CZ2000175A3 - Nové spiroazabicyklické heterocyklické sloučeniny - Google Patents

Abstract

Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém mají substituenty specifické významy nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli, způsobyjejich přípravy, přípravkyje obsahující ajejich použití při léčení, obzvláště při léčení nebo profylaxi » psychotických poruch a poruch duševních schopností.

Description

Nové spiroazábicyklické heterocyklické sloučeniny

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových spiroazabicyklických heterocyklických aminů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobů jejich přípravy, farmaceutických přípravků je obsahujících a jejich použití při léčení. Dalším cílem je poskytnutí aktivních sloučenin, které jsou mocnými ligandy nikotinových acetylcholinových receptorů (nAChRr).

Dosavadní stav techniky

Použití sloučenin, které se váží na nikotinové acetylcholinové receptory při léčení škály poruch včetně snížené cholinergní funkce, jako je Alzheimerova nemoc, poruchy vnímání nebo pozornosti, úzkost, deprese, ukončení kouření, neuroprotekce, schizofrenie, analgesie, Tourettův syndrom a Parkinsonova nemoc je diskutováno v McDonald a kol., Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology, kapitola 5 v Annual Reports in Medicinal Chemistry, díl 30, str. 41 až 50, Academie Press lne., San Diego, CA (1995) a ve Williams a kol., Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors, Drug News & Perspectives, ]_, 205 až 223 (1994) .

US patent 5 468 875 zveřejňuje 1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl estery kyseliny N-alkylkarbamové, které jsou centrálně účinnými aktivními muskarinovými činidly užitečnými při léčení Alzheimerovy nemoci a jiných poruch.

1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-yl estery kyseliny • · ··· ·· ·· ·· ·· ··

Ν-(2-alkoxyfenyl)karbamové jsou zveřejněny ve Pharmazie,

48. 465 - 466 (1993) spolu s jejich lokálně anestetickou aktivitou. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-yl estery kyseliny N-(2-alkoxyfenyl)karbamové substituované v ortho poloze na fenylovém kruhu jsou popsány jako lokální anestetika ve Acta Pharm. Suecica, Ί_, 239 až 246 (1970) .

Furopyridiny užitečné při kontrole synaptických přenosů jsou zveřejněny ve WO 97/05139.

Podstata vynálezu

Podle předloženého vynálezu bylo nalezeno, že sloučenina obecného vzorce I

ve kterém

n	je	0 nebo 1,
m	je	0 nebo 1,
P	je	0 nebo 1,
Y	je	CH, N nebo NO,
X	je	kyslík nebo síra,
W	je	kyslík, H2 nebo F2,

• · · · · · · · · · · • · · · ···· · · · · • ····· · · · · · ·· · • * ···· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·»

A j e N nebo C (R²) ,

G j e N nebo C (R³) ,

D j e N nebo C (R⁴) , za předpokladu, že ne více než jeden z A, G a D je dusík, ale přinejmenším jeden z Y, A, G a D je dusík nebo NO,

R^e vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R², R³ a R⁴jsou nezávisle vodík, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina OH, O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CO2R\ -CN, -N02, -NR⁵R⁶, -CF3, -OSO₂CF₃, nebo R² a R³ nebo respektive R³ a R⁴ mohou dohromady tvořit jiný šestičlenný aromatický nebo heteroaromatický kruh sdílející A a G nebo respektive G a D, které obsahují mezi 0 až 2 atomy dusíku a jsou substituovány 1 nebo 2 z následujích substituentů: nezávisle vodík, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina OH, O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CO^¹, -CN, -N02, -NR⁵R⁶, -CF3, -OSO₂CF₃, • · • · φφφφ · ·· φ • · φ φ · ···· ·· φφ * · φφ ··

R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vodík, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, C(O)R⁷, C(O)NHR⁸, C(O)OR⁹,

SO₂R¹⁰ nebo mohou dohromady být (CH₂) jQ (CH₂) _k, kde Q je 0, S, NR¹¹ nebo vazba, j je 2 až 7, k je O až 2,

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli je mocným ligandem pro nikotinový acetylcholinový receptor.

Pokud není označeno jinak, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, na něž se zde odkazuje, např. methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, terč.-butyl nebo sek.-butyl, mohou být přímé nebo rozvětvené a alkylové skupiny se 3 nebo 4 atomy uhlíku mohou také být cyklické, např. cyklopropyl nebo cyklobutyl.

Pokud není označeno jinak, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, na něž se zde odkazuje, např. methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, terč.-butyl, sek.-butyl, n-pentyl, isopentyl, terč.-pentyl, neopentyl, n-hexyl nebo isohexyl mohou být přímé nebo rozvětvené a alkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku mohou také být cyklické, např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

Pokud není označeno jinak, alkoxylové skupiny s až 4 atomy uhlíku, na něž se zde odkazuje, např.

methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, terc.-butoxy nebo sek.-butoxy, mohou být přímé nebo rozvětvené.

Pokud není označeno jinak, alkenylové skupiny se až 4 atomy uhlíku, na něž se zde odkazuje, mohou obsahovat 1 nebo 2 dvojné vazby, např. ethenyl, isopropenyl, n-butenyl, isobutenyl, allyl nebo 1,3-butadienyl.

Pokud není označeno jinak, alkinylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, na něž se zde odkazuje, mohou obsahovat 1 trojnou vazbu, např. ethinyl, propinyl nebo 1nebo 2-butinyl.

Halogen, na nějž se zde odkazuje, může být fluor, chlor, bromid nebo jod.

Pokud není označeno jinak, aryl odkazuje na fenylový.kruh případně substituovaný 1 až 3 z následujících substituentů: vodík, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, skupina OH, O-alkylová skupina s 1. až 4 atomy uhlíku, COjR¹, -CN, -N02, -NR⁵R⁶ a -CF3.

Pokud není označeno jinak, heteroaryl odkazuje na 5- nebo 6-členný aromatický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, jako je pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl nebo pyrazolyl, přičemž atomy uhlíku tohoto kruhu jsou případně substituovány 1 až

- 6 3 z následujících substituentů: vodík, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, skupina OH, O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

COjR¹, -CN, -N02, -NR⁵R⁶ a -CF3, R⁵ a R⁶ mohou dohromady být (CH₂) jQ (CH₂) _k , kde Q je O, S, NR¹¹ , nebo vazba a kde j je 2 až 7, výhodně 2 až 3, a k je 0 až 2, tak, aby tvořily 3až 7-členný kruh, výhodně 5- až 6-členný kruh, například pyrrolidyl, imidazolidyl, piperazinyl, piperidyl, morfolinyl nebo thiomorfolinyl.

R² a R³ mohou dohromady tvořit jiný 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh, který sdílí A a G obsahující mezi 0 až 2 atomy uhlíku, což odkazuje na skupiny jako je chinolin, 1,5-, 1,6-, 1,7- nebo

1.8- diazanaftalen.

R³ a R⁴ mohou dohromady tvořit jiný 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh, který sdílí A a G obsahující mezi 0 až 2 atomy uhlíku, což odkazuje na skupiny jako je isochinolin, 2,5-, 2,6-, 2,7- nebo

2.8- diazanaftalen.

Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m je 1, n je 0, p je 0, X je kyslík, W je H₂, A je C(R²), G je C(R³) a D je C(R⁴) .

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují následující:

spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin] ,

·· ·· * · ♦ 4 ► · · 4

5'-bromspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],

5'-fenylspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],

5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin],

1'-chlorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3’H)-furo[2,3-b]isochinolin],

5'-(fenylkarboxamido)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3, 2'- (3 Ή) - fůro [2,3-b] pyridin] ,

5'-(fenylaminokarbonylamino)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2’-(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin] , ' -(fenylsulfonylamido)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin],

5'-aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],

5'-N-methylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2 ' - (3 Ή) -fůro[2,3-b]pyridin],

5'-N,N-dimethylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin] ,

5'-N,N-diethylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3, 2'- (3 Ή)-fůro [2,3-b] pyridin] ,

' -N-ethylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2 ' - (3 Ή) -fůro[2,3-b]pyridin],

5'-N-benzylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2 ' - (3 Ή) -fůro[2,3-b]pyridin],

5'-N-formamidospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

5'-N-acetamidospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2’—(3'H)— -fůro[2,3-b]pyridin], spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2’-(3 Ή)-fůro[2,3-b]isochinolin], spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]chinolin] ,

5'-ethenylspiro[1-azabicycio[2,2,2]oktan-3,2'-(3’H)-furo[2,3-b]pyridin] ,

5'-(E)-(fenylethenyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'- (3Ή) -fůro [2,3-b] pyridin] ,

5¹ -(4-morfolino)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin], ' -(1-azetidinyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

5'-(E)-(2-(4-pyridyl)ethenyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin) , ·· fefe fefe fefe fefe • · ··· · · · · • · · · · · · · ·· · ····· ·· · · · fefe fe • fefefefe fefefefe ·· fefe fefe fefe fefe

5'-(E)-(2-(2-pyridyl)ethenyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2 ' - (3 Ή) - fůro [2,3-b] pyridin] ,

5'-(2-trimethylsilylethinyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

5'-ethinylspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin],

5'-(2-furyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2 ' — (3 * H) — -fůro[2,3-b]pyridin] ,

5'-(3-pyridyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2 ' - (3 Ή) -furo[2,3-b]pyridin] ,

5'-methylspiro[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin] , spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin-5'-karbonitril] , spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin-5'-karboxamid],

5'-N'-(3-chlorfenyl)aminokarbonylaminospiro[1-azabicyklo[2.2.2] oktan-3,2'-(3 Ή)fůro[2,3-b]pyridin),

5'-N'-(2-nitrofenyl)aminokarbonylaminospiro(1-azabicyklo [2.2.2] oktan-3,2'-(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin],

4'-chlorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin], ·· ·· • · ·

I · · · • · · • · ·*

- 10 4 ' -methoxyspiro [ 1-azabicyklo [2,2,2] oktan-3, 2 ' - (3Ή)-furo[2,3-b]pyridin],

4'-fenylthiospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2 ' - (3 Ή) -fůro[2,3-b]pyridin],

4'-(N-2-aminoethyl)aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'- (3'H)-fůro[2,3-b]pyridin] ,

4'-fenylaminospiro(1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2¹ -(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

4'-methylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 ¹ H) -fůro[2,3-b]pyridin),

4'-(4-N-methylpiperazin-l-yl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2’-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

4'-chlorspiro[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-furo[3,2-c]pyridin], spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[3,2-c]pyridin] , $piro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3'H)-fůro(2,3-b]pyri din-7'-oxid] , spiro[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3’H)-fůro[2,3-b]pyri din-6'-karbonitril],

6'-chlorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin], • 9 · · · • 9 • 4 9 94

44 44 44

9 9 9 9 9 • 499 9 « 9 · ·· 999 4 4 9

9 9 9 4 9 4 ·* 99 99 94 β'-fluorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-furo[2,3—b]pyridin] a jejich enantiomery a farmaceuticky přijatelné soli.

Obzvláště výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m je 1, n je 0, p je 0, X = kyslík, W je H₂ , A = CH, D = CH a G = C(R³), včetně následujících sloučenin:

spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2’-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin] , spiro(1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin-7'-oxid],

5'-bromspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin], ' - fenylspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2’ — (3’H) — [2,3 —b] — pyridin],

5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin],

5'-(fenylkarboxamido)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' -(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

5'-(fenylaminokarbonylamino)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

5'-(fenylsulfonylamido)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan• · • · · ·

- 12 - ’** ” ** ’*

-3,2’- (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin] ,

5’-aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin],

5'-N-methylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2 ' - (3 Ή) -fůro[2,3-b]pyridin],

5'-N,N-dimethylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin],

5'-N,N-diethylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'- (3 Ή) - fůro [2,3-b] pyridin] ,

5'-N-ethylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

5'-N-benzylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

5'-N-formamidospiso[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3’H)fůro[2,3-b]pyridin],

5'-N-acetamidospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

5'-etheny1spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro [2,3-b]pyridin], ' -(E) -(fenylethenyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' - (3 Ή) -fůro [2,3-b] pyridin] ,

5'-(4-morfolino)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)• · 4 · · • 4 · 44··

- 13 444 44 Μ 44 44

-fůro[2,3-b]pyridin],

5'-(1-azetidinyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin],

5'-(E)-(2-(4-pyridyl)ethenyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin], ' -(E)-(2-(2-pyridyl)ethenyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2’-(3’H)-fůro[2,3-]pyridin],

5'-(2-trimethylsilylethinyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3, 2 ¹ - (3Ή) -fůro (2,3-b]pyridin] ,

5'-ethinylspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin],

5'-(2-furyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro-[2,3-b]pyridin],

5'-(3-pyridyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

5'-methylspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-fůro(2,3-b]pyridin-5'karbonitril], spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro(2,3-b]pyridin-5'karboxamid], ' -N'-(3-chlorfenyl)aminokarbonylaminospiro[1-azabicyklo• · · « ► · · » · · · · • «I

- 14 [2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro(2,3-b]pyridin] a

5'-N'-(2-nitrofenyl)aminokarbonylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro(2,3-b]pyridin].

Způsoby přípravy

V reakčních schématech a textu, který následuje mají, pokud není označeno jinak, A, G, D, X, W, Y, Z, m, n a p význam definovaný výše pro obecný vzorec I.

(A) Sloučeniny, ve kterých p je 0 a Y je N

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém p je 0 a Y je N mohou být připraveny podle postupů načrtnutých ve schématu I.

Schéma I (p = 0)

VI

IV v

Φ φ · φ

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W = H₂ a p je 0 mohou být připraveny deprotekcí sloučeniny obecného vzorce IIA za použití kyseliny ve vhodném rozpouštědle. Vhodné kyseliny zahrnují minerální, organické a Lewisovy kyseliny, například kyselinu chlorovodíkovou a bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu triflovou, kyselinu methansulfonovou a bor-trifluoridetherat. Výhodnou kyselinou je kyselina bromovodíková. Vhodná rozpouštědla zahrnují aceton, butanon, ethanon a pinakolon. Výhodným rozpouštědlem je aceton. Reakce se obvykle provádí při teplotě od asi -10 °C do asi 100 °C, výhodně od asi 0 °C do asi 60 °C. Alternativně může být deprotekce prováděna zahříváním borového komplexu v alkoholických rozpouštědlech. Výhodným způsobem je udržování ethanolického roztoku komplexu při zpětném toku.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W = O (kyslík) a p je 0 mohou být připraveny oxidací sloučenin obecného vzorce IIA, například za použití oxidu

- 16 • 4 · · 4 · · 4 » • · 4 4444 4 44 ·

44444 44 444 44 4

4444 4444

444 ·» 44 44 44 seleničitého nebo reakcí napřed s N-bromsukcinimidem, potom s hydrogenuhličitanem sodným a methylsulfoxidem, po čemž následuje odstranění borové skupiny, jak je popsáno výše.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W = F₂ a p je 0 mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém W = 0 reakcí s fluoridačním činidlem, například trifluoridem diethylaminosíry.

Sloučeniny obecného vzorce IIA mohou být připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém L je fluor, chlor, brom, jod, -OCH₃, -SPh, -SCH₃,

-SO₂Ph nebo SO₂CH₃, za přítomnosti báze v inertním rozpouštědle. Vhodné báze zahrnují hydrid sodný, amid sodný, hydrid draselný, terc.-amylat draselný, terc.-butoxid draselný a bis(trimethylsilyl)amid draselný.

