CZ20002207A3 - Farmaceutické prostředky obsahující mikronizovaná bicyklická léčiva - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce (I) ve formě Částic, kde uvedený prostředek má takovou distribuci velikosti částic, že střední průměr částic je v rozmezí od 350 do 700 nm.

Description

Farmaceutické prostředky obsahující mikronizovaná bicyklická léčiva

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových prostředků obsahujících sloučeniny mající terapeutickou aktivitu ve formě částic, zejména prostředků obsahujících částice sloučenin špatně rozpustných ve vodě, kde tyto prostředky mají zlepšenou biologickou dostupnost; a použití takových prostředků v terapii.

Dosavadní stav techniky

EP-A-0126311 a EP-A-0139992 popisují benzpyranové deriváty, které mají antihypertensní aktivitu. WO 92/22293, WO 94/13657 a WO 95/34545 popisují, že benzpyranové sloučeniny mají také anxiolytickou a antikonvulsivní aktivitu a popisují další benzpyranové deriváty a příbuzné pyridopyranové deriváty mající podobné aktivity. Nepublikovaná Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/EP97/05168 popisuje další použití těchto sloučenin, včetně léčby neuropatické bolesti.

Je známo zpracování farmaceuticky aktivních sloučenin mletím pro získání částic vhodné velikosti pro tvorbu tablet a pro jiné typy prostředků. Mletí pomocí vzduchové trysky a fluidní mletí (mikronizace) jsou výhodnými postupy, protože snižují riziko kontaminace materiálem použitým pro mletí. Nicméně, procesy mletí za mokra byly navrženy pro přípravu jemně dělených částic pro farmaceutické použití, viz například US-A-4540602 a EP-A-0499299. Poslední uvedená přihláška popisuje mletí za vlhka pro přípravu částic krystalického léčiva, které mají na svůj povrch adsorbované činidlo modifikující tento povrch v takovém množství, které je dostatečné pro udržování efektivní průměrné velikosti částic menší ···· · · · · * ♦ · * • · · · ··· e · · · w · ♦ · · · · · · « · · · • » <* ···· ·«·· •··» ·· #· ·« ·· ·· než 400 nm. O tomto částicovém přípravku je uvedeno, že umožňuje dosažení lepší biologické dostupnosti pro sloučeniny se špatnou rozpustností ve vodě.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález je založen na objevu, že benzpyranové a pyridopyranové sloučeniny uvedené výše mají lepší biologickou dostupnost v některých prostředcích tvořených částicemi kontrolované velikosti. Předkládaný vynález také obsahuje reprodukovatelný způsob pro přípravu takových prostředků.

Předkládaný vynález tedy poskytuje prostředek obsahující sloučeninu vzorce I nebo vzorce II, jak jsou uvedeny dále, ve formě částic mající takovou distribuci částic, že medián průměru částic je v rozmezí od 350 do 700 nm.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě vodné disperze částic sloučeniny vzorce I nebo vzorce II; takové prostředky jsou obvykle připraveny postupem mletí za vlhka. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také ve formě prášků obsahujících částice sloučeniny vzorce I nebo vzorce II; takové prostředky j sou obvykle připraveny postupem sušením postřikem nebo granulováním postřikem.

Sloučeniny použité v předkládaném vynálezu jsou následující:

Vzorec I • · · · ·«»· «··« • · · β · · · * · · » »· ·«· · ♦ · · · « · · » · · » · Β · · · « · • · · · · · <· » b · · · · · kde:

buď Υ je Ν a R₂ je vodík, nebo Y je C-R_x;

kde:

jeden z R a R₂ je vodík a druhý je vybrán ze skupiny obsahující následující skupiny: vodík, C₃₈cykloalkyl, C_xsalkyl volitelně přerušený kyslíkem nebo substituovaný hydroxy-skupinou,

C alkoxy skupinou nebo substituovaný aminokarbonylovou skupinou, C _ealkylkarbonyl, C_igalkoxykarbonyl, C_isalkylkarbonyloxy, C_xealkoxy, nitro, kyan, halogen, trifluormethyl, CF₃S nebo skupinu CF₃-A-, kde A je -CF^-, -CO-, -CHL,- nebo CH{OH), trifluormethoxy, C_x_₆alkylsulfinyl, __galkylsulfonyl, C_xsalkoxysulfinyl, C_xgalkoxysulfonyl, aryl, heteroaryl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, ve kterém může být aromatická skupina volitelně substituovaná,

C_x _₆alkylkarbonylamino, C_x _ _galkoxykarbonylamino,

C_x _ _galkyl-thiokarbonyl, C_x _ _galkoxy-thiokarbonyl,

C_x__galkythiokarbonyloxy, l-merkapto-C₂₇alkyl, formyl nebo aminosulfinyl, aminosulfonyl nebo aminokarbonyl, kde jakákoliv z výše uvedených skupin může být volitelně substituovaná jednou nebo dvěma C alkylovými skupinami, nebo C_xsalkylaulfinylamino,

C_x__salky1sulfonylamino, C_xsalkoxysulfinylamino nebo C_x6alkoxysulfonylamino, nebo ethylenyl terminálně substituovaný skupinami vybranými z C_i6alkylkarbonyl, nitro nebo kyan, nebo -C(C alkyl)NOH nebo -C(C alkyl)NNH, nebo je jeden z R a R„ nitro, kyan nebo C ₃alkylkarbonyl a druhý je methoxy- skupina nebo amino- skupina volitelně substituovaná jednou nebo dvěma C_x__salkylovými nebo C₂₇alkanoylovými skupinami;

jeden z R a R je vodík nebo C alkyl a druhý je C alkyl nebo jsou R₃ a R₄ dohromady C_2spolymethylen;

R__ je C_{i s}alkylkarbonyloxy, benzoyloxy, 0N0₂, benzyloxy, fenyloxy »··· « · ♦ » · · » · • 9 · 4 9 44 4 «9 « • 9 Ο Λ · ·· · · · 4 6 6 • 9 9 4 6 4 4 4 4 4 6

6 4 4 4 4 6 6 4 ·· » · nebo C_i6alkoxy a R_g a R_s jsou vodík, nebo je R_ hydroxy a R_g je vodík nebo C alkyl a R_g je vodík;

R₇ je fluorfenyl;

R_s je vodík nebo C_isalkyl;

R_e-N-CO-R_v skupina je v trans pozici vzhledem k R_g skupině;

a X je kyslík nebo NR_xo, kde R_io je vodík nebo C_i6alkyl;

a

Vzorec II kde :

buď Y je N a R₂ je vodík, nebo Y je C-R_x;

kde:

jeden z R_x a R₂ je vodík a druhý je vybrán ze skupiny obsahující následující skupiny: vodík, C₃__ecykloalkyl, C_igalkyl volitelně přerušený kyslíkem nebo substituovaný hydroxy-skupinou,

C_x__salkoxy skupinou nebo substituovaný aminokarbonylovou skupinou, C alkylkarbonyl, C_xealkoxykarbonyl, C_x_₆alkylkarbonyloxy,

C alkoxy, nitro, kyan, halogen, trifluormethyl, CF S nebo skupinu CF -A-, kde A je -CF,-, -CO-, -CH - nebo CH(OH), SO,, SO, CH₂-0 nebo CONH, nebo skupinu CF^H-A'-, kde A’ je kyslík, síra,

SO, S0₂, CF₂ nebo CHF; trifluormethoxy, C_x__galkylsulfinyl, perfluor-C₂__galkylsulfonyl, C_x__galkylsulfonyl, C_x__galkoxysulfinyl,

C_xgalkoxysulfonyl, aryl, heteroaryl, arylkarbonyl, • · · · * · ·· · » 99 • ♦ · » ··♦· »««· ··· » · · · · · · « * · * ♦ · · · · · · · 4 · • ·» ··♦· · » · « ···· flfl ·· «β 99 «· heteroarylkarbonyl, fosfono, arylkarbonyloxy, heteroarylkarbonyloxy, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, ve kterém může být aromatická skupina volitelně substituovaná, C_x__galkylkarbonylamino,

