CZ20002027A3 - Arylpiperaziny mající účinek na receptor IA .serotoninu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká řady arylpiperazinových sloučenin, které jsou účinnými farmaceutickými látkami pro léčení stavů vztahujících se nebo ovlivněných receptory 1A serotoninu; , sloučeniny jsou zejména účinné jako antagonisté tohoto f receptoru a jsou zejména užitečné pro úlevu symptomů, spojených s přerušením nebo zastavením užívání nikotinu a tabáku.

Description

Arylpiperaziny mající účinek na receptor 1_A serotoninu

Tato přihláška nárokuje prioritu U.S. předběžných přihlášek č. 60/069,722, podané 16. prosince 1997, 60/069,791, podané 16. prosince 1997 a 60/089,589, podané 17. června 1998.

Oblast techniky

Předložený vynález se týká arylpiperazinů majících účinek na receptor .1_A serotoninu. Týká se oblastí farmakologie a lékařské chemie. Přináší nové farmaceutické produkty, které jsou použitelné pro léčení onemocnění, která jsou způsobena nebo ovlivněna poruchami serotoninové ovlivněných neurologických systémů, obzvláště systémů vztahujících se k receptoru 1_A.

Dosavadní stav techniky

Výzkumníci v oboru farmacie v posledních letech objevili, že neurony v mozku, které obsahují monoaminy jsou extrémně důležité pro mnoho fyziologických procesů, které velmi silně ovlivňují také mnoho psychologických a osobnost ovlivňujících procesů. Bylo obzvláště zjištěno, že serotonin (5-hydroxytryptamin; 5-HT) má klíčovou roli ve velkém množství procesů, které ovlivňují fyziologické a psychologické funkce. Léky, které ovlivňují ďunkci serotoninu v mozku mají proto velký význam a jsou nyní používány pro překvapivě velké množství různých terapií-.

Počáteční generace léčiv ovlivňujících serotonin měly tendenci ovlivňovat řadu různých fyziologických funkcí, uvažováno jak z mechanistického, tak i z léčebného pohledu. Později se stalo možným studovat funkci léčiv na jednotlivé receptory in vitro nebo. ex vivo a stalo se také zřejmým, že terapeutická činidla s jediným mechanismem' působení jsou často výhodná pro pacienta. V souladu s tím se . cílem současného výzkumu stal nejen objev látky, která ovlivňuje pouze funkce serotoninu, ale také látek, které ovlivňují pouze jedinou funkci serotoninu v jednotlivém identifikovatelném receptorů.

Podstata vynálezu

Předložený selektivní receptorů.

vynález se aktivita

1a · týká sloučenin, které mají vysoce jako antagonisté serotoninových

Předložený vynález se týká řady nových arylpiperazinových sloučenin,· způsobů jejich použití pro farmaceutické účely a farmaceutických kompozic, jejich prostřednictvím sloučeniny mohou být výhodně podáván.

Předložený vynález se také týká způsobů antagonizace receptorů 5HT-l_a a léčebných způsobů, které se vztahují k jejich účinku na receptor 5HT-Í_A. Takové způsoby Léčení zahrnují konkrétně způsoby úlevy symptomů, způsobených přerušením nebo částečným přerušením užívání tabáku nebo nikotinu a zahrnují podávání pacientovi, který má její potřebu, sloučeniny obecného vzorce I

fa ve kterém

Ar' ,představuje a mono- nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový zbytek substituovaný jedním až třemi substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci~C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (Ci-Cg) alkylthio, (C2-C6) alkenyi, (C2-Cg).alkinyl, (Ci-Cg) alkylhalogen, (C₃Cg) cykloalkyl, (C₃-C_e) cykloalkenyl nebo atom halogenu;

R¹ představuje atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C_e) alkoxy, (Ci~ Cg) alkylthio;

R² představuje fenyl, naftyl nebo (C3-C12) cykloalkyl substituovaný jedním nebo· dvěma substituenty, .zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Οχ-Cg) alkyl, (Ci~ Cg) alkoxy, (Ci~Čg) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyi, (C₂-C₆) alkinyl, (Οχ-Cg) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃-C₈) cykloalkenyl nebo atom halogenu;

R³ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cgj alkoxy, (Cj-Cg) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyi, (C₂-C₆) alkinyl, (0χ-Ο₆) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃C₈)cykloalkenyl nebo atom halogenu;

X představuje -C(=0)-, -CHOH- nebo -CH₂-;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, racemátu, optického isomeru nebo solvátu.

Takové způsoby léčení zahrnují- způsoby léčení úzkosti,

deprese, hypertenze, kognitivních poruch, psychózy, poruch spánku, poruch gastrické motility, sexuální dysfunkce, mozkových traumat, ztráty paměti, poruch příjmu potravy a obezity, zneužívání látek, obsesivně-kompulzivního onemocnění, panickou porucha a migrénu.

Další způsoby léčení podle předloženého vynálezu jsou způsoby potenciace působení inhibitoru vychytávání serotoninu, zahrnující podávání pacientovi účinného množství sloučeniny, obecného vzorce I v kombinaci s inhibitorem vychytávání serotoninu.

Konkrétněji se předložený .vynález týká sloučenin obecného vzorce Ia;

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Sloučeniny obecného vzorce Ia spadají do rozsahu sloučenin obecného vzorce I a jsou proto použitelné ve způsobech popsaných dále pro sloučeniny obecného vzorce I. Předložený vynález se například týká způsobů antagonizace receptorů 5HT-1_A a způsobů léčení, které se vztahují k jejich účinku na receptor 5HT-1_A. Takové způsoby léčení zahrnují konkrétně

způsoby úlevy symptomů způsobených přerušením nebo částečným přerušením používání tabáku nebo nikotinu, zahrnující

V podávání pacientovi, který má potřebu takového léčení, účinného množství sloučeniny obecného vzorce la. Kromě toho r

takový způsob léčení zahrnuje způsoby léčení úzkosti, deprese, hypertenze, kognitivních poruch, psychózy, poruch spánku, poruch gastrické motility, sexuální dysfunkce, mozkového traumatu, ztráty paměti, poruch příjmu potravy a obezity, zneužívání látek, obsesivně-kompulzivního onemocnění, panické poruchy a migrény.

Kromě toho se předložený vynález týká způsobu potenciace působení inhibitoru vychytávání , serotoninu, zahrnujícího i

podávání pacientovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce la v kombinaci s inhibitorem vychytávání serotoninu.

' ’Předložený vynález se dále týká způsobu pomoci pacientovi v .

přerušení nebo snížení jeho používání tabáku nebo nikotin, zahrnujícího podávání pacientovi účinného množství sloučeniny,obecného vzorce.I nebo obecného vzorce la.

Předložený vynález . také zahrnuje nové způsoby syntézy sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce la, syntézy nových meziproduktů této syntézy a dále zahrnuje nové meziprodukty jako takové.

Š

Popis výhodných provedení

V tomto dokumentu všechny popisy koncentrací, množství, poměrů a podobně jsou vyjádřeny v jednotkách .hmotnosti,

9 t

« · · Φ » · · » · • · ·· · · 4 9 4 '4 4 4 4 4 9i 4 4

pokud není uvedeno jinak. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.

Sloučeniny

Předpokládá se_ř že obecný popis výše uvedených sloučenin je dostatečný pro vysvětlení jejich povahy odborníkovi; je také doporučováno' věnovat pozornost přiloženým Příkladům. Dále budou podána dodatečná vysvětlení některých pojmů, aby bylo zabráněno možným nedorozuměním.

V obecném popisu mají obecné chemické výrazy všechny svůj normální a obvyklý význam.

Například malé alkylové a alkoxy skupiny, jako jsou skupiny (C1-C6) alkyl a (Ci~C₆) alkoxy, zahrnují v závislosti ma velikosti skupin methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, butyl s přímým řetězcem, pentyl, 3-methylbutyl, hexyl a rozvětvené hexylové skupiny a odpovídající alkoxy skupiny, které zahrnují individuální skupiny označené jménem. Pokud je na dané skupině .přípustný soubor substituentů, jako je až tři alkylové nebo alkoxy skupiny nebo atomy skupině Ar, rozumí se, že jsou substituce, které jsou možné z j edna halogenu, zamýšleny přípustné na pouze takové vzhledem k elektronovým obalům a sterickým poměrům.

Výraz alkenyl, jak je zde používán, představuje nenasycenou rozvětvenou nebo přímou skupina, která má alespoň jednu dvojnou vazbu. Příklady takových skupin zahrnují zbytky jako je vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-

-4	9 ··		··	'9 9
	9	9	9	« ·	«	«	'9	9
		•	•	« 9		•		9
								9
		•	•	9 9	•	•	•	9
·· ·	999	'9 9		» ·		• 9·	• ·

hexenyl, 5-hexenyl stejně tak jako dieny a trieny s přímými a rozvětvenými.řetězci.

Výraz alkinyl označuje takové zbytky jako je ethinyl, er propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyl stejně tak jako di- a triiny .

Výraz (Ci-Cě) alkylthio definuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který má jeden až šest atomů uhlíku vázaných ke zbytku molekuly prostřednictvím atomu síry. Typické (Ci-Cg) alkylthio skupiny zahrnují ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, podobně.

methylthio, hexylthio a

Výraz (Ci~C₆) alkylhalogen se vztahuje k alkylovým substituentům, které mají jeden nebo více nezávisle zvolených atomů halogenu vázaných k jednomu nebo. více dostupným atomům uhlíku. Tyto výrazy zahrnují chlormethyl, bromethyl, trifluorethyl, trifluormethyl, 3-brompropyl, 2brompropyl,. 3-chlorbutyl, 2,3-dichlorbutyl, 3-chlor-2brombutyl, trichlorméthyl, dichlorethyl, 1,4-dichlorbutyl, 3-brompentyl, 1,3-dichlorbutyl, 1,1-dichlorpropyl a podobně. Výhodnější ' (Οχ-Οε) alkylhalogenové skupiny jsou trichlorméthyl, trichlorethyl, a trifluormethyl. Nejvýhodnější (Ci-C₆) alkylhalogen je trifluormethyl.

Výraz (C3-C8) cykloalkyl zahrnuje skupiny jako je cyklopropyl, cyklobuty.1, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Výraz (C3~C₈) cykloalkyl zahrnuje (C3-C₆) cykloalkyl.

Ϊ-7 ' <

' ,'1-Γ

Výraz (C3-C8) cykloalkenyl představuje olefinově nenasycený kruh, který má 3 až 8 atomů uhlíku a zahrnuje skupiny jako je cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl a podobně. Výraz (C₃Cg) cykloalkenyl zahrnuje (C3-C6) cykloalkenyl.

Výraz aryl představuje fenyl nebo naftyl.

Výraz bicyklický představuje buď nenasycený nebo nasycený stabilní 7- až 12-členný uhlíkatý kruh s můstkem nebo fúzovaný kruh. Bicyklický kruh může být vázán k libovolnému atomu uhlíku, který poskytuje stabilní strukturu. Výraz zahrnuje neomezujícím způsobem naftyl, dicyklohexyl, dicyklohexenyl a podobně.

Výraz, mono- nebo bicyklický heteroarylový zbytek, e vztahuje ke zbytkům odvozeným od monocyklických nebo polycyklických aromatických jader s 5 až 14 atomy v kruhu a obsahujícím 1 až 3 heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry. Typické heterocyklické zbytky jsou pyrrolyl, furanyl, thiofenyl, pyrazolyl, imidazolyl, indolizinyl, isochinolyl, benzothienyl, isoindolizinyl, oxazolyl, indolyl, karbazolyl, norharmanyl, azaindolyl, dibenzofuranyl, thianaftenyl, dibenzothiofenyl, indazolyl, imidazo(1,2-A)pyridinyl, anthranilyl, purinyl, pyridinyl, fenylpyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl.

Výrazy halogen nebo halogenid se používají v obecných vzorcích pro označení atomů fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Výraz aprotické rozpouštědlo se vztahuje k .. polárním rozpouštědlům se středně vysokou dielektrickou konstantou, které neobsahují kyselý vodík. Příklady obvyklých aprotických rozpouštědel jsou dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid, sulfolan, tetrahydrofuran, diethylether, methyl-terc.-butylether nebo 1,2-dimethoxyethan.

Výraz protické rozpouštědlo se vztahuje k rozpouštědlu obsahujícímu atom vodíku, který je vázán k atomu kyslíku a proto . je znatelně kyselé. Běžná protická rozpouštědla zahrnují takové rozpouštědla jako je voda, methanol, ethanol, 2-propanol a 1-butanol.

Výraz inertní atmosféra se týká reakčních podmínek, ve kterých je směs pokryta vrstvou inertního plynu jako je dusík nebo argon.

Jak je zde používán, výraz Me se vztahuje k -CH3 skupině, výraz Et se vztahuje k -CH2CH3 skupině a výraz Pr se vztahuje k -CH2CH2CH3 skupině.

Jak je zde používán,, výraz stereoisomer se vztahuje ke sloučeninám, která jsou vytvořeny z týchž atomů vázaných týmiž vazbami, ale s odlišnou třídimenzionální strukturou, které nejsou zaměnitelné. Třídimenzionální struktury se nazývají· konfigurace. Jak je zde používán, výraz enantiomer se vztahuje, k dvěma stereoisomerům, jejichž molekuly jsou navzájem nepřevoditelné zrcadlové obrazy. Jak je zde používán, výraz optický isomer je ekvivalentní výrazu enantiomer. Výrazy racemát, racemická směs’’ nebo racemická modifikace se vztahují ke směs stejných dílů

enantiomerů. Výraz chirální centrum se vztahuje k atomu uhlíku, ke kterému jsou vázány čtyři různé skupiny.

Výraz enantiomerické obohacení, jak je zde používán, se vztahuje k vzrůstu množství jednoho enantiomerů ve srovnání s druhým. Výhodný způsob vyjádření enantiomerického

obohacení je koncept enantiomerického přebytku	(enantiomeric : následující
excess) rovnice:	označovaného ee, který, se	vypočítá z
	ee -	E1 - E2	x 100
	E1 + E2
kde E1.	je množství	prvního enantiomerů a E2	je množství
druhého	enantiomerů.	Jestliže tedy	počáteční	poměr dvou

enantiomerů je 50:50, jako je tomu v racemické směsi .a je dosaženo, enantiomerické obohacení dostatečné pro vytvoření konečného poměru .50:30, pak ee .vzhledem k prvnímu enantiomerů je 25%. Jestliže však konečný poměr je 90:10, ee vzhledem k prvnímu enantiomerů je 80%.^: Výhodné je ee vyšší, než 90%, ee vyšší než 95% je nej výhodnější a eě vyšší než 99% je mimořádně výhodné. Enantiomerické obohacení odborník snadno určí použitím standardních technik a procedur, jako je plynová nebo vysokovýkonná kapalinová chromatografie s chirální kolonou. Volba vhodné chirální kolony, vymývacího rozpouštědla a podmínek nutných pro uskutečnění separace; páru enantiomerů spadá do obecných znalostí odborníka v oboru. Kromě toho enantiomery sloučenin obecného vzorce I nebo la mohou být odděleny na základě obvyklých znalostí oboru použitím standardních technik dobře známých < ·♦ ·· *· ·· *· . ''· * · '· · *' >

• · ·9 9 9 9 · ^r· « · · 9 9 9 9 · · ♦ • '9 · 9 '· 9 ‘9 · ·Φ· (9 9 9 9 '9 9 9·9.

odborníkům, jako jsou způsoby popsané v monografii J. Jacques a kol., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, lne., 1981. Příklady oddělování zahrnují rekrystalizační techniky nebo . chirální chromatografií.

Sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce Ia představují třídu vysoce účinných, důležitých a obzvláště užitečných sloučenin při léčení způsoby podle, předloženého vynálezu, ale jisté třídy sloučenin jsou výhodné. Následující odstavce 'popisují takové výhodné třídy. Je zřejmé, že popis výhodných sloučenin -se týká jak způsobů léčení, tak i nových sloučenin podle předloženého vynálezu.

Je také zřejmé, že výhodné třídy sloučenin mohou být kombinovány pro vytváření dodatečných širších nebo užších tříd výhodných sloučenin.

a) Ar' představuje-fenyl nebo pyridyl;

b) Ar' představuje naftyl;

c) Ar' představuje pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, indolyl, purinyl, imidazolyl, pyrazolyl, indolizinyl, . benzofuranyl, isochinolyl, chinolyl, benzothie.nyl nebo isoindolizinyl;

d) Ar' je popřípadě substituovaný skupinou (Ci-C₆) alkyl, (Ci-Cé) alkoxy, atomem halogenu, skupinou (C₂-C₆) alkenyl nebo (C₂-C₆) alkinyl;

e) Ar' je popřípadě substituovaný skupinou (Ci-C₄) alkyl, (Ci~

C₄) alkoxy nebo atom halogenu;

f) R¹ představuje atom vodíku;

gj R¹ představuje (Ci-C₆) alkyl nebo (Ci-Cg) alkoxy;

		•		·· '··
	»··	• •	J· · 4 4 . 4 ě · '· ··	• · -4 r4 4 · · · «·' 4 4

	h) i)	R1 představuje (C1-C2) alkyl nebo (C1-C2) alkoxy; R2 představuje fenyl;
ť?	j) k)	R2 představuje (C3-C8) cykloalkyl; R2 představuje (C3-C8) cykloalkyl;
	1)	R2 představuje cyklohexyl;
	m)	R3 představuje (Ci~C6) alkyl, (Ci~Ce) alkoxy halogenu;	nebo	atom
	n)	R3 představuje (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy	nebo	atom
	o)	halogenu; X představuje -C=0;
	p)	X představuje -CHOH; a
	q).	X představuje -CH2.
	r)	obecný vzorec Ia
	s)	enantiomer obecného vzorce Ia, ve kterém	[ot]	°20 v

methanolu je (+).

Jelikož sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou bázické' povahy, reagují s libovolnou z . řady anorganických a. organických kyselin pro vytvoření farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin. Do rozsahu předloženého vynálezu spadají jednoduché a podvojné, soli. Kyseliny běžně používané pro vytváření takových solí jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně a organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina šťavelová, kyselina pbromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí jsou proto síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan,

- 13 dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, mravenčan, isomáselnan, kaproát, heptanoát, propiolát, šťavelan, malonan, jantaran, suberát, sebakát, fumaran, maleinan, butin-1,4-dioát, hexin-1,6dioát, benzoát, chlorbenzoát. methylbenz.oát, dinitrobenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, hydroxybenzoát, xylensulfonát, citronan, mléčnan, p-hydroxybutyrát, glycolát, vínan, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, t podobně. Výhodné jsou monohydrochlorid, dihydrobromid, obecný naftalen-2-sulfonát, mandlan farmaceuticky přijatelné soli dihydrochlorid, monohydrobromid, vzorec I/jantaran (1:1), obecný vzorec Ia/jantaran (1:1), obecný vzorec I/jantaran 2:1, obecný vzorec Ia/jantaran 2:1, fosforečnan, d-vínan, 1-vínan nebo maleinan. Odborníkovi je zřejmé, že hydráty volné báze nebo farmaceuticky přijatelných solí spadají do rozsahu předloženého vynálezu.

