CZ2000215A3

CZ2000215A3 - Kompozice, kity a způsoby pro inhibici cerebrálních neurovaskuiárních poruch a svalové bolestí hlavy

Info

Publication number: CZ2000215A3
Application number: CZ2000215A
Authority: CZ
Inventors: Bruce H. Levin
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1998-07-17
Publication date: 2000-11-15

Abstract

Prostředky obsahující lokální anestetika pro intranasální léčbu neurovaskulární bolesti hlavy zahrnující migrény, klastrové bolesti hlavy, tinnitus, cerebrovaskulární spasmas, ischemické poruchy a záchvaty.

Description

Kompozice, kity a způsoby pro inhibici cerebrálních neurovaskulámích poruch mozku a svalové bolesti hlavy

Oblast techniky

Tento vynález se vztahuje k novým prostředkům, kitům a způsobům pro inhibici svalových bolestí hlavy a neurovaskulámích poruch mozku zahrnujících bolesti hlavy neurovaskulárního původu, migrény, klastrové bolesti hlavy, tinnitus, cerebrovaskulární spasmus, ischemické poruchy a záchvaty, na které však výčet není omezen.

Dosavadní stav techniky

Bolest hlavy je běžným symptomem řady onemocnění a poruch, zahrnujících migrénu, svalové napětí, systémovou nebo nitrolební infekci, nitrolební tumor, poranění hlavy, těžkou hypertenzi, hypoxii mozku, některá onemocnění očí, nosu, hrdla, zubů a uší a bolest hlavy, u které nelze určit příčinu, na které však výčet není omezen.

U občasných bolestí hlavy mohou být často stanoveny příčiny spojené s určitými prožitky pacienta, jako jsou únava, horečka, požití alkoholu, příjem potravy, svalové kontrakce, napětí a podobně. Příčinu přetrvávajících nebo rekurentních bolestí hlavy je často obtížné určit. Přetrvávající nebo rekurentní bolesti hlavy zahrnují svalové bolesti hlavy, jako jsou bolesti hlavy ze svalové tenze nebo kontrakcí, a neurovaskulární bolesti hlavy, jako jsou migrény a klastrové bolesti hlavy, na které však výčet není omezen.

Neurovaskulární poruchy mozku (CNvD) jsou charakteI • 9999 ·· · · ·· · · • · 9 · · 9 9 · · · 9 • · 9 9 99 · 9 9 9 • 9 · · 99 · · · ·· 9

9 9999 «999

9999 99 9· ·· 9« rizovány jednou nebo více poruchami normální funkce nejméně jedné komponenty mozkového cévního nebo nervového systému u člověka. CNvD zahrnují například migrénu, klastrové bolesti hlavy, jiné bolesti hlavy neurovaskulární etiologie, tinitus a cerebrovaskulární spasmus. Lidé, pacienti postižení CNvD zažívají jednotlivé epizody poruchy, opakované epizody, přetrvávající epizody nebo některou kombinaci těchto typů. Jednotlivá epizoda se označuje jako akutní CNvD.

Mnoho CNvD, jako jsou cévní mozkové příhody, reversibilní ischemické neurologická postižení a transientní ischemické ataky (TIA), jsou spojeny s funkční ischemií mozku. Jsou často nonhemoragické, trombotické, embolické a vasospastické etiologie. Navíc nitrolební spasmy cév obvykle postihují pacienty, kteří prodělali akutní mozkovou ischemickou příhodu, jako je mrtvice, a následná trombolytická terapie je často problematická. Řada symptomů s vyskytuje během akutních mozkových ischemických příhod a následně po nich. Neurovaskulární bolesti hlavy mají vazomotorickou složku, jenž může být odpovědná za jeden nebo více symptomů, které se vyskytují u pacientů postižených prolongovanými nebo rekurentními bolestmi hlavy, jako jsou migrény nebo klastrové bolesti hlavy.

Soudilo se, že bolesti hlavy neurovaskulární etiologie, jako jsou například migrény, vznikají následkem uvolnění neurotransmiterů trojklannými nervy, které inervují mozkové cévy (Moskowitz a kol., Lancet, 2, 883-885 (1979)).

Po podráždění je ganglium trojklanného nervu schopno antidromního uvolnění excitačních a dalších neurotransmiterů, které vyvolávají sterilní zánět (Demarin a kol.,

Punct. Neurol., £, 235 až 245 (1994); Moskowitz, Ann.

Neurol., 16, 157 až 168 (1984); Moskowitz, Neurol., 43.

(Suppl. 3), S16 až S20 (1993)). Tuto teorii podporuji studie stimulace trojklanného nervu, studie průtoku krve mozkem a studie neuropeptidů provedené na zvířatech i na lidech (Goadsby a kol., Ann. Neurol., 33 , 48 až 56 (1993); Goadsby a kol., Headache, 31. 365 až 370 (1991); Goadsby a kol., Ann Neurol., 28. 183 až 187 (1990); Edvinsson a kol., Cephalalgia, 14, 88 až 96 (1994)) . Udávalo se, že změny v průtoku krve mozkem, které jsou spouštěny stimulací trojklanného nervu, jsou zprostředkovány sphenopalatinálním gangliem (dále jen SPG”), Goadsby a kol., Am. J. Physiol., 22, R270 až R274 (1987); Lambert a kol., J. Neurosurg., 61. 307 až 315 (1984); Walters a kol., Stroke, 17, 488 až 494 (1986); Suzuki a kol., Neuroscience, 3-Q.z 595 až 604 (1989).

Jiná teorie tvrdí, že příčinou bolestí hlavy neurovaskulární etiologie je molekula oxidu dusnatého (Olesen a kol., Cephalalgia, 15, 94 až 100 (1995)). Protože SPG a související postsynaptické a neurovaskulární struktury obsahují mnoho buněk, které exprimují syntetázu oxidu dusnatého, podle tohoto modelu zprostředkovává SPG změny v průtoku krve mozkem vyvolané stimulací trojklanného nervu.

Bez ohledu na to, je-li látkou způsobující bolesti hlavy neurovaskulární etiologie neurotransmiter, oxid dusnatý, oba nebo žádný z nich, je jasné, že SPG a další dorzonazální struktury nervů jsou klíčovými strukturami, na které by se měla zaměřit léčba bolestí hlavy neurovaskulárního původu, přičemž tyto léčby by měly zahrnovat léčbu bolestí spojených s těmito bolestmi hlavy, na kterou však léčby nejsou omezeny. Způsoby léčby bolestí hlavy neurovaskulární etiologie, které byly dříve popsány v oboru, nezajišťují dlouhodobou a účinnou úlevu od akutních epizod neurovaskulární ch bolesti hlavy.

« 4444 ·· ·· ·· ·· • · 9 4 9 4 9 9 9 4 4

4 9 4 94 4 9 9 9 · 9 9 9 9 9 4 9 9 9 9

4 9 4 4 4 4 4 4 9

444 4 4 4 4 4 9 9 4 9

Migréna

Migréna je porucha charakterizovaná perzistující bolestí hlavy, která může být prudká, někdy je spojena s vizuálními a gastrointestinálními poruchami, a může být rovněž rekurentní. V určitých případech, předcházejí nástupu migrény vizuální změny (označované některými odborníky jako aura”) nebo jiné symptomy. Takovéto prodromální symptomy mohou být způsobeny nitrolebeční vázokonstrikcí. Přesná etiologie migrény není známa. Publikované důkazy nasvědčují tomu, že se na ní podílejí geneticky přenosné funkční poruchy intra- a extrakraniální cirkulace. Je známo, že bolest hlavy způsobenou migrénou doprovází místní změny v průtoku krve mozkem, které mohou být přičítány nitrolební arteriální vazodilataci. Někteří vědci připisovali bolest hlavy spojenou s migrénou uvolňování substancí následkem dilatace arterií kštice během akutní epizody migrény nebo v souvislosti s ní (například Berkow a kol., redaktoři, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Merck Research Laboratories, Rahway, NJ, str. 1425 až 1426 (1992)).

Prodromální symptomy akutní epizody migrény zahrnují depresi, podrážděnost, neklid, nechutenství, scintilační skotomy, vizuální změny jako jsou vjemy hvězdiček nebo klikatých čar, parestezie a hemiparézy, na které však výčet není omezen. Tyto prodromální syndromy mohou zmizet krátce před manifestací migrény nebo mohou přetrvat do nástupu migrény i po nástupu migrény.

Bolest hlavy spojená s migrénou může být jednostranná nebo generalizovaná. Migrény jsou často provázeny nevolností, zvracením a světloplachostí. Symptomy sledují • ···· 4 4 44 44 4 4

4 4 4 4 4 4 9 9 4 4

4 4 4 44 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4

4444 4· 4 4 44 44 většinou u jednotlivých pacientů individuální typ s tou výjimkou, že jednostranná bolest se nemůže vyskytnout na stejné straně. U pacientů postižených migrénou se mohou migrény vyskytnout s frekvencí jednou denně až jednou za několik měsíců. Neléčené akutní epizody migrény mohu trvat dlouhou dobu, a to hodiny nebo dny.

Přibližně u 17 % dospělých žen a přibližně u 6 % dospělých mužů se každoročně vyskytnou migrény (Stewart a kol., Neurol. (Suppl. 4), S17 až S23 (1994); Lipton a kol., Neurology, 43 (Suppl. 3), S6 až S10 (1993);

Osterhaus a kol., PharmacoEconomics, 2, 67 až 76 (1992)). Migrény se mohou vyskytnou v kterémkoli věku, obvykle však začínají ve věku mezi 10 a 30 lety. Migrény často částečně nebo úplně zmizí po 50^ .roku věku. Často může být výskyt migrén zjištěn v rodokmenu pacientů postižených migrénou.

Ke snížení frekvence opakování migrén bývaly doporučovány různé nespecifické léčebné nebo chirurgické postupy. Takovéto postupy zahrnují chirurgické zákroky, poradenskou službu, účast pacienta na biologických zpětnovazebných postupech a podávání methysergidu, propanololu a blokátoru vápníkových kanálů jako je verapamil, egotaminového přípravku jako je dihydroergotamin nebo agonisty serotoninových receptorů jako je sumatriptan. Některé postupy snižující frekvenci opakování migrén mohou být přínosem u některých pacientů, ale nejsou vhodné ke zmírnění bolestí spojených s akutní epizodou migrény jakmile již jednou začne.

Léčebné postupy, které byly doporučovány k léčbě akutních epizod migrény, zahrnují podávání kyseliny acetylsalycilové, kodeinu, serotoninových agonistů jako je • ·♦·· ·· 99 ·· ·· 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 ·9 · · sumatriptan, ergotu, ergotaniinu, . kofeinu, narkotik, butorfanoltartrátu, petidinu nebo kombinace těchto sloučenin. Podávání jakékoli kombinace neskýtá u mnoha pacientů uspokojivou nebo dlouhodobou úlevu od bolesti nebo symptomů spojených s akutními epizodami migrény. Navíc byla hlášena řada vedlejších účinků doprovázejících podávání těchto sloučenin, včetně závratí, nechutenství, somnolence, únavy, bolestí hrudi, srdečního infarktu, hypertenze, hypertenzní krize, překrvení hrudníku, obličeje a krku, gastrointestinálních potíží, útlumu, lékové závislosti a podobně. Navíc, některé z těchto sloučenin jsou kontraindikovány u řady pacientů, jako jsou těhotné ženy, kojící ženy, pacienti užívající inhibitory monoaminooxidázy, pacienti s anamnézou ischemické choroby srdeční, vředové choroby, gastritidy, onemocnění ledvin, onemocnění jater a dalších chorob.

V poslední době zahrnují oblíbené způsoby léčby migrény, podávání farmaceuticky aktivních látek, které působí na serotoninové receptory na povrchu mozkových arterii (Goadsby v Sandler a kol., redaktoři, Migraine: Pharmacology and Genetics, str. 67 až 81 (1995); Cambridge a kol., Brit. J. Pharmacol., 114. 961 až 968 (1995); Ferrari a kol., Euro. J. Neurol., 2, 5 až 21 (1995). Agonisté serotoninových receptorů zahrnují sumatriptan (Imitrex™, Glaxo Wellcome lne., Research Triangle North Carolina), zolmitriptan (Zornig™, Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware) a rizatriptan (Maxalt™, Merck & Co., West Point, Pennsylvania). Soudí se, že agonisté serotoninových receptorů způsobují úlevu od akutních migrénových epizod obnovením regulovaného lebního průtoku krve, a tím zastavují akutní epizodu migrény, (Hamel a kol., Mol. Pharmacol., 44. 242 až 246 (1993)). Přesto je podávání agonistů serotoninových receptorů neúčinné intravenózní, orální a rektální • ···· ·· 44 ·· 94

9 4 4 9 4 9 9 4 9 • « 9 9 99 4 9 4 9 « 4 4 4 9 9 9 9 4 9 4 4 · 9 4 9 9 4 9 4 9

999 4 99 44 44 44 cestou. Tyto druhy podávání vedou k systémové distribuci agonistů, která zvýší dostupnost agonistů v jaterní tkáni a na dalších místech, kde dochází k metabolizaci agonistů. Navíc, systémová distribuce jednoho z agonistů vede k proniknutí agonistů do oblastí, kde agonisté způsobují vedlejší nežádoucí účinky (Saper, Headache, 37 (Suppl. 1),

SI až S14 (1997). Proto by bylo výhodné podávat takovou látku, která nevyžaduje systémové podání.

Intranazální podání lidokainu za účelem úlevy od bolesti spojené s migrénou zkoumal v nekontrolované studii Kudrow a kol., Headache, 35, 79 až 82 (1995). V této studii mnoho pacientů nedosáhlo žádné úlevy a užívali další medikaci(e) k profilaxi migrény. V kontrolované studii hodnotili Maizels a kol. účinnost intranazálně podávaného lidokainu, krátkodobě působícího lokálního anestetika v léčbě akutních migrénových epizod (Maizels a kol., J.

Amer. Med. Assoc., 276. 319 až 321 (1996)). Vysoké koncentrace lidokainu podávané intranazálně snižovaly bolesti hlavy během patnácti minut u 55 % takto léčených pacientů. Nicméně u mnoha těchto pacientů přetrvávaly při další léčbě signifikantní bolesti a spojené symptomy. Signifikantní počet pacientů vyžadoval k dosažení přijatelné úlevy další terapii jinými typy léků proti migréně. Navíc se krátce po léčbě, obvykle během první hodiny, docházelo často k reboundu nebo relapsu akutní migrénové epizody.

Klastrové bolesti hlavy

Klastrová bolest hlavy zahrnuje bolesti, které jsou charakteristické rekurentními epizodami jednostranné mučivé bolesti, která se obvykle vyskytuje na stejné straně hlavy pacienta. Tyto boleti hlavy jsou typicky okulofrontální nebo tt tttttttt tttt tttt tttt tttt tttt tt tttttttt tttttttt • · tttt tttt tttttttt • tt tttt tttt ··· tttt · • tt tttttttt tttttttt • tttt · ·· tttt tttt tttt okulotemporální, občas vyzařují do horní čelisti a popisuje se, že mají bodavý, nepulzující charakter. S bolestí hlavy je spojen jeden nebo více doprovázejících autonomních projevů zahrnujících injekci spojivek, nazální kongesci, slzení, výtok z nosu, zvýšení tělesné teploty, vazodilataci na stejné straně, na které se objevila bolest a otoky pod očima. Klastrová bolest hlavy trvá obvykle krátce, přetrvává mezi 15 a 20 minutami a má tendenci objevovat se v klastrech - typicky několikrát denně v období 6 až 12 týdnů. Mezi jednotlivými klastry mohou uplynout měsíce až roky. Protože tyto bolesti hlavy se zdají být identické, se spontánními klastrovými bolestmi hlavy, které mohou být vyvolány subkutánní injekcí hystamindifosfátu, jsou klastrové bolesti hlavy známy rovněž jako histaminové bolesti hlavy. Bolesti hlavy, které jsou vjemově podobné klastrovým bolestem hlavy, mohou být u člověka vyvolány rovněž podáním nitroglycerinu, například sublingválním podáním 0,4 mg nitroglycerinu.

Zkoumané způsoby léčby klastrových bolestí hlavy zahrnují podávání methysergidu, vazokonstrikční látky, kortikosteroidu, kyslíku, indometacínu a intranazální podání kokainu, což je toxické krátkodobě působící lokální anestetikum s výraznými centrálními účinky a vazokonstrikčně působící látka, nebo lidokainu, což je rovněž krátkodobě působící lokální anesteikum (Barre, Headache, 22. 69 až 73 (1982); Kittrelle a kol., Arch. Neurol., 42. 496 až 498 (1995)). Tyto výzkumy jasně ukázaly, že krátkodobě působící lokální anestetika jsou účinná k odstranění bolesti spojené s jenotlivou individuální epizodou bolesti hlavy, jenž je jednou z několika epizod bolestí hlavy tvořích klastrovou bolest, někdy uváděných jako klastrové období. K dosažení výsledků těchto účinků bylo třeba velkého množství léků a opakovaného podávání. Nicméně tito vědci neprovedli žádný ·· ·· • 4 9 · • · ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · · ·· ·· výzkum schopnosti těchto krátkodobě působících anestetik vyvolat úlevu od všech či snad více než jedné z těchto typicky krátkodobě trvajících bolestí hlavy spojených s jednotlivým obdobím klastrových bolestí. Klinicky bylo intranazální podávání lidokainu prokázáno jako neuspokojivé a již se příliš nepoužívá, ani není zahrnuto v uznávaných postupech léčby klastrových bolestí hlavy.

Tinnitus

Více než 37 milionů Američanů trpí tinnitem. Tinnitus je stav charakterizovaný tím, že pacient nebo osoba pozorující pacienta nebo oba vnímají zvonivé, bzučivé, rachotivé nebo cvakavé zvuky, které jakoby vycházely z pacientova ucha. Objektivní tinnitus je charakterizován hlukem pocházejícím z ucha pacienta, který může být vnímán osobou vyšetřující pacienta, zatímco zvuk spojený se subjektivním tinnitem může být vnímán pouze pacientem. Pro tinnitus, který bývá spojen s případy sebevražd u pacientů, kteří jím trpí, v současnosti v podstatě neexistují možnosti účinné léčby. Byly zkoušeny způsoby léčby, které zahrnují chirurgickou dekompresi osmého hlavového nervu, použití naslouchacích pomůcek potlačujících tinnitus a infúze léků přímo do oblastí mozku, které se podílejí na procesu sluchového vnímání. Žádný z těchto léčebných způsobů neprokázal rutinní účinnost.

Intra- a extrakraniální vazospasmus

Intra- a extakraniální vazospasmus, dříve označovaný též jako cerebrovaskulární spasmus, vzniká jako následek kontrakcí hladké svaloviny krevních cév v mozku. Cerebrovaskulární spasmus zasahuje do zásobení mozku krví a je spojen s řadou symptomů, včetně svalové paralýzy, vizuálních

9999 99 »* 99 99

9 9999 9999 • 9 99 99 9999

9 99 99 999 99 9 • 9 9999 9999

999 9 99 99 99 99 změn, poruch řeči a řady ischemických symptomů mrtvice.

Tonus vaskulárních svalů je ovlivňován nervovými, humorálními a lokálními faktory.

Poruchy objevující se během nebo po akutní ischemické příhodě, které jsou s ní spojené

Příčiny akutních ischemických příhod zahrnují okluzivní procesy (například trombotické nebo embolické), stejně jako vazospastické a jiné fyziologické procesy a poruchy, následkem kterých dochází k nedostatečnému zásobení postižených tkání okysličenou krví. Projevy během takových příhod nebo po nich následující zahrnují například poškození tkání nebo jejich odumření, vazospasmus, vazodilataci, vazomotorickou nestabilitu, svalovou slabost, dysfázii, dysfonii, poruchy kognitivních funkcí, nerovnováhu funkce autonomního nervstva a podobně. Tyto poruchy mohou být zmírněny zlepšením zásobení ischemických tkání okysličenou krví. Zvýšeného zásobení mozku krví lze dosáhnout například vyvoláním dilatace zúžených mozkových cév. Dalším příkladem, jak lze dosáhnout zvýšeného zásobení krví, je dilatace cév proximálně od zúžených cév, zvýšením průtoku okysličené krve nebo zvýšením tlakového gradientu přes okluzi, čímž dojde ke zmenšení oblasti postižené ischemii, snížení množství postižené mozkové tkáně a zvýšení množství tkáně, která se může uzdravit. Usnadnění žilní drenáže dále snižuje zpětný venózní tlak krve a tak zvyšuje průtok okysličené krve.

Způsoby léčby dříve známé v oboru vykazovaly vážná omezení. Je například známo, že trombolytická terapie snižuje závažnost postižení mozku způsobeného určitými okluzivními mrtvicemi, pokud je terapie nasazena dostatečně brzy po vzniku okluze. Často však následuje cerebro11

• fe···	fe ·	*·	• fe	• fe
• · ·	•	•	• ·	fe	•	•	•
fe fe	•	•	• ·	•	•	•	•
							fe
• ·	•	•	• ·	•	•	fe	•
« « · ·	fefe		*·		• ·	··

vaskulární spasmus a snižuje tak úspěšnost léčby a nežádoucím způsobem se tak ovlivňuje výsledný stav pacienta. Je proto žádoucí nalézt způsob snížení závažnosti akutních mozkových ischemických příhod zvýšením časného průtoku krve do ischemické oblasti a snížením vazospasmu.

Apatomie dutiny nosní

Struktury spojené s dutinou nosní popsal například Williams a kol., Gray's Anatomy, W. B. Saunders Co., Philadelphia (1980), 36. vydání, 1062 až 1065, zvláště na obrázcích 3.78, 3.79, 3.80, 7.239 a 7.240 a v doprovodném textu. Obrázek 1 je diagram zobrazující přibližnou lokalizaci SPG ve vztahu k lidské dutině nosní.

SPG je v některých textech označováno jako ganglium pterygopalatinum. Umístění, počátek, větve a distribuci SPG lze pochopit prostudováním obrázků 7.177, 7.178, 7.179 a 7.181 a doprovodného textu ve Williams a kol. (viz odkaz uvedený výše).

Jak popisují citované obrázky a text, SPG je lokalizován pod oblastí epitelií v zadní části nosní dutiny v recessus sphenoetmoidalis a pod ním a není proto snadno přístupný skrz ústí nosu.

V poslední době byl v terapii zaveden ropivakain, což je amidoaminové lokální anestetikum dostupné jako S(levo)enantiomer (Lee a kol., Anesth. Analg., 69. 736 až 73 8 (1989) ). Ropivakain umožňuje diferenční nervové blokády a vykazuje střední distribuci a clearence a výhodnější profil systémové toxicity ve srovnání s dalšími podobnými relativně dlouhodobě účinnými silnými lokálními anestetiky.

• · 4 « · • ft ·	• ft • »	• ft • ·	ftft	•	ft	ftft	•
• ·	• ·	ft*	•	ft	ft		«
							ft
ft ft	ft ·	ft ·	*	•	•		ft
• ftft ·	ft »	• ·	ft ·			• ·

Ropivakain navíc vykazuje rovněž nesourodé vazoaktivní vlastnosti (deJong, Reg. Anesth., 20, 474 až 481 (1995); Santos a kol, Anesth. Analg., 70. 262 až 266 (1990)). Ropivakainhydrochlorid je komerčně dostupný jako 0,25%, 0,5%, 0,75% a 1,0% (hmotnostně objemová %) roztok (Naropin™, Astra USA, lne., Westborough, Massachussets) a je popsán například v publikované mezinárodní patentové přihlášce číslo WO 85/00599.

Je známo, že lokální anestetika blokují tvorbu a vedení nervových vzruchů, především zvýšením prahu pro elektrickou excitaci v nervu, zpomalením šíření vzruchu a snížením rychlosti dosažení akčního potenciálu v nervu. Progrese anestézie souvisí obecně s průměrem, stupněm myelinizace a frekvencí a rychlostí vedení zasažených nervových vláken. Posloupnost ztráty nervových funkcí je obecně následující: 1) sympatické a parasympatické funkce, teplota, bolest a 2) dotek a kde to připadá v úvahu 3) propriocepce a 4) tonus kosterní svaloviny.

Míra systémového vstřebávání lokálního anestetika u pacienta závisí na celkové dávce, koncentraci a druhu lokálního anestetika podaného pacientovi, cestě podání, cévním zásobení místa, do kterého bylo podáno a přítomnosti nebo nepřítomnosti vasokonstrikčních látek, jako je adrenalin, v anestetickém prostředku. Zředěná koncentrace adrenalinu (například 1 : 200 000 nebo 5 /zg/ml) obvykle snižuje míru absorbce a nejvyšší plazmatickou koncentraci lokálního anestetika, někdy s prodloužením trvání anestetického účinku.

Trvání anestetického účinku v daném místě podání lokálního anestetika je závislé na celkové dávce, koncentraci a druhu lokálního anestetika podaného pacientovi, míře systémového vstřebávání a často na přítomnosti nebo nepřítomnosti vasokonstrikčních nebo jiných látek v anestetickém prostředku.

Vzhledem ke známým nežádoucím reakcím zahrnujícím občas akutní ohrožující stavy s tím spojené, u lidí jako pacientů prakticky nepřichází v úvahu systémové podání lokálního anestetika k vyvolání trvající úlevy od bolesti hlavy.

Zůstává významná potřeba účinného způsobu léčby akutních CNvD, jako jsou perzistující a rekurentní bolesti hlavy neurovaskulární etiologie, včetně migrén a klastrových bolestí hlavy. Zejména jsou zapotřebí prostředky a způsoby účinné k inhibici akutní epizody neurovaskulární bolesti hlavy.

Svalové bolesti hlavy

Svalové bolesti hlavy jsou v dospělé populaci velice běžné. Odhaduje se, že asi 3 až 5 % pacientů, kteří prodělali svalové bolesti hlavy jsou postiženi chronickými svalovými bolestmi hlavy, při kterých, jak se uvádí, se svalové bolesti hlavy vyskytují více jak 15 dní v měsíci po dobu nejméně asi šesti měsíců. Známým problémem při léčbě pacientů postižených chronickými svalovými bolestmi hlavy je závislost na analgeticích.

Svalové bolesti hlavy mohou být akutní, což je případ typických epizodických tenzních bolestí hlavy, které souvisí s kontrakcí svalů hlavy a krku. Dlouhodobé kontrakce kosterních svalů hlavy, krku, obličeje a ramen jsou spojeny

9 9 9 9* 9 9 ··

9

« 9 9 9 9 9999 ·· · 9 99 ·9 99 se současnými lokálními chemickými změnami v kosterních svalech a mohou způsobit bolest. Bolest může být lokalizovaná nebo může být odvedená, což znamená, že je bolest vnímána na jiném místě těla, než je místo svalové kontrakce. Bolesti hlavy mající původ ve svalové kontrakci mohou být rovnéž chronické a spojeny s depresí nebo jedním či více jinými psychologickými problémy. Bolesti hlavy mající původ ve svalových kontrakcích mohou být spojeny rovněž s anatomickými faktory, jako je artritida krční páteře, poruchy temporomandibulárního spojení, dráždivě léze, tlakové a mechanické dráždění, oční napětí nebo emocionální stres nebo poruchy.

Svalové bolesti hlavy včetně bolestí hlavy způsobených svalovými kontrakcemi a tenzní bolesti hlavy jsou známy jako nejběžnější kategorie rekurentních bolestí hlavy. Na rozdíl od migrén jsou obvykle bilaterální, často s převažující okcipitální, nuchální, temporální nebo frontální lokalizací nebo difúzně rozšířené v oblasti vrcholu lebky. Bolest může být lokalizována v zadní části hlavy, stejně jako na krku. Na rozdíl od migrenózní bolesti, bolest spojená se svalovou bolestí hlavy se popisuje jako bolest tlakového a svíravého charakteru. S epizodami svalových bolestí hlavy obvykle nejsou spojeny nechutenství, světloplachost a fonofobie. Nástup epizody svalové bolesti hlavy je obvykle pozvolnější než nástup epizody migrény nebo klastrových bolestí hlavy a epizody svalové bolesti hlavy nejsou obvykle provázeny aurami nebo prodromálními symptomy. Nezdá se, že by byl nástup epizod svalových bolestí hlavy spjat s fyzickou aktivitou pacienta. Jakmile jednou nastoupí, může epizoda svalové bolesti hlavy původu přetrvávat s minimálním kolísáním intenzity, týdny nebo měsíce. Ví se, že svalová bolest hlavy trvá po celý den, den za dnem.

