CZ20002042A3 - Heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Abstract

Řešením jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Xje O, S, NH, CH2, CH2CH2 nebo OCH2; Yje Ch2 nebo C=O; R1 je pyridyl nebo pyrinidinyl a R* má specifický význam; a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty. Řešením jsou dále způsob jejich přípravy, farmaceutické přestředky je obsahující ajejich použití pro léčení, zejména zánětlivých, imunitních nebo kardiovaskulárních chorob, v jejichž etiologii hraje roli P2X7 receptor.

Description

177900/HK 1 TV ίοοο - Ζ,οΗΐ.

Heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Oblast techniky Předkládaný vynález se týká nových heterocyklických sloučenin, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují, způsobu přípravy farmaceutických prostředků a jejich použití při léčení.

Dosavadní stav techniky

Receptor P2X7 (dříve známý jako P2Z receptor), což je ligandem uzavíraný iontový kanál, se vyskytuje v řadě typů buněk, často v těch, které se účastní zánětlivého/imunitního procesu, specificky u makrofágů, žírných buněk a lymfocytů (T a B) . Aktivace P2X7 receptoru extracelulárními nukleotidy , zejména adenosintrífosfátem vede k uvolnění interleukinu-1β (IL 1β) a tvorbě obrovských buněk (makrofágy/mikrogliální buňky), degra-nulaci (žírné buňky) a ubývání L-selektinu (lymfocyty). Recep-tory P2X7 se nachází také na buňkách poskytujících antigeny (APC), keratinocytech, salivárních lalůčkových buňkách (pří-ušní buňky) a hepatocytech.

Je žádoucí vyrobit sloučeniny působící jako antagonisté P2X7 receptorů pro použití při léčení zánětlivých, imunitních nebo kardiovaskulárních chorob, v jejichž etiologii (příčina) může hrát P2X7 receptor roli.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se tedy týká sloučeniny obecného vzorce I

X 0

N

Y

Rl

O

R2 (I) kde X je atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina NH, skupina CH2, skupina CH^CHt nebo skupina CCH2 / Y je skupina CH2 nebo skupina C=0; R1 je pyridylová skupina (zejména 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina) nebo pyrimidinylová skupina skupina; R2 je fenylová skupina, pyridylová skupina nebo pyrimidinylová skupina, kdy každá tato skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu nebo aminoskupina, kyanoskupina, hydroxy-lová skupzna, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, haiogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až S atomů uhlíku, alkyl-thioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (di)alkylamino-skupina obsahující v každé alkylové části 1 až'6 atomů uhlíku, alkylkarbonylcvá skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkcxykarbonvlcvá skupina obsahující v alkoxylo-vé části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl sulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfcnylcvá skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -NR3S02R4 nebo skupina -S02NRsRs nebo skupina - Z-(CK2) P- Z-(CH2) q-H, kde každá skupina Z je nezávisle atom dusíku nebo atom kyslíku, p je celé číslo 2 až 5 a q je 0 nebo celé číslo 1 až 5; R a R jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyi0v^ skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a R5 & jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyi0v^ skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří py^-v. iidinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu; nebo -farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu. V kontextu předkládaného vynálezu, pokud není uvedeno jinak může být alkylový substituent nebo alkylcvý zbytek v subs~-j__ tučni skupině lineární nebo rozvětvený a také alkylové skupily v dialkylaminosubstituentech mohou být stejné nebo různé, Dále, pokud je X skupina OCH2, atom kyslíku je umístěn vedle karbonylové skupiny na kruhu.

Skupina R2 je s výhodou fenylová skupina, pyridvlová skupina, nebo pyrimidinvlová skupina, kdy každá tato skupina je popřípadě substituovaná jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substitu-enty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu (například atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu} nebo aminoskupína, kyanoskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (například methylová -skupina, ethylová skupina, propyiová skupina, butylová skupina, pentylová skupina nebo hexylová skupina), halogenalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku (například triflucrmethylcvá skupina), alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butcxyskupina, pentoxyskupina nebo hexoxyskupina), alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (například methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, pentyl nebo hexylthioskupina), (di)alkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku (například methyl-aminoskupina, dimethylaminoskupina, ethylaminoskupina nebo 4 • · • * · I» · · • · » * • · · · * · • ♦ diethylaminoskupina) alkylkarbonylevá skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku (například methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, pentyl- nebo hexylkarbonylová skupina), alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku (například methoxy-, ethoxy-,prepoxv-, butoxy-, pentoxy- nebo hexoxykarbonylová skupina), aikylsulři-nylcvš skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (například methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, pentyl- nebo hexylsulfinylo-vá skupina), alkylsulřonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (například methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, pentyl-nebo hexylsulfenylová skupina) , skupina -NR5S02R4 nebo skupina -S02NR5Rs nebo skupina -Z- (CK2) P-Z-(CH2) q-H, kde kde každá skupina Z je nezávisle atom dusíku nebo atom kyslíku, p je celě číslo 2 až 5 a q je 0 nebo celé číslo 1 až 5. Výhodněji je R2 fenylová skupina, pyridylová skupina nebo pyri-midinylová skupina, kdy každá tato skupina je pepříoadě jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaná substituency vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu nebo amineskupina, kyanoskupina, hydroxyiová skupina, nitreskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4' atomy uhlíku, (di)alkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbony!ová obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkvlsul-finylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-sulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -NRjS02R4 nebo skupina -S02NR=R°.

Ještě výhodněji je R2 fenylová skupina, pyridylová skupina nebo pyrimidinylová skupina, kdy každá tato skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu nebo amino- « · • · · • · « · skupina, kvanoskupina, nitroskupir.a, alkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující i až 4 atomy uhlíku nebo skupina -S02NRsRs.

Nej výhodněji je R2 fenylová skupina nebo pyridylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma substicue.ocy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru nebo atom chloru nebo aminoskupina, kvanoskupina, nitrcskupina, trifluormethy-lová skupina, methoxyskupina nebo skupina -SG2NR5Rs. RJ a R" jsou s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alky-lová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methylová skupina nebo ethylová skupina). R5 a Rs jsou s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alky-lová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methylová skupina nebo ethylová skupina), nebo soclečně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinylovcu skupinu, zejména pyrrolidinylovou skupinu .

Mezi výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří: (+/-)-[N-[1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-pyrroli-din-2,5-dion, (+/-)-N-[1-(3'-Methoxybifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl] -pyrroiidin-2,5-dion, (*-/-) -N- [ 1 - (Bifenyl - 4 -yloxy) -4 - (3 -pyr idyl) - 2- butyl ] - tni a zel i -din-2,4 -dicn, (+/-)-N-[1-(31-Chlorbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl] -pyrrolidin-2,5-dion, (+/-)-N-[1-(3'-Fluorbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-pyrrolidin-2,5-dion, - « * (+/-)-M-[i-(3'-Methoxybifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyi)-2-butyll- pyrrolidin-2,5-dion, (+/-)-N-[1-(3'-Methoxybifenyl-4-yloxy)-4 -(4-pyridyl)-2-butyl]-thiazolidin-2,4-dion, (2R) -N- [1-(3'-Kyancbifenyl-4-yloxy) -4 -(3-pyridyl)-2-butyl]-thiazolidin-2,4-dion, (2R)-N-[1-{3' -Nícrobifenyl-4-yloxy) -4 -(3-pyridyl) -2-butyl]-pyrrolidin-2,5-dion, (2R)-N-[1-(3'-Kyanobifanyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-pyrrolidin-2,5-dion, (+/-)-N-[1-(3'-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]-thiazolidin-2,4-dicn, ( + /- )-N-[1-(31-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4 -(4-pyridyl) -2-butyl]-pyrrolidin-2 , 5-dion, (+/-)-N-[1-(4'-Fluorbiřenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]-pyrroiiain-2,5-dion, ( + /- )-N-[l-{4'-Fluorbifenyl-4-yloxy)- 4 -(4-pyridyl)-2-butyl]-thiazolidin-2,4-dion, (+/-)-N-[1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-oxazoli-din-2-on, (2R)-N-[1-(3'-Chlor-4'-fluorbi fenyl-4-yloxy) -4 -(3-pyridyl)-2 -butyl]-thiazolidin-2,4-dion, (2R)-N- (1-(3'-Chlor-4'-fluorbifenyl-4-yloxy) - 4 -(3-pyridyl) - 2 -butyl]-pyrrolidin-2,5-dion, (2R)-N-[1-(3',5'-Dikyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-thiazolidin-2,4-dion, • é » ·· ·« ·· · * ···· *·· * ♦ · · • ' · · · · * · · · · · « · ··« «« · · ·· · · (+/-)-N-(1-(3'-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]-cxazolidin-2-on, (2R)-N-[1-(3'-Fluorbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-thiazolidin-2,4-dion, (+/-)-N-[1-(31 -(Trifluormethyl)bifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]-thiazolidin-2,4-dion, (+/-)-N-(1-(21-Methcxybifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-bucyl]-thiazolidin-2,4-dion, (+/-)-N-[1-(31-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]-piperidin-2,6-dicn, ( + /-)-N-[1-(31-Aminobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl) -2-butyl] -thiazoliain-2,4-dion, (+/-)-N-(1-(31-Nitrcbifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]-[1,3]-oxazinan-2-on, (2 S)-N-[1-(31-Kyancbifenyl-4-yloxy) -4-(3-pyridyl)-2-butyl]-thiazolidin-2,4-dion, (2S)-N-[1-(3’-Aminobifenyl-4-yloxy)-4 -(4-pyridyl)-2-butyl]-thiazoliain-2,4-dion, (2S)-N-[1-(3'-Methansulfonamidobifenyl-4-yloxy)-4 -(3-pyridyl)- 2- butyl]thiazolidin-2,4-dion, (2S, 3S) -N- (1- (3 ' - (Pyrrolidin- 1-sulfor.yl) bifenyl- 4- yloxy) - 4- (3-pvridyl)-3-pentylj pyrrolidin-2,5-dion, (2S,3S)-N-[l-{3'-Kyano-4'-fluorbifenyl-4-yloxv)-4 -(3-pyridyl)- 3- pentyl]-pyrrolidin-2,5-dicn, (2S)-N-[l-(3'-Kyano-41-fluorbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-thiazolidin-2,4-dion,