Mnoho sloučenin obecného vzorce I, v to počítaje sloučeniny obecného vzorce la, jsou optické isomery. Například sloučeniny mají asymetrické centrum (nebo chirální centrum) v atomu uhlíku, ke kterému jsou vázány R¹ a X. Pokud však sloučenina podle předloženého vynálezu je pojmenována bez uvedení formy asymetrie, je uvažována libovolná z možných asymetrických forem. Předložený vynález není omezen na žádný konkrétní isomer, ale zahrnuje všechny možné jednotlivé isomery a racemáty.

Meziprodukty a konečné produkty mohou být izolovány a čištěny obvyklými technikami jako je purifikace '·♦ ·⁽Φ ''* Φ' · · 9 ý® :® φ · φ · /φ φ φ φ

ΙΦΦΦ Φ’ΦΦ. (φΦ Φ¹· φ '· Φ φ ''φ φ 'φφ

chromatografií použitím silikagelu nebo rekrystalizace krystalických izolátů.

Odborníkovi je okamžitě zřejmé, že výchozí materiály, které nejsou popsány jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny známými způsoby z komerčně dostupných výchozích materiálů. Všechny další reaktanty používané pro přípravu sloučenin, podle předloženého vynálezu jsou komerčně dostupné.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se obecně připravují podle následujících reakčních schémat.

44 4

·	4 4	'44
	4	»'· !'* * · . '4 « 4	'4 |r4 '4
		i4 4 ·'· 4	•'4 γ· 4
• 44	• 4 4	v4 4 4·	4 4

Schéma ,1

(3) (4)

(7)

Výchozí materiál (1) se zpracovává bází, výhodně terc.butoxid draselný, poté následuje . alkylace pomocí 2brommethyl-1,3-dioxolanu. Další vhodné báze zahrnují hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan česný a podobně .

I , '<* 9 • ·· '·· ,9 · 9

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid při teplotě od 15 °C do teploty zpětného toku, přičemž teplota 45-55 °C je nejvýhodnější a je v zásadě ukončena za 1 až 24 hodin, čímž se připraví meziprodukt (2).

Působení na sloučeninu (2) kyselinou jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina p-toluensulfonová ve ’ vhodném· organickém rozpouštědle dává aldehyd (3) . Obecně se reakce provádí v protickém rozpouštědle jako je směs vodné kyseliny a acetonu při teplotách od přibližně 50 do 75 °C, výhodně při teplotě okolí.

Aldehyd (3) se kopuluje s požadovaným arylpiperidinem (-4) redukční aminací, čímž se připraví sloučenina (5) . Reakce se výhodně provádí při teplotě okolí v nereagujícím rozpouštědle jako je dichlorethan nebo methylenchlorid v přítomnosti triacetoxyborhydridu sodného a je v zásadě ukončena za jednu až ,24 hodin. Viz například A.F. AbdelMagid a kol., J. Org. Chem., 61. 3849 (1996).

Redukce (5) se snadno provede použitím redukčního činidla jako je borhydrid sodný nebo, výhodně, diisobutylaluminum hydrid, čímž se připraví hydroxy sloučenina (6) . Reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid při teplotách od přibližně -20 °C do 0 °C.

Další redukce sloučeniny (6) pro získání produktu (7)‘ může být dosažena působením redukčním činidlem jako je ' triethylsilan nebo fluorid boritý (kde-R² představuje fenyl

fit	(··	ve	*·· '4 '· l4'4	<4 <4 '4
<·			<4 r4	<· f· .·
• ·	···	(· ·	·'*	4

nebo substituovaný fenyl) nebo působením kyselinou jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctové, v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolí, pro vytvoření dvojné vazby, následované hydrogenací například vodíkem a paládiem uhlí.

Výchozí materiál (1) je buď komerčně dostupný nebo může být připraven kopulací (8) [viz Nahm a Weinreb, Tetrahedron Lett., 22, 3815, (1981)] a (9) jak je popsáno ve Schématu II uvedeném níže.

Schéma II

' M je sůl kovu jako je lithný nebo hořečnatý halogenid. Reakce se výhodně provádí pod inertní atmosférou výhodně . dusíku, v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolí.

Konkrétněji mohou být sloučeniny obecného vzorce la připraveny postupem podle procedury popsané ve Schématu III. Všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, jsou jako bylo definováno výše. Reagenty a výchozí materiály jsou pro odborníka v oboru snadno dostupné.

4			99		<•4 -
4·	-· ·		• 4	• 4 ’4
	•			>4 f·	• Í4
	♦	z· <·	• ‘ 4	'·	• '4
O··	<· ·	4 9	. ·.·		··

Schéma III

co₂ch₃ (10)

Krok A

(11)

(13)

KrokE (+) enantiomer obecného vzorce la

Krok F (+) enantiomer farmaceutické soli sloučeniny obecného vzorce la

Ve Schématu III, krok A, se ester obecného vzorce (10) zpracovává benzylmagnesiumchlorídem nebo benzylmagnesiumbromidem za standardních podmínek - dobře známých odborníkům pro získání ketonu obecného vzorce (11) . Například se přibližně 1,05 až přibližně 1,1 ekvivalentů vhodného aminu, jako je dimethylamin, rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (ochlazený na přibližně -5 °C) pod inertní atmosférou. Roztok se zahřeje na teplotu okolí za míchání se přidá 1,0 ekvivalentů esteru (10). Potom se do roztoku pomalu přidá přibližně 1,0 ίφ 9 ·«, . ·Φ '9919 <® < .'Φ *Φ φ ” U Φ Φ '9 ,9 Φ Φ ϊ· (ΦΦΦ .ΦΦΦ 9 9 ·Φ '9 9 ' ΦΦ až 1,05 ekvivalentů benzylmagnesiumchlorid, udržujíce teplota na přibližně 15-20 °C chladicí lázní během přidávání. Po ukončení adice se reakční směs míchá při teplotě okolí po přibližně 1 až 2 hodiny, potom se ochladí na méně něž 0 °C a potom se reakce opatrně ukončí vhodnou kyselinou jako je HCl. Reakční směs se potom extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem, jako je terc.butylmethylether (dále označovaný jako MTBE), organické vrstvy se sloučí, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují pro získání ketonu (11). Keton (11) může být čištěn technikami dobře známými odborníkům, jako je mžiková chromatografie na silikagelu se vhodným vymývacím rozpouštědlem jako je směs ethylacetát/hexan pro získání purífikovaného materiálu. Alternativně surový keton (11) může být použit v kroku B. Ve Schématu III, krok B, se keton (11) alkyluje bromacetaldehyd diethyl acetalem a potom jodomethanem, za podmínek dobře známých odborníkům pro získání sloučeniny obecného vzorce (12). Například se keton (11) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methylsulfoxid a zpracovává přibližně 1,05 až přibližně 1,1 ekvivalenty vhodné báze, jako je terč.-butoxid draselný. Reakční směs se míchá' po přibližně 15 až 30 minut a přibližně 1,0 až přibližně 1,05 ekvivalentů bromacetaldehyd diethyl acetalu se po kapkách přidá do reakční směsi. Odborníkovi je okamžitě zřejmé, že bromacetaldehyd dimethyl acetal, bromacetaldehyd ethylen acetal a podobně mohou být použity namísto odpovídajícího diethylacetalu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu přibližně 50 °C po dobu přibližně 2 až 2,5 hodiny. Reakční směs se potom ochladí směsí led/voda a • · «« '· '· · i· · ··

Τ· .· · ·· ΐ· .· · '· ί· · ·«

• · · <· • · · Ι·

9.9 9 9 přidají se přibližně 2,2 ekvivalenty vhodné báze jako je terč.-butoxid draselný. Reakční směs se míchá přibližně 15 až 30 minut za pokračujícího chlazení a potom.se do reakční směsi po kapkách přidá přibližně 1,5 až přibližně 1,8 ekvivalentů jodomethanu, udržujíce teplotu směsi pod 41 °C, výhodně pod 21 °C. Po ukončení adice se reakční směs zahřeje na teplotu okolí a míchá po přibližně 1 až 4 hodiny. Reakční směs se potom rozdělí mezi vodu a vhodné organické rozpouštědlo jako je MTBE. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promývá vodou, solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku pro získání sloučeniny (12) .

Ve Schématu III, krok C, se sloučenina (12) hydrolyzuje za kyselých podmínek pro získání aldehydu (13) způsobem analogickým proceduře popsané ve Schématu I. Konkrétněji se například sloučenina (12) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je aceton a zpracovává vhodnou kyselinou jako je kyselina chlorovodíková. Reakční směs se míchá po přibližně 1 až 3 hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se potom extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát nebo methylenchlorid, organické extrakty se sloučí, promývají solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují za sníženého, tlaku pro. získání aldehydu (13). Aldehyd (13) může být čištěn způsoby dobře známými odborníkům jako je mžiková chromatografie na silikagelu se vhodným vymývacím rozpouštědlo jako je směs ethylacetát/hexan. Alternativně může být surový aldehyd (13) použit přímo v kroku D.

Ve Schématu III, krok D, se aldehyd (13) reduktivně aminuje

	í·	i* · ··	• '9 8
•		4 ·· '·	9 9 9
«4«	·'· ·	·· . ··	• 9

za podmínek dobře známých odborníkům piperazinem (14) pro získání sloučeniny obecného vzorce la způsobem analogickým způsobu popsanému ve Schématu I. Konkrétněji se například aldehyd (13) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid. . Do tohoto' roztoku se přidá přibližně 1,1 ekvivalentů piperazinu (14). Popřípadě může být přidána kyselina octová pro usnadnění rozpuštění piperazinu (14). Potom se přidá přibližně 1,2 až 1,3 ekvivalentů triacetoxyborhydridu sodného a reakční směs se míchá při-, teplotě okolí po. dobu přibližně 3 až 5 hodin. Reakce se potom ukončí přidáním vhodné báze jako je vodný hydroxid sodný pro dosažení pH přibližně 10 až přibližně 12. Reakční směs se. potom extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem jako je methylenchlorid. Organické extrakt se sloučí, promývají solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku pro získání sloučeniny obecného vzorce la. Tento materiál může být čištěn způsoby dobře známými odborníkům, jako je mžiková chromatografie na silikagelu se vhodným vymývacím rozpouštědlem jako je ethylacetát/hexan.

Volná báze obecného vzorce la může být přeměněna na odpovídající farmaceuticky přijatelné soli za standardních podmínek dobře známých odborníkům. Například se volná báze obecného vzorce la rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol, zpracovává jedním ekvivalentem například . kyseliny maleinové nebo kyseliny šťavelové nebo například dvěma ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové a potom se koncentruje za sníženého tlaku pro získání odpovídající farmaceuticky přijatelné soli. Reziduum potom může být čištěno rekrystalizací ze vhodného

«	• »*	·«		·<·
'·		1 ·	•	·· · ·	4	•
		» '·	•	• 4 4 4 '4	.4	4
•		•	•	• ·	• .·	•	4
·· ·	···	·«		·· ··	• ·

organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel jako je methanol/diethylether.

Ve Schématu III, krok E, může být ( + ) enantiomer obecného vzorce la separován od (-) enantiomeru použitím technik a procedur dobře známých odborníkům, jako jsou způsoby popsané v monografii J. Jacques a kol., Enantiomers,'Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc., 1981. Například může být . pro. separaci enantiomerů použita chirální chromatografie se vhodným organickým rozpouštědlem, jako je ethanol/acetonitril a kolona Chiralpak AD , 20 mikronů.

V.e Schématu III, krok F, se ( + ) enantiomer obecného vzorce la přemění na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jako je monohydrochlorid, dihydrochlorid, monohydrobromid, dihydrobromid, sloučenina Ia/jantaran(1:1), sloučenina Ia/jantaran-2:1, fosforečnan, d-vínan, 1-vínan nebo maleinan způsobem analogickým proceduře popsané na konci kroku D uvedeného výše.

Alternativně mohou být .. sloučeniny obecného vzorce (5) připraveny způsobem podle procedury popsané ve Schématu IV. Všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, jsou jako bylo . definováno výše. Reagenty a výchozí materiály jsou snadno dostupné pro odborníka.

•	• tttt	··	tttt	«tt
tttt	• tt	•	•	• ' tt	tt	•	•	•
		(tt	tt	··	•	•	tt	tt •
	•	♦	tt	tt tt	·	•	•	•
tt · ·	···	tt*		•tt		• tt	··

s*

Schéma IV

(5)

Ve Schématu IV, krok A, se aldehyd (15) sloučí, se vhodným organokovovým reagentem (16) za podmínek dobře známých odborníkům pro získání alkoholu (17). Příklady vhodných organokovových reagentů zahrnují Grignardův reagent, alkyllithiové reagenty, alkylzinkové reagenty a podobně.

» · ·« ·· ·· ·· ·· ·· - « -·»· · · · .« • · · · »» · · · · • · · ů · · · · * · · · • · ···* · · · · • •η ··· ·* ·.· »· ·«

Výhodné jsou Grignardovy reagenty. Pro příklady typických Grignardových reagentů a reakčních podmínek viz J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 2. vydání, McGraw-Hill, str. 836-841 (1977). Konkrétněji sé aldehyd (15) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako. je tetrahydrofuran nebo toluen, ochladí na teplotu přibližně -5 °C a zpracovává přibližně 1,1 až 1,2 ekvivalenty Grignardova reagentů obecného vzorce (16), ve kterém M představuje MgCl nebo MgBr. Reakční směs se míchá po přibližně 0,5 až 2 hodiny, potom se reakce zastaví a alkohol (17) se izoluje. Například se reakční směs vlije do ledově studeného . IN HCI, směs se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem jako je toluen, organické extrakty se suší buď azeotropicky nebo nad vhodným sušicím činidlem jako je bezvodý síran hořečnatý, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku pro získání alkoholu,(17).

Ve Schématu IV, krok B, se alkohol- (17) oxiduje za. standardních podmínek dobře známých- odborníkům, jako jsou podmínky* popsané v. monografii J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,, and. Structure, 2. vydání, McGraw-Hill, str. 1082-1084 (1977), pro. získání ketonu (1).

[Keton (1) je výchozí materiál používaný ve Schématu I uvedeném výše.]

Například se alkohol (17) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, roztok se chladí lázní led-aceton a zpracovává 2,5' až 3,0 ekvivalenty dimethylsulfoxidu. Po míchání po přibližně 30 minut se reakční směs zpracovává přibližně 1,8 ekvivalenty P2O5. Reakční směs se míchá přibližně 3 hodiny a- potom se výhodně

zpracovává po přibližně 30 minut přibližně 3,5 ekvivalenty vhodného aminu jako je triethylamin. Chladicí lázeň se potom

Λ odstraní a reakční směs se míchá přibližně 8 až 16 hodin. Keton (1) se potom izoluje standardními extrakčními technikami dobře známými odborníkům. Výše uvedená oxidace se také provádí použitím Swernových oxidačních podmínek, které % jsou dobře známy odborníkům.

* Ve Schématu IV, krok C, se keton (1) se zpracovává vhodnou bází a následuje adice alkenu (18), ve kterém X představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, pro získání sloučeniny (19) . Například se keton (1) , sloučí s přebytkem alkenu (18) ve vhodném organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a chladí lázní ledu a acetonu. Příklady vhodných odštěpitelných skupin jsou Cl, Br, I, tosylát, mesylát a podobně. Výhodné odštěpitelné skupiny jsou Cl a Br. Přibližně 1,1 ekvivalentů vhodné báze se přidá a reakční směs se míchá přibližně 2 hodiny při teplotě okolí. Příklady vhodných bází, jsou terč.-butoxid draselný, hydrid sodný, NaN (Si (CH₃) 3) 2, LDA, KN (Si (CH3) 3) 2, NaNH₂, ethoxid sodný, methoxid sodný a podobně. Terč.-butoxid draselný je výhodná »· báze. Reakce se potom zastaví vodnou kyselinou a sloučenina (19) se izoluje extrakcí vhodným organickým rozpouštědlem jako je heptan. . Heptanové extrakty se promývají <

• hydrogenuhličitanem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku pro získání sloučeniny. (19).

Ve Schéma IV, krok D, sé sloučenina (19) zpracovává vhodným oxidačním činidlem pro získání aldehydu (3). [Aldehyd (3) je také připraven ve Schématu 1] . Příklady vhodných oxidačních

• ·9 činidel jsou ozon, NaI0₄/o'smiový katalyzátor a podobně. Ozon je výhodné oxidační činidlo. Příklady vhodných oxidačních reagentů a podmínek jsou popsány v monografii J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 2. vydání, McGraw-Hill, str. 1090-1096 (1977).

Například se sloučenina (19) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol, přidá se malé množství Sudan III a roztok se ochladí na přibližně -20 °C. Do roztoku se probublává ozon po přibližně 4 hodiny, dokud se růžová barva nezmění na světle žlutou barvu. Potom se do reakční směsi přidá Me₂S a odstraní se chladicí lázeň.

Koncentrace reakční směsi za sníženého tlaku dává meziprodukt dimethylacetal aldehydu (3) . Tento dimethylacetal se . snadno hydrolyzuje za standardních kyselých podmínek . pro získání aldehydu (3) . Alternativně přímé zpracování surové reakční směsi kyselinou dává aldehyd (3). Alternativně může být aldehyd (3) získán přímo ozonolýzou (19) v rozpouštědle, které nevytváří acetal, jako je methylenchlořid.

Ve Schématu IV, krok E, se aldehyd (3) reduktivně aminuje za podmínek analogických podmínkám popsaným výše ve Schématu III, krok D, pro získání sloučeniny (5) . [Sloučenina 5 se také připravuje ve Schématu I.]

Schéma V podává alternativní syntézu pro přípravu sloučeniny (5). Všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, jsou jako bylo uvedeno výše. Reagěnty a výchozí materiály jsou pro odborníka snadno dosažitelné.

Schéma V

(3)

(5)

Ve Schématu V, krok A, se aldehyd (3) kondenzuje s piperidiném (4) za standardních podmínek dobře známých odborníkům pro získání enaminu (20). Například se přibližně 1,05 ekvivalentů aldehydu (3) rozpuštěných ve vhodném organickém rozpouštědle jako je isopropylacetát nebo isopropanol přidá do bezvodého piperazinu (4), volné báze. Přidá se dodatečné organické rozpouštědlo pro získání kaše a reakční směs se míchá, po přibližně 1 až. 2 hodiny. Enamin (20) se potom izoluje standardními technikami jako je shromáždění filtrací.