Zatímco pacienti postižení migrénou mohou být probuzeni ze spánku, pacienti postižení svalovou bolestí hlavy spí obvykle nerušeně a vývoj nebo zintenzivnění bolesti hlavy si uvědomí krátce po probuzení. Asi u třetiny pacientů se svalovou bolestí hlavy se projevují symptomy deprese. Migrénové bolesti hlavy mohou být komplikovány tenzními bolestmi hlavy, které přetrvávají a vzbuzují obavy z většího postižení, což vede u mnoha pacientů k provádění nadbytečných diagnostických vyšetření.

Svalové bolesti hlavy jsou rozlišovány jako samostatná třída bolestí hlavy odlišitelná od bolestí hlavy jako jsou migrény nebo klastrové bolesti.

Svalové bolesti hlavy mají z části vztah k dlouhodobým kontrakcím kosterních svalů kštice, obličeje, krku a ramen. Dlouhodobá svalová kontrakce má vztah k lokálním patologickým procesům, vlivům centrálního původu a multisystémovým změnám a zahrnuje aktivaci svalových vřetének gama eferentních neuronů. Související monosynaptické vedení přes cornu ventrale zvyšuje jak eferentní neuronální výměnu, tak svalovou kontrakci. Následuje cyklus bolesti, svalového spasmu lokálních chemických změn, neuronální excitability, komprese nebo spasmus krévních cév kosterního svalstva a úzkost. Všechny typy perzistujících bolestí hlavy vedou k dlouhodobým kontrakcím svalů lebky, avšak bolest vznikající u tohoto typu dlouhodobých kontrakcí je typická spíše bolestivým vnímáním než svíravou bolestí spojenou se svalovými bolestmi hlavy. Povrchové elektromyografické záznamy kraniocervikálních svalů někdy nevykazují žádné důkazy perzistující kontrakce. Proto se široce předpokládá, že svalové bolesti hlavy nejsou způsobeny pouze • · · ♦ ·

44 44 44

4 4444 4 9 4 9

9 9444 4449 • ♦ · · ·· · * · 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4

4444 44 44 44 44 dlouhodobou kontrakcí svalstva lebky.

Intenzita bolesti provázející epizodu svalové bolesti hlavy je obecně mírná až střední, ačkoli u mnoha pacientů se stává prudkou. Relaxace, masáže a běžná analgetická medikace, jako je kyselina acetylsalicilová a paracetamol,. jsou při zmírňování středně těžké svalové bolesti hlavy často účinné. Pacientům, kteří trpí intenzivnějšími bolestmi svalovýchh bolestí hlavy se někdy podávají kodein nebo jiné narkotické přípravky, trankvilizéry nebo antidepresiva. Bohužel, u mnoha z těchto pacientů se vyvíjí fyzická závislost na tyto látky, která se musí bedlivě sledovat z důvodu signifikantní incidence závislosti.

Nicméně, svalstvo hlavy, krku, čelisti a horní části zad je u mnoha nebo většiny pacientů trpících svalovou bolestí hlavy napjaté a citlivé a často je přítomen jeden nebo více spouštěcích bodů nebo svalové uzly. Artritida krční páteře a poruchy temporomandibulárního skloubení mohou k vývoji svalové bolesti hlavy přispívat.

Způsoby léčby, které bývaly doporučovány k léčbě svalových bolestí hlavy zahrnují psychické uklidněni, podpůrnou psychologickou terapii, masáže hlavy a krku, aplikaci horkých a studených zábalů, transkutánni elektrostimulaci nervů, podpůrné fyzikální metody (například použití ortopedických polštářů a podobně), podávání přípravků s kyselinou acetylsalycilovou, paracetamolových sloučenin, nesteroidních protizánětlivých přípravků, tricyklických antidepresiv, narkotických analgetik, orální svalovou relaxans s trankvilizéry nebo bez nich, svalovou relaxans a jiné analgetické sloučeniny. Tyto léčebné postupy jsou většinou účinné při mírnění akutních svalových bolestí hlavy mírné až

9 · · · ·

9 9 · 9 9··· * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 99 99 999 99 9

9 9999 9·9·

9 9 ·· ·· ·♦ ♦♦ střední intenzity.

Někteří pacienti trpící prudkými nebo chronickými svalovými bolestmi hlavy dosáhnou při použití těchto známých léčebných postupů občas úlevy. Mnozí však nikoliv. Navíc někteří z pacientů, kteří zpočátku reagovali na jednu nebo více těchto léčebných způsobů, přestávají s průběhem času na tyto terapie reagovat, patrně proto, že se u nich vyvine tolerance na známé léky nebo proto, že chorobný proces postupuje nebo se zesiluje. Navíc mohou být symptomy ovlivněny psychologickými faktory, které mohou přetrvávat nezměněny či se zhoršovat. Významné jsou vedlejší účinky, které doprovázejí podávání známých léků a tyto se mohou časem zesílit.

Zůstává významná nevyslyšená potřeba účinných prostředků a způsobů léčby k terapii svalových bolestí hlavy, včetně inhibice bolestí hlavy ze svalových kontrakcí a tenzních bolestí hlavy.

Tento vynález poskytuje prostředky a způsoby terapie, které uspokojují tuto potřebu.

Systémové podání farmaceuticky aktivní látky

Řadu farmaceuticky aktivních látek je vhodné podávat člověku systémově. Systémového podání takových látek lze někdy dosáhnou orálním podáním prostředku obsahujícího látku Na druhou stranu mnoho farmaceuticky aktivních látek je degradováno v gastrointestinálním traktu nebo jinak reaguje s kyselinami, proteiny nebo jinými látkami obsaženými v gastrointestinálním traktu nebo v játrech nebo v oběhovém systému člověka, čímž látka ztrácí farmaceutickou uži• · tečnost. Z tohoto důvodu prakticky nelze mnoho farmaceuticky aktivních látek podat orální cestou za účelem dosažení systémového podání látky. Navíc u rozrušených pacientů jako jsou pacieti s prožívající migrénu nebo některé těžké bolesti hlavy, může být gastrointestinální absorbce orálně podaných léků narušena.

Farmaceuticky aktivní látky určené k systémovému podání mohou být podány intravenózní cestou za použití dobře známých způsobů. Takovéto způsoby však vzbuzují v pacientovi nepříjemné pocity a často mohou být prováděny pouze za častého nebo stálého dohledu lékařského personálu.

Jsou známy působy spočívající v topickém podávání prostředku, který jako komponentu obsahuje farmaceuticky aktivní látku, na lidské tkáně za účelem dosažení jejího systémového podání, včetně použití transdermálních nebo transmukózních past, krémů, tekutin, pevných a polopevných látek napuštěných prostředkem a podobně. Účinnost systémového podání farmaceuticky aktivní látky je ovlivněna způsobem topického podání, které je limitováno schopností látky difundovat tkání, do které je prostředek aplikován a tak dosáhnout krevních cév, do kterých je aktivní látka absorbována a vstřebávaná do systému.

Zůstává významná nevyslyšená potřeba účinných prostředků a způsobů, které mohou být použity k systémovému podání nebo k usnadnění sytémového podání farmaceuticky aktivní látky člověku, které by zároveň překonali omezení, kterými se vyznačují známé prostředky a způsoby systémového podání.

Tento vynález poskytuje prostředky a způsoby, které • tttt · · · tttt tttt tttt • tt · tt tt · · tt · • tttttttt tttttttt tt tttt tttt tttt* tttt · • tttttttt ···· • ·· ·· tttt tttt uspokojují uvedenou potřebu.

Přehled nákresů na obrázcích

Obrázek 1 zobrazuje sagitální oddíl části lidské hlavy, oddíl nacházející se těsně napravo od nosní přepážky.

Řez oddílem je veden v zadní části nosní dutiny tak, aby bylo viditelné přibližné umístění ganglium sphenopalatinum. Popisky použité na tomto obrázku zahrnují 12 - dolní skořepina, 14 - spodní ret, 16 - střední skořepina, 18 - 2. větev trojklanného nervu (nervus maxillaris), 20 - horní skořepina, 22 - ganglion sphenopalatinum, 24 - jazyk, 26 - trojklanný nerv, 22 - čípek, 30 - horní ret.

Obrázek 2 představuje sloupcový graf zobrazující procentuální podíl pacientů, kteří vykazují nejméně 50% snížení intenzity bolesti po intranazálním podání ropivakainu za použití intranazálního spreje (dále jen nosní sprej), za použití intranazálních kapek (dále jen nosní kapky) nebo za použití intranazálních bavlněných tampónů (dále jen bavlněné trampony) .

Obrázek 3 představuje graf zobrazující procentuální podíl pacientů, kteří vykazují nejméně 50% pokles intenzity bolesti po podání různých farmaceuticky aktivních látek. Odpověď pacientů, kterým bylo podáváno placebo, je označena plnými kolečky (tt; Převzato z Maizels a kol., J. Amer.

Med. Assoc., 276. 319 až 321 (1996) a z The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, New Eng. J. Med., 325, 316 až 321 (1991)) ; odpověď pacientů, kterým byl podáván sumatriptan (jak popisuje The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, New Eng. J. Med., 325. 316 až 321 (1991)) je označena plnými čtverečky (_B); odpověď pacientů,

kterým byl podáván lidokain (jak popisuje Maizels a kol.,

J. Amer. Med. Assoc., 276. 319 až 321 (1996)) je označena plnými trojúhelníčky (A); odpověď pacientů, kterým byl podáván ropivakain v nosním spreji, jak je popsáno v příkladu 1, je označena plnými obrácenými trojúhelníčky (▼) ; odpověď pacientů, kterým byl podáván ropivakain v bavlněném tampónu, jak je popsáno v příkladu 1, je označena plnými kosočtverečky (♦) .

Podstata vynálezu

Stručný popis vynálezu

Jeden z aspektů tohoto vynálezu se vztahuje k použití dlouhodobě působících lokálně anestetických komponent k výrobě léků k inhibici neurovaskulárních poruch mozku (CNvD) u lidí jako pacientů, obsahujících dlouhodobě působící lokálně anestetické prostředky, přičemž dlouhodobě lokálně anestetické složky jsou vybrány z některého z dlouhodobě působících anestetik, perzistujících lokálních anestetik nebo z přípravků s dlouhodobým uvolňováním lokálního anestetika.

Jiný aspekt tohoto vynálezu se vztahuje k použití lokálního anestetika k výrobě léku k inhibici svalové bolesti hlavy u člověka.

Další aspekt tohoto vynálezu se vztahuje k prostředku vhodnému k inhibici CNvD nebo svalové bolesti hlavy u člověka jako pacienta, přičemž je prostředek připraven k intranazálnímu podání a obsahuje nejméně jedno lokální anestetikum, kde jednorázové intranazální podání dávky prostředku inhibuje CNvD nebo svalovou bolest hlavy.

* 4 44 4 · · 4 4 «4 44

4 4444 4444

4 44 44 4 4 4 4

4 44 44 444 44 4

4 4444 4444

4444 44 · 4 44 44

Další aspekt tohoto vynálezu se vztahuje k použití lokálního anestetika k výrobě léku pro systémové nebo nikoliv intravenózní podání farmaceuticky aktivní látky savcům.

Jiný aspekt vynálezu se vztahuje ke kitu obsahujícímu prostředek s dlouhodobě působícím lokálním anestetikem k inhibici CNvD a aplikátor k intranazální aplikaci prostředku pacientovi, člověku nebo jinému živočichovi. Kit může obsahovat rovněž informační materiál, který popisuje intranazální nebo dorzonazální podávání prosředu člověku nebo jinému živočichovi.

Jiný aspekt vynálezu se vztahuje ke způsobu inhibice CNvD u pacienta, člověka. Tento způsob zahrnuje intranazální aplikaci farmaceutického prostředku s dlouhodobě působícím lokálním anestetikem v množství účinném k mírnění CNvD pacientovi. CNvD může být například vybrána ze skupiny zahrnující tinnitus, cerebrovaskulární spasmus, záchvat, poruchy objevující se během akutní ischemické příhody či po ní nebo ji provázející a neurovaskulární bolesti hlavy. Výhodně tvoří CNvD migréna, jako je akutní epizoda migrény.

V souladu s tímto způsobemu obsahuje farmaceutický prostředek s dlouhodobě působícím lokálním anestetikem farmaceuticky přijatelný nosič a nejméně jednu lokálně anestetickou složku vybranou z některého z dlouhodobě působících lokálních anestetik, perzistujících lokálních anestetik nebo z přípravků s dlouhodobým uvolňováním lokálního anestetika.

Jiné provedení tohoto způsobu zahrnuje farmaceutický prostředek s dlouhodobě působícím lokálním anestetikem

99 99 • · » · 9 9 9 9

9 9 9 · 9 9 9 ·· · 9 9 99 9

99 · 9 99 9

99 99 99 obsahující dále farmaceuticky aktivní látku jako je látka vybraná ze skupiny sestávající z vazokonstrikčně působící látky, adrenalinu, noradrenalinu, fenylephrinu, methysergidu, propanololu, blokátoru vápníkových kanálů, verapamilu, ergotu, ergotaminového prostředku, dihydroergotaminu, serotoninového agonisty, sumatriptanu, zolmitriptanu, rizatriptanu, naratriptanu, chromanových sloučenin kyseliny acetysalicylové, paracetamolu, nesteroidních protizánětlivé působících léků, kofeinu, narkotika, butorfanoltartrátu, petidinu, inhibitoru degranulace žírných buněk, kromoglykátu sodného, eukalyptolu, tetrodotoxinu, desoxytetrodotoxinu, saxitoxinu, organické kyseliny, sulfitové soli, kyselé soli, glukokortikoidové sloučeniny, steroidního esteru, iontů hořčíku nebo lithia, centrálně působícího analgetika, beta-blokátoru, látky zvyšující hladiny kyseliny τ-aminomáselné v mozku, butalbitalu, léku zvyšujícího hladinu kyseliny τ-aminomáselné v mozku, benzodiazepimu, valproatu, gabapentinu, divalproexu sodného, tricyklického antidepresiva, narkotického analgetika, relaxans ústního svalstva, trankvilizéru a svalového relaxans.

Tento vynález se rovněž vztahuje ke způsobu inhibice svalové bolesti hlavy u člověka. Tento způsob zahrnuje intranazální podávání lokálního anestetika pacietovi v množství účinném ke zmírnění svalové bolesti hlavy.

Další aspekt tohoto vynálezu se vztahuje ke způsobu inhibice CNvD u člověka, zahrnujícímu anestezii pacientovy nervové struktury související s poruchou po období, které je účinné pro inhibici poruchy. Účinné období je minimálně asi jedna hodina a výhodně nejméně asi dvě hodiny.

Tento vynález se dále vztahuje k farmaceutickému • ···< ·♦ ·· • · · · · · · • 4 4 · ··

44 ::

• · · · · · ··· · 44 44 prostředku vhodnému k inhibici CNvD nebo svalové bolesti hlavy u pacienta, člověka. Tento prostředek obsahuje nejméně jedno lokální anestetikum a je upraven pro intranazální podání. Jednorázové intranazální podání dávky tohoto prostředku mírní CNvD nebo svalovou bolest hlavy.

Tento vynález se dále vztahuje ke způsobu systémového podání farmaceuticky aktivní látky savcům. Tento způsob zahrnuje neintravenózní podání prostředku obsahujícího farmaceuticky účinného množství nejméně jednoho lokálního anestetika a farmaceuticky účinné látky savcům.

Podrobný popis vynálezu

Jeden z aspektů tohoto vynálezu je založen na zjištění, že intranazální podání farmaceutických prostředků s dlouhodobě působícím lokálním anestetikem lidskému pacientovy s neurovaskulární poruchou mozku (CNvD) inhibuje CNvD nebo symptomy CNvD. Vynález se rovněž vztahuje ke zjištění, že anestezie dorzonazálních nervových struktur (DnNS) u lidského pacienta s CNvD inhibuje CNvD nebo symptomy CNvD, pokud účinek anestezie přetrvává po období nejméně asi jedné hodiny, lépe po období nejméně asi dvou hodin.

Lokální anestetika jsou známá tím, že vyvolávají analgezii na tělesném povrchu, na který jsou aplikovány. Na druhou stranu takováto analgesie přetrvává pouze po časové období, které je charakteristické pro jednotlivá použitá lokální anestetika a pro anestezované místo. Lokální anestetika mohou být zhruba rozdělena do skupin, na základě trvání analgezie poskytnuté pacientovi po lokálním podání.

• ···· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · ···« • 9 9 4 99 4 · · · · · · · · · · · ·

944 · ·· ·♦ ·· ··

Je známo, že intranazální podání relativně krátkodobějších anestetik jako je lidokain nebo kokain tlumí bolesti hlavy na období, které se přibližně rovná trvání analgezie, které je pro takováto lokálně působící anestetika charakteristické. Lidokain i kokain se při intranazálním podání vyznačují trváním účinku kratším, než je asi jedna hodina .

Co však známo nebylo a co je překvapivým zjištěnímm, je, že intranazální a zejména dorzonazální aplikace přípravku s lokálním anestetikem, který buď mírní symptomy CNvD na nejméně asi jednu hodinu nebo vykazuje trvání analgezie na nejméně jendu hodinu, je účinné jak k mírněgí bolesti hlavy na dobu přesahující trvání předpokládané anestezie, tak, a to je ještě významnější, k inhibici CNvQ tím způsobem, že se symptomy CNvD, včetně bolesti hlavy, po ukončení anestezie okamžitě znovu neobnovují, nebo úleva trvá dokonce řadu hodin, dnů nebo týdnů. Nástup symptomů po ukončení účinku zůstává hlavním nedostatkem předchozích terapií.

Definige

Pokud je zde použit pojem neurovaskulární porucha mozku (CNvD), znamená tento poruchu, která je charakterizovaná jednou nebo více poruchami fungování nejméně jedné složky mozkového cévního nebo nervového systému člověka.

CNvD tak jak byla charakterizována, zahrnuje migrénu, klastrové bolesti hlavy, jiné bolesti hlavy neurovaskulární ho původu, tinnitus a cerebrovaskulární spasmy. Pojem akutní CNvD znamená jednotlivý záchvat CNvD. Akutní CNvD takto zahrnuje kromě jiného akutní epizodu neurovaskulární esti hlavy, jednotlivou epizodu tinnitu, jednotlivou epi• 99 9 ·· 9 • * • · • 9

999 · f 99 • · · 9 • · 99 • 9 99 • 9 9 9 · · · ·9 9 • 9 9 9

9 99 zodu cerebrovaskulárních spasmů a soubor symptomů opěvujících se během nebo po akutní ischemické příhodě, jako je jednotlivá cerebrovaskulární okluze nebo mrtvice a symptomy ji provázející.

Pokud je zde použit pojem, že CNvD nebo akutní CNvD nebo svalová bolest hlavy je inhibována, znamená to, že nejméně jeden symptom záchvatu CNvD nebo svalové bolesti hlavy je zmírněn, ukončen nebo je zabráněno jeho vzniku. Pojem, že CNvD nebo svalová bolest hlavy je inhibována, je rovněž použit, pokud je redukována frekvence opětovných epizod nebo prudkost akutní CNvD nebo svalové bolesti hlavy nebo oboj í.

Pokud je zde použit pojem svalová bolest hlavy, znamená bolest hlavy, krku, obličeje, oblasti okolo očí, kštice nebo horní části zad spojenou s kontrakcí svalů hlavy, krku, čelisti nebo horní části zad pacienta. Bolest hlavy se může vyskytnout ve svalu nebo v jeho okolí, nebo může být přenesena do části hlavy nebo horní části zad odlišné od místa postiženého svalu. Rozumí se, že pojem svalová bolest hlavy zahrnuje jak akutní, tak chronické epizody bolesti hlavy. Svalové bolesti hlavy zahrnují například boleti hlavy z kontrakce svalů nebo tenzní bolesti hlavy.

Pokud je zde použit pojem, že CNvD nebo svalová bolest hlavy je ukončena, znamená to, že nejméně jeden symptom CNvD nebo svalové bolesti hlavy u pacienta vymizí a pacient nemá symptomy po dobu nejméně několika hodin nebo výhodně asi jednoho dne.

Pokud je zde použit pojem rekurentní CNvD, je to • fefe · fe « fe · • fe fefe • fefefefe · • · fe fefe · • fefe fefe fefefe fefe · • fefefefe fefefefe •fefe · ·· fefe ·· fefe

CNvD, která se u pacienta vyskytuje více jak jednou během šestiměsíčního období.

Pokud je zde použit pojem akutní ischemická příhoda vztahuje se k jednotlivým epizodám vyskytujícím se u pacienta, při kterých je tkáň pacienta nedostatečně zásobována kyslíkem. Akutní ischemická příhoda zahrnuje například ischemii spojenou s mrtvicí, ischemii spojenou s vazospasmem a ischemii spojenou s akutním záchvatem neurovaskulární bolesti hlavy.

Pokud je zde použit pojem akutní epizoda neurovaskulární bolesti hlavy, znamená jednotlivou neurovaskulární svalovou bolest hlavy, která trvá buď déle než jednu hodinu nebo se u pacienta opakuje více než jednou denně. Příklady akutních epizod neurovaskulární bolesti hlavy zahrnují kromě jiného jednotlivou perzistující neurovaskulární bolest hlavy, akutní záchvat migrény, všechny jednotlivé epizody hlavy spojené s rekurentní neurovaskulární bolestí hlavy a všechny jednotlivé epizody bolesti hlavy spojené s klastrovými bolestmi hlavy.

Pokud je zde použit pojem akutní epizoda svalové bolesti hlavy, znamená jednotlivou svalovou bolest hlavy. Příklady akutního záchvatu neurovaskulární bolesti hávy zahrnují kromě jiného jednotlivé bolesti hlavy ze svalové kontrakce a jednotlivé tenzní bolesti hlavy.

Pokud je zde použit pojem chronická svalová bolest hlavy, znamená svalovou bolest hlavy, která se u lidského pacienta vyskytuje více jak patnáct dnů v měsíci po období nejméně šesti měsíců.

• 444 • 4 · 4 · · *« ·· · · · · · · · v 4 • 4 4 4 44 4 4 4 4 • 4 44 44 444 ·4 4

4 4444 4444 •444. ·4 ·· ·· ··

Pokud je zde použit pojem perzistující neurovaskulární bolest hlavy, znamená bolest hlavy neurovaskulární etiologie, která přetrvává po dobu delší než asi jednu hodinu.

Pokud je zde použit pojem rekurentní neurovaskulární bolest hlavy, znamená bolest hlavy neurovaskulární etiologie, která se u pacienta vyskytuje více jak jednou denně.

Pokud je zde použit pojem rebound CNvD, znamená výskyt jednoho nebo více symptomů CNvD u pacienta, který následuje po období bez výskytu jednoho či více symptomů, přičemž asymptomatickému období předcházelo období s výskytem jednoho či více symptomů CNvD. Rozumí se, že není vždy možné rozlišit zda je pacient, který neměl po určité období výskyt jednoho či více symptomů, postižen stejným záchvatem, nebo se jedná o zvláštní záchvat téže CNvD. Proto pojem zahrnuje obě situace.

Pokud je zde použit pojem migréna znamená poruchu vyskytující se u člověka, která je charakterizována nejméně jedním záchvatem perzistující neurovaskulární bolesti hlavy.

Pokud je zde použit pojem akutní záchvat migrény znamená jednotlivou bolest hlavy vyskytující se u lidského pacienta postiženého migrénou.

Pokud je zde použit pojem klastrová bolest hlavy znamená poruchu vyskytující se u člověka, která je charakterizována rekurentní bolestí hlavy neurovaskulárního původu krátkého trvání.

Pokud je zde použit pojem jednotlivá epizoda bolesti • ·· 9

9« ·· 9» 99

9 9 9 9 9 9 9 9 » ···* 9 9 9 ·

99 99 999 99 ♦

9999 9999

9999 99 »9 hlavy spojená s klastrovou bolestí hlavy znamená jednotlivou bolest hlavy vaskulárního původu vyskytující se u pacientů postižených klastrovou bolestí hlavy.

Pokud je zde použit pojem prodromální symptom bolesti hlavy znamená symptom, který se vyskytuje u pacienta, a který je spojen s nástupem nebo bezprostředně indikuje nástup akutního záchvatu bolesti hlavy neurovaskulárního původu.

Pokud je zde použit pojem nervová struktura znamená nerv, více nervů vzájemně umístěných v těsné anatomické blízkosti, nebo ganglium.

Pokud je zde použit pojem, že nervová struktura je spojena s CNvD znamená to, že pokud je u pacienta s postiženého poruchou tato struktura anestezována, dojde u pacienta k úlevě nejméně u jednoho symptomu CNvD.

Pokud je zde použit pojem dorzonazální nervová struktura znamená ganglium sphenopalatinum (SPG) nebo nervovou strukturu umístěnou v těsné anatomické blízkosti SPG.

Pokud je zde použit pojem, že jedna nervová struktura je umístěna v těsné anatomické blízkosti k druhé nervové struktuře, znamená to, že k anestézii druhé nervové struktury dojde následně po anestézii první nervové struktury účinkem podání lokálního anestetika do tkáně, která obsahuje nebo překrývá první nervovou strukturu. Soudí se, že dorzonazální podání lokálního anestetika způsobí anestezii nejméně jednoho a možná všech struktur vybraných z SPG, ganglium sinus cavernosi, ganglium sinus carotici, řady větví druhé větve trojklanného nervu, nervus ethmoidalis, ganglium ·· · « *♦ • 4 * 4 β 4 4 · 4 « 4

Φ · · 4 4 4 « 4 » 4 * · 4 4 ··««·«'« *4 4 4 4 < 4 4 4 4

44 4» · 4 44 «4 ethmoidale a očního nervu. Takto například každá struktura z ganglium sinus cavernosi, ganglium sinus carotici, řady větví 2. ethmoidálního nervu., ethmmoidálního ganglia a očního nervu je uložen v těsné anatomické blízkosti SPG, a proto je každá DnNS.

Pokud je zde použit pojem, že dojde k anestezii nervové struktury, znamená to, že schopnost ganglia vytvářet nebo vést nevové impulsy je významně narušena ve srovnání se schopností nervové struktury vytvářet nebo vést nervové impulsy bez přítomnosti zásahu takového druhu, jako je podání lokálního anestetika.. Vyvolání anestezie SPG způsobené podáním lokálního anestetika přeruší funkce normálně spojené s SPG a s dalšími DnNS. Rozumí se, že vyvolání anestezie nervové struktury lze dosáhnout nejen použitím lokálního anestetika, ale rovněž kteroukoliv anestetickou metodou, jak jsou zde uvedeny.

Pokud je zde použit pojem, že schopnost DnNS vytvářet nebo vést nervové impulsy je významně narušena, znamená to, že tato schopnost je snížena v takovém rozsahu, který je dostatečný k dosažení úlevy od bolesti spojené s bolestí hlavy neurovaskulárního původu u pacienta, který je takovouto bolestí hlavy postižen.

Pokud je zde použit pojem krátkodobě působící lokální anestetikum, znamená lokální anestetikum, které, pokud je intranazálně podáno pacientovi, člověku trpícímu CnVD nebo svalovými bolestmi hlavy, způsobí úlevu od nejméně jednoho symptomu CnVD nebo svalových bolestí hlavy na dobu kratší než asi jedna hodina. Krátkodobě působícími lokálními anestetiky jsou například lidokain a kokain.

• · • ·

Pokud je zde použit termín dlouhodobě působící lokální anestetikum, znamená lokální anestetikum, které, pokud je intranazálně podáno pacientovi, člověku trpícímu CnVD nebo svalovou bolestí hlavy, způsobí spolehlivou a trvalou úlevu od nejméně jednoho symptomu CnVD nebo svalové bolesti hlavy na dobu nejméně asi jedné hodiny. Jedním z neomezujících příkladů dlouhodobě působících lokálních anestetik jsou například bupivakain a ropivakain.

