CZ20001434A3

CZ20001434A3 - Sloučenina derivátů cyklických aminů a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ20001434A3
Application number: CZ20001434A
Authority: CZ
Inventors: Tatsuki Shiota; Ken-ichiro KATAOKA; Minoru Imai; Takaharu Tsutsumi; Masaki Sudoh; Yumiko Muroga; Osami Takenouchi; Monoru Furuya; Ryo Sogawa; Takuya Morita; Takahiko Hada; Noriaki Endo; Wilna Moree; Steven L. Teig; Cristine M. Tarby
Original assignee: Teijin Limited; Combichem, Inc.
Priority date: 1998-11-17
Filing date: 1998-11-17
Publication date: 2000-09-13

Abstract

Popisuje se způsob přípravy sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I, její farmaceuticky přijatelné soli vzniklé adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli vzniklé adicí Ci-C6alkylové skupiny a jejich medicínské aplikace. Jelikož tyto sloučeniny inhibují aktivitu chemokinů jako jsou ΜΙΡ-Ια a/nebo MCP-1 v cílových buňkách, lze tyto sloučeniny užítjako terapeutická léčiva a/nebo k preventivní léčbě nemocí, jako jsou komatění tepen, revmatická artritida a nemoci jim podobné, u kterých dochází k infiltraci krevních monocytů a lymfocytů do tkáně.

Description

Vynález popisuje nové deriváty cyklických aminů.

Dále vynález také popisuje antagonisty chemokinových receptorů, které mohou být účinné jako terapeutická činidla nebo jako preventivní ochranná agens proti nemocem, jako jsou komatění tepen, revmatická artritida, lupénka, astma, ulcerózní kolitida, nefřitida (nefropatie), skleróza muítiplex, plicní fibróza, myokarditida, žloutenka, pankreatitida, sarkoidóza, Crohnova nemoc, endometrióza, selhání srdeční činnosti z městnání, virová meningitida, mozkové příhody, neuropatie, Kawasakiho nemoc a sepse, u kterých infiltrace krevních leukocytů, jako jsou monocyty a lymfocyty, hraje významnou roli v iniciaci, rozvoji či průběhu nemoci.

Dosavadní stav techniky

Chemokiny jsou skupinou imunomodulačních polypeptidových faktorů, které mají molekulovou hmotnost mezi 6 až 15 kD a vyskytují se při zánětech. Chemokiny jsou produkovány v místě zánětu různými typy buněk, jako jsou makrofágy, monocyty, eosinofily, neutrofily, fibroblasty, cévní endotelové buňky, buňky hladkého svalstva a mastocyty.

Chemokiny se rozdělují do dvou hlavních podskupin, CXC chemokiny (neboli oc-chemokiny) a CC chemokiny (neboli β - chemokiny), a to podle běžné lokalizace čtyř konzervovaných cysteinových zbytků a podle rozdílů v lokalizaci na chromozomu, který je kóduje. První dva cysteinové zbytky u CXC chemokinů jsou odděleny jedním odlišným aminokyselinovým zbytkem, zatímco tytéž cysteinové zbytky ve skupině chemokinů CC jsou přímo sousedící. Například IL-8 (zkratka je zkratkou pro interleukin - 8) je CXC chemokin, zatímco CC chemokiny zahrnují MIP- la/β (zkratky pro makrofágový zánětlivý protein 1 α/β), MCP-1 (zkratka pro monocytámí chemoatraktantní protein -1) a RANTES (zkratka pro regulaci za aktivace, normální exprimovaná a sekreto váná T-buňka). Existují však také chemokiny, které nepatří do žádné z uvedených podskupin. Jsou to lymfotaktin, který obsahuje pouze dva cysteinové zbytky a je definován jako C chemokin a dále fractalkin, označovaný jako CX3C chemokin, který obsahuje chemokinům podobnou doménu v mucinové struktuře, kde jsou však první dva cysteiny odděleny třemi aminokyselinami. Tyto chemokiny

podporují chemotaxi, migraci buněk, zvyšují expresi buněčných adhesivních molekul, jako jsou integriny a tím buněčnou adhesi. Předpokládá se, že jsou těmi proteinovými faktory, které se úzce zapojují do adhese a infiltrace leukocytů do patogenních míst vzánětlivých pletivech (pro další informace se podívejte například do: Vaddi, K., a další, The Chemokine Facts Book, Academie Press, 1997; Chemoattractant Ligand and Their Receptors, Horuk, R., Ed. , CRC Press, 1996; Ward, G. W. , a další, Biochem. J., 1998, 333, 457; Luster, A. D., New Engl . J. Med., 1998, 338, 436; Baggiolini, M., Nátuře, 1998, 392, 565; Rollins, B.J., Blood, 1997, 90, 909; Alam, R., J. Allergy Clin. Immunol., 1997, 99, 273; Hancock, W.W., Am. J. Pathol., 1996, 148, 681; Taub, D.D., Cytokine & Growth Factor Rev., 1996, 7, 335; Strieter, R.M.,a další, J. Immunol., 1996, 156, 3583; Fúrie, M.B., a další, Am. J. Pathol., 1995, 146, 1287; Schall, T.J., a další , Current Opinion in Immunology, 1994, 6, 865; Edginton, S.M., Biotechnology, 1993, 11, 676).

Dále je známo, že například MIP-1 způsobuje transientní růst koncentrace intracelulárních vápenatých iontů a indukuje migraci T-Iymfocytů, B-lymfocytů ( pro další informace se podívejte do Taub, D.D., a další, Science, 1993, 260, 355; Schall, T.J.,a další, J. Exp. Med., 1993, 177, 1821), a eosinofílů (pro reference se podívejte do: Rot, A., a další, J. Exp. Med., 1992, 176, 1489), chemotaxi přirozených buněčných zabíječů (viz: Maghazachi, A.A., a další J. Immunol., 1994, 153, 4969), expresi integrínů (viz například: Vaddi, K., a další , J. Immunol. , 1994, 153, 4721), a diferenciaci osteoklastů (pro reference se podívejte například do Kukita, T., a další, Lab. Invest., 1997, 76, 399). ΜΙΡ-1α/β také zvyšují produkci IgE a IgG4 v B buňkách (pro reference se podívejte například do: Kimata, H., a další, J. Exp. Med., 1996, 183, 2397) a inhibuje proliferaci hematopoietických kmenových buněk (viz například Mayani, H., a další , Exp. Hematol., 1995, 23, 422; Kelley, J.R., a další, Blood, 1994, 84, 2175; Eaves, C.J., a další., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 12015; Bodine, D.M., a další, Blood, 1991, 78, 914; Broxmeyer, H.E., a další, Blood, 1990, 76, 1110).

Bylo objeveno, že ΜΙΡ-1α/β , s ohledem na jeho aktivitu in vivo a jeho roli při patogenezi nemoci/ působí u králíků jako pyrogen (na další informace se podívejte například do: Davatelis, G., a další, Science, 1989, 243, 1066); dále se ví, že injekce MIP-Ια/β do myšího chodidla vyvolá zánětlivou reakci, která je doprovázená infiltrací neutrofilů a monojaderných buněk (na další informace se podívejte například do: Alam, R., a další, J. Immunol., 1994, 152, 1298); je též známo že ΜΙΡ-Ια neutralizující protilátka má ve zvířecích modelech u granulomu inhibiční vliv, či terapeutický účinek (na další informace se podívejte například do Lukacs, N.W., a další, J. Exp. Med., 1993, 177, 1551), či ve spojitosti s astma (pro další informace se podívejte například do: Lukacs, N.W. , a další, Eur. J. Immunol., 1995, 25, 245; Lukacs, N.W., a další, J. Immunol., 1997, 158, 4398), nebo sklerózou multiplex (na další informace se podívejte například do Karpus, W.J., a další, J. Immunol., 1995, 155, • · · ·

-3- .......

5003; Karpus, W.J.,a další, J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), pro idiopatickou plicní fibrosu (na další informace se podívejte například do: Smith, R.E., a další, J. Immunol., 1999, 153, 4704; Smith, R.E., Biol. Signals, 1996, 5, 223), data pro akutní zánět plic jsou například v Shanley, T.P., a další, J. Immunol., 1995, 154, 4793; Standiford, T.J., a další., J. Immunol., 1995, 155, 1515), a pro revmatickou artritidu (Kasama, T., a další, J. Clin. Invest., 1995, 95, 286. Také virem coxsackie vyvolaná myokarditida a herpetická stromalní keratitida jsou u myší inhibovány pomocí narušeného genu pro ΜΙΡ-Ια/β (pro další informace se podívejte například do Cook, D.N. a další., Science, 1995, 269, 1583; Tumpey, T.M., a další , J. Virology, 1998, 72,3705).Výrazně zvýšená exprese pro MIPy la/β byla také pozorována u pacientů trpících chronickými zánětlivými onemocněními plic (podrobnosti najdete v: Standiford, T.J., a další, J. Immunol. , 1993, 151, 2852) , u pacientů s hypersensitivní pneumonitidou (pro další informaci se podívejte do: Denis, M., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, 151, 164), u pacientů s revmatickou artritidou (podrobnosti najdete například v literárním odkaze: Koch, A.E., a další, J. Clin. Invest., 1994, 93, 921), u pacientů s infekční meningitidou (Lahrtz, F., a další, J. Neuroimmunol., 1998, 85, 33 ) a u pacientů s chronickým zánětem svalů (reference týkající se daného přikladu je například : Adams, E.M., a další, Proč. Assoc. Am. Physicians, 1997, 109, 275). Všechny tyto studie ukazují, že MIP-Ια/β je hluboce zapojen v lokálním nashromáždění různých subtypů leukocytů a při iniciaci, průběhu a vývoji choroby ústící do zánětlivé odpovědi.

y

MCP-1 (také znám pod zkratkou MCAF, což je zkratka pro makrofágový chemotaktický a aktivujícíc faktor nebo JE) je CC chemokin produkovaný monocyty /makrofágy, buňkami hladkého svalstva, fibroblasty a cévními endotelovými buňkami/ a způsobuje buněčnou migraci a buněčnou adhezi monocytů (na podrobnosti se lze podívat například do: Valente, A. J., a další, Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K., a další , J. Exp. Med., 1989, 169, 1985; Yoshimura, T., a další., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B.J., a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B.J.,a další, Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., a další, J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K.,a další, J. Immunol., 1994, 153,4721), paměťových T lymfocytů (na podrobnosti se lze podívat například do: Carr, M.W., a další , Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652, Loetscher, P., a další , FASEB J., 1999, 8, 1055) a přirozených buněčných zabijáků (natural killer cells) (na podrobnosti se lze podívat například do: Loetscher, P. , a další , J. Immunol., 1996,156, 322 ; Allavena, P., a další , Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233), dále také zprostředkuje uvolnění histaminu basofily (na podrobnosti se lze podívat například do: Alam, R., a další, J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S.C., a další, J.

Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., a další, J. Exp. Med., 1992, 175, 489).

····

-4- ··.....

Co více, vysoká exprese MCP-1 se také uvádí u nemocí, kde akumulace monocytů /makrofágů a/nebo buněk/ se považuje za důležitou ve spojitosti s iniciací nebo vývojem nemocí, jako je ateroskleróza (na podrobnosti se lze podívat například do: Hayes, I.M., a další, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M., a další, Hum. Pathol. , 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 5252; Nelken, N.A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121), revmatická artritida (na podrobnosti se lze podívat například do: Koch, A.E., a další, J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, T., a další, Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E., a další, Clin. Exp. Immunol., 101, 398), nefritida (na podrobnosti se lze podívat například do: Noris, M., a další., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T.,a další, Kidney Int., 1996, 49, 761; Gesualdo, L., a další, Kidney Int., 1997, 51, 155), nephropatie (pro podrobnosti se lze podívat například do: Saitoh, A., a další, J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokoyama, H., a další, J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493), pulmonární fibrosa, pulmonární sarcoidosa (na podrobnosti se lze podívat například do: Sugiyama, Y. ,a další , ·<

Internal-Medicine, 1997, 36, 856), astma (na podrobnosti se lze podívat například do: Karina, M., a další, J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 259; Stephene, T.H., Am. J. Respir. Crit. Care Med.,

1997, 15 156, 1377; Sousa, A.R., a další, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142), skleróza multiplex (pro podrobnosti se lze podívat například do: McManus, C., a další, J. Neuroimmunol.,

1998, 86, 20), psoriáza (pro podrobnosti se lze podívat například do: Gillitzer, R., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127), zánětlivá nemoc střev (pro podrobnosti se lze podívat například do: Grimm, M.C., a další , J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H. C., a další, Gastroenterology,1995, 106, 40), myokardititida (pro podrobnosti se lze podívat například do: Seino, Y., a další, Cytokine, 1995, 7, 301), endometrióza (pro podrobnosti se lze podívat například do: Jolicoeur, C., a další, Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), intraperitoneální adhese (pro podrobnosti se lze podívaťnapříklad do: Zeyneloglu, H.B., a další, Human Reproduction, 1998, 13, 1194), selhání srdce městnáním (pro podrobnosti se lze podívat například do: Aurust, P., a další , Circulation, 1998, 97, 1136), chronické nemoci jater (pro podrobnosti se lze podívat například do: Marra, F., a další, Am. J. Pathol., 1998, 152, 423), virová meningitida (pro podrobnosti se lze podívat například do: Lahrtz, F., a další, Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484 ) , Kawasakiho nemoc (pro podrobnosti se lze podívat například do: Wong, M. ; a další , J. Rheumatol., 1997, 24, 1179) a sepse (pro podrobnosti se lze podívat například do: Salkowski, C.A.; a další, Infect. Immun., 1998, 66, 3569). Co více, protilátka generovaná proti MCP-1 vykazuje u zvířecích modelů terapeutické účinky v případě revmatické artritidy (pro podrobnosti se lze podívat například do: Schimmer, R. C., a další, J. Immunol. , 1998, 160, 1466; Schrier, D. J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H. a další, J. Pathol, 1997, 182, 106), sklerózy multiplex (pro podrobnosti se lze podívat například do: Karpus, W. J., a další, J. Leukoc. Biol., 1997,62, 681), nefritidy (pro podrobnosti se lze podívat například do: Lloyd, C.M., a další, J.

-5> · · ' ·· ·»

Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada, T., a další, FASEB I, 1996, 10, 1418), astma (pro podrobnosti se lze podívat například do: Gonzalo, J.A., a další , J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N.W., J. Immunol., 1997, 158, 4398), arterosklerózy (pro podrobnosti se lze podívat například do: Guzman, L.A., a další, Circulation, 1993, 88 (dodatek), 1-371), opožděného typu hypersensitivity (na podrobnosti se lze podívat například do: Rand, M.L., a další, Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), plicní hypertenze (na podrobnosti se lze podívat například do: Kimura, H., a další, Lab. Invest., 1998, 78, 571) a intraperitoneální adheze (na podrobnosti se lze podívat například do: Zeyneloglu, H.B., et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438). O peptidovém antagonistovi MCP-1, nazvaném MCP-1(976) je známo, že v myším modelu inhibuje artritidu (na podrobnosti se lze podívat například do: Gong, J.-H., J. Exp. Med. , 1997, 186, 131) , stejně tak bylo prokázáno ve studiích s MCP-1deficientními myšmi, že MCP-1 je in vivo nezbytný pro získávání monocytů ( Lu,B., a další, J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L., a další, Moll. Cell, 1998, 2, 275).

Tato data naznačují, že chemokiny, jako je ΜΠΜα a MCP-1 přitahují monocyty a lymfocyty do míst nemocí a zprostředkovávají jejich aktivaci. Tak se obě látky zapojují do iniciace, průběhu a vývoje nemocí, při kterých dochází k velkému zapojení monocytů a lymfocytů, jako je arteroskleróza, revmatipká arttritida, lupénka, astma, ulcerózní kolitida, nefritida (nefropatie), skleróza multiplex, plicní fíbróza, myokardititida, žloutenka, pankreatititda, sarkoidóza, Crohnova nemoc, endometrióza, selhání srdeční činnosti z městnání, virová meningitida, mozkové příhody, neuropatie, Kawasakiho nemoc a sepse, (pro podrobnosti se lze podívat například do: Rovin, B.H., a další., Am. J. Kidney.Dis., 1998, 31, 1065; Lloyd, C., a další, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281: Conti, P., a další, Allergy and Asthma Proč., 1998, 19, 121; Ransohoff, R.M., a další, Trends Neurosci., 1998, 21, 154; MacDermott, R.P., a další, Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54). Proto léčiva, která by inhibovala aktivaci chemokinů v cílových buňkách, by byla terapeuticky účinná a mohla by se užívat i jako prevence.

Byly klonovány geny kódující receptory pro specifické chemokiny a bylo zjištěno, že tyto receptory jsou totožné se sedmi G protein vázajícími transmembránovými receptory přítomnými v různých populacích lymfocytů. Doposud bylo identifikováno přinejmenším pět CXC chemokinových receptorů (CXCR1-CXCR5) a osm CC chemokinových receptorů (CCR1-CCR8). Například IL-8 je ligandem pro CXCR1 a CXCR2, ΜΙΡ-Ια je ligandem pro CCR1 a CCR5 a MCP-1 je ligandem pro CCR2A a CCR2B (pro další informace se podívejte například do: Holmes, W.E., a další, Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy P.M., a další, Science, 253, 1280-1283; Neote, K. a další, Cell, 1993, 72, 415-425; Charo, I.F., a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yamagami, S.,a další, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C., a další, The Journal of Biological ·· ···· ·· ····

• · · · • · · · ·· ··

Vynález se dále vztahuje k navržení způsobu léčby nemocí, pro které je vazba chemokinů jako jsou ΜΙΡ-Ια a/ nebo MCP-1 k receptorům na cílových buňkách jednou z jejich příčin.

Výsledkem intenzivního studia odborníků předkládajících tento vynález je, že objevili derivát cyklických aminů, který má arylalkylovou skupinu, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl vzniklou

Cj - C₆ adicí alkylové skupiny nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl vzniklou adicí kyseliny, který se vyznačuje vynikající aktivitou inhibovat vazbu chemokinů jako jsou ΜΙΡ-Ια a/ nebo MCP-1 ajim podobných k receptorům cílových buněk, což bylo hlavním cílem vynálezu.

Předmětem vynálezu je sloučenina, jejíž obecný vzorec I je uveden níže:

_R1 /(^CH2)ki O R⁴ >-(C H₂) - Ν V-(C H₂)„-N-Č -(C H₂)p—[-(C H₂)_q-G- R⁶

R² (CH,)/ R³ R⁵ (I) její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Cr, alkylové skupiny ktéto sloučenině, kde R¹ je fenylová skupina, C3 - Cg cykloalkylová skupina, nebo aromatická heterocyklická skupina mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující kyslíkový atom, sírový atom a dusíkový atom, nebo kombinací těchto tak, aby se tvořil kondensovaný kruh, a dále fenylová skupina, C3 - Cg cykloalkylová skupina, aromatická heterocyklická skupina nebo kondenzovaný kruh jsou substituovány jedním nebo více atomy halogenů, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, Cj - alkylovou skupinou, C3 - Cg cykloalkylovou skupinou, C₂ - C₆ alkenylovou skupinou, Cj - C₆ alkoxylovou skupinou, C_t - C₆alkylthioskupinou, C3 - C₅ alkylenovou skupinou, C₂ - C₄ alkylenoxyskuplinou, Ci - C₃alkylendioxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskuplinou, fenylthio skupinou, benzylovou skupinou, benzyloxyskuplinou, benzylaminoskupinou, C₂ - C₇ alkanoylovou skupinou, C₂ - C₇alkoxykarbonylovou skupinou, C₂ - C₇ aíkanoyloxyskupinou, C₂ - C₇ alkanoylaminoskupinou, C₃ - C₇N-alkylkarbamoylovou skupinou, C₄ - CgN-cykloalkylkarbamoylovou skupinou, Ci - Cr alkylsulfonylovou skupinou, C₃ - C3 (alkoxykarbonyl)methylovou skupinou, N-fenylkarbamoylovou skupinou, piperidinkarbonylovou skupinou, morfolinkarbonylovou skupinou, 1-pyrolidinylkarbonylovou skupinou, bivalentní skupinou reprezentovanou vzorcem: - NH(C=O)O-, bivalentní skupinou reprezentovanou vzorcem: -NH(C=S)O-, aminoskupinou, mono (Cj - C₆alkyl)aminoskupinou, či di(Cj - C₆ alkyl)amino skupinou, je-li substituentem fenylová skupina, C₃ - Cg ·· ··· ·

Chemistry, 1995, 270, 16491-16499, Power, C.A., a další, J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M.. a daslší, Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P.M., Annual Review of Immunology, 1999, 12, 592-633). Bylo prokázáno, že v CCRl-defícientních myších je zánět plic a tvorba granulonů potlačena (další informace lze nalézt v: Gao, J.L., a další, J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C., a další, J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022). Dále také bylo prokázáno, že pomnožení makrofágů a tvorba arterosklerotických leží u CCR2-deficientnich myší klesá (Boring, L., a další, Nátuře, 1998, 394, 894; Kuziel, W.A., a další, Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 1997, 99, 12053; Kurihara, T., a další, J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L., a další, J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552). Proto tedy sloučeninu, která inhibuje vazbu chemokinů jako je ΜΙΡ-Ια nebo MCP-1 k těmto receptorům, to znamená antagonistů receptoru, by bylo možno využít jako lék, který inhibuje aktivitu chemokinů jako je ΜΙΡ-Ια nebo MCP-1 v cílových buňkách. Ale doposud nejsou známa žádná léčiva s těmito efekty.

Deriváty cyklických aminů, které jsou předmětem vynálezu, jsou zcela novým přístupem k řešení dané problematiky. Dříve bylo popsáno, že deriváty difenylmetanu (W09729325; Hesselgesser, J., a další, J. Biol. Chem., 1998, 273, 15687), deriváty piperidinu (JP9-249566), deriváty imidazobenzodiazepinu (JP9-249570), deriváty benzazocinu (JP9-255572), tricyklické sloučeniny s cyklickou aminoskupinou (W09804559), deriváty fenothiazinu (Bright, C., a další, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, B, 771), deriváty piperazinu (WO9744329), deriváty benzimidazolu (W09B06703), analogy distamycinu (Howard, O.M.Z., a další, J. Med. Chem., 1998, 41, 2184), deriváty bis-akridinu (W09830218), spiro-substituované azacykly (W09825604; W09825605), substituované aryl piperaziny (W09825617), deriváty aminochinolinu (Y709827815), deriváty 3arylpiperidinu (W09831364), deriváty amidů kyseliny kapronové (W09838167) a další malé molekuly (W09744329; W09802151; W09804554) mají antagonistické aktivity vzhledem k chemokinovým receptorům, jako jsou CXCR1, CXCR4, CCR1, CCR2, CCR3 a CCR5. Avšak tyto sloučeniny se liší od sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu

Vynálež popisuje nízko molekulární sloučeninu, která inhibuje vazbu chemokinů jako jsou ΜΙΡ-Ια a/ nebo MCP-1 k jejich receptorům na cílových buňkách.

Vynález dále popisuje způsob inhibice vazby chemokinů jako jsou ΜΙΡ-Ια a/ nebo MCP-1 k receptorům na cílových buňkách a jejich vliv na cílové buňky.

• ·

• · to · • · • · cykloalkylová skupina, aromatická heterocyklická skupina nebo je kondenzovaný kruh opticky substituovaný jedním nebo více halogenovými atomy,hydroxlovou skupinou , aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, C) - Cg alkylovou skupinou nebo , Ci - C(, alkoxyskupinou;

R² je vodíkový atom, Ci - Cg alkylová skupina, C₂ - C7 alkoxykarbamoylová skupina, hydroxylová skupina nebo fenylová skupina, kde Ci - Cg alkylová nebo fenylová skupina je substituována jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxyskupinou, Ci - C(, alkylovou skupinou nebo Ci - Cé alkoxylovou skupinou, kde je-li j = 0, R² není hydroxylová skupina;

j reprezentuje celé číslo od 0 do 2; k reprezentuje celé číslo od 0 do 2; m reprezentuje celé číslo od 2 do 4; n reprezentuje 0 nebo 1;

R³ je vodíkový atom nebo C| - Cg alkylová skupina opticky substituovaná jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, z nichž každá je substituovaná jedním nebo více halogenovými atomy, Ci - Cg alkylovou skupinou nebo Ci - Cg alkoxylovou skupinou;

R⁴ a R⁵ mohou být buď totožné, nebo každý jiný a může to být vodíkový atom, hydroxyskupina , fenylová skupina, nebo Ci - Cé alkylová skupina, ve které je Ci - Cg alkylová skupina opticky substituována jedním nebo více halogenovými atomy, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, Ci - Cg alkylovou skupinou, C3 - C3 cykloalkylovou skupinou, C₂ - Có alkenylovou skupinou, Ci - Cg alkoxylovou skupinou, Ci - Cg alkylthioskupinou , C3 - C5 alkylenovou skupinou, C₂ -C4 alkylenoxy-skupinou, Ci - C3 alkylendioxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou, benzylovou skupinou, benzyloxyskupinou , benzylaminoskupinou, C₂ -C7 alkanoyl skupinou, C₂ - C7 alkoxykarbonyl skupinou, C₂ - C7 alkanoyloxyskuplinou, C₂ - C7 alkanoylaminoskupinou, C3- C₇ Nalkylkarbamoylovou skupinou, C4 - C9 N-cykloalkylkarbamoylovou skupinou, Ci - Cg alkylsulfonylovou skupinou, C3 - C₈ (alkoxykarbonyl)methylovou skupinou, N-fenylkarbamoylovou skupinou, piperidinkarbonylovou skupinou, morfolinkarbonylovou skupinou, 1pyrolidinylkarbonylovou skupinou, bivalentní skupinou reprezentovanou vzorcem: -NH(C=O)O-, bivalentní skupinou reprezentovanou vzorcem: -NH(C=S)O-, aminoskupinou, mono(Ci - Cg alkyl)amino skupinou, či di(C 1 - Cg alkyl)aminoskupinou, je substituentem fenylová skupina, C3 - C₈cykloalkylová skupina, aromatická heterocyklická skupina nebo kondenzovaný kruh případně substituovaný jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou , aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, Ci - Cg alkylovou skupinou nebo, Ci - Cg alkoxyskupinou;

tt· | · * » · · • · i • · · · ·♦ ♦· tt ♦ ··· • tt · · • · · !

> · * í b · · ;

» · · <

·· ··

R² je vodíkový atom, Cj - C₆ alkylová skupina, C2 - C₇ alkoxykarbamoylová skupina, hydroxylová skupina nebo fenylová skupina, kde Ci - Có alkylová nebo fenylová skupina je substituována jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxyskupinou, Ci - Ce alkylovou skupinou nebo Ci - Có alkoxylovou skupinou, kde je-li j = 0, R² není hydroxylová skupina;

j reprezentuje celé číslo od 0 do 2;

k reprezentuje celé číslo od 0 do 2; m reprezentuje celé číslo od 2 do 4; n reprezentuje 0 nebo 1;

R³ je vodíkový atom nebo Ci - Ce alkylová skupina případně substituovaná jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, z nichž každá je substituovaná jedním nebo více halogenovými atomy, Ci - Cé alkylovou skupinou nebo Ci - Có alkoxylovou skupinou;

R⁴ a R⁵ mohou být buď totožné, nebo každý jiný a může to být vodíkový atom, hydroxylová skupina , fenylová skupina, nebo Ci - Có alkylová skupina, ve které je Ci - Có alkylová skupina případně substituovaná jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, guanidinovou skupinou, C3 - Cg cykloalkylovou skupinou , Ci - Có alkoxylovou skupinou, Ci - Có alkylthioskupinou, fenylovou skupinou, která může být substituována jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, Ci - Có alkoxylovou skupinou nebo benzyloxyskuplinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, C2 - C₇ alkanoylovou skupinou, C2 - C₇ alkoxykarbamoylovou skupinou , C2 -C₇ alkanoyloxyskupinou, C2 - C₇alkanoylamino- skupinou, C₂ - C₇ N-alkylkarbamoylovou skupinou C2 - C₇ alkylsulfonyl skupinou , aminoskupinou, mono(Ci - Có alkyl)aminoskupinou, či di(Ci - Có alkyl)aminoskupinou nebo aromatickou heterocyklickou skupinou, mající jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, atomu síry a dusíkového atomu, nebo z kombinace předchozích a lze ji případně kondenzovat s benzenovým kruhem, či R⁴ a R⁵ tvoří dohromady tří až šestičlenný cyklický uhlovodík;

p reprezentuje 0 nebo 1; q reprezentuje 0 nebo 1;

G je skupina reprezentovaná -CO-, -SO-, -CO-O-, NR-CO-, -CO-NR⁷-, -NH-CO-NH-, -NHCS-NH-,-NR⁷-SO₂-,-SO₂-NR⁷-,-NH-CO-O-nebo -O-CO-NH-, kde R⁷ je vodíkový atom nebo Ci. 7 5

- Có alkylová skupina, nebo R dohromady s R reprezentují C₂- C5 alkylenovou skupinu.

• *

4* *

·· ·

· ·

· 9 9 9 9 • ·

R⁶ je fenylová skupina, C3 - Cg cykloalkylová skupina, C3 - C₈ cykloalkenylová skupina, benzylová skupina, nebo aromatická heterocyklická sloučenina mající jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, atomu síry a dusíkového atomu nebo z kombinace předchozích a ve kterých fenyl, benzyl nebo aromatický heterocyklus jsou kondenzovány s benzenovým kruhem, či aromatickou hetrocyklickou skupinou mající jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, atomu síry a dusíkového atomu nebo z kombinace předchozích, tak aby tvořily kondenzovaný kruh, kde fenylová skupina, C3 - Cg cykloalkylová skupina, C3 - C₈ cykloalkenylová skupina, benzylová skupina, nebo aromatická heterocyklická skupina, nebo kondenzovaný kruh mohou být substituovány jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, merkapto-skupinou, kyanoskupinou , nitroskupinou, thiokyanátovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, Ci - Cé alkylovou skupinou, C3 - Cg cykloalkylovou skupinou, C2 - Cé alkenylovou skupinou, Ci - Cé alkoxylovou skupinou, C3 - Cg cykloalkoxylovou skupinou, Cj - Ce alkylthioskupinou, Cj - C3 alkylendioxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylaminoskupinou, benzylovou skupinou, benzoylovou skupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, 3-fenylureidoskupinou, C2 -C7 alkanoylovou skupinou, C2 -C7 alkoxykarbonylovou skupinou, C2 -C7 alkanoyloxyskupinou, C2 -C7 alkanoylaminoskupinou, C2 -C7 N-alkylkarbamoylovou skupinou, Ci -Ce alkylsulfonylovou skupinou, fenylkarbamoylovou skupinou, N,N-di(Ci - Ce alkyl)sulfamoylovou skupinou, či aminoskupinou, mono(Ci - Ce alkyl)aminoskupinou, di(Ci - Ce alkyl)aminoskupinou, benzylaminoskupinou, C2 - C7 (alkoxykarbonyl)aminoskupinou, Ci - Ce (alkylsulfonyl)aminoskupinou nebo bis(Ci - Ce alkylsulfonyl)aminoskupinou, kde substituentem pro fenylovou skupinu, C3 - Cg cykloalkylovou skupinu, C3 - Cg cykloalkenylovou skupinu, benzylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh může být jeden nebo více atomů halogenů, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, trifluormethylová skupina, Ci - Cg alkylová skupina nebo,

Ci - Cg alkoxyskupina, Cj - Cg alkylthioskupina, mono(Ci - Cg alkyl)amino skupina nebo di(Ci -Cg alkyl)aminoskupina za podmínky, že rovná-li se k = 2, m = 2, n = 0 a R¹ je nesubstituovaná fenylová skupina, potom:

Ci - Cg alkylová skupina je substituentem pro fenylovou skupinu, C3 - Cg cykloalkylová skupina, C3 - Cg cykloalkenylová skupinu, benzylová skupina, aromatická heterocyklická skupina nebo kondenzovaný kruh v R⁶ není substituovaný aminoskupinou a R⁶ není benzylová skupina.

Vynález dále popisuje způsob inhibice vazby chemokinu k receptoru cílové buňky nebo jeho působení na cílové buňky za použití farmaceutického přípravku obsahujícího terapeuticky účinné • 4 ·* ···· «4

4 ·

·· ····

4* množství sloučeniny reprezentované výše uvedeným vzorcem I, farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny vzniklou adicí kyseliny nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny vzniklou adicí Ci-Có alkylu.

Sloučenina reprezentovaná vzorcem I uvedeným výše aktivně inhibuje vazbu chemokinů jako je ΜΙΡ-Ια a /nebo MCP-1 a podobných k receptoru cílové buňky a dále aktivně inhibuje fyziologické projevy buněk, které jsou způsobeny chemokiny jako jsou MIP-la a/nebo MCP-1 a jim .podobných.

Ve výše zmíněném vzorci I, kde R¹ je fenylová skupina, C3 - Cg cykloalkylové skupina nebo aromatická heterocyklická skupina mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, atomu síry a dusíkového atomu, nebo z kombinace předchozích a ve kterých fenyl nebo aromatická heterocyklická skupina jsou kondenzovány s benzenovým kruhem, či aromatickou hetrocyklickou skupinou mající jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, atomu síry a dusíkového atomu nebo z kombinace předchozích tak, aby tvořily kondenzovaný kruh, kde fenylová skupina, C3 - Cg cykloalkylové skupina, aromatická heterocyklická skupina nebo kondenzovaný kruh mohou být substituovány jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, Ci - Cé alkylovou skupinou, C3 - Cg cykloalkoxylovou skupinou, C₂ - Có, alkenylovou skupinou, Cl - Có alkylthioskupinou, C3 - C5 alkylenovou skupinou, C₂ - C₄ alkylenoxyskuplinou, CiC3 alkylendioxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxy- skupinou, fenylthioskupinou, benzylovou skupinou, benzyloxyskupinou, C₂ - C7 alkanoylovou skupinou, C₂ - C7 alkoxykarbonylovou skupinou, C₂ - C7 alkanoyloxyskupinou, C₂ -C7 alkanoylaminoskupinou, C₂ - C7 Nalkylkarbamoylovou skupinou, C₄ - C9 N-cykloalkylkarbamoylovou skupinou, Ci alkylsulfonylovou skupinou, C3 - Cg (alkoxykarbonyl)methylovou skupinou, N-fenylkarbamoylovou skupinou, pyperidinkarbonylovou skupinou, morfolinkarbonylovou skupinou, 1-pyrolidinkarbonylovou skupinou, bivalentní skupinou reprezentovanou vzorcem: -NH(C=S)O-, aminoskupinou, mono(Ci - Cf, alkyljaminoskupinou, nebo di(Ci - Có alkyl)aminoskupinou.

C3 - Cg cykloalkylová skupina pro R¹ znamená cyklickou alkylovou skupinu jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, specificky zahrnující cyklopropylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu.

V aromatické heterocyklické skupině mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, atomu síry a dusíkového atomu nebo z kombinace předchozích, je pro R¹specifická například thienylová, furylová, pyrolilová, imidazolylová, pyrazolylová, .Oxazolylová, isooxazylová, thiazolylová, isothiazolylpyridylová, pyrimidinylová, triazinylová, triazolylová, • · · · • · · • · <

12?

oxidiazolylová (furazanylová), thiadizolylová skupina a další, výhodné provedení zahrnuje thienylovou, íurylovou, pyrolylovou, izoxazolylovou a pyridylovou skupinu.

Kondenzovaný kruh v R¹ znamená kruh získaný kondenzací s benzenovým kruhem nebo aromatickou heterocyklickou skupinou mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, atomu síry a dusíkového atomu zfenylové skupiny nebo z aromatické hetrocyklické sloučeniny mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, atomu síry a /nebo dusíkového atomu, na všech možných místech, například vhodné a specifické jsou naftylová, indolylová, benzofuranylová, benzothienylová, chinolylová, benzimidazolylová, benzoxazylová, benztriazolylová, benzoxadiazolylová benzfurazanylová a benzothiazolylová skupina.

Mezi výše jmenovanými se jeví zvláště výhodné pro R¹ specifické užití fenylové a isoxazolylové skupiny .

Halogenový atom jako substituent pro fenylovou skupinu, C3- Cg cykloalkylovou skupinu, .aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh vR¹ představuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu , ve výhodném provedení atom fluoru, chloru a bromu.

Ci - Có alkylová skupina jako substituent pro R¹ znamená přímý nebo větvený řetězec Ci - C₆alkylových skupin jako jsou : methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, isopentyl neopentyl, terc-pentyl, isohexyl, 2-methylpentyl, 1-ethylbutyl, ve zvláště výhodném provedení se specificky užívají především methylové, ethylové, propylové a isopropylové skupiny.

C 3- Ce cykloalkylová skupina jako substituent pro R'je definovaná stejně, jako výše zmíněná C3- Cg cykloalkylová skupina pro R¹, stejné příklady jsou ve výčtu pro výhodné užtití.

C₂ - Có alkenylová skupina jako substituent pro R¹ znamená přímý nebo větvený řetězec C2-C6 alkylových skupin jako jsou: vynyl, alyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-l-propenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 4-methyl-3-pentenyl a další, ve výhodném provedení vynálezu jsou to vinylová a 2-methyl-l-propenylová skupina.

Ci- Có alkoxylová skupina jako substituent pro R¹ znamená skupinu sestávající ze skupin již dříve zmíněných Cj - Cg alkylových a oxyskupin, ve výhodném provedení například metoxy a etoxyskupina.

Ci - Có alkylthioskupina jako substituent pro R¹ znamená skupinu sestávající ze skupin již dříve zmíněných Ci - Cg alkylových a thioskupin, ve výhodném provedení například methylthio a ethylthioskupina.

C3 - C5 alkylenová skupina jako substituent pro R¹ znamená C3 - C5 bivalentní alkylenovou skupinu jako je trimethylen, tetramethylen, pentamethylen a 1-methyltrimethylen, ve výhodném uspořádání trimethylenová a tetramethylenová skupina.

C2 - C4 alkylenoxylová skupina jako substituent pro R¹ znamená skupinu sestávající ze skupin již dříve zmíněných pro C2- C4 bivalentní alkylenové skupiny a oxyskupiny jako jsou ethylenoxy (-CH2 CH2O-), trimethylenoxy (-CH2 CH2 CH2O-), tetramethylenoxy (-CH2 CH2 CH2 CH2O-) a 1,1-dimethylethylenoxy (-CH2 QCthhO-) skupiny, ve výhodnémm provedení ethylenoxy a trimethylenoxy.

Ci- C3 alkylendioxyskupina jako substituent pro R¹ znamená skupinu sestávající ze skupin

Ci- -C3 bivalentní ch alkylenových skupin a dvou oxyskuplin jako je methylendioxy (-OCH2O-), ethylendioxy (-OCH2CH2O-), trimethylendioxy (-OCH2CH2CH2O-) a propylendioxy (-OCH2CH(CH3)O-) skupiny. Ve výhodném provedení se specificky využívají například methylendioxy a ethylendioxyskupiny.

C2 - C7 alkanoylová skupina jako substituent pro R¹ znamená přímý nebo větvený řetězec

C2 - C7 alkanoylových skupin jako jsou: acethyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, isobutyryl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, pivaloyl, 4-methylpentanoyl, 3,3-dimethylbutanoyl, 5-methylhexanoyl a další obdobné, kde se ve výhodném provedení vynálezu používá acetylová skupina.

C2 -C7 alkoxykarbonylová skupina jako substituent pro R¹ znamená skupinu sestávající ze skupin již dříve zmíněných pro Cr Cé alkoxylovou skupinu a karbonylovou skupinu, ve zvláště výhodném provedení vynálezu se používá metoxykarbonylová a etoxykarbonylová skupina.

C2 -C7 alkanoyloxyskupina jako substituent pro R^l znamená skupinu sestávající ze skupin již dříve zmíněných pro C2- C7 alkanoylovou skupinu a oxyskupinu, ve zvláště výhodném provedení vynálezu se používá acethyloxyskupina.

C2 -C7 alkanoylaminoskupina jako substituent pro R¹ znamená skupinu sestávající ze skupin již dříve zmíněných pro C2- C7 alkanoylovou skupinu a aminoskupinu, ve zvláště výhodném provedení vynálezu se používá acetylaminoskupina.

C2 -C7 N-alkylkarbamoylová skupina jako substituent pro R¹ znamená skupinu sestávající ze skupin již dříve zmíněných pro Ci- C₍₎ alkylové skupiny a karbamoylové skupiny, ve zvláště výhodném provedení vynálezu se používá N-methylkarbamoylová a N-ethylkarbamoylová skupina.

• · · · • · ·· ·· • · ¹

14..·

C₂ - C7 N-alkylkarbamoylová skupina jako substituent pro R¹ znamená skupinu sestávající ze skupiny již dříve zmíněné pro Ci- Ce alkylovou skupinu a karbamoylové skupiny, ve zvláště výhodném provedení vynálezu se používá N-methylkarbamoylová a N-ethylkarbamoylová skupina.

C₄ - C9 N-cykloalkylkarbamoylová skupina jako substituent pro R¹ znamená skupinu sestávající ze skupiny již dříve zmíněné pro C3- Cg cykloalkylové skupiny a karbamoylové skupiny, ve zvláště výhodném provedení vynálezu se používá N-cyklopentylkarbamoylová a N-cyklohexylkarbamoylová skupina.

Ci - Cg alkylsulfonylová skupina jako substituent pro R¹ znamená skupinu sestávající ze skupin již dříve zmíněných C) - Cg alkylových a sulfonylových skupin, ve výhodném provedení například methylsulfonylová skupina.

C3 - Cg (alkoxykabonyl)methylová skupina jako substituent pro R¹ znamená skupinu sestávající ze skupin již dříve zmíněných pro C₂- C7 alkoxylkarbonylovou skupinu a methylovou skupinu, ve zvláště výhodném provedení vynálezu se používá (metoxykarbonyl)methylová a (etoxykarbonyl)methylová skupina.

mono(Ci - C6 alkyl)aminoskupina jako substituent pro R¹ znamená aminoskupinu substituovanou jednou z již dříve zmíněných Ci - Cg alkylových skupin, ve výhodném provedení například methylamino a ethylamino skupinu.

di(Ci - Cg alkyljaminoskupina jako substituent pro R¹ znamená aminoskupinu substituovanou dvěma stejnými nebo rozdílnými Ci - Cg alkylovými skupinami, které byly již dříve zmíněny, ve výhodném provedení například dimethylamino a diethylamino a N-ethyl-N-methylaminoskupinu.

Mezi uvedenými skupinami se s výhodou používají následující skupiny jako substituenty pro fenylové skupiny, C3 - Cg cykloalkylové skupiny, aromatické heterocyklické skupiny nebo pro kondenzovaný kruh v R¹: hydroxyskupina, C] - Cg alkylová skupina,

C₂ - Cg alkenylová skupina, Cj - Cg alkoxylová skupina Ci - Cg alkylthioskupina, C₂ - C₄alkylenoxyskupina, methylendioxyskupina, N-fenylkarbamoylová skupina, aminoskupina a mono(C]-Cg alkyljaminoskupina a di(C 1 - Cg alkyljaminoskupina.

Mimoto, výše zmíněné substituenty fenylové, C3 - Cg cykloalkylové skupiny, aromatické heterocyklické skupiny nebo pro kondenzovaný kruh vR¹, jsou volitelně substituované jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou a trifluormethylovou skupinou,

Ci - Có alkylovou skupinou nebo Ci - Ce alkoxylovou skupinou. Halogenový atom, Ci - C₆ alkylová a Ci - Cď alkoxylová skupina jsou tytéž, které byly výše definovány jako substitutenty pro fenylovou ·· ···· • · ·· ·;.····· • · : · i í i · · · ·

A Γ* * * * .. · ·· ··

.. ·· ·· skupinu, C3 - Cg cykloalkylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh v R¹. Tytéž příklady lze považovat za příklady výhodného provedení vynálezu.

Ve výše uvedeném vzorci IR² reprezentuje vodíkový atom, Ci - Cg alkylovou skupinu,

C2 -C7 alkoxykarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, ve kterých

Ci - Cé alkylová nebo fenylová skupina jsou substituovány jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, Ci - Cé alkylovou skupinou nebo Ci - Cg alkoxylovou skupinou. Rovná-li se j = 0, potom R ² není hydroxyskupina.

Ci - Cg alkylová a C2 - C7 alkoxykarbonylová skupina jsou pro R tytéž, jako dříve uvedené substituenty pro fenylovou skupinu, C3 - Cg cykloalkylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh v R¹. Tytéž příklady lze považovat za příklady výhodného provedení vynálezu.

Halogenový atom, Cj - Cř alkylová a Ci - Cg alkoxylová skupina jako substituenty pro Ci - Cg alkylovou nebo fenylovou skupinu v R² jsou tytéž, jako byly výše definovány jako substitutenty pro fenylovou skupinu, C3 - Cg cykloalkylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh v R¹. Tytéž příklady lze považovat za příklady výhodného provedení vynálezu.

Nq zvláště výhodném provedení vynálezu se v R z uvedených substituentú preferuje užití vodíkového atomu.

Ve výše uvedeném vzorci I j reprezentuje celé číslo od 0 do 2. Ve zvláště výhodném provedení jej rovno 0.

Ve výše uvedeném vzorci I k reprezentuje celé číslo od 0 do 2 a m reprezentuje celé číslo od 2 do 4. Ve zvláště výhodném provedení vynálezu se používá dvakrát substituovaný pyrolidin, ve kterém kje 0 a mje rovno 3, dále třikrát substituovaný pyrolidin, ve kterém k = 1 a m = 2, nebo třikrát sustituovaný piperidin, ve kterém jek rovno 1 a m je rovno 3, či 4 krát substituovaný piperidin, kde kje rovno 2 a mje rovno 2, nebo třikrát substituovaný hexahydroazepin, kde k = 1 a m = 4.

Ve výše uvedeném vzorci I n reprezentuje 0 nebo 1.

Ve zvláště výhodném uspořádání vynálezu se užívají 3-amidopyrolidiny, kde kje 1, mje rovno 2 a je rovno 0 a dále 4-(amidomethyl)piperidiny, kde k = 2,m = 2an=l.

R³ ve výše uvedeném vzorci I reprezentuje vodíkový atom nebo Ci - Cg alkylovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, z nichž každá může být substituvána jedním nebo dvěma halogenovými atomy, hydroxyskupinou, Ci - Cg alkylovou skupinou nebo Ci - Cg alkoxylovou skupinou.

• · ·· ···· » · · • · · • · · ♦ • · · · ·· ·· ·« ·· • · <

Ci - Cé alkylová skupina je pro R³ taž, jako dříve uvedené substituenty pro fenylovou skupinu, C3 - Cs cykloalkylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh v R¹. Ve výhodném provedení vynálezu se používají přednostně methylová, ethylová a propylová skupina.

Halogenový atom, Ci - Ce alkylová a Q - Cg alkoxylová skupina jako substituenty pro fenylovou skupinu, která je substituentem pro Ci - Cg alkylovou skupinu v R jsou tytéž, jako byly výše definovány jako substitutenty pro fenylovou skupinu, C3 - Cg cykloalkylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh v R¹. Tytéž příklady lze považovat za příklady výhodného provedení vynálezu.

Ve výhodném uspořádám se z výše uvedených substituentů preferuje v R použití vodíkového atomu.

R⁴ a R⁵ ve výše uvedeném vzorci I a reprezentují dvě stejné nebo rozdílné skupiny, představované vodíkovým atomem, hydroxylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo Ci - Cg alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo dvěma halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, quanidinovou skupinou, C₃ - Cg cykloalkylovou skupinou, Cj - Cg alkoxylovou skupinou Cj-Cg alkylthioskupinou, fenylovou skupinou substituovanou jedním nebo dvěma halogenovými atomy, hydroxyskupinou, Ci - Cg alkylovou skupinou nebo Ci - Cg alkoxylovou skupinou, nebo bezyloxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, C2 - C7 alkanoylovou skupinou, C2 - C7 alkanoyloxyskupinou, C2- C7 alkanoylamino- skupinou, C2- C7 N-alkylkarbamoylovou skupinou,

Cj - Cg alkylsulfonylovou skupinou, aminoskupinou, mono(Ci - Cg alkyl)aminoskupinou, di(Ci - Ce alkyl)aminoskupinou nebo aromatickou hetrocyklickou skupinou mající jeden až tři „heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, atomu síry a dusíkového atomu, nebo z kombinace předchozích, který může být kondenzovaný s benzenovým kruhem, nebo R⁴ a R⁵ tvoří dohromady tří až šestičlenné cyklické uhlovodíky.

C) - Cg alkylová skupina je pro R⁴ a R⁵ taž, jako dříve uvedené substituenty pro fenylovou skupinu, C3 - Cg cykloalkylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh v R¹. Tytéž příklady lze považovat za příklady výhodného provedení vynálezu.

Halogenový atom, Ci - Cg alkoxylová a Ci - Cg alkylthioskupina, C2 - C7 alkanoylová skupina, C2 - C7 alkanoyloxyskupina, C2 - C7 alkanokarboxylová skupina C2 - C7 alkanoylaminoskupina,

C2- C7 N-alkylkarbamoylová skupina, Ci - Cg alkylsulfonylová skupina, aminoskupina, mono(Ci - Cg alkyl)aminoskupina, di(Ci - Cg alkyl)aminoskupina jako substituenty pro Cj - Cg alkylovou skupinu v *· ···· • · *

1?· ·

· «

• ·

R⁴ a R⁵ jsou tytéž, jako byly výše definovány jako substitutenty pro fenylovou skupinu, C3 - Cs cykloalkylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh vR¹. Tytéž příklady lze považovat za příklady výhodného provedení vynálezu.

C3 - C« cykloalkylová skupina a aromatická heterocyklická skupina mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, atomu síry a dusíkového atomu, nebo z kombinace předchozích jako substituenty pro Ci - Cé alkylovou skupinu v R⁴ a R⁵ jsou tytéž, jako byly výše definovány pro R¹. Tytéž příklady lze považovat za příklady výhodného provedení vynálezu.

Halogenový atom, Cj - C₆ alkylová skupina jako substituenty pro fenylovou skupinu, která je substituentem pro Ci - C(, alkylovou v R⁴ a R⁵ jsou tytéž, jako byly výše definovány jako substitutenty pro fenylovou skupinu, C3 - Cg cykloalkylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh v R¹. Tytéž příklady lze považovat za příklady výhodného provedení vynálezu.

Tří a šestičlenné kruhy sestávající z R⁴ a R⁵ a sousedního uhlíkatého atomu zahrnují cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan a cyklohexan.

Ve výhodném provedení vynálezu se jako R⁴ a R⁵ využívá vodíkového atomu a Ci - C<, alkylové skupiny.

Ve výše uvedeném vzorci I je G skupina reprezentovaná -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR⁷-CO-, -CO-NR⁷-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR⁷-SO₂-, -SO₂.NR⁷-, -NH-CO-O- nebo -O-CO-NH-, kdy <7

R je vodíkový atom C, - Cf, alkylová skupina, nebo R společně s R reprezentují C₂ - C5 alkylenovou skupinu.

Ve výše uvedeném vzorci -CO- znamená karbonylovou skupinu, -SO₂- sulfonylovou skupinu, -CS-thiokarbonylovou skupinu. Ve výhodném provedení je G skupina vybrána z těch, které jsou reprezentovány vzorci -NR⁷-CO- a -NH-CO-NH-.

Ci - Có alkylová skupiny jsou pro R⁷ tytéž, jako dříve uvedené substituenty pro fenylovou skupinu, C3 - Cg cykloalkylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh v R¹. Tytéž příklady lze považovat za příklady výhodného provedení vynálezu.

C₂- C5 alkylenové skupiny sestávající z R⁵ a R⁷ mají rovný či rozvětvený C₂ - C5 řetězec, jako je u methylenové, propylenové, trimethylenové, tetramethylenové,

1-methyltrimethylenové, pentamethylenové skupiny a dalších obdobných, ve výhodném provedení vhodné a specifické užití zahrnuje ethylenovou, trimethylenovou a tetramethylenovou skupinu.

Ve výhodném provedení se preferuje pro R⁷ vodíkový atom.

**· • to _ ·<» * · • t * * i · · » · »« ·* ¹ toto *·· «· »· • « · · • · · i • · ♦ · · • « · · ♦ · »»

R⁶ ve výše uvedeném vzorci I je reprezentován fenylovou skupinou, C3 - Cg cykloalkylovou skupinou, C3 - Cg cykloalkenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo aromatickou heterocyklickou skupinou mající jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, atomu síry a dusíkového atomu nebo z kombinace předchozích, V R⁶ fenylová a aromatická heterocyklická skupina mohou být spojeny s benzenovým kruhem nebo aromatickou heterocyklickou skupinou mající jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, atomu síry a dusíkového atomu nebo z kombinace předchozích za tvorby kondenzovaných kruhů.

C3 - Cg cykloalkylovou skupinu, C3 - Cg cykloalkenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu či kondenzované kruhy lze substituovat jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, thiokyanaotvou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, Ci - Có alkylovou skupinou, C3 - Cg cykloalkylovou skupinou, C₂ - Cg alkenylovou skupinou, Ci - Cg alkoxylovou skupinou, C3 - Cg cykloalkyoxyskuplinou, Ci - Cg alkylthioskupinou, Ci - C3 alkylendioxyskuplinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylaminoskupinou, benzylovou skupinou, benzoylovou skupinou, fenylsulfmylovou skupinou, 3-fenylureidoskupinou,

C₂ - C7 alkanoylovou skupinou, C₂ - C7 alkoxykarbonylovou skupinou, C₂ - C7 alkanoyloxyskuplinou, C₂ - C7 alkanoylovou skupinou,C₂ - C7 alkanoylaminoskupinou, C₂ - C7 N-alkylkarbamoylovou skupinou, Ci - Cg alkylsulfonylovou skupinou, fenylkarbamoylovou skupinou, N,N-di(Ci - Cg alkyl)sulfamoylovou skupinou, aminoskupinou, mono(Ci - Cg alkyl)aminoskupinou, di(C 1 - Cg alkyl)aminoskupinou, benzylaminoskupinou, C₂- C7 (alkoxykarbonyl)aminoskupinou,

Cí - Cg (alkylsulfonyl)aminoskupinou nebo bis(Ci - Cg alkylsulfonyl)aminoskupinou.

C3 - Cg cykloalkylová skupina a aromatická heterocyklická skupina mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, atomu síry a dusíkového atomu, nebo z kombinace předchozích a kondenzovaný kruh jsou tytéž, jako byly výše definovány pro R¹. Tytéž příklady sloučenin se uvádějí ve výhodném provedení vynálezu.

Halogenový atom, Ci - Cg alkylová skupina, C₂ - Cg alkenylová skupina, Ci - Cg alkoxylová skupina, Ci - Cď alkylthioskupina, Ci - C3 alkylendioxyskupina, C₂ - C7 alkanoylová skupina, C₂ - C7 alkoxykarbonylová skupina, C₂ - C7 alkanoyloxyskupina, C₂ - C7 alkanoylaminoskupina, C₂ - C7 N-alkylkarbamoylová skupina, Cí - Cg alkylsulfonylová skupina, mono(Ci - Cg alkyl)aminoskupina a di(Ci - Cg alkyl)aminoskupina jako substiuenty pro fenylovou skupinu, C3 - Cg cykloalkylovou skupinu, C3 - Cg cykloalkenylovou skupinu, benzylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh R⁶jsou definovány stejně jako shora zmíněné substituenty pro

fenylovou skupinu, C3 - Cg cykloalkylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh R¹, také stejné příklady sloučenin jsou uvedeny pro výhodné provedení vynálezu.

C3 - Cg cykloalkylová skupina jako substituent pro R⁶ je stejná, jako byla definována pro shora zmíněnou C₃ - Cg cykloalkylovou skupinu pro R¹, stejné příklady jsou také uvedeny v příkladech pro výhodné uspořádání vynálezu.

C3 - Cg cykloalkylová skupina jako substituent pro R⁶ znamená skupinu obsahující shora zmíněnou C3 - Cg cykloalkylovou skupinu a oxyskuplinu, ve výhodném uspořádání hlavně cyklopropyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina.

N,N-di(Ci - Ce alkyl)sulfamoylová skupina jako substituent R⁶ znamená sulfamoylovou skupinu substituovanou dvěma stejnými nebo rozdílnými Ci - Ce alkylovými skupinami zmíněnými shora, přednostně a výhodně hlavně například Ν,Ν-dimethylsulfamoylovou, N,N-diethylsulfamoylovou a N-ethyl-N-methylsulfamoylovou skupinou.

C2 - C7 (alkoxykarbonyl)aminoskupina jako substituent R⁶ znamená skupinu sestávající ze shora zmíněné C2 - C7 alkoxykarbonylové skupiny a aminoskupiny, ve výhodném provedení například (methylsulfonyl)aminoskupina.

bis (Ci - Ce alkylsulfonyl)aminoskupina. jako substituent R⁶ znamená aminoskupinu substituovanou dvěma stejnými nebo rozdílnými Ci - Ce alkylsulfonylovými skupinami zmíněnými shora, přednostně a výhodně například bis(methylsulfonyl)aminoskupinu.

Ve výhodném uspořádání jsou substituenty pro fenylovou skupinu, C3 - Cg cykloalkylovou skupinu, C3 - Cg cykloalkenylovou skupinu, benzylskupinu a aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh použity následně: halogenový atom, merkaptoskupina, nitroskupina, thiokyanatoskupina, trifluormethylová skupina, Ci - Ce alkylová skupina, Ci - Cé alkoxylová skupina, fenylová skupina, fenylsulfonylová skupina, C2 - C7 alkanoyl skupina nebo aminoskupina.

Mimoto mohou být výše uvedené substituenty fenylové skupiny, C3 - Cg cykloalkylová skupiny, C3 - Cg cykloalkenylová skupiny, benzylové skupiny, aromatické heterocyklická skupiny nebo kondenzovaného kruhu v R⁶ substituovány jedním nebo více halogenovými atomy, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, Ci - Ce alkylovou skupinou, Cj - Ce alkoxylovou skupinou, Ci - Ce alkylthioskupinou, mono(Ci - C₆alkyl)aminoskupinou.

Halogenový atom, Ci - C₆ alkylová skupina, Ci - C₆ alkoxylová skupina, Ci - C₆alkylthioskupina, mono(Ci - C₆ alkyl)aminoskupina nebo di(Ci - C₆ alkyl)aminoskupina jsou stejné, jaké byly definovány v předchozím textu jako substituenty fenylové skupiny, C3 - Cg cykloalkylová

skupiny, aromatické heterocyklické skupiny nebo kondenzovaného kruhu v R¹, a proto platí stejné příklady výhodného uspořádání vynálezu.

Sloučenina reprezentovaná vzorcem I, který je uveden v předchozím textu, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny k této sloučenině nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny vzniklá adicí Ci Cf, alkylové skupiny je využita k přípravě antagonisty receptorů pro chemokin. Ve vynálezu je definováno terapeuticky účinné množství sloučeniny a nosič/nebo rozpouštědlo použité k přípravě farmaceutického přípravku. Deriváty cyklických aminů reprezentované vzorcem I, jejich farmaceuticky přijatelné soli vzniklé adici kyseliny či Q - C(, alkylové skupiny mohou být podávány buď orálně či parenterálně, například intravenózně , subkutánně, perkutánně nebo intrarektálně.Orální administrace využívá přípravky ve formě tablet, pilulek, granulí, prášku, roztoku, suspenze, kapslí a tak dále.Tablety mohou být například připraveny z plnidla, jako je laktóza, škrob či krystalická celulóza; vazebného nosiče, jako je karboxymethylcelulóza, methylcelulóza a polyvinylpyrolidon; dezintegrátoru jako je alginát sodný, uhličitan sodný a lauiyl sulfát a další. Pilulky, prášek a granulované přípravky se připraví pomocí standardních metod pomocí činidel popsaných v předchozím odstavci. Roztok nebo suspenze může být připravena pomocí standardní metody využívající estery glycerinu, jako je trikaprilin a triacetin nebo alkoholů jako je ethanol. Kapsle lze připravit obalením granulí nebo prášku, či roztoku do želatiny, a podobně.Subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní injekce se připraví pomocí vodných či nevodných rozpouštědel. Vodný roztok například může obsahovat izotonický roztok chloridu sodného. Nevodné roztoky obsahují například propylenglykol, polyethylenglykol, olivový olej, ethyloleát, a další. Do roztoků jsou přidána antiseptika a stabilizátory. Pro injekční použití jsou sterilizovány pomocí filtrace přes bakteriální filtry nebo kombinací desinfektantů.Perkutanní administrace se děje ve formě mazání či krému, mast se připraví pomocí standardních metod za užití mastných olejů, jako je ricinový a olivový olej, vazelína. Krémy se připraví pomocí masných olejů nebo emulzních činidel, jako je diethylenglykol a sorbitanové estery mastných kyselin.Pro intrarektální administraci lze použít standardní metody přípravy čípků, jako jsou hladké želatinové kapsle, a tak podobně.eriváty cyklických aminů podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatekné soli vzniklé adicí kyseliny nebo Ci- Ce alkylové skupiny jsou administrovány v dávkách, které závisí na typu onemocnění, cestě administrace, věku a pohlaví pacienta, závažnosti onemocnění, ale v průměru se většinou pohybují v rozmezí 1 až 500mg/den na dospělého pacienta.

Příklady přípravy sloučenin cyklického aminu podle vzorce I zahrnující sloučeniny se všemi substituenty jsou uvedeny v následujících tabulkách 1,1 až 1.201.V tabulkách 1,1 - 1.201. použitý výraz chiralita znamená konfiguraci na asymetrickém uhlíku v cyklickém aminu. R znamená, že asymetrický uhlíkový atom má R konfiguraci, S znamená, že na asymetrickém uhlíkovém atomu je konfigurace S a znakem - je vyznačena existence racemické směsi, nebo to, že sloučenina nemá asymetrický uhlík v kruhu obsahujícím dusíkatý atom.

)· • · · · • · • · · ·

Tabulka 1.1 k m n chiralita

R³ • · ··· · ·· ·· • · · · • · · · • · · · (^{c H}2)p-Í~~(C H₂ b-G-R⁶R^{5 q} ct—^~^-ch₂Ct—^2^“^CH2 ^Ct-d^-CH₂“

Ct-^~^-CH₂α-θ-<;^Η2Ct-^—^-^CH2CmQ^“⁰^ ^CHO-^CH2ct-O^CH2Ct-^2^“^CH2

O

-ch₂-n-cCH'^CH2~ít^C“O

och₃

- ch₂-n-c-

och₃ • · · · · · ·· ····

Tabulka 1.2 > · · · · • · · · » · · · · · » · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · » · · · · '99 · · · ·· ··

O ci-OcHr 1 2 0 S H -ch^n-Ž-M ^{15 cf}-O ch₂- 12 0 S

-ch₂-n-c-^Qh

Cl

Cf—^~~^~ch₂- 12 0 S

H -CH₂-N-C-/~VoCH₃

Cf—^/~CH₂- 12 0 S

Cl

1-θ-Ο^Η212 0 S

H \=/

CHÁ >-CH₂- 12 0 S

C

Η-θ-^σΗ212 0 S

O cr4/-CH₂- 12 0 S ct-^-CH₂- 1 2 0 S

-ch₂-n-c-^^-cf₃

9999 ····

Tabulka 1.3 k m n chiralita

R³

99 « · 9 9

9. 9 9 9 9

·.',·· · · · • ’ ί 9 9 9 9 p1

Slouč.č. _o>~(CH₂)_rR²

-(CHjjXfCH^G-R⁶

R⁵ α-θ-0Η₂- 12 0 S

Ct—^~~^~ch₂- 12 0 S ^cí~O~ch₂- 1 2 0 S

Cl—Q-ch₂- 12 0 S chQ-CH₂- 12 0 S

Ch-^XcH₂- 12 0 S

Cf-<Q^-CH₂- 12 0 R ci~~^~~^~ch₂~ 12 0 R

CHQ-CH₂- 12 0 R

Cl—^~^CH₂- 12 0 R cr-Q CH₂- 12 0 R

CF_a

- ch₂- n-cΓ\

-CH₂-N-C-P o₂n

- CH₂-N-ΟΝΟ-

- ch₂-n-c H

-γ • · · • · • · · · • · • ·

Tabulka 1.4 k m n chiralita

R³ ·· ··· · ·· ··

Sloučč.

(^{c Η}2)ρΐτ(θ H₂)^-G-R ⁶R⁵ o-(>CH₂- 1 2 0 R h

OCHq

C.-Q- ch₂- 12 0 R ci—ch₂- 12 0 R ci—Q-ch₂- 12 0 R

H \=/

Cl—Q-ch₂- 12 0 R

O ^_y^CH3-CHo-N-C-/?

Cl—^~^-ch₂- 12 0 R o

- ch₂-n-c—Q-c.

ci—ch₂- 12 0 R

C

Ηθ-ΟΠζ12 0 R

Cl—CH₂- 12 0 R

- ch₂- n- C-hQh- och₃

Cl—^~^~ch₂~ 12 0 R ° W°' -CH₂-N-C-^J-0

Cl^-4/~CH₂- 12 0 R •ch₂-n-c-^^-cf₃

F ·· ····

Tabulka 1.5 • · · * · · · • · · ♦ · • · · · · • · · · · · ·· ···· ·· *· • ·’ \ · · · · * • · ) · · · ·

•.- / · ♦ · ·

^{47 ci}~O-c-H ocf₃

CHo- 12 0 R ci i—ch₂- 12 0 R ci-C >-CH₂- 12 0 R

-CH^C-

ci—Q-ch₂- 12 0 R ci-^~^-ch₂- 12 0 R ci—^-ch₂- 12 0 R

Cl—( #~CH₂- 12 0 R

CH<7-CH₂- 12 0 R

ci—(y-CH₂- 12 0 R ch₂- n- c—ci Cl ·· ···· ·· ··· ·

.·

Tabulka 1.7 *· ···· ···· ► · · > · · · ·· ·· • 4 · ♦ 4 ·

4 ·

4 · pí

Sloučí. 2>(CH₂)R k m n chiraiíta R³ (^CH2)r!~(CH2^-G-R⁶

R⁵ ci—(>ch₂6θ ch{~)~c^h26θ ci—ch₂70 ch-^~^-ch₂71 CI-QHCH272 ^CF“O“^CH2~ ct-^-cn₂74 Cl—^~~^~ch₂75 Cl—^~~y~CH₂7 6 ^cl~X~y~ ^ch2“ α-θ-0Η₂1 2 0 R

0 R

- CH₂~ f+ Č-Q- OC H₃h₃co

- ch₂-n-c

H

OCF₃ f₃co

- ch₂- N- C-£2)>- co₂ch₃

-CH2-N-C-Q-F

• ·

Tabulka 1.8 k m n chíralita

R³ «· ···· ·« ··♦·

R¹SI0UČ.Č. 2>-(CH₂)78 • · · • · · • · · • · · 9 ·· ·· ·· ·· • » « · • 9 9 ♦ • · · · • · · ♦ ·· ·»

-(CHjjXtCH^G-RS

R⁵ ci—CHj^- 12 0 R ci—ch₂- 12 0 R ci~ch₂~ 12 0 R ci—ch₂- 12 0 R ci—ch₂- 12 0 ^C*-O^CH2“ 12 0 R

Cl·—<>CH₂- 12 0 R α-θ-ΟΗ₂- 12 0 ct—12 0 ci~~^ 0^2 12 0 S

Cl—ch₂- 12 0 S

-ch₃

o

- ch₂-n-cCF.

f₃c

9 9 9 »· ·*·· ·· ·«·· • · · · • · · · • · · · · * • · · · 9 “

9 9 9 9 9 ·

9* 99

9 9 9 9 9

9 ~ 9 9 9 9 9

9 '} 9 9 9 9

Tabulka 1.9

SIouč.ě. ^R^>-(CH₂)_{r k}R ^m n chíralita R³

-(CHaJp^-fCHjfc-G-R⁸

R'

Cl—12 0 S

-(ch₂)₂-n-c-£^>

Br ^{90 ci_}O“

CH,- 12 0 S

C^>CH, 12 0 S ^CÍ~C^ ^ch2' 12 0 S

O __Z ~(ΟΗ₂)₂-Ν-Ο-θ

ci ι-θ-^0Η294 Cl—Q-CH₂- 12 0 S ci—Q-ch₂- 12 0 S

CH,

Cl i—CH₂- 12 0 S

-(CH₂)₂

CH,- 12 0 S

Cl—4/~ch₂- 12 0 S

-(CH₂)₂-M-CX0-CI ^H -(CH₂)₂-N-C-^^-OCH₃ o ,^Cl

-(CH₂)₂-N-C~O

Cl •to «··* ·* to·*# to* · • · ♦ ·♦ · • ·· · ·· to* • to • « • to to · • · to • · to

·· «to • to* · • ·· · • · · · • to· · ·· to·

Tabulka 1.10

Sloučč.

R¹ _{m n} chiralita pp

R**

-(CHjjD-íCHjJ^G-R Ft°

100

101

102

103

104

105

106

107

108

109

110 ci—ch₂- 12 0 S ci—ch₂- 12 0 S

Ct—ch₂- 12 0 S

Ci—^~CH₂~ 12 0 S

Cl-CH;~ 12 0 S

Cl—<>ch₂- 12 0 S

CI-^^>-Ch₂- 12 0 S ^CH^V/^>_CH2” 12 0 S ci—ch₂- 12 0 S cQch₂- 12 0 S

Cl—ch₂- 12 0 S

f CF₃ / í

-(CH₂)₂-N-C·

cf₃ o

-(CH₂)₂-N-CH

o

II cf₃

n._F

-(CH₂)₂-N-C·

H

o

-(CH₂)₂-N-CH0>

O,N

NO-(CH₂)₂-N-C

···· «« «444 i

9

9 *

·44 «» • 44 4 • 4 4 4

4 4 · • 4 4 * <4

Tabulka 1.11

SIOUČ.Č. KS-ÍCHoV _r2/ k m n chiralita

R³ n4

-(ch^ích^g-r⁶

R⁵

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121 ci—ch₂- 12 0 R ci—Q~ch₂- 12 0 R ci—12 0 R c<>ch₂- 12 0 R ci—ch₂- 12 0 R ci—ch₂- 12 0 R ci—ch₂- 12 0 R ci—ch₂~ 12 0 R ci—ch₂~ 12 0 R ci—ch₂- 12 0 R

Cl-ch₂- 12 0 R

o ,^CI

-(CH₂)₂-N-C-^J-CI

-(CH₂)₂

OCHi

-íť-<5

ch₃

-(ch₂)₂-n-cO

-<CH₂)₂-N-CCl ^Sta,iS·*· p2><^CH2>r k m n chiralita

R³

Tabulka 1.12 • · · · ♦ · • ·

“(CHsfeí-ÍCH^G-R⁶

R⁵

122 α-θ-0Η₂- 12 0 R

123 Cf—Q-ch₂- 12 0 R

124 ci—(>ch₂- 12 0 R

125 α-θ-0Η₂- 12 0 R

126 ci—ch₂- 12 0 R ¹²⁷ Cl—ζ~^-0Η₂- 12 0 R

128 Cl—O-ch₂- 12 0 R

129 Cl—ch₂- 12 0 R

130 d-^^-CH_z- 12 0 R

131 Cl-<>CH₂- 12 0 R

132 Cl—(>CH₂- 12 0 R

-(CH₂)₂- N- oc h₃

CF,

-(CH₂)₂-N-C-

-(CH₂)₂-M-C-^^-CF₃

,ocf₃

-(CH₂)₂-N-C,^CF*

-(ch₂)₂-n-c·

• ·

Tabulka 1.13 ·· ··«· ·· ···· ·· ·· • · · · · ··«··

Slouč-č. R^>”(CH₂)_r k m n cbiralita R³ ~(CH₂)_?Í-(CH₂)5-G-R^{6 H} R⁵

135

136

133

134

NO_?

137

138

139

140

141

142

143

Cl—^~CH₂- 12 0 R ci—ch₂~ 12 0 R

Cf-<>CH₂- 12 0 R ci—ch₂~ 12 0 R ci—^~ch₂~ 12 0 R ci—ch₂- 1 2 0 R chQ-ch₂- 12 0 R

O / -(CH₂)₂-N-ChQ>

O

-(CH₂)₂-N-C-^1>

Br

-(CH₂)₂-N-C-Q>

Cl

O

-(Ch₂)₂-n-cH

Cl

O

-(CH₂)₂-N-C·

Br • 9 9 9 9· • 9 9 99 9

Sloučc. JV>(CH₂)- k m n chiralita R³ “(C^J-ÍC^h-G-R⁶ > ·· 9 9 9 9 9 9 9 4 ·· ·· ·· '9 9* ··

Tabulka 1.14 v- Z/q

144 Cl ^|-O^CH2

0 R o

-«^-ífčOxx, ,

145 Cl-θ-CHa- 1 2 0 R o

“(CH₂)₂- N- cf₃ ¹⁴⁶ ci~Ýy-cH₂- 120 R u

-(CH₂)₂-N-C-0-_CH₃

147 ch^jHCH₂- 1 2 0 R

O

-(CH₂)₂- N-c—ch₂ch₃

148

CH₂- 12 0 R

-(CH^ChQ-CN

149 CH< y-CH₂- 1 2 0 R o

-(CH₂)₂-N-C-< >

H \ /

150 ^ι-θ-θ^Η2- 12 0 R o

-(CH₂)₂-N-C-<>Η \=/

151 ci-4 /-ch₂- 12 0 R

-₍ch₂)₂-^-0

F

152 cf4 /-ch₂- 12 0 R ⁰ r-<

₂-κΙ-Γ\-ι

-(CH₂)₂-N-C-^J-F

153 Cl—4#-CH₂- 1' 2 0 R

-(CH₂)₂-N-C-^-F

F ^{154 0Η4}Ο^0Η2’ 12 0 R ~(CH₂)₂-N-C-

k m n chiralita

R³ ·· ···· ·· ···· ·· ·· • * · ·· · · · · · \

Tabulka 1.15

Slončč. ^R^_(Ch₂)R (^CH2)rÍ7(^CH2)^G^_R⁶

R⁵

155 ch₂-(CH₂₎₂-N-6-Q-OCH₃ h₃co

156 Cl-Q-CH₂- 12 0 R

157 α-θ-0Η₂- 12 0 R

158 ci—^~~^-ch₂- 12 0 R

159

160

161

162

163

164

165 ct-θ-ch₂ci—^~~^-ch₂ch-Q-ch₂ch£}-ch₂Cl·—^^~CH₂ ^ci~O12 0 R

0 R

0 R ~(ΟΗ₂)₂-Ν-0-θ-ΟΟΡ₃

-(CH^C-Q f₃co

- (CH₂)₂- N- C OO2^CH₃

-(ch₂)₂-n-ČhQhf f₃c

O ^F\

-(CH₂)₂-N-c-<J f₃c

-(ch₂)₂-n-c-<J

F

-(ch^-n-c-^Vf

H >=/ F

H >=/

-(CH^-N-C-HfA-CF;

·· ···· ·· ····

Tabulka 1.16

Slouč.č.	P>(CK₂)_r	k m	n	chíralita	R³	(^ch2^?t(ch2^-g-r⁶ R⁵
166	Cl—^~^~^CH2~	1 2	0	R	H	^,S) áh^CF3 ch₃
167	Ch-^^-CH₂-	1 2	0	R	H	^(s) ilh.⁶' ch₃
168	^ci—d^~^CH2~	1 2	0	R	H	^(S) í?h^ci -^h-no-Q ch₃
169	chhQhch₂-	1 2	0	R	H	^{S) LrC —^H-N-CCl ch₃
170	^ci~^~y~cH₂-	1 2	0	R	H	ch₃ f
171	^cf—CZ^~^ch2_	1 2	0	R	H	ch₃
172	^cl~d^~^CH2_	1 2	0	R	H	(S) í? -jH-H-cýJ, ch₃
173	CH-	1 2	0	R	H	η NO₂ ch₃
174	^ci-O-^ch2~	1 2	0	R	H	<fi) ř h³ -ch-n-c~ýJ/ ch₃
175	^c*~O^ch2	1 2	0	R	H	O z^Br -qh-n-c-ýJ/ ch₃
176	CH-^~~^-CH₂-	1 2	0	R	H	⁽) ?jr\^C' -CH-N-C-f > i H \=/ čh₃

Tabulka 1.17 pl

Sloučí. _r2/ (^CH2)r k

I · · · · · · ' · · · · ·· ·· · · ·' ·· ·· m n chiraiíta R³ (CH₂k-G-R ⁶R⁵

177 α-θ-0Η₂- 12 0 R ¹⁷⁸ Ci-Q-CH₂- 12 0 R

179 chQCh₂- 12 0 R ,d /“X

-CH-N-C-^JF-CI

ČH₃

-ςΗ-Ν-Ό-γ\ čh₃ f

-CH-N-C-^_Jh-CI

ČH,

180 Cl *0 ch₂- 12 0 R /Ά čh₃

NO,

181 0-0CH₂- 12 0 R

- CH-N-CCH₃

182 ^C|-QCH₂- 12 0 R

CH₃ o /'

-CH-fj-Cch₃

CF,

183 o-0~ ch₂- 12 0 R

184 0-0CH₂- 12 0 R

185 CmQ>-ch₂- 12 0 R

186 Cl—^~^-ch₂- 12 0 R

187 0-0CH₂- 12 0 R

CH₃ o /^Br

-CH-N-C-kQ ch₃ ^h ^?Hí ° Y — CH-N-C—\ \

I H \=/ CH₃ ch₃ O /^Cl

-CH-N-Č-Zy-CI

I H \=/

CH₃ ch₃ O /-Čh-n-chQ CH₃ p

CF, ch₃ o _

-CH-N-Č-Zy-CI

CH₃ φφ φφφφ φ φ φφφφ φφ ·Φ φφ φ · · · · φ · ·

9 9 9 9 9 ΦΦΦΦ • · φ · Φ ··-)·· · · Φ

Φ · Φ Φ Φ ·'··' · Φ φ · • Φ ΦΦ Φ· φ · · · ·

Tabulka 1.18

Sloučč.

R

R^: k m n chiralita

R³ (^{c Η}2)ρΗτ(θ H₂)^-G-R ⁶R⁵

• to ··· · ·« ···* ·· ·· ·· ··· ····· ·· · ··'· ···· • · · · · ·*·-!· · ·· · ···· ··'· ···· ·· * · · · · ·· · ·

Tabulka 1.19

Slouč-č.	£>ÍCH₂>r	k	ΠΊ	n	chiralita	Ř³	(^{c H}2^?r(c R₂)^-g-r ⁶R⁵
199	ΟΗθ-ΟΗ₂-	1	2	0	R	H	í// 'Í^hDO CH₂-<J]
200	Cl·—^~~^-CH_z-	1	2	0	R	H	^{<a 9} y -ΓΧζΟ <3
201	cf-^~~^-ch₂-	1	'2	0	R	H	o í?4 -^c-hQ-c, ^ch2Zj\|
202	^cwO~^ch2	1	2	0	R	H	(S) Qf-T³ -CH-N-C-ť > ^CH2-/J F
203	c^-c~y~^cHž~	1	2	0	R	H	-CH-N-C-^^-Cl· ch₂-/j)
204	Cl·—ζ~~^—ch₂-	1	2	0	R	H	(S) Ρ/Ά CH^Zj
205	^ci~^~~^-CH₂-	1	2	0	R	H	_ no₂ ^(S) -fH-frýJ CHHp
206	ct—Q-ch₂-	1	2	0	R	H	-CH-N-C—> I “p^ (CH₂)₂-£-CH₃ 0
207	^ci~d^~^CH2~	1	2	0	R	H	j&.Xfý' I ř^ (CH₂)₂-§-CH₃ 0
208	^ci~CD^hcH2~	1	2	0	R	H	0 ^Cl 1 np^ <CH₂)₂-\|-CH₃ 0
209	^C\|-O~^CH2-	1	2	0	R	H	Cf -ch-w-c-ZA-ci 1 ^H (CH₂)₂-§-CH₃ 0

φφ φφφφ φφ φφφφ • φ · • · t φ ·» ·· φ · - . · ϊ :.·*ί • · < ' ·· · ·« ·· * · * · * · ♦ · • · · ♦ • · · · •φ ·φ

Tabulka 1.20

Sloučč. g/~(CH₂)— k m η chiralita Ř³R (^CH2 v!~ (CH₂)q-G-R ⁶R⁵ ^{210 C,_}O^_CH2 12 0 R ^{211 CH}\\ _/^ch2- 12 0 R

212 Cl-QCH₂- 12 0 R ^(S) rČ —CH-N-C—f 5

I ^H (<>y2-§-cH₃ ρ o o f? c~\ ^ír^O-⁰ o

O /CA -CH-N-C-/ ') i ^h9^ (CH2)₂-j-CH₃

O

213 c

Η-θ-^οΗ₂12 0 R (5) ?