C_x _ _salkoxykarbonylamino, C_x_ _galkyl-thiokarbonyl,

C_x__galkoxy-thiokarbonyl, C_x__ealkythiokarbonyloxy,

1-merkapto-C₂_₇alkyl, formyl nebo aminosulfinyl, aminosulfonyl nebo aminokarbonyl, kde jakákoliv z výše uvedených skupin může být volitelně substituovaná jednou nebo dvěma C_xgalkylovými skupinami, nebo C_x__galkylaulfinylamino, C_xealkylsulfonylamino, C_x__galkoxysulfinylamino nebo C_xgalkoxysulfonylamino, nebo ethylenyl terminálně substituovaný skupinami vybranými z C_x__galkylkarbonyl, nitro nebo kyan, nebo -C(C_xgalkyl)NOH nebo -C(C_xgalkyl)NNH₂, nebo je jeden z R_x a R₂ nitro, kyan nebo C alkylkarbonyl a druhý je methoxy- skupina nebo amino- skupina volitelně substituovaná jednou nebo dvěma C alkýlovými nebo

C₂_₇alkanoylovými skupinami; nebo tvoří R_x a R₂ dohromady -(CH ) - nebo -CH=CH-CH=CH-, nebo tvoří volitelně substituovaný triazolový nebo oxadiazolový kruh;

jeden z R₃ a R^ je vodík nebo C_x_₄alkyl a druhý je C_x_₄alkyl, CF₃ nebo CH₂X^a, kde X®¹ je fluor, chlor, brom, jod, C_x_₄alkoxy, hydroxy, C_x4alkylkarbonyloxy, -S-C_x4alkyl, nitro, amino volitelně substituovaná jednou nebo dvěma C_x_₄alkýlovými skupinami; kyan nebo C_x_₄alkoxykarbonyl, nebo jsou R₃ a R₄ dohromady C₂_₅polymethylen volitelně substituovaný C_x_₄alkylem;

^Rs C_xgalkylkarbonyloxy, benzoyloxy, 0N0₂, benzyloxy, fenyloxy nebo C alkoxy a R a R jsou vodík, nebo je R hydroxy a R je vodík nebo C_x2alkyl a R_s je vodík;

R^ je heteroaryl nebo fenyl; kde oba jsou volitelně substituované jednou nebo vícekrát nezávisle skupinou nebo atomem vybraným ze skupiny skládající se ze skupin: chlor, fluor, brom, jod, nitro, amino volitelně substituovaná jednou nebo dvakrát C_i_₄alkylem, kyanem, azido- skupinou, C_x_₄alkylem, C_x_₄alkoxy-skupinou, trifluormethoxy- skupinou a trifluormethyl- skupinou;

R_e je vodík; C_l6alkyl, 0R_g nebo NHCOR_io, kde R_s je vodík,

C _galkyl, formyl, 0_χβalkanoyl, aroyl nebo aryl-C_x6alkyl a R_io je vodík, C alkyl, C_{i e}alkoxy, mono- nebo di-C_{x ť}_alkylamino, amino, amino-C_i6alkyl, hydroxy-C_xsalkyl, halogen-C_xsalkyl,

C acyloxy-C alkyl, C alkoxykarbonyl-C alkyl, aryl nebo heteroaryl;

R_e-N-CO-R_v skupina je v cis pozici vzhledem k R_s skupině;

a X je kyslík nebo NR_io, kde R_io je vodík nebo C_{x <s}alkyl.

Sloučeniny vzorce I nebo vzorce II jsou popsány v EP-A-0139992, EP-A-0126311, WO 92/22293, WO 94/13657 a WO 95/34545. Tyto publikace obsahující informace o přípravě a použití těchto sloučenin, o výhodných substituentech a charakteru substituce a o vhodných jednotlivých sloučeninách a způsobech jejich přípravy, jsou zde uvedeny jako odkaz.

Výhodnými sloučeninami pro použití v předkládaném vynálezu jsou trans-6-acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol, který je zde dále označován jako sloučenina

I (pro přípravu viz příklad 20 WO 92/22293); a cis-6-acetyl-4S-(3-chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3S-ol, který je zde dále označován jako sloučenina

II (pro přípravu viz příklad 17 WO 95/34545); a trans-6-acetyl-4S-(3,5-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzpyran-3R-ol (pro přípravu viz příklad 4 WO 95/34545).

• ·· · · ·· · « · · * Φ · · t 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 Π • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Sloučeniny použité v předkládaném vynálezu mají velmi špatnou rozpustnost ve vodě. Například, sloučenina I má rozpustnost ve vodě 0,008 mg/ml, což znamená, že je v podstatě nerozpustná podle USP klasifikace.

Výše uvedené sloučeniny mohou být použity ve formě farmaceuticky přijatelných solvátu, zejména hydrátů. Před procesem mletí mohou být ve formě krystalické nebo amorfní.

Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou nejvýhodněji připraveny procesem mletí sloučenin vzorce I a vzorce II ve formě vodné disperze za mokra. Pro výrobu v malém rozsahu je mletí za mokra výhodně provedeno za použití 2-komorového kuličkového mlecího zařízení s cirkulací materiálu mezi komorami. Pro redukci kontaminace materiály mlecího přístroje jsou mlecím mediem výhodně keramické kuličky z oxidů vzácných zemin a mletí je provedeno v komůrkách potažených nebo vyrobených z polymerického materiálu resistentního na abrazi, jako je například nylon. Pro efektivní mletí mají kuličky v jedné komůrce menší průměr než kuličky ve druhé komůrce; uspokojivých výsledků je možno dosáhnout při použití kuliček o průměru 1,25 mm v jedné komůrce a kuliček o průměru 0,4 mm ve druhé komůrce. Mlecí kuličky jsou výhodně zirkoniové kuličky, zejména kuličky vyrobené z ytriem-stabilizovaného zirkoniového prášku. Pro výrobu ve větším rozsahu mohou být použita 5-komorová kuličková mlecí zařízení. Materiál je zpracován jedním průchodem jednou, dvěma, třemi, čtyřmi nebo všemi pěti komorami zařízení. Pro účinné mletí mají kuličky v první komoře průměr od 0,65 mm do 1,25 mm. Kuličky v dalších komorách mají menší nebo stejný průměr jako v předešlém mlecím zařízení.

Pro usnadnění dalšího zpracování, to znamená přípravy farmaceutických prostředků pro terapeutické použití, jako jsou • ·· tablety, injekční disperze atd., probíhá mletí sloučenin vzorce I a vzorce II za mokra výhodně ve vodném mediu obsahujícím jednu nebo více přísad, jako jsou rozpustné nosiče vhodné pro sušení postřikem, surfaktanty určené pro udržování částic v suspenzi a antiaglomerační činidla účinná po podání farmaceutického prostředku pacientovi. Zejména výhodnou přísadou pro sušení postřikem je mannitol, ale jako nosiče mohou být použity i jiné karbohydráty, jako je sorbitol, laktosa, laktitol a xylitol a škrob. Jako surfaktant je výhodně použit lauryl síran sodný a jako antiaglomerační činidlo může být použito celulosových zahuščovacích činidel, jako je hydroxypropylmethylcelulosa nebo hydroxyethylcelulosa.

Ve vodném mediu, které je zpracováváno mletím, může být sloučenina vzorce I nebo vzorce II přítomna v množství od 10% do 30% (hmot./hmot.). Při 30% (hmot./hmot.) a více může docházet k obtížím při udržování suspenze sloučenin vzorce I nebo vzorce II během mletí. V praxi je 20% (hmot./hmot.) efektivním kompromisem mezi vysokou účinností mletí a krátkým časem mletí.

