♦ • · · · • · · ·
- 102 extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se spojí, suší se nad síranem sodným, filtrují a koncentrují se ve vakuu a získá se surová hnědá pevná látka (2,0 gj . Pevná látka se rekrystaluje ze směsi ethylacetát/methanol 1:1 (25 ml) a získá se 6-(2-brompyridin-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako hnědá pevná látka (0,650 g) .
Příklad 12
Příprava hydrochloridové soli 7-(4-fluorfenyl)-6-[2-(3-hydroxypropylamino)pyridin-4-yl]5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu
Stupeň 1
6-(2-Brompyridin-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin (0,05 g, 0,135 mmol) se rozpustí v
3-amino-l-propanolu (0,5 ml, 6,5 mmol) a reakční směs se zahřívá v utěsněné lékovce na 110 °C. Po 20 hodinách se reakční směs čistí chromatografií s reverzními fázemi a získá se trifluoracetátová sůl 7-(4-fluorfenyl)-6-[2-(3-hydroxypropylamino)pyridin-4-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu jako žlutý olej (0,018 g).
Stupeň 2
Trifluoracetátová sůl 7-(4-fluorfenyl-6-[2-(3-hydroxypropylamino)pyridin-4-yl]-5H-pyrrolo-[2,3-b]pyrazinu (0,018 • · • ·
- 103 g, 0,05 mmol) se zpracuje směsí HCl/diethylether (1,0 ml 1,0 M roztoku) a získá se pevná látka. Etherová vrstva se dekantuje a vzniklá pevná látka se promyje dvakrát etherem. Přebytek etheru se opatrně odstraní plynným dusíkem a vzniklá pevná žlutá látka se suší ve vakuu a získá se hydrochloridová sůl 7- (4-fluorfenyl) -6- [2- (3-hydroxypropylamino)pyridin-4-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu (0,019 g).
Příklad 13
Příprava 3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-fůro [3,2-b] pyridinu (podle schématu E)
Stupeň 1
3-Hydroxypikolinová kyselina (12,5 g, 900 mmol) se suspenduje ve směsi ethanolu (300 ml) a benzenu (100 ml) . K reakční směsi se přidá kyselina sírová (5 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku za azeotropického odstraňování vody přes Dean Stárkův zachycovač. Po skončení reakce se organické podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě, alkalizuje se uhličitanem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se suší nad síranem hořečnatým a koncentrací ve vakuu se získá ethyl 3-hydroxypikolinát (15 g).
Stupeň 2
Směs ethyl 3-hydroxypikolinátu (15 g, 900 mmol), tributylsilylchloridu (16,23 g, 110 mmol), imidazolu (8,0 g, • · · · ··· · • · ····· · ·
- 104 120 mmol) v methylenchloridu se míchá přes noc pod atmosférou dusíku. Přidá se voda a methylenchloridová vrstva se oddělí a koncentruje se ve vakuu. Čištěním na silikagelové koloně za použití ethylacetátu a hexanu (1:4) jako eluentu se získá ethyl 3-(tributylsilyloxy)pikolinát jako pevná látka (20 g).
Stupeň 3
Roztok ethyl 3-(tributylsilyloxy)pikolinátu (19 g, 35 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá 4-fluorfenylmagnesiumchlorid (52 ml, 1,0 M v tetrahydrofuranu). Po 30 minutách se reakční směs ochladí vodou a produkt se extrahuje s ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Čištěním na silikagelové koloně za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2:98) jako eluantu se získá 2-(4-fluorbenzoyl)-3-(tributylsilyloxy)pyridin (3,75 g).
Stupeň 4
Roztok 2-(4-fluorbenzoyl)-3-(tributylsilyloxy)pyridinu (3,75 g, 11,3 mmol) v tetrahydrofuranu (17 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se tetrabutylamoniumfluorid (17 ml, 1,0 M v tetrahydrofuranu). Po dvou hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se hydrogenuhličitaném sodným a suší se nad síranem sodným. Organické látky se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelové koloně za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2:8) jako eluantu a získá se 2-(4-fluorbenzoyl)-3-hydroxypyridin (2,2 g).
Stupeň 5
Směs 2-(4-fluorbenzoyl)-3-hydroxypiridinu (2,2 g, 11,3 mmol), ethylbromacetátu (1,6 ml, 14,15 mmol) a uhličitanu draselného (4,34 g, 31,4 mmol) v acetonu (40 ml) se zahřívá • · · · • ·
- 105 při zpětném toku. Po 3 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, filtruje a koncentruje se ve vakuu a získá se ethyl 2-[2-(4-fluorbenzoyl)pyridin-3-yloxy]acetát (3,5 g) , který se použije v dalším stupni bez čištění.
Stupeň 6
Ethoxid sodný (1,51 g, 22,6 mmol) se suspenduje v toluenu (25 ml) a přidá se ethyl 2-[2-(4-fluorbenzoyl)pyridin-3 -yloxy]acetát (3,5 g, 11,5 mmol). Reakční směs zahřívá při zpětném toku pod atmosférou argonu. Po 12 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a produkt se extrahuje do vody. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a získá se 2-karboxy-3-(4-fluorfenyl)-fůro[3,2-b]pyridin jako pevná látka (1,8 g).