Ve Schématu V, krok B, se enamin (20) hydrogenuje za

podmínek dobře známých odborníkům pro získání sloučeniny (5) . Například se enamin (20) vloží do vhodného organického rozpouštědla jako je isopropylalkohol a katalytického množství 5% paládia na uhlí v Parrově láhvi. Směs se umístí pod tlak 50 psi vodíku a třepá po přibližně 2 dny při teplotě okolí. Suspenze se potom filtruje pro odstranění katalyzátoru a filtrát se koncentruje pro získání sloučeniny (5) .

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady představují typické příklady syntézy sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce la jak byly obecně popsány výše. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou uvedeny pro omezení rozsahu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem. Reagenty a výchozí materiály jsou snadno dostupné pro odborníka v oboru.

Jak jsou zde používány, následující výrazy mají níže uvedené významy:

aq	znamená	vodný;
eq	znamená	ekvivalent;
g	znamená	gram;
mg	znamená	miligram;
1	znamená	litr;
ml	znamená	mililitr;
μΐ	znamená	mikrolitr;
mol .	znamená	mol ;
mmol	znamená	milimol;
'psi	znamená	libra na čtvereční palec;
'min	znamená	minuta;

h	znamená	hodina;
°C	znamená	stupeň Celsia;
TLC	znamená	chromatografie na tenké vrstvě;
HPLC'	znamená	vysokovýkonná kapalinová chromatografie;
Rf	znamená	retenční faktor;
nn ii	<-» v\ —i m/n v*» o	of ΛΠ on i ríokui ·
	Z_ i i ClXLťC· i X Ů	J_ O U» V— i 1 '—'l A -t. f
δ	znamená	částí na milion tetramethylsilanu;
THF	znamená	tetrahydrofuran;
DMF	znamená	N,N-dimethylformamid;
IPA	znamená	isopropylalkohol;
iPrOAc	znamená	isopropylacetát;
ACOH	znamená	kyselinu octovou;
HRMS	znamená	hmotovou spektrometrii s vysokým

rozlišením;

Et3N	znamená	triethylamin;
LDA	znamená	lithiumdiisopropylamid;
RT	znamená	teplota okolí;
SRI	znamená	inhibitor vychytávání serotoninu;
aq	znamená	vodný; a

MTBE znamená terč., -butylmethylether.

V

1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(benzoyl)-3-(fenyl)propyl]piperazin, oxalát

A. Příprava 2-(2'-benzoyl-2'-fenyl)ethyl-1,3-dioxolan:

Do míchané suspenze hydridu sodného (61,25 mmol) v 150 ml

V. , .1 4 ,-3,1 4- x-s v, Ί z-x 4- X

U-LllťS L-iiy -L -L VJ.iUCUUJ.UU pXX CCp-LUOU ť'' v-iz-sr-l /^ηςι Ι/λτταπ +- m o A v» i ί

Ρ» UU UUO X. V U LA UiLtV O J-Cj. U U byl po kapkách přidán roztok deoxybenzoinu (50,96 mmol) v 150 ml tetrahydrofuranu. Směs.byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Do směsi byly přidány 2-brommethyl-l,3-dioxolan (60,55 mmol) a katalyzátor jodid draselný (6,0 mmol). Směs byla zahříván na teplotu· zpětného toku po dobu 13- hodin. Po ochlazení byly přidány ' diethylether (300 ml) a voda (300 ml). Organická vrstva byla separována a promývána vodou (150 ml x 2). Čištění mžikovou chromatografií použitím hexanů a ethylacetátu dalo 2-(2'-benzoyl-2'-fenyl)ethyl-1,3-dioxolan (8,18 g; 57%).

B; Příprava 3-benzoyl-.3-fenylprópionaldehydu.

Do 100. ml acetonu byl přidán 2-(2¹-benzoyl-2'-fenyl)ethyl1,3-dioxolan (8,85 mmol) a. 100. ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po mícháni směsi· při teplotě okolí po dobu 7 hodin, bylo přidáno 100 ml 2N hydroxidu· sodného. Aceton byl odpařen a reziduum bylo extrahováno diethyletherem a .hexany (1:1, 100 ml x 3). Spojené organické vrstvy byly sušeny (síran sodný), filtrovány a koncentrovány. Bylo zjištěno, že reziduum bylo značně · čistý materiál (3-benzoyl-3fenylpropionaldehyd) a proto bylo použito v následujícím, kroku.

C. Příprava 1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(benzoyl)-331

• · · · · · · · · · · · · · (fenyl)propyl]piperazinu. ;

• ť

3-benzoyl-3-fenylpropionaldehydové reziduum získané v.Kroku. B uvedeném výše, (přibližně 8,85 mmol) bylo rozpuštěno v 110 ml methylenchloridu. Do tohoto roztoku byl přidán 2methoxyfenylpiperazin (10,61 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný, NaBH(OAc)₃, (10,61 mmol). Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Vodné zpracování následované mžikovou chromatografií dalo čistý produkt 1- (2methoxyfenyl) -4- [3- (benzo.yl) -3- (fenyl) propyl] piperazin (3,48

g) s 95% výtěžkem v posledních dvou krocích. Jeden ekvivalent kyseliny šťavelpvé byl přidán do volné báze rozpuštěné v methanolu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a produkt., byl sušen za sníženého tlaku pro vytvoření oxalátové soli. Teplota tání = 161-163 °Č;

MS (m/e): 414 (M⁺) . ‘

Příklad 2

1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)propyl]piperazin, oxalát

A. Příprava cyklohexylbenzylketonu.

Do míchaného roztoku N-methýl-N-methoxy cyklohexankarboxamidu (7,42 mmol). v 30 ml tetrahydrofuranu • 4 při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou byl přidán roztok benzylovaného chloridu hořečnatého (2,0 M v tetrahydrofuranu, 4,5 ml, 9,0 mmol). Směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Byly přidány diethylether (50 ml) a voda (20. ml) . Organická vrstva byla separována, sušena, filtrována a koncentrována. Čištění rezidua mžikovou chromatografií použitím hexanů a ethylacetátu dalo cyklohexylbenzylketon (1,05’g) s 70% výtěžkem ve formě oleje.

B. Příprava 2-(2'-cyklohexankarbonyl-2'-fenyl)-ethyl-1,3dioxolanu.

Postupem podle procedur popsaných v Příkladu 1, Krok A, reakce cyklohexylbenzylketonu (5,09 mmol) a 2-brommethyl1.3- dioxolanu (7,63 mmol) v přítomnosti hydridu sodného (5,60 mmol) dala 2-(2'-cyklohexankarbonyl-2'-fenyl)ethyl1.3- dioxolan (0,86 g) s 59% výtěžkem.

C. Příprava 3-cyklohexankarbonyl-3-fenylpropionaldehydu. Postupem podle procedur popsaných v Příkladu 1, Krok . B, reakce 2-(2'-cyklohexankarbonyl-2'-fenyl)ethyl-1,3-dioxolanu (2,98 mmol) s IN kyselinou chlorovodíkovou dala 3cyklohexankarbonyl-3-fenylpropionaldehyd jako surový produkt s 100% výtěžkem.

D. Příprava 1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)propyl]piperazinu.

Postupem podle procedur popsaných v Příkladu 1, Krok C, reakce 3-cyklohexankarbonyl-3-fenylpropionaldehydu (1,39 mmol) a 2-methoxyfenylpiperazinu (1,39 mmol) se triacetoxyborhydridem sodným (1,80 mmol) dala čistý produkt

-φ ·β-c-e -e-«• · · · · · • · ··

1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)propyl]piperazin (464 mg) s 79% výtěžkem. Oxalátová sůl byla připravena výše popsaným způsobem.

Teplota táni = 149-151 °C;

MS (m/e) : 420 (M⁺) .

Příklad 3

1-(2-pyridyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3- , (fenyl)propyl]piperazin, oxalát

Postupem .podle procedur popsaných v Příkladu 1, Krok C, reakce 3-cyklohexankarbonyl-3-fenylpropionaldehydu (1,55 mmol) a' . 1-(2-pyridyl) piperazinu (1,55 -mmol). s triacetoxyborhydridem sodným (2,0 mmol) dala čistý produkt 1-(2-pyridyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)propyl]piperazin (475 mg) s 78% výtěžkem. Oxalátová sůl byla připravena výše popsaným způsobem.

Teplota tání = 185-187 °C;

MS (m/e) : 391 (M⁺) .

-04 \

Příklad 4

1-(2-ethoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)propyl]piperazin, dihydrochlorid

Postupem· podle procesdur popsaných v Příkladu 1, Krok C, reakce 3-cyklohexankarbonyl-3-fenylpropionaldehydu (1,02 mmol) a 1-(2-ethoxyfenyl)piperazinu . (1,13 mmol) s triacetoxyborhydridem sodným (1,33 mmol) dala čistý produkt 1-(2-ethoxyfenylj-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)propyl]piperazin (270 mg) s 52% výtěžkem. Do roztoku volné báze v methanolu bylo přidáno požadované množství roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a produkt byl sušen za sníženého tlaku pro získání dihydrochloridové soli.

Teplota tání = 180-183 °C; . .

MS (m/e) : 4 34 (M⁺) .

- 35’

··<>*

Příklad 5

1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(benzoyl)-3-(fenyl)butyl]piperazin, oxalát ^;A. Příprava 2-(2’-benzoyl-2’-fenyl)propyl-1,3-dioxolan. Postupem podle procedur popsaných v Příkladu 1,' Krok A, reakce 2-(2'-benzoyl-2'-fenyl)ethyl-1,3-dioxolanu (3,54 mmol) a jodmethanu (10,62 mmol) v přítomnosti hydridu sodného (4,25 mmol) dala 2-(2'-benzoyl-2'-fenyl)propyl-1,3dioxolan (0,60 g) .

B. Příprava 3-benzoyl-3-fenylbutyraldehydu..

Postupem podle procedur popsaných v Příkladu ^; 1, Krok B, reakce .2-(2'-benzoyl-2'-fenyl)propyl-1,3-dioxolanu (0,60 g) s 3N kyselinou chlorovodíkovou dala 3-benzoyl-3fenylbutyraldehyd jako surový produkt (0,32 g).

C. Příprava · 1-(2-méthoxyfenyl)-4-[3-(benzoyl)-3(fenyl)butyl]piperazinu. .

Postupem podle procedur popsaných v Příkladu 1, Krok C, reakce 3-benzoyl-3-fenylbutyraldehydu (0,32 g) a l—(2— methoxyfenyl)piperazinu Í(0,23 g)( s triacetoxyborhydridem

Λ >' ’

φ-		99 9 9	'9 9 9 9
-	V	9 9 99	'9 9 9
•		• · · ·	9 9 9
φφ φ	'Φ · φ	9 9 9 9	• 9 · ·

sodným (0,33 g) dala čistý produkt 1-(2-methoxyfenyl)-4-[3(benzoyl)-3-(fenyl)butyl]piperazin (0,12 g) . Oxalátová sůl byla připravena výše popsaným způsobem.

Teplota tání = 192-193 °C;

MS (m/e) : 428 (M⁺) .

Příklad 6

1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cykloheptankarbonylj -3(fenyl)propyl]piperazin, dihydrochlo.rid

Postupem podle procedur popsaných v Příkladu 1, Krok C, reakce 3-cykloheptankarbonyl-3-fenylpropionaldehydu (2,52 mmol) a 1-(2-methoxyfenyl)'piperazínu . (2,52 mmol) s triacetoxyborhydridem sodným (3,28 mmol) dala čistý produkt 1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cykloheptankarbonyl)-3(fenyl)propyl]piperazin (770 mg) s 70% výtěžkem. Dihydrochloridová sůl byla připravena . výše popsaným způsobem.

Teplota tání = 193-194 °C;

MS (m/e) : 434 (M⁺) .

Příklad 7

-. 37 Φ φ φφ • ·' · φ φ φ φ' φ φ φ φφ φφ

1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cýklopentankařbonyl)-3(fenyl)propyl]piperazin, dihydrochlorid

Postupem podle procedur· popsaných v Příkladu 1,· Krok C, reakce - 3-cyklopentankarbonyl-3-fenylpropionaldehydu . .. (1,36, mmol) a _: 1-(2-methoxyfenyl)piperazinu . (1,49 mmol) s triacetoxyborhydriďem sodným (1,77 mmol) dala čistý produkt 1-(2-methoxyfenýl)-4-[3-(cyklopentankarbonyl)-3(fenyljpropyl]piperazin (370 mg) s 67% výtěžkem. Dihydrochloridová sůl byla připravena výše popsaným způsobem.

Teplota· tání = 210-212 °C;

MS (m/e) : 4 06 , (M⁺) . ’

Příklad 8

• ·· • · /·

1-(2-methoxyfenyl)-4-[4-(cyklohexyl)-4-(hydroxy)-3(fenyl)butyl]piperazin, oxalát

Do míchaného roztoku l-(2-methoxyfenyl)-4-[3(cyklohexankarbonyl)-3-(fenyl)propyl]piperazinu (0,11 g, 0,20 mmol) v methylenchloridu (10 ml) při teplotě -78 °C pod dusíkovou atmosférou byl přidán roztok Dibal-HTM (0,89 mmol). Směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny a potom pomalu zahřáta na teplotu okolí během 16 hodin. Zpracování následované čištěním mžikovou chromatografií dalo čistý 1-(2-methoxyfenyl)-4-[4-(cyklohexyl)-4-(hydroxy)-3(fenyl)butyl]piperazin (0,086 g) , s 78% výtěžkem. Oxalátová sůl byla připravena výše popsaným způsobem.

Teplota tání = 100-102 °C;

MS (m/e) : 422 (M⁺) .

Příklad 9

1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]piperazin.

• · ·· ·φ ’·· 9 9 (99 · ·-· · ·' ί® · .· • '· :·· · ^:· · · ··

-9 · · 9 . Φ '· · · · 9 (9 9 9 (99 9 9 9 99 9 9' 9 9

Příprava 2-fenyl-l-cyklohexan-ethan-1-onu.

Schéma III, krok A: 5 1 reakční nádoba byla naplněna tetrahydrofuranem (1,05 1) pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl ochlazen lázní aceton/led na přibližně -5 °C. Kapalný dimethylamin (115,9 g, 2,57 mol) byl potom přidán teflonovou přidávací trubicí. Chladicí lázeň byla odstraněna a roztok byl ponechán zahřát se na přibližně 15-20. °C. Methylcyklohexankarboxylát (341,7 g, 2,40 mol)' byl potom přidán což vedlo k vytvoření čajově zbarveného roztoku. Potom byl pomalu přidán benzylmagnesiumchlorid (2,52 1 2,0 M roztoku v THF, 246 mol) takovou rychlostí, aby přidávání. trvalo přibližně 1,8 až přibližně '2,2 hodiny. Byla použita chladicí lázeň pro udržování teploty reakční směsi na přibližně 15-20 °C během přidávání. Po přidání roztoku benzylmagnesiumchloridu byla výsledná kaše míchána při teplotě okolí po dobu přibližně 1-2 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena na méně než 0 °C- Koncentrovaný HCl (709,7 g, 7,2 mol) byl kombinován s vodou (3,08 1) a roztok byl ochlazen na méně než 5 °C. Zředěná směs kyseliny byla přidána do 22 1 reakční nádoby s ledovou lázní aplikovanou na nádobu. Výše uvedená studená reakční směs byla potom pomalu vlita do chlazeného zředěného kyselého roztoku za míchání. Došlo k extrémní .exothermii (postupovat velmi opatrně!). Rychlost přidávání do reakční směsi by měla být řízena pro udržování teploty roztoku roztok pod 45 °C. Po

- 4Π -

	•	··	’«··
	. -9	“ . í í:	-s -s'i
•		• · · (4	• · <·
(···	'· · ·	♦ · · Γ·	• ·

·» přidání reakční směsi do zředěného roztoku kyseliny byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí, a pH bylo upraveno na přibližně 6,5 až 7,5 dostatečným množstvím koncentrovaného HCI. Ulitá reakční směs byla extrahována MTBE (1,71 1). Vrstvy byly separovány a organická vrstva byla promývána. směsí voda/MTBE (1,03 1/1,37 1) následovanou druhým promýváním směsí voda/MTBE (1,03 1/1,03 1). Organické vrstvy byly spojeny, promývány solankou (683 ml), sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým (167 g) , filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku. Surový olej byl sušen za .vakua po- dobu. 5-16 hodin.. pro získání surového 2-feriyl-lcyklohexan-ethan-l-onu (522,3 g) . Tento surový materiál byl' použit v následující reakci bez dalšího čištění.

Příprava 1,l-diethpxy-3-fenyl-3-cyklohexankarbonylbutanu.‘

Schéma III, krok.B.; .

2-Fenyl-l-cyklohéxan-ethan-l-on . (.8,26 g, 40,8 mmol) byl spolu s.DMSO,(45 ml) vložen do tříhrdlé'baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, vybavené ' magnetickým míchadlem, termočlánkovou digitální teploměrovou jednotkou a dodatečnou nálevkou. Do, míchaného roztoku byl přidán terč.-butoxid draselný (5,04 g, 44,9 mmol). Byla pozorována ' 16 °C

exothermie a žlutý roztok se změnil na tmavě hnědý. Reakční směs byla míchána po dobu dodatečných 15 minut po ukončení ,· přidávání a potom byl -po kapkách přidán bromacetaldehyd diethyl acetal (8,26 g, 41,9 mmol) přídavnou nálevkou v průběhu přibližně 10 minut. Reakční směs byla potom zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 2 až 2,5 hodin, během kterých reakční směs zežloutla. Reakční směs byla potom, ochlazena lázní ledu a vody na teplotu přibližně 9,5 °C a byl přidán terč.-butoxid draselný (10,07 g, 89,7 mmol), což vedlo k exothermické reakci a změně barvy ze žluté na hnědou. Stále 'používajíce chladicí lázeň, reakční směs byla míchána po dobu dodatečných 15 minut následovaných přidáním jódomethanu po kapkách (10,26 g, 72,3 mmol, bez rozpouštědla). Teplota reakční směsi byla udržována na nebo pod 21 °C. Jakákoliv exothermie během přidávání jodomethanu by měla být udržována pod 41-43 °C, což je teplota varu jodomethanu. Po ukončení přidávání reakční směs byla míchána po dobu 1 až 4 hodin při teplotě okolí. Reakční směs byla potom rozdělena mezi MTBE (100 ml) a vodu (100 ml).