Množství rozpustného nosiče se může pohybovat od 4% do 15% (hmot./hmot.) prostředku, který je zpracováván mletím. Výhodně nepřesahuje množství rozpustného nosiče 50% (hmot./hmot.) množství sloučeniny vzorce I nebo II, která je zpracovávána. Bylo zjištěno, že pro sloučeninu tvořící 20% (hmot./hmot.) zpracovávaného objemu je množství rozpustného nosiče od 4% do 10% (hmot./hmot.) účinné a výhodným množstvím nosiče je 5% (hmot./hmot.).

Množství surfaktantu se pohybuje od 0.1% do 4% (hmot./hmot.) vodného media. Výhodně tvoří surfaktant 1% hmotnosti zpracovávané sloučeniny.

Množství antiaglomeračního činidla se pohybuje od 1% do 2% « ·

I « • · • · • · (hmot./hmot.) vodného media. Výhodně tvoří antiaglomerační činidlo 1,5% hmotnosti.

Částice sloučenin vzorce I a vzorce II jsou výhodně uniformně distribuovány, kdy obvykle ne více než 10% částic má průměr 280 nm nebo menší a ne méně než 90% částic má průměr 2000 nm nebo menší.

Ve výhodném provedení vynálezu je medián průměru Částic v rozmezí od 400 do 600 nm, lépe od 450 do 550 nm. Při tomto mediánu průměru jsou získány prostředky, ve kterých má 10% částic průměr 260 nm nebo menší a 90% částic má průměr 1450 nm nebo menší.

Při použití systému mlecích korálků a vodného nosiče mohou být prostředky mající výhodnou distribuci velikosti částic získány překvapivě rychle, například po mletí trvajícím přibližně 30 minut při mletí v nízkokapacitních mlecích zařízeních využívajících recirkulaci materiálu. Zvýšení mlecí doby, například na přibližně 1 hodinu, umožňuje snížení počtu větších částic, takže alespoň 90% částic má průměr menší než 1000 nm. Nicméně, vliv na medián průměru je zanedbatelný, takže delší doby mletí nejsou ekonomicky efektivní. Podobně, pro velkokapacitní zpracování, může být vsádka do 200 kg s obsahem sloučeniny přibližně 20% zpracována překvapivě rychle a výhodná distribuce velikosti částic je získána po jednom průchodu materiálu během 70 minut.

Vodná disperze získaná při mletí může být použita přímo jako terapeutické činidlo, pokud je připravena za vhodných podmínek sterility. Za použití vody a jiných složek splňujících Ph Eur standardy mohou být získány prostředky, které mohou být skladovány až 1 měsíc při 5 °C bez detekovatelného růstu bakterií. Nicméně, pro přípravu prostředků vhodných pro terapii u člověka je výhodné, aby byla vodná disperze přeměněna na suchý prášek. Toto se nejlépe provede sušením postřikem, obvykle za odběru materiálu ze sušícího • · zařízení pomocí cyklonového odlučovače. Při použití přísad uvedených výše ve vodném mediu pro mletí se získá práškový prostředek obsahující sloučeniny vzorce I nebo II ve formě částic jako prostředek s dobrou tekutostí, který je vhodný pro použití v tabletovém prostředku nebo v prášku pro přípravu kapslí.

Sloučeniny vzorce I a II byly dosud připravovány ve formě tablet tak, že léčivá substance byla nejprve mikronizována a potom bylo mikronizované léčivo granulováno za mokra s přísadami pro přípravu tablet. Prášek získaný při sušení postřikem podle předkládaného vynálezu může být připraven ve formě tablet přímým stlačením. Překvapivě bylo zjištěno, že doba mletí nutná pro dosažení požadované distribuce velikosti částic je v podstatě stejné, je-li výchozí materiál mikronizovaný nebo není. Možnost provést kuličkové mletí nemikronizováného léčiva, jak je získáno při primárním zpracování, činí předkládaný proces mletí ekonomicky výhodným. Vlhký materiál získaný při zpracování je promyt a sušen a potom je připraven pro mletí. Alternativně, pro některé sloučeniny je možné, aby byl vlhký materiál promyt a resuspendován, čímž je připraven pro mletí, což eliminuje nákladný stupeň sušení.

Předpokládá se, že sloučeniny vzorce I a II jsou užitečné při léčbě a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panické poruchy a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervovým šokem, efektů spojených s abstinenčními příznaky při závislosti na kokainu, nikotinu, alkoholu a benzodiazepinech, onemocnění léčených antikonvulsivy, jako je epilepsie včetně post-traumatické epilepsie, Parkinsonovi nemoci, psychos, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovi nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulsivní nemoc (OCD), neurologické deficity spojené s AIDS, poruchy spánku (včetně poruch cirkadiálního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, neadekvátní neuronální aktivity vzniklé v důsledku neurodysestesií při onemocněních jako je diabetes mellitus, roztroušená sklerosa (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxie, svalové rigidity (spásticity), dysfunkce temporomandibulárního skloubení a/nebo amyotrofické laterální sklerosy (ALS). Podání takových sloučenin ve formě částic savcům může být provedeno orálním, parenterálním, sublinguálním, nasálním, pulmonálním, rektálním nebo transdermálním způsobem.

Množství účinné pro léčbu zde popsaných onemocnění závisí na obvyklých faktorech jako je charakter a závažnost léčeného onemocnění a hmotnost savce. Nicméně, dávková jednotka obvykle obsahuje 1 až 1000 mg, lépe 1 až 500 mg, například 2 až 400 mg, například 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 a 400 mg aktivní sloučeniny, Dávkové jednotky jsou obvykle podávány jednou nebo vícekrát za den, například 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6-krát za den, častěji 1 až 4-krát za den, takže celková denní dávka je - 70 70 kg dospělého jedince - v rozmezí od 1 do 1000 mg, například 5 až 500 mg, to znamená, že dávka je v rozmezí od přibližně 0,01 do 15 mg/kg/den, častěji od 0,1 do 6 mg/kg/den, například 1 až 6 mg/kg/den.

Je výhodné, aby byla sloučenina vzorce I podána ve formě jednotkové dávky, jako je jednotková dávka pro orální, včetně sublinguálního, nasální, pulmonální, rektální, lokální nebo parenterální (hlavně intravenosní) podání.

Takové prostředky jsou připraveny smísením a jsou vhodně upraveny pro orální, parenterální nebo plicní podání a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných prostředků, • · · · · · · φ · · · φ φ φφ ΦΦΦ· φ φ φ · φφ φφφ φφ φφφ φφ φ • ·· φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φ· prášků, granulí, medicínských oplatek, rekonstituovatelných prášků, injekčních a infusních roztoků nebo suspenzí nebo respiratovatelných prášků nebo práškových suspenzí nebo čípků. Vhodný přístroj pro podání intrapulmonální je popsán například v U.S. patentech Č. 5363842, 5392768, 5394866, 5404871, 5497763, 5509404, 5544646 a 5608647. Výhodné jsou prostředky pro orální podání, zejména tvarované prostředky pro orální podání, protože jsou nejvhodnější pro užívání.

Tablety a kapsle pro orální podání jsou obvykle připraveny v jednotkové dávce a obsahují běžné přísady jako jsou pojivá, plniva, ředidla, činidla usnadňující tabletování {napomáhající stlačení), kluzná činidla, činidla podporující rozpadavost, barviva, chuťová korigens a smáčivá činidla. Tablety mohou být potažené způsoby dobře známými v oboru.

Mezi vhodná plniva patří celulosa, mannit, laktosa a jiná podobná činidla. Mezi vhodná činidla podporující rozpadavost patří škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon a jiná vyšší činidla podporující rozpadavost a deriváty škrobu jako je glykolat škrob sodný. Mezi vhodná kluzná činidla patří, například, stearan hořečnatý.

Orální prostředky v pevné formě mohou být připraveny běžnými metodami míšení, plnění, tabletování a podobně. Opakované míšení může být použito pro dosažení rovnoměrné distribuce aktivního činidla v těch prostředcích, které využívají velkých množství plniv. Takové techniky jsou, samozřejmě, známé v oboru.