Stupeň 7
Směs 2-karboxy-3-(4-fluorfenyl)-fůro[3,2-b]pyridinu (1,8 g, 7,8 mmol), kovové mědi (0,56 g, 8,81 mmol) v chinolinu (10 ml) se zahřívá při zpětném toku. Po 45 minutách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a produkt se extrahuje do vody. Vodná vrstva se se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a kyselinou octovou. Produkt se filtruje a rozpustí se v etheru. Etherová vrstva se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Čištěním mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanů (1:9) jako eluantu se získá 3-(4-fluorfenyl)-fůro[3,2-b]pyridin jako pevná látka (0,85 g).
Stupeň 8
Roztok 3-(4-fluorfenyl)-fůro[3,2-b]pyridinu (0,40 g,
1,84 mmol) a N,N,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu (0,33 g, 7,2 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se ochladí na -78 °C. Potom se přidá n-butyllithium (1,1 ml, 2,5 M v hexanech, 2,7 mmol)
- 106 a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti. Po 1,5 hodině se reakční směs znovu ochladí na -78 °C a přidá se n-butylcínchlorid (0,5 ml, 1,84 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se ochladí vodným chloridem amonným. Produkt se extrahuje do etheru a etherová vrstva se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Čištěním mžikovou chromatografií za použití hexanů, potom směsí ethylacetátu a hexanů (5:95) jako eluantu se získá 3-(4-fluorfenyl)-2-(n-tributylcín)-fůro[3,2-b]pyridin (0,72 g) ·
Stupeň 9
Směs 3-(4-fluorfenyl)-2-(n-tributylcín)-fůro[3,2-b] pyridinu (0,72 g, 1,4 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (II) (0,165 g, 0,14 mmol) a 4-brompyridinu [připraven z hydrochloridu 4-brompyridinu (1,4 g, 7,15 mmol)] v xylenech (20 ml) se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou argonu. Po 12 hodinách se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a čistí se mžikovou chromatografií za použití hexanů a potom směsí ethylacetátu a hexanů (5:95) jako eluentu a získá se 3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-furo[3,2-b]pyridin. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanů se získá čistý produkt (0,15 g).
Příklad 14
Příprava 3-(4-fluorfenyl)-7-methylthio-2-(pyridin-4-yl) pyrrolo[3,2-b]pyridinu
• · • ···
107
Stupeň 1
2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (1,76 ml, 10,40 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (39 ml) a umístí se pod atmosféru dusíku. Roztok se ochladí na -78 °C a přidá se n-butyllithium (3,96 ml, 9,91 mmol, 2,5 M roztok v hexanech) takovou rychlostí, aby vnitřní teplota směsi nepřestoupila -70 °C. Reakční směs se zahřívá na -10 °C po dobu 30 minut a potom se znovu ochladí na -78 °C. Potom se přidá kanylou roztok 1-terc.butoxykarbonyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinu (0,965 g, 2,47 mmol) v tetrahydrofuranu (32 ml) ochlazený na -78 °C takovou rychlostí, aby vnitřní teplota nepřestoupila -70 °C. Po 1 hodině se přidá dimethyldisulfid (0,29 ml, 3,22 mmol) a vzniklý roztok se míchá další 1 hodinu při teplotě -78 °C. Reakční směs se ochladí nasyceným roztokem chloridu amonného a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Surový zbytek se čistí mžikovou chromatogrfaií za použití 20% směsi acetonu a hexanů jako eluantu a získá se 1-terc.butoxykarbonyl-3-(4-fluorfenyl)-7-methylthio-2-(pyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin. MS: 435 (M) .
Stupeň 2
1-terc .Butoxykarbonyl-3- (4-fluorfenyl) -7-methylthio-2-(pyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin (29 mg, 0,064 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (1 ml) a roztok se zahřívá na 73 °C. Po 20 hodinách se roztok ochladí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu a získá se 3-(4-fluorfenyl)-7-methylthio-2 -(pyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b] pyridin.
Příklad 15 • · • ♦·· ♦ · • ·
Příprava 2-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-3-(4-fluorfenyl)furo[3,2-b]pyridinu (podle schématu E)
Směs 3-(4-fluorfenyl)-2-(n-tributylcín)fůro[3,2-b]pyridinu (2,38 g, 4,73 mmol), [připraven, jak je popsáno v příkladu 13 shora], bis-dichlortrifenylfosfinpalladia (0,33 g, 0,47 mmol) a 2,4-dichlorpyrimidinu (3,52 g, 23,65 mmol) v dimethylformamidu (20 ml se zahřívá na 100 °C pod atmosférou argonu. Po 12 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zchladí se vodou a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, koncentruje se ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití 80% směsi ethylacetát-hexany jako eluantu a získá se 2-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-3-(4-fluorfenyl) fůro[3,2-b]pyridin.
Příklad 16
Příprava 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-3-(4-fluorfenyl)fůro[3,2-b] pyridinu (podle schématu E)
2-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)-3-(4-fluorfenyl)fůro [3,2-b]pyridin (0,15 g) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a roztokem se • · • ·
- 109 «··* · · · * • · · · ι ·· · • · ·· · · · · · · · · • · · · · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·* ·· probublává amoniak dokud se roztok nenasytí. Reakční směs se zahřívá v utěsněné zkumavce na 100 °C. Po 12 hodinách se rozouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silkagelu za použití 50% směsi ethylacetát-hexany jako eluantu a získá se
2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-3 -(4-fluorfenyl)fůro[3,2-b]pyridin (0,70 g) jako pevná látka.