Organická fáze byla promývána vodou (3 X 50 ml), solankou (50 ml) , sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, podtlakově filtrována a koncentrována za sníženého tlaku pro získání surového 1,l-diethoxy-3-fenyl-3-cyklohexankarbonyl-butanu (13,6 g) ve formě žlutého oleje. Tento surový materiál byl použit v následující reakci bez dalšího čištění.

CHO

•	4	4 4		4 4'	..4 4
	' 4	•	4	4·	4	4 4
*		'4 4	4	4 4	<4 ,*	4' 4
4 ;4 4	4 14.4.4	4 4 4	4	4 4 4 4	4 4 4	4 4

4

Příprava l-cyklohexyl-2-fenyl-butan-l-on-4-alu.

Schéma III, krok C;

1, l-Diethoxy-3-fenyl-3-cyklohexankarbonyl-butan (74,4 g, 224 mmol) byl rozpuštěn v acetonu (800 ml) a následovalo přidání 3,0 N HCI (800 ml). Reakční směs byla míchána po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Potom byla koncentrována za sníženého tlaku na méně než 1/2 původního objemu a potom extrahována methylenchloridem (800 ml) . Organický extrakt byl potom promýván/solankou (300 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, podtlakově filtrován a koncentrován za sníženého tlaku pro získání surového 3-fenyl-3cyklohexankarbonyl-butan-l-alu (57,8 g) . Alternativně suchý a filtrovaný methylenchloridový roztok může být použit přímo v následujícím kroku bez koncentrace.

Příprava výsledné sloučeniny z názvu, 1-(2-methoxyfenyl)-4[3-(cyklohexankarbonyl)-3-(fenyl)butyl]piperazinu.

Schéma III, krok-D;..

3-Fehyl-3-cyklohexankarbonyl-butan-l-al · (57,8 g, 224 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (1650 ml) a následovalo přidání hydrochloridu 1-(2-methoxyfenyl)piperazinu (56,3 g, 246 mmol). Kyselina octová (41 ml.) může být popřípadě přidána pro přeměnu kaše na roztok. Do míchaného roztoku byl. pomalu přidán triacetoxyborhydrid sodný (60,3 g, 284 mmol). Došlo k mírné exothermii a vznikla kaše. Reakční směs byla míchána po dobu dodatečných 3 hodin při teplotě okolí. Reakce byla potom zastavena přidáním 2,0 N hydroxidu sodného (1050 ml) což vedlo k pH přibližně 10 u vzniklé reakční směsi. Směs byla potom extrahována methylenchloridem (dvakrát, 11a 300 ml) . Organické extrakty byly spojeny, (<i· promýván postupně 1,0 N HCI (600 ml), 1,0 N hydroxidem sodným (600 ml), solankou (600 ml), sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání výsledné sloučeniny z názvu ve formě hustého oleje.

UV (MeOH):

Xmax = 24 3 nm, ε₂₄₃ = 7110;

Amax = 281 nm, ε₂₈ι = 3200

IR (CDC1₃, cm¹)’ 2937, 28.56, 2836, 1698, 1499, 1451, 1377,

1316, 1242, 1029.

^XH NMR (300 MHz, DMSO) δ ·7,75 (2H; -n) , 7,55 (2H, η) , 6,93' (3H, η), 6,85 (2H,n), 3,75 (3H, s), 2,90 (4H, η) , 2,43 (4H, n), 2,08 (5H, n), 1,5 (10H, η), 1,05 (3H, m).

¹³C. NMR (300 MHz, DMSO) 5 214,18, 151,94, 141,25, .141,23, 128,45, 126,85, 126,74, .122,22, 120,79,. 117,81, 111,97, 55,28, 54,54, 53, 67, 53,13,· 50,01,- 45,30, 33,75, 30,44,

30,12, 25,21, 24,98, 24,93, 19, 94.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₂₈H3₈N₂O₂: C, 77,38; H, 8,81; N, 6,45.

Nalezeno: C, 76,44; H, 8,89; N, 6,01.

Příprava maleinanu 1-(2-methoxyfenyl)-4-[3(cyklohexankarbonyl)-3-(fenyl)butyl]piperazinů.

1-(2-Methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl) -3(fenyl)butyl]piperazin (připraven výše) byl rozpuštěn v horkém methanolu (50 ml) a následovalo přidání kyseliny ί

\·ζ ·♦ ·· • · « · • · ·· *

·· ··· ·ί· «· ·· ·»· • · • · «· #· maleinové (26,8 g) a MTBE (200 ml). Tato směs byla koncentrována na pastu a potom znovu rozpuštěna přidáním methanolu (přibližně 15 ml) a MTBE (200 ml) . Směs byla naočkována a jakmile započala krystalizace, bylo přidáno dodatečné množství MTBE (300 ml) . Směs byla podtlakově filtrována a pevná látka byla proplachována MTBE a vakuově sušena po dobu 5 hodin při teplotě 40 °C pro získání sloučeniny z názvu (122 g).

Kromě výše uvedeného může běžný odborník připravit sloučeninu 1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]piperazin způsobem analogickým výše uvedeným postupem vycházejíce z 3-cyklohexankarbonyl-3fenylbutyraldehydu a 1-(2-methoxyfenyl)piperazinu, jak je obecně popsáno ve Schématu V.

Příprava 1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]piperazinu.2 HCl.

Sloučenina z názvu se připraví způsobem obvyklým v. oboru · analogickým -přípravě výše uvedené maleinanové soli z.volné báze a kyseliny chlorovodíkové pro získání bílé pevné látky; Teplota tání (DSC) = 192,81 °C

Příprava ( + )-1-(2-methoxyfenyl)-4-[3- (cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]piperazinu a (-)-1-(2-methoxyfenyl)-4-[3(cyklohexankarbonyl)-3-(fenyl)butyl]piperazinu.

Schéma III, krok E:

Materiály:

Souprava Chiralpak AD Bulk, 20 mikronů

Acetonitril

3A alkohol

Kolona Prochrom 8 cm

Systém Prochrom DC-80/odběrný systém

Příprava kolony: Automatizovaný systém ProChem LC-80 s kolonou 8 X 19 cm Prochrom (ProChem, 5622 West 73rd Street, Indianapolis, IN 46278) byl naplněn kaší z přibližně 500 g Chiralpak AD (Chiral Technologies, 730 Springdale Drive, Exton, PA 19341) v propanolu (1 1). Bylo připraveno vymývací rozpouštědlo obsahující přibližně 5% 3A alkoholu a acetonitril. Průtok kolonou byl 155 ml/min a detektor byl nastaven na 280 nm. Racemický l-(2- methoxyfenyl)-4-[3(cyklohexankarbonyl)-3-(methyl)-3-(fenyl)propyl]piperazin (25 g) byl rozpuštěn . v acetonitrilu (50 ml). Přibližně 3 g tohoto' roztoku bylo odváženo do baňky a rozpuštěno acetonitrilem (50 ml) . Tento roztok byl potom pumpován do kolony pro započetí separace (+) a (-) enantiomerů l-(2methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]piperazinu. Byly odebírány frakce a (-) enantiomer se vymýval jako první. Přibližná celková doba cyklu byla 15 minut.

Enantiomerický přebytek dvou separovaných isomerů byl určen za následujících podmínek;

Kolona:	46 X 15 cm Chiralcel OH-H
Vymývací	rozpouštědlo: 3% ethanol v heptanu dimethylaminu
Průtok:	0,6 ml/min
Teplota:	okolí
UV:	280 nm
%ee pro	(-) enantiomer: 96,4%.

obsahuj ícím

0,2% jfr

%ee pro (+) enantiomer: 96,6%.

Příprava ( + )-1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]piperazinu, dihydrochloridu.

Schéma III, krok F:

(+)-1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]piperazin (15,0 g, 34,5 mmol, připraven výše) byl zředěn methanolem (40 ml) . Do tohoto roztoku byl přidán HCI (9,58 g 26,3% roztoku v methanolu, 69,0 mmol). Směs začala vytvářet želatinovitě. vypadající krystaly a dala v průběhu minut pevnou látku. Do této směsi byl přidán za intenzivního míchání diethylether (100 ml). Bílá pevná látka byla odebírána podtlakovou filtrací a potom sušena za sníženého tlaku při teplotě 45 °C po dobu dvou dní pro získání sloučeniny z názvu (13,4 g, 76%) ve formě bílé pevné látky;.

Teplota tání (DSC) = 195,58 °C

IR (CDC1₃, cm¹) 2976, 2939, 1700, 1502, 1462, 1451, 1267,

1243, .1021;

¹H NMR (300MHz, DMSO) δ 7,40 (2H, η), 73,1 (3H, n) 7,03 (3H, M) 6,90 (1H, m) 3,78 (3H, s) 3,49 (4H, m) 3,16 (5H, m) 2,64 (1H, m) 2,40 (3H, n) 1,56 (3H, s) 1,46 (4H, n) 1,11 (5H, m) 0,86 (1H, m);

¹³C NMR (300 MHz, DMSO) δ 213,46, 151,84, 139,56, 138,12, 128,72, 127,37, 126,86, 124,29, 120,85, 118,71, 112,29, 55,48, 54,06, 52,20, 50,78, 50,57, 46,93, 45,14, 30,31,

30,16, 25,15, 24,91, 24,89, 19,15;

HRMS:

·♦.<·» · · · β β '· '· · · · ·· ·· ··

Vypočteno pro C28H39N2O2 (MH⁺) 435,3012.

Nalezeno 435,3018.

[a]²⁵D = +76,530 (c = 1, MeOH), ee 99,3% (Chiral HPLC).

Příprava ( + ) -1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]piperazinu, monohydrochloridu.

Schéma III, krok F:

(+)-1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyljpiperazin (6,05 g, 13,9 mmol) byl zředěn pomocí MTBE (120 ml) a následovalo přidání roztoku HCI (2,2 M v isopropanolu, 6,3 ml, 13,9 mmol, připraven z 0,80 g plynného HCI v 10 ml isopropanolu). Směs vytvořila směs olej/pevná látka, která za míchání dala stejnoměrně krystalický materiál. Směs byla podtlakově filtrována a proplachována MTBE pro získání bílé pevné látky, která byla sušena za sníženého tlaku při teplotě 45 °C (5,'74 g, 96,2% ee).

Monohydrochlorid (+)-1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl) -3- (fenyl) butyl] piperazinu může být připraven obdobným způsobem jako je uvedeno výše z ekvivalentu koncentrovaného vodného HCI namísto plynného HCI.

Φ © φ φ φ φ

Alternativní příprava 1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl) -3- (fenyl) butyl] piperazinu.

Příprava l-.cyklohexyl-2-fenylpropanolu.

Schéma IV, krok A:

Do roztoku cyklohexylmagnesiúmchloridu (50 /mmol) v 25 ml Et₂O a 40 ml THF , při teplotě -5 °C byl přidán roztok 2fenylpropanaldehydu (5,36 g,, 40 mmol) v 10 ml THF. Reakční směs exothermovala na 5 °C. Po míchání při teplotě okolí po dobu 75 minut byl roztok vlit do ledově studeného 1 N HCI, extrahován toluenem, sušen -nad MgSO₄ a koncentrován pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (6,15 g, 70%) :

^:H NMR (d⁶-DMSO) : ó 7,23-7,30 (m, 2H, fenyl CH) , 7,15-7,22 (m, 3H, fenyl CH), 4,17-4,51 (br s, 1H, -OH), 3,23-3,33 (m, 1H, R₂CHOH), 2,78 (dq, J = 7,0 Hz, J = 7,1 Hz, 1H, CH(CH3)Ph), 1,23-1,83 (m, 6H, cyklohexyl CH) , 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H, -CH(CH₃) Ph) , 0,88-1,18 (m, 5H, cyklohexyl CH) .

λΛ

w · 9 9' ' »... — 9 . · β • · 9·· 9 9 9 · 9 9 9 '9 9 9 9 - 9 · · ·· «< *· ··

Příprava cyklohexyl 1-fenylethyl ketonu.

Schéma IV, krok' B:

DMSO (118 ml, 1,6674 mol) byl po kapkách přidán do roztoku 126,42 g (0,579 mol) l-cyklohexyl-2-fenylpropanolu v 1737 ml CH₂C1₂ (ochlazen ve v lázni led aceton). Po 29 minutách bylo přidáno 147,93 g (1,0422 mol) P2O5. Po 11 minutách byla chladicí lázeň odstraněna. Alikvot, ve kterém byla reakce zastavena pomocí Et₃N, ukázal ukončení reakce· za 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Reakční směs byla ochlazena v lázni led aceton. Et₃N (282 ml, 2,0265 mol) byl po kapkách přidán do ochlazené reakční směsi v průběhu 30 minut. Chladicí lázeň byla odstraněna a směs byla míchána přes noc při teplotě zpětného toku. Reakce byla zastavena přidáním po kapkách 500 ml 3 N HCI (vodný) (pH = 0) . Po třepání v separační nálevce byla vodná fáze odstraněna. Organická fáze byla promývána 500 ml 3 N HCI (vodný) (pH = 0), promývána dvakrát 1 1 10 % K₂CO₃ (vodný) (pH = 12;12), promývána třikrát 500 ml roztoku NaOCl , (vodný) , promývána 1 1 vody, promývána 1 1 25 %. NaCl (vodný), sušena nad MgSO₄, gravitačně filtrována a koncentrována za sníženého tlaku se zachytáváním Me₂S suchým ledem. Byl získán jantarově zbarvený olej sloučeniny z názvu (107,01 g, 85,437 %);

^TH NMR (d⁶-DMSO) : δ 7,30-7,37 (m, 2H, fenyl CH) , 7,21-7,28 (m, 3H, fenyl CH) , 4,08 (q, J =6,9 Hz, 1H, -CH(CH₃)Ph), 2,40-2,49 (m, 1H, cyklohexyl CH) , 1,82-1,84 (m, 1H, cyklohexyl -CH₂) , 1,67-1,69 (m, 1H, cyklohexyl -CH₂) , 1,521,63 (m, 1H, cyklohexyl -CH₂) , 1,34-1, 43 (m, 1H, cyklohexyl

-CH₂), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 3H, -CH(CH₃)Ph), 1,01-1,24 (m,

4H, cyklohexyl -CH₂) .

.1 ··' ·« ·· ·· »' · · · · ♦ β

Příprava 2-fenyl-2-methyl-4-pentenoylcyklohexanu.

Schéma IV, krok C;

Roztok 31,39 g (0,2797 mol) t-BuOK v 100 ml THF byl po kapkách přidán do roztoku 55,00 g (0,2543 mol) cyklohexyl 1fenylethyl ketonu a 26,4 ml (0,3052 mol) allylbromidu v 136 ml THF (ochlazenv lázni ledu, a acetonu). Látka vzniklá promýváním THF (16 ml) byla přidána do reakční směsi. Po přidávání byla chladicí lázeň odstraněna. Po ukončení reakce (2 hodiny) byla reakce zastavena 300 ml 1 N HCI (pH =0) a reakční směs byla extrahována 300 ml heptanu. Heptanový extrakt byl promýván 10 % NaHCO₃ (vodný) (pH = 9) , sušen nad MgSO₄, gravitačně filtrován a koncentrován za sníženého tlaku pro z'ísk.ání 59, 70 g (91,58 %) sloučeniny z názvu ve formě jantarově zbarveného oleje:

^ΣΗ NMR (d⁶-DMSO) : δ 7,32-7,42 (m, 2H, fenyl CH) , 7,24-7,31 (m, 3H, fenyl CH), 5,34-5, 47 (m, 1H, -CH=CH₂) , 5,02 (dd, J =

17.1 Hz, d = 2,1 Hz, 1H, -CH=CH-H (trans)), 4,97 (ddd, d =

10.2 Hz, d = 2,2 Hz, d = 1,0 Hz, 1H, -CH=CH-H (cis, Wkopulace) ) , 2,66 (ddd, J =14,2 Hz, J = 6,9 Hz, d = l_r0 Hz, 1H, -CH₂CH=CH₂), 2,59 (ddd, d =14,2 Hz, d = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H, -CH₂CH=CH₂), 2,38-2,49 (m, 1H, cyklohexyl CH) , 1,48.1,69 (m, 4H, cyklohexyl -CH₂) , 1,46 (s, 3H, -CH (CH.₃) Ph) , 1,36-1,44 (m, 1H, cyklohexyl -CH₂) , 0,82-1,36 (m_z 1H, ·· φ » * ·' · · • · · · φ' · ·· • « · φ · · • · * · ·· ······ · · 99 cyklohexyl -(¾) .

. Příprava 4-cyklohexyl-3-methyl-4-oxo-3-fenylbutyraldehydu.

. Schéma IV, krok D:

Ozon byl probubláván kalnou směsí 56,50 g (0,2204 mol) 2fenyl-2-methyl-4-pentenoylcyklohexanu a malého množství (přibližně 10 mg) Sudan III v 220 ml' MeOH (chlazena v lázni ' acetonu a suchého ledu při teplotě -20 °C) po dobu 4 hodin, dokud se růžová barva nezměnila na bledě žlutou. Po spotřebování veškerého oleje’ byl přidán do reakční směsi Me2S (50 ml) . Chladicí lázeň byla odstraněna. Exothermie vzrostla na 38 °C a směs byla chlazena v chladicí lázní, dokud vzrůst teploty neustal. Potom byla chladicí lázeň odstraněna a směs byla míchána přes noc. Reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku se zachytáváním přebytku Me2S suchým ledem pro získání 83,65 g surového 4-cyklohexyl3-methyl-4-oxo-3-fenylbutyraldehyd dimethyl acetalu ve formě růžového oleje:

ΧΗ NMR (d6 DMSO)	δ 7,34-7,39 (m,	2H, fenyl CH), 7,24-7,30	(m,
3H, fenyl CH),	3,99 (dd, J =	4,2 Hz, J = 5,9 Hz,	1H,
CH(OCH3)2), 3,14	(s, 3H, CH(OCH3)	2), 3,06 (s, 3H, CH(OCH3)	2) r
2,34-2,43 (m,	1H, cyklohexyl	CH), 2,10-2,20 (m, 2H,	-
CH2CH (OCH3) 2), 1	, 55-1,67 (m, 1H,	cyklohexyl -CH2) , 1,53	(S,

3H, R₂C(CH₃)Ph), 0, 80-1,52 (m, 9H, cyklohexyl -CH₂) .