-CH-N-CNO, ^j<5 (ch₂)₂-^-ch₃ o

214 Cl—(~>CH₂- 12 0

-(CH₂,₃-CH0

215 c i—ch₂- 12 0

O

-(CH₂h-C-£j^-OCH₃

216 et—ch₂- 12 0

-(CH₂)₃-C-/j) s

217 α-θ-0Η₂- 1 2 0

218 Cl—^~~^~~CHg- 12 0

OCH₃

-(CH₂)₂-C- _

H3CO o

-(CH₂)₂-C-^HCH₃ ^{219 c,}~O ch₂- 1 2 0

och₃

220 Cl—^^-ch₂- 12 0 u

-(ch₂)₂-caQ>~ch₃ *« <··*· ·* 4··· «φ »» * · · ··.. · ··>· • · * ·»..♦, · · 4 >

• · ··· ·.·')*· · » « * · * · · ·'♦' · 9 9 9 ♦· ·· ·· 4 ·4 ··

Tabulka 1.21

Slouč.č.	*>(CH₂)_r	k m	n chiralita	R³	(C^H2)pt(CH₂)q-G--R ⁶R⁵
221	ci—Q-ch₂-	1 2	0	H
222	^C,~C^“^CH2'	1 2	0	H	0 -(0Η₂)₂-σ-θ-α
223	^ομ(Ζ/^^οη2~	1 2	0	H	0 - (CH₂)₂-ΟΗθ-O(CH₂)₃ c Hj
224	Cl~<Q^~C^h2-	1 2	0	H	0 -ch₂-s-£J-ch₃
225	crQ-CH₂-	1 2	0	H	o __ -(ΟΗ₂)₃-Ό-Ν-θ
226	Cl—£~^-CH₂-	1 2	0	H	O /^OCH3 -(CH₂)₃-C-N-θ
227	^O^ch2-	1 2	0	H	5? /=<^CI -(CH₂)₃-C-N-(_ý
228	^cf_d^~^CH2~	1 2	0	H	-(CH₂)₃-C-N-och₃
229	Ct-^2^~^CH2	1 2	0	H	ch₃ 0 _ - ch₂-c- CH₂- c· N-^^- <»3 ch₃ **
230	^c,-O-^ch2'	1 2	0	H	p _ -CH₂ CH₂-C-N-fA-F Ó
231	CI-^~^-C^H2-	1 2	0	H	p p -(ch₂)₃-c-n-£J-c-ch₃

• ·· ·

4444 ·· ··· ··.··

Tabulka 1.22 β1 p4

Slouč.č. >~(CH₂)_r k _{m n chíraíí}t_a 'R³ ~(CH₂)J--(CH₂VG-R⁶

R r5

232 α-θ-0Η₂- 1 2 o

-(Ch₂)₃-c-n-Q

233 cmQhch₂- 1 2 0 o _

-(CH₂)₃- c- n- ch₂£)

234 CJ-4 >ch₂- 1 2 0

r. CH₃

-(CH₂)₃-C-N-^_^

235 ο-θ-0Η₂- 1 2 0

- CH₂- CH- CH₂- C- N- ΟΗ₂-<ζ—Cl ch₃ ^h

236 Cl-/~^~CH₂~ 1 2

-ch₂-N'Š-^^Hó

ch₃

CH,

237 ci~á^/— ch₂- 12 0 υ _

- ch₂-h-c-o-ch₂-£^>

238 ci-ch₂- 1 2 0 o /=/'

-CH-O-C-NCH,

239 £/-ch₂- 12 0 S

240

241

242

0 S

2 0 S

Η

.CF,

-ch₂-n-cH \=/ ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· · tttt · · ♦ · · t · · · ·» · · · · « ·· ·· ·· tt ·· ··

Tabulka 1.23

245 ^F^__CH2. 1 2 O S ,cf₃ ?_X‘³

-ch₂-n-c-/ >

^{246 C}Ó-^CH'- ^{1 2 0} s

247 c4>ch₂- 1 2 O S

H \==/

H₃CO

248 ^y._CHř. 1 2 O S

249 ^F3(U (_r^CH2~

250 ^Ha(U

4_>-ch₂-

,cf₃

251 f-£^-CH₂- 12 0 S

-ch₂-n-c-

252 h₃co-4>-ch₂- 1 2 o S

253 h₃c-<Jh-ch₂- 1 2 0 S o

• · • · • ·· · k m n chiralita R³ (CH₂)j7-j—(CH₂)^-G-R⁶

R • · • ,-·<

• · - >

.^· ·, *

Tabulka 1.24

SIouč.č.

Ft¹' no₂

254 _Ch0-ch₂- 1 2 0 S o₂n ²⁵⁵ O-ch₂- 1 2 0 S

256

Oz •ch₂~

-CH ,CF₃ ^$7 ζ-^-ΘΗ₂- 1 2 0 S H

258 O?*“ 1 2 0 S H

CO₂CH₂CH₃

259

260

261

262

263

264

HCH₃

Br

- CH₂—

-CH

P

-ch₂-n-c,CF₃ ,CF₃ ····

4 4 · · 4 · · · *

4 44.4 4 · 4 ·

4 444 4 ·4 44 · · 4

4444 44 4 4444

44 4 4.· ·· 4«

Tabulka 1.25 ’ pí

Slouč.č. ^XCH₂)R k m n chiralita

R³ (^CH2)frÍ^(CH2)^G-R⁶R^{5 M}

265

266

267

268

269

270

271

272

273

274

275

ch₂-

H^-rO ^η3°·τΌ

H₃CO₂C

H'

CHí~

CHf ch₂— ch₂CH₂-

NC

CH₂NC-<

ch₂-

-ch₂-n-cH

P —CH₂—N-CH

P

-ch₂-n-cH ,CF_a ,cf₃ ,cf₃

R

Tabulka 1.26

Sloučč. ’ R

276

Fch₂277

278 h₃co₂cch₂279

f₃co

280 ch₂281 ho₂c^:O^cH2 • · *·· 1 • · <

• · tt • · « • · · 4 • · tttt ·♦ tttt » tt · « « · • ·-> ·· ·· · • -tt '· tt ·· · k m n chiralita R³ • · tttt (^CH2)pl7(^CH2)q^G~^RÍ

R⁵

282

283 (H₃C)₃C““2

284

285 ch₂286 ch₂2 0

0

P

-ch₂-n-c,cf₃ p _/^CF3-CH₂-hbC-/>

Tabulka 1.27

Sloučí.

R¹' >-(CH₂)_r

287

288

289

290

O-CHr

291

LZ-cnr

Cl

292

W^CH2-

293 ^CHÁ?^CH2“ h₃co

294 ch₂295 ^F3%k

Q-ch₂HaQ

296 ch₂297

-ch₂99 49 ·· · · « · · * 9 9

9 9 9 9-,9 9 4 9 9 • · 9 4 9 4·4 9 4 4 4 9

4 9 9 ···..« 9 9 9 · ·· ·· · · . ♦ · · · · ·· 4949 k m n chiralita R³

-(CH₂)X (CH₂)q-G-R⁶R^b > _/^CF3-r\

-ch₂-n-c- __/ p/T³

-CH₂-N-C-e ^x>

H \==/

-CH₂ .CF,

H N=/

P_K^CF3

-CH₂-N-C-f ^x>

φφ φ » φ φ φ φ φφφ

SIOUČ.Č.

κ k m η chíralita r3

Φ· ···· φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ • φ φφφφ

Tabulka 1.28

-(CHjJ^ÍCH^G-R⁶

R⁵

298

299

H₃C-</-CH₂-

300

-ch₂-n-c-c >

o₂n

301 ch₂302

303 _/^CF3

V/~^CH2“

304

305

306

Ο“Γ

-CH₂1

307

FaC308

k m n chiralita R³

Tabulka 1.29

Slouč.č.

309

310

311

312

313

314

315

316

317

318

319

H3CO2C ch₂Vf-^CH2“

F

H(

CH₂-

• 9 0··· 9 9 9999

9 9 9 9 9

9 999 9/9

9 9 9 9 9 '9)

9 9 9 · · /·

R

99

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

-(CHs^CH^G-R⁶R^{5 M}

,cf₃ í?

-CHo-N-C-C >

·· ♦···

9999

99

9 9 9

9 99

Tabulka 1.30

^{322 f-}{3~^ch2 12 0 R

PyT³ —ch₂—n-c—\ >

H \=/ ³²³ O-O^-04* ^{120 R} ,cf₃

-ch₂-n-c-C 7

324 h₃co₂c-( >-ch₂- 12 0 R

325 f₃c °-θ-^ΘΗ212 0 R

326 ^F3C%\

Q-ch₂12 0 R

327 ho₂c—4>-CH₂- 12 0 R

328 (h₃c)₃ch0hch₂- 1 ² θ

329 h₃ ch₂ch₃

0 R

O

330 ci-< J-ch₂- 0 3 1

-CH_rN-č-Q •· ·«·· • · k m n chiralita

R³ • · *·· · • * ··

-*ι ·'

-♦

Tabulka 1.31

Slouč.č.

(CH₂)_r

-(CHsJfXfCH^G-R⁶

R⁵

331

332

333

334

335

336

337

338

339

340

341

Cl-£^~CH₂cr-Q-CHr ci—^2^“^ch2^_ α-θ-0Η₂c»-0-ch₂ci-^-ch₂ci-(^-ch₂chQ-ch₂O^ci_O^ch2_ ^crHO“^CHr

—CH?

-CH

CHo

O _/°² _;-n-č-<5 cf₃ ^H -ch₂-n-c-/~$

H \=/

CH, ^H - CHo-N-C-S

CF₃

H \=/

CF₃

-ch₂-n-c-/-$

H \=/

O

-(ΟΗ₂)₂-Ν-<351 • 9 99« ·

99

9« »9*9 ··

9 9 9 «

9 9 \ 9 9 9 9 ·

999.9 · 99 99 ·

9 9 9 9 9

99 99 9

Tabulka 1.32

RÁ.

Slouč.č. 2/(CH₂)p k m n chiralita R³R (CH₂)p-H(CH₂)5-G-R⁶ ^{1 1} c r^£ ^{342 c|}-Q~ ch₂- 0 3 1 ch₃ o _ -ch-n-c343 Cl—^~^~ch₂- 0 3 1

-CH-N-C-/A | H \=/ CH(CH₃)₂

344 ci-</-ch₂- 0 3 1

-ch-n-c-AA | H \==/ CH₂CH(CH₃)₂

345 ci-£J-ch₂- 0 3 1

-(CH₂)₃· rčO

346 ci-4>~CH₂- 0 3 1 o _/

-(ch₂)₂- c-ΛΑ- och₂

347 cr\ /-ch₂- 0 3 1 o

(CH₂)₂- c—γ y— \-> n₃H₃C

ΛΖΛ-ch.

348 Cl—/ CH;- 0 3 1 u _ ^H -(ΟΗ₂)₂-Ο-θ-ΟΗ₃

349 ci-ξ /~ch₂- 0 3 1

H -CH₂-Š-£^-CH₃

350 Cl—)-ch₂- 0 3 1

H -CH₂-N-S-/-y-CH

351 0-4 >-CH₂- o 3 1

-CH₂-N-C-UCH₂-£^

352 CI-O-CHa- 0 3 1

- CH-O-C ch₃ »» ·φφ· ·« ·Φ·Φ φ φ • φ φφ ·Φ • · φφφ φ φ ···.♦φ · · φ · 'φ., φ ·· ·Φ ·· ·

Tabulka 1.33

FZ

Slouč-č.

R m n chiralita R³

-(C^jXfC^^G-R⁶

R⁵

·* «>·♦ ·· ··· · · i: i • · ·· · - ·\ · · ·· I

Ϊ ·· · ··-·/ ♦ ·♦>· ·· ♦· ♦· ·

Tabulka 1.34 km n chíralita R³ ~(CH₂ )p-j—(CH₂)q-G-R i— d6

R

Slouč.č. „ R^z

S-(CH₂),R⁵

OCMa

364		1	3	H	-(ch₂>₂-c-0 h₃co
365	^crHO~^cH2_	1	3	H	-(CH₂)₂-ChQh_CH₃ h₃c
366	^ε^ΧΖΧ^εΗ2_	1	3	H	0 Z -(CH₂)₂-C-£j~OCH₃
367	α-θ-0Η₂-	1	3	H	o -(CH₂)₂-C-£>-CH₃
368	^C»-C/^CH2-	1	3	H	-(0Η₂)₂-0-θ
369	°ι—d^”^CH2_	1	3	H	~(0Η₂)₂-0-θ-α
370	cr-ζ-^-ΟΗ₂-	1	3	H	0 -(CH₂)₂- Č-θ- O(CH₂)₃CH3
371	ct—ζ^-οκ₂-	1	3	H	-(Ch₂)₂-c-<Qhs-ch₃ 0
372	^crXZ^^-cH2	1	3	H	-CH₂-S-£y-CH₃ 0
373	CH<>-	1	3	H	ΑΟΗ₂)₃-Ο-Ν--θ
374	^c\|-’CZX’^cH2~	1	3	H	0 Z^OCH3 -(0Η₂)₃-0-Ν-θ

Tabulka 1.35 tttt tttt « · · tttt · tttttttt t tt · tttt .tt tttttttt tt · ··· tt- tt, tttt tttt * • · · · ♦ > * · · ·* tttt tt# tt# -tt *· ·· tttt tttt·· tttt tttttttt p i

Sloučč. ₃/(CH₂)j^— k m n chiralita R³ ~(CH₂)^{—(CH₂^-G-R⁶

R R⁵

375 Ο-Qch₂- 1 3 O

O

II

-(CH₂)₃-C'NH

Cl

376 ci-4 /-ch₂- 1 3 O υ _

-(ch₂)₃-c-n-<θ- och₃

377 cr< Jh_Ch₂- 1 3 O ch₃ p — • CH_Z-Č - CH₂- C- N-ifých.

Cl

378 cr<>CH₂- 1 3 O

CH/^č-N-0-F

379 Cl-O-CH₂- 1 3 O o o « /=\ v

-(CH₂)₃-c- c-ch₃

380 ct-4 /-ch₂- 1 3 O

-(CH₂)₃-C-N-CH₂-^^

381 ch{>ch₂- 1 3 O u _

H -CH₂-N-S-^^-CH.

382 Cl-</-ch₂- 1 3 O

-ch₂-hc-o-ch₂-^J>

383 0-4 /-ch₂- 1 3 O

384 Cl-4 /-CH₂- 2 2 0

,no₂

385 Cf-4/-CH₂- 2 2 0

-CH

-jr^c~Ó

• · · ·

Tabulka 1.36

Sloučí.

k m n chiraiíta R³ “(CH₂V^(CH₂k-G-R⁶fí⁵

386 O~^ch2 2 2 0

387 O^ch2- 2 2 0

388 θ~ ch₂- 2 2 0

389 θ-0Η₂- 2 2 0

390 O“^ch2- 2 2 0

391 O~^ch2 2 2 0

392 θ- CH₂- 2 2 0

393 O“^ch2 2 2 0

394 O“^ch2~ 2 2 0

395 CH₂- 2 2 0

396 O~^ch2- 2 2 0

-ch₂- n-c—ch₂—n-cH

ZV

-CH·

NO,

-ch₂- n-c-CO₂CH₃

-CH₂-N-C-£^-Br —ch₂—n-cH

Slouěč.

R

2>(CH₂)Tabulka 1.37 • · · • · • · · · • · · ·· k m n chiraliťa R³

-mteí-tcH^G-Re R^{5 M}

397	O~^CH2'	2	2	H	trč -CH₂-N-C-~Ý_y-CI
398	O~^CH2	2	2	H	-(ch₂)₂-^c-hQ>
399	θ-ΟΗ₂-	2	2	H	p -(CH₂)₂-N-C-<f
400	θ-0Η₂-	2	2	H	?rf² -(CH₂)₂-N-C-£j
401	O~^ch2	2	2	H	-(CH₂)2-H-C-^^- °O ₂CH₃
402	O²'	2	2	H	2_X^F3 -(0Η₂)₂-Ν-Ο-θ
403	θ-^οΗ₂-	2	2	H	2_Χ³ -(ch₂)₂-w-c-^> F
404	θ-ΘΗ,-	2	2	H	2_H°^CF3 -(Ch₂)₂-n-c-£J
405	O^ch2“	2	2	H	2_X^r -(ΟΗ₂)₂-Ν-Ο-θ
406	O^CH2	2	2	H	p_X' (0Η₂)₂-Μ-Ο-θ
407	θ-ΟΗ₂-	2	2	H	-(ΟΗ₂)₂-Ν-Ό-θ-8Γ

··):

Tabulka 1.38

H

410 O“ cn₂- 2 2 0 ⁴¹¹ O~^CH2“ 2 2 0

412 O~^ch2· 2 2 0 ⁴¹³ O~^ch2 2 2 0 ⁴¹⁴ C~)~^CH2_ 2 2 0

415 ch₂- 2 2 0 ⁴¹⁶ CZ^n* 2 2 0

4-17 ^^—CHg- 2 2 0 ⁴¹⁸ O— 2 2 0 (S)

CH₂CH(CH₃)_2; (S) í? -CH-N-Cϊ H CH₂CH(CH3)₂

CH₂CH(CH₃)₂ .

co₂ch₃

CH₂CH(CH₃)₂

CH₂CH(CH3)₂ f ,°cf₃ (S) {?

-CH-N-C- _χ , 1 H Y=/ CH₂CH(CH₃)₂ .Br (S) P

-fH-N-O-Q

CH₂CH(CH3)₂.

CH₂CH(CH₃)₂ • ·

Slouč.č.

JXCHaV k m n chiralita R³ ····

Tabulka 1.39

-(CH₂)X(CH₂)5-G-rS

R⁵ (S) P ⁴¹⁹ V/^CH2 2 2 0

420 O“CH₂- 2 2 0

421 O“^ch2“ 2 2 0

422 O~^ch2- 2 2 0

423 O~^ch2 ² 2 0

424 O“^ch2“ 2 2 0

425 θ- CH₂- 2 2 0 ⁴²⁶ O~^ch2- 2 2 0

427 θ- CH₂- 2 2 0

428 O~^ch2- 2 2 o

429 θ- CH₂- 2 2 0

CH₂CH(CH3)₂

^F

CH₂CH(CH3)₂ (S)

CH₂CH(CH₃)₂

P

-Fír^c~O

CH₂CH(CH₃)₂ ^(R) P /7 -CH-N-C-*/ Á—+ i H

ČH₂CH(CH3)₂

NO?

^(fl) Při +ί^ιΉ. >

CH₂CH(CH₃)₂

P

-qH-N-C-ý^J_CO₂CH₃

CH₂CH(CH₃)₂ (6) P

-CH-N-C—

ČH₂CH(CH3)₂ (6) P

-CH-N-C,cf₃ .X

CH₂CH(CH₃)₂ f (Η) P

-CH-N-C·

I H ČH₂CH(CH₃)₂

.cf₃ ,ocf₃ „ Br (*) P

-CH-N-C-ý >

I H

ČH₂CH(CH₃)₂

Μ ···· ·· ·♦·· • · • · · • · • to

Tabulka 1.40

CH₂CH(CH₃)_e

431 θ- CH₂- 2 2 0 ⁴³² O ^ch2~ 2 2 0

433 O~^ch2 2 2 0

434 0Η-θ-οκ₂- 1 3 1

435 α-θ-0Η₂- 1 3 1

436 CH-θ- ch₂- 1 3 1 ⁴³⁷ 0Η~θ-0Η₂- 1 3 1

438 ο-θ-0Η₂- 1 3 1

439 CH-θ- ch₂- 1 3 1 ⁴⁴⁰ CH^^-ch₂- 1 3 1

W O ČH₂CH(CH₃)₂

(fl) P ZZ Λ

-QH-N-C-f > F a H ČH₂CH(CH₃)₂

Π /^Cl

P

ČH₂CH(CH₃)₂

-CTí-po-Q

P

H -CH

2“ít^C_O^C°2^CH3

Slouč.č. k m η chiralita R³

R

Tabulka 1.41

441 CFhQ>-ch₂- 1 3 1

442 0Ηθ-0Η₂- 1 3 1

443 α-θ-θ^Η2- 1 3 1

444 ChQCH₂- 1 3 1

445 0Η-θ-0Η₂- 1 3 1

446 CH^2^-ch₂- 1 3 1 ⁴⁴⁷ CF-^)-CH₂- 1 3 1

448 Ci-^^-CH₂- 1 3 1

449 CH< /-ch₂- 1 3 1

450 ^CHX?~ ch₂- 1 3 1

451 Cl—4#“CH₂- 13 1 φφ φφφφ

ΦΦΦ·

ΦΦ • · Φ Φ · Φ Φ ·-·«·· • · ···«· .φφφφ® • · Φ 9 9 4 9 ' } φ · φ

99 94 Φ Φ Φ φφ (CH₂);H-(CH₂VG-R⁶

R^f

P

-(ΟΗ₂)₂-Ν-ΟP

-(CH₂)₂-N-CH n_/

-(CH₂)₂-(CH₂)₂-N-C-/^_V· co ₂ch₃H '—

k m n chiralita R³ —(CH₂)j-j—(CH₂VG~R⁶

R⁵

4444

44

4 4 4

4 4 · . 4 ; 4 4 4 4 ' I4 4 4 4

44

Tabulka 1.42

Sloučc.

452 0Η-θ-0Η₂- 1 3 1

453 0ΐ-θ-0Η₂- 1 3 1

454 α-θ-CHr 1 3 1

455 ch-Q>-ch₂- 1 3 1

456 0Ηθ-0Η₂- 1 3 1

457 Ο-θ-0Η₂- 1 3 1

458 ct-^HCHr 2 2 1

459 ci—Qch₂- 2 2 1

460 ci—2 2 1

461 Cl-Q-CH₂- ^{2 2 1}

462 α-θ“0Η₂- 2 2 1

-(CH₂)₂-

-OVJCČ-0 .ch₃

- ch₂-n-c-

• · ···· ·· ····

Tabulka 1.43

Sloučí.

k m n chiraiíta R³

-(CHs^LíCH^G-R⁶

R⁵

463 crO-cnr 2 2 1

464 cO-CH₂- 2 2 1

465 Ct—^~^~CH₂~ 2 2 1

466 ct—^~~^~ch₂- 2 2 1

467 οι-θ-θΗ₂- 2 2 1

468 ci—^~^~ch₂~ 2 2 1

469 Cl—Q-ch₂- 2 2 1

470 Ct-^^-CH₂- 2 2 1

471 ct—^~~^~CH₂- 2 2 1

472 α-θ-0Η₂- 2 2 1

473 Cf-^-CH₂- 2 2 1

-CH₂-N-Č~^y

θ f~^N-0Η₂-Ν-0o no₂

O ,^OCH3

H - ch₂-n-c-0-cn

- CH₂- N- C-^^~ co₂ch₃ ^-ífč-O-č-O

- CH₂- N- č-θ- C- CHa

Sloučč :

•Φ φφφφ φφ φφφ* • Φ φφ > φ · φ » · · φ ► · φ · φφ

Tabulka 1.44 k m η chiralita

Ř³ (^CH2V?r(CH2)^-G-R⁶

R⁵

474 Ci-O—²' ^{2 2 1}

475 Ct—^~^-ch₂- 2 2 1

476 Cl-O-CHr 2 2 1

477 C^-CK₂- 2 2 1

478 α-θ-0Η₂- 2 2 1

479 CI“O-CH₂- 2 2 1

480 ChO-CHj- 2 2 1

481 Ο~^~^~θ^Η2~ 2 2 1

482 ChQ- CH₂- 2 2 1

483 Ci-^ZcH;,- 2.2 1

484 Cl—^-CH₂- 2 2 1

O “^CH2ífC~O“^CF3

O

- ch₂- N C-θ- CH(CH₃)₂

-ch₂-n-c

H

• to tototo· • *··· » · · to « * • to to« • to ··«· • · : : ’^:JU toto toto toto to *· ··

Tabulka 1.45

487 α-θ-ΟΗ₂- 2 2 1

CHa-JFCo z-/^C'

C-H

488 chQ-CH.- 2 2 1

489 Ct—^^-CHg- 2 2 1

O nh₂

O ^^CFs“^CH2-[fC-H f₃c

490 Ct—^~~^~ch₂- 2 2 1 o / -ch₂-n-c-H och₂ch₃ ch₂- 2 2 1 o ^fv_,^cf3 -CH₂-ffC-0

492 Ct-O

CH,- 2 2 1

-ch₂OCF,

493

CH,- 2 2 1

494 Cl—^~~^-ch₂- 2 2 1

495 ct—^~~^~ch₂- 2 2 1

·« 4··· ·« 4444 • 4 4 4 t , 4 4 · * ·Λ· · » *

- /· 4 4 4 *4

Slouč.č.

^Ci-yk m n chiralita Ř³

4*

Tabulka 1.46

496

497

498

499

500

501

502 ci—<>ch, ci—Och₂ci-^~^-ch₂ ^ομΟ·°^Η2_ α-Ο^^ci~C~L^c^²~

Cl—L~^~CH₂~

503

504

505

506

(^ch2V?~(ch₂)^G“R⁶

R⁵ o

—ch₂-n-ccf₃

O —ch₂-n-cN(CH₃)₂

φ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ • ~ φ φ φ • . · φ · φ φ • . f · φ φ • . ,· φ φ φ φ

Tabulka 1.47

Sloučí.		k m	n	chiralita Ř³	(^H2)pÍ7(CH₂)^-G-R⁶ R⁵
507	Cl—^2^~^ch2^_	2 2	1	H	p^H3? ~CH₂-N-C-\jJ H o
508	^C,C^~^CH2'	2 2	1	H
509	Cl—<>ch₂-	2 2	1	H	o^B\ -CHrW-č-Q
510	CH-<^~^-CH₂-	2 2	1	H	P _ch₃-ch₂-n-c-< 1 ^{H 0} ch₃
511	Ο1-θ-ΟΗ₂-	2 2	1	H	0 - ch₂-n-c- ^{H 0} C(CH₃)₃
512	^Ct-O^CH2-	2 2	1	H	CN _n Čhch₃ -ch₂-n-Č-<5
513	CHH0>-CH₂-	2 2	1	H	0 O J'^C'^CH3
514	^Ct~O^CH2~	2 2	1	H	O -ch₂-n-c-^-c(ch₃)₃
515	^CI~O^CH2'	2 2	1	H	p - ch₂- n- c-dA- ch₂oh H '-r ² f
516	^Η2^Ο“θ^Η2	2 2	1	H	P_y\^CF3 -ch₂-n-c-£J
517	h₂n Q-ch₂-	2 2	1	H	V/-/³ -CHrN-c-θ

• · · · · « · · • · · .Tabulka 1.48

Slouč.č.

2>(CH₂)_r k m n chiralita R³ ~(CH₂ fc-j—(CH₂b-G~R⁶

R⁵

NH,

518

.cf₃ .CF,

519 O

-CH

520	CH-Q-CHr	2	2	1	-ch₃	^?_ZÁ^CF3 -CHa-N-C-^J
521	ch-^-ch₂-	2	2	1	- 9 _ “(CH₂)₂CH-Q	Py/³ -CH^-N-G-θ
522	CH-<>CH₂-	2	2	1	- Nr, -ch₂ch-YJ	fíy-f —CHj—N* C—
523	cf-^^-ch₂-	2	2	1	- 9 _ -(CH₂)₂CH-^^	-ch^n-Lq
524	^Cf_d^-CHž“	2	2	1	- 9 ~ -ΟΗ₂ΰΗ-θ	-CH^lf)
525	ci—^~^-ch₂-	2	2	1	H	Q o ,-Λ⁰*⁴³ -ΟΗ,-Η-C-^⁰
526	CH-θ0Η₂-	2	2	1	H	9/. -CHrN-C-Q
527	Cl—^“^cH₂-	2	2	1	H	9/===1 -ch₂-n-c-^_s
528	ci^-O“^CH2	2	2	1	H	9 /v^ch3 -ΰΗ₂-Ν-Ο-γ2

F,C

Tabulka 1.49

Sloučč.

529

530

531

532

533

534

535

536

537

538

539 ·· · · · · ·· · · · · ·· ·· • · · · · · ·»·· • · · · · · τ , « · · · • · ··· · · · ·.· · · · • · · · · · · /· · · · • · · · ·· · . ' ·· ·· k m n chiralita

R³ (^CH2)rí~(CH2)q-G- R⁶R⁵

P

-^CH2-řf^c-<3

H₃C

P z^^N02

-ch₂H,C

-r-y°

♦ -.

• ·

Sloučč.

(CH₂)_r k m n chiralita R³ tt ·

Tabulka 1.50 (^CH2)p47(^CH2)ď^G_Fi⁶

R⁵

540 ^CHO^CH2' ²

541 Ο-θ-0Η₂- 2

542 Cf—2

543 ch<>ch₂- 2

544 Cf-Q- ch₂- 2

545 ChQ-CH₂- 2

546 Cf_Q-CH₂- 2

547 ci—^~~^~ch₂- 2

548 Cf—^~~^~ch₂~ 2

549 Cf—^~^~ch₂- 2

550 ci—^~y~CH₂- 2

1 H

1 - H

1 H

1 - H

1 - H “^CHj-ír^O

P

-CH

-h-c-^Vch₂ch₃

0₂N Cl k m n chíralita

R³ ····

Tabulka 1.51

Slouěč.

X(ch₂),551 Cl—/~/~ch₂- 2 2 1

552 ci—ch₂- 2 2 1

553 α-θ-0Η₂- 2 2 1

554 ct—/^~ch₂~ 2 2 1

555 Ci—//—CH₂- 2 2 1

556 Ci~Q-CH₂- 2 2 1 ⁵⁵⁷ CH₂- 2 2 1

558 Cl—/~/-ch₂- 2 2 1

559 ct-Ηθ- ch₂- 2 2 1

560 α-θ-αν 2 2 1

561 α-θ-0Η₂- 2 2 1

44

4 44 4 444*

4 44 4-:4444 • · 4 4 4 4 4 -4.4 44 4

44 4 4 4 4 ... * 44 4

4 «4 «4 4 ' 4 « «4 (^{C H}2)á~Í~(^{C H}2 VG-R⁶R⁵

-N-C-CHřč“

.CH,

-CH,

Ρ ^CHs

Η

-(ΟΗ₂)₂-Ν-ϋch₃ ο _ - CH-N-C—

ch₃

-CH-N-C I Η ch₃

• 4 4 4

4 4

S10UČ.Č.

>-(CH₂)_f k m n chiraiíta

R³

Tabulka 1.52

9« ···· ·· ···· • · ♦ · · · · · · 4 4 4

44 44 4

44

4 4 4 • 4 4 ·

R⁵ ⁵⁶² ci-^-ch₂- 2

563 οι-ιθ-θΗ₂- 2

564 0Η-θ-0Η₂- 2

565 θ-θ-ΟΗ₂- 2

566 Cl-θ-0Η₂- 2

567 Ο-θ-0Η₂- 2

568 α-θ-0Η₂- 2

569 α~θ-ΟΗ₂- 2 ^{570 CI}“O~^CH2 2

571 ci—^~~^-ch₂- 2 ^{572 CI}~O~^CHz“ ²

1 - Η

1 - Η ⁰ ,—Ρ

-CH-N-C-/?

| Η \=/

CH₃ η CF₃ ch₃ f₃c o P^CH2CH₃

CH-N-C-O l H \=7 ch₃

O \ ,^CF3

-CH-N-C-/?

| H \==/

CH₃ o ocf₃

-CH-N-C-/$ | H \=/

,^CF3

F

č-O ·· ····

Tabulka 1.53

R I

SIouč.č. CH₂)— k m n chiralita R³

-(CH₂)^(CH₂)q-G-R⁶

R^£ ⁵⁷³ Cl-Ηθ-CH₂- 2 2 1 °^BL i H S-* CH₃

574 Cl

CH,- 2 2 1

Br

575 Cl-θ“ ch₂- 2 2 1

CH₃

O

-ch-n-c-ZI

CH₃ ^{H O}^^C(^CH3)3

576 c ch₂- 2 2 1 o

-CH-N-C-O i H O^A

CH,

SCH,

H,C ^{577 CI}“Á /^CH2 ^{2 2 1}

578 CF-θ- ch₂- 2 2 1

-CH-N-Cl H 0CH₃

O

-CH-N-C ííKPO

CH,

579 CF-^~^-CH₂- 2 2 1

-ch-n-c-ΖΊΠ

I Η N-O CH₃ h

580 cf< /-ch₂- 2 2 1

-CH-N-C-/1 I H SCH,

CH₃ ⁵⁸¹ θΗθ-0Η₂- 2 2 1

582 CF-</-CH₂~ 2 2 1 ^{583 CI}A /~^CH2‘ ^{2 2 1}

O

-CH-N-C—A | H CH₃

HjC

-CH-N-C-^jl I H CH₃

-CH-N-C-/T0 | H N-⁴^ ch₃ čh₃ ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· »·»* • · · · · • 9 ·

9 9

9· 99

9 9 ·

9 9 > 9 9 9 .9 9 9 9

99 •Tabulka 1.54

585 CC-θH u

-CH-N-C-<V-CN | H \=/

CH₃

O

CH₂- 2 2 1

586 a-4>-CH₂- 2 2 1

ČO-587 Ci-Qch₂- 2 2 1

-CH-N-C-Á' Τ' Cl l ^Hch₃

-ch-s?-O^cf’ l H '—

CH₃

588 CH< /-CH₂- 2 2 1 υ

— C Η- N- C—N H₂

CH_a

589 α-θ-0Η₂- 2 2 1

Í^ÍÍ⁰ V/“ ^C(CH3⁾³ch₃

590 α-θ-0Η₂- 2 2 1 ⁵⁹¹ 0Ηθ-0Η₂- 2 2 1

O θ-Ο-~

CH₃

O

-CH- Ν-Ό-θ-Ν(ΟΗ₃)₂CH₃

592 CH< /-CH₂- 2 2 1

CH-N-C-^^-OC l

ch₃ och₃

593 ch</-ch₂- 2 2 1

594 ci-</-CH₂- 2 2 1

CH- N- ChQ- CH₂OH ch₃

O

-CH-N-C-/~V-OH | H \=/

CH₃ « V 9999

Tíibu.ik&· 1.55

Sloučč. ^Π?>(0Η₂)_ΓR²

9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 99

99

9 9 9 9 .· · · 9

9. > 9 « * • . .. /9 9 9 9 ·· 99 k m n chiralita pa (CH₂)X(CH₂)g-G-R«

R⁵

595 α-θ-α-ν 2

596 α-θ-0Η₂- 2

597 α-θ-ΟΗ₂- 2

598 Ο-θ-0Η₂- 2

599 α-θ-0Η₂- 2

600 ch-^~^-ch₂- 2

601 ct—^~^-ch₂- 2 • 602 α-θ-0Η₂- 2

603 Ο-θ-0Η₂- 2 ⁶⁰⁴ Cí~O~^CH2' ²

605 α-θ-0Η₂- 2

1 - Η

1 - · Η

1 - Η

CH, ο υ ^k-n-c-ZA-cI Η \=/

3Η₃ ch₃ ο >^CHa

CH-N-Č-ZA I Η +=/ ch₃ ο

-CH-N-C-Zl I Η CH₃

Ο

H-N-C-Z) «3 ČH₃ c-Q

O-^Br

N(CH₃)₂ ό

···· ·* 4444 44 44 • 4 4 44 4 4 · · 4

4 4 4 4 4 · \ 4 4 · 4 ·« β 4 · 4 · 4,4 4 4 4

44 4 4 44 · 4 44 4

44 44 < 44 44

Tabulka 1.56

Slouč.č.

k m n chiralita R³

- (CH₂)X(CH₂)5-G-R⁶R⁵

• · · · ·

1.57 ·· ··· · • · ♦ · ·.·'«! · ·· * • · ··· ·.·'!·· · ♦ · • ·· · · · '·' / · ·· · »· · ·· ·« k rn n chíralita p3

ÍCHjtí-ÍCHjb-G-R⁶

R‘

Cl—/ CHž“ 2 2 1

-'ΓίΗ’Ο ch₃ '•OCHo- 2 2 1

- CH-N-C-~~ CH(CH₃)₂

CN ci-</-ch₂- 2 2 1 | H \=/ CH(CH₃)₂ ;ι-θ-0Η₂Br

-ch-n-c-/~$ | H \=/ CH(CH₃)₂ ct-4 / ^ch2 2 2 1 ° _<^CIc-rS ci-4/-CH₂CH,- 2 2 1

CH,- 2 2 1 ci-Λ /-ch₂Cl-Λ >-CH₂- 2 2 1

Cl-Λ /-CH₂- 2 2 1

-CH-N-C- _x , | H CH(CH₃)₂

O ,^N<^CH3)2 CH-N-C-/} CH(CH₃)₂

O z^0CH3

-CH-N-C—/} | H \=/ CH(CH₃)₂ o no₂

-CH-N-C—/} | H \==/ CH(CH₃)₂ ⁰ z-/

-CH-N-C-f) | H \==/ CH(CH₃)₂ nh₂

CH(CH₃)₂

k m n chiralita Ř³

Tabulka 1.58

628

629

630

631

632

633

634

635

636

637

638

CHQ-CH/

CHζ^-Ο^Η2~

CH^2^“^CH2“

Ch£}~^ch2·

CIH0HC^h2^οιΌ-°η₂°Ηθ~^0Η2~

Ch£)-CH₂ch^2^-ch₂ ^c,-O~^ch2' ch^~^-ch₂• · • ·· · • · · ·· ·

'(CH₂)^?7(CH₂^-G-R⁶R⁵ co₂ch₃

-CH-N-C| H \=/ CH(CH₃)₂ —CHN-C—\ >

l H \==/ CH(CH₃)₂

OCF,

-CHN-C- _x , i H \==/ CH(CH₃)₂ °^cu

-CH-n-6-ΖΛ

I H '—(

CH(CH₃)₂ cf₃ o v— c-ΖΛ

-CH-N-Cl H CH(CH₃)₂ cf₃

O z^CF3

-chn-Č-Q CH(CH₃)₂ f o PF₃

-CH HC-/)-F | H \==/ CH(CH₃)₂

,CH(CH₃)₂

-CHN-CI H CH(CH₃)₂ · o

-CH-N-CI H i-ri

CH(CH₃)₂ ch₃ č-H l H CH(CH₃)₂

-CHN-C cf₃ o

-CHN-C-/~V-CN | H CH(CH₃)₂ • · · · ·· · · · ·

Tabulka 1.59

640 α-θ-ΟΗ₂- 2 2 1

641 CH< /-ch₂- 2 2 1

642 ^chO~ ch₂- 2 2 1

O

-Cn-N-C^yOGřty

CH(CH₃)₂

O

-CH-N-ChQh CO₂CH₃CH(CH₃)₂

CH(CH₃)₂

643 ει-θ-αή,- 2 2 1

644 α-θ-0Η₂- 2 2 1

645 ^C(-O~ ch₂- 2 2 1

646 ^CI~O“^CH2' 2 2 1

647 ci-< /-ch₂- 2 2 1

648 Cf-4 y-CH₂- 2 2 1

-ch-n-c-^^-cf₃

CH(CH₃)₂ o

-ch-n-c-Qhc(Ch₃)₃

CH(CH₃)₂ z—\

- CH-N-C-NH₂CH(CH₃)₂

- CH- N- CH₂OH

CH(CH₃)₂

- C Η- N- C-/~V θ' ^CH3 | H \==/

CH(CH₃)₂

- CH- N- C-θ- CH(CH₃)₂

CH(CH₃)₂ ⁶⁴⁹ ch<>-ch₂- 2 2 1 • (fH- N- C-Q- OCH(CH₃)2 CH(CH₃)₂

Tabulka 1.60

Sloučc. *Κ-(οη₂)- k m n chiralita R³ -(CH₂ fe^CHob-G-R⁶

R rs

650 Cl—LZL^CHz~ 2 2 1

651 Cl—L~^~ch₂~ 2 2 1

652 ci—L~^~ch₂~ 2 2 1

653 Cl-Q^CHz- 2 2 1

654 Cl—L~^~~CH₂- 2 2 1

655 α-θ-0Η₂- 2 2 1

656 Cl—^~^~ch₂- 2 2 1

657 ci—L~^~ch₂~ 2 2 1

658 ci—^~^-ch₂- 2 2 1

659 α-θ-CHr 2 2 1

660 Cl—2 2 1

CH(CH₃)₂

-γτί-^-Ο

CH(CH₃)₂

-CH-N-C-i CH(CH₃)₂

-CH-N-C-/jř

I ^H N0₂

CH(CH₃)₂ ²

CH(CH₃)₂ • ·

9· ··· ·

2>'

Tabulka 1.61

SIouč.č.

(CH₂)_f k m n chiralita

R³

-(CH₂)A(CH₂)5-G-R⁶

R⁵

661 ci-Qch₂- 2 2 1

662 cr<>CH₂- 2 2 1

663 Cl—^~~^~-CH₂~ 2 2 1

664 Cl—Q-ch₂- 2 2 1

665 Cl—Qch₂- 2 2 1

666 ci-Qch₂- 2 2 1

667 ci—ch₂- 2 2 1

668 CH-^~y~CH₂~ 2 2 1

669 Cl—^~~^~CH₂- 2 2 1

670 Cl—^~~^~CH₂~ 2 2 1

671 Cl—^~^~CH₂- ’ 2 2 1

CH(CH₃)₂ och₃

-(pH-N-C-A CH(CH₃)₂

9,

- -(/

CH(CH₃)₂

CH,

P

—CH-N-C·

I H

CH(CH₃)₂

NO;

-^h-n-c-Zj| CH(CH₃)₂ ch₃

CH(CH₃)₂

I ^H °^no₂CH(CH₃)₂

Tabulka 1.62 •4 ···· 4» ···· • · · · · . , · • · ·_{# β} ; J ;·) • · » · · · • · · ♦ ·» · • · · « · · «· ··

Slouěč. k m η chíralita R³

R > ι,

R· (CH₂)pj^(CH₂)q-G-R

672 c f-CH₂- 2 2 1

673 Cf—A#-CH₂- 2 2 1

674 ^ci~C~/~^ch2~ 2 2 1

675 0-0ch₂- 2 2 1

676 Cl—<ζ~~/ch₂- 2 2 1 tA³

CH(CH₃)₂ H

-T^řr^Q

C(CH₃)₂

-rA*

CH(CH₃)₂

P “Í^KXcH,

C(CH₃)₂

-rA/o

CH(CH₃)₂ H

677 α-θ-ΟΗ₂- 2 2 1

678 Cl-θ- ch₂- 2 2 1

679 α-θ-0Η₂- 2 2 1 >0681 Cl—

680 Cl—C X-CH₂- 2 2 1 ch₂- 2 2 1

682 Cl^-\.#~CH₂ 2 2 1

TííX/Q

CH(CH₃)₂ 6h₃

0//

CH{CH₃)₂

Tír^O

CH(CH₃)₂

ΓίΚλ_ΒΓ

CHlCHjfc í? /v^CHa-?^^C<Ích₃

CH(CH₃)₂

C(CH₃)₃ .Tabulka 1.63

Sloučí.

(CH₂)_r

685

686

683

684

2 1

687

688

689

690

Cl~^—^-C^h2~ ^C(~O-^CH2^CHO^CH2

691

692

2 1

2 1 ····

k m n chiraiíta

Ř³ “(CH₂)^(CH₂)^G-R⁶

R⁵

-CB-N-C| H _S' CH(CH₃)₂

P

SCH,

-CH-N-C-O g> CH(CH₃)_a

-rr-<X£_CH3

CH(CH₃)₂ θ __ch.^_ZA | H \=/ CH₂CH(CH₃)₂ č-O

-CH-N-C

V

693

k m n chiralita R³ φ · ·φφφ

ΦΦ ΦΦΦ« ΦΦΦ

Φ Φ ·

Φ ΦΦΦ

ΦΦΦ · » Φ · Φ · Φ *

Φ · φ φ φ · φ · φ · φ φ φ φ

Tabulka 1.64

Sloučč. ^R?X(CH₂)fR²

-(CH₂);X(CH₂)5-G-R R⁵

694 Ci-4/-CH₂- 2 2 1

695 α-θ~0Η₂

O ,^OCH2^CH3

-ch-nc-ZA v

o _,oo₂ch₃

-chn-c-ZA u

.OCF,

696 Ci-4 /-CH₂- 2 2 1

-CH-N-C-Z A

V ^:|-O

697 ci-Á >CH₂- 2 2 1

698 CH4 /-ch₂ ch₂- 2 2 1

V ·

-CNN-CH^-N(CH₃)₂

699 ci—C á-ch₂

- CH- N- C-ZA- 0CH₃

-O

700 α-C >ch₂- 2 2 1 ⁷⁰¹ ci-O-^CK2‘

- C H-N-C-ZA-CO₂CH₃

- CH-N-C-^2^-C-CH₃

702 ci-Áy-CHz <K>‘ — CHN-C—ť y-CF·

703 CI-4/-CH2- 2 2 1

704 ci-< ^-ch₂- 2 2 1 — C Η N- C~Z S— CH(CH ₃)₂ o

- CHN-C-Z?-NO₂ u

k m n chiralita R³

Tabulka 1.65

Slouč.č.

3>(CH₂)i^:t~O~

705 CHÁ ?-ch₂- 2 2 1

706 ^C,-O~ ch_z- 2 2 1

707 α-θ-0Η₂- 2 2 1

708 Cl—L~L~

CH,- 2 2 1

709 ci—< >-ch₂- 2 2 1

710 σι~-θ^0Η2“ ^{2 2 1}

711 ci

712 Ch-4 /-ch₂- 2 2 1

713 ci—^~CH₂~ 2 2 1

714 crÁ )- ch₂- 2 2 1

715 ci—ch₂- 2 2 1 • 4 «444 • · · ·

« · · * ·· • 4 4 44 4 ·4 ·♦ : .· : :: :

• * Λ · · · ♦ · • / · · · · ·· » ' «· ·· (^cr2)fÍ~(^ch₂)^-g--r⁶

R⁵

í?

-CH-N-C-

ch₃ ch₃

P/°V

-ch-jc-<Q

« 99 9 pí

Slouč-č. _R2>-(CH₂)_r k m n chiralita R³ •9 9999

99 ♦ * 9 ♦

9 9*

9 9 9 »

9 9 9 «· 99

Tabulka 1.66

-(CHsJjXfCI-y^G-R⁶

R⁵

716 ci—Q-ch₂- 2 ⁷¹⁷ ci-OCH₂- 2

718 Cl—Q-ch₂- 2

719 α-θ-0Η₂- 2

720 α-θ^-0Η₂- 2

721 α-ζθ·0Η₂- 2

722 α-θ-0Η₂- 2

723 Cl—CH₂- 2

724 Cl—^~~^~CH₂- 2

725 ci-^j*^-0^ ²

726 α-θ-0Η₂- 2

1 - H

1 H

1 - H

1 H

1 - H

-chj/£j

-ck-Λ

CH₃

ř ř —ch-n-c—\ ο-

δό • » ' *. j * '

k m n chiralita

Ř³ ·· ····

4 4

4 · • 4 4 4

4· 44

4♦· 4

·· «4 • 4 4 4 • 4 4 4

4 4 4 4 • 4 4 4 ·· ··

Tabulka 1.67

-(CHsJ^CHaJq-G-R⁶

R⁵

727 C-O CHj- 2

728 C-Q- ch₂- 2

729 οι-θ-θΗ₂- 2

730 Cf-^2^-CH₂- 2

731 α-θ-αν 2

732 α-θ-0Η₂- 2

733 ch-^~^-ch₂- 2

734 Cl—^~~^-CH₂- 2

735 Cl—Q-Ciy 2

736 Cl—^~^-CH₂~ 2

737 Cl—2

1 - H

Slouč.č. ^₂>~(CH₂)k m n chíralita Ř³ ·« *··· «· ·99 ·

99

9 9 9 9,.9 9999

9 9 9 9 - A 9 9 9 9

9 9 9 9 9 .9 i 9 9 9 9 · ···· 9*9' 9 9 9 9

99 99 9 ·· ♦·

Tabulka 1.68 (^CH2)p?r(CH₂)q-G-R⁶R^{5 M}

738

739

740

741

742

743

744

745

746

747

748 cí~^~~^~ch₂- 2 2 1

Cl—ch₂- 2 2 1

Cl—Q-ch₂- 2 2 1

Cl—^~y~CH₂- 2 2 1 ci—ch₂- 2 2 1 ch₂- 2 2 1 ci—Q-ch₂- 2 2 1

CI-<(^“CH₂- 2 2 1 ci~~^~~^—ch₂- 2 2 1

Cl—θ~Ο^Η2- 2 2 1

Cl—^~^-CH₂- 2 2 1

Tabulka 1.69

SIouč.č.

R^1> ·· ·· ·· to to· to ···« • •to ··· ··♦« ·· · · · · ♦ ♦ · · to * • ••to tototo «··· toto toto ·· > ·· ** • // • to ··♦· ·* «to·· k m n chiralita

R³

-(CH₂^-(CH₂)5-G-Re

R⁵

749 Cf-CZ ch₂- 2

750 ct—^~~^-ch₂- 2

751 Οΐ-θ-ΟΗ₂- 2

752 Ch-0- ch₂~ 2

753 ct—^~^-ch₂- 2

754 ct—^~~^-ch₂- 2

755 Ct-Q- ch₂- 2

756 Cl—^~^-ch₂- 2

TS7 ct—CH₂- 2

758 CH₂- 2

759 ct—^ιζ~^~ CH₂- 2

1 - H

1 - h

CH₂OH f?K^0CH3

CH₂OH

ch₂oh

*9 ···· »· ·· « » · ♦ · · · * ♦ * : ; \ .: : . ί :: :

4 4 9 9 4 4 « · « ·

49 ·9 'f \ «♦ ♦♦

Tabulka 1.70

762 α-θ-0Η₂- 2 2 1

ch₂oh

763

Ct—^-^~C^h2-

CH₂OH

764 0Η-θ-0Η₂- 2 2 1

765 α-θ-0Η₂- 2 2 1

766 ci-θ-0Η₂- 2 2 1 ^{767 Cl}O^ch2~ ^{2 2 1}

768 Ο-θ-0Η₂- 2 2 1

769 Cl—2 2 1 ⁷⁷⁰ οι-ζ^-θΗ₂- 2 2 1

CH, ί^Η= ?

rs ch₃ f on «· ··>· 9· »··* 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9' 9 9 9 9

99 99,9 f ·· 99

Tabulka 1.71

Slouč.č,

m n chiralita

R³ ~(CH₂)p “HCH₂)q-G-R⁶

R⁵

771 α-θ-0Η₂- 2 2 1

772 α-θ-0Η₂- 2 2 1

773 α-θ-0Η₂- 2 2 1

774 οι-θ-θΗ₂- 2 2 1

775 α-θ-0Η₂- 2 2 1

776 α-θ-ΟΗ₂- 2 2 1

777 α-θ-ϋΗ₂- 2 2 1

778 α-θ-0Η₂- 2 2 1

779 ci-hQhch₂- 2 2 1

780 Cl-<Q-ch₂- 2 2 1

781 α-θ-0Η₂- 2 2 1

C(CH₃)₃

4444

4 4

Tabulka 1.72

Slo»í.í.

R ·· ···· • » · ' · » ♦ · · · ♦ ♦ ·♦ k m n chiraiíta

782 Cf-Q- CH_Z- 2

783 ci—Q-CH₂- 2

784 ci—Q-ch₂- 2

785 Cl—Q-ch₂- 2

786 0ΐ-θ-0Η₂- 2

787 cf^-ch₂- 2

788 α-<θ-ϋΗ₂- 2

789 θ-θ-0Η₂- 2

790 ch-θ-0Η₂- 2

791 0ΐ-θ-0Η₂- 2

792 α-θ-0Η₂- 2 » ·· ♦ · - ♦

R³

1 - η

1 Η

1 - Η

1 Η

1 - Η

44

9 9 · • · * * (^CH2)pÍ7(CH₂)q-G-R⁶

R⁵

h₂c— ch₂

H2C—ch₂

h₂c—ch₂

4444 • 4 ·♦♦· 44 4444 ·♦ **

4 44 4 ··41

4444 444 4444

44 44 .4 44 4·

Tabulka 1.73

^i-O^ch2

H

P

-^-íj-^c-0-^cf3

795 ci

796 CH0-CH₂- 2 2 1

797 οι-θ-σΗ₂- 2 2 1

798 Ci

799 c

-0*-0ch₂- 2 2 1 ch₂- 2 2 1

800 CH-ch₂- 2 2 1

801 ci-CH₂- 2 2 1

802 Ci-£-^-CH₂- 2 2 1

803 CI-£^~ch₂- 2 2 1 h₂c—ch₂

7\-ř^cýX h₂c— ch₂ sch₃

h₂c—ch₂ ^h

7V^Ch₂c—ch₂P

7^ h₂c—ch₂

,och₃

OCH₂CH₃ ·· tttt*· • · · • tttt • · · • · · · tttt tt* tttt ·· • tt · · · · · tttt · · « · · tt tttt · · · * * tttttt tttttttt tttt .tt \ ·· ·· tttt tttttttt

Tabulka 1.74

Sloučč.

k m n cbiralita R³

-(CH₂)X(CH₂)5-G-R⁶

R⁵

804

805

806

807

808

809

810

811

812

813

814 d-<>CH₂ ^CÍ_O^CH2' ^ctO^CH2' ^c,~O~^cH2' α-θ-0Η₂ ^cl-CD^HCH2' chQch₂*-(>chQ-ch,CH^}“CH₂ ^cO-²7Vít^c-^CH2AJ h₂c— ch₂

h₂č—ch₂ /iíMXj (ch2)₂-<j:-nh₂ o

Ha —CH-N-G—x | H^-J (CH^jrC-NH;, O ,a

-p-jr-G {CH₂);rC-NH₂

(CH₂)_rC-NH₂

TiKX_sc„ (CH₂)₂-£-NH₂ ³ o

CF, (CH₂)₂-£-NH₂ o

QCF3

9999

9<999

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 »·<· *···

44 44.4 44 44

Tabulka 1.75

Slouč.č.

^íCHz);

k m n chiralita

R³

R⁵

815 0ΐ-θ-0Η₂- 2

816 ^cl“O~^CH2' ²

817 chQ-ch₂- 2

818 ci-Ηθ-ch₂- 2

819 α-θ-0Η₂- 2

820 ci-<θ-0Η₂- 2

821 οι^θ-θΗ₂- 2

822 crQ-CH₂- 2

823 Cl—²

824 Cl—CH₂~ 2

825 α-^θ-0Η₂- 2

1 - H

-CH-N-C-hQ (CH₂)_rC-NH2 F O

-CH-N-C·

I H (CH₂)₂-C-NK,

O ,CF₃

CF₃

Br /=* —CH-N-C I H (CH^C-NH, o

-CH-N-C(Oy^-C-NH, —CH-N-C· ,CF₃

I ^H M, (CHJj-C-NH, CF₃

-<ϊ^^ο-γ_ζ (CH₂)₂-£-NH₂

O

NO,

P_ZÍ_

CH₂OCH₃

H-N-C1

CH₂OCH₃

P ,s^sch₃ ^:ΛΪ > ^H

-w

-^H-N-C·

4» 4444

Tabulka 1.76

Slouěč. p2>

44 4 »4··

4 4 4 4 4444 » 4 444 4 4 44 · · 4 » 44 4 4 4 4. 4 4 4 4

44 44- 4 . v ·· 44 ^R'>(CH₂),- k m n chíralita p³

-(CH₂)X(CH₂)5-G-r« R⁵

826 Ct—4 ^~ch₂- 2 2 1

⁸²⁷ °Ηθ-θΗ₂- 2 2 1

828 ct-4>-CH₂- 2 2 1

Ά

CH₂OCH₃

-CH-H-C—<fV^H ϊ η yx p_X°^CF3

-^ίτθΟ

CH₂OCH₃

CH,

829 ci i—^~CH₂~ 2 2 1 ,CF₃

830 c,

J—/~^~CH₂- 2 2 1

CH₂OCH₃ .f

Py-C

-^Η-Η-Ο-Ηζ^>—F CH₂OCH₃ .Br

831 Ct-<>CH₂- 2 2 1

CH₂OCH₃

832 Ct—< /-CH₂- 2 2 1

A'

-CH-tt- _x , ϊ H \=/ CH₂0CH₃

833 Cl—CH₂ ^_ 2 2 1

834 ct-CH₂- 2 2 1

835 Ct-4 /-CH₂- 2 2 1 i?A

-^h-h-c-hQ ch₂och₃

-fH-XQ-CFs ch₂och₃

-^ίΛΟ

CH₂OCH₃

836 ct—4 r-CH₂- 2 2 1

-fH-ffC-Ó

CH₂OCH₃ ,ch₃

Tabulka 1-77 ·« ·· • a · φ « « · * » φ φφφ φφφ ·Φ»<

φφ φφφφφ φφφφφ φφφφ φφ* φφφφ «Φ ΦΦ φφ · * ·· φ» Φ··« ·*> Φ··Φ

R\

Slouč.č. ₂X^_(CH₂)— k m n chiralita r³R

-(CH₂)X(CH₂)5-G-R« R⁵

837 οι-θ-θΗ₂- 2 2 1

838 ct—ch₂- 2 2 1 f?

.CF, ch₂och₃

839 C-O-ch,- 2 2 1

P , OCH₂CH₃

-(CH₂)₃-C<5

840 ct—^~~^-ch₂- 2 2 1 ^:|-O·

841 ci—C CH₂- 2 2 1

-(CH₂)₂·

-O

842 o

843 ci <-O

O

CH,- 2 2 1 ch,- 2 2 1

844 Cl

1-0 ^CH2-(0Η₂)₂-0-θ-α O ,^CH3

-(ΟΗ₂₎₂-ΜΆ

h₃c υ _ ^H -(CH₂)₂-C-£j-CH,

845 Cl—

CH,- 2 2 1 p _ o

H -{CH₂)₂-C-O-S-CH o

846 ci—ch₂- 2 2 1

-(CH₂)₂-c-O-°-l /

847 α-Λ /-ch₂- 2 2 1 ~(CH₂)₂-C—/7—OCH₃ φφ φ» t · · 9 · φ · a » · ··· φ φ φ · »· * φ Φ »99 Φφ ΦΦ ΦΦ «

ΦΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ

Φ· Φ Φ ΦΦ Φ^γ\ ΦΦ ΦΦ ·· φφφφ φφ φφφφ

Tabulka 1.78

850 ct—^~^-ch₂- 2 2 1

- ^CH2~ ch₃ ο

851 c •CH ^:~h'^’h~cz5 .CF, ch₂- 2 2 1

- CH₂- N-C - N-(y CF₃

Η H V=/

853 CI i—ch₂- 2 2 1

-ch^-n-Q

854 Cl—

CH,- 2 2 1

O ,θ^Η3

855 Ct—^~^-ch₂- 2 2 1 ^3hO

856 ci—C /-ch₂- 2 2 1 ⁸⁵⁷ “O

CH,- 2 2 1 •ch₂-n-c-nhQhch₃

858 ^CI~C. #^ch2 2 2 1

- ch₂— n-^-nO-och,

Tabulka 1.79 ·· ·« * · 9 9 9 9 9 9 9 9 «·· ··· · · · « • · · 9 · 9 · 9«··«

9 9 '· 9 · 9 9 · 9 · ·· 99 99 * . 99 ·9 ·· ···*

R <

Sloučc. 2^(0Η₂)ρ k m n chiralita R³R

-(CH_a^-(CH₂^G-R⁶

859 Cl—^~^-ch₂- 2 2 1 o

Cl •^CH2íí^c-frv_>

860 Ο-θ-0Η₂- 2 2 1 o ,^CN tl /=\ •^CH2-ít^c'Ín_7

861 ci—A/CH₂- 2 2 1

-^CH=-ířírO

862 C i—ch₂~ 2 2 1

-ch₂-nfc-n-£J^ch₃

863 c

1—^~~^~ch₂~ 2 2 1 och₃

864 ci—Q-ch₂- 2 2 1 •CH₂-jFC-N-£^-ocH₃

865 c f-^^-ch₂- 2 2 1 u

- ch₂- n- s-/y- ch, H « V=/

866 ci—Qch₂- 2 2 1 θ ,-Λ³

-CH₂-N-S-/>

_H«

867 Ci •-Och,- 2 2 1

cf₃

-ch₂-n-s-\^

CF->

868 cr< /-CH₂- 2 2 1 υ _

H -CH₂-N-S-H^J-CH₂CH3

869 0ΐ-ζθ0Η₂- 2 2 1

- CH₂- N- S-£^~ CH(CH₃)₂ .

•to ···· • to · ···

Tabulka 1.80

SIOUČ.Č.

S-(CH₂)_r

870

871

872

873

874

875

876

877

878

879

880 θΟ°^Η2 ^cf~O~^cH2 ^c,~O~^cH2' ct—^~C^H2^_ <0-ch₂ ^Br~X~^~^cH2~

NC~CH₂O-^-C_H2cZo

Q-ov toto «toto· to· · ··· • ·· · toto ·· ··· • r to , k m n chiralita R³ ·· ·· to ·· · o ·· · • ·· to • ·· · ·· ·· (^CH2)fír(CH₂)q-G-R⁶

R⁵ o ^CH3-CH₂-N-S-Z”5

-ch₂-^s-H-(CH₂)₃ch₃

-ch₂-n-s-O u

-0Η₂-Ν-0-σ0Η₂Ηθ p

-ch-o-g-n-^J

CH, ^H ° x-/^CF3

CF,

C-T\

CF,

100

Tabulka 1.81 • · · · · · • · • ·· ·

• ·· · o ··. · · · ·

9 9 9 9 9 \ 9 9 9 9

R1

Slouč.č. k m n chiralita R³

R

-(C^^ÍCH^G-R⁶

R⁵

881

Br £j>-ch₂882

883

2 1

884 HaCC-N-f-y-CHz- 2 2 1 o /=\

885 h₃c-s—ch₂~ 2 2 1 ó

886 p-O~^ch2- 2 2 1

887 f₃C-< />-ch₂- 2 2 1

888 HO-£^-CH₂- 2 2 1

889 (Η ^{2 2 1}

891

890

2 1

CF,

-ch₂-n-có

o

-ch₂-n-c

H

CF,

-ch₂-n-c·

101 ·· ···· ·· ···· ·* ·· • « · ·· · · · ·

Tabulka 1.82

o₂n

893

0~^CH2'

894

HO CH₃ ^H3^C-^~/-C^H2^- ch₃ n CF₃

-ch^Č-^5 r, CF₃

895 0-, (CH₂)₂- 2 2 1

CN

896

-ch₂-

HO₂C

897

OCHo-CH

899

898 2 2 1 γ»<κ5

O -^CF’ ^H -ch₂-n-c-/~$

900 h₃co₂c-<>-ch₂- 2 2 1

901

OCH—

O₂N

902 < >-ch₂- 2 2 1

OoN

102

·· ·· ··

I

Tabulka 1.83

Sloučč.

R

R' (CH₂)k m n chiralita R³

- (CH₂Z- (CHj^G-R⁵R⁵

903

904

905

906

907

908

2 1

910

912

909

911

913

2 1

cf₃ o

-ch₂-n-c-

cf₃

-^CHrN-č-£5

cf₃ —ch₂-n- c·

103

Tabulka 1.84,

Slouč.č. ^Ra^(CH₂)fR.

914

915

916

917

918

919

920

921

922

923

924 ·· φφ • · φ φφ φ φ * φ · • · φφφφ k m η chiralita . r³ '(^CH2)r^(CH2)q-G-R⁶R⁵

o

- ch₂-n-cO

-ch₂-n-cO

-CH₂-N-é,CF₃

CF,

O Λ³ “^cH2ít^~O

O ,^CF3 o

-^CH2-N-C-0

O ,^CF3 o z^cp3 -ch₂-n-c-£j θ

-CH₂-N-CH0

104 • · ··♦·

Tabulka 1.85

R \

Sloučč. k m n chiralita R³

R ’(^<3H₂)^~ (CH₂)čj-G-R⁶R⁵ p

925 H₂N-c-£y-CH₂- 2 2 1 ,cf₃

926 O-cHrHQ-cHa- 2 2 1 —CH;!— N-C'

cf₃ f₃co ⁹²⁷ O-™²- ^{2 2 1}

.cf₃

-CHg-N-C- _ý

928 f₃C O-Q-CH₂- 2 2 1

929 h₃cs-^-ch₂- 2 2 1

-CHt-N-O930

CH₃

Q-ch₂NC ,CF₃

931

O“^CH2~

932

N°₂ ^:HV^CHr

,cf₃

933 fH₃

-CH^-N-C934

O-CH,

935 °²Q_ _Ch₂. 2 2 1

105 • φ φ φ - φ φφφφ

Tabulka 1.86

SIouč.č. ^R^>-(CH₂)k m η chiraíi

R³

-(ch₂)X-(ch₂VG-R⁶

R⁵

936

937

938

939

94Ό

941

942

943

944

945

946

Ví .CF,

Ρ

-CHa-N-C,CF₃ ό

106 »· ··«· ·· ···· ·· ··

Tabulka 1.87

Sloučí. ^R>(CH₂)- k m n chiraiíta R³R² •(C^fe^-ÍCH^G-R⁶

R

947	^CřHO^CH2*	1	4	0	-	H	trČ^H3 -(CH₂)₂-N-C-h^₌J-OCH₃
948	^cíO“^ch2'	1	4	0	-	H	P /=<^c' -(CH₂)₃-c-N~ÝÝ
949	ci—cH₂''^,‘	1	4	0	-	H	P /=\ -(CH₂)₃-C-N-CH₂-Ý_^
950	^ct—^~^~*^ch2~	0	4	1	-	H	-ΟΗ,-Μ-ό-θ
951	C^-Q~^CH2-	1	2	0	R	H	-CH₂-N-C-Ý_J-O-C-CH₃
952		1	2	0	R	H	-CHr-N-C-^y-NCCHa),
953	Ο-θ-0Η₂-	1	2	0	R	H	P Z“\ -(CH₂)_r Ν-θΗθ-Ν(0 H₃)₂
954	^C1~d^~^CH2	1	2	0	R	H	-ch^n-Lq h₃c-nh
955	^C*-d^~ ^CH2~	1	2	0	R	H	-(Ch^n-o-^) h₃c-nh
956	^C\|-~C^~C^h2	1	2	0	R	H	-(CH₂)₂-N-C-^ HO
957	Cl—^~^~^ch2~	1	2	0	R	H	p Z^H __CHr\|j-o£)

107 • » ΦΦΦΦ • » φ

ΦΦΦ

Tabulka 1.88

SÍOUČ.Č.

S-(^CH2>r « · φφφφ • · · • φ · k m η chiralita R³

958 chQ~ch₂- 1 2 0 ^{959 c|}-O^ch*- ^{1 2 0}

960 α-θ-0Η₂- 1 2 0

961 α-ζ-^-0Η₂- 12 0 R

962 ci-^2X^ch2 12 0 R

963 cQ-ch₂- 12 0

964 ci—ch₂- 12 0 R

965 ci i—Qch₂- 12 0 R

966 ci—

CHo- 12 0 R

967 CH<>CH₂- 12 0 R

968 ci-< >-ch₂- 12 0 R φ φ φ ·

ΦΦΦ · ♦ φ * ·

ÍCHzJpVcH^G-R⁶R⁵

-(CH^N-C·

,0H

Ρ /“A P

-CHa~ N-C—N-C- CH₃

L/X

-(CH₂)2-N-^c_\_/ hC- CH₃

-ΟΗ^Ν-0-θ-Ν-ΟΗ₃

-(ΟΗ₂)^-Ν-0-θ-Ν-ΟΗ₃

-(CH₂)2-N-C-^^-O H —CHg- N-C——CO₂CH₃ —(CH₂)2—N-C—— C0₂CH₃

P /~\ P —CHg— N-C—C-CH₃

P P

-(ΟΗ₂)₂—N-C—C-CH₃

- CHa- N-C108 • · ·· • · · · · · · > · · • · ···· ····

Tabulka 1.89

,N(CH₃)_z

970 0-0- CH₂- 12 0 R

P

-CHr-N-C⁹⁷¹ CH-£^-CH₂- 12 0 R

972 0Μθ-°^Η2~ 12 0 R

Z^N(^CH3>2 ~(0Η₂)₂-Ν-Ο-ΟΗ,-Μ-Ο973 0-0974 CH0975 0-0^{976 c}O~

CHo- 12 0 R

CH?- 12 0 R

CH,- 12 0 R

CH,- 12 0 R řχ“²

-(ΟΗ^Ν-Ο-CH^-N-C-^^-NHa

H -(CH₂)r-tHC-^^-NH ⁹⁷⁷ °-O

978 0-0CH,- 12 0 R

CH,- 12 0 R

979 ^CI~~C /~^ch2~ 12 0 R

-CH^N-C-(CH₂)2-N-L(3

C?NH

H

P z—/*!⁴

--CHjr-N-C-< }-^NH í0

-(CH₂)r-N-C-^J-^NH

109

Tabulka 1.90

Slouč.č.

2>' (CH₂)_r

980

981

982

983

984

985

986

987

988

989

990 cr<>^cH₂ ^c,_hCZ)^h'^CH2_ α-θ-0Η₂ ^c,—CZ/^cHz_ ^ci~~O~^ch2' ó

θ-£Η-^0Η2^CIO“^CH2‘ α-θ-0Η₂Cl—^2/^ch2^_

4 4 4 4 4 4 4 · ·4 4 • · · 4 ♦ 4 • * · · 4 · »4 4 4 4 4 4

4 4 · 444 ·4 44 -4 k m n chíralita

R³ ·· 44

4 4 · ♦ 4 4 «

4 4 4

4 4 4 (^cH₂)pl·- (CH₂)q-G-R⁶R

P

-CH^c-p (H₃C)₂N

-(CH₂)₂-N-(Lp {H₃C)₂N

CH2-N-C-^y-^CH2°^H _(0Η₂)2-Ν-0-/^-θ^Η2θ^Η

-ch₂-X0^CF300Γ

-ch₂H \==/

P?3

P —ch₂—n-c-o-ch H

ítO

110 • · 9999

Tabulka 1.91

Slouč.č.	J>(CH₂)r	k	m	n chiralita	R³	~(CH₂)p?-(CH₂)5-G-R⁶ R⁵
991	^Cl“O“^CHZ'	1	4	0	H	9 -(ch₂)₂-c-ÝJ>
992	«“θ'™²'	1	4	0	H	9_d^CH3 -(Ch₂)₂-c-£Jhoch₃
993	ci—<>ch₂-	1	4	⁰	H	9_/=Γ³ -(CH₂)g-C-4 /
						h₃c
994	^Cl—	1	4	0	H	-(CHajg-C—
995		1	4	0	H	9 /=\ -(CH₂)3-C-^_ý-OCH₃
996	^cd^cH2-	1	4	0	H	9 rd³ -(0Η₂)3-Ο-Ν-θ
997	^ci~d^~^cH2_	2	2	1	H	9/=\ -^ít^cO
						CH₂CH(CH₃)₂
998		2	2	1	H	í? y=f^S
						CH₂CH(Cli)2
999	^C\|-^—^-^cH₂-	2	2	1	H	?_X^H3
						CH₂CH(CH3)2
1000	ci-^^-ch₂-	2	2	1	H	9/=<^OCH3 -^tr-vy CHsCRCHab 9 /^OCH2^CH3 -^Κ-θ-Ο
1001	Cl-^yF-CH₂-	2	2	1	H
						CH₂CH(CH5)₂

111

9999

9* 99

9 99 9 « · 9 ♦

99< 99 9 9»**

99999 9 * 9 9 9

9999 999 9999

99 99 *« 9 · 99

1002 ct-Ηθ-ch₂- 2 2 1

1003 Cl—^~y~CH₂- 2 2 1

1004 Cl-O~CH₂- 2 2 1

1005 Cl-<Q>-ch₂- 2 2 1

1006 C.-Q- CK₂- 2 2 1

1007 Ο-Q- ch₂- 2 2 1

1008 Cl—<Q-CH₂- 2 2 1

1009 α-θ-ΘΗ₂- 2 2 1

1010 Cl—Q-ch₂- 2 2 1

1011 et—^ch2- 2 2 1

1012 Cl-ch₂- 2 2 1

CH₂CHfCH₃)2

O /H2CH3

CH₂CH(CB,)₂ o /^OCH3

-fH-íř-0

CH₂CHCCH₃)2 och₃o ζ°°^Η3 ^h-n-c-^-ocfe

CH₂CH(CB}₂ och₃ θ OChfeCHa ¥ /=\

0CH₂CH₃ ?/< CH₂CH(CH₃)₂ o /^0CtT^CH3 -CH-N-C-h^V-OCH₂CH₃CH₂CH(CH3)₂ 0CHjCH₃

-fH-N-0(CH₂)₂-£-NH₂ o

r, 0CH₃ ¹¹ (CHjJrg-NHa

O

II /=

OCI^CHj

CH₂CH₃

-fn-řrKž) (CH₂)rV-NH₂

CCH, <CH₂)r^-NH₂ 0CH₃O

112

4· 4444 »4 *444

44 • 4 4 4* • 4 4 *

4444 444 >444

44 44 ·· 4· «*

Tabulka 1.93

S10UČ.Č. ^R\>_(_CH2)_rR k m n chiralita

R³ (^CH2^?7(CH2)^-G-R⁶

R^&

1013 ch-<0-CH₂- 2 2 1

1014 Cl—^~~y~CH₂- 2 2 1

O _,^OCH3

-f^-Q-OCna (ChWe-p-NHa OCH₃o θ och₂ch₃

II ~^^h'h'^c\_/^OCH2CH3 {CH₂)z-£-NH₂O _o OCH₂CH₃II /=¹

1015 Cl—ch₂- 2 2 1 ~v_( °^ch2^ch3 (CH2)rp-NH₂ OCHjCHj

O

1016 Cl—CH₂- 2 2 0

-CHjr-N-C-

,CF₃

1017 ci-( >-ch₂- 2 2 0

-CHr-fHC1018 Cl-0-ch₂- 2 2 1

OCH2CH3

-ch₂- r+c-och₂ch₃

1019 chCH_?- 2 2 1 ,och₂ch₃

-CH₂-N-C-<Q^-OCH2CH₃ och₂ch₃

1020 ch4^—ch₂- 2 2 1

1021 ch^~^~ ch₂- 2 2 1

1022 Cl-C/-ch₂- 2 2 1 n .OCH₃ ch₃ och₃ ch₂ch₃

1023 Cl-< >ch₂- 2 2 1 ch₃

113

4 ·44<

«4 4444

4444 444 4444

44 44 «. <4 44 • }

Tabulka 1.94

(S) 9 P^CHzCH3

- H-N-C-OCH₂CH₃ ch₃ OCH₂CH₃ n OCH₂CH₃ /T~C

-QH-N-C—f V OCH,

-Hr-Ó ch₃ <S> P och₂cf₃ och₂ch₃ ^<s>

-γ-Ν-σ-0 ch₃ ocf₃ ^(S) LK

Tír°O ch₃

OCH₃ och₃

-cbK-Q

Čh₃ och₃ (fi) p

Tri ch₂ch₃

-CH-N-C- _χ , i H \=/

ČH₃ ^ífl) lkL^CH3

-CH-N-C-O-OCH3 ČH, OCH,

114 • φ ΦΦΦ· φφφφ φφφ φφφ

ΦΦ Φ« ΦΦ Λ ΦΦ

Tabulka 1.95

Slouč-č.

3>' (CH₂)k m η chiralita R³ '(^CH2)p?7(CH₂)q-G-R⁶R⁵

1035 ci-^Och₂1036 Cl—^~~Ζθ^Η2~~

1037 Cl—Q-CH21038 ct-^}^-0^1039 Cf-^-^-CHa1040 ci—Q-ch21041 α-ζ^-ΟΗζ1042 a-^^-CH2^{1043 Cf}O~ ch21044 Cl-<Qhch₂1045 Cl—ζ”}“0Η₂2 1 - H

1 - H

1 - H <*> Lrd²™³

-ch-n-c-^_^-och₂ch₃ ch₃ <*> p -CNch₃ <> L/-C^2CH3

-CH-N-C-ff~OCH₂CH₃~· OCH₂CH₃

p —CH-N-C—/ V-OCH3 2 H \==/

ČH₃ n ř

-CH-N-CI H

ČH₃ OCH₂CF₃ (H) p '°^CH2CH3

-?T \=/

ČH₃ ocf₃

L/Ά

Čh₃ „ och₃ ^(R) LK

-CH-N-C—

CH₃

K-L

-CH₂-N-C-Q h₂n

115 • tt tttttttt

Tabulka 1.96

Sloučč. ^R^>(CH₂)_r k m n chiralita

1046 Cf~^~7~^ch2~ 2 2 1

1047 θ-θ-0Η₂- 2 2 1 .1048 Cf-CH₂- 2 2 1

1049 Cf-^}-CH₂- 2 2 1

1050 Cf—^~7~θ^Η2~ 2 2 1

1051 Cf“O“ ch₂- 2 2 1

1052 CH<>CH₂- 2 2 1

1053 Cl—^~^~ch₂- 2 2 1

1054 Cl—^--CH₂- 2 2 1

1055 Cl—Q-ch₂- 2 2 1

1056 Cl—^~7~^ch2- 2 2 1 • · · • · · • tttt · · * · · · ♦ tt .· .' -ϊ

R³ tt tttt · • · tt · tttt tttt · • tttt ♦ • tt «·

-(CHj^íCHj^G-R⁶

R⁵

H,N

OCH₃

CH,

-CH

H₂N Br ^(S) G-i°^CH3 _^h._c_Q CH₂CH(CH₃)₂ och₃ ^<S) ΊΧ

CH₂CH(CH₃)₂ ch₂ch₃ ,och₃och₃ o LrC

CH₂CH(CH₃)₂ och₃ p _/^oc

-r-Ó(S) p -^H-N-CCH₂CH(CH3)₂ ,OCH₂CH₃och₂ch₃

PCH₂CH₃•OCH₂CH₃

-<j:HN-C-^_* CH₂CH(CH3)₂ och₂ch₃ pCH₂CH₃I3

-^H-N-C-^V-OCH CH₂CH(CH3)₂ (S) Q -^N-O-0

CH₂CH(CH₃)₂ och₂cf₃

116 • * totototo

Tabulka 1.97 siouč.č. ^r3>-(ch₂)R

1057 ci-^H^ch2'

1058 o-^~)>-ch₂1059 α-θ-αν

1060 ct—ch₂1061 ci-Q-^ch2'

1062 ^Cř~dX^CH2

1063 Ct—^~^-CH₂1064 Cl—^~~^-CH₂1065 Ct—^~~^-CH₂1066 Ct—^~^-ch₂1067 ct—^~~^-ch₂♦ to ·· ·« · toto to *··» to·· ··· tototo· ·· ·«··· · · · · t ···· ··· ««·· *· toto φ# ·· ·· ·· • . ,'í k m n chiralita r³

1 - H

-(CH₂)X(CH₂)5-G-R⁵R⁵ <5

CH₂CH(CH₃)₂ kí ,OCH₂CH₃ v-z (S) ξ> -CH-N-Cί H V=/ CH₂CH(CH₃)₂ (S) p

OCH, .OCF,

CH₂CH(CH3)₂ , OCH2CH3 (fl) P

-CH-H-C-ý^jH-OCHa CH₂CH(CH₃)₂ z>ch₂cf₃

OCH₂( («i

-CH-N-C- _x , i H

ČH₂CH(CH₃)₂ och₂cf₃ (S> P

-CH-N-Coch₂ch₃

V - - X z

H \=/ CH₂CH(CH3)₂

OCH,

-CH-N-C-^Jt

CH₂CH(CH₃)₂ <*> p

-Ctf-N-Ci H \=/

OCF3

CH₂CH(CH₃)₂ kí „ ,OCH₃ (6) ” '

-CH-N-C- _ ČH₂CH(CH₃)₂ och₃ ~ CH₂CH₃(F) P ' ^{2 3}

Č^CHCCH^ kk

-CH-N-Ci H

0CH₃ pCH₃

CH₂CH(CH₃)₂ och₃

117 ♦ · ···· 99 9999 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 -9Α 9 9 9 9

Tabulka 1.98

1069 Cl—CH₂- 2 2 1

1070 Cí ρ-^^-ΟΗ₂- 2 2 1

ČH₂CH(CH3)₂ <*> vT^H2CH3

-CH-N-C—<^}~OCH₂CH₃

ČH₂CH(CH₃)₂ OCH₂CH₃'9 ^CH,

1071 α-θ-0Η₂- 2 2 1 —CB-NI H

1072 cH J-ch₂- 2 2 1

CHiOCHzO/ „ CHí ch₂°^cHX1

CHj

1073 Ct\>CH₂- 2 2 1

1074 Cl—Q-ch₂- 2 2 1

1075 CH J-CHí- 2 2 1

1076 ci—ζ^-0Η₂- 2 2 1

CH₂OCH0 o CF,

-ch-n-ÍQj

I

CHjOCt-

-CH-N-C—ξ 7-CF3

1077 2 2 1

CHzOCHH J

1078 ci-</-ch₂- 2 2 1

118

44«· *· · 4« * ·· 4» » 4 4 Ί » 4 4 «

Tabulka 1.99

Sloučc.	£><CH₂)_r	k m	n	chiralita	R³	“(CHsJpí-ÍCH.^G-RS R⁵
1079	^cf~CZL^cH2~	2 2	1	-	H	9 _/^CHa-CH-N-G-^J ch₂och₂hQ>
1080	^cí_h^^~^ch2_	2 2	1	-	H	9 ,^OCH2^CH3 -CH-N-O-Q ^CH2°^CH2“O
1081	^chLL^ch2_	2 2	1	-	H	9 K^CHa-ch-n-c_/~Voch₃ I /=\OCHj
1082	L^CH2	2 2	1	-	H	^(S) ch₃
1083	α-θ-οπζ-	2 2	1	-	H	p -CH-I+C-/ ) CK₃
1084	ci-hQhch,-	1 2	0	R	H	p_X‘ -ch₂-n-c-O h₂n
1085	α-θ-0Η₂-	1 2	0	R	H	í? w^N°² h₂n
1086	α-θ-°^Η2-	1 2	0	R	H	-^cH^íf^P h₂n
1087	^ci_O~^ch2	1 2	0	R	H	“^ch2_h°“CO H
1088	^CI“O“^CK2‘	1 2	0	R	H	-CHa-N-C-^j⁵

ci-4>-ch₂- 1

H

1089

119 i

»* *»

9 9 9 9 9 9 · 9 9 ··» 9 · · » · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 · 9 9 9 »* 9999 ·«··

Tabulka 1.100

R

S1OUČ.Č. « R²

S“(CH₂)_r k m n chiralita R³ (CH₂)p f (CH₂)q-G“R i—d6

R⁵

1090	ci^-<C^^-CH2'‘	1	2	R	H	q OCH₂CH₃ -CH₂-N-C—£2/
1091	α-θ-0Η₂-	1	2	R	H	?_/d -ch₂ch₂-n-c-/J^ h₂n
1092		1	2	R	H	⁹_z\°² -CH₂CH₂-N-C-čý H₂N
1093	Cl—^^“^CH2	1	2	R	H	- ch₂ch₂- n-c— h₂n
1094	Cl—^2^^-0142-	1	2	R	H	- ch₂ch₂- n-c-Γ0 H
1095	ci-^y^cnz	1	2	R	H	-CHsCHa-N-C-^Qy
1096	CI~£}-C^H2-	1	2	R	H	-CH,CH_í-N-C-ZjQr'^F H
1097	Cl—^“^CH2	1	2	R	H	9 /PCHaCI-b -CHzCHg-N-Ó-^J
1098	^Cl—d^~^CH2_	1	2	R	H	9_yZ -ch₂-n-c-( V-ch₃
1099	^ct“O“^CH2	1	2	R	H	9 -ch₂-n-c-(¥-f
1100	^C1~O“CH₂-	1	2	R	H	9 rd -CHa-N-C-ÝJ-F

120 ·«··

9

9 ·

9

··

Tabulka 1.101

Slouěč.

