CZ20001690A3 - Aromatická sulfonhydroxamová kyselina, inhibitor metaloproteázy - Google Patents

Abstract

Použití účinného množství aromatické sulfonhydroxámové kyseliny obecného vzorce I,pro výrobu léku pro léčení hostitelského savce majícího stav spojený s patologickou aktivitou metaloproteázy matrixu, které zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, v účinném množství hostitelskému savci majícímu takový stav, přičemž tento inhibitor metaloproteázy matrixu inhibuje aktivitu jednoho nebo více z MMP-2, MMP9 a MMP-13, zatímco vykazuje podstatně menší inhibiční aktivitu proti MMP-1. Podávaný inhibitor enzymu odpovídá svou strukturou obecnému vzorci I, kde R1 a R2 jsou oba H nebo R1 a R2 tvoří, společně s atomy, ke kterým jsou navázány, 5- až 8-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhu, kterými jsou kyslík, síra nebo dusík, R3 je případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroarylový radikál. Uvedeny jsou také nové sloučeniny selektivně inhibující metaloproteázy, způsoby výroby takovýchto sloučenin a farmaceutické kompozice obsahující inhibitor.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká inhibitorů proteinázy (proteázy) a zvláště použití sloučenin aromatické sulfonhydroxamové kyseliny, které mezi jiným jsou užitečné jako selektivní inhibitory metaloproteináz matrixu v procesu pro léčení stavů spojených s patologickou aktivitou metaloproteinázy matrixu, samotných selektivních inhibitoťů, kompozic inhibitorů proteinázy, meziproduktů pro syntézu inhibitorů proteinázy a způsobů pro přípravu inhibitorů proteinázy.

Dosavadní stav techniky

Spojovací tkáně, extracelulární složky matrixu a základních membrán jsou nezbytné komponenty všech savců. Tyto komponenty jsou biologické materiály, které zajišťují tuhost, diferenciaci, připojení a v některých případech elasticitu biologických soustav včetně lidských bytostí a jiných savců. Složky spojovací tkáně zahrnují například kolagen, elastin, proteoglykany, fibronectin a laminin. Tyto biochemikálie tvoří nebo jsou složkami struktur, jako je pokožka, kosti, zuby, šlachy, chrupavky, základní membrány, krevní řečiště, rohovka a sklovina.

Za normálních podmínek procesy obměny spojovací tkáně a nebo její opravy jsou kontrolovány a jsou v rovnováze. Ztráta této rovnováhy z jakékoliv příčiny vede k řadě chorobných stavů. Inhibice enzymů odpovědných za ztrátu rovnováhy poskytuje kontrolní mechanismus pro tento rozklad tkání a tedy k léčení těchto nemocí.

K degradaci spojovací tkáně nebo složek spojovací tkáně dochází účinkem enzymů proteinázy uvolňovaných z residentních buněk tkáně a nebo z invazních buněk zánětu nebo buněk tumoru. Hlavní třída enzymů majících tuto funkci jsou metaloproteinázy (metaloproteázy) zinku.

Enzymy metaloproteázy se dělí do tříd o několika členech majících více všeobecně užívaných různých jmen. Příklady jsou: kolagenáza I (MMP-1, kolagenáza fibroblastů, EC 3.4.24.3), kolagenáza II (MMP-8, kolagenáza neutrofilu, EC 3.4.24.34), kolagenáza III (MMP13), stromelysin 1 (MMP-3, EC 3.4.24.17), stromelysin 2 (MMP-10, EC 3.4.24.22), proteoglykanáza, matrilysin (MMP-7), želatináza A (MMP-2, 72 kDa želatináza, kolagenáza základní membrány, EC 3.4.24.24), želatináza Β (MMP-9, 92 kDa želatináza, EC 3.4.24.35), • · • · stromelysin 3 (MMP-11), metaloelastáza (MMP-12, HME, elastáza lidského makrofágu) a membránová MMP (MMP-14).

MMP je zkratka či akronym představující výraz metaloproteáza matrixu s připojenými číslovkami tvořícími rozdíly mezi specifickými členy skupiny MMP.

Nekontrolovaný rozpad spojovací tkáně metaloproteázami je rysem řady patologických stavů. Příklady zahrnují revmatickou artritidu, osteoartritidu, septickou artritidu, komeální, epidermální či žaludeční vředovitost, metastázy, invazi nebo angiogenesi tumorů, nemoc okostice, proteinurii, Alzheimerovu nemoc, koronární trombózu a nemoc kostí. Také může docházet k defektním opravným procesům při poranění. To může vyvolat nesprávné hojení ran vedoucí k slabým opravám, adhesím a zjizvení. Takové defekty mohou později vést k znetvoření a nebo trvalému zneschopnění jako při pooperačních adhesích.

Metaloproteázy matrixu se také účastní biosyntézy tumor nekrotizující faktor (TNF). Inhibice produkce nebo činnosti TNF a příbuzných sloučenin je důležitým mechanismem klinického léčení nemoci. Například TNF-α je cytokin, o kterém se nyní předpokládá, že je nejprve produkován jako 28 kDa molekula spojená s buňkou. Uvolňuje se jako aktivní 17 kDa forma, která může zprostředkovat velký počet zhoubných účinků in vitro a in vivo. Například TNF může způsobit anebo přispívat k účinkům zánětů, revmatické artritidy, autoimunní nemoci, mnohonásobné sklerózy, odmítání štěpů, fibrotické nemoci, rakoviny, infekčních nemocí, malárie, mykobakteriální infekce, meningitidy, horečky, psoriázy, kardiovaskulárních/plicních účinků, jako je poischemické reperfusní poranění, návalové selhání srdce, krvácení, koagulace, hypertoxické alveolární poranění, radiační poškození a odpovědi akutní fáze, jak jsou vidět při infekcích a sepsích a během šoku, jako je septický šok a hemodynamický šok. Chronické uvolňování aktivního TNF může způsobit kachexii a anorexii. TNF může být smrtelný a TNF může pomáhat při kontrole růstu buněk tumoru.

TNF-α konvertáza je metaloproteázou účastnící se tvorby rozpustného TNF-α. Inhibice TNF-α konvertázy inhibuje produkci aktivního TNF-α. Sloučeniny, které inhibují jak aktivitu TNF, tak produkci TNF-α, byly popsány ve WIPO mezinárodních publikacích čísel WO 94/24140, WO 94/02466 a WO 97/20824. Bylo ukázáno, že sloučeniny, které inhibují MMP, jako jsou kolagenáza, stromelysin a želatináza, také inhibují uvolňování TNF (Gearing et al., Nátuře 376, 555-557 (1994), McGeehan et al., Nátuře 376, 558-561 (1994)). Zůstává tu potřeba účinných inhibitorních činidel pro TNF-α konvertázu.

MMP se také účastní jiných biochemických procesů u savců. Zahrnuta je kontrola ovulace, děložní post-partum involuce, možná implantace, štěpení APP (prekursní protein β• ·

-amyloidu) na amyloidní plak a inaktivace inhibitoru ccj-proteázy (oq-PI). Inhibice těchto metaloproteáz umožňuje kontrolu plodnosti a léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci. Mimoto zvýšení a udržování úrovní přirozeného nebo podaného jako lék inhibitoru proteázy šeřinu, nebo biochemikálie, jako je cq-PI, podporuje léčení a prevenci nemocí, jako jsou rozedma, plicní nemoci, zánětlivé nemoci a nemocí stárnutí, jako jsou ztráta napětí a resilience pokožky nebo orgánů.

Inhibice vybraných MMP také může být žádoucí v jiných případech. Léčení rakoviny a nebo inhibice metastáz anebo inhibice angiogenese jsou příklady přístupů k léčení nemocí, kde selektivní inhibice stromelysinu, želatinázy A nebo B nebo kolagenázy III se zdá být relativně nejdůležitějším enzymem nebo enzymy pro inhibici, zvláště ve srovnání s kolagenázou I (MMP1). Lék, který neinhibuje kolagenázu I, může mít lepší terapeutický profil. Osteoartritida, jiná převažující nemoc, o které se domnívají, že degradace chrupavek v zanícených kloubech je alespoň částečně působena MMP-13 uvolňovanou z buněk, jako jsou stimulované chrondrocyty, může být nejlépe léčena podáváním léků, jejichž jedním způsobem účinku je inhibice MMP-13. Viz například Mitchel et al., J. Clin. Invest., 97, 761-768 (1996) a Reboul et al., J. Clin. Invest., 97, 2011-2019 (1996).

Inhibitory metaloproteáz jsou známé. Příklady zahrnují přírodní biochemikálie, jako je tkáňové inhibitory metaloproteinázy (TIMP), a2^_makroglobulin a jejich analogy a deriváty. Tyto endogenní inhibitory jsou molekul proteinu s vysokou molekulovou hmotností, které tvoří neaktivní komplexy s metaloproteázami. Byla popsána řada menších sloučenin podobných peptidům, které inhibují metaloproteázy. Merkaptoamidové peptidy lově deriváty ukázaly ACE inhibici in vitro a in vivo. Enzym konvertující angiotensin (ACE) pomáhá při produkci angiotensinu II, silné tlakové látky u savců. Inhibice tohoto enzymu vede ke snížení krevního tlaku. Inhibitory metaloproteázy (MMP) obsahující amid nebo peptidylamid jsou známé, jak je například ukázáno v WO 95/12389, WO 96/11209 a US 4,595,700. Inhibitory MMP obsahující hydroxamátovou skupinu jsou popsány v řadě publikovaných patentových přihlášek, jako jsou WO 95/29892, WO 97/24117, WO 97/49679 a EP 0 780 386, které popisují sloučeniny s uhlíkovou páteří, a WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 a WO 96/06074, které popisují hydroxamáty, které mají peptidy lově páteře nebo peptidomimetické páteře, jako v článku od Schwartz et al., Progr. Med. Chem., 29:271-334 (1992) a v Rasmussen et al., Pharmacol. Ther. , 75(1):69-75 (1997) a Denis et al., Invest. New. Drugs, 15(3): 175-185 (1997).

Jedním možným problémem spojeným se známými inhibitory MMP je to, že takové sloučeniny často vykazují stejné nebo podobné inhibiční účinky proti každému z MMP enzymů.

• · • · • · • ·

Například se uvádí, že peptidomimetický hydroxamát známý jako batimastat vykazuje IC5Q hodnoty od asi 1 do asi 20 nanomolů (nmol) proti každému z MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 a MMP-9. Uvádělo se, že marimastat, jiný inhibitor MMP s širokým spektrem je velmi podobný batimastatu, pouze s tím, že marimastat vykazuje IC5Q hodnoty proti MMP-3 230 nmol. Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1):69-75 (1997).

Meta analýza dat ze studií fází I/II s použitím marimastatu u pacientů s rychle postupujícími, obtížně léčitelnými pevnými tumorovými rakovinami (tlustého střeva, pankreatu, vaječníků, prostaty) naznačila snížení závislé na dávce zvyšování antigenů specifických pro rakovinu jako náhradních značkovačů biologické aktivity. Ačkoliv marimastat vykazoval nějakou míru účinnosti s těmito značkovači, zaznamenaly se toxické vedlejší účinky. Nejobvyklejší toxicitou marimastatu spojenou s lékem v těchto klinických pokusech byla bolest a tuhost svalů a kostí, často počínající v malých kloubech rukou, rozšiřující se do paží a ramen. Krátká přestávka v dávkování 1-3 týdny s následujícím snížením dávky dovoluje pokračovat v léčení, Rasmussen et al., Pharmacol. Ther. , 75(1):69-75 (1997). Domnívá se, že tento jev může působit nedostatek specifiky inhibičního účinku mezi MMP.

Mezinárodní přihláška WO 98-38163, publikovaná 3. září 1998 popisuje širokou skupinu hydroxamátových inhibitorů MMP a TÁCE. Sloučeniny z WO 98-38163 obsahují jeden nebo dva substituenty u hydroxamové funkční skupiny a substituent, kterým může být aromatická sulfonylová skupina v blízkosti jednoho nebo obou těchto substituentů.

Mezinárodní přihláška WO 98-37877, publikovaná 3. září 1998 popisuje sloučeniny, které obsahují 5- až 7-členný heterocyklický kruh v blízkosti hydroxamové funkční skupiny a mohou obsahovat aromatickou sulfonylovou skupinu v blízkosti heterocyklicého kruhu jednoho nebo obou těchto substituentů.

Ačkoliv mnohé ze známých inhibitorů MMP, jako je batimastat, marimastat a hydroxamáty z WO 98-37877 a WO 98-38163 vykazují široké spektrum aktivity proti MMP, tyto sloučeniny nejsou zvláště selektivní ve své inhibiční aktivitě. Tento nedostatek selektivity může být příčinou bolesti a tuhosti svalů a kostí pozorované při jejich použití. Mimoto může být terapeuticky výhodné používat lék, který je selektivní ve své aktivitě ve srovnání s všeobecně aktivním materiálem, takže léčení se může blíže přizpůsobit patologickému stavu vyskytujícímu se u hostitelského savce. Následující popis popisuje způsob pro léčení hostitelského savce majícího stav spojený s patologickou aktivitou metaloproteázy matrixu, který využívá sloučeninu selektivně inhibuj ící jeden nebo více MMP, zatímco vykazuje menší aktivitu alespoň proti MMP-1.

9

Podstata vynálezu

Vynález je zaměřen na způsob léčeby, který zahrnuje podávání inhibitoru metaloproteázy aromatické sulfonhydroxamové kyseliny v účinném množství hostitelskému savci majícímu stav spojený s patologickou aktivitou metaloproteázy matrixu. Zamyšlená molekula mezi jiným vykazuje výtečnou inhibiční aktivitu proti jednomu nebo více enzymům metaloproteinázy matrixu (MMP), jako je MMP-2, MMP-9 a MMP-13, zatímco obecně vykazuje podstatně menší inhibici alespoň MMP-1. Podstatně menší znamená, že sloučenina podle vynálezu vykazuje poměr IC50 hodnoty proti jednomu nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13 ve srovnání s IC5Q hodnotou proti MMP-1, například IC5Q MMP-2:IC5q MMP-1, která je menší než 1:10, výhodně menší než 1:100, a nejlépe menší než 1:1000 v in vitro inhibičním testu používaném dále. Vynález také zamýšlí zvláštní sloučeniny, které selektivně inhibují aktivitu jednoho nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, zatímco vykazují podstatně menší inhibici alespoň MMP-1, a také kompozic obsahující takový inhibitor MMP jako aktivní složku. Vynález dále zahrnuje meziprodukty při přípravě molekuly aromatické sulfonhydroxamové kyseliny a způsob pro přípravu molekuly aromatické sulfonhydroxamové kyseliny.

Tedy stručně jedno provedení vynálezu je zaměřeno na způsob léčby, který zahrnuje podávání inhibitoru metaloproteázy aromatické sulfonhydroxamové kyseliny, který selektivně inhibuje aktivitu metaloproteázy matrixu jako shora v účinném množství hostitelskému savci majícímu stav spojený s patologickou aktivitou metaloproteázy matrixu. Podávaný inhibitor enzymu odpovídá struktuře vzorci (I) níže nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli:

I kde

R^a R^ jsou oba hydrido, nebo R^a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5až 8-členný kruh obsahují jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhu, kterými jsou kyslík, síra nebo dusík, • · • · • 4 44 ·· ·* * 44 4 · · « ·

44 4 4 44 4 • 4 44444 4 · ·

4 4 4 4 ··

44 44 ··

Ι<3 ve vzorci I je případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroarylový radikál. Když R^ je substituovaný aryl nebo substituovaný heteroarylový radikál, substituent je vybrán ze skupiny tvořené arylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, aryloxy, arylthio, aralkoxy, heteroaralkoxy, aralkoxyalkylem, aryloxyalkylem, aralkanoylalkylem, arylkarbonylalkylem, aralkylarylem, aryloxyalkylarylem, arylazoarylem, arylhydrazinoarylem, alkylthioarylem, arylthioalkylem, aralkylthioarylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thio substituentů a strukturou obsahující dva nebo více 5- nebo 6-členných kruhů vybraných ze skupiny tvořené arylem, heteroarylem, karbocyklem nebo heterocyklem.

Substituent vázaný k arylové nebo heteroarylové skupině, ze které se skládá samotná R^ skupina, může být substituovaný jedním nebo více substituenty, například substitující substituent je případně substituovaný. Když arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná a samotná substituční skupina (substituent nebo radikál) je sama substituovaná, posledně jmenovaný substituent je nezávisle vybrán ze skupiny tvořené kyano, perfluoralkylem, trifluormethoxy, trifluormethylthio, haloalkylem, trifluormethylalkylem, aralkoxykarbonylem, arylkoxykarbonylem, hydroxy, halo, alkylem, alkoxylem, nitro, thiolem, hydroxykarbonylem, aryloxy, arylthio, aralkylem, arylem, arylkarbonylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroaralkylem, cykloalkylem, heterocyklooxy, heteroarylamino, cykloalkylthio, heteroaralkoxy, heteroaralkylthio, aralkylamino, heterocyklo, arylazo, hydrokarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkonoylem, arylkarbonylem, aralkonoylem, alkanoyloxy, aralkonoyloxy, hydroxyalkylem, alkylthio, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonylem, aryloxyalkoxyarylem, arylthioalkylthioarylem, aryloxyalkylthioarylem, arylthioalkoxyarylem, hydroxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkylthio, alkoxykarbonylalkylem, alkoxykarbonylaikylthio, amino, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty k němu připojenými, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, arylkarbonylem, aralkonoylem, heteroarylkarbonylem a alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný až dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra a kde samotný kruh je (a) nesubstituovaný nebo (b) substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, arylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, hydroxy, alkoxylem, alkonoylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, alkoxykarbonylem, hydroxyalkylem, trifluormethylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, hydroxyalkoxyalkylem, aralkoxykarbonylem, hydroxykarbonylem, aryloxy·· ·· • · · · ···· ·· · · ·· · · · · · • · · · · • · · · · karbonylem, benzo spojeným heterocykloalkoxy, benzo spojeným cykloalkylkarbonylem, heterocykloalkylkarbonylem a cykloalkylkarbonylem, karbonylamino, kde karbonylaminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je reagovaný amin aminokyseliny nebo (iii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, hydroxyalkylem, hydroxyheteroaralkylem, cykloalkylem, aralkylem, trifluormethylalkylem, heterocykloalkylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, benzo spojeným cykloalkylem a Ν,Ν-disubstituovanou aminoalkylovou skupinou, nebo (iv) karboxaminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický, heteroarylový nebo benzo spojený heterocykloalkylový kruh, který je samotný nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, alkoxykarbonylem, nitro, heterocykloalkylem, hydroxy, hydroxykarbonylem, arylem, aralkylem, heteroaralkylem, a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem a heteroarylem nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, a aminoalkylová skupina kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, a alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.

S výhodou v praxi R^a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 6-členný kruh.

Skupina R^ má výhodně délku větší než asi hexylová skupina (řetězec -(CH2)5CH3). Skupina R^ má výhodně délku menší než eicosylová skupina (řetězec -(CH2)i9CH3) a výhodněji délku menší než stearylová skupina (řetězec -(CH2)i7CH3). Výhodná skupina R^ obsahuje dva nebo více 5- nebo 6-členných kruhů. Zamyšlená skupina R^, když se otáčí okolo osy nakreslené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhu nebo polohou 1 spojenou s SO2 a 3,4 vazbou 5-ělenného kruhového radikálu, definuje tří-rozměmý objem, jehož nejširší rozměr má šířku v příčném směru k ose rotace asi jednoho furanylového kruhu až asi šířku dvou fenylových kruhů.

·· 99 ·9 99 99 99

9 9 9 9 9 9 » 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 999 9 999 99 99 9 • ·· 9 9 9 9 9 9 9

999» »» »» ·* ·« ·|

Také je výhodné, aby skupinou byla arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem, vybraná ze skupiny tvořené jednou jinou arylovou nebo heteroarylovou skupinou s jediným kruhem, která je sama substituovaná ve své vlastní 4- poloze, když je to 6-členný kruh a ve své vlastní 3- nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh, případně substituovaným substituentem vybraným ze skupiny složené z jiné arylové nebo heteroarylové skupiny, C3-C44 alkylové skupiny, N-piperidinylové skupiny, N-piperazylové skupiny, fenoxy skupiny, thiofenoxy skupiny, 4-thiopyridilové skupiny, fenylazo skupiny a benzamino skupiny. Substituent 5- nebo 6-členné arylové nebo heteroarylové skupiny může být sám substituovaný, jak se diskutovalo dříve.

Výhodná sloučenina pro použití ve způsobu podle vynálezu má strukturu, která odpovídá vzorci (II) níže nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli:

kde

Rl4 je hydrido, farmaceuticky přijatelný kation nebo C(W)R^, kde W je O nebo S a r15 j_e vybrán ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, arylem, C j-Cg-alkoxy, heteroaryl-Cj-Cgalkylem, C3-C8-cykloalkyl-Ci-Cg-alkylem, aryloxy, ar-Cj-Cg-alkoxy, ar-CpCg-alkylem, heteroarylem, a amino Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené CpCg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-C8-cykloalkyl-Cj-C6-alkylem, ar-Cj-Cg-alkoxykarbonylem, Cj-Cg-alkoxykarbonylem a CpCg-alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, mje nula, 1 nebo 2, n je nula, 1 nebo 2, p je nula, 1 nebo 2,

44

9 9 9

4 9 4

9 4 4 9

4 9

44

4 4 *

9 4 4 • · 4

4 4 4

4 4

4994 44

4 9 9

9 4 9

4 4 9 4

4 4 9

44 součet m + η + ρ = 1, 2, 3 nebo 4, (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NRŮ, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7 a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR^r9 a Ο-ύθίύ 1 nebo (b) X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené NR⁶C(O), NR⁶S(O), NR⁶S(O)₂, NR6s, NR⁶O, NRS⁶(O), SS, NRŮNR⁶ a OC(O), jednu zbývající X, Y a Z tvoří CR8r9, nebo nje nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené

kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu, ft· •« ft* *· ·« ·« ·»·« ft · · · ftftftft • » · ·«·· ftft·*

W· · ··· «····· ftft * • · « ftft « ···<<

•••ftft· ·* ftft ftft 4» r6 a R^jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, C|-Cg-alkonoylem, Cgaryl-CpCg-alkylem, aroylem, bisíCi-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylj-Ci-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-haloalkylem, Cj-Cg-perAuoralkylem, Cj-Cg-trifluormethylalkylem, Ci-Cg-perfluor'alkoxy-Cj-Cg-alkylem, CpCg-alkoxy-Ci-Cg-alkylem, C3-C6-cykloalkylem, C3-Cg-heterocykloalkylem, C^-Cg-heterocykloalkylkarbonylem, Cg-arylem, C^-Cg-heterocyklo, C5-C3heteroarylem, C3-C3-cykloalkyl-C]-C6-alkylem, Cg-aryloxy-Ci-Cg-alkylem, heteroaryloxyCj-C^-alkylem, heteroaryl-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylem, Cgarylsulfonylem, Cj-C^-alkykulfonylem, Cj-Cg-heteroarylsulfonylem, karboxy-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxykarbonyl-C^-Cg-alkylem, aminokarbonylem, Cj-Cg-alkyliminokarbonylem, Cgaryliminokarbonylem, C3-Cg-heterocykloiminokarbonylem, Cg-arylthio-Cg-Cg-alkylem, CjC^-alkvlthio-Cg-C^-alky lem. Cf_?-arykhio-C3-C5-alkenylem, Ci-í^-alkylthio-Cg-Cgalkenylem, Cs-Cg-heteroaryl-Cj-C^-alkylem, halo-Cj-Cg-alkonoylem, hydroxy-Cj-Cg-alkonoylem, thiol-Cj-Cg-alkonoylem, C3-C(j-alkenylem, C3-Cg-alkinylem, C(-C4-alkoxy-C|-C4•alkylem, Cj-C5-alkoxykarbonylem, aryloxykarbonylem, CR^R^Cj-Cj-alkylkarbonylem, hydroxy- Cj-Cg-alky lem, aminokarbonylem, kde aminokarbonylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je substituovaný jedním nebo dvěma substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-C6-cykloalkylem a Cj-Cgalkonoylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylem, aminosulfonovou skupinou, kde aminosulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substítuenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené CpCg-alkylem, ar-Cj-Cgalkylem, C3-C6-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, amino-Ci-Cg-alkylsulfonovou skupinou, kde amino-CpCg-alkylsulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substítuenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené (4-05alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-C5-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, a amino-CjCg-alkylovou skupinou, kde amino-Cj-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substítuenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cg-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-C6-cykloalkylem a Cg-Cg-alkonoylovou skupinou,

R⁷ je vybraný ze skupiny tvořené arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, Cj•Cg-alkylem, C3-C6-alkenylem, C3-Cg-alkinylem, Cj-C^-karboxyalkylem a hydroxy-Cj-Cg•alkylovou skupinou, • · • · φ · · · · φφφ· · · ♦ « • φ · · · · · · · · • · · · · · · •· φ φ φφ · ·

R.8 a R⁹ a ΐύθ a RH jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, hydroxy, C|•Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, heteroarylem, hetero-Ci-Cg-alkylem,

C2-C6-alkinylem, C2-C6-alkenylem, thio l-Cj-Cg-alky lem Cj-Cg-alkylthio-Ci-Cg-alkyl cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-C^-alkylem, heterocykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-Ci•Cg-alkylem, aralkoxy-Cj-Cg-alkylem, Ci-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylem, hydroxyC j -Cg-alkylem, hydroxykylkarbonyl-C j -Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C j -Cg-alkylem, amino karbony l-Cj-C^-alky lem, ary loxy-Cj-Cg-alkýlem, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cgalkylthio-C i -Cg-alkylem, arylthio-C j -Cg-alkylem, heteroarylthio-C j -Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylem, trifluormethyl-Cj-C^alkylem, halo-Cj-C^-alkylem, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylem, a amino-Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-C]-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cgalkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, nebo kde R^ a R⁹ nebo RlO a Rl 1 a uhlík, ke kterému jsou připojené tvoří karbonylovou skupinu, nebo kde R& a R⁹ nebo R^⁹ a RH, nebo R$ a R^⁹ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5- až 8-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, s výhradou, že pouze jeden z R& a R⁹ nebo R¹⁰aRⁿ je hydroxy,

Rl2 a Rl2' jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, Cg-Cň-alkinylem, Cj-C^-alkenylem. thio ΙΕ]-C(,-alky lem, cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylem, aralkoxy-Cj-Cg-alkylem, amino-Ci-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxyC i -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem. hydroxy-C {-Cg-alkylem, hydroxykylkarbonyl-C ] -C^-alkylem. hydroxykarbonylar-C j -Cg-alkylem, aminokarbonyl-C j -Cg-alkylem, aryloxy-C j -Cg-alkylem, heteroaryloxy-C i -Cg-alkylem, arylthio-C j -Cg-alkylem, heteroarylthio-C j -Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-Cj-C^-alkylem, triíluormethyl-C|-Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-C^-Cg-alkylem, a amino-Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-C]-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo • 9 (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené CpCg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, benzylem, fenylem, Cj-Cg-alkylem, Cg-Cgalkinylem, Cg-Cg-alkenylem a Cj-Cg-hydroxyalkylovou skupinou, a

G-A-R-E-Y je substituent, který má výhodně délku větší než pentylová skupina a výhodněji délku větší než hexylová skupina. Substituent G-A-R-E-Y má výhodně délku menší než icosylová skupina a výhodněji délku menší než stearylová skupina.

V tomto substituentu:

G je arylová nebo heteroarylová skupina,

A je vybrané ze skupiny tvořené (1) -O-, (2) -S-, (3) -NR¹⁷-, (4) -CO-N(R¹⁷) nebo -N(R¹⁷)-CO-, kde R¹⁷ je vodík, CpCg-alkyl nebo fenyl, (5) -CO-O- nebo -O-CO-, (6) -O-CO-O-, (7) -HN=NH-, (8) -NH-CO-NH-, (9) -C:C-, (10) -NH-CO-O- nebo O-CO-NH-, (11) -N=N-, (12) -NH-CO-NH- a (13) -CS-N(R18)- nebo -N(R^)-CO-, kde Rl8 je vodík, CpCg-alkyl nebo fenyl, nebo (A) chybí a G je vázán přímo na R,

R je skupina vybraná ze skupiny tvořené alkylem, alkoxyalkylem, arylem, heteroarylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, aralkylem, heteroaralkylem, heterocykloalkylalkylem, cykloalkylalkylem, cykloalkoxyalkylem, heterocykloalkoxyalkylem, aryloxyalkylem,

9 • φ φ φ φ φ φφφ φφφφ ·φ φ φ φφ ·· φ φφ φ φ ·Φ · φ φφ φ φ φφ · • φ φφφφφ φφ φ heteroaryloxyalkylem, arylthioalkylem, heteroarylthioalkylem, cykloalkylthioalkylem, a heterocykloalkylthioalkylovou skupinou, kde arylový, heteroarylový, cykloalkylový, heterocykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrané ze skupiny tvořené halo, alkylem, perfluoralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, amino, alkoxykarbonylalkylem, alkoxy, Cj-Cg-alkylen-dioxy, hydroxykarbonylalkylem, hydroxykarbonylalkylamino, nitro, hydroxy, hydroxyalkylem, alkanoylamino a alkoxykarbonylovou skupinou a R je jiný než alkyl nebo alkoxyalkyl, když A je -O- nebo -S-,

E je vybrané ze skupiny tvořené (1) -CO-N(R¹⁹) nebo -N(R¹⁹)-CO-, kde R¹⁹ je heterocykloalkylová nebo cykloalkylová skupina, (2) -CONH- nebo -NHCO-, a (3) -CO-, (4) -SO₂-NR¹⁹ nebo -R¹⁹-SO₂-, (5) -SO₂-, (6) -NH-SO₂- nebo -SO₂-NH-, nebo (7) E chybí a Rje vázán přímo na Y, a

Y chybí nebo je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, haloalkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, heteroarylem, hydroxy, arylkoxy, aralkoxy, heteroarylkoxy, heteroaralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, alkenylem, heterocykloalkylem, cykloalkylem, trifluormethylem, alkoxykarbonylem a aminoalkylovou skupinou, kde arylový, heteroarylový, cykloalkylový, heterocykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrané ze skupiny tvořené alkanoylem, halo, nitro, aralkylem, arylem, alkoxy a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané z hydrido, alkylové a aralkylové skupiny.

Zvláště preferovaná sloučenina pro použití ve způsobu podle vynálezu odpovídá struktuře vzorce (III) níže, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli:

• · · ·

9 9 9 9

9 9 9

999 99 • «9

9 9

kde íU je arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem, který je 5- nebo 6-členný, a je sám substituovaný ve své vlastní 4-poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- nebo

4- poloze, když je to 5-členný kruh, substituentem vybraným ze skupiny tvořené thiofenoxy, 4-chlorfenoxy, 3-chlorfenoxy, 4-methoxyfenoxy, 3-benzodioxol-5-yloxy, 3,4-dimethylfenoxy, 4-fluorfenoxy, 4-fluorthiofenoxy, fenoxy, 4-trifluormethoxyfenoxy, 4-trifluormethylfenoxy, 4-(trifluQrmethylthio)-fenoxy, 4-(trifluormethylthio)-thiofenoxy, 4-fluor-3-chlorfenoxy, 4-isopropoxyfenoxy, 4-isopropylfenoxy, (2-methyl-l,3-benzothiazol-5-yl)oxy, 4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy, 4-chlor-3-methylfenoxy, 3-methylfenoxy, 4-ethoxyfenoxy, 3,4-difluorfenoxy, 4-fluor-3-chlorfenoxy, 4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)fenoxy, 3,5-difluorfenoxy, 3,4-dichlorfenoxy, 4-cyklopentylfenoxy, 4-brom-3-methylfenoxy, 4-bromfenoxy, 4-methylthiofenoxy, 4-fenylfenoxy,

4-benzylfenoxy, 6-chinolinyloxy, 4-amino-3-methylfenoxy, 3-methoxy fenoxy, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyloxy, 3-hydroxymethy lfenoxy, N-piperidyl, N-piperazinyl a 4-benzyloxyfenoxy skupina.

Zvláště výhodná sloučenina pro použití ve způsobu podle vynálezu odpovídá struktuře vzorce (IV) níže, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli:

kde R^ je, jak bylo definováno shora pro vzorec I a výhodněji, jak bylo definováno pro vzorec II (kde tato skupina R^ je G-A-R-E-Y substituent), a ještě výhodněji, jak bylo definováno pro vzorec III a

Z je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NRÁ O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2RÁ • ft ftftftft ftft ftft • · · · · · · ft ♦ «ft · • · · ftftftft ftftft·

S · · ··· ·····♦ ·· ft ftftft ftft ft ftftftft • ftftft ftft ftft ftft ftft ftft kde R.6 je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Ci-C5-alkylem, Cq-C5-alkonoylem, benzylem, benzoylem, C3-C5-alkinylem, C3-C5-alkenylem, C]-C3-alkoxy-Cj-C4-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylem, Ci-C5-hydroxyalkylem, Cj-C5-karboxyalkylem, Cj-Cs-alkoxy CpC5-alkylkarbonylem, CR^R9-C|-C5-alkylkarbonylem nebo CR^R^Ci-C5-alkylem, kde R^ a R^ jsou nezávisle hydrido, Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxykarbonyl nebo aryl-C]-C5-alkoxykarbonyl, nebo CR^R^ spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 5- až 8atomů v kruhu, a

R⁷ je vybraný ze skupiny tvořené arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, CjCg-alkylem, C3-C()-alkinylem, C3~C6-alkenylem, CpCg-karboxyalkylem a Cj-Cg-hydroxyalkylovou skupinou.

Ještě výhodnější skupina sloučenin pro použití ve způsobu podle vynálezu odpovídá struktuře vzorce (V) níže, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli:

kde

Z je, jak bylo definováno shora pro vzorec (IV),

W a Q jsou nezávisle kyslík (O), NR^ nebo síra (S), a R^je, jak bylo definováno ve vzorci IV a q je nula nebo jedna, takže když q je nula, trifluoralkylová skupina je vázaná přímo na zobrazený fenylový kruh.

Použití sloučeniny vzorců I-V nebo farmaceuticky přijatelné soli jedné z těchto sloučenin se zamýšlí v dříve popsaném procesu. Mimoto sloučeniny vzorců II, III, IV a V a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou sloučeniny tohoto vynálezu.

Tento vynález také zamýšlí prekurzor nebo meziprodukt sloučenin vzorců I-V. Takový meziprodukt odpovídá struktuře vzorce VI níže • 4

4>

(CH₂)_n-Z^

R \

₂₀ (CH₂)_n

O /

(CH₂)_p ,R

S(O)

VI kde m, η, ρ, X, Z, Y a Rl⁴ jsou, jak byly definovány shora pro vzorec (Π), g je nula, 1 nebo 2,aR24 je RÁ jak byla definována ve vzorcích I, III nebo IV, je G-A-R-E-Y substituent vzorce II (vzorec VIA) nebo R^' je arylová nebo heteroarylová skupina, která je substituovaná spojovacím substituentem reaktivním pro spojení s jinou skupinou (vzorec VIB), jako je nukleofilně vytěsnitelná opouštějící skupina D.

VIB

Příkladné nukleofilně vytěsnitelných opouštějících skupin D zahrnují halo (fluor, chlor, brom či jod), nitro, azido, fenylsulfoxido, aryloxy, Cj-Cg-alkoxy, Cj-Cg-alkylsulfonovou nebo arylsulfonovou skupinu a trisubstituovanou aminovou skupinu, veškeré tři substituenty jsou nezávisle aryl, ar-C^-Cg-alkyl nebo Cj-Cg-alkyl.

r20 je -O-R21, kde R^l je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, CpCg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylovou skupinou, a farmaceuticky přijatelným kationem nebo (b) -NH-O-R^Á kde r22 j_e selektivně odstranitelná chránící skupina, jako je 2-tetrahydropyranyl, Cj-Cg-acyl, aroyl, benzyl, benzyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl (MOZ), benzyloxykarbonyl, C(-Cg*alkoxykarbonyl, Ci-Cg-alkoxy-CEl·?-, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkoxy-CF^-, trisubstituo váná silylová skupina nebo nitrofenylová skupina, pryskyřice pro syntézu peptidů a podobně.

ΦΦ Φ“ ► l · ’ ι · · « • Φ · · φ φ · * φ φ · φ « φ φ φφφ φφφφ ·φ

Trisubstituovaná silylová skupina je substituovaná Cj-Cg-alkylem, arylem nebo ar-Cg-C^alky lem.

Zvláště výhodným prekurzomím meziproduktem k meziproduktu vzorce VI je meziprodukt vzorce VII ll

kde m, n, p, g, X, Z, Y, D a R^O jsou, jak byly definovány shora pro vzorec VI.

Mezi mnoho výhodami a prospěchy tohoto vynálezu je zajištění sloučenin a komposic účinných jako inhibitory aktivity metaloproteinázy matrixu, zajištění takových sloučenin a komposic, které jsou účinné při inhibici metaloproteináz působících při nemocích a chorobách působících nekontrolovaný rozpad spojovací tkáně.

Podrobněji je prospěchem tohoto vynálezu zajištění sloučeniny a komposice účinné pro selektivní inhibici jistých metaloproteináz, jako jsou jedna nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP13, spojených s patologickými stavy, jako jsou například revmatická artritida, osteoartritida, septická artritida, korneální, epidermální či žaludeční vředovitost, metastázy tumorů, invaze nebo angiogenese, nemoc okostice, proteinurie, Alzheimerova nemoc, koronární trombóza a nemoc kostí.

Výhodou tohoto vynálezu je zajištění sloučenin, komposic a způsobů účinných pro léčení takových patologických stavů selektivní inhibici metaloproteináz, jako jsou MMP-2, MMP-9 a MMP-13, spojených s takovými podmínkami, s minimálními postranními účinky vyvolanými inhibici jiných metaloproteináz, jako je MMP-1, jejichž aktivita je nutná nebo žádoucí pro normální funkci těla. Ještě jinou výhodou vynálezu je zajištění způsobu pro přípravu takových sloučenin.

Jiným prospěchem vynálezu je způsob pro léčení patologického stavu spojeného s abnormální aktivitou metaloproteinázy matrixu.

Další výhodou vynálezu je zajištění procesu pro přípravu takových komposic.

• ·

• · · · · ······ · · · ··· · · · · · · · ···· ·· · ·· ·· ··

Ještě další výhody a prospěchy tohoto vynálezu budou zřejmé zkušenému pracovníkovi z následujícího popisu.

V souladu s tímto vynálezem bylo objeveno, že jisté aromatické sulfonhydroxamové kyseliny (hydroxamáty) jsou účinné pro inhibici metaloproteináz matrixu (MMP), o kterých se věří, že jsou spojené s nekontrolovaným nebo jinak patologickým rozpadem spojovací tkáně. Zejména se zjistilo, že tyto jisté aromatické sulfonhydroxamáty jsou účinné pro inhibici jednoho nebo více enzymů, jako jsou MMP-2, MMP-9 a MMP-13, které mohou být zvláště destruktivní pro tkáně, pokud jsou přítomné nebo se vytváří v abnormálních množstvích či koncentracích, a tak vykazují patologickou aktivitu. Mezi tyto patologické aktivity je zahrnuje podpora tumorů a buněk tumorů při procesu průniku základní membránou a rozvoj nového nebo zlepšeného zásobování krví, například angiogenese.

Mimoto se zjistilo, že tyto aromatické sulfonhydroxamáty jsou selektivní při inhibici jednoho nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, bez nadbytečné inhibice jiných kolagenáz, které jsou potřebné pro normální funkci těla, jako je obměna a oprava tkání. Podrobněji se zjistilo, že když aromatický sulfonhydroxamát tohoto vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je zvláště aktivní při inhibici jednoho nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13 v in vitro testu, je to předpověď, že na jeden nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13 působí aromatický sulfonhydroxamát tohoto vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, zatímco má omezený nebo minimální in vitro inhibiční účinek na MMP-1.

Existuje tedy podstatný rozdíl v aktivitě sloučeniny použité ve způsobu podle vynálezu proti jednomu nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13 a MMP-1. Tento podstatný rozdíl se testuje pomocí in vitro inhibičního testu diskutovanému v příkladech. Podstatný rozdíl v aktivitě odpovídá sloučenině vykazující IC50 hodnotu proti jednomu nebo více z MMP-2, MMP-9 a

MMP-13, která je asi 0,1 hodnoty proti MMP-1, výhodněji 0,01 hodnoty proti MMP-1 a nejlépe 0,001 hodnoty proti MMP-1 nebo více. Některé sloučeniny vskutku vykazují rozdíl selektivity měřený IC50 hodnotami, které překračují hranice testu 100000 krát. Tyto selektivity jsou osvětleny níže v inhibiční ch tabulkách.

Uvedeno jinak, sloučenina může inhibovat aktivitu MMP-2 ve srovnání s MMP-9 nebo MMP-13 a MMP-1. Podobně sloučenina může inhibovat aktivitu MMP-13 a MMP-2, zatímco vykazuje menší inhibici proti MMP-1 a MMP-9. Mimoto sloučenina může inhibovat aktivitu MMP enzymu, zatímco má menší účinek na uvolňování faktoru nekrózy tumoru.

Výhody selektivity sloučeniny se mohou ohodnotit, aniž bychom se chtěli vázat teorií, úvahou o terapeutickém použití sloučenin. Například inhibice MMP-1 se považuje za nežádoucí η

ι;

• φ «

Φ Ι> · vzhledem k její úloze při udržování enzymu, což pomáhá udržovat normální obrat spojovací tkáně a jeho opravu. Inhibice MMP-1 může vést k toxicitám a k vedlejším účinkům, jako je rozpad spojovací tkáně a bolest, na druhé straně se naznačovalo, že MMP-13 je bezprostředně zapojen do destrukce složek kloubů v nemocích, jako je osteoartritida. Tedy silná a selektivní inhibice MMP-13 ve srovnání s inhibici MMP-1 je velmi žádoucí, protože inhibitor MMP-13 může mít pozitivní účinek na postup nemoci u pacienta vedle toho, že má protizánětlivý účinek.

Inhibice MMP-2 a MMP-9 může být žádoucí pro inhibici růstu tumoru, metastázy, invaze nebo angiogenese. Profil selektivní inhibice MMP-2 a MMP-9 ve srovnání s MMP-1 může poskytnout terapeutickou výhodu.

Ještě jinou výhodou sloučeniny podle vynálezu je selektivita s ohledem na uvolňování faktoru nekrózy tumoru a nebo receptoru faktoru nekrózy tumoru, která poskytuje lékaři ještě další faktor na pomoc při výběru nejlepšího léku pro daného pacienta. Aniž bychom se chtěli vázat teorií, věříme, že existuje více faktorů tohoto typu selektivity, se kterými se musí počítat.

Prvým je, že přítomnost faktoru nekrózy tumoru může být žádoucí pro kontrolu rakoviny v organizmu, pokud TNF není přítomný v toxickém přebytku. Tedy nekontrolovaná inhibice uvolňování TNF může být kontraproduktivní a ve skutečnosti se může považovat za nepříznivý vedlejší účinek i u pacientů s rakovinou. Mimoto selektivita s ohledem na uvolňování receptoru faktoru nekrózy tumoru může být také žádoucí. Přítomnost tohoto receptoru může být žádoucí pro udržování kontrolované úrovně nekrózy tumoru u savce vázáním přebytku TNF.

Sloučenina pro selektivní inhibici MMP užitečná ve způsobu podle vynálezu se může podávat různými cestami a zajistit adekvátní terapeutické úrovně v krvi enzymaticky aktivního inhibitoru. Sloučenina se může podávat například orálně (IG, PO) nebo intravenózně (IV). Orální podávání je výhodné, pokud pacient je ambulatomí, není hospitalizovaný, fyzicky schopný odpovědně přijímat lék v požadovaných intervalech. To platí, i když je osoba léčena více než jedním lékem pro jednu či více nemocí, na druhé straně intravenózní podávání je výhodné v nemocničním prostředí, kde se může dobře kontrolovat dávka a tedy hladiny v krvi. Zamýšlený inhibitor se také může formulovat pro IM podávání, pokud je to žádoucí. Tato cesta podávání může být žádoucí pro podávání léčiv nebo regulární dodávání léku pacientům, kteří jsou buď fyzicky slabí nebo mají špatné záznamy o disciplině nebo vyžadují stálé hladiny léku v krvi.

tedy jedno provedení vynálezu je zaměřeno na způsob léčby, který zahrnuje podávání inhibitoru metaloproteázy aromatické sulfonhydroxamové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v účinném množství hostitelskému savci majícímu stav spojený s patologickou aktivitou metaloproteázy matrixu. Zamyšlená inhibiční sloučenina aromatické ··»♦ ·· ·♦ 44 ·· • ··«· ··· • · · * 4 · 4 4 • 4 t 4 44944 44 • 9 4 4 9 9 4

44 44 4« sulfonhydroxamové kyseliny užitečná v tomto procesu inhibuje aktivitu jednoho nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13 a vykazuje podstatně menší inhibiční aktivitu alespoň MMP-1 v in vitro inhibičním testu uvedeném shora a podrobně diskutovaném níže.

Inhibiční sloučenina aromatické sulfonhydroxamové kyseliny pro použití ve způsobu podle vynálezu odpovídá struktuře vzorce (I) níže:

kde: I

V jednom provedení R^a R^ jsou oba hydrido. V jiném provedení R^a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 8-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhu, kterými jsou kyslík, síra nebo dusík.

Dává se přednost, aby R^a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvořily pěti- až osmi-ělenný kruh, který obsahuje jeden nebo dva heteroatomy v kruhu, ačkoliv R^a R^ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 8-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhu. Heterocyklický kruh může sám být substituovaný až šesti Cj-Cgalkylovými skupinami, které obsahují jiný 5- až 8-členný karbocyklický kruh heterocyklický kruh, aminovou skupinu nebo obsahovat jednu nebo dvě oxo (karbonyl) skupiny.

r3 ve vzorci I je případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroarylový radikál. Tento R^ radikál je vybrán ze skupiny tvořené arylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, araloxy, heteroaralkoxy, aralkoxyalkylem, aryloxyalkylem, aralkanoylalkylem, arylkarbonylalkylem, aralkylarylem, aryloxyalkylarylem, aralkoxyarylem, arylazoarylem, arylhydrazinoarylem, alkylthioarylem, arylthioalkylem, alkylthioalkylem, aralkylthioalkylem, aralkylthioarylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thio substituentů a strukturou spojeného kruhu obsahující dva nebo více 5- nebo 6-členných kruhů vybraných ze skupiny tvořené arylem, heteroarylem, karbocyklem nebo heterocyklem.

Substituent, v kterém R^ je obsažen, je sám substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené kyano, perfluoralkylem, trifluormethylalkylem, hydroxy, halo, alkylem, alkoxylem, nitro, thiolem, hydroxykarbonylem, aryloxy, arylthio, ♦ · · « • · · 4 • ··« « « aralkylem, arylem, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroaralkylem, cykloalkylem, heterocyklooxy, cykloalkylthio, heteroarylamino, cykloalkoxy, cykloalkylthio, heteroaralkoxy, heteroaralkylthio, aralkoxy, aralkylthio, aralkylamino, heterocyklo, heteroaryl, arylazo, hydrokarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkonoylem, arylkarbonylem, aralkonoylem, alkanoyloxy, aralkonoyloxy, hydroxyalkylem, hydroxyalkoxy, alkylthio, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonylem, aryloxyalkoxyarylem, arylthioalkylthioarylem, aryloxyalkylthioarylem, arylthioalkoxyarylem, hydroxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkylthio, alkoxykarbonylalkylem, alkoxykarbonylalkylthio, amino, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty k němu připojenými, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, heteroarylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, arylkarbonylem, aralkonoylem, heteroarylkarbonylem a alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný až dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra a kde samotný kruh je (a) nesubstituovaný nebo (b) substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené arylem, alkylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, hydroxy, alkoxy, alkonoylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, alkoxykarbonylem, hydroxyalkylem, trifluormethylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, hydroxyalkoxyalkylem, aralkoxykarbonylem, hydroxykarbonylem, aryloxykarbonylem, benzo spojeným heterocykloalkoxy, benzo spojeným heterocykloalkylkarbonylem, heterocykloalkylkarbonylem, a cykloalkylkarbonylem, karbonylamino, kde karbonylaminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je zreagovaný amin amino kyseliny nebo (iii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny tvořené alkylem, hydroxyalkylem, hydroxyheteroaralkylem, cykloalkylem, aralkylem, trifluormethylalkylem, heterocykloalkylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, benzo spojeným cykloalkylem a N,N-disubstituovanou aminoalkylovou skupinou, nebo (iv) karboxaminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-ělenný heterocyklický, heteroarylový nebo benzo spojený heterocykloalkylový kruh, který je samotný nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, alkoxykarbonylem, nitro, heterocykloalkylem, hydroxy, hydroxykarbonylem, arylem, aralkylem, heteroaralkylem, a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem a heteroarylem nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-ělenný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, a aminoalkylová skupina φφ φφ φ φ φ * · φ · φφφφ · φ kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, a alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh. Sloučenina vzorce I se také může použít ve formě farmaceuticky přijatelné soli.

Skupina R³ má délku větší než pentylová skupina (řetězec -(CH2)4CH3) a je výhodněji větší než délka hexylové skupiny (řetězec -(CH^CHg). Skupina R^ má délku menší než icosylová skupina (eicosyl, řetězec -(CH2)i9CH3) a výhodněji délku menší než stearylová skupina (řetězec -(CH2)j7CH3). Když se otáčí okolo osy nakreslené polohou 1 spojenou s SO2 a substituentem vázaným k poloze 4 6-členného kruhu nebo polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 3 nebo 4 5-členného kruhu, skupina R^ definuje tří-rozměrný objem, jehož nejširší rozměr má šířku v příčném směru k ose rotace asi jednoho furanylového kruhu až asi šířku dvou fenylových kruhů.

Když je skupinou R^ spojenou s SO2 4-fenoxyfenyl, pro účel ilustrace, sloučeninu si lze představit jako derivát fenoxyfenylsulfonu 5- až 8-členného kruhu N-hydroxykarboxamidu. Lze tedy jmenovat příkladné sloučeniny:

N-hydroxy-1 -methy l-(4-(fenoxy feny lsulfony 1))-4- piperidinkarboxamid,

N-hydroxy-(4-(fenoxyfenylsulfonyl))-tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid,

N-hydroxy-1 -methy l-(2,6-dioxo-4-(fenoxyfenylsulfonyl))-4- piperidinkarboxamid,

N-hydroxy-2,2-dimethyl-(5-(fenoxyfenylsulfonyl))-l,6-dioxan-5-karboxamid,

N-hydroxy-1,2-dimethyl-6-oxo-(4-(fenoxyfenylsulfonyl))-4- piperidinkarboxamid,

N-hydroxy-2,26,6-tetramethyl-(4-(fenoxyfenylsulfonyl))-4- piperidinkarboxamid,

N-hydroxy-1 -methyl-(4-fenoxyfenylsulfonyl))-4- piperidinkarboxamid,

N-hydroxy-l,3-dimethyl-(5-(fenoxyfenylsulfonyl))-hexahydro-5-pyrimidinkarboxamid,

2-N-amino-hydroxy-(5-(fenoxyfenylsulfonyl))-l,4,5,6-tetrahydro-5-pyrimidinkarboxamid,

N-hydroxy-1,1 -dioxo-(4-(fenoxy fenylsulfonyl))-1 (lambda6),2,6-thiadiazin-4-karboxamid, « · ·· • · · • · ♦ * • · · • ·· · 4 4

9 94

4 4

9 4

99 4 4

9 · ♦ · ·

4 4 9

9 4 · • » · »

4 4 4

9 9 4

4 9 9

N-hydroxy-2-oxo-(5-(fenoxyfenylsulfonyl))-hexahydro-5-pyrimidinkarboxamid, N-hydroxy-(2-(fenoxyfenylsulfonyl))-4- piperidinkarboxamid N-hydroxy-l-methyl-(4-fenoxyfenylsulfonyl))-tetrahydro-2-furankarboxamid, N-hydroxy-1 -methyl-(2-(fenoxyfenylsulfony 1))-2- pyrrolidmkarboxamid, N-hydroxy-2-methyl-(4-(fenoxy fenylsulfonyl))-8-azabicyklo(3,2,1 )oktan-3 -karboxamid, N-hydroxy-1,1 -dioxo-(4-(fenoxyfenylsulfonyl))-hexahydro-1 (lambda6)-thiopyrankarboxamid,

N-hydroxy-(3 -fenoxyfenylsulfonyl))-tetrahydro-3 -íurankarboxamid,

N-hydroxy-(3-(fenoxyfenylsulfonyl))-3- pyrrolidmkarboxamid, monohydrochlorid N-hydroxy-4-(4-(fenylthio)fenyl)sulfonyl))-1 -(2-propynyl)-4-pipe· ridinkarboxamidu, monomethansulfonát N-hydroxy-4-(4-(fenylthio)fenyl)sulfonyl))-1 -(2-propynyl)-4 piperidinkarboxamidu, tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-(4-((trifluormethyl)-fenoxy)fenyl)sulfonyl)-2-pyran-4karboxamid,

N-hydroxy-1 -methyl-(4-fenoxyfenylsulfony 1))-4- piperidinkarboxamid, hydrochlorid N-hydroxy-1 -(4-pyridinylmethyl)-4-((4-(4-(trifluormethyl)fenoxy)fenyl) sulfonyl)-4- piperidinkarboxamidu, dihydrochlorid N-hydroxy-1 -(3-pyridinylmethyl)-4-((4-(4-(trifluormethyl)fenoxy)fenyl) sulfonyl)-4- piperidinkarboxamidu, dihydrochlorid N-hydroxy-1 -(2-pyridinylmethyl)-4-((4-(4-(trifluormethyl)fenoxy)fenyl) sulfonyl)-4-piperidinkarboxamidu, dihydrochlorid hydroxy-1 -(3-pyridinylmethyl)-4-((4-(4-(trifluormethyl)fenoxy)fenyl) sulfonyl)-4- piperidinkarboxamidu, monohydrochlorid N-hydroxy-1 -(2-methoxyethyl)-4-((4-(4-(trifluormethyl)fenoxy) fenyl)sulfonyl)-4-piperidinkarboxamidu, monohydrochlorid N-hydroxy-1 -(2-methoxyethyl)-4-((4-(4-(trifluormethyl)thio)fenoxy) fenyl)sulfonyl)-4-piperidinkarboxamidu,

4 4 4 · * · 4 4

4 4 •444 44

44

4 4 ·

4 4 4

4 ···

4 4 ·· • 4 4 4 « · » * · · ·

4 · · 4

4 4 4 ·· · · monohydrochlorid l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-((4-(4-(trifluormethyl)fenoxy)fenyl)sulfonyl)-4-piperidinkarboxamidu a podobně.

Řada příkladných Rl a R² skupin, které dohromady tvoří heterocyklický kruh je ukázaná v tabulkách, které následují dále, a také v popisech 5- až 8-členných kruhů a specifických příkladů, jako jsou sloučeniny aromatické sulfonhydroxamové kyseliny podle vynálezu.

Ve zvláště preferované praxi Rl a R² ve vzorci I spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 8-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy. Nejvýhodnější je, aby kruh byl 6-členný kruh, který obsahuje jeden heteroatom umístěný v 4-poloze relativně k poloze, ve které je vázaná skupina SO₂. Jiné výhodné sloučeniny pro použití ve způsobu podle vynálezu odpovídají struktuře jednoho nebo více ze vzorců II, ΠΙ, IV nebo V, které se diskutují dále.

Jedno provedení výhodné sloučeniny použité ve způsobu podle vynálezu má strukturu, která odpovídá vzorci (II) níže:

kde

Rl4 je hydrido, farmaceuticky přijatelný kation nebo C(W)R^, kde W je O nebo S a r15 j_e vybrán ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, arylem, Cj-Cg-alkoxy, heteroaryl-Cj-Cgalkylem, C3-C8-alkyl-Ci-C6-alkylem, aryloxy, ar-Cj-Cg-alkoxy, heteroarylem a amino C|-Cgalkylovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-cykloalkyl-CpCg-alkylem, ar-CpCg-alkoxykarbonylem, Cj-Cg-alkoxykarbonylem a CpCg-alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový C\-C^alkylový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, m je nula, 1 nebo 2, • 4

4

44

4 4 4 * 4 · 4

4 4

4444 44

4 4 · 4 ·

4

44 · 4 4

4 4 · >· 4 » 4 4 4 • · *4 n je nula, 1 nebo 2, p je nula, 1 nebo 2, součet m + n + p=l,2, 3 nebo 4, (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NRŘ O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)₂R⁷ a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR⁸R⁹ a CRW1, nebo (b) X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené NR^C(O), NR⁶S(O), NR⁶S(O)₂, NR⁶S, NR^óO, NRS⁶(O), SS, NR⁶NR6 a OC(O), jednu zbývající X, Y a Z tvoří CR⁸R⁹, nebo (c) n je nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, kteráje vybraná ze skupiny tvořené

9 • 9 ·

kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu,

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9 9

9* 99

9909 ·· 9» • 9 99

9 9 ·

0 9 t

9 9 9

9 9 9 • · 9 · r6 a R^ jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkonoylem, Cgaryl-Ci-Cg-alkylem, aroylem, bisiCi-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylj-Ci-Cg-alkylem, Cj-C^-alkylem, Cj-Cg-haloalkylem, Cj-Cg-perfluoralkylem, Cj-Cg-trifluormethylalkylem, Ci-Cg-perfluoralkoxy-Cj-Cg-alkylem, Ci-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-cykloalkylem, C3-Cg-heterocykloalkylem, Cg-Cg-heterocykloalkylkarbonylem, Cg-arylem, C5-Cg-heterocyklo, C5-Cg- heteroarylem, Cg-Cg-cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, Cg-aryloxy-C j-Cg-alkylem, heteroaryloxy-Cj-C^-alkylem, heteroaryl-Cj-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylem, heteroarylthio-Cj-C^-alkylem, Cg- arylsulfonylem, Cj-C^-alkylsulfonylem, Cj-Cg-heteroarylsulfonylem, karboxy-Cj-Cg-alkylem, •*Cj-C4-alkoxykarbonyl-C|-Cg-alkylem, aminokarbonylem, Cj-Cg-alkyliminokarbonylem, Cg-aryliminokarbonylem, C3-Cg-heterocykloiminokarbonylem, Cg-arylthio-Cj-Cg-alkylem, CiCg-alkylthio-Cj -Cg-alkylem, Cg-arylthio^-Cg-alkenylem, C j -C^alkylthio^-Cg-alkinylem, Cg-Cg-heteroaryl-Cj-Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkonoylem, hydroxy-Cj-Cg-alkonoylem, thiol“Ci-Cg-alkonoylem, C3-C6-alkenylem, C3-C6-alkinylem, Ci-C4-alkoxy-Cj-C4-alkylem, Ci-C5-alkoxykarbonylem, aryloxykarbonylem, CR^R^-C]-C5-alkylkar bony lem, hydroxy-Cj-Cg- alkylem, aminokarbonylem, kde aminokarbonylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je

- substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené Cj-Cgalkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-C6-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, hydroxy- aminokarbonylem, aminosulfonovou skupinou, kde aminosulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Ci-Cg-alkylem, ar-Ci-Cg-alkylem, C3-C6-cykloalkylem a Cj-C^-alkonoylovou skupinou, amino-Cj-Cg-alkylsulfonovou skupinou, kde amino-Cj-Cg-alkylsulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, a amino-Cj-C^-alkylovou skupinou, kde amino-Cj-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-CpCg-alkylem, C3-C6-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, r7 je vybraný ze skupiny tvořené benzylem, fenylem, Cj-Cg-alkylem, C3-C6•alkenylem, C3-C(,-alkinylem a hydroxy-Cj-Cg-alkylovou skupinou, • 4 4 β · • 4

4

4444 1

R⁸ aR⁹ aR¹⁹aRⁿ jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, hydroxy, Cj-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, heteroarylem, hetero-C|-Cg-alkylem, C2-Cg-alkinylem, C2-Cg-alkenylem, thiol-Cj-Cg-alkylem C(-Cg-alkylthio-C|-Cg-alkyl cykloalkylem, cykloalkylC(-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-C(-Cg-alkylem, C(-Cg-alkoxy-C i-Cg-alkylem, aralkoxy-Cp •Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-C j -Cg-alkoxy-C j-Cg-alkylem, hydroxy-C] -Cg-alkylem, hydroxyakylkarbonyl-C j -Cg-alky lem, hydroxykarbonylar-C j -Cg-alkylem, amino karbo ny 1-C j -Cg-alkylem, aryloxy-C)-Cg-alkylem, heteroaryloxy-C)-Cg-alkylem, arylthio-C)-Cg-alkylem, heteroarylthio-C)-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thio substituentů, períluor-C)-Cg-alkylem, trifluormethyl-C)-Cg-alkylem, halo-C)-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-C)-Cg-alkylem a amino-C)-Cg-alky lovou skupinou, kde amino-C)-Cg-alky lový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C)-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem a C)-Cg-alkonoylem, nebo kde R⁸ a R⁹ nebo R^ a R^ a uhlík, ke kterému jsou připojené tvoří karbonylovou skupinu, nebo kde R⁸ a R⁹ nebo R^⁹ aR^, nebo R⁸ a R^⁹ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 8-ělenný karbocyklický kruh nebo 5- až 8-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, s výhradou, že pouze jeden z R⁸ a R⁹ nebo R^⁹ a R^ je hydroxy, r12 _a r12'j_sou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, C)-Cg-alkylem, arylem, ar-C)-Cg-alkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, C2-Cg-alkinylem, C2-Cg-alkenylem, thiol-C)-Cg-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-C)-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-C)-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-C]-Cg-alkylem, aralkoxy-C)-Cg-alkylem, amino-C]-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-C (-Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, hydroxy-C ] -Cg-alkylem, hydroxykylkarbonyl-C ] -Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C ] -Cg-alkylem, amino karbo nyl-C ] -Cg-alkylem, aryloxy-C ) -Cg-alkylem, heteroaryloxy-C ] -Cg-alkylem, C ] -Cg-alky lthio-C ] -Cg-alkylem, arylthio-C ] -Cg-alkylem, heteroarylthio-C]-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-C]-Cg-alkylem, trifluormethyl-C]-Cg-alkylem, halo-C]-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylem a amino-C]-Cg-alky lovou skupinou, kde amino-C]-Cg- alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C]-Cg-alkylem, ar-C]-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, • · • ftft • ftftft ftft • ftft ft • ftft · • ftft ftft · r13 j_e vybraný ze skupiny tvořené hydrido, benzylem, fenylem, Cj-Cg-alkylem, 63-65alkinylem, 62-65-alkenylem a 61-65-hydroxy alky lovou skupinou, a

G-A-R-E-Y je substituent, který má výhodně délku větší než pentylová skupina a výhodněji délku větší než hexylová skupina. Substituent G-A-R-E-Y má výhodně délku menší než icosylová skupina a výhodněji délku menší než stearylová skupina.

V tomto substituentu:

G je arylová nebo heteroarylová skupina,

A je vybrané ze skupiny tvořené (1) -0-, (2) -S-, (3) -NR¹⁷-, (4) -C0-N(R¹⁷) nebo -N(R¹⁷)-C0-, kde R¹⁷ je vodík, Cj-Cg-alkyl nebo fenyl, (5) -60-0- nebo -0-60-, (6) -0-60-0-, (7) -HN=NH-, (8) -NH-6O-NH-, (9) -6:6-, (10) -NH-60-0- nebo 0-60-NH-, (11) -N=N-, (12) -NH-00-NH- a (13) -6S-N(R¹^)- nebo -N(R¹^)-6O-, kde R¹^ je vodík, 61-65-alkyl nebo fenyl, nebo (A) chybí a G je vázán přímo na R,

R je skupina vybraná ze skupiny tvořené alkylem, alkoxyalkylem, arylem, heteroarylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, aralkylem, heteroaralkylem, heterocykloalkylalkylem, cykloalkylalkylem, cykloalkoxyalkylem, heterocykloalkoxyalkylem, aryloxyalkylem, heteroaryloxyalkylem, arylthioalkylem, heteroarylthioalkylem, cykloalkylthioalkylem a heterocykloalkylthioalkylovou skupinou, kde arylový, heteroarylový nebo cykloalkylový nebo heterocykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo

4

4

4 • 44 ·· 4 4

4 4 4

4 4 • 4 4

4 4

4444 44 ·· 4«

4 4 4 • 4 4 4

4 4 4

4 4 4 · ·* dvěma substituenty, které jsou vybrané ze skupiny tvořené halo, alkylem, perfluoralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, amino, alkoxykarbonylalkylem, alkoxy, Ci-C₂-alkylen-dioxy, hydroxykarbonylalkylem, hydroxykarbonylalkylamino, nitro, hydroxy, hydroxyalkylem, alkanoylamino a alkoxykarbonylovou skupinou a Rje jiný než alkyl nebo alkoxyalkyl, když A je -O- nebo -S-,

E je vybrané ze skupiny tvořené (1) -CO-N(R^) nebo -N(Rl⁹)-CO-, kde R^⁹ j_e heterocykloalkylová nebo cykloalkylová skupina, (2) -CONH- nebo -NHCO-, a (3) -CO-, (4) -SO₂-NR¹⁹ nebo -R¹⁹-SO₂-, (5) -SO₂-, (6) -NH-SO₂- nebo -SO₂-NH- nebo (7) E chybí a Rje vázán přímo na Y a

Y chybí nebo vybrané ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, haloalkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, heteroarylem, hydroxy, arylkoxy, aralkoxy, heteroarylkoxy, heteroaralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, alkenylem, heterocykloalkylem, cykloalkylem, trifluormethylem, alkoxykarbonylem a aminoalkylovou skupinou, kde arylový nebo heteroarylový nebo cykloalkylový nebo, heterocykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkanoylem, halo, nitro, aralkylem, arylem, alkoxy a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané z hydrido, alkylové a aralkylové skupiny.

G-A-R-E-Y substituent výhodně obsahuje dva až čtyři karbocyklické nebo heterocyklické kruhy, včetně arylové a heteroarylové skupiny G. Výhodněji je každý z těchto kruhů 6-členný. Další oddělené preference pro sloučeninu vzorce II zahrnují: (a) že A je -Onebo -S-, (b) Rje arylová, heteroarylová, cykloalkylová nebo heterocykloalkylová skupina, (c) E chybí a (d) Y je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, perfluoralkoxy a perfluoralkylthio skupinou.

Výhodnější sloučenina pro použití ve způsobu podle vynálezu odpovídá struktuře vzorce (III) níže:

4» *

·· 44 • · · · • · 4 · · 4 4 * 4 4 ·« 44 kde je skupina, která se skládá z arylové nebo heteroarylové skupiny s jediným kruhem, který je 5- nebo 6-členný, a je sám substituovaný ve své vlastní 4-poloze, když je to 6- členný kruh, a ve své 3- nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh, substituentem vybraným ze skupiny tvořené thiofenoxy, 4-chlorfenoxy, 3-chlorfenoxy, 4-methoxyfenoxy, 3-benzodioxol-5-yloxy, 3,4-dimethylfenoxy, 4-fluorfenoxy, 4-fluorthiofenoxy, fenoxy, 4-trifluormethoxyfenoxy,

4-trifluormethylfenoxy, 4-(trifhiormethylthio)fenoxy, 4-(trifluormethylthio)thiofenoxy, 4-chlor-3-fluorfenoxy, 4-isopropoxyfenoxy, 4-isopropylfenoxy, (2-methyl-l,3-benzothiazol-5-yl)oxy, 4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy, 4-chlor-3-methylfenoxy, 3-methylfenoxy, 4-ethoxyfenoxy, 3,4- difluorfenoxy, 4-fluor-3-chlorfenoxy, 4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)fenoxy, 3,5-difluorfenoxy, 3,4- dichlorfenoxy, 4-cyklopentylfenoxy, 4-brom-3-methylfenoxy, 4-bromfenoxy, 4-methylthiofenoxy, 4-fenylfenoxy, 4-benzylfenoxy, 6-chinolinyloxy, 4-amino-3-methylfenoxy, 3- methoxyfenoxy, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyloxy, 3-hydroxymethy lfenoxy a 4-benzyloxyfenoxy skupina.

Rl4 je hydrido, farmaceuticky přijatelný kation nebo C(W)R^, kde W je O nebo S a r15 j_e vybrán ze skupiny tvořené C]-Cg-alkylem, arylem, Cj-Cg-alkoxy, heteroaryl-C j-Cg»alkylem, C3-Cg-cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, aryloxy, ar-Cj-Cg-alkoxy, heteroarylem a amino Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené Cj-Cg- alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkoxykarbonylem, Cj-Cg-alkoxykarbonylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde Cj-Cg-alkyl aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, mje nula, 1 nebo 2, n je nula, 1 nebo 2, p je nula, 1 nebo 2, • 4 ·· 44 • 4 4 4 • · 4

4 · • 4 4

4 4 4 4 4

4«

4 4 4 * 4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 44 součet m + n + p = l,2, 3 nebo 4, (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NR⁶, O, S, S(O), S(O)2 a NSťOJR^ a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR^r9 a CRIOrI b nebo (b) X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené NR⁶C(O), NR⁶S(O), NR⁶S(O)₂, NR⁶S, NR⁶O, NRS⁶(O), SS, NR⁶NR⁶ a OC(O), jednu zbývající X, Y a Z tvoří CR^RÁ nebo ( c ) n je nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené δ o

kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu,

R⁶ a R⁶jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkonoylem, Cg-aryl-C]-Cg-alkylem, aroylem, bis(Ci-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkyl)-Ci-Cg-alkyl- Cj-Cg-alkylem, CpCg-haloalkylem, CpC^-perfluoralkylem, Cj-Cg-trifluormethylalkylem, Cj-Cg-perfluoralkoxy-Cj-Cg-alkylem, CpCg-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem, C3-C3- heterocykloalkylem, Cj-Cg-heterocykloalkylkarbonylem, Cg-arylem, C5-C8-heterocyklo, C5- C g-heteroarylem,

C3-C8-cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, Cg-aryloxy-Cj-Cg-alkylem, heteroaryloxy-Cj-Cg- alkylem, heteroaryl-C]-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylem. heteroarylthio-Cj-Cg-alkylem, Cg-arylsulfonylem, Cj-Cg-alkylsulfonylem, C}-Cg-heteroarylsulfonylem, karboxy-C|-Cg-alkylem, Cj-C^alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylem, aminokarbonylem, C)-Cg-alkylimino kar bony lem, Cgφ < > φ φ · · · ·* ·· • ♦ · * • · · ♦ · · φ φ · φφφφ ·φ φφ φ φ φ • φ φφ φ · · φ· ·· aryliminokarbonylem, C3-Cg-heterocykloiminokarbonylem, Cg-arylthio-Cj-Cg-alkylem, Cj•Cg-alkylthio-C ] -Cg-alkylem, Cg-arylthio-C3-Cg-alkeny lem. C j -Cg-alkylthio-C^-Cgalkenylem, C5-Cg-heteroaryl-Cj-Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkonoylem, hydroxy-C pCg' alkonoylem, thiol-CpCg-alkonoylem, C3-Cg-alkenylem, C3-Cg-alkinylem, Cj-C^alkoxy-Ci•C4-alkylem, Ci-Cg-alkoxykarbonylem, aryloxykarbonylem, CR⁸R⁹-Ci-C5-alkylkarbonylem, hydroxy-C j-Cg-alkylem, aminokarbonylem, kde aminokarbonylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené Ci-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj-Cgalkonoylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylem, amino sulfonovou skupinou, kde aminosulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-CpCg alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, amino-Cj-Cg-alkylsulfonovou skupinou, kde amino-Ci-Cg-alkylsulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg• alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, a amino-C|Cg-alkylovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cgalkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou,

R⁷ je vybraný ze skupiny tvořené ary laiky lem, arylem, heteroarylem, hetero cyklo, CjCg-alkylem, C3-Cg-alkenylem, C3-Cg-alkinylem a hydroxy-C j-Cg-alkylovou skupinou,

R⁸aR⁹aR¹⁰aRⁿ jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, hydroxy, CjCg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, heteroarylem, heteroar-Cj-Cg-alkylem, C2-Cgalkinylem, C2-Cg-alkenylem, thio 1-C|-Cg-alkylem Cj-Cg-alkylthio-Ci-Cg-alkyl cykloalkylem, cykloalkyl-C ] -Cg-alkylem, heterocykloalkyl-C i -Cg-alkylem, C j -Cg-alkoxy-C ] -Cg-alkylem, aralkoxy-C ] -Cg-alkylem, C j -Cg-alkoxy-C i -Cg-alkoxy-C ] -Cg-alkylem, hydroxy-C ] -Cgalkylem, hydroxykylkarbonyl-Ci-Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C]-Cg-alkylem, aminokarbonyl-C]-Cg-alkylem, aryloxy-C]-Cg-alkylem, hetero aryloxy-C] -Cg-alkylem, arylthio-C]Cg-alkylem, heteroarylthio-Cj -Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thio substituentů, perAuor-Cj-Cg-alkylem, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkylem, et ·· ·· ·· ·· »· • 4 4 4 4*44 4444

444 4444 444«

444 444444 44 4

4 4 44 4 444«

44.44 44 44 44 44 44 alkoxykarbonylamino-Ci-Cg-alkylem a amino-Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-C|-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Ci-Cg-alkylem, ar-Q-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, nebo kde a R⁹ nebo R^⁹ a Rl¹ a uhlík, ke kterému jsou připojené tvoří karbonylovou skupinu, nebo kde R& a R⁹ nebo R^aRÚ, nebo R& a R^⁹ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5- až 8-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, s výhradou, že pouze jeden z R^ a R⁹ nebo R^⁹ a R^ je hydroxy, r12 _a r1 2' j_sou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, C|-Cg-alkylem, arylem, ar-Cf-Cg-alkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, C₂-Cg-alkinylem, C₂-Cg-alkenylem, thioΙΌ) -Cg-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-C]-Cg-alkylem, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylem, aralkoxy-Ci-Cg-alkylem, amino-C)-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy- C i -Cg-alkoxy-C ] -Cg-alkylem, hydroxy-C i -Cg-alkylem, hydroxykylkarbonyl-C j -Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C j -Cg-alkylem, aminokarbonyl-C j -Cg-alkylem, aryloxy-C j -Cg-alkylem, heteroaryloxy-C i -Cg-alkylem, C j -Cg-alkylthio-C ] -Cg-alkylem, arylthio-C i -Cg-alkylem, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-Ci -Cg-alkylem, trifluormethyl-Cj -Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-Ci-Cg-alkylem, a amino-Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-Ci-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem a r13 j_e vybraný ze skupiny tvořené hydrido, benzylem, fenylem, C)-Cg-alkylem, C₂-Cgalkinylem, C₂-Cg-alkenylem a Cj-Cg-hydroxyalkylovou skupinou. Opět se zamýšlí použití sloučeniny vzorce III jako farmaceuticky přijatelné soli.

Preference pro sloučeninu vzorce III, které také platí pro sloučeninu vzorce II zahrnují následující, které jsou nezávisle preferované: (a) součet m + η + p = 1 nebo 2 a výhodněji 2, (b) Z je -0-, -S- nebo NR⁶ (c) NR⁶ je vybrané ze skupiny tvořené C3-Cg-cykloalkylem, Cj-Cg* alkylem, C3-Cg-alkenylem, C3-Cg-alkinylem, Cj-Cg-alkoxy-C|-Cg-alkylem, amino-Ci-Cg-alkylem, amino sulfony lem, heteroaryl-Cj-Cg-alkylem, aryloxykarbonylem a Cj-Cg- alkoxykarbonylem a (d) m = n = nula, ρ = 1 a Y je NR⁹. Jiná preference pro sloučeninu obou «9 ·β β 4 4 9

4 4

4 4 4

9 4

944 4 »9 94

44 ·- 4 · 4

4 4 9

4 4 4

4 4 «

49 vzorců II a III je, že R¹⁴ je hydrido nebo že W z QWJR¹⁵ prekursomí formy léku je O a R¹⁵ je Cj-Cg-alkyl, aryl, Cj-Cg-alkoxy, heteroaryl-Cj-Cg-alkyl, Cs-Cg-cykloalkyl-Cj-C^-alkyl nebo skupina aryloxy.

Ještě více preferovaná sloučenina pro použití ve způsobu podle vynálezu odpovídá struktuře vzorce (IV) níže:

kde R³ je, jak bylo definováno shora pro vzorce I, III a výhodněji, jak bylo definováno pro vzorec II (kde tato skupina R³ je G-A-R-E-Y substituent), Nejvýhodněji R³ je, jak bylo definováno pro vzorec III.

Z je vybrané ze skupiny tvořené O, S, NR⁶, SO, SO₂ a NSO₂RÁ kde R⁶je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, C1-C5-alkylem, Cj^-alkonoylem, benzylem, benzoylem, Cg^-alkinylem, C3-C5-alkenylem, Ci-C3-alkoxy-Ci-C4-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem, heteroaryl-Ci-C^-alkylem, Cj-Cs-hydroxyalkylem, Ci-C5-karboxyalkylem, Cj-C5-alkoxy Ci-C5-alkylkarbonylem, CR^R⁹-Ci-C5-alkylkarbonylem nebo CR^R⁹-Cj-C5-alkylem, kde R^ a R⁹ jsou nezávisle hydrido, Ci-C5~alkyl, Cj^-alkoxykarbonyl nebo arylCj-C5-alkoxykarbonyl, nebo CR^R⁹ spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 5- až 8- atomů v kruhu a r7 je vybraný ze skupiny tvořené arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, Cj-Cg-alkylem, C3-C5-alkinylem, C3-C6-alkenylem, Cj-Cg-karboxyalkylem a Cj-Cg-hydroxyalkylovou skupinou. Nej výhodněj i Z je O nebo NR⁶. Také zde se zamýšlí použití sloučeniny vzorce IV jako farmaceuticky přijatelné soli.

Ještě výhodnější skupina sloučenin pro použití ve způsobu podle vynálezu odpovídá struktuře vzorce V níže:

kde

Z je, jak bylo definováno shora pro vzorec IV,

W a Q jsou nezávisle kyslík (O), NR^ nebo síra (S), a R^je, jak bylo definováno ve vzorci IV a q je nula nebo jedna, takže když q je nula, trifluoralkylová skupina je vázaná přímo na zobrazený fenylový kruh. Také zde se zamýšlí použití sloučeniny vzorce V jako farmaceuticky přijatelné soli.

Zvláště preferovanými sloučeninami ve skupině definované vzorcem V mají strukturní vzorce ukázané níže:

HO'

O

CF₃ • · • « • ·

• · ·· ·· ·· • > « · · · · »· · · · * • · « · · · ·· ··· ♦ · ···· ·· ®· · ·

Také zvláště preferovanými jsou následující sloučeniny:

• to · · ·· · · · * ·· ···· ···· ♦ · · · ·· · · · « · · · · · « · ··· ······ · · · • ·· ·· · ····

Řada zvláště výhodných sloučenin, jejichž struktury odpovídají vzorcům I až V je osvětlena v Tabulkách a příkladech dále uvedených.

Jak se poznamenalo dříve, sloučeniny vzorců II, III, IV a V a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou samy sloučeniny podle vynálezu.

S výhodou v praxi skupina R^ spojená s SO2 je arylová nebo heteroarylová skupina, to je 5- nebo 6-členný jediný kruh, který je sám substituovaný jinou arylovou nebo heteroarylovou skupinou s jediným kruhem, alkylovou nebo alkoxy skupinou mající délku řetězce asi od 3 do 16 uhlíkových atomů (a výhodněji délku až do 14 uhlíkových atomů), fenoxy skupinou, thio fenoxy skupinou (C6H5-S-), fenylazo skupinou (C6H5-N2-), N-piperidylovou skupinou (C5HJ0N-), Npiperazylovou skupinou (NC4H9N-) nebo benzamido skupinou (-NHC(O) CgH5). Zde je arylová nebo heteroarylová skupina R^ s jediným kruhem substituovaná ve své vlastní 4-poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh.

Arylová nebo heteroarylová skupina skupiny R^ spojené s SO2 je výhodně sama substituovaná ve své vlastní 4-poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh. Zvláště výhodný substituent je arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem, fenoxy, thiofenoxy, fenylazo, N-piperidyl, N-piperazyl nebo benzamido skupina, která je samotný nesubstituované nebo může být samotná substituovaná. 4- a 3-polohy kruhů zde diskutované se číslují od poloh vazeb substituentu ve srovnání s formalizovaným číslováním poloh kruhu používaného v nomenklatuře heteroarylů, jak se diskutuje níže. Zde ♦ · · jednotlivé atomy, jako halogeny (fluor, chlor, brom či jod) nebo substituenty obsahující délku řetězce jeden až pět atomů jiných než vodík, skupiny jako je fenyl, C4-C4 alkyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, trifluorthiomethyl nebo karbooxyethyl jsou výhodné, ačkoliv delší substituenty se mohou přizpůsobit celkové délce icosylové skupiny.

Příklady zvláště výhodných substituovaných skupin R^ spojených s SO2 zahrnují 4(fenyl)fenyl(bifenyl), 4-(4'-methoxyfenyl)fenyl, 4-(fenoxy)fenyl, 4-(thiofenyl)fenyl (4-(fenyl‘thio)fenyl), 4-(azofenyl)fenyl, 4-(4'-trifluormethylthio)fenoxy)fenyl, 4-(4'-trifluormethylthio)thiofenyl)fenyl, 4-(4'-trifluormethyl)fenoxy)fenyl, 4-(4'-trifluormethyl)thiofenyl)fenyl, 4-(4'trifluormethoxy)fenoxy)fenyl, 4-(4'-trifluormethoxy)thiofenyl)fenyl, 4-(4'-fenyl)-N-piperidyl)•fenyl, 4-(4'- acetyl)-N-piperazyl)fenyl a 4-(benzamido)fenyl.

Poněvadž radikál skupiny R^ spojené s SO2 je sám výhodně substituovaný 6-členným kruhem, používají se zde společně dvě nomenklaturní soustavy pro usnadnění pochopem poloh substituentů. Prvá soustava používá číslování poloh pro kruh přímo spojený k SO2 skupině, zatímco druhá soustava používá orto, meta nebo para pro polohu jednoho nebo více substituentů 6-členného kruhu spojeného k arylové nebo heteroarylové skupině spojené k SO2. Ačkoliv orto, meta a para polohová nomenklatura se normálně nepoužívá pro alifatické kruhové soustavy, považují se za snadno srozumitelné pro popis daných sloučenin, když se používá ve spojení s číselnou soustavou pro kruh spojený k SO2 skupině. Kde substituent R^ je jiný než 6-členný kruh, polohy substituentů se číslují od polohy vazby aromatického nebo heteroaromatického kruhu. Pro pojmenování jednotlivých sloučenin se používá formální chemická nomenklatura.

Tedy 1-poloha shora diskutovaného arylu nebo heteroarylu spojeného k SO2 je v poloze, ve které se SO2 skupina váže ke kruhu. 4- a 3-polohy kruhů se zde číslují od poloh substituentu vázaného od SO2 vazby ve srovnání s formalizovaným číslováním poloh kruhu používaného v nomenklatuře heteroarylů.

Když se studuje podél svého nejdelšího řetězce, substituent R^ včetně svého vlastního substituentu má celkovou délku větší než nasycený řetězec pěti uhlíkových atomů (pentylová skupina), výhodněji délku větší než nasycený řetězec šesti uhlíkových atomů (hexylová skupina), například délku heptylového řetězce nebo delší. Substituent R^ má také délku menší než je nasycený řetězec asi 20 uhlíkových atomů (icosylová skupina, icosyl se dříve nazýval eicosyl a výhodněji délku asi 18 uhlíkových atomů (stearylová skupina), i když může být přítomno • * · • · * • · · • · · · • · · · • · · • · ♦ · • · · • β · · 9» mnohem více atomů v kruhových strukturách nebo substituentech. Tento požadavek na délku se diskutuje dále níže.

Nahlíženo obecněji a odhlédnuto od specifických skupin, ze kterých je konstruován, substituent R³ (radikál, skupina nebo oblast) má délku, která je větší než pentylové skupiny. Takový substituent R³ má také délku, která je menší než icosylové (didecyl) skupiny. Tím se říká, že R³ je substituent mající minimální délku větší nasycený řetězec pěti uhlíkových atomů a preferovaněji délku větší než hexylová skupina, ale kratší než nasycený řetězec dvaceti uhlíkových atomů a preferovaně délku kratší než řetězec osmnácti uhlíkových atomů. Nejvýhodněji R³ má délku, která je větší než oktylová skupina a menší než laurylová skupina.

Specifičtěji, R³ má minimální délku hexylové skupiny pouze, když se substituent skládá ze dvou kruhů, které mohou být spojené nebo jednoduše kovalentně spolu svázané exocyklickou vazbou. Když R³ neobsahuje dva spojené nebo svázané kruhy, například když skupina R³ obsahuje alkyl nebo druhý, třetí nebo čtvrtý kruhový substituent, R³ má délku, která je větší než hexylové skupiny. Příklady takových skupin R³ s dvěma kruhy jsou 2-naftylová skupina nebo 2chinolinylová skupina (každá s délkou řetězce pěti uhlíkových atomů). Aniž bychom se chtěli vázat teorií, věříme, že přítomnost mnohočetných kruhů v R³ zvyšuje selektivitu enzymatické aktivity a profil inhibitoru.

Délka řetězce skupiny se měří podél nejdelšího lineárního řetězce atomů ve skupině podle kosterních atomů kruhu, kde je to potřeba. Každý atom v řetězci, například uhlíku, kyslíku nebo dusíku, se považuje za atom uhlíku, aby se usnadnil výpočet.

Takové délky lze snadno určit podle potřeby s použitím publikovaných úhlů vazeb, délek vazeb a atomových poloměrů, aby se podle potřeby nakreslil a změřil řetězec, obvykle složený, nebo postavením modelů s použitím komerčně dostupných souprav, jejichž úhly vazeb, délky a atomové poloměry jsou v souladu s přijatými publikovanými hodnotami. Délky skupin (substituentú) lze také určit trochu méně přesně za předpokladu, že všechny atomy mají délky vazeb nasyceného uhlíku, že nenasycené a aromatické vazby mají stejné délky jako nasycené vazby a že úhly vazeb pro nenasycené vazby jsou stejné jako u nasycených vazeb, ačkoliv se dává přednost shora zmíněným způsobům měření. Například fenylová nebo pyridylová skupina má délku řetězce čtyř uhlíků, jako má propoxy skupina, zatímco bifenylová skupina má délku řetězce asi osmi uhlíků s použitím postupu měření.

• 4 ·· « « · 4 » · · · • 4 · · · · · · ·· Μ

Mimoto substituent RÁ když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO₂ a polohou 4 6-členného kruhu nebo polohou 1 spojenou s SO₂ a 3,4 vazbou 5-členného kruhu, substituent definuje tří-rozměrný objem, jehož nejširší rozměr má šířku asi jednoho furanylového kruhu až asi šířku dvou fenylových kruhů v příčném směru k ose rotace.

Když se použije toto kritérium na rotační šířku a také dříve diskutované kritérium, substituent 2-naftyl nebo substituent 8-purinyl jsou skupinou s vhodným rozměrem. Na druhé straně 1-naftylová skupina nebo 7- či 9-purinylová skupina je příliš široká při rotaci a je vyloučena, aby byla skupinou RÁ

Jako důsledek těchto požadavků na délku a šířku substituenty R^ jako 4-(fenyl) fenyl (bifenyl), 4-(4'-methoxyfenyl)fenyl), 4-(fenoxy)fenyl, 4-(thiofenyl)fenyl, (4-(fenylthio)fenyl), 4- (azofenyl) fenyl, 4-(4^,-trifluormethylthio)fenoxy)fenyl, 4-(4'-trifluormethylthio)thiofenyl)fenyl,

4-(4'-trifluormethyl)fenoxy)fenyl, 4-(4'-trifluormethyl)thiofenyl)fenyl, 4-(4'-trifluormethoxy)fenoxy)fenyl, 4-(4'-trifluormethoxy)thiofenyl)fenyl, 4-(4'-fenyl)-N-piperidyl)fenyl, 4-(4'-acetyl)-N-piperazyl)fenyl a 4-(benzamido)fenyl jsou zvláště preferované R^ substituenty. Tyto substituenty mohou být samy také substituované na druhém kruhu od skupiny SO₂ v meta nebo para nebo obou jediným atomem nebo substituentem obsahujícím nejdelší délku řetězce až pěti uhlíkových atomů, vyjma vodíku.

Aniž bychom se chtěli vázat teorií, věříme, že délka skupiny R^ substituentu vázaného ke skupině SO₂ hraje roli v celkové aktivitě inhibiční sloučeniny obecně proti MMP enzymům.

Délka substituční skupiny R^ se také zdá hrát roli v selektivní aktivitě sloučeniny inhibitoru proti zvláštním MMP enzymům.

Ve zvláště preferované praxi R^ je skupina PhR^fy kde Ph je fenyl. Fenylový kruh (Ph) a skupina PhR⁷^ je substituovaný ve své para poloze (poloha 4) skupinou R^3, kterou může být jiná arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem, piperidylová skupina, piperazylová skupina, thiofenoxy skupina (CgFfy-S-), fenylazo skupina (CgH5-N₂-), nebo benzamido skupina (-NHC(O)C₆H₅).

V jednom provedení zvláště preferované aromatické sulfonhydroxamátové inhibiční sloučeniny substituent R⁷^ je fenoxy a je sám substituovaný ve své vlastní para poloze skupinou, která je vybraná ze skupiny tvořené halogenem, Cj-C^alkoxy skupinou, Cj-C^alkylovou skupinou, dimethylaminovou skupinou, karboxyl Cj^-alkylenovou skupinou, C]-C4~alkoxy ftft ·· « · · « • ft · • · · ♦ · · • · · · ftft • ft ftft * · ft • · · • ft · • ft · • ft ftft karbonyl C4-C3-alkylenovou skupinou, trifluormethyl skupinou a karboxamido C3-C3alkylenovou skupinou. Rozumí se, že kterýkoliv substituent R²·^ může být substituovaný skupinou ze seznamu shora. Taková substituce je výhodná v para poloze.

Tento vynález také zamýšlí meziprodukt, který je užitečný pro přípravu sloučenin vzorců I-V. Takový meziprodukt odpovídá struktuře vzorce VI níže

kde g je nula, 1 nebo 2, R^O je -Ο-R²¹, kde R²¹ je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylovou skupinou, a farmaceuticky přijatelným kationem, nebo (b) -NH-O-R²², kde R²² je selektivně odstranitelná chránící skupina, jako je 2tetrahydropyranyl, Cj-Cg-acyl, aroyl, benzyl, benzyl, methoxybenzyl (MOZ) karbonyl Cj-Cgalkoxy, trisubstituovaná silylová skupina nebo nitrofenylová skupina, pryskyřice pro syntézu peptidů a podobně, kde trisubstituovaná silylová skupina je substituovaná Cj-Cg-alkylem, arylem nebo ar-Ci-Cg-alkylem.

m je nula, 1 nebo 2, n je nula, 1 nebo 2, p je nula, 1 nebo 2, součet m + n + p= 1,2, 3 nebo 4, (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NR^, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R⁷ a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR&r9 a CR^R¹¹ nebo (b) X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené NR^C(O), NR⁶S(O), NR⁶S(O)₂, NR⁶S, NR^óO, NRS⁶(O), SS, NR⁶NR⁶ a OC(O), jednu zbývající X, Y a Z tvoří CR8r9, nebo • to to · to to toto · to ·· ♦ ·· · · toto · to · to * • · · » ♦ · · · · · · « · · to · · toto··· · · · • · · · · · · to to to to··· ·· ·« ·· ·< ·· (c) nje nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené

kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu,

R⁶ a R^jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-C^-alkonoylem, C5aryl-Cj-Cg-alkylem, aroylem, bisCCi-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylj-Cj-C^-alkylem, Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-haloalkylem, Ci-Cg-perfluoralkylem, CpCg-trifluormethy laikylem, C4-C6perfluoralkoxy-CpC^-alkylem, Ci-Cé-alkoxy-Ci-Cg-alkylem, C3-C₆-cykloalkylem, C₃-C₈heterocykloalkylem, C3-C₈-heterocykloalkylkarbonylem, C^-arylem, Cs-Q-heterocyklo, C5Cg-heteroarylem, C3-C₈-cykloalkyl-Ci-C6-alkylem, Cg-aryloxy-Cj-Cg-alkylem, heteroaryl44 φ φ φ φφφφ φ φ • Φ φφ Φ· φφ • φ φ φ · φ φ φφφ φφφφ • φφφφφ · φ φ • φ φφφφ φφ φφ φφ φφ oxy-C i -Cg-alkylem, heteroaryl-C j -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, heteroarylthio-C j -Cg-alkylem, Cg-arylsulfonylem, Ci-Cg-alkylsulfonylem, Cj-Cg-heteroarylsulfonylem, karboxy-Cj-Cg-alkylem, C|-C4-alkoxykarbonyl-C(-Cg-alkylem, aminokarbonylem, CpCg-alkyliminokarbo•nylem, Cg-aryliminokarbonylem, Cj-Cg-heterocykloiminokarbonylem, Cg-arylthio-Ci-Cg• alkylem, Ci-Cg-alkylthio-Ci-Cg-alkylem, Cg-arylthio-C3-Cg-alkenylem, C]-()4-3lkylthio-C'3-Cg-alkinylem, C5-Cg-heteroaryl-Ci-Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkonoylem, hydroxy-Cj-Cg-alkonoylem, thiol-Ci-Cg-alkonoylem, C3-Cg-alkenylem, C3-Cg-alkinylem, Cj-C4-alkoxy-Ci[-C4-alkylem, Cj-Cs-alkoxykarbonylem, aryloxykarbonylem, CR^R⁹-Cj-C5-alkylkarbonylem, hydroxy-C j-Cg-alkylem, aminokarbonylem, kde aminokarbonylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené C{-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg•alkonoylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylem, amino sulfonovou skupinou, kde aminosulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg.alkylem, C3-C8-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, amino-Cj-Cg-alkylsulfonovou skupinou, kde amino-Cj-Cg-alky lsulfo nový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg•alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-cyklo alky lem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou a amino-Ci-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-Ci-Cg-alky lový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou,

R⁷ je vybraný ze skupiny tvořené benzylem, feny lem, C|-Cg-alkylem, C3-Cg«alkenylem, C3-Cg-alkinylem a Cj-Cg-hydroxyalkylovou skupinou, r8 a R⁹ a R^⁹ a R^ jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, hydroxy, Ci- Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, heteroarylem, hetero-Cj-Cg-alkylem,

C2-Cg-alkinylem, C2-Cg-alkenylem, thiol-Ci-Cg-alkylem Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alky 1 cykloalkylem, cykloalkyl-Ci-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-Ci-Cg-alkylem, C1-Cg-alkoxy-C j-Cg-alkylem, aralkoxy-Cj-Cg-alkylem, C(-Cg-alkoxy-C j-Cg-alkoxy-C j-Cg-alkylem, hydroxyC1 -Cg-alkylem, hydroxykylkarbonyl-C j -Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C 1 -Cg-alkylem, • ftft ft ft ft® ft * * ft ’* • ftft ftftftft ftftftft

4< ft· ftftft ·«·♦··*·» · ··*· ·*··· •9·· ·· ·· ·· ·· ·· aminokarbonyl-C | -Cg-alky lem, aryloxy-C j -Cg-alkylem, heteroaryloxy-C j -Cg-alkylem, arylthio-C j-Cg-alky lem, heteroarylthio-Ci-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylem, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylem, halo-CpCg-alkylem, alkoxykarbonylamino-Cj-C^-alkylem a amino-Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde amino•Cj-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cg-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, nebo kde R& a R^ nebo R¹® a R¹¹ a uhlík, ke kterému jsou připojené tvoří karbonylovou skupinu, nebo kde R^ a R^ nebo R¹® a R¹1, nebo R^ a rIO spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-až 8-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, s výhradou, že pouze jeden z R^ a R^ nebo R¹® a R¹¹ je hydroxy, r12 _a r12' j_sou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-C^-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, Cý-C^-alkinylem, Cg-C^-alkenylem. thiol•Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-CpCg-alkylem, heterocykloalkyl-Cj-C^-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, aralkoxy-Cj-Cg-alkylem, amino-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-C i -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, hydroxy-C j -C^-alkylem, hydroxykylkarbonyl-C j -Cg-alky lem, hydroxykarbonylar-C j -Cg-alkylem, aminokarbonyl-C j -Cg-alkylem, aryloxy-C j -C^-alkylem, heteroaryloxy-C j -Cg-alkylem, C) -Cg-alkylthio-C j -Cg-alkylem, arylthio-C j -Cg-alkylem, heteroarylthio-Cj-C^-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perAuor-Cj-Cg-alkylem, trifluormethyl-Cj-C^-alkylem, halo-Cj-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-Ci-Cg-alkylem a amino-Ci-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-Ci-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Ci-C^-alkylem, cykloalkylem a Ci-C^-alkonoylem, r13 j_e vybraný ze skupiny tvořené hydrido, benzylem, fenylem, Ci -C^-alkylem, C2-C5-alkinylem, C2-C6-alkenylem a Cj-C^-hydroxyalkylovou skupinou, a

R²⁴ je R³, jak byla definována ve vzorcích I, ΠΙ, IV nebo je G-A-R-E-Y substituent vzorce II (vzorec VIA). Alternativně R²⁴ je R³' je arylová nebo heteroarylová skupina, která je substituovaná spojovacím substituentem reaktivním pro spojení s jinou skupinou (vzorec VIB), jako je nukleofilně vytěsnitelná opouštějící skupina ·· 44 4· 44 44

4444 4444 4 444

4 4 44 4 4 44 4

444 4 444 4 4 44 4

44 44 4 4444

4 4 4 44 44 «4 44 44

Příkladné nukleofilně vytěsnitelných opouštějících skupin D zahrnují halo (fluor, chlor, brom ěijod), nitro, azido, fenylsulfoxido, aryloxy, Cj-Cg-alkoxy, Cj-Cg-alkylsulfonovou nebo arylsulfonovou skupinu a trisubstituovanou aminovou skupinu, ve které tři substituenty jsou nezávisle aryl, ar-Cj-Cg-alkyl nebo Cj-Cg-alkyl. Další spojovací substituenty. zahrnují bez omezení hydroxylovou skupinu a aminovou skupinu, která může být spojena se skupinami obsahujícími karbonyl, aby se vytvořily estery, uretany, karbonáty, amidy a močoviny. Podobně lze použít karbonátové spojovací substituenty, aby se vytvořil ester, thioester nebo amid. Tedy spojovací substituent je užitečný pro konverzi spojovacího substituentu, jako je G-A-R-E-Y substituent diskutovaný shora, tvorbou kovalentní vazby.

Sloučenina vzorce VI se může spojit s jinou skupinou na spojovacím substituentu R-T, aby se vytvořila sloučenina, jejíž nově vytvořená skupina R^ odpovídá vzorcům I, III, IV nebo je G-A-R-E-Y. Příklady takových spojení jsou nukleofilní vytěsnění, aby se vytvořily ethéry a thioethéry, a také tvorba esteru, amidu, močoviny, uretanu a podobných látek.

Zvláště preferovaným prekurzomím meziproduktem k meziproduktu vzorce VI je

VII

Μ · 4

4 • ·

4

4444 44

4 4

44 44 *4 • 4 4 4 · 4 4

4 4 4 4 4 4

444 44 44 ·

4 4 4 4 4 4 • 4 44 4 · ·· kde m, n, p, g, X, Z, Y, D a R⁷⁹ jsou, jak byly definovány shora pro vzorec VI.

r20 j_e preferovaně -O-R^A kde R⁷^ je selektivně odstranitelná chránící skupina, jako je 2-tetrahydropyranyl, Cj-Cg-acyl, aroyl, benzyl, benzyl, methoxybenzyl (MOZ) karbonyl Cj-Cgalkoxy, o-nitrofenylová skupina, pryskyřice pro syntézu peptidů, jako je tak zvaná Merrifieldova pryskyřice pro syntézu peptidů, komerčně dostupná od Sigma Chemical CO., a podobně, s je 2tetrahydropyranyl zvláště výhodný. Skupina -NH-O-R⁷⁷ (R⁷⁹) ve vzorcích VI a VII se tedy má považovat za reakční produkt hydroxyl aminu, jehož kyslík je vázán na selektivně odstranitelnou chránící skupinu a na karboxylovou skupinu.

S ohledem na sloučeninu každého ze vzorců VI a VII, se používá písmeno dolního indexu g, aby se ukázal oxidační stav atomu síry. Kde g je nula, síra je neoxidovaná, a zobrazená sloučenina je typicky reakční produkt sulfid síru obsahujícího syntonu, jak je dále ukázáno v příkladech. Kde g je 1, síra je oxidovaná na sulfoxid, zatímco když g je 2, síra je oxidovaná na sulfon, jak je také dále ukázáno. Sloučeniny vzorců VI nebo VII kde g je nula nebo 1 jsou samy typicky meziprodukty při tvorbě podobné sloučeniny kde g je 2 a meziprodukt je preferovaně sulfon.

Výhodný meziprodukt tedy odpovídá struktuře vzorce VI IA níže

VIIA

V popisu molekul a skupin deskriptory molekul se mohou kombinovat, aby daly slova nebo věty, které popisují strukturní skupiny, nebo se kombinují, aby popisovaly strukturní skupiny. Takové deskriptory se používají v tomto dokumentu. Všeobecné osvětlující příklady zahrnují takové výrazy jako aralkyl (nebo arylalkyl), heteroaralkyl, heterocykloaralkyl, cykloaralkylalkyl, aralkoxykarbonyl a podobně. Specifický příklad sloučeniny zahrnuté tímto * · • · · • « • · • 9

9999

9 9

9 9

999

9 • · • · · ·· deskriptorem aralkoxykarbonylem je C6H5-CH2-CH2-OCH2-O(C=O)-, kde CgHj- je fenyl. Také se musí poznamenat, že strukturní skupina může mít v oboru více než jedno popisné slovo nebo větu, například heteroaryloxyalkylkarbonyl se také může nazývat heteroaryloxyalkanoyl. Takové kombinace se zde používají popisu při popisu procesů, sloučenin a kompozic tohoto vynálezu a dalších příkladech popisovaných níže. Následující seznam není zamýšlen jako vyčerpávající nebo vyčerpaný, ale dává osvětlovací příklady slov nebo vět (výrazů), které se zde používají.

Jak se zde používá výraz alkyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem obsahující od 1 do asi 12 uhlíkových atomů, výhodně od 1 do asi 10 uhlíkových atomů a výhodněji od 1 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, iso-amyl, hexyl, oktyl a podobně.

Výraz alkenyl, samotný nebo v kombinaci, znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem mající jednu nebo více dvojných vazeb a obsahují od 2 do asi 12 uhlíkových atomů, výhodně od 2 do asi 10 uhlíkových atomů a výhodněji od 2 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady vhodných alkenylových skupin zahrnují ethenyl (vinyl), 2-propenyl, 3-propenyl, 1,4-pentadienyl, 1,4-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, decenyl a podobně.

Výraz alkinyl, samotný nebo v kombinaci, znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým řetězcem mající jednu nebo více trojných vazeb a obsahují od 2 do asi 12 uhlíkových atomů, výhodně od 2 do asi 10 uhlíkových atomů a výhodněji od 2 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady alkinylových skupin zahrnují ethinyl, 2-propinyl, 3-propinyl, decinyl, 1-butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl a podobně.

Slovo karbonyl nebo oxo, samotné nebo v kombinaci, znamená skupinu -(C=O)-, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Termín karbonyl má také zahrnovat hydro vanou karbonylovou skupinu -C(OH)2-.

Termín thiol nebo sulfhydryl, sám nebo v kombinaci, znamená thiaethérovou skupinu, například etherovou skupinu, kde etherový kyslík je nahrazen atomem síry.

Termín amino, samotný nebo v kombinaci, znamená amin nebo NH₂ skupinu, zatímco termín mono-substituovaný amino, samotný nebo v kombinaci, znamená substituovanou amino -N(H)(substituent) skupinu, kde jeden vodíkový atom je nahrazen substituentem, a disubstituovaný amino znamená -N(substituent)2, kde oba vodíkové atomy amino skupiny jsou nahrazeny nezávisle vybranými substituenty.

• · ··

4 4

4

4

4 4

4444 ··

4 4 4

4 4 4

444 4 4

4 4 4

44

Aminy, amino skupiny a amidy jsou sloučeniny, které mohou být označeny jako primární (I⁹), sekundární (II⁹), terciární (III⁹), nebo nesubstituované, mono-substituované nebo disubstituované v závislosti na stupni substituce amino dusíku. Kvartemí amin (IV⁹) znamená dusík se čtyřmi substituenty (-N⁺(substituent)4), který je positivně nabit a doprovázen protiiontem, zatímco N-oxid znamená, že jeden substituent je kyslík a skupina je představena jako (-N⁺(substituent)3O^_), například náboje jsou vnitřně kompenzované.

Termín kyano, samotný nebo v kombinaci, znamená -C-trojná vazba-N (-CN) skupinu. Termín azido, samotný nebo v kombinaci, znamená -C-N-trojná vazba-N (skupina -NN). Termín hydroxyl, samotný nebo v kombinaci, znamená -OH skupinu. Termín nitro, samotný nebo v kombinaci, znamená -NO₂ skupinu. Termín azo, samotný nebo v kombinaci, znamená -N=N- skupinu, kde vazby v koncových polohách nezávisle mohou být substituované.

Termín hydrazino, samotný nebo v kombinaci, znamená -NH-NH- skupinu, kde zobrazené zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Vodíkové atomy hydrazino skupiny mohou být nezávisle nahrazeny substituenty a atomy dusíku mohou tvořit kyselé adiční soli nebo být kvarternizované.

Termín sulfonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená -S(O)₂- skupinu, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Termín sulfoxid, samotný nebo v kombinaci, znamená -SO- skupinu, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované.

Termín sulfon, samotný nebo v kombinaci, znamená -SO₂ skupinu, kde označené zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Termín sulfoxido, samotný nebo v kombinaci, znamená -SO- skupinu, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Termín sulfenamid, samotný nebo v kombinaci, znamená -S-N= skupinu, kde zbylé tři vazby (valence) mohou být nezávisle substituované.

Termín sulfid, samotný nebo v kombinaci, znamená -S- skupinu, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované.

Termín alkoxy, sám nebo v kombinaci, znamená alkyl ethérickou skupinu, kde termín alkyl byl definován shora. Příklady vhodných alkyl ethérických a ethérických skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, terc-butoxy a podobně.

4 4 4 • 4

4

44 ♦ 4 ·9

4 4 · 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

4444 44

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

44

Termín cykloalkyl, sám nebo v kombinaci, znamená cyklickou alkylovou skupinu, která obsahuje 3 do asi 8 uhlíkových atomů. Termín cykloalkylalkyl znamená alkylovou skupinu, která je substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 8, výhodně 3 až asi 6 uhlíkových atomů. Příklady takových cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.

Heterocyklická (heterocyklo) nebo heterocyklo část heterocyklokarbonylové, heterocyklooxykarbonylové, heterocykloalkoxykarbonylové heterocykloalkylové skupiny a podobně, je nasycená ěi částečně nenasycená monocyklická, bicyklická nebo tricyklická heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry. Taková skupina může být případně substituována na jednom či více atomech uhlíku halogenem, alkylem, alkoxylem, oxo skupinou a podobně a nebo na sekundárním dusíkovém atomu (například -NH-) kruhu alkylem alkanoylem, arylem nebo arylalkylem, nebo na terciárním dusíkovém atomu (například =N-) oxido skupinou, která je připojena přes atom uhlíku. Terciární dusíkový atom s třemi substituenty také může být připojen, aby tvořil skupinu N-oxidu (=N(O)-).

Termín aryl, sám nebo v kombinaci, znamená 5- nebo 6-člennou karbocyklickou aromatickou skupinu obsahující kruh nebo spojenou kruhovou soustavu obsahující dva nebo tři kruhy, které mají všechny uhlíkové atomy v kruhu, například arylovou skupinu. Příklady karbocyklických skupin zahrnují fenylovou, indenylovou a naftylovou skupinu.

Termín heteroaryl, sám nebo v kombinaci, znamená 5- nebo 6-ělennou aromatickou skupinu obsahující kruh nebo spojenou kruhovou soustavu (skupinu) obsahující dva nebo tři kruhy, které mají uhlíkové atomy a také jeden nebo více heteroatomů v kruhu (kruzích), jako jsou síra kyslík, nebo dusík. Příklady takových heterocyklických nebo heteroarylových skupin jsou piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl (například imidazol4-yl, benzyloxykarbonylimidazol-4-yl a podobně), pyrazolyl, pyridyl, pyrizinyl, pyrimidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, triazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, indolyl (2•indolyl a podobně), chinolinyl (například 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, l-oxido-2-chinolinyl a podobně), isochinolinyl (například 1-isochinoliny 1, 3-isochinolinyl a podobně), tetrahydrochinolinyl (například l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinyl a podobně), tetrahydro-isochinolinyl (například 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-chinolinyl a podobně), chinozalinyl, beta-karbolinyl, 2•benzofurankarbonyl, benzothiofenyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolyl a podobně skupiny.