Do roztoku 82,65 g (66,29 g, 0,2177 mol) 4-cyklohexyl-3methyl-4-oxo-3-fenylbutyraldehyd dimethyl acetalu v 539 ml acetonu bylo přidáno 539 ml 3 N HCI (vodný) při teplotě zpětného toku. Po ukončení reakce (2 h) byla směs koncentrována na 426,5 g (nebo 1/3 objemu) rezidua (zpětný tok 40 °C) . Reziduum obsahovalo převážně vodu (pH = 0) a bylo extrahováno dvakrát 300 ml MTBE. MTBE extrakt byl promýván 300 ml 25 % NaCl (vodný), sušen nad MgSOí, gravitačně filtrován a koncentrován pro získání 54,92 g (97,65 %) sloučeniny z názvu ve formě růžového oleje:

^XH NMR (d⁶-DMSO) : δ 9,54 (t,J =2,0 Hz, - 1H, -CHO) , 7,36-7/45 (m, 2H, fenyl CH), 7,28-7,35 (m, 3H, fenyl CH), 2,95 (dd, J = 16,6 Hz, J = 1,9. Hz, 1H, CH₂CHO), 2,85 (dd, J = 16,6 Hz, J = 1,7 Hz, -1H, CH₂CHO) , 2,41-2,49 (m., 1H, cyklohexyl CH) , 1,72 (s, 3H, R₂C(CH₃)Ph), 0,85-1, 66 (m, 10H, cyklohexyl CH2) .

Příprava konečné sloučeniny z názvu 1-(2-methoxyfenyl)-4-(3(cyklohexankarbonyl)-3-(fenyl)butyl]piperazinu.

Schéma TV, krok E: .... ------ ...... _______

Do kaše 13,72 g (0,05310 mol) 4-cyklohexyl-3-methyl-4-oxo-3fenylbutyraldehydu a 11,57 g (0,05058 mol) hydrochloridu 1(2' -methoxyfenyl) piperazinu v 391 ml CH₂C1₂ bylo přidáno 9,7 ml AcOH pro vytvoření homogenní reakční směsi. Do reakčního roztoku bylo přidáno pomalu 14,63 g (0,06904 mol) NaBH(OAc)₃. Po míchání po dobu 4 dní (reakce by měla ukončena‘během 2-5 hodin) bylo přidáno 200 ml IN HCI (vodný) pro zastavení reakce (pH = 1) . Směs byla extrahována 200 ml CH₂C1₂. CH₂C1₂ extrakt byl promýván znovu 200 ml IN HCI (vodný) (pH = 1) . Oba HCI (vodný) . promytky byly spojeny a uloženy. Organický extrakt byl promýván 200 ml IN NaOH β:' Φ ť · · . tt · • · tttttt· tt »;

tt tt '» · · · 9 '· 9) '9 . . 9 9 tttttt ·

-'M·.-· . » tt 9.9 ' « tt • 9 · « »· - tttt tt**’ (vodný) (pH =14). Vytvořila se emulze a byla rozdělena přidáním 100 ml vody a 100 ml MTBE. Organická fáze byla promývána znovu 200 ml IN NaOH (vodný) (pH = 14) a promývána 200 ml 25 % NaCl (vodný) , sušena nad MgSOo. gravitačně filtrována a koncentrována pro získání 22,74 g surové sloučeniny z názvu ve formě jantarově zbarveného oleje. HPLC analýza proti čistému standardu ukázala, že surový olej ovitý produkt obsahoval 13,66 g (61,71 %) sloučeniny z názvu.

Do spojených HCI promytých látek bylo přidáno 28,44 g NaOH (s) pro alkalizaci směsi (pH = 14). Kalná směs byla extrahována dvakrát . 100 ml CH2CI2. CH2CI2 extrakty byly spojeny, promývána 25 % NaCl (vodný), sušeny nad MgSO₄, gravitačně filtrovány a koncentrovány pro získání 1,86 g jantarově zbarveného olej ovitého rezidua, které obsahovalo.

0,0969 (celkově = 62,15 %) sloučeniny z %) 1-(2'-methoxyfenyl)piperazinu.	názvu	a 1,05 g (10,8
JH NMR (d6-DMSO) : δ 7,35-7,43	(m,	2H,	fenyl	CH) , 7,2 6-7,32
(m, 3H, fenyl CH) , 6,89-6,96	(m,	2H,	fenyl	CH) , 6,83-6,88
(m, 2H, * f enyl CH), 3,7 6 - - (s,	. 3 .H,	. OCH3)	, 2,80-3,03 (m, 4H,
piperazin CH2) , 2,34-2, 49 (m,	4H,	piperazin	CH2), 1,91-2,24

(m, 4H) , 1,52-1, 62 (m, 2H, cyklohexyl CH₂) , 1,51 (s, 3H,

R₂C(CH₃)Ph), 1,34-1,48 (m, 2H, cyklohexyl -CH₂) , 1,13-1,27 (m, 4H, cyklohexyl -CH₂) , 1,00-1,10 (m, 2H, cyklohexyl -CH₂) , 0,83-1,00 (m, 1H, cyklohexyl -CH₂) .

·' · · ·· ·· ·· ft 9 9 · · · · ·

Φ 9 99 '· · Φ · •j · 9 9 9 9'. 9 9 9 9

9 9 . W « - ν ?

Alternativní příprava finální sloučeniny z názvu.

Příprava enaminu.

Schéma V, krok A:

Do roztok ' 25,00 g (0,1093 mol) hydrochloridu l-(2'methoxyfenyl) piperazinu v 42 ml vody bylo přidáno 14,5 ml (0,109 mol) koncentrovaného (29,4 %) NH₄OH (vodný) (pH =9). Směs byla extrahována dvakrát 250 ml 1:1 . (objemově) THF:toluenu. . Organické extrakty byly spojeny, sušen nad MgSO₄, gravitačně filtrovány a koncentrovány pro získání 20,17 g (96,00 %) 1-(2'-methoxyfenyl]piperazinu ve formě bledě zeleného oleje: — ......

ÍH NMR (d⁶-DMSO) : Ó 6,90-6,97 (m, 2H, fenyl CH), 6,83-6,90 (m,· 3H, fenyl CH) , 3,77 (s, 3H, OCH₃) , 2,77-2,91' (xn, 8H, piperazin CH2) , 2,49-2,53 (m, 1H, NH).

Roztok 9,55 g- (0,0370 mol) 4-cyklohexyl-3-methyl-4-oxo-3fenylbutyraldehydu v 10 ml iPrOAc byl přidán do 6,77 g (0,0352 mol) 1-(2'-methoxyfenyl)piperazinu bez rozpouštědla. Směs se zakalila a potom se přeměnila na pevnou hmotu po přidání 10 ml iPrOAc. Pevná látka byla suspendována 45 ml iPrOÁc. Po .1,5 hodině byla reakce ukončena. Pevná látka byla vakuově filtrována a promývána 10 ml iPrOAc a sušena na vzduchu pro získání 9,81 g (64,4 %) čistého enaminu ve formě /·: ·' »·’ Φ· ·· ·· '·'· '*’· Φ' Φ? *>. Φ ·» Φ- < Φ' • · · · ·· . ^:'ιφ φ φ φ'

Φ Φ Ι · Φ φ ΦΦΦ · φ φ

·. Φ , ' · · · , * - - = - Τ •Φ'φ'φ. ·'· Φ ·φ.Φ· ’ ·.·· φ<· -φ...··' bělavého prášku. Filtrát byl koncentrován pro získání 6,40 g surového enaminu;

NMR (d⁶-DMSO) : δ 7,31-7,43 (m, 2H, fenyl CH) , 7,20-7,31 (m, 3H, fenyl CH) , 6,82-7,04 (m, 4H, fenyl CH) , 6,06 (d, =

14,2 Hz, 1H, CR₃CH=CHNR₂ (trans) ) , 4,98 (d, d = 14,2 Hz, 1H,

CR³CH=CHNR² (trans) ) , 3,80 (s, 3H, OCH₃) , 2,93-3,15 (m, 8H, piperazin CH₂) , 2, 38-2,49 (m, 1H, cyklohexyl CH) , 1,59-1,72 (m, 2H, cyklohexyl CH₂) , 1,47-1,59 (m, 2H, cyklohexyl -CH₂), 1,40 (s, 3H, R₂C(CH₃)Ph) , 1,21-1,34 (m, 3H, cyklohexyl -CH₂), 1,03-1,21 (m, 2H, cyklohexyl -CH₂) , 0,83-1,03 (m, 1H, cyklohexyl -CH₂) .

Příprava finální sloučeniny z názvu.

Schéma V, krok B:

Do 5,35 g (0,00101 mol) 5 % Pd/C v 500 ml Parrově lázni chlazené v ledové lázni bylo přidáno 8,68 g (0,0201 mol) výše vytvořeného enaminu. Do pevné směsi bylo přidáno 40 ml IPA chlazeného v lednici (-22 °C) . H₂’ byl přiváděn při teplotě 50 psi asměs byla třepána po dobu 2 dní při teplotě zpětného toku pro ukončení reakce. Černá kaše byla vakuově filtrována a’ koncentrována pro získání 8,70 g bezbarvého oleje. Pd/C katalyzátor byl promýván 50 ml IPA za míchání. Černá kaše byla vakuově filtrována. Filtrát byl spojen s 8,70 g rezidua a koncentrován pro získání 10,03 g výsledné sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje.

Další sloučeniny, spadající do rozsahu předmětu předloženého vynálezu, které může odborník připravit způsobem analogickým procedurám popsaným výše, jsou následující:

;·ι * . »·> i·’· ··, -*· • ·» > ‘·,·* . · * * · · • · · · π«ι· k»‘ '« · ·,

10) ( + ) -1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]pipérazin, dihydrobromid;

11) (+)-1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]pipérazin, monohydrobromid;

12) (+)-1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]pipérazin, jantaran, 1:1;

13) (+)-1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyljpiperazin, jantaran, 2:1;

14) (+)-1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]pipérazin, fosforečnan;

15) (+)-1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]pipérazin, d-vínan;

16) ( + ) -1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl3piperazin, 1-vínan;

17) (+)-1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]pipérazin, maleinan;

Aktivita na receptor 1_A serotoninu

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou selektivní antagonisté receptoru 1_A .serotoninu. Dříve známé Sloučeniny s. 1_A receptorovou aktivitou mají typicky nevýhodu v tom, že mají i další - účinky na centrální nervový systém. V současné době je farmakologiím a lékařům dobře známo, že farmaceutické látky, které mají jedinou fyziologickou aktivitu nebo které jsou daleko účinnější požadovaným způsobem než v jejich dalších aktivitách, jsou daleko více žádané pro terapii než jsou sloučeniny (například pindolol), které mají více aktivit s přibližně.stejnou úrovní.

Mnoho dalších známých antagonistů serotoninového receptoru

1_A má typicky také aktivitu α-adrenergní, β-adrenergni nebo

· · · 99 9 9 9 9 . · · *. · ·' 9 9 9 9 · · Φ >Φ ·*“--«-* '· · 9 9 4 9 9 9

9 99 9 9 9 ·Φ 9 9 99· na dopamine-2 a proto nejsou selektivní pro 1_A aktivita.

Schopnost vázat 5-ΗΤχ_Α receptor u sloučenin podle vynálezu byla měřena modifikací vazebného testu, který popsali Taylor a kol. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 236. 118-125, 1986); a Wong a kol., Pharm. Biochem. Behav., 46, 173-77 (1993). Membrány pro vazebný test byly připraveny ze samců krys Sprague-Dawley . (150-250 g). Zvířata byla usmrcena dekapitací a mozky byly rychle ochlazeny a disektovány pro získání hippocampů. Membrány z hippocampů byly buď připraveny týž den nebo hippocampy byly uchovávány ve zmrazeném stavu (-70 °C) až do dně přípravy. Membrány byly připraveny homogenizací tkáně v 40 objemech ledově studeného Tris-HCl pufru (50 mM, pH 7,4. při teplotě 22 °C) použitím homogenizátoru po dobu 15 sekund a homogenát byl centrifugován při 39800xg po dobu 10 minut. Výsledný pelet byl potom resuspendován v témže pufru a centrifugace a resuspendování byly opakovány ještě třikrát pro promytí membrán. Mezi druhým a třetím promýváním byly resuspendované membrány inkubovány po dobu 10 minut při teplotě 37 °C pro usnadnění odstranění endogenních ligandů. Výsledný pelet byl resuspendovánv 67 mM Tris-HCl, pH 7,4, na koncentraci 2 mg hmotnosti původní mokré tkáně na 200 μΐ. Tento homogenát byl uchováván ve zmrazeném stavu (-70 °C) až do dně vazebných testů. Každá zkumavka pro vazebný test měla konečný objem 800 μΐ a obsahovala následující;

Tris-HCl (50 mM) , pargylin (10 μΜ) , CaCl₂ (3 mM) , [³H] 8-OHDPAT (1,0 nM) , vhodná ředění testované látky a ekvivalent resuspendovaných membrán 2 mg hmotnosti původní mokré tkáně, s výsledným pH o hodnotě 7,4. Testovací zkumavky byly inkubovány buď po 10 minut nebo po 15 minut při teplotě 37 ♦ Φ . φφ’ φφ' φφ φ» ♦ · ’·· ·' 9·· 9 Φ t | ·

Φ » Φ » ·· Φ Φ φ φ) °C a obsahy byly potom rychle filtrovány přes filtry GF/B (předem navlhčené 0,5 % polyethyleniminem), a následovaly čtyři promývání 1 ml ledově studeným pufrem. Radioaktivita zachycená na filtrech byla měřena kapalinovou scintilační spektrometrií a specifická [³H] 8-OH-DPAT vazba k místům 5HTia byla definována jako rozdíl mezi [³H] 8-OH-DPAT vázaným v přítomnosti a v nepřítomnosti 10 μΜ 5-HT.

Hodnoty IC₅₀, to jest koncentrace nutné pro inhibici 50% vazby, byly určeny z 12-bodových kompetičních křivek použitím nelineární regrese (SYSTAT, SYSTAT, lne., Evanston, II.). Hodnoty IC₅o byly přepočítány na hodnoty Ki použitím Cheng-Prusoffovy rovnice. (Biochem. Pharmacol., 22. 3099-3108 (1973). Všechny experimenty byly prováděny třikrát.

Dodatečné vazebné testy některých sloučenin podle vynálezu byly prováděny testovací metodou, která používá klonované buněčné linie, které exprimují receptor 1_A serotoninu, namísto hippocampálních membrán. Takové klonované buněčné linie popsali.....Fargin a kol. J. Bio. Chem. , 264. 14848-14852 (1989), Aune a kol., J. Immunology. 151, 1175-1183 (1993), a Raymond a kol., Naunyn-Schmieďeberg's Arch. Pharmacol._Λ 346, 127-137 (1992). Výsledky z testu s buněčnými liniemi byly v zásadě ve ' shodě s výsledky testů s hippocampálnímí membránami.

5HTia antagonismus, testy in vivo

a) 5HT_ia antagonismus, subkutánní test

Sloučeniny byly testovány v. širokém rozmezí subkutánně podávaných dávek na aktivitu při blokování 8-OH-DPAT indukovaných chování a hypotermie. Stažení spodního rtu

»» ·?' >· .·. · · '·

(lower lip retraction - LLR) a ploché držení těla (fiat body posture - FBPj byly zaznamenávány u samců krys Sprague Dawley (přibližně 250 gramů, od Harlan Sprague Dawleyj. Jak LLR, tak i FBP byly měřeny stupnicí 0-3 (Wolff a kol., 1997). V . testu chování LLR 0 označovalo normální polohu rtu; 1 označovalo mírné oddálení rtů; 2 označovalo, že tlama byla otevřena s některými zuby viditelnými; 3 označovalo, že tlama byla úplně otevřena se všemi předními zuby vystavenými. V testu FBP skóre 0 označovalo normální ^:držení těla; 1 označovalo, že žaludek byl u podlahy a zadek byl ve své normální zaoblené poloze; 2 označovalo, že žaludek byl u podlahy a zadek byl vyrovnán a zvedal se od ramen ke kyčlím; 3 označovalo,- že žaludek byl přitlačen k podlaze a zadek byl zploštěn a vyrovnán s rameny a kyčlemi. Tělesná teplota byla zaznamenávána rektální sondou, vsunutou 5,0 cm okamžitě po měřeních chování. Krysy dostaly subkutánní injekci sloučeniny (v dávkách 0, 0,3, 1,0 a 3,0 mg/kg) 35 minut·před určováním skóre a 8-OH-DPAT (0,1 mg/kg subkutánně) byl podán injekcí 20 minut před určováním skóre.

b)· Subkutání test 5HT_la agonismu

Sloučeniny byly také testován ve vysoké dávce 10 mg/kg subkutánně samy pro zjištění, zda indukují hypothermii 5HTi_a agonistického typu.

Silný účinek na receptory 1_A serotoninu u sloučenin podle vynálezu jim dává řadu farmaceutických a terapeutických aplikací. Jednou z těchto aplikací je způsob napomáhání lidem závislým na používání tabáku nebo nikotinu přerušit tento zvyk.

V 'V « /· ·' ·»« '••I· <· ·« ιι« ·!'« « I» '«<« β ι·«· ι<·« '·· ·· '· · «·

Přerušení užívání tabáku nebo nikotinu

Je velmi dobře známé, že chronické podávání nikotinu vede k toleranci a nakonec k závislosti. Používání tabáku se stalo extrémně rozšířeným ve všech zemích, a to i přes dobře známé nepříznivé účinky používání tabáku ve všech jeho formách. Je proto zřejmé, že používání tabáku je extrémně návykové, pokud ne přímo vytvářející závislost a že jeho používání přináší uživateli pocity, které jsou příjemné a vítané, i když si je uživatel plně vědom drastických dlouhodobých nepříznivých důsledků jeho používání.

Poměrně nedávno se objevily silné kampaně proti používání tabáku a nyní je široce známo, že zastavení kouření přináší řadu nepříjemných abstinenčních symptomů, které zahrnují iritaci, úzkost, nepokoj, nedostatek soustředění, závratě, nespavost, třes, zvýšený pocit hladu a přírůstek váhy a přirozeně dožadování se tabáku.

V současné době je pravděpodobně nej rozšířenější terapií pro napomáhání zastavení užívání ' tabáku náhrada nikotinu, používáním nikotinových žvýkacích gum nebo transdermálních náplastí dodávajících nikotin. Je však obecně známo, že náhrada nikotinu je méně účinná bez psychologického léčení a cvičení pro změnu návyků.

Způsob podle předloženého vynálezu je široce použitelný pro asistenci osobám, které mají v úmyslu přestat nebo omezit používání tabáku nebo nikotinu. Nej častější formou užívání tabáku je kouření, nejčastější formou kouření jsou cigarety.