R

R' j>(CH₂;_r

1101

Cl ch₂1102

1103

1104

1105 ^CÍ~O ch₂- 1 2 0 h₃c-Q>-ch₂- 1 2 0 h₃C—CH₂- 12 0 h₃c—ch₂- 12 0

1106

1107

1108

1109

1110

1111

2 0

9

9 • · • 9

9 9 · chíralita R³ ···· •

• 9 j

• ·

9 99 ~(^CH2)^(CH₂k-G-R⁶R^{5 q}

-ch₂-n-c-^-_Ch₃

121 ···

1.102 ···♦

k m n chiraiíta R³

-(CHajZ-fCH^G-R⁶

R⁵ cm₃

JQ-^cH₂CH₃ ^:HCX^CH2

0 R ^CI~~O“^CH2^_

Ct—^~~^~^CHz~ ^c>-~c~~y~^cH2~

,cf₃ <=λΐ

CH.

,-120 R

-CH h₃cs—ch₂— 12 0 R h₃cq

Q-ch₂- 12 0 R

OCH,

0 R

CH(CH₃)₂

-ch₂-n-c-Q>

.CF,

122

Tabulka 1.103

Sloučč.

1123

1124

1125

1126

1127

1128

1129 α-θ-οκ₂ ^CI~X~^~^CHa~ ct—^~^-ch₂ ^cH<}-CH₂1130

1131

1132

1133

2 O φφ ···· • · · φ φ · k m η chiralita R³ • · φφφφ ·· ·· • · · · · · • · φ · · · • · φ · · · ·

ÍC^j^HCH^G-R⁶

R⁵

CH-N-CI ^H

CH₂OCH;

NH

CHjOCHjA ,cf₃ • 123 ···· ·· ····

·· ·· •ι i

Tabulka 1·1 04

Sloučč.

R

R^: (CH2)r k m n chiralita R³

-<CH2)X(CH₂)5-G-R^e

R^b

1134

1135

1136

1137

1138

1139

1140

1141

1142

1143

1144

H₃CO

ch₂-

θ-Γ³

θΤ³

-ch₂-n-c-£j

124 • · • · · • · · • · · ·· ·· tt · · ·· ·« · ·

1.105

H₂)— k m n R chiralita R³ (^ch2^?7(CH₂)^-G-R⁶

R⁵

no₂

0

CHa

US och₂ch₃

-^CH2-K-^C- v=/

-ch₂ch₂ch₃

H \=/

-ch₂-n-c-ch₂H

,cf₃ ^<Η2-ί/-<χΧ

H

Cl

-ch₂-n-c-CH· ch₃ ~/^ch3

-CH^N-C-ýJ f₃c

125

1.106 • · ·· · · ·· ···· ·· ·· • « · ♦ · · · · · ···· 9 · · ···· • · · · . - .f · · · · ··

-(CH₂)A(CH₂)_q-C^R^s

R⁵

P O^C(CH₃)₃-ch₂-n-c-£J

P s^sch₃-ch₂-n-c-\J

-ch₂H₂N Br

O z-K

-^ch*-íz-O

-ch₂-n-c·

126

4 4 4 4 4 • · · · · · · · 4 ·

4· ··

4444

44

Tabulka -jj 07 r1

Slouč.č. _a>-(CH₂)R k m n chiralita ’R³ ~(CH₂'

(CH^G-R⁶

1167 d-0“^CH2“ 2 2 11168 ^CVVch₂- 12 0 R s-_N

1169 ^VýcH,- 1 2 0 R

H

1170 05__Ch₂_ 1 2 0 R ¹¹⁷¹ ει-θ-0Η₂- 12 0 R

1172 CH0-ch₂- 12 0 R

1173 CH-0-ch₂- 12 0 R

1174 ^CF~C~~^~ CHž~ 12 0 R

1175 h₃c—ch₂- 12 0 R

1176 ^H3^c~^~~y~^CH2~ 12 0 R

1177 H₃C-^^-CH₂- 12 0 R

-ch₂-n-c-

p-O

P/-Z³

-ch^chQ

- CH,·

-ch₂— n-c-< ^x>

H

^CH2-řr^c0U

127

44 ·4 4 • 4 4 4

4 » · 4

4 4 ·

44

Tabulka 1.108 ·· ···· • · · · 4

4 ·

4 4 4 • 4 44 • 4 Ι·Μ

4 4

1180 Η₃Ο-θ-ΟΗ₂- 1 2 0

R ř

-CH

1181

1182

ch₃ pH₃

CH₂12 0 R

0 R

1183

0 R

1184

1185

1186 ch

H

Z

CH

PH₃

-CH₂3

CH₂1 2 0 -R

0 R

H

^CH2ít^c<V

H

CH

H

P /zv^{OCH3 GH2}~!t^cAAJ

Z

CH

CH₂3

0 R

-^CA<0

H

1187

1188

128

99

9 9 ·

9 9 9 * ♦ ·

9 9 9

99

9· 9999

9 9

9 *

9 9 9 ,9 · · .99 9 »9 99··

9· · • · ♦

9 9 • 9 9 9

99

Tabulka 1.109

R1 sioučč _R2/'(^CH2)r k m n chiralita R³ -(CH₂)^-(CH₂)_rG-R⁶R⁵

1189

Cl ch₂1190

1191

1192

/-^^OCH3

1193

1194

1195

1196

1197

1198

ff A³

1199

129

Tabulka 1.110

Sloučč. ^R^>“(^CR2)j R

1200

1201

1202

CH₃ /-CH₂ch₃ ch₃ !Q^^CH2ch₃

CH₃

S-ch₂ch₃

1203 h₃ca* ·· . * · φ · · * * * · ίϊ···· ··♦* ·· ·· -τ» · k m n chiralita R³

0 R

0 R hQ^-ch₂- 12 0 R

1204 h₃c-£^-ch₂- 1 2 0 • · ···»

R⁵

-(CH₂)A(CH₂)5-G-R —d6

1205 H₃C-<>-CH₂- 1 2 0

1206 h₃c· ^:_jO~^ch2

0 R

1207 h₃C-θ- CH₂- 1 2 0

1208 h₃c-ch₂- 12 0 R

1209 ^H3^C_O“ ch₂- 12 0 R

1210 h₃c—4 >-ch₂- 12 0 R p_X'

-C^-N-C-hQ

Cl

- CH₂- N-C F .cf₃

- CH₂-N-C-< )

-ch₂-n-c-(5

-ch₂-n-c-

,CH₃ ff X^CI

-CH3-N-C-Q

Cl

130 • · · · · ·

Tabulka -jj -f -f

Sloučč

R (CH₂)k m n chiralita

R³ φφ · · • · · · · · • · φφφφ • · 9 »99 « · Φ · *

-(CHajXfCH^G-Re R^{5 M}

1211 h₃c-^^-ch₂- 12 0 R

1212 H₃c-0“CH₂- 12 0 R

1213 CHhQhch₂- 2 2 1

1214 0ΐ-θ-0Η₂- 2 2 1

1215 <>~θ-0Η₂- 2 2 1

1216 ChQ-CH₂- 2 2 1

1217 θ-θ-0Η₂- 12 0 R

1218 α-θ-0Η₂- 12 0 R

1219 ΟΗ-θ-ΟΗ₂- 12 0 R

1220 α-θ-0Η₂- 12 0 R

1221 ch·θ-ΟΗ₂- 12 0 R

- CH₂~ N-C·

F

P —ch₂—n-c0

Cl

P —ch₂—n-c•F

131

Tabulka 1,112 ·· · · ·· ·· ····

ρ 1

Sloučí. _R2>-(CH₂)_r k m n chiraiíta R³ (θ^Η2)ρ“ί7(θ H₂)q-G-R ⁶R^{5 4}

1222 ο-θ-0Η₂- 12 0 R

1223 0Η-θ-0Η₂- 12 0 R

1224 0Ηθ-ϋΗ₂- 12 0 R

1225 h₃c-θ- ch₂- 12 0 R

1226 H₃C-θ- CH₂- 12 0 R

1227 h₃c-θ-0Η₂- 12 0 R

1228 h₃c-θ- ch₂- 12 0 R

1229 Η₃ο-θ- ch₂- 12 0 R

1230 h₃c-θ- ch₂- 12 0 R

1231 h₃c-^^-ch₂- 12 0 R

1232 h₃c-θ-0Η₂- 12 0 R

P ^ch₃-CH^C-rr

H

HZ)

132 • to ···to ·· ··· ·

1.1 13

2Z~(^CH2)r k m n chiralita R³H (^CH2fc~!~(^cH2)^G-R⁶

R⁵

—ch₂— h₂n

-ch₂-n-c-^J>-f h₂n

HO

133 . · -i

Tabulka 1.114

9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 ·* «tt 999 9 t 9 9 9 9 9 9 9 · · ·

9 9 9 -·· · · * ·· pl

Sloučc. _D2r2~^^i~ k m n chiralita R³H

ÍCH^ÍCH^G-rS

1244 C!

h£^-^CH21245 Ch£^-CH₂- 2 2 1

1246 ChQ- ch₂- 2 2 1

H

1247 0Ηθ-0Η₂- 2 2 1

1248 0Η-θ-0Η₂- 2 2 1

1249 cmQh-ch₂- 12 0 R

1250 h₃chQ+-ch₂- 12 0 R

1251

QH₃

ÍQ-^ch*ch₃

0 R

1252 Ch-£^~ch₂- 12 0 R

-CH₂-N-C-/JV~ CH(CH₃)₂Η λ—/

1253 h₃c-4 /-ch₂- 12 0 R

-CH₂-HC-/”VcH(CH₃)₂

H '—'

1254 h₃ >-^ch₂ch₃

- CH₂- N-C-CH(CH₃)₂

134 •· 4 4·· • 4 44

4·

4 ·· • 44

4· · · ··

Tabulka 1.11 5

Slouěě ^₍CH₂)_r k m n chíraííta R³ “(CH2)J-(CH2VG-R⁶R R5

1255

1256

1257

1258

1259

1260

1261

1262

1263 .1264

1265

-CHo-N-C· H

P .C(CH₃)₃

C(CH₃)₃ h₃c

135

Tabulka 1.116 •999 99

9 9 9 9 9 9 · · « • · · 99 · • · · · 9 · · 9 · · 9

9 9 9 ft 9 9 9 9 9

1267 α-Qch₂- 12 0 R

P /VV⁰^³ '^C^^C~\U

H

1268 ^CHO ch₂- 12 0 R

-CH h₃co

1269 θ-θ-0Η₂- 12 0 R

-ch₂-n-c-0

HO

Br

1270 Ci-</-CH₂- 12 0 R

-CHz-H-C-/^-^ .Cl

H >/ HO

1271 α-θ-θΛ 12 0 R

NO,

1272 h₃c:-θ-0Η₂12 0 R

1273 h₃c-< >-ch₂- 12 0 R

-ch-J-0 h₃co .Cl

1274 h₃c—£#-ch₂- 12 0 R

1275 h₃C-θ-0Η₂- 12 0 R

1276 h₃c· ^:~O~^ch2

0 R

136 • 9 ·

9 · · 9 «* ··

Tabulka U 1 7 _n1 p4

Slouč-č. ?>(CH₂)- k m n chiralita R³ -(^^(CH^G-R⁶R _Rs

1277

—CH,

OCF,

1278

1279

1280

1281

1282

OCF,

1283

1284

1285

2 1

1287

1286

o₂

CHa-fj-O-0

K₃CO

,cf₃ d

HO —CH₂—N-C-

137

44 » « 4 · » 4 4 ·

Tabulka U 1 8 • 44 4 • « 4 · 4 4

4 4 «44

Slouč.č.

S-(CH₂),1288 ‘1289

1290

H₃CO~^~~^—CH₂~ CH3 £Q-^CH2ch₃ch₃ /-ch₂ch₃

1291 • 4 4 4 4 4 4

4· 44 44 · k m n chiralita R³

0 R

0 R h₃ c—LL~ch₂- 12 0 R

1292 h₃c-4 ý-CH₂- 12 0 R

1293 h₃c-θ- ch₂- 12 0 R

1294 h₃c—ch₂- 12 0 R

Br

1295 1 2 0 R

1296 1 2 0 R

1297 H₃c-á>-ch₂- 12 0 R

ÍCHj^-fCH^G-R⁶R ,cf₃ ,och₃

-CH

H >=/ H₂N .CH, h₂n ch₃

-ch₂-n-c· <x>^CH3

H .CH,

H₂N Br

P _zsv^SCH3

-CH₂-N-C-«jf

P /^^CH=

-ch₂-n-c-^3 f₃c

- CH,

M^s

138

Tabulka 1.119 ·· «to • to · toto · to·*· ·· « toto · ·*·· to· ···· • toto· ·*· ··*· • to ·· ·· · toto ··

SIouč.č.

R k m n chiralita (^CH2)rÍ~(CH2)q-G-R⁶

R⁵ h₃cc

1299 h₃co-4 / ch₂h₃co

0 R

h₃co

0 R

1302

HiCQ

CH2O-4/~CH212 0 R

,cf₃

1303 h₃co-< >-ch₂- 12 0 R

P —CH₂—N-C1304 ,ο-^^-c»- 12 0 R

1305

1306

H:

0 R

ch₂- 12 0 R

1307 η₃ο \>γ>2 HO

1308

W^CH2“ 12 0 R

H₃CO

1309 h₃co——ch₂- 12 0 R d

p ζ-Λ³-ch₂-n-c-/?

-ch₂-n-ccf₃

5-d

139

4 ♦4 4··«

Tabulka 1J20

Sloučí. ^>-(CH₂)_r k m n chíralita R³ (GH₂)p-^--(C H₂)q-G-R ⁶R⁵

1310

1311

1312

2 0 .CF,

1313

ch₂1314

1315 ^H3C0Q t/-CH₂1316

1317

1318

1319

1320

-CH₂-N-C-/~t

p -^CF3

-CH₂-

,CF₃

-ch₂P_/“C

-ch₂-n-c-<^{/ x}>

,cf₃

140

99

9 · 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 · · · ♦ · · ·« ·*·· • · · · · * β 9 9 9

9 9 ,99 · 9 · 99

Tabulka U 21

Sloučč. k m n chiralita R³ ~(CH₂)_p (CH₂k~G-R⁶

R R⁵

1321 ch£^-ch₂- 12 0 R

1322 βι-θ-0Η₂- 12 0 R

1323 ει-θ-0Η₂- 12 0 R

1324 0Ηθ-0Η₂- 12 0 R

1325 θ-Ηθ-0Η₂- 12 0 R

1326 α-ζθ-0Η₂- 12 0 R

1327 ch^^-ch₂- 12 0 R

1328 h₃c-(~^-ch₂- 12 0 R

1329 H_ac-θ- ch₂- 12 0 R

1330 Η₃0-θ-0Η₂- 12 0 R

1331 h₃c—θ- ch₂- 12 0 R

-οη₂-ν-ο-ΛΛ h y=/ HO

-ch₂-n-c-

,ch₃ ?-/í

-CHa-N-CHO

141

Tabulka 1.122

SÍOUČ.Č.

Π ·« ·*·· ····

k m n chiralita R^{3 —} (CH₂)q-G-R⁶

R

1332

1333

1334

1335

1336

1337

1338

1339

1340

1341

1342

o _/^CHa

-ch₂-n-c-/>

-ch₂N-CHO

142 φφ Φ··· φφ φφφφ φφ φφ φφ φφφ φφφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ «φφφφ φφφφφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ ’φφ φ φφ φφ

Tsbtilkd 123

Slouč.č. k m η chiralita R³

H Fp

1343

1344

1345

2 1

1346

1347

2 1

1348 h₃c—< /-ch₂pH₃

1349 ^~ch₂ch₃

1350

1351

1352

1353

QH₃ !Q-^ch*ch₃

-CH₂-NC-ZJ

K^CH3

-CH2-N-C-ZJ

P/v^CHa

-CH2-N-C-ZJ

P_^r^CH3-ch₂-n-c-<J

143 φφ ·· ► Φ Φ 1

I φ Φ <

ί φ φ ’

Φ· φφφφ • φ φ φφφ φφφ φφφ .φφ φ .· \

-Ί

Tabulka 1.1 24 φφ φφφφ φ φ φ • φ φ φ φ · φ • φ φ · φφ φφ φφ

CN

1355 CF-θ-CH,- 1 2 Ο ~CH₂—N-CH >=/ H₂N

1356 Η₃0-θ-0Η₂- 1 2 Ο

1357

CH₃ θγ~ ^ch2“ ch₃

0 R

1358 CF-4 /-CH₂- 2 2 1

1359

1360 ch₃ ^-ch₂ch₃PH₃ !Q-c^h2ch₃

0 R

1361 h₃c-</-ch₂- 12 0 R

1362

1363

QH₃

Q-™²ch₃

QH₃

Q-^CH*ch₃

0 R

1364 H₃c-4y-CH₂- 12 0 R —ch₂-CH-r-N-CH

CH₃

-ch₃ ch₃ch₃

-CH —CH,·

OCH, ^/^CH3

A ch₃ <4^CH3 -Ch₂-n-c-<^ ch₃ ch.

144 ·· ·Φ·Φ •· ··»« ·· 9 4 «· · · · · · · · · • · * · · ♦ · · · · • » · 9 · · · 4 9 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

44 ·· · ♦· 44

Tabulka 1.125

Sloučč. ^R3>-(CH2)- k m n chiralita R³ ~(CH2)X-(CH₂)q-G-R⁶R R⁵

1365

1366 ;h₃ ?-ch₂ch₃ ch₃

Q ^CH2‘ ch₃

0 R

1367 h₃C-á >-ch₂- 12 0 R

1368 Cl-^2}~^ch2- 12 0 R

1369 ci—ch₂- 12 0 R ^{1370 0Η}-θ-θΗ₂- 12 0 R

1371 0ΐ-θ-0Η₂- 12 0 R

1372 ch-(2X^ch2- 12 0 R

1373 h₃c-Q^^ch2- 12 0 R

1374 h₃C-hQ-CH₂- 12 0 R

1375 h₃c-^^-ch₂- 12 0 R

-CH,

- CH,

-CH r-Q

H,C m-c-£>ch₃ ^ríf^cO· p

CH, ,cf₃

—ch₂—n-c- Cl p /^ΟϋΗ2°^Ρ3 __Ch₂-n-c-0 f₃cch₂o p /Y^Br-CH₂-N-C-fJ oď-ch₂-n-c-Y7

-CH₂-N-C² H

—ch₂—ν-c—\ IJ

145

Tabulka 1.126

Slouěč.

R

R' (CH₂)1376

1377

1378

1379

1380

1381

1382

1383

1384

1385

1386 • · ·««4 • · 9

9 9

9 9 9 »9 9

99 k m n chíralita

Cf-4y-CH₂ ^chv7~^CH2 ^{2 2 1} ^CHC^~^CH2 ^{2 2 1}

R³

9999

9 9

9 }

99

9 9 9

9 9 9 9 • · · ·

99

-(C^jX-fCH^G-R⁶

R⁵

146

Tabulka 1.127

Sloučč. ^R2/’(CH₂)j— R

1387

1388

PH₃ !Q-^CH2ch₃ ch₃

JQ-CHaCH₃ ch₃

JQ-^ch2 ch₃

1389

1391

0 R

0 R to· ·« • to to ·· · ·»··

Jito··· ···· ·· »»»·· · · · · · totototo to·· ···· ·* toto /γ · ·♦ ·* •to «··· to· ··>· k m n chiralita R³

0 R

0 R ¹³⁹² h₃c-ch₂- 1 ^{2 0} R

1393 BjCCHz-QhcH;,- 12 0 R ¹³⁹⁴ H₃CH^}~^ch2- ^{120 R}

1395 HjC=ch-<)-ch₂- 12 0 R

1397

1396

0 R

-(C^jXíCH.^G-R⁶

R⁵

-^CHdt^c-ťh

P

-CHo-N-C—H Η N-N ch₃

-ch₂-n-c-h(2^n

Ν*°

-ch₂-n-c-

,cf₃ p_X^Fa

-CHfN-oO

-CHí-JfC147

Tabulka 1.128

4« 44

4 44 4 4944

4 <** ·

4« ···* » 4 4 444 4 4 4 4 >4 94 ·· 4 44 44

QH₃

Au- 12 0 R ¹⁴⁰⁰ CH-4 X—CH— o

^H -ch₂-n-c-/~$

1401 h₃c-0-ch₂- 12 0 R

1402 h₃c:-0-^ch212 0 R

P z=(^OCH3-ch₂- n-c-0- och₃ h₂n och₃

1403 h₃C—CH₂- 12 0 ^cHř-ft^c“C^N

1404 h₃C—CH₂- 12 0 R

P/^ '^CH2~Í{-^C0?

1405 h₃c-4 >-ch₂- 12 0 R

-ch₂-n-c—

H ?-N

1406 h₃c-Qh-ch₂- 12 0 R

H₃CS

P y^CH3 ι» Λ -CH₂- N-c-'<J H

1407 h₃c—ch₂- 12 0 R

CH₂-N-c-ý>

h₃cch₂s

1408 h₃c-^-^-ch₂- 12 0 R

-CH

148 tt· tttttttt • tt ···· • * tt · · · • tttttt > · · tttt ·· . tttt tt • tt tt* • · · · • tttt · • · · · • tttt tt ·· tttt

Tabulka 1.129

Sloučč. k m n chiralita R³ ~(^GH₂)j7^(CH₂)^-G-R⁶

1409

1410

1411

1412

1413

1414

1415

1416

1417

1418

1419

.CH,

Η V-/

9/=\

-ch₂-n-c-^J

-ch₂-^?-0

H3C-C-NH o

9_yX^C _ch₂-n-chP

BjOC-NH

Ó ?_y=<^a

-CH₂-f+C^P

H3C-C-NH

9/X^a h₃c-c-nh ^J #

O

-CH

H₂N —ch₂— h₂n

-CH

H₂N

—ch₂— h₂n

-ch h₂n

149 « · φ φ φ « • φ · · φφφ φφ φφ φ φ

I

Tabulka 1.130 *» Φ·Φ» • φ • φ φ · • φ *· φφφφ £φ φ» • φ φ φ · φ • φ φ φφ

Slouč.č.	JXCH_2)r	k	m	n	chiralita	R^:
1420	h₃c-^~^-ch₂-	1	2	0	R	H
1421	,ch₃ ch₃	1	2	0	R	H
1422	CH-	2	2	1	-	H
1423	ct—^~y~CH₂~	1	2	0	R	H
1424	H₃ChQh-CH₂-	1	2	0	R	H
1425	,ch₃ 0/-^CH2- ch₃	1	2	0	R	H
1426	Ct-^~y~C^H2-	2	2	1	-	H
1427	cmQh-ch₂-	2	2	1	-	H
1428	^ci_O“^ch2	2	2	1	-	H
1429	KjCCH 20-^^- CH₂-	2	2	1	-	H
1430	/°·^Ζλ^0Η2~ \-n	2	2	1	-	H

(^CH2)p~!~(CH₂)q-G-R⁶

R⁵

ρ

-ch₂-n-c-0ý

-Ή3

-ch₂-n-c-00 p/4

-ch₂~n-c-Q ^:_O

9>

P /^:_O

-_CH₂-ffc-V7

-ch₂-X0 h₃c-nh

Br

-CHí-N-C-0 (HjCfeN

Br .Cl

-ch₂-n-c-0 h₂n

P -ch₂n

-ch₂-n-c-

.ci

150 *444 • 4 4 4 4 • 44 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 >.4 4

- .'/}

4444 <

• 4

44 • 4 4

4 4

4 4 • 4 4

44

Tabulka -j -j 3 -f

Slouč.č.

R k m n chiralita

R³ -(CH₂)pí-(CH₂)3-G-R6 R⁵

1431

HjCCHzO-^^-chz- 2 2 1

1432

1433

KjCcHzO-^^-chz- 2 2 1

CH;

OCH₂CHj

1434

HjCCHzO-^L^²“ ^{2 2} 1 ?_X^r

-CHr-N-C-^J

CHj-Č^-OCHjCHj

1435

HjCCHj-—ch₂— 2 2 1

M “CHa-N-CH₂N .Cl

1436 (H3C}₂ch-4>-ch2- 2 2 1

M

-cH₂-N-c-yy h₂n .Cl

1439

1440

1441

1437

1438

(HjC)zCH-4/“CHz~ 2 2 1

HjC(ch₂)₂o-4 >-ch₂- 2 2 1

-ch₂-n-c-h0 h₂n .Cl

L/K

-ch₂-n-ch₂n

Br .Br ~CH₂—N-C—4 />

h yj/

H,N fí_/=* ^cT

H₂N .Br

-ch₂-n-c-^ /

L/L

-_CH₂-N-C-ýJ h₂n

Br

151 • · · ·

Tabulka 1.1 32

Slouěč. ^R>(CH₂)_r k m n chíralita

R³ (^CH2)pí~(C h₂)^-g-r R⁵

1442

1443

1444

CH,

ch₂o r/' -CHr-N-čyj ^nrO-cHjcH,

O(CHj)₃CHi

1446

1447

1448

1449

1450

1451

1452

1445

(HjC)₂CI

CH;r

HjC(CH₂)₂O-(QxCH₂

(HoCChy

CHjHb( CH;

CHfCHjfe

H₃CO-^) ch₂-

152 • · · · • · · · · · • ·

Tabulka 1-133 p 1

Slouč.č. ₂/~(CH₂)— k m n chiralita r³R (^ch2 h₂)5-g-r⁶R⁵

1453

H,C(CH₂)₂O-Q-CH₂—CH?

P

-N-O

H W

1454

HjCCHzI

V/-ch₂1455

ch₂-

CF,

1456

1457

1458

CH,-

Cl

1461

1462

1459

1460

1463 (^CH3>₂N-\/-

-CH₂-N-C-j h₂n

-^c»-Z-0 h₂n .Cl

-ch₂-n-o-0 h₂n .

Br ,Br

-ch₂-n-c-^J h₂n

153

Tabulka 1.134

9999 » 9 9 4 » ·9 4

9 9 9

Sloučč.	pX(CH₂)-	k	m	n	chiralita	R³	R⁵
1464	Ο-θ-ΟΗ,-	2	1	1	-	H	?/=<^OCF3 -CH₂-N-c-£j>
1465	Cl—^~^-ch₂-	2	1	1	-	H	2_/=Γ³ -CH^C-θ F₃C
1466	^CHO“^CH2	2	1	1	-	H	2>X^Br-^CH2-íf^c-V7
1467	CH-CH₂~	2	1	1	-	H	2/=<^CI-ch₂-u-c-\J
1468	d-Q-C^	2	1	1	-	H	2/=/°²-CH₂-hFC-^_y
1469	CF-^2^~^CH2^_	2	1	1	-	H	2_X^Fa -ch₂-m-c-£ý F
1470	Chy~CH₂-	2	1	1	-	H	2 /=£ -ch₂-n-c-ýJhci
1471	Cl—^~^CH2	2	1	1	-	H	-CH₂-N-C-^ý-F
1472	ch₃ Q-ch₂- S	1	2	0	R	H	⁹-H^CFa -ch₂-n-c-Q
1473	\J-ch₂-	1	2	0	R	H	-“í-tf-c-O
1474	ch₃	1	2	0	R	H	2_y-(^F3 -ch₂-n-c-hQJ

154 • · · ·

Tabulka 1.135 ·· ·· • · · ·

Slouč.č.

>(CH₂)_r chiralita

R³ ‘(^{C H}2)p^“(CH₂)^-G-R ⁶R⁵

1481

1475

1476

1477

1478

1479

1480

1482

1483

1484 |í>-ch₂1485

O _/^CF3

-ch₂-n-c-/>

.CF, ~^CH2-N-C-£5

—ch₂—n-c.CF, —ch₂—n-c155

Tabulka 1.13 6

99 • · · · · ·«·· • ® 4 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 ·

4 4 9 9 9 9 ..···· ·· ·· ·· · .- ·· ·· • ·· · ·« 9999 p i

Sloučí. _r2>-(CH₂)- k m n _chiralite R³ '(^CH2)p“Í~(^C H2)q“^G-R ⁶R⁵

1486 Η₃σ-θ-0Η₂- 12 0 R

-ch₂-n-c·

P /=<

.och₃ ^:~y7

H,N

1487 H₃C12 0 R

P cH₂N Cl

H, .Cl

1488 ^H3^C“O“ ch₂- 12 0 R

-ch₂- N-CH

1489 h₃c-θ-0Η₂- 12 0 R

-ch₂-n-c~O

1490 h₃c-</-ch₂- 12 0 R

-CH·

1491 h₃c-<Qh-ch₂- 12 0 R nh₂

-_c^°

H

1492 H₃C· ^:“O~^ch2~

0 R ,no₂

1493

1494

1495

1496

QH₃ cQ~^CH2“ ch₃ ch₃

Q-™²ch₃

QH₃ ογ-°^Η2“ ch₃

QH₃

Q^CH2ch₃

0 R

-CHa-fp c-ZP

-a

P

-CH₂-N-C·“H R

h₃c ?h₃

-CH^-N-C- _VN

H₃C

156 ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · · *

Tabulka 1.13 7 ·· ··· · · · · ·

Sloučc. 2/^~ (^GRž)j k m n chiralita R³

R²' (^ch2V?^(ch₂)^-g-r⁶

1497

1498

1499

1500

1501

1502 ;h₃ >-ch₂CH₃CH₃ μch₃ ch₃ !Q-^ch*ch₃ ch₃

Ó/-^CH2~ ch₃ ch₃

ÍQ^^CH2ch₃

QH₃ cQ~^CH2~ ch₃

QH₃

0 R

1503

CH₂- 12 0 R ch₃

1504 h₂n—CH₂- 12 0 R

1505

0-c™ yz^-’ ch₂- 12 0 R

-CH₂—N-C......

H₃C^P ch₃CH, —CH₂—N-CH

-ch₂-n-cH

PH₃

-CH₂-HC-<f H . -ch₂—n-c—<> H ^v

9/=f³

Q-ch₂o^z

1506 cfhQhch₂- 2 1 1

1507 ch£^-ch₂- 2 1 1

-CHo-N-C-f >

pp₃ .Br c-f h₂n

-CH₂-N-C-^ J

-CH₂-N-C0) h₂n

157 • to tototo · ·» · to· ·

Tabulka u 38

H

1511 Ct-4>-CH₂- 2 1 1 ^:h-G1512 Ch-4 /)-CH₂- 2 1 1

1513 ci—ch₂- 2 11

.Cl

1514 (h₃cch₂)₂n-ch₂- 2 2 1

-ch₂-n-ch₂n

¹⁵¹⁵ H₃C CH₂- ^{2 2 1}

P •ch₂n .Cl

-CH₂-N-C-<\ /> H

1516 (h₃cch₂)W J>-ch₂- 2 2 1

P ch₂n

-ch₂-n-c-

Br

1517

1518

2 1

.Br

-CH₂-N-CH,N

-^C^íf^C-V OH Hlj

CHA /-OCH}

158

Tabulka ί -] 3 g • 4 · • 44

4 4 • 4 4 4

44 • · 4 44 4 ·· 4444

4 4 4

4 4 *

4 4 4

4 4 4 ·· )

1520 Β ι—ch₂~ 120 r p_X^r

-ch₂-n-c-Q

1521 h₃co-0- ch₂- 12 0 R —CH,

1522 / ^CHz 12 0 R

Ό —ch₂—n-c-

Br

H₃CO

1523 πρ,/ΧρΗ. 12 0 R h₃co-<\ y— ch₂-CH

P/=<^Br ~h ^C V/

1524

H₃CO ^HO“0~ ch₂12 0 R

-ch,· p_X^r ‘ÍAW

1525 Br—OCH2- 120 R ocf₃ <Η₂-Ν-Ο-^>

1526 h₃CO-4#-CH₂- 12 0 R

-CHfN-C-(5 ,OCF₃

1527 pX_Z^CH2- 12 0 R 'O

-ch₂-n-c-

ocf₃ ¹⁵²⁸ H₃cQ>CH₂- 1 2 o R

OCF₃

1529 h₃co ho-Q-(

0 R .OCF₃

159

Tabulka -j j 40

Sloučč. ^R^>(OH₂)R ·· 4 44 4 ·· · ·· 4 4 4 4 4 • ·« ·

4 4 4 4 4 4 . 4 4 4 4

4 4 4 4 4 ·. ·, · · »·

-f ' ' c

R^£ k m n chiralita R³ (CH₂)x-G-R⁶

1530 Br-CH₂- 12 0 R

P/=<

-ch₂-n-chQ

F .CF₃

1531 h₃CO-(> ch₂- 12 0 R

-ch₂-n-c-h0 .CF,

1532 £^Q^^CH2~ 12 0 R ,CF₃ h₃c<o

1533 urrv/V_ 12 0 R

H₃CO-^z>—ch₂h₃co ¹⁵³⁴ ηο-ΛΑ-οη₂- 12 0 R

1535 Br-ch₂- 12 0 R

-ΟΠ₂-Ν-έ-0

1536

Η₃0Ο~θCH₂- 12 0 R p_X³ “CHa-N-C-Ýjr-F

1537 ^ýZX^CH2 12 0 R

- CH₂— N-C-C/-F

H₃CO ¹⁵³⁸ h₃co—^CH2- ^{120 R} p/=f³

-ch₂-nfc-£J>-f h₃co ^{1 539} HO-θ- ^CH212 0 R p /_zcf₃

-CH₂-N-C-<\ /-F

H * ⁷⁷

1540 Bl—^~^-CH₂- 12 0 R

P /,CF₃

•CHa-N-C-^ _t F

160 ·· ·· ·· ···· • · · · · · • « · · · * • * · · · · · • · · · · · · .

• Φ ·* ♦♦ · .

·· ♦ · » · ♦ • · · • · · • · ·

Tabulka 1.141

Sloupe. k m n chiralita R³ ~(GH₂)_p f (CH₂k-G-R⁶

R r5 ^q

1541

1542

1543

1544

1545

1546

1547

1548

1549

H,C·

CHn

1550

1551

ch₂ch₂-

-CH₂9 ^p ³

-N-CH \=/ ,cf₃

Γ-Ν-&/Λ

-CH₂H

pH=C(CH₃)₂ ί Λ —ch₂—n-c—<j

H rCH₃ h₃c

-CH?^-gh H

-Cl ? Jc^řry/· h₃co

OCH,

2y'^N(CHzCH2OH)2 'CH₂-^-c-Q

161

44

4 44 4 444*

4 44 4 4444

44444 44444 · · 4 4 4 4 · 44 4

44 44 · ' . k 44 44

4444

Tabulka 1.142 pí

Slouč.č. -g/ÍCHgJf” k m n chiralita R³

H .

-(CHj/XtCH^G-R⁶

R⁵

1552 Η₃θ-θ-ϋΗ₂- 12 0 R

1553 Η₃0-θ-0Η₂- 12 0 R

1554 h₃c-^^-CH₂- 12 0 R

1555 h₃c-^-ch₂- 12 0 R

1556 h₃c-θ- ch₂- 12 0 R

1557 H₃C-ch₂- 12 0 R

1558 h₃c-^~^—ch₂- 12 0 R

1559 h₃c—ch₂- 1 2 0 R

1560 h₃c-^~~^—ch₂- 12 0 R

1561 H₃C-θ- CH₂- 12 0 R

1562 h₃c-0-ch₂- 12 0 R

H₃C

P /^^CH3 h₃c

P ,N=h

-ch₂-n-c-<

H >-n

H₃C Ν' 'CH₃

P

-CHjr-N-C-O, h · rr^N

H,C

-CH ⁱ²-řr^cA_^g

-ch₂-n-cH

CH₃ch₃ch₃ ch₃ í?/=\

-^CH2-N-C-ý^ o₂n och₃

162

Tabulka 1.143 ·« *·>·

99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 · 99 99 * - i

9999

Sloučč. p^z^>(^CH2)j k m n chiralita R³

-(CH2)X(CH₂)5-G-R⁶

R’

1563 h₃c-<>-ch₂- 12 0 R

o=

w₂ ci

1564 h₃c-θ- CH₂- 12 0 R

-ch₂-i to

HN

1565

1566

1567

1568

1569 ch₃

O^^CH2“ ch₃ ch₃ íQ-^ch*ch₃ ch₃ !Q-c^h2ch₃ ,ch₃

S/-^ch*ch₃;h₃ ^>~^ch2ch₃

0 R

1570 H₃CS—LL 2 2 1

1571 h₃C&h(2X^ch2“ 2 2 1

1572

1573 Η,οο-Οψζ-Ο-ον 2 2 1

Cl ·

HN

CF,

163 φφ φφ « φ · φ φ · φ φ φ φ

9 · Φ 9 9 9 9 9 9 φ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ Φ· Φ· • « φ φφ · φφ φφφφ

Tabulka 1.1 44

R1

SIouč.ě. ₃χ(θ^Η2)ρ k m η chiralita R³Η

-(c^Aci-yj-G-RS

R⁵

1574 2 2 1 .CF-,

-ch₂-n-c—

1575

CHj- 2

1576 <Qnc-h(2}-ch₂- 2 2 1

1577 ho(ch^₂-n-c-Q-ch₂- 2 2 1

-CHí-N-C,CF₃ ¹⁵⁷⁸ b-s-s-o*

-CH grkf

I⁵⁷⁹

-CH

1580 (0-n-c-0/-^ch2^_ 2 2 1

-ch₂,cf₃

Η \=/

Br

1581 ch^~^-ch₂- 2 2 1

1582 C(—^~^-CH₂- 2 2 1

1583 C

Η-θ-ον

0 R

1584 CH^2)-c^h2- 12 0 R

-CH₂-NCΗ,Ο^ΝΠ O o '^Br

-CHr-w-c· o 0//f^CHj

O O

P_X^F3

-ch₂-n-c-<J h₂n

-ch₂-n-c·

h₂n ,ocf₃

164 «« ·«·· ···· ·· ·* • · · · · · · · ♦ · • · · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 +····

9 9 9 9 99^ 9 99 9

99 99 9 Λ 99 99

Tabulka 1.145

R¹ R⁴

Sloučc. 2>-(ΟΗ₂)_Γ k m n chiralita R³ -(CH₂)p(—(CH₂bG-R⁶

R R⁵

1585

1586

1587

1588

1589

1590

1591

1592

1593

CH-L~L^CH2~ h₃c-{~7-^ch2H₃C-£)-C^h2^H3^C-CZL^CH2_ ^H3^c~x~-y~^cH2~ ^h3^c~x~L^ch2~

1594

1595

P —ch₂— n-cBr d

165

Tabulka -jj 4θ • · ·tt · • to ···« • to

SIouč.č.

(CH₂)r

1596

1597

1598

1599

1600

1601

1602

1603

1604

1605

1606

• · to · to · to ·· toto ·· · k m n chiralita R³

0 R

0 R • ·· to • to ·· '(^CH2)p“Í~(CH₂)^-G-R⁶R⁵ v?

-ch₂-n-c-Y >

H V=_N

-CH .Cl ^&hO

-οη₂-Ζ-£5

Br

- ch₂- n-c// =N

ó scf₃

P —ch₂—n-c166

Tabulka 1.147

9» 9 99 9 9999

999 999 9999

9 999 99 99 9 * 9

9999 999.9999

99 99 9« 99

chiralita

R³ “(CH₂)^(CH₂)^G-R⁶ —CH,· /A .SCF,

-ch₂-n-c-£5 .CF, —ch₂—n-c—\ >

,CF₃

H \=/ .CF₃

-ch₂-i\fc—

H \==/

167 • · «**·

4« ···» » · · ·* 99 ·

9» ·

99 » » • · * φ t · 9 9 · • · r·

Tabulka 1.148 r1

Slouč.č. _D2/-(^CH2)r H chiralita

R³ “(CHsípí-ÍCH^G-R⁶

R⁵

1623

1624

1618

1619

1620

1621

1622

HO—CK₂~ 1

HO—CH₂- 1

1625

1626

1627

1628

F

168 ·· φφφφ φφ φφφφ φ φ · φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ« φφ φφ »φ φ φ φ φφφφ · · ΦΦΦ»

Φ ΦΦ.Φ'Φ ΦΦ Φ Φ Φ Φ- \ Φ · Φ Φ

ΦΦ Φ *) ΦΦ ΦΦ

1629

1632

1633

1634

1635

1636

1637

1638

1639

1630

1631

(HaC)₂CI h₃ch₃cv7“^CH2_

.CF, —CH, ř ^pF‘ Ά-™/

,cf₃

H \==/

P #-4

- CH₂— N-C—< ?

-(Ή₂-Ν-σ-^^-(ΟΗ₂)4θΗ₃

-CH₂- N- C-^^- O(CH₂)₃CH3

-CH₂- ν- C-OCH2 CHa

H₂N

169

Tabulka 1.150 > · · · · .· · · · · < • · · v ·· >· · · ··

Sloučč. ^R3>-(CH2)- k m n _chírai_tta R³ í^ch2V?7(oh₂)^-g-r⁶R⁵

1640

1641

1642

1643

1644

1645

CH₃ ch₃

CH₃ ογ ^CH2~ ch₃CH₃ o^^CH2~ ch₃ ch₃ ^“^ch2ch₃ ch₃

Q-^CH2ch₃ g^5“^CH2·

0 R

1646

0 R

1647 HjCccHjJj—P /-ch₂- 2 2 1

1648 h₃c(ch₂)₃-O-ch₂- 12 0 R

1649 h₃c(ch₂)₂-( P-ch₂- 2 2 1

1650 h₃c(ch₂)₂-4 )-ch₂- 12 0 R

-CHí-H-C-^y-N-(CH₂)₃CH₃

-HC-^^-OCFgCl-iCIF

-ch₂-n-c- m H

- CH,

/J —CH₂—N-CH

-ch₂-hc-+Q>-c-<Q>

pF₃ ._Ch₂_,4-£5

-^cH2-řr^ctri

PF₃

170

Tabulka U51 • · · . ·ϊ · · ·· · • · ··^ι · ·· · ·

1653 h_;

CH,- 2 2 1

1654 H3C(ch₂)2—< f-cHz- 2 2 1

1655 h₃c(ch₂)₃--^^-ch₂- 2 2 1

H₂N o _Z^r-chí-nc-Q ^H2^//-(ch₂)₂ck,

LK^Br

-cH₂-N-c~yj>

H₂N o P -CHí-N-C· (OWjCHj .Cl

1656 h₃c(ch₂)₃—2 2 1

1657 h₃c(ch₂)₂—ζ /-ch₂- 2 2 1

P Z-CH₂-Jj-O-ýy h₂n p ,^a-CHz-N-C-p ^CHí/A-(CH2)2^cHi

1658 h₃c(ch₂)₂-< /-ch₂- 2 2 1

P

-Ch₂n

-ch₂-n-c-

Cl

1659 0Ηθ-0Η₂- 2 2 1

1660 B, ^r_O'^CH2~

0 R

1661 Br--θ“ CH₂— 12 0 R

171 • · toto·· to · ···· • · • ·

Tabulka 1.1 52 ·· · ·· · · · · · • to ··

H,N

1664 h₃CS-Q^-CH₂- 2 2 1

1665 h₃cs-< y-CH₂- 2 2 1

1666 h₃CS-4#-CH₂- 2 2 1

1667 HjCCH-.—4 z—ch₂- 2 2 1

1668 BjCch₂—<^2^~^ch2^_ 2 2 1

1669 h,cch₂-^-ch₂- 2 2 1

1670 H3CCH₂-O-ch₂- 2 2 1

1671 h,cch₂-( /-ch₂- 2 2 1

1672 HjCCH₂-4>-ch₂- 2 2 1

-CHf-N-Oh₂n

172 • · · · · · • · ··· · • · · · ·· ·· <·)

Tabulka 1.153

Siou&č. ^>(CH₂)_r k m n ctairaiita fp -(CH₂);X(CH₂>_Q-G-R⁶R _R5

1673 h,cch₂-^-ch₂- 2 2 1

1674 Ρ-θ-°Η₂- 2 2 1

1675 Ρ-θ-ΘΗ₂- 2 2 1

1676 F~~^~y~CH₂- 2 2 1

1677 F—2 2 1

1678 F—CH₂- 2 2 1

1679 f—ch₂- 2 2 1

1680 F—^~y~CH₂- 2 2 1

1681 f—^~~^—ch₂- 2 2 1

1682 Ρ-θ-0Η₂- 2 2 1

1683 Q_n-?_Q_ch₂- 2 2 1 —CH₂— NC*

A

0-C.

-CH₂-N-C-/Y h oA_Br

h₂n

9_X°^F3

-_CH₂-N-C-p

173

Tabulka u 54

2>'

Sloučc.

(CH₂)_r

1684

1685

1686

1687

1688

1689

1690

1691

1692

1693

1694 ·· ···· 4« 4444 ·· ·· • · * ·· · ···* ·>> 444 · 4 4 · ·· 4 · · · « « _β

44 4 4- ί · · · ·· k m n chiralita R³

-(CHjččfCH^G-R⁸

R^b

h₂n

h₂n p_X^F3

-CH-rfpJ h₂n

-ch₂h₂n

174

9 9 9 ·· 999 9

99 • 9 «

9 9

9 «9

Tabulka 1.155 pí

Slouč.č. 3/-(^2)- k m n R chiralita R³ (^ch2)fÍt(^ch2VG“R⁶

R⁵

1695

1696

1697

1698

1699

1701

1700 ^c-q-ch,-

1702 h₃co—θ- ch₂1703

1704

1705

-^ch*-ít-0 h₂n ,Br

H₂N

h₂n

h₂n vX³

-CHa-N-C-0

175

4

Φ· 4Φ

1.156 • 4» · *· φφφ Φ • 4 44

»φ • · 4 · • 4 4 4 • ·4 φ

I k m η chiralita ’ R³

-(CH^fCH^G-R⁶

R⁵

/-ch₂- 12 0 R h₃c ^sXD~^ch2 12 0 R

HjCCH₂——CHj- 1 2 0 R

h₂n cf₃

CH₃

Ó-c

CH_?12 0 R

H3CCH2O ^{120 R}

-CH

0 R

176

Tabulka 1.157 • 4 4 44 4

4444 • -4 4J 4 * · p 1

Slouěč. /> (^CH2)j~ k m n chíralita R³R

-(CH₂y(CH₂^G~R⁶ och₃

1717 _H3CO_Q__Ch₂- 1 2 0 R

-ch₂-m-c.CF,

1718 ?h₃

XV-ch₂ch₃

0 R

-CH ,cf₃

H ' ú=/ .CF,

-n-c-ΛΛ

1719

0 R

-^ch2-h-c^Vch₂1720

0 R

Ϊ721 k,cch₂-C>-ch₂- 12 0 R

1723

1724

1722

0 R

1726 H3Cch₂—</-^ch2- 12 0 R

1727 {^Z^“^ch2~ 12 0 R

177

Tabulka 1.1 58

Sloučč.

R

1728

1729

1730

1731 n-n ch₂-

H

1732

1733

1734

H₃CS—CH₂1735

HjCCH₂— ch₂1737

1738

1736

h₃c φφ φφ • · φ φ φ · ΦΦΦ· • · · ΦΦΦ φ φ Φ · φφ φφφφφ φφφφφ φφφφ φ. · φ φφφφ

ΦΦ φφ φφ. | φ φφ φφ ·« ···· • Φ φφφφ k m n chiralita ^R3 (^{c H}2)t?7(C H₂)q-G-R ⁶R⁵

.cf₃

P —ch₂—n-c-

178

Tabulka υ 59

Sloučc.

R

R²' b(CH₂)_f

1739 (FbCbCH-^y-CHz- 1

1740

1741

HaCS-O-CH,- 1

1742

H3CCH₂-4/-CH₂- 1

1743

(\ Z-^ch2- 1

1744

1745

1746 (ΗφζΟΗ-Ηθ-ίΉζ- 1

1747

V/“^CH2 1

1748

H)CCH₂—< /- ch₂- 1

1749 ch;

^H3^C~O-^CH2 • 4 4444 44 4444 44 44

4 44 4 444·

444 444 444·

44444 «444 4

44 4 4 - _x4 4 4 44 4

44 . 4«j 4 4« 44 chiralita R³ T (CH₂)q-G R⁶

R⁵

-ch₂-n-c-LS

H v==/

-ch₂-

CHÍ-X0

179 • * · • · · • · ··» · • 9 9 ··

• · Ί

9· • · · 9

4 · ♦ • · « ·

4 · · • · ··

Tabulka 1.160 ρ 1 ρ4

Sloučí. >(CH₂)- k m n _chiralita R³ -(CH₂k-f-(CH₂b-G-R H p5

1750 ch₂— 12 0 R

1751 h₃cs-^~^>— ch₂- 1 2 0 R

1752 Β, cch₂—ch₂- 12 0 R

0 R

1753 1 2 O R

1754

1756 (HjC)₂ch-CHa- 12 0 R

1758

1757

0 R >-120 R

1759 h₃c-^~~^—ch₂- 12 0 R

1760 h₃c-θ- ch₂- 12 0 R

-CH

P

-ch₂-n-cP —ch₂—n-c,0CF₃

OCF,

A

O

Tabulka 1.161 • <1 9 99 9 •9 9999

99

9 9< 9 9*99

999 999 99··

9 999 99 99 99 9

99 9.999 9 99 9

99 .- 9W · ·· ··

1762

0 R

1763 ch₃ ^~^ch2ch₃ θ-^σΗ2-

O OCH2CH3 /-d

1764 ^~^~^ch2~ 2 2 0 —CH₂CHz-N-C·

1765 θ-ο^Η2TítAJ

CH₂CH(CH₃)₂ _fOCH₂CH₃

1766 ^ch2^- 2 2 0 («) 9 =-d

CH₂CH(CH3)₂ och₂ch₃

1767 α-θ-αν- 1 3 1

1768 ch-ζ~^>—ch₂- 13 1

-CHž-N-C-XA-OCHa ^h >=/ CÍ-CHCF2O F

1769

1770

1771 ch₃ ^~^ch2ch₃ ch₃ od“²' ch₃ ch₃ ch₃

0 R

-CHí-N-C jrrrQ-^ci

Cl <?

-ch^chQ (HaCbC-fH-NH₃C ^h O

181 • · · · ♦ ·

Tabulka 1.162 « « ··· ·

9 9 9

99

9 9 9

99

Sloue.ě.

chiralita 'R³

1772

1773

1774

1775

1776

1777

1778

1779

1780

1781

1782

R⁴ —(CH₂)j7-f— (CH₂b-G-R⁶R⁵

HoN

H₂N .CF,

-CH h₂n

Ví

-CH₂-hFCh₂n .CF,

-CHrN-C-0 h₂n .CF,

182

Tabulka 1.163

9 9 9 9. 9 9

9 9 9 . * • · 9 9

9 9 9

99

Sloučč. ^₂^>-(CH₂)- k m n chiralita R³ ~(CH₂J-(CH₂k-G-R

R²' —q6

R^J

1783 nc^;-C~X^ch2~

-ch₂-n-?h0 h₂n

CF,

1784

0^ch2- ch₂— n-c—$ .CF,

H >=/ h₂n .CF,

1785 ch₃(ch₂)₂—4>-ch₂- 2 2 1

1786 ^D“^CH2_ 2 2 1 - H

1787 »(3(0-12);,—12 0 R

-ch₂-ffc-^5

H,N .CF, ch₃ ¹⁷⁸⁸ h₃c-/~Vch₂- ^{2 2 1}

H__Ch₂-n-_c-0 h₂n

1789 h₃ci

CH2- 2 2 1

- ch₂- n-c-

1790 CF-^-CHjr 12 0 S

1791 o—^~~^-ch₂- 12 0 S .CF,

,CH₃ ¹⁷⁹² h₃c-Q-ch₂- ^{2 2} 1

Ρ_ΖΛ_

-CH₂-N-C-ýý-F

H₂N

1793 cf-^2^~^chz~

- ch₂— n-ch₂n

183

Tabulka 1-164 p 1

Slouč-č. ^₂/~(ΟΗ₂)ρ • · ·»· · · to to · to · to · ·· ·· ··· ····· ··· ··· ···« ·· ····· « to to · to ···· ·. to · ···· • to ·· .·* to ·· ·· fir k m n chiralita R³ “ (CH₂)^-(— (CH₂U-G-R⁶

R'

-ch₂-n-c-

h₂n

1794 H₃ch^-ch₂- 2 2 1

1795	o^D“^ch2·	2	2	1	H
1796	^Br~C~X~^cH2~	2	2	1	-	H
1797	ho-£^-ch₂-	2	2	1	-	H
1798	H₃ CO—CH ₂-	2	2	1	-	H
1799	h₂ c=c h-Q- ch₂-	2	2	1	-	H
1800	nc-<>ch₂-	2	2	1	-	H
1801	θ-ΟΗ₂-	2	2	1	-	H
1802	HO-^-CH₂- h₃cch₂o^/	1	2	0	R	H
1803	ho-^2}“^CH2~ h₃c	1	2	0	R	H
1804	H3C(CH₂)₂-^2}~ CHa-	2	2	1		H

-CHa-N-C-fJ-F

—CH_Z—N-C—C V-F h₂n

P —ch₂—n-co

H₂N

-ch₂-n-c-<^J-f h₂n

184 'Ϋ

Tabulka 1.1 6 5 • Φ ···· ·· ···· ·*> «φφ • · · φ · · · φ · φ • · φ ΦΦΦ φ « · · φφ ΦΦΦΦ· ··«·· • ·· φ.φ,φφ · Φ· ·

ΦΦ ·· - · ΑΦ · *· ·* ·· ····

S10UČ.Č. ^R^>-(CH₂)- k m η chiralita R³Π

É

R⁵ '(^CH2)pÝ7( ch₂)^-g-r⁶

1805 Bi— ch₂- 12 0 R

1806 h₃ ch₂- 12 0

h₃c<o ¹⁸⁰⁷ ho-CH₂- 12 0 R

Ρ/Ά

-ch₂-n-c—< ^x>

,scf₃ ¹⁸⁰⁸ h₃cc4>ch₂- ¹

H ,SCF₃

1809 ho~£-^-ch₂- 12 0 R

1810 P s_J^^CH2“ 12 0 R %

1811

V/“^ch2- 12 0 R

r[rk5

1812 Η₃θδ-ζ~^-CH₂- 12 0 R ,scf₃

-CH

1813 h₃cch₂-ch₂— 12 0 R

1814

W^CH2_ 12 0 R

P _/^SCF3

1815 _PH₃ ^h3°~O~^CH2“

0 R

-CH

185 • · · · · • · · · · • · « · · · • * · · · · ·· ·· ·· ·· ·· • · ·

Tabulka

1.1 66

SlouíZ *á>~(CH₂)_{r k m n cWralMa} -pa

-(CH₂)íH-(CH₂)^G-R⁶

R^{5 M}

1816 (ch₃)₂ch-4 ^-cHg- 12 0 R

-ch₂-n-c-/S .scf.

1817 (ch₃)₃c-θ- ch₂- 12 0 R

1818 B dZX ch₂- 12 0 R

H \=/

1819 h₃co£}-ch₂- 12 0 R h₃o

¹⁸²⁰ H CH₂- ^{1 2 0 R}

1821

HQ

Η₃0Ο-γ^-0Η₂- ^{120 R}

1822 ΗΟ-θch₂— 12 0 R

1823

0 R

1824 ^GH2- 12 0 R

1825 h₃csch₂- 12 0 R

1826 h₃cch₂—(y—ch₂- 12 0 R

186 • · · ·· · • · · · · .*·. .··, • · · ··· ···« • · ····· ····. • · · · · · · ·· ·· ··· ♦

Tabulka 1.167

Slouěč.

k m n chíralita R³ my-HCH^G-R⁶

R⁵

1828

1829

1827

2 0

2 0 (CH₃)₂C

1830

1834

1831

1832

1833

1835

1836

1837

0

P Ck0(CH₃)₃^2-N-C-Qj

P o^c<ch₃)₃ ^l2Íí^cVJ

P (XZ(^CH3)3 k-N-C-yj

P c^c<ch₃)₃ b-fj-c-yj

P Ck/Wb i₂-^c-0

P CVx-C(^CH3)3 'a-N-C-vJ

P (VzC(CH₃)₃i₂-n-c-£J

187 • · ··♦· • · · • * · • · · • · · · ·· · · ·· ·· • · · · ♦ · · · • · · · ·· *· ··

Tabulka 1.1 6 8 pí

Slouč.č.

R k m π chiralita R³

R⁵

1838

1839

1840

1841

1842

1843

1844

1845

1846

1847

1848 h₃cs^!~O“^ch2 h₃cch₂ch₂—

(ch₃)₂c

,ch₃ ^H3^CXZ/^CH2“ h₃c (ch₃)3C-4/-ch₂h₃co ^HO~v) ch₂2 0

0

P O^C(CH₃)₃

-ch₂-n-c-ZJ ρ O^C(CH₃)₃-ch₂-n-c-£J p (VzC(CH₃)₃ch₂-n-c-\J

P O^C(CH₃)₃ch₂-n-c-h0J

P C^C(CH₃)₃ ch₂-n-c-hQT p (V/C(CH₃)₃ ch₂-nc-^J

P o^P(ch₃)₃-ch₂-nc-h£J

-CHr-N-C-ýJ Hb{

CH₂-/ /-CH₂Cř

—CH₂—N-C—C > ² H \=/

188 • · tttttt· • · • tttttt

Tabulka U69

Rk φ

Sloučč. _D3Z“(^CH2)r k m n chiralita fí³ ~(CH₂V-j—(CH₂)-G-R⁶

R »p5 ^q

1849

1850

1851

1852

1853

1854

1855

1856

1857

1858

1859 rO^CH2_

h₃cch₂ch₂-

R

- ch₂h₂n

189 φφφφ φ φ φφφφ φ φ ·· φφ φφ φφ φφ ’ ’ · φ * » φ · • · * φφφφ • · ♦ φφ φφ φφ · • φφφφ

Tabulka 1.170

HoN .Br

1863

1865

1862 120 R •1864 h₃cs—4 /-ch₂- 12 0 R ,CH₃

1866 H₃c-0y-CH₂- 1 2 0 h₃c

1867 (ch₃)₂ch-4>-ch₂- 12 0 R

1868 (ch^c-θπ- ch₂- 12 0 R

1869 Br-θ- ch₂- 12 0 R

1870 h₃co-^^-ch₂- 12 0 R

-ch₂-n-c·

HoN

Br

H >==/ H₂N p_X^r

-ch₂-n-c—(^z } h y=v

HoN

-CHí-N-C-0 h₂n

P

-ch₂-n-c-

HoN

190 © © @ @ /7 © «i ©

Sloučí. ^R^>-(CH₂)- k m n chiralita R³

R R • t

1878

1880

1881

1871

1872

1873

1874

1875

1876

1877

1879

h₃c (CH₃)₂C H-/~~/-CHg- 1 (ch₃)₃c-Qhch₂- 1

0

- ch₂-

h₂n

191 • 99 ·

Tabulka

1.172

Sloučc. ^R^>~(CH₂)1882

1883

1884

1885

1886

1887

1888

1889

1890

1891

1892 • · 9 9 • · · ·

4 4 4 4 • · · 4 · ·4

999 · k m n chiralita R³

h₃cch₂—py-CH₂- 1

4· ·· • · · *

4 4 «

4 4 · 4 « 9 9 4

4 4 4

R⁴

R⁵ '(°^Η2)ργ7(θ^Η2)Γ^Ο_Η6 ch₃ ^Η3°Χ~Χ^εΗ2“

R

P cH >=/

K —ch₂—n-c—\ ^x) .NO,

h₂n

NO ₂

-CH

Η >=/ H₂N

-CH_rtj-ó-0

NO ₂

h₂n

P .NO,

-CH

H₂N p_X°²

-CHo-N-C-ť ?

Η )==/ H₂N

192

Tabulka 1.173 • tt tttttt · • ♦ • · tt • · • tttt • · tttt • tt • tt ·· • tttt · • tttt « • tttt · • tttt · tttt tttt

H,N

NO,

1895 (0Η₃)3 0-θ-0Η₂- 12 0 R

-CH

H >==/ H₂N

1896 12 0 R

H₃ CO-^~7~ ^ch 2~

CH

-ch₂-n-c—(^z 7 .OCF,

H >==/ H₂N

1897 h₃csCHo- 12 0 R .OCF,

-ch₂-n-c-< 7

H )=/ H₂N

1898 h₃cch₂—ζ2/-^0Ηζ- 12 0 R

-^ch2-n-^c-^l5 h₂n .OCF,

1899 <εΗ₃)₂οΗ-θ-εΗ^ 12 0 R

1900 h₃

H k>-CH₂12 0 R

1901 w.cťCfyXý-CHr 12 0 R .OCF,

H,N .OCF,

1902

V^T^CHz 12 0 R

1903 (CHafeCH-ČJ-CH-r- 2 2 1

-ch₂-n-o-0 h₂n /4°^CF3“^CH2-N-^C“O h₂n

193 · 9 99 9

9999

Tabulka 1.174

Sloučč.

R²'

1908

k m n chiralita R³

ACH₂)^(CH₂b-G-R⁶

R⁵

1904

1905

1906

1907

1909

1910

1911

1912

1913

1914

-CH ^/0 h₂n .OCF,

-CH .OCF,

H₂N

M°^CFa <Η₂-Ν-Οh₂n .OCF,

-ch₂-n-c-·(^z >

H >==/ H₂N

-^ch2-^c-^5 h₂n .OCF,

194

4949 ·· ·· * · · · • 4 4 4

4 9 4

4 4 4

4 44

Tabulka 1.175 ·· ··«·

9 9 9 9

9 4 4 4

9 4 9 4 4

4 4 4 4 4

44 *· • · ť χ

..1

Sloučí.

^>(<=η₂)_γ k m n chiralita R³

-(CH₂)fH-(CH₂^G-R⁶ r5

-CH

OCF,

H

H₂N

195

9999

9 9

9 9 9

9 9

9

9,.9 ι

·♦ ·· • · · ♦ • · · ·

9 9 9

9 99

Tabulka υ 76 r1

Slouc.c. ?>-(CH₂)- _k m n chiralita Ř³

Π

-(ch₂)^4-(ch₂)^g-r⁶

R⁵

1926

1927

1928

1929

1930 h₃cs-(>-ch₂- 2 2 1

1931 h₃cch₂—C/-ch₂- 2

1932

1933

1934

1935

1936

SCF, '^CH2ÍÍ^C' x=/

196

9999

44

4 4 4 • 4 4 4 • · ·4 4

4 4 · • 4 44

-I

Tabulka -j j 77

9999 siouěč. ^R2y-(^cH2)r k m n chíralita R³

R⁴

-(ch₂)/-(ch₂)^g-r⁶

R⁵ ,SCF,

1937

-CH₂-bhC-e >

H \==/

1938 ^Br~C/~^CH2

1939

H₃ CO—CH₂-

.Br

1940

ΡΗθ-^0Η2P —ch₂-n-cr\

1941

1942

F (=-ζ^-^0Η2ΗΟ-θ-ΟΗ₂1943

Zch₂1944

1946

1947

1945

h₃cch₂—ch₂~ ch₂CH,

197

4444

Tabulka 1178

·· ··*· · 4 4 4

4 4 4 4

9 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

44 44 4

44

Sloučí.

m n chiralita R³ “(CH₂)^-(CH₂)^G-R⁶ r5

198 »» φφφφ φ

φφ »·♦· • · φ

ΦΦΦ • · φ • φ φ φ φφ Φ· φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ · φφ φφ

Tabulka 1.179

Sloučč.

k m η chiralita R³

-(CH₂)_FH (CH₂)^G-R⁶R⁵

-ch₂-n-ch^J h₂n

199 ·· »ΦΦ· ·* ·«·» »· • · • 9 ·

··

Φ · » 9

9 • 9 ·

*·

Tabulka 1.180 ρ 1

Slouč.č. 0-(ΟΗ₂)ρ k m η chiralita R³Π

1970	cX~}-^ch2-	2	2	1	H
1971	^3“^CH2	2	2	1	H
1972	h₃cs-^Q>-ch₂-	2	2	1	H
1973	h₃cch₂—00-CH₂-	2	2	1	H
1974	CH₃ ^H3^C_V_/ ^CH2_	2	2	1	H
1975	°^{2 CH} 2	2	2	1	H
1976	H₃ C-Q- CH ₂-	2	2	1	H
1977	N C—CH ₂—	2	2	1	H
1978	{CHahCH-^^-CHjr-	2	2	1	H
1979	(--Q-CHr	2	2	1	H
1980		2	2	1	H

-(CH₂)_irt-(CH₂)₅-G-R⁶

R⁵

h₂n

-CHo-N-C—C V-F

H₂N

200

Tabulka 1.181

Slouč.č.

1981

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

·· 4444 4· ···· ·· «« • · · 4 · 4 · 4 4 4 • · * · · 4 ···· • ♦ · 4 · 4 4 4 4 4 4 4 •••4 444» 44··

44 *4 . ·- j «ι* »· chiralita Ř³

Rf ’(CH₂)^(CH₂)_rG-R⁶R⁵

H?N

-^ír^-0 h₂n

201 ·· ··«· ·· ···· .·· ·· • · · · ♦ · ···· • » · ··· · · · · • · · · · · . ·· ·.

. · I

Tabulka 1.182

1994	^h3C-^—^-CH₂-	2	2	1
1995	N C—ζ~~^~ 2~	2	2	1
1996	(CH₃)₂CH-^“^~CH2- /^CH3	2	2 1
1997	^H3^C“C/^-CH2‘ h₃c	2	2 1
1998	Bi—^-CHj-	2	2	1
1999	H₃ CO-θ- CH ₂-	2	2	1
2000	Ρ-θ-ΟΗίτ	2	2 1
2001	^h(HZ)^-ch2-	2	2 1
2002	ctQ-ch₂- X)	2	2 1

H₂N

—ch₂— h₂n

-CH

.Cl ^FírA5

202

-ι '3 Η

Tabulka 1.185?

Sloučč	d<CH₂>r	k	m	n	chiralita	R³
2003	f-0-CHr	2	2	1	-	H
2004	h₃cs-hQhch₂-	2	2	1	-	H
2005	H₃CCH₂—dd~^CH2~	2	2	1	-	H
2006	ch₃ H₃C~O ^CH2~	2	2	1	-	H
2007	°^2NO~^cH2_	2	2	1	-	H
2008	^Η3°·θ·^ΟΗ2“	2	2	1	-	H
2009	Ν0-θ-0Η₂-	2	2	1	-	H
2010		2	2	1	-	H
2011	,CH₃ ^H3^C~O~^CH2- h₃c	2	2	1	-	H
2012	ΒΓ-θ-0Η₂-	2	2	1	-	H
2013	H₃ CoQ- CH ₂-	2	2	1		H

R⁴ “(CH₂)_r|-(CH₂)_TG-R⁶

R⁵

203 • · • · · · • ·

Tabulka -j θ 4

SIouč.č.

k m n chiralita R³

-(CH₂(X(CH₂)5-G-R⁶R^{5 4}

2014	^Ησ-Ο~θ^Η2-	2	2 1
2015	ΗΖΧθ^Η2_ I)	2	2	1
2016	^Ζ)“θ^Η2~	2	2	1
2017	h₃cs-<>^ch2-	2	2	1
2018	H₃CCH₂-hQ>-CH₂-	2	2	1
2019	ζ^~^εΗ2^_	2	2	1
2020	ch₃ ^Ha c<5-^ch2-	2	2	1
2021	°^{2 CH}2^_	2	2	1
2022	n₃ C—CH₂~	2	2	1
2023	nc-(3~ch₂-	2	2	1
2024	(CH₃)₂CHhQhCH2-	2	2	1

204 >) • · • · ·

• · · « · · · «· ·«

Tabulka 1 -j g 5 rí R⁴

Stouéč. >(CH₂)- _{k m n chiralta} R³ -(CHjjfH-fCHjte-G-R⁶H _R5

2029

2031

2025

2026

2027

2028

2030

2032

2033

2034

2035

Br

-CH₂—N-C-

H?N

Br

-C^H^^c-0

H,N

Br

-CHa-N-C-0

205

Tabulka 1.1 86 ·· *· • · · · ♦ · ··· ···· · · · ···· • · · · ·» ¢- «· ·· ρ ι

Sloučč. ?>(GH₂)- k m n chiralita ^R3n

R⁴ ^—(C ^H2)Ht(^{c H}2te~^G-R ⁶R⁵

2036

2037

2038

2039

2040

2041

2042

2043

2044

2045

2046

-ch₂-

h₂n

P

-°^Η2-Ν-⁰-θ-Ο-θ

206

Tabulka 1.1 87

Slouč.č. “^(QH₂)f

2047

2048

2049 ch₃ y-CH₂ch₃ch₃ y-CH₂ch₃ch₃ ch₃

2050

CH,

H,

2051

O-CHz2052 • e · · · · · · · · i •» · · ·» * « · · · k m n chiralita R³

0 R

0 R ^-ch₂- 2 2 1

OCH₂CH₃ h₃co ² C⁼P^CH2°\ZP^CH2“ 2 2 1

2054

2055

2056

2057

2 1

ÍC^j^CH^G-R⁶

R⁵

-CH o

-CH2-N-C-CH ^hn_C^~^och2CH3 íp-0

CH₅ .CF, rN-£-<5

^rC

-CHg-N-C-Yj—F

207

Tabulka u 88 ··♦· ·· ···· ·« «· «« « * · · · « * « • · · · · · · · · * • » 44« ·« · · · · · • » · * «·· · · · · «· · 9 9 9 Λ . 9 9 9 9

H

2060

2061

2 1

2 1 ²⁰⁶² h₃co-LVch₂- ^{2 2 1} pK

-CH2--N-C-/J>-F h₂n

-CHz-N-C-Zp-F

H₂N

-CH2-N-C—pjF-F

2063 h₃co

H₃c-yX-CH₂h₃co

2064

2065

2 1

A

-CHr-N-C-Zy-F

H₂N ? J —CH H- O—y—F pCH₂~C/

2066 /=< u 2 2 1

1_/~^ch2

2067 (H£)2CHCHz-<^-CHr- 2 2 1

2068 Fp}-CH₂- 2 2 1

208 «

Tabulka -j -j g 9 • ·· · ·· 4«

LrL

-CH2-N-C-/J/-F h₂n

2070

2 1 och₃

2071 ^h3^coA^U^CH^ 2 2 1 och₃

2072 (h,c)₂ch&-{ /-cht 2 2 1

PA

-CH2-N-C-Ý0-F

2073

/X^c^2074

H₃C<W/>

2075 cp—ch₂-

^f“C5^ch2~

-CH^N-C-/y-F H,N

2076

'CHj—N-C— F

HoN

2077 ^C^~^ch2 ^{2 2 1}

OH

2078

H₃CCH₂Q OH o-- ^{2 2 1}

OH 2

2079 2 2 1

Η,ΟΟ-Ϋγ-ΟΗ,ρχ —CH;r-N-C—7 p~F

209

Tabulka υ 90 ·· • · · · · ·· ·· ··

2081

Cl

H Á /-CH₂-CH2-N-C—^FH,N

OH ²⁰⁸² H,CC^>_CH₂- ^{2 2 1}

2083

2084

h₃co

OH h₃co-(^-ch₂12 0 R

0 R

-CH^-N-C-Aj^F

,cf₃

2085

0 R

HoN

²⁰⁸⁶ HO-ch₂- 12 0 R

2087 (h₃c)₂nch₂- 12 0 R

P

-CH^-N-C·

H₂N

2088 (h₃cch₂)₂n-Q*-ch₂- 12 0 R

P z-/^CF3

-CH^N-C-Q h₂n

2089 p^-cH_r 12 0 R —CHg-N-

HoN

P ,CF_a .CF,

2090 12 0 R “^CH2_h^c y=y

HoN

210 ·« ···· • · ··· ·

Tabulka 1.191 p 1

Slouc.c. k m n chiralita R³ n

R⁴ ~(CH₂)_r[-(CH₂^G-R⁶

R⁵

2091 ci-0hch₂- 2

2092 cfhQ^ch₂- 2

2093 α-θ-ΌΗ₂- 2

2094 ch^-ch₂- 2

2095 chθ-0Η₂- 2

2096 chQ-ch₂- 2

2097 ch^}-ch₂- 2

2098 CH+θ- ch₂- 2

2099 ci—ζ~^-0Η₂- 2

2100 ch^jHch₂- 2 ^{2101 a}~O~ ch₂- 2

1 - H

1 H

1 - H

-CH-N-COCH2CH3 ‘70 ch₂-£> «

-CH-N-C—# \

OCH2CH3

H G=/ NH (R) ř ,OCH₂CH₃ ch₂ch₂sch₃

OCH₂CH₃ w 9

-CH-N-Ci H \=/ Č(CH₃)₃ och₂ch₃ ⁰ —7 (R

-ch-n-cH,_A=/ ch₂

OCH₂CH₃ „ OCH₂CH₃ ^{,H) ř} H

-CH-N-C-^_ý

ČH₂CH₂CH₃

9/X

CH-N-C—\ 7 (R

-Cl

ČH₂ och₂ch₃

OCt^CHj

() 9

-CH-Ni H

211

Tabulka 1.192 • φ ·φφ · ·· · · • · φ φφ φ · » · » φφ · · · · · · · * φ φ φ · φ φ · · φ · · · • * · · · · 9 9 · · » • · · · · 9 * . · 9 9» • I • . I ρ 1

Slouč.č. ₂^Ρ(θ Hgjp k m η chiralita R³R

R⁴

-(CHg^CH^G-R⁶

R⁵

OCHíCHs

2102 α-θ-CHr 2 2 1

2103 ci-£^-ch₂- 2 2 1

2104 ^CHO“^CH:r 2 2 1

2105

2106

HgCOOH <Q-ch₂h₃coh

O-ch₂2107

2108

2 1

2109 ch,- 2 2 1

2110 h₃cch h0H-CH₂- 2 2 1

2111

H3CO ( P /

-CH-N-C-f 5 i H \=/ ČH₂CH₂-Q-OCH₂-^

'CH2CH3 < ) V fi\ -CH-N-C-/ h₃c-čhoch₂-Z^ , j o och₂ch₃

CH₂C KrC-OCH₃

-CH₂-N-C·

H,N

LrL

CHjr— N-C—C —F H₂N

-CH2-N-0

H,N

h₂n

-CHa-NC-^J-F h₂n

212 φ-φ φφφφ

Tabulka 1.1 93 •φ φφφφ

Φ φ 1 φφφ • Φ 1 φ · Φ ι φ φ φ φ φ φ φφ ♦ * φ «

Φ Φ Φ 4 • Φ Φ

ΦΦ «

-CB-N-C-0J>

CH(CH₃)₂

PCH₂CH₃ ch₂- 2 2 1

2116 ch-θ- ch₂- 2 2 1 ²¹¹⁷ α-θ-ΌΗ₂- 2 2 1 ,OCH₂CH₃

2118

Η'

Ο-00-^ΟΗ2ΟΗ ²¹¹⁹ ho-(~$-ch₂- 12 0 R

2120

2121

0 R

2122

ch ch₂r⁽

0 R

2123

^/-ch₂- 1 2 0 R no₂

-CH-N-C-00

ČH(CH₃)CH₂CH₃ ( P

-CH-N-C- , ,

I \=/ ČH2-0 ,OCH₂CH₃

-NH .CF,

Ρ/-Γ³

- CHjr-N-C-(J

HoN

-CH-r-N-C-^>

H₂N ,CFo .cf₃

-CHz-N-C-/ >

h₂n

P ,cf₃

CHz-fECH₂N

213 • · «9 ♦··· • 9 ♦· ·· * ·* * « φ » <► • 9 · · · · · · 9 ♦ * 9 • · 9 « 9 9 9 ‘ · 9« 9

9« ·9 9· 9 - j · * ··

Tabulka 1.194 p 1

Sloučč. ₂>(CH₂)jR k m n chiralita R³

R⁴

-(CHjljrr-tCHjJíi-G-R⁶

R^b

2129

2130

2131

2132

2133

2124

2125

2126

2127

2128

2134

N(CH₃)₂

.CF,

-CH^N-C-

-CH

H₂N

-CH^N-C-Zj-F

,cf₃

-OVfFCh₂n

-CHg-N-C-

,CF₃

H_?N

214

Tabulka jg5

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 « 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 44· 4 4 4 , *444 •4 4444

99

4 4 4

.CF,

2137

O R H

-ctvjxch₂n

2138

2139

2140

nh₂

2141

2142

2143

HN-£-CH₃

O

2144

2145

P

-ch₂-n-c—CH, h₂n

-N-LQ-F h₂n

P —CHj-N-CF

H₂N

215 ·♦ «*** ·«·· ·· • Φ * 9 * · < · « » «·« · · t « · « ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 ··- 9' · · « ·

Tabulka

1.196

2147 h₃c-c-nh h₃co-^~^-ch₂9

2149

2148

2 1

0 R

CHrM-C-Q-ř

2150

2151

0 R

h₂n .CF,

2152

0 R

2153

2154

2155

HN-£-CH₃

O

H3C-C-NH

H₃C-C-NH ^H3^C-HV^~^CH2- h₃c-c-nh h₃co-^~)-ch₂9 h₃c-c-nh ^h°~O~^ch2_

0 R

2156 r

Vf~^CH2~ 2 2 1

HNp-CH₃O

- CH₂- N-C-

.CF,

H₂N

-ch₂-n-ch₂n

-ch₂-n-c-^5 h₂n cf₃

216

Tabulka 1.197 ** ♦·*· • * X » · ♦ * ·' * ♦ 9 « ♦ t ♦ « ♦ · ♦ f t « · * · © * · · ♦ ♦ « « » « ·*♦· ·»·. · » · fr • * ·· · · , · · « ♦

Sloučí. >-(CH₂)- k m n chiralita R³R (CH₂)0h-(CH₂^G-R⁶

R⁵

2164

2165

2157

2158

2159

2160

2161

2162

2163

_#CH₃

0 R

2 1

Í^-ch₂- ¹ .CF, ^CH2-N-^c-^5 h₂n

h₂n

-CHjt-N-C-ZJ h₂n s/Z

-CHí-N-C-O h₂n

H (lVch₂

A

0 R

H )==/

2166

2167

0 R

-ch₂-n-c—(^z ?

217

Tabulka 1.198 ·· ···· »· ·»·· ·* • to to toto to ···· ··<· ···· • to · ·· · « · · · · · • •toto ··· ·«·« ·· «to ·· · - _λ ·* ♦ ·

R k.