Pokud je zde použit termín perzistující lokální anestetikum, znamená lokální anestetikum, které, pokud je intranazálně podáno pacientovi trpícímu CnVD nebo svalovými bolestmi hlavy, způsobí spolehlivou a trvalou úlevu od nejméně jednoho symptomu CnVD nebo svalových bolestí hlavy na dobu nejméně asi dvou hodin.

Pokud je zde použit pojem vazokonstriktor nebo vazokonstrikčně působící látka, tyto lze používat promisque, znamená to látku, která způsobuje zmenšení luminálního průřezu krevních cév. Látkou může být chemická sloučenina nebo podnět působící na motorické neurony, které způsobují vazokonstrikci. Podání vazokonstriktoru může proto zahrnovat podání chemické sloučeniny, aplikaci podnětu nebo obojí. Vazokonstriktory zahrnují krom jiného adrenalin, noradrenalin a fenylefrin.

Pokud je zde použit pojem vazodilatátor nebo vazodilatačně působící látka, tyto lze používat navzájem zaměnitelně, znamená to látku, která způsobuje zvětšení luminálního průřezu krevních cév.

Pokud je zde použit pojem intranazální podání prostředku a jeho gramatické tvary, znamená to dopravení • ••9 prostředku, na jakoukoli část nosního epitelu.

Pokud je zde použit pojem dorzonazální podání prostředku a jeho gramatické tvary, znamená to dodání prostředku na lidskou tkáň, sekret nebo povrch, čímž se složka prostředku dopraví na DnNS nebo na tkáň překrývající DnNS. Dorzonazální podání může být provedeno například lokálním podáním prostředku do oblasti epitelu nosu překrývající SPG nebo do oblasti epitelu nosu v blízkosti oblasti epitelu nosu překrývající SPG, přičemž složka prostředku je schopna difundovat přes tkáň nebo sekret, které mohou být uloženy mezi povrchem a SPG. Takovéto podání může být rovněž provedeno například injekcí přípravku přímo do SPG či injekcí nebo jiným podáním přípravku do tkáně nebo sekretu v blízkosti SPG, přičemž složka prostředkuku je schopna difundovat přes tkáň nebo sekret, které mohou být uloženy mezi místem injekce nebo podání a SPG.

Pokud je zde použit pojem oblast nosního epitelu překrývajícího SPG, znamená to oblast nosního epitelu, která má geometrický vztah k SPG, přičemž imaginární přímka vedená přibližně kolmo na povrch epitelu a protažená z epitelového povrchu směrem k bazální membráně epitelu prochází skrz DnNS.

Pokud je zde použit pojem povrch nosního epitelu v blízkosti oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG, znamená to část povrchu nosního epitelu, která navazuje a je dostatečně geometricky blízko oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG tak, že sloučenina aplikovaná kamkoliv na jeho povrch je schopna difundovat do SPG. Je jasné, že hranice povrchu závisí na difúznní schopnosti sloučeniny v epitelu a dalších tkáních nebo tekutinách umístěných mezi • · · · • » • ·

- 32 epitelem a SPG. Takto bude oblast tohoto povrchu větší pro sloučeniny s větší difúzní schopností než oblast odpovídající sloučeninám mající nižší difúzní schopnost.

Dále se rozumí, že pokud mají sloučeniny in vivo určitý poločas eliminace, hranice povrchu nosního epitelu v blízkosti oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG jsou závislé také na poločasu životnosti této sloučeniny. Takto bude oblast tohoto povrchu větší pro sloučeniny mající delší poločas eliminace než oblast odpovídající sloučeninám s kratším poločasem životnosti.

V případě, že sloučenina má difúzní schopnost a poločas eliminace srovnatelný s ropivakainem, povrch nosního epitelu v blízkosti oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG zahrnuje povrch oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG a asi třícentimetrovou oblast povrchu nosního epitelu na něj navazujícího a umístěného uvnitř něho, na které však výčet není omezen. Výhodně se taková sloučenina podává na povrch nosního epitelu uvnitř této oblasti v rozsahu asi dvou centimetrů, a ještě výhodněji na povrch nosního epitelu této oblasti v rozsahu asi jednoho centimetru. Nejvýhodnější je podat sloučeninu na povrch nosního epitelu překrývajícího SPG. Rozumí se, že v případě lokálního anestetika jako je ropivakain, zahrnuje povrch epitelu překrývající dorsální povrch nosní dutiny rozšířený směrem dolů od přibližně horního výběžku recessus sphenoethmoidalis k přibližně spodní hranici nosohltanu a rozšířený směrem laterálním mezi povrch překrývající kolmou část pravé kosti patrové a oblast povrchu překrývající kolmou část pravé kosti čichové a mezi oblast povrchu překrývající kolmou část levé kosti patrové a oblast povrchu překrývající kolmou část levé kosti čichové.

i:

• ·

Pokud je zde použit pojem neintravenózní podání prostředku, znamená to podání prostředku jakýmkoliv jiným způsobem než injekčně nebo infuzí prostředku přímo do krevního řečiště lidského pacienta.

Pokud je zde použit pojem farmaceutický prostředek s dlouhodobě působícím lokálním anestetikem, znamená to chemický prostředek obsahující farmaceutický nosič a nejméně jednu lokálně anestetickou komponentu vybranou ze skupiny sestávající z dlouhodobě účinného lokálního anestetika, perzistujícího lokálního anestetika a přípravku s pozvolným uvolňováním lokálního anestetika, u kterého podání prostředku pacientovi s CNvD nebo se svalovou bolestí hlavy inhibuje CNvD nebo svalovou bolest hlavy.

Pokud je zde použit pojem farmaceuticky přijatelný nosič, míní se tím chemický prostředek, se kterým lze lokální anestetikum kombinovat, a který může být v této kombinaci použit k podání lokálního anestetika člověku, aniž by ho to významně nežádoucím způsobem postihlo.

Pokud je zde použit pojem přípravek s pozvolným uvolňováním lokálního anestetika, znamená to farmaceutický prostředek obsahující lokální anestetikum, který pokud je podán do tkáně lidského pacienta, kontinuálně nebo semikontinuálně uvolňuje lokální anestetikum do tkáně po dobu hodin, dnů nebo týdnů. Způsoby výroby a užití přípravků s pozvolným uvolňováním lokálních anestetik jsou dobře známé odborníkovi v oboru farmakologie. Přítomnost vazokonstriktoru v prostředku může navíc prodloužit trvání anestetického účinku.

Pokud je zde použit pojem, že prostředek je připraven k intranazálnímu podání, znamená to, že prostředek je vhodný k intranazálnímu podání, a že prostředek významně nepoškozuje tkáně tvořící výstelku nosní dutiny u člověka.

Pokud je zde použit pojem farmaceuticky aktivní látka, znamená to prostředek, který pokud je podán lidskému pacientovi, má na něj biochemický nebo fyziologický účinek.

Pokud je zde použit pojem informační materiál, znamená to publikaci, zvukový záznam, videozáznam nebo jiný záznam, grafické znázornění nebo jakékoliv další médium, které může být použito ke sdělení o vhodnosti prostředku podle tohoto vynálezu při inhibici CNvD nebo svalové bolesti hlavy. Informační materiál o kitu podle tohoto vynálezu může být například zvlášť nebo umístěn uvnitř nebo připevněn v balení obsahujícím prostředek podle tohoto vynálezu nebo být zaslán společně s balením obsahujícím prostředek podle tohoto vynálezu. Informační materiál může například popisovat správné dávkování prostředku podle tohoto vynálezu nebo instrukce k použití aplikátoru, který je součástí kitu k intranazálnímu nebo dorzonazálnímu podání lokálního anestetika.

Pokud je zde použit pojem eutektická směs, znamená to směs obsahující nejméně jedno lokální anestetikum a nejméně jednu eutetickou složku.

Pokud je zde použit pojem eutektická složka, znamená to chemickou sloučeninu, která, pokud je smíchána s lokálním anestetikem, vytvoří směs s teplotou tání nižší než je teplota tání lokálního anestetika.

- 35 • * • »

Inhibice neurovaskuiárních poruch mozku

Jeden z aspektů tohto vynálezu je založen na zjištění, že intranazální, a lépe dorzonazální podání dlouhodobě působícího lokálně anestetického farmaceutického prostředku pacietnovi trpícímu neurovaskulární poruchou mozku (CNvD) inhibuje CNvD. Dlouhodobě působící lokálně anestetický farmaceutický prostředek obsahuje lokálně anestetické komponenty vybrané ze skupiny sestávající z dlouhodobě působícího lokálního anestetika, perzistujícího lokálního anestetika a přípravku s pozvolným uvolňováním lokálního anestetika. Doba, po kterou trvá úleva od symptomů CNvD vyvolaná intranazálním podáním dlohodobě působícího lokálně anestetického farmaceutického prostředku podle tohoto způsobu činí nejméně asi jednu hodinu a výhodně nejméně asi dvě hodiny. Ačkoli může být trvání úlevy nejméně asi 75, 90, 105 minut nebo jinou dobu, je vždy delší než v případě vyvolaném intranazálním podáním lidokainu nebo kokainu.

Intranazální a lépe dorzonazální podání nejméně jednoho dlouhodobě působícího nebo perzistentního lokálního anestetika jako jsou bupivakain nebo ropivakain lidskému pacientovi postiženému CNvD, je dostatečné k inhibici CNvD nebo symptomů CNvD. CNvD nebo její symptomy dále mírní intranazální nebo dorzonazální podání prostředku obsahujícího přípravek s pozvolným uvolňováním krátkodobě působícího lokálního anestetika. CNvD může být například neurovaskulární bolest hlavy, tinnitus, který nedoprovází neurovaskulární bolest hlavy a cerebrovaskulární spasmus nedoprovázející neurovaskulární bolest hlavy nebo akutní CNvD.

» · 9 ·

Symptomy akutní epizody neurovaskulární bolesti hlavy, která mohou být inhibovány intranazálním nebo dorzonazálním podáním dlouhodobě působícího lokálně anestetického farmaceutického prostředku zahrnují bolest hlavy, tinnitus, vizuální změny, fonofobii, světloplachost, nechutenství, záchvaty, cerebrovaskulární spasmus, symptomy akutní ischemické příhody jako jsou svalová slabost, disfazie, disfonie, kognitivní poruchy, nerovnováha autonomního nervstva a podobně, na které však výčet není omezen.

Dřívější způsoby léčby akutních CNvD často mírnily bolest hlavy, hlavní symptom mnoha CNvD přechodně a/nebo neúplně. Na rozdíl od toho, prostředky, kity a způsoby podle tohoto vynálezu poskytují trvající a účinnou úlevu od symptomů CNvD. Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií, soudí se, že intranazální podání dlouhodobě působícího lokálně anestetického farmaceutického prostředku pacientovi trpícímu CNvD poskytuje úlevu způsobenou inhibici fyziologických procesů účastnících se CNvD, čímž jsou inhibovány jak CNvD, tak symptomy akutní CNvD.

Prevence akutních neurovaskulámích poruch mozku

Způsob, který je zde popsán k inhibici akutních CNvD obsahuje i způsob prevence CNvD. Určité CNvD, zejména migrény, jsou provázeny prodromálními symptomy, které se vyskytují u pacientů před nástupem poruchy. Použití zde popsaných způsobů inhibice CNvD v době, kdy pacient očekává CNvD, nebo v době, kdy se u něj vyskytnou prodromální symptomy CNvD, může sloužit jako prevence CNvD.

Snížení frekvence a prudkosti opakující se CNvD

Řada mozkových CNvD, kromě jiného migrény a TIA, jsou charakterizovány periodickým nebo nepravidelným opakováním. Často se zdá, že prudkost CNvD se časem zvyšuje a zdá se, že u mnoha pacietnů postižených CNvD se epizody vyskytují častěji. Je vypozorováno, že frekvence opakování a prudkost epizod CNvD u pacientů, kteří používají prostředky a způsoby zde popsané, časem klesá, a to i v případě, že v léčbě nebylo dále pokračováno. Tento jev nebyl dříve pozorován u žádného jiného způsoby léčby CNvD, včetně způsobů léčby migrény. Prostředky, kity a způsoby podle tohoto vynálezu jsou vhodné ke snižování frekvence opakování, prudkosti epizod CNvD u pacientů postižených opakujícími se CNvD jako jsou migrény a TIA, nebo obojího.

Vynález takto zahrnuje způsob snižování četnosti nebo prudkosti epizod CNvD u pacientů postižených rekurentními CNvD. Způsob zahrnuje intranazální, výhodněji dorzonazální podávání dlouhodobě působícího lokálně anestetického farmaceutického prostředku pacientům s epizodami CNvD. Prostředek zahrnuje lokální anestetikum, výhodně dlouhodobě působící lokální anestetikum, perzistentní lokálnímu anestetikum nebo přípravek s pozvolným uvolňováním krátkodobě působícího, dlouhodobě působícího nebo perzistentního lokálního anestetika a je přednostně pacientovi podáván v ranných fázích záchvatu CNvD. Výhodně se lokální anestetikum podává pacientovi během dvou hodin následujících po nástupu záchvatu, výhodněji během první hodiny a ještě výhodněji během prvních třiceti minut po nástupu. Ranné podání poskytuje rychlejší úlevu, avšak podáním lokálního anestetika podle tohoto vynálezu v kterékoli době lze dosáhnout dobrých výsledků.

• ·

9 • 9*9 « 9 • 9 • · • · «Μ « « · » <

> « • 9 • 9 : ι • 9 • 9 • 9

Jiné akutní neurovaskulární poruchy mozku

Intranazálního a lépe dorzonazálního podání lokálního anestetika lze rovněž použít k léčbě jakékoli CNvD, kromě migrén nebo jiných svalových bolestí hlavy. Příklady akutních CNvD jiných, než jsou epizody akutní neurovaskulární bolesti hlavy zahrnují tinnitus, záchvaty nebo záchvatu podobné jevy, cerebrovaskulární spasmus, poruchy objevující se po akutní ischemické příhodě nebo ji doprovázející, jako jsou mrtvice, reversibilní neurologický deficit ischemického původu nebo přechodná ischemická ataka, na které však výčet není omezen. Lokální anestetické sloučeniny, přípravky, dávkování a způsoby podání, které jsou vhodné k inhibici těchto CNvD, jsou v podstatě totožné jako ty, které zde byly popsány pro inhibici neurovaskulární bolesti hlavy. U akutních CNvD spojených s ischemii mozku mohou tyto způsoby redukovat množství mozkové tkáně postižené ischemickým poškozením.

Tinnnitus a jiné tyto CNvD mohou být rovněž inhibovány vyvoláním anestezie DnNS za použití jiných anestetických metod, včetně transkutánní elektrické nervové stimulace, elektromagnetických metod, aplikace radiových vln a chirurgických zásahů, kterými se přeruší nebo naruší DnDS.

Trvání anestetického účinku

Bylo zjištěno, že u člověka je intranazální podání dlouhodobě působícího lokálně anestetického farmceutického prostředku nutné k inhibici CNvD. To proto, že intranazální podání relativně krátkodobě působícího lokálně anestetického * » ♦ prostředku jako jsou prostředky obsahující lidokain, pokud nejde o přípravek s pozvolným uvolňováním, poskytují pouze přechodnou úlevu (tj. kratší než asi jednu hodinu) od symptomů CNvD, aniž by inhibovaly CNvD.

Je výhodné, že dlouhodobě působící lokálně anestetický farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu, pokud je pacientovi s CNvD podán intranazálně, a výhodně dorzonazálně, inhibuje nejméně jeden symptom CNvD na dobu nejméně asi jedné hodiny. Proto, jak je zde popsáno, jsou prostředky obsahující bupivakain a ropivakain, pokud jsou intranazálně podány pacientovi, účinné při inhibici CNvD, zatímco prostředky obsahující lidokain v prostředku, který nemá pozvolné uvolňování, nejsou při inhibici CNvD účinné. Dlouhodobě působící lokálně anestetický farmaceutický prostředek tak výhodně obsahuje lokálně anestetické komponenty, které tlumí nejméně jeden symptom CNvD na dobu delší, než je období úlevy poskytované intranazálním podáním lidokainu, a výhodněji tlumí symptom asi na takovou dobu jako ropivakain.

Soudí se, že anestezie DnNS na období nejméně asi jedné hodiny nebo lépe nejméně asi dvou hodin vede k inhibici jak symptomů tak fyziologických procesů CNvD, včetně sterilního zánětu a cévní nestability, spojených s epizodami svalových bolestí hlavy jako jsou migrény a klastrové bolesti hlavy. Takto může být například migréna a jí doprovázející symptomy inhibována intranazálním a výhodně dorzonazálním podáváním dlouhodobě působícího lokálního anestetika, perzistentního lokálního anestetika nebo přípravku s pozvolným uvolňováním lokálního anestetika pacientovi s migrénou nebo jejími symptomy. Je výhodné, že doba trvání působení je jedním z faktorů účinných • ft ftft ‘ ftft «

- 40 • •ftft k zastavení těchto procesů, čímž se myslí zastavení jak procesů, tak symptomů spojených s CNvD.

Nejméně jeden badatel (Barre, Headache, 22., 69 až 73 (1982)) vyzkoumal, že použití kokainu, toxického závislost vyvolávajícího krátkodobě působícího lokálního anestetika, s dobře známými účinky na centrální nervový systém, vede k úlevě od bolestí spojených s jednotlivými epizodami bolesti hlavy u klastrových bolestí hlavy.

Schopnost vyvolat závislost, toxicita a schopnost excitovat centrální nervový systém způsobují, že je kokain nevhodný pro léčbu v podstatě všech existujících klinických stavů. Proto se dává přednost tomu, aby lokální anestetikum použité ve způsobu podle tohoto vynálezu bylo jiné než kokain. Takto je ve způsobu podle tohoto vynálezu preferováno použití dlouhodobě působícího lokálního anestetika, perzistentního lokálního anestetika nebo přípravku s pozvolným uvolňováním krátkodobě působícího lokálního anestetika jiného, nežli kokainu.

Předchozí výzkumy zkoumaly účinek lidokainu a krátkodobě působících lokálních anestetik při mírnění neurovaskulární bolesti hlavy (Kittrelle a kol., Arch.

Neurol., 42. 496 až 498 (1985); Kudrow a kol., Headache,

35, 79 až 82 (1995); Maizels a kol., J. Amer. Med. Assoc.,

276. 319 až 321 (1996)). Tyto výzkumy postihovaly intranazální podávání 4% (hmotnostně objemová %) lidokainu, přičemž dávky byly občas opakovány. Ačkoli u mnoha pacientů se v těchto studiích vyskytlo krátkodobé zmírnění bolesti hlavy, signifikantní množství těchto pacientů vyžadovalo doplňkovou medikaci jinými známými léky proti bolestem hlavy a vyskytovalo se zde vysoké množství reboundů.

• ·· ft

Nepovšimnuta zůstala těmito badateli skutečnost, že jejich výzkumy byly mařeny neschopností lidokainu poskytnout nepřetržitou, dlouhodobou úlevu od CNvD na dobu nejméně asi jedné hodiny. Proto, ačkoli intranazální podávání lidokainu o vysokých koncentracích poskytlo krátkodobé snížení bolestí, akutní bolesti hlavy neurovaskulárního původu se u pacientů zhoršily nebo poté, co asi během jedné hodiny odezněl anestetický účinek lidokainu, se vyskytly reboundy.

U pacientů účastnících se těchto výzkumů nebyl zaznamenán žádný účinek nasvědčující, že by dlouhodobě působící lokální anestetika mohla inhibovat akutní epizody neurovaskulárních bolestí hlavy. Skutečnost, že nepokračoval další vývoj použití lidokainu nebo jeho derivátů jako primární farmaceuticky aktivní látky mírnící perzistující nebo rekurentní bolesti hlavy, přes nespornou potřebu takových látek, tvoří další důkaz toho, že nebyla rozpoznána důležitost doby inhibice alespoň jednoho symptomu CNvD, jako je doba nejméně asi jedné hodiny a výhodně nejméně asi dvou hodin, pro narušování patofyziologie sterilního zánětu a vazomotorické nestability, které pokud nejsou narušeny, spouštějí nový záchvat bolestí hlavy poté, co odezní anestetický účinek krátkodobě působícího lokálního anestetika.

Výsledky studií provedených Kudrowem a kol.

(Headache, 15., 79 až 82 (1995)), Maizelsem a kol. (J. Amer. Med. Assoc., 276. 319 až 321 (1996)) a Barrem (Headache,

22, 69 až 73 (1982)) mohou být vysvětleny na zde předvedeném modelu, ve kterém se na patogenezi svalových bolestí hlavy podílí DnNS jako je SPG. Žádná z těchto dřívějších studií nerozpoznala, že značné omezení účinnosti intranazálního podávání lidokainu nebo kokainu k mírnění bolestí spojených • · • ·

♦ • · s neurovaskulárními bolestmi hlavy bylo způsobeno skutečností, že lidokain a kokain jsou při takovémto použití toliko krátkodobě působící lokální anestetika. K léčbě jednotlivých, po sobě následujících krátkodobých bolestí hlavy spojených s klastrovými bolestmi hlavy byly ve skutečnosti potřebné opakované dávky kokainu nebo lidokainu.

Inhibiceí CNvD jako je neurovaskulární bolest hlavy vyžaduje intranazální a výhodně dorzonazální podání dlouhodobě působícího lokálně anestetického farmaceutického prostředku, který poskytuje úlevu od symptomů CNvD na dobu delší, než je doba, která byla vyvolána léčbou ve výzkumech Kudrowa a kol., Maizelse a kol. a Barreho, zejména se jedná o dobu nejméně asi jedné hodiny a lépe nejméně asi dvou hodin

Krátkodobě působící lokální anestetika nejsou dlouhodobě nebo spolehlivě účinná k inhibici CNvD pokud jsou podávána jako jednorázová dávka nebo opakovaně v krátkém časovém období, jako je několik minut. Přesto, při využití poznatků podle tohoto vynálezu, je možné použít krátkodobě působící lokální anestetika způsobem, který je při inhibici CnVD mnohem účinnější, aniž by způsoboval vedlejší účinky spojené s opakovaným dávkováním těchto látek ve vysokých koncentracích. K inhibici CnVD je nutné, aby byla krátkodobě působící lokální anestetika podávána intranazálně a výhodně dorzonazálně ve formě přípravku s pozvolným uvolňováním, nebo aby byly současně pacientovy podávány doplňkové sloučeniny, které prodlužují trvání anestézie způsobené krátkodobě působícím lokálním anestetikem, jako jsou adrenalin nebo jiný vazokonstiktor. Přednostně se doplňková sloučenina podává pacientovi v prostředku, který obsahuje lokální anestetikum a doplňkovou sloučeninu. Sloučeniny, přípravky a dávky vazokonstriktorů popsané v tomto způsobu, jsou dobře známy v oboru. Vazokonstrikční prostředky mohou být například používány v účinných dávkách dobře známých v oboru, např. u adrenalinu asi od 0,001 mg/ml do asi 0,01 mg/ml. Podobně mohou být jiné vazokonstrikční prostředky popsané v tomto odstavci používány v účinných dávkách dobře známých v oboru.

Teorie navrhovaná k vysvětlení účinků a způsobů podle tohoto vynálezu při inhibici bolestí hlavy neurovaskulárníhho původu

Mělo by se ocenit, že přednosti prostředků a způsobů podle tohoto vynálezu ve vztahu k dřívějším prostředkům a způsobům nezávisí na přesnosti teorie, která se nabízí k vysvětlení pozitivních výsledků.

Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií vysvětlující způsob účinku, věří se, že intranazální podáni prostředku podle tohoto vynálezu inhibuje neurovaskulární bolesti hlavy tím, že vyvolává u pacienta anestezii dorzonazálních nervových struktur (DnNS) na dobu účinnou k inhibici fyziologických procesů, které vedou k bolestem hlavy neurovaskulárního původu, například období asi nejméně jedné hodiny, výhodně nejméně asi dvou hodin.

Stále aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií, věří se, že fyziologické procesy podporující akutní neurovaskulární bolest jsou vysvětleny následujícím modelem. Centrum vytváření akutní neurovaskulární bolesti hlavy (ANvHGC) je lokalizováno ve varolově mostu, poblíž locus coeruleus. ANvGHC vyvolává excitační podněty, které

··· »·«· působí na retikulární formaci, trojklanný nerv, na sympatické, parasympatické nervstvo a jiné výstupy ze středního mozku a varolova mostu. Vlákna trojklanného nervu inervují krevní cévy mozku a ovlivňují vazomotorické funkce a tonus intra- a extrakraniálních krevních cév a komunikují s řadou nervových struktur. Stimulace trojklanného nervu ze strany ANvHGC vede ke změnám efferentní a afferentní nervové aktivity a ke změnám v regionálním intrakraniálním průtoku krve. Neurogenní zánět a přidružené vazomotorické a j iné změny, včetně monocytových a lymfocytových infiltrátů, perivakulárního edému a uvolnění neurohumorální a jiných chemických faktorů,na které však výčet není omezen, podporuje řada faktorů včetně stimulace trojklanného nervu ze strany ANvHGC. To vede k intra a extrakraniální nervové a vaskulární hyperexcitabilitě. Tato hyperexcitabilta snižuje práh pro nervové a humorální podněty a jiné spouštěče, které vyvolávají další vazospasmus nebo další nervovou hyperexcitabilitu a narušenou efferentní a afferentní aktivitu. Dlouhodobý vasospasmus vede ke tkáňové ischemii, která vyvolává další uvolnění neurohumorálních faktorů, zvětšujich perivakulární edém a exacerbujích neurogenní zánět. Lokální neurovaskulární změny vyvolávají větší nervovou a,vaskulární hyperexcitabilitu. Všechny tyto faktory přispívají k patofyziologickému cyklu neurovaskulární bolesti hlavy.

Narušený průtok krve mozkem, neurogenní zánět a spjaté vasomotorické a jiné změny prožívá pacient jako bolest hlavy, tinnitus, symptomy cerebrovaskulárního spasmu, jako jsou vizuální změny, slepotu nebo dezorientaci nebo jako kombinace těchto a přispívají k prodromálním nebo jiným symptomům akutní neurovaskulární bolesti hlavy.

44··

4 4

44

4 4 •4 4 ·

• 4 4 • 4 4 • 4 4 • 4 4

Dokonce i při chybění bolesti hlavy může vést hyperexcitabilita extrakraniálních krevních cév a neuronální hyperexcitabilita k opakování nebo reboundu akutní neurovaskulární bolesti hlavy. Jiný cyklus neurovaskulární bolesti hlavy může takto zahrnovat období během něhož nejsou symptomy vnímány, během kterého však zůstávají intrakraniální a extrakraniální krevní cévy a nervy hyperexcitované, jako je tomu v případě série jednotlivých epizod bolestí hlavy spojených s klastrovou bolestí hlavy nebo u opakovaných migrén.

Dále aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií, věří se, že intranazální podávání krátkodobě působících lokálních anestetik, jako je lidokain nebo kokain způsobuje inhibici nervových impulzů na relativně krátkou dobu, kratší než asi jedna hodina, pouze samotnou analgézii. Podávání krátkodobě působících lokálních anestetik nepřerušuje fyziologické procesy, které způsobují bolest spojenou s akutními CnVD jako je záchvat neurovaskulární bolesti hlavy. Trvání anestetického účinku krátkodobě působících lokálních anestetik, jako je lidokain, je příliš krátké na to, aby umožnilo intrakraniálním a extrakraniálním krevním cévám a nervům zotavit se z hyperexcitovaného stavu. Trvání anestetického účinku krátkodobě působících lokálních anestetik je rovněž příliš krátké na to, aby umožnilo vymizení vaskulárních a perivaskulárních humorálních a buněčných faktorů z cerebrovaskulární tkáně. Výsledkem krátkého trvání anestetického účinku krátkodobě působících lokálních anestetik je pokračování neurogenního zánětu, přetrvávání cyklu neurovaskulární bolesti hlavy a po odeznění anestetického účinku krátkodobě působících lokálních anestetik reboundy neurovaskulární bolesti hlavy.