Příklad 17
Příprava 1-(4-fluorfenyl)-4-methyl-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu
Stupeň 1
K roztoku 2-amino-3-brom-5-methylpyridinu (5,48 g, 29 mmol) a 4-acetylpyridinu (2,67 ml, 24 mmol) v toluenu (200 ml) se přidá kyselina p-toluensulfonová (0,1 g) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou argonu. Po 4 dnech se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a organické látky se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití směsi 50% ethylacetát-hexany a potom ethylacetátu jako eluantu a získá se (3-brom-5-methylpyridin-2-yl)-(l-pyridin-4-ylethyliden) amin (4,29 g) jako olej.
Směs 2
K roztoku (3-brom-5-methylpyridin-2-yl)-1-(pyridin-4ylethyliden)aminu (4,25 g, 14,65 mmol) v dimethylformamidu (75
- 110
9 9 9 9 9 · 9 9··
9 9 9··· · · « 9
9 99 99 9 9 9 * 9 ·
9 9 9 9 9 9999
9999 9999 99 99 99 99 ml) se přidá DABCOR (4,93 g, 43,86 mmol) a bis-dichlortrifenylfosfinpalladium (0,52 g, 0,73 mmol). Reakční směs se zahřívá na 120 °C pod atmosférou argonu. Po 1,5 dne se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 10% kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Roztok se filtruje přes CelitR a filtrát se neutralizuje na pH 7 pomocí 10% hydroxidu sodného a pevná látka se odfiltruje a získá se 4-methyl-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (1,57 g) jako hnědá pevná látka.
Schéma 3
K roztoku 4-methyl-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (0,3 g, 1,43 mmol) v N-methylpyrrolidonu (5 ml) se přidá 4-bromfluorbenzen (0,57 ml, 5,2 mmol), bromid mědi (0,205 g, 1,43 mmol) a uhličitan sodný (0,15 g, 1,43 mmol) a reakční směs se zahřívá na 180 °C pod argonem. Po 24 hodinách se reakční směs vlije do 10% kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Roztok se filtruje přes CelitR a filtrát se neutralizuje na pH za pomoci 10% hydroxidu sodného. Pevná látka se odfiltruje, rozpustí se v 80% směsi methanol-methylenchlorid a čistí se preparativní chromatografií na tenké vrstvě a získá se 1-(4-fluorfenyl)-4-methyl-2-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (0,03 g) jako světle hnědá pevná látka.
Příklad 18
Příprava hydrochloridové soli 6-[2-(acetylamino)pyridin-4yl] - 7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu
111 • ••4 · · · · · · · ·«· · • · · · ♦ · · ··*♦ ···· 99 «· ··
Stupeň 1
K roztoku hořčíkových hoblinek (7,3 g, 300 mmol) v bezvodém etheru (115 ml) se přidá několik krystalů jodu.
Potom se přidá po kapkách několik kapek 4-fluorbenzylchloridu a roztok se zahřeje k nastartování reakce. Jakmile reakce započne, přidá se zbytek 4-fluorbenzylchloridu (43 g, 300 mmol) takovou rychlostí, aby se udržoval mírný reflux. Po skončení přidávání se reakční směs se míchá 1 hodinu a použije se v dalším stupni.
Stupeň 2
Hydrid sodný (8,6 g, 220 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) se promyje dvakrát hexanem (50 ml) a suspenduje se v tetrahydrofuranu (400 ml). Potom se pomalu přidá 2-chlorisonikotinová kyselina (28 g, 180 mmol) a vzniklá kaše se zahřívá při zpětném toku. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí v ledové lázni a přidá se 4-fluorbenzylmagnesiumchlorid (100 ml, 200 mmol). Směs se míchá přes noc a reakční směs se ochladí 4M roztokem chloridu amonného (100 ml). Přidá se voda (100 ml) a produkt se extrahuje do methylenchloridu. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu.
Surový olej se čistí mžikovou chromatografií za použití směsi 25% ethylacetát-hexany jako eluantu a získá se 1-(2-chlorpyridin-4-yl)-2-(4-fluorfenyl)ethanon (14 g).
Stupeň 3
Hydrazinopyrazin (6,2 g, 57 mmol) a 1-(2-chlorpyridin-4-yl)-2-(4-fluorfenyl)ethanon (14 g, 57 mmol) se suspenduje v benzenu (250 ml) a přidá se monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (0,68 g). Reakční směs se potom zahřívá při zpětném toku za azeotropického odstraňování vody na Dean • ··♦ • ·
112 • · · · · · ··· · · · • · · · · · · · · · ···· ···· ·· ·φ ·· ··
Stárkově zachycovači. Po 2 hodinách se benzen odstraní ve vakuu a přidá se diethylenglykol. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku. Po 2 hodinách se reakční směs vlije za intenzivního míchání do etheru. Přidá se voda a produkt se extrahuje do etheru. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Přidá se methanol a pevná látka se odfiltruje a získá se 6-(2-chlorpyridin-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin (4,9 g) jako pevná látka.
Stupeň 4
6-(2-Chlorpyridin-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin (0,5 g, 1,5 mmol) se rozpustí v horkém dimethylsulfoxidu (3 ml) ve skleněné tlakové zkumavce a nechá se ochladit na teplotu místnosti. Potom se přidá hydroxid amonný (3 ml) a pentahydrát síranu mědi (0,77 g, 3,0 mmol) a reakční nádoba se utěsní O-kroužkem s převlečnou maticí. Reakční směs se zahřívá 72 hodin v pískové lázni při 150 °C. Reakční směs se vlije do ethylacetátu (200 ml) a vody (100 ml) a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Surový produkt se čistí HPLC s reverzními fázemi a získá se trifluoracetátová sůl 6-(2-aminopyridin-4-yl) -7(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b] pyrazinu (0,1 g) jako žlutá pevná látka.