Sloučí. _d2/ (^CH2)j~ k m n chiralita R³R (CH₂)rt7(CH₂)^G-R⁶

R⁵

Q

C-0CH3 ²¹⁶⁸ PPH->C^Z

0 R

O /^CF3 h₂n íP³

-p h₂n

2169 ch₃ ,ch₃

H3C pH—

CH₃

0 R

2170

0 R /-vn₂H,2171

CH,- 12 0 R

2172 h₃

0 R

h_?n cf₃

2174

2173

0 R

-ch₂-n-c-^^ h₂n

-OVN-X0 och₃ ²¹⁷³ H₃CO-<^-CH212 0 R

2176

H,c

CH,

H₃C OH ch₂oh

0 R

h₂n

9_Ρ³

CHr-H-o-p h₂n

2177

0 R

2178 h₃co-c

0 R

Hrk^-™^2-

-CHí-N-C-0 h₂n ,cf₃

218 «4 ·»*· • · «· • 4 · 44 4 4 » · ♦

44« 44· 4 4 4 *

4 4 4 4 4 4 ««·«· • 44« 4*4 «444 «4 44 «4 ·' \ «· ··

Tabulka -j jgg

Sloučc.

k m η chiralita R³

R⁵

2179

2180

2181

2182

2183

2184

2185

2186

2187

2188

2189

0

1

0

h₂n

.CF,

-CH

H₂N

h₂n

219 abulka 1.2 0 0 • « 4 «44 • 4 ·♦

4 44 » 4444

4 4 4 4 4 444» ^,UČ’^Č· ^R2>-(^CH2)f R k m n chíralita R³

-íchZ-ích^g-r⁶

R⁵

2191

2192

2193

2 1

H₂n ²¹⁹⁴ Η₃0-θ-0Η₂- ^{2 2 1} h₂n ²¹⁹⁵ ct-yy-cH₂- ^{2 2 1}

2196 h₃c-nh

H₃C—^~y~CH₂12 0 R

-CH₂-N-C—/ V-F h₂n

CF,

-CH h₂n θ-Γ³

-ch₂-n-c-<J h₂n

-CHa-N-C-VJý F

H,N .CF,

2197

2198

0 R

-CHa-BC-0

H,N h₃c-nh ²¹⁹⁹ h₃c-H-ch₂- ^{2 2 1}

-ch₂-jA0 h₂n .CF, h₃c-nh ²²⁰⁰ α—^θ-ΟΗ,- ^{2 2 1}

-ch₂-n-c-h0 h₂n ,cf₃

220 • Φ φφφφ ♦ Φ **·«

4 4 ·

44

4 4 4

4 4 ·

Tabulka 1.201

R¹

Sloučč. ^^-(CHp)]^- k m n chiralita R³

R⁴

-(ch^ích^g-r⁶

R⁵

H₃C-NH

2201

2202

2203

2204

2205

2206

2207

2208

2 0

2 1

2209

HN-CH3 ChO-CH₂ \\ h

h₂n p_X^F3

-CH^N-C-ť^ h₂n

h₂n

221 »· ·«*♦ • 4 4»»«

Ve vynálezu jsou také užity soli sloučeniny cyklického aminu, které vznikly adicí kyseliny. Mezi tyto adované kyseliny patří například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná kyselina, uhličitá kyselina a jím podobné, dále také organické kyseliny, jako jsou kyselina maleinová, citrónová, jablečná, kyselina vinná, fumarová, metansírová, trifluoroctová, mravenčí a další jím podobné.

Dále vynález uvádí užití sloučenin soli cyklického aminu vzniklých adicí Cj - Có alkylové skupiny, patří mezi ně například l-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-4-[(N-(3-trifluormethylbenzoyl)-glycyl)aminomethyl]piperidin jodid, kde takovýto alkyl zahrnuje například methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-okktyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, isopentyl, neopentyl, terc-pentyl, 2-methylpentyl, 1-ethylbutyl a další jím podobné, ve zvláště výhodném provedení vynálezu se užívá methylová a ethylová skupina. Ve výhodném uspořádání se jako protion pro amoniový kation užívá halogenový anion, jako je například fluoridový, chloridový nebo jodidový anion.

Vynález využívá racemáty, ale také všechny opticky aktivní formy sloučenin, které jsou reprezentovány výše uvedeným vzorcem I.

Sloučeniny reprezentované výše uvedeným vzorcem I lze syntetizovat pomocí jakéhokoli obecného postupu přípravy, uvedeného níže.

(Příprava 1)

Pro tento typ přípravy je nutné použít k reakci jeden ekvivalent sloučeniny reprezentované obecným vzorcem II, uvedeným níže:

_R1 /(CHA —(CH₂)j-N y—(CH₂)_n ^—NH (II) ^rZ (CH₂),/

R' (kde R¹, R², R³, j, k, m, a n mají tentýž vyznám, jaký byl definován v předchozím textu pro obecný vzorec I ) s 0,1 až 10 ekvivalenty karboxylové kyseliny reprezentované obecným vzorcem III uvedeným v dalším textu:

··«

223 ♦ · « • · « • · · » · a · · 9 ·«

9· *·»« • · · · • · · ·

Ο

HO-C-(CH₂)_p

(CH₂)_q—G-R⁶ (ΠΙ) (kde R⁴, R⁵, R⁶, G, p a q mají tentýž vyznám, jaký byl definován v předchozím textu pro obecný vzorec I nebo pro jeho reaktivní deriváty, buď v přítomnosti či nepřítomnosti rozpouštědla.

Reaktivní derivát karboxylové kyseliny podle obecného vzorce III obsahuje vysoce reaktivní deriváty karboxylové kyseliny, které se běžně používají v syntetické organické chemii, jako jsou haíidy kyselin, anhydridy kyselin, smíšené anhydridy kyselin.

Takovouto reakci lze provést bez problémů pomocí užití vhodného množství dehydračního činidla jako je molekulární síto, které váže sloučeninu jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (EDCI nebo WSC), karbonyldiimidazol (CDI), N-hydrosukcinimid (HOSu), N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazol-l-yloxi-tris(pyrolidino)fosfonium hexafluorofosfát (PyBOP), 2-( 1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3 -tetramethyl-uroniumtetrafluoroborát (TBTU), 2-(5-norbomen-2,3 -dikarboxyimido)-1,1,3,3-tetramethyl-uroniumtetrafluoroborát (TNTU), O-(N-sukcinimidyl)-1,1,3,3,-tetramethyhironiumtetrafluoroborát (TSTU), bromtris(pyrolidin)fosfoniumhexafluorofosfát (PyBROP) a další obdobné, nebo baze včetně anorganických solí, jako jsou uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a další podobné, dále aminy jako jsou triethylamin, diisopropylethylamin a pyridin a další obdobné, nebo baze podporované vazbou na polymer, jako jsou piperidinmethylpolystyren, morfolinmethylpolystyren, diethylaminomethylpolystyren, poly(4-vinylpyridin) a další obdobné.

···

4« 9999 • 4

4

4 4 «4 *

4 « · 4

224 • 9 ·

4 • 4

4 • 9 4

4

4 (Příprava 2)

Pro tento typ přípravy je nutné použít k reakci jeden ekvivalent alkylačního činidla reprezentovaného obecným vzorcem IV uvedeným níže:

R¹ >-(CH₂)_rX (IV)

I 2 (kde R , R a j mají tentýž vyznám, jaký byl definován v předchozím textu pro obecný vzorec I); X reprezentuje halogenový atom, alkylsulfonyloxyskuplinu nebo arylsulfonyloxyskupinu s 0,1 až 10 ekvivalenty karboxylové kyseliny reprezentované obecným vzorcem V uvedeným v dalším textu:

HN '(CH₂)J

O R⁴ (CH₂)_n-N-C-(CH₂)_p-R³ R⁵ (CH₂)_q-G-R⁶ (V) (kde R³, R⁴, R⁵, R⁶ G, k, m, n, p a q mají tentýž vyznám, jaký byl definován v předchozím textu nebo pro obecný vzorec I) buď v přítomnosti či nepřítomnosti rozpouštědla.

(kde R⁴, R⁵, R⁶, G, p a q mají tentýž vyznám, jaký byl definován v předchozím textu pro obecný vzorec I nebo pro jeho reaktivní deriváty,buď v přítomnosti či nepřítomnosti rozpouštědla.

Tyto reakce lze provést bez problémů pomocí užití baze, která je podobná bázi užité v postupu přípravy 1. Kromě toho, průběh reakce v těchto postupech přípravy lze podpořit užitím jodidů, jako je jodid draselný, jodid sodný a další.

Ve výše uvedeném obecném vzorci IV X představuje halogenový atom, alkylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskuplinu. Halogenový atom je ve výhodném provední chloridový atom, bromidový nebo jodidový. Vhodným příkladem ve výhodném uspořádání vynálezu pro alkylsulfonyloxyskupinu jsou například methylsulfonyloxy, trifluormethylsulfonyloxyskuplina a další. Pro arylsulfonyloxyskupinu se používá ve výhodném uspořádání tosyloxyskupina.

9999 ·· a···

225 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 99 9 • · 99

9 9 9

9 9 ·

9 9 9

99 (Příprava 3)

Pro tento typ přípravy je nutné použít k reakci jeden ekvivalent aldehydu reprezentovaného obecným vzorcem VI uvedeným níže:

R¹ >—(Cl^-CHO (VI)

R²

2 (kde R , R mají tentýž vyznám, jaký byl definován v předchozím textu pro obecný vzorec I; j reprezentuje 1 nebo 2)nebo podle obecného vzorce VII níže:

R¹-CHO (VII) ((kde R¹ má týž vyznám, jaký byl definován v předchozím textu pro obecný vzorec I; j reprezentuje 0) s 0,1 až 10 ekvivalenty sloučeniny reprezentované obecným vzorcem V buď za nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědla za redukujících podmínek.

Tyto reakce se obecně nazývají reduktivní aminace a tyto redukční podmínky lze generovat pomocí katalytické hydrogenace za použití katalyzátoru obsahujícího kov jako je paladium, platina, nikl, rhodium a další v podobě komplexních hydridů, jako je lithiumaluminium hydrid, borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid a další obdobné, jako jsou borany. Další metodou je elektrolytická redukce a další podobné metody.

····

226 •Φ *··· • · · • · · • · · « • · · · ·· ·« ·· ·· ·« • 4» · • · · • · · · • · ·

99 (Příprava 4)

Pro tento typ přípravy je nutné použít k reakci jeden ekvivalent sloučeniny reprezentované obecným vzorcem VIII uvedeným níže:

R’ / /-(CH₂)j-N 2 \ (CH₂)_k, (CH₂) o

(CH₂)_n—N-C—(CH₂)_pR³

R⁴

R⁵ (CH₂)_q-NH

R⁷ (VDI) (kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, j, k, m, η, p a q mají tentýž význam, jaký byl definován v předchozím textu nebo pro obecný vzorec I)sO,lažlO ekvivalenty karboxylové kyseliny nebo kyseliny sírové , které reprezentuje obecný vzorec níže:

OH-A-R⁶ (IX) (kde R⁶ ma tentýž význam, jaký byl definován v předchozím textu nebo pro vzorec I; A reprezentuje karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu),nebojejich reaktivní deriváty, buď v přítomnosti či nepřítomnosti rozpouštědla.

Reaktivní derivát karboxylové kyseliny nebo kyseliny sírové v obecném vzorci IX zahrnují vysoce reaktivní deriváty karboxylové kyseliny či kyseliny sírové, které jsou běžně používány při syntézách v organické chemii, jako jsou například halogenidy, anhydridy kyselin, smíšené anhydridy kyselin.

Takovouto reakci lze provést bez problémů pomocí užití vhodného množství dehydračního činidla, vazebného činidla nebo baze, které jsou podobné těm, které byly použity v postupu přípravy 1.

(Příprava 5)

Pro tento typ přípravy je nutné použít k reakci jeden ekvivalent sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem VIII s 0,1 až 10 ekvivalenty isokyanátu nebo isothiokyanátu reprezentovaných obecným vzorcem níže:

Z=C=N-R⁶ (X) (kde R⁶ ma tentýž vyznám, jaký byl definován v předchozím textu nebo pro obecný vzorec I;

Z reprezentuje kyslíkový atom nebo atom síry), buď v nepřítomnosti,či přítomnosti rozpouštědla.

• · · · · · • · · · · ·

(Příprava 6)

Pro tento typ přípravy je nutné použít k reakci jeden ekvivalent sloučeniny reprezentované níže uvedeným obecným vzorcem XI:

R¹ /<^CH2)k\ o R⁴ >-(CH₂)j-N )—(CH₂)_n-N-Č-(CH₂)_p—(-(ΟΗζί,-Α-ΟΗ (XI)

R² \ch₂)7 R³ R⁵

O O A < *7 (kde R,R,R,R,R,R,R,j, k, m, η, p aq mají týž vyznám, jaký byl definován v předchozím textu nebo pro obecný vzorec I); A reprezentuje karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu), s 0,1 až 10 ekvivalenty aminu reprezentovaného obecným vzorcem XII uvedeného níže:

R⁶-NH₂ (XII) (kde R⁶ ma tentýž vyznám, jaký byl definován v předchozím textu nebo pro obecný vzorec I; buď za nepřítomnosti či přítomnosti rozpouštědla.

Takovéto reakce mohou probíhat snadněji, použije-li se vhodné množství dehydratačního činidla, vazebného činidla nebo baze, podobných těm, které byly použity v postupu přípravy 1.

Jestliže substráty použité v postupech příprav obsahují substituent, který reaguje za daných reakčních podmínek, nebo obecně by se mohlo předpokládat, že negativně ovlivní průběh syntetické organické reakce, potom je jeho funkční skupina chráněna pomocí známé vhodné chránící skupiny.

Po proběhnutí reakcí popsaných v předchozím textu se chránící skupiny odstraní opět pomocí postupů běžně užívaných v syntetické organické chemii, tím se získá požadovaná sloučenina.

228?

• · «··· · · · · • · φ · · · · • · φ φ · · · φ φφ φφ φφ · φφφ φφφφ • φ φ φ · φ φ

Dále, sloučeninu podle vynálezu lze připravit další přeměnou substituetu(ů) sloučeniny, připravené podle postupů přípravy (1 až 6), pomocí známých reakcí užívaných v organické chemii, jako je alkylace, acylace, redukce a tak dále.

V každém předchozím postupu přípravy lze pro průběh reakce použít rozpouštědlo, jako je halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, chloroform a další, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a další, ethery jako je diethyleter, tetrahydrofuran a další, estery, jako je ethylacetát, aprotická polární rozpouštědla, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril a podobné, alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, isopropylalkohol a další.

Reakční teplota v průběhu postupů příprav se pohybuje v rozmezí -78 °C až +150 °C, ve výhodném provedení mezi 0 °C a 100 °C. Po ukončení reakce se k izolaci požadovaných sloučenin cyklických aminů reprezentovaných obecným vzorcem I používají běžné izolační a purifikační operace, jako jsou zakoncentrování, filtrace, extrakce, extrakce pomocí pevné fáze, rekrystalizace, chromatografie a další. Získané sloučniny cyklických aminů lze přeměnit pomocí běžných metod na jejich farmaceuticky přijatelné soli adicí kyseliny, nebo adici Ci - Cg alkylové skupiny.

Možné průmyslové využití

Antagonisté chemokinových receptorů, které obsahují sloučeniny cyklických aminů, jejich farmaceuticky přijatelné soli vzniklé adicí kyseliny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli vzniklé adicí Cj - Cg alkylové skupiny podle vynálezu, které inhibují akci chemokinů jako jsou MIP-loc a/nebo MCP-1 a jím podobných v cílových buňkách, mohou být užity jako terapeutická činidla a/nebo preventivní přípravky pro léčbu nemocí, jako je arteroskleróza, revmatická artritida, lupénka, astma, ulcerózní kolitida, nefritida (nefropatie), skleróza multiplex, plicní fibróza, myokardititida, žloutenka, pankreatitida, sarkoidóza, Crohnova nemoc, endometrióza, selhání srdeční činnosti změstnání , virová meningitida, mozkové příhody, neuropatie, Kawasakiho nemoc a sepse, u kterých infiltrace krevních monocytů a lymfocytů ve tkáních, hraje významnou roli v iniciaci, rozvoji či průběhu nemoci.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je specificky posán v následujících příkladech, avšak předkládaný vynález nazahrnuje pouze sloučeniny popsané v těchto příkladech. Číslo sloučeniny v následuj ící ech příkladech reprezentuje číslo, které bylo přiděleno sloučenině v předcházejících tabulkách 1,1 až 1.201.

• · • · · · • * • · · · ··· ··· · · · ·

229 ·· · * · · · · ·· · ·· ·· ·· · ♦ ·

Referenční příklad 1: Příprava 3-amino-l-(4chlorbenzyl)pyroIidindihydrochIondu.

4-chlorbenzylchlorid (4 ,15 g, 25. 8 mmol) a Pr₂NEt ( 6. 67 g, 51. 6 mmol ) se přidal do roztoku

3-{(terc-butoxykarbonyl)amino}pyrolidinu (4.81 g, 25.8 mmol) v DMF (50 ml). Reakční směs se míchala při 70 °C po dobu 15 h a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Rekrystalizace (CH3CN, 50 ml) poskytla následující požadovaný materiál, 3-(terc—butoxykarbonyl)amino-l-(4 -chlorbenzyl)pyrolidin ve formě světle žluté pevné látky (6.43 g, 80.2%): ^!U NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,37 (s, 9 H), 1,5-1,7 (br, 1 H), 2,1-2,4 (m, 2 H), 2,5-2,7 (m, 2 Η) , 2,83 (br, 1 Η) , 3, 57 (s, 2 H), 2,83 (1-4,3 (br, 1 H), 3,57 (s,2 H), 4,1- 4,3 (br, 1 Η), 4,9 - 5,1 (br, 1H), 7,15-7,35 (br, 4 H); Čistota byla určena pomocí RPLC/MS (98%): ESI/MS m/e 311,0 (M⁺+H, Cie H24 C1N₂O₂) .

Do roztoku 3- (terc-butoxykarbonyl)amino-l-(4chlorbenzyl)pyrolidinu (6.38 g, 20,5 mmol) v CH3 OH (80 ml) se přidal 1 N HCl-Et₂O (100 ml) a směs se míchala při 25 °C po dobu 15 h. Rozpouštědlo se odstranilo pomocí sníženého tlaku a byla získána pevná látka, která se přečistila následnou rekrystalizací (1:2 CH3 OH-CH3CN, 150 ml) a získal se 3-amino-1-(4-chlorobenzyl)pyrolidindichlorid jako bílý prášek (4,939 g, 84,9% : ^JH NMR (de-DMSO, 300 MHz) δ 3,15 (br, 1 H), 3,3-3,75 (br-m, 4 H), 3,9 (br, 1 H), 4,05 (br, 1 H), 4,44 (br, 1 Η) , 4. 54 (br, 1 Η) , 7,5-7 . 7 (m, 4 Η) , 8. 45 (br, 1 Η) , 8. 60 (br, 1 H) ; Čistota byla určena pomocí RPLC/MS (99%):

ESI/MS m/e 211,0 (M⁺+H, C₆ H_í2 C1N₂).

Optické aktivity (R)-3-amino-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidindihydrochloridu a (S)-3-amino-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidindihydrochloridu se změřily pomocí výše zmíněných postupů a za použití odpovídajících reaktantů. Produkty vykázaly stejnou *H NMR, jaká byla zjištěna u racemátu.

Příklad 1: Příprava 3-(N-benzoyIgIycyl)amino-l-(4-chIorbenzyl)pyroIidinu ( Sloučenina č. 1).

N-benzoylglycin (9,9mg, 0,055 mmol), 3-ethyl-l-{3(dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid (EDCI) (10,5 mg) a lhydroxybenzotriazolhydrát (HOBt) (7,4 mg) se přidaly do roztoku 3-amino-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidindihydrochloridu (14,2 mg, 0,050 mmol) a Et₃N (15,2 mg) v CHCI3 (2,5 ml). Reakční směs se míchala při 25 °C po dobu 16 h, poté se promyla 2 N vodným roztokem NaOH (2 ml x 2) a nasyceným roztokem NaCl (1 ml). Po filtraci přes PTFE membránový filtr se odstranilo rozpouštědlo za sníženého tlaku a získal se 3-(N-benzoylglycyl)amino-l- (4-chlorbenzyl)pyrolidin (sloučenina č. 1) jako světle žlutý olej (17,7 mg, 95%). Čistota byla určena pomocí RPLC/MS (95%): ESI/MS m/e 372,0 (M⁺+H, C₂₀H₂₂ClN₃O₂).

230 • 4

Příklad 2 až 32.

-<

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly pomocí metod uvedených v Příkladu 1 za použití stejných reaktantů. Data ESI/MS a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

Sloučenina Molekulární vzorec ESI/MS m/e Výtěžek Výtěžek

č.	(mg)	%
Příklad 2	2	C21 H24 Cl N3 02	386	16,4	85
Příklad 3	3	C19H21 Cl N4 02	373	18,7	100
Přiklad 4	4	C21 H21 Cl F3 N3 02	440	57,2	69
Příklad 5	82	C22 H23 Cl F3 N3 02	454	5,6	11
Příklad 6	85	C21 H24 Cl N3 02	386	22,6	59
Příklad 7	86	C21 H23 Cl N4 04	431	21,2	98
Příklad 8	214	C22 H25 Cl N2 02	385	23,9	62
Příklad 9	215	C23 H27 Cl N2 03	415	17,4	84
Příklad 10	216	C20 H23 Cl N2 02 S	391	21,6	kvant
Příklad 11	217	C23 H27C1N2 04	431	15,3	66
Příklad 12	218	C23 H27 Cl N2 02	399	12,8	64
Příklad 13 -f	219	C22 H24 Cl F N2 03	419	18,1	86
Příklad 14	220	C22 H25 Cl N2 02	385	16,4	85
Příklad 15	221	C21 H23 Cl N2 02	371	14,9	80
Příklad 16	222	C21 H22 02 N2 02	405	13,3	65
Příklad 17	223	C25H31 C1N2 03	443	18,4*	63
Příklad 18	224	C20 H23 Cl N2 03 S	407	11,2	28
Příklad 19	225	C22 H26 Cl N3 02	400	22,7	kvant
Příklad 20	226	C23 H28 Cl N3 03	430	21,0	98
Příklad 21	227	C22H25 C12N3 02	434	21,9	100
Příklad 22 v	228	C23 H28 Cl N3 03	430	20,8	97
Příklad 23	229	C25 H32 Cl N3 02	462	25,4	kvant
Příklad 24	230	C26 H31 Cl FN3 02	472	26,0	kvant

• · · · • · ···· ·· · ·

231:. : ·: : : • · · · · · ·	• · · · • · · ·
Příklad 25	231	C24 H28 Cl N3 03	442	30,3*	kvant
Příklad 26	232	C22 H32C1 N3 02	406	3,9	19
Příklad 27	233	C23 H28 Cl N3 02	414	8,5	41
Příklad 28	234	C22 H27 Cl N4 02	415	7,3	35
Příklad 29	235	C24H29C12N3 02	462	9,0	39
Příklad 30	236	C25H29 Cl N4 03 S	501	17,4	69
Příklad 31	237	C21 H24 Cl N3 03	402	19,2	71
Příklad 32	238	C21H23 C12N3 03	436	23,4	kvant

*Výtěžek TFA soli

Referenční příklad 2: Příprava (R)-3-{N-(terc-butoxykarbonyl)glycyl}amino-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidinu.

Směs (R)-3-amino-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidindihydrochloridu (9,54 g, 16,0 mmol), 2 N NaOH •r roztoku (80 ml) a ethylacetátu (80 ml) se protřepala, organická vrstva se oddělila a vodná fáze se extrahovala ethylacetátem (80 ml x 2). Spojené organické vrstvy se vysušily pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrovaly se a odpařily na odparce. Tak se získal volný (R)-3-amino-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin (3,35 g, 99%).

Roztok (R)-3-amino-l- (4-chlorbenzyl)pyrolidinu (3,35 g, 16 mmol ) v CH2CI2 (80 ml) se smíchal sEt₃N (2,5 ml, 17. 6 mmol), N-terc-butoxykarbonylglycinem (2,79 g, 16,0 mmol), EDCI (3,07 g, 16,0 mmol) and HOBt (2,16 g, 16 mmol). Reakční směs se nechala míchat při 25 °C po dobu 16 h a poté se přidal roztok 2 N NaOH (80 ml). Oddělila se organická vrstva a vodná vrstva se extrahovala následně dichloromethanem (100 ml x 3). Spojené organické vrstvy se následně promyly vodou (100 ml x 2) a nasyceným roztokem NaCl (100 ml), vysušily pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrovaly a zakoncentrovaly se. Pomocí chromatografie na sloupci S1O2 v ethylacetátu se získal požadovaný (R)-3-{N-(terc-butoxykarbonyl)glycyl}amino-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin (5.40 g, 92%).

Referenční příklad 3: Příprava (R)-l-(4-chlorbenzyl)-3gIycylamino)pyroIidinu.

K roztoku (R)-3-{N-(terc-butoxykarbonyl)glycyl)amino-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidinu (5.39 g, • · · ·· · ·· ····

14.7 mmol) v methanolu (60 ml) se přidala 4 N HC1 v dioxanu (38 ml). Reakční směs se nechala míchat 2 hodiny při laboratorní teplotě. Reakční směs se poté zakoncentrovala a přidal se roztok 2 N NaOH (80 ml). Reakční směs se extrahovala dichlorometanem (80 ml x 3) a spojené extrakty se vysušily pomocí síranu sodného a zakoncentrovaly se. Pomocí sloupcové chromatografie (S1O2, AcOEt/EtOH/EtgN - 90/5/5) se získal (R)-3-(glycyl)amino-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin (3.374 g, 86 %): ^!H NMR (CDCb, 270 MHz) δ 1.77 (dd, J = 1.3 a 6,9 Hz, 1 H). 2.20-3.39 (m, 2 H), 2,53 (dd, J - 3.3 a 9.6 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 6,6 a 9,6 Hz, 1 H), 2,78-2,87 (m, 1 H), 3,31 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 4,38-4,53 (br, 1 H), 7,18-7,32 (m, 4 H), 7,39 (br. s, 1 H).

Další 3-acylamino-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidinu byly také syntetizovány podle metod Referenčního příkladu 2 a 3 za použití odpovídajících reaktantů (S)-l-(4-chlorbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidin: 3,45 g, 79 % (2 kroky).

(R) -3-([3-alanylamino)-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin: 3,79 g, 85 % (2 kroky) (S) -3-([p-alanylamino-)l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin: 3,72 g, 86 % (2 kroky) (R)-3-{(S)-alanylamino)-l-(4-chlorobenzyl)pyrolidin: 368 mg, 65 % (2 kroky) (R)-3-{(R)-alanylamino}-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin: 425 mg, 75 % (2 kroky) (R)-3-{(2S)-2-amino-3-thienylpropanoyl)amino-l-(4chlorbenzyl)pyrolidin:566 mg, 78 % (2 kroky) (R)-3-{(2R)-2-amino-3-thienylpropanoyl)amino-l-(4chlorbenzyl)pyrolidin: 585 mg, 81 % (2 kroky).

(R)-3-(2-amino-2-methylpropanoyl)amino-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin: 404 mg, 66 % (2 kroky).

(R)-3-{(2S)-2-amino-4-(methylsulfonyl)butanoyl}amino-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin: 535 mg, 72 % (2 kroky).

Kromě toho byly také syntetizovány podle metod Referenčního příkladu 1 a 2 a za použití odpovídajících reaktantů: (R)-3-(glycylamino)-l-(4-methylbenzyl)pyrolidin, (R)-l-(4-brombenzyl)-3-(glycylaminojpyrolidin a (R)-l-(2,4-dimethylbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidin. Podle metod Referenčního příkladu 1, 2 a 3 za použití odpovídajících reaktantů byl dále syntetizován (R)-1-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethyl)-3-(glycylamino)pyrolidin.

(R)-(3-(glycylamino)-l-(4-methylbenzyl)pyrolidin: 4.65 g, 62% výtěžek z 3-{(terc-butoxykarbonyl)amino} pyr olidinu.

(R)-l-(4-brombenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidin: 2,55 g, 68% výtěžek z (R)-3-amino-l-(4-brombenzyl)pyrolidinu; 1H NMR (CDC1₃, 270 MHz) δ 1.37-1.78 (m, 3 H), 2.23-2.39 (m, 2 H), 2,509 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 ····

73*3 · · · * · · · 9 9 9 9 ·· ·· · 99 99

2.67-(m, 2 Η), 2.80-2.89 (m, 1 Η), 3.32 (s, 2 Η), 3,58 (s, 2 Η), 4.39-4,55 (m, 1 Η), 7.21 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 6,5 Hz, 2 H).

(R)-l-(2,4-dimethylbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidin: 1,56 g, 58% výtěžek z 3-{(terc-butoxykarbonyl)amino}pyrolidin; ^!H NMR (CDCH, 270 MHz) δ 1,55-1.78 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.23-2.31 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2,51-2.63 (m, 2 H), 2.78-2.87 (m, 1 H), 3.30 (s, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 4.38-4.60 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.43 (br-s, 1 H).

(R)-l-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethyl)-3-(glycylamino)pyrolidin: 3,14 g, 45% výtěžek z 3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]pyrolidinu.

Příklad 33: Příprava (S)-3-[N-{3,5-bis(trifluormethyI)benzoyl}glycyl]amino-l-(4-chlorbenzyl)-pyroliďinu (Sloučenina č. 5).

Roztok 3,5-bis(trifluormethyl)benzoylchloridu (0,060 mmol) v chloroformu (0.4 ml) byl přidán k roztoku (S)-l-(4-chlorbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidinu (0,050 mmol) a triethylaminu (0,07 mmol) v chloroformu (1.0 ml). Poté, co se reakční směs třepala při pokojové teplotě 2,5h, se přidala aminomethylpolystyrenová pryskyřice (1,04 mmol/g, 50 mg, 50mmol) a reakční směs se nechala při pokojové teplotě třepat dalších 12 hodin. Reakční směs se přefiltrovala a pryskyřice se promyla dichloromethanem (0. 5 ml). Filtrát a kapalina po promytí pryskyřice se spojily, přidal se dichlormethan (4 ml) a roztok se promyl 2 N vodným roztokem NaOH (0,5 ml) a byl získán (S)-3-[N-{3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl}glycyl]amino-l-(4-chlorobenzyl)pyrrolidin (Sloučenina č. 5) (14.4 mg, 57%): Čistota byla určena pomocí RPLC/MS (97%): ESI/MS m/e 508,0 (M⁺+H, C22H20CI F6N3O2).

Příklady 34 až 239.

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly způsoby popsanými v Příkladu 33 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. V tabulce 3 jsou shrnuta ESI/MS data a výtěžky.

····

2?4?

Tabulka 3

Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 34	5	C22 H20 Cl F6 N3 02	508,0	14,4	57
Příklad 35	6	C21 H21C1 F3 N3 02	440,0	17,0	77
Pnklad 36	7	C20H21 BrCl N3 02	450,0	17,7	79
Pnklad 37	8	C20H21 Cl FN3 02	390,0	12,7	65
Pnklad 38	9	C20 H20 C13 N3 02	440,0	39,0	kvant
Příklad 39	10	C21 H24 Cl N3O3	402,5	23,5	kvant
Pnklad 40	11	C22 H26 Cl N3 04	432,5	22,4	kvant
Příklad 41	12	C22 H26 Cl N3 04	432,5	15,9	74
Pnklad 42	13	C21 H21 Cl F3 N3 02	440,0	13,1	60
Příklad 43	14	C21 H24 Cl N3 02	386,0	16,4	85
Pnklad 44	15	C20H21 C12N3 02	406,0	15,7	77
Pnklad 45	16	C21 H24 Cl N3 02	402,0	28,2	kvant
Pnklad 46	17	C20 H20C13N3 02	942,0	35,6	kvant
Příklad 47	18	C21 H21 Cl N4 02	397,5	22,8	kvant
Pnklad 48	19	C21 H22 Cl N3 04	416,0	16,3	78
Příklad 49	20	C21 H20C1 F4N3 02	458,0	24,9	kvant
Příklad 50	21	C21 H20C1 F4 N3 02	458,0	17,9	78
Pnklad 51	22	C21 H20 Cl F4 N3 02	458,0	9,4	41
Pnklad 52	23	C21 H20C1 F4N3 02	458,0	15,4	67
Pnklad 53	24	C21 H21 Cl F3 N3 03	956,0	20,7	91
Pnklad 54	25	C21 H20C1 F4 N3 02	458,0	18,5	81
Pnklad 55	26	C20 H21 Cl N4 04	417,0	21,9	kvant
Příklad 56	27	C20 H21 Cl N4 04	417,0	16,8	81
Příklad 57	28	C20H21 Cl N4 04	417,0	6,8	33
Pnklad 58	29	C22 H20 Cl F6 N3 02	508,0	20,8	82
Pnklad 59	30	C21 H21 Cl F3 N3 02	440,0	15,2	69
Příklad 60	31	C20H21 BrCl N3 02	450,0	15,6	69
Pnklad 61	32	C20H21 Cl F A3 02	390,0	11,8	61

*« ···· ·· ·<Φ· • ·

Příklad 62	33	C20 H20 C13 N3 02	440,0	15,8	72
Příklad 63	34	C21 H24 Cl N3 03	402,5	33,8	kvant
Příklad 64	35	C22 H26 Cl N3 04	432,5	56,1	kvant
Příklad 65	36	C22 H26 Cl N3 04	432,5	37,6	kvant
Příklad 66	37	C21 H21 Cl F3 N3 02	490,0	12,6	57
Příklad 67	38	C21 H24 Cl N3 02	386,0	12,3	64
Příklad 68	39	C20 H21 C12N3 02	406,0	15,9	78
Příklad 69	40	C21 H24 Cl N3 02	402,0	11,6	58
Příklad 70	41	C20 H20 C13 N3 02	442,0	17,8	1
Příklad 71	42	C21 H21 Cl N4 02	397,5	22,4	kvant
Příklad 72	43	C21 H22 Cl N3 04	916,0	30,1	kvant
Příklad 73	44	C21 H20C1 F4 N3 02	458,0	13,4	59
Příklad 74	45	C21 H20 Cl F4 N3 02	458,0	13,2	58
Příklad 75	46	C21 H20C1 F4N3 02	458,0	14,4	63
Příklad 76	47	C21 H2I Cl F3 N3 03	456,0	16,4	72
Příklad 77	48	C21 H20C1 F4N3 02	458	16,5	72
Příklad 78	49	C20 H21 Cl N4 04	417,0	12,5	60
Příklad 79	50	C21 H20C1 F4 N3 02	458,0	26,3	kvant
Příklad 80	51	C20 H21 Br Cl N3 02	450,0	8,6	38
Příklad 81	52	C20H21 Cl FN3 02	390,5	4,1	21
Příklad 82	53	C20H21 C12N3 02	906,0	5,9	27
Příklad 83	54	C20 H20 C13 N3 02	440,0	8,8	40
Příklad 84	55	C20 H20 Br 04 N3 02	440,0	7,7	35
Příklad 85	56	C21 H24 Cl N3 02	386,0	4,8	25
Příklad 86	57	C22 H26 Cl N3 04	429. 5	4,9	23
Příklad 87	58	C20H21 C12N3 02	406,0	4,1	20
Příklad 88	59	C20H21 BrCl N3 02	452,0	3,5	16
Příklad 89	60	C26 H26 Cl N3 02	448,5	7,3	33
Příklad 90	61	C21 H21 Cl F3 N3 02	940,0	7,1	32
Y Příklad 91	62	C21H24 Cl N3 02	386,0	10,4	54
Příklad 92	63	C22 H26 Cl N3 02	400,5	6,0	30
Příklad 93	64	C21 H21 Cl N4 02	397,0	7,0	35

• « ·· · ·«··

Příklad 94	65	C24 H24 Cl N3 02	422,0	7,7	36
Příklad 95	66	C24 H24 Cl N3 02	422,0	6,3	30
Příklad 96	67	C20 H20 Cl F2 N3 02	408,0	4,7	23
Příklad ,97	68	C20 H20 Cl F2 N3 03	908,0	7,8	38
Příklad 98	69	C20 H20 Cl F2 N3 02	408,0	7,3	36
Příklad 99	70	C20 H20 Cl F2 N3 02	408,0	9,1	45
Příklad 100	71	C22 H25 Cl N3 04	429,0	5,6	26
Příklad 101	72	C21 H21 Cl F3 N3 02	456,0	6,2	27
Příklad 102	73	C21 H21 Cl F3 N3 02	956,5	16,8	74
Příklad 103	74	C22 H24 Cl N3 04	430,0	16,9	76
Příklad 104	75	C21 H20 Cl F4 N3 02	458,0	16,1	70
Příklad 105	76	C21 H20C1 F4 N3 02	458,0	17,0	74
Příklad 106	77	C20 H19 Cl F3 N3 02	426,0	16,2	76
Příklad 4 07	78	C20H19C1 F3N3 02	926,0	18,0	85
Příklad 108	79	C22 H20 Cl F6 N3 02	508,0	18,8	74
Příklad 109	80	C22 H20 Cl F6 N3 02	508,0	16,4	65
Příklad 110	81	C22 H26 Cl N3 04	400,0	13,9	70
Příklad 111	83	C20 H21 Cl N4 04	417,0	16,0	77
Příklad 112	84	C20 H21 Cl N4 04	417,0	21,6	kvant
Příklad 113	87	C23 H22 Cl F6 N3 02	522,0	17,5	67
Příklad 114	88	C22 H23 Cl F3 N3 02	454,0	13. 9	61
Příklad 115	89	C21H23 BrClN3 02	466,0	15,4	66
Příklad 116	90	C21 H23 Cl FN3 02	404,0	10,7	53
Příklad 117	91	C21 H22C13N3 02	456,0	13,7	60
Příklad 118	92	C22 H26 Cl N3 02	416,0	38,4	kvant
Příklad 119	93	C23 H23 Cl N3 04	446,0	25,2	kvant
Příklad 120	94	C23 H23 C1N3 04	446,0	16,5	74
Příklad 121	95	C22 H23 Cl F3 N3 02	454,0	16,3	72
Příklad 122	96	C22 H26 Cl N3 02	400. 5	16,7	84
Příklad 123	97	C21 H23 C12N3 02.	420,0	11,2	53
Příklad 124	98	C22 H26 Cl N3 02	416,5	11,8	57

«

23?..

«9 · « · • · ♦ · ···· ·· • · • · • 4 • · ·· • 4 ·· • *» • <4 • · · · • 9 4 «4 *4

Příklad 125	99	C21 H22 03 N3 02	454,0	14,8	65
Příklad 126	100	C22 H23 O N4 02	411,0	9,5	46
Příklad 127	101	C22 H24 O N3 04	430,5	13,2	61
Příklad 128	102	C22 H22 O F4 N3 02	472,0	13,1	56
Příklad 129	103	C22 H22 O F4 N3 02	472,0	36,5	kvant
Příklad 130	104	C22 H22 O F4 N3 02	472,0	22,8	97
Příklad 131 f	105	C22 H22 O F4 N3 02	472,0	20,1	85
Příklad 132	106	C22 H23 O F3 N3 03	470,0	27,4	kvant
Příklad 133	107	C22 H22 O F4 N3 02	472,0	18,5	78
Příklad 134	108	C21 H23 O N4 04	431,0	11,9	55
Příklad 135	109	C21 H23 O N4 04	431,0	23,9	kvant
Příklad 136	110	C21 H23 O N4 04	431,0	24,4	kvant
Příklad 137	111	C23 H22 O F3 N3 02	522,0	9,5	36
Příklad 138	112	C22 H23 O F3 N3 02	454,0	3,9	17
Příklad 139	113	C21 H23 BrCl N3 02	466,0	7,5	32
Příklad 140	114	C21 H23 O FN3 02	404,0	6,1	30
Příklad 141	115	C21 H23 03 N3 02	456,0	6,6	29
Příklad 142	116	C22 H26 O N3 03	416,0	9,8	23
Příklad 143	117	C23 H28 O N3 04	446,0	6,4	2
Příklad 144	118	C23 H29 O N3 04	946,0	24,6	kvant
Příklad 145	119	C22 H23 Cl F3 N3 02	454,0	5,2	23
Příklad 146	120	C22 H20 O N3 02	400,5	4,9	22
Příklad 147	121	C21 H23 02 N3 03:	420,0	7,8	37
Příklad 148	122	C22 H26 O N3 02	416,5	14,1	68
Příklad 149	123	C21 H23 03 N3 02	454,0	5,9	29
Příklad 4 50	124	C22 H23 Cl N4 02	411,0	34,0	kvant
Příklad 151	125	C22H24 CIN3 04	430,5	32,0	kvant
Příklad 152	126	C22 H22 Cl F4 N3 02	472,0	4,6	19
Příklad 153	127	C22 H23 Cl F4 N3 02	972,0	10,4	49
Příklad 154	128	C22 H23 Cl F4 N3 02	472,0	7,3	31

• · • · · · • ·

Φ Φ · • · · • · φ

Příklad 155 129 C22 Η22 Cl F4 Ν302 472,0 13,5 57

Příkladl56 130 C22 H23 Cl F3 N3 03 470,0 15,1 64

Příklad 157 131 C22 H22C1 F4 N3 02 472,0 8,6 36

Příklad 158 132 C21H23C1N4O4 931,0 4,4 20

Příklad 159 133 C21H23C1N4O4 431,0 32,0 kvant

Příklad 160 134 C21H23C1N4O4 431,0 6,9 32

Příklad 161 135 C21 H23 Br Cl N3 02 466,0 7,8 34

Příklad 162 136 C21 H23 Cl F N3 02 404,0 13,7 68

Příklad 163 137 C21 H23 C12 N3 02 420.5 14,6 69

Příklad 164 138 C21 H22 C13 N3 02 454,0 7,7 78

Příklad465 139 C21 H22 Br C14 N3 02 454,0 17,2 76

Příklad 166 190 C22H26C1N3O2 400,0 15,0 75

Příklad 167 141 C23 H28 Cl N3 04 443,5 13,9 62

Příklad 168 142 C21H23 Cl N3 02 420,0 13,7 65

Příklad 169 143 C21H23 Br Cl N3 02 464,0 16,1 69

Příklad 170 144 C27H23C1N3O2 462,0 17,6 76

Příkladl71 145 C22 H23 Cl F3 N3 02 454,0 16,0 71

Příklad 172 146 C22H26C1N3O2 400,0 19,9 75

Příklad 173 147 C23 H28 Cl N3 02 414,0 16,2 78

Příklad 174 148 C22H23C1N4O2 411,0 14,9 73 f

Příklad 175 149 C25 H25 Cl N3 02 436,0 17,1 78

Příklad 176 150 C25 H26 Cl N3 02 436,0 13,1 60

Příklad 177 151

C21 H22C1 F2 Ν3 02

422,0

14,8 70

Příklad 178	152	C21 H22C1 F2 N3 02	422,0	15,3	73
Příklad 179	153	C21 H22C1 F2 N3 02	422,0	15,3	73
Příklad 180	154	C21 H22C1,F2 N3 02	422,0	16,4	78
Příklad 181	155	C23 H23 Cl N3 02	443,0	16,9	76
Příklad 182	156	C22 H23 Cl F3 N3 02.	470,5	12,6	59
Příklad 183	157	C22 H23 Cl F3 N302	470,0	20,0	85
Příklad 184	158	C23 H25 Cl N3 04	444,0	17,4	78

• · ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · ·

Příklad 185	159	C22 H22 Cl F4 N3 02	472,0	18,4	78
Příklad 186	160	C22 H22 Cl F4 N3 02	472,0	19,6	83
Příklad 187	161	C21 H21 Cl F3 N3 02	440,0	17,0	77
Příklad 188	162	C21 H21 Cl F3 N3 02.	490,0	17,1	78
Příklad 189	163	C23 H22 Cl F6 N302	522,0	20,8	80
Příklad 190	164	C23 H22 Cl F6 N3 02	522,0	2,7	10
Příklad 191	165	C23 H23 Cl N3 02	414,0	16,4	79
Příklad 192	166	C22 H23 Cl F3 N3 02	454,0	8,6	38
Příklad 193	167	C21 H23 BrCl N3 02	464,0	11,6	50
Příklad 194	168	C21 H23 C12 N3 02	420,0	1,5	55
Příklad 195	169	C21 H22 03 N3 02	459,0	10,0	44
Příklad 196	170	C22 H23 Cl F4 N3 02	472,0	10,4	44
Příklad 197	171	C21 H23 C12N3 02	420,0	8,9	42
Příklad 198	172	C21 H24 Cl N3 02	386,0	10,3	53
Příklad 199	173	C21 H23 Cl N4 04	431,0	14,6	68
Příklad 200	179	C22 H23 Cl F3 N3 02	954,0	10,9	46
Příklad 201	175	C21 H23 B rCl N3 02	464,0	13,4	58
Příklad 202	176	C21 H23 C12N3 03	920,0	12,7	60
Příklad 203	177	C21 H22 03 N3 02	459,0	13,2	58
Příklad 204	178	C22 H22 Cl F4N3 02	472,0	12,9	55
Příklad 205	179	C21 H23C12N3 02	420,0	13,3	63
Příklad 206	180	C21 H24 Cl N3 02	386,0	24,2	kvant
Příklad 207	181	C21 H23 Cl N4O4	431,0	1,0	1
Příklad 208	182	C23 H25 CI F3 N3 02	468,0	15,1	65
Příklad 209	183	C22H25 BrClN3 02	478,0	18,0	75
Příklad 210	184	C22 H25 C12 N3 02	934,0	16,3	75
Příklad 211	185	C22 H24 Cl3 N3 02	968,0	18,6	79
Příklad 212	186	C23 H24 Cl F4 N3 02	986. 0	16,5	68
Příklad 213	187	C22H25 C12N3 02	939,0	14,4	69
Příklad 214	188	C22 H23 Cl N3 02	400,0	14,0	70

• · ··· · \24θ..·

I · · <

» · · 4

I · · I » · · 4 • · · ·

Příklad 215	189	C22 H25 Cl N4 04	445,0	16,8	76
Příklad 216	190	C26 H25 Cl F3 N3 02 S	536,0	17,7	66
Příklad 217	191	C25 H25 Br Cl N3 02 S	546,0	20,9	75
Příklad 218	192	C25 H25 C12N3 03 S	502,0	16,9	67
Příklad 219	193	C25 H24 Cl N3 02 S	536,0	18,3	68
Příklad 220	199	C26 H24 Cl F4 N3 02 S	554,0	19,4	70
Příklad 221	195	C25H25C12N3 02 S	502,0	19,1	76
Příklad 222	196	C25 H26 Cl N3 02 S	468,0	16,0	68
Příklad 223	197	C25 H25 Cl N4 04 S	513,0	18,9	72
Příklad 224	198	C26 H25 Cl F3 N3 02 S	536,0	13,9	52
Příklad 225	199	C25 H25 Br Cl N3 02 S	546,0	12,9	97
Příklad 226	200	C25H25C12N3 02S	502,0	15,6	62
Příklad 227	201	C25 H24 03 N3 02 S	536,0	17,3	64
Příklad 228	202	C26 H24 Cl F4 N3 02 S	554,0	15,9	56
Příklad 229	203	C25 H25 02 N3 02 S	502,0	13,5	59
Příklad 230	204	C25 H26 Cl N3 02 S	468,0	13,7	59
Příklad 231	205	C25 H25 Cl N4 04 S	513,0	13,9	54
Příklad 232 f	206	C24 H27 Cl F3 N3 04 S	546,0	10,0	37
Příklad 233	207	C23 H27 Br Cl N3 04 S	558,0	17,1	61
Příklad 234	208	C23H27C12N3O4S	512.0	17,0	66
Příklad 235	209	C23 H26C13N3 04 S	546,0	7,3	27
Příklad 236	210	C24 H26 Cl F4 N3 04 S	564,0	19,2	68
Příklad 237	211	C23 H27C12N3 04 S	512,0	7,9	31
Příklad 238 212	C23 H28 Cl N3 04 S	478,0	13,7	57
Příklad 239 213	C23 H27 Cl N4 04 S	523,0	5,5	38

Příklad 240: Příprava (R)-3-[N-{3-fluoro-5-(trifluormethyl)benzoyl}glycyl]amino-l-(3,5-dimethyIisoxazol-4-yImethyl)pyrolidinu (Sloučenina č. 1191).

Roztok 3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoylchloridu (0,058 mmol) v dichlorometanu (1 ml) se přidal k reakční směsi (R)-l-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethyl)-3-(glycylamino)pyrolidinu (0,050 mmol) a • · · · · · ·· ··· · piperidinmethylpolystyrenu (58 mg) v chloroformu (0.2 ml) a dichlorometanu (0.75 ml). Poté, co se směs ponechala míchat při pokojové teplotě 2 h, přidal se methanol (1,0 ml) a směs se nechala míchat dalších 30 min v pokojové teplotě. Reakční směs se nanesla na sloupec Varian SCX a promývala se CH₃ OH (16 ml). Produkt se eluoval použitím 2 N NHS v CH₃ OH (6 ml) a po zakoncentrování se získal žádaný (R)-3 -[N-(3 -fluoro-5 -(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]amino-1-(3,5 -dimethyl isoxazol-4-ylmethyl)pyrolidin (Sloučenina č. 1191) (19,5 mg, 88%: Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 443.2 (M⁺ +H, C₂₀H₂₂ F₄N₄ O ₃).

Příklady 241 až 265 :

Sloučeniny podle vynálezu byly syntetizovány metodami popsanými v Příkladu 240 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. V tabulce 4 jsou shrnuta ESI/MS data a výtěžky

Tabulka 4

Sloučenina	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
	v c.
Příklad	241	1192	C20 H22 F4 N4 03	443,2	19,2	87
Příklad	242	1193	C20 H23 F3 N4 04	441,0	17,5	79
Příklad	243	1194	C21 H22 F6 N4 03	493,0	20,4	83
Příklad	244	1195	C19H23 Br N4 03	435,1	16,8	77
Příklad	245	1196	C19H23 N5 05	402,2	16,2	81
Příklad	246	1197	C20H22F4 N403	443,2	17,6	80
Příklad	247	1198	C19H23 Cl N403	391,0	16,5	84
Příklad	248	1199	C20 H26 N4 03	371,0	16,1	87
Příklad	249	1200	C19H22C12N4 03	425,0	18,0	85
Příklad	250	1201	C19H22 F2 N4 03	393,0	16,6	85
Příklad	251	1202	C20H22 F4 N4 03	443,2	16,8	76
Příklad	252	1203	C22H24 F3 N3 03	436,2	17,1	79
Příklad	253	1209	C23H23 F6 N3 02	988,2	18,1	74
Příklad	254	1205	C21H24 Br N3 02	430,0	17,5	81
Příklad i	255	1206	C21H24 N4 04	397,0	16,2	82

·· ·«»· • · • · * · · · • · · 9 9 9 9 9 9 9

4 9 · · · 9 9 4 9

9 4 4 4 4 9 9 4 4 9 4

ΠΦ1·) · · · · · · · · • «6Η*Ζφ· 9 9 4 4 4 4 9

Příklad	256	1207	C22H23	F4 N3 02	438,2	17,5	80
Příklad	257	1208	C21H24	Cl N3 02	386,0	15,8	82
Příklad	258	1209	C22H27 N3 02	366,0	15,7	86
Příklad	259	1210	C21H23	C12N3 02	920,0	17,8	85
Příklad	260	1211	C21H23	F2 N3 02	388,0	16,3	84
Příklad	261	1212	C22H23	F4 N3 02	938,2	17,4	80
Příklad	262	1213	C24H24	Cl F6 N3 02	536,2	24,0	90
Příklad	263	1214	C23H24	Cl F4 N3 03	986,2	22,2	91
Příklad	269	1215	C22H24	03 N302	467,9	20,9	89
Příklad	265	1216	C22H24	Cl F2 N3 02	436,0	19,3	89

Příklad 266: Příprava (R)-l-(4-chlorbenzyl)-3-[N-{4-(dimethylamino)benzoyl)gIycyl}'•aminojpyrolidinu (Sloučenina č. 952).

Na roztok (R)-l-(4-chlorbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidinu (13,8 mg, 0,052 mmol) v CHCb; (2 ml) se působilo Et3N (0,021 ml, 0,15 mmol), 4-(dimethylamino)benzoovou kyselinou (10 mg, 0,061 mmol), EDCI (10.2 mg, 0,053 mmol) a HOBt (7,5 mg, 0,055 mmol). Reakce se míchala při pokojové teplotě po dobu 16 h. Roztok se promyl 2 N vodným roztokem NaOH (2 ml x 2) a nasyceným roztokem NaCl (2 ml) a produkt se sušil filtrací přes PTFE membránu pomocí CH2CI2 (3 ml). Zakoncentrováním se obdržel požadovaný produkt (Sloučenina č. 952) (24,9 mg, kvant ): Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (91%); ESI/MS m/e 415,0 (M⁺ +H, C22H27CIN₄O₂) .

Příklady 267 až 347:

Sloučeniny podle vynálezu byly syntetizovány metodami popsanými v Příkladu 266 za použití

Y odpovídajících reaktantú v daném pořadí.K získání požadovaných produktů byla použita extrakce na pevné fázi (sloupec Varian SXC) nebo chromatografie (HPLC-Cigj.V tabulce 5 jsou shrnuta ESI/MS data a výtěžky • to to»· · •to ····

Tabulka 5

	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 267	951	C22H24 Cl N3 04	430,0	26,3	kvant
Příklad 268	953	C23 H29 Cl N4 02	429,0	28,8	kvant
Příklad 269	954	C21 H25 Cl N4 02	401,0	27,9	kvant
Pnklad 270	955	C22H27 Cl N9 02	415,0	26,8	kvant
Příklad 271	956	C21H24 Cl N3 03	402,0	10,3	51
Příklad 272	957	C20H22 Cl N3 03	388,0	1,4	7
Pnklad 273	958	C21 H24 Cl N3 03	402,5	1,2	6
Příklad 274	959	C22H25 Cl N9 03	429,5	4,7	22
Pnklad 275	960	C23 H27 Cl N4 03	443,0	10,9	49
Pnklad 276	961	C21 H25 Cl N4 02	401,0	28,4	kvant
Pnklad 277	962	C22H27 Cl N4 02	415,0	24,9	kvant
Příklad 278	963	C21 H24 Cl N3 03	402,0	4,9	22
Pnklad 279	964	C22H29C1 N3 09	430,0	29,5	kvant
Pnklad 280	965	C23 H26 Cl N3 04	444,0	27,2	kvant
Příklad 281	966	C22H24 Cl N3 03	914,0	27,0	kvant
Příklad 282	967	C23 H26 Cl N3 03	428,0	27,0	kvant
Příklad 283	968	C22H23 Cl N4 02	411,0	21,4	kvant
Příklad 284	969	C23 H25 Cl N4 02	425,0	27,6	kvant
Příklad 285	970	C22H27C1 N4 02	415,0	28,6	kvant
Pnklad 286	971	C23 H29 Cl N4 02	929,0	27,9	kvant
Pnklad 287	972	C20H23 Cl N4 02	387,0	26,2	kvant
Příklad 288	973	C21H25 Cl N4 02	401,0	26,8	kvant
Pnklad 289	974	C20H23 Cl N4 02	387,0	26,6	kvant
Pnklad 290	975	C21H25 Cl N4 02	901,0	28,2	kvant
Příklad 291	976	C22H23 Cl N9 02	411,0	29,2	kvant
Pnklad 292	977	C23 H25 Cl N9 02	425,0	29,5	kvant

·« ·»ν· ·· *··*

	·» · * · · » · · 9 9 • . 9 9 9 9 ·.?*<..· ·..·	·· ** ·· • · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · « · • ·· 99
Příklad 293	978	C20H21 Cl N6 02	413,0	2,2	11
Příklad 294	979	C21 H23 Cl N6 02	927,0	10,2	48
Příklad 295	980	C22H25 Cl N4 03	429,0	28,8	kvant
Příklad 296	981	C23 H27 Cl N4 03	443,0	11,9	54
Příklad 297	982	C22 H27 Cl N4 02	915,0	27,9	kvant
Příklad 298	983	C23 H29 Cl N9 02	929,5	28,1	kvant
Příklad 299	984	C21H24C1 N3 03	402,0	27,7	kvant
Příklad 300	985	C22H26 Cl N3 03	416,0	28,6	kvant
Příklad 301	1149	C21 H28 N9 04	401	15,5*	38
Příklad 302	1150	C21H28 N4 03	385	10,9*	28
Příklad 303	1151	C21 H25 F3 N9 03	439	17,3*	39
Příklad 304	1152	C21 H24 F N5 03	915	12,7*	30
Příklad 305	1153	C21H24C1 NS 03	430	17,5*	41
Příklad Ů06	1154	C22H27N5 03 04	410	20,6*	50
Příklad 307	1155	C19H23 F3 N9 S2	429	13,8*	32
Příklad 308	1156	C21H30N9 04	403	17,7*	43
Příklad 309	1157	C18H24N4 03	409	12,6*	30
Příklad 310	1158	C19H23 C12N5 03	440	16,9*	38
Příklad 311	1159	C22H31 NS 06	462	38,6*	85
Příklad 312	1160	C20H26Br N5 03	464	20,4	45
Příklad 313	1289	C20H27 NS 04	403	5,8*	14
Příklad 314	1290	C21 H29 N5 03	900	6,9*	17
Příklad315	1291	C24H28N4 02	405	22,4	68
Příklad 316	1292	C22H27Br N4 02	461	23,8	15
Příklad 317	1293	C22H23 F4 N3 02	438	20,9	59
Příklad 318	1294	C22H23 F4 N3 02	438	20,8	59
Příklad 319	1295	C23H31 N3 03	39B	17,5	54
Příklad 320	1296	C20H25N3 02 S2	404	18,8	S8
Příklad 321	1297	C21 H24 F3 N3 03	424	18,1	53
Příklad 322	1388	C21H32N6 03	417	7,4*	24

• ··· ···· ··· ·· ·· ·· · • ··· · · · ·

Příklad 323	1389	C19H22N6 04	399	15,2	48
Příklad 324	1401	C23H25 Cl N4 02	425	8,3*	16
Příklad 325	1402	C29H32N9 05	457	8,3*	15
Příklad 326	1403	C20H24N4 02	353	14,8	52
Příklad 327	1404	C20H24N4 02	353	17,0	60
Příklad 328	1405	C21H26N4 02 S	399	17,3	54
Příklad 329	1407	C22H28 N4 02 S	413	19,1	57
Příklad 330	1410	C19H24N4 03	357	9,7*	59
Příklad 331	1769	C22H26C1 F3 N4 05	519	11,6*	20
Příklad 332	1770	C26H28 C12N6 04	559	13,1*	21
Příklad 333	1771	C26H37N5 04	484	12,7*	23
Příklad 334	1772	C28H39N5 04	510	5,5*	9
Příklad 335	1773	C28H37N5 04	509	6,2*	11
Příklad 336	1774	C28H34N6 06	551	13,6*	22
Příklad 337	2039	C19H24N9 02	341	5,2*	14
Příklad 338	2090	C22H27N3 04	398	2,0*	5
Příklad 339	2041	C23 H29 N3 03	396	6,2*	15
Příklad 340	2042	C25H37N3 02	413	2,6*	6
Příklad 341	2043	C29H31 N3 02	394	6,8*	17
Příklad 342	2044	C25H28 N4 04	449	8,7*	16
Příklad 343	2095	C26H29C1 N6 09	525	11,4*	19
Příklad 344	2046	C27H32N6 04	505	7,7*	13
Příklad 345	2047	C28 H32 N4 04	489	10,0*	18
Příklad 346	2048	C28 H37 N5 05	524	3,7*	6
Příklad 347	2049	C28H37N5 04	509	5,3*	9

* Výtěžek TFA soli.

• · · · • · • · · ·

Příklad 348: Příprava (R)-l-(4-chlorbenzyl)-3-[{N-(2-amino-5-chlorbenzoyl)gIycyl}amino]-pyrolidinu (Sloučenina č. 1084).

K roztoku (R)-l-(4-chlorbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidinu (0,050 mmol) v CHC1₃ (2 ml) se přidala 2-amino-5-chlorobenzoová kyselina (0,060 mmol) a diisopropylkarbodiimid (0,060 mmol). Reakční směs se míchala při laboratorní teplotě 15 h. Reakční směs se nanesla na sloupec Varian SCX a promývala se CH₃ OH (15 ml). Produkt se eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃ OH (5 ml) a po zakoncentrování se získal žádaný (R)-l-(4-chlorbenzyl)-3-{N-(2-amino-5~chlorbenzoyl)-glycyl)amino]pyrolidin (Sloučenina č,1084) (12.7mg, 60%): Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (87%); ESI/MS m/e 421,0 (M⁺ +H, C₂oH₂₂Cl₂N₄0₂).s

Příklady 349 až 361:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly podle metod Příkladu 348 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí Jestliže zůstával v reakční směsi výchozí amin, směs se podrobila působení isokyanatomethylovánému polystyrenu (50 mg) v CHC1₃ (1 ml) při pokojové teplotě, následnou filtrací a koncenrováním vzorku se získal požadovaný materiál. ESI/MS data a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 6.

Tabulka 6

Sloučenina Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
	č.
Příklad 349	1085	C20 H22 Cl N5 04	432,0	4,1	19
Příklad^Y 350	1086	C20 H23C1N402	387,0	7,9	41
Příklad 351	1087	C22 H23 Cl N4 02	411,0	15,0	73
Příklad 352	1088	C18 H20 Cl N3 03	362,0	12,9	71
Příklad 353	1089	C22 H22 Cl F N4 02	429,0	16,0	75
Příklad 354	1090	C22 H26 Cl N3 03	416,0	15,8	76
Příklad 355	1091	C21H24C12N402	435,0	10,9	50
Příklad 356	1092	C21 H24C1 N5 04	446,0	7,9	35
Příklad 357	1093	C21 H25 Cl N4 02	401,0	9,5	47
Příklad 358	1094	C23 H25 Cl N4 02	425,0	15,8	79
Příklad 359 -r	1095	C19H22C1 N3 03	376,0	13,5	72

• · • · · »· · ~ ~ - • · · · · • · · · · • · · · · · ·

247.··..· ·..· ’·

Příklad 360	1096	C23 H24 Cl F N4 02	443,0	11,8	53
Příklad 361	1097	C23 H28 Cl N3 03	430,0	15,1	70

Příklady 362: Příprava (R)-l-(4-chlorbenzyl)-3-[{N-(3-brom-4methyIbenzoyl)gIycyl}-amino]pyrolidinu (Sloučenina č. 1098).

K roztoku (R)-l-(4-chlorbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidinu (0,050 mmol) v CHC1₃ (1.35 ml) a tercbutanolu (0,15 ml) se přidala 3-brom-4-methylbenzoová kyselina (0,060 mmol), diisopropylkarbodiimid (0,060 mmol) a HOBt (0,060 mmol). Reakční směs se míchala při laboratorní teplotě 15 h. Reakční směs se nanesla na sloupec Varian SCX a promývala se CH₃ OH/CHC1₃ (12 ml). Produkt se eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃ OH (5 ml) a po zakoncentrování se získal žádaný (R)-l(4-chlorbenzyl)-3-[(N-(3-brom-4--methylbenzoyl)glycyl)amino}pyrolidin (Sloučenina č. 1098) (11.6 mg;50%: Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (94%); ESI/MS m/e 466,0 (M⁺ +H, C₂iH₂₃Br C1N₃O₂).

Příklady 363 až 572:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 362 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Bylo-li třeba, byla pro získání žádaného produktu použita preparativní TLC. ESI/MS data a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 7.

Jako vepodlejší produkty daných reakcí se získaly následující tři sloučeniny: sloučenina č. 1415, 1416 a 1417.

1419: 7,9 mg, 38% výtěžek, ESI/MS m/e 419,0 (C₂₀H₂₃ClN₄0₂S) .

1420: 7p mg, 36% výtěžek, ESI/MS m/e 399,2 (C₂iH₂₆N₄O₂S) .

1421: 7,4 mg, 37% výtěžek, ESI/MS m/e 404,2 (Ci9H₂₅N₅0₃S).

• · · · · · • · 9 99 9 · · ·

9·· · · · · ·

24&

• · · · · • · · · · · • · · · · • · · · ·

Tabulka 7

	Sloučenina č.	Molekulární vzorec ESI/MS m/e	Výtěžek mg)	Výtěžek %
Příklad 363	1099	C20 H20 Br Cl F N3 02	470,0	3,1	13
Příklad 364	1100	C20 H26C12F N3 02.	424,0	3,1	15
Příklad 365	1101	C21 H23 Cl IN3 02.	512,0	12,5	49
Příklad 366	1102	C21 H23 Cl N4 04	431,2	7,7	36
Příklad 3 67	1103	C22H26 BrN3 02	446,0	13,8	62
Příklad 368	1104	C21 H23 BrFN3 02	950,0	16,5	79
Příklad 369	1105	C21 H23 Cl FN3 02.	404,2	19,7	73
Příklad 370	1106	C22 H26 I N3 03	492,0	18,5	75
Příklad 371	1107	C22 H26 N4 04	411,2	15,2	74
Příklad 372	1108	C20H25 BrN4 03	449,0	12,8	57
Příklad 373	1109	C19H22 BrFN4 03	455,0	16,2	71
Příklad 374	1110	C19H22C1 FN4 03	409,2	14,4	70
Příklad 375	1111	C20 H25 IN4 03	497,0	17,9	72
Příklad 3 76	1112	C20 H25 N5 05	416,2	14,9	72
Příklad 377	1113	C23H27 BrClN3 02	494,0	16,1	65
Příklad 378	1114	C22 H24 BrCl FN3 02	498,0	20,2	81
Příklad 379	1115	C22 H24 02 F N3 02	452,2	18,6	82
Příklad 380	1116	C23 H27 Cl IN3 02	539,1	21,9	81
Příklad 381	1117	C23 H27 Cl N4 04	459,2	18,7	81
Příklad 382	1171	C21 H23 BrCl N3 03	466,0	9,9	21
Příklad 383	1172	C22 H23 Cl N4 03	427,2	16,1	75
Příklad 384	1173	C23 H25 Cl N4 03	441,2	22,8	kvant
Příklad 3 85	1174	C20 H22 Cl F N4 02	405,2	21,4	kvant
Příklad 386	1175	C22H26 BrN3 02	446,0	15,8	71
Příklad 387	1176	C23 H26 N4 03	407,2	17,6	87

• · · · to · ·» ····

Pnklad 388	1177	C24 H22 N4 03	421,2	20,2	96
Pnklad 389	1178	C21 H25 FN4 02	385,0	16,2	84
Příklad 390	1179	C21 H25 N5 04	412,2	2,3	11
Pnklad 391	1180	C23 H26 N4 02	391,0	21,6	kvant
Příklad 392	1181	C20 H25 Br N4 03	451,0	20,1	9
Příklad 393	1182	C21 H25 N5 04	412,2	13,3	65
Příklad 394	1183	C22 H27 N5 04	426,2	20,9	98
Pnklad 395	1184	C19H24FN5 03	390,0	20,0	kvant
Pnklad 396	1185	C19H24 AF05	417,2	18,2	87
Pnklad 397	1186	C21 H25 N5 03	396,2	17,6	89
Pnklad 398	1187	C23 H27 BrCl N3 02	494,0	22,1	90
Pnklad 399	1188	C24 H27 Cl N4 03	455,2	17,2	76
Pnklad ,400	1189	C25 H29 Cl N4 0	469,2	21,1	90
Příklad 401	1190	C22 H26 Cl F N402	433,2	20,4.	94
Pnklad 402	1217	C21 H20 02 F3 N3 02	474,0	38,5	81
Pnklad 403	1218	C21 H23 Cl F N3 02	404,2	35,6	88
Pnklad 404	1219	C21 H23 02 N3 02	420,0	3,7	9
Pnklad 405	1220	C20 H22 Cl IN4 02	513,0	53,0	kvant
Pnklad 406	1221	C20H21 Cl F2N4 02	423,0	38,7	92
Pnklad 407	1222	C19H23C1N4 02	375,2	33,6	90
Příklad 408	1223	C26 H26 Cl N3 02 S	496,0	43,7	88
Příklad 409 ·<	1224	C20 H 21 Cl N4 05	433,0	40,6	9
Pnklad 410	1225	C22 H23 Cl F3 N3 02	954,2	18,4	41
Příklad 411	1226	C22 H26 F N3 02	389,0	17,1	45
Pnklad 412	1227	C22 H25 Cl N3 02	400,2	17,5	44
Pnklad 413	1228	C21 H25IN4 02	493,0	23,3	47
Příklad 414	1229	C21 H24 F2 N4 02	403,2	18,4	46
Pnklad 415	1230	C20 H26 N4 02	355,2	15,7	44
Příklad 416	1231	C27 H29 N3 02 S	476,0	20,9	88
Příklad 417	1232	C21 H24N4O5	913,0	19,9	96

• · · φ • · · ·

25α··..· ·· ·Φ • · · φ φ φ φ · φ φ φ φ φ

Příklad 418	1233	C20 H22 Cl F3 N4 03	459,0	19,4	85
Příklad 419	1234	C20 H25 F N4 03	389,0	17,8	92
Příklad 420	1235	C20 H25 Cl N4 03	405,2	18,7	92
Příklad 421	1236	C19 H24 IN5 03	498,0	23,9	96
Příklad 422	1237	C19H23 F2 N5 03	408,2	19,0	93
Příklad 423	1238	C18H25 N5 03	360,0	16,3	91
Příklad 424	1239	C25 H28 N4 03 S	481,2	21,4	89
Příklad 425	1240	09 H23 N5 06	418,0	19,9	95
Příklad 426	1241	C23 H24 02 F3 N3 03	502,0	22,5	90
Příklad 427	1242	C23 H27 Cl F N3 02	932,2	21,2	98
Příklad 428	1243	C23 H27 C12 N3 02	448,0	21,6	96
Příklad 429	1244	C22 H25 Cl IN4 02	541,0	26,4	98
Příklad 430	1245	C22 H25 Cl F2 N4 02	451,0	21,3	94
Příklad 431	1246	C21 H27 Cl N4 02	403,2	19,4	96
Příklad 432	1247	C22 H25 Cl N3 02 S	524,0	24,7	99
Příklad 433	1248	C22 H25 Cl N4 05	461,0	20,7	90
Příklad 434	1249	C20H20C12N9 04	451,0	7,4	33
Příklad 435	1250	C21 H23 Cl N4 04	431,2	15,5	72
Příklad 436	1251	09 H22 Cl N5 05	436,0	22,9	kvant
Příklad 437	1252	C23 H28 Cl N3 02	414,2	17,9	86
Příklad 438	1253	C24 H31 N3 02	394,2	15,8	80
Příklad 439	1254	C22 H30 N4 03	399,2	17,3	87
Příklad 440	1255	C20 H22 Br Cl N4 02	467,0	21,3	91
Příklad 441	1256	C21 H25 Br N4 02	445,0	20,7	93
Příklad 442	1257	C19H24 Br N5 03	450,0	21,8	97
Příklad 443	1258	C21 H25 Cl N9 02	401,2	18,1	90
Příklad 494	1259	C19H24C1N5 03	906,0	20,1	99
Příklad 445	1260	C23 H29 N3 03	396,2	16,8	85
Příklad 446	1261	C23 H30 Cl N3 03	432,2	19,8	92
Příklad 447	1262	C24 H33 N3 03	412,2	17,9	85

Μ ···· ·* ··«·

Příklad 448	1263	C22 H32 N4 04	417,2	18,7	90
Příklad 449	1264	C25 H26 Cl N3 03	452,2	29,1	kvant
Příklad 450	1265	C26 H29 N3 03	432,2	18,1	84
Příklad 451	1266	C24 H28 N4 04	437,2	19,3	88
Příklad 452	1267	C23 H22 Cl F3 N4 03	495,2	20,6	83
Příklad 453	1268	C21 H23 02 N3 03	436,0	17,5	80
Příklad 454	1269	C20H21 BrCl N3 03	468,0	19,2	82
Příklad 455	1270	C20H21C12N3 03	422,2	17,3	82
Příklad 456	1271	C20H20C1FN404	435,0	17,1	79
Příklad 457	1272	C29 H25 F3 N4 03	975,2	21,7	91
Příklad '458	1273	C22 H26 Cl N3 03	416,2	17,8	86
Příklad 459	1274	C21 H24 BrN3 03	948,0	19,5	87
Příklad 460	1275	C21 H24 Cl N3 03	402,2	16,7	83
Příklad 461	1276	C21 H21 FN4 04	415,2	18,1	87
Příklad 462	1277	C22 H24 F3 N5 04	480,2	20,3	85
Příklad 463	1278	C20 H25 O N4 04	421,2	18,6	88
Příklad 464	1279	C19H23 BrN4 04	451,0	21,3	94
Příklad 465	1280	C19H23 C1N4 04	407,2	19,1	94
Příklad 466	1281	C19H22FN5 05	920,2	19,1	91
Příklad _Y467	1282	C25 H26 Cl F3 N4 03	523,2	25,0	96
Příklad 468	1283	C23 H27 02 N3 03	464,2	12,2	53
Příklad 469	1284	C22 H25 Br Cl N3 03	496,0	29,1	97
Příklad 470	1285	C22 H25 02 N3 03	450. 2	21,8	97
Příklad 471	1321	C20 H20 Br 02 N3 02	486,0	5,1	21
Příklad 472	1322	C21 H23 02 N3 02	920. 0	10,5	50
Příklad 473	1323	C20 H20 02 IN302	532,0	7,1	27
Příklad 474	1324	C21 H24 Cl N3 03	402,2	22,2	kvant
Příklad 475	1325	C27 H26 Cl N3 03	976,0	22,2	93
Příklad 476	1326	C20H21 Cl IN3 03	514,0	26,9	kvant
Příklad 477	1327	C21 H25 Cl N4 02	401,2	24,2	kvant

«4» 9999 ····

Příklad 478	1328	C21 H23 BrCl N3 02	466,0	23,1	99
Příklad 479	1329	C22 H26C1 N3 02	400,2	16,4	82
Příklad 480	1330	C21 H23 CIIN3 02	512,2	20,8	81
Příklad 481	1331	C21 H24 N3 03	382,2	19,6	kvant
Příklad 482	1332	C22 H24 N3 03	456,2	21,1	93
Příklad 483	1333	C21 H24IN3 03	494,0	25,3	kvant
Příklad 484	1334	C22 H22 N4 02	381,2	19,0	kvant
Příklad 485	1335	C19H22 BrCl N4 03	471,0	25,8	kvant
Příklad 486	1336	C20 H25 Cl N4 03	905,2	18,5	91
Příklad 487	1337	C19H22C1 IN4 03	517,0	23,1	89
Příklad 488	1338	C20 H26 N4 04	387,2	20,6	kvant
Příklad 489	1339	09 H 28 N4 04	461,2	23,7	kvant
Příklad 490	1340	09 H23 IN4 04	499,0	28,2	kvant
Příklad 491	1341	C20 H26 N4 04	386:0	20,5	kvant
Příklad 492	1392	C22 H24 Br 02 N3 02	514,0	27,2	kvant
Příklad 493	1343	C23 H27 02 N3 02	448,0	21,4	95
Příklad 494	1344	C22 H24C12IN3 02	560,0	27,0	96
Příklad 495	1345	C23 H28 Cl N3 03	430,2	23,8	kvant
Příklad 496	1346	C22H25 Cl IN3 03	592,0	29,4	kvant
Příklad 497	1347	C19H22C1 N3 02 S	392,0	16,9	43
Příklad 498	1398	C20 H25 N3 02 S	372,2	6,9	19
Příklad 499	1399	C18H24N4 03 S	377,2	8,1	43
Příklad 500	1350	C21 H26 Cl N3 02 S	420,0	13,0	62
Příklad 501	1351	C22 H24 Br Cl N4 03	509,2	5,0	10
Příklad 502	1352	C23 H27 BrN4 03	489,2	3,6	15
Příklad 503	1353	C21 H26BrN5 04	494,0	2,8	11
Příklad 504	1354	C24 H28 Br Cl N4 03	537,2	5,2	19
Příklad 505	1355	C21 H22 Cl N5 02	412,0	25,5	kvant
Příklad 506	1356	C22 H25 N5 02	392,0	16,5	84
Příklad 507	1357	C20 H24 N6 03	397,2	19,9	kvant

»»»· ♦ Φ

Příklad 508	1358	C23 H26 Cl N5 02	440,2	21,8	99
Příklad 509	1368	C21 H20C12F3 N3 02	474,0	18,4	78
Příklad 510	1369	C24 H24 Cl F6 IN3 04	568,0	24,1	85
Příklad 511	1370	C18H19BrClN3 02 S	458,0	19,4	85
Příklad 512	1371	C26 H26 Cl N3 04 S	512,2	22,1	86
Příklad 513	1372	C26 H26 Cl N3 02	498,0	19,1	85
Příklad 514	1373	C22 H23 Cl F3 N3 02	459,2	16,2	71
Příklad 515 Y	1374	C25 H27 F5 IN3 04	548,2	22,1	81
Příklad 516	1375	C19H22 BrN3 02 S	436,0	17,1	78
Příklad 517	1376	C27 H29 N3 04 S	492,0	19,9	79
Příklad 518	1377	C27 H29 N3 02	428,2	18,1	85
Příklad 519	1378	C20 H22 Cl F3 N4 03	459,0	17,3	75
Příklad 520	1379	C23 H25 F6 IN4 05	553,2	21,0	76
Příklad 521	1380	C17H21 BrN4 03 S	443,0	16,4	74
Příklad 522	1381	C25 H28 N4 05 S	497,0	18,9	79
Příklad 523	1382	C25 H28 N4 03	433,2	17,3	80
Příklad 524	1383	C23 H24C12F3 N3 02	502,0	20,0	80
Příklad 525	1384	C20 H23 Br Cl N3 02 S	486,0	21,0	87
Příklad 526	1385	C28 H30 Cl N3 04 S	590,2	23,8	88
Příklad 527	1386	C28 H30 Cl N3 02	976,0	20,0	84
Příklad 528	1911	C22H24C12N4 02	463,0	0,4	2
Příklad 529	1412	C23 H27 Cl N4 02	443,0	1,3	6
Příklad 530	1413	C21 H25 Cl N5 04	448,0	1,1	5
Příklad 531	1414	C24H23 C12 N4 03	491,0	0,8	3
Příklad 532	1415	C21H22 Cl N5 02 S	444,0	6,8	31
Příklad 533	1416	C22 H25 N5 02 S	429,0	4,8	23
Příklad ,534	1417	C30 H24 N6 03 S	429,2	9,5	21
Příklad 535	1418	C23 H26 Cl N5 02 S	472,0	10,4	44
Příklad 536	1423	C27H26C1 N3 03	476,0	23,9 kvant
Příklad 537	1424	C27H29N3 04 S	456,2	28,0 kvant

·« ···· •*fc *

• • 9 « 9 9

9 9

9

99 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

99

Příklad 538	1425	C26H28N4 04	461,2	22,3	97
Příklad 539	1426	C29 H30C1N303	509,2	26,8 kvant
Příklad 540	1583	C21 H22 Cl F3 N4 02	455,0	14,6	64
Příklad 541	1584	C21H22C1 F3N4 03	471,0	17,4	74
Příklad 542	1585	C19H20 BrClN402	453,0	15,6	69
Příklad 543	1586	09 H20 C12N4 02	407,2	2,3	11
Příklad 544	1587	C26H26C1N3 03	464,0	15,4	66
Příklad 545	1588	C20H23C1 N4 02	387,0	14,8	77
Příklad 546	1589	C22H25F3 N4 02	435,2	11,1	51
Příklad 547	1590	C20H25F3 N4 03	451,2	16,3	72
Příklad 548	1591	C20 H23 Br N4 02	433,0	15,9	71
Příklad 549	1592	C20H23C1 N402	387,0	15,6	81
Příklad 550	1593	C27H29N3 03	444,2	14,8	67
Příklad 551	1594	C20H24F3 N503	440,2	16,2	74
Příklad 552	1595	C20H24F3 N504	456,2	15,4	68
Příklad 553	1596	C18H22Br N5O3	436,0	15,6	72
Příklad 554	1597	C18H22C1 N5O3	391,8	14,4	73
Příklad 555	1598	C25H28N9 04	949,2	15,9	71
Příklad 556	1599	C19H25N5 03	372,2	15,8	85
Příklad 557	1606	C21H21C1 F3N3 02 S	472,0	17,0	72
Příklad 558 y	1607	C21H21C1 F3N3 02 S	452,2	15,3	68
Příklad 559	1608	C20H23F3 N403 S	457,2	15,9	70
Příklad 560	1660	C21H22Br F3 N4 02	501,0	19,0	76
Příklad 561	1661	C21H22Br F3 N4 03	517,0	16,2	63
Příklad 562	1662	C20H21Br F2N4 02	469,0	15,1	65
Příklad 563	1663	C20H22Br Cl N4 02	967,0	14,5	62
Příklad 564	1692	C20 H23 Br2 N3 03	514,0	7,3	28
Příklad 565	1693	C22H26F2 N902	417,0	16,2	78
Příklad 566	1694	C22 H27 F N4 02	399,0	21,8	kvant
Příklad 567	1695	C22H27 BrN402	459,0	24,5	kvant

• ·

Příklad 568	1696	C22 H271 Ν4 02	507,0	27,4	kvant
Příklad 569	1697	C22 H27 C1N402	915,0	22,1	kvant
Příklad 570	1698	C23H27F3 N403	465,0	29,3	kvant
Příklad 571	1699	C23 H27 F3 N4 02	449,0	25,3	kvant
Příklad 572	1700	C22H25 BrCl N3 02	480,0	17,8	79

Například, Sloučenina č. 1583 vykazovala následující NMR spektra: ’H NMR (400 MHz, CD₃ OD) dQ 1,64-1,72 (m, 1 H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 2,41-2,51 (m, 2 H), 2,71-2,78 (m, 2 H), 3,59 (dd, J = 15,4, 12,9 Hz, 2 H), 3,94 (s, 2 H), 4,35- 4,41 (m, 1 H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,29 (s, 4 H), 7,40 (dd, J 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 0,96 Hz, 1 H).