····

• 9 · « ·· ··

Naproti tomu, v souladu s tímto vynálezem, anestézie DnNS jako je SPG na účinnou dobu, která umožňuje intrakraniálním a extrakraniálním krevním nervům a intrakraniálním a extrakraniálním krevním cévám zotavit se z hyperexcitovaného stavu, zastavuje neurogenní zánět a umožňuje vymizení vaskulárních a perivaskularních humorálních a buněčných faktorů z cerebrovaskulární tkáně a inhibuje fyziologické procesy, které způsobují výskyt nebo přetrvávání akutní neurovaskulární bolesti hlavy. Účinná doba takové anestézie musí být dostatečná k tomu, aby přínosným způsobem ovlivnila tyto fyziologické procesy, jako je například doba nejméně asi jedné hodiny, výhodně nejméně asi dvou hodin. Rozumí se, že účinná doba se může měnit mezi jednotlivci.

Věří se, že objem vaskulárního průtoku mozkem a neurogenní zánět mají současně vztah k nervovým a humorálním faktorům včetně zvýšené koncentrace oxidu dusnatého, vasoaktivního intestinálního peptidu (VIP), látky P a jiných faktorů přítomných v ischemické nebo zánětlivé tkáni. Věří se, že mechanismus, na základě kterého dochází k zástavě neurogenního zánětu a k zotavení se nervů a cév z hyperexcitovaného stavu je umožněn anestézií DnNS jako je SPG na účinné časové období, které zahrnuje neuronální stabilizaci a vymizení oxidu dusnatého, VIP, látky P, jednoho nebo více neurotransmiterů, jednoho nebo více peptidů, buněčných infiltrátů nebo kombinace těchto faktorů z neuronální a vaskulární tkáně. Současně dochází k normalizaci permeability krevních cév a zmenšení perivaskulárního edému. Anestézie DnNS na účinnou dobu dále omezuje uvolňování humorálních působků v cerebrovaskulární tkáni a snižuje vasokonstrikci a inhibici nervové zprostředkovaného zvýšeného tonu hladké svaloviny krevních cév může vyvolat vazodilataci a tím umožnit rozptýlení lokálních látkových a buněčných faktorů spojených š bolestí hlavy a jinými symptomy. Výsledkem je, že po vymizení anestetického účinku lokálního anestetika nejsou již nervové a vaskulární struktury lebky dále hyperexcitované, neurogenní zánět je zastaven nebo odstraněn, lokální látkové a buněčné faktory j sou rozptýleny a cyklus neurovaskukulární bolesti hlavy dále nepokračuje nebo nedochází k jeho reboundu. Tento model představuje možné vysvětlení přednosti prostředků a způsobů podle tohoto vynálezu ve vztahu k dřívějším prostředkům a způsobům, které byly neúčinné nebo měly při inhibici takových poruch velice omezenou účinnost.

Schopnost blokovat nervová vlákna, která jsou zapojena do procesu účastnícího se na cyklu bolesti hlavy se u jednotlivých použitých anestetik liší. Krátkodobě působící lokální anestetika nevykazují stejný stupeň diferenční blokády (rozumí se senzitivní blokády ve srovnání s automní blokádou) jako vykazují dlouhodobě působící a perzistentní lokální anestetika. Aniž by si původci přáli být vázáni určitou teorií, věří se, že účinek proti neurovaskulární bolesti hlavy, který vykazují dlouhodobě a perzistentní lokální anestetika, ve vztahu k neúčinnosti krátkodobě působících lokálních anestetik, může být zcela nebo zčásti přičítán míře schopnosti diferenční blokády, kterou vykazují tyto typy lokálních anestetik.

Jeden apekt tohoto vynálezu může být alespoň zčásti vysvětlen hypotézou, že intranazální a výhodně dorzonazální podání dlouhodobě působícího farmaceutického prostředku inhibuje akutní CnVD, jako je akutní záchvat neurovaskulární bolesti hlavy. Takováto léčba předpokládá vyvolání anestézie DnNS jako je SPG na dobu nejméně asi jedné hodiny a lépe na • ••9 • 9 ··

9

9 9

9 dobu nejméně asi dvou hodin.

Anestézie DnNS, jako je SPG, může být dosaženo kterýmkoliv z řady způsobů. Například může být pacientovi nazálně nebo dorzonazálně podáno nejméně jedno dlouhodobě působící lokální anestetikum, čímž se vyvolá anestézie DnNS. Dalším z příkladů možností je nazální nebo dorzonazální podání přípravku s pozvolným uvolňováním krátkodobě působícího, dlouhodobě působícího nebo perzistentního lokálního anestetika pacientovi, čímž se vyvolá anestézie DnNS. K vyvolání anestézie DnNS může být použit kterýkoliv způsob nervové anestézie známý v oboru. K vyvolání anestézie DnNS mohou být použity napříklat akupunkturní techniky, aplikace elektrického potenciálu na DnNS nebo aplikace elektromagnetického záření, jako je světelné nebo radiofrekvenční záření, na DnNS. Výhodným způsobem inhibice CNvD je nazální a výhodně dorzonazální podání farmaceutického prostředku s dlouhodobě působícím lokálním anestetikem.

Inhibice migrény dorzonazálním podáním nejméně jednoho lokálního anestetika je účinným prostředkem k zástavě kaskády rozvoje migrény s následným sterilním zánětem a rozvleklým multisystémovým zhoršováním symptomů, zejména pokud anestézie trvá po dobu nejméně asi jedné hodiny a lépe na dobu nejméně asi dvou hodin. Při využití dávek a přípravků, které jsou zde uvedeny, může být k dorzonazálnímu podání lokálního anestetika použit kterýkoliv zde popsaný farmaceutický prostředek. Jak je v oboru známo, optimální dávky a přípravky závisí u jednotlivých pacientů na věku, velikosti, kondici, zdravotním stavu a tom, co pacient upřednostňuje, stejně jako na druhu lokálního anestetika. Výběr optimálních dávek ···♦

♦ · «« a přípravků jsou z pohledu tohoto vynálezu věcí odborníka znalého oboru.

Inhibice CNvD, symptomů CNvD nebo obojího se vyskytne velmi rychle následně po nazálním nebo dorzonazálním podání dlouhodobě působícího nebo perzistentního lokálního anestetika, jako je ropivakain. Polovina maximální inhibice se vyskytne během asi tří minut a množství reboundů je zanedbatelné. Následně po dorzonazálním podání ropivakainu dojde k inhibici světloplachosti a nauzei ve stejné době, jako k inhibici bolesti. Současnost účinku může být způsobena širokým spektrem účinků intranazálního podání prostředku podle tohoto vynálezu na různé subpiální a cerebrovaskulární systémy. Naopak, léčebné účinky proti migréně závisí u agonisty serotoninového receptorů na schopnosti vaskulárního průtoku ovlivňovat účinnou koncentraci agonisty v místě dotčených mozkových krevních cév. Agonisté serotoninových receptorů se mezi sebou v účinnosti liší, což je způsobeno bifázickou povahou vztahu mezi koncentrací agonisty a fyziologickým účinkem na vaskulární struktury. Agonisté serotoninových receptorů také vykazují různou účinnost způsobenou různým účinkem jednotlivých agonistů serotoninových receptorů na krevní cévy v hlavních cerebrovaskulárních a subpiálních strukturách.

Rekurentní CNvD vedou ke kumulativnímu poškození a neurologickým vadám u pacientů postižených těmito CNvD. Například někteří pacienti postižení rekurentními migrénami trpí permanetními neurologickými vadami. Aniž bychom si přáli být vázáni jakoukoli určitou teorií, předpokládá se, že anatomické a fyziologické patologie mohou mít vztah ke kumulativním účinkům opakovaných bolestivých podnětů, ·· fefefe • · « • 1 • · · • · · fe* *· fe «

fefe

9 9

9 · • · · fefe bolestivých impulsů, ischemmie, sterilního zánětu, souvisejících procesů nebo jejich kombinace. Účinné ovládání neurovaskulárně ischemických složek rekurentích CnVD může snížit kumulativní neurologické poškození, které se přičítá epizodám CnVD. Ukončení ischemické složky migrény okamžitě po nástupu akutního záchvatu migrény může například snížit poškození a deficity, které se vyskytují u pacientů s oftalmickou, basilární nebo jinými migrénami. Dotčené nervové struktury mají nižší práh neuronálních podnětů k opětovnému nastartování následných epizod CnVD. Takto se snížením kumulativního neurologického postižení, které se přičítá rekurentním epizodám CnVD, sníží frekvence, se kterou se epizody CnVD u pacienta vyskytují.

Dále, aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoli určitou teorií, bolesti a jiné neuronální podněty přenášené nervovými strukturami mozku během epizod CnVD mohou predisponovat stejnou nebo jinou nervovou strukturu k nástupu následného záchvatu CnVD, a to procesem analogickým neuronálnímu učení nebo centrální senzitizaci a amplifikaci. Neuronální učení je teorie, která byla jinde popsán, aby vysvětlila zdánlivou si sebepodporující podstatu vzniku a pociťování bolesti. Teorie neuronálního učení předpokládá, že přenos bolestivých impulsů určitou nervovou cestou předurčuje tuto určitou nervovou cestu k dalšímu přenosu bolestivých impulsů v odpověď na spouštěcí podnět nebo impuls generující podnět o nižší intenzitě, než který by normálně byl potřebný k pocítění bolestí. Škodlivé podněty mohou rovněž způsobit trvající centrální přecitlivělost, při které narušené procesy vnímání v centrálním nervovém systému zesilují, a to i ve vzdálené budoucnosti, následné bolesti. Bylo například demonstrováno na chirurgických pacientech, u kterých byla před • · • · ♦

• ftft chirurgickým výkonem provedena centrální neurologická blokáda (napříkad za použití epidurální analgezie), snižuje tato blokáda vnímání postoperativní bolesti, dokonce i déle než devět týdnů po chirurgickém výkonu ve srovnání s pacienty, u kterých byla provedena identická centrální neurologická blokáda postoperativně (Gottschalk a kol., J. Amer. Assoc., 279. 1076 až 1082 (1998); Woolf a kol.,

Anesth. Analg., 77, 362 až 379 (1993); Shis a kol., Anesthesiology, 80., 49 až 56 (1994) ) . Věří se, že selhání blokády vedení impulsů bolesti u chirurgicky poškozených senzorických neuronů u postoperativně blokádovaných pacientů snižuje práh citlivosti potřebný ke spuštění přenosu impulzu bolesti z těchto neuronů nebo usnadňuje centrální zesílení bolesti. Na druhou stranu se věří, že blokáda vedení impulsů bolesti u stejných chirurgicky poškozených senzorických neuronů u pacientů, u kterých byla provedena blokáda před chirurgickým výkonem, zabraňuje práh snižujícímu účinku.

Dále aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií, věří se, že dorzonanazální podání dlouhodobě působícího nebo trvale působícího lokálního anestetika v ranném stádiu záchvatu CNvD blokuje vedení z relevantních mozkových nebo jiných neurologických struktur, přes tyto struktury nebo obojí tak, že tyto neurologické struktury proto neprojevují práh snižující účinek, který se přičítá neuronálnímu učení. Míra stimulace, která vede k následným epizodám CNvD se proto nesnižuje. Navíc zde nedochází k centrálnímu zesílení vnímané bolesti. Protože zde není snížený práh bolesti potřebný k vyvolání záchvatu CNvD a protože nedochází k centrálnímu zesílení bolesti, pacienti léčení za použití prostředků, kitů a způsobů podle tohoto vynálezu, jsou méně predisponováni k následným epizodám CnVD a frekvence a intenzita jakýchkoliv následných epizod CnVD ·«

je snížena.

Intranazální a lépe dorzonazální podání dlouhodobě účinného lokálně anestetického farmaceutického prostředku může být rovněž použito ke snížení intenzity akutní ischemické příhody mozku, a tím ke zmenšení neurologických deficitů, které z nich vznikají. Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teoriívysvětlující mechanismus, věří se, že následující navrhovaný mechanismus vysvětluje účinnost tohoto způsobu. Tkáňové poškození způsobené akutní ischemickou příhodou je zprostředkováno nedostatkem kyslíku v takové tkáni. Toto tkáňové poškození může být zmírněno nejméně dvěma způsoby. Poškození může být zmírněno opatřeními, která zmírňují průběh tkáňové hypoxie nebo dodáním dodatečného kyslíku do tkáně. Věří se, že intranazální podání lokálního anestetika snižuje intenzitu akutní ischemické příhody mozku oběma těmito způsoby. Věří se, že intranazální podání lokálního anestetika přerušuje nervovou složku, která přispívá ke vazospasmům provázejícím akutní ischemickou příhodu mozku. Zmírnění této nervové složky mozkové příhody může snížit nebo eliminovat ischemii spojenou s mozkovou příhodou. Navíc se věří, že vazodilatační účinky intranazálně podaných lokálních anestetik způsobují dilataci krevních cév zásobujícíh ischemickou tkáň, čímž snižují stupeň okluze cév, a tak zvyšují krevní zásobení ischemické tkáně. Tyto vazodilatační účinky mohou rovněž zvýšit průtok krve přes okluzi krevních cév, například dilataci proximálních krevních cév, čímž se zvýší tlakový gradient přes okluzi, což vede k ischemii v menší oblasti krevního řečiště.

Inhibice svalových bolestí hlavy • » · · • · ftft ·· • · · · • · · · ftft ft · · ft * ft · > ftft « • * · « ftft ě ·

Další aspekt tohoto vynálezu je založen na zjištění, že intranazální a výhodně dorzonazální podání lokálního anestetika pacientovi se svalovou bolestí hlavy je postačující k inhibici svalových bolestí hlavy nebo symptomů, které je provázejí. Dává se přednost tomu, aby lokálním anestetikem bylo dlouhodobě působící nebo trvale působící lokální anestetikum, avšak bylo zjištěno, že stejně tak jsou za použití tohoto způsobu účinná při inhibici svalové bolesti hlavy krátkodobě působící lokální anestetika.

Dřívější způsoby léčby svalových bolestí hlavy známé v oboru se zaměřovaly na používání kyseliny acetylsalicylové a jejích derivátů nesteroidních protizánětlivých léků, sedativ, narkotik a dalších léků, aby bylo dosaženo zmírnění bolesti hlavy, nejdůležitějšího symptomu svalové bolesti hlavy.

Co však známo nebylo, a co je překvapujícím zjištěním, je, že intranazální a výhodně dorzonazální podání lokálního anestetika, výhodně lokálního anestetika, které vykazuje trvání analgezie rovno nejméně asi několika minutám, je účinné jak při inhibici bolesti hlavy během období anestezie, tak, a to je důležitější, při inhibici svalové bolesti hlavy.

Ačkoli všechny typy bolesti hlavy, dokonce i bolesti hlavy spojené s nejvážnšjšími typy bolesti hlavy mohou mít podobné způsoby projevu, charakter nebo patofyziologii, svalové bolesti hlavy jsou rozpoznávány jak zvláštní třída bolestí hlavy s odlišnými charakteristikami (Headache Classification Commitee of the International Haedache Society, Cephalgia, S., Suppl. 7, 19 až 28 (1988)).

• · · <

Dříve nebylo rozpoznáno, že by lokální anestetika, pokud jsou podána intranazálně nebo dorzonazálně, byla schopna mírnit bolesti při svalové bolesti hlavy nebo svalové spasmy spojené se svalovými bolestmi hlavy.

Tento vynález zahrnuje rovněž způsob inhibice záchvatů muskuární bolesti hlavy u lidí, způsob zahrnuje intranazální a lépe dorzonazální podávání prostředku obsahujícího lokální anestetikum a analgetickou nebo jinou farmaceuticky aktivní látku pacientovi. Výhodně není lokálním anestetikem kokain a podávání prostředku vede k úlevě od symptomů muskární bolesti hlavy a dále vede k usnadnění dodání analgetická nebo jiné látky do neurovaskulární tkáně mozku pacienta, například kyseliny acetylosalicylové, paracetamolu, nesteroidních protizánětlivých léků, tricyklického antidepresiva, anxiolytika, serotoninového antagonisty, jako je triptanová nebo chrománová sloučenina, narkotika nebo léku, který zvyšuje hladiny kyseliny τ-aminomáselné v mozku. Sloučeniny, přípravky a dávky analgetik a dalších farmaceuticky aktivních látek popsaných v tomto způsobu jsou dobře známy v oboru.

Vezme-li se zčásti v úvahu vazodilatační aktivita lokálních anestetik, mohou být podle tohoto způsobu tyto sloučeniny použity v dávkách zhruba polovičních než jsou dávky známé v oboru až v plných dávkách známých v oboru.

Způsob popsaný zde k léčbě záchvatu svalové bolesti hlavy může být použita rovněž jako prevence takového záchvatu. Některé svalové bolesti hlavy mohou být spolehlivě předvídány, neboť se vyskytují následně po určitých pacientových aktivitách před nástupem záchvatu. Záchvat svalové bolesti hlavy může být odvrácen v době, kdy je očekáván nástup zách- 55 ► « · · » · · « » · · « ·♦ ·· vatu, v době, kdy pacient trpí emocionálním stresem nebo je vystaven jinému bolesti hlavy spouštějícímu vlivu, léčbou pacienta za použití zde popsaného způsobu k léčbě záchvatu svalové bolesti hlavy.

Věří se, že prostředky a způsoby podle tohoto vynálezu poskytují rychlejší a úplnější úlevu od symptomů svalové bolesti hlavy, než dříve známé prostředky a způsoby. Navíc intranazální a dorzonazální podávání lokálních anestetik není spojeno s vedlejšími účinky, o kterých je známo, že jsou spojeny se způsoby léčby bolestí hlavy dříve známými v oboru a nevyvolávají vznik tolerance, jak tomu bylo u v oboru dříve, známých způsobů léčby. Takto, kromě toho, že jde o samostatný způsob vhodný k léčbě bolestí hlavy, způsob podle tohoto vynálezu je vhodná jako alternativní nebo pomocná mmožnost ve vztahu ke způsobům léčby bolestí hlavy dříve známých v oboru.

Teorie navrhovaná k vysvětlení účinků a způsobů podle tohoto vynálezu při inhibici svalových bolestí hlavy

Mělo by se ocenit, že přednosti prostředků a způsobů podle tohoto vynálezu ve vztahu k dřívějším prostředkům a způsobům nezávisí na přesnosti teorie, která se nabízí k vysvětlení pozitivních výsledků. Bez ohledu na mechanismus, na základě kterého vznikají svalové bolesti hlavy, intranazální a výhodně dorzonazální podání lokální anestetika, přednost se dává dlouhodobě působícímu a perzistentnímu lokálnímu anestetiku, inhibuje svalovou bolest hlavy.

Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií, věří se, že fyziologické procesy podporující svalovou bolest hlavy jsou vysvětleny následujícím modelem. Věří se, že nežádoucí dlouhodobé svalové kontrakce mají vztah k lokální patologii, centrálním vlivům a multisynaptické modulaci a zahrnují aktivaci svalových vřetének gamma efferentních neuronů. Související vedení přes ventrální míšní rohy posiluje jak efferentní neuronální. spoje tak svalové kontrakce. Cyklus svalových bolestí hlavy zahrnuje bolest, svalový spasmus, lokální chemické změny, neuronální excitabilitu nebo hyperexcitabilitu, kompresi nebo spasmus cév kosterního svalstva a úzkost.

Anestézie DnNS jako je SPG vyvolaná intranazálním a výhodně dorzonazálním podáním lokálního anestetika je účinným prostředkem inhibice chronických svalových bolestí hlavy, zejména pokud taková anestézie trvá po dobu nejméně asi jedné hodiny a lépe po dobu nejméně asi dvou hodin. Anestézie DnNS a následná úleva od souvisejících symptomů se vyskytne velmi rychle následně po nazálním nebo dorzonazálním podání dlouhodobě působícího nebo trvale působícího lokálního anestetika, jako je ropivakain.

Polovina maximálního zmírnění se vyskytne během asi tří minut. Účinek může být způsoben širokým spektrem účinků anestézie DnNS na různé subpiální a cerebrovaskulární systémy. Trojklanný nerv například komunikuje s horními cervikálními nervy, zejména s 2. cervikálním nervem. Přerušení efferentních nebo afferentních ramen 2, cervikálního nervu by způsobilo inhibici spasmů kosterního svalstva obličeje a kštice a tím by přerušilo hlavní složku cyklu svalové bolesti hlavy.

Anestézie DnNS jako je SPG na dobu nejméně asi několika minut, výhodně nejméně asi jedné hodiny a výhodněji nejméně asi dvou hodin, může být dosaženo kterýmkoliv z řady • ♦ · · způsobů. Například krátkodobě působící lokální anestetikum může být intranazálně nebo dorzonazálně podáno pacientovi, čímž vyvolá anestezii DnNS na dobu kratší než asi jedna hodina, rozumí se, že taková léčba může být účinná pouze ke zmírnění záchvatu svalové bolesti hlavy, pravděpodobně aniž by došlo k inhibici záchvatu. Pacientovi může být k vyvolání DnNS intranazálně nebo dorzonazálně podáno rovněž například dlouhodobě působící nebo perzistentní lokální anestetikum. Dále může být například k vyvolání anestezie DnNS podán pacientovi intranazálně nebo dorzonazálně přípravek s pozvolným uvolňováním krátkodobě působícího, dlouhodobě působícího nebo perzistentního lokálního anestetika. K anestezii DnNS může být použita kterýkoli způsob nervové anestezie známá v oboru. K vyvolání anestézie DnNS mohou být dále použity například akupunkturní techniky, aplikace elektrického potenciálu na DnNS nebo aplikace elektromagnetického záření, jako je světelné nebo radiofrekvenční záření, na DnNS.

Lokální anestetika

Chemická identita lokálního anestetika nebo anestetik použitých v prostředcích a způsobech podle tohoto vynálezu není zásadně důležitá. Jak je zde popsáno, dlouhodobě působící nebo perzistentní lokální anestetika mohou být podávána ve farmaceuticky přijatelných nosičích a krátkodobě působící lokální anestetika mohou být podávána ve formě přípravků s pozvolným uvolňováním nebo ve spojení s přídavnými sloučeninami, které prodlužují jejich anestetický účinek.

Sloučeniny mající lokálně anestetickou aktivitu, které mohou být použity podle tohoto vynálezu, zahrnují ambukain, amulanon, amylokain, benoxinát, bifenamin,

9 « 9 bupivakain, levo-bupivakain, butakain, butamben, butanilicikain, butethamin, butoxykain, cartikain,

2-chlorprokain, kokaethylen, kokain, cyklomethykain, dibukain, dimethysokin, dimethokain, diperodon, doclonin, ecgonidin, ecgonin, ethylaminobenzolát, ethylchlorid, etidokain, levo-etidokain, dextro-ethydokain, S-eukain, euprocin, fenalcomin, fomokain, hexylkain, hydroxyprokain, hydroxytetrakain, isobutyl-p-aminobenzoát, leucinokainmezoát, levoxadrol, lidokain, monohydrát lidokainsalicylátu, meperidin, mepivakain, levo-mepivakain, meprylkain, metabutoxykain, methylchlorid, myrtekain, naepain, octakain, orthokain, oxethazain, parethoxykain, fenakain, fenol, pipekoloxylididy, piperokain, piridokain, polidocanol, pramoxin, prilokain, prokain, propanokain, proparakain, propipokain, propaxikain, pseudokokain, pyrrokain, chininmočovina, risokain, ropivakain, levo-ropivakin, salicylalkohol, sameridin, tetrakain, tolykain, trimekain, veratridin a zolamin, stejně jako 2-alkyl-2-alkylamino-26'-acetoxylididové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 3 862 321; glycerol1,2-bisaminoalkyletherové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 117 160; benzisoxazolové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 217 349; O-aminoalkylsalicylové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 298 603; fenoxaminové heterocyklické sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 379 161; 2- a 3-arylem substituované imidazol-(1,2-A)-pyridinové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 871 745, v US patentu číslo 4 833 149 a v US patentu číslo 4 727 145; polyorganofosfazenové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 495 174 a v US patentu číslo 4 636 387; terč.-alkylamino(nižší)acylxilididové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 3 925 469;

amidinmočovinové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 147 804; 3-(5'-adenyláty) sloučenin typu linkomycinu nebo klindamycinu, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 397 845; N- substituované deriváty 1-(4'-alkylsulfonylfenyl)-2-amino-1,3-propandiolových sloučenin, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 632 940; terc.-aminoalkoxyf enyletherové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 073 917; adenosinvé sloučeniny, jako je adenosinmono-, dia trifosfát; 1aurylpolyglykoletherové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 5 676 955 a směsi takových sloučenin; 2-(omega-alkylaminoalkyl)-3-(4-substituovaný benzyliden)ftalimidinové nebo 2-(omegadialkylaminoalkyl)-3-(4-substituovaný benzyliden)ftalimidinové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 551 453; Ν,Ν,Ν-triethyl-N-alkylamoniové soli, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 352 820; L-N-n-propylpipekolát-2,6-xylididové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 695 576; N-substituované 4-piperídinkarboxamidové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 5 756 520; N-substituované 4-fenyl-4-piperidinkarboxamidové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 5 360 805; polymery obsahující opakující se jednotky tvořené jedním nebo více lokálními anestetiky, jako jsou polymery popsané v US patentu číslo 3 914 283; sloučeniny obecného vzorce (I) :

a jejich deriváty, jako jsou ty, které jsou popsány v publikované mezinárodní patentové přihlášce číslo WO 97/38675; sloučeniny obecného vzorce (II):

(II) ve kterém

R ₄, m a P jsou definovány v publikované mezinárodní patentové přihlášce číslo WO 95/21821; esterové formy kterékoli z těchto sloučenin, soli kterékoli z těchto sloučenin, sloučeniny jakkoli chemicky příbuzné k některé z těchto sloučenin, které budou účinné v tomto vynálezu a přípravky s pozvolným uvolňováním kterékoli z těchto látek, jak jsou zde popsány, přičemž výčet není omezen na uvedené látky. Zahrnuty jsou rovněž deriváty shora uvedených, přičemž derivátem je kterákoliv chemicky příbuzná sloučenina účinná v tomto vynálezu.

Synonyma včetně chemických názvů, chemických vzorců a ochranných známek mnoha zde popsaných lokálních anestetik mohou být nalezeny ve Physician's Desk Reference¹*, Medical Economics Co., Inc., 51. vyd., Montvale, New Jersey (1997) nebo v Physician's Desk Reference¹* Generics™, Medical »· » ·

Economics Co, lne., 2. vyd., Montvale, New Jersey (1996).

Lokální anestetika jspu přednostně vybrána ze skupiny sestávající z bupivakainu, levo-bupivakainu, ropivakainu, levo-ropivakainu, tetrakainu, etidokainu, levo-etidokainu, dextro-etidokainu a levo-mepivakainu.

Lokální anestetika zahrnují bupivakain a ropivakain, na které však není výčet omezen, která jsou příbuzná aminoacylovým lokálním anestetikům vykazujícím intrinzický vazoaktivní účinek na tonus krevních cév mozku a lokálně redukují vnímavost bolesti. Pokud jsou tyto sloučeniny podány dorzonazálně, věří se, že vyvolávají anestezii SPG a jiných DnNS, což vede ke zvýšenému volumetrickému průtoku krve krevními cévami mozku a redukuje zánět způsobený funkční ischemií. Rozumí se, že S(levo)-enantiomer ropivakainu nebo S(levo)-enantiomer bupivakianu vykazují nižší fyziologickou toxicitu a lepší vlastnosti pokud jde o senzorickou blokádu než odpovídající R(dextro)-enantiomer. S(levo)-enantiomer ropivakinu je přednostně používán v prostředcích a způsobech podle tohoto vynálezu ve srovnání s S(levo)-enantiomery bupivakainu, etidokainu a mepivakainu.

