CZ20002106A3

CZ20002106A3 - Triazinové inhibitory angiogeneze

Info

Publication number: CZ20002106A3
Application number: CZ20002106A
Authority: CZ
Inventors: Jack Henkin; Donald J. Davidson; George S. Shepparad; Keith W. Woods; Richard W. Mccroskey
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-12-11
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2000-11-15

Abstract

Sloučeniny mající vzorec (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzory léčiv jsou účinné při ošetření patologických stavů, které vznikají z angiogeneze nebojsou exacerbovány angiogenezí. Farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití jako inhibitoru angiogeneze u savců.

Description

TRIAZINOVÉ INHIBITORY ANGIOGENEZE

Oblast techniky

Předložený vynález se vztahuje na substituované triaziny, které jsou účinné při ošetření patologických stavů, jenž vznikají nebo jsou exacerbovány angiogenezí, na farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny a na způsoby inhibice angiogeneze u savců.

Dosavadní stav techniky

Angiogeneze je proces, kterým vznikají nové krevní cévy. Je nezbytný pro normální aktivity těla zahrnující reprodukci, vývoj a ošetření zranění.Ačkoliv tento proces není zcela objasněn, věří se tomu, že zahrnuje komplexní interakce molekul, které regulují růst endotelových buněk (primární buňky kapilárních krevních cév). Za normálních podmínek se tyto molekuly objevují k udržení mikrovaskularity v klidovém stavu (jmenovitě jeden z nekapilámích růstů) pro dlouhodobé periody, které mohou trvat týdny nebo v některých případech dekády. Pokud je to nezbytné (tak jako během ošetření poranění), mohou tyto stejné buňky podléhat rychlé proliferaci a přeměně v rozmezí 5 denní periody (Folkman, J. and Shing, Y., The Journal of Biological Chemistry, 267(16), 10931-10934, (1992) and Folkman, J. and Klagsbrun, M., Science, 235, 442 - 447 (1987).

Ačkoliv je angiogeneze za normálních podmínek vysoce regulovaný proces, mnoho onemocnění (charakterizovaných jako angiogenní onemocnění) je způsobeno perzistentní neregulovanou angiogenezí. Jinak provedená, neregulovaná angiogeneze může buď přímo vyvolávat jednotlivá onemocnění anebo exacerbovat existující patologické stavy. Například oční neovaskularizace byla implikována jako nej častější příčina slepoty a převládá přibližně u dvaceti očních onemocnění. Při určitých současných stavech, takových jako artritida, nově tvořené kapilární krevní cévy napadají klouby a ničí chrupavku. Při diabetes, nové kapiláry formované v sítnici napadají sklivec, krvácejí a způsobují slepotu. Růst a metastáze pevných nádorů závisí také na angiogenezí (Folkman, J., Cancer Research, 46, 467 - 473 (1986), Folkman, J., Journal of the National Cancer Institute, 82, 4 - 6(1989). Bylo ukázáno, že např. u nádorů, které se zvětšují na velikost větší než 2 mm, se musí objevovat jejich vlastní krevní zásobení a musí také vytvářet indukcí růst nových kapilárních krevních cév. Jakmile se jednou tyto nové krevní cévy uchytí v nádoru, poskytnou prostředky nádorovým buňkám ke vstoupení do oběhu a metastázují do vzdálených míst, takových jako ·· · » ···· · · • · ·« · ··· «· ·· · · · · • · • · · · · · ··· ·· · · · játra, plíce nebo kosti (Weidner, N., et al., The New England Journal ofMedicine, 324(1), 1 8 (1991).

S několika inhibitory angiogeneze se v současné době provádí výzkum na ošetření angiogenních onemocnění (Gasparini, G. and Harris, A. L., J. Clin. Oncol., 13(3): 765 - 782, 1995), ale zatím tyto sloučeniny nejsou výhodné. Například Suramin je silný inhibitor angiogeneze, ale v dávkách požadovaných pro protinádorovou aktivitu způsobuje u lidí těžkou soustavnou toxicitu. Sloučeniny, takové jako retinoidy, interferony a antiestrogeny jsou relativně bezpečné při použití u lidských subjektů, ale mají slabé protiangiogenní účinky. Tudíž je zde stálá potřeba sloučenin účinných při ošetření angiogenních onemocnění savců.

Podstata vynálezu

V rámci jednoho provedení předloženého vynálezu jsou uvedeny sloučeniny mající vzorec (I):

NR¹R²

R³R⁴N

I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzory léčiv, kde substituenty R¹, R², R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci-C₂₀alkylu a Ci-C₂oalkanoylu; nebo substituenty R¹ a R² spojeny dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, formují kruh nezávisle vybraný ze skupiny sestávající se z morfolinu, piperidinu, piperazinu a pyrrolidinu; nebo substituenty R³ a R⁴ spojeny dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, formují kruh nezávisle vybraný ze skupiny sestávající se z morfolinu, piperidinu, piperazinu a pyrrolidinu;

substituent A je vybrán ze skupiny sestávající se z heterocyklu, (heterocykl)-Ci-C₂oalkylu, C3-Ciocykloalkylu, Ce-Cisspiroalkylu a -B-L-Y;

B a Y jsou nezávisle aryl, C3-Ciocykloalkyl, C4-Ciocykloalkenyl, heterocykl nebo CóCi5Spiroalkyl;

• · · · · ·

L je kovalentní vazba, -C(=W)-, Ci-C2oalkylen, -NR⁵-, -NR⁶C(X)NR⁷-, C2C2oalkynylen, C2-C2oalkenylen, -0-, -S(0)t-, -NR⁶C(X)-, -C(X)NR⁶, -NR⁶SO2NR⁷-, NR⁶SO2-, -SO₂NR6- nebo -OfC^R²);

substituent R⁵ je atom vodíku, Ci-C2oalkyl, Ci-C2oalkanoyl a Ci-C2oarylalkyl; substituenty R⁶ a R⁷ jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C2oalkyl a aryl-Ci-C₂o-alkyl; substituenty R¹ a R² jsou definovány výše;

W je O, S nebo (=N-0-R⁶);

Xje O nebo S; index t je O - 2;

každé L je uvedeno s jeho levým koncem připojeným na B a s jeho pravým koncem připojeným na Y; a při každém výskytu, arylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, heterocyklu, spiroalkylu, alkylenu a (heterocykl)alkylu mohou být popřípadě substituovány 1-3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z Ci-C₂oalkoxy skupiny, CiC₂oalkylu, amino skupiny, arylu, azido skupiny, kyano skupiny, halogenu, Cr C₂ohalogenalkylu, heterocyklu, nitro skupiny nebo ze substituentů R¹⁰ a R¹¹, přičemž (CH₂)_n substituenty R¹⁰ a R¹¹ spojeny dohromady vytvářejí ^v, kde A a D jsou nezávisle kyslík nebo S(0)_t a index nje 2-3, s výhradou spočívající v tom, že pokud B a Y jsou nesubstituovaný fenyl a L je kovalentní vazba, pak alespoň jeden ze substituentů R¹, R², R³ a R⁴ je jiný než atom vodíku a s výhradou spočívající v tom, že pokud L je kovalentní vazba a jeden z B nebo Yje nesubstituovaný ímidazol a další je nesubstituovaný fenyl, pak alespoň jeden ze substituentů R¹, R², R³ a R⁴ je jiný než atom vodíku.

V rámci dalšího provedení vynálezu jsou uvedeny způsoby ošetření onemocnění zahrnující aplikování účinného množství sloučeniny mající vzorec (I).

V rámci ještě dalšího provedení vynálezu jsou uvedeny farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny vzorce (I).

Sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z:

6-[ 1 -(difenylmethyl)-3-azetidinyl]-l ,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(í-fenyl-4-piperidinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin, trans-6-(4-fenylcyklohexyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[ 3 -(1 H-pyrrol-1 -yl)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin, cis/trans-6-(3-fenylcyklobutyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[ 1,1 '-bifenyl]-2-yl-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(4'-nitro[ 1,1 '-bifeny l]-4-y 1)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[4-(4-pentylcyklohexyl)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(4-fenoxyfenyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

7V-cyklohexyl-7V-[4-(4,6-diamino-1,3,5 -triazin-2-yl)fenyl] močovina, (4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenylmethenon, /V-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-A/'-fenyl močovina,

6-( 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dek-8-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(4'-pentyl[ 1, l'-bifenyl]-4-yl)- l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[4'-(pentyloxy)[ 1,1 '-bifeny 1] -4-yl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(4'-amino[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[4-(5-oxazolyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[4-[[5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]oxy]fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 4'-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-karbonitril, 6-(4'-methoxy [ 1, l'-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(4'-fluor[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin ;V-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]benzensulfonamid,

6-[ 1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-4-piperidinyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin, ;V-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-2-naftalensulfonamid,

2,5-dichlor-A^r-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]benzensulfonamid, 6-( 1 -feny lcyklohexy 1)-1,3,5 -triazin-2,4-diamin, 6-[l-(4-methoxyfenyl)-4-piperidinyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-4-thiazolyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[ 1 -(4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6- [4-(2-thienyl)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[4-(fenylethynyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

A7V-(6-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-1,3,5-triazin-2,4-diyl)bis[acetamid], JV-(4-amino-6- [ 1, Γ-bifeny 1] -4-yl-1,3,5 -triazin-2-y l)acetamid, JV-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-l-naftalensulfonamid, 6-(4'-azido [1,1 '-bifenyl]-4-yl)-1,3,5 -triazin-2,4-diamin, 6-[4-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[4-(2-furanyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

AUV'-[6-(4-fenoxyfenyl)-l,3,5-triazin-2,4-diyl]bis[acetamid], jV-[4-amino-6-(4-fenoxyfenyl)-l,3,5-triazin-2-yl]acetamid, 6-(5-fenyl-2-furanyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(5-fenyl-2-thienyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, A7V-[6-(4-fenylcyklohexyl)-l,3,5-triazin-2,4-diyl]bis[acetamid], N- [4-amino-6-(4-feny lcyklohexy 1)-1,3,5 -triazin-2-y 1] acetamid, 6-(4-fenyl-1 -naftalenyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[4-(fenylthio)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(2-chinolinyl)-1,3 ;5-triazin-2,4-diamin,

6-(3-chinolinyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(benzo[b]thien-2-ylmethyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-( 1 -isochinolinyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, (6-(2,3 -dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diatnin, 6-(tricyklo[3,3,1,1^3,7]dekan-1 -yl)-1,3,5 -triazin-2,4-diamin, (+/-)-4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)-a-fenylbenzenmethanol, 6-(2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-6-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-( 1 -azabicyklo[2,2,2]oktan-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[4-(fenylsulfinyl)fenyl] 1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin, [4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]fenylmethanon, oxim, 6-pyrazinyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

2.4- diamino-6-[(4-fenylethenyl)fenyl]-l,3,5-triazin,

2.4- diamino-6-[(4-(2-nitrofenyl)ethenyl)fenyl]-1,3,5-triazin, 6-[l,l'-bifenyl]-4-yl-7V,7V’-dimethyl-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[ 1,1 '-bifeny I]-4-yI-A-methyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(bicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-TV,/V-diethyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(2'-nitro[ 1,1 -bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(6-methyl-3 -pyridinyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(6-chlor-3-pyridinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(5-brom-3-pyridinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin, • ·· · · · · · · • · 1 « · · · • · · · · · • · · · · · ··· ·· ·4 ·

6-(2,3-dihydro-2,2,3,3-tetrafluor-l,4-benzodioxin-6-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[4-[(4-chlorfenyl)methoxy]fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[4-(l-piperidinylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(1 -benzoyl-4-piperidinyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin, jV,(V-diacetyl-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin, yV-acetyl-6-[4-(fenylsulfanyl)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin a 6-(2-piperidin-l-ylfenyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin.

Vysvětlení termínů

Termín „alkanoyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu mající 1 20 atomů uhlíku připojenou na výchozí molekulu přes karbonylovou skupinu.

Termín „alkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu mající 1 - 20 atomů uhlíku připojenou na výchozí molekulu přes atom kyslíku.

Termín „alkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na monovalentní skupinu mající 1 20 atomů uhlíku odvozenou z nerozvětveného nebo rozvětveného nasyceného uhlovodíkového řetězce. Alkylové skupiny tohoto vynálezu mohou být substituovány 1 - 3 substituenty nezávisle vybranými z arylu nebo heterocyklu.

Termín „alkylen“, jak je používán zde, se vztahuje na divalentní skupinu mající 1 20 atomů uhlíku odvozenou z nerozvětveného nebo rozvětveného nasyceného uhlovodíkového řetězce. Alkylenové skupiny tohoto vynálezu mohou být popřípadě substituovány oxo skupinou, thioxo skupinou, (=A-O-R⁶) nebo -OR⁶.

Termín „alkenylen“, jak je používán zde, se vztahuje na nenasycenou divalentní skupinu mající 2-20 atomů uhlíku odvozenou od nerozvětveného nebo rozvětveného alkenového řetězce.

Termín „alkynylen“, jak je používán zde, se vztahuje na nenasycenou divalentní skupinu mající 2-20 atomů uhlíku odvozenou od nerozvětveného nebo rozvětveného alkynového řetězce.

Termín „amino“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu -NH₂.

Termín „aryl“, jak je používán zde, se vztahuje na monocyklický nebo bicyklický karbocyklický kruh odvozený od jednoho nebo dvou aromatických kruhů. Arylové skupiny

tohoto vynálezu mohou být popřípadě substituovány 1-4 substituenty nezávisle vybranými z alkoxy skupiny, alkylu, amino skupiny, arylu, azido skupiny, kyano skupiny, halogenu, halogenalkylu, heterocyklu nebo nitro skupiny.

Termín „arylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na arylovou skupinu připojenou na výchozí molekulu přes alkylovou skupinu.

Termín „azido“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu -N3.

Termín „kyano“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu -CN.

Termín „cykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na nasycenou monovalentní skupinu mající 3-10 atomů uhlíku odvozenou od cyklického nebo bicyklického uhlovodíku. Cykloalkylové skupiny tohoto vynálezu mohou být popřípadě substituovány 1 - 3 substituenty nezávisle vybranými z alkylu, arylu nebo heterocyklu.

Termín „cykloalkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na nenasycenou monovalentní skupinu 4-10 atomů uhlíku odvozenou od cyklického nebo bicyklického alkenu. Cykloalkenylové skupiny tohoto vynálezu mohou být popřípadě substituovány 1 - 3 substituenty nezávisle vybranými z alkylu, arylu nebo heterocyklu.

Termín „halogen“, jak je používán zde, se vztahuje na F, Cl, Br nebo I.

Termín „halogenalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu, ke které je připojen alespoň jeden atom halogenu.