Referenční příklad 4 :Příprava (S)-3-[N-{3(trifluormethyI)benzoyI}glycyI]aminopyrolidinu

Suspenze (S)-l-(4-chlorbenzyl)-3-[N-(3(trifluormethyl)benzoyl)glycyl)aminopyrolidinu (2,93 g,

6.66 mmol) a Pd(OH)2 v 5% HCOsH/methanolu (70 ml) se míchala při 60 °C po dobu 3 h, Pd katalyzátor se odfiltroval přes Celite a filtrát se zakoncentroval. K zakoncentrovanému zbytku se přidal 2N vodný roztok NaOH (100 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem ( 100 ml x 3 ) . Spojené extrakty se promyly solným roztokem, vysušily pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrovaly a zakoncentrovaly. Po chromatografii na sloupci (S1O2, AcOEt/MeOH/Et₃N = 85/10/5-60/30/5) byl získán (S)-3-[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminopyrolidin (1.70 g, 81%) ve formě oleje: ¹HNMR (CDC13, 270 MHz) δΐ.76 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 2,07-2.25 (m, 1 H), 2.81- 2,98 (m, 2 H), 3,02-3,11 (m, 2 H), 4,12 (s, 2 H), 4.41 (br, 1 Hl), 6,90 (br, 1H), 7.45 (br, 1 H), 7,58 (dd, J = 7.3 a 7.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) , 8,02 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) , 8. 11 (s, 1 H); ESI/MS m/e 316,0 (M⁺+H, Ci4Hi6F3aN₃02).

(R)-3-[N-{3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminopyrolidin se také připravil pomocí výše popsané metody a odpovídajícího reaktantu: 1.49 g, 68%; produkt vykazoval stejné 1H NMR a ESI/MS jaké byly zjištěny pro (S)-isomer.

(R)-3-[N-{2-amino-5-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminopyrolidin byl také připraven pomocí výše popsané metody a odpovídajícího reaktantu: 316 mg, 93%; ESI/MS m/e 331.2 (M⁺+H, C14H17 f₃n₄o₂) .

• · · · • · (R)-3-[N-(2-(terc-butoxykarbonyiamino)-5-(trifluormethoxy)benzoyl)glycyl]aminopyrolidin byl také připraven pomocí výše popsané metody a odpovídajícího reaktantů: : kvant; 1H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 1,51 (s, 9 H), 1.60-1.70 (m, 2 H), 2,10-2.25 (m, 1 H), 2.80-2.88 (m, 1 H), 2.892,98 (m, 1 H), 3,04-3,18 (m, 2 H), 4,05 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 4.43 (br, 1 H), 6,15 (br, 1 H), 7,03 (br, 1 H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 9.3 Hz, 1 H).

Příklad 573: Příprava (R)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethyl-benzoyI)gIycyl}amino]-l-(4-chlorobenzyl)pyroIidinu.

K roztoku (R)-l-(4-chlorbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidinu (5,0g, 18.7 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidal Et3N (2. 9 ml, 20. 5 mmol) , 2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethyl)-benzoová kyselina (6.27 g, 20,5 mmol), EDCI (3,9 g, 20,5 mmol) a HOBt (2.8 g, 20,5 mmol) . Směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se do reakční směsi přidal vodný roztok 2 N NaOH (80 ml) a směs se extrahovala dichlormethanem. Extrakt se vysušil pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltroval a odpařil se. Po chromatografii na sloupci (Si0₂, hexan/ethylacetát 1/1-1/4) se získal požadovaný produkt (R)-3-[(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl) -glycyl)amino]-l-(4-chlorobenzyl)pyrolidin (9,41 g, 91%) jako bílá amorfní pevná látka: ESI/MS m/e 555.2 (M⁺+H, C₂₆H3oClF3N4O₄).

Referenční příklad 5: Příprava (R)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluor-methylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidinu.

Směs (R)-3-[(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5- trifluormethylbenzoyl)glycyl)amino}-l-(4-chlorobenzyl)pyrolidinu, (6,3 g, 11,4 mmol), Pd(OH)₂ (1,68 g), HC0₂H (3,7 ml) a methanolu (80 ml) se míchala při 50 °C přes noc.Po ochlazení reakční směsi na pokojovou teplotu se odfiltroval Pd katalyzátor přes Celíte a filtrát se zakoncentroval. Po chromatografii na sloupci (Si0₂, AcOEt/MeOH = 5/1-4/1 byl získán (R)-3-[(N(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)-glycyl)amino}pyrolidin (4,42 g, 90%) jako bílá pevná látka: *HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,48 (s, 9 H), 2,0-2,4 (m, 2 H), 3,42-3,71 (m, 5 H), 4,00-4,22 (m, 2 H), 4,56 (br, 1 H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,93 (s/1 H), 8. 17 (br, 1 Η) , 8. 33 (d, J = 9. 0 Hz, 1 Η) , 8. 45 (br, 1 H).

257 • · · ·

Příklad 574: Příprava (S)-l-benzyI-3-[N-{3(trifluormethyI)benzoyl}glycyl]aminopyrolidinu (Sloučenina č. 239).

Roztok (S)-3-[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminopyrolidinu (0,060mmol) vCH₃CN (1,1 ml) a (piperidinmethyl)polystyrenu (2.6-2.8 mmol/g, 30 mg ) se přidal k roztoku benzylbromidu (0,50 nmol) v CH₃CN (0.4 ml). Reakční smě se míchala při 45 °C po dobu 5h. Po zchlazení reakční směsi na pokojovou teplotu se pryskyřice odstranila filtrací a filtrát se zakoncentroval. Reziduum bylo rozpuštěno v CH3CN (1,0 ml) a bylo přidáno (0,008 ml), 0,05 nmol) fenylisokyanátu . Směs se míchala při pokojové po dobu 1 h., poté se nanesla na sloupec Varian SCX , který se promýval CH3OH (15 ml). Produkt se z kolony eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃OH (6 ml)a po zakoncentrování se obdržel žádaný produkt (S)-l-benzyl-3-[N-{3-(trifluormethyl)benzoyl}glycyl)aminopyrolidinu (Sloučenina č. 239). (9,0 mg,44%): Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 406,0 (Μ* +H, C21H22F3N3 O2)·

Přiklaď: Příprava (R)-l-(butyIbenzyl)-3-[N-{3-(trifluormethyl)benzoyl}glycyl]aminopyrolidinu (Sloučenina č. 1648).

Ke směsi (R)-3-[N-{3-(trifluormethyl)benzoyl}glycyl)aminopyrolidinu (0,050 mmol), 4-butylbenzaldehyde (0,18 mmol), NaBH₃CN (0.23 mmol) a methanolu (1.85 ml) se přidá kyselina octová (0,060 ml). Reakční směs se míchá při 60 °C po dobu 12 h. Po zchlazení reakční směsi na pokojovou teplotu se reakční směs nanesla na sloupec Varian SCX , který se promýval CH₃0H (15 ml). Produkt se z kolony eluoval použitím 2 Ν NH3 v CH₃OH (5 ml) a po zakoncentrování se obdržel žádaný produkt (R)-l-(4-butylbenzyl)-3-[{N-(3-trifluromethylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidin (Sloučenina č. 1648) (20.6 mg, 89%): (mg,44%): Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 462.2 (M⁺ +H, C25H30F3N3 O ₂).

Příklady 576 až 738:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 574 nebo 575 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Bylo-li třeba, byla pro získání žádaného produktu použita preparativní TLC nebo HPLC -Cis. ESI/MS data a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8 • ·« ·

	• · ··· · • · · • · · • · · 258’.·*	• · · ·· · • · · • · · • · · · • · · ·· ·	·· ·· • · * * • · · · • · · · · • · · · • · · ·
Sloučenina		Molekulární vzorec ESI/MS m/e	Výtěžek	Výtěžek
č.				(mg)	%
Příklad 576	240	C21 H21 F4 N3 02	424,0	10,2	48
Příklad 577	241	C21 H2 C1F3 N3 02	440,0	12,1	55
Příklad 578	242	C21H26 02 F3 N3 02	479,0	13,9	59
Příklad 579	243	C21H26 C12F3 N3 02	474,0	13,8	58
Příklad 580	244	C22 H24 F3 N3 02	420,0	13,1	62
Příklad 5 81	245	C21 H21 F4N3 02	424,0	11,9	56
Příklad 582	246	C21 H21 O F3 N3 02	440,0	8,5	39
Příklad 583	247	C21H29C12F3N3 02	979,0	10,5	44
Příklad 584	248	C22 H24 CF3 N3 03	436,0	n,o	51
Příklad 585	249	C22 H21 O F6 N302	474,0	12,8	54
Příklad 586	250	C22 H24 F3 N3 02	420,0	11,0	52
Příklad 587	251	C21H21 F4N3 02	424.0	13,5	64
Příklad 588	252	C22 H24 F3 N3 03	936. 0	11,8	54
Příklad 589	253	C22 H24 F3 N3 02	420,0	11,1	53
Příklad ^90	254	C21H20C1F3 N3 04	485,0	2,9	10
Příklad 591	255	C21 H21 F3 N4 04	951,0	12,2	54
Příklad 592	256	C21 H21 F3 N4 04	451,0	11,4	5 1
Příklad 593	257	C22 H21 F6 N3 02	474,0	n,i	47
Příklad 594	258	C24 H26 F3 N3 04	478,0	15,3	64
Příklad 595	259	C22 H23 C1F3 N3 02	920,0	6,4	31
Příklad 596	260	C21 H20C12F3 N3 02	474,0	12,1	51
Příklad 597	261	C22H21 O F6N3 02	474. 0	13,6	57
Příklad 598	262	C21 H21BrF3N3 02	984,0	15,2	63
Příklad 599 -f	263	C21 H21 BrF3 N3 02	984,0	14,5	60
Příklad 600	264	C27 H26 F3 N3 03	498,0	9,3	37
Příklad 601	265	C21H21BrF3 N3 02	489,0	11,6	48
Příklad 602	266	C22 H22 F3 N3 04	450,0	8,9	40
Příklad 603	267	C22H24 F3 N3 03	936,0	10,3	47

« · • ·

Příklad 604	268	C23 H25 F3 N4 03	463,0	6,3	27
Příklad 605	269	C22 H24 F3 N3 04 S	484,0	8,0	33
Příklad 606	270	C23 H24 F3 N3 04	442,0	gg	38
Příklad 607	271	C21 H20 F5 N3 02	442,0	6,1	28
Příklad 608	272	C21H22 F3 N3 03	922,0	13,6	59
Příklad 609	273	C22 H21 F3 N4 02	431,0	12,6	59
Příklad 610	274	C22 H21 F3 N4 02	431,0	7,7	36
Příklad 611	275	C22 H21 F3 N4 02	431,0	12,7	59
Příklad 612	276	C21H20 F5 N3 02	442,0	11,7	53
Příklad 613	277	C27 H26 F3 N3 02	482. 0	9,5	39
Příklad 614	278	C23 H24 F3 N3 04	464,0	13,0	56
Příklad 615	279	C22H21 F5 N3 03	490,0	10,4	42
Příklad 616	280	C22 H2I F6 N3 03	490,0	12,0	49
Příklad 617	281	C22 H22 F3 N3 04	450,0	4,9	22
Příklad 618	282	C25 H30 F3 N3 02	462,0	12,0	52
Příklad 619	283	C20 H23 F3 N4 03	425,0	8,1	38
Příklad 620	289	C27 H25 Cl F3 N3 02	516,0	4,8	19
Příklad 621	285	C21 H22 F3 N3 02	406,0	9,8	24
Příklad 622	286	C21H21 F4 N3 02	424,0	4,5	21
Příklad 623	287	C21 H21 Cl F3 N3 02	940,0	5,8	26
Příklad 624	288	C21H20C12F3N3O2	474,0	8,1	39
Příklad 625	289	C21 H26C12F3 N3 02	474, 0	8,0	34
Příklad 626	290	C22H24F3 N3 02	920,0	6,0.	28
Příklad 627	291	C21 H21 F4N302	924,0	6,2	29
Příklad 628	292	C21 H21 Cl F3 N3 02	440,0	4,5	20
Příklad 629	293	C23 H29C12F3 N3 02	474,0	5,1	22
Příklad 630	294	C22 H24 C F3 N3 03	436,0	4,2	19
Příklad 631	295	C22 H21C1 F6 N3 02	974,0	6,0	25
Příklad 632	296	C22 H24 F3 N3 02	420,0	4,3	21
Příklad ,633	297	C21H21 F3 N3 02	424,0	8,2	39

260 ·· «4 · ·

Příklad 634	298	C22 H24 F3 N3 03	436,0	12,2	56
Příklad 635	299	C22 H24 F3 N3 02	420,0	8,1	39
Příklad 636	300	C21 H20 Cl F3 N4 04	85,0	13,7	57
Příklad 637	301	C21H21 F3 N4 04	451,0	15,1	67
Příklad 638	302	C21 H21 F3 N4 04	451,0	16,6	74
Příklad 63 9	303	C22 H21F6 N3 02	479,0	12,6	53
Příklad 640	304	C24 H26 F3 N3 04	478,0	14,5	61
Příklad 641	305	C22 H23 Cl F3 N3 02	420,0	8,4	37
Příklad 642	306	C21 H20C12F3 N3 02	474,0	13,5	57
Příklad 643	307	C22 H21 Cl F6 N3 02	474,0	3,7	16
Příklad 644	308	C21H21 BrF3 N3 02	489,0	7,2	30
Příklad 645	309	C21 H21 BrF3 N3 02	484,0	6,7	28
Příklad 646	310	C27 H26 F3 N3 03	498,0	4,2	17
Příklad 647	311	C21 H21 BrF3 N3 02	484,0	6,3	26
Příklad b48	312	C22 H22 F3 N3 04	450,0	2,9	11
Příklad 649	313	C22 H24 F3 N3 03	436,0	1,9	9
Příklad 650	314	C23 H24 F3 N4 03	463,0	5,0	22
Příklad 651	315	C22 H24 F3 N3 04 S	484,0	2,5	10
Příklad 652	316	C23 H24 F3 N3 04	464,0	3,3	14
Příklad 653	317	C21 H20 F5 N3 02	442,0	4,5	20
Příklad 654	318	C21 H22 F3 N3 03	422,0	7,9	34
Příklad 655	319	C22 H 21 F3N402	431,0	6,5	30
Příklad 656	320	C22 H21 F3 N4 02	931,0	14,2	66
Příklad 657 -f	321	C22 H21 F3 N4 02	431,0	14,9	69
Příklad 658	322	C21 H20 F5 N3 02	442,0	13,6	62
Příklad 659	323	C27 H26 F3 N3 02	482,0	3,9	16
Příklad 660	324	C23 H24 F3 N3 04	464,0	15,2	66
Příklad 661	325	C22H21 F6 N3 03	490,0	16,1	66
Příklad 662	326	C22 H21 F5 N3 03	490,0	13,6	56
Příklad 663	327	C22 H22 F3 N3 04	450,0	5,4	24

261*..

φφφφ φφφφ

Φ φ φ φφφ · * φ φφφ φφ ·· * • · φ φ φ · · » φ φ φ ♦ • · φ φ · φ φ · · φ · φφ

Příklad 664	328	C25 H31 F3 N3 03	462,0	10,9	47
Příklad 665	329	C20 H25 F3 N4 02	425,0	12,0	57
Příklad 666	986	C27 H25 Cl N9 03	516,0	1,5	6
Příklad 667	1118	C28 H27 F3 N4 02	525,0	21,5	62
Příklad 668	1119	C22 H24 F3 N3 09	452,0	16,9	57
Příklad 669	1120	C23 H26 F3 N4 04	466,0	20,5	67
Příklad 670	1121	C22 H23 F3 N3 02	465,0	16,8	55
Příklad 671	1122	C28 H36 F3 F3 N3	504,0	21,0	63
Příklad 672 Y	1123	C25 H23 Br N9 05	534,0	26,6	75
Příklad 673	1124	C19H19F3 N3 04	441,0	21,3	73
Příklad 674	1133	C23 H26 F3	467,0	33,6	8q
Příklad 675	1134	C24H28F3N3 05	496,0	34,8	82
Příklad 676	1135	C22H21 F3 N4 06	495,0	32,6	77
Příklad 677	1136	C23 H24 F3 N3 05	480,0	36,6	89
Příklad 678	1137	C22H21 Br F3 N3 04	529,0	30,8	69
Příklad 679	1138	C24H26 F3 N3 02	446,0	32,7	86
Příklad 680	1139	C22H24 F3 N3 02	420,0	18,6	51
Příklad 681	1140	C21H20 F3 N5 06	496,0	20,5	49
Příklad ^y682	1141	C25H24 F3 N3 02	456,0	22,5	58
Příklad 683	1142	C25H24 F3 N3 02	456,0	21,6	55
Příklad 684	1143	C35H34 F3 N3 04	618,0	27,3	53
Příklad 685	1149	C23 H26 F3 N3 04	466,0	25,5	64
Příklad 686	1145	C23H25 F3 N4 06	511,0	38,0	88
Příklad 687	1146	C28H28 F3 N3 03	512,0	38,3	89
Příklad 688	1147	C23H25 F3 N4 03	463,0	27,1	62
Příklad 689	1148	C27H26 F3 N3 02	482,0	22,4	57
Příklad 690	1161	C22H24 F3 N3 04	452,0	13,5	58
Příklad ó91	1162	C24H28 F3 N3 03	464,0	16,7	70
Příklad 692	1163	C22H23 F9 N3 03	454,0	15,8	68
Příklad 693	1164	C23 H26 F3 N3 03	450,0	15,7	68

♦ * · • · · ♦ · ♦

262Í

Příklad 694	1165	C23H24 F3 N3 04	464,0	16,3	68
Příklad 695	1166	C22H23 Br F3 N3	03	513,0	15,0	57
Příklad 696	1168	C17H17 Cl F3 N5 02 S 448,0	6,9*	23
Příklad 697	1169	C20H22 F3 N5 03	S	470,0	1,7*	6
Příklad 698	1170	C22H22 F3 N5 02		446,0	2,3*	8
Příklad 699	1286	C26H33 F3 N4 03		507,0	25,3*	51
Příklad 700	1287	C21H20 F3 N5 06		496,0	4,0*	8
Příklad 701	1288	C22H24 F3 N3 04		452,0	3,6*	13
Příklad 702	1298	C23H25 Br F3 N3 04	544,0	28,4	kvant
Příklad 703	1299	C24H28 F3 N3 05		496,0	1,4	6
Příklad 704	1300	C23H26F3 N304		466,0	7,3	33
Příklad 705	1301	C24H28 F3 N305	04	496,0	12,6	53
Příklad 706 f	1302	C24H28 F3 N303		464,0	24,5	kvant
Příklad 707	1303	C23 H25 Br F3 N3		544,0	22,2	86
Příklad 708	1304	C29H30F3 N304		542,0	28,6	kvant
Příklad 709	1305	C26H26 F3 N303		486,0	35,9	kvant
Příklad 710	1306	C24H28 F3 N304		480,0	8,1	35
Příklad 711	1307	C23H26F3 N305		482,0	27,9	kvant
Příklad 712	1308	C23H24F3 N303		448,0	5,9	28
Příklad 713	1309	C23 H25 F3 IN3 04	592,0	24,0	85
Příklad 714	1310	C22H24 F3 N3 04		452,0	3,4	16
Příklad 715	1311	C22H22F3 N304		450,0	3,4	16
Příklad716	1312	C21H21 F3 IN3 02	532,0	18,1	72
Příklad 717	1313	C21H21 Br F3 N3	02	484,0	17,4	76
Příklad 718	1314	C19H19 F3 N409	S	957,0	16,8	77
Příklad 719	1315	C20H22F3 N303		410,0	13,6	70
Příklad 720	1316	Č22H20 Cl F6N3	02	508,0	1B,6	77
Příklad 721	1317	C21 H20 Cl F3 N4	04	485,0	17,0	74
Příklad 722	1318	C21 H20 Cl F4 N3	02	458,0	17,0	78
Příklad 723	1319	C21H20 Cl F4N3	02	458,0	17,6	81

Příklad 724	1320	C21H20 Br F4 N3	02	502,0	18,5	77
Příklad 725	1390	C26H32F3 N302		476,0	16,1	51
Příklad 726	1391	C23H26F3 N302		434,0	20,0	76
Příklad 727	1392	C22H23 Cl F3N3	02	459,0	20,0	67
Příklad 728	1393	C23H26F3 N302		434,0	20,1	70
Příklad 729	1394	C22H23 F3 N404		465,0	18,4	60
Příklad 730	1395	C23FI24F3 N302		432,0	21,4	75
Příklad 731	1396	C26H26 F3 N302		470,0	20,4	66
Příklad 732	1397	C21H20 Br2F3 N3	02	562,0	14,5	54
Příklad 733	1398	C22H22 C12F3 N3	02	488,0	10,8	47
Příklad 734	1399	C22H22 C12F3 N3	02	488,0	9,4	90
Příklad 735	1400	C22H23 Cl F3	N3	02	954,0	19,1 88
Příklad 736	1614	C22H21 F6 N3S		506,0	24,2	96
Příklad 737	2050	C20H22F3 N302 S	426,0	6,0	30
Příklad 738	2051	C21H23 F3 N402		421,0	6,5	32

* Výtěžek TFA soli.

Příklady 739 až 748.

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami Příkladu 738 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí Bylo-li třeba , byla pro získání žádaného produktu použita preparativní TLC. ESI/MS data a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 9.

Tabulka 9

-f	Sloučenia č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 739	1650	C24 H28 F3 N3 02	448,0	20,4	91
Příklad 740	1706	C23 H25 F3 N4 03	463,2	3,7	11
Příklad 741	1707	C22 H25 F3 N4 02 S	467,0	10,3	29
Příklad 742	1708	C23 H27 F3 N9 02	449,2	11,4	34

• 44 4

264Ϊ ·· ·· * · 9 · • » · · « · t » * • · · ·

Příklad 743	1709	C24 H29 F3 N4 02	463,2	15,2	44
Příklad <744	1775	C22 H25 F3 N4 09	467,2	9,2	26,3
Příklad 745	1776	C22 H25 F3 N4 04	467,2	8,9	25,4
Příklad 746	1787	C24 H29 F3 N4 02	463,2	5,6	16,1
Příklad 747	1802	C23 H27 F3 N4 04	481,2	11,7	32,5
Příklad 748	1803	C22 H25 F3 N4 03	451,2	9,6	28,4

Příklad 749: Příprava (R)-3-[{N-(2-amino-5trifluormethoxybenzoyl)glycyl}amino]-l-(3-hydroxy-4methoxybenzyl)pyrolidinu (Sloučenina č. 1896).

Ke směsi (R)-3-[N-{ 2-(tert-butoxykarbonylamino)-5 -(trifluormethoxy)benzoyl} glycyl]f

-aminopyrolidinu (0,050 mmol), 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu (0,060 mmol), NaBH₃CN (0,15 mmol) a methanolu (1.3 ml) se přidala kyselina octová (0,050 ml). Reakční směs se nechala míchat při 60 °C po dobu 8 h. Po ochlazení na pokojovou teptotu se směs nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval CH₃ OH (10 ml). Produkt se eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃ OH (5 ml) a zakoncentroval se. K výslednému produktu se přidala 4 N HCl v 1,4-dioxanu a reakční směs se nechala míchat při pokojové teplotě do rána. Zakoncentrováním a použitím preparativní TLC se získal žádaný produkt (R)-3-[ {N-(2-amino-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl }amino]-1 -(3 -hydroxy-4-methoxybenzyl)pyrolidin (Sloučenina č. 1896) (9,1 mg, 38%): Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (93%); ESI/MS m/e 483,0 (M⁺ +H, C₂2H₂₅FN4O₅).

Příklady 750 až 757.

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami Příkladu 749 za použití odpovídajících reaktantú v daném pořadí. ESI/MS data a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 10.

• Φ φφφφ

265’ • Φ ·· φ φ φ * • · · ♦ φ * · ♦ φ · · · ·· ·»

Tabulka 10

č.	Sloučenina	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 750	1897	C22H25 F3 N4 03 S	483	22,7	99,1
Příklad/751	1898	C23 H27 F3 N4 03	465	12,2	52,5
Příklad 752	1899	C24H29 F3 N4 03	479	14,4	60,2
Příklad 753	1900	C22H25 F3 N4 05	483	2,6	10,8
Příklad 754	1901	C29H29 F3 N4 03	479	14,5	60,6
Příklad 755	1902	C23 H25 F3 N4 04	479	12,0	50,2
Příklad 756	1915	C23 H27 F3 N4 05	467,2	2,5	6,7
Příklad 757	1916	C22H25 F3 N9 04	467,2	3,1	8,9

Příklad 758 : Příprava (R) -3- [{ N- (2-amino-5-(trifluormethyl)benzoyI)gIycyl}amino]-l-(4-vinylbenzyl)pyrolidinu (Sloučenina č. 1701).

Směs (R)-3-[{N-(2-amino-5-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl)amino]pyrolidinu (0,050 mmol), 4-vinylbenzylchloridu (9,9 mg, 0,065mmol), piperidinmethylpolystyrenu (60mg), acetonitrilu (1,0 ml) a chloroformu (0.30 ml) se nechala míchat při 50 °C po dobu 12 h. Po ochlazení na pokojovou teptotu se směs nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval CH₃ OH (15 ml). Produkt se eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃ OH (5 ml) a zakoncentrováním se získal požadovaný produkt (R)-3-[{N-(2-amino-5-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl)amino]-l-(4-vinylbenzyl)pyrolidinu (Sloučenina č. 1701) (19.6 mg, 88%.): Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (92%); ESI/MS m/e 547.2 (M+ +H, C₂₃H₂₅C1N₄O2_S).

Příklady 759 až 762:

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 758 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí Bylo-li třeba, byla pro získání žádaného produktu použita preparativní TLC. ESI/MS data a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 11.

• · * ► ·♦

26β tttt ·· • tttt « • · · « • * · I • tttt « • · tttt

Tabulka 11

Sloučenina	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek	Výtěžek
č				(mg)	%
Příklad 759	1702	C22 H25 F3 N4 03	451.2	5,3	29
Příklad 760	1703	C22H23 F3 N4 09	465.2	5,0	22
Příklad 761	1704	C21 H23 F3 N4 03	437.2	20,9	96
Příklad 762	1705	C21H21 C12F3 N4 02 489.2	9,3	38

Příklad 763: Příprava (R)-3-[{N-(2-amino-5(trifluormethoxy)benzoyl)glycyI}amino]-l-(2,4-dichlorbenzyl)pyrolidinu (Sloučenina č. 1905).

Směs (R)-3-[{N-(2-amino-5-(trifluormethoxy)benzoyl)glycyl}amino]pyrrolidinu (0,050 mmol), 2,4-dichlorbenzylchloridu (0,060 mmol), piperidinmethylpolystyrenu (60 mg), acetonitrilu (0.8 ml) a chloroformu (0,5 ml) se nechala míchat při 60 °C po dobu 12 h. Po ochlazení na pokojovou teptotu se směs nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval 50% CHCI3/CH3 OH (10 ml). Produkt se eluoval použitím 2 N NH3 v CH3 OH (5 ml) a zakoncentroval se. K výslednému materiálu se přidala 4 N HCI v 1,4-dioxanu (2 ml) a směs se nechala míchat přes noc v pokojové teplotě. Zakoncentrováním a preparativní TLC se získal požadovaný produkt (R)-3-[(N-(2-amino-5-(trifluormethoxy)benzoyl)glycyl)amino]-l-(2,4-dichlorobenzyl)pyrolidin (Sloučenina č. 1905) (17.6 mg, 70%.): Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (93%); ESI/MS m/e 505,0 (M⁺ +H, C₂₁H₂₁C1₂N₄O₃).

Příklady 764 až 770:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 763 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí Bylo-li třeba, byla pro získání žádaného produktu použita preparativní TLC. ESI/MS data a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 12.

φφ φφφφ

267· • Φ φ » φφ φ φ φ · φ φ φ φ φ * · • Φ » φφ φφ φ * φ · φ · · · φ φ · φ · φ φ φ ·

Tabulka 12

Sloučenina Molekulární vzorec	ESI/MS m/e Výtěžek	Výtěžek
, č.	(mg)	%

Příklad	764	1906	C22 H23 F3N9 05	481	9,4	39,1
Příklad	765	1907	C21 H23 F3N4 04	453	7,5	33,2
Příklad	766	1908	C22 H25 F3N4 04	467	7,7	33,0
Příklad	767	2180	C22 H24 C1F3 N4 02	469	1,3	26
Příklad	768	2181	C23 H25 F3N6 03	491	4,3	52
Příklad	769	2182	C19H22F3 N502 S	442	7,0	51
Příklad	770	1909	C23 H25 F3 N403	463	8,7	37,6

Příklad 771: Příprava (R)-3-[{N-(2-auiino-5-trifluormethoxybenzoyl)gIycyl}ammo]-l-(2-amino-4-chlorbenzyI)pyrolidinu (Sloučenina č. 1921).

Směs (R)-3-[(N-(2-amino-5- trifluormethoxybenzoyl)glycyl)amino]pyrolidinu (0,050 mmol), 4-chloro-2-nitrobenzylchloridu (0,050 nmol), piperidinmethylpolystyrenu (60 mg), acetonitrilu (1,0 ml) a chloroformu (0,7 ml) se nechala míchat přes noc při 50 °C. Po ochlazení na pokojovou teptotu se směs nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval 50% CHCI3/CH3 OH (10 ml). Produkt se eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃ OH (5 ml) a zakoncentroval se. Ke vzniklému produktu se přidal ethanol(3ml) a 10% Pd-C (15 mg). Směs se nechala míchat pod H₂ při pokojové teplotě po dobu 1,5 h. Filtrací, zakoncentrováním a preparativní TLC se získal požadovaný produkt (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl}amino]-l-(2-amino-4-chlorbenzyl)pyrolidin (Sloučenina č, 1921) (2.2 mg, 6%): Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (81%); ESI/MS m/e 486.2 (M+ +H, C₂₁H₂₃C1F₃N₅O3).

• · *· • · · · • « « · • · · φ • 9 9 9 ♦ · ♦· ·· »««· ·· ···« • 9

268’.·' • · · • t · ·· ·

Příklad 772: Příprava (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormethyIbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-brom-2-fluorbenzyl)pyrolidinu (Sloučenina č. 2120).

Ke směsi (R)-3-[{N-(2-terc-butoxykarbonylamino-5- -trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidinu (0,050 nmol), 4-brom-2-fluorbenzalaldehydu (15nmol), methanolu (1,5 ml) a kyseliny octové (0,016 ml) se přidal NaBH₃CN (0.25 nmol) v methanolu. Směs se nechala míchat přes noc při 50 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval CH₃OH (5 ml x 2 ). Produkt se eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃ OH (5 ml) a zakoncentroval se. Vzniklý produkt se rozpustil v methanolu (0.25 ml) a přidala se 4N HCI v dioxanu (0,50 ml). Směs se nechala míchat při pokojové teplotě po dobu 5 h, filtrovala se a zakoncentrovala se. Vzniklý produkt se rozpustil v methanolu, nanesl se na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval CH₃ OH (5 ml x 2 ). Produkt se eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃ OH (5 ml) a zakoncentroval se. Vzniklý produkt se rozpustil v ethylacetátu (0,5 ml), nanesl na sloupe Varian Si a eluoval se pomocí směsi ethylacetát/methanol =5.1 (6 ml), zakoncentrováním se získal požadovaný produkt (R)-3-[{N-(2-amÍno-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl }amino]-1 -(4-bromo-2-fluorbenzyl)pyrolidin (Sloučenina č. 2120) (16,0 mg, 31%): Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 517,0 (M⁺+H,C₂iH₂iBrF₄N4O₂).

Příklady 773 až 793:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 772 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí Bylo-li třeba, byla pro získání žádaného produktu použita preparativní TLC. ESI/MS data a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13

	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 773	2083	C22H24 Br F3 N4 04	545,2	2,9	11
Příklad 774	2084	C23 H27 F3 N4 05	997,2	5,1	21
Příklad 775	2085	C22H25 F3 N4 04	467,2	3,1	13
Příklad 776	2086	C21H22 Cl F3 N4 03	971,0	4,6	20
Příklad 777	2087	C23 H28 F3 N5 02	464,2	5,6	24
Příklad 778	2088	C25 H32 F3 N5 02	492,2	5,9	24

·· **«·

Příklad 779 Y	2089	C21 Η21 F5 N4 02	457,2	4,5	20
Příklad 780	2090	. C27H27F3N4 03	513,2	8,0	31
Příklad 781	2118	C21 H23 F3 N4 09	453,1	2,7	12
Příklad 782	2119	C21 H23 F3 N4 04	953,1	9,3	19
Příklad 783	2121	C22H25 F3 N4 04	467,0 .	1,2	2
Příklad 784	2122	C21H21 Cl F4 N4 02	472,9	13,1	28
Příklad 785	2123	C22H22 F3 N5 06	510,1	13,1	51
Příklad 786	2124	C21H21 Cl F3 N5 04	500,1	15,6	62
Příklad 787	2125	C22H24 F3 N5 05	496,0	16,0	65
Příklad 788	2126	C22H24 F3 N5 04	980,1	15,6	65
Příklad 789	2137	C22H24 Cl F3 N902	469,2	2,6	11
Příklad 790	2138	C26H29 F3 N6 02	515,3	25,1	98
Příklad 791	2139	C20H24 Cl F3 N6 02	473,2	25,0	98
Příklad 792	2149	C21 H22 F3 N5 05	482,3	4,9	34
Příklad 793	2157	C22H25 F3 N4 03	451,2	15,5	70

Příklad 794: Příprava (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyI}aniino]-l-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-ylmethyl)pyrolidinu (Sloučenina č. 2175).

Y (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluonnethylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidin (17.2 mg, 0,04 mmol) se rozpustil v THF (1 ml) a přidal se 2,4-dimethoxy-5-pyrimidinkarboxyldehyd (6.7 mg,0,04 mmol). Poté následovalo přidání triacetoxyborohydridu sodného (12.7 mg, 0,06 mmol) a ledové kyseliny octové (2.4 mg, 0,04 mmol). Reakční směs se nechala míchat při pokojové teplotě po dobu 24 h a poté se odpařila. Vzniklý produkt se rozpustil v dichlormethanu (1 ml) a promyl se 1 N roztokem NaOH (1 ml). Získaná organická fáze se odpařila a přidala se kyselina trifluoroctová v dichloromethanu (1 ml). Směs se nechala reagovat 1 h při pokojové teplotě, poté se odpařila. Produkt se vyčistil pomocí LC/MS a získal se požadovaný (R)-3-[{N--(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(2,4dimethoxypyrimidin-5--ylmethyl)pyrolidin (Sloučenina č. 2175) (18.6 mg, 78%): Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (98%); ESI/MS m/e 483 (M⁺ +H, C₂iH₂₅ F₃ N₆ O ₄).

φ* ··»φ

270.

• * • « • φ • φ φ ·

Příklady 795 až 803:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 794 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí Bylo-li třeba, byla pro získání žádaného produktu použita preparativni TLC. ESI/MS data a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 14.

Tabulka 14

	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e Výtěžek Výtěžek
(mg)	%
Příklad 795	2165	C18H21 F3 N6 02	411	2,0	27
Příklad 796	2166	C18H20 F3 NS 02 S	428	9,9	66
Příklad 797	2167	C24 H25 F3 N6 02	487	15,1	73
Příklad 798	2169	C29 H29 F3 N4 02	463	1,2	24
Příklad 799 v	2170	C26H25C1F3 N5 02	520	6,0	40
Příklad 800	2171	C19H23 F3 N6 02	425	16,8	B8
Příklad 801	2174	C23 H24 Br F3 N4 02 S2	591	5,3	53
Příklad 802	2178	C25 H28 F3 N5 04	518	5,4	62
Příklad 803	2179	C25 H28 F3 N5 03	502	6,3	60

Příklad 804: Příprava (R)-l-(2-amino-4,5-methyIendioxybenzyl)-3-[{N-(2-amino-5trifluoro-methylbenzoyl)glycyl}aminojpyrolidinu (Sloučenina č. 2127).

Směs y (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)gIycyl}amino]-l-(4,5-methylendioxy-2-nitrobenzyl)pyrolidinu (30,5 mg), 10% Pd-aktivovaného uhlíku (6 mg) a methanolu (3 ml) se nechala míchat pod vodíkovou atmosférou při pokojové teplotě po dobu 10 h. Pd katalyzátor se odstranil filtrací přes Celíte a filtrát se zakoncentroval. Extrakce na pevné fázi (Bond Elute SI, 20% methanol/AcOEt) poskytla (R)-l-(2-amino-4,5-methylenedioxybenzyl)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl)amino)pyrolidin (Sloučenina č. 2127) (21,9 mg, 76%); Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (95%); ESI/MS m/e 480 (M⁺ +H, C₂₂H₂4 F₃ N₅ O ₄).

» · · ¹ » · · « ·· ··

271 • · »99 9 • ··♦

Příklady 805 až 806:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 804 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí Bylo-li třeba, byla pro získání žádaného produktu použita preparativní TLC. ESI/MS data a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 15.

Tabulka 15

Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 305 2128	C22 H26 F3 N5 03	966,0	8,6	30
Příklad 806 2129	C22 H26 F3 N5 02	450,1	13,1	37

Příklad 807: Příprava (R)-l-(3-amino-4-chIorbenzyI)-3-[{N-(2-amino-5-triťluor-methylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidinu (Sloučenina č. 2132).

Směs (R)-3-[N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-chlor-3-nitrobenzyl)pyrolidinu (32.6 mg), 10% Pd-aktivovaného uhlíku (8 mg) a ethylacetátu (2.7 ml) se nechala míchat pod vodíkovou atmosférou při pokojové teplotě po dobu 15 h. Pd katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se zakoncentroval. Extrakce na pevné fázi (Bond Elute SI, 20% methanol/AcOEt) poskytla (R)-l-(3amino-4chlorbenzyl)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyI}amino]pyrolidin (Sloučenina č.2132) (10,5 mg, 34%): Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (84%); ESI/MS m/e 470 (M⁺+H,C₂₁H₂₃F3N₅O₂).

Příklad 808: Příprava (R)-l-(2-amino-4,5-methyIendioxybenzyl)-3-[(N-{2-(terc-butoxykarbonyIamino)-5-trifluormethylbenzoyI)glycyl}amino]pyrolídinu.

Ke směsi (R)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidinu y

(0,150 mmol), 4,5-methylenedioxy-2-nitrobenzaldehydu (0.45 mmol), methanolu (4,5 ml) a kyseliny octové (0,048 ml) se přidal NaBH₃CN (0.75 mmol) v methanolu (1,50 ml). Reakční směs se nechala míchat při 50 °C přes noc. Po ochlazení na pokojovou teptotu se směs nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval CH₃ OH.. Produkt se eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃ OH a zakoncentrováním

9 ·

9 « • · 9

9 ·

272 «» ··· • 4 ·»4· • * 4 4 · • · · «

9 99 vznikl (R)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4,5-methylendioxy-2-nitrobenzyl)pyrolidin.

Šměs z výše uvedeným způsobem vzniklým (R)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl} amino]-1 -(4,5-methylenedioxy-2-nitrobenzyl)pyrolidinem, 10% Pdaktivovaného uhlíku (22 mg) a methanolu (3,0 ml) se nechala míchat pod vodíkovou atmosférou při pokojové teplotě přes noc. Pd katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zakoncentroval. Získal se požadovaný produkt (R)-l-(2-amino-4,5-methylendioxybenzyl)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamin)v

5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidin (87,1 mg, kvant.): Žádný vedlejší produkt nebyl patrný v TLC.

Sloučeniny (R)-1 -(3-amino-4-methoxybenzyl)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-S-trifluoro -methylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidin a (R)-l-(3-amino-4-methylbenzyl)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidin byly nasyntetizovány pomocí metod popsaných v Příkladu 808 za použití uvedených reaktantů v daném pořadí.

(R)-l-(3-amino-4-methoxybenzyl)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)-glycyl}amino]pyrolidin: 101 mg, kvant.quant.; Žádný vedlejší produkt nebyl patrný v TLC.

(R)-1 -(3 -amino-4-methylbenzyl)-3 -[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)trifluormethylbenzoyl)-glycyl}amino]pyrolidin: 97.2 mg, kvant.; Žádný vedlejší produkt nebyl patrný v TLC.

Příklad 809: Příprava (R)-l-(3-amino-4-chIorbenzyl)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidinu.

Ke _< směsi (R)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5trifluormethylbenzoyl)-glycyl}-aminojpyrolidinu (0,150 mmol), 4-chlor-3-nitrobenzaldehydu (0.45 mnmol), methanolu (4,5 ml) a kyseliny octové (0,098 ml) se přidal NaBH₃CN (0.75 mmol) v methanolu (1,50 ml). Reakční směs se míchala při 50°C přes noc. Po ochlazení na pokojovou teptotu se směs nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval CH₃ OH.. Produkt se eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃ OH a zakoncentrováním vznikl (R.)-3-[{N-(2—(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-chlor-nitrobenzyl)pyrolidin.

Směs (R)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-chlor-3-nitrobenzyl)pyrolidinu, který byl připraven metodou popsanou výše, 10% Pd-aktivovaného uhlíku (22 mg), ethylacetátu (2.7 ml) a methanolu (0.3 ml) se míchala pod vodíkovou atmosférou při pokojové teplotě po dobu 15 h. Pd katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zakoncentroval. Tím se získal ·· 9« • · 9 ·

275 »♦ φφ Φ··Φ •φ 999· ··· φ » >

«9 *

9 »

9 9 • · · • · #

Φ požadovaný produkt (R)-1 -(3-amino-4-chlorbenzyl)-3-({N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidin (89.7 mg, kvant.): Žádný vedlejší produkt nebyl v TLC patrný.

Příklad 810: Příprava (R)-l-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-3-({N-(2-amino-5-trifluor-methyíbenzoyl)glycyl}aminojpyrolidínu ( Sloučenina č. 2187).

Roztok (R)-1 -(3 -amino-4-hydroxybenzyl)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluor-methylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidinu (20 mg), připraveného metodou popsanou v Přikladu 808 v 4 N HCl v dioxanu (2,0 ml) se míchal při pokojové teplotě přes noc. Poté se roztok zakoncentroval, reziduum bylo rozpuštěno v methanolu a směs se nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval CH₃ OH.. Produkt se eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃ OH a po zakoncentrování a preparativní TLC (Si0₂, AcOEt/MeOH = 4:1) se směs nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval CH₃ OH.. Produkt se eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃ OH a zakoncentrováním vznikl (R)l-(3-amino-4-hydroxybenzyl) 3-[{N- (2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidin (Sloučenina č. 2187) (9.6 mg, 59%): Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (86%); ESI/MS m/e 452.3 (M+ +H, C₂iH₂₄F₃N₅ O₃).

Příklad 811: Příprava (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifIuormethylbenzoyl)gIycyl}amino]-l-{4-chlor-3-(dimethylanuno)benzyl}pyrolidinu (Sloučenina č. 2133).

Ke směsí (R)-1 -(3 -amino-4-chlorbenzyl)-3 -[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluor-methylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidinu (44,9 mg) , methanolu ( 0,95 ml) , kyseliny octové ( 0,05 ml) a 37% vodného roztoku HCHO (0,15 ml) se přidal NaBH₃CN (38 mg). Reakční směs se nechala míchat přes noc při 50 °C. Poté se ochladila na pokojovou teplotu a odpařila se. Odparek se rozpustil ve 2 N vodném roztoku NaOH a ethylacetátu, organická vrstva se oddělila a vodná fáze se extrahovala ethylacetátem. Spojené vrstvy organické fáze se vysušily a výsledný produkt byl nanesen na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval CH₃ OH. Produkt se eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃ OH a zakoncentrováním. Reziduum se rozpustilo ve směsi 50% konc. HCl/dioxan a reakční směs se nechala míchat při pokojové teplotě lh. V reakční směsi se upravilo pH na hodnotu pHIO pomocí vodného roztoku 5N NaOH a následovala extrakce ethylacetátem (dvakrát). Spojené extrakty se vysušily nad bezvodým síranem sodným, odfiltrovaly a odpařily. Po preparativní TLC (SiO_2> 20% MeOH/AcOEt vznikl (R)-l-(3-amino-4-hydroxybenzyl)3-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]•to to···

• to ··

O ·· ···« • · · • · ·

274 :. : · • to ·· toto to· toto

-pyrolidin (Sloučenina č. 2133) (10,9 mg, 28%); Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (95%); ESI/MS m/e 498,3 (M⁺ +H, C₂₃H₂₅ Cl F₃ N₅ O ₂).

Příklady 812 až 814:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 811 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí.ESI/MS data a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 16.

Tabulka 16

Sloučenina	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek	Výtěžek
č.			(mg)	%
Příklad 812 2134	C24H28F3N5O4	508,4	19,0	50
Příklad 813 2135	C24H30F3N5O3	494,4	21,8	50
Pnklad 814 2136	C24H30F3N5O2	478,4	29,2	69

Příklad 815: Příprava (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(3-methylamino-4-hydroxybenzyl)pyrolidinu (Sloučenina č.2158).

Ke < směsi (R)-l-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidinu (27,3 mg), 37% roztoku HCHO (0,10 ml), kyseliny octové (0,10 ml) a methanolu (1,3 ml)se přidal NaBH₃CN (9,2 mg) v methanolu (0,2 ml). Reakční směs se nechala míchat přes noc při 60 °C. Poté byla ochlazena na pokojovou teplotu a produkt byl nanesen na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval CH₃ OH (5 ml x 2). Produkt se eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃ OH (8 ml). Zakoncentrováním a preparativní TLC (SiO₂) se získal (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(3-methylamino-4-hydroxybenzyl)pyrolidinu (Sloučenina č.2158); (4,3 mg, 19%) : Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (71%); ESI/MS m/e 480.3 (M+ +H, C₂₂H₂6F₃N5 O₃).

• · · · • · · ·

Příklad 816: Příprava (R)-l-3-[(3-acethyIamino-4-metoxybenzyl)-3-{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidinii (Sloučenina č.2152).

Ke směsi (R)-l-(3-amino-4-metoxybenzyl)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluopnethylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidinu (50,5 mg) v pyridinu (1 ml) se přidal acetanhydrid (1 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a poté se přidal methanol. Po odpaření reakční směsi se přidal roztok IN NaOH. Směs se extrahovala ethylacetátem a organická vrstva se zakoncentrovala. Pomocí preparativní TLC se obdržel produkt (R)-l-(3-acethylamino-4-metoxybenzyl)-3-[{N-(2-(tercbutoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidin.

Vzniklý (R)-l-(3-acethylamino-4-metoxybenzyl)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidin se rozpustil v 50% 6N kyselině chlorovodíkové v dioxanu a roztok se míchal při pokojové teplotě 2h. V reakční směsi se upravilo pH na hodnotu pHIO pomocí vodného roztoku 5N NaOH a následovala extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se odpařila a pomocí preparativní TLC (SiO_2; MeOH/AcOEt = 4:1) vznikl (R)-l-3-[3-acethylamino-4-metoxybenzyl)-3-{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidin (Sloučenina č.2152) (3,7 mg, 8%): Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 508,3 (MC +H, C₂₄H₂₈ F3 N5 O 4).

Příklady 817 až 819:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 816 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. ESI/MS data a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 17.

Tabulka 17

Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 817	2150	C23H25C1F3N503	512.3	3.8	9
Příklad 818	2151	C24H26F3N505	522.2	3,1	8
Příklad 819	2153	C24H28F3N503	992.3	9.3	10

Příklad 820: Příprava (R)-3-[{N-(2-amino-5-triťluormethylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(benz[d]oxazol-5-yI)pyroIidinu (Sloučenina č. 2189).

K roztoku (R)-l-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethyl-benzoyl)glycyl]amino]pyrrolidinu (20 mg), připraveného podle metody popsané v Příkladu 808 v THF (2 ml) se přidal triethylorthoformat (0,020 ml, 3.3 eq) a pyridinium p-toluensulfát (1 .2 mg, 0,9 eq). Reakční směs se míchala přes noc pod refluxem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs zakoncentrovala. Vzniklý produkt se rozpustil v AcOEt, nanesl se na sloupec o BondElut Si. K eluci se použila směs ethylacetát/methanol = 4:1 a poté se produkt zakoncentroval.

Vzniklý materiál se rozpustil v AcOEt (l,5ml) a byla přidána 4N HCI vdioxanu (0,5 ml). Roztok se nechal míchat při pokojové teplotě přes noc, v reakční směsi se upravilo pH na hodnotu pHIO pomocí vodného roztoku 5N NaOH a následovala extrakce ethylacetátem. Extrakt se po zakoncentrování čistil pomocí PTLC (SiO₂, MeOH/AcOEt = 1:4) vznikl (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormethyl-benzoyl)glycyl}amino]-l-(benz[d]oxazol-5-yl)pyrrolidin (Sloučenina č. 2189). (0,5 mg,3%): Čistota produktu se určila pomocí RPLC/MS (97%); ESI/MS m/e 462,3 (M⁺ +H, C₂₂H₂₂ F₃ N₅ O ₃).

Referenční příklad 6: Příprava 4-[{N-(l-(9-fuluorenylmethoxykarbonyI)pyrolidin-3-yl)-karbamoylmethyl}amínomethyI]-3-methoxyfenyloxymethylpolystyrenu.

Y

K roztoku (R)-l-(9-fuluorenylmethoxykarbonyl)-3-glycylaminopyrolidinhydrochloridu (4,38 g, 10 mmol) v DM F (65 ml) se přidala kyselina octová (0,3 ml), triacetoxyborohydrid sodný (1,92 g) a 4-formyl-3-(methoxyfenyloxymethyl)-polystyren (1 mmol/g, 200 g) . Směs se nechala po 2 h třepat a přefiltrovala se. Pryskyřice se promyla MeOH, DMF, CH₂C1₂ a methanolem a vysušením se získal požadovaný materiál (2,73 g).

Příklady 822 až 912: Obecný postup syntézy 3-aminopyrolidinů na pevné fázi

Ke směsi odpovídajících kyselin (l,6mmol), HBTU (1,6 mmol) a DMF (6 ml) se přidal diisoprqpylethylamin (3,6 mmol) a směs se nechala 2 min třepat. Poté se přidal 4-[{N-(l-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)pyrolidin-3-yl)karbamoylmethyl}aminomethyl]-3-methoxyfenyl-oxymethylpolystyren (400mg, 0,4 mmol) k vysušení reakční směsi a opět se směs nechala třepat lh. Poté se směs přefiltrovala. Pryskyřice se promyla DM F a CH₂C1₂ a vysušila. Směs vzniklé pryskyřice, piperidinu (3,2 ml) a DMF (12,8 ml) se nechala po dobu 10 min třepat a přefiltrovala se. Pryskyřice se promyla DMF a CH₂C1₂ a usušila se.

• · · · • ·

K vysušené pryskyřici (0,05 mmol) se přidala směs NaBH(OAc)₃ (0.25 mmol) , AcOH (0,025 ml) a DMF (1 ml). Přidal se odpovídající aldehyd (2,5 mmol ) a směs se nechala míchat po dobu 2 h, přefiltrovala se a promyla CH₃OH, 10% diisopropylethylenaminem v DMF, CH2CI2 a opět methanolem. Směs pryskyřice, vody (0,050 ml) a trifluoroctové kyseliny (0,95 ml) se nechala třepat po dobu lha přefiltrovala. Pryskyřice se promyla CH2CI2 a CH3 OH. Filtrát a kapalina z promývání se spojily a zakoncentrovaly. Tento surový materiál se nanesl na sloupec Varian SCX a ten se promýval CH₃ OH (15 ml). Produkt se eluoval pomocí 2N NH₃ v CH₃OH (5 ml) a zakoncentroval se. Bylo-li to nutné k získání produktu, použila se TLC či HPLC. Data ESI/MS a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 18.

Tabulka 18

-f	Sloučenina v c.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 822	1805	C21 H21 BrF3 N302 S	516	13,3	76
Příklad 823	1806	C22 H24 F3 N3 03 S	468	12,8	81
Příklad 824	1807	C22H24F3 N3 04 S	984	13,7	83
Příklad 825	1808	C22H24F3 N3 04 S	484	14,9	91
Příklad 826	1809	C21H22F3 N3O3S	454	12,9	84
Příklad 827	1810	C22H22F3 N3 04 S	482	12,9	79
Příklad 828	1811	C24H26F3 N3 02 S	478	12,5	79
Příklad 829	1812	C22H24F3 N3 02 S2	984	5,3	32
Příklad J8 30	1813	C23H26F3 N3 02 S	466	12. 8	81
Příklad 831	1814	C23H24F3 N3 03 S	480	9,7	59
Příklad 832	1815	C23H26F3 N3 02 S	466	12,7	80
Příklad 833	1816	C24H28F3 N3 02 S	480	14,4	88
Příklad 834	1817	C25H30F3 N3 02 S	499	19,1	84
Příklad 835	1818	C21 H22 Br F2 N3 03	482	13,9	82
Příklad 836	1819	C22 H25 F2 N3 04	439	11,7	79
Příklad 837	1820	C22H25 F2 N3 05	450	11,8	77
Příklad 838	1821	C22H25 F2 N3O5	950	13,3	87
Příklad 839	1822	C21 H23 F2 N3 04	420	11,9	83
y Příklad 840	1823	C22H23 F2 N3 05	448	11,9	78

·· ·<··

9 99 9 9

Příklad 841	1824	C24H27 F2 N3 03	444	9,1	60
Příklad 842	1825	C22H25 F2 N3 03 S	450	11,3	74
Příklad 843	1826	C23 H27 F2 N3 03	432	10,8	74
Příklad 844	1827	C23 H25 F2 N3 04	446	12,7	89
Příklad 845	1828	C23 H27 F2 N3 03	432	17,7	80
Příklad 846	1829	C24H29 F2 N3 03	446	14,3	94
Příklad 897	1830	C24H29 F2 N3 03	446	10,0	66
Příklad 898	1831	C22H28 Br N3 03	462	4,8	31
Příklad 849	18321	C23H31 N3 04	414	30,9	74
Příklad 850	1833	C23H31 N3 05	930	12,1	83
Příklad 851	1834	C23H31 N3 05	430	12,0	82
Příklad 852	1835	C22H29 N3 04	400	7. 9	58
Příklad 853	1836	C23 H29 N3 05	428	11,1	76
Příklad 854	1837	C25H33 N3 03	429	13,3	92
Příklad J85 5	1838	C23H31 N3 03 S	430	8,7	60
Příklad 856	1839	C24H33 N3 03	412	11,3	81
Příklad 857	1840	C24H31 N3 04	426	12,9	69
Příklad 858	1841	C24H33 N3 03	413	12,8	91
Příklad 859	1842	C25H35 N3 03	426	8,7	60
Příklad 860	1843	C25H35 N3 03	426	12,2	89
Příklad 861	1844	C26H37 N3 03	490	11,3	76
Příklad 862	1895	C31H37 Br N4 02	577	6,4	30
Příklad 863	1846	C23 H28 F3 N3 02 S	480	12,8	81
Příklad 864	1847	C25H31 F2 N3 03	460	12,2	78
Příklad ^65	1848	C27H29 N3 04	460	6,1	39
Příklad 866	1849	C29H31 N3 02	454	15,1	98
Příklad 867	1850	C28H31 N3 02	442	12,7	65
Příklad 868	1851	C28H31 IJ3 02	992	14,3	95
Příklad 869	1852	C28H29 N3 03	456	3,4	22
Příklad 870	1853	C27H29 N3 06 S	524	15. 4	8 7
Příklad 871	1854	C29H31 N3 09 S	518	15,8	90
Příklad 872	1855	C26H31 N3 04 S	506	17,0	9°

• φ

y	• · · · · · • · Φ • · · 279..··..·	• Φ · · · · Φ · · • · « • · · · • · · 99 9	• Φ φ Φ • · · · • · · · • · · · · • · · · • · · ·
Příklad 873	1856	C28H31 Id3 04 S	506	3,0	17
Příklad 874	1857	C28H29 N3 05 S	520	10,0	57
Příklad 875	1858	C20H22 Br2N4 02	511	9,3*	37
Příklad 876	1859	C21H25 Br N9 03	461	6,7*	29
Příklad 877	1860	C21H25BrN4 04	477	9,5*	90
Příklad 878	1861	C21H25BrN4 04	977	10,0*	42
Příklad 879	1862	C20H23 BrN4 03	447	7,8*	34
Příklad 880	1863	C21H23BrN4 04	975	3,4*	14
Příklad ,881	1869	C21H25BrN4 02 S	477	3,9*	16
Příklad 882	1865	C22H25 BrN4 03	473	6,4*	27

Příklad 883	1866	C23 H29 Br N4 02	472	7,0*	25
Příklad 884	1867	C23H29 BrN4 02	473	7,6*	32
Příklad 885	1868	C24H31 BrN402	487	9,1*	37
Příklad 886	1869	C20 H22 Br IN4 02	557	8,9*	33
Příklad 887	1870	C21H25 IN4 03	509	9,2*	37
Příklad 888	1871	C21 H25 I N4 04	525	6,3*	25
Příklad 889	1872	C21H25IN4 09	525	5,9*	23
Příklad 890 y	1873	C20H23 IN4 03	495	7,7*	31
Příklad 891	1879	C21H23 IN4 09	523	8,2*	32
Příklad 892	1875	C23 H27 IN4 02	519	6,7*	26
Příklad 893	1876	C21H25 IN4 02	525	4,3*	17
Příklad 894	1877	C22H27IN4 02	507	7,9*	32
Příklad 895	1878	C22H25 IN4 03	521	8,4*	33
Příklad 896	1879	C23 H29 I N4 02	521	8,2*	32
Příklad 897	1880	C23H29IN4 02	521	8,1*	32
Příklad 898	1881	C24H31 IN4 02	535	8,6*	33
Příklad 899	1882	C20H22 BrN5 04	476	5,3*	22
Příklad 900	1883	C21 H25 N5 05	428	5,7*	26
Příklad 901	1884	C21 H25 N5 06	994	8,2*	36
Příklad 902	1885	C21 H25 N5 06	444	5,0*	22

Příklad 903	1886	C20H23 N5 05	414	8,7*	40
Příklad 904	1887	C21 H23 N5 06	442	7,8*	39
Příklad ^905	1888	C23 H27 N5 04	438	5,6*	25
Příklad 906	1889	C21H25 NS 04 S	444	13,2*	58
Příklad 907	1890	C22H27 N5 04	926	11,3*	51
Příklad 908	1891	C22H25 N5 OS	440	7,4*	33
Příklad 909	1892	C22 H27 N5 04	426	5,5*	25
Příklad 910	1893	C23 H29 N5 04	440	5,7*	25
Příklad 911	1894	C23 H29 NS 04	440	9,4*	41
Příklad 912	1895	C24H31 N5 04	455	8,5*	37

* výtěžek TFA soli

Referenční příklad 7: Příprava 2-karbamoyl -l-4-(chlorbenzyl)pyrolidinu.

K roztoku 1-prolinamidhydrochloridu (2,5 g, 21,8 mmol) v CH₃CN (35 ml) se přidal Et₃N (7,45 ml) a

-chlorbenzylchlorid (3,88 g, 24,1 mmol). Reakční směs se míchala při 70 °C po dobu 4h a potom při 25 °C po dobu 16 h. Vzniklá reakční směs se naředila CH2CI2 (20 ml) a promyla vodou (3 x 30 ml). Organická fáze se vysušila (MgSO₄) a zakoncentrovala se. Pomocí chromatografie (Si02, 1% CH₃OH-CH₂C1₂) se získal 2-karbamoyl-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin (5,21 g, 81%).

Referenční příklad 8: Příprava 2-(aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)pyroIidinu.

2-karbamoyl-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin se rozpustil v 1M BH3-THF (9,4 ml) a zahřál se na 70 °C. Po 16 h a následně po 25 h se přidal další 0,5 ekvivalent 1M BH3-THF. Po 40 h se přidal 1 N vodný roztok HCI (14 ml) a reakční směs se zahřívala pod refluxem 3 h, poté se přidal 3 N vodný roztok HCI (6 ml) a reakční směs se zahřívala po dobu dalších 3 h. Po ochlazení reakční směsi na 25°C a úpravě pH na zásadité pomocí vodného roztoku 4 N NaOH následovala extrakce CH₂C1₂ (4x15 ml). Chromatografií (Si0₂, 8:1:1 PrOH-H₂O-NH₄0H) se získal 2-(aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin (1,21 g, 86%).

φ· φφφφ φ φ φφφφ

Opticky aktivní (S)-2-(aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin a (R)-2-(aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)pyrolidin lze taktéž připravit pomocí metody uvedené výše za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí.

(S)-2-(aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin:’Η NMR (CDCI3, 400 25 MHz) 5 1,40-1,80 (m, 5 H), 1,80-1,95 (m, 1 H), 2,12-2,21 (m, 1 H), 2,48-2,65 (m, 1 H), 2,66-2,78 (m, 2 H), 2,852,95 (m, 1 H), 3,26 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 7,20-7,40 (m, 4 H). (R)-2(aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin vykazoval stejné 'H NMR s S-isomerem.

Příklad 913: Příprava 2-{(N-benzoylleucyI)aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl}pyrolidinu (Sloučenina č. 344).

K roztoku 2-(aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidinu (22,5 mg, 0,10 mmol) a 1-benzoylleucinu (0,12 mmol) v CHCI3 (1 ml) se přidal EDCI (23 mg), HOBt (16,2 mg) a Et₃N (15,2 μΐ) a směs se míchala při 25 °C po dobu 16 h. Reakční směs se naředila CH2CI2 (0,5 ml) a promyla se 2 N vodným roztokem NaOH (2 x 0,75 ml), vysušila pomocí filtrace přes PTFE membránu a zakoncentrováním se získal 2-((N-benzoylleucyl)aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin y

(Sloučenina č. 344) (74 mg, kvant). Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (85%) ; ESI/MS m/e 442 (M⁺+H, C₂₅H32ClN30₂).

Příklady 914 až 935:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 913 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Bylo-li to k získání požadovaných produktů ve formě TFA solí nutné, použila se choromatografie (HPLC-Cis, CH3 CN/H₂O/TFA. ESI/MS data a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 19 a sloučeniny č. 339 a 340 vykazují následná ^lH NMR spektra.

Tabulka 19

Sloučenina č.	Molekulární vzorec ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 914 330	C21 H24 Cl N3 02 386	75*	kvant

• tt tttttttt tttt «···

	• · • · 282 : tttt	• · tt · • • • tt • · tt ·	tttt ···· ·· tttt • a · ···· tttt · · · · · • ·· ·· ·· · • tttt ···· ·· « ·· ··
Příklad, 915	331	C22 H26 Cl N3 02	400	44*	70
Příklad 916	332	C24 H30C1 N3 05	476	57	kvant
Příklad 917	333	C20 H23 Cl N4 02	387	40	kvant
Příklad 918	334	C22 H26 Cl N3 02	900	68	kvant
Příklad 919	335	C21 H23 Cl N4 04	431	73	kvant
Příklad 920	336	C22 H23 Cl F3 N3 02	459	75	kvant
Příklad 921	337	C22 H26 Cl N3 02	400	68	kvant
Příklad 922	338	C22 H26 Cl N3 02 I	900	70	kvant
Příklad 923	341	C22 H26 Cl N3 02	400	80*	kvant
Příklad 924 y	342	C22 H26 Cl N3 02	400	68	kvant
Příklad 925	343	C24H30C1 N3 02	428	63	kvant
Příklad 926	345	C23 H27 Cl N2 02	399	68*	kvant
Příklad 927	346	C23 H26 Cl F N2 03	433	51	kvant
Příklad 928	347	C24 H29 Cl N2 02	413	47	kvant
Příklad 929	348	C23 H27 Cl N2 02	399	26	kvant
Příklad 930	399	C21 H25 Cl N2 03 S	421	42	kvant
Příklad 931	350	C26H33C1N2 03	457	12,4	54
Příklad 932	351	C22 H26 Cl N3 03	416	34	81
Příklad 933	352	C22H25C12N3 03	450	51	kvant

* Výtěžek TFA soli

Příklad 934: Sloučenina č. 339: 82%; *H NMR (CDC1₃) δ 1,52-1,75 (m, 4 H), 1,84-1,95 (m, 1 H), 2,10-2,2U (m, 1 H), 2,67-2,78 (m, 1 H), 2,80-2,90 (m, 1 H), 3,10-3,20 (m, 1 H), 3,25 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,50-3,60 (m, 1 H), 3,89 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 4,28-9,20 (m, 2 H), 7,00-7,05 (m, 1 H), 7,12-7,29 (m, 9 H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,10-8,27 (m,

2H).

Příklad 935: Sloučenina č. 340 : 68 %; *H NMR (CDClj) δ 1,55-1,73 (m, 4 H) , 1,86-1,97 (m, 1 H), 2,12-2,21 (m, 1 H), 2,67-2,76 (m, 1 H), 2,86-2,93 (m, 1 H), 3,14-3,21 (m, 1 H), 3,27 (d, J = 13,1 Hz, y

H), 3,52-3,59 (m, 1 H), 3,89 (d, J - 13,1 Hz, 1 H), 4,09-4,21 (m, 2 H), 7,00-7,07 (m, 1 H), 7,12-7,30 (m, 4 H), 7,50 (t, J = 7.B Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,10-8,25 (m, ·· ·*·*>

>· Κ·Μ»

283’ • · 4 ·« 99 • · • 9 • · ·

9 9

99

9 9 9

9 9 β * · · · 4 • 9 9 9

9 9 9

Η).

Referenční příklad 9: Příprava 3-(aminomethyI)-l-(4-chIorbenzyl)pyrolidinu.

Ke směsi 4 -karboxy-l-(4-chlorobenzyl)pyrolidin-2-onu (5,05 g, 20 mmol), EDCI (2,85 g, 22 mmol), HOBt (2,97 g, 22 mmol) a dichloromethanu (100 ml) se přidal 0,5 M amoniak v dioxanu (60 ml, 30 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové tepolotě po dobu 15 h a poté se promyla 2N HCI (3 x) a vodým roztokem 2 N NaOH (100 ml x 4 ). Organická vrstva se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala se a zakoncentrováním se získal 3-karbamoyl-l-(4chlorbenzyl)pyrolidin-2-on (1,49 g) jako bezbarvá pevná látka.

K roztoku 3-karbamoyl-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin-2-onu (1.45 g) v THF (15 ml) se přidal 1,0 N BH₃ v THF (25 ml). Reakční směs se míchala při 65 °C po dobu 15 h. Po ochlazení na pokojovou teplotu se odstranila kapalina pomocí odsátí za sníženého tlaku. Přidala se voda (30 ml) a koncentrovaná HCI (10 ml) a směs se míchala při 100 °C po dobu 2 h a poté při pokojové teplotě 1 h. Přidal sč vodný roztok 2 N NaOH (100 ml) a směs se extrahovala AcOEt (50 ml x 3) . Spojené organické vrstvy se vysušily nad K₂C0₃, přefiltrovaly se a zakoncentrovaly. Reakční směs se nanesla na chromatografický sloupec (Si02, 15% CH₃OH-5%, Et₃N v CH₂C1₂) a získal se požadovaný produkt

3-(aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin (860 mg, 19%) jako bezbarvý olej.

Referenční příklad 10: Příprava l-(4-chlorbenzyl)-3-{(glycylamino)methyl}pyrolidinu.

Směs 3-(aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidinu (860 mg, 3,8 mmol), Et₃N (5,7 mmol), N-terc-butoxykarbonylglycinu (704 mg), EDCI (594 mg), HOBt (673 mg) a dichloromethanu (20 ml) se míchala při pokojové teplotě po dobu 15h. Poté se přidal dichlormethan (50 ml) a roztok se promyl roztokem 2 N NaOH (50 ml x 2), vysušil nad bezvodým síranem sodným, přefiltroval se a zakoncentrováním se obdržel žádaný produkt 3-(N-(terc—butoxykarbonyl)glycyl)aminomethyl]-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin (1,31 g, 90%). K roztoku 3-[{N-(terc-butoxykarbonyl)glycyl}aminomethyl]-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidinu (809 mg, 2,11 mmol) v methanolu (10 ml) se přidala 4 N HCI v dioxanu (5 ml). Roztok se míchal při pokojové teplotě po dobu 3,5 h. Po zakoncentrování reakční směsi se přidal roztok 1 N NaOH (20 ml). Směs se extrahovala dichloromethanem (20 ml x 3) a spojené extrakty se vysušily nad síranem sodným a zakoncentrováním vzorku se dostal žádaný produkt l-(4-chlorbenzyl)-3-{(glycylamino)methyl}pyrolidin (599 mg, 100%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 282.2 (M⁺+H, Ci₄H₂₀ClN₃O).

284 »« ···· « φ φ φ » • · φ φ φ φφ ·· φ φ • φ • φ φ φ φφ • φ* '«· φ φ φ ♦ • φ · φ • φ · · φ φ φ · · • φ φφ

Příklad 936: Příprava 3-[(N-(3-trifluormethylbenzoyl)glycyl)aminomethyl]-l-(4-chlorbenzyI)-pyrolidinu (Sloučenina č. 1463).

Roztok 3-(trifluormethyl)benzoylchloridu (0,058 mmol) v dichlormethanu (0,2 ml) se přidal ke směsi l-(4-chlorbenzyl)-3{(glycylamino)methyl)pyrolidinu (0,050 mmol) a piperidinmethylpolystyrenu (60 mg) v chloroformu (0.2 ml) a dichloromethanu (1 ml). Po míchání směsi při pokojové teplotě (2,5 h) se přidal methanol (0.30 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě lh. Výsledný produkt byl nanesen na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval CH₃ OH (15 ml). Produkt se eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃OH (5 ml) a zakoncentrováním se získal (3-[{N(3-trifluormethyl-benzoyl)glycyl)aminomethyl]-l-(4-chlorobenzyl)pyrrolidin (Sloučenina č. 1463) (22.4 mg, 99%) : Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (97%) ; ESI/MS m/e 454.2 (M⁺+H, C₂₂H₂₃C1F₃N₃O₂).

Příklady 937 až 944:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 936 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 20.

Tabulka 20

	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 937	1464	C22 H23 Cl F3 N3 03	970,0	21,0	89
Příklad 938	1465	C23 H22 Cl F6 N3 02	522,0	24,5	94
Příklad 939	1466	C21 H23 BrCl N3 02	466,0	20,8	90
Příklad 940	1467	C21 H23 C12N3 02	420,0	19,6	93
Příklad 941	1468	C21 H23 Cl N9 04	431,2	19,5	91
Příklad 942	1969	C22 H22 Cl F4 PI3 02	472:0	21,8	92
Příklad ,943	1470	C21 H22 03 N3 02	956,0	22,1	97
Příklad 944	1971	C21 H22C1 F2N3 02	922,0	20,9	99

Příklad 945: Příprava 3-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidinu (Sloučenina č. 1506).

y

Roztok l-(4-chlorbenzyl)-3-{(glycylamino)methyl}pyrolidinu (0,050 mmol) v CHC1₃ (1,35 ml) a terc-butanolu (0,05 ml) se smíchal s 2-amino-4,5-difluorobenzoovou kyselinou (0,060 mmol), diisopropylkarbodiimidem (0,060 mmol) a HOBt (0,060 mmol). Reakční směs se nechala míchat při pokojové teplotě po dobu 19 hodin. Výsledný produkt se nanesl na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval CH₃ OH /CH₃C1 (1.1) (10 ml). Produkt se eluoval použitím 2 N NH₃ v CH₃OH (5 ml) a zakoncentrováním se získal 3-[{N-(2-amino-4,5—difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin (Sloučenina č. 1506) (22,0 mg, kvant.): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (92%) ; ESI/MS m/e 437,0 (M⁺+H, C₂iH2₃C1F₂N₄0₂).

Příklady 946 až 952:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly podle metod popsaných v Příkladu 945 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 21.

Tabulka 21

	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 946 y	1506	C21 24BrClN4 02	481	20,6	86
Příklad 947	1507	C21 H24FC1 N4 02	419	21,7	kvant
Příklad 998	1509	C27 H28 Cl N3 02	462	26,5	kvant
Pnklad 949	1510	C21 H24 Cl IN4 02	527	22,0	84
Příklad 950	1511	C19H21BrClN3 02 S	472	23,7	kvant
Pnklad 951	1512	C21 H24C12N4 02	435	22,3	kvant
Příklad 952	1513	C27 H2B Cl N3 04 S	526	24,6	94

286 ·· · · · ·

Referenční příklad 11: Příprava l-(4-chlorbenzyl)nipekotové kyseliny.

4-chlorbenzylchlorid (6,92 g, 39,9mmol) a Pr₂NEt (7,74 g, 40,0 mmol) se přidaly do ethylnipekotátu (6,29 g, 40,0 mmol) v CH 3CN (15 ml). Reakční směs se nechala míchat po dobu 1,5 hodiny při teplotě 70°C. Kapalina se odstranila pod sníženým tlakem. Ke zbytku se přidal nasycený vodný roztok NaHCO₃ ( 50 ml) a směs se extrahovala EtOAc (100 ml). Organická fáze se promyla nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ a koncentrovaným roztokem NaCl a vysušila se nad Na₂SO₄. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a získal se ethyl-l-(4-chlorbenzyl)nipekotát jako červenožlutý olej (11,025 g, 97% ) použitelný bez dalšího čistění. Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (97%); ESI/MS m/e 382.2 (M⁺+H, C₁₅H₂iClN0₂). Roztok LiOH (1.66 g) v H₂O (25 ml) se přidal k roztoku ethyl-1-(4—chlorbenzyl) nipekotátu v THF (60 ml) a CH₃OH (20 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 15 h. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a získala se amorfní pevná látka, která se čistila sloupcovou chromatografií (Si0₂, 50%;CH₃OH-CH₂C1₂) a výsledkem byl výtěžek l-(4-chlorbenzyl)nipekotové kyseliny (9.75 g, 98.2%.) získané jako světle žlutá amorfní pevná látka. Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (95%); ESI/MS m/e 254,0 (Μ'+H, Ci₃Hi₇C1N0₂).

Referenční příklad 12:Příprava l-(4-chIorbenzyI)-3-{(tercbutoxykarbonyl)amino}píperidinu.

Do roztoku l-(4-chlorbenzyl)nipekotové kyseliny (7,06 g, 27,8 mmol) ve BuOH (500 ml) se přidal Et₃N (3,38 g) a activované 3 A molekulové síto (30 g). Přidal se difenylfosforylazid (8,58 g) a reakční směs se zahřívala pod refluxem po dobu 18 h. Reakční směs se zchladila a rozpouštědlo se refluxovalo po dobu 18 h. Po zchlazení směsi se rozpouštědlo odstranilo pod vakuem a vzniklý zbytek se rozpustil v EtOAc (500 ml) a organická fáze se promyla saturovaným vodným roztokem NaHCO₃ (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), vysušila se (Na₂SO₄) a zakoncentrovala se ve vakuu. Chromatografií (Si0₂, 25% EtOAc-hexan) se získal l-(4-chlorbenzyl)-3-{(terc•f

-butoxykarbonyl)amino}piperidin (2,95 g, 32,6%) jako bílá krystalická pevná látka: *H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,4-1,75 (br, 4 H), 2,2-2,7 (br, 4 Η) , 3. 5 (br, 2 Η) , 3. 8 (br, 1 Η) , 7. 3 (br, 4 H); Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( >99%); ESI/MS m/e 269,0 (M⁺+H, Ci₇H₂6C1N₂0₂).

• · · ·

287 ·· ·· • · · • · · > · · ·

I · · · • · · ·

Referenční příklad 13: Příprava 3-amino-l-(4-chlorbenzyl)piperidinu.

K roztoku l-(4-chlorbenzyl)-3-{(terc-butoxykarbonyl)amino}piperidinu (2,55 g, 7.85 mmol) v CH₃OH (25 ml) se přidal 1 N HCl-Et₂O (50 ml) . Reakční směs se míchala při 25 °C po dobu 15h. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a vznikl 3-amino-l-(4chlorbenzyl)-piperidindihydrochlorid jako amorfní pevná látka (2,49 g, kvant). Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (>95%); ESI/MS m/e 225,0 (M⁺+H, Ci₂Hi₈C1N₂).

Příklad 953: Příprava l-(4-chlorbenzyl)-3-[{N-(3methy,benzoyl)gIycyl}amino]piperidinu (Sloučenina č. 355).

f

N-(3-methylbenzoyl)glycin (10.6 mg, 0,055 mmol), EDCI (10,5 mg) a 1-hydroxybenzotriazolhydrát (7,4 mg) se přidaly k roztoku l-(4-chlorbenzyl)-3-aminopiperidin-dihydrochloridu (14,9 mg,

0,050 mmol) a Et₃N (15.2 mg) v CHC1₃ (2,5 ml). Reakční směs se míchala při 25 °C po dobu 16 h, promyla se vodným roztokem 2 N NaOH (2 ml x 2) a nasyceným roztokem NaCl (1 ml). Po filtraci přes PTFE membránový filter, se oddělilo rozpouštědlo za sníženého tlaku a získal sel-(4-chlorbenzyl)-3-[{N-(3-methylbenzoyl)glycyl}amino]piperidin (sloučenina č. 355) jako světle žlutý olej (17,4 mg, 87%) : Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 97%); ESI/MS m/e 400,0 (M⁺+H, C₂₂H₂₆C1N₃O₂).

Příklady 954 až 982:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 953 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 22 a sloučenina č. 358 vykázala následující *H NMR spektra.

288 ·« ·· • · · · »· φφ ····

Tabulka 22

	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 954	355	C21H24 Cl N302	386	16,1	83
Příklad 955	356	C20 H23 Cl N402	387	19,4	100
Příklad 956	357	C22H26C1 N302	400	16,8	89
Příklad 957	359	C22H26C1 N3O2	400	8,9	17
Příklad 958	360	C22 H25 Cl N404	445	25,6	kvant
Příklad 959	361	C23H27C1 N202	399	15,5	29
Příklad 960	362	C24H29C1 N203	429	12,4	58
Příklad 961	363	C21 H25 Cl N202 S	405	22,2	kvant
Příklad 962	364	C24H29C1 N204	445	20,7	93
Příklad ^963	365	C24H29C1 N202	413	15,6	75
Příklad 964	366	C23H26C1 F N2 03	433	21,6	100
Příklad 965	367	C23 H27 Cl N202	399	11,9	60
Příklad 966	368	C22H25 Cl N202	385	16,0	83
Příklad 967	369	C22 H24C12N2 02	419	13,9	60
Příklad 968	370	C26H33 Cl N203	457	15,9	59
Příklad 969	371	C25H31C1 N2 03	943	19,6	84
Příklad 970	372	C21H25C1 N2 03 S	421	23,0	kvant
Příklad 971	373	C23 H28 Cl N3 02	419	19,1	92
Příklad 972	379	C29H30C1 N3 03	444	18,6	84
Příklad 973	375	C23H27C12N3 02	948	18,0	80
Příklad 974	376	C24H30C1 N3 03	444	19,6	88
Příklad 975	377	C25 H31 C12N3 02	476	20,7	87
Příklad 976	378	C27H33C1 FN3 02	486	23,9	98
Příklad 977	379	C25 H30 Cl N3 03	456	33,3	kvant
Příklad 978	380	C24H30C1 N3 02	428	9,8	46
Příklad 979	381	C21 H26 Cl N3 03 S	436	10,3	47
Příklad 980	382	C22H26C1 N3 03	416	29,4	kvant

· • 9 9 9

9 9

9

289

9·»9 •9 *·**

9 9 • 9 9 *

9· * • 9 ·9 9

9 9 9

9 9 *

Příklad 981 383 C22 H25 C12N3 03 450 27,5 kvant

Příklad 982: Sloučenina č. 358: 88%; ’H NMR (CDCfi) δ 1,53-1,75 (m,4H), 2,12-2,20 (m, 1 H), 2,372,50 (m, 2 H), 2,53-2,61 (m, 1 H), 3,38-3,50 (m, 2 H), 2,53-2,61 (m,lH), 3,38-3,50 (m, 2 H), 4,06q,20 (m, 3 H), 7,10-7,13 (m, 1 H), 7,18-7,30 (m,4H), 7,59 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,8Hz, 1H), 8,ll(s, 1H).

Referenční příklad 14: Příprava l-benzyl-4-[{N-(tercbutoxykarbonyl)gIycyI}amino]piperidínu.

K roztoku 4-amino-l-benzylpiperidinu (3,80 g, 20 mmol) vCH₂C1₂ (40 ml) se přidal N- (terc-butoxykarbonyl )glycin (3,48 g, 20 mmol), EDCI (9 . 02 g, 21 mmol) a HOBt (2,83 g, 21 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 12 h a poté se přidal vodný roztok 2 N NaOH (20 ml). Oddělila se organická vrstva a vodná fáze se extrahovala dichlormethanem (20 ml x 2). Spojené organické vrstvy se promyly vodou (20 ml) a nasyceným roztokem NaCl (20 ml), vysušily se nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovaly se a zakoncentrovaly se. Sloupcovou chromatografií (Si0₂, ethyl acetát/MeOH/Et₃N = 85/12/3) se získá l-benzyl-4-{N-(terc-butoxykarbonyl)-glycyl)aminopiperidin (6,59 g, 95%).

Referenční příklad 15: Příprava l-(4-chlorobenzyl)-4-(glycylamino)piperidinu.

K roztoku l-benzyl-4-{N-(terc-butoxykarbonyl)glycyl)aminopiperidinu (6,59 g) v methanolu (80 ml) se přidala 4 N HCl v dioxanu (19 ml). Roztok se míchal při pokojové teplotě 2h. Reakční směs se zakoncentrovala a přidal se 2 N vodný roztok NaOH (20ml). Reakční směs se extrahovala dichloromethanem (40 ml x 3) a spojené extrakty se vysušily nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrovaly se. Sloupcová chromatografie (Si0₂, AcOEt/MeOHZEt₃N - 85/12/3) poskytla 1-(4-chlorobenzyl)-4-(glycylamino)piperidin (3,91 g, 83%) : *H NMR (CDC1₃, 400 MHz) d 1,47-1,59 (m, 2 H), 1,59 (br, 2 H), 1,76-1,96 (m, 2 H), 2,10-2,19 (m, 2 H), 2,75-2,87 (m, 2 H), 3,29 (s, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 3,65-3,89 (m, 1 H), 7,157,23 (m, 1 H), 7,23-7,33 (m, 5 H).