Orální kapalné prostředky mohou být ve formě, například, vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulsí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být připraveny jako suché přípravky určené pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím.

·· ♦· ·* ·· «· ·· • · · * 9 · · · · · · · • 99 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady jako jsou suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulosa, želatina, hydroxyethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, gely tvořené stearanem hlinitým nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla, jako je například lecitin, sorbitanmonooleat nebo arabská klovatina; nevodná vehikula (mezi které patří jedlé oleje), jako je například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako jsou estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol; konzervační činidla, jako je například methylnebo propyl-p-hydroxybenzoat nebo kyselina sorbová, a pokud je to vhodné, tak běžná chuťová korigens a barviva.

Mezi orální prostředky také patří prostředky s kontrolovaným uvolňováním, jako jsou tablety nebo granule opatřené enterálním potahem nebo jiným prostředkem pro kontrolu uvolňování aktivní sloučeniny, například mohou obsahovat gelotvorné polymery jako je Methocel K4M.

Pro parenterální podání jsou připraveny kapalné jednotkové dávkové formy obsahující sloučeninu a sterilní vehikulum. Parenterální suspenze jsou obyčejně připraveny suspendováním sloučeniny ve sterilním vehikulu, kdy sloučenina je nejprve sterilizována působením ethylenoxidu, gamma záření nebo jiným sterilizačním procesem. Alternativně může být celý proces od rekrystalizace aktivní sloučeniny, jejíž roztok byl předem sterilizován filtrací, například za použití filtru s 0,22 mikronovou membránou, proveden za aseptických podmínek pro zajištění sterility. Výhodně obsahuje prostředek také surfaktant nebo smáčivé činidlo, které usnadní homogenní distribuci sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Jak je běžné, bude prostředek také obsahovat psaný nebo tištěný • Φ *· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · « • φφ φ · ·· « « · · • · · · ·· φφφ · · · • φ φ φφ φ φ φ · « •ΦΦ ·* ·· ·· ·· návod pro použití v indikované léčbě.

Předkládaný vynález také obsahuje způsob léčby a/nebo profylaxe úzkosti, mánie, deprese, panické poruchy a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervovým šokem, stavů spojených s abstinenčními příznaky při závislosti na kokainu, nikotinu, alkoholu a benzodiazepinech, onemocnění léčitelných antikonvulsivy, jako je epilepsie včetně post-traumatické epilepsie, Parkinsonovi nemoci, psychos, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovi nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulsivní nemoc (OCD), neurologické deficity spojené s AIDS, poruchy spánku (včetně poruch cirkadiálního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poraněni mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, neadekvátní neuronální aktivity vzniklé v důsledku ňeurodysestesií při onemocněních jako je diabetes mellitus, roztroušená sklerosa (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxie, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulárního skloubení a/nebo amyotrofické laterální sklerosy (ALS), ve kterém je jedinci potřebujícímu takovou léčbu podáno účinné nebo profylaktické množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

V dalším aspektu vynálezu obsahuje použití prostředku podle předkldádaného vynálezu pro léčbu a/nebo profylaxi anxiety, mánie, deprese, panické poruchy a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervovým šokem, stavů spojených s abstinenčními příznaky při závislosti na kokainu, nikotinu, alkoholu a benzodiazepinech, onemocnění léčitelných antikonvulsivy, jako je epilepsie včetně post-traumatické epilepsie, Parkinsonovi nemoci, psychos, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovi nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulsivní nemoc (OCD), neurologické deficity spojené s AIDS, poruchy spánku (včetně poruch cirkadiálního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, neadekvátní neuronální aktivity vzniklé v důsledku neurodysestesií při onemocněních jako je diabetes mellitus, roztroušená sklerosa (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxie, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulárního skloubení a/nebo amyotrofické laterální sklerosy (ALS).

Výhodný postup pro výrobu malých množství částicového prostředku podle předkládaného vynálezu může být proveden za použití dvoukomorového kuličkového mlecího zařízení, jako je laboratorní přístroj, prodávaný pod obchodním názvem DĚNA Milí od Děna Systems BK, Ltd., Mappledell, Barnsley, S75 6DT, s mlecí kapacitou 2 litry. Mlecí zařízení se skládá z dvou reakčních komor SPS1, SPS2 a tří různých reakčních nádob, D3, Sl, SS. Mlecí zařízení může pracovat třemi různými způsoby, způsobem 1, způsobem 2 a kombinovaným způsobem 1 a 2. Způsob 1 využívá SPS1 reakční komoru, která obsahuje 1,25 mm kuličky. Způsob 2 využívá SPS2 reakční komoru, která obsahuje 0,4 mm kuličky. Když zařízení pracuje kombinovaným způsobem 1 a 2, tak suspenze mletého materiálu prochází oběma reakčními komorami.

Reakční komory SPS1 a SPS2 obsahují rotující lopatky a obě reakční komory a rotující lopatky jsou vyrobeny z inertního nylonu odolného vůči abrasi. Uvnitř výstupu z reakční komory je umístěno síto vhodné velikosti, které brání výstupu kuliček a jakéhokoliv nerozemletého materiálu z komory. Rychlost rotace lopatek je • 0

0· 0 0 00 000 konstantní.

Reakční nádoby D3, Sl a SS provádějí jiné zpracování. Reakční nádoba D3 je deaglomerační reaktor; je určen zejména pro deaglomeraci substance, která má být mleta, před vstupem do SPS1 reakční komory. Reakční nádoba Sl je střihový a emulgační reaktor; zajišťuje to, že na konci mletí je získána uniformní suspenze. SS reakční nádoba je určena pro homogenizaci materiálů a emulgaci materiálů tehdy, je-li požadováno získání suspenze před ukončením mletí. Vhodné reakční nádoby pro smísení a homogenizaci suspenzí pevných materiálů jsou popsány v UK patentu č. 2268090 B.

Vnitřek každé reakční nádoby má plástvovitou strukturu uspořádanou pro ohýbání toku v reaktoru určovanému funkcí reaktoru. Mlecí zařízení obsahuje také dva tepelné výměníky; jeden pro ochlazování výstupu z každé reakční komory.

Při použití tohoto mlecího zařízení v předkládaném vynálezu je toto zařízení použito podle návodu výrobce pro kombinovaný způsob 1 a 2, takže mletá sloučenina cirkuluje mezi dvěma reakčními komorami.

Mlecí komory byly naplněny YTZ^R keramickými kuličkami vyrobenými z vysoce čistého zirkoniového prášku stabilizovaného ytriem (vyrobeného Nikkato Corporation, Japan) následujícím způsobem:

Komora Kuli čky

SPS1 Průměr

Hustota Tvrdost Hmotnost

1,25 mm */_ 0,15 mm 6,07 g/cm³ 12,6 Gpa 830 g

SPS1

Průměr

Hustota

Tvrdost

Hmotnost

0,4 mm + 0,1 mm */_ 0,05 mm 6,07 g/cm³ 12,5 Gpa 830 g

Namletá suspenze byla sušena postřikem za použití Mobile Minor

Spray Dryer, vyrobeného Niro Ltd., Denmark. V tomto přístroji je vodná suspenze z mlecího zařízení vnesena pumpou do sušící komory ve formě atomizovaného spreje. Sušený prášek prochází do cyklonového odlučovače, ve kterém je výsledný prášek separován.

Mobil Minor přístroj byl použit podle návodu výrobce za použití následuj ícího nastavení:

Nastavení přístroje: Rychlost atomizátoru přibližně 25000 rpm

Sací ventilátor/ohřívač nastavení II Rychlost pumpy 40 rpm

Vstupní teplota 140 °C

Výstupní teplota 70 °C

Suspenze pro mletí v přístroji popsaném výše byly připraveny z:

Sloučeniny 1 SB Pharmaceuticals (v nemleté formy, velikost částic obvykle 1 mm)

Sloučeniny 2 SB Pharmaceuticals {v nemleté formy, velikost částic obvykle 1 mm)

Mannitu od Roquette UK Ltd.