Termín „heterocykl“, jak je používán zde, se vztahuje na 4-členný, 5-členný, 6-členný nebo 7-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z atomu dusíku, kyslíku a síry. 4-Členné a 5-členné kruhy mají 0-2 dvojné vazby a 6-členné a 7-členné kruhy mají 0-3 dvojné vazby. Tyto heterocykly zahrnují benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, dihydrothienyl, dihydroindolyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl, dithiazolyl, furyl, homopiperidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, isochinolinyl, indolyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, isothiazolyl, morfolinyl, oxazolidinyl, oxazolyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrimidyl, chinolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydrothienyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, thiazolyl, thienyl, thiomorfolinyl, triazolyl, oxadiazolyl, apod.

Heterocykly také zahrnují bicyklické, tricyklické a tetracyklické skupiny, ve kterých jakékoliv výše uvedené heterocyklické kruhy jsou kondenzovány najeden nebo dva kruhy nezávisle vybrané z arylového kruhu, cyklohexanového kruhu, cyklohexenového kruhu, cyklopentanového kruhu, cyklopentenového kruhu nebo z jiných monocyklických heterocyklických kruhů. Tyto heterocykly zahrnují benzofuryl, benzothienyl, indolyl, isochinolyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, apod.

Heterocykly také zahrnují sloučeniny vzorce , kde X* je vybrán z CH₂-, -CH₂O- a -O- a Y* je vybrán z -C(O)- a -(C(R)₂)_V-, kde substituent R je atom vodíku nebo alkyl mající 1-4 atomy uhlíku a index v je 1 - 3. Tyto heterocykly zahrnují 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, apod. Heterocykly tohoto vynálezu mohou být popřípadě substituovány 1-4 substituenty nezávisle vybranými z alkoxy skupiny, alkylu, amino skupiny, arylu, azido skupiny, kyano skupiny, halogenu, halogenalkylu, heterocyklu, nitro skupiny nebo ze substituentů R¹⁰ a R¹¹, přičemž substituenty R¹⁰ a R¹¹ spojené dohromady vytvářejí

, přičemž A a D jsou nezávisle kyslík nebo S(O)_t a index n je 2 - 3

Termín „(heterocykl)alkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu substituovanou heterocyklem. (Heterocykl)alkyl tohoto vynálezu může být popřípadě substituován arylem nebo heterocyklem.

Termín „hydroxy“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu -OH.

Termín „nitro“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu -NO₂.

Termín „oxo“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu (—O).

Termín „farmaceuticky přijatelný prekurzor léčiva“, jak je používán zde, se vztahuje na ty prekurzory léčiva sloučenin předloženého vynálezu, které jsou, v rámci rozsahu důkladného lékařského úsudku, vhodné pro použití při kontaktu s lidskou tkání nebo nižších zvířat a nezpůsobující toxicitu, iritaci, alergické reakce, apod., úměrné rozumnému poměru užitek/riziko a účinné pro jejich zamýšlené použití, jakož i formy zwitteriontových sloučenin vynálezu, pokud jsou možné.

Termín „prekurzor léčiva“, jak je používán zde, se vztahuje na sloučeniny, které jsou rychle transformovány in vivo na výchozí sloučeninu výše uvedeného vzorce, např. hydrolýzou v krvi. Úplné informace o této problematice lze nalézt v T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, oboje je zde doplněno jako odkaz.

• « ··«· ·· · ···· • · · ·· · · · · · • · ··· · · · · ·· * • · · · « · · · · · ····· ·· · ·· ··

Termín „spiroalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkylenový diradikál. Oba konce jsou vázaný ke stejnému atomu uhlíku mateřské skupiny k formování spirocyklické skupiny. Spiroalkylové skupiny tohoto vynálezu mohou být popřípadě substituovány 1 - 2 substituenty nezávisle vybranými z alkylu, arylu nebo heterocyklu.

Termín „thioxo“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu (=S).

Ve sloučeninách předloženého vynálezu se mohou vyskytovat chirální nebo asymetrická centra. Předložený vynález zamýšlí různé stereoizomery a jejich směsi.

Jednotlivé stereoizomery sloučenin předloženého vynálezu jsou připravovány synteticky z komerčně dostupných výchozích látek, které obsahují asymetrická nebo chirální centra nebo přípravou směsí enantiomerní ch sloučenin následované štěpením v enantiomery, které je velmi dobře známo odborné veřejnosti. Tyto způsoby štěpení v enantiomery jsou znázorněny (1) připojením racemátu enantiomerů, značených (±), na chirální pomocné prostředky, separací výsledných diastereoizomerů rekrystalizací nebo chromatografií a uvolněním opticky čistého produktu z pomocného prostředku nebo (2) přímou separací směsi optických enantiomerů na chirálních chromatografíckých sloupcích. Čisté enantiomery jsou zde značeny symboly „R“ nebo „S“ podle toho, jakou mají konfiguraci substituentů okolo chirální atomu uhlíku.

Ve sloučeninách předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také geometrické izomery. Předložený vynález zamýšlí různé geometrické izomery a jejich směsi vzniklé z uspořádání substituentů okolo uhlík-uhlík dvojné vazby nebo uspořádáním substituentů okolo karbocyklického kruhu. Substituenty okolo uhlík-uhlík dvojné vazby jsou značeny jako Z a E konfigurace, přičemž termín „Z“ reprezentuje substituenty na stejné straně uhlík-uhlík dvojné vazby a termín „E“ reprezentuje substituenty, které jsou vůči sobě na protilehlých stranách uhlík-uhlík dvojné vazby. Uspořádání substituentů kolem karbocyklického kruhu je značeno jako cis a trans, kde termín „cis“ reprezentuje substituenty na stejné straně roviny kruhu a termín „trans“ reprezentuje substituenty, které jsou vůči sobě v protilehlých rovinách kruhu. Směsi sloučenin, kde jsou substituenty uspořádány na obou stranách roviny kruhu, tzn. na stejné a na protilehlé mají označení cis!trans.

Stanovení migrace endoteliálních buněk

Stanovení migrace endoteliálních buněk bylo provedeno způsobem popsaným

Polverinim a spol., Methods Enzymol, 198: 440 - 450 (1991). Lidské mikrovaskulámí endoteliální buňky (angl. zkratka HMVEC) byly vloženy přes noc do DMEM (Dulbeccovo modifikované Eagle medium) obsahující 0,1% bovinního sérumalbuminu (BSA). Na buňky se poté nechal působit trypsin a resuspendovaly se v DMEM 0,1% BSA na koncentraci 1,5 χ 10⁶buněk/ml. Buňky se přidají na dno modifikované Boydenovy komory o 48 zkumavkách (Nucleopore Corporation, Cabin John, MD). Komora se zkompletovala a invertovala a buňky se po dobu 2 hodin při teplotě 37°C pevně připojily k polykarbonátovým membránám chemotaxe (velikost póru 5 pm), které byly máčeny v 0,1% želatině přes noc a sušeny. Komora se poté reinvertovala a základní růstový faktor fibroblastu (angl. zkratka bFGF) a testované sloučeniny se přidaly do zkumavek vrchní komory (na celkový objem 50 pl); aparatura se pak inkubovala po dobu 4 hodin při teplotě 37°C. Membrány se izolovaly, fixovaly a obarvily (DiffQuick, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) a byl spočítán počet buněk, které migrovaly do vrchní komory, na 10 silných polí. Primární migrace DMEM + 0,1% BSA byla odečtena a data byla uvedena jako počet buněk zmigrovaných na 10 silných polí (400X) nebo pokud byly výsledky z vícenásobných experimentů spojeny, pak byla data uvedena jako procentuální inhibice v porovnání se spolehlivou kontrolou. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Inhibiční účinnost proti bFGF vyvolané mikrovaskulární endoteliální migrací buněk u lidských subjektů

Příklad	% inhibice při (nM)
Irsogladin	53 % (600 nM)
1	20(600)
3	100(600)
4	62(600)
6	95(600)
7	100(600)
8	30(600)
9	29(600)
10	29(600)
12	36(600)

·· ·· ···· ·· • · · · · · · ·· ·· · ··· • ·

Tabulka 1 pokračení

13	53 % (600 nM)
47	65(600)
48	55(600)
49	14(600)
50	100(600)
51	100(600)
52	100(600)
53	85(600)
55	84(600)
56	30(600)
58	100(600)
60	100(600)
63	79(500)
65	32(200)
68	73(500)
69	39(500)
74	82(500)
75	16(500)
76	33(500)
77	50(500)

Sloučeniny předloženého vynálezu včetně, ale není to nikterak limitováno, sloučenin specifikovaných v příkladech mají protiangiogenní aktivitu. Sloučeniny působící jako angiogenní inhibitory jsou účinné při ošetření primárního a metastatického tuhého nádoru a karcinomů prsu; tlustého střeva; konečníku; plic; orofarynxu; hypofarynxu; jícnu; žaludku; pankreasu; jater; žlučníku; žlučovodu; tenkého střeva; močové cesty včetně ledvin, močového měchýře a urothelia; ženských rodidel včetně čípku, dělohy, vaječní ků, choriokarcinomu a gestační trofoblastického onemocnění; mužského genitální cesty včetně prostaty, semenných váčků, varlat a zárodků buněčných nádorů; endokrinních žláz včetně štítné žlázy, nadledvin a hypofyzy; kůže včetně hemangiomu, melanomu, sarkomu vznikající z kosti nebo z měkké tkáně a Kaposiovu sarkomu; nádoru mozku, nervů, očí a meningitidy včetně astrocytomu, gliomu, glioblastomu, retionblastomu, neuromu, neuroblastomu, Schwannomu a meningiomu; pevného nádoru vznikajícího z hematopoetických zhoubných bujení, takových jako leukemie a zahrnující chlorom, plasmacytom, pláty a nádory mykózy fungoides a kožní lymfom/leukemii T-buněk; lymfomu včetně Hodgkinovského lymfomu a nehodgkinovského lymfomu; profylaxe autoimunní choroby včetně revmatoidní artritidy, imunitní artritidy a degenerativní artritidy; očních chorob včetně diabetické retinopatie, retinopatie nedonošených, rejekcí rohovkového štěpu, retrolentámí fibroplazie, neovaskulámího zeleného zákalu očí, rubeosis, retinální neovaskularizaci způsobené degenarací makuly a nedostatečným přívodem kyslíku; abnormálních neovaskularizačních stavů oka; onemocnění kůže včetně lupénky; onemocnění cévy krevní včetně hemagiomu a kapilární proliferace uvnitř aterosklerotických plátů; syndrom Osler-Webbera; angiogeneze myokardu; neovaskularizačních plátů; teleangiektazie; kloubů hemofiliku; angiofibromu; granulace rány; onemocnění charakterizovaná nadměrnou nebo abnormální stimulací endoteliálních buněk zahrnující intestinální adhezy, Crohnovu nemoc, aterosklerózu, sklerodermii a hypertrofickou jizvu (jmenovitě keloidní jizvu) a onemocnění, které mají angiogenezi jako patologický následek včetně nemoc škrábání koček (Rochele minalia quintosa) a vředů (Helicobacter pylorf). Další použití je jako agens regulující porodnost, který inhibuje uvolnění zralého vajíčka a upevnění placenty.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být také použitelné při prevenci proti metastázi z výše popsaných nádorů buď pokud se použijí samotné anebo v kombinaci s radioterapií a/nebo jiným chemoterapeutickým ošetřením konvenčně aplikovaným pacientům při ošetření karcinomu. Například, pokud se použijí při ošetření pevných nádorů, mohou být sloučeniny předloženého vynálezu aplikovány s chemoterapeutickými agens, takovými jako α-interferon, COMP (cyklofosfamid, vincristin, methotrexát a prednison), etoposid, mBACOD (methortrexát, bleomycin, doxorubicin, cyklofosfamid, vincristin a dexamethason), PRO-MACE/MOPP (prednison, methotrexát (w/leukovinová záchrana), doxorubicin, cyklofosfamid, taxol, etoposid/mechlorethamin, vincristin, prednison a prokarbazin), vincristin, vinblastin, angioinhibins, TNP-470, pentosanpolysulfát, destičkový faktor 4, angiostatin, LM-609, SU-101, CM-101, Techgalan, thalidomid, SP-PG, apod. Další chemoterapeutické agens zahrnují alkylační činidla, taková jako dusíkatý yperit zahrnující mechloethamin, melfan, chlorambucil, cyklofosfamid a ifosfamid; nitrosomočoviny • ·« ·· ··«· ·· ···· ·· · ·»· • · · · · · ··« • · · ··· ···· ··· ·* ” ’ ·* “ zahrnující karmustin, lomustin, semustin a streptozocin; alkylsulfonáty zahrnující busulfan; triaziny zahrnující dakarbazin; ethyeniminy zahrnující thiotepu a hexamethylmelamin; analoga kyseliny listové zahrnující methotrexát; analoga pyrimidinu zahrnující 5-fluoruracil, cytosinarabinosid; analoga purinu zahrnující 6-merkaptopurin a k-thioguanin; protinádorová antiobiotika zahrnující aktinomycin D; anthracykliny zahrnující doxorubicin, bleomycin, mitomycin C a methramycin; hormony a antagonisty hormonů zahrnující tamoxifen a kortikosteroidy a rozmanité agens zahrnující cisplatin a brechinar.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být používány ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán zde, se vztahuje na ty soli, které jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku, vhodné pro použití při kontaktu s lidskými tkáněmi nebo tkáněmi nižších zvířat bez toxického působení, iritace, způsobení alergických reakcí, apod. a jsou úměrné rozumnému poměru prospěšnost/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou velmi dobře známy v oboru např. S. M. Berge, etal., podrobně popisuje farmaceuticky přijatelné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin vynálezu nebo samostatně reakcí volné báze reagující s vhodnou kyselinou. Reprezentativní adiční soli s kyselinou zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetát, adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, chlorovodík, bromovodík, jodovodík, 2-hydroxy-ethansulfonát(isethionát), laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, hydrogenuhličitan, p-toluensulfonát a undekanoát. Také bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvatemizovány takovým agens jako jsou nižší alkylhalogenidy, takové jako methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy ajodidy; dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem jako decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy ajodidy; arylalkylhalogenidy jako benzyl a fenethylbromidy a další. Ve vodě nebo v oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty jsou tímto způsobem také obdrženy. Příklady kyselin, které mohou být použity k formování farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou zahrnují takové anorganické kyseliny jako kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu orthofosforečnou a takové organické kyseliny jako kyselinu oxalovou, kyselinu maleinovou, kyselinu sukcinovou a kyselinu citrónovou.

Adiční soli s bází mohou být připraveny in šitu během finální izolace a purifikace sloučenin tohoto vynálezu reakcí části obsahující karboxylovou kyselinu s vhodnou bází, takovou jako hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan farmaceuticky přijatelného kationtů kovu nebo s amoniakem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, takové jako lithnné, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli apod. a netoxické kvartemí amonné a aminové kationty zahrnující amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, diethylamin, ethylamin, apod. Další reprezentativní organické aminy použitelné pro formování adiční ch solí s bází zahrnují ethylendiamin, ethano lamin, diethanolamin, piperidin, piperazin, apod. Preferované soli sloučenin vynálezu zahrnují fosfát, tris a acetát.

Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být kombinovány s farmaceuticky přijatelnou trvale uvolňující se matricí, takovou jako biodegradovatelné polymery, k formování terapeutického přípravku. Trvale uvolňující se matrix, jakje používána zde, je matrix vyrobená z látek, běžně polymerů, které jsou degradovatelné enzymaticky nebo acidobazickou hydrolýzou nebo rozpuštěním. Jakmile je jednou matrix vpravena do těla, působí podle enzymů a tělních tekutin. Trvale uvolňující se matrix je vybrána podle potřeby z biologické snášenlivých látek, takových jako lipozómy, polylaktidy (polylmléčná kyselina), polyglykolidy (polymer kyseliny glykolové), polylaktid ko-glykolid (kopolymer kyseliny mléčné a glykolové) polyanhydridy, poly(ortho)estery, polypeptidy, hyaluronová kyselina, kolagen, chondroitinsulfát, karboxylové kyseliny, mastné kyseliny, fosfolipidy, polysacharidy, nukleové kyseliny, polyaminokyseliny, aminokyseliny, takové jako fenylalanin, tyrosin, isoleucin, polynukleotidy, polyvinylpropylen, polyvinylpyrrolidon a silikon. Výhodné biologicky degradovatelné matrix jsou buď polylaktid nebo polyglykolid anebo polylaktid ko-glykolidu (ko-polymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové).

Sloučeniny tohoto vynálezu nebo jejich kombinace mohou být kombinovány s farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo nosiči k tvorbě terapeutických přípravků. Farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient se vztahuje na netoxické tuhé, polotuhé nebo tekuté plnivo, rozpouštědlo, látku tvořící povlak nebo pomocnou formulaci jakéhokoliv typu. Přípravek může být aplikován parenterálně, subligválně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, rektálně, bukálně nebo místně (pomocí prášku, masti, kapek, transdermální náplastí nebo iontoforézovým přístrojem).

Termín „parenterální“, jakje používán zde, se vztahuje na způsoby aplikace, které zahrnují intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intrastemální, subkutánní a « · 4 4 4 4 4 4 ·· * · • · · · 44 · ···· •44 »·♦ · · 4 4 *· 4 · 4 44 4· · 4 4 • •4 «44 4 4 4 4 • ••44 4 · 4 44 4· intraartikulární injekci afuzi. Farmaceutické přípravky pro parenterální injekci obsahují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, jakož i sterilní zásypy pro rekonstituci do sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí těsně před použitím. Příklady vhodných vodných 'oezvodých nosičů, ředících roztoků, rozpouštědel nebo přenašečů zahrnují vodu, ethanol, polyoly (takové jako glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, apod ), karboxymethylcelulosu a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (takové jako olivový olej) a injikovatelné organické estery takové jako ethyloleát. Vlastní tekutost může být udržována např. použitím krycích látek, takových jako lecithin, udržováním požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím surfaktantů. Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans, takové jako konzervační látky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevence proti působení mikroorganismů může být docílena inkluzí různých antibakteriálních a antifungálních agens, takových jako paraben, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová, apod. Může být také požadováno zahrnutí izotonických agens, takových jako cukry, chlorid sodný, apod. Prolongovaná absorpce injikovatelných farmaceutických forem může být vyvolána inkluzí agens, takových jako monostearát hlinitý a želatina, které zpožďují absorpci. Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny formováním mikrozapouzdřených matricí léčiva v biodegradovatelných polymerech, takových jako polylaktid-polyglykolid, poly(orthoestery) a poly(anhydridy). Míra uvolňování léčiva může být řízena podle v závislosti na poměru léčiva ku polymeru a původu používaných jednotlivých polymerů. Depotní injikovatelné formulace jsou také připraveny zachycením léčiva v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou snášenlivé s tělními tkáněmi. Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriálně zadržující filtr nebo inkorporaci sterilačních agens ve formě sterilních tuhých přípravků, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiných sterilních injikovatelných medií těsně před použitím.

Místní podání zahrnuje aplikaci do kůže, sliznice a povrchu plic. Přípravky pro místní podání, včetně těch pro inhalaci, mohou být připraveny jako suché prášky, které mohou být stlačeny nebo nestlačeny. V nestlačených práškových přípravcích může být aktivní složka v jemně rozpojené formě používána při přídavku s farmaceuticky přijatelným inertním nosičem obsahujícím částečky mající velikost např. až do 100 mikrometrů v průměru. Vhodné inertní nosiče zahrnují cukry, takové jako laktosa. Vhodně, alespoň 95% váhy částic aktivní složky má účinnou velikost částic v rozpětí 0,01 až 10 mikrometrů. Pro místní podání do očí je sloučenina vynálezu doručena ve farmaceuticky přijatelném oftalmickém přenašeči tak, že sloučenina je udržována v kontaktu s očním povrchem pod dobu postačující k umožnění • · · 9 0 · · * W · * ··

9· 90 · ···· • · · ·· · · · ♦ · »· · » · · » · · · < * « · · » · · ···· ·* · fc» ·· ft * · ·♦ sloučeniny prostoupit komeální a interní krajiny očí jako např. přední komoru oční, zadní komoru oční, sklivec, komorovou vodu, rohovku, duhovku/ciliare, čočky, cévnatka/sítnice a skléra. Farmaceutické přijatelné oftalmické přenašeče mohou být např. masti, rostlinné oleje nebo obalující látky. Nebo jiným způsobem mohou být sloučeniny vynálezu injektovány přímo do sklivce a komorové vody.

Přípravek může být stlačen a obsahovat stlačený plyn, takový jako dusík nebo zkapalněnou plynnou hnací látku. Medium zkapalněné hnací látky a celkový přípravek je opravdu výhodně takový, že aktivní složka se v tomto nerozpustí na jakýkoliv výrazný rozměr. Stlačený přípravek může také obsahovat povrchově aktivní agens, takové jako tekuté nebo pevné povrchově aktivní neionogenní agens nebo může být tuhá povrchově aktivní anionová látka. Je výhodné použít tuhou povrchově aktivní anionovou látku ve formě sodné soli.

Přípravky pro rektální nebo vaginální aplikaci jsou výhodně rektální čípky, které mohou být připraveny smícháním sloučeniny tohoto vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči, takovými jako kakaové wJt^polyethylenglykol nebo voskové rektální čípky, které jsou tuhé při pokojové teplotě, ale tekuté při tělní teplotě a proto se rozpustí v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní sloučeninu.

Přípravky předloženého vynálezu mohou být také aplikovány ve formě lipozomů. Jak je známo v oboru, jsou lipozomy odvozeny obecně od fosfolipidů nebo jiných lipidových látek. Lipozomy jsou formovány monolamerálními nebo vícelamelárními hydrátovanými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném mediu. Může být použit jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid schopný formování lipozomů. Předložené přípravky v lipozomální formě mohou obsahovat, podle sloučeniny předloženého vynálezu, stabilizační prostředky, konzervační prostředky, excipienty, apod. Výhodné lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecithiny) jak přírodní, tak i syntetické. Způsoby formování lipozomů jsou známy v oboru. K nahlédnutí např. Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), 33 et seq., což je zde doplněno jako odkaz.

Pokud se používá při výše uvedených nebo jiných ošetření, může být terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin předloženého vynálezu použito v čisté formě nebo tam, kde je to možné, ve formě farmaceuticky přijatelné soli a společně nebo bez farmaceuticky přijatelného excipientu. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny vynálezu se myslí dostačující množství sloučeniny vynálezu k ošetření angiogenních onemocnění ( např. k omezení růstu nádoru nebo ke zpomalení nebo zastavení metastáze nádoru) v rozumném

poměru prospěch/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému ošetření. Nicméně je jasné, že celkové denní užívání sloučenin a přípravků předloženého vynálezu záleží na rozhodnutí ošetřujícího lékaře po rozumném lékařském úsudku. Specifická, terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících onemocnění, které je ošetřováno a sílu tohoto onemocnění; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání ošetření; léků používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxi. Například je dobře známo v oboru, že se začíná s nižšími dávkami sloučeniny než je vyžadováno k dosažení terapeutického účinku a postupně se hladina těchto dávek zvyšuje dokud se nedostaví požadovaný účinek.

Celková denní dávka sloučenin tohoto vynálezu aplikovaná místně nebo soustavně lidem nebo jiným savcům v jediné nebo dělených dávkách může být v množství například od 0,01 do 200 mg/kg tělesné váhy denně nebo běžněji od 1 do 300 mg/kg tělesné váhy.Pokud je požadováno, může být účinná denní dávka za účelem aplikace rozdělena do více dávek. Jednotlivé dávky přípravků mohou obsahovat taková množství nebo jejich zlomky k vytvoření denní dávky. Je jasné, že agens, která mohou být kombinovány se sloučeninou předloženého vynálezu pro inhibování, ošetření nebo prevenci proti angiogenním onemocněním nejsou limitovány těmi, které jsou uvedeny výše, ale zahrnují v podstatě jakékoliv agens účinné pro ošetření nebo prevenci proti angiogenním onemocněním.

Příprava sloučenin vynálezu

Zkratky

Zkratky, které byly použity v popisech schémat a příkladech, které následují, jsou: DMSO pro dimethylsulfoxid, DME pro dimethoxyethan, EtOAc pro ethylacetát a THF pro tetrahydrofuran.

• · • · • · · * · · • · · • · · • · · » · «

Způsoby syntézy

Sloučeniny a postupy předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími schématy syntéz, jenž ilustrují způsoby, kterými mohou být sloučeniny vynálezu připraveny.

Schéma 1

Reakce 1: A-COiR + RiR₂

ΊτΎ

NH NH 2B

NR3R4.

R3

Reakce 2: A-CN + ^R2R,N>y’^řkcN -¹

NH

Jak je uvedeno ve schéma 1, byl triazinový kruh sloučenin vzorce (I) připraven kondenzací esterů s biguanidem (reakce 1) nebo kondenzací nitrilů a kyanoguanidu (reakce 2). Reakce 2 se provedla v polárním rozpouštědle, které vře při vysoké teplotě, takovým jako

2-methoxyethanol, a za přítomnosti silné báze, takové jako hydroxid draselný. Reakce 1 se provedla v alkoholu, výhodně v methanolu. Prekurzory esteru a nitrilu byly zakoupeny z komerčních zdrojů nebo připraveny použitím známých chemických transformací.

• · • · · · • · • · * φ · · · · · • · · · · • · · · ·

Schéma 2

JÍR1R2 li

R3R4N Ν A li

R3R4N N A

R1.R2.R3. a R4jsouHR1.R2.R3. a R4 jsou H:R₂ je alkanoyl nr,r₂

N

Λ Λ

RjÍ^N^N A

NR1R2

Λκ

Λ X

R₃R,hr^N^x^A

R1.R2.R3. a R4JSOUH

Rl a R3 jsou H ;

R2 a R4jsou alkanoyl

Jak je uvedeno ve schéma 2, byla selektivní monoacylace k získání sloučenin vzorce (I) docílena zahříváním prekurzoru diaminotriazinu s anhydridem karboxylové kyseliny při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě 80 - 90°C. Bylo možné postupovat jiným způsobem a to

2,4-diacylací zahříváním prekurzoru diaminotriazinu s anhydridem kyseliny karboxylové za vysokých teplot, výhodně při teplotě 140 - 160°C.

* · · · · · • · · · · • · · · · ·

Schéma 3

R3R4

NR1R2 íAn

A A

N A

Sn(CH₃h

Aje-B-L-Y;

B a Y jsou volitelně substituovaný aryl nebo heterocykl; a

Lje kovalentní vazba nebo alkynyl

Jak je uvedeno ve schéma 3, byly 2,4-diamino-6-bromaryl-triaziny konvertovány na sloučeniny vzorce (I) použitím přechodných reakcí kříženého kuplování katalyzované kovem (katalyzátor palladium, takový jako tetrakis(trifenylfosfin)palladium). Také konverze příkladu 20A na 2,4-diamino-6-(trialkylstannyl)aryl-triazinu reakcí se organocínem, výhodně hexamethyldicínem, za přítomnosti katalyzátoru palladia, takového jako tetrakis(trifenylfbsfin)palladium, následované kříženým kuplováním s arylbromidy poskytne alternativní způsob přípravy sloučeniny vzorce (I). Reakce příkladu 20A se ethynylcínem, takovým jako trimethyl(fenylethylyl)cín za přítomnosti katalyzátoru palladia, takového jako tetrakis(trifenylfosfin)palladium, poskytne sloučeniny vzorce (I).

Schéma 4

A je -B-L-Y,

B je cyclohcxyl,

Y je volitelně substituovaný aryl, a Lje kovalentní vazba

Jak je uvedeno ve schéma 4, byly sloučeniny vzorce (I) připraveny Friedel Craftsovou alkylaci arylových skupin cykloalkenylnitrilem následované zpracováním nitrilového meziproduktu podle výše uvedeného schéma 1 (reakce 2).

Schéma 5

θγΑ

OCH₂CH₃

NR,!

iAn

Λ A

R₃R4N n

1R2

A je -B-L-Y;

B je volitelně substituovaný heterocykl; Y je volitelně substituovaný aryl, a Lje kovalentní vazba

Jak je uvedeno ve schéma 5, byly piperidinylarylestery konvertovány na sloučeniny vzorce (I) arylací esterů izonipecotinové kyseliny pomocí triarylbismutia za přítomnosti měďnatých acylátů.

Schéma 6

NR,R₂ íA_n

A A

RjR,N^N /

A je-B-L-Y;

B je cyclobutyl,

Y je aryl, a

Lje kovalentní vazba

Jak je uvedeno ve schéma 6, byly sloučeniny vzorce (I) připraveny kondenzací bistosylátů s estery kyseliny malonové na cykloalkanové kruhy, monodekarboxylovány za zvýšené teploty a dále zpracovávány podle schéma 1 (reakce 1).

Schéma 7

Suzukiho kuplování

NR3R4

nebo

A je B-L-Y B je aryl nebo heterocykl L je kovalentní vazba, a Y je aryl

Jak je uvedeno ve schéma 7, mohou být diaminotriaziny mající alkylové substituenty na amino skupinách připraveny regulovaným a určitým způsobem sekvenčním nahrazením chlórů z triazinového kruhu. Substituenty heteroarylu, 6-arylu nebo cykloalkylu mohou být zavedeny nejprve nukleofílní adicí, např. Grignardovým činidlem na kyanurchlorid, nebo po zavedení dusíku, např. Suzukiho kříženým kuplováním katalyzovaným Pd s kyselinou boritou.

Předložený vynález bude lépe pochopen ve spojení s následujícími příklady, které ilustrují způsoby, pomocí kterých mohou být sloučeniny vynálezu připraveny a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.