* · · ·· ·· · · <· ··· ···· • · · ·»· · I · · • ·· ·· · · · · · » • · · * · t · « · • * · ·· ·« ·· ·· (i- / -) -N- [1- (4' - Fluor -3 1 -sulfonamidcbifenyl-4-y loxy) -4 - (4 -pyri -dyl)-2-butyl]-oxazolidin-2-on, (+/-)-Μ-[1-(4-(6-Methoxypyridin-2-yl)fenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]-oxazolidin-2-on, (+/-) -N- [1- (Bifenyl - 4 -ylc-xy) -4-(4 - pyri dyl) -2-butyl ] -cxazcli-din-2-cn, ( + /- )-N-[l-(4' -Chlcrbi f enyi -4 -yloxy) - 4 - (4-pyridyl) -2 -butyl ] -oxazolidin-2-on, (+/-)-N-[1-(41-Methylbifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl] -oxazolidin-2-on, (+/-)-N-[1-(4'-Methoxybifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]-oxazolidin-2-on, (+/-)-N-[l-(3',4'-Dichlcrbifenyl-4-yloxy)-4 -(4-pyridyl)-2 -butyl]-oxazolidin-2-on, (+/-)-N-[1-(4-(6-Methoxypyridin-2-yl)-fenoxy)-4-(4-pyridyl)-2 -butyl]-piperiain-2,6-dion, (+/-)-N-[1-(3'-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4 -(4-pyridyl) ~2-butyl]-imibazolidin-2,4-dion, ( + /-)-N-[1-(31-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4 -(4-pyridyl)-2-butyl]-piperidin-2-on a (-/~)-N-[1-(3'-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4 -(4-pyridyl)-2-butyl]-pvrroiidin-2-on. Předkládaný vynález dále I definované výše, poskytuje způsob p který zahrnuje: pravý slou :ni •y

(a) reakci sloučeniny vzorce II 9

Lj

kde L je odstupující skupina (například hydrcxylová skupina) a R1 a R2 jsou stejné, jako bylo definováno výše, se sloučeninou vzorce III

kde X a Y jsou definovány výše krčmě toho, že pokud X je atom kyslíku nebo skupina GCH2, potom Y není skupina CH2; nebo

(b) pokud X je atom kyslíku a Y je skupina CH2, reakci sloučeninv vzorce IV

kde R1 a R2 jsou stejné, j ako bylo definováno výše, . s 2 - chi orethyichloroformiátem; nebo (c) pokud X je skupina och2 a Y je skupina CK2, reakci sloučeniny vzorce IV, která je definovaná pod (b) ' výše, s 3 - chloruropanolem v př ítomnosti fosgenu; nebo íd) pokud X je skupina ch2 a Y je skupina CK2/ reakci sloučeniny vzorce IV, která je definovaná výše pod (b) , s 4-chlorbutyrylchloridem; nebo

(e) pokud X je skupina CH2CK2 a Y je skupina CK2, reakci sloučeniny vzorce IV , která je definovaná pod (b) výše, s 5-valervichloridem; nebo

(f) pokud je X atom kyslíku nebo skupina OCH2, reakci sloučeniny vzorce V

Br (V) kde X je atom kyslíku nebo skupina OCK2 a Y a R* jsou def i novány výše, se sloučeninou obecného vzorce VI, R2-B(OH)2, kde R2 je definováno výše; nebo

(g) pokud X je atcrrv kyslíku nebo skupina OCK2, reakci sloučeniny obecného vzorce VII

kde X

B (OK) (VII) atom kyslíku nebo skuoina OCH:

Y R~ jsou detincvány výše, se sloučeninou obecného vzorce Vj.II, R^-3r, kde je definováno výše, a popřípadě po (a) , (b) , (c) , (a) , (e) , (f) nebo (g) převedení sloučeniny vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I a/nebo vznik farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny vzorce I . . .. . ·· · • · « . : ::**. . : :: : 11 • » · ·· ·· · · · * * « | « · · · · ···· M ··· ·* ·· *· ·· Způsoby (a) , (b) , (c) , (d) - (e), (f) a (g) se mchou vhodně provádět v rozpouštědlech (například dichlormethan, chlore- form, acetonitril, dioxan nebo tetrahydrofuran), při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, s výhodou v rozmezí 10 až 30 °C a zejména při teplotě místnosti (20 °c) .Sloučeniny vzorce II jsou známé z WO 97/2C815 a WO 93/42S70 nebo se mohou připravit analogickými způsoby, jako je popsáno v WO 97/20815 a WO 93/42670.

Sloučeniny vzorce III, VI a Vin jsou známé nebo komerčně dostupné sloučeniny nebo se mohou připravit způsoby, které jsou odborníkům v této oblasti známé.

Sloučeniny vzorce IV se mohou připravit pomocí způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé pro ořípravu sloučenin vzorce II.

Sloučeniny vzorce V a VII se mohou připravit pomocí způsobů, které jsou analogické (a), (b) nebo (c) výše za použití odpovídající sloučenin obsahujících brom nebo bór vzorce II nebo IV.

Odborníci v této oblasti vědí, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být nutné některá funkční skupiny (jako je hvaroxylcvá skupina nebo aminoskupina) v intermediátech chránit chránícími skupinami. Proto poslední krok přípravy sloučenin vzorce I může zahrnovat odstranění jedné nebo několika chránících skupin. in z funkčních skupin je Organic Chemistry", vyd. a „Protectíve Groups in Greene a P.G.M. Wuts,

Chránění a odstranění chránících skut popsáno v práci „Proteccive Groups in J.W.F. McCmie, Plenům Press (1973) Organic Svnthesis", 2. vyd., T.W. Wiley-Interscience (1991).

Sloučeniny vzorce I lze za použití standardních postupů převést na jiné sloučeniny vzorce I. Například sloučeniny vzorce 12

I, kde R2 je nitrofenylová skupina, se mohou převést: na sloučeniny vzorce I, kde R2 je aminofenylová skupina pomocí redukce za použití práškového železa a chloridu amonného v ethanolu nebo ve směsi ethanol/voda za podmínek varu pod zpětným chladičem .

Sloučeniny vzorce I výše se mchcu převést na farmaceuticky přijatelné solí nebo jejich solváty, s výhodou kyselé ediční soli jako je hvarcchlorid, hvdrcbromid, fosfát, acetát, fumarát, maleát, tartrát, citrát, oxalát, methansulfonát nebo p-toluensulfonát nebo soli alkalických kovů jako je sodná nebo draselná sůl. Některé sloučeniny vzorce I jsou schopné existence ve sterecizáměrních formách. Vynález zahrnuje všechny geometrické a optické isomery sloučeniny vzorce I a jejich směsi včetně racemáců. Jedním z aspektů předkládaného vynálezu jsou i tau-tomerv a jejich směsi.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výhodné, protože mají farmakolcgickou aktivitu. Proto se jeví jako farmaka pro použití při léčení nebo prevenci chorob ze skupiny, kterou tvoří revmatoidní arthritida, csteoarthritida, psoriasa, alergická dermatitida, astma, přecitlivělost dýchacích cest, septický šok, glomerulonefritida, podrážděné vnitřnosti, Crcnnova choroba, vředová kolitida, atherosklerosa, růst a metastase maligních buněk, myokardiální ischémie, reperfuzr.í poškození srdce, mozková ischémie, mrtvice, myoblastická leukemie, diabetes, Alzheimerova choroba, osteoporóza, popáleniny, křečové žíly a meningitida.

Proto předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl nebo solvát, jak je uvedeno výše, pro použití při léčení. 13 13 «« · ** ·* ·· ·· ···· · · ♦ · · · # » · · · ♦ · · · · · ι « • · · · · · · «·· · % ι • » · · · · · » · » k ·« ·«» ·· Μ I· ·* V dalším aspektu vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce τ nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli nebe soivátu, jak je uvedeno výše, pro výrobu léčiv pro použití při léčení.

Vynález dále poskytuje způsob ovlivnění imunosuprese (například při léčení revmatoidní artritidy, podrážděných vnitřností, athercsklercsy nebo psoriasy), který zahrnuje podávání theraceuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli nebo soivátu,· jak je uvedeno výše, pacientovi.

Pro výše uvedené therapeutické použití se podávaná dávka samozřejmě liší podle použité sloučeniny, způsobu podávání, požadovaného léčení a indikované poruchy.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli a solváty lze použít samostatné, ale obecné se podávají ve formě farmaceutického prostředku, ve kterém je sloučenina vzorce I nebe její sůl nebo solvát (aktivní složka) přítomná v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem. V závislosti na způsobu podávání obsahuje farmaceutický prostředek od 0,05 do 99 % hmotnostních, výhodněji od 0,10 do 70 % hmotnostních aktivní složky a od 1 do 99,35 % hmotnostních, výhodněji od 30 do 99,90 % hmotnostních farmaceuticky upotřebitelné přísady, ředidla nebo nosiče; veškerá uvedená hmotnostní procenta jsou ze základu celkové hmotnosti prostředku. Předkládaný vynález proto také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl nebo solvát, jak je uvedeno výše, ve spojení s farmaceuticky upotřebitelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.

Vynález dále poskytuje způsob přípravy farmaceutického prostředku, který zahrnuje smíchání sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli nebo solvátu, jak. je uvedeno výše, s farmaceuticky upotřebitelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.

Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu lze pocavat topicky (to ]e pres plíce/dýchací cesty nebo na kůži) ve formě rozteku, suspenzí, heptafluoralkanových aerosolu a suchých prasků; něco systemicky tj. perorálně ve formě tablet, tobolek, sirupů, prášku nebo granulí, nebo parenterálně ve formě roztoků nebo suspenzí, nebo podkožně nebo rektálně ve formě čípků nebo přes kůži. příVladv provedení ν'/nálezu pomocí následujících ilus-MS, NMR a DMSO označují magnetickou resonanci a Předkládaný vynález je dále popsán trativních příkladů, kde zkratky hmotnostní spektrum, jadernou dimethylsulfoxid. Příklad 1 (+/-)-(N-[1-(Bifenyl-4-ylexy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-pyrroli-din-2,5-dion

K roztoku 0,16 g trifenylfosfinu ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,1 ml diethylazodikarboxylátu ,· probíhá slabě exotermní reakce. Vzniklý oranžový roztok se míchá 5 minut, potom se přidá 0,062 g sukcinimidu, míchání pokračuje dalších 5 minut a potom se přidá 0,10 g (±)-1-(bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu připraveného podle popisu v příkladu 25 v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/20815. Po 1,5 hodině míchání se • · • · ♦ · 15 ·* ·· « · · • * ··· • · · · * • · » * • I « • · « • · « • · · laku a získaný zbytek se kagelu za eluce ethylace-uvedené v názvu ve formě reakční směs odpaří za sníženého t čistí pomocí chromatografie na šili tátem a získá se 0,09 g sloučeniny bezbarvé pevné látky.

Teplota tání: 150-151 °C; MS (A?CI +ve) 401 (M+H)+ H NMR (DMSO-ds) 5 8,42-3,40 (2H, m), 7,64 -7,55 (5H, m) , 7,43 !2H, t), 7,33-7,28 (2H, m) , 6,97 (2 H, d) , 4,45-4,33 (2H , m) , 4,27-4,23 (1H, m), 2,62-2,57 (6H, m) , 2,32-2,24 (1H, m) , 2,11- 2,02 (1H, m) Příklad 2 (+/-)-N-[l-(3'-Methoxybifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-pyrrolidin-2,5-dion

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,30 g sukcinimidu a 0,25 g (+)-1-(31-methoxybifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyi)-2-butanolu, připraveného postupem podle příkladu 42 v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/20815, získá 0,17 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 92-94 °C; MS (ΞΙ) 430 (M+H)+ ’-κ NMR (DMSO-i ds) δ 8,42- O kí’ CO (2H, m) , 7,61 (1H, m) , 7, 59 Í2H, t) , 7, 33 -7,28 (2H, m) , 7,16 (1H, d) , 7,12 (1H, t) , 5, 97 (2H, d) , 6, 88 (1H, dd) , 4,44 -4,33 (2H, m) , 4,26 -4,24 (1H, m) , 3 , 81 (3H , s ) , 2,62 -2,57 (6H, m) , 2,32- 2,24 (1H, m) , 2,11- 2, 02 (1H, m) * * 0 « • f »* » · · · 0 0 · · Příklad 3 (+/-)-N- [1-(Bifenyl-4-yloxy) -4-(3-pyridyl) -2-butyl] -thiazoli-din-2,4-dion

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,3 2 g ¢+)-1-(bi-fenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, připraveného postupem podle příkladu 25 z mezinárodní patentové přihlášky WO 97/20815, a 2,4-thiazolindionu (0,23 g) získá Q,08 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 125-3 .26 0 C; MS (FAE) 419 (M+H)* Ή NMR (DMSC-ds) δ 3,42 -8,40 (2H, m) , 7,55 - 7 , 4 9 <5H, m) , , 7,41 {2H, t) , 7,33-7,28 í 2 H , m) , 6,97 (2H, d) , 4, , 76 (1H, m) , 4,52 (1H, t) , 4,16 (1H, dd) , 3,33 (2H, 3 ) i 2,73-2, 60 (2H, m) , 2,55- 2,4 9 (i: a, m), 2,15- 2,06 (1H, m) Příklad 4 (+/-)-N-[1-(3'-Chlorbifenyl-4-yloxy)-4 -(3-pyridyl)-2-butyl]-pvrrolidin-2,5-dicn

Cl

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,42 g (±) -1 - (3 ' -chiorbirenyi-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, připraveného postupem podle příkladu 33 z mezinárodní patentové přihlášky WO 97/20815, a 0,24 g sukcinimidu získá 0,21 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 154 °C MS (APCI řve) 436/433 (M+H)+ NMR (DMSO-de) δ 8,47-3,45 (2H, m) , 7,53 -7,23 (3H, m) , 6, 92 (23 -I, d) , 4,6 3 (1H, m), 4, dG (1H, t) , 4,16 (1H, dd), 2,73 (1H, m) , 2,62-2,57 (6H, m), 2,11-2 , 02 '(1K, m) Příklad 5 (+/-)-N-[1-(3'-Fluorbifenyl-4-yIoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-pyrrolidin-2,5-dion

Postupem popsaným v oři kladu 1 výše se z 0,05 g (±) -1- (3 1 -fluorbirenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, připraveného postupem podle příkladu 43 z mezinárodní, patentové přihlášky WO 97/20815, a 0,03 g sukcinimidu, získá 0,06 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 143 °c MS (APCl řve) 419 (M+H)* 1H NMR (DMSO-bs) § 8,42-8,40 (2H, m) , 7,54-7,45 (3H, m) , 7,38- 7,20 (4H, m) , 7,01 (1H, m) , 6,91 (2H, d) , 4,62 (1H, m) , 4,50 • * « · (1H, t) , 4,16 (1H, dd) , 2,75-2,47 (2H, m) , 2,56 (4H, s), 2,53 (1H, m), 2,11-2,02 (1H, m) Příklad 6 (+/-).-N- [1-(3'-Methoxybifenyl-4-yloxy)-4-(4-pvridyl)-2-butyl]-pyrrolidin-2,5-dion

a) (+/-)-4-Bromfenyloxymethyloxiran K roztoku 17 g 4-bromfenolu a 25 ml epichlorhydrinu v 50 ml acetonitrilu se přidá 24 g uhličitanu česného a získaná suspenze se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. 2 2. ΞΚαΠν

Reakční směs se ootcm cdoaří za sníženého tlaku zbytek se extrahuje mezi ether a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje se solankou, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku za získání zbytku. Po destilucl zbytku ve vakuu se získá 13 g sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě bezbarvého oleje.

Teplota varu: 140 °C (olejová pumpa) MS (gcms) 228/230 M+ b) ( + /- )-1-(4-Bromfenyloxy)-4 -(4-pvridyl)- 2-butanol K roztoku 1,2 g 4-methylpyridmu v 10 ml tetrahy< ochlazenému na -78 °C se ořidá 5,8 ml 2,5M ro: furanu :toku cměs ti se butyllithia v hexanu a reakční směs se ohřeje na 0 °C-pomocí kanyly pomalu přidá k roztoku 3,0 g 4-bromfen^ methyloxiranu, připravenému postupem popsaným v kroku vyse 19 • · • * • « • · * » · 1 · • · ·* · · V 5 Ui-L tetrahydrofuranu, ochlazenému na r\ op . Po 1,5 hodině míchání při teplotě míst nosti se reakční směs nejprve rozloží přidáním vodného roztoku chloridu amonného a potom se extra- huje ethylacetátem. Organická fáze se potom oddělí, promyje se solankou, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku za získání zbytku. Po čištění zbytku pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu se získá 1,3 g sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě žluté pevné látky. MS (APCI +ve) 322/324 (M+H)* c) (+/-)-1-(3'-Methoxybifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanol

Směs 1,3 g 1-(4-bromfenyloxy)-4 -(4-pyridyl)-2-butanolu, nři-praveného postupem podle kroku b) výše, 0,90 g 3-methcxv- fenylborcnově kyseliny, 0,16 g tetrakis(trifenvlfosfin)oalla-dia(0), 3,5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného, 2 ml ethanolu a 7,5 mi toluenu se 1,5 hodiny zahřívá k varu Dod zpětným chladičem. Reakční směs se extrahuje mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se oddělí,, promyje se solankou, suší' se nad síranem horečnatým a potom se odpaří za sníženého tlaku za získání zbytku. Po čištění zbytku pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu se získá 1,0 g sloučeniny, uvedené v potitulu ve formě bílé oevné látky.

Teplota tání: 74-76 °C MS (APCI +ve) 350 (M+H)+ d) (+/-)-N-[1-(31-Met hoxyb ifenyl-4-yloxy)-4-(4-oyridvl)- 2-bu-tyl1pyrrolidin-2,5-dion

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,42 g ( + /)-1-(31-methoxybifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, připraveného postupem podle kroku c) výše, a 0,30 g sukcinimidu získá 0,15 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 111-113 °C; MS (El) 431 (M+K)+ 1,. n NMR (DMSO- d6) δ 8,42 (2H , s) , 7,48 ί 2H, d) , 7,34 (1H, t) , 7, 15 (3K, m) , 7,06 (1H, m) , 6,88 (2H, d) , 6,84 (1H, m) , 4,61 (1 H, m), 4,47 (1H, t) , 4 , is (1H, dd) , 3,83 (3K, s) , 2,78 (1H, m) , 2,61-2,50 (2K, m) , 2 , 46 (4H, s ) , 2, 11-2 , 02 (1H, m) Příklad 7 ( + /- )-N-[1-(31-Methoxybifenyl-4-yloxy)-4 -(4-pyridyl)-2-butyl]-chiazol idin-2,4 -d.ion

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,10 g (+/-)-1-(3'-methoxybifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, připraveného podle postupu popsaného v příkladu 6c) výše, a 0,067 g 2,4-thxazclindionu získá 0,.07 q sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky.