Ropivakain vykazuje nižší toxicitu vůči kardiovaskulárnímu a centrálnímu nervovému systému než bupivakain. Ve srovnání s bupivakainem blokuje ropivakain nervová vlákna jako jsou senzorická vlákna typu Αδ a C více specificky než jiné neurony jako jsou motorické neurony (Rosenberg a kol., Br. J. Anaesth., 55., 163 až 167 (1986)) . Proto se v prostředcích, kitech a způsobech podle tohoto vynálezu dává ropivakainu před bupivakainem přednost.

•«

U lokálních anestetik, které mají chirální centrum může být lokální anestetikum představováno jedním optickým izomerem lokálního anestetika, racemi.ckou směsí optických izomerů, nebo některou jinou směsí optických izomerů. Může být například použito poměru 90 : 10, 80 : 20, 70 : 30, nebo 50 : 50, uvedeno hmotnostně nebo podle molekulového čísla, v poměru jednoho použitého optického izomerů ku druhému.

Podle původce se rozumí, že síla anestézie vyvolané lokálním podáním aryl-2-piperidinkarboxylových derivátů, jako jsou bupivakain, ropivakain nebo lidokain může být zvýšena zlepšením rozpustnosti derivátu v lipidech. Toho může být dosaženo například zvýšením lipofilního charakteru substituentů na atomu dusíku v piperidilové skupině. Rozdělovači koeficient ropivakainu (v n-heptan-pufr dvoj fázovém systému) je asi 2,9-krát vyšší než rozdělovači koeficient lidokainu (Rosenberg a kol., Br. J. Anaesth.,

58. 310 až 314 (1986)) . Rozdělovači koeficient bupivakainu je asi 10 krát vyšší než rozdělovači koeficient lidokainu (Id). Jak je zde popsáno jsou ropivakain a bupivakain dlouhodobě působící lokální anestetika, zatímco lidokain není dlouhodobě působící lokální anestetikum. Takto může odborník v oboru určit, zda je lokální anestetikum dlouhodobě působícím lokálním anestetikem tím, že určí, zda rozdělovači koeficient lokálního anestetika ve vodném n-heptanovém bifázovém systému je vyšší než rozdělovači koeficient lidokainu v takovém systému. Pokud je rozdělovači koeficient určitého lokálního anestetika vyšší než rozdělovači koeficint lidokainu, potom je určité lokální anestetikum pravděpodobně dlouhodobě působícím lokálním anestetikem. Je výhodné, pokud je rozdělovači koeficient určitého lokálního anestetika nejméně 2,9-krát vyšší než rozdělovači koeficient lidokainu. Anestetická schopnost

MM lokálního anestetika může být zvýšena změnou chemické struktury lokálního anestetika takovým způsobem, že dojde ke zvýšení rozdělovacího koeficientu lokálního anestetika, například dodáním hydrofobního substituentu na molekulu lokálního anestetika nebo prodloužením hydrofobních substituentů lokálního anestetika. Výhodně je rozdělovači koeficient lokálního anestetika použitého v prostředcích,' kitech a způsobech podle tohoto vynálezu ve vodném n-heptanovém bifázovém systému vyšší nežli rozdělovači koeficient lidokainu v takovém systému.

Podle vynálezce se rozumí, že trvání anestezie vyvolané lokálním podáním anestetika, jako je aryl-2-piperadinkarboxamidový derivát, má vztah k podílu anestetika, které je vázáno in vivo na protein. Přibližně 95 % jak bupivakainu, tak ropivakainu, je in vivo vázána na protein, zatímco u lidokainu je in vivo vázáno na protein jen asi 65 %. Tak je dalším způsobem, podle kterého může odborník v oboru určit, zda je určité lokální anestetikum dlouhodobě působícím lokálním anestetikem, určit, zda část určitého lokálního anestetika, která je vázána in vivo na protein je vyšší než část, ve které je na protein in vivo vázán lidokain. Pokud je podíl určitého lokálního anestetika vázáný in vivo na protein vyšší než podíl, ve kterém je in vivo na protein vázaný lidokain, pak je určité lokální anestetikum pravděpodobně dlouhodobě působícím lokálním anestetikem. Podíl lokálního anestetika použitého v prostředcích, kitech a způsobech podle tohoto vynálezu, který je vázán in vivo na protein, by měl být vyšší než asi 65 %. Výhodné je podíl určitého lokálního anestetika, který je vázán in vivo na protein, nejméně asi 95 %.

Trvání anestezie u lokálního anestetika může být ♦ 9

• 99 9 • ♦ í r « 9 zvýšeno změnou chemické struktury lokálního anestetika takovým způsobem, že dojde ke zvýšení podílu určitého lokálního anestetika, který je vázán in vivo na protein, například přidáním chemických substituentů, které jsou schopny kovalentní nebo nekovalentní vazby na proteiny, na molekulu určitého lokálního anestetika.

Léčebné účinky lokálních anestetik podle tohoto vynálezu jsou nepřímo proporcionální tomu, jak byly dříve používány kdekoli jinde na těle jako lokální anestetika. Trvání a účinky dlouhodobě působících a perzistentních lokálních anestetik při mírnění bolesti jsou u tohoto vynálezu zvýšeny ve srovnání s jejich použitím jako lokálního anestetika kdekoli jinde na těle. Prodloužení trvání a zvýšení účinků při mírnění bolesti u dlouhodobě působících a perzistentních lokálních anestetik podle tohoto vynálezu jsou překvapující ve srovnání s účinky, kterých se dosahuje použitím jiných způsobů, které využívají lokálního anestetika.

Podání ropivakainu může například vyvolat anestézii nervové struktury na dobu asi 1,5- až 4-krát delší než je doba anestezie dosažená podáním lidokainu a to jak je zde popsáno v závislosti na lokalizaci a typu nervové struktury a dále na koncentraci a celkové dávce lokálního anestetika a na přítomnosti vazokonstrikčních látek nebo jiných léků, které ovlivňují buď vychytávání lokálního anestetika nervovou strukturou nebo clearence lokálního anestetika v anatomické lokalizaci nervové struktury. Rozdíl mezi dobou anestézie vyvolanou podáním ropivakainu a dobou anestézie vyvolanou podáním lidokainu je méně výrazný, pokud je místem podání kůže nebo slizniční povrch. Z toho by bylo možno předpokládat, že pokud působí lidokain a ropivakain na CNvD n

• · fe 9 fe • fe a jejich symptomy stejným mechanismem, vyvolo by podání ropivakainu pacientům s CNvD úlevu, která by netrvala více než 4-krát déle nežli úleva vyvolaná podáním lidokainu a pravděpodobně ne více než 1,5-násobně déle. Ve skutečnosti jak je zde popsáno, úleva vyvolaná podáním ropivakainu pacientům s CNvD, jako jsou pacienti s migrénami, přetrvává mnohem déle než úleva vyvolaná u takových pacientů podáním lidokainu. Tento překvapivý výsledek dále upozorňuje na rozdíl mezi způsoby mírnění symptomů CNvD dříve známými v oboru a způsoby mírnění CNvD podle tohoto vynálezu.

Informace o dávkování

Věří se, že následující informace o dávkování jsou užitečné při aplikaci způsobů inhibice CNvD a inhibice svalových bolestí hlavy podle tohoto vynálezu. Informace o dávkování důležitém pro způsob podle tohoto vynálezu spočívající v systémovém podání léku jsou obsaženy v části této publikace, která je věnována tomuto způsobu.

Mohou být vytvořena různá dávkovači schémata, která budou zahrnovat lokální anestetika v koncentracích asi od 0,01 do asi 53 % hmotnostních, výhodně v koncentracích 0,25 až 10 % hmotnostních, výhodněji v koncentracích 0,5 až 5 % hmotnostních a nejlépe v koncentraci asi 2,5 % hmotnostních. Farmaceutický prostředek musí být upraven tak, aby poskytoval asi 10 ^g až 2,5 g lokálního anestetika do každého nosního otvoru pacienta a lépe tak, aby poskytoval asi 10 /zg až asi 1 g. Mohou být používány formy s jednotkovou dávkou obsahující množství farmaceutického prostředku v těchto rozmezích. Pokud je farmaceutický prostředek v kapalné formě pro lokální aplikaci (například sprej), může být dávka farmaceutického prostředku obsažena například ··* * ::

• * ♦ ♦ » « ::

v objemu, který má být aplikován do nosních otvorů, od asi 10 μΐ do asi 5 ml, a výhodněji v objemu od asi 100 μΐ do asi 3 ml. Takovýto tekutý farmaceutický prostředek obsahuje výhodně lokální anestetikum v koncentraci asi od 0,01 do asi 20 % hmotnostně objemových, výhodněji v koncentraci asi od 0,25 do 5 % hmotnostně objemových. Pokud je lokální anestetikum ve formě pevné, polopevné, ve formě gelu, emulze, nebo podobně musí být farmaceutický prostředek upraven tak, aby poskytoval asi 10 μ$ až 2,5 g lokálního anestetika do každého nosního otvoru pacienta v objemu od asi 10 μΐ do asi 5 ml. Koncentrace lokálního anestetika ve formě pevné, polopevné, ve formě gelu, emulze je přednostně od 0,01 do asi 53 % hmotnostních, lépe asi výhodně 0,1 do 20 % hmotnostních.

Objemné formy dlouhodobě působících lokálně anestetických prostředků mohou být vyráběny a podávány pacientovi v jedné nebo více dávkách, které obsahují dávková množství popsaná v předchozím odstavci.

Farmaceutické prostředky

Dlouhodobě působící lokálně anestetický prostředek vhodný k použití v rámci způsobů podle tohoto vynálezu může být podáván intranazálně nebo dorzonazálně v řadě přípravků, které mohou být snadno zhotoveny odborníkem v oboru farmakologie způsobem podle tohoto popisu. Přípravky, které jsou vhodné k intranazálnímu podání farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu, zahrnují mimo jiné eutetickou směs, želé, krém, gel, polopevné přípravky, tekuté přípravky, kapky, aerosol, prášek, mikrozomy, lipozomy, emulze, hydrosolové gely, pěny, přípravky s pozvolným uvolňováním, degradabilní polymery, polymerové mikrosféry, impregnované filmy, • ft t:

• · ft · vlákna nebo náplasti, potažené filmy, vlákna nebo náplasti a jiné podobné formy dávek. Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může obsahovat jednu nebo více lokálně anestetických látek. Pokud farmaceutický prostředek více než jednu lokálně anestetickou látku, látky mohoue být smíchány v zásadě v jakémkoli poměru, jako je například eutektický poměr popsaný v US patentu číslo 4 562 060.

Kromě lokálních anestetik může takový lokálně anestetický prostředek obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče a jiné složky, o nichž je známo, že podporují a usnadňují podání léku se zde popsanými doplňujícími farmaceutickými látkami. Sloučeniny, přípravky a dávky doplňujících farmaceutických látek popsaných v tomto způsobu jsou známé v oboru. Vezme-li se zčásti ohled na vazodilatační aktivitu lokálních anestetik, mohou být tyto sloučeniny podle tohoto způsobu používány v dávkách zhruba polovičních než jsou dávky běžně uznávané v oboru až v plných dávkách uznávaných v oboru.

Takovéto farmaceutické prostředky mohou obsahovat rovněž složky k usnadnění smyslové přijatelnosti prostředku pro člověka jako jsou aromatické, aromaterapeutické nebo příjemně chutnájícícl látky. Farmaceutické prostředky mohou být například rovněž vyrobeny ve formě ohebných, pevných nebo polopevných nosičů obsahujícíc lokální anestetikum, jako je jeden z nosičů popsaných v US patentu číslo 5 332 576 nebo v US patentu číslo 5 234 957; nebo ve formě rozptýlených mikrosfér jsko jsou ty, které jsou popsané v US patentu 5 227 165. Pevným a polopevným přípravkům s krátkodobé působícím, dlouhodobě působícím nebo perzistentním lokálním anestetikem se v prostředcích, kitech a způsobech podle tohoto vynálezu dává přednost, protože ···· ·» ·· » » 4 1 ► 4 4 « » · · ‘ takové přípravky zlepšují lokalizaci lokálních anestetik.

V těchto formách dochází k menšímu zředění lokálního anestetika tělními tekutinami a k menšímu přenosu lokálního anestetika do částí těla původně nezamýšlených. Dále se věří, že tyto přípravky budou snižovat nebo minimalizovat nežádoucí vedlejší účinky jako je nevhodná chuť, orofaryngiální ztuhlost, dysfázie a postižení obranných reflexů. V těchto přípravcích může být použito vzhledem k jiným přípravkům menší množství lokálního anestetika.

Řada farmaceuticky přijatelných nosičů je známa v oboru, jakož i způsoby užití takových nosičů lokálními anestetiky. Příklady takových nosičů a způsobů jsou popsány například v Genaro, redaktor, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1985).

Rozumí se, že farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat kombinace podle některých zde popsaných forem. Například mikročástečky, mikrozomy nebo lipozomy obsahující lokální anestetikum mohou být rozptýleny v roztoku nebo jiném přípravku se stejným nebo jiným lokálním anestetikem, v důsledku čehož roztok nebo jiný přípravek poskytne rychlý nástup anestezie a lokální anestetikum ve formě mikročásteček, mikrozomů nebo lipozomů poskytne dlouhé trvání anestezie. Přípravky s pozvolným uvolňováním mohou zahrnovat pomalu uvolňující přípravky lokálních anestetik. Obsah jiného lokálního anestetika v takových přípravcích ve volné formě nebo ve formě soli (to je nikoli pomalu se uvolňující) vede k tomu, že přípravek je schopen působit jak rychlým nástupem anestezie, tak pozvolným trváním anestezie. Všechny takovéto zde popsané kombinace přípravků jsou součástí tohoto vynálezu.

·** · ·· ·· • » · » * · · · φ · · · * ♦ · · ·· ·· • φ φ φ • φ • φ

Dlouhodobě působící lokálně anestetické farmaceutické přípravky vhodné k využití tohoto vynálezu musejí být podávány v dávkách dostatečných pro inhibici CNvD na dobu nejméně asi jedné hodiny a lépe na dobu nejméně asi dvou hodin. Dávky dlouhdobě působícího lokálně anestetického prostředku mohou být podávány v jednotlivé dávce, ve více dávkách, v dávkách s pozvolným uvolňováním nebo kontinuálně.

Lokální anestetikum/a může být přítomno ve farmaceutických prostředcích v jakékoli koncentraci, od koncentrace velmi zředěné, přes koncentraci limitovanou rozpustností lokálního anestetika v prostředí, ve kterém je podáván. Lokální anestetikum/ka může existovat rovněž v koncentraci vyšší než je limit rozpustnosti lokálního anestetika v prostředí, ve kterém je podáváno za použití krystalické, mikrokrystalické nebo amorfní pevné formy lokálního anestetika, přednostně rozptýlené v gelu, krému, tekutině, liposomu, mikrosomu, pevné polymemí hmotě a podobně.

V řadě provedeních může být lokální anestetikum podáváno ve formě eutetické směsi, jak je posáno v US patentu číslo 4 562 060, ve formě enkapsulováných nebo zapuštěných lokálních anestetik, jak je popsáno v US patentu 5 085 868, ve formě emulze oleje ve vodě, jak je popsáno v US patentu číslo 5 660 837 nebo ve formě emulze, krému, eutektické směsi nebo mikroemulze, jak je popsáno v publikované mezinárodní patentové přihlášce číslo WO 97/38675, přičemž nejméně jedna tato forma má termoreversibilní gelovací vlastnosti. Protože nosní dutina je obvykle chladnější než gumové pouzdro, dává se přednost prostředku, který popisuje publikovaná mezinárodní patentová přihláška číslo WO 97/38675, kde prostředek má termoreversibilní gelovací vlastnosti, přičemž prostředek je tekutinou při teplotách kolem 20 °C a gelem nebo polopevnou látkou za chladnějších teplot v nosní dutině (to jest okolo 30 až 37 °C).

Kterýkoliv z těchto prostředků může být pohodlně podán dorzonazálně a jakmile je jednou podán, zůstane po dlouhou dobu dostupný na místě podání uvnitř nosní dutiny a bude se šířit nebo pronikat do jiných tkání v míře nižší, nešli by tomu bylo u tekutých prostředků. Při použití těchto přípravků se s menším množstvím aktivní sloučeniny dosáhne lepších terapeutických výsledků a dojde k signifikantnímu úbytku vedlejších účinků, jako je systémová toxicita, ztuhlost jazyka a orofaryngu, pocit nepříjemná, špatná chuť, dysfázie a možné postižení obranných reflexů dýchacích cest.

Jiné možné přípravky mohou být vyrobeny odborníkem v oboru farmakologie podle tohoto popisu, aniž by došlo k odchýlení od podstaty vynálezu. Viz například řadu typických forem farmaceutických prostředků popsaných v Genaro, redaktor, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1985), které mohou být snadno upraveny podle tohoto popisu pro potřeby tohoto vynálezu.

Společné podávání lokálního anestetika s jinou léčivou látkou proti migréně nebo svalové bolesti hlavy

U řady farmaceuticky aktivních látek se soudí, že vykazují svoji omezenou terapeutickou aktivitu, vyvolanou účinnou schopností látky interagovat s jedním nebo více receptory na povrchu krevních cév mozku nebo jiných struktur.

O léčivých látkách proti migréně známých jako agonisté serotoninových receptorů, kam patří například sumatriptan a zolmatriptan, se například soudí, že interagují se serotoninovými receptory. Aby tyto látky mohly projevit léčebný účinek, musí získat systémickou cestou přístup ke krevním cévám (náhradní strana) * · • ·

- 71 • 4 44

4 4 4

4 44 • 4 4 4

4 4 4

44 mozku, u kterých došlo k narušení průtoku krve během záchvatu migrény (Scott, Clin. Pharmacokinet., 27, 337 až 344 (1994)) a musí dosáhnout kritické koncentrace v cerebrovaskulární lokalizaci příslušného receptoru/ů v postižené oblasti. Takto musí být farmaceuticky aktivní látka podána při nástupu akutního záchvatu migrény tak, aby se zabránilo zánětlivé kaskádě, která následuje po počátku záchvatu (Limmroth a kol., Curr. Opin. Neurol., 9, 206 až 209 (1996)). Při pozdějším dodání jedné z těchto látek do postižené oblasti krevních cév mozku stoupá koncentrace léku v těchto místech postupně a může se objevit rebound.

Topická lokální anestetika jsou vazodilatační látky, s výjimkou kokainu, který je vazokonstrikční látkou, a proto inhibují vazokonstrikci. Soudí se, že vazodilatační efekt topického podání lokálních anestetik je způsoben jak přímým účinkem tohoto anestetika na dotčené krevní cévy, tak nepřímým účinkem anestetika na nervové struktury související s krevními cévami.

Za normálních stavů, většina krevních cév, zejména cévy o malém průměru, netransportuje krev, neboť nejsou otevřeny v důsledku konstrikce krevních cév umístěných od nich proximálně vzhledem k srdci nebo v důsledku zvýšeného tonu svalů ve stěně samotných krevních cév. Pokud by se tyto cévy najednou otevřely, okamžitě by se rozvinula těžká hypotenze vedoucí k šoku. Na regulaci tonu krevních cév a na regulaci krevního oběhu se podílí mnoho a složitých mechanismů Takto je v kterékoliv tkáni nebo orgánu uzavřena řada krevních cév. Proces, při kterém dochází k otevírání nebo rozšiřování částečně zúžených nebo zavřených krevních cév se nazývá doplňování krevních cév. To zvyšuje množství a plochu povrchu krevních cév, které jsou k dispozici pro ···· (náhradní strana Jj .·* *· »

• · • · ·· ·· • · ·· * · · · « · · · • · · · · • · · · ·· ··

- 72 vstřebávání a umožňuje zvýšení krevního průtoku přes tyto cévy. Druhý mechanismus zvyšuje transport léku ven, což snižuje lokální koncentraci léku ve prospěch difúze léku do krve. Všechny tyto mechanismy zvyšují vstřebávání léku a jeho transport. Povrchová vasodilatace vyvolaná intranazálním nebo dorzonazálním podáním lokálního anestetika s výjimkou kokainu způsobuje doplňování krevních cév a tím vyšší systémové vstřebávání farmaceuticky aktivní látky podané ve spojení s lokálním anestetikem. Proto vede společné podání lokálního anestetika s farmaceuticky aktivní látkou k rychlejšímu a rozsáhlejšímu systémovému vstřebávání farmaceuticky aktivní látky. To vede k dosažení rychlejší a vyšší koncentrace farmaceuticky aktivní látky na postiženém místě.

Vazodilatace arteriálních struktur, které prochází přes intranazální sliznicí a vyživují významné nervové struktury vede ke zvýšenému průniku farmaceuticky aktivní látky přímo na cílové místo, zvláště pokud arteriální krev protéká přes oblast, do které byla látka a lokální anestetikum podány. Arteria sphenopalatina zajištuje například u člověka krevní zásobení oblasti počínaje větší částí střední skořepiny nosní až po oblast epitelu překrývající SPG a SPG. Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií, soudí se, že anestetický účinek lokálních anestetik, jako je bupivakain, vyvolává vazodilataci arteriálních struktur lokálně procházejících přes tkáň cestou k mozku a jiným nervovým strukturám a zvyšuje tak dostupnost látek. Navíc pokles extrakraniálních a intrakraniálních vasospazmů a vazodilatace, které nastávají v důsledku anestézie SPG zvyšuje krevní průtok důležitými strukturami a tak dále zvyšuje průnik léku do důležitých tkání. Proto intranazální podání lokálního ·>·»· • · anestetika zvyšuje jak místní, tak intrakraniální vazodilataci a snižuje nebo zabraňuje vasokonstrikci způsobené běžnými autoregulačními procesy, nervově řízenými procesy nebo uvolněním neurotransmiterů, neuropeptidů nebo jiných faktorů spojených s akutní CNvD nebo svalovou bolestí hlavy. Takto podání lokálního anestetika do oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG a dalších oblastí umístěných v blízkosti usnadňuje transport farmaceuticky aktivní látky s povrchu nazálního epitelu přímo do relevantních vén, kapilár a tepen a do celkové systémové cirkulace, v důsledku intrakraniální vasodilatace nebo snížení vasospasmu dochází ke zvýšenému průniku aktivní látky na místa, kde projevují farmaceutickou aktivitu.

Proto se očekává, že dorzonazální podání prostředku, který obsahuje dlouhodobě působící lokální anestetikum a farmaceuticky aktivní látku povede k vyššímu lokálnímu průniku látky do neurovaskulární tkáně mozku, nežli by byla dosažena dorzonazálním podáním samotné látky.

Dále pokud jde o látky jako sumatriptan a ropivakain, o nichž se soudí, že mají odlišný mechanismus účinku, věří se, že léčebné účinky těchto dvou sloučenin budou farmakodynamicky synergické nebo alespoň kumulativní. Toto je dalším důvodem, proč je současné podání lokálního anestetika a jiné farmaceutické látky výhodné.

Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií vysvětlení mechanismu účinku, soudí se, že současné podání prostředků inhibuje bolest hlavy a zmenšuje pravděpodobnost, že se vyskytne rebound nebo její opakování. Soudí se, že toto platí zejména u pacientů, kteří jsou postiženi množstvím odlišných bolestí hlavy nebo u pacientů, tttttttt tt • tt tttt • tttt · • · tttt • · · · • tttt · tttt tttt • tt tttt • tttt tt • · · · • · tttt tt • tttt · • · tttt u kterých se vyskytují oddělené bolesti hlavy, které se spouští v sériích.

Tento vynález zahrnuje způsob inhibice neurovaskulárních nebo svalových bolestí hlavy u lidských pacientů, způsob obsahuje intranazální a výhodně dorzonazální podávání prostředku obsahujícího nejméně jedno lokální anestetikum a jednu farmaceuticky aktivní látku účinnou při léčbě bolestí hlavy. Lokálním anestetikem je výhodně dlouhodobě působící lokální anestetikum, perzistentní lokální anestetikum nebo přípravek s pozvolným uvolňováním lokálního anestetika jiného nežli je kokain, přičemž intranazální a výhodně dorzonazální podání prostředku vede ke zlepšenému vstřebávání farmaceuticky aktivní látky do neurovaskulární tkáně mozku pacienta a ke zvýšení farmaceutické aktivity látky.

Pokud je například bolestí hlavy migréna, prostředky pro inhibici migrény a současně podávaná látka pro léčbu migrény zahrnují přípravek s pozvolným uvolňováním prostředku obsahujícího sumatripatan (například Imitrex™, Glaxo Wellcome Inc., Research Triangle, North Carolina) a lidokain, prostředku obsahujícího zolmitriptan (například Zornig™, Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware) a bupivakain, prostředku obsahujícího rizatriptan (například Maxalt™, Merck & Co., West Point, Pennsylvania) a ropivakain, prostředku obsahujícího naratriptan (například Naramig™, Glaxo Wellcome Inc., Research Triangle, North Carolina) a tetrakain a prostředku obsahujícího betablokátor a etidokain.

Pokud je dále například bolestí hlavy svalová bolest hlavy, prostředky pro inhibici svalové bolesti hlavy • ΦΦΦ • · • · ·· • φ • φ • « • · • Φ a současně podávaná látka pro léčbu svalových bolestí hlavy zahrnují lokálně anestetickou složku vybranou ze skupiny sestávající z perzistentního lokálního anestetika, dlouhodobě působícího lokálního anestetika, a přípravku s pozvolným uvolňováním lokálního anestetika a doplňkovou farmaceuticky aktivní látku vybranou ze skupiny sestávající z vazokonstrikční látky, adrenalinu, noradrenalinu, fenylefrinu, methysergidu, propanololu, blokátoru vápníkových kanálů, verapamilu, ergotu, ergotaminového prostředku, dihydroergotaminu, serotoninového agonisty, sumatriptanu, zolmitriptanu, rizatriptanu, naratriptanu, chromanových sloučenin, kyseliny acetysalicylové, paracetamolu, nesteroidních protizánětlivé působících léků, kofeinu, narkotika, butorfanotartrátu, petidinu, inhibitoru degranulace žírných buněk, kromoglykátu sodného, eukalyptolu, tetrodotoxinu, desoxytetrodotoxinu, saxitoxinu, organické kyseliny, sulfitové soli, kyselé soli, glukokortikoidového prostředku, steroidního esteru, iontů hořčíku nebo lithia, centrálně působícího analgetika, betablokátoru, látky zvyšující hladiny kyseliny τ-aminomáselné v mozku, butalbitalu, bezodiazepimu, valproatu, gabapentinu, divalproexu sodného, tricyklického antidepresiva, narkotického analgetika, relaxans ústního svalstva, trankvilizéru a svalového relaxans a jiných sloučenin.

Lokálně anestetické sloučeniny, přípravky, dávky a způsoby podání, které jsou vhodné pro tento způsob podle tohoto vynálezu jsou v zásadě stejné jako ty, které zde byly popsány pro inhibici neurovaskulárních bolestí hlavy, svalových bolestí hlavy nebo CNvD. Sloučeniny, přípravky a dávky dalších farmaceuticky aktivních látek popsaných v tomto způsobu jsou dobře známy v oboru. Vezme-li se zčásti ·· • · · • · • 4 · · • * * • ft ··♦· ft · ft· • ft ft ft • ft ·· • ft ft· « » • ft • · ft · ftft ft ft •

v úvahu vazodilatační aktivita lokálních anestetik, mohou být podle tohoto způsobu tyto sloučeniny použity v dávkách zhruba polovičních než jsou dávky známé v oboru až v plných dávkách známých v oboru.

Prostředek může obsahovat lokální anestetikum a farmaceuticky aktivní látku, která je účinná v léčbě ČNvD nebo svalové bolesti hlavy, prostředek může obsahovat například ropivakain a doplňkovou složku.

Doplňkovou složkou může být například agonista serotoninových receptorů, včetně kromě jiného sumatriptan nebo chromanovou sloučeninu, jako je jedna ze sloučenin popsaných v US patentech číslo 5 387 587; 5 420 151; 5 639 772; a 5 656 657, nesteroidní protizánětlivý lék, antiemetikum nebo inhibitor degranulace žírných buněk jako je kromoglykát sodný.