Příklady provedení

Příklad 1

6-[l-(difenylmethyl)-3-azetidinyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin

Roztok l-(difenylmethyl)-3-azetidinkarbonitrilu (500 mg, 2,01 mmol), dikyandiamidu (220 mg, 2,62 mmol) a KOH (34 mg, 0,604 mmol) v 2-methoxyethanolu (10 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 4 hodin, zředí vodou a ochladí na pokojovou teplotu. Precipitát se proplachuje vodou a suší ve vakuu k získání požadované sloučeniny.

Teplota tání: 126-128 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 333 (M+H)⁺;

• · ·· ···· · · · · • · · * · · * ·

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,3 (d, 4H), 7,2 (t, 4H), 7,05 (t, 2H), 6,5-6,7 (br s, 4H), 4,35 (s, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,1-3,15 (m, 2H);

Analyticky vypočteno pro Ci9H2oNéO*0,75H20: C, 65,97; H, 6,26; N, 24,29. Zjištěno: C, 65,67; H, 5,65; N, 23,84.

Příklad 2

6-(l-fenyl-4-piperidinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

Příklad 2A

Roztok trifenylbismutia (5,02 g, 11,4 mmol), octanu měďnatého (1,79 g, 9,85 mmol) a ethylizonipecotátu (1,5 ml, 9,7 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, zředí vodou a filtruje přes Celíte®. Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií („flash chromotography“) na sloupci silikagelu (0 - 2% aceton/dichlormethan) k získání požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 234 (M+H)⁺.

Příklad 2B

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v Inorganic Synthesis, Volume 7, 56-58 (1963).

Příklad 2C

6-(l -fenyl-4-piperidinyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

Roztok z příkladu 2A (0,464 g, 1,99 mmol) a 2B (0,211 g, 2,09 mmol) v methanolu (4 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Precipitát se proplachuje methanolem, suší ve vakuu a rekrystalizuje z dioxan/ethanolu k získání požadované sloučeniny.

Teplota tání: 202-204 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 271 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,19 (t, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,72 (t, 1H), 6,56 (br s, 4H), 4,11 (q, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,75 (dt, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,79 (m, 2H);

Analyticky vypočteno pro Ci4Hi8N6«0,67H2O: C, 59,58; H, 6,90; N, 27,78. Zjištěno: C,

59,27; H, 6,79; N, 25,51.

• ·

Příklad 3

Trans-6-(4-fenylcyklohexyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

Příklad 3A

4-fenylhexenkarbonitril

Roztok cyklohexenkarbonitrilu (9 ml, 80,6 mmol) a benzenu (75 ml) se nechá po částech reagovat při teplotě s AlCb (13 g, 97 mmol), pak se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Směs se nalije do ledu a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se postupně promyje vodou a solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se destiluje při teplotě 125°C (0,6 mm Hg) k získání požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 203 (Μ+ΝΗ4Λ

Příklad 3B trans-6-(4-fenylcyklohexyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovává sloučenina z příkladu 3A podle postupu z příkladu 1.

MS (DCI/NH3) m/e 270 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 7,20-7,32 (m, 4H), 7,12-7,18 (m, IH), 6,57 (br s, 4H), 2,46 (tt, IH), 2,32 (tt, IH), 1,80-1,93 (m, 4H), 1,41-1,66 (m, 4H);

Analyticky vypočteno pro C15H19N5: C, 66,88; H, 7,11; N, 26,00. Zjištěno: C, 66,85; H, 7,00; N, 26,08.

Příklad 4

6-(3-(1 H-pyrrol-1 -y l)feny 1 ]-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 3-(lHpyrrol-l-yl)benzonitril.

Teplota tání: 164-170 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 253 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,35 (s, IH), 8,15 (d, IH), 7,7 (dd, IH), 7,6-7,5 (m, IH),

7,3 (t, 3H), 7,0-6,8 (br s, 4H), 6,3-6,25 (m, 2H);

Analyticky vypočteno pro C13H12N6: C, 61,89; H, 4,79; N, 33,31. Zjištěno: C, 62,20; H, 4,56;

N, 32,39.

· · · ♦ · ·

V · « • · « • · · ·

Příklad 5 cis/trans-6-(3-fenylcyklobutyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

Roztok cis/trans-methyl-(3-fenylcyklobutan-l-karboxylátu), připraveného podle způsobu uvedeného v J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 7247-7257, se zpracovává podle postupu z příkladu 2C k získání požadovaných sloučenin.

Teplota tání: 98-102 °C;

'Η NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,31 (m, 4H), 7,19 (m, IH), 6,60 (m, 4H), 3,62 (m, 0,4H), 3,43 (m, 0,4H), 3,18 (m, 0,8H), 2,88 (m, 0,8H), 2,56 (m, 1,2H), 2,38 (m, 2,4H);

Analyticky vypočteno pro CuHisNj-O^CHsCOzCHíCHs: C, 63,14; H, 6,71; N, 24,54. Zjištěno: C, 62,75; H, 6,73; N, 24,48.

Příklad 6

6-[ 1,1 -bifenyl]-2-yl-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává [1,1’bifenyl]-2-karbonitril.

MS (DCI/NH3) m/e 264 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-ck) δ 7,63-7,2 (m, 5H), 7,37-7,27 (m, 4H), 6,6 (br s, 4H); Analyticky vypočteno pro C15H13N5: C, 68,42; H, 4,97; N, 26,59. Zjištěno: C, 67,85; H, 4,94 ; N, 26,50.

Příklad 7

6-(4'-nitro[l,r-bifenyl]-4-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovává podle postupu z příkladu 1 4'-nitro[1,1 '-bifenyl]-4-karbonitril.

Teplota tání >250 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 309 (M+H)+;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,5-8,4 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), ,7,95 (d, 2H), 6,85 (br s, 4H);

Analyticky vypočteno pro C15H12N6O2: C, 58,43; H, 3,92; N, 27,42. Zjištěno: C, 58,46; H,

3,76; N, 27,12.

Příklad 8 trans-6-[4-(4-pentylcyklohexyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 4-(trans-4pentylcyklohexyl)benzonitril.

Teplota tání >250 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 340 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d_ň) δ 8,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 6,75 (bs, 4H), 1,85 (d, 4H), 1,551,4 (m, 2H), 1,37-1,2 (m, 10H), 1,1-1,05 (m, 2H), 0,85 (t, 3H);

Analyticky vypočteno pro C20H29N5: C, 70,76; H, 8,61; N, 20,62. Zjištěno: C, 70,71; H, 8,73; N, 20,67.

Příklad 9

6-(4-fenoxyfenyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované, sloučeniny se zpracovává podle postupu z příkladu 1 4fenoxybenzonitril.

Teplota tání 198-200 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 280 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,3-8,2 (m, 2H), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,2 (t, IH), 7,17-7,0 (m, 4H), 6,9-6,65 (br s, 4H);

Analyticky vypočteno pro C15H13N5O. C, 64,51; H, 4,69; N, 25,07. Zjištěno. C, 63,84; H, 4,67; N, 24,90.

Příklad 10

A-cyklohexyl-A'-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]močovina

Příklad 10A ···« ·* ·· « * * · · • tt « « ·

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 4aminobenzonitril.

MS (DCI/NH3) m/e 203 (M+H)

Příklad 10B

Y-cyklohexyl-jV'-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]močovina

Směs z příkladu 10A (1,0 g; 4,9 mmol), cyklohexylizokyanát (610 mg, 4,9 mmol) a triethylamin (0,68 ml, 4,9 mmol) v dioxanu se míchají přes noc při pokojové teplotě. Precipitát se promyje vodou a suší ve vakuu k získání požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 328 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-tk) δ 8,4 (s, IH), 8,23 (t, IH), 8,8-8,75 (m, IH), 7,55-7,45 (m, 1 H), 7,25-7,2 (t, 1 H), 7,0-6,8 (br s, 4H), 6,0 (d, 1 H), 3,55-3,4 (m, 1 H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,71,6 (m, 2H), 1,59-1,5 (m, IH), 1,2-0,5 (m, 5H);

Analyticky vypočteno pro C15H21N7O: C, 58,70; H, 6,47; N, 29,95. Zjištěno: C, 58,49; H, 6,59; N, 29,49.

Příklad 11 (4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenylmethenon

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 4kyanobenzofenon.

Teplota tání >250 °C;

’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,4 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, IH), 7,6 (t, 2H), 6,9 (br s, 4H);

MS (DCI/NH3) m/e 292 (M+H);

Analyticky vypočteno pro Ci6Hi₃N₅O:C, 65,97; H, 4,50; N, 24,04. Zjištěno. C, 65,74; H, 4,32; N, 23,93.

Příklad 12 jV-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-A'-fenylmočovina

Sloučenina z příkladu 10A se zpracovává podle postupu z příkladu 10B, ale k získání požadované sloučeniny se nahradí fenylizokyanát za cyklohexylizokyanát.

.....

*H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 8,8 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,35 (t, IH), 7,9 (d, IH), 7,6-7,5 (m, 1 H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,35 (t, 1 H), 7,29 (t, 2H), 7,0 (t, 1 H), 6,8-6,7 ( br s, 4H); Analyticky vypočteno pro C16H15N7O: C, 59,80; H, 4,70; N, 30,51. Zjištěno: C, 59,61; H, 4,72; N, 29,91.

Příklad 13

6-( 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5 ]dek-8-yl)-1,3,5 -triazin-2,4-diamin

Směs 2,4-diamino-6-chlor-l,3,5-triazinu (2 g, 14 mmol), l,4-dioxa-8azaspiro[4,5]dekanu (3 g, 21 mmol) a KOH (100 mg, 1,8 mmol) v dioxanu (10 ml) a ethanol (40 ml) se zahřívají při refluxu přes noc, zředí vodou a filtrují. Precipitát se proplachuje vodou a suší ve vakuu k získání požadované sloučeniny.

Teplota tání 209-211 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 253 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ 6,14 (br s, 4H), 3,90 (s, 4H), 3,75-3,68 (m, 4H), 1,58-1,51 (m, 4H);

Analyticky vypočteno pro CioHieNeCh: C, 47,61; H, 6,39; N, 33,31. Zjištěno: C, 47,45; H, 6,34; N, 33,24.

Příklad 14

6-(4 -pentyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 4'pentylf 1,1 '-bifenyl]-4-karbonitril.

Teplota tání 242-244 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 334 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,3 (d, 2H), 8,75 (d, 2H), 8,65 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 6,756,82 (br s, 4H), 2,6 (t, 2H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 4H), 0,95 (t, 3H);

Analyticky vypočteno pro C2oH23N5*0,25H20: C, 71,61; H, 7,09; N, 20,03. Zjištěno: C, 71,80; H, 7,00; N, 20,45.

• ·

Příklad 15

6-[4'-pentyloxy[l,r-bifenyl]4-yl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 4'(pentyloxy)[ 1,1 '-bifenyl]-4-karbonitril.

Teplota tání 246-249 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 350 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,3 (d, 2H), 7,75-7,65 (m, 4H), 7,07 (d, 2H), 6,85-6,7 (br s, 4H), 4,05 (t, 2H), 1,8-1,7 (m, 2H), 1,5-1,3 (m, 4H), 0,9 (t, 3H);

Analyticky vypočteno pro C20H23N5O: C, 68,75; H, 6,63; N, 20,04. Zjištěno: C, 68,64; H, 6,77; N, 19,94.

Příklad 16

6-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 6methoxy-2-benzothiazolkarbonitril.

Teplota tání >250°C;

MS (DCI/NH3) m/e 275 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,98 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,95 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro CnHioNeOS: C, 48,17; H, 3,67; N, 30,64. Zjištěno: C, 48,07; H, 3,75; N, 30,72.

Příklad 17

6-(4'-amino[l,r-bifenyl]-4-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 4'amino[l,r-bifenyl]-4-karbonitril.

Teplota tání >250 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 279 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,25 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,8-6,6 (m, 6H), 5,3 (s, 2H);

• ·

..........

Analyticky vypočteno pro C15H14N6: C, 64,73; H, 5,07; N, 30,20. Zjištěno: C, 64,34; H, 5,18;

N, 29,91.

Příklad 18

6-[4-(5-oxazolyl)fenyl]-1,3,5 -triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 4-(5oxazoly l)benzonitril.

MS (DCI/NHj) m/e 255 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,55 (s, ÍH), 8,37 (d, 2H), 7,9-7,8 (t, 3H), 6,9-6,7 (br s, 4H);

Analyticky vypočteno pro C^HioNóO: C, 56,69; H, 3,96; N, 33,05. Zjištěno. C, 56,40; H, 4,02; N 33,11.

Příklad 19

6-[4-[[5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]oxy]fenyl]-l,3,5-triazin-2 4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 4-[[5(trifluormethyl)-2-pyridinyl]oxy]benzonitril.

MS (DCI/NH3) m/e 349 (M+H)⁺;

^JH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,6 (s, ÍH), 8,6-8,5 (m, 3H), 7,4-7,3 (m, 3H), 6,9-6,7 (br s, 4H);

Analyticky vypočteno pro C15H11F3N6O: C, 51,73; H, 3,18; N, 24,13. Zjištěno: C, 51,67; H, 3,20; N, 23,83.

Příklad 20

4'-(4,6-diamin-1,3,5-triazin-2-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-karbonitril

Příklad 20A

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 4brombenzonitril.

MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+H)⁺.

• ·

Příklad 20B

Roztok z příkladu 20A (0,76 g, 2,9 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,17 g, 0,15 mmol) v suchém, odplyněném dimethylacetamidu (45 ml) se zahřívá při teplotě 100°C, nechá reagovat s hexamethyldicínem (1,0 g, 3,1 mmol), zahřívá při těplotě 100°C po dobu 3 hodin, nechá reagovat s ethylacetátem, promyje postupně 1M NaOH a solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje k získání požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH₃) m/e 352 (M+H)⁺.

Příklad 20C

4'-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-karbonitril

Roztok z příklad/^OB (0,95 g, 2,7 mmol), 4-brombenzonitril (0,55 g, 3,0 mmol) a tetrakis(trifenylfosfm)palladium (0,20 g, 0,17 mmol) v suchém, odplyněném dimethylacetamidu (45 ml) se zahřívají při teplotě 100°C po dobu 3 hodin, ochladí se na pokojovou teplotu, nechají reagovat s ethylacetátem, promyjí postupně 1M NaOH a solankou, suší (MgSO₄) a koncentrují. Zbytek se rekrystalizuje z dioxan/ethanolu k získání požadované sloučeniny.

Teplota tání >260 °C;

MS (DCI/NH₃) m/e 289 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,36 (d, 2H), 7,96 (s, 4H), 7,88 (d, 2H), 6,81 (br s, 4H); Analyticky vypočteno pro Ci6Hi2N6*0,75H2O: C, 63,67; H, 4,51; N, 27,84. Zjištěno: C,

64,06; H, 4,38; N, 27,17.