Teplota tání: 111-112 °C; MS (El) 449 (M+H)+ Ή NMR ( DMSO - dý δ 8,46 (2K , d), 7,53 (2 H, d) , 7,34 (1H, t) , 7 , 2 3 (2H , d) , 7, 17 (2 H, d) , 7,12 (1H, d) , 6,88 (2H, d) , 4,53 (1 K, m) , 4,44 (1H, t) , 4 ,28 (1H, dd), 4 , 18 (2H, s) , 3 , 81 (3H, s) , 2,62 (2H, t) , 2 ,37-2, 24 (1H, m) , 2, 16-2 , 06 (1H, m) 21 • * Příklad 8 (2R) -N-[1-(3'-Kyancbifenvi-4-yioxy) -4 -(3-pyridyl)-2-butyl] -thiazclidin-2,4-dion

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,20 g (2S) -1- (31 -kyancbifeny!-4-yioxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, připraveného postupem popsaným v příkladu 38 v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/20815, a 0,13 g 2,4-thiazolindionu získá 0,14 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 110-112 °C; MS (ΞΙ} 444 (Μ+ΗΓ "H NMR (DMSO-í Ofi ) δ 8,43 (2K / rn) , 8, 10 (1H, s) , 7,97 (1H, a), 7 , 76 (1 H, d) , 7 , 70 -7,60 (4H , m) , 7, 32 (1H, dd) , 7,01 ( 2 H, d) , 4 , 5 6 (1 H, m) , d , 4 6 (1H, t) , 4,30 (1 .H, dd) , 4,19 {2H, s) , 2,65 (2 H, t) , 2,30 (1 K, m) , 2 , 09 (1H, m) Příklad 9 !2R)-N-[1-(3'-Nitrobifenyl-4-yioxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-pyrroiidin-2,5-dion

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se 2 0,10 g (2S) - X- (3 ' - nitrobiíer.vl-4 -yloxv) -4- (3-pyridyl) -2-butanolu, připraveného postupem popsaným v příkladu 41 v mezinárodní patentové přihlášce WC 97/20815, a 0,054 g sukcinimidu získá 0,03 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 115-117 °C MS (31) 446 (M-H)" ’-H NMR (TMSC-ds) 5 8,40 (3H, m), 8,14 (2H, s), 7,72 ( 3 H, m) , 7,63 (1H, d), 7,32 (1H, ddd) , 7,03 (2H, d), 4,42 (2H, m) , 4,28 (1K, dd), 2,61 (6H, m) , 2,23 (1H, m), 2, 07 (1H, m) Příklad 10 (2R)-N-[1-(31-Kyanobifenyl-4-yloxv)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-pyrrolidin-2,5-dion

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,15 g (2S) -1- (3 ' -kyancbifenyl-4-yloxy)-4-(3-oyridyl)-2-butanolu, Dřipraveného postupem popsaným v příkladu 38 v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/2C815, a 0,09 g sukcinimidu získá 0,09 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle pevné látky.

Teplota tání: 135-137 °C MS (El) 426 (M+K)+ :H NMR (DMSO-ds) δ 8,41 (2H, m) , 8,11 (1H, s), 7,97 (1H, d) , 7,77 (1H, d) , 7,69-7,60 (4H, m) , 7,32 (1H, dd) , 6,99 (2H, d) , 23

• · · ·

m), 2,02 2,2' 4,39 (2 Η, m) , 4,28 {1Η, dd), 2,60 (6 (1Η, m) Příklad 11 ( + /-)-N-[1-(31-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]-thiazolidin-2,4-dion

a) (+/-)-1-(31-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-Z-butanol

Postupem popsaným v příkladu 6c) výše se z 3,12 g l-(4-bromfenyloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, připraveného postupem podle příkladu 6b), a 2,59 g 3-nítrofenylboronové kyseliny získá 2,20 g sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě oranžového oleje. MS (APCI +ve) 365 (M+H)" b) (+/-)-N-[1-(3’-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl] -thiazolidin-2,4-dion

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,14 g ( + /-)-1 - (3 1-nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, připraveného postupem popsaným v kroku a) výše, a 0,09 g 2,4-tniazolin-dionu, získá 0,11 g sloučeniny uvedete uveaene v názvu ve formě světle žluté pevné látky.

Teplota tání: 145-150 °C MS (El) 446 (M+H) • · · · · • · · · • · · · · • · • · · · • · * • · * • · · • · · · 2 4 • · t · V· ·«· M • · · • 9 • · · • · · · :H NMR (DMSO- d6) δ 3,47 (2H, d), 8,33 (1H, s), 8,17 (1H, d) , 3,11 (1H, d), 7,75 -7,70 (3 K, m) , 7,23 (2 H, dd) , 7,04 (2 H, d) , 4,60-4,44 (2H , m) , 4,31 (1H, dd), 4,19 (2H, s), 2,65 (2 H, t) , 2,32 (1H, m), 2,09 (1H, m) Příklad 12 (+/-)-N-[1- (3 '-Nitr obifenvl-4 -yloxy)-4 - (4-pyridyl) -2 - bi -tyl] - pyrrolidin-2,5-dion

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,09 g ( + /-)-1-(3'-nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, připraveného postupem podle příkladu 11 a), a 0,05 g sukcinimidu získá 0,03 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.

Teplota tání: 116-113 °C MS (ΞΪ) 426 (M+H)*

Í1 NMR (DMSO-dg ) δ 3,46 (2H‘, m) , 8,33 (1H, s) , 3,15 (1H, d) 3,11 (1H, a), 7,75 -7,70 (3K, m) , 7,22 (2H, d) , 7,03 (2 H, d) 4,76-4,34 (2H, m) , 4,23 (1H, dd) , 2,65-2,60 (SH , m), 2,29 (1H m), 2,08 (1H, m) Příklad 13 (+ / - ) -Ní- [1- (4' - Flucrbi f enyl - 4 - yloxy) - 4 - (4 -pyr idyl) - 2 -butyl ] -pyrrolidin-2,5-dion a) (+/-)-1-(41-Fluorbifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanol 25 • · • · • · • · · • · · • # · • · · ·· · * · I · · ♦ · «· ··· ·· ·» ·· ··

O

Postupem popsaným v příkladu 6c) se z 0,40 g l-(4-bromfe-r.yloxy)-4-(4-oyridyl)-2-butanolu, připraveného postupem podle příkladu 6b), a 0,28 g 4-fluorfenylboroncvé kyseliny získá 0,23 g sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě cezbarvé pevná látky. MS (APCI +ve) 333 ' (Μ+ΗΓ b) (+/-)-N-[1-(4'-Fluorbifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-bu- tyl]-pyrroliain-2,5-dion g (+/-) -1-(4'-připraveného získá 0,06 g pevné látky.

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,10 flucrbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-bui-anolu, postupem podle krcku a), a 0,06 g sukcimmiau sloučeniny uvedené v názvu ve formě sveuie zluue

Teplota tání: 113-114 °C MS (El) 413 (M+H)* 7,63 (2K, dd) , 7, 5 5 (2 K, d) 4,45- -4,33 (2H, m) , 4,2 6 (11- 0 3 0 .H, m) ZH NMR (DMSO-ds) δ 8,46 (2H, d) , 7,23-7,21 (4K, m) , 6,37 (2H, d) , m), 2,59 (6H, m), 2,28 (1K, m), 2 Příklad 14 -4-(4-pyridyl)-2-butyl]- (+/-)-N-[l-(4'-Fluorbifenyl-4-ylbxy) thiazolidin-2,4-dion 26 26 • · • · · * · · · • » Μ · · · • I · · ···· • · · · i · · · • · · · · · · Μ ··· ·· ··

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,12 g ( + /- ) -1- (4 ' -flucrbifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, připraveného postupem podle příkladu 13a), a 0,08 g 2,4-thiazolindionu získá 0,06 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle šedé pevné látky.

Teplota tání : 38- 90 °C MS (El) 437 (M+H) + 1H NMR (DMSO -d6) δ 8,46 (2H, d) , 7,63 (2 H, dd) , 7,56 (2H, d) , 7,23 (4 H, m) / s, 97 (2H, d) ; , 4,50 (1H, m) , 4,44 (1H, t), 4,23 (1H, dd ) , 4, 18 (2K, 3) , 2,65 (2H, t) , 2,30 (1H, m) , 2,12 (1H, m) Příklad 15 (+/-)-N-[1-(Bifenyl-4-vloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-oxazoli-din-2-on

• « • · • « • · • · • * · • · · · 27 ..... • · · · • · · · · « · .so: a) (+/-)-N-[i-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pvridyl)-2-butyl dol-1,3-dicn

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 2,55 g (±)-l-(bifenyl-4-yloxy) -4-(3-pyridyl)-2-butanolu, připraveného postupem podle příkladu 25 v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/20815, 3,62 g trifenylfosfinu, 2,52 ml diethylazodikarbo- xylátu a 2,36 g fthalimidu v tetrahydrofuranu, po čištění pomoci velnu rvchlé kolonové chromatoarafie za eiuce směsi hexan:ethylac át (3:2), získá 3,9 g sloučeniny uvecene v poa-titulu ve formě bezbarvé pevné látky.