Když arylová nebo heteroarylová skupina je substituentem (skupina, substituent nebo radikál), může být sama substituovaná, posledně jmenovaný substituent je nezávisle vybrán ze toto toto ·· ·· • toto · to · · toto · · ·· « · · · · · ·· • · · ·· • ••to ·· ·· ·· • toto ·· • · • to skupiny tvořené kyano, perfluoralkylem, trifluormethoxy, trifluormethylthio, haloalkylem, trifluormethylalkylem, aralkoxykarbonylem, arylkoxykarbonylem, hydroxy, halo, alkylem, alkoxylem, nitro, thiolem, hydroxykarbonylem, aryloxy, arylthio, aralkylem, arylem, arylkarbonylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroaralkylem, cykloalkylem, hetero•cyklooxy, heterocyklothio, heterocykloamino, cykloalkyloxy, heteroaralkylthio, aralkyloxy, aralkylamino, heterocyklo, heteroarylem, arylazo, hydrokarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkonoylem, arylkarbonylem, aralkonoylem, alkanoyloxy, aralkonoyloxy, hydroxyalkylem, hydroxyalkoxy, alkylthio, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonylem, aryloxyalkoxyarylem, arylthioalkylthioarylem, aryloxyalkylthioarylem, arylthioalkoxyarylem, hydroxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylaikylthio, alkoxykarbonylalkylem, alkoxykarbonylalkylthio, amino, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty k němu připojenými, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, heteroarylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, arylkarbonylem, aralkonoylem, heteroarylkarbonylem, heteroaralkonoylem a alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný až dva další heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, a kde samotný kruh je (a) nesubstituovaný nebo (b) substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, heteroarylem, hydroxy, alkoxy, alkonoylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, alkoxykarbonylem, hydroxyalkylem, trifluormethylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, hydroxyalkoxyalkylem, aralkoxykarbonylem, hydroxykarbonylem, aryloxykarbonylem, benzo spojeným heterocykloalkoxy, benzo spojenýma cykloalkylkarbonylem, heterocykloalkyl- karbonylem a cykloalkylkarbonylem, karbonylamino, kde karbonylaminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je zreagovaný amin amino kyseliny nebo (iii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, hydroxyalkylem, hydroxyheteroaralkylem, cykloalkylem, aralkylem, trifluormethylalkylem, heterocykloalkylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, benzo spojeným cykloalkylem a Ν,Ν-disubstituovanou aminoalkylovou skupinou, nebo (iv) karboxaminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický, heteroarylový nebo benzo spojený heterocykloalkylový kruh, který je samotný nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, alkoxykarbonylem, nitro, heterocykloalkylem, hydroxy, hydroxykarbonylem, arylem, aralkylem, heteroaralkylem, a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem a heteroarylem «· *· · · · • · · • · · • · · ··*· ·· • · • · »Φ nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh a aminoalkylová skupina kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, a alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.

Termín aralkyl, sám nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu, jak byla definována shora, jako benzyl, 2-fenylethyl a podobně.

Termín aralkoxykarbonyl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce aralkyl0(0)-0-, ve kterém výraz aralkyl má shora uvedený význam. Příkladem aralkoxykarbonylové skupiny je benzyloxykarbonyl. Termín aryloxy znamená skupinu vzorce aryl-Ο-, ve kterém výraz aryl má shora daný význam.

Termíny heteroaralkyl a heteroaryloxy znamená skupiny strukturně podobné aralkylu a aralkoxy, které se tvoří z heteroarylových skupin. Příklady skupin zahrnují 4-pikolinyl a 2pyrimidinoxy.

Termíny alkanoyl nebo alkylkarbonyl samotné nebo v kombinaci, znamenají acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny. Příklady skupin zahrnují: formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl a podobně.

Termíny aralkanoyl nebo aralkylkarbonyl znamenají acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny substituované arylem, jako jsou fenylacetyl, 3-fenylpropionyl (hydrocinamoyl), 4-fenylbutyryl, (2-naftyl)acetyl, 4-chlorhydrocinamoyl, 4- amino hydrocinamoyl, 4-methoxyhydrocinamoyl a podobně.

Termíny aroyl nebo arylkarbonyl znamenají acylovou skupinu odvozenou od aromatické karboxylové kyseliny. Příklady takových skupin zahrnují aromatické karboxylové kyseliny, případně substituovanou benzoovou nebo naftoylovou kyselinu, jako je benzoyl, 4chlorbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, 4-(benzyloxykarbonyl)benzoyl, 2-naftoyl, 6-karboxy-2-naftoyl, 6-(benzyloxykarbonyl)-2-naftoyl, 3-benzyloxy-2-naftoyl, 3-hydroxy-2-naftoyl, 3-(benzyloxyformamid)-2-naftoyl a podobně.

Výraz cykloalkylalkoxykarbonyl znamená acylovou skupinu vzorce cykloalkylalkyl-OC0-, kde cykloalkyl má shora uvedený význam. Výraz aryloxyalkanoyl znamená acylovou skupinu vzorce aryl-O-alkanoyl, kde aryl a alkanoyl mají shora uvedený význam. Výraz *·

«*4 • · • · • · 4

4

heterocykloxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od heterocykl-O-CO-, kde heterocykl byl definován shora.

Výraz heterocyklohydroalkanoyl je acylová skupina vzorce heterocyklo - substituovaná alkankarboxylová kyselina, kde heterocyklo má shora daný význam. Výraz heterocykloalkoxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od heterocyklo substituovaný hydrokarbyl-O-CO-, kde heterocyklo má shora daný význam. Výraz heteroaryloxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od heteroaryl-O-CO-, kde heteroaryl má shora uvedený význam.

Termín aminokarbonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená karbonylovou (karbamoylovou) skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny substituované aminem, kde aminová skupina (amidový dusík) může být nesubstituovaná (-NH2) nebo substituovaná primární nebo sekundární aminová skupina obsahující jeden nebo dva substituenty vybrané z vodíku, alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových a cykloalkylových skupin a podobně, jak bylo uvedeno. Hydroxamát je N-hydroxykarboxamid.

Termín aminoalkanoyl znamená acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny substituované aminem, kde aminová skupina může být primární nebo sekundární aminová skupina obsahující substituenty nezávisle vybrané z vodíku, alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových, cykloalkylalkylových skupin a podobně.

Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom či jod. Výraz haloalkyl znamená alkylovou skupinu mající význam definovaný shora, kde jeden či více vodíkových atomů je nahrazen halogenem. Příklady takových haloalkylových skupin zahrnují chlormethyl, 1-bromethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 1,1,1-trifluorethyl a podobně.

Výraz perfluoralkyl znamená alkylovou skupinu, kde každý vodíkový atom byl nahrazen atomem fluoru. Příklady takových perfluoralkylových skupin, navíc k trifluormethylu shora, jsou perfluorbutyl, per fluor isopropyl, perfluordodecyl a perfluordecyl.

Výraz perfluoralkoxy, samotný nebo v kombinaci, znamená perfluoralkylovou ethérickou skupinu, kde výraz perfluoralkyl je, jak byly definovány shora. Příklady takových perfluoralkoxylových skupin, navíc k trifluormethoxy (F3C-O-), jsou perfluorbutoxy, perfluorisopropoxy, perfluordodecoxy a perfluordecoxy.

Výraz perfluoralkylthio, samotný nebo v kombinaci, znamená thioethérickou skupinu, kde výraz perfluoralkyl je, jak byly definovány shora. Příklady takových perfluoralkylových

skupin, navíc k trifluormethylthio (F3C-S-), jsou perfluorbutylthio, perfluorisopropylthio, perfluordodecylthio a perfluordecylthio.

Výraz aromatický kruh v kombinacích jako substituovaný aromatický kruh sulfon, nebo substituovaný aromatický kruh sulfoxid znamená aryl nebo heteroaryl, jak byly definovány shora.

Výraz farmaceuticky přijatelné se zde používá jako adjektivum. Znamená to, že upravené slovo je vhodné pro použití jako farmaceutický produkt. Farmaceuticky přijatelné kationty zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, vhodné soli alkalických kovů (skupina la), soli alkalických zemin (skupina Ila) a jiné fyziologicky přijatelné ionty kovů. Příklady iontů zahrnují hlinitý, vápenatý, lithný, hořečnatý, draselný, sodný a zinečnatý ve svých obvyklých valencích. Výhodné organické ionty zahrnují protonované terciární aminy a kvartemí amoniové kationty, z části včetně trimethylaminu, diethylaminu, Ν,Ν-dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, cholinu, diethanolaminu, megluminu (N-methylglukaminu) a prokainu. Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin zahrnují bez omezení kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu vinnou, kyselinu maleovou, kyselinu malovou, kyselinu citrónovou, kyselinu isocitronovou, kyselinu jantarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu glukonovou, kyselinu glukuronovou, kyselinu pyrunovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu oxaloctovou, kyselinu propionovou, kyselinu benzoovou a podobně.

M používané v reakčních schématech, které následují, představují opouštějící skupinu, jako je halogen, fosfátový ester nebo sulfátový ester.

Příprava užitečných sloučenin

Schémata A až C a schémata 1 až 19 zde níže ukazují chemické postupy, které mohou být užitečné pro přípravu sloučenin užitečných v tomto vynálezu, například sloučeniny vzorců I, II, III, IV a V a podobných cyklických inhibitorů. Mimoto se ukazuje příprava sloučenin vzorce VI a vzorce VII. Sloučeniny vzorce VI a vzorce VII se mohou použít jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorců I, II, III, IV a V nebo předchůdců léků nebo MMP inhibitorů.

Ve schématech A až C symbol J nezávisle představují R²⁹ nebo jiné synteticky užitečné skupiny, jako jsou amidy, chloridy kyselin, smíšené anhydridy a podobně. Ve schématu C n je 0, 1 nebo 2 a je výhodně 1 nebo 2. V těchto schématech n odpovídá g ve vzorcích VI a VII. Symbol P představuje chránící skupinu, která také může být členem skupiny R⁹. Ve schématu A pro jednoduchost a jasnost osvětlení jsou polohové isomery ukázané s vazbou přes kruh standardním ·

SS 4 4 4 4 4 4 ··· 4 4 · · · 'S'·' 4 ·· ·· · ···· ···· ·· 4 · 4 4 ·· ·· způsobem. Další schémata ukazují typicky pouze jeden polohový isomer, ale polohové isomery jsou těmito strukturami a reakcemi reprezentovány způsobem konsistentním se vzorci I, II, III, IV, V, VI a VII. Symbol B podobně představuje O, S, SO, SO3 a NRÁ Symboly C a C' jsou nezávisle elektrofilní skupiny nebo skupiny schopné úěasti na kondenzační reakci. Zde by se mělo poznamenat, že šesti-ělenný kruh se ukazuje pro úěely ilustrace, ale procedury a nebo reagenty jsou použitelné, aby reprezentovaly kombinace dovolující přípravu 5- až 6-ělenných kruhů.

Struktury ve schématech 1 až 19 se také ukazují se sloučeninami, které reprezentují jiné sloučeniny vynálezu. Aromatický kruh ve schématu C je aryl nebo heteroaryl. Skupiny -A-R-EY-jsou definovány jako dříve. Ukázané reakce vyžadující spiroheterocyklický dusík nemusí být použitelné pro takové sloučeniny se sírou nebo dusíkem.

• · • · ·· ·· ·· • · · · · 9 ♦ · · « ···· ·· ·· · · · · ··

Schérrrer-A

Krok 5

Krok 8

Krok 9 ,S(O)_nR^d • · ·· · · · · • · · · · · · • · · · · · · • ····· ·· · • · 4 · · · • 4 44 44 44

Schéma A ukazuje krok 1, redukci heteroarylové sloučeniny na karboxylový derivát. Obecně prvým produktem aminový heterocykl obsahující vodík, když výchozím materiálem je aromát nebo heterocykl obsahující R⁶, když výchozím materiálem je částečně nenasycený heterocykl.

Sloučenina 2 může reagovat různými cestami v závislosti na potřebách chemika. V kroku 2 lze chránit dusík přípravou například karbobenzoxylového (Z) nebo terc.butoxykarbonylového derivátu. Takové acylace lze provádět způsoby dobře známými v oboru, zejména v oboru amino kyselin a syntézy peptidů. Proces acylace s reagenty obsahujícími aktivovanou karboxylovou skupinu nebo aktivovanou sulfonylovou skupinu, aby se připravily sloučeniny se provádí stejným způsobem. Příklady takových acylaěních skupin jsou karbonyl azidy, anhydridy, smíšené anhydridy, karbodiimidové deriváty nebo jiné méně tradiční aktivované estrové skupiny, jako je hydroxybenzotriazolový derivát. Tyto acylace mohou probíhat v přítomnosti báze, včetně mírných bází, jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin, pokud se to žádá. Příprava některých aktivovaných esterových reagentů a jejich použití k přípravě jiných sloučenin užitečných v tomto vynálezu se diskutuje mze. Mělo by se vzpomenout, že skupiny tvořící P a sloužící jako selektivně odstranitelná chránící skupina také mohou být zařazeny jako část skupiny R⁶.

Krok 4 v schématu A ukazuje alkylaci nebo acylaci sloučeniny 2, aby vznikla sloučenina 5. Procesy alkylace a acylace jsou, jak se zde diskutuje. V kroku 5 se může změnit skupina J, pokud se to žádá. Příkladem takové změny je výměna esteru za THP-chráněného hydroxamátu nebo hydroxamátu nebo konverze kyseliny na chráněný hydroxamát a podobně.

Kroky 3, 7 a 8 ukazují přípravu derivátů sloučenin obsahujících síru nebo meziproduktů těchto sloučenin. Výchozí materiál pro tyto kroky (například sloučeniny 2, 5 a 6) může reagovat s bází, aby se deprotonoval uhlík alfa ke karbonylové funkční skupině. Anion může reagovat se sirným elektrofilem, aby vznikl sulfon, sulfoxid nebo sulfid. Takové elektrofily mohou mít například formu R²⁴S-SR²⁴, R²⁴SO₂C1, R²⁴SOC1, R²⁴SC1, R²⁴SC1, R²⁴S(O)-SR²⁴ a podobně, kde R²⁴ je arylový nebo heteroarylový materiál obsahující síru a obsahující spojovací substituent R^', který se může použít, aby se připravila jedna z obsahujících R²⁴ skupin. Příprava aniontu vyžaduje bázi a může být potřeba silná báze, jako jsou amidy, hydridy nebo alkyly kovů, jak se zde diskutují. Rozpouštědla jsou aprotická. Dává se přednost dipolárně aprotickým rozpouštědlům s inertní atmosférou. Následující schémata obvykle užívají R^' pro R²⁴ skupinu pro příklad ilustrace.

• · • · · · · 4 • 4» · · · 4 · • · 4 · 4 · · • 4 4 4 4 4 · · · • 4 · · · · •9 99 49

Mělo by se poznamenat, že tyto procesy produkují sulfidy (thioestery), sulfoxidy a sulfony, v závislosti na výchozím materiálu. Mimoto se sulfidy mohou oxidovat na sulfoxidy nebo sulfony a sulfoxidy se mohou oxidovat na jejich odpovídající sulfonové deriváty. Výběr polohy v syntetické sekvenci, aby se změnil oxidační stav síry, a také rozhodnutí o změně oxidačního stavu je pod kontrolou zkušeného chemika. Způsoby oxidace síry se diskutují níže.

Schéma A, kroky 6, 9, 10 a 12, nezávisle osvětlují vzájemnou konverzi skupin uvnitř J. Příklady takových konverzí záměnu esteru hydroxamové kyseliny nebo derivátu hydroxamové kyseliny na aktivovaný derivát hydroxamové kyseliny, konverzi karboxylové kyseliny na aktivovaný derivát karbonylové kyseliny nebo na derivát hydroxamové kyseliny (prekursor léku nebo chráněný derivát) nebo odstranění chránící skupiny z derivátu hydroxamátu. Příprava aktivovaných karbonylových sloučenin jejich reakcí s nukleofily, jako je hydroxamová kyselina, chráněný hydroxamát nebo prekursor léku z hydroxamové kyseliny se diskutuje níže jako konverze chráněných derivátů hydroxamové kyseliny na hydroxamové kyseliny. Příprava například produktů odvozených od hydroxybenzotriazol/karbodiimidu se zde diskutuje. Příprava nebo hydrolýza esterů, amidů, derivátů amidů, chloridů kyselin, anhydridů kyselin, smíšených anhydridů a podobně jsou syntetické metody dobře známé v oboru, jiné se zde podrobně diskutují. Krok 6 osvětluje konverzi sloučeniny 4 na sloučeninu 9, aniž by se nejdříve konvertovala na sloučeninu 7.

• to ·· ·· ···· ···· · · · « ·· · · ·· · · ·· · ·· · · · ······ ·· · ··· ·· · · · · « ···· ·· ·· ·· <· ··

Schéma B

Krok 5

HONH

Schéma B ukazuje alternativní způsob přípravy sloučenin podle vynálezu. Shora šipkou ukázaný reagent v kroku 1 je reagent se dvěma ativními skupinami ke heteroatomům (B) ukázaným dříve. Zde se opět daný ukázaný reagent vybral, aby dovolil jasné osvětlení reakce, ale je také zamýšlený, aby představoval reagenty, které dovolují přípravu polohy heteroatomů a sloučenin s 5-, 7- a 8-členným kruhem. Tyto reagenty odborník snadno vybere.

C a C' v reagentu v tomto kroku 1 jsou nezávisle elektrofil nebo skupina, kterou lze na elektrofíl převést. Takové skupiny zahrnují halidy, estery sulfonové kyseliny, epoxidy, thioepoxidy, hydroxylové skupiny a podobně. Tento reagent reaguje s nukleofilním aniontem ·· · • · • · · · · ···· ·· ·· ·· ··· · · • * ft • · · • · » • · · · • 9 ·· karbonylové skupiny obsahující síru, jako je sloučenina 1. Anion se tvoří deprotonací sloučeniny 1 a příklady bází vhodných pro takovou deprotonací se diskutují níže. Reakce s elektrofilním reagentem shora se provádí za alkylujících podmínek dobře známými v oboru a zde diskutovanými. Produktem této reakce může být buď sloučenina 2 nebo sloučenina 3, například reakci lze provádět podle potřeby jako jednu baňku nebo jako dvojstupňový proces.

Krok 3 ukazuje vzájemnou konverzi skupin J, pokud se požaduje. Krok 4 používá reagent, kde C například představuje nukleofil, jak se diskutoval shora a C' představuje elektrofil nebo nukleofil, jako je hydroxyl, thiol nebo RÓ-amino. Poznamenává se, že C' může být nezávisle nukleofil nebo elektrofil, když m je 2, například skupiny C' nemusí být stejné, když m je 2. Když m je 2, reakce s druhým molem báze poskytuje zkušenému chemikovi alternativní přípravu sloučeniny 5. Když C'je hydroxyl, thiol nebo R^-amino a m je 2, odborník může kondenzovat sloučeninu 4 například s aldehydem nebo ketonem za redukčních podmínek nebo s následující redukcí, aby se vytvořila sloučenina. Jako shora sloučenina, kde m je 2, se může vytvořit v jednom kroku (proces s jednou baňkou) nebo ve dvou krocích, což dovoluje chemikovi výběr reagentu(ů), aby byly stejné (jedna baňka) nebo různé (dva kroky).

Schéma b také osvětluje vzájemné konverze skupin uvnitř J, oxidační stav síry a skupin na dusíku, například skupin R^, aby se získala sloučenina. Tyto metody a způsoby se diskutují shora pro reakce v schématu A.

Schéma C

B

B • 4 4 4

4

4444 «444

4 4 4 · «44 4 444

4 4 4

44

Schéma C ukazuje nukleofilní vytěsnění skupiny D, jak je zde definovaná. Tuto reakci lze provádět podobným způsobem k reakcím vytěsnění, jak se zde diskutovaly. Výběr oxidační stav síry provede odborník, ale dává se přednost sulfoxidovým nebo sulfonovým skupinám a nej výhodnější je sulfon. Vytěsnění lze provádět buď před nebo za methylenem u karbonylové skupiny, která reaguje, aby se vytvořila spiro heterocyklická skupina.

Kroky 1, 2 a 3 také ukazují, že ačkoliv je možné nukleofilní vytěsnění provádět s jedním nukleofilem (Nu), produkt této reakce se může modifikovat způsoby dobře známými v oboru a zde ukázaným, aby se získala skupina -A-R-E-Y-, jak je definovaná shora.

Neomezující ilustrace takového procesu je dána, když D je fluorid. Fluoridová opouštějící skupina se může přímo nahradit aniontem 4-trifluormethylfenolu, 4trifluormethoxyfenolu, 4-trifluormethylthiofenolu a podobně, aby se vytvořila sloučenina. To je proces s jednou baňkou pro sloučeninu 4. Jiné sloučeniny zahrnuté v -A-R-E-Y- lze připravit vytěsněním fluoridové opouštějící skupiny amoniakem, aby se získal amin, který se pak může acylovat způsoby zde diskutovanými například s 4-triíluormethylbenzoyl chloridem, aby se vytvořila sloučenina jiného produktu.

Funkční skupina R⁹ se může změnit a nebo dále modifikovat na sloučeniny nebo v krocích ve schématech, jak si přeje nebo žádá odborník, aby se připravily sloučeniny. Lze zmínit vzájemnou konverzi funkčních skupin s dvojím účelem, jako jsou krátkodobé a dlouhodobé chránící skupiny na jiné skupiny R⁹. Řada jiných rutinních a nebo užitečných konverzí, včetně přípravy syntetických meziproduktů je velmi dobře známá v oboru. Několik neomezujících příkladů takových konverzi nebo reakcí zahrnují: redukce, nukleofilní vytěsnění/ substituční reakce, výměna nebo přípravy karboxylových nebo sulfonových kyselin, amidů, esterů, halidů kyselin, anhydridů kyselin, smíšených anhydridů a podobně, elektrofilní vytěsnění/ substituční reakce, oxidace, konverze kruh/řetězec, reakce otevření kruhu, kondenzační reakce včetně těch, které vyžadují sulfonové nebo karbonylové skupiny a nebo vazby uhlík-vodík ovlivněné jednou nebo oběma těmito skupinami. Výběr preparativních metod nebo konverzních metod sloučenin a pořadí reakcí provádí je odborník. Očekává se, že když by se daná sekvence nebo metoda ukázala jako nežádoucí, vybere se alternativa. Do výběru jsou zahrnuty způsoby pro přípravu či přidání skupin v jediném kroku s použitím konvergentní inhibiční strategie nebo příprava konečné skupiny R⁹ se sledováním strategie po krocích.

Obecně tedy výběr výchozího materiálu a reakčních podmínek se může měnit, jak je dobře známé odborníkům. Obvykle není omezující žádná jediná množina podmínek, poněvadž se mohou aplikovat podle potřeby variace. Podmínky se také mohou vybrat dle libosti, aby ·· ·· » · · « • · a «··· ···· • · to · ···· • · ··· · · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ♦ · vyhovovaly specifickému účelu, jako jsou preparace v malém měřítku nebo preparace ve velkém měřítku. V obou případech se obvykle minimalizuje použití méně bezpečných materiálů nebo materiálů méně šetrných k okolí. Příklady takových materiálů jsou diazomethan, diethyl ether, soli těžkých kovů, dimethyl sulfid, chloroform, benzen a podobně.

Tyto reakce se mohou provádět pod suchou inertní atmosférou, jako je dusík nebo argon, pokud se to vyžaduje. Vybrané reakce známé odborníkům se mohou provádět pod suchou atmosférou, jako je suchý vzduch, zatímco jiné syntetické kroky, například vodná kyselá nebo bazická hydrolýza esteru nebo amidu se mohou provádět pod laboratorním vzduchem. Mimoto některé procesy těchto syntéz se mohou provádět v tlakových zařízeních při tlacích nad, rovných a pod atmosférickým tlakem. Použití takového zařízení pomáhá kontrolovat plynné reagenty, jako je vodík, amoniak, trimethylamin, methylamin, kyslík a podobně a také mohou pomáhat zabránit pronikání vzduchu nebo vlhkosti do probíhající reakce. Tato diskuse se nezamýšlí jako vyčerpávající a snadno se pozná, že odborník může snadno identifikovat a použít další nebo alternativní metody, podmínky, reakce a soustavy.

Ukázané reakce se obvykle provádí při teplotě mezi -25 °C a teplotou refluxu v inertní atmosféře, jako je dusík nebo argon. Rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel se mohou široce měnit v závislosti na reagentech a jiných podmínkách a mohou zahrnovat polární nebo dipolární aprotická rozpouštědla, jako jsou vypočteny, nebo směsi těchto rozpouštědel. Reakce lze provádět při nižších teplotách, jako je teplota suchého ledu/acetonu nebo kapalného dusíku, pokud se vyžaduje provádění takových reakcí jako jsou metalace nebo tvorba aniontu s použitím silné báze.

V některých případech mohou sloužit aminy, jako jsou trimethylamin, pyridin, jako reagenty a nebo rozpouštědla a nebo jako korozpouštědla. Někdy se mohou v těchto reakcích a jiných reakcích těchto schémat použít chránící skupiny, aby se udržely nebo zachovaly skupiny v jiných částech molekuly (molekul) v polohách, které nejsou žádoucími reakčními centry. Příklady takových skupin, které odborník může udržet nebo zachovat zahrnují aminy, hydroxyly, thioly, kyseliny a podobně. Takové chránící skupiny mohou zahrnovat acylové skupiny, aralkylové skupiny, karbamoylové skupiny, alkoxyalkylové ethery, cykloalkoxy ethery, aralkylové skupiny, silylové skupiny včetně trisubstituovaných silylových skupin, esterové skupiny a podobně. Příklady takových chránících skupin zahrnují acetyl, trifluoracetyl, tetrahydropyran (THP), benzyl, terc-butoxykarbonyl (BOC nebo TBOC), benzyloxykarbonyl (Z nebo CBZ) terc-butyldimethylsilyl (TBDMS)nebo skupinu methoxyethoxymethylen (MEM). Příprava takových chránících skupin a také jejich odstranění jsou dobře známé v oboru. Chránící ·· ·· ·· ·· ·· ·♦ • · · · · ♦ · · >«·· • 9 9 4 9·· · · · ·

9 4 4 4 9 944 4 4 · · ·

49 44 4 9944

4944 44 49 44 49 ·· skupiny se také mohou použít jako substituenty v sloučeninách, jejichž užitečnost je jako lék spíše než meziprodukt.

Rada reakcí nebo procesů vyžaduje báze, které mohou působit jako reaktanty, reagenty, deprotonující činidla, zhášeče kyselin, reagenty tvořící soli, rozpouštědla, korozpouštědla a podobně. Báze, které se mohou použít, zahrnují například hydroxidy kovů, jako hydroxid sodný, draselný, lithný či hořečnatý, oxidy kovů, jako oxid sodný, draselný, lithný, vápenatý či hořečnatý, uhličitany kovů, jako uhličitan sodný, draselný, lithný, vápenatý či hořečnatý, hydrogenuhliěitany kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, primární (Ιθ), sekundární (ΙΙθ) či terciární (ΙΙΙθ) organické aminy, jako alkyl aminy, arylalkyl aminy, alkylarylalkyl aminy, heterocyklické aminy nebo heteroaryl aminy, hydroxidy amonné nebo kvartérní hydroxidy amonné. Jako neomezující příklady takových aminů lze zahrnout triethylamin, trimethylamin, diisopropylamin, methyldiisopropylethylamin, diazabicyklononan, tribenzylamin, dimethylbenzylamin, morfolin, N-methylmorfolin, N,N°-dimethylpiperazin, N-ethylpiperidin, 1,1,5,5-tetramethylpiperidin, dimethylaminopyridin, pyridin, chino lin, tetramethylendiamin a podobně.

Neomezující příklady hydroxidů amonných, obvykle připravených z aminů a vody, mohou zahrnovat hydroxid amonný triethylamonium hydroxid, trimethylamonium hydroxid, methyldiisopropylamonium hydroxid, tribenzylamonium hydroxid, dimethylbenzylamonium hydroxid, morfolinium hydroxid, N-methylmorfolinium hydroxid, N,N°-dimethylpiperazinium hydroxid, N-ethylpiperidinium hydroxid a podobně.

Neomezující příklady kvartémích hydroxidů amonných mohou zahrnovat tetraethylamonium hydroxid, tetramethylamonium hydroxid, dimethyldiisopropylethylamonium hydroxid, benzylmethyldiisopropylamonium hydroxid, methyldiazabicyklononylamonium hydroxid, methyltribenzylamonium hydroxid, Ν,Ν-dimethylmorfolinium hydroxid, N,N,N°N°-tetramethylpiperazinium hydroxid a N-ethyl-N°-hexylpiperidinium hydroxid a podobně.

Kovové hydridy, amidy nebo alkoholáty, jako je hydrid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lithný, hydrid hlinitý, diisobutylaluminium hydrid (DIBAL), methoxid sodný, terc-butoxid draselný, ethoxid vápenatý, ethoxid hořečnatý, amid sodný, diisopropyl amid draselný a podobně také mohou být vhodnými reagenty. Organokovová deprotonační činidla jako alkyl nebo aryl lithiové reagenty, jako jsou methyl lithium, fenyl lithium terc-butyl lithium, lithium acetylid nebo butyl lithium, Grignardovy reagenty, jako methylmagnesiumbromid nebo methylmagnesiumchlorid, organokadmiové reagenty, jako dimethylkadmium a podobně, také mohou sloužit jako báze působící tvorbu solí nebo katalyzující reakci. Kvartemí hydroxidy ·· ·· ·4 ·· ·· ·· • ·· · · < · · · · · ·

,. _t ··· · · · · · · · · ·· ··· ······ ·· · ··· · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· amonné nebo smíšené soli jsou také užitečné jako pomoc při spojení přenosem fází, nebo aby sloužily jako reagenty přenosu fází.

Farmaceuticky přijatelné báze mohou reagovat s kyselinami, aby se připravily farmaceuticky přijatelné soli. Mělo by se vzpomenout, že opticky aktivní báze se mohou použít, aby se připravily opticky aktivní soli, které se mohou použít pro optické rozdělení.

Reakční prostředí se může obecně skládat z jediného rozpouštědla, smíšených rozpouštědel stejné nebo různých tříd, nebo rozpouštědlo může sloužit jako reagent v jediném nebo smíšeném rozpouštědlovém systému. Rozpouštědla mohou být protická, aprotická nebo dipolárně aprotická.

Neomezující příklady protických rozpouštědel reakci zahrnují vodu, methanol (MeOH), denaturovaný nebo čistý 95% nebo absolutní ethanol, isopropanol a podobně. Typická aprotická rozpouštědla zahrnují aceton, tetrahydrofuran (THF), dioxan, diethylethér, terc-butylmethyl ether (TBME), aromatická rozpouštědla, jako je xylen, toluen nebo benzen, ethyl acetát, methyl acetát, butyl acetát, trichloethan, methylen chlorid, ethylendichlorid (EDC), hexan, heptan, isooktan, cyklohexan a podobně. Dipolárně aprotická rozpouštědla zahrnují sloučeniny jako dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMAc), acetonitril, DMSO, hexamethylfosfortriamid (HMPA), nitromethan, tetramethyl močovina, N-methylpyrrolidon a podobně. Neomezující příklady reagentů, které lze použít jako rozpouštědla nebo jako část smíšeného rozpouštědlového systému, zahrnují organické nebo anorganické mono- nebo multiprotické kyseliny nebo báze, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina citrónová, kyselina jantarová, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin, piperidin, pyrazin, piperazin, pyridin, hydroxid draselný, hydroxid sodný, alkoholy nebo aminy pro tvorbu esterů nebo amidy nebo thioly pro přípravu produktů a podobně.

Příprava zde sloučenin může vyžadovat oxidaci dusíku nebo síry na deriváty N-oxidu nebo sulfoxidy či sulfony. Reagenty pro tento proces mohou zahrnovat jako neomezující příklady peroxoxymonosulfát (OXON(R)), peroxid vodíku meta-chlorperbenzoovou kyselinu, perbenzoovou kyselinu, peroctovou kyselinu, permléčnou kyselinu, terc-butyl hydroperoxid, terc-butyl chlornan, chlornan sodný, kyselinu chlomou, meta-perjodát sodný, kyselinu perjodnou a podobně. Slabší činidla jsou nejužitečnější pro přípravu sulfonů a sulfoxidů. Lze vybrat protická, aprotická, dipolárně aprotická rozpouštědla, buď čistá nebo smíšená, například methanol/voda.

·« ··> ♦· ·· ·4

4444 4449 4 · · ·

4 4 44 4 4 44 4 ·· 449 944444 44 4 • •9 49 4 4449

944 4 44 49 44 44 44

Oxidaci lze provádět při teplotě od asi -78 °C do asi 50 °C a normálně se vybere v rozpětí -10 °C do asi 40 °C. Sulfoxid se nejlépe připraví s použitím jednoho oxidačního činidla. V případě aktivnějších oxidačních činidel může být žádoucí, ne však nutné, aby se reakce prováděly v atmosféře inertního plynu s odplyněnými rozpouštědly nebo bez nich. Mělo by se vzpomenout, že oxidaci sulfoxidu sulfon lze provádět v jenom kroku nebo ve dvou krocích přes sulfoxid, jak si to chemik přeje.

Redukce je dobře známý proces a užitečným způsobem je hydrogenace. V takových případech (katalytická redukce) může být kovový katalyzátor, jako je Rh, Pd, Pt, Ni a podobně, s dalším nosičem nebo bez něj, jako je uhlík, uhličitan barnatý a podobně. Rozpouštědla mohou být protická nebo aprotická čistá rozpouštědla nebo smíšená rozpouštědla, jak se požaduje. Redukce lze provádět za atmosférického tlaku až k tlaku mnoha násobků atmosférického tlaku s atmosférickým tlakem až výhodným tlakem asi 276 kPa nebo při velmi vysokých tlacích ve speciálním hydrogenačním zařízení dobře známým v oboru. Redukční alkylace aminů nebo aktivních methylenových sloučenin je také užitečným způsobem přípravy sloučenin. Takové alkylace lze provádět za podmínek redukční hydrogenace s použitím například aldehydů a ketonů. Reagenty pro přenos vodíku, jako jsou kyanoborohydrid sodný, hydrid hlinitý, lithiumaluminium hydrid, boran, borohydrid sodný, diisobutylaluminium hydrid a podobně, také mohou být užitečné jako reagenty pro redukční alkylací. Acylové skupiny se mohou redukovat podobným způsobem, aby se dostaly substituované aminy.

Alternativní metody alkylace uhlíku nebo dusíku je přímá alkylace. Taková alkylace je dobře známá v oboru a může se provádět reakcí aktivovaného uhlíku obsahujícího alespoň jeden vodík s bází, aby se vytvořil odpovídající anion, přidáním elektrofilního reagentu a umožněním průběhu reakce SN2- Amin, který se má alkylovat, reaguje podobně, pouze nemusí být nutná deprotonace. Elektrofily zahrnují halogenové deriváty, sulfonátové estery, epoxidy a podobně.

Báze a rozpouštědla pro alky lační reakce jsou ta, která se diskutovala shora. Výhodné jsou báze, které jsou bráněné, takže soutěž s elektrofilem je minimalizovaná. Další výhodné báze jsou kovové hydridy, anionty amidů nebo organokovové báze, jako je n-butyl lithium. Diskutovaná rozpouštědla, směsi rozpouštědel nebo směsi rozpouštědlo/reagent jsou vyhovující, ale aprotická nebo dipolárně aprotická rozpouštědla, jako je aceton, acetonitril, DMF a podobně, jsou příklady výhodných tříd.

V mnoha reakcích během různých syntéz se používají kyseliny. Například odstranění THP chránící skupiny, aby vznikla hydroxamová kyselina. Kyselinou může být mono-, di- nebo tri- protonová organická kyselina nebo anorganická kyselina. Příklady příklad zahrnují kyselinu

4« *4 ** • ♦ · * 4 4 · 4 » · · 4 · · ·

4 4 * · • 4 4 4 » € 4 *

4· ·«

4 · 4 4 4 • 4 4 4 4 4

444 4 * · · * • 4 « 4 4 «4 44 chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu citrónovou, kyselinu jantarovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fluorovodíkovou, kyselinu uhličitou, kyselinu fosforitou, kyselinu p-toluen sulfonovou, kyselinu trifluormethan sulfonovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu difluoroctovou, kyselinu benzoovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzen sulfonovou, kyselinu 2,6-dimethylbenzen sulfonovou, kyselinu trichloroctovou, kyselinu nitrobenzoovou, kyselinu dinitrobenzoovou, kyselinu trinitrobenzoovou a podobně. Mohou to také být Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, trifluorid boritý, pentafluorid antimoničný a podobně. Kyseliny v protické formě se také mohou použít pro hydrolýzu esterů, amidů a podobně, a také katalýze výměnných reakcí.

Je užitečná konverze karboxylové kyseliny jako esteru nebo amidu na hydroxamovou kyselinu nebo derivát hydroxamové kyseliny, jako je O-arylalkylethérická nebo O-cykloalkoxyalkylethérická skupina. V případě, že se použije hydroxylamin, reakce esteru nebo amidu s jedním nebo více ekvivalenty hydroxylamin hydroxylchloridu při teplotě místnosti nebo nad ní v rozpouštědle nebo rozpouštědlech, obvykle protických nebo částečně protických, jako jsou vypočtené shora, může dát hydroxamovou kyselinu přímo. Tento výměnný proces se může dále katalýzovat přidáním další kyseliny. Alternativně se může použít pro tvorbu hydroxylaminu z hydroxylamin hydroxylchloridu báze, jako je sůl alkoholu, například methoxid sodný v methanolu, in sítu, který se může vyměnit s esterem nebo amidem. Jak se zmínilo shora, výměnu lze provádět s chráněným hydroxylaminem, jako je tetrahydropyranylhydroxylamin (ΤΗΡΟΝΗ₂), benzylhydroxylamin (BnONH₂) a podobně. V tomto případě jsou produkty sloučeniny, jak se ukazují v schématech A, B a C, to jest tetrahydropyranyl (THP) nebo benzyl (Bn) deriváty hydroxamové kyseliny. Odstranění chránící skupiny, pokud se to žádá, například po další transformaci v jiné části molekuly nebo po skladování, se dosáhne standardními metodami, dobře známými v oboru, jako je hydrolýza THP skupiny, jak se diskutuje shora, nebo redukční odstranění benzylové skupiny vodíkem a kovovým katalyzátorem jako je paladium, platina, paladium na uhlíku nebo nikl.

V případě, kde R²⁶ je hydroxyl, například kde meziprodukt je karboxylová kyselina, lze použít standardní spojovací reakce. Například kyselinu lze konvertovat na chlorid kyseliny, smíšený anhydrid nebo aktivovaný estrer, jako je hydroxybenzotriazol, a nechat reagovat s hydroxylaminem nebo chráněným hydroxylaminem v přítomnosti nekompetitivní báze na sloučeninu acylovanou na dusíku. To je týž produkt, jak se diskutoval shora. Spojení tohoto typu jsou dobře známé v oboru a zejména v oboru peptidů a chemie amino kyselin.

• · ftft ftft ftftftft · · · · · · · ♦ ·· ft · ·· · ft ·· · ·· ftftft ftftftft·# ftft ft • ftft ftft · ftftftft ftftftft ftft ftft ftft ft· ··

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a mohou tedy existovat ve formě optických isomerů, enantiomerů, diastereomerů a také ve formě racemických nebo neracemických směsí. Sloučenina také může existovat v jiných isomerních formách, jako jsou orto, meta nebo para isomery, cis a trans isomery, syn a anti isomery, E a Z isomery, tautomerní isomery, alfa a beta isomery, axiální a ekvatoriální isomery a isomery v důsledku zabráněné rotace. Isomer může existovat v rovnováze s jinými isomery v savčích nebo testovacích soustavách. Taková sloučenina také může existovat jako isomerní rovnovážná soustava s rozpouštědlem nebo vodou, například jako hydratovaný keton nebo aldehyd, jak je dobře známé v oboru. Všechny isomery jsou zahrnuty jako sloučeniny tohoto vynálezu.

Shora popsané chemické reakce jsou obecně popsány ve smyslu jejich nejširšího uplatnění pro přípravu sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu. Někdy tyto reakce nemusí být použitelné pro každou sloučeninu zahrnutou do rozsahu nároků nebo mohou být pro daný případ nejisté. Sloučeniny, u nichž k tomu dojde, odborníci snadno poznají. Ve všech takových případech lze buď provést reakce úspěšně pomocí konvenčních modifikací, které jsou v literatuře velmi dobře známé, například vhodnou ochranou rušících skupin, záměnou alternativních konvenčních činidel, rutinní modifikací reakčních podmínek zde popsaných, nebo jinými zde popsanými reakcemi či jinak konvenčními reakcemi, které budou použitelné pro přípravu odpovídajících sloučenin podle vynálezu.

Schéma 1

MeO^/^^x'^CI HS

MeO

I

Λ

TFA <^HSTXO ^KÍL /DMF • · • · · · • · · • · · • · · • · · · · ·

NH₂OH EDC, HoBt

• · · · · l · Φ · · · ··· φ · · · ·

MeO n

⁰ OO ch₂o/KHCO₃ ► MeO

O A) 'θ RCORZH*

R

- Me₀ o°o

Ooo

1) LiOH

2) NH₂OH / EDC-HOBt r°r'

Schéma 2 • to ·· ·· ·· • · · to · · · • · · · · · to· · ♦ · · ¹ • · · · · ···· ·· ·· ⁴ n ^K2C°^3/ Í^MF MeO O ^00 •Οχ ch₂o/khco₃ —-i MeoXXJ U ^RC0R/H+^

A A -MeO^XgA.

⁴⁰⁰4 iΛ

1) LiOH

2) NH₂OH / EDC-HOBt -► HOHN.

'Λ 6

Schéma 3

MeO.

Schéma 4

h₂noh

EDC/HOBT/DMF

ft· ft· · · · · ···· · · · · • ftft· · · ♦ · ft ftftftft·· · · · • ft fti t ft ftft

Schéma 6

H₃CO'

NaOCH3,

Cl

HS

O,

OPh

Oxone, THF, voda nebo

Oxone, CH₃OH,voda

NaH, DMF

⁹ v

H₃CO·

OPh

1) NaOH, EtOH

2) EDO, HOBt, DMF

3) aq, NH₂OH

4) HCI, dioxan i

Boc 4

NaH, DMF \ /' HCI

CH₃

H₃CO'

OPh

1) NaOH, EtOH

2) EDO, HOBt, DMF

3) aq, NH₂OH

4 • 4

4

Schéma 7 • 4 44 · 4 4

4 4 4 ·4 4

Schéma 8 ·· **. 4 4 4 4 ··

4 4 4 · ·

4 4 4 4

4444 44 ·· *·

H₃CO'

OPh

Oxone, THF,voda nebo

Oxone, CH₃OH,voda

• ·

Schéma 10 ·· • 4 4 · • · 4 ♦ * · • · · • 444 44 ♦ «·

A ♦ ·

4 · • · ·

4 *

4 4

4

• · · · ♦ 4

Schéma 11 • ·

9 9

9 9

9 9 9 • · * ♦ · « • · · • 999 • · · · 9

9 9 9

9 9 9 · • · 9 9

9 9 9

Boc

12.81 g(67%)

-►

HCI/EA

0°C

HOHN

! 10.82 g (98%) 'H:HCI SC-75474

444

Schéma 12 • · • · ♦ ···

·«

4 4

4 4 ·

4 • 4 #4

EDC/HOBT η₂νοη ηοην

OPh

HCI

ΕΑ

ΕΑ ϊ

BOC

♦ φ φφ φφ φ

φφφφ φ* φφ φ · φ φ φ φ φ · φ · φφφ · • · φ φ · φ φ * · φ φ φ ♦ φ φ φ • φ φ φφ ··

Schéma 13

Podobným způsobem lze připravit následujíc! sloučeniny

OH

OH

OH

N

I

Boc

o

HOHN

OPh

4« · 4

Schéma 14 ·

4 4 • · 4 4

4 • 444

4 • 4 4 · 4

4 • 4 4·

4· ··

4 4 * • 4 · ·

4 4 4

4 4 4

4· 4 4

Λ/_ζ ν N-Cbz

OPh ^s v7^_oph _=·

=. / K₂CO₃

Br

4

9

499 · *· ♦♦ ♦ · · * • · · • 9 · • 9 · •999 ··

Schéma 15

9

4

9 ·

9

4·

OH

1)CH₃SO₂CI.

Et3N

CN

1) H₂SO₄, 90 C

2) NaOH, CH₃OH

0'

2) KCN or NaCN, DMSO '0 nebo

HCI, HOAclOOC

NaOH, EtOH

HO

O

1) EDC, HOBt, DMF

2) aq. NH20THP

1) EDC, HOBt, DMF

2) aq. NH₂OH

4 • 4

4

4

4

4 • 4

4

4

4444 • · 4*4

Μ ·· <

4 4 4

4 4 4 ·9· * ·

4 4

44 1

Schéma 16

ΣΤ k₂co₃,

H₂O/AcCN

PPh₃,

CC1₄

i) HS—Ar

K₂CO₃,

DMF

2) Oxone, THF/H₂0

3) R-X, DMF,K₂CO₃

1) LiOH,H₂0/AcCN

2) EDC,HOBT,DMF H₂NOH

• toto to • · · • · · • · · >··· ·· • · • ·

Schéma 17 ··

nh₂ nh₂ ze schématu 3

1) Br-CN, DMF

2) LiOH,H₂0/AcCN

1) EDC,HOBT,DMF H₂NOH

nh₂ • 4 4 4 ·4 4

4 444

4 4

44

Schéma 18 • 4 «4 • 4 4 4

4 4 • 4 4 4

4 4

4444 44

4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4 • 4 44

Ph p-TsOH (1 eq) MCPBA p-TsOH (1 eq) MCPBA

1) HCI

2) H₂NOH EDC/HOBT/DMF

1) HCI

2) H₂NOH EDC/HOBT/DMF

99

9 9

9

9

9

9999 99 • · 9

Schéma 19

99 99 99

9 9 9 9 9 9

9 · · · · ·

999 99 99 · • · 9 9 · · ·· ·* ·· ft·

OH

CO₂H 'S

1) H₂SO₄, 90 C

2) NaOH, CH3OH nebo

HCI, HOAc 100 C

S'

CH3OH, HCI Robe --*CH₃OH, SOCI₂

2) aq. NH₂OH

Tabulka 1 až tabulka 150 níže ukazují řadu aromatických inhibičních sloučenin sulfonhydroxamové kyseliny nebo strukturní vzorce, které osvětlují substituční skupiny. Každá skupina sloučenin je osvětlena obecným vzorcem nebo vzorci, následovaným sérií preferovaných skupin tvořících různé substítuenty, které lze připojit v poloze jasně ukázané v obecném vzorci. Symboly substituentů, například R.1, a R^, a nejsou typicky stejné s dříve použitými. Jedna nebo dvě vazby (vlnovka) jsou ukázané s těmito substítuenty, aby se naznačily příslušné polohy připojení v ukázané sloučenině. Tato soustava je dobře známá v chemických «· »» ·» »· * ·· ...» · ·· · • · · t · · · · · · ·

9 9 9 · ·**· * · · · * ««« ·· < 9 9 9 9

9 9 9 9 · <* ·· *· · · sděleních a široce se používá ve vědeckých publikacích a presentacích. Například v tabulce 2 RJ a R² spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří proměnnou skupinu se strukturními celky, které mohou substituovat za a R², jsou spolu ukázané v této tabulce.

Tabulka 1

s-·

O₂

N(CH₂)₄CH₃

Tabulka 2

9999 99 «0 • · 9 9 • · 999 9

9 9 • * 9 0 ··

0 0 9

9 9 ·

0 · ·

9 0 *

09

i

Tabulka 3

• · ·· ·· · · ·· ·· • ·· · · ·· · * » · · • · · · ·· · · ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ··

·· 44 44 44 ···· 444* 4 · · ·

4·· 4 4·· 4 4 4 4 • 4 444 4 4444« 4 · 4 · · ·4 4 · 4 4 4

4444 44 44 44 44 44

Tabulka 5

toto ·· to · ·· toto ·· • · · to · · · · · · to to • to · · ·· · · ·· · ·· ··· ······ ·· to ··· ·· · · · · · ···· ·· «· ·· ·· ··

O^x^CH₃

O_x/-_X/CF₃

O^CF,

Ck -Ph °^Ph

Ph

CH₃

1

CHa

CHq

COOH

Η ^N\/CH₃

• 4 4 · ·4 4 · 4

4 4 • 4 4

4444 44

44 44 44 • 4 4 4 * 44 4 • 44 4 4 44 « • 4 444 44 44 4 • 4 4 · 4 4 ·

44 44 44

Wch,[

CH₂Br _i8jJQX-ch_2F l₂OI 1 ¹¹JU

Η .Nx^\^CH₃ 'CHq

O^/\₍yCH ¹⁷ f^%T^VCH2^C1

H

N^CFa 26 ¹²y^ch3 19 ίΎ ϊ^νι'³

Η

N__eCH₃ fo

H ^Nx^ph o o

O

O^A^Ph

H

H n^ch₃ o

CO₂Et 27

tPy o

> o

HqC,

ÍTA θ

H \ u ^KS N CH₃

H

4 4 4 «4

4

4

4

4444 44

4 4

Tabulka 7

44 44 44 • · · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4

444444 44 4

4 4 4 4 4 4 • 4 44 ·· ··

·· ·· ·· • · · · · · 4 · • ••4 «44«

4 44444 44 4

4 4 «444

44 44 44

Tabulka 8

• ·

9 • 9 09

9 0 ·

9 9

9 9

9 9

9099 09

99

9 90

φφ • φ ·· φφ φφ φφ φ φφ φ φ φφ · φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ φ · φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφ φφ

/X ζκ Ζϊ tt

4· 44 44 44 44

4444 4 4 4 4 4444

4 4 44 4 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 444 4 4 4 4 4

44 44 4 4444

4444 44 44 44 44 44

χι ζχ ζχ ζχ ζχ ζχ ζχ

Η

Ν.

och₃

CH₃ ň~ch₃ • · ·· • 4 4 · • 4 4 • · · • · · • · · · 4 · ·· • · · · • · · · • · · · 4 • 4 · • 4 ·· ·· • 4 · · • · · · • 4 · · • 4 4 4 • 4 ··

Ph

4« «4 »4 ·· • 4 4 · 4 4 4 4 • · · · · · · • > 444 4 444

4 4 4 4 4

4444 44 44 44

44 • 4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4

44

CH,

Ί

Ν'

Ν' ch₃ ch₃ ¹⁰

Ύ^ΟΟΟΗ ch₂i

CH₂Br

CH₂OH

^l2YíV^NY^CH'

H ΎΓΐ

H

Νχ/\

CH,

0*

0 0 0

9 0 0

0 9 «« 0 • 0 * > 0 »

0« 00 • · · ·

0 0 • · ·

9 9 • 00 0 9 * ·· • 0 0 0 · 0 Λ

0 0 >

« · · «· 00

cu • · • Φ · • · φ φ ··· • · » «φ

• · • · • ·

Tabulka 16

100

Ov

Cl

CFa

4

Tabulka 17

101

4 · ·

4 · · • · 4

4 4 C • · » • · · · · · ·4 4®

4 · · * · ·

4 · · · · * • 4 · 4 * 4 · 4 · · 4 · · · * · » · ·

102

4444

ZX ΖΧ ζχ ζχ ζχ ζχ

Ν.

Ν

·· • · ·

Φ Φ Φ Φ • · »·Φ· ·· • · ··

Φ Φ Φ · • Φ · · • Φ Φ · · · • Φ Φ • Φ · · • Φ ·· • * · Φ • Φ Φ * • · Φ Φ · • Φ Φ » • Φ · ·

103

Ph

Tabulka 20

104

CH,

CH,

CH,

CH,I

CH₂Br ^i?jO^^CH2C1

X,/

H

COOH χ^^/0Η₂ΟΗ

XJ

H

NyCH₃

O

¹² v>Ar^cH319 fťV^{F3 26} íl^CH, l XX °

H

CH,

H ^N\xCH₃

CH,

CO₂H 27

H

H .N.

.CH,

O

0χΛ_Ν'^€Η3

H

O_x/x._o^CH₃

H

N.„.CH₃ o o

N.g.Ph xa r^ph

H₃C ²⁹ Al A

N^CH₃

H _I6 oj,,.

·

Tabulka 21 • 0

0 0 · 0 0 0

105 .* ϊ ί ··«» ·· ·» »· ·· ··. • · « · · · · · • · · · · ϊ ί 1 • ·«·«·· *· * » · · · * * .* ,4 ·· ·· »· h₃C/,_Z/.

HO'

F,C.

to to to to • toto* » ·

106 • to ♦ · • · to • · • to ·«·· *· ·· to·

Tabulka 22

Tabulka 23

107

*· • 4 • 4 4 · • · ·

4 4 · • 4 · ♦ 44 ♦ · · • 4 • 4 4 ·

4 4 · • · ··· • · 4 • 4 4· ·· ♦· • «4 4 • 4 4 4

4 ·· *

4 4 · · * ·

108

4*44 4*4 4

4 · · · · ·

444 * ···

4444 44 44 44 «4 4 ·

• · • · • ·

Tabulka 25 • to

109 to · ♦

to to · · «to • to ·· ·* ·· to toto · * «« · ···· · ·· « to ······ toto · toto · · · · · «· «· ·· ·«

44

4 ·

4 4 ·· ♦ 4 4 9

9 9

9 9 9 * · • 44 4 · · • 4

4

4

4

4 4

4 4

4 4 · 4

110

Ph

Ph

N

O.

(A .Ph

S_xxCH₃ .(A

NT

^Ph jí^N ²⁰

jy

Ja

Ph n

-S

N

N.

j3

N ··

444

4

111

4«

4« 44

ch₃

CH, • · 4 • 4 ♦ · * *

4**

4 4 4 4

4 4 4 •

4 4

9 4 • 4 4

4 ·

4 4

²³

-ď, c.,

x.CT* ₁₈jX~^CH2F

XX“

H

Yx/NYX/CLí

ÁJ

H ch₂oh

H

NyCH₃

O

H

Nx

-ΥΓ Y^ar “ OT“·

'ch₃

CO₂H 27

•Nx^x\xCH₃

O , '·,α /-γ^Νχ/ΟΗ₃

JU .. ^^Ňx_QXH₃

O

OxJ^_n-ch₃

H

O^x^_o-CH₃

JI J OO

Sx_s.Ph ²⁹ AAn^Xch₃

O

O^_N'^Ph

H

112 • · toto • to· * • · · • · *· • to · ···· ·· ·· ·· « toto « • toto · • to ··· • to · to· toto to· to * • · to· to • · to to ·

'ΐσ • · ··· ·· ·· • * * • · · ♦ · · • · • · ·* ·· • * · · • · · • · · • · · ♦ ··· ·· • · • · • · ·· ·· • · • · • · • · *·

113

Tabulka 30

114 φφφφ ··

• · · • · · • ···

Tabulka 31 ·· » 0 0 ’ 10 0 I · 0

115

Tabulka 32

116 μ ·* • · · >

φ φ · φ φ φ φ φ φ · φφφφ ·· φφ φ· φ φ φ · φ φ * · # φ φφ· φ > · φφ φφ φφ φφ φ φ > · φ φ φ <

φ φ φ φ φ φ φ φ · # φ φφ

⁰^cf₃

^/O^CF₃

_N

-S

CL^Ph

σ°Ph

N

SxxCH₃

S^Ph

117 ·4·4 ··» ·

Tabulka 33

toto toto ·· · • · · • to·· toto · • e ··

Tabulka 34

118 toto toto • to to to toto to to · · • · · •«·to ··

► ·· • · ·

0 0 « ·*·

0

Β *0

119 ·<· <>00 0

Tabulka 35

Tabulka 36

120 • 4 • 4 4 • 4 ·

4 ·

• ·

Tabulka 37

121 • · · · toto toto ·· ·· • <· · · * · · ···· ···· ·· · ··· · · · · · • · · · · · · • to ·· ·· <·

• · • ·

122 • 9 ι • · β • 9 «

9··· ·9

9*9

9

• · » · · ·

9 9

Tabulka 39

123

• · • ·

Ph

,O_vxPh °^Ph

44·· ··

124

Tabulka 40

4« ·· » · 4 ( • · 4 4 ·· » · 4 1

F 4 4 <

ΙΓ^Ύ 'Ph

·· • · * · • · · · ·· ·· to • ·· · ·· ··

125 • · · · • · to to • to · · · • · · • · ·>

126 • · · · · · · • · · · · · • · · · · · • · 9 9 9

9999 99 ·· ·♦

9 9

99

HO'

Tabulka 42

NH₂

NH

Tabulka 43

127 ·· ·· * 4 · · · ♦ • · 9 9 9 9 « · 0 · 4 444

4 4 4 4

44 44

44

4 4 4

4 4 4

4 4 ·

4 4 4

44

• ·

128

Tabulka 44

·· ·· ··· · · ·· · • * · · · · · to · to · · · ··· to toto to to · · toto·· ·· ·· ··

Tabulka 45

129 ··

ZZ ZZ ZZ ZZ zz ZZ ZZ • to ·· • · · to • · · · • toto · ·· ··

Tabulka 46

130

4

4 4 »444 44

44444 44 ·

4 4 4 4 4 4

44 44 44

,O_x/CH₃

Sx/CH₃

O^Ů

/Ph

r^N

O.AJ

CL /Ph

Ph

N

131

··

132 ·· ·· ·* ·· ... . ·«·· ···» « · · · ·*· ···· · · · · • · · · * · »·· · · · · ·

,. · ·· · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··

Tabulka 48

AJ XT • ft ftft • · · • · · ft ftftftft • · • ftft

Tabulka 49

133 • ft ftft ft · · • · • · • · • ftftft ftft ft ft • ft ·· ► ftft 4 » ·· <

► ftft 4 • ft • ft

φ

Tabulka 50

134 • φ « φ φ φ

φ φφφφ φ φφφ φφ φ* φφ φφφφ φφφφ «φφφ «φφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ ar φφ φφ «φ

135 «0 0«

0 ♦ 0 • · ·

0 «9

0 0

0««« 9« ♦ Η ·· • 9 9 · • ¢9 0 « 0 09 9

9 9

0 *“9 ·· 99 · 9 0 » ♦· 9 <0 9

9 0 0

U«

Tabulka 51

_r

O

O

O

Tabulka 52

136 • ·· · ··· · · · · · • 4 4 4 4 ·· ··

-ΖΆ ZE zfb 'tt ζΐχ ZE tt,

Tabulka 53

137 to ···· • ···· ·· · · to ······ · · · » » to to to ····· »·· ·· ·· ·· ·· ·· • to to to

-S_xxCH₃

XX

CF,

Ph

NI ,0

S^Ph

|^N ojj

XO

XŮ

• · • · ♦ ♦ · · • · · · • · ··· • · · ·♦ «·

138

Tabulka 54

·· ··

Q * · · • · · · • · · · • · · · • · · · xx'/ ffCH,I

CH, ff-ff ,o~°

• ,cr

COOH x^X^CH₂OH

Jj

H

N^/\/CH₃ ^S^N^CH₃ 19

V’ ²⁶ J o

H

CH,

CH, , „C±“' o

Ox/^q-CH

oDC-cn _N—‘³ H

H n_x.ch₃ Λ o o o

c<A_N.Ph H

2_7jJQP²⁸ AP

CH,

H

N._Q.Ph o o

H₃C.

²⁹ JfX A

CH₃

H

139

Tabulka 55 » ·· ·· ·· • · · · »· <

I « · · · · ··· · · · · · ·· ·· « · · · • · · • · · · 1 ···· · · ·* · · ♦· ··

140

N.

·· ·· • · <

• · <

·* ··

Tabulka 56

O

NH _r

S

0₂

R³

·· 00 • · · · • · 0 ·

0 ··· • · · ·0 ♦ · 0 ♦

0· ·

0 ·9 ·

9 0 ·

0·

Tabulka 57

141 ·· ·· • · · · • · · » * · · • · · • 0·· ··

Ο.

Cl

Ο.

cf₃

ο.

CF, • ft ·· ft ft ft · ft ftftftft · • · ftftft · · • ft *

Tabulka 58

142 • · · · ftft • ft • ft ftft · • · ·

O _r

R³

4

143

Tabulka 59

44

- -- - · · ·

4 4 4 4 4 4

4 · · * ··· · · · · *

4444 ·· ·· ·· • · 4

4 4

4 4

4 4

4

• 4

144 «· 44 44 ·· ··_Λ a · · · 4 44 4 · · 4 · • :: : ........

• · · · · ♦ ··· · · * i ; .·· ·· · »444 44 44 4

O.

S_xxCH₃

CM ,0.

jy

CF,

N.

Sv. /Ph

A

-S>

Ph

N

N

CH,

CH,

CH,

COOH

'CH,

ΦΦ φφ • · · φ • · φ φφφ • φ · • ·· · φ φ

Φφ φφ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

145

CH₂I ²³ í|

CH₂C1

Xf^^CH2Br ch₂f

H ²⁵XrY^{H3 11} ^^CH20H

H

N^/^CHj \/CH₃ o

(X>1_N.CH₃

H

Y>H₃ o

Tabulka 62

146 «· ·« » · · · • · · • · · • · · »··· «· ·» ·· » « · · • · · · ι · ··· ·· ·· • · · « • · · · • toto · • · ♦ · ··

XX ¹⁶XX

147 ·· ·· • · · · • · ·

4 4 4 · ·

44 4 4· • Φ 44 • 4 4 · • 4 4 4 <444

4 4

44

44

4 4 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

4« 44

148 ftft ftft I · · · • · · • · · • · · ftftft· ftft <· ·· ► · · · * ftft · • · ftftft • ft • ft ftft ftft ft r · · • · · · • ftft « • · · ’ • ft ··

CF,

Tabulka 65

149 ·< <♦ • 4 9 w · · ·

4 4 · 4 4

9 4 ♦ 4 4

4 4 4 4

4*4 4 · 4« ♦* ·4 • 4 4 4 4

4 4 9 4

444 99 » 4 *

9 9 9 4 • 4 4 4 44

Tabulka 66

150

• · • · • ·

Tabulka 67

151

S. .Ph

^Sx/^Ph

CL .Ph

S.

Qr°^^ph

s.

• 4 • ·

152 · · · · • · · · 4 ·

4 · 4 · ••44 44 4« • · ·· • · · · • 4 · ·

4 4 4 • · · · • · « ·

CH, ^<\ΧΉ₂Ι ₂^r-c„₃

XrVCHoCI

COOH '^X\xCH₂Br .CH₂OH „ ^l2XrY’ ” íTA²⁶ r^cHj

N_x^X/CH₃ O -AY ⁰

CH,

.CO₂H 27 ^Y‘^ch₃

Ο^/χθ.0Η₃

O .°^_N.CH₃ H

JM θ'o o

<xA_KJh

H .Nx

H,C.

²⁹ ZkA ii 'íí

• · 4 4

4 4 ·

4 4 4

4 444

4 ·

44 • 4

Tabulka 69

153

• ·

Tabulka 70

154 ·· ·* .·*.

• · · · · • · · · · • · · · ··· • · · · ·· ·· ·· • · • · · • · · • · · • · · • ·

155 ·· 44

4 · · ·

4 4 4 4 4 • · 4 4 4 4

4 4 4 4 • 444 44 44 ·· ·· • · 4 4 ·

4 4 4 4

44444 ·· 4 · 4 4 4

4· 44

·· ·· • · · « • · ’ • · <

• · ⁴ ···· ··

Tabulka 72

156 ··

I ♦ · ·

I · · · » 4 ··· ·· ·· ·· » » · ⁴

Tabulka 73

157 • ft ftft ftft ftftftft ftft • ft · ftft ftft ftftft · • · · ftft ···· ftft ftft ftft ftft ftft • ftftftft • ftftftft • ftft ftft ftft ft • ftftftft • ft ftft ftft

• V ·· • · · · • « · • · · • · · ···· ·· ·« ··

I » · «

158

444 • 4

159 • * 4 ·

4 4

4444 44

4

• · • ·

160 · · · ···· · · · · e ··« · · » · · · · * ·· · · · ······ · · · ····· ····· ·· · · · · ·· · · * * · ·

• φ

Tabulka 77

161 ·· ·· • · · · • · · • · · φ · · φφφφ ·· ·· • φ • · • · · φ

• φ φφ φφ φ » φ φ φ φ φ ♦ φ φ φ φ • · φ · φ φ e φ

HO

162

to · • >

Tabulka 79

163 • · toto • toto · • « · • · 9 • toto • ·· · ·· • to ·<· to • to • to * · · · • ·· · • toto to • ·* · ·· ·· • to ^R³

O • ft ·· • · · · • « · · • · · · • ftft · ftft ftft

164

ZE ZE ZE ZE ZE ZE ZE

H

4

165 » 4 4 4 · · · · » 4 4 · · · · · » 4 4 4*44 *4 · » 4 4 4 4 4 4 «4 44 44 44

CM

Cr 6

CF,

o.

/Ph

AA

(X/CF

^{7 14} s jO ^z0^^ph

Xr

Ph

N

166

S

Tabulka 83

167 • · · ···· ·· • 4 ·· ·· 44 • 4 4 4 · 4 4 ·

4··· 4 44 4

4 444 44 44 4

4 4 4 4 4 4

44 44 44

,ΟΗ

ΦΦ φφ φ φ φ φ φ φ φ

Φφφ φφφ φφφφ φφ • φ

168 φφ φφ φ

φ φ φφφ φ φ φ φφ φφ φ · φ φ φ φ φ φ φ · · φ φ φ φ · φφ φφ

♦ · ·· • ·· · • ·♦ · • to ··· to· · • to ·· • to ·· • ·· · ·· ··

Tabulka 85 ·· • to

169 • ·· · to · · • · · • · · ···· ··

,0H

N

H

170

Table 86

O • ··· ·* ·· ·· ·· ·· ··»· · · · · ···» ··♦· • «*···· ·· · • · · · · · · • · · · ·· ··

Tabulka 87

171 ·· ft* • · · · • · · • · · • · · • · · · · · • ft ·· ·· ·· • · · · ··♦· ftftftft ···· • · · ·· · · ·· * • · · · · · · ·· ·· ·* ··

• · ·

Tabulka 88

172 * 4 · * • 4 4 • · • · «« 44 » · 4 • · 4 • · · 4 • ·

4 · ·

44 • 4 4 4 • 4 4 · • ·4 4 • 4 4 4

44

JcP'”

Ph

Ph

SxxCH₃

173

j φ φ

174

¹⁶ ••toto ··

Tabulka 91

175

to to ·· ·· to · · · ·· to · · · · to · ·· · ·· · · · · · ·· ♦· · · ··

H

R³ _r

R³

S

0₂

• · * · • · · · · ·

176 • · · · > · · · » · · · » · ··· · » · · • · · ·

» · · · · ·

177

Tabulka 93

·· ·· • · · · · · <

• · · · · 9 <

• ···»· · · 4 ·· ·· ·· ··

• · · • φ

Tabulka 94

178 φφφ φ φ φφφφ φφ φφ ··

• to • to ·· • to* to • ·· · • ·· · • ·· ·

H₃

XX/Ph °^Ph

179

Ph

Sx^xxCH₃

CH,

CH, ₄ ^COOH ⁵ <.O ⁷ XX

Φ Φ ΦΦΦ

Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ

Φ· ΦΦ • Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ

180

ίο %^/\.ch₂i

CH₂Br

CH₂OH ch₂f ^,VA.ch,ci

H

N_XXCH₃

T

Y^CH₃ o

, .. o ^_nch, i J H ·α·ϊ ^H •Fk.CF, 26

CH,

H ^NX/CH₃

CO₂H 27

H

Nk^^.CH,

H,C, ²⁹ R X AXR

H

XI .N.

s' V o

ΦΦ φφ φφ φφ ·· ·· φφφφ φφφφ φφφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ φφφφφ φφ φ φφφ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ

181

• · • ·

Tabulka 98 ί 82 * · 1 • 4

4 1

4 4 4 4 4

HO'

_r

R^J

V iY°'

·· ··

4 4 ·

4 ·

4 ·

4 ·

4444 ··

183 »

4 • · ·

4 • ·

4 ·

4 4 4

4 ··

4 4 4 • · · ·

4 4 · · · ·

4 ··

N.

184

Tabulka 100

-O

HO

J• · · · • · · · · • · · ·· ·♦ • · · · • · · · ·· ··

• · • · • « « ·

Tabulka 101

185 ·« · ft · ····*· ·· >

• · » · · · · · » · ···· tt ·· *f »· ·*

H ^NY

CH, n~ch₃

• 4

186

Tabulka 102

• ·· 4 4

(λ J’h

Ph

Ph

S\/\XI1₃

• * · · 4 4 4 4 · · * · • · · * ·· · * 44 4

4 4 <5 4 4 44444 44 4 • 44 44 4 444*

4*44 44 44 44 44 44

187

• ·

I·· 9 · · · • · · · <

» · · · 99

188

Tabulka 104

• «

4 * · ► 4 4 4 4 »4 · · ·

4 4 «· · ·

4 · ·

4444 44

189

190 • a · · «*

4 4 4 4

4 4 4 ·

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4444 44 4 ·

ch₃

^v/O.

Cl

Αθ' cf₃

Ον

Ον

CF,

tt tt tt tt tt tt

4 4

Tabulka 108

HO'

Ox^Xx'CF₃

.Ph θχχ-Χ

Ph

a.

193

Tabulka 109 /-NH

JR³ • ·· · · • · · to • · · to ♦ to tototo • · · to· ·· ·· • to toto ♦ to « • to · • to i ·· » toto toto

16

jy

Ph

194 .*· ♦· ♦ · » <

• · · .· · · ···♦ *♦.* • »4 4

Tabulka lio !-NH

195 ftft ftft « · * · • · · • ftft • ftft • ftft · ftft ft · • · • · • ftft • ft • ft ftft • · ♦ · • · · · • · · · • · · · « · · ·

Tabulka 111

• 4 44

4 4 ·

4· ·

4 4 4 ·

4 4 4

4· 44 ·· ·· • · · · • · · • 4 ·

4 4

44·· ··

196

4·

4 4 4

4 4 · •4 · ·44

4 4 • 4 ··

Tabulka 113

197 ·· ·♦ • · · · • · · • · · « • · 9

9494 99

44 • ·· · • * · » « · · · • 4 4 4

94

CH₃

o.

.CF,

o.

CF,

o.

Tabulka 114

198 ···· ·· ·♦ ·· • · · · · · • · · · · · · « 9 · ···

9 9 9 ·

9· «·

99

9 9 9 · · * • · · · · • · 9 ·

99

• 4 4 4

4 4

199

4 4

4444 44

44

4 4 4

4 4 4

4 444

4 4

44 ··

ΖΧ ζχ ζχ ζχ ζχ ζχ ζχ

200 • 4 · · · · • · · · · ·

444 4 444 * 4 44 ·

4···· 4 4··· •444 44 ·· ·· ·· ··

Tabulka 116 ch₃

I

Ox/CHs

Ph

S^^CH₃

CK/CF₃

(k /Ph

Ph

Ph

CHa

oJv

S^/CH₃

O.

K

/Ph

XA' ojj

N

NL

X n

201 • »4 44 · · * * _ ’ • •44 44 44 44 44 44

01¾

CH, ^{10 11}

Tabulka 117

CH,

H / \ /

HO £ so₂

JÍC fVVcHj /^X/CFFBr

CH,F

XT™ „ “Xy“ »rr^NT ^θχΚ/^CH, O O ^H \\ /'

'CH,

y0Y'í π ^H

N_YCF₃ ²⁶ J0r^N)C^Cfi «[Τ’ ůV¹ p^O^o-CH,

yÁ „-CH, J <5*0

O i //“v

P^OxAn-ch,

ΛΝ ^H ^^OxA.rPh “Xj 'Ν'

H

202 ftft ftft • · « · • · · • ftft • · · ·«·· ftft ftft ftft « ftft · • ftft · • · · ftftft ftft ft • ft ·<* • ft ftft ft ftft · • ftft ft ft ftft · • ftft · ftft ftft

C

H

N.

Tabulka 118 ch₃

N.

_r

S

0₂

R³

203 »1 ·· • 4 · ·

4 * · 4 • · ·

IMf 44

4 >4 4 • 4 · « 44«

4

44

«. 4 4 4

4 » 4

4 4 4

4 4 4

44

• 4 • · • · • · • · • 4 • · · · • 4 4·4

4· ·

4 4 4

204

Tabulka 120 _z(k

_r

R’

· · · • 9· · «9 · ·9 ·

9 0 9 ·· ·· ·· . .. · · · · · • · · · # · · • · 0 9 9 9 099 • 0 · · · · ···· 99 ·· ·*

205

Tabulka 121

• to to

206 • to • · • •toto to· • totofl • « ·· ·· • · · to • · · · • · · · • · to · • to· · ·· ··

Tabulka 122

Sxx^CH₃

^x^xS^CH₃

• ·

/1 • · * ·

208 ·· ·· ·· • · · · · • · · · · ••••4 ·· · • · · 4 4

4 · · · ·

·· ·· • · 4

209 ·· ·· • · • 4 4

4 4

4 4 • · 4

4

Tabulka 125

210 ft · • · ' ftft · • · · « • · · · • · · · ·· ··

h₃co.

f₃c

IFC

• *

99 « 9 9 9 • · 9

9 9

9 ·

9··· ·· • 9 • 9 ·

9 9

211 • 9 99

Tabulka 127

4

4

212

4 4 • 4 4·

4 4 •444 44

44

4 4 4 • 4 4 4

4 4 4 • 4 4 4

4·

HO

Η .Νχ

Tabulka 128

Ν.

-Γ

R³

• 4

213

Tabulka 129 • 4

4 4 4

4 4

4 4

4 4

4444 44

44 ·· ·· • 44 4 4 44 4 « 44 4 4 · · · • · 444 44 44 ·

4 4 4 4 4 4

44 44 ··

CJ • ft • · ft ·

214

Tabulka 130 • ft ftft • ftft · • · · • ftft ftftft •ftftft ·· • ft ftft • · · · • · · · · • ftft · · ftft * • · · · · • ft ftft ··

215

Tabulka 131 ft ft ftft • ftft · • · · • · · • · · • ftftft ftft ftft ft* • ftft · • · · · • · ftftft • · · ftft ftft • ft ftft • ft ftft

·· ··

216

Tabulka 132 » ft ftft * ftft · « · · ft · · • · · ··« · ♦· • ft ·« ft · · « • * · · * • ft ft ft*« · ftft · ft· *· « · · · ft ftft · • ♦ « · • ftft · ftft ··

9 999 · ··· · · 9 9

217 • ·

Tabulka 133 »99 9 99 »9 »9 »9

9 • ·

9

9 • · ·

218

Tabulka 134 • · • · · • · · · ··· · • · · · • · · · · • · • ·

x⁷

R

• · ·

219

Tabulka 135

• ·

220

Tabulka 136

; ι

-scf₂cf₃

sch>cf₃

• · · · ·· ·· · · » · · · · » · · · * · * • · · 4 4 4 4 · · · · •4 444 444444 44 4

221

Tabulka 137

cf₂cf₃

cf₂cf₃ ocf₂cf₃ sch>cf₃

ft * · · · • ··· · ·

222

Tabulka 138 ·· ftft • · • · • · · · · ft

• ·

223

Tabulka 139

44 ·· • · 4 · · · • · · 4 4 · 4 · 4 4

4 4 4 · • ·· · 4 4 44

44 • 4 ♦ · · 4 • · · 4 · ·

44444 44 4 • 4 4 4 4

4 4 · a a

224

Tabulka 140 to to

225

Tabulka 141 »· 90 • 0 0 * • 0 · • 99

9 9

9999 99

99 • 0 9 · • 9 0 9 • 9 990

9 0

00

SCF₂CF₃ c^cf₃

och₂ch₃

• 4 44 44 44 44 44

44 4 4 «4 4 4 · · 4

4 4 44 4 4 44 4

4 444 4 44444 44 4

44 44 4 4444

4444 44 44 44 44 44

226

Tabulka 142

λ—o—C ň—scf₂cf₃

-------č ύ—O—č n—OCH₂CH₃

.·· .*·. ·· ·· ·· * · · * * to* · · · · · ·** · .. . .jí;

• · · » · · ... . . .. , • toto · · · <··«

.... *. ,, ,,

227

Q o. .o \// 3

S—R³

Tabulka 143

\ //-'-λ <r \ d\ /

CH₂OCF₃ ch₂scf₃ ch₂ch₂och₃

-ch₂ch₂—scf₃ \\ Z/^-s-Λ /^-ch₂och₃ vy~^sA^“^!°^CF5

O-^s-O-“^!Scf’ ý 'j—S——CH₂CH₂OCH,

ΧΖ/¹—^S—X/—ch2ch2^—ocf2 Z )-^s—( )—ch₂ch₂-scf₃ • ft

228 • ft • ft • ftft ft • · ft • · · • ftft • ftftft ftft • ft ftft • · · ft • ftft ft • · ftftft • · · • ft ftft • · • · · · • ftft · • · ftft · • ftft · ftft ftft

CHCH-OG⁷3

CřjCři-SCI^ »· ·♦ ·· ·« ·· ·· ···· ···« ·«·· ··· ··«» ·«»» • ·· ·· * ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··

229

230 ♦ · ftft • ftft · • · · • · · • · · • ·· · ·· • ft ftft • ftft · • ftft · • · ftftft • · · ·· ·· • ft • ftft ft ft ftft · • ftft · • ftft · ftft ··

Tabulka 146

ClbOOý

Cl-hCIbOCi;

CB>Cí^-SCF₃

CILOGl;,

CUCHOGF,

ci^ch,-ocf₃ ci^ch>-scf₃

231 \ //

Tabulka 147

cihoal·,

V //

• 4 4« • 4 4 · • · · 4 • · ·« 4

4 4

4 4 4 »4 • 4 4 4 • 4 4 4

4 4 4

4 4 4 • 4 44

* v *4 »4

4 ♦ 4 * 4 « 4

232

Tabulka 148 ♦ 4 4 4

4 4

4 4 •444 4«

«4 4 «4 « ·

4*

4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4 «« 44

CHOCH, mscis

CIICllOGl

CcZ

CJCli-SCIs

• ·

Tabulka 149

CILOClf ⁸ cikciboaf

ClbCIh-OCF₃ ch>ch,-scf₃

ciw)ai₃

CEbOCF₃

CH>SCF3

CIFCIbOCFf

CIbCIF-O(F₃

CBPb-SCT • ·

234

Tabulka 150

» · · 4 • · · ·

• · • ·

235 « ·· · · · · _Λ. · · ···· ·· ·· ·· ··

Inhibiční sloučenina se používá pro léčení hostitelského savce, jako myši, krysy, králíka, psa, koně, primáta jako opice, šimpanze nebo člověka, který má stav spojený s patologickou aktivitou metaloproteázy matrixu.

Také se zamýšlí použití inhibiční sloučeniny metaloproteázy pro léčení nemocného stavu, který může být ovlivněn aktivitou metaloproteázy, jako je TNF-+ konvertáza. Příklady takových chorobných stavů jsou odpovědi v akutní fázi šoku a sepse, koagulačm odpovědi, krvácení a kardiovaskulární účinky, horečka a záněty, anorexie a kachexie.

Při léčení stavu nemoci spojeného s patologickou aktivitou metaloproteinázy matrixu se inhibiční sloučenina může použít, kde je to vhodné, ve formě aminové soli odvozené od anorganické nebo organické kyseliny. Příklady sob kyselin zahrnují, ale nejsou na ně limitovány, následující: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, máselnan, kamforát, kamforsulfonát, diglukonát, cyklopentapropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoleát, pektinát, persulfát, 3fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vinan, thiokyanát, tosylát, mesylát a undekanoát.

Bazická skupina obsahující dusík se také může kvartemizovat s takovými činidly, jako jsou nižší alkyl halidy, jako jsou methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy, dialkylsulfáty, jako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamyl sulfáty, halidy s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, aralkyl halidy, jako jsou benzyl a fenetyl bromidy, a jiné, aby se dosáhla zvýšená rozpustnost ve vodě. Produkty rozpustné ve vodě nebo oleji se tak získají podle přání. Sob se tvoří spojením bazických sloučenin s žádanou kyselinou.

Jiné sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu než kyseliny také mohou tvořit soli. Příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou sodík, draslík, vápník nebo hořčík, nebo s organickými bázemi nebo bazickými kvartémími amonnými solemi.

V některých případech se také mohou použít soli jako pomůcka při izolaci, čistění nebo rezoluci sloučenin podle vynálezu.

Celková denní dávka podávaná hostitelskému savci v jedné nebo rozdělených dávkách v účinném množství inhibujícím MMP enzym může být například v množství asi od 0,001 do

236 • ·

4 • 4 4 4 ·4

mg/kg tělesné hmotnosti a pravidelněji asi od 0,01 do 10 mg. Dávkové jednotkové kompozice mohou obsahovat taková množství nebo jejich podíly, aby daly denní dávku. Vhodná dávka se může podávat denně v několika rozdělených dávkách.

Více dávek denně také může zvýšit celkovou denní dávku, pokud to žádá osoba předepisující lék.

Dávkový režim pro léěení chorobného stavu sloučeninou a nebo kompozicí tohoto vynálezu se vybere v souladu s rozmanitými faktory, včetně typu, věku, hmotnosti, pohlaví, diety a medicínského stavu pacienta, závažnosti nemoci, cestě podávání, farmaceutických úvah, jako je aktivita, účinnost, farmakokinetické a toxikologické profily dané použité sloučeniny, zda se použije systém podávání léku a zda se sloučenina podává jako část kombinace léků. Dávkový režim, který se skutečně použije, se může široce lišit a tedy odlišovat od preferovaného dávkového režimu naznačeného shora.

Sloučenina užitečná v tomto vynálezu se může formulovat jako farmaceutická kompozice. Taková kompozice se pak může podávat orálně, parenterálně, inhalaěním sprejem, rektálně nebo topicky v jednotkových dávkových formulacích obsahujících žádané konvenční netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a vehikly podle přání. Topické podávání také může vyžadovat použití transdermálního podávání, jako jsou transdermální náplasti nebo iontoforézní přístroje. Výraz parenterálně, jak se zde používá, zahrnuje podkožní injekce, intravenosní, intramuskulární, intrastemámí injekce nebo infiizní techniky. Formulace léků se diskutují například v Hoover, John. E., Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensylvania, 1975 a v Liberman, H. A. a Lachman, L. Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, Ν. Y., 1980.

Injektovatelné formulace, například sterilní injektovatelné vodné a olejovité suspenze, lze formulovat podle známé techniky s použitím vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspendujících látek. Sterilním injektovatelným preparátem také může být sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými vehikly a rozpouštědly, které lze použít, jsou voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Mimoto se používají konvenčně jako rozpouštědla nebo suspendující media sterilní fixované oleje. K tomuto účelu lze použít jakýkoliv jemný fixovaný olej, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Mimoto při přípravě injektovatelných preparátů naleznou použití mastné kyseliny, jako je kyselina olejová. Lze použít dimethylacetamid, povrchově aktivní látky

237 včetně ionických a neionických detergentů i polyethylenglykolů. Směsi rozpouštědel a smáčecích činidel, jak jsou diskutovány shora, jsou též užitečné.

Čípky pro rektální podávám léku lze připravit smícháním léku s vhodným nedráždivým excipientem, jak jsou kokosové máslo, syntetické mono-, di- a triglyceridy, mastné kyseliny a polyethylenglykoly, které jsou pevné při obyčejné teplotě, ale kapalné při rektální teplotě a tedy v rektu roztají a uvolní lék.

Pevné dávkové formy pro orální podávání mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách sloučeniny tohoto vynálezu se obvykle kombinují s jedním či více adjuvans vhodnými pro naznačenou cestu podávání. Pokud se podávají per os, inhibiční sloučenina, aromatický sulfonhydroxamát, se může smíchat s laktózou, cukrem, škrobovým práškem, estery celulózy alkanoových kyselin, alkylovými estery celulózy, mastkem, kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyselin fosforu a síry, želatinou, akáciovou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidinem anebo polyvinylalkoholem, a pak tabletovat nebo zapouzdřit pro pohodlné podávání. Takové kapsle nebo tablety mohou obsahovat formulaci pro kontrolované uvolňování, jak se může zajistit disperzí aktivní sloučeniny v hydroxypropylmethyl celulóze. V případě kapslí, tablet a pilulek dávkové formy mohou také obsahovat ústoje, jak jsou citrát sodný, uhličitan nebo dvojuhličitan hořečnatý či vápenatý. Tablety a pilulky lze navíc připravit s enterickým povlakem.

Pro terapeutické použití formulace pro parenterální podávání mohou být ve formě vodných nebo nevodných isotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze lze připravit ze sterilních prášků nebo granulí majících jeden či více nosičů nebo zřeďovadel zmíněných pro použití pro orální podávám. Inhibiční sloučenina, aromatický sulfonhydroxamát, se může rozpustit ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzyl alkoholu, chloridu sodném anebo v různých ústojích. Jiné adjuvans a způsoby podávám jsou dobře a široce známé ve farmacii.

Kapalné dávkové formy pro orální podávám mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní zřeďovadla obecně užívané ve farmacii, jako je voda. Takové kompozice také mohou zahrnovat adjuvans, jako smáčecí činidla, emulgující a suspendující látky a sladidla, ochucovadla a vůně.

238

Množství aktivní složky, které lze kombinovat s nosičovými materiály, aby vznikla jednotková dávková forma, se mění v závislosti na ošetřovaném hostitelském savci a daném způsobu podávání.

Příklady provedení vynálezu

Bez dalších vysvětlování věříme, že odborník může s využitím předcházejícího popisu využít tento vynález v nejplnějším rozsahu. Následující výhodná specifická provedení jsou tedy konstruována pouze jako osvětlující nikoliv však limitující zbytek přihlášky jakýmkoliv způsobem.

Příklad 1

Příprava N-hydroxy-2-((4-fenoxyfenyl)sulfonyl)acetamidu

Část A: K roztoku hydrátu 3-brompyruvové kyseliny (1,95 g, 11,7 mmol) ochlazenému na 0 °C v methanolu (50 ml) se přidal 4-(fenoxy)benzenthiol (2,35 g, 11,7 mmol). Roztok se míchal 15 minut a pak následovala koncentrace ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a HgO. Koncentrace ve vakuu dala surový sulfid jako žlutou pevnou látku, která se použila bez dodatečného čištění.

Část Β: K roztoku surového sulfidu z části A (1,2 g, pod 2,6 mmol) v methanol/HgO ochlazenému na 0 °C se přidal Oxone® (3,5 g, 5,72 mmol). Roztok se míchal 1 hodinu. Přebytek Oxonu® se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval. Zbytek se rozpustil se v ethylacetátu, promyl se nasyceným ΝβΗΟΟβ a nasyceným NaCl sušil se nad MgSO4. Po koncentraci ve vakuu se vzniklý zbytek rozpustil v methanolu a přidal se thionylchlorid (1,9 g, 26 mmol). Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sulfon jako pevnou látku (350 mg, 44%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C15H14O5S: 307, nalezeno 308.

Část C: K roztoku sulfonu (350 mg, 1,1 mmol) v methanolu (2 ml) a THF (2 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (1 ml). Roztok se míchal přes noc. Třem s ethylacetátem ·· • · • · • ·

239

dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (270 mg, 77 %). HPLC čistota: přes 99 %. MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C14H13NO5S: 308, nalezeno 308.

Příklad 2

Příprava N-hydroxy-2-methyl-2-((4-fenoxyfenyl)-sulfonyl)propanamidu

HOHN

Část A: K roztoku 4-(fenoxy)benzenthiolu (3,8 g, 18,8 mmol) v methanolu (60 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal t-butylbromacetát (2,8 ml, 18,8 mmol) a triethylamin (2,6 ml, 19,0 mmol). Roztok se míchal 30 minut a pak se koncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O a organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSC>4.

Koncentrace ve vakuu dala sulfid jako olej. K roztoku sulfidu v dichlormethanu (85 ml) se přidala p-chlorperbenzoová kyselina (13,8 g, 43,2 mmol) během 15 minut. Roztok se míchal při teplotě okolí 2 hodiny. Reakce se ukončila přidáním vodného Na2SC>3. Po 30 minutách se roztok zfiltroval vrstvou Celitu® a filtrát se promyl 25% vodným hydroxylaminem, 1M HCI a nasyceným NaCl a sušil se nad MgSCty. Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sulfon jako pevnou látku (4,0 g, 68%). Část Β: K roztoku sulfonu z Části A (3,2 g, 9,2 mmol) v THF (65 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal hydrid sodný (730 mg. 60% disperze v minerálním oleji, 18,4 mmol). Po 10 minutách se přidal po kapkách methyljodid (2,28 ml, 36,8 mmol) a směs se míchala při teplotě okolí 18 hodin. Reakce se ukončila přidáním vodného H2O a koncentrovala se ve vakuu. Vodný zbytek se zředil ethylacetátem a organická vrstva se promyla H2O a sušila se nad Na2SC>4. Koncentrace ve vakuu dimethyl sloučeninu jako bělavá pevná látka (3,2 g, 92%). HPLC čistota: 95 %.

Část C: K roztoku dimethyl sloučeniny z části B (3,2 g, 8,5 mmol) v anisolu (10 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (30 ml) a roztok se míchal 30 minut. Koncentrace ve vakuu následovaná třením (ethyl ether) dala kyselinu jako bílá pevná látka (750 mg, 28 %). HPLC čistota: 99 %. MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C15H15O5S: 321, nalezeno 321.

240

Část D: K roztoku kyseliny z části C (723 mg, 2,26 mmol) v DMF (4,5 ml) se přidal hydroxybenzotriazol*H2O (HOBT, 366 mg, 2,71 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (EDC, 476 g, 2,49 mmol). Když se roztok míchal při teplotě okolí 1 hodinu, přidal se 50% vodný hydroxylamin (0,40 ml, 6,8 mmol). Po 15 minutách se roztok dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SC>4. Chromatografie v reversní fázi (acetonitril/H2O) dala titulní sloučeninu jako bílou pěnu (434 mg, 57%). HPLC čistota: 99 %. MS(CI) M+Li⁺ vypočteno pro C16H17NO5S: 342, nalezeno 342.

Příklad 3

Příprava 1,l-dimethylethyl esteru 4-((N-hydroxyamino)karbonyl)-4-fenoxyfenyl)-sulfonyl)-l-piperidinkarboxylové kyseliny

Část A: Roztok 4-(fenoxy)benzenthiolu (2,03 g, 10,0 mmol) v DMSO (20 ml) se zahříval na 65 °C 5 hodin. Roztok zůstal při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se extrahoval ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly H2O a nasyceným NaCl a sušily se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala disulfid jako žlutý olej (2,3 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku ethyl isonipecotátu (15,7 g, 0,1 mol) v THF (100 ml) se přidával kapkách během 20 minut roztok di-terc.butyl-dikarbonátu (21,8 g, 0,1 mol) v THF (5 ml). Roztok se míchal přes noc při teplotě okolí a koncentroval se ve vakuu, což dalo lehký olej. Olej se zfiltroval přes silikagel (7:3, ethylacetát/hexany) a koncentroval se ve vakuu. To dalo BOC-piperidinovou sloučeninu (26,2 g, kvantitativní výtěžek) jako jasný bezbarvý olej.

Část C: K roztoku diisopropylaminu (2,8 ml, 20 mmol) v THF (30 ml) ochlazenému na

-78 °C se přidalo po kapkách n-butyl lithium (12,5 ml, 20 mmol). Po 15 se přidala po kapkách

BOC-piperidinová sloučenina z části B v THF (10 ml). Po 1,5 hodině se roztok ochladil na 241 °C a přidal se disulfíd z části A (2,0 g, 10 mmol) v THF (7 ml). Roztok se míchal při teplotě okolí 1 hodinu. Roztok se zředil H₂O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla H₂O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSOzp Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sulfid jako olej (1,8 g, 40 %).

Část D: K roztoku sulfidu z části C (1,8 g, 3,95 mmol) v dichlormethanu (75 ml) ochlazenému na 0 °C se přidala p-chlorperbenzoová kyselina (1,7 g, 7,9 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 1,5 hodiny. Pak následovalo zředění H₂O a extrakce dichlormethanem. Organická vrstva se promyla 10% Na₂SO4, H₂O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sulfon jako pevnou látku (1,15 g, 59%).

Část Ε: K roztoku sulfonu z části D (800 mg, 1,63 mmol) v THF (65 ml) a ethanolu (9 ml) se přidal NaOH (654 mg, 1,63 mmol) v H₂O (3 ml). Roztok se zahříval na 65 °C 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v H₂O. Po okyselení s 2M HCl na pH 4 se roztok extrahoval ethylacetátem a organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako bílou pěnu (790 mg, kvantitativní výtěžek). Analýza vypočteno pro Q23H27NO7S: C, 59,86, H, 5,90, N, 3,04, S, 6,95. Nalezeno: C, 59,49, H, 6,37, N, 2,81, S, 6,59.

Část F: K roztoku kyseliny E z části (730 mg, 1,58 mmol) v DMF (9 ml) se přidal HOBT (259 mg, 1,90 mmol) a pak EDC (420 mg, 2,21 mmol), 4-methylmorfolin (0,521 ml,

4,7 mmol) a 50% vodný hydroxylamin (1,04 ml, 15,8 mmol). Roztok se míchal 20 hodin a přidal se další hydroxybenzotriazol*H₂O (256 mg) a EDC (424 mg) a 50% vodný hydroxylamin (1,04 ml). Po dalších 24 hodinách míchání se roztok zředil H₂O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4Chromatografie v reversní fázi (na silikagelu, acetonitril/H₂O) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (460 mg, 61%). HPLC čistota: přes 99 %. Analýza vypočteno pro C₂₃H₂₈N₂O₇S: C, 57,97, H, 5,92, N, 5,88, S, 6,73. Nalezeno: C, 57,95, H, 6,02, N, 5,81, S, 6,85.

Příklad 4

Příprava hydrochloridu N-hydroxy-4-((4-fenoxyfenyl)-sulfonyl)-4-piperidmkarboxamidu

HOHN

242

N HCI

Η

Část A: Roztok 4-(fenoxy)benzenthiolu (2,03 g, 10,0 mmol) v DMSO (20 ml) se zahříval na 65 °C 5 hodin. Roztok zůstal při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se extrahoval ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly H2O a nasyceným NaCl a sušily se nad MgSOzp Koncentrace ve vakuu dala disulfid jako žlutý olej (2,3 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku ethyl isonipecotátu (15,7 g, 0,1 mol) v THF (100 ml) se přidával kapkách během 20 minut roztok di-terc.butyl-dikarbonátu (21,8 g, 0,1 mol) v THF (5 ml). Roztok se míchal přes noc při teplotě okolí a koncentroval se ve vakuu, což dalo lehký olej. Olej se zfiltroval přes silikagel (7:3, ethylacetát/hexan) a koncentroval se ve vakuu. To dalo BOC-piperidinovou sloučeninu jako jasný bezbarvý olej (26,2 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku diisopropylaminu (2,8 ml, 20 mmol) v THF (30 ml) ochlazenému na -78 °C se přidalo po kapkách n-butyl lithium (12,5 ml, 20 mmol). Po 15 minutách se přidala po kapkách BOC-piperidinová sloučenina z části B v THF (10 ml). Po 1,5 hodině se roztok ochladil na -60 °C a přidal se disulfid z části A (2,0 g, 10 mmol) v THF (7 ml). Roztok se míchal při teplotě okolí 2 hodiny. Roztok se zředil H2O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sulfid jako olej (1,8 g, 40 %).

Část D: K roztoku sulfidu z části C (1,8 g, 3,95 mmol) v dichlormethanu (75 ml) ochlazenému na 0 °C se přidala p-chlorperbenzoová kyselina (1,7 g, 7,9 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 1,5 hodiny. Pak následovalo zředění H2O a extrakce dichlormethanem. Organická vrstva se promyla 10% Na2SO4, H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4- Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sulfon jako pevnou látku (1,15 g, 59%).

Část Ε: K roztoku sulfonu z části D (800 mg, 1,63 mmol) v THF (65 ml) a ethanolu (9 ml) se přidal NaOH (654 mg, 1,63 mmol) v H2O (3 ml). Roztok se zahříval na 65 °C 18 • to

243 ·· ·* • ·· · • · · • · · • · · ···· ·· • · • ·· · • ·· · • · ··· ·· · ·· ·· ·· toto • ·· · • ·< · *· ·· · • ·· · • to ·· hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v H2O. Po okyselení s 2M HCl na pH 4 se roztok extrahoval ethylacetátem a organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSCty. Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako bílou pěnu (790 mg, kvantitativní výtěžek). Analýza vypočteno pro C23H27NO7S: C, 59,86, H, 5,90, N, 3,04, S, 6,95. Nalezeno: C, 59,49, H, 6,37, N, 2,81, S, 6,59.

Část F: K roztoku kyseliny E z části (730 mg, 1,58 mmol) v DMF (9 ml) se přidal HOBT (259 mg, 1,90 mmol) a pak EDC (420 mg, 2,21 mmol), 4-methylmorfolin (0,521 ml,

4,7 mmol) a 50% vodný hydroxylamin (1,04 ml, 15,8 mmol). Roztok se míchal 20 hodin a přidal se další hydroxybenzotriazol*H2O (256 mg) a EDC (424 mg) a 50% vodný hydroxylamin (1,04 ml). Po dalších 24 hodinách míchání se roztok zředil H2O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO^p HPCL v reverzní fázi (acetonitril/H2O) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (460 mg, 61%). HPLC čistota: přes 99 %. Analýza vypočteno pro C23H28N2O7S: C, 57,97, H, 5,92, N, 5,88, S, 6,73. Nalezeno: C, 57,95, H, 6,02, N, 5,81, S, 6,85.

Část G: Do roztoku hydroxamátu z části F (385 mg, 0,808 mmol) v ethylacetátu (25 ml) ochlazenému na 0 °C se přibublával plynný HCl po 5 minut. Po 30 minutách stání se roztok koncentroval ve vakuu. Tření s ethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (330 mg, kvantitativní výtěžek). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C18H20N2O5S: 377, nalezeno 377. Analýza vypočteno pro CigH2oN205S+lHCl*0,25H20: C, 51,35, H, 5,17, N, 6,65, S, 7,62, Cl, 9,26. Nalezeno: C, 51,58, H, 5,09, N, 6,55, S, 8,02, Cl, 9,09.

Příklad 5

Příprava (E) N-hydroxy-2-((4-fenoxyfenyl)-sulfonyl)-3-fenyl-2-propenamidu

Část A: K roztoku 4-(fenoxy)benzenthiolu (5,00 g, 24,7 mmol) ochlazenému na 0 C v methanolu (50 ml) se přidal terc.butylbromacetát (3,99 ml, 24,7 mmol). Po přidám

244 triethylaminu (3,60 ml, 25,8 mmol) se roztok míchal 40 minut. Roztok se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SC>4. Koncentrace ve vakuu dala sulfid jako olej (7,9 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku surového sulfidu z části A (7,9 g, 24,7 mmol) v methanolu (180 ml) a H2O (20 ml) se přidal Oxone® (38,4 g, 62,5 mmol) a směs se míchala 22 hodin. Směs se okyselila s 2,5M HCI na pH 4 a dekantovala se, aby se odstranily nerozpustné soli. Dekantát se koncentroval na poloviční objem a dělil se mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4· Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sulfon jako žlutá pevná látka (5,79 g, 67%).

Část C: K roztoku sulfonu z části B (2,5064 g, 7,20 mmol) a benzaldehydu (0,748 ml, mmol) v benzenu (20 ml) se přidala kyselina octová (0,15 ml) a piperidin (0,05 ml). Roztok se zahříval na reflux po 2 hodiny a kondenzát se sbíral Dean-Starkovou jímkou. Po dalších 1,5 hodinách refluxování se roztok vrátil na teplotu okolí a míchal se 18 hodin. Roztok se zředil ethylacetátem a promyl se H2O a nasyceným NaCl a sušil se nad Na2SC>4. Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) následovaná třením (ethylacetát/hexan) dala nenasycený sulfon jako bílou pevnou látku (1,97 g, 73 %). HPLC čistota: přes 98 %.

Část D: Do roztoku nenasyceného sulfonu z části C (0,5053 g, 1,16 mmol) se přibublával plynný HCI po 1 hodinu. Roztok se koncentroval se ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se H2O a sušil se nad Na2SO4- Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako olej (0,41 g, 93%).

Část Ε: K roztoku kyseliny z části D (461 mg, 1,21 mmol) se přidal thionylchlorid (3,0 ml) a roztok se zahříval na 100 °C 1 hodinu. Koncentrace ve vakuu dala chlorid kyseliny jako jantarový olej (380 mg, 79%).

Část F: K roztoku chloridu kyseliny z části E (380 mg, 0,95 mmol) v THF (20 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (1,7 ml, 9,5 mmol). Roztok se míchal 1 hodinu při 0 C.

Roztok se zředil ethylacetátem, promyl se H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SC>4.

Chromatografie v reversní fázi (acetonitril/H2O) následovaná třením (ethylacetát/hexan) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (131 mg, 35%). HPLC čistota: přes 97 %.

Příklad 6

44

Β 4 4 '

4 <

245 • ·

4

Β 4 4 «

44

Příprava monohydrochloriduN-hydroxy-4-((4-fenoxyfenyl)sulfonyl)-4-(2-propynyl)-4piperidinkarboxamidu

Část A: Roztok 4-(fenoxy)benzenthiolu (2,03 g, 10,0 mmol) v DMSO (20 ml) se zahříval na 65 °C 5 hodin. Roztok zůstal při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se extrahoval ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly H2O a nasyceným NaCl a sušily se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala disulfid jako žlutý olej (2,3 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku ethyl isonipecotátu (15.7 g, 0,1 mol) v THF (100 ml) se přidával kapkách během 20 minut roztok di-terc-butyl-dikarbonátu (21,8 g, 0,1 mol) v THF (5 ml). Roztok se míchal přes noc při teplotě okolí a koncentroval se ve vakuu, což dalo lehký olej. Olej se zfiltroval přes silikagel (ethylacetát/hexan) a koncentroval se ve vakuu. To dalo BOCpiperidinovou sloučeninu jako jasný bezbarvý olej (26,2 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku diisopropylaminu (2,8 ml, 20 mmol) v THF (30 ml) ochlazenému na -78 °C se přidalo po kapkách n-butyl lithium (12,5 ml, 20 mmol). Po 15 minutách se přidala po kapkách BOC-piperidinová sloučenina z části B v THF (10 ml). Po 1,5 hodině se roztok ochladil na -60 °C a přidal se disulfid z části A (2,0 g, 10 mmol) v THF (7 ml). Roztok se míchal při teplotě okolí 2 hodiny. Roztok se zředil H2O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSOzp Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sulfid jako olej (1,8 g, 40 %).

Část D: K roztoku sulfidu z části C (1,8 g, 3,95 mmol) v dichlormethanu (75 ml) ochlazenému na 0 °C se přidala p-chlorperbenzoová kyselina (1,7 g, 7,9 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 1,5 hodiny. Pak následovalo zředění H2O a extrakce dichlormethanem. Organická vrstva se promyla 10% Na2SO4, H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4- Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sulfon jako pevná látka (1,15 g, 59%).

246 • 4 4

4« 99

4 « *

• 4 • · ·

999 9 99 • 4 4· ·· *·

4 · 9 9 9 · • 4 « 4 9 9 9

99999 99 9

9 9 9 9 9 9

99 ·9 99

Část E: K roztoku sulfonu z části D (3,56 g, 7,0 mmol) v ethylacetátu (100 ml) ochlazenému na 0 °C se přibublával plynný HCI po 5 minut. Koncentrace ve vakuu následovaná třením hydrochloridovou sůl aminu jako bílou pevnou látku (3,5 g, kvantitativní výtěžek). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C20H23NO5S: 390, nalezeno 390.

Část F: K roztoku hydrochloridové soli aminu z části E (2,6 g, 6 mmol) a K2CO3 (1,66 g, 12 mmol) v DMF (50 ml) se přidal propargylbromid (892 mg, 6 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 4 hodiny. Roztok se zředil H₂O a extrahoval se ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy se promyly H₂O a sušily se nad MgSOzp Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala propargylamin jako bílou pevnou látku (2,15 g, 82%).

Část G: K roztoku propargylaminu z části F (2,15 g, 5 mmol) v THF (30 ml) a ethanolu (30 ml) se přidal NaOH (2,0 g, 59 mmol) a roztok se zahříval na 65 °C 48 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a vodný zbytek se okyselil na pH hodnotu 5. Vakuová filtrace vzniklé sraženiny dala kyselinu jako bílou pevnou látku (2,04 g, kvantitativní výtěžek).

Část Η: K roztoku kyseliny z části G (730 mg, 1,58 mmol) v dichlormethanu (75 ml) se přidal triethylamin (0,585 ml, 4,2 mmol), 50% vodný hydroxylamin (0,925 ml, 14,0 mmol) a pak bromtris(pyrrolidino)fosfonium hexafluorfosfát (PyBroP(R), 418 g, 1,54 mmol). Roztok se míchal 4 hodiny při teplotě okolí. Roztok se zředil H₂O a extrahoval se dichlormethanem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSOzp Chromatografie v reversní fázi (na silikagelu, acetonitril/H₂O) dala hydroxamát jako bílou pevnou látku (140 mg, 25%). Analýza vypočteno pro C2iH₂2N₂0gS: C, 60,85, N, 5,37, N, 6,76, S, 7,74. Nalezeno: C, 60,47, N, 5,35, N, 6,61, S, 7,46.

Část I: K roztoku hydroxamátu z části H (121 mg, 0,292 mmol) v methanolu (2 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal acetyl chlorid (0,228 ml, 0,321 mmol) v methanolu (1 ml. Po minutách míchání při teplotě okolí se roztok koncentroval v proudu N₂. Třem s ethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako bílá pevná látka (107 mg, 81%). Analýza vypočteno pro

C2lH23N₂O5S*HCl*0,3H₂O: C, 55,27, H, 5,21, N, 6,14.

Nalezeno: C, 54,90, H, 5,37, N, 6,07.

Příklad 7

Příprava N-(4-((2-hydroxyamino)-2-oxoethylsulfonyl)fenyl)benzamidu • · • ·

247 • · • * ·

Část A: K suspenzi 2-(4-aminofenylthio)octové kyseliny (20,00 g, 0,109 mmol) v methanolu (100 ml) se přidal po kapkách thionylchlorid (24,0 ml, 0,327 mmol). Přidal se další methanol (100 ml) a suspenze se zahřívala na reflux po 2 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v H2O a neutralizoval se nasyceným NaHCC>3. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad Na2SC>4. Koncentrace ve vakuu dala methyl ester jako tmavě purpurový olej. (22,75 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku methyl esteru z části A (5,00 g, 25,35 mmol) a triethylaminu (7,07 ml, 50,70 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidal benzoylchlorid (3,24 ml, 27, 89 mmol) a roztok se míchal 2 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát, THF a H2O. Organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4. Koncentrace ve vakuu dala benzamid jako purpurovou pevnou látku (7,06 g, 92%). HPLC čistota: 98 %. MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C}gHi5NO3S: 308, nalezeno 308.

Část C: K roztoku benzamidu z části B (4,00 g, 13,27 mmol) v THF (100 ml) a H2O (10 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal Oxone® (monopersulfát draselný, 24,47 g, 39,81 mmol). Suspenze se míchala přes noc (asi 18 hodin) při teplotě okolí. Směs se zfiltrovala, aby se odstranil přebytek Oxonu®. Filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O a sušil se nad Na2SO4- Koncentrace ve vakuu dala sulfon jako růžovou pevnou látku (4,11 g, 93%). HPLC čistota: 98 %. MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C16H15NO5S: 340, nalezeno 340.

Část D: K roztoku sulfonu z části C (400 mg, 1,2 mmol) v THF (9 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (5,0 ml). Roztok se míchal 8 hodin a koncentroval se ve vakuu. Tření s horkým ethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (348 mg, 78%).

HPLC čistota: 97 %. MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C17H14N2O5S: 335, nalezeno 335.

248

Příklad 8

Příprava monohydrochloridu N-(4-((2-hydroxylamino)-2-oxo-1 -piperidin-4-yl)ethyl)sulfonyl)-fenyl)benzamidu

Část A: K roztoku diethethano laminu (22,16 g, 0,211 mol) v THF (100 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal di-terc-butyl-dikarbonát (46,0 g, 0,211 mol) a roztok se míchal přes noc 20 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a vzniklý zbytek se zfiltroval přes vrstvu silikagelu (5% methanol/ 95% dichlormethan), což dalo diol jako jasný olej (45,06 g, kvantitativní výtěžek). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C9H19O4S: 206, nalezeno 206.

Část Β: K suspenzi 2-(4-aminofenylthio)octové kyseliny (20,00 g, 0,109 mmol) v methanolu (100 ml) se přidal po kapkách thionylchlorid (24,0 ml, 0,327 mmol). Přidal se další methanol (100 ml) a suspenze se zahřívala na reflux po 2 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v H2O a neutralizoval se nasyceným NaHCO3· Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad Na2SO4. Koncentrace ve vakuu dala methyl ester jako tmavě purpurový olej. (22,75 g, kvantitativní výtěžek). HPLC čistota: 99 %.

Část Β: K roztoku methyl esteru z části B (5,00 g, 25,35 mmol) a triethylaminu (7,07 ml, 50,70 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidal benzoyl chlorid (3,24 ml, 27, 89 mmol) a roztok se míchal 2 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát, THF a H2O. Organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4. Koncentrace ve vakuu dala benzamid jako purpurovou pevnou látku (7,06 g, 92%). HPLC čistota: 98 %.

Část D: K roztoku benzamidu z části C (4,00 g, 13,27 mmol) v THF (100 ml) a H2O (10 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal Oxone® (monopersulfát draselný, 24,47 g, 39,81 mmol). Suspenze se míchala přes noc (asi 18 hodin) při teplotě okolí. Směs se zfiltrovala, aby * ·

249 ft · • · tttt ftft • · · · · • · · · · · · • ft···· ·· · • · · · · · • · ftft · · se odstranil přebytek Oxonu(R). Filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O a sušil se nad Na2SO4· Koncentrace ve vakuu dala sulfon jako růžovou pevnou látku (4,11 g, 93%). HPLC čistota: 98 %.

Část Ε: K roztoku diolu z části A (1,03 g, 5,00 mmol) a methyl esteru D (2,00 g, 6,00 mmol) v THF (100 ml) se přidal l,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (5,05 g, 20,00 mmol). K této suspenzi se přidal trimethyl fosfin (20,00 ml l,0M roztoku v THF, 20,00 mmol). Směs se míchala při teplotě okolí 1 hodinu a pak se zahřívala na 40 ŮC 18 hodin. Když se suspenze vrátila na teplotu okolí, přidal se ethyl ether a nerozpustné pevné látky se odstranily filtrací. Filtrát se koncentroval ve vakuu a vzniklý zbytek se rozpustil v ethylacetát a se promyl se H2O nasyceným NaCl a sušil se nad Na2SC>4. Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala piperidinovou sloučeninu jako žlutou pevnou látku (600 mg, 24%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C25H3()N2O7S: 503, nalezeno 503.

Část F: K roztoku piperidinové sloučeniny z části E (950 mg, 1,89 mmol) v THF (10 ml) se přidal silanolát draselný (970 mg, 7,56 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 72 hodin, okyselil se s 1M HCI na pH 2 a extrahoval se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad MgStXp Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako žlutou pevnou látku (600 mg, 24%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C25H30N2O7S: C, 503, nalezeno: 503.