Y

Další 4-acylamino-l-benzylpiperidiny podle předloženého vynálezu byly syntetizovány podle metod popsaných v Příkladech 13 a 14 za použití odpovídajících reaktantú v daném pořadí:

4-(P-alanylamino)-l-benzylpiperidin: 2,46 g, 51% (2 kroky).

l-benzyl-4-((S)-leucylamino)piperidin: 1,78 g, 74%. (2 kroky).

290 φ « • · « · ·

9 9 ·· ·»·♦

9

9 ·

9 9 ·

*· l-benzyl-4-((R)-leucylamino)piperidin: 1,48 g, 61% (2 kroky).

Příklad 983: Příprava 4-(N-benzoylgIycyl)amino-l-benzyIpiperidinu (Sloučenina č. 386).

Roztok benzoyl chloridu (0,060 mmol) v chloroformu (0,4 ml) se přidal k roztoku l-(4-chlorbenzyl)-4-(glycylamino)piperidinu (0,050 mmol) a triethylaminu (0,070 mmol) v chloroformu (1,0 ml). Po 2,5 h míchání reakční směsi při pokojové teplotě, se do směsi přidala (aminomethyl)polystyrenová pryskyřice (1,04 mmol/g, 50 mg, 50 mmol) a směs se nechala opět míchat při pokojové teplotě po dobu 12h. Reakční směs se přefdtrovala a pryskyřice se promyla dichloromethanem (0,5 ml). Filtráty a roztoky se po promýchání spojily, přidal se dichloromethan (4 ml). Roztok se promyl 2 N vodným roztokem NaOH (0,5 ml) a získal se 4-(N-benzoylglycyl)amino-l-benzylpiperidin (Sloučenina č. 386 ) ( 11. 3 mg, 69 % ) : Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 94%); ESI/MS m/e 352,0 (M⁺+H/C₂,H₂₅N₃O₂).

Příklady 984 až 1034:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 983 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 23.

Tabulka 23

Y	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 984	384	C22 H26 Cl N3 02	400	60,0	kvant
Příklad 985	385	C21 H23 Cl N4 09	431	58,7	91
Příklad 986	387	C25 H27 N3 02 02	402,5	15,5	77
Příklad 987	388	C21 H24N4 04 02	397,0	16,2	82
Příklad 988	389	C23 H27 N3 09	410,0	16,2	79
Příklad 989	390	C22H29F3 N3	420,0	17,4	83
Příklad 990	391	C22H23F9 N3	438,0	18,4	84
Příklad 991 Y	392	C22 H29 F3 N3 03	436,0	17,1	79
Příklad 992	393	C21 H24Br N3 02	430,0	18,0	84

9

291

9 9 9 9 9 9

99 99 9

Příklad 993	394	C21 H24C1 N3 02	386,0	16,4	85
Příklad 994	395	C21 H24Br N3 02	430,0	17,2	80
Příklad 995	396	C21 H23 F2 N3 02	388,0	15,1	78
Příklad 996	397	C21 H23 C12N302	420,0	11,7	56
Příklad 997 •ť	398	C22H27N3 02	366,0	13,1	72
Příklad 998	399	C26H29N3 02	416,0	15,8	76
Příklad 999	400	C22 H26 N9 04	411,0	17,4	85
Příklad 1000	401	C24H29N3 09 02	424,0	16,9	80
Příklad 1001	402	C23H26F3 N3	434,0	17,7	82
Příklad 1002	403	C23 H25 F4 N3 02	452,0	18,6	82
Příklad 1003	404	C23 H26 F3 N3 03	450,0	17,8	79
Příklad 1004	405	C22 H26 Br N3 02	444,0	17,9	81
Příklad 1005	406	C22H26C1 N3 02	400,0	15,5	78
Příklad 1006	407	C22 H26 Br N3 02	444,0	17,8	80
Příklad 1007	408	C22 H25 F2 N3 02	402,0	15,6	78
Příklad 1008	409	C22H25C12 N3	02	434,0	17,6 81
Příklad 1009	410	C25 H33 N3 02	408,0	16,2	79
Příklad 1010	411	C29 H35 N3 02	458,5	18,8	82
Příklad 1011	412	C25H32N4 04	453,0	19,4	86
Příklad 1012	413	C27H35N3 09	466,0	19,8	85
Příklad 1013	414	C26 H32 F3 N3 02	476,0	20,2	85
Příklad 1014	415	C26 H31 F4 N3 02	494,0	20,5	83
Příklad 1015	416	C26 H32 F3 N3 03	492,0	19,5	79
Příklad 4016	917	C25 H32 Br N3 02	486,0	19,1	79
Příklad 1017	418	C25 H32 Cl N3 02	442,0	17,7	80
Příklad 1018	419	C25 H32 Br N3 02	486,0	20,3	83
Příklad 1019	420	C25 H31 F2 N3 02	444,0	18,6	89
Příklad 1020	421	C25H31C12 N3	02	476,0	19.
Příklad 1021	422	C25 H33 N3 02	408,0	14,4	71
Příklad 1022	423	C29H35 N3 02	458,0	16,4	72

y	• · ··· · • · · • · · 292 ·..·*..·	• · · · · · • · · • · · • · · • · ·	• · · · • * · · • · · « • · · · 9 9 9 9
Příklad 1023	424	C25 H32 N4 09	453,0	18,1	80
Příklad 1024	425	C27H35 N3 04	466,0	16,4	70
Příklad 1025	426	C26H32F3 N3 02	476,0	17,3	73
Příklad 1026	927	C26H31 F4 N3 02	494,0	18.B	76
Příklad 1027	928	C26H32F3 N3 03	992,0	18,9	75
Příklad 1028	429	C25 H32 Br N3 02	486,0	17,9	74
Příklad 1029	430	C25 H32 Cl N3 02	942,0	15,7	71
Příklad 1030	431	C25 H32 Br N3 02	486,0	17,7	73
Příklad! 031	432	C25H31F2 N3 02	444,0	16,6	75
Příklad 1032	433	C25H31 C12N3 02	476,0	18,7	78
Příklad 1033	1016	C22H23 Cl F3 N3 02	454	32,5*	53
Příklad 1034	1017	C21 H24 Cl N3 02	386	55,2*	kvant

• Výtěžek TFA soli

Referenční příklad 16: Příprava 3-karbamoyl-l-(4chlorbenzyl)piperidinu.

K roztoku nipekotamidu (6,40 g, 50 mmol) v CH3CN (150 ml) a ethanolu ( 20 ml) se přidal Et3N (7,0 ml, 50 mmol ) a 4-chlorbenzyl chlorid ( 8,05 g, 50 mmol) . Reakční směs se míchala při 50 °C y

po dobu 16 h. Po ochlazení na pokojovou teplotu, se do reakční směsi přidal nasycený vodný roztok NaHCCb (50 ml) a vody (150 ml). Reakční směs se extrahovala ethylacetátem (150 ml x 3) a spojené organické vrstvy se promyly solným roztokem, vysušily (Na2S04) a zakoncentrováním se dostala světle červená pevná látka. Tato surová látka se promyla etherem (100 ml) a získal se 3-karbamoyl-l(4-chlorbenzyl)piperidin (6,98 g, 54%).

Referenční příklad 17: Příprava 3-(aminomethyl)-l-(4- chlorbenzyl)piperidinu.

3-karbamoyl-l-(4-chlorbenzyl)piperidin (3.80 g, 15 mmol) se rozpustil v THF (30 ml) a do roztoku se přidal 1 M BHP-THF (9.4 ml). Reakční směs se míchala při 70 °C po dobu 15 h. Po ochlazení směsi na 0 °C se do reakce přidal 2 N vodný roztok HCI (50 ml) a směs se nechala míchat při pokojové y

teplotě po další 3 h, upravilo se pH na zásaditou hodnotu pomocí 4 N vodného roztoku NaOH a směs se extrahovala pomocí ethylacetátu (100 ml x 3). Spojené extrakty se promyly nasyceným roztokem NaCl, vysušily nad bezvodým Na₂SC>4, přefiltrovaly se a zakoncentrovaly. Pomocí sloupcové chromatografie (S1O2, ethyl-acetat/EtOH/EtaN - 80/15/5) se získal 3-(aminomethyl)-l-(4• ·· ·

-chlorbenzyl)piperidin (2,05 g, 55%.): *H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,00-1,09 (m, 1 H), 1,50-1,87 (m, 7 H), 1,97-2,06 (m, H), 2,65-2,77 (m, 2 H), 3,16-3,26 (m, 2 H), 3,32 (s, 2 H), 3,40Jd, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,49 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 7,22-7,33 (m, S H).

Příklad 1035: Příprava 3-{(N-benzoylglycyl)amino}methyl-l-(4-chlorbenzyl)piperidinu (Sloučenina č. 434).

Roztok benzoyl chloridu (0,060 mmol) v chloroformu (0.4 ml) se přidal k roztoku 3-(amino methyl)-1-(4-chlorbenzyl)piperidinu (0,050 mmol) a triethylaminu ( 0. 070 mmol) v chloroformu(l,0 ml). Po míchání trvajícím 2,5 h při pokojové teplotě se přidala aminomethylpolystyrenová pryskyřice (1,04 mmol/g, 50 mg, 50 mmol) a směs se dále ponechala míchat při pokojové teplotě po dobu 12 h. Reakční směs se přefiltrovala a pryskyřice se promyla dichlormethanem (0,5 ml). Filtráty a promývací roztok se spojily a přidal se dichlormethan (4 ml) a roztok se dále promyl 2 N vodným roztokem y

NaOH (0,5 ml) a získal se 3-{(N-benzoylglycyl)amino)methyl-l-(4-chlorbenzyl)piperidin (sloučenina č. 434) (14,7 mg, 74%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 91%); ESI/MS m/e 400,0 (M⁺+H,C₂₂H₂₆C1N₃O₂).

Příklady 1036 až 1058:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 1035 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 24.

Tabulka 24

	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 1036	435	C26H28 Cl N3 02	450	16,0	71
Příklad 1037	436	C22H25 Cl N404	445	18,9	85
Příklad 1038	937	C24H28 Cl N3 04	458	18,2	79
Příklad 1039	438	C23 H25 Cl F3 N3 02	468	19,0	81
Příklad 1040	439	C23 H24 Cl F4 N3 02	486	20,2	83
Příklad 1041	440	C23 H25 Cl F3 N3 03	484	18,9	78

• · • « · · • » · · · · • ·

9

Příklad 1042	491	C22H25 Br Cl N3 02	478	19,2	80
Příklad 1043	442	C22H25 C12N3 02	434	17,3	80
Příklad 1044	443	C22H25 Br Cl N3 02	478	18,8	79
Příklad 1045	444	C22H24 Cl F2 N3 02	936	16,7	77
Příklad 1046	445	C22H24 C13N3 02	468	17,9	76
Příklad 1047	496	C23H28 Cl N3 02	414	14,6	71
Příklad T 048	447	C27H30 Cl N3 02	464	17,0	73
Příklad 1049	448	C23H27C1 N404	459	19,5	85
Příklad 1050	949	C25H30C1 N309	472	17,1	72
Příklad 1051	450	C24H27C1 F3N3 02	482	19,9	81
Příklad 1052	451	C24H26C1 F4N3 02	500	18,2	73
Příklad 1053	452	C29H27C1 F3N3 03	498	18,8	76
Příklad 1054	453	C23 H27 BrClN3 02	992	19,4	79
Příklad 1055	454	C23H27C12N3 02	448	16,5	74
PříkladlO56	455	C23H27Br C1N3 02	492	19,3	78
PříkladlO57	456	C23H26C1 F2N3 02	450	17,1	76
Příklad 105 8	457	C23 H26C13N3 02	482	16,9	70

Referenční příklad 18: Příprava 4-(aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)piperidinu.

K roztoku 4-(aminomethyl)piperidinu (7,00 g, 61.3 mmol) vCH₃CN (100 ml) se následně přidal K2CO3 (3,02 g) a 4-chlorobenzylchlorid (3,52 g, 21,8 mmol). Reakční směs se zahřívala na 60 °C po dobu 16 h, ochladila se na 25 °C a zakoncentrovala se. Vzniklé produkty se rozdělily mezi CH2CI2 (75 ml) a vodu (50 ml) a organická vrstva se promyla vodou (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (1 x 50 ml). Organická fáze se vysušila (MgSO₄) a zakoncentrovala se. Chromatografií (Si0₂, 4% H₂0PrOH) se získal 4-(aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)piperidin (3,58 g, 69%).

Přiklaď 1059: Příprava 4-{(N-benzoyIglycyl)amino}methyl-l-(4-chlorbenzyl)piperidinu (Sloučenina č. 458).

K roztoku 4-(aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)piperidinu (50 mg, 0,21 mmol) vCH₂C1₂ (1 ml) se přidala kyselina hipurová (38 mg, 0,21 mmol), EDCI (48mg, 0,24mmol), HOBt (31 mg, 0,23 mmol) a Et₃N (38 μΐ, 0,27 mmol). Reakční směs se nechala míchat po dobu 16 h při 25 °C, naředila se 1 ml CH₂C1₂, promyla se vodným roztokem 2 N NaOH (2 x 0,75 ml), vysušila se (MgS0₄) a zakoncentrovala se. Chromatografie (Si0₂, 6 až 8% CH₃OH/CH₂C1₂, gradientová eluce) poskytla 4{(Nbenzoylglycyl)amino} methyl-l-(4~chlorbenzyl)piperidin (Sloučenina č. 458), na který se působí TFA , aby vznikla TFA sůl (105 mg, 97%): %): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 85%); ESI/MS m/e 400,0 (M⁺+H, C₂₂H₂₆C1N₃ O₂).

Příklady 1060 až 1086:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 1059 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 25.

Tabulka 25

-ť	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 1060	959	C23 H28 Cl N3 02	414	86*	78
Příklad 1061	960	C23 H28 Cl N3 02	419	SS	kvant
Příklad 1062	461	C23 H25 Cl F3 N3 02	968	65	kvant
Příklad 1063	462	C23 H28 Cl N3 02	914	61	kvant
Příklad 1064	463	C23 H28 Cl N3 02	414	54	kvant
Příklad 1065	469	C25 H32 Cl N3 05	490	56	kvant
Příklad 1066	465	C21H25C1N4 02	401	38	96
Příklad 1067	466	C22 H25 Cl N9 04	445	15	34
Příklad 4068	557	C23 H28 Cl N3 02	414	58*	66
Příklad 1069	558	C23H28C1N3 02	414	55	kvant

• · • · · * • · · · • ·

296 • · · · ·

99 99

Příklad 1070	618	C25 H32 Cl N3 02	442	58	kvant
Příklad 1071	686	C26 H34 Cl N3 02	956	62	kvant
Příklad 1072	749	C34H37C1 N4 02	569	7,2*	18
Příklad 1073	750	C24 H30 Cl N3 03	444	4,7*	14
Příklad 1074	840	C24H29C1 N2 02	413	52*	58
Příklad 1075	841	C23 H27 Cl N2 02	399	52	kvant
Příklad 1076	842	C23 H26 02 N2	02	433	55
Příklad 1077	843	C25 H31 Cl N2 02	427	58	kvant
Příklad 1078	844	C24 H29 Cl N2 02	413	56	kvant
Příklad 1079	845	C24 H29 Cl N2 04 S	477	62	kvant
Příklad 1080	896	C29H31 Cl N2 03	491	43	88
Příklad 1081	847	C24H28 Cl FN2 03	447	54	kvant
Příklad 1082	848	C25 H31 Cl N2 02	427	47	kvant
PříkladlO83	849	C25 H31 Cl N2 04	959	55	kvant
Příkladl084	850	C22 H27 Cl N2 03 S	435	46	kvant
Příklad 1085	873	C20 H28 Cl N3 02	378	44,8	kvant
Příklad 1086	879	C23 H27 C12N3 03	464	51	kvant

• Výtěžek TFA soli

Referenční příklad 19: Příprava l-(4-chIorbenzyl)-4-{N-(3,3-difenyIpropyl)-aminomethyl}piperidinu.

Y

4-(aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)piperidin (120 mg) se alkyloval 3,3-difenylpropylmethansulfonát (1,0 equiv.) v přítomnosti Nai (2,6 ekvival. ) v CH₃CN při 70 °C po dobu 16 h. Běžnými postupy a chromatografií (Si0₂) vznikl l-(4-chlorbenzyl)-4-{N-(3,3-difenylpropyl)aminomethyl)piperidin (118 mg, 54%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 98%).

• ···

297 • · · · · · · • · · · · · · • ·· ·· · · 9

9 9 »999 » 9 · 99

Referenční příklad 20: Příprava l-(4-chIorbenzyI)-4-{N-(2,2-difenylethyl)-aminomethyI}piperidinu.

Po redukční aminaci 4-(aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)piperidinu (120 mg) s 2,2-difenyl-acetaldehydem (0.66 ekviv.) a borohydridem vázaným na polymeru v methanolu při 25 °C po dobu 16 h, následovaly obecné postupy a sloupcovou chromatografií (Si0₂) se získal l-(4-chlorbenzyl)-4-(N-(2,2-difenylethyl)aminomethyl)piperidin (70 mg, 49%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 98%).

Příklad 1087: Příprava 4-{N-(N-benzoylgIycyl)-N-(2,2-difenylethyl)aminomethyl}-l-(4-chlorbenzyl)piperidinu (Sloučenina č. 524).

K roztoku l-(4-chlorbenzyl)-4-(N-(2,2-difenylethyl)aminomethyl}piperidinu (0,084 mmol) v CH₂C1₂se přidala hipurová kyselina (1,1 ekviv. ), HBTU (1.1 ekviv. ), HOBt (1,1 ekviv.) . Reakční směs se míchala při 40°C po dobu 24 h. Obecnými uvedenými pracovními postupy a preparativni TLC (Si0₂) se získal 4-(N-(N-benzoylglycyl)-N-(2,2-difenylethyl)aminomethyl} -1 -(4-chlorbenzyl)piperidin (Sloučenina č,524) (8,5 mg, 17%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 98%); ESI/MS m/e 580 (Μ *+Η, C₃₆H₃₈ C1N₃O₂).

Příklady 1088 až 1090:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 1087 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 26.

Tabulka 26

Sloučenina	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek	Výtěžek
č.			(mg)	%
Přikladl 088 521	C38 839 Cl F3 N3 02	662	5,5	10
Příklad 1089 522	C37 837 Cl F3 N3 02	648	8,6	16
Příklad 1090 523	C37 840 Cl N3 02	594	4,8	10

* φ «ΦΦΦ φ φ φφφφ ·· φ φφ φ φ · φ » φφφ ΦΦΦ φφφφ • · φφφφφ φ φ φ · φ

902 φφφφ φφφ φφφφ

ZVO «φ φφ φφ φ φφ φφ

Referenční příklad 21: Příprava l-(4-chlorbenzyl)-4-{(vaIylamino)methyl}piperidinu.

Na roztok 4-(aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)piperidinu (1,0 g, 4.2 mmol) vCH₂Cl₂ (21 ml) se působilo Et₃N (0.76 ml, 5.44 mmol), d-N(terc-butoxykarbonyl)valínem (1,09 g, 5,03 mmol), EDCI (883 mg, 4.61 mmol) a HOBt (623 mg, 9.61 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C po dobu 16 h. Vzniklý roztok se naředil CH₂C1₂ (20 ml) a promyl se roztokem 2 N NaOH (2 x 20 ml), solným roztoken (1 x 20 ml) a vysušil (MgS0₄). Zakoncentrováním a následnou chromatografií (Si0₂, 3%, CH₃OH/CH₂C1₂) se získal l-(4-chlorbenzyl)-4-[{(N-Boc~valyl)amino)methyl]piperidin (1,1 g, 60'x) ve formě světle jantarově zbarveného oleje: ESI/MS m/e 438 (M⁺+H).

l-(4-chlorbenzyl)-4-[{(N-Boc-valyl)amino}methyl]piperidin (1,1 g, 2,51 mmol) se rozpustil v roztoku 3 M HC1-CH₃OH (25 ml) a ponechal se míchat po dobu 1 h při 25°C. Reakční směs se zakoncentrovala a výsledná sůl se rozpustila ve směsi BuOH -H₂O (3:1, 25 ml). Přidávala se anion měničová pryskyřice dokud roztok nebyl slabě bazický. Filtrací a zakoncentrováním se získal l-(4-chlorbenzyl)-4-{(valylamino)methyl}piperidin (819 mg, 97%) který nevyžadoval již další purifikaci: RPLC (97%) ; ESI/MS 338. 1 (M++H, Ci₈H₂₂ClN₃0).

Další 4-{(acyIamino)methyl}-l-(4-chlorbenzyl)piperidiny podle předloženého vynálezu byly syntetizovány podle způsobů popsaných v Referenčním příkladu 20 za použití odpovídajících reaktantů.

l-(4-chlorbenzyl)-4-{(glycylamino)methyl}piperidin: 0,830g, %(2 kroky); ESI/MS 269 (M⁺+H). l-(4-chlorbenzyl)-4-{(serylamino)methyl)piperidin: 0,286g, 20%. (2 kroky); ESI/MS 326 (M⁺+H). 4-{(alanylamino)methyl}-l-(4-chlorbenzyl)piperidin: 1,20 g, 65% (2 kroky); ESI/MS 310 (IVT+H). l-(4-chlorbenzyl)-4-((prolylamino)methyl)piperidin: 1,48 g, 86% (2 kroky); ESI/MS 336 (M⁺+H).

y l-(4-chlorbenzyl)-4-{(glutaminylamino)methyl}piperidin: 0,830 g, 27% (2 kroky); ESI/MS 367 (M⁺+H).

l-(4-chlorbenzyl)-4-{((2-methylalanyl)amino)methyl}piperidin: 2,24 g, 62% (2 kroky); ESI/MS 324 (M⁺+H).

l-(4-chlorbenzyl)-4-{((O-methylseryl)amino)methyl}piperidin:0,686 g, 38g (2 kroky); ESI/MS 340 (M>H).

l-(4-chlorobenzyl)-4-{((l-aminocyklopropylkarbonyl)amino)methyl}piperidin: 2,03 g, 82% (2 kroky); ESI/MS 322 (M++H).

l-(4-chlorbenzyl)-4-{(leucylamino)methyl}piperidin: 1,30 g, 58% (2 kroky); ESI/MS 352 (M⁺+H).

·« · ·' · · · · ♦ • · · · · · · · · · • · · · · · · · · « · · • a · · ··« ··«· • · · · ·· · ·· ··

299 ·· · · ·· l-(4-chlorbenzyl)-4-{((O-benzylseryl)amino)methyl}piperidin: 1,39 g, 56%(2 kroky); ESI/MS 416 (M⁺+H).

Referenční příklad 22: Příprava l-(terc-butoxykarbonyl)-4-[{N-(9-fuIuorenylmethyl-oxykarbonyl)glycyl} aminomethyl] piperidinu.

K roztoku 4-(aminomethyl)-l-(terc-butoxykarbonyl)piperidinu (5.72 g) v CH2CI2 (150 ml) se přidal Et₃N (3,51 g), N-(9-fuluorenylmethyloxykarbonyl)glycinu (7,93 g, 26.7 mmol), EDCI (3.80 g) aHOBt (4.33 g). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 5h, poté se směs promyla vodou (100 ml x 3) a nasyceným roztokem NaCl (100 ml x 2), vysušila pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrovala a zakoncentrovala. Rekrystalizací z CH₃CN/CH₃OH (150 ml/1 ml) při 0°C se získal 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-((N-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)glycyl)aminomethyl]piperidin (5.758, 44%) ve formě světle žlutých krystalů.

Referenční příklad 23: Příprava 4-[{N-9-fuIuorenyImethyloxykarbonyl)glycyl}aminomethyl]-piperidinu.

K rozroku l-(terc-butoxykarbonyl)-4-[(N-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)glycyl}-aminomethyl]-piperidinu (3,17 g, 6,42 mmol) se přidala 4 N HC1 v dioxanu (50 ml). Roztok se nechal míchat při pokojové teplotě po dobu 5 h. Reakční směs se zakoncentrovala a získal se 4-[(N-(9-fluorenylmethyl-oxykarbonyl)glycyl)aminomethyl]piperidin (3,85 g) jako bílá pevná látka. Produkt lze použít bez dalšího čistění.

Referenční příklad 24: Příprava 4-[{N-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)glycyl}aminomethyl]-l(4-methylthiobenzyl)piperidinu.

K roztoku 4-[{N-(9- fluorenyltnethyloxykarbonyl)glycyl)aminomethyl]piperidinu (l,0mL,

2,33 mmol) v 1% AcOH/DMF (15 ml) se přidal 4-methylthiobenzaldehyd (1,24 g) a NaBH (OAc)₃(2,56 g). 2,56 g). Reakční směs se nechala míchat při 60 °C po dobu 1 h, ochladila se, zakoncentrovala se. Poté se přidal nasycený vodný roztok NaHCO₃ (50 ml) a směs se extrahovala AcOEt (50 ml x 2). Spojené extrakty se vysušily pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrovaly se a •· «·♦· • · ·»· ·

99

9 9 9 9 9 · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · · · · ·

9ΛΛ 9999 9 9 9 9999

JVU Φ» ·· ·· 9 9 9 99

-f zakoncentrovaly se. Sloupcovou chromatografií (Si0₂, 5%-10% CH₃OH/CH₂C1₂) se získal 4-[{N-(9-fhiorenylmethyloxykarbonyl)glycyl}aminomethyl]-l-(4methylthiobenzyl)piperidin (602 mg) jako bezbarvý olej.

Referenční příklad 25: Příprava l-(4-ethylbenzyl)-4-[{N-(9-fluorenyImethyloxykarbonyl)-glycyl} amino methyl] piperidinu.

K roztoku 4-[{N-(9- fluorenylmethyloxykarbonyl)glycyl}aminomethyl]piperidinu (1,00 g, 2.33 mmol) ve 2,5% AcOH/CH₃OH (80 ml) se přidal 4-ethylbenzaldehyd (1,09 g, 8,16 mmol) a NaBH₃CN ( 6. 59 g, 10. 5 mmol ) . Reakční směs se ponechala míchat při 60 °C po dobu 13 h. Po zchlazení směsi na pokojovou teplotu se přidal vodný roztok 1 N NaOH (50 ml) a dichloromethanu (50 ml). Oddělily se organické vrstvy a vodná vrstva se extrahovala dichloromethanem (50 ml x 3). Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným roztokem NaCl, vysušily pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrovaly a zakoncentrovaly se. Sloupcovou chromatografií (Si02, CH₃OH7AcOEt 1: 8 se získal l-(4-ethylbenzyl)-4-[{N-(9- fluorenylmethyloxykarbonyl)glycyl) aminomethyl]piperidin (740 mg, 62%).

Referenční příklad 26: Příprava 4-{(gIycyIamino)methyI}-l-(4methylthiobenzyl)piperidinu.

Roztoka 4-[{N-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)glycyl)aminomethyl]-l-(4-methylthiobenzyl)-piperidinu (590 mg) a piperidinu (1 ml) v DMF (4 ml) se míchal při pokojové teplotě po dobu 2 h. Zakoncentrováním a sloupcovou chromatografií (Si0₂, Et₃N : CH₃0H : CH₂C1₂ - 1 : 1 : 9) se získal 4{(glycylamino)methyl)-l( 4-methylthiobenzyl} piperidin ( 365 mg) jako bílá pevná látka : ^lH NMR (CDC1₃, 270 MHz) δ 1 ,25 (dd, J - 12 Hz, 4 . 1 Hz, 2 Η), 1,34 (dd, J = 12 Hz, 4. 1 Hz, 2 Η) , 1. 51 (br-s, 2 H), 1,66 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1,77 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 1,94 (t, J = 9,5 Hz, 25 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3,18 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,35 (s, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 7,18-7,29 (m, 4 H), 7,35 (br-s, 1 H).

l-(4-ethylbenzyl)-4-{(glycylamino)methyl)piperidin lze taktéž nasyntetizovat pomocí metod uvedených v Referenčním příkladu 25 pomocí odpovídajících reaktantů: 333 mg, 79%.

toto 99

9 9 to • ·· ·

301 •to ·>·· * · to · · • · · · t · • toto ·

Referenční příklad 27: Příprava 4-{(gIycylamino)methyI}-l-(4-ťluorbenzyI)piperidinu.

Roztok 4-[{N-(9- fluorenylmethyloxykarbonyl)glycyl)aminomethyl]piperidinu (1,50 g, 3,99 mmol), y

4-fluorbenzylbromidu (0.478 ml, 3.89 mmol) a Et₃N (1,97 ml, 10,5 mmol) v CH₃CN (200 ml) se nechal míchat při pokojové teplotě po dobu 12 hodin a poté se zakoncentroval.Sloupcovou chromatografií (Si0₂, 10%. CH₃OH/CH₂C1₂) se získal 4-[{N-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-glycyl)aminomethyl]-1 -(4-fluorbenzyl)piperidin.

Roztok 4-[ (N-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)glycyl)aminomethyl)-1 -(4-fluorobenzyl)piperidinu a piperidinu (5 ml) v DMF (5 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 17 hodin a poté se zakoncentruje. Sloupcovou chromatografií (Si0₂, Et₃N : CH₃OH : CH₂C1₂ = 0,5 : 2: 8 ) se získá 4-((glycylamino)methyl)-l-(4-fluorbenzyl)piperidin (453 mg, 4 6%).

Referenční pnklad 28: Příprava 4-((glycylamino)methyl)-l-(4-(N-fenyIkarbamoyI)benzyl}-piperidinu.

Ke směsi 4-[(N-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)glycyl)aminomethyl]piperidinu (1.27 g, 2,96 mmol), Et₃N (1.25 ml, 8.88 mmol), KI (50 mg, 0.30 mmol) a CH₃CN (200 ml) se přidával po kapkách roztok 4-(N-fenylkarbamoyl)benzylchloridu (800 mg, 3.26 mmol) v CH₃CN (100 ml). Směs se míchalacpři pokojové teplotě po dobu 19 h a dále při 60 °C po dobu 5 h. Zakoncentrováním a sloupcovou chromatografií (Si02, 5% CH₃OH /CH₂Cl2/Et₃N =2:2: 96) se získal 4-((glycylamino)methyl}-l(4-(N-fenylkarbamoyl)benzyl}piperidin (340 mg, 30%).

Pnklad 1091: Příprava l-(4-chlorbenzyl)-4-[(N-(3-kyanobenzoyl)valyI)aminomethyl]piperidinu (Sloučenina č. 619).

K roztoku l-(4-chlorbenzyl)-4-(valylamino)methyl)piperidinu (20 mg, 0,059 mmol) v CH2CI2.

(0.60 ml) se přidal Et₃N (0,011 ml, 0,077 mmol), 25 m-kyanobenzoová kyselina (28 mg, 0,071 mmol), EDCI (13 mg, 0,065 mmol) a HOBt (9 mg, 0,065 mmol). Reakční směs se míchala po dobu 16 při 25 °C. Vzniklý roztok se naředil pomocí CH₂C1₂ (0.75 ml), promyl dvakrát vodným roztokem 2 N NaOH (2 x 0.75 ml) a vysušil filtrací přes PTFE membránu.

Zakoncentrováním se získal l-(4-chlorbenzyl)-4-[(N-(3kyanobenzoyl)valyl)aminomethyl]piperidin (Sloučenina č. 619) (29.2 mg, 88 %), který se nemusí již dále čistit: Čistota sloučeniny se určila pomockRPLC/MS ( 85%);ESI/MS m/e 467 (M⁺+H, C2₆H₃i ClN40₂).

302 ··♦· 9« 9999 »· 99 * · 4 4 9 9 9 9 9 9

4 9 4 4 9 4 9 4 4

4 4 9 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 9

9· 99 99 9 ·· ··

Příklady 1092 až 1543:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 1087 za použití odpovídajících reaktantú v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 27.

Tabulka 25

Y	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 1092	467	C22H25 BrCl N3	02	478	11	46
Příklad 1093	468	C24H31 C1N4 02		443	9	41
Příklad 1094	469	C23 H28 C1N3 03		430	γ*	27
Příklad 1095	470	C23H25 C1N4 02		425	21	kvant
Příklad 1096	471	C24H28 C1N3 04		458	7	29
Příklad 1097	472	C29H31 N303		504	5*	21
Příkladl098	473	C24H28 C1N3 03		442	16	71
Příklad 1099 Y	474	C23H25 C1F3 N3	02	468	14	60
Přikladl 100	475	C25H32 C1N3 02		442	'S	22
Přikladl 101	476	C22H25 C1N4 04		445	4	17
Přikladl 102	477	C25H32 C1N3 03		458	10*	36
Přikladl 103	478	C21 H27 C1N4 02		403	9	q7
Přikladl 104	479	C20H29 C1N3 03		390	17	87
Přikladl 105	480	C20H23 BrCl N3	03	470	23	kvant
Přikladl 106	481	C20H24 C1N3 02	S	406	7	33
Přikladl 107	482	C21 H26 C1N3 02	S	420	9	45
Přikladl 108 Y	483	C21 H26 C1N3 02	S	420	8	40
Přikladl 109	484	C24H27 C1N4 02		439	9*	34
Přikladl 110	485	C24H24 C1F6 N3	02	S36	13	Q9
Přikladli 11	486	C23 H25 C1N4 02		425	16	74
Přikladl 112	487	C22 H25 02 N3 02		434	5	24
Přikladl 113	488	C22 H27 C1N4 02		415	7	32
Přikladl 114	489	C24H24 C1F6N302	536	21	78

• · «·· · * · · ·<· · • » · ·· · · · · · • « · · · · · · · ·

303 * ·· ·*· ·· *· · · * ·· ·» ·· · ·♦ ··

Přikladl 115	490	C29H30 C1N3 03	449	8	35
Přikladl 116	491	C23H24 C1F4 N3 02	486	19	79
Přikladl 117	992	C23H25 C1F3 N3 03	489	18	76
Přikladl 118	493	C23 H24 02 F3 N3 02	502	23	92
Přikladl 119	494	C23 H24 C1F4 N3 02	486	19	79
Přikladl 120	495	C23 H24 C1F4 N3 02	486	20	83
Přikladl 121	496	C23H24 C1F4 N3 02	486	12	98
Přikladl 122	497	C25H32 C1N3 03	458	4	16
Přikladl 123	498	C23H26 C1F3 N4 02	483	13	52
Přikladl 124	499	C24H31 C1N9 02	443	8	36
Přikladl 125	500	C23 H28 C1N3 03	430	10	48
Přikladl 126	501	C22H24 BrCl N4 09	523	10	39
Přikladl 127	502	C22H24C1F N4 04	463	4	17
Příklad 1128	503	C22 H24 C12N4 04	475	12	52
Přikladl 129	509	C24H30 Cl N3 04	460	11	43
Přikladl 130	505	C22H24 Br Cl N4 04	523	2	8
Přikladl 131	506	C20H23 Cl N4 05	435	2	10
Přikladl 132	507	C21 H26 Cl N3 03	404	9	qq
Přikladl 133	508	C24H26 Cl N3 02 S	456	1	5
Přikladl 134	509	C20H23 Br Cl N3 02 S 484	12	48
Přikladl 135	510	C22H28 Cl N3 03	418	9	48
Přikladl 136	511	C29H32 Cl N3 03	446	9	40
Přikladl 137	512	C25 H29 Cl N4 02	453	10	45
Přikladl 138	513	C24H28 Cl N3 03	442	9	41
Přikladl 139	514	C26H34 Cl N3 02	456	11	49
Přikladl 140	515	C23 H28 Cl N3 03	430	5	24
Příklad 1141	525	C23 H28 Cl N3 04 S	478	20	85
Přikladl 142 y	526	C20H24 Cl N3 03	390	6	31
Přikladl 143	527	C20H24 Cl N3 02 S	406	8	39
Přikladl 144	528	C25 H30 Cl F3 N4 04	543	28,2	95

*· ··*· ·· ···»

Přikladl 145	529	C20H23 Cl N4 04S	451	9	39
Přikladl 196	530	C31H33 Cl N4 02	529	5	17
Přikladl 147	531	C21 H26 Cl N3 03 S	436	8	37
Příkladll48	532	C22H28 Cl N3 03	418	8	40
Přikladl 199	533	C21 H26 Cl N3 03	404	6	32
Přikladl 150	534	C21 H25 Cl N4 05	449	5	20
Přikladl 151	535	C22H26 Cl N3 03 S	448	8	37
Přikladl 152	536	C23H31 Cl N4 02	431	6	28
Přikladl 153	537	C25 H34 Cl N3 03	460	8	39
Přikladl 154	538	C27H30 Cl N3 03	480	9	36
Přikladl 155	539	C22H25 Cl F3 N3 03	472	18	75
Přikladl 156	540	C25 H29 Cl N4 02	453	8	36
Přikladl 157 y	541	C22 H26 Cl N5 09	460	2,4	10
Přikladl 158	542	C24H30 Cl N3 02	428	4,6*	51
Přikladl 159	543	C24H30 Cl N3 02	428	20,6*	71
Přikladl 160	544	C22H25 Cl FN3 02	418	15,8*	56
Přikladl 161	545	C22 H24 C13N3 02	468	7,3*	23
Přikladl 162	546	C22H24 C13N3 02	468	17,4*	55
Přikladl 163	547	C22H24 C13N3 02	468	14,1*	99
Přikladl 164	548	C22H24 C13N3 02	968	6,8*	22
Přikladl 165	549	C22 H24 C12N4 09	479	5,7*	18
Přikladl 166	550	C22H24 C12N4 04	479	18,9*	58
Přikladl 167	551	C29H30 Cl N3 02	428	14,2*	49
Přikladl 168	552	C24H27C1F3N302	482	30,6*	94
Přikladl 169	553	C25 H26 Cl F6 N3 02	550	38,0*	kvant
Přikladl 170	559	C24H26C1F N4 02	957	0,9*	3
Přikladl 171	555	C24H26C12N9 02	473	11,1*	35
Přikladl 172	556	C25H29C1 N402	453	12,5*	41
Přikladl 173	559	C25 H26 Cl F6 N3 02	550	15	72
Přikladl 174	560	C24H27C1 N402	439	12	68

y

305 φφ Φ···

Φ Φ «φφφ φ φ φφφ • « φ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ « φφ φφ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

Přikladl 175	561	C23 H27 Br C1N3 02	499	14	73
Přikladl 176	562	C23 H27C12N3 02	448	13	75
Příklad Π 77	563	C25 H26 Cl F6 N3 02	550	14	66
Přikladl 178	564	C25H32C1 N3 03	458	S	28
Přikladl 179	565	C24H26C1 F9N3 02	500	12	61
Přikladl 180	566	C24H27C1 F3 N3 03	498	12	62
Přikladl 181 Y	567	C29H26C12F3N3 02	516	12	61
Přikladl 182	568	C24H26 Cl F4N3 02	500	15	77
Přikladl 183	569	C24H26C1 F4N3 02	500	11	59
Přikladl 184	570	C24H26C1 F4N3 02	500	16	89
Přikladl 185	571	C26H34C1 N303	472	14	77
Přikladl 186	572	C24H28 Cl F3 N4 02	497	11	55
Přikladl 187	573	C21 H25 Br C1N3 02 S	500	12	64
Přikladl 188	574	C2I H25 Br Cl N3 02 S	500	15	75
Přikladl 189	575	C25H34C1 N3 03	960	16	87
Přikladl 190	576	C22H28 Cl N3 02 S2	466	13	71
Přikladl 191	577	C22H28 Cl N3 03	418	12	72
Přikladl 192	578	C25H28 Cl N3 02 S	470	15	81
Přikladl 193	579	C25H29C1 N402	453	17	94
Přikladl 194	580	C22H28 Cl N3 02 S	434	15	91
Přikladl 195	581	C21H26C1 N3 02 S	420	13	80
Přikladl 196	582	C22H28 Cl N302 S	434	10	59
Přikladl 197	583	C26H31 Cl N402	467	6	31
Přikladl 198	584	C3OH32C1 N3O3	518	18	92
Přikladl 199	585	C24H27C1 N902	439	14	85
Příklad 1200	586	C23 H27 02 N3 02	448	17	97
Příkladl201	587	C24H27C1 F3 N3 02	482	17	91
Příklad 1202	588	C23H29C1 N402	429	5	29
Příklad 1203	589	C27H36 Cl N302	470	4	24
Příklad 1204	590	C26H39C1 N3 02	456	6	36

#«

Příkladl205	591	C25H33 Cl N402	457	7	38
Příkladl206	592	C24H30C1 N3O3	449	4	20
Příklad 1207	S93	C24H30C1 N303	949	2	19
Příklad 1208	594	C23 H28 Cl N3 03	430	4	25
Příkladl209	595	C25 H30 Cl N3 04	472	7	38
Příkladl210	596	C25 H30 Cl N3 03	456	7	40
Příkladl211	597	C25 H30 Cl N3 03	456	15	85
Prikladl212	598	C21 H26 Cl N3 03	404	15	94
Příkladl213	599	C22 H29 Cl N4 02	917	5	30
Příkladl214	600	C21 H25 Br Cl N3 03	489	6	39
Příklad}215	601	C24 H30 Cl N3 03	444	5	28
Příklad 1216	602	C25 H33 Cl N4 02	457	S	28
Přikladl 217	603	C23 H29 Cl N4 02	429	9	22
Příkladl218	604	C21 H27 Cl N4 02	903	9	58
Příkladl219	605	C21 H26 Cl N3 03	404	17	87
Příkladl220	606	C21 H26 Cl N3 02 S	420	15	78
Příklad 1221	607	C22H2BC1 N3 03 S	450	31	kvant
Příkladl222	608	C23 H30 Cl N3 03	432	17	80
Příkladl223	609	C22 H28 Cl N3 03	418	18	88
Příkladl224 f	610	C23 H28 Cl N3 03 S	462	20	86
Příkladl225	611	C26 H36 Cl N3 03	474	21	90
Příklad 1226	612	C28 H32 Cl N3 03	494	20	89
Příklad 1227	613	C23 H27 Cl F3 N3 03	486	19	81
Příklad 1228	614	C24 H33 Cl N4 02	445	23	kvant
Příkladl229	615	C25H29C1 N4 02	453	4	20
Příkladl230	616	C32H35 Cl N9 02	593	11	40
Příkladl231	617	C25 H27 Cl F3 N3 02	482	6,7	37
Příkladl232	620	C25H31 Br Cl N3 02	520	15	49
Příklad 123 3	621	C25H31 C12N3 02	476	18	69
PříkladÍ234	622	C27H37 Cl N4 02	485	14	50

• · ···· «> ·««· ·· ·· • · · · · · «··

307

Příklad 123 5	623	C26 H34 CZ N3 03	472	19	69
Příklad 123 6	629	C25 H31 Cl N4 04	487	21	73
Příkladl237	625	C25 H33 Cl N4 02	457	19	69
Příklad 123 8	626	C27 H30 Cl F6 N3 02	578	B	25
Příklad 123 9	627	C27H36C1 N3 03	486	16	55
Příkladl240	628	C27H34C1 N3 04	500	24	80
Příkladl241	629	C26H30 Cl F4 N3 02	528	18	56
Příklad 1242	630	C26H31 Cl F3 N3 03	526	21	68
Příklad 1243	631	C26 H30 C12F3 N3 02	549	15	48
Příklad 1244	632	C26 H30 Cl F4 N3 02	528	13	41
Příklad 1245	633	C26H30C1 F4 N3 02	528	20	63
Příkladl246	634	C26 H30 Cl F9 N3 02	528	19	62
Přikladl 247	635	C28H38 Cl N3 03	500	11	36
Příklad 1248	636	C26 H34 Cl N3 02 02	456	21	89
PříkladÍ249	637	C26H31 Cl F3 N3	510	20	95
Příkladl250	638	C26H31 Cl N4 02	967	15	54
Příklad 1251	639	C27H37 Cl N4 02	485	19	66
Příkladl252	640	C26 H34 Cl N3 03	472	16	56
Příkladl253	641	C27 H34 Cl N3 04 02	500	18	59
Příkladl254	642	C32H36 Cl N3 03	546	29	73
Příklad 125 5	643	C26H31 Cl F3 N3	510	16	54
Příklad 1256	649	C29 H40 Cl N3 02	498	18	61
Příkladl257	695	C25 H33 Cl N4 02	457	22	78
Příkladl258	646	C26 H34 Cl N3 03	472	13	97
Příkladl259	647	C27 H34 Cl N3 03	500	13	46
Příklad 1260	648	C28 H38 Cl N3 02	484	17	60
Příkladl261	649	C28 H38 Cl N3 03	500	12,5	42
Příkladl262	650	C32 H36 Cl N3 03	546	1*	2
Příklad 1263	651	C28 H35 Cl N4 02	495	4*	12
Příklad 1264	652	C25H31 Cl N9 04	487	5*	14

3GS8 · · ·*· ·· · < ········· • ·· ·

Příklad 1265	653	C30H42C1 N3 03	528	1*	3
Příkladl266	654	C27 H34 Cl N3 03 02	984	7*	21
Příkladl267	655	C26 H32 Cl F3 N4	525	6*	16
Příklad 1268	656	C23 H30 Cl N3 03	432	6*	18
Příklad 1269	657	C23 H30 Cl N3 02 S	448	9*	13
Příkladl270	658	C27 H33 Cl N4 02	98	1*	4
Příklad 1271	659	C23H29C1N4 04 S	493	4*	10
Příklad 1272	660	C34H39 Cl N4 02	571	3*	7
Příkladl273 y	661	C24H32C1 N3 03 S	478	3*	7
Pnkladl274	662	C25 H34 Cl N3 03	460	2*	6
Příklad 1275	663	C24H32 Cl N3 03	446	2*	5
Příkladl276	664	C24H31 Cl N4 05	491	2*	S
Příkladl277	665	C25 H32 Cl N3 03 S	490	1*	3
Příklad 1278	666	C26 H37 Cl N4 02	473	3*	7
Příkladl279	667	C30H36 Cl N3 03	522	3*	7
Příklad 1280	668	C25H31 Cl F3 N3 03	514	2*	6
Příklad 1281	669	C24 H33 Cl N4 02	445	15*	45
Příkladl282 y	670	C23 H29 Br Cl N3 03	510	3*	7
Příkladl283	671	C23 H29 Cl N9 05	477	2*	5
Příkladl284	672	C23H31 Cl N9 02	931	2*	7
Příklad 1285	673	C23 H30 Cl N3 02 S	448	2*	6
Příkladl286	674	C24H32 Cl N3 02 S	962	3*	9
Příklad 1287	675	C24H32 Cl N3 02 S	462	I*	4
Příklad 1288	676	C27H33 C1N9 02	482	2*	6
Příklad 1289	677	C28H35 C1N4 02	495	2*	6
Příklad 1290	678	C29H32 Cl N3 03	496	3*	9
Příkladl291	679	C27H32 Cl N3 02 S	498	1*	3
PříkladÍ292	680	C23 H29 Br Cl N3 02 S 526	2*	6
Příklad 1293	681	C25 H34 Cl N3 03	460	2*	5
Příklad 1294	682	C27H38 Cl N3 03	488	2*	4

3o$J

Příklad 1295	683	C29H32 Cl N3 02 S2	494	1*	4
Příklad 1296	689	C26H36 C1N3 09 S2	554	2*	5
Příklad 1297 y	6B5	C29H32 Cl N3 04 S2	526	3*	7
Příklad 1298	687	C25H30 C1N3 02	440	24	kvant
Příkladl299	688	C27H28 Cl F6 N3 02	576	28	98
Příkladl300	689	C26H29 Cl N4 02	465	23	99
Příkladl301	690	C25H29 Br Cl N3 02	518	26	99
Příkladl302	691	C27H35 C1N4 02	483	24	97
Příkladl3O3	692	C26H32 C1N3 03	970	24	kvant
Příkladl304	693	C27H28 Cl F6 N3 02	576	16	55
Příklad 13 05	694	C27H34 Cl N3 03	484	25	kvant
Příkladl306	695	C27H32 C1N3 04	498	12	47
Příklad 1307	696	C26H29 C1F3 N3 03	524	25	95
Příkladl308	697	C26H29 Cl N9 02	465	15	64
Příklad 13 09	698	C27H35 Cl N4 02	483	24	kvant.
Příkladl310	699	C26H32 C1N3 03	470	26	kvant
Příkladl311	700	C27H32 Cl N3 04	498	15	62
Příkladl312	701	C27H32 Cl N3 03	482	11	44
Příkladl313	702	C26H29 Cl F3 N3 02	508	23	94
Příkladl314	703	C2BH36 Cl N3 02	482	26	kvant
Příkladl315	704	C25H29 C1N4 04	985	11	43
Příklad 1316	705	C24H30 Cl N3 02 S	460	25	kvant
Příkladl317	706	C24H30 C1N3 02 S	460	25	kvant
Příkladl318	707	C26H29 Cl F3 N3 02	508	15	55
Příkladl319	708	C23 H27 Br Cl N3 02 S 526	25	92
Příklad 1320	709	C24H30 C1N3 02 S2	492	26	kvant
Přikladl 321	710	C23H27 Br Cl N3 02 S 526	25	99
Příkladl322	711	C25H32 C1N3 03	458	26	kvant
Příkladl323	712	C27H30 CZN3 02 S	496	26	kvant
Příkladl324	713	C24H30 C1N3 03	444	26	kvant

• · · · • · · · • · · ·· · · ♦ · · • · · ··· ♦ · · * . · ·«··· · · · · ·

Příklad 1325	719	C28H33 C1N4 02	993	12	50
Příklad 13 26	715	C23 H28 Cl N3 02 S	446	24	kvant
Příkladl327	716	C27H31 C1N4 02	479	32	kvant
Příkladl328	717	C23H27C1 N4 05	475	23	95
Příkladl329	718	C23 H29 Cl N4 02	929	24	kvant
Příkladl330	719	C23 H28 Cl N3 03	430	29	kvant
Příklad J331	720	C23 H27 Br Cl N3 03	510	24	95
Přikladl 332	721	C24H31 Cl N4 02	443	22	98
Příkladl333	722	C26H32 Cl N3 03	470	9	37
Příkladl334	723	C25H31 Cl N4 02	455	10	92
Příkladl335	724	C29H38 Cl N3 02	496	28	kvant.
Příklad 133 6	725	C32H34 Cl N3 03	549	26	95
Příkladl337	726	C27H33 Cl N9 03	497	3	11
Příkladl338	727	C25H29 C12N3 02	474	25	kvant
Příkladl339	728	C25H31 Cl N4 02	455	21	92
Příkladl340 Y	729	C25H29 Cl N4 04	485	26	kvant
Příkladl341	730	C25H29 C12N3 02	474	21	90
Příklad 1342	731	C27H32 Cl N3 03	482	10	41
Příkladl343	732	C26H28 Cl F4 N3 02	526	27	kvant
Příklad 1344	733	C28H36 Cl N3 03	498	22	89
Příklad 1345	734	C26H28 Cl F4 N3 02	526	25	94
Příklad 13 46	735	C26H28 Cl F4 N3 02	526	23	87
Příklad 1347	736	C26H30 Cl F3 N4 02	523	24	78
Příklad 1348	737	C26H28 Cl F4 N3 02	526	21	66
Příklad 13 49	738	C25 H32 Cl N3 03	458	23	89
Příklad 13 50	739	C27H31 Cl N4 02	479	19	66
Příkladl351	790	C24H31 Cl N4 05	489	23	77
Příkladl352	741	C23 H27 Cl N4 04 S	491	26	88
Příklad 13 53	742	C24H30 Cl N3 03 S	476	23	82
Příklad 13 54	743	C23 H28 Cl N3 03	430	21	81

• ·· · • · · · • ·

3ΐi: :

• · • · · * • · » ·

Příkladl355	744	C26H32 Cl N3 02	454	25	91
Příklad 13 56	795	C27H36 Cl N3 03	486	23	80
Příklad 13 57	746	C26H35 Cl N4 02	471	27	96
Příkladl358	747	C25H29 Cl F3 N3 03	512	23	74
Příklad 13 59	748	C23 H28 Cl N3 02 S	996	22	82
Příklad 13 60	751	C24H30 Cl N3 03	444	3	11
Příkladl361	752	C25 H26 Cl F6 N3 03	566	7	20
Příklad 13 62	753	C24H27 Cl N4 03	455	6	22
Příklad 13 63	754	C23 H27 C12 N3 03	464	8	29
Příklad 13 64	755	C24H30 Cl N3 04	460	6	22
PříkladI365	756	C23 H27 Cl N4 05	975	5	18
Příklad 13 66	757	C25 H32 Cl N3 04	474	5	18
Příklad 13 68	759	C24H27 Cl F3 N3 04	514	6	20
Příkladl369	760	C24H26 Cl F4 N3 03	516	6	18
Příklad 13 70	761	C29H26 Cl F4 N3 03	516	3	10
Přikladl 371	762	C24H27 Cl F3 N3 03	498	2	95
Příkladl372	763	C23H28 Cl N3 03	430	4	95
Příklad 13 73	764	C24H30 Cl N3 02	428	9	42
Příkladl374	765	C25H32 Cl N3 02	442	10	47
Příklad 13 75	766	C25H29 Cl F3 N3 02	996	10	42
Příkladl376	767	C25H32 Cl N3 04 S	506	8	32
Příkladl377	768	C29H29 Br Cl N3 02	506	9	35
Příkladl378	769	C25H29 Cl F3 N3 03	512	6	22
Příkladl379	770	C25H28 Cl F4 N3 02	514	3	10
Příklad 13 80	771	C25H28 Cl F4 N3 02	514	10	37
Příkladl381	772	C25H29 Cl F3 N3 02	496	8	33
Příklad 13 82	773	C26H36 Cl N3 03	474	10	41
Příklad 13 83	774	C23H30 Cl N3 02 S2	480	12	50
Příklad 13 84 y	775	C27H38 Cl N3 03	488	14	57
Příkladl385	776	C29H34 Cl N3 03	508	12	49

312

Příklad 13 86	777	C24H29 Cl F3 N3 03	500	22	87
Příklad 13 87	778	C24H28 C12N4 04	507	6	22
Příkladl388	779	C29H29 C12N3 02	462	10	46
Příkladl389	780	C24H29 Cl N4 04	473	15	65
Příkladl390 y	781	C26H31 Cl N4 02	967	γ*	20
Příkladl391	782	C25H32 Cl N3 03	458	8*	23
Příkladl392	783	C26H34 Cl N3 03	472	η*	19
Příkladl393	784	C26H31 Cl F3 N3 02	510	γ*	17
Příkladl394	785	C26H39 Cl N3 04	488	6*	17
Příkladl395	786	C24H28 Cl N3 02	426	22	9
Příkladl396	787	C25H30 Cl N3 02	940	21	94
Příkladl397	788	C25H27 Cl F3 N3 02	494	4*	14
Příklad 13 98	789	C25H30 Cl N3 04 S	504	9	35
Příklad 13 99	790	C24H27 C12N3 02	460	5*	16
PříkladÍ400	791	C24H27 Cl N4 04	471	3*	10
Příklad 1401	792	C25H27 Cl F3 N3 03	510	5*	16
Příklad 1402	793	C25H26 Cl F4 N3 02	511	5*	16
Příkladl403	794	C25H26 Cl F4 N3 02	512	5*	16
Příklad 1404	795	C25H27 Cl F3 N3 02	494	6*	21
Příklad 1405	796	C23H28 Cl N3 02 S2	478	4*	14
Příklad 1406	797	C27H36 Cl N3 03	486	γ*	29
Příklad 1407	798	C29H32 Cl N3 03	506	3	13
Příkladl408	799	C24H27C1F3N303	498	3*	11
PříkladI409	800	C24 H26 02 N4 09	505	5*	15
Příkladl410	801	C26H29 Cl N4 02	465	12	41
Přtkladl411	802	C25 H30 Cl N3 03	956	5*	15
Příkladl412	803	C26 H32 Cl N3 03	470	6*	16
Příkladl413	809	C26H29 Cl F3 N3 02	508	8*	20
Příkladl414	805	C26H32 Cl N3 04	986	6*	15
Příklad 1415	806	C24 H27 Br Cl N3 02	506	5*	14

• · ···· ·· · · • · · · * · · φ φ φ φφφ· φ φ « φφ φφ φ • ΦΦΦ

Příkladl416	807	C27H32 Cl N5 03	510	29,7	kvant
Příkladl417	808	C26H33 Cl N4 03	485	29,9	kvant
Příkladl418	809	C25 H30 02 N403	505	30,2	kvant
Příklad 1419	810	C3OH35 Cl N4 04	551	31,0	kvant
Příklad 1420	811	C25H29 C12N505	550	3U,4	kvant
Příklad 1421	812	C29H31 Cl N9 03 S2	523	25,0	88
Příkladl422	813	C26 H30 Cl F3 N4 03	539	20,5	70
Příklad 1423	814	C26H30 Cl F3 N4 09	555	22,7	75
Příklad 1424	815	C26H29 Cl F4 N4 03	557	25,8	85
Přikladl 425	816	C26H30 Cl F3 N4 03	539	25,3	86
Příkladl426	817	C26 H29 Cl F4 N4 03	557	26,8	88
Příklad 1427	818	C25 H30 Br O N4 03	551	27,1	90
Příkladl428	819	C27H29 Cl F6 N4 03	607	13,9	42
Příklad 1429	820	C25 H30 Cl N5 05	516	19,1	51
Příkladl430	821	C24 H28 C12N4 05	523	40	86
Příkladl431	822	C23 H30 Cl N3 03 S2	496	41	93
Příkladl432	823	C26H31 Cl N9 03	483	43	kvant
Příkladl433 Y	824	C27H38 Cl N3 09	503	37	83
Příkladl434	825	C29H34 Cl N3 04	524	28	61
Příklad 1435	826	C24 H29 Cl F3 N3 04	516	40	87
Příklad 143 6	827	C26H31 Cl N4 03	483	31	72
Příkladl437	828	C25 H29 Cl F3 N3 04	528	40	86
Příkladl438	829	C25 H28 Cl F4 N3 03	530	45	97
Příkladl439	830	C25 H28 Cl F4 N3 03	530	35	74
Příkladl440	831	C29H29Br Cl N3 03	523	45	98
Příkladl441	832	C24H29 C12N3 03	478	38	91
Příklad 1442	833	C24 H29 Cl N4 05	488	38	87
Příklad 1443	834	C25 H29 Cl F3 N3 03	512	42	93
Příklad 1444	835	C24 H3C Cl N3 03	444	43	kvant
Příklad 1445	836	C25 H32 Cl N3 03	958	37	91

• ♦· · ··

Příkladl446	837	C25 H29 Cl F3 N3 03	512	41	91
Příkladl447	838	C26 H34 Cl N3 04	988	34	78
Příkladl.448	839	C27H36 Cl N3 06 02	534	37	71
Příklad 1449	992	C27H3UC1 F6 N3	578	17	48
Příkladl450	997	C26 H39 Cl N3 02 02	456	7,6*	23
Příklad 1451	998	C27H33 Cl F3 N3	529	6	15
Příklad 1452	999	C27H36 Cl N3 02	470	8	24
Příkladl453	1000	C27H36 Cl N3 03	486	9	24
Příkladl454	1001	C28H38 Cl N3 03	500	4	10
Příkladl455	1002	C27H33 Cl F3 N3 03	540	9	23
Příkladl456	1003	C28H38 Cl N3 02	484	7	21
Příklad 1457	1009	C28 H38 Cl N3 04	516	11	30
Příkladl458	1005	C29 H40 Cl N3 05	547	9	23
Příkladl459	1006	C30H42 Cl N3 04	544	8	21
Příkladl460	1007	C32H46 Cl N3 05	589	7	17
Příklad 1461	1008	C25H31 Cl N4 03	471	25	79
Příklad 1462	1009	C26 H33 Cl N4 09	501	35	97
Příkladl463	1010	C27H35 Cl N4 04	515	35	9
Příklad 1464	1011	C27H35 Cl N4 03	999	32	59
Příkladl465	1012	C27H35 Cl N4 05	531	27	77
Příkladl466	1013	C28 H37 Cl N4 06	561	14	37
PříkladÍ467	1019	C29H39 Cl N4 05	559	29	66
Příkladl468	1015	C31 H93 Cl N4 06	603	25	65
Příklad 1469	1018	C26 H34 Cl N3 04	488	13,0*	39
Příkladl470	1019	C28H38 Cl N3 05	532	13,4*	37
Příkladl471	1024	C25 H32 Cl N3 04	474	12,7*	40
Příklad 1472	1021	C26 H28 Cl F6 N3 04	596	13,8*	34
Příkladl473	1022	C25 H32 Cl N3 09	474	14,2*	37
Příkladl474	1023	C25 H32 Cl N3 02	442	11,5*	32
Příkladl475	1024	C26 H34 Cl N3 05	504	12,0*	30

• *» ·

315..*

Příklad 1476	1025	C27H36 Cl N3 04	502	14,7*	37
Příklad 1477	1026	C29H40 Cl N3 05	546	13,5*	32
Příkladl478	1027	C26H34C1 N3 09	488	11,9*	31
Příklad 1479	1028	C27H30 Cl F6 N3 09	614	14,6*	31
Příklad 1480	1029	C25H32 Cl N3 03	958	14,0*	38
Příkladl481	1030	C24H27 Cl F3 N3 03	498	14,0*	35
Příklad 1482	1031	C24H30 Cl N3 03	444	10,4*	29
Příkladl483	1032	C25 H32 Cl N3 04	474	14,9*	39
Příklad 1484	1033	C25H32 Cl N3 02	442	13,3*	37
Příkladl485	1034	C26 H39 Cl N3 05	504	13,7*	34
Příklad 1486	1035	C27H36 Cl N3 09	502	16,7*	42
Příkladl487	1036	C29H90 Cl N3 OS	547	15,5*	36
Příklad 1488	1037	C26H34C1N304	488	14,1*	36
Příklad 1489	1038	C27 H30 Cl F6 N3 04	610	17,5*	37
Příklad 1490	1039	C25 H32 Cl N3 03	458	15,1*	41
Příklad\|491	1040	C24 H27 Cl F3 N3 03	498	15,4*	39
Příkladl492	1041	C24 H30 Cl N3 03	444	12,7*	35
Příklad 1493	1042	C22 H26 Br Cl N9 02	495	10,4*	25
Příkladl499	1043	C22 H26 02 N9 02	449	11,1*	28
Příkladl495	1044	C23 H29 Cl N4 02	429	5,2*	18
Příkladl496	1045	C23 H29 Cl N4 03	445	12,4*	33
Příklad 1497	1046	C22 H25 C13 N4 02	483	10,0*	25
Příkladl498	1047	C24 H31 Cl N4 02	443	12,1*	32
Příkladl499	1048	C25 H33 Cl N4 05	505	16,1*	39
Příklad 1500 y	1049	C23 H28 Br Cl N4 02	S07	12,0*	28
Příkladl501	1050	C28 H38 Cl N3 09	516	39,2*	kvant.
Příklad 1502	1051	C28 H38 CZN3 02	489	34,0*	kvant
Příkladl503	1052	C29 H40 Cl N3 05	546	14,5*	39
Přikladl 504	1053	C30 H42 Cl N3 04	544	11,8*	32
Příklad 1505	1054	C32 H96 Cl N3 05	588	12,2*	31

• · · ·

· * · · * • · · · · ♦ ·· ·* ♦ · * ♦ • · · ♦ • · · · ♦ · ♦ ·

PříkladlSOÓ	1055	C29 H40 Cl N3 04	530	44,5*	kvant
Příklad 1507	1056	C3OH36C1 F6 N3 09	652	46,0*	kvant
Příkladl508	1057	C28 H38 Cl N3 03	500	11,2*	32
Přikladl 509	1058	C27 H36 Cl N3 03	986	35,5*	kvant
Příkladl510	1059	C27 H33 Cl F3 N3 03	590	41,4*	kvant
PříkladlSll	1060	C29 H40 Cl N3 09	530	13,6*	37
Přikladl 512	1061	C30 H36 Cl F6 N3 04	652	49,2*	kvant
Příkladl513	1062	C28 H38 Cl N3 03	500	39,9*	kvant
Přikladl 514	1063	C27 H36 Cl N3 03	486	12,0*	35
Příkladl515 y	1064	C27 H33 Cl F3 N3 03	540	37,8*	kvant
Přikladl 516	1065	C28 H38 Cl N3 04	516	12,3*	34
Přikladl 517	1066	C28 H38 Cl N3 02	484	30,7*	90
Příkladl518	1067	C29 H40 Cl N3 OS	546	13,8*	37
Příkladl519	1068	C30 H42 Cl N3 04	544	13,1*	35
Příklad 1520	1069	C32H46C1 N3 05	589	14,1*	35
Příklad 1521	1070	C29 H34 Cl N3 03 S2	572	38,3	93
Pnklad 1522	1071	C32 H35 Cl N4 03	559	39,6	98
Příklad 1523	1072	C33 H92 Cl N3 04	580	90,9	98
Přikladl 524	1073	C35 H38 Cl N3 09	600	40,5	94
Přikladl 525	1074	C30 H33 Cl F3 N3 04	592	387	91
Pnklad 1526	1075	C31 H33 Cl F3 N3 04	604	38	87
Přikladl 527	1076	C30 H33 Cl N4 05	565	38,5	94
Příklad 1528	1077	C31 H33 Cl F3 N3 03	588	35,8	84
Příklad 1529	1078	C30H39C1 N3 03	520	34,7	93
Příklad 1530	1079	C31H36C1 N3 03	534	38,4	kvant
Příklad 1531	1080	C32H38C1 N3 09	564	39,3	97
Příklad 153 2	1081	C33H40C1 N3 06	610	95,5	kvant
Přikladl 533	1082	C28H36C1 N3 03	498	4,1*	10
Příklad 1534	1083	C28 H36 Cl N3 03	498	6,4*	16
Pnklad 153 5	1125	C30H32C12N4 05	599	3,4*	8

#· ··«· • φ · *♦ · ·· · «« · · * · » *·« »»» «·«·

317ί ». ί*: ·· · ·· · ·· «* ·· · ·· ··

Příklad 1536	1126	C30H32Br	Cl N4 05	649	3,4*	7
Přikladl 537	1127	C32H35C1	N4 03	559	1,6*	4
Příklad 153 8	1128	C31 H32C1	F9 N3 03	606	4,3*	10
Příklad 153 9	1129	C31 H32C1	F4 N3 03	606	5,9*	19
Příklad 1540	1130	C30 H33 Br	Cl N3 03	599	5,7*	13
Příklad 1541	1131	C30H33 C12N3 03	554	6,4*	16
Přikladl 542	1132	C31 H33 Cl	F3 N3 03	588	6,3*	15
Příklad 1543	1167	C27H34C1	N3 03	484	1,8*	9

*Výtěžek TFA soli

Příklad 1544: Příprava l-(4-chlorobenzyI)-4-[{N-(3,5bis(trifluormethyI)benzoyI)glycyI}-aminomethyl]-piperidinu (Sloučenina č. 1213).

y

Roztok 3,5-bis(trifluormethyl)benzoylchloridu (0,058 mmol) v dichloromethanu (1 ml) se přidal do směsi l-(4-chlorobenzyl)-4-[(glycylamino)methyl]piperidinu (0,050 mmol) a piperidinmethylpolystyrenu (58 mg) v chloroformu (0,2 ml) a dichloromethanu (0,75 ml) . Poté, co se nechala reakční směs míchat při pokojové teplotě po dobu 2h, přidal se methanol (1,0 ml) a směs se ponechala míchat při pokojové teplotě dalších 30 min. Reakční směs se nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval CH₃OH (16 ml). Produkt se eluoval ze sloupce roztokem 2 Ν NH₃ v CH₃OH (6 ml) a zakoncentrováním se získal l-(4chlorbenzyl)-4-[{N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl)-glycyl]-aminomethyljpiperidin (Sloučenina č. 1213) (24,0 mg, 90%.): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 100%);ESI/MS m/e 536,2 (M⁺+H, C₂₄H₂4 ClF₆N₃0₂).

Příklady 1545 až 1547:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 1544 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 28.

Tabulka 28

Sloučenina Molekulární vzorec ESI/MS m/e Výtěžek č. (mg)

Výtěžek %

318 ·* ···· ··

Příklad 1545	1214	C23 H29 Cl F4 N3 03	486,2	22,2	91
Příklad 1546	1215	C22 H29 C13 N3 02	467,9	20,9	89
Příklad 1547	1216	C22 H24 Cl F2 N3 02	936,0	19,3	89

Příklad 1548: Příprava 4-[{N-(3-brom-4-methyIbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(4-chlorbenzyl)-piperidinu (Sloučenina č. 1113).

K roztoku l-(4-chlorbenzyl)-4-{(glycylamino)methyl)piperidinu (0,050 mmol) v CHCI3 (1.35 ml) a terc-butanolu (0,15 ml) se přidala 3-brom-4-methylbenzoová kyselina (0,060 mmol), diisopropylkarbodiimid (0,060mmol) a HOBt (0,060 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 15 h. Reakční směs se nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval CH3OH/CH3CI (12 ml). Produkt se eluoval ze sloupce roztokem 2 N NH₃ vCH₃OH (6 ml) a zakoncentrováním se získal 4-((N-(3-bromo-4-methylbenzoyl)glycyl}aminomethyl}-l-(4-chlorobenzyl)piperidin (Sloučenina č. 1113) (16,1 mg, 65%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 95%);ESI/MS m/e 494,0 (M⁺+H, C₂₃H₂4 BrClN₃0₂).

Příklady 1549 až 1619:

f

Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly syntetizovány podle metod popsaných v Příkladu 1548 za použití odpovídajících reaktantů vdaném pořadí. Bylo-li to nutné kzískání daného produktu, použila se preparativní TLC. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 29.

Sloučenina č. 1422 se získala jako vepodlejší produkt sloučeniny č. 1418: 5,6.mg, 25% výtěžek; ESI/MS m/e 447,0 (M⁺+H, C₂₂H₂₇ C1N₄O₂S).

Tabulka 29

Sloučenina ť	Molekulární vzorec ESI/MS m/e č.	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 1549	1114	C22H24BrCIFN302	498,0	20,2	81
Příklad 1550	1115	C22H24C12FN302	452,2	18,6	82
Příklad 1551	1116	C23H27C1IN302	539,1	21,9	81

«· *·««

319 «· «Φ·* * ♦

ΦΦ φ* φ · · · • · · · • 9 9 9 φ 9 9 Φ

Φ Φ Φ Φ

9 9 9 9 9

99 99 9

Příklad 1552	1117	C23H27CIN4O4	459,2	18,7	81
Příklad 1553	1187	C23H27BrClN302	494,0	22,1	90
Příklad 1554	1188	C24H27C1N403	455,2	7,2	76
Příklad 1555	1189	C25H29C1N403	469,2	21,1	90
Příklad 1556	1190	C22H26C1FN402	933,2	20,4	94
Příkladl557	1241	C23H24C12F3N302	502,0	22,5	90
Přikladl 558	1242	C23H27C1FN3302	432,2	21,2	98
Příklad 1559	1243	C23H27C12N3O2	448,0	21,6	96
Přikladl 560	1244	C22H26C1IN402	541,0	26,4	98
Příklad 1561	1245	C22H25C1F4N402	451,0	21,3	94
Přikladl 562	1246	C21H27C1N402	403,2	19,4	96
Příklad 1563	1247	C22H30C1N302S	524,0	24,7	94
Přikladl 564	1248	C22H25C1N405	461,0	20,7	90
Přikladl 565	1249	C25H26C1F3N4O3	523,2	25,0	96
Příklad 1566	1283	C23H27C12N303	464,2	12,2	53
Příklad 1567	1284	C22H25BrClN303	496,0	24,1	97
Přikladl 568	1285	C22H25C12N303	450,2	21,8	97
Přikladl 569	1342	C22H29BrC12N302	514,0	27,2	kvant
Příklad 1570	1343	C23H27C12N303	498,0	21,4	95
Příklad 1571	1344	C22H24C12IN302	560,0	27,0	96
Příklad 1572 y	1345	C23H29C1N302	430,2	23,8	kvant
Příklad 1573	1346	C22H25C1IN303	542,0	29,4	kvant
Příklad 1574	1350	C21H26C1N302S	420,0	13,0	62
Příklad 1575	1354	C24H28BrClN403	537,2	5,2	19
Přikladl 576	1358	C23H26C1N502	440,2	21,8	99
Příkladl577	1383	C23H24C12F3N302	502,0	20,0	80
Přikladl 578	1384	C20H23BrClN302S	486,0	21,0	87
Příklad 1579	1385	C28H30C1N3O4S	540,2	23,8	88
Přikladl 580	1386	C28H30C1N302	476,0	20,0	84
Přikladl 581 í	1414	C24H28C12N403	491,0	0,8	3

320♦ * * ί ’ * « ♦ · »· ·

9 49 4 4 4 4 9 99

9 994 4

4444

44

Příklad 1582	1418	C23H26C1N502S	472,0	10,4	44
Přikladl 583	1436	C29 H30C1 N3 03	504,2	26,8	kvant
Příkladl584	1600	C23 H26 Cl F3 N4 02	483,2	16,5	68
Příklad 1585	1601	C23 H26 Cl F3 N4 03	499,0	20,0	80
Přikladl 586	1602	C21 H24 Br Cl N4 02	481,0	18,1	75
Příklad 1587 Y	1603	C21 H24C12N4 02	435,0	5,5	25
Příklad 1588	1604	C27 H30 Cl N3 03	492,0	18,6	76
Přikladl 589	1605	C21 H27 Cl N4 02	415,2	18,1	87
Příklad 1590	1609	C23 H25 N3 02 S	500,0	18,3	73
Příklad 1591	1659	C22 H26 C12 N4 02	449,0	366,0	83
Příklad 1592	1664	C24 H29 F3 N4 02 S	495,2	13,7	55
Příklad 1593	1665	C24H29F3N4O3S	511,2	14,9	58
Přikladl 594	1666	C23H28F2N4O2	463,2	12,9	56
Příkladl595	1667	C22H27Br2N3O3	542	26,1	96
Přikladl 596	1668	C24H30F2N4O2	445	22,9	kvant
PříkladÍ597	1669	C24H31FN4O2	427	24,0	kvant
Příklad 1598	1670	C24H31IN4O2	535	28,1	kvant
Příkladl599	1671	C25H31F3N4O3	493	26,8	kvant
Příklad 1600	1672	C25H31F3N4O2	478	24,7	kvant
Příklad 1601	1673	C24H29BrN3O3	508	24,9	98
Příkladl602	1674	C20H22Br2FN4O2	532	25,6	96
Přikladl 603	1675	C22H25F3N4O2	435	21,5	99
Příklad 1604	1676	C22H26F2N4O2	417	21,4	kvant
Příklad 160 5	1677	C22H26BrFN4O2	479	23,4	98
Příkladl606	1678	C22H26F4N4O2	525	27,4	kvant
Příklad 1607	1679	C22H26C1FN4O2	433	22,4	kvant
Příklad 1608	1680	C23H26FN4O3	483	25,5	kvant
Příklad 1609	1681	C23H26F4N4O2	467	23,2	99
PříkladlólO	1682	C23H26BrClFN3O	498	24,2	98
Přikladl 611	1683	C27H28Br2N4O4	633	31,8	kvant

• tttttt • » tttt· • tttt tttt • · · · ♦ · • tttttt tttt

321......

·* ··· · ·· tttt * tttttt · • tttttttt tt tttt tttt · • tttttt · • tttt · ·

Přikladl 612	1684	C29H31F2N5O3	536	28,3	kvant
Příkladl613	1685	C29H32FN5O3	518	31,1	kvant
Příklad 1614	1686	C29H32BrN5O3	578	29,6	kvant
Příkladl615	1687	C29H32IN5O3	626	32,4	kvant
Příkladlóló	1688	C29H32C1N5O3	534	31,7	kvant
Příklad 1617	1689	C30H32F3N5O4	584	31,7	kvant
Příkladl618	1690	C30H32F3N5O3	568	30,6	kvant
Příkladl619	1691	C29H30BrClN4O3	599	31,4	kvant

Na příklad, Sloučenina 1245 a 1600 vykazovaly následující NMR spektra:

Sloučenina č. 1245: ^lHNMR (270 MHz, CDC1₃) δ l,20-l,97(m,7H), 2,80-2,86(m, 2H), 3,19(t, J=6,5 Hz, 2H), 3,43 (s,2H), 4,02(d, J=5,3 Hz, 2H), 5,52 (br s, 2H), 6,44(d, J=11,9, 6,6 Hz, 1H), 7,02 (br s, 1H), 7,21 -7,32 (m, 5H).

Sloučenina č. 1600: ‘HNMR (270 MHz, CDC1₃) δ 1.25 -1.97 (m, 9H), 2,82 - 2,87 (m,2H), 3,21 (t,J= 6,5Hz,2H), 3,44 (s,2H), 4,06 (d,J=5,l Hz, 2H), 5,98 (br s, 1H), 6,71 (d, J8',3 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H), 7,26 (s, 4H), 7,43 (dd, J=5,9 Hz, 1H), 7,64 (s,lH).

Příklad 1620: Příprava l-(4-chlorbenzyl)-4-[{N-(4-isopropylfenylsulfonyl)glycyI}-aminomethyl]-piperidinu (Sloučenina č. 869).

K roztoku l-(4-chlorbenzyl)-4-{(glycylamino)methyl} piperidinu (14,8 mg, 0,05 mmol) v CHCI3 (2 ml) se přidala piperidinmethylpolystyrenová pryskyřice (28 mg, 2,8 mmol/g), 4-isopropylbenzensulfonylchlorid (1,5 ekviv.) a reakční směs se nechala míchat při 25°C po' dobu 16 h. Přidal se aminomethylpolystyren k odstranění zbylých sulfonylchloridových skupin a reakční směs se nechala míchat při 25°C po dobu 16 h. Filtrací a zakoncentrováním se získal l-(4-chlorbenzyl)-4-[(4-isoprof3ylfenylsulfbnylglycyl)aminomethyl]piperidin (Sloučenina č. 869) (22,1 mg, 92%.): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 86%);ESI/MS m/e 478,0 (M'+H, CMH32CIN3O3S).

• · ♦ · · · · * · · • · · ' « « ·*·· • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

322 ...........

Příklady 1624 až 1627:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly podle metod popsaných v Příkladu 1620 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 30.

Tabulka 30

Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 1621	865	C22H28 C1N303S	450	16,2	72
Příkladl622	866	C22H25 C1F3N3O3 S	504	8,8	35
Příkladl623	867	C23H24 Cl F6N3 03 S	572	8,0	28
Příklad 1624	868	C23H30C1 N303 S	464	9,6	41
Příkladl625	870	C22H28C1 N303 S	450	8,8	39
Příklad 1626	871	C25H34C1 N303 S	492	11,1	45
Příklad 1627	872	C21H26C1 N303 S	436	9,6	44

Příklad 1628:Příprava l-(4-chlorbenzyI)-4-[{2-(3-(4-trifluormethylfenyl)ureido)acethylamino}-methyl] piperidinu (Sloučenina č. 852).

K roztoku 1 -(4-chlorbenzy 1)-4-( (glycylamino)methyl} piperidinu (14,8 mg, 0,05 mmol) v CHCI3 (2 ml) se přidala piperidinmethylpolystyrenová pryskyřice (28 mg, 2,8 mmol/g), 3(trifluormethyl)fenylisokyanát (1,3 ekviv.) a směs se nechala míchat při 25 °C po dobu 16 h. Z důvoáu vychytání zbytkového isokyanátu se přidal aminomethylpolystyren a směs se ponechala míchat při 25 °C po dobu 16 h. Filtrací a zakoncentrováním se získal 1-(4--chlorbenzyl)-4-[{2-(3-(4-trifluormethylfenyl)ureido)acethylamino}methyl]piperidin (19 mg, 78%) (Sloučenina č. 852): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 92%);ESI/MS m/e 483,0 (M⁺+H, C23H26CIF3N4O2).

9

323

9 9 99 9

9999

Příklady 1629 až 1641:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 1628 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 31.

Tabulka 31

y	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příkladl629	851	C23 H26 Cl F3 N4 02	483	13,2	55
Příklad 1630	853	C22H27C1 N402	416	8,5*	32
Příklad 1631	854	C23H29 Cl N402	429	11,4*	42
Příklad 1632	855	C23H29 Cl N402	429	10,1*	37
Příklad 163 3	856	C24H29C1 N403	457	10,3*	36
Příkladl634	857	C23H29 Cl N403	445	10,9*	39
Příklad 163 5	858	C23H29 Cl N4 03	445	8,6*	31
Příklad 163 6	859	C22H26 C12N4 02	449	11,0*	39
Přikladl 63 7	860	C23 H26 Cl N5 02	440	9,2*	33
Příklad 163 8	861	C22H27 Cl N4 0S	431	13,3	62
Příklad 163 9	862	C23H29 Cl N4OS	945	15,3	69
Příklad 1640	863	C23H29 Cl N4 02S	461	14,7	64
Příklad 1641	864	C23H29 Cl N4 02S	461	13,1	57

*Výtěžky TFA soli.

Příklad 1642: Příprava l-(4-chlorbenzyl)-4-[(N-(3-ethoxybenzoyl)-n-fenyIalanyl)aminomethyl]y

-piperidinu (Sloučenina č. 2091).

