CZ20002126A3 - Řešení se týká nosného tělesa (1) pro uspořádání elektrických kontaktů, které obsahuje elektricky nevodivé základní těleso, ve kterémjsou uspořádány elektrické kontakty (3). Nosné těleso (1) má modulovou konstrukci, sestávající z jednotlivých samostatných prvků (2,4), které mohou být spolu vzájemně sestaveny a spojeny. Jednotlivé samostatné prvky (2,4) mohou nebo nemusejí být opatřeny kontakty (3). - Google Patents

Abstract

Derivát benzamidinu obecného vzorce I, kde znamenáR1 - C(=NH)-NH2, která má popřípadě 1 substituent ze souboru - COA, -CO-[C(R5)2]m-Ar, -COOA, -OH nebo znamená skupiny (a), R2 H, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NR5COA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR5, CON(R5)2, COHNAr, COR5, COAr, S(O)„A nebo S(O)nAr, R3 R5 nebo .CO[C(R5)2]m-COOR5, R3 a X spolu také -CO-N za vytvoření 5-kruhu, přičemž znamená R3 -C=O a X N, R4 A, cykloalkyl, - CO-[C(R5)2]mHet, nebo -CR5=CR5-Ar, R5 H, A nebo benzyl, X atom O, NR5 nebo CH2, Y atom O, NR5, -CO[C(R5)2]m-Ar, -CO- [C(R5)2]m-Het, -CO-[C(R5)2]m-COOR5, skupiny (b), - N[C(R5)2]m-CON(R5)2, -N[C(R5)2]m-CONR5Ar nebo - N[C(R5)2]m-CONAr2, W vazbu, -SO2-, -CO-, -COO- nebo - CONR5, A Cr2oalkyl, ve kterém 1 nebo 2 CH2 jsou popřípadě nahrazeny atomem 0 nebo S, -CR5=CR5- a/nebo 1 až 7 H atomy F, ajeho fyziologicky přijatelné soli jsou vhodné jakožto inhibitory faktoru koagulace Xa pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení a ochranu před

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu benzamidinu obecného vzorce I, ‘1

R¹

kde znamená

R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, která má popřípadě jeden substítuent ze souboru zahrnujícího -COA, -CO-tC(R⁵>2lm - Ar, -COOA, -OH nebo znamená skupinu

nebo

O

R² atom vodíku, skupinu A, OR⁵, N(R⁵)₂, N0₂, CN, Hal,

NR^SCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHS02Ar, COOR⁵, C0N(R⁵)2,

COHNAr, COR⁵, COAr, S(O)_nA nebo S(O)_nAr,

R³ R⁵ nebo skupinu -[C(R⁵)21m-COOR⁵,

R³ a X spolu také skupinu -CO-N za vytvoření pětičlenného kruhu, přičemž znamená R³ skupinu -C=O a X atom dusíku,

R⁴

R⁵

A, skupinu cykloalkýlovou, -[CCR⁵)21m-Ar, -[CCR⁵)3]_m-Het nebo -CR⁵=CR⁵-Ar, atom vodíku, skupinu A nebo benzylovou skupinu, atom kyslíku, skupinu NR⁵ nebo CH2, atom kyslíku, skupinu NR⁵, N[CCR⁵)2Ím-Ar,

NíCCR⁵)21»-Het,

N[C(R⁵)₂]_m-COOR⁵, — N N_ ,

N[C(R⁵)2]m-CON(R⁵)2, N[C(R⁵)₂]_m-CONR⁵Ar; nebo

N[C(R⁵)₂]_m-CONAr₂,

Ví vazbu, skupinu -SO2-, -C0-COO- nebo -CONR⁵,

A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě CH2-skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry, -CR⁵=CR⁵- skupinami a/nebo jeden až sedm atomu vodíku atomy fluoru,

Ar fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu R¹, A, Ar', OR⁵, N(R⁵)2, N0₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr' , NHSO2A, NHSOsAr' ,

COOR⁵, CON(R⁵)2, CONHAr', COR⁵, COAr', SCO)nA a S<0)_nAr,

Ar' fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu R¹, A, OR⁵, N(R⁵)2, • · · • · • · · · • · · • · · ·

N0₂, cn, Hal, NHCOA, COOR⁵, CON(R⁵)2, COR⁵ , COAr' a S( O)_nA,

Het nesubstituovaný nebo jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu Hal, A, Ar’, OR⁵, COOR⁵, CN, N(R^s)₂, NO2, NHCOA, NHCOAr' a oxoskupinu substituovaný jednokruhý nebo dvoukruhý nasycený nebo nenasycený kruhový systém obsahující jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé heteroatomy, jako atom dusíku, kyslíku a síry,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m číslo O, 1, 2, 3 nebo 4, n číslo O, 1 nebo 2, a jeho sol i.

Vynález diastereomérů se týká také opticky aktivních forem, racemátu. jakož také hydrátů a sol vátů těchto sloučenin.

Dos avadn í stav tec hn i ky

Aromatické deriváty amidinu s antithrombotickým působením jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP O 540051 B1 . Cyklické guanidiny k léčení thromboembo1 ických nemocí jsou známy například ze světového patentového spisu číslo WO 97/08165. Aromatické heterocyklické sloučeniny, vykazující inhibiční aktivitu pro faktor Xa jsou známy například ze světového patentového spisu číslo WO 96/10022.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Nyní se s překvapením zjistilo, že shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a jejich soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti. Zvláště vykazují inhibiční vlastnosti pro faktor Xa a mohou být proto používány pro léčení a ochranu před thromboembolickými nemocemi, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexíe, angína pektoris, restenóza po angiopiastice a bolest v lýtkových svalech při chůzi nebo k předcházení těmto stavům.

Ant ithrombotické a antikoagulačni působení sloučenin podle vynálezu souvisí s inhibičním působením na aktivovanou proteázu srážení, známou jako faktor Xa, nebo s brzděním jiných aktivovaných serinproteáz, jako jsou faktor Vila, faktor IXa nebo thrombin.

Faktor Xa je jednou z proteáz zahrnutých v komplexním pochodu srážení krve. Faktor Xa katalyzuje proměnu prothrombinu na thrombin. Thrombin štěpí fibrinogen na fibrinové monoméry, které zesítěním přispívají elementárně k vytváření thrombu. Aktivace thrombinu může vést k nástupu thromboembolických onemocnění. Brzdění thrombinu může však inhibovat vytváření fibrinu zahrnutého ve vytváření thrombu. Inhibice thrombinu se může například měřit způsobem, který popsal G.F. Cousins a kol. (Circulation 94, str. 1705 až 1712, 1996).

Inhibice faktoru Xa může bránit vytváření thrombinu. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli zasahují inhibici faktoru Xa do procesu srážení krve a brzdí tak vytváření thrombú.

Kromě toho mohou být sloučeniny obecného vzorce I inhibitory faktoru srážení Vila, IXa a thrombinu kaskády srážení krve .

Inhibice faktoru Xa sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulační a antithrombotické aktivity jsou možná o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob popsal J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až 223, 1990).

Měření inhibice faktoru Xa je možné také způsobem, který popsal T. Hara a kol. (Thromb. Haemostas. 71, str. 314 až 319, 1994).

Faktor srážení VIIA iniciuje po vázání na tkáňový faktor extrinsický podíl kaslády srážení a přispívá k aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru Víla brání tak vzniku faktoru Xa a tím následnému vytváření thrombinu.

Inhibice faktoru Vila sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulační a antithrombotické aktivity se mohou zjišťovat o sobě známými in vitro nebo in vivo způsoby. Běžný způsob měření inhibice faktoru Vila popsal například H.F. Ronning a kol. (Thrombosis Research 84, str. 73 až 81, 1996).

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě účinné látky v humánní a ve veterinární medicíně, zvláště k léčení a k předcházení thromboembolickým nemocem, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie. angina pektoris, restenóza po angiopiastice a bolest v lýtkokových svalech při chůzi.

Podstatou vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že se

a) ze svého funkčního derivátu se solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem uvolňuje tak, že se

i) amidinoskupina z oxadiazolového derivátu uvolňuje hydrogeno1ýzou, i i) běžná skupina chránící aminoskupinu se zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem nahrazuje vodíkem nebo se běžnou chránící skupinou chráněná aminoskupina uvolňuje, nebo

b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu

R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

Y skupinu

W skupinu -SO3- nebo -CO-, a R² a R⁴ mají shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce II

R^z

(Π ) kde znamená

R¹ skupinu ^Kť ,°

HN—

O nebo

R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

Y skupinu

a R² a R^s ma j í shora sloučeninou obecného uvedený význam, vzorce III nechává reagovat se

R⁴ - W - L < III) kde znamená

X skupinu -SO3- nebo -C0-,

L atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a

R⁴ má shora uvedený význam nebo

c) pro přípravu R¹ skupinu sloučeniny obecného vzorce

I, kde znamená

R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

Y atom kyslíku,

W vazbu a R² a R⁴ mají shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce II (II) kde znamená R¹ skupinu

R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pět ιό lenného kruhu,

Y atom kyslíku a R² má shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV

R⁴ - W- OH ( IV) kde znamená

W vazbu a

R⁴ má shora uvedený význam, nebo

d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu .N.

y o

HN—( 0 nebo

• · ·

R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvořeni petičlenného kruhu,

Y skupinu

W vazbu,

R⁴ skupinu -[C(R^s)23mAr nebo - [ C( R⁵) 2 1 mHet, a R² má shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce kde znamená R¹ skupinu

O fvj

R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

L atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funk čně obměněnou hydroxylovou skupinu a

R² má shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI

R⁴ - W- Y - H ( VI) kde znamená

K vazbu,

Υ skupinu

R⁴ skupinu -[C(R⁵)?,]_mftr nebo - 1 C( R⁵) 2 1 raHet a m nulu, nebo pro př i právu R¹ skupinu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

Y skupinu

W skupinu -CONH-, a R² a R⁴ má shora uvedený význam, se sloučenina obecného V2orce II

• « • · · · kde znamená R¹ skupinu

R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

Y skupinu

R² a R> má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII

R⁴ - N = C = O (VII) kde R⁴ má shora uvedený význam nebo

f) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu

R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

Y skupinu -NtC(R⁵)21m-COOR⁵,

W skupinu -SOz- a

R² a R⁴ maj í shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce II kde znamená R¹ skupinu

O CH₃

R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

Y skupinu -N[C(R^s)21m*COOR° a

R² a R⁵ má shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII

R⁴ - SO₂ - L (VIII) kde znamená

L atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a

R⁴ má shora uvedený význam nebo

g) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X skupinu NH,

R³ atom vodíku a

R¹, R², R⁴, Y a W mají shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce I uvlňuje ze svého oxazolidinonového derivátu solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem nebo

h) pro přípravu sloučeniny obecného V2orce I, kde znamená R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se kyanoskupina převádí na amidinoskupinu nebo

i) se ve sloučenině obecného vzorce I jedna nebo několik skupin symbolu Y, R¹, R², R³ a/nebo R⁴, převádí na jednu nebo několik jiných skupin symbolu Y, R¹ , R² , R³ a/nebo R⁴, přičemž se

i) esterová skupina hydrolyzuje na karboxylovou skupinu, i i) nitroskupina se redukuje, iii) aminoskupina se acyluje a/nebo

k) zásada nebo kyselina obecného vzorce I se převádí na sul.

Pokud se některé zbytky ve sloučenině vyskytují několikrát, například skupina symbolu R⁵, jsou tyto zbytky stejné nebo různé, to znamená, že jsou na sobě nezávislé.

Jednotlivé symboly popřípadě indexy L, W, X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ m a n mají u obecných vzorců I až VIII uvedený význam, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Solváty se rouzumějí adiční sloučeniny například s organickými inertními rozpouštědly, jako jsou například alkoholy, jako methanol, ethanol nebo propanol.

V obecných vzorcích znamená A alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 20 atomy uhlíku, s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 atomy uhlíku, jako jsou s výhodou skupina methylová dále ethylová, propylová, isopropy1ová, butylová, iso-butylová, sek.-butylová, terc.-butylová, dále také skupina pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1.1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1 -ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, • ·

2.2- . 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl-1- methylpropylová, 1-ethyl-2-methylpropylová, 11.2- nebo 1,2,2-tri methylpropylová, heptylová, oktylová nonylová nebo decylová skupina.

Symbol A znamená dále například skupinu trifluormethylovou, pentafluorethylovou, allylovou nebo krotylovou.

Symbol 0R^s znamená hydroxylovou skupinu, skupinu OA nebo benzyloxyskupinu, přičemž OA znamená výhodou methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butyloxyskupinu nebo hexyloxyskupi nu.

Cykloalkylovou skupinou se míní s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobuty1ová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová skupina. Cykloalkylovou skupinou se míní například zbytek bicyklického terpenu, jako například skupina 3menthylová a zcela obzvláště skupina kafr-10-ylová.

Symbol COR⁵ znamená acylovou skupinu, s výhodou skupinu formylovou, acetylovou, propionylovou dále také butyrylovou, pentanoy1ovou nebo hexanoylovou skupinu.

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, znamená však také atom jodu.

Symbol R² znamená s výhodou atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, nebo jodu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, nitroskupínu, aminoskupinu, methyl aminoskupinu, dimethylaminoskupinu, ethy1aminoskupinu, diethy 1 aminoskupinu, acetamidoskupinu, sulfonamidoskupinu, methylsulf onam i doskup i nu, fenylsulfonamidoskupinu, methylthioskupinu, ethylthioskupinu, skupinu methylsulfinylovou, ethylsulfinylovou, methylsulfonylovou, ethylsulfonylovou, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou, kyanoskupinu, karboxyskupinu, skupí15 • * • · • · · · nu methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, dále také skupinu acylovou nebo benzoylovou. Zvláště znamená R² atom vodíku.

Symbol R³ znamená s výhodou skupinu A, skupinu benzylovou, skupinu vzorce CH2COOH nebo CH3COOA, zvláště však atom vodíku.

Symbol R⁴ znamená s výhodou například skupinu A, cykloalkylovou, Ar, CHzAr, CH₃CH₂Ar, CH₃Het, CIfeCHsHet nebo CH=CHAr.

Symbol R⁵ znamená atom vodíku, skupinu A, skupinu benzylovou, zvláště však atom vodíku.

Symbol X znamená atom kyslíku. iminoskupinu, skupinu NA nebo skupinu N-benzylovou, dále také skupinu CH2.

Symbol R³ spolu s X znamená také skupinu -CO-N, přičemž se skupinou -CH2-CH-O- vytváří pětičlenný kruh.

Symbol Y znamená s výhodou například atom kyslíku, iminoskupinu, skupinu N-methylovou, N-ethylovou, N-Ar, N-CH2-Ar, N-Het, N-CH2-Het, N-COOA, N-CH₃-COOA, N-CH2-COOH, N-CH2-COObenzylovou skupinu, skupinu

NCH₂-CONH₂, NCH₂-CONHA, NCH₂-CONA_2i NCH₂-CONR⁵Ar nebo NCH2-CONAr₃.

Symbol W znamená s výhodou například vazbu, skupinu -SO2nebo -C0-, dále také skupinu -COO- nebo -CONH-.

Symbol Ar znamená s výhodou nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, dále s výhodou monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenethyloxyskupinu, methylthioskupinu, ethylthioskupinu, skupinu methyl sulfinylovou, ethy1sulfiny1ovou, methylsulfonylovou, ethylsulfonylovou, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou, nitroskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, formamidoskupinu, acetamidoskupinu, propionylaminoskupinu, butyry1aminoskupinu, methylsul f onam i doskupi nu, ethylsulfonamídoskupinu, propylsulfonam i doskupinu, butylsulfonamidoskupinu, fenylsulfonamidoskupinu,

4-(methylfenyl)sulfonamidoskupinu, karboxymethoxyskupinu, karboxyethoxyskupinu, methoxykarbony1methoxyskupinu, methoxykarbonylethoxyskupinu, hydroxymethoxyskupinu, hydroxyethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu, karboxyskupinu, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, kyanoskupinu, skupinu fenylaminokarbonylovou, acylovou a benzoylovou.

Symbol Ar tudíž znamená s výhodou například skupinu o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethyl fenylovou, o-, ιηnebo p-propylfeny1ovou, o-, m- nebo p-isopropy1feny1ovou, o-, m- nebo p-butylfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-ni trofenylovou, o-, m- nebo p-aminof enylovou, o-, πιnebo p-(N-methylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-acetamidofenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-karboxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxykarbonylfenylovou, o-, m- nebo ρ-(N,N-dimethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-(N-ethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p(N,N-diethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-acetylfenylovou, o-, m- nebo p-formylfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-methylsulfonylfenylovou, o-, m- nebo p-(fenylsul17 • · • ·

fonamido)fenylovou, ο-, m- nebo p-(methy1 sulfonam i do)feny1 Ονου, ο-, m- nebo p-methylthiofenylovou, dále s výhodou skupinu

2.3- , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3, 5-di f luorf enylovou, 2,3-,

2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-,

2.5- , 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dibromfenylovou, 2,4- nebo 2, 5-dinitrofenylovou, 2,5- nebo 3,4-dimethoxyfenylovou, 3-nitro-4chlorfenylovou, 3-amino-4-chlor-, 2-amino-3-chlor-, 2-amino-4chlor-, 2-amino-5-chlor- nebo 2-amino-6-chlorfenylovou, 2-nitro-4-N,N-dimethylaminoskupinu nebo skupinu 3-nitro-4-Ν,N-dimethylaminofenylovou, 2,3-diaminofenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 23.6- , 2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorfeny1ovou, 2,4,6-trimethoxyfenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfenylovou, p-jodfenylovou, 3,6dichlor-4-aminofenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 2-fluor-4bromfenylovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-4-acetamidofenylovou, 3-fluor-4-methoxyfenylovou, 3-amino-6-methylfenylovou, 3-chlor-4-acetamidofenylovou nebo 2,5-dimethyl-4-chlorfenylovou skupinu.

Symbol Ar znamená obzvláště s výhodou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou fenylovou skupinu skupinou ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, skupinu OR⁵, Hal, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, skupinu CH3SO3, OCF3, acetamidoskupinu, skupinu -C(=NH)-NH2, skupinu methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou, dále znamená jedním substituentem ze souboru zahrnujícího Hal, dimethy1aminoskupinu a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou naftylovou skupinu nebo znamená nesubstituovanou bifenylovou skupinu .

Symbol Ar znamená zvláště například skupinu fenylovou nebo naftylovou, dále s výhodou například skupinu o-, m- nebo ptolylovou, 0-, m- nebo p-ethylfenylovou, 0-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropy1feny1ovou, 0-, m- nebo p18 • · • · • · terč.-butylfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, mnebo p-nltrofenylovou, o-, m- nebo p-aainofenylovou, o-, mnebo p-(N-methylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-acetamidofenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-karboxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxykarbonylfenylovou, o-, m- nebo p-(Ν,N-dimethy1ami no)feny1ovou, o-, m- nebo p-(N-ethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p(N,N-diethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-acetylfenylovou, o-, m- nebo p-formylfenylovou, o-, m- nebo p-f1uorfeny1ovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-methylsulfonylfenylovou skupinu.

Symbol Het znamená s výhodou například skupinu 2- nebo 3furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou,

1- , 2-, 4- nebo 5-imidazoly1ovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridy1ovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol- 1 -, -4- nebo -5ylovou, 1,2,4-triazol- 1 -, 3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol3- nebo -5-ylovou, 1,3,4-thiadíazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyraziny1ovou, 1-, 2-, 3-, 4-,

5-, 6- nebo 7-indolylovou, 4- nebo 5-isoindolylovou, 1-, 2-,

4- nebo 5- benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazoly1ovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-,

4- , 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7benzothíazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-,

5- , 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo

8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou,

2- , 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazoliny1ovou, 5- nebo 6-chinoxa1inylovou, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-2H-benzo[1,41oxaziny1ovou, dále s výhodou skupinu 1,3-benzodioxol-5-ylovou, 1,4-benzodioxan-6-ylovou, 2, 1,3-benzothiadiazol-4- nebo -5-ylovou nebo

2,1,3-benzoxad i azo1 -5-y1ovou skup i nu.

Heberocyklické skupiny mohou býb částečně nebo plně hydrogenovány.