Část G: K roztoku kyseliny z části F (772 mg, 1,48 mmol) v DMF (9 ml) se přidal HOBT (240 mg, 1,77 mmol), 4-methylmorfolin (0,488 ml, 4,44 mmol), O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (538 mg, 4,54 mmol) a EDC (397 mg, 2,07 mmol). Roztok se míchal 2 hodiny při teplotě okolí. Po koncentraci ve vakuu se zbytek dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4· Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxylamin jako bílou pevnou látku (608 mg, 70%). HPLC čistota: přes 99 %.

Část Η: K roztoku chráněného hydroxylaminu z části G (596 mg, 1,01 mmol) v dioxanu (3 ml) a methanolu (1 ml) se přidal 4M HCI v dioxanu (2,50 ml, 10,14 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 50 minut. Tření s ethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (433 mg, 98%). HPLC čistota: 98 %. MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C19H21N3O5S: 404, nalezeno 404.

9 · 0 · • 9 0 9 0

99000 ·9 0

0 0 0 0

0 0 09

9

9 « 0

0 0 0

0000 99

250

Příklad 9

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-((4-fenylthiofenyl)sulfonyl)-1 -(2-propinyl)-4•piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku ethyl isonipecotátu (15.7 g, 0,1 mol) v THF (100 ml) se přidával kapkách během 20 minut roztok di-terc-butyl-dikarbonátu (21,8 g, 0,1 mol) v THF (5 ml). Roztok se míchal přes noc (asi 18 hodin) při teplotě okolí a koncentroval se ve vakuu, což dalo lehký olej. Olej se zfiltroval přes silikagel (ethylacetát/hexany) a koncentroval se ve vakuu. Vodný zbytek se extrahoval ethylacetátem a organická vrstva se promyla 0,5M KOH, H2O nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4· Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sulfid jako olej (18 g, 75%).

Část B: Roztok 4-fluorthiofenolu (50,29 g, 390 mmol) v DMSO (500 ml) se zahříval na 65 °C 6 hodin. Reakce se vlila do vlhkého ledu a vzniklá pevná látka se sebrala vakuovou filtrací, což dalo disulfid jako bílou pevnou látku (34,4 g, 68,9%).

Část C: K roztoku BOC-piperidinové sloučeniny z části A (16 g, 62 mmol) v THF (300 ml) ochlazenému na -50 °C se přidal diisopropylamid lithný (41,33 ml, 74 mmol) a roztok se míchal 1,5 hodin při teplotě okolí. Reakce se ukončila přidáním H2O a roztok se koncentroval se ve vakuu. Vodný zbytek se extrahoval ethylacetátem a organická vrstva se promyla 0,5% KOH, H2O a nasyceným NaCl. Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sulfid jako olej (18,0 g, 75%).

Část D: K roztoku sulfidu z části C (16,5 g, 43 mmol) v dichlormethanu (500 ml) ochlazenému na 0 °C se přidala 3-chlorperbenzoová kyselina (18,0 g, 86 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 20 hodin. Roztok se zředil H2O a extrahoval se dichlormethanem. Organická vrstva se promyla 10% Na2SO4, H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sulfon jako pevnou látku (10,7 g, 60%).

• 4 ·

• 4

251

44 44 4 4444

4444 44 44 44 *4 44

Část Ε: K roztoku sulfonu z části D (10 g, 24,0 mmol) v ethylacetátu (250 ml) se přibublával plynný HCI po 10 minut, pak se míchalo při teplotě okolí 4 hodiny. Koncentrace ve vaku dala hydrochlorid aminu jako bílou pevnou látku (78,27 g, 86%).

Část F: K roztoku hydrochloridu aminu z části E (5,98 mg, 17,0 mmol) v DMF (120 ml) se přidal uhličitan draselný (5,98 g, 17,0 mmol) a pak propargylbromid (2,02 g, 17,0 mmol) a roztok se míchal 4 hodiny při teplotě okolí. Roztok se dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSOzp Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala propargylamin jako žlutý olej (5,2 g, 86%).

Část G: K roztoku propargyl aminu z části F v DMF (15 ml) se přidal thiofenol (0,80 ml, 7,78 mmol) a CSCO3 (2,79 g, 8,56 mmol) a roztok se zahříval na 70 °C 6 hodin. Roztok se dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSOzp Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala S-fenoxyfenylovou sloučeninu jako olej (1,95 g, 56%).

Část Η: K roztoku S-fenoxyfenylu z části G (1,81 g, 4,06 mmol) v ethanolu (21 ml) a H2O se přidal KOH a roztok se zahříval na 105 °C po 4,5 hodiny. Roztok se okyselil koncentrovaným roztokem HCI na pH hodnotu 1 a pak se koncentroval, což dalo kyselinu jako žlutý zbytek, který se použil bez dodatečného čištění.

Část I: K roztoku kyseliny z části H (1,82 g, 4,06 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se přidal O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (723 mg, 6,17 mmol) a triethylamin (0,67 ml, 4,86 mmol). K tomuto míchanému roztoku se přidal EDC (1,18 g, 6,17 mmol) a roztok se míchal 18 hodin. Roztok se dělil mezi H2O a ethylacetát. Organická vrstva se promyla H2O, nasyceným NaHCO3 a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (1,32 g, 63%).

Část J: K roztoku chráněného hydroxamátu z části I (9,65 g, 18,7 mmol) v methanolu (148 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal acetyl chlorid (4,0 ml, 56,2 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 45 minut. Koncentrace ve vakuu následovaná třením s ethyl etherem dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (8,10 g, 94%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro

C21H22N2O4S2: 431, nalezeno 431.

• · • φ • · • « ·

252 < φ·· * · φ φ· φ·

Příklad 10

Příprava monohydrochloridu 4-((4-( 1,3-benzodioxol-5-yloxy)fenyl)sulfonyl)-N-hydroxy-1 -(2-propynyl)-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku propargyl aminu z části F příkladu 9 (7,0 g, 19,8 mmol) v DMF (30 ml) se přidaly sesamol (5,52 g, 40 mmol) a uhličitan draselný (5,52 g, 40 mmol) a roztok se zahříval na 85 ⁹C 48 hodin. Roztok se dělil mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se sušila se nad MgSOzp Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sulfid jako olej (9,38 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku z sulfidu části A (2,72 g, 5,92 mmol) v ethanolu (30 ml) a H₂O se přidal hydroxid draselný a roztok se zahříval na reflux 4 hodiny. Roztok se okyselil koncentrovanou HCl na pH=3. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v acetonitrilu (30 ml). K tomuto roztoku se přidal O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (1,05 g, 9,0 mmol), triethylamin (1 ml) a EDC (1,72 g, 9,0 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zředil se nasyceným NaHCtJ a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila nad MgSOzj,. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako olej (2,86 g, 93%).

Část C: K roztoku chráněného hydroxamátu z části B (2,86 g, 5,27 mmol) v methanolu (40 ml) se přidal acetyl chlorid (1,13 ml, 15,8 mmol) a roztok se míchal 3 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu. Chromatografie v reversní fázi (acetonitril/H₂O) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,2 g, 84%). HPLC čistota: 99 %. MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C₂2H₂₂N₂O7S: 459, nalezeno 459.

• ftft

Příklad 11

253 β » ft · • ftftft ftft • ft ftft ftft ftft ftft ft ft ft · · • ft · ft ftft · • ····· ftft · ftft · ftftftft ftft ftft ftft ··

Příprava monohydrochloridu tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-fenyl-1 -piperidinyl)fenyl)-sulfonyl)-2H-pyran-4-karboxamidu

HOHN

Část A: K roztoku Na (8,97 g, 390 mmol) v methanolu (50 ml) při 0 °C se přidal 4fluorthiofenol (50 g, 390 mmol) methylchloroctan (34,2 ml, 390 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 4 hodiny. Roztok zfiltroval, aby se odstranily soli a filtrát se koncentroval ve vakuu, což dalo sulfid jako bezbarvý olej (75,85 g, 97%).

Část Β: K roztoku sulfidu z části A (75,85 g, 380 mmol) v methanolu (1 1) a H2O (100 ml) se přidal Oxone® (720 g, 1,17 mmol) a roztok se míchal 2 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala, aby se odstranil přebytek solí a filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O, nasyceným NaHCO3 a nasyceným NaCl a pak se sušil nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala sulfon jako bílou pevnou látku (82,74 g, 94%).

Část C: K roztoku sulfonu z části B (28,5 g, 123 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (200 ml) se přidal uhličitan draselný (37,3 g, 270 mmol), bis-(2-bromethyl)ether (19,3 ml, 147 mmol), 4-dimethylpyridin (750 mg, 6 mmol) a tetrabutylamonium bromid (1,98 g, 6 mmol) a roztok se míchal 72 hodin při teplotě okolí. Roztok se vlil do ÍM HCI (300 ml) a vzniklá sraženina se sebrala vakuovou filtrací. Rekrystalizace (ethylacetát/hexan) dala jako tetrahydropyranovou sloučeninu jako béžovou pevnou látku (28,74 g, 79%).

Část D: K roztoku tetrahydropyranové sloučeniny z části C (1,21 g, 4,0 mmol) v DMSO (10 ml) se přidaly CSCO3 (3,26 g, 10,0 mmol) a 4-fenylpiperidin (640 mg, 4,0 mmol) a roztok se zahříval na 90 °C 2 hodiny. Roztok se zředil H2O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla 5% vodným KHSO4, nasyceným NaHCO3, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4· Koncentrace ve vakuu dala amin jako bílou pevnou látku (1,2 g, 67%).

• · • · to · • * to · • to

254

Část Ε: K roztoku aminu z části D (815 mg, 1,84 mmol) v methanolu (5 ml) a THF (5 ml) se přidal 50% vodný NaOH (2 ml) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se zředil H2O a okyselil se na pH hodnotu 7. Vzniklá sraženina se sebrala vakuovou filtrací, což dalo kyselinu jako bílou pevnou látku (760 g, 86%).

Část F: K roztoku kyseliny z části E (620 mg, 1,44 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a DMF (3 ml) se přidal PyBroP (810 mg, 1,73 mmol), N-methylmorfolin (0,5 ml, 4,3 mmol) a O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (190 mg, 1,59 mmol) a roztok se míchal 4 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu, zbytek se rozpustil se v ethylacetátu a promyl se H2O a nasyceným NaCl a pak se sušil nad Na2SC>4. Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (630 mg, 83%). MS(CI) MH^4- vypočteno pro C28H36N2O6S: 529, nalezeno 529.

Část G: K roztoku chráněného hydroxamátu z části F (600 mg, 1,14 mmol) v dioxanu (1,5 ml) a methanolu (1,5 ml) se přidal 4N HCl v dioxanu (1,5 ml) a roztok se míchal 2 hodiny. Roztok se vlil do ethyletheru a vzniklá sraženina se sebrala vakuovou filtrací. To dalo titulní sloučeninu jako béžovou pevnou látku (500 mg, 91%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro ^28^28^2058: 445, nalezeno 445.

Příklad 12

Příprava 1 -acetyl-N-hydroxy-4-((4-fenoxyfenyl)sulfonyl) piperidinkarboxamidu

HOHN

N

Část A: K roztoku sulfonu z příkladu 6 části D (2,75 g, 5,6 mmol) v THF (10 ml) a ethanolu (10 ml) se přidal NaOH (2,25 g, 56 mmol) a roztok se zahříval na 70 °C 18 hodin.

Roztok se koncentroval ve vakuu, zbytek se rozpustil v H2O a extrahoval se ethylacetátem.

Organická vrstva se sušila se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala surovou kyselinu jako pevnou látku. Roztok kyseliny v dichlormethanu (6 ml) a trifluoroctové kyselině (6 ml) se ·

• ft • · · « · ·

255 ft · · • · • · • ftft • 9 ft · · · »* · · ··* · • · · · · · míchal při teplotě okolí 1 hodinu. Koncentrace ve vakuu dala hydrochloridovou sůl aminu jako pevnou látku (2,3 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku hydrochloridové soli aminu z části A (2,3 g, pod 5,6 mmol) v acetonu (10 ml) a H2O (10 ml) ochlazenému na 0 °C se přidaly triethylamin (1,17 ml, 8,4 mmol) a acetyl chlorid (0,60 ml, 8,4 mmol) a roztok se míchal 18 hodin teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu, aby se odstranil acetonu a vodný roztok se extrahoval ethyl etherem. Vodná vrstva se okyselila na pH hodnotu 2 a extrahovala se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila nad MgSO4 a koncentrace ve vakuu dala N-acetylovou sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,5 g, 65,2%). Část C: K roztoku N-acetylové sloučeniny z části B (0,6 g, 1,49 mmol) v DMF (10 ml) se přidal EDC (401 mg, 2,1 mmol) a pak 50% vodný hydroxylamin (0,9 ml) a 4-methylmorfolin (0,7 ml, 6,4 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval vakuu se zbytek rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla H2O a sušila se nad MgSO4- Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H2O) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (101 mg, 16%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro θ2θΗ22Ν2θ6^^: 419, nalezeno 419.

Příklad 13

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(cyklohexylthio)fenyl)sulfonyl)-N-hydroxy-1 -(2propinyl)-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku propargyl aminu z části F příkladu 9 (6,5 g, 18,4 mmol) v DMF (10 ml) se přidaly sesamol uhličitan draselný (3,81 g, 27,6 mmol) a cyklohexylmerkaptan (3,37 ml, 27,6 mmol). Roztok se zahříval na 100 °C 6,5 hodiny. Roztok se zředil H2O a extrahoval se ethylacetátem. Organické vrstvy se sušily se nad MgSO4- Chromatografie (na silice, hexan/ethylacetát) dala sulfid jako žlutý olej (6,05 g, 73%).

4 4 4

4 4 4 ·4 4

4 4 4

44 ·· 4· 44 • •44 4 4 4 4 · · *444

ΊΓΖ 4 4 4 · 4 4 4·4

ZOO φ · « 4 4 4

4444 44 4» 44

Část Β: K roztoku z sulfidu části A (612 mg, 1,4 mmol) v ethanolu (8,4 ml) a H2O (1,4 ml) se přidal hydroxid draselný (470 mg, 8,4 mmol) a roztok se refluxoval 3 hodiny. Roztok se okyselil na pH hodnotu 3 a koncentroval se ve vakuu. Zbytek se rozpustil v acetonitrilu (10 ml). K tomuto roztoku se přidal O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl hydroxylamin (230 mg, 2,0 mmol) a triethylamin (0,5 ml) a potom EDC (380 mg, 2,0 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se zředil nasyceným NaHCOg a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila nad MgSOzj..

Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako olej (246 mg, 34%).

Část C: K roztoku chráněného hydroxamátu z části B (246 mg, 0,47 mmol) v methanolu (4 ml) se přidal acetyl chlorid (0,11 ml, 1,5 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 3 hodiny. Po koncentraci ve vakuu chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H2O) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (223 mg, kvantitativní výtěžek).

Příklad 14

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-l-methyl-(4-fenoxyfenylsulfony 1))-4- piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku sulfonu z příkladu 6 části D (2,67 g, 5,5 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (5 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí 2 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se třel s ethyl etherem. To dalo sůl trifluoroctové kyseliny surového aminu. K roztoku surové aminové soli v methanolu (10 ml) se přidaly formaldehyd (37% vodný roztok, 2,0 ml, 27,5 mmol) a boran pyridin (2,2 ml, 22 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil do ethylacetátu, promyl se H2O a sušil se nad MgSOzj.. Koncentrace ve vakuu dala N-methyl sloučeninu jako žlutý olej (2,17 g, 98%).

257

4444

44 ·4 ·>

44 4 4 44 4

4444 4444 • · 44444 44 4

4 4 4 4 4 4

44 44 44

Část Β: K roztoku N-methyl sloučeniny z části A (2,17 g, 5,4 mmol) v ethanolu (10 ml) v THF (10 ml) se přidal NaOH (2,0 g, 50 mmol) a reakční směs s míchala při -65 °C 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v H2O a extrahoval se ethyl etherem. Vodný roztok se okyselil na pH hodnotu 2 a vzniklá pevná látka se sebrala vakuovou filtrací, což dalo kyselinu jako bílou pevnou látku (1,8 g, 90%).

Část C: K roztoku kyseliny z části B (0,5 g, 1,3 mmol) v DMF (10 ml) se přidal EDC (1,06 g, 5,5 mmol) a potom O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (490 mg, 4,2 mmol) a 4methylmorfolin (0,76 ml) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu, zbytek se rozpustil se v ethylacetátu a promyl se H2O a sušil se nad MgSO4 Koncentrace ve vakuu dala surový chráněný hydroxamát. K roztoku surového hydroxamátu v methanolu (10 ml) se přidal acetyl chlorid (0,28 ml, 3,9 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 3 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H2O, 0,0125% HCI) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (261 mg, 46%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C19H22N2O5S: 391, nalezeno 391.

Příklad 15

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-((4-(4-(methoxy)fenyl)sulfonyl)-1-1 -(2-propinyl)4-piperidinkarboxamidu

CH

Část A: K roztoku propargylaminu z části F příkladu 9 (2,00 g, 5,66 mmol) v DMF (10 ml) se přidaly uhličitan česný (4,7 g, 14,5 mmol) a 4-methoxythiofenol (1,80 g, 14,5 mmol).

Roztok se zahříval na 95 °C 24 hodin. Roztok se zředil ethylacetátem a promyl se 1M NaOH a nasyceným NaCl a sušil se nad MgSOzj.. Chromatografie (na silici, ethylacetát/hexan) dala fenoxy sloučeninu jako pevnou látku (2,67 g, kvantitativní výtěžek).

• ·

258

Část Β: K roztoku z fenoxy sloučeniny části A (2,40 g, 5,25 mmol) v ethanolu (30 ml) a H2O (6 ml) se přidal hydroxid draselný (2,0 g, 31,37 mmol) a roztok se refluxoval 4 hodiny.

Roztok se okyselil na pH hodnotu 3 a zbytek se sebral vakuovou filtrací, což dalo surovou kyselinu, která se použila bez dodatečného čištění.

Část C: K roztoku kyseliny z části B (2,25 g, 5,25 mmol) v acetonitrilu (30 ml) se přidal O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl hydroxylamin (1,34 g, 9,0 mmol). Když se roztok míchal 15 minut, přidal se EDC (1,72 g, 9,0 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se nasyceným NaHCOj, H2O a nasyceným NaCl a sušil se nad MgSCty. Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (0,93 g, 33%).

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (0,93 g, 1,7 mmol) v methanolu (15 ml) se přidal acetyl chlorid (0,36 ml, 5,1 mmol) a roztok se míchal 3 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu, což dalo titulní sloučeninu jako pevnou látku (650 mg, 82%). Analýza vypočteno pro C22H24N2O6S HCI: C, 54,84, H, 5,24, N, 5,82, S, 6,67, Cl, 6,67 . Nalezeno: C, 53,10, H, 6,37, N, 5,59, S, 7,04, Cl, 6,32.

Příklad 16

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(4-butoxy-1 -piperidinyl)fenyl)sulfonyl)-tetrahydro-Nhydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu

HOHN

CH₃

Část A: K roztoku tetrahydropyranové sloučeniny z části C příkladu 11 (1,95 g, 6,46 mmol) v DMSO (25 ml) se přidaly CSCO3 (7,4 g, 22,6 mmol) a 4-butoxypiperidin (1,25 g,

6,46 mmol) a roztok se zahříval na 90 °C 1 hodinu. Roztok se zředil H2O a extrahoval se ethylacetátem Organická vrstva se promyla 5% vodným KHSO4, nasyceným NaHCO3, • · • ·

259 nasyceným NaCl a sušila se nad MgSCXp Chromatografie (na silice, ethylacetát/dichlormethan) dala amin jako žlutý olej (1,85 g, 65%).

Část Β: K roztoku aminu z části A (1,65 g, 3,76 mmol) v THF (10 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (530 mg, 4,13 mmol) a roztok se míchal 22 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a surový zbytek se použil, jak byl, v další reakci.

Část C: K roztoku surové kyseliny z části B (1,74 g, 3,76 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidal PyBroP (2,10 g, 4,51 mmol), N-methylmorfolin (1,24 ml, 11,3 mmol) a Otetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (484 mg, 4,14 mmol) a roztok se míchal 30 minut při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil se v ethylacetátu a promyl se H2O a nasyceným NaCl a pak se sušil nad MgSO^ Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan/ methanol) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,0 g, 88%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C21H32N2O5S: 441, nalezeno 441.

Příklad 17

Příprava monohydrochloridu 1 -cyklopropyl-N-hydroxy-4-((4-fenoxyfenyl)sulfonyl)-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku amin hydrochloridové soli z příkladu 6 části E (2,13 g, 5,0 mmol) v methanolu (25 ml) se přidaly 3A molekulární síto, kyselina octová (2,86 ml, 50 mmol) a roztok se míchal 5 minut. K tomuto roztoku se přidal ((l-ethyloxycyklopropyl)oxy)trimethylsilan (6.08, 30 mmol) a pak kyanoborohydrid sodný (1,41 g, 22,0 mmol) a roztok se zahříval na reťlux 18 hodin. Přebytek solí a sít se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval. Zbytek se zředil ethylacetátem, promyl se nasyceným 1M NaOH, H2O a nasyceným NaCl a sušil se nad MgSOzp Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala cyklopropyl amin jako pevnou látku (1,90 g, 86 %).

• ·

260 · 4 4

4 4 4

4 4

4 4

4 4

4444 44

4 4

4 4

44

4 4 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

4 44

Část Β: K roztoku cyklopropyl aminu z části A (1,9 g, 4,2 mmol) v ethanolu (12 ml) v THF (12 ml) se přidal NaOH (1,71 g, 4,3 mmol) v H2O (10 ml) a roztok se zahříval na 62 θθ 20 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v H2O a okyselil se na pH hodnotu 5 s 1M HCI. Vzniklá pevná látka se sebrala vakuovou filtrací, což dalo kyselinu jako bílou pevnou látku (1,49 g, 82%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C21H23NO5S: 402, nalezeno 402. HRMS vypočteno pro C21H23NO5S: 402,1375, nalezeno 402,1350.

Část C: K roztoku kyseliny z části B (1,49 g, 3,4 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidal triethylamin (1,42 ml, 10,21 mmol) a pak 50% vodný hydroxylamin (2,25 ml, 34,0 mmol) a PyBroP (3,17 g, 6,8 mmol). Roztok se míchal 72 hodin. Směs se zředila H2O a organická vrstva se oddělila, promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSCty. Koncentrace ve vakuu následovaná chromatografií v reversní fázi (na silice, acetonitril/H2O) dala hydroxamát.

Hydrochloridová sůl se připravila rozpuštěním volné báze (830 mg, 2,0 mmol) v methanolu (20 ml) následovanému přidáním acetyl chloridu (0,17 ml, 2,0 mmol). Roztok se míchal 10 minut při 0 °C. Vzniklá bílá pevná látka se sebrala vakuovou filtrací a promyla studeným ethyl etherem. To dalo titulní sloučeninu (595 mg, 66%). HRMS vypočteno pro C21H24N2O5S: 416,1407 nalezeno 416,1398. Analýza vypočteno pro C21H24N2O5S: C, 55,68, H, 5,56, N, 6,18, S, 7,08, Cl, 7,83. Nalezeno: C, 55,39, H, 5,72, N, 6,15, S, 7,29, Cl, 9,17.

Příklad 18

Příprava N-hydroxy-1 -(methylsulfonyl)-4-(fenoxyfenyl)sulfonyl)-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku amin hydrochloridové soli z příkladu 6 části E (1,06 g, 2,5 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidaly triethylamin (0,76 ml, 5,5 mmol) a methansulfonyl chlorid

• ·

261 ·· ·· • · · • · ·· • · · ·· ·· (0,23 ml, 3,0 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSOzp Chromatografie (na silice, hexan/ethylacetát) dala methansulfonamid jako pevnou látku (2,1 g, 58%).

Část Β: K roztoku z methansulfonamidu části A (2,0 g, 4,15 mmol) v ethanolu (8,4 ml) a H2O (1,4 ml) se přidal hydroxid draselný (470 mg, 8,4 mmol) a roztok se zahříval na 65 hodin. Roztok koncentroval se ve vakuu a zbylý vodný roztok se okyselil na pH 4. Roztok se extrahoval ethylacetátem a organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako žlutou pěnu (1,46 g, 80%).

Část C: K roztoku kyseliny z části B (1,46 g, 3,38 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidaly trimethylamin (1,41 ml, 10,1 mmol), 50% vodný hydroxylamin (2,2 ml, 33,8 mmol) a PyBroP (3,16 g, 6,76 mmol). Roztok se míchal 72 hodin při teplotě okolí. Roztok se zředil H2O a organická vrstva se oddělila, promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4·

Chromatografie v reversní fázi (na silici, acetonitril/H2O) následovaná třením s ethyl etherem dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (160 mg, 11%). Analýza vypočteno pro C19H22N2O7S2: C, 50,21, H, 4,88, N, 6,16, S, 14,11. Nalezeno: C, 48,72, H, 5,36, N, 5,61, S, 12,81.

Příklad 19

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(cyklohexylthio)fenyl)sulfonyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku sulfonu z příkladu 9, část D (10,1 g, 24,0 mmol) v DMF (20 ml) se přidal uhličitan draselný (5,0 g, 36,0 mmol) a pak cyklohexylmerkaptan (4,4 ml, 36,0 mmol) a roztok se zahříval na 65 °C 6,5 hodiny. Roztok se dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická • ·

262 φφ φφ φ · · φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ · φ » · φ φφ φφ vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSOzp Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala sulfid jako olej (8,2 g, 76%).

Část Β: K roztoku sulfidu v ethanolu (10 ml) a THF (10 ml) se přidal NaOH (1,81 g, 45 mmol) v H₂O (10 ml) a roztok se zahříval na 65 °C 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a vodný zbytek se okyselil na pH hodnotu 2. Roztok se extrahoval dichlormethanem a sušil se nad MgSOzp Koncentrace ve vakuu kyselinu jako bílou pevnou látku (830 mg, 38%).

Část C: K roztoku kyseliny z části B (2,0 g, 4,0 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se přidaly N-methylmorfolin (1,32 ml, 12.0 mmol), PyBroP (2,12 g, 2.12 mmol) a 50% vodný hydroxylamin (2,6 ml, 40 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se zředil H₂O a vrstvy se oddělily. Organická vrstva se promyla H₂O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. Chromatografie (na silici, ethylacetát/methanol) dala hydroxamát jako pevnou látku (1,4 g, 70%).

Část D: Do roztoku hydroxamátu z části C (1,31 g, 2,63 mmol) v ethylacetátu (70 ml), ochlazenému na 0 °C se přibublával plynný HCl po 30 minut. Roztok se koncentroval ve vakuu. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H₂O(HCl)) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (378 mg, 33%). Analýza vypočteno pro Ci₈H₂gN₂O4S₂: C, 49,70, H, 6,26, N, 6,44, S, 14,74, Cf 8,15. Nalezeno: C, 48,99, H, 6,34, N, 6,24, S, 14,66, Cl, 8,56..

Příklad 20

Příprava dihydrochloridu tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-fenyl-1 -piperazinyl)fenyl)-sulfonyl)2H-pyran-4-karboxamidu

HCI

Část A: K roztoku tetrahydropyranové sloučeniny z příkladu 11, část C (1,96 g, 6,5 mmol) v DMSO (20 ml) se přidal CSCO3 (4,9 g, 15 mmol) a 4-fenylpiperazin (1,1 ml, 7,15 • · « « • ·

4··· ·· ·· ··

263 «« 99 99 99

9 9 9 9 9 9 · • ·· · · « · 9

9 999 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 99 99 mmol) a roztok se zahříval na 90 °C 45 minut. Roztok se zředil FfyO a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla 5% vodným KHSO4, nasyceným NaHCO3, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala amin jako béžovou pevnou látku (1,7 g, 59%).

Část Β: K roztoku aminu z části A (1,5 mg, 3,38 mmol) v THF (20 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (480 mg, 3,72 mmol) a roztok se míchal 22 hodin při teplotě okolí. Koncentrace ve vakuu dala surovou sůl kyseliny, která se použila bez čistění v příštím kroku.

Část C: K roztoku soli kyseliny z části B (1,58 g, 3,38 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a DMF (3 ml) se přidal PyBroP (1,89 g, 4,06 mmol), N-methylmorfolin (1,1 ml, 10,1 mmol) a 0-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (435 mg, 3,72 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O a organická vrstva se oddělila, promyla se H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSCty. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan/methanol) dala chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (1,7 g, 95% na dva kroky).

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (1,28 g, 2,4 mmol) v dioxanu (5 ml) a methanolu (5 ml) se přidal 4M HCI v dioxanu (5 ml) a roztok se míchal 2 hodiny při teplotě okolí. Roztok se vlil do ethyletheru a vzniklá sraženina se sebrala vakuovou filtrací. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (900 mg, 73%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C22H27N3O5S: 446, nalezeno 446.

Příklad 21

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(cyklohexylthio)fenyl)sulfonyl)-1 -cyklopropyl-Nhydroxy-4-piperidinkarboxamidu

N HCI o ·

264 • to <* to «

Část A: K roztoku sulfonu z příkladu 9 části D (10,1 g, 24,0 mmol) v THF (20 ml) se přidal uhličitan draselný (5,0 g, 36,0 mmol) a pak cyklohexylmerkaptan (4,4 ml, 36,0 mmol) a roztok se zahříval na 85 °C 6,5 hodiny. Roztok se dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO^ Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala sulfid jako olej (8,2 g, 76%).

Část B: Do roztoku sulfidu z části B (8,2 g, 17,0 mmol) v ethylacetátu (100 ml) ochlazenému na 0 °C se přibublával plynný HCl po 30 minut. Roztok se koncentroval ve vakuu, což dalo amin jako bílou pevnou látku (5,99 g, 79%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C20H29NO4S: 412, nalezeno 412. Část C: K roztoku aminu z části B (2,24 g, 5,0 mmol) v methanolu (20 ml) se přidala octová kyselina (2,86 ml, 50 mmol) a pak ((1ethyloxycyklopropyl) oxytrimethylsilan (6.03, 30 mmol) a kyanoborohydrid sodný (1,41 g, 22,0 mmol) a roztok se zahříval na reflux 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetát a promyl se 1M NaOH, H2O a nasyceným NaCl a sušil se nad MgSO4. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala cyklopropyl amin jako pevnou bílou látku (1,97 g, 87%).

Část D: K roztoku cyklopropyl aminu z části C (1,9 g, 4,2 mmol) v ethanolu (10 ml) v THF (10 ml) se přidal NaOH (1,68 g, 42,0 mmol) v H2O (10 ml) a roztok se zahříval na 68 °C 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu. Vzniklá pevná látka se sebrala a promyla se ethyl etherem, což dalo kyselinu jako bílou pevnou látku (1,07 g, 80%).

Část Ε: K roztoku kyseliny z části D (1,61 g, 3,0 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se přidaly N-methylmorfolin (1,0 g, 9,0 mmol), PyBroP (1,54 g, 3,3 mmol) a 50% vodný hydroxylamin (2,0 ml, 30 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O, organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a pak se sušila nad MgSO4- Filtrace vrstvou siliky (ethylacetát/methanol) dala hydroxamát jako bílou pevnou látku (1,07 g, 80%).

Část F: Do roztoku hydroxamátu z části E (1,07 g, 2,4 mmol) v studeném methanolu (2 ml) se přidal acetyl chlorid (0,27 ml, 3,6 mmol). Roztok se míchal 30 minut. Roztok se koncentroval ve vakuu. Chromatografie v reversní fázi (acetonitril/H2O) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (245 mg, 21%).

• · · » • ♦ · · • ♦ · « • · * *

265

Příklad 22

Příprava monohydrochloridu 4-((4-((4-fluorfenyl)thio)fenyl)sulfonyl)-N-hydroxy-4•piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku sulfonu z příkladu 9 části D (6,0 g, 14,4 mmol) v DMF (30 ml) se přidal uhličitan draselný (2,39 g, 17,3 mmol) a 4-fluorthiofenol (3,3 ml, 28,1 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se zředil ethylacetátem a promyl se 1M NaCl a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSCXj. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala sulfid jako pevnou látku (6,6 g, 87%).

Část B: Do roztoku sulfidu z části B (6,6 g, 12,6 mmol) v ethanolu (90 ml) a FFjO (20 ml) se přidal NaOH (5,04 g, 126 mmol) a roztok se zahříval na 70 °C 18 hodin. Směs se okyselila na pH hodnotu 4 a roztok se extrahoval ethylacetátem, organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a pak se sušila nad MgSO4. Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/ethanol) dala pevnou kyselinu (4,8 g, 79%).

Část C: K roztoku kyseliny z části B (4,8 g, 10,0 mmol) v DMF (30 ml) se přidaly 4methylmorfolin (3,03 g, 30,0 mmol), potom O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (7,45 g, 50,0 mmol) a PyBroP (5,59 g, 12,0 mmol) a 50% vodný hydroxylamin (2,0 ml, 30 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se H2O a nasyceným NaCl a pak se sušil nad MgSťXp Chromatografie (na silici, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (4,0 g, 67%).

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (4,0 g, 6,7 mmol) v ethylacetátu (120 ml) se přibublával plynný HCI po 5 minut. Pak se míchalo 1,5 hodiny při teplotě okolí. Vzniklá pevná látka se sebrala vakuovou filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,90 g, 64%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C18H19N2O4S2F: 411, nalezeno

411.

• · • ·

··· ft

266 ·» ft ··

Příklad 23

Příprava dihydrochloridu N-hydroxy-4-((4-(4-( 1 H-imidazol-1 -yl)fenoxy)fenyl)sulfonyl))-1 •(2-propynyl-4-piperidinkarboxamidu

CH

Část A: K roztoku hydrochloridové soli aminu z příkladu 9, části F (3,00 g, 8,49 mmol) v DMF (13 ml) se přidaly K2CO3 (2,35 g, 17,0 mmol) a 4-(lH-imidazol-l-yl)fenol (2,72 g,

17,0 mmol) a roztok se zahříval na 64 °C 64 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala ethyl ester jako bílou pěnu (2,36 g, 56%).

Část Β: K roztoku ethyl esteru z části A (2,36 g, 5,33 mmol) v ethanolu (2,8 ml) a H2O (4,6 ml) se přidal KOH (1,80 g, 32,1 mmol) a roztok se zahříval na 100 °C 4,5 hodiny. Roztok se okyselil na pH hodnotu 1 koncentrovaným roztokem HCI a pak se koncentroval, což dalo kyselinu jako hnědou pevnou látku, která se použila bez dodatečného čištění (2,87 g)..

Část C: K roztoku kyseliny z části B (2,87 g, 5,33 mmol) v acetonitrilu (24 ml) se přidaly O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamin (870 mg, 7,45 mmol), EDC (1,43 g, 7,45 mmol) a N-methylmorfolin (1,21 ml, 11,0 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se zředil H2O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4. Chromatografie (chloroform, methanol) dala chráněný hydroxylamin jako bílou pevnou látku (1,62,0 g, 53%).

Část D: K roztoku chráněného hydroxylamínu z části C (1,60 g, 2,83 mmol) v methanolu (23 ml) se přidal acetyl chlorid (0,61 ml, 8,52 mmol) a roztok se míchal 1 hodinu.

Roztok se koncentroval ve vakuu. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H2O) • · • · • · • · φ φ

267 • β ·· φφ ·· ···· ···· * • · φ φ · · φ t · φφφ φ φφφ φ φ • φ · φ · φ φ • «φφ φφ φφ φφ dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (975 mg, 62%). MS(CI) MH+ vypočteno pro ^24^Η25^Ν4θ5^: 481, nalezeno 481. Analýza vypočteno pro C24H25N4O5S.2HCI: C, 52,08,

H, 4,73, N, 10,12, S, 5,79, Cl, 12,81. Nalezeno: C, 51,59, H, 4,84, N, 10,93, S, 5,51, Cl, 11,98.

Příklad 24

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(4-fluorfenyl)thiofenyl)sulfonyl))-N-hydroxy-1 -(2propinyl)-4-piperidinkarboxamidu

/

CH

Část A: K roztoku propargyl aminu z části F příkladu 9 (4,06 g, 11,49 mmol) v DMF (20 ml) se přidaly uhličitan draselný (3,18 g, 22,98 mmol) a 4-íluorthiofenol (2,95 g, 22,98 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se zředil ethylacetátem a promyl se H2O a nasyceným NaCl a pak se sušil nad MgSO4. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala sulfid jako pevnou látku (4,46 g, 84%).

Část Β: K roztoku z sulfidu části A (4,12 g, 9,7 mmol) v tetrahydropyranu (90 ml) a ethanolu (30 ml) se přidal hydroxid sodný (3,86 g, 97,0 mmol) a roztok se zahříval na 65 °C 2 hodiny. Roztok se koncentroval se ve vakuu. Zbytek se rozpustil v H2O a okyselil se s 2M HCI na pH hodnotu 4. Vzniklý zbytek se sebral vakuovou filtrací. To dalo kyselinu jako bílou pevnou látku (4,0 g, 95%).

Část C: K roztoku kyseliny z části B (4,0 g, 9,2 mmol) v DMF (50 ml) a 4methylmorfolinu (2,8 g, 27,7 mmol) se přidal O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (6,88 g, 46,1 mmol) a PyBroP (5,16 g, 11,1 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu, zbytek se rozpustil se v ethylacetátu. Roztok se promyl ···· ··

268

HýO a nasyceným NaCl a sušil se nad MgS04. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (2,8 g, 56%).

Část G: Do roztoku chráněného aminu z části C (2,8 g, 5,1 mmol) v ethylacetátu (100 ml) se přibublával plynný HCI po 10 minut. Roztok se míchal 1 hodinu. Roztok se koncentroval ve vakuu a pevná látka se rekrystalizovala (ethanol). To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,12 g, 45%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C21H21N2O4S2F: 449, nalezeno 449.

Příklad 25

Příprava 4-((4-(4-chlorfenyl)thio) fenyl)sulfonyl))-tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyranyl-4karboxamidu

Část A: K roztoku tetrahydropyranové sloučeniny z části C příkladu 11 (8,0 g, 26,5 mmol) v THF (250 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (10,2 g, 79,5 mmol) a roztok se míchal 1,5 hodiny. Reakce se ukončila přidáním H2O, okyselila se na pH hodnotu 2,5 a roztok se extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4- Koncentrace ve vakuu dala sůl kyseliny jako bílou pevnou látku (5.78 g, 76%)

Část Β: K roztoku soli kyseliny z části A (5,4 g, 18,7 mmol) v DMF (10 ml) se přidaly HOBT (3,04 g, 22,5 mmol), N-methylmorfolin (6,2 ml, 56,2 mmol), O-tetrahydro-2Hpyranyl-hydroxylamin (6,8 g, 58,1 mmol) a EDC (5,0 g, 26,2 mmol) a roztok se míchal 3 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla 5% vodným KHSO4, H2O, nasyceným ΝβΗΟΟβ, nasyceným NaCl a pak se sušila nad Na2SO4. Koncentrace ve vakuu dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (6,34 g, 87%).

Část C: K roztoku p-chlorthiofenolu (2,71 g, 18,7 mmol) v DMF (10 ml) se přidal uhličitan draselný (2,6 g, 18,7 mmol) a potom chráněný hydroxamát z části B (2,9 g, 7,5 a roztok se zahříval na 75 °C 5 hodin. Roztok se koncentroval se ve vakuu. Zbytek se dělil mezí ·· ·· • * · · «4 ·

269 ·· · · • 9 * · • 4 4 · • · ··· • 4 · • 4 ·4 ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4« Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan/ methanol) dala sulfid jako bílou pěnu (3,56 g, 93%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C23H26CINO5S2: 512, nalezeno 512.

Část D: Do roztoku sulfidu z části C (3,5 g, 6,8 mmol) v dioxanu (10 ml) se přidal 4N HCI v dioxanu (10 ml). Po 10 minutách míchání se přidal methanol (10 ml) a s mícháním se pokračovalo po 1 hodinu. Roztok se koncentroval ve vakuu. Rekrystalizace (aceton/hexan) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,4 g, 83%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro CigHjgClNC^S: 428, nalezeno 428.

Příklad 26

Příprava monohydrochloridu tetrahydro-N-hydroxy- 4-((4-(4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)fenoxy)fenyl)sulfonyl))-2H-pyran-4-karboxamidu

Část A: K roztoku chráněného hydroxamátu z části B příkladu 25 (2,9 g, 7,5 mmol) v DMF (10 ml) se přidal 4-(l,2,4-triazol-l-yl)fenol (2,47 g, 15 mmol) a potom CSCO3 (7,33 g, 22,5 mmol) a roztok se zahříval na 95 °C 5 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4· Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/ hexan/methanol) dala fenol jako bílou pevnou látku (3,16 g, 80%).

Část Β: K roztoku fenolu z části A (2,8 g, 5,3 mmol) v dioxanu (10 ml) přidal 4M HCI v dioxanu (10 ml). Po 5 minutách míchání se přidal methanol (10 ml) a smícháním se pokračovalo po 1 hodinu. Roztok se vlil do ethyletheru a vzniklá sraženina se sebrala vakuovou filtrací. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,44 g, 96%). MS(CI)

MH⁺ vypočteno pro C20H20N4O6S: 445, nalezeno 445.

• 4

270

4

4444 44 • 4 • 4 ·

4 4

444

4 » «4

Příklad 27

Příprava monohydrochloridu l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-((4-(4- fluorfenyl)thio)fenyl)sulfonyl)-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku sulfidu z příkladu 9 části D (7,06 g, 13,5 mmol) v ethylacetátu (150 ml) se přibublával plynný HCI po 7 minut a roztok se míchal 15 minut při 0 °C. Roztok se koncentroval ve vakuu, což dalo amin jako bílou pevnou látku (6,43 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku aminu z části A (6,4 g, 13,9 mmol) v methanolu (65 ml) se přidala kyselina octová (7,96 ml, 139 mmol) a odměrka 3A molekulárního síta. K této směsi se přidal ((l-ethyloxycyklopropyl)-oxytrimethylsilan (16,8, 84 mmol) a pak kyanoborohydrid sodný (3,9 g, 62 mmol). Roztok se zahříval na reflux 6 hodin. Roztok se zfiltroval a filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O 2M NaOH a nasyceným NaCl a sušil se nad MgSOzp Filtrace přes vrstvu silikagelu (hexan/ethylacetát) dala cyklopropyl amin jako bílou pevnou látku (6,49 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku cyklopropyl aminu z části B (6,4 g, 13,8 mmol) v ethanolu (30 ml) v THF (30 ml) se přidal NaOH (5,5 g, 138 mmol) VH2O (23 ml) a roztok se zahříval na 65 °C 12 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a vodná vrstva se okyselila na pH hodnotu 5 s 2N HCI. Vzniklá bílá sraženina se sebrala filtrací, což dalo kyselinu jako bílou pevnou látku (5,2 g, 87%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C21H23NO4S2F: 436, nalezeno 436.

Část D: K roztoku kyseliny z části C (2,27 g, 5,2 mmol) v DMF (60 ml) se přidal HOBT (845 mg, 6,2 mmol) a potom N-methylmorfolin (1,71 ml, 15,6 mmol), EDC (1,40 g,

7,28 mmol) a O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamin (913 mg, 7,8 mmol) a roztok se míchal 72 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu a promyl se H2O a nasyceným NaCl a pak se sušil nad MgSO44 4 • 4

·

271 ·« ·· • ♦ · · • 4 ·

4 · • · · ··· · ··

Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan/methanol) dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (1,95 g, 70%).

Část Ε: K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (3,2 g, 6,0 mmol) ve studeném methanolu (100 ml) se přidal acetyl chlorid (1,3 ml, 18,0 mmol) v methanolu (30 ml). Roztok se míchal 4 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se třel s ethyl etherem, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,86 g, 98%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C21H23N2O4S2F: 451, nalezeno 451. Analýza vypočteno pro

C21H23N2O4S2F: C, 51,32, H, 5,02, N, 5,70, S, 13,05, Cl, 7,21. Nalezeno: C, 50,99, H, 4,91, N, 5,65, S, 13,16, Cl, 7,83.

Příklad 28

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-((4-fenylthio)fenyl)sulfonyl))-1 -(2-propenyl-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku hydrochloridové soli aminu z příkladu 9, části F (4,78 g, 10,8 mmol) v DMF (25 ml) se přidaly K2CO3 (2,98 g, 21,6 mmol) a allyl bromid (0,935 ml, 10,8 mmol) a roztok se míchal 5 hodin při teplotě okolí.

Roztok se dělil mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se promyla H₂O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4· Filtrace přes vrstvu siliky (hexan/ethylacetát) dala allyl amin jako olej (4,80 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku allyl aminu z části A (4,8 g, 10,8 mmol) v ethanolu (25 ml) a THF (25 ml) se přidal NaOH (4,3 g, 108 mmol) a roztok se zahříval na 65 °C 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zředil se s H₂O. Vodný roztok se okyselil na pH hodnotu 3. Vzniklá • ft

272 « ft • ftftftft ft ftftftft • ftftft »· ftft · · ftft ftft sraženina se sebrala vakuovou filtrací. To dalo kyselinu jako béžovou pevnou látku (4,1 g, 84%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C2ioH23O^46^2^: 41845, nalezeno 418.

Část C: K roztoku kyseliny zčásti B (4,1 g, 9,0 mmol) v DMF (90 ml) se přidal HOBT (1,46 g, 11,0 mmol) a potom N-methylmorfolin (2,97 ml, 2,7 mmol), O-tetrahydro2H-pyranyl-hydroxylamin (1,58 g, 13,5 mmol) a EDC (2,42 g, 13,0 mmol) a roztok se míchal 72 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu a promyl se H2O a nasyceným NaCl a pak se sušil nad MgSO4. Chromatografie (na silice, ethylacetát/ methanol) dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (4,11 g, 88%).

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (4,11 g, 8,0 mmol) v ethylacetátu (100 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal acetyl chlorid (1,71 ml, 24,0 mmol). Roztok se míchal 4 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a tření s ethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (3,53 g, 95%). Analýza vypočteno pro

C21H24N2O4S2HCI 0,5H2O: C, 52,76, H, 5,48, N, 5,86, S, 13,42, Cf 7,42. Nalezeno: C, 52,57, H, 5,69, N, 6,29, S, 12,59, Cf 7,80.

Příklad 29

Příprava monohydrochloridu 1 -(cyklopropylmethyl)-N-hydroxy-4-((4-fenoxyfenyl)sulfonyl))4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku hydrochloridové soli aminu z příkladu 6, části E (2,13 g, 5,0 mmol) v DMF (10 ml) se přidaly K2CO3 (1,4 g, 10,0 mmol) a brommethylcyklopropan (0,48 ml, 5,0 mmol) a roztok se se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se dělil mezi ethylacetát a

H2O. Organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4Chromatografie (na silici, ethylacetát/hexan) dala pevný cyklopropylmethylamin (2,09 g,

91%).

• · • to * to • to

273 > · ·♦· · ··· toto · · · · · · ···« •••to·· ·· 99 ** *·

Část Β: K roztoku cyklopropylmethylaminu z části A (2,0 g, 4,4 mmol) v ethanolu (12 ml) a THF (12 ml) se přidal NaOH (1,75 g, 44 mmol) a roztok se zahříval na 65 °C 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a vodný zbytek se okyselil na pH hodnotu 5. Vzniklá sraženina se sebrala vakuovou filtrací. To dalo kyselinu jako bílou pevnou látku (1,58 g, 79%). HRMS vypočteno pro C22H25NO5S: 414,1375, nalezeno 414,1334.

Část C: K roztoku kyseliny zčásti B (1,58 g, 3,5 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidal triethylamin (1,46 ml, 10,5 mmol) a potom 50% vodný hydroxylamin (2,3 ml, 35 mmol)a PyBroP (3,26 g, 6,99 mmol) a roztok se míchal 72 hodin při teplotě okolí. Roztok se promyl se H2O a nasyceným NaCl a pak se sušil nad MgSO4- Chromatografie v reversní fázi (acetonitril/H2O) dala hydroxamát jako bílou pevnou látku (3,2 g, kvantitativní výtěžek).

Část D: K roztoku hydroxamátu z části C (1,5 g, 3,5 mmol) v chladném methanolu (20 ml) se přidal acetyl chlorid (0,25 ml, 3,5 mmol) v methanolu (5 ml) a roztok se míchal při 0 °C 15 minut. Když se roztok míchal při teplotě okolí dalších 30 minut, koncentroval se vakuu. Tření s ethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako bílá pevná látka (229 mg, 7%).

Příklad 30

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -(2-methoxyethyl)-4-((4-fenoxyfenyl)sulfonyl)-4. piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku hydrochloridové soli aminu z části E příkladu 6 (2,5 g, 5,87 mmol) a uhličitanu draselného (1,6 g, 11,57 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se přidal 2-bromethyl methyl ether a pak se míchalo 18 hodin při teplotě okolí. Ν,Ν-dimethylformamid se odpařil za vysokého vakua a zbytek se zředil ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4- Koncentrace ve vakuu dala methoxyethyl amin jako jasně žlutý gel (2,63 g, kvantitativní výtěžek).

• ·

9 • 9

9 • 9 ·

9

274

9 «999 99

9 9 ♦

9 « « • 099 9 « « «

Část Β: K roztoku methoxyethyl aminu z části A (2,63 g, 5,87 mmol) v tetrahydrofuranu (18 ml) a ethanolu (18 ml) se přidal hydroxid sodný (2,1 g, 5,25 mmol) ve vodě (6 ml). Roztok se zahříval na reflux 12 hodin. Roztok se koncentroval se ve vakuu a zředil se vodou. Vodná vrstva se extrahovala etherem (2x 100 ml) a okyselila se na pH=2. Vakuová filtrace vzniklé sraženiny dala kyselinu jako bílou pevnou látku (2,4 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: Kroztoku kyseliny zčásti B (2,0 g, 4,33 mmol), také obsahujícímu Nmethylmorfolin (1,8 ml, 16,4 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se přidal l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (3,1 g, 16,2 mmol) a roztok se míchal 20 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla H2O a sušil se nad MgSO4- Koncentrace ve vakuu dala amid jako bělavou pěnu (1,60 g, 71,1%).

Část D: K roztoku amidu zčásti C (1,58 g, 3,05 mmol) v methanolu (20 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal acetyl chlorid (0,65 ml, 9,15 mmol) a vzniklý roztok se míchal 3 hodiny při stejné teplotě. Roztok se koncentroval ve vakuu a chromatografie v reversní fázi (na C-18 silice, acetonitril/H2O s 0,01% HCI) dala hydrochlorid hydroxamátu jako bílou pevnou látku (0,65 g, 45,5%). Analýza vypočteno pro C2iH26N2O6S.HC1.0,75H2O: C, 52,06, H, 5,93, N, 5,78, S, 6,62. Nalezeno: C, 51,94, H, 5,67, N, 5,91, S, 6,66.

Příklad 31

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-((4-fenoxyfenyl)sulfonyl)-1 -(1 -pyrrolidinylacetyl-4-piperidinkarboxamidu

275 • 4 ·· 4« *· ·· 44 • 4 4 4 4«·· 4 44 4 • 4 4 4 44 4 4 44 4 · 4 4 4 444 4 4 4 4 4

44 44 4 4444

4444 44 444· 44 44

Část A: K roztoku sulfonu z části D příkladu 6 (2,75 g, 5,6 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se přidal hydroxid sodný (2,25 g, 56 mmol) ve vodě (20 ml). Roztok se zahříval na 70 °C 20 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a suchý zbytek se rozpustil v H2O. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Kombinované organická vrstvy se opět promyly fbO a sušily se nad MgSCA;. Koncentrace ve vakuu dala BOC-kyselinu jako bílou pěnu (2,3 g, 88,8%).

Část Β: K roztoku BOC-kyseliny z části A (2,3 g, 4,98 mmol) v dichlormethanu (6 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (6 ml, 77,8 mmol) a vzniklý roztok se míchal 1 hodinu při teplotě okolí. Koncentrace ve vakuu dala amin jako bílou pěnu (2,44 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku aminu z části B (2,4 g, 4,3 mmol) a triethylaminu (3,5 ml, 24,4 mmol) v acetonu (15 ml) a H2O (15 ml) se přidal chloracetyl chlorid (1,2 ml, 14,7 mmol) a roztok se míchal 20 hodin při teplotě okolí. Aceton se odpařil a vodná vrstva se okyselila na pH=2 Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem a organická vrstva se promyla s H2O a sušila se nad MgSOzp Koncentrace ve vakuu dala chloracetyl amid jako žlutý gel (2,78 g, kvantitativní výtěžek).

Část D: Kroztoku chloracetyl amidu zčásti C (2,78 g, 4,93 mmol) a uhličitanu draselného (5 g, 36 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidal pyrrolidin (3 ml, 36 mmol). Roztok se pak míchal 18 hodin při teplotě okolí. Ν,Ν-dimethylformamid se odpařil za vysokého vakua a chromatografie v reversní fázi (acetonitril/ífyO s 0,01% HCI) dala pyrrolidinacetyl amid (0,25 g, 10,7%).

Část E: Kroztoku pyrrolidinacetyl amidu zčásti D (0,25 g, 0,53 mmol) také obsahujícímu N-methylmorfolin (0,14 ml, l,27mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,17 g, 1,2 mmol) a O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (0,15 g, 1,26 mmol) vN,Ndhnethylformamidu (4 ml) se přidal l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,23 g, 1,2 mmol) a roztok se pak míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval za vysokého vakua a zbytek rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným NaHCO3, H2O a sušila se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala THP amid jako bílou pěnu (0,25 g, 83,3%).

Část F: K roztoku amidu zčásti E (0,25 g, 0,437 mmol) v methanolu (4 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal acetyl chlorid (0,075 ml, 1,05 mmol) a vzniklý roztok se míchal 2,5 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a chromatografie

4 ·

276 ·· 4· * 4 4

4 • 4 4

4444 44

4·

4 4

4 4

444

4 4

44

44

4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 44 v reversní fázi (na C-l8 silice, acetonitril/H^O s 0,01% HCI) dala hydrochlorid hydroxamátu jako bílou pevnou látku (80 mg, 29%). Analýza vypočteno pro C24H29N3OgS.HC1.0,9H2O: C, 53,36, H, 5,98, N, 7,78. Nalezeno: C, 53,61, H, 5,71, N, 7,71. HSMS vypočteno pro C24H29N3O6S: 488,1855, nalezeno 488,1835.

Příklad 32

Příprava monohydrochloridu 1 -cyklopropyl-N-hydroxy-4-((4-fenylthio)fenyl)sulfonyl))-4-piperidinkarboxamidu

dd

Část A: Roztok 4-fluorthiofenolu (50,29 g, 0,39 mmol) v dimethylsulfoxidu (500 ml) se zahříval na 65 °C 5 hodin. Roztok se ochladil na teplotu okolí a vlil se do intenzivně míchané ledové vody. Sraženina se zfiltrovala a promyla se dvakrát vodou. Sušení za vysokého vakua dalo disulfid jako žlutý olej (34,39 g, 68,9%) při teplotě okolí.

Část B: Roztok di-terc-butyl-dikarbonátu (21,8 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidával kapkách během 20 minut k roztoku ethyl isonipecotátu (15.7 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Vzniklý roztok se míchal přes noc (asi 18 hodin) při teplotě okolí a koncentroval se ve vakuu, což dalo lehký olej. Olej se zfiltroval přes silikagel (7:3, ethylacetát/hexan) a koncentroval se ve vakuu. To dalo BOC-piperidinovou sloučeninu jako jasný bezbarvý olej (26,2 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku BOC-piperidinové sloučeniny (15,96 g, 62 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) ochlazenému na -40 °C se přidal lithium diisopropylamid (41,33 ml, 74 mmol). Roztok se míchal při -40 °C 1 hodinu a půl hodiny při 0 °C. Pak se roztok opět ochladil na -40 °C a přidal se disulfid zčásti A (15,77 g, 62 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Vzniklý roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se zředil H2O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sulfid jako olej (18 g, 75 %).

• · • ft • · • · * ·

277 ···· ftft ftft ftft ·· ··

Část D: K roztoku sulfidu zčásti C (16,5 g, 43 mmol) v dichlormethanu (500 ml) ochlazenému na 0 °C se přidala m-chlorperbenzoová kyselina (18,5 g, 107 mmol). Po 2 hodinách se roztok zředil dichlormethanem, promyl se 1M KOH, H2O a sušil se nad MgSO4· Koncentrace ve vakuu dala thiofenyl BOC-sulfon jako bílou pevnou látku (44,34 g, 91%).

Část F: K roztoku thiofenyl BOC-sulfonu zčásti E (8,6 g, 17 mmol) v dichlormethanu (30 ml) trifluoroctová kyselina (TFA, 30 ml) a vzniklý roztok se míchal 2 hodiny při teplotě okolí. Koncentrace ve vakuu dala TFA sůl aminu jako žlutý gel (8,7 g, kvantitativní výtěžek).

Část G: K roztoku TFA soli aminu z části F (6 g, 11,9 mmol) se přidala octová kyselina (6,8 ml, 119 mmol). Po 5 minutách míchání při teplotě okolí se přidal (1-ethoxylcyklopropyl)oxytrimethylsilan (14,3, 71,4 mmol) a následovalo o 5 minut později hydrát kyanoborohydridu sodného (3,35 g, 53,55 mmol). Pak se roztok zahříval na reflux 18 hodin. Methanol se odpařil a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla 1M NaOH, H2O a sušila se nad MgSO4- Koncentrace ve vakuu dala cyklopropylamin jako bělavý prášek (4,9 g, 92,6%).

Část Η: K roztoku cyklopropylaminu z části G (4,88 g, 10,95 mmol) v tetrahydrofuranu (12,5 ml) a ethanolu (12,5 ml) se přidal NaOH (4,3 g, 100 mmol) VH2O (25 ml). Roztok se pak zahříval na 50-55 ⁹C 12 hodin a míchal se 12 hodin při teplotě okolí. Roztok se okyselil na pH=2 koncentroval se ve vakuu, což dalo kyselinu jako bílou pevnou látku spolu s NaCl ve směsi. K roztoku této směsi v acetonitrilu (50 ml) se postupně přidaly Otetrahydropyronylamin (1,95 g, 16,3 mmol), N-methylmorfolin (2,4 ml, 21,9 mmol) a l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (3,41 g, 16,3 mmol). Roztok se pak míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla H2O a sušila se nad MgSO4- Koncentrace ve vakuu dala tetrahydropyronyl (THP) amid jako bílou pevnou látku (3,0 g, 53,1%).

Část I: K roztoku THP amidu zčásti H (3 g, 5,8 mmol) v methanolu (45 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal acetyl chlorid (1,5 ml, 21,1 mmol) a roztok se míchal 2,5 při teplotě okolí. Vakuová filtrace sraženiny dala hydrochlorid hydroxamátu jako bílou pevnou látku (1,844 g, 68,3%). Analýza vypočteno pro C21H24N2O4S2.HCI: C, 53,78, H, 5,37, N,

5,97, S, 13,67. Nalezeno: C, 53,40, H, 5,26, N, 5,95, S, 13,68.

Příklad 33 • ·

278

ΦΦ • * · · • φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ ·Φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ · φφ φφ • · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -methyl-4-((4-fenylthio)fenyl)sulfonyl))-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku TFA solí aminu z příkladu 32, části F (2,67 g, 5,14 mmol) a 37% formaldehydu ve vodném roztoku (2,0 ml, 25,7 mmol) v methanolu (20 ml) se přidal při teplotě okolí boran pyridin (2,6 ml, 25,7 mmol). Roztok se pak míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se okyselil, aby se zničil přebytek reagentů. Methanol se odpařil a zbytek se dělil mezi NaHCO3 a ethylacetát. Vodná NaHCO3 vrstva se extrahovala ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyly H2O a sušily se nad MgSíXp Koncentrace ve vakuu dala methyl amin jako bělavou pěnu (1,6 g, 76).

Část Β: K roztoku methylaminu zčásti A (1,63 g, 3,88 mmol) v ethanolu (20 ml) se přidal KOH (1,31 g, 23,2 mmol) ve vodě (4 ml) a vzniklý roztok se zahříval na 50 °C 8 hodin, 70 °C 4 hodiny a míchal se 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se okyselil a koncentroval se ve vakuu. To dalo kyselinu jako bílou pevnou látku spolu s NaCl ve směsi. K roztoku této směsi v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se postupně přidaly O-tetrahydropyronylamin (0,92 g, 7,76 mmol), N-methylmorfolin (1,05 ml, 7,76 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3•ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,5 g, 7,76 mmol). Roztok se míchal 72 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným NaHCO3, H2O a sušila se nad MgSO4- Koncentrace ve vakuu a chromatografie (silika, dichlormethan/methanol) dala THP amid jako bílou pevnou látku (0,46 g, 24,2%).

Část C: K roztoku THP amidu zčásti B (0,22 g, 0,45 mmol) v methanolu (5 ml) ochlazenému na 0 θθ se přidal acetyl chlorid (0,096 ml, 13,5 mmol) vzniklý roztok se míchal 3 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a chromatografie v reversní fázi (na C-18 silice,acetonitril/^O s 0,01% HCI) dala hydrochlorid hydroxamátu jako bílou pevnou látku (0,12 g, 60,6%). HSMS vypočteno pro C19H22N2O4S: 407,1099, nalezeno 407,1105.

• · • ·

279 ft· ftft • ftft • · • · • ft • ftftft ftft • ftftft · • ftftft · • ······ ftft · • · · ftftftft • ft ftft ftft ftft

Příklad 34

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -(1 -methylethyl)-4-((4-fenylthio)fenyl)sulfonyl)-4•piperidinkarboxamidu

Část A: Kroztoku BOC-sulfonu zčásti E příkladu 32 (11,19 g, 22,12 mmol) v ethylacetátu (150 ml) se přibublával plynný HCI po 20 minut. Roztok se míchal při stejné teplotě dalších 40 minut. Koncentrace ve vakuu a titrace s etherem dala hydrochlorid aminu (9,88 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku hydrochloridu aminu z části A (4,7 g, 10,6 mmol), triethylaminu (2,0 ml, 27,2 mmol) a acetonu (2,0, 27,2 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidaly při teplotě okolí triacetoxylborohydrid (5,7 g, 26,9 mmol) a potom octová kyselina (1,5 ml, 26,9 mmol). Roztok se míchal 18 hodin a pak se dělil mezi ÍM NaOH a ether. Vodná vrstva se extrahovala etherem a spojené organické vrstvy se promyly ÍM NaOH, H2O a sušily se nad MgSO^ Koncentrace ve vakuu dala isopropyl amin jako bílou pěnu (4,58 g, 96,2).

Část C: K roztoku isopropyl aminu z části B (4,58 g, 10,2 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se přidal NaOH (2,1 g, 5,25 mmol) ve vodě (20 ml). Roztok se zahříval na 60 °C 13,5 hodin, pak se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se okyselil a koncentroval se ve vakuu. To dalo kyselinu jako bílou pevnou látku spolu s NaCl ve směsi. K roztoku této směsi v N,N-dimethylformamidu (75 ml) se postupně přidaly 1hydroxybenzotriazol (1,94 g, 14,4 mmol), O-tetrahydropyronylamin (1,8 g, 15,1 mmol), Nmethylmorfolin (3,37 ml, 30,7 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (2,74 g, 14,3 mmol). Roztok se míchal 48 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným ΝβΗΟΟβ, H2O a sušila se nad MgSOzp Koncentrace ve vakuu a chromatografie (silika, dichlormethan/methanol) dala THP amid jako bílou pevnou látku (3,78 g, 71,3%).

280 ·· • · * · · · • · · • 4 4 ···4 44

Část D: K roztoku THP amidu zčásti C (1,15 g, 2,2 mmol) v methanolu (20 ml) se přidal acetyl chlorid (0,096 ml, 13,5 mmol) a vzniklý roztok se míchal 2,5 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a chromatografie v reversní fázi (na C-l8 silice, acetonitril/H2O s 0,01% HCl) dala hydrochlorid hydroxamátu jako bílou pevnou látku (0,69 g, 66,3%). Analýza vypočteno pro C21H26N2O4S2.HCl.H2O: C, 51,58, H, 5,98, N, 5,73, S, 13,11. Nalezeno: C, 51,76, H, 5,47, N, 5,72, S, 12,68.

Příklad 35

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -(1 -methoxyethyl)-4-((4-fenylthio)fenyl)sulfonyl)• 4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku hydrochloridu aminu z části A příkladu 34 (4,3 g, 9,43 mmol) vN,N-dimethylformamidu (40 ml) se přidal 2-bromethyl methyl ether (1,9, 20,2 mmol). Roztok se míchal 48 hodin při teplotě okolí. Pak se N,N-dimethylformamid odpařil za vysokého vakua a zbytek se zředil ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a sušila se nad MgSO4Koncentrace ve vakuu dala methoxyethyl amin jako bílou pěnu (4,26 g, 95,3%).

Část Β: K roztoku methoxyethyl aminu z části A (4,26 g, 9,2 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (18 ml) se přidal hydroxid sodný (3,7 g, 92,5 mmol) ve vodě (9 ml). Vzniklý roztok se zahříval na 60 °C 12 hodin a míchal se 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval se ve vakuu a zředil se vodou. Vodná vrstva se extrahovala etherem (2x 100 ml) a okyselila se na pH=2. Vakuová filtrace vzniklé sraženiny dala kyselinu jako bílou pevnou látku (3,5 g, 87,5%).

Část C: Kroztoku kyseliny zčásti B (3,4 g, 7,8 mmol), také obsahujícímu N-methylmorfolin (2,6 ml, 23,4 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (3,16 g, 23,4 mmol), O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (1,85 g, 15,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidal l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (4,47 g, 23,4 mmol).

• · *>01 · · · 4 · · · · · · ·

2ο 1 · · · · · · ··· · · · · · ····· · · · · · ···♦ ·· ·· *· ·· ··

Roztok se míchal 36 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným NaHC03, H2O a sušila se nad MgS04· Koncentrace ve vakuu dala amid jako bělavou pěnu (2,98 g, 71,5%).

Část D: K roztoku amidu zčásti C (2,98 g, 5,6 mmol) v methanolu (40 ml) ochlazenému na O °C se přidal acetyl chlorid (1,19 ml, 16,8 mmol) a vzniklý roztok se míchal 3 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentroval a chromatografie v reversní fázi (na C-l 8 silice, acetonitril/H2O s 0,01% HCI) dala hydrochlorid hydroxamátu jako bílou pevnou látku (2,29 g, 84,6%). Analýza vypočteno pro C21H26N2O6S. HCI. 0,9^0: C, 50,12, H, 5,77, N, 5,57, S, 12,74. Nalezeno: C, 50,41, H, 5,85, N, 5,73, S, 12,83.

Příklad 36

Příprava monohydrochloridul-acetyl-N-hydroxy-4-((4-fenylthio)fenyl)sulfonyl)-4piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku fenyl thiofenyl BOC-sulfonu z části E příkladu 32 (7 g, 1,29 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) a ethanolu (25 ml) se přidal hydroxid sodný (5,1 g, 12,9 mmol) ve vodě (50 ml). Roztok se zahříval na reflux 20 hodin. Po ochlazení se roztok koncentroval ve vakuu a suchý zbytek se rozpustil v H2O. Vodná vrstva se extrahovala etherem a okyselila se na pH=2 s následující extrakcí ethylacetátem. Kombinované organická vrstvy se opět promyly H2O a sušily se nad MgSíJ. Koncentrace ve vakuu dala BOC-kyselinu jako bílou pěnu (3,9

Část Β: K roztoku BOC-kyseliny z části A (2,3 g, 4,98 mmol) v dichlormethanu (6 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (6 ml, 77,8 mmol) a vzniklý roztok se míchal 1 hodinu při teplotě okolí. Koncentrace ve vakuu dala amin jako bílou pěnu (2,44 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku aminu z části B (5,0 g, 12,08 mmol) a triethylaminu (8,7 ml, 60,4 mmol) v acetonu (20 ml) a H2O (20 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal acetyl chlorid (4,6 ml,

282 • 4 44 44 44 ·· 44

4 4 4 4 4 4 4 · 4 · 4 • 4 4 4 44 4 4 44 4

4 444 4 4 4 4 4 4 44 4

44 44 4 4444

4444 44 44 44 «4 4« mmol) a roztok se míchal 40 hodin při teplotě okolí. Aceton se odpařil a vodná vrstva se okyselila na pH=2. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly s H2O a sušily se nad MgSCty. Koncentrace ve vakuu dala acetyl amid jako lehce žlutou pěnu (5 g, kvantitativní výtěžek).

Část D: Kroztoku acetyl amidu zčásti C (5 g, 11,9 mmol) také obsahujícímu N•methylmorfolin (5,3 ml, 35,7 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (4,8 g, 35,7 mmol) a Otetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (2,8 g, 23,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se přidal l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (6,8 g, 35,7 mmol) a roztok se míchal 20 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval za vysokého vakua a zbytek rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným NaHCO3, KHSO4, H2O a sušila se nad MgSO4· Koncentrace ve vakuu dala THP amid jako bílou pěnu (6,07 g, 98,2%).

Část Ε: K roztoku THP amidu zčásti D (6,07 g, 11,7 mmol) v methanolu (100 ml) ochlazenému na 0 °C se přidal acetyl chlorid (2,5 ml, 35,1 mmol) a roztok se míchal 3 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentroval a chromatografie (na silice, methanol/dichlormethan) dala hydrochlorid hydroxamátu jako bílou pevnou látku (3,3 g, 65%). Analýza vypočteno pro C₂4H29N3O6S.HC1.0,9H2O: C, 53,36, H, 5,98, N, 7,78. Nalezeno: C, 53,61, H, 5,71, N, 7,94. HSMS vypočteno pro C24H29N₃O₆S: 488,1855, nalezeno 488,1835.

Příklad 37

Příprava monohydrochloridu 1 -acetyl-4-((4-( 1,3-benzodioxol-5-yloxy)fenyl)sulfonyl))-Nhydroxy-4-piperidinkarboxamidu

HOHN

zX HCI cn ch₃

Část A: Kroztoku sulfonu zčásti D příkladu 32 (25 g, 67,3 mmol) a práškového uhličitanu draselného (23,3 g, 16,9 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu se přidal při teplotě okolí sesamol (23,24 g, 16,8 mmol) a roztok se zahříval na 90 °C 24 hodin. Roztok se

283 • to ·*>

• · · to • · to to · · ♦ · · ··«· ·· ♦ to ·· • · · « » > to · to · ··· «· · • to ·· • to > ·· a a ·· a » toto a » · · 4 to· to · koncentroval za vysokého vakua a zbytek rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným 1M NaOH, H2O a sušila se nad MgSO^ Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala sesamol BOC-sulfon jako bílou pěnu (33,6 g, 93,6%).

Část Β: K roztoku sesamol BOC-sulfonu z části A (29,31 g, 54,93 mmol) v ethanolu (60 ml) a tetrahydrofuranu (60 ml) se přidával při teplotě okolí přidávací nálevkou NaOH (21,97 g, 544 mmol) během 20 minut. Roztok se pak zahříval na 60 °C 9 hodin, pak při teplotě okolí 12 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zředil se H2O. Vodná vrstva se extrahovala etherem a okyselila sena pH=2. To se pak se extrahovalo ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly H2O a sušily se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako bílou pevnou látku (25,3 g, 91%).

Část C: Do roztoku kyseliny z části B (20,3 g, 40,15 mmol) v ethylacetátu ochlazenému na 0 C se přibublával plynný HCl. Po 1,5 hodině vakuová filtrace bílé sraženiny dala hydrochloridovou sůl aminu jako bílou pevnou látku (16 g, 93,6%).

Část D: K roztoku hydrochloridu aminu z části C (8,1 g, 19,01 mmol) a triethylaminu (13,2 ml, 95,05 mmol) v acetonu (150 ml) a H2O (150 ml) ochlazenému na 0 ®C se přidal acetyl chlorid (5,4 ml, 76 mmol). Roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Aceton se odpařil a vodná vrstva se okyselila se na pH=2. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Kombinované organická vrstvy se promyly H2O a sušily se nad MgStXp Koncentrace ve vakuu dala acetyl amid jako světle žlutou pěnu (9,24 g, kvantitativní výtěžek).

Část Ε: K roztoku acetyl amidu z části D (9,1 g, 20,33 mmol), N-methylmorfolinu (6,7 ml, 61 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (8,2 g, 60 mmol) a O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (4,85 g, 40 mmol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) se přidal l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (11,65 g, 60 mmol). Vzniklý roztok se míchal 20 hodin při teplotě okolí. Roztok se pak koncentroval za vysokého vakua a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným NaHCC^, KHSO4, H2O a sušila se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu a chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala THP amid jako bílou pěnu (10 g, 89,7%).

Část F: K roztoku 4M HCl v dioxanu (20 ml) se přidal roztok amidu z části E (5,0 g, 9,1 mmol) v methanolu (5 ml) a dioxanu (15 ml). Roztok se míchal 30 minut při teplotě okolí.

Vakuová filtrace bílé sraženiny dala hydrochloridovou sůl hydroxamátu jako bílou pevnou látku (80 mg, 29%). Analýza vypočteno pro C21H22N2O8S.HCI: C, 54,34, H, 5,15, N, 5,49,

S, 6,43. Nalezeno: C, 54,54, H, 4,79, N, 6,06, S, 6,93. HSMS vypočteno pro C21H22N2O8S: 463,1175, nalezeno 463,118.

Příklad 38

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(3,4-dimethoxyfenoxy)fenyl)sulfonyl))-N-hydroxy-1 -(2propinyl)-4-piperidinkarboxamidu

Část A: Do roztoku sulfonu zčásti D příkladu 32 (10 g, 24 mmol) v ethylacetátu ochlazenému na 0 °C se přibublával plynný HCI. Po 4 hodinách vakuová filtrace bílé sraženiny dala hydrochloridovou sůl aminu jako bílou pevnou látku (16 g, 93,6%).

Část Β: K roztoku hydrochloridu aminu z části A a práškového uhličitanu draselného (4,7 g, 34 mmol) v N,N-dimethylformamidu (120 ml) se přidal při teplotě okolí propargyl bromid (2,022 g, 17 mmol) a pak se míchalo 4 hodiny. Roztok se zředil ethylacetátem a promyl se H2O, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSCty. Chromatografie (na silice ethylacetát/hexan) dala propargyl amin jako bílou pevnou látku (5,2 g, 86%).

Část C: K roztoku propargyl aminu z části B (8 g, 22,63 mmol) a práškového uhličitanu draselného (4,7 g, 34 mmol) v N,N-dimethylformamidu (120 ml) se přidal při teplotě okolí

3,4-dimethoxyfenol (6,98 g, 45 mmol). Směs se zahřívala na 90 9c 36 hodin. Roztok se koncentroval ve za vysokého vakua a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným 1M NaOH, H2O a sušila se nad MgSOzp Koncentrace ve vakuu a chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala fenoxy propargyl amin jako žlutý gel (10 g, 90,9%).

Část D: Roztok NaOH (8,2 g, 200 mmol) v H2O (30 ml) se přidal kapací nálevkou při teplotě okolí k roztoku fenoxy propargyl aminu z části C (10 g, 20,5 mmol) ethanolu (15 ml) a tetrahydrofuranu (15 ml). Vzniklý roztok se pak zahříval na 60 θθ 48 hodin a nechal při teplotě okolí 48 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zředil se vodou. Vodná vrstva se

285 extrahovala etherem a okyselila se na pH=2. Vakuová filtrace bílé sraženiny dala kyselinu jako bílou pevnou látku (9,4 g, kvantitativní výtěžek).

Část Ε: K roztoku kyseliny z části D (9,4 g, 20,5 mmol), N-methylmorfolinu (6,8 ml, 62 mmol) 1-hydroxybenzotriazol (8,3 g, 60 mmol) a O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (4,8 g, 40 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) se přidal l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (11,7 g, 60 mmol). Vzniklý roztok se pak míchal 20 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval za vysokého vakua a zbytek rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným NaHCO3, H2O a sušila se nad MgSO4- Koncentrace ve vakuu a chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala THP amid jako bílou pěnu (10 g, 89,7%).

Část F: K roztoku 4M HCI v dioxanu (38 ml, 152 mmol) se přidal roztok amidu z části E (8,5 g, 15,2 mmol) v methanolu (8 ml) a dioxanu (24 ml). Vzniklá směs se míchala 80 minut při teplotě okolí. Koncentrace vakuu a titrace etherem dala hydrochlorid hydroxamátu jako bílou pevnou látku (7,7 g, kvantitativní výtěžek). HSMS vypočteno pro C23H24N2O7S: 475,1461, nalezeno 475,1539.

Příklad 39

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(3,5-dimethoxyfenoxy)fenyl)sulfonyl))-N-hydroxy-1 -(2•propinyl)-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku propargylaminu z části B příkladu 38 (2 g, 5,6 mmol) a práškového uhličitanu draselného (1,9 g, 13,7 mmol) 3,5-dimethoxyfenol (6,98 g, 45 mmol). Vzniklá směs se zahřívala na 90 ^C 36 hodin. Roztok se koncentroval ve za vysokého vakua a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla 1M NaOH, H2O a sušila se nad MgSO4- Chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala fenoxy propargyl amin jako světle žlutý gel (2,76 g, kvantitativní výtěžek).

286 » tt » · ·· ···· » · · · V • · · ···· · • · ··· · ····· • · · · · · · • »M · · 4 · 4 4 · *

4·

Část Β: K roztoku fenoxy propargyl aminu z části A (2,75 g, 5,6 mmol) v ethanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) se přidal roztok NaOH (2,3 g, 56 mmol) VH2O (10 ml) při teplotě okolí. Roztok se pak zahříval na 60 θθ 48 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zředil se vodou. Vodná vrstva se extrahovala etherem a okyselila se na pH=2. Vakuová filtrace bílé sraženiny dala kyselinu jako bílou pevnou látku (2 g, 77,2).

Část C: Kroztoku kyseliny zčásti B (2 g, 4,3 mmol) také obsahujícímu Nmethylmorfolin (1,9 ml, 17,2 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (1,74 g, 13,2 mmol) a O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (1,02 g, 8,6 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidal 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (2,47 g, 12,9 mmol). Vzniklý roztok se pak míchal 20 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval za vysokého vakua a zbytek rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným NaHCO3, H2O a sušila se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu a chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala THP amid jako bílou pěnu (2,4 g, kvantitativní výtěžek).

Část D: K roztoku 4M HCI v dioxanu (13 ml, 52 mmol) se přidal roztok amidu z části C (2,43 g, 4,35 mmol) v methanolu (2 ml) a dioxanu (6 ml) a směs se míchala 80 minut při teplotě okolí. Vakuová filtrace sraženiny a promytí etherem dala hydrochlorid hydroxamátu jako bílou pevnou látku (1,25 g, 56,3). Analýza vypočteno pro C23H2gN2O7S.l,5HCl: C, 52,20, H, 5,24, N, 5,29. Nalezeno: C, 52,00, H, 5,05, N, 5,17.

Příklad 40

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)fenyl)sulfonyl))-N-hydroxy-4- piperidinkarboxamidu

HOHN

Část A: Kroztoku N-BOC-karboxylové kyseliny zčásti B příkladu 37 (1,25 g, 2,47 mmol), N-methylmorfolinu (1,00 g, 9,89 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,40 g,

2,96 mmol) v N,N-dimethylformamidu (8 ml) se přidal při teplotě okolí l-(3•dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,616 g, 3,21 mmol) a po 5 minutách roztok O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylaminu (0,39 g, 3,33 mmol) vN,N287

-dimethylformamidu (2 ml). Po dvou dnech se bledě žlutý roztok koncentroval za vakua. To dalo zbytek, který se rozpustil v ethylacetátu a promyl se postupně vodou (3x) a solankou a sušil se nad Na2SC>4. Koncentrace dala THP amid jako bílou pěnu (10 g, 89,7%).

Část Β: K roztoku 4M HCI v dioxanu (20 ml) se přidal roztok amidu z části E (5,0 g,

9,1 mmol) v methanolu (5 ml) a dioxanu (15 ml) Roztok se míchal 30 minut při teplotě okolí. Vakuová filtrace bílé sraženiny dala hydrochloridovou sůl hydroxamátu jako bílou pevnou látku (80 mg, 29%). Analýza vypočteno pro C21H22N2O8S.HCI: C, 54,34, H, 5,15, N, 5,49, S, 6,43. Nalezeno: C, 54,54, H, 4,79, N, 6,06, S, 6,93. HSMS vypočteno pro C21H22N2O8S: 463,1175, nalezeno 463,118.

Příklad 41

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(3,4-dimethoxyfenoxy)fenyl)sulfonyl))-N-hydroxy-1 -(2-propinyl)-4-piperidinkarboxamidu

Část A: Do roztoku sulfonu zčásti D příkladu 32 (10 g, 24 mmol) v ethylacetátu ochlazenému na 0 °C se přibublával plynný HCI. Po 4 hodinách vakuová filtrace bílé sraženiny dala hydrochloridovou sůl aminu jako bílou pevnou látku (16 g, 93,6%).

Část Β: Kroztoku hydrochloridu aminu zčásti A a práškového uhličitanu draselného (4,7 g, 34 mmol) v N,N-dimethylformamidu (120 ml) se přidal při teplotě okolí propargyl bromid (2,022 g, 17 mmol) a pak se míchalo 4 hodiny. Roztok se zředil ethylacetátem a promyl se H2O, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4- Chromatografie (na silice ethylacetát/hexan) dala propargyl amin jako bílou pevnou látku (5,2 g, 86%).

Část C: K roztoku propargylaminu z části B (8 g, 22,63 mmol) a práškového uhličitanu draselného (4,7 g, 34 mmol) vN,N-dimethylformamidu (120 ml) se přidal při teplotě okolí

3,4-dimethoxyfenol (6,98 g, 45 mmol). Směs se zahřívala na 90 °C 36 hodin. Roztok se koncentroval ve za vysokého vakua a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným 1M NaOH, H2O a sušila se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu a • · · · • · · · ··♦· · « · * ··· ···· · · · »

288 : : ; ί ··; ·: ί; ί »···» ♦· *· *· ·· chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala fenoxy propargylamin jako žlutý gel (10 g, 90,9%).

Část D: Roztok NaOH (8,2 g, 200 mmol) v H2O (30 ml) se přidal kapací nálevkou při teplotě okolí k roztoku fenoxy propargyl aminu z části C (10 g, 20,5 mmol) ethanolu (15 ml) a tetrahydrofuranu (15 ml). Vzniklý roztok se pak zahříval na 60 °C 48 hodin a nechal při teplotě okolí 48 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zředil se vodou. Vodná vrstva se extrahovala etherem a okyselila se na pH=2. Vakuová filtrace bílé sraženiny dala kyselinu jako bílou pevnou látku (9,4 g, kvantitativní výtěžek).

Část Ε: K roztoku kyseliny z části D (9,4 g, 20,5 mmol), N-methylmorfolinu (6,8 ml, 62 mmol) 1-hydroxybenzotriazol (8,3 g, 60 mmol) a O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (4,8 g, 40 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se přidal l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid hydrochlorid (11,7 g, 60 mmol). Vzniklý roztok se pak míchal 20 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval za vysokého vakua a zbytek rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným ΝβΗΟΟβ, H2O a sušila se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu a chromatografie (na silikagelu, ethylacetát/hexan) dala THP amid jako bílou pěnu (10 g, 89,7%).

Část F: K roztoku 4M HCI v dioxanu (38 ml, 152 mmol) se přidal roztok amidu z části E (8,5 g, 15,2 mmol) v methanolu (8 ml) a dioxanu (24 ml). Vzniklá směs se míchala 80 minut při teplotě okolí. Koncentrace vakuu a titrace etherem dala hydrochlorid hydroxamátu jako bílou pevnou látku (7,7 g, kvantitativní výtěžek). HSMS vypočteno pro C23H24N2O7S: 475,1461, nalezeno 475,1539.

Příklad 42

Příprava 4-((4-( 1,3-benzodioxol-5-yloxy)fenyl)sulfonyl))-N-hydroxy-1 -4-methylsulfonyl)-4piperidinkarboxamidu

289 • 4 U «4 · · · · · · • 444 · ♦ 4 · ♦ · β 4

4 4 «4·· · 4 · · • · 444 4 4444« 4 « · ·· 44 4 · 4 4 ό

4444 44 44 4· 4 4 4 *

Část A: Κroztoku sulfonu zčásti D příkladu 32 (25 g, 67,3 mmol) vN,Ndimethylformamidu se přidal práškový uhličitan draselný (23,3 g, 0,169 mol) a sesamol (23,2 g, 0,168 mol). Roztok se ponořil do olejové lázně při 90 °C a míchal se 25 hodin. K roztoku se přidal ethylacetát a organická vrstva se promyla vodou, 1M NaOH, vodou, sušila se nad MgSOzj., zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s eluci ethylacetát/hexan (15/85) dala sloučeninu ethylesteru jako olej (29,3 g, 82%).

Část Β: K roztoku ethyl esteru z části A (29,3 g, 54,93 mmol) v ethanolu (60 ml) a tetrahydrofuranu (60 ml) se přidal roztok NaOH (21,9 g, 0,549 mol) ve vodě (120 ml) a roztok se zahříval na 65 °C 10 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a vodný zbytek se okyselil na pH=3. Roztok se extrahoval ethylacetátem. Roztok se sušil nad MgSO4, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. To dalo kyselinu jako žlutou pěnu (25,6 g, 92,1%).

Část C: K roztoku kyseliny zčásti B (22.3 g, 40,15 mmol) v ethylacetátu při 0 °C se přibublával plynný HCI 20 minut. Roztok se míchal při 0 °C 1,5 hodiny. Vzniklá sraženina se zfiltrovala a promyla se etherem, což dal hydrochlorid aminu jako bílou pevnou látku (16,0 g, 93,5%).

Část D: K roztoku hydrochloridu aminu z části C (7,5 g, 17,0 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se přidal methansulfonyl chlorid (2,0 g, 25,0 mmol) a roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se promyl H2O a nasyceným NaCl a pak se sušil nad MgSO4 a koncentroval se ve vakuu. To dalo kyselinu jako bílou pevnou látku (6,97 g, 85%).

Část E: Kroztoku kyseliny zčásti D (7.37 g, 15.0 mmol) se přidal 1hydroxybenzotriazol (2,43 g, 18,0 mmol), N-methylmorfolin (4,94 ml, 45,0 mmol), Otetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (2,65 g, 22,5 mmol) a potom l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (4,02 g, 21,0 mmol). Roztok se míchal 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se zředil H2O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4·

290

4 4 · «4 «4 4 · · ·

4 4 <··· 4 44 4 ·· 44« 4 444«« 44 · • 44 4 4 · 444 4 «444 44 ♦ · 44 ·4 44

Chromatografie (na silice, s elucí 50% ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako pevnou látku (7,54 g, 85%).

Část F: Kroztoku THP-chráněného hydroxamátu zčásti E (6,32 g, 10,8 mmol) v dioxanu (75 ml) a methanolu (25 ml) se přidal 4N HCl v dioxanu (30 ml). Po 1 hodině míchání při teplotě okolí se roztok koncentroval ve vakuu. Tření s ethyletherem dalo titulní sloučeninu. Chromatografie (na silice, 5% methanol/e thy lacetát) dala hydroxamát jako bílou pevnou látku (4,32 g, 80%). MS vypočteno pro C22H22N2O9S2+I: 499,0845, nalezeno 499,0848.

Příklad 43

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(3,4-dimethylfenoxy)fenyl)sulfonyl))-N-hydroxy-1 -(2- propinyl)-4-piperidinkarboxamidu

Část A: Směs fluoro sloučeniny zčásti F příkladu 9 (2,0 g, 5,66 mmol), 3,4-dimethylfenolu (2,0 g, 16,5 mmol) a uhličitanu draselného (2,3 g, 8,8 mmol) vN,N-dimethylformamidu (15 ml) se zahřívala na 90 °C přes noc (asi 18 hodin) pod atmosférou dusíku. Hnědá směs se koncentrovala ve vakuu a čistila se chromatografií (na silice, ethylacetát/hexan). To dalo 3,4-dimethylfenoxyfenyl sloučeninu jako jasný žlutý olej (2,0 g,) výtěžek 79%). Analýza vypočteno pro C25H29NO5S: C, 65,91, H, 6,42, N, 3,04, S, 7,04. Nalezeno: C, 65,76, H, 6,37, N, 3,03, S, 7,00.

Část B: Roztok 3,4-dimethylfenoxyfenyl sloučeniny zčásti A (2,0 g, 4,93 mmol) a hydroxidu draselného (1,7 g, 29,7 mmol) ve směsi ethanolu (25 ml) a vody (4 ml) se míchal při refluxu 4 hodiny pod atmosférou dusíku. Roztok se ochladil ledovou lázní, pak se okyselil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a koncentroval se na surový zbytek. Surový zbytek, O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (0,88 g, 7,50 mmol), triethylamin (0,81 ml, 5,81 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid v acetonitrilu (24 ml) se míchal přes noc při teplotě okolí. Směs se zředila vodou a extrahovala se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, nasyceným roztokem dvojuhličitanu • ·

Φ

9 9

291 «« φ · ♦· φ φ « · « · · * φ ·' • · · v · · · * • ···*»· φ φ · • · Φ i 9 9 9

4 · · · » · · sodného a nasyceným roztokem soli. Po sušení nad MgSO4 se filtrát, jako THP-chráněný hydroxamát, koncentroval na žlutou pěnu.

Část C: THP-chráněný hydroxamát (920 mg, 1,75 mmol) zčásti B se rozpustil v methanolu (16 ml). Přidal se acetyl chlorid (0,37 ml, 5,3 mmol). Po třech hodinách koncentrace následovaná HPLC v reversní fázi dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (611 mg, 79%). MS (El) MH⁺ vypočteno pro C23H2gN2C>5S: 443, nalezeno 443.

Příklad 44

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(4-chlorfenyl)thiofenyl)sulfonyl))-1 -(propinyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny a monohydrochloridu

4-((4-(4-chlorfenyl)thiofenyl)sulfonyl))-l-(propinyl)-N-hydroxy-4-piperidinkarboxylové kyseliny

Část A: Smés fluoro sloučeniny zčásti F příkladu 9 (2,0 g, 5,66 mmol), 4-chlorthiofenolu (1,0 g, 6,94 mmol) a uhličitanu draselného (1,1, g, 8,00 mmol) vN,Ndimethylformamidu (12 ml) se míchala přes noc (asi 18 hodin) pod atmosférou dusíku. Směs se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se zředil H2O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a nasyceným roztokem soli, sušila se nad MgSO4 a koncentrovala se ve vakuu na žlutý olej. Olej se čistil chromatografií (na silice, ethylacetát/hexan). To dalo 4-chlorfenylthiofenolovou sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,0 g, 75% výtěžek). Analýza vypočteno pro C23H24NO4S2CI: C, 57,791, H, 5,06, N, 2,93, S, 13,42, Cl, 7,42. Nalezeno: C, 57,57, H, 5,11,N, 2,94, S, 13.19, Cl, 7,43.

Část B: Chlorfenylthiofenolovová sloučenina z části A (2,04 g, 4,27 mmol) se zředila ethanolem (30 ml) a vodou (5 ml). Přidal se uhličitan draselný (1,55 g, 27,7 mmol) a směs se zahřívala při refluxu 3 hodiny. Po skončení reakce se roztok ochladil a okyselil se koncentrovaným HCI na pH=l-3. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním a zbytek se azeotropoval do sucha opakovaným přidáváním acetonitrilu. Kyselý hydrochlorid se dále • ·

292 ft · • * • · • ft • · ft ft sušil na vakuové lince, pak se jako celek přenesl do spojovací reakce. Předpokládalo se, že zmýdelnění bylo úplné.

Část C: Hydrochlorid karboxylové kyseliny z předešlého kroku (4,27 mmol) se suspendoval v acetonitrilu (20 ml). Přidal se N-methylmethylmorfolin (asi 1,0 ml), potom O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (585 mg, 5 mmol). Po 5 minutách se přidal l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (EDC, 955 mg, 5 mmol). Směs se míchala přes noc (asi 18 hodin), pak se rozpouštědlo odstranilo rotačním odpařováním a zbytek se zředil z poloviny nasyceným roztokem NaHCO3 (50 ml) a produkt se extrahoval do ethylacetátu (2x 100 ml). V tomto příkladě nezpracovatelná emulze komplikovala získám sloučeniny. Spojené organické vrstvy se sušily nad MgSO4, zfiltrovaly se přes siliku, koncentrovaly se a podrobily se chromatografií (mžiková silika, ethylacetát/hexan). To dalo po koncentraci titulní THP-chráněný hydroxamát (162 mg, 7%, z esteru) jako pěnu. MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C21H22N2O4S2CI: 450, nalezeno 450. Protože získání hmoty bylo špatné, silikový filtační koláč se extrahoval s 1:1 methanol:ethylacetátem, což dalo monohydrochlorid 4-((4-(4-chlorfenyl)thiofenyl)sulfonyl))-1 -(propinyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny (540 mg, 26%).

Část D: THP-chráněný hydroxamát zčásti C (441 mg, 0,80 mmol) se rozpustil v methanolu (2 ml). Přidal se acetyl chlorid (0,2 ml, 3 mmol). Po 3 hodinách koncentrace následovaná HPLC v reversní fázi dala titulní hydroxamátovou sloučeninu jako růžovou pevnou látku (162 mg, 44%). MS (Cl) MH⁺ vypočteno pro C21H22N2O4S2: 465, nalezeno 465.

Příklad 45

Příprava monohydrochloridu 4-((4-cyklopentylthio)fenyl)sulfonyl))-N-hydroxy-1 -(2’propinyl)-4- piperidinkarboxamidu

*· «φ ·· » · · « «44» · « 4 ·

4 « 44 4 4 44 4

909 44 4 4 · 4 444 4 4 ·4 ·

Z«“J «44 « 4 4 4444

444 4. 44 44 44 4 4 44

Část A: Propargylamin z části F příkladu 9 (3,05 g, 8,5 mmol) se smíchal s uhličitanem draselným (1,38 g, 10 mmol), N,N-dimethylformamidem (6 ml) a cyklopentylmerkaptanem (1,02 ml, 10 mmol). Směs se zahřívala na 80 °C 4 hodiny a na 95 °C 2,5 hodiny. Sledovalo se TLC. Vodné zpracování se dosáhlo s použitím vody (10 ml) a ethylacetátu (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se sušily nad MgSC>4, koncentrovaly se a chromatografovaly se (mžiková silika, eluent ethylacetát/hexan). To dalo cyklopentylmerkaptylovou sloučeninu jako olej (3,2 g, 86%).

Část B: Cyklopentylmerkaptylová sloučenina zčásti A (3,12 g, 7,13 mmol) se zředila ethanolem (50 ml) a vodou (8 ml). Přidal se uhličitan draselný (2,59 g, 46,3 mmol) a směs se zahřívala při refluxu 3,5 hodiny. Po skončení reakce se roztok ochladil a okyselil se koncentrovaným HCI na pH=l-3. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním a zbytek se azeotropoval do sucha opakovaným přidáváním acetonitrilu. Hydrochlorid karboxylové kyseliny se dále sušil na vakuové lince, pak se jako celek přenesl do spojovací reakce. Předpokládalo se, že zmýdelnění bylo úplné.

Část C: Hydrochlorid karboxylové kyseliny zčásti B (7,13 mmol) se suspendoval v acetonitrilu (50 ml). Přidal se N-methylmorfolin (asi 2,0 ml), potom O-tetrahydro-2Hpyranyl-hydroxylamin (1,05 g, 9 mmol). Po 5 minutách se přidal EDC, (1,72 g, 9 mmol). Směs se míchala přes noc (asi 18 hodin), pak se rozpouštědlo odstranilo rotačním odpařováním a zbytek se zředil z poloviny nasyceným roztokem NaHCO3 (50 ml) a produkt se extrahoval do ethylacetátu (2x 100 ml). Spojené organické vrstvy se sušily nad MgSCJ, zfiltrovaly se přes siliku, koncentrovaly se a podrobily se chromatografii (mžiková silika, ethylacetát/hexan). To dalo po koncentraci O-THP-chráněný hydroxamát (2,0 g, 51%, z esteru) jako pěnu.

Část D: O-THP-chráněný hydroxamát (2,0 g, 3,95 mmol) se rozpustil v methanolu (16 ml). Přidal se během 2 minut acetyl chlorid (0,86 ml, 12 mmol). Reakční směs se míchala 4 hodiny při teplotě okolí, pak se koncentrovala s opakovaným přidáváním chloroformu a acetonitrilu. Titulní sloučenina se vysrážela jako bílá pevná látka (1,77 g, 98%). MS (El)

MH⁺ vypočteno pro θ2θΗ26^2θ4^2^; 422, nalezeno 422.

• to • · • · • · • to

294 • to • to

Příklad 47

Příprava N-hydroxy-4-((4-(fenylthiofenyl)sulfonyl))-1 -(2-propinyl)-4-piperidinkarboxamidu,

1-oxidu a N-hydroxy-4-((4-(fenylthiofenyl)sulfonyl))-l- (2-propinyl)-4piperidinkarboxamidu,

HO

HC

Část A: m-chlorperbenzoová kyselina (57-86%, 120 mg) se přidala k roztoku Nhydroxy-4-((4-(fenylthiofenyl)sulfonyl))-1 - (2-propinyl)-4-piperidinkarboxamidu (titulní sloučenina příkladu 9) (215 mg, 0,5 mmol) při 0 θϋ v methanolu (5 ml). Umožnilo se, aby se ohřála pomalu na teplotu okolí a po 16 hodinách směs prošla mikronovým filtrem a koncentrovala se. HPLC v reversní fázi (Delta Pak 50 X 300 mm, 15 mikrometrů Cj₈ 100

Angstrom, metoda 30 minutového gradientu vycházející se zředěnou HCl (0,5 ml/1) : acetonitril 80 : 20, končící s 50 : 50) oddělila 5 hlavních složek. Prvý a druhý pík z kolony daly po koncentraci, 14 (6%) a 16 mg (7%) dvě sloučeniny, které se přiřadily jako diastereomery N-hydroxy-4-((4-(fenylsulfinyl)-fenyl)sulfonyl))-1 -(2-propinyl)-4•piperidinkarboxamidu na základě jejich NMR spekter. Třetí pík nebyl identifikován. Čtvrtý pík se přiřadil podle NMR jako N-hydroxy-4-((4-(fenylthiofenyl)sulfonyl))-l-(2-propinyl)-4-piperidinkarboxamid, 1-oxid (147 mg, 66%). MS (El) MH⁺ vypočteno pro C21H22N2O5S2: 447, nalezeno 447. Poslední pík obsahoval 73 mg zpět získané 3-chlorbenzoové kyseliny.

Přiklad 48

Příprava N-hydroxy-2,2-dimethyl-(4-(fenoxyfenylsulfonyl))-1,3-dioxankarboxamidu

HO.

O

• · ·

295 • · · ftft·· ·· • ft ftft ftft • ft · ft · · · ftft · ft ftft · • ftftft » · ftft · • · ftftftft • ft ftft ftft

Část A: Čerstvý roztok methoxidu sodného se připravil pomalým přidáváním sodíkových kuliček omytých hexanem (9,4 g, 410 mmol) do methanolu (1 1) při 0 ⁹C. K tomuto ochlazenému roztoku se přidal 4-fluorthiofenol (50 g, 390 mmol) a potom 2•chloracetát (42,3 g, 390 mmol). Po ohřátí na teplotu okolí se roztok se míchal přes noc (asi 18 hodin). Methanol se odstranil ve vakuu a zbytek se převedl do ethylacetátu (300 ml). Organická vrstva se promyla H2O (2 x 200 ml) a sušila se nad MgSO^ Koncentrování dalo methyl ester sulfidový produkt jako jasný olej (71,8 g, 92%).

Část Β: K roztoku methyl ester sulfidového produktu z části A (71,8 g, 358 mmol) v 70% methanol/FPjO (1 1) se pomalu přidal Oxone™ (660 g, 1,08 mol). Směs se míchala přes noc (asi 18 hodin). Přebytek Oxone™ se odfiltroval a methanol se odstranil z filtrátu ve vakuu. Zbylý vodný roztok se extrahoval ethylacetátem (3x 300 ml). Organické vrstvy se promyly H2O (2 x 300 ml) a sušily se nad MgSO4. Koncentrování dalo sulfonový produkt jako hnědý olej (82 g, 98%).

Část C: K připravené suspenzi KHCO3 (1,0 g, 9,8 mmol) v 37% roztoku formaldehydu se přidal sulfonový produkt z části B (28,6 g, 123 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu a pak se přidal nasycený roztok síranu sodného (20 ml). Po 30 minutách se směs extrahovala diethyl etherem (4x 100 ml). Organické vrstvy se promyly H2O (2 x 300 ml) a sušily se nad MgSO4· Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala sulfon diolový produkt jako jasný olej (15,3 g, 42%).

Část D: Sulfon diolový produkt zčásti C (1,3 g, 4,5 mmol) se rozpustil v acetonu (40 ml) spolu s 2,2-dimethoxypropanem (1,1 ml, 9,0 mmol) a monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (0,03 mg, 0,14 mmol) a vzniklá směs se refluxovala 6 hodin. Po ochlazení se směs neutralizovala pevným Na2CC>3 (pH asi 7), zfiltrovala se a koncentrovala se. Zbytek se rozpustil v chloroformu (50 ml) a promyl se vodou (2 x 30 ml). Sušení nad MgSCty a koncentrování daly po dimethyl ketalový produkt jako opakní olej (1,4 g, 94%).

Část E: Fenol (0,6 g, 6,3 mmol) a uhličitan česný (2,0 g, 6,3 mmol) se přidaly do roztoku dimethyl ketalového produktu (1,4 g, 4,2 mmol) z části D v N,N-dimethylformamidu (20 ml). Směs se zahřívala na 90 °C 5 hodin, zředila se H2O (20 ml) a extrahovala se ethylacetátem (4x lOOml). Organické vrstvy se promyly solankou (lx lOOml) a vodou (lx lOOml). Koncentrace dala fenol-O-fenol dimethyl ketal jako tmavě hnědý olej (1,51 g, 88%).

296 • 0 · 9 99 0 9 99 9

9 9 9 09 9 9 09 0

9« 090 099009 99 9

99 9« 9 «009

0909 99 «9 00 00 99

Část F: Kroztoku fenol-O-fenol dimethyl ketalu zčásti E (1,5 g, 3,4 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal vodný roztok hydroxidu lithného (0,34 g, 14,8 mmol, v H2O (5 ml)). Reakční směs se míchala 2 hodiny a se zředila s H2O (15 ml) a okyselila se 30% HCl_aq na pH=3. Kyselý roztok se extrahoval diethyl etherem (3x 100 ml). Sušení nad MgSC>4 a koncentrace daly produkt karboxylové kyseliny jako hnědý olej (1,5 g, kvantitativní výtěžek).

Část G: K roztoku produktu karboxylové kyseliny z části F (1,3 g, 3,3 mmol) a hydrátu

1-hydroxybenzotriazolu (0,54 g, 4,0 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) se přidal 4methylmorfolin (1,67 g, 16,5 mmol), O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylaminu (1,2 g, 10,2 mmol) a EDC (0,88 g, 4,6 mmol). Po míchám přes noc se DMF odstranil za vakua. Zbytek se převedl do ethylacetátu/vody (1:1, 50 ml). Organická vrstva se promyla solankou (lx 20ml) a vodou (lx 20ml) a sušila se nad Na2SO4- Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala jako THP-chráněný hydroxamátový produkt jako bílou pevnou látku (0,27 g, 24%).

Část Η: Kroztoku THP-chráněného hydroxamátovového produktu zčásti G (0,36 g, 0,73 mmol) v dioxanu (3 ml) a methanolu (1 ml) se přidal 4N HCI v dioxanu (2 ml). Reakční směs se míchala 5 minut a pak se rozpouštědla odstranila za vakua. Chromatografie v reversní fázi (na C-18 silice, acetonitril/H2O) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,13 g, 44%). MS (FAB) M⁺H vypočteno pro C19H21NO7S: 408, nalezeno 408.

Příklad 49

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-(fenylthio)fenyl)sulfonyl))-2H-thiopyran-4karboxamidu

Část A: Do roztoku methyl chloracetátu (322 g, 2,96 mol) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (1

1) se přidaly thiofenol (400 g, 3,12 mol) a uhličitan draselný (408 g, 2,96 mol). Reakční směs se míchala přes noc (asi 18 hodin) při teplotě okolí. Po zředění minimálním množstvím vody (800 ml) se směs extrahovala ethylacetátem (4x 1 1). Organické vrstvy se promyly vodou (lx

494

4

297

94 • · 4 • 4 4 4 ·

4444 44

44

94

4 4 • 9 4 • 4 4

9 9

9 4

44

800 ml) a koncentrovaly se. To dalo sulfidový produkt jako jasný olej (614 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku sulfidu zčásti A (75,85 g, 0,38 mol) v methanolu (1000 ml) se přidala při 20 0c voda (100 ml) a Oxone® (720 g, 1,17 mol). Zaznamenala se exotermní reakce na 67 θθ. Po 2 hodinách se reakční směs zfiltrovala a koláč se dobře promyl methanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu a promyl se solankou, sušil se nad MgSO4, zfiltroval a koncentroval se ve vakuu. To dalo sulfon jako krystalickou pevnou látku (82,74 g, 94%).

Část C: K roztoku sulfonu z části B (60,0 g, 258 mmol) v DMA (350 ml) se přidal dibromethylthioether (76,9 g, 310 mmol) a pak uhličitan draselný (78,3 g, 568 mmol). Směs se míchala 5 minut před přidáním katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu a tetrabutylamonium bromidu. Reakční směs se míchala přes noc (asi 18 hodin) při teplotě okolí, pak se vlila do míchaného roztoku 10% HCl_aq (2,5 1). Vzniklá sraženina se zfiltrovala a promyla se hexanem, aby se odstranil přebytek thioetheru. Sušení ve vakuu (asi 18 hodin) dalo methyl ester thiopyran -Ph-p-F jako žlutý prášek (76,1 g, 93%).

Část D: Kroztoku methylester thiopyran -Ph-p-F zčásti C (4,0 g, 12,6 mmol) vN,N-dimethylacetamidu (25 ml) se přidaly uhličitan česný (6,1 g, 18,9 mmol) a thiofenol (1,1 g, 18,9 mmol). Směs se míchala 2 hodiny při 90 °C. Směs se zředila vodou (30 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3x 100 ml). Organické vrstvy se promyly solankou (lx 75 ml) a vodou (lx 75 ml) a pak se sušily nad MgSO4. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala fenyl-S-fenyl methyl ester jako žlutavou pevnou látku (3,6 g, 71%).

Část Ε: Kroztoku fenyl-S-fenylmethyl esteru zčásti D (3,6 g, 8,8 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidal trimethylsilonát draselný (1,24 g, 9,7 mmol). Směs se míchala 2-3 hodiny při teplotě okolí nebo pokud se nevyvinula pevná sraženina. Po skončení hydrolýzy se přidal N-methylmorfolin (2,9 ml, 26,4 mmol) a potom PyBroP (4,9 g, 10,6 mmol). Roztok se míchal 10 minut. Přidal se vodný hydroxylamin (0,32 g, 9,7 mmol) a směs se míchala další 2 hodiny. Po skončení se rozpouštědlo odstranilo za vakua. Chromatografie v (reversní fáze C-18, acetonitril/H2O) zbytku dala titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (0,82 g, 23%). MS (FAB) M⁺H vypočteno pro CjgH ] 9NO4S3: 410, nalezeno 410.

Příklad 50

298 ftft ftft • ♦ · ft ftft · • ftft • · · ftftftft ftft • ft ftft

ft ftftft ftft ftft ftft ftft • ftft · • ♦ · · ft ftft · • ftft · ftft ··

Příprava 4-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-tetrahydro-N-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2Hthiopyran-4-karboxamidu

Část A: Thio fenol (400 g, 3,12 mol) a uhličitan draselný (408 g, 2,96 mol) se přidaly do roztoku methyl chloracetátu (322 g, 2,96 mol) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (1 1). Reakční směs se míchala přes noc (asi 18 hodin) při teplotě okolí. Po zředění minimálním množstvím vody (800 ml) se směs extrahovala ethylacetátem (4x 1 1). Organické vrstvy se promyly vodou (lx 800ml) a koncentrovaly se. To dalo sulfidový produkt jako jasný olej (614 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku sulfidu zčásti A (75,85 g, 0,38 mol) v methanolu (1000 ml) se přidala při 20 C voda (100 ml) a Oxone® (720 g, 1,17 mol). Zaznamenala se exotermní reakce na 67 C. Po 2 hodinách se reakční směs zfiltrovala a koláč se dobře promyl methanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu a promyl se solankou, sušil se nad MgSOzj, zfiltroval a koncentroval se ve vakuu. To dalo methyl ester sulfon jako krystalickou pevnou látku (82,74 g, 94%).

Část C: Kroztoku methyl ester sulfonu zčásti B (60,0 g, 258 mmol) vN,N- dimethylacetamidu (350 ml) se přidal 2,2-dibromethylthioether (76,9 g, 310 mmol) a pak uhličitan draselný (78,3 g, 568 mmol). Směs se míchala 5 minut před přidáním katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu a tetrabutylamonium bromidu. Reakční směs se míchala přes noc (asi 18 hodin), pak se vlila do míchaného roztoku 10% HCl_aq (2,5 1). Vzniklá sraženina se zfiltrovala a promyla se hexanem, aby se odstranil přebytek thioetheru. Sušení ve vakuu (asi 18 hodin) dalo methyl ester thiopyranu jako žlutý prášek (76,1 g, 93%).