11;

	• f··	. ·* ··
	M'· <· ·' ·'·	• . í* ·
		*· =: 9 „ -99	4· ·Τ··ρ»
		w ’ l·’' * Λ * '· <0 Φ	·'* · ·
• ·	i4 · ·	·· ‘94	<9 ·

Předložený vynález však také pomáhá pro přerušení návyku na všechny druhy kouření tabáku, stejně tak jako při užívání tabáku žvýkáním, šňupáním a podobně. Způsob podle předloženého vynálezu také napomáhá těm osobám, které nahradily nebo částečně nahradily používání tabáku používáním nikotinu v nahrazovacím léčení. Takovým pacientům tedy může být napomáháno omezit nebo dokonce zcela vyloučit jejich závislost na nikotinu ve všech formách.

Bude zřejmé, že předložený vynález je použitelný pro prevenci nebo úlevu abstinenčních symptomů, které postihují pacienty, kteří se pokoušejí eliminovat nebo omezit používání tabáku nebo nikotinu. Obvyklé abstinenční příznaky takových osob zahrnují přinejmenším podráděnost, úzkost, nepokoj, nedostatek soustředění, ospalost, nervózní třes, zvýšený pocit hladu a přírůstek váhy, závratě a dožadování se tabáku nebo nikotinu. Prevence nebo úleva takových příznaků, pokud jsou způsobeny nebo souvisejí s přerušením nebo omezením pacientova používání tabáku nebo nikotinu je žádoucí výsledek způsobu podle předloženého vynálezu a -jeho důležitý aspekt.

Předložený vynález se provádí podáváním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce la pacientovi., který má její potřebu nebo provádí přerušení nebo omezení používání tabáku nebo nikotinu.

Jak je zde používán, výraz pacient se vztahuje k teplokrevnému zvířeti jako je savec. Ve výrazu pacient jsou zahrnuti člověk, pes, krysa, myš a podobně. Je zřejmé, že preferovaným pacientem je člověk.

. .9 * 9 9'r *· - <

(·· !«· > + ·> >· • '♦ · * ·© *· « · /«. -'· ‘9*9 9 i,* ·9 ϋ· » 'j-Φ. '· ' ./» ’>* ’Φ ^;?S >·· !>'·» ·· '··

Účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo. obecného vzorce la je množství nebo dávka sloučeniny, která přináší žádoucí účinek u pacienta s diagnózou nebo v léčení. Sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce la, určení k podávání, je účinná v širokém rozsahu dávek a dávka je obecně v rozmezí od přibližně 1 do přibližně 200 mg/den; jak je obvyklé, denní dávka může být podávána najednou nebo v rozdělených dávkách, které závisejí na úsudku ošetřujícího lékaře. Výhodnější rozmezí dávek je od přibližně 5 do. přibližně 100 mg/den; jiná rozmezí dávkování, která mohou být výhodná za jistých okolností, jsou od přibližně 10 do přibližně 50 mg/den; od přibližně 5 do přibližně 50 mg/den; od přibližně 10 do přibližně 25 mg/den; a obzvláště výhodné rozmezí je od přibližně 20 do přibližně 25 mg/den. Je zřejmé, že dávka pro daného pacienta bude vždy určována ošetřujícím lékařem a že se bude měnit v závislosti na velikosti pacienta, na tom zda je pacient hubený nebo tlustý, na vlastnostech konkrétní zvolené sloučeniny, —^intenzitě pacientova návyku na tabák, intenzitě pacientových abstinenčních příznaků a na psychologických faktorech, které mohou ovlivnit pacientovu fyziologickou odezvu.

Účinek sloučenin při úlevě příznaků přerušení užívání nikotinu byl hodnocen u krys pomocí testu s auditivním vylekáním, který byl provádět níže uvedeným způsobem.

Studie procedur přerušení užívání nikotinu

Zvířata: Samci krys Long Evans byly individuálně umístěny do klecí v řízeném prostředí s 12 hodinovým cyklem světla a tmy • » *»> '·· ’··- .♦* (·· '· · · '> ·’ '· '· t< · φ • · · ♦ ·· '· ‘·· 9 • * '*-·,·· · '.♦ · · · · <.· '9 · ’»- '» -« ν ν ν ,··· ·999 99 99 -99' 99 a byl jim dán volný přístup k potravě (Purina Rodent Chow) a vodě. Všechny skupiny obsahovaly 8-10 krys.

Chronické podávání nikotinu: Krysy byly anestetizovány halothanem a subkutáně jim byly implantovány osmotické minipumpu Alzet™ (Alza Corporation, Palo Alto, CA, Model 2ML2). Ditartarát nikotinu byl rozpuštěn ve fyziologickém roztoku. Pumpy byly naplněny buď ditartarátem nikotinu (6 mg/kg/den) nebo fyziologickým roztokem. Dvanáct dní po implantaci pump byly krysy anestetizovány halothanem a pumpy byly odstraněny.'

Odezva na auditivní vylekání: Senzorická motorická reakce [odezva na auditivní vylekání (špičková amplituda Vmax)] jednotlivých krys byla zaznamenávána použitím lekacích komor San Diego Instruments (San Diego, CA) . Seance spočívala v pětiminutové adaptační periodě - s úrovní hluku pozadí 70+3 dBA, po které okamžitě následovalo 25 opakování sluchových stimulů (hluk '120±2 dBA, trvání 50 ms) prezentovaných v osmivteřinovýcn · intervalech-------..Potom________byl .. určen _ průměr špičkových amplitud odezvy pro všech 25 opakování stimulu v každé sérii. Odezva na auditivní vylekání byla hodnocena v denních 24 hodinových intervalech ve dnech 1-4 po přerušení podávání nikotinu. '

Kombinace s inhibitory vychytávání

Další aplikace sloučenin obecného vzorce I nebo obecného vzorce la je jejich používání v kombinaci s inhibitory vychytávání serotoninu pro další zesílení účinku těchto látek zvýšením dostupnosti serotoninu, stejně tak jako ί·

• · ·♦ ·· !9 9 '9 9 9 9 9 • · · · ·· :· · ·· · :.· :·

Ί.» i. ul® . ®._ ®. t* ,··· «·· ’(♦»' 99 milnacipranu, při zvyšování norepinefrinu a dopaminu, v mozku pacienta, kterému je tato kombinace podávána. Typické a vhodné inhibitory vychytávání serotoninu (serotonin reuptake inhibitor - SRI) jsou fluoxetin, duloxetin, venlafaxin, milnacipran, citalopram, fluvoxamin a paroxetin. V souladu s tím předložený vynález přináší způsob potenciace působení inhibitoru vychytávání serotoninu, obzvláště inhibitoru ze souboru, sestávajícího z fluoxetinu, duloxetinu, venlafaxinu, citalopramu, fluvoxaminu a paroxetinu, dostupnosti serotoninu, norepinefrinu a dopaminu v mozku, které zahrnuje podávání uvedeného . inhibitoru vychytávání serotoninu v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I nebo obecného vzorce la. Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, které zahrnují inhibitor vychytávání serotoninu v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I nebo obecného vzorce la a způsobu léčení patologických stavů, které jsou způsobeny nebo závisí na snížení dostupnosti serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu, přičemž způsob zahrnuje podávání téže doplňující terapie pacientovi, který má potřebu takového léčení.

Fluoxetin,. N-methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy)-3fenylpropylamin, je prodáván ve formě hydrochloridové soli a jako racemická směs jeho dvou enantiomerů. U. S. Patent 4,314,081 je počáteční referencí na sloučeninu. Robertson a kol., J. Med. Chem., 31. 1412 (1988), popisují separaci R a S enantiomerů fluoxetinu a ukazují,, že jejich aktivita jako inhibitorů vychytávání serotoninu je u obou podobná. V tomto dokumentu se slovo fluoxetin používá pro kteroukoli adiční sůl kyseliny nebo volnou bázi a zahrnuje jak racemickou směs, tak i kterýkoli z R a S enantiomerů.

•	•	··	99
'·	•	• 9	♦ ·	9	•	•	•
.. ·		• · -·	• -·	9 9	•	'·	•
		- · ·, »	<· ·		•	• .	•
,·· ·	tt 9	·.·	9 9	• ·		··

Duloxetin, N-methyl-3-(1-naftalenyloxy)-3-(2thienyl)propanamin, je obecně podáván jako hydrochloridová sůl a ( + ) enantiomer. Byl poprvé popsán v U.S. Patentu 4,956,388, kde byla ukázána jejich síla.

Slovo duloxetin je zde používáno tak, že se vztahuje k libovolné adiční soli kyseliny nebo volné bázi.

Venlafaxin je znám z literatury a způsob jeho syntézy a jeho aktivita jako. inhibitoru vychytávání serotoninu a norépinefřinu jsou popsány v U.S. Patentu 4,761,501.. Venlafaxin je v. tomto dokumentu popisován jako sloučenina A.

Milnacipran (N,N-diethyl-2-aminomethyl-lfenylcyklopropankarboxamid) je popsán v U.S. Patentu 4,478,836, ve kterém je milnacipran popsán v Příkladu 4. Patent popisuje sloučeniny v něm uváděné jako antidepresiva. Moret a kol., Neuřopharmacology 24, 1211-19 (1985), popisuje jeho farmakologické účinky.

Citalopram, 1-[3-(dimethylaminolpropyl)-1-(4-fluorfenyl)1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril, je popsán v U.S. Patentu 4,136,193 jako inhibitor vychytávání serotoninu. Jeho farmakologie byla popsána Christensenem a kol., Eur. J. Pharmacol., 41. 153 (1977) a popis jeho klinické účinnosti na. depresi může být nalezen v Dufour a kol., Int. Clin. Psychopharmacol., 2. 225 (1987) a Timmerman a kol., ibid., 239.

Fluvoxamin, 5-methoxy-l-[4-(trífluormethyl)fenyl]-1-pentanon

66 -	•	•	99 99	99 9 9
	•	•	9 9 «9*	9 9 9 9
	.... ,f >		9:9 '9.9 9	’* ' ' · · ~ ·
			· 9 Ί9 ·	9 4 9 9
	• e β	,e · e	ce ce	θ ιφ β O

O-(2-aminoethyl)oxim, je popisován v U.S. Patentu 4,085,225. Vědecké články o této látce publikovali Claassen a kol., Brit. J. Pharmacol., 60. 505 (1977); a De Wilde a kol., J. Affective Disord., 4. 249 (1982); a Benfield a kol., Drugs. 32. 313 (1986).

Paroxetin, trans-(-)-3-((1,3-benzodioxol-5-yloxy]methyl]-4(4-fluorfenyl)piperidin, může být nalezen v U.S. Patentech 3,912,743 a 4,007,196. Zprávy o účinnosti této látky jsou

Lassen, Eur. J.	Pharmacol.,	47. 351	(1978)	; Hassan	a .	kol.,
Brit. J. Clin.	Pharmacol.,	19. 705	(1985);	Laursen	a	kol.,
Acta Psychiat.	Scand., 71.	249 (1985); a	Battegay	a	kol.,

Neuropsychobiologý. 13. 31 (1985).

Všechny U.S. Patenty, které byly uvedeny výše v souvislosti se sloučeninami používanými podle předloženého vynálezu jsou zahrnuty jako reference. Obecně jsou výhodné kombinace a způsoby léčení používající fluoxetin nebo duloxetin jako SRI.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že všechny sloučeniny používané, podle; předloženého vynálezu mohou vytvářet soli a že soli jako forma sloučeniny jsou běžně používány ve farmacii, často protože snáze krystalizují a čistí se než volná báze. V každém případě je použití farmaceutických látek uvedených výše zahrnuto do rozsahu vynálezu a rnnohdy je výhodné- a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin jsou zahrnuty.'

Dávkování sloučenin, zahrnutých v popisovaných kombinacích musí být v konečném případě stanoveno ošetřujícím lékařem na i

Al) • « *· 41 ·* 99 ·· ·♦ 4 ·«-· « · · ' · • 4 · · ·· · ··« .· .. .'·χ· · ' · · · » _·. .-.5,··» _c · • ' · - 'k 4 4 .9 ~4 - '· · · základě znalosti látky, vlastností látky v kombinaci, jak byly určeny v klinických experimentech, a na charakteristice pacienta, v to počítaje onemocnění jiná, než onemocnění pro které je pacient lékařem ošetřován. Obecné zásady dávkování a některá výhodná dávkování jsou uvedeny. Zásady dávkování některých těchto látek jsou nejprve podány separátně; pro vytvoření zásad dávkování pro libovolnou požadovanou kombinace by měly být zvoleny dávkování pro každou složku.

Fluoxetin: od přibližně 1 do přibližně 80 mg, jednou denně; výhodně od přibližně 10 do přibližně 40 mg jednou denně; výhodně pro bulimii a obsesivně-kompulzivní onemocnění od přibližně 20 do přibližně 80 mg jednou denně;

Duloxetin: od přibližně 1 do přibližně 30 mg jednou denně; výhodně od přibližně 5 do přibližně 20 mg jednou denně;

Venlafaxin: od přibližně 10 do přibližně 150 mg jednou až třikrát denně; výhodně od přibližně 25 do přibližně 125 mg třikrát denně;_____.______ _______________________

Milnacipran: od přibližně 10 do přibližně 100 mg jednou, až dvakrát denně; výhodně od přibližně 25 do přibližně 50 mg dvakrát denně;

Citalopram: od přibližně 5 do přibližně 50 mg jednou denně; výhodně od přibližně 10 do přibližně 30 mg jednou denně;

Fluvoxamin: od přibližně 20. do přibližně 500 mg jednou denně; výhodně od přibližně 50 do přibližně 300 mg jednou denně;

'Ďt, * Φ «Φ ΦΦ €· ΦΦ φφ Φ· Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ· φ · Φ Φ Φ Φ Φ · '· Φ Φ Φ Φ Φ ·.·„„·,· Φ φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ «ΦΦ ΦΦΦ φ φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ

Paroxetin: od přibližně 5 do přibližně 100 mg jednou denně; výhodně od přibližně 50 do přibližně 300 mg jednou denně.

Obecněji' je možno vytvořit kombinace podle předloženého vynálezu volbou dávkování SRI v souladu s duchem výše uvedených vzorce . I rozmezích.

zásad a zvolit dávkování nebo obecného vzorce la sloučeniny obecného ve výše uvedených

Doplňková terapie podle předloženého vynálezu se provádí podáváním SRI společně se sloučeninou obecného vzorce I nebo obecného vzorce la libovolným způsobem, který přináší účinné úrovně obou sloučenin v těle současně. Všechny uvažované sloučeniny je možno podávat orálně a jsou normálně podávány orálně, takže orální, podávání doplňkové kombinace . je výhodné. Sloučeniny mohou být podávány společně v jednoduché dávkové formě nebo mohou být podávány odděleně.

Orální podávání však_není__jedinou cestou nebo dokonce jedinou preferovanou cestou. Například transdermální podávání může. být velice žádoucí pro pacienty, kteří jsou zapomnětliví nebo nepřístupní při užívání orální medicíny. Jedna z látek může být podávána jednou cestou, jako je cesta orální a druhá látka může být v konkrétních situacích podávána transdermálně, perkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intranasálně nebo intrarekálně. Způsob podávání se může lišit libovolným způsobem, omezena je fyzikálními vlastnostmi látky a výhodností pro pacienta a ošetřující osoby.

• · • · • ·

Obzvláště výhodné jsou však doplňkové kombinace, které jsou podávány jako jediná farmaceutická kompozice a proto farmaceutické kompozice, obsahující jak' SRI, tak i sloučeninu obecného vzorce I nebo obecného vzorce la jsou důležitými provedeními předloženého vynálezu. Takové kompozice mohou mít libovolnou fyzikální formu, která je farmaceuticky přijatelná, ale orálně použitelné farmaceutické kompozice jsou obzvláště výhodné. Takové doplňkové farmaceutické kompozice obsahují účinné množství každé ze sloučenin, přitom účinné množství je vztaženo, k množství sloučenin, které má být podáváno. Každá doplňková dávková jednotka může obsahovat denní dávky obou sloučenin nebo mohou obsahovat, část denní _ dávky jako je například jedna třetina denní dávky.

Alternativně může každá dávková jednotka obsahovat celou dávku jedné, ze sloučenin a část dávky druhé ze sloučenin. V takovém případě pacient denně užívá jednu dávkovou jednotku kombinace a jednu nebo více jednotek obsahujících druhou sloučeninu. Množství, každé látky,__které.je obsaženo v-každé -----dávkové jednotce, závisí na .látce, která je zvolena pro terapii .a, na - dalších faktorech, jako - je indikace pro doplňkovou terapii. '

Jak bylo uvedeno výše, užitek z doplňkové terapie spočívá v její schopnosti zesilovat zvýšení dostupnosti serotoninu, norepinefrinu a dopaminu, způsobené SRI sloučeninami, což vede ke zvýšené účinnosti při léčení různých stavů, které jsou dále popsány detailněji. Zvýšení dostupnosti serotoninu je .obzvláště významné a představuje další předmět předloženého vynálezu. Předložený vynález se . dále týká

• · rychlejšího nástupu působení, něž ke kterému, dochází při podávání samotného SRI.

Preferované patologické stavy pro léčení popisovanými způsoby doplňkové terapie zahrnují depresi, bulimii, obsesivně-kompulzivní onemocnění a obezitu. Další preferovaný stav, který je specifičtější pro kombinace obsahující výhodně duloxetin, ale ' také venlafaxin a milnacipran, je nebinární inkontinence.

Deprese ve svých mnoha variacích se v poslední době stala viditelnější obecnému publiku, než tomu bylo dříve. Nyní se uznává, že se jedná o extrémně poškozující poruchu, která postihuje překvapivě velkou část populace. Sebevražda je nejextrémnější · symptom deprese, ale miliony lidí, kteří nejsou postiženi takto drasticky, žijí v ubohých podmínkách a v částečné nebo úplné bezcennosti a postihují také rodiny postižených osob. Zavedení fluoxetinu byl průlom v léčení deprese a depresivní stavy jsou nyní pravděpodobněji diagnostikovány a léčeny, než .by1y před pouhým .desetiletím______

Duloxetin je ve stavu klinických zkoušek pro léčení deprese.

Deprese často souvisí s dalšími onemocněními a stavy nebo je způsobená takovými jinými stavy. Například souvisí s Parkinsonovou nemocí; s HIV; s Alzheimerovou nemocí; a se zneužíváním anabolických steroidů. Deprese může také souviset se zneužíváním libovolné látky nebo může souviset s problémy chování, vznikajícími nebo nastávajícími v kombinaci s poraněními hlavy, mentální retardací nebo mrtvicí. Deprese ve všech svých podobách . je výhodný cíl léčení podle způsobu doplňkové terapie a kompozic podle vynálezu.

urovnávání, čištění a potřebu nebo nutnost,

Ukazuje se, že obsesivně-kompulzivní onemocnění má velké množství stupňů a symptomů, obecně vázaných s pacientovým neovladatelným nutkáním provádět neužitečné ritualistické činnosti. Činnosti uchopování, podobně, přesahující racionální představují jasnou charakteristiku onemocnění. Těžce postižení pacienti mohou být neschopni provádět cokoliv jiného než rituály vynucené onemocněním. Fluoxetin je schválen v Spojených státech a v dalších zemích pro léčení obsesivně-kompulzivního onemocnění a bylo zjištěno, že je účinný.