Výhodnou bází je hydrid sodný. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a

1,4-dioxan a dimethylsulfoxid. Výhodným inertním rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylformamid. Reakce se obyčejně provádí při teplotě od asi 10 °C do asi 100 °C, výhodně od asi 20 °C do asi 66 °C.

Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém L je fluor, chlor, brom, jod, -OCH₃, -SPh, -SCH₃, -SO₂Ph nebo SO₂CH₃ mohou být připraveny reakcí sloučniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V, ve kterém L má význam definovaný výše, v inertním rozpouštědle. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují diethylether, tetrahydrofuran a 1,4-dioxan. Výhodné inertní rozpouštědlo je tetrahydrofuran. Reakce se obyčejně provádí při teplotě od • · · · isi -100 °C do asi 0 °C, výhodně od asi -78 °C do asi 25 °C,

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém L má význam definovaný výše, mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém L má význam definovaný výše, za použití lithiové báze a činidla přenášejícího protony v inertním rozpouštědle. Vhodné lithiové báze zahrnují lithiumdiisopropylamid, n-butyllithium, sek.-butyllithium, terč.-butyllithium a fenyllithium. Výhodnou lithiovou bází je fenyllithium. Výhodná činidla přenášející protony zahrnují chráněné sekundární aminy, jako jsou diisopropylamin a 2,2,6,6-tetramethylpiperidin. Výhodným činidlem přenášejícím protony je diisopropylamin. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují diethylether, tetrahydrofuran a 1,4-dioxan. Výhodným inertním rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Reakce se obyčejně provádí při teplotě od asi -100 °C do asi 0 °C, výhodně od asi -78 °C do asi 25 °C. Sloučeniny obecného vzorce I a V jsou obyčejně přeneseny přímo do reakce se sloučeninami obecného vzorce IV bez čištění.

Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s borem (BH₃ nebo B₂H₆) v inertním rozpouštědle. Výhodný je bor v tetrahydrofuranu. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnuji diethylether, tetrahydrofuran a 1,4-dioxan. Výhodným inertním rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Reakce se obyčejně provádí při teplotě od asi -10 °C do asi 66 °C, výhodně od asi 0 °C do asi 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známy, např. jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny postupy známými odborníkovi v oboru, (viz např. The ·· » · · ► 4 949

- 18 f Ap • · · · • · · · • · · · • · · 4

4 · ·

Chemistry of Heterocyklic Compounds, Pyridin and Its Derivatives, část 1, E. Klingsberg. Ed., Interscience Publishers, lne, NY, 1960).

Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce VII postupy odborníkovi v oboru známými. Například sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém X představuje kyslík, mohou být připraveny z odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém X představuje kyslík ketonu za použití činidel v oboru dobře známých pro přípravu oxiranů z ketonů (viz např. reakce, na které odkazuje J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, strana 1161 (1985)). Sloučeniny obecného vzorce VI ve kterém X představuje síru, mohou být připraveny z odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém X představuje buď kyslík nebo síru, za použití postupů v oboru dobře známých pro přípravu episulfidů z ketonů nebo thioketonů (viz např. reakce, na které odkazuje J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, strany 866 až 867 (1985)).

Sloučeniny obecného vzorce VII jsou známy, např. jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny postupy známými odborníkovi v oboru, (viz např. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms, díl 2, W. L. Mosby, Ed., Interscience Publishers, lne, NY, 1961) .

(B) Sloučeniny, ve kterých p je 1 a Y je N

Sloučeniny obecného vzorce I (p = 1) mohou být připraveny podle postupů popsaných ve schématu II nebo schématu III uvedených níže.

• · · ·

- 20 Schéma III

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W je H, a p je 1 mohou být připraveny odstraněním chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce IX za použití kyseliny ve vhodném rozpouštědle. Vhodné kyseliny zahrnují minerální, organické a Lewisovy kyseliny, například kyselinu chlorovodíkovou a bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu triflovou, kyselinu methansulfonovou a bor-trifluoridetherat. Výhodnou kyselinou je kyselina bromovodíková. Vhodná rozpouštědla zahrnují aceton, butanon, ethanon a pinakolon. Výhodným rozpouštědlem je aceton. Reakce se obvykle provádí při teplotě od asi -10 °C do asi 100 °C, výhodně od asi 0 °C do asi 60 °C. Alternativně může být odstranění chránící skupiny prováděno zahříváním borového komplexu v alkoholických roz·· ft· » · ·

I ft ft ft ·

- 21 pouštědlech. Výhodným způsobem je udržování ethanolického roztoku komplexu při zpětném toku.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W = 0 a p je 1, mohou být připraveny oxidací sloučenin obecného vzorce I, například za použití oxidu seleničitého nebo reakcí napřed s N-bromsukcinimidem, potom s hydrogenuhličitanem sodným a methylsulfoxidem, poté následuje odstranění borové skupiny, jak je popsáno výše.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W = F₂ a p je 1, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém W = 0 a p = 1 reakcí s trifluoridem diethylamínosíry.

Sloučeniny obecného vzorce IX mohou být připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém L je fluor, chlor, brom, jod, -OCH₃, -SPh, -SCH,, -SO₂Ph nebo SO₂CH₃, za přítomnosti báze v inertním rozpouštědle. Vhodné báze zahrnují hydrid sodný, amid sodný, hydrid draselný, terc.-amylat draselný, terc.-butoxid draselný a bis(trimethylsilyl)amid draselný. Výhodnou bází je hydrid sodný. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují N,N-dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a 1,4-dioxan a dimethylsulfoxid. Výhodným inertním rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid. Reakce se obyčejně provádí při teplotě od asi 10 °C do asi 100 °C, výhodně od asi 20 °C do asi 66 °C.

Sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém L je fluor, chlor, brom, jod, -OCH₃, -SPh, -SCH₃, -SO₂Ph nebo SO₂CH₃ mohou být připraveny reakcí sloučniny obecného

- 22 9 99 99 99 99 99

9 9 999 9999

9 9 9999 9 99 9

999 99 99 999 99 ·

9 9999 9999

999 99 99 99 99 99 vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V, ve kterém L má význam definovaný výše, v inertním rozpouštědle. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují diethylether, tetrahydrofuran a 1,4-dioxan. Výhodné inertní rozpouštědlo je tetrahydrofuran. Reakce se obyčejně provádí při teplotě od asi -100 °C do asi 0 °C, výhodně od asi -78 °C do asi 25 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém P je S0₂Ph, -SO₂PhCH₃-4, -SO₂CH₃ nebo -SO₂CF₃ mohou být připraveny ze sloučnin obecného vzorce XII reakcí s činidlem jako je toluensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid nebo trifluormethansulfonylchlorid, za přítomnosti aminové báze, jako je triethylamin, dimethylaminopyridin nebo diazabicyklo[4,3,0]nonan, v inertním rozpouštědle. Vhodným inertním rozpouštědlem může být dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, diethylether nebo dioxan. Výhodným inertním rozpouštědlem je dichlormethan. Reakce se obyčejně provádí při teplotě od asi -10 °C do asi 66 °C, výhodně od asi 0 °C do asi 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XII mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XIII redukcí činidly jako je hydrid hlinitanu lithného, hydrid bis(2-methoxyethoxy)hlinitanu sodného, triethylborid sodný nebo hlinitý, tri-sek.-butylborohydrid lithný, tri-sek.-butylborohydrid draselný, tri-sek.-butylborohydrid sodný nebo borohydrid lithný. Výhodným činidlem je borohydrid lithný. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují diethylether, tetrahydrofuran a 1,4-dioxan. Výhodným inertním rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Reakce se obyčejně provádí při teplotě od asi -78 °C do asi 66 °C, výhodně od asi -10 °C do asi 20 °C.

- 23 • φφ φφ ·· φφ φφ ·· · · φφφ φ « φ · • · · · · φφφ φ φ φ φ • ··· ·Φ φ φ φφφ φφ · • φ φφφφ φφφφ • ΦΦ φφ φφ φφ ·Φ φφ

Sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém R je alkylová skupina s 1 až β atomy uhlíku, -CH₂-Ar nbo Ar, kde Ar je fenyl případně substituovaný 1 až 3 z následujících substituentů: halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV s borem (BH₃ nebo B₂H_e) v inertním rozpouštědle. Výhodný je bor v tetrahydrófuranu. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují diethylether, tetrahydrofuran a 1,4-dioxan.

Výhodným inertním rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Reakce se obyčejně provádí při teplotě od asi -10 °C do asi 66 °C, výhodně od asi 0 °C do asi 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XIV jsou známy, např. jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce VII postupy známými odborníkovi v oboru pro přípravu beta-hydroxyesterů z reakcí esterů a ketonů (viz např. reakce, na které odkazuje J. March,

Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, strana 439 (1985)).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W je H₂ a p je 1, mohou být připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém L je fluor, chlor, brom, jod,

-OCH₃, -SPh, -SCH₃, -SO₂Ph nebo SO₂CH₃, za přítomnosti báze v inertním rozpouštědle. Vhodné báze zahrnují hydrid sodný, amid sodný, hydrid draselný, terc.-amylat draselný, terč.-butoxid draselný a bis(trimethylsilyl)amid draselný. Výhodnou bází je hydrid sodný. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují N,N-dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a

1,4-dioxan, a dimethylsulfoxid. Výhodným inertním rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid. Reakce se obyčejně

- 24 • ·· φφ φφ φφ φφ φφφφ φφ» φφφ* ·· φ φ «φφφ φ φφ φ • φφφ φφ φφ φφφ φφ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ φφ provádí při teplotě od asi -10 °C do asi 100 °C, výhodně od asi 20 °C do asi 66 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém má L význam definovaný výše, mohou být připraveny katalytickou hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce XVII za použití katalyzátoru jako je palladium na uhlí, hydroxid palladia na uhlí, oxid palladičitý, platina na uhlí, oxid platiničitý, Raneyův nikl nebo rhenium na uhlí v inertním rozpouštědle. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují methanol, ethanol, vodný methanol nebo ethanol a ethylacetát. Výhodným rozpouštědlem je ethanol. Reakce se obyčejně provádí při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C, výhodně od asi 20 °C do asi 50 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XVII, ve kterém má L význam definovaný výše mohou být připraveny reakcí sloučenminy obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XVI za použití palladiového katalyzátoru spolu s vhodným ligandem, bází a rozpouštědlem. Vhodné palladiové katalyzátory zahrnují octan palladia. Vhodné ligandy zahrnují fosfinové ligandy, jako je trifenylfosfin'nebo tri-o-tolylfosfin. Vhodné báze zahrnují aminy a anorganické báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, uhličitan sodný nebo tetrabutylammoniumacetat.

Vhodná rozpouštědla zahrnují dimethylformamid nebo acetonitril. Reakce se obyčejně provádí při teplotě od asi 0 °C do asi 140 °C, výhodně od asi 20 °C do asi 85 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém má L význam definovaný výše a R² je chlor, brom, jod, fluor, trifluormethylsulfonyl, toluensulfonyl nebo methylsulfonyl, mohou být připraveny způsoby známými z • · 4 4 · · · ····

4 4 4444 4 ♦ · 9

44444 44 4 4» ·4 4 • · 4 · 4 4 0444

- 25 - *** ^β· ** ** ” ** literatury z komerčně dostupných materiálů.

Sloučeniny obecného vzorce XV mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce VII postupy známými odborníkovi v oboru, pro přípravu allylalkoholů z ketonů za použití vinylkovových solí, jako je vinylmagnesiumbromid.

(C) Sloučeniny, kde p je 0 nebo 1

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je halogen, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém odpovídající substituent je vodík, reakcí s vhodným halogenačním činidlem, například bromem-v kyselině octové. Transformace může vyžadovat přidání kyselého katalyzátoru, jako je odpovídající trihalogenid železitý.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém odpovídající substituent je halogen nebo OSO₂CF₃, reakcí s příhodným alkylovým, alkenylovým, alkinylovým, arylovým nebo heteroarylovým cíničitým činidlem za přítomnosti vhodného organokovového katalyzátoru, například tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O), ve vhodném rozpouštědle, například 1,2-dimethoxyethanu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, • · • · · · · · · ···· • fe fe · · · · · « fe· 9 • ···>»· · · · fe · · · * ₂₆ ·.*· ·.,· ·.„· mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém odpovídající substituent je halogen nebo OS0₂CF₃, reakcí s kyselinou aryl- nebo heteroarylboritou za přítomnosti vhodného organokovového katalyzátoru, například tetrakis(trifenylfosphin)palladia(0) ve vhodném rozpouštědle, například 1,2-dimethoxyethanu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je NO₂, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém odpovídající substituent je vodík, nitrací za použití vhodného nitračního činidla, například kyseliny dusičné v koncentrované kyselině sírové.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je NH₂, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém odpovídající substituent je N0₂, redukcí za použití vhodného postupu, například hydrogenací. Hydrogenace se může provádět reakcí sloučeniny rozpuštěné ve vhodém rozpouštědle pomocí plynného vodíku za přítomnosti vhodného katalyzátrou.

Vhodná rozpouštědla zahrnují methanol, ethanol a kyselinu octovou. Vhodné katalyzátory zahrnují palladium, například jako 10% palladium na uhlí.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je NR⁵R⁶, ve kterém R⁶ je alkylová skupina, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém odpovídající substituent je NHR⁵, vhodným alkylačním postupem. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je NR⁵R⁶, ve kterém R⁵ a R^s jsou shodné alkylové skupiny nebo R⁵ a R⁶ dohromady j sou (CH₂) ₃Q (CH₂) _k, mohou také být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém odpovídající substituent je NH₂ vhodným alkylačním

- 27 • 0 0 *0 « « 0 0 · * • 0 * 0 000 0·0· ·· 0 « 0000 0 00 » 0 000 00 00 00« 00 · • · 0000 0000 <»·· 00 00 00 00 0.

postupem. Vhodné alkylační postupy mohou zahrnovat působení pomocí vhodného alkylhalogenidu nebo esteru sulfonatu a báze, například hydridu sodného, ve vhodném rozpouštědle, například DMF, nebo působením pomocí vhodného aldehydu nebo ketonu za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například chloridu zinečnatého, redukčního činidla, například kyanoborhydridu sodného, a rozpouštědla, například ethanolu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je OSO₂CF₃, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém odpovídající substituent je OH, reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové za přítomnosti vhodné báze, například 2,6-di-terc.-butylpyridinu ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu .

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je NR⁵R⁶, mohou být také připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém odpovídající substituent je halogenid nebo 0SO₂CF₃ substitucí příhodným aminem NHR⁵R⁶. Vhodné postupy zahrnují nukleofilní záměnu, zahrnující působení pomocí aminu v přebytku nebo za přítomnosti přidané báze ve vhodném rozpouštědle, například DMSO, nebo substitucí katalyzovanou organokovovým komplexem, zahrnující působení aminem za přítomnosti vhodného organokovového komplexu, například komplexů palladia s chelatačními fosfinovými ligandy, jak je popsáno v J. Org. Chem., 61, 7240 (1996).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je NR⁵C(O)R⁷, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém odpovídající substituent je e

- 28 ♦ * · ♦ · » • · 9 4 9 4 4 · ·· Μ • · · · · 4 4 · · · ·« · • * · · 4 4 4 4 4

4'9 4 9 9 9 9 4 9 4

ΝΗ₂, vhodným acylačním postupem. Vhodné acylační postupy zahrnují působení chloridem karboxylové kyseliny R⁶C(O)C1 za přítomnosti případného nukleofilního katalyzátoru, jako je 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, báze, například pyridinu nebo triethylaminu a vhodného rozpouštědla, například tetrahydrofuranu, nebo, alternativně, působením karboxylové kyseliny R⁶C(O)OH s kondenzačním činidlem, například

1,3-dicyklohexylkarbodiimidem, ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je NR⁵C(O)NHR⁸, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém odpovídající substituent je NHR⁵, působením příhodného isokyanatu R^SNCO ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je NR⁵C(0)OR⁹, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém odpovídající substituent je NHR⁵, působením příhodného oxychloridu nebo uhličitanu za přítomnosti případného nukleofilního katalyzátoru, jako je 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, a báze, například pyridinu nebo triethylaminu, a vhodného rozpouštědla, například tetrahydrofuranu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je NR⁵SO₂R¹⁰, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém odpovídající substituent je NHR⁵, působením příhodného sulfonylchloridu ve vhodném rozpouštědle, jako je pyridin.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je CN, mohou být připraveny ze sloučenin obecného

- 29 • ··· 9··* * * · · · · · · · · • · · · · ·· ·' · · ·· · • ···· · · * · • » ·· ·· 9# ·· vzorce I, ve kterém odpovídající substituent je halogenid nebo OSO₂CF₃, reakcí s kyanidovou solí ve vhodném rozpouštědle, přičemž je možné, že bude vyžadován vhodný katalyzátor. Vhodné kyanidové soli zahrnují kyanid měďný, kyanid sodný, kyanid sodnoměďnatý nebo kyanid draselný a vhodná rozpouštědla zahrnují N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo pyridin. Katalyzátory, které mohou usnadnit transformaci zahrnují oxid měďný, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) nebo komplexy niklu(0) vytvořené in šitu z dibrombis(trifenylfosfinu)nikelnatého, zinku a trifenylfosfinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R², R³ nebo R⁴ je OH nebo O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, mohou být připraveny buď z příhodné substituovaného 2-chlorpyridinu nebo cestou chemické transformace z jiného substituentu, např. OH derivát z NH₂ cestou diazomeziproduktu.

Kde je to nezbytné mohou být hydroxyskupiny, aminoskupiny nebo jiné reaktivní skupiny chráněny za použití chránících skupin, jak je popsáno v základním textu Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání (1991), Greene and Wuts.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny z jiných sloučenin obecného vzorce I použitím obecných postupů, odborníkovi v oboru známých, pro interkonverzi funkčních skupin (viz např. reakce, na které se odkazuje v J. March, Advanced Organic Chemistry (1985), 3. vydání).

Několik ze substituovaných sloučenin obecného • · ·· vzorce I může být také připraveno použitím příhodně substituované sloučeniny obecného vzorce VIII, viz., 2-chlor-5-trifluormethylpyridin by vedl k tomu, že R³ je cf₃.

Výše popsané reakce, pokud není jinak poznamenáno, se obyčejně provádějí při tlaku asi 101,3 až asi 303, 9 kPa, výhodně při tlaku místnosti (okolo 101,3 kPa) . Pokud není uvedeno jinak, provádějí se výše uvedené reakce pod inertní atmosférou, výhodně pod atmosférou dusíku.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu a meziprodukty mohou být isolovány ze svých reakčních směsí standardními postupy.

Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinou, které mohou být zmíněny, zahrnují soli minerálních kyselin, například hydrochloridové a hydrobromidové soli, a soli tvořené s organickými kyselinami, jako jsou soli mravenčanové, acetatové, maleatové, benzoatové, tartratové a fumaratové.

Adiční soli s kyselinou sloučenin obecného vzorce I mohou být vytvořeny reakcí volné báze nebo její soli, enantiomeru nebo chráněného derivátu, s jedním nebo více ekvivalenty příslušné kyseliny. Reakce se může provádět v rozpouštědle nebo prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, ve kterém je sůl rozpustná, např. vodě, dioxanu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, nebo ve směsi rozpouštědel, která mohou být odstraněna ve vakuu nebo lyofilizací. Reakce může být metathetickým procesem nebo může být prováděna na iontoměničové pryskyřici.

Sloučeniny obecného vzorce I existuji v tautomernich nebo enantiomernich formách, přičemž všechny spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Různé optické isomery mohou být isolovány separací racemické směsi sloučenin použitím konvenčních postupů, např. frakční krystalizace nebo chirální HPLC. Alternativně mohou být jednotlivé enantiomery připraveny reakcí příslušných opticky aktivních výchozích materiálů za reakčních podmínek, které nezpůsobí racemizaci.

(D) Sloučeniny, kde Y je NO

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y je NO,

X je kyslík, A je C(R²), G je C(R³) a D je C(R⁴), mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XIX, ve kterém X je kyslík, A je C(R²), G je C(R³) a D je C(R⁴), redukcí vhodným redukčním činidlem za vhodných podmínek, například oxidem siřičitým v ethanolu za teploty místnosti.

O

XIX

Sloučeniny obecného vzorce XIX mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y je Ν, X je kyslík, A je C(R²), G je C(R³) a D je C(R⁴), oxidací vhodným oxidačním činidlem za vhodných podmínek, například vodným roztokem peroxidu vodíku v kyselině octové při teplotě zpětného toku.

• · • · · · · · « · · · _ 22 . ·*· ·· ·· ·♦ ·· ··

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y je N,

X je kyslík, A je C(R²), G je C(R³) a D je C(R⁴), mohou být připraveny analogicky podle částí (A), (B) a (C) uvedených výše.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y je N a A je C(R²), kde R² je hydroxyl, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y je NO, přesmykem za použití anhydridů karboxylové kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například anhydridů kyseliny trifluoroctové v DMF.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y je N a A je C(R²), kde R² je halogen, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y je NO a A je C(R²), kde R² je vodík, reakcí s halogenidem nebo oxyhalogenidem fosforečným, buď čistým nebo s vhodným spolurozpouštědlem, například čistým oxychloridem fosforečným.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y je N a A je C(R²), kde R² je CN, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y je NO aA je C(R²), kde R² je vodík, reakcí s vhodným zdrojem kyanidu, jako je trimethylsilylkyanid, za přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, například acetonitrilu.

Meziprodukty .

Další aspekt tohoto vynálezu se týká nových meziproduktů. Zvláštní pozornost mezi těmito novými meziprodukty vyžadují sloučeniny obsahující bor, obzvláště

- 33 ·· ·* ·· «· ♦ · · · « ft · • ···· · · · · • · · · · · ft ft' • · ·· ·· »» sloučeniny obecného vzorce II ve schématu I a sloučeniny obecného vzorce XIII ve schématu II. Tyto meziprodukty jsou užitečné při syntéze sloučenin obecného vzorce I, ale jejich použití není omezeno na syntézu uvedených sloučenin.

Tedy sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém

n	je 0 nebo 1,
m	je 0 nebo 1,
P	je 0 nebo 1,
X	je kyslík nebo síra,
w	je kyslík, H2 nebo F2,
A	je N nebo C (R2) ,
G	je N nebo C (R3) ,
D	j e N nebo C (R4) ,
	za předpokladu, že ne je dusík,

více než jeden z A, G a D • · ··

- 34 R¹ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R², R³ a R⁴jsou nezávisle vodík, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina OH, O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny CO^¹, -CN, -N02, -NR⁵R⁶, -CF3, -OSO₂CF₃, nebo R² a R³ nebo respektive R³ a R⁴ mohou dohromady tvořit jiný šestičlenný aromatický nebo heteroaromatický kruh sdílející A a G nebo respektive G a D, které obsahují mezi 0 až 2 atomy dusíku a jsou substituovány 1 nebo 2 z následujích substituentů: nezávisle vodík, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina OH, O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny CO^¹, -CN, -N02, -NR⁵R⁶, -CF3, -OSO₂CF₃,

R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vodík, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, C(O)R⁷, C(O)NHR⁸, C(O)OR⁹, SO2R¹⁰ nebo mohou dohromady být (CH2) jQ (CH₂) _k, kde Q je 0, S, NR¹¹ nebo vazba, j je 2 až 7, k je 0 až 2,

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, nebo jejich enantiomery.

Sloučeniny obecného vzorce XIII

ve kterém

n	je 0 nebo 1,
m	je 0 nebo 1,
X	je kyslík nebo síra,

R¹ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina -CH₂_Ar nebo Ar,

Ar je fenyl případně substituovaný 1 až 3 z následujících sbstituentů: halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejích enantiomery.

Meziprodukty také existují v enantiomerních

- 36 ♦ ·♦ ·· ♦· ·· ·· ·**· ··· · · « * • · · · · ··· 9 9 9 9 ····· 9 9 9 9 9 9 9 · • · · · · · · 9 9 ·

9 99 9 9 9 9 9 9 99 formách a mohou být použity jako čištěné enantiomery, racemáty nebo směsi.

Použití sloučenin IV, III, II, XIII, X a IX jako meziproduktů při syntéze ligandu nikotinového acetylcholinového receptoru je dalším aspektem tohoto vynálezu.

Další aspekt tohoto vynálezu se týká použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y je NO jako meziproduktů. Tyto meziprodukty jsou užitečné při syntéze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y je N, ale jejich použití není na syntézu uvedených sloučenin omezeno.

Farmaceutické přípravky

Další aspekt tohoto vynálezu se týká farmaceutického přípravku pro léčení nebo prevenci stavu nebo poruchy, které jsou v příkladech uvedeny níže, které pocházejí z dysfunkce přenosu na nikotinovém acetylcholinovém receptoru u savce, výhodně člověka, který obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího enantiomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčení nebo prevenci takové poruchy nebo stavu a inertní farmaceuticky přijatelný nosič.

Pro výše uvedená použití se bude samozřejmě podaná dávka lišit podle použité sloučeniny, způsobu podání a požadované léčby. Obecně však je dosaženo uspokojivých výsledků pokud jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu podávány v denní dávce od asi 0,1 mg do asi 20 mg na kg tělesné hmotnosti, která je výhodně podána v dělených dávkách 1- až 4-krát za den nebo ve formě se ·

• ··«

- 37 zpožděným uvolňováním. U člověka je celková denní dávka v rozmezí od 5 mg do 1 400 mg, výhodněji od 10 mg do 100 mg a dávkové jednotky vhodné pro orální použití obsahují od 2 mg do 1 400 mg sloučeniny smíchané s tuhým nebo kapalným farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity samostatně nebo ve formě příhodných léčebných přípravků pro enterální nebo parenterální podání. Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je poskytnut farmaceutický příravek obsahující výhodně méně než 80 % hmotnostních a výhodněji méně než 50 % hmotnostních sloučeniny podle tohoto vynálezu ve směsi s inertním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Příkady ředidel a nosičů jsou:

- pro tablety a dražé: laktóza, škrob, mastek, kyselina stearová,

- pro kapsle: kyselina vinná nebo laktóza,

- pro injektabilní roztoky: voda, alkoholy, glycerin, rostlinné oleje,

- pro čípky: přírodní nebo ztužené oleje nebo vosky.

Je také poskytnut způsob přípravy takového farmaceutického přípravku, který zahrnuje míchání složek.

Použití

- 38 ····· ·· · · · ·· β • · · · · · · · · • · · ·· · · · · · ·

Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití sloučeniny podle tohoto vynálezu, jejího enantiomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi některé z níže zmíněných nemocí nebo stavů a způsob léčení nebo profylaxe některé z níže uvedených nemocí nebo stavů, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejího enantiomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou agonisty nikotinových acetylcholinových receptorů. Jelikož teorie to nevylučuje, má se za to, že agonisté podtypu alfa7 nAChR (nikotinového acetylcholinového receptorů) by mohly být užitečné při léčení nebo profylaxi psychotických poruch a poruch duševních schopností a mít výhody oproti sloučeninám, které jsou taktéž agonisty podtypu alfa4 nAChR. Sloučeniny, které jsou selektivní pro podtyp alfa7 nAChR jsou proto výhodné. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou označeny jako farmaceutika, obzvláště při léčení nebo profylaxi psychotických poruch a poruch duševních schopností. Příklady psychotických poruch zahrnují schizofrenii, mánii a manickou depresi a úzkost.

Příklady poruch duševních schopností zahrnují Alzheimerovu nemoc, nedostatek schopnosti učení, nedostatek schopnosti rozpoznávací, nedostatek pozornosti, ztrátu paměti a hyperaktivní poruchu z nedostatku pozornosti. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být užitečné jako analgetika při léčení bolesti (včetně chronické bolesti) a při léčení nebo profylaxi Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, Tourettova syndromu a neurodegenerativních poruch, při kterých se vyskytuje ztráta cholinergních synapsí.

Sloučeniny mohou dále být určeny pro léčení nebo profylaxi

- 39 • ·· *9 99 • · · 9 9 9 9 • · 9 9 9999

99 • 9 9 9 9

999 99 ·9 99 poruchy ze změny časového pásma, pro použití při navození ukončení kouření a pro léčení nebo profylaxi závislosti na nikotinu (včetně té, která je důsledkem expozice produktům, které nikotin obsahují).

Má se také za to, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné při léčení a profylaxi ulcerativní kolitidy.

Farmakologie

Farmakologická aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu může být měřena v testech uvedených níže:

Test A - stanovení afinity na subtypu alfa7 nAChR

Vazba ¹²⁵I-alfa-bungarotoxinu (BTX) na krysí hippokampální membrány.

Krysí hippokampy se homogenizují 20 objemech studeného homogenizačního pufru (homogenizační pufr: koncentrace konstituentů (mM): tris(hydroxymethyl)aminomethan 50, MgCl₂ 1, NaCl 120, KC1 5, pH 7,4). Homogenát se 5 minut odstřeďuje při 1 000 g, supernatant se uschová a pelleta se reextrahuje. Slité supernatanty se 20 minut odstřeďují při 12 000 g, promyjí a resuspendují v homogenizačním pufru. Membrány (30-80 pg) se inkubují s 5 nM [¹²⁵I]-alfa-bungarotoxinu, 1 mg/ml BSA (hovězí sérový albumin), testovaným léčivem a buď 2 mM CaCl₂ nebo 0,5 mM

EGTA [ethylenglycol-bis((β-aminoethyletherem)] 2 hodiny při 21 °C a potom se zfiltruje a 4-krát promyje přes Whatmanovy filtry ze skleněných vláken (tloušťka C) za použití Brandelova sběrače buněk. Pro nízké hodnoty

- 40 ·· ·· ·· ·· ·· ·· · · · ·♦·· • · · · · · · · ·· · ····· ·· · · · · · · • · · · · ···· • · · · · · « ·· ·· slepých vzorků z filtru (0,07 % celkových počtů za minutu) bylo kritické jejich předchozí tříhodinové ošetření 1% (BSA/0,01 % PEI (polyethylenimin) ve vodě. Nespecifická vazba byla vyjádřena pomocí 100 μΜ (-)-nikotinu a specifická vazba byla typicky 75 %.

Test B - stanovení afinity k subtypu alfa4 nAChR

Vazba [³H]-(-)-nikotinu.

Použitím modifikovaného postupu z Martino-Barrows a Kellar (Mol. Pharm., 31. 169-174 (1987)) se jako ve stanovení vazby ¹²⁵I-alf a-bungarotoxinu (BTX) homogenizuje krysí mozek (kortex a hippokampus), 20 minut se odstřeďuje při 12 000 x g, dvakrát se promyje a potom se resuspenduje v homogenizačním pufru obsahujícím 100 μΜ diisopropylfluorfosfátu. Po 20 minutách při 4 °C se membrány (přibližně 0,5 mg) 1 hodinu při 4 °C inkubují s 3 nM [³H]-(-) nikotinu, testovaným léčivem, 1 μΜ atropinu a buď 2 mM CaCl₂ nebo 0,5 mM EGTA a potom se zfiltruje přes Whatmanovy filtry ze skleněných vláken (tloušťka C) (1 hodinu předem ošetřovaných 0,5% PEI) za použití Brandelova sběrače buněk. Nespecifická vazba byla vyjádřena pomocí

I, 00 μΜ karbacholu a specifická vazba byla typicky 84 %.