Část D: K roztoku methylester thiopyranu z části C (30,0 g, 94 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se přidal trimethylsilonát draselný (28,9 g, 226 mmol). Směs se míchala 2-3 hodiny při teplotě okolí nebo pokud se nevyvinula pevná sraženina. Po skončení hydrolýzy se rozpouštědlo odstranilo za vakua. Přidala se voda (200 ml) a směs se promyla diethyl etherem (lx 200ml). Vodná vrstva se ochladila na 0 °C a pomalu se přidával 10% HClaq, dokud se nevytvořila sraženina. Pevná látka se sebrala a sušila se za vakua s oxidem

299 ·· ·· • · · · • · · • · · • · · •4·· 44

44

4 4 4

4 4 4 • 4 444

4 4

44

4 4

4·

4 4

44 fosforečným. To dalo thiopyran karboxylovou kyselinu jako žlutou pevnou látku (17,8 g,

Část Ε: K roztoku thiopyran karboxylové kyseliny z části D (17,8 g, 58,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se přidal N-methylmorfolin (19,3 ml, 176 mmol) a potom hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (9,5 g, 70,2 mmol), O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (10,3 g, 87,8 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (16,8 g,

87,8 mmol). Směs se míchala 3 hodiny a pak se zředila vodou (100 ml). Směs se extrahovala ethylacetátem (4x 200 ml). Organické vrstvy se promyly vodným nasyceným roztokem uhličitanu draselného (lx 200 ml), 1% HCl_aq a solankou (lx 200 ml). Sušení nad MgSO4 a koncentrování ve vakuu dalo titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (30,8 g, kvantitativní výtěžek). MS (FAB) M⁺H vypočteno pro C17H22FNO5S2: 404, nalezeno 404. Příklad 51

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-((4-methoxyfenyl)thio)fenyl)sulfonyl))-2H-thiopyran-4»karboxamidu

dimethylacetamidu (25 ml) se přidal 4-methoxyfenol (2,5 g, 17,8 mmol) a potom uhličitan draselný (6,2 g, 44,7 mmol). Reakční směs se zahřívala na 60 °C 3 hodiny. Reakční směs se zředila vodou (25 ml) a extrahovala se ethylacetátem (4x 100 ml). Organické vrstvy se promyly vodou (2x 50 ml) a sušily se nad MgSOzj. Koncentrování ve vakuu dalo THP-chráněný fenyl-S-p-fenyl-OMe produkt jako nažloutlou pevnou látku (9,2 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: Kroztoku THP-chráněného fenyl-S-p-fenyl-OMe produktu zčásti A (9,2 g,

14,9 mol) v dioxanu se pomalu přidal 4M HCI v dioxanu (10 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin) se rozpouštědlo odstranilo. Chromatografie vzniklého zbytku (reversní fáze C-l8, acetonitril/H2O) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,84 g, 28,3%). MS (FAB)

M⁺H vypočteno pro C19H21NO5S3: 440, nalezeno 440.

300 ·· ·« ·· ·· ·· ··

4 4 · 4 · · · 4 · 4 · ··· · · · · · · · · • · 4 4 · 4····· · · ·

4·· · · · · · · ·

4··· ·· ·♦ ·· ·· ··

Příklad 52

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-(fenylthio)fenyl)sulfonyl))-2H-thiopyran-4-karboxamid 1,1-dioxidu

(100 ml) ochlazenému na 0 C se pomalu přidala 50-60% m-chlorperbenzoová kyselina (17,1 g, 49,5 mmol). Směs se míchala 1 hodinu při 0 °C a další 3 hodiny, jak teplota stoupala na podmínky okolí. Přidala se voda (200 ml) a směs se neutralizovala 10% hydroxidem amonným (100 ml). Organická vrstva se promyla vodou (lx 200 ml) a sušila se nad MgSO4. Koncentrování ve vakuu dalo oranžový olej (3,5 g, 33%). Roztok voda/10% hydroxid amonný se nasytil chloridem sodným a extrahoval se ethylacetátem (2x 400 ml). Organická vrstva se sušila se nad MgSO4 a koncentrovala se. To dalo THP-chráněnou sulfon thiopyran-p-F sloučeninu jako oranžovou pěnu (6,1 g, 57%).

Část Β: K roztoku THP-chráněného sulfon thiopyran-p-F z části A (9,6 g, 22 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (120 ml) se přidal thio fenol (2,9 g, 26,4 mmol) a potom uhličitan draselný (9,1 g, 66 mmol). Reakční směs se zahřívala na 60 °C 4 hodiny. Reakční směs se zředila vodou (25 ml) a extrahovala se ethylacetátem (4x 100 ml). Organické vrstvy se promyly vodou (2x 50 ml) a sušily se nad MgSC>4. Koncentrování ve vakuu dalo THPchráněný fenyl-S-fenyl produkt jako oranžový olej (5,1 g, 43%).

Část C: K roztoku THP-chráněného fenyl-S-fenyl produktu z části B (5,1 g, 9,4 mol) v dioxanu se pomalu přidal 4N HCl v dioxanu (10 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin) se rozpouštědlo odstranilo. Chromatografie vzniklého zbytku (reversní fáze C-l 8, acetonitril/H2O) dala titulní sloučeninu jako růžovou pevnou látku (1,2 g, 29%). MS (FAB)

M⁺H vypočteno pro CjgH 19X0583: 442, nalezeno 442.

4 4

4 4

301 • 4 ·· • 4 4 4

4 4

4·

4 4 4

4 4 4

4 4 • •44 ··

4 4 4 4

44

Příklad 53

Příprava monohydrochloridu tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-(4-( 1 Η-1,2,4-triazo 1-1 - yl)fenoxy)fenyl)sulfonyl))-2H-thiopyran-4-karboxamid, 1,1 -dioxidu

(100 ml) ochlazenému na 0 °C se pomalu přidala 50-60% m-chlorperbenzoová kyselina (17,1 g, 49,5 mmol). Směs se míchala 1 hodinu pří 0 °C a další 3 hodiny, jak teplota stoupala na podmínky okolí. Přidala se voda (200 ml) a směs se neutralizovala 10% hydroxidem amonným (100 ml). Organická vrstva se promyla vodou (lx 200 ml) a sušila se nad MgSO^ Koncentrování ve vakuu dalo naoranžovělý olej (3,5 g, 33%). Roztok voda/10% hydroxid amonný se nasytil chloridem sodným a extrahoval se ethylacetátem (2x 400 ml). Organická vrstva se sušila se nad MgSO4 a koncentrovala se. To dalo THP-chráněnou sulfon thiopyranp-F sloučeninu jako oranžovou pěnu (6,1 g, 57%).

Část Β: K roztoku THP-chráněného sulfonthiopyran-p-F z A (6,0 g, 13,8 mmol) vN,Ndimethylformamidu (25 ml) se přidal 4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)fenol (4,4 g, 27,5 mmol) a potom CSCO3 (13,4 g, 41,4 mmol). Reakční směs se zahřívala na 95 °C 5 hodin. Reakční směs se zředila vodou a extrahovala se ethylacetátem (4x 100 ml). Organické vrstvy se promyly vodou (2x 50 ml) a sušily se nad MgSOzj. Koncentrace dala THP-chráněný fenyl-Ofenyl triazolový produkt jako hnědou pevnou látku (9,7 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku surového THP-chráněného fenyl-O-fenyl triazolového produktu zčásti B (8,0 g, 13,8 mmol) v acetonitrilu (40 ml) se pomalu přidal 10% HCl_aq (100 ml).

Míchání přes noc (asi 18 hodin) se acetonitril odstranil. Vzniklá sraženina se sebrala. To dalo titulní sloučeninu jako hnědou pevnou látku (1,3 g, 18%). MS (FAB) M⁺H vypočteno pro

C20H21CIN4O7S3: 493, nalezeno 493.

4

4

302 ·* • 4 4

4

44

4 4 ·

4 4 4

4 4 4

4 4 4

44

Příklad 54

Příprava monohydrochloridu4-((4-(4-(2-aminoethyl))fenoxy) fenyl)sulfonyl))-tetrahydro-N•hydroxy-2H-thiopyran-4-karboxamid 1,1 -dioxidu

O

Část A: Do roztoku titulní sloučeniny příkladu 50 (13,0 g, 24,5 mmol) v dichlormethanu (100 ml) ochlazenému na 0 °C se pomalu přidala 50-60% m-chlorperbenzoová kyselina (17,1 g, 49,5 mmol). Směs se míchala 1 hodinu při 0 °C a další 3 hodiny, jak teplota stoupala na podmínky okolí. Přidala se voda (200 ml) a směs se neutralizovala 10% hydroxidem amonným (100 ml). Organická vrstva se promyla vodou (lx 200 ml) a sušila se nad MgSO4.

Koncentrování ve vakuu dalo naoranžovělý olej (3,5 g, 33%). Roztok voda/10% hydroxid amonný se nasytil chloridem sodným a extrahoval se ethylacetátem (2x 400 ml). Organická vrstva se sušila se nad MgSO4 a koncentrovala se. To dalo THP-chráněnou sulfon thiopyranp-F sloučeninu jako oranžovou pěnu (6,1 g, 57%).

Část Β: K roztoku THP-chráněného sulfon thiopyran-p-F z A (6,0 g, 13,8 mmol) vN,Ndimethylacetamidu (25 ml) se přidal tyramin (3,8 g, 28 mmol) a potom CSCO3 (13,6 g, 42 mmol). Reakční směs se zahřívala na 95 °C 5 hodin. Odstranění Ν,Ν-dimethylacetamidu dalo hnědou pevnou látku (20 g). Chromatografie (reversní fáze C-l8, acetonitril/H2O) dala produkt, THP-chráněný tyramin jako hnědý olej (1,0 g, 13%).

Část C: K roztoku surového THP-chráněného tyraminového produktu z části B (1,0 g,

1,8 mmol) v acetonitrilu (40 ml) se pomalu přidal 10% HCl_aq (100 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin) se acetonitril odstranil. Vzniklá sraženina se sebrala. To dalo titulní sloučeninu

ΦΦ 44 • 9 9 9

ΦΦΦΦ 9 ·9 9

9 9 9

ΦΦ ΦΦ φφ φ» φ* ·· • · φ · φφφφ Φ Φ Φ ·ΦΦ·

303 φφ φφ· · ··· • · φ φ φ φ • ΦΦΦ ΦΦ Φ· 4 9 jako hnědou pevnou látku (0,9 g, 99%). MS (FAB) M⁺H vypočteno pro C20H24CIN4O7S2: 469, nalezeno 469.

Příklad 55

Příprava 4-(4-fluorfenyl)sulfonyl))-tetrahydro-N-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2H-pyran-4karboxamidu

Část A: V suchém zařízem pod dusíkem se přidal kovový sodík (8,97 g, 0,39 mol) do methanolu (1000 ml) při 2 °C. Reakční směs se míchala 45 minut při teplotě okolí, kdy se sodík rozpustil. Roztok se ochladil na 5 °C a přidal se 4-fluorthiofenol (41,55 ml, 0,39 mol) a potom methylchloracetát (34,2 ml, 0,39 mol). Reakční směs se míchala při teplotě okolí 4 hodiny, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo sulfid jako jasný bezbarvý olej (75,85 g, 97%).

Část Β: K roztoku sulfidu z části A (75,85 g, 0,38 mol) v methanolu (1000 ml) se přidaly H2O (100 ml) a Oxone® 720 g, 1,17 mol) při 20 °C. Zaznamenala se exotermní reakce na 67 °C. Po 2 hodinách se reakční směs zfiltrovala a koláč se dobře promyl methanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu a promyl se solankou, sušil se nad MgSO4, zfiltroval a koncentroval se ve vakuu. To dalo sulfon jako krystalickou pevnou látku (82,74 g, 94%).

Část C: Kroztoku sulfonu zčásti B (28,5 g, 123 mmol) vN,N-dimethylacetamidu (200 ml) se přidaly uhličitan draselný (37,3 g, 0,27 mol), bis(2-bromethyl)ether (19,3 ml, 0,147 mol), 4-dimethylaminopyridin (0,75 g, 6 mmol) a tetrabutylamonium bromid (1,98 g, 6 mmol). Reakční směs se míchala přes noc (asi 18 hodin) při teplotě okolí. Reakční směs se pomalu vlila do ÍM HCI (300 ml). Vzniklá pevná látka se zfiltrovala a koláč se dobře promyl hexany. Pevná látka se rekrystalizovala z ethylacetát/hexanů. To dalo sloučeninu pyranu jako béžovou pevnou látku (28,74 g, 77%). MS (ES+) MH⁺ vypoěteno pro C13H15O5S1F1: 303, nalezeno 303.

Část D: V suchém zařízení pod dusíkem se sloučenina pyranu z části C (8,0 g, 26,5 mmol) rozpustila v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) a přidal se roztok trimethylsilonátu to ·

304 • a ·· • ·« <

• · · » < » • toto ··*· ·· to · to to to to • to· • to to to«> ·· to toto · to ·· · • ·« · • ·< to ·· ♦♦ draselného (10,2 g, 79,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) při teplotě okolí. Po 90 minutách se přidala voda (lOOml) a roztok se koncentroval ve vakuu. Zbytek se převedl do vody a extrahoval se ethylacetátem, aby se odstranil nezreagovaný výchozí materiál. Vodný roztok reagoval s 6M HCl do pH=l. Suspenze se extrahovala ethylacetátem a spojené extrakty se promyly vodou, sušily se nad Na2S0z|., zfiltrovaly se a koncentrovaly ve vakuu. Zbytek se zahříval s diethyletherem, pevné látky se zfiltrovaly a sušily se. To dalo karboxylovou kyselinu jako krystalickou pevnou látku (5,78 g, 76%). HRMS (ES-) M-H vypočteno pro C12H13O5S1F1: 287,04, nalezeno 287,04.

Část Ε: V suchém zařízení pod dusíkem se karboxylová kyselina zčásti D (9,1 g, 31,6 mmol) rozpustila v suchém N,N-dimethylformamidu (70 ml) a zbylé reagenty se přidaly k roztoku v následujícím pořadí: hydrát N-hydroxybenzotriazolu (5,1 g, 37,9 mmol), N-methylmorfolin (10,4 ml, 94,8 mmol) O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamm (11,5 g, 98 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (8,48 g, 44,2 mmol). Po 3 hodinách při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu a promyl se H2O, 5% vodným KHSO4, nasyceným NaHCC^, solankou, sušil se nad Na2SC>4, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala titulní sloučeninu jako krystalickou pevnou látku (5,78 g, 76%). HRMS (ES-) M-H vypočteno pro C^HggNOgSiFj: 388,12, nalezeno 388,12.

Příklad 56

Příprava 4-((4-(3,4-ifluorfenoxyfenyl)sulfonyl))tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu

-dimethylacetamidu (6 ml) se přidal 3,4-difluorfenol (1,0 g, 7,7 mmol) a pak uhličitan česný (6,6 g, 20,2 mmol). Reakční směs se zahřívala na 95 °C 5 hodin. Odstranění N,N-dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku (8,3 g, kvantitativní výtěžek). Chromatografie (reversní fáze C-l8, acetonitril/H2O) dala produkt, THP-chráněný tyramin jako hnědý olej (1,0 g, 13%).

Část C: K roztoku surového THP-chráněného tyraminového produktu z části B (1,0 g, 1,8 mmol) v acetonitrilu (40 ml) se pomalu přidal 10% HCl_aq (100 ml). Po míchám přes noc (asi 18 • «

305 .· : :⁹: : ··: ·: ::

• ftftft ftft ftft M · ftft ·« hodin) se acetonitril odstranil. Vzniklá sraženina se sebrala. To dalo titulní sloučeninu jako hnědou pevnou látku (0,9 g, 99%). MS (FAB) M⁺H vypočteno pro CigH^NOgS: 414, nalezeno 414.

Příklad 57

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-(4-jodfenoxy)fenyl)sulfonyl))-2H-pyran-4-karboxamidu

-dimethylacetamidu (6 ml) se přidal 4-jodfenol (1,7 g, 7,8 mmol) a pak uhličitan česný (6,6 g,

20,2 mmol). Reakční směs se zahřívala na 95 °C 5 hodin. Odstranění Ν,Ν-dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku (5,7 g, kvantitativní výtěžek). Chromatografie (reversní fáze C-18, acetonitril/H2O) dala THP-chráněný jodo produkt v roztoku.

Část Β: K roztoku surového THP-chráněného jodo produktu z A v acetonitril/^O (40 ml) se pomalu přidal 10% HCl_aq (100 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin) se acetonitril odstranil. Vzniklá sraženina se sebrala, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,6 g, 99%). MS (FAB) M⁺H vypočteno pro C19H17INO5S: 504, nalezeno 504.

Přiklad 58

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-(4-(2,4,5-trifluorfenoxy)fenyl)sulfonyl))-2H-pyran-4karboxamidu

Část A: K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 55 (2,0 g, 5,2 mmol) vN,N-dimethylacetamidu (6 ml) se přidal 2,4,5-trifluorfenol (1,2 g, 7,8 mmol) a pak uhličitan česný (10,1 g, 31,0 mmol). Reakční směs se zahřívala na 95 °C 32 hodin. Odstranění N,N-dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku (5,7 g, kvantitativní výtěžek).

ft · • ·

306

Chromatografie (reversní fáze C-l8, acetonítríl/H2O) dala THP-chráněný fenolový produkt (1,2 g, 44%).

Část Β: K roztoku surového THP-chráněného fenolového produktu z části A v acetonitril/f^O (40 ml) se pomalu přidal 10% HCl_aq (100 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin) se acetonitril odstranil. Vzniklá sraženina se sebrala, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,79 g, 79%). MS (FAB) M⁺H vypočteno pro CjgHjgFjNOgS: 430, nalezeno 430.

Příklad 59

Příprava 4-((4-(3,4-dichlorfenoxy) fenyl)sulfonyl))-tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu

-dimethylacetamidu (6 ml) se přidal 3,4-dichlorfenol (1,3 g, 7,8 mmol) a pak uhličitan česný (6,6 g, 20,2 mmol). Reakční směs se zahřívala na 95 °C 12 hodin. Odstranění N,N•dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku (5,7 g, kvantitativní výtěžek). Zbytek se převedl do acetonitril/H2O (20 ml) a okyselil se na pH=6. Vzniklá bílá sraženina se sebrala, což dalo THP-chráněný produkt jako bílý koláč (1,8 g, 64%).

Část Β: K roztoku surového THP-chráněného produktu z části A v acetonitril/H2O (20 ml) se pomalu přidal 10% HCl_aq (40 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin) se acetonitril odstranil. Vzniklá sraženina se sebrala, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,71 g, 47%). MS (FAB) M⁺H vypočteno pro CjgHjyC^NOgS: 447, nalezeno 447.

Příklad 59

Příprava monohydrochloridu tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-(5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl)thio) fenyl)sulfonyl))-2H-pyran-4-karboxamidu • * € 0 • ·

-dimethylacetamidu (6 ml) se přidal 5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl thiofenol (1,4 g, 7,8 mmol) a pak uhličitan draselný (2,2 g, 15,6 mmol). Reakční směs se zahřívala na 65 °C 12 hodin.

Odstranění Ν,Ν-dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku (5,4 g, kvantitativní výtěžek). Chromatografie (reversní fáze C-18, acetonitril/HgO) dala THP-chráněný produkt v roztoku.

Část Β: K roztoku surového THP-chráněného produktu z části A v acetonitril/H2O (40 ml) se pomalu přidal 10% HClaq (40 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin) se acetonitril odstranil. Vzniklá sraženina se sebrala, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,20 g, 8%). MS (FAB) M⁺H vypočteno pro CigHjyř^^C^Sg: 463, nalezeno 463.

Příklad 60

Příprava 4-((4-(3,4-dichlorfenyl)thio) fenyl)sulfonyl))-tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4karboxamidu

-dimethylacetamidu (6 ml) se přidal 3,4-dichlorthiofenol (1,4 g, 7,8 mmol) a pak uhličitan draselný (2,2 g, 15,6 mmol). Reakční směs se zahřívala na 70 ^C 6 hodin. Odstranění N,N•dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku (5,6 g, kvantitativní výtěžek). Chromatografie (reversní fáze C-18, acetonitril/H2O) dala THP-chráněný produkt v roztoku.

Část Β: K roztoku surového THP-chráněného produktu z části A v acetonitrilZH^O (40 ml) se pomalu přidal 10% HCl_aq (40 ml). Po míchám' přes noc (asi 18 hodin) se acetonitril odstranil. Vzniklá sraženina se sebrala, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,5 g, 62%). MS (FAB) M⁺H vypočteno pro CjgH^ClgNOgS: 463, nalezeno 463.

308 «4 4 4 • » e · • · · · · · ♦ • · 4 • · · · · 4 • · 4 4 * 4 · ♦ 4 4 · · · • ··4 4 4 · · 4 • 4 «444 ¢14 · · 44 «4

Příklad 61

Příprava monohydrochloridu 4-((4-((2-amino-4-(trifluormethyl)fenyl)thio)fenyl)sulfonyl))•tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu

-dimethylacetamidu (6 ml) se přidal hydrochlorid 2-amino-4-(trifluormethyl)thiofenolu (1,8 g, 7,8 mmol) a pak uhličitan draselný (3,6 g, 26 mmol). Reakční směs se zahřívala na 70 °C 8 hodin. Odstranění dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku (14 g, kvantitativní výtěžek). Chromatografie (reversní fáze C-18, acetonitril/H^O) dala THP-chráněný produkt v roztoku.

Část Β: K roztoku THP-chráněného produktu v acetonitril/H2O (40 ml) se pomalu přidal 10% HCl_aq (40 ml). Po míchám přes noc (asi 18 hodin) se acetonitril odstranil. Vzniklá sraženina se sebrala, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,3 g, 52%). MS (FAB) M⁺H vypočteno pro CigHjyC^NOgS: 447, nalezeno 447.

Příklad 62

Příprava monohydrochloridu tetrahydro-4-((4-(4-fenyl-l -pyridinyl)fenyl)sulfonyl))-2H-pyran-4-karboxamidu

O » 4 • 4 » 4« 1 » · · <

4· 44

444 * ·

4 ·

309 ···· *4*

Část A: V suchém zařízení pod dusíkem se přidal kovový sodík (8,97 g, 0,39 mol) do methanolu (1000 ml) při 2 °C. Reakční směs se míchala 45 minut při teplotě okolí, kdy se sodík rozpustil. Roztok se ochladil na 5 °C a přidal se p-fluorthiofenol (41,55 ml, 0,39 mol) a potom methyl 2-chlor acetát (34,2 ml, 0,39 mol). Reakční směs se míchala při teplotě okolí 4 hodiny, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo sulfid jako jasný bezbarvý olej (75,85 g, 97%).

Část Β: K roztoku sulfidu z části A (75,85 g, 0,38 mol) v methanolu (1000 ml) se přidaly H2O (100 ml) a Oxone® 720 g, 1,17 mol) při 20 °C. Zaznamenala se exotermní reakce na 67 °C.

Po 2 hodinách se reakční směs zfiltrovala a koláč se dobře promyl methanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu a promyl se solankou, sušil se nad MgSCty, zfiltroval a koncentroval se ve vakuu. To dalo sulfon jako krystalickou pevnou látku (82,74 g, 94%).

Část C: K roztoku sulfonu z části B (28,5 g, 123 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (200 ml) se přidaly uhličitan draselný (37,3 g, 0,27 mol), bis(2-bromethyl)ether (19,3 ml, 0,147 mol), 4-dimethylaminopyridin (0,75 g, 6 mmol) a tetrabutylamonium bromid (1,98 g, 6 mmol). Reakční směs se míchala přes noc (asi 18 hodin) při teplotě okolí. Reakční směs se pomalu vlila do 1M HCI (300 ml). Vzniklá pevná látka se zfiltrovala a koláč se dobře promyl hexany. Pevná látka se rekrystalizovala z ethylacetát/hexanů. To dalo sloučeninu pyranu jako béžovou pevnou látku (28,74 g, 77%). MS (ES+) MH⁺ vypočteno pro C13H15O5S1F1: 303, nalezeno 303.

Část D: V suchém zařízení pod dusíkem se ke sloučenině pyranu zčásti C (1,21 g, 4,0 mmol) v dimethyl sulfoxidu (10 ml) přidal uhličitan česný (3,26 g, 4,0 mmol) a 4methylpiperidin (0,64 g, 4,0 mmol) v dimethyl sulfoxidu (10). Suspenze se míchala 2 hodiny při 90 °C. Reakční směs se ochladila, zředila se vodou a extrahovala se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyly 5% vodným KHSO4, H2O, nasyceným NaHCO3, solankou, sušily se nad Na2SC>4 a koncentrovaly se ve vakuu. Vzniklá pevná látka se suspendovala v diethyletheru, zfiltrovala se a sušila. To dalo N-substituovaný piperidin jako bílou pevnou látku (1,2 g, 67%). MS (FAB+) MH⁺ vypočteno pro C24H29N1O5S1: 444, nalezeno 444.

Část Ε: Ksuspenzi N-substituovaného piperidinu zčásti D (815 mg, 1,84 mmol) v methanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) se přidal 50% hydroxid sodný (3 ml). Po 24 hodinách při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala ve vakuu. Suspenze se zředila vodou (10 ml) a přidávala se 6M HCI pokud pH=7. Vakuová filtrace vzniklé sraženiny dala kyselinu

310 * · · » • · 4 · • 4 · « ft « · • 4 · • · · · · ·

4» ·· • · · · • · · · • · · 4 · «4 9 ♦ · ··

4« • · » · « 4 · « • · 4 4

4 4 4 • 4 4« jako bílou pevnou látku (705 mg, 89%). MS (FAB+) MH⁺ vypočteno pro C23H27N1O5S1: 430, nalezeno 430.

Část F: V suchém zařízení pod dusíkem se karboxylová kyselina z části E (620 mg, 1,44 mmol) suspendovala v dichlormethanu (10 ml) a N,N-dimethylformamidu (3 ml) a zbylé reagenty se přidaly k roztoku v následujícím pořadí: brom-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfát (810 mg, 1,73 mmol), N-methylmorfolin (0,5 ml, 4,34 mmol) a O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (190 mg, 1,59 mmol). Po 4 hodinách při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu a promyl se H2O, solankou, sušil se nad Na2SC>4, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (630 mg, 83%). MS (FAB+) MH+ vypočteno pro C28H22N2O5S1: 529, nalezeno 529.

Část G: Kroztoku THP-chráněného hydroxamátu zčásti F (600 mg, 1,14 mmol) v dioxanu (1,5 ml) se přidal roztok 4N HCl v dioxanu (1,5 ml) a methanolu (1,5 ml). Po 2 hodinách při teplotě okolí se reakční směs se vlila do diethyletheru (100 ml). Vakuová filtrace vzniklé sraženiny dala titulní sloučeninu jako světle béžovou pevnou látku (500 mg, 91%). MS (FAB) M+Li vypočteno pro C23H28N2O5S1: 445, nalezeno 445.

Příklad 63

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(4-(l,3-benzodioxol-5-yloxy)-1 -pyridinyl)fenyl)sulfonyl))tetrahydro-N-hydroxy-2H-thiopyran-4-karboxamidu

Část A: V suchém zařízení pod dusíkem se 4-hydroxypiperidin rozpustil v tetrahydrofuranu (200 ml) a triethylaminu (29 ml, 0,21 mol). Přidal se roztok di-t-butyldikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) takovou rychlostí, aby teplota zůstala pod 30 °C. Po míchání 4 hodiny při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu a promyl se H2O, 5% vodným KHSO4, nasyceným NaHCO3, solankou, sušil se a koncentroval se ve vakuu. To dalo BOC-piperidin jako bílou pevnou látku (37,7 g, 94%).

Část Β: V suchém zařízení pod dusíkem se BOC-piperidin zčásti A v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) ochladil na 0 °C a přidal se trifenylfosfin (9,77 g, 37,3 mmol). Po 15 minutách míchání při 0 °C se přidal k reakční směsi sesamol (5,15 g, 37,3 mmol) a potom po kapkách diethylazokarboxylát (5,87 ml, 37,7 mmol). Reakční směs se míchala 30 minut při 0 °C a pak 20 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se suspendovala v diethyletheru, trifenylfosfin oxid se odfiltroval a filtrát se koncentroval ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala substituovaný BOC-piperidin jako bílou pevnou látku (3,14 g, 39%).

Část C: Ksuspenzi substituovaného BOC-piperidinu zčásti B (3,14 g, 9,8 mmol) v dioxanu se přidal 4M roztok HCI v dioxanu (15 ml). Po 3 hodinách při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala ve vakuu. Zbytek se suspendoval v diethyletheru a vakuová filtrace vzniklé sraženiny dala hydrochloridovou sůl jako bílou pevnou látku (2,3 g, 100%).

Část D: K suspenzi hydrochloridu zčásti C (0,93 g, 3,6 mmol) vN,N•dimethylformamidu (10 ml) se přidaly uhličitan česný (2,93 g, 9 mmol) a titulní sloučenina z příkladu 55 (1,16 g, 3,0 mmol). Suspenze se míchala 24 hodin při 90 °C. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se H2O, 5% KHSO4, nasyceným NaHCC>3, solankou, sušil se nad Na2SO4, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu.

Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala substituovaný THP-chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (640 mg, 36%). MS (FAB+) MH+ vypočteno pro C29H36N2O9S1: 589, nalezeno 589.

Část Ε: Ksuspenzi THP-chráněného hydroxamátu zčásti D (600 mg, 1,02 mmol) v dioxanu se přidal 4M roztok HCI v dioxanu (3 ml) a methanolu (3 ml). Po 1 hodině při teplotě okolí se reakční směs se vlila do diethyletheru (100 ml). Vakuová filtrace vzniklé sraženiny dala titulní sloučeninu jako světle béžovou pevnou látku (440 mg, 80%). HRMS (ES+) MH+ vypočteno pro C24H28N2O8S1: 505,16, nalezeno 505,16.

Přiklad 64

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-(4-methoxyfenoxyfenyl)sulfonyl))-2H-pyran-4-karboxamidu

O • 4 ·

312 * 4 4 • 4 • 4 • 4 4 • 4« 4 ·4 • 4 44 4* 44 • 4 4 4 »« 4

4 4 4 4 4 4

44444 44 4

4 4 4 4 4

44 4« 44

Část A: K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 55 (3,48 g, 9 mmol) vN,N• dimethylformamidu (20 ml) se přidal uhličitan česný (8,8 g, 27 mmol) a 4-methoxyfenol (2,23 g, mmol). Suspenze se míchala 24 hodin při 90 °C. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se nad Na2SC>4, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala substituovaný THP-chráněný hydroxamát jako béžovou pěnu (3,82 g, 86%). MS (FAB+) MH+ vypočteno pro C24H29N1O8S1: 492, nalezeno 492.

Část Β: K suspenzi THP-chráněného hydroxamátu z části A (3,6 g, 1,02 mmol) v dioxanu se přidal 4M roztok HCI v dioxanu (18 ml) a methanolu (18 ml). Po 15 minutách při teplotě okolí se reakční směs zředila ethylacetátem promyla se H2O, sušila se nad Na2SC>4, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Produkt se rekrystalizoval (aceton/hexany). To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,1 g, 70%). HRMS (ES+) MH+ vypočteno pro C19¾ lN 1O7S1: 408,11, nalezeno 408,11.

Příklad 65

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-(4-methoxyfenylthio)fenyl)sulfonyl)-2H-pyran-4•karboxamidu

-dimethylformamidu (20 ml) se přidal uhličitan draselný (1,33 g, 9,6 mmol) a pmethoxybenzenthiol (1,48 ml, 12 mmol). Suspenze se míchala 24 hodin při 65 °C. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se nad Na2SO4, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala substituovaný THP-chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (4,1 g, 100%). HRMS (ES+) M+NH4 vypočteno pro C24H29N1O7S2: 525,17 nalezeno 525,17.

Část Β: K suspenzi THP-chráněného hydroxamátu z části A (4,0 g, 7,9 mmol) v dioxanu (20 ml) se přidal 4M roztok HCI v dioxanu (20 ml) a methanolu (20 ml). Po 15 minutách při teplotě okolí se reakční směs se zředila ethylacetátem promyla se H2O, sušila se nad Na2SC>4, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Produkt se rekrystalizoval (aceton/hexany). To dalo • ftft titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,21 g, 67%). HRMS (ES+) MH+ vypočteno pro

Cl9H2iNiOgS2: 424,09, nalezeno 424,09.

313 • ftft • ft ftft ftft ftftft ftftftft ftft ftftft ft ♦ « • ft ftft ft ftft 9 • ftft · • «ft · • ftft · ft t ··

Příklad 66

Příprava 4-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-tetrahydro-N-tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamidu

Část A: K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 55 (530 mg, 1,38 mmol) v dioxanu (5 ml) se přidal 4M roztok HCI v dioxanu (5 ml) a methanolu (5 ml). Po 15 minutách při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H2O) dala titulní sloučeninu jako béžovou pevnou látku (140 mg, 34%). HRMS (ES+) M+NH4 vypočteno pro C12H14F1NO5S1: 321,09, nalezeno 321,06.

Příklad 67

Příprava monohydrochloridu tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-(4-piperidinyloxy)fenyl)sulfonyl))*2H-pyran-4-karboxamidu

H

Část A: V suchém zařízení pod dusíkem se přidal 4-hydroxy-N-terc.(butoxykarbonyl)piperidin (844 mg, 4,2 mmol) k 60% hydridu sodíku (210 mg, 5,25 mol) v suchém N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C. Suspenze se míchala 2 hodiny při teplotě okolí. Při 5 °C se přidala titulní sloučenina z příkladu 55 (1,35 g, 3,5 mmol) a reakční směs se zahřívala na 50 ⁹C 3 hodiny. Reakční směs se ochladila, uhasila se vodou a koncentrovala se ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se nad Na2SC>4, zfiltroval a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala THP-chráněný • ·

4

4 4

4 4

314

44

4 4 4

4 4 4

4 4 4 hydroxamát jako bílou pěnu (283 mg, 14%). MS (FAB+) MH+ vypočteno pro C27H40N2O9S1:

569, nalezeno 569.

Část Β: Kroztoku THP-chráněného hydroxamátu zčásti A (530 mg, 0,93 mmnl) v dioxanu (5 ml) se přidal roztok 4M HCI v dioxanu (5 ml) a methanolu (5 ml). Po 15 minutách při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H2O pufrovaná 0,01% HCI) dala titulní sloučeninu jako béžovou pevnou látku (240 mg, 62%). HRMS (ES+) MH+ vypočteno pro Ci7H24N20gSi: 385,14, nalezeno 385,14.

Příklad 68

Příprava monohydrochloridu tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-(4-fenylmethyl)amino)fenyl)sulfonyl)) -2H-pyran-4-karboxamidu

Část A: V reakční nádobě pro pevnou fázi se přidal benzylamin (11 ml, 100 mmol) k pryskyřici II (postupem popsaným dále, 5,0 g, 4,55 mmol) nabobtnalé v suchém l-methyl-2-pyrrolidinonu (40 ml). Reakční směs se zahřívala na 100 °C 48 hodin za dobrého třepání. Pryskyřice se přenesla na fritu a promyla se čtyřikrát N,N-dimethylformamidem (30 ml), čtyřikrát methanolem (30 ml), čtyřikrát dichlormethanem (30 ml) a sušila se. Vysušená pryskyřice se přenesla do baňky a přidal se roztok 95% kyselina triíluoroctová/5% voda (50 ml). Suspenze se míchala 1 hodinu, zfiltrovala se a koláč se promyl dichlormethanem Spojené filtráty se koncentrovaly ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a přidával se nasycený roztok NaHCO3 dokud pH=7. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie v reversní fázi (na C-l8 silice, acetonitril/H2O pufrovaná 0,01% HCI) dala titulní sloučeninu jako načervenalou pevnou látku 1,01 g, 52%). HRMS (ES+) MH+ vypočteno pro C19H22N2O5S1: 408,16, nalezeno 408,16.

Příklad 69

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-(4-trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl))-2H-pyran-4•karboxamidu

315 ···♦· · · < • ···· «· ·· ··

•dimethylacetamidu (20 ml) se přidal uhličitan česný (8,8 g, 27 mmol) a p-(trifluormethoxy)fenol (2,1 g, 16 mmol). Suspenze se míchala 19 hodin při 95 °C. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se nad Na2SC>4, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala substituovaný THP-chránéný hydroxamát jako bílou pěnu (4,2 g, 96%). HRMS (ES+) MH+ vypočteno pro ^24^26^^8^1^3-¹ 546,14, nalezeno 546,14.

Část Β: K suspenzi THP-chráněného hydroxamátu z části A (4,0 g, 7,3 mmol) v dioxanu (20 ml) se přidal 4M roztok HCI v dioxanu (20 ml) a methanolu (20 ml). Po 15 minutách při teplotě okolí se reakční směs zředila ethylacetátem promyla se H2O, sušila se nad Na2SC>4, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Produkt se rekrystalizoval (aceton/hexany). To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,2 g, 65%). HRMS (ES+) M+NH4⁺ vypočteno pro C19^18^ 1O7S1F₃: 479,11, nalezeno 479,11.

Příklad 70

Příprava 4-((4-(3,5-difluorfenoxy)fenyl) sulfonyl)tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4karboxamidu

Část A: K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 55 (3,1 g, 8 mmol) vN,N-dimethylacetamidu (20 ml) se přidal uhličitan česný (8,8 g, 27 mmol) a 3,5-difluorfenol (2,1 g, mmol). Suspenze se míchala 48 hodin při 95 °C. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se nad Na2S(>4, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala substituovaný

THP-chráněný hydroxamát jako béžovou pěnu (3,23 g, 81%). HRMS (ES+) MH+ vypočteno pro

C23H25N1O7S1F2: 498,14, nalezeno 498,14.

• * ·

316 • to ·· • · • · • · ···« toto to •

··· to to· ·· ·· • ·· to • ·· · • ·· · • ·· · ·· ·♦

Část Β: K suspenzi THP-chráněného hydroxamátu z části A (3,2 g, 6,3 mmol) v dioxanu (20 ml) se přidal 4N roztok HCl v dioxanu (20 ml) a methanolu (20 ml). Po 15 minutách při teplotě okolí se reakční směs zředila ethylacetátem promyla se H2O, sušila se nad Na2SO4, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Produkt se rekrystalizoval (aceton/hexany). To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,5 g, 57%). HRMS (ES+) M+NH4⁴- vypočteno pro CisH^NjOgS^: 431,11, nalezeno 431,11.

Příklad 71

Příprava 4-((4-(3,5-dichlorfenoxy)fenyl) sulfonyl)tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4karboxamidu

dimethylacetamidu (20 ml) se přidal uhličitan česný (8,8 g, 27 mmol) a 3,5-dichlorfenol (2,61 g, 16 mmol). Suspenze se míchala 48 hodin při 95 °C. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se nad Na2SC>4, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala substituovaný THP-chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (4,17 g, 98%). HRMS (ES+) MH+ vypočteno pro C23H25NlOyS^^: 547,11, nalezeno 547,10.

Část Β: K suspenzi THP-chráněného hydroxamátu z části A (3,5 g, 6,6 mmol) v dioxanu (20 ml) se přidal 4M roztok HCl v dioxanu (20 ml) a methanolu (20 ml). Po 15 minutách při teplotě okolí se reakční směs zředila ethylacetátem promyla se H2O, sušila se nad Na2SC>4, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Zbytek se suspendoval v diethyletheru a vakuová filtrace vzniklé sraženiny dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,98 g, 100%). HRMS (ES+) M+ NH4⁺ vypočteno pro CjgH^NjOgSjC^'. 463,05, nalezeno 463,05.

Příklad 72 • ·

9

9

• · • · ·

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-(4-(fenylmethyl)oxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)-2H-pyran-4-karboxamidu

317

9 4 9 · · « • 9 9 9

4 9 9

9 99

Část A: K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 55 (2,7 g, 7 mmol) vN,N-dimethylacetamidu (20 ml) se přidal uhličitan česný (6,84 g, 21 mmol) a 4-(benzyloxy)fenol (2,8 g, 14 mmol). Suspenze se míchala 6 hodin při 95 ®C. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se nad Na2SC>4, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala substituovaný THP-chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (3,94 g, 99%). HRMS (ES+) M+ NH4⁺ vypočteno pro C3oH33Nj08Si: 585,23, nalezeno 585,23.

Část Β: K suspenzi THP-chráněného hydroxamátu z Části A (1,42 g, 2,5 mmol) v dioxanu (6,3 ml) se přidal 4N roztok HCI v dioxanu (6,3 ml) a methanolu (6,3 ml). Po 15 minutách při teplotě okolí se reakční směs zředila ethylacetátem promyla se H2O, sušila se nad Na2SO4, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Produkt se rekrystalizoval (aceton/hexany). To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,56 g, 46%). HRMS (ES+) MH+ vypočteno pro ^C25^H25^N1°7^S1^: 484,14, nalezeno 484,14.

Příklad 73

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-((4-(4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl)-2H-pyran-4-karboxamidu

-dimethylacetamidu (20 ml) se přidal uhličitan draselný (2,21 g, 16 mmol) a p-trifluormethoxybenzenthiol (2,33 g, 12 mmol). Suspenze se míchala 2 hodin při 70 °C. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se nad Na2SO4, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, • · • *

318

00 • 9 0 9 • · · ·

0 9 0 0

9 9

90

00

9 0 · • 9 9 0

0 0 9

9 9 9

99 ethylacetát/hexany) dala substituovaný THP-chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (4,4 g, 98%). HRMS (ES+) M+NH4⁺ vypočteno pro C24H26N1O7S2F3: 579,14, nalezeno 579,14.

Část Β: K suspenzi THP-chráněného hydroxamátu z části A (4,15 g, 7,4 mmol) v dioxanu (20 ml) se přidal 4M roztok HCI v dioxanu (20 ml) a methanolu (20 ml). Po 15 minutách při teplotě okolí se reakční směs zředila ethylacetátem promyla se H2O, sušila se nad Na2SO4, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Produkt se rekrystalizoval (aceton/hexany). To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (3,0 g, 85%). HRMS (ES+) M+NH4⁺ vypočteno pro C19H18N1O6S2F3: 495,09, nalezeno 495,09.

Příklad 74

Příprava fenylmethyl-4-((2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)sulfonyl)fenyl)karbamátu

Část A: K suspenzi 2-(4-aminofenylthio)octové kyseliny (20,00 g, 0,11 mmol) v methanolu (100 ml) ochlazené na 0 °C se pomalu přidal thionylchlorid (24,0 ml, 0,33 mmol). Přidal se další methanol (100 ml) a chladicí lázeň se odstavila. Vzniklá směs se zahřívala na reflux po 2 hodiny. Reakční směs se ochladila na teplotu okolí a koncentrovala se ve vakuu. Zbytek se rozpustil VH2O a neutralizoval se nasyceným NaHCO3. Vodná reakční směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4· Koncentrace ve vakuu dala methyl ester sulfidu jako tmavě purpurový olej. (22,75 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku methyl ester sulfidu z části A (10,0 g, 50,7 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidal N-methylmorfolin (11,2 ml, 101,4 mmol) a pak (benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid (12,6 g, 50,7 mmol). Vzniklá směs se míchala přes noc (asi 18 hodin) při teplotě okolí a pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a pak se promyl H2O, 5% KHSO4, nasyceným NaCl a sušil se nad Na2SC>4. Koncentrace ve vakuu dala sulfid benzyloxy karbamátu jako tmavý olej (16,2 g, 96%).

• ·

• · ·

Část C: K roztoku sulfidu benzyloxy karbamátu zčásti B (16,2 g, 48,7 mmol)

319 v tetrahydrofuranu (100 ml) a H2O (10 ml) se přidal Oxone® (90,0 g, 146,4 mmol) a vzniklá směs se míchala 16 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se pak zfiltrovala a filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se H2O, nasyceným NaCl a sušil se nad Na2SO4· Koncentrace ve vakuu dala sulfon benzyloxy karbamátu jako hnědou pevnou látku (15,6 g, 88%).

Část D: Kroztoku sulfonbenzyloxykarbamátu zčásti C (0,25 g, 0,69 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se přidal 50% vodný hydroxylamin (1,5 ml). Vzniklá směs se míchala 24 hodin při teplotě okolí. Směs se pak zředila ethylacetátem (30 ml), promyla se H2O, nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4· Koncentrace ve vakuu následovaná promytím horkým diethyletherem dala titulní sloučeninu jako světle růžovou pevnou látku (0,20 g, 80%). MS MH⁺ vypočteno pro CigHjy^OgS: 365, nalezeno 365.

Příklad 75

Příprava N-hydroxy-2-((4-((fenylamino) karbonyl)amino)fenyl)sulfonyl)acetamidu

HO,

Část A: Do suspenze sulfonbenzyloxykarbamátu zčásti C příkladu 74 (13,4 g, 36,8 mmol) a 4% Pd/C v tetrahydrofuranu (100 ml) se přibublával plynný vodík. Když pohlcování vodíku skončilo, směs se propláchla N2 a pak se zfiltrovala vrstvou Celitu® s promýváním tetrahydrofuranem. Filtrát se koncentroval ve vakuu. To dalo anilin jako hnědou pevnou látku (8,1 g, 96%).

Část Β: K suspenzi anilinu z části A (0,50 g, 2,2 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se přidal fenylisokyanát (0,36 ml, 3,3 mmol). Směs se míchala přes noc (asi 18 hodin) při teplotě okolí a pak se zředila dichlormethanem (50 ml). Směs se promyla vodou a sušila se nad Na2SO4< Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala močovinu jako bílou pevnou látku (0,59 g, 78%).

Část C: K roztoku močoviny z části B (0,32 g, 0,92 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se přidal 50% hydroxylamin (1,5 ml). Vzniklá směs se míchala 24 hodin při teplotě okolí. Směs se pak zředila ethylacetátem (30 ml), promyla se vodou, nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4.

·· ·· • · · • ft · • ·

Koncentrace ve vakuu následovaná promytím horkým diethyletherem dala titulní sloučeninu jako světle růžovou pevnou látku (0,24 g, 76%). MS MH+ vypočteno pro C15H16N2O5S: 350, nalezeno 350.

320 • ft ftft » ftft 4 » ftft 4

Příklad 78

Příprava dihydrochloridu 5-((4-(3,4-dimethylfenoxy)fenyl)sulfonyl)-N^ť’-hydroxy-l ,3-dimethylhexahydro-5-pyrimidinkarboxamidu

Část A: K roztoku z části B příkladu 55 (2.00 g, 8,61 mmol) a 1,3,5-trimethylhexahydro1,3,5-triazinu (1,21 ml, 8,61 mmol) v benzenu (20 ml) se pomalu přidala kyselina trifluoroctová (0,66 ml, 8,61 mmol). Vzniklá směs se zahřívala na reflux 1 hodinu, pak se ochladila na teplotu okolí. Směs se extrahovala 2M HCI. Vodná vrstva se neutralizovala nasyceným NaHCC>3 a pak se extrahovala diethyletherem. Organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad Na2SO4· Koncentrace ve vakuu dala tetrahydropyrimidin jako jasný olej. (2,31 g, 81%).

Část Β: Kroztoku tetrahydropyrimidinu zčásti A (1,26 g, 3,81 mmol) vN,Ndimethylformamidu (5,0 ml) se přidaly 3,4-dimethylfenol (0,559 ml, 4,58 mmol) a uhličitan česný (3,72 g, 11,43 mmol). Vzniklá směs se zahřívala na 90 °C 16 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs zředila vodou a extrahovala se ethylacetátem. Organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad Na2SO4- Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala biarylový ether jako světle jantarový olej (1,40 g, 85%).

321 • 4 · • · • 4 • · ····

4« ·· • 4 4 • · · • · • · ·· ··· 4 «4

4· «4

4 4 • 4 4

9 4

44

Část C: K roztoku biarylového etheru z části B (0,936 g, 2,16 mmol) v tetrahydrofuranu (5,0 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,360 g, 2,81 mmol). Vzniklá směs se míchala 48 hodin při teplotě okolí a pak se rozpouštědlo odstranilo. Vzniklý zbytek se rozpustil v dichlormethanu (5,0 ml) a pak se přidaly N-methylmorfolin (0,712 ml, 6,48 mmol), O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxy lamin (0,278 g, 2,38 mmol). Po 10 minutách míchám' při teplotě okolí se přidal PyBroP® (1,21 g, 2,59 mmol). Vzniklá směs se míchala při teplotě okolí přes noc (asi 18 hodin), pak se zředila vodou dichlormethanem (50 ml) a promyla se vodou. Organická vrstva se oddělila a promyla se nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala hydroxamát jako bílou pevnou látku (0,970 g, 87%).

Část F: K suspenzi hydroxamátu zčásti E (0,667 g, 1,29 mmol) v dioxanu (3,0 ml) a methanolu (1,0 ml) se přidal 4M roztok HCI v dioxanu (3,22 ml, 12,9 mmol). Po 30 minutách míchání se reakční směs koncentrovala ve vakuu. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H2O/trifluoroctová kyselina) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,379 g, 58%). MS MH⁺ vypočteno pro C21H28O5N3S: 434, nalezeno 434.

Příklad 79

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(4-chlor-3-methylfenoxy)fenyl)sulfonyl))-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu

ochlazenému na 0 °C se pomalu přidával kapkách thionylchlorid (85,0 ml, 1,16 mol). Jakmile přidávám skončilo, chladicí lázeň se odstranila a směs se zahřívala na reflux 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs koncentrovala ve vakuu. Vzniklé pevné látky se suspendovaly v ethylacetátu pak se promyly nasyceným NaHCO3. Vodná vrstva se koncentrovala ve vakuu a vzniklé pevné látky se rozpustilý v horkém diethyletheru a dekantovalo se od solí. Organické vrstvy se pak koncentrovaly ve vakuu. To dalo methyl ester jako bílou pevnou látku (55,4 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku di-terc.butyl-dikarbonátu (15,3 g, 70,0 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidal methylester z části A (10,0 g, 70,0 mmol). Vzniklá směs se míchala přes noc (asi 18

44 • «4 · * 4 4 < · 444 4

4 · ·»

4»

322 ·· • » * ·

4 4

4 · ·

4 4 • 4 < · 44 ·· hodin) při teplotě okolí a pak se koncentrovala ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala methyl ester BOC-piperidinu jako světle žlutý olej. (10,1 g, 59%).

Část C: Kroztoku methylesteru BOC-piperidinu zčásti B (23,31 g, 0,096 mol) v tetrahydrofuranu (500 ml) ochlazenému na -40 C se pomalu přidal lithium diisopropylamid (57,5 ml, 2,0M v THF, 0,115 mol). Vzniklá směs se míchala při -40 °C 1 hodinu a pak 30 minut při 0 °C. Směs se opět ochladila na -40 °C a přidal se pomalu roztok disulfidu z části A, příkladu 6 (24,37 g, 96 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml). Vzniklá směs se pomalu zahřála na teplotu okolí přes noc (asi 18 hodin) a pak se přidala H2O (200 ml). Směs se pak koncentrovala ve vakuu a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Organické vrstvy se promyly 0,5M NaOH, H2O, nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4· Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala sulfid jako jantarový olej (28,1 g, 79%).

Část D: K roztoku sulfidu zčásti C (28,2 g, 76 mmol) v dichlormethanu (250 ml) ochlazenému na 0 °C se přidala m-chlorperoxy-benzoová kyselina (48 g, 152 mmol). Vzniklá směs se míchala 1 hodinu při 0 °C a pak při teplotě okolí 2,5 hodiny. Směs se pak zředila H2O a 10% NH4OH. Organická vrstva se promyla 10% NH4OH, H2O a sušila se nad Na2SO4Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala sulfon jako bílou pevnou látku (24,7 g, 81%).

Část Ε: K roztoku sulfonu z části D (3,00 g, 7,47 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se přidaly 4-chlor-3-methylfenol (1,28 g, 8,96 mmol) a uhličitan česný (7,30 g, 22,42 mmol). Vzniklá směs se zahřívala na 80 °C 8 hodin. Směs se pak koncentrovala ve vakuu a zbytek se dělil mezi H2O a ethylacetát. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4· Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala biarylový ether jako jasný olej (3,26 g, 83%).

Část F: K roztoku biarylového etheru zčásti E (3,17 g, 6,05 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (1,01 g, 7,87 mmol). Vzniklá směs se míchala 20 hodin při teplotě okolí. Přidal se další tetrahydrofuran (40 ml) a směs se míchala 36 hodin při teplotě okolí. Přidal se další trimethylsilanonát draselný (0,233 g, 1,82 mmol) a směs se míchala 36 hodin při teplotě okolí. Tetrahydrofuran se odstranil a vzniklý zbytek se suspendoval v dichlormethanu (30 ml). K suspenzi se přidaly N-methylmorfolin (2,00 ml, 18,15 mmol), Otetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (0,780 g, 6,66 mmol) a potom PyBroP® (3,38 g, 7,26 mmol). Směs se míchala při teplotě okolí 24 hodin, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H2O a ethylacetát. Organická vrstva se promyla H2O, nasyceným NaCl a sušila se

323 nad Na2SO4- Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala hydroxamát jako bělavou pěnu (2,98 g, 81%).

Část G: K roztoku hydroxamátu zčásti F (2,98 g, 4,89 mmol) v dioxanu (14 ml) a methanolu (6 ml) se přidal 4M roztok HCI v dioxanu (10 ml). Vzniklá směs se míchala 3,5 hodiny při teplotě okolí, pak se přidal diethylether a sraženina se sebrala filtrací. To dalo titulní sloučeninu jako světle růžovou pevnou látku (2,00 g, 88%). MS MH⁺ vypočteno pro C19H22O5N2CIS: 425, nalezeno 425.

Příklad 80

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(4-chlor-3-methylfenoxy)fenyl)sulfonyl))-4-(hydroxyamino)karbonyl)-1-piperidinoctové kyseliny

Část A: K suspenzi titulní sloučeniny příkladu 79 (0,250 g, 0,542 mmol) v acetonitrilu (4,0 ml) se přidaly terc.butylbromoctan (0,088 ml, 0,542 mmol) a uhličitan draselný (0,150 g, 1,08 mmol). Vzniklá směs se míchala 24 hodin při teplotě okolí, pak se zfiltrovala vrstvou Celitu® s promýváním ethylacetátem. Filtrát se pak koncentroval ve vakuu. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H2O/ trifluoroctová kyselina) dala terc.butyl ester jako bílou pevnou látku (0,156 g, 53%).

Část B: Terc.butylester zčásti A (0,156 g, 0,289 mmol) reagoval sroztokem 4M HCI v dioxanu (1,5 ml) a vzniklá směs se míchala 3,5 hodiny při teplotě okolí, kdy se přidal další dioxanu (2 ml). Po 8 hodinách míchání při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala ve vakuu.

Zbytek opět reagoval s roztokem 4M HCI v dioxanu (1,5 ml) při teplotě okolí 4 hodiny.

K reakční směsi se přidal diethylether a sraženina se sebrala filtrací. To dalo titulní sloučeninu • · • · • · • β

324 • · · · «

*· jako bělavou pevnou látku (0,111 g, 74%). MS MH⁺ vypočteno pro C21H24O7N2CIS: 483, nalezeno 483.

Příklad 81

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(4-chlor-3-methylfenoxy)fenyl)sulfonyl))-N-hydroxy-1 -(2-propinyl)-4-piperidinkarboxamidu

HO

Část A: K suspenzi titulní sloučeniny příkladu 79 (0,500 g, 1,08 mmol) v acetonitrilu (8,0 ml) se přidaly propargylbromid (0,126 ml, 80% roztok v toluenu, 1,13 mmol) a uhličitan draselný (0,300 g, 2,17 mmol). Vzniklá směs se míchala 24 hodin při teplotě okolí, pak se zfiltrovala vrstvou Celitu® s promýváním methanolem. Filtrát se pak koncentroval ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát) dala N-propargylhydroxamát jako hnědou pevnou látku (0,200 g, 40%).

Část Β: K roztoku N-propargylhydroxamátu z části A (0,200 g, 0,432 mmol) v acetonitrilu (3,0 ml) a H2O (0,5 ml) se přidala koncentrovaná HCI (0,05 ml). Vzniklá směs se míchala 5 minut při teplotě okolí a koncentrovala se ve vakuu. To dalo titulní sloučeninu jako růžovou pevnou látku (0,200 g, 93%). MS MH⁺ vypočteno pro C22H24O5N2CIS: 463, nalezeno 463.

Příklad 82

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(4-chlor-3-methylfenoxy)fenyl)sulfonyl))-N-hydroxy-1 -(2-propenyl)-4-piperidinkarboxamidu

« to «) • * • tototo

325 • to • to to· · · to · · · • ·· · • · ··· ·· · • · · ··

Část A: K suspenzi titulní sloučeniny příkladu 79 (0,500 g, 1,08 mmol) v acetonitrilu (8,0 ml) se přidaly allyl bromid (0,093 ml, 1,08 mmol) a uhličitan draselný (0,300 g, 2,17 mmol). Vzniklá směs se míchala 22 hodin při teplotě okolí, pak se přidal další allylbromid (0,054 ml, 1M v acetonitrilu, 0,054 mmol) a míchání pokračovalo 6 hodin při teplotě okolí. Vzniklá směs se zfiltrovala vrstvou Celitu® spromýváním ethylacetátem. Filtrát se koncentroval ve vakuu. Chromatografie (na silice, methanol/ethylacetát) dala N-allyl hydroxamát jako bělavou pevnou látku (0,080 g, 15%).

Část Β: K roztoku N-allylhydroxamátu zčásti A (0,080 g, 0,172 mmol) v acetonitrilu (3,0 ml) a H2O (1,0 ml) se přidala koncentrovaná HCl (0,05 ml). Vzniklá směs se míchala 10 minut při teplotě okolí a pak se koncentrovala ve vakuu. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,100 g, kvantitativní výtěžek). MS MH⁺ vypočteno pro C22H26O5N2CIS: 465, nalezeno 465.

Příklad 83

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(4-fluor-3-methylfenoxy)fenyl)sulfonyl))-N-hydroxy-1 -(2-propenyl)-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku sulfonu z části D příkladu 79 (5,00 g, 12,45 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (4,79 g, 27,26 mmol). Vzniklá směs se míchala 1,5 hodiny při teplotě okolí, zředila se H2O a diethyletherem (100 ml). Vodná vrstva se extrahovala diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyly H2O. Vodné vrstvy se spojily a okyselily se s 2M HCl (pH=2) a pak se extrahovaly ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad Na2SC>4. To dalo kyselinu jako bělavou pevnou látku (4,61 g, 96%).

Část Β: K suspenzi kyseliny z části A (0,830 g, 2,14 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidal N-methylmorfolin (0,706 ml, 6,42 mmol) a O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (0,276 g, 2,35 mmol). Po 5 minutách míchání při teplotě okolí se přidal PyBroP® (1,20 g, 2,57 mmol). Vzniklá směs se míchala při teplotě okolí 19 hodin. Směs koncentrovala ve vakuu a zbytek se dělil mezi H2O a ethylacetát. Vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem a « ·

326 ft ► ftftft • ftft « spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad Na2SO4· Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala p-fluorsulfon jako krystalickou pevnou látku (0,993 g, 95%).

Část C: Kroztoku p-fluorsulfonu zčásti B (0,485 g, 0,996 mmol) vN,N- dimethylformamidu (5 ml) se přidaly 4-fluor-3 -methy lfenol (0,133 ml, 1,20 mmol) a uhličitan česný (0,973 g, 2,99 mmol). Vzniklá směs se zahřívala na 60 °C 17 hodin. Přidal se další 4-fluor3-methylfenol (0,055 ml, 0,498 mmol) a teplota reakční směsi se zvýšila na 80 °C po 4 hodiny a pak na 100 °C po 3 hodiny. Přidal se další 4-fluor-3-methylfenol (0,133 ml, 1,20 mmol) a reakční směs se zahřívala na 100 °C 7,5 hodin. Přidal se další uhličitan česný a zahřívání pokračovalo při 100 °C 7 hodin. Reakční směs se ochladila na teplotu okolí a koncentrovala se ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H2O a ethylacetát. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4· Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako bělavou pevnou látku (0,490 g, 83%).

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (0,479 g, 0,808 mmol) v dioxanu (3 ml) a methanolu (1 ml) se přidal 4M roztok HCI v dioxanu (2,02 ml, 8,08 mmol). Vzniklá směs se míchala 1,5 hodiny při teplotě okolí. Přidal se diethylether a sraženina se sebrala filtrací. To dalo titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (0,323 g, 90%). MS MH⁺ vypočteno pro Ci9H22C>5N2SF: 409, nalezeno 409.

Příklad 84

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(3-chlor-4-fluorfenoxy)fenyl)sulfonyl))-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku p-fluorsulfonu z části B příkladu 83 (0,485 g, 0,996 mmol) v N,Ndimethylformamidu (5 ml) se přidaly 4-fluor-3-chlorfenol (0,176 g, 1,20 mmol) a uhličitan česný (0,973 g, 2,99 mmol). Vzniklá směs se zahřívala na 60 °C 17 hodin. Přidal se další 4-fluor-3-chlorfenol (0,073 g, 0,498 mmol) a teplota reakční směsi se zvýšila na 80 °C na 24 hodiny a pak se zvýšila na 90 °C. Po 3 hodinách zahřívání na 90 °C se přidal další 4-fluor-3-chlorfenol (0,176 g, 1,20 mmol) a zahřívání na 90 °C pokračovalo 7,5 hodin. Přidal se další uhličitan česný (0,973

4 4

327

4 • 4

444» 4·

444 4 * ·

44 g, 2,99 mmol) a směs se zahřívala na 90 °C 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H2O a ethylacetát. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4- Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako bělavou pevnou látku (0,550 g, 90%).

Část Β: K roztoku chráněného hydroxamátu z části A (0,530 g, 0,864 mmol) v dioxanu (3 ml) a methanolu (1 ml) se přidal 4M roztok HCI v dioxanu (2,00 ml, 8,00 mmol). Vzniklá směs se míchala 1,5 hodiny při teplotě okolí. Přidal se diethylether (5 ml) a sraženina se sebrala filtrací. To dalo titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (0,377 g, 94%). MS MH⁺ vypočteno pro C19H19O5N2SFCI: 429, nalezeno 429.

Příklad 85

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(4-chlorfenoxy)fenyl)sulfonyl))-N-hydroxy-l -(2-propinyl)-4-piperidinkarboxamidu

-dimethylformamidu (20 ml) se přidaly 4-chlorfenol (4,41 g, 13,54 mmol) a uhličitan česný (11,03 g, 33,85 mmol). Vzniklá směs se zahřívala na 90 °C 5 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H2O a ethylacetát. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4- Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala biarylový ether jako bílou pevnou látku (4,60 g, 78%).

Část Β: K roztoku biarylového etheru z části A (4,57 g, 8,96 mmol) v dioxanu (10 ml) se přidal 4M roztok HCI v dioxanu (10 ml). Vzniklá směs se míchala 2,5 hodiny při teplotě okolí a pak se přidal se další dioxan (10 ml). Po 1,5 hodině míchání při teplotě okolí se směs koncentrovala ve vakuu. Vzniklá pevná látka suspendovala v dioxanu (20 ml) a opět reagovala s 4M roztok HCI v dioxanu (10 ml). Směs se míchala 1 hodinu při teplotě okolí a pak se přidal methanol (1 ml) a míchání pokračovalo při teplotě okolí. Po 1 hodině se směs koncentrovala ve vakuu. To dalo jako bílou pevnou látku (4,14, kvantitativní výtěžek).

• ·

328 • · · • 4 ·· ·· 99

9 9 9 • 9 0 · • «4 · • 4 4 *

9 9 9

Část C: K suspenzi aminu z části B (4,00 g, 8,96 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se přidal propargyl bromid (1,05 ml, 80% roztok v toluenu, 9,41 mmol)a uhličitan draselný (2,60 g, 18,82 mmol). Vzniklá směs se míchala 18 hodin při teplotě okolí, zfiltrovala vrstvou Celitu® s promýváním ethylacetátem. To dalo propargylamin jako lepivou pěnu (4,14 g, kvantitativní výtěžek).

Část D: K roztoku N-propargylaminu zčásti C (4,14 g, 8,96 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (1,26 g, 9,86 mmol). Vzniklá směs se míchala 17 hodin při teplotě okolí. Přidal se další tetrahydrofuran (5 ml) a trimethylsilanolát draselný (0,350 g, 2,73 mmol). Po míchání 4 hodiny při teplotě okolí se přidal další tetrahydrofuran (5 ml) a míchání pokračovalo 24 hodiny při teplotě okolí. Přidal se další trimethylsilanolát draselný (0,115 g, 0,896 mmol) a směs se míchala 24 hodin při teplotě okolí. Tehdy se přidal další trimethylsilanolát draselný a výsledná směs se míchala dalších 24 hodin při teplotě okolí. Tetrahydrofuran se odstranil a zbytek se suspendoval v dichlormethanu (30 ml).

K dichlormethanové suspenzi se přidaly N-methylmorfolin (2,96 ml, 26,9 mmol) a O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (1,15 g, 9,86 mmol) a pak PyBroP® (5,01 g, 10,75 mmol). Vzniklá směs se míchala při teplotě okolí přes noc a pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H2O a ethylacetát. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako bělavou pěnu (3,29 g, 69%).

Část Ε: K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (3,27 g, 6,13 mmol) v dioxanu (21 ml) a methanolu (7 ml) se přidal 4N roztok HCI v dioxanu (10 ml). Vzniklá směs se míchala 4 hodiny při teplotě okolí, pak se přidal diethylether (75 ml). Pevné látky se sebraly filtrací, s promýváním diethyletherem. To dalo titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (2,95 g, 99%). MS MH⁺ vypočteno pro C21H22O5N2SCI: 449, nalezeno 449.

Příklad 86

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(fenylthio)fenyl)sulfonyl))-N-hydroxy-4-piperidin-karboxamidu

S ft · · · ftft ·· ftft ftft • ftftft ftftftft ftftftft

590 ftft ftftft ······ ftft ·

Ji/ ftft· ·· · ···· • ftftft ·· ftft ftft ftft ftft

Část A: Kroztoku sulfonu zčásti D příkladu 79 (0,500 g, 1,25 mmol) vN,N-dimethylformamidu (3,0 ml) se přidaly thiofenol (0,154 ml, 1,50 mmol) a uhličitan draselný (0,518 g, 3,75 mmol). Vzniklá směs se míchala 24 hodin při teplotě okolí, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H2O a ethylacetát. Organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad Na2SO4· Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala biarylový thioether jako lepkavý olej (0,480 g, 78%).

Část Β: K roztoku biarylového thioetheru zčásti A (2,01 g, 4,09 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,682 g, 5,31 mmol). Vzniklá směs se míchala 23 hodin při teplotě okolí a pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se suspendoval v dichlormethanu (20 ml), pak se přidaly N-methylmorfolin (1,35 ml, 12,27 mmol) a 50% vodný hydroxylamin (0,265, 4,50 mmol), potom PyBroP (2,29 g, 4,91 mmol). Vzniklá směs se míchala při teplotě okolí 16 hodin a pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H2O a ethylacetát. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4. Část vzorku se podrobila chromatografií v reversní fázi (na silice, acetonitril/H20/trifluoroctová kyselina). Ta dala chráněný hydroxamát jako bělavou pevnou látku (0,190 g).

Část C: K roztoku chráněného hydroxamátu z části B (0.181 g, 0,367 mmol) v dioxanu (5 ml) a methanolu (1 ml) se přidal 4M roztok HCI v dioxanu (3 ml). Vzniklá směs se míchala 3 hodiny při teplotě okolí a pak se koncentrovala ve vakuu. To dalo titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (0,170 g, kvantitativní výtěžek). MS MH⁺ vypočteno pro C18H21O4N2S2: 393, nalezeno 393.

Příklad 87

Příprava monohydrochloridu 4-((hydroxyamino)karbonyl)-4-((4-fenylthio)fenyl)sulfonyl))-1 -piperidinoctové kyseliny

Část A: K roztoku sloučeniny příkladu 86 (0,322 g, 0,751 mmol) v acetonitrilu (4,0 ml) se přidaly terc.butylbromoctan (0,121 ml, 0,751 mmol) a uhličitan draselný (0,207 g, 1,50 mmol). Vzniklá směs se míchala 18 hodin při teplotě okolí, pak se zfiltrovala vrstvou Celitu® • · *

330 ·· ·· ·· φφ • φ φ · ♦ * * • · · · · φ · • « «· · φ φ φ φ • · · · · φ φ φφ φφ · · φφ s promýváním ethylacetátem. Filtrát se koncentroval ve vakuu. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H2O/trifluoroctová kyselina) dala terc.butyl ester jako bělavou pevnou látku (0,150 g, 40%).

Část B: Terc.butylester zčásti A (0,145 g, 0,286 mmol) reagoval sroztokem 4M HCI v dioxanu (3,0 ml) a vzniklá směs se míchala 7 hodin při teplotě okolí, přidal se diethylether a sraženina se sebrala filtrací. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H2O/HCl) dala titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (0,060 g, 43%). MS MH⁺ vypočteno pro ^2θΚ23θ6^2^2^: 451, nalezeno 451.

Příklad 88

Příprava monohydrochloridu 4-((4-(4-chlorfenoxy)fenyl)sulfonyl))-4-((hydroxyamino)karbonyl)- 1-piperidinoctové kyseliny

Část A: K suspenzi hydrobromidu 4-brompiperidinu (40,0 g, 0,16 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se pomalu přidal triethylamin (45,4 ml, 0,33 mol) a pak di-t-butyl dikarbonát (37,4 g, 0,17 mol), který se přidal v řadě dávek. Vzniklá směs se míchala 7 hodin při teplotě okolí, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Pevné látky se promyly hexany a pak se sebraly filtrací. To dalo BOC-piperidinovou sloučeninu jako jantarový olej (45,8 g, přes 100%).

Část Β: K roztoku 4-fluorfenolu (25,0 g, 0,20 mol) v acetonu (150 ml), odplyněnému s N2 se přidal uhličitan česný (79,7 g, 0,25 mol). Po odplynění vzniklé směsi po 5 minut s N2 se přidala BOC-piperidinová sloučenina zčásti A (43,1 g, 0,16 mol). Vzniklá směs se míchala 22hodin při teplotě okolí, pak se zfiltrovala vrstvou Celitu® s promýváním acetonem. Zbytek se promyl diethyletherem a pevné látky se sebraly filtrací. To dalo sulfid jako žlutý olej. (47,6 g, 93%).

• 4

331 • 4 • 4 4 4 4 •444 44 44 44 • 4 44 • «4 4 • 4 4 «

4 4 4 • 4 4 4

4 4 4

Část C: K roztoku sulfidu zčásti B (47,3 g, 0,15 mol) v dichlormethanu (350 ml) ochlazenému na 0 °C se přidala kyselina m-chlorperoxybenzoová (80 g, 57-86%). Přidal se další dichlormethan (50 ml) a směs se míchala 1 hodinu při 0 °C a pak 1,5 hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se zředila H2O a přidal se vodný metabisulfit sodný (4,0 g v 50 ml). Směs se koncentrovala ve vakuu a pak se extrahovala diethyletherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyly 10% NH4OH, nasyceným NaCl a sušily se nad Na2SO4. Rekrystalizace z ethylacetátu dala sulfon jako bílou pevnou látku (18,6 g, 36%).

Část D: K roztoku sulfonu z části C (8,00 g, 23,3 mmol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) se přidaly 4-chlorfenol (22,77 g, 69,90 mmol) a uhličitan draselný (22,77 g, 69,90 mmol). Vzniklá směs se zahřívala na 60 °C 4 hodiny a pak se zvýšila na 80 °C na 7 hodin. Reakční směs se ochladila na teplotu okolí a pak se koncentrovala ve vakuu. K zbytku se přidala HfyO (100 ml) a pevné látky se sebraly filtrací. To dalo biarylový ether jako bělavou pevnou látku (10,5 g, 99%).

Část Ε: K roztoku biarylového etheru z části D (5,00 g, 11,1 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) ochlazenému na 0 °C se přidával bis(trimethylsilyl)amid lithný (13,3 ml, 1M v tetrahydrofuranu, 13,3 mmol) takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nikdy nepřekročila 2 °C. Po 30 minutách míchání se přidal dimethylkarbonát (0,048, 0,570 mmol) a míchání pokračovalo 45 minut. Přidával pomalu se další bis(trimethylsilyl)amid lithný (0,500 ml, 1M v tetrahydrofuranu, 0,500 mmol) a po 1 hodině další dimethyl karbonát (0,010, 0,119 mmol). Po 20 minutách míchání při 0 °C se přidal nasycený NH4CI a reakční směs se pak koncentrovala ve vakuu. Zbytek se zředil sřfyO a extrahoval se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad Na2SC>4. Rekrystalizace z methanolu dala methyl ester jako bílou krystalickou pevnou látku (3,56 g, 63%).

Část F: K roztoku methyl esteru zčásti E (3,54 g, 6,94 mmol) v dioxanu (18 ml) a methanolu (6 ml) se přidal 4M roztok HCI v dioxanu (10 ml). Vzniklá směs se míchala 5 hodin při teplotě okolí a pak se koncentrovala ve vakuu. To dalo amin jako bělavou pevnou látku (3,10 g, kvantitativní výtěžek). Část G: K roztoku aminu z části F (1,50 g, 3,36 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se přidal terc.butylbromacetát (0,570 ml, 3,53 mmol) a uhličitan draselný (1,16 g, 8,40 mmol). Vzniklá směs se míchala 3 hodiny při teplotě okolí, pak se zfiltrovala vrstvou Celitu® s promýváním ethylacetátem. To dalo terc.butyl ester jako světle žlutý olej. (1,83 g, přes 100%).

Část Η: K roztoku terč.butylesteru z části G (1,76 g, 3,36 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,475 g, 3,70 mmol). Vzniklá směs se míchala přes noc (asi ♦ 0 • 0

0 *

0 0

0 0 9 • ·

332 «

• 000

9·

09 · 0 · · 0 ·

0 9 ·

9 9 9

9· 0 0 hodin) při teplotě okolí. Přidal se další tetrahydrofuran (10 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin) při teplotě okolí se přidal další trimethylsilanolát draselný (0,475 g, 3,70 mmol). Vzniklá směs se míchala 4 hodiny při teplotě okolí a pak se zředila s H2O. Reakční směs se okyselila (pH=7) a pak se koncentrovala ve vakuu. Pevné látky se promyly diethyletherem a pak s H2O. To dalo kyselinu jako bílou pěnu (0,597 g, 32%).

Část I: K suspenzi kyseliny zčásti H (0,597 g, 1,17 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidal N-methylmorfolin (0,386 ml, 3,51 mmol) a 0-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin (0,151 g, 1,29 mmol) a pak PyBroP® (0,655 g, 1,40 mmol). Vzniklá směs se míchala při teplotě okolí přes noc (asi 18 hodin) a pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H2O a ethylacetát. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO4·

Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (0,510 g, 72%).

Část J: Chráněný hydroxamát z Části I (0,510 g, 0,837 mmol) reagoval s 4M roztokem HCI v dioxanu (10 ml). Vzniklá směs se míchala 24 hodin při teplotě okolí, pak se přidal diethylether (20 ml). Pevné látky se sebraly filtrací. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,370 g, 87%). MS MH⁺ vypočteno pro C2()H22O7N2SC1: 469, nalezeno 469.

Příklad 89

Příprava dihydrochloridu 4-[[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-1 -[2-(4-morfolinyl)ethyl]-4-piperidin-karboxamidu

Část A: K roztoku aminu z části F, příklad 88 (1,00 g, 2,24 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se přidaly 4-(2-chlorethyl)morfolin (0,438 g, 2,35 mmol) a K2CO3 (1,24 g, 8,96 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí 1,5 hodiny , pak se přidalo katalytické množství Nal a • · míchání pokračovalo při teplotě okolí 21 hodin. Teplota reakční směsi se pak zvýšila na 60 °C na 29 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs zfiltrovala vrstvou

Celitu®, s promýváním ethylacetátem. Filtrát se koncentroval ve vakuu, což dalo ester jako olejovitou pevnou látku (1,15 g, 98%).

Část Β: K roztoku esteru z části A (1,15 g, 2,20 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,579 g, 4,51 mmol). Reakční směs se míchala při teplotě okolí 4 hodiny, pak se přidal další tetrahydroťuran (10 ml) a míchám pokračovalo při teplotě okolí přes noc (asi 18 hodin). Reakční směs se zředila s H₂O (10 ml) a okyselila se (pH-7) s ÍM HCI. Výsledná sraženina se sebrala filtrací, což dalo kyselinu jako šedou pevnou látku (0,753 g, 72%).

Část C: K suspenzi kyseliny z části B (0,750 g, 1,47 mmol) v dichlormethanu (7 ml) se přidaly V-methyImorfolin (0,500 ml, 4,55 mmol) a O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamin (0,198 g, 1,2 mmol), potom PyBroP® (0,822 g, 1,76 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí 24 hodin, pak se přidaly další V-methylmorfolin (0,242 ml, 2,21 mmol), Otetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamin, (0,052 g, 0,441 mmol) a PyBroP® (0,343 g, 0,735 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí 23 hodiny a pak se přidaly další Otetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamin (0,017 g, 0,145 mmol) a PyBroP® (0,073 g, 0,157 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí přes noc (asi 18 hodin) a pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H₂O a ethylacetát. Organická vrstva se promyla s nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO₄. Chromatografie (na silice, methanol/chloroform) dala chráněný hydroxamát jako bělavou pevnou látku (0,750 g, 84%).

Část D: chráněný hydroxamát z části C (0,730 g, 1,20 mmol) reagoval s roztokem 4M HCI v dioxanu (10 ml) a methanolu (1 ml). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí 1 hodinu, , pak se přidal diethylether (20 ml) a pevné látky se sebraly filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako bledou žlutou pevnou látku (0,625 g, 87%). MS MFT vypočteno pro C₂₄HnO6N3SCl: 525, nalezeno 525.

Příklad 90

Příprava 4-[[4-(4-chlorfenoxy)-fenyl]sulfonyl]-N⁴-hydroxy-N¹-(l-methylethyl)-l, 4-piperidin dikarboxamidu

4 4 4

4 444

4 4

44

HN^O

H₃C ch₃

4» • 4 4 · • · 4

4 4

4 4

44 4 44

44

Část A: K suspenzi aminu z části F, příklad 88 (0,600 g, 1,34 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidaly triethylamin (0,411 ml, 2,95 mmol) a isopropyl isokyanát (0,198 ml, 2,01 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 2 hodiny, pak zředěný s dichlormethanem (50 ml). Směs se promyla s H₂O, nasyceným NaCl a sušila nad Na₂SO₄, což dalo močovinu jako bělavou pevnou látku (0,670 g, >100%).

Část Β: K roztoku močoviny z části A (0,640 g, 1,29 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,199 g, 1,55 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 17 hodiny, kdy se přidal další trimethylsilanolát draselný (0,015 g, 0,117 mmol). Výsledná směs se míchala dalších 24 hodin, pak se tetrahydrofuran odstranil profukováním N₂ nad směsí. K suspenzi zbytku v dichlormethanu (5 ml) se přidaly N-methylmorfolin (0,426 ml, 3,87 mmol) a O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamin (0,181 g, 1,55 mmol), potom PyBroP® (0,902 g, 1,94 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 7 hodin a pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H₂O a ethylacetát. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila nad Na₂SO₄. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako bělavou pevnou látku (0,330 g, 44%).

Část C: K roztoku chráněného hydroxamát z části B (0,330 g, 0,569 mmol) v dioxanu (3 ml) a methanol (1 ml) se přidal roztok 4M HCl v dioxanu (10 ml). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 3,5 hodiny, pak diethylether se přidal. Pevné látky se sebraly filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,259 g, 92%). MS MH¹ vypočteno pro C₂₂H₂7O6N3SC1: 496, nalezeno 496.

Příklad 91

Příprava monohydrochloridu 4-[(4’-chlor[l,l ’-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]-N-hydroxy-4. piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku 4-bromothiofenol (16,98 g, 89,80 mmol) v acetonu (200 ml), odplyněnému s N₂, se přidal K2CO3 (12,41 g, 89,80 mmol). Po odplynění se výsledné směsi s N₂ po 5 minut se přidala Boc-piperidinová sloučenina z části A, Příklad 88 (21,57 g, 81,64 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí 19 hodin a pak se zfiltrovala vrstvou Celitu®, s promýváním acetonem. Zbytek se promyl diethyletherem a pevné látky se sebraly filtrací, což dalo sulfid jako zelený olej (31,7 g, >100%).

Část Β: K roztoku sulfidu z části A (31,68 g, 81,64 mmol) v dichlormethanu (200 ml), ochlazenému na 0°C, se přidala m-chlorperoxybenzoová kyselina (56,35 g, 50-60%, 163,28 mmol). Výsledná směs velmi zhoustla a přidal se další dichlormethan (100 ml). Směs se míchala při 0 “Celsia po 1,5 hodiny a pak při teplotě okolí po 1,5 hodiny. Reakční směs se zředila s H₂O (300 ml) a přidal se vodný meta-bisulfit sodný (8,00 g, 42,08 mmol v 50 ml H₂O). Dichlormethan se odstranil ve vakuu a vodná reakční směs se extrahovala s ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyly s 10% NH4OH, nasyceným NaCl a sušily senadNa₂SC>4. Koncentrace ve vakuu dala sulfonjako žlutý olej (33,42 g, >100%).

Část C: K roztoku sulfonu z části B (7,80 g, 19,34 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml), ochlazenému na 0 stupňů Celsia se přidal lithium bis(trimethylsilyl)amid (23,8 ml, 1M v tetrahydrofuranu, 23,8 mmol) takovou rychlostí, že teplota reakce nikdy nepřestoupila 2 stupně Celsia. Po míchání při 0 stupňů Celsia po 30 minut se přidal roztok methyl chlorformátu (2,30 ml, 29,8 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) takovou rychlostí, že teplota reakční nikdy nepřestoupila 2 stupně Celsia. Výsledná směs se pak pomalu nechala ohřát na teplotu okolí. Směs se zředila nasyceným NH4CI a tetrahydrofiiran se odstranil ve vakuu. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SO4. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala ester jako žlutou pevnou látku (6,33 g, 69%).

Část D: K roztoku esteru z části C (4,74 g, 10,28 mmol) v dimethoxyethanu (50 ml) se přidaly 4-chlorfenylboronová kyselina (1,77 g, 11,30 mmol), vodný CS2CO3 (25 ml, 2,0 M,

50,0 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0) (1 g). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 3 dny. Reakční směs se zfiltrovala vrstvou Celitu®, s promýváním ethylacetátem, a • · ·

336

4 · · • · 4 ·

4»· 4 4 ♦ · ·· ·· filtrát se koncentroval ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala bifenylovou sloučeninu jako bělavou pevnou látku (4,16 g, 82%).

Část Ε: K roztoku bifenylové sloučeniny z části D (1,50 g, 3,04 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,468 g, 3,65 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 1 hodinu, další tetrahydrofuran (5 ml) se přidal a reakční směs se míchala při teplotě okolí přes noc (asi 18 hodin). Další tetrahydrofuran (15 ml) se přidal a směs se míchala po dalších 26 hodin při teplotě okolí. Další trimethylsilanolát draselný (0,040 g, 0,304 mmol) se přidal a směs se míchala při teplotě okolí přes noc (asi 18 hodin) a pak se rozpouštědlo odstranilo profukováním N₂ reakční směsí.

K suspenzi zbytku v dichlormethanu (20 ml) se přidaly V-methylmorfolin (1,00 ml, 9,12 mmol), O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamin (0,427 g, 3,5 mmol) a potom PyBroP® (2,13 g, 4,56 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 24 hodin a pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H₂O a ethylacetát. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO₄. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (1,25 g, 71%).

Část F: K roztoku chráněného hydroxamátu z části E (1,25 g, 2,16 mmol) v dioxanu (3 ml) a methanolu (1 ml) se přidal roztok 4M HCI v dioxanu (10 ml). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 3,5 hodiny, pak se přidal diethylether (20 ml). Pevné látky se sebraly filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,900 g, 97%). MS MH⁺ vypočteno pro CigH₂o0₄N₂SCl: 395, nalezeno 395.

Příklad 92

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-[[4-(methylfenylamino)fenyl]sulfonyl]-4-piperidin-karboxamidu

O

HO

CH₃

Část A: K roztoku esteru z části C, příklad 91 (1,00 g, 2,17 mmol) v toluenu (4 ml) se přidaly A-methylanilin (0,282 ml, 2,60 mmol), Cs₂CO₃ (0,990 g, 3,04 mmol), tris(dibenzylídenaceton)-dipaládium(0) (0,018 g, 0,02 mmol) a (R)-(+)-2,2'~

-bis(difenylfosfino)l,r-binaftyl (BINAP; 0,021 g, 0,033 mmol). Výsledná směs se zahřívala na • · · • ···

337 • 9 9 9 9 9 9 9

100 stupňů Celsia po 20 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přidal diethylether, směs se zfiltrovala vrstvou Celitu®, s promýváním diethyletherem, a filtrát se koncentroval ve vakuu.

Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala anilin jako žlutou lepivou gumu (0,930 g,

88%).

Část Β: K roztoku anilinu z části A (0,930 g, 1,90 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,293 g, 2,28 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 19 hodin a pak přidal se další trimethylsilanolát draselný (0,024 g, 0,190 mmol). Po míchání při teplotě okolí přes noc (asi 18 hodin) se rozpouštědlo odstranilo proluko váním N₂ směsí.

K suspenzi zbytku v dichlormethanu (10 ml) se přidaly V-methylmorfolin (0,627 ml,

5,70 mmol), O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamin (0,267 g, 2,28 mmol), potom PyBroP® (1,33 g, 2,85 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 2 dny a pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H₂O a ethylacetát. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO₄. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (0,860 g, 79%).

Část C: K roztoku chráněného hydroxamátu z části B (0,890 g, 1,55 mmol) v dioxanu (3 ml) a methanolu (1 ml) se přidal roztok 4M HCI v dioxanu (5 ml). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 1 hodinu, pak se přidal diethylether (15 ml). Pevné látky se sebraly filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,529 g, 80%). MS MH+ vypočteno pro C19H24O4N3S: 390, nalezeno 390.

Příklad 93

Příprava monohydrochloridu 4-[[4-(4-chlorfenoxy)-fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-4- piperidin- karboxamidu

Část A: K suspenzi pryskyřice I (4,98 g, 5,87 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (45 ml) v peptidové láhvi se přidaly kyselina z části A, příklad 83 (4,55 g, 11,74 mmol), benzotriazol-l-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfát (6,11 g, 11,74 mmol) a N-methylmorfolin (2,58 ml, 23,48 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 14

338 « ft • ftft ft · • ft • · • ftftft • ft ftft ftft ftft • ftftft ftftftft • ftft · · ftft · • ······ ftft · • · · ftftftft ftft ·· ftft ftft hodin. Pryskyřice se pak sebrala filtrací, filtrát se odstranil a dal se stranou, pryskyřice se promyla s W-dimethylformamidem, H₂O, N, V-dimethylformamidem, methanolem, dichlormethanem a konečně s diethyletherem. Pryskyřice se sušila ve vakuu při teplotě okolí, což dalo pryskyřici vázanou s p-fluorsulfonem jako žlutou pevnou látku (6,72 g, 95%).

Filtrát se zředil s H₂O a extrahoval se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselila (pH-2,0) s 2N HCI a pak se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila nad Na₂SO4. Výsledný zbytek se rozpustil v l-methyl-2-pyrrolidinonu (40 ml), přidala se pryskyřice shora, potom V-methylmorfolin (1,50 ml, 13,64 mmol) a benzotriazol-l-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfát (3,05 g, 5,86 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 3,5 hodiny. Pryskyřice se pak sebrala filtrací a promyla se N,N-dimethylformamidem, H₂O, V, V-dimethylformamidem, methanolem, dichlormethanem a konečně s diethyletherem. Pryskyřice se sušila ve vakuu při teplotě okolí, což dalo pryskyřici vázanou s p-fluorsulfonem jako bledou oranžovou pevnou látku (6,34 g, 89%). Nálož (0,78 mmol/g) se stanovila štěpením malé části pryskyřice vázané s p-fluorsulfonem s 95% trifluoroctovou kyselinou/H₂O.

Část Β: K suspenzi pryskyřice vázané s p-fluorsulfonem (0,700 g, 0,546 mmol) v 1methyl-2-pyrrolidinonu (3 ml) se přidaly p-chlorfenol (0,702 g, 5,46 mmol) a CS2CO3 (1,78 g, 5,46 mmol). Výsledná směs se zahřívala na 110 stupňů Celsia po 13 hodin. Pryskyřice se pak sebrala filtrací a promyla se postupně V, V-dimethylformamidem, H₂O, N,N-dimethylformamidem, 2M HCI, V V-dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem. Výsledná pryskyřice se znovu podrobila reakčním podmínkám shora po 3 hodiny. Pryskyřice se pak sebrala filtrací a promyla se postupně s VA-dimethylformamidem, H₂O, N,Ndimethylformamidem, 2M HCI, V V-dimethylformamidem, methanolem, a dichlormethanem. Pevné látky se sušily ve vakuu při teplotě okolí, což dalo pryskyřici vázanou s hydroxamátem jako oranžovou pevnou látku (0,692 g, 91%).

Část C: Pryskyřice vázaná s hydroxamátem z části B (0,692 g, 0,540 mmol) reagovala s 95% trifluoroctovou kyselinou/H2O (3 ml) po 1 hodinu při teplotě okolí. Pryskyřice se zfiltrovala a promyla se s 95% trifluoroctovou kyselinou/H₂O (3 ml) a pak dichlormethanem (2x 3 ml). Filtrát se pak odpařil. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H₂O/ trifluoroctová kyselina) dala hydroxamát. Výsledná pevná látka se rozpustila v acetonitrilu (5 ml) a H₂O (0,5 ml) a reagovala s koncentrovaným HCI. Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 5 minut a koncentrovala se ve vakuu, což dalo titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (0,220 g, 91%). MS MFF vypočteno pro C18H20O5N2SCI: 411, nalezeno 411.

·· <

• 4 4

4 4

444

339

44 • · · · · ·

4 · ·

4 ·

4444 44

44

Příklad 94

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxamidu

Část A: K míchanému roztoku methyl esteru sloučeniny příkladu 55, část C, (0,96 g, 3,2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se přidal fenol (0,3 g, 3,2 mmol), potom uhličitan česný (3,2 g, 10 mmol). Výsledná směs se zahřívala na 70 stupňů Celsia po 5 hodin. Roztok zůstal při teplotě okolí po 18 hodin, zředil se s H₂O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla s z poloviny nasyceným NaCl a sušila nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním, což dalo žádanou fenoxy sloučeninu (1,1 g, 92%).

Část B: Hydroxid sodný (1 g, 25 mmol) se přidal k roztoku fenoxy sloučeniny z části A (1,1 g, 2,9 mmol) v THF (10 ml) a ethanolu (10 ml). Výsledný roztok se míchal při teplotě okolí po 1 hodinu. Roztok se pak zahříval na 80 stupňů Celsia po 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním a výsledná sodná sůl se okyselila s 1 M HCI (50 nai) a extrahovala se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila nad Na₂SO4. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním, což dalo žádanou fenoxy karboxylovou kyselinu (1,1 g, 99%).

Část C: K míchanému roztoku fenoxykarboxylové kyseliny z části B (1,1 g, 3 mmol) v DMF (7 ml) se přidal N-hydroxybenzotriazol-H₂O (0,623 g, 4,6 mmol), potom l-[3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,634 g, 3,3 mmol). Po 10 minutách se přidal 50% vodný roztok hydroxylaminu (2 ml, 30 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí po 18 hodin. Roztok se zředil nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla s H₂0 a potom z poloviny nasyceným NaCl a pak se sušila nad Na₂SO₄. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H₂0) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,37 g, 33%). HRMS (ES⁴) MH⁴ po CigH^NOóS 378,1011. Nalezeno: 378,0994.

• ft • · · » · · • ft 9 9 9

9 9 4 9 9 ftftft 4 9

9999 94 94

340

Příklad 95

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[4-(fenylthio)fenyl]sulfonyl]-2H- pyran-4-karboxamidu ·«

94 *· • · ftft·· ftft ftftftft ftft ftftft ftft 4 9 ftftftft «· «· *·

Část A: K míchanému roztoku pod atmosférou dusíku methyl esteru z příkladu 55, část C, (1,02 g, 3,4 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se přidal thiofenol (0,37 g, 3,4 mmol) potom uhličitan česný (3,3 g, 10,1 mmol) a roztok se zahříval na 70 stupňů Celsia po 17 hodin. Roztok zůstal při teplotě okolí po 1 hodinu, zředil se s H₂O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla s z poloviny nasyceným NaCl a sušila nad Na2SO4. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexan) dala S-fenyl sloučeninu (0,6 g, 41%).

Část Β: K míchanému roztoku S-fenyl sloučeniny z části A (0,6 g, 1,4 mmol) v THF (10 ml) a ethanolu (10 ml) se přidal NaOH (0,8 g, 20 mmol). Roztok se zahříval na 80 stupňů Celsia po 1 hodinu. Roztok zůstal při teplotě okolí po 18 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním, Výsledná sodná sůl se okyselila s 1 M HCI (25 ml), extrahovala se ethylacetátem, a organická vrstva se sušila nad skaném sodným. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním, což dalo žádanou S-fenyl karboxylovou kyselinu (0,6 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K míchanému roztoku S-fenyl karboxylové kyseliny z části B (0,6 g, 1,5 mmol) v DMF (6 ml) se přidal N-hydroxybenzotriazol-FFO (0,30 g, 2,2 mmol), potom l-[3(dimethylamino)-propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,32 g, 1,6 mmol). Po 10 minutách se přidal 50% vodný roztok hydroxylamínu (1,5 ml, 22 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 42 hodin. Roztok se zředil nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla H₂0, potom z poloviny nasyceným NaCl a sušila nad síranem sodným. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H₂0) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,15 g, 26%). HRMS (ES⁴) MH⁴ pro C18H19NO5S2 394,0783. Nalezeno: 394,0753.

Φ φ « · • φ · · φ φ · φ ’

Pfíkiad 96

Příprava 4-[[4-(3,4-dimethyl- fenoxy)fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N- hydroxy-2H-pyran-4karboxamidu

341

Část A: K míchanému roztoku methyl esteru z příkladu 55, část C, (1,04 g, 3,3 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se přidal 3,4-dimethylfenol (0,4 g, 3,3 mmol), potom uhličitan česný (3,2 g, 10 mmol). Výsledný roztok se zahříval na 88 stupňů Celsia po 5 hodin. Roztok se koncentroval rotačním odpařováním, zředil se s H₂O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila nad MgSO₄. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním, což dalo žádanou dimethylfenoxy sloučeninu (l,2g, 91%).

Část Β: K roztoku dimethylfenoxy sloučeniny z části A (1,2 g, 3 mmol) v THF (10 ml) a ethanolu (10 ml) se přidal NaOH (1 g, 25 mmol). Výsledný roztok se zahříval na 80 stupňů Celsia po 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním. Výsledná sodná sůl se okyselila s 1 M HCI (50 ml) a extrahovala se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním, což dalo žádanou dimethylfenoxy karboxylovou kyselinu (1,2 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K míchanému roztoku dimethylfenoxykarboxylové kyseliny z části B (1,2 g, 3 mmol) v DMF (7 ml) se přidal N-hydroxybenzotriazol-H₂O (0,623 g, 4,6 mmol), potom l-[3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,634 g, 3,3 mmol). Po 10 minutách se přidal 50% vodný hydroxylaminový roztok (2 ml, 30 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se zředil nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla s H₂0 a potom z poloviny nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO₄. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H₂0) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,52 g, 43%). HRMS (ES*) MH* pro C₂oH₂3N06S 406,1324. Nalezeno: 406,1302.

Příklad 97

Příprava monohydrochloridu tetrahydro-N-hydroxy-4- [ [4- [(6-methyl-3 -pyridinyl)oxy] feny 1] sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxamidu • · <

♦ · ·

342 • · ·

Část A: K míchanému roztoku methylesteru z příkladu 55, část C (1,02 g, 3,4 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se přidal 5-hydroxy-2-methyl-pyridin (0,54 g, 5 mmol), potom uhličitan česný (3,2 g, 10 mmol). Výsledný roztok se zahříval na 70 stupňů Celsia po 5 hodin. Roztok zůstal při teplotě okolí po 4 dny, pak se zředil s H₂O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla s z poloviny nasyceným NaCl a sušila nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním, což dalo těžký olej, z kterého žádaná bílá methyl pyridinová sloučenina krystalovala při teplotě okolí ve vakuu (1,2 g, 94%).

Část Β: K roztoku methyl pyridinové sloučeniny z části A (1,2 g, 3,2 mmol) v THF (13 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,5 g, 3,5 mmol). Výsledný roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Během této doby se tvořil gel. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním, což dalo žádanou methyl pyridin karboxylovou kyselinu (1,4 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K míchanému roztoku methylpyridinkarboxylové kyseliny z části B (1,4 g, 3,2 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidal brom-tris-pyrrolidin-fosfonium hexafluorfosfát (1,79 g, 3,8 mmol), potom 4-methylmorfolin (0,97 g, 9,6 mmol), potom O-tetrahydro-2H-pyran-ylhydroxylamin (0,41 g, 3,5 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 1,5 hodiny. Roztok se zfiltroval, aby se odstranila sraženina a rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala O-tetrahydropyranmethylpyridin jako bílou pevnou látku (1,48 g, 97%).

Část D: Methanol (3 ml) se přidal k míchanému roztoku O-tetrahydropyran methyl pyridinu z části C (1,48 g, 3,1 mmol) v 4 M HCI v dioxanu (5 ml). Roztok se míchal při teplotě okolí po 3 hodiny a vlil se do ethyletheru. Výsledná sraženina se sebrala vakuovou filtrací. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H₂O/HCl) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,64 g, 53%). HRMS (ES⁴) MH⁴ pro CigH₂oN₂OóS 393,1120. Nalezeno: 393,1110.

Příklad 98

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[(6-methyl-2-pyridinyl)oxy]fenyl]- sulfonyl]-2H-pyran-4karboxamidu

343

44

4 4 « 4

4 4

4 9

4 4 4

444 4 · « 4

4

Část A: K míchanému roztoku methylesteru z příkladu 55, část C (1,0 g, 3,3 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidal 2-hydroxy-6-methyl-pyridin (0,54 g, 5 mmol), potom uhličitan česný (3,2 g, 10 mmol). Výsledná roztok se zahřívala na 70 stupňů Celsia po 5 hodin. Roztok zůstal při teplotě okolí 11 hodin, kdy se přidal k míchanému roztoku další 2-hydroxy6-methyl-pyridin (0,3 g, 2,7 mmol) a výsledný roztok se zahříval na 70 stupňů Celsia po 3 hodiny. Roztok se koncentroval rotačním odpařováním, zředil se s nasyceným NaCl v H₂O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním a chromatografie (na silice, ethylacetát/methanol) dala žádaný methylpyridin jako bílou pevnou látku (0,63 g, 49%).

Část Β: K roztoku methylpyridinové sloučeniny z části A (0,63 g, 1,6 mmol) v THF (13 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,5 g, 3,5 mmol). Výsledný roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Sraženina, která se vytvořila, se odstranila filtrací, promyla se s dichlormethanem, sušila se ve vakuu, což dalo draselnou sůl methyl pyridin karboxylové kyseliny (0,4 g, 55%).

Část C: K míchanému roztoku draselné soli methyl pyridin karboxylové kyseliny z části B (0,4 g, 0,9 mmol)v N,N-dimethylformamidu (5 ml) se přidal brom-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfát (0,5 g, 1 mmol), potom 4-methylmorfolin (0,27 g, 2,6 mmol), potom a 50% vodný hydroxylaminový roztok (0,6 ml, 9 mmol). Výsledný roztok se míchal při teplotě okolí 32 hodin. Roztok se koncentroval rotačním odpařováním a chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/H₂O) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,162 g, 47%). HRMS (ES⁺) MH⁴ pro C,8H₂oN₂0₆S 393,1120. Nalezeno: 393,1119.

Příklad 99

Příprava monohydrochloridu tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]fenyl]sulfony 1] -2H-pyran-4-karboxamidu

344

Část A: K roztoku THP pyranfluoro sloučeniny z příkladu 55, část C (2,0 g, 5,2 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (6 ml) se přidal 4-(l,3-imidazol)fenol (12,9 g, 33,3 mmol), potom uhličitan česný (32,5 g, 99,9 mmol). Reakční směs se zahřívala při 65 stupňů Celsia 12 hodin. Odstranění dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril/voda) dala THP-chráněný produkt v roztoku.

Část B: Roztok 10% HCl_aq (100 ml) se pomalu přidal k roztoku surového THP-chráněného produktu z A v acetonitrilu/voda (100 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin), acetonitril se odstranil . Vzniklá sraženina se sebrala, což dalo titulní sloučeninu jako hnědou pevnou látku (6,0 g, 41%). MS (FAB) M⁺H vypočteno pro C2i8H₂iN₃O₆Si: 444, nalezeno 444.

Příklad 100 Příprava 4-[[4-(4-chlorfenoxy)-fenyl]sulfonyl]-tetrahydro-N-hydroxy- 2H-pyran-4-karboxamidu

Část A: K míchanému roztoku THP pyranfluoro sloučeniny z příkladu 55, část C, (2,9 g,

7,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se přidal p-chlorfenol (1,93 g, 15 mmol), potom uhličitan česný (7,3 g, 22,5 mmol). Výsledná směs se zahřívala na 90 stupňů Celsia po 1,5 hodiny. Roztok zůstal při teplotě okolí po 18 hodiny s míchání a dimethylformamidu (20 ml) se přidal to míchanému roztok, potom uhličitan česný (2 g, 6,2 mmol). Výsledná směs se zahřívala na 95 stupňů Celsia po 3 hodiny. Roztok pak zůstal při teplotě okolí 20 hodiny, kdy se zředil s H₂O a extrahoval se s ethylacetátem. Organická vrstva se promyla s z

345 • to · to · · · • · «to • · to ···· toto • < · • ·· ·· · • to ·· • to «to • to· « • · · ♦ • ·· · to · toto poloviny nasyceným NaCl a sušila nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala p-chlor fenoxyfenyl THP-chráněný hydroxamát sloučeninu (2,9 g, 78%).

Část Β: K roztoku p-chlor fenoxyfenyl THP-chráněný hydroxamátové sloučeniny z části A (2,9 g, 5,7 mmol) v dioxanu (5 ml) se přidal 4M HCl v dioxanu (5 ml, 20 mmol), potom methanol (7,5 ml). Výsledný roztok se míchal při teplotě okolí po 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním. Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril /Ή₂0) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,35 g, 58%). MS (FAB) MH^4- po CisHigNOeSCI 412. Nalezeno: 412.

Příklad 101

Příprava 4- [[4-(3 -chlorfenoxy)-feny 1] sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy- 2H-pyran-4-karboxamidu

Část A: K míchanému roztoku THP pyranfluoro sloučeniny z příkladu 55, část C, (5,0 g, 13 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidal p-chlorfenol (5 g, 39 mmol), potom uhličitan česný (17 g, 52 mmol). Výsledný roztok se zahříval na 95 stupňů Celsia po 7 hodin. Roztok se udržoval při teplotě okolí po 7 hodin, pak se zředil s H₂O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla s z poloviny nasyceným NaCl a sušila nad síranem sodným. Roztok se koncentroval rotačním odpařováním. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala m-chlor fenoxyfenyl THP-chráněnou hydroxamátovou sloučeninu (5,2 g, 82%).

Část Β: K roztoku m-chlorfenoxyfenyl THP-chráněné hydroxamátové sloučeniny z části A (5,2 g, 10 mmol) v dioxanu (5 ml) se přidal 4M HCl v dioxanu (5 ml, 20 mmol), potom methanol (10 ml). Výsledný roztok se míchal při teplotě okolí pol hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (3,4 g, 79%). HRMS (ES⁺) M + NH4^+poC,8H₁₈NO₆SCl 429,0887. Nalezeno: 429,0880.

Příklad 102

Příprava methyl-(4-[4-[(tetrahydro-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-2H-pyran-4-yl]sulfonyl]- fenoxyjbenzenepropanolátu) draselného

346 ft · · · • · ft · • « ftft· ft· · • ft * ·

Část A: K míchanému roztoku THP pyranfluoro sloučeniny z příkladu 55, část C, (5,0 g, 13 mmol) v N,N-dimethylformamidu (45 ml) se přidal methyl 3-(4-hydroxyfenyl)-propanolát draselný (7 g, 39 mmol), potom uhličitan česný (17 g, 52 mmol). Výsledná směs se zahřívala na 95 stupňů Celsia po 7 hodin. Roztok pak zůstal při teplotě okolí po 7 hodin. Roztok se pak zředil s H₂O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla s z poloviny nasyceným NaCl a sušila nad síranem sodným. Roztok se koncentroval rotačním odpařováním. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala methylpropanoát fenoxyfenyl THP-chráněnou hydroxamátovou sloučeninu (5,6 g, 79%).

Část Β: K roztoku methylpropanoát fenoxyfenyl THP-chráněné hydroxamátové sloučeniny z části A (5,6 g, 10 mmol) v methanolu (5 ml) se přidal 4M HCI v dioxanu (5 ml, 20 mmol). Výsledný roztok se míchal při teplotě okolí 0,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním. Zbytek se rozpustil v dichlormethan/ethylacetátu a sloučenina se srážela hexanem. Sraženina se promyla hexanem a sušila se ve vakuu, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (3,8 g, 80%). HRMS (ES*) M⁺pro C₂₂H₂5NOgS 464,138. Nalezeno: 464,135.

Příklad 103

Příprava 4-[[4-[(4-fluorofenyl)- thio] fenyl] sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu

O • · • 4

347 ···« ··

Část A: K míchanému roztoku pod atmosférou dusíku THP pyranfluoro sloučeniny z příkladu 55, část C (2,9 g, 7,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se přidal uhličitan česný (4,9 g, 15 mmol), potom 4-fluor-thiofenol (1,9 g, 15 mmol). Výsledná směs se zahřívala na 95 stupňů Celsia 7 hodin. Uhličitan česný se přidal (1,2 g, 3,8 mmol) po 1 hodině zahřívání a opět po 2 hodinách. Roztok zůstal při teplotě okolí po 9 hodin, pak se koncentroval rotačním odpařováním, zředil se s H₂O obsahující 30% solanku a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla s z poloviny nasyceným NaCl a sušila nad síranem sodným. Roztok se koncentroval rotačním odpařováním. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) následovaná chromatografií v reversní fázi (acetonitril /H₂0) dala pfluorfenyl-S-fenyl THP-chráněnou hydroxamátovou sloučeninu (1,9 g, 55%).

Část Β: K roztoku p-fluorfenyl-S-fenyl THP-chráněné hydroxamátové sloučeniny z části A (1,9 g, 4 mmol) v methanolu (5 ml) se přidal 4M HCI v dioxanu (5 ml, 20 mmol). Výsledný roztok se míchal při teplotě okolí 0,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním, Zbytek se rozpustil v dichlormethanu a srážel se hexanem. Sraženina se sušila ve vakuu, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,5 g, 89%). HRMS (ES⁴) M+NH4 ⁴ pro Ci₈H,₈NO₅S₂F 429,0954. Nalezeno: 429,0948.

Příklad 104

Příprava monohydrochloridu tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-pyridinylthio)fenyl]sulfonyl]-2Hpyran-4-karboxamidu

Část A: K míchanému roztoku THP pyranfluoro sloučeniny z příkladu 55, část C (2,9 g,

7,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidal uhličitan draselný (2,6 g, 19 mmol), potom 4-merkaptopyridin (1,7 g, 15 mmol). Výsledná směs se zahřívala na 75 stupňů Celsia po 5 hodin. Přidal se uhličitan draselný (0,26 g, 1,9 mmol). Po 1 hodině zahřívání a potom po 23 hodinách. Roztok zůstal při teplotě okolí po 14 hodin. Roztok se koncentroval rotačním odpařováním, zředil se s H₂O obsahující 30% solanku a extrahoval se ethylacetátem.

• ·

348 • ft ftft ftft ftft • · · · · · · · • ftft · · · · ftftftft • · ftftft · · · · · ft *· · • ftft ftft · ftftftft ftftftft ftft ftft ftft ft* ftft

Organická vrstva se promyla s z poloviny nasyceným NaCl a sušila nad Na₂SO₄. Roztok se koncentroval rotačním odpařováním. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala merkaptopyridin THP-chráněnou hydroxamátovou sloučeninu (1,2 g, 33%).

Část Β: K roztoku merkaptopyridin THP-chráněné hydroxamátové sloučeniny z části A (1,2 g, 2,5 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se přidal 12,5 M HCI (0,4 ml, 5 mmol), potom methanol (3 ml). Výsledný roztok se míchal při teplotě okolí 1 hodinu. Sraženina se zfiltrovala, promyla se methanolem a potom ethyletherem a sušila se ve vakuu, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,92 g, 86%). HRMS (ES⁺) M+NH4 ⁺ pro C17H18N2O5S2 395,0735. Nalezeno: 395,0734.

Příklad 105

Příprava 4-[4-[[tetrahydro-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-2H-pyran-4-yl]sulfonyl]fenoxy] benzenpropanové kyseliny

O

Část A: K míchanému roztoku titulní sloučeniny z příkladu 102 (0,1 g, 0,2 mmol) v methanolu (0,5 ml) se přidal vodný 1M Li(OH)2 (0,43 ml, 0,43 mmol). Po stání při teplotě okolí 24 hodin, se roztok refluxoval 20 hodin. Roztok se lyofilizoval do sucha a chromatografie v reversní fázi dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (9 mg, 9%). MS (FAB)M+Li⁺ proC2iH₂3NO₈S 456. Nalezeno: 456.

349 ·· *í «44« « 4 4 4 4 » · ·

4 4 «44« 4 4 · * •4 44» 444444 44 4

44 4« 4 4444

4444 44 44 44 44 44

Příklad 106

Příprava monohydrochloridu tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[[l-(2-propinyl)-4-piperidinyl]oxy]feny 1] sulfo ny 1] -2H-pyran-4-karboxamidu

Část A: Do teplem sušené tříhrdlé baňky pod atmosférou dusíku se přidal NaH (1,59 g 60%, 40 mmol) suspendovaný v N,N-dimethylformamidu (50 ml). Suspenze se ochladila na 0 stupňů Celsia s použitím ledové lázně a přidal se N-Boc-4-hydroxy piperidin (8 g, 40 mmol), potom následovalo opláchnutí N,N-dimethylformamidem (10 ml). Ledová lázeň se odstranila a míchanému roztoku se umožnilo dosáhnout teplotu okolí během 2 hodin. Míchaný roztok se opět ochladil na 0 stupňů Celsia a přidala se methyl esterová sloučenina z příkladu 55, část C (10 g, 33 mmol) rozpuštěná v N,N-dimethylformamidu (40 ml). Ledová lázeň se odstranila a roztok se míchal při teplotě okolí 48 hodin. Roztok se koncentroval rotačním odpařováním. Roztok se zředil s H₂O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným. Po chromatografii (na silice, ethylacetát/hexan/methanol), surový N-Boc methyl ester reagoval s 1 M HCl v methanolu. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním. Zbytek se pak rozpustil v acetonitrilu (21 ml), ke kterému se přidala H₂O (21 ml). Chromatografie v reversní fázi (na silice, acetonitril /H₂O) dala čištěný piperidin methyl ester jako HCl sůl (4,9g, 35%).