Obezita je častým stavem, který' se vyskytuje v americké populaci. Bylo zjištěno, že fluoxetin umožňuje obéznímu pacientovi ztratit váhu, což vede k příznivému účinku na pacientův krevní oběh a srdeční stav, stejně tak jako na celkový stav.

Urinární .inkontinence je obecně klasifikována jako stres nebo nucení k -inkontinenci, v závislosti na hlavní příčině neschopnosti svěracího svalu řídit vylučování nebo na hyperaktivitě svalů močového měchýře. -Duloxetin kontroluje oba typy inkontinence nebo oba typy najednou a je proto důležitý pro mnoho lidí, kteří trpí. touto nepříjemnou a zneschopňující poruchou.

Kombinace podle předloženého vynálezu jsou použitelné také pro léčení, mnoha dalších onemocnění, poruch a stavů, které jsou uvedeny dále. V mnoha případech jsou onemocnění, která zde budou uvedena, ' klasifikována . v International Classification Diseases, 9. vydání (ICD).nebo v Diagnostic a Statistical Manual of Mental Disorders., 3. revidované vydání, publikovala American Psychiatrie Association (DSM)'. V takových případech jsou v dalším textu podány ICD nebo DSM kódy onemocnění.

Deprese, ICD 296,2 & 296,3, DSM 296, 294,80, 293,81, 293,82,

293,83, 310,10, 318,00, 317,00

Migréna

Bolest, obzvláště neuropatická bolest Bulimie, ICD 307/51, DSM 307,51

Premenstruální syndrom nebo syndrom pozdní luteální fáze, DSM 307,90 7 ·

Alkoholismus, ICD 305,0, DSM 305,00 & 303,90 zneužívání tabáku, ICD 305,1, DSM 305,10 & 292,00 panická porucha, ICD 300,01, DSM 300,01 & 300,21 úzkost, ICD 300,02, DSM 300,00 posttraumatický syndrom, DSM 309,89 ztráta paměti , ..DSM .294,00 ___ demence související se stárnutím, ICD 290 ..sociální fóbie, ICD 300,23, DSM 300,23 porucha nedostatku soustředění a hyperaktivity, ICD 314,0 disruptiví chování, ICD 312 impulivní chování, ICD 312, DSM 312,39 & 312,34 neurčitá osobnost, ICD 301,83, DSM 301,83 syndrom chronické únavy předčasná ej.ekulace, DSM 302,75 obtíže s erekcí, DSM 302,72 anorexia nervosa, ICD 307,1, DSM 307,10 poruchy spánku, ICD 307,4

•	•		tt·.	• ·	• ·		tt ·	•
•		«	•	• tt	•	•	tt	«
	«ί	• ·	«	• ·	• ·	•	•	•
	am * a	•	•	• *	tt			—
• · ·	• · ·		tt ·	• tt	•		« «

autismus mutismus trichotilománie

Sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce la jsou dále obzvláště užitečné pro úleva symptomů ukončení kouření nebo užívání nikotinu, pokud jsou podávány v kombinaci s inhibitorem vychytávání serotoninu. SRI pro použití v tomto způsobu a způsoby jejich podávání a používané přípravky byly popsány výše. Použití sloučenin podle vynálezu spolu se SRI pacientům, snažícím se ukončit používání tabáku nebo nikotinu, přináší překvapivě plnou úlevu obvykle bolestných a poškozujících symptomů u takových pacientů, včetně nervozity, podrážděnosti, dožadování se tabáku, přílišné •chuti k jídlu, úzkosti, deprese v mnoha formách, neschopnosti se koncentrovat a podobně.

Terapeutické aplikace “STouřen-iny'—obecného—vzorce_I nebo obecného vzorce la jsou kromě použití v kombinaci s SRI a při ukončování užívání nikotinu nebo kouření použitelné i pro další důležité terapeutické účely. Konkrétně jsou sloučeniny použitelné pro svůj antagonismus k receptorům 1_A serotoninu a v souladu s tím se používají pro léčení nebo prevenci stavů způsobených nebo ovlivněných přílišnou aktivitou tohoto receptoru.

Ještě podrobněji jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce la použitelné pro léčení úzkosti, deprese, hypertenze, kognitivních poruch, psychózy, poruch spánku, poruch gastrické motility, sexuální dysfunkce, mozkového

Μ' Φ

traumatu, ztráty paměti, poruch chuti k jídlu a obezity, zneužívání látek, obsesivně-kompulzivního onemocnění, panické poruchy a migrény.

Úzkost a její častý souputník, panická porucha, mohou být obzvláště uvedeny v souvislosti se sloučeninami podle »> vynálezu. Tento předmět je podrobně vysvětlen v manuálu

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, který ’ publikovala American Psychiatrie Association, kde je úzkost klasifikována v kategorii 300,02. Další obzvláště zmiňovaná porucha je deprese a skupina poruch, vztahujících se k depresi, která byla zmiňována výše v diskusi doplňkové terapie spolu s SRI.

Farmaceutické kompozice

Je obvyklé, že se farmaceutické látky upravují pro podávání ve formě farmaceutických přípravků pro získání kontrol nad dávkováním a stability produktu při zasílání a skladování a _íf , obvyklé způsoby obecného^-vytváření—p-ř-íp-ra-vků se daj-í__plně__ aplikovat na sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce * la. Takové kompozice, obsahující alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, jsou cenné a nové v důsledku přítomnosti nových sloučenin obecného vzorce I nebo obecného vzorce la. Ačkoli farmaceutickým chemikům je známa řada účinných způsobů pro vytváření farmaceutických přípravků, jejichž *

technologie je aplikovatelná na sloučeniny podle vynálezu, bude pro pohodlí čtenáře dále uvedena určitá diskuse této otázky.

Obvyklé způsoby vytváření farmaceutických přípravků, které

·» ·· ♦ 9 9 '·' • · · · jsou ve farmacii používány a obvyklé typy kompozic, které mohou být - použity, zahrnují tablety, tablety určené ke žvýkání, kapsle, roztoky, parenterální roztoky, intranasální spreje nebo prášky, pastilky, čípky, transdermální náplasti a suspenze. Kompozice obecně celkově obsahují od přibližně 0,5% do přibližně 50% sloučeniny, v závislosti na požadované dávce a typu kompozice, určené k používání. Množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce la však je nejlépe možné definovat jako účinné množství, to jest takové množství sloučeniny, které podává požadovanou dávku pacientovi, který má potřebu takového léčení. Aktivita sloučenin nezávisí na povaze kompozice, takže kompozice se volí a upravuje jako farmaceutický přípravek výhodně pro výhodnost a ekonomii. Kterákoli sloučenina může být upravena jako přípravek v libovolném typu kompozice. Bude podána určitá diskuse různých kompozic, následována některými typickými příklady přípravků.

Kapsle se připraví smícháním sloučeniny s vhodným ředidlem a naplnění kaps”l~í“Vhbd'ným mnOŽstvím—směsi. - Obvyklá ředidla zahrnují inertní práškovité substance jako je škrob mnoha různých druhů, prášková celulóza, obzvláště krystalická a mikrokrystalická celulóza, cukry jako je fruktóza, manitol a sacharóza, obilná mouka a podobné poživatelné prášky.

Tablety se připravují přímým lisováním, granulací za mokra nebo granulací za sucha. Takové přípravky typicky zahrnují ředidla, vazebná činidla, lubrikanty a desintegranty a kromě toho sloučeninu. Typická ředidla zahrnují například různé typy škrobu, laktózu, manitol, kaolin, fosforečnan nebo síran vápenatý, anorganické soli jako je chlorid sodný a • · práškový cukr. Deriváty práškové celulózy jsou také použitelné. Typická vazebná činidla tablet jsou látky jako želatina a cukry jako je laktóza, fruktóza, podobně. Přírodní a syntetické gumy počítaje arabskou gumu, polyvinylpyrrolidin a

Polyethylenglykol, ethylcelulóza a vosky mohou také sloužit jako vazebná činidla.

je škrob, glukóza a výhodné, to methylcelulózu, j sou také algináty, podobně.

Lubrikant je v , tabletovém přípravku nutný k tomu, aby zabraňoval přilepování se .tablet a razidel k formě. Lubrikant je zvolen mezi klouzavými pevnými látkami jako je talek, magnesium a stearan vápenatý, kyselina stearová a hydrogenované rostlinné oleje.

t

Desintegranty tablet jsou látky, které při navlhčení bobtnají a rozruší tabletu pro uvolnění' sloučeniny. Zahrnují .škroby,' jíly, celulózy, alginy a gumy. Konkrétněji mohou být například ‘použity kukuřičné a bramborové škroby/ 'měFSylceiljl^óTz^TT-a^arý^ěnton-i-fev—d-řevitá—celulóza, práškovité přirozené houby, kationtoměničové pryskyřice, kyselina alginová, guarová guma,.“'· dřeň citrusových plodů , a karboxymethylcelulóza stejně tak jako laurylsulfát sodný.

Enterické přípravky se často· používají pro ochranu účinné složky před silně kyselým obsahem žaludku.

Takové přípravky se vytvářejí pokrýváním dávkové formy tenkou vrstvou polymeru, který je nerozpustný v kyselém prostředí a rozpustný v bázickém prostředí. Příklady takových látek jsou acetát-ftalát celulózy, polyvinyl

- 77 * * β-*- '9 4 4 4 4 4 • *' ·* 9, 4 · 9 « · «ι » < ········ • 4 41 4 9 4 4 9 4 4 4 — ·'-«*». ·< 9 s' 9 β · ·· · 4 ··· ··« 4» ii 4 4 β<·.

acetát-ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy.

Tablety se často pokrývají cukry pro dodání chuti a uzavření tablety nebo ochrannými činidly tvořícími tenkou vrstvu pro změnu vlastností tablet vzhledem k rozpouštění. Sloučeniny mohou také být připraveny ve formě žvýkatelných tablet za použití velkého množství příjemně chutnajících látek jako je manitol, což ne v současnosti běžně zavedená praxe. Instantní rozpustné tabletovité přípravky jsou nyní také často používány, aby bylo zaručeno, že pacient požije dávkovou formu a pro zamezení obtíží při polykání pevného objektu, což činí obtíže některým pacientům.

Pokud je požadováno podávat kombinace jako čípky, mohou být použity obvyklé základy. Kakaové máslo je tradiční základ čípku, které může být modifikováno přidáním vosku pro mírné zvýšení jeho teploty tání. S vodou mísitelné základy čípku, zahrnující obzvláště polyethylenglykoly o různých ^olejhůlbvych7~hmotntrstech^jsou--ba-ké—široce—používány.______ . _

Transdermální náplasti se v poslední době staly také rozšířené. Typicky obsahují pryskyřicovitou kompozici, ve které se účinná látka rozpustí nebo částečně a která je udržována v kontaktu s pokožkou fólií, která chrání kompozici. V této oblasti se v poslední době objevilo mnoho patentů. Používají se i jiné, komplikovanější kompozice ve formě náplastí, obzvláště takové, jejichž membrána je protkána nesčetnými póry, kterými je účinná látka pumpována osmotickým působením.

- · £ · • · . . 4» ‘ ' R.

Následující typické přípravky jsou uvedeny pro zajímavost a informaci farmaceuta.

Přípravek 1

Tvrdé želatinové kapsle byly připraveny použitím následujících složek:

Množství (mg/kapsle)

Příklad 1	20	mg
Suchý škrob	.200	mg
Stearan hořečnatý	10	mg
Celkem	230	mg

Přípravek 2

Tablety byly připraveny použitím níže''uvedených složek:

Množství (mg/kapsle)

Příklad 2 :—'- Celulóza, mikrokrystalická· Oxid křemičitý Kyselina stearová Celkem	10 mg___________ 400 mg 10 mg ' 5 mg 425 mg
Složky byly smíchány a lisovány	pro vytvoření
hmotnosti 425 mg.

Přípravek 3

Tablety, obsahující každá 10-mg účinné složky, byly vyrobeny

následujícím způsobem:

Příklad 3	10 mg
Škrob	45 mg
Mikrokrystalická celulóza	35 mg
Polyvinylpyrrolidon
(jako 10% roztok ve vodě)	4 mg
Sodný.karboxymethyl škrob	4,5 mg
Stearan hořečnatý	0, 5 mg
Talek	1 mg
Celkem	100 mg

Účinná složka, škrob a celulóza byly prosívány přes síto s velikostí' ok č. 45 U.S. mesh a důkladně smíchány. Vodný roztok obsahující polyvinylpyrrolidon byl smíchán se vzniklým práškem a směs byla potom prosívána přes síto s velikostí ok č. 14 U.S. mesh. Granule takto vytvořené byly sušeny při teplotě 50 °C a prosívány přes síto s velikostí ok č. 18 U'. S. mesh. Sodný karboxymethyl škrob, stearan lioréčnat'ý~a—taťte-kT—předem prosívané přes síro s velikostí ok č. 60 U.S. mesh, potom byly přidány ke granulím, které byly po míchání lisovány ' na tabletovacím stroji pro získání tablet o hmotnosti 100 mg.

Přípravek 4 ’

Kapsle, obsahující každá 30 mg účinné složky, byly vyrobeny následujícím způsobem:

Příklad 4 Škrob mg 59 mg φ · >'·/ · ··· ο β· · )·;/>' Φ <·> Φ φφ

Mikrokrystalická celulóza 59 mg

Stearan hořečnatý 2 mg

Celkem. 150 mg

Účinná složka, celulóza, škrob, a stearan hořečnatý byly smíchány, prosívány přes síto s velikostí ok č. 45 U.S. mesh a plněny do tvrdých želatinových kapslí v množství 150 mg.

•i

Přípravek 5 .

Čípky, obsahující každý 5 mg účinné složky, byly vyrobeny ·- následujícím způsobem:

.Příklad 5 5 mg ' Glyceridy nasycených mastných kyselin · 2,000. mg Celkem 2,005 mg

Účinná složka byla prosívána přes síto s velikostí ok č. 60 U.S. mesh a suspendována v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem rozpuštěných použitím minimálního množství tepla.—Směs—b-y-l-a—potom—vlita_do_čí tikové f o rmy o nominální kapacitě 2 g ponechány ochladnout.

Přípravek 6 ,

Suspenze,, obsahující každá 10 mg účinné složky na 5 ml dávku, byly vyrobeny následujícím způsobem:

mg mg

Příklad β

Sodná sůl karboxymethylcelulózy Sirup

Roztok kyseliny benzoové

Ochucovadlo

Barvivo

Purifikovaná voda do objemu

1,25 ml 0,10 ml

q.v.

q.v.

ml

Účinná složka byla prosívána přes síto s velikostí ok č. 45 U.S. mesh a smísena se sodnou solí karboxymethylcelulózy a sirupem pro vytvoření jemné pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadlo a barvivo byly zředěny částí vody a přidány za míchání. Zbývající voda byla potom přidána pro dosažení požadovaného objemu.

Přípravek 7

Intravenózní přípravek může být připraven následujícím způsobem:

Příklad 7 ——-—---------—----10 mg_________ ______ ________

Isotonický roztok 1,000 ml

Přípravek 8

Tvrdé želatinové kapsle byly připraveny způsobem analogickým

Přípravku 1 použitím následujících složek:

Množství (mg/kapsle) ( + ) -1-(2-Methoxyfenyl)-4-[3(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]piperazin . HCI mg ·· '4·

Suchý škrob	200 mg
Stearan hořečnatý	10 mg
Celkem	230 mg

Přípravek 9

Tablety byly připraveny použitím níže uvedených složek:

Množství (mg/tabletu) ( + )-1-(2-Methoxyfenyl)-4-[3;(cyklohexankarbonyl) -3-

(fenyl)butyl]pipérazin HCI	.10	mg
Celulóza, mikrokrystalická	400-	mg
Oxid křemičitý	10	mg
Kyselina stearová	5	mg .
Celkem	425	mg
Složky byly smíchány a lisovány	pro	vytvoření

hmotnosti 425 mg způsobem analogickým Přípravku 2.

Přípravek 10

Tablety,, obsahující každá 10 mg účinné složky, byly vyrobeny následujícím způsobem:

{+)-1-(2-Methoxyfenyl)-4-[3(cyklohexankarbonyl)-3-

(fenyl)butyl]pipérazin . HCI	10 mg
Škrob	45 mg
Mikrokrystalická celulóza ·	35 mg
PolyvinyIpýrrolidon
(jako 10% roztok ve vodě)	4 mg

··'*< <»' ,· 44 (·««. '© « ^:4,9

Sodný karboxymethyl škrob	4,5 mg
Stearan hořečnatý	0, 5 mg
Talek	1 mg
Celkem	100 mg

Účinná složka, škrob a celulóza byly prosívány přes síto's velikostí ok č. 45 U.S. mesh a důkladně smíchány. Vodný roztok obsahující polyvinylpyrrolidon byl smíchán se vzniklým práškem a směs byla potom prosívána přes síto s velikostí ok č. 14 U.S. mesh. Takto vzniklé granule byly sušeny při teplotě 50 °C a prosívány přes síto s velikostí ok č. 18 U.S. 'mesh. Sodný karboxymethyl škrob, stearan hořečnatý a talek, předem prosívané.přes síto s velikostí ok č. 60 U.S. mesh, byly potom přidány ke granulím, které byly. po smíchání lisovány na tabletovacím stroji pro získání tablet o hmotnosti 100 mg.

Přípravek 11

Kapsle, obsahující každá 30 mg účinné složky, byly vyrobeny ”^irá^lebug5^íTtr^pus^bem~“a’nal“ogickýitr”Přípravku~4”:~-:--—(+)-1-(2-Methoxyfenyl)—4—[3— cyklohexankarbonyl)-3-

(fenyl)butyl]piperazin . HCI	30 mg
Škrob	59 mg
Mikrokrystalická celulóza	59 mg
Stearan hořečnatý	2 mg
Celkem 150 mg	Zastupuje: dr. 0. Švorčík

JUDr. Otakar Svorčík » Hvawnuk

120 00 Praha 2, Hálkova 2 ·« ‘99

9 9 · · · · © C: -9'9 .· · ·· k·

9 9 '9 · '· · 9' f·

- 'í/C· -9 “* ,* e- -'9

ΖΟΰΰ

Claims (44)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce ve kterém , ,

   Ar' ' představuje mono nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový zbytek substituovaný jedním až třemi substituenty, zvolenými ‘ ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-Cg) alkyl, (Οι-Οθ) alkoxy, (Ci-Ce) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkylhalogen, (C₃C₈) cykloalkyl, (Č₃-C₈) cykloalkenyl nebo atom halogenu;

   R¹ představuje, atom vodíku, (Cj-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, (CiC₆)alkylthio;______________ _________ · '

   R² představuje fenyl, naftyl nebo. (C₃-Ci₂) cykloalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-Cg)alkyl, (Ci— C₆) alkoxy, (Ci-C₆) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkylhalogen, (C₃-Č₈) cykloalkyl, (C₃-C₈) cykloalkenyl nebo,atom halogenu;

   R³ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (Ci-C₆) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-Cé) alkinyl, (Ci-Cg) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, · (C₃C₈)cykloalkenyl nebo atom halogenu;

   X představuje -(C=O)-, -CHOH- nebo -CH₂-;

   •Φ φ φφ' >· φφ φφ ·♦ ^: φ ·,'φ · φ φ · ’.· • ·©_ · · · • '· · φφφ φ

   Ό 9· .© 9 β Φ © ©' nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, racemát, optický isomer nebo solvát.