Analýza vazebných dat pro testy A a B

Hodnoty IC₅₀ a pseudoHillovy koeficienty (n_H) se vypočítají za použití programu pro přiřazení nelineární křivky ALLFIT (DeLean A., Munson P. J. a Rodbard D., Am.

J. Physiol., 235, E97-E102 (1977)). Saturační křivky se přiřadí k jednostrannému modelu, přičemž se použije nelineární regresní program ENZFITTER (Leatherbarrow, R. J.

* ·· 99 ·· ·· ·· • · · · ··· 9 9 4 9

9 9 9 4 449 4 4 9 4

944 49 94 444 94 4 • 9 4 9 4 9 4 4 9 9

44 94 4 4 4 4 94 49

- 41 (1987)), čímž se pro ligandy ¹²⁵I-alf a-bungarotoxin a [³H]-(-)-nikotin získají hodnoty K_D 1,67 respektive 1,70 nM. Hodnoty K_± byly určeny za pomoci obecné Cheng-Prusoffovy rovnice:

Ki- [IC₅₀] /((2+( [ligand] / [K_D] ) _n) _1/n-l) ve které byla použita hodnota η = 1 kdykoli n_Hbylo menší než 1,5 a hodnota n = 2 když n_H bylo rovno nebo větší než

1,5. Vzorky se stanoví v triplikátech a jsou typicky +5 %. Hodnoty K_± se stanoví za použití 6 nebo více koncentrací léčiva. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeninami s vazebnými afinitami (KJ menšími než 1 000 nM buď v testu A nebo testu B, což ukazuje, že se u nich dá očekávat užitečná terapeutická aktivita.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají tu výhodu, že mohou být méně toxické, účinnější, déle působící, že mohou mít širší spektrum účinků, že mohou být účinnější, méně vést k vedlejším nežádoucím účinkům, že jsou snadněji vstřebávány nebo že mají jiné užitečné farmakologické vlastnosti.

Příklady provedení vynálezu

Komerční činidla se použijí bez dalšího čištění. Hmotnostní spektra se měří za použití buď hmotnostních spektrometrů Hewlett Packard 5988A nebo MicroMass Quattro-1 a jsou uváděna jako m/z pro matečný molekulární ion s jeho relativní intensitou. Teplota místnosti odkazuje na 20 až 25 °C.

- 42 * *· ·♦ »· *4 _9r • · · · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 9 9 9 9

944 9 9 9 9 9 9 9 4 · » • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ··· ·· 99 99 99 99

Příprava 1

N-Boranový komplex spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-oxiranu]

Směs trimethylsulfoxoniumjodidu (16,10 g, 73,2 mmol) a disperze hydridu sodného (60% v oleji, 3,00 g,

75,0 mmol) v bezvodém dimethylsulfoxidu se 30 minut míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Potom se po částech přidá chinuklidin-3-on (7,05 g, 56,3 mmol) jako tuhá látka a výsledná směs se 1 hodinu míchá při 65 až 70 °C pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí, přidá se voda (200 ml) a výsledný roztok se extrahuje chloroformem (3 x 200 ml). Chloroformové extrakty se spojí a zpětně se extrahují vodou (4 x 200 ml). Chloroformová vrstva se potom vysuší (MgSOJ , zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, aby se získal spiro[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-oxiran] (6,51 g, 46,8 mmol, 83 %) jako čirá, bezbarvá kapalina. K míchanému roztoku spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2¹-oxiranu] (5,3 g 38,1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) při 0 °C se po kapkách přidá a roztok boru v tetrahydrofuranu (1,0 M, 38,1 ml,

38,1 mmol) a výsledný roztok se 30 minut míchá při 0 °C pod atmosférou dusíku. K reakčnímu roztoku se opatrně přidá roztok chloridu sodného (100 ml) a výsledná vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší (MgSOJ , zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (4,3 g, 28,1 mmol, 74 %) jako bílá tuhá látka: elektrospray MS 152 ([M-H]⁺, 15).

Příprava 2 • ·

- 43 »· ·· ·» • · ft ···· ft · ft • ·· ·· ft· ·» »«

N-Boranový komplex 3-(2-Chlorpyridin-3-ylmethyl)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu

Roztok fenyllithia (1,8M ve směsi cyklohexan/ether (7:3), 167 ml, 0,3 mol, 3 ekv.) se prostřednictvím kanyly přidá k bezvodému tetrahydrofuranu (350 ml) při -60 °C pod atmosférou dusíku. Potom se po kapkách přidá diisopropylamin (0,7 ml, 5 mmol), po čemž se během 10 minut po kapkách přidá 2-chlorpyridin (28,4 ml, 0,3 mol, 3 ekv.). Výsledný roztok se 1,5 hodiny míchá při -40 °C pod atmosférou dusíku. Roztok se potom ochladí na -60 °C a po kapkách se přidá roztok N-boranového komplexu spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-oxiranu] (15,3, 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (75 ml). Výsledná reakční směs se potom míchá při -40 °C pod atmosférou dusíku. Po 3 hodinách se pomalu přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), po něm voda (400 ml) a výsledná vodná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší (MgSOJ , zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Sloupcovou chromatografií za použití silikagelu a eluce směsí ethylacetat/hexany (3:2) se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako hnědá tuhá látka (17,5 g, 65,6 mmol, 66 %): elektrospray MS 269 ([MH]⁺ s ³⁷C1, 10) , 267 ( [MH]⁺ s ³⁷C1, 26) .

Příprava 2(b)

N-Boranový komplex 3-(2,4-dichlorpyridin-3-ylmethyl)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu se připraví z 2,64 g (17,8 mmol) 2,4-dichlorpyridinu a 1,37 g • ·

- 44 0« · » ♦ * !»· • · ··· ··«> • · · ···· 9 9 9 · ··; ·: :: : ·: :: ι β· ·· ·ϊ ». »» (8,95 mmol) spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'oxiranu], čímž se poskytne 2,42 g (90 %), t.t. 178 až 179 °C (1:1 ethylacetat/hexan).

Příprava 3

N-Boranový komplex spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridinu]

N-Boranový komplex 3-(2-chlorpyridin-3-ylmethyl)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu (17,4 g, 65,3 mmol) se rozpustí v bezvodém N,N-dimethylformamidu (500 ml), výsledný roztok se ochladí na 0 °C pod atmosférou dusíku a po částech se přidá disperze hydridu sodného (60% v oleji, 6,55 g, 163 mmol, 2,5 ekv.). Výsledný roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Potom se přidá nasycený roztok chloridu amonného (50 ml) při teplotě 0 °C, po něm ledová voda (500 ml) a výsledná vodná směs se extrahuje chloroformem (4 x 125 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší (MgSOJ a odpaří za sníženého tlaku, aby se získala oranžová tuhá látka. Vyčištěním přes krátký sloupec silikagelu s elucí směsí chlorform/aceton (95:5 až 85:15), následovaným mícháním v hexanech (100 ml) a filtrací se získá žlutá tuhá látka (12,7 g, 55,2 mmol, 84 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví: elektrospray MS 231 ([MH]⁺ 65).

Příprava 4

N-Boranový komplex 3-(2-methansulfonyloxyethyl)-3-trimethyl-silyloxy-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu • * 9

Λ Λ * ·

- 45 • · * · ·· • · (a) Terč.-butylester kyseliny 2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)octové

K roztoku diisopropylaminu (6,7 ml) v tetrahydrofuranu (THF) (20 ml) při 0 °C se přidá n-butyllithium (2,3M v hexanech, 20 ml). Reakční směs se míchá 40 minut a potom se ochladí na -78 °C. K této směsi se po kapkách přidá roztok terč.-butylacetatu (6,4 ml) v THF (10 ml) a v míchání se pokračuje dalších 15 minut.

Po kapkách se přidá se chinuklidin-3-on (5 g) v THF (15 ml) a směs se nechá ohřát na 0 °C během 1 hodiny. K tomuto roztoku se přidá voda (100 ml), roztok se extrahuje dvakrát chloroformem a spojené extrakty se jednou promyjí roztokem chloridu sodného. Výsledný roztok se vysuší MgSO₄, zfiltruje a odpaří ve vakuu, aby se získalo 9,53 g sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bělavá tuhá látka.

(b) Methylester kyseliny 2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)octové

Kyselina trifluoroctová (40 ml) se po kapkách přidá během 15 minut k roztoku terč.-butylesteru kyseliny 2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)octové (15,7 g) v bezvodém dichlormethanu (40 ml) při 0 °C. Směs se míchá 2 4 hodin při teplotě místnosti a potom se rozpouštědlo odpa_ří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v methanolu (90 ml) a ochladí na ledové lázni. Během 10 minut se po kapkách přidá koncentrovaná kyselina sírová (9 ml), potom se reakční směs míchá při teplotě místnosti. Po 3 hodiná.ch se roztok vlije do 100 ml ledové vody, alkalizuje se na pH 10 pomocí nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a

9 9 1

- 46 extrahuje se chloroformem (4 x 100 ml). Extrakty se vysuší (MgSO₄) , zfiltrují a odpaří ve vakuu, aby se získala tuhá látka. Rekrystalizací z ethylacetátu se získá 6,3 g hnědé krystalické sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

(c) N-Boranový komplex methylesteru kyseliny

2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)octové

Bor v THF (ÍM, 5,25 ml) se během 20 minut po kapkách přidá k roztoku methylesteru kyseliny 2—(3— -hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)octové (1 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (THF) (20 ml) míchaném při 0 °C. Po 30 minutách se přidá 20 ml roztoku chloridu sodného, míchání pokračuje po dlaších 30 minut a vrstvy se potom oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetatem (2 x 20 ml), organické vrstvy se spojí a potom vysuší (MgSOJ , zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vystaví bleskové chromatografií na silikagelu (eluuje se směsí chlorform/aceton, 95:5), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (900 mg) jako bělavá tuhá látka.

(d) N-Boranový komplex 3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu '

Pod atmosférou argonu se během 5 minut přidá borohydrid lithný (2M v tetrahydrofuranu, 2,6 ml, 5,2 mmol) k roztok N-boranového komplexu methylesteru kyseliny 2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3yl)octové (1 g, 4,7 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a 1 hodinu se zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí (ledová lázeň), zalije vodou (5 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml), 45 minut se míchá při. 0 °C až teplota místnosti a extrahuje se 4-krát *

ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSOJ , odpaří za sníženého tlaku a triturují ethyletherem, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (830 mg, 4,5 mmol, 95 %) jako bílá tuhá látka.

(e) N-Boranový komplex 3-trimethylsilyloxy-3-(2-trimethylsilyloxyethyl)-1-azabicyklo[2,2,2]oktanu

Pod atmosférou argonu se stříkačkou přidá během 5 minut chlortrimethylsilan (0,255 ml, 2 mmol) ke N-boranovému komplexu 3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-1-azabicyklo[2,2,2]oktanu (185 mg, 1 mmol) v suchém 1-methylimidazolu (1 ml) při 0 °C. V jedné dávce se přidá N-(trimethylsilyl)acetamid (262 mg, 2 mmol), reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a 3 hodiny se zahřívá na 55 až 60 °C. Směs se ochladí, vlije do směsi led/voda (5 g) a extrahuje se 4-krát etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí 4-krát roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO₄) , odpaří za sníženého tlaku a vyčistí bleskovou chromatografií (eluuje se směsí hexan/ethylacetat, 3:2), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (210 mg, 0,64 mmol, 64 %).

(f) N-Boranový komplex 3-(2-hydroxyethyl)-3-trimethylsilyloxy-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu

Pod atmosférou argonu se při teplotě místnosti 84 hodin míchá N-boranový komplex 3-trimethylsilyloxy-3-(2-trimethylsilyloxyethyl)-1-azabicyklo[2,2,2]oktanu (190 mg, 0,58 .mmol) v bezvodém methanolu (1 ml) obsahující 0,032 M uhličitanu draselného v methanolu (0,25 ml), okyselí se na pH 7 pomocí kyseliny octové a odpaří za sníženého tlaku. Čištěním bleskovou chromatografií (eluuje

- 48 se směsí hexan/ethylacetat, 3:2) se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (94 mg, 0,37 mmol, 63 %).

(g) N-Boranový komplex 3-(2-methansulfonyloxyethyl)-3-trimethylsilyloxy-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu

Pod atmosférou argonu se během 20 minut přidá methansulfonylchlorid (0,086 ml, 1,1 mmol) v bezvodém pyridinu (1 ml) při 0 - 5 °C k roztoku N-boranového komplexu 3-(2-hydroxyethyl)-3-trimethylsilyloxy1-azabicyklo[2,2,2]oktanu (257 mg, 1 mmol) v bezvodém pyridinu (4 ml), míchá se 20 minut při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Vlije se na led (15 g) a extrahuje se 4-krát ethylacetatem, organické vrstvy se spojí a postupně promyjí 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3-krát), vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrakty se vysuší (MgSO₄) , odpaří za sníženého tlaku a vyčistí bleskovou chromatografií (eluuje se směsí chlorform/ethylacetat, 97:3), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (263 mg, 0,78 mmol, 78 %) ·

Příprava 5(a)

3-Ethenyl-3-hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]oktan

Pod atmosférou argonu se během 15 minut přidá roztok 3-chinuklidinonu (1,25 g, 10 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) k 1 M roztoku vinylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu (20 ml, 20 mmol) při 0 až 5 °C, 24 hodin se míchá při teplotě místnosti, ochladí se na 0 °C a okyselí na pH 1 pomocí 6M kyseliny chlorovodíkové. Směs

9 se 15 minut míchá, alkalizuje na pH 10 pomocí 25% vodného roztoku hydroxidu sodného,.extrahuje se chloroformem (4 x 50 ml) a směsí chlorform/methanol (4:1, 50 ml), organické vrstvy se spojí, vysuší (MgSOJ , odpaří za sníženého tlaku a vyčistí bleskovou chromatografii (eluuje se amonizovanou směsí chlorform/methanol, 85:15), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (830 mg, 5,4 mmol, 54 %).

(b) 3-Brom-2-hydroxypyridin

Roztok bromu (9,6 g, 60 mmol) v 1M roztoku bromidu draselného (120 ml) se během 5 minut přidá k roztoku 2-hydroxypyridinu (5,7 g, 60 mmol) v 1M vodném roztoku bromidu draselného (60 ml) a 24 hodin se míchá. Vysrážená tuhá látka se odfiltruje, vodná fáze se nasytí roztokem chloridu sodného a extrahuje se chlorformem (4 x 20 ml), spojené extrakty se vysuší (MgSOJ , odpaří za sníženého tlaku a spojí se s původní sraženinou. Čištěním bleskovou chromatografii (eluuje se amonizovanou směsí chlorform/methanol, 95:5) a rekrystalizaci z acetonitrilu se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (3,62 g, 20,8 mmol, 35 %).