Prostředek může dále obsahovat látku, která zvyšuje nebo prodlužuje anestetický účinek a tkáňové vstřebávání lokálního anestetika nebo obojí. Takovéto látky zahrnují například n-glykofurolovou sloučeninu jako je jedna ze sloučenin popsaných v US patentu číslo 5 428 006, eukalyptol, toxin jako je tetrodotoxin, desoxytetroditoxin nebo saxitoxin a organickou kyselinu, sulfitovou sůl, kyselou sůl, ionty hořčíku nebo lithia a centrálně působící analgetikum.

Prostředkem může být dále kombinace β-blokátoru a lokálního anestetika, jak popisuje například evropský patent č. 754 060. Látkou může být rovněž lék, který zvyšuje hladiny kyseliny τ-aminomáselné (GABA) v mozku, bud' tím, že zvyšuje syntézu GABA nebo tím, že snižuje rozkládání GABA.

Takovéto látky působící na GABA zahrnují butalbital, bezodiazepin, valproát, gabapentin a divalproex sodný.

Látkou může být rovněž látka účinná při léčbě nebo prevenci neurodegenerativních poruch, jako je například (S)-a-fenyl-2-pyridinethanamin-(S)-maleát, jak popisuje evropský patent č. 970 813. Látkou dále může být sloučenina tlumící zánět, včetně například glukokortikoidní sloučeniny jako je steroidní ester. Sloučeniny, přípravky a dávky vazokonstrikčních látek a dalších farmaceuticky aktivních látek popsaných v tomto způsobu jsou dobře známy v oboru.

Vezme-li se zčásti v úvahu vazodilatační aktivitu lokálních anestetik, mohou být podle tohoto způsobu tyto sloučeniny použity v dávkách zhruba polovičních, než jsou dávky známé v oboru, až v plných dávkách známých v oboru.

U pacientů rezistentních na monoterapii nebo léčbu lokálně anestetickým prostředkem obsahujícím pouze jednu doplňkovou sloučeninu, může být prostředek kombinován s jednou, dvěma či více doplňkovými sloučeninami a u těchto může být prokázán účinek, který je synergický nebo alespoň kumulativní s ohledem a všechny jednotlivé složky. Takovýto, kombinovaný prostředek může obsahovat například dlouhodobě působící nebo perzistentní lokální anestetikum, S-blokátor a agonistů serotoninových receptorů.

Způsoby dosažení intranazálního nebo dorzonazálního podání

Intranazálního podání prostředku může být dosaženo kterýmkoliv způsobem, kterým je prostředek dopraven na jakoukoliv část nosního epitelu. Dává se přednost tomu, pokud je intranazálního podání prostředku obsahujícího lokální anestetikum podle některého způsbu podle tohoto vynálezu, dosaženo dorzonazálním podáním lokálního * · 4 · · · · · · • »' · · · · • · « · · • 4 · · · »·» anestetika.

Dorzonazálního podání prostředku může být dosaženo kterýmkoliv způsobem nebo cestou, kterou je prostředek dopraven na lidskou tkáň, tekutinu nebo povrch, čímž složka prostředku pronikne do DnNS buďto přímo nebo difúzí přes tkáň nebo tekutinu vloženou mezi DnNS a místo podání. Dorzonazálního podání prostředku obsahujícího lokální anestetikum může být například dosaženo injekcí prostředku přímo do DnNS nebo místní aplikací prostředku na tkáň v těsné anatomické blízkosti SPG, přičemž je lokální anestetikum schopno difundovat ze tkáně do DnNS jako je SPG. Topické dorzonazální podání může být uskutečněno intranazální nebo orofaryngeální cestou. K dosažení topického dorzonazálního podání prostředku obsahujícího lokální anestetikum může být například použito způsobů za použití nosních kapek, aplikace nazálního spreje a mechanické aplikace.

Intranazální podání prostředku podle tohoto vynálezu může být před podáním prostředku vylepšeno výplachem nosní dutiny, jejím ošetřením dekongesčním činidlem nebo jiným odstraněním hmot, které by mohly narušovat intranazální dostupnost.

Jak je popsáno v příkladu 1, dorzonazálním podáním ropivakainu pacientům postiženým migrénou za použití intranazálního spreje, nazálního spreje nebo intranazálních bavlněných tampónů se dosáhne různého stupně odpovědi a různých hodnot účinku ropivakainu při tlumení migrény. Ačkoli způsoby s použitím kapek a spreje vedou k širší distribuci ropivakainu uvnitř nosní dutiny, přímou aplikací ropivakinu na oblast nazálního epitelu překrývajícího SPG za použití bavlněného tampónu dosáhneme rychlejšího a účinnějšího útlumu migrény.

Farmaceutické prostředky vhodné k použití podle způsobů z tohoto vynálezu mohou být podávány topicky různými typy přípravků, které jsou zde zmíněny. Intranzálního a výhodně dorzonazálního podání prostředku může být dosaženo aplikací mlžícího nebo aerosolového spreje obsahujícího prostředek do nosní dutiny nosními otvory, aplikací kapek nebo proudu tekutiny obsahující prostředek do nosní dutiny nosními otvory nebo injekcí tekutiny za použití podkožní jehly, kterou se prostoupí kůží obličeje pacienta, přímou dorzonazální aplikací prostředku za použití flexibilního nebo anatomicky tvarovaného aplikátoru zasunutého nosem nebo ústy pacienta, včetně aplikátoru nebo implantátu, který se na místě ponechá po určitou dobu, aplikací tekutiny, gelu, polopevné látky, prášku nebo pěny obsahující prostředek do nosní dutiny nebo jakýmikoli jinými prostředky podání v souladu s tímto vynálezem, které jsou známé v oboru.

Intranazální a výhodně dorzonazální podání farmaceutického prostředku člověku má oproti jiným cestám podání jisté výhody. Podáním prostředku intranazálně nebo dorzonazálně může být dosaženo ve srovnání se systémovou koncentrací prostředku vysoké lokální koncentrace prostředku v relevantních nervových strukturách a možná rovněž v neurovaskulárním systému mozku. Lokální podání je výhodné v situacích, ve kterých je nežádoucí vystavit člověka systémovému účinku buď proto, že je prostředek systemicky metabolizován nebo proto, že vystavení systémovému účinku vede k nežádoucím symptomům. Systémové podání lokálního anestetik, jako je bupivakain, je například nežádoucí proto, že je bupivakain metabolizován v játrech, a proto, že je • 44 · ·· ·· ·· *« • 4 «4 4 4 · · 4 • 4 4 4· 4 4 4 · • φ 4 44 444 44 4 • · · 4 4 4444

44 44 44 44 známo, že podání relativně velkého množství bupivakainu způsobuje vážné nežádoucí účinky.

Další výhodou intranazálního nebo dorzonazálního podání sloučeniny, minimálně tam, kde je zapotřebí dosáhnout lokálního průniku do neurovaskulárního systému mozku, je, že může být podáno menší množství léku, než by bylo nutné při podání odlišnou cestou. Absorpce intranazálně nebo dorzonazálně podaného léku do neurovaskulární tkáně mozku umožňuje pacientovi obejít trávicí nebo minimálně jaterní metabolizaci léků, ke které dochází, pokud je lék podán například orálně. Intranazální nebo dorzonazální podání léku dále vyžaduje méně intenzivní účast zdravotnického personálu než některé jiné způsoby podání, jako je intravenózní podání. Praktická je sebeléčba intranzální nebo dorzonazální cestou, jak je dokázáno existencí řady zařízení a lékových přípravků k nazálnímu a pulmonárnímu podání, které jsou dostupné na trhu.

DnNS nemusí být přímo přístupné přes nosní dutinu. Přesto díky anatomické blízkosti DnNS nosnímu epitelu může být anestezie DnNS vyvolána topickým podáním lokálního anestetika do oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG nebo do oblasti nosního epitelu, která je této oblasti poblíž. Uvnitř nosní dutiny leží například SPG vzadu na zadním hrotu střední skořepiny a je překryt nosním epitelem o různé tlouštce od 1 do 9 mm (Sluder, Ν. Y. State J. Med., 22, 8 až 13 (1908); Sluder, Ν. Y. State J. Med., 2&, 293 až 2 98 (1909)) . Takto může sloučenina aplikovaná na povrch nosního epitelu v blízkosti oblasti, ve které nazální epitel překrývá SPG, jako je povrch nazálního epitelu vzadu na zadním hrotu střední skořepiny, difundovat epitelem nebo j inou zasaženou tkání nebo tekutinou a dosáhnout SPG.

• · · · · ftft ·· ·· ftft ·· · ftftft* ft · · · • · · · * · ftft·· • · ftft ftft ftftft ftft ft • · ftftftft «··· ··· · ·· »· ·· «·

SPG, které je někdy označováno jako ganglium pterygopalatinum, je umístěno ve fossa pterygopalatina na lidské lebce, poblíž foramen sphenopalatinum a canalis pterygoideum. SPG je umístěn pod nervus maxillaris v místě, kde nervus maxillaris kříží fossa pterygopalatina. Ačkoliv je SPG funkčně propojen rovněž s nervus facialis, má SPG těsný vztah k maxilární části nervus trigeminus a jejím větvím. Parasympatický kořen SPG je tvořen větvemi nervus canalis pterygoidei, které vstupují do SPG zezadu. Soudí se, že vlákna parasympatického kořenu SPG vzcházejí ze speciálního nucleus lacrimalis ve spodní části pons Varoli a běží v senzorické větvi nervus facialis a v jeho rámus petrosus major, dokud se nespojí s rámus petrosus profundus, čímž vznikne nervus canalis pterygoidei. Sympatický kořen SPG je rovněž součástí nervus canalis pterygoidei. Vlákna sympatické větve SPG jsou postganglionální, vznikají v ganglion cervicale superior a jde uvnitř plexus caroticus internus a nervus petrosus profondus. Nervus opticus je umístěn v těsné blízkosti SPG a účinek lokálních anestetik tlumící akutní CnVD může zcela nebo zčásti vyvolat anestezii očního nervu nebo jiné DnNS umístěné v těsné anatomické blízkosti SPG. Je rovněž známo, že nervus trigeminus má anatomický a funkční vztah/y k 2. cervikálnímu nervu. Jiné DnNS, které jsou umístěny v těsné anatomické blízkosti SPG zahrnují kromě jiného ganglium sinus cavernosi, galnglium sinus carotici, řadu větví nervus maxillaris, nervus ethmoidalis a ganglium ethmoidale.

Schopnost sloučeniny difundovat z povrchu nosního epitelu do DnNS jako je SPG samozřejmě závisí na schopnosti sloučeniny difundovat tělesnými tkáněmi a tekutinami. Takto se dává přednost tomu, aby sloučeniny, které mají být dopra-

• · · · ·· ·· • ·« « · ·· · 4 4 44 · · 4 · • 4* · ' .4 4 4 · ·» «· ·· ·. · vény do DnNS topickou aplikací na nosní epitel, byly schopny difúze jak vodnými roztoky, tak lipidy.

Lokální anestetika příbuzná třídě lokálních anestetik, která jsou označována jako aminoacylová lokální anestetika vykazuji jak vhodnou rozpustnost ve vodě, tak vhodnou rozpustnost v lipidech, což umožňuje použití v rámci způsobů podle tohoto vynálezu. Soudí se, že taková lokální anestetika jsou schopna difúze do nervů v jejich neutrální, neúčinné podobě, a že takováto lokální anestetika získají svoji farmakologicky účinnou podobu uvnitř nervových buněk.

V případě podání lokálního anestetika do DnNS, jako je SPG, topickou aplikací anestetika na nosní epitel se dává přednost tomu, aby bylo anestetikum dostatečně schopné difúze tělesnými tkáněmi a tekutinami a mělo dostatečně dlouhý poločas eliminace in vivo, jako je doba asi nejméně jedné hodiny a lépe nejméně asi dvou hodin, tak, aby bylo schopno difundovat přes epitel do DnNS v množství a po dobu dostatečnou k vyvolání anestezie DnNS, nebo aby bylo schopno jiným způsobem inhibovat fyziologické procesy, které vedou k jednomu nebo více symptomům CnVD. Na druhou stranu schopnost difúze přes tělesné tkáně a tekutiny a poločas eliminace in vivo nemusí být u anestetika tak vysoký a dlouhý jako u anestetika, které je podáváno systematicky v množství postačujícím k vyvolání nežádoucích účinků, o kterých je známo, že jsou spojeny se systematickým podáváním lokálních anestetik (viz například Physician's Desk Reference¹’·,

Medical Economics Co., Inc., 51. vyd., Montvale, New Jersey, 424 až 427 (1997)).

Zařízení k intranazálnímu nebo dorzonazálnímu podání prostředku

99

9 9 9 « 9 9 «

9 9 9

9 9 9 • a 99 • · 9 · « 9 9 99 • · · 9 9 9 9

9 9 9 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99

Zařízení uvažovaná pro intranazální nebo dorzonazální podání prostředku pacientovi, člověku v rámci tohoto způsobu podle tohoto vynálezu zahrnují kromě jiného anatomicky tvarovaný aplikátor, rozprašovač odměřující ^vjcu, rozprašovač neodměřující dávku, stlačitelný rozprašovač, pumpičkový rozprašovač, sprejový rozprašovač, rozprašovač pěny, rozprašovač aerosolu, rozprašovač obsahující vyháněč, inhalační rozprašovač, náplast obsahující prostředek, implantát obsahující prostředek, měkkou pipetku s elastomerní baňkou spojenou v kapalině se zásobníkem obsahujícím prostředek, kapátko pro aplikaci prostředku za skořepiny na dorzonazální nervové struktury pacienta, tampón s absorbční částí napuštěnou prostředkem, tampón s anatomicky tvarovanou částí jejíž součástí je absorbční část napuštěná prostředkem, tampón s komprimovanou absorbční částí napuštěnou prostředkem spojený v kapalině se zásobníkem obsahujícím prostředek. Anatomicky tvarovaný aplikátor je takový aplikátor, který umožňuje zasazení aplikátoru do nosu nebo do úst člověka a který umožuje styk prostředku podávaného aplikátorem s povrchem oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG nebo s povrchem nosního epitelu v blízkosti oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG. Dává se přednost tomu, aby tvar a/nebo materiály zařízení byly vybrány tak, že umožní pohodlné zasazení aplikátoru a aplikaci intranazální cestou.

Další provedení zařízení k intranazálnímu nebo dorzonazálnímu podání farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu zahrnuje těleso, které má řadu cest, kterými může být prostředek podán. Zařízení může být upraveno tak, že je farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu podáván všemi těmito cestami a cesty jsou hromadně nebo individuálně pro- 84 fe· ·· fe fefe · • fefe · • fefe · • · · · ·· fefe pojeny tak, že například vytvářejí řadu ústí z anatomicky tvarovaného aplikátoru, přičemž tyto ústí, pokud je aplikátor zasunut a uveden v činnost, přímo aplikují prostředek na řadu míst v nosní dutině. Zařízení může být popřípadě upraveno tak, že farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu je aplikován jednou nebo více cestami a doplňková farmaceuticky aktivní látka je aplikována stejnými cestami, nebo jednou či více odlišnými cestami. Zařízení může popřípadě obsahovat jednotlivé komponenty prostředku podle tohoto vynálezu, které jsou odděleně aplikovány jednou nebo více cestami zařízení a míšeny bud' v zařízení nebo v nosní dutině pacienta.

Uvažuje se o zařízeních, která obsahují, aplikují nebo vytvářejí polopevné dlouhodobě působící lokálně anestetické prostředky. Aby mohly být tyto zařízení používány, je ústí zařízení umístěno ve volném spojení s jednou nebo oběma dírkami. Pevná látka, pěna, polopevná látka, pěnotvorná tekutina nebo jiná tekutina, u které dochází po podání ke zvýšení viskozity, jako je jedna ze známých v oboru, se dopraví do ústí, čímž pronikne do nosních dírek pacienta á vyplní nosní dutinu. Lokální anestetikum v prostředku je ve styku se stěnami nosní dutiny, přednostně v dorzonazální lokalizaci, a lokální anestetikum je tímto podáno pacientovi.

Kit podle tohoto vynálezu

Tento vynález zahrnuje dále kit obsahující dlouhodobě působící lokálně anestetický prostředek, jak je zde popsán a aplikátor, jak je zde rovněž popsán, k intranazálnímu a lépe dorzonazálnímu podávání prostředku člověku za účelem inhibice CNvD. Kit se používá při podávání prostředku pacientovi v době, kdy se u pacienta vyskytne symptom epizody

94

·* ♦ ·

CnVD nebo prodromální symptom CnVD. Kit může dále obsahovat farmaceutickou látku k léčbě migrény, jinou farmaceuticky aktivní látku, jiné lokální anestetikum a podobně. Kit může dále obsahovat, a dává se přednost tomu, aby obsahoval, informační materiál, který popisuje intranazální nebo dorzonazální podání prostředku pacientovi. Informační materiál může například obsahovat psané pokyny, jak intranazálně nebo dorzonazálně podávat prostředek obsahující kit podle tohoto vynálezu.

Zde popsaný kit může být rovněž použit k inhibici svalových bolestí hlavy. Složky křtu jsou pro tento účel v podstatě stejné, s tou výjimkou, že jakýkoli informační materiál musí popisovat spíše vhodnost prostředku a způsobů podle tohoto vynálezu k inhibici svalové bolesti hlavy, nežli CNvD, popřípadě oboje. Pokud může být kit používán rovněž k inhibici svalových bolestí hlavy, lokálně anestetický farmaceutický prostředek nemusí být pro tento účel dlouhodobě působící a podává se pacientovi během epizody svalové bolesti hlavy.

Současné podání lokálního anestetika a jiné sloučeniny za účelem dosažení systémového podání sloučeniny

Tento vynález se dále vztahuje ke zjištění, že nikoliv intravenózní podání prostředku obsahujícího, lokální anestetikum a farmaceuticky aktivní látku živočichům, jako jsou savci, zejména člověku, zlepšuje u živočichů vstřebávání látky vzhledem ke vstřebávání, jehož je dosaženo při nikoliv intravenózním podání samotné látky stejnou cestou.

Tento vynález zahrnuje způsob systémového podání léku, zahrnující nikoli intravenózní podání prostředku, φφ φφ φ · φ φ φ φ φ · φ · φ · φ φ φ · φφ φφ »»»» * · • · φφ ♦ · φ • · · · který obsahuje lokální anestetikum a farmaceuticky aktivní látku, lidskému pacientovy, čímž dojde ke zlepšení systémového průniku látky ve srovnání se systémovým průnikem látky podané stejnou, nikoli intravenózní cestou, bez přítomnosti lokálního anestetika. Farmaceuticky aktivní látkou může být kterýkoliv lék. Předpokládá Sě, že tento způsob dosažení systémového podávání je vhodný zejména pro podání kterékoli látky schopné difundovat vaskulární tkání nebo jinými tkáněmi za přítomnosti lokálního anestetika, ňěž-li za nepřítomnosti lokálního anestetika. Takto může být látkou například hormon, peptid, liposom nebo molekula polymeru, jako je heparin.

Kterákoliv farmaceuticky aktivní látka, u které je žádoucí, aby byla podána systémově, může být podána nikoli intravenózně v prostředku obsahujícím současně látku a lokální anestetikum. Tam, kde lokální anestetikum není podáváno za účelem inhibice CNvD, nemusí být podání prostředku obsahujícího lokální anestetikum a látku zamýšlenou k systémovému podání směrováno do dorzonazálnní oblasti nosní dutiny. Vzhledem k tomu, že nosní dutina je silně vaskularizována, podání prostředku může být směrováno v zásadě na kteroukoli část nosního epitelu, čímž se dosáhne systémového podání látky. Prostředek může být dále podán na kteroukoli vaskularizovanou tkáň, jako je například povrch slizničního epitelu nebo na povrch kůže, čímž dosáhneme systémového podání látky.

Lokálním anestetikem může být kterékoliv lokální anestetikum kromě kokainu, který je vasokonstrikční látkou. Lokálně anestetické sloučeniny, přípravky, dávky a způsoby podání které jsóu vhodné pro tento způsob podle tohoto vynálezu jsou v zásadě stejné jako ty, které zde byly • · · · · · · · « · ···« · · · · ·· · · popsány pro inhibici neurovaskulárních bolestí hlavy, svalových bolestí hlavy nebo CNvD. Sloučeniny, přípravky a dávky dalších farmaceuticky aktivních látek popsaných v tomto tpůsobu jsou dobře známy v oboru. Vezme-li se zčásti v úvahu vazodilatační aktivitu lokálních anestetik, mohou být podle tohoto způsobu tyto sloučeniny použity v dávkách zhruba polovičních, než jsou dávky známé v oboru, až v plných dávkách známých v oboru.

Teorie navrhovaná k vysvětlení mechanismu zlepšené systémové dostupnosti farmaceuticky aktivní látky při současném podání s lokálním anestetikem

Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií, věří se, že podání lokálního anestetika na vaskularizovanou tkáň vyvolává dilataci krevních cév ve tkáni. Vasodilatace vede k doplňování povrchových krevních cév a ke zvýšené schopnosti sloučeniny přítomné ve tkáni prostupovat do systémové cirkulace. Proto současné podání lokálního anestetika a farmaceuticky aktivní látky na tkáň zlepšuje schopnost látky vstupovat z tkáně do krevního řečiště a tím i jeho systémová dostupnost.

Informace o dávkování významné pro systémovou dostupnost látky

Dávky lokálních anestetik a přípravky, které jsou vhodné k současnému podání lokálního anestetika a jiné sloučeniny za účelem dosažení systémové dostupnosti sloučeniny jsou v zásadě stejné jako ty, které byly popsány pro způsob inhibice CNvD. Z pohledu tohoto vynálezu je v oboru známo, že dávky a přípravky s lokálními anestetiky jsou závislé mezi jinými faktory na věku, velikosti, • 9999 ·· 99 99 ··

9 9 4944 4494

4 4 4 44 4 6 4· · · · 9 9 · · · «φ 9 · «999 9999

9999 99 9 4 99 99 kondici, zdravotním stavu, anatomické lokalizaci, kam má být prostředek podán, na druhu lokálního anestetika a na druhu sloučeniny, která s ním má být současně podána. V zásadě mohou být použity jakákoliv množství lokálního anestetika. Mohou být například použity prostředky, které zahrnují sloučeninu, která má být podána současně s lokálním anestetikem a lokální anestetikum v koncentracích asi od asi 0,01 do asi 53 % hmotnostních, výhodně v koncentracích asi 0,25 až asi 10 % hmotnostních, výhodněji v koncentracích asi 0,5 až asi 5 % hmotnostních a nejvýhodněji v koncentraci asi

2,5 % hmotnostních. Prostředek může být, jak je zde popsáno, připraven jako tekutina, polopevná látka nebo pevná látka. Prostředek může být upraven k podání intranazálnímu, topickému, subkutánnímu, bukálnímu nebo v zásadě kterémukoliv jinému nikoli intravenóznímu podání za použití způsobů a přípravků dobře známých v oboru. Dávka sloučeniny, která má být podána současně s lokálním anestetikem závisí na druhu sloučeniny, účelu, za kterým má být sloučenina podána, a na věku, velikosti, kondici a zdravotním stavu živočicha. Sloučeniny, přípravky a dávky farmaceuticky aktivních látek popsaných v tomto způsobu jsou dobře známy v oboru. Vezme-li se zčásti v úvahu vazodilatační aktivitu lokálních anestetik, mohou být podle tohoto způsobu tyto sloučeniny použity v dávkách zhruba polovičních než jsou dávky známé v oboru až v plných dávkách známých v oboru.

Zatímco tento vynález byl popsán ve vztahu k lidské anatommii, uvažuje se o tom, že by prostředky a způsoby podle tohoto vynálezu mohly být analogicky použity u kterýchkoli živočichů, zejména u kterýchkoli savců, zvláště, pokud jde o společné podání lokálního anestetika a jakékoli farmaceuticky aktivní látky za účelem zvýšit systémovou dostupnost.

• · * tt tt tttt tt • tttt • tt ♦ · tt tttt • tt tttt tt «

tt

Příklady provedení vynálezu

Tento vynález bude nyní popsán s odkazem na následujících příklady. Tyto příklady jsou dány pouze za účelem ilustrace a vynález není v žádném případě formulován tak, že by byl těmito příklady omezen, spíše je formulován tak, aby postihoval všechny možné formy, u kterých bude jasné, že jsou výsledkem zde popsané nauky.

Příklad 1

Dorzonazální podání ropivakainu za účelem inhibice akutních epizod migrény

Účelem pokusu popsaného v tomto příkladu je stanovit účinnost dorzonazálního podání ropivakainu při inhibici akutních epizod migrény. Ropivakain byl dorzonazálně podán jednotlivým pacientům trpícím bolestí hlavy nebo jinými symptomy, o nichž se soudí, že jsou spojeny s akutním záchvatem migrény nebo obojím. Pacienti posuzovali bolesti hlavy před a po podání ropivakainu.

Dorzonazálně podaný ropivakain rychle inhiboval migrénu u 92 % ambulantních pacientů, jak dokazuje průměrně 90% ústup pocičované bolesti během jedné hodiny, obykle během 15 minut či méně. Podobně byly u pacientů inhibovány symptomy nauzei a světloplachosti spojené s akutními epizody migrény. Rebound migrény se během 24 hodin léčby objevil pouze u 5,4 % pacientů. Tyto výsledky ukazují, že podání ropivakainu je účinným způsobem inhibice akutního záchvatu migrény.

ft· ftft ftft • ftft ♦ · * · • · ftft ft · · • ftft · · ftft • · ·· ftft

Nyní jsou popsány materiály a způsoby použité v postupech provedených při tomto pokusu.

Prostředek s ropivakainem

Ropivakain hydrochlorid (Naropin™, Astra USA, Westborough, Massachussets) se použije ve formě na trhu dostupného 0,5% (uvedeno v hmotnostně objemových %) roztoku, který je k disopozici ve 30-ml sterilních ampulkách pro injekce.

Způsoby podání ropivakainu

K dosažení dorzonazálního podání ropivakainu se u jednotlivých pacientů použijí tři způsoby. U první skupiny pacientů se ropivakain podává ve formě nosních kapek. Druhé skupině pacientů se ropivakain podává s použití bavlněných tampónů, jejichž absorpční část se nasyctí roztokem ropivakainu. Třetí skupině pacientů se ropivakain podává vstříknutím spreje s roztokem ropivakainu do každé nosní dírky, s použitím buď spreje se stlačitelnou lahvičkou nebo spreje s odměřováním dávek.

Způsob podání nosními kapkami, který se použije k podání rropivakainu první skupině pacientů je založen na způsobu popsaném v Barre, Headache, 22., 69 až 73 (1982), s tím rozdílem, že roztok ropivakainu se použije namísto roztoku použitého Barrem. Do každé z nosních dírek všech pacientů se podá přibližné 0,75 až 1,00 ml roztoku ropivakainu.

Způsob podání ropivakainu pomocí bavlněných tampónů, která se použije u druhé skupiny pacientů, zahrnuje • ft • · • · ♦ ft »· ft ftft ft ft ftftft ft ftft ft • · ftft • ftft · • ftft ft • ft ftft jemné zasunutí bavlněných tampónů postupně a oboustranně do nosních dírek pacientů do té míry, až se tampóny vzadu dotknou svými absorpčními částmi částí nosního epitelu umístěného vzadu ne střední skořepině. Každý z tampónů se ponechá na místě přibližně jednu minutu a poté se vyjme.

Za použití tohoto způsobu se do každé nosní dírky dopraví přibližně 0,5 ml roztoku ropivakainu.

Pacientům ve třetí skupině se ropivakain podává vstříknutím spreje s 0,5 ml roztoku ropivakainu do obou nosních dírek pacientů za použití buď sterilní stlačitelné lahvičky nebo lahvičky odměřující dávky spreje běžného typu. Vzhled a příprava obou těchto lahviček spreje je dobře známa v oboru.