   '
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ar' představuje fenyl nebo pyridin.
3. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které Ar' představuje fenyl substituovaný skupinou (Ci-Cg)alkoxy.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které R² představuje fenyl nebo (C3-C12) cykloalkyl.
5. 5. Sloučenina podle‘nároků 4, ve které R¹ představuje atom vodíku. ^J
6. 6. Sloučenina podle nároku 5, ve které X představuje -C=0.
7. 7. Způsob antagonizace receptoru 1_A serotoninu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má potřebu _____ ..takového, léčení,účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, racemátu, optického isomeru nebo solvátu... · .' .
8. 8. Způsob zmírnění symptomů způsobených přerušením nebo částečným přerušením užívání tabáku nebo nikotinu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má potřebu takového léčení, účinného množství sloučeniny obecného vzorce • · ·- 86 _ i i ’· · * . * · «'· · . · · « · · · <· · · · · • · · k· · · I· · ·'·'· '·» · ·' ve kterém

   Ar' představuje mono nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový zbytek substituovaný jedním až třemi substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-C₆) alkyl, (C_x-C₆) alkoxy, (Ci~C₆) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci~C₆) alkylhalogen, (C₃C₈) cykloalkyl, (C₃-C₈) cykloalkenyl nebo atom halogenu;

   R¹ představuje atom vodíku, (Ci~C₆) alkyl, (Ci~C₆) alkoxy, (Ci~

   Οβ) alkylthio;

   R² představuje fenyl, naftyl nebo (C₃-Ci₂) cykloalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-C₆) alkyl, (C i - C ₆) a lkoxy, (Ch-Cs) alkylthio,_______(C₂ -C₆) a 1 keny 1,_________(C₂ - ^:-------------C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃C₈)cykloalkenyl nebo atom halogenu;

   R³ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-C₆) alkyl, (Ci~C₆) alkoxy, (Ci~C₆) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, . (Ci-C₆) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃C₈)cykloalkenyl nebo atom halogenu;

   X představuje -(C=0)-, -CHOH- nebo -CH₂-;

   nebo její farmaceuticky přijatelné soli, racemátu, optického isomerů nebo solvátu.
9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že sloučenina tt r · * · tt '·· je

   1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(benzoyl)-3-(fenyl)propyl]piperazin; 1-(2-pyrídyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl) -3(fenyl)propyl]piperazin;

   1-(2-ethoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)propyl]piperazin, hydrochlorid;

   1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-(benzoyl)-3-(fenyl)butyl]piperazin, oxalát;

   l^(2^meth^oxyfenylú«4^t^r3-'(fGykl-ohept^;ankarboriyl^,‘)^5=^:***^*~^,,**~*^,***^,****^:;:;í (fenyl)propyl]piperazin, hydrochlorid;

   1-.(2-methoxyfenyl) -4- [3- (cyklopentankarbonyl) -3- (fenyl)propyl]piperazin, hydrochlorid; a 1-(2-methoxyfenyl)-4-[4-(cyklohexyl)-4-(hydroxy)-3(fenyl)butyl]piperazin, oxalát.
10. 10. Způsob léčení úzkosti, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má potřebu takového léčení, účinného množství sloučeniny obecného vzorce ve kterém

    Ar' představuje mono nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový zbytek substituovaný jedním až třemi substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího . atom vodíku, skupiny (Ci~C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (Ci-C₆) alkylthio,

    Φ Φ • φ ΦΦ 99 99 • φ · _ Φ Φ Φ · ).· (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkylhalogen, (C₃Cg) cykloalkyl, (C₃-C₈) cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    R¹ představuje atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (Ci~ 0_δ) alkylthio;

    R² představuje fenyl, naftyl nebo (C₃-Ci₂) cykloalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (<λ-0_δ) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂^Ge^^kiny-lT^^^Í-er^CfJ^TkýlíiSlogěn, '('C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃C₈) cykloalkenyl . nebo atom halogenu;

    R³ je zvolen ze souboru,zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-C₆) alkyl, , (Ci-C₆) alkoxy, (Ci-C₆) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃. G_s) cykloalkenyl nebo. atom halogenu;

    X představuje -,(G~0)-, -CHOH- nebo -CH₂-;

    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, racemátu, optického isomeru nebo.solvátu.
11. 11. Způsob léčení deprese, hypertenze, kognitivních poruch, „ , psychózy, poruch. .spánku, poruch gastri cké moti 1ity, sexuální dysfunkce, mozkového traumatu, ztráty paměti, poruch chuti k

    - jídlu, obezity, zneužívání látek, obsesivně-kompulzivního onemocnění, panické poruchy nebo migrény, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má potřebu takového léčení, . účinného množství sloučeniny obecného vzorce

    9 « 46» 9« ·9 4· • 9 99 4 4 4 4 9 9 9 9 ' s ' e . « · 9* * 4 * · — · ·**♦ · · 9/9 · · ·' 4 .· ·

    9 .9 · 9 « 4 β 9 9 9 9

    99« 999 99 »9 99 99 ve kterém heteroarylový zbytek substituovaný jedním až třemi substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci~C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (Ci~C₆) alkylthio, ' (C₂-C₆)*alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkylhalogen, - (C₃C₈) cykloalkyl, (C₃-C₈) cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    R^{* 1} představuje atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (Ci~ C₆) alkylthio;

    R² představuje fenyl, naftyl nebo (C₃-Ci₂) cykloalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci~C₆) alkyl, (Cx-C₆) alkoxy, . .....(Ch-C_F.) alkylthio,--------(C₂-C₆) alkeny?,---------(C₂C₆) alkinyl, (Ci~C₆) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃.. C₈) cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    i 3

    R je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Cx-Ce) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (Ci-C₆) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, '(C₂-C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃C₈)cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    X představuje -(C=0)-, -CHOH- nebo -CH₂-;

    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, racemátu, optického isomerů nebo solvátu.

    )
12. 12. Způsob potenciace působení inhibitoru vychytávání , serotoninu zvýšením dostupnosti serotoninu, norepinefrinu a ·· «·· • · « *· *Μ» • · · · ·· υ

    ·« • ·”·♦·· i · · · ··· ··· Φ Φ · ·) ·· Φ* dopaminu v mozku, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má potřebu takového léčení, inhibitoru vychytávání serotoninu v kombinaci s účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce ve kterém

    Ar'. představuje mono nebo , bicyklický arylový nebo heteroarylový zbytek substituovaný jedním až třemi substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci~C₆) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy, (Cx-Cg) alkylthio, (C₂—Cg) alkenyl, (C₂-C₆).alkinyl, . (Cx~C₆) alkylhalogen, (C₃C₈) cykloalkyl, (C₃-C₈) cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    __R¹ představu je. a tom.vodí ku,. (C χ - C ₆) a 1 ky 1, - (Cx -Cg) a 1 ko x y , (C χ Cg) alkylthio;

    R² představuje fenyl, naftyl nebo (C₃-C₁₂) cykloalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Cx-C₆) alkyl, (Οχ-Cg) alkoxy, (Οχ-Cg) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂Cg) alkinyl, (Οχ-Cg) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃C₈)cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    R³ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Cx-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy, (Οχ-Cg) alkylthio, (C₂-Cg) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Cx-C₆) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃C₈)cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    - 91 ·· • · · · · · «··· _,g __ e i, « * * ««« · · '·

    T_# < * * φ · « ··· ··· o © β β e ο β β

    X představuje -(C=0)-, -CHOH- nebo -CH₂-;

    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, racemátu, optického isomeru nebo solvátu . ‘
13. 13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle nároku 1.
14. 14. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se podává účinné'* mn o ž s ťv'í*in írí Sitdru vyc Ký^áVán*!*⁴''serotoninu.
15. 15., Způsob podle nároku 14', vyznačující se tím, že inhibitor vychytávání serotoninu j'e fluoxetin, duloxetin, venlafaxin, milnacipran, citalopram, fluvoxamin. nebo paroxetin.
16. 16. Způsob napomáhání pacientovi v zastavení nebo omezení jeho užívání tabáku nebo nikotinu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce . . < , ve kterém

    Ar' představuje mono nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový zbytek substituovaný jedním až třemi substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (Ci-C₆) alkylthio,

    - 92 (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci~C₆) alkylhalogen, (C₃C₈)cykloalkyl, (C₃-C₈)cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    R¹ představuje atom vodíku, (C₁-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (CiC₆) alkylthio;

    Ř² představuje fenyl, naftyl nebo (C₃-Ci₂) cykloalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (Ci~C₆) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂G^O^al-křny 1t****( C j- C ^^kýlte^ógéhT^^^CCt^e^Aiy klb^l ky 17*^**( Č 3 C₈)cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    R³ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-C₆) alkyl, ’ (Ci-C₆) alkoxy, (Ci-C₆) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃C₈)cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    X představuje -(C=O)-, -CHOH- nebo -CH₂-;

    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, racemátu, optického isomeru nebo solvátu.
17. 17. Sloučenina obecného vzorce: .

    nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
18. 18. Sloučenina, kterou je ( + )-1-(2-methoxyfenyl)-4-[3cyklohexankarbonyl)-3-(fenyl)butyl]pipérazin a jeho

    93 • ·' farmaceuticky přijatelné soli.
19. 19. Sloučenina podle nároku 18, ve přijatelná sůl je dihydrochloridové sůl které farmaceuticky
20. 20. Sloučenina podle nároku 18, přijatelná sůl je oxalátová sůl.

    ve které farmaceuticky

    H^!,Sloúčěňiňa'¹''‘pddl^**^wiiáTPku'*^8T^-ve*Msfeeré*^armaceufci£Íki> přijatelná sůl je maleinanová sůl.
21. 22. Sloučenina podle nároku 18, ve které farmaceuticky přijatelná sůl·.je fosforečrianová sůl.
22. 23. Sloučenina kterou je monohydrochlorid. ( + )-1-(2methoxyfenyl)-4-[3-(cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]piperazinu. - ¹ ·
23. 24. Způsob zmírnění symptomů způsobených přerušením nebo částečným ·—přerušením užívání— tabáku nebo nikotinu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má potřebu takového léčení, účinného množství sloučeniny obecného vzorce: , ' · O-CH,

    CH

    O « · · · · · · · ......··· ··· '·· *« - nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
24. 25. Způsob zmírnění symptomů způsobených přerušením nebo částečným přerušením užívání tabáku nebo nikotinu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má potřebu takového léčení, účinného množství (+)-1-(2methoxyfenyl)-4-[3-cyklohexankarbonyl)-3(fenyl) butyl] piperazinu nébcr*j’ehd^,fármaeeut4-Gky««»při-.jatelné. soli.
25. 26. Způsob· potenciace působení inhibitoru vychytávání serotoninu zvýšením dostupnosti serotoninu, norepinefrinu a dopaminu,v mozku, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má potřebu takového léčení, inhibitoru vychytávání serotoninu v kombinaci s účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
26. 27. ' Způsob potenciace působení inhibitoru vychytávání serotoninu zvýšením dostupnosti serotoninu, norepinefrinu a dopaminu v mozku, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má potřebu takového léčení, inhibitoru vychytávání serotoninu v kombinaci s účinným množstvím (+)1-(2-methoxyfenyl)-4-[3-cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]piperazinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
27. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že inhibitor vychytávání serotoninu je fluoxetin.

    ......... I ¹¹¹ ' Ί l i
28. 29. Způsob antagonizace receptoru l_a serotoninu, vyznačující se .tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má potřebu takového.léčení, účinného množství (+)-1-(2-methoxyfenyl)-4[3-cyklohexankarbonyl)-3-(fenyl)butyl]piperazinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
29. 30. Způsob léčení úzkosti, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má potřebu takového léčení, účinného množství (+)-1-(2-methoxyfenyl)-4~[3cyklohexankarbonyl)-3-(fenyl)butyl]piperazinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. ' ' '
30. 31. Způsob léčení deprese, hypertenze, kognitivních poruch, psychózy, poruch spánku, poruch gastrické motility, sexuální dysfunkce, mozkového traumatu, ztráty paměti, poruch chuti k jídlu, obezity, zneužívání látek, obsesivně-kompulzivního onemocnění, panické poruchy nebo migrény, vyznačující se tím, , že zahrnuje podávání pacientovi, který má potřebu takového léčení, účinného množství (+)-1-(2-methoxyfenyl)-4[3-cyklohexankarbonyl)-3-(fenyl)butyl]piperazinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

    Υ .⁹.⁶
31. 32. Způsob napomáhání pacientovi v přerušení nebo omezení užívání tabáku nebo nikotinu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
32. 33. Způsob napomáhání pacientovi v přerušení nebo omezení užívání tabáku nebo nikotinu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi účinného množství ( + )-1-(2methoxyfenyl)-4-[3-cyklohexankarbonyl)-3(fenyl)butyl]piperazinu· nebo jeho farmaceuticky při jatelné soli.
33. 34. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a (+)-1-(2-methoxyfenyl)-4[3-cyklohexankarbonyl)-3-(fenyl)butyl]piperazin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
34. 35. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II:

    I

    R¹ představuje atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl, (Cx~Cg) alkoxy, (Ci~ Cg) alkylthio;

    R² představuje fenyl, naftyl nebo (C₃-C₁₂) cykloalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru,, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Cx-Cg)alkyl, (Ci~Cg) alkoxy, (Cx~Cg) alkylthio, . (C₂-C₆) alkenyi, (C₂Cé) alkinyl, (Cx~Cg) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃C₈)cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    R³ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy, (Cx-Cg) alkylthio, (C₂-Cg) alkenyi, (C₂rCg) alkinyl, JCi-Cg) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, . (C₃C₈)cykloalkenyl nebo atom halogenu, vyznačující se tím, že zahrnuje, ' zpracování sloučeniny obecného vzorce III lil

    • · ve kterém R¹, R² a R³ mají výše uvedený význam, vhodnou bází a sloučeninou obecného vzorce IV:

    IV ve kterém X představuje vhodnou odštěpitelnou' skupinu, pro ''j¹-*¹ .]'-·. .f -. ιι---ί;ή,>ιΐι.-—.----.-1.- r-iťi¹-1. .·- ...................... ----- < získání sloučeniny obecného vzorce v***?- ·ή .............. ..........;ϊμ* a oxidaci sloučeniny obecného vzorce V vhodným oxidačním činidlem pro získání sloučeniny obecného vzorce II.
35. 36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že

    R¹ představuje' CH3;

    R² představuje cyklohexyl; a

    R³ představuje atom vodíku.
36. 37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že X představuje Br nebo Cl.
37. 38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že vhodné oxidační činidlo je ozon.
38. 39. Způsob podle nároku 38, vyznačující setím, že vhodná báze je terč.-butoxid draselný.
39. 40. Sloučenina obecného vzorce:

    ve kterém »·.··.

    R¹ představuje atom vodíku,· (Ci~C₆) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, (CiCg) alkylthio;

    R² představuje fenyl, naftyl nebo (C3-C12) cykloalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-C₆) alkyl, (C:-C₆) alkoxy, (Ci~C₆) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂C₆) alkinyl, (Ch-Cg) . alkylhalogen, ' (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃C₈.) cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    R³ je zvolen -ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (Cx-Cg) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci-Cg) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃C₈)cykloalkenyl nebo atom halogenu.
40. 41. Sloučenina podle nároku 40, ve které R¹ představuje CH₃;

    R² představuje cyklohexyl; a R³ představuje atom vodíku.

    - ιυυ
41. 42. Sloučenina obecného vzorce:

    ΜΜφΜΜίΜ ve'kterém • R¹ představuje atom vodíku, (Ci-Cě) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, (Ci~

    C₆) alkylthio;

    R² představuje· fenyl, naftyl. nebo (C3-C12) cykloalkyl substituovaný, jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-Cé) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (Ci-C₆) alkýlthio, (C₂-C₆j alkenyl, (C₂Οβ) alkinyl, (Ci-C₆) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃C₈)cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    R³ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Cj-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (Či—Č₆) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃,C₈) cykloalkenyl nebo atom halogenu.
42. 43. Sloučenina podle nároku· 42, ve které R¹ představuje methyl R² představuje cyklohexyl; a R³ představuje atom vodíku.
43. 44. Sloučenina obecného vzorce:

    -_101 tttt ·· ·· • tt tttt tttttt

    9 tt tttttt · «'•„tt- tt · • · · tttt

    1« tt '· tttttt ·· 9 9 tttt tttt ve kterém “^™^Γ,Λ*^Λ·^ι'ρ řeSstavúj e^^^mHrto^^^něbó^^^bíc y ·νγ—**·*η eb o i>w<rpýsx£ e · · heteroarylový zbytek substituovaný jedním až třemi substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku,, skupiny (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (Ci-C₆) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkylhalogen, (C₃C₈) cykloalkyi, (C₃-C₈) cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    R¹ představuje atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (CiC₆) alkylthio;

    R² představuje fenyl, naftyl nebo (C₃-C_i2) cykloalkyl substituovaný jedním’ nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-C₆)alkyl, (Cí-Cg) alkoxy, —-—í C—Cg) alkylthio,----------(C₂-C₆) alkenyl, , _. . (C₂C₆j alkinyl, (Ci~C₆) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃C₈) cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    R³ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (Ci-C₆) alkylthio, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, (Ci-C₆) alkylhalogen, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃C₈)cykloalkenyl nebo atom halogenu;

    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, racemát, optického isomer nebo solvát.
44. 45. Sloučenina podle nároku 44, ve které Ar' představuje

    - 102

    L, »vj>

    O-CH, ·· » · f

    ·· ·· • · · · • · · · ·· ·· ··

    R¹ představuje methyl ^^^ředst avu^ e' ^u'cý1<l“Kex^,ý r;“a” R³ představuje atom vodíku.