(c) 3-Brom-2-methoxypyridin

Pod atmosférou argonu se 24 hodin při teplotě 40 až 50 °C v temnotě míchá směs 3-brom-2-hydroxypyridinu (3,49 g, 20 mmol), uhličitanu stříbrného (3,67 g, 13,31 mmol) a jodmethanu (1,5 ml, 24,1 mmol) v benzenu (30 ml), ochladí se v ledové lázni a zfiltruje. Filtrát se jednou, promyje 2% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou, vysuší (MgSOJ , benzen se odpaří za atmosférického tlaku a odparek se vyčistí bleskovou

- 50 chromatografií (eluuje se směsí hexan/ethylacetate, 2:1), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (2,35 g,

12,5 mmol, 62 %).

Příklad 1

Spiro-[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin]

N-Boranový komplex 5'-Spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridinu] (12,2 g, 53 mmol) se rozpustí ve 150 ml acetonu, roztok se ochladí na 0 °C a přidá se vodný roztok HBr (24%, 50 ml). Výsledný se při teplotě místnosti míchá pod atmosférou dusíku 24 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a vodný odparek se ošetří vodným roztokem uhličitanu sodného (50 ml). Roztok se alkalizuje na pH > 10 za použití tuhého uhličitanu sodného a výsledný roztok se extrahuje chloroformem (3 x 100 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší (MgSOJ , zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (11,2 g, 51,8 mmol, 98 %, 54 % celkově) jako bělavá tuhá látka: elektrospray MS 217 ([MH]⁺, 72).

Sloučenina pojemnovaná v záhlaví se rozdělí na své (R)- a (S)-enantiomery jedním z následujích postupů:

Postup A - 250 mg sloučeniny pojmenované v záhlaví se rozdělí chirální HPLC za použití sloupce 2 cm x 25 cm CHIRALCEL-OD mn na Waters Delta Prep 3000 Preparative Chromatography System, eluuje se směsí 2,2,4-trimethylpentan/ethanol (92:8 až 9:1) při rychlosti toku 20 ml/mln. Tím se získá 111 mg (S)-enantiomeru [alfa] ²³ = +59,7° (c = • · • · • · · ♦ ·

- 51 1, methanol)) a 90 mg (R) -enantiomeru ([alfa] ²³ = -63, 9 (c = 1, methanol)).

Postup B - 1 g (4,62 mmol) sloučeniny pojmenované v záhlaví se vystaví působení kyseliny L-(+)-vinné (694 mg, 4,62 mmol) v 15% vodném roztoku ethanolu (10 ml) a rekrystalizuje se 3-ktát, aby se získal (S)-enantiomer L-(+)-vinanu 650 mg, 1,77 mmol, [alfa] ²³ = +57, 7 (c = 2, H₂O)). Filtráty se odpaří za sníženého tlaku a vodný odparek se alkalizuje na pH >10 za použití tuhého uhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje chlorformem (3 x 25 ml) a spojené extrakty se vysuší (MgSO₄) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek (650 mg, 3 mmol) se vystaví působení kyseliny D-(-)-vinné (452 mg, 3mmol) a rekrystaluje se jak je uvedeno výše, aby se získal (R)-enantiomer D-(-)-vinanu (775 mg, 2,11 mmol, [alfa]²³ =

-58,2° (c = 2, H₂O) ) .

Příklad 2A

5'-Bromspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin]

Roztok spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridinu] (100 mg, 0,462 mmol) a octanu sodného (410 mg, 5 mmol) v 50% vodném roztoku kyseliny octové (4 ml) se zahřívá na 60 °C. Prostřednictvím stříkačky se během 10 minut přidá brom (0,100 ml, 1,94 mmol) a roztok se potom zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu. Směs se nechá ochladit na teplotu okolí, alkalizuje na pH > 10 uhličitanem sodným a extrahuje se chloroformem (3 x 15 ml). Spojené extrakty se vysuší (MgSOJ , zfiltrují a odpaří

• * · · * · r • · ··· » · * « • ·· · · · · · · • * · · · · » 4 •· · · ·· ·· za sníženého tlaku, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (110 mg, 0,37 mmol, 81 %) jako bělavá tuhá látka: elektrospray MS 295 ([MH]⁺, s ⁷⁹Br, 100), 297 ( [MH]⁺, s ⁷⁹Br, 98) .

Příklad 2B (R)-(-)-5'-Bromspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan3,2' (3 Ή)-fůro [2,3-b] pyridin]

Enantiomer (R)-(-)-spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3Ή)-fůro[2,3-b]pyridinu] (1,95 g, 9 mmol) zpracovaný stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2A poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (1,77 g, 6 mmol, 67%) ([alfa] ²³ = -45,5° (c = 1, MeOH)).

Příklad 3

5'-Fenylspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin]

Pod atmosférou dusíku se míchá směs 5'-bromspiro [1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3’H)-fůro[2,3b]pyridinu] (118 mg, 0,4 mmol), kyseliny fenylborité (54 mg, 0,443 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (11 mg, 2,3 mol %) v roztoku 1,2-dimethoxyethanu (3 ml) a ethanolu (0,75 ml) obsahujícím 2M vodný roztok uhličitanu sodného (0,65 ml, 1,3 mmol). Směs se 18 hodin zahřívá pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v chloroformu (15 ml) a extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (5 ml). Vodná vrstva se extrahuje chloroformem (2 • · · χ 15 ml) a organické vrstvy se spojí, vysuší (MgSOJ , zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Čištěním bleskovou chromatografií přes silikagel, přičemž se eluuje amonizovanou směsí chloroform/methanol (95:5 až 9:1), se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (80 mg, 0,274 mmol, 68 %) jako hnědá tuhá látka: elektrospray MS 293 ([MH]⁺, 100).

Příklad 4A ' -Nitrospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin]

Směs spiro [1-azabicyklo [2,2,2] oktan-3,2 ' (3Ή)furo[2,3-b]pyridinu] (325 mg, 1,5 mmol) a dýmavé kyseliny dusičné (0,27 ml, 5,74 mmol) v kyselině sírové (0,75 ml) se 24 hodin zahřívá na 70 až 80 °C. Výsledný viskózní roztok se vlije na 15 g ledu a alkalizuje na pH >10 pomocí tuhého uhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje chloroformem (4 x 15 ml), vysuší (MgSO₄) , zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Čištěním bleskovou chromatografií přes silikagel, přičemž se eluuje amonizovanou směsí chloroform/methanol (95:5), se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (200 mg, 0,765 mmol, 51 %) jako světle žlutá tuhá látka: elektrospray MS 262 ([MH]⁺, 100).

Příklad 4B (R)-(-)-5 '-Nitrospiro [1-azabicyklo [2,2,2] oktan-3,2 ' (3Ή) -fůro[2,3-b]pyridin] (R)-(-)-Spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan• 9

- 54 • ·· 9 9 9· • · * « · » >

* · 9 9 9 9 9 9 * 999·· 9 9 • » · · ·

9· 9 «9 99 ·*

-3,2'(3'Η)-fůro[2,3-b]pyridin] (3,03 g, 14 mmol) se rozpustí v koncentrované kyselině sírové (7 ml) o teplotě 0 až 5 °C, během 10 minut se přidá dýmavá kyselina dusičná (3,3 ml, 70,2 mmol), směs se 1 hodinu míchá a 24 hodin zahřívá na 65 až 70 °C. Ochladí se, vlije na led (200 g), přidá se 300 ml vody, alkalizuje na pH 10 pomocí tuhého uhličitanu draselného, 1 hodinu se míchá, odfiltruje a vysuší se tuhá látka pojmenovaná v záhlaví (3,6 g, 13,8 mmol, 98 %): elektrospray MS (m/z, relativní intenzita)

262 ([MH]⁺, 100).

Příklad 4C (S)-( + )-5'-Nitrospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)fůro[2,3-b]pyridin]

Enantiomer (S)-(+)-spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridinu] (6,5 g, 30 mmol) zpracovaný stejným způsobem popsaným v příkladu 4B poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (7,75 g, 29,7 mmol, 99 %): elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 262 ( [MH]⁺, 100) .

Příklad 5

Spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]chinolin]

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví postupem analogickým tomu, který je posán v příkladu 1 z 2-chlorchinolinu (0,99 g, 6,06 mmol) a N-boranového

- 55 komplexu spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'oxiranu] (0,31 g, 2,0 mmol), čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (0,135 g) jako béžový prášek, elektrospray MS 267 [MH] ⁺

Dva enantiomery se rozdělí na sloupci Chiral OD elucí 8 až 10% gradientem EtOH/hexan a UV detekcí. První enantiomer: 100% chirálni čistota LC, teplota místnosti = 12,32 minut, [alfa]_D při 23° v EtOH = +47,9°. Druhý enantiomer: 99,4% chirálni čistota, teplota místnosti 17,84 minut, [alfa]_D = -48,5°.

Příklad 6

1'-Chlorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3, 2' (3 Ή)-furo[2,3-b]isochinolin]

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví postupem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 1 z

1,3-dichlorisochinolinu (2,41 g, 12,2 mmol) a N-boranového komplexu spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-oxiranu] (0,62 g, 4,05 mmol), čímž se získá 0,86 g N-boranového komplexu 1'-chlorspiro[1-aza-bicyklo[2,2,2]oktan-3,2’(3Ή)-fůro[2,3-b]isochinolinu], elektrospray MS 314 [MH⁺]. Odstraněním skupin boru ze 65 mg komplexu N-boru se získá 30 mg sloučeniny pojmenované v záhlaví, elektrospray MS 301 [MH⁺] .

Příklad 7

Spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2 ' (3 Ή)-fůro[2,3-b]iso-ft · • · • · * ft «

- 56 chinolin]

Borem chráněný chlorid z příkladu 6 (0,3 g, 0,96 mmol) se suspenduje ve směsi ledové kyseliny octové (6,0 ml) a vody (0,5 ml). Suspenze se umístí pod atmosféru dusíku a přidá se práškový zinek (150 mg). Reakční směs se 5 hodin míchá při 70 °C. Reakční směs se nechá vychladnout a potom se vlije do nasyceného roztoku NaHCO₃. Přidá se dostatek vodného roztoku NaHCO₃, aby se dosáhlo hodbnoty pH v bázické oblasti a produkty se extrahují třemi díly chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší (MgSOJ , zfiltrují a odpaří ve vakuu. Dva běhy se spojí pro vyčištění na křemičitanovém bleskovém sloupci za použití gradientu od hexan/ethylacetate v poměru 2:1 do 100 % ethylacetátu. Rychleji se eluující sloučeninou je N-boranový komplex spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]isochinolinu] a pomaleji se eluující sloučeninou je sloučenina pojmenovaná v záhlaví. Výtěžek 100 %: chemická ionizace MS 279 [MH]⁺-H₂ pro N-boranový komplex a 267 [MH]⁺ pro sloučeninu pojmenovanou v záhlaví. Odstraněním borové skupiny za podmínek z příkladu 1 následovaným bleskovou chromatografii se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako hnědá polotuhá látka: chemická ionizace MS 267 [MH]⁺.

Příklad 8A

5'-Aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin]

Směs 5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridinu] (1,4 g, 5,36 mmol) a 10%

- 57 palladia na uhlí (48 % zvlhčený vodou, 270 mg) v methanolu (90 ml) se 1 hodinu hydrogenuje při tlaku vodíku 344,7 kPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, aby se získal amin (1,2 g, 5,25 mmol, 98 %) jako hnědá tuhá látka: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 232 ([MH]⁺,

100).

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se rozdělí na své (R)- a (S)-enantiomery následujícím postupem: 150 mg sloučeniny pojmenované v záhlaví se oddělí pomocí chirální HPLC, za použití sloupce 2 cm x 25 cm CHIRALCEL-OD na Waters Delta Prep 4000 Preparative Chromatography System [hexan/ethanol (85:15 až 8:2) s průtokem o rychlosti 20 ml/min. Tím se získá 52 mg (S)-epimeru ([alfa] ²² = +62° (c = 1, ethanol) a 52 mg (R)-epimeru ([alfa] ²³ = -64° (c = 1, ethanol).

Příklad 8B (R)-(-)- 5'-Aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3 Ή) - fůro [2,3-b] pyridin]

Enantiomer (R)-(-)-5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridinu] (3,8 g, 13,3 mmol) zpracovaný stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 8A a vyčištěný bleskovou chromatografií (eluuje se amonizovanou směsí chloroform/methanol, 95:5 až 85:15), poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (2,5 g, 10,8 mmol, 81 %): elektrospray MS (m/z, relativní intenzita)

232 ([MH]⁺, 100).

• 0 • 0

- 58 • 000

Příklad 8C (S)-(+)-5'-Aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)fůro[2,3-b]pyridin]

Enantiomer (S)-(+)-5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridin] (6,85 g, 26,2 mmol) zpracovaný stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 8A v amonizovaném methanolu), poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (5,55 g, 24 mmol, 92 %): elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 232 ([MH]⁺, 100).

Příklad 9

5'-Fenylkarboxamidospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3 Ή) fůro [2,3-b] pyridin]

Pod atomsférou dusíku se v bezvodém N,N-dimethylformamidu (8 ml) smíchá kyselina benzoová (67 mg, 0,55 mmol), O-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)N,N,N'N'-tetramethyluronium tetrafluorborat (TBTU, 176 mg, 0,55 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT, 78 mg, 0,55 mmol) a diisopropylethylamin (0,193 ml, 1,1 mmol) a 10 minut se míchají. Přidá se 5'-aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2] oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridin] (115 mg, 0,5 mmol) jako tuhá látka v jedné dávce a v míchání se pokračuje 3 dny. Rozpouštědlo se odpaří za vysokého podtlaku na 55 °C a odparek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (2 ml) a dichlormethan (10 ml). Po rozdělení se vodná vrstva extrahuje dichlormethanem (2x5 ml).

Organické vrstvy se spojí, vysuší (MgSOJ a odpaří za

- 59 4· 44 44 • · · * · · ···· 4 4 4 « • · · · » 44 4 • · · · · 4 * 4 ·· 44 44 sníženého tlaku. Vyčištěním bleskovou chromatografií přes silikagel, přičemž se eluuje amonizovanou směsí chloroform/methanol (9:1 ), se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (125 mg, 0,372 mmol, 75 %) jako žlutá tuhá látka: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 336 ([MH]⁺, 100).

Příklad 10

5'-Fenylaminokarbonylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan3,2' (3 Ή)-fůro [2,3-b] pyridin]

Pod atmosférou dusíku se k suspenzi 5'-aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridinu] (119 mg, 0,514 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) přidá fenylisokyanat (0,056 ml, 0,515 mmol) a 12 hodin se míchá. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyčistí bleskovou chromatografií přes silikagel, přičemž se eluuje amonizovanou směsí chloroform/methanol (92,5:7,5), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (155 mg, 0,442 mmol, 86 %) jako bělavá tuhá látka: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) ’ 351 ([MH]⁺, 100).

Příklad 11

5'-Fenylsulfonylamidospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3 Ή) -fůro [2,3-b] pyridin]

Pod atmosférou dusíku se k roztoku 5'-aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyri

- 60 • ·9 •

• · • ··· · · dinu](115 mg, 0,5 mmol) v bezvodém pyridinu (5 ml) přidá benzensulfonylchlorid (0,07 ml, 0,55 mmol) a 4 hodiny se míchá. Rozpouštědlo se odpaří za vysokého podtlaku, odparek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (2 ml) a chloroform (10 ml), rozdělí a vodná fáze se extrahuje chloroformem (2x5 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO₄) , rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se znovu odpaří z ethanolu (3 x 10 ml) za sníženého tlaku. Tím se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (179 mg, 0,5 mmol, 100 %) jako žlutá tuhá látka: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 372 ([MH]⁺, 100).