Stupeň 5
Trifluoracetátová sůl 6-(2-aminopyridin-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu (0,085 g, 0,28 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu a přidá se pyridin (0,22 g,
2,8 mmol). Přidá se acetylchlorid (0,033 g, 0,42 mmol) v tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti. Po 1 hodině se reakční směs zředí methanolem (2 ml) a produkt se izoluje HPLC s reverzními fázemi a získá se • * • ···
- 113 • · · · ♦ · · · · · ···* ···· ·· ·* ·· tt trifluoracetátová sůl 6-(2-acetylaminopyridin-4-yl)-7(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu (0,1 g) jako žlutá pevná látka. Produkt se konvertuje na hydrochloridovou sůl suspendováním produktu do etheru a přidáním l,0M roztoku HCI v etheru (2 ml) a získá se pevná látka, která se odfiltruje a získá se hydrochloridová sůl 6-(2-acetylaminopyridin-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu (0,044 g) jako žlutá pevná látka.
• A • AA«
114
A A
AAAA AAAA
Příklad 19
Dále jsou uvedeny reprezentativní farmaceutické formulace, obsahující sloučeninu obecného vzorce I.
Formulace tablety
Následující složky se dokonale smíchají a lisují do tablety s jednou rýhou.
Složka Množství na tabletu, mg
| sloučenina podle vynálezu | 400 |
| kukuřičný škrob | 50 |
| kroskarmelóza sodná | 25 |
| laktóza | 120 |
| stearát hořečnatý | 5 |
| Formulace kapsle | |
| Následující složky se | dokonale smíchají a umístí |
| tvrdých želatinových kapslí. | |
| Složka | Množství na tabletu, mg |
| sloučenina podle vynálezu | 200 |
| laktóza, sušená rozprašováním | 148 |
| stearát hořečnatý | 2 |
Formulace suspenze
Následující složky se dokonale smíchají za vzniku suspenze pro orální podání.
115 • · · * • · • · • · ··♦· ·«·« *· ·· «· *· • · · · · v · • · ··* · « · <
• β · t «»· · ♦ 4 « · · · · · « r ·* *· »· t·
| Složka | Množství |
| sloučenina podle vynálezu | 1,0 g |
| kyselina fumarová | 0,5 g |
| chlorid sodný | 2,0 g |
| methylparaben | 0,15 g |
| propylparaben | 0,05 g |
| granulovaný cukr | 25,5 g |
| sorbitol (70% roztok) | 12,85 g |
| Veegum K (Vanderbilt Co.) | 1,0 g |
| aroma | 0,035 ml |
| barviva | 0,5 mg |
| destilovaná voda q.s. | do 100 ml |
Injektovatelné formulace
Následující složky se dokonale smíchají za vzniku injektovatelné formulace.
Složka Množství sloučenina podle vynálezu pufrový roztok octanu sodného, HC1 (1N) nebo NaOH (1N) voda (destilovaná, sterilní)
0,2 g
0,4M 2,0 ml
q.s. do vhodného pH q.s. do 20 ml
Všechny výše uvedené složky kromě vody se spojí a zahřívají na 60 až 70 °C za míchání. Pak se přidá dostatečné množství vody při teplotě 60 °C za intenzivního míchání, aby se emulgovaly složky a přidá se voda q.s. do 100 g.
Čípková formulace
Čípky o hmotnosti 2,5 g se připraví tak, že se smíchá • · • 9 • · • ··· • · «
- 116 sloučenina podle vynálezu s WitepsolR H-15 (triglyceridy nasycené mastné kyseliny; Riches-Nelson, lne., New York) a mají následující složení.
sloučenina podle vynálezu 500 mg
WitepsolR H-15 zbytek
Příklad 20
Inhibice kinasy p-38 (MAP), zkouška in vitro
Inhibiční aktivita sloučenin podle vynálezu in vitro vůči kinase p-38 MAP se stanovila měřením přenosu gama-fosfátu z gama-33P-ATP kinasou p-38 do myelinového bázického proteinu (MBP) za použití nepatrné modifikace metody, kterou popsal Ahn, N. G. a kol. J. of Biol. Chem., díl 266(7), 4220-4227, (1991).
Fosforylovaná forma rekombinantní kinasy p38 MAP se exprimuje s SEK-1 a MEKK do E. Coli (viz. Khokhlatchev, A. a kol., J. of Biol. Chem. díl 272(17), 11057-11062, (1977) a potom se čistí afinitní chroatografií za použití niklové kolony.
Fosforylovaná kinasa p38 MAP se zředí v kinasovém pufru (20 mM 3-(N-morfolino)propansulfonové kyseliny, pH 7,2, mM β-glycerolfosfátu, 5 mM ethylenglykol-bis(beta-aminoethylether)-Ν,Ν,Ν1,N'-tetraoctové kyseliny, 1 mM vanadičnanu sodného, 1 mM dithiothreitolu, 40 mM chloridu hořečnatého.
Přidá se testovaná sloučenina rozpuštěná v DMSO nebo pouze DMSO (kontrola) a vzorky se inkubují 10 minut při 30 °C. Reakce kinásy se nastartuje přidáním substrátového kokteilu obsahujícího MBP a gama-33P-ATP. Po inkubaci po dobu dalších 20 minut při teplotě 30 °C se reakce zakončí přidáním 0,75% • ·
- 117 • · ···· ···· ···· ···· 99 99 99 99 kyseliny fosforečné. Fosforylovaná MPB se potom oddělí ze zbytku gama-33P-ATP za použití fosfocelulózové membrány (Milipore, Bedfrod, MA) a kvantifikuje se za použití scintilačního čítače (Packard, Meriden, CT).