ČástB: K míchané suspenzi HCl soli piperidinmethylesteru z části A (1,8 g, 4 mmol) v acetonitrilu (24 ml)a se přidal uhličitan draselný (1,8 g, 13 mmol), potom propargylbromid (0,58 ml 80% roztok, 5,2 mmol). Směs se míchala při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se koncentroval rotačním odpařováním, zředil se s H₂O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila nad Na₂SO₄ a koncentrovala se rotačním odpařováním. Chromatografie (na silice, dichlormethan/methanol) dala propargyl piperidin methyl esterovou sloučeninu (1,1 g, 63%).

Část C: K roztoku propargylpiperidinmethylesterové sloučeniny z části B (1,1 g, 2,7 mmol) v THF (3 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,57 g, 4 mmol). Po 5 minutách se přidal THF(12 ml), potom se podruhé přidal po dalších 10 minutách THF (15 ml). Výsledný roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin, během kterých se tvořil gel. Rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním a zbytek se zředil s H₂O a promyl se ethylacetátem. Vodná

90 «9 9

9 0 0 0 · 0

0 0 0 0 0 > 0 9 9 0 9 9

0 9 ··

0990 99 099«

350 • ••Φ

9 • · 9

9 «

9 0

9 9 0

0 00 vrstva se okyselila a chromatografovala se (na silice, acetonitril /H₂O), což dalo žádanou propargylpiperidinkarboxylovou kyselinu po lyofilizaci (0,64 g, 59%).

Část D: K míchanému roztoku propargylpiperidinkarboxylové kyseliny z části C (0,64 g, 1,6 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (0,3 g, 2,3 mmol), potom l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (0,33 g, 1,7 mmol), potom O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylamin (0,57 g, 4,8 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 42 hodin, koncentroval se rotačním odpařováním, zředil se s H₂O a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, potom solankou a sušila se nad Na₂SO4. Roztok se koncentroval rotačním odpařováním a chromatografoval na reverzní fázi (na silice, acetonitril /H₂O), což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku po lyofilizaci (0,2 g, 30%). HRMS (ES⁺) MH⁴ pro C₂₍)H₂₆N₂O6S 423,159. Nalezeno: 423,159.

Příklad 107

Příprava 4-[[4-[(l-acetyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl]-sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu

Část A: Octový anhydrid (1,7 g, 16 mmol) se přidal k míchané suspenzi HCI soli piperidin methyl esteru z příkladu 106, část A (1,8 g, 4 mmol) v pyridinu (2 ml). Směs se míchala při teplotě okolí po 20 minut. Roztok se koncentroval rotačním odpařováním a chromatografoval se (na silice, ethylacetát/methanol), což dalo acetyl piperidinmethylesterovou sloučeninu (1,5 g, 83%).

Část Β: K roztoku acetylpiperidinmethylesterové sloučeniny z části A (1,5 g, 3,3 mmol) v THF (5 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,86 g, 6 mmol). Po 5 minutách se přidal THF (15 ml), potom následovalo druhé přidání po dalších 10 minutách THF (15 ml). Výsledný roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Sraženina se isolovala filtrací, což dalo žádanou acetylpiperidinkarboxylovou kyselinu (1,5 g, 98).

Část C: K míchanému roztoku acetylpiperidinkarboxylové kyseliny z části B (0,9 g, 2 mmol) v dimethylacetamidu (5 ml) se přidal brom-tris-pyrrolidin-fosfonium hexafluorfosfát (1 g, 2,3 mmol), potom 4-methylmorfolin (0,6 g, 6 mmol), potom vodný O-tetrahydro-2H-pyran-2• ·

351

44 4· 4 4444

444· 44 44 44 44 44 yl-hydroxylamin (1,5 ml, 23 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí 48 hodin. Chromatografie v reverzní fázi (na silice, H₂O/acetonitril) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,1 g, 12%). MS (FAB) MH* pro Ci₉H₂6N₂O₇S 427. Nalezeno: 427.

Příklad 108

Příprava 4-[[4-(3-chlor-4-fluorfenoxy)fenyl]suIfonyl]-tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4karboxamidu

Část A: K míchanému roztoku THP pyranfluoro sloučeniny z příkladu 55, část C (3,2 g, 7,7 mmol ) v N,N-dimethylacetamidu (15 ml) se přidal 3-chlor-4-fluorfenol (1,7 ml, 12 mmol), potom uhličitan česný (5 g, 15,5 mmol). Reakční se zahřívala při 95 stupních Celsia po 2 hodiny. Uhličitan česný (2,5 g, 8 mmol) se přidal, a reakční směs se zahřívala na 95 stupňů Celsia po 6 hodin. Roztok zůstal při teplotě okolí po 8 hodin. Surová reakční směs se pak se zfiltrovala, aby se odstranil chlorid česný a sraženina produktu. Filtrační koláč se suspendoval v H₂O a okyselil se s HCI na pH 6. Po skončení pěném se sraženina odstranila filtrací, promyla se s H₂O, rozpustila se v H₂O/acetonitrilu a chromatografovala se koloně s reversní fází HPLC (H₂O/acetonitril), což dalo 3-chlor-4-fluorfenoxy THP-chráněný hydroxamát (1,4 g, 35%).

Část Β: K míchanému roztoku 3-chlor-4-fluorfenoxy THP-chráněného hydroxamátu z Část A (1,4 g, 2,7 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se přidal 1M vodný HCI (10 ml). Roztok se míchal při teplotě okolí po 1 hodinu. Acetonitril se odpařil při teplotě okolí pod stálým proudem dusíku, pokud se netvořila těžká sraženina. Sraženina se zfiltrovala a koláč se promyl s H₂O potom diethyletherem a sušil se ve vakuum, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (12,5g, 96%). Sloučenina se rekrystalovala z aceton/hexanu, což dalo bílé krystaly (10,9 g, 86%). HRMS (ES) M+NH? pro Ci₈H₁₉NO₆SFC1 447,079. Nalezeno: 447,080.

Příklad 109

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-fenoxy)fenyl] sulfony12H- thiopyran-4-karboxamidu

352 ·· »· • 4 4 ·

4 · • 4 · ♦ 4 4 · * 4 · 4 • 4 44 • 4 · · • 4 4 4 • 4 444 · · *4 ♦ 4

4 4

4 4

4 4

4 44

Část A: K roztoku methylester thiopyranové sloučeniny z části C, příklad 50 (molekulová hmotnost 318, 3 g, 1,0 ekvivalenty) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (DMA; 40 ml) se přidaly uhličitan česný (12g, 1,5 ekvivalenty) a fenol (1,5 g). Směs se zahřívala na 95 stupňů Celsia po 6 hodin. Pak se reakční směs se ochladila na teplotu okolí, reakční směs se zfiltrovala a N,N-dimethylacetamid se pak odstranil rotačním odpařováním. Zbytek se rozpustil v 10% vodném HCI (lOOml) a extrahoval se ethylacetátem (2x). Ethylacetátátový extrakt se sušil nad síranem sodným a odstranil se pod sníženým tlakem, což dalo olej. Olej se čistil na silikagelu, což dalo 2 g methyl esteru. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninu.

Část Β: K roztoku methyl esterové sloučeniny z části A (molekulová hmotnost 392, 2 g) v THF (20 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (molekulová hmotnost 128, 1,6 g, 1,2 ekvivalenty). Směs se míchala 2-3 hodiny při teplotě okolí dokud a se nevytvořila sraženina pevné látky. Po skončení hydrolýzy se přidal N-methylmorfolin (2 ml) potom PyBrop (2,3 g, 1,2 ekvivalenty). Roztok se míchal 10 minut, pak se přidal vodný hydroxylamin a míchalo se další 2 hodiny. Po skončení reakce (2 hodiny ) rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním. Zbytek se rozpustil ve voda/acetonitrilu, okyselených s TFA (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo 1 g titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. ’H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninu. MS (Cl) M+H vypočteno pro C18H19NO5S2: 393, nalezeno 393.

Příklad 110

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-fenoxy)fenyl] sulfonyl 2H- sulfonyl pyran-4-karboxamidu

44

4 4 4

4 4 ·

9 4 ··· · ·

44

353

4·

4 4 ·

4 4

4 4

4 4

4444 44

4 «4 ·

4 4 9

9 9 9 9

4 4 ·

4 44

Část A: Voda (50ml) se přidala k roztoku sloučeniny z příkladu 109, část A (2 g) v tetrahydrofuranu (50ml). K této intenzivně e míchané směsi se přidal Oxone® (8 g, 3 ekvivalenty). Průběh reakce se monitoroval RPHPLC. Po 3 hodinách se přidala voda a produkt se extrahoval ethylacetátem (100 ml, 2x). Ethylacetát se sušil nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla sníženým tlakem, se získalo 1,8 g fenoxy methyl esterové sloučeniny jako bílá pevná látka. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou.

Část Β: K roztoku fenoxymethylesterové sloučeniny z části A (molekulová hmotnost 590, 2 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (molekulová hmotnost 128, 1,2 g, 1,2 ekvivalenty). Směs se míchala 2 až 3 hodiny dokud se nevytvořila sraženina pevné látky. Po skončení hydrolýzy, N-methylmorfolin (2ml) se přidal, potom PyBrop (2,3 g,

1,2 ekvivalenty). Roztok se míchal 10 minut, pak se přidal vodný hydroxylamin s mícháním po další 2 hodiny. Po skončení reakce (2 hodiny ) se rozpouštědlo odstranilo rotačním odpařováním. Zbytek se rozpustil v voda/acetonitrilu, okyselené trifluoroctovou kyselinou (pH=2), pak se čistil preparativni RPHPLC, což dalo 500 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. ^rH NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (CI) M+H vypočteno pro C18H19NO7S2: 425, nalezeno 425.

Příklad 111

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-fenoxy)fenyl] sulfonyl 2H- sulfoxyl pyran-4-karboxamidu

Část A: K roztoku methylesteru z příkladu 109, část A (2 g) v octová kyselina/voda (25/5ml) se přidal peroxid vodíku (2 ml, 30% roztok). Průběh této intenzivně míchané reakce se monitoroval RPHPLC. Po 3 hodinách se přidala voda a produkt se extrahoval ethylacetátem φφ φφ φ · φ φ φ φ φ φ φ · φφφ φ · φ • Φ φ φ

• ·

354 • Φ φφ • φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φφφ φφφφ φφ (100 ml, 2χ). Ethylacetát se sušil nad síranem sodným. Pak se rozpouštědlo odstranilo sníženým tlakem Získalo se 2,1 gramů methylester sulfoxidpyran fenyl-O-fenyl sloučeniny jako bílá pevná látka. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou.

Část Β: K roztoku methylester sulfoxidepyranfenyl-O-fenyl sloučeniny z části A (molekulová hmotnost 578, 1,8 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (molekulová hmotnost 128, 1,2 g, 1,2 ekvivalenty). Směs se míchala 2-3 hodiny dokud a se nevytvořila sraženina pevné látky. Po skončení hydrolýzy se přidal N-methyl morfolin (2 ml), potom PyBrop (2,3 g, 1,2 ekvivalenty). Roztok se míchal 10 minut, pak se přidal vodný hydroxylamin s mícháním po další 2 hodiny. Po skončení reakce (12 hodin) rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařováním. Zbytek se rozpustil v voda/acetonitril okyselené trifluoroctovou kyselinou (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo 500 miligramů titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (CI) M+H vypočteno pro CigH^NOóSj: 409, nalezeno 409.

Příklad 112

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(l-acetyl-4-(4-piperazin-fenoxy)fenyl] sulfonyl 2H thiopyran-4-karboxamidu

Část A: K roztoku methylesterthiopyranové sloučeniny z příkladu 50, část C (molekulová hmotnost 318, 5 g, 1,0 ekvivalent) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (70ml) se přidaly uhličitan česný (molekulová hmotnost 5,5 g, 1,5 ekvivalentu), tetrabutylamonium fluorid (2 ml, 2 M v THF) a l-acetyl-4-(4-hydroxyfenyl)piperazin (4,9 g). Směs se míchala a zahřívala na 90 stupňů Celsia po 6 hodin. Reakční směs se zfiltrovala a Ν,Ν-dimethylacetamid se pak odstranil rotačním odpařováním. Zbytek se rozpustil ve vodě (100 ml) a extrahoval se ethylacetátem (2x). Ethylacetát se sušil nad síranem sodným a odstranil se pod sníženým tlakem, což dalo olej. Olej se čistil na silikagelu, což dalo 3 g methyl esteru. ^lH NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou.

Krok Β: K roztoku methylesteru sloučeniny z části A (molekulová hmotnost 433, 3 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (molekulová hmotnost 128, 0,9 g,

355

44 44 44 ·♦ 44 • 444 4 4 4 4 4 · · 4

4 * 4 44 4 4 44 4

444 4 444 44 44 4

44 44 4 4444

4444 44 44 44 44 44

1,2 ekvivalenty). Směs se míchala 2-3 hodiny dokud se nevytvořila sraženina pevné látky. Po skončení hydrolýzy N-methyl morfolin (2 ml) se přidal, potom PyBrop (3,5 g, 1,2 ekvivalentu). Roztok se míchal po 10 minut, pak se přidal vodný hydroxylamin s mícháním po další 2 hodiny. Po skončení reakce (2 hodiny) se rozpouštědlo odstranilo rotačním odpařováním. Zbytek se rozpustil ve voda/acetonitril, okyselené trifluoroctovou kyselinou (pH=2), pak se čistilo preparativní RPHPLC, což dalo 1,2 g titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (CI) M+H vypočteno pro C24H29N3O6S2: 519, nalezeno 519.

Příklad 113

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-(4-(4-thiofenoxy)fenyl] sulfonyl 2H- thiopyran-4-karboxamidu

Část A: K roztoku methylesterthiopyranové sloučeniny z příkladu 50, část C (5 g) v octové kyselině (40 ml) se přidaly voda/peroxid vodíku (8 ml, 4 ml/4 ml, 30% roztok). Průběh této intenzivně míchané reakce se monitoroval RPHPLC. Po 3 hodinách při teplotě okolí se přidala voda a produkt se extrahoval ethylacetátem (100 ml, 2x). Ethylacetát se sušil nad síranem sodným. Pak se rozpouštědlo odstranilo sníženým tlakem a získalo se 4,5 g methylesteru sulfoxidepyran Ph-p-F jako bílá pevná látka. ’H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou.

Část Β: K roztoku methylesteru sulfoxidepyran Ph-p-F z části A (molekulová hmotnost

318, 5 g, 1,0 ekvivalent) v DMA (70 ml) se přidaly uhličitan česný (molekulová hmotnost 4,5 g,

1,1 ekvivalentu) a thiofenol (1,5 g, 1,05 ekvivalentu). Směs se míchala 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltrovala a Ν,Ν-dimethylacetamid se pak odstranil rotačním odpařováním. Zbytek se rozpustil ve vodě (100 ml) a extrahoval se ethylacetátem (2x).

to· ·· • ·« · t ·· · • · ··· ·· ·

356 • to »··· ·· ·· ·· ·· to* to to· · to ·· · • to ·· · • ·· · ·· to·

Ethylacetát se sušil nad síranem sodným a odstranil se pod sníženým tlakem, což dalo olej. Olej se čistil preparativní RPHPLC, což dalo 2 g methylester sulfoxidepyranfenyl-S-Ph sloučeniny. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní se žádanou sloučeninou.

Část C: K roztoku methylesteru sulfoxidepyranfenyl-S-Ph z části B (molekulová hmotnost 590, 5 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (molekulová hmotnost 128, 1,5 g, 2 ekvivalenty). Směs se míchala 2-3 hodiny při teplotě okolí dokud se nevytvořila sraženina pevné látky. Po skončení hydrolýzy, N-methyl morfolin (6 ml) se přidal, potom PyBrop (4 g, 1,1 ekvivalentu). Roztok se míchal 10 minut, pak se přidal vodný hydroxylamin s mícháním po další 2 hodiny. Po skončení reakce (12 hodin) se rozpouštědlo odstranilo rotačním odpařováním. Zbytek se rozpustil ve voda/acetonitrilu, okyselené trifluoroctovou kyselinou (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo 1,9 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (Cl) M+H vypočteno pro C18H19NO5S3:425, nalezeno 425.

Příklad 114

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(4-hydroxyfenyl)thiofenoxy)-fenyl] sulfonyl 2Hthiopyran- 4-karboxamidu

Část A: K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 50 (molekulová hmotnost 402, 5 g, 1,0. ekvivalent) v N,N-dimethylacetamidu (70 ml) se přidal 4-hydroxythiofenol (molekulová hmotnost 126, 1,6 g, 1,3 ekvivalentu) potom uhličitan draselný (molekulová hmotnost 138, 5 g, 2,0 ekvivalenty). Reakční směs se zahřívala při 65 stupňů Celsia po 3 hodiny, dokud HPLC nenaznačila, že reakce skončila. Reakční směs se zfiltrovala, Ν,Ν-dimethylacetamid se odstranil ve vakuu. Zbytek se rozpustil ve vodě (lOOml) a extrahoval se ethylacetátem (2x). Ethylacetát se sušil nad síranem sodným a odstranil se pod sníženým tlakem, což dalo p-OH thiofenoxy sloučeninu jako surový olej. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou.

Část B: Surová p-OH thiofenoxy sloučenina z Část A se míchala v HCl/dioxanu (50 ml) po 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil a rozpustil se ve voda/acetonitrilu okyselené trifluoroctovou kyselinou (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo 2,1 • ft g titulní sloučeniny jako žlutá pevná látka. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (CI) M+H vypočteno pro C18H19NO5S3: 425, nalezeno 425.

357 • ft • ft ft • · ft • ft ftft ftft • ftftft · • ftftft · • · ftftft · · • · · · • ft ft· • · · • · · • · · • · · ··

Příklad 115

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-aminofenyl)thiofenoxy]fenyl] sulfonyl 2H-thiopyran-4karboxamidu

Část A: K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 50 (molekulová hmotnost 402, 5 g, 1,0 ekvivalent) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (70 ml) se přidal 4-aminothiofenol (molekulová hmotnost 126, 1,6 g, 1,3 ekvivalenty) potom uhličitan draselný (molekulová hmotnost 138, 5 g, 2,0 ekvivalenty). Reakční směs se zahřívala při 65 ⁰ C po 3 hodiny, dokud HPLC nenaznačila, že reakce skončila. Reakční směs se zfiltrovala, a Ν,Ν-dimethylacetamid se odstranil ve vakuu. Zbytek se rozpustil ve vodě (lOOml) a extrahoval se ethylacetátem (2x). Ethylacetát se sušil nad síranem sodným a odstranil se pod sníženým tlakem, což dalo p-NH₂ thiofenoxy sloučeninu jako surový olej. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou.

Část B: Surová Ρ-ΝΉ2 thiofenoxy sloučenina z části A se míchala v HCl/dioxanu (50 ml) po 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil a rozpustil ve voda/acetonitril, okyselených trifluoroctovou kyselinou (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo

2,1 g titulní sloučeniny jako žlutá pevná látka. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (CI) M+H vypočteno pro C18H20N2O4S3 C2HF3O2: 538, nalezeno 538.

Příklad 116

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-tyramin)fenoxy]fenyl] sulfonyl 2H-thiopyran-4karboxamidu

s nh₂ '0' • · • · · · • · · ·

358

Krok A: K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 50 (molekulová hmotnost 402, 5 g, 1,0 ekvivalent) v N,N-dimethylacetamidu (50 ml) se přidal trypamin (3 g, 2 ekvivalenty), potom uhličitan česný (10 g, 2,0 ekvivalenty). Reakční se zahřívala při 95 stupňů Celsia po 5 hodin, dokud HPLC nenaznačila, že reakce skončila. Reakční směs se zfiltrovala, N,N-dimethylacetamid se odstranil ve vakuu. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil a rozpustil ve voda/acetonitrilu okyselených trifluoroctovou kyselinou (TFA; pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo 2,5 g surového methyl esteru jako žlutá pevná látka. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou.

Krok B: Surový methyl ester z reakčního kroku A se míchal ve vodném HCI (50 ml) po 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil a rozpustil ve voda/acetonitrilu okyselených s TFA (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo 2,2 g žluté pěno vité pevné látky jako sůl trifluoroctové kyseliny titulní sloučeniny. 'H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (Cl) M+H vypočteno pro C20H24N2O5S2 C2HF3O2: 550, nalezeno 550.

Příklad 117

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-hydroxyfenyl glycin)]fenyl] sulfonyl 2H-thiopyran-4-karhoxamidu

HO.

Krok A: K roztoku titulní sloučeninu z příkladu 50 (molekulová hmotnost 402, 5 g, 1,0 ekvivalent) v N,N-dimethylacetamidu (50 ml) se přidal hydroxyfenylglycin (3 g, 2 ekvivalenty), potom uhličitan česný (lOg, 2,0 ekvivalenty). Reakční směs se zahřívala při 95 stupňů Celsia po hodin, dokud HPLC nenaznačila, že reakce skončila. Reakční směs se zfiltrovala, N,N-dimethylacetamid se odstranil ve vakuu. Rozpouštědlo se odstranilo, zbytek se sušil a rozpustil ve voda/acetonitrilu okyselených trifluoroctovou kyselinou (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo 2,0 g surového methyl esteru jako hnědá pevná látka. ’H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou.

Krok B: Surový methylester z reakčního kroku A se míchal v vodném HCI (50 ml) po 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil a rozpustil ve voda/acetonitrilu okyselených trifluoroctovou kyselinou (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo • ·

2,2 g hnědé pěny/pevné látky jako sůl trifluoroctové kyseliny titulní sloučeniny. ‘H NMR,

MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (CI) M+H vypočteno pro

C20H22N2O7S2 C₂HF₃O₂.· 580, nalezeno 580.

359

Příklad 118

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-hydroxyfenyl glycin)] fenyl] sulfonyl 2H-thiopyran-4-karboxamidu

nh₂

Krok A: Roztok titulní sloučeniny z příkladu 115 (molekulová hmotnost 518, 2,5 g, 1,0 ekvivalent) v THF (25 ml) a N-Boc N-hydroxysukcinyl glycin (2,1 g, 2 ekvivalenty) obsahující N-methylmorfolin (2 ml) a 4-dimethylaminopyridin (250 mg) se míchal po 12 hodin. Když v této době RPHPLC naznačila skončení reakce, rozpouštědlo se odstranilo pod sníženým tlakem, což dalo olej. 10% vodný roztok chlorovodíkové kyseliny se přidal s mícháním po další 1-2 hodiny. Roztok se pak čistil preparativni RPHPLC, což dalo 1,2 g bílé pěny/pevné látky jako sůl trifluoroctové kyseliny. ^lH NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. Pevná látka se sušila pod sníženým tlakem, pak se suspendovala v ethyletheru, potom se přidal 4N HCl/dioxan (20 ml). HCI sůl se zfiltrovala a promyla se ethyletherem, což dalo titulní sloučeninu jako hnědou pevnou látku (1,1 g). ^lH NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (CI) M+H vypočteno pro C20H23N3O5S3 C2HF3O2: 595, nalezeno 595.

Příklad 119

Příprava monohydrochloridu tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-pyridinylthio)-fenyl]sulfonyl]-2H-thiopyran-4- karboxamidu

360

Krok A: K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 50 (molekulová hmotnost 402, 5 g, 1,0 ekvivalent) v N,N-dimethylacetamidu (50 ml) se přidaly 4-thiopyridin (3 g, 2 ekvivalenty), potom uhličitan česný (10 g, 2,0 ekvivalenty). Reakční směs se zahřívala při 75 stupňů Celsia po 5 hodin, dokud HPLC nenaznačila, že reakce skončila. Reakční směs se zfiltrovala, a N,N-dimethylacetamid se odstranil ve vakuu. Zbytek se sušil a rozpustil ve voda/acetonitrilu okyselených trifluoroctovou kyselinou (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo 2,0 g surové -S-pyridyl THP-chráněný thiopyranové sloučeniny jako hnědé pevné látky. 'H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou.

Krok B: -S-pyridyl THP-chráněný thiopyranová sloučenina z kroku A se míchala s vodným HCl (50 ml) po 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil a rozpustil ve voda/acetonitrilu okyselených trifluoroctovou kyselinou (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo 1,8 g hnědé pěny/skla jako trifluoroctovou sůl titulní sloučeniny. *Η NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (Cl) M+H vypočteno pro C,7H,₈N₂O₄S3 HCl: 447, nalezeno 447.

Příklad 120

Příprava 4-[[4-[(4-aminofenyl)thio]fenyl]-sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4karboxamidu

Krok A: K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 55 (molekulová hmotnost 387, 5 g, 1,0 ekvivalent) v N,N-dimethylacetamidu (50 ml) se přidaly 4-aminothiofenol (3 g, 2 ekvivalenty) potom uhličitan draselný (lOg, 2,0 ekvivalenty). Reakční se zahřívala při 60 stupňů Celsia po 5 hodin, dokud HPLC nenaznačila, že reakce skončila. Reakční směs se zfiltrovala, DMA se odstranil ve vakuu. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil a rozpustil ve voda/acetonitrilu okyselených trifluoroctovou kyselinou (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo 2,0 g surového 4-amino-S-Ph THP-chráněný thiopyran jako hnědá pevná látka. ’H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou.

Krok B: 4-amino-S-Ph THP-chráněný thiopyran sloučenina z kroku A se míchala ve vodném HCl (50 ml) po 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil a rozpustil ve voda/acetonitrilu okyselených trifluoroctovou kyselinou (pH=2), pak se čistil preparativní

361

RPHPLC, což dalo 1,4 g hnědé pěny/skla jako sůl trifluoroctové kyseliny titulní sloučeniny.

*H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (Cl) M+H vypočteno pro

C18H20N2O5S2: 408, nalezeno 408.

Příklad 121

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[(2-methyl-5-benzothiazolyl)-oxy]fenyl]sulfonyl]- 2H-pyran-4-karboxamidu

Krok A: K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 55 (molekulová hmotnost 387, 10 g, 1,0 ekvivalent) v DMA (50ml) se přidaly hydroxymethyl benzothiazol (8 g, 1,5 ekvivalentu), potom uhličitan česný (20 g, 2,0 ekvivalenty). Reakční směs se zahřívala při 90 stupňů Celsia po 5 hodin, dokud HPLC nenaznačila, že reakce skončila. Reakční směs se ochladila , pak se zfiltrovala a Ν,Ν-dimethylacetamid se vyhodil. Filtrační koláč se dal do 10% vodného HCI míchaného po 30 minut, aby se odstranily soli cesia. Žádaná pevná látka se oddělila z roztoku jako guma. Tato guma se rozpustila v ethylacetátu (100 ml) a promyla se vodou a sušila nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu, což dalo olej, který se rozpustil ve voda/acetonitrilu okyselených trifluoroctovou kyselinou (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo 2-methyl-5-benzothiazolyloxy sloučeninu. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou.

Krok B: 2-methyl-5-benzothiazolyloxy sloučenina z kroku A se míchala ve vodném HCI (20ml)/acetonitril (20ml) po 1 hodinu. Rozpouštědlo se koncentrovalo a separované pevné látky se zfiltrovaly, což dalo 6,5 g titulní sloučeniny. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (Cl) M+H vypočteno pro C20H20N2O6S2: 448, nalezeno 448.

Příklad 122

Příprava 4-[[4-(4-chlor-3-fluorofenoxy)fenyl]sulfonyl]-tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu • c

362 • · ·

o

Cl

F

Krok A: K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 55 (molekulová hmotnost 387, 10 g, 1,0 ekvivalent) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (50 ml) se přidaly 4-chlor-3-fluorfenol (7 g, 1,4 ekvivalentu) potom uhličitan česný (20g, 2,0 ekvivalenty). Reakční směs se zahřívala pří 90 stupňů Celsia po 5 hodin, dokud HPLC nenaznačila, že reakce skončila. Reakční směs se ochladila, pak se zfiltrovala, DMA se vyhodil. Filtrační koláč se dal do 10% vodného HCI míchaného po 30 minut, aby se odstranily soli cesia. Žádaná 4-chlor-3-fluorofenoxy sloučenina (11 g) se oddělila z roztoku a zfiltrovala se. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou.

Krok B: 4-chlor-3-fluorofenoxy sloučenina (3,4 g) z kroku A se míchala ve vodném HCI (20 ml)/ acetonitril (20 ml) po 1 hodinu. Rozpouštědlo se koncentrovalo a vydělené pevné látky se zfiltrovaly, což dalo 2,0 g titulní sloučeniny. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (CI) M+H vypočteno pro C18H17CIFNO6S: 429, nalezeno 429.

Příklad 123

Příprava soli trifluoroctové kyseliny 4-[[4-[4-(4-acetyl-l-piperazinyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu

HO.

O'

Krok A: K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 55 (molekulová hmotnost 387, 5 g, 1,0 ekvivalent) v DMA (50 ml) se přidaly l-acetyl-4-(4-hydroxy-fenyl)piperazin (3 g, 2 ekvivalenty), potom uhličitan česný (lOg, 2,0 ekvivalenty). Reakční směs se zahřívala při 90 stupňů Celsia po 5 hodin, dokud HPLC nenaznačila, že reakce skončila. Reakční směs se zfiltrovala, DMA se odstranil ve vakuu. Zbytek se rozpustil v voda/acetonitrilu okyselených s TFA (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo 3,1 g surové 4-acetyl-lpiperazinylfenoxy sloučeniny jako hnědé pevné látky. *H NMR, MS, a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou.

A · ·· 44 · 4 44 4 4

44 4 4 · · 4 4 · 4 4

363 * · ··· ······ ·· ·

44 44 4 ¢)444

4444 44 ()4 44 44 · 4

Krok B: 4-acetyl-1-piperazinylfenoxy sloučenina z reakčního kroku A se míchala ve vodném HCI (50 ml) po 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil a rozpustil ve voda/acetonitrilu okyselených s TFA (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo 2,0 g hnědé pěny jako sůl trifluoroctové kyseliny titulní sloučeninu. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (CI) M+H vypočteno pro C24H29N3O7S C2HF3O2: 617, nalezeno 617.

Příklad 124

Příprava sůl trifluoroctové kyseliny N,N-dimethyl-5-[4-[[tetrahydro-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-2H-pyran-4-yl]sulfonyl]-fenoxy]-lH-indol-2-karboxamidu,

Krok A: K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 55 (molekulová hmotnost 387, 5g, 1,0 ekvivalent) v DMA (50 ml) se přidaly 5-hydroxy-2-indol dimethylkarboxylát (3 g, 2 ekvivalenty) potom CS2CO3 (10 g, 2,0 ekvivalenty). Reakční směs se zahřívala při 90 stupňů Celsia po 5 hodin, dokud HPLC nenaznačila, že reakce skončila. Reakční směs se zfiltrovala, DMA se odstranil ve vakuu. Zbytek se rozpustil ve voda/acetonitrilu okyselených s TFA (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo 2,1 g surové THP-chráněný pyran hydroxamátové sloučeniny jako hnědé pevné látky. *H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou.

Krok B: THP-chráněný pyran hydroxamátová sloučenina z kroku A se míchala ve vodném HCI (50 ml) po 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil a rozpustil ve voda/acetonitrilu okyselených s TFA (pH=2), pak se čistil preparativní RPHPLC, což dalo

1,5 g hnědé pevné látky jako sůl trifluoroctové kyseliny titulní sloučeniny. *H NMR, MS, a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (CI) M+H vypočteno pro C23H25N3O7S: 487, nalezeno 487.

♦ ·

Příklad 125

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[4-[4-(l-methylethyl)fenoxy]fenyl]-sulfonyl]-2H-pyran-4karboxamidu

364 • 4 · 4 •444 44

Krok A: K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 55 (molekulová hmotnost 387, 5 g, 1,0 ekvivalent) v DMA (50 ml) se přidal 4-isopropylfenol (3 g, 2 ekvivalenty), potom uhličitan česný (10 g, 2,0 ekvivalenty). Reakční směs se zahřívala při 90 stupňů Celsia po 8 hodin, dokud HPLC nenaznačila, že reakce skončila. Reakční směs se zfiltrovala, DMA část se vyhodila. Filtrační koláč se dal do 10% vodného HCI míchaného po 30 minut, aby se odstranily soli cesia. Pevné látky (3,5 g) isopropylfenoxyfenyl THP-chráněný hydroxamátu se oddělily a zfiltrovaly se. ^lH NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou.

Krok Β: K míchanému roztoku vodného HCI (20 ml) a acetonitrilu (20 ml) se přidal surový isopropyl-fenoxyfenyl THP-chráněný hydroxamát z kroku A a výsledná směs se míchala po 1-2 hodiny. Rozpouštědlo se koncentrovalo proudem dusíku nad povrchem roztoku. Pevné látky se zfiltrovaly a sušily se, což dalo 2,2 g titulní sloučeniny jako hnědá pevná látka. 'H NMR, MS a HPLC byly konsistentní s žádanou sloučeninou. MS (Cl) M+H vypočteno pro C₂iH₂₅NO6S: 419, nalezeno 419.

Příklad 126

Příprava pryskyřice II:Krok 1: Připojení sloučeniny z příkladu 55, část D, k pryskyřici I

Baňka 500 ml s kulatým dnem se naplnila pryskyřicí I [Floyd et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8045-8048] (8,08 g, 9,7 mmol) a l-methyl-2-pyrrolidinonem (50 ml). Přidala se tyčinka magnetického míchání a a suspenze pryskyřice se pomalu míchala. Oddělený roztok sloučeniny z části D příkladu 55 (5,58 g, 19,4 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (35 ml) se přidal k suspenzi, potom se přidal benzotriazol-l-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfát (10,1 g, 19,4 mmol) v jedné dávce. Jakmile se hexafluorfosfátová sůl rozpustila,

4-methylmorfoIin (4, 26 ml, 39 mmol) se přidal po kapkách. Reakční suspenze se míchala při teplotě místnosti po 24 hodin, pak se pryskyřice sebrala v nálevce se sintrovaným diskem a promyla se s Ν,Ν-dimethylformamidem, methanolem, dichlormethanem a diethyletherem (3x30 ml každého rozpouštědla). Pryskyřice se sušila ve vakuu, což dalo 10,99 g polymer-vázaného • φ

365 ·· φφ • φ φ φ φ · · hydroxymátu jako hnědá polymerní pevná látka. Teoretická náplň na polymeru byla 0,91 mmol/g. FTIR mikroskopie ukázala pásy při 1693 a 3326 cm'¹ ukazující hydroxamátový karbonyl a napětí dusík-vodík.

Krok 2: Příprava pryskyřice III: Reakce pryskyřice II s nukleofily

Pryskyřice II (50 mg, 0,046 mmol) se navážila do 8 ml skleněné zkumavky a přidal se do zkumavky 0,5 M roztok nukleofilu v 1-methyl-2-pyrrolidinonu (1 ml). V případě fenolových a thiofenolových nukleofilů se přidal uhličitan česný (148 mg, 0,46 mmol), a v případě substituovaných piperazinových nukleofilů se přidal uhličitan draselný (64 mg, 0,46 mmol). Zkumavka se uzavřela a zahřívala se na 70 až 155 stupňů Celsia po 24-48 hodin, pak se ochladila na teplotě místnosti. Pryskyřice se osušila a promyla se s l-methyl-2-pyrrolidinonem, l-methyl-2-pyrrolidinonem/vodou (1:1), vodou, 10% octovou kyselinou/vodou, methanolem, dichlormethanem (3x3 ml každého rozpouštědla).

Krok 3: Odštěpení hydroxamových kyselin z polymerního nosiče

Pryskyřice III reagovala se směsí trifluoroctová kyselina/ voda (19:1,1 ml) po 1 hodinu při teplotě místnosti. Během této doby pryskyřice dostala tmavě červenou barvu. Pryskyřice se pak osušila a promyla se s trifluoroctovou kyselinou/vodou (19:1) a dichlormethanem (2x1 ml každého rozpouštědla), se sbíráním spojených filtrátů v odvážených zkumavkách. Těkavé látky se odstranily ve vakuu, pak se přidala ke zbytku směs toluen/dichlormethan (2 ml každé). Směs se opět koncentrovala ve vakuu. Produkt se charakterizoval elektrorozprašovací hmotnostní spektroskopií.

Následující hydroxamové kyseliny se syntetizovaly z pryskyřice II s použitím podmínek kroku 2 s naznačeným nukleofilem, potom uvolněním z polymeru s použitím reakčních podmínek kroku 3.

MS (ES)

Příklad číslo	R	Nukleofil	m/z
126-1	0	4 ’ -hydroxy-2 ’ -methy lacetofenon	451 (M+NK,)

* ·

366 ·« ·· to· ·· • · · · · · · · • · · · · ♦ · » 4 · 4 · · ··· • · · · · · ···· ·· ·· «·

4 4

4 4

4 · t · · · »· ··

126-2	s.-CO	5,6,7,8-tetrahydro-2-naftol	455 (M+NH4)
126-3	ux	3,4-dichlorfenol	462 (M+NH4)
126-4		4-hydroxyfenetyl alkohol	439 (M+NH,)
126-5	gro	4-hydroxy difenylmethan	485 (M+NH,)
126-6		4-fenylfenol	471 (M+NH,)
126-7		4-(methylthio)fenol	441 (M+NH,)
126-8		3-methoxyfenol	425 (M+NH,)
126-9		4-chlorfenol	429 (M+NH,)
126-10		4-bromfenol	590 (M+Cs)
126-11		4-(imidazol-1 -yl)-fenol	444 (M+H)
126-12		3-hydroxyfenethyl alkohol	439 (M+NH,)
126-13	ϊ-,Ο””	3-(4-hydroxy-fenyl)-l -fenol	453 (M+NH,)
126-14	XČ,	4-brom-3 -methylfeno 1	487 (M+NH,)
126-15		3-hydroxybenzyl alkohol	425 (M+NH,)

367 • 44 4 4 · · 4 4 · · 4

4 » 4 4 4 4 44 4

44 44 4 4444

4444 44 44 44 4 4 4

OH

126-16

126-17

126-18

126-19

126-20

126-21

126-22

126-23

126-24

126-25

126-26 ch₃ ci

4-methoxyfenol

4-chlor-3-methylfenol

O' ch₃

2-naftol p-kresol /X/^oh 4-hydroxybenzyl alkohol

A

1-naftol

425 (M+NH4)

558 (M+Cs)

560 (M+Cs)

409 (M+NH4)

408 (M+H)

445 (M+NH4)

8-hydroxyjulolidin

-hydroxypyridin

379 (M+H)

473 (M+H)

5-hydroxy-2-methylpyridin

2,3-dihydroxy-pyridin

2,6-chinolindiol

445 (M+H)

393 (M+H)

412 (M+H)

368 • 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 « • 9 · · · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 ·····« 9 9 9

9 9 9 9 · ····

9999 99 ·· ·· ftft ··

126-27		4-hydroxyfenyl octová kyselina	453 (M+NH4)
126-28	X*	4-amino-m-kreso 1	407 (M+H)
126-29	ς Ά ^θΤΡΑ	8-chinolinol	429 (M+H)
126-30	uA	4-cyklopentylfenol	463 (M+NH4)
126-31		3,4-dimethyl-thio fenol	439 (M+NK,)
126-32		m-thiokresol	425 (M+NK,)
126-33		3-methoxythiofenol	441 (M+NK,)
126-34	XX»,	4-methoxythiofenol	441 (M+NK)
126-35		4-fluorthiofenol	429 (M+NK)
126-36		3-chlorthio fenol	445 (M+NK)
126-37	GX	4-chlorthiofenol	445 (M+NK)
126-38	Χ“	4-aminothiofenol	426 (M+NK)

369 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · « ♦··« • •ft · · · · · · ♦ * •ft ftftft ······ ftft · ··· ·· · ···· •ftftft ·· ·· ♦· ·* · *

126-39

126-40

126-41

126-42

126-43

126-44

126-45

126-46

126-47

126-48

126-49

126-50

2-naftalenthiol

461 (M+NR0

A

TFA

A

TFA

piperidin

TFA

OH

Λν^υ^ν'

A ^oh -¹ N TFA σ'

4-benzyl-4-hydroxypiperidin nipecotamid ^SCH

-hydroxypiperidin

A _Nx\ 4-( 1 -pyrrolidinyl)-piperidin

TFA

TFA

O

ethyl nipecotát

3-piperidinyl-methanol

Λ„

TFA

^tfa <A

TFAlJ ch.

4-benzylpiperidin

4-methylpiperidin

-methylpiperidin

4-hydroxy-4-fenylpiperidin

475 (M+H)

468 (M+H)

385 (M+H)

438 (M+H)

441 (M+H)

512 (M+TFA)

459 (M+H)

383 (M+H)

383 (M+H)

461 (M+H) «♦ • <

♦ · • · • ft ♦ · • *

370 ftft * • · · • · · • · · • ftftft · · ft · * • ft ·· • ft • · • · ♦ • · · ftft v • · ·

126-51

126-52

126-53

126-54

126-55

126-56

126-57

126-58

126-59

126-60 o

O

NH₂ ethyl isonipecotát

1,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)dekan isonipecotamid nipecotamid

TFA

4-piperidino-piperidin

morfolin

441 (M+H)

427 (M+H)

412 (M+H)

412 (M+H)

452 (M+H)

388 (M+NHt)

Λ

N

TFA

4-fenylpiperidin

3,5-dimethyl-piperidin

4-(4-bromfenyl)-4-piperidinol

Br

1-methylpiperazin

445 (M+H)

414 (M+NHt)

539 (M+H)

384 (M+H) • · • · · · · *

• ··

371

126-61

488 (M+H)

126-62

460 (M+H)

N-(Q □ □ □ □-trifluor-m-tolyl)piperazin

514 (M+H)

126-63 ™· Μ

TFA i M

-V

TFA |.(2-pyridyl)-pip^erazin

126-64 tfa 'V

TFA

447 (M+H)

126-65 ^1FA ™ J, .(4-fluorfenyl)-pip^eraz^ⁿ

464 (M+H)

126-66 ™OAx;>

o i-piperonyl-pip^erazin

504 (M+H)

TFA

126-67 Λ_Ν^ ^TFAM

-(4-mtrofenyl)-pip^erazin

491 (M+H)

TFA

NO₂

126-68 Λη^ι

458 (M+H)

TFA

TFA

126-69

TFA

412 (M+H)

-hydroxyethyl-ethoxypiperazín

1-acetylpiperazin

372 • · «4 44 44

4 · 4 · »4 ·

44 · 4 44 »

444444 44 4

4 4 * 4 4 4

44 44 44

126-70

126-71

126-72

1-ethylpiperazin

-(2-fluorfenyl)-piperazin benzyl-1-piperazin karboxylát

398 (M+H)

464 (M+H)

504 (M+H)

126

TFA

O ethyl-N-piperazin karboxylát

442 (M+H)

127

N-(2-hydroxyethyl)-piperazin

128

TFA

414 (M+H)

TFA

-(2-methoxyfenyl)piperazin

476 (M+H)

Příklad XX

Příprava pryskyřice lila ve velkém měřítku

Pryskyřice II (5 g, 0,91 mmol) se zvážila do sušené v sušárně tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené měřením teploty, vrchním míchadlem a přívodem dusíku. Bezvodý l-methyl-2pyrrolidinon (35 ml) se přidal do baňky potom ethyl isonipecotátem (7,0 ml, 45,5 mmol). Suspenze pryskyřice se míchala pomalu horním míchadlem a směs se zahřívala na 80 stupňů Celsia zahřívacím pláštěm 65 hodin. Baňka se pak ochladila na teplotu místnosti.

Pryskyřice se sebrala do nálevky se sintrovaným skleněným diskem a promyla se N,Ndimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem (3X30 ml každého rozpouštědla).

Pryskyřice se sušila ve vakuu, což dalo 5,86 g pryskyřice lila jako bělavé perličky pryskyřice.

Teoretická nálož polymeru byla 0,81 mmol/g. TFA štěpení provedené na 50 mg pryskyřice lila

373 «444 44 ·· ·· ·· • · · 4 4 44 4 • 444 >4··

444444 44 4

4 4 4 4 4 4 • 4 44 44 44 jak se popisuje v kroku 3 dalo 10,4 mg bělavé pevné látky spektroskopicky nerozlišitelné reakčního produktu s použitím ethyl isonipecotátu z příkladu 211.

Příklad YY

Příprava pryskyřice Illb ve velkém měřítku

Příprava pryskyřice Illb sledovala postup popsaný pro přípravu pryskyřice lila, s výjimkou, že ethylnipecotát byl nahrazen za ethyl isonipecotát. Výtěžek po sušení ve vakuu byl 5,77 g pryskyřice Illb jako světle žlutých perliček pryskyřice. Teoretická nálož polymeru byla 0,81 mmol/g. TFA štěpení provedené na 50 mg pryskyřice Illb, jak se popisuje v kroku 3, dalo

14,7 mg bělavé pevné látky spektroskopicky nerozlišitelné od reakčního produktu s použitím ethyl nipecotátu z příkladu 212.

Krok 4: Hydrolýza z polymerně vázaného esteru:

Příprava pryskyřice IVa

Pryskyřice lila (5,8 g, 4,5 mmol) se zvážila do tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vrchním míchadlem. 1,4-Dioxan se přidal do baňky a suspenze pryskyřice se míchala 15 minut. Pak se přidal 4 M roztok KOH (5 ml, 20 mmol) a směs se míchala 44 hodin. Pryskyřice se pak sebrala do nálevky se sintrovaným skleněným diskem a promyla se s dioxan /voda (9:1), vodou, 10% octová kyselina/voda, methanolem a dichlormethanem (3X30 ml každého rozpouštědla). Pryskyřice se sušila ve vakuu na výtěžek 5,64 g pryskyřice IVa jako bělavých polymerních perliček. FTIR mikroskopie ukázala pásy u 1732 a 1704 cm'¹ a široký pás u 2500-3500 cm'¹. Teoretická nálož k polymeru vázané kyseliny byla 0,84 mmol/g.

Příprava z pryskyřice Ivb:

S použitím postupu popsaného v kroku 4, pryskyřice Illb (5,71 g, 4,5 mmol) se konvertovala na 5,61 g pryskyřice IVb. FTIR mikroskopie ukázala pásy u 1731 a 1705 cm'¹ a široký pás u 2500-3500 cm'¹. Teoretická nálož k polymeru vázané kyseliny byla 0,84 mmol/g.

Krok 5: Tvorba amidové vazby:

Příprava z pryskyřice V

Do fritované reakční nádoby se zvážila buď pryskyřice Iva, nebo pryskyřice IVh (50 mg, 0,042 mmol) a nádoba se uzavřela pod dusíkem. 0,5 M roztok hydroxybenzotriazolu v l-methyl-2-pyrrolidinonu (0,3 ml, 0,15 mmol) se přidala potom 0,5 M roztokem diisopropylkarbodiimid v l-methyl-2-pyrrolidinonu (0,3 ml, 0,15 mmol). Pryskyřice se

374 · 0 • 00 •009 ·· • 9 0 9

9 0 0

0 · · • 0 9 9

00 míchala s použitím nástoíní míchací desky 15 minut, potom se přidal 0,7 M roztok aminu v 1-methyl-2-pyrrolidinonu (0,3 ml, 0,21 mmol). Reakční směs se míchala 6 hodin, potom pryskyřice se vysušila a promyla se l-methyl-2-pyrrolidinonem (3X 1 ml). Reakce se opakovala s použitím stejných množství reagentů popsaných shora. Reakční směs se míchala 16 hodin, potom se pryskyřice vysušila a promyla se s l-methyl-2-pyrrolidinonem, methanolem a dichlormethanem (3X 1 ml každého rozpouštědla).

Následující hydroxamové kyseliny se syntetizovaly s použitím ukázané na polymer vázané kyseliny a ukázaného aminu v kroku 5 reakčních podmínek potom uvolněním z polymeru s použitím kroku 3 reakčních podmínek.

Příklad číslo	Pryskyřice	Amin	R	Pozice	MS (ES) m/z
129	IVa		OH	4
130	IVa	methylamin	H	4
131	IVa	morfolin	G	4	482 (M+H)
132 133	IVa IVa	ethano lamin 1,3-diaminopropan	xn-^oh H TFA -Γ'-Ν'Χ'^χΖΧΝΗ2 H	4 4	456 (M+H) 469 (M+H)
134	IVa	ethylamin	N CH3	4	440 (M+H)
135	IVa	glycin t-butylester HCI	A-V 0	4	470 (M+H)

375 ·· ·« 44 ·· 44 ·· • 444 4 4*4 4 44 4 * 4 4 44 4 4 4*4

444 · 444 4 4 44 4

4 4 4 4

4444 44 44 4*

136

IVa

L-histidin methylester ^TFA

HCI

OH

564 (M+H)

137 138	IVa IVb	ť nh2	H OH OH
139	IVb	methylamin	j<nxCH3 H
140	IVb	morfolin	ΑιΛ o
141	IVb	ethanolamin	X XY^-OH H
142	IVb	1,3-diamino-propan	. TFA xxn'XXs-/^nh2 H
143	IVb	ethylamin	H
144	IVb	glycin t-butylester HCI	z'íVH 0
145	IVb	L-histidin methylester HCI	/NH TFA A 0
146	IVb	.CL Ax ť γ nh2	H OH
147	IVa	dimethylamin
			1 ch3
148	IVa	diethylamin	^CH3

428 (M+H)

426 (M+H)

482 (M+H)

456

M+H)

469 (M+H)

440 (M+H)

470 (M+H)

564 (M+H)

428 (M+H)

440 (M+H)

468 (M+H)

4 ·· ·♦ • · · • · · • · · *

376 • «

4 9 • · ·

4

4

4 4 · · ··

4 4

IVa

IVa

IVa

IVa

IVa

IVa

IVb

IVb piperidin

480 (M+H)

-methyl-piperazin

495 (M+H)

N-Boc-piperazin ethyl isonipecotát ethyl nipecotát ethyl pipecolát

IVb

IVb

IVb

IVb

IVb

481 (M+H)

552 (M+H)

552 (M+H)

552 (M+H)

dimethylamin

-Ηγθ3 i ch3

3

440 (M+H)

piperidin

-methyl-piperazin

N-Boc-piperazin ethyl isonipecotát ethyl nipecotát ethyl pipecolát

TFA

TFA

552 (M+H)

552 (M+H)

552 (M+H)

480 (M+H)

495 (M+H)

481 (M+H)

377 ·· ·Φ φφ φφ ·· ·· • · · · φφφφ φφφφ ··· ΦΦΦ· · · · · • · φφφ φ φφφ » φ · · · • ·· φ · φ · φ φ ·

I··· • Φ φφ φφ φφ

162

IVb hexamethylen-imin ^Αο

494 (M+H)

163	IVb	l,3,3-trimethyl-6-		3	548
		azabicyklo [3,2,l]-octane	ψκ, h3c H \		(M+H)
164	IVa	1,3,3-trimethyl-6-	4	548
		azabicyklo	ΑΤνΗ3		(M+H)
		[3,2,l]-octane	kLX
			Γ h3c
165	IVa	hexamethylen-imin	Rn z λ	4	494
			o		(M+H)
166	IVb	3-pyrrolidinol	rC	3	482
			Q-°h		(M+H)
167	IVb	(3S)-(-)-3-(dimethyl	JT\ ChR	3	509
		amino)-pyrrolidin	nA / 3 ch3		(M+H)
			TFA
168	IVb	(3S)-(-)-3-	Z	3	481
		(t-butoxy- karbonylamino)-	nh2		(M+H)
		pyrrolidin	TFA
169	IVb	cis-2,6-dimethyl-	X.n/'\|>ch3 Ý° ch,	3	510
		morfolin		(M+H)
170	IVb	dekahydrochino lin	1	3	534
			00		(M+H)
171	IVb	4-(l-pyrrolidinyl)- piperidin	TFA	3	549 (M+H)
172	IVb	pyrrolidin	_rC	3	466
		O		(M+H)
173	IVa	3-pyrrolidinol		4	482

378 ·· ftft • ftft ft • · · • ftft « · · • ftftft ftft ·« ftft ·· ftft

I · · · · · · · »··· · · · * » · ftft· · · ftft · » · · ftftftft • ft ftft ·· ··

			^N-X ohOH		(M+H)
174	IVa	(3 S)-(-)-3-(dimethyl amino)-pyrrolidin	% Y	4	509 (M+H)
175	IVa	(3S)-(-)-3- (t-butoxy- karbonylamino)- pyrrolidin	r- TFA ή-Λ i>-*nh2	4	481 (M+H)
176	IVa	cis-2,6-dimethyl- morfolin	J-^nx^>CH3 Y	4	510 (M+H)
177	IVa	dekahydro-chinolin	ch3 x/X/» 1	4	534

(M+H)

178

IVa

4-( 1 -pyrrolidinyl)piperidin

549 (M+H)

179	IVa	pyrrolidin		4	466 (M+H)
180	IVa	2,2,2-tri-fluorethyl- amin	-^N^^CFa H 3	4	494 (M+H)
181	IVa	butylamin	HN—y ch3	4	468 (M+H)
182	IVa	diallylamin	k^CH2	4	492 (M+H)
183	IVa	3,3 ’-iminobis(N,Ndimethylpropyl-amin)	/CH3 Ϊ _ CH3 \x^n-ch3 TFA CH3	4	582 (M+H)
184	IVa	iso-propylamin	ch3 H 3	4	454 (M+H)
185	IVa	4-amino-		4	497

44

4 4 ·

4 ·

379

44 44

4 4 4 4

4 4 4 4 • · · 4 444 44 44 ·

4 4 4 4 4

44 44 44 morfolin

HN-N O \_7 (M+H)

186	IVa	3-(aminomethyl)- pyridin	TFA H v	4	503 (M+H)
187	IVa	cyklohexyl-amin	H	4	494 (M+H)
188	IVa	1-amino indan	NH ČO	4	528 (M+H)
189	IVa	2-thiofen-methylamin		4	508 (M+H)
190	IVa	4-methyl-piperidin	f~NQ^~CH3	4	494 (M+H)
191	IVa	4-benzyl-piperidin	“CuO	4	570 (M+H)
192	IVa	4-fenyl-piperidin	KX)	4	556 (M+H)
193	IVa	4-benzyl-4-hydroxy- piperidin	J<cw OH	4	586 (M+H)
194	IVa	cykloheptyl-amin	H	4	508 (M+H)
195	IVa	4-aminomethyl- pyridin	TFA	4	503 (M+H)
196	IVa	2-amino-methyl- pyridin	TFA	4	503 (M+H)
197	IVa	4-fluor-benzylamin	A=Xi,	4	520 (M+H)
198	IVa	dibenzy lamin		4	592 (M+H)
199	IVa	1,2,3,4-tetrahydro-		4	528

99

9 9 9

9 9 9 · 999

9 9

99

380 isochinolin ·· 99

9 9 9

9 9

99 • 9 9 9

9 9 9 • 9 9 9 • 9 · 9

99 (M+H)

Příprava pryskyřice IIIc ve velkém měřítku

Pryskyřice II (3,01 g, 2,74 mmol) se zvážila do sušené v sušárně tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vrchním míchadlem, měřením teploty a přívodem dusíku. l-Methyl-2pyrrolidinon (25 ml) se přidala potom piperazinem (2,36 g, 27,4 mmol) a uhličitanem česným (8,93 g, 27,4 mmol). Další 1-methy 1-2-pyrrolidinon (10 ml) se přidal a reakční směs se zahřívala na 100 stupňů Celsia a míchala se 18 hodin. Baňka se ochladila na teplotu místnosti a pryskyřice se sebrala do nálevky se sintrovaným skleněným diskem a promyla se Ν,Νdimethylformamid/voda (1:1), vodou, 10% octová kyselina/voda, methanolem a dichlormethanem (3X 30 ml každého rozpouštědla). Výtěžek po sušení ve vakuu byl 3,14 g pryskyřice Illb jako světle žlutých perliček pryskyřice. Teoretická nálož polymeru byla 0,86 mmol/g. TFA štěpení provedené na 50 mg pryskyřice Illb, jak se popisuje v kroku 3, dalo 21 mg bělavé pevné látky spektroskopicky nerozlišitelné od sloučeniny z příkladu 209.

Krok 6: Tvorba amidové vazby s pryskyřicí IIIc: Příprava pryskyřice VI

Do fritované reakční nádoby se dala karboxylová kyselina (0,215 mmol) a 1hydroxybenzotriazol (44 mg, 0,326 mmol). Nádoba se uzavřela pod dusíkem a l-methyl-2pyrrolidinon se přidala potom diisopropylkarbodiimid (0,034 ml, 0,215 mmol). Roztok se míchal na nástolní třepačce 15 minut, potom se přidala pryskyřice IIIc (50 mg, 0,043 mmol) v jedné dávce. Reakční směs se třepala 16 hodin, potom se pryskyřice vysušila a promyla se s 1methyl-2-pyrrolidínonem, methanolem a dichlormethanem (3X 1 ml každého rozpouštědla). V případě N-9-fluorenyl-methoxykarbonyl-chráněných amino kyselin pryskyřice dále reagovala s piperidin/N,N-dimethylformamidovým roztokem (1:4, 1 ml) 30 minut. Pryskyřice se vysušila a promyla se s Ν,Ν-dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem (3X 1 ml každého rozpouštědla).

Následující hydroxamové kyseliny se syntetizovaly z pryskyřice IIIc s použitím kroku 6 s ukázanou karboxylovou kyselinou a potom uvolněním z polymeru s použitím kroku 3 reakčních podmínek.

« ft • · ftft ft · • · • · ft ·

381

• ftftftft • · · · · ····· ftft · • ftftftft •ft ftft ·*

Příklad Karboxylová číslo_Kyselina

MS (ES) m/z

200

Cyklohexankarboxylová kyselina

502 (M+Na)

201 1,2,3,4-tetrahydronaftylen-2karboxylová kyselina

545 (M+NKL,)

202 cykloheptankarboxylová kyselina

511 (M+NH4)

203 N-9-fluorenylmethoxykarbonyl-Lprolin

H 467 ^N\ TFA (M+H)

204

N-9-fluorenylmethoxykarbonyl-Lvalin

469 (M+H)

Krok 7: Příprava z pryskyřice VII

Pryskyřice IIIc (l,0g, 0,86 mmol) se zvážila do sušené v sušárně 100 ml baňky s kulatým dnem a přidaly se magnetická míchací tyčinka a nástavec s dusíkovou jehlou. Dichlormethan (10 ml) se přidal a suspenze pryskyřice se pomalu míchala. p-Nitrofenylchlor-mravenčan (0,867 g, 4,3 mmol) se přidal v jedné dávce a potom přidáváním po kapkách diisopropylethylaminu (0,75 ml, 4,3 mmol). Při přidávání se zaznamenalo lehké zahřátí. Reakce toto « · to to ·· • · • · · • to «*· * ·

382 ·» ·* to · to · • to · ·· ·· • to · ···<* toto toto toto ·· · ·· «> to· to • ·· · • to a· se míchala při pokojové teplotě 18 hodin, potom se pryskyřice sebrala do nálevky se sintrovaným skleněným diskem a promyla se dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem (3X 10 ml každého rozpouštědla).

Produkt k polymeru vázaný se sušil ve vakuu s výtěžkem 1,25 g pryskyřice VII jako hnědých perliček pryskyřice. FTIR mikroskopie ukázala pásy u 1798, 1733, 1696 a 1210 cm'¹. Teoretická nálož polymeru byla 0,75 mmol/g.

Krok 8: Reakce pryskyřice VII s aminy. Příprava pryskyřice VIII ml lékovka se naplnila pryskyřicí VII (50 mg, 0,038 mmol) a malou magnetickou míchací tyčinkou a přidal se 0,5 M roztok aminu v l-methyl-2-pyrrolidinonu (1 ml). Lékovka se uzavřela a zahřívala se na 50 stupňů Celsia. Suspenze pryskyřice se mírně míchala 15 hodin, potom se lékovka ochladila na teplotu místnosti. Pryskyřice se sebrala do fritované reakční nádoby a promyla se l-methyl-2-pyrrolidinonem, methanolem a dichlormethanem (3X 10 ml každého rozpouštědla).

Následující hydroxamové kyseliny se syntetizovaly z pryskyřice VII s použitím kroku 8 reakčních podmínek s ukázaným aminem a potom uvolněním z polymeru s použitím kroku 3 reakčních podmínek.

O

Příklad Číslo	karboxylová kyselina	R	MS (ES) m/z
205			535 (M+H)
206	piperidin	ΖΌ	481 (M+H)
207	morfolin	u	501 (M+Na)

* · ·· ·· • · · · · · · · ·· · · ·· · · ·· *

C · · · · · ··· · · · · · • « ftft

383 ···· · · ft· ft*

208	dimethylamin	rCKXCH3 N 1 ch3	441 (M+H)
209	piperazin	TFA	482 (M+H)
210	1 -methyl-piperazin	TFA ch3	496 (M+H)
211	ethyl isonipecotát	ΟγΧ	553 (M+H)
		o
212	ethyl nipecotát	0	553 x (M+H)

Příklad xxx

Příprava 4-[(4-bromfenyl)sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny

Část A: Příprava

ΟΗ₃Ο₂Χ • · • ·

384

Olejová disperze 60% hydridu sodného (4,0 g, 0,1 mol) se zvážila do v sušárně sušené 3-hrdlé 500 ml baňky s kulatým dnem v dusíkovém rukavicovém pytli a baňka se vybavila přívodem dusíku, měřením teploty, vrchním míchadlem a pryžovými septy. Do baňky se přidal bezvodý tetrahydrofiiran (200 ml), která se pak ochladila v ledové lázni. 4-BromthiofenoI (18,91 g, 0,1 mol) se přidal po kapkách, udržujíc teplotu nižší než 7 stupňů Celsia. Silný vývoj plynu se zaznamenal během přidávám. Po skončení přidávám se směs míchala 10 minut s chlazením. Pak se přidal po kapkách methyl bromacetát (9,5 ml, 0,1 mol), udržujíc teplotu nižší než 7 stupňů Celsia. Reakce se míchala 10 minut s chlazením, potom ledová lázeň se odstranila a směs se míchala dalších 30 minut. Reakce se ukončila přidáním o 5 ml vody, potom se rozpouštědlo odstranilo na rotační odparce. Zbylý olej se dělil mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva se promyla 5% chlorovodík/voda (lx 200 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (lx 200 ml) a solankou (lx 200 ml). Organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým a koncentrovala se, aby dala 24,53 g produktu jako žlutý olej (94%). *H NMR byla konsistentní s žádanou strukturou. Hmotnostní spektrum ukázalo m/z 260 (M+H).

Část B: Příprava

Sloučenina z části A shora, (24,5 g, 0,094 mol) se zvážila do 1,0 1 baňky s kulatým dnem vybavené vrchním míchadlem a čidlem teploty, potom se přidalo 550 ml methanolu a potom 55 ml vody, což způsobilo, že roztok se stal lehce zkalený. Baňka se ponořila do ledové lázně a jakmile teplota klesla pod 5 stupňů Celsia, přidal se po dávkách Oxone®(144,5 g, 0,235 mol) během 5 minut. Zaznamenalo se mírné zvýšení teploty na 8 stupňů Celsia. Reakce se míchala s chlazením 10 minut, potom se ledová lázeň odstranila. Po 4 hodinách kapalinová chromatografie v reversní fázi ukázala jedinou složku při 13,6 minutách. Reakční směs se zfiltrovala a pevné látky se promyly za odtahování methanolem. Spojené filtráty se koncentrovaly na rotační odparce a zbylý materiál se dělil mezi ethylacetát (300 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva se promyla vodou (3x 200 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (lx 200 ml) a solankou (lx 200 ml), potom se organická fáze sušila nad síranem hořečnatým a koncentrovala se, aby dala 25 g produktu jako žlutohnědá pevná látka. Tření s hexanem dalo

385

24,3 g čistého sulfonu jako bělavou pevnou látku (88%). ‘H NMR byla konsistentní s žádanou strukturou. Hmotnostní spektrum ukázalo m/z 293 (M+H).

Část C: Příprava

Olejová disperze 60% hydridu sodíku (5,76 g, 0,144 mol) se zvážila do sušené v sušárně 3hrdlé 1,0 1 baňky s kulatým dnem v dusíkovém rukavicovém pytli a pak se baňka vybavila přívodem dusíku, měřením teploty, vrchním míchadlem a pryžovými septy . Bezvodý N,Ndimethylformamid (250 ml) se přidal do baňky, zahájilo se mechanické míchání a směs se zahřívala na 50 stupňů Celsia. Roztok sloučeniny z části B shora, (17,59 g, 0,06 mol) a dibromdiethylether (14,5 g, 0,06 mol) v 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidaly po kapkách do suspenze hydridu sodíku, udržujíc teplotu mezi 50 až 55 stupni Celsia a stálý vývoj vodíku. Po skončení přidávání, teplota reakční směsi se zvýšila na 65 stupňů Celsia a směs se míchala po 2 hodin. Baňka se pak ochladila na teplotu místnosti a baňka se ponořila do ledové lázně. Když teplota klesla pod 20 stupňů Celsia, přidalo se 0,5 1 ledové vody.

Směs se přenesla do 4,0 1 dělicí nálevky a přidal se další 1,0 1 vody a směs se extrahovala ethylacetátem (3x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyly 5% chlorovodík/voda (lx 200 ml), nasyceným uhličitanem sodným (1x200 ml) a solankou (lx 200 ml), sušily se nad síranem hořečnatým a koncentrovaly se ve vakuu na 18,2 g surového produktu jako žluté polopevné látky. Rekrystalizace z ethylacetát /hexanu dala 6,53 g čistého produktu jako žlutohnědé krystaly (30%). 'H NMR byla konsistentní s žádanou strukturou. Hmotnostní spektrum ukázalo m/z 363 (M+H).

Část D: Příprava titulní sloučeniny

Roztok sloučeniny z části C shora, (4,57 g, 12,6 mmol) v 50 ml suchého tetrahydrofuran v sušárně sušené 100 ml baňce s kulatým dnem se míchal při pokojové teplotě pod dusíkem a přidalo se v jedné dávce 4,84 g trimethylsilanolát draselný (37,7 mmol). Směs se míchala 2 hodiny, potom se přidalo po kapkách 10 ml vody. Těkavé látky se odstranily ve vakuu a zbytek se dělil mezi 100 ml ethyletheru a 100 ml vody. Vodná vrstva se okyselila na pH hodnotu menší než 2 s použitím koncentrovaného chlorovodíku, což způsobilo bílou sraženinu. Tato směs se extrahovala ethylacetátem (3x 75 ml) a spojené ethylacetátové vrstvy se sušily nad síranem • · • r• · hořečnatým a koncentrovaly se ve vakuu na 4,15 g čistého produktu jako bílá pevná látka (94%). ‘H NMR (CDC1₃/CD₃OD) 2,10 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 7,60 (m, 4 H).

Hmotnostní spektrum ukázalo m/z 349 (M+H).

386 « 4 4 · • 4 4 4 • · 444 4 • ·

4 · • 4 4 ·4

Krok 9: Připojení na pryskyřici I Příprava z pryskyřice IX

Podle postupu ukázaného v kroku 1 dříve 3,13 g titulní sloučeniny přípravy shora reagovalo s 3,73 g pryskyřice I na 5,19 g hydroxamátu vázaného s polymerem jako žlutohnědá polymerní pevná látka. Teoretická nálož na polymeru byla 0,86 mmol/g. FTIR mikroskopie ukázala pásy u 1693 a 3332 cm'¹ svědčící o hydroxamátovém karbonylu a vazbách dusík -vodík.

Krok 10:

Reakce pryskyřice IX s boritými kyselinami katalyzovaná paládiem: Příprava pryskyřice VH

Do 8 ml skleněné nádoby pro reakce v pevné fázi se navážila pryskyřice IX (50 mg, 0,043 mmol). Pryskyřice se promyla suchým dimethoxyethanem (2x 3 ml). 0,017 M roztok tetrakistrifenyl fosfin paladia (0,6 ml, 0,01 mmol) se přidal do nádoby potom 0,6 M roztokem kyseliny borité v 1:1 dimethoxyethan /ethanol (0,6 ml, 0,36 mmol) a 2M roztokem hydroxidu draselného ve vodě (0,4 ml, 0,8 mmol). Nádoba se udržovala pod pozitivním tlakem argonu a zahřívala se na 90 stupňů Celsia 16 hodin. Nádoba se ochladila na teplotu místnosti, potom se pryskyřice vysušila a promyla se s l-methyl-2-pyrrolidinonem, l-methyl-2-pyrrolidinon/voda (1:1), vodou, octová kyselina/voda (1:9), methanolem a dichlormethanem (3x 3 ml každého rozpouštědla).

Následující hydroxamové kyseliny se syntetizovaly z pryskyřice IX s použitím kroku 10 reakčních podmínek z ukázané borité kyseliny a potom štěpem z polymeru s použitím kroku 3 reakčních podmínek.

Příklad číslo kyselina boritá

MS (ES) m/z • · • · » to

387 • · · · · · · to · · · · · · • · · · · · ·· · • · · · « · • ·· ** ♦·

213	fenylboritá kyselina	^0
214	3-nitrofenylboritá kyselina	X
215	thiofen-3-boritá kyselina
216	4-chlorbenzen boritá kyselina	XX
217	4-methyl-benzenboritá kyselina	Jir:
218	4-(2-pyrrolidinyl-ethoxy)benzenboritá kyselina	Xx

362 (M+H)

424 (M+NH,)

368 (M+H)

413 (M+NH,)

414 (M+K)

476 (M+NH,)

219

3-(trifluormethyl)-benzenboritá kyselina Τ T

430 (M+H)

220

4-fluor-benzenboritá kyselina

221

4-(tri-fluormethyl)-benzenboritá kyselina

222

4-fluor-3-methylbenzenboritá kyselina

223

3,4-dimethyl-benzenboritá kyselina

224

1-naftylen-boritá kyselina

418 (M+K)

447 (M+NH,)

411 (M+NH,)

407 (M+NH,)

412 (M+H)

388 • · · · · · ·· ftft • · « · · · · · ·· · • · · · · · · · · · · • ftftft ftftftft·· ftft · • ft ftft · ftftftft • ftft ftft ftft ftft ftft

225

2-methyl-benzenboritá kyselina

376 (M+H)

226

4-t-butyl-benzenboritá kyselina j<

ch₃

418 (M+H)

227

2-naftylen-boritá kyselina

228

3-formyl-benzenboritá kyselina

229 benzo furan-2-boritá kyselina

230

2-formyl-benzenboritá kyselina

231

4-formyl-benzenboritá kyselina

232

3-amino-benzenborítá kyselina

CH₃

CH

CHO

412 (M+H)

390 (M+H)

419 (M+NKQ

390 (M+H)

Přiklad 233

Příprava monomethansulfonátových solí: monomethansulfonát N-hydroxy-4-[[4(fenylthio)fenyl]-sulfonyl]-1 -(2-propinyl)-4-piperidin-karboxamid

Prvá příprava

Část A: Roztok sloučeniny z příkladu 9, část J (2,1 g, 4,5 mmol) v teplé H₂O (200 ml) se smíchal s NaHCO₃ při teplotě okolí. Po 20 minutách míchám vzniklá bílá pevná látka se isolovala filtrací, promyla se vodou a sušila se při 37 stupních Celsia ve vakuové sušárně, což dalo volnou bázi titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku (1,7 g, 86%); Analýza vypočteno pro: C₂iH₂₂N₂O₄S₂’⁰,3%H₂O: C, 57,86; H, 5,23; N, 6,43; S, 14,71. Nalezeno: C,57,84; H, 4,96; N, 6,39; S, 14,89.

Část B: Methansulfonová kyselina (0,28 ml, 4,1 mmol) se přidala k roztoku volné báze z části A (1,6 g, 3,7 mmol) v methanolu u(10 ml) při teplotě okolí. Po 3 hodinách se vzniklé pevné látky isolovaly filtrací, promyly se methanolem a sušily se při teplotě okolí ve vakuové sušárně, což dalo monomethansulfonát titulní sloučeniny jako bílá pevná látka (1,6 g, 81%): Analýza vypočteno pro: C₂iH₂₂N₂O₄S₂ CFLtCb: C,48,51; H, 5,18; N, 5,14; S, 17,66. Nalezeno: C, 48,88; H, 5,15; N, 5,23; S, 17,81.

Druhá příprava

Methansulfononová kyselina (0,91 ml, 14 mmol) se přidala do roztoku chráněného hydroxamátu z příkladu 9, část I (6,0 g, 12 mmol) v methanolu (37 ml) pod dusíkovou atmosférou. Po 1 hodině sraženina se isolovala filtrací, promyla se methanolem a sušila se při 40 stupních Celsia ve vakuové sušárně po 1 den, což dalo monomethansulfonát titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku (5,5 g, 89%) identické s materiálem z příkladu 233, prvá příprava.

Methansulfonátové soli jiných sloučenin cyklických aminů zde popsaných se mohou podobně připravit s použitím metod dvou preparací shora .

Příklady 234 až 280

Sloučeniny z příkladů 234 až 280 se připravily, jak se popisuje pro sloučeniny z příkladů

129 až 199.

390 • · 4

4 4 • · 4 · • · » 44

Příklad Prys- Amin číslo kyřice

234

235

236

237

238

239

240

241

242

243

244

245

246

IVb

IVb

IVb

IVb

IVb

IVb

IVa

IVa

IVa

IVa

IVa

IVa

IVb

N-methyl homopiperazin

6.7- dimethoxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolin HCI tetrahydropyridin

R-3-hydroxy-piperidin HCI fenylpiperazin benzylpiperazin methyl homopiperazin

6.7- dimethoxy1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin HCI tetrahydropyridin R-3-hydroxy-piperidin HCI fenylpiperazin benzylpiperazin hydroxyethylpiperazin

Pozice

L-n n—„ 4

MS (ES) m/z

509 (M+H)

588 (M+H)

478 (M+H)

496 (M+H)

557 (M+H)

571 (M+H)

509 (M+H)

588 (M+H)

478 (M+H)

496 (M+H)

557 (M+H)

571 (M+H)

525 (M+H)

391

IVb

IVb

IVb

IVb

IVb

IVb

IVb

IVb

IVb

IVb

IVb

IVb

IVb

IVb

IVb

-(4-methoxy-fenyl)piperazin 2HCI

-(3 -chlorfenyl)-piperazin HCI l-(m-tolyl)-piperazin 2HC1

-(2,5-dimethylenyl)piperazin l-(p-toyl)piperazin 2HC1

-(3-methoxyfenyl)piperazin 2HC1 1 -(3,4-dichlorfenyl)piperazin l-(2-methoxy)-piperazin HCI nipecotamid

-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-piperazin l-(2,3-xylyl)-piperazin HCI

isonipecotamid l-(2-(2-hydroxy,ethoxyethyl)-piperazin

1-ethylpiperazin l-(2-chlorfenyl)piperazin HCI

587 (M+H)

591 (M+H)

571 (M+H)

585 (M+H)

571 (M+H)

587 (M+H)

625 (M+H)

587 (M+H)

523 (M+H)

523 (M+H)

569 (M+H)

509 (M+H)

591 (M+H)

601 (M+H)

392

44 4 4 1 • 4 4 4 » 4 · · » 4 4 4

I 4 4 4 4 »4 4

4 44

IVb 2-methylpiperidin

IVb 3,5-dimethylpiperidin \'^Ny

IVb	N-(2-piperidylmethyl)- diethylamin	A	4
IVb	thiomorfolin HCl	Gs γΜ	4
IVb	N-methylpropargylamin		4
IVb	N-methyl-U-alaninnitril	1	4
IVb	1 -methyl-4-(methyl-amino)piperidin	X /—\ N—( N— / \_/	4
IVb	2-ethylpiperidin	Aj-/-	4

< X

IVb 1-piperazinkarboxaldehyd

IVb 2-piperidinethanol

IVb 2-(methylamino)ethanol

IVb N-methylallyl amin

IVb 2-(piperidinomethyl)-piperidin

IVb l-(l-fenylethyl)-piperazin

IVb l-(2-fenylethyl)piperazin

O

• 4 4 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

4 44

494 (M+H)

508 (M+H)

565 (M+H)

498 (M+H)

464 (M+H)

479 (M+H)

523 (M+H)

508 (M+H)

509 (M+H)

524 (M+H)

470 (M+H)

466 (M+H)

577 (M+H)

585 (M+H)

585 (M+H)

393 • · · · ·· · · ·· ·· • · · · ···· · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · ······ ·· · • · · · • ·· · ·<

• · · · ·· ·· ·· ··

277 IVb N,N-dimethyl-N'-ethylenDiamin

511 (M+H)

278 IVb N,N-diethyl-N-methylenethylendiamin /'N' .N

525 (M+H)

279 IVb 1-cyklohexylpiperazin

563 (M+H)

280 IVb 2,6-dimethyl-piperidm

508 (M+H)

Příklady 281 až 288

Následující hydroxamové kyseliny se syntetizovaly z pryskyřice IX s použitím kroku 10 z ukázané borité kyseliny a potom štěpením z polymeru s použitím kroku 3, dříve diskutovaným pro příklady 213-232:

Příklad číslo	kyselina boritá	R	MS (ES) m/z
281	4-methoxy-benzenboritá		392 (M+H)
	kyselina	AA
282
	3-methoxy-benzenboritá		392 (M+H)
	kyselina	X
283
	4-methylthio-benzenboritá		408 (M+H)
	kyselina	xs.

4-MeNHSO2-benzen

455 (M+H)

284 • 0 • 0 • 9 0 ·

• 0

··

0«

394

9 9 • 090 • « 0 9 boritá kyselina

285

4-karboxybenzen-boritá kyselina

406 (M+H)

286

2-trifluormethyl-benzenboritá kyselina

430 (M+H)

287

3,5-bis-(trifluormethyl)benzenboritá kyselina

288

2,3,4-trifluor-benzenboritá kyselina

498 (M+H)

416 (M+H)

Přiklad 289 až 294

Krok 11: Příprava z pryskyřice XI.

Do fritované reakční nádoby se dala pryskyřice IIIc (50 mg, 0,043 mmol). Přidal se 0,43M roztok isokyanátu v 1-methy 1-2-pyrrolidinonu (1 ml, 0,43 mmol) potom diisopropylethylaminem (75 ul., 0,43 mmol). Nádoba se uzavřela pod dusíkem a míchala se na nástoíní třepačce a zahřívala se na 50 stupňů Celsia po 48 hodin. Pak se nádoba ochladila na teplotu místnosti a pryskyřice se vysušila a promyla se s l-methyl-2pyrrolidinonem, 1:1 l-methyl-2-pyrrolidinon/voda, vodou, 1:9 octová kyselina/voda, methanolem a dichlormethanem (3X 1 ml každého rozpouštědla).

Následující hydroxamové kyseliny se syntetizovaly z pryskyřice IIIc s použitím kroku 11 z ukázaného isokyanátu a potom uvolněním z polymeru s použitím reakčních podmínek v kroku 3.

Příklad ěíslo	Isokyanát	R	MS (FAB) m/z
289	fenylisokyanát		489,1 (M+H)
290	4-fluorfenyl isokyanát	Ύ,	507,2 (M+H)
291	4-fenoxyfenyl isokyanát	άχο	581,3 (M+H)
292	4-butoxyfenyl isokyanát		561,4 (M+H)
293	4-fenylfenyl isokyanát	7<K)	565,2 (M+H)
294	α,α,α-trifluor m-tolyl isokyanát		557,2 (M+H)
		υ

Příklad 295 až 300

Krok 12

Syntéza z pryskyřice XII.

Do fritované reakční nádoby se dala pryskyřice VII (50 mg, 0,038 mmol) a uhličitan česný (122 mg, 0,38 mmol). Přidal se 0,43 M roztok fenolu v 1 -methy 1-2-pyrrolidinonu (1 ml, 0,43 mmol), potom se nádoba uzavřela pod dusíkem . Reakční směs se míchala na nástolní třepačce a zahřívala se na 50 stupňů Celsia po 48 hodin. Pak se nádoba ochladila na teplotu místnosti a pryskyřice se vysušila a promyla se s l-methyl-2-pyrrolidinonem, 1:1 l-methyl-2-pyrrolidinon/voda, vodou, 1:9 octová kyselina/voda, methanolem a dichlormethanem (3X 1 ml každého rozpouštědla).

• · ftftft

Následující hydroxamové kyseliny se syntetizovaly z pryskyřice IIIc s použitím kroku 11 z ukázaného isokyanátu a potom uvolněním z polymeru s použitím reakčních podmínek v kroku 3.

ft ·

396 ftftft ft ft • ftft · • ftft · • ftft · & · ftft

O

Příklad číslo	Fenol	R	MS (FAB) m/z
295	fenol		490 (M+H)
296	3-methoxyfenol		520 (M+H)
297	4-chlorfenol	'XX	524,1 (M+H)
298	p-kresol	XX	504,3 (M+H)
299	4-fenylfenol		566,3 (M+H)
300	4-hydroxy-difenylmethan	V°XXO	580,2 (M+H)

Příklad 301-323:

Příprava pryskyřice ve velkém měřítku Xa

Fritovaná reakční nádoba se naplnila pryskyřicí IX (1 g, 0,86 mmol) a 0,008 M roztokem tetrakis-(trifenylfosfín)paladium(0) v ethylenglykoldimethyletherem (5 ml, 0,04

397 mmol). 1 M roztok 2-formylbenzenborité kyseliny v 1:1 směsi ethanolu a ethylen glykol dimethyl etheru (6 ml, 6 mmol) se přidala potom 1M uhličitanem česným ve vodě (2 ml, 2 mmol). Nádoba se uzavřela pod argonem a zahřívala se na 90 stupňů Celsia po 16 hodin. Potom se nádoba ochladila na teplotu místnosti a pryskyřice se osušila a promyla se s následující pořadím rozpouštědel: dimethylformamid, 1:1 dimethylformamid/voda, dimethylformamid, voda, methanol, dichlormethan (3X 5 ml každého rozpouštědla). Pryskyřice se sušila ve vakuu na výtěžek 1,025 g produktu jako žlutohnědá polymemí pevná látka. Teoretická nálož polymeru byla 0,84 mmol/g. TFA štěpem provedené na 35 mg z pryskyřice Xa, jak se popisuje v kroku 3 dalo 11,2 mg žlutohnědé pevné látky.

Příprava pryskyřice ve velkém měřítku Xb.

Příprava z pryskyřice Xb sledovala identický postup popsaný pro přípravu pryskyřice Xa, s výjimkou, že 3-formylbenzenboritá kyselina byla nahrazena 2-formylbenzenboritou kyselinou. Výtěžek po sušení ve vakuu byl 1,052 g pryskyřice Xb jako žlutohnědé perličky pryskyřice. Teoretická nálož polymeru byla 0,84 mmol/g. TFA štěpem' provedené na 20 mg z pryskyřice Xb, jak se popisuje v kroku 3, dalo 6,5 mg žlutohnědé pevné látky.

Příprava pryskyřice ve velkém měřítku Xc.

Příprava z pryskyřice Xc sledovala identický postup popsaný pro přípravu pryskyřice Xa, s výjimkou, že 4-formylbenzenboritá kyselina byla nahrazena 2-formylbenzenboritou kyselinou. Výtěžek po sušení ve vakuu byl 1,03 g pryskyřice Xc jako žlutohnědé perličky pryskyřice. Teoretická nálož polymeru byla 0,84 mmol/g. TFA štěpem provedené na 28 mg pryskyřice Xb, jak se popisuje v kroku 3, dalo 9,4 mg žlutohnědé pevné látky.

Krok 13: Syntéza z pryskyřice XIII.

Do fritované reakční nádoby se dala pryskyřice Xa, Xb nebo Xc (50 mg, 0,042 mmol). Přidal se 0,2 M roztok aminu v trimethylorthomravenčanu (1 ml, 0,2 mmol) a nádoba se uzavřela pod dusíkem. Reakční směs se míchala na nástolm třepačce po 3 hodiny. Pak se přidal do nádoby 0,5 M roztok triacetoxyborohydridu sodného v l-methyl-2-pyrrolidinonu (0,8 ml, 0,4 mmol) a směs se míchala dalších 40 hodin. Potom se pryskyřice vysušila a promyla se (3X 1 ml každého rozpouštědla) s následující pořadím rozpouštědel: l-methyl-2-pyrrolidinon, methanol, voda, methanol a dichlormethan.

• ·

Následující hydroxamové kyseliny se syntetizovaly s použitím ukázaného na pryskyřici vázaného aldehydu a ukázaného aminu podle postupu ukázaného v kroku 13 následovaného uvolněním z polymeru s použitím postupu kroku 3:

• · ·· ·· ·· ···· * · · ·

398 /· · · · ;’··· ·: :: :

···· ·· ·· ·· ·· ··

~\

R

Příklad	MS (ES) m/z
číslo	Pryskyř Amin	R	Poloh
	ice		a

301

302

303

304

305

306

307

308

309

Xb

Xb

Xb

Xb

Xb

Xb

Xa

Xa

Xa

1,2,3,4tetrahydroisochinolin

-methylpiperazin piperazin benzy lamin propylamin ethyl isonipecotát benzy lamin isopropylamin

1,2,3,4-

507 (M+H)

474 (M+H)

460 (M+H)

481 (M+H)

433 (M+H)

531 (M+H)

481 (M+H)

433 (M+H)

507 (M+H)

399 tetrahydroisochinolin

Xa

Xc

Xc

Xc

Xc

Xc

Xc

Xc

Xc

Xc

Xc

Xc

Xb

-methylpiperazin piperidin morfolin

-methylpiperazin

1-fenylpiperazin

1-benzylpiperazin l-(4-fluorfenyl)piperazin

Ν,Ν,Ν’-trimethylethylendiamin hexamethylenimin

-methylhomopiperazin diethylamin pyrrolidin • to toto

TFA | 3 dimethylamin

474 (M+H)

459 (M+H)

461 (M+H)

474 (M+H)

536 (M+H)

550 (M+H)

554 (M+H)

476 (M+H)

473 (M+H)

488 (M+H)

447 (M+H)

445 (M+H)

419 (M+H)

400 ·· 44 ί · 4 « > 4 4 · ► 4 4 4

I 4 4 4

323

Xc 1-t-butoxykarbonylpiperazin

460 (M+H)

Příprava pryskyřice ve velkém měřítku Xd

Příprava z pryskyřice Xd sledovala identický postup popsaný pro přípravu pryskyřice Xa, s výjimkou, že 4-karboxybenzenboritá kyselina byla nahrazen za 2-formylbenzenboritou kyselinu. Výtěžek po sušení ve vakuu byl 1,07 g z pryskyřice Xd jako žlutohnědá polymerní pevná látka. Teoretická nálož polymeru byla 0,83 mmol/g. TFA štěpem provedené na 23,5 mg pryskyřice Xd, jak se popisuje v kroku 3, dalo 4,9 mg žlutohnědé pevné látky.

Krok 14: Syntéza z pryskyřice XIV

Do fritované reakění nádoby se dala pryskyřice Xd (50 mg, 0,042 mmol). Pryskyřice se promyla l-methyl-2-pyrrolidinonem (2X3 ml), potom se přidal 1,0 M roztok benzotriazol-l-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfát v l-methyl-2-pyrrolidinonu (0,2 ml, 0,2 mmol)a potom 0,7 M roztokem aminu v l-methyl-2-pyrrolidinonu (0,3 ml, 0,21 mmol) a 1,0 M roztokem diisopropylethylaminu v l-methyl-2-pyrrolidinu (0,4 ml, 0,4 mmol). Nádoba se uzavřela pod dusíkem a reakční směs se míchala na nástolní třepačce 24 hodin. Pak se pryskyřice vysušila a promyla se l-methyl-2-pyrrolidinonem (3X 1 ml). Reakce s aminem se opakovala přidáváním 1,0 M roztoku benzotriazol-l-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfátu v l-methyl-2-pyrrolidinonu (0,2 ml, 0,2 mmol) a 0,7 M roztoku aminu v 1-methyl-2-pyrrolidinonu (0,3 ml, 0,21 mmol) a 1,0 M roztoku diisopropylethylaminu v 1-methyl-2-pyrrolidinonu (0,4 ml, 0,4 mmol). Nádoba se uzavřela pod dusíkem a reakční směs se míchala dalších 8 hodin. Pak se pryskyřice vysušila a promyla se následujícím pořadím rozpouštědel: 1-methyl-2-pyrrolidinon, 1:1 l-methyl-2-pyrrolidinon/voda, voda, 1:9 octová kyselina/voda, methanol, dichlormethan (3X 1 ml každého rozpouštědla).

Následující hydroxamové kyseliny se syntetizovaly s použitím pryskyřice Xd a ukázaného aminu podle postupu ukázaného v kroku 14, následovaného uvolněním z polymeru s použitím postupu kroku 3:

«· ·* ♦· 4· ·· • · · · « « · · » · · « • · · » · · · · · · *

401 : ϊ · ϊ i *·; · ί ϊ ί σ • · * · «* ·· ·*' · · *·

Příklad	amin	R	MS (ES) m/z
324	propylamin	H	447 (M+H)
325	piperidin	γΝΟ	473 (M+H)
326	morfolin	O	475 (M+H)
327	1-methyl- piperazin	TFA	488 (M+H)
328	diethylamin	Á	461 (M+H)
329	pyrrolidin	A	459 (M+H)
330	ethyl isonipecotát		545 (M+H)
331	1-fenylpiperazin	YZMD TFA	550 (M+H)
332	ethyl nipecotát		545 (M+H)
		II 0
333	1-benzylpiperazin	TFA ΑΌ	564 (M+H)

00 • 0 0 0

0 0 0

0 0 0 0

0 0 0

0*

402

0 0 0 0004 ·0

0 00

334	3,5-dimethylpiperidin	Λ	501 (M+H)
335	thiomorfolin hydrochlorid		491 (M+H)

Příklad 336

Příprava 4-[[4-[4-[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)karbonyl]amino]-1 -piperidinyl]-fenyl] sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny

Část A: K roztoku produktu z příkladu 11, část B (10,0 g, 34,7 mmol) v l-methyl-2pyrrolidinonu (70 ml) se přidal 4-(N-t-butoxykarbonylamino)piperidin (10,43 g, 52,1 mmol)a potom diisopropylethylaminem (6,0 ml, 34,7 mmol). Výsledná směs se zahřívala při 80 stupňů Celsia po 24 hodin a pak se ochladila na teplotu místnosti. Surová směs se vlila do 700 ml vody a zkalená vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (3X 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyly 5% hydrogensulfátem draselným (2X 150 ml) a solankou (2X 150 ml), sušily se nad síranem hořečnatým a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo surový ester jako bílou pěnovitou pevnou látku (13,04 g, 78%).

Část Β: K roztoku esteru z části A (5,74 g, 11,9 mmol) v směsi ethanolu (80 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml) se přidal 2 hydroxid sodný (60 ml; 120 mmol). Výsledný roztok se zahříval na 60 stupňů Celsia po 1 hodinu a pak se ochladil na teplotu místnosti. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi vodu (300 ml) a ethylacetát (200 ml). Vodná vrstva se oddělila a okyselila se koncentrovaným chlorovodíkem na pH 2. Vzniklá bílá sraženina se sebrala vakuovou filtrací a sušila se ve vakuu, což dalo karboxylovou kyselinu jako bílou pevnou látku (4,88 g, 88%).

Část C: K suspenzi karboxylové kyseliny z části B (4,88 g, 10,4 mmol) v dichlormethanu (35 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (35 ml), což vedlo k rozpuštění pevné látky. Po patnácti minutách při teplotě okolí se roztok koncentroval ve vakuu. Produkt se třel diethyletherem, což dalo amino kyselinu jako bělavou pevnou látku (4,92 g, 98%).

Část D: Suspenze amino kyseliny z části C (4,92 g, 10,21 mmol) v směsi 10% uhličitan sodný/voda (35 ml), voda (100 ml) a dioxan (100 ml) se ochladila v ledové lázni. K ochlazené suspenzi se přidal po kapkách roztok 9-fluorenylmethylsuccinimidyl karbonátu (3,79 g, 11,23 • ftftft ftft

403 • ft ft · • ft ftft ftft ftft • · · · · · · • ftft · · · · • ····· ftft · • · ftftftft • ft ftft ftft ftft mmol) v dioxanu (50 ml). Po skončení přidávání se ledová lázeň odstranila a směs se ohřála na teplotu místnosti. Po jedné hodině se roztok koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi vodu (300 ml) a ethylacetát (200 ml). Vodná vrstva se oddělila a okyselila se koncentrovaným chlorovodíkem na pH 2. Vytvořená bílá sraženina, která se sebrala vakuovou filtrací, se promyla hexany a sušila se ve vakuu, což dalo titulní sloučeninu jako bílá pevná látka (5,46 g, 91%).

Krok 15: Příprava pryskyřice XVI.

Část A: Podle postupu ukázaného v kroku 1 shora, produkt z příkladu 336 (2,4 g, 4,06 mmol) reagoval s pryskyřicí I (1,7 g, 2,03 mmol), což dalo pryskyřici XV jako žlutohnědou polymerní pevnou látku (2,82 g). Teoretická nálož na polymer byla 0,71 mmol/g.

Část B.Pryskyřice XV z části A shora (2,76 g, 1,96 mmol) se suspendovala v roztoku 1:4 piperidin/ dimethylformamid (20 ml) ve fritované reakční nádobě a míchala se na nástolní třepačce po 5 minut. Pryskyřice se vysušila a přidal se do nádoby další objem 1:4 směsi piperidin/dimethylformamid (20 ml). Suspenze se míchala při pokojové teplotě 30 minut. Potom se pryskyřice vysušila a promyla se dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem (3X 20 ml každého rozpouštědla). Po sušení ve vakuu se získala titulní pryskyřice jako žlutohnědá polymerní pevná látka (2,30 g).

Krok 16: Acylace/sulfonace pryskyřice XVI.

Ve fritované reakční nádobě se promyla pryskyřice XVI (50 mg, 0,043 mmol) l-methyl-2-pyrrolidinonem (2X1 ml). Pak se přidal na pryskyřici 0,22 M roztok acylačního nebo sulfonačního reagentů v l-methyl-2-pyrrolidinonu (1 ml, 0,22 mmol) potom diisopropylethylaminem (40 ul., 0,22 mmol). Nádoba se uzavřela pod dusíkem a míchala se na nástolní třepačce při pokojové teplotě 16 hodin. Pak se pryskyřice vysušila a promyla se 1methyl-2-pyrrolidinonem, vodou, 1:9 octová kyselina/voda, methanolem a dichlormethanem (3X 1 ml každého rozpouštědla).

Následující hydroxamové kyseliny se syntetizovaly z pryskyřice XVI s použitím kroku 16 ukázané acylačním nebo sulfonačním reagentem, následovaným uvolněním z polymeru s použitím reakčních podmínek kroku 3.

·· · · · · 4 · 4 4 ·· • 444 4 4 4 · 44··

Příklad	Acylační nebo sulfonační reagent	R	MS (ES) m/z
337	benzoyl chlorid	Ύ	488,2(M+H)
338	nicotinyl chlorid-HCl	0 TFA	489,2(M+H)
339	benzensulfonyl chlorid	VO	462(M+H)
340	1 -methyl-imidazol-4-sulfonyl chlorid	0, ,o XS' ς τ N—	528,2(M+H)
341	acetyl chlorid	0	426,2(M+H)
342	methansulfonyl chlorid	A	462,1 (M+H)
343	cyklohexyl isokyanát	ΑΌ H	509 (M+H)
344	2-methoxyfenyl isokyanát	ap /0	533 (M+H)
345	fenyl isokyanát	AX s H	503 (M+H)
346	beta-fenylethyl isokyanát	ΛΧ ς H	531 (M+H)
347	isopropyl isokyanát		469 (M+H)

o I ^s Η

405 »»·· ·«

348	4-fluorfenyl-isokyanát	AO’ H	521 (M+H)
349	4-(methylthio)fenyl isokyanát	Α<Ο H	549 (M+H)
350	4-fenoxyfenyl-isokyanát	A-QAí H	595 (M+H)
351	4-fenylfenyl-isokyanát	H	579 (M+H)
352	benzyl isokyanát	O Xr-Q	517 (M+H)
353	ethyl isokyanát	0 R-	455 (M+H)
354	alfa,alfa,alfa-triíluor-m-tolyl isokyanát	χχχ, H 4	571 (M+H)
355	ethyl- 3-isokyanát-propionát	0 0 H	527 (M+H)
356	methyloxalyl chlorid	R° 0	470 (M+H)
357	diethylkarbamyl chlorid	0 Xn-	483 (M+H)
358	dimethylkarbamyl chlorid	0 ** 1	455 (M+H)
359	diisopropylkarbamyl chlorid	0 1	511 (M+H)
360	hydrocinnamoyl chlorid		516 (M+H)

361 cinnamoyl chlorid

61 isobutylchlormravenčan

363 benzylchlormravenčan

364 trichlorethylchlormravenčan

406

44 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · • 4 4	• 4 44 *4 4 4 4 4 4 4 4 • · · · 4 4 4 4 4 ··· 4 · 44 4 4 · 4 4 4
••44 4· Yq	• 4 44 44 4<
	514 (M+H)
0	484 (M+H)
Λ-q	518 (M+H),
	558 (M+H)

Příklady 365 až 371

Krok 17: Redukční alky láce pryskyřice XVI.

Ve fritované reakční nádobě se pryskyřice XVI (50 mg, 0,043 mmol) promyla dichlormethanem (2X 1 ml). Pak se přidal na pryskyřici 1 M roztok aldehydu nebo ketonu v dichlormethanu (1 ml, 1 mmol). Nádoba se uzavřela pod dusíkem a míchala se na nástolní třepačce při pokojové teplotě 3 hodiny. Pryskyřice se vysušila a promyla se dichlormethanem (3X 1 ml). Pak pryskyřice znovu reagovala s 1 M roztokem aldehydu nebo ketonu v dichlormethanu (1 ml, 1 mmol). Pryskyřice se vysušila a promyla se dichlormethanem (3X 1 ml každého rozpouštědla). Pak se přidal na pryskyřice 1 M roztok triacetoxyborohydridu sodného v l-methyl-2-pyrrolidinonu (1 ml, 1 mmol) a reakce se míchala přes noc. Potom se pryskyřice vysušila a promyla se l-methyl-2-pyrrolidinonem, methanolem, vodou, 1:9 octová kyselina/voda, methanolem a dichlormethanem (3X 1 ml každého rozpouštědla).

Následující hydroxamové kyseliny se syntetizovaly z pryskyřice XVI s použitím kroku 17 s ukázaným aldehydem nebo ketonem, následovaným uvolněním z polymeru s použitím podmínky kroku 3.

• to • · * to· · ·· · • to • · • · • · to*··

407

Příklad číslo	Aldehyd nebo keton	R	MS (ES) m/z
365	butyraldehyd	X—	440 (M+H)
366	aceton		426 (M+H)
367	N-propyl-4-pyridon		509 (M+H)
368	4-t-butylcyklohexanon		522 (M+H)
369	2-pyridinkarboxaldehyd	TFA	475 (M+H)
370	4 ’ -(trifluormethoxy)-acetofenon	X.»,	572 (M+H)
371	2-íuraldehyd		464 (M+H)

Příklad 372

Příprava 4-[[4-(4-butoxyfenoxy)-fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4karboxamidu

O

408 • · ···· • · ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· *« ·· • · * · • · · * • · · · • · · · ·« ··

Část A:K roztoku produktu z příkladu 55 (3,1 g, 8 mmol) v dimethylacetamidu (20 ml) se přidal uhličitan česný (7,28 g, 24 mmol) a 4-butoxyfenol (2,66 g, 16 mmol). Suspenze se míchala při 95 stupních Celsia po 19 hodin. Reakce se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se nad Na₂SO₄, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexany) dala substituovaný THP hydroxamát jako bělavou pěnu (3,96 g, 93%). HRMS (ES+) M+NHf vypočteno pro Q7H35N1O8 SiF : 551,24, nalezeno 551,24.

Část Β: K roztoku THP hydroxamátu z části A (3,9 g, 7,3 mmol) v 1,4-dioxanu (20 ml) se přidal 4N HCl dioxanový roztok (20 ml) a methanol (20 ml). Po patnácti minutách při teplotě okolí se reakce zředila ethylacetátem a promyla se vodou, sušila se nad Na₂SO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Produkt se rekrystaloval (aceton/hexany), což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,75 g, 84%). HRMS (ES+) M+ H ⁺ vypočteno pro C₂₂H₂₇N,O₇Si : 450,16, nalezeno 450,16.

Příklad 373

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[3-(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-sulfonyl]-2H-pyran-4karboxamidu

HO

Část A: K roztoku produktu z příkladu 55 (3,1 g, 8 mmol) v dimethylacetamidu (20 ml) se přidal uhličitan česný (7,28 g, 24 mmol) a m-(trifluormethyl)fenol (1,95 ml, 16 mmol). Suspenze se míchala při devadesáti pěti stupních Celsia devatenáct hodin. Reakce se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se nad Na₂SO₄, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexany) dalo substituovaný THP hydroxamát jako bílou pěnu (4,1 g, 97%). HRMS (ES+) M+H vypočteno pro C₂₄H₂₆NiO7 S1F3: 530,15, nalezeno 530,14.

Část Β: K roztoku THP hydroxamátu z části A (3,9 g, 7,4 mmol) v 1,4-dioxanu (20 ml) se přidal 4N HCl dioxanový roztok (20 ml) a methanol (20 ml). Po patnácti minutách při teplotě okolí, se reakce zředila ethylacetátem a promyla se vodou, sušila se nad Na₂SO₄, zfiltrovala se a ·« ··

I · · · • · · · » · ··· ·· ·· • · • · koncentrovala se ve vakuu. Produkt se rekrystaloval (aceton/hexany), což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,9 g, 58%). HRMS (ES+) M+ H ⁺ vypočteno pro Ci9Hi₈N,O₆S₁F₃ :

446,09, nalezeno 446,09.

Příklad 374

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(methylthio)fenoxy] fenyl] sulfonyl]-2H-pyran-4•karboxamidu

409

Část A: K roztoku produktu z příkladu 55 (3,1 g, 8 mmol) v dimethylacetamidu (20 ml) se přidal uhličitan česný (7,28 g, 24 mmol) a 4-(methylťhio)fenol (2,24 g, 16 mmol). Suspenze se míchala při devadesáti pěti stupních Celsia po dvacet čtyři hodiny. Reakce se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se nad Na₂SO₄, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexany) dala substituovaný THP hydroxamát jako bílou pěnu (4,1 g, 100%). HRMS (ES+) M+H* vypočteno pro C24H29N1O7 S₂: 508,15, nalezeno 508,15.

Část Β: K roztoku THP hydroxamátu z části A (4,0 g, 7,9 mmol) v 1,4-dioxanu (20 ml) se přidal 4N HCI dioxanový roztok (20 ml) a methanol (20 ml). Po patnácti minutách při teplotě okolí se reakce zředila ethylacetátem a promyla se vodou, sušila se nad Na2SO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Produkt se rekrystaloval (aceton/hexany), což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,9 g, 57%). HRMS (ES+) M+ H ⁺ vypočteno pro C19H21N1O6S2 : 424,09, nalezeno 424,09.

Příklad 375

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4- [[4-[4-(fenylmethyl)fenoxy]fenyl]-sulfonyl]-2H-pyran-4- karboxamidu

410

99 ·· ·· ·· ·· ft ftft « · ftft · · ft· · »·· ···· ·«·· •ft ··· ······ ·· · ftft··· ft···· ···· ·· ·· 49 ·· *·

HO

Část A: K roztoku produktu z příkladu 55 (2,7 g, 7 mmol) v dimethylacetamidu (15 ml) se přidal uhličitan česný (6,84 g, 21 mmol) a 4-hydroxydifenylmethan (2,8 g, 14 mmol). Suspenze se míchala při devadesáti stupních Celsia devatenáct hodin. Reakce se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se nad Na₂SO₄, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexany) dala substituovaný THP hydroxamát jako světle žlutou pěnu (3,7 g, 96%). HRMS (ES+) M+H⁺ vypočteno pro C30H33N1O7 Sf 552,21, nalezeno 552,21.

Část Β: K roztoku ΊΉΡ hydroxamátu z části A (3,5 g, 6,4 mmol) v 1,4-dioxanu (16 ml) se přidal 4N HCI dioxanový roztok (16 ml) a methanol (16 ml). Po patnácti minutách při teplotě okolí se reakce zředila ethylacetátem a promyla se vodou, sušila se nad Na2SO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Produkt se rekrystaloval (aceton/hexany), což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,95 g, 67%). HRMS (ES+) M+ H ⁺ vypočteno pro C^HisNiOéSt : 468,15, nalezeno 468,15.

Příklad 376

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-hydroxyfenoxy)fenyl] sulfonyl]-2H-pyran-4karboxamidu

Část A:K roztoku produktu z příkladu 55 (2,7 g, 7 mmol) v dimethylacetamidu (20 ml) se přidal uhličitan česný (6,84 g, 21 mmol) a 4-(benzyloxy)fenol (2,8 g, 14 mmol). Suspenze se *· a · · · ·

4 ftftft · • ftftft· · ·<·· ·· ft< ·· * · *

>· e·

411 • · • ft e · míchala při devadesáti pěti stupních Celsia po šest hodin. Reakce se koncentrovala ve vakuu.

Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se nad Na₂SO₄, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexany) dala substituovaný

THP hydroxamát jako bílou pěnu (3,94 g, 99%). HRMS (ES+) M+ NH₄ ⁺ vypočteno pro

C30H33N1O8 Si : 585,23, nalezeno 585,23.

Část Β: K roztoku THP hydroxamátu z části A (1,5 g, 2,64 mmol) v ledové octové kyselině (5 ml) se přidal koncentrovaný HCI (5 ml) a reakce se zahřívala na šedesát stupňů Celsia po dvacet minut. Reakce se ochladila, zředila se vodou (100 ml) a extrahovala se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyl třikrát vodou, solankou, sušil se nad Na₂SO₄, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Produkt se rekrystaloval (aceton/hexany), což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (810 mg, 78%). HRMS (ES+) M+NH/ vypočteno pro Ci₈Hi9NiO₇Si : 468,15, nalezeno 468,15.

Příklad 377

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-[( 1 -methylethyl)thio]fenoxy]-fenyl]-sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxamidu

Část A: K suspenzi 4-hydroxythiofenolu (5,0 g, 40 mmol) a uhličitanu draselného (8,0 g, 58 mmol) v dimethylformamidu (70 ml) se přidal 2-jodpropanu (7,0 g, 41 mmol). Suspenze se míchala při teplotě okolí jednu hodinu. Reakce se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se dvakrát vodou, 10% roztokem HCI, solankou, sušil se nad Na₂SO₄, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexany) dala substituovaný fenol jako jasný bezbarvý olej (5,1 g, 76%).

Část Β: K roztoku produktu z příkladu 55 (3,1 g, 8 mmol) v dimethylacetamidu (20 ml) se přidal uhličitan česný (7,28 g, 24 mmol) a fenol z části A (2,7 g, 16 mmol). Suspenze se míchala při devadesáti pěti stupních Celsia po patnáct hodin. Reakce se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se nad Na₂SO₄, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexany) dala substituovaný to to • to

412 .· :

···· 49 • to · · • · · · · • · · · · ·> · • · · · to « · « « _e • · · · · · · ·· ·· ·· · «

THP hydroxamát jako bílou pěnu (4,15 g, 97%). HRMS (ES+) M+ H ⁺ vypočteno pro C2óH33NiO7S2 : 536,18, nalezeno 538,17.

Část C: K roztoku THP hydroxamátu z části A (3,9 g, 7,3 mmol) v 1,4-dioxanu (18 ml) se přidal 4N HCl dioxanový roztok (18 ml) a methanol (18 ml). Po patnácti minutách při teplotě okolí se reakce zředila ethylacetátem a promyla se vodou, sušila se nad Na₂SC>4, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Produkt se rekrystaloval (aceton/hexany), což dalo titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (2,32 g, 71%). HRMS (ES+) M+ H ⁺ vypočteno pro C₂iH₂₅NiO6S₂ : 452,12, nalezeno 452,12.

Příklad 378

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(l-methylethoxy)fenoxy)fenyl]- sulfonyl]-2H-pyran-4- karboxamidu

Část A: K roztoku 4-hydroxyfenyl esteru benzoové kyseliny (8,57 g, 40 mmol) v dimethylacetamidu (65 ml) se přidal uhličitan draselný (8,3 g, 60 mmol) a 2-jodpropan (5 ml, 50 mmol). Suspenze se míchala při šedesáti pěti stupních Celsia po jedné hodinu. Reakce se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se třikrát vodou, solankou, sušil se nad Na₂SO₄, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu na výtěžek isopropoxy sloučeniny jako světle šedé pevné látky (9,7g, 95%).

Část Β: K suspenzi isopropoxy sloučeniny z části A (9,7 g, 38 mmol) v 1,4-dioxanu (20 ml) a vodě (20 ml) se přidal 2,5M roztok hydroxidu sodného (26 ml, 65 mmol). Suspenze se míchala při šedesát stupních Celsia po čtyři hodiny. Reakce se ochladila a přidával se roztok 6N chlorovodíkové kyseliny do pH=5. Reakce se extrahovala dichlormethanem. Organická vrstva se promyla 5% roztokem hydroxidu amonného čtyři krát, vodou, solankou, sušila se nad Na₂SO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu na výtěžek fenolu jako jantarový olej (5,4 g, 94%).

Část C: K roztoku produktu z příkladu 55 (3,1 g, 8 mmol) v dimethylacetamidu (20 ml) se přidal uhličitan česný (7,28 g, 24 mmol) a fenol z části B (2,4 g, 16 mmol). Suspenze se míchala při devadesáti pěti stupních Celsia po dvacet jednu hodinu. Reakce se koncentrovala ve vakuu.

Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se vodou třikrát, solankou, sušil se nad Na₂SO₄, • · • · • 0

413 zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexany) dalo substituovaný THP hydroxamát jako bělavou pěnu (3,65 g, 88%). HRMS (ES+) M+ H ⁺ vypočteno pro C26H33N1O8 Si : 520,20, nalezeno 520,20.