Příklad 12

5'-(N-Methylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin]

Pod atmosférou dusíku se k methanolu (1 ml) pomalu (exotermická reakce) přidá sodík (50 mg, 2,17 mmol) a 1 hodinu se míchá. Přidá se 5'-aminospiro[1-azabicyklo [2, 2, 2] oktan-3, 2 ' (3 Ή) -fůro [2, 3-b] pyridin] (115 mg, 0,5 mmol) a paraformaldehyd (35 mg, 1,17 mmol) a směs se 16 hodin míchá, reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 50 °C, přidá se borohydrid sodný (53 mg, 1,4 mmol) a směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Potom se přidá IN vodný roztok hydroxidu draselného (0,4 ml) a zahřívání ke zpětnému toku pokračuje další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozdělí mezi vodu (1 ml) a chloroform (4 ml), rozdělí se a vodná fáze se extrahuje chloroformem (2 x 4 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (1 ml), vysu_ší

444 • · • 4 44 ► 4 4 » 4 4 44 ► 4 4 « » 4 4 «

- 61 (MgSO₄) , odpaří za sníženého tlaku a vyčistí bleskovou chromatografií přes silikagel (eluuje se amonizovanou směsí chloroform/methanol, 95:5), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (78 mg, 0,32 mmol, 64 %) jako bělavá tuhá látka: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 246 ([MH]⁺, 100).

Příklad 13A

5'-(N,N-Dimethylamino)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[3,2-b]pyridin]

Kyanoborohydrid sodný (63 mg, 1 mmol) se rozpustí v methanolu (2,5 ml), přidá se bezvodý chlorid zinečnatý (69 mg, 0,5 mmol), 30 minut se míchá, výsledný roztok se přidá k roztoku 5'-aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridinu] (115 mg, 0,5 mmol) a 37% vodnému roztoku formaldehydu (0,12 ml, 1,6 mmol) v methanolu (2,5 ml) a 20 hodin se míchá. Vlije se do IN vodného roztoku hydroxidu draselného (10 ml), 1 hodinu se míchá, odpaří za sníženého tlaku a vodný odparek se extrahuje chloroformem (4 x 10 ml). Spojené extrakty se vysuší (MgSOJ , odpaří za sníženého tlaku a vyčistí bleskovou chromatografií přes silikagel (eluuje se amonizovanou směsí chloroform/methanol, 97,5:2,5), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (85 mg, 0,33 mmol, 66 %) jako bělavá tuhá látka: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 260 ([MH]⁺, 100).

Příklad 13B

- 62 *· ·· · · • · « · • · · e • · · · • · · · ·· ·· (R)-(-)-5¹-(N,N-Dimethylamino)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin]

Enantiomer (R)-(-)-5'-aminospiro[1-azabicyklo [2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridin] (231 mg, 1 mmol) zpracovaný stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 13A poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (178 mg, 0,69 mmol, 69%): elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 260 ([MH]⁺, 100).

Příklad 14A (S)—(+)-5'-(E)-(Fenylethenyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin]

Roztok (S)-(+)-5'-bromspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridinu] (150 mg, 0,51 mmol), styrenu (0,07 ml, 0,61 mmol), octanu palladnatého (1,2 mg, 0,0053 mmol), tri-o-tolylfosfinu (6,4 mg, 0,021 mmol) a triethylaminu (0,5 ml, 3,6 mmol) v bezvodém acetonitrilu (0,5 ml), v tlustostěnné síťkou obalené skleněné zkumavce obsahující magnetickou míchací tyčinku se profoukne argonem a uzavře teflonovou zátkou a FETFE O-kroužkem. Směs se míchá a 2 hodiny zahřívá na 100 °C, ochladí se na teplotu místnosti, rozpustí v chloroformu (10 ml), promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (1 ml), vysuší (MgSOJ a odpaří za sníženého tlaku. Rekrystalizaci ethylacetátu se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (90 mg, 0,28 mmol, 55 %) jako světle hnědá tuhá látka: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 319 ([MH]⁺, 100).

• ·

- 63 »» • · • ···

Příklad 14B (R)- (-)-5'-(Ε)-(Fenylethenyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin]

Zpracováním enantiomeru (R)-(-)-5'-bromspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3 Ή)-fůro[3,3-b]pyridinu] (295 mg, 1 mmol) v stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 14A a vyčištěním bleskovou chromatografií (eluuje se amonizovanou směsí chloroform/methanol, 98:2 až 96:4) se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (132 mg, 0,41 mmol, 41 %): elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 319 ([MH]⁺, 100).

Příklad 15A (S) -( + )- 5'-(4-Morfolino)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin] terč.-Butoxid sodný (56,6 mg, 0,59 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (15,4 mg, 0,017 mmol) a 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (21 mg, 0,034 mmol) se smíchají v tlustostěnné síťkou potažené skleněné zkumavce obsahující magnetickou míchací tyčinku a směs se profoukne argonem. Přidá se (S)-(+)-5'-bromspiro[1-azabicyklo [2,2,2)oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin] (130 mg, 0,44 mmol), morfolin (0,066 ml, 0,76 mmol) a bezvodý tetrahydrofuran (3 ml), uzavře se teflonovou zátkou a FETFE O-kroužkem, 72 hodin se míchá a zahřívá na 100 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpustí se v chloroformu (25 ml), promyje roztokem chloridu sodného (3 • · φφ • v

- 64 • · φ φ φφφφ φ φ φ φ • φ φ φ φφ φφ

ΦΦ ΦΦ • φ · Φ φ φ φ Φ φ φ φ Φ φ · Φ · φφ ΦΦ χ 2 ml), vysuší (MgSOJ , odpaří za sníženého tlaku, vyčistí bleskovou chromatografií přes silikagel (eluuje se amonizovanou směsí ether/methanol, 4:1) a rekrystalizuje se z ethylacetatu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (35 mg, 0,12 mmol, 26%) jako hnědá tuhá látka: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 302 ([MH]⁺,

100) .

Příklad 15B (R)-(-)-5'-(4-Morfolino)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin]

Zpracováním enantiomerů (R)-(-)-5'-bromspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridinu] (580 mg, 1,965 mmol) stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 15A, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (187 mg, 0,62 mmol, 32 %): elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 302 ([MH]⁺, 100).

Příklad 16 (R)-(-)-5'-(1-Azetidinyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridin] (R) - (-) - 5 ' -Bromspiro [1-azabicyklo [2,2,2] oktan. -3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin] (295 mg, 1 mmol), azetidin (0,101 ml, 1,5 mmol), terč.-butoxid sodný (135 mg, 1,4 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (46 mg, 0,05 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)1,1'-binaftyl (62 mg, 0,L mmol) a bezvodý tetrahydrofuran (9 ml) se smíchají v tlustostěnné síťkou obalené skleněné zkumavce obsahuj lei • ·· ·· * · • · · ··· • · ·«* ·· ·· • · ♦ • · ···

- 65 ·· ·£ • · ♦ · • · · ·

- . 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 magnetickou míchací tyčinku, směs se profoukne argonem a zkumavka se uzavře teflonovou zátkou a FETFE O-kroužkem. Směs se 4 hodiny míchá a zahřívá na 75 °C, ochladí se na teplotu místnosti, rozpustí v chloroformu (20 ml), promyje se roztokem chloridu sodného (3 x 10 ml), vysuší (MgSO₄) , odpaří za sníženého tlaku a vyčistí bleskovou chromatografií přes silikagel (eluuje se amonizovanou směsí chloroform/methanol 95:5), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (230 mg, 0,85 mmol, 85 %) jako světle hnědá tuhá látka: chemická ionizace MS (m/z, relativní intenzita) 272 ([MH]⁺, 56).

Příklad 17 (R)-(-)-5'-(2-(4-Pyridyl)ethenyl)spiro[1-azabicyklo[2,2, 2] oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin] (R)-(-)-5'-Bromspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3, 2' (3'H)-fůro[2,3-b]pyridin] (295 mg, 1 mmol),

4-vinylpyridin (0,135 ml, 1,25 mmol), octan palladnatý (7,2 mg, 0,032 mmol), tri-o-tolylfosfin (38,7 mg, 0,127 mmol) a triethylamin (0,5 ml, 3,6 mmol) v bezvodém acetonitrilu (0,5 ml) se smíchají v tlustostěnné síťkou obalené skleněné zkumavce obsahující magnetickou míchací tyčinku, směs se profoukne argonem a zkumavka se uzavře teflonovou zátkou a FETFE O-kroužkem. Směs se 48 hodin míchá a zahřívá na 100 až 105 °C, ochladí se na teplotu místnosti, rozpustí v chloroformu (25 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2 ml), vysuší (MgSOJ , odpaří za sníženého tlaku. Vyčištěním bleskovou chromatografií přes silikagel (eluuje se amonizovanou směsi chloroform/methanol 95:5) následovaným ·· · · ···· · ft· f • ····· α ft · © 4 i · i • · · ·» · · ··· · ··· ♦· ·· ·· ·« ··

- 66 rekrystalizaci z acetonu, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (230 mg, 0,72 mmol, 72 %): elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 320 ([MH]⁺, 100).

Příklad 18 (R) -(-)-5'-(2-(2-Pyridylethenyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin] (R)-(-)-5'-Bromspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyrdin] (150 mg, 0,5 mmol) se vystaví působení 2-vinylpyridinu (0,070 ml, 0,65 mmol) stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 16. Vyčištěním bleskovou chromatografii přes silikagel (eluuje se amonizovanou směsí ether/methanol, 95:5 až 9:1), následovaným rekrystalizaci z acetonitrilu se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (37 mg, 0,12 mmol, 23 %): elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 320 ([MH]⁺,

100) .

Příklad 19 (R)-(-)-5'-(2-Trimethylsilylethinyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin] (R)-(-)-5'-Bromspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridin] (295 mg, 1 mmol), trimethylsilylacetylen (0,355 ml, 2,5 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (230 mg, 0,2 mmol), triethylamin (2 ml) a bezvodý acetonitril (2 ml) se smíchají v tlustostěnné, síťkou obalené skleněné zkumavce obsahující • 9

- 67 magnetickou míchací tyčinku, směs se profoukne argonem a zkumavka se uzavře teflonovou zátkou a FETFE O-kroužkem. Směs se 4 hodiny míchá a zahřívá na 100 °C, ochladí se na teplotu místnosti, rozpustí v chloroformu (25 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2 ml), vysuší (MgSOJ a odpaří za sníženého tlaku. Čištěním bleskovou chromatografií přes silikagel (eluuje se amonizovanou směsí ether/methanol, 9:1) se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (280 mg, 0,90 mmol, 90 %): chemická ionizace MS (m/z, relativní intenzita) 313 ([MH]⁺, 30).

Příklad 20 (R)-(-)-5'-Ethinylspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridin]

Pod atmosférou argonu se přidá 1M roztok tetrabutylammonium fluoridu v tetrahydrofuranu (1,3 ml,

1,3 mmol) o teplotě 0 °C k roztoku (R)-(-)-5'-(2-trimethylsilylethinyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridinu] (265 mg, 0,85 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) a při teplotě místnosti se 2 hodiny míchá. Reakce se uhasí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (2 ml), extrahuje se etherem (5 x 15 ml), vysuší (MgSOJ , odpaří za sníženého tlaku a vyčistí bleskovou chromatografií přes silikagel (eluuje se amonizovanou směsí chloroform/methanol, 95:5), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (121 mg, 0,50 mmol, 59 %): chemická ionizace MS (m/z, relativní intenzita) 241 ([MH]⁺, 19).

4

- 68 Příklad 21

5'-(2-Furyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin]

Roztok obsahující 5'-bromspiro[l-azabicyklo[2.2.2] oktan-3,2’(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridin] (103,5 mg,

0,351 mmol), tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(O) (14 mg, 0,015 mmol), tri(o-tolyl)fosfin (44,4 mg, 0,146 mmol), chlorid lithný (62 mg, 1,4 mmol) a 2-(tri-n-butylstannyl)furan (0,17 g, 0,476 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (1 ml) se 2 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří a odparek se vyjme chloroformem a zfiltruje. Filtrát se odpaří, potom se vyčistí HPLC za použití gradientu 0 až 25 % 1:1:2 7M methanolický amoniak:methanol:chloroform a chloroform, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (89 mg, 0,313 mmol, 89 %) jako světlá tuhá látka: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 283 ([MH]⁺,

100) .

Příklad 22

5'-(3-Pyridyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin]

Roztok obsahující 5'-bromspiro[1-azabicyklo[2.2.2] oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyrídín] (158 mg, 0,535 mmol), tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0) (23 mg,

0,025 mmol), tri(o-tolyl)fosfin (66 mg, 0,217 mmol), chlorid lithný (99 mg, 2,34 mmol) a 3-(tri-n-butylstannyl) pyridin (0,3 ml, přibližně 0,3 g, přibližně 0,82 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (2 ml) se 6 hodin zahřívá pod

- 69 • »· ·· ·» 99 • · * 4» » « · ·*·*

9 9 9999 9 9» · • 9 9 999 44 9 Λ- 9 4« · • · · ♦ 9 · 999 9

499 99 9 9 49 »4 49 zpětným chladičem. Roztok se odpaří a odparek se vyjme chloroformem a zfiltruje. Filtrát se odpaří a potom vyčistí HPLC za použití gradientu 0 až 20 % 1:1:2 7M methanolický amoniak:methanol:chloroform a chloroform, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (58 mg, 0,198 mmol, 37 %) jako světlá tuhá látka: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 294 ([MH]⁺, 80), 273 (100).

Příklad 23

5'-Methylspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin]

Roztok obsahující 5'-bromspiro[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridin] (203 mg, 0,687 mmol), tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0) (33 mg,

0,036 mmol), tri(o-tolyl)fosfin (95 mg, 0,312 mmol), chlorid lithný (241 mg, 5,69 mmol) a tetramethylstannan (1,0 ml, 1,3 g, 7,2 mmol) v 2-methoxyethyletheru (5 ml) was se zahřívá v lázni, ve které se udržuje teplota 100 °C. Po 3 hodinách se přidá další část tetramethylstannanu (1 ml, 1,3 g, 7,2 mmol) a zahřívání pokračuje přes noc.

Roztok se zfiltruje a vystaví se čištění pomocí HPLC za použití gradientu 0 až 20% 1:1:2 7M methanolický ammoniak:methanol:chloroform a chloroform, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (120 mg, 0,519 mmol, 76 %) jako světlá tuhá látka: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 231 ([MH]⁺, 100)

Příklad 24 »4 4

4

4

Spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin-5'-karbonitril] a spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin-5'-karboxamid]

Roztok obsahující 5'-bromspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridin] (165 mg, 0,558 mmol) a kyanid měďný (600 mg, 1,3 g, přibližně 7,2 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (5 ml) se přes noc zahřívá v lázni s teplotou udržovanou na 180 °C a potom se nechá vychladnout. Roztok se potom rozdělí mezi vodný roztok amoniaku a chloroform a organická vrstva se oddělí, potom vysuší (síran hořečnatý), zfiltruje a odpaří. Odparek se vystaví čištění pomocí HPLC za použití gradientu 0 až 20% 1:1:2 7M methanolický amoniak:methanol:chloroform a chloroform, aby se získal spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridin-5'-karbonitril] (52 mg, 0,216 mmol, 39 %) jako světlá tuhá látka: DCI MS (m/z, relativní intenzita) 242 ([MH]⁺, 100) a spiro[1-azabicyklo [2,2,2)oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin-5'-karboxamid] (71 mg, 0,274 mmol, 49 %) jako světlá tuhá látka: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 260 ([MH]⁺,

100) .