Teplota tání: 132-133 °C MS (SI) 448 (M+H)* NMR (DMSO-d6) δ 8,40 (1K, d) , 8,25 (1H, d) , 7,35 (4H, m) , 7 , 62 -7,51 (5H, m) , 7,41 (2H, t) , 7,29 (1H, t), 7,23 (1H, dd) ; 6, 93 (2 H, d) , 4,52 (2H, m), 4,38 ( 1H, dd) , 2,70 (2 H, t), 2,40 (1 Th - - f m) , 2,20 (1H, m) . b) ( -) -1 - (Bifenyl-4 -yloxy)-4-(3-pyr idyl)-2- -butyla min 3 , Δ. 1 g (+/-)-N- (1-(Bifenyl-4-yl oxy)-4 - (3-pyri dyl) - 2-butvl]- is ci ndol - 1,3-dionu se rozpustí ve 100 ml 3 0% roztok' u methyl- am .in u v methanolu Roztok se za hřívá 3 hodil ly k varu pod zp ě r ným c :hladičem. Rozpouštědlo se odpaří z 3. sn ' a o n r hc tlaku, ZD yt ek se : rozpustí v ethvlacetátu, promyj 6 S0 \ odcu, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se. Po čište: pomocí chromatografie na neutrální alumině za eluce směsí 10 methanolu v dichlormethanu se získá 1,08 g sloučeniny uvede; v podtitulu ve formě krémové pevné lánky.

Teplota tání: MS (ΞΙ) 318 (M+H)+ • · · ·· ·· ·· · · • · Μ ··· ··«· λ ο · · · ····· «··· 23 ············· • · · · · · · ···· • · · · · I* « · Μ · · 2Η NMR (CDC1 j) δ 8,51 (1Η, d} ; 8,45 (1Η, d) ; 7,56-7,51 (5Η, m) ; 7,42 (2Η, t); 7,32-7,31 (1Η, m) ; 7,24 - 7,22 (1H, m) ; 6,96(2H, d) ; 4,00-3,S6(1H, m) ; 3,82(1H, t); 3,25 - 3,15(1H, m) ; 2,89- 2,82’(1H, m) ; 2,78-2,72 (1H, m) ; 1, 92 - 1,88 (1H, m) ; 1, 80 - 1,72 ( 3H , m) . c) (+/-)-N-[1-(Bifenyi-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-oxazo-lidin-2-on 0,516 ml 2-Chlcrethylchlorf ormiátu se přikape k roztoku 0,318 g (±)-1-(bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butylaminu v 30 ml acetcnitrilu. Roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a 1 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 0,12 g hydridu sodného (60% disperze v mineráln ím olej i) . Roztok se míchá 1 hodinu při tepl o ΓΤ (D< místnosti, k reakční směsi se přidá 20 ml vody, produkt se extrahuj e do ethylacetátu ; a organický extrakt se suší nad síranem horečnatým a odpaří se za sní žer tého tlaku . Pc čist eni pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 3 % metha-nolu v dichlormethanu, potom po rekrystalizaci z diethyl-etheru, se získá 0,093 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 53-59 °C ' MS (FA3) 339 (M+H)+ *H NMR CCDC13) δ 8,50-8,49(2K, m) ; 7, 58-7,52 (5H, m) ; 7,42(2H, t) ; 7,31 (1K, t ) ; 7,29-7,23 (1H, m) ; 6 , 95(2H, d) ; 4,43-4,26(3 K, m) ; 4,15(2H, d) ; 3,73-3,60(2H, m) ,· 2, 74 (2H, t) ; 2,16-2,03(2H, Příklad 16 (2R)-N-[1-(3'-Chlor-41-fluorbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl] -thiazolidin-2,4-dion

(3-pyridyl) - 2 - a) (2S) -1-(3'-Chlor-4'-íluorbifenyl-4-yloxy) butanol

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,214 g (2R)-1-(4-bromfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, připraveného postupem podle příkladu 40a) v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/20815, a 0,13 g 3-chlor-4-fluorfenvlboronové kyseliny získá 0,24 g sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě žluté gumy. MS (APCI +ve) 372/374 (M+H)+ b) (2R)-N-[l-(3‘-Chlor-4'-fluorbifenyl-4-yloxy) -4 -(3-pyridyl) -2-butvl]thiazolidin-2,4-dicn r-GSt U1 Chlor- praver dionu, směsí uvede: ;em popsaným v příkladu 1 výše’ se z 0,14 g (2S) -1- (3 1 --41 -fluorbifenyl-4-yloxy) -4 -(3-pyridyl)-2-butanolu, při -:ého postupem podle kroku a), a 0,0S3 g 2,4-thiazolin-po čištění pomocí chromatografie na silikagelu za eluce 80 % ethylacetátu v iso-hexanu, získá 0,077 g sloučeniny ué v názvu ve formě bezbarvé gumy.

M 'ís ve, 3 (M-H) 7,65 -7,60 4,50 (1H, XH NMR (DMSO-ds) δ 8,43-3,40 (2H, m) , 7,81 (1H, dd) , (4H, m) , 7,46 (IH, t), 7,32 (1H, dd) , 6,97 (2H, d) • · é * · ·· · · · · ···· · · · · · · · • · · ····* · · · · • · · · · ·· ··· · % · J v ·· · · » · » * · · · ·· «·· ·» ·* · · · · m) , 4,45 (1H, t) , 4,28 (1H, dd), 4,19 (2H, d) , 2,64 (2H, t) , 2,33-2,26 (1H, m) , 2,13-2,03 (1H, m) Příklad 17 (2R)-N-[1-(31-Chlor-4'-fluorbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pvridyl)-2-butyl]-pyrrolidin-2,5-dion

Cl F Chirální

Postupem popsaným v příkladu 7 výše se z 0,10 g (2S)-l-(3‘-chlor-41 -fluorbifenyl-4-yloxy)-4 -(4-pyridyl)-2-butanolu, při praveného postupem podle příkladu 16a), a 0,053 g sukcinimidu, po čištění pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 50 % acetonu v isohexanu, získá 0,05 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pěny. MS (APCI +ve) 453/455 (M-ťH) " s) , 3,39 (1H, m) , 7,81 (IR, dd t) , 7,32 (1H, dd) 6 37 (2 R. d m) , 2 , 51 (6H, m) , 2,25 (IR, rn NMR (DMSO-ds) 5 3,41 (1H, 7,65 -7,59 (4 H, m) , 7,56 (1H, 4,45-4,32 (2 H, m) , 4,26 (IR, 2,0/ \ln, m) Příklad 18 (2R)-N-[l-(3',5'-Dikyanobifenyl- 4-yloxy) - 4 -(3-pyridyl) - 2 -butvl]-thiazolidin-2,4-dion 31 • · t « · · «·· ···· • · · I »··* · « · · • · t · · · · ··· ·· · • · · · » · · · t · · • I * ♦ · 4* <· * t · ··

rii-a f a) (2S)-1-{4-Bromfenoxy)-4 -(3-pyridyl)-2 -(terč.but\ silvlcxv)butan P.oztok 10 g (2S)-4 - (3-pyridyl) - 1,2-butandiolu, připraveného postupem podle příkladu 26c) v mezinárodní patentové přihlášce WC 97/20815, a 12 g 1,1-karbcnyidiimidazolu v 250 ml chloroformu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se částečně odpaří za sníženého tlaku a potom se filtruje přes sloupec silikagelu. Po odpaření filtrátu . se získá zbytek, kterv se rozpustí ve 100 ml dimethvlformamidu. Potom se přidá 11,6 g 4-bromfenol u a 16, 6 g uhličitanu česného a směs se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným cl iladičem. Ochlazená v* 0 £ \c č Π £ směs se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát diethyletherem. Vodná vrstva se oddělí a přidává se 2M roztok hydroxidu sodného dokud se nedosáhne pH 9 a extrahuje se třikrát ethvlacetátem. Spojené orcanické extra kry se SUŠÍ nad b ezvedým síranem hoř ečnatým, filtr: a j í a odp se zs sn; lzené! ίο tlaku za získání zbytku. Ke zby z ku se přidá 1 n l x vj U_i . dimethylformamidu, potom 6 g imidazolu a 8 4 g t~ £2 V/-* L· v_ _ ^ , but vidi .methyl silyl chloridu a získaná směs se urer iá p ři teple r 0 mí s tnesti přes noc. Reakční směs se perou na i: -je do vody 0 ext rahuje se dvakrát směsí 1:1 diet hy i e z her/ hexa tm Organ ick ía λ xtrakt v se spoj í, suší se n ad bezvodým s íran eu hcřečnatým, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku za získání zbytku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na t « • · • t * · ·· ·· *· • « · · « « · * * · · · · · · <í • « · t · · · ·· · • · · · · « · * ·· ** ·♦ ·· siiikageiu za sluce směsí 1:1 diethylether/hexan za získaní 13,27 g sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě oleje. MS (ARCI -n ve) 4 3 6/438 (M+H) b) (2S! -4 - [4 - (3-pyridyl)-2- ( terč z.butyld imethy Isilyiox; xyi benzenbi oronov á kys elina Roz tok 15, 0 ml t -bu tyllithia (1, 7M rozt ok v hexanu, DVO OFORNÍ) se při teplotě 78 ° C přika pe k míchaj íc u o N toku 5, 0 g (2 S) - 1 - (4 -bromf :eno: ty)-4-(3 -pyrid yl)-2 - (t l. y i dimechy isilvl oxy)butanu, př ipravenému postůj: :em podi a) výše, a 4,3 ml triisoorcDylb crátu v 200 ml tetr fur anu. Po dokončení přidávání se reakční směs míchá 1 při -70 °C . Přič iá se 200 ml vody a 2 00 nu L ethylacetátu nic ká fáze se oddělí, suší se nad b e zve dým síra nem hoře f il truje s e a odpaří se za sn .ízeného tla ku za získání

Ten se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 5:1 ethylacetác/methanol za získání 4,06 g sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě pěny. MS vAPCi +ve} 402 (Μ + H) c) (2S)-1-(3',S'-Dikyancbi fenyl-4-ylcxy)-4 -(3-pyridyl)-2-butanol

Směs 0,479 g (2S)-4 - [4 -(3-pyridyl) - 2 - (terč.butyldimezhvlsilyl-oxy)butcxy]benzenboronovš kyseliny, ořipravené podle postupu ccc sáného v kroku b) , 0, 3 ~ 11 g 5-brem- 1, 3 -ber.zendi í vi z. Ref. o . Hec . Chem (199 4), 31 ( 6), str. 14: gis tračnl číslo 150392 -0 7-9) , 0,035 g tetraki ros iin i pa i ladia(0) , 0,9 mi 2M vodného roztoku uhi: ného, 10 mi toluenu a 4 ml ethanolu se 2 hodiny zahřívá na 100 °C. Reakční směs se extrahuje mezi diethylether a 2N kyselinu chlorovodíkovou a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se neutralizuje 23NF roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, suší se nad » » • · • » · I · · * ···* • · 0 ····· · · · · t 0 0 I · ·· ··* ·· · » « ι 0 4 ** 0 4 0 4 0 0 (Μ ·· ·· · * ·* bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a odpaří se za sníženého tlaku za získání zbytku. Zbytek se rozpustí v 25 ml tetrahydrofuranu a přidá se 0,163: tet 3utvlamoniumfluoridu.