Část D: K roztoku THP hydroxamátu z části C (3,5 g, 6,7 mmol) v 1,4-dioxanu (17 ml) se přidal 4N HCI dioxanový roztok (17 ml) a methanol (17 ml). Po patnácti minutách při teplotě okolí se reakce zředila ethylacetátem a promyla se vodou, sušila se nad Na₂SO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Produkt se rekrystaloval (aceton/hexany), což dalo titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (2,2 g, 80%). HRMS (ES+) M+ ΗΓ vypočteno pro C21H25N1O7S1 : 436,14, nalezeno 436,14.

Příklad 379

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-[(trifluormethyl]fenoxy]-fenyl]-sulfonyl]-2H-pyran-4karboxamidu

Část A: Do suchého zařízení pod dusíkem se přidal hydrid sodíku (60% olejová disperze) (11 g, 0,275 mol) do roztoku 4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-fenolu (50,0 g, 0,197 mol) v suchém dimethylformamidu (150 ml) při 0 stupních Celsia. Po patnácti minutách se přidal roztok dimethylthiokarbamoyl chloridu (32,0 g, 0,259 mol) v suchém dimethylformamidu (100 ml). Reakce se míchala při teplotě okolí šestnáct hodin. Reakce se vlila do 10% roztoku chlorovodíkové kyseliny (1 1). Vakuová filtrace vzniklé sraženiny dala thiono sloučeninu jako bílou pevnou látku (67,0 g, 100%).

Část B: Thiono sloučenina z části A (70 g, 0,2 mol) se zahřívala na 317 stupňů Celsia po 30 minut za bezpečnostním štítem. Reakce exotermovala na 330 stupňů Celsia. Zahřívání se odstranilo a reakce se vrátila na teplotu okolí, což dalo thiokarbamát jako hnědou pevnou látku (70 g, 100%).

Část C: K roztoku thiokarbamátu z části B (65,0 g, 0,19 mol) v methanolu (510 ml) s proudem dusíku pod povrch se přidal 2,5M roztok hydroxidu sodného (160 ml, 0,4 mol).

Suspenze se míchala při 74 stupních Celsia dvě hodiny. Reakce se ochladila a methanol se odstranil ve vakuu. Zbytek se zředil vodou (100 ml) a extrahoval se čtyřikrát diethyletherem.

·· ·· ·· ·· ·· • ·· 4 4 · · · · ·· · • · · · · · · 9 9 9 9

4i4 ·* ! z * z : ·*: ·: :: :

•••••4 · · ♦ · 9 9 9 9

Proud dusíku pod povrch se zavedl do vodného roztoku a přidal se chloracetát sodný (22,2 g, 0,19 mol). Reakce se míchala při teplotě okolí 30 minut a proud dusíku se odstranil. Po 12 hodinách se roztok ochladil a přidávala se 6M chlorovodíková kyselina do pH=l. Suspenze se extrahovala čtyřikrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyly O,1M chlorovodíkovou kyselinou, vodou, solankou, sušily se nad Na₂SO4, zfiltrovaly se a sušily se ve vakuu, což dalo thiooctovou kyselinu jako žlutohnědou pevnou látku (61,0 g, 98%).

Část D: K roztoku thiooctové kyseliny z části C (54,45 g, 0,166 mol) v tetrahydrofuranu (370 ml) se přidaly voda (45 ml) a Oxone® (306 g, 0,498 mol) při dvaceti stupních Celsia. Zaznamenal se exoterm na 42 stupně Celsia. Po 2 hodinách se reakce zfiltrovala a koláč se promyl dobře tetrahydrofuranem a pak se přidala do filtrát voda (250 ml). Filtrát se koncentroval ve vakuu. Suspenze se extrahovala ethylacetátem čtyřikrát. Spojené extrakty se promyly vodou třikrát, solankou, sušily se nad MgSO₄, zfiltrovaly se a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo sulfon jako béžovou pevnou látku (60,0 g, 100%).

Část E: Roztok sulfonu z části D (119,52 g, 0,332 mol) v methanolu (660 ml) a 4M chlorovodíkové kyselině v dioxanovém roztoku (20 ml) se míchal při teplotě okolí dvanáct hodin. Reakce se zahřívala k varu a ochladila se pomalu na teplotu okolí. Výsledné krystaly se zfiltrovaly, promyly se dobře chladným methanolem a sušily se, což dalo methyl ester jako bílou pevnou látku (89,4 g, 72%).

Část F: K roztoku methyl esteru z části E (64,5 g, 0,180 mol) v dimethylacetamidu (360 ml) se přidal uhličitan draselný (66,8 g, 0,48 mol), bis-(2-bromethyl)ether (40 ml, 0,305 mol), 4dimethylaminopyridin (1,1 g, 9 mmol) a tetrabutylamonium bromid (2,9 g, 9 mmol). Reakce se míchala přes noc při teplotě okolí. Reakce se pomalu vlila do 1M HCI (500 ml). Výsledná sraženina se zfiltrovala, promyla se vodou, potom hexany. Pevné látky se rekrystalovaly z methanolu, což dalo sloučeninu pyranu jako bílou pevnou látku (62,8 g, 79%). MS (ES+) M+NFLČ vypočteno pro C20H19O56S1F3: 462,12, nalezeno 462,12.

Část G: V suchém zařízení pod dusíkem se rozpustila pyranová sloučenina z části F (64,0 g, 0,144 mol) v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) a přidal se roztok trimethylsilonátu draselného (55,9 g, 0,432 mol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) při teplotě okolí. Po dvou hodinách se přidala voda (200 ml) a roztok se koncentroval ve vakuu. Suspenze se extrahovala ethylacetátem, aby se odstranil nezreagovaný výchozí materiál. Vodná roztok byla reagovaly s 6N HCI do pH=l. Suspenze se extrahovala ethylacetátem a spojené extrakty se promyly vodou a solankou, sušily se nad Na₂SO₄, zfiltrovaly se a koncentrovaly se ve vakuu. Zbytek se zahříval v diethyletheru, vzniklé pevné látky se zfiltrovaly a sušily se, což dalo karboxylovou

9 9 9

9 9 • 9 9

9 9 9

415 kyselinu jako bílou pevnou látku (56,3 g, 91%). HRMS (ES+) M+NH4⁺ vypočteno pro CigHpOó StF₃: 448,10, nalezeno 448,10.

Část Η: V suchém zařízení pod dusíkem se rozpustila karboxylová kyselina z části G (49,0 g, 0,114 mol) v suchém dimethylformamidu (280 ml) a zbylé reagenty se přidaly do roztoku v následujícím pořadí: N-hydroxybenzotriazol hydrát (18,5 g, 0,137 mol), N-methylmorfolin (37,5 ml, 0,342 mol), O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (41,3 g, 0,353 mol) a l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid 30,6 g, 0,160 mol). Po čtyřech hodinách při teplotě okolí se reakce se koncentroval ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyla se vodou 5% KHSO4, nasyceným NaHCO₃, solankou, sušila se nad Na₂SO₄, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu, což dalo THP hydroxamát jako bílou pěnu (62,6 g, 100%). HRMS (ES+) M+NH₄ ⁺ vypočteno pro C₂₄H₂₆NO7SiF₃ : 547,17, nalezeno 547,17.

Část I: K roztoku THP hydroxamátu z části H (58,5 g, 0,11 mol) v 1,4-dioxanu (280 ml) se přidal 4M HCI dioxanový roztok (280 ml) a methanol (280 ml). Po patnácti minutách při teplotě okolí se reakce zředila ethylacetátem a promyla se vodou sušila se nad Na₂SO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Produkt se rekrystaloval (aceton/hexany), což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (42,79 g, 87%) HRMS (ES+) M+NH₄ ⁺ vypočteno pro Ci9Hi8NOeSiF₃: 463, nalezeno 463.

Příklad 380

Příprava 4- [ [4-([ 1,1 -bifenyl] - 4-yloxy] fenyl)sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4karboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 55 (2,0 g, 5,2 mmol) v dimethylacetamidu (8 ml) se přidal 4-fenylfenol (Aldrich, 1,3 g, 7,8 mmol) potom uhličitan česný (6,8 g, 20,8 mmol). Reakce se zahřívala při devadesátipěti stupních Celsia po pět hodin. Vysrážení dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku (5,3 g, kvantitativní výtěžek). Chromatografie (reversní fáze, C-18 acetonitril/voda) dala THP-chráněný bifenylový produkt v roztoku.

• 4 ·

416

Část Β: K sebrané THP-chráněné difenyl produkt z A v acetonitril/vodě (50 ml) se pomalu přidal 10% HClaq (100 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin), acetonitril se srážel.

Vzniklá sraženina se sebrala, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,0 g, 83%).

MS (FAB) M*H vypočteno pro C24H23NO6S: 454, nalezeno 454.

Příklad 381

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[[4-(trifluormethyl)fenyl]thio]fenyl]-sulfonyl]-2H-pyran-4- karboxamidu

4 • 4

Část A: K roztoku produktu z příkladu 55 (2,0 g, 5,2 mmol) v dimethylacetamidu (6 ml) se přidal 4-trifluormethylthiofenol (Maybridge, 2,0 g, 11,2 mmol)a potom uhličitan draselný (2,9 g, 20,8 mmol). Reakce se zahřívala při šedesáti pěti stupních Celsia po 12 hodin. Stripování dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku (6,5 g, kvantitativní výtěžek). Chromatografie (reverzní fáze, C-l8 acetonitril/voda) dala THP-chráněný trifluormethylový produkt v roztoku.

Část Β: K roztoku surového THP-chráněného trifluormethyl produktu v acetonitril/voda (40 ml) se pomalu přidal 10% HClaq (100 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin) acetonitril se srážel. Výsledná sraženina se sebrala, což dalo titulní sloučeninu jako žlutohnědou pevnou látku (0,75 g, 31 %). MS (FAB) M⁺H vypočteno pro C19H18F3NO5S2: 462, nalezeno 462.

• 4

417

Příklad 382

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-[(trifluormethyl)thio]fenoxy]fenyl]-sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 55 (2,0 g, 5,2 mmol) v dimethylacetamidu (6 ml) se přidal 4-(trifluormethylthio)thiofenol (Aldrich, 1,5 g, 7,8 mmol) potom uhličitan česný (6,8 g,

20,8 mmol). Po přidání katalytického množství fluoridu draselného se reakce zahřívala při devadesátipěti stupních Celsia po 12 hodin. Vysrážení dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku (7,2 g, kvantitativní výtěžek). Chromatografie (reverzní fáze, C-l 8 acetonitril/voda) dala THP-chráněný trifluormethylthio produkt v roztoku.

Část Β: K roztoku surového THP-chráněného trifluormethylthio produktu z A v acetonitril/voda (40 ml) se pomalu přidal 10% HClaq (100 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin), acetonitril se srážel. Výsledná sraženina se sebrala, což dalo titulní sloučeninu jako žlutohnědou pevnou látku (0,60 g, 24 %). MS (FAB) ΜΉ vypočteno pro C19H18F3NO6S2: 476, nalezeno 476.

Příklad 380

Příprava 4-[[4-[4-chlor-3-(trifluor-methyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu

O ·· ·· ·· ·· ·♦ ·· • * · · · · · · ft··* ·· · · ·· · · ·· ♦ ._1O ·· ··· · ··· « · ·· ·

4io ··· ·· · ···« ···· ·· ·· ·· ·· ··

Část A: K roztoku produktu z příkladu 55 (2,0 g, 5,2 mmol) v dimethylacetamidu (6 ml) se přidal 4-chlor-3-trifluormethylfenol (Avocado, 1,5 g, 7,8 mmol) potom uhličitan česný (6,8 g,

20,8 mmol). Reakce se zahřívala při devadesátipěti stupních Celsia po dvanáct hodin. Stripování dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnčdou pevnou látku (7,6 g, kvantitativní výtěžek). Chromatografie (reverzní fáze, C-l 8 acetonitril/voda) dala THP-chráněný produkt v roztoku.

Část Β: K roztoku surového THP-chráněného produktu v acetonitril/voda (40 ml) se pomalu přidal 10% HCJ^ (100 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin), acetonitril se srážel. Výsledná sraženina se sebrala, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,92 g, 37 %). MS (FAB) M+H vypočteno pro Ci₉Hi7ClF₃NO₆S: 480, nalezeno 480.

Příklad 384

Příprava 4-[[4-[4-( 1,1 -dimethylethyl)-fenoxy]fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4' karboxamid

Část A: K roztoku produktu z příkladu 55 (5,0 g, 12,9 mmol) v dimethylacetamidu (25 ml) se přidal 4-t-butylfenol (Avocado, 2,9 g, 19,4 mmol) potom uhličitan česný (20,4 g, 20,862,5 mmol). Reakce se zahřívala při devadesátipěti stupních Celsia po dvanáct hodin. Stripování dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku (9,4 g, kvantitativní výtěžek). Chromatografie (reverzní fáze, C-l8 acetonitril/voda) dala THP-chráněný produkt v roztoku.

Část Β: K roztoku surového THP-chráněného produktu v acetonitril/voda (60 ml) se pomalu přidal 10% HClaq (100 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin), acetonitril se srážel. Výsledná sraženina se sebrala, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,28 g, 5 %). MS (FAB) M+H vypočteno pro C22H27NO6S: 434, nalezeno 434.

Příklad 385

Příprava 4-[[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyran-4-karboxamidu • ft ftft ·· ftft ·· ftft • ftftft · · ft · ftftftft ftft · ft · · · · ftft ft

410 ftft ftftft · ftftft ftft ftft · “ 17 · ·· ·· · ··*· ···· ·· ·· ·· ·« ··

Část A: K roztoku produktu z příkladu 55 (3,0 g, 7,7 mmol) v dimethylacetamidu (15 ml) se přidal 3,5-ditrifluormethylfenol (2,9 g, 19,4 mmol) potom uhličitan česný (20,4 g, 20,862,5 mmol). Reakce se zahřívala při devadesátipěti stupních Celsia po dvanáct hodin. Stripování dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku (14,7 g, kvantitativní výtěžek). Chromatografie (reverzní fáze, C-l 8 acetonitril/voda) dala THP-chráněný produkt v roztoku.

Část Β: K roztoku surového THP-chráněného produktu v acetonitril vodě (60 ml) se pomalu přidal 10% HClaq (100 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin) se acetonitril srážel. Výsledná sraženina se sebrala, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,2 g, 31 %). MS (FAB) M^hH vypočteno pro C₂₀Hi7F6NO₆S: 514, nalezeno 514.

Příklad 386

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[3-methyl-4-(l-methylethyl)fenoxy]fenyl]-sulfonyl]-2H•pyran-4-karboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 55 (4,0 g, 10,3 mmol) v dimethylacetamidu (20 ml) se přidal 4-isopropyl-3-methylfenol (Aldrich, 2,3 g,15,5 mmol) potom uhličitan česný (16,8 g, 51,5 mmol). Reakce se zahřívala při devadesátipěti stupních Celsia po dvanáct hodin. Stripování dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku (18,3 g, kvantitativní výtěžek). Chromatografie (reverzní fáze, C-l8 acetonitril/voda) dala THP-chráněný produkt v roztoku.

Část Β: K roztoku surového THP-chráněného produktu z A v acetonitril/voda (40 ml) se pomalu přidal 10% HCl_aq (100 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin), acetonitril se srážel.

···· . · · · · » · · • · · ··«· « · · · * · · · · · ··· · · · · ·

49η ··· ·· · ····

HZU ,·«· ·· ·· ·· ·· **

Výsledná sraženina se sebrala, což dalo titulní sloučeninu jako žlutohnědou pevnou látku (1,8 g,

%). MS (FAB) ΜΉ vypočteno pro C22H27F3NO6S: 432, nalezeno 432.

Příklad 387

Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[(2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-6-yl]oxy]fenyl]sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 55 (5,0 g, 12,9 mmol ) v dimethylacetamidu (25 ml) se přidal 2,2,3,3-tetrafluor-6-hydroxybenzodioxan (Oakwood, 4,3 g, 19,4 mmol) potom uhličitan česný (21,0 g, 64,5 mmol). Reakce se zahřívala při devadesátipěti stupních Celsia po 5 hodin. Stripování dimethylacetamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku (11,3 g, kvantitativní výtěžek) Chromatografie (reverzní fáze, C-18 acetonitril/voda) dala THP-chráněný produkt v roztoku.

Část Β: K sebranému THP-chráněnému produktu z A v acetonitril/voda (50 ml) se pomalu přidal 10% HCl_aq (100 ml). Po míchání přes noc (asi 18 hodin), acetonitril se srážel. Výsledná sraženina se sebrala, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (3,5 g, 54%). MS (FAB) ΜΉ vypočteno pro C20H17F4NO8S: 506, nalezeno 506.

Příklad 388

Příprava dihydrochloridu N-hydroxy-1 -[2-(4-morfolinyl)-ethyl]-4-[[4-[4-(trifluormethyl)-fenoxy]-fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

44 44 • · 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

421

4444 44 44

44

Část A: K suspenzi 4-brompiperidin hydrobromidu (107,0 g, 0,436 mol) v tetrahydrofuranu (1 1) se pomalu přidal triethylamin (122 ml, 0,872 mol) potom di-terc.butyl hydrogenuhličitan (100 g, 0,458 mol), který se přidal ve více dávkách. Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 22 hodin, pak se zfiltrovala a koncentrovala se ve vakuu. Pevné látky se promyly hexany a pak se sebraly filtrací, což dalo Boc-piperidin sloučeninu jako jantarový olej (124 g, >100 %).

Část Β: K roztoku 4-fluorfenolu (50,0 g, 0,390 mol) v acetonu (400 ml), odplyněného s N₂, se přidal CS2CO3 (159 g, 0,488 mol). Po odplynění vzniklé směsi s N₂ po 5 minut se přidala Boc-piperidinová sloučenina z části A (85,9 g, 0,325 mol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 18 hodin a pak se zfiltrovala vrstvou Celite®, s promýváním acetonem. Filtrát se koncentroval ve vakuu, což dalo sulfid jako žlutohnědý zbytek (98,5 g, 97%).

Část C: K roztoku sulfidu z části B (8,00 g, 25,7 mmol) v dichlormethanu (90 ml) a methanolu (15 ml) se přidala hexahydrát hořečnaté soli monoperoxyftalové kyseliny (19,1 g, 38,6 mmol) ve dvou dávkách. Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 1,5 hodiny a pak se zfiltrovala. Filtrát se promyl nasyceným NaHCCh a pak nasyceným NaCl. Spojené vodné vrstvy se extrahovaly dichlormethanem (100 ml). Spojené organické vrstvy se sušily nad Na₂SO₄ a pak se koncentrovaly ve vakuu. Výsledné pevné látky se promyly hexany pak se rozpustily v dichlormethanu a zfiltrovaly se vrstvou Celite®, s promýváním dichlormethanem. Filtrát se koncentroval ve vakuu a rekrystalizace z ethylacetátu dala sulfon jako bílou krystalickou pevnou látku (4,45 g, 50%).

422 ·· ·· ·· • · · · · • · · · · • · · · · * · • · · · ·· ·· ··

Část D: K roztoku sulfonu z části C (7,00 g, 20,4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) se přidal Cs₂CO₃ (19,9 g, 61,2 mmol) a α,α,α-trifluor-p-kresol (3,97 g, 24,5 mmol). Výsledná směs se zahřívala na 80 stupňů Celsia po 16 hodin. Po chlazení na teplotu okolí se reakční směs koncentrovala ve vakuu. Výsledný zbytek reagoval s H₂O a pevné látky se sebraly filtrací. Pevné látky se pak promyly hexany, pak methanolem, což dalo biarylether jako žlutohnědou pevnou látku (8,60 g, 87%).

Část Ε: K roztoku biaryl etheru z části D (8,59 g, 17,7 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) ochlazenému na 0 stupňů Celsia se pomalu přidal lithium bis(trimethylsilyl)amid (22,0 ml, l,0M v tetrahydrofuranu, 22,0 mmol) takovou rychlostí, že teplota reakce nikdy nepřekročila jeden stupeň Celsia. Výsledná směs se míchala při 0 stupních Celsia po 1 hodinu, pak se pomalu přidal roztok methylchlormravenčanu (2,05 ml, 26,6 mmol) v tetrahydrofuranu (5,0 ml) takovou rychlostí, že teplota reakce nikdy nepřekročila 4 stupně Celsia. Po skončení přidávání se směs pomalu nechala ohřát na teplotu okolí. Přidal se nasyceným NH4CI (50 ml) a tetrahydrofuran se odstranil ve vakuu. Voda (50 ml) se přidala do zbytku, který se pak extrahoval ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SO₄. Rekrystalizace z methanolu dala methyl ester jako světle žlutou krystalickou pevnou látku (7,66 g, 80%).

Část F: K roztoku methyl esteru z části E (7,66 g, 14,1 mmol) v dioxanu (30 ml) a methanolu (10 ml) se přidal roztok 4M HCl v dioxanu (10 ml, 40 mmol). Po míchání při teplotě okolí po 2 hodiny se přidal další 4M HCl v dioxanu (10 ml, 40 mmol). Po míchání při teplotě okolí po 2,5 hodiny se reakční směs koncentrovala ve vakuu, což dalo amin jako bělavou pevnou látku (6,80 g, >100%).

Část G: K suspenzi aminu z části F (3,00 g, 6,25 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se přidal K₂CO₃ (3,46 g, 25,0 mmol), 4-(2-chlorethyl)morfolin hydrochlorid (1,22 g, 6,56 mmol) a katalytické množství Nal. Výsledná směs se zahřívala při refluxu po 22 hodin. Po chlazení na teplotu okolí se reakční směs zfiltrovala vrstvou Celíte®, s promýváním ethylacetátem. Filtrát se koncentroval ve vakuu, což dalo morfolinyl ethyl amin jako žlutohnědou pevnou látku (3,45 g, >100%).

Část Η: K roztoku morfolinyl ethyl aminu z části G (3,45 g, 6,25 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (1,60 g, 12,50 mmol). Po míchání při teplotě okolí po 25 hodin se přidala H₂O. Reakční směs se pak neutralizovala (pH 7) s 1M

HCl. Tetrahydrofuran se odstranil ve vakuu a vzniklé sraženiny se sebraly filtrací a promyly se diethyletherem, což dalo amino kyselinu jako bělavou pevnou látku (2,87 g, 85%).

423 ·· ·· 44 t*

4··· 4 44 4

4 4 4 4 4 4

444 4 444

4 4 4 4 4

4444 44 44 44

Část I: K suspenzi amino kyseliny z části H (2,87 g, 5,29 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se přidal N-methylmorfolin (1,74 ml, 15,9 mmol), O-(tetrahydropyranyl) hydroxylamin (0,682 g, 5,82 mmol) a PyBroP® (2,96 g, 6,35 mmol). Po míchám' při teplotě okolí po 19 hodin se přidaly další N-methylmorfolin (0,872 ml, 7,94 mmol), 0-(tetrahydropyranyl) hydroxylamin (0,310 g, 2,65 mmol) a PyBroP® (1,48 g, 3,17 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 3 hodiny a pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a H2O. Organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SO₄. Chromatografie (na silice, methanol/chloroform) dala chráněný hydroxamát jako bělavou pevnou látku (2,62 g, 77%).

Část J: K roztoku chráněného hydroxamátu z části I (2,62 g, 4,08 mmol) v dioxanu (9 ml) a methanolu (3 ml) se přidal roztok 4M HCI v dioxanu (10 ml, 40,0 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 2 hodiny a pak se přidal diethylether (20 ml). Výsledné pevné látky se sebraly filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (2,31 g, 90%). MS MH⁴ vypočteno pro C25H31O6N3SF3: 558, nalezeno 558.

Příklad 389

Příprava dihydrochloriduN-hydroxy-l-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

CF₃

Část A: K suspenzi aminu z části F, příklad 388 (1,50 g, 3,13 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se přidaly K2CO3 (1,73 g, 12,5 mmol) a 4-picolyl chlorid hydrochlorid (0,565 g, 3,44 mmol). Po míchám' při refluxu po 21,5 hodiny se reakční směs zfiltrovala vrstvou Celíte® s promýváním ethylacetátem. Filtrát se koncentroval ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexany) dala picolyl amin jako jasnou gumu (1,44 g, 86%).

Část Β: K roztoku picolyl aminu z části A (1,44 g, 2,69 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,690 g, 5,38 mmol). Výsledná směs se míchala při ftft ftft »« ft* ftft ·· • ftftft ftftftft ftftftft • ftft · · · · ftftftft

494 ·* ··· ······ · · · ··· · · · · · · · ···· ·· ·· ·· >· ·· teplotě okolí po 20 hodin a pak se tetrahydrofuran odstranil profukováním N₂ reakění směsí. Voda (8 ml) se přidala a reakční směs se neutralizovala (pH 7) s 2M HCI. Výsledná sraženina se sebrala filtrací, což dalo amino kyselinu jako bílou pevnou látku (1,31 g, 94%).

Část C: K suspenzi amino kyseliny z části B (1,31 g, 2,52 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (0,408 g, 3,02 mmol), N-methylmorfolin (0,831 ml, 7,56 mmol), O-(tetrahydropyranyl) hydroxylamin (0,443 g, 3,78 mmol) a l-3-[(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,676 g, 3,53 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 3 dny, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H₂O a ethylacetát. Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaHCO₃, nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SO₄. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (1,24 g, 79%).

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (1,24 g, 2,00 mmol) v dioxanu (6 ml) a methanolu (2 ml) se přidal roztok 4M HCI v dioxanu (5,00 ml, 20,0 mmol). Po míchání při teplotě okolí po 2,5 hodiny reakční směs se koncentrovala ve vakuu. Výsledná pěna pak opět reagovala s roztokem 4M HCI v dioxanu (3 ml) po 15 minut, pak se přidal diethylether a vzniklá sraženina se sebrala filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (1,04 g, 85%). MS MH⁴ vypočteno pro C₂₅H₂₅O₅N3SF3: 536, nalezeno 536.

Přiklad 390

Příprava N-hydroxy-l-(3-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4-trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K suspenzi aminu z části F, příklad 388 (1,00 g, 2,08 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se přidal K₂CO3 (1,15 g, 8,33 mmol) a 3-pikolylchlorid hydrochlorid (0,375 g, 2,29 mmol).

Po míchání při refluxu po 12 hodin se reakční směs zfiltrovala vrstvou Celíte®, s promýváním ethylacetátem. Filtrát se koncentroval ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexany) dala picolyl amin jako světle žlutou pěnu (0,740 g, 67%).

425

Část Β: K roztoku picolyl aminu z části A (0,740 g, 1,38 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,355 g, 2,77 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí 17 hodin, potom se přidal další trimethylsilanolát draselný (0,044 g, 0,343 mmol) a vzniklá směs se míchala při teplotě okolí 2 hodiny. Tetrahydrofuran se odstranil profuko váním N₂ reakční směsí. Voda (5 ml) se přidala a reakční směs se neutralizovala (pH 7) s 2N HCI. Výsledná sraženina se sebrala filtrací a sušila se koncentrací ve vakuu s acetonem, což dalo amino kyselinu jako bělavou pevnou látku (0,700 g, 97%).

Část C: K suspenzi amino kyseliny z části B (0,700 g, 1,34 mmol) v Ν,Νdimethylformamidu (10 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (0,218 g, 1,61 mmol), Nmethylmorfolin (0,442 ml, 4,02 mmol), O-(tetrahydropyranyl) hydroxylamin (0,235 g, 2,01 mmol) a l-3-[(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiÍmid hydrochlorid (0,360 g, 1,88 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí 23 hodin, potom se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H₂O a ethylacetát. Spojené organické vrstvy se promyly H₂O, nasyceným NaHCCh, nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SO4. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dalo chráněný hydroxamát jako bělavou pěnu (0,500 g, 60%).

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (0,500 g, 0,807 mmol) v dioxanu (1,5 ml) a methanolu (0,5 ml) se přidal roztok 4M HCI v dioxanu (3,0 ml, 12,00 mmol). Po míchání při teplotě okolí po 2 hodiny, se přidal diethylether a vzniklá sraženina se sebrala filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako žlutou pevnou látku (0,363 g, 74%). MS MH⁴ vypočteno pro C₂5H₂5O5N3SF₃: 536, nalezeno 536.

Příklad 391

Příprava dihydrochloridu N-hydroxy-1 -(2-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K suspenzi aminu z části F, příklad 388 (1,26 g, 2,63 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se přidal K₂CO₃ (1,45 g, 10,5 mmol) a 2-picolylchlorid hydrochlorid (0,475 g, 2,89 mmol).

426 • · * * • 4 4 • * 4

9 ·

4444 44 • * 4 · · 4 4 4 >4·· 4 44 « • 4 444 « 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

44 44 44

Po míchání při refluxu po 12 hodin se reakční směs zfiltrovala vrstvou Celíte®, s promýváním ethylacetátem. Filtrát se koncentroval ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexany) dala picolyl amin jako jantarový olej (1,40 g, 99%).

Část Β: K roztoku picolyl aminu z části A (1,40 g, 2,62 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,672 g, 5,24 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí 15 hodin. Tetrahydrofuran se odstranil profukováním N2 reakční směsí. H₂O (5 ml) se přidal a reakční směs se neutralizovala (pH 7) s 2N HCI. Výsledná sraženina se sebrala filtrací a sušila se koncentrací ve vakuu s acetonitrilem, což dalo amino kyselinu jako bělavou pevnou látku (1,07 g, 79%).

Část C: K suspenzi amino kyseliny z části B (1,07 g, 2,06 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (0,333 g, 2,47 mmol), N-methylmorfolin (0,679 ml, 6,18 mmol), O-(tetrahydropyranyl) hydroxylamin (0,362 g, 3,09 mmol) a l-3-[(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,553 g, 2,88 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí 19 hodin, potom se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H2O a ethylacetát. Spojené organické vrstvy se promyly H2O, nasyceným NaHCCh, nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SO₄. Chromatografie (na silice, methanol/ dichlormethan) dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (1,03 g, 81%).

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (1,03 g, 1,66 mmol) v dioxanu (3,0 ml) a methanolu (1,0 ml) se přidal roztok 4N HCI v dioxanu (3,0 ml, 12,00 mmol). Po míchání při teplotě okolí po 1,5 hodiny, se přidal diethylether a vzniklá sraženina se sebrala filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako světle růžovou pevnou látku (0,970 g, 96%). MS MH⁴ vypočteno pro C25H25O5N3SF3: 536, nalezeno 536.

Příklad 392

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-[[4-[(4-methoxyfenyl)amino]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K esteru z části C, příklad 91 (1,00 g, 2,17 mmol) se přidal CS2CO3 (0,990 g, 3,04 mmol), BINAP (0,061 g, 0,098 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipaládium (0) (0,060 g,

427

0,07 mmol), p-anisidin (0,320 g, 2,60 mmol) a toluen (4 ml). Výsledná směs se zahřívala na '

100 stupňů Celsia po 22 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přidal diethylether a směs se zfiltrovala vrstvou Celite®, s promýváním ethylacetátem. Filtrát se koncentroval ve vakuu.

Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexan) dala anilin jako oranžovou pěnu (0,810 g, 74%).

Část Β: K roztoku anilinu z části A (0,780 g, 1,55 mmol) v tetrahydrofuranu (4,0 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,238 g, 1,86 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí 17 hodin a pak se přidal další trimethylsilanolát draselný (0,020 g, 0,1955 mmol). Po míchání při teplotě okolí po 24 hodin se přidal další trimethylsilanolát draselný (0,040 g, 0,310 mmol). Po míchání při teplotě okolí po 26 hodin, rozpouštědlo se odstranilo profukováním N2 nad směsí. K suspenzi zbytku v dichlormethanu (10 ml) se přidal N-methylmorfolin (0,511 ml,

4,65 mmol), O-(tetrahydropyranyl) hydroxylamin (0,218 g, 1,86 mmol)a potom PyBroP® (1,08 g, 2,33 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 3 dny a pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H2O a ethylacetát. Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SO4. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexan) dala chráněný hydroxamát jako bělavou pevnou látku (0,600 g, 66%).

Část C: K roztoku chráněného hydroxamátu z části B (0,580 g, 0,984 mmol) v dioxanu (3 ml) a methanolu (1 ml) se přidal roztok 4M HCI v dioxanu (2,5 ml, 10,0 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 1 hodinu potom se přidal diethylether (10 ml). Pevné látky se sebraly filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,437 g, 100%). MS MH⁴ vypočteno pro C19H24O5N3S: 406, nalezeno 406.

Příklad 393

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-[[4-[[4-(trifluormethoxy)fenyl]amino]fenyl]sulfo nyl]-4-p iper idinkarboxamidu

Část A: K roztoku esteru z části C, příklad 91 (3,27 g, 7,09 mmol) se přidal CS2CO3 (3,23 g, 9,92 mmol), BINAP (0,066 g, 0,107 mmol), tris(dibenzylidenaceton)-dipaládium (0) (0,065 g, 0,071 mmol), 4-trifluor-methoxyanilin (1,15 ml, 8,51 mmol) a toluen (14 ml).

• ·

• · • · · · φ · · ·

Výsledná směs se zahřívala na 100 stupňů Celsia po 22 hodin. Po chlazení na teplotu okolí se směs zfiltrovala vrstvou Celíte®, s promýváním ethylacetátem a filtrát se koncentroval ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexan) dala anilin jako žlutohnědou pevnou látku (3,59 g, 91%).

Část Β: K roztoku anilinu z části A (1,03 g, 1,84 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,331 g, 2,58 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí 24 hodin a pak se přidal další trimethylsilanolát draselný (0,118 g, 0,092 mmol). Po míchání při teplotě okolí po 24 hodin, rozpouštědlo se odstranilo profukováním N? nad směsí. H₂O se přidala a reakční směs se okyselila (pH 3) s 1M HCI. Vodná reakční směs se extrahovala ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SO₄. Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako žlutohnědou pevnou látku (1,01 g, 100%).

Část C: K suspenzi kyseliny z části B (1,00 g, 1,84 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (0,298 g, 2,21 mmol), N-methylmorfolin (0,607 ml, 5,52 mmol), O-(tetrahydropyranyl) hydroxylamin (0,323 g, 2,76 mmol) a 1-3-[(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,494 g, 2,58 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 17 hodin, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H₂O a ethylacetát. Spojené organické vrstvy se promyly H₂O, nasyceným NaHCCb, nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SO₄. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexany) dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (0,960 g, 81%).

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (0,960 g, 1,49 mmol) v dioxanu (3 ml) a methanolu (1 ml) se přidal roztok 4N HCI v dioxanu (4,0 ml, 16,0 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se pak odstranilo profukováním N₂ reakční směsí. Diethylether (20 ml) se přidal a sraženina se sebrala filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako světle růžovou pevnou látku (0,716 g, 100%). MS MH* vypočteno pro C19H21O5N3SF3: 460, nalezeno 460.

Příklad 394

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -(2-methoxyethyl)-4-[[4-[[4-(trifluormethoxy)fenyl]-amino]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku anilinu z části A, příklad 392(2,55 g, 4,57 mmol) v dioxanu (9,0 ml) a methanolu (3,0 ml) se přidal roztok 4M HCl v dioxanu (10 ml, 40 mmol). Po míchání při teplotě okolí po 2 hodiny se reakční směs koncentrovala ve vakuu, což dalo amin jako žlutohnědou pevnou látku (2,36 g, >100%).

Část Β: K suspenzi aminu z části A (1,50 g, 3,03 mmol) v acetonitrilu (12 ml) se přidal K2CO3 (1,26 g, 9,09 mmol) a 2-bromethyl methyl ether (0,313 ml, 3,33 mmol). Po míchání při refluxu po 23 hodin, se přidal CS2CO3 (2,96 g, 9,09 mmol). Po 6 hodinách při refluxu se reakční směs zfiltrovala vrstvou Celite®, s promýváním dichlormethanem. Filtrát se koncentroval ve vakuu. Chromatografie (na silice, methanol/ dichlormethan) dala methoxy ethyl amin jako žlutohnědou pevnou látku (1,13 g, 72%).

Část C: K roztoku methoxy ethyl aminu z části B (1,13 g, 2,19 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,561 g, 4,38 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 18 hodin a pak se přidal další trimethylsilanolát draselný (0,140 g, 1,09 mmol). Po míchání při teplotě okolí po 5 hodin se rozpouštědlo odstranilo profukováním N₂ nad směsí. Voda (8 ml) se přidala a reakční směs se neutralizovala (pH 7) s 1M HCl. Pevné látky se sebraly filtrací a sušily se koncentrací ve vakuu s acetonitrilem, což dalo amino kyselinu jako bělavou pevnou látku (0,900 g, 82%).

Část D: K suspenzi amino kyseliny z části C (0,900 g, 1,79 mmol) v N,N- dimethylformamidu (8,0 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (0,290 g, 2,15 mmol), N-methylmorfolin (0,590 ml, 5,37 mmol), O-(tetrahydropyranyl) hydroxylamin (0,315 g, 2,69 mmol) a l-3-[(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,480 g, 2,51 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 16 hodin, pak se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H₂O a ethylacetát. Spojené organické vrstvy se promyly H₂O, nasyceným NaHCO₃, nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SO₄. Chromatografie (na silice, methanol/ dichlormethan) dala chráněný hydroxamát jako bělavou pevnou látku (0,870 g, 81%).

Část Ε: K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (0,870 g, 1,45 mmol) v dioxanu (3 ml) a methanolu (1 ml) se přidal roztok 4M HCl v dioxanu (10 ml, 40,0 mmol). Výsledná směs • · se míchala při teplotě okolí po 2,0 hodiny. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a pak opět reagovala s 4M HCI (3 ml) po 30 minut. Rozpouštědlo se pak odstranilo profukováním N2 reakční směsí. Diethylether (30 ml) se přidal a sraženina se sebrala filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako světle růžovou pevnou látku (0,771 g, 96%). MS MH+ vypočteno pro

C22H27O6N3SF3: 518, nalezeno 518.

430

Příklad 395

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-[[4-[[4-(trifluormethyl)fenyl]amino]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

HO

Část A: K roztoku esteru z části C, příklad 91 (3,16 g, 6,85 mmol) se přidal Cs₂CO₃ (3,13 g, 9,59 mmol), BINAP (0,064 g, 0,103 mmol), tris(dibenzylidenaceton)-dipaládium (0) (0,063 g, 0,069 mmol), α,α,α-trifluor-methylanilin (1,03 ml, 8,22 mmol) a toluen (14 ml). Výsledná směs se zahřívala na 100 stupňů Celsia po 17 hodin. Po chlazení na teplotu okolí se směs zfiltrovala vrstvou Celíte®, s promýváním dichlormethanem a filtrát se koncentroval ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexan) dala anilin jako světle oranžovou pěnu (3,08 g, 83%).

Část Β: K roztoku anilinu z části A (1,00 g, 1,84 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,473 g, 3,69 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 25 hodin, pak se rozpouštědlo odstranilo profukováním N2 nad směsí. Voda se přidala a reakční směs se okyselila (pH 3) s ÍM HCI. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SO4. Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako oranžovou pěnu (1,00 g, >100%).

Část C: K suspenzi kyseliny z části B (0,972 g, 1,84 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (0,298 g, 2,21 mmol), N-methylmorfolin (0,607 ml,

5,52 mmol), O-(tetrahydropyranyl) hydroxylamin (0,323 g, 2,76 mmol) a 1-3[(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,494 g, 2,58 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 18 hodin, potom se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se

• ·

431 ·· 99

9 ♦ · ·

9 · · ·

4 9 · · · «999 • 9 ·· dělil mezi H₂0 a ethylacetát. Spojené organické vrstvy se promyly s H₂O, nasyceným NaHCO₃, nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SO₄. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexany) dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (0,970 g, 84%).

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (0,950 g, 1,51 mmol) v dioxanu (3 ml) a methanolu (1 ml) se přidal roztok 4M HCI v dioxanu (4,0 ml, 16,0 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 1,5 hodiny. Diethylether (20 ml) se přidal a sraženina se sebrala filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,630 g, 87%). MS MH⁺ vypočteno pro Ci9H₂iO₄N₃SF₃: 444, nalezeno 444.

Příklad 396

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-l-(2-methoxyethyl)-4-[[4-[[4-trifluormethyl)fenyl]amino] feny 1] sulfony l]-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku anilinu z části A, příklad 395 (2,07 g, 3,82 mmol) v dioxanu (9,0 ml) a methanolu (3,0 ml) se přidal roztok 4M HCI v dioxanu (10 ml, 40 mmol). Po míchání při teplotě okolí po 2 hodiny se reakční směs koncentrovala ve vakuu, což dalo amin jako žlutou pevnou látku (1,89 g, >100%).

Část Β: K suspenzi aminu z části A (1,83 g, 3,82 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se přidal K₂CO₃ (1,58 g, 11,46 mmol) a 2-bromethyl methyl ether (0,395 ml, 4,20 mmol). Po míchám při refluxu po 18 hodin se reakční směs zfiltrovala vrstvou Celíte®, s promýváním dichlormethanem a filtrát se koncentroval ve vakuu. Chromatografie (na silice, methanol/dichlormethan) dala methoxy ethyl amin jako bělavou pevnou látku (1,58 g, 83%).

Část C: K roztoku methoxy ethyl aminu z části B (1,58 g, 3,15 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (0,810 g, 6,31 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 3 dny a pak se rozpouštědlo odstranil profukováním N₂ nad směsí. Voda (10 ml) se přidala a reakční směs se neutralizovala (pH 7) s 1MHC1. Pevné * ·

432 ’ ; · ϊ · ««·» *· ·· ·· ·· ·· látky se sebraly filtrací a sušily se koncentrací ve vakuu s acetonitrilem, což dalo amino kyselinu jako růžovou pevnou látku (1,32 g, 86%).

Část D: K suspenzi amino kyseliny z části C (1,32 g, 2,71 mmol) v N,N-dimethylformamidu (12 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (0,439 g, 3,25 mmol), N-methylmorfolin (0,894 ml, 8,13 mmol), O-(tetrahydropyranyl) hydroxylamin (0,476 g, 4,07 mmol) a l-3-[(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,727 g, 3,79 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 20 hodin, potom se koncentrovala se ve vakuu. Zbytek se dělil mezi H2O a ethylacetát. Spojené organické vrstvy se promyly H2O, nasyceným NaHCO3, nasyceným NaCl a sušily se nad Na2SO₄. Chromatografie (na silice, methanol/ethylacetát) dala chráněný hydroxamát jako bělavou pevnou látku (1,39 g, 88%).

Část Ε: K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (1,40 g, 2,39 mmol) v dioxanu (3 ml) a methanolu (1 ml) se přidal roztok 4M HCI v dioxanu (5,98 ml, 23,9 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě okolí po 2,5 hodiny. Reakční směs se koncentrovala téměř do sucha profukováním N2 reakění směsí. Diethylether (25 ml) se přidal a sraženina se sebrala filtrací. Výsledné pevné látky se rozpustily v methanolu (1 ml) a reagovaly s 4M HCI v dioxanu (1,5 ml). Po míchání při teplotě okolí po 1,5 hodiny se reakění směs pomalu přidala do diethyletheru (50 ml). Výsledná sraženina se sebrala filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (1,08 g, 84%). MS MH⁴ vypočteno pro C22H27O5N3SF3: 502, nalezeno 502.

Příklad 397

Příprava ethyl-(l-(2-methoxyethyl)-3-fenylpropoxy)fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxylátu)

Část A: Směs methoxyethyl aminu, ethyl-(4-[(4-fluorfenylsulfonyl)]-l-(2-methoxyethyl)-4-piperidinkarboxylátu) (1,5 g, 4,0 mmol), 3-fenyl-1-propanolu (2,2 ml, 16 mmol) a K2CO3 (2,2 g, 16 mmol) v DMAC (6 ml) se zahřívala při 125 stupních Celsia po 1 den a při 135 stupních

Celsia po 3 dny. Pak se směs koncentrovala ve vakuu, zředila se vodou a extrahovala se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se ve vakuu, což dalo surový olej. Olej se čistil mžikovou chromatografíí (20:80 hexan/ethylacetát), což dalo ether jako hnědý olej (1,35 g, 67%).

Část B: Směs etheru z části A (1,3 g, 2,7 mmol) a 50% vodného roztoku NaOH (2,1 g, 27 mmol) v THF (23 ml), EtOH (23 ml) a H₂O (12 ml) se zahřívala při 60 stupních Celsia pod dusíkovou atmosférou po 24 hodin. Materiál se koncentroval ve vakuu a třel se diethyletherem, což dalo pevnou látku. Pevná látka se rozpustila ve vodě, ochladila se v ledové lázni okyselila se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se isolovala filtrací, promyla se chladnou vodou a sušila se při teplotě okolí ve vakuové sušárně po 3 dny, což dalo surovou kyselinu.

Směs surové kyseliny shora(l,l g), N-hydroxybenzotriazolu (0,36 g, 2,7 mmol), 4•methylmorfolinu (0,74 ml, 6,7 mmol), O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylaminu (0,39 g, 3,3 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu(0,60 g, 3,1 mmol) v DMF (11 ml) se míchala při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou po 18 hodin. Směs se koncentrovala ve vakuu a rozpustila se do roztoku nasyceného NaHCCh (90 ml), ethylacetátu (25 ml) a několika kapek 2M NaOH. Vodná vrstva se extrahovala další ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy se promyly nasyceným roztokem NaHCOj, vodou a solankou. Po sušení nad síranem hořečnatým se filtrát koncentroval ve vakuu, což dalo tmavý žlutý olej. Olej se čistil mžikovou chromatografíí (40:60 acetonitril/toluen), což dalo chráněný hydroxamát jako žlutý olej (0,32 g, 25%): MS MH+ vypočteno pro C₂9H4oN₂07S 561, nalezeno 561.

Část C: K roztoku chráněného hydroxamátu z části 2B (0,28 g, 0,50 mmol) v methanolu (4,0 ml) se přidal acetyl chlorid (0,11 ml, 1,5 mmol)a roztok se míchal při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou po 2,5 hodiny. Roztok se zředil diethyletherem a koncentroval se. Pevné látky se třely diethyletherem a sušily se při 40 stupních Celsia ve vakuové sušárně, což dalo titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (0,15 g, 20%): MS MH+ vypočteno pro C₂4H3₂N₂0óS 477, nalezeno 477.

Příklad 398

Příprava monohydrochloridu l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-(2-fenoxyethoxy)fenyl]sulfonyl]4-piperidinkarboxamidu ·· ·· toto • ·· to ·· • · ·· • · ·· toto

434

·· ·· • · · · • · · · ·· • to to · · ·· · ·· · ·· ··

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část E (14,36 g, 40 mmol) v methanolu (50 ml) se přidala octová kyselina (24,5 g, 400 mmol) dávka (asi 2 g) 4-Angstrom molekulárních sít, (1ethoxycyklopropyl)-oxytrimethyl silan (25,8 ml, 148 mmol) a kyanoborohydrid sodný (7,05 g, 112 mmol). Roztok se zahříval při refluxu po 8 hodin. Sraženina pevné látky se odstranila filtrací a filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO_4j zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Pevné látky se zfiltrovaly, promyly se s H₂O/diethyletherem, což dalo žádaný cyklopropyl amin {ethyl-(4-[(4-fluorfenyl-sulfonyl)]-lcyklo propyl-4-piperidinkarboxylát)} jako bílou pevnou látku (11,83 g, 81,5%). MS MfT vypočteno pro Ci₇H₂₂NO₄SF: 356, nalezeno : 356.

Část B: Roztok cyklopropylaminu z části A (2,0 g, 5,6 mmol), ethylenglykolfenyletheru (2,8 ml, 23 mmol) a uhličitanu česného (7,3 g, 23 mmol) v DMAC (10 ml) se zahříval při 125135 stupních Celsia po 18 hodin pod atmosférou dusíku. Směs se koncentrovala ve vakuu, zředila se vodou a extrahovala se ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy se promyly vodou a solankou, sušily se nad síranem hořečnatým, koncentrovaly se ve vakuu, rozpustily se v diethyletheru, srážely se jako chlorovodíková sůl a sušily se při 40 stupních Celsia ve vakuové sušárně. Pevné látky se rozpustily do směsi vody, acetonitrilu a ethanolu a pak se pH se upravila na 12 s 1M NaOH roztokem. Směs se koncentrovala ve vakuu, aby se odstranil ethanol a acetonitril. Pevné látky se isolovaly filtrací, promyly se vodou a sušily se při 50 stupních Celsia ve vakuové sušárně, což dalo ether jako bílou pevnou látku (1,8 g, 68%): MS+ vypočteno pro C₂₅H₃iNO₆S 474, nalezeno 474. Anal. vypočteno pro C₂5H₃iNOóS: C, 63,40; H, 6,60; N, 2,96; S, 6,77. Nalezeno: C, 63,35; H, 6,59; N, 2,99; S, 6,61.

Část C: Směs etheru z části B (1,8 g, 3,7 mmol) a 50% vodného roztoku NaOH (3,0 g, 37 mmol) v THF (32 ml), EtOH (32 ml) a H₂O (16 ml) se zahřívala při 60 stupňů Celsia pod dusíkovou atmosférou po 24 hodin. Materiál se koncentroval ve vakuu a třel se diethyletherem, což dalo pevnou látku. Žlutohnědá pevná látka se rozpustila ve směsi vody, ethanolu a THF, srážela se úpravou pH na 3 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou, koncentrovalo se ve vakuu, třela se s vodou a sušila se při 50 stupních Celsia ve vakuové sušárně, což dalo surovou bílou pevnou látku kyseliny(2,3 g).

44

4 4 4

435 ·· ·· • · · • · • · • · «··· ··

Směs surové bílé pevné látky kyseliny(2,3 g), N-hydroxybenzotriazolu (1,9 g, 14 mmol), 4-methylmorfolinu (1,6 ml, 14 mmol), O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylaminu (1,1 g, 9,4 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu(2,7 g, 14 mmol) v DMF (90 ml) se míchala při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou po 2 dny. Směs se koncentrovala ve vakuu, zředila se vodou a extrahovala se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla s ÍM NaOH roztokem, vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, koncentrovala se ve vakuu a čistila se mžikovou chromatografií (20:80 na 40:60 ethylacetát /toluen), což dalo chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku: (0,43 g, 21%): MS MH+ vypoěteno pro C28H36N2O7S 545, nalezeno 545. Anal. vypoěteno pro C28H36N2O7S: C, 61,74; H, 6,66; N, 5,14; S, 5,89. Nalezeno: C, 61,72; H, 6,75; N, 5,06; S, 5,91.

Další sloučenina se isolovala okyselením vodné vrstvy na pH 3, sebráním pevné látky filtrací a sušením, což dalo bílou pevnou látku (0,80 g).

Část D: K roztoku acetyl chloridu při teplotě okolí (0,31 ml, 4,4 mmol) v methanolu (11 ml) pod dusíkovou atmosférou se přidal chráněný hydroxamát z části C (0,80 g, 1,5 mmol). Po míchání po 2,5 hodiny se sraženina sebrala filtrací, promyla se diethyletherem a sušila se při 45 stupních Celsia ve vakuové sušárně, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,58 g, 79%): MS MH+ vypočteno pro C23H28N2O6S 461, nalezeno 461. Anal. vypočteno pro C23H28N2O₆S’‘,5HC1: C, 53,62; H, 5,77; N, 5,44; S, 6,22. Nalezeno: C, 53,47; H, 5,79; N, 5,41; S, 6,16.

Příklad 399

Příprava dihydrochloridu hydroxy-l-(3-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]-sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

Část A: Roztok aminu chlorovodíkové soli produktu z příkladu 410(2,4 g, 4,6 mmol), 3picolyl chloridu (1,5 g, 8,8 mmol) a uhličitanu draselného (4,3 g, 31 mmol) v DMF (12) se zahřívala při 50 stupních Celsia po 1 den pod atmosférou dusíku. Směs se koncentrovala ve vakuu, rozpustila se ve vodě a extrahovala se ethylacetátem. Organické vrstvy se promyly

·· • · * ·

vodou a solankou, sušily se nad síranem hořečnatým, koncentrovaly se ve vakuu. Zbytek se čistil mžikovou chromatografií (50:50 ethylacetát /hexan), což dalo 3-picolyl amin jako jantarový olej (1,6 g, 60%): MS MH+ vypočteno pro C₂7H27N₂O₆SF3 565, nalezeno 565. Anal.

436 vypočteno pro C^HbNzOeSFs: C, 57,44; H, 4,82; N, 4,96; S, 5,68. Nalezeno: C, 57,49; H, 5,10;

N, 4,69; S, 5,67

Část B: Směs 3-picolyl aminu z části 4A (1,5 g, 2,6 mmol) a 50% vodného roztoku NaOH (2,1 g, 26 mmol) v THF (22 ml), EtOH (22 ml) a H₂O (11 ml) se zahřívala při 65 stupních Celsia pod dusíkovou atmosférou po 24 hodin. Materiál se koncentroval ve vakuu a třel se diethyletherem, což dalo pevnou látku. Žlutohnědá pevná látka se rozpustila do vody a pH se upravilo na 1 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Směs se koncentrovala ve vakuu a sušila se při 45 stupních Celsia ve vakuové sušárně, což dalo surovou bílou pevnou látku kyseliny(2,5 g): MS MH+ vypočteno pro C₂₅H₂3N₂O6SF3 537, nalezeno 537.

Část C: Směs surové bílé kyseliny z části B (2,5 g), N-hydroxybenzotriazol (1,0 g, 7,7 mmol), 4-methylmorfolinu (0,64 ml, 7,7 mmol), O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylaminu (0,60 g, 5,1 mmol) a l-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu(l,5 g, 7,7 mmol) v DMF (40 ml) se míchala při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou po 5 dnů. Směs se koncentrovala ve vakuu, zředila se ethylacetátem a promyla se vodou a solankou. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, koncentrovala se ve vakuu a čistila se mžikovou chromatografií (5:95 methanol/chlorform), což dalo chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (1,1 g, 66%): MS MH+ vypočteno pro C3oH3₂N30₇SF3 636, nalezeno 636.

Část D: Roztok chráněného hydroxamátu z části C (1,0 g, 1,6 mmol) a acetyl chloridu (0,34 ml, 4,7 mmol) v methanolu (11 ml) pod dusíkovou atmosférou při teplotě okolí se míchal po 2,5 hodiny a pak se vlil do diethyletheru. Pevné látky se isoloval filtrací a sušily se při 46 stupních Celsia ve vakuové sušárně, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,85 g, 87%): Anal. vypočteno pro C₂5H₂₄N₃O₆SF3’²,2HC1: C, 47,53; H, 4,18; N, 6,65; S, 5,08. Nalezeno: C, 47,27; H, 4,34; N, 6,60; S, 5,29. MS MH+ vypočteno pro C₂₅H₂₄N₃O₆SF₃ 552, nalezeno 552.

·♦ ·· • 4 4 *

4 4 4 ·'· • · 4 • 4

437 ··

4 4 4 • 4 4 ·

4 4 4 4

4 4 4 ·4

Příklad 400

Příprava dihydrochloridu N-Hydroxy-4-[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl]suífonyl]-1 -(2-pyridinylmethyl)-4-piperidin-karboxamidu

Část A: Hydrochlorid ethyl-(4-[(4-fluorfenylsulfonyl)]-4-piperidinkarboxylátu) (2,02 g, 5,76 mmol) se spojil s práškovým uhličitanem draselným (2,48 g, 18 mmol) a N,N-dimethy lformamidem (12 ml). 2-Picolyl hydrochlorid (1,0 g, 6,1 mmol) se přidal a směs se míchala po dvacet čtyři hodiny při 40 stupních Celsia. Reakční směs se zředila vodou (80 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3 X 50ml). Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým, koncentrovaly se a podrobily se chromatografií (ethylacetát), což dalo žádaný pyridin ester jako olej (2,30 g, kvantitativní výtěžek).

Část B: Pyridin ethyl ester z části A (2,30 g, 5,76 mmol) se spojil s práškovým uhličitanem draselným (1,29 g, 9 mmol), 4-methoxyfenolem (1,12 g, 9,0 mmol) a N,N- dimethylformamidem (3 ml) a směs se zahřívala při 75 až 80 stupních Celsia po dvacet čtyři hodiny. Další 4-methoxyfenol (300 mg) a uhličitan draselný (350 mg) se přidaly a směs se míchala další tři hodiny při devadesáti stupních Celsia. Směs se zředila vodou (50 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3 X 50 ml). Spojené organické vrstvy se sušily s použitím síranu hořečnatého, koncentrovaly se a chromatografovaly se, což dalo žádaný ester jako olej (2,85 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: Ester z části B (2,85 g) se spojil s ethanolem (18 ml), vodou (6 ml) a hydroxidem draselným (2,24 g, 40 mmol). Směs se přivedla na reflux a zahřívala se po čtyři a půl hodiny. Ochladila se na 0 stupňů Celsia a okyselila se s použitím koncentrovaného vodného chlorovodíku. Rozpouštědlo se odstranilo a vzniklé pevné látky se sušily azeotropně s acetonitrilem. Vakuum se aplikovalo dokud se nedosáhla stálá hmotnost.

Surový hydrochlorid se míchal s N-methylmorfolinem (1 ml), 1-hydroxybenzotriazolem (0,945 g, 7 mmol), O-tetrahydropyranyl hydroxylaminem (0,82 g, 7 mmol) a N,N-dimethyformamidem (21 ml). Po 10 minutách se přidal 1-(3-dimethy laminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,34 g, 7 mmol) a směs se míchala přes noc. Reakce se pak ·· zředila s zpola nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a extrahovala se ethylacetátem (200 ml, potom 50 ml). Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým, koncentrovaly se a chromatografovaly se (9:1 ethylacetát: hexan), což dalo žádaný O-tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako žlutý olej (2,82 g, 88%).

Část D: O-tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát z části C (2,82 g, 5 mmol) se zředil methanolem (20 ml). Acetyl chlorid (2,1 ml, 30 mmol) se přidal během 2 minut. Reakce se míchala po 4 hodiny při teplotě okolí, potom se koncentrovala, což dalo 2,59 g surové dihydrochloridové soli, která se rekrystalovala z ethanol/vody, což dalo 525 mg (18%) titulního hydroxamátu v prvé dávce. MS (El) MH⁺ vypočteno pro C25H27N3O6S: 498, nalezeno 498.

Příklad 401

Příprava hydrochloridu N-Hydroxy-4-[4-(4-cyklohexylthio)fenyl]sulfonyl]-1 -(2-methoxyethyl)•4-piperidin-karboxamidu

HCl

Část A: Ethyl-4-[(4-fluorfenylsulfonyl)]-l-(2-methoxyethyl)-4-piperidinkarboxylát (5,5 g, 14 mmol) se spojil s práškovým uhličitanem draselným (2,76 g, 20 mmol), Ν, N-dimethylformamidu (7 ml) a cyklohexyl merkaptanem (2,4 ml, 20 mmol) a míchalo se při teplotě okolí po 2 dny. Teplota se zvýšila na 45 až 50 stupňů Celsia a míchání pokračovalo dalších 24 hodin. Další množství uhličitanu draselného (1,0 g) a cyklohexyl merkaptanu (1,0 ml) se zavedly a reakce se zahřívala šestnáct dalších hodin. Směs se zředila vodou (50 ml) a extrahovala se ethylacetátem (100 ml, potom 25 ml). Spojené organické vrstvy se sušily, koncentrovaly se a chromatografovaly se (ethylacetát), což dalo žádaný sulfid jako žlutý olej (3,59 ml, 53%).

Část B: Sulfid z části A (3,59 g, 7,4 mmol) se konvertoval na tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát zmýdelněním potom spojením s hydrochloridem l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu způsobem z příkladu 401, část C, což dalo 2,16 g (54%) žádaného tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu jako olej.

• 4

439

Část C: Tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát z části B (2,16 g, 4 mmol) se zředil methanolem (16 ml). Acetyl chlorid (1,1 ml, 16 mmol) se přidal během jedné minuty. Reakce se míchala po čtyři hodiny, potom se koncentrovala a azeotropovala se s acetonitrilem, což dalo 1,11 g surového produktu, který se rekrystaloval z absolutního ethanolu, což dalo v prvé dávce 804 mg titulní sloučeniny (41%). MS (El) MH⁴ vypočteno pro C21H32N2O5S2; 457, nalezeno 457.

Příklad 402

Příprava N-Hydroxyl-1 -(2-methoxyethyl)-4-[[(fenylmethoxy)fenyl]-sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

HO'

Část A: Ethyl-4-[(4-fluorfenylsulfonyl)]-l-(2-methoxyethyl)-4-piperidinkarboxylát (1,58 g,

4,5 mmol) se spojil s práškovým uhličitanem draselným (2,42 g, 18 mmol), N,N-dimethylacetamidem (5 ml) a benzylalkoholem (1,94 ml, 18 mmol) a míchalo se při 140 stupních Celsia po šestnáct hodin. Směs se zředila vodou (50 ml) a extrahovala se ethylacetátem (125 ml, potom 25 ml). Spojené organické vrstvy se sušily, koncentrovaly se a chromatografovaly se (ethylacetát), což dalo žádaný ethyl ester jako olej (1,16 ml, 56%).

Část B : Ethyl ester z části A (1,16 g, 2,5 mmol) se konvertoval na tetrahydropyranyl•chráněný hydroxamát zmýdelněním potom spojením s hydrochloridem l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu způsobem z příkladu 401, část C, což dalo 880 mg (80%) tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu jako olej.

Část C: Tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát z části B (880 mg, 2,0 mmol) se zředil methanolem (8 ml). Acetyl chlorid (0,68 ml, 10 mmol) se přidal během jedné minuty. Reakce se míchala po tři hodiny, potom se koncentrovala a azeotropovala s acetonitrilem, což dalo surový produkt, který se konvertoval na volnou bázi přidáním dosti nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) pro neutralizaci chlorovodíku, potom se extrahovalo ethylacetátem (100 ml, potom 50 ml). Organická fáze se sušila síranem hořečnatým, koncentrovala se a chromatografovala se (9:1 dichlormethan:methanol, 1% hydroxid amonný),

440

což dalo titulní hydroxamát jako sklo, (327 mg, 36%). MS (El) MET vypočteno pro

C22H28N2O6S: 447, nalezeno 447.

Příklad 403

Příprava N-hydroxyl-1 -(1 -methylethyl)-4-[[4-(2-fenylethoxy)-fenyl]sulfonyl]-4-piperidin karboxamidu

N·

HO

II ' Z-\

O O ⁰

Část A: Ethyl-(4-[(4-fluorfenylsulfonyl)]-l-(l-methylethyl)-4-piperidinkarboxylát) (2,75 g, 7,7 mmol) se spojil s práškovým uhličitanem draselným (2,62 g, 19 mmol), Ν, Ndimethylformamidem (10 ml) a 2-fenylethanolem (2. ml, 19 mmol) a míchalo se při 85 stupních Celsia po dvacet čtyři hodiny. Další uhličitan draselný (1,3 g) a 2-fenylethanol se přidaly a teplota se zvýšila na 110 stupňů Celsia po 48 hodin, potom na 135 stupňů Celsia po čtyři hodiny. Směs se zředila vodou (100 ml) a extrahovala se ethylacetátem (200 ml, potom 25 ml). Spojené organické vrstvy se sušily, koncentrovaly se a chromatografovaly se (ethylacetát), což dalo žádaný ethyl ester jako olej (3,19 ml, 90%).

Část B: Ethylester z části A (3,19 g, 6,9 mmol) se konvertoval na tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát zmýdelněním potom spojením s l-(3-dimethylaminopropyl)-3- ethylkarbodiimid hydrochloridem způsobem z příkladu 401, část C, což dalo 2,27 g (64%) titulní sloučeniny jako olej.

Část C: Tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát z části B (2,27 mg, 4,4 mmol) se zředil methanolem (16 ml). Acetyl chlorid (0,68 ml, 10 mmol) se přidal během jedné minuty. Reakce se míchala po tři hodiny, potom se koncentrovala a azeotropovala se s acetonitrilem, což dalo surový produkt, který se konvertoval na volnou bázi přidáním dosti nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) na neutralizaci chlorovodíku, potom se extrahovalo ethylacetátem (100, potom 50 ml). Organická fáze se sušila síranem hořečnatým, koncentrovala se a chromatografovala se (9:1 d ichlormethan: methanol, 1% hydroxid amonný), což dalo žádaný hydroxamát jako sklo, (819 mg, 42%). MS (El) MH⁺ vypočteno pro C23H30N2O5S: 449, nalezeno 449.

• 0

Příklad 404

Příprava soli kyseliny fosforečné N-hydroxy-4-[(4-fenylthiofenyl)sulfonyl]-l-(2-propinyl)-4-piperidinkarboxamidu

441

N-Hydroxy-4-[(4-fenylthiofenyl)sulfonyl]-l-(2-propinyl)-4-piperidinkarboxamid (430 mg, 1,0 mmol) se rozpustil v methanolu (15 ml). Koncentrovaná fosforečné kyselina(67 □L) se přidala a roztok se pak koncentroval ve vakuu. Zbytek se rekrystaloval z methanolu, isoloval se filtrací a pak rekrystaloval podruhé z methanol/methyl t-butyl etheru, což dalo titulní fosfát jako pevnou látku (215 mg, 41%). Analytická kalkulace pro C21H22N2O4.H3PO4: C, 47,72; H, 4,77; N, 5,30, Nalezeno: C, 47,63; H, 5,04; N, 4,82.

Příklad 405

Příprava soli kyseliny p-toluensulfonové N-hydroxy-4-[(4-fenylthiofenyl)sulfonyl]-l-(2-propinyl)-4-piperidinkarboxamÍdu

N-Hydroxy-4-[(4-fenylthiofenyl)sulfonyl]-1 -(2-propinyl)-4-piperidinkarboxamid (516 mg,

1,0 mmol) se spojil s monohydrátem p-toluensulfoné kyseliny (200 mg, 1,05 mmol) a směs se rozpustila v methanolu (3 ml). Po čtyřech hodinách se vzniklá bílá sraženina sebrala filtrací, což dalo 488 mg (81%) titulní soli tosylátu, která se charakterizovala spektroskopicky.

442

·· ··

Příklad 406

Příprava monohydrochloridu 4-[[4-[(2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)amino]fenyl]sulfonyl]-N'hydroxy-4-piperidinkarboxamidu,

Část A: Roztok produktu z příkladu 9, část D (0,979 g, 2,36 mmol), hydrochlorid 2-aminoindanu (1,00 g, 5,89 mmol) a uhličitanu česného (1,92 g, 5,89 mmol) v N,Ndimethylformamidu (8 ml) se zahřívala na 95 stupňů Celsia po 22 hodin. Reakce se pak ochladila, zředila se ethylacetátem (50 ml) a promyla se třikrát vodou a jednou solankou, potom se sušila nad síranem sodným. Koncentrace dala zbytek, který se chromatografoval na silikagelu. Eluce ethylacetát/hexanem (30/70) dala žádaný 4-aminosulfonový derivát (450 mg, 36%). MS (El) MH+ vypočteno pro C₂₈H₃₆N₂O6S: 529, nalezeno 529. HRMS M+ vypočteno pro C₂gH36N₂O6S: 528,2294, nalezeno 528,2306.

Část Β: K roztoku ethylesteru z části A (450 mg, 0,85 mmol) v ethanolu (3 ml), vodě (2 ml) a tetrahydrofuranu (3 ml) se přidal hydroxid sodný (340 mg, 8,5 mmol) a roztok se zahříval na 60 stupňů Celsia po 26 hodin. Roztok se ochladil a pak se zředil vodou (10 ml) potom 10% vodnou chlorovodíkovou kyselinou (3 ml), aby se uvedlo pH na 2. Výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Organické extrakty se spojily a promyly se vodou a solankou a sušily se nad síranem sodným, což dalo žádanou karboxylovou kyselinu jako světle hnědou pěnu (376 mg, 88%). Analytická kalkulace pro C₂₆H₃₂N₂O6S: C, 62,38; H, 6,44; N, 5,60; S, 6,40. Nalezeno: C, 62,48; H, 6,69; N, 5,42; S, 6,27.

Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B (305 mg, 0,609 mmol) v N,Ndimethylformamidu (2 ml) se přidal 4-methylmorfolin (247 mg, 2,44 mmol), Nhydroxybenzotriazol (99 mg, 0,73 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (152 mg, 0,79 mmol)a potom O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) hydroxylaminem (97 mg, 0,82 mmol). Po míchám' po 3 dny při teplotě okolí se roztok koncentroval na olej. Voda se přidala a směs se extrahovala ethylacetátem. Organické extrakty se promyly vodou a solankou a sušily se nad síranem sodným. Koncentrace dala hnědou pěnu, která se chromatografovala na

443 • to • · • to · * • · « • to to to ··· • · • · • to silikagelu. Eluce ethylacetát/hexanem (40/60) dala derivát chráněného hydroxamátu jako bezbarvé sklo(0,38 g, 100%). MS MÍČ vypočteno pro C31H41N3O7S: 600, nalezeno 600.

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z Části C (350 mg, 0,584 mmol) v methanolu (3 ml) a 1,4-dioxanu (1,5 ml) se přidal 4 HCl/l,4-dioxan (1,5 ml, 6 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí po 3 hodiny. Koncentrace dala zbytek, který se třel diethyletherem, což dalo titulní sloučeninu jako pevnou látku, která se zfiltrovala a sušila se po 40 hodin při 51 stupních Celsia (249 mg, 94%). HRMS (ESI) MH^4- vypočteno pro C21H25N3O4S: 416,1644, nalezeno 416,1647.

Příklad 407

Příprava monohydrochloridu 4-[[4-(dimethylamino)fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-4-piperidin•karboxamidu

Část A: Roztok produktu z příkladu 9, část D (0,979 g, 2,36 mmol), monohydrochloridu

2-aminoindanu (1,00 g, 5,89 mmol) a uhličitanu česného (1,92 g, 5,89 mmol) v N,N-dimethylformamidu (8 ml) se zahříval na 95 stupňů Celsia po 22 hodin. Reakce se pak ochladila, zředila se ethylacetátem (50 ml) a promyla se třikrát vodou a potom solankou, potom se sušila nad síranem sodným. Koncentrace dala zbytek, který se chromatografoval na silikagelu. Eluce ethylacetát/hexanem (30/70) dala derivát 4-N,N-dimethylaminosulfonu (590 mg, 57%) spolu s produktem z příkladu 406. MS (El) MH⁺ vypočteno pro C21H32N2O6S: 441, nalezeno 441. HRMS vypočteno pro C21H32N2O6S: 440,1981, nalezeno 440,1978.

Část Β: K roztoku ethyl esteru z části A (580 mg, 1,3 mmol) v ethanolu (4 ml), vodě (3 ml) a tetrahydrofuranu (4 ml) se přidal hydroxid sodný (520 mg, 13 mmol) a roztok se zahříval na 62 stupňů Celsia po 5 hodin. Roztok se ochladil a pak se zředil vodou (5 ml), pak 10% vodnou chlorovodíkovou kyselinou(5 ml), aby se okyselil na pH=2. Výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Organické extrakty se spojily a promyly se vodou a solankou a sušily se nad síranem sodným, což dalo žádanou karboxylovou kyselinu jako světle hnědou pěnu (520 mg, 97%). MS MH⁴ vypočteno pro C19H28N2O6S: 413, nalezeno 413.

444

Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B (500 mg, 1,21 mmol) v N,N-dimethylformamidu (4 ml) se přidal 4-methylmorfolin (490 mg, 4,8 mmol), N-hydroxybenzotriazol (197 mg, 1,45 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (302 mg, 1,57 mmol)a potom O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) hydroxylaminem (192 mg, 1,63 mmol). Po míchání po 3 dny při teplotě okolí se roztok koncentroval na olej. Voda (25 ml) se přidala a směs se extrahovala ethylacetátem. Organické extrakty se promyly vodou a solankou a sušily se nad síranem sodným. Koncentrace dala hnědý olej, který se krystaloval ze směsi ethylacetát, hexan a dichlormethan (1:1:2), což dalo derivát chráněného hydroxamátu jako bezbarvou pevnou látku (506 mg, 82%). MS MH⁺ vypočteno pro C24H37N3O7S: 512, nalezeno 512.

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (477 mg, 0,932 mmol) v methanolu (3 ml) a 1,4-dioxanu (3 ml) se přidal 4 HCI/1,4-dioxan (2,3 ml, 9,3 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí po 3 hodiny. Koncentrace dala zbytek, který se třel diethyletherem, což dalo titulní sloučeninu jako pevnou látku, která se zfiltrovala a sušila se po 40 hodin při 51 stupních Celsia (372 mg, 100%). HRMS (ESI) MHČ vypočteno pro C14H21N3O4S: 328,1331, nalezeno 328,1343.

Příklad 408

Příprava monohydrochloridu l-cyklopropyl-4-[[4-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)oxy]fenyl]-sulfonyl]-N-hydroxy-4-piperidin-karboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 398, část A (1,36 g, 3,47 mol) v N,N-dimethylformamidu (8 ml) se přidal 6-hydroxybenzo-1,4-dioxan (792 mg, 5,21 mmol) potom uhličitanem česným (2,83 g, 8,69 mmol). Roztok se zahříval při 100 stupních Celsia po 20 hodin. Roztok se dělil mezi ethylacetát a H₂O. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly s H₂O a nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SC>4. Filtrace vrstvou siliky (ethylacetát /hexan) dala fenoxyfenyl sloučeninu jako oranžový olej (1,81 g, kvantitativní výtěžek). MS(CI) MH^4- vypočteno pro C^H^NChS: 488, nalezeno 488.

• 4 · k ♦ '4

445 • · ·«·· 44

Část Β: K roztoku fenoxyfenol sloučeniny z části A (1,81 g, <3,47 mmol) v tetrahydrofuran (10 ml) a ethanolu (10 ml) se přidal hydroxid sodný (1,39 g, 34,7 mmol) v H₂O (5 ml). Roztok se zahříval na šedesát stupňů Celsia po 20 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a vodný zbytek se okyselil na pH = 2 s 10% HCI. Výsledné pevné látky se sebraly vakuovou filtrací, což dalo kyselinu jako žlutou pevnou látku (1,23 g, 72%). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C23H25NO7S: 460, nalezeno 460. HRMS vypočteno pro C23H25NO7S: 460,1430, nalezeno 460,1445.

Část C: K suspenzi kyseliny z části B (1,21 g, 2,46 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidal N-hydroxybenzotriazol (399 mg, 2,95 mmol), 4-methylmorfolin (0,81 ml, 7,38 mmol) a O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (432 mg, 3,69 mmol). Po míchání po jednu hodinu se přidal l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (660 mg, 3,44 mmol) a roztok se míchal po 20 hodin při teplotě okolí. Roztok se dělil mezi ethylacetát a H₂O a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO4. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexan) dala chráněný hydroxamát jako žlutý olej (940 mg, 70 %). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C28H34N2O2S: 559, nalezeno 559.

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (920 mg, 1,68 mmol) v 1,4- dioxanu (15 ml) se přidal 4M HCI v 1,4-dioxanu (10 ml). Po míchám při teplotě okolí po 2 hodiny se vzniklá sraženina sebrala vakuovou filtrací a promyla se ethyl etherem, což dálo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (510 mg, 60 %). MS(CI) MET vypočteno pro C23H26N2O7S: 475, nalezeno 475. HRMS vypočteno pro C23H26NO7S: 475,1539, nalezeno 475,1553. Analytická kalkulace pro C23H26N2O7S ·1,15Ηα·0,5Η₂Ο: C, 52,57; H, 5,40; N, 5,33; Cl, 7,76. Nalezeno: C, 52,62; H, 5,42; N, 5,79; Cl, 7,71.

Příklad 409

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu • · • * • · ·

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část D (1,5 g, 3,61 mmol) v N,N- dimethylformamidu (10 ml) se přidal uhličitan česný (2,94 g, 9,03 mmol) a α,α,α-trifluor-p-kresol (877 mg, 5,41 mmol). Roztok se zahříval na devadesáti stupních Celsia po 20 hodin. Roztok se dělil mezi ethylacetát a H₂O a organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO₄. Filtrace vrstvou siliky (ethylacetát) dala diarylether jako žlutý olej (2,30 g, kvantitativní výtěžek). MS(CI) MH⁴ vypočteno pro C26H30NO7SF3: 558, nalezeno 558.

Část Β: K roztoku diaryletheru z části A (2,30 g, <3,61 mmol) v tetrahydrofuran (10 ml) a ethanolu (10 ml) se přidal hydroxid sodný (1,44 g, 36,1 mmol) v H₂O (5 ml) a roztok se zahříval při šedesáti stupních Celsia po 18 hodin. Roztok se koncentroval a vodný zbytek se okyselil na pH = 2 s 10% HCI a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO₄. Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako pevnou látku (2,11 g, kvantitativní výtěžek). MS(CI) MH⁴ vypočteno pro C₂₄H₂₆NO₇SF₃: 530, nalezeno 530.

Část C: K roztoku kyseliny z části B (2,11 g, <3,61 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se přidal N-hydroxybenzotriazol (586 mg, 4,33 mmol), 4-methylmorfolin (1,19 ml, 10,83 mmol) a 0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (634 mg, 5,41 mmol). Po míchání po jednu hodinu se přidal l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (969 mg, 5,05 mmol) a roztok se míchal po 18 hodin. Roztok se dělil mezi ethylacetát a H₂O. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly s H₂O a nasyceným NaCl a sušily se nad MgSO₄. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexan) dala chráněný hydroxamát jako jasný bezbarvý olej (1,40 g, 62 %). MS(CI) MH⁴ vypočteno pro C29H35N2O8SF3: 629, nalezeno 629.

ČástD: K roztoku chráněného hydroxamátu z částiC (1,40 g, 2,23 mmol) v 1,4-dioxanu (10 ml) se přidal 4M HCI v 1,4-dioxanu (15 ml) a roztok se míchal po 2 hodiny. Roztok se zředil ethyl etherem a vzniklá sraženina se sebrala vakuovou filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (747 mg, 70 %). HPLC čistota: 97,5 %. MS(CI) MH⁴ vypočteno pro

C19H19N2O5SF3: 445, nalezeno 445. HRMS vypočteno pro C19H19N2O5SF3: 445,1045, nalezeno

445,1052. Analytická kalkulace pro Ci₉H₁₉N2O5SF3*0,5H₂O«l,0HCl: C, 46,58; H, 4,32; N,

5,72; S, 6,55; Cl, 7,24. Nalezeno: C, 46,58; H, 3,82; N, 5,61; S, 6,96; Cl, 7,37.

Příklad 410

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-[[4-[(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

447 φφφφ φφ ·· φφ ·· φφ • φφ φ · φφ φ • φφ φ φ φφ » φ φ «φφφφ φφ · « φ φ φ · · «* φφ φφ φ* ··

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část D (1,5 g, 3,61 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidal uhličitan česný (2,94 g, 9,03 mmol) a 4-(trifluormethoxy)fenol (0,70 ml, 5,41 mmol). Roztok se zahříval při devadesáti stupních Celsia po 20 hodin. Roztok se dělil mezi ethylacetát a H₂O a organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO4. Filtrace vrstvou siliky (ethylacetát) dala fenoxyfenol jako žlutý olej (2,11 g, kvantitativní výtěžek). MS(CI) MNa⁺ vypočteno pro C26H30NO8SF3: 596, nalezeno 596.

Část Β: K roztoku fenoxyfenolu z části A (2,11 g, <3,61 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se přidal hydroxid sodný (1,44 g, 36,1 mmol) v H₂O (5 ml) a roztok se zahříval při šedesáti stupních Celsia po 18 hodin. Roztok se koncentroval a vodný zbytek se okyselil na pH = 2 s 10% HCI a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO₄. Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako pevnou látku (2,2 g, kvantitativní výtěžek). MS(CI) MH* vypočteno pro C₂₄H₂6NO8SF3: 546, nalezeno 546.

Část C: K roztoku kyseliny z části B (2,2 g) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidal N-hydroxybenzotriazol (586 mg, 4,33 mmol), 4-methylmorfolin (1,19 ml, 10,83 mmol) a O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (634 mg, 5,41 mmol). Po míchání po třicet minut se přidal l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (969 mg, 5,05 mmol)a roztok se míchal po 96 hodin. Roztok se dělil mezi ethylacetát a H₂O. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyly s H₂O a nasyceným NaCl a sušily se nad MgSO₄. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexan) dala chráněný hydroxamát jako jasný, bezbarvý olej (1,26 g, 53 %).

• ♦

448

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (1,26 g, 1,96 mmol) v 1,4-dioxanu (10 ml) se přidal 4M HCl v 1,4-dioxanu (10 ml) a roztok se míchal po 2 hodiny. Roztok se zředil ethyl etherem a vzniklé sraženiny se sebraly vakuovou filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (455 mg, 47 %). HPLC čistota: 98 %. MS(CI) MH' vypočteno pro C19H19N2O6SF3: 461, nalezeno 461. HRMS vypočteno pro C19H19N2O6SF3: 461,0994, nalezeno 461,0997. Analytická kalkulace pro Ci9Hi9N₂O₆SF₃*l,0HCl: C, 45,93; H, 4,06; N, 5,64; S, 6,45; Cl, 6,45. Nalezeno: C, 46,23; H, 4,07; N, 5,66; S, 6,59; Cl, 7,03.

Příklad 411

Příprava monohydrochloridu 1 -cyklopropyl-4-[[4-[(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-6-yl)amino]-fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-4-piperidin-karboxamidu

Část A: K roztoku esteru z části C, příklad 91 (1,57 g, 3,40 mmol) v 1,4-dioxanu (5 ml) se přidal 4M HCl v 1,4-dioxanu (10 ml). Po míchání po jedné hodinu se vzniklé sraženiny sebraly vakuovou filtrací, což dalo monohydrochlorid aminu jako bílou pevnou látku (1,16 g, 86%).

ČástB: K suspenzi monohydrochloridu aminu z části A (1,16 g, 2,91 mmol) v methanolu (10 ml) se přidala octová kyselina (1,68 ml, 29,1 mmol), následovaná (1-ethyoxycyklopropyl)-oxytrimethylsilanem (3,51 ml, 17,5 mmol) a kyanoborohydridem sodným (823 mg, 13,1 mmol). Roztok se zahříval na reflux po šest hodin. Roztok se zfiltroval a filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil do ethylacetátu a promyl se s H₂O, vodným hydroxidem sodným a nasyceným NaCl a sušil se nad MgSO₄. Koncentrace ve vakuu dala N-cyklopropyl sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,03 g, 88 %).

Část C: K roztoku N-cyklopropyl sloučeniny z části B (1,0 g, 2,49 mmol) v toluenu (6 ml) se přidal uhličitan česný (1,14 g, 3,49 mmol), trís(dibenzylidenaceton)dipaládium(0) (69 mg,

0,075 mmol) R-(+)-2,2’-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftyl (69 mg, 0,112 mmol) a 1,4-benzodioxan-6-amin (451 mg, 2,99 mmol) a roztok se zahříval při 100 stupních Celsia po 19 hodin. Roztok se zředil ethyletherem a zfiltroval se přes Super Cel®. Filtrát se koncentroval a

0»

449 • · 4* · ·

0« 0 l 0 0 ·

0 0 0 0 0 0

000*0 00 · 0 0 0 0 0 0

40 *0 chromatografie (na silice, ethylacetát /hexan) dala sloučeninu anilinu jako oranžový olej (561 mg, 48 %). MS(CI) MH⁴ vypočteno pro C24H28N2O6S: 473, nalezeno 473.

Část D: K roztoku sloučenina anilinu z části C (550 mg, 1,16 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal trimethylsilanolát draselný (297 mg, 3,48 mmol) a roztok se míchal po 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval a vzniklý zbytek se suspendoval v H₂O. Pevné látky se sebraly vakuovou filtrací, což dalo surovou kyselinu (282 mg).

Část Ε: K roztoku surové kyseliny z části D (282 mg, 0,62 mmol) v Ν,Νdimethylformamidu (10 ml) se přidal N-hydroxybenzotriazol (100 mg, 0,74 mmol), 4methylmorfolin (0,20 ml, 1,86 mmol) a O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) hydroxylamin (108 mg, 0,93 mmol). Po 30 minutách míchám se přidal l-[3-(dimethylamino)propyl]-3ethylkarbodiimid hydrochlorid (166 mg, 0,87 mmol) a roztok se míchal 72 hodin. Roztok se dělil mezi ethylacetát a H2O a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyly s H2O a nasyceným NaCl a sušily se nad Na₂SO₄. Chromatografie (na silice, ethylacetát /hexan) dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (150 mg, 43 %). MS(CI) MH⁴ vypočteno pro C28H3SN3O7S: 558, nalezeno 558.

Část F: K roztoku chráněného hydroxamátu z části E (133 mg, 0,24 mmol) v 1,4-dioxanu (5 ml) se přidal 4M HCI v 1,4-dioxanu (10 ml) roztok se míchal 1,5 hodinu. Roztok se zředil ethyl etherem a vzniklé sraženiny se sebraly vakuovou filtrací, což dalo titulní hydroxamát jako bílou pevnou látku (80 mg, 66 %). MS(CI) MH⁴ vypočteno pro C23H27N3O6S: 474, nalezeno 474. HRMS vypočteno pro C23H27N3O6S: 474,1699, nalezeno 474,1715. Analytická kalkulace pro C₂₃H₂7N₃O₆S«1,5HC1*1,5H2O: C, 49,75; H, 5,72; N, 7,57; S, 5,77; Cl, 9,58. Nalezeno: C, 49,78; H, 5,52; N, 8,05; S, 9,16; Cl, 5,76.

Příklad 412

Příprava trihydrochloridu 1 -cyklopropyl-4-[[4-[4-[[4-(2,3-dimethylfenyl)-1 -piperazinyl]karbonyl]-l-piperidinylJfenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-4-piperidin-karboxamidu

o • 4 ·

450

4444 ·« 44 ♦· ··

4 4 · *4 4 • · 4 4 · · ·

44444 44 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 44 4 4.

Část A: K roztoku isonipecotové kyseliny(10,5 g, 81,3 mmol) v H₂O (325 ml) se přidal uhličitan sodný (8,37 g, 81,3 mmol) a roztok se míchal, dokud se nestal homogenní. K tomuto roztoku se přidal po kapkách di-terc.butyl hydrogenuhličitan (18,22 g, 83,5 mmol) v 1,4-dioxanu (77 ml) a vzniklý roztok se míchal po 72 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a vzniklý vodný roztok se promyl ethyletherem. Vodný roztok se okyselil na pH=2 koncentrovanou HCI. Roztok se extrahoval ethyl etherem a koncentroval se ve vakuu, což dalo bílou pevnou látku. Rekrystalizace (ethylacetát) dala N-Boc-isonipecotovou kyselinu jako bílou pevnou látku (10 g, 54 %).

Část Β: K roztoku N-Boc-isonipecotové kyseliny z části A (2,14 g, 9,33 mmol) v dichlormethanu (19 ml) se přidaly l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,82 g, 9,49 mmol), N-hydroxybenzotriazol (1,32 g, 9,77 mmol) a 1-(2,3-xylyl)piperazin monohydrochlorid (2,47 g, 10,89 mmol). Po 30 minutách se přidal diisopropylethylamin (0,74 ml, 20,7 mmol) a roztok se míchal 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se s 1M HCI, nasyceným NaHCCh a nasyceným NaCl. Roztok se sušil nad MgSO4. Rekrystalizace (ethylacetát /hexan) dala amid jako bělavou pevnou látku (2,65 g, 71 %).

Část C: K roztoku amidu z části B (1,0 g, 3,75 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (5 ml) a roztok se míchal 15 minut. Roztok se koncentroval ve vakuu a vzniklý olej se rozpustil v N,N-dimethylacetamidu (10 ml). K tomuto roztoku se přidal produkt z příkladu 398, část A (979 mg, 2,50 mmol) a uhličitan česný (3,67 g, 11,25 mmol) a roztok se zahříval při 110 stupních Celsia po 17 hodin. Roztok se dělil mezi ethylacetát a H₂O. Organická vrstva se promyla s H₂O a nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO4. Koncentrace ve vakuu dala piperidin sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,89 g, kvantitativní výtěžek). MS(CI) MH vypočteno pro C35H48N4O5S: 637, nalezeno 637.

Část D: K roztoku piperidin sloučeniny z části C (1,89 g) v ethanolu (8 ml) a tetrahydrofuranu (8 ml) se přidal hydroxid sodný (1,0 g, 25 mmol) v H₂O (5 ml). Roztok se zahříval při 50 stupních Celsia po 8 hodin a při 62 stupních Celsia po 8 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se zředil s H₂O a okyselil se na pH = 3 s 3M HCI. Výsledná sraženina se sebrala vakuovou filtrací, což dalo kyselinu jako bílou pevnou látku (1,16 g, 65 %). MS(CI) MH^4- vypočteno pro C33H44N4O5S: 609, nalezeno 609.

Část E: K roztoku kyseliny z části D (1,16 g, 1,62 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidaly N-hydroxybenzotriazol (262 mg, 1,94 mmol), 4-methylmorfolin (0,90 ml, 8,2 mmol) a O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) hydroxylamin (284 mg, 2,4 mmol). Po míchám po 45 minut se přidal l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (334 mg, 2,2 « 4 mmol) a roztok se míchal po 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se dělil mezí ethylacetát a H₂O a organická vrstva se promyla s H₂O a nasyceným NaCl a sušila se nad Na₂SO₄. Tření (dichlormethan) dalo chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (850 mg, 75 %). MS(CI)

MH⁴ vypočteno pro C38H53N5O6S: 708, nalezeno 708. Analytická kalkulace pro C38H53N5O6S451 ♦ 4 44 *♦ ·* ♦ 4 4 4 »4 *

4 4 4 4 4·

4««4« 44 4

4 4 4 4 4

4 44 ♦· 4* •0,5H₂O: C, 63,66; H, 7,59; N, 9,77; S, 4,47. Nalezeno: C, 63,68; H, 7,54; N, 9,66; S, 4,67.

Část F: K roztoku chráněného hydroxamátu z části E (746 mg, 1,07 mmol) v methanolu (10 ml) se přidal 4M HCI v 1,4-dioxanu (10 ml) a roztok se míchal po jednu hodinu. Výsledná pevná látka se sebrala vakuovou filtrací a promyla se ethyl etherem, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (650 mg, 83 %). MS(CI) MH⁴ vypočteno pro C33H45N5O5S: 624, nalezeno 624. HRMS vypočteno pro C33H49N5O5S: 624,3220, nalezeno 624,3253. Analytická kalkulace pro C33H₄₅N₅O5S«3,5HCkH₂O: C, 51,82; H, 6,59; N, 9,16. Nalezeno: C, 52,04; H,

6,30; N, 8,96.

Příklad 413

Příprava trihydrochlorid 4-[[4-[4-[[4-(2,3-dimethylfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-l -piperidinyl]fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-l-(2-methoxyethyl)-4-piperidin-karboxamidu

Část A: K roztoku isonipecotové kyseliny (10,5 g, 81,3 mmol) v H₂O (325 ml) se přidal uhličitan sodný (8,37 g, 81,3 mmol) a roztok se míchal, dokud se nestal homogenní. K tomuto roztoku se přidal po kapkách di-terc.butyl hydrogenuhličitan (18,22 g, 83,5 mmol) v 1,4-dioxanu (77 ml) a vzniklý roztok se míchal po 72 hodin při teplotě okolí. Roztok se koncentroval ve vakuu a vzniklý vodný roztok se promyl ethyl etherem. Vodný roztok se okyselil na pH=2 koncentrovanou HCI. Roztok se extrahoval ethyl etherem a koncentrace ve vakuu dala bílou pevnou látku. Rekrystalizace (ethylacetát) dala N-Boc-isonipecotovou kyselinu jako bílou pevnou látku (10 g, 54 %).

Část Β: K roztoku N-Boc-isonipecotové kyseliny z části A (2,14 g, 9,33 mmol) v dichlormethanu (19 ml) se přidaly l-[3-(dimethylamino)propylj-3-ethylkarbodiimid

452 hydrochlorid (1,82 g, 9,49 mmol), N-hydroxybenzotriazol (1,32 g, 9,77 mmol) a 1-(2,3♦xylyl)piperazin hydrochlorid (2,47 g, 10,89 mmol). Po 30 minutách se přidal diisopropylethylamin (0,74 ml, 20,7 mmol) a roztok se míchal po 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se s 1M HCl, nasyceným NaHCO₃ a nasyceným NaCl. Roztok se sušil nad MgSO₄. Rekrystalizace (ethylacetát /hexan) dala amid jako bělavou pevnou látku (2,65 g, 71 %).

Část C: K roztoku amidu z části B (965 mg, 2,41 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (5 ml)a roztok se míchal 15 minut. Roztok se koncentroval ve vakuu a vzniklý olej se rozpustil v N,N-dimethylacetamidu (10 ml). K tomuto roztoku se přidaly ethyl-4-[(4-fluorfenylsulfonyl)]-l-(2-methoxyethyl)-4-piperidinkarboxylát (600 mg, 1,61 mmol) a uhličitan česný (2,75 g, 8,43 mmol) a roztok se zahříval při 110 stupních Celsia po 20 hodin. Roztok se dělil mezi ethylacetát a H2O. Organická vrstva se promyla s H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO₄. Koncentrace ve vakuu dala piperidin sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,26 g, kvantitativní výtěžek). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C35H50N4O6S: 655, nalezeno 655.

Část D: K roztoku piperidin sloučeniny z části C (1,26 g) v ethanolu (5 ml) a tetrahydrofiiranu (5 ml) se přidal hydroxid sodný (644 mg, 16 mmol) v H2O (5 ml). Roztok se zahříval při šedesáti stupních Celsia po 8 hodin a při šedesáti dvou stupních Celsia po 8 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zbytek se zředil s H2O a okyselil se na pH = 3 s 3M HCl. Výsledná sraženina se sebrala vakuovou filtrací, což dalo kyselinu jako bílou pevnou látku (650 mg, 65 %). MS(CI) MH^4- vypočteno pro C33H46N4O6S: 627, nalezeno 627.

Část Ε: K roztoku kyseliny z části D (620 g, 0,94 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidaly N-hydroxybenzotriazol (152 mg, 1,13 mmol), 4-methylmorfolin (0,52 ml, 4,7 mmol) a O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) hydroxylamin (165 mg, 1,4 mmol). Po míchání po 45 minut se přidal 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (252 mg, 1,32 mmol) a roztok se míchal po 18 hodin při teplotě okolí. Roztok se dělil mezi ethylacetát a H2O a organická vrstva se promyla s H2O a nasyceným NaCl a sušila se nad Na2SO₄. Koncentrace ve vakuu dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (641 mg, 94 %). MS(CI) MH⁴vypočteno pro C38H55N5O7S: 726, nalezeno 726.

Část F: K roztoku chráněného hydroxamátu z části E (630 mg, 0,87 mmol) v methanolu (8 ml) se přidal 4M HCl v 1,4-dioxanu (10 ml) a roztok se míchal po jedné hodinu. Výsledná pevná látka se sebrala vakuovou filtrací a promyla se ethyl etherem, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (624 mg, 83 %). MS(CI) MH⁺ vypočteno pro C33H47N5O6S: 642, nalezeno 642.

Příklad 414

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-[[4-[4-(l-methylethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-l-(2-propinyl)-4-piperidinkarboxamidu

453 ·· ·· « · * * • · · • ♦ 9 9

9 9

9999 99 »99

9

99 • » ♦ ·

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část E (6,0 g, 15,4 mmol) a práškového K₂CO₃ (8,0 g, 38,5 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (70 ml) se přidal 4-isopropylfenol (5,24 g, 38,5 mmol) při teplotě okolí a roztok se zahříval na devadesát stupňů Celsia po 32 hodin. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu.. Organická vrstva se promyla s 1M NaOH, H₂O a sušila se nad MgSO4. Chromatografie na silice s eluci ethylacetát /hexanem dala diaryl ether jako světle žlutý gel (6,89 g, 87%).

Část Β: K roztoku diaryletheru z části A (6,89 g, 14,7 mmol) v ethanolu (14 ml) a tetrahydrofuranu (14 ml) se přidal NaOH (5,88 g, 147 mmol) v H₂O (28 ml) přidávací nálevkou při teplotě okolí. Roztok se pak zahříval při šedesáti stupních Celsia po 17 hodin a teplotě okolí po 24 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zředil se vodou. Vodná vrstva se extrahovala etherem a okyselila se na pH = 2. Vakuová filtrace bílé sraženiny dala kyselinu jako bílou pevnou látku (6,56 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku kyseliny z části B (6,56 g, 14,86 mmol), N-methylmorfolinu (6,5 ml, 59,4 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (6,0 g, 44,6 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxyl aminu (3,5 g, 29,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se přidal l-[3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (8,5 g, 44,6 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí po 20 hodin. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu.. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným NaHCO3, H₂O a sušila se nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu a chromatografie na silice s eluci ethylacetát /hexanem dala tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (8,03 g, kvantitativní výtěžek).

Část D: K roztoku 4M HCI v dioxanu (37 ml, 149 mmol) se přidal roztok tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části C (8,03 g, 14,9 mmol) v methanolu (5 ml) a dioxanu (15 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí po 3 hodiny. Koncentrace ve vakuu a tření s diethyletherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (5,0 g, 71,1%). Analytická kalkulace pro C₂4H28N2O₅S.HCl,0,9H2O.· C, 56,61; H, 6,10; N, 5,50; S, 6,30. Nalezeno: C,

56,97; H, 6,05; N, 5,41; S, 5,98. HRMS MH⁴ vypočteno pro C24H28N2O5S: 457,1797, nalezeno

457,1816.

Příklad 415

Příprava monohydrochloridu 4-[[4-(l,3-benzodioxol-5-yloxy)fenyl)sulfonyl]-N-hydroxy-l-2-methoxyethyl)-4-piperidinkarboxamidu

454 ·« ·· «· ·· ·· ·« ♦ · · · · * · * · · ♦ » ♦ · · · · * ♦ · « · « • · »9 * · ·· · · · ·« · • · · · · · · · · « «•ftft *· ·· ftft 44 ··

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část D (25 g, 67,3 mmol) a práškového K2CO3 (23,3 g, 169 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (150 ml) se přidal sesamol (23,2 g, 168 mmol) při teplotě okolí a roztok se zahříval při devadesáti stupních Celsia po 25 hodin. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu.. Organická vrstva se promyla s 1M NaOH, H₂O a sušila se nad MgSO₄. Chromatografie na silice s eluci ethylacetát/hexanem dala žádaný diaryl ether jako světle žlutý gel (33,6 g, 93,6%).

Část Β: K roztoku diaryletheru z části A (4,0 g, 7,4 mmol) v dichlormethanu (7 ml) ochlazenému na 0 stupňů Celsia se přidala trifluroctová kyselina (7 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí po 2 hodiny. Koncentrace ve vakuu dala trifluoroctovou sůl aminu jako světle žlutý gel. K roztoku trifluoroctové soli a K2CO3 (3,6 g, 26 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) se přidal 2-bromethylmethyl ether (1,8 ml, 18,7 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí po 36 hodin. Ν,Ν-dimethylformamid se odpařil ve vysokém vakuu a zbytek se zředil ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a sušila se nad Mg₂SO₄. Koncentrace ve vakuu dala methoxyethyl amin jako světle žlutý gel (3,7 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku methoxyethylaminu z části B (3,7 g, 7,5 mmol) v ethanolu (7 ml) a tetrahydrofuranu (7 ml) se přidal NaOH (3,0 g, 75 mmol) v H₂O (15 ml) přidávací nálevkou při teplotě okolí. Roztok se pak zahříval při šedesát stupních Celsia po 19 hodin a na teplotě okolí ·· ·· • ·· >

• >· >

« · ··· *«··

455 ·· ·· « · ♦ · • · · · • · · · • · · « ·· ·· po 12 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zředil se vodou. Vodná vrstva se extrahovala etherem a okyselila se na pH=2. Vakuová filtrace bílé sraženiny dala kyselinu jako bílou pevnou látku (4,0 g, kvantitativní výtěžek).

Část D: K roztoku kyseliny z části C (4,0 g, 7,5 mmol), N-methylmorfolinu (3,3 ml, 30 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (3,0 g, 22,5 mmol) a O-tetrahydropyranylhydroxylaminu (1,8 g, 15 mmol) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se přidal l-[3-(dimethylamino)propyl]-3- ethylkarbodiimid hydrochlorid (4,3 g, 22,5 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí po 3 dny. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným NaHCO3, H₂O a sušila se nad Mg₂SO4. Koncentrace ve vakuu a chromatografie na silice s eluci ethylacetát/hexanem dala tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (2,40 g, 57,1%).

Část Ε: K roztoku 4M HCI v dioxanu (11 ml, 43 mmol) se přidal roztok tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části D (2,4 g, 4,3 mmol) v methanolu (2 ml) a dioxanu (6 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí po 3 hodiny. Koncentrace ve vakuu a tření s etherem daly hydrochlorid hydroxamátu jako bílou pevnou látku (1,88 g, 85,8%). Analytická kalkulace pro C22H26N2O8S.HCl.H2O: C, 49,58; H, 5,48; N, 5,26; S, 6,02. Nalezeno: C, 49,59; H, 5,53; N, 5,06; S, 5,71. HRMS MH* vypočteno pro CizHaéNzOgS: 479,1488, nalezeno 479,1497.

Příklad 416

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4-(triíluorethoxy)fenoxy]-fenyl] sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část D (30 g, 161 mmol) v dichlormethanu (50 ml) ochlazenému na 0 stupňů Celsia se přidala triťluroctová kyselina (25 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí po 1 hodinu. Koncentrace ve vakuu dala trifluoracetát aminu jako světle žlutý gel. K roztoku trifluoroctové soli a K2CO3 (3,6 g, 26 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 • ft

456 • · • ftft » • · · • · · • · · • ftftft ftft • ft ftft • · · · • ftft · ftft · ftftft ftft · • · · · • ft ·· • ftft ft • ftft · • · · · · • ftft · ftft ftft ml)ochlazenému na O stupňů Celsia se přidal 2-bromethylmethyl ether (19 ml, 201 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí po 36 hodin. Pak se odpařil Ν,Ν-dimethylformamid ve vysokém vakuu a zbytek se zředil ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a sušila se nad MgSO₄. Koncentrace ve vakuu dala methoxyethyl amin jako světle žlutý gel (26,03 g, 86,8%).

Část Β: K roztoku methoxyethyl aminu (6,0 g, 16,0 mmol) z části a práškového K2CO3 (4,44 g, 32 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se přidal 4-(trifluormethoxy)fenol (5,72 g, 32 mmol) při teplotě okolí a roztok se zahříval při devadesáti stupních Celsia po 25 hodin. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu.. Organická vrstva se promyla s ÍM NaOH, H₂O a sušila se nad MgSO₄. Chromatografie na silice s eluci ethylacetát/hexanem dala trifluormethoxy fenoxyfenyl sulfon jako světle žlutý gel (7,81 g, 91,5%).

Část C: K roztoku trifluormethoxy fenoxyfenyl sulfonu z části B (7,81 g, 14,7 mmol) v ethanolu (14 ml) a tetrahydrofuranu (14 ml) se přidal NaOH (5,88 g, 147 mmol) v H₂O (28 ml) přidávací nálevkou při teplotě okolí. Roztok se pak zahříval při šedesáti stupních Celsia po 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zředil se vodou. Vodná vrstva se extrahovala etherem a okyselila se na pH=2. Vakuová filtrace bílé sraženiny dala kyselinu jako bílou pevnou látku (5,64 g, 73,3%).

Část D: K roztoku kyseliny z části C (5,64 g, 10,8 mmol), N-methyl morfolinu (4,8 ml,

43,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (4,38 g, 32,4 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxyl aminu (2,5 g, 21,6 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se přidal l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (6,2 g, 32,4 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí po 24 hodin. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu.. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným NaHCO3, H₂O a sušila se nad MgSO₄. Koncentrace ve vakuu a chromatografie na silice s eluci ethylacetát/hexanem dala tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (6,65 g, kvantitativní výtěžek).

Část Ε: K roztoku 4M HCI v dioxanu (28 ml, 110 mmol) se přidal roztok tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části D (6,65 g, 11,03 mmol) v methanolu (3 ml) a dioxanu (9 ml) a míchalo se při teplotě okolí po 3 hodiny. Koncentrace ve vakuu a tření s diethyletherem daly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (4,79 g, 78,2%). Analytická kalkulace pro C₂₂H₂₅N₂O₇SF₃.HCl,0,5H₂O: C, 46,85; H, 4,83; N, 4,97; S, 5,69. Nalezeno: C, 46,73; H, 4,57; N, 4,82; S, 5,77.

ft

44

Příklad 417

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4-( 1 -methylethyl).fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

457

4 4

9994 *9

4 9

4 *

444

4 ·

44

Část A: K roztoku ethyl-(4-[(4-fluorofenylsulfonyl)]-l-(2-methoxyethyl)-4-piperidinkarboxylátu) (1,47 g, 3,9 mmol) a práškového K₂CO₃ (1,6 g, 11,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se přidal 4-isopropylfenol (1,07 g, 7,8 mmol) při teplotě okolí a roztok se zahříval při devadesáti stupních Celsia po 24 hodin. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu.. Organická vrstva se promyla s 1M NaOH, H₂O a sušila se nad MgSO₄. Chromatografie na silice s eluci ethylacetát/hexanem dala diaryl ether jako světle žlutý gel (1,77 g, 92,2%).

Část Β: K roztoku diaryl etheru z části A (1,77 g, 3,6 mmol) v ethanolu (3,5 ml) a tetrahydrofuranu (3,5 ml) se přidal NaOH (1,46 g, 36 mmol) v H₂O (7 ml) při teplotě okolí. Roztok se pak zahříval při šedesáti stupních Celsia po 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zředil se vodou. Vodná vrstva se extrahovala diethyletherem a okyselila se na pH=2. Vakuová filtrace bílé sraženiny dala kyselinu jako bílou pevnou látku (1,39 g, 83,7%).

Část C: K roztoku kyseliny z části B (1,39 g, 3,0 mmol), N-methylmorfolinu (1 ml, 9 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (1,22 g, 9 mmol) a O-tetrahydropyranylhydroxylaminu (0,72 g, 6,0 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (90 ml) se přidal l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,72 g, 9,0 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí po 48 hodin. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu.. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným NaHCO₃, H₂O a sušila se nad MgSO₄. Koncentrace ve vakuu a chromatografie na silice s eluci ethylacetát/hexanem dala tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (1,65 g, 98,2%).

Část D: K roztoku 4M HCI v dioxanu (7,35 ml, 29,4 mmol) se přidal roztok tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části C (1,65 g, 2,94 mmol) v methanolu (1 ml) a dioxanu (3 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí po 3 hodiny. Koncentrace ve vakuu a třem s diethyletherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,2 g, 79,5%). Analytická

458 ·* ϊ ί * ί ♦ *·» * ί · · · • ••Φ φφ ·· ·· ·· ·· kalkulace pro C₂4H₃₂N₂O₆S.HCl,0,5H2O: C, 55,22; Η, 6,56; Ν, 5,37; S, 6,14. Nalezeno: C 55,21; H, 6,41; N, 5,32; S, 6,18.

Příklad 418

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethyl)•fenoxy]fenyl]sulfonyl}-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku ethyl-4-[(4-fluorofenylsulfonyl)]-l-(2-methoxyethyl)-4-piperidin-karboxylátu (6 g, 16,0 mmol) a práškového K₂CO₃ (4,44 g, 32 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se přidal 4-trifluormethylfenol (5,72 g, 32 mmol) při teplotě okolí a roztok se zahříval při devadesáti stupních Celsia po 48 hodin. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu.. Organická vrstva se promyla s ÍM NaOH, H₂O a sušila se nad MgSO₄. Chromatografie na silice s elucí ethylacetát/hexanem dala žádaný diaryl ether jako světle žlutý gel (2,66 g, 32,1%).

Část Β: K roztoku diaryl etheru z části A (1,5 g, 2,9 mmol) v ethanolu (3 ml) a tetrahydrofuranu (3 ml) se přidal NaOH (1,22 g, 29 mmol) v H₂O (6 ml) při teplotě okolí. Roztok se pak zahříval při šedesát stupních Celsia po 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zředil se vodou. Vodná vrstva se extrahovala diethyletherem a okyselila se na pH=2. Vakuová filtrace bílé sraženiny dalo žádanou kyselinu jako bílou pevnou látku (1,0 g, 70,9%).

Část C: K roztoku kyseliny z části B (1,0 g, 2,05 mmol), N-methyl morfolinu (0,68 ml,

6,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,84 g, 6,15 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxyl aminu (0,5 g, 4,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidal l-[3-(dimethylamino)propyl]-3- ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,18 g, 6 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí po 24 hodin. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným NaHCO₃, H₂O a sušila se nad MgSO₄. Koncentrace ve vakuu a chromatografie na silice s elucí ethylacetát/hexanem dala tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (1,16 g, 96,7%).

• · ·

459 *« »· • · * • · • · • · »·»» ·· »« ·* ·· ·· • · » « · · · • · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ♦ · ··

Část D: K roztoku 4M HCl v dioxanu (5 ml, 20 mmol)) se přidal roztok tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát z části C (1,16 g, 2 mmol) v methanolu (1 ml) a dioxanu (3 ml) a míchalo se při teplotě okolí po 3 hodiny. Koncentrace ve vakuu a tření s diethyletherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,79 g, 74,5%). Analytická kalkulace pro C₂2H25N₂O₆SF₃.HC1: C, 49,03; H, 4,86; N, 5,20; S, 5,95. Nalezeno: C, 48,85; H, 4,60; N, 5,22; S, 6,13.

Příklad 419

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-(l -(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethyl)thio)•fenoxy]fenyl]sulfonyl}-4-piperidinkarboxamídu

Část A: K roztoku ethyl-(4-[(4-fluorofenylsulfonyl)]-l-(2-methoxyethyl)-4-piperidin>karboxylátu) (5 g, 13,4 mmol) a práškového K₂CO₃ (3,7 g, 27 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidal 4-(trifluormethylthio)fenol (3,9 g, 20 mmol) při teplotě okolí a roztok se zahříval při devadesáti stupních Celsia po 24 hodin. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu, a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla s 1M NaOH, H₂O a sušila se nad MgSO₄. Chromatografie na silice s elucí ethylacetát/hexanem dala žádaný diaryl ether jako světle žlutý gel (5,94 g, 81,04%).