Příklad 25

5'-Ethenylspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]pyridin]

Roztok obsahující 5'-bromspiro[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin] (150 mg, 0,508 mmol), tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0) (22 mg,

0,024 mmol), tri(o-tolyl)fosfin (63 mg, 0,206 mmol), c · • · · · ♦ · ·· * ♦ · · · · ί • » · · · · · * · · · » • · · · · · · fe 9 · · ·· · • · ···· ···· • ·· *· · · · fe fefe ·<

- 71 chlorid lithný (103 mg, 2,43 mmol) a tri-n-butylvinylstannan (188 mg, 0,592 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) se přes noc zahřívá pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří a odparek se vyjme chloroformem a zfiltruje .

Filtrát se odpaří a potom vyčistí HPLC za použití gradientu 0 až 25% 1:1:2 7M methanolický ammoniak:methanol :chloroform a chloroform, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (93 mg, 0,385 mmol, 76 %) jako světlá tuhá látka: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 243 ([MH]⁺, 100).

Příklad 26 (R)-(-)-5'-Ν' -(3-Chlorfenyl)aminokarbonylaminospiro[1-azabicyklo [2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin] (R)-(-)-5'-Aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b)pyridin] (65 mg neboli 0,28 mmol) se suspenduje v 2,7 ml bezvodého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku. Přidá se 3-chlorfenylisokyanat (35 μΐ) a suspenze se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se odsraní ve vakuu a surový produkt se vyčistí bleskovou chromatografií. Elucí 20 až 40% směsí methanol/chloroform (amonizovanou NH₄OH) se získá požadovaný produkt. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a odparek se vyjme chloroformem a vysuší (MgSO₄) . Odpařením a promytím 2 dávkami etheru se dostane 100 mg (92 %) bílé tuhé látky. Elektrospray MS 385 a 387 [MH]⁺.

Příklad 27 *·*· · · · * · · .1, • · * ft · · ft · · ·· ft « «ft· t ft ftft ft·· ·· · • · ft··· ··«· ft···· ftft «ft ftft ftft

-72(R)-(-)-5'-Ν' -(2-Nitrofenyl)aminokarbonylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]-pyridin]

Použitím stejného postupu jako v příkladu 27, ale s tím rozdílem, že místo 3-chlorfenylisokyanatu se použije 2-nitrofenylisokyanat, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví, výtěžek 97 mg (88 %) žlutého prášku. Elektrospray MS 396 [MH]⁺.

Příklad 28 (R)-(-)-5'-N,N-Diethylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pidin]

Kyanoborohydrid sodný (190 mg neboli 3,0 mmol) a chlorid zinečnatý (206 mg neboli 1,5 mmol) se přidají k 3,0 ml bezvodého methanolu pod atmosférou dusíku. Během 5 minut míchání se zcela rozpustí. Přidá se (R)-(-)-5'-aminospiro [1-azabicyklo [2,2,2] oktan-3,2 ' (3Ή) -fůro[2,3-b]pyridin] (230 mg neboli 1,0 mmol) následovaný acetaldehydem (0,335 ml neboli 6,0 mmol). Suspenze se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Methanol se odpaří ve vakuu a suspenze se vlije do 20 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se extrahuje čtyřmi 20ml dávkami chloroformu a ty se spojí a vysuší (MgSOJ a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí bleskovou chromatografii, započne se směsí ethylacetát:methanol:voda v poměru 6:3:1:0,1 (amonizováno NH₄OH) a potom se poměr změní na 3:6:1:0,1. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a.odparek se vyjme chloroformem a vysuší (MgSOJ . Získá se 0,227 g (79 %) světle hnědého sirupu. Elektrospray MS 288 [MH]⁺.

• 0 • 0

0

- 73 ♦ «

0 0· • · 0 0 0 0 ·0· 0· 00 00 • «0 0

0 0 0

0 ··

Příklad 29 (R)- -5'-N-Ethylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro [2,3-b] pyridin] (R)-(-)-5 *-Aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin] (230 mg neboli 1,0 mmol) a kyanoborohydrid sodný se suspendují v 6,2 ml bezvodého methanolu. Acetaldehyd (90 μΐ neboli 1,1 mmol) a roztok se míchají 16 hodin při teplotě místnosti. Methanol se odstraní ve vakuu a odparek se vyjme 2 ml vody a 8 ml chloroformu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ještě 3-krát. Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSOJ a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí bleskovou chromatografií za použití gradientu 3 až 15% směsí methanol/chloroform (amonizovanou). Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a následují dvěma dávkami etheru. Odparek se suspenduje v etheru a shromáždí filtrací. Po promytí etherem a sušení za vysokého podtlaku se získá 81 mg (31 %) bílého prášku. Elektrospray MS 260 [MH]⁺.

Příklad 30 (R)-(-)-5'-N-Benzylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin]

Připraví se postupem z příkladu 12. Z 1,0 mmol se získá 247 mg (72 %) bílého prášku. Elektrospray MS 322 [MH]⁺.

• « • ·

- 74 • · · · · · · · · · • « * ·« ·· «· < · ··

Příklad 31 (R)-(-)-5'-N-Formamidospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin]

98% kyselina mravenčí (2,1 ml) a anhydrid kyseliny octové (0,7 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a ochladí se v ledové lázni. Přidá se (R)-(-)-5'-aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin] (230 mg neboli 1,0 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místností. Reakční směs se 26 hodin míchá a potom se za míchání vlije do nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Přidává se tuhý Na₂CO₃ dokud hodnota pH není opět v bázické oblasti a potom se vodná vrstva extrahuje 4 dávkami chloroformu. Ty se spojí, vysuší (MgSOJ a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí bleskovou chromatografií, eluuje se gradientem 2 až 10% amonizované směsi methanol/chloroform. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a odparek se vyjme chloroformem, vysuší (MgSO₄) a odpaří ve vakuu. Rozpouštědlo je následováno 2 dávkami etheru, čímž se získá 0,2 g (77 %) bílé tuhé látky. Elektrospray MS 260 [MH]⁺.

Příklad 32 (R)-(-)-5'-N-Acetamidospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin] (R)-(-)-5'-Aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridin] (230 mg neboli 1,0 mmol) se rozpustí ve 3 ml bezvodého pyridinu pod atomsférou dusíku. Přidá se anhydrid kyseliny octové (0,1 ml neboli 1,1 mmol) • « a roztok se 40 hodin zahřívá na 100 °C. Pyridin se odstraní ve vakuu a odparek se vyjme 8 ml chloroformu a promyje 4 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje ještě 2-krát chloroformem a spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO₄) a odpaří ve vakuu. Čištěním bleskovou chromatografií za použití gradientu 3 až 20% amonizované směsi methanol/chloroform se získá požadovaný produkt. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a následují 2 dávkami etheru. Získá se 154 mg (56 %) bílé tuhé látky. Chemická ionizace MS 274 [MH]⁺.

Příklad 33

4'-Chlorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin] a 4-chlorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[3,2-c]pyridín]

Boranový komplex 4'-chlorospiro[1-azabicyklo [2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-fůro[2,3-b]pyridinu] a boranový komplex 2'-chlorspiro[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[3,2-c]pyridinu] se připraví z 2,36 g (7,84 mmol) N-boranového komplexu 3-(2,4-dichlorpyridin-3-ylmethyl)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu a 319 mg (7,97 mmol) hydridu sodného v dimethylformamidu jako v přípravě 2. Tato směs se vystaví působení vodné kyseliny bromovodíkové v acetonu, aby se získalo, po bleskové chromatografií na neutrálním silikagelu za použití amonizované směsi 98:2 chloroform/methanol, 559 mg 4'-chlorspiro[1-azabícyklo[2,2,2)oktan-3,2' (3Ή)-fůro[2,3-b)pyridinu], t.t. L09 až 110 °C (ethylether) a 463 mg 4'-chlorspiro[1-azabicyklo [2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[3,2-c]pyridinu], t.t.

- 76 ••44 4 · 4 4 ·· ·· 44 44

113 až 115 °C.

Příklad 34

Spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[3,2-c]pyridin]

4'-Chlorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2 ' (3'H)-fůro[3,2-c]pyridin] (125 mg neboli 5,0 mmol) z příkladu 33 se rozpustí v 50 ml bezvodého methanolu a přidá se 25 mg 10% palladia na uhlí. Láhev se umístí do Parrova přístroje pod vodíkovou atmosférou a 2,5 hodiny se protřepává. Palladuim na uhlí se odstraní filtrací a promyje se methanolem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odparek se vyjme chloroformem a methanolem a přenese se do skleničky. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a následuje 2 dávkami etheru. Po vysušení za vysokého podtlaku se. získá 112 mg bělavého prášku (104 % se zbytkovým rozpouštědlem) Elektrospray MS 217 [MH] ⁺ .

Příklad 35

4'-Methoxyspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin]

Hydrid sodný (241 mg, 6,0 mmol) se pod atmosférou dusíku přidá k roztoku 76 mg (0,30 mmol) ' -chlorspiro [1-azabicyklo [2,2,2] oktan-3,2 ' (3Ή)-furo[2,3-b]pyridinu] v 25 ml ledově studeného methanolu. Výsledný roztok se zahřívá ke zpětnému toku a 4 dny se míchá, potom se ochladí na teplotu místnosti, vlije do 30

- 77 ml vody a extrahuje se chloroformem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem horečnatým, odpaří se ve vakuu a odparek se bleskově chromatografuje na neutrálním silikagelu za použití amonizované směsi chloroform/methanol v poměru 9:1, aby se získalo 50 mg (67 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 247 ([MH]⁺).

Příklad 36

4'-Fenylthiospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3 Ή) fůro[2,3-b]pyridin]

Hydrid sodný (151 mg, 3,77 mmol) se pod atmosférou dusíku přidá k roztoku 97 mg (0,387 mmol) '-chlorspiro [1-azabicyklo [2,2,2] 'oktan-3,2' (3Ή)-furo[2,3-b]pyridinu], 0,40 ml (3,91 mmol) thiofenolu a 0,10 ml methanolu v 15 ml dioxanu. Reakční směs se 4 dny udržuje při zpětném toku, ochladí se na teplotu místnosti, naředí 30 ml vody a extrahuje se chloroformem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu a odparek se bleskově chromatografuje na neutrálním silikagelu za použití amonizované směsi chloroform/methanol v poměru 98:2, aby se získalo 65 mg (52 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví, jako bezbarvého oleje: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 325 ( [MH]⁺) .

Příklad 37

4'-(N-2-Aminoethyl)aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan- 78 ·· · 9 · · · · · • 9 9 9 999 · 9 9 9 • · · · · · · · « 9 9 9 9

9.9 ·· 9 9 9 9 9 • 99 9 9 99 99 99

-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin]

Roztok 74 mg (0,295 mmol) 4’-chlorspiro[1-azabicyklo [2, 2, 2] oktan-3, 2 ' (3 Ή) -fůro [2, 3-b] pyridinu] v 10 ml ethylendiaminu se pod atmosférou dusíku 4 dny zahřívá ke zpětnému toku a míchá, po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 20 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako tmavý olej, 80 mg (100 %): elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 275 ([MH]⁺).

Příklad 38

4'-(4-N-Methylpiperazin-l-yl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin]

Roztok 97 mg (0,387 mmol) 4'-chlorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3Ή)-fůro[2,3-b]pyridinu] v 1 ml 1-methylpiperazinu se pod atmosférou dusíku 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a míchá. Po ochlazení na teplotu místnosti se naředí 40 ml vody, alkalizuje 2 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu a bleskově chromatografuji na neutrálním silikagelu za použití amonizované směsi chloroform/methanol v poměru 4:1, aby se získalo 59 mg (48 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako jantarového oleje: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 315 ([MH]⁺).

• · ♦ ♦

- 79 ·« ·9 • · ► · ♦··

Příklad 39

4'-(Fenylmethyl)aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridin]

Roztok 97 mg (0,387 mmol) 4'-chlorspiro[1-azabicyklo [2, 2, 2] oktan-3, 2 ’ (3 Ή) -fůro [2, 3-b] pyridinu] v 5 ml benzylaminů se pod atmosférou dusíku 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a míchá. Po ochlazení na teplotu místnosti se naředí 40 ml vody, alkalizuje 2 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu a bleskově chromatografuji na neutrálním silikagelu z použití amonizované směsi chloroform/methanol v poměru 9:1, aby se získalo 42 mg (34 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 322 ([MH]⁺).

Příklad 40

4’-(Methylamino)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2’ (3Ή) -fůro[2,3-b]pyridin]

Roztok 151 mg (0,60 mmol) 4'-chlorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridinu] ve 25 ml 40% vodného roztoku methylaminu se 18 hodin v ocelové lahvi zahřívá na 175 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 10 ml ethanolu obsahujících 0,4 ml koncentrované kyseliny

- 80 chlorovodíkové a roztok se nechá stát přes noc. Po zfiltrovánr se roztok odpaří ve vakuu a odparek se krystaluje z isopropanolu, čímž se získá 147 mg sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 246 ([MH]⁺).

Příklad 41

Spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin-7'-oxid]

Roztok spiro [ 1-azabicyklo [2,2,2 ] oktan-3,2 ' (3Ή)-furo[2,3-b]pyridinu] (2,88 g, 13,3 mmol) a vodného roztoku peroxidu vodíku (30%, 5 ml) v kyselině octové (20 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem. Po 16 a 24 hodonách se přidají dlaší dávky peroxidu vodíku a v zahřívání se pokračuje do uplynutí celkem 48 hodin. Roztok se potom odpaří, potom se odparek znovu rozpustí v ethanolu (40 ml), který je nasycen oxidem siřičitým. Po 4 hodinách se roztok odpaří a odparek se vyčistí HPLC na oxidu křemičitém, přičemž jako eluentu se použije 0 až 50% gradient směsi rozpouštědel (7M methanolický amoniak (25 %) methanol (25 %) chloroform (50 %)) a chloroform. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (934 mg, 4,0 mmol, 30 %) je tuhá látka: DCI MS 233 ([MH]⁺).

Příklad 42

Spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyrLdin-6'-karbonitril]

- 81 φφ ·· ·· ·· • · · φ · · · • Φ··· · ·· · • ·· ··· · · · • Φ·· ···· • Φ · · ·· ··

Roztok spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin-7’-oxidu] (95 mg, 0,41 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (2 ml). Přidá se triethylamin (0,12 ml, 87 mg, 0,86 mmol) a potom trimethylsilylkyanid (0,2 ml, 149 mg, 1,5 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc, potom se zahřívá na teplotu zpětného toku. Přibližně po 8 hodinách se přidá další trimethylsilylkyanid (0,2 ml). Po celonočním zahřívání pod zpětným chladičem se roztok nechá ochladit. Přidá se přebytek methanolu a roztok se nechá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří. Odparek se vyčistí pomocí HPLC na oxidu křemičitém, přičemž se jako eluent použitje 0 až 25% gradient směsi rozpouštědel (7M methanolický amoniak (25 %) methanol (25 %) chloroform (50 %)) a chloroform. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (50 mg, 0,21 mmol, 51 %) je tuhá látka: elektrospray MS 242 ([MH]⁺).