Inhibiční aktivita vůči p-38 (vyjádřená jako IC5q, což je koncentrace způsobující 50% inhibici enzymu p-38, který se zkouší, sloučenin podle vynálezu je:
| CPD # | IC50 nM | CPD # | IC50 nM |
| 2 | 68 | 106 | 120 |
| 3 | 221 | 108 | 747 |
| 5 | 246 | 112 | 34,4 |
| 101 | 85,5 |
Příklad 21
Inhibice LPS indukované produkce TNF-a v buňkách THP1... zkouška in vitro
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat uvolňování TNF-a se stanoví za použití nepatrné modifikace metod popsaných Blifeld-em, C. a kol. Transplantátion, díl 51(2), 498-503, (1991).
a) Indukce biosyntézy TNF
Buňky THP-1 se suspendují v kulturním mediu [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD) obsahující 15% fetální hovězí sérum, 0,02 mM 2-merkaptoethanl] při koncentraci 2,5 x 108 buněk/ml a potom se umístí do 96 jamkové plotny (0,2 ml alikvotu v každé jamce). Testovaná sloučenina se rozpustí v • · • · • · · ·
- 118
DMSO a potom se zředí kulturním mediem tak, že konečná DMSO koncentrace je 5 %. Do každé jamky se vloží 20 μΐ alikvotů testovaného roztoku nebo pouze medium s DMSO (kontrola).
Buňky se inkubují 30 minut při 37 °C. Do jamek se přidá LPS (Sigma, St. Louis, MO), tak, aby konečná koncentrace byla 0,5 /zg/ml a buňky se inkubují další 2 hodiny. Ke konci inkubační periody se kulturní supernatanty seberou a množství přítomné TNF-α za použití zkoušky ELISA popsané dále.
(b) Zkouška ELISA:
Množství lidského TNF-a se stanoví specifickou zkouškou ELISA za použití 2 anti-TNF-α protilátek (2TNF-H22 a 2TNF-H34) popsané Reimunde-em a kol. GUT. díl 39(5), 684-689 (1996).
Polystyrénové plotny s 96 jamkami se povlečou 50 μΐ na jamku protilátkou 2TNF-H22 v PBS (10 jug/ml) a inkubují se ve vlhké komoře při 4 °C přes noc. Buňky se promyjí s PBS a potom se blokují 5% odstředěným mlékem v PBS po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a promyjí se 0,1% BSA (hovězí serumalbumin) v PBS.
Standardy TNF se připraví ze zásobního roztoku lidského rekombinantního TNF-α (R&D Systems, Minneapolis,
MN). Koncentrace standardů ve zkoušce začala při 10 ng/ml a následovala šesti postupnými semilogaratmickými zředěními.
μΐ alikvotů shora uvedených kulturních supernatantů standardů nebo pouze medium (kontrola) se smíchají s 25 μΐ alikvotů biotinylované monoklonální protilátky 2TNF-H34 (2 ^g/ml v PBS obsahující 0,1% BSA) a potom se přidá do každé jamky. Vzorky se inkubují po dobu 2 hodin při teplotě místnosti za mírného třepání a potom se promyjí třikrát s 0,1% BSA v PBS. Potom se přidá do každé jamky 50 μΐ roztoku komplexu peroxidáza-streptavidin (Zymed, S. San Francisco,
- 119
CA) obsahující 0,416 ^g/ml komplexu peroxidáza-streptovidin a 0,1% BSA v PBS. Vzorky se inkubují další 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se promyjí 4x 0,1% BSA v PBS. Do každé jamky se přidá 50 μΐ O-fenylendiaminového roztoku (1 ^g/ml O-fenylendiaminu a 0,03% peroxid vodíku v 0,2M citrátovém pufru pH 4,5) a vzorky se inkubují ve tmě po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Optická hustota vzorku a standardu se odečte při 450 nm a 650 nm. Úrovně TNF-a se určí z grafu udávající závislost optické hustoty při 450 nm na použité koncentraci.
Hodnota IC5q se definuje jako koncentrace testované sloučeniny odpovídající poloviční redukci absorbance při 450 nm.
| CPD # | IC50 nM | CPD # | IC50 nM |
| 2 | 0,46 | 106 | 1100 |
| 5 | 0,12 | 108 | 8830 |
| 9 | 0,3 | 112 | 241 |
Příklad 22
Inhibice LPS indukované produkce TNF-α u myší.... zkouška in vivo
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat uvolnění TNF-ce, in vivo, se stanoví za použití mírné modifikace metod popsaných Zanetti-m, G.; Heumann-em, D., a kol., Citokine production after intravenous or peritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice, J. Immunol., 148, 1890, (1992) a Sekut-em, L., Menius-em, J. A., a kol., Evaluation of significance of elevated levels of systemic and localized • · • · · ·
- 120 tumor necrosis factor in different animal models of inflammation, J. Lab. Clin. Med., 124, 813, (1994).
Samice myší BALB/c o hmotnosti 18 až 21 gramů (Charles River, Hollister, CA) se aklimatizují po dobu 1 týdne. Skupinám obsahující 8 myší se dávkuje orálně buď testovaná sloučenina rozpuštěná ve vodném vehikulu obsahující 0,9% chlorid sodný, 0,5% karboxymethylcelulózu sodnou, 0,4% polysorbát 80, 0,9% benzylalkohol (vehikulum CMC) nebo pouze vehikulum (kontrolní skupina). Po 30 minutách se myším injektuje intraperitoneálně 20 LPC (Sigma, St. Louis, MO). Po 1,5 hodině se myši usmrtí inhalací CO2 a kardiocentézou se sebere krev. Krev se čistí odstředěním při 15600xg po dobu 5 minut a séra se převedou do čistých zkumavek a zmrazí se při -20 °C do provedení analýzy na TNF-α zkouškou ELISA (Biosource International, Camarillo, CA) , podle protokolu.