Směs se míchá při teplotě místnos ti přes noc, odpaří se za sníženého tlaku a extrahuje se mezi diethylether a 2N kyselinu chlorovod í kovou . Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se neutrál izu- je 2N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, suš í se nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a odpaří za sníženého tlaku za získání zbytku. Po čištění pomocí chrc matograf ie na silikaceiu za eluce směsí 2:1 dichlormethan/acetcn a rekrystalízaci ze směsi echylacetát/hexan se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky. MS (APCi +ve) 370 (M+K) d) (2R)-N-[1-(31,5'-Dikyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridvl)-2- butylj-thíazolidin-2,4-dion

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,05 g {2 S)-1 - { 31,5'-dikyanobifenyl- 4-yloxy)-4-(3-pyridyl) -2-butanolu, připraveného postupem podle kroku c) , a 0,032 g 2,4-thiazolindionu, po čištění pomocí S UO6:2ΓΚ ^ itické kapalinové chrcmatcgraf ie za eluce směsí 0 až 4 5 % methanolu v kapalné m oxidu uhliči tém, získá 0, 015 cr s 1 cučerp nv uvedená v názvu ve terme skla. MS (APCI -rve} 4 6 9 (M-rH) * 1H NMR ( DMSO-d6) i 5 3,49 (2H, m) , 3,41 (2H, m) , 8 , 36 (1K, 3 ) , 7,30 Í2H , d) , 7,6 G i -L ti f d) , 7,32 (1H, dd) , 7, 03 ( 2 H, m) , 4,47 (2 H, m) , 4,31 (1H , dd) , 4,19 (2 H, s) , 2,65 (z,», t , (1H, m), 2,20 í1H, m) • « • « 34 t· · · · Příklad 19 ( + /-)-N-[1-(3'-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-buty oxazolidin-2-on

a) (+/ -) -N- 2- [1 -(4-Bromfenoxy)- 4- ( 4-pyri .dyl) - 2 -bu tyl] - i so in- dol - 1,3-d icn Post upem popss mým v příkladu 1 5a) se z 6, 0 2 g 1 - (4 -brom fsnyl- oxy) - 4 - (4 -pyri dyl) -2-butanolu, F říp ravené ho pc )S tlUOern podle přík ladu 6b) , a ! 5,49 g fthal irní au získá 10, 13 g slou čeninv uved ené v pcdt i tul u ve formě zl atc i no olej e. MS (. APCI) 451/ 453 (M-fH!* >/-) -N-2- (4-Eromreucxy) -4- (4-pyridyl) -butyl

Postupem popsaným v příkladu 15b) se z 9,73 g (->-/ brcmfencxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]-isoindoi-1,3-dionu 3,04 g sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě 2] lát kv.

(eDlota tání: 168-169 °C MS (APCI) 321/323 (M+H) • * * • · · · · • · · · ·· ·· ·· · * • · · * f · ···· · ·· · 3 ς • · · · * · · · · • · * · · · · #9 ·· ·· ·· c: (-*-/ - .5 -N- 2 - (3'-NítrcDifenyi-4-yloxy) - 4 - ( 4-pyridyl) -butylamin Směs 0,5 c (-^/-) -N 2- !4-bromfer.cxy) -4 - (4-pyridyl) butylaminu, připraveného postupem podle kroku b) výš e, 0,31 g 3-nitrofe- nylborcnové kyseliny, 0,03 g tetrakis(crifenylfcsíin)paila-aia(O), 0,93 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml ethanolu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. ?c ochlazení na teplccu místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Přidá se zředěná kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje diethylecherera. pH vodné směsi se pomocí trochy pevného hydrcgenuhličitanu sodného upraví na alkalické a extrahuje se ethylacecátem. Spojené extrakty se suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatcgrafie na neutrální alumině za eluce směsí dichlormethanethanol (38:2), potom ethanol a získá se 0,28 g sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě žlutého oleje. MS (A?CI) 354 (M+H)* d) ( + /-)-N-[l-(3'-Nitrobi feny1- 4-yloxy)-4 -(4-pyridyl) -2-bu- cvl]-oxazclidin-2-on ir.CiU v aicniormetr. zisxa

Postupem popsaným v příkladu 15c) se z 0,030 ml 2-chl ethylchlorcrormiátu, po čištění produktu pomocí NPHPLC eluce Gradientem 0 až IQ % e sioucsnmv uvedene v tituma ve rorme zlu 0,025

Teclota tání: 57-53 °C Ή NMR (DMS0-dá) δ 3,45 (2H, dá) , 8,33 (1H, t), 3,18-3,03 (2H, m) , 7,76-7,70 (3H, m) , 7,30 (2H, d) , 7,09 (2H, d) , 4,32-4, 2 0 (2 H, m) , 4,16 (2H, d) , 4,14 (1H, m) , 3,63-3,47 (2H, m) , 1,35 (2H, kv) 2,72-2,58 (2H, m) )( ·« · · « · Příklad 20 ;νΠ (2R)-N-(1-(3'-Fluorbiíenyi-4-yloxy)-4-(3-pyriay] thiazoiidin-2,4-dion

r h i

IS)-1-(3'-Flucrbiřenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol

Postupem popsaným v příkladu 13c) výše se z 0,30 g (2S)—4-[4-(3-pyridyi)-2 -f terč.butyIdimethyi s i1 y 1oxy)bucoxy]beruenccrono-vé kyseliny, připravené postupem podle příkladu 13b) výše, a 0,15 mi 1-brom-3-řluorbenzenu získá 0,21 g sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě bezbarvého oleje. (Maří MS (APCI ave) i/I) -2 -but b) (2R) -N-[i-(3'-Flucrbifenvl-4-vicxy) -4-(3-pyri chiazclidin-2,4-dicn :cstuoem očesaným v příkladu 1 (2 s; -1 - {3 1 - íiuorbíí enyi-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2 -cutariolu, .připrav -eného postupem Ό O ČÍ 1 S ΚΙΓ O kl U 5 ; , a 0 , i 4 g 2,4-thi azol indiem :, po čiszění pomoci kPuC ; na normální fázi 7= eluca směsí 0 až - O, _ W 0 ethanolu v dichiormethanu a rekrysh alizaci z ethanolu, z í ská 0,032 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky. 7 • · * * · · · • · * · · · * • « · ♦ ···· • I · · · * · «»»· « · »1· et ·· *· ··

Teplota táni: 117-113 3C MS (APCI +ve} 437 (M+H)* 1H NMR (DMSO- • d5) δ 3,42 (2 H, m) , 7,63 (3H, m) , 7,44 (3 H, m) , 7,3 3 (11 1 dd) , 7,13 (Γη, m) , 6, 98 (2 H, d), 4,54 (1H; "íj , 4,45 (1H, t) , 4,2 7 (1H, dd) , d i 9 í 2 H, s) , 2,62 (2H, t) , s 2,30 (1 n m' 2,10 (1H,m) Příklad 21 (+/-)-N-[1-(3'-(Triflucrmetbyl)bifenyl- 4-yloxy)- 4 -(4 -pyridyl)-2-butyiI -thiazclidin-2,4-dion

O

Pese * j O A- ýl popsaným v přikladu co) se o 0,20 g 1 - í 4 - o n o íutsr.OXVj - • 4 _ í 4 “ C'V’2T A - - iUVi.l - 2 - c ut-ar.olu, oř ipraveuéhc pestupem podle příkladu Sc) , 3. 0,13 σ 3 ~ ti ÍT i ř i UC ^-ýr e t h y 1 f e n y 1 fc c r c n c v é kyselí η V Z 2. 3 rC -B. 0,13 g sloučeniny uvedené v podtitulu ve rortně žlutého oleje. MS (APCI +ve) 383 (M+H)* • · ♦ · · ♦ * » · «· · · ·· ( + /- )-N-íi-(3'-(Tri íluo methylí bi Ly 1! - 2 -butyl ] thiazol i din-2,4 -dicn

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,175 g (-*-/-) -1- (3 ' -trifluormethylbifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanclu, zís- kaného post upem podle kroku a) , a 0, i r r Iďo g 2,4 -thiazolmdicnu, po čištění zbytku pomocí chromatog raf "i a na silikagelu za sluce směsí 2 % mechanciu v dichlormethanu a pomocí superkricické kapaliucvé chromatografie za el\ ice 3ΐΤίβ 31 0 o. Z 45 % methanoiu v kapalném oxidu uhličitém a k rys calizaci ze směsi ethanol/ • ethylacetát /ischexan získá 0, 10 g sleučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky. Teplota tání: S5-9S °C MS (APCI +ve) 437 (M+H)” Tí NMR (DMS0-d6) δ 8,46 (2H, m) , 7,92 (2H, m) , 7,67 (4H, m) ,' 7,2 3 (2H, d) , 7 ,01 (2H, m) , 4,56 (1H, m) , 4,45 (1H, t) , 4,30 (1H, dd) 4,13 (2H, s), 2,65 í 2 y, ti '' 2,32 (1H, m) , 2, IQ (1H, m) Příklad 22 í-r/-) -Μ- [ 1 - (2 ' - M íethoxybi feny!-4-yloxy)- 4-(4-pyridvl)-2-butyl]- zhiazoIidin-2,4 - dion