Příklad 43

6'-Chlorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3’H)-furo[2,3-b]pyridin]

Roztok spiro[1-azabicyklo(2,2,2]oktan-3,2' (3Ή)-fůro[2,3-b]pyridin-7’-oxidu] (98 mg, 0,42 mmol) v oxychloridu fosforečném (2 ml) se 2 hodiny zahřívá pod zpětným chaldičem.. Roztok se odpaří, odparek se rozdělí mezi vodný roztok uhličitanu draselného a chloroform, potom se organická vrstva vysuší (síran hořečnatý), zfiltruje a odpaří. Odparek se vyčistí pomocí HPLC na oxidu křemičitém, přičemž jako eluent se použije 0 až 25% gradientu směsi rozpouštědel (7M methanolický amoniak (25 %) methanol (25 %) chloroform (50 %)) a chloroform.

• 4

- 82 Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (26 mg, 0,10 mmol, 25 %) je tuhá látka: elektrospray MS 251 ([MH]⁺ s ³⁵C1) a 253 ( [MH] ⁺ s ³⁷C1) .

Příklad 44

6'-Fluorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin] (a) N-boranový komplex 6'-fluorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-fůro[2,3-b]pyridinu]

Roztok fenyllithia (1,8M v cyklohexanu, 13,5 ml) se přidá do THF (15 ml) pod atmosférou argonu. Přidá se diisopropylamin (0,5 ml) a roztok se ochladí na -78 °C (teplota lázně suchý led/aceton). K výslednému roztoku se po kapkách přidá 2,6-difluorpyridin (1,23 ml, 1,5.6 g, 13,6 mmol), potom po 1 hodině po kapkách roztok N-boranového komplexu spiro-[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-oxiranu] (765 mg, 5,0 mmol) v tetrahydrofuranu. Roztok se míchá při -78 °C 1 hodinu a chladicí lázeň se potom nahradí lázní suchý led/ acetonitril. Roztok se potom míchá přes noc, přičemž se ohřeje na teplotu místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a roztok se potom extrahuje chloroformem. Extrakt se potom vysuší (MgSOJ , zfiltruje a odpaří. Odparek se rozpustí v DMF (20 ml) a potom přidá k suspensi hexanem promytého hydridu sodného (60% směs s minerálním olejem, 507 mg, 12,7 mmol) v DMF (20 ml) míchané při 0 °C. Roztok se míchá přes noc, přičemž se ohřeje na teplotu místnosti. K roztoku se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, který se potom extrahuje chloroformem. Extrakt se potom vysuší (MgSO₄),

- 83 ··· • · · · «· ·· zfiltruje a odpaří a odparek se vyčistí pomocí HPLC, přičemž se použije gradientu 5 až 50% ethylacetátu a hexanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví (102 mg, 8 %, 0,41 mmol): elektrospray MS (m/z) 247 [M-H]⁺.

(b) 6 '-Fluorspiro (1-azabicyklo [2,2,2] oktan-3,2 ' (3Ή)furo[2,3-b]pyridin]

N-Boranový komplex 6'-fluorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3Ή)-fůro[2,3-b]pyridinu] (98 mg, 0,40 mmol) se rozpustí v acetonu (5 ml). 48% vodná kyselina bromovodíková (2 ml) se naředí vodou (2 ml) a potom se přidá k roztoku. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se potom odpaří a rozdělí mezi vodný roztok uhličitanu sodného a chloroform. Organický extrakt se potom vysuší (MgSOJ , zfiltruje a odpaří a odparek se vyčistí pomocí HPLC, přičemž se použije gradientu 0 až 25% směsi 7M methanolický ammoniak:methanol : chloroform a chloroform, aby se získal sloučenina pojmenovaná v záhlaví (39 mg, 0,168 mmol, 43 %) jako tuhá látka: elektrospray MS (m/z, relativní intenzita) 235 ([MH]⁺, 100).

Claims (32)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém n je 0 nebo 1, m je 0 nebo 1, p je 0 nebo 1,

   X je kyslík nebo síra,

   Y je CH, N nebo NO,

   W je kyslík, H₂ nebo F₂,

   A je N nebo C (R²) ,

   G je N nebo C (R³) ,

   D je N nebo C (R⁴) , za předpokladu, že ne více než jeden z A, G a D je dusík, ale přinejmenším jeden z Y, A, G a D je dusík nebo NO,

   R^xje vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy • · · · · ·· · * · « ·· · 0 · · · · · · · · • 00000 00 0 00 · · 0 • · 0000 «000

   000 0« ·· 00 0 0 00

   - 85 uhlíku,

   R², R³ a R⁴jsou nezávisle vodík, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina

   OH, O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CO^¹, -CN, -N02, -NR⁵R⁶, -CF3, -OSO₂CF₃, nebo R² a R³ nebo R³ a R⁴ mohou dohromady tvořit jiný šestičlenný aromatický nebo heteroaromatický kruh sdílející A a G nebo G a D, které obsahují mezi 0 až 2 atomy dusíku a jsou substituovány 1 nebo 2 z následujích substituentů: nezávisle vodík, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina OH, O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CO^¹,

   -CN, -NO₂, -NR⁵R⁶, -CF₃, -OSO₂CF₃,

   R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vodík, alkylová skupina s

   1 až 4 atomy uhlíku, 0(0) R⁷, 0(0) NHR⁸, C(0)0R⁹,

   SO₂R¹⁰ nebo mohou dohromady být (CH₂) ₃Q (CH₂) _k, kde Q je 0, S, NR¹¹ nebo vazba, j je 2 až 7, k je 0 až 2,

   R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina • · · · ··· · « · ·

   9 9 · 9 9 9 99 9 9 9 « • ··· 49 9 · 9 · · · ft · • · * · · · · ··* • · r · * · · · · «· · ·

   - 86 nebo heteroarylová skupina, nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde m je 1.
3. 3. Sloučenina podle některého z nároků 1 nebo 2, kde n je

   0.
4. 4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde p je

   0.
5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde X je kyslík.
6. 6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, kde A je C(R²) , G je C(R³) a D je C(R⁴) .
7. 7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde m je 1, n je 0, p je 0, X je kyslík, A je C(R²), G je C(R³) a D je C(R⁴) .
8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

   spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin] ,

   5'-bromspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin],

   5'-fenylspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], φ φ • ΦΦΦ

   5'-nitrospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin],

   1'-chlorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' - (3 Ή)-furo[2,3-b]isochinolin],

   5'-(fenylkarboxamido)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'- (3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

   5'-(fenylaminokarbonylamino)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

   5'-(fenylsulfonylamido)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2 ' - (3Ή) -fůro [2,3-b] pyridin] ,

   5'-aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2’-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],

   5'-N-methylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2 ' - (3 Ή ) -fůro[2,3-b]pyridin],

   5'-N,N-dimethylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'- (3 Ή) - fůro [2,3-b] pyridin] ,

   5'-N,N-diethylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

   5'-N-ethylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin],

   5'-N-benzylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin], » · · · 4 4 4 *·«· • · · · 4 9 9 4 4 4 9 1 • · · · · · · · 4·· 44 4

   4 4 4444 4444

   444 44 4* 44 »· ««

   - 88 5'-N-formamidospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin],

   5'-N-acetamidospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin], spiro[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isochinolin], spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]chinolin],

   5 ' - ethenylspiro [1-azabicycio [2,2,2] oktan-3,2 ’ - (3Ή) -furo[2,3-b]pyridin] ,

   5'-(E)-(fenylethenyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

   5'-(4-morfolino)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)fůro[2,3-b]pyridin],

   5'-(1-azetidinyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'- (3 Ή) - fůro [2,3-b] pyridin] ,

   5'-(E)- (2-(4-pyridyl)ethenyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin),

   5'-(E)-(2-(2-pyridyl)ethenyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin],

   5'-(2-trimethylsilylethinyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin],
9. 9 · • · · · · * ···· ΦΦΦΦΦ Φ Φ ► · Φ Φ 4 9

   - 89 5'-ethinylspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' - (3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin],

   5'-(2-furyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2’-(3’H)-fůro[2,3-b]pyridin],

   5'-(3-pyridyl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2 ' - (3 Ή) -fůro[2,3-b]pyridin],

   5'-methylspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin-5'-karbonitril], spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin-5'-karboxamid],

   5'-N'-(3-chlorfenyl)aminokarbonylminospiro[1-azabicyklo[2.2.2] oktan-3,2'-(3'H)fůro[2,3-b]pyridin) ,

   5'-N'-(2-nitrofenyl)aminokarbonylaminospiro(1-azabicyklo[2.2.2] oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin] ,

   4'-chlorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin],

   4'-methoxyspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],

   4 ' -fenylthiospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-fůro[2,3-b]pyridin], • 99 • 9

   9 9

   - 90 4'-(N-2-aminoethyl)aminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin],

   4'-fenylaminospiro(1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3¹H)-fůro[2,3-b]pyridin],

   4'-methylaminospiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2’—(3’H)— -fůro[2,3-b]pyridin),

   4'-(4-N-methylpiperazin-l-yl)spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin],

   4'-chlorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3 Ή)-furo[3,2-c]pyridin], spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2'-(3'H)-fůro[3,2-c]pyridin] ,

   6'-fluorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin] spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-fůro(2,3-b]pyridin-7'-karbonitril] a

   6'-chlorspiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3,2' (3 Ή)-furo[2,3-b]pyridin] nebo její enantiomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl.

   9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7, kde Y je NO.
10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kterou je spiro[1-azabi4 9

    - 91 cyklo[2,2,2]oktan-3,2'(3'H)-fůro[2,3-b]pyridin-7'-oxid], nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo enantiomer.
11. 11. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 10, k použití při léčení.
12. 12. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 10, ve směsi s inertním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
13. 13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, pro použití při léčení nebo profylaxi lidských nemocí nebo stavů, při kterých je prospěšná aktivace alfa7 nikotinového receptoru.
14. 14. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, pro použití při léčení nebo profylaxi psychotických poruch nebo poruch duševních schopností.
15. 15. Farmaceutický přípravek podle nároku 12 pro použití při léčení nebo profylaxi Alzheimerovy nemoci, nedostatku schopnosti učení, nedostatku schopnosti rozpoznávací, nedostatku pozornosti, ztráty paměti, hyperaktivní poruchy z nedostatku pozornosti, úzkosti, schizofrenie nebo mánie nebo manické deprese, Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, Tourettova syndromu, neurodegenerativních poruch, při kterých se vyskytuje ztráta cholinergní synapse, poruchy ze změny časového pásma, ukončení kouření, závislosti na nikotinu včetně té, která je důsledkem expozice produktům, které nikotin obsahují, bolesti a ulcerativní kolitidy.

    • · • ··· ft · • · ···»· ·· ·*
16. 16. Použití sloučeniny, podle některého z nároků 1 až 10, k výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi lidských nemocí nebo stavů, při kterých je prospěšná aktivace alfa7 nikotinového receptoru.
17. 17. Použití sloučeniny, podle některého z nároků 1 až 10, k výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi psychotických poruch nebo poruch duševních schopností.
18. 18. Použití podle nároku 17, kde stavem nebo poruchou je Alzheimerova nemoc, nedostatek schopnosti učení, nedostatek schopnosti rozpoznávací, nedostatek pozornosti, ztráta paměti a hyperaktivní porucha z nedostatku pozornosti.
19. 19. Použití podle nároku 17, kde poruchou je úzkost, schizofrenie nebo mánie nebo manická deprese.
20. 20. Použití podle nároku 17, kde poruchou je Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, Tourettův syndrom nebo neurodegenerativní porucha, při které se vyskytuje ztráta cholinergních synapsí.
21. 21. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10, k výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi poruchy ze změny časového pásma, ukončení kouření, závislosti na nikotinu včetně té, která je důsledkem expozice produktům, které nikotin obsahují, bolesti a ulcerativní kolitidy.
22. 22. Způsob léčení nebo profylaxe lidských nemocí nebo stavů, při kterých je prospěšná aktivace alfa7 nikotinového receptoru, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky aktivního množství • ·

    - 93 9 9 · • ··· • · · · · · •99 · · »· ·« sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10.
23. 23. Způsob léčení nebo profylaxe psychotických poruch nebo posruch duševních schopností, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky aktivního množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10.
24. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že poruchou je Alzheimerova nemoc, nedostatek schopnosti učení, nedostatek schopnosti rozpoznávací, nedostatek pozornosti, ztráta paměti a hyperaktivní porucha z nedostatku pozornosti.
25. 25. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že poruchou je Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, Tourettův syndrom nebo neurodegenerativní porucha, při které se vyskytuje ztráta cholinergních synapsí.
26. 26. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že poruchou je úzkost, schizofrenie nebo mánie nebo manická deprese.
27. 27. Způsob léčení nebo profylaxe poruchy ze změny časového pásma, ukončení kouření, závislosti na nikotinu, bolesti a ulcerativní kolitidy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10.
28. 28. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 10, kde Y je N, nebo jejího enantiomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli, v y z n ačující se tím, že zahrnuje:

    - 94 • · • · odstranění boranového komplexu ve sloučenině obecného vzorce II za použití kyseliny ve vhodném rozpouštědle nebo zahříváním komplexu v alkoholickém rozpouštědle a když W je F₂, pak následované reakcí s diethylaminosulfurtrifluoridem, a kde je to požadované nebo nezbytné, převedení výsledné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího enantiomerů nebo její adiční soli s kyselinou na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo převedení výsledné racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I na její enantiomer.
29. 29. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde R¹ je hydroxyskupina a Y je N, vyznačující se t í m, že se provádí přesmykem sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Y je NO, za použití anhydridů kyseliny karboxylové ve vhodném rozpouštědle.
30. 30. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde R¹ je chlor a Y je N, vyznačuj ící se t í m, že se provádí přesmykem sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Y je NO, za použití zdroje chloru, jako je oxychlorid fosforitý, ve vhodném rozpouštědle .
31. 31. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde R¹ je kyanoskupina a Y je N, vyzná* ·

    - 95 - ....... ” č u j í c í se tím, že se provádí přesmykem sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Y je NO, za použití zdroje kyanidu, jako je trimethylsilylkyanid, ve vhodném rozpouštědle.
32. 32. Sloučenina obecného vzorce II ve kterém

    n je 0 nebo 1, m je 0 nebo 1, P je 0 nebo 1, X je kyslík nebo síra, W je kyslík, H₂ nebo F_; A je N nebo C (R²) , G je N nebo C (R³) , D j e N nebo C (R⁴) ,

    za předpokladu, že ne více než jeden z A, G a D je dusík,

    - 96 44 49 • 9 9 • · · · 9

    R¹ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

    R², R³ a R⁴jsou nezávisle vodík, halogen, alkylová skupina s '1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina OH, O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CO^¹, -CN, -N02, -NR⁵R⁶, -CF3, -OSO₂CF₃, nebo R² a R³ nebo R³ a R⁴ mohou dohromady tvořit jiný šestičlenný aromatický nebo heteroaromatický kruh sdílející A a G nebo G a D, které obsahují mezi 0 až 2 atomy dusíku a jsou substituovány 1 nebo 2 z následujích substituentů: nezávisle vodík, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina OH, O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CO^¹,

    -CN, -N0₂, -NR⁵R⁶, -cf₃, -OSO₂CF₃,

    R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vodík, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, C(O)R⁷, C(O)NHR⁸, C(O)OR⁹, SO2R¹⁰ nebo mohou dohromady být (CH2) _ÓQ (CH₂) _k, kde Q je 0, S, NR¹¹ nebo vazba, j je 2 až 7, k je 0 až 2,

    R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle alkylová

    - 97 skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina • ·· ·· ·· «· ·· ···· · · · ···· • · · · ···· · · · · • ··· · · · · · · · · * · • · ···· · · · · ··· ·· ·« ·· ·· ·· nebo heteroarylová skupina, nebo její enantiomer.