Hydroxypropylmethylcelulosy od Stancourt Sons and Muir

Lauryl síranu sodného od Henkel Organics

Poměry sloučenin byly různé, jak je uvedeno dále.

Suspenze byly připraveny dispergováním r 4 4 4 4 4 4 4 4 ·· 4 • 44 4 444 4 44 4

4 444 44 444 44 4

44 4444 4444

4444 44 44 «4 44 44 hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC) v přečištěné vodě, za použití vhodného mísícího zařízení. Do hydroxypropyImethylcelulosové disperze byl přidán mannitol a potom lauryl síran sodný. Potom byla při míšení za vyšší rychlosti dispergována testovaná sloučenina a míšení pokračovalo do doby, kdy nebyly přítomny žádné aglomeráty léku.

Byly testovány suspenze následujícího složení.

Složka Specifikace Poměr % {hmot./hmot.)

	Prostředek č.	1	2	3	4	5	6
Sloučenina 1	SB Pharmaceuticals	20	15	10	20	30	40
	specifikace
Mannitol	Ph Eur	10	7,5	5	5	5	5
HPMC	Ph Eur	1,5	1,5	1,5	1,5	1,5	1,5
Lauryl síran	Ph Eur	0,2	0,2	0,1	0,2	0,3	0,4
sodný
Přečištěná	Ph Eur	100	100	100	100	100	100

voda do

Po mletí suspenzí prostředků 1-6 jsou získány výsledky označené jako D(O,1), D(G,5) a D(0,9). D(0,l) představuje velikost (průměr), kterou má 10% částic, D{0,5) představuje velikost, kterou má 50% částic a která je označována také jako medián.

D(0,9) označuje velikost, pod níž spadá 90% částic. Distribuce velikosti částic je měřena na Malvern Mastersizer S laserové difrakční jednotce od Malvern Instruments Ltd., Malvern, England.

Suspenze

Suspenze obsahující 10% (hmot./hmot.) sloučeniny 1, 15% • ·* • · • · · ·»·· >··· 9994 49 99 49 99 99 (hmot./hmot.) sloučeniny 1, 20% (hmot./hmot.) sloučeniny 1 (prostředky 3, 2, 1) byly mlety postupně, s dosažení vhodných parametrů výsledného materiálu do 60 minut (viz tabulky 1, 2 a 3). Bylo zjištěno, že suspenze obsahující 30% (hmot./hmot.) (prostředek 5) může být vyrobena ve formě kaše, ale kuličkové mlecí zařízení může zpracovávat kaši po dobu pouze několika minut před tím, než se zablokuje druhá reakční komora SPS2 (kuličky o průměru 0,4 mm). 40% (hmot./hmot.) kaše (prostředek 6) nemůže být mleta, protože nesuspenduje dostatečně pro přenos do zásobníku mlecího zařízení.

Tabulka l

Čas (minuty)	Prostředek D(0,l) m	1
D(0, 5) m	D(0,9) m
0	ND	ND	ND (nemikronizované léčivo)
60	0,24	0,40	0, 71
120	0,27	0,39	0,56

ND - není stanoveno

Tabulka 2

Čas (minuty)	Prostředek 2
D(0,l) m	D(0,5) m	D{0,9) m
0	0,53	10,21	73,06(mikronizované léčivo)
60	0,25	0,40	0,68
120	0,27	0,40	0,57

Φ· «φ φφ φφ »* «φ • Φ Φ Φ ΦΦΦΦ V φ 9 Φ • ·· · > Ί» ΦΦΦ Φ

ΦΦ ΦΦ* ΦΦ φφφ ΦΦ φ • ΦΦ ΦΦΦΦ Φφφ*

ΦΦΦΦ Φ« ΦΦ φφ φφ φφ

Tabulka 3

Čas (minuty)	Prostředek 3
D(0,l) m	D(Q,5) m	D(0,9) m
0	35,59	112,12	417,34 (nemikro- nizované léčivo)
60	0,25	0,41	0,77
120	0,25	0,39	0,60

Mletí prostředku 1 bylo opakována s testováním v kratších intervalech, jak je uvedeno v tabulce 4. Srovnání s tabulkou 1 ukazuje, že požadované parametry byly dosaženy mezi 45 a 60 minutou mletí.

Tabulka 4

Čas (minuty)	Prostředek 1 D(0,l) m D(0,5) m	D(0,9) m
15	0,33	1,40	7,38
25	0,28	0,68	2,52
35	0,28	0, 62	1, 99
45	0,27	0,60	1,93

Suspenze prostředku 4 byla mleta po dobu 70 minut a vzorky byly analyzovány na velikost části v 10 minutových intervalech (tabulka 5). Jak je možno pozorovat, požadovaná velikost částic byla dosažena po 30 minutách mletí. Během dalších 30 minut mletí nebylo dosaženo žádného dalšího snížení velikosti částic.

« « » · « · · * • 0 0 *· »» 00 ·4

Tabulka 5

Čas (minuty)	Prostředek 4
D(0,l) m	D(0,5) m	D(0,9)	m
0	27,27	85,96	343,72	(nemikroni zovaný)
10	0,27	0,58	1,66
20	0,27	0,54	1,54
30	0,26	0,53	1,45
50	0,26	0,48	1,26
60	0,26	0,45	0,95
70	0,25	0,44	0,93

Pro všechny prostředky s obsahem mannitolu 5% nebo 10% bylo sušení postřikem úspěšné, stejně jako opakované dispergování materiálu sušeného postřikem.

Pro demonstrování toho, že popsaný způsob je reprodukovatelný, bylo šest vsádek (A-F) o 20 kg suspenze prostředku 4 mleto v pod-vsádkách o 2 kg. Bylo mleto 60 vsádek a analýza velikosti částic byla provedena na vzorku o hmotnosti 20 kg. Ve všech šesti 20 kg vsádkách bylo dosaženo požadované velikosti částic (tabulka 6) po 30 minutách mletí. Standardní odchylka pro tři měření je velmi nízká a nevykazuje žádnou variaci mezi vsádkami.

(D(0,l) 4 x 10~³,

D(0,5) 5,5 x 10^-3,

D(0,9) 6 x 10“³

99 • 9 9 9 • 9 9 r · 9

9 9

9999 99

ί. 9

9 ««

9· 9 9

Tabulka 6

Prostředek	D(0,l)	m D{0,5) m	D(0,9) m
4A	0, 27	0,49	1,03
4B	0,26	0,49	1,16
4C	0,26	0,50	1,23
4D	0,26	0,50	1,18
4E	0,26	0, 50	1,21
4F	0,26	0,49	1,16

Výhodným postupem pro komerční přípravu prostředku podle předkládaného vynálezu je použití pěti-komorového mlecího kuličkového zařízení, jako je přístroj pro komerční výrobu prodávaný pod názvem DĚNA DS1P5 Milí od Děna Systems BK, Ltd., Mapplewell, Barnsley, S75 6DT, s mlecí kapacitou 2 až 3 litry za minutu. Mlecí zařízení se skládá z pěti reakčních komor SPS1 až SPS5 a sedmi různých reaktorů (typu D, S a SS). Mlecí zařízení pracuje v jednom modu, ve kterém mletý materiál prochází každou mlecí komorou. Podle typu produktu může být použito jedné až pěti mlecích komor.

Reakční komory SPS1 až SPSS a reaktory mají podobnou konstrukci jako v mlecím zařízení pro výrobu malého rozsahu, které bylo popsáno výše.