.0 » · ·· »1 · * · * » · ·· »1 · * · * noc.i ,20 g 1-(4-bromfencxy)-ocstucem, podle příkladu kyseliny získá 0,18 g bezbarvé pevné látky. *.oxyo 116riVi - 4 - y i cxy i

Postupem cccsatým v příkladu 6c) se z : 4- (4-pyridyl)-2-butanolu, připraveného 6b), a 0,104 g 2-metnoxyřenylborcncvé sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě MS (APCI +ve) 350 (M-H)* b) (+/-)-N-[I-(2'-(Mechcxybifenyl-4-yloxy;-4-(4-pyridyl)-2-bu-tvl]-thiazolidin-2,4-dion

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,1 methoxvbifenyl-4-ylcxy)-4-(4-oyridyi)-2-butanol postupem podle kroku a) výše, čištění pomocí chrcmatcgrafie methanolu v dichlormethanu a chrcmatcgrafie za eluce směsí oxidu uhličitém, potom do a 0,114 g 2,4-th na silikagelu za pomocí superkrř 0 % - 45 % meth krvstalizaci ze g ( a / - ) -1 - (3 1 -i, připraveného .azolindionu, po eluce směsí 2 % ické kapalinové nolu v kapalném směsi e t hano1/ iscnexan, z 13 x a 0, G e c g 3í.cul ve formě bezbarvé pevná látkv. :ta taní: = P-

2 Ω 3C MS (A? I**1 T -ve) 487 (M-K;* ΜΧίϋ, fT \1> MSO-dý δ 8 , i Q ( 2.1, c} , 7,33 (2H, G m/ , 7 , ’J o (1H, d) , 6,99 (1H, m) , 6,91 (2H, 4,44 ! 1H, t), 4,2 6 (1H, dd) d i 3 (2'J = ’> i 2 H, 7 ) f 2,31 (1H, ΓΓ;) , 2 ,10 (i'-I rn) ^ 1 5 , ! .

Příklad 23 (+/-) -N- [i-(3'-Nitrobi feny1-4-yloxy) -4 -(4-py piperidin-2,6-dion

! I i

N

O

O

!l • · ♦ · « #

0-N

Postupem popsaným v příkladu 1 výše se z 0,25 g (+/-)-l-(3'-nitrobifer.yl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butanolu, připraveného postupem podle příkladu 11a), a 0,15 g glutarimidu získá 0,11 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pěny.

Teplota tání: 53-553C MS (A?CI ) 4 60 (M+H)* d-: NJMST f DMSO-d s) δ 3,45 (2 H, d) , 3,33 (1H, s) , 3,17-8,09 (2 H, m) , 7,75 'ύ ^ n - / , /0 (3H, m) , 7,21 (2H, d), 7,02 (2H, d) , 5,13-5,00 (1H , m) , 4,43- 4,23 Í2H, m) , 2,57 č n / ~ ) 2,36-2,21 (1H, m) , n i 5-2 , o: - i ^ i m) , 1, 74 (2H, i- λ i- / Příklad 24 {+/-) -N- [1- (3 ' -Aminobifenyl -4 - yioxy) - 4 - (4 -pyridvli -2-bucyl thiazoIidin-2, 4-dion • * •· 99 99 ···· *·« · # ♦ · ·« · · · · * · · » · « • f « *· I « ··· ·· 9 9 9 · 9 9 9 9 * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · « ·

utá suspenze 0,377 g ( + /-)-N-[1-(3'-nitrobifenyl-4-yloxy)-4--pyridyl)-2-butyl]thiazolidin-2,4-dionu, připraveného postu- pera pc< Ole prikra .au IlD) vyse, 0,17 g cn lor id u amc ručen c ) a 0 , 13 g práškového že leza ve směsi 1 . J. . 1 et hanol /voda se 11 5 hodí ny 2 3 O. O £ V á. k va; ru ccd zpětným chl sc. * a ^ -n Ochl .azená reak ční smě s se filtruje Ee zoar vý filtrát S c Hcti ij e do na sycen é ho roztoku hydrogenuhl ič itani u sodného a extra h'UÍ 0 se e thyla ce- táce m. Organická f á ze se oddělí, prámyi e s e vodo O S S o z ankou, suš í se nad s í rar lem s ;odný ΪΪ1 d OuDdlI s e za sne ze liáno u-dKU za zisk ar.í zbytku, k terý se cistu, comccz H 3>T cC n a normální z a z z zi. Cl eluc cs c; měsí 0 až 10 o, *5 ethanclu v dich io ητιβ 1 h .snu 3 i oce o; TI O C ÍTi cc i S OU Z O ^ ^ Σ 0 5 Viá S 1. etl ianol /ezhylaceea- ác ./ ISCGSXd*., a z : i ská se ίΛ. 1 J , -j ~z - sloučenin y ·, /e der L6 v názvu ve fcr ve ee ze wv 'á pe ' J"~~· ts lácky. MS (APCI + ve) 434 (M+H)"

d) , 7,4 6 {2H, d) , 7,23 (2 H , d) , 6,77 (1H, s), 6,71 (1H,d), O m VQ :H NMR {DMSO-ds) δ 8,46 (2H, 7,05 (1H, t), 6,94 (2H, d) , , 31 » · · * ·· Μ • · · · » · · « •úklad 25 -Ν'- [1- {3 ’ -Nitrobifenyl-4-yloxv) -4- (4-oyridyl)-2-butyu] - cxa z i nar. - 2 - on

NO- K suspenzi 0,31 mi 1 , 9'3 M roztoku fosgenu v toluenu v 10 ml tc dueňu se přidá 0,20 s ( + , /-) -N-2- (3 1 -nitrobife: nyl- 4 - V i O XV) -4- (4 -pyriayl) bucyl aminu, př ip raveneho postupem podle kroku 19 c) ř a reakční směs se π lichá 2 hodiny při cepl otě míse nes z 1 . Ro zpcušcedl a se odpaří Z3 s níženého tlaku a zbytek se rc zpu 3 01 v 10 ml dimecn .yi formami .du Terno roztok se pc málu př idá k suspenzi 0, 09 g hyd τ-ί n u sodného (60% disperz e v Cí 6" - i) v 1 ml dimechyi I r ormarr.idu. S m ěs se zahřívá 9 hodin . na 70 = ’ c. Po c'·. c hlazení na n eplotu m íscnosCr se rozpcušcě dia cdpa ν'* τ’ za s n ízeného tc loku. ρΗ z ku se upraví na alka! ické pomocí 2M VC dnéhc roztoku hydro: <id· z od”"'· ^ OO U SK·’ ^ s e echyl ace oa - ce m. Spojen .é ext rakiy se su ší nad oezvodým síra] nen heřeč r.at ’/m. -1 5 a o dpaří 5 0 z; a sníženého “laku. Z byce :k se C i a u ± 2 mocí N?:-M a eluc :e - gr: c cl i e n z e n soss z C a z 1 0 % ec . -CX . - o 1 u V c. i c n j. c me chánu a zí 3 se 0,0 0 9 g sloučeniny ; zvěd er.é v rg r z vu ve formě Ž1 utého oleje MS (APCI) 4 43 (M + H) + U NMR (DMSO-dg) 58,46 ( 2H, , dd) , 8,3 9 (1H, t), 8, 18-8,0 9 ( 2H, m) , 7,75-7, 70 {3H, m); 7, 29 (2H, dd) , 7,09' (2H, dd) 4 ά t ^ / * 8-4 , 33

2,07-1,35 (4H, η) Příklad 25 (2 S)-U-[1-(3'-Xyancbiie 4-yloxy) v ridvl) - 2 -bi Ί] -

X 5 μιποί (2R) -1-(3 '-kyancbifenyl-4-yloxy)-4- (3-pyridyl)-2-butanolu, připravenému postupem podle příkladu 37 v mezinárodní patentové cřihiášce WO 97/2C315, se přidá 5 0 μΐ 0,2M roztoku irif snv 1 f.csz. i^u v r3^ hvero z uzTcinu pc tom 50 u 1 Q , 2 M roztoku 2,4-thiazolidindicnu v tetrahydrofur α-U . P řidají se 2 μΐ di- ethyiazcdikarboxyiázu a reakční směs se uzí 5. vře a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Směs se odpaří za snížsnsh o t1aku a získá se zbytek. Ten ΓΟ ZOWS tl í V dimeťn .y j. sul loxiou S. 2 i 5X5 sa sloučenina uvedená v názvu ve formě ICmM roztoku v dime-thylsul fcxidu a analyzuje se pomocí HPLC na koleně /vater s

Symmetry Co tGmm :c 3, Smm, velikost částic o lim, z vcdnvm roztokem octanu amonného. ' M _ Příklad 27 (2S)-N-[1-(31-Amincbifenyl-4-yloxy) -4 -(4-pyridyl)-2-butyl] -thiazolidin-2,4-dion • * · «· ·· • · · · · * · • · · · ···· • · · · · · I» ·*· · · · ·

ume 1 (23.) - 1 - (3 řOscupem popsaným, v priKiacu z6j vyse se z aminobifenyl-4-ylcxyj-4-(3-pyridyl)-2-butanclu, postupem podle příkladu 50 v mezinárodni patentové pnniasce wo 97/20815, 50 μΐ o,2M roztoku trifenylfosřinu v tetrahvdrofu-rar.u, 50 μΐ 0,2M roztoku 2,4 - thiazolidindionu v tetrahydro- ΓΙΟΓαΥΘΓ.ΘΓΟ íuranu a 2 v na zvz ve se pomocí velikost: č amonného. μΐ diethylazodikarboxylátu získá sloučenina formě lOmM rozteku v dimethylsulfoxidu a an ří?LC na koloně 7Ϊ aters Symmetry C3 5 0mm x Stic 5 um, za eiuce 0,1% vodným roztokem .vedená .lyžuj e 3,9mm, cctanu MC iyc ' Α7Δ. ''tyí — V Příklad 23 Í2S) -N- [1-(3'-Methansultonamidoi 2-butyl]chiazclidin-2,4-dicn vlcxv