Část Β: K roztoku diaryletheru z části A (5,94 g, 210 mmol) v ethanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal po kapkách NaOH (4,34 g, 108 mmol) v H₂O (20 ml) při teplotě okolí. Roztok se pak zahříval při šedesát stupních Celsia po 24 hodin a teplotě okolí po dalších 24 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zředil se vodou. Vodná vrstva se extrahovala diethyletherem a okyselila se na pH=2. Vakuová filtrace bílé sraženiny dala kyselinu jako bílou pevnou látku (5,5 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku kyseliny z části B (5,5 g, 10,8 mmol), N-methylmorfolinu (3,6 ml,

32,4 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (4,4 g, 32,4 mmol) a O-tetrahydropyranylhydroxylaminu

460 •··4 44 (2,6 g, 21,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (200 ml) se přidal l-[3-(dimethylamíno)propyl]•3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (6,2 g, 32,4 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí po 24 hodin. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným NaHCO₃, H₂O a sušila se nad MgSO₄. Koncentrace ve vakuu a chromatografie na silice s elucí ethylacetát/hexanem dala tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (4,66 g, 69,8%).

Část D: K roztoku 4M HCI v dioxanu (20 ml, 79 mmol)) se přidal roztok tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části C (4,65 g, 7,9 mmol) v methanolu (2,5 ml) a dioxanu (8 ml) a míchalo se při teplotě okolí po 3 hodiny. Koncentrace ve vakuu a tření s diethyletherem daly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (3,95 g, 92,1%). Analytická kalkulace pro C₂₂H₂₅N₂O6S₂F₃.HC1: C, 46,27; H, 4,59; N, 4,91; S, 11,23. Nalezeno: C, 46,02; H, 4,68; N, 4,57; S, 11,11.

Příklad 420

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -(1 -methylethyl)-4-[[4-[4-(l -methylethyl)-fenoxyj-fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část D (30 g, 161 mmol) v dichlormethanu (40 ml) ochlazenému na 0 stupňů Celsia se přidala trifluroctová kyselina (30 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí po 1 hodinu. Koncentrace ve vakuu dala trifluoroctovou sůl jako světle žlutý gel. K roztoku trifluoroctové soli a triethylaminu (28 ml, 201 mmol) v dichlormethanu (250 ml) ochlazenému na 0 stupňů Celsia, se přidaly aceton (24 ml, 320 mmol) a triacetoxyborohydrid sodný (68 g, 201 mmol) v malých dávkách potom přidáváním octové kyseliny (18,5 ml, 320 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí po 48 hodin. Pak se dichlormethan odpařil ve vysokém vakuu a zbytek se zředil diethyletherem. Organická vrstva se

461

44 49 94 ·· • · · 4 4 9 4 9 4

4 4 4 4 9 9 9 9

444 4 999 44 94 9

9 9 9 4 4 9 9 4 4

9444 44 44 44 44 44 promyla s 1M NaOH, vodou a sušila se nad MgSO₄. Koncentrace ve vakuu dala isopropyl amin jako světle žlutý gel (21,03 g, 72,8%).

Část Β: K roztoku isopropyl aminu (4 g, 11,2 mmol) z části A a práškového K₂CO₃ (3,09 g, 22,4 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml) se přidal 4-isopropylfenol (3,05 g, 22 mmol) při teplotě okolí a roztok se zahříval při devadesáti stupních Celsia po 25 hodin. Roztok se koncentroval ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla s 1M NaOH, H₂O a sušila se nad MgSO₄. Chromatografie na silice s eluci ethylacetát/hexanem dala žádaný diarylether jako světle žlutý gel (5,10 g, 96,2%).

Část C: K roztoku diaryletheru z části B (5,10 g, 10,77 mmol) v ethanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal NaOH (4,3 g, 108 mmol) v H₂O (20 ml) přidávací nálevkou při teplotě okolí. Roztok se pak zahříval při šedesáti stupních Celsia po 24 hodin a při teplotě okolí po dalších 24 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a zředil se vodou. Vodná vrstva se extrahovala diethyletherem a okyselila se na pH=2. Vakuová filtrace bílé sraženiny dala žádanou kyselinu jako bílou pevnou látku (4,80 g, kvantitativní výtěžek).

Část D: K roztoku kyseliny z části C (4,80 g, 10,8 mmol), N-methylmorfolinu (3,6 ml,

32,4 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (4,4 g, 32,4 mmol) a O-tetrahydropyranylhydroxylammu (2,6 g, 21,6 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (100 ml) se přidal 1-[3-(dimethylamino)propyl]3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (6,17 g, 32,4 mmol) a roztok se míchal při teplotě okolí po 7 dnů. Roztok se zfiltroval, aby se odstranil nezreagovaný výchozí materiál a filtrát se koncentroval ve vysokém vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a organická vrstva se promyla nasyceným vodným NaHCO₃, H₂O a sušila se nad MgSO₄. Koncentrace ve vakuu a chromatografie na silice s eluci ethylacetát/hexanem dala tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (2,45 g, 41,7%).

Část Ε: K roztoku 4M HCI v dioxanu (11,2 ml, 45 mmol) se přidal roztok tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části D (2,45 g, 11,03 mmol) v methanolu (4 ml) a dioxanu (8 ml) a míchalo se při teplotě okolí po 3 hodiny. Koncentrace ve vakuu a tření diethyletherem daly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,01 g, 89,7%). Analytická kalkulace pro C2₄H₃2N₂O₅S.HCl,0,5H2O: C, 56,96; H, 6,77; N, 5,54; S, 6,34. Nalezeno: C, 56,58; H, 6,71 ;N, 5,44; S, 6,25.

• 9 9 » • · · • · ·

Příklad 421

Příprava monohydrochloridu 4-[[4-( 1,3-benzodioxol-5-yloxy)fenyl]sulfonyl]-1 -cyklopropyl-N- hydroxy-4-piperidinkarboxamidu

462 ·· «· • 9 · · • 9 9 9

9 999

9 9

99 »« « · * « • · · 9

9 9 9 • · · · ·· ··

Část A : K roztoku produktu z příkladu 9, část D (9,0 g, 22,0 mmol) v DMF (30 ml) se přidal K₂CO₃ (4,55 g, 33 mmol) a sesamol (4,55 g, 33 mmol). Roztok se míchal při devadesáti stupních Celsia po 24 hodin. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s eluci s 10% ethylacetát/hexanem dala žádaný ester jako olej (9,3 g, 79%). HRMS MH* vypočteno pro C₂6H3iNSO9.· 534,1798, nalezeno 534,1796..

Část Β: K roztoku esteru z části A (9,3 g, 17 mmol) v ethylacetátu (100 ml) ochlazenému na 0 stupňů Celsia se přibublával plynný HCI po 10 minut. Reakce se míchala při této teplotě 0,5 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu, což dalo sůl chlorovodíku (7,34 g, 92%). MS MH vypočteno pro C₂iH₂₃NSO₇: 434,1273, nalezeno 434,1285..

Část C: K roztoku soli chlorovodíku z části B (7,34 g, 15,6 mmol) v methanolu (60 ml) se přidala octová kyselina (8,94 ml, 156 mmol), dávka (asi 2 g) 4-Á molekulárních sít, (1ethoxycyklopropyl)-oxytrimethyl silan (18,82 ml, 93,6 mmol) a kyanoborohydrid sodný (4,41 g,

70,2 mmol). Roztok se refluxoval po 8 hodin. Sraženina se odstranila filtrací a filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO< zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s eluci se 100% ethylacetátem dala žádaný cyklopropyl amin jako pevnou látku (7,9 gm, 100%). MS MH vypočteno pro C₂4H₂₇NSO₇: 474,1586, nalezeno 474,1599.

·· ·· >

to· · • to to to ·» to > toto · to to ··· • to <

·· *·

463 ·♦ ·· to · to » toto · * to · » · · ·«.«· ·· ee «>

·· «to

Část D: K roztoku cyklopropyl aminu z části C (7,9 g, 16,7 mmol) v ethanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) se přidal roztok NaOH (6,68 g, 166,8 mmol) ve vodě (30 ml) a roztok se zahříval při šedesáti stupních Celsia po 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a vodný zbytek se okyselil na pH=3. Výsledná sraženina se zfiltrovala, což dalo žádanou karboxylovou kyselinu (6,14 g, 76%). MS MET vypočteno pro C22H25NSO7: 446,1273. Nalezeno 446,1331.

Část Ε: K roztoku karboxylové kyseliny z části D (6,14 g, 12,7mmol) v DMF (60 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol ( 2,06 g, 15,2 mmol), N-methylmorfolin (4,2 ml, 38,0 mmol) a Otetrahydropyranylhydroxylamin (2,23 g, 19,0 mmol) potom l,3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem(3,41 g, 17,8 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí po 18 hodin. Roztok se zředil s H2O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s eluci s 40% ethylacetát/hexanem dala žádaný tetrahydropyranylchráněný hydroxamát jako pevnou látku (6,67 g, 96%).

Část F: K roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části E (6,67 g, 12,0 mmol) v dioxanu (70 ml) se přidal 4 HCl/dioxan (6,6 ml). Po míchání při teplotě okolí po 3 hodiny se roztok koncentroval ve vakuu. Chromatografie na koloně Cl8 s revesní fází s eluci s acetonitril/(HCl)voda, dalo bílou pevnou látku (4,21 gm, 69%). MS MH^4- vypočteno pro C22H24N2SO7: 461,1382. Nalezeno 461,1386.

Příklad 422

Příprava monohydrochloridu 1-cyklo propyl-4-[[4-(4-ethoxyfenoxy)fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu

C₂H_s

HCl

N

464

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část D (8,0 g, 19,2 mmol) v DMF (30 ml) se přidal K₂CO₃ (4,00 g, 28,8 mmol) a 4-ethoxyfenol (3,99 g, 28,8 mmol). Roztok se míchal při devadesáti stupních Celsia po 24 hodin. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetát. Organická vrstva se promyla s nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO_4> zfiltrovala se a koncentroval se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s elucí s 10% ethylacetát/hexanem dala žádaný ester jako olej (9,62 g, 94 %). MS MH⁴ vypočteno pro C₂₇H₃5NSO₈: 534,2162. Nalezeno 534,2175.

Část Β: K roztoku esteru z části A (9,62 g, 18 mmol) v ethylacetátu (100 ml) ochlazenému na 0 stupňů Celsia se přibublával plynný HCI po 5 minut. Reakce se míchala při této teplotě 0,5 hodiny. Roztok se pak koncentroval ve vakuu, což dalo sůl chlorovodíku (8,1 g, 96%). MS MH⁴ vypočteno pro C₂₂H₂7NSO₆: 434,1637. Nalezeno 434,1637.

Část C: K roztoku soli chlorovodíku z části B (8,1 g, 17,2 mmol) v methanolu (70 ml) se přidala octová kyselina (9,86 ml, 172 mmol) dávka 4-Á molekulárních sít (ca. 2 g), (1'ethoxycyklopropyl)-oxytrimethyl silan (20,7 ml, 103 mmol) a kyanoborohydrid sodný (4,86 g,

77,4 mmol). Roztok se refluxoval po 8 hodin. Sraženina se odstranila filtrací a filtrát se koncentroval ve vakuu. Zbytek se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla s 1 NaOH, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO_4j zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Tření s diethyletherem dalo žádaný cyklopropyl amin jako bílou pevnou látku (6,84 g, 84%).

Část D: K roztoku cyklopropyl aminu z části C (6,84gm, 14,0 mmol) v ethanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) se přidal roztok NaOH (5,60 g, 140 mmol) ve vodě (30 ml) a roztok se zahříval při šedesáti stupních Celsia po 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a vodný zbytek se okyselil na pH=3. Filtrace dala žádanou kyselinu (6,07 g, 88%). MS MH⁴ vypočteno, pro C22H27NSO6: 446. Nalezeno 446.

Část Ε: K roztoku kyseliny z části D (6,07g, 12,6 mmol) v DMF (60 ml) se přidal 1•hydroxybenzotriazol (2,04 g, 15,1 mmol), N-methylmorfolin (4,15 ml, 37,8 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxyl amin (2,21 g, 18,9 mmol) potom l,3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (3,38 g, 17,6 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí po 18 hodin. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO4, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s elucí s 60% ethylacetát/hexanem dala žádaný tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (6,29 g, 92%). MS MH⁴ vypočteno pro C28H36N2SO7: 545,2321. Nalezeno 545,2316.

Část F: K roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části E (2,84 g, 5,0 mmol) v dioxanu (40 ml) se přidal 4 HCFdioxan (30 ml). Po míchání při teplotě okolí po 2,5 hodiny se roztok koncentroval ve vakuu. Tření vzniklé pevné látky s diethyletherem a filtrace daly žádaný hydroxamát jako bílou pevnou látku (2,33 g, 90%). MS M* vypočteno pro

C23H28N2SO6: 460,1677. Nalezeno 460,1678.

Příklad 423

Příprava 4-[[4-(cyklohexylthio)-fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-1 -(methylsulfonyl)-4-piperidin- karboxamidu

465 ·· ftft ftft ftft • · · * · » · · • ·· · · · · « • · ftft ftft · · · · • ft · · · · · • · ftft «· ftft

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část D (10,0 g, 24,0 mmol) v DMF (20 ml) se přidal K2CO3 (4,99 g, 36,0mmol), cyklohexyl merkaptan (4,40 g, 36,0 mmol). Roztok se míchal při devadesáti stupních Celsia po 48 hodin. Roztok se zředil s H2O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO_4j zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Tření s ethanolem dalo žádaný sulfid jako bílou pevnou látku (7,16 g, 58%).

Část Β: K roztoku sulfidu z části B (9,46 g, 18,5 mmol) v ethanolu (30 ml) a tetrahydrofuranu (30 ml) se přidal roztok NaOH (7,39 g, 185 mmol) ve vodě (15 ml) a roztok se zahříval při šedesáti pěti stupních Celsia po 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a vodný zbytek se okyselil na pH = 3,5. Výsledná bílá pevná látka se sebrala filtrací, promyla se s H2O a ethyl etherem, což dalo žádanou karboxylovou kyselinu (8,57 g, 95%).

Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B (8,3 g, 17,0 mmol) v ethylacetátu (200 ml) ochlazenému na 0 stupňů Celsia se přibublával plynný HCI po 15 minut. Reakce se pak míchala při této teplotě 0,5 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu, což dalo zbytek, který se třel diethyletherem, což dalo žádanou sůl chlorovodíku jako bílou pevnou látku (7,03 g, 98%).

MS MH+vypočteno pro Ci8H2sNS2O₄: 384,1303. Nalezeno 384,1318.

«· ·· • · · · • · ·

466 • · · • 9 ··

99

Část D: K roztoku soli chlorovodíku z části C (1,0 g, 2,4 mmol) se přidal N-methyl morfolin (654 ml, 5,9 mmol) potom mesyl chloridem (280 ml, 3,6 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Roztok se míchal při teplotě okolí po 18 hodin. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se dichlormethanem. Organická vrstva se promyla vodou, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSCfy zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu na výtěžek žádaného methansulfomanidu jako pěnu (1,0 g, kvantitativní výtěžek)

Část Ε: K roztoku methansuífonamidu z části D (1,3 g, 2,9 mmol) v DMF (30 ml) se přidal 1-hydroxybenzotriazol (474 mg, 3,5 mmol), N-methylmorfolin (956 ml, 8,7 mmol), tetrahydropyranyl hydroxyl amin (509 mg, 4,3 mmol) potom l-3-(dimethylamino)propyl]-3ethylkarbodiimid hydrochloridem (778 mg, 4,06 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí po 18 hodin. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s eluci s 30% ethylacetát/hexanem dala žádaný tetrahydropyranylchráněný hydroxamát jako bílou pěnu (1,05 g, 82%).

Část F: K roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části E (1,05 g, 1,97 mmol) v dioxanu (30 ml) se přidal 4 HCl/dioxan (10 ml). Po míchání při teplotě okolí po 2,5 hodiny se roztok koncentroval ve vakuu. Chromatografie na koloně Cl8 s reversní fází s eluci s acetonitril/(HCl) voda dala bílou pevnou látku (602 mg, 64%). MS M⁺ po Ci9H₂sN₂S3O6: 477, nalezeno 477.

Příklad 424

Příprava N-hydroxy-1 -(methylsulfonyl)-4-[[4-(fenylthio)-fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část D (40,0 g, 96,0 mmol) v DMF (200 ml) se přidal K₂CC>3 (20 g, 144 mmol) a thiofenol (22,2 g, 144 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí po 24 hodin. Roztok se pak zředil s H₂O (1 1) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO_4> zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie (na silice, s elucí 15% ethylacetát/hexanem) dala žádaný sulfid jako bílou pevnou látku (44,4 g, 91%).

Část Β: K roztoku sulfidu z části A (31,2 g, 6,6 mmol) v ethylacetátu (500 ml) ochlazenému na nula stupňů Celsia se přibublával plynný HCI po 30 minut. Reakce se míchala při této teplotě 1,5 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu a vzniklá pevná látka se třela s diethyletherem, což dalo sůl chlorovodíku jako bílou pevnou látku (26,95 g, 96%).

Část C: K roztoku soli chlorovodíku z části B (2,0 g, 4,7 mmol), se přidal N-methyl morfolin (1,29 ml, 11,7 mmol)a potom mesyl chloridem (550 ml, 7,05 mmol) v dichlormethanu (35 ml). Roztok se míchal při teplotě okolí 48 hodin. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se dichlormethanem. Organická vrstva se promyla vodou, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO_4j zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu na výtěžek žádaného methansulfonamidu jako bílé pevné látky (2,17 gm, 96%).

Část D: K roztoku methansulfonamidu z části C (2,1 g, 4,3 mmol) v ethanolu (25 ml) a tetrahydrofuranu (25 ml) se přidal roztok NaOH (1,72 g, 43 mmol) ve vodě (10 ml) a roztok se zahříval při šedesáti stupních Celsia 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a vodný zbytek se okyselil na pH=3,5. Výsledná sraženina se zfiltrovala, což dalo žádanou karboxylovou kyselinu jako bílou pevnou látku (2,1 g, kvantitativní výtěžek).

Část Ε: K roztoku karboxylové kyseliny z části D (1,98 g, 4,3 mmol) v DMF (30 ml) se přidaly 1-hydroxybenzotriazol (705 mg, 5,2 mmol), N-methyl morfolin (1,54 ml, 12,9 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxyl amin hydrochlorid (755 mg, 6,5 mmol)a potom 1-3(dimethylamino) propyl]-3-ethyl karbodiimid hydrochloridem (1,17 g, 6,1 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí po 3 dny. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na koloně Cl8 s reversní fází s elucí s acetonitril/(HCl) voda dala žádaný tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (1,86 g, 80%). HRMS MH⁴ vypočteno pro C₂₄H₃oN₂S₃0₇: 555,1293, nalezeno 555,1276.

Část F: K roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části E (1,86 g, 3,5 mmol) v dioxanu (30 ml) a methanolu (10 ml) se přidal 4 HCl/dioxan (20 ml). Po míchání při teplotě okolí po 2,5 hodiny se roztok koncentroval ve vakuu. Chromatografie na koloně Cl8 s reversní fází s elucí s acetonitril/(HCl) voda dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,48 gm, 91%). HRMS MH⁴ vypočteno pro Ci₉H₂₂N₂S₃O₆:471,0718 Nalezeno 471,0728.

• ft» ftft • ftft * · • · · · • ftftft · ft · · · » • ftftft ftft · · • ·

Příklad 425

Příprava monohydrochloridu l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4-trifluormethoxy) fenoxyjfenyl]sulfonyl]-4-piperidin-karboxamidu

468 • ft ftft • · · ♦ ft ftft ft • ftft · ft ftft ♦ ftft ftft

Část A: K roztoku produktu z příkladu 398, část A (6,97 g, 19,6 mmol) v DMF (500 ml) se přidal K₂CO₃ (3,42 g, 18,0 mmol) a 4-(triflurmethoxy)-fenol (3,7 g, 24,8 mmol). Roztok se míchal při devadesáti stupních Celsia po 40 hodin. Roztok se zředil s H₂O (600 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo žádaný diaryl ether jako olej (8,5 g, kvantitativní výtěžek). HRMS MH+vypočteno pro C₂₄H₂₆NSO₆F₃.· 514,1511. Nalezeno 514,1524.

Část Β: K roztoku diaryletheru z části A (8,4 g, 16,4 mmol) v ethanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) se přidal roztok NaOH (6,54 g, 164 mmol) ve vodě (20 ml) a roztok se zahříval při šedesáti stupních Celsia po 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu, aby se odstranila většina organických rozpouštědel a vodný zbytek se okyselil na pH=4,0. Výsledná sraženina se zfiltrovala, což dalo žádaný hydrochlorid jako bílou pevnou látku (5,01 g, 63%). HRMS MH+ vypočteno pro C₂₂H₂₂NSO6F₃: 486,1198, nalezeno 486,1200.

Část C: K roztoku hydrochloridu z části B (5,0 g, 10,3 mmol) v DMF (80 ml) se přidaly -1-hydroxybenzotriazol (1,65 g, 12,3 mmol), N-methylmorfolin (3,4 ml, 30,9 mmol) a O4etrahydropyranyl hydroxylaminmonohydrochlorid (1,8 g, 15,4 mmol)a potom 1-3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (1,60 g, 12,3 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 42 hodin. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s eluci s 30% ethylacetát/hexanem dala žádaný tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (5,41 g, 89%).

• · * · » · · » • φ φ • ·

Část D: Κ roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části C (5,4 g, 9,2 mmol) v dioxanu (80 ml) a methanolu (20 ml) se přidal 4 HCl/dioxan (50 ml). Reakce se míchala při teplotě okolí po 2,5 hodiny a roztok se koncentroval ve vakuu. Tření s diethyletherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (4,02 g, 81%). HRMS MH* vypočteno pro C22H23N2SO6F3: 501,1307, nalezeno 501,1324.

469

Příklad 426

Příprava monohydrochloridu 1 -cyklopropyl-4-[(4-ethoxyfenyl)sulfonyl]-N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 398, část A (5,87 g, 16,5 mmol) v DMF (50 ml) se přidal K2CO3 (3,42 g, 24,7 mmol) a a,a,a-(trifluormethyl)-p-kresol (4,Olg, 24,7 mmol). Roztok se míchal při devadesáti stupních Celsia 48 hodin. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, zfiltrovala se a koncentroval se ve vakuu, což dalo surový produkt obsahující velké procento výchozího materiálu (8,39 g). K tomuto materiálu (8,39 g) v ethanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) se přidal roztok NaOH (6,75 g, 169 mmol) ve vodě (20 ml) a roztok se zahříval při šedesát stupních Celsia 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a vodný zbytek se okyselil na pH=3,5. Výsledná sraženina se zfiltrovala, což dalo žádanou sůl chlorovodíku jako voskovitou pevnou látku (5,04 g, 64%).

Část Β: K roztoku soli chlorovodíku z části A (5,0 g, 10,3 mmol) v DMF (80 ml) se přidaly 1-hydroxybenzotriazol (1,73 g, 12,8 mmol), N-methylmorfolin (3,5 ml, 31,8 mmol) a O4etrahydropyranyl hydroxylamin hydrochlorid (1,86 g, 15,9 mmol)a potom 1-3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (2,84 g, 14,8 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí po 18 hodin. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla s nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, ·· ♦ · • · · • ·

470

9 9

9 9 * · ·

9 • · • « 9

9 9

9 *

9 9 • 9 zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s elucí s 30% ethylacetát/hexanem dala žádaný tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (1,5 g, 32%).

Část C: K roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části D (1,5 g, 3,3mmol) v dioxanu (30 ml) a methanolu (15 ml) se přidal 4 HCl/dioxan (50 ml). Reakce se míchala při teplotě okolí 2 hodiny, potom se roztok koncentroval ve vakuu. Třem zbytku s diethyletherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (l,09g, 81%). MS MH⁺ po C17H24N2SO5: 369 nalezeno 369.

Příklad 427

Příprava monohydrochloridu l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluormethyl) fenoxyjfenyl]sulfony 1]-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 398, část A (5,96 g, 15,0 mmol) v DMF (100 ml) se přidal K₂CO₃ (12,34 g, 38,0 mmol) a α,a,α-trifluormethyl fenol (3,65 g, 22,5 mmol). Roztok se míchal při devadesáti stupních Celsia po 28 hodin. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo žádaný arylether jako olej (7,54 g, kvantitativní výtěžek).

Část Β: K roztoku aryletheru z části A (7,54 g, 15,0 mmol) v ethanolu (40 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml) se přidal roztok NaOH (6,06 g, 151,0 mmol) ve vodě (20 ml) a roztok se zahříval při šedesáti stupních Celsia 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a vodný zbytek se okyselil na pH=2,0. Výsledná sraženina se zfiltrovala, což dalo žádanou sůl chlorovodíku jako bílou pevnou látku (7,98 g, kvantitativní výtěžek). MS MH⁺ vypočteno pro C22H22NSO5F3: 470, nalezeno 470.

« · • ·

• «

Část C: K roztoku hydrochloridu z části B (7,60 g, 15,0 mmol) v DMF (100 ml) se přidaly 1-hydroxybenzotriazol (2,44 g, 18,0 mmol), N-methyl morfolin (3,4 ml, 30,9 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin hydrochlorid (2,63 g, 22,5 mmol)a potom 1-3~(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (4,02 g, 21,0 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí po 96 hodin. Roztok se zředil s H2O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO_4; zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silice s eluci 30% ethylacetát/hexanem dala žádaný tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (5,93g, 69%).

Část D: K roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části C (3,8 g, 6,7 mmol) v dioxanu (100 ml) se přidal 4 HCl/dioxan (30 ml). Reakce se míchala při teplotě okolí 2 hodiny, potom se roztok koncentroval ve vakuu. Tření s diethyletherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (3,33 g, 96%). MS MH⁴ vypočteno pro C22H23N2SO5F3: 485, nalezeno 485.

Příklad 428

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -(1 -methylethyl)-4-[[4-(4-trifluormethyl)-fenoxy- fenyl] sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

ch₃ ch₃

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část D (30,0 g, 80,8 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidala kyselina trifluoroctová(30 ml) v dichlormethanu (40 ml). Roztok se míchal při teplotě okolí 2 hodiny. Roztok se koncentroval ve vakuu. Ke zbytku rozpuštěnému v dichlormethanu (150 ml) při 0 stupních Celsia se přidaly triethylamin (28,0 ml, 277 mmol), aceton (24,0 ml, 413 mmol), kyanoborohydrid sodný (68 g, 323,1 mmol) a octová kyselina (18,5 ml, 308 mmol). Reakční směs se míchala při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se zředil s 1M • « • « « • ♦ · • to toto to to to · • to · • · · • · · · ♦ * ·· ·

472 • « • to *·

NaOH a extrahoval se ethyletherem. Organická vrstva se promyla s 1M NaOH, vodou, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo žádaný isopropylamin (21,03 g, 72%).

Část Β: K roztoku isopropylaminu z části A (4,04 g, 11,0 mmol) v DMF (50 ml) se přidal CsCO₃ (10,75g, 33,3 mmol) a α,α,α-trifluor-p-kresol (2,67g, 16,5 mmol). Roztok se míchal při devadesáti stupních Celsia 40 hodin. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s eluci s 30% ethylacetát/hexanem dala žádaný diarylether jako olej (5,35 g, 97%). HRMS ΜΡΓ vypočteno pro C2₄H2gNSO5F3: 500,1640, Nalezeno: 500,1678.

Část C: K roztoku diaryl etheru z části B (5,3 g, 10,6 mmol) v ethanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) se přidal roztok NaOH (4,2 g, 106,0 mmol) ve vodě (25 ml) a roztok se zahříval při šedesáti stupních Celsia 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a vodný zbytek se okyselil na pH=3,0. Výsledná sraženina se zfiltrovala, což dalo žádanou sůl chlorovodíku jako bílou pevnou látku (5,38 g, kvantitativní výtěžek). MS MH’ vypočteno pro C22H₂₄NSO₅F3: 472,1406, nalezeno 471,472,1407.

Část D: K roztoku hydrochloridu z části C (5,4 g, 10,6 mmol) v DMF (90 ml) se přidaly

1-hydroxybenzotriazol (1,72 g, 12,3 mmol), N-methyl morfolin (3,5 ml, 32,0 mmol) a Ó•tetrahydropyranyl hydroxyl amin hydrochlorid (1,87 g, 15,9 mmol), následované 1-3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (2,8 g, 15,0 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 144 hodin. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s eluci s 2% methanol/ethylacetátem dala žádaný tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (2,74 g, 45%).HRMS MH vypočteno pro C₂7H33N2SO₅F₃: 571,2090, nalezeno 571,2103

Část Ε: K roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části D (2,7 g, 4,7 mmol) v dioxanu (50 ml) se přidal 4 HCl/dioxan (20 ml). Reakce se míchala při teplotě okolí hodiny. Filtrace dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,08 g, 84%). MS MH vypočteno pro C22H25N2SO5F3: 487, nalezeno 487.

• · · * • » · · • · · • · · ♦ · · ···· ·· • « ·

473 ·· • * · • · · • · • · · ·· ·· ·· ·· ♦ ♦ ♦ * • · · · • · · · · • · · · • 9 ··

Příklad 429

Příprava monohydrochloridu 1 -ethyl-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]-sulfb nyl] -4-piper idinkarboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část D (48 g, 115,0 mmol) v ethylacetátu (750 ml) ochlazenému na nula stupňů Celsia se přibublával plynný HCI po 45 minut a míchalo se při této teplotě 7 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu, což dalo zbytek, který se třel s diethyletherem, což dalo žádanou sůl chlorovodíku jako bílou pevnou látku (32,76 g, 81%).

Část Β: K roztoku hydrochloridu z části A (15,8 g, 45,0 mmol) v DMF (75 ml) se přidal K2CO3 (12,4 g, 90,0 mmol) a bromethan (3,4 ml, 45,0 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se zředil s H₂O (200 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSCfy zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo žádaný ethyl amin jako olej (15,4 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku ethyl aminu z části B (5,2 g, 15,0 mmol) v DMF (50 ml) se přidal CsCO₃ (12,21 g, 37,5 mmol) a α,α,α-trifluor-p-kresol (3,65 g, 23,0 mmol). Roztok se míchal při devadesáti stupních Celsia po 25 hodin. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO_4i zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s eluci 20% ethylacetát/hexanem dala žádaný diaryl ether jako olej (7,3 g, kvantitativní výtěžek).

Část D: K roztoku diaryl etheru z části C (7,3 g, 15,0 mmol) v ethanolu (40 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml) se přidal roztok NaOH (6,0 g, 150 mmol) ve vodě (30 ml) a roztok se zahříval při šedesáti stupních Celsia 16 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a vodný zbytek se okyselil na pH=4,0. Výsledná sraženina se zfiltrovala, což dalo žádanou sůl chlorovodíku jako bílou pevnou látku (5,96 g, 80%). HRMS MH vypočteno pro C₂iH₂₂NSO5F3: 458,1249, nalezeno 458,1260

Část Ε: K roztoku soli chlorovodíku z části D (5,96 g, 12,0 mmol) v DMF (80 ml) se přidaly 1-hydroxybenzotriazol (1,96 g, 14,0 mmol), N-methyl morfolin (3,9 ml, 36,0 mmol) a 0tetrahydropyranyl hydroxyl amin hydrochlorid (2,11 g, 18,0 mmol)a potom 1-3*(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (3,24 g, 17,0 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 168 hodin. Nerozpustný materiál se odstranil filtrací a filtrát se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO_4> zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s eluci s 70% ethylacetát/hexanem dala žádaný tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (2,80 g, 41%).

Část F: K roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části E (2,8 g, 5,0 mmol) v dioxanu (80 ml) se přidal 4 HCl/dioxan (20 ml). Reakce se míchala při teplotě okolí 5 hodin a roztok se koncentroval ve vakuu. Tření s diethyletherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,08 g, 84%). MS MH⁺ vypočteno pro C21H23N2SO5F3: 473, nalezeno 473.

Příklad 430

Příprava monohydrochloridu l-ethyl-N-hydroxy-4-[[4-[4-(l-methylethyl)fenoxy]fenyl]*sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část D (48 g, 115,0 mmol) v ethylacetátu (750 ml) ochlazenému na nula stupňů Celsia se přibublával plynný HCI po 45 minut. Reakce se míchala při této teplotě 7 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu, což dalo zbytek, který se třel s diethyletherem, což dalo žádanou sůl chlorovodíku jako bílou pevnou látku (32,8 g, 81%).

Část Β: K roztoku hydrochloridu z části A (15,8 g, 45,0 mmol) v DMF (75 ml) se přidal K2CO3 (12,4 g, 90,0mmol) a bromethan (3,4 ml, 45,0 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se zředil s H₂O (200 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se

475 • · · · • · · · ftft · ♦ ft ·« • · · · • · · · ftft ftft • ftft · ft · * » ft ftftftft ·· ftft ft ftft · • ft ft* promyla vodou, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo žádaný ethyl amin jako olej (15,4 g, kvantitativní výtěžek).

Část C: K roztoku ethyl aminu z části B (5,2 g, 15,0 mmol) v DMF (50 ml) se přidal CsCO₃ (12,2 g, 37,5 mmol) a □□isopropylfenol (3,15 g, 23. 0 mmol). Roztok se míchal při devadesáti stupních Celsia po 5 hodin. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO_4> zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s eluci s 20% ethylacetát/hexanem dala žádaný diaryl ether jako olej (6,2 g, 95%). HRMS MH* vypočteno pro C25H33N3SO5: 460,2158, Nalezeno: 460,2160.

Část D: K roztoku diaryl etheru z části C (6,2 g, 13,0 mmol) v ethanolu (40 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml) se přidal roztok NaOH (5,2 g, 130 mmol) ve vodě (30 ml) roztok se zahříval při šedesáti stupních Celsia po 16 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu a vodný zbytek se okyselil na pH = 4,0. Výsledná sraženina se zfiltrovala a promyla se s H₂O a diethyletherem, což dalo žádanou sůl chlorovodíku (6,0 g, kvantitativní výtěžek). HRMS MH* vypočteno pro C23H29NSO5: 432,1845, nalezeno 432,1859.

Část Ε: K roztoku soli chlorovodíku z části D (6,08 g, 13,0 mmol) v DMF (80 ml) se přidaly 1-hydroxybenzotriazol (2,11 g, 15,6 mmol), N-methyl morfolin (4,3 ml, 39,0 mmol) a Otetrahydropyranyl hydroxyl amin hydrochlorid (2,28 g, 19,5 mmol) potom 1-3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiímid hydrochloridem (3,49 g, 18,2 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 168 hodin. Nerozpustný materiál se odstranil filtrací a filtrát se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s eluci s 50% ethylacetát/hexanem dala žádaný tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (1,7 g, 25%). HRMS MH* vypočteno pro C28H38N2SO6.· 531,2529, nalezeno 531,2537.

Část F: K roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části E (1,7 g, 3,0 mmol) v dioxanu (60 ml) se přidal 4 HCl/dioxan (10 ml). Reakce se míchala při teplotě okolí hodiny a roztok se koncentroval ve vakuu. Chromatografie na koloně Cl8 s reversní fází s eluci acetonitril/(HCl)voda dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (860 mg, 59%).

HRMS MH* vypočteno pro C23H30N2SO5: 447,1954, nalezeno 447. 1972

Příklad 431

Příprava monohydrochloridu 1 -cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4-(l -methylethyl)fenoxy]fenyl]-sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

476 • 4 · 4 4 4

4 4 ··

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4444 44 44

44

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

444 44 44 4

4 4 4 4

44 44

Část A: K roztoku produktu z příkladu 398, část A (4,0 g, 10,2 mmol) v DMF (40 ml) se přidal K₂CO₃ (12,46 g, 38,0 mmol) a 4-isopropylfenol (4,99 g, 15,3 mmol). Roztok se míchal při devadesáti stupních Celsia po 24 hodin. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄₎ zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silice s eluci s 30% ethylacetát/hexanem dala žádaný diaryl ether jako bílou pevnou látku (3,89g, 76%). HRMS MH* vypočteno pro C₂6H₃3NSO₅: 472,2158, Nalezeno: 472,2171.

Část Β: K roztoku diaryletheru z části A (3,89 g, 8,20 mmol) v ethanolu (40 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml) se přidal roztok NaOH (3,30 g, 82,5 mmol) ve vodě (25 ml) a roztok se zahříval při šedesáti stupních Celsia 18 hodin. Roztok se koncentroval ve vakuu, aby se odstranila většina organických rozpouštědel a vodný zbytek se okyselil na pH=3,0. Výsledná sraženina se zfiltrovala a promyla se s H₂O a ethyletherem, což dalo žádanou sůl chlorovodíku (7,98 g, kvantitativní výtěžek) jako bílou pevnou látku. MS MH⁴ vypočteno pro C₂₄H₂9NSO₅: 444, Nalezeno: 444.

Část C: K roztoku soli chlorovodíku z části B (3,6 g, 7,0 mmol) v DMF (70 ml) se přidaly 1-hydroxybenzotriazol (1,22 g, 9,0 mmol), N-methyl morfolin (2,3 ml, 21,0 mmol) a Otetrahydropyranyl hydroxylaminhydrochlorid (1,23 g, 10,5 mmol) potom 1-3•(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (2,01 g, 10,4 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí 15 dnů. Roztok se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s eluci s 15% ethylacetát/hexanem dala žádaný tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (3,51 g, 92%). HRMS Mff vypočteno pro C₂9H₃8N₂SO6: 543,2529, nalezeno 543,2539.

• 0 ·

9000

Část D: K roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části C (3,51 g, 6,0 mmol) v methanolu (10 ml) a dioxanu (200 ml) se přidal 4 HCl/dioxan (30 ml). Po míchám při teplotě okolí po 2,5 hodiny se roztok koncentroval ve vakuu. Tření s diethyletherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,56 g, 86%). MS MH⁴ vypočteno pro C24H30N2SO5:

459,1875, nalezeno 459,1978.

477

0 9 · 0 9 ·

0 0 0 9 0 0

009 99 90 ·

9 0 0 9 9

00 0· ·♦

Příklad 432

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-[[4-[4-( 1 -methylethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-1 -(1 -methylethyl)-4-piperidinkarboxamidu

ch₃

Část A: K roztoku ethyl-(4-[(4-fluorofenylsulfonyl)]-l-(l-methylethyl)-4-piperidinkarboxylátu) (2,0 g, 5,4 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se přidal 4-isopropyloxyfenol, který se může připravit podle postupu J. Indián Chem. Soc., 73, 1996, 507511, (1,63 g, 10,7 mmol) a uhličitan česný (7 g, 21,5 mmol) a vzniklá suspenze se zahřívala při 60 stupních Celsia po 16 hodin. Reakční směs se pak koncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se 1M hydroxidem sodným, vodou a solankou a sušila se nad síranem hořečnatým. Koncentrace organická fáze dala zbytek, který se čistil chromatografíí na silikagelu s elucí ethylacetát/hexanem, což dalo žádaný aryl ether (1,06 g, 39%).

Část Β: K roztoku aryletheru (1,06 g, 2,1 mmol) v ethanolu (20 ml) a vodě (20 ml) se přidal hydroxid sodný (0,84 g, 21 mmol) a směs se zahřívala při 65 stupních Celsia po 16 hodin. Rozpouštědla se pak odstranila ve vakuu. Voda (50 ml) se přidala a směs se opět koncentrovala ve vakuu a vzniklá směs se okyselila s 2 HCI na pH= 4 až 5. Pevná sraženina se sebrala filtrací a propláchla se diethyletherem, což dalo žádanou karboxylovou kyselinu (3,13 g, 100%).

Část C: Roztok karboxylové kyseliny z části B (1,0 g, 2,0 mmol) v thionyl chloridu (5 ml) se refluxoval po 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. K vzniklému zbytku v

478

44 4 ♦♦

4 4 4

4 4 4

4 ·4 4

4 4

4» 44 *4

4 4 ·

4 4 ·

4 4 4

4 4 4

DMF (10 ml) se přidal N-methyl morfolin (0,66 ml, 6,0 mmol)) a O-tetrahydropyranyl hydroxyl amin hydrochlorid (351 mg, 3,0 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí po 18 hodin. Suspenze se zfiltrovala a filtrát se zředil s H₂O (400 ml) a extrahoval se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným NaCl a sušila se nad MgSO₄, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s elucí s 90% ethylacetát/hexanem dala žádaný tetrahydropyran-chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (280 mg, 23%). HRMS MH⁴ vypočteno pro C₂9H₄oN₂S0₂: 561,2634, nalezeno 561,2653.

Část D: K roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části C (275 mg, 0,48 mmol) v dioxanu (15 ml) se přidal 4 HCl/dioxan (5 ml). Po míchání při teplotě okolí po 2 hodiny se roztok koncentroval ve vakuu. Tření s diethyletherem a filtrace vzniklé pevné látky dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (193 mg, 76%). MS MH⁴ vypočteno pro C₂₄H₃₂N₂SO₆: 477, nalezeno 477.

Příklad 433

Příprava monohydrochloridu 4-[[4-[(2-fluorfenyl)-thio]fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-4•piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část D (6,0 g, 14,4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se přidaly 2-fluorthiofenol (2,22 g, 17,3 mmol) a uhličitan draselný (2,40 g, 17,3 mmol) a vzniklá suspenze se míchala při teplotě okolí po 48 hodin. Reakční směs se pak zředila ethylacetátem (200 ml) a promyla se 1M hydroxidem sodným (200 ml) a solankou (3X). Koncentrace organické fáze dala zbytek, který se čistil chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetát/hexanem (1:4), což dalo žádaný aryl sulfid (8,0 g, 100%) jako bílou pevnou látku.

Část Β: K roztoku ethylesteru z části A (8,0 g, 15 mmol) v ethanolu (90 ml) a vodě (20 ml) se přidal hydroxid sodný (6,1 g, 152 mmol) a směs se zahřívala při 65 stupních Celsia po 16 hodin. Těkavé organické látky se odstranily ve vakuu a vzniklá vodná směs se okyselila s 2 HCI na pH=3-4. Pevný chlorid sodný se přidal a směs se extrahovala ethylacetátem. Spojené »·· · · • » · ·« ·» • * * • · • · • · · ···· ·· organické extrakty se promyly solankou a sušily se síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla dalo žádanou karboxylovou kyselinu (4,92 g, 68%).

Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B (4,92 g, 9,93 mmol) v N,N'dimethylformamidu (100 ml) se přidaly 4-methylmorfolin (1,52 g, 15,0 mmol), Nhydroxybenzotriazol (1,62 g, 12,0 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (2,70 g, 14,1 mmol)a potom O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (2,24 g, 15,0 mmol). Po míchám po 16 hodin při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala na zbytek, který se rozpustil v ethylacetátu (200 ml) a promyl se vodou a solankou. Koncentrace a čištění chromatografií na silikagelu dala derivát chráněného hydroxamátu (4,9 mg, 83%).

Část D: Plynný chlorovodík se přibublával 10 minut do ledovou lázní ochlazenému roztoku chráněný hydroxamát z části C (4,9 g, 8,24 mmol) v ethylacetátu (30 ml). Směs se pak nechala stát při teplotě okolí po 2 hodiny, po které době se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu. Čerstvý ethylacetát (30 ml) se přidal a pak se odstranily ve vakuu a tato procedura se opakovala. Ethylacetát (50 ml) se pak přidal a pevné látky se sebrala filtrací, což dalo pevnou látku, která se čistil chromatografií v reverzní fázi s eluci acetonitril/voda (gradient 20/80 až na 100% acetonitril), což dalo titulní sloučeninu (1,9 g, 43%). Analytická kalkulace pro C_l8H,9FN2O₄S₂.HCl: C, 48,37; H, 4,51; N, 6,27; Cl, 7,93. Nalezeno: C, 48,14; H, 4,33; N, 6,21; Cl, 8,64. HRMS (ESI) MH⁴ vypočteno pro CisH^FNoO.Sa: 411,0849, nalezeno 411,0844.

Příklad 434

Příprava monohydrochloridu 4-[[4-[(2-fluorfenyl)-thio]fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-1 -(2propinyl)-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část F (4,46 g, 12,6 mmol) v Ν,Νdimethylformamidu (30 ml) se přidaly 2-fluorthiofenol (1,94 g, 15,1 mmol) a uhličitan draselný (2,09 g, 15,1 mmol) a vzniklá suspenze se míchala při teplotě okolí po 48 hodin. Reakční směs • · • · « ·

480 se pak zředila ethylacetátem (200 ml) a promyla se 1M hydroxidem sodným (200 ml) a solankou (3X). Koncentrace organická fáze dala žádaný aryl sulfid (5,2 g, 90%).

Část Β: K roztoku ethylesteru z části A (5,1 g, 11,4 mmol) v ethanolu (90 ml) a vodě (30 ml) se přidal hydroxid sodný (5,0 g, 125 mmol) a směs se zahřívala při 65 stupních Celsia po 16 hodin. Organické látky se odstranily ve vakuu a vzniklá vodná směs se okyselila s 2 HCl na pH=3-4. Pevný chlorid sodný se přidal a směs se extrahovala ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyly solankou a sušily se síranem horečnatým. Odstranění rozpouštědla dala žádanou karboxylovou kyselinu (4,5 g, 94%).

Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B (4,5 g, 11,0 mmol) v N,N- dimethylformamidu (50 ml) se přidaly 4-methylmorfolin (1,62 g, 16,0 mmol), N-hydroxybenzotriazol (1,73 g, 12,8 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiirnid hydrochlorid (2,87 g, 14,9 mmol) potom 0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (2,39 g, 16,0 mmol). Po míchání po 16 hodin při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala na zbytek, který se rozpustil v ethylacetátu (200 ml) a promyl se vodou a solankou. Koncentrace a čištění chromatografií na silikagelu daly derivát chráněného hydroxamátu, který se použil přímo v dalším kroku.

Část D: Plynný chlorovodík se přibublával po 10 minut do ledovou lázní ochlazenému roztoku chráněného hydroxamátu z části C v ethylacetátu (30 ml). Směs se pak nechala stát při teplotě okolí po 2 hodiny. Po této době se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu. Čerstvý ethylacetát (30 ml) se přidal a pak se odstranil ve vakuu a tato procedura se opakovala. Ethylacetát (50 ml) se pak přidal a pevné látky se sebraly filtrací, což dalo pevnou látku, která se čistila chromatografií v reverzní fázi s elucí acetonitril/voda (gradient 20/80 až na 100% acetonitril), což dalo titulní sloučeninu (1,85 g, 35% pro části C a D). HRMS (ESI) MEČ vypočteno pro C21H21FN2O4S2: 449,1005, nalezeno 449,1023.

Příklad 435

Příprava monohydrochloridu 4-[[4-(4-ethoxyfenoxy)-fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-1 -(2-propinyl)- 4-piperidinkarboxamidu

t « · ·

481 • « · ···· 99 »· • · • · • · • * ·· • · · 9 · • 9 9 · · ··« · « ·· · • 9 9 9 9

9 9 9 99

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část F (8,00 g, 22,6 mmol) v N,Ndimethylformamidu (50 ml) se přidaly 4-ethoxyfenol (9,38 g, 70 mmol) a uhličitanem česným (22,8 g, 70 mmol) a vzniklá suspenze se zahřívala při 75 stupních Celsia po 20 hodin. Reakční směs se pak zředila ethylacetátem (1000 ml) a promyla se 1M hydroxidem sodným, vodou a solankou. Koncentrace organická fáze dala zbytek, který se čistil chromatografií na silikagelu s eluci ethylacetát/hexanem (1:2), což dalo žádaný diaryl ether (10,5 g, 99%).

Část Β: K roztoku ethyl esteru z části A (10,5 g, 22,3 mmol) v ethanolu (70 ml) a vodě (60 ml) se přidal hydroxid sodný (8,9 g, 222 mmol) a směs se zahřívala při 65 stupních Celsia po 16 hodin. Těkavé organické látky se odstranily ve vakuu a vzniklá vodná směs se okyselila s 2 HCI na pH=3-4. Pevný chlorid sodný se přidal a směs se extrahovala ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyly solankou a sušily se síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědel dalo žádanou karboxylovou kyselinu (10 g, 100%).

Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B (10 g, 22,5 mmol) v N,N•dimethylformamidu (50 ml) se přidaly 4-methylmorfolin (3,42 g, 33,8 mmol), N-hydroxybenzotriazol (3,66 g, 27,1 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (6,05 g, 31,6 mmol), potom 0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (5,05 g, 33,8 mmol). Po míchání po 16 hodin při teplotě okolí se reakční směs se koncentrovala na zbytek, který se rozpustil v ethylacetátu (200 ml) a promyl se vodou a solankou. Koncentrace a čištění chromatografií na silikagelu s eluci ethylacetát/hexanem (1:1) daly derivát chráněného hydroxamátu (6,5 g, 53%), který se použil přímo v příštím kroku.

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C v methanol/1,4-dioxanu (1:3, 70 ml) se přidal 4 HCl/l,4-dioxan (30 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí po 4 hodiny. Rozpouštědla se pak odstranila ve vakuu. Methanol (40 ml) se přidal a pak se odstranil ve vakuu. Diethylether (100 ml) se přidal a vzniklé pevné látky se sebraly filtrací, což dalo titulní sloučeninu (4,3 g, 72%). Analytická kalkulace pro C23H26N2O6S.HCl.H2O: C, 53,85; H, 5,70; N, 5,46; Cl, 6,91; S, 6,25. Nalezeno: C, 53,65; H, 5,62; N, 5,41; Cl, 6,86; S, 6,48. MS (ESI) MH vypočteno pro C23H26N2O6S: 459, nalezeno 459.

φ

Příklad 436

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-[[4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]fenyl]-sulfonyl]-1 -(2-propinyl)-4-piperidinkarboxamidu

482 *· • *« « • · · * · · · • · · •·»· »» «# • · · • » · • · • φ φφ ·· ··· • · *« *· « φ « • · « • · φ • · φ φφ

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část F (2,5 g, 6,4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se přidaly 4-methylsulfonylfenol (3,5 g, 20,3 mmol) a uhličitan česný (8,7 g, 27 mmol) a vzniklá suspenze se zahřívala při 90 stupních Celsia po 16 hodin. Reakční směs se pak koncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu (500 ml) a promyl se ÍM hydroxidem sodným, vodou a solankou. Koncentrace organické fáze dala zbytek, který se čistil chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetát/hexanem (1:1), což dalo žádaný aryl ether (2,5 g, 77%).

Část Β: K roztoku ethylesteru z části A (2,5 g, 4,9 mmol) v ethanolu (50 ml) a vodě (30 ml) se přidal hydroxid sodný (2,0 g, 49 mmol) a směs se zahřívala při 65 stupních Celsia po 8 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu. Voda (50 ml) se přidala a směs se opět koncentrovala ve vakuu a vzniklá směs se okyselila s 2 HCI na pH=4-5. Pevná sraženina se sebrala filtrací, což dalo žádanou karboxylovou kyselinu (1,57 g, 67%).

Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B (1,57 g, 3,3 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se přidaly 4-methylmorfolin (0,5 g, 4,9 mmol), N-hydroxybenzotriazol (0,53 g, 3,9 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,88 g, 4,6 mmol), potom O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (0,74, 4,9 mmol). Po míchám' po 16 hodin při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala na zbytek, který se rozpustil v ethylacetátu (200 ml) a promyl se vodou a solankou. Koncentrace a čištění chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetát/hexanem daly derivát chráněného hydroxamátu (1,5 g, 79%), který se použil přímo v příštím kroku.

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (1,5 g, 2,60 mmol) v methano 1/1,4-dioxanu (1:3, 40 ml) se přidal 4M HCl/l,4-dioxan (10 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí po 3 hodiny. Rozpouštědla se pak odstranila ve vakuu. Methanol (30 ml) se přidal a pak se

I ·· • · • ft • · · · • · · ·

odstranil ve vakuu. Diethylether (100 ml) se přidal a vzniklá pevná látka se sebrala filtrací, což dalo titulní sloučeninu (1,35 g, 98%). Analýza vypočteno pro C22H24N2O7S2.HCI: C, 49,95; H,

483

4,76; N, 5,30; Cl, 6,70; S, 12,12. Nalezeno: C, 49,78; H, 4,56; N, 5,25; Cl, 6,98; S, 11,98. HRMS (ESI) MH+ vypočteno pro C22H24N2O7S2: 493,1103, nalezeno 493,1116.

Příklad 437

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-[[4-((fenylmethyl)amino]fenyl]sulfonyl]-l-(2^ropinyM-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 9, část F (2,5 g, 6,4 mmol) v N,N•dimethylformamidu (30 ml) se přidaly benzylamin (3,44 g, 32,1 mmol) a uhličitan česný (10,5 g,

32,3 mmol) a vzniklá suspenze se zahřívala při 100 stupních Celsia po 16 hodin. Reakční směs se pak koncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu (500 ml) a promyl se vodou a solankou a sušil se nad síranem hořečnatým. Koncentrace organické fáze dala zbytek, který se čistil chromatografií na silikagelu s eluci ethylacetát/hexanem (1:1), což dalo žádaný benzyl anilinový derivát (2,5 g, 88%).

Část Β: K roztoku ethyl esteru z části A (2,5 g, 5,67 mmol) v ethanolu (50 ml) a vodě (30 ml) se přidal hydroxid sodný (2,27 g, 56,7 mmol) a směs se zahřívala při 65 stupních Celsia po 8 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu. Voda (50 ml) se přidala a směs se opět koncentrovala ve vakuu a vzniklá směs se okyselila s 2M HCI na pH = 4-5. Pevná sraženina se sebrala filtrací a propláchla se diethyletherem, což dalo žádanou karboxylovou kyselinu (2,3 g, 98%).

Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B (2,3 g, 5,57 mmol) v N,Ndimethylformamidu (15 ml) se přidaly 4-methylmorfolin (0,85 g, 8,36 mmol), N•hydroxybenzotriazol (0,9 g, 6,69 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,5 g, 7,8 mmol), potom O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (1,25, 8,36 mmol). Po míchání po 16 hodin při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala na zbytek, který se rozpustil v ethylacetátu a promyl se vodou a solankou. Koncentrace a čištění • · • to • to · to to • « to · • ·

·· to·

484 chromatografií na silikagelu s eluci ethylacetát/hexanem daly derivát chráněného hydroxamátu, který se použil přímo v příštím kroku.

Část D: Plynný chlorovodík se přibublával po 10 minut do ledovou lázní ochlazenému roztoku chráněného hydroxamátu z části C v ethylacetátu (50 ml). Rozpouštědlo se pak odstranilo ve vakuu. Ethylacetát (100 ml) se přidal a pak se odstranil ve vakuu. Ethylacetát (100 ml) se pak přidal a vzniklé pevné látky se sebraly filtrací, což dalo titulní sloučeninu (1,6 g, 62% po krocích C a D). HRMS (ESI) MH⁴ vypočteno pro C22H25N3O4S: 428,1644, nalezeno 428,1652.

Příklad 438

Příprava monohydrochloridu 1 -ethyl-N-hydroxy-4-[[4-[[4-[trifluormethyl)fenyl]methoxy]-fenyljsulfonyl]-4-piperidin-karboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 429, část B (1,0 g, 2,9 mmol) v N,N“dimethylacetamidu (30 ml) se přidaly 4-(trifluormethyl)benzyl alkohol (1,53 g, 8,74 mmol) a uhličitan česný (2,85 g, 8,74 mmol) a vzniklá suspenze se zahřívala při 95 až 100 stupních Celsia po 8 hodin. Reakční směs se pak koncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se 1M hydroxidem sodným, vodou a solankou. Koncentrace organická fáze dala zbytek, který se čistil chromatografií na silikagelu s eluci ethylacetát/hexanem, což dalo žádaný aryl ether (0,8 g, 54%).

Část Β: K roztoku ethyl esteru z části A (0,8 g, 1,5 mmol) v ethanolu (50 ml) a vodě (50 ml) se přidal hydroxid sodný (1,0 g, 25 mmol) a směs se zahřívala při 60 stupních Celsia po 16 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu. Voda (50 ml) se přidala a směs se okyselila s 2 HCl na pH=4. Pevná sraženina se sebrala filtrací, což dalo žádanou karboxylovou kyselinu (0,75 g, 99%).

Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B (0,75 g, 1,54 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidaly 4-methylmorfolin (0,47 g, 4,6 mmol), N- hydroxy benzo triazol (0,25 g, 1,85 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid • · ♦ » »; · · »

485 .* ϊ i • ·· · *♦ hydrochlorid (0,41 g, 2,16 mmol) potom O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (0,35, 2,3 mmol). Po míchání po 16 hodin při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala na zbytek, který se rozpustil v ethylacetátu (200 ml) a promyl se vodou a solankou. Koncentrace a čištění chromatografií na silikagelu s eluci ethylacetát/hexanem daly derivát chráněného hydroxamátu (250 mg, 57%).

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (250 mg, 0,43 mmol) v methanol/1,4-dioxanu (1:3, 20 ml) se přidal 4M HCl/l,4-dioxan (5 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí po 3 hodiny. Rozpouštědla se pak odstranila ve vakuu. Další dávka ethylacetátu se přidala a pak se odstranila ve vakuu. Diethylether (100 ml) se přidal a vzniklé pevné látky se sebraly filtrací, což dalo titulní sloučeninu (190 mg, 82%). MS (Cl) MH⁺ vypočteno pro C22H25F3N2O5S: 487, nalezeno 487.

Přiklad 439

Příprava monohydrochloridu 1 -cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4-(l-methylethoxy)fenoxy]-fenyl]-sulfonyl]-4- piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 398, část A (2,49 g, 7,0 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (30 ml) se přidaly 4-isopropoxyfenol, který se může připravit podle postupu J. Indián Chem. Soc. 73,1996, 507-511,(1,28 g, 8,4 mmol) a uhličitan česný (5,48 g, 16,8 mmol) a vzniklá suspenze se zahřívala při 60 stupních Celsia po 16 hodin. Reakční směs se pak koncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se 1M hydroxidem sodným, vodou a solankou. Koncentrace organické fáze dala zbytek, který se čistil chromatografií na silikagelu s eluci ethylacetát/hexanem, což dalo žádaný aryl ether (2,8 g, 82%).

Část Β: K roztoku ethylesteru z části A (2,8 g, 5,7 mmol) v ethanolu (50 ml) a vodě (50 ml) se přidal hydroxid sodný (2,3 g, 57 mmol) a směs se zahřívala při 60 stupních Celsia po 16 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu. Voda (50 ml) se přidala a směs se okyselila s 2 · · 4 4 ·· 4 4 · · * · 4 · · · · · · · ·

486 · · · · · 4 44··· · · · · · 4 ·· 4 4444

4444 44 ·· ·· « · ··

HCI na ρΗ = 4. Pevná sraženina se sebrala filtrací, což dalo žádanou karboxylovou kyselinu (1,4 g, 53%).

Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B (1,4 g, 3,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se přidaly 4-methylmorfolin (0,92 g, 9,1 mmol), N-hydroxybenzotriazol (0,49 g, 3,66 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,82 g, 4,26 mmol), potom O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (0,68 g,

4,5 mmol). Po míchám' po 16 hodin při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala na zbytek, který se rozpustil v ethylacetátu a promyl se vodou a solankou. Koncentrace a čištění chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetát/hexanem daly derivát chráněného hydroxamátu, který se použil přímo v příštím kroku.

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C v methanol/l,4-dioxanu (1:3,20 ml) se přidal 4 HCl/l,4-dioxan (10 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí po 3 hodiny. Rozpouštědla se pak odstranila ve vakuu. Další dávka ethylacetátu se přidala a pak se odstranila ve vakuu. Diethylether se přidal a vzniklé pevné látky se sebraly filtrací, což dalo titulní sloučeninu (0,3 g, 19% pro části C a D dohromady). Analytická kalkulace pro C₂4H₃₀N₂O₆S.HCl: C, 56,41; H, 6,11; N, 5,48. Nalezeno: C, 56,04; H, 5,82; N, 5,44. MS (CI) MH+ vypočteno pro C₂4H₃₀N₂O6S: 475, nalezeno 475.

Příklad 440

Příprava monohydrochloridu 4-[[4-[[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]amÍno]fenyl]-sulfonyl]-1 -ethyl-N- hydroxy-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku produktu z příkladu 429, část B (1,0 g, 2,91 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (20 ml) se přidaly 4-chlorfenetylamin (0,91 g, 5,8 mmol) a uhličitan česný (3,80 g, 11,6 mmol) a vzniklá suspenze se zahřívala při 90 stupních Celsia po 24 hodin.

Reakční směs se pak koncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se 1M hydroxidem sodným, vodou a solankou. Koncentrace organické fáze dala zbytek, který se čistil • 4 *· • · ·

487 ·· ř · · ’ • · · «

4 4 <

4 4 4

4 · 4 chromatografií na silikagelu s eluci ethylacetát/hexanem, což dalo žádaný aryl ether (0,8 g,

58%).

Část Β: K roztoku ethyl esteru z části A (0,8 g, 1,7 mmol) v ethanolu (50 ml) a vodě (50 ml) se přidal hydroxid sodný (1,0 g, 25 mmol) a směs se zahřívala při 60 stupních Celsia po 16 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu. Voda (50 ml) se přidala a směs se okyselila s 2 HCI na pH=4. Pevná sraženina se sebrala filtrací, což dalo žádanou karboxylovou kyselinu (0,75 g, 92%).

Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B (0,75 g, 1,7 mmol) v N,N•dimethylformamidu (20 ml) se přidaly 4-methylmorfolin (0,51 g, 5,1 mmol), N-hydroxybenzotriazol (0,27 g, 2,0 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,45 g, 2,3 mmol) potom O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (0,37 g, 2,5 mmol). Po míchám po 16 hodin při teplotě okolí se reakění směs koncentrovala na zbytek, který se rozpustil v ethylacetátu a promyl se vodou a solankou. Koncentrace a čištění chromatografií na silikagelu s eluci ethylacetát/hexanem daly derivát chráněného hydroxamátu, který se použil přímo v příštím kroku.

ČástD: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C v methanol/1,4-dioxanu se přidal 4 HCl/l,4-dioxan (10 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí po 3 hodiny. Rozpouštědla se pak odstranila ve vakuu. Další dávka ethylacetátu se přidala a pak se odstranila ve vakuu. Diethylether se přidal a vzniklé pevné látky se sebraly filtrací, což dalo titulní sloučeninu (30 mg, 4% pro části C a D dohromady).

Příklad 441

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-1-(2- methoxyethyl)-4-[[4-[[[4-(trifluor-methoxy)fenyl]methyl]amino]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

Část A: K roztoku ethyl-(4-[(4-fluorfenylsulfonyl)]-l-(2-methoxyethyl)-4-piperidinkarboxylátu) (l,38g, 3,7 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se přidaly 44trifluor-methyloxy)benzylamin (1,0 g, 5,2 mmol) a uhličitan česný (1,7 g, 5,2 mmol) a vzniklá •· ftft ·· • ftftftft ft · · · · ft ·

488 ftftft ftft suspenze se zahřívala při 90 stupních Celsia po 24 hodin. Reakční směs se pak koncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se 1M hydroxidem sodným, vodou a solankou. Koncentrace organická fáze dala zbytek, který se čistil chromatografií na silikagelu s eluci ethylacetát/hexanem, což dalo žádanou trifluormethoxy sloučeninu (0,6 g, 30%).

Část Β: K roztoku ethyl esteru z části A (0,6 g, 1,1 mmol) v ethanolu (30 ml), vodě (30 ml) a tetrahydrofuranu (15 ml) se přidal hydroxid sodný (0,44 g, 11 mmol) a směs se zahřívala při 60 stupních Celsia po 16 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu. Voda (50 ml) se přidala a směs se okyselila s 2 HCI na pH=4. Pevná sraženina se sebrala filtrací, což dalo žádanou karboxylovou kyselinu (0,5 g, 88%).

Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B (0,50 g, 0,98 mmol) v N,Ndimethylformamidu (10 ml) se přidaly 4-methylmorfolin (0,15 g, 1,5 mmol), N.-hydroxybenzotriazol (0,16 g, 1,2 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,27 g, 1,4 mmol), potom O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (0,22 g, 1,5 mmol). Po míchání po 16 hodin při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala na zbytek, který se rozpustil v ethylacetátu a promyl se vodou a solankou. Koncentrace a čištění chromatografií na silikagelu s eluci ethylacetát/hexanem daly derivát chráněného hydroxamátu (110 mg, 18%).

Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (110 mg, 0,18 mmol) v methanol/l,4-dioxanu (1:4, 20 ml) se přidal 4 HCl/l,4-dioxan (7 ml) a roztok se míchal při teplotě okolí po 3 hodiny. Rozpouštědla se pak odstranila ve vakuu. Další dávka methanolu (20 ml) se přidala a pak se odstranila ve vakuu. Diethylether se přidal a vzniklé pevné látky se sebraly filtrací, což dalo titulní sloučeninu (30 mg, 31%). MS (ESI) MH* vypočteno pro C23H28F3N3O6S: 532, nalezeno 532.

Příklad 442

Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-[[4-[4-(l-methylethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-l-(2jnethoxyethyl)-4-piperidinkarboxamidu

489 ·· ·· «· ·· ·· « · · · · · · · · « · « • · « · · · 9 ····

9 9 9 9 999999 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99

Část A: K roztoku ethyl-(4-[(4-fluorfenyl-sulfonyl)]-l-(2-methoxyethyl)-4piperidinkarboxylátu) 2,0 g, 5,4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidaly 4•isopropoxyfenol, který se může připravit podle postupu J. Indián Chem. Soc. 73, 1996, 507-511, (1,63 g, 10,7 mmol) a uhličitan česný (7 g, 21,5 mmol) a vzniklá suspenze se zahřívala při 60 stupních Celsia po 16 hodin. Reakční směs se pak koncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se 1M hydroxidem sodným, vodou a solankou a sušil se nad síranem hořečnatým. Koncentrace organické fáze dala zbytek, který se čistil chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetát/hexanem, což dalo žádaný aryl ether (1,37 g, 50%).

Část Β: K roztoku ethylesteru z části A (1,37 g, 2,7 mmol) v ethanolu (30 ml) a vodě (30 ml) se přidal hydroxid sodný (1,08 g, 27 mmol) a směs se zahřívala při 65 stupních Celsia po 16 hodin. Rozpouštědla se pak odstranila ve vakuu. Voda (50 ml) se přidala a směs se opět koncentrovala ve vakuu a vzniklá směs se okyselila s 2M HCl na pH = 4 až 5. Pevná sraženina se sebrala filtrací a propláchla se diethyletherem, což dalo žádanou karboxylovou kyselinu (1,25 g, 100%).

Část C: K suspenzí karboxylové kyseliny z části B (1,25 g, 2,7 mmol) v N,Ndimethylformamidu (15 ml) se přidaly 4-methylmorfolin (0,82 g, 8,1 mmol), O-(tetrahydro-2Hpyran-2-yl)hydroxylamin (0,61, 4,1 mmol) potom brom-tris-pyrrolidin-fosfonium hexafluorfosfát (PyBroP, 1,51 g, 3,3 mmol). Po míchání po 16 hodin při teplotě okolí se reakční směs koncentrovala na zbytek, který se rozpustil v ethylacetátu a promyl se vodou a solankou. Koncentrace a čištění chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetát/hexanem daly derivát chráněného hydroxamátu (1,0 g, 63%).

Část D: Plynný chlorovodík se přibublával po 5 minut do ledovou lázní ochlazeného roztoku chráněného hydroxamátu z části C (1,0 g, 1,7 mmol) v ethylacetátu (20 ml). Po míchání při teplotě okolí po 5 hodin se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu. Ethylacetát (30 ml) se přidal a pak se odstranil ve vakuu. Ethylacetát (30 ml) se opět přidal a vzniklé pevné látky se sebraly filtrací, což dalo titulní sloučeninu (0,5 g, 56%). Analytická kalkulace pro C₂4H32N2O₇S HC1’¹,5H2O: C, 51,84; H, 6,53; N, 5,04; Cl, 6,38; S, 5,77. Nalezeno: C, 51,87; H, 6,12; N, 4,92; Cl, 6,38; S, 5,84. MS MEČ vypočteno pro C24H32N2O7S: 493, nalezeno 493.

• 0 09 90 09

99 0 0 90 0

0 0 0 9 0 9

009 9 *09

9 0 0 9 ·

0990 90 90 9·

Příklad 443

Příprava dihydrochloridu N-Hydroxy-1 -(2-pyridinylmethyl)-4-[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)•fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu

490

00

0 0 ·

9 9 ·

9 9 0

Část A: Aryl fluorid z příkladu 9, část D (6,22 g, 15 mmol) se spojil s práškovým uhličitanem draselným (3,04 g, 22 mmol), 4-(trifluormethoxy)fenolem (3,92 g, 322 mmol) a N,N-dimethylformamidem (7 ml) a směs se míchala při devadesáti stupních Celsia šestnáct hodin. Další 4-(trifluormethoxy)-fenol (1 g) a uhličitan draselný (800 mg) se přidaly a reakce pokračovala při 115 stupních Celsia po dvacet další hodin. Směs se zředila vodou (100 ml) a extrahovala se ethylacetátem (100 ml, potom 2 X 25 ml). Spojené organické vrstvy se sušily s použitím síranu hořeěnatého, koncentrovaly se a chromatografovaly se, což dalo žádaný aryl ether jako olej (9,6 g, asi kvantitativní výtěžek).

Část B: Aryl ether z části A (9,6 g asi 15 mmol) se rozpustil v ethylacetátu (45 ml). Roztok HCI v dioxanu (4M, 12 ml) se přidal a směs se míchala při teplotě okolí po tři hodiny. Tenkovrstvá chromatografie ukázala neúplné zbavení ochrany. Koncentrovaná vodná HCI (4 ml) se přidala a reakce se zahřívala teplometem na reflux několikrát. Roztok se koncentroval a pak se azeotropoval s acetonitrilem, což dalo žádanou piperidinovou sůl chlorovodíku jako pěnu (9,6 g). Nukleární magnetická resonanční spektroskopie ukázala nějakou kontaminaci 4(trifhiormethoxy)fenolem, který se musel přenést z části A.

Piperidino vá sůl chlorovodíku (6,0 g) se rozpustila v ethylacetátu (125 ml) a promyla ses vodným hydroxidem sodným (2 g NaOH v 50 ml vody). Organická vrstva se sušila síranem hořečnatým a zfiltrovala se vrstvou silikagelu. Fenolický kontaminant se eluoval. Žádaný piperidin se pak uvolnil z filtračního koláče elucí methanolem obsahujícím 1% vodný hydroxid amonný (asi 100 ml). Filtrát se koncentroval a azeotropoval se s acetonitrilem na výtěžek 3,3 g (7,3 mmol).

• ft ftft ·· ftft ·· ·· • · · · · · · · ····

J<\1 ··· ···· ····

491 · · · · · · ··· · · ·· · t ·· · · · · · ··>· <· ·· · · ·· ··

Část C: Piperidin z části B (1,24 g, 2,7 mmol) se spojil s práškovým uhličitanem draselným (828 mg, 6,0 mmol), 2-picolyl hydrochloridem (492 mg, 3,0 mmol) a N,N•dimethylformamidem (3 ml) a směs se míchala při teplotě okolí po 2 hodiny, potom se zahřívala při 50 stupních Celsia po další 2 hodiny. Směs se zředila vodou (40 ml) a extrahovala se ethylacetátem (150 ml, potom 50 ml). Spojené organické vrstvy se sušily s použitím síranu hořečnatého, koncentrovaly se a chromatografovaly se, což dalo žádaný ester jako olej (1,13 g, 74%).

Část D: Ester z části C (1,1 g, 2,0 mmol) se spojil s ethanolem (6 ml), vodou (2 ml) a hydroxidem draselným (0,90 g, 16 mmol). Směs se přivedla na reflux a zahřívala se 4,5 hodiny. Roztok se pak ochladil na nula stupňů Celsia a okyselil se s použitím koncentrovaného vodného chlorovodíku. Rozpouštědla se odstranila a vzniklé pevné látky se sušily azeotropně s acetonitrilem. Vakuum se aplikovalo dokud se nedosáhla stálá hmotnost.

Surový hydrochlorid kyseliny se smíchal s N-methylmorfolinem (asi 0,5 ml), 1-hydroxybenzotriazolem (0,405 g, 3 mmol), O-tetrahydropyranyl hydroxylaminem (0,35 g, 3,0 mmol) a N,N-dimethyformamidem (9 ml). Po 10 minutách se přidal l-(3•dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,57 g, 3,0 mmol) a směs se míchala přes noc. Reakce se pak zředila se sz poloviny nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a extrahovala se ethylacetátem (100 ml, potom 25 ml). Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým, koncentrovaly se a chromatografovaly se (9-1 ethylacetát: methanol), což dalo žádaný tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako žlutý olej (1,20 g, 95%).

Část E: Tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát (1,20 g, 1,90 mmol) se zředil methanolem (9 ml). Acetyl chlorid (0,78 ml, 11 mmol) se přidal během 2 minut. Reakce se míchala 2 hodiny při teplotě okolí, potom se koncentrovala, což dalo žádanou disůl chlorovodíku (1,20 g, kvantitativní výtěžek) jako bílou krystalickou pevnou látku. Analytická kalkulace pro C₂₅H24F3N₃O₆S,2HCl,l/3 H₂O: C, 47,58; H, 4,07; N, 6,66. Nalezeno: C, 47,31; H, 4,14; N, 6,80.

Příklad 444

Inhibice metaloproteázy in vitro

Sloučeniny připravené způsobem popsaným v příkladech shora se testovaly na aktivitu pokusem in vitro. Podle postupu Knight et al., Febs. Lett. 296 (3): 263 (1992). V krátkosti, MMP aktivované 4-aminofenylacetát rtuťnatým (ΑΡΜΑ) nebo trypsinem se inkubovaly s různými koncentracemi inhibitoru 5 minut při pokojové teplotě a čistil se nejprve přes kolonu heparinové • · · • · · ·

492 ·· ·♦ ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · ···· ·· ·· ·· ·· • * ♦ · • · · · • · · · · • · · · · ·· ·· agarózy a pak přes kolonu chelátujícího chloridu zinečnatého. Proenzym se aktivoval pro použití v testu pomocí ΑΡΜΑ. MMP-1 vyjádřený v transfektováných buňkách HT-1080 opatřil dr. Howard Welgus z Washington University, St. Louis, MO. Enzym se také aktivoval s použitím ΑΡΜΑ a pak se čistil přes kolonu kyseliny hydroxamové. Dr. Welgus také zajistil transfektované HT-1080 buňky, která expresovaly MMP-9. Transfektované buňky, které exprimovaly MMP-2, zajistil Dr. Gregory Goldberg také z Washington University. Studie, které se prováděly s použitím MMP-2 v přítomnosti 0,02% 2-merkaptoethanolu jsou ukázány v tabulce pod hvězdičkou. Další specifikace pro preparace a použití těchto enzymů se mohou nalézt v vědecké literatuře popisující enzymy. Viz například Enzyme Nomenclature. Academie Press, San Diego, Ca (1992) a citace tam a Frije aj., J. Biol. Chem.. 26(24): 16766-16773 (1994). Substrátem enzymu je methoxykumarin obsahující polypeptid s následujícím řetězcem: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2> kde MCA je methoxykumarin a Dpa je 3-(2,4dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl alanin. Tento substrát je komerčně dostupný od Baychem jako produkt M-1895.

Ústoj použitý v testech obsahoval 100 mmol Tris-HCl, 10 mmol NaCl, 10 mmol CaCl2 a 0,05 % polyethylenglykol (23) lauryletheru při pH hodnotě 7,5. Testy se prováděly při pokojové teplotě a pro rozpuštění inhibiční sloučeniny se použil dimethylsulfoxid (DMSO) při konečné koncentraci 1 procento.

Testovaná inhibiční sloučenina v roztoku DMSO/ústoj se porovnala se stejným objemem DMSO/ústoj bez inhibitoru jako kontrolou s použitím Microfluor(TM) bílých desek (Dynatech). Roztok inhibitoru nebo kontroly se udržoval na desce 10 minut a pak se přidal substrát na konečnou koncentraci 4 μΜ.

Při nepřítomnosti inhibiční aktivity se fluorogenní peptid štěpil na Gly-Leu peptidové vazbě a odděloval vysoce fluorogenní peptid od 2,4-dinitrofenylového zhášeče, což vede ke zvýšení intenzity fluorescence (excitace při 328 nm/emise při 415 nm). Inhibice se měřila snížením intenzity fluorescence jako funkce koncentrace inhibitoru s použitím odečítače desek Perkin Elmer L550. Hodnoty IC5Q se z těchto hodnot vypočítaly. Výsledky jsou uvedeny v inhibiční tabulkách A a B níže ukazující hodnoty IC5_{0 na p}i_atná místa, kde je to vhodné

Inhibiční tabulka A (nmol)

MMP-13	MMP-2	MMP-1	MMP-9
IC5o(nM)	IC5o(nM)	IC50(nM)	IC50(nM)
5,1	2,6	6600	31,6
0,25	0,1	220	1,4
0,3	0,2	1140
0,35	0,23	1090	5
4800	1800	>10000
0,25	0,15	327
37,2	1,8	>10000	235
24,1	4	>10000	290
0,5	0,2	9000	1,5
0,4	0,2	1600	0,3
6	4,4	>10000
<0,1	<0,1	464
0,6	0,4	>10000	8
0,1	<0,1	464
0,4	0,2	3600	0,2
2,4	100	>10000	2500
0,3	0,2	400	0,3
0,5	0,3	800
9	13,9	>10000
1,7	23,5	10000
0,6	1,3	>10000
1,2	0,9	>10000
0,2	<0,1	2275
0,4	1	>10000	3,7
3	2,6	>10000
0,5	0,2	7700	7
0,45	0,4	>10000	4
<0,1	<0,1	770
0,3	0,15	>10,000

Inhibiční tabulka B (nmol)

MMP-1	MMP-2	MMP-9	MMP-13
IC50(nM)	IC5o(nM)	IC50(nM)	IC50(nM)
350	0,1	0,3	0,1
370	<0,1		0,2
>10000	0,1	2,5	0,2
>10000	0,5	9,4	0,8
>10000	1,1		1,2
>10000	0,3	3	0,5
7300	0,4	8	0,6
1000	0,2		0,3
>10000	20	135	22
>10000	230		24,5
4400	0,4	2,4	1,9
1200	0,15		0,2

494

2200 7000 >10000 >10000	0,2 0,4 <0,1 8000	1,3	0,4 0,8 0,2 >10000
8800	2,5		1,7
710000			710000
>10000	7~		14,6
>10000	3000		3100
210	0,2		0,25
>10000	76,9		90,0
5500	0,7		1,3
>10000	2,7		5,9
>10000	0,3	92	1,5
>10000	60		120
1200	0,1		0,3
1500	<0,1		0,15
1200	<0,1		0,2
>10000	83		30
>10000	130		180
>10000	64		147
>10000	1500		2000
>10000	>10000		>10000
>10000	18,1	530	1,5
1470	<0,1		0,15
8000	0,6	4,4	0,7
>10000	4590		36000
1600	239		268
>10000	5,3	130	6
1140	<0,1	0,2	<0,1
1500	0,2	7,3	0,8
3600	0,35	5	0,8
2100	<0,1		0,3
1140	<0,1	0,2	<0,1
>10000	130		480
>10000	60		900
>10000	6	50	10
>10000	1		1,7
3000	0,1	1,8	0,2
3300	0,1		0,3
4000	0,1		0,3
8000	1,2	5	1,5
8000	1,8		2,5
500	<0,1	0,4	<0,1
>10000	2,5		3,5
7200	0,8	13,9	0,35
1100	0,2	0,5	0,2
1200	0,15	0,4	0,25
1200	0,1		0,1
1800	1,5	40	2,1
>10000	1800		2430
8000	0,4	3,5	0,7

268	<0,1	0,4	<0,1
>10000	1	3,6	0,5
5000	0,2	1,3	0,3
4000	8,2		16,7
>10000	37		23,4
>10000	0,4		1
435	<0,1	0,3	0,15
1800	0,3	2,9	0,45
2000	<0,1		0,2
>10000	0,8	10	0,7
>10000	1,5	42,8	0,65
>10000	3500	114	0,85
>10000	27,1		12,1
>10000	12,1		6
2000	0,4		0,4
500	0,1	0,7	0,3
2700	0,4	10	0,5
3700	0,5		1,3
1000	7		3,2
>10000	0,9		4
3000	0,65	31,6	0,4
4500	0,3	31,6	0,6
2350	2	15,3	5,5
3700	0,6	45,4	4,8
2850	0,3	50	0,8
>10000	1,5	30	1,7
4000	0,4		0,4
1200	<0,1		0,2
600	ο,ι		0,15
3600	1,8	27,8	1,8
1000	0,5		1,1
>10000	0,4	7	0,5
8000	11,3		10
>10000	37		40
>10000	23,8		20
>10000	>100		1000
>10000	57,7		45,9
>10000	650		10
>10000	420
>10000	90		27
9000	29		4
>10000	500		65
>10000	445		40
>10000	300		34,7
>10000	>100		>100
>10000	1000		25,4
>10000	1000		60
>10000	>100		>100
>10000	600		70
>10000	900		23,9
>10000	800		30,7

» φ φφφ φφ • · * φ φ φ φ φ φ φφφφ «Φ φφ «φ • » φ φ φ φ φ φ « φ φ φ

496

>10000	>100	>100
>10000	650	32,6
>10000	2700	31
>10000	2400	31
>10000	1600	15,5
>10000	1300	14,5
>10000	1500	35
>10000	2400	16,5
>10000	2700	13,5
>10000	1600	27
>10000	>1000	>100
>10000	3300	27,8
>10000	6000	90
>10000	5000	80
>10000	2500	15,6
>10000	4700	33,7
>10000	>1000	>100
>10000	>1000	>100
>10000	4000	77,4
>10000	1750	20
>10000	330	13,6
>10000	>1000	>100
>10000	>1000	>100
>10000	>1000	>100
10000	>1000	>100
10000	>1000	>100
>10000	>1000	>100
>10000	>1000	>100
>10000	>1000	>100
8000	900	>100
10000	>1000	>100
>10000	400	25
>10000	400	21
>10000	540	>100
>10000	440	100
5000	128	4
10000	121	6,1
>10000	240	4
>10000	288	40
>10000	94	Ί
>10000	210	17,5
>10000	120	10
>10000	290	12,1
>10000	350	9,4
3700	94	8
>10000	220	10,6
>10000	350	4
>10000	330	10
>10000	390	6
10000	165	8
10000	100	14,5

ft· ·· ftft · · · · ftft • ♦ · * · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · ftftftft · ·· · ft ftft ftft · ftftftft • ftftft ftft ftft ftft ftft ftft >10000

7000 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000

8500 >10000

7300 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000

310

1100

250

1000

600 >10000 >10000

145

1600

100

1100 >10000 >10000 >10000 >10000

600 >10000 >10000

650 <100

497

240	25
145	8
270	14,5
155	1,4
24	17,5
22,4	13,6
54	9,15
31	30
25	27,1
12,7	2
>10,0	20
30,6	28
27	27
19	20
27	20
33	24
33	20
<1,0	<1,0
<1,0	<1,0
<1,0	<1,0
<1	<1,0
<1,0	<1,0
<1,0	<1,0
<1,0	<1,0
<1,0	<1,0
<1,0	<1,0
<1,0	<1,0
<1,0	<1,0
18,1	16,7
54	70
18,6	6
<1	<1
<1,0	<1,0
<1	<1
>100	>100
<1,0	<1,0
<1,0	<1,0

4 4 • · 4 4 • · · • · 4

498

Příklad 445

Test angiogenese in vivo

Studium angiogenese je závislé na spolehlivém a reprodukovatelném modelu pro stimulaci a inhibici neovaskulámí odpovědi. Test komeální mikrokapsy takový model zajišťuje jako model angiogenese v myší komei. Viz: A Model of Angiogenesis in Mouše Cornea,

Kenyon, Β. M. et al., Investigative Ophtalmology and Visual Science, July 1996, sv. 37, číslo 8.

V tomto testu se připravily stejnoměrně velké pelety Hydron™ obsahující bFGF a sukralfát a chirurgicky se implantovaly do stromy myší komei sousedící stemporal limbus. Pelety se vytvořily přípravou suspenze 20 μΐ sterilní solanky obsahující 10 μg rekombinantní bFGF a 10 mg sukralfátu a 10 μΐ 12% Hydron™ v ethanolu. Suspenze se pak uložila na 10 x 10 mm kousek sterilní nylonové tkaniny. Po vyschnutí se nylonová vlákna z tkaniny oddělila, aby se uvolnily pelety.

Komeální kapsa se vytvořila anestetikací 7 týdnů staré myší samice C57B1/6, pak vytažením oka klenotnickou pinzetou. Pomocí dělicího mikroskopu se provedla centrální intrastromální lineární keratomie s délkou přibližně 0,6 mm pomocí chirurgického skalpelu ěíslo 15, paralelně k výstupu svalu lateral rectus. Pomocí upraveného nože na katarakt se vyřízla lamelární mikrokapsa k temporálnímu limbu. Kapsa se rozšířila až na 1,0 mm k temporálnímu limbu. Na povrch komey se umístila klenotnickou pinzetou jediná peleta při základně kapsy. Peleta se pak posunula na temporální konec kapsy. Pak se na oko aplikovala antibiotická mast.

Myši se denně dávkovaly během trvám testu. Dávkování zvířat bylo založeno na biodostupnosti a celkové potenci sloučeniny. Příkladná dávka byla 10 nebo 50 mg/kg bid, po. Neovaskularizace komeální stromy začíná asi třetí den a nechala se postupovat pod vlivem testované sloučeniny do pátého dne. Pátý den se stupeň angiogenní inhibice ocenil prohlédnutím neovaskulámího postupu mikroskopem s štěrbinovou lampou.

Myši se podrobily anestezi a studované oko se opět vytáhlo. Změřila se maximální délka cévy neovaskularizace, protahující se od limbárního vaskulámího plexu k peletě. Mimoto se změřila spojitá obvodní zóna neovaskularizace jako hodiny, kde 30 stupňů obvodu se rovná jedné hodině. Plocha angiogenese se vypočítala následovně:

(0,4 x hodiny x 3,14 délka cévy (v mm)

Plocha = ---------------------------------------2

499

0 » · · · 0· • 0 0 9 9 9 9

909 9009 0 0 0 9 • 0 999 9 0000· 09 9

00 0 0000 0000 90 · · 99 0·

Pět až šest myší se použilo pro každou sloučeninu v každé studii. Studované myši se pak srovnaly s kontrolními myšmi a rozdíl plochy neovaskularizace se zaznamenal jako zprůměměná hodnota. Každá skupina myší takto studovaných tvoří n” hodnotu jedna, takže n hodnoty větší než jedna představují řadu studií, jejichž průměrný výsledek je dán v tabulce. Sloučenina podle vynálezu typicky vykazuje asi 25 do asi 75 procent inhibice, zatímco kontrola vehiklem vykazuje nulové procento inhibice.

Data pro čtyři sloučeniny příkladů jsou dány při dávkách 10 a 50 mpk.

Inhibice angiogenese

Dávka

Příklad	10 mok	50mnk
Marimastat	—	48 (n=6)
4	18 (n=3)	41 (n=6)
9	50 (n=2)	46 (n=3)
10	47 (n=l)	54 (n=2)
24	53 (n=l)	78(n=l)

Příklad 446

In vivo redukce tumoru PC-3

PC-3 lidské buňky rakoviny pankreatu (ATCC CRL 1435) se pěstovaly na 90% konfluenci v F12/MEM (Gibco) obsahujícímu 7% FBS (Gibco). Buňky se mechanicky sklidily s použitím pryžové stěrky a pak se promyly dvakrát chladným médiem. Výsledné buňky se resuspendovaly v chladném médiu s 30% matrigelem (Collaborative Research) a buňkyobsahující médium se udržovalo na ledu do použití.

Balb/c nu/nu myši 7-9 týdny staré se anestetikovaly s avertin [2,2,2-tribromethanol/t-amyl alkoholem (1 g/1 ml) zředěným 1:60 do fosfátem-pufrovaného slizu] a 3-5x10θ buněk shora v 0,2 ml médiu se injikovalo do levého boku každé myši. Buňky se injikovaly ráno, zatímco dávkování inhibitoru začalo při 18 hodině. Zvířata se chovala BID ode dne nula (den injekce buněk) do dne 25-30, kdy se zvířata euthanizovala a tumory se zvážily.

Sloučeniny se dávkovaly při 10 mg/ml v 0,5% methylcelulóza/0,1% polysorbát 80, což dalo 50 mg/kg (mpk) dávku dvakrát každý den nebo se zředila, což dalo alO mg/kg (mpk) dávku dvakrát každý den. Měření tumorů začalo v den 7 a pokračovalo každý třetí nebo čtvrtý den do skončení studie. Skupiny deseti myši se použily v každé studii a devět až deset přežilo.

Každá skupina myší takto tvoří n hodnotu jedna, takže n hodnoty větší než jedna představují řadu studií, jejichž průměrný výsledek je dán v tabulce. Výsledky této studie pro řadu dříve diskutovaných sloučenin jsou ukázány jako průměrná redukce hmotnosti tumoru.

500

Průměrné procento redukce hmotnosti tumoru

Dávka

Příklad	10mDk	50mpk
Marimastat	<5	39(n=2)
4	33 (n=2)	43 (n=2)
9	40 (n=l)	60 (n=l)
10	nt	59 (n=l)

Příklad 447

Testy faktoru nekrózy tumoru

Buněčná kultura.

Buňky použité v testu jsou lidské monocytické linie U-937 (ATCC CRL-1593). Buňky se pěstují v RPMI h/10% FCS a PSG dodatku (R-10) a není jim dovoleno, aby přerostly. Testy se prováděly následovně:

1. Spočítat, potom sklidit buňky centrifugách Resuspendovat pelety v R-10 dodatku, na koncentraci 1,540 χ 10⁹ buněk/ml.

2. Přidej testovanou sloučeninu v 65 ul R-10 do příslušných jamek tkáňové kultivační desky s 96-jamkami s plochým dnem. Počáteční zředění z DMSO zásobního roztoku (100 mmol sloučeniny) dává 400 umol roztok, z kterého se provede pět dalších trojnásobných sériových zředění. Každé zředění 65 ul (ve třech provedeních) dává konečné koncentrace sloučeniny v testu 100 μΜ, 33,3 μΜ, 11,1 μΜ, 3,7 μΜ, 1,2 μΜ a 0,4 μΜ.

3. Spočítané promyté a resuspendované buňky (200,000 buněk/jamku) v 130 pL se přidaly do jamek.

4. Inkubuje se po 45 minut až jednu hodinu při 37 °C v nádobě ve vodě nasycené 5%

CO₂.

5. R-10 (65 ul) obsahující 160 ng/ml PMA (Sigma) se přidal na každé jamky.

501 ·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ♦ · · · · · · * • · · · ·· · · 9 9 ·

999 999999 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99

6. Testovací systém se inkuboval při 37 °C v 5% CO2 přes noc (18-20 hodin) ve 100% vlhkosti.

7. Supematant, 150 pl, se pečlivě odstranil z každé jamky pro použití v ELIS A testu.

8. Pro toxicitu 50 μί alikvot pracovního roztoku obsahujícího 5 ml R-l0, 5 ml MTS roztoku [CellTiter 96 AQueous One roztok testu proliferace buněk kat.čG358/0,l (Promega Biotech)] a 250 ul PMS roztoku se přidaly do každé jamky obsahující zbylý supematant a buňky a buňky se ínkubovaly při 37 °C v 5% CO2 dokud se nevyvinula barva. Systém se excituje při 570 nm a čte se při 630 nm.

Test TNF receptorů IIELISA

1. Deska 100 pL/jamku 2 ug/ml myších anti-lidských TNFrII antičástic (R&D Systems Č.MAB226) v 1 x PBS (pH 7,1, Gibco) na NUNC-Immuno Maxisorb desce. Inkubovat desku při 4 °C přes noc (asi 18-20 hodin).

2. Promýt desku s PBS-Tween (1 x PBS h/ 0,05% Tween).

3. Přidat 200 pL 5% BSA v PBS a blokovat při 37 °C ve vodou nasycené atmosféře po 2 hodiny.

4. Promýt desku s PBS-Tween.

5. Přidat vzorek a kontroly (100 ul každé) do každé jamky. Standardy jsou 0, 50, 100, 200, 300 a 500 pg rekombinantní lidské TNFrII (R&D Systems Č.226-B2) v 100 pL 0,5% BSA v PBS. Test je lineární s mezi 400-500 pg standardu.

6. Inkubovat při 37 °C v nasycené atmosféře po 1,5 hodiny.

7. Promýt desku s PBS-Tween.

8. Přidat 100 pL kozí anti-lidské TNFrII polyklonální (1,5 pg/ml R&D Systems #AB226PB v 0,5% BSA v PBS).

9. Inkubovat při 37 °C v nasycené atmosféře po 1 hodinu.

10. Promýt desku s PBS-Tween.

11. Přidat 100 pL anti-kozí IgG-peroxidázu (1:50,000 v 0,5% BSA v PBS, Sigma Č.A5420).

11. Inkubovat při 37 °C v nasycené atmosféře po 1 hodinu.

12. Promýt desku s PBS-Tween.

13. Přidat 10 pL KPL TMB vývojku, vyvíjet při pokojové teplotě (obvykle asi 10 minut), potom ukončit s fosforečnou kyselinou a excitovat při 450 nm a číst při 570 nm.

• 9 • ·

502 ·· ·♦

9··· · · 9 9 9 9 9 9 · · 9 9 · 9 999* • 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9

99 99 9 9999

9999 99 99 99 99 99

Test TNFa ELISA

Pokrýt Immulon® 2 desky s 0,1 ml/jamku lug/ml Genzyme mAb v 0,1 M NaHCO3 pH 8,0 ústoji přes noc (asi 18-20 hodin) při 4 °C, zabaleno těsně v Saran® obalu.

Vyhodit pokrývající roztok a blokovat desku s 0,3 ml/jamku blokovacího ústoje přes noc při 4 °C, zabaleno v Saran® obalu.

Promýt jamky pečlivě 4X s promývacím ústojem a úplně odstranit všechen promývací ústoj. Přidat 0,1 ml/jamku buď vzorky, nebo rhTNFa standardy. Zředit vzorek, pokud je to potřeba, ve vhodném ředidle (například tkáňovém kultivačním médiu). Zředit standard ve stejném ředidle. Standardy a vzorky by měly být třikrát.

Inkubovat při 37 °C po 1 hodině ve zvlhčené nádobě.

Promýt desky jako shora. Přidat 0,1 ml/jamku 1:200 zředění Genzyme králičí antihTNFa.

Opakovat inkubaci.

Opakovat promytí. Přidat 0,1 ml/jamku 1 pg/ml Jackson kozí anti-králičí IgG (H+L)peroxidázu.

Inkubovat při 37 °C po 30 minut.

Opakovat promytí. Přidat 0,1 ml/jamku peroxid-ABTS roztok.

Inkubovat při pokojové teplotě 5 až 20 minut.

Číst OD při 405 nm.

Reagenty jsou:

Genzyme myší anti-lidské TNF? monoklonální (Kat.č. 80-3399-01)

Genzyme králičí anti-lidské TNF? polyklonální (Kat.č. IP-300)

Genzyme rekombinantni lidské TNF? (Kat.č. TNF-H).

Jackson Immunoresearch peroxid-konjugované kozí anti- králičí IgG (H+L) (Kat.č. 111-035144).

Kirkegaard/Perry peroxid ABTS roztok (Kat č.50-66-01).

Immulon 2 96-jamky mikrotitrační desky.

Blokující roztok je 1 mg/ml želatina v PBS s lXthimerasolem.

Promývací ústoj je 0,5 ml Tween® 20 v 1 litru PBS.

503 • ft • · • ·

Výsledky:

Příklad číslo	MTS Toxicita TD5o v mikro-molech	ŤNFRII Uvolnění IC50 v mikro-molech	TNFa Uvolnění IC5o v mikro-molech
DMSO	>100	>100	>100
4	>100	>100	>50
6	>100	>100	>50
9	>100	>100	>50
10	>100	>100	>50
13	>100	>100	>50
27	100	>100	>80
35	>100	>100	>80
69	100	>100	>80
95	>100	>100	>50
379	80	>100	80

Příklad 448

Farmakokinetické (PK)-hodnocení MMP inhibitorů u krys

Pod anestesií metofanem se femorální artérie (všech 8 krys) a femorální žíla (jen 4 z 8 krys) se isolovaly a kanulovaly se s PE50 trubičkami a zajistily se s 3,0 hedvábnou nití. Následující stanovení vyžadují dva katetry s žilnou linií použitou pro infuzi sloučeniny (ve skupině krys, která dostává sloučeninu intravenosní (IV)cestou) a arteriální linii použitou pro odebrání vzorků krve. Krysy se pak umístí v omezujících klecích, které dovolují minimální pohyb a nechaly se zotavit z anestesie po asi 30 minut. V době 0 (před dávkováním), vzorky krve (400 pL) jsou odebrané z arteriální kanuly.

Jedna skupina krys (4 krysy na skupinu) dostane sloučeninu via orální cestou při dávkovacím objemu 2 ml/kg (lOmg/ml, rozpuštěné v 0,5% methylcelulózy, 0,1% Tween® 20), zatímco jiná skupina krys dostává sloučeninu via intravenosní kanylou při dávkovacím objemu 2 ml/kg (10 mg/ml, rozpuštěné v 10% EtOH, 50% PEG 400, 40% solanka). Vzorky krve se odeberou z arteriální kanuly při 15, 30, 60, 120, 240 a 360 minutách u orální skupiny s dalším 3 minutovým vzorkem odebraným u IV skupiny. Po každém vzorku se kanuly propláchnou s PBS obsahujícím 10 jednotek/ml heparinů. Zvířata se podrobila euthanasii ftft · · »· · · · · · · • · · · · · · · · · · » ··· · · · · ···· • · · · · ······ ·· · • · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· přebytkem anestetika nebo udušení oxidem uhelnatým, když se studie ukončila pří 6. hodině. Vzorek krve z každé doby se testovaly na MMP-13 enzymovou inhibiční aktivitu a cirkulační koncentrace sloučeniny plus aktivní metabolity se odhadnou podle standardní křivky. Farmakokinetické (PK) parametry se vypočtou pomocí VAX počítačového programu CSTRIP. Parametry jsou definovány v učebnicích jako jsou Goodman a Gilman’s The Pharmacological Basis Therapeutics, osmé vydám, McGraw-Hill, Inc., New York (1993) a odkazů tam uvedených.

505 ·· ·· ·* ·· ·· ·· • ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 * • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 9 9 99 · • · · ·· · 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99

Příklad číslo	Krysa intravenosně 20 mpk	Krysa orálně 20 mpk
	tl/2	AUC (0-oo)	Hladina v krvi @ 3 min	Crnax	AUC (0-6 hod)	BA	Hladina v krvi @ 6 hod
	hod.	hod*pg /ml	pg/ml	pg/ml	hod*pg/ ml	%	pg/ml

4	1,77	24,80	37,60	1,84	4,14	16,7	0,254
6	1,19	46,39	84,72	22,88	16,45	35,5	0,345
9	1,10	33,67	42,17	13,63	9,43	28,0	0,281
10	0,84	43,01	73,00	18,47	12,93	30,1	0,134
12	0,86	22,11	73,54	1,00	2,45	11,1	0,121
13	1,03	43,08	91,07	21,98	18,08	42,0	0,228
14	1,25	12,92	12,10	4,13	7,66	59,3	0,102
15	1,01	49,29	120,83	27,16	18,19	36,9	0,192
17	0,74	37,10	63,44	15,72	13,32	35,9	0,135
22	1,47	14,05	18,06	0,82	1,82	13,0	0,174
23	0,85	25,01	59,92	7,31	5,93	23,7	0,087
24	2,49	37,35	62,52	9,79	15,88	42,5	0,545
25	-	-	-	1,48			0,173
26	0,58	17,51	64,01	0,29	0,83	4,7	0,051
27	1,10	43,32	43,69	10,87	21,24	49,0	0,427
28	-	-	-	10,02	24,28		0,537
32	1,03	38,94	51,48	7,65	13,48	34,6	0,529
33	1,91	29,96	24,13	3,33	8,25	27,5	0,543
34	-	-	-	2,13			0,495
35	-	-	-	12,59	26,97		1,237
36	0,65	5,74	19,66	0,16	0,73	12,7	0,072
40	-	-	-	1,55			0,128
42	-	-	-	0,71			0,036
43	0,82	18,79	61,76	4,17	3,24	17,2	0,040
53	0,97	10,78	31,68	0,37	0,48	4,4	BLD
65	-	-	-	0,99			0,080
68	-	-	-	3,41			0,038
69	1,87	63,78	44,00	8,58	22,89	35,9	1,172
70	-	-	-	3,08			0,131
71	-	-	-	4,00			0,452
72	-	-	-	1,42	2,03		0,062
73	-	-	-	1,89	6,87		0,372
79	1,82	6,11	13,99	0,02	0,07	1,1	0,010
80	-	-	40,83	0,03			0,003
81	0,76	38,21	89,01	5,06	6,40	16,7	0,074
89	-	-	-	1,68			0,196
90	-	-	-	0,08			0,041
91	-	-	-	0,17			0,138
93	1,81	13,48	20,88	0,35	1,55	11,5	0,126
94	1,71	25,13	43,37	0,87	1,34	5,3	0,050
95	1,06	19,74	34,71	1,74	4,86	24,6	0,148
96				0,43			0,076

• ft ft

506 • ft ftft ·· • ftftft ftft • ftft · · • · ftftft ft ftftft ftft • ftftft ftft ftft • ft ftft • ft • · • ftft · · • ft • ft ftft • · • ft • · • ft

99	0,68	35,68	99,49	14,25	8,05	22,6	0,071
100	1,50	24,60	26,06	3,12	11,30	45,9	0,506
103	1,10	19,66	31,11	2,55	0,09	19,9	0,092
104	0,66	9,86	29,82	9,89	4,88	49,4	0,008
108	-	-	-	2,96			0,108
109	1,12	7,13	13,91	0,93	0,85	11,9	0,027
110			2,67	0,02			0,015
111	0,65	8,49	33,56	0,45	1,11	13,1	0,054
115	1,36	7,81	12,95	1,17	2,00	25,6	0,058
117	0,78	8,69	40,50	0,18	0,28	3,3	0,016
118	1,85	10,97	17,18	0,75	3,32	30,3	0,268
121	-	-	-	0,31			0,055
123	-	-	-	1,43			0,017
125	0,73	15,73	25,36	1,11	2,50	15,9	0,119
233	0,85	23,12	31,90	3,33	6,22	26,9	0,584
379	1,74	51,41	37,54	4,30	16,80	32,7	1,154
382	1,71	73,68	48,81	7,27	36,12	49,0	3,113
387	-	-	-	0,65			0,558
388	0,94	26,10	34,62	0,15	0,68	2,6	0,073
390	1,50	127,63	120,60	23,21	44,20	34,6	1,780
391	1,45	120,92	82,87	24,02	73,24	60,6	2,680
400			104,34	8,55			0,160
408	3,30	25,18	57,40	9,46	4,17	16,6	0,015
410	1,78	29,83	40,08	0,63	2,08	6,7	0,223
414	0,73	26,15	61,89	5,31	6,22	23,8	0,021
416	2,94	230,70	111,17	29,63	156,71	67,9	20,52
418	2,42	209,92	78,55	20,65	77,52	36,9	7,347
421	-	-	-	13,08	19,21		0,206
427	2,85	36,72	50,74	4,16	8,44	23,0	0,440
437	-	-	-	4,21	4,43		0,128
438	2,14	9,05	7,46	0,39	1,86	20,6	0,316

·· ··

507 ·· ·· * · · · • · · • · · • · · • · · · · · ·· • · · · • ·· · • · ·· · • · · ·· ·· • ·· · • · · · ·· ··

Příklad číslo	Krysa 20 mp	intravenosně c	Krysa orálně 20 mpk
	tl/2	AUC (0-oo)	Hladina v krvi @ 3 min	Cmax	AUC (0-6hod)	BA	Hladina v krvi @ 6 hod
	hodi n	hod*pg /ml	pg/ml	pg/ml	hod* pg/ml	%	pg/ml
4	1,77	24,80	37,60	1,84	4,14	16,7	0,254
6	1,19	46,39	84,72	22,88	16,45	35,5	0,345
9	1,10	33,67	42,17	13,63	9,43	28,0	0,281
10	0,84	43,01	73,00	18,47	12,93	30,1	0,134
12	0,86	22,11	73,54	1,00	2,45	11,1	0,121
13	1,03	43,08	91,07	21,98	18,08	42,0	0,228
14	1,25	12,92	12,10	4,13	7,66	59,3	0,102
15	1,01	49,29	120,83	27,16	18,19	36,9	0,192
17	0,74	37,10	63,44	15,72	13,32	35,9	0,135
22	1,47	14,05	18,06	0,82	1,82	13,0	0,174
23	0,85	25,01	59,92	7,31	5,93	23,7	0,087
24	2,49	37,35	62,52	9,79	15,88	42,5	0,545
25	-	-	-	1,48			0,173
26	0,58	17,51	64,01	0,29	0,83	4,7	0,051
27	1,10	43,32	43,69	10,87	21,24	49,0	0,427
28	-	-	-	10,02	24,28		0,537
32	1,03	38,94	51,48	7,65	13,48	34,6	0,529
33	1,91	29,96	24,13	3,33	8,25	27,5	0,543
34	-	-	-	2,13			0,495
35	-	-	-	12,59	26,97		1,237
36	0,65	5,74	19,66	0,16	0,73	12,7	0,072
40	-	-	-	1,55			0,128
42	-	-	-	0,71			0,036
43	0,82	18,79	61,76	4,17	3,24	17,2	0,040
53	0,97	10,78	31,68	0,37	0,48	4,4	BLD
65	-	-	-	0,99			0,080
68	-	-	-	3,41			0,038
69	1,87	63,78	44,00	8,58	22,89	35,9	1,172
70	-	-	-	3,08			0,131
71	-	-	-	4,00			0,452
72	-	-	-	1,42	2,03		0,062
73	-	-	-	1,89	6,87		0,372
79	1,82	6,11	13,99	0,02	0,07	1,1	0,010
80	-	-	40,83	0,03			0,003
81	0,76	38,21	89,01	5,06	6,40	16,7	0,074
89	-	-	-	1,68			0,196
90	-	-	-	0,08			0,041
91	-	-	-	0,17			0,138
93	1,81	13,48	20,88	0,35	1,55	11,5	0,126
94	1,71	25,13	43,37	0,87	1,34	5,3	0,050
95	1,06	19,74	34,71	1,74	4,86	24,6	0,148
96				0,43			0,076

• · • * · · ·

508 ·· ·· » · · ι • · 4

99	0,68	35,68	99,49	14,25	8,05	22,6	0,071
100	1,50	24,60	26,06	3,12	11,30	45,9	0,506
103	1,10	19,66	31,11	2,55	0,09	19,9	0,092
104	0,66	9,86	29,82	9,89	4,88	49,4	0,008
108	-	-	-	2,96			0,108
109	1,12	7,13	13,91	0,93	0,85	11,9	0,027
110			2,67	0,02			0,015
111	0,65	8,49	33,56	0,45	1,11	13,1	0,054
115	1,36	7,81	12,95	1,17	2,00	25,6	0,058
117	0,78	8,69	40,50	0,18	0,28	3,3	0,016
118	1,85	10,97	17,18	0,75	3,32	30,3	0,268
121	-	-	-	0,31			0,055
123	-	-	-	1,43			0,017
125	0,73	15,73	25,36	1,11	2,50	15,9	0,119
233	0,85	23,12	31,90	3,33	6,22	26,9	0,584
379	1,74	51,41	37,54	4,30	16,80	32,7	1,154
382	1,71	73,68	48,81	7,27	36,12	49,0	3,113
387	-	-	-	0,65			0,558
388	0,94	26,10	34,62	0,15	0,68	2,6	0,073
390	1,50	127,63	120,60	23,21	44,20	34,6	1,780
391	1,45	120,92	82,87	24,02	73,24	60,6	2,680
400			104,34	8,55			0,160
408	3,30	25,18	57,40	9,46	4,17	16,6	0,015
410	1,78	29,83	40,08	0,63	2,08	6,7	0,223
414	0,73	26,15	61,89	5,31	6,22	23,8	0,021
416	2,94	230,70	111,17	29,63	156,71	67,9	20,52
418	2,42	209,92	78,55	20,65	77,52	36,9	7,347
421	-	-	-	13,08	19,21		0,206
427	2,85	36,72	50,74	4,16	8,44	23,0	0,440
437	-	-	-	4,21	4,43		0,128
438	2,14	9,05	7,46	0,39	1,86	20,6	0,316

Z předešlého je zřejmé, že lze uskutečnit četné modifikace a variace, aniž by to vedlo nad rámec a rozsah vynálezu. Rozumí se, že vynález není omezen na specifické, ukázané příklady.

Popis je koncipován tak, aby kryl v připojených nárocích všechny podobné modifikace.