Mlecí komory byly naplněny YTZ^R keramickými kuličkami vyrobenými z vysoce čistého zirkoniového prášku stabilizovaného ytriem (vyrobeného Nikkato Corporation, Japan) následujícím způsobem. Průměr kuliček byl v rozmezí od 0,3 mm do 1,25 mm. Obsah kuliček v každé komoře byl od 6250 cc do 6750 cc.

• φ φ φ • φ φφφφ φφ

Namletá suspenze byla sušena postřikem za použití Niro Spray

Dryer, vyrobeného Niro Ltd., Denmark. V tomto přístroji je vodná suspenze z mlecího zařízení vnesena pumpou do sušící komory ve formě atomizovaného spreje. Sušený prášek prochází do cyklonového odlučovače, ve kterém je výsledný prášek separován.

• φ • * ♦ φ « • φφφ φ φφφφ · • Φ φ *

Přístroj pro sušení postřikem byl použit podle návodu výrobce za použití následujícího nastavení:

Nastavení přístroje:

Rychlost atomizátoru

Rychlost pumpy Vstupní teplota Výstupní teplota

21000 až přibližně 25000 rpm rpm 140 °C °C

Suspenze pro mletí v přístroji popsaném výše byly připraveny ze stejných přísad a aktivních sloučenin, jak bylo popsáno výše pro výrobu v malém rozsahu:

Byly testovány suspenze následujícího složení.

Složka Specifikace Poměr % (hmot./hmot.)

Prostředek č. l

Sloučenina 1

Mannit

HPMC

Laury1 síran sodný

Přečištěná voda do

SB Pharmaceuticals specifikace Ph Eur Ph Eur Ph Eur

Ph Eur

1,5

0,2

100

4

4 *044 44 * 4

4 « • 4 4 4 • 4 4 4 4

4 4 9 « » «4 > Λ * · 4 4

4 4 · • 4 4 «

4 *ι * *4 »4

Po mletí suspenzí prostředku 1 za použití různých náplní mlecích komor kuličkami a různých velikostí kuliček jsou získány výsledky uvedené v tabulce 7 jako D(O,1), D{0,5) a D(0,9). D(O,1) představuje velikost (průměr), kterou má 10% částic, D(0,5) představuje velikost, kterou má 50% částic a která je označována také jako medián. D(0,9) označuje velikost, pod níž spadá 90% částic.

Distribuce velikosti částic je měřena na Malvern Mastersizer S laserové difrakční jednotce od Malvern Instruments Ltd., Malvern, England.

Tabulka 7

Počet mlecích Prostředek 1

komor	D<0,l)	m	D(0,5) m	D(0,9)	m
0	36		112	417 (nemikronizované
				léčivo)
1	0,25 až	0,46	2,4 až 4,2	10,3 až	; 18
2	0,32 až	0,34	1,1 až 1,3	5,0 až	6,5
3	0,29 až	0,30	0,71 až 0,87	2,8 až	4,5
4	0,25 až	0,30	0,54 až 0,81	1,4 až	2,1
5	0,25 až	0,28	0,48 až 0,52	1,0 až	1,3

Koncentrace ytria a zirkonia ve všech mletých suspenzích byly testovány za použití plazmatické analýzy s indukční vazbou a bylo zjištěno, že jsou na přijatelných úrovních. Koncentrace železa byly také nízké. Za přijatelnou hladinu zirkonia a yttria bylo považováno méně než 200 ppm Zr a méně než 20 ppm yttria ve prášku sušeném postřikem. Výsledky ukazují, že kuličky se během mletí nerozpadají a nylonové mlecí komory nejsou poškozovány kuličkami

Φ Φ φφ φ · · φ φ φφ • V Φ φφφ φφφφ φ· φ φ

nebo suspenzí.

Testování bioekvivalence ♦ · ·» φ · φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φ φφ φ φ

Na čtyřech zdravých dobrovolnících bylo provedeno testování bioekvivalence pro stanovení biologické dostupnosti čtyř orálních prostředků sloučeniny I. Studie byla otevřená, randomizovaná, překřížená. Každému jedinci bylo podáno, náhodně, v různé dny, 400 mg každého ze čtyř různých prostředků sloučeniny I orálně v jedné dávce. Sloučenina I byla podána orálně ve formě tablety nebo kapsle, v každém ze čtyř dnů podání dávky byly jedincům podány jediné orální dávky sloučeniny I, s pauzou alespoň 6 dnů mezi dávkami. Pro každého jedince byly čtyři prostředky náhodně podány v každém ze čtyřech dnů studie. Dávky byly podány orálně se 200 ml vody, po běžné snídani. Postřikem sušený materiál vzniklý ze suspenze prostředku 4 byl stlačen do tablety přímým stlačením.

Kontrolní tableta obsahovala následující složky:

Přísada	mg/tabletu
Sloučenina I (mikronizované)	400,00
Glykolat škrob sodný	24,00
Mikrokrystalická celulosoa Ph.	Eur. 23,28
Polyvinylpyrrolidon USP	9,60
Lauryl síran sodný BP	2,40
Laktosa (monohydrát) Ph. Eur.	18,48
Stearan hořečnatý Ph. Eur.	2,40
Přečištěná voda Ph. Eur. q.	.s. (odstraněna při zpracování)

Celková hmotnost tablety 480,16

Podmínky testu byly stejné pro oba prostředky. Výsledky ·

(tabulky 10 a 11) ukazují přibližně 3-násobné zvýšení koncentrace sloučeniny I v krvi při podání v tabletě připravené z prostředku 4 ve srovnání s tabletou připravenou z mikronizovaného léčiva.

» ”» » W »4 · φ • 4· · · 44 « * · · ® · · · > · » • ·* · · · 4 φ ···♦ 99 «4 ,·

Tabulka 10

	Kontrolní tableta	Tableta mletá za vlhka sušená postřikem
AUC	(mg.hod./ml)	11, 8	31,5
C (mg/ml)	1,07	3,03
T	(h)	3,8	3,3
max

AUC - plocha pod křivkou

C - maximální plasmatická koncentrace max

T - čas maximální plasmatické koncentrace msiac

Tabulka 11: Výsledky studie bioekvivalence

Čas (hod.) Kontrolní tableta Tableta mletá za vlhka sušená postřikem (plasmatická koncentrace g/ml)

0	0,00	0,00
0,48	0,20	0,20
1,0	0,35	0,65
1,5	0,50	1,30
2,0	0,70	2,40
3,0	1,00	2,75
4,0	0,95	3,00
6, 0	0,90	2,30
8,0	0,69	1,75
10,0	0,65	1,50
12,0	0,60	1,30
24,0	0,50	0,80

Test prahu pro stahy vyvolané maximálním elektrošokem (MEST) ♦ · • φ • · · · na krysách

Další podrobnosti jsou uvedeny v Upton et al., (1997, Br. J.

Pharmacol., 121: 1679-1686).

Práh pro elektrošokem indukované tonické stahy extensorů zadních končetin u samců krys (Sprague-Dawley kmen, 70-130 g) byl stanoven za použití Hugo Sachs Elektronic stimulátoru, kterým byl aplikován konstantní proud (trvání 0,3 s, střídavý proud, plné regulovatelný v rozmezí od 1 do 300 mA) prostřednictvím korneálních elektrod. Intenzita stimulu byla měněna (od obvyklého základního proudu 25 mA) up-and-down'' metodou titrace šoku za použití změny proudu 5-20 mA. Extense zadních končetin byla zaznamenávána jako přítomná nebo nepřítomná. Data získaná z pokusných skupin o 10-14 krysách byla použita pro vypočítání CC_so hodnoty (proud produkující maximální stahy u 50% zvířat + SEM podle metody, kterou popsal Kimball et al., (1957, Radiation Res.

7: 1-12). Efekt různých léčiv byl vyjádřen jako % změny hodnoty CC_so ve srovnání s kontrolními pokusy používající pouze vehikulum. Zvýšení prahu stahů ukazuje na antikonvulsivní účinek. Významné účinky (p > 0,05) léčiva na práh stahů vyvolaných maximálním elektrošokem byly stanoveny srovnáním poměrů hodnot CC_so pro skupiny, kterým byl podán lék nebo vehikulum, za použití způsobu, který popsali Litchfield a Wilcoxan (1949, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96: 99-113).