Před podáním ropivakainu je každý pacient umístěn do zakloněné polohy tak, že jeho hlava je hyperextendována přibližně do 45 stupňů a vytočena přibližně 30 stupňů na pravou stranu. V této pozici je imaginární přímka protažená z oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG skrz levou nosní dírku téměř vertikální. Ropivakain je poté podán do levé nosní dírky pacienta, jak je popsáno u každé ze skupin pacientů. Po vyrotování pacientovy hlavy 30 stupňů do leva se pacientovi podá ropivakain do levé nosní dírky. Ropivakain se podá do obou nosních dírek každého pacienta proto, aby se u případů unilaterální migrény zabránilo vývoji kontralaterální migrény.

Posuzování ropivakainem vyvolané úlevy od bolesti

Před podáním ropivakainu vyhodnotí každý z pacientů pociřóvanou míru bolesti podle standartní škály bolesti, ktéřď jě používána v oboru. Pacient je požádán, aby vyznačil • ···« ·· ·· ·· ·· «· fe fefe·· ♦ ♦ · · * · ·«·· ···♦ • » · · ·· · · · · · · * * ♦··· ···♦ .·· · ·* »· ·# ·» intenzitu bolesti, kterou pociťuje na škále od 0 (žádná bolest) do 10 (nejhorší představitelná bolest). Tato •desetibodová škála bolesti je analogická čtyřbodovému hodnotícímu systému používanému Mezinárodní společností pro bolest hlavy (IHS; Headache Classification Committee of the International Headache Society, Cephalalgia, &, Suppl. 8, až 28 (1988)), ale má více stupňů. Ropivakain se podá do jedné nosní dírky každého z pacientů a poté do druhé. Čas potřebný k podání ropivakainu do obou nosních dírek každého z pacientů je přibližně tři minuty. Pět minut po ukončení podávání ropivakainu do pacientovy první nosní dírky vyhodnotí každý z pacientů opět pociťovanou bolest hlavy. Pokud nedojde k žádné úlevě od bolesti, je dávka opakována a proces vyhodnocení se opakuje. Hodnocení bolesti se provádí u každého z pacientů tak dlouho, dokud nebude jasné, že bylo dosaženo maximálního účinku, při nejhorším až 90 minut. Sledování stavu pacientů se provádí přímým kontaktem nebo telefonickým kontaktem po dobu mezi šesti až osmi hodinami po léčbě, mezi 36 až 48 hodinami po léčbě, a to až do jednoho týdne po léčbě.

Dále jsou popsány výsledky postupu provedeného podle tohoto příkladu.

Populace pacientů léčená postupy provedenými podle tohoto příkladu zahrnovala 42 dospělých osob, z nichž každá zaznamenala úlevu od migrény. Výsledky léčby každého z těchto pacientů ropivakainem nebo (u tří pacientů) lidokainem jsou uvedeny v tabulce 1. Pět pacientů, kteří byli léčeni bud' lidokainem nebo jasně nesplňovali kritéria IHS pro migrénu, nebyli do této analýzy účinnosti dorzonazální léčby ropivakainem zahrnuti. Demografická a anamnestická charakteristika pacientů, kteří splnili kritéria IHS pro

9·· * • 9 9 9

9 9 99

9 9 9 9

9 9 9

9 * ··

99

9 9 ·

9 9 9

99 migrénu, a kteří byli léčeni ropivakainem, je uvedena v tabulce 2.

Výsledky	Počáteční bolest: 8 Bolest 10 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu	Bez úlevy	Přechodné zlepšení	Počáteční bolest: 9 Bolest 3 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu	Počáteční bolest: 9 Bolest 15 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu	Počáteční bolest: 8 Bolest 5 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu	Počáteční bolest: 10 Bolest 2 min po léčbě: 0 Do 24 h nebo do 48 h bez reboundu
Léčba	R 0,75 % 2 spreje	R 0,75 % 2 cc kapky	R 0,75 % 2 cc kapky _I	R 0,75 % 2 cc kapky	R 0,75 % 2 cc kapky	R 0,75 % bavlněné tampóny	Γ I R 0,75 % bavlněné tampóny
Spojené symptomy	Mírná nausea Světloplachost				Nausea Světloplachost		Visuální změny
Anamnéza bolestí hlavy	Zadní migréna	Trvalá bolest hlavy asi 28 let	Každý měsíc bolesti hlavy trvající asi 3 dny	Migréna	Zadní a laterální migréna	Temporální a frontální bolest hlavy	Temporální a frontální bolest hlavy trvající asi 2-3 dny
Anamnéza		Poranění hlavy následkem automobilové nehody	Meningitida asi 26 let před léčbou	Poporodní bolesti hlavy		Poporodní bolesti hlavy
Identifikační číslo pacienta	T” tfc Cl	P#2	P#3	P#4	tn Q.	9#d	P#7

·« « * • φ ·· φφ φφ • φφ · φ φ · · φ φφφ φ φφ φ • · · φ φφφ φφ · φφφφ φφφφ φφ Φ· φφ φφ

Výsledky	Počáteční bolest: 10 Bolest 10 min po léčbě: 0 Bolest 24 h poléčbě :1 (tato bolest byla zažehnána podáním tablety 325 mg Tylenolu (McNeil-PPC, Inc., Fort Washington, Pennsylvania))	Počáteční bolest: 8,5 Bolest 5 min po léčbě: 1 Do 3 dnů bez reboundu	Počáteční bolest: 9 Bolest 3 min po léčbě: 0 Do 1 týdne bez reboundu	Počáteční bolest: 9 Bolest 15 min po léčbě: 5 Bolest 60 min po léčbě: 0 Do 1 týdne bez reboundu	Počáteční bolest: 7 Bolest 5 min po léčbě: 2 Bolest 45 min po léčbě: 6^B	Počáteční bolest: 6 Bolest 30 min po léčbě: O⁶ Do 24 h bez reboundu
Léčba	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny	L 0,75 % 2 cc kapky	L 0,75 % 1 cc kapky	R 0,75 % 2 spreje
Spojené symptomy	Ztráta vidění Upoután na lůžko i			Musí ležet		Mírná nausea
Anamnéza bolestí hlavy	Pacientova první epizoda vaskulární bolesti hlavy (CT vyloučila subarachnoideální krvácení)	Migréna	Migréna	Okcipitální bolest hlavy několikrát ročně	Migréna	Migréna
Anamnéza						Marťanův syndrom
Identifikační číslo pacienta	8 # d	05 * 0.	P#10	P#11	P#12	P#13

• ΦΦΦ • φ Φ <

φφ « φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

Výsledky	Počáteční bolest; 8 Bolest 3 min po léčbě; 0 Bolest 5 min po léčbě: 2 Bolest 18 h po léčbě; 8 (po 18 h léčen w/sprej) Bolest po spreji O⁶ Do 48 h bez reboundu	Počáteční bolest: 6 Bolest 15 min po léčbě: 0 Bolest 30 min po léčbě: 6	Počáteční bolest: 8 Bolest 15 min po léčbě: 4⁶	Počáteční bolest: 8 Bolest 15 min po léčbě: 2 Bolest 20 min po léčbě: 0⁶	Počáteční bolest: 9 Bolest 3 min po léčbě: 0	Počáteční bolest: 9 Bolest 1 min po léčbě: 0 Do 48 h bez reboundu	Počáteční bolest: 8 Bolest 3 min po léčbě: 0 Do 1 týdne bez reboundu
Léčba	R 0,75 % bavlněné tampóny Později léčen 2 spreji i	L 0,75 % 1 cc kapky	L 0,75 % 1 cc kapky	R 0,75 % 2 spreje	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny
Spojené symptomy	Nausea Světloplachost Visuální změny	Závrať vznikající po kýchnutí		Nausea Světloplachost	Visuální změny		I Nausea Zvracení
Anamnéza bolestí hlavy	Migréna (zhoršení během menses)	Sinusová bolest hlavy	Bolest hlavy po durální punkci	Migréna	Migréna	Migréna	Migréna
Anamnéza		Virózní gastrointestinální problémy	Poporodní bolesti hlavy			Operace lumbální ploténky	Kongenitální megakolon
Identifikační číslo pacienta	Tř V“ ífc CL	m Q.	CO •t— 0.	P# 17	P#18	I P#19	I P#20

• 44«

Výsledky	Počáteční bolest: 8 Bolest 3 min po léčbě: 1 Bolest 5 min po léčbě: 0 Do 1 týdne bez reboundu	Počáteční bolest: 8 Bolest 10 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu	Počáteční bolest: 9 Bolest 5 min po léčbě: 1 Do 24 h bez reboundu	Počáteční bolest: 9 Bolest 3 min po léčbě: 0	Počáteční bolest: 10 Bolest 3 min po léčbě: 0 Do 1 týdne bez reboundu	Počáteční bolest: 10 Bolest 5 min po léčbě: 0 jDo 24 h bez reboundu	Počáteční bolest: 10 Bolest 8 min po léčbě: 0 Do 48 h bez reboundu
Léčba	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny
Spojené symptomy	Nausea		Nausea		Nausea Vizuální změny	Nausea Světloplachost	Nausea Světloplachost
Anamnéza bolestí hlavy	Migréna	Bolest krku a týla	Bolest krku a týla	Migréna	Rekurentní bolesti krku a týla oboustranné bolesti spánku	Migréna	Rekurentní bolesti čela, temena, spánků a týla
Anamnéza			Bolest krční páteře
Identifikační číslo pacienta	CN % 0.	CN CN 0.	P# 23	P#24	P#25	<o CN % 0.	P # 27

Výsledky	Počáteční bolest: 9 Bolest 5 min po léčbě: 0 Do 48 h bez reboundiu	Počáteční bolest: 10 Bolest 5 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundú	Počáteční bolest: 9 Bolest 10 min po léčbě: 1 Do 18 h bez reboundu	Počáteční bolest: 9 Bolest 2min po léčbě: 1 Do 24 h bez reboundu	Počáteční bolest: 10 Bolest 15 min po léčbě: 0	Počáteční bolest: 9 Bolest 5 min po léčbě: 5 Bolest 30 min po léčbě: 3 Bolest 90 min po léčbě: 0 (pacient přítomen o týden později) Počáteční bolest: 10 Bolest 15 min po léčbě: 5 Bolest 30 min po léčbě: 4 Bolest 90 min po léčbě: 0 Do 1 týdne bez reboundu
Léčba	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % 2 spreje odměřující dávku 2 spreje odměřující dávku
Spojené symptomy	Nausea Vizuální změny	Nausea Světloplachost	Nausea		Nausea	Nausea Světloplachost Visuální změny
Anamnéza bolestí hlavy	Migréna	Migréna	Migréna	Migréna	Migréna	Migréna
Anamnéza			Temporální arteritida Užívání steridů		Chemoterapie	Hypertenze Kontrolovaná dieta
Identifikační číslo pacienta	co - CM % 0.	l-- P#29	o CO Ol.	co * O.	CM CO * 0.	i: P # 33

I «·«· ·· • · * * • · c

» #·· > · I • tt • · 1 • C 4 » *· • » • · • · • t

Výsledky	Počáteční bolest: 7 Bolest 20 min po léčbě: 3 Léčba opakována za použití 2 sprejů odměřujících dávku) Bolest 5 min po léčbě: 0 (pacient přítomen o 7 hodin později) Počáteční bolest: 2 Bolest 10 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu	Počáteční bolest: 8 Bolest 30 min po léčbě: 6 Bolest 60 min po léčbě: 2	Počáteční bolest: 9 Bolest 5 min po léčbě: 7 Bolest 30 min po léčbě: 5	Počáteční bolest: 7 Bolest 30 min po léčbě: 3 Bolest 45 min po léčbě: 0 (pacient přítomen o 3 dny později) Počáteční bolest: 2 Bolest 10 min po léčbě: 0 Do 48 h bez reboundu	Počáteční bolest: 3 Bolest 30 min po léčbě: 0
Léčba	i R 0,75 % 2 spreje odměřující dávku 2 spreje odměřující dávku 2 spreje odměřující dávku	R 0,75 % 2 spreje odměřující dávku	R 0,75 % 2 spreje odměřující dávku	R 0,75 % 2 spreje odměřující dávku 2 spreje odměřující dávku	R 0,75 % 2 spreje odměřující dávku
Spojené symptomy	Nausea Světloplachost	Nausea Vizuální změny	Nausea Světloplachost Vísuální změny	Nausea Světloplachost Intenzivní bolest a tlak v oku
Anamnéza bolestí hlavy	Migréna	Migréna	Migréna	Atypická pravostranná bolest hlavy za okem	Migréna
1 1 Anamnéza	Maniodeprese, chronická hepatitida C	Úraz hlavy	Stížnosti na pocit plného nosu		Úraz hlavy
Identifikační Číslo pacienta	P # 34	P # 35	P#36	r^. CO Ol	P#38

• ·

Výsledky	Počáteční bolest: 9 Bolest 2 min po léčbě: 0 Do 48 h bez reboundu	Počáteční bolest: 10 Mezi 5 a 15. minutou po terapii se u pacienta objevila alergická reakce Bolest 20 min po léčbě: 3 Bolest 30 min po léčbě: 5 Hladina bolesti 5 přetrvávala až do 48 hodiny	Počáteční bolest: 9 Bolest 20 min po léčbě: 0 Do 48 h bez reboundu	Počáteční bolest: 9 Bolest 2 min po léčbě: 0 Do 1 týdne bez reboundu
-_;-j Léčba i	R 0,75 % 2 spreje	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny	R 0,75 % bavlněné tampóny
Spojené symptomy	Nausea	Mírná nausea	Nausea Světloplachost Vnímání hvízdavých zvuků	Vnímání záblesků
Anamnéza bolestí hlavy	Migréna	Migréna	Rekurentní bolest hlavy	Migréna
Anamnéza			j Úraz hlavy
Identifikační číslo pacienta	O) co * 0-	P#40	P#41	P#42

4-)

Ή β

•π <υ

Ό

Ν φ

w

Ό)

Μ

Φ

-μ φ

N	ttí
'Φ	4->
	β Φ •H
β	o
	β
>Φ >	a β
O 4->	>1
β	>
Φ	<tí
•H	ι—1
O	4ΰ
ttí a	Ή
>	4-) ra
Ή	φ i—1
4-)	Ο
W	ρ
O i—I •ctí
P	°β
β	Ο
'(0	4-> a
'>1 4-)	ra
Φ	44
ra	44 (0
(0	4-)
N	Ν

'1 rci β

ω ω •π +J

Ο Ο fL a i“I CN

Pojem Anamnéza bolestí hlavy popisuje bolest hlavy, pro kterou pacient vyhledal léčbu.

• ·

Pojem Spojené symptomy popisuje symptomy pacienta, jako doprovázející bolest hlavy, pro kterou pacient vyhledal léčbu, minulé epizody rekurentní bolesti hlavy nebo oboje.

• · · ·

- 100 -

• • • • · ,

4 4 • •

β

ο

Ν

Ρ

g

β

Ρ

φ

Ρ

φ

β

Η

II

Ρ

υ

•ΓΊ

β

ο

Ρ

β

*β

Ο

ε

ρ

ο

β

Ν

Φ

β

ο

E

β

Φ

44

d

β

Μ

•Η

•β

tí

Ν

π

>

φ

Ο

Φ

Ο

>Ν

• V

E

Ο

Φ

'β

• κ

>

β

•ΓΊ

ι—1

β ·

β

Ρ

44

β

g

d

Ο

ra

O

d

Ο

β

ο

Ρ

d

φ

β

Η

β

Ρ

β

d

Ρ

β

LO

>1

ι-ί

ω

ο

υ

Μ

β

'φ

•ΓΊ

*»

Ρ

W

ο

β

CM

'>1

Ο

β

o

β

Ρ

ω

β

ε

>

β

g

Ή

'φ

Ή

β

ο

>

Φ

•β

Ρ

β

'β

α.

β

•ΓΊ

Ή

β

ο

Ρ

ra

φ

>ra

Φ

υ

β

Ρ

Ο

β

Ή

υ

β

•

Ο

‘ΓΊ

β

*β

ω

•Η

β

ο

•Η

β

Ο

d

•ΓΊ

d

Ρ

Ν

>N

ra

•

β

ρ

>

ο

d

ω

β

ο

β

ο

Φ

ο

Ρ

•ΓΊ

0

Ρ

d

•Η

β

0

ο

Φ

+J

• κ

β

Ρ

β

'β

Ο

W

φ

Ή

β

>φ

ρ

Μ

ω

β

θ\Ο

>

Ρ

β

'>1

β

Ρ

ο

β

II

Ή

Φ

Ρ

0

Ν

'β

β

'φ

>Ν

β

Ο

g

β

>1

Ρ

β

g

β

ο

Φ

Ρ

ο

>

Ρ

φ

ο

a

β

>

44

Ο

d

ο

Ή

•ΓΊ

•Η

τ—1

Μ

>

>υ

β

Ρ

β

ο

β

ο

β

ο

β

•Η

Ν

'β

•Η

'β

Ρ

β

•

β

ο\°

β

44

>

Ο

β

Ρ

β

d

η '

'β

φ

Ο

Ρ

β

φ

β

Ο

•β

ra

β

>

•π

β

g

•Η

d

•ΓΊ

Ρ

ο

'β

=#=

Ρ

Ν

ι—1

Ο

β

Φ

Ο

Ρ

0

Ο

Ρ

β

Ρ

'β

β

'φ

Ϊ>1

0

β

'φ

Ν

υ

β

d

Ρ

β

a

β

>Φ

β

'>1

Φ

ra

β

>Ν

φ

•β

β

Ο

ιβ

β

ε

β

g

Φ

β

Ρ

φ

>

ί>1

>φ

β

Ρ

Ο

,—J

44

W

'φ

β

0

β

0

Ρ

Ο

Ι>1

Ο

ο

β

Ρ

Ό

>ra

Ν

>

β

ω

η

Ρ

β

>υ

•Η

d

β

Ρ

-β

β

>

β

Ρ

g

d

ε

β

-β

φ

.

ρ

I—1

ο

ι—1

β

Φ

Ρ

β

Ρ

>1

μ

β

44

β

-Η

β

Ρ

Ο

>

. ra

ο

β

ο

'β

β

•Η

ω

>

β

'β

φ

β

-Ρ

β

Ρ

1—1

'Φ

•β

'β

β

Ρ

Γ—j

Ρ

β

Ρ

φ

ί>

β

g

β

Ρ

β

ο

β

•β

β

Ή

β

>Φ

Ό

Γ)

Ή

Ρ

φ

g

*.

β

•β

β

&

Ή

g

ο

Μ

β

ο

ι—1

>Ν

β

γ-Η

g

Ο

*β

μΗ

'β

β

Μ

β

g

β

>0

>

β

Ή

Ρ

ΓΊ

β

ιβ

β

Ή

φ

Ο

ο

β

•ΓΊ

β

>φ

β

Φ

β

ε

>β

LO

d

Ρ

β

g

>β

β

g

φ

β

Ρ

*»

C

Ρ

>β

'β

>Φ

β

ο

β

>0

ε

'β

ο

β

Ή

υ

>Φ

β

μΗ

•Η

β

•η

Μ

β

g

'>1

•β

Ρ

g

β

Ν

ο

Ο

>1

•β

'β

φ

β

Ό

>Ν

ο

Ν

β

ιΉ

β

>_

W

β

Ρ

ΓΊ

>φ

Ο

β

£

W

Φ

β

ο

Ο

β

0

>1

'β

β

d

Γ—|

φ

d

Ρ

β

φ

β

φ

W

β

>Ν

Φ

>

•ΓΊ

>Ο

Φ

β

g

•π

'β

β

Φ

•β

• s

β

Φ

W

β

g

β

d

-β

β

Ο

'β

Ρ

β

>

β

Ιβ

>υ

β

φ

d

β

Ρ

β

g

β

• κ

Φ

>Φ

d

φ

d

Ρ

ra

Ρ

β

Ν

>1

φ

β

>0

β

g

β

υ

0

1—i

Ρ

•ΓΊ

Ν

‘β

β

'Φ

>1

β

Ρ

ή

CM

β

ε

Ο

ο

β

0

β

Ρ

β

ε

Ν

'φ

β

cu

44

1-1

β

Ν

Ρ

β

ο

>

>1

Φ

s

β

ω

\Η

'β

υ

β

g

β

ο

Ρ

g

•

>

β

Ρ

ε

Ή

β

Φ

•ΓΊ

Ρ

,—.

β

•Η

ο

'β

>1

β

Ρ

•ΓΊ

ο

φ

Ή

β

Ρ

d

Ρ

'β

Ρ

W

β

Ο

Ρ

β

1—1

β

W

>υ

ο

'β

ο

β

d

0

β

d

'φ

d

ra

>υ

φ

ρ

β

0

d

ω

β

ra

>ι

β

γ—|

ρ

'β

ο

Ρ

ω

•ν

β

>

Ρ

ο

'β

•π

'β

β

Ο

>

νβ

•β

Ρ

β

ο

Ή

β

ο

β

g

φ

Ρ

φ

ρ

*

Ρ

Ο

'β

Ρ

•β

g

•β

'β

φ

β

g

Ρ

ο

ra

Η

>Ν

φ

ra

β

•ΓΊ

β

W

β

>Ν

υ

β

g

d

Ρ

β

•ΓΊ

β

Ρ

ο

β

Ρ

β

υ

φ

ο

β

Ο

ο

ι—1

ρ

(X,

Ν

ο

Ν

Ρ

^ε

g

d

•Η

d

Ρ

>Ν

ΈΡ

L.Q

U tohoto pacienta se vyskytla orofaryngeální ztuhlost.

• ·· ·

- 101

Tabulka 2

Demografická a anamnestická charakteristika pacientů

Charakteristika

Střední věk (směrodatná odchylka, rozmezí)

Pohlaví muž žena

Délka probíhajících bolestí, hodiny (směrodatná odchylka)

Střední úroveň bolesti na 10-bodové škále (směrodatná odchylka,

95% interval)

Pacienti s nauzeou

Pacienti se světloplachostí

Hodnota

45.1 let (±2,1 let; 22 až 67) (45,9 %) (54,1 %)

23.2 ( + 4,1)

8,64 (± 0,223; 8,18-9,09) (62,1 %) (37,8 %) ze 37 (92 %) pacientů s migrénou léčených ropivakainem pocítilo signifikantní (to jest s jistotou více než 50%) úbytek intenzity migrény. Kompletní úleva následovala • · • ·· ·

- 102 po podání ropivakainu u 72 % pacientů. Světloplachost, nauzea a bolest zmizely současně u těch pacientů, kteří trpěli všemi těmito symptomy. K jasnému reboundu došlo pouze u dvou z pacientů, což znamená, že množství reboundů bylo pouze

5,4 %. Nežádoucí účinky podání ropivakainu byly minimální: jeden z pacientů zaznamenal alergickou reakci na podání ropivakainu, která se sestávala z krátkodobé tachykardie, závratí a dusnosti, z nichž všechny trvaly asi 20 minut, než odezněly. Dokonce i tento pacient s alergickou odpovědí zaznamenal měřitelné snížení migrenozní bolesti během 25 minut po léčbě.

Zmírnění bolesti vyvolané aplikací ropivakainu pomocí bavlněných tampónů.

U 25 pacientů, kterým byl ropivakain dorzonazálně podán za použití bavlněných tampónů byla střední hodnota intanzity bolesti vyhodnocená před podáním ropivakainu 9,06 + 0,16 bodů z deseti možných bodů (střední hodnota + směrodatná odchylka). Střední intenzita bolesti po podání ropivakainu byla v době nejsilnějšího účinku 0,33 ± 0,14 bodů z deseti možných bodů. Dorzonazální podání ropivakainu za použití bavlněných tampónů takto vedlo ke střednímmu nejvyššímu úbytku intenzity bolesti 0,83 ± 0,249 bodů. Střední čas, který uplynul mezi léčbou a časem, kdy pacient pocítil nej silnější účinek byl 7,41 + 1,47 minut. V této skupině reagoval na léčbu každý pacient, 95 % pacientů dosáhlo hodnocení intenzity bolesti 0 nebo 1 a 72 % pacientů dosáhlo hodnocení intenzity bolesti 0. U jednoho pacienta z této skupiny se vyskytl 18 hodin po léčbě rebound bolesti hlavy. Takto dorzonazální podání ropivakainu za použití bavlněného tamponu způsobuje signifikantní úbytek bolesti u 100 % pacientů s migrénou, přičemž se rebound objevuje

- 103 fe pouze u 4 % pacientů.

Mírnění bolesti vyvolané aplikací nosních kapek s ropivakainem

Dorzonazální podání ropivakainu pomocí nosních kapek vedlo ke střednímu nejvyššímu úbytku intenzity bolesti 9,00 bodů z možných 10 u 3 takto léčených pacientů. Střední čas, který uplynul mezi léčbou a časem, kdy pacient pocítil nej silnější účinek byl 26,00 + 17,37 minut. U žádného ze tří pacientů se nevyskytl rebound migrény.

Mírnění bolesti vyvolané aplikací nosního spreje s ropivakainem

Dorzonazální podání ropivakainu pomocí nosního spreje vedlo ke střednímmu nejvyššímu úbytku intenzity bolesti 6,22 + 0,66 bodů z možných 10 u 10 takto léčených pacientů. Střední čas, který uplynul mezi léčbou a časem, kdy pacient pocítil nej silnější účinek byl 33,9 + 8,48 minut. U žádného z 10 pacientů se nevyskytl rebound migrény. Z 10 pacientů _;s migrénou léčených nosním sprejem všichni zaznamenali signifikantní úbytek bolesti. Většina z těchto pacient zaznamenala kompletní úlevu od bolestí hlavy a nedošlo u nich k reboundu. Zbytek zaznamenal střední úbytek intenzity bolesti hlavy 87,5 + 6,49 %. Jeden z 10 pacientů, kterým byl ropivakain podán s použití lahvičky se sprejem zaznamenal oddělený záchvat migrény o týden později.

Porovnání podávání ropivakajnu pomocí bavlněných tampónů, nosních kapek a nosního spreje

Výsledky dosažené u pacientů, kterým byl podán

- 104 • · » • · · ·· ··

• · · * • · · · ·· *· ropivakain uvedenými třemi způsoby jsou shrnuty v tabulkách 3 a 4.

Tabulka 3

Vliv cesty podání ropivakainu na intenzitu migrenózní bolesti. Míra bolesti a úleva od bolesti jsou měřeny za použití 10-stupňové škály, jak zde bylo popsáno.

Metoda Vyhodnocení bole- Vyhodnocení bole- Úleva od podání sti před podáním sti po podání bolesti bavlněné 9,06 tampóny

Nosní 9,00 kapky

Nosní 7,22

Sprej

Tabulka 4

0,33

0,00

1, 00

8,73

9,00

6,22

Vliv cesty podání ropivakainu na intenzitu migrenózní bolesti φ φ φ φ

- 105 ♦ φ ·· · *

Míra úlevy od bolesti (IHS body za min)

Metoda Počet Střední podání pacientů pokles míry bolesti (IHS body)

Střední doba do maximálního účinku

bavlněné tampóny (směr. odchylka) 95% hlad. spolehl.	24	8,64 (± 0,25) 8,12-9,16	7,41 (± 1,46) 4,37-10,4
Nosní	3	9,00	26,0
kapky		(0)	(± 12,3)
(směr. odchylka) 95% hlad. spolehl.		5,89-10,6	0-100

2,32'

1,25

Nosní 10

Sprej (směr. odchylka)

95% hlad. spolehl.

6,22 (± 0,66) 4,69-7,75

33,9 (± 8,48)

14,31-53,46

Porovnání léčebného účinku dorzonazálně podaného ropivakainu a léčebného účinku dorzonazálně podaného lidokainu

Anestetický účinek 0,75% (uvedeno v hmotnostně objemových %) roztoku ropivakainhydrochloridu je přibližně stejný, jako je tomu u 3% (uvedeno v hmotnostně objemových • · · ·

- 106

%) roztoku lidokainu. Podání 1 až 2 ml 3% (uvedeno v hmotnostně objemových %) roztoku lidokainu pomocí nosního spreje mělo 55% účinnost.při tlumení bolesti spojené s migrénou (Maizels a kol., J. Amer. Med. Assoc., 276. 319 až 321 (1996)). Pro porovnání, jak je zde uvedeno, dorzonazální podání 0,75% (uvedeno v hmotnostně objemových %) roztoku ropivakainu pomocí nosního spreje mělo 100% účinnost při tlumení bolesti spojené s migrénou. Když bylo dále dorzonazální podání roztoku ropivakainu provedeno pomocí bavlněných tampónů nasycených roztokem, bylo dosaženo snížení migrenózní bolesti u 100 % pacientů. Předběžná data naznačují, že bupivain vykazuje při mírnění bolesti hlavy spojené s migrénou podobnou účinnost jako ropivakain.