K roztoku l-(4-chlorbenzyl)-4-(aminomethyl)piperidinu (100 mg) vCHCl₃ (3 ml) se přidal Et₃N (0,090 ml), N-(terc-butoxykarbonyl)-D-fenylalanin (122 mg), EDCI (89 mg) a HOBt (62 mg). Reakční směs se promyla IN vodným roztokem NaOH (2 ml x 2) a koncentrovaným roztokem NaCl (2 ml). Organická vrstva se oddělila a zakoncentrovala se. Tím se získala l-(4-chlorbenzyl)-4-[{N-(terc324· > · · ·· 99

9 9 9 9 9 9

9 · 9 9 * * • · ·· · · 9 9 « • · · 9 9 9 9

9 99 99 butoxykarbonyl)-D-fenyI}-aminomethyl]-piperidin. Vzniklý 1 -(4-chlorbenzyl)-4-({N-(terc-butoxy-karbonyl)-fenylalanyl}aminomethyl]piperidin se rozpustil v methanolu (5 ml) a přidala se 4 N HCI v y

dioxanu (1,5 ml). Roztok se nechal míchat při pokojové teplotě 19 h a poté se zakoncentroval.

K roztoku vziklého materiálu a 3-ethoxybenzoové kyseliny (80 mg, 0. 48 mmol) v CHC1₃ (1 ml) se přidal Et₃N (0,090 ml), EDCI ( 90 mg) a HOBt (68 mg). Reakční směs se nechala míchat při pokojové teplotě po dobu llh. Poté se reakční směs promyla vodným roztokem IN NaOH (1. 5 mlx2) a nasyceným roztokem NaCl (1,5 ml). Organická vrstva se vysušila a zakoncentrovala. Sloupcovou chromatografií (Si0₂, CH₂C1₂ /MeOH = 95 : 5) se získá l-(4-chlorbenzyl)-4-[(N-(3-ethoxybenzoyl)-Dfenylalanyl)aminomethyl]piperidin (Sloučenina č.. 2091)(183,5 mg, 82%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 534,0 (M⁺+H, C₃iH₃₆C1N₃0₃).

Příklady 1643 až 1657:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 1648 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 32.

Tabulka 32

Sloučenina Molekulární vzorec ESI/MS m/e Výtěžek Výtěžek

č. (mg) %

Příklad 1643 V	2092	C33H37C1 N4 03	572,8	152,9	64
Příklad 1644	2093	C27H36 Cl N3 03 S	518,0	177,4	82
Příklad 1645	2094	C29H39 Cl N3 03 S	539,9	164,4	73
Příklad 1646	2095	C28H38C1 N3 03	500,0	139,1	66
Příklad 1647	2096	C31H42 Cl N3O3	540,0	161,7	71
Příklad 1648	2097	C27H36C1 N3O3	485,8	157,8	78
Příklad 1649	2098	C31H35 C12N3 3	567,9	172,2	72
Příklad 1650 y	2099	C30H34 Cl N3 03	519,8	144,7	66
Příklad 1651	2100	C32H38 Cl N3 04	564,0	181,5	77

φφ φφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφφφ φφφ φφφφ • Φ φ φφ ·φ

325 *> φφφφ φφ φφφφ • · · • · · φ · φ φ φ φ φ φφ φφ

Příklad 1652	2101	C38H42C1 N3 04	639,9	192,3	72
Příklad 1653	2103	C33H40C1 N3 04	577,8	159,9	66
Příklad 1654	2104	C28H36C1 N3O5	530,1	99,7	45
Příklad 1655	2115	C27H36C1 N3O3	486,2	122,9	60
Příklad 4 656	2116	C28H38C1 N3O3	500,1	118,3	57
Příklad 1657	2117	C28H34C1 N5O3	524,1	98,3	45

Referenční příklad 29: Příprava l-(terc-butoxykarbonyl)-4-[{N(3-(trifluormethyl)benzoyl)-glycyl}aminomethyl] piperidinu.

N-{3-(trifluormethyl)benzoyl)glycin (4,22 g, 17,0 mmol), EDCI (4,25g, 22,1 mmol ), 1hydroxybenzotriazolhydrát ( 2,99 g, 22,1 mmol ) a Et₃N ( 1. 72 g) se přidaly k roztoku l-(terc-butoxy)<arbonyl)-4-(aminomethyl)piperidinu 14,03 g) v suchém CH2CI2 (200 ml). Reakční směs se míchala při 25 °C po dobu 20 h. Do reakční směsi se přidala H₂0 (100 ml) a reakční směs se extrahovala CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené extrakty se promyly H₂O (2 x 50 ml), nasyceným roztokem NaCl (50 ml) a vysušily se (MgS0₄). Kapalina se odstranila pod sníženým tlakem a získal se žlutý olej, který se dále čistil sloupcovou chromatografií (Si0₂, 70%EtOAc-hexan) se získal l-(tercbutoxykarbonyl)-4-[{N-(3-(trifluorniethyl)benzoyl)glycyl)aminomethyl)piperidin jako bílá pevná látka (6,39 g, 85%): *H-NMR (CDC1₃;, 300 MHz) 5 1,4 (s, 9 H), 1,0-1,8 (m, 5 H), 2,6-2,8 (m, 2 H), 3,15-3,3 (m, 2 H), 4,0-4,3 (m, 4 H), 6,6-6,7 (m, 1H), 7,64 (s, 1 H), 7,60 (dd, 1 H, J = 7,2, 7,2 Hz), 7,79 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 8,0 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 8,11 (s, 1 H); Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 97%);ESI/MS m/e 534,0 (M⁺+H, C₂iH₂₈F₃N₃0₄).

Referenční příklad 30: Příprava 4-[(N-(3-(trifluormethyl)benzoyI)gIycyl)aminomethyIJ-piperidinu.

Na roztok l-(terc-butoxykarbonyl)-4-((N- (3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl)aminomethyl)piperidinu (2,29 g, 5,16 mmol) v CH₃OH (40 ml) se působí N HCl-Et₂O (55 ml). Reakční směs se míchala při 25 °C po dobu 15 h a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Do reakční směsi se přidal 2 N vodný roztok NaOH (100 ml) a reakční směs se extrahovala EtOAc (3 x 100 ml). Spojené extrakty

326 ·

• · · • · · • · · · • · · · ·· ·· *· ···· • · • · • · φ · ·· ·· ·· • * ·

4 4 · · • · 4

44 se promyly nasyceným roztokem NaCl a vysušily pomocí K2CO3. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a získala se bílá pevná látka, která se dále čistila pomocí sloupcové chromatografie (Si0₂, CH₃0H/CH₂Cl2/Et3N - 7/6/1)). Po přečištění se získal 4-[{N-(3-trifbormethyl)benzoyl)-glycyl}aminomethyl]piperídin jako bílá pevná látka (1,27 g, 72%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 98%);ESI/MS m/e 344,0 (M++H, Ci₆H₂₀F₃N₃0₂).

Příklad 1658: Příprava l-(3-(trifluormethoxy)benzyI)-4-[(N-(3-(trifluormetliyl)benzoyl)glycyl)-aminomethyl]piperidinu (Sloučenina č. 927).

Roztoky4-[(N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl)aminomethyl)piperidinu (19,9 mg, 0,058 mmol) v CH₃CN (1. 0 ml) a (piperidinmethyl)polystyren (55 mg, 2,7 mmol báze/g pryskyřice) se přidal k roztoku 3-(trifluormethoxy)benzyl bromidu (12,3 mg, 0,048 mmol) v CH₃CN (1,0 ml).Reakční směs se míchala při 60 °C po dobu 2,5 h. Poté se do ochlazené reakční směsi při dak fenylisokyanát (6,9 mg, 0,048 mmol) a směs se nechala míchat po dobu lh při 25 °C. Reakční směs se nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH (20 ml). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH (6 ml) a zakoncentrováním se získal l-[3-(trifluormethoxy)benzyl)-4-[(N-(3-(trifluonnethyl)-benzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidin (Sloučenina č. 927) (22,8 mg, 91%) jako světle žlutý olej: Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (99%);ESI/MS m/e 518,1 (M⁺+H, C₂4H₂5F6N₃0₃).

Příklady 1659 až 1710:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 1658 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 33.

Tabulka 33

	Sloučenina č.	Molekulár	ní vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 1659	875	C23H26 F3	N3 02	434	6,3	90
Příklad Λ 660	876	C23H25 Br	F3 N3 02	512	4,3	23
Příklad 1661	877	C24H25 F3	N4 02	459	11,3	68
Příklad 1662	878	C23H25 F3	N9 09	479	8,3	48

• · « « « V - • · · · · ·

3S7.....

Příklad 1663	884	C25H29 F3	N4O3	491	10,8	61
Příklad 1664	885	C24H28 F3	N3 04 S	512	9,0	49
Pnklad 1665	886	C23 H25 F4 N3 02	452	12,7	78
Pnklad 4 666	887	C24H25 F6 N3 02	502	13,9	77
Pnklad 1667	888	C23H26 F3	N3 03	450	11,5	71
Příklad 1668	889	C29H30 F3	N3 02	510	12,4	68
Příklad 1669	890	C27H28 F3	N3 02	484	12,0	69
Příklad 1670	891	C23H24 C12F3N3 02	502	11,4	63
Pnklad 1671	892	C24H28 F3	N3 03	464	11,7	70
Pnklad 1672	893	C24H26 F3	N5 05	522	13,9	74
Pnklad 1673	894	C26H32 F3	N3 03	492	11,3	69
Příklad 1674	895	C24H28 F3	N3 02	448	4,8	30
Příklad 1675	896	C24H25 F3	N4 02	459	17,5	kvant
Pnklad 1676	897	C24H26 F3	N3 04	478	9,2	57
Pnklad 1677	898	C24H26 F3	N3 04	478	8,9	55
Pnklad 1678	899	C24H28 F3	N3 03	464	13,7	82
Příklad 1679	900	C25H28 F3	N3 04	492	18,6	kvant
Pnklad 1680	901	C29H30 F3	N3 02	510	13,7	75
Příklad 1681	902	C23 H24 F3	N5 06	529	12,6	67
Pnklad 1682	903	C25H30 F3	N3 04	499	14,0	79
Příklad 1683	906	C25 H30 F3	N3 02	462	11,2	67
Příklad 1684	907	C31H34 F3	N3 02	538	19,6	75
Příklad 1685	908	C30H31 F3	N4 03	553	30,4	76
Příklad 1686	909	C3OH31 F3	N4 03	553	12,6	63
Příklad 1687	910	C23H24C12 F3 N3	02	502	n,o
Příklad 1688	911	C23H25 Cl F3 N3 02	468	20:2	89
Pnklad 1689	912	C23 H24 Br2F3 N3 02	590	20,2	95
Příklad 1690	913	C24H28 F3	N3 03	464	12,6	76
Pnklad 1691	919	C3OH32 F3	N3 03	540	13,9	72
Příklad 1692	915	C24H28 F3	N3 03	464	8,3	25
Příklad 1693	916	C22H25 F3	N4 02	435	2,5	8
Pnklad 1694	917	C22H25 F3	N4 02	435	2,7	9

3^8

Příklad 1695	918	C26H30 F3	N3 09	506	3,9	22
Příklad 1696	919	C24H28 F3	N3 02	448	15,9	99
Příklad 1697	920	C24H25 F6 N3 03	518	20,3	81
Příklad 1698	921	C27H28 F3	N3 02	484	15,5	89
Příklad 1699	922	C20H26 F3	N3 02	398	7,3	51
Příklad 1700	923	C29H29 Cl F3 N3 02	544	12,5	48
Příklad 1701	928	C29H25 F6 N3 03	518	21,4	86
Příklad 1702	929	C24H28 F3	N3 02 S	480	23,7	kvant
Příklad 1703	930	C24H28 F3	N3 02	448	21,3	99
Příklad 1704	931	C24H25 F3	N4 02	459	21,4	97
Příklad 1705	932	C23H24 Cl F3 N4 04	513	15,6	63
Příklad 1706	933	C24H28 F3	N3 02	448	16,6	77
Příklad 1707	934	C22H25 F3	N4 02	435	18,0	43
Příklad 1708	935	C23 H25 F3	N4 04	479	15,1	65
Příklad 1709	936	C23H25 F3	N4 04	479	15,4	67
Příklad 1710	1615	C24H25 F6	N3 02 S	534,2	26,3	99

Příklad 1711: Příprava l-(4-(dimethylamino)benzyl)-4-[(N-(3-(triťluormethyl)benzoyl)-glycyl)aminomethyl]piperidinu (Sloučenina č. 937).

Roztok 4-[{N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidinu (20,0 mg, 0,058 mmol) v CH3OH (1,0 ml) a NaBH₃CN (16,5 mg) se přidal k roztoku 4- (dimethylamino)benzaldehydu ( 30,9 mg, 0,204 mmol) v 5 %. CH3COOH/CH3OH (1,0 ml). Reakční směs se míchala při 60 °C po dobu 19 h. Rozpouštědlo se odpařilo a získala se pevná látka. K této pevné látce se přidal CH₃CN (2,0 ml) a fenylisokyanát (6,9 mg, 0,098 mmol) a směs se míchala při 25 °C po dobu lh.. Reakční směs se nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH (20 ml). Produkt se eluoval pomocí 2 N y

NH₃ v CH3OH (6ml) a zakoncentrováním se získal l-(4-(dimethylamino)benzyl)-4-[{N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidin (Sloučenina č. 937 (13,5 mg, 49%) jako světle žlutý olej: Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 87%);ESI/MS m/e 477.3 (M +H, C25H₃₁F3N₄0₂).

329

Příklady 1712 až 1729:

y

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsaných v Příkladu 1711 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Bylo-li to nutné pro získání produktu, použila se preparativní TLC (SÍO2). Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 34.

Tabulka 34

	Sloučenina	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek	Výtěžek
	č.			(mg)	%
Příklad 1712	879	C24 H26 F3 N3 04	478	13,0	62
Příklad 1713	880	C24 H26 F3 N3 04	478	16,3	78
PříkladT714	881	C23 H25 Br F3 N3 02	512	11,4	51
Příklad 1715	882	C29 H30 F3 N3 03	526	13,4	58
Příklad 1716	883	C23 H25 Cl F3 N3 02	468	7,9	39
Příklad 1717	904	C23 H26 F3 N3 03	450	3,3	17
Příklad 1718	905	C21 H23 F3 N4 04 S	485	27,7	98
Příklad 1719	938	C23 H24 Cl F4 N3 02	486	8,6	30
Příklad 1720	939	C23 H24 Cl F3 N4 04	513	11,0	37
Příklad 1721	940	C23 H26 F3 N3 03	450	5,5	21
Příklad 1722	941	C24 H29 Cl F6 N3 02	536	11,2	36
Příklad 4 723	987	C30H32F3 N3 02	529	17,5	76
Příklad 1724	1449	C25 H30 F3 N3 02	462	21,6	80
Příklad 1725	1450	C26 H32 F3 N3 02	476	23,5	85
Příklad 1726	1452	C27H35 F3 N4 02	505	5,1	17
Příklad 1727	1453	C26 H32 F3 N3 03	492	22,0	77
Příklad 1728	1454	C25 H30 F3 N3 03	478	21,4	77
Příklad 1729	1456	C25 H28 F3 N3 04	492	23,8	83

• · · ·

3*3Θ

Příklad 1730: Příprava l-{3-hydroxy-4-methoxybenzyl}-4-[{N-(3(trifluormethyl)benzoyl)-glycyl}aminomethyl]piperidinu (Sloučenina č. 1452).

K roztoku 4-[(N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidinu (20,0 mg, 0,058 mmol) a 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu ( 33 mg) v 5% CH3COOH/CH3OH ( 1. 0 ml) se přidal NaBH₃CN (16,5 mg) v 5 % CH3COOH/CH3OH ( 1,0 ml) . Reakční směs se míchala při 60 °C po dobu 15 h.

Y

Reakční směs se nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH3OH (15 ml). Produkt se eluoval pomocí 2 Ν NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentrováním se získal l-(3-hydroxy-4methoxybenzyl)-4-[ {N-(3 -(trifluormethyl)benzoyl)glycyl} aminomethyl} piperi din (sloučenina č. 1452) (25,8 mg, 92%) : Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 91%);ESI/MS m/e 480.3 (M⁺+H, C₂4H₂₈F₃N₃04).

Příklady 1731 až 1733:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly podle metod popsaných v Příkladu 1730 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 35.

Tabulka 35

	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 1731	1455	C24 H28 F3 N3 04	480	24,0	86
Příklad 1732	1697	C27 H34 F3 N3 02	490,2	23,6	96
Příklad 1733	1649	C26 H32 F3 N3 02	476,2	23,1	97

Příklad 1734: Příprava l-(4-benzyIbenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormethyl)benzoyI)-glycyl}aminomethyl]piperidinu (Sloučenina č. 926).

Roztok methansulfonylchloridu (4.2 mg, 0,037mmol) v CHC1₃ (1,0 ml) a (piperidinmethyl)polystyrenu (54 mg, 2,7 mmol báze/g pryskyřice) se přidal k roztoku 4-

3&ι:. :

.4 ··

-(benzyl)benzylalkoholu (8,7 mg, 0,044 mmol) v CHC1₃ (1,0 ml). Reakční směs se míchala při 25 °C po dobu 15 h. K reakční směsi se přidal roztok 4-[{N-(3~(trifluormethyl)benzoyl)-glycyl}aminomethyl]piperidinu (15,1 mg, 0,044 mmol) v CH₃CN (1,0 ml) a KI (2 mg) a reakční směs se míchala při 65 °C po dobu 5 h. K ochlazené reakční směsi se přidal feny li soky anát (5,2 mg) a směs se míchala při 25 °C po dobu 1 h. Reakční směs se nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH (20 ml). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH (6 ml) a zakoncentrováním se získal 1- (4- benzylbenzyl)- 4- [{N- (3- (trifluormethyl) benzoyl) glycyl} aminomethyl) piperidin (Sloučenina č. 926) jako světle žlutý olej (5,6 mg, 29%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 94%); ESI/MS m/e 524,1 (M⁺+H, C₃oH₃₂F₃N₃O₂).

Referenční příklad 31: Příprava 4-[({N-(benzyloxykarbonyl)glycyl)amino}methyl]-l-(terc-butoxykarbonyl)piperidinu.

Na roztok 4-(aminomethyl)-l-(terc-butoxykarbonyl)piperidinu (3,54 g, 16,5mmol) vCH₂C1₂ (80 ml) se působilo Et₃N (2,8 ml, 20 mmol), N-(benzyloxykarbonyl)glycinem (3,77g, 18 mmol), EDCI (3,45 g, 18 mmol) a HOBt (2,93 g, 18 mmol). Poté co se reakční směs míchala po dobu 15 h při pokojové teplotě, přidal se 2 N vodný roztok NaOH (100 ml). Organická vrstva se oddělila, vodná vrstva se extrahovala pomocí dichloromethanu (100 ml x 3). Spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým

Y síranem sodným, přefiltrovaly se a zakoncentrovaly. Slopupcovou chromatografií (Si0₂, ethylacetát) se získal požadovaný 4-[{(N-(benzyloxykarbonyl)glycyl)amino}methyl]-l-(terc-butoxykarbonyl)piperidin (6,27g, 94%) jako amorfní pevná látka.

Referenční příklad 32: Příprava 4-{(glycylamino)methyl}-l-(terc-butoxykarbonyl)piperidínu.

Roztok 4-[{(N-(benzyloxykarbonyl)glycyl)amino)methyl]-l-(terc-butoxykarbonyl)piperidinu (6,26 g, 15,4 mmol) v methanolu (100 ml) se hydrogenoval při tlaku 1 atm v přítomnosti 5% paladia na aktivním uhlí (620 mg) při pokojové teplotě po dobu 7h. Katalyzátor se odstranil filtrací přes Celit a

Y spojené filtráty se zakoncentrovaly. Tím se získal požadovaný produkt 4-{glycylaminomethyl}-l-(terc-butoxykarbonyl)piperidin (3,84 g, 92%) jako pevná látka.

• · ·

Referenční příklad 33: Příprava 4-[{(N-(2-amino-5-chIorbenzoyl)gIycyl)amino}methyI]-l-(terc-butoxykarbonyl)piperidinu.

Na roztok 4-{(glycylamino)methyl)-l-(terc-butoxykarbonyl) piperidinu ( 1,33 g, 4,90 mmol ) v CH2CI2 ( 25 ml) se působilo Et₂N ( 0,75 ml, 5,4 mmol ), 2-amino-5-chlorbenzoovou kyselinou ( 840 mg, 4,9 mmol), EDCI (940 mg, 4,9 mmol) a HOBt (660 mg, 4,9 mmol). Poté co se reakční směs míchala 3 h při pokojové teplotě, přidal se 2 N vodný roztok NaOH (20 ml). Organická vrstva se oddělila, vodná vrstva se extrahovala pomocí dichloromethanu (20 ml x 3). Spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým síranem sodným, přefiltrovaly se a zakoncentrovaly. Slopupcovou chromatografií (Si0₂, ethylacetát) se získal požadovaný 4-[({N-(2-amino-5-chlorbenzoyl)glycyl}-amino} methyl]-1 -(terc-butoxykarbonyl)piperidin( 1,63g, 78%) jako pevná látka.

Referenční příklad 34: Příprava 4-[{(N-(2-amino-5-chlorbenzoyl)glycyI)amino}-methyI]-piperidinu

K roztoku 4-[{(N-(2-amino-5-chlorbenzoyl) glycyl) amino} methyl] -1- (terc-butoxykarbonyl)-piperidinu (l,63g, 10 3. 84 mmol) v methanolu (20 ml) se přidala 4 N HCI v dioxanu (9,5 ml).

Roztok se míchal při pokojové teplotě po dobu 6 h. Reakční směs se zakoncentrovala a přidal se vodný roztok 2 N NaOH (20 ml). Směs se extrahovala dichlormethanem (20 ml x 3) a spojené extrakty se vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a zakoncentrováním vznikl 4-[[{N-(2-amino-5-chlorbenzoyl)glycyl]amino}methyl)piperidin (1,19 g, 95%): ^!HNMR (CDCI3, 270 MHz) δ 1,ΙΟΙ,76 (m, 4 H), 2,55 (td, J = 2,4 a 12,2 Hz, 2 H), 3,00-3,10 (m, 2 H), 3,17 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 4,03 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 5,50 (br. s, 2 H), 6,11-6,23 (m, 1 H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,85-7,02 (m, 1 H), 7,15 (dd, J = 2,7 a 8,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); ESI/MS m/e 325,2 (Ci₅H₂₁C1N₄0₂) .

4-({(N-(2-amino-5-brombenzoyl)glycyl)amino)methyl}piperidin lze připravit rovněž způsobem podle Referenčního příkladu 32 a 33 užitím odpovídajících reaktantů: 951 mg, 69% (2 kroky).ESI/MS m/e 369,2 (Ci₅H₂₁BrN₄0₂).

•f • · · · · ·

9· ···· • ·

Příklad 1735: Příprava 4-[{(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)gIycyI)-amino}methyl]-l-(4-chlorbenzyI)piperidinu.

Na roztok l-(4-chlorbenzyl)-4-{(glycylamino)methyl]piperidin dihydrochloridu (738 mg, 2 mmol) v CH2CI2 (20 ml) se působilo Et₃N (1,1 30 ml, 8 mmol), 2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoovou kyselinou (607 mg, 2.2 mmol), EDCI (422 mg, 2.2 mmol) a HoBt (337 mg, 2.2 mmol). Poté, co se reakční směs míchala při pokojové teplotě 14 h, přidal se vodný roztok 0.6 N NaOH (50 ml). Směs se extrahovala dichlormethanem (20 ml x 3) a spojené extrakty se vysušily nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovaly se a zakoncentrovaly se. Sloupcovou chromatografíí (Si0₂, ethylacetát/ methanol = 92/8) se získal požadovaný 4-[{(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino}methyl]-l-(4-chlorbenzyl)piperidin (1,01 g, 92%) : ESI/MS m/e 551.3 (M⁺+H,C₂₇H₃3C1F₂N4O₄).

Stejným postupem a za použití odpovídajících reaktantů je připraven 4-[((N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl)amino)methyl]-l-(4-chlorbenzyl)piperidin:

3,03 g, 82%; ESI/MS m/e 583.2 (M⁺+H, C₂₈H₃₄C1F₂N₄O₄) .

Referenční příklad 35: Příprava 4-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyI)glycyl)amino}-methyl] piperidin.

Suspenze l-(4-chlorbenzyl)-4-[{(N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl)amino}methyl]-piperidinu (497 mg, 0,93 mmol) a Pd(OH)2 (60 mg, 0.23 mmol) v 5% HCChH/methanolu (10 ml) se míchala při 50 °C po dobu 14h.

Pd katalyzátor se odfiltroval přes Celit a filtrát se zakoncentroval. Ke vzniklému reziduu se přidal vodný roztok IN NaOH (15 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem (30 ml x 3) . Spojené extrakty se vysušily nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovaly a zakoncentrovaly. Sloupcovou chromatografíí (S1O2, AcOEt/MeOH/Et₃N = 70/25/5) se získal 4-[{(N-(2-amino-5-trifluořmethylbenzoyl)glycyl)amino}methyl]piperidin (289 mg, 86%): ESI/MS m/e 359,0 (M^ř+H , C16H21F3N4O2).

4-[{(N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino}methyl]piperidin, 4-[{N-(2-(terc-butoxy-karbonylamino)-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidin, 4-[{(N-(2~(terc-butoxy-karbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino} methyl)piperidin a 4-[ {(N-(2—(terc-butoxy-karbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl)amino}methyl]piperidin byly také připraveny ·· ···· ·· · ·♦· postupem popsaným výše za užití odpovídajících reaktantů. 4-({(N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino}methyl]piperidin:564 mg, 89%; ESI/MS m/e 327.2 (M⁺+H,

Ci₅H₂₀F₂N₄0₂).

4- [ {N- (2- (terc-butoxykarbonylamino) -5-trifluormethoxybenzoyl) glycyl} aminomethyl] piperidin: kvant. ^NMR (CDCla, 400 MHz) δ 1,10-1,25 (m, 2 H), 1,45-1,73 (m, 3 H), 1,51 (s, 9 H), 2,53-2,64 (m, 2 H), 3,04-3,13 (m, 2 H), 3,22 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,09 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 5,91 (br. s, 1 H), 7,08 (br. s., 1 H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1 H).

4-[((N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino)methyl]piperidin: 310 mg, 90%; ESI/MS m/e 427,3 (M⁺+H, C₂₀H₂₃F₂N₄0₄).

4-[{(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl)amino}methyl]piperidin:

1,35 g, 57%; ESI/MS m/e 459,3 (M⁺+H, Ci₅H₂₀F₂N₄0₂).

Příklad 1736: Příprava 4-[{N-(2-amino-5-chlorbenzoyl) glycyl} aminomethyl] -1-(4-ethoxybenzyl)-piperidinu (Sloučenina č. 1429) a l-(4-ethoxybenzyI)-4-[{N - (2-(4-ethoxybenzyI)amino-5-chlorbenzoyl) glycyl}aminomethyl]piperidinu (Sloučenina č. 1433).

Kyanoborohydrid sodný (190 mmol) v methanolu (0,4 ml) se přidal ke směsi 4-[{N-(2-amino-Schlorbenzoyl)glycyl}aminomethyl)piperidinu (0,10 mmol), 4-ethoxybenzaldehydu (0,10 mmol), kyseliny octové (0,050 ml) a methanolu (1,6 ml). Reakční směs se míchala při 60 °C po dobu 14 h. Reakční směs se nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH (20 ml). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH (6 ml) a zakoncentroval se. Preparativní TLC (Si0₂; AcOEt/CH₃OH = 5 : 1) se získal 4-({N-(2-amino-5-chlorbenzoyl)glycyl)aminomethyl}-l-(4ethoxybenzyl)piperidin (Sloučenina č.1429) a l-(4-ethoxybenzyl)-4-[{N-(2-(4-ethoxybenzyl)amino-5-chlorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidin (Sloučenina č. 1433).

Sloučenina č. 1429: 4,5 mg, 20%: Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 95%); ESI/MS m/e 459,2 (M⁺+H, C₂₄H₃₁C1N₄O₃).

Sloučenina č. 1433: 8,4 mg, 28%: Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 98%); ESI/MS m/e 593,2 (M⁺+H, C₃₃H₄iC1N₄0₄).

• to ···· ·« toto ·· ···· • · • · ·

• to • ·

Příklady 1737 až 1779:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly podle metod popsaných v Příkladu 1730 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 36.

Tabulka 36

	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 1737	1430	C24H29 Cl N404	973,0	3,1	13
Příklad 1738	1931	C24H31 Br N403	505,2	5,8	23
Příklad 1739	1432	C24 H29 Br N404	517,0	9,1	16
Příklad 1740	1434	C33 H41 Br N406	637,2	9,7	30
Příklad 1741	1435	C24H31 Cl N402	443,2	9,7	44
Příklad í 742	1436	C25 H33 Cl N402	457,2	12,5	55
Příklad 1743	1937	C25 H33 Cl N403	473,2	9,4	40
Příklad 1744	1438	C24 H31 Br N4 02	989,2	5,9	24
Příkladl745	1439	C25 H33 Br N4 02	503,2	15,2	61
Příkladl746	1440	C25 H33 Br N4 03	519,2	11,0	43
Příklad 1747	1441	C23 H29 Br N4 02 S	507,2	9,3	37
Příkladl748	1442	C33 H41 Cl N9 02	561,4	6,8	24
Přikladl 749	1443	C35 H95 Cl N4 02	589,4	9,8	33
Příklad 1750	1444	C35 H45 Cl N4 09	621,4	9,4	30
Příklad 4 751	1445	C33 H41 Br N4 02	605,2	6,5	21
Příklad 1752	1446	C35 H45 Br N4 02	635,2	10,7	34
Pnklad 1753	1447	C35 H45 Br N4 04	665,9	12,4	37
Příklad 1759	1448	C31 H37Br N4 02 S2	643,2	7,6	24
Pnklad 1755	1457	C29 H32 Cl N5 02	458,2	4,5	20
Příklad 1756	1458	C23 H29 Cl N9 04	461,2	6,0	26
Příklad 1757	1459	C29 H32 Br N5 02	509,0	6,8	27
Příkladl758	1460	C23 H29 Br N4 04	505,0	8,0	32

• φ ··»· ·* ···· φφ φφ • φ φ φφφ φ φ · φ

3Í6·

Φ φ φ ·

Příklad 1759	1461	C31 H37C1 N4 06	597,2	5,9	20
Příklad 1760	1462	C31 H37Br N4 06	643,2	6,0	19
Příkladl761	1514	C26 H36 Cl N5 02	486,2	5,5	23
Příklad 1762	1515	C23 H29 Cl N4 04	463,0	5,8	25
Příklad 1763	1516	C26 H36 Br N5 02	530,2	4,2	16
Příklad 1764	1517	C23 H29 Br N4 04	505,0	6,5	26
Příklad 1765	1518	C31 H37C1 N9 06	597,2	4,3	19
Příklad 1766	1519	C31 H37Br N4 06	641,2	5,3	17
Příklad 1767	1570	C23 H29 Cl N4 02 S	461,0	2,7	12
Příklad 1768	1571	C31 H37C1N4 02 S2	597,2	4,9	16
Příklad 1769	1651	C37 H49Br N4 02	663,2	5,5	17
Příklad 1770	1652	C26 H35 Br N4 02	515,2	6,0	23
Příklad 1771	1653	C35 H45 Br N4 02	633,2	5,0	16
Příklad 1772	1659	C25 H33 Br N4 02	501,0	6,2	25
Příklad 1773	1655	C37H49 Cl N4 02	617,4	5,6	18
Příklad 1774	1656	C26 H35 Cl N4 02	471,2	5,9	25
Příklad <1775	1657	C35 H45 Cl N4 02	589,2	4,6	16
Příklad 1776	1658	C25 H33 Cl N4 02	457,2	5,3	23
Příklad 1777	1785	C26 H33 F3 N4 02	491,2	4,7	12,8
Příklad 1778	1786	C25 H29 F3 N4 03	491,2	3,7	10,1
Příklad 1779	1804	C25 H32 F2 N4 02	459,2	3,3	9,6

Příklad 1780: Příprava 4-[{N-(2-amino-trifluormethoxybenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(4-isopropylbenzyl)piperidinu

Ke směsi 4-[(N-(2-(terc~butoxykarbonylamÍno)-5-trifluormethoxy)benzoylglycyl }-aminomethyl]-piperidinu (0,050 mmol), 4-isopropylbenzaldehydu (0,060 mmol), NaBH₃CN (0,15 mmol) a methanolu (1,3 ml) se přidala kyselina octová (0,050 ml). Reakční směs se míchá při 60 °C po dobu 8 h. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a nanesla se na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval CH₃OH (10 ml). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH (5 ml) a zakoncentroval se.

··*· • · · • · » • · ·

337.·’..’

·.* 944 4

4 4

4 ·

4 4

9 ·* • · · · • · · ♦ • · · ·

4 4 4 ·« 44

K výslednému materiálu se přidala 4 N HCI v 1,4-dioxanu (2 ml) a roztok se míchal přes noc při pokojové teplotě. Zakoncentrováním a preparativní TLC se získá 4-[(N-(2-amino-5y

-trifluormethoxybenzoyl)glycyl)aminomethyl]-l-(4-isopropylbenzyl)piperidin (Sloučenina č. 1903) (6,6 mg, 26%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 93%); ESI/MS m/e 507 (M⁺+H, c₂₆h₃₃f₃n₄0₃).

Příklady 1781 až 1783:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 1730 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 37.

Tabulka 37

	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 1781	1904	C26 H33 F3 N4 03	507 9,6	37,9
Příklad 1782	1917	C25 H31 F3N4 05	525,2 1,2	3,1
Příklad 1783	1918	C24 H29 F3 N4 04	495,2 2,8	7,5

Příklad 1784: Příprava 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyI]-l-(5-bromo-2-ethoxybenzyl)piperidinu (Sloučenina č. 2052).

Ke směsi 4-(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidinu (0,050 mmol), 5-bromo-2-ethoxybenzaldehydu (0,15 mmol), methanolu (1,2 ml) a kyseliny octové (0,030 ml) se přidal NaBH₃CN (0,25 mmol) v methanolu (0,50 ml). Reakční směs se míchala při 50 °C po dobu 13 h. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a nanesla se na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH (5ml x 3 ). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ vCH₃OH (5 ml) a zakoncentroval se. K výslednému materiálu se přidal dichloromethan (1 ml) a kyselina trifluoroctová (TFA) (0,50 ml) a roztok se míchal při pokojové teplotě 10 min. reakční směs se zakoncentrovala a «*· tt··· tt· «tttttt „·_Λ tttttt tttttt tttt··

338· ·· ·· · ·· ·» zbytek se rozpustil v methanolu, nanesl se na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH3OH (5ml x

). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval se. Pomocí preparativní

TLC (SiO₂, ethylacetát/methanol = 10:1) se získal 4-[(N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]-l-(5-bromo-2-ethoxybenzyl)piperidin (Sloučenina č. 2052) (10,2 mg, 38%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 96%); ESI/MS m/e 539,2 (M⁺+H, C24H29

BrFjNz^).

y

Příklady 1785 až 1792:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 1784 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 38.

Tabulka 38

y	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příkladl785	2053	C30 H34 F2 N4 09	553,4	12,7	46
Přikladl 786	2054	C27 H30 F2 N4 03	497,2	13,7	55
Příkladl787	2055	C23 H28 F2 N9 04	463,2	10,1	44
Příklad 1788	2056	C22 H24 Br F3 N4 02	515,2	7,7	30
Přikladl 789	2057	C23 H27 Br F2 N4 03	527,0	8,6	33
Příklad 1790	2058	C24 H30 F2 N4 04	477,2	6,4	27
Příklad 1791	2059	C28 H30 F2 N4 03	509,4	6,7	26
Příklad 1792 y	2060	C25 H32 F2 N4 05	507,2	7,2	28

·· · ·

339·..·

Příklad 1793: Příprava 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyI}aminomethyI]-l-(3,4-diethoxybenzyl)piperidinu (Sloučenina Č. 2065).

Ke směsi 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl }aminomethyl]piperidinu (0,050 mmol), 3,4-diethoxybenzaldehydu (0,15 mmol), methanolu ( 1,2 ml) a kyseliny octové ( 0. 050 ml) se přidal NaBH₃CN (0,25 mmol) v methanolu (0,50 ml). Reakční směs se míchala při 50 °C přes noc. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a nanese se na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH (5ml x 2). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ vCH₃OH (5 ml) a zakoncentroval se. K výslednému materiálu se přidal dichloromethan (2 ml) a fenylisokyanát (0,10 ml) a směs se nechala míchat při pokojové teplotě po dobu lh, opět se nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH (5ml x 2 ). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH (5 ml) a zakoncentroval se. Výsledný produkt se rozpustil v methanolu (0,25 ml) a 4N HCI vdioxanu (0,125 ml). Roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc a poté se zakoncentroval. Produkt vzniklý zakoncentrováním se rozpustil v methanolu a nanesl na sloupec sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH (5ml x 2 ). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH (5 ml) a zakoncentrováním se získal 4-[{N(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl} aminomethyl]-1 -(3,9-diethoxybenzyl)piperidin (Sloučenina č,2065) (21,2 mg, 84%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 97%); ESI/MS m/e 505,2 (M⁺+H, C₂₆H₃₄F₂N₄0₂).

Příklady 1794 až 1808:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 1793 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 39.

Tabulka 39

	Sloučenina	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek	Výtěžek
	č.			(mg)	%
Příkladl799	2061	C23 H27 F3 N4 02	449,2	12,6	56
Příklad 1795	2062	C23 H27 F3 N4 03	465,2	19,7	85
Příklad 1796	2063	C25 H32 F2 N9 09	491,2	19,8	81
Příklad 1797	2064	C22 H24 Br F3 N4 02	515,2	17,5	68
Příklad 1798	2066	C29 H32 F2 N4 03	523,2	18,0	69

• · · · • · · · · ·

	340··	• · · · • · · · • · · ·	• · · · · · • · · · · • · ♦ · ·
Pnklad 1799	2067	C26 H34 F2 N4 02	973,2	21,9	93
Příklad 1800	2068	C22H29 C1F3 N4 02	469,2	11,2	48
Pnklad 1801	2069	C24 H30 F2 N4 03	461,4	20,2	88
Příklad 1802	2070	C23 H27 Br F2 N4 03	527,2	17,7	67
Příklad 1803	2071	C24 H30 F2 N4 04	477,2	10,9	46
Příklad 1804	2072	C25 H32 F2 N4 03	475,2	19,3	81
Příklad 1805	2073	C29 H32 F2 N4 03	523,2	22,8	87
Přikladl 806	2074	C29 H32 F2 N4 04	539,2	22,5	84
Přikladl 807	2075	C23 H27 F3 N4 03	465,2	14,9	69
Přikladl 808	2076	C22 H24 F4 N4 02	453,2	21,9	97

Přiklaď 1809: Příprava 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyI)glycyl}aminomethyl]-l-(2-hydroxy-3-methylbenzyI)piperidinu (Sloučenina č. 2106).

Ke směsi 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl)piperidinu (0,050 mmol), 2-hydroxy-3—methylbenzaldehydu (0.25 mmol), methanolu (1,0 ml) a kyseliny octové (0,040 ml) se přidal NaBH₃CN (0.40 mmol) v methanolu (0,50 ml). Reakční směs se míchala při 50°C přes noc. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a nanesla se na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH (5ml x 2). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH (5 ml) a zakoncentroval se. Výsledný materiál se rozpustil ve směsi ethylacetát/methanol = 5:1 (1 ml) a zakoncentroval se. Výsledný produkt se rozpustil v methanolu (2 ml) a 4N HCI v dioxanu (0,50 ml). Roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc a poté se zakoncentroval. Produkt vzniklý zakoncentrováním se rozpustil v methanolu a nanesl na sloupec sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH (5ml x 2). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH (5 ml) a zakoncentroval se. Pomocí prereparativní TLC se získal 4-({N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(2-hydroxy-3-methylbenzyl)piperidin (Sloučenina č. 2106): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 97%); ESI/MS m/e 447,0 (M+H, C₂₃H₂₈F₂N40₃).

Příklady 1810 až 1823:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 1793 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 40.

• · · · • · φφφφ φ φ φ φ

Tabulka 40

	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Přikladl 810	2077	C22H25C1 F2 N4 03	967,2	3,7	16
Příkladl811	2078	C24 H30 F2 N4 09	477,2	1,9	8
Přikladl 812	2079	C30 H34 F2 N4 04	553,9	4,6	17
Přikladl 813	2080	C22H25C1 F2 N4 03	467,2	13,5	56
Přikladl 814	2081	C22H25C1 F2 N4 03	967,2	13,6	59
Příkladl815	2082	C23 H28 F2 N4 04	963,2	9,6	92
Příkladl816	2105	C23 H28 F2 N4 04	463,2	ND	ND
Přikladl 817	2106	C23 H28 F2 N9 03	497,0	ND	ND
Přikladl 818	2107	C20 H23 Br F2 N4 02S	503,1	ND	ND
Přikladl 819	2108	C25 H28 F2 N4 02 S	487,2	ND	ND
Příklad 1820 y	2109	C20 H23 Br F2 N4 03	987,0	ND	ND
Příklad 1821	2110	C22 H28 F2 N4 03	935,1	ND	ND
Příklad 1822	2111	C22H24C1F3 N402	469,0	ND	ND
Příklad 1823	2112	C29 H29 Br F2 N4 04	557,0	ND	ND

ND: nestanoveno

Příklad 1824: Příprava 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(3-amino-4-methylbenzyl)piperidinu (Sloučenina č. 2114).

Ke směsi 4-({N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidinu (0,050 mmol), 4-methyl-3-nitrobenzaldehydu (0,25 mmol), methanolu (1,2 ml) a kyseliny octové (0,050 ml) se přidal NaBEhCN (0,50 mmol) v methanolu (1,0 ml). Reakční směs se míchala při 50 °C přes noc. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a nanesla se na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH3OH (5ml x 2). Produkt se eluoval pomocí 2 Ν NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval se. Výsledný materiál se nanesl na sloupec Varian Si a produkt se eluoval pomocí směsi ethylacetát /methanol= 2: 1 (2 ml) a zakoncentroval se. Rozpustil se ve směsi ethylacetát/methanol = 2:1 (6 ml) a zakoncentroval se. Vzniklý produkt se rozpustil v methanolu (1 ml) a přidala se 4 N HCI v dioxanu (0,50 ml).

Roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc a po zakoncentrování se residuum rozpustilo v methanolu a naneslo na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH (5ml x 2). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH (5 ml). Zakoncentrováním se získal 4-[(N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]-l-(4-methyl-3-nitrobenzyl)piperidin.

Směs 4-[ {N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl } aminomethyl] 1 -(4-methyl-3 -nitrobenzyl)piperidinu připravená podle výše uvedeného způsobu přípravy, 5% paladium-na aktivním uhlí (15 mg) a methanolu (2 ml) se míchala pod vodíkovou atmosférou při pokojové teplotě po dobu 4h. Paladiový katalyzátor se odfiltroval přes Celit a filtrát se zakoncentroval. Preparativní TLC (Si0₂, ethylacetát/MeOH = 3/1) se získal 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]-l-(3Y

-amino-4-methylbenzyl)piperidin (sloučenina č. 2114) (2,9 mg, 13%): ): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 100%); ESI/MS m/e 446,0 (M⁺+H, C₂₃H₂₉F₂N₅0₂).

Příklad 1825: Příprava 4-[(N-(2-amíno-4,5- difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(3-amino-4-methoxybenzyl)piperidinu (Sloučenina č. 2113).

Výše zmíněná sloučenina 4-[(N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]-l-(3-amino-4methoxybenzyl)piperidin (Sloučenina č. 2113) se syntetizovala metodou popsanou v Příkladu 1824 pomocí odpovídajících reaktantů: 4.6 mg, 20% výtěžek; ESI/MS m/e 462.2 (M⁺+H, C₂₃H₂₉F₂N50₃).

Příklad 1826: Příprava l-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aimnomethyl]piperidinu.

Ke směsi 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidinu (0.35 mmol), 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehydu (1.22 mmol), methanolu (3.8 ml) a kyseliny octové (0,175 ml) se přidal NaBH₃CN (1,58 mmol) v methanolu (3.2 ml). Reakční směs se míchala při 50°C přes noc. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a nanesla se na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH. Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH a zakoncentroval se. Výsledný materiál se rozpustil ve směsi ethylacetát/methanol = 5:1 a nanesl na sloupec Varian Si a produkt se eluoval pomocí směsi ethylacetát /methanol= 5 : 1 (10 ml) a zakoncentrováním vznikl 4-[{N-(2-(terc-butoxylarbonylamino) -4,5- difluorobenzoyl) glycyl} aminomethyl] -1- (4-hydroxy-3-nitrobenzyl)-piperidin (175 mg, 87%).

Směs 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(4-hydroxy-3-nitrobenzyl)piperidinu připravená způsobem uvedým výše, 10% paladium-aktivní uhlí (45 mg) a ··· · · · ···« 343 « · e · · . · « · · « • · »« ·« · a· aa methanol (5 ml) se míchala pod vodíkovou atmosférou při pokojové teplotě po dobu dvou hodin. Pd katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zakoncentroval a získal se žádaný produkt l-(3-amino-4hydroxybenzyl) -4- [ ( N- (2- (terc-butoxykarbonylamino) -4,5- difluorbenzoyl) glycyl)-aminomethyl]-piperidin (100 mg, 60%).

Příklad 1827: Příprava 4-[(N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(3-amino-4-hydroxybenzyl)piperidinu (Sloučenina č. 2141).

K roztokun l-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)-glycyl}aminomethyljpiperidinu (20,0 mg, 0,035 mmol) v methanolu (1 ml) se přidala 4 N HCI v dioxanu (0,50 ml) a roztok se nechal míchat při pokojové teplotě přes noc. Po zakoncentrování se vzniklý zbytek rozpustil v methanolu a nanesl na sloupec Varian SCX, a sloupec se promyl CH3OH (5 ml x 2). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH3 v CH3OH (5 ml). Zakoncentrováním se získal 4-[{N-(2y amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(3-amino-4-hydroxybenzyl)piperidin( Sloučenina č. 2141 ) (17,6 mg, kvant. ): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 85%); ESI/MS m/e 448,3 (M⁺+H, C₂₂H₂₇F₂N₅03).

Příklady 1828 až 1831:

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 1826 za použití odpovídajících reaktantů vdaném pořadí. Bylo-li to nutné pro získání produktu, použila se preparativní TLC (SiO₂). Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 41.

Tabulka 41

Sloučenina	Molekulární vzorec ESI/MS m/e	Výtěžek	Výtěžek
	č.			(mg)	%
Příklad 1828	2140	C23 H27 F2 N5 04	976,3	6,7	28,4
Příklad 1829	2149	C24 H30 F3 N5 03	494,2	18,7	82,0
Příklad 1830	2195	C23 H28 F3 N5 03	480,3	19,8	63,7
Příklad 1831	2146	C24 H28 F3 N5 04	508,3	13,5	81,7

344

e w

Příklad 1832: Příprava l-(3-amino-4-chIorbenzyl)-4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonyIamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidinu.

Ke směsí 4-[(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidinu (0,14 mmol), 4-chloro-3- nitrobenzaldehydu (0,50 mmol), methanolu (1,5 ml) a kyseliny octové (0,070 ml) se přidal NaBH₃CN (0,63 mmol) v methanolu (1,3 ml), ml). Reakční směs se míchala při 50°C přes noc. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a nanesla se na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH. Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH a zakoncentroval se. Výsledný materiál se rozpustil ve směsi ethylacetát/methanol = 5:1 a nanesl na sloupec Varian Si a produkt se eluoval pomocí ethylacetát /methanol= 5 : 1 (6 ml) a zakoncentrováním 4-[(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]-l-(4-chlor-3-nitrobenzyl)piperidin (44 mg, 53%): ESI/MS m/e 596,3 (M^+H).

Směs 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]-l-(4-chloro-3-nitrobenzyl)piperidinu (121mg, 0,20 mmol), 10% paladium-aktivního uhlí (85 mg) a methanolu (1 ml) se míchala pod vodíkovou atmosférou při pokojové teplotě po dobu 19 hodin. Pd katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zakoncentroval a získal se žádaný produkt l-(3-amino-4-chlorbenzyl)-4-[(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidin (78 mg, 68%).

Příklad 1833: Příprava l-(3-amino-4-chlorbenzyl)-4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}-aminomethyl] piperidinu (Sloučenina č. 2142).

Uvedená sloučenina 1 -(3 -amino-4-chlorbenzyl)-4-[ {N-(2-amino-4,5 -difluorbenzoyl)glycyl} -aminomethyljpiperidin (Sloučenina č. 2142) se syntetizovala pomocí způsobu uvedeného v Příkladu 1832 za použití odpovídajících reaktantů: (13,7 mg, 98%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 83%); ESI/MS m/e 966,2 (M⁺+H, C₂₂H₂₆F₂N₅0₂).

Přiklaď 1834: Příprava l-(3-acethyIamino-4-hydroxybenzyl)-4-[{N-(2-amino-4,5-dífluor-benzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidinu (Sloučenina č. 2148).

Ke směsi l-(3-amino-4-hydroxybenzyI)-4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)-glycyl}aminomethyl]piperidinu (27mg, 0,049 mmol), piperidinmethylpolystyrenu (2,7 mmol/g, 60 mg, 0,15 mmol) a dichloro methanu (2 ml) se přidal acetanhydrid (0,12 mmol) v dichloromethanu (0,12 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 3h. Reakční směs se nanesla na

345¹ • ♦ » · · • · · · · • < · 9 9 « • · · · 9 < · « « » sloupec^ Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH. Produkt se eluoval pomocí 2 Ν NH3 v CH3OH a zakoncentrováním se obdržel produkt l-(3-acethylamino-4-hydroxybenzyl)-4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidin (30 mg, kvant ): ESI/MS m/e 590,4 (M⁺+H, C29H37F2N5O6).

K roztoku l-(3-acethylamino-4-hydroxybenzyl)-4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidinu získaného podle způsobu přípravy uvedeného výše v methanolu (1 ml) se přidá 4 N HCl v dioxanu (0,50 ml) a roztok se nechá míchat při pokojové teplotě přes noc. Po zakoncentrování roztoku se vzniklý zbytek rozpustí v methanolu, nanese se na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH3OH (5 x 2ml). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH (5ml). Zakoncentrováním a preparativní TLC (Sio₂, AcOEt/MeOH = 3:2) se obdržel produkt l-(3-acetylamino-4-hydroxybenzyl)-4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidin (Sloučenina č. 2148) (2.3 mg, 9.2%) : Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 98%); ESI/MS m/e 490.3 (M⁺+H, C₂₄H₂9F₂N50₄).

Příklady 1835 až 1839:

Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly syntetizovány podle metod popsaných v Příkladu 1793 za použití odpovídajících reaktantú v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS jsou shrnuty v tabulce 42.

Tabulka 42

Sloučenina		Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek	Výtěžek
		č.		(mg)	%
Příklad 1835	2143	C25 H29 F2 N5 05	518,3	4,8	45
Příklad 1836	2147	C25 H31 F2 N5 04	504,3	3,0	23
Příklad 1837	2154	C26 H32 F3 N5 04	536,9	9,1	66
Příklad 1838	2155	C25 H30 F3 N5 04	522,3	5,5	71
Příklad 1839	2156	C26 H30 F3 N5 05	550,3	7,0	78

346 « * · « · · ♦ « ♦ φφφ φ φ · • · · · i · « φ · · « · « • « φ • » » • · 9 9 < · Ο β Φ · • Φ · « · ♦ * ♦ «

Φ Φ Φ 9 « · 9 e φ

Φ Φ Φ 9 «♦ «·

Příklad 1840: Příprava 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyI)glycyI}aminomethyI]-l-(3-methylamÍno-4-hydroxybenzyI)pipendinu (Sloučenina č. 2160).

Ke směsi 4-[(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]-l-(3-amino4-hydroxybenzyl)piperidinu ( 20,4 mg, 0,037 mmol ), 37% roztoku HCHO (3,0 mg, 0,037 mmol), kyseliny octové (0,10 ml) a methanolu (1,3 ml) se přidal NaBH₃CN (7,0 mg) v methanolu (0,2 ml). Reakční směs se nechala míchat při 60 °C přes noc. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a nanesla se na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH (5 ml x 2). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃v CH₃OH (8 ml) a zakoncentro váním se získal 4-[(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]-l-(3-methylamino-4hydroxybenzyl)piperidin. K roztoku 4-[(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl} amino methyl j-1 -(3 -methylamino-4-hydroxybenzyl)piperidinu v methanolu (1,0 ml), který byl připraven výše popsaným postupem, se přidala 4 N HCI v dioxanu (1,0 ml) a roztok se míchal při pokojové teplotě 3 h.

Po zakoncentrování roztoku se vzniklý zbytek rozpustil v methanolu (1 ml), nanesl se na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH₃OH (5 ml x 2 ). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH (8ml). ^Y Zakoncentrováním a preparativni TLC (SiO2 ) se obdržel produkt 4-[(N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(3-methylamino-4-hydroxybenzyl)piperidin (Sloučenina č. 2160) (3,4 mg, 20%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 96%); ESI/MS m/e 462,4 (M⁺+H, C23H₂₉F₂N₅0₃).

Příklady 1841 až 1844:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladech 1826 a 1840 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 43.

Tabulka 43

Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 1841 2159	C24H31 F2 N5 03	976,3	7,6	48
Příklad 1842 2161	C23 H28 Cl F2 N5 02	480,3	7,3	95
Příklad 1843 2162	C25H32 F3 N5 03	508,4	6,0	29
Příklad 1849 2163	C24H30 F3 N5 03	49 4,3	5,3	15

·· · φ · · « · • · · · φ ♦ * • · «

347: :. :

« · * ·

Příklad 1845: Příprava 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyI)glycyI}aminomethyI]-l-(benzo-[c]furazan-5-yl)piperidinu (Sloučenina č. 2130).

Směs 4-({N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorobenzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidinu (0,050 mmol), 5-(brommethyl)benzo[c]furazanu (0,75 mmol), piperidinmethylpolystyrenu (2,6-2,8 mmol/g, 60 mg, 0,15 mmol), methanolu (0,2 ml), acetonitrilu (1,0 ml) a chloroformu (0,50 ml) se nechala míchat při 50 °C přes noc. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a nanesla se na sloupec Varian SCX, který se promyl CH3OH (5 ml x 2). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval se. K výslednému materiálu se přidal chloroform (1,5 ml) a fenylisokyanát

-f (0,075 ml) a roztok se míchal při pokojové teplotě po dobu 1 h, poté se nanesl na sloupec o Varian SCX, sloupec se promyl CH3OH (5ml x 2). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval se. Zbytek po zakoncentrování se rozpustil v methanolu (lml) a přidala se 4 N HCI v dioxanu (0,50 ml). Roztok se nechal míchat při pokojové teplotě přes noc a zakoncentroval se. Zbytek vzniklý zakoncentrováním se rozpustil v methanolu, nanesl se na sloupec Varian SCX, sloupec se promyl CH3OH (5ml x 2). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH3 v CH₃OH (5 ml) a zakoncentroval se. Následnou preparativní TLC (SiO₂, ethyl acetat/MeOH - 5: 1) se získal 4-({N-(2-amino-4,5difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(benzo(c)furazan-5— yl)piperidin (Sloučenina č. 2130) (3,6 mg,16%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 96%); ESI/MS m/e 462,4 (M⁺+H,

C₂₂H₂₄F₂N₆0₃).

Příklad 1846: Příprava 4-[{N-(2-anrino-4,5-difluorbenzoyI)glycyl}aminomethyl]-l-(3,5-dimethyIisoxazol-4-yl)piperidinu (Sloučenina č. 2131).

Výše zmíněná sloučenina 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-1-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)piperidin se připravovala podle způsobu přípravy popsaném v Příkladu 1845 pomocí odpovídajících reaktantů: 3,8 mg, 18% výtěžek; ESI/MS m/e 436,2 (M⁺+H, C₂iH₂7F₂N50₃).

Příklad 1847: Příprava 4-[{N-(2-amino-5-chlorbenzoyl)glycyl}aminomethyI]-l-{4-(trifluor-methylthio)benzyl}piperidinu (Sloučenina č. 1616).

Směs 4-[(N-(2-amino-5-chlorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidinu (16,2 mg, 0,050 mmol), 4-(trifluormethylthio)benzylbromidu (20,3 mg, 0,075 mmol), piperidinmethylpolystyrenu (60 mg), acetonitrilu (1,0 ml) a chloroformu (0,50 ml) se míchala při 60 °C po dobu 15 h. Reakční směs se ochladila, nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH3OH (15 ml). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH (5 ml) a zakoncentroval se Zakoncentrováním se získá 4-[{N-(2-amino-5-chlorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-{4-(trifluormethylthio)benzyl}piperidin (sloučenina č. 1616) y

(21,9mg, 85%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 96%); ESI/MS m/e 545,4 (ΜΓ+Η, C₂₃H₂₆C1F₃N₄O₂S).

Příklady 1848 až 1868:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 1847 za použití odpovídajících reaktantů vdaném pořadí. Bylo-li to nutné pro získání produktu, použila se preparativní TLC (SiO₂). Výsledky ESI/ MS a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 44.

Tabulka 44

Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 1848	1617	C23H26BrF3 N4 02 S 559,0	21,0	75
Příklad 1849	1777	C23 H25 C12F3N4 02	517,0	16,3	63,0
Příklad 1850	1778	C24H29F3 N402	463,2	9,5	41,1
Příklad 1851	1779	C24H27F3 N404	493,2	12,7	51,6
Příklad 1852	1780	C23 H26 Br F3N4 02	527,0	16,4	62,2
Pnklad 1853 y	1781	C23H27F3 N403	465,2	10,0	28,7
Pnklad 1854	1782	C25H29F3 N402	475,2	12,2	39,3
Pnklad 1855	1783	C24H26F3 N502	474,2	17,2	48,4
Příkladl856	1784	C23H27F3 N902	449,2	11,3	33,6
Pnklad 1857	1788	C25H31F3 N402	977,2	10,0	42,0
Příklad 1858	1789	C24H29F3 N903	479,2	10,0	27,9
Pnklad 1859	1792	C29H30F2 N402	445,2	5,9	26,5
Pnklad 1860	1793	C22H29 C12F2 N4 02	485,2	9,2	37,9
Příklad 1861	1794	C23H28F2 N402	431,2	5,7	26,5
Příklad 1862	1795	C23H26F2N4 02	461,2	6,0	26,1
Příklad 1863	1796	C22H25 Br F2 N9 02	497,0	10,5	42,4

349

Φ-* ··♦ · ·» «· • « ·

Příklad 1864	1797	C22H26 F2 N4 03	433,2	3,5	16,2
Příklad 1865	1798	C23 H28 F2 N4 03	947,2	5,6	25,1
Příkladl866	1799	C24H28 F2 N4 02	443,2	5,5	24,9
Příklad 1867	1800	C23 H25 F2 N5 02	442,2	9,4	42,6
Příklad 1868	1801	C22H26 F2 N4 02	917,2	6,5	31,2

Příklad 1869: Příprava 4-]{N-(2-amino-5-trifluormethoxybenzoyl)gIycyl}aminoinethyl]-l-(4-brombenzyl)piperidin (Sloučenina č. 1910).

Směs 4-[(N-(2-(terc-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidinu (0,050 mmol), 4-brombenzyl -bromidu (0,060 mmol), piperidinmethylpolystyrenu (60 mg), acetonitrilu (0.8 ml) a chloroformu (0,5 ml) se míchala při 60 °C po dobu 12 h. Reakční směs se ochladila, nanesla se na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval 50% CHCI3 /CH3OH (10 ml). Ke zbytku se přidala 4 N HCI v 1,4—dioxanu (2 ml). Roztok se nechal míchat při pokojové teplotě přes noc á zakoncentroval se. Pomocí preparativní TLC se získá 4-[{N-(2-amino-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl} aminomethyl]-l-(4-brombenzyl)piperidin (Sloučenina č. 1910); (6,5 mg, 24%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 96%); ESI/MS m/e 545 (M⁺+H, C₂₃H₂gBr F₃N40₃).

Příklady 1870 až 1873:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly podle metod popsaných v Příkladu 1869 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 45.

Tabulka 45

Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 1870 1911	C23 H25 C12F3 N4 03	533	10,6	39,7
Příklad 1871 1912	C23H27F3 N4 04	481	12,5	52,0

• 9 ♦ Φ Φ Φ φ 4 ΦΦΦΦ

y	Φ Φ φ φ-φ Φ φ Φ · 350 ·„··./	φ 4 φφφφ Φ « Φ φ Φ Φ ΦΦΦ 4# »	φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ · φ φ φ » 4 Φ 4 Φ
Příklad 1872	1913	C25H31 F3	N9 03	493	7,5	30,5
Příklad 1873	1914	C24 H29 F3	N4 03	479	11,0	96,0

Příklad 1874: Příprava 4-[{N-(2-mino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(benz-[dJimidazoI-5-yl)piperidinu (Sloučenina č. 2186).

Směs 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidinu (0,060 mmol), l-(terc- butoxykarbonyl)-6-(brommethyl)benz[d]imidazolu (15,6 mg, 0,050 mmol), piperidmmethyl)polystyrenu (86 mg) a acetonitrilu (2 ml) se míchala při 50 °C po dobu 3 h. Reakční směs se ochladila a přidal se izokyanát (30mg) a směs se nechala míchat při pokojové teplotě lh, nanesla se na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CH3OH (5 ml). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH3 v CH3OH (3 ml) a zakoncentroval se. Ke vzniklému zbytku rozpuštěnému v methanolu se přidala 4 N HCI v dioxanu (1 ml) a roztok se nechal míchat při pokojové teplotě přes noc. Po nanesení na sloupec Varian SCX se slopupec promyl CH3OH a dichlormethanem. Produkt se eluoval pomocí 2 Ν NH3 VCH3OH. Zakoncentrováním a preparativní TLC (Sio₂, AcOEt/MeOH = 3:1) se obdržel produkt: 4-[(N-(2-amino-5-trifluorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]-l-(benz[d]imidazol-5-yl)piperidin (Sloučenina č. 2186) (1,9 mg, 7,8%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 489,4 (M⁺+H, C₂₄H₂₇F3N₆0₂).

Příklad 1875: Příprava 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(benzo[c]-thiadiazol-5-yl)piperidinu (Sloučenina č. 2184).

Ke směsi 5-(hydroxymethyl)benzo[c]thiadiazolu (8,3 mg, 0,050mmol), piperidinomethylpolystyrenu (86 mg) a chloroformu (1 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,0042 ml) a směs se nechá míchat při pokojové teplotě po dobu 1,5 h. Poté se přidá acetonitril (1 ml) a 4-[{N-(2-(tectbutoxykarbonylamino)4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidin (0,060 mmol) a reakční směs se míchá při 50 °C po 3 h. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá fenylisokyanát (30 mg) a směs se míchá další hodinu při pokojové teplotě, nanese se na sloupec Varian SCX a sloupec se promývá CH3OH (5 ml) a CHCI3 (5 ml). Produkt se eluuje pomocí 2 Ν NH3 v CH3OH (3 ml) a zakoncentruje se. Ke vzniklému zbytku y

rozpuštěnému v dichlormethanu (1 ml) a 1M chlor-trimethylsilanu se přidá 1M fenol v dichlormethanu (lml).Roztok se nechá míchat při pokojové teplotě 5h. Po nanesení na sloupec Varian SCX se slopupec promývá CH3OH a dichlormethanem. Produkt se eluuje pomocí 2 Ν NH3 «4 9

4

9

351: :

4 ·

9« • 9 9 • Λ 9 9 9

9 9 4

4 4»

9 4 9 ♦ *4 *

9 4 «

9 *9 4 « >9 »

9 ·· vCH₃OH. Zakoncentrováním a preparativní TLC (Sio₂, AcOEt/MeOH = 3.1) se obdržel produkt: 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l(benzo[c]thiadiazol-5-yl)piperidin (Sloučenina č. 2184) ( 1,3 mg, 5,5%) : Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 100%); ESI/MS m/e 475,2 (M⁺+H, C₂₂H₂₄F₂N₆0₂S).

Příklad 1876: Příprava 4-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}aminomethyI]-l-(benzo[c]thiadiazol-5yl)piperidinu (Sloučenina č. 2185).

Uvedená sloučenina 4-[(N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl} aminomethyl]-l-(benzo[c]-thiadiazol-5-yl)piperídin (Sloučenina č. 2185) se připravila postupem popsaným v Příkladu 1875 pomocí odpovídajících reagencií: 7,2 mg, 28% výtěžek; ESI/MS m/e 507,4 (M⁺+H, C₂₃H₂₅F₃N₆0₂S).

Příklad 1877: Příprava 4-[{N-(2-amino-5-trifluormethyIbenzoyl)gIycyl}aminomethyl]-l-(2-amino-4-chlorobenzyl)piperidinu (Sloučenina č. 1919).

Směs 4-[(N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidinu (0,050 mmol), 4-chlor-2-nitrobenzylchloridu (0,050 mmol), piperidinmethylpolystyrenu (60 mg), acetonitrilu (1,0 ml) a chloroformu (0,7 ml) se nechala míchat při 50 °C přes noc. Po ochlazení se reakční směs nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promýval 50% CH₃OH / CHC1₃ (10 ml) a CH₃OH (10 ml). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH (5 ml) a zakoncentroval se. Ke vzniklému zbytku se přidal ethanol (3 ml) a 10% Pd-C (15 mg) a směs se míchala pod vodíkovou atmosférou při pokojové teplotě l,5h. Filtrací, zakoncentrováním a preparativní TLC se získal 4-[(N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl} aminomethyl]-1 -(2-amino-4-chlorbenzyl)pyperidin (Sloučenina č. 1919). (5,1 mg, 14%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS ( 90%); *H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1. 09-1,32 (m, 4 H) , 1,41-1,59 (m, 1 H), 1,66 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 1,88 (t, J = 11,5 Hz, 2 H), 2,82 (d, J = 11,5 Hz, 2 H), 3,17 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,42 (s, 2 H), 4,05 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,85 (br s, 1 H), 5,92 (br s, 2 H), 6,25-6,36 (m, 1 H), 6,55-6,66 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 7. 68 (s, 1 H) ; ESI/MS m/e 498,2 (M⁺+H, C₂₃H₂₇C1F₃N₅O₃).

♦ tt tttttttt • ·

352 • tttttt • tt • · tt «tttttt tttt tt · « · * tttttt tt#*·# tt tt f «*·· tttt tt · * «»

Příklady 1878 a 1879:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly metodami popsanými v Příkladu 1877 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Výsledky ESI/ MS a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 46.

Tabulka 46

y	Sloučenina	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek	Výtěž
	č.			(mg)	%
Příklad 1878	1920	C22 H26 Cl F2 N5 02	966,2	3,5	10,0
Příklad 1879	1922	C23 H27 Cl F3 N5 03	514,2	1,2	3,1

Příklad 1880: Příprava 4-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyI}aminomethyl]-l-(benz[d]oxazol-5-yl)piperidinu (Sloučenina č. 2188).

Na roztok 1 -(3-amino-4-hydroxybenzyl)-4-[(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluor-methylbenzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidinu (34.8 mg, 0,060 mmol) v THF (2 ml), připravený způsobem popsaným v Příkladu 1826, se působilo triethylorthomravenčnanem (0,033 ml, 3.3 ekv.) a pyridinium -p-toluenesulfátem (2 mg, 0,4 eq). Reakční směs se míchala pod refluxem přes noc. Po ochlazení na pokojovou teplotu a zakoncentrování, se zbytek rozpustil v AcOEt, nanesl se na sloupec BondElutT Si, eluoval se ze sloupce směsí ethyl acetat/methanol = 4:1 a následně se opět zakoncentroval se.

Vzniklý produkt se rozpustil v AcOEt (1,5 ml) a přidal se 4 N HCI v dioxanu (0,5 ml). Roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc, upravilo se pH na hodnotu pHIO pomocí 5 M vodného roztoku NaOH a poté se produkt extrahoval pomocí AcOEt. Extrakt se zakoncentroval a purifíkoval se pomocí PTLC (SiO₂, AcOEt/MeOH =4:1). Získal se požadovaný produkt 4-[(N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl)aminomethyl]-l-(benz[d]oxazol-5-yl)piperidin (Sloučenina č. 2188) (1,6 mg, 5%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (94%); ESI/MS m/e 490,3 (M⁺+H, C₂4H₂₆F₃N₅0₃).

ΦΦ ΦΦΦΦ

« φφ 9 ♦ * · ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ

Φ φ Φ φ ♦ » φ ♦ • Φ Φ ·

Φ Φ Φ Φ φ · Φ » • φ « Φ

Příklad 1881: Příprava 4-[{N-(2-amíno-4,5-dífluorbenzoyl)glycyl}aminomethyI]-l-(2-oxo-2,3f

-dihydro-l,3-benzoxazol-5yl)píperidinu (Sloučenina č. 2190).

Ke směsi l-(3-amino-4-hydroxy)-4-[(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)-glycyl)aminomethyl]piperidinu (22mg, 0,040 mmol), NaHC03 (0,090 mmol), vody (0.7 ml) a methanolu (1,5 ml) se přidal fenylchlorformát (0,046 mmol) a směs se nechala míchat při pokojové teplotě po dobu 3h. Přidal se roztok 1 N NaOH (0,040 ml) a reakční směs se míchala další 1,5 h. Směs se extrahovala ethylacetátem a odpařila se. Odparek se rozpustil v methanolu, nanesl se na sloupec Variance SCX, který se promyl CH₃OH (5 ml x 2). Produkt se eluoval pomocí 2 Ν NH₃v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval se. Ke vzniklému zbytku se přidal 1M chlortrimethylsilan a 1 M fenol v dichloromethanu (2 ml).

Vzniklý roztok se míchal při pokojové teplotě a odpařil se. Odparek se rozpustil v methanolu, nanesl v

se na sloupec Varian SCX, který se promyl CH₃OH (5 ml x 2). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃vCH₃OH (5 ml) a zakoncentroval se. Preparativní TLC (Sio₂, AcOEt/MeOH = 5:2) se obdržel produkt: 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl) aminomethyl]-1 -(2-oxo—2,3 -dihydro-1,3-benzoxazol-5yl)piperidin (Sloučenina č. 2190) (4,1 mg, 22%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 474.2 (M'+H, C₂3H2₅F₂N₅04).

Příklady 1882 až 1884:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizováaly metodami popsanými v Příkladu 1881 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí (pro přípravu Sloučenin č. 2192 a 2193 byl místo fenylchjormravenčnanu použit fenylchlorthiomaravenčnan). Výsledky ESI/ MS a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 47.

Tabulka 47

	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 1882	2191	C24 H26 F3 N5 04	506,3	3,1	10
Příklad 1883	2192	C23 H25 F2 N5 03 S	490,2	6,9	35
Příklad 1889	2193	C24 H26 F3 N5 03 S	522,2	3,6	11

»· ·*«·

99 ♦ * · · · « ♦ • · « ·»· »«♦·

354··.» ·«· ,»».

• « »♦ · · ♦ ·· ·♦

Referenční příklad 36: Příprava 4-[{N-(l-(9-fuluorenyImethoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethyl)karbamoylmethyI)aminomethyl-3-methoxyfenyIoxymethyIpoIystyrenu.

K roztoku l-(9-fuluorenylmethoxykarbonyl)-4-(glycylaminomethyl)piperidinhydrochloridu (10 mmol) v DMF (65 ml) se přidá kyselina octová (0,3 ml), triacetoxyborohydrid sodný (1,92 g) a 4-formyl-3Y (methoxyfenyloxymethyl)-polystyren (1 mmol/g, 200 g). Směs se nechala protřepávat 2 h a poté se přefiltrovala. Pryskyřice se promyla MeOH, DMF, CH2CI2 a methanolem. Po vysušení se získal žádaný materiál.

Příklady 1885 až 2000: Obecný postup pro syntézu 4-aminomethylpiperidinů na pevné fázi

Ke směsi odpovídající kyseliny (1.6 mmol), HBTU (1.6 mmol) a DMF (6 ml) se přidal diisopropylethylamin (3.6 mmol ) a směs se nechala třepat 2 min. Ke směsi se přidal 4-[{N-(l-(9-fuluorényl methoxy karbony 1) piperidin- 4-ylmethyl) karbamoylmethyl} aminomethyl] -3- methoxy-fenyloxymethyl-polystyren (0.4 mmol) a směs se nechala míchat 1 h a poté se přefiltrovala. Pryskyřice se promyla DMF a CH₂C1₂ a vysušila se.

Směs vzniklé pryskyřice, piperidinu (3.2 ml) a DMF (12.8 ml) se nechala třepat 10 min a přefiltrovala se. Pryskyřice se vymyla DMF a CH₂C1₂ a vysušila se.

K vysušené pryskyřici (0,05 mmol) se přidala směs NaBH(OAc)3 (0. 25 mmol), AcOH (0,025 ml) a DMF (1 ml). Přidal se odpovídající aldehyd (2,5 mmol) a směs se nechala třepat po 2 h, poté se přefiltrovala a promyla se CH3OH, 10% diisopropylethylaminem v DMF, DMF, CH2CI2 a CH₃OH. Směs pryskyřice, vody (0,050 ml) a trifluoroctové kyseliny (0,95 ml) se nechala 1 h třepat a poté se přefiltrovala. Pryskyřice se promyla CH₂C1₂ a CH3OH. Filtrát a kapalina z promývání se spojily a zakoncentrovaly se. Tento surový materiál se nanesl na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl 15 ml CH3OH.). Produkt se eluoval pomocí 2 N NH₃ v CH₃OH (5 ml) a zakoncentroval se. Preparativní TLC nebo HPLC se získal požadovaný materiál. ESI/MS data a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 48.

«· <··«

355 :

♦ « «♦·» ♦ · · 9 9 9

9 9

9

9 9 9 • » · ♦ ♦ · « ♦ • 9 9 9 9

9 9 9 ··

Tabulka 48

	Sloučenina č.	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e	Výtěžek (mg)	Výtěžek %
Příklad 1885	1923	C23 H25 BrF3N302 S	544	5,7	87
Příklad 1886	1924	C24H28F3 N3O3 S	496	14,6	89
Příklad 4 887	1925	C23H25F4 N302 S	484	11,7	73
Příklad 1888	1926	C23H24FS N302 S	502	13,9	84
Příklad 1889	1927	C23H26F3 N3 03 S	482	10,7	67
Příklad 1890	1928	C24H26F3 N304 S	510	14,3	85
Příklad 1891	1929	C26H30F3 N302 S	506	14,7	88
Příklad 1892	1930	C24H28F3 N302 S2	512	14,4	85
Příklad 1893	1931	C25H30F3 N302 S	494	14,3	88
Příklad 1899	1932	C25H28F3 N3O3 S	509	7,1*	35
Příklad 1895	1933	C25H30F3 N302 S	499	14,3	88
Příklad 1896 Y	1939	C26H32F3 N302 S	509	14,9	86
Příklad 1897	1935	C23 H25 F3 N404 S	511	14,9	88
Příklad 1898	1936	C24H28F3 N302 S	980	13,3	84
Příklad 1899	1937	C26H32F3 N302 S	509	11,1	66
Příklad 1900	1938	C23 H27 Br2 N3 02	538	5,3*	25
Příklad 1901	1939	C24H30Br N303	988	5,0*	25
Příklad 1902	1940	C23 H27 BrFN3 02	976	4,9*	25
Příklad 1903	1941	C23 H26 Br F2 N3 02	494	6,1*	30
Příklad 1904	1942	C23 H28 BrN3 03	474	1,7*	9
Příklad 1905	1943	C24 H28 BrN3 04	502	6,6*	32
Příklad 1906	1944	C26 H32BrN3 02	498	7,0*	35
Příklad 1907	1945	C24 H30 Br N3 02 S	504	11,1	67
Příklad 1908	1946	C25 H32 Br N3 02	488	3,2*	16
Příklad 1909	1947	C25 H30 Br N3 03	500	5,7	35

• to

356 · ··»*!·» * · · · »to toto ·· · to· ··

Příklad 1910	1948	C25 H32 BrN3 02	486	4,9*	25
Příklad 1911	1949	C26 H34 Br N3 02	500	6,7*	33
PříkladT912	1950	C23H27 BrN4 09	503	5,0*	25
Příklad 1913	1951	C24H30BrN3 02	472	5,1*	26
Pnklad 1914	1952	C22 H24 Br2 F N3 02	592	14,9	83
Pnklad 1915	1953	C23 H27BrFN3 03	492	13,9	86
Příklad 1916	1954	C22 H24 Br F2 N3 02	480	12,5	79
Příklad 1917	1955	C22 H23 Br F3 N3 02	498	13,2	80
Pnklad 1918	1956	C22 H25 Br F N3 03	478	7,0	94
Příklad 1919	1957	C23 H25 Br F N3 04	506	4,0*	20
Příklad 1920	1958	C25 H29 Br F N3 02	502	14,6	88
Příklad Λ 921	1959	C23 H27 Br F N3 02 S	508	13,1	78
Pnklad 1922	1960	C24 H29 BrFN3 02	490	13,8	85
Pnklad 1923	1961	C24H27 BrFN3 03	504	2,7*	13
Pnklad 1924	1962	C24H29 BrFN3 02	490	12,7	78
Pnklad 1925	1963	C25 H31 BrFN3 02	504	13,5	81
Pnklad 1926	1964	C22 H24 Br F N4 04	507	14,8	88
Příklad 1927	1965	C23 H27 Br F N3 02	476	12.T	77
Příklad 1928	1966	C25 H31 BrFN3 02	509	13,4	80
Pnklad 1929	1967	C22H26 BrFN4 02	477	4,7*	20
Příklad 1930 y	1968	C23 H29 F N4 03	929	6,9*	32
Příklad 1931	1969	C22 H27 F N4 03	415	3,7*	17
Příklad 1932	1970	C23 H27 F N4 04	493	5,4*	29
Pnklad 1933	1971	C25H31 FN4 02	439	4,3*	20
Pnklad 1934	1972	C23 H29 F N4 02 S	945	6,2*	28
Pnklad 1935	1973	C24H31 FN4 02	427	6,3*	29
Pnklad 1936	1974	C24H31 FN4 02	427	4,9*	23
Pnklad 1937	1975	C22 H26 F N5 04	444	5,9*	27
Pnklad 1938	1976	C23 H29 F N4 02	413	6,7*	32
Příklad 1939	1977	C23 H26 F N5 02	424	5,1*	29

«· ·<**

9 ·

9 9

9

357Í

9 «- 9 9 · « · « ♦ • 9 9 9 • 9 9 9

9 99

Příklad 1940	1978	C25 H33 F N4 02	441	6,3*	29
Příklad 1941	1979	C25 H30 F2 N9 02	957	8,0*	35
Příklad 1942	1980	C24 H28 F2 N9 03	459	6,0*	26
Příklad 1943	1981	C22 H25 F2 N5 04	962	9,3*	41
Příklad 1944	1982	C23 H25 F2N5 02	442	6,0*	27
Příklad 1945	1983	C25 H32 F2 N4 02	959	8,3*	37
Příklad 1946	1989	C22 H26 Br IN402	585	9,7*	36
Příklad 1947	1985	C23H29I N4 03	537	9,2*	36
Příklad 1948	1986	C22H27I N4 03	523	5,8*	23
Příkladl949	1987	C23H27I N4 04	551	8,2*	32
Příklad 1950	1988	C25H3Í I N4 02	597	6,7*	26
Příklad 1951	1989	C23H29I N4 02 S	553	6,4*	25
Přikladl 952	1990	C24H31I N4 02	535	7,2*	29
Příklad 1953	1991	C24H29I N4 03	549	5,6*	22
Příklad 1954	1992	C24H31I N4 02	535	6,2*	25
PříkladT955	1993	C2—H26 I N5 04	552	10,2*	40
Příklad 1956	1994	C23H29I N4 02	527	7,5*	30
Příklad 1957	1995	C23 H26 I N5 02	532	6,8*	27
Příklad 1958	1996	C25 H33 I N4 02	549	7,1*	28
Příklad 1959	1997	C25 H33 I N4 02	549	3,0*	12
Příklad 1960	1998	C22H25 BrCl N3 02	978	7,6*	39
Příklad 1961	1999	C23 H28 C1N3 03	430	7,0*	39
Příklad 1962	2000	C22H25C1F N3 02	918	14,1	102
Příklad 1963	2001	C22H26 C1N3 03	416	6,3*	36
Příklad 4 964	2002	C23 H26 C1N3 04	444	7,1*	39
Příklad 1965	2003	C25H30 CliJ3 02	440	15,3	105
Příklad 1966	2009	C23H28C1N3 02 S	446	8,9*	95
Příklad 1967	2005	C24H30 C1N3 02	428	7,9*	41
Příklad 1968	2006	C24H30 C1N3 02	428	13,8	98
Příklad 1969	2007	C22 H25 Cl N4 04	995	16,0	109

5 8 ! < φ*φ ϊ· · φ· ·

9 9 9 φφ φ φφ ΦΦ

9999

Příklad 1970	2008	C23 H28 C1N3 02	414	14,1	103
Příklad 1971	2009	C23 H25 Cl N4 02	425	14,8	106
Příklad 1972	2010	C25H32 C1N3 02	442	14,5	99
Příklad 1973	2011	C25H32 C1N3 02	442	14,5	99
Příklad 1974	2012	C22 H24 Br 2 C1 N3 02	558	12,8*	58
Příklad 1975	2013	C23H27 BrCl N3 03	508	8,6*	42
Příklad 1976	2014	C22H25 BrCl N3 03	494	6.G*	30
Příklad 1977	2015	C23H25 BrCl N3 04	522	8,4*	40
Příklad 1978	2016	C25 H29 Br Cl N3 02	518	17,6	103
Příklad 4 979	2017	C23 H27 Br Cl N3 02 S	524	17,1	99
Příklad 1980	2018	C24H29BrCl N3 02	506	14,7	88
Příklad 1981	2019	C24H27 BrCl N3 03	520	8,0*	38
Příklad 1982	2020	C24H29BrCl TI302	506	14,7	88
Příklad 1983	2021	C22 H24 Br Cl N9 04	523	12,0*	57
Příklad 1984	2022	C23 H27 Br Cl N3 02	492	8,5*	82
Příklad 1985	2023	C23H24BrCl N4 02	503	6,3*	31
Příklad 1986	2024	C25H31 Br Cl N3 02	520	9,6*	46
Příklad 1987	2025	C25H31BrCl N3 02	520	15,0	87
Příklad 1988 y	2026	C22 H23 Br Cl F2 N	3 02	514	158
Příklad 1989	2027	C22 H26 Br2 N9 02	537	10,7*	42
Příklad 1990	2028	C23 H29 Br N4 03	489	8,5*	36
Příklad 1991	2029	C22 H27 Br N4 03	475	7,5*	32
Příklad 1992	2030	C23 H27 Br N4 04	503	6,8*	28
Příklad 1993	2031	C25H31 Br N4 02	495	6,2*	26
Příklad 1994	2032	C24 H29 Br N9 03	501	8,9*	37
Příklad 1595	2033	C29H31 Br N4 02	487	5,1*	39
Příklad 1996	2039	C22 H26 Br N5 04	504	6,4*	26
Příklad 1997 y	2035	C23 H29 Br N4 02	473	6,5*	28
Příklad 1998	2036	C23 H26 Br N5 02	484	6,3*	27
Příklad 1999	2037	C25 H33 Br N4 C2	501	5,4*	22

φφφφ φφ φ · φ φ « » »1 «ΦΦΦ

359:

φφ • φ * φφφ φφφ φφ φ

Příklad 2000 2038 C22 Η25 Br F2 Ν4 02 495

5,4* 23 *Výtěžek TFA soli.