Testované léky byly podány orálně za použití objemu 1 ml/kg.

• * φ φ

Antikonvulsivní účinky různých prostředků obsahujících sloučeninu 2 (5 mg/kg p.o.) v MEST testu na krysách

Pre-test.	% zvýšení prahu	Prostř. 4d
čas (min.)	1% methyl- celulosa	mikronizovaná slouč. mletá	slouč. mletá za mokrac
sloučenina®	za mokra + SLS1*
15	76	114	181	182	184
30	202	231	369	335	410
60	194	369	444	424	492
90	—	549	557	410	580
120	576	798	526	839	893
15 min/	11%	14%	34%	22%	21%
2 hod.

Závěry: 1. c a d mají lepší celkový účinek než a

2. b, c a d mají rychlejší nástup účinku než a

Claims (22)

1. Patentové nároky

   1. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I nebo vzorce II, jak jsou uvedeny dále, ve formě částic, kde uvedený prostředek má takovou distribuci velikosti částic, že střední průměr částic je v rozmezí od 350 do 700 nm, kde sloučeniny vzorce I a II jsou následujícího vzorce:

   kde buď Y je N a R₂ je vodík, nebo Y je C-R^j kde:

   jeden z R^ a R₂ je vodík a druhý je vybrán ze skupiny obsahující následující skupiny: vodík, C₃_₈cykloalkyl, C-^galkyl popřípadě přerušený kyslíkem nebo substituovaný hydroxyskupinou,

   C-L-galkoxy nebo substituovaný aminokarbonyl,

   C₁_₆alkylkarbonyl, Cj^.galkoxykarbonyl, C-^galkylkarbonyloxy, C-_L__galkoxy, nitro, kyano, halogen, trifluormethyl, CF₃S nebo skupinu CF₃-A“, kde A je -CF₂~, -CO-, -CH₂- nebo CH(OH), trifluormethoxy, C₁_₆alkylsulfinyl, C₁__galkylsulfonyl, C₁__galkoxysulfinyl, C₁__galkoxysulfonyl, aryl, heteroaryl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, ve kterém aromatická skupina je popřípadě substituovaná, C₁__galkylkarbonylamino, C₁__galkoxykarbonylamino, C₁__galkyl-thiokarbonyl, C-^galkoxy-thiokarbonyl, C₁__galkyl-thiokarbonyloxy, l-merkapto-C₂_₇alkyl, formyl nebo aminosulfinyl, aminosulfonyl nebo aminokarbonyl, kde jakákoliv z • · • · • ·

   4» ·

   4 94 4 ·· výše uvedených skupin může být popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma C₁__galkylovými skupinami, nebo C₁__galkylsulfinylamino, C-L-galkylsulfonylamino, C-L-galkoxysulfinylamino nebo Ci-galkoxysulfonylamino, nebo ethylenyl terminálně substituovaný skupinami vybranými z C₁__galkylkarbonylu, nitro nebo kyano, nebo -C(C₁__galkyl)NOH nebo -C(C₁__galkyl)NNH₂, nebo je jeden z R^ a R₂ nitro, kyano nebo C₁_₃alkylkarbonyl a druhý je methoxyskupina nebo aminoskupina popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma Ci-galkylovými nebo C₂_₇alkanoylovými skupinami;

   jeden z R₃ a R₄ je vodík nebo C₁_₄alkyl a druhý je C₁_₄alkyl nebo jsou R₃ a R₄ dohromady C₂_₅polymethylen;

   R₅ je C₁__galkylkarbonyloxy, benzoyloxy, ONO₂, benzyloxy, fenoxy nebo C_1-galkoxy a R_g a Rg jsou vodík, nebo je R_g hydroxy a R_g je vodík nebo C₁_₂alkyl a R_g je vodík;

   R_? je fluorfenyl;

   r₈ je vodík nebo C-_L__galkyl;

   R_g-N-CO-R₇ skupina je v trans pozici vzhledem k R₅ skupině;

   a X je kyslík nebo NR₁₀, kde R_1Q je vodík nebo C₁__galkyl;

   II • φφ φ φ φ kde:

   buď YjeNaR₂je vodík, nebo Y je C-Rj,· kde:

   jeden z a R₂ je vodík a druhý je vybrán ze skupiny obsahující následující skupiny: vodík, C₃_₈cykloalkyl, C₁_₆alkyl popřípadě přerušený kyslíkem nebo substituovaný hydroxyskupinou, Cg^.galkoxyskupinou nebo substituovaný aminokarbonylovou skupinou, C^galkylkarbonyl, C₁_₆alkoxykarbonyl, C-^galkylkarbonyloxy, C₁_₆alkoxy, nitro, kyano, halogen, trifluormethyl, CF₃S nebo skupinu CFg-A-, kde A je -CF₂~, -C0-, -CH₂- nebo CH(OH), S0₂, SO, CH₂-0 nebo CONH, nebo skupinu CF₂H-A'-, kde A' je kyslík, síra,

   SO, S0₂, CF₂ nebo CHF; trifluormethoxy, Cj.galkylsulfinyl, perfluor-C₂_₆alkylsulfonyl, C^galkylsulfonyl, C₁_₆alkoxysulfinyl,

   C-L-galkoxysulfonyl, aryl, heteroaryl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, fosfono, arylkarbonyloxy, heteroarylkarbonyloxy, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, ve kterém aromatická skupina je popřípadě substituovaná, C₁_₆alkylkarbonylamino, C₁_₆alkoxykarbonylamino, C₁_₆alkyl-thiokarbonyl, C^.galkoxy-thiokarbonyl, C-^galkythiokarbonyloxy, l-merkapto-C₂_₇alkyl, formyl nebo aminosulfinyl, aminosulfonyl nebo aminokarbonyl, kde jakákoliv z výše uvedených skupin je popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma Cj^.galkylovými skupinami, nebo C₃_₆alkylaulfinylamino, C₁_₆alkylsulfonylamino, C₁_₆alkoxysulfinylamino nebo C₁_₆alkoxysulfonylamino, nebo ethylenyl terminálně substituovaný skupinami vybranými z C₁_₆alkylkarbonyl, nitro nebo kyano nebo -C(C₁_₆alkyl)NOH nebo -C(C₁_₆alkyl)NNH₂, nebo je jeden z R₁ a R₂ nitro, kyano nebo C₁_₃alkylkarbonyl a druhý je methoxyskupina nebo aminoskupina popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma C₁_₆alkylovými nebo C₂_₇alkanoylovými skupinami; nebo tvoří R^ a R₂ dohromady -(CH₂)₄- nebo -CH=CH-CH=CH-, nebo tvoří popřípadě substituovaný triazolový nebo oxadiazolový kruh;

   • * • ·· ···· · • · · * · · · · ·· «· jeden z R₃ a R₄ je vodík nebo C₁_₄alkyl a druhý je C₁_₄alkyl, CF₃ nebo CH₂X^a, kde X^a je fluor, chlor, brom, jod, C₁_₄alkoxy, hydroxy, C₁_₄alkylkarbonyloxy, -S-C₁_₄alkyl, nitro, amino popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma C₁_₄alkylovými skupinami; kyano nebo C₁_₄alkoxykarbonyl, nebo jsou R₃ a R₄ dohromady C₂_₅polymethylen popřípadě substituovaný C₁_₄alkylem;

   ^r5 3^e C₁_₆alkylkarbonyloxy, benzoyloxy, 0N0₂, benzyloxy, fenoxy nebo C₁_₆alkoxy a Rg a R_g jsou vodík, nebo je R₅ hydroxy a Rg je vodík nebo C₁_₂alkyl a R₉ je vodík;