Porovnání ropivakainu a lidokainu na bázi zmírnění migrenózní bolesti na jednotku hmotnosti je uvedeno v tabulce 5. Toto porovnání ukazuje, že dorzonazální podání ropivakainu pomocí nosního spreje je 2,4-krát účinnější než intranazální podání lidokainu pomocí nosního spreje, a že dorzonazální podání ropivakainu pomocí bavlněných tampónů je 15-krát účinnější než intranazální podání lidokainu pomocí nosního spreje. Jak je dále ukázáno v tabulce 5, množství reboundů migrény je po dorzonazálním podání ropivakainu mnohem menší, než po intranazálním podání lidokainu, at již j e ropivakain podán podán v nosním sprej i nebo bavlněném tampónu. Zde uvedené výsledky ukazují, že ropivakain je mnohem účinnější látkou k mírnění migrenózní bolesti nežli lidokain, a že léčba migrény dorzonazálním podáním ropivakainu má za následek mnohem nižší výskyt reboundů, nežli léčba intranazálním podáním lidokainu.

Tabulka 5 • ·

107

444 4

Porovnání účinnosti léčby migrény dorzonazálním podáním ropivakainu a účinnosti dorzonazálního podání lidokainu

Lék	Cesta podání	Hodnocení zmírnění bolesti	Relativní účinnost 1	Výskyt reboundu
Lidokain	Intranazální sprej	10,0	1,0	42%
Ropivakain	Dorzonazální sprej	24,5	2,45	10%
Ropivakain	Dorzonazální tampón	155	15,5	4%

¹ Relativní účinnost znamená míru úlevy od bolesti u jednotlivých léků podaných jednotlivými cestami dělenou mírou úlevy od bolesti u intranazálně podaného lidokainu.

Porovnání léčebného účinku ropivakainu a léčebného účinku jiných farmaceutických látek s antimigrenózními účinky

Na obr. 3 jsou uvedena data získaná postupy podle tohoto příkladu a porovnaná s nedávno publikovanými daty, která byla získána u pacientů s migrénou, jímž byl podán lidokain (Maizels a kol., J. Amer. Med. Assoc., 276,

319 až 321 (1996)) nebo sumatriptan (The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, New Eng. J. Med., 325.

316 až 321 (1991)) . Podání ropivakainu vedlo k rannějšímu nástupu úlevy a většímu počtu odpovědí na léčbu, nežli tomu bylo u podání sumatriptanu. Ačkoliv doba nástupu úlevy byla • · · · fefe · • · · • · fe

- 108 ♦ fe fefe • « · · fe · ·· • fefe · • fefe · fefe ·· fe fe při použití ropivakainu zhruba stejná jako při použití lidokainu, léčba ropivakainem vedla k téměř dvojnásobnému počtu odpovědí na léčbu. Počet odpovědí na léčbu získaný u pacientů,kterým byl podán ropivakain byl vyšší než počet odpovědí získaný u pacientů, kterým byl podán rizatriptan. Navíc výskyt reboundů po podání ropivakainu byl nižší než výskyt reboundů po podání rizatriptanu (Kramer a kol., Headache, 36. 268 až 269 (1997)). Rychlé, proti relapsu působící účinky, které jsou přičítány dorzonazálnímu podání ropivakainu, nejsou pozorovány po podání lidokainu nebo agonisty serotoninových receptorů stejnou cestou (Mills a kol., Ann. Pharmacother., 31. 914 až 915 (1997); Moore a kol., Cephalalgia, 17, 541 až 550 (1997); Kramer a kol., Headache, ££, 268 až 269 (1997)).

Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoli určitou teorií vysvětlující způsob účinku, věří se, že dorzonazální podání ropivakainu inhibuje migrénu tím, že vyvolává anestézii DnNS jako je SPG. Ropivakain je obecně ideální k anestézii DnNS, zvláště pak k mírnění migrény. Ropivakain vykazuje střední rozpustnost v lipidech a střední poločas eliminace, tedy vlastnosti, které omezují možnou toxicitu. Přímá aplikace ropivakainu do oblasti nazálního epitelu, který překrývá SPG, snižuje pravděpodobnost systémové distribuce sloučeniny, a tak omezuje pravděpodobnost výskytu řady vedlejších účinků. Přímá aplikace ropivakainu do oblasti nazálního epitelu, který překrývá SPG, dále snižuje množství ropivakainu, které musí být podáno k dosažení účinné koncentrace v SPG, která je účinná při tlumení akutní epizody migrény. Ropivakain a jiná lokální anestetika příbuzná aminoacylovým lokálním anestetikům jsou známy selektivním působením na senzorické neurony vzhledem k neuronům motorickým, což představuje další výhodu použití

- 109 • tttt · tt tttt • ♦ tttt tt tttt ·· tttt • · tt tt • tttt · • tttt tt • tttt tt tttt tttt ropivakainu podle způsobu tohoto vynálezu. Soudí se, že přímá aplikace ropivakainu do oblasti nosního epitelu, který překrývá SPG, nebo do oblasti nosního epitelu této oblasti blízké, zastavuje kaskádu uvolňování neurotransmiterů a neuropeptidů a podnětů které vedou k neurogennímu zánětu pozorovanému v průběhu akutní epizody migrény.

Molekula ropivakainu má vzorec vzorce (III)

ve kterém atom uhlíku označený hvězdičkou představuje chirální centrum.

Vedlejším účinkem R-(dextro)-enantiomeru ropivakainu je kardiotoxicita, avšak tento vedlejší účinek se nevyskytuje u S-(levo)-enantiomeru (deJong, Reg. Anesth.,

20. 474 až 481 (1995)). Z tohoto důvodu je ropivakain připravován jako roztok pouze S-(levo)-enantiomeru. Rovněž molekula bupivakainu obsahuje chirální centrum, přípravky bupivakainu které jsou v současnosti dostupné na trhu však zahrnují jak enantiomer S, tak i enantiomer R.

9999

- 110 • 99 9

9«

9 9 9

9 99

9 9 9

99

9 9 9

9 ♦· * ·9 9

99

Mnoho z pacientů popsaných v tomto příkladu bylo pozorováno až sedm dní, a u 95 % z těchto pacientů během tohoto období nedošlo k reboundu. Tento výsledek je v kontrastu s výsledky získanými po intranazálním podání lidokainu.

Z 55 % pacientů, u kterých došlo ke zlepšení stavu po podání lidokainu se objevil rebound u 42 %, obvykle během jedné hodiny po léčbě (Maizels a kol., J. Amer. Med. Assoc., 276. 319 až 321 (1996)). Podobně i podání sumatriptanu nebo rizatriptanu vedlo u pacientů během prvních dvou hodin po léčbě k inhibici bolesti u 40 až 50 % a u pacientů, kterým byla podána některá z těchto sloučenin často docházelo k reboundu (The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, New Eng. J. Med., 325. 316 až 321 (1991); Kramer a kol., Headache, 36. 268 až 269 (1997)) .

Příklad 2

Dorzonazální podávání bupivakainu za účelem inhibice akutních epizod migrény

Účelem pokusu popsaného v tomto příkladu je stanovit účinnost dorzonazálního podání bupivakainu k inhibici akutních epizod migrény. Bupivakain se dorzonazálně podává jednotlivým pacientům trpícím bolestí hlavy nebo jinými symptomy, o nichž se soudí, že jsou spojeny s akutním záchvatem migrény nebo obojím. Pacienti posuzují bolesti hlavy před a po podání bupivakainu.

Dorzonazálně podaný bupivakain rychle zastavoval migrénu u všech sedmi pacientů, kterým byl podán a to během 10 min nebo méně. Podobně byly u pacientů redukovány symptomy nauzei, vizuálních změn a světloplachost! spojené s akutními epizodami migrény. U šesti ze sedmi pacientů • ΦΦ φ

- 111 • Φ φφ • ♦ φ ♦ • · ·♦ • φ φ φ φ φ · · φφ ·· φφ φφ φφ φφ léčených bupivakainem se během 24 hodin léčby nevyskytl rebound. U zbylého pacienta se vyskytl návrat bolesti hlavy čtyři hodiny po prvním podání bupivakainu a další epizoda bolesti hlavy osm hodin po druhém podání bupivakainu. Tyto výsledky demonstrují, že podání bupivakainu je účinným způsobem inhibice akutní epizody migrény.

Materiály a způsoby použité v postupech v tomto pokusu jsou v zásadě stejné, jako materiály a způsoby popsané v pokusu 1, s tím rozdílem, že prostředek, který byl podáván v tomto příkladu pacientům obsahuje 0,75% (uvedeno v hmotnostně objemových %) roztok bupivakainu.

Výsledky léčby bupivakainem každého ze sedmi pacientů popsaných v tomto příkladu jsou uvedeny v tabulce 6. Organizace a zkratky použité v tabulce 6 jsou analogické s těmi, které byly použity v tabulce 1 s tím rozdílem, že B uveden ve sloupečku léčba představuje bupivakain. Tyto výsledky ukazují, že podání bupivakainu je účinným způsobem inhibice akutní epizody migrény.

• t ·· • Φ · «···

• ft ·» • # · · • « · · • · ♦ · • · · · ·* ··

- 112 Přehled informací o pacientech

Výsledky	Počáteční bolest: 5 Bolest 10 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu	Počáteční bolest: 7 Bolest 5 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu	Počáteční bolest: 10 Bolest 5 min po léčbě: 1-2 Tlak v hlavě přetrvává Do 24 h bez reboundu	Počáteční bolest: 8 Bolest 5 min po léčbě: 0 Návrat 4 h po léčbě Bolest 5 min po druhé léčbě: 0 Návrat 8 h po léčbě	Počáteční bolest: 8 Bolest 10 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu
Léčba	B 0,75 % 2 spreje	B 0,75 % bavlněné tampóny	B 0,75 % 2 cc kapky	B 0,75 % 2 spreje	B 0,75 % 2 spreje
Spojené symptomy	ro o ω =5 ro 2	Nausea Světloplachost	Vizuální změny a nausea jako aura. Následuje tlak v hlavě a prudká bolest hlavy v oblasti pravého zátylku k oblasti čela.		Nausea Světloplachost
Anamnéza bolestí hlavy	Migréna	Migréna	Migréna	Migréna spouštící se požitím čokolády	Smíšené bolesti hlavy
Anamnéza				Operace dutin
Identifikační číslo pacienta	P2# 1	P2#2	co CM O-	-t = fc CM CL	IO CM CL

- 113 -

·· ·· • · · · • · · ♦ • · · ♦ • · · · ·· ··

Výsledky	Počáteční bolest: 8 Bolest 3 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu	Počáteční bolest: 10 Bolest 10 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu
Léčba	B 0,75 % 2 spreje	B 0,75 % 2 cc kapky
Spojené symptomy		Visuální změny
Anamnéza bolestí hlavy	Migréna	Migréna
Anamnéza
Identifikační číslo pacienta	P2#6	P2# 7

99*9

114 · · • ·* • 9 9 9 • 9 9 9

Příklad 3

Inhibice rekurentních neurovaskulárních poruch mozku pomocí dorzonazálního podávání dlouhodobě působícího lokálního anestetika, které snižuje frekvenci a intenzitu následujících epizod

Následující studie se týkají zde popsaných způsobů snižování frekvence a intenzity epizod CNvD a zahrnuují tři pacienty.

251etá žena, dále označovaná jen jako pacientka

3-1 byla postižena prudkými rekurentními migrénami, u kterých byly akutní epizody migrény spojeny s nauzeou a vizuálními změnami. Pacientka 3-1 hodnotila intenzitu bolesti hlavy spojenou z akutními epizodami migrény za použití dříve uvedené škály bolesti většinou v rozmezí od pěti do osmi. Před začátkem dorzonazální terapie ropivakainem prožívala pacientka 3-1 v průměru asi jednu akutní epizodu migrény týdně. Navíc se u pacientky 3-1 vyskytovala měsíčně asi jedna intenzivní akutní epizoda migrény provázející menses, při které intenzita bolesti hlavy na dříve uvedené škále bolesti dosahovala hodnot osm až deset. Na podávání betablokátorů a sumatriptanů pacientka 3-1 uspokojivě neodpovídala.

Ropivakain byl pacientce 3-1 dorzonazálně podáván pomocí bavlněných tampónů. Během 3 až 5 minut bylo u pacientky dosaženo značné úlevy ve všech jejích symptomech epizod CNvD, bez ohledu na to zda souvisely s menses.

Pacientka 3-1 pokračovala v léčbě podle tohoto způsobu asi 6 měsíců. Po začátku terapie ropivakainem

4*4 4

- 115 ·* • 4 4

4 **

Λ · · ♦ ·

4»

44 · 4

4 4 · 4

4 4

4» přerušila pacientka užívání sumatriptanu a propanololu. Přerušení této medikace nevedlo ke ztrátě účinnosti přičítané podávání ropivakainu. Asi tři nebo čtyři měsíce po počátku podávání ropivakainu začala pacientka pozorovat pokles počáteční intenzity akutních epizod migrény, které nebyly spojeny s menses. Asi v té samé době zpozorovala pacientka rovněž pokles četnosti objevování se epizod, které nebyly spojeny s menses. Pokud jde o intenzitu nebo frekvenci epizod provázejících menses, neuváděla pacientka žádné změny. Nadále docházelo u pacientky 3-1 po podání ropivakainu ke zmírnění bolestí hlavy a dalších symtomů akutních epizod migrény, včetně těch, které byly spojeny s menses.

451etý muž, dále označovaný jen jako pacient 3-2 byl postižen rekurentními migrénami. Akutní epizody migrény začaly ještě v pubertě a po 15 roce věku došlo k signifikantnímu zhoršení. Bolesti spojené s akutními epizodami migrény jsou u pacienta typicky provázeny vizuálními změnami, které sám popisuje jako zácloně podobnou vlnu skotomů, které se pohybují z leva do prava, až dojde ke ztrátě vidění. Poté u pacienta nastane ztráta orientace v čase a prostoru a musí si sednout nebo lehnout. Po těchto prodromálních syptomech nastává prudká bolest hlavy, dosahující na zde uvedené škále bolesti hodnoty 10 a trvá typicky 45 až 60 minut. Po dobu trvání bolesti zůstává pacient celkově oslaben, neschopen pohybu nebo chůze. Po odeznění epizody se pacientovi vrátí vidění a cítí se vyčerpán, jako by probděl předchozí noc.

Po podání ropivakainu pomocí zde popsaného nosního spreje zpozoroval pacient 3-2 náhlou zástavu progrese vizuálních změn a stálý stav deficitu vidění. Došlo k rychlému • · · ·

- 116

poklesu intenzity bolesti hlavy a to během jedné až dvou minut z intenzity o hodnotě 10 na zde popsané škále bolesti na hodnoty 2 až· 3. K úplnému vymizení bolesti hlavy došlo do patnácti minut po podání ropivakainu. Pacient si rovněž povšimnul, že po léčbě akutní epizody migrény se necítí vyčerpán. Po šesti měsících dorzonazální terapie ropivakainem pacient zpozoroval, že bolesti hlavy se u něho objevují méně často, s četností zhruba jednou za dva měsíce nebo déle. Po této terapii došlo u pacienta 3-2 rovněž k signifikantnímu poklesu intenzity bolesti hlavy. Před dorzonazální terapií ropivakainem se u pacienta pravidelně vyskytovala bolest hlavy o intenzitě okolo 10; po čtyřech až šesti měsících terapie nebyla počáteční bolest hlavy (to jest dokonce před podáním ropivakainu) vyšší nežli 2. Pacient hlásí signifikantí zlepšení kvality života, není si vědom žádných jiných změn, které by mohly být odpovědné za toto zlepšení, například změn ve stravování, spánku, tělesných cvičeních, prostředí nebo medikaci.

401etá žena, dále označovaná jen jako pacientka

3-3 trpěla před počátkem dorzonazální terapie ropivakainem zhruba 3 až 5 rekutrentními epizodami migrény týdně. Počáteční intenzita těchto bolestí hlavy byla udávána na zde popsané škále bolesti v hodnotě 10. Po podání ropivakainu pomocí zde popsaného způsobu nasycených tampónů během epizody bolesti hlavy, hlásila pacientka 3-3 během prvních 10 minut po podání ropivakainu pokles bolesti hlavy z hodnoty 10 na hodnotu 0 nebo 1. Po třech měsících dorzonazální terapie ropivakainem hlásila dále pacientka

3-3 snížení četnosti epizod bolesti hlavy na asi 1- až 2-krát týdně a to, že počáteční intenzity bolesti hlavy se u ní pohybovaly spíše v rozmezí od asi 7 do asi 8, nežli 10.

• · · · • ·

- 117

Informace popsané v tomto příkladu ukazují, že dorzonazální podávání ropivakainu pacientů s rekurentními CNvD, nejenže tlumí jednot-livé epizody CNvD, ale také snižuje četnost a počáteční intenzitu epizod spojených s rekurentními CNvD. Proto jsou prostředky, kity a způsoby podle tohoty vynálezu vhodné ke snižování četnosti, se kterou se u pacienta s rekurentními CNvD vyskytují epizody CNvD a k jiné inhibici CNvD.

Příklad 4

Inhibice tinnitu pomocí dorzonazálního podávání ropivakainu

Informace předkládané v tomto příkladu demonstrují, že symtomy tinnitu mohou být inhibovány dorzonazálním podáváním lokálního anestetika. Pomocí zde popsaného způsobu nosního spreje nebo nosních kapek byl každému ze tří pacientů dorzonazálně podáván ropivakain. U všech třech pacientů došlo k inhibici tinnitu.

První z pacientů, dále jen pacient 4-1 byl zdravý muž, třicátník, který trpěl občasnými migrénami komplikovanými oboustranným tinnitem, a to asi jedenkrát za každé dva až tři týdny. Dorzonazální podání ropivakainu sprejem zmírnilo u tohoto pacienta bolest hlavy a symptomy tinnitu během asi pěti minut po podání ropivakainu.

Druhý pacient, dále jen pacient 4-2 byl muž, čtyřicátník, který následkem mnohačetného poranění, které utrpěl během automobilové nehody, trpěl chronickými bolestmi hlavy, krku, zad a ramen. Pacient 4-2 byl postižen trvalými bolestmi hlavy, a z tohoto důvodu užíval veliká množství intranazálně podávaného butorfanolu. Soudilo se, že pacientovy bo• · • ·

- 118 lešti hlavy nemají neurovaskulární původ. Pacient 4-2 byl postižen rovněž trvalým oboustranným tinnitem. Po dorzonazálním podání ropivakainu-ve spreji hlásil pacient 4-2 pokles bolesti hlavy na zde popsané škále bolesti o asi dva body a dále úplnou úlevu od symtomů tinnitu na dobu asi 30 až 45 minut. Zajímavé je, že pacient hlásil po intranazálním podání ropivakainu rychlejší nástup účinku a silnější účinek intranazálně podávaného butorfanolu na jeho chronické bolesti mimo oblast hlavy.

Třetí pacient, dále jen pacient 4-3 byl zdravý muž, šedesátník, který trpěl déle než 30 let oboustranným tinnitem. Po dorzonazálním podání 1 ml 0,75% (uvedeno v hmotnostně objemových %) roztoku ropivakainu do obou nosních otvorů za pomocí zde popsaného způsobu nosních kapek, dosáhl pacient 4-3 úplného vymizení symtomů v levém uchu a 50 až 70% snížení symptomů tinnitu v pravém uchu. Vymizení a snížení symptomů přetrvávalo asi 30 až 45 minut, po kterých se symptomy tinnitu znovu objevily.

Výsledky pokusu popsané v tomto příkladu ukazují, že dorzonazální podávání lokálního anestetika inhibuje tinnitus. I když zmírnění tinnitu u těchto tří pacientů bylo relativně krátkodobé (vzhledem k zmírnění migrény, jak zde bylo popsáno), je nutno brát v úvahu, že pro tinnitus neexistuje žádná účinná terapie. Proto může být zde popsaný způsob léčby použit k poskytnutí alespoň přechodného zmírnění u pacientů, kteří nemají jinou volbu účinné dlouhodobé léčby. Výsledky předkládané v tomto příkladu dále naznačují, že přípravky s pozvolným uvolňováním lokálních anestetik, nebo lokální anestetika působící delší anestézii nežli ropivakain mohou poskytnout delší období inhibice tinnitu, nežli ropivakainový prostředek použitý v tomto • ·

- 119

způsobu.

Příklad 5

Dorzonazální podávání bupivakainu za účelem léčby epizod svalových bolestí hlavy

Účelem pokusu popsaného v tomto příkladu bylo stanovit účinnost dorzonazálního podání bupivakainu k inhibici svalových bolestí hlavy. Bupivakain byl dorzonazálně podán čtyřem jednotlivým pacientům trpícím bolestí hlavy nebo jinými symptomy spojenými s prudkými epizodami svalové bolesti hlavy. U všech pacientů se vyskytovaly oblasti svalových kontrakcí v kraniocervikální lokalizaci a citlivost na dotek, které u všech pacientů po vymizení bolesti hlavy chyběly. Pacienti posuzovali bolesti hlavy před a po podání bupivakainu. Popis pacientů a jejich odpovědi na léčbu následuje.

Pacient 1

Tímto pacientem byla 681etá žena, která trpěla při stresu klasickými symptomy tenzní bolesti hlavy. K vymizení symptomů docházelo u pacientky běžně po podání ibuprofenu. Pacientce byl během epizody tenzní bolesti hlavy podán 0,75% roztok bupivakainu, čímž u ní došlo k vymizení symptomů bolestí hlavy. Během asi 15 minut po podání bupivakainu došlo k poklesu intenzity bolesti hlavy měřené na zde popsané škále bolesti z asi 8 na 0.

Pacient 2

Tímto pacientem byl 381etý muž, který trpěl typickými symptomy bolesti hlavy ze svalových kontrakcí. K vymizení

• · · ·

- 120 symptomů docházelo u pacienta běžně po podání paracetamolu. Během epizody bolesti hlavy ze svalových kontrakcí byl pacientovi podán 0,75% roztok bupivakainu, čímž n něj došlo během sedmi minut po podání bupivakainu k vymizení symptomů bolestí hlavy. Po podání bupivakainu došlo během asi 7 minut k poklesu intenzity bolesti hlavy měřené na zde popsané škále bolesti z asi 7 na 0.

Pacient 3

Tímto pacientem byl 251etý muž, který trpěl symptomy bolesti krku spojenými s tenzní bolestí hlavy. K čátečnému zlepšení symptomů bolesti hlavy docházelo u pacienta po podání nesteroidních protizánětlivých léků, včetně ibuprofenu. Pacientovi byl během epizody tenzní bolesti hlavy podán 0,75% roztok bupivakainu, čímž u něj došlo ke zmírnění symptomů bolesti hlavy. Během asi 5 minut po podání bupivakainu došlo k poklesu intenzity bolesti hlavy měřené na zde popsané škále bolesti z asi 5 na 1.

Pacient 4

Tímto pacientem byla 441etá žena, která trpěla tenzními bolestmi hlavy. Pacientce byl během epizody tenzní bolesti hlavy podán 0,75% roztok bupivakainu, čímž u ní došlo ke zmírnění symptomů bolesti krku a symptomů tenzní bolesti hlavy. Během asi 5 minut po podání bupivakainu došlo k poklesu intenzity bolesti hlavy měřené na zde popsané škále bolesti z asi 7 na asi 1. Před podáním bupivakainu pociťovala pacientka při hluboké palpaci postižených krčních a spánkových svalů mírnou reziduální bolest. Po léčbě pacient zaznamenal znatelné zmírnění bolesti a 5 minut po léčbě vymizely svalové uzly.

121

Bylo zjištěno, že inhibice svalových bolestí hlavy popsaná v tomto příkladu může být druhotná k neurovaskulárním účinkům dorzonazálního podávání lokálního anestetika nebo k účinkům na intrakraniální nebo extrakraniální nervové či vaskulární struktury nebo na oboje, jak zde bylo popsáno.

99 9 ·· 9 9 · * · 9

9 · · · 999·

9999 9 9 »9 9 · 99

Příklad 6

Dorzonazální podávání eutetické směsi lokálních anestetik

Množství 0,5 až 1,0 ml na trhu dostupné eutetické směsi lokálních anestetik prilokainu a lidokainu, každé v 2,5% (uvedeno v hmotnostně objemových %) koncentraci; Emla™, Astra USA, Westborough, Massachussets, bylo pomocí stříkačky s připojeným flexibilním aplikátorem dorzonazálně podáno každé ze šesti zdravých dospělých osob. Žádná ze šesti dospělých osob nezaznamenala orofaryngeální ztuhlost, nepříjemnou chuť. nebo jiný vedlejší účinek který bývá obvykle spojován s intranazálním podáváním lokálních anestetik.

. Stejné množství směsi bylo dorzonazálně podáno pěti , pacientům postiženým bolestmi hlavy. U každého z těchto pěti pacientů došlo během deseti minut po podání k úplné nebo téměř úplné inhibici bolestí hlavy nebo jiných symptomů bolestí hlavy.

Popisy každého a všech, patentů, patentových přihlášek a publikací zde citovaných jsou tímto v jejich úplnosti včleněny odkazem ve svém celku.

Ačkoliv tento vynález byl popsán ve vztahu k určitým • ·· · provedením, je zjevné, že jiná provedení a varianty tohoto vynálezu mohou být vymyšlena lidmi znalými v oboru, -aniž by byla opuštěna podstata nebo rozsah tohoto vynálezu. Připojené nároky jsou záměrně konstruovány tak, aby zahrnovaly všechna taková provedení a rovnocenné varianty.

99« 9

9

9 99

9 9 «

9 9 « • 9 9 9 (náhradní strana)

Claims

1. Použití dlouhodobě působícího lokálního anestetika k výrobě léku pro intranasální léčbu neurovaskulární bolesti hlavy.

2. Použití podle nároku 1, kde neurovaskulární bolest hlavy je vybrána ze skupiny sestávající z migrény, klastrové bolesti hlavy, bolesti hlavy způsobené napětím, svalové bolesti hlavy a bolesti hlavy spojené s vaskulární chorobou.

3. Použití podle nároku 2, kde neurovaskulární bolestí hlavy je migréna.

4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde dlouhodobě působící lokální anestetikum je vybráno ze skupiny sestávající z ropivakainu, bupivakainu a kteréhokoli z jejich isomerů.

5. Použití podle nároku 4, kde dlouhodobě působícím lokálním anestetikem je ropivakain.

6. Použití podle nároku 4, kde dlouhodobě působícím lokálním anestetikem je bupivakain.

7. Použití podle nároku 6, kde dlouhodobě působícím lokálním anestetikem je levo-bupivakain.

8. Použití podle některého z předchozích nároků, kde hmotnostní koncentrace dlouhodobě působícího lokálního anestetika je od 0,01 % do 53 %.

(náhradní strana); ,·* • · ·· · ·

- 124 »· ·» • · «’ • ··

4 4 ·

4 4 4

44 4·

9. Použití podle nároku 8, kde hmotnostní koncentrace dlouhodobě působícího lokálního anestetika je od 0,25 % do 10 %.

10. Použití podle nároku 9, kde hmotnostní koncentrace dlouhodobě působícího lokálního anestetika je od 0,5 % do

5 %.

11. Použití podle některého z předchozích nároků, kde dlouhodobě působící lokální anestetikum je podáváno v dávce od 10 μ9 do 2,5 g do každé nosní dírky.

12. Použití podle nároku 11, kde dlouhodobě působící lokální anestetikum je podáváno v dávce od 10 do 1 g do každé nosní dírky.