S • ·

cmmidu v c e c r a hyd ro £ u r 2 nu a 3 ui diethylazcdikarbcxylátu získá sloučenina uvedená v názvu ve formě IQrruM roztoku v dimethylsulfcxidu a analyzuje se pomocí HPLC na koloně Waters Symmetry C8 50mm x 3,9mm, velikost částic 5 ,um, za eluce 0,1% vodným roztokem octanu amonného. • ·

\

z 6,5 7 μιτιοζ í.zx /-ridvl) -2- butanolu sestupem popsaným v pria kyano-41 -flucrbifenyl-4-yloxy} 0,27M rczzoku trifenylfosfinu rozteku 2,4-thiazolidindionu v tetrahydrofuranu a 3 μΐ c azodikarbcxviátu získá sloučenina uvedená v názvu v< lOrrdM roztoku v dimethylsulfcxidi. ,’7ηη 3 c p. 'OrpOC ' koloně Waters Symmetry C3 50mm x 3, Smrt, velikost čase: za sluce směsí 5 až 35 % acetonizriiu v cctanu amonném. formě .í^LíC Π8. 5 um, Příklad 32 / - ) - N - f 1 - f > .idcbifenvl-4-vloxv) -4- (4-: dyl)-2-outyij oxazc

• · • « f I ·

• · I • * · • · · I » · · · ► · « · - : - N - rtenexy; :stupuje se pcate zpusccu popsané • - 1,0 8 g (-/-) -N-2-(4-bromfer.cx· ' iorsver.éhc ccstucem sedle cříkla v minerálním oleji) vody a produkt se extrahuje sex extrakty se suší nad síranem her; . rO _0 H1-- vm, * ss ta Qr ' 7 0 p £ P O 71 a κ u . ~ -y; v zbytek se čn 2ΓΟΓΤΊ3. cografie na sil ikagelu - za sluce • ět hano 1 (95:5) a získá se 0,65 1 g slouče lir.y uvedené tulu ve formě oleje. MS (APCI řv=; 391/39 3 (MXrV * n NMR (D MSO-d s) 5 3, 4 6 Í2H, dd) , 7,44 (2 H, dd) i , 7,2 3 ( 2 rt, /-3,-3 \ Uu; , 6 f 92 (2H, d.Č ) , 4,29- 4, 1S (2H, m) , 4,07 ; 2H, , G, r Δ Ί 1 , - , -J 4 - 3,9 6 \ lil,- no) , 3,59- 3,41 (2 H, m ) , 2,70-2,56 )2H, m) , i , 90 (a n , kv) . b) (+/-) - (4- ( 4 -Pyri dyl) - 2 -(oxazo) L idin-2 - on -1 - yI)bu o cxyl be nzen- bo rcnová kysel i na Pc stupem popss uným v příkladu 18b CZ p ~ 2 0 c ' — > -;-M-i 7 - _l lzoI idin- 2 brorr.íenexy) -4- (4-Dvriávl) -2-butvl] r.šho postupem ocele kroku a) , 0,6 111 n i a v uexanu a 0,17 ml trii sloučeniny uvedené v oedtitulu ve (M-3 (CH) 56 (2 H, d) , 7,32 l 2 H , Cl; , d) 15 (2 H, m) , 4,07 (2H, d), 4 , 0 b - 3 , 9 4 (1H 1,92 (2 H, kv) m), 3,60-3,46 (2H, m), 2,74-2,62 (2H, m), v ·· # * · ·« I· *1 « i «« · · · ··· • « · ·«··· ··· UZYL) CXč s / -) - [ v v - CXÍ 2

O • · t · # · · :em ocu_ -Ti *~Λ '

/ Z .70 Z v ť'C Z3r3.CC V á n í se Z oytek Č13S í ?cu 1CCS ManrL c za eluce crad: .er.- ~ s o 3 as 13 % e:: .anciu v d i o r. _ c rsecsasu a zí ská se 0,03 1 5 sl cučenir.y svedsr.á v n a z vu ve — Q vry ě oleje. MS ίΛΟΓΤ --/=) -12 Π M-H) * NMR (DMSO-ds) δ 8,45 í 2H, dd) , 3,04 (2H , d; 7,73 (1H, o, 7 43 (1H, d) , 7,30 (2 H, dd) , Η P 1 1n, O) / a ; 70 (1H, d), 4, 23- 4 , 2 2 í 2H, Ti) 4,15 (2 H, d) , d Π O -4,02 Í1H , 3,34 (3 H, s) , 2 , 6 0-3,53 !, 2 H, m) , 2,73- 2,59 i 2 .·{ ( m} , 1,94 (2 n kv) . Příklad 34 {- / ~) -NT- [1- (Bifenyl - 4 -yloxy) -4~ (4 -pyridyl) - 2 -butyí) -cxazcl i -

zolidin-2-onu, připraveného postupem podle příkladu 32a, 3,017 g fenylboronové kyseliny, 3 ml ethanolu, 0,2 ml 2M vodného » a 0 *M/aac. oi; , 2,72-2,

2. ^ i- s irakis-(cri řenvlfcsřin)calladia(0) «· e· • · · 9 * • »·< * * · * • a * * a · « i • I < · · · « * · • « • * * · • » *» ·· • · · • « ··« λ ·; _ - λ - ο ,—

\7νΤ

• · ► · · • « • » Τ' Δ ,

;c-d5} δ 3,46 ί2Η, α) , 7,53 (4 Η, ad) , 7,29 (2Η, α) ία) , 4,33-4,20 (2Η, m) , 4,11 (2Η , d) , 4,05-4,01 (1Η • · · ·

7"P1 I « · ♦ ♦ · · ..<iaci xa^o;* c. • · ♦#* ·* w~ ne 2 M vodného rezceku dvcroce kis- (uriíenvlfcsíin)callad: NM: - * * / !

, J (2 H, kv) 9 « · · · · « · · « • · · I • * · * ;r.cx\

3i_ '.'.ΟΧ Π ~Γ*.. c c ozcok 3 ncc J l-CV _ c o :cmcc: j. Ή MMR S , 54 í 2H, dá; , 4,13-4,02 ( 9 m ) - 'J / 3,93-3,35 (IH, ff. ',· 2,52-2,63 ( 2Η, i") , (3 K, s ) . 1,97-1,79 ( 2 H, r η ) n c : *·/ / ^ ^ - ( 3 r. , S ; , 0,1^1 ( G H , 3; , 3 , 0 3 ΥΤΞ [ ^ \~VT’ o 3 4- / - acr.a Λ

K

iD

ÍAPC v O ·“ - 0 4 -3 32 :<v _ “IlLA ·.

Q

C

C : a _ a -

Karu 5

V k_. A ve) 288 (M+H) • · • · · XV7 \ _\

π

ζ - V .. ο

OS 7 3 χοοχνχ v orík X' e k ml • · ·* ♦ · · • · · • · · • · · · · ct 7 Μ · · • · · « · · · · • · · · • · · · Λ · · · χ·

Q δ.7 - οχ v- V*" /

y-nenc cc

j I

M v xv; -4

CL

Teplota tání: 143-145 °C MS (APCI +ve) 447 (M+H)+ j

• « · · · • · · · · • · · · * · • · · · •·· ·· ·* • * • ·

• ·

,s.

I • · • * » · · o \; λ r ? — 4 , -V- ·-> ->7

Mikr- 3

.__rj __- .Λ.

'j V a ivi n > 4

Claims (3)

1. fV 2.0OO" • ·· ·· ·· ·· • · · < • · ·«* ·· · « R O K Y :m cc s .<u ’·/ j ^ O 5. ΓΗ 2_ ^ C S *C LI .-'Λ γ 2 '«T V*

   q je O nebo celé číslo 1 až 5; • · · · · • ·

   • · • · · · • · · • · · · · - VI r .C XV v λ· ovrrclid XV c ni a zol 1C1 n- 2 č. — / “ dion, (2 R) -N- [1- (3 ' - Ky anobifenyl-4· -ylcxy) -4- (3- -pyridyl)-2-buzyl Lila zol idi n-2 A - r -*· dion, (2 R) -N- [1- (3' -Ni trobifenyl-4 - -yloxy) -4- (3- -pyridyl)-2-buCyI pyrr oli din -2 , 5-d ion, • · · · · · · • · · ♦ ♦ · · • · · ' · · · · · • · · · · · • · · · * · · · · 1 c τη 7 i ΟΧ v OU
2. 2-bucylj -chiazolidin-2,4-dlen, ( + /-) -N-[1-(2'-Methoxybifenyl- 4-yloxy)- 4 -(4-pyridyl)- 2-butyl]-chiazolidin-2,4-dion, • · • ·

   (+/-)-N-[ _ . ΓΊ (4-pyridyl)-2-b yl 1 - oxazolidin-2-on, c

   -Μ -1 -Ν- [1 - (3 ’ -Ν ο ί “X / ! V ν' Z i i σ. ο ν' se Ο

   ;χ· χν:-4-(

   '' V a.x: γ- r.mcvi ν X-Λ γ (III) J J , HC -<r »* « Μ • · · · · * · • · · · · · • · * · · · • % · · · ·· r ^ τρ C V
3. 3. Π. <5. V c: V t · ! • ·

   (v i • · * · I · · • · · · *

   * z, r: u: 3ΓΟ CCUZ1' ·· • · « • · · · » ·· I • · · • · t