Claims (141)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití sloučeniny obecného vzorce I

   R^a R² jsou oba hydrido, nebo R^a R² spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5až 8-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhu, kterými jsou kyslík, síra nebo dusík,

   R³ je případně substituovaný arylový nebo případně substituovaný heteroarylový radikál a když arylový nebo heteroarylový radikál je substituovaný, substituent je (a) vybrán ze skupiny tvořené případně substituovaným cykloalkylem, heterocyklo-alkylem, arylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, aralkoxy, heteroaralkoxy, aralkoxyalkylem, aryloxyalkylem, aralkanoylalkylem, araloxyalkylem, aryl-karbonylalkylem, aralkylarylem, aryloxyalkylarylem, aralkoxyarylem, arylazoarylem, arylhydrazinoarylem, alkylthioarylem, arylthioalkylem, alkylthioaralkylem, aral-kylthioarylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thio substituentů a spojenou strukturou obsahující dva nebo více 5- nebo 6členných kruhů vybraných ze skupiny tvořené arylem, heteroarylem, cykloalkylem a heterocykloalkylem, a (b) je sám případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené kyano, perfluoralkylem, trifluormethoxy, trifluormethylthio, haloalkylem, trifluormethylalkylem, aralkoxykarbonylem, arylkoxykarbonylem, hydroxy, halo, alkylem, alkoxylem, nitro, thiolem, hydroxykarbonylem, aryloxy, arylthio, aralkylem, arylem, arylkarbonylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroaralkylem, cykloalkylem, heterocyklooxy, heterocyklothio, heterocykloamino, heterocyklo, heteroarylem, arylazo, hydrokarbonylalkoxy, alkoxykarbonyl-alkoxy, alkonoylem, arylkarbonylem, aralkonoylem, alkanoyloxy, aralkonoyloxy, hydroxyalkylem, alkylthio, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonylem, aryloxyalkoxyarylem, arylthioalkyl• · thioarylem, aryloxyalkylthioarylem, arylthioalkoxyarylem, hydroxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkylthio, alkoxykarbonylalkylem, alkoxy-karbonylalkylthio, amino, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substítuenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, heteroarylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, arylkarbonylem, aralkonoylem, heteroarylkarbonylem, heteroaralkonoylem a alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substítuenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný až dva další heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra a kde samotný kruh je (a) nesubstituovaný nebo (b) substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené arylem, alkylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, hydroxy, alkoxylem, alkonoylem, cykloalkylem, heterocyklo-alkylem, alkoxykarbonylem, hydroxyalkylem, trifluormethylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, hydroxyalkoxyalkylem, aralkoxykarbonylem, hydroxy-karbonylem, aryloxykarbonylem, benzo spojeným heterocykloalkoxy, benzo spojeným cykloalkylkarbonylem, heterocykloalkylkarbonylem, a cykloalkylkarbonylem, karbonylamino, kde karbonylaminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je zreagovaný amin aminokyseliny nebo (iii) je substituovaný jedním nebo dvěma substítuenty vybranými ze skupiny tvořené alkylem, hydroxyalkylem, hydroxyheteroaralkylem, cykloalkylem, aralkylem, trifluormethylalkylem, heterocykloalkylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, benzo spojeným cykloalkylem a Ν,Ν-disubstituovanou aminoalkylovou skupinou, nebo (iv) karboxaminový dusík a dva substítuenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický, heteroarylový nebo benzo spojený heterocykloalkylový kruh, který je samotný nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, alkoxykarbonylem, nitro, heterocykloalkylem, hydroxy, hydroxykarbonylem, arylem, aralkylem, heteroaralkylem, a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substítuenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem a heteroarylem nebo (iii) kde aminový dusík a dva substítuenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, a aminoalkylová skupina, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, a • ···

   511 alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruhů;

   pro výrobu léku pro léčení hostitelského savce majícího stav spojený s patologickou aktivitou metaloproteázy matrixu, které zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, v účinném množství hostitelskému savci majícímu takový stav, přičemž tento inhibitor metaloproteázy matrixu inhibuje aktivitu jednoho nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, zatímco vykazuje podstatně menší inhibiční aktivitu proti MMP-1.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde R^a R² spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5až 8-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhu, kterými jsou kyslík, síra nebo dusík.
3. 3. Použití podle nároku 2, kde je arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem, která je sama substituovaná v 4-poloze, když je to 6-členný kruh, a v 3- nebo 4poloze, když je to 5-ělenný kruh, substituentem vybraným ze skupiny tvořené jednou jinou arylovou nebo heteroarylovou skupinou s jediným kruhem, C3-C44 alkylovou skupinou, Npiperidylovou skupinou, N-piperazinylovou skupinou, fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou,
4. 4-thiopyridilovou skupinou, fenylazo skupinou a benzamino skupinou.

   4. Použití podle nároku 3, kde R^ obsahuje dva nebo více 5- nebo 6-členných kruhů.
5. 5. Použití podle nároku 3, kde skupina R^, když se otáčí okolo osy nakreslené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 6-členného kruhu nebo polohou 1 spojenou s SO2 a 3,4 vazbou 5-členného kruhu, definuje tří-rozměrný objem, jehož nejširší rozměr má šířku v příčném směru k ose rotace asi jednoho furanylového kruhu až asi šířku dvou fenylových kruhů.
6. 6. Použití podle nároku 3, kde R^ má délku větší než pentylová skupina a délku menší než ikosylová skupina.

   4 4

   512

   4·4 4 44 4
7. 7. Použití sloučeniny obecného vzorce II kde

   R¹⁴ je hydrido, farmaceuticky přijatelný kation nebo C(\V)RÁ kde W je O nebo S a Rl⁵ je vybrán ze skupiny tvořené C]-Cg-alkylem, arylem, Cj-Cg-alkoxy, heteroaryl-C] -Cgalkylem, C3-Cg-cykloalkyl-Ci-Cg-alkylem, aryloxy, ar-C j-Cg-alkoxy, ar-C] -Cg-alkylem, heteroarylem a amino Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, arylem, ar-C]-Cg-alkylem, Cj-Cg-cykloalkyl-Cj -Cgalkylem, ar-C]-Cg-alkoxykarbo-ny lem, C j-Cg-alkoxy-karbonylem a C]-Cg-alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, m je nula, 1 nebo 2, nje nula, 1 nebo 2, p je nula, 1 nebo 2, součet m + η + p = 1,2, 3 nebo4, (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NR⁶, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7 a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR⁸R⁹ a CR^⁶R^ 1 nebo (b) X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené NR⁶C(O), NR⁶S(O), NR⁶S(O)₂, NR⁶S, NR⁶O, NRS⁶(O), SS, NR⁶NR⁶ a OC(O), jednu zbývající X, Y a Z tvoří CR⁸R⁹, nebo (c) nje nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené ····

   513 ft · · · • « • * • · · · · · · kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu,

   R.6 a R^jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkonoylem, Cgaryl-Ci-Cg-alkylem, aroylem, bis(C i -Cg-alkoxy-C i-Cg-alky 1)-Cj -Cg-alkylem, Ci-Cgalkylem, Cj-Cg-haloalkylem, Cj-Cg-perfluoralkylem, Ci-Cg-trifluormethyl-alkylem, C j-Cgperfluoralkoxy-Cj-Cg-alkylem, C | -Cg-alkoxy-C ] -Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem, C3-C8heterocyklo-alkylem, C3-Cg-heterocykloalkylkarbonylem, Cg-arylem, Cs-Cg-heterocyklo, C5-Cg-heteroarylem, Cg-Cg-cykloalkyl-C]-Cg-alkylem, Cg-aryloxy-Cj-Cg-alkylem, heteroaryloxy-C j -Cg-alkylem, heteroaryl-C j -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, heteroarylthio-C [ Cg-alkylem, Cg-arylsulfonylem, Ci-Cg-alkylsulfonylem, C5-Cg-heteroarylsulfonylem, • · • ·»··

   514 ···· ··· karboxy-Cj-Cg-alkylem, Cj-C4-alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylem, aminokarbonylem, Cj-Cgalkyliminokarbonylem, Cg-aryliminokarbonylem, Cs-Cg-heterocykloiminokarbonylem, Cgarylthio-Cj -Cg-alkylem, C j -Cg-alkylthio-C j -Cg-alkylem, Cg-arylthio-^-Cg-alkenylem, C ] -Czf-alkylthio-Cg -Cg-alkenylem, C 5 -Cg-heteroaryl-C [ -C^-alkylem, halo-C 1 -Cgalkonoylem, hydroxy-C pCg-alkonoylem, thiol-Ci-Cg-alkonoylem, C3-C6-alkenylem, C3Cg-alkinylem, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4-alkylem, Cj-C5-alkoxykarbonylem, aryloxykarbonylem, NR^R^-Cj-C5-alkylkarbonylem, hydroxy-C j-Cg-alkylem, aminokarbonylem, kde aminokarbonylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylem, aminosulfonovou skupinou, kde aminosulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-C6-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, amino-C] -Cg-alkylsulfonovou skupinou, kde amino-C j-Cg-alkylsulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cft-alkylem, C3-C6-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, a amino-C j-C 5-alkyl ovou skupinou, kde amino-C j-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-C^-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, Cg-Cg-cykloalkylem a C j-Cg-alkonoylovou skupinou,

   R? je vybraný ze skupiny tvořené arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, Ci-Cg-alkylem, C3-C6-alkenylem, Cg-Cg-alkinylem, Cj-C^-karboxyal kýlem a Cj-Cg-hydroxyalkylovou skupinou,

   R8 a R^ a rIO a Rl 1 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, hydroxy, C j-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj -Cg-alkylem, heteroarylem, heteroar-Cj-Cg-alkylem, Cg-Cg-alkinylem, Cg-C^-alkenylem, thiol-Cj-Cg-alky lem Cj-Cg-alkylthio-Ci-C^-alkyl cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-C1 -Cg-alkylem, aralkoxy-C ] -Cg-alkylem, C j -Cg-alkoxy-C ] -Cg-alkoxy-C [ -Cg-alkylem, hydroxy-C j -Cg-alkylem, hydroxykylkarbonyl-C 1 -Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C j -C5·· ···« ► · · • · · ♦

   515 ···· ·♦·

   -alkylem, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylem, aryloxy-Cj-Cg-alkylem, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylem, arylthio-Cj-Cg-alkylem, heteroarylthio-Cj -Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thio substituentů, perfluor-Ci-Cg-alkylem, trifluormethyl-Cj-Cg-alkýlem, halo-Cj-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylem, a amino-Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde amino alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alky lem, ar-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, nebo kde R⁸ a R⁹ nebo R¹⁰aR^ a uhlík, ke kterému jsou připojené tvoří karbonylovou skupinu, nebo kde R⁸ a R⁹ nebo R^⁹ a rY nebo R⁸ a R^⁹ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5- až 8-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, s výhradou, že pouze jeden z R⁸ a R⁹ nebo R^⁹ a Rl¹ je hydroxy,

   R¹² a R¹²' jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, Cg-Cg-alkinylem, Cg-Cg-alkenylem, thiol-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, C j-C^-alkoxy-Ci-C^-alkylem, aralkoxy-Cj-Cg-alkylem, amino-Cj-Cg-alkylem, C j -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, hydroxy-C j -Cg-alkylem, hydroxy alky lkarbonyl-C j -Cg-alky lem, hy droxykarbonylar-C j -Cg-alkylem, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylem, aryloxy-Cj-Cg-alkylem, heteroaryl-oxy-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylem, arylthio-Cj-Cg-alkylem, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylem, trifluormethyl-Ci-Q-,-alky lem, halo-Cj -Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylem, a amino-Cj-Cgalkylovou skupinou, kde amino-Cj-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alky lem, ar-C j-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, r13 j_e vybraný ze skupiny tvořené hydrido, benzylem, fenylem, Cj-Cg-alkýlem, Cg-Cg-alkinylem, Cg-Cg-alkenylem a Cj-Cg-hydroxyalkylovou skupinou, a

   G-A-R-E-Y je substituent, který má výhodně délku větší než pentylová skupina a délku menší než ikosylová skupina, kde

   516 .· · ·..· : ··· «»····· ··

   Gje arylová nebo heteroarylová skupina,

   A je vybrané ze skupiny tvořené (1) A (2) -S-, (3) -NR¹⁷-, (4) -CO-N(RJ⁷) nebo -N(R.j⁷)-CO-, kde R^⁷ je vodík, Cj-Cg-alkyl nebo fenyl, (5) -CO-O- nebo -0-C0-, (6) -0-C0-0-, (7) -HN=NH-, (8) -NH-C0-NH-, (9) -C^C-, (10) -NH-CO-O- nebo 0-C0-NH-, (11) -N-N-, (12) -NH-CO-NH- a (13) -CS-N(r18)^_ nebo -N(R^)-C0-, kde R^ je vodík, C]-Cg-alkyl nebo fenyl, nebo (14) A chybí a Gje vázán přímo na R,

   R je skupina vybraná ze skupiny tvořené alkylem, alkoxyalkylem, arylem, heteroarylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, aralkylem, heteroaralkylem, heterocykloalkylalkylem, cykloalkylalkylem, cykloalkoxyalkylem, heterocykloalkoxyalkylem, aryloxyalkylem, hetero-aryloxyalkylem, arylthioalkylem, heteroarylthioalkylem, cykloalkylthioalkylem a heterocykloalkylthioalkylovou skupinou, kde arylový, heteroarylový, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrané ze skupiny tvořené halo, alkylem, perfluoralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, amino, alkoxykarbonylalkylem, alkoxy, Cj-C2-alkylen-dioxy, hydroxykarbonylalkylem, hydroxykarbonylalkylamino, nitro, hydroxy, hydroxyalkylem, alkanoylamino a alkoxykarbonylovou skupinou a R je jiný než alkyl nebo alkoxyalkyl, když

   A je -O- nebo -S-,

   4 4

   4 4· • 4···

   517 «4 ·<·· • · · • 444

   4 ·

   4 * •»44444

   E je vybrané ze skupiny tvořené (1) -CO-N(R¹⁹) nebo -N(Rl9)-C0-, kde R¹⁹ je heterocykloalkylové nebo cykloalkylová skupina, (2) -CONH- nebo -NHCO-, a (3) -CO-, (4) -SO₂-NRl9 _nebo __R19__So₂_ (5) -SO₂-, (6) -NH-SO₂- nebo -SO₂-NH-, nebo (7) E chybí a Rje vázán přímo na Y, a

   Y chybí nebo je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, haloalkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, heteroarylem, hydroxy, arylkoxy, aralkoxy, heteroarylkoxy, heteroaralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethyl-alkylem, alkenylem, heterocykloalkylem, cykloalkylem, trifluormethylem, alkoxykarbonylem a aminoalkylovou skupinou, kde arylový, heteroarylový, nebo heterocykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrané ze skupiny tvořené alkanoylem, halo, nitro, aralkylem, arylem, alkoxy a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané z hydrido, alkylové a aralkylové skupiny;

   pro výrobu léku pro léčení hostitelského savce majícího stav spojený s patologickou aktivitou metaloproteázy matrixu, které zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce H nebo její farmaceuticky přijatelné soli, v účinném množství hostitelskému savci majícímu takový stav, přičemž tento inhibitor metaloproteázy matrixu inhibuje aktivitu jednoho nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, zatímco vykazuje podstatně menší inhibiční aktivitu proti MMP-1.
8. 8. Použití podle nároku 7, kde tento substituent G-A-R-E-Y obsahuje dva až čtyři karbocyklické nebo heterocyklické kruhy.
9. 9. Použití podle nároku 8, kde každý z těchto dvou až čtyř kruhů je 6-členný.

   • ft ♦ • ♦ · · · · • . · ··♦· · · ·

   518
10. 10. Použití podle nároku Ί, kde tento substituent G-A-R-E-Y má délku větší než hexylová skupina a délku menší než stearová skupina.
11. 11. Použití podle nároku 7, kde A je -O- nebo -S-.
12. 12. Použití podle nároku 7, kde R je arylová, heteroarylová, cykloalkylová nebo heterocykloalkylová skupina.
13. 13. Použití podle nároku 7, kde E chybí.
14. 14. Použití podle nároku 7, kde Y je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, perfluoralkoxy a perfluoralkylthio skupinou.
15. 15. Použití sloučeniny obecného vzorce ΠΙ (III) kde kde R^ je arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem, který je 5- nebo 6-členný, a je sám substituovaný ve své vlastní 4-poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh, substituentem vybraným ze skupiny tvořené thiofenoxy, 4-chlorfenoxy, 3-chlorfenoxy, 4-methoxyfenoxy, 3-benzodioxol-5-yloxy, 3,4-dimethylfenoxy, 4-fluorfenoxy, 4-fluorthiofenoxy, fenoxy, 4-trifluormethoxyfenoxy, 4-trifluormethylfenoxy, 4-(trifluormethylthio)-fenoxy, 4-(trifluormethylthio)-thiofenoxy, 4-chlor-3-fluorfenoxy, 4-isopropoxyfenoxy, 4-isopropylfenoxy, (2-methyl-l,3-benzothiazol-5519 tt ···· • ·♦· • · a • · · * φ ···· · · »·«· ···

    Φ· ···

    -yl)oxy, 4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy, 4-chlor-3-methylfenoxy, 3-methylfenoxy, 4-ethoxyfenoxy, 3,4-difluorfenoxy, 4-chlor-3-methylfenoxy, 4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)fenoxy, 3,5-difluorfenoxy, 3,4-dichlorfenoxy, 4-cyklopentylfenoxy, 4-brom-3-methylfenoxy, 4-bromfenoxy, 4-methylthiofenoxy, 4-fenylfenoxy, 4-benzylfenoxy, 6-chinolinyloxy, 4-amino-3-methylfenoxy, 3-methoxy fenoxy, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyloxy, 3-hydroxymethylfenoxy, a 4-benzyíoxyfenoxy skupina,

    RJ⁴ je hydrido, farmaceuticky přijatelný kation nebo C(W)R¹⁵, kde W je O nebo S a r15 j_{e V}ybrán ze skupiny tvořené C j -Cg-alkylem, arylem, C j -Cg-alkoxy, heteroaryl-C j -Cg-alkylem, Cg-Cg-alkyl-C]-Cg-alkylem, aryloxy, ar-C] -Cg-alkoxy, ar-Cj-Cg-alkylem, heteroarylem a amino-Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené C]-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C^-Cg-cykloalkyl-Cg-Cg-alkylem, ar-C|-Cg-alkoxy karbo-nylem, Cj-Cg-alkoxy-karbonylem a CpCg-alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový C j-Cg-alkýlový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, m je nula, 1 nebo 2, n je nula, 1 nebo 2, p je nula, 1 nebo 2, součetm + n + p=l, 2,3 nebo4, (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NR^, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)₂R⁷ a zbývající dvě X, Y aZ jsou CR⁸R⁹ a CR¹⁰Rⁿ, nebo (b) X a Z, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené NR^C(O), NR⁶S(O), NR⁶S(O)₂, NR⁶S, NR⁶O, NRS⁶(O), SS, NR⁶NR⁶ a OC(O), jednu zbývající X, Y a Z tvoří CR⁸R⁹, nebo (c) n je nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, kteráje vybraná ze skupiny tvořené kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu,

    R.6 a R^jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkonoylem, Cg-aryl-C [-Cg-alkylem, aroylem, bis(C|-Cg-alkoxy-C i-Cg-alkyl)-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-haloalkylem, Cj-Cg-perfluoralkylem, Cj-Cg-trifluormethyl-alkylem, Cj-Cg-perfluoralkoxy-C i -Cg-alkylem, C ] -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, C3 -Cg-cykloalkylem, C3-Cg-heterocyklo-alkylem, Cj-Cg-heterocykloalkylkarbonylem, Cg-arylem, Cg-Cg-heterocyklo, C5-Cg-heteroarylem, C3-Cg-cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, Cg-aryloxy-Cj -Cg-alky lem, heteroaryl-oxy-C 1 -Cg-alkylem, heteroaryl-C j -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylem, Cg-arylsulfonylem, Ci-Cg-alkylsulfonylem, Cj-Cg• · ·· ·♦·· • « • ·«·

    521 ·«··«·· ·· · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· · ··

    -heteroarylsulfonylem, karboxy-C j-Cg-alkylem, C i -Czj-alkoxykarbonyl-C j -Cg-alkylem, aminokarbonylem, Ci-Cg-alkyliminokarbonylem, Cg-aryliminokarbonylem, Cg-Cg-heterocykloiminokarbonylem, Cg-arylthio-C j -Cg-alkylem, C1 -Cg-alkylthio-C 1 -Cg-alkylem, Cg-arylthio-C3 -Cg-alkeny lem, C ] -C/palkylthio-C3 -Cg-alkinylem, C5 -Cg-heteroary 1-C j -Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkonoylem, hydroxy-C j-Cg-alkonoylem, thiol-Cj-Cg-alkonoylem, CYCg-alkenylem, C3-Cg-alkinylem, C j-Cg-alkoxy-C j-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-karbonylem, aryloxykarbonylem, CR^R^-Cj-Cg -alkylkarbonylem, hydroxy-C j-Cg-alkylem, aminokarbonylem, kde aminokarbonylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Ci-Cg-alkonoylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylem, amino sulfonovou skupinou, kde aminosulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, Cg-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, amino-Cj-Cg-alkylsulfonovou skupinou, kde amino-Cj-Cg-alkylsulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C[-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, Cg-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, a amino-C]-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-Ci-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a CpCg-alkonoylovou skupinou,

    R^ je vybraný ze skupiny tvořené arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-alkinylem, C3-Cg-alkenylem, Ci-Cg-karboxyalkylem a hydroxy-C [-Cg-alkylovou skupinou,

    R^ a R^ a R^ a Rl 1 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, hydroxy, C|-Cg-alkylem, arylem, ar-Ci-Cg-alkylem, heteroarylem, hetero-Cj-Cg-alkylem, C2-Cg-alkinylem, C2-Cg-alkenylem, thiol-Cj -Cg-alkylem Cj-Cg-alkylthio-C j-Cg-alkylcykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-C 1 -Cg-alkylem, aralkoxy-C j -Cg-alkylem, C1 -Cg-alkoxy-C 1 -Cg-alkoxy-C 1 -Cg-alkylem, hydroxy-C j-Cg-alkylem, hydroxy-akylkarbonyl-Cj -Cg-alkylem, hydroxykarbonyl522 • 4 • ··· »•44 444 • · • 4 · • 444 · • 4 ar-C j-Cg-alkylem, aminokarbony 1-C j-Cg-alkylem, aryloxy-C j -Cg-alkylem, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylem, arylthio-C j-Cg-alkylem, heteroarylthio-C]-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-C]-Cg-alkylem, trifluormethyl-C j-Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-C j -Cg-alkylem a amino-C]-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-C j-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C]-Cg-alky lem, ar-C [-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, nebo kde a R⁹ nebo 1Ú⁹ a iA a uhlík, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, nebo kde a R⁹ nebo R^⁹ a R*nebo a 1Ú⁹ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří

    5- až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5- až 8-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, s výhradou, že pouze jeden z R^ a R⁹ nebo Rl⁹ a R³^ je hydroxy,

    R¹² a R¹²' jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkylem, arylem, ar-C i-Cg-alkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, C2-Cg-alkinylem, C₂-Cg-alkenylem, thiol-C[-Cg-alkylem, cykloalkylem, cy kloalky 1-C ] -Cg-alky lem, heterocykloalkyl-C j -Cg-alkylem, C] -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, aralkoxy-C ] -Cg-alkylem, amino-C ] -Cg-alkylem, C ] -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkoxy-C | -Cg-alkylem, hy droxy-C i -Cg-alkylem, hydroxykylkarbonyI-C ] -Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C ] -Cg-alkylem, aminokarbony 1-C] -Cg-alkylem, aryloxy-Cj -Cg-alkylem, heteroaryl-oxy-C]-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylthio-C j -Cg-alkylem, arylthio-C j -Cg-alkylem, heteroarylthio-C ] -Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-C j -Cg-alkylem, trifluormethyl-C] -Cg-alkylem, halo-Cj -Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-Ci-Cg-alkylem a amino-C i-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-C i-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-C ] -Cg-alkylem, cykloalkylem a C]-Cg-alkonoylem, _r13 j_e vybraný ze skupiny tvořené hydrido, benzylem, fenylem, Cj-Cg-alkylem, C₂-Cg-alkinylem, C₂-Cg-alkenylem a C j -Cg-hydroxyalkylovou skupinou;

    pro výrobu léku pro léčení hostitelského savce majícího stav spojený s patologickou aktivitou metaloproteázy matrixu, které zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce ΠΙ • ft ftftft ft ft • ft · ·* ·«··

    523 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, v účinném množství hostitelskému savci majícímu takový stav, přičemž tento inhibitor metaloproteázy matrixu inhibuje aktivitu jednoho nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, zatímco vykazuje podstatně menší inhibiční aktivitu proti

    MMP-1.
16. 16. Použití podle nároku 15, kde součet m + η + ρ = 1 nebo 2.
17. 17. Použití podle nároku 15, kde Z je O, S nebo NR⁶
18. 18. Použití podle nároku 15, kde je vybrané ze skupiny tvořené C3-C5cykloalkylem, (4-Cg-alkylem, C3-Cg-alkenylem, Cj-Cg-alkinylem, Ci-Cg-alkoxy-Cj-Cgalkylem, amino-C j-Cg-alkylem, aminosulfonylem, heteroaryl-Cj-Cg-alkylem, aryloxykarbonylem a Cj-Cg-alkoxykarbonylem.
19. 19. Použití podle nároku 15, kde m = n - nula, ρ = 1 a Y je NRČ
20. 20. Použití sloučeniny obecného vzorce IV

    R^ je případně substituovaný aryl nebo případně substituovaná heteroarylová skupina a když aryl nebo heteroarylová skupina je substituovaná, zamyšlený substituent je (a) vybrán ze skupiny tvořené případně substituovaným cykloalkylem, heterocykloalkylem, arylem,

    524 «« ···· • · · » ··· ·« » • * • · · φ ···· • · ·· heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, aryloxy, aralkoxy, heteroaralkoxy, aralkoxyalkylem, aryloxyalkylem, aralkanoylalkylem, arylkarbonylalkylem, aralkylarylem, aryloxyalkylarylem, aralkoxyarylem, arylazoarylem, arylhydrazinoarylem, alkylthioarylem, arylthioalkylem, arylthio-aralkylem, aralkylthioalkylem, aralkylthioarylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thio substituentů a strukturou spojených kruhů obsahující dva nebo více 5- nebo 6-členných kruhů vybraných ze skupiny tvořené arylem, heteroarylem, cykloalkylem a heterocykloalkylem, a (b) je sám případně substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené kyano, perfluoralkylem, trifluormethoxy, trifluormethylthio, haloalkylem, trifluormethyl-alkylem, aralkoxykarbonylem, arylkoxykarbonylem, hydroxy, halo, alkylem, alkoxylem, nitro, thiolem, hydroxykarbonylem, aryloxy, arylthio, aralkylem, arylem, arylkarbonylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroaralkylem, cykloalkylem, heterocyklooxy, heterocyklothio, heteroarylamino, cykloalkyloxy, cykloalkylthio, hetero-aralkoxy, heteroaralkylthio, aralkoxy, aralkylthio, aralkylamino, heterocyklo, heteroaryl, arylazo, hydrokarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkonoylem, arylkarbonylem, aralkonoylem, alkanoyloxy, aralkonoyloxy, hydroxyalkylem, hydroxyalkoxy, alkylthio, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonylem, aryloxyalkoxyarylem, arylthioalkylthioarylem, aryloxyalkylthioarylem, arylthioalkoxyarylem, hydroxy-karbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkylthio, alkoxykarbonylalkylem, alkoxykarbonyl-alkylthio, amino, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty k němu připojenými, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, heteroarylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxy-karbonylem, alkoxykarbonylem, arylkarbonylem, aralkonoylem, heteroaryl-karbonylem, heteroaralkonoylem a alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8Členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný až dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra a kde samotný kruh je (a) nesubstituovaný nebo (b) substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené arylem, alkylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, hydroxy, alkoxylem, alkonoylem, cykloalkylem, heterocyklo-alkylem, alkoxykarbonylem, hydroxyalkylem, trifluormethylem, benzo spojeným heterocyklo-alkylem, hydroxyalkoxyalkylem, aralkoxykarbonylem, hydroxykarbonylem, aryloxykarbonylem, benzo spojeným heterocykloalkoxy, benzo spojeným cykloalkylkarbonylem, heterocyklo-alkylkarbonylem, a cykloalkylkarbonylem, karbonylamino, rt · »· • ···

    525 o · • · ···· ··· ·* • · • · · • ···· ·· kde karbonylaminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je reagovaný amin amino kyseliny nebo (iii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, hydroxyalkylem, hydroxyheteroaralkylem, cykloalkylem, aralkylem, trifluormethylalkylem, heterocykloalkylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, benzo spojeným cykloalkylem a Ν,Ν-disubstituovanou aminoalkylovou skupinou, nebo (iv) karboxaminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický, heteroarylový nebo benzo spojený heterocykloalkylový kruh, který je samotný nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, alkoxykarbonylem, nitro, heterocykloalkylem, hydroxy, hydroxykarbonylem, arylem, aralkylem, heteroaralkylem, a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem a heteroarylem nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, a aminoalkylová skupina kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, a alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh a

    Z je vybrané ze skupiny tvořené O, S, NR⁶, SO, SO2 a NSO2RÁ kde R⁶je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, C]-C5-alkylem, C]-C5-alkonoylem, benzylem, benzoylem, C3-C5-alkinylem, C3-C5-alkenylem, C]-C3-alkoxy-C]-C4-alkylem, C3~Cg-cykloalkylem, heteroaryl-C]-Cg-alkylem, Cj-C 5-hydroxy alky lem, C1-C5-karboxyalkylem, C1-C5-alkoxy Cj-Cg-alkylkarbonylem, CR⁸R⁹-C]-C5-alkylkarbonylem nebo CR⁸R⁹-Cj-Cg-alkylem, kde R⁸ a R⁹ jsou nezávisle hydrido, Cj-C5-alkyl, C1-C5-alkoxykarbonyl nebo aryl-Cj-Cg-alkoxykarbonyl, nebo CR⁸R⁹ spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 5- až 8- atomů v kruhu a «····· · · · ·· ··· · · · · · · ···· · ··· · ft

    526

    R⁷ je vybraný ze skupiny tvořené arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, (4-Cg-alkylem, Cg-Cg-alkinylem, C3-Cg-alkenyl em, Ci-Cg-karboxyalkylem a Cj-Cg-hydroxyalkylovou skupinou;

    pro výrobu léku pro léčení hostitelského savce majícího stav spojený s patologickou aktivitou metaloproteázy matrixu, které zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce IV nebo její farmaceuticky přijatelné soli, v účinném množství hostitelskému savci majícímu takový stav, přičemž tento inhibitor metaloproteázy matrixu inhibuje aktivitu jednoho nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, zatímco vykazuje podstatně menší inhibiční aktivitu proti MMP-1.
21. 21. Použití podle nároku 20, kde R^ je arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem, která je 5- nebo 6-členná a která je sama substituovaná ve své vlastní 4-poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh, substituentem vybraným ze skupiny tvořené jednou jinou arylovou nebo heteroarylovou skupinou s jediným kruhem, C3-C14 alkylovou skupinou, N-piperidylovou skupinou, N-piperazinovou skupinou, fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou, 4-thiopyridilovou skupinou, fenylazo skupinou a benzamino skupinou.
22. 22. Použití podle nároku 20, kde má délku větší než pentylová skupina a délku menší než ikosylová skupina.
23. 23. Použití podle nároku 20, kde Z je O, S nebo NRŘ
24. 24. Použití podle nároku 23, kde R^je vybrané ze skupiny tvořené C3-Cg-cykloalkylem, Cj-Cg-alkoxy-C 1 -Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-alkenylem, C3-Cg-alkinylem, amino-C j -Cg-alkylem, amino sulfonylem, heteroaryl-C {-Cg-alkylem, aryloxykarbonylem a Ci-Cg-alkoxykarbonylem.
25. 25. Použití podle nároku 20, kde skupina R^ je substituent G-A-R-E-Y, kde

    G je arylová nebo heteroarylová skupina,

    A je vybrané ze skupiny tvořené (1) -o-, (2) -S-,

    527 (3) -NR¹⁷-, (4) -CO-N(Rl⁷) nebo -N(R^⁷)-CO-, kde R^⁷ je vodík, Cj-Cg-alkyl nebo fenyl, (5) -CO-O- nebo -O-CO-, (6) -O-CO-O-, (7) -HN=NH-, (8) -NH-CO-NH-, (9) -GC-, (10) -NH-CO-O- nebo O-CO-NH-, (11) -N=N-, (12) -NH-CO-NH- a (13) -CS-N(R¹⁸)- nebo -N(R¹⁸)-CO-, kde R¹⁸ je vodík, Cj-C^alkyl nebo fenyl, nebo (14) A chybí a G je vázán přímo na R,

    R je skupina vybraná ze skupiny tvořené alkylem, alkoxyalkylem, arylem, heteroarylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, aralkylem, heteroaralkylem, heterocykloalkylalkylem, cykloalkylalkylem, cykloalkoxyalkylem, heterocykloalkoxyalkylem, aryloxyalkylem, heteroaryl-oxyalkylem, arylthioalkylem, heteroarylthioalkylem, cykloalkylthioalkylem, a heterocyklo-alkylthioalkylovou skupinou, kde arylový, heteroarylový, cykloalkylový nebo hetero-cykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrané ze skupiny tvořené halo, alkylem, perfluoralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, amino, alkoxykarbonylalkylem, alkoxy, Cj-Cg-alkylendioxy, hydroxykarbonylalkylem, hydroxykarbonylalkylamino, nitro, hydroxy, hydroxyalkylem, alkanoylamino a alkoxykarbonylovou skupinou a R je jiný než alkyl nebo alkoxyalkyl, když A je -O- nebo -S-,

    E je vybrané ze skupiny tvořené (1) -CO-N(R^) nebo -N(R^)-CO-, kde R^ je heterocykloalkylová nebo cykloalkylová skupina, (2) -CONH- nebo -NHCO-, a (3) -CO-, • · · · • · (4) -SO₂-NR¹⁹ nebo -R¹⁹-SO₂-, (5) -SO₂-, (6) -NH-SO2- nebo -SO₂-NH-, nebo (7) E chybí a Rje vázán přímo na Y, a

    Y chybí nebo je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, haloalkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, heteroarylem, hydroxy, arylkoxy, aralkoxy, heteroarylkoxy, heteroaralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, alkenylem, heterocykloalkylem, cykloalkylem, trifluormethylem, alkoxykarbonylem a aminoalkylovou skupinou, kde arylový, heteroarylový nebo heterocykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrané ze skupiny tvořené alkanoylem, halo, nitro, aralkylem, arylem, alkoxy a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané z hydrido, alkylové a aralkylové skupiny.
26. 26. Použití podle nároku 25, kde substituent G-A-R-E-Y obsahuje dva až čtyři karbocyklické nebo heterocyklické kruhy.
27. 27. Použití podle nároku 26, kde každý ze dvou až čtyř kruhů je 6-členný.
28. 28. Použití podle nároku 25, kde substituent G-A-R-E-Y má délku větší než hexylová skupina a délku menší než stearylová skupina.
29. 29. Použití podle nároku 25, kde A je -O- nebo -S-.
30. 30. Použití podle nároku 25, kde R je aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl.
31. 31. Použití podle nároku 25, kde E chybí.
32. 32. Použití podle nároku 25, kde Y je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, perfluoralkoxy a perfluoralkylthio skupinou.
33. 33. Použití podle nároku 20, kde R^ je skupina, která se sestává z arylové nebo heteroarylové skupiny s jediným kruhem, který je 5- nebo 6-členný, a je sám substituovaný ve své vlastní 4-poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh, substituentem vybraným ze skupiny tvořené thiofenoxy, 4-chlorfenoxy, 3-chlorfenoxy, 4-methoxyfenoxy, 3-benzodioxol-5-yloxy, 3,4-dimethylfenoxy, 4-fluorfenoxy, 4• · · · · · • · fluorthiofenoxy, fenoxy, 4-trifluormethoxyfenoxy, 4-trifluormethylfenoxy, 4(trifluormeťhylthio)-fenoxy, 4-(trifluormethylthio)-thiofenoxy, 4-chlor-3-fluorfenoxy, 4isopropoxyfenoxy, 4-isopropylfenoxy, (2-methyl-l,3-benzothiazol-5-yl)oxy, 4-(lH-imidazoll-yl)fenoxy, 4-chlor-3-methylfenoxy, 3-methylfenoxy, 4-ethoxyfenoxy, 3,4-difluorfenoxy, 4fluor-3-chlorfenoxy, 4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)fenoxy, 3,5-difluorfenoxy, 3,4-dichlorfenoxy, 4cyklopentylfenoxy, 4-brom-3-methylfenoxy, 4-bromfenoxy, 4-methylthiofenoxy, 4fenylfenoxy, 4-benzylfenoxy, 6-chinolinyloxy, 4-amino-3-methylfenoxy, 3-methoxyfenoxy, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyloxy, 3-hydroxymethylfenoxy, N-piperidyl, N-piperazinyl a 4benzyloxyfenoxy skupina.
34. 34. Použití podle nároku 20, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce

    Z je O, SneboNR⁶,

    W a Q jsou nezávisle kyslík (O), NR⁶ nebo síra (S),

    R⁶ je vybrané ze skupiny tvořené C3-Cg-cykloalkylem, Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-alkenylem, C3-Cg-alkinylem, Cj-Cg-alkoxy-C j-Cg-alkylem, amino-Cj-Cg-alkylem, aminosulfonylem, heteroaryl-C]-Cg-alkylem, aryloxykar-bonylem a C[-Cg-alkoxykarbonylem a • * · · · · • · • · · · • ·

    530 • · · • ftft ·

    9 9 999 9 9 • · · · • · · · · ft q je nula nebo jedna, takže když q je nula, Q chybí a trifluoralkylová skupina je vázaná přímo na zobrazený fenylový kruh;

    pro výrobu léku pro léčení hostitelského savce majícího stav spojený s patologickou aktivitou metaloproteázy matrixu, které zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce V nebo její farmaceuticky přijatelné soli, v účinném množství hostitelskému savci majícímu takový stav, přičemž tento inhibitor metaloproteázy matrixu inhibuje aktivitu jednoho nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, zatímco vykazuje podstatně menší inhibiční aktivitu proti MMP-1.
35. 36. Použití podle nároku 35, kde q je nula.
36. 37. Použití podle nároku 35, kde W je O.
37. 38. Použití podle nároku 37, kde q je nula.
38. 39. Použití podle nároku 37, kde q je jedna a Q je O.
39. 40. Použití podle nároku 37, kde q je jedna a Q je S.
40. 41. Použití podle nároku 35, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce
41. 42. Použití podle nároku 35, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce

    531 ······ ·«· ·· *·· · · · ··· • ··· 9 999 9 9 • 9 9 9 9999999 9
42. 43. Použití podle nároku 35, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce
43. 44. Použití podle nároku 35, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce
44. 45. Použití podle nároku 35, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce
45. 46. Použití podle nároku 35, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce • · · · · · ·· · • · · · · ♦ • · · · · ftftft • · · · ft···· • ·

    532 • · ft
46. 47. Použití podle nároku 35, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce
47. 48. Použití podle nároku 35, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce
48. 49. Použití podle nároku 35, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce
49. 50. Použití podle nároku 35, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce

    HOHN

    SCF₃

    O' • · · · • ···· · ·

    533 ·· · ··· ·· • · · · • · · · · • · · · • · · ♦ · · · ······· ·· · · * ·
50. 51. Použití podle nároku 35, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce
51. 52. Sloučenina odpovídající struktuře obecného vzorce II (CH₂)_n-Z^ / v ₁₄ (CH₂)_r

    R¹⁴O—HN.

    X \

    / (CH₂)_p ,G—A-R-E-Y

    SCX (II) kde

    Rl⁴ je hydrido, farmaceuticky přijatelný kation nebo C(W)R^, kde W je O nebo S a R¹⁵ je vybrán ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, arylem, Cj-Cg-alkoxy, heteroaryl-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-cykloalkyl-Cj-Cg-alkýlem, aryloxy, ar-Cj-Cg-alkoxy, heteroarylem a amino Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené C|-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, ar-CpCgalkoxykarbonylem, Ci-Cg-alkoxykarbonylem a CpCg-alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový Cj-Cg-alkylový dusík a dva substítuenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, m je nula, 1 nebo 2, n je nula, 1 nebo 2, p je nula, 1 nebo 2, součet m + n + p=l,2, 3 nebo4,

    534 ··♦··· 99 · ·· • · « ··« · ·

    9 9 99 · · · · · « • 9 · · ···«·«· « • 9 · · · · · ···· ··· 99 9 99 (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NR⁹, O, S, S(O), S(O)₂ a NS(O)₂R⁷ a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR⁸R⁹ a CR^R¹!, nebo (b) X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené NR⁹C(O), NR⁹S(O), NR⁹S(O)₂, NR⁹S, NR⁹O, NRS⁹(O), SS, NR⁶NR⁹ a OC(O), jednu zbývající X, Y a Z tvoří CR⁸R⁹, nebo (c) n je nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu,

    535 ·· ·♦·· ·· · • · · · · · • ··· · · · · • · · · · ···· • · · · · ······· ·» * a R^jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkonoylem, Cg-aryl-Cj -Cg-alkylem, aroylem, bis(Cj -Cg-alkoxy-C ]-Cg-alkyl)-C] -Cg-alkylem, C]-Cgalkylem, Cj-Cg-haloalkylem, Cj-Cg-perfluoralkylem, Cj-Cg-trifluormethylalkylem, Cj-Cgperfluoralkoxy-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-C]-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem, (4-64heterocyklo-alkylem, C3-Cg-heterocykloalkylkarbonylem, Cg-aiylem, Cg-Cg-heterocyklo, C5-Cg-heteroarylem, C^-Cg-cykloalkyl-C]-Cg-alkylem, Cg-aryloxy-Cj-Cg-alky lem, heteroaryloxy-C ] -Cg-alkylem, heteroaryl-C ] -Cg-alkoxy-C ] -Cg-alkylem, heteroarylthio-C ] Cg-alkylem, Cg-arylsulfonylem, C ] -Cg-alky 1 sulfonylem, Cj-Cg-heteroarylsulfonylem, karboxy-Cj-Cg-alkylem, Cj-Czj-alkoxykarbonyl-C]-Cg-alkylem, aminokarbonylem, Cj-Cgalkyliminokarbonylem, Cg-aryliminokarbonylem, Cg-Cg-heterocykloiminokarbonylem, Cgarylthio-C i -Cg-alkylem, C ] -Cg-alkylthio-C ] -Cg-alkylem, Cg-arylthio-C3 -Cg-alkenylem, C i -C4-alkylthio-C3 -Cg-alkinylem, C5-Cg-heteroaryl-C ] -Cg-alkylem, halo-C ] -Cgalkonoylem, hydroxy-C j-Cg-alkonoylem, thiol-Ci-Cg-alkonoylem, C3-Cg-alkenylem, C3Cg-alkiny lem, C ] -C4-alkoxy-C j -C4~alkylem, C] -C 5 -alkoxykarbonylem, aryloxykarbonylem, CR8R⁹-C ] -C5-alkylkarbonylem, hydroxy-C [ -Cg-alkylem, aminokarbonylem, kde aminokarbonylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené CjCg-alkylem, ar-C] -Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Ci-Cg-alkonoylovou skupinou, hydroxy-aminokarbonylem, aminosulfonovou skupinou, kde aminosulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C] -Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a CjCg-alkonoylovou skupinou, amino-C ]-Cg-alky 1 sulfonovou skupinou, kde amino-C]-Cgalkylsulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C]-Cg-alkylem, ar-C] -Cgalkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, a amino-C ] -Cg-alkylovou skupinou, kde amino-C] -Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj -Cgalkylem, ar-C 1-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, • · · • · · ·

    536 ·· ···· * φ φ • ••φ • > φ φ φ φφφφ ·φφ φ φ φφ φ

    R⁷ je vybraný ze skupiny tvořené arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, CjCg-alkylem, C3-Cg-alkinyíem, C3-Cg-alkenylem, Cj-Cg-karboxyalkylem a Cj-Cg-hydroxyalkylovou skupinou,

    R⁸ a R⁹ a RlO a Rl 1 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, hydroxy, CjCg-alkylem, arylem, ar-C] -Cg-alkylem, heteroarylem, hetero-C] -Cg-alkylem, C2-Cgalkinylem, C2-Cg-alkenylem, thiol-C j-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylthio-C j-Cg-alkyl cykloalkylem, cykloalkyl-C ]-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-C]-Cg-alkylem, Cj -Cg-alkoxy C i -Cg-alkylem, aralkoxy-C ] -Cg-alkylem, C ] -Cg-alkoxy-C ] -Cg-alkoxy-C ] -Cg-alkylem, hydroxy-C i -Cg-alkylem, hydroxykylkarbonyl-C j -Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C ] -Cgalkylem, aminokarbo-nyl-C]-Cg-alkylem, aryloxy-C ] -Cg-alkylem, heteroaryloxy-Cj-Cgalkylem, arylthio-C] -Cg-alkylem, heteroarylthio-C]-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylem, trifluormethyí-C]-Cgalkylem, halo-C] -Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylem a amino-C j-Cgalkylovou skupinou, kde amino-C j-Cg-alky lový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C ] -Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, nebo kde R⁸ a R⁹ nebo R^⁹ aR^ a uhlík, ke kterému jsou připojené tvoří karbonylovou skupinu, nebo kde R⁸ a R⁹ nebo ΐθθ a R^ 1 nebo R⁸ a R^⁹ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5- až 8-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, s výhradou, že pouze jeden z R⁸ a R⁹ nebo R¹⁰ a R¹¹ je hydroxy,

    Rl2 a Rí²' jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkylem, arylem, ar-C] -Cg-alkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, C2-Cg-alkinylem, C2~Cg-alkenylem, thiol-C] -Cg-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-C ] -Cg-alkylem, heterocykloalkyl-C ] -Cgalkylem, Cj-Cg-alkoxy-C]-Cg-alkylem, aralkoxy-C]-Cg-alkylem, amino-C] -Cg-alkylem, C ] -Cg-alkoxy-C] -Cg-alkoxy-C ] -Cg-alkylem, hydroxy-C] -Cg-alkylem, hydroxykylkarbonylC ] -Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C ] -Cg-alkylem, aminokarbonyl-C ] -Cg-alkylem, aryloxy-C j -Cg-alkylem, heteroaryloxy-C ] -Cg-alkylem, C j -Cg-alkylthio-C ] -Cg-alkylem, arylthio-C]-Cg-alkylem, heteroarylthio-C]-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem * ·

    537 ·· ···· toto · ♦ · · to to to · • ··· · · · · >

    * ··· to······ • · · ♦ ♦ « to··· ··· ·· « kteréhokoliv z těchto thio substituentú, perfluor-C^-C^-alkylem, trifluormethyl-Cj-Cóalkylem, halo-Cj-Cg-alkylem, alkoxykarbony lamino-Cj-Cg-alkylem a amino-Cj -Cgalkylovou skupinou, kde amino-Cj-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-C j-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, r!3 j_e vybraný ze skupiny tvořené hydrido, benzylem, fenylem, C j-C^-alkylem, C2Cg-alkinylem, C^-C^-alkenylem a C j-Cg-hydroxyalky lo vou skupinou, a

    G-A-R-E-Y je substituent, který má délku větší než pentylová skupina a délku menší než ikosylová skupina a kde

    G je arylová nebo heteroarylová skupina,

    A je vybrané ze skupiny tvořené (D-O-, (2) -S-, (3) -NR¹⁷-, (4) -CO-N(R¹⁷) nebo -N(R¹⁷)-CO-, kde R¹⁷ je vodík, Cg-Cg-alkyl nebo fenyl, (5) -CO-O- nebo -O-CO-, (6) -O-CO-O-, (7) -HN=NH-, (8) -NH-CO-NH-, (9) -C=C-, (10) -NH-CO-O- nebo O-CO-NH-, (11) -N=N-, (12) -NH-CO-NH- a (13) -CS-N(R¹⁸)- nebo -N(R¹⁸)-CS-, kde R¹⁸ je vodík, Cj-Ce-alkyl nebo fenyl, nebo (14) A chybí a G je vázán přímo na R,

    R je skupina vybraná ze skupiny tvořené alkylem, alkoxyalkylem, arylem, heteroarylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, aralkylem, heteroaralkylem, ·· ·>*··

    538 • ··· ·· · ; · · · • · · · · • · · ······· • · · · · heterocykloalkylalkylem, cykloalkylalkylem, cykloalkoxyalkylem, heterocykloalkoxyalkylem, aryloxyalkylem, heteroaryl-oxyalkylem, arylthioalkylem, heteroarylthioalkylem, cykloalkylthioalkylem a heterocyklo-alkylthioalkylovou skupinou, kde arylový, heteroarylový nebo cykloalkylový nebo heterocykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrané ze skupiny tvořené halo, alkylem, perfluoralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, amino, alkoxykarbonylalkylem, alkoxy, C]-C2-alkylen-dioxy, hydroxykarbonylalkylem, hydroxykarbonylalkylamino, nitro, hydroxy, hydroxyalkylem, alkanoylamino a alkoxykarbonylovou skupinou a R je jiný než alkyl nebo alkoxyalkyl, když A je -O- nebo -S-,

    E je vybrané ze skupiny tvořené (1) -CO-N(R^⁹) nebo -N(R^⁹)-CO-, kde IÚ⁹ je heterocykloalkylová nebo cykloalkylová skupina, (2) -CONH- nebo -NHCO-, a (3) -CO-, (4) -SO₂-NR¹⁹ nebo -R¹⁹-SO₂-, (5) -SO₂-, (6) -NH-SO₂- nebo -SO₂-NH- nebo (7) E chybí a Rje vázán přímo na Y a

    Y chybí nebo vybrané ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, haloalkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, heteroarylem, hydroxy, arylkoxy, aralkoxy, heteroarylkoxy, heteroaralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, alkenylem, heterocykloalkylem, cykloalkylem, trifluormethylem, alkoxykarbonylem a aminoalkylovou skupinou, kde arylový nebo heteroarylový nebo cykloalkylový nebo heterocykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkanoylem, halo, nitro, aralkylem, arylem, alkoxy a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané z hydrido, alkylové a aralkylové skupiny.

    ·· ·♦·· • · • »· · * · · · « ····««· ·« _M
52. 53. Sloučenina podle nároku 52, kde substituent G-A-R-E-Y obsahuje dva až čtyři karbocyklické nebo heterocyklické kruhy.

    539
53. 54. Sloučenina podle nároku 52, kde každý ze dvou až čtyř kruhů je 6-členný.
54. 55. Sloučenina podle nároku 52, kde substituent G-A-R-E-Y má délku větší než hexylová skupina a délku menší než stearylová skupina.
55. 56. Sloučenina podle nároku 52, kde A je -O- nebo -S-.
56. 57. Sloučenina podle nároku 52, kde Rje aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl.
57. 58. Sloučenina podle nároku 52, kde E chybí.
58. 59. Sloučenina podle nároku 52, kde Y je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, perfluoralkoxy a perfluoralkylthio skupinou.
59. 60. Sloučenina podle nároku 52, kde R^ je hydrido.
60. 61. Sloučenina podle nároku 52, kde W z C(W)R^ je O a R^ je alkyl, aryl, Cj-Cg-alkoxy, heteroaryl-Cj-Cg-alkyl, C3 -Cg-cykloalky1-C ] -Cg-alky 1 nebo aryloxy.
61. 62. Sloučenina odpovídající struktuře obecného vzorce ΠΙ ^níže} nebo její farmaceuticky přijatelné soli «· ···· » « • «* ·

    540 (ΠΙ) kde kde RÁ je arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem, který je 5- nebo 6členný, a je sám substituovaný ve své vlastní 4-poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh, substituentem vybraným ze skupiny tvořené thiofenoxy, 4-chlorfenoxy, 3-chlorfenoxy, 4-methoxyfenoxy, 3-benzodioxol-5-yloxy, 3,4dimethylfenoxy, 4-fluorfenoxy, 4-fluorthiofenoxy, fenoxy, 4-trifluormethoxyfenoxy, 4trifluormethylfenoxy, 4-(trifluormethylthio)-fenoxy, 4-(trifluormethylthio)-thiofenoxy, 4chlor-3-fluorfenoxy, 4-isopropoxyfenoxy, 4-isopropylfenoxy, (2-methyl-l,3-benzothiazol-5yljoxy, 4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy, 4-chlor-3-methy lfenoxy, 3-methylfenoxy, 4ethoxyfenoxy, 3,4-difluorfenoxy, 4-chlor-3-methylfenoxy, 4-fluor-3-chlorfenoxy, 4-(lHl,2,4-triazol-l-yl)fenoxy, 3,5-difluorfenoxy, 3,4-dichlorfenoxy, 4-cyklopentylfenoxy, 4brom-3-methylfenoxy, 4-bromfenoxy, 4-methylthiofenoxy, 4-fenylfenoxy, 4-benzylfenoxy, 6chinolinyloxy, 4-amino-3-methylfenoxy, 3-methoxyfenoxy, 5,6,7,8-tetrahydro-2naftalenyloxy, 3-hydroxymethylfenoxy, a 4-benzyloxyfenoxy skupinou,

    Rl4 je hydrido, farmaceuticky přijatelný kation nebo C(W)Rl5, kde W je O nebo S a r15 j_e vybrán ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, arylem, Cj-Cg-alkoxy, heteroaryl-C]-Cgalkylem, C3-C8-alkyl-C] -Cg-alkylem, aryloxy, ar-Cj-Cg-alkoxy, ar-C] -Cg-alkylem, heteroarylem a amino-Cj-Cg-aíkylovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C^-Cg-cykloalkyl-C] -Cgalkylem, ar-C]-Cg-alkoxykarbo-nylem, C]-Cg-alkoxykarbonylem a C]-Cg-alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový Cj-Cg-alky lovy dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, mje nula, 1 nebo 2, »· »»»· • · • ···

    541 n je nula, 1 nebo 2, p je nula, 1 nebo 2, součetm + n + p= 1,2, 3 nebo4, (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NR⁹, O, S, S(O), S(O)₂ a NS(O)₂R⁷ a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR⁸R⁹ a CR^⁹R^ 1, nebo (b) X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené NR⁹C(O), NR⁶S(O), NR⁶S(O)₂, NR⁶S, NR⁶O, NRS⁶(O), SS, NR⁹NR⁹ a OC(O), jednu zbývající X, Y a Z tvoří CR⁸R⁹, nebo (c) n je nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené • · · · • · ···· · ··· · · • ··· ······· · • · · · · · · ······· ·· · ·· ·

    542

    o I ^RkX N O Xy 1 N <X N „12 R¹²' <x „12 R¹²' . Je R¹² R¹²' K¹³ K¹³ v „13 R¹³ \ / N X '^a x ’ lY N kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu,

    R⁶ a R⁶'jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, C j-Cg-alkonoylem, Cgaryl-C ] -Cg-alkylem, aroylem, bis(Cj -Cg-alkoxy-C j-Cg-alky 1)-Cj -Cg-alkylem, C j -Cgalkylem, Cj-Cg-haloalkylem, C]-Cg-perfluoralkylem, Cj-Cg-trifluormethy laiky lem, Cj-Cgperfluoralkoxy-Cj-Cg-alkylem, Cj -Cg-alkoxy-C ] -Cg-alkylem, (j-Cg-cykloal kýlem, Cg-Cgheterocyklo-alkylem, Cg-Cg-heterocykloalkylkarbonylem, Cg-arylem, Cg-Cg-heterocyklo, Cg -Cg-heteroaiylem, C3 -Cg-cykloalkyl-C 1 -Cg-alkylem, Cg-aryloxy-C j -Cg-alkylem, heteroaryloxy-C 1 -Cg-alkylem, heteroaryl-C j -Cg-alkoxy-C 1 -Cg-alkylem, heteroarylthio-C j Cg-alkylem, Cg-arylsulfonylem, C]-Cg-alkylsulfonylem, C]-Cg-heteroarylsulfonylem, karboxy-C]-Cg-alkylem, C j-C4-alkoxykarbony 1-C j -Cg-alkylem, aminokarbonylem, C|-Cgalkyliminokarbonylem, Cg-aryliminokarbonylem, Cg-Cg-heterocykloiminokarbonylem, Cgarylthio-C 1 -Cg-alkylem, C j -Cg-alkylthio-C ] -Cg-alkylem, Cg-ary lthio-Cg -Cg-alkenylem, C1 -C4-alkylthio-C3 -Cg-alkinylem, Cg-Cg-heteroaryl-C j -Cg-alkylem, halo-C j -Cgalkonoylem, hydroxy-C ]-Cg-alkonoylem, thiol-C]-Cg-alkonoylem, C3-Cg-alkenylem, C3-Cg-alkinylem, C]-C4-alkoxy-C]-C4-alkýlem, Cj -Cg-alkoxykarbonylem, aryloxykarbonylem, CR⁸R⁹-C]-Cg-alkylkarbonylem, hydroxy-Cj -Cg-alkylem, aminokarbonylem, kde aminokarbonylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené Cj—Cg-alkylem, ar-C j-Cg-alkylem,

    C3-Cg-cykloalkylem a C] -Cg-alkonoylo vou skupinou, hydroxyaminokarbonylem, · · · · · ···· 9 9

    345 · · · · · · ······· ·· · · aminosulfonovou skupinou, kde aminosulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj -Cg-alkylem, ar-Cj -Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj--Cg-alkonoylo vou skupinou, amino-Cj-Cg-alkylsulfonovou skupinou, kde amino-C j-Cg-alky 1 sulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj -Cg-alkylem, ar-Cj -Cg-alkylem, C3-C8cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, a amino-Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-Cj-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg—alkylem, ar-CjCg-alkylem, C3-Cg-cyk loalky lem a Cj-Cg-alkonoylo vou skupinou,

    R⁷ je vybraný ze skupiny tvořené arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-alkinylem, C3-Cg-alkenylem, Cj-Cg-karboxyalkylem a hydroxy-Cj-Cg-alkylovou skupinou,

    R⁸ a R⁹ a ΐύθ a RČ jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, hydroxy, C j-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, heteroarylem, hetero-Cj-Cg-alkylem, C₂-Cg-alkinylem, C₂-Cg-alkenylem, thiol-Cj-Cg-alkylem Cj-Cg-alkylthio-C j-Cg-alky 1 cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-Cj -Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-C1 -Cg-alkylem, aralkoxy-C j -Cg-alkylem, C j -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, hydroxy-C j -Cg-alkylem, hydroxy-alkylkarbonyl-C j -Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C j -Cg-alkylem, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylem, aryloxy-C j-Cg-alkylem, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylem, arylthio-C j-Cg-alkylem, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylem, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylem a amino-Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-Cj-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, nebo kde R⁸ a R⁹ nebo A a IČ a uhlík, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, nebo kde R⁸ a R⁹ nebo R¹⁰ a R¹ ú nebo R⁸ a R¹⁰ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 5- až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5- až 8-členný heterocyklický kruh obsahující jeden ··· · · · · · · ···· · · · · · · nebo dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, s výhradou, že pouze jeden z R$ a R9 nebo Rl® a R^ I je hydroxy,

    R¹² a R¹²' jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, C j-Cg-alkylem, arylem, ar-C]-Cg-alkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, Cg-Cg-alkinylem, Cg-Cg-alkenylem, thiol-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalky 1-C j -Cg-alkylem, C j -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, aralkoxy-C j -Cg-afkýlem, amino-C j -Cg-alkylem, C [ -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, hydroxy-C ] -Cg-alkylem, hydroxykarbonyl-C j -Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C j -Cg-alkylem, aminokarbonyl-C]-Cg-alkylem, aryloxy-C]-Cg-alkylem, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylthio-C) -Cg-alkylem, arylthio-C ] -Cg-alkylem, heteroarylthio-C ] -Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylem, trifluormethyl-C]-Cg-alkylem, halo-C]-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-C]-Cg-alkylem a amino-C j-Cg-alky lovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substítuenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-C] -Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-aikonoylem, r13 j_e vybraný ze skupiny tvořené hydrido, benzylem, fenylem, C j -Cg-alkylem, C2Cg-alkinylem, C2~Cg-alkenylem a Cj-Cg-hydroxyalkylovou skupinou.
62. 63. Sloučenina podle nároku 62, kde součet m + η + ρ = 1 nebo 2.
63. 64. Sloučenina podle nároku 62, kde Z je O, S nebo NRČ
64. 65. Sloučenina podle nároku 62, kde R⁶ je vybrané ze skupiny tvořené C3-C5-cykloalkylem, C j-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkenylem, C3-Cg-alkinylem, C1-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, amino-C] -Cg-alkylem, aminosulfonylem, heteroaryl-C]-Cg-alkylem, aryloxykarbonylem a C]-Cg-alkoxy karbony lem.

    • · · ·

    545 • · · ftft » · · · · » · · · · · ······· · » · · · * ·· · ftft
65. 66. Sloučenina podle nároku 62, kde m = n = nula, p = 1 a Y je NBÁ
66. 67. Sloučenina podle nároku 62, kde RJ⁴ je hydrido.
67. 68. Sloučenina podle nároku 62, kde W z C(W)R¹⁵ je O a R¹⁵ je alkyl, aryl, Cj-Cgalkoxy, heteroaryl-C j-Cg-alkyl, Cg-Cg-cykloalkyl-C]-Cg-alky 1 nebo aryloxy.
68. 69. Sloučenina odpovídající struktuře obecného vzorce IV nebo její farmaceuticky přijatelné soli (IV) kde kde R³ je arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem, který je 5- nebo 6členný, a je sám substituovaný ve své vlastní 4-poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh, substituentem vybraným ze skupiny tvořené jinou arylovou nebo heteroarylovou skupinou s jediným kruhem, C3-C14 alkylovou skupinou, Npiperidylovou skupinou, N-piperazinylovou skupinou, fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou, 4-thiopyridilovou skupinou, fenylazo skupinou a benzamino skupinou,

    Z je vybrané ze skupiny tvořené O, S, NR^, SO, SO2 a NSO2R7, kde R^ je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, C]-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkonoylem, benzylem, benzoylem, C3-Cg-alkinylem, C3-Cg-alkenylem, Cj-Cg-alkoxy-Ci-C^alkylem,

    Cg-Cg-cykloalkylem, heteroaryl-C ] -Cg-alkylem, Ci-Cg-hydroxyalkylem, Cj-Cgkarboxyalkylem, C j-Cg-alkoxy Cj-Cg-alky lkarbony lem, CR^R^-C j-Cg-alky lkarbony lem • · • · · · • · nebo CR⁸R^-C]-C5-alkylem, kde R⁸ a R^ jsou nezávisle hydrido, Ci-C5-alkyl, C4-C5alkoxykarbonyl nebo aryl-Cj-Cs-alkoxykarbonyl, nebo CR⁸R^ spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 5- až 8- atomů v kruhu a

    R⁷ je vybraný ze skupiny tvořené arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, CjCg-alkylem, C3-C6-alkinylem, Cj-Cg-alkenylem, Cj -Cg-karboxyalkylem a Cj-Cghydroxyalkylovou skupinou.
69. 70. Sloučenina podle nároku 69, kde R³ má délku větší než pentylová skupina a délku menší než ikosylová skupina.
70. 71. Sloučenina podle nároku 69, kde Z je O, S nebo NR⁶.
71. 72. Sloučenina podle nároku 69, kde R⁶ je vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cgcykloalkylem, Cj-Cg-alkoxy-Ci-C^-alkylem, Cj-Cg-alkylem, C^-C^-alkenylem, C3-C6alkinylem, amino-Cj -Cg-alkylem, aminosulfonylem, heteroaryl-Cj-C^-alkylem, aryloxykarbonylem a Cj-Cg-alkoxykarbonylem.
72. 73. Sloučenina podle nároku 69, kde skupina R³ je substituent G-A-R-E-Y, kde G je arylová nebo heteroarylová skupina,

    A je vybrané ze skupiny tvořené (1) -0-, (2) -S-, (3) -NR¹⁷-, (4) -C0-N(R¹⁷) nebo -N(R¹⁷)-C0-, kde R¹⁷ je vodík, C4-C4-alkyl nebo fenyl, (5) -CO-O- nebo -O-CO-, (6) -O-CO-O-, • 99 9 9 9 ··· • 999 9 9 9 9 · · ε_Λη · 9 9 9 99999*9 ·

    547 9 » 9 ♦ · · ♦

    9*99999 99 9 99 9 (7) -ΗΝ=ΝΗ-, (8) -NH-CO-NH-, (9) -CsC-, (10) -NH-CO-O- nebo O-CO-NH-, (11) -Ν=Ν-, (12) -NH-CO-NH- a (13) -CS-N(r1⁸)- nebo -N(R^⁸)-CO-, kde R^⁸ je vodík, Cj-Czj-alkyl nebo fenyl, nebo (14) A chybí a G je vázán přímo na R,

    R je skupina vybraná ze skupiny tvořené alkylem, alkoxyalkylem, arylem, heteroarylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, aralkylem, heteroaralkylem, heterocykloalkylalkylem, cykloalkylalkylem, cykloalkoxyalkylem, heterocykloalkoxyalkylem, aryloxyalkylem, heteroaryl-oxyalkylem, arylthioalkylem, heteroarylthioalkylem, cykloalkylthioalkylem, a heterocyklo-alkylthioalkylovou skupinou, kde arylový, heteroarylový, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrané ze skupiny tvořené halo, alkylem, perfluoralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, amino, alkoxykarbonylalkylem, alkoxy, Cj-C2-alkylen-dioxy, hydroxykarbonylalkylem, hydroxykarbonylalkylamino, nitro, hydroxy, hydroxyalkylem, alkanoylamino a alkoxykarbonylovou skupinou a R je jiný než alkyl nebo alkoxyalkyl, když A je -O- nebo -S-,

    E je vybrané ze skupiny tvořené (1) -CO-N(Rl⁹) nebo -N(R^⁹)-CO-, kde R^⁹ je heterocykloalkylová nebo cykloalkylová skupina, (2) -CONH- nebo -NHCO-, a (3) -CO-, (4) -SO2-NR¹⁹ nebo -R¹⁹-SO₂-, (5) -SO2-, (6) -NH-SO2- nebo -SO₂-NH-, nebo (7) E chybí a Rje vázán přímo na Y, a • ·

    548

    Y chybí nebo je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, haloalkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, heteroarylem, hydroxy, arylkoxy, aralkoxy, heteroarylkoxy, heteroaralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, alkenylem, heterocykloalkylem, cykloalkylem, trifluormethylem, alkoxykarbonylem a aminoalkylovou skupinou, kde arylový, heteroarylový nebo heterocykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrané ze skupiny tvořené alkanoylem, halo, nitro, aralkylem, arylem, alkoxy a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané z hydrido, alkylové a aralkylové skupiny.
73. 74. Sloučenina podle nároku 69, kde substituent G-A-R-E-Y obsahuje dva až čtyři karbocyklické nebo heterocyklické kruhy.
74. 75. Sloučenina podle nároku 69, kde každý ze dvou až čtyř kruhů je 6-členný.
75. 76. Sloučenina podle nároku 69, kde substituent G-A-R-E-Y má délku větší než hexylová skupina a délku menší než stearylová skupina.
76. 77. Sloučenina podle nároku 69, kde A je -O- nebo -S-.
77. 78. Sloučenina podle nároku 69, kde R je aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl.
78. 79. Sloučenina podle nároku 69, kde E chybí.
79. 80. Sloučenina podle nároku 69, kde Y je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, perfluoralkoxy a perfluoralkylthio skupinou.
80. 81. Sloučenina podle nároku 69, kde R³ je skupina, která se skládá z arylové nebo heteroarylové skupiny s jediným kruhem, který je 5- nebo 6-členný, a je sám substituovaný ve

    549 své vlastní 4-poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh, substituentem vybraným ze skupiny tvořené thiofenoxy, 4-chlorfenoxy, 3-chlorfenoxy, 4-methoxyfenoxy, 3-benzodioxol-5-yloxy, 3,4-dimethylfenoxy, 4-fluorfenoxy, 4fluorthiofenoxy, fenoxy, 4-trifluormethoxyfenoxy, 4-trifluormethylfenoxy, 4(trifluormethylthio)-fenoxy, 4-(trifluormethylthio)-thiofenoxy, 4-chlor~3-fluorfenoxy, 4isopropoxyfenoxy, 4-isopropylfenoxy, (2-methyl-l,3-benzothiazol-5-yl)oxy, 4-(lH-imidazoll-yl)fenoxy, 4-chlor-3-methylfenoxy, 3-methylfenoxy, 4-ethoxyfenoxy, 3,4-difluorfenoxy, 4fluor-3-chlorfenoxy, 4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)fenoxy, 3,5-difluorfenoxy, 3,4-dichlorfenoxy, 4cyklopentylfenoxy, 4-brom-3-methylfenoxy, 4-bromfenoxy, 4-methylthiofenoxy, 4fenylfenoxy, 4-benzylfenoxy, 6-chinolinyloxy, 4-amino-3-methylfenoxy, 3-methoxyfenoxy, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyloxy, 3-hydroxymethylfenoxy, N-piperidyl, N-piperazinyl a 4benzyloxyfenoxy skupinou.
81. 82. Sloučenina podle nároku 69, kde R^ je skupina PhR²^, kde Ph je fenylový kruh, který je substituovaný ve své 4-poloze skupinou R²Á kterou je substituent vybraný ze skupiny tvořené jinou arylovou nebo heteroarylovou skupinou s jediným kruhem, piperidylovou skupinou, piperazinylovou skupinou, thiofenoxy skupinou, fenylazo skupinou a benzamido skupinou.
82. 83. Sloučenina podle nároku 82, kde skupina R²^ je sama substituovaná substituentem vybraným ze skupiny tvořené halogenem, Cj-C^alkoxy skupinou, CpC^alkylovou skupinou, dimethylamino skupinou, karboxyl Cj-Cj-alkylenovou skupinou, Cj-C^alkoxy karbonyl Cj-Cfy-alky lenovou skupinou, trifluormethylovou skupinou a karboxamido (4-C3alkylenovou skupinou, nebo je substituovaná v meta a para polohách methylendioxy skupinou.
83. 84. Sloučenina podle nároku 83, kde skupina R²^ je substituovaná v para poloze.
84. 85. Sloučenina podle nároku 84, kde skupina R²³ je fenoxy.

    » · · · · • · • · ··

    550
85. 86. Sloučenina podle nároku 69, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce
86. 87. Sloučenina odpovídající struktuře obecného vzorce V nebo její farmaceuticky (V) kde

    Z je O, S nebo NR⁶,

    W a Q jsou nezávisle kyslík (O), NR⁶ nebo síra (S), R⁶ je vybrané ze skupiny tvořené C3-Cg-cykloalkylem, Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-alkenylem, C3-C6-alkinylem, Cj-Cg-alkoxyCj-Cg-alkylem, amino-C j-Cg-alkylem, aminosulfonylem, heteroaryl-Cj-Cg-alkylem, aryloxy-karbonylem a Cj-Cg-alkoxykarbonylem a q je nula nebo jedna, takže když q je nula, trifluoralkylová skupina je vázaná přímo na zobrazený fenylový kruh.
87. 88. Sloučenina podle nároku 87, kde q je nula.
88. 89. Sloučenina podle nároku 87, kde W je O.

    551 •4 4444 «4 4 ·· • 44 444 · 4 4

    4444 4 444 4 4

    4 444 4444444 4
89. 90. Sloučenina podle nároku 89, kde q je nula.
90. 91. Sloučenina podle nároku 89, kde q je jedna a Q je O.
91. 92. Sloučenina podle nároku 89, kde q je jedna a Q je S.
92. 93. Sloučenina podle nároku 87, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce

    H

    HO
93. 94. Sloučenina podle nároku 87, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce

    HO

    H .N
94. 95. Sloučenina podle nároku 87, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce
95. 96. Sloučenina podle nároku 87, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce ····»· ·4 · ·· • 44 4 · 4 444 ••44 4 4 4 · 4 4

    4 444 4444444 4
96. 97. Sloučenina podle nároku 87, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce
97. 98. Sloučenina podle nároku 87, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce
98. 99. Sloučenina podle nároku 87, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce ♦ · 444« ► « · • ··· • 44
99. 100. Sloučenina podle nároku 87, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce

    HO
100. 101. Sloučenina podle nároku 87, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce
101. 102. Sloučenina podle nároku 87, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce
102. 103. Sloučenina podle nároku 87, kde inhibitor odpovídá struktuře vzorce

     4 4 4 4 φ 4

     4 4« 4

     4*44 4

     4 4 4 4

     4 4 4 • 44 4 •4444 · 4 • 4 4

     4 44 4

     554
103. 104. Meziprodukt odpovídající struktuře obecného vzorce VI $íže^ (VI) kde g je nula, 1 nebo 2,

     R³ je případně substituovaný arylový nebo případně substituovaný heteroarylový radikál a když arylový nebo heteroarylový radikál je substituovaný, substituent je (a) vybrán ze skupiny tvořené případně substituovaným cykloalkylem, heterocykloalkylem, arylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, aralkoxy, heteroaralkoxy, aralkoxyalkylem, aryloxyalkylem, aralkanoylalkylem, araloxyalkylem, arylkarbonylalkylem, aralkylarylem, aryloxyalkylarylem, aralkoxyarylem, arylazoarylem, arylhydrazinoarylem, alkylthioarylem, arylthioalkylem, alkylthioaralkylem, aralkylthioarylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thio substituentů a spojenou strukturou obsahující dva nebo více 5- nebo 6členných kruhů vybraných ze skupiny tvořené arylem, heteroarylem, cykloalkylem a heterocykloalkylem, a (b) je sám případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené kyano, perfluoralkylem, trifluormethoxy, trifluormethylthio, haloalkylem, trifluormethylalkylem, aralkoxykarbonylem, arylkoxykarbonylem, hydroxy, halo, alkylem, alkoxylem, nitro, thiolem, hydroxykarbonylem, aryloxy, arylthio, aralkylem, arylem, arylkarbonylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio,

     9« 9999 • 9 · • · 99

     9 9

     555

     99 9 99

     9 9 9 9 9 9

     9 9 9 9 9 9

     99 9999999 9

     9 9 9 9 9

     99 9 99 9 heteroaralkylem, cykloalkylem, heterocyklooxy, heterocyklothio, heterocykloamino, heterocyklo, heteroaiylem, arylazo, hydrokarbonylalkoxy, alkoxy-karbonylalkoxy, alkonoylem, arylkarbonylem, aralkonoylem, alkanoyloxy, aralkonoyloxy, hydroxyalkylem, alkylthio, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonylem, aryloxyalkoxyarylem, arylthioalkylthioarylem, aryloxyalkylthioarylem, arylthioalkoxyarylem, hydroxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkylthio, alkoxykarbonylalkylem, alkoxykarbonyl-alkylthio, amino, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, heteroarylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, arylkarbonylem, aralkonoylem, heteroarylkarbonylem, heteroaralkonoylem a alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný až dva další heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra a kde samotný kruh je (a) nesubstituovaný nebo (b) substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené arylem, alkylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, hydroxy, alkoxylem, alkonoylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, alkoxykarbonylem, hydroxyalkylem, trifluormethylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, hydroxyalkoxyalkylem, aralkoxykarbonylem, hydroxykarbonylem, aryloxykarbonylem, benzo spojeným heterocykloalkoxy, benzo spojeným cykloalkylkarbonylem, heterocyklo-alkylkarbonylem, a cykloalkylkarbonylem, karbonylamino, kde karbonylaminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je zreagovaný amin amino kyseliny nebo (iii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny tvořené alkylem, hydroxyalkylem, hydroxyheteroaralkylem, cykloalkylem, aralkylem, trifluormethylalkylem, heterocykloalkylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, benzo spojeným cykloalkylem a Ν,Ν-disubstituovanou aminoalkylovou skupinou, nebo (iv) karboxaminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8ělenný heterocyklický, heteroarylový nebo benzo spojený heterocykloalkylový kruh, který je samotný nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, alkoxykarbonylem, nitro, heterocykloalkylem, hydroxy, hydroxykarbonylem, arylem, aralkylem, heteroaralkylem, a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem a heteroarylem nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, a

     44 444

     4 4 4 • 4 4# •

     • 4

     4 * • · 4 4

     4 4 4 4 4

     4*4

     44 4

     556 *4 aminoalkylovou skupinou kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, a alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, který je substituovaný nukleofilně vytěsnitelnou opouštějící skupinou, mje nula, 1 nebo 2, n je nula, 1 nebo 2, p je nula, 1 nebo 2, součet m + n + p = l,2, 3 nebo 4, (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NR⁶, O, S, S(O), S(O)₂ a NS(O)₂R² a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR^R⁹ a CR³⁹R11 nebo (b) X a Z, Z a Y spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené NR⁶C(O), NR⁶S(O), NR⁶S(O)₂, NR⁶S, NR⁶O, NRS⁶(O), SS, NR⁶NR⁶ a OC(O), jednu zbývající X, Y a Z tvoří CR⁸R⁹, nebo (c) n je nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené ·· ···· • · 9 ·

     9 9 99 9

     9 9 9 9

     9 9 9

     9 9

     557 kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu, • · 9

     9 9 9 9

     99999 9 9

     R⁶ a R⁶'jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkonoylem, Cgaryl-Cj-Cg-alkylem, aroylem, bis(Cj-Cg-alkoxy-C j-Cg-alkyl)-Ci-Cg-alkylem, Cj-Cgalkylem, Cj -Cg-haloalkylem, Ci-Cg-perfluoralkylem, Cj-Cg-tr i fluor methy laiky lem, Cj-Cgperfluoralkoxy-C i-Cg-alkylem, C]-Cg-alkoxy-C]-Cg-alkylem, C3~Cg-cykloalkylem, Cg-Cgheterocyklo-alkylem, C3-Cg-heterocykloalkylkarbonylem, Cg-arylem, Cg-Cg-heterocyklo, Cg-Cg-heteroaiylem, C3-Cg-cykloalkyl-Ci-Cg-alkylem, Cg-aryloxy-C]-Cg-alky lem, heteroaryloxy-C ] -Cg-alkylem, heteroaryl-C} -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, heteroarylthio-C ] Cg-alkylem, Cg-arylsulfonylem, Cj -Cg-alky lsulfonylem, Cj-Cg-heteroarylsulfonylem, karboxy-C]-Cg-alkylem, C]-C4-alkoxykarbony 1-Cj-Cg-alkylem, aminokarbonylem, Cj-Cgalkyliminokarbonylem, Cg-aryliminokarbonylem, C3-Cg-heterocykloiminokarbonylem, Cgarylthio-C j -Cg-alkylem, C ] -Cg-alkylthio-C j -Cg-alkylem, Cg-arylthio-C3 -Cg-alkenylem, C i -C4-alkylthio-C3 -Cg-alkinylem, C 5 -Cg-heteroaryl-C j -Cg-alkylem, halo-C j -Cgalkonoylem, hydroxy-C j-Cg-alkonoylem, thiol-Cj-Cg-alkonoylem, C3-Cg-alkenylem, C3Cg-alkinylem, Cj-C4-alkoxy-C]-C4-alkylem, Cj-C 5 -alkoxykarbony lem, aryloxykarbonylem, CR^R^-C ] -C5 -alky lkarbony lem, hydroxy-C j -Cg-alkylem, aminokarbonylem, kde aminokarbonylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené C jCg-alkylem, ar-C,-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a C ] -Cg-alkonoylovou skupinou, • · to • · «· · ·« · ··· · •••to · ··· to · • ··· ······· to hydroxy-aminokarbonylem, aminosulfonovou skupinou, kde aminosulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a CjCg-alkonoylovou skupinou, amino-Cj-Cp-alkylsulfonovou skupinou, kde amino-Cj-C^alkylsulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-C^-alkylem, ar-C j-C^alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou a amino-Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-Cj-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C4-C5alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou,

     R⁷ je vybraný ze skupiny arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, C j-Cgalkylem, Cj-C^-alkenylem, Cj-Cg-alkinylem, Cj-Cg-karboxyalkylem a Cj-Cghydroxyalkylovou skupinou,

     R⁸ a R^ a Rl⁶ a R* 1 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, hydroxy, C[Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, heteroarylem, hetero-Cj-C^-alkylem, Cg-C^alkinylem, C2-C6-alkenylem, thiol-Cj-Cg-alkylem, Ci-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkyl cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkýlem, heterocykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxyC1 -Cg-alkylem, aralkoxy-C j -Cg-alkylem, C1 -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkoxy-C 1 -Cg-alkylem, hydroxy-C ] -Cg-alkylem, hydroxykylkarbonyl-C j -Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C {-Cgalkylem, amino-karbonyl-Cj-Cg-alkylem, aryloxy-Ci-Cg-alkylem, heteroaryloxy-Cj-Cgalkylem, arylthio-C j-C^-alkyletn, heteroarylthio-Ci-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thio substituentú, perfluor-Ci-C^-alkylem, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylem, halo-Cg-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-Cj -Cg-alkylem a amino-Cj-C^-alkylovou skupinou, kde amino-Cj-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cgalkylem, ar-Cj-C^-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, nebo kde R⁸ a R^ nebo 1Č⁶ a R¹¹ a uhlík, ke kterému jsou připojené tvoří karbonylovou skupinu, nebo kde R⁸ a R^ nebo RlO a iV ', nebo R⁸ a R^⁶ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5- až 8-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva ·· · ·· • · · · · · ♦ · · · · · • · ······· · • · c · ·

     4« ···· • » ·

     Λ ♦ *· ⁵⁵⁹ .:λ ..»* heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, s výhradou, že pouze jeden z R⁸ a R⁹ nebo

     Ri⁹ a Rl 1 je hydroxy,

     R¹² a R¹²' jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj -Cg-alkylem, arylem, ar-C]-Cg-alkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, C2-Cg-alkinylem, C2-Cgalkenylem, thiol-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-C j -Cg-alkylem, C j -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, aralkoxy-C j -Cg-alkylem, amino-C j -Cg-alkylem, C j -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkoxy-C ] -Cg-alkylem, hydroxy-C j -Cgalkylem, hydroxyky lkarbonyl-C ] -Cg-alkylem, hydroxykarbony lar-C ] -Cg-alkylem, aminokarbonyl-C]-Cg-alkylem, aryloxy-C]-Cg-alkylem, heteroaryloxy-C]-Cg-alkylem, CjCg-alkylthio-C ] -Cg-alkylem, arylthio-C ] -Cg-alkylem, heteroaryIt h io-C j -Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentú, perfluor-C]-Cg-alkylem, trifluormethyl-C]-Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-C]-Cg-alkylem a amino-C j-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-C j-Cg-alkýlový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C]-Cg-alkylem, ar-C]-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, r13 j_e vybraný ze skupiny tvořené hydrido, benzylem, fenylem, Cj-Cg-alkylem, C2Cg-alkinylem, C2-Cg-alkenylem a Cj-Cg-hydroxyalkylovou skupinou, a

     R²⁹ je -O-R²!, kde R²^ je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkylem, arylem, ar-C j-Cg-alkylovou skupinou, a farmaceuticky přijatelným kationem nebo (b) -NHO-R²², kde R²² je selektivně odstranitelná chránící skupina.
104. 105. Meziprodukt podle nároku 104, kde skupina R^ je substituent G-A-R-E-Y, kde G je arylová nebo heteroarylová skupina,

     A je vybrané ze skupiny tvořené (1) -0-, (2) -S-, (3) -NR¹⁷-, •ft ···· • · · • · ftft • « ft · ·· ft

     560 ·· • · • · ft • ··♦· • ft • ft • · · • · « · · • ft · (4) -CO-N(R¹⁷) nebo -N(R¹⁷)-CO-, kde R¹⁷ je vodík, Cj -Cg-alkyl nebo fenyl, (5) -CO-O- nebo -O-CO-, (6) -O-CO-O-, (7) -HN=NH-, (8) -NH-CO-NH-, (9) -«-, (10) -NH-CO-O- nebo O-CO-NH-, (11) -N=N-, (12) -NH-CO-NH- a (13) -CS-N(r18)_ nebo -N(R^)-CO-, kde R^ je vodík, Cj-C^alkyl nebo fenyl, nebo (14) A chybí a G je vázán přímo na R,

     R je skupina vybraná ze skupiny tvořené alkylem, alkoxyalkylem, arylem, heteroarylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, aralkylem, heteroaralkylem, heterocykloalkylalkylem, cykloalkylalkylem, cykloalkoxyalkylem, heterocykloalkoxyalkylem, aryloxyalkylem, hetero-aryloxyalkylem, arylthioalkylem, heteroarylthioalkylem, cykloalkylthioalkylem, a heterocykloalkylthioalkylovou skupinou, kde arylový, heteroarylový, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrané ze skupiny tvořené halo, alkylem, perfluoralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, amino, alkoxykarbonylalkylem, alkoxy, Cj-C₂-alkylen-dioxy, hydroxykarbonylalkylem, hydroxykarbonylalkylamino, nitro, hydroxy, hydroxyalkylem, alkanoylamino a alkoxykarbonylovou skupinou a R je jiný než alkyl nebo alkoxyalkyl, když A je -O- nebo -S-,

     E je vybrané ze skupiny tvořené (1) -CO-N(R*⁹) nebo -N(R^⁹)-CO-, kde R'⁹ je heterocykloalkylová nebo cykloalkylová skupina, (2) -CONH- nebo -NHCO-, a (3) -CO-, (4) -SO₂-NR¹⁹ nebo -R¹⁹-SO₂-, ·· ···· ·· • · · · t · · · · • ··· · · · · · · • · · · · ··»· ftft · • · ft · · · · ft··· ··· ·· · ft· ·

     561 (5) -S0₂-, (6) -NH-SO₂- nebo -SO₂-NH-, nebo (7) E chybí a Rje vázán přímo na Y, a

     Y chybí nebo je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, haloalkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, heteroarylem, hydroxy, arylkoxy, aralkoxy, heteroarylkoxy, heteroaralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, alkenylem, heterocykloalkylem, cykloalkylem, trifluormethylem, alkoxykarbonylem a aminoalkylovou skupinou, kde arylový, heteroarylový nebo heterocykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrané ze skupiny tvořené alkanoylem, halo, nitro, aralkylem, arylem, alkoxy a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané z hydrido, alkylové a aralkylové skupiny.
105. 106. Meziprodukt podle nároku 104, kde substituent G-A-R-E-Y obsahuje dva až čtyři karbocyklické nebo heterocyklické kruhy.
106. 107. Meziprodukt podle nároku 104, kde každý ze dvou až čtyř kruhů je 6-členný.
107. 108. Meziprodukt podle nároku 104, kde substituent G-A-R-E-Y má délku větší než hexylová skupina a délku menší než stearylová skupina.
108. 109. Meziprodukt podle nároku 104, kde A je -O- nebo -S-.
109. 110. Meziprodukt podle nároku 104, kde R je aryl, heteroaryl, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl.
110. 111. Meziprodukt podle nároku 104, kde E chybí.
111. 112. Meziprodukt podle nároku 104, kde Y je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, perfluoralkoxy a perfluoralkylthio skupinou.

     • ·

     562
112. 113. Meziprodukt podle nároku 104, kde je hydrido.
113. 114. Meziprodukt podle nároku 104, kde W z C(W)R^ je O a R^ j_e alkyl, aryl, C jCg-alkoxy, heteroaryl-Cj-Cg-alkyl, C3-Cg-cykloalkyl-C j-Cg-alkyl nebo aryloxy.
114. 115. Meziprodukt podle nároku 103, kde R^ je arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem, který je 5- nebo 6-členný, a je sám substituovaný ve své vlastní 4-poloze, když je to 6-členný kruh, a ve své 3- nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh, substituentem vybraným ze skupiny tvořené thiofenoxy, 4-chlorfenoxy, 3-chlorfenoxy, 4-methoxyfenoxy, 3benzodioxol-5-yloxy, 3,4-dimethylfenoxy, 4-fluorfenoxy, 4-fluorthiofenoxy, fenoxy, 4trifluormethoxyfenoxy, 4-trifluormethylfenoxy, 4-(trifluormethylthio)-fenoxy, 4(trifluormethylthio)-thiofenoxy, 4-chlor-3-fluorfenoxy, 4-isopropoxyfenoxy, 4isopropylfenoxy, (2-methyl-l,3-benzothiazol-5-yl)oxy, 4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy, 4-chlor3-methylfenoxy, 3-methylfenoxy, 4-ethoxy fenoxy, 3,4-difluorfenoxy, 4-chlor-3methylfenoxy, 4-fluor-3-chlorfenoxy, 4-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)fenoxy, 3,5-difluorfenoxy, 3,4dichlorfenoxy, 4-cyklopentylfenoxy, 4-brom-3-methylfenoxy, 4-bromfenoxy, 4methylthiofenoxy, 4-fenylfenoxy, 4-benzylfenoxy, 6-chinolinyloxy, 4-amino-3-methylfenoxy, 3-methoxy fenoxy, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyloxy, 3-hydroxymethylfenoxy a 4benzyloxyfenoxy skupinou
115. 116. Meziprodukt podle nároku 103, kde selektivně vytěsnitelná chránící skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří 2-tetrahydropyranyl, Cj-Cg-acyl, aroyl, benzyl, pmethoxybenzyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, Cj-Cg-alkoxykarbonyl, C j -Cg-alkoxy-C jCg-alkoxy-CH2- a o-nitrofenylová skupina.
116. 117. Meziprodukt podle nároku 103, kde nukleofilně vytěsnitelná opouštějící skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří halo, nitro, azido, fenylsulfoxido, aryloxy, Cj-Cg-alkoxy,

     C]-Cg-alkyl sulfonát nebo arylsulfonát a trisubstituovaná amoniová skupina, ve které tři substituenty jsou nezávisle aryl, ar-Cj-Cg-alkyl nebo Cj-Cg-alkyi.
117. 118. Meziprodukt podle nároku 103, kde g je nula.
118. 119. Meziprodukt podle nároku 103, odpovídající struktuře obecné vzorce VII (VII) kde g je nula, 1 nebo 2,

     D je nukleofilně vytěsnitelná opouštějící skupina, m je nula, 1 nebo 2, n je nula, 1 nebo 2, p je nula, 1 nebo 2, součet m + n + p = 1,2, 3 nebo 4, (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NR^, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7 a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR⁸R⁹ a CR^R^ 1 nebo (b) X a Z nebo Z a Y spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené NR⁶C(O), NR⁶S(O), NR⁶S(O)₂, NR⁶S, NR⁶0, NRS⁶(O), SS, NR⁶NR⁶ a OC(O), jednu zbývající X, Y a Z tvoří CR⁸R⁹, nebo (c) n je nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, kteráje vybraná ze skupiny tvořené ··· · ··· kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu,

     R⁶ a R⁶'jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkonoylem, Cgaryl-Cj-Cg-alkylem, aroylem, b i s(C pCg-alkoxy-C j -Cg-alkyl)-Cj -Cg-alky lem, Ci-Cgalkylem, Cj-Cg-haloalkylem, CpCg-perfluoralkylem, Ci-Cg-trifluormethylalkylem, Cj-Cgperfluoralkoxy-Ci-Cg-alkylem, Cj -Cg-alkoxy-C i -Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem, C3-C8heterocyklo-alkylem, C3-C8-heterocykloalkylkarbonylem, Cg-arylem, C5-Cg-heterocyklo, Cg-Cg-heteroarylem, Cj-Cg-cykloalkyi-C j -Cg-alkylem, Cg-aryloxy-C ] -Cg-alkylem, heteroaryloxy-C ] -Cg-alkylem, heteroaryl-C j -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, heteroarylthio-C 1 Cg-alkylem, Cg-arylsulfonylem, Cj-Cg-alkylsulfonylem, Ci-Cg-heteroarylsulfonylem,

     565 karboxy-Cj-Cg-alkylem, C j -C4-alkoxykarbony 1-C ]-Cg-alkýlem, aminokarbonylem, Cj-Cgalkyliminokarbonylem, Cg-aryliminokarbonylem, Cj-Cg-heterocykloiminokarbonylem, Cgarylthio-C j -Cg-alkylem, C1 -Cg-alkylthio-C j -Cg-alkylem, Cg-arylthio-C3 -Cg-alkenylem,

     C1 -C4-alkylthio-C3-Cg-alkinylem., Cg-Cg-heteroaryl-C j -Cg-alkylem, halo-C ] -Cgalkonoylem, hydroxy-C ]-Cg-alkonoylem, thiol-Cj-Cg-alkonoylem, C3-Cg-alkenylem, C3Cg-alkiny lem, C j -C4~alkoxy-C 1 -C4~alkylem, C j -(^-alkoxykarbonylem, aryloxykarbonylem, CR⁸R⁹-C j -C5-alkylkarbonylem, hydroxy-C 1 -Cg-alkylem, aminokarbonylem, kde aminokarbonylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené CjCg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylem, aminosulfonovou skupinou, kde aminosulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a CjCg-alkonoylovou skupinou, amino-Cj-Cg-alkylsulfonovou skupinou, kde amino-Cj-Cgalkylsulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C j -Cg-alkylem, ar-C[-Cgalkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou a amino-Cj-Cg-alky lovou skupinou, kde amino-Cj-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C[-Cgalkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou,

     R⁷ je vybraný ze skupiny arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, Cj -Cgalkylem, C3-Cg-alkenylem, C3-Cg-alkinylem, Cj-Cg-karboxyalkylem a Cj-Cghydroxyalkylovou skupinou,

     R⁸ a R⁹ a R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, hydroxy, C]Cg-alkylem, arylem, ar-C] -Cg-alkylem, heteroarylem, hetero-Cj -Cg-alkylem, C2~Cgalkinylem, C2-Cg-alkenylem, thiol-Cj-Cg-alkylem, C[ -Cg-alkylthio-C j-Cg-alky 1 cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalky Ι-Cj -Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxyC j -Cg-alkylem, aralkoxy-C 1 -Cg-alkylem, C j -Cg-alkoxy-C [ -Cg-alkoxy-C [ -Cg-alkylem, hydroxy-C j -Cg-alkylem, hydroxykylkarbonyl-C 1 -Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C j -Cg-

     566 alkylem, amino-karbonyl-Cj -Cg-alkylem, aryloxy-C j -Cg-alkylem, heteroaryloxy-C j -Cgalkylem, arylthio-C i-Cg-alkylem, heteroarylthio-C j -Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thio substituentů, perfluor-C] -Cg-alkylem, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-C]-Cg-alkylem a amino-C j-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-C j-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cgalkylem, ar-C ]-Cg-alkylem, cykloalkylem a C j -Cg-alkonoylem, nebo kde a nebo RlO a Rl I a uhlík, ke kterému jsou připojené tvoří karbonylovou skupinu, nebo kde R^ a R^ nebo Rl9 a RH, nebo R^ a RlO spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5- až 8-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, s výhradou, že pouze jeden z R^ a R^ nebo RlO a Rl I je hydroxy,

     R¹² a R¹²' jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, C j -Cg-alkylem, arylem, ar-C j -Cg-alkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, C2~Cg-alkinylem, C₂-Cgalkenylem, thiol-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem, cykloalky 1-C] -Cg-alkylem, heterocykloalkyl-C ] -Cg-alkylem, C [ -Cg-alkoxy-C i -Cg-alkylem, aralkoxy-C j -Cg-alkylem, amino-C ] -Cg-alkylem, C j -Cg-alkoxy-C i -Cg-alkoxy-C ] -Cg-alkylem, hydroxy-C j -Cgalkylem, hydroxykylkarbonyl-C i -Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C j -Cg-alkylem, aminokarbonyl-C]-Cg-alkylem, aryloxy-C j-Cg-alkylem, heteroaryloxy-C]-Cg-alkylem, C]Cg-alkylthio-C j -Cg-alkylem, arylthio-C ] -Cg-alkylem, heteroarylthio-C j -Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-C]-Cg-alkylem, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-C]-Cg-alkylem a amino-C]-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-C j-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, r13 j_e vybraný ze skupiny tvořené hydrido, benzylem, fenylem, C]-Cg-alkylem, C₂Cg-alkinylem, C2-Cg-alkenylem a Cj-Cg-hydroxyalkylovou skupinou, a r20 je (a) -O-R²¹, kde R²' j_e vybraný ze skupiny tvořené hydrido, C |-Cg-alky lem, arylem, ar-C]-Cg-alkylovou skupinou, a farmaceuticky přijatelným kationem nebo (b) -NHO-R²², kde R²² je selektivně odstranitelná chránící skupina.

     567
119. 120. Meziprodukt podle nároku 119, kde selektivně vytěsnitelná chránící skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří 2-tetrahydropyranyI, Cj-Cg-acyl, aroyl, benzyl, pmethoxybenzyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, C]-Cg-alkoxykarbonyl, C] -Cg-alkoxyCH2, C]-Cg-alkoxy-CH2- a o-nitrofenylová skupina.
120. 121. Meziprodukt podle nároku 119, kde nukleofilně vytěsnitelná opouštějící skupina D je vybraná ze skupiny, kterou tvoří halo, nitro, azido, fenylsulfoxido, aryloxy, C]-Cgalkoxy, C]-Cg-alkylsulfonát nebo arylsulfonát a trisubstituovaná amoniová skupina, ve které tři substítuenty jsou nezávisle aryl, ar-C]-Cg-alkyl nebo C]-Cg-alkyl.
121. 122. Meziprodukt podle nároku 119, kde halo skupina je fluor.
122. 123. Meziprodukt podle nároku 119, kde g je nula.
123. 124. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 52, rozpuštěnou nebo dispergovanou v farmaceuticky přijatelném nosiči.
124. 125. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 62, rozpuštěnou nebo dispergovanou v farmaceuticky přijatelném nosiči.
125. 126. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 69, rozpuštěnou nebo dispergovanou v farmaceuticky přijatelném nosiči.
126. 127. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 87, rozpuštěnou nebo dispergovanou v farmaceuticky přijatelném nosiči.

     •Zjow,SoU
127. 128. {Použitý přípravy produktu, sloučeniny inhibující metaloproteázu, který zahrnuje krok spojení meziproduktu s jinou skupinou, kde meziprodukt odpovídá struktuře obecného vzorce VIB a produkt odpovídá struktuře obecného vzorce VIA

     568

     Φ· ···· • · φ • · · · • · · • · • φ · φ φ · ·

     R

     R

     3' g je nula, 1 nebo 2,

     R³' je arylová nebo heteroarylová skupina, která je substituovaná spojovacím substituentem reaktivním pro spojení s jinou skupinou,

     R³ je případně substituovaný arylový nebo případně substituovaný heteroarylový radikál a když arylový nebo heteroarylový radikál je substituovaný, substituent je (a) vybrán ze skupiny tvořené případně substituovaným cykloalkylem, heterocykloalkylem, arylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, aralkoxy, heteroaralkoxy, aralkoxyalkylem, aryloxyalkylem, aralkanoylalkylem, araloxyalkylem, arylkarbonylalkylem, aralkylarylem, aryloxyalkylarylem, aralkoxyarylem, arylazoarylem, arylhydrazinoarylem, alkylthioarylem, arylthioalkylem, alkylthioaralkylem, aralkylthioarylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thio substituentů a spojenou strukturou obsahující dva nebo více 5- nebo 6členných kruhů vybraných ze skupiny tvořené arylem, heteroarylem, cykloalkylem a heterocykloalkylem, a (b) je sám případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené kyano, perfluoralkylem, trifluormethoxy, trifluormethylthio, haloalkylem, trifhxormethylalkylem, aralkoxykarbonylem, arylkoxykarbonylem, hydroxy, halo, alkylem, alkoxylem, nitro, thiolem, hydroxykarbonylem, aryloxy, arylthio, aralkylem, arylem, arylkarbonylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroaralkylem, cykloalkylem, heterocyklooxy, heterocyklothio, heterocykloamino, heterocyklo, heteroarylem, arylazo, hydrokarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, • ·

     569 alkonoylem, arylkarbonylem, aralkonoylem, alkanoyloxy, aralkonoyloxy, hydroxyalkylem, alkylthio, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonylem, aryloxy-alkoxyarylem, arylthioalkylthioarylem, aryloxyalkylthioarylem, arylthioalkoxyarylem, hydroxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkylthio, alkoxykarbonylalkylem, alkoxykarbonylalkylthio, amino, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, heteroarylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, arylkarbonylem, aralkonoylem, heteroarylkarbonylem, heteroaralkanoylem a alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný až dva další heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra a kde samotný kruh je (a) nesubstituovaný nebo (b) substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené arylem, alkylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, hydroxy, alkoxylem, alkonoylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, alkoxykarbonylem, hydroxyalkylem, trifluormethylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, hydroxyalkoxyalkylem, aralkoxykarbonylem, hydroxykarbonylem, aryloxykarbonylem, benzo spojeným heterocykloalkoxy, benzo spojeným cykloalkylkarbonylem, heterocykloalkyl-karbonyíem, a cykloalkylkarbonylem, karbonylamino, kde karbonylaminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je zreagovaný amin amino kyseliny nebo (iii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny tvořené alkylem, hydroxyalkylem, hydroxyheteroaralkylem, cykloalkylem, aralkylem, trifluormethylalkylem, heterocykloalkylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, benzo spojeným cykloalkylem a Ν,Ν-disubstituovanou aminoalkylovou skupinou, nebo (iv) karboxaminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8členný heterocyklický, heteroarylový nebo benzo spojený heterocykloalkylový kruh, který je samotný nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, alkoxykarbonylem, nitro, heterocykloalkylem, hydroxy, hydroxykarbonylem, arylem, aralkylem, heteroaralkylem, a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem a heteroarylem nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, a aminoalkylovou skupinou

     570 ·· ··*· I · · ti·· • · · • · · ·

     9 · 9999

     9 9 9

     99 9 kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, a alkonoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-ělenný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, který je substituovaný nukleofilně vytěsnitelnou opouštějící skupinou, mje nula, 1 nebo 2, n je nula, 1 nebo 2, p je nula, 1 nebo 2, součetm + n + p = 1,2,3 nebo4, (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NR⁶, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7 a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR⁸R⁹ a CR '⁹R * I nebo (b) X a Z nebo Z a Y spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené NR⁶C(O), NR⁶S(O), NR⁶S(O)₂, NR⁶S, NR⁶0, NRS⁶(O), SS, NR⁶NR⁶ a OC(O), jednu zbývající X, Y a Z tvoří CR⁸R⁹, nebo (c) n je nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, kteráje vybraná ze skupiny tvořené kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu,

     R⁶ a R⁶'jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkonoylem, Cgaryl-C]-Cg-alkylem, aroylem, bis(C] -Cg-alkoxy-C j-Cg-alky 1)-Cj -Cg-alkylem, Cj-Cgalkylem, Cj-Cg-haloalkylem, Cj-Cg-perfluoralkylem, C]-Cg-trifluormethy laiky lem, Cj-Cgperfluoralkoxy-Cg -Cg-alkylem, Cj -Cg-alkoxy-C i -Cg-alkylem, Cg-Cg-cykloal kýlem, C3-C8heterocyklo-alkylem, Cg-Cg-heterocykloalkylkarbonylem, Cg-arylem, Cg-Cg-heterocyklo, Cg-Cg-heteroaiylem, C3 -Cg-cykloalkyl-C j -Cg-alkylem, Cg-aryloxy-C 1 -Cg-alkylem, heteroaryloxy-C j -Cg-alkylem, heteroaryl-C ] -Cg-alkoxy-C ] -Cg-alkylem, heteroarylthio-C j Cg-alkylem, Cg-arylsulfonylem, Ci-Cg-alkylsulfonylem, C[-Cg-heteroaryl sulfony lem, karboxy-C]-Cg-alkylem, Cg-Cg-alkoxykarbony 1-Cg -Cg-alkylem, aminokarbonylem, Cg-Cgalkyliminokarbonylem, Cg-aryliminokarbonylem, Cg-Cg-heterocykloiminokarbonylem, Cgarylthio-C ] -Cg-alkylem, C1 -Cg-alkylthio-C j -Cg-alkylem, Cg-arylthio-C3 -Cg-alkenylem, C1 -Cg-alkylthio-Cg -Cg-alkinylem, Cg-Cg-heteroaryl-C j -Cg-alkylem, halo-C 1 -Cgalkonoylem, hydroxy-C j-Cg-alkonoylem, thiol-Cj-Cg-alkonoylem, C3-Cg-alkenylem, C3Cg-alkinylem, Cg-Cg-alkoxy-C ]-Cg-alkylem, C i -Cg-alkoxykarbonylem, aryloxykarbonylem, CR⁸R⁹-C] -Cg-alkylkarbonylem, hydroxy-C ] -Cg-alkylem, aminokarbonylem, kde aminokarbonylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené C]Cg-alkylem, ar-Cg-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a Cg-Cg-alkonoylovou skupinou,

     572 ·· ·♦«· • · · • ··· • · • · ······· • · · · • ···· · · hydroxyaminokarbonylem, aminosulfonovou skupinou, kde aminosulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C] -Cg-alkylem, ar-C]-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem a CjCg-alkonoylovou skupinou, amino-C j-Cg-alkyl sulfonovou skupinou, kde amino-C ]-Cgalkylsulfonový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj -Cg-alkylem, ar-C]-Cgalkylem, C3-C8-cykloalkylem a C]-Cg-alkonoylovou skupinou a amino-C j-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-C j-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C] -Cgalkylem, ar-C]-Cg-alkylem, (ý-Cg-cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylovou skupinou,

     R⁷ je vybraný ze skupiny arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, C j -Cgalkylem, C3-Cg-alkenylem, C3-Cg-alkinylem, Cj-Cg-karboxyalkylem a Cj-Cg-hydroxyalkylovou skupinou,

     R⁸ a R⁹ a RlO a Rl 1 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, hydroxy, CjCg-alkylem, arylem, ar-C] -Cg-alkylem, heteroarylem, hetero-C]-Cg-alkylem,

     C2-Cg-alkinylem, C2-Cg-alkenylem, thiol-C]-Cg-alkylem, C]-Cg-aIkylthio-C]-Cgalkyl cykloalkylem, cykloalkyl-C]-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-C]-Cg-alkylem, C]-Cgalkoxy-C ] -Cg-alkylem, aralkoxy-C ] -Cg-alkylem, C ] -Cg-alkoxy-C ] -Cg-alkoxy-C ] -Cgalkylem, hydroxy-C]-Cg-alkylem, hydroxykylkarbonyl-C]-Cg-alkylem, hydroxykarbonylarC]-Cg-alkylem, aminokarbonyl-C ]-Cg-alkylem, aryloxy-Cj-Cg-alkylem, heteroaryloxy-C ]Cg-alkylem, arylthio-C j-Cg-alkylem, heteroarylthio-C]-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thio substituentů, perfluor-C]-Cg-alkylem, trifluormethyl-C]-Cgalkylem, halo-Cj-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-C]-Cg-alkylem a amino-C ]-Cgalkylovou skupinou, kde amino-C j-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-C]-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, nebo kde R⁸ a R⁹ nebo R¹⁰ a R¹¹ a uhlík, ke kterému jsou připojené tvoří karbonylovou skupinu, nebo kde R⁸ a R⁹ nebo R^⁹ a R¹ nebo R⁸ a R^⁹ spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5- až 8-členný heterocyklický kruh obsahující jeden • Φ φ·«· ·« nebo dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, s výhradou, že pouze jeden z R⁸ a R⁹ nebo RJ θ a R^ je hydroxy,

     R¹² a R¹²' jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj -Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, C₂-Cg-alkinylem, C₂-Cgalkenylem, thiol-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-C j -Cg-alkylem, C j -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, aralkoxy-C j -Cg-alkylem, amino-C j -Cg-alkylem, C j -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkoxy-C j -Cg-alkylem, hydroxy-C j -Cgalkylem, hydroxykylkarbonyl-C j -Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C j -Cg-alkylem, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylem, aryloxy-Cj-Cg-alkylem, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylem, CjCg-alky lthio-C j -Cg-alkylem, arylthio-C j -Cg-alkylem, heteroarylthio-C j -Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylem, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylem, halo-Cj -Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylem a amino-Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-Cj -Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj -Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkonoylem, r13 j_e vybraný ze skupiny tvořené hydrido, benzylem, fenylem, Cj-Cg-alkylem, C₂Cg-alkinylem, C₂-Cg-alkenylem a Cj-Cg-hydroxyalkylovou skupinou, a

     R²⁹ je -O-R²Č kde R²^ je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylovou skupinou, a farmaceuticky přijatelným kationem nebo (b) -NHO-R²², kde R²² je selektivně odstranitelná chránící skupina.
128. 129. jPorržitj podle nároku 128, zahrnující další krok získání produktu.
129. 130. Řoužitíf podle nároku 128, kde R²⁹ je -NH-O-R²², kde R²² je selektivně odstranitelná chránící skupina.
130. 131. podle nároku 130, kde selektivně odstranitelná chránící skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří 2-tetrahydropyranyl, Cj-Cg-acyl, aroyl, benzyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, Cj-Cg-alkoxykarbonyl, Cj -Cg-alkoxy-C j-Cg-alkoxyCH2-, o-nitrofenylová skupina a pryskyřice pro syntézu peptidů.
131. 132. podle nároku 128, kde spojovací substituent je nukleofilně vytěsnitelná opouštějící skupina.

     574 ·· »♦*· » » · ♦ · ·· • · · • «·.»
132. 133. ^Pottžitj podle nároku 12^, kde nukleofilně vytěsnitelná opouštějící skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří halo, nitro, azido, fenylsulfoxido, aryloxy, Cj-Cg-alkoxy, C]-Cg-alky 1 sulfonát nebo arylsulfonát a trisubstituovaná amoniová skupina, ve které tři substítuenty jsou nezávisle aryl, ar-Cj-Cg-alkyl nebo C|-Cg-alkyl.
133. 134. jPoužitíj podle nároku 128, kde g je 2.
134. 135. peužrti| podle nároku 128, kde R^ arylová nebo heteroarylová skupina je arylová skupina.

     ta
135. 136. podle nároku 128, kde meziprodukt, který odpovídá struktuře obecného vzorce VI, odpovídá struktuře obecného vzorce VIIA níže:

     (VIIA) kde D je nukleofilně vytěsnitelná opouštějící skupina a je vybraná ze skupiny, kterou tvoří halo, nitro, azido, fenylsulfoxido, aryloxy, Cj-Cg-alkoxy, C j-Cg-alky lsulfonát nebo arylsulfonát a trisubstituovaná amoniová skupina, ve které tři substítuenty jsou nezávisle aryl, ar-Cj-Cg-alkyl nebo Cj-Cg-alkyl.

     ·· · ·· ···· • · • ···

     575
136. 137. ^oožb| podle nároku 128 zahrnující další krok získání produktu, kpůsob
137. 138. (Použití) podle nároku 128, včetně dalšího kroku selektivního odstranění chránící skupiny R²²
138. 139. Jřoužitj podle nároku 138, kde chránící skupina R²² _se odstraňuje po provedení dalšího kroku získání produktu.
139. 140. jpoužitj podle nároku 139, kde chránící skupina R²² je tetrahydropyranylová skupina.
140. 141. podle nároku 129, kde R²¹ v produktu po jeho získání je hydrido a zahrnující další krok reakce produktu s hydroxylaminem nebo hydroxylaminem, jehož dusík reagoval s selektivně odstranitelnou chránící skupinou, která je vybraná ze skupiny, kterou tvoří 2-tetra-hydropyranyl, CpCg-acyl, aroyl, benzyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, Cj-Cg-alkoxykarbonyl, Cj-Cg-alkoxy-C i-Cg-alkoxy-Clb-, o-nitrofenylová skupina a pryskyřice pro syntézu peptidů, aby se vytvořila hydroxamová kyselina nebo chráněný hydroxamátový produkt.
141. 142.φ©υζ&ίί podle nároku

     141 zahrnující další krok získání vytvořeného produktu.