Příklad 21

6-(4 -methoxy[ 1,1 -bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

Roztok z příkladu 20A (0,749 g, 2,8 mmol) a tetrakis(trifenylfosfm)palladium (0,15 g, 0,13 mmol) v suchém, odplyněném dimethylacetamidu (45 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C, nechá postupně reagovat s 4-methoxyfenylboritovou kyselinou (0,648 g, 4,3 mmol) v absolutním ethanolu (15 ml) a nasyceném NaHCO₃ (30 ml), zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 3 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, nechá se reagovat s ethylacetátem, promyje solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se rekrystalizuje z dioxan/ethanolu k získání požadované sloučeniny.

• ·

Teplota tání >260 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 294 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,31 (d, 2H), 7,72 (t, 4H), 7,03 (d, 2H), 6,86 (br s, 4H), 3,81 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro Ci6Hi5N500,33H20: C, 64,21; H, 5,27; N, 23,40. Zjištěno: C, 64,26; H, 5,35; N, 23,43,

Příklad 22

6-(4' -fluor[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovává sloučenina z příkladu 20A a 4fluorfenylboritá kyselina podle způsobu z příkladu 24.

Teplota tání >260 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 282 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,32 (d, 2H), 7,77 (m, 4H), 7,32 (t, 2H), 6,75 (br s, 4H); Analyticky vypočteno pro Ci5Hi2FN5O*0,25H2O: C, 63,04; H, 4,41; N, 24,50. Zjištěno: C, 63,41; H, 4,49; N, 24,17.

Příklad 23

A-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]benzensulfonamid

Roztok z příkladu 10A (575 mg, 2,8 mmol) a benzensulfonylchlorid (554 mg, 3,1 mmol) v pyridinu (5 ml) se zahřívají při refluxu po dobu 4 hodin, míchají přes noc při pokojové teplotě, nechají reagovat s vodou a extrahují ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu k získání požadované sloučeniny.

Teplota tání 197-199 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 343 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 10,20 (br s, IH), 8,03-8,01 (m, IH), 7,94-7,91 (m, IH), 7,80-7,78 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,34-7,25 (m, IH), 7,22-7,19 (m, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci₅Hi₄N₆O2S*C2H₅OH: C, 52,56; H, 5,18; N, 21,63. Zjištěno: C, 52,47; H, 5,24; N, 21,54.

* ·

Příklad 24

6-[ 1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-4-piperidinyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin

Příklad 24A

Směs 4-brombifenylu (19,16 g, 82 mmol) v THF (820 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s terř-butyllithiem (100 ml of a 1,7 M roztok v pentanu, 170 mmol), míchá po dobu 8 minut, nechá reagovat s bismutiumtrichloridem (8,62 g, 27,4 mmol) v THF (100 ml), míchá další 3 hodiny, nechá reagovat s nasyceným vodným NH4CI a extrahuje ethylacetátem.

Extrakt se promyje vodou a solankou, suší nad (MgSCfi) a koncentruje. Zbytek se suší ve vakuové peci k získání požadované sloučeniny.

¹³CNMR(300 MHz, CDCI3) δ 153,83, 141,04, 140,69,138,07, 129,21, 128,75, 127,33, 127,07.

Příklad 24B

6-[ 1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-4-piperidinyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovává sloučenina z příkladu 24A a ethylizonipecotát podle způsobu z příkladu 2A a 2C.

Teplota tání >260 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 347 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,58 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,59 (br s, 4H), 3,61 (m, 1H), 1,78 (m, 4H), 1,58 (m, 4H).

Příklad 25

N- [4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-2-naftalensulfonamid

6-(4-Aminofenyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin se zpracovává podle postupu z příkladu

23, ale k získání požadované sloučeniny se nahradí 2-naftalensulfonylchlorid za benzensulfonylchlorid.

Teplota tání 230-233 °C;

MS (DCI/NH₃) m/e 393 (M+H)⁺;

^!H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,55 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2-8,05 (m, 3H), 8,0 (d, 1H),

7,9-7,85 (m, 1H), 7,8-7,75 (m, 1H), 7,74-7,6 (m, 2H), 7,3-7,2 (m, 2H), 6,9-6,65 (br s, 4H);

Analyticky vypočteno pro CigHieNeChS^lÁC^gCh: C, 57,23; H, 5,37; N, 16,02. Zjištěno: C, 57,11;H, 5,33; N, 16,28.

Příklad 26

2,5-dichlor-A-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]benzensulfonamid

K získání požadované sloučeniny se zpracovává sloučenina z příkladu 10A podle postupu z příkladu 23, ale nahradí se 2,5-dichlorbenzensulfonylchlorid za benzensulfonylchlorid.

Teplota tání 230-233 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 411 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,5 (s, IH), 8,05 (m, 3H), 7,75-7,7 (m, 2H), 7,35 (t, 1 H), 7,25-7,2 (m, 1 H), 6,8-6,7 (br s, 4H);

Analyticky vypočteno pro Ci5Hi2Cl2N6O2S*0,5CH3CH2OH C, 44,24; H, 3,48; N, 19,35. Zjištěno: C, 44,43; H, 3,26; N, 19,44.

Příklad 27

6-( 1 -fenylcyklohexyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 1 fenylcyklohexankarbonitril.

Teplota tání 153-155 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 270 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 7,4-7,3 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,2-7,1 (m, IH), 6,6-6,5 (br s, 4H), 2,7-2,6 (m, 2H), 1,75-1,6 (m, 2H), 1,6-1,2 (m, 6H);

Analyticky vypočteno pro C15H19N5: C, 66,89; H, 7, 1 1; N, 26,00. Zjištěno: C, 66,94; H,

7,20; N, 26,04.

Příklad 28

6-[ 1 -(4-methoxyfenyl)-4-piperidinyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin

Tris(4’-methoxy[l,r-bifenyl]bismutium, připravené způsobem uvedeným v příkladu

24A, a ethylizonipecotát se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2A a 2C k získání požadované sloučeniny.

* » • · · · ·

Teplota tání 204-205 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 301 (M+H)⁺;

’Η NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 6,92 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,58 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,35 (m, 1 H), 1,82 (m, 4H).

Příklad 29

6-[2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-4-thiazolyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovávají ethyl-(2-[4(trifluormethyl)fenyl]thiazol-4-karboxylát) a sloučenina z příkladu 2B způsobem podle příkladu 2C.

Teplota tání >260 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 339 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,42 (s, IH), 8,19 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 6,82 (br s, 4H); Analyticky vypočteno pro C13H9F3N6S: C, 46,15; H, 2,68; N, 24,84. Zjištěno: C, 45,85; H, 2,64; N, 24,44.

Příklad 30

6-[ 1 -(4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává l-(4methoxyfenyl)cyklohexankarbonitril.

Teplota tání 159-163 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 300 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,15 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,6 (br s, 4H), 3,7 (s, 3H), 2,7-2,6 (m, 2H), 1,7-1,6 (m, 2H), 1,6-1,2 (m, 6H);

Analyticky vypočteno pro C16H21N5O: C, 64,19; H, 7,07; N, 23,39. Zjištěno: C, 64,13; H, 7,07; N, 23,25.

Příklad 31

6-[4-(2-thienyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin

Roztok z příkladu 20A (500 mg, 1,9 mmol) a 2-tri-n-butylcínthiofen (840 mg, 2,2 mmol) v suchém, odplyněném dimethylacetamidu (15 ml) se nechají reagovat s tetrakis(trifenylfosfm)palladiem (115 mg, 0,1 mmol), zahřívají při teplotě 100°C po dobu 3 hodin, ochladí, nechají reagovat s lNNaOH a extrahují ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se rekrystalizuje z ethanol/dioxanu k získání požadované sloučeniny.

Teplota tání >260°C;

MS (DCI/NH₃) m/e 270 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,31-8,24 (m, 2H), 7,8-7,72 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 2H),

7,2-7,16 (m, 1 H), 6,92 (br s, 4H);

Analyticky vypočteno pro C13H11N5S: C, 57,97; H, 4,11; N, 26,00. Zjištěno: C, 57,91; H, 4,06; N, 25,83.

Příklad 32

6-[4-(fenylethynyl)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin

Příklad 32A

K získání požadované sloučeniny se zpracovává způsobem podle příkladu 31 4brombenzonitril a trimethyl(fenylthynyl)cín.

MS (DCI/NH3) m/e 221 (M+NH₄)⁺.

Příklad 32B

6- [4-(fenylethynyl)fenyl]-1,3,5 -triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 4(fenylethynyl)benzonitril.

Teplota tání 248-249 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 289 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,30 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,5-7,43 (m,

3H), 6,82 (br s, 4H);

Analyticky: vypočteno pro C17H13N5: C, 71,06; H, 4,56; N, 24,37. Zjištěno: C, 70,79; H, 4,73;

N, 24,08.

»»»

* « • · · · ·

Příklad 33

N,N’-(6-[ 1, Γ- bifenyl]-4-yl-1,3,5-triazin-2,4-diyl)bis[acetamid]

Příklad 33A

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 4fenylbenzonitril.

MS (DCI/NHa) m/e 264 (M+H)⁺.

Příklad 33B

N, A-(6-[ 1, Γ- ' b i feny 1 ]-4-y 1 -1,3, 5-triazin-2,4-diyl)bis[acetamid]

Roztok z příkladu 33 A (0,26g, 0,99 mmol) v anhydridů kyseliny octové (10 ml) se refluxuje po dobu 20 hodin a ochladí na pokojovou teplotu. Precipitát se proplachuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a suší ve vakuu k získání požadované sloučeniny. Teplota tání >260 °C;

MS (DCI/NH₃) m/e 348 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,79 (s, 2H), 8,43 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,41 (m, ÍH), 2,41 (s, 6H);

Analyticky vypočteno pro C19H17N5O2: C, 65,70; H, 4,93, N, 20,16. Zjištěno: C, 65,63; H, 4,84; N, 20,18.

Příklad 34

JV-(4-amino-6-[ 1,1 '-bifeny l]-4-y 1-1,3,5 -triazin-2-yl)acetamid

Roztok z příkladu 33 A (0,38g,l,4 mmol) v anhydridů kyseliny octové (4 ml) se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 20 hodin, nechá reagovat s ethylacetátem a ochladí na pokojovou teplotu. Precipitát se spojí vakuovou filtrací, proplachuje vodným uhličitanem sodným a suší ve vakuu k získání požadované sloučeniny.

Teplota tání >260 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 306 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,22 (s, ÍH), 8,39 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m,3H), 7,41 (m, 2H), 2,36 (s, 3H);

• 9

Analyticky vypočteno pro CnHisNsOO^CHjCChH: C, 65,86; H, 5,02; N, 22,07. Zjištěno: C, 65,82; H, 4,97; N, 22,37.

Příklad 35 ?V-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-l-naftalensulfonamid

Sloučenina z příkladu 10A se zpracovává podle postupu z příkladu 23, ale k získání požadované sloučeniny se nahradí 1-naftalensulfonylchlorid za benzensulfonylchlorid.

Teplota tání >250 °C;

MS (DCI/NHa) m/e 393 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,8 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,83-7,6 (m, 4H), 7,2 (t, 1H), 7,15-7,1 (m, 1H), 6,83-6,7 (m, 4H); Analyticky vypočteno pro CisíHieNeChS^HiO: C, 55,59; H, 4,42; N, 20,47. Zjištěno: C, 55,57; H, 4,42;

N, 20,52.

Příklad 36

6-(4 -azido[ 1,1 '-bifenyl]-4-y 1)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

Příklad 36A

Roztok 4'-amino[l,T-bifenyl]-4-karbonitrilu (0,490 g, 2,53 mmol) v trifluoroctové kyselině (12,5 ml) se postupně nechá reagovat s dusitanem sodným (0,338 g, 4,90 mmol) a azidem sodným (0,33 g, 5,1 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 10 minut, nechá reagovat s vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší (MgSCL) a koncentruje k získání požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 238 (Μ+ΝΗ4Λ

Příklad 36B

6-(4 -azido[ 1,1 -bifenyl]-4-y 1)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává sloučenina z příkladu 3 6A.

Teplota tání 230 °C (rozkladná tepl.);

··»·

MS (DCI/NHj) m/e 305 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,32 (d, 2H), 7,79 (m, 4H), 7,24 (d, 2H), 6,74 (bds, 4H); Analyticky vypočteno pro Ci5Hi2N8*0,33H2O: C, 58,07; H; 4,11; N, 36,12. Zjištěno: C, 58,15; H, 3,84; N, 33,09.

Příklad 37

6-[4-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin

Příklad 37A

Roztok 4-kyanobenzensulfonylchloridu (600 mg, 2,98 mmol), morfolinu (300 mg, 3,44 mmol) a pyridinu (350 μΐ, 342 mg, 4,33 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se míchá přes noc při pokojové teplotě, nechá reagovat s nasyceným NH4CI a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje k získání požadované sloučeniny.

MS (DCENH3) m/e 270 (M+NKQŮ

Příklad 37B

4-(2,4-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)-N-(4-morfolinyl)benzensulfonamid

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává sloučenina z příkladu 3 7 A.

Teplota tání >260 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 337 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,46 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 6,91 (br s, 4H), 3,65-3,60 (m, 4H), 2,94-2,88 (m, 4H);

Analyticky vypočteno pro C13H16N6O3S: C, 46,42; H, 4,79; N, 24,98. Zjištěno: C, 46,21; H, 4,69; N, 25,24.

Příklad 38

6-[4-(2-furanyl)fenyl-l,3,5-triazin-2,4-diamin • · 9 9999 99 ·· • 99· 9 9 9 9 · 9 · ·«· 99* < > » 9 *9 99« ·· ·» * · · • 99 · · 9 9«·· • 99 99 ·♦ · ·· ·♦

6-(4-Bromfenyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin se zpracovává podle postupu z příkladu 31, ale k získání požadované sloučeniny se nahradí 2-tri-n-butylcínfuran za 2-tri-nbutylcínthiofen.

MS (DCI/NH₃) m/e 254 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,3 (d, 2H), 7,8 (d, 3H), 7,05 (d, IH), 6,8-6,7 (br s, 4H), 6,65-6,6 (m, IH);

Analyticky vypočteno pro C13H11N5O: C, 60,30; H, 5,57; N, 24,30. Zjištěno: C, 59,83; H,

5,44; N, 24,86.

Příklad 39

2V,/V-[6-(4-fenoxyfenyl)-l,3,5-triazin-2,4-diyl]bis[acetamid]

K získání požadované sloučeniny se zpracovává podle postupu z příkladu 33B sloučenina z příkladu 9.

Teplota tání 243-245 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 364 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,74 (s, 2H), 8,38 (d, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,24 (t, IH), 7,14 (dd, 4H), 2,38 (s, 6H);

Analyticky vypočteno pro C19H17N5O3: C, 62,80; H, 4,72; N, 19,27. Zjištěno: C, 62,56; H,

4,82; N, 19,40.

Příklad 40

A-[4-amino-6-(4-fenoxyfenyl)-1,3,5-triazin-2-yl]acetamid

K získání požadované sloučeniny se zpracovává podle postupu z příkladu 34 sloučenina z příkladu 9.

Teplota tání >260 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 322 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,21 (s, IH), 8,32 (d, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,37 (bds, 2H),

7,13 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 2,32 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C17H15N5O2: C, 63,54; H, 4,71; N, 21,79. Zjištěno: C, 63,25; H,

4,79; N, 21,84.

4· « · • 9

C · ·«

ν· ····

Příklad 41

6-(5-fenyl-2-furanyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

Příklad 41 A

K získání požadované sloučeniny se zpracovává methyl-(5-brom-2-fluorát), fenylboritá kyselina a tetrakis(trifenylfosfm)palladium způsobem podle příklad 21.

MS (DCI/NH₃) m/e 203 (M+H)⁺.

Příklad 41B

6-(5-fenyl-2-furanyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovávají sloučeniny z příkladu 41A a 2B způsobem podle příklad 2C.

Teplota tání >260 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 254 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,80 (d, 2H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, IH), 7,23 (dd, IH), 7,16 (dd, IH), 6,78 (br s, 4H);

Analyticky vypočteno pro C13H11N5O: C, 61,65; H, 4,37; N, 27,65. Zjištěno: C, 61,33; H, 4,37; N, 27,42.

Příklad 42

6-(5-fenyl-2-thienyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovává methyl-(5-fenylthiofen-2-karboxylát) podle postupu z příkladu s41Aa41B.

Teplota tání >250 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 270 (M+H)+;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,80 (d, IH), 7,71-7,76 (m, 2H), 7,56 (d, IH), 7,31-7,49 (m, 3H), 6,78 (bds, 4H);

Analyticky vypočteno pro Ci3HiiN₅S*0,5H₂O: C, 56,09; H, 4,34; N, 25,16. Zjištěno: C,

56,35; H, 4,01; N, 25,27.

Příklad 43

A,A^r'-[6-(4-fenylcyklohexyl)-l,3,5-triazin-2,4-diylJbis[acetamid]

K získání požadované sloučeniny se zpracovává sloučenina z příklad 3 podle postupu z příkladu 33B.

Teplota tání 235-236 °C;

MS (DCI/NH₃) m/e 354 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,61 (s, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,18 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 1,98 (m, 4H), 1,63 (m, 4H);

Analyticky vypočteno pro Ci9H23N5O2*0,25H2O: C, 63,76; H, 6,62; N, 19,57. Zjištěno: C, 63,83, H, 6,52; N, 19,27.

Příklad 44

A-[4-amino-6-(4-fenylcyklohexyl)-1,3,5-triazin-2-yl]acetamid

K získání požadované sloučeniny se zpracovává sloučenina z příkladu 3 podle postupu z příkladu 34.

Teplota tání > 260 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 312 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,02 (s, 1H), 7,28 (m, 7H), 2,54 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,96 (m, 4H), 1,59 (m, 4H);

Analyticky vypočteno pro C17H21N5O. C, 65,57; H, 6,80; N, 22,49. Zjištěno: C, 65,37; H, 6,85; N, 22,74.

Příklad 45

6-(4-fenyl-1 -naftalenyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

Příklad 45A

Roztok 4-methoxy-l-naftalenkarbonitrilu (3,5 g, 19 mmol) v dichlormethanu (15 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s BBr₃ (5 g, 20 mmol) v dichlormethanu (15 ml), míchá

pokojové teplotě po dobu 18 hodin, nechá 'reagovat s vodou Extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se purifikuje • · mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu (30% ethylacetát/hexany) k získání požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 187 (M+NH₄)⁺.

Příklad 45B

Roztok z příkladu 45A (1,0 g, 5,9 mmol), triethylamin (1 ml, 7,2 mmol) a A-fenyltrifluormethansulfonamid (2,1 g, 5,9 mmol) v dichlormethanu (15 ml) při teplotě 0 °C se míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakce se poté nechá reagovat s ethylacetátem a postupně promyje 10% HCl, 20% KOH, vodou a solankou, suší (MgSCfi) a koncentruje k získání požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+NH₄)⁺.

Příklad 45C

K získání požadované sloučeniny se zpracovává sloučenina z příkladu 45B a fenylboritá kyselina způsobem podle příkladu 21.

MS (DCI/NH3) m/e 247 (M+NH₄)⁺.

Příklad 45D

6-(4-fenyl-l-naftalenyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovává sloučenina z příkladu 45 C podle postupu z příkladu 1.

Teplota tání 239-240 °C;

MS (DCI/NH₃) m/e 314 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,84-8,80 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,697,48 (m, 8H), 6,84 (bds, 4H);

Analyticky vypočteno pro C19H15N5: C, 72,82; H, 4,82; N, 22,34. Zjištěno: C, 72,68; H, 4,77;

N, 22,35.

Příklad 46

6-[4-(fenylthio)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin • · · · · » · » · « » · · • · ♦ • · ·

Příklad 46A

Roztok 4-brombenzonitrilu (1,0 g, 5,5 mmol), thiofenolu (644 mg, 5,8 mmol), K2CO3 (1,9 g, 13,7 mmol) a Cul (1,05 g, 5,5 mmol) v DMF (20 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 24 hodin, nechá reagovat s ethylacetátem a filtruje přes Celite®. Filtrát se promyje vodou a solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se purifikuje zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (5% ethylacetát/hexany) k získání požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 229 (M+NH^.

Příklad 46B

6-[4-(fenylthio)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává sloučenina z příkladu 46A.

Teplota tání 213-215 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 296 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,19 (d, 2H), 7,44-7,41 (m, 5H), 7,32 (d, 2H), 6,77 (bds, 4H);

Analyticky vypočteno pro C15H13N5S: C, 60,99; H, 4,43; N, 23,71. Zjištěno: C, 60,70; H,

4,32; N, 23,55.

Příklad 47

6-(2-chinolinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 2chinolinkarbonitril.

MS (DCI/NH3) m/e 239 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,5 (d, IH), 8,35 (d, IH), 8,15-8,0 (m, 2H), 7,9-7,8 (m, 1

H), 7,75-7,7 (m, 1 H), 7,1-7,0 (br s, 2H), 7,0-6,9 (br s, 2H);

Analyticky vypočteno pro C12H10N6: C, 60,49; H, 4,23; N, 35,27. Zjištěno: C, 60,24; H, 3,94;

N, 35,12.

Příklad 48

6-(3-chinolinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 3chinolinkarbonitril.

Teplota tání > 250 °C;

MS (DCI/NH₃) m/e 239 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 9,7 (d, IH), 9,1 (d, IH), 8,2-8,1 (m, 2H), 6,9-6,85 (m, IH), 6,8-6,7 (m, IH), 7,05-6,9 (br s, 4H);

Analyticky vypočteno pro C22Hi₀N₆: C, 60,49; H, 4,23; N, 35,27. Zjištěno: C, 60,32; H, 4,06; N, 35,54.

Příklad 49

6-(benzo[b]thien-2-ylmethyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovává podle postupu z příkladu 1 benzo[b]thiofen-2-acetonitril.

Teplota tání 216-218 °C;

MS (DCI/NH₃) m/e 258 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,97-7,92 (m, IH), 7,87-7,80 (m, IH), 7,48 (s, IH), 7,47,32 (m„ 2H), 6,65 (br s, 4H), 3,90 (s, 2H);

Analyticky vypočteno pro C12H11N5S: C, 56,01; H, 4,30; N, 27,21. Zjištěno: C, 55,97; H, 4,19; N, 27,31.

Příklad 50

6-(2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 2,2dimethy I-2H-1 -benzopyran-6-karbonitril.

MS (DCI/NH3) m/e 270 (M+H)⁺;

^!H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,05 (dd, IH), 7,95 (d, IH), 6,9 (d, IH), 6,78-6,75 (br s,

4H), 6,70 (d, IH), 5,80 (d, IH), 1,20 (s, 6H);

Analyticky vypočteno pro C14H15N5O: C, 62,44; H, 5,61; N, 26,00. Zjištěno. C, 62,19; H,

5,70; N, 25,54.

• ·

Příklad 51

6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 2,3dihydro-1,4-benzodioxin-2-karbonitril.

MS (DCI/NH3) m/e 246 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,0-6,75 (m, 8H), 3,5 (t, IH), 3,3 (d, 2H);

Analyticky vypočteno pro C11H11N5O2: C, 53,81; H, 4,52; N, 28,55, Zjištěno: C, 53,80; H, 4,36; N, 28,40.

Příklad 52

6-(tricyklo[3,3,1,1^3,7]dekan-1 -yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovávají methyl-(tricyklo[3,3,1,1^3,7]dekan-lkarboxylát a sloučenina z příkladu 2B způsobem podle příkladu 2C.

Teplota tání 261-262 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 246 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 6,47 (br s, 4H), 2,05-1,95 (m, 3H), 1,9-1,88 (m, 6H), 1,771,60 (m, 6H);

Analyticky vypočteno pro C13H19N5: C, 63,64; H, 7,80; N, 28,54. Zjištěno: C, 63,48; H, 7,66; N, 28,34.

Příklad 53

6-(l-isochinolinyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 1isochinolinkarbonitril.

Teplota tání >250 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 239 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,7 (d, IH), 8,2 (d, IH), 8,0 (d, IH), 7,9 (d, IH), 7,8 (dt, IH), 7,65 (dt, IH), 6,9 (bs, 4H);

Analyticky vypočteno pro Ci2HioN6*0,3H20: C, 60,49; H, 4,23; N, 35,27. Zjištěno: C, 59,55; H, 4,35; N, 34,03.

Příklad 54 (+/-)-4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)-a-fenylbenzenmethanol

Směs z příkladu 11 ( 150 mg, 0,515 mmol) a borohydrid sodný (6 mg, 0,15 mmol) v ethanolu (5 ml) se zahřívají při refluxu po dobu 30 minut, pak se míchají přes noc při pokojové teplotě. Precipitát se proplachuje vodou a suší ve vakuu k získání požadované sloučeniny.

Teplota tání 214-216 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 294 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,2 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,2 (m, IH), 6,7 (br s, 4H), 6,0 (d, IH), 5,75 (d, IH);

Analyticky vypočteno pro C16H15N5O: C, 65,51; H, 5,15; N, 23,87. Zjištěno: C, 65,33; H, 4,91; N, 23,65.

Příklad 55

6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 2,3dihydro-1,4-benzodioxin-6-karbonitril.

Teplota tání 241-244 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 246 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,8-8,75 (m, 2H), 6,95-6,9 (m, IH), 6,9-6,8 (br s, 4H), 4,25-4,33 (m, 4H);

Analyticky vypočteno pro C11H11N5O2: C, 53,87; H, 4,52; N, 28,56. Zjištěno: C, 53,93; H, 4,27; N, 28,41.

Příklad 56

6-( 1 -azabicykío[2,2,2]oktan-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin • ·

........

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 1azabicyklo[2,2,2]oktan-4-karbonitril.

Teplota tání >245 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 221 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 6,6-6,5 (br s, 4H), 3,35 (s, 2H), 2,9 (t, 5H), 1,7 (t, 5H); Analyticky vypočteno pro CioH^Né: C, 54,53; H, 7,32; N, 38,15. Zjištěno: C, 54,40; H, 7,38; N, 38,25.

Příklad 57

6-[4-(fenylsulftnyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin

Směs z příkladu 49 (102 mg, 0,34 mmol) a Oxon®> (106 mg, 0,17 mmol) v octové kyselině (2 ml) se míchá přes noc při pokojové teplotě, nechá reagovat s nasyceným NaHCO₃a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a solankou, suší (MgSCU) a koncentruje. Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu k získání požadované sloučeniny.

Teplota tání 253-255 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 312 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,36 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,607,52 (m, 3H), 6,82 (br s, 4H);

Analyticky vypočteno pro Ci5Hi3NsOS»0,25H2O: C, 57,03; H, 4,30; N, 22,17. Zjištěno: C, 57,47; H, 4,04; N, 21,81.

Příklad 58

6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovává 4-(f enylsulfonyl)benzonitril podle postupu z příkladu 1 (J. Org. Chem. 1989, 54,4691).

Teplota tání >250 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 328 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 8,41 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,71-7,60 (m, 3H),

6,92 (br s, 4H);

Analyticky vypočteno pro Ci5Hi3N5O2S«0,25H2O: C, 54,28; H, 4,10; N, 21,10. Zjištěno: C,

54,28; H, 3,92; N, 20,82.

• « • · · ·

Příklad 59

E/Z-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]fenylmethanon,oxim

Směs z příkladu 11 (300 mg, 1,03 mmol) a hydroxylaminhydrochlorid (70 mg, 1,0 mmol) v 1:1 ethanol/pyridinu (10 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 3 hodin, míchá přes noc při pokojové teplotě, nechá reagovat s vodou a filtruje. Precipitát se proplachuje vodou a suší k získání požadované sloučeniny.

Teplota tání: 97-107 °C;

MS (DCI/NH₃) m/e 307 (M+H)⁺;

^]H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 11,42 (s, 0,5H), 11,41 (s, 0,5H), 8,35 (d, ÍH), 8,2 (d, ÍH),

7.3- 7,5 (m, 7H), 6,8 (br s, 4H);

Analyticky vypočteno pro Ci6H]4NeO»CH3CH2OH: C, 61,35; H, 5,72; N, 23,84. Zjištěno: C, 61,67; H, 5,29; N, 23,37.

Příklad 60

6-pyrazinyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává pyrazinkarbonitril.

Teplota tání>250 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 190 (M+H)⁺;

'h NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 6,9 (br s, 2H), 7,1 (br s, 2H), 8,75-8,8 (m, 2H), 9,3 (s, ÍH); Analyticky vypočteno pro C7H7N7: C, 44,44; H, 3,72; N, 51,82. Zjištěno: C, 44,40; H, 3,62; N, 51,79.

Příklad 61

2.4- diamino-6-[(4-fenylethenyl)fenyl]-1,3,5-triazin

Příklad 61A

Roztok benzyltrifenylfosfoniumchloridu (22,8 g, 58 mmol) v THF (100 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s hexamethyldisilazidem lithným (1M v toluenu, 53 ml, • · · · • · mmol), zahřívá se při refluxu po dobu 15 minut, ochladí na pokojovou teplotu, nechá reagovat s 4-kyanobenzaldehydem (7 g, 53 mmol) v THF (40 ml), míchá přes noc při pokojové teplotě, okyselí 10°/^HCl a filtruje. Filtrát se extrahuje ethylacetátem, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se rozpustí v horkem ethylacetátu a filtruje přes sloupec silikagelu k získání požadované sloučeniny.

Příklad 61B

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává sloučenina z příkladu 61 A.

Teplota tání 216-217 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 290 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,25 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 6,75 (br s, 4H);

Analyticky vypočteno pro Ci₇H₁₅N₅«0,5CH3CO₂CH₂CH3: C, 68,45; H, 5,74; N, 21,00. Zjištěno: C, 68,50; H, 5,49; N, 21,43.

Příklad 62

2,4-diamino-6-[(4-(2-nitrofenyl)ethenyl)fenyl]-l,3,5-triazin K získání požadované sloučeniny se zpracovává 4nitrobenzyltrifenylfosfoniumbromid podle postupu z příkladu s61Aa61B.

Teplota tání >250 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 335 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-db) δ 8,25 (t, 4H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (m, 2H), 6,8 (br s, 4H);

Analyticky vypočteno pro CnHnNéCh: C, 61,07; H, 4,22; N, 25,14. Zjištěno: C, 60,78; H, 4,12; N, 24,89.

Příklad 63

6-(1,1 '-bifenyl]-4-yl-jV,yV-dimethyl- l,3,5-triazin-2,4-diamin

Příklad 63A

2-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-4,6-dichlor-1,3,5-triazin

Směs 4-fenyl-fenylmagnesiumbromidu (připraveného z 4-brombifenylu (7,75 g, 33 mmol) a hoblin hořčíku (0,83 g, 35 mmol) ve 40 ml etheru) a kyanurchlorid (4,00 g, 21,7 mmol) v benzenu (90 ml) se míchá teplotě 0°C po dobu 90 minut. Reakční směs se odpařuje do sucha a zbytek se purifikuje mžikovou chromotografií na sloupci silikagelu (50% hexany/methylenchlorid) k získání požadované sloučeniny (2,80 g, 43%).

MS (DCI/NH3) m/e 301 (M+H)⁺.

Příklad 63B

6-[l,r-bifenyl]-4-yl-A,A-dimethyl-l,3,5-triazin-2,4-diamin

Směs z příkladu 63 A (0,52 g, 1,72 mmol) a A-methylamin (30 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 72 hodin. Reakční směs se objemově zredukuje a zředí vodou. Precipitát se spojí, propláchne vodou a etherem a suší. Purifikace HPLC s reverzní fází poskytne požadovanou sloučeninu.

Teplota tání 198-200 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 292 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,37 (m, 2H), 7,74 (m, 4H), 7,51 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (bdm, 2H), 2,82 (m, 6H);

Analyticky vypočteno pro Ci7Hi7N5*0,25H2O: C, 69,01; H, 5,96; N, 23,67. Zjištěno: C,

69,37; H, 5,85; N, 23,63.

Příklad 64

6-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-A-methyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin

Příklad 64A

4-[l, 1 '-bifenyl]-4-yl-6-chlor-1,3,5-triazin-2-amin

Směs 2-[l,T-bifenyl]-4-yl-4,6-dichlor-l,3,5-triazinu (příklad 63A) (0,804 g, 2,67 mmol) ve 40 ml etheru a koncentrovaný hydroxid amonný (2 ml, 30 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se míchá při teplotě 0 °C po dobu 60 minut a při pokojové teplotě po dobu 20 minut. Reakční směs se objemově zredukuje, zředí vodou a precipitát se spojí, propláchne vodou a etherem a suší k získání požadované sloučeniny (0,090 g, 12%).

MS (DCI/NH3) m/e 282 (M+H)⁺.

Příklad 64B

6-[ 1,1 '-bifeny l]-4-yl-A-methyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin

Sloučenina z příkladu 64A (0,090 g, 0,32 mmol) a A-mehylamin (6 mmol) v tetrahydrofuranu (9 ml) se míchají při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se objemově zredukuje a zředí vodou. Precipitát se spojí, propláchne vodou a etherem a suší k získání požadované sloučeniny. (0,062 g, 70%).

Teplota tání: 237-238 °C;

MS (DCI/NH₃) m/e 278 (M+H)⁺;

'Η NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,39 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,51 (t, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,25 (q, 1H), 6,79 (bds, 2H), 2,79 (d, 3H);

Analyticky vypočteno pro Ci6Hi5N5»0,5C4H₈O2. C, 67,27; H, 5,96; N, 21,79. Zjištěno: C, 67,20; H, 5,71; N, 22,05.

Příklad 65

6-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

Příklad 65A

6-(bicyklo[2,2,l]hept-2-en-5-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává bicyklo[2,2,1 ]hept-2-en-5-karbonitril.

MS (DCI/NH3) m/e 204 (M+H)⁺.

Příklad 65B

6-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

Roztok z příkladu 65A v methanolu se redukuje plynným vodíkem a palladiem na aktivním uhlí, filtruje a odpařuje k získání požadované sloučeniny.

Teplota tání 216-217 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 206 (M+H)⁺;

^JH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 6,52 (bds, 4H), 2,83 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,21 (m, 1H),

2,04 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,6-1,2 (m, 5H), 6,52 (m, 1H);

• · · · ·

Analyticky vypočteno pro C10H15N5: C; 58,52, H; 7,37, N; 34,12. Zjištěno: C; 58,59, H; 7,40, N; 34,00.

Příklad 66

6-[l,l'-bifenyl]-4-yl-.y,A’-diethyl-],3,5-triazin-2 4-diamin

Směs 2,4-di-7V-ethylamino-6-chlor-l,3,5-triazinu (0,55 g, 2,7 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0,19 g, 0,16 mmol) v suchém, odplyněném dimethylacetamidu (45 ml) se zahřívá při teplotě 100°C, nechá postupně reagovat s 4-(fenyl)fenylboritou kyselinou (Yabroff et al., Journal of the American Chemical Society, Volume 56,1934, 18501856) (0,80 g, 4,0 mmol) v absolutním ethanolu (15 ml) a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (30 ml) a reakční směs se udržuje při teplotě 100 °C po dobu 3 dnů. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší (MgSO₄), koncentruje a suší ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje z 2:1 dioxan/ethanolu k získání 0,15 g (17%) požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky. Teplota tání 183-184 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,36 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 1,16 (m, 6H);

Analyticky vypočteno pro Cj^iNs^O,204^02: C, 70,91; H, 6,55; N, 8,28. Zjištěno: C, 71,21; H, 6,50; N, 21,13.

Příklad 67

6-(2'-nitro-[ 1,1 -bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 4-kyano2'-nitrobifenyl.

Teplota tání >250 °C;

’H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,3 (d, 2H, >9 Hz), 8,05 (dd, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,6-7,7 (m,

2H), 7,45 (d, 2H), 6,8 (br s, 4H);

MS (DCI/NH3) m/e 309 (M+H)⁺;

Analyticky vypočteno pro C15H12N6O2: C, 58,44; H, 3,92; N, 27,26. Zjištěno: C, 58,46; H,

3,99; N, 27,15.

• · • · · • · • · · • ·

Příklad 68

6-(6-methyl-3-pyridinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 6methylnikotinonitri 1.

Teplota tání >260 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 203 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,23 (d, IH), 8,39 (dd, IH, J=11), 7,38 (d, IH), 6,81 (br s, 4H), 2,56 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro CgHioNg: C, 53,45; H, 4,98; N, 41,55. Zjištěno: C, 53,46; H, 4,94; N, 41,84.

Příklad 69

6-(6-chlor-3 -pyridinyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovává methyl-(6-chlomikotinát) a imidodikarbonimidový diamid (2B) podle postupu z příkladu 2C.

Teplota tání >260 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 223, 225 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,17 (d, IH), 8,46 (dd, IH, 7=11), 7,62 (d, IH), 6,91 (br s, 4H);

Analyticky vypočteno pro CsHyClNg. C, 43,15; H, 3,16; N, 37,74. Zjištěno: C, 43,05; H, 3,08; N, 37,50.

Příklad 70

6-(5-brom-3-pyridinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovává 5-bromnikotinonitril podle postupu z příkladu 1.

Teplota tání >260 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+H)⁺;

« Λ 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,3 (d, IH), 8,82 (d, IH, J=3 Hz), 8,62-8,64 (m, IH), 6,87,1 (br s, IH);

Analyticky vypočteno pro C&HyBrNe: C, 35,98; H, 2,64-, N, 31,47. Zjištěno: C, 35,89; H, 2,53; N, 31,22.

Příklad 71

6-(2,3-dihydro-2,2,3,3-tetrafluor-l,4-benzodioxin-6-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 6-kyano2,3-dihydro-2,2,3,3-tetrafluor-1,4-benzodioxan.

Teplota tání 176-179 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 275 (M+H)^!;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-φ,) δ 7,98 (d, IH), 7,71 (d, IH), 7,17 (dd, IH), 7,16 (br s, 2H), 6,95 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro CnH₇F4N5O2: C; 41,65, H; 2,22, N; 22,08. Zjištěno: C; 41,55, H; 2,10, N; 22,09.

Příklad 72

6-[4-[(4-chlorfenyl)methoxy]fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 4-((4chlorfenyl)methoxy]benzonitril.

Teplota tání 246-248 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 342 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,45 (s, 4H), 7,25 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,6 (br s, 4H), 5,05 (s, 2H), 3,55 (s, 2H);

Analyticky vypočteno pro C17H16CIN5O: C, 59,74; H, 4,72; N, 20,49. Zjištěno: C, 59,64; H, 4,64; N, 20,49.

Příklad 73

6-(4-(1 -piperidinylsulfonyl)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin

Příklad 73A l-[(4-kyanofenyl)sulfonyl]piperidin

Směs 4-kyanobenzensuIfonylchloridu (0,51 g, 2,5 mmol) a piperidinu (0,60 ml, 517 mg, 6,04 mmol) v 10 ml methylenchloridu se míchá přes noc při pokojové teplotě. Organická vrstva se postupně promyje vodou, 5% HCI a solankou, suší (Na2SO₄) a koncentruje.

Výsledná bílá tuhá látka (0,61 g, 96%) se použije bez další purifikace.

Příklad 73B

6-[4-(l-piperidinylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovává produkt z příkladu 73 A způsobem podle příkladu 1.

Teplota tání >260 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 335 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,43 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 6,90 (bds, 4H), 2,90-2,97 (m, 4H), 1,50-1,59 (m, 4H), 1,32-1,42 (m, 2H);

Analyticky vypočteno pro C14H18N6O2S: C, 50,28; H, 5,42; N, 25,13. Zjištěno: C, 50,43; H, 5,32; N, 25,12.

Příklad 74

6-( 1 -benzoyl-4-piperidinyl)-1,3,5 -triazin-2,4-diamin

Příklad 74A

-benzoyl-4-piperidinkarbonitril

Směs l-benzoyl-4-piperidonu (2,0 g, 9,8 mmol), tosylmethylizokyanidu (2,5 g, 12,8 mmol) a ethanolu (1,0 ml, 17,1 mmol) v 30 ml DME se ochladí ve vodní lázni ethanol/led a přidá se terř-butoxid v takovém množství, aby se udržela teplota < 10°C. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Tuhé látky se odstraní filtrací, propláchnou DME a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje vodou a solankou, suší (MgSO₄), filtruje přes sloupec silikagelu a koncentruje k získání 2,14 g (66%) slabě žlutého oleje.

• v « ·

Příklad 74B

6-( 1 -benzoyl-4-piperidinyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovává produkt z příkladu 74A způsobem podle příkladu 1.

Teplota tání 246-248 °C;

MS (DCI/NH3) ml 299 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,43-7,49 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 2H), 6,58 (bds, 4H), 4,444,52 (bm, IH), 3,55-3,67 (bm, IH), 2,79-3,27 (bm, 2H), 1,53-1,94 (bm, 5H);

Analyticky vypočteno pro CisHisNóO: C, 60,38; H, 6,08; N, 28,16. Zjištěno: C, 60,09; H, 6,02; N, 28,29.

Příklad 75

6-[ 1 -(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovává A-Benzyl-4-piperidon podle postupu z příkladu 74A a 74B.

Teplota tání >260 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 285 (M+H)⁺;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 7,19-7,32 (m, 5H), 6,50 (bds, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,78-2,86 (m, 2H), 2,16-2,28 (m, IH), 1,90-1,99 (m, 2H), 1,63-1,76 (m, 4H);

Analyticky vypočteno pro CisH2oN6*H20: C, 59,58; H, 7,33; N, 27,79. Zjištěno. C, 60,06; H, 7,19; N, 27,94.

Příklad 76

A,A-diacetyl-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2 4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovává 6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-1,3,5triazin-2,4-diamin (příklad 58) podle postupu z příkladu 33B.

Teplota tání > 260 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 412 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,52 (d, 2H, J=8 Hz), 8,18 (d, 2H, J=8 Hz), 8,01 (m, 2H), 7,73 (m, 1 H), 7,68 (m, 2H), 2,37 (s, 6H);

c *

Analyticky vypočteno pro C19H17N5O4: C, 55,47; H, 4,16; N, 17,02. Zjištěno: C, 55,47; H,

4,19; N, 17,11.

·· ····

Příklad 77

A-acetyl-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se zpracovává 6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl] 1,3,5triazin-2,4-diamin (příklad 58) podle postupu z příkladu 34.

Teplota tání > 260 °C;

MS (DCI/NH₃) m/e 370 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,5 1 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 7,78 (t, ÍH), 7,68 (t,2H), 2,56 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro CnHisNsO^O^HiO: C, 53,96; H, 4,26; N, 18,51. Zjištěno: C, 53,75; H, 3,91; N, 18,83.

Příklad 78

6-[2-( 1 -piperidinyl)fenyl)]-l ,3,5-triazin-2,4-diamin

K získání požadované sloučeniny se podle postupu z příkladu 1 zpracovává 2-(lpiperidinyl)benzonitril.

Teplota tání >250 °C;

MS (DCI/NH₃) m/e 271 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,27 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,89 (m, ÍH), 6,63 (bds, 4H), 3,88 (m, 4H), 1,47 (bdm, 6H),

Analyticky vypočteno pro C14H18N6: C; 62,20, H; 6,71, N; 31,09. Zjištěno: C; 61,88, H; 6,36, N; 31,37.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny mající vzorec (I):

NR¹R²

R³R⁴N N A

I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzory léčiv, kde substituenty R¹, R², R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, Ci-C2oalkylu a Ci-C2oalkanoylu; nebo substituenty R aR spojeny dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí kruh nezávisle vybraný ze skupiny sestávající z morfolinu, piperidinu, piperazinu a pyrrolidinu; nebo substituenty R³ a R⁴ spojeny dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří kruh nezávisle vybraný ze skupiny sestávající z morfolinu, piperidinu, piperazinu a pyrrolidinu;

substituent A je vybrán ze skupiny sestávající z heterocyklu, (heterocykl)-CiC2o-alkylu, C3-Ciocykloalkylu, C₆-Ci5spiroalkylu a -B-L-Y;

B a Y jsou nezávisle aryl, C3-Ciocykloalkyl, C4-Ciocykloalkenyl, heterocykl nebo Cg-C ^spiroalkyl;

L je kovalentní vazba, -C(=W)-, Ci-C₂oalkylen, -NR⁵-, -NR⁶C(X)NR⁷-, C2-C2oalkynylen, C2-C20. alkenylen, -0-, -S(0)r, -NR⁶C(X)-, -C(X)NR⁶, NR⁶SO2NR⁷-, -NR⁶SO₂-, -SO₂NR6- nebo -CXCRV);

substituent R⁵ je atom vodíku, Ci-C2oalkyl, Ci-C2oalkanoyl a Ci-C2oarylalkyl; substituenty R⁶ a R⁷ jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C2oalkyl a aryl-Ci-C2o-alkyl;

substituenty R¹ a R² jsou definovány výše;

Wje O, S nebo (=N-O-R⁶);

Xje O nebo S;

index t je O - 2;

• » • · každé L je uvedeno s jeho levým koncem připojeným na B a jeho pravým koncem připojeným na Y; a při každém výskytu, arylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, heterocyklu, spiroalkylu, alkylenu a (heterocykl)alkylu mohou být popřípadě substituovány 1-3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z Ci-C₂oalkoxy skupiny, Ci-C₂oalkylu, amino skupiny, arylu, azido skupiny, kyano skupiny, halogenu, Ci-C₂ohalogenalkylu, heterocyklu, nitro skupiny nebo ze substituentů R¹⁰ a R¹¹, přičemž substituenty R¹⁰ a R¹¹ spojeny dohromady (CH₂)_n vytvářejí , kde A a D jsou nezávisle kyslík nebo S(O)_t a index n je 2 - 3, s výhradou spočívající v tom, že pokud B a Y jsou nesubstituovaný fenyl a L je kovalentní vazba, pak alespoň jeden ze substituentů R¹, R², R³ a R⁴ je jiný než atom vodíku a s výhradou spočívající v tom, že pokud L je kovalentní vazba a jeden z B nebo Y je nesubstituovaný imidazol a další je nesubstituovaný fenyl, pak alespoň jeden ze substituentů R¹, R², R³ a R⁴ je jiný než atom vodíku.
2. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z:

6-[l-(difenylmethyl)-3-azetidinyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(l-fenyl-4-piperidinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin, trans-6-(4-fenylcyklohexyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6- [3 -(1 H-pyrrol-1 -yl)fenyl] -1,3,5-triazin-2,4-diamin, cis/trans-6-(3-fenylcyklobutyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[ 1,1 '-bifenyl]-2-yl-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(4'-nitro[l,r-bifenyl]-4-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6- [4-(4-pentylcyklohexyl)fenyl] -1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(4-fenoxyfenyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

A-cyklohexyl-A'-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]močovina, (4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenylmethenon,

A-[4-(4,6-diamino-l ,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-yV'-fenyl močovina, 6-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dek-8-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin, • ·

6-(4'-pentyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[4'-(pentyloxy) [1,1 -bifenyl] -4-yl] -1,3,5 -triazin-2,4-diamin,

6-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(4'-amino[l,l'-bifenyl]-4-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6- [4-(5 -oxazolyl)fenyl] -1,3,5 -triazin-2,4-diamin,

6- [4- [ [5 - (trifluormethyl)-2-pyridinyl] oxy] fenyl] -1,3,5 -triazin-2,4-diamin, 4'-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)[l,r-bifenyl]-4-karbonitril, 6-(4'-methoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(4'-fluor[l,l'-bifenyl]-4-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin A-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]benzensulfonamid,

6-[ 1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-4-piperidinyl]-l ,3,5-triazin-2,4-diamin, A-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-2-naftalensulfonamid,

2,5-dichlor-A-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]benzensulfonamid, 6-(l -fenyl cyklohexyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[l-(4-methoxyfenyl)-4-piperidinyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-4-thiazolyl]-l, 3,5-triazin-2,4-diamin,

6- [ 1 -(4-methoxyfenyl)cyklohexyl] -1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[4-(2-thienyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[4-(fenylethynyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

A,A-(6-[ 1, l'-bifenyl]-4-yl-1,3,5-triazin-2,4-diyl)bis[acetamid], A-(4-amino-6-[1,1 -bifenyl] -4-yl-1,3,5 -triazin-2-yl)acetamid, A-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-1 -naftalensulfonamid, 6-(4'-azido [1,1 '-bifenyl] -4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[4-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[4-(2-furanyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin, A,A-[6-(4-fenoxyfenyl)-l,3,5-triazin-2,4-diyl]bis[acetamid], A-[4-amino-6-(4-fenoxyfenyl)-l,3,5-triazin-2-yl]acetamid, 6-(5-fenyl-2-furanyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(5-fenyl-2-thienyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

N, A- [6-(4-fenylcyklohexyl)-1,3,5 -triazin-2,4-diyl] bis [acetamid], A-[4-amino-6-(4-fenylcyklohexyl)-l,3,5-triazin-2-yl]acetamid,

6-(4-fenyl-1 -naftalenyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[4-(fenylthio)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(2-chinolinyl)-1,3 ;5-triazin-2,4-diamin, • ·· ·· ···· · · · · ···· ·· · ···· • ·· · · · · · · · • · · ··· ···· ····· ·· · ·· ··

6-(3-chinolinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(benzo[b]thien-2-ylmethyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(2,2-dimethyl-2H-1 -benzopyran-6-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-( 1 -isochinolinyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, (6-(2,3-dihy dro- l,4-benzodioxin-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(tricyklo[3,3,1,1^3,7]dekan-1 -yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, (+/-)-4-(4,6-diamino-l, 3,5-triazin-2-yl)-a-fenylbenzenmethanol,

6-(2,3-dihydro- l,4-benzodioxin-6-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(l-azabicyklo[2,2,2]oktan-4-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[4-(fenylsulfinyl)fenyl] 1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin, [4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]fenylmethanon, oxim,

6-pyrazinyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

2.4- diamino-6-[(4-fenylethenyl)fenyl]-l,3,5-triazin,

2.4- diamino-6-[(4-(2-nitrofenyl)ethenyl)fenyl]-l,3,5-triazin,

6-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-/VJV-dimethyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-7V-methyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[ 1,1 ’-bifeny l]-4-yl-A(A-diethyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(2'-nitro[ 1, l'-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(6-methyl-3-pyridinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(6-chlor-3 -pyridinyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(5-brom-3-pyridinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(2,3-dihydro-2,2,3,3-tetrafluor-l,4-benzodioxin-6-yl)-l,3,5-triazin-2,4diamin,

6-[4-[(4-chlorfenyl)methoxy]fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[4-(l-piperidinylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-( 1 -benzoyl-4-piperidiny 1)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin, /ý/V'-diacetyl-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin, /V-acetyl-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin a

6-(2-piperidin-1 -ylfenyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin.

• ·· · · · · · · • · · · · · · • ·· ·· · · · · · ·· · · · · · * · · · · ··· · · · · · · · ····· ·· · ·· ·· 63
3. Sloučenina podle nároku 1, kde substituenty R¹, R², R³ a R⁴ jsou vodík.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde A je heterocykl, (heterocykl)-Ci-C2o-alkyl, C3-C2ocykloalkyl a Có-Cisspiroalkyl, přičemž heterocykl, (heterocykl)-Ci-C2o alkyl, cykloalkyl, (heterocykl)alkyl a spiroalkyl mohou být popřípadě substituovány.
5. Sloučenina podle nároku 4 vybraná ze skupiny sestávající z: 6-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dek-8-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(2-chinolinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,
6-(3 -chinolinyi)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(benzo[b]thien-2-ylmethyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(tricyklo[3,3,1,1^3,7]dekan-1 -yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(l-isochinolinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(l-azabicyklo[2,2,2]oktan-4-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-pyrazinyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(5-brom-3-pyridinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(6-chlor-3-pyridinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(2,3-dihydro-2,2,3,3-tetrafluor-l,4-benzodioxin-6-yl)-l,3,5-triazin-2,4diamin a

6-(6-methyl-3-pyridinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin.

6. Sloučenina podle nároku 3, kde A je -B-L-Y nebo C3-Cio-cykloalkyl, B a Y jsou nezávisle aryl, C3-Ciocykloalkyl, C4-Ciocykloalkenyl, Cé-C 15spiroalkyl nebo heterocykl a aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, spiroalkyl nebo heterocykl mohou být popřípadě substituovány.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde L je a kovalentní vazba nebo alkylen.
8. Sloučenina podle nároku 7 vybraná ze skupiny sestávající z: 6-[l-(difenylmethyl)-3-azetidinyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(l-fenyl-4-piperidinyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin, trans-6-(4-fenylcyklohexyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6- [3 -(1 H-pyrrol-1 -yl)fenyl]-1,3,5 -triazin-2,4-diamin, cis/trans-6-(3-fenylcyklobutyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[l, 1 '-bifenyl]-2-yl-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(4'-nitro[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[4-(4-pentylcyklohexyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(4'-pentyl[l ,l'-bifenyl]-4-yl)-l ,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[4'-(pentyloxy)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(4' -amino [1,1' -bifenyl] -4-yl)-1,3,5 -triazin-2,4-diamin,

6- [4-(5 -oxazolyl)fenyl] -1,3,5 -triazin-2,4-diamin,

4'-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)[ 1,1 ’-bifenyl]-4-karbonitril, 6-(4'-methoxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(4'-fluor [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[ 1 -([ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-4-piperidinyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-( 1 -fenylcyklohexyl)-1,3,5 -triazin-2,4-diamin, 6-[l-(4-methoxyfenyl)-4-piperidinyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-4-thiazolyl]-l, 3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[l -(4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[4-(2-thienyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6- (4'-azido[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)-1,3,5 -triazin-2,4-diamin,

6- [4-(2-furanyl)fenyl] -1,3,5 -triazin-2,4-diamin, 6-(5-fenyl-2-furanyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(5-fenyl-2-thienyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(4-fenyl-1 -naftalenyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(bicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-(2-piperidin-1 -ylfenyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, « · ·· ···· ·· · · • · ·· · ···· ·· ·· · · · · »

6-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-l ,3,5-triazin-2,4-diamin a

6-(2'-nitro[l ,l'-bifenyl]-4-yl)-l ,3,5-triazin-2,4-diamin.
9. Sloučenina podle nároku 6, kde L je -O- nebo -O(CR*R²)-, přičemž substituenty R¹ a R² jsou definovány výše.
10. Sloučenina podle nároku 9 vybraná ze skupiny sestávající z: 6-(4-fenoxyfenyl)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6- [4- [ [5 -(trifluormethyl)-2-pyridinyl]oxy] fenyl] -1,3,5 -triazin-2,4-diamin a 6- [4- [(4-chlorfenyl)methoxy] fenyl] -1,3,5 -triazin-2,4-diamin.
11. Sloučenina podle nároku 6, kde L je -NR⁶SO2- a substituent R⁶ je vodík.
12. Sloučenina podle nároku 11 vybraná ze skupiny sestávající z: A-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl)benzensulfonamid, A-[4-(4,ó-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl)-2-naftalensulfonamid,

2,5-dichlor-A-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]benzensulfonamid a A-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-1 -naftalensulfonamid.
13. Sloučenina podle nároku 6, kde L je -NR⁶C(X)NR⁷-, X je O a substituenty R⁶ a R⁷ jsou vodík.
14. Sloučenina podle nároku 13 vybraná ze skupiny sestávající z: A-cyklohexyl-jY-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl]močovina a A-[4-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-yl)fenyl]-A-fenylmočovina.

• ·
15. Sloučenina podle nároku 6, kde L je C2-C2oalkynylen.
16. Sloučenina podle nároku 15 vzorce 6-[4-(fenylethynyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4 diamin.
17. Sloučenina podle nároku 6, kde L je C2-C₂oalkenylen.
18. Sloučenina podle nároku 17 vybraná ze skupiny sestávající z: (E)-2,4-diamino-6-[4-(2-(4-nitrofenyl)ethenyl)fenyl]-l,3,5-triazin a (E)-2,4-diamino-6-[4-(2-fenylethenyl)fenyl]-l,3,5-triazin.
19. Sloučenina podle nároku 6, kde L je -S(O)_t- a index t je 0 - 2.
20. Sloučenina podle nároku 19 vybraná ze skupiny sestávající z: 6-[4-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-[4-(fenylthio)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[4-(fenylsulfinyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin,

6- [4-(fenylsulfonyl)fenyl] -1,3,5 -triazin-2,4-diamin a 6-[4-(l-piperidinylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin.
21. Sloučenina podle nároku 6, kde L je -C(W)- a W je (=0), (=S) nebo (=N-OR⁶).
22. Sloučenina podle nároku 21 vybraná ze skupiny sestávající z: (E/Z)-2,4-diamino-6-[(4-benzoyl)fenyl]-l,3,5-triazin oxim, (4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)fenylmethenon,

4 4 4 4 4 4 •44 44 >4 4 (+/-)-4-(4,6-diamino-l ,3,5-triazin-2-yl)-a-fenylbenzenmethanol a 6-( 1 -benzoyl-4-piperidinyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin.
23. Sloučenina podle nároku 1, kde substituenty R¹, R², R³ a R⁴ j sou nezávisle vodík, Ci-C2oalkyl nebo Ci-C2oalkanoyl.
24. Sloučenina podle nároku 23, kde A je -B-L-Y, B a Y jsou nezávisle aryl, C₃-Ciocykloalkyl, C₄-Ciocykloalkenyl, Cé-Cisspiroalkyl nebo heterocykl, a aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, spiroalkyl nebo heterocykl mohou být popřípadě substituovány.
25. Sloučenina podle nároku 24, kde L je kovalentní vazba.
26. Sloučenina podle nároku 25 vybraná ze skupiny sestávající z: jV,/V-(6-[ 1,1 '-bifenyl J-4-yl -1,3,5-triazin-2,4-diyl)bis[acetamid], /V-(4-amino-6-[l,r-bifenyl]-4-yl-l,3,5-triazin-2-yl)acetamid, /V,Y-[6-(4-fenylcyklohexyl)-l,3,5-triazin-2,4-diyl]bis[acetamid], /V-[4-amino-6-(4-fenylcyklohexyl)-l,3,5-triazin-2-yl]acetamid,

6-[l, 1 '-bifenyl]-4-yl-A,/V-diethyl-l ,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-A,/V-dimethyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

6-[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl-Y-methyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin,

N,7V-diacetyl-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin a A-acetyl-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin.
27. Sloučenina podle nároku 23, kde L je -O-.
28. Sloučenina podle nároku 27 vybraná ze skupiny sestávající z:

A, A - [6-(4-fenoxy fenyl)-1,3,5 -triazin-2,4-diy 1] bis [acetamid] a A-[4-amino-6-(4-fenoxyfenyl)-l,3,5-triazin-2-yl]acetamid.
29. Způsob zlepšení angiogenního onemocnění, vyznačující se tím, že se aplikuje sloučenina podle nároku 1.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že onemocnění je vybráno ze skupiny sestávající z karcinomu, diabetické retinopatie a degenerace makuly.