Inhibiční aktivita testovaných materiálů vůči TNF-a, tj. obsah TNF-α u testované skupiny vzhledem ke skupině ošetřené vehikulem (kontrolní skupina) při 30 mg byla:
| CPD | % |
| # | inhibice |
| 2 | 75% |
| 3 | 56% |
| 6 | 68% |
| 101 | 86% |
Shora uvedený vynález je podrobněji popsán ilustračními příklady pro pochopení. Odborníkovi je zřejmé, že mohou být učiněny zněny a modifikace v rámci příslušných nároků. Rozumí se tudíž, že výše uvedený popis je pouze ilustrativní, nikoliv restriktivní. Rozsah vynálezu je tudíž • · · · • «
- 121 určen s odkazem na výše uvedený popis, ale měl by být určen s odkazem na následující nároky a rozsah obdobných řešení, ke kterým jsou nároky vztaženy.
Všechny patenty, patentové přihlášky a publikace citované v této přihlášce jsou zde uvedeny jako odkaz.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin představovaých obecným vzorcem I:kdeR1 je heteroaryl;----- znamená vazbu mezi B a CR1 nebo Q a CR1, tak že:(i) když ----- je mezi Q a -CR1- potom:B je dusík;R2 je aryl; a Q je -CR- kde:R je vodík, alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroalkyl, acyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylkarbonyl, nitro, kyano, amino, monosubstituovaná amino, disubstituovaná amino, acylamino, sulfonylamino, -OR5 (kde R5 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -COOR7 (kde R7 je vodík nebo alkyl) nebo -CONR'R'' (kde R' a R'' nezávisle znamenají vodík, alkyl nebo heteroalkyl); a (ii) když ----- je mezi B a -CR1-, potom:B je uhlík;R2 je aryl nebo heteroaryl; a Q je -NR4-, -0- nebo -S-, kde:R4 je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroalkyl, acyl,123 • · aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylkarbonyl, -0R5 (kde R5 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -SO2R'' (kde R'' je alkyl, amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino), -CONR'R'' (kde R' a R'' nezávisle představují vodík, alkyl nebo heteroalkyl),-(alkylen)-Z nebo -(alkylen)-CO-(alkylen)-Z, kdeZ je kyano;-COOR7 kde R7 je vodík nebo alkyl;-CONR8R9 kde R8 je vodík nebo alkyl, R9 je alkoxy nebo -(alkylen)-COOR7 nebo R8 a R9 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocyklus;-C(=NR10) (NRi:lR12) kde R10, R11 a R12 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl nebo R10 a R11 spolu jsou -(CH2)n- kde n je 2 nebo 3 a R12 je vodík nebo alkyl; nebo-COR13 kde R13 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; a je skupina představovaná vzorcem S,T, U, V nebo W;kdeR8 je vodík, alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, halo, kyano, nitro, amino, monosubstituovaná amino, disubstituovaná amino, -COOR14, -(alkylen)-COOR14 (kde R14 je vodík nebo alkyl), -CONR15R18 (kde R15 a R18 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R15 a R18 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří • ·- 124 •··· ··<• · · » ► · · » · · · · > » · a heterocyklus), -S(O)nR17 (kde n je celé číslo od 0 do 2 a R17 je alkyl, amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino), -OR18 (kde R18 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -NRC(O)R'' [kde R je vodík, alkyl nebo hydroxyalkyl a R'' je vodík, alkyl, cykloalkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, dialkylamino, heterocyklyl nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)],-NRSC^R'1 [kde R je vodík nebo alkyl a R'' je alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)]; aR je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylthio, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, kyano, nitro, amino, monosubstituovaná amino, disubstituovaná amino, acylamino, sulfonylamino, -OR19 (kde R19 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -COOR20 (kde R20 je vodík nebo alkyl), -CONR21R22 (kde R21 a R22 jsou nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl nebo R21 a R22 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocyklus), -S(O)nR23 (kde n je celé číslo od 0 do 2 9 9 a RJ je alkyl, heteroalkyl, amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino), -(alkylen)-Z'' nebo -(alkylen)-CO-(alkylen)-Z1' kde:Z'' je kyano;-COOR24 kde R24 je vodík nebo alkyl;-CONR25R28 kde R25 a R28 je nezávisle vodík nebo alkyl nebo R25 a R28 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocyklus;-C(=NR27)(NR28R29) kde R27, R28 a R29 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl nebo R27 a R28 spolu jsou -(CH2)n- ^e n je 2 nebo 3 a R29 je vodík nebo alkyl; nebo-COR30 kde R30 je alkyl, heteroalkyl,- 125 heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl; a její farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, individuální izomery a směsi izomerů s tím, že obě R3 a R8 nejsou amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R6 je vodík, alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, halo, kyano, nitro, amino, monosubstituovaná amino, disubstituovaná amino, -COOR14,-(alkylen)-COOR14 (kde R14 je vodík nebo alkyl), -CONR18R18 (kde R15 a R16 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R15 a R16 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány heterocykl), -S(O)nR17 (kde n je celé číslo od 0 do 2 a R17 je alkyl, amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino) nebo -0R18 (kde R18 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl).