Symbol Het může také znamenat například skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan4-ylovou, tetrahydro-2- nebo 3-thienylovou, 2,3-dihydro-1 -, 2-3-, -4- nebo 5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1 -, 2-, -3-, -4- nebo 5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro1-, -2- nebo - 4-imidazoly1ovou, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1 -, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-di hydro-i -, -2-, -3- nebo -4-pyridy1ovou, 1,2,3,4tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-,

3- nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyrany1ovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1 -, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1 -, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou,

1- , 2- nebo 3-piperaziny1ovou, 1,2,3,4-tetrahydro- 1 -, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo 8-chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo 8-isochinolylovou,

2- , 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8- 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinylovou skupinu dále s výhodou skupinu 2,3-methylendioxyfenylovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 2,3-ethylendioxyfenylovou,

3,4-ethylendioxyfenylovou, 3,4-(di f1uormethylendioxy)fenylovou, 2,3-dihydrobenzofuran-5- nebo -6-ylovou, 2,3-(2-oxomethy1endioxy)feny1ovou nebo také skupinu 3,4-di hydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- nebo -7-ylovou, dále s výhodou 2,3-dihydrobenzofuranylovou nebo 2,3-dihydro-2-oxofuranylovou skupinu.

Skupina Het je nesubstituovaná nebo má jeden nebo několik substituentů volených ze souboru zahrnujícího Hal, A,

Ar' , COOR⁵, CN, N(R⁵)2, NO2, Ar-C0NH-CH2. Výrazem •'několik se míní dva, tři, čtyři nebo pět. Het znamená zcela s výhodou nesubstituovanou nebo jedním nebo několika substituenty volenými ze souboru zahrnujícího Hal, A, skupinu fenylovou, OR⁵, COOR⁵, CN, N(R⁵>2, NO2, NHCOA, NHCOfenyl A/nebo oxoskupinou substituovanou skupinu thiazol-2-, -4- nebo -5-ylovou, thiofen-2- nebo -5-ylovou, chroman-6-ylovou, pyidin-2-, -3- nebo -4-ylovou, pyrímidín-2- nebo -5-ylovou, benzothiofen-2-ylovou, 1,3-benzodioxol-4- nebo -5-ylovou, 1,4-benzodioxan-5- nebo -6-ylovou,

2,1,3-benzothíadiazol-4- nebo -5-ylovou.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v různých stereo izomerních formách. Obecný vzorec I všechny tyto formy zahrnuje.

Vynález se tedy týká zvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až li, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la R² atom vodíku.

Ib R³

R⁵ nebo skupinu -(CH2)m-COOR⁵,

Ic R⁴ A, supinu cykloalkylovou, -(CH2)n~Ar, -(CHzlmHet nebo -CH=CH-Ar,

Id Y atom kyslíku, skupinu NR⁵, N(CHz)m-Ar, -N(CH2>mHet

N(CH₂)_m-COOR⁵, —N N\₅ ^neb° Y+ú

• · • · · ·

I f Ar

I f Ar lg Ar*

Ih Het lg Ar*

Ih Het li R¹ li R¹ skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě CH2-skupiny jsou popřípadě nahrazeny -CH=CH- skupinami a/nebo jeden až sedm atomů vodíku atomy fluoru, fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu R¹ , A, fenylovou, OR⁵, N(R⁵)₂, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOfenylovou, NHSO2A, NHSO2feny1ovou, COOR^, C0N(R⁵)2,

CONHfenylovcu, COR⁵, COfenylovou, S(O)_nA a S(0)_nAr, skupinu fenylovou, nesubstituovanou nebo jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu Hal, A, fenylovou, OR⁵, COOR⁵, CN, N(R⁵)2, NO2, NHCOA, NHCOfenylovou a oxoskupinu substituovanou skupinu thiazol2-, -4- nebo -5-ylovou, thiofen-2- nebo -5-ylovou, chroman-6-ylovou, pyridin-2-, -3- nebo -4-ylovou, pyrimidin-2- nebo -5-ylovou, ben2ithiofen-2-ylovou,

1,3-benzodioxol-4- nebo -5-ylovou, 1,4-benzodioxan-5- nebo -6-ylovou, 2,1,3-benzothiadiazol-4- nebo -5-y1ovou, skupinu ~C( =NH)-NH2, která má popřípadě jeden substituent ze souboru zahrnujícího -COA, -CO-(CH₂)mAr-, COOA, OH nebo znamená skupinu

CH

- 22 R²

R³

R³ a

R⁴

R⁵

X

Y atom vodíku,

R⁵ nebo skupinu -(CH2)m-COOR⁵ , spolu také skupinu -CO-N za vytvoření pětičlenného kruhu,

A, skupinu cykloalkylovou, -(CH2)n^_Ar, -(CH2)mHet nebo -CH=CH-Ar, atom vodíku, skupinu A nebo benzylovou skupinu, atom kyslíku, skupinu NR⁵ nebo CH2, atom kyslíku, skupinu NR⁵, N(CH3)m-Ar, -N(CH2)mHet

N(CH₂)_m-COOR⁵,

R⁵

nebo \

N /

Ar

Het vazbu, skupinu -SO2-, -C0-, -C00- nebo -CONH, skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě CH2-skupiny jsou popřípadě nahrazeny -CH=CH- skupinami a/nebo jeden až sedm atomu vodíku atomy fluoru, fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu NH2, OR⁵, Hal, CN, alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, skupinu CH3SO3, OCF3, acetamidoskupinu , skupinu -C(=NH)-NH2, skupinu methoxykarbonylovou a ethoxykarbonylovou dále znamená naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Hal, dimethylaminoskupinu a methoxyskupinu nebo znamená nesubst i tuovanou bifenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu Hal, A, fenylovou, OR⁵, COOR⁵, CN, N(R⁵)2, NO_2í NHCOA, NHCOfeny23 • * • ·

lovou a oxoskupinu substituovanou skupinu thiazol2-, -4- nebo -5-ylovou, thiofen-2- nebo -5-ylovou, chroman-6-ylovou, pyri din-2-, -3- nebo -4-ylovou, pyrimidin-2- nebo -5-ylovou, benzithiofen-2-ylovou,

1,3-benzodioxol-4- nebo -5-ylovou, 1,4-benzodioxan-5- nebo -6-ylovou, 2,1,3-benzothiadiazol-4- nebo -5-ylovou.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi ne izoluj i, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly.

Výhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedenému obecnému vzorci I, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxy1ových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku, mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které místo skupiny HN mají skupinu R'-N, přičemž R’ znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které místo skupiny -COOH mají skupinu

COOR· kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

Výhodnými výchozími látkami jsou také deriváty oxadiazolu, které se mohou převádět na odpovídající amidinosloučeniny.

Zavádění oxadiazolové skupiny se daří například reakcí kyanosloučenin s hydroxylaminem a reakcí s fosgenem, s dialkylkarbonátem, s esterem kyseliny chlormravenčί, s N.N'-karbonyldiimidazolem nebo s acetanhydridem.

V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbony1ové, ary1oxykarbony1ové a především ara1koxykarbony1ové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propiony1ová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylo vá skupina; a1koxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylo25 • · * · · · vá, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, terč.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina a ary1sulfonylová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, bensylová a acetylová skupina.

Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina benzylová, p-nitrobenzoylová, p-toluolsulfonylová, terč.-butylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a terč.-butyl ová .

Uvolňování sloučenin obecného V2orce I z jejích funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou (TFA) nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxy1ovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například • · · · · · • · · · ···· • · · · · * « « jako je kyselina octová: ethery, jako je dioxan; amidy, jako je dimethylformamid karboxylové kyseliny tetrahydrofuran nebo (DMF); halogenované uhlovodíky, dichlormethan; dále jako je také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9 : 1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 az e o přibližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).

Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trif1uoroctovou v dichlormethanu nebo při bližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylarainu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CB2 nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CB2 skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

R¹ skupinu {

nebo

CH

R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

Y skupinu vzorce

W skupinu -S0₂~ nebo -C0a R² a R⁴ maj í shora uvedený význam, se mohou s výhodou získat tak, že se sloučeniny obecného vzorce II nechávají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III.

Ve sloučeninách obecného vzorce III znamená L s výhodou atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní obměněnou hydroxylovou skupinu, jako je například aktivovaná esterová skupina, imidazolidovou skupinu nebo a 1kylsulfony1oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).

Reakce se provádí zpravidla v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou v přítomnosti hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia. Rovněž může být příznivá přísada organické zásady, jako jsou triethylamin, dimethylani1in, pyridin nebo chinolin, nebo nadbytek aminové složky obecného vzorce II, popřípadě alkylačního derivátu obecného vzorce III. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 β

dní, přičemž reakční teplota je přibližně 0 až 150 C, zpravidla 20 až 130 °C.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dic'nlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykol monomethyl ether nebo ethylenglykolmonoethylether (roethylglykol nebo ethy1g1ykol) , ethyleng1ykoldimethy1 ether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF). N-methy1pyrrolidon (NMP); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nítromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známy. Pokud jsou nové, mohou se připravit o sobě známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce I R¹ skupinu kde znamená

R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

Y atom kyslíku

W vazbu a R² a R⁴ mají shora uvedený význam, se mohou s výhodou získat tak, že se sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená Y atom kyslíku, nechávají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IV podle Misunobovy reakce v přítomnosti například trifenylfosfinu a diethylazodikarboxy1átu v inertním rozpouštědle.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená Y atom kyslíku, a IV jsou zpravidla známy. Pokud jsou nové, mohou se připravit o sobě známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu

R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

Y skupinu vzorce — (Z

W vazbu

R⁴ skupinu -[C(R⁵)21mAr nebo -[C(R⁵)2]_mHet a R² má shora uvedený význam, se mohou s výhodou získat tak, že se sloučeniny obecného vzorce V nechávají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VI.

Ve sloučeninách obecného vzorce V znamená L s výhodou atom chloru, bromu, jodu nebo reaktivní obměněnou hydroxylovou skupinu jako skupinu aktivovanou esterovou, skupinu imidazolidovou, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) nebo ary1 sulfony1oxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu nebo p30 φ · · « φ · » φ » * « • » φ φ · · · Φ · · «=. β < * · · · · * ·«« + · • · · · · φ Φ Φ « · · · tolylsulfonyloxyskupinu).

Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI se provádí s výhodou v inertním rozpouštědle a při shora uvedených teplotách.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce V a VI jsou zpravidla známy. Pokud jsou nové, mohou se připravit o sobě známými způsoby .

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu

R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

Y skupinu vzorce

R⁵ r5

W skupinu -CONHa R² a R⁴ mají shora uvedený význam, se mohou s výhodou získat tak, še se sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R¹ skupinu {

nebo ch₃ e· 99 < · «·

C · i·

R³ spolu dohromady s Y skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

Y skupinu vzorce

R⁵

R⁵ nebo

X skupinu -CONHa R² a R^s mají shora uvedený význam, sloučeninami obecného vzorce VII.

necháváj i reagovat se

Reakce sloučenin obecného vzorce II, kde znamená W skupinu -CONH-, se sloučeninou obecného vzorce VII se provádí s výhodou v inertním rozpouštědle a při shora uvedených teplotách.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená W skupinu -CONH-, a VII jsou zpravidla známy. Pokud jsou nové, mohou se připravit o sobě známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu

7j^! nebo

N^:

CH,

R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

Y skupinu vzorce - NíC(R⁵)21κ*COOR⁵,

W skupinu -SO2a R² a R⁴ mají shora uvedený význam, se mohou získat tak, že sloučeniny obecného vzorce II. kde znamená

R¹ • · • · · ·

R³ spolu dohromady s Y skupinu -CO-tího kruhu,

Y skupinu vzorce -N[C(R⁵)3]m-COOR⁵, a R² a R⁵ maj i shora uvedený význam, sloučeninami obecného vzorce VIII.

za vytvoření pět i člennése necháváj í reagovat se

Ve sloučeninách obecného vzorce VIII znamená L s výhodou atom chloru, bromu, jodu nebo reaktivní obměněnou hydroxylovou skupinu jako skupinu aktivovanou esterovou, skupinu iraidazolidovou, alk.ylsul fonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfony1oxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu nebo ptolylsulfony1oxyskupinu).

Reakce sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená Y skupinu vzorce -N[C(R⁵)2lm-COOR⁵, se sloučeninou obecného vzorce VIII se provádí s výhodou v inertním rozpouštědle a při shora uvedených teplotách.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X skupinu NH,

R³ atom vodíku se mohou uvolso1vo1yzačn i m se provádí za skupin.

a R¹ , ňovat nebo shora

R², R⁴ , Y a W mají shora uvedený význam, z oxazolidinonových derivátů zpracováním hydrogeno1yzačním činidlem. Tato reakce popsaných podmínek odštěpování chránících ce

Sloučeniny obecného vzorce I, kde -C(=NH)-NH3, se mohou dále získat znamená R¹ skupinu z odpov í da jící ch vzorkyano33 _ · • · sloučen i n. například s nu vodíkem uhl í .

Kyanoskupina se na amidinoskupinu převádí reakcí hydroxy1aminem a následnou redukcí N-hydroxyamidí v přítomnosti katalzyátoru, například palladia na

Pro přípravu amidinu obecného vzorce I (kde znamená R¹ skupinu vzorce -C(=NH)-NH2) se může na ní trii obecného vzorce I (kde znamená R¹ skupinu CN) také adovat amoniak. Adice se s výhodou provádí běko1 ikastupňově, přičemž se o sobě známým způsobem a) nechává reagovat nitril se sirovodíkem za získání thioamidu, který se převádí alkylačním činidlem například methy1jodidem na odpovídající S-alkylimidothioester, který se nechává reagovat s amoniakem za získání amidinu, b) nitril se převádí působením alkoholu, například ethanolu, v přtomnosti kyseliny chlorovodíkové na odpovídající imidoester, který se zpracovává amoniakem nebo c) nitril se nechává reagovat s lit hium-bis-(trimethy1si 1y1)amidem a produkt se posléze hydrolyzu j e .

Kromě toho je možné sloučeninu obecného vzorce I převádět na jinou sloučeninu obecného vzorce I tak, že se jedna nebo několik skupin symbolu Y, R¹, R² , R³ a/nebo R⁴ , převádí na jednu nebo několik jiných skupin symbolu Y, R¹, R², R³ a/nebo R⁴. přičemž se například aminoskupina acyluje nebo se nitro skupiny redukují na aminoskupiny (například hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu nebo palladia na uhlí se v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol).

Estery se mohou zmýdelňovat například kyselinou octovou nebo hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, ve směsi vody a tetrahydrofuranu nebo ve směsi vody a dioxanu při teplotě 0 až 100 C.

Dále je možné acylovat volné aminoskupiny o sobě známým způsobem chloridem nebo anhydridem kyseliny nebo alkylovat • · • · · · nesubstituovaným nebo substituovaným alky1 ha 1ogenidem, účelně v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran a/nebo v přítomnosti zásady, jako je triethylamín nebo o

pyridin při teplotě -60 až +30 C.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět nai například reakcí ekvivapříslušnou adiční sůl dusičná, halogenonebo bromovodíková, s kyselinou, lentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, vodíkové kyseliny, jako chlorovodíková fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná. sul farní nová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, ara1 ifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo něko1 ikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, di ethyl octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu1fonová, benzensuifono vá, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a 1 aury1 sírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se mohou sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) převádět na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, nebo také na odpovídající amoniové soli. Může se používat také fyziologicky nezávadných organických zásad, jako je například ethanolamin.

• · · ·

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být na základě své molekulové struktury chirální a mohou být proto v různých enantiomérních formách. Mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě.

Jelikož může být farmaceutická účinnost racemátů popřípa dě stereoizomérů sloučenin podle vynálezu různá, může být žádoucí používat enantioméry. V takových případech se konečný produkt nebo již meziprodukty mohou dělit o sobě známými chemickými nebo fyzikálními způsoby na enentiomérní sloučeniny nebo se již jednotlivých enantiomérů může používat jako výchozích látek.

V případě racemických aminů se ze směsi reakcí s opticky aktivním dělícím činidlem vytvářejí diastereoméry. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R- a S- formy kyseliny vinné, diacetylvinné, díbenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné, mléčné, vhod ně na atomu dusíku chráněné aminokyseliny (například benzoylprolin nebo N-benzolsulfonylprolin) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je také chromatografické dělení enantiomerů pomocí opticky aktivních dělicích činidel (jako jsou například dinitrobenzoy1feny1g1yciη, triacetát celulózy nebo jiné deriváty uhlohydrátů nebo na silikagelu fixované chirálně deri vat izované methakry1átové polymery). Jako eluční činidlo jsou vhodné vodné nebo alkoholové směsi rozpouštědel, například směs hexan/isopropanollaceton itri 1 například v objemovém poměru 82 15 : 3.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky při jatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických pro středků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými • · • ·

1átkami

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu o becného vzorce I, a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, a1ky1eng1yko1y, polyethylenglykoly, glycerintri acetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaše li na. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro pa renterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstři kováte 1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, puf barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo jako jsou například v i ry, ještě několik dalších účinných látek, tam i ny,

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky při jatelné soli se mohou používat pro léčení thromboembo1 ických onemocnění, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskle róza, záněty, apoplexie, angina pektoris, restenóza po ang i o plastice a bolest v lýtkových svalech při chůzi nebo k předcházení těmto stavům.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla s výhodou používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou při bií žně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších fakto rech, například na účinnosti určité použité sloučeniny na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález objasňují, nijak vsak neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem“ v následují cích příkladech praktického provedení znamená;

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpařeni a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystal i žací Hodnoty Rf jsou na silikagelu, eluční činidlo je systém ethyl acetát/methano1 9=1,

Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M⁺

FAB (bombardování rychlým ato mem) (M+H)⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 100 mg 3-14-(5-methyl11,2,4]oxadiazol-3-y1>fenyl]

5-piperazin-1-ylmethyloxazolídin-2-onu (A) [získate 1 něho reakc í 3-14-(5-methyl11,2.4]oxadiazo1 -3-y1)fenyl]-2-oxooxazo1 i 38 - · · din-5-methylesteru kyseliny methansulonové s 1-terč.-butoxykarbonylpiperazinem a s hyrogenuhliči taném sodným v acetonitrilu; odštěpením chránící BOC skupiny systémem kyselina chlorovodí ková/ dioxan a následným zpracováním roztokem hydroxidu sodného] a 110 mg 2,4,6-trichlorbenzolsulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu se nechá reagovat se 400 mg 4-dimethylaminopyridinu na polystyrolu a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiitruje, odstraní se rozpouštědlo a tak se získá 3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-y1)feny1]-5[4-(2,4,6-tri chlorf eny1 sulfony1)pi peraz i η- 1-ylmethyl]oxazoli din-2-on, FAB 586/588.

Podobně se získá reakcí se 4-bifenylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methylt1,2,43 oxadi azol-3-y1)fenyl]-5-[4-(4b i f eny1y1 sulfony1)pi peraz i η-1 -ylmethyl]oxazoli di n-2-on, s fenylvinylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2fenylvinyl sulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]oxazolidin-2-on, se 2-nitrofenylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2n i trofeny1 sulfonyl)pi peraz i η-1 -ylmethyl 1oxazoli d i n-2-on, se 2,5-dimethoxyfenylsulfony1chloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-y1)fenyl]-5-[4-(2,5di methoxyfenylsulf onyl)piperazin-1-ylmethyl]oxazolidin-2-on se 2-naftylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-1 -ylmethyl1oxazolidin-2-on, se 2-chlor-4-f1uorf eny1sulf ony1chlor i dem

3- [4-(5-methylt1,2,41oxadi azol- 3-y1)fenyl]-5-[4 - ( 2-chlor4- f1uorfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]oxazoli din-2-on, se (2-acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonylchlor i dem

3-14-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-((2-acetam i do-4-methylthiazol-5-y1)sulfonyl)piperaz i η-1-ylmethyl]oxazolidin-2-on, s kyanfenylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2-kyanfenylsul fonyl)piperazin-1-ylmethyl1oxazoli din-2-on, s 5-nitro-2-methylfenylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methylíl,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]- 5-[4 - ( 5-ni tro-2methylfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl1oxazolidín-2-on, s benzylsulfony1chloridem

3-[4-(5-methyl(l,2,4]oxadiazol-3-yl)feny11-5-(4-benzylsulf ony1pi peraz i n-i-ylmethyl]oxazoli di n-2-on, s decylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-yl)fenyl1-5-(4-decylsulfonylpiperazin-1-ylmethyl]oxazolidin-2-on, se 2-tri fluormethyi fenylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-y1)fenyl]-5-[4-(2-trif1uormethylfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl1oxazolidin2- on, se 3-chlor-4-fluorfenylsulfonylchloridem

3- [4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-y1)fenyll-5-[4-( 3-chlor-4fluorfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]oxazolidi n-2-on, se 4-chlor-2,5-dimetylfenylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-chlor40 .• · • · · • · ·

2,5-d i methylf eny1 sulfonyl)pipera2i η-1 -y1 methyl]oxazoli di n2- on, se 2-fluorfenylsulfonylchloridem

3- [4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2f1uorfeny1 sulfonyl)piperazin-1-yimethylloxazoli din-2-on, se 3,4-dibromfeny1 sulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxad i azol-3-y1)fenyl]-5-[4-(3, 4dibromf eny1 sulf onyl)pi peraz i η-1-yimethyl1oxazoli di n-2-on, se 3-chlorfenylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]-5-[4-( 3-chlorfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethylloxazolidin-2-on, se 2,6-díchlorfenylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-y1)fenyl]-5-[4-(2,6di chlorf enylsulfonyl)piperazin-1-yimethyl]oxazoli din-2-on, se 3,4-di chlorf eny1sulf ony1chlor i dem

3-[4-(5-methyl[l,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]-5-[4-(3,4dichlorfenylsulfonyl)piperazin-1-yimethylloxazoli din-2-on, se 3,5-dichlorfenylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(3,5di chlorfeny1 sulfonyl)pi peraz i η- 1-yimethyl1oxazoli di n-2-on, s chloridem 2-nafty1karboxy1ové kyseliny

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol- 3-y1)fenyl]-5-[4-(2-naftylkarbony1)pi peraz i η-1 -yimethyl]oxazoli di n-2-on, s methylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadi azol-3-y1)fenyl1-5-(4-methylsulfonyl)piperazin-1-yimethyl)oxazolidin-2-on, r ..