   R₇ je heteroaryl nebo fenyl; kde oba jsou popřípadě substituované jednou nebo vícekrát nezávisle skupinou nebo atomem vybraným ze skupiny skládající se ze skupin; chlor, fluor, brom, jod, nitro, amino popřípadě substituovaná jednou nebo dvakrát C₁_₄alkylem, kyano, azido, C₁_₄alkyl, C₁_₄alkoxyskupina, trifluormethoxyskupina a trifluormethylskupina;

   R₈ je vodík; C-^galkyl, 0R_g nebo NHCOR₁₀, kde R_g je vodík, C-L-galkyl, formyl, Cj^.galkanoyl, aroyl nebo aryl-C₁_₆alkyl a R₁₀ je vodík, C₁_galkyl, C₁_₆alkoxy, mono- nebo di-C₁_galkylamino, amino, amino-C^^.galkyl, hydroxy-C₁_₆alkyl, halogen-C^galkyl, Ci-gacyloxy-Ci-galkyl, C₁_galkoxykarbonyl-C₁_₆alkyl, aryl nebo heteroaryl;

   Rg-N-CO-R₇ skupina je v cis pozici vzhledem k R₅ skupině;

   a X je kyslík nebo NR₁₀, kde R₁₀ je vodík nebo C₁_₆alkyl.
2. 2. Prostředek podle nároku lvyznačující se tím, že částice sloučenin vzorce I nebo vzorce II jsou přítomny v uniformní distribuci.

   • ··· · · ·· ·· ·· ··
3. 3. Prostředek podle nároku 2vyznačující se tím, že ne více než 10% částic má průměr objemu 280 nm nebo menší a ne méně než 90% částic má průměr objemu 2000 nm nebo menší.
4. 4. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačuj ícísetím, že střední průměru objemu je v rozmezí od 450 do 550 nm.
5. 5. Prostředek podle nároku 4vyznačující se tím, že ne 10% částic má průměr objemu 260 nm nebo menší a 90% částic má průměr objemu 1450 nm nebo menší.
6. 6. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 vyznačuj ícísetím, že je dosažitelný mletím sloučenin vzorce I a vzorce II ve formě vodné disperze za mokra.
7. 7. Prostředek podle nároku 6vyznačující se tím, že je dosažitelný mletím za mokra za použití vícekomorového kuličkového mlecího zařízení s jediným průchodem materiálu nebo s recirkulací materiálu mezi komorami.
8. 8. Prostředek podle nároku 6 nebo 7vyznačující se tím, že je dosažitelný za použití keramických kuliček z oxidů vzácných zemin jako mlecího media.
9. 9. Prostředek podle nároku 7 nebo 8 vyznačující se tím, že je dosažitelný za použití vícekomorového mlecího zařízení, ve kterém mají kuličky v jedné komoře menší průměr než kuličky v jiné komoře.
10. 10. Prostředek podle nároku 9vyznačující se tím,

    4 49 4 9 49

    9 9 9 4 9 9 9

    9999 49 že je dosažitelný za použití kuliček velikosti od 0,4 mm a 1,25 mm v každé komoře.
11. 11. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že obsahuje rozpustný nosič vhodný jako přísada pro sušení postřikem.
12. 12. Prostředek podle nároku 10 vyznačující se tím, že rozpustným nosičem je mannitol.
13. 13. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že obsahuje surfaktant pro udržení částic v suspenzi během mletí a při opakovaném suspendování.
14. 14. Prostředek podle nároku 13 vyznačuj ící se tím, že surfaktantem je laurylsíran sodný.
15. 15. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že obsahuje antiaglomerační činidlo účinné po podání farmaceutického prostředku pacientovi.
16. 16. Prostředek podle nároku 15 vyznačuj ící se tím, že antiaglomeračním činidlem je hydroxypropylmethylcelulosa.
17. 17. Způsob přípravy prostředku obsahujícího léčivo špatně rozpustné ve vodě ve formě částic vyznačující se tím, že zahrnuje mletí léčiva ve formě vodné disperze ve vícekomorovém kuličkovém mlecím zařízení s cirkulací materiálu mezi komorami, kde vodná disperze obsahuje rozpustný nosič vhodný jako přísada pro sušení postřikem, surfaktant pro udržení částic v suspenzi a při opakovaném suspendování a antiaglomerační činidlo účinné po podání farmaceutického prostředku pacientovi, a dále zahrnuje ·· · ·· ·· • · ·· ·· způsob sušení vodné disperze získané po mletí postřikem.
18. 18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že léčivem je sloučenina vzorce I nebo vzorce II.
19. 19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že mletá vodná disperze obsahuje přibližně 10 až 30% (hmot./hmot.) sloučeniny vzorce I nebo II, přibližně 4 až 15% (hmot./hmot.) rozpustného nosiče, přibližně 0,1 až 0,4% (hmot./hmot.) surfaktantu a přibližně 1% až 2% (hmot./hmot.) antiaglomeračního činidla.
20. 20. Způsob léčby a/nebo profylaxe anxiety, mánie, deprese, panické poruchy a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervovým šokem, stavů spojených s abstinenčními příznaky při závislosti na kokainu, nikotinu, alkoholu a benzodiazepinech, onemocnění léčitelných a/nebo schopných prevence antikonvulsivy, jako je epilepsie včetně post-traumatické epilepsie, Parkinsonovi nemoci, psychos, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovi nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulsivní nemoc (OCD), neurologické deficity spojené s AIDS, poruchy spánku (včetně poruch cirkadiálního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, neadekvátní neuronální aktivity vzniklé v důsledku neurodysestesií při onemocněních jako je diabetes mellitus, roztroušená sklerosa (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxie, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulárního skloubení a/nebo amyotrofické laterální sklerosy (ALS), vyznačující se tím, že jedinci potřebujícímu takovou léčbu se podá účinné nebo profylaktické množství prostředku podle jakéhokoliv z nároků 1 až

    16.
21. 21. Použití prostředku podle jakéhokoliv z nároků 1 až 16 pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi anxiety, mánie, deprese, panické poruchy a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervovým šokem, stavů spojených s abstinenčními příznaky při závislosti na kokainu, nikotinu, alkoholu a benzodiazepinech, onemocnění léčitelných a/nebo schopných prevence antikonvulsivy, jako je epilepsie včetně post-traumatické epilepsie, Parkinsonovi nemoci, psychos, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovi nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulsivní nemoc (OCD), neurologické deficity spojené s AIDS, poruchy spánku (včetně poruch cirkadiálního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, neadekvátní neuronální aktivity vzniklé v důsledku neurodysestesií při onemocněních jako je diabetes mellitus, roztroušená sklerosa (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxie, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulárního skloubení a/nebo amyotrofické laterální sklerosy (ALS).
22. 22. Způsob léčby a/nebo profylaxe anxiety, mánie, deprese, panické poruchy a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervovým šokem, stavů spojených s abstinenčními příznaky při závislosti na kokainu, nikotinu, alkoholu a benzodiazepinech, onemocnění léčitelných a/nebo schopných prevence antikonvulsivy, jako je epilepsie včetně post-traumatické epilepsie, Parkinsonovi nemoci, psychos, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovi nemoci a jiných degenerativních

    9 9 9 9

    9 9 9 9

    9· 99 • ·· ·* · · 9 9 9 9

    999999 99 99 onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulsivní nemoc (OCD), neurologické deficity spojené s AIDS, poruchy spánku (včetně poruch cirkadiálního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, neadekvátní neuronální aktivity vzniklé v důsledku neurodysestesií při onemocněních jako je diabetes mellitus, roztroušená sklerosa (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxie, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulárního skloubení a/nebo amyotrofické laterální sklerosy (ALS), vyznačující se tím, že jedinci potřebujícímu takovou léčbu se podá účinné množství sloučeniny vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo solvatu, a popřípadě, farmaceuticky přijatelný nosič.