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, vybrané ze skupiny sloučenin představovaných obecným vzorcem I:Q je -NR4-, -0- nebo -S- kde:R4 je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroalkyl, acyl, aralkyl, acyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, -0R5 (kde R5 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -(alkylen)-Z nebo -(alkylen)-CO-(alkylen)-Z kde:Z je kyano;-COOR7 kde R7 je vodík nebo alkyl;-CONR8R9 kde R8 a R9 nezávisle představují ·♦ ·· ·· ·· ·· ·· • ♦ · · · · · e · · .• ♦ ♦ · * · · · · · · • · · * ·· · · · · · ·-i η /- · · · · · · · · · ·- ±ΖΌ “ ···· ···· ·» ·· «· M vodík, alkyl nebo alkoxy nebo R8 a R9 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;-C(=NR10) (NR1·1^12) kde R10 a R11 a R12 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl nebo R10 a R11 společně jsou -(CH2)n- kde n je 2 nebo 3 a R12 je vodík nebo alkyl; nebo-COR13 kde R13 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;jedno z A a D je vodík a další je -CR8- kde:R8 je vodík, alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, halo, kyano, nitro, amino, monosubstituovaná amino, disubstituovaná amino, -COOR14, -(alkylen)COOR14 (kde R14 je vodík nebo alkyl), -CONR15R18 (kde R15 a R18 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R15 a R18 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl), -S(O)nR17 (kde n je celé číslo od 0 do 2 a R17 je alkyl, amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino) nebo -OR18 (kde R18 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl);R je heteroaryl;R2 je aryl nebo heteroaryl; aR3 je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylthio, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, kyano, nitro, amino, monosubstituovaná amino, disubstituovaná amino, acylamino, sulfonylamino, -OR19 (kde R19 je vodík, alkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl), -COOR20 (kde R20 je vodík nebo alkyl), -CONR21R22 (kde R21 a R22 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R21 a R22 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl), -S(O)nR23 (kde n je celé číslo od 0 do 2 a R je alkyl, heteroalkyl, amino, monosubstituovaná amino nebo disubstituovaná amino), -(alkylen)-Z'' nebo -(alkylen)-CO-(alkylen)-Z'' kde:• 9 9 ·127 • · · · ·· 999 99 9 • · 9999 99999999 9999 99 99 99 99Z' ' je kyano;-COOR24 kde R24 je vodík nebo alkyl;-CONR25R28 kde R25 a R28 představují nezávisle vodík nebo alkyl nebo R25 a R28 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl;-C(=NR27)(NR28R29) kde R27, R28 a R29 nezávisle představují vodík nebo alkyl nebo R27 a R28 společně jsou -(CH2)n-, kde n je 2 nebo 3 a R29 je vodík nebo alkyl; nebo-COR20 kde R20 je alkyl, heteroalkyl, heterocyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;a jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva, individuální izomery a směsi izomerů.
- 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde ---- je mezi B a-CR1-, ' je skupina představovaná vzorcem S, V nebo W aQ je -NR4-.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 4, kde R1 je4-pyridylový nebo 4-pyrimidinylový kruh, případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje heteroalkyl, -NRR' (kde R a R' jsou nezávisle navzájem vodík, alkyl, heterocyklylalkyl nebo heteroalkyl), -NRaC(O)Rk [kde Ra je vodík nebo alkyl a Rb je vodík, alkyl nebo -(alkylen)-X, kde X je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, imidazol nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)], -NRSO2R''[kde R je vodík nebo alkyl a R'' je alkyl nebo -(alkylen)-X, kde je hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo -S(O)nR' (kde n je 0 až 2 a R' je alkyl)] nebo -OR (kde R je alkyl nebo heteroalkyl).
- 6. Sloučenina podle nároku 1, 2, 4 nebo 5, kde R2 je fenylový kruh, případně substituován jedním nebo dvěma substituenty128 ·· «» ·· » · · · · • · · • · 9 · • · · » * ···· ···· ·« • ··· • · * ► ♦· vybranými ze souboru, který zahrnuje -0R, kde R je alkyl.
- 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 a 4 až 6, kde R8 je vodík, methyl, methoxy, fluor nebo chlor; a R1 je pyridylový kruh, případně substituovaný ve 2-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino 2-hydroxyethyl, 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-aminoethylamino, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, methoxy, 2-hydroxyethoxy nebo 2-dimethylaminoethoxy.
- 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 a 4 až 7, kde R8 je vodík; R2 je fenylový kruh substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methyl, fluor, chlor nebo methoxy; a R3 je vodík, methyl, chlor, fluor, 2-hydroxyethyl, 2-aminoethyl nebo2-dimethylaminoethyl.
- 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 a 4 až 8, kde R4 je vodík, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl,2- aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-methylaminoethyl,3- methylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl,3-dimethylaminopropyl, 2-(morfolin-4-yl)ethyl,3-(morfolin-4-yl)propyl, 2-(piperidin-l-yl)ethyl,3-(piperidin-l-yl)propyl, 2-(piperazin-l-yl)ethyl,3-(piperazin-l-yl)propyl, hydroxy, methoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methylaminoethoxy, 3-methylaminopropoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy,2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propoxy,2-(piperidin-l-yl)ethoxy, 3-(piperidin-l-yl)propoxy,2-(piperazin-l-yl)ethoxy nebo 3-(piperazin-l-yl)propoxy.