• ·

se 2-methylsulfonylfenylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)f enyl]-5-[4- ( 2-methyl sulfonylf enylsulfonyl)piperazi η-1-ylmethyl]oxazoli di n-2-on.

se 2-n i trobenzy1 sulfonylchlor i dem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azo1-3-yl)fenyl]-5-[4-(2~nitrobenzy1 sulf onyl)pi peraz i η-1-ylmethyl]oxazoli di n-2-on, se (4-methoxykarbonyl-3-methoxythiofen-2-yl)sulfonylchlor idem 3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]-5-[4 - ( ( 4methoxykarbony1 -3-methoxyth i of en-2-y1)sulfony1)piperazin-1ylmethyl]oxazoli d i n-2- on, se 3-tr i f1uormethy1fenylsulfony1chlor i dem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol- 3-y1)f enyl]-5-[4-(3-trifluormethylfenylsulfonyl)piperaz in-1-ylmethyl1oxazo1 i di n-2-on, se 4-tri f1uormethoxyfenylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadi azol- 3-y1)fenyl]-5-[4-(4-tr i f1uormethoxyfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl1oxazolidin-2-on, se (lS)-(kafr-lO-yl)sulfony1chloridem

3-[4-(5-methyl[l,2,41oxadi azo1-3-yl)fenyl1-5-[4-( ((lS)kafr10-y1)sulf onyl)piperaz in-1-ylmethyl1oxazolidin-2-on, se (lR)-(kafr-lO-yl)sulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadi azol-3-y1)fenyl]-5-[4-(((lR)kafr10-y1)sulf onyl)piperaz in-1-ylmethyl1oxazoli d i n-2-on, se (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-yl)sulfonylchlor idem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol- 3-y1)fenyl]-5-[4-((2,2,5,7.8 -pentamethylchroman-6-yl)sulfonyl)piperazin-1-ylmethyl1 oxazolidin-2-on, se 4-i sopropy1fenylsulf onylchlor i dem r

* ·

3-14-(5-methy1t1,2.4]oxadiazol- 3-y1)fenyl]-5-14-(4-isopropyl fenylsulfony1)piperazi η-1-ylmethyl1oxazolidin-2-on, se 4-terč.-butylfenylsulfonylchloridem

3-14-(5-methy111,2,43 oxadiazol-3-y1)fenyl3-5-14-(4 - terč. butylfenylsulfony1)piperazi η-1-ylmethyl1oxazoli di n-2-on, se 4-butylfenylsulfonylchloridem

3-14-(5-methyl 11,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl3-5-14-(4buty1f eny1sulfony1)pi peraz i η- 1-ylmethyl3 oxazolidin- 2-on, se 3,5-din i tro-4-methoxyfenylsulfonylchloridem

3-14-(5-methyl11,2,43oxadiazol-3-y1)fenyl1-5-14-(3, 5-di n i tro-4-methoxyfeny1 sulfony1)piperaz i η-1 -ylmethyl1oxazoli di n2- on, s ethylsulfonylchloridem

3- 14-(5-methy111,2,43oxadiazol-3-yl)fenyl3-5-(4-ethylsulf onyl)piperazi η-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on, s nitrofeny1 sulfony1chloridem

3-14-(5-methyl 11,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl3-5-14-(4-nitrofenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl3oxazolidin-2-on, se 2-tr i fluormethoxyfeny1 sulfonylchlor i dem

3-14-(5-methy111,2,43 oxadiazol-3-y1)fenyl3-5-14-(2-trif1uormethoxyfeny1 sulfonyl)piperazin-1 -ylmethyl 1oxazoli di n2- on, se 2,4-din itrofenylsulfonylchloridem

3- 14-(5-methyl 11,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl3-5-14-(2,4dinitrofenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl1oxazolidin-2-on.

isopropylsulfony1chloridem

3-14-(5-methyl 11,2,4]oxadiazol-3-y1)fenyl3-5-(4-i sopropy1 43 • » sulf onyl)piperazi η- 1-ylmethyl]oxazolidi n-2-on.

se 4-ethy1feny1 sulfony1chloridem

3-[4-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-y1)fenyl1-5-(4-( 4-ethyl fenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]oxazolidin-2-on, se 4-brom-2-tr i f1uormethoxyfeny1 sulf ony1chlor i dem

3-(4-(5-methyl(1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl1-5-(4-( 4-brom-2tri f1uormethoxyfenyIsulf onyl)piperazin-l-ylmethylloxazoli di n2 - on, se 2,3,4-tr i f1uorfeny1sulf ony1chlor i dem

3-(4-(5-methyl(1,2,41oxadiazol-3-yl)fenyl3-5-(4-(2,3. 4tr i f1uorfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl1oxazoli di n-2-on, se 3,4-difluorfeny1sulfonylchlor i dem

3-(4-(5-methyl(1,2,41oxadi azol- 3-y1)fenyl3-5-(4-(3,4-difluorfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl1oxazolidin-2-on, se 2,2,2-trifluorethylsulfonylchloridem

3-(4-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-y1)fenyl3-5-(4-(2,2,2tr i f1uorethylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl1oxazolidi n-2-on , se 3-ni tro-4-methylfenylsulfony1chloridem

3- (4-(5-methy1(1,2,41oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-(4-(3-nitro4- methy1fenylsulfonyl)piperazin-1 -ylmethyl]oxazoli di n~ 2 on, se 2-n i tro-6-chlorfeny1sulf ony1chlor i dem

3-(4-(5-methyl(1,2,4]oxadi azol-3-y1)fenyl3-5-(4-(2-nitro6-chlorf eny1 sulf onyl)p i peraz i η-1-ylmethyl]oxazoli di n-2-on, se 2,5-dimethoxyfenylacetylchloridem

3-(4-(5-methy1[1,2,4]oxadi azo1 - 3-y1)fenyl3-5-(4-(2,5dimethoyfenylacetyl)piperazin-1-ylmethyl1oxazolidin-2-on,

L *

· · · · · · t ··· » » * · · · • ·· 9 9 · <« 9 9 9 *· · se 3,4-dichlorbenzoy1chloridem

3-t 4-(5-methyl[1,2,43 oxadi azol- 3-y1)fenyl]-5-[4-(3,4dichlorbenzoy1)pipérazin-1-ylmethyl]oxazolidin-2-on, se 3-fluorbenzoylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-y1)fenyl3-5-[4-(3-fluorbenzoy1)pi peraz i η-1 -y1 methyl 3 oxazoli di n-2-on, se 4-tri fluormethoxybenzoylchlor idem

3-[4-(5-methyl[1,2,43oxadiazol-3-yl)fenyl3-5-[4-(4-trif1uormethoxybenzoyl)pi perazin-1-ylmethyl3 oxazoli di n-2-on, s chloridem 3-pyridylkarboxylové kyseliny

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadi azol- 3-y1)fenyl]-5-[4-(3pyri dylkarbonyl)pi peraz in-1-ylmethyl1oxazoli din-2-on.

s chloridem 2-benzothienylkarboxylové kyseliny

3-[4-(5-methyl[l,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]-5-[4-(2-benzothi eny1karbonyl)pi peraz in-1-ylmethyl1oxazo1 i di n-2-on, se 4-chlorfenylacetylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-y1)fenyl1 -5-[4 - ( 4-chlorf enylacetyl)pi peraz i η-1 -y1 methyl 1oxazolidin-2-on, s chloridem 1 -nafty1karboxy1ové kyseliny

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-yl)fenyl1-5-[4-( 1-naftylkarbonyl)pi peraz in-1-ylmethyl]oxazoli di n-2-on, s chloridem 1,3-benzodioxol-5-yl)karboxylové kyseliny

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadi azol-3-y1)fenyl]-5-[4-(l,3-benzod i oxo1 - 5-y1)karbony)pi peraz in-1-ylmethyl1oxazolidin-2-on, se 3-nitrobenzoy1chloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol- 3-y1)fenyl]-5-[4-(3-nitrobe nzoyl )pi perazi η-1-ylmethyl1oxazoli din-2-on, • » « · ^J · • » s chloridem 4-bifeny1ylkarboxylové kyseliny

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol- 3-yl)fenyl]-5-[4-(4-bifenylylkarbonyl)piperazin-1-ylmethyl]oxazolidin-2-on, s chloridem cyk1opentylkarboxylové kyseliny

3-[4-(5-methy1[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]-5-[4-( cyk1opentylkarbonyl)pi perazi η- 1-ylmethyl1oxazo1 i di n-2-on , se [5-chlor-1 -(4-methylfenyl)-IH-pyrazo1 - 4-y1]sulfony1chlor i dem 3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-y1)fenyl]-5-14-[5-chlor1 -(4-methylfenyl)-IH-pyrazol- 4-yl)sulfonyl1 pí peraz ín-1ylmethyl)oxazolidin-2-on, se 4-chlorfenylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4-chlorfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]oxazoli din-2-on, se 5,7,7-tri methy1-2-(1,3,3-tri methylbutyl)oktylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-(4-[5,7,7tr i methyl - 2-(1,3,3 - tri methy1butyl)oktylsulfonyl]piperazi n1-ylmethyl}oxazolidin-2-on, se 2-butoxy-5-(1,1 -di methy1propyl)fenylsulfonylchlor i dem 3-[4-(5-methy1[1,2,41oxadi azol- 3-y1)fenyl]-5-(4-[2butoxy-5-(1,1-dimethylpropyl)fenylsulfonyl]pi peraz i n1-ylmethyl)oxazoli din-2-on, se 2-butoxy-5-(1, 1,3,3-tetraměthylbutyl)f enylsulf onylchlor i dem 3-[4-(5-methy1[1,2,4]oxadi azol-3-y1)fenyl]- 5-(4-[2-butoxy5-(1,1,3,3-tetrámethylbutyl)f enylsulf onyl]pi peraz i n1-ylmethyl1oxazolidin-2-on, se 2-n i tro-4-tr i f1uormethy1fenylsulfonylchlor i dem

3-[4 - ( 5-methyl[1,2,4]oxadi azol- 3-y1)fenyl]-5-[4-(2-nitro46 .

*· ·· «· ·· » f 9 · * · • e »· · * · · · fl *-* * fl · » 9 9 9 « - · *· · * * * • fl·· 9 9 99 · « · r ·· ·· ·« ·· *· 99

4-tr i f1uormethyl)fenylsulfonylJpiperazin- 1-ylmethyl]oxazo1idin-2-on, se 4-brom-2-ethylfenylsulfonylchloridem

- [ 4 - ( 5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-y1)fenyl]- 5-[4-(4-brom2- ethylf eny1 sulfonyl]piperazin-1 -ylmethyl]oxazoli din-2-on.

se 4-tr i f1uormethylf eny1 sulfony1chlor i dem

3- [4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-y1)fenyl]-5-[4-(4-tr i f1uormethy1fenylsulf onyl]piperazin-1-ylmethyl]oxazoli din2- on, se 3,4-difluorfeny1 sulfonylchlor i dem

3- [4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-y1)fenyl]-5-[4-(3,4-di fluorfenylsulfonyl]piperazin-1-ylmethyl]oxazoli din-2-on, s 1-naftylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol- 3-yl)fenyl]-5-[4-(lnaf ty1 sulfonyl]piperazi η-1 -ylmethyl1oxazolidi n-2-on, se 4-methoxyfenylsulfonylchloridem

3-[4 - ( 5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]-5-[4-(4methoxyfeny1 sulfonyl]piperazin-1-ylmethyl]oxazolidin-2-on, se 4-tolylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)feny1] -5-Í4-Í4toly1 sulf onyllpiperazi η-1-ylmethyl1oxazoli di n-2-on.

se 4-propylsulfonylchloridem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-y1)f enyl1-5-[4 - ( 4propy1 sulf onyl]pi peraz i η-1-ylmethyl]oxazolidin-2-on, se 6-chlor- 2-naftylsulfonylchlor i dem

3-[4 - ( 5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-y1)fenyl]- 5-[4- ( 6-chlor2-naf ty1 sulfonyl]piperazi η-1-ylmethyl]oxazoli din-2-on, • ·

* · se 2-(naf t- 1 -yl)ethyl sulf onylchlori dem

3-14-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl1-5-(4-12-( naft-1 yl)ethyl sulfonyllpiperazi η-1-ylmethyl1oxazoli din-2-on.

s butylesterem chlormravenčí kyseliny

3-14-(5-methy1-11,2,4]oxadi azol- 3-y1)fenyl1-5-14-C i sobuty1 oxykarbonyl)pi peraz in-l-ylmethy11oxazoli di n-2-on.

Příklad 2

Roztok ÍOO mg 3-[4-(5-methy1 - 11,2,41oxadiazo1 - 3-y1)feny11

5-14-(2,4,6-trichlorfeny1sulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]oxazo lidin-2-onu v 15 ml methanolu se nechá reagovat se 100 mg Raneyova niklu a s kapkou kyseliny octové a hydrogenuje se po dobu osmi hodin při teplotě místnosti. Katalyzátor se odf i 1 truje a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 4-(2-oxo-5-14(2,4,6-trichlorfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]oxazolidin

3- yl)benzamidinacetát, FAB 543/548.

Podobně se získají hydrogenací sloučenin podle příkladu 1 následující deriváty benzamidinu:

4- (2-oxo-5-[4-(4-bi feny1ylsulfonyl)pi peraziη-1 -ylmethyl]oxazolidin-3-yllbenzamidin, trifluoracetát, FAB 520,

4-(2-oxo-5-[4-(2-2-feny1ethy1 sulfonyl)piperazin-1 -ylmethyl1 oxazolidin-3-yllbenzamidin, trifluoracetát, FAB 472,

4-(2-oxo-5-14-(2-ami nořeny1 sulfonyl)piperazin-1-ylmethyl1 oxazolidin-3-y1)benzamidiη, trif1uoracetát, FAB 452,

4-(2-oxo-5-[4-(2,5-dimethoxyfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl 1 oxazol idin-3-yl lbenzamidín, trif1uoracetát, FAB 504,

4-í 2-oxo-5-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl] oxazo1 idίn-benzamidi η, trifluoracetát, FAB 494,

- {2-oxo-5-[4-(2-chlor-4-f1uorfenylsulfonyl1piperazin-1 ylmethylloxazolidin-3-ylÍbenzamidin,trifluoracetát, FAB 496,

4-{2-oxo-5-[4-((2-acetam i do-4-methylthiazo1-5-y11sulfonyl1piperazin-1-ylmethylloxazolidin-3-ylÍbenzamidin, tri fluoracetát, FAB 522,

4-{2-oxo-5-[4-(2-kyanfeny1 sulfonyl)piperaz in-l-ylmethyl]oxazolidin-3-ylíbenzamidin, trifluoracetát, FAB 469,

4-{2-oxo-5-[4-(5-am i no-2-methylfeny1 sulfonyl)piperazin-1-ylmethyl loxazol idin-3-yl lbenzamídin, trifluoracetát, FAB 473,

4-{2-oxo-5-(4-benzy1 sulfonylpiperazi η-1-ylmethyl]oxazolidi η - ,

3- y11benzamidi η, trifluoracetát, FAB 458,

4- {2-oxo-5-(4-decylsulfonylpiperazin-1-ylmethyl)oxazoli din- ,

3- ylíbenzamidin, trifluoracetát, FAB 508,

4- (2-oxo-5-[4-(2-tri fluormethylfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethylloxazolidin-3-ylÍbenzamidin, trifluoracetát, FAB 512,

4-{2-oxo-5-[4-(3-chlor- 4-f1uorf eny1sulf ony1)p i perazin-l-ylmethy11oxazolidin-3-y1lbenzamidiη, trifluoracetát, FAB 496,

4-{2-oxo-5-[4-(4-chlor-2,5-dimethylfenylsulfonyl)piperazin-1 -y1 methylloxazolidin-3-ylÍbenzamidin, trifluoracetát, FAB 506,

4-{2-oxo-5-t4-(4-(2-fluorfeny1 sulfonyl)piperaz i η-1 -y1methyl 1 oxazolidin-3-ylÍbenzamidin, acetát, FAB 462,

4-{2-oxo-5-[4-(3,4-dibromfenylsulfony1)piperazin-1-ylmethyl] oxazolidin-3-ylÍbenzamidin, trifluoracetát, FAB 600/602/604,

4-ί 2-oxo-b-t 4-(3-chlorfenylsulf ony1)piperazin-1-ylmethyl 1 oxazolidin-3-ylIbensamidin, trif1uoracetát, FAB 478,

4-(2-oxo-5-[4-(2,6-dichlorfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl] oxazolidin-3-ylJbenzamidin, trif1uoracetát, FAB 512,

4-í 2-oxo-5-[4-(3,4-dichlorfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl] oxazolidin-3-ylJbenzamidin, trif1uoracetát, FAB 512,

4-(2-oxo-5-[4-(3,5-dichlorfenylsulfonyl)piperazin-1 - ylmethyl] oxazolidin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 512,

4-{2-oxo-5-[4-(2-naf ty1karbony1)pi peraz i η-1-ylmethyl 1 oxazolidin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 458,

4-{2-oxo-5-(4-methylsulfonylpi peraziη-1-ylmethyl)oxazolidin

3- ylJbenzamidin, acetát, FAB 382,

4- í 2-oxo-5-[4-(2-methylsulf ony1fenylsulf ony1)pi peraz in-l-ylmethy11oxazolidin-3-y1Jbenzamidin, acetát, FAB 522,

4-{2-oxo-5-[4-(2-ami nobenzy1 sulfonyl)pi peraz in-l-ylmethylloxazolidin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 473,

4-(2-oxo-5-[4-((4-methoxykarbony1 - 3-methoxythi ofen-2-y1)sulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]oxazolidin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 53S.

4-í 2-oxo-5-[4-(3-trifluormethylfenylsulfonyl)pi peraz ín-l-ylmethylloxazolidin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 512,

4-{2-oxo-5-[4-(4-trifluormethoxyfenylsulfonyl)piperazin-1 -ylmethy 1 ] oxazol i d i n - 3-y 11 benzam i di n, acetát, FAB 528,

4-{2-oxo-5-[4-(((lS)kafr-10-yl)sulfonyl)piperazin-1 -ylmethyl 1

50!

oxazolidi η-3-yl1benzamidi η , acetát, FAB 518,

4- (2-oxo-5-[4-(((lR)kafr-10-yl)sulfonyl)piperazin-i -ylmethyl 3 oxazolidin-3-yllbenzamidin, acetát, FAB 518,

4-{2-oxo-5-[4-((2,2,5,7,8-pentamethy1chroman-6-y1)sulfonyl3 piperazin-1-ylmethyl]oxazolidin-3-yllbenzamidin, acetát,

FAB 570,

4-í 2-oxo-5-[4-(4-i sopropy1feny1 sulf onyl)pi peraziη-1 -ylmethyl]oxazolidin-3-yllbenzamidin, acetát, FAB 486,

4-(2-oxo-5-[4-(4-terč.-butylfenylsulfonyl1piperaz i η-1 -ylmethyl] oxazolidin-3-yllbenzam idin, acetát,

4-{2-oxo-5-[4-(4-butylfenylsulfonyl1piperazin-1 -ylmethyl] oxazolidin-3-y1)benzamidin, acetát, FAB 500,

4-(2-oxo-5-[4-(3,5-di am i no-4-methoxyfeny1 sulfonyl1pi peraz i n1-ylmethylloxazolidin-3-yllbenzamidin, acetát, FAB 504,

4-(2-oxo-5-(4-ethy1sulfony1p i peraz i η-1 -ylmethyl1oxazo1idin

3- yllbenzamidi η, acetát, FAB 396,

4- (2-oxo-5-[4-(4-ni trof eny1 sulfonyl1pi peraz i η-1-ylmethyl1 oxazolidin-3-yllbenzamidin, acetát, FAB 459,

4- í 2-oxo-5-[4-(2-tr i f1uormethoxyfeny1 sulfonyl1pi peraz i η 1 -ylmethyl ] oxa2ol i di n-3-yl lbenzam i di n, trif1uoracetát, FAB 528,

4-(2-oxo-5-[4-(2,4-di am i nořeny1 sulfonyllpi peraz i η-1-ylmethyl1 oxazolidin-3-yllbenzamidin, acetát, FAB 474.

4-(2-oxo-5-(4-i sopropy1 sulfonyl1pi peraz ί η-1-ylmethyl1 oxazolidin-3-yllbenzamidin, acetát. FAB 410, • · « · * · <

• · «5 i · · · • · · ¹ • · ·

4-ί 2-oxo-5-[4-(4-ethylf eny1 sult onyl)piperazin-1-ylmethyl]oxazolidin-3-ylíbenzamidin, trifluoracetát, FAB 472,

4-í 2-oxo-5-[ 4 - (4-brom-2-tr i f1uormethoxyfeny1 sulfonyl)piperazi n 1-ylmethylJoxazolidin-3-ylíbenzamidin, acetát, FAB 606/608,

4-(2-oxo-5-(4-(2,3,4-trifluorfeny1 sulfonyl)piperaz i η-1 -ylmethy 1 ] oxazo 1 i d i n-3 - y 1 1 benzam i d i η, acetát, FAB 498.

4-(2-oxo-5-[4-(3,4-difluorfeny1 sulfonyl)piperaz in-l-ylmethy11oxazolidin-3-ylíbenzamidin, acetát, FAB 480,

- (2-oxo-5-(4-(2,2,2-trifluorethy1 sulfonyl)piperaz i η - 1 - ylmethy 1 1 oxazo 1 i di n - 3-y 1 í benzam i di n, trifluoracetát, FAB 450,

4-(2-oxo-5-[4-(3-am i no-4-methy1fenylsulfonyl)piperaz in-l-yl methyl]oxazolidin-3-yl}benzamidiη, trifluoracetát, FAB 473.

4-(2-oxo-5-[4-(2-am i no-6-chlorf enylsulfonyl)piperaz in-l-ylmethy11oxazolidin-3-y1íbenzamidi η, trifluoracetát, FAB 585,

4- !. 2 - oxo - 5 - (4-(2,5 - dimethoxyf eny 1 acetyl1 piperaz i n - i - yl methy 1 1 oxazolidin-3-ylíbenzamidin, acetát, FAB 482.

- (2-oxo-5-[4-(3,4-dichlorbenzoyllpi peraz i η -1 -ylmethy11 oxazolidin-3-y1)benzamidi η, acetát, FAB 476,

4-í 2-oxo-5-(4-(3-fluorbenzoy1)piperaz i η-1 -ylmethyl]oxazolidin-3-ylÍbenzamidin. acetát, FAB 426,

4-í 2-oxo-5-[4-(4-trifluormethoxybenzoy11piperazi η-1 -ylmethyl1 oxazolidin-3-ylíbenzamidin, acetát, FAB 492,

4-(2-oxo-5-[4-(3-pyr idylkarbony1)piperazin-1-ylmethylloxazolidin-3-ylíbenzamidin, acetát, FAB 409, • ·

4-(2-oxo-5 -[4-(2-benzothi eny1 karbony1)piperaz i η- 1-yimethyl] oxazolidin-3-yl)benzamidin, acetát, FAB 463,

4-(2-oxo-5-[4-(4-chlorfenylacetyl)piperazin-1-ylmethy11oxazolidin-3-ylíbenzamidin, acetát, FAB 456.

4-(2-oxo-5-[ 4 - (1 -naf ty1 karbony1)pi peraz in-l-ylmethylloxazo1 i din-3-ylÍbenzamidin, acetát, FAB 458,

4-(2-oxo-5-[4-((1,3-benzodioxol-5-yl)karbonyl1piperazin1 -ylmethy11oxazolidin-3-yl1benzamidin, acetát, FAB 452,

4-(2-oxo-5-[4-(3-am inobenzoy1)piperazin-1-ylmethyl)oxazoli di n3- ylÍbenzamidin, acetát, FAB 423,

4- (2-oxo-5-[4-(4-bifeny1ylkarbony1)piperazin-1-yimethyl]oxazolidin-3-ylÍbenzamidin, acetát, FAB 484,

4-(2-oxo-5-[4-(cyklopentylkarbony1)piperazin-1 -yimethyl]oxazolidin-3-ylÍbenzamidin, acetát, FAB 400,

4-(2-oxo-5-(4-[5-chlor-1 -(4-methy1fenyl)-ΙΗ-pyrazo1 -4-y1) sulfonyllpiperazin-1-ylmethylloxazoli din-3-ylÍbenzamidin, acetát, FAB 558,

- (2-oxo-5-[4-(4-chlorfeny1 sulfonyl)pi peraz in-l--ylmethy11oxazolidin-3-ylÍbenzamidin, trifluoracetát, FAB 478,

4-(2-oxo-5-í 4-[5,7,7-trimethy1 -2-(1,3,3-trimethylbutyl)okty1 sulf onyl1pi peraz i η-1-yimethyl1oxazopli di n-3-y1benzami d i η, trifluoracetát FAB 620,

4-(2-oxo-5-(4-[2-butoxy-5-(1,1 -dimethy1propyl)fenylsulfonyl1 piperazin-1-yimethylloxazoli din-3-ylÍbenzamidin, tri fluoracetát FAB 586, • ·

4-(2-oxo-5-t 4-[2-butoxy-5-(1,1.3,3-tetraměthylbutyl)f eny1 sulf onyl]piperaz i η-1-ylmethylJoxazolidin-3-ylJbenzam i d i n. trifluoracetát, FAB 628,

- ( 2- oxo-5 - [4-(2-amino-4-trifl uormethy 1 fenyl sul fonyl) piperaz i r.

1- ylmethyl]oxazolidin-3-ylJbenzamidin, tr i f1uoracetát,

4-(2-oxo-5-t 4-(4-brom-2-ethy1fenylsulfonyl)piperazin-1 -y1 met hy1]oxazolidin-3-y1Jbenzamidiη, trifluoracetát, FAB 550/552,

4-(2-oxo-5-[4-(4-trifluormethy1fenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl Joxazolidin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 512.

4-(2-oxo-5-[4-(6-chlor- 2-naf tylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl] oxazolídin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 528,

- (2-oxo-5-[4-(isobutyloxykarbonyl)piperazin-1-ylmethyl]oxazolídin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 404.

Obdobně se získá reakcí 3-[3-(5-methyl-[l,2,4]-oxadiazol3-yl)fenyl]-5-piperazin-1-ylmethyloxazolidin-2-onu s 6-chlor2- naftylsulfonylchloridem a následnou hydrogenací sloučenina

3- (2-oxo-5-[4-(6-chlor- 2-naf ty1 sulfonyl)pi peraz i η-1-ylmethyl] o oxazolidin-3-y1Jbenzamidiη, o teplotě tání 118 C,

Obdobně se získá reakcí 3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol

3- y1)feny11 - 5-piperazi η- 1 -ylmethy1oxazolidin-2-onu s 6-metho xy-2-nafty1 sulfony1chloridem a následnou hydrogenací sloučenina

4- {2-oxo-5-[4-(6-methoxy-2-naf ty1sulfonyl)piperazi η-1 -y1 methyl 3 oxazolidin-3-ylJbenzamidin.

Podobně se získá reakcí 3-[4-(5-methyl-[1,2.4]-oxadiazol3-yl)fenyl]-5-piperazin-1-ylmethyloxazolidin-2-onu se 2-fluor• · • · .·· · · ··· ··· ..·· · ·· ·· · · · · benzylehloridem a následnou hydrogenací sloučenina

4- í 2-oxo - 5- [ 4- ( 2- f 1 uorbensy 1) pi peraz ml - y 1 methy 1 3 oxazi .· ’ i 4 · r. 3-yllbenzamidin.

Příklad 3

Roztok ÍOO mg 3-14-(5-methyl 11,2,41oxadiazol-3-y1)feny’'5- 14-(2,4.6 - tr ichl orf enyl sul fonyl) pi peraz i n - 1-yl methyl 1 οχ3·.-.·.ό lidin-2-onu v 8 ml methanolu se smíchá se 3 ml IN sodného lo»o hu a míchá se po dobu 48 hodin při teplotě 60 C. Po spracování obvyklým způsobem se získá 3-14-<5-methyl11,2.41oxadiazo1~ 3-y1)fenyl1am i no]-1-14-(2.6-dichlor-4-methoxyfenylsulfonyl>pi perazin-1-yl1propan-2-ol, FAB 556/553.

Podobně se získá se 314-( 5- methy 1 11,2,41 oxadi azol - 3- γ I ) f enyl ] - 5 - 1 4( Z , 4 d f1uorf eny1sulfonyl)pi perazi η-1-ylmethyl1oxazolj din- 2 -vněm

3-14-(5 - me t hy 111,2.41 oxad i azo 1 - 3 - y 1 ) feny 1 asi i no ] -1 - [ 4 (3-f1uor-4 methoxyfenylsulf onyl)p i peraz in-l-yl]propan Z se 3-14-(5-methyl 11,2.41oxadi azol- 3-y1)f enyl1-5-14(1 naí : : 1 sulf onyl1pi peraz i η- 1 -y1 methyl 1oxazoli d i n- 2 - oněm

3-14-(5 methyl 11,2,41oxadi azo1 - 3-y1)fenylam t no] - 1 [ 4 ( 1 naftylsulfonyl)piperazin-1-yl1 propan-2-ol se 3 - [ 4 - ( 5 - methy 11 1,2. 41 oxadi azol - 3-yl) fenyl 1 - 5- í 4- C 4 - 44,-.-. methylfeny1 sulfonyl)pí peraz i η- 1 -ylmethyl1oxazolidin-2 - oněm

3-14-(5 methyl 11.2.4]oxad i azo1 - 3-y1)feny1ami no]- i - 1 4 í 4 tr i f 1 uor methy 1 fenylsul fonyl) p i peraz i η - 1 - y 1 1 propan - 2; o 1 se 3-14-(5- methyl 11.2,4]oxad i azo1 - 3-y1)f enyl3-5-14-(4-fo·f eny 1y]sulf onyl)pi perazin- 1-ylmethyl1oxazoli d i n-2-oněm

14-(5- methyl 11.2.4]oxad i azol-3-yl)fenylami no]- 1 -(4 ( 4bif enyly1su1f onyl)pi peraz in-l-yllpropan-2-ol .

se 3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)feny11-5-[4-(3-tri fluor methyl f eny 1 su 1 fonyl) p i peraz in-l-yl methyl 1 oxazo 1 idin-2 - oneia

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenylamino]-1-(4-(3tr i f1uormethy1fenylsulfonyl)pi peraz in-l-yl]propan-2-o1, se 3 - [ 4 - ( 5-methyl[1,2,4]oxadiazol- 3-y1)fenyl1-5-(4-(4-trifluor methoxyf eny1su1f onyl)pi peraz i η-1 -ylmethyl]oxazolidin-2-oněm

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol- 3-y1)feny1am i no]-1-(4-(4 tri fluormethoxyfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]propan-2-o1 , se 3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-(4-(4-isopropyl fenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]oxazolidin-2-oněm

3-(4-(5-methy1(1,2,4]oxadiazol-3-y1)fenylamí no]-1 -[4-(4i sopropy1feny1 sulfonyl)pi perazi η - 1 -y1]propan-2-o1 , se 3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-y1)fenyl1-5-(4-(4-butylfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]oxazolidin-2-oněm

3-[4 - ( 5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-y1)fenylam i no] - 1 - [ 4 - ( 4butylfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]propan-2-o1, se 3-[4 - ( 5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-yl)fenyl1-5-(4-(4-methoxy f eny1 sulfonyl)pi peraz i η-1-ylmethyl1oxazolidin-2-oněm

3-[4 - ( 5-methyl(1,2,41oxadiazol- 3-y1)f eny1am i no]-1-(4-(4methoxyfeny1 sulfonyl)piperazin-1-yl1 propan-2-ol , se 3-[4-(5-methyl[1,2,41oxad i azol- 3-y1)f enyl]-5-[4-(4-tolylsul fonyl)piperazin-1-ylmethyl1oxazolidin-2-oněm

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadi azol-3-yl)f eny1am i no] 1-(4-(4 tolylsulfonyl)piperazin-1 - yl 1propan-2-o 1 , se 3-[4 - ( 5-methyl[1,2,41oxadi azol- 3-y1)fenyl]-5-(4-(4- pro pylfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl1oxazoli din-2-oněm

- [ 4 - ( 5- methyl[1,2,41oxad i azol-3-y1)f eny1am i no]-1-(4-(4□ *Ξ>

propy lfenylsu11 ony 1)piperasin-1-yl]propan- 2 - ol .

se 3-[4-(5-methyl[1,2,43 oxadia2ol- 3-y1)f enyl1 - 5-[4 - ( 6-chlor2-naf ty1 sulfonyl)pi peraz in-l-ylmethy11oxazolidi n-2-oněm

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)feny1am inol-l-[4-<6chlor-2-naftylsulfonyl)pipérazin-1-yl1 propan-2-o1, se 3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxad i azol-3-y1)f enyl]-5-[4-(2-fenylv i nylsulfonyllpi peraz in-1-ylmethyl1oxazo1 i di n- 2-oněm

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-y1)fenylam i no]- 1 - [4-< 2f eny1vi nylsulfonyl)pi peraz in-l-yl]propan-2-o1 , se 3-[4-(5-methyl[1,2,43 oxadi azol-3-yl)f enyl]-5-í4-[2-(naft1 -y1)ethyl sulfonyllpi peraz in-1-ylmethyl1oxazoli di n-2 -oněm

3- [4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylam ino]-l-{4-[2 (naft -1 -y1)ethylsulfony11p i perazi η-1 -y11 propan-2-ol ,

Podobně se získá ze 4-{2-oxo- 5-[4-(6-methoxy-2-naf ty1su1fonyl)pi peraz in-l-ylmethyl1oxazolidin-3-yllbenzamidinu

4- {2-hydroxy-3-[4-(6-methoxynaf ta1en-2-su1f onyl)pipsrasi n1 -y11propy1ami no)benzamidiη, diacetát, FAB 498 a ze 4-{2-oxo-5-[4-(2-fluorbenzy! lpi peraz in-1-ylmethyl1oxazoI i din-3-yl1benzam i dinu

4-{2-hydroxy-3-[4-(2-f1uorbenzy1)pi peraz in-l-yl]propy1am i no1benzamidi η, acetát, FAB 386.

Příklad 4

Roztok 60 mg 3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylaminol-l-[4-(2,6-dichlor-4-methoxyfeny1lsulfonyl)pi peraz in-1 y11 propan-2-olu v 5 ml methanolu se smíchá s 50 mg Raneyova niklu a s kapkou kyseliny octové a hydrogenuje se po dobu osmi hodin při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a roz pouštědlo se odstraní. Získá se 4-(3-[4-(2,6-dichlor-4-metho xyfenylsulf onyl)p i peraz in-l-yll- 2-hydroxypropylam i no1benzam i din, acetát, FAB 516/518.

Podobně se získají hydrogenací z derivátů propan-2-olu uvedených v příkladu 3, následující sloučeniny^:

4-(3-[4-(3-fluor- 4-methoxyf eny1su1fonyl1piperaz in-l-yll-2hydroxypropy1ami no)benzamidi η, acetát, FAB 466,

4-(3-[4-(1-naftylsulfonyl)piperazin-1 -y11 - 2-hydroxypropylaminolbenzamidiη, acetát, FAB 468,

4-(3-[4-(4-trifluormethy1fenylsulfonyl1piperazin-1 -y11 - 2 hydroxypropylaminolbenzamidin, acetát, FAB 486,

4-{3-[4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-1-yl1 - 2-hydroxypropyl aminoíbenzamidi η, acetát, FAB 494,

4-(3-14-(3-trifluormethylfenylsulfonyl1piperazin-l-yll-2hydroxypropy1aminolbenzamidin, acetát, FAB 486,

4-(3-14-(4-trifluormethoxyf eny1 sulfonyl)piperaz in-l-yll-2hydroxypropylaminoíbenzamidiη, acetát, FAB 502.

4-(3-14-(4-i sopropy1fenylsulfonyl)piperaz in-l-yll -2-hydr oxypropylaminoíbenzamidiη, acetát, FAB 460,

4-(3-14-(4-butylfenylsulf onyl)piperazi η-1 -yl1 - 2-hydroxypro py1ami no)benzamidiη, acetát, FAB 474,

4-(3-14-(4-methoxyfenylsulfonyllpi peraz in-l-yll-2-hydroxypropy1aminolbenzamidi η, acetát, FAB 448,

4-(3-(4-(4-bolylsulfonyl)piperazin-1-y1]- 2-hydroxypropylami no)benzamidi η, acetát, FAB 432,

- (3-[4 - ( 4-propylfenylsulfonyl)pi peraz in-1 -y1]- 2-hydroxypropy1ami no)benzamidiη, acetát, FAB 460,

4-(3-(4-(6-chlor-2-naftylsulfonyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl ami no) benzam i din, acetát, FAB 502,

4-(3-(4-(2-fenylv i nylsulfonyl)piperazin-1 -y1]- 2-hydroxypropylaminolbenzamidin, acetát, FAB 446.

4-(3-(4-(2-(naft- 1 -y1)ethylsulfonyl1pi peraz in-l-yl)-2-hydroxypropy1ami no)benzamidi η, acetát, FAB 496.

Příklad 5

Roztok 10 g methylesteru (3-[4-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl)methansu1fonové kyseliny, 6,73 g 4-BOC-aminopyperidinu a 8,5 g hydrogenuhliči tanu sodného ve 200 ml acetonitrilu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Po obvyklém zpracování se získá 5-(4-BOC-amincpi peri di η-1-ylmethyl)-3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadi azol-3-yl)fe nyl]oxazolidi n-2-on.

Skupina BOC se odštěpuje zpracováním trif1uoroctovou kyselinou v dichlormethanu, čímž se získá 5-(4-aminopiperidiη-1 ylmethyl)-3-(4-(5-methy1[1,2,4]oxadi azol- 3-y1)fenyl]oxazoli din-2-on ( B ) .

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí “B“ se (3-methoxy-4-methoxykarbony1thíofen-2-yl)sulfonylchlor i dem N-( 1-(3-(4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol- 3-y1)fenyl]- 2-oxooxazoli di n-5-y1methy1)pi per idin-4-yl)amid (3-methoxy- 4-metho59.

xykarbonylthiofen-2-ylIsulfonové kyseliny vzorce

s benzolsulfonylchloridem

N-(l-<3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazo1 -3-yl)fenyl]-2-oxooxazo 1 i di n-5-ylmethy11pi per idin-4-yl)benzolsulfonam i d, se 3,4-dimethoxybenzolsulfonylchloridem

3,4-di methoxy-N-(l-<3-[4-(5-methyl[1.2,43oxadi azo1-3-yllfe ny1]-2-oxooxazo1 idin-5-ylmethyllpi peridm-4-yl)benzolsulf onam i d, s butylsulfonylchloridem

II- ( l-<3-[4-( 5-methyl [1,2, 4] oxadi azo 1 -3 - y 1) fenyl 1 -2-oxooxazo 1 idin-5-ylmethyllpi peri din-4-yl)butylsulfonamid, se 2,4,6-tri methy1benzolsulfony1chlor i dem

2,4,6-tri methyl-N-(l-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazo1-3-yl1 fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyllpi per idin-4-yl1 benzolsul fonam i d, s fenylv inylsulfonylchloridem f eny1v i nyl-N-(l-(3-[4-(5-methyl[1,2,43 oxadi azo1-3-yllfenyl ]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyllpi per idin-4-yl)sulfonamid, se 2-methylsulfonylbenzol sulfonylchloridem

2-methylsulfonyl-N- ( 1-Í3-Í4-Í 5-methyl[1,2,4]oxadi azo1-3-yl) f enyl1-2-oxooxazoli di n-5-y1methy1 lpi per idin-4-yllbenzolsulfonamid.

... Λ ♦ «

- oU ♦se 4-bifeny1y1 sulfony1ch1oridem

4- b i f enyly1 -N-(1-(3-14-(5-methy111.2,41oxadiazol-3-y1)fenyl ]2-oxooxazolid i n-5-y1methy1)pi per idin-4-yl)sulf onam i d se 5-dimethylamino-1-naftyl sulfony1chloridem

5- dimethylamino-N-(1 -(3-[4-(5-methylt1,2,41oxadi azol- 3-y1) f enyl1 - 2-oxooxazo1idin-5-ylmethyllpiperidin-4-yl)-l-naftylsulfonamid, se 1-naftylsulfonylchloridem

N-(1-(3-14-(5-methy111,2,4]oxadiazo1-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)piperidin-4-yl)-1-naftylsulfonamid.

Hydrogenací, podobně jako podle příkladu 2, se ze shot uvedených sloučenin získají následující sloučeniny4-15-14-((3-methoxy-4-methoxykarbony1thiofen-2-yl)sulfonylami no)pi per idin-1 -ylmethy11 - 2-oxooxazo1idin-3-yl)benzam idin. ace tát, FAB 552,

4-(5-14-( benzol sulfony1am i no)piperidin-1 -ylmethyl]- 2-oxooxazo1idin-3-yllbenzamidin, acetát, FAB 458,

4-(5-14-(3,4-di methoxybenzolsulfony1am i no)pi per idin-1-ylmet hyl]-2-oxooxazolidin-3-yllbenzamidin, acetát, FAB 518,

4-(5-14-(butylsulfonylamí no)piperidin-1-y1methy1]-2-oxooxazo1idin-3-yllbenzamidin, acetát, FAB 438,

4-(5-14-(2,4,6-tr i methy1benzolsulfony1am i no)pi per idin-l-ylmethyl]-2-oxooxazolidin-3-yllbenzamidin, acetát, FAB 500,

4-(5-14-(f eny1ethy1 sulfony1am i no)pi per idin-l-yl-methyl]- 2oxooxazolidin-3-yllbenzamidin, acetát, FAB 486,

4-(5-[4-(2-methyl sulf ony1benzol sulfony1am i no)piper idin-l-ylmethyl]-2-oxooxazolidin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 536,

4-(5-[4-(4-b i fenylylsulfonylamí no)piperidin-1-yl-methy13-2oxooxazolidin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 533.

4-í5-[4-(5-dimethylamino-1-naf ty1 sulfony1ami no)pi per i di η - 1 ylmethyl]-2-oxooxazolidin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 551,

4-í 5-[4-( 1 -naf ty1 sulfonylam ino)piperidin-1-ylmethyl1-2oxooxazol idin-3-yi)benzamidin, acetát, FAB 458.

Př í k1 ad 6

Roztok 10 g methylesteru í3-t4-(5-methy1[1,2,43oxadiazol-3-yl)feny1]- 2-oxooxazolidin-5-yl)methansu1fonové kyše 1 i ny, 7,4 g 11,11' - d i me thy 1 e thy 1 endi am i nu a 8,5 g hydrogenuhličitanu sodného ve 400 ml acetonitrilu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Po obvyklém zpracování se získá 5-{[methyl - ( 2-methy1am i noethy1)am i no1 methyl)-3-[4-(5-methyl[1,2,4]o xadi azol- 3-y1)f enyl]oxazo1idin-2-on (C) .

O

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí C se 2,4,6-tr ichlorfenylsulfonylchlor i dem

2,4,6-tri chlor-N-methyl -N-[2-(methyl - Í3- [4-(5-methyl[ 1.2, 43 oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)amino)ethy 1 1 benzo 1 sul f onam i d vzorce

-.ο se 2-tri f1uormethoxyfeny1 sulfonylchloridem

2-tr i f1uormethoxy-N-methy1 -N-[2-(methyl -í 3-[4-(5-methyi [1,2,4Joxadia2ol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazoli din-5-yimethyl>amino)ethyl]benzolsulfonamid, se 2,4,6-tri chlorfeny1sulf ony1chlori dem

2.4,6-tr i chlor-N- methyl -N-[2-(methyl-(3-[4-(5-methyl[1.2,41oxadi azol- 3-y1)fenyl1 -2-oxooxazoli di n-5-ylmethy1)am i no)ethyl1 benzol sulfonamid, se 4-tr i f1uormethylfenylsulf ony1chlor i dem

4-tr i f1uormety1-N-methyl-N-[2-(methyl-(3~[4-(5-methyl[1,2.4] oxadiazol- 3-yl)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)amino)ethyl1 benzolsulfonamid, se 4-i sopropy1f eny1 sulf ony1chlor i dem

4-i sopropy1-N-methyl~N-[2-(methyl -í 3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadi azol- 3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl1am i no)ethyl1benzol sulfonamid, se 4-propylfenylsulfonylchloridem

4-propyl-N-methy1 -N-[2-(methyl -(3-[4-(5-methy1[ 1,2, 41 oxadiazol-3-yl)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-yimethyllamino)ethy 1 1benzo1 sulfonam i d, se 4-acetamidofeny1 sulfonylchloridem

4-acetam ido-N-methyl-N-[2-(methyl-(3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-yl)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-ylmethyllamino)ethy 11benzo1su1f onam i d, se 2-naftylsulfonylchloridem »·»

Ν- methyl -Ν- (2-(methy1 - (3-ί 4-(5-methy1L1,2,4]oxadiazol-3yl)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-y1methy1 lamino)ethyl 1-2-naftyl sulfonaiid, se 3-tri fluormethylfenylsulfonylchloridem

3- tr i f1uormethyl- N - methyl - N - ( 2 - (methyl - (3-(4-(5-methyl (1,2,41oxadiazol-3-yl)fenyl1-2-oxooxazoli din-5-ylmethyl)amino)ethyl]benzolsulfonamid, se 4-chlor-3-n i trofeny1sulfonylchlor i dem

4- chlor-3-n i tro-N-methyl -N-(2-(methyl -(3-(4-( 5-methyl(1,2.41 oxad i azo1 - 3-y1)f enyl1 - 2-oxooxazolidi n-5-y1methy1)ami no)ethyl 1benzol sulf onam i d, s fenylvinylsulfonylchloridem

N-methyl-N-[2-(methyl -(3-[4-(5-methy1(1,2,4]oxadiazol-3yl)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-ylmethyllamino)ethyllfenylv i ny1su1f onam i d, s benzy1 sulfony1chloridem

4-tri f1uormethyl-N-methyl-N-[2-(methy1-(3-(4-(5 - methyl (1,2,41oxadiazol- 3-y1)fenyl1-2-oxooxazoli di n-5-y1methy1)amino)ethyl 1benzylsulfonamid, s tolylsulfonylchloridem

4-methy1 -N-methyl-N-(2-(methyl - (3-(4-(5-methyl(1,2,41oxad i azol- 3-y1)f enyl1-2-oxooxazoli d i n- 5-y1methy1)am i no)ethy11 benzol sulfonamid, se 4-methoxyf eny1 sulf onylchlor i dem

4-methoxy-N- methyl -N-(2-(methyl -(3-(4-(5-methyl(1,2,41oxadiazol-3-yl)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-ylmethyllamino)ethyllbenzolsulfonamid, se 1-naftylsulfonylchloridem

N-methyl-Ν-[2-(methy1-13-(4-(5-methylf1.2,4]oxadi azol- 3 y1)f enyl]-2-oxooxazolidin-5-y1methy1)am i no)ethyl 1-1-naftylsulfonamid, se 4-bifeny1y1sulfony1chloridem

N-methyl-N-(2-(methy1-(3-(4-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3y1)feny1]- 2-oxooxazolidin-5-ylmethyl}amino)ethyll-4-bi fenylylsulfonamid, se 3,4-difluorfeny1 sulf ony1chlor i dem

3,4-difluor-N-methyl-N-(2-(methy1-(3-(4-(5-methy1(1,2,41oxad i azol-3-y1)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)am i no)et hyllbenzolsulfonamid, se 4-pentylfenylsulfonylchloridem

4-pentyl-N-methyl -N-[2-(methyl - (3-(4-(5-methy1(1,2,41oxadiazol-3-yl)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-ylmethyllamino)et hyllbenzolsulfonamid, se 4-butylfenylsulfonylchloridem

4-butyl-N-methyl-N-(2-(methyl -(3-(4-(5-methy1(1.2,41oxadiazol-3-yl)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-ylmethyllamino)et hyl1benzol sulfonam i d, se 4-methyl sulfonylfenylsulfony1chloridem

4-methy1 sulfonyl-N-methyl-N-(2-(methy1-(3-(4-(5-methy1 [1,2,41oxadiazol-3-yl)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)amino)ethyllbenzolsulfonamid, se 6-chlor- 2-naf ty1 sulfonylchlor i dem

6-chlor-N-methyl-N-(2-(methyl -(3-(4-(5-methylí1,2,4]cxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazoli din-5-ylmethyl)amino)ethyl]-2-naftylsulfonamid.

Hydrogenací podobně jako podle příkladu 2 se získají ze shora uvedených sloučenin následující sloučeniny:

4-í 5-[methyl -{ 2-[methyl-(2,4,6-tri chlorbenzolsulfonyl)am i no] ethyl)-am i no)methyl 1 -2-oxooxazo1idin-3-yl1benzam idi η, trifluoracetát, FAB 548/550 vzorce

4-í 5-[methy1 -í 2-[methyl-(2-trif1uormethoxybenzolsulf onyl)am i no]ethyl)am i no)methyl]-2-oxooxazo1idin-3-yl)benzam idin. acetát, FAB 530,

4-(5-1methyl -{2-[methyl - ( 4-tr if1uormethylbenzolsulfonyl) amino]ethyl}ami no)methyI]-2-oxooxazo1 i din-3-yllbenzamidin, acetát, FAB 514,

4-{5-[methyl -í 2-[methyl -(4-i sopropylbenzol sulfonyl)am í no]ethyl)am i no)methyl]-2-oxooxazo1idin-3-yl)benzam idin, acetát, FAB 488,

4-í 5-t methyl -í 2-[methyl - ( 4-propy1 benzolsu1f onyl)am i no]ethyl)am i no)methyl 1 - 2-oxooxazo1idin-3-yl)benzam idi η, acetát, FAB 488,

4-(5-[methyl -(2-1methy1 -(4-acetam i dobenzolsulfonyl lamino] ethyl)am i no)methy1]- 2-oxooxazo1idin-3-yl)benzam idin, tr i fluoracetát, FAB 503,

4-{5-[methyl -< 2-[methyl -(2-naf ty1sulfonyl)am i no]ethyl lamino) methy11 - 2-oxooxazo1 idin-3-y1)benzamidi η, acetát, FAB 496,

4-(5-[methyl - (2 - [methyl-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)• · • · · óó am i no]ethy11am i no)methy1]- 2-oxooxazo1 i din-3 - y 11benzam idin, triíluoracetát, FAB 514,

4-(5-[methy1 -(2-[methy1 -(3-am ino-4-chlorbenzolsulfonyl)amino]ethyl1am i no)methyl]-2-oxooxazolidin-3-yl)benzam i di η, acetát, FAB 495,

4-(5-[methyl-(2-[methyl - ( f eny1ethylsulfonyl)am i no]ethy1)am i no)methy1]-2-oxooxazoli di n-3-y1lbenzam i di n, tr i f1uoracetát, FAB 474,

4-í 5-[methyl - < 2 - [methyl -(benzylsulfonyl)am i no]ethy11amino)methyl]-2-oxooxazolidin-3-yllbenzam i di n, tri f1uoracetát, FAB 460,

4-(5-1methyl - ( 2 - 1methyl -(4-to 1y1 sulfonyl)am i no]ethyl)ami no) methyl]-2-oxooxazolidin-3-ylÍbenzamidin, acetát. FAB 460,

4-{5-[methyl -{2-[methyl -(4-methoxybenzolsulf ony1)am i no]ethyl)am i no)methyl]- 2-oxooxazo1idin-3-yl)benzam idin, trifluoracetát, FAB 476,

4-(5-1methyl - ( 2 - 1methyl-(1-naftylsulfonyl)am í no]ethyl 1 am i no)methyl]- 2-oxooxazo1idin-3-yllbenzam idin, trifluoracetát, FAB 496,

4-(5-1methyl - ( 2 - 1methyl -(4-b i f eny1y1 sulfonyl)am i nole thyl1 am i no)methyl 1 - 2-oxooxazo1idin-3-yllbenzamidin, trifluor acetát, FAB 522,

4-(5-1methy1-(2-1methyl-(3,4-difluorbenzolsulfonyl)am i no]ethyl lamino)methyl]-2-oxooxazolidin-3-ylÍbenzamidin, tri fluoracetát, FAB 516,

4(5-1methy1-(2-1 methyl -(4-pentylbenzol sulfonyl)am i no]67 • · • · · · ethyl)am i no)methyl 1-2-oxooxa2oli d i n-3-yllbenzam idin, tr i fluoracetát, FAB 516,

4-(5-1methyl -{ 2-1methyl -(4-buty1benzo1 sulfonyl1am i nolethyl 1am inolmethyl 1-2-oxooxazolidin-3-yllbenzam idin, tr i fluoracetát, FAB 502,

4-15-1 methyl-12-1methyl -(4-methy1 sulfonylbenzolsulfonyl1 am i nolethyl 1amino)methyl 1-2-oxooxazoli di n- 3-y1lbenzam idin, trif1uoracetát, FAB 502,

4-15-1methyl -(2-[methyl - ( 6-chlor-2-naf tyl sulf onyl)ara i nolethyl 1am i no)methyl j -2-oxooxazo1idin-3-yi1benzam idin. trifl uoracetát, FAB 530.

Podobně jako podle příkladu 3 a 4 se získá ze 6-chlor-N-methyl -N- 12-( methyl -13-14-(5 -methyl[1,2,41oxad i azol-3-y1)fenyl1-2-oxooxazolidín-5-ylmethyl 1am i no)ethyl 1 2-naftylsulfonamidu

4-13-(12-1(6-chlor-2-naf ty1su1f onyl)methy1ami no)ethyl 1 methylamino)- 2-hydroxypropylami no)benzamidiη, acetát,

FAB 504 vzorce

a ze 7-methoxy-N-methyl-N-12-<methyl-í3-14-(5-methyl11,2,41oxad i azol- 3-y1)fenyl1 - 2-oxooxazo1idin-5-ylmethyl 1am i no)ethy112-naf ty1 sulfonam i du

4-13-((2-1(7-methoxy-2-naftylsulfo^yl1methy1aminolethy11 methylami no)-2-hydroxypropylami no)benzamidiη, acetát, FAB

500 .

Podobně jako podle příkladu 3 se získají odštěpením oxazol i d i nonového kruhu ze 4-(5-[(methy1 -(2-(methy1 -(4-bi feny1y1 sulfonyl)amino]ethyl! amino)methyl 1-2-oxooxazolidin-3-ylJbenzamidinu ze 4-(5-((methyl -{2-[methyl -(4-i sopropy1benzol sulfonyl)ami no]ethyl Jam i no)methyl]-2-oxooxazolidin-3-ylJbenzami dinu a ze 4-(5-((methyl-(2-(methyl-(1-naf ty1 sulfonyl)am i no]ethy1J am tno)methyl]-2-oxooxazolidin-3-yl)benzam idi nu následující sloučeniny·’

4-(3-((2-((4-bifenyly1 sulfonyl)methy1am i no]ethy1)methy1am i no)2-hydroxypropy1ami no]benzamidiη, diacetát, El 460 (M⁺-NH2).

4-(3-((2-((4- i sopropy1benzol sulfonyl)methy1am ino]ethy1!met hylami no)- 2-hydroxypropy1ami no]benzamidi η, diacetát, El 461,

4-(3-((2-((1-naftylsulfonyl)methy1amino]ethy1)methy1amíno)2-hydroxypropy1ami no]benzamidin, diacetát, El 469.

Příklad 7

Roztok 10,6 g methylesteru (3-(4-(5-methy1[1,2,4]oxadi a zol-3-yl)feny11-2-oxooxazolidin-5-ylJ methansu1f onové kyše 1 i ny a 3,17 g azidu sodného v 30 ml acetonitrilu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Po zpracování obvyklým způsobem se získá 5-azidomethy1 -3-(4-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol - 3- y 1) fenyl1oxazoli di n-2-on ,

Suspenduje se 7,7 g az i dosl oučen i ny v ethy 1 eng 1 yko Idi me?t hyletheru. přidá se 3,6 ml trimethy1fosfi tu a míchá se za tep loty zpětného toku po dobu 1,5 hodin. Přidá se 4,9 ml polokon· centrované kyseliny chlorovodíkové a vaří se po dobu dalších tří hodin. Obvyklým zpracováním se získá 5-aminomebhy1 - 3-[4(5-methyl[1,2,4]oxadi azo1 - 3-y1)fenyl1oxazoli di n- 2-onhydrochlo rid.

Získaná sloučenina se suspenduje v dichlormethanu, smíchá se s bázickým ionexem a míchá se po dobu dvou hodin. Odstraně ním ionexu a rozpouštědla se získá 5-aminomethyl-3-E4-(5-met hy1[1,2,4]oxad i azol- 3-y1)fenyl]oxazolidin-2-on (D) .

Podobně se získá reakcí D se 3,4-di f1uorbenzo1 sulf ony1chlor idem

3,4-di f1uor-Ν - í 3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azo1-3-y1)fenyl] 2-oxooxazo1idin-5-ylmethyl)benzol sulf onam i d, se 4-methoxybenzolsulfony1chloridem

4-methoxy-N-<3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)feny1]

2-oxooxazolidin-5-y1methy1>benzol sulfonamid, se 4-chlor-3-ni trobenzo1 sulf ony1chlor i dem

4-chlor- 3-n i tro-N-í3-[4-(5-methy1[1,2,4]oxadi azo1 - 3-y1)fenyl1 2- oxooxazo1 i di n-5-y1methy1)benzolsulf onam id, s butylsulfonylchloridem

N-Í3-E4-Í5-me thy1[1,2,4]oxad i azol-3-y1)f enyl]-2-oxooxazo 1idin-5-ylmethyl)butylsulfonamid, se 3-trifluormethy1benzoIsulf ony1chlor i dem

3- tr i f1uormethy1 -N-{3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol- 3 -y1> feny]] 2-oxooxazolidi n-5-y1methy11benzo1 sulf onam i d, se 2-naftylsu]fonylchloridem • *

N-(3-[4-(5-methy1(1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl1-2-oxooxazoli din-5-ylmethyl)-2-naftylsulfonamid.

Podobně jako podle příkladu 2 se získají hydrogenací sulfonamidú následující sloučeniny:

4-(5-((3,4-difluorbenzolsulfonylamino)methyl 1-2-oxooxazoli din-3-yl)benzamidin, acetát, FAB 411,

4-(5-((4-methoxybenzolsulfonylamino)methyl 1-2-oxooxazoli din-3-yllbenzamidin, acetát, FAB 405,

4-(5-((3-am i no- 4-chlorbenzo1sulfony1am i no)methyl 1 -2-oxooxazo1 i din-3-yl)benzamidiη, acetát, FAB 424,

4-(5-((butylsulfonylamino)methyl]-2-oxooxazolidin-3-ylIbenzamidin, acetát, FAB 355,

4-(5-[(3-tri f1uormethylbenzolsulfonylamino)methyl 1-2-oxooxasolidin-3-y1Jbenzamidin, acetát, FAB 443,

4-(5-((2-naftylsulfonylamino)methyl]-2-oxooxazolidin-3-yl)benzamidin, acetát, FAB 425,

Příklad 8

Obdobně jako podle příkladu 3 a 4 se získají následující s 1 oučen i ny ' ze 3,4-di f1uor-N-(3-(4-(5-methyl(1,2, 4]oxadi azol- 3-y1)fenyl]2-oxooxazoli di n-5-y1methy1)benzol sulf onam i du

4-(3-(3,4-difluorbenzolsulfony1am i no)-2-hydroxypropylam i no] benzamidin, acetát, FAB 385,

• ·

• · · · · • · · · · ze 4-methoxy-N-(3-(4-(5-methylL1.2.41oxadi azol-3-yi)f eny11 2-oxooxazolidin-5-ylmethyl) benzol sul £ onam i du

4-(3-(4-methoxybenzo1 sulfony1ami no)- 2-hydroxypropylami no]benzam i di n.

ze 4-chlor-3-nitro-N-(3-[4-(5-methyl[1.2,41oxadi azol- 3-y1>fenyl1-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)benzolsulfonamidu

4-(3-(3-am i no-4-chlorbenzolsulfony1am i no)- 2-hydroxypropylamino]benzam i d i η, ze N-(3-(4-(5-methyl(1,2,4]oxadi azol-3-y1)fenyl1-2-oxooxazo 1 i din-5-yimethyllbutylsulfonamidu

4-(3-(butylsulfony1am i no)- 2-hydroxypropylam i no]benzam i dιn. acetát, FAB 329 ze 3-tr i f1uormethyl-N-(3-[4-(5~methyl[1,2,41oxadi azol- 3-y1) fenyl1-2-oxooxazolidin-5-y1methy1)benzolsulfonamidu

4-(3-(3-trifluormethy1benzo1su1fony1ami no)- 2-hydroxypropyl ami no]benzamidi η, acetát, FAB 417, ze N-(3-(4-(5-methyl[1,2,41oxadi azol-3-y1)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-yimethyl)-2-propylsulfonamidu

4-(3-(propylsulfony1am ino)- 2-hydroxypropylam i no]benzam idin, acetát, FAB 391.

Příklad 9

Roztok 30 g methylesteru (3-[4-(5-methyl[1.2.4]oxadi a zol- 3-y1)f enyl1 - 2-oxooxazolidín-5-yl)methansu1f onové kyše 1 i ny a 300 ml vodného roztoku methylaminu ve 300 ml tetrahydrofuranu se zahříváním udržuje po dobu 18 hodin za tlaku na teplotě 80 C. Po zpracování obvyklým způsobem se získá 5-methy1am:nosné thy 1-3-(4-( 5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-yl)fenylloxazoli din-2 on (E“).

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí ”E s butylsulfonylchloridem

N-methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2oxooxazolidin-5-ylmethyl}butylsulfonamid, se 4-isopropy1benzol sulfonylchloridem

4-i sopropy1 -N-methyl-N-í3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol- 3yl)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl1benzol sulfonamid, se 3-tr i f1uormethy1benzolsulfonylchlor i dem

3-tri fluormethy1-N-methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol

3- yl)fenyl]-2-oxooxazoli din-5-ylmethyl1benzolsulf onamid, s fenylvinylsulfonylchloridem

N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-yl)f enyl1-2oxooxazolidin-5-ylmethyl}fenylvinylsulfonamid, se 2-naftylsulfonylchloridem

N-methyl-N-Í3-Í4-Í5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)f enyl1-2oxooxazolidin-5-ylmethyl1-2-naftylsulfonamid, se 4-propylbenzolsulfonylchloridem

4- propyl-N- methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2, 4]oxad i azol- 3-y1)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethylJbenzolsulfonamid, se 4-methoxybenzolsulfonylchloridem

4-methoxy-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-y1)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethylJbenzolsulfonamid, se 2,4,6-tri methy1benzolsulfonylchlor idem

2,4,6-tri methyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol3-y1)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl}benzolsulfonam i d, s benzoylchloridem

N-methyl-Ν-(3-[4-(5-methylí1,2,41oxadiazol-3-yl)fenyl]-2oxooxazolidin-5-ylmethyllbenzamid, s chloridem 2-naftylkarboxylové kyseliny amid N-methyl-N-(3-[ 4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl1fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl1 -2-nafty1karboxylové kyseliny, s chloridem cyklohexylkarboxylové kyseliny am i d N-methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl1cyklohexylkarboxylové kyše 1 i ny, s chloridem 4-bifeny1ylkarboxylové kyseliny amid N-methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl1-4-bi fenylylkarboxylové kyše 1 i ny, se 4-chlorbenzoy1chloridem

4-chlor-N-methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol- 3-y1)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyllbenzamid, se 4-(1,1-di methy1propyl)benzol sulfonylchlor i dem

4-(1,1-dimethylpropyl)-N-methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolídin-5-ylmethylJbenzolsulf onam i d, se 3,4-di f1uorbenzo1 sulfonylchloridem

3,4-di fluor-N-methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol- 3-y1) fenyl]-2-oxooxazolidin-5-y1methy1lbenzolsulfonamid, se 4-terč.-butylbenzolsulfonylchloridem

4-terč.-butyl-N-methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3yl)-f enyl]-2-oxooxazoli di n-5-ylmethyllbenzolsulf onam i d, • · se 4-tri f1uormethy1benzol sulfony1chlori dem

4-tr i f1uormethyl-N-methyl-N-13-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol -3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyllbenzolsulf onam i d, se 4-pentylbenzolchloridem

4-penty1 -N-methy1 -N-í 3-í 4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol- 2-y1)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-ylmethyllbenzolsulfonamid, se 1-naftylsulfonylchloridem

N-methy1-N-{3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-y1)fenyl1 - 2oxooxazolidin-5-y1methy1)-1-naftylsulfonamid,

Podobně jako podle příkladu 2 se získají následující sloučen i ny^:

5-<5-[((butylsulfonyl)methylam i no)methyl 1-2-oxooxazolidin3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 369, vzorce

O

5-(5-[((4-i sopropylbenzol sulf ony1)methy1am i no)methyl 1-2oxooxazolidin-3-y1Jbenzamidin, acetát, FAB 431,

5-{5-[((3-trifluormethylbenzolsulfonyl)methy1am i no)methyl 1-2oxooxazolidin-3-ylIbenzamidin, acetát, FAB 457,

5-(5-[((f eny1ethy1sulf ony1)methy1am i no)methyl 1-2-oxooxazo1 idin-3-y1)benzamidin, acetát, FAB 417,

5-{5-[((2-naf ty1sulf ony1)methylam i no)methyl 1 -2-oxooxazo1ídin-3-ylJbenzamidin,

5-(5-1((4-propylbenzo1 sulfonyl)methy1ami no)methyl 1-2-oxooxazolidin-3-yl)benzam idin,

5-(5-1((4-methoxybenzolsulfonyl)methylami no)methyl 1 -2-oxooxazc 1idin-3-yllbenzamidin,

5-(5-1((2,4,6-trimethy1benzol sulfonyl)methylamí no)methy11 - 2oxooxazolidin-3-yllbenyamidin,

5-(5-1(benzoy1methy1am i no)methyl 1 -2-oxooxazolidin-3-yllbenzamidin,

5-(5-1(2-naf ty1 karbony1methylamino)methyl 1 - 2-oxooxazoli di n3-yllbenzamidin,

5-(5-1(cyklohexylkarbony1methylamino)methyl 1-2-oxooxazoli di n3-yllbenzamidin,

5-(5-[(4-bi fenylylkarbonyImethylamino)methyl 1 - 2-oxooxazolidi n3-yllbenzamidin,

5-(5-1(4-chlorbenzoy1methy1ami no)methyl 1 - 2-oxooxazolidi n3-y1lbenzamidin.

Podobně se z methylesteru (3-t4-(5-methyltl,2,41oxadiazol3-yl)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-ylImethansulfonové kyseliny zís ká 5-buty1am i nomethy1-3-14-(5-methy111,2,4]oxadi azol-3-yl)feny11oxazolidin-2-on (E-l).

Podobně se získá reakcí E-l se 6-chlor-2-naftylsulfonylchlor idem

6-chlor-N-butyl-N-(3-14-(5-methyltl,2,41oxadi azo1 - 3-yl)fenyl1-2-oxooxazoli din-5-ylmethyl)-2-naftylsulfonamid, • · • ·

se 4-bifeny1ylsulfonylchlor idem

N-butyl-N-í3-[4-( 5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2oxooxazolidin-5-ylmethyl)-4-bi fenylylsulfonamid, se 2-nafty1 sulfonylchloridem

N-butyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl1 -2oxooxazoli di n-5-ylmethyl)-2-naf ty1sulf onam i d.

Příklad 10

Podobně jako podle příkladu 3 a 4 se získá z N- methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl- 2oxooxazo1 i din-5-y1methyl 1butylsulfonam i du

4-13-1( butan- i -sulfonyl)methylam i no]-2-hydroxypropylam i no) benzami din vzorce

HN

H₂N

O

ze 4-i sopropy1 -N-methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadi azol-3yl)fenyl-2-oxooxazoli din-5-ylmethyl1benzolsulfonamidu

4-(3-[( isopropylbenzol sulfonyl)methylam i no]-2-hydroxypropylaminolbenzamidin, acetát, FAB 405, ze 3-tr i f1uormethy1 -N-methyl-N-í3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azo1-3-yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)benzolsulfonamidu

4-(3-[(3-trí f1uormethy1benzol sulf onyl)methylam inol-2-hydro xypropy1ami no)benzamidi η, acetát, FAB 431, z N-methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxad i azol-3-yl)fenyl- 2oxooxazoli din-5-ylmethyl)fenylvínylsulfonamidu

4-(3-[(f eny1ethy1 sulfonyl)methylem i no]-2-hydroxypropyl-

am i no)benzami di η, z N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl-2oxooxazoli din-5-ylmethyl}-2-naftylsulfonamídu

4-< 3-[(2-naftylsulfonyl)methylamino]- 2-hydroxypropy1ami no)benzamidin, acetát, FAB 413, ze 6-chlor-N-methyl-N-(3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl) fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl1-2-naftylsulfonamidu

4-{3-[(6-chlor-2-naftylsulfonyl)methylamino]-2-hydroxypropyl ami no Jbenzam i din, acetát, FAB 447, ze 4-propyl-N-methy1-N-í3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxad i azol-3-y1)fenyl-2-oxooxazoli din-5-ylmethylJbenzolsulfonamidu

4-{3-[(4-propylbenzolsulfonyl)methylamino]-2-hydroxypropylaminoJbenzamidin, acetát, FAB 405, ze 4-methoxy-N-methyl-N-<3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-y1)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)benzol sulfonamidu

4-(3-[(4-methoxybenzolsulfonyl)methy1am i no]- 2-hydroxypropylaminoJbenzamidin, acetát, FAB 393, ze 2,4,6-tr i methyl -N-methyl-N-<3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol3-yl)fenyl-2-oxooxazoli din-5-ylmethyl)benzolsulfonamidu

4-(3-[(2,4,6-tri methylbenzol sulfonyl)methylamino]-2-hydro xypropy1amino)benzamidiη, acetát, FAB 405, ze 5-{5-[(5-benzoylmethy1ami no)methyl 1-2-oxooxazoli d i n - 3yllbenzamidinu

4-{3-[(benzoylmethy1am i no]- 2-hydroxypropy1am i no)benzam i di η,

2e 5-(5-[(2-naf tyl karbonyImethylam ino)methyl]-2-oxooxazoli di n3-yllbenzamidinu

4-(3-[(2-naftylkarbonylmethylamino]-2-hydroxypropylam ino)benzam i di η, • · • *

ze 5-(5-1(cyk1ohexy1 karbony1 methy1ami no)methyl1 - 2 -oxooxazolidin-3-yllbenzam idi nu

4-(3-1(cyklohexylkarbony1methylam i no]- 2-hydroxypropylam i no1 benzamidin, ze 5-(5-l(4-bi fenylylkarbonylmethylamino)methyl] - 2-oxooxazo1idin-3-yllbenzamidinu

4-(3-1(4-bi fenylylkarbonylmethylaminol-2-hydroxypropylam i no)benzam idin, ze 5-(5-1(4-ch1orbenzoy1methy1ami no)methyl 1 - 2-oxooxazo1idin-3-yllbenzamidinu

4-(3-1(4-chlorbenzoylmethylamino]-2-hydroxypropylamino)benzamidin, ze 4-(l,l-dimethylpropyl)-N-methy1-N-(3-[4-(5-methyl11,2,4]oxa diazol-3-yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl 1benzolsulfonamidu

4-(3-1(4-(1, 1-di methy1propylbenzolsulfonyl)methy1am i no]-2hydroxypropylamino)benzami din, acetát, FAB 433, ze 3,4-di f1uor-N-methyl-N-(3-14-(5-methyl11,2,41oxadi azol- 3yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl1benzol sulfonamidu

4-(3-1(3-f1uor-4-methoxybenzolsulfonyl)methylamino]-2-hydroxypropyl am i nolbenzam i din, acetát, FAB 411, ze 4-terč.-butyl-N-methyl-N-(3-14-(5-methyl11,2.4]oxadiazol- 3 yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl1benzol sulfonam i du

4-(3-1(3 - terč. -butylbenzol sulf onyl)methy1am i no1 - 2-hydroxypr pylaminolbenzamidin, acetát, FAB 419.

ze 4-tr i f1uormethyl-N-methy1-N-Í3-I4-Í5-methyl 11,2,41oxadiazol -3-yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl 1benzol sulfonamidu

4-(3-1(4-trifluormethylbenzo1 sulfonyl)methylamino]- 2-hydroxypropylaminolbenzamidiη , acetát, FAB 431.

« <

» *

ze 4-pentyl-N-methyl-N-(3-[4-(5-methyltl.2,4]oxadi azo1 - 3-y1)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethylJbenzolsulfonamidu

4-(3-1(4-pentylbenzolsulf ony1)methy1am i no]-2-hydroxypropy 1 am i nolbenzam i di n . acetát, FAB 433, z N-methyl-N-(3-14-(5-methyltl.2,4]oxadiazo1-3-yl)fenyl-2oxooxazoli din-5-ylmethyl)- 1 -naftyl sulfonamidu

4-(3-1(1-naf ty1 sulfony1)methylam i no]-2-hydroxypropy1ami no)benzamidin, acetát, FAB 413, ze 6-chlor-N-butyl-N-(3-14-(5-methylll,2,4]oxadi azo1 - 3-y1)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl1-2-naftylsulfonamidu

4-(3-1( 6-chlor-2-naf tylsulfonyl)butylamino]-2-hydroxypropy lamino)benzam idin, ze N-butyl-N-(3-14-(5-methyl11,2,4]oxadiazo1-3-yl)fenyl-2oxooxazoli di n-5-y1methy1)-4-bi fenylylsulfonam i du

4-(3-t(4-bifenylylsulf ony1)butylamino]- 2-hydroxypropy lamino)benzam idin, ze N-butyl-N-(3-14-(5-methyl11,2,4]oxadiazo1-3-yl)fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)-2-naftylsulfonamidu

4-(3-1(2-naftylsulfonyl)butylamino]-2-hydroxypropy 1 am i no ) benzam idin, z N-methy1-N-(3-I4-(5-methyl11,2,4]oxadi azo1 -3-yl)fenyl- 2oxooxazolidin- 5-y1methy1)-(7-methoxy-2-naf ty1)sulfonam i du

4-(3-1(7-methoxy-2-naf ty1 sulfonyl)methy1am i no]-2-hydroxy· propylaminolbenzamidin, acetát, FAB 443, z N-methy1-N-(3-l4-(5-methyl11.2,4]oxadi azo1 -3-y1)f enyl- 2oxooxazolidin~5-ylmethy]}-(6-methoxy-2-naf tyl)sulf onam i du

4-(3-1( 6- methoxy - 2-naftyl sul fonyl) methylamino] - 2 - hydr oxypr oiaj»imwt í áí^Mbenzam i di η, acetát, FAB 443.

C 9

Příklad 11

Roztok 10,9 g 3-(4-kyanfeny1)-5-hydroxymethyloxazolidin2-onu (F), 5,9 g 3-kyanfenolu, 26,2 g trifenylfosfinu a 13,1 g diethy1azodikarboxy1átu ve 250 ml tetrahydrofuranu se míchá v prostředí chránícího plynu po dobu čtyř hodin. Po zpracování obvyklým způsobem se získá 3-(4-kyanfenyl)-5-[(3-kyanfenoxy)methyl)oxazoli din-2-on.

Roztok 8,5 g dikyanové sloučeniny, 5,5 g hydroxy1amoni um chloridu a 11,2 g uhličitanu sodného ve 130 ml dimethylformao midu se míchá po dobu tří hodin při teplotě 60 C. Po zpracování obvyklým způsobem se získá 3-(4-N-hydroxyamidinofenyl)-5[(3-N-hydroxyamidinofenoxy)methyl 1oxazoli din-2-on.

Obdobně jako podle příkladu 2 se z této sloučeniny hydrogenací získá 3-(4-amidinofenyl)-5-[(3-amidinofenoxy)methyl]o o

xazolidin-2-on, diacetát, FAB 354, teplota tání 159 až 160 C,

Podobně se získá reakcí F se 4‘ -hydroxybifenyl-4-karbonitri lem, reakcí s hydroxylamoniumchloridem a redukcí získané sloučeniny

3-(4-am i di nof enyl)-5-[(4' -amidino-4-bif enylyloxy)methyl] a

oxazolidin-2-on, diacetát. teplota tání 214 až 224 C, se 4-kyanfenolem, reakcí s hydroxy1amoniumchloridem a redukcí získané sloučeniny

3-(4-amidinofenyl)- 5 - [ (4-am idinofenoxy)methyl]oxazoli di n o

2-on, diacetát, teplota tání 164 C (za rozkladu), se 4-kyan-N-(ethoxykarbonyl)benzolsulfonam idem

N-[3-(4-kyanfenyl)-2-oxooxazolidon-5-ylmethyl]-N-ethoxy karbonyl-4-kyanbenzolsulfonamid, diacetát, FAB 489.

Příklad 12

Roztok 400 mg methylesteru <3-[4-(5-methy1t1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylImethansulfonové kyseliny 240 mg fenylpiperazinu a 120 mg hydrogenuhlicitanu sodného v 10 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje po dobu 18 hodin na teplotě 80 C. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem a tak se získá 3-[4-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-y1)feny1]-5-(4 f eny1p i peraz i η-1-ylmethyl1oxazo1 i di n-2-on.

Hydrogenací podobně jako podle příkladu 2 se z něho získá

4-[2-oxo-5-(4-fenylpi perazi η-1-ylmethyl1oxazolidin-3-yl]benz amidin, acetát, FAB 380.

Podobně se reakcí A se 5-brommethylbenzot2,1,3]thíadiazolu získá 3-[4-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-y1)feny1)-5-[4(benzol 2,1,3]thi adi azo1-5-ylmethyl)pi peraz i η- 1 -ylmethyl1oxazo1 i din-2-on.

Hydrogenací podobně jako podle příkladu 2 se z něho získá 4-i 2-oxo-5-[4-(benzo[2, 1,3]thi adiazol-5-ylmethyl)piperazin-1 ylmethylloxazolidin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 512.

Podobně se získá reakcí methylesteru {3-[4-(5-methyl [1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylImethansulfonové kyseliny se 2-piperazin-1-ylpyrimidinem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(pirimidín2- y1)pi peraz i η-1-ylmethyl1oxazo1 i di n-2-on, s benzylpiperazinem

3- [4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-y1)fenyl]- 5-[4-benzy1p i perazin-1-ylmethyl]oxazolidin-2-on, s (benzot2, 1,3]thi adi azol-5-yl)piperazi nem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol- 3-y1)fenyl] -5 - [4-benzo [2,1,3]thi adiazol-5-y1)piperazin-1-ylmethyl]oxazoli dí n-2 on

Podobně jako podle příkladu 3 a 4 se získá odštěpením oxazolidinonového a oxadiazolového kruhu ze 3-[4-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-y1)fenyl]-5-[4- ( pir imidi n2-y1)piperaz i η- 1-ylmethyl]oxazo1 i di n-2-onu

4-[2-hydroxy-3-(4-(pi r i mi di n-2-y1pi peraz i η-1 -yl)propylam i nolbenzamidin, acetát, FAB 356, ze 3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-benzylpipe raz i η-1 -y1methy1]oxazoli d in-2-onu

4-[2-hydroxy-3-(4-benzylpi peraziη-1 -y1)propylam i no]benzam i din, acetát, FAB 368, ze 3-[4-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-benzo[ 2, 1,3]thi ad i azol- 5-y1)piperaz i η-1-ylmethyl]oxazoli d i n- 2 - onu 4-[2-hydroxy-3-(4-[4-benzo[2, 1,3]thi ad i azo1 - 5-y1)piperazi η- 1 yl)propy1aminolbenzamidin, trifluoracetát, FAB 412, ze 3-[4-(5-methy1[1,2,4]oxadi azol-3-y1)fenyl]-5-[4-(3,5-dimethoxybenzy1lpi peraz in-l-ylmethyl]oxazoli di n-2-onu

- (2-hydroxy-3-[4-(3,5-dimethoxybenzy11piperazin-1-ylJpropylaminolbenzamidin. FAB 428.

Podobně se získá reakcí methylesteru {3-[3-(5-methy1 [1,2,4]oxad i azol- 3-y1)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl1 methansu1fonové kyseliny se 4-piperazin-1-ylpyridinem 3-[3-(5-methy1[1.24]oxadiazol- 3-y1)f enyl]-5-[4-(pyr idin-4-yl)piperazinl-ylmet hy1]oxazo1 idin-2-on a jeho hydrogenací 3-(2-oxo-5-[4-ípyridin4-yl)piperazin-1-ylmethyl]oxazolidin-3-ylÍbenzamidin, acetát FAB 381, teplota tání 152 až 165 (za rozkladu).

-·· ··

Příklad 13

Roztok 200 mg A a 66 mg butylisokyanátu v 10 ml dichlor methanu se míchá po dobu čtyř hodin. Přidá se 400 mg aminomethylpolystyrolu a míchá se po dobu dalších 12 hodin. Polystyrol a rozpouštědlo se odstraní a obvyklým zpracováním se získá 3[4-(5-methyl[l,2,4]oxadiazol- 3-y1)fenyl]-5-(4-buty1am i nokarbo nylpiperazin-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on.

Podobně se získá reakcí A se cyk1ohexy1 isokyanátem

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-yl)fenyl1-5-(4-cyklohexyl aminokarbonylpiperazi η-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on, se 4-methoxyfenylisokyanátem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-y1)fenyl]-5-(4-[N-(4-methoxy fenyl )aminokarbonyllpi perazin-1-ylmethylloxazoli din-2on, se 4-tr i f1uormethy1fenyli sokyanátem

3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]-5-(4-N-(4-trif1uormethy1fenyl)am i nokarbonyl]pi peraz i η-1-ylmethyl1oxazo1 i di n- 2-on, se 4-chlorfenylisokyanátem

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-y1)f enyl1 - 5-(4-N-(4-chlorfeny1)am i nokarbonyl3 pi peraz i η-1-ylmethyl)oxazoli d i n- 2- on , se 3-ethoxykarbonylfeny1isokyanátem

3-[4-(5-methyl[1,2,41oxadiazol- 3-y1)fenyl]-5-(4-N-(3-ethoxykarbonylfeny1)am i nokarbonyl1pi peraz i η-1 -ylmethyl1oxazoli din2- on, se 1-naftylisokyanátem

84: -: .*

3- [4-(5-methyl11,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(naf t1 -y1)am i nokarbony11pi perazχ η-1-ylmethyl1oxazoli di n-2-on.

Hydrogenací podobně jako podle příkladu 2 se získá ze 3-14-(5-methyl11,2,4]oxad i azol-3-y1)f enyl]-5-(4-[N-(4-metthoxyfeny1)am i nokarbony1]pi peraz i η-1-ylmethyl)oxazo1idin-2onu,

4- (2-ΟΧΟ-5-(4-1N-(4-methoxyfenyl)aminokarbony1lpíperazin-1 -ylmethylioxazolidin-3-ylibenzamidin, acetát, FAB 453,

ze 3-14-(5-methyl[1,2,4]oxadiazo1 -3-yI)fenyl]-5-(4-[N-(4-trif1uormethylfenyl)am i nokarbony11pi peraz i η- 1-y1methy1)oxazoli din-2-onu,

4-(2-oxo-5-(4-[N-(4-trifluormethy1fenyl)aminokarbony11piperazin- 1 - yl methy 1 ) oxazol i d i n - 3- yl 1 benzam i di n, acetát, FAB 473 ze 3-14-(5-methy111,2, 4]oxadi azol-3-y1)fenyl]-5-(4-[N-(4-chlor f enyl)am i nokarbony11pi peraz i η - 1 -ylmethyl1oxazoli di n-2-onu,

4-(2-oxo-5-(4-[N-(4-chlorfenyl)am i nokarbony11pi peraz in-1ylmethylloxazolidin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 457, ze 3-14-(5-methyl[1,2,41oxadi azol-3-yl)fenyl1 -5-(4-buty1ami nokarbony 1 pi peraz i η-1 -y1 methyl)oxazolidin-2-onu,

4-[2-oxo-5 -(4-buty1am i nokarbony1pi peraz i η-1 -ylmethyl)oxazo1idin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 403, ze 3-[4-(5-methyl[1.2,4]oxad i azoI -3-y1)fenyl]-5-(4-[N-(3-ethoxykarbony1f enyl)ami nokarbony1lpíperazin-1-ylmethyl)oxazoli di n2-onu,

Qí-· _ * · · <_Ό · · · ·

4-(2-oxo-5-(4-[N-(3-ethoxykarbonylf enyl)am i nokarbony11 piperazin-1-ylmethylJoxazolidin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 495, ze 3-14-(5-methyl11,2,4]oxadi azol-3-y1)fenyl1-5-(4-(naft1 -y1am i nokarbony1)piperaz i η- 1-ylmethyl1oxazoli di n-2-onu,

4-(2-oxo-5-[ 4 - (naf t- 1 -y1am i nokarbony1)piperaz i η-1-ylmethyl]oxazolidin-3-ylJbenzamidin, acetát, FAB 403.

Podobně jako podle příkladu 3 a 4 se získá ze 3-t 4 - ( 5-methyl[1,2. 4]oxad i azol-3-yl)fenyl1-5-(4-butylami nokarbony 1)p i peraz i η-1-ylmethyl)oxazolidin-2-onu

4-[3-(4-butylam i nokarbony1)pi peraz in-l-yl)-2-hydroxypropy 1 ami no]benzamidi η, acetát, FAB 377, ze 3-[4-(5-methyl[1.2,4]oxad iazol-3-yl)fenyl]-5-(4-cyklohexy1 am i nokarbonyI)piperaz ί η-1-ylmethyl)oxazolid i n-2-onu

4-[3-(4-cyk1ohexy1aminokarbony1)piperazin-1-yl)-2-hydroxypropylaminolbenzamidin, acetát, FAB 403

Příklad 14

Roztok 1 ekvivalentu methylesteru (3-[4-(5-methyl[1,2. 4]oxad i azol-3-y1feny1]-2-oxooxazo1idín-5-yl)methansu1fonové kyseliny, 3 ekvivalentů glycinbenzylesteru, methansulfonátu a 3 ekvivalentů hydrogenuhličitanu sodného v acetonitrilu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Obvyklým zpracováním se získá benzylester ({3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3y1f enyl]- 2-oxooxazo1 i d i n- 5-ylmethylJ amino J octové kyše1 i ny ( G )

Podobně se získá reakcí “G“ se 6-chlornáft-2-ylsulfonylchloridem benzy1 ester {N-[6-chlornáft-2-ylsulfonyl]-N-{3-[4-<5-methyl[1,2.4]oxadi azol-3-yl)fenyl1-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)amino )octové kyseliny.

Hydrogenací podobně jako podle příkladu 2 se získá {N-[6-chlornaf t- 2-y1 sulfonyl]-N-[3-(4-am i di nořenyl)-2-oxooxazo i i ά i n - 5 - y 1 methyl ] am i no) octová kyselina, acetát, FAB 517 a benzy lester l N - 1 6- chl ornaf t - 2 - y 3 sul f ony l]-N-[3-(4-arsidi nofenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]ami no)octové kyše 1 lny.

Podobné se získá reakcí G s naft-2-ylsulfony1chloridem a následnou hydrogenací (N-ínaft-2-ylsulfonyl]-N-[3-(4-amidinof enyl) -2-oxooxazoli din-5-ylmethyl1ami no)octová kyselina, acetát, FAB 483

se 4-methoxybenzolsulfony1chloridem a následnou hydrogenací ί N-[4-methoxybenzolsulf onyl1 -Ν-E 3-(4-amidinořenyi) - 2-oxooxa zo1 idin-5-y1methy11ami no)octová kyselina, acetát. FAB 453, s feny1 v inylsulfony1chloridem a následnou hydrogenací benzy1 ester (N -[fenylvinylsulfonyl]-N-[3-(4-am i di nofeny1) - 2oxooxazolidin-5-ylmethyl]ami no1 octové kyseliny, acetát, FAB 549, se 4-bifenylylsulfonylchloridem a následnou hydrogenací {N-[4-bifenylylsulfonyl]-N-[3 - ( 4-amidinofenyl)-2-oxooxazoli din-5-y1methy11ami no1 octová kyselina, acetát, FAB 509, se 4-propylbenzolsulfonylchloridem a následnou hydrogenací benzy1 ester {N-14-propylbenzo1 sulfonyl]-N-[3-(4-am i di nofenyl)- 2-oxooxazoli d i n-5-y1methy11am i no1 octová kyše1 i na, acetát, FAB 565.

Příklad 15

Roztok 4-oxiranylmethoxybenzonitrilu a BOC-píperazi nu v methanolu se míchá za podmínek zpětného toku po dobu čtyř hodin. Obvyklým zpracováním se získá benzylester 4-[2-hydroxy3-(4-BOC-piperazin-1-yl)propoxy1benzonitri 1. Následnou reakcí s hydroxylam inhydrochloridem se získá N-hydroxy-4-[2-hydroxy3-(4-BOC-píperazi η- 1 -yI)propoxy1benzamidin. Následnou acylací acetanhydridem se získá 2-acetoxy-1 -(4-BOC-piperaziη-1 -y1)- 3t4-(5-methy1[1,2,41oxadiazol- 3-yl)fenoxy]propan. Po odštěpení BOC-skupiny kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu se získá reakcí se 4-propylfeny1 sulfony1chloridem 2-acetoxy-1-[4-(4-propylf eny1 sulfonyl)piperaz in-l-y11-3-14-( 5-methyl11,2,4]oxadiazol 3-y1)f enoxy]propan.

Podobně jako podle příkladu 3 a 4 se získá

4-(2-hydroxy-3-[4-(4-propylf eny1 sulf onyl)pi peraz in-l-yllpropoxy} benzam i din

Podobně se získají následující sloučeniny:

3-í 2-hydroxy-3-[4-(4-bifeny1ylkarbony1)pi peraz in-l-yl]propoxylbenzamidin, acetát, FAB 459,

3-{2-hydroxy-3-[4-(6-chlor-2-naftylsulfonyl)piperazin 1-yl]propoxylbenzamidin, acetát, FAB 503,

3-{2-hydroxy-3-[4-(2-naftylsulfonyl)pi peraz in-l-yl]propoxylbenzamidin, acetát, FAB 469,

3-{2-hydroxy-3-[ 4 - (4-propylf eny1 sulfonyl)piperaz in-l-yl]propo xylbenzamidin, acetát, FAB 461,

3-(2-hydroxy-3-[4-(4-isopropylfenylsulfonyl)piperazin 1-yl1 propoxylbenzamidin, acetát, FAB 461,

3-í 2-hydroxy-3-[4-(4-methoxyfeny1 sulfonyl)piperazin-1-y11 propoxylbenzamidin, acetát, FAB 449,

3-{2-hydroxy-3-[4-(4-butylfenylsulfonyl)piperazin-1 -yl1 propoxylbenzamidin, acetát, FAB 399,

3-(2-hydroxy-3-[4-benzoy1pi peraz in-l-yl]propoxylbenzam idin, acetát, FAB 383,

3-(2-hydroxy- 3-[4-(7-methoxy-2-naf ty1sulfonyl1piperazi η- 1 -yI1 propoxylbenzamidin, acetát, FAB 499.

3-{2-hydroxy-3-[4-(3,5-di methoxybenzy11pi peraz in-l-yl]propoxylbenzamidin, acetát, FAB 429,

3-{2-hydroxy-3-[4-(4-b i fenylylsulfonyl1piperaz in-l-yl]propo xylbenzamidin, diacetát, FAB 495,

3-{2-hydroxy-3-[4-naft-2-ylmethy1)piperazin-l-yllpropoxy )benzamidiη, diacetát, FAB 419,

3-(2-hydroxy-3-[4-(2-naftylkarbony1)piperazin-1-yl3 propoxy )benzamidi η, diacetát, FAB 433,

3-{2-hydroxy-3-[4-(b i fenyl-4-ylmethyl)piperazin-1-yl3 propoxy )benzamidi η, diacetát, FAB 445.

Př í k1 ad 16

Při teplotě 130 C se roztaví 10,0 g 3-oxiranylmethoxybenzomtrilu ( H ) a 7, 1 g 3-kyanfenoiu spolu se 173 mg fluoridu česného. Obvyklý® zpracování® se získá 11.' fenoxy)-2-bydroxyprcpan. Následnou reakcí chloride® se získá 1,3-bis-[3-(N-hydroxyamidino)fenoxy3 -2-hydroxypropan. Hydrogenací podobně jako podle příkladu 2 se získá 1,3-bis-í3-amidinofenoxy)-2-hydroxypropan. diacetát, FAB 329 g 1,3-bis-(3-kyans hydroxy1amoni um-

Podobně se získají

1.3-bis-(4-amidinofenoxy) -2-hydroxypropan . diacetát, FAB 329 a

- (3-am idi nof enoxy)-3-(4-am idi nofenoxy) - 2-hydroxypropan, diacetát, FAB 329.

Podobně se získají reakcí H s následujícími fenoly

4-chlorfenol,

9o:

4-methylfenol, fenol,

4-methoxyfenol,

4-cyklohexylfenol a následnou reakcí s hydroxy1amoniumchloridem a hydrogenací následující sloučiny^:

-(3-ara idinofenoxy)- 2-hydroxy-3-(4-chlorfenoxy)propan, l-(3-amidi nofenoxy)- 2-hydroxy-3-(4-methylfenoxy)propan

-(3-am idi nofenoxy)-2-hydroxy-3-fenoxypropan,

- ( 3-am i dinofenoxy)- 2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)propan a 1 - ( 3-am i d i nofenoxy) -2-hydroxy-3-í 4-cyk1ohexy1fenoxy)propan.

Příklad i 7

Roztok 1 ekvivalentu N-{3~[4-(5-methyl[l,2.4]oxadiazoi-3yΪfeny11 - 2-oxooxazo1 idin-5-y1methy1))-(6-chlor- 2-naftyl)sul fonamidu (I”) [získáteIného reakcí 5-am í noiaethy 1 - 3 - [ 4-< 5-methy 1[1,2, 43oxadiazol-3-y1)feny1]oxazolidin-2-onu se 6-chlor-2naftylsulfonylchloridem], vždy 1,1 ekvivalentu N,N’-dimethylchloracetamidu a uhličitanu česného v dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 2-((6-chlor-2-nafty1sulfony1 - { 3-[ 4-( 5-methy1[1,24]oxadi azo1 - 3-y1)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)amino)-Ν,N’ dimethylacetam i d.

Podobně jako podle příkladu 3 a 4 se získá z této sloučen i ny 2-[[3-(4-am idinofenylam i no)- 2-hydroxypropyl]-(6-chlor-2naf ty1 sulfonyl)amino 3 -Ν, N' -di methy1acetam i d

HN

OH

Cl

91· Podobně se získají reakcí I se sloučeninami ze souboru zahrnující ho

N,N‘-diethylchloracetamid,

N,N'-dipropylchloracetamid,

N-fenylchloracetamid,

Ν,N’-difenylchloracetamid a ethylester chloroctové kyseliny a následným odštěpením oxazolidinonového a oxadiazolového kruhu způsobem podle příkladu 3 a 4 následující sloučeniny

2-[[3-(4-amidinofenylam ino)-2-hydroxypropyl] - ( 6-chlor-2naftylsulfonyl)amino]-Ν,N’-diethylacetamid

2-[[3-(4-amidinořenylam i no)- 2-hydroxypropyl]-(6-chlor-2 naftylsulfonyl)amino]- Ν, Ν' -dipropylacetam id

2-[[3-(4-amidinofenylam i no)- 2-hydroxypropyl]-(6-chlor-2naftylsulfonyl)amino]- N-fenylacetamid

2-[[3-(4-amidinofenylam i no)-2-hydroxypropyl1-(6-chlor-2naftylsulfonyl)amino]-Ν,N'-difenylacetamíd a

2- [[3-(4-am i di nořeny1amino)- 2-hydroxypropyl]-(6-chlor- 2nafty1 sulfony1)amino]ooctová kyselina, acetát, FAB 491.

Podobně se získá reakcí N-{3-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol3- yl fenyl]- 2-oxooxazo1 i di n-5-y1methy1) )-(4-i sopropy1fenyl)sul fonamidu se sloučeninou ze souboru zahrnujícího

N,N‘-dimethylchloracetamid,

Ν,Ν'-diethylchloracetamid,

Ν, N*-dipropylchloracetamid,

N-fenylchloracetamid,

Ν,Ν'-difenylchloracetamid, benzylbromid, iodbutan,

4-chlormethy1 - 2-methy1thiazol,

4-methoxybenzylbrom i d, ethylester chloroctové kyseliny, ethylester 4-chlormáse1 né kyseliny, ethylester 3-chlormethylbenzoové kyseliny, ethylester 4-chlormethylbenzoové kyseliny,

3,5-dimethoxybenzylbromid,

- (5-methyl[1,2,4]oxadiazol- 3-y1)benzylbromi d,

3- (5-methyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylbrom id a

2-f1uorbenzy1brom i d a následným odštěpením oxazolidinonového a oxadiazo1ového kru hu způsobem podle příkladu 3 a 4 následující sloučeniny

2-[[3-(4-amidinofenylamino)-2-hydroxypropyl]- ( 4-isopropyl sulf onyl)am i no]-Ν,N’ -d i methy1acetam i d

2-[[3-(4-amidinofenylamino)- 2-hydroxypropyl]- ( 4-isopropylsulfonyl)am i no]-Ν,Ν’ -di ethylacetami d

2-[[3-(4-amidinofenylam i no)- 2-hydroxypropyl]-(4-isopropylsulfonyl)am i no]-Ν,N’ -di propylacetam id

- [[3-(4-amidinofenylam i no)- 2-hydroxypropyl]-(4-isopropylsulf onyl)am i no]-N-feny1acetam i d

2-[[3-(4-am i di nofenylam i no)- 2-hydroxypropyl]- ( 4-isopropylsulfonyl)am i no]-Ν,N' -di f eny1acetam i d

4- {(2-hydroxy)-3-[(4-i sopropylbenzol sulfonyl)benzylam i no]propy1ami no)benzamidiη, acetát, FAB 481,

4-{(2-hydroxy)-3-[(4-isopropylbenzol sulfonyl)butylamino]propy1ami no)benzamidiη, acetát, FAB 447,

4-((2-hydroxy)-3-[(4-isopropylbenzolsulfonyl)- ( 2-methylthiazo1-4-ylmethyl)amino]propylaminoíbenzamidin, acetát, FAB 502,

4-((2-hydroxy)-3-[(4-isopropylbenzolsulfonyl)-(4-methoxybenzy1)amino]propy1ami no)benzamidi η, acetát, FAB 511,

2-(13-(4-am i di nof eny1am i no)- 2-hydroxypropy1]-(4-i sopropy1 benzolsulfony1)ami no]octová kyselina, acetát, FAB 449,

4-113-(4-am i di nofeny1am i no)- 2-hydroxypropy11 - ( 4-i sopropy1 benzolsulfonyl)ami no]mase 1ná kyselina, acetát. FAB 477,

3-(113-(4-am idi nofeny1ami no) - 2-hydroxypropy1]- ( 4-isopropy1 benzolsulfony1)amino]methy1)benzoová kyselina, diacetát,

FAB 525,

4-((13-( 4-am i di nofeny1am ino)- 2-hydroxypropy1]-(4-i sopropy1 benzolsulfonyl)ami no]methy1)benzoová kyselina, diacetát,

FAB 525,

4-( ( 2-hydroxy)- o-(((4-isopropylbenzo1 sulf ony1) benzyl)am i no]propy1am i nolbenzam idin, d iacetát,

-(3,5-di methoxy FAB 541,

4-í(2-hydroxy) -3-1((4-isopropylbenzolsulfonyl)-(4-amidi nobenzy1)amino]propylamino)benzamidiη, triacetát, FAB 523,

- ( ( 2-hydroxy)-3-1((4-isopropylbenzol sulfonyl) - (3-amidinobenzyl)ami no]propylaminolbenzamidiη, triacetát, FAB 523,

4-{(2-hydroxy)-3-[((4-isopropylbenzolsulfonyl)- ( 2-fluorbenzyl) am i no ] propyl am inolbenzam i di η, diacetát, FAB 499.

Obdobně se získá reakcí I se sloučeninami ze souboru zahrnuj ící ho j oděthan, benzy1brom i d,

4-methoxybenzy1brom i d,

2-brommethylnaftalen,

4-chlormethy1 - 2-methy1thiazoi a 4-methoxybenzy1chlor i d a následným odštěpením oxazolidinonového a oxadiazo1ového kru hu způsobem podle příkladu 3 a 4 následující sloučeniny

4-(3-1(6-chlor-2-naf ty1sulfonyl)ethy1am i no]- 2-hydroxypropylamino)benzami din

4-(3-[(6-chlor-2-naf ty1 sulfony1)benzylam i no]- 2-hydroxypropylam i no)benzam idin,

4-(3-1( 6-chlor-2-naf ty1 sulf onyl)-(4-methoxybenzy1)am i no]-2hydroxypropy1am i no)benzam idin.

4-(3-1(6-chlor- 2-naf tylsulf ony1)-(naf t- 2-y1methy 1)am i no]-2hydroxypropy1am i no >benzamidin,

4-(3-[(6-chlor-2-naftylsulfonyl)-(2-methylthiazol-4-ylmethy1) ami no]- 2-hydroxypropylaminolbenzamidin, diacetát, FAB 544 a

4-(3-[(6-chlor-2-naftylsulfony1)-(4-methoxybenzy1 lamino] 2hydroxypropy1ami nolbenzamidin, diacetát, FAB 553.

Podobně se získá reakcí N-(3-[4-(5-methy1[1,2,4]oxadi a zol-3-ylfenyl1-2-oxooxazoli din-5-ylmethyl))-(4-methoxyfenyl) sulfonamidu s jodbutanem a následným odštěpením oxazolidinonového a oxadiazo1ového kruhu způsobem podle příkladu 3 a 4

4-(3-[(4-methoxyfeny1 sulf ony1)buty1am i no]- 2-hydroxypropyl ami no1benzamidin, acetát, FAB 435.

Podobně se získá reakcí N-( 3-[ 4-( 5-methy1Ε1,2,41oxadia zol-3-y1f eny11-2-oxooxazolidin- 5-y1methy1)1 - ( 2-naftyl)sulf om, midu s jodbutanem a s jodethanem a následným odštěpením oxazolidinonového a oxadiazolového kruhu způsobem podle příkladu 3 a 4

4-(3-[(2-naf tylsulfonyl)buty1am i no]- 2-hydroxypropy1am i no)benzami din, acetát, FAB 455 a

4-(3-[(2-naf tylsulfonyl)ethylamino]- 2-hydroxypropy1ami no)benzamidin, acetát, FAB 427.

Příklad 18

Podobně jako podle příkladu 11 se získají z odpovídalích kyanových derivátů reakcí s hydroxy1amoniumchloridem následující sloučeniny:

96?

3- ( 3-Ν-hydroxyam idinofenyl)-5-ί(4-Ν-hydroxyam i di nof enoxy) methyl 1oxazolidin-2-on, teplota tání 201 až 205 C,

-(3-N-hydroxyamidi nofeny1)-5-[(3-N-hydroxyam idi nofenoxy)methyl 1oxazoli di n- 2-on,

3-(4-N-hydroxyam idi nofeny1)- 5 -1 (3-N-hydroxyam idinobenzy1oxy) methylloxazolidin-2-on,

3-(3-N-hydroxyam i di nofeny1)-5-[(3-N-hydroxyam idinobenzyloxy)methylloxazolidin-2-on,

Podobně jako podle příkladu 2 se z těchto sloučenin hyd rogenací získaní následující sloučeniny:

3-(3-ami di nofeny1)-5-[(4-am idi nofenoxy)methyl 1oxazolidi n-2-on o

diacetát. teplota tání 150 až 166 C (za rozkladu). FAB 354.

3-(3-am i di nofeny1)- 5-[(3-am idi nofenoxy)methyl 1oxazoli di n-2-on e

diacetát, teplota tání 312 až 318 C,

3-(4-am i di nof eny1)-5-[(3-am idi nobenzy1oxy)methyl 1oxazoli di n2- on, triacetát, teplota tání 189 až 205 C (za rozkladu),

FAB 368,

3- (3-am i di nof enyl)- 5-[(3-am i di nobenzy1oxy)methyl]oxazo1 i dino

2-on, triacetát, teplota tání 204 až 222 C (za rozkladu),

FAB 368.

Příklad 19

Podobně jako podle příkladu 16 se získá reakcí 4-oxiranyí ethylbenzonitrilu a 3-kyanfenolu, následnou reakcí s hydroxyl amoniumchloridem a hydrogenací 4-[3-hydroxy-4-(3-amidi nořeno xy)butyl]benzamidiη, diacetát, FAB 327

97**

NH

Příklad 20

V prostředí dusíku se vnese 10,0 g 3-(5-methyl[1,2,41oxadiazol - 3- yl ) fenol u do 50 ml dimethylformamidu a následně se při teplotě O C přidá 2,6 g hydridu sodíku. Přidá se 5,1 ml epibromhydri nu a míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním se získá 5-methyl-3-(3-oxiranylmethoxyfeny1)[1,2,4]oxadiazol. Rozpustí se 8,0 g oxiranylové sloučeniny ve 400 ml methanolu a po dobu šesti hodin se zavádí plynný amoniak. Míchá se po dobu 16 hodin a odstraněním rozpouštědla se získá 1-amino-3-[3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3ylfenoxy]propan-2-ol (AB).

Míchá se 500 mg AB a 434 mg 4-methoxyfenylsulfonylchloridu spolu se 2,0 g polymerního DMAP (1,6 mmol dimethy1aminopyri din/g pryskyřice) v 5 ml pyridinu po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a filtrát se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá N-(2-hydroxy-3-[3-(5methyl[1,2,41oxadi azo1-3-yl)f enoxy]propyl)- 4-methoxybenzolsul fonam i d.

Hydrogenací způsobem podle příkladu 2 se získá

3-[2-hydroxy- 3-(4-methoxybenzolsulfonam ino)propoxy]benzamidin, acetát, FAB 380 h₂n

NH

o

- w Γ * «J :J Ο» - · » · · · «.

• · r * · »·»· • * · » « « > ..

• · · * * * «, • *

Podobně se získají reakcí AB se sloučeninou ze souboru zahrnuj ící ho

4- isopropylfenylsulfonylchlorid,

2- naftylsulfonylchlorid,

6- chlor-2-naf ty1 sulfonylchlor id,

7- methoxy-2 -naf ty1sulfonylchlor i d.

a následnou hydrogenací následující sloučeniny

3- 12-hydroxy-3-(4-isopropylbenzolsulfonylamino)propoxylbenz amidin, acetát, FAB 392,

3-[2-hydroxy-3-(2-naf ty1 sulfonylamino)propoxy1benzamidin, acetát, FAB 400,

3-[2-hydroxy-3-(6-chlor- 2-naf ty1 sulfony1am i no) propoxy]benzamidi η, acetát , FAB 434 a

3- 12-hydroxy-3-(7-methoxy-2-naftylsulfonylamino)propoxy]benzamidi η, acetát, FAB 430.

Podobně se získají reakcí 1-amino-3-C4-(5-methy1ίί,2,41 oxadiazol-3-yl)fenoxy)propan-2-olu se sloučeninou ze souboru zahrnuj ící ho

4- methoxyfeny1 sulfonylchlorid,

4-i sopropy1f eny1sulfonylchlor i d,

2-naf ty1 sulf onylchlor i d,

6- chlor-2-naftylsulfonylchlorid a

7- methoxy-2-naftylsulfonylchlorid a následnou hydrogenací následující sloučeniny »·

4-[2-hydroxy- 3-(4-methoxybenzo1 sulfonylaaino)propoxy1benz amidin, acetát, FAB 380,

4-[2-hydroxy-3-(4-isopropy1benzolsulfonylamino)propoxy1benzamidin, acetát, FAB 392,

4-[2-hydroxy-3-(2-naftylsulf ony1ami no)propoxy1benzam idin, acetát, FAB 400,

4-[2-hydroxy-3-(6-chlor-2-naf tylsulfony1am i no)propoxy1benzamidin, acetát, FAB 434,

4-[2-hydroxy- 3-(7-methoxy-2-naf tylsulfony1am i no)propoxy1benzamidin, acetát, FAB 430.

Příklad 21

Vnese se 10,7 g methylátu sodného (30% v methanolu) do 30 ml methanolu, přidá se 4-(5-methy1[1,2,41oxadiazol-3-y1)ani 1 in v prostředí dusíku a reakční směs se míchá po dobu 10 minut e

při teplotě 45 C. Směs se vnese do suspenze ze 480 mg paraformaldehydu, přidá se 20 ml methanolu a reakční směs se míchá β

po dobu dvou hodin při teplotě 60 C. Přidá se 440 mg borhyd rídu sodného a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny př; teplotě 60 C. Reakční směs se následně ještě dvakrát smíchá vždy s 1,44 g paraformaldehydu, 3,1 g methylátu sodného a 220 mg borhydridu sodného.

Po dvou hodinách se provede hydrolýza přidáním IN roztoku hydroxidu sodného a směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se jako surový produkt 1,93 g N-methyl-4-(5-methyl[1.2,41oxadiazol-3-yl)anilinu.

Roztok 1,35 g N-methy1 - 4-(5-methy1t1.2,41oxadiazo1 - 3-yI) anilinu a 10 ml epichlorhydrinu ve 5 ml ethanolu a 3.5 ml vody

100 se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 0,4 g N-metný1 -N-oxi raný1methyI - 4-(5 methy 1 [ 1 , 2, 4] oxad i azol - 3-y 1) an i 1 i nu. Roztok 0,39 g N-methyl-N-oxiraný1methy1 - 4-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-y1)ani 1 i nu a 30 ml methylaminu 133% v ethanolu) v 10 ml ethanolu se míchá po dobu c

hodin při teplotě 65 C. Obvyklým zpracováním se získá 0,44 g 1 -methy1am i no-3-(methyl -[4-(5-methy1[1,2,41oxadi azol- 3-y1) fenyllamí no)propan-2-o1 ( BC) .

Míchá se 100 mg BC a S7 mg 4-isopropylfeny1sulfony1chloridu spolu se 300 mg polymerního DMAP (1,6 mmol dimethy1aminopyridin/g pryskyřice) v 5 ml dichlormethanu po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a filtrát se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 109 mg N-(2-hydroxy3- (methy1 -[4-(5 -methy1[1,2,4]oxadiazol-3-yl)feny]amino)propyl)4- i sopropy1 -N-methylbenzo1 sulf onam i du.

Hydrogenací způsobem podle příkladu 2 se získá

4-((2-hydroxy-3-[(4-i sopropy1benzol sul fonyl) - N - methylami no]propyl }-N-methy 1 am i no) benzam i di η , acetát, FAB 419

NH

Podobně se získá reakcí BC se 2-natfty1 sulfony1chlori dem a následnou hydrogenací

4-((2-hydroxy-3-[(naf t- 2-ylsulfonyl)-N-methylam i no]propyl)-Nmethylamino)benzamidin, diacetát, FAB 427.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky·

Přiklad A, Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinat riumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně so zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B. Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 2C mg ú činné látky.

Příklad C. Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28.48 g dinat riumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D. Mast

500 mg úč i nné látky obecného vzorce I se smísí

99, vazelíny za aseptických podmínek.

io2:

Příklad E. Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktó zy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0.1 kg stea rátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F. Dražé

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy. bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G, Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H. Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plni se do ampulί, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule u zavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Průmys1ová využite1 nost

Derivát benzamidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou jakožto inhibitory koagulačního faktoru Xa využitelné pro výrobu farmaceutických prostředků.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát benzamidinu obecného vzorce I,

   R¹ kde znamená

   R¹ skupinu -C(=HH)-NH2, která, má popřípadě jeden substituent ze souboru zahrnujícího -COA, -CO-[C(R⁵)23m~Ar, -COOA, -OH nebo znamená skupinu

   R² atom vodíku, skupinu A, OR⁵, N(R⁵)2, NO2, CN, Hal,

   NR⁵COA, NHCOAr, NHSO2A, NHS02Ar, COOR⁵, CON(R⁵)2, COHNAr, COR⁵. COAr, S(O)_nA nebo S(0)_nAr,

   R³ R⁵ nebo skupinu -[C(R⁵)2-COOR⁵,

   R³ a X spolu také skupinu -CO-N za vytvoření pětičlenného kruhu, přičemž znamená R³ skupinu -C=0 a X atom dusíku,

   R⁴ A, skupinu cykl oa 1 ky 1 ovou, - [ C( R^s) 21 m ~ Ar, - [ C( R⁵ ) 2 Itr.-Het nebo -CR⁵=CR⁵-Ar.

   R⁵ atom vodíku, skupinu A nebo benzylovou skupinu, • · • ·

   104 “·

   X atom kyslíku, skupinu NR⁵ nebo CH3,

   Y atom kyslíku, skupinu NR⁵, NEC(R⁵)31m - Ar,

   NEC(R⁵)31m-Het,

   N[C(R⁵)₂]_m-COOR⁵, — N^? Ν— ,

   N[C(R⁵)2]m-CON(R⁵)2, N[C(R⁵)2]m-CONR⁵Ar nebo N[C(R⁵)2]_m-CONAr₂,

   W vazbu, skupinu -SO3- -C0-, -COO- nebo -CONR⁵,

   A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě CHs-skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry, -CR⁵=CR⁵- skupinami a/nebo jeden aě sedm atomů vodíku atomy fluoru,

   Ar fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu R¹ · A, Ar' , OR⁵, N(R⁵)z, N0₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO3A, NHSO₂Ar' ,

   COOR⁵, CON(R⁵)2, COHHAr'. COR⁵, COAr’, S(O)nA a S(0)_nAr,

   Ar' fenylovou nebo naftylovou bo substituovanou jednou, ze souboru zahrnujícího N0₂, CN, Hal. NHCOA, COOR⁵ S(O)_nA, skupinu nesubstituovanou nedvěma nebo třemi skupinami A, OR⁵, N(R⁵)₂, COR⁵, COAr' a skupinu R¹, CON(R⁵)₂,

   Het nesubstituovaný nebo jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu Hal, A, Ar', OR⁵, COOR⁵,

   - 105 • ·

   CN, N(R⁵)2. NO2, NHCOA, NHCOAr' a oxoskupinu substituovaný jednokruhý nebo dvoukruhý nasycený nebo nenasycený kruhový systém obsahující jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé heteroatomy, jako atom dusíku, kysl i ku a síry,

   Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m čísloO, 1, 2, 3 nebo 4, n čísloO, 1 nebo 2, a jeho sol i.
2. 2. Derivát benzamidinu podle nároku 1 obecného vzorce I vybraný ze souboru zahrnujícího

   a) 4-(3-[4-(2,6-dichlor-4-methoxybenzolsulfonyl)piperazin 1 yl]-2-hydroxypropylaminolbenzamidin,

   b) 4-{3-[ ( 4-isopropylbenzolsulfonyl)methylamino]-2-hydroxypropyl am i no)benzam idin,

   c) 4-(3-(4-(1-naftylbenzol sulfonyl)piperazin-1 -y1]-2-hydroxypropylaminolbenzam idin,

   d) 3 - ( 4-am i di nofeny1)- 5-[(3-am i di nofenoxy)methyl]oxazoli di n2- on a jeho sol i.
3. 3. Způsob přípravy derivátu benzamidinu podle nároku 1 obecného vzorce I. kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho sol i, vyznačující se tím, že se

   a) ze svého funkčního derivátu se solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem uvolňuje tak, že se

   i) amidinoskupina z oxadiazolového derivátu uvolňuje hydrogenolýzou,

   - 106!

   i i) běžná skupina chránící aminoskupinu se zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem nahrazuje vodíkem nebo se běžnou chránící skupinou chráněná aminoskupina uvolňuje, nebo

   b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu

   R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

   Y skupinu nebo

   R⁵ \

   N /

   W skupinu -SO2- nebo -C0-, a R² a R⁴ mají shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce II

   R¹

   R^z kde znamená R¹ skupinu (II)

   107* -,

   R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

   Y skupinu

   NR⁵, /

   -N \

   nebo

   R⁵ a R~ a R⁵ maji sncra uvedený význam, nechává reagoval se sloučeninou obecného vzorce III

   R⁴ - W - L (III) kde znamená

   W skupinu -SO2- nebo -C0-.

   L atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a

   R⁴ má shora uvedený význam nebo

   c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

   R¹ skupinu

   R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu.

   Y atom kysl i ku.

   W vazbu ío;j • · · · • · a R² a R⁴ mají shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce II

   R¹

   R^z kde znamená R¹ skupinu

   R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

   Y atom kyslíku a R² má shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV

   R⁴ - W- OH ( IV) kde znamená

   W vazbu a

   R⁴ má shora uvedený význam, nebo

   d) pro př í právu

   R¹ skupinu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

   R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu.

   Y skupinu

   109' • · · ·

   W vazbu,

   R⁴ skupinu - [C(R⁵)21mAr nebo -[C(R⁵'23mHet, m nulu a R² má shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce V kde znamená R¹ skupinu ( V) { -^N ί χΝ.

   \ ⁰

   HN— neoo

   N^:

   CH,

   R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pět ιό lenného kruhu,

   L atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a

   R² má shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI

   R⁴ - W - Y - H kde znamená í VI)

   W vazbu,

   Y skupinu

   1 IQ

   R⁴ skupinu -[C(R⁵)21mAr nebo - [C(R⁵)21mHet a m nulu, nebo

   e) pro přípravu R¹ skupinu sloučeniny obecného vzorec I, kde znamená

   R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

   Y skupinu nebo

   W skupinu -CONH-, a R² a R⁴ má shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce II

   R^z kde znamená R¹ skupinu (II)

   111

   R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-11- za vytvoření pětíčlenného kruhu,

   Y skupinu

   R² a R⁵ má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII

   R⁴ - N = C = 0 (VII) kde R⁴ má shora uvedený význam nebo

   f) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu

   R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu,

   Y skupinu -N[C(R⁵)23m-COOR⁵,

   W skupinu -SO3- a

   R² a R⁴ mají shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce II

   112.·-* ( II) kde znamená

   R¹ skup i nu

   HN— { N nebo

   CH.

   R³ spolu dohromady s X skupinu -CO-N- za vytvoření pětičlenného kruhu.

   Y skupinu -H[C(R⁵)21m-COOR^S a

   R*³ a R⁵ má shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII

   R⁴ - S0₂ (VIII) kde znamená

   L atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a

   R⁴ má shora uvedený význam nebo

   g) pro přípravu, sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X skupinu NH, atom vodíku a

   R¹, R² , R⁴, Y a W mají shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce I uvinuje ze svého oxazolidinonového derivátu so1vo1yzačnim nebo hydrogeno1yzačním činidlem nebo

   h) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu -C(=NH)-NH2.

   a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se kyanoskupina převádí na amidinoskupinu nebo

   i) se ve sloučenině obecného vzorce I jedna nebo několik skupin symbolu Y, R¹ , R², R³ a/nebo R⁴. převádí na jednu nebo několik jiných skupin symbolu Y, R¹, R² , R³ a/nebo R⁴. přičemž se

   i) esterová skupina hydrolyzuje na karboxylovou skupinu, i i) nitroskupina se redukuje, iii) aminoskupina se acyluje a/nebo

   k) zásada nebo kyselina obecného vzorce I se převádí na sůl.
4. 4. Způsob přípravy farmaceutického prostředku vyznačující se tím, že se zpracovává sloučenina obecné ho vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její faziologicky přijatelné soli s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl .
6. 6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a její fyziologicky přijatelné soli pro ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastice a bolestí v lýtkových svalech při chůz i .
7. 7. Léčiva podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jejich fyziologicky přijatelné soli jakožto inhibitory faktoru koagulace Xa.

   1 : 4 ** * ** 9 · » β ·
8. 8. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejích fysiologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv.
9. 9. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejích fysiologicky přijatelných solí pro léčení trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexíe, angíny pektoris, restenózy po angi opiastice a bolestí v lýtkových svalech při chůzi.