Příklad 2001: Příprava l-(3-karbamoylbenzyl)-4-[{N-(3(trifluormethyl)benzoyl)-glycyl}-aminomethyljpiperidinu (Sloučenina č. 924).

EDCI (10,7 mg), 1-hydroxybenzotriazol hydrát (7,5 mg), Et₃N (15,4 mg), 0,5 Μ NH₃ v dioxanu (0,1 ml, 0,05 mmol) a DMF (0,5 ml) se přidá k roztoku l-( 3-karboxybenzyl )-4-[{ N-( 3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidinu (19,4 mg, 0,041 mmol) v CHC1₃ (2,5 ml). Reakční směs se míchá při 25 °C po dobu 20 h, promyje se 2 N vodným roztokem NaOH (2x2 ml) a nasyceným roztokem NaCl (1 ml). Po filtraci přes FTFE membránový filtr se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se l-(3-karbamoylbenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)-glycyl}aminomethyl]piperidin (Sloučenina č. 924) jako světle žlutá pevná látka (17,9 mg, 92 % ): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (89%); ESI/MS m/e 447,3 (M⁺+H, C₂4H27F₃N40₃).

Příklad 2002: Příprava l-(4-karbamoylbenzyI)-4-[{N-(3(trifluormethyl)benzoyl)gIycyl}-aminomethyl]piperidinu (Sloučenina č. 925).

Sloučenina č. 925 se syntetizovala podle způsobu přípravy popsané v Příkladu 2001 za použití odpovídajících reaktantů: 14,2 mg, 72%; Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (86%); ESEMS m/e 447 (M⁺+H, C₂₄H₂₇F₃N₄0₃).

Příklad 2003: Příprava l-(4-aminobenzyl)-4-[{N-(3(trifluormethyl)benzoyl)glycyl}-aminomethyljpiperidinu (Sloučenina č. 516).

Roztok l-(4-nitrobenzyl)-4-((N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidinu (22.4 mg, 0,047 mmol) v EtOH (3 ml) se hydrogenoval pod tlakem 1 atm po dobu 1 h za přítomnosti 5% paladia na aktivním uhlí (10 mg) při 25 °C. Katalyzátor se odstranil filtrací a promyl se EtOH (5 ml). Spojené filtráty se odpařily a získal se l-(4-aminobenzyl)-4-({N-(3-(trifluormethyl)-benzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidin (sloučenina č.516) jako světle žlutá pevná látka (20,1 mg, tttt tttttttt • tt tttttttt tt · • tt «tttt « tttttttt tttttt tttttt * ♦ · ·

360 ··»♦ ··♦ ·«·» • tt tt* tttt · tttt tttt

96%). Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 449,1 (M⁺+H, C₂₃H₂₇F₃N₄0₂).

Příklady 2004 a 2005:

Sloučeniny č. 517a518se syntetizovaly podle způsobu přípravy popsaném v Příkladu 2003 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Data ESI/MS a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 49.

Tabulka 49

Sloučenina	Molekulární vzorec ESI/MS m/e	Výtěžek	Výtěžek
č.				(^m8)	%
Příklad 2004	517	C23 H27 F3 Ν4 02	445	26,5	78
Příklad 2005	518	C23 H27 F3 Ν4 02	449	25,3	71

Příklad 2006: Příprava l-{4-(benzoylamino)benzyl}-4-[{N-(3-(trifluormethyl)-benzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidinu (Sloučenina č. 519).

EDCI (4,7 mg), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (3,3 mg), Et₃N (2,5 mg) a kyselina benzoová (3,0 mg) se přidaly k roztoku l-(4-aminobenzyl)-({N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidinu (10,1 mg, 0,023 mmol) v CH₂C1₂ (2,5 ml). Reakční směs se míchala při 25 °C po dobu 16 h, promyla se 2N vodným roztokem NaOH (2x2 ml) a koncentrovaným roztokem NaCl (1 ml). Po filtraci přes PTFE membránový filtr, se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a získala se žlutá olejovitá kapalina, která se čistila preparativní TLC (Si0₂, 10% CH₃OH-CH₂C1₂) a obdržel se l-(4-(benzoylamino)benzyl)-4-[(N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidin (Sloučenina č. 519) jako bezbarví olej (4,6 mg, 36%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 553,2 (M⁺+H, C₃₀H₃iF₃N₄O₃).

·» ··>· φ'φι ···· • · φ · · · · « φ φ

36ΐϊ : : .· .: :: :

« Φ φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ 9

99 99 · 99 99

Příklad 2007: Příprava l-{4-(piperidinkarbonyl)benzyl}-4-[{N(3-(trifiuormethyl)benzoyI)-glycytyaminomcthyljpipcridinu (Sloučenina č. 1572).

Piperidin (0,048 mmol), diisopropylkarbodiimid (0,45 mmol) v DMF (0,15 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolhydrát (0,45 mmol) v DMF (0,15 ml) se přidal k roztoku l-(4-karboxybenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidinu (0,040 mmol) v DMF (l,0m.L). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 17 h, poté se nanesla na sloupec Varian SCX a sloupec se promyl CHCI3/CH3OH 1 : 1 (5 ml) a CH3OH (5 ml). Produkt se eluoval pomocí 2 Ν NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentrováním se získal l-{4-(piperidinkarbonyl)benzyl}-4-[{N-3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl}aminomethyl)piperidin (Sloučenina č. 1572) (14,3 mg, 66%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 545 (M+H, C29H35F3N4O3).

y

Příklady 2008 až 2015:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly podle způsobu přípravy popsaném v Příkladu 2007 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Data ESI/MS a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 50.

Tabulka 50

Sloučenina	Molekulární vzorec ESI/MS m/e	Výtěžek	Výtěžek
č y				(mg)	%
Příklad.2008	1573	C31H33F3 N404	583	17,6	76
Příklad 2009	1574	C31H33F3 N903	567	18,8	83
Příklad 2010	1575	C3OH3OC1 F3N4 03	587	3,2	14
Příklad 2011	1576	C28H33F3 N409	547	21,1	97
Příklad 2012	1577	C26H31F3 N904	521	5,1	24
Příklad 2013	1578	C31H33F3 N403	567	16,9	75
Příklad 2014	1579	C31H33F3 N403	567	6,0	26
Příklad 2015	1580	C29H35F3 N403	545	15,1	69

362 ···· ** ·*«· • · · · ♦ · • · · · · · « « · · · « · • · · ♦ Φ ♦ φ

ΦΦ ·· »· * ·· • · · • 9 9

9 9

Příklad 2016: Příprava l-[4-(chIorformyI)benzyl]-4-[{N-(3-(trifluormethyl)-benzoyl)-glycyl}aminomethyl]piperidinu.

Směs l-(4-karboxybenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl}aniinomethyl]pÍperidÍnu (240 mg) a thionylchloridu ( 1 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 12 h a přebytek thionylchloridu se odstranil za sníženého tlaku a získal se l-[4(chlorformyl)benzyl]-4-[{N-(3-(trifluormethyl)-benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin. Kyselý chlorid se užíval bez dalšího čištění.

Příklad 2017: Příprava l-[4-{N-(2- methoxyethyl)karbamoyI)benzyI]-4-[{N-(3-(trifluormethyI)-benzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidinu (Sloučenina č,1612).

Směs l-[4-(chlorformyl)benzyl]-4-[N-(3-(trifluormethyl)benzoyí)glycyl)aminomethyl]piperidinu (0,042 mmol), methoxyethylaminu (3,8 mg, 0,050 mmol), piperidinmethylpolystyrenu (46 mg) a dichloromethanu (1,5 ml) se míchala při pokojové teplotě po dobu 17 h. Přidala se voda (0,020 ml) a směs se nechala opět míchat po dobu 30 min. Přidal se methanol (1 ml) a směs se nanesla na sloupec Varian SCX. Sloupec se promyl v CH3OH (10 ml). Produkt se eluoval pomocí 2 Ν NH3 v CH3OH (5 ml) a_y zakoncentrováním se získal l-[4-{N-(2--methoxyethyl)karbamoyl}benzyl]-4-[{N-(3-(trifluoremethyl)benzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidin (Sloučenina č. 1612) (26,7 mg, 100%) : Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (92%); ESI/MS m/e 535,2 (M +H, C27H33F3N4O4).

Příklady 2018 až 2020:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly podle metod popsaných v Příkladu 2017 za použití odpovídajících reaktantů vdaném pořadí. Bylo-li to nutné pro získání produktu, použila se preparativní TLC. Výsledky ESI/ MS a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 51.

Tabulka 51

Sloučenina Molekulární vzorec ESI/MS m/e Výtěžek Výtěž

č. (mg) %

Příklad 2018	1610	C31 H30F6N4 03	621,2	4,4	19
Příklad 2019	1611	C30H29C12 F3 N4 03	621,2	35,7	kvant
Příklad 2020	1613	C32H35F3N4 03	501,2	29,5	kvant

···· ·· ··

363 ·« ···· • · • · • · · • · · ·· ·· • · • · • · • · ·· ·· ··

Příklad 2021: Příprava 4-(N-{5-bromo-2-(methyIamino)benzoyl}glycyl)aminoiMethyl-l-(4-chlor-benzyl)piperidinu (Sloučenina č. 1427).

Roztok 4-{N-(2-amino-5-brombenzoyl)glycyl)aminomethyl-l-(4-chlorbenzyl)piperidinu (Sloučenina č,1042) (50 mg, 0,10 mmol) v triethylorthomravenčnanu (6,5 ml) se míchal při 150 °C po dobu 17 h. Zakoncentrováním se získala žlutá pevná látka. K roztoku žluté pevné látky v ethanolu (3 ml) se přidal borohydrid sodný (7,6 mg, 0,2 mmol) a směs se nechala míchat při pokojové teplotě po dobu 14 h. Vzniklý bílý precípitát se rozpustil v dichlormethanu a roztok se promyl 1 N vodným roztokem NaOH (2 ml). Oddělila se organická vrstva, vysušila se nad K₂CO₃, přefiltrovala se a odpařila. Sloupcovou chromatografií (SiO₂, 20% MeOH/CHCl₃) se získá 4-[N-{5-brom-2-(methylamino)benzoyl}glycyl]aminomethyl-l-(4-chlorbenzyl)piperidin (Sloučenina č. 1427) (40 mg, 80%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 505 (C₂₃H₂₈BrClF6N₄0₂).

Příklad 2022: Příprava 4-[N-{5-brom-2-(dimethylamino)benzoyl}glycyI]aminoinethyl-l-(4-chlorbenzyl)piperidinu (Sloučenina č,1428).

Kyanoborohydrid sodný (26 mg, 0,92 mmol) a kyselina octová (14 ml) se přidaly postupně ke směsi 4-{N-(2-amino-5-brombenzoyl)glycyl)aminomethyl-l-(4-chlorbenzyl)piperidinu (Sloučenina č. 1042) (67 mg, 0. 14 mmol), roztoku 37% formaldehydu ve vodě (0,112 ml, 1.4 mmol), acetonitrilu (2 ml) a methanolu (1,5 ml). Poté, co se roztok míchal při 50 °C po dobu 30 h, se přidal 1 N vodný roztok NaOH a dichlormethanu. Oddělila se vodná vrstva a organická vrstva se vysušila pomocí K₂CO_3;přefiltrovala se a odpařila. Sloupcovou chromatografií (SiO₂, 20% MeOH/CHCl₃) se získal 4-[N-{5— brom-2-(dimethylamino)benzoyl}glycyl]aminomethyl-l-(4-chlorbenzyl)piperidin ( Sloučenina č. 1428) (60 mg, 82%) : Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 523 (C₂₄H₃₀ BrClF₆N₄0₂).

Příklad 2023: Příprava 4-[{N-(5-brom-2-(methylsuIfonylamino)benzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(4-chIorobenzyl)piperidinu (Sloučenina č. 1581).

Směs 4-[{N-(2-amino-5-brombenzoyl)glycyl)aminomethyl)-l-(4-chlorbenzyl)piperidinu (25 mg, 0,05 mmol),_Ymethansulfonylchloridu (0,0045 ml), triethylaminu (0,026 ml) a dichloromethanu (2 ml) se míchala při pokojové teplotě po dobu 17 h. Reakční směs se vyčistila sloupcovou chromatografií (Si0₂), nanesla se na sloupec Varian SCX, sloupec se promyl CH₃OH (5ml). Produkt se vymyl ze sloupce 0,1 N HC1 v CH₃OH (5ml) a zakoncentroval se. Získal se 4-[(N-(5-bromo-2• · ··· ·

-(methylsulfonylamino)benzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(4-chlorbenzyl)piperidin (Sloučenina č, 1581) (5,4 mg, 19%): ESI/MS m/e 573,0 (M⁺+H, C₂₃H₂₈BrCIN₄O₄S).

Příklad 2024: Příprava 4-[{N-(5-brom-2-(bis(methyIsulfonyl)amino)benzoyl)glycyI)-aminomethyl]-l-(4-chlorbenzyl)piperidinu (Sloučenina č,1582).

Směs l-(4-chlorbenzyl)-4-[(N-(2-amino-5-brombenzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidinu (57mg, 0,10 mmol), mathansulfonylchloridu (0,018 ml, 0,24 mmol), triethylaminu (0,068 ml) a dichloromethanu (2 ml) se míchala při pokojové teplotě po dobu 8 h. Ke směsi se přidal vodný roztok NaOH (1 ml) a směs se extrahovala dichlormethanem (2 ml x 3). Spojené extrakty se vysušily pomocí K₂C0₃, přefiltrovaly se a odpařily. Sloupcovou chromatografií (SiO₂) se získal 4-[{N-(5-brom-2-(bis(methylsulfonyl)amino)benzoyl)glycyl)aminomethyl]-l-(4-chlorbenzyl)piperidin (Sloučenina č. 1582) (40 mg, 62%) : ESI/MS m/e 651 (M⁺+H, C₂₄H₃₀BrClN4O₆S₂).

y

Příklad 2025: Příprava l-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-4-[{N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl}-aminomethyljpiperidinium jodidu (Met liyla mon i um jodidu sloučeniny č. 461).

Roztok 4-[{N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidinu (30 mg, 0,087 mmol) vCH₃CN (1,0 ml) a piperidinmethylpolystyrenu (80 mg, 2,7 mmol báze/g pryskyřice) se přidal k roztoku 4-chlorbenzylchloridu (11,7 mg, 0,073 mmol) v CH₃CN (1,0 ml). Reakční směs se míchala při 60 °C po dobu 2 h. Do ochlazené směsi se přidal fenylizokyanát (10,4 mg, 0,087 mmol) a směs se nechala míchat při 25 °C po dobu 1 h. Reakční směs se nanesla na sloupec Varian SCX a promyla se CH₃OH (20 ml). Produkt se vymyl ze sloupce pomocí 2N NH₃ v CH₃OH (6 ml) a zakoncentrováním se získal l-(4-chlorbenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidin jako bezbarvý olej, který lze použít bez dalšího Čistění. K roztoku l-(4-chlorobenzyl)-4-[{N-(3-trifluormethyl)benzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidinu v CH₃CN (2,0 ml se přidal jodmethan (28 mg, 0,20 mmol) a roztok se nechal míchat při 70°C po dobu 4 h. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a získal se l-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-4-[[N-(3-(trifluormethylbenzoyl)glycyl)-aminomethyljpiperidinium iodid jako světle žlutý olej (31,7 mg, 71%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 482,1 (C₂₄H₂₈ ClF₃N₃0₂).

φ · • · ·

365

Příklad 2026: Příprava l-{4-chIorbenzyl}-4-[N-methyl-N-{N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl}-aminomethyljpiperídinu (Sloučenina č. 520).

Roztok formaldehydu (108 mg, 1,3 mmol, 37 váhových % vH₂0) se přidal k roztoku l-(4-chlorbenzyl)-4-(aminomethyl)piperidinu (318 mg, 1,33 mmol) a NaBH₃CN ( 668 mg) v 10% CH3COOH/CH3OH (3 ml). Reakční směs se nechala míchat při 25 °C po dobu 1 h. Reakční směs se nanesla na sloupec DOWEX 50Wx2 (100 ml) a sloupec se vymyl CH3OH (100 ml). Produkt se vymyl 2N NH3 vCH₃OH (100 ml) a zakoncentrováním se získalo 173 mg surového l-(4-chlorobenzyl)-4-methyfamino)methylpiperidinu ve formě bezbarvého oleje, který lze použít bez dalšího čištění. K roztoku l-(4-chlorbenzyl)-4-{(methylamino)methyl}piperidinu (111 mg, 0,44 mmol) v CH₂C1₂, (4 ml) se dále přidal EDCI (85 mg) a 1-hydroxybenzotriazolhydrát (60 mg). Reakční směs se míchala při 25 °C po dobu lha poté se promyjí a 2 N vodným roztokem NaOH (2 ml x 2) a koncentrovaným roztokem NaCl (1 ml). Po filtraci přes PTFE membránový filtr, se kapalina odstranila za sníženého tlaku a získal se žlutý olej, který se čistil pomocí preparativní TLC (Si0₂, 5% CH₃OH/CH₂C1₂) a získal se l-(4-chlorbenzyl)-4-[N-methyl-N-{ N- ( 3-(trifluormethyl)benzoyl)-glycyl}aminomethyl)piperidin (Sloučenina č. 520) jako světle žlutý olej (14,0 mg, 3,4%). Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 482,1 (C₂₄H₂₇ C1F₃N₃O₂).

Referenční příklad 37: Příprava 3-aminohomopiperidinu.

Na roztok DL-a-amino-c-kaprolaktamu (2 g, 16 mmol) v THF (70 ml) se působilo roztokem 1 M BH3-THF (80 ml) a směs se zahřívala se pod refluxem po dobu 3 h. Přidal se 2 N vodný roztok HCI (50 ml) a reakční směs se zahřívala opět pod refluxem další hodinu a potom se ochladila na 25 °C. pH reakce se upravilo na hodnotu pHIO pomocí přídavku roztoku 4 N NaOH a reakce se extrahovala pomocí EtOAc (3 x 200 ml). Spojené organické fáze se promyly nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, vysušily se (MgSO₄) a zakoncentrováním se získal požadovaný materiál (990 mg, 54% ), který lze použít bez dalšího čištění.

Referenční příklad 38: Příprava 3-amino-l-(4-chIorbenzyI)homopiperidinu.

Na roztok 3-aminohomopiperidinu (l,71g, 15 mmol ) vCH₃CN ( 45 ml) se působilo p-chlorbenzylchloridem (463 mg, 2,9 mmol) a K₂CO₃ (828 g, 6 mmol) a směs se zahřívala při 70 °C po dobu 9 h. Reakční směs se ochladila na 25 °C a zakoncentrováním se získala žlutá pevná látka. Vzniklá látka se rozdělila mezi H₂0 (5 ml) a EtOAc (50 ml) a extrahovala se pomocí EtOAc (2 x 50

366 • · · · · Σ :: ·: :: :

I · · · · ml) . Spojené organické fáze se promyly nasyceným roztokem NaCl (20 ml), vysušily se pomocí (Na₂SO₄) a znovu se zakoncentrovaly. Vzniklý žlutý olej se čistil chromatografíí (Si0₂, 5-20%. CH3OH-CH₂C1₂, gradientová eluce) a získal se požadovaný produkt jako žlutý olej (639mg, 93%).

Příklad 2027: Příprava l-(4-chlorbenzyI)-3-{(4-benzoyIbutyryI)amino}homopiperidinu (Sloučenina č. 994).

Na roztok 3-amino-l-(4-chlorbenzyl)homopiperidinu (24mg, 0,10mmol) a 4-benzoylmáselné kyseliny (1,2 ekviv.) v CHC1₃ (1 ml) se působilo EDCI (23 mg), HOBt (16,2 mg) a Et₃N (15,2 μΐ) a směs se nechala míchat při 25°C po dobu 16 h. Reakční směs se naředila CH₂C1₂ (0,5 ml), promyla se 2 N vodným roztokem NaOH (2 x 0,75 ml), vysušila se filtrací přes PTFE membránu a zakoncentrováním

-r se získal l-(4-chlorbenzyl)-3-{(4-benzoylbutyryl)amino}homopiperidin (sloučenina č. 994) (93 mg, 99%): Čistota sloučeniny se určila pomocí RPLC/MS (98%); ESI/MS m/e 413 (C₂₄H₂9 ClN₂0₂).

Příklady 2028 až 2042:

Sloučeniny podle vynálezu se syntetizovaly podle metod popsaných v Příkladu 2027 za použití odpovídajících reaktantů v daném pořadí. Bylo-li to nutné pro získání produktu jako TFA sůl, použila se chromatografie (HPLC-C18). Výsledky ESI/ MS a výtěžky jsou shrnuty v tabulce 52.

Tabulka 52

Sloučenina	Molekulární vzorec ESI/MS m/e Výtěžek	Výtěžek
č.			mg)	%
Příklad 2028	943	C23 H25 Cl	F3 N3 02	468	6	28
Příklad 2029	994	C23H28 Cl	N3 02	419	5	29
Příklad 2030	945	C22H25 Cl	Pd4	04	445	6
Příklad 2031	946	C23H27C1	N4 04	459	5	29
Příklad 2032	947	C25H31 Cl	N2 04	459	4	20
Příklad 2033	948	C24H29 C12N3 02	962	6	32
Příklad 2034	949	C25H32C1	N3 02	942	6	31
Příklad 2035	988	C23 H25 Cl	F3 N3 02	468	45	92

367

Příklad 2036	989	C23 H28 Cl N3 03	930	44	97
Příklad 2037	990	C22H26 Cl N3 02	400	41	99
Příklad 2038	991	C23H27C1 N2 02	399	41	97
Příklad 2039	992	C25H31C1N204	459	47	98
Příklad 2040	993	C25H31C1N202	427	44	98
Příklad 2041	995	C25H31C1N203	443	94	95
Příklad 2092	996	C24H31C1 N402	993	5*	11

*Výtěžek TFA soli

Příklad 2043: Měření inhibice vazby ΜΙΡ-Ια k THP-1 buňkám pomocí testovaných sloučenin

Lidská monocytická leukemická buněčná linie THP-1 se resuspendovala v mediu RPMI-1690 (GibcoBRL Co.) obsahujícím 0,1% BSA a 25 mM HEPES s pH upraveným na hodnotu pH 7. Získala se buněčná suspenze o koncentraci 1x10 buněk/ml. Testovaná sloučenina se naředila v testovacím pufru (mediu) a použila se jako testovací roztok. Jodidovaný lidský ΜΙΡ-Ια (DuPont NEN Co.) se naředil v testovacím pufru na 250 nCi/ml a používal se jako roztok značící sloučeniny. Do 96 jamkové filtrační desky (Millipore Co.) se napipetovalo 25pl roztoku testované sloučeniny, 25pl značícího ligandu a 50μ1 buněčné suspenze. Obsah se zamíchal (celkový reakční objem je ΙΟΟμΙ) a inkuboval se lh při 18 °C.

Po proběhnutí reakce se reakční medium odfiltrovalo a filtr se promyl dvakrát 200μ1 chladného PBS (přidá se 200μ1 chladného PBS a potom se provede filtrace). Filtr se usušil na vzduchu a přidalo se 25μ1 scintilačního roztoku do každé jamky. Pomocí TopCount (Packard Instrument Co.) se proměřila radioaktivita buněk na filtru.

K výpočtu schopnosti testované sloučeniny inhibovat vazbu lidského ΜΙΡ-Ια k THP-1 buňkám

Y se musela určit nespecifická vazebná kapacita. To se učinilo přidáním lOOng neznačeného lidského ΜΙΡ-Ια místo testované sloučeniny. Takto získaná hodnota se odečetla. Hodnota získaná změření, kde se nepřidávala testovaná sloučenina se brala jako 100%.

Inhibice(%) - (1 ~(A-B)/(B-C)) x 100

368 (A-odečty získané s testovanou sloučeninou; B-hodnoty získané z odečtu za použití lOOng neznačeného lidského MIP-lot; C- odečty získané s přidaným I⁾²⁵ značeným lidským MIP-lot).

Měřením inhibice použitých derivátů cyklických aminů podle vynálezu, se získaly například hodnoty inhibiční aktivity v rozmezí 20%-50%, 50%-80% a hodnoty inhibice vyšší než 80% při použití jejich 2μΜ a 10 μΜ koncentrací u následujících sloučenin:

20'%-50% inhibice při 10 μΜ: Sloučeniny č. 29, 37, 41,45,46, 47, 50, 82, 85, 107,120, 139, 214 ,217 , 218,220,222,225,226,227,228,229, 230, 231,233, 234, 236,237 ,238,333 , 334 ,335 , 336 338 ,340,342,347,348,349,350 ,352,357, 359, 361, 366, 372, 374, 375, 376, 380, 382, 383, 385, y

470, 471,472, 473, 474, 483, 484, 488,489, 491,497, 499,500, 502, 506, 508, 510, 514, 515, 518, 524, 543, 553, 554, 555, 556, 563, 571, 575,576, 578, 579, 580, 583, 586, 587, 588, 590,591, 592, 595, 596, 598, 603, 610,611, 612, 619, 624, 625,626, 629, 635, 638,639, 640, 641, 642, 643, 644, 646, 647, 648, 649, 652, 653, 658, 659, 660,665,666,669,671 , 675,677,679,681 , 682 ,684 , 691 ,695 ,696 700,702 , 704, 706, 711, 712, 714, 717,721,723, 724, 726, 727, 728, 729, 731, 737, 739,740, 741, 742, 744, 746, 765,767, 772, 773, 774, 775, 776, 780, 781, 785,786, 787, 788, 790, 791, 792, 793, 795, 796, 797, 798, 805, 806, 807, 810, 813, 820, 821 , 822,824,825 , 827,829 , 830,833 , 834,837 ,838,844,853,855,873,877 ,878, 880, 882, 887, 888, 891,894, 901, 903, 904, 905, 911, 929, 932, 933, 935, 938, 940, 948, 993, 996, 1006 , 1018, 1026, 1028, 1035, 1098, 1053, 1054, 1055, 1056 , 1068, 1070, 1071,1072, 1073, 1075,1076, 1081, 1763, 1764.

50% -80% inhibice při 10 μΜ: Sloučeniny č.:l, 2,3, 4, 7,13, 22, 23, 24, 25, 27, 31, 32, 38, 48, 83, 119, 121, 123, 131, 215, 216, 221, 235, 337,351, 354, 358,362,363,365 ,367 ,368,369,373,378 , 381 , 384,458 ,459,463 ,465 ,466, 467,468 ,478 ,479 ,480 ,482 ,485 ,486,487,492 ,493 , 494 495,496 ,498 ,501 ,503,504,507, 511, 512, 513, 520, 523, 527,529, 530,531,532, 533, 534,535, 536, 537 ,538 ,539 ,540,591,542,545,546,547 ,548 ,549,550, 551 ,552,558 ,559,560,561 ,562 565 567 ,568,569 , 570 ,572,573 , 574 ,577 ,581, 582 ,594 , 597, 599, 600, 602, 604, 606, 607, 608 , 609, 613, 615,616, 618, 619, 620, 621,628,630,631,632,633,634,636,637,645,651,654 , 655,657,661,662 ,664, 673, 674,676, 678, 680, 683, 685, 687, 688, 689, 693, 703, 705, 707, 708, 709, 710, 713, 716, 718, 719, 720, 725, 730, 732, 733, 734, 735, 736, 749, 750, 751, 752, 753, 754,

756, 758, 760,762, 763, 764, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 779, 784, 794, 799, 800, 802, 804,

808, 809, 811, 812, 815, 816, 819, 828, 831, 832, 835, 836, 839, 840, 845, 846, 847,848, 850, 851,

854, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 865, 866, 867, 868, 872, 874, 876, 886, 899, 910, 942, 998,

1004, 1005 , 100 7, 1013, 1015, 1016 , 1017, 1019, 1020, 1021, 1022, 1024, 1030, 1037, 1042, 104 3, 1044, 1045,1046 , 1047, 10 49, 1050, 1052, 1059, 1060, 1061, 1067, 1069 , 1074, 1078,1079, 1080 , 1766.

• · 4 94 4

44 9 • · >80% inhibitice při 10 μΜ: Sloučeniny č. :461, 464, 469, 481, 490, 505, 509, 521, 52 6, 528,544 , 564,566,601,605,617,622,623,627,650,656,663,668,672,686, 690, 692, 694, 715, 743, 747, 748, 755, 757, 759, 761, 782, 783, 803, 814, 817, 818, 826, 849,856, 869, 869, 870, 871, 999, 1000 , 1001, 1002, 1003, 1008, 1009, 1010, 1011, 1012, 1023, 1029, 1031, 1032, 1033, 1034, 1036, 1038, 1039, 1040, 1041, 1051, 1057, 1058, 1062, 1063, 1064, 1065, 1066, 1082, 1083.

20%-50% inhibice při 2 μΜ: Sloučeniny č.: 1042, 1043, 1244, 1245, 1416, 1435, 1436, 1438, 1441, 1480, 1570, 1583, 1584, 1589, 1590, 1594, 1595, 1601, 1660,1672, 1687, 1724, 1779, 1780, 1787, 1795, 1796, 1798, 1799, 1802, 1893, 1894, 1898, 1900, 1915, 1919, 1920, 2092, 2096, 2098, 2100. 50%-80% inhibice při 2 μΜ: Sloučeniny č: 1190, 1414, 1600, 2091, 2094, 2095.

>80% inhibice při 2 μΜ: Sloučeniny č.: 2093, 2097, 2099, 2103, 2109.

Příklad 2044: Měření inhibice vazby MCP-1 k ΊΉΡ-1 buňkám.

l.Konstrukce rekombinantního bakuloviru nesoucího gen pro lidský MCP-1

S využitím dříve publikované sekvence pro lidský MCP-1 gen (na příklad T. Yoshimura a další, FEBS Lett., 1989, 244, 487 až 493), byly nasyntetizovány dva DNA primery (5CACTCTAGACTCCAGCATGA-3' a 5'-TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG-3') ohraničené místy pro restrikční enzymy, které byly použity pro amplifíkaci DNA fragmentů z cDNA odvozené z lidských endoteliálních buněk (získaných od Kurabow Co. ); amplifikované fragmenty byly naštěpeny restrikčními enzymy (PStl a Xbal), zaligovány do přenosového vektoru pVL1393 (Invitrogen Co.) a

Y výsledný vektor byl společně transformován s infekčním bakulovirem do Sf-9 hmyzích buněk a supernatant se podrobyl plakové zkoušce k získání MPC-1 genu v rekombinantním bakuloviru.

2. Syntéza [I¹²⁵]-značeného lidského MCP-1 exprímovaného v bakulovirech

Pomocí způsobu přípravy popsaného K. Ishii a další. (Biochem Biophys Research Communications, 1995, 206, 955-961), se 5 χ 10⁶ Sf-6 hmyzích buněk infikovalo 5 χ 10⁷ PFU (plaque forming units = jednotka tvořící plak) výše zmíněného lidského MCP-1 rekombinantního bakuloviru a kultivovalo se po dobu 7 dní v mediu Ex-Cell 901. Supernatant sebraný z kultury se afinitně čistil pomocí sloupce

-f heparin Sepharosy (Pharmacia Co.) a poté se čistil použitím reversní fáze HPLC (Vydac 08 kolona).

370

Takto se získal čistý lidský MCP-1. Tento vyčištěný lidský MCP-1 se označil pomocí metody proteinového značení od firmy Amersham Co. za využití postupu Bolton Hunterova a získal se bakulovirus značený [I¹²⁵] a exprimující lidský MCP-1 (specifická aktivita je 2000 Ci/mmol).

3-1. Měření inhibice vazby [I¹²⁵] -značeného bakuloviru exprimujícího lidský MCP-1 k THP-1 buňkám (Způsob 1)

Lidská monocytámí leukemická buněčná linie THP-1 se resuspendovala v mediu RPMI-1640 (GibcoBRL Co.) obsahujícím 0,1% BSA a 25 mM HEPES spH upraveným na hodnotu pH 7. Takto vznikla buněčná suspenze o koncentraci 1 x 10⁷ buněk/ml. Testovaná sloučenina se rozpustila také v daném mediu a použila se jako roztok testované sloučeniny. [I¹²⁵] - značený lidský MCP-1 popsaný výše se naředil v daném mediu na koncentraci 1 mCi/ml.

Do 96 jamkové filtrační desky (Millipore Co.) se napipetovalo 25μ1 roztoku testované sloučeniny, 25μΐ značícího ligandu a 50μ1 buněčné suspenze. Obsah se zamíchal (celkový reakční objem je 100μ1) a ínkuboval se lh při 18 °C.

Po proběhnutí reakce se reakční medium odfiltrovalo a filtr se promyl dvakrát 200μ1 chladného y

PBS (přidalo se 200μ1 chladného PBS a potom se provedla filtrace). Filtr se usušil na vzduchu a přidalo se 25 μΐ scintilačního roztoku do každé jamky. Pomocí TopCount (Packard Instrument Co.) se proměřila radioaktivita buněk na filtru.

K výpočtu schopnosti testované sloučeniny inhibovat vazbu lidského ΜΤΡ-loc k THP-1 buňkám se musela určit nespecifická vazebná kapacita. To se učinilo přidáním lOOng neznačeného lidského ΜΙΡ-Ια místo testované sloučeniny. Takto získaná hodnota se odečetla. Hodnota získaná z měření, kde se nepřidávala testovaná sloučenina, se brala jako 100%.

Inhibice(%) = (1 -(A-B)/(B-C)) x 100 kde A jsou odečty získané s testovanou sloučeninou; B jsou hodnoty získané z odečtu za použití 100 ng neznačeného lidského ΜΙΡ-Ια; C jsou odečty získané s přidaným I¹²⁵ značeným lidským

ΜΙΡ-Ια.

371 ·♦·· • · · « ♦ • · · · · « • · · · · · · • · · · · · · ·· ♦· • · * · φ · ♦ · φ · · · • · · ·

Měřením inhibice vyvolané použitím derivátů cyklických aminů podle vynálezu, se získaly například hodnoty inhibiční aktivity v rozmezí 20%-50%, 50%-80% a hodnoty inhibice vyšší než 80% při použití jejich ΙμΜ, 10 μΜ a ΙΟΟμΜ koncentrace u následujících sloučenin:

20%-50% inhibice při 100 μΜ: sloučeniny číslo:3, 6, 11, 15, 16, 19, 28, 44, B8, 92, 94, 104, 111, 112, 124, 125, 133, 219, 220, 224, 228, 236, 338, 343, 346, 347, 398, 349, 362, 363, 367, 368, 371, 373, 3B1, 618, 847, 849, 850, 866, 867, 869, 870, 871, 872, 873.

50%-80% inhibice při 100 μΜ koncentraci: sloučeniny číslo: 1, 8, 10, 12, 18, 21, 26, 30, 33, 35, 39, 84,89, 90, 91, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 103, 106, 108, 109, 110, 116, 122, 126, 216, 218, 221, 225, 226, 231, 330, 332, 333, 334, 337, 341, 342, 350, 352,354,356 , 359 , 360,361 , 364 , 366 , 374 , 375,379,382,462,463,464,557,686, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 848, 862, 863, 864, 865, 868.

>80% inhibice při 100 μΜ koncentraci : sloučeniny číslo: 2, 4,7,13,14, 17, 20, 22,23, 24, 25,27, 29, 34, 36, 38, 40,41,42, 43, 45, 46,47, 48, 49, 50, 83, 85, 86, 95,102,105,107,13,114,115, 119,121,123,127,128,129,130,131,132,134,214,215,217, 227, 237, 238, 331,335, 336, 339, 340, 345, 351, 355, 357, 358, 383, 458, 459, 460, 466, 558, 851, 852, 861, 874.

20%-50% inhibice při 10μΜ: sloučeniny číslo: 12, 18, 30, 34, 40,42, 43, 51, 52,53,54, 55, 56, 57,59, 60, 64, 66, 75, 76, 77, 78, 79, 82, 89, 90, 97, 98, 102, 103, 116, 127, 128, 129, 130, 132, 135, 136, 140, 141, 144, 156, 157, 159, 160, 161, 162, 163, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 178, 179, 190, 192, 192, 295, 197, 200, 202, 203, 204, 205, 208, 233, 234, 235, 239, 240, 241, 242, 243, 245, 247, 249, 250, 255, 263, 264, 269, 274, 278, 279, 282, 306, 316, 317, 323324, 380, 404, 409, 433, 446, 448, 449, 451, 470, 471, 473, 476, 479, 486, 488, 489, 497, 498, 499, 501, 504, 507, 508,

509, 510, 512, 519, 516, 519,527, 530 532,542,545,560,563 , 564,565,566,568,569,572 ,

573,574,575,578,583 584,586 587,589,590,599,600,601,603,606,612,613,620,621, 622, 624, 625, 627, 629, 630, 632, 634, 636, 637, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649,

658, 678, 682, 687, 692, 694, 764, 775, 856, 857, 860, 881, 882, 883, 889, 890, 892, 899, 900, 903,

905, 907, 908, 911, 912, 916, 917, 922, 923, 925, 927, 931, 932, 935, 939 940, 968,986, 1039, 1041, 1045, 1047, 1062, 1063, 1083.

20%-50% inhibice při 10 μΜ: sloučeniny číslo: 7, 32, 36, 61, 62, 63, 65, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 81, 91, 105, 114, 121, 123, 134, 137, 138, 139, 146, 147, 148, 149, 151, 154, 165, 177, 232, 244, 248, 251, 252, 253, 256, 259, 261, 266, 267, 276, 286, 292, 293, 295, 301, 305, 307, 310, 314, 315, 320, 322,

328, 434, 435, 436, 437, 439, 440, 443, 447, 450, 452, 453, 454, 455, 456, 468, 469, 472, 474, 475,

477, 978, 480, 481, 482, 483, 485, 490, 493, 494, 500, 505, 511, 517, 520, 529, 534, 540, 543, 544, • · «φφφ • · φ · φ φ

372 • « · · ♦ • φ φ · · φ φ «Φφφ «φφφ φ · φφ «φ ·· ·« ·· • · φ φ « « « · φ φ « · • · φ ·

548, 555, 556, 561, 562, 570, 576, 579, 611, 617, 853, 854, 855, 858, 859, 875, 877, 879, 880, 881, 886, 887, 888, 891, 894, 895, 904, 906, 909, 910, 913, 914, 918, 928, 930, 933, 937, 938, 945, 970, 1040, 1044, 1046 >80 % inhibice při 10 μΜ: sloučeniny č. 31, 45, 46, 48, 5Β, 68, 80, 83, 111, 115, 142, 143, 145, 150, y

152, 265, 268, 272, 275, 283, 285, 287, 288, 290, 291, 294, 296, 297, 302, 308, 309, 313, 321, 325, 326, 358, 438, 441, 442, 444, 445, 457, 466, 467, 489, 487, 491, 492, 495, 496, 503, 518, 537, 538, 547, 554, 876, 878, 919, 929, 943.

20%-50% inhibice při 1 μΜ: sloučeniny číslo: 31, 118, 1121, 1136, 1143, 1146, 1 58, 1159, 2167, 1170, 1359, 2361, 2362, 1363.

50%-80% inhibice při 1 μΜ: sloučeniny číslo:l 133, 1134, 1137, 1141, 1156, 1161, 1162, 1163, 1164, 1166.

>80 % inhibice při 1 μΜ: sloučenina č: 1147.

3-2. Měření inhibice vazby [I¹²⁵] -značeného bakuloviru exprimujícího lidský MCP-1 k THP-1 buňkám (Způsob 2)

Lidská monocytární leukemická buněčná linie THP-1 se resuspendovala v mediu (50 mM HEPES, pH 7.4 obsahujícím 0,5% BSA, 0,5 mM MgCl₂, 1,0 mM CaCl₂ ). Tak vznikla buněčná suspenze o koncentraci 1 χ 10⁷ buněk/tnl. Testovaná sloučenina se rozpustila také vdaném mediu a používala se jako roztok testované sloučeniny. Výše popsaný [I¹²⁵ ] - značený lidský MCP-1 se naředil v daném mediu na koncentraci 1 mCi/ml.

Do 96 jamkové filtrační desky (Millipore Co.) se napipetovalo 25μ1 roztoku testované sloučeniny, 25 μΐ značícího ligandu a 50μ1 buněčné suspenze. Obsah se zamíchal (celkový reakční objem byl 100μ1) a inkuboval se lh při 18 °C.

Po proběhnutí reakce se reakční medium odfiltrovalo a filtr se promyl dvakrát 200μ1 chladného PBS (přidalo se 200μ1 chladného PBS a potom se provedla filtrace). Filtr se usušil na vzduchu a přidalo se do každé jamky 25μ1 scintilačního roztoku. Pomocí TopCount (Packard Instrument Co.) se proměřila radioaktivita buněk na filtru.

K výpočtu schopnosti testované sloučeniny inhibovat vazbu lidského ΜΙΡ-Ια k THP-1 buňkám se musela určit nespecifická vazebná kapacita. To se učinilo přidáním lOOng neznačeného lidského MCP-1 místo testované sloučeniny. Takto získaná hodnota se odečte. Hodnota získaná z měření, kde se nepřidávala testovaná sloučenina se brala jako 100%.

Φ Φ

373 · *··Φ • 9 · ·

Φ Φ 9 ·

Φ Φ ΦΦΦ • ΦΦΦ · «Φ Φ·

Inhibice(%) = (1 -(A-B)/(B-C)) χ 100

Kde A jsou odečty získané s testovanou sloučeninou; B jsou hodnoty získané z odečtu za použití lOOng neznačeného lidského MCP-1; C jsou odečty získané s přidaným I¹²⁵ značeným lidským MCP-i).

Měřením inhibice vyvolané použitím derivátů cyklických aminů podle vynálezu, se získaly například hodnoty inhibiční aktivity v rozmezí 20%-50%, 50%-80% a hodnoty inhibice vyšší než 80% při použití 0,2μΜ , 1 μΜ a 10 μΜ koncentrace u následujících sloučenin:

20%-50% inhibice při 10 μΜ: sloučenina číslo: 1560

50%-80% inhibice při 10 μΜ: sloučenina číslo: 1550 >80% inhibice při 10 uM: sloučeniny číslo: 541, 1042, 1043, 1559

20%-50% inhibice při 1 μΜ: sloučeniny číslo: 1098, 1100, 1101, 1104, 1105, 1109, 1110, 1116, 1174,

1175,	1176,	1178,	1187,	1188,	1189,	1197,	1198,	1199,	1200,	1201,	1202,	1209,	1210,	1211,	1212,
1222,	1225,	1229,	1230,	1237,	1238,	1243,	1250,	1259,	1261,	1265,	1266,	1272,	1277,	1282,	1294,
1299,	13θ2,	1307,	1315,	1318,	1319,	1320,	1329,	1330,	1335,	1336,	1337,	1393,	1344,	1353,	1355,
1356,	1357,	1358,	1368,	1372,	1385,	1386,	1392,	1400,	1413,	1422,	1423,	1425,	1426,	1429,	1430,
1432,	1437,	1440,	1445,	1446,	1447,	1448,	1450,	1452,	1453,	1455,	1458,	1959,	1461,	1463,	1464,
1466,	1468,	1469,	1470,	1471,	1474,	1979,	1482,	1485,	1507,	1508,	1510,	1511,	1512,	1513,	1514,
1515,	1516,	1518,	1519,	1521,	1522,	1524,	1535,	1538,	1540,	1542,	1544,	1571,	1573,	1574,	1575,
1576,	1577,	1578,	1579,	1580,	1581,	1582,	1585,	1587,	1598,	1602,	1603, '	1604,	1609,	1611,	1612,
1613,	1614,	1615,	1616,	1617,	1618,	1622,	1627,	1630,	1643,	1646,	1662,	1669,	1716,	1717,	1723,
1728,	1731,	1733,	1736,	1739,	1740,	1747,	1750,	1755,	1757,	1758,	1759,	1760,	1761,	1762,	1769,
1770,	1771,	1772,	1773,	1774,	1777,	1783,	1784,	1785,	1791,	1793,	1904,	1911,	1917,	2057,	2061,
2063,	2064,	2065,	2066,	2067,	2068,	2069,	2071,	2072,	2073,	2074,	2075,	2076,	2080,	2081,	2082,

2110, 2112, 2123, 2130, 2131, 2139.

ť

50%-80% inhibice při ΙμΜ: sloučeniny číslo: 37, 298,318, 1084, 1091, 1103, 1106, 1108, 1111, 1113, 1114, 1115, 1138, 1142, 1165, 1179, 1190, 1192, 1193, 1195, 1196, 1204, 1205, 1206, 1207, 1208,

1245, 1246, 1255, 1257, 1258, 1262, 1263, 1293, 1300, 1342, 1351, 1352, 1354, 1370, 1371, 1373,

1375, 1377, 1378, 1380, 1381, 1383, 1384, 1391, 1411, 1412, 1414, 1417, 1418, 1419, 1421, 1424,

1431, 1436, 1439, 1449, 1454, 1456, 1457, 1460, 1462, 1472, 1473, 1487, 1502, 1504, 1506, 1517,

374 tttttt· • tt *tt· · • tttttt • tt · · « tttt· · · tttttt tttttt tttt tttt · tttt tttt • tttt » tt tttt · • tttt « • · ♦ · • tt tttt

1525, 1526, 1527, 1529, 1530, 1531, 1532, 1533, 1534, 1536, 1537, 1539, 1541, 1545, 1593, 1600,

1601, 1606, 1608, 1619, 1620, 1621, 1623, 1624, 1625, 1626, 1628, 1629, 1645, 1650, 1654, 1658,

1663, 1664, 1665, 1670, 1671, 1672, 1673, 1675, 1678, 1679, 1681, 1684, 1687, 1688, 1689, 1690,

1711, 1712, 1714, 1718, 1722, 1725, 1726, 1727, 1729, 1730, 1732, 1734, 1735, 1737, 1741, 1742,

1743, 1744, 1745, 1746, 1748, 1751, 1753, 1754, 1756, 1779, 1781, 1782, 1786, 1788, 1789, 1790,

1792, 1795, 1797, 1798, 1800, 1801, 1804, 1848, 1862, 1883, 1885, 1886, 1887, 2889, 1893, 1894,

1903, 1905, 1910, 1912, 1913, 1914, 1918, 1922, 1976, 1985, 2027, 2035, 2062, 2083, 2084, 2088,

2089, 2090, 2111, 2124, 2125, 2126, 2135.

>80% inhibice při 1 uM: sloučeniny číslo: 299, 311, 312, 329, 1042, 1093, 1085, 1119, 1191, 1203, 1220, 1228, 1236, 1244, 1256, 1288, 1295, 1308, 1310, 1376, 1382, 1393, 1395, 1415, 1416, 1420, 1435, 1438, 1441, 148, 1481, 1570, 1583, 1584, 15891590, 1594, 1595, 1607, 1634, 1660, 1661, 1666, 1668, 1695, 1696, 1697, 1698, 1699, 1701, 1702, 1703, 1704, 1705, 1706, 1707, 1708, 1709, 1713,

1724, 1749, 1752, 1775, 1776, 1778, 1780, 1787, 1794, 1796, 1799, 1802, 1803, 1841, 1869, 1870,

1871, 1872, 1876, 1877, 1892, 1896, 1897, 1898, 1899, 1900, 1901, 1902, 1906, 1907, 1908, 1909,

1915, 1916, 1919, 1920, 1921, 2085, 2086, 2087, 2113, 2114, 2118, 2119, 2120, 2121, 2122, 2127,

2128, 2129, 2132, 2133, 2136, 2137, 2138, 2159, 2161, 2162, 2187, 2189, 2193.

20%-50% inhibice při 0, 2 μΜ koncentraci : sloučeniny číslo: 1680, 1682, 1686, 1691, 1694, 1700, 1805, 1810, 1811, 1812, 1813, 1815, 1816, 1817, 1818, 1819, 1820, 1824, 1825, 1826, 1827, 1828,

1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1839, 1840, 1842, 1843, 1851, 1852, 1853, 1854, 1855, 1856, 1858,

1859, 1860, 1863, 1864, 1865, 1866, 1868, 1879, 1878, 1879, 1880, 1888, 1890, 1891, 1895, 1926,

1927, 1928, 1929, 1930, 1934, 1935, 1937, 1945, 1946, 1951, 1952, 1953, 1954, 1959, 1960, 1961,

1962, 1966, 1969, 1970, 1971, 1972, 1973, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981, 1985, 2014, 2027, 2028,

2033, 2035, 2039, 2040, 2041, 2042, 2044, 2045, 2046.

50%-80% inhibice při 0.2μΜ koncentraci : sloučeniny číslo: 1677, 1678, 1679, 1681, 1687, 1688, 1689, 1690, 1695, 1697, 1808, 1809, 1841, 1848, 1861, 1862, 1869, 1870, 1871, 1872, 1873, 1876, 1877, 1883, 1884, 1885, 1886, 1887, 1889, 1893, 1894, 1976.

>80% inhibice při 0.2 uM koncentraci: sloučeniny číslo: 1696, 1892.

375 [I¹²⁵] -značeného lidského MCP-1 k buňkám *« ·<*· • 4 4 « 9 9

9 4

4 4

Příklad 2045: Měření inhibice vazby exprimujícím MCP-1 receptor

Odvození buněk exprimuj ících MCP-1 receptor

Fragment cDNA obsahující MCP-1 receptor, sestrojený podle práce S. Yamagami a dalších, Biochemical Biophysical Research Communications 1994, 202, 1156ažll62) se klonoval do expresního plazmidu pCEP4 (Invitrogen Co. ) v Notl místě a získaný plazmid se vložil transfekcí do lidské epiteliální ledvinné buněčné linie 293-EB2IA pomocí činidla Lipofectamine (Gibco-BRL Co.). Buňky se kultivovaly v přítomnosti selekčního media (Hygromycin) a získaly se stabilně exprimující transfekční linie. Exprese receptoru byla potvrzena vazbou (1¹²⁵)-značeného lidského MCP-1.

2. Měření inhibice vazby [I¹²⁵] -značeného bakuloviru exprimujícího lidský MCP-1 k buňkám exprimujícím MCP-1 receptor

Buňky ^exprimující lidský MPC-1 receptor, které byly napěstovány na kultivačních miskách, se seškrábaly pomocí škrabky na buňky a resuspendovaly v mediu (D-MEM, Gibco-BR.L Co.) obsahujícím 0,1 BSA a 25 mM HEPES spH upraveným na pH 7.4). Obdržela se suspenze buněk o koncentraci 6 x 10⁶ buněk/ml. Testovaná sloučenina se naředila v testovacím mediu. Zbytek postupuje posán v Příkladu č.2044.

Byly-li naměřeny inhibiční aktivity pro některé sloučeniny, byly shodné s hodnotami a čísly sloučenin uvedenými v Příkladu č. 2044.

Příklad 2046: Měření inhibice chemotaxe buněk

K měření inhibice chemotaxe buněk, která je způsobena sloučeninami podle vynálezu, se měřila chemotaxe způsobená monocytárním chemotaktickým faktorem MCP-1 za použil lidské monocytámí leukemické buněčné linie THP-1 jako chemotaktických buněk podle metody popsané Fallem a dalšími, (J. Immunol. Methods, 190, 33, 239 až 247).

x 10⁶ THP-1 buněk /ml (resuspendovaných v RPMI-1640 (Flow Laboratories Co.) + 10%

FCS) se umístilo do horní komory (200 uL) 96 jamkové mikro-chemotaktické komory (Neuroprobe, registrovaná obchodní známka). Roztok lidského rekombinantního MCP-1 v tomtéž roztoku

376 ·· »··· φφφφ

Φ φ ♦ • · φφφ · · φ φ > · φφ · ·♦ φφ » · · ' » ♦ · <

> 4 4 (Peprotech Co.) v konečné koncentraci 20 ng/ml se nalil do spodní komory , která byla od horní komory oddělena polykarbonátovým filtrem (PVP-free, Neuroprobe; registrovaná obchodní známka). Celé zařízení se inkubovalo při 37 °C po dobu 2 hr v 5% O₂.

Filtr se vyjmul, buňky, které prošly na druhou stranu filtru se zafixovaly, obarvily pomocí Diff Quick (Kokusai Shiyaku Co. ) a poté se kvantifikovaly pomocí readeru na mikrotitrační desky (Molecular Device Co.) při vlnové délce 550 nm. Z průměru tří jamek se určil index migrace. Dále se do horní i dolní komory vložily společně s ΊΉΡ-1 a MCP-1 testované sloučeniny a měřila se inhibice buněčné migrace (inhibice IC50 (μΜ). Inhibice se definuje jako:

{(migrace buněk indukovaná MCP-1 v nepřítomnosti testované sloučeniny v horní a dolní komoře) Y (buněčná migrace v nepřítomnosti MCP-1 v dolní komoře) - 100%}.

Koncentrace testované sloučeniny, která způsobuje 50% inhibici se značí IC50. Při měření inhibice deriváty cyklickýmch aminů podle vynálezu se získaly napříkad hodnoty koncentrací nižší než Ο,ΙμΜ pro 50% inhibici (IC50) pro následující sloučeniny:

IC₅₀ < 0, ΙμΜ: 4, 37, 298, 299, 311, 312, 318, 329, 461, 886, 909, 1042, 1043, 1085, 1119, 1142, 1165, 1179, 1191, 1203, 1205, 1220, 1228, 1236, 1244, 1245, 1256, 1288, 1293, 1295,

1310, 1352, 1376, 1382, 1393, 1395, 1916, 1420, 1435, 1436, 1438, 1441, 1480, 1531, 1532,

1583, 1584, 1589, 1590, 1599, 1595, 1600, 1601, 1607, 1660, 1661, 1664, 1666, 1668, 1698,

1701, 1702, 1703, 1704, 1706, 1707, 1708, 1709, 1713, 1775, 1776, 1778, 1779, 1787, 1794,

1799, 1802, 1803, 1896, 1898, 1899, 1900, 1901, 1902, 1906, 1907, 1908, 1909, 1915, 1916,

1920, 1921, 2087, 2114, 2128, 2129, 2132, 2137, 2141, 2144, 2157, 2158, 2189.

1138,

1308,

1570,

1699,

1796,

1919,

377

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY φ φ φ» φ • φφφφ φ · φ φ φ φ • · φ · φ φ « φ ·

1. Sloučenina podle obecného vzorce I uvedeného níže . /(CH₂)_ta

R¹ / \ >-(CH₂)-N ^R2 (CH,)/

O (CH₂)_n- N-C-(CH₂)_pR³

R⁴

R⁵ (CH₂)_q—G-R⁶ (I) její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Ce alkylové skupiny k této sloučenině, kde R¹ je fenylová skupina, C₃ - Cg cykloalkylové skupina nebo aromatická heterocyklická skupina mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo kombinaci těchto, ve které fenyl nebo heterocyklická aromatická skupina je kondenzována s benzenovým kruhem nebo aromatickou heterocyklickou skupinou mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo kombinaci těchto, tak aby se vytvořil kondenzovaný kruh. Fenylová skupina, C₃ - Cg cykloalkylové skupina, aromatická heterocyklická skupina nebo kondenzovaný kruh, jsou substituovány jedním nebo více atomy halogenů, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, Ci - Cg alkylovou skupinou, C3 - Cg cykloalkylovou skupinou, C₂ - Cg alkenylovou skupinou, Ci - C₆ alkoxylovou skupinou, Ci - Cg alkylthioskupinou, C₃ - C₅ alkylenovou skupinou, C₂ - C₄ alkylenoxy skupinou, Ci - C₃ alkylendioxy skupinou, fenylovou skupinou, fenoxy skupinou, fenylthioskupinou, benzylovou skupinou, benzyloxy skupinou, benzylaminoskupinou, C₂ - C₇ alkanoylovou skupinou, C₂ - C₇ alkoxykarbonylovou skupinou, C₂ - C₇ alkanoyloxylovou skupinou, C₂ - C₇ alkanoylaminoskupinou, C₂ - C₇ N-alkylkarbamoylovou skupinou, C₄ - C9 N~cykloalkylkarbamoylovou skupinou, Ci - Cg alkylsulfonylovou skupinou, C₃ - C₈ (alkoxykarbonyl)methylovou skupinou, N-fenylkarbamoylovou skupinou, piperidinkarbonylovou skupinou, morfolinkarbonylovou skupinou, 1-pyrolidinylkarbonylovou skupinou, bivalentní skupinou reprezentovanou vzorcem: - NH(C=O)O-, bivalentní skupinou reprezentovanou vzorcem: -NH(C=S)O-, amino skupinou, mono(Ci - C'ó alkylaminoskupinou, či di(C 1 -Cg alkylaminoskupinou, kde substituent fenylové skupiny, C₃ - Cg cykloalkylové skupiny, aromatické heterocyklické skupiny nebo kondenzovaného kruhu je případně substituovaný

9 9 4

4 9 4

4 4 9

4 4 9 ·♦ ·*·· ·· ·

378 • Φ ·

4 4 4 · • · ·

4 4 4 ··

4 4 9 4

49 4 jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, Cj - C₆ alkylovou skupinou nebo, Cj - Cé alkoxylovou skupinou;

R značí vodíkový atom, Ci - Cg alkylovou skupinu, C2 - C₇ alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, kde Ci - Cg alkylová nebo fenylová skupina je substituována jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, Cj - Ce alkylovou skupinou nebo Ci - Cg alkoxylovou skupinou, kde platí, je-li j = 0, R² není hydroxylová skupina; j reprezentuje celé číslo od 0 do 2;

k reprezentuje celé číslo od 0 do 2; m reprezentuje celé číslo od 2 do 4; n reprezentuje 0 nebo 1;

R³ je vodíkový atom nebo Ci - Cg alkylová skupina případně substituovaná jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, z nichž každá je substituovaná jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, Ci - Cg alkylovou skupinou nebo Cj - Cg alkoxylovou skupinou;

R⁴ a R⁵ jsou buď totožné, nebo každý jiný a představují vodíkový atom, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo Ci - Cg alkylovou skupinu, kde lze případně Cj - C₆ alkylovou skupinu substituovat jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, guanidinovou skupinou, C3 - C₈ cykloalkylovou skupinou, Ci - Cg alkoxylovou skupinou, Ci - C₆alkylthioskupinou, fenylovou skupinou, kterou lze popřípadě substituovat jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, Ci - Có alkylovou skupinou, Ci - C₆ alkoxylovou skupinou nebo benzyloxy skupinou, fenoxy skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, C₂ - C₇alkanoylovou skupinou, C₂ - C₇ alkoxykarbonylovou skupinou, C₂ - C₇ alkanoyloxy skupinou,

C₂- C₇ alkanoylaminoskupinou, C₂ - C₇ N-aíkylkarbamoylovou skupinou, Ci - Cg alkylsulfonylovou skupinou, aminoskupinou, mono(Ci - Cg )aminoskupinou, di(Ci -Cg)aminoskupinou nebo aromatickou heterocyklickou skupinou mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku nebo kombinaci těchto a případně kondenzované s benzenovým kruhem, či R⁴ a R⁵ společně tvoří 3 až 6-členný cyklický uhlovodík;

p reprezentuje 0 nebo 1;

q reprezentuje 0 nebo 1;

φφ φφ φ « · · φ φ φ φ

9 9 9 9 9

Φ Φ Φ Φ • Φ Φ Φ

379 <* * m« • · φ φ φ « • · φ · • · · · φφ φφ φφ ··* » • · · φ > · • · · φ φ φ φ* φ

G je skupina reprezentovaná -CO-, -SO₂-, -CO-O-, NR⁷-CO-, -CO-NR⁷-, -NH-CO-NH-, NHCS-NHNR⁷-SO2-, -SO2 -NR⁷-, -NH-CO-O- nebo -O-CO-NH-, kde R⁷ je vodíkový atom nebo Ci - Cé alkylová skupina, kde R⁷ dohromady s R⁵ reprezentují C2 - C₅ alkylenovou skupinu.

R⁶ je fenylová skupina, C₃ - Cg cykloalkylová skupina, C₃ - Cg cykloalkenylová skupina, benzylová skupina, nebo aromatická heterocyklická sloučenina mající jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, atomu síry a dusíkového atomu nebo z jejich kombinace, ve kterých je fenyl, benzyl nebo aromatická heterocyklická skupina kondenzovaná s benzenovým kruhem nebo aromatickou heterocyklickou skupinou mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku, či jejich kombinace tak, aby se vytvořil kondenzovaný kruh a kde fenylová skupina, C₃ - Cg cykloalkylová skupina, C₃ - Cg cykloalkenylová skupina, benzylová skupina, aromatická heterocyklická skupina nebo kondenzovaný kruh je substituován jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, thiokyanátovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, Ci - Cé alkylovou skupinou, C₃ - Có cykloalkylovou skupinou, C₂ - C6 alkenylovou skupinou, C] - Cé alkoxylovou skupinou, C₃ - Cg cykloalkoxylovou skupinou, Cj - C₆alkylthioskupinou, Ci - C₃ alkylendioxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylaminoskupinou, benzylovou skupinou, benzoylovou skupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, 3-fenylureido skupinou, C₂ - C₇ alkanoylovou skupinou, C₂ - C₇alkoxykarbonylovou skupinou, C₂ - C₇ alkanoyloxyskupinou, C₂ - C₇ alkanoylaminoskupinou, C₂ C₇ N-alkylkarbamoylovou skupinou, Cj - Ce alkylsulfonylovou skupinou, fenylkarbamoylovou skupinou, N,N-di(Ci - C6 alkyl)sulfamoylovou skupinou, aminoskupinou, mono(C) - C₆alkyl)aminoskupinou, di(Ci - C₆ alkyl)aminoskupinou, benzylaminoskupinou, C₂ - C₇(alkoxykarbonyl)aminoskupinou, Ci - C₆ (alkylsulfonyl)aminoskupinou nebo bis(Ci - C₆alkylsulfonyljaminoskupinou a kde fenylovou skupinu, C₃ - Cg cykloalkylovou skupinu, C₃ - Cg cykloalkenylovou skupinu, benzylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh lze případně substituovat jedním nebo více atomy halogenů, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, trifluormetylovou skupinou, Ci - C₆ alkylovou skupinou nebo Ci - C₆ alkoxylovou skupinou, Ci - C₆ alkylthioskupinou, mono(Ci - C₆ alkyl)aminoskupinou nebo di(C i -C₆ alkyl)aminoskupinou za podmínky, že platí, k=2, m=2, n=0 a fenylová skupina v R 'není substituovaná, Cj - C₆ alkylová skupina jako substituent fenylové skupiny, C₃ - Cg cykloalkylová skupiny, C₃ - Cg cykloalkenylová, benzylové, aromatické heterocyklické sloučeniny nebo kondenzovaného kruhu v R⁶ není substituována aminoskupinou a R⁶ není benzylová skupina.

380 tt« ···» tttt · · tt « tt· tttt tt· · tttt · tt··· • tttt ♦ · * tttttttt • tt tttttttt· tttttt·· • tttttt tttttt tttttttt tttt «tt tt· tt tttt tttt
2. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí C) - Có alkylové skupiny podle nároku 1, kde ve vzorci I uvedeném výše se k = 1 a m = 2.
3. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Có alkylové skupiny podle nároku 2, kde ve vzorci I uvedeném výše se n - 0.
4. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Có alkylové skupiny podle nároku 1, kde ve vzorci I uvedeném výše se k = 0, m = 3 a η = 1.
5. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí C] - Có alkylové skupiny podle nároku 1, kde ve vzorci I uvedeném výše sek= 1 am = 3.
6. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Có alkylové skupiny podle nároku 1, kde ve vzorci I uvedeném výše se k - 2 a m - 2.
7. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Có alkylové skupiny podle nároku 6, kde ve vzorci I uvedeném výše se η = 1.
8. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Cj - C₆ alkylové skupiny podle nároku 1, kde ve vzorci I uvedeném výše se k = 1 a m = 4.
9. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - C₆ alkylové skupiny podle nároku 1, kde ve vzorci I uvedeném výše se j =1.

381 «· Φ··· Φ· ···«* ·· ·· • · ··· • · t · · · · · · « • · «···> · » · · · • · · · · · · ···· ·· »· ·· · «· *·
10. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí C] - C₆ alkylové skupiny podle nároku 1, kde ve vzorci I uvedeném výše sep = 0, q = 0aG představuje skupinu -NR⁷ -CO-.
11. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Cé alkylové skupiny podle nároku 1, kde ve vzorci I uvedeném

9 7 výše, R je vodíkový atom a R je vodíkový atom.
12. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Ce alkylové skupiny podle nároku 1, kde ve vzorci I uvedeném výše, je substituentem fenylové skupiny, C₃ - Cg cykloalkylové skupiny, aromatické heterocyklické skupiny nebo kondenzovaného kruhu v R¹, jeden nebo více halogenových atomů, hydroxylová skupina, Ci - Cé alkylová skupina, C₂ - C6 alkenylová skupina, Ci - Có alkoxylová skupina, Cj - Cé alkylthioskupina, Ci - C₄ alkylenoxyskupina, methylendioxyskupina, N-fenylkarbamoylová skupina, aminoskupina, mono(Ci - Cg alkyl)aminoskupina nebo di(Ci-Cg alkyljaminoskupina.
13. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Cé alkylové skupiny podle nároku 1, kde ve vzorci I uvedeném výše, je substituentem fenylové skupiny, C₃ -Cg cykloalkylové skupiny, C₃ -Cg cykloalkenylové skupiny, benzylové skupiny, aromatické heterocyklické skupiny nebo kondenzovaného kruhu v R⁶, jeden nebo více halogenových atomů, nitroskupina, trifluormethylová skupina, Ci - Cď alkylová skupina Ci - Ce alkoxylová skupina, fenylsulfonylová skupina, C₂ - C₇alkanoylaminoskupina nebo aminoskupina.
14. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí C, - Ce alkylové skupiny podle nároku 1, kde ve vzorci I uvedeném výše, je R¹ fenylová skupina nebo isoxazolylová skupina.
15. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - C₆ alkylové skupiny podle nároku 1, kde ve vzorci I uvedeném výše, je R⁶ fenylová skupina, furylová skupina nebo thienylová skupina.

382 ··· · · · ···· ·· · · * · · · · · · · • · · · · · · ···· • · ·· · · · · · · ·
16. Způsob inhibice vazby chemokinu k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce vyznačuj ící se tím, že se využívá farmaceutická kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle obecného vzorce I uvedeného níže:

, _/(CH₂)^ >-(ch₂)-n ² (CH,)/

O R⁴ (CH₂)_n-N-C-(CH₂)_p-R³ R⁵ (CH₂)_q—G-R⁶ (I) její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Cj - Cg alkylové skupiny, kde

R¹ je fenylová skupina, C₃ - C₈ cykloalkylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku nebo kombinaci těchto, ve které je fenylová nebo heterocyklická aromatická skupina kondenzována s benzenovým kruhem nebo aromatickou heterocyklickou skupinou mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo jejich kombinaci, tak aby se vytvořil kondenzovaný kruh a kde fenylová skupina, C3 - C₈ cykloalkylová skupina, aromatická heterocyklická skupina nebo kondenzovaný kruh, jsou substituovány jedním nebo více atomy halogenů, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, Ci - C₆ alkylovou skupinou, C₃ - C₈ cykloalkylovou skupinou, C₂ - C₆ alkenylovou skupinou, Ci - C₆ alkoxylovou skupinou, Ci - C₆alkylthioskupinou, C₃ - C₅ alkylenovou skupinou, C₂ - C4 alkylenoxyskupinou, Ci - C₃alkylendioxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou, benzylovou skupinou, benzyloxyskupinou, benzoylaminoskupinou, C₂ -C7 alkanoylovou skupinou, C₂ - C7 alkoxykarbonylovou skupinou, C₂ -C7 alkanoyloxylovou skupinou, C₂ - C7 alkanoylaminoskupinou, C₂ - C₇ N-alkylkarbamoylovou skupinou, C₄ - C₉ N-cykloalkylkarbamoylovou skupinou, C’i - C₆ alkylsulfonylovou skupinou, C₃ - C₈(alkoxykarbonyl)methylovou skupinou, N-fenylkarbamoylovou skupinou, piperidinkarbonylovou skupinou, morfolinkarbonylovou skupinou, 1-pyrolidinylkarbonylovou skupinou, aminoskupinou, mono(Ci - Cg alkyl)aminoskupinou, či di(C 1 - C₆ alkyl)aminoskupinou, kde fenylová skupina,

C₃ - C₈ cykloalkylová skupina, aromatická heterocyklická skupina nebo kondenzovaný kruh jsou případně substituováný jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, • ·

383 aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, Ci - G alkylovou skupinou nebo Ci - Cg alkoxylovou skupinou;

R² značí vodíkový atom, Ci - Cg alkylovou skupinu, C₂ - C₇ alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, ve kterých je Ci - Ce alkylová nebo fenylová skupina případně substituována jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, Ci - C6 alkylovou skupinou nebo Ci - Cf alkoxylovou skupinou a kde platí, je-li j = 0, R² není hydroxylová skupina;

j reprezentuje celé číslo od 0 do 2;

k reprezentuje celé číslo od 0 do 2;

m reprezentuje celé číslo od 2 do 4;

n reprezentuje 0 nebo 1;

R³ je vodíkový atom nebo Ci - C6 alkylová skupina případně substituovaná jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, z nichž každá je případně substituovaná jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, Ci - Cf alkylovou skupinou nebo Ci - Cf alkoxylovou skupinou;

R⁴ a R⁵ jsou buď totožné, nebo každý jiný a představují vodíkový atom, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo Ci - Có alkylovou skupinu, kde je Ci - Cf alkylová skupina substituována případně jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, guanidinovou skupinou, C₃ - Cg cykloalkylovou skupinou, Ci-Cé alkoxylovou skupinou,

Ci - Cg alkylthioskupinou, fenylovou skupinou, kterou lze popřípadě substituovat jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, Ci - Cg alkylovou skupinou, Ci - C₆alkoxylovou skupinou nebo benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, C₂ - C₇ alkanoylovou skupinou, C₂ - C₇ alkoxykarbonylovou skupinou, C₂ - C₇ aíkanoyloxyskupinou, C₂ - C₇ alkanoylamino skupinou, C₂ - C₇ N-alkylkarbamoylovou skupinou, Ci - Cg alkylsulfonylovou skupinou, aminoskupinou, mono(Ci -Cealkyljaminoskupinou, di(Ci - Cg alkyl)aminoskupinou nebo aromatickou heterocyklickou skupinou mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku nebo kombinaci těchto, případně kondenzované s benzenovým kruhem, či R⁴ a R⁵společně tvoří 3 až 6-členný cyklický uhlovodík;

p réprezentuje 0 nebo 1;

• · · ·

384 • ·· · q reprezentuje O nebo 1;

G je skupina reprezentovaná -CO-, -SO2-, -CO-O-, NR⁷-CO-, -CO-NR⁷-, -NH-CO-NH-, -NH-CSNH-, -NR⁷-SO2-, -SO2 -NR⁷-, -NH-CO-O- nebo -O-CO-NH-, kde R⁷je vodíkový atom nebo Cj- Cg alkylová skupina, nebo kde R⁷ dohromady s R⁵ reprezentuje C2- C5 alkylenovou skupinu,

R⁶ je fenylová skupina, C₃ - Cg cykloalkylová skupina, C₃ - Cg cykloalkenylová skupina,

Y benzylová skupina nebo aromatická heterocyklická sloučenina mající laž 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, atomu síry a dusíkového atomu nebo z kombinace těchto, v nichž fenyl, benzyl nebo aromatická hetrocyklická skupina kondenzují s benzenovým kruhem nebo aromatickou heterocyklickou skupinou mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku nebo jejich kombinaci tak, aby tvořily kondenzovaný kruh, kde fenylová skupina, C₃ - Cg cykloalkylová skupina, C₃ - Cg cykloalkenylová skupina, benzylová skupina, aromatická heterocyklická skupina nebo kondenzovaný kruh lze substituovat jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, thiokyanátovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, Cj - Ce alkylovou skupinou, C₃ - C₆ cykloalkylovou skupinou, C₂ - C6 alkenylovou skupinou, Ci - Cg alkoxylovou skupinou, C₃ - Cg cykloalkoxylovou skupinou, Ci - Cg alkylthio- skupinou, C₃- C₃alkylendioxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylaminoskupinou, benzylovou skupinou, benzoylovou skupinou, fenylsulfínylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, 3-fenylureidoskupinou, C₂ - C7 alkanoylovou skupinou, C₂ - C7 alkoxykarbonylovou skupinou,

C₂ - C₇ alkanoyloxyskupinou, C₂ - C₇ alkanoylaminoskupinou, C₂ - C₇ N-alkylkarbamoylovou skupinou, Ci -Cg alkylsulfonylovou skupinou , fenylkarbamoylovou skupinou, N,N-di(Ci - Cg alkyl)sulfamoylovou skupinou, aminoskupinou, mono(Ci - Cg alkyl)aminoskupinou, di(C₃ - Cg alkyl)aminoskupinou, benzylaminoskupinou, C₂ - C7 (alkoxykarbonyl)aminoskupinou, Ci - Cg (alkylsulfonyl)aminoskupinou nebo bis(Ci - Cg alkylsulfonyl)aminoskupinou, kde fenylovou skvfpinu, C₃ - Cg cykloalkylovou skupinu, C₃ - Cg cykloalkenylovou skupinu, benzylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovaný kruh lze případně substituovat jedním nebo více atomy halogenů, kyanoskupinou, hydroxy skupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, Ci - Cg alkylovou skupinou nebo Ci - C₆ alkoxy skupinou, Ci -Cg alkylthioskupinou, mono(Ci - Cg alkyl)aminoskupinou nebo di(Ci -Cg alkyl)aminoskupinou.
17. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptorů cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve vzorci I uvedeném výše se k = 1 a m = 2.

• · · · · ·
18. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 17, vyznačující se tím, že ve vzorci I uvedeném výše se n = 0.
19. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m ,že ve vzorci I uvedeném výše se k = 0, m = 3, n = 1.
20. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve vzorci I uvedeném výše se k = 1 a m = 3.
21. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve vzorci I uvedeném výše se k = 2 a m = 2.
22. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 21, v y z n a č u j i c i s e t i m , že ve vzorci I uvedeném výše se n = 1.
23. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky, a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, v y z n a Č u j i c i se t i m , že ve vzorci I uvedeném výše se k = 1 a m = 4.
24. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve vzorci I uvedeném výše se j = 0.
25. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve vzorci I uvedeném výše se p = 0, q = 0 a Gje skupina reprezentovaná -NR -CO-.
26. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve vzorci I uvedeném výše je R² je vodíkový 3 7 atom, R je vodíkový atom a R je vodíkový atom.

-ť
27. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve vzorci I uvedeném výše je substituentem fenylové skupiny, C₃ - Cg cykloalkylové skupiny, aromatické heterocyklické skupiny nebo kondenzovaného kruhu v R¹ jeden nebo více halogenových atomů, hydroxylová skupina, C₃ - Cg

386 alkylová skupina, C₂ - Cg alkenylová skupina, Ci - Cg alkoxylová skupina, Ci - C₆alkylthioskupina, C₂ - C₄ alkylenoxy-skupina, methylendioxyskupina, N-fenylkarbamoylová skupina, aminoskupina, mono(Ci - Cg alkyl)aminoskupina nebo di(Ci - Ce alkyl)aminoskupina.
28. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve vzorci I uvedeném výše je substituentem fenylové skupiny, C₃ - Cg cykloalkylové skupiny, C₃ - C₈ cykloalkenylové skupiny, benzylové skupiny, aromatické heterocyklické skupiny nebo kondenzovaného kruhu v R⁶ jeden nebo více atomů halogenů, nitroskupina, trifluormethylová skupina, Ci - Cg alkylová skupina nebo Ci - Cg alkoxylová skupinou, fenylsulfonylová skupina, C₂ - C₇ alkanoylaminoskupinou nebo aminoskupinou.
29. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve vzorci I uvedeném výše je R¹ fenylová skupina nebo isoxazolylová skupina.
30. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve vzorci I uvedeném výše je R⁶ fenylová skupina, furylová skupina nebo thienylová skupina.
31. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, vyznačující se tím, že chemokin je ΜΙΡ-Ια.

Y
32. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, vyznačující se tím, že chemokin je MCP-1.
33. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, vyznačující se tím, že receptorem pro chemokin je CCR1.
34. Způsob inhibice vazby chemokinů k receptoru cílové buňky a/nebo jeho působení v cílové buňce podle nároku 16, vyznačující se tím, že receptorem pro chemokin je CCR2A nebo CCR2B.

^y ·· ···· tttt ···· ·· « · · · * ··« tt · · tttttt ··

0*7 · · · · «tttt ··

JO Z ·· ·· ·· · ··
35. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Ce alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je 4-[{N-(2-amino-5-chlorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(4-chlorobenzyl)piperidin.
36. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Ce alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina j e 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl} aminomethyl]-1 -(4-chlorbenzyl)-piperidin.

-f

3Ί. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Ce alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je 4-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(4-chlorbenzyl)piperidin.
38. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Ce alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je 4-[{N-(2-amino-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(4-chlorbenzyljpiperidin.

y
39. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Cj - Ce alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminomethyl]-l-(4-brombenzyl)-piperidin.
40. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí C] - Ce alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je 1 -(2-amino-4-chlorbenzyl)-4-[(N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl} -aminomethyl]piperidin.

y
41. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Có alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je l-(3-amino-4-methoxybenzyl)-4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}-aminomethyljpiperidin.

• · · · » · • ·· · ·· ·· • · · · 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 · · · • 4 4 4 4 4 9

44 4 4 4 44 • · «

4 4 4

4 4 4

POQ · · · · jOO ·· ··
42. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Cj - Ce alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je 4-[ {N-(2-amino-4,5 -difluorbenzoyl)gly cy 1} aminomethyl] -1 - {4-chlor-3 -(methylamino)benzyl} piperidin.
43. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Ce alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je 4-[ {N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl} aminomethyl]-1 -(2-thioxo-2,3-dihydro-1,3 -benzoxazol-5-ylmethyl)piperidin.
44. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Cé alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-chlorbenzyl)pyrolidin.
45. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Cé alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-methoxbenzyl)pyrolidin.
46. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Cé alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde

Y sloučenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(3,4- methylen-dioxybenzyl)pyrolidin.
47. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Cé alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je 3 -[ {N-(2-amino-5 -trifluormethylbenzoyl)glycyl} amino]-1 -(2,3 -dihydro-1 benzfuran-5 -ylmethyl)pyrolidin.
48. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Cé alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde ♦

389

9 9 9999

99 99

4 4 4 4 4

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

4 4 4 · sloučenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]-1 -(4-methylthiobenzyl)pyrolidin.
49. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Có alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-ethylbenzyl)pyrolidin.
50. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci-Cg alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-ethylbenzyl)pyrolidin.
51. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Ce alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je l-(3-amino-4-methoxybenzyl)-3-[(N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}-aminojpyrolidin.
52. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Cg alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-chlor-3-methylbenzyl)pyrolidin.
53. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Cj - Có alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je 3 -[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl} amino]-1 -[4-hydroxy-3-(ipethylaminojbenzyl} pyrolidin.
54. Sloučenina, její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá adicí Ci - Có alkylové skupiny k této sloučenině podle nároku 1, kde sloučenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(l,3-benzoxazol-5-ylmethyl)pyrolidin.