- 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 a 4 až 9, která je vybrána z 3-(4-fluorfenyl)-2-[2-(2-hydroxyethylamino)pyridin-4-yl]-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu a 6-[2-acetylamino129 ** ·· • · · · · • · ·9·· · ···· pyridin-4-yl]-7-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu.
- 11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 a 4 až 9, která je vybrána z 3-(4-fluorfenyl)-l-methyl-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu a 7-(4-fluorfenyl)-6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu.
- 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 3 až 9, která je vybrána z následujících: 3-(4-fluorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu, 3-(4-fluorfenyl)-l-methoxy-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu, 3-(4-fluorfenyl)-1-[2-(morfolin-4-yl)ethoxy]-2-(pyridyl-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu, 3-(4-fluorfenyl)-l-hydroxy-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu, 3-(4-fluorfenyl)-1-(2-piperidin-1-yl)ethoxy]-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu,3-(4-fluorfenyl)-1-(2-piperidin-l-yl)ethyl]-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu; a 3-(4-fluorfenyl)-1-[2-(morfolin-4-yl) ethyl]-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinu.
- 13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro použití jako farmaceuticky aktivní substance, zejména pro léčbu zánětlivých nemocí.
- 14. Sloučeniny obecných vzorcůHa kde Y a Z jsou skupiny přeměnitelné na skupinu- 130 , Rx, R2, ----, BaQ jsou podle nároku 1.
- 15. Způsob příprav y sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 ažl2,vyznačující se tím, že zahrnujea) cyklizaci sloučeniny obecného vzorce-YII kde je skupina definovaná v nároku 1 a Y a Z jsou skupiny přeměnitelné na skupinuR /R1 a R-\ R4----, BaQ maj i vyznám uvedeny v nároku 1, nebob) zavedení substituentu R a/nebo R4 do sloučeniny obecného vzorceRIbGf kde ----, R1, R2 a b mají význam uvedený v nároku 1 a Q1 je nebo -NH-, neboc) zavedení substituentu R1 do sloučeniny obecného vzorce44 ·*44 444 4 4 · • 4 4 4131 • 4 444 44Ila kde '—<>. a R2 maj í význam uvedený v nároku 1, nebod) konverzi sloučeniny obecného vzorceId ,60R' (Τ’) (V) (W°) kde R88 je chlor, brom a R3 má význam uvedený v nároku 1, do sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ je alkoxy, monosubstituovaná nebo disubstituovaná amino, kyano nebo alkyl neboe) pro přípravu farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I nesoucí kyselý a/nebo bázický substituent, přeměnu takové sloučeniny obecného vzorce I na sůl.
- 16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároku 1 až 12 a terapeuticky inertní nosič, zejména pro léčbu a- 132 ·· ·♦ 99 99 • 9 9 · 9 9 · • 9 · 9 999 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 ·*·· 9··· 99 99 ·· 999 9 9 99 9 9 9 profylaxi zánětlivých nemocí.
- 17. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že se připraví podle způsobového nároku 15 nebo jeho zřejmým chemickým ekvivalentním způsobem.
- 18. Použití sloučenin připravených podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 k léčbě a profylaxi zánětlivých nemocí nebo pro přípravu léčiva pro léčbu a profylaxi zánětlivých nemocí.
- 19. Nové sloučeniny, formulace, způsoby a metody jak jsou zde popsány.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001308A CZ20001308A3 (cs) | 1998-10-13 | 1998-10-13 | Bicyklické inhibitory kinasy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001308A CZ20001308A3 (cs) | 1998-10-13 | 1998-10-13 | Bicyklické inhibitory kinasy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001308A3 true CZ20001308A3 (cs) | 2000-10-11 |
Family
ID=5470265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001308A CZ20001308A3 (cs) | 1998-10-13 | 1998-10-13 | Bicyklické inhibitory kinasy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20001308A3 (cs) |
-
1998
- 1998-10-13 CZ CZ20001308A patent/CZ20001308A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6630485B2 (en) | p38 map kinase inhibitors | |
| JP4801724B2 (ja) | ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのアセチレニル−ピラゾロ−ピリミジン誘導体 | |
| US8138173B2 (en) | Pyrazolo[3,4-C]quinolines, pyrazolo[3,4-C]naphthyridines, analogs thereof, and methods | |
| WO2022237676A1 (zh) | Shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用 | |
| CN101094853A (zh) | 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[1,5－a]嘧啶 | |
| AU2004270713A1 (en) | Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF1 receptor ligands | |
| NO176356B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelser | |
| JP2007532603A (ja) | Ａ２ｂアデノシン受容体アンタゴニストとして有用なピリジン誘導体 | |
| JP2009506004A (ja) | ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤としての縮合ピラゾール | |
| CA1250579A (en) | Heterocycle-fused pyrazolo (3,4-d) pyridin-3-ones | |
| KR20220058931A (ko) | Axl 및 c-Met 키나아제 억제 활성을 갖는 화합물 및 이의 제조와 응용 | |
| Proudfoot et al. | Novel non-nucleoside inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reverse transcriptase. 4. 2-Substituted dipyridodiazepinones as potent inhibitors of both wild-type and cysteine-181 HIV-1 reverse transcriptase enzymes | |
| US4560689A (en) | Heterocyclic-fused pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators | |
| CZ20001308A3 (cs) | Bicyklické inhibitory kinasy | |
| JPS63310891A (ja) | 縮合ピリダジン化合物 | |
| MXPA00003810A (en) | Bicyclic kinase inhibitors | |
| TW200303316A (en) | Substituted indolizine-like compounds and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |