CZ20002236A3

CZ20002236A3 - Použití benzocykloheptapyridinových sloučenin v kombinaci s antineoplastickými léčivy pro přípravu kombinovaného léčiva k léčení proliferačních onemocnění

Info

Publication number: CZ20002236A3
Application number: CZ20002236A
Authority: CZ
Inventors: Walter R. Bishop; Joseph J. Catino; Ronald J. Doll; Ashit Ganguly; Viyyoor Girijavallaihan; Paul Kirschmeier; Ming Liu; Loretta L. Nielsen; David L. Cutler
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1998-12-21
Publication date: 2001-04-11
Also published as: CN1284875A; KR100700907B1; SK8982000A3; HUP0102473A3; EP1041985A1; CA2315693C; BR9814419A; CA2315693A1; DE69833509D1; CN1129431C; DE69833509T2; IL136462A0; MY137303A; CZ298511B6; NO20003229D0; JP4502503B2; TW581763B; CL2007001889A1; EP1041985B1; ES2255196T3

Description

Předkládaný vynález se týká použití inhibitoru farnesyl protein transferázy („FPT“) v kombinaci s antineoplastickým léčivem pro přípravu kombinovaného léčiva k léčení proliferačních onemocnění, jako je rakovina a nádorové nebo metastatické onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Onkogeny často kódují proteinové složky signálních transdukčních cest vedoucích ke stimulaci buněčného růstu a mitogenese. Mutace a/nebo nadměrná exprese některých onkogenů je často příčinou buněčné transformace a rakovinného onemocnění. Kvůli získání transformačního potenciálu musí prekursor ras onkoproteinu podstoupit farnesylaci cysteinových zbytků nacházejících se na karboxylovém konci tetrapeptidu. Inhibitory enzymu katalyzujícího tuto modifikaci, farnesyl protein transferázy, mohou proto mít protinádorové účinky. Mutované, onkogenní formy ras jsou často přítomny v mnoha lidských rakovinách, zejména ve více než 50 % karcinomů tlustého střeva a slinivky břišní (Kohl et al., Science, Vol. 260, 1934-1937, (1993)). Při vzniku nádorů mohou působit i jiné proteiny než typu ras , které pro biologickou aktivitu rovněž vyžadují farnesylaci.

Mezinárodní patentová přihláška WO92/11034 (uveřejněná 9.7.1992) popisuje způsob zvýšení citlivosti nádoru vůči antineoplastickému léčivu (v případech, kdy je nádor vůči léčivu rezistentní) součastným podáváním antineoplastického léčiva a {inter alia) potenciátoru obecného vzorce;

I

Y A kde přerušovaná čára představuje možnou dvojnou vazbu, X' je vodík nebo halogen, Y' je vodík, substituovaný karboxylát nebo sulfonyl. Yje například, mezi jiným, COOR', kde Rje Ci-6 alkyl nebo substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, C7.12 arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl. Y'je dále například, mezi jiným, SO2R', kde R'je Ci-6 alkyl nebo substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, C7.12 arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl. Příkladem takovýchto potenciátorů jsou 1 l-(4-piperidyliden)-5Hbenzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridiny jako je Loratadine. Příkladem antineoplastických léčiv jsou vinca alkaloidy, epipodofylotoxiny, anthracyklinová antibiotika, aktinomycin D, plicamycin, puromycin, gramicidin D, taxol, kolchicin, cytochalasin B, emetin, maytansin, amsacrin. WO/11034 se soutřeďuje na potenciaci antineoplastických léčiv mechanismem inhibice multiplitní rezistence vůči léčivu.

• · · · » · «· ···· ···· ··· ····· · · · · · ··· »» ·· ·4· ·· *··

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká použití inhibitoru famesyl protein transferázy („FPT“) v kombinaci s antineoplastickým léčivem pro přípravu kombinovaného léčiva k léčení proliferačních onemocnění u savců i lidí. Kombinované léčivo je zejména vhodné pro léčbu různých typů rakoviny, zejména epiteliální rakoviny, např. rakoviny prostaty, plic, prsu, rekta, tlustého střeva a slinivky břišní. Ve výhodném provedení se inhibitor FPT kombinuje s jedním nebo několika antineoplastickými léčivy, jako je gemcitabin, paclitaxel (Taxol®), 5-fluoruracil (5-FU), cyklofosfamid (Cytoxan®), temozolomid nebo Vincristin.

Kombinovaný farmaceutický přípravek umožňuje současné nebo postupné podávání účinného množství inhibitoru farnesyl protein transferázy (FPT) a gemcitabinu. Ve zvláště výhodném provedení je vhodný pro léčení rakoviny slinivky břišní.

Podle jiného výhodného provedení kombinovaný farmaceutický přípravek umožňuje současné nebo postupné podávání účinného množství inhibitoru farnesyl protein transferázy (FPT) a látky ovlivňující submikroskopické struktury (např. paclitaxel).

S ohledem na mezinárodní patentovou přihlášku WO92/11034, se předkládaný vynález týká použití inhibitoru FPT v kombinaci s antineoplastickým léčivem s výhradou, že pokud inhibitor FPT je sloučenina obecného vzorce:

Y' A

4 4 ·· · 4 C ·

4 4 · « 9 4 4 4 · 4 · * · 4 *9 9 · 4 ·

9999« 9 9 4« 4 9

9*9« ··«

4 4 4 4 4» 444 «4 «94 kde: přerušovaná čára představuje možnou dvojnou vazbu;

X' je vodík nebo halogen; a

Y' je vodík, -COOR', kde R'je Cm2 alkyl nebo substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, C7-12 arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl; kde substituenty uvedeného substituovaného Cm2 alkylu jsou vybrány z amino a substituované amino a substituenty uvedené substituované amino jsou vybrány zCi-6 alkylů, substituenty uvedeného substituovaného fenylu a arylu z C7.12 arylalkylu jsou vybrány z Cj-6 alkylů a halogenů a substituenty uvedeného N-substituováného piperidylu jsou C1-4 alkyl nebo -SO₂R', kde Rje Cm2 alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, C7.12 arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, kde substituenty uvedeného substituovaného arylu z C7.12 arylalkylu jsou vybrány z Cj-6 alkylů a halogenů;

pak antineoplastické léčivo nepatří do skupiny zahrnující vinca alkaloidy, epipodofylotoxiny, anthracyklinová antibiotika, aktinomycin D, plicamycin, puromycin, gramicidin D, taxol, kolchydin, cytochalasin B, emetin, maytansin nebo amsacrin;

pro přípravu kombinovaného léčiva pro současné nebo postupné podávání k léčení proliferačních onemocnění.

Stručný popis obrázků:

Inhibitory FPT, sloučeniny na obr. 1 až 38 (někdy označované jako sloučenina X) jsou látky obecného vzorce:

• ·* · · • · · · · «>

nh₂

Obr. 1 až 15 ukazují tři příklady, kde byl pozorován jasný synergický efekt. Podobné výsledky byly pozorovány na modelech DLD-1 tlusté střevo, HTB177 plíce, PA-1 vaječníky, LNCaP prostata, AsPC-1 slinivka břišní a PANC-1 slinivka břišní (data nejsou uvedena). Jasný antagonismus byl pozorován na jedné buněčné linii MDA-MB-231 (obr. 16 až 20). Smíšené výsledky byly pozorovány u MDA-MB-468 (obr. 21 až 35).

Obr. 1 konkrétně ukazuje isobologram pro MiaPaCa2 pankreatické nádorové buňky léčené FPT inhibitorem a paclitaxelem in vitro. Na ose x je množství paclitaxelu vyjádřené v ng/ml. Na ose y je množství sloučeniny X v pmol.f¹. Jestliže leží experimentální křivka pod přímou diagonálou, jak je tomu v předkládaném příkladu, jde o synergickou interakci. (Viz např. 0'Connell, M.A. a Wolfínger, R.D., J Computational and Graphical Statistics 6: 224-241, 1997 a Berenbaum, M.C., Pharamcol. Rev. 41: 93-141 1989).

Obr. 2 ukazuje trojrozměrný model proliferace buněk z něhož byl odvozen obr. 1.

Obr. 3 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro interakci paclitaxelu (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) a sloučeniny X (dávka vyjádřena v pmol.l’¹, jak je naznačeno napravo od křivek), pro buňky MiaPaCa2. Na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

• ·

Obr. 4 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro sloučeninu X (dávka vyjádřena v pmol.l'¹ na ose x), pro buňky MiaPaCa2, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 5 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro paclitaxel (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) pro buňky MiaPaCa2, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 6 ukazuje isobologram pro prostatické nádorové buňky DU-145 léčené inhibitorem FPT a paclitaxelem in vitro. Na ose x je množství paclitaxelu vyjádřené v ng/ml. Na ose y je množství sloučeniny X v μιηοΙ.Γ¹.

Obr. 7 ukazuje trojrozměrný model proiiferace buněk z něhož byl odvozen obr. 6.

Obr. 8 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro interakci paclitaxelu (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) a sloučeniny X (dávka vyjádřena v pmol.l'¹, jak je naznačeno napravo od křivek), pro buňky DU-145. Na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 9 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro sloučeninu X (dávka vyjádřena v μιηοΙ.Γ¹ na ose x), pro buňky DU-145, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 10 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro paclitaxel (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) pro buňky DU-145, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 11 ukazuje isobologram pro myší nádorové buňky MidT#2-l léčené inhibitorem FPT a paclitaxelem in vitro. Na ose x je množství paclitaxelu vyjádřené v ng/ml. Na ose y je množství sloučeniny X v μιηοΙ.Γ¹.

Obr. 12 ukazuje trojrozměrný model proliferace buněk, z něhož byl odvozen obr. 11.

Obr. 13 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro interakci paclitaxelu (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) a sloučeniny X (dávka vyjádřena v pmol.f¹, jak je naznačeno napravo od křivek), pro buňky MidT#2-l. Na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 14 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro sloučeninu X (dávka vyjádřena v pmol.l'¹ na ose x), pro buňky MidT#2-l, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 15 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro paclitaxel (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) pro buňky MidT#2-l, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 16 ukazuje isobologram pro prsní nádorové buňky MDA-MB-231 léčené inhibitorem FPT a paclitaxelem in vitro. Na ose x je množství paclitaxelu vyjádřené v ng/ml. Na ose y je množství sloučeniny X v pmol.l'¹.

Obr. 17 ukazuje trojrozměrný model proliferace buněk, z něhož byl odvozen obr. 16.

Obr. 18 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro interakci paclitaxelu (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) a sloučeniny X (dávka vyjádřena v μιηοΙ.Γ¹, jak je naznačeno napravo od křivek), pro buňky MDA-MB-231. Na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 19 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro sloučeninu X (dávka vyjádřena v pmol.l'¹ na ose x), pro buňky MDA-MB-231, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 20 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro paclitaxel (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) pro buňky MDA-MB-231, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 21 ukazuje isobologram pro prsní nádorové buňky MDA-MB-468, Studie #1, léčené inhibitorem FPT a paclitaxelem in vitro. (Zde uvedený příklad E). Na ose x je množství paclitaxelu vyjádřené v ng/ml. Na ose y je množství sloučeniny X v pmol.F¹.

Obr. 22 ukazuje trojrozměrný model proliferace buněk, z něhož byl odvozen obr. 21.

Obr. 23 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro interakci paclitaxelu (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) a sloučeniny X (dávka vyjádřena v pmol.l’¹, jak je naznačeno napravo od křivek), pro buňky MDA-MB-468. Na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 24 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro paclitaxel (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) pro buňky MDA-MB-468, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 25 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro sloučeninu X (dávka vyjádřena v pmol.l’¹ na ose x), pro buňky MDA-MB-468, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 26 ukazuje isobologram pro prsní nádorové buňky MDA-MB-468, Studie #2, léčené inhibitorem FPT a paclitaxelem in vitro. (Zde uvedený příklad F). Na ose x je množství paclitaxelu vyjádřené v ng/ml. Na ose y je množství sloučeniny X v pmol.l'¹.

Obr. 27 ukazuje trojrozměrný model proliferace buněk, z něhož byl odvozen obr. 26.

Obr. 28 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro interakci paclitaxelu (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) a sloučeniny X (dávka vyjádřena v pmol.F¹, jak je naznačeno napravo od křivek), pro buňky MDA-MB-468. Na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 29 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro sloučeninu X (dávka vyjádřena v pmol.F¹ na ose x), pro buňky MDA-MB-468, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 30 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro paclitaxel (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) pro buňky MDA-MB-468, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 31 ukazuje isobologram pro prsní nádorové buňky MDA-MB-468, Studie #3, léčené inhibitorem FPT a paclitaxelem in vitro. (Zde uvedený příklad F). Na ose x je množství paclitaxelu vyjádřené v ng/ml. Na ose y je množství sloučeniny X v μιηοΙ.Γ¹.

Obr. 32 ukazuje trojrozměrný model proliferace buněk, z něhož byl odvozen obr. 31.

• · 0 0 · 0 • · 0

0 0 0 0

Obr. 33 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro interakci paclitaxelu (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) a sloučeniny X (dávka vyjádřena v pmol.l'¹, jak je naznačeno napravo od křivek), pro buňky MDA-MB-468. Na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 34 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro sloučeninu X (dávka vyjádřena v pmol.l'¹ na ose x), pro buňky MDA-MB-468, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 35 ukazuje křivku odpovědi na dávku před statistickou analýzou pro paclitaxel (dávka vyjádřena v ng/ml na ose x) pro buňky MDA-MB-468, na ose y je množství přežívajících buněk v procentech.

Obr. 36 ilustruje graficky data z tabulky 2, která bude uvedena dále v tomto popise. Osa Y (svislá osa, 0-1500) představuje objem nádoru v krychlových milimetrech (mm³), 25. den. Osa X (vodorovná osa, 1-8) představuje podávanou látku. Čísla 1-8 představují: 1 je nosič; 2 je inhibitor FPT (sloučenina X v tabulce 2); 3 je Cytoxan; 4 je 5-FU; 5 je Vincristin; 6 je inhibitor FPT plus Cytoxan; 7 je inhibitor FPT plus 5-FU; a 8 je inhibitor FPT plus Vincristin. Obr. 36 ukazuje experimenty, kde v den 0 byly laboratorním myším subkutánně implantovány buňky HTB177. Inhibitor FPT byl podáván perorálně v dávce 40 mpk, čtyřikrát denně, 1-26 dní, což vedlo k 68% inhibici růstu nádoru. Chemoterapeutika byla podávána intraperitoneálně 13. den. Při podání v jedné dávce, vedlo cytotoxikum k 9%, 28% a 7% inhibici pro Cytoxan (Cyklofosfamid) (200 mpk), 5-Fluoruracil (5-FU) (50 mpk) a Vincristin (1 mpk). Jestliže byl inhibitor FPT, sloučenina X (40 mpk), podáván v kombinaci s cytotoxiky inhibice nádorového růstu dosáhla hodnot 81%, 80% a 80% pro kombinace sCytoxanem, 5-FU a Vincristinem. Tyto výsledky naznačují zvýšenou účinnost inhibice nádorového růstu při použití kombinace inhibitoru FPT s cytotoxikem, proti použití samotných látek. Podobných výsledků bylo dosaženo při podávání inhibitoru FPT dvakrát denně. Data představovaná sloupci 6, 7 a 8 na obr. 36, mají hodnotu P < 0,05 při porovnání s léčbou jednou sloučeninou.

• 9 · · Ο ·

4 4 4 4 4 · 44 • 4 9 4 4 • 4 «4 *4 4

Obr. 37 graficky znázorňuje regresi nádoru. Osa Y (svislá, 0-200) představuje objem nádoru v krychlových milimetrech (mm³). Osa X (vodorovná osa, 1-7) představuje podávanou látku. Čísla 1-7 představují: 1 je 20%HPBCD (nosič); 2 je inhibitor FPT, sloučenina X, při dávkování 2,5 mpk; 3 je inhibitor FPT, sloučenina X, při dávkování 10 mpk; 4 je inhibitor FPT, sloučenina X, při dávkování 20 mpk; 5 je inhibitor FPT, sloučenina X, při dávkování 30 mpk; 6 je inhibitor FPT, sloučenina X, při dávkování 10 mpk a Cytoxan při dávkování 200 mpk; a 7 je Cytoxan při dávkování 200 mpk. Počet dní (0, 7, 14 21 a 28) je vyjádřen šrafováním, jak je naznačeno v legendě grafu v pravé horní části na obr. 37. Data grafu 37 byla získána vyhodnocením působení inhibitoru FPT na transgenním myším modelu, v němž byl exprimován aktivovaný Η-Ras onkogen z promotoru kyselé syrovátky (Nilsen et al. Evaluation of the wap-ras Transgenic Mouše as a model Systém for Testing Anticancer Drugs, Cancer Research 52, 3733-3738, July 1, 1992). Protože transgen je umístěn na chromozomu Y, transgenní samci reprodukované vyvíjeli nádory (na prsní a slinné žláze) ve stáří 1,5 až 2 měsíců. Terapeutické studie, prováděné na tomto modelu, byly zahajovány po vzniku hmatatelných nádorů (střední velikost nádoru při zahájení léčby byla 200 mm ). Myším byly podávány čtyřikrát denně perorálni dávky 2,5 , 10, 20 nebo 30 mpk testovaného inhibitoru FPT po dobu 4 týdnů. Některé myši byly též léčeny intraperitoneální injekcí Cytoxanu (Cyklofosfamid) v dávce 200 mpk. Křivky růstu pro různé léčené skupiny jsou uvedeny v grafu 37. V kontrolní skupině, která dostávala nosič, narostly nádory během doby experimentu na objem >1500 mm . Samotný Cytoxan vedl k téměř úplnému zastavení růstu nádoru, nikoli však kjeho regresi. Inhibitor FPT v dávkách 20 a 30 mpk vedl k významné regresi nádoru. Inhibitor FPT v dávkách 2,5 a 10 mpk snížil rychlost nádorového růstu ale nevedl kjeho regresi. S překvapením bylo zjištěno, že ačkoli samotný Cytoxan ani 10 mpk inhibitoru FPT k regresi nádoru nevedly, při kombinaci těchto látek došlo k významné regresi nádoru. To znamená, že inhibitor FPT v kombinaci se standardním chemoterapeutikem, jako je Cytoxan, způsobují i při nižší dávce inhibitoru FPT významnou nádorovou reakci.

Obr. 38 znázorňuje vliv kombinační terapie (na transgenním modelu wap-ras) při použití sloučeniny X a paclitaxelu na velikost nádoru (střední velikost nádoru vyjádřena v mm³ na ose y) v závislosti na době terapie. Křivka označená prázdnými kosočtverci představuje samotný paclitaxel (5 mpk), prázdná kolečka označují samotnou sloučeninu X (20 mpk), černé kosočtverce označují kombinaci paclitaxelu (5 mpk) a sloučeniny X (20 mpk) a černé čtverce označují samotný nosič bez léčiva.

• ♦· 00 0 * ·

0 0 0 · · 0· · · 0

00000 0 0 ·0 · 0 0 0000 0 0 0

000 0» 00 000 00 ·0·

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález se týká použití zde popsaných inhibitorů FPT v kombinaci s chemoterapeutiky pro přípravu kombinovaného léčiva k léčení proliferačních onemocnění, zejména rakoviny.

Inhibitory FPT jsou sloučeniny, které (i) účinně inhibují FPT (výhodně ne geranylgeranyl protein transferázu I in vitro)·, (ii) blokují fenotypovou výměnu indukovanou formou transformujícího H-ras, který je akceptorem farnesylu (ale výhodně ne formou transformujícího Hras působícího jako akceptor geranylu); (iii) blokují intracelulární famesylaci ras; a (iv) blokují abnormální buněčný růst.

Kombinovaný farmaceutický přípravek pro léčení proliferačních onemocnění podle tohoto vynálezu umožňuje ovlivnění (inhibici) abnormálního buněčného růstu, včetně transformovaných buněk, u pacienta vyžadujícího tento typ léčby (např. savce, člověka), současným nebo postupným podáváním účinného množství inhibitoru FPT a účinného množství chemoterapeutika. Abnormálním buněčným růstem se rozumí buněčný růst vymykající se normálním regulačním mechanismům (např. ztráta kontaktní inhibice), jako je abnormální růst (1) nádorových buněk (nádory) exprimuj ících aktivovaný ras onkogen; (2) růst nádorových buněk v nichž byl ras onkogen aktivován vlivem onkogenní mutace v jiném genu; a (3) benigní a maligní buňky jiných proliferačních chorob.

Ve výhodných provedeních umožňuje kombinovaný farmaceutický přípravek ovlivňování či inhibici nádorového růstu u pacientů (savců, lidí) současným nebo postupným podáváním účinného množství inhibitoru FPT a účinného množství antineoplastického léčiva. Příkladem nádorů citlivých na tento typ léčby je zejména epiteliální rakovina, např. rakovina prostaty, plic (např. plicní adenokarcinom), slinivky břišní (např. pankreatický karcinom jako je např. exokrinní pankreatický karcinom), prsu, tlustého střeva (např. karcinom rekta a tlustého střeva jako je např. adenokarcinom a adenom tlustého střeva), rakovina vaječníků a karcinom močového měchýře. Ostatní léčitelné typy rakoviny zahrnují melanom, myeloidní leukémii (např. akutní myeloidní leukémie), sarkomy, thyroidní folikulární rakovinu a myelodysplastický syndrom.

Připravené léčivo je pak použitelné pro ovlivnění (inhibici) proliferačního onemocnění, benigního i maligního, kde ras proteiny byly mylně aktivovány jako následek onkogenní mutace jiných genů - tj. gen ras sám o sobě není mutací aktivován na onkogenní formu. Kombinované léčivo umožňuje současné či postupné podávání účinného množství inhibitoru FPT a účinného množství antineoplastického léčiva pacientovi (savci, člověku). Příkladem tohoto typu onemocnění je např. benigní proliferační porucha neurofibromatóza, nebo nádory, kde ras byl aktivován následkem mutace či nadměrné exprese onkogenů tyrosin kinázy např. (neu, src, abl, lek, lyn, fyn).

Význam použitých termínů:

antineoplastické léčivo - chemoterapeutikum účinné proti rakovině současně - (1) současně v čase, nebo (2) v různém čase během jednoho léčebného programu;

postupně - (1) podání jedné ze složek léčebného postupu ((a) inhibitoru FPT nebo (b) antineoplastického léčiva) následované podáním druhé složky; po podání jedné složky lze okamžitě podat druhou, nebo druhá složka následuje po první až po účinném časovém období; účinné časové období je období, potřebné pro dosažení φ φ maximálního léčebného účinku z podání první složky.

Chemoterapeutika

Třídy sloučenin, které se používají jako chemoterapeutika (antineoplastická léčiva) zahrnují alky lační činidla, antimetabolity, přírodní produkty a jejich deriváty, hormony a steroidy (včetně syntetických analogů) a syntetické látky. Příklady sloučenin těchto tříd jsou uvedeny dále.

Alkylační činidla (včetně dusíkatých hořčic, ethyleniminových derivátů, alkylsulfonátů, nitrosomočovin a triazenů): Uracilová hořčice, Chlormethin, Cyklofosfamid (Cytoxan®), Ifosfamid, Melfalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylen-melamin, Triethylenthiofosforamid, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Streptozocin, Dacarbazin a Temozolomid.

Antimetabolity (včetně antagonistů kyseliny listové, pyrimidinových a purinových analogů a inhibitorů adenosin deaminázy):Methotrexat, 5-Fluoruracil, Floxuridin, Cytarabin,

6-Merkaptopurin, 6-Thioguanin, Fludarabin fosfát, Pentostatin a Gemcitabin.

Přírodní produkty a jejich deriváty (včetně vinca alkaloidů, protinádorových antibiotik, enzymů, lymfokinů a epipodofylotoxinů): Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, paclitaxel (paclitaxel je komerčně dostupný jako Taxol® a je podrobněji popsán v části nazvané “Látky ovlivňující submikroskopické struktury“). Mithramycin, Deoxykoformycin, Mitomycin-C, LAsparagináza, Interferony (zejména IFN-a) Etoposid a Teniposid.

Hormony a steroidy (včetně syntetických analog): 17a-Ethinylestradiol, Diethylstilbestrol, Testosteron, Prednison, Fluoxymesteron, Dromostanolon propionát, testolakton, Megestrolacetát, Tamoxifen, Methylprednisolon, Methyltestosteron, Prednisolon, Triamcinolon, Chlorotrianisen, Hydroxyprogesteron, Aminoglutethimid, Estramustin,

Medroxyprogesteronacetát, Leuprolid, Flutamid, Toremifen, Zoladex.

Syntetické látky (včetně anorganických komplexů jako jsou platinové koordinační komplexy): Cisplatina, Karboplatina, Hydroxymočovina, Amsacrin, Prokarbazin, Mitotan, Mitoxantron, Levamisol a Hexamethylmelamin.

Postupy bezpečné a účinné administrace většiny těchto chemoterapeutik jsou odborníkům v oboru známé. Jejich podávání je též popsáno v odborné literatuře. Například administraci řady těchto chemoterapeutik se věnuje „Physicians' Desk Reference“ (PDR), např. 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); uvedeno v příloze mezi odkazy.

Látky ovlivňující submikroskopické struktury

Jak bylo uvedeno výše, předkládaný vynález též poskytuje postupy léčby poškozených buněk kontaktem s buňkami obsahujícími inhibitor FPT a látku ovlivňující submikroskopické struktury (např. paclitaxel, derivát paclitaxelu nebo sloučenina typu paclitaxelu). Látka ovlivňující submikroskopické struktury je sloučenina zasahující do buněčné mitózy, tj. mající anti-mitotické účinky díky ovlivňování tvorby a funkce submikroskopických struktur. Tato činidla jsou např. stabilizátory submikroskopických struktur nebo činidla narušující jejich tvorbu.

Látky ovlivňující submikroskopické struktury vhodné pro předkládaný vynález jsou odborníkům v oboru známé a zahrnují např. allokolchicin (NSC 757), kolchicinové deriváty (např. NSC 334110), dolastatin 10 (NSC 376128), maytansin (NSC 153858), rhizoxin (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), deriváty Taxolu® (např. deriváty NSC 608832), thiocolchicin (NSC 361792), trityl cystein (NSC 83265), vinblastin sulfát (NSC 49842), vincristin sulfát (NSC 67574), epothilon A, epothilon a discodermolid (viz Service, (1996) Science, 274“2009), estramustin, nocodazol, MAP4 apod.

• · · · • ·

Příklady těchto látek jsou rovněž uvedeny v odborné a patentové literatuře, viz, např. Bulinski (1997), J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 94:1056010564; Mulhradt (1997) Cancer res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nátuře 387:268-272;

Velasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol,. Chem. 271:29807-29812.

Zvláště výhodné látky jsou sloučeniny s podobnými účinky jako paclitaxel. Jde o paclitaxel, jeho deriváty, látky podobné a analoga paclitaxelu. Paclitaxel a jeho analoga jsou komerčně dostupné. Dále způsoby přípravy paclitaxelových derivátů a analogů jsou v oblasti techniky známé, viz např. U.S. patenty 5 569 729; 5 565 478; 5 530 020; 5 527 924; 5

508 447; 5 489 589; 5 488 116; 5 484 809; 5 478 854; 5 478 736; 5 475 120; 5 468 769; 5 461 169; 5 440 057; 5 422 364; 5 411 984; 5 405 972 a 5 296 506).

Zde uváděný termín „paclitaxel“ se týká léčiva komerčně dostupného pod označením Taxol®) (NSC číslo: 125973). Taxol® inhibuje replikaci eukaryotických buněk zvýšením polymerace tubulinových skupin na stabilizované submikroskopické svazky, které nejsou schopny reorganizace do struktur potřebných pro mitózu. Z mnoha dostupných chemoterapeutik si paclitaxel získal pozornost tím, že byl účinný v klinických testech proti nádorům vzdorujícím chemoterapii, včetně nádorů vaječníků a mléčné žlázy (Hawkins (1992) Oncology, 6:17-23; Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146; Rowinsky (1990) J. Nati. Canc. Inst. 82: 1247-1259).

Další látky ovlivňující submikroskopické struktury lze odhadnout z řady takovýchto publikovaných testů, jako jsou např. poloautomatizovaný test na stanovení tubulin-polymerizační aktivity analogů paclitaxelu v kombinaci s buněčným testem měřícím potenciál těchto sloučenin blokovat mitózu (viz Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41:37-47)..

Obecně se aktivita testované sloučeniny stanoví kontaktem s buňkou, která tuto sloučeninu obsahuje a stanovením, zda byl či nebyl přerušen její buněčný cyklus, zejména • · • · inhibováním mitózy. Inhibici mitózy může způsobit narušení mitotického aparátu, např.

přerušení normální tvorby vřeten. Buňky, u nichž byla přerušena mitóza lze charakterizovat podle změněných morfologických znaků (např. zhuštění submikroskopických struktur, zvýšený počet chromozómů, atd.).

Ve výhodném provedení, sloučeniny s možnou tubulin-polymerizační aktivitou lze vyhledávat in vitro. Ve výhodném provedení se sloučeniny testují z hlediska inhibice proliferace a-nebo změněné buněčné morfologie na buňkách WR21 (odvozené z myší linie 69-2 wap-ras), zejména se sleduje zhuštění submikroskopických struktur. Vyhledávání in vivo pozitivních sloučenin lze provádět na laboratorních myškách infikovaných nádorovými buňkami WR21. Podrobné protokoly vypracoval Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2):145150.

Další postupy vyhledávání sloučenin o požadované aktivitě jsou odborníkům v oboru dobře známy. Typicky takové testy zahrnují testy inhibice shlukování a/nebo rozkládání submikroskopických struktur. Testy inhibice shlukování submikroskopických struktur jsou pospány, např. Gaskin et al., (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758. U.S. patent 5 569 720 též popisuje testy in vitro i in vivo sloučenin s paclitaxelovou aktivitou.

Postupy bezpečné a účinné administrace těchto výše uvedených látek ovlivňujících submikroskopické struktury, jsou odborníkům v oboru známé. Například administraci řady těchto chemoterapeutik se věnuje „Physicians' Desk Reference“ (PDR), např. 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); uvedeno v příloze mezi odkazy.

Inhibitory FPT

Třídy sloučenin, které lze použít jako inhibitory FPT zahrnují oligopeptidy, peptido-mimetické sloučeniny, famesylované peptido-mimetické sloučeniny, tricyklické benzocykloheptapyridiny s kondenzovanými kruhy, karbonyl piperazinylové sloučeniny, ···· 9 9 99 44 44 49

4 9 9 · 9 4 9 · 4 9

9 4 -4— 9 44 9 · 4 ·

4 9 4 9 4 9 4 4 4 4 4 9

4 4 4 4 44 4 4 44 4

9 4 4 4 4 4 4 4 9 9 9 ¹⁹ karbonyl piperidinylové sloučeniny, farnesylové deriváty a přírodní látky a jejich deriváty.

Některé z těchto sloučenin jsou oligopeptidy, zejména tetrapeptidy nebo jejich deriváty vycházející ze vzorce Cys-Xaa,- Xaa,- Xaa₃, kde Xaa₃ představuje serin, methionin nebo glutamin a Xaa_l a Xaa2 představují různé aminokyselinové zbytky, zejména však aminokyseliny s postranním alifatickým řetězcem. Jejich deriváty mohou obsahovat tři peptidické vazby; a bylo zjištěno, že redukce peptidické vazby CO-NH- na sekundární amin nebo dokonce nahrazení atomů dusíku vpeptidovém řetězci uhlíkem (za předpokladu, že určité rysy molekuly jako je tvar a oddělení konců zůstanou zachovány) vedou ke sloučeninám, které jsou často stabilnější než příslušné oligopeptidy, a pokud jsou aktivní, Ulají dlQuhodQhějiší aktivitu. Tyto sloučeniny jsou označovány jako peptido-mimetické sloučeniny.

Příklady sloučenin fungujících jako inhibitory FPT a dokumenty vztahující se k těmto sloučeninám jsou uvedeny níže.

Oligopeptidy (hlavně tetrapeptidy a rovněž pentapeptidy), včetně sloučenin vzorce Cys-Xaa,- Xaa^ Xaa₃: EPA 461 489; EPA 520 823; EPA 528 486 a WO 95/11917.

Peptido-mimetické sloučeniny, zejména Cys-Xaa- Xaa- Xaa - mimetické sloučeniny: EPA 535 730; EPA 535 731; EPA 618 221; WO 94/09766; WO 94/10138; WO 94/07966; US 5 326 773; US 5 340 828; US 5 420 245; WO 95/20396; US 5 439 918 a WO 95/20396.

Farnesylované peptido-mimetické sloučeniny, zejména Cys-Xaa- Xaa- Xaa mimetické farnesylované sloučeniny: GB-A 2 276 618.

Jiné peptido-mimetické sloučeniny: US 5 352 705; WO 94/00419; WO 95/00497; WO 95/09000; WO 95/09001; WO 95/12612; WO 95/25086; EPA 975 112 a FR-A 2 718 149.

Z hlediska využití peptido-mimetických sloučenin jako inhibitorů FPT je nutno zmínit údaje týkající se kombinací různých peptido-mimetických FTI sloučenin s několika různými chemoterapeutiky (jako je např. taxol (paclitaxel), doxorubicin, cisplatina a vinblastin) testovaných na buněčných liniích prsního nádoru MDA-MB-468 a MCF-7, které jsou uvedeny v článku Moasser, M.M et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 95: 1369-1374,1998. (Viz též Kohl et al., Natura Medicine 1: 792 (1995) kde jsou definovány peptido-mimetické sloučeniny).

Tricyklické benzocykloheptapyridiny s kondenzovanými kruhy: WO 95/10514; WO 95/10515; WO 95/10516; WO 96/30363; WO 96/30018; WO 96/30017; WO 96/30362; WO 96/31111; WO 96/31478; wo 96/31477; WO 96/31505; WO 97/23478; Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/17314 (WO 98/15556); Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15899 (WO 98/11092); Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15900 (WO 98/11096); Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15801 (WO 98/11106); Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15902 (WO 98/11097); Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15903 (WO 98/11098); Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15904; Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15905 (WO 98/11099); Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15906 (WO 98/11100); Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15907 (WO 98/11093); Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15976 (WO 98/11091); U.S. přihláška poř. č. 08/877049; U.S. přihláška poř. č. 08/877366; U.S. přihláška poř. č. 08/877399; U.S. přihláška poř. č. 08/877336; U.S. přihláška poř. č. 08/877269; U.S. přihláška poř. č. 08/877050; U.S. přihláška poř. č. 08/877052; U.S. přihláška poř. č. 08/877051; U.S. přihláška poř. č. 08/877498; U.S. přihláška poř. č. 08/877057; U.S. přihláška poř. č. 08/877739; U.S. přihláška poř. č. 08/877677; U.S. přihláška poř. č. 08/877741; U.S. přihláška poř. č. 08/877743; U.S. přihláška poř. č. 08/877457; U.S. přihláška poř. č. 08/877673; a U.S. přihláška poř. č. 08/876507.

Famesylové deriváty: EPA 534 546; WO 94/19357; WO 95/08546; EPA 537 007 a WO 95/13059.

Přírodní produkty a jejich deriváty: WO 94/18157; US 5 430 055; GB-A 2 261 373; GB-A 2 261 374; GB-A 2 261 375; US 5 420 334; US 5 436 263.

Jiné sloučeniny WO/ 95/08542; US 5 420 157; WO 95/21815; WO 96/30501; WO 97/16443; WO 97/21701; US 5 278 629; US 5 627 202; WO 96/39137; WO 97/18813; WO ···· ·· ·· ·· 99 99

9 · · · · · · · · * • · · r ~ · · · · · · · ·· · · · ·· 9 9 ·9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

97/27752 WO 97/27852; WO 97/27853; WO 97/27854; WO 97/36587; WO 97/36901; WO

97/36900; WO 97/36898; WO 97/36897; WO 97/36896; WO 97/36892; WO 97/36891; WO

97/36890; WO 97/36889; WO 97/36888; WO 97/36886; WO 97/36881; WO 97/36879; WO

97/36877; WO 97/36876; WO 97/36875; WO 97/36605; WO 97/36593; WO 97/36592; WO

97/36591; WO 97/36585; WO 97/36584; a WO 97/36583.

Plasmid kódující a- a β-jednotku FPT a popisující test: WO 94/10184. __

Všechny výše uvedené dokumenty zaměřené na inhibitory FPT jsou zahrnuty mezi odkazy.

Přehledný článek týkající se řady těchto sloučenin byl sestaven Grahamem v publikaci Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1269-1285.

Je zřejmé, že šíře chemického vzorce v patentovém popisu nemůže roztřídit všechny sloučeniny pod výše uvedené názvy kategorií. Například monoterpenylový řetězec ve farnesylových derivátech lze rozšířit, např. řadou methylenových skupin nebo dokonce isoprenovým zbytkem.

Tetrapeptidy obecného vzorce Cys-Xaa,- Xaa2- Xaa₃ mají N-koncový cysteinový zbytek. Tetrapeptidy tohoto typu vytvářejí C-konec ras. Tyto tetrapeptidy kompetují s ras o vazbu s FPT . Sloučeniny podobné struktury, které však mají nejméně jednu karboxylovou skupinu tetrapeptidu nahrazenou uhlovodíkovou skupinou, např. methylenovou skupinou a které lze označit jako peptido-mimetické sloučeniny, rovněž kompetují s ras o vazbu s FPT, ale obvykle vykazují vyšší rezistenci vůči enzymatické degradaci in vivo.

Inhibitory -FPT-příklady sloučenin

Následující dokumenty popisují inhibitory FPT, které lze rovněž využít v předkládaném vynálezu. Dokumenty rovněž popisují způsoby inhibice abnormálního buněčného růstu (např. nádorů) s využitím popsaných sloučenin. Radikály a charakteristika vzorců definujících « · »··· ·· • · · · · · • · · φ— · ·· jednotlivé sloučeniny se týká pouze sloučenin definovaných v těchto dokumentech.

WO 95/10516, uveřejněná 20.4.1995 a WO 96/30363 uveřejněná 3.10.1996 popisují sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

jeden z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹ kde R⁹ je 0-, -CH₃ nebo (CH₂)_nCOOH, kde n je 1 až 3 a ostatní a, b, c a d jsou CR* nebo CR²; nebo všechny a, b, c a d jsou nezávisle voleny z CR¹ a CR²;

každé R¹ a R² je nezávisle volena z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰, -COR¹⁰, -SR'°, -SCOjtR¹¹, -CN, -NHC(O)R‘°, NHSO2R‘°, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR^h, SR^HC(O)OR^H,

-SR^HN(R⁷⁵)₂ (kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen zH a -C(O)ORⁿ), benzotriazolyl-l-oxy, tetrazol-5-ylthio, substituovaný tetrazol-5-ylthio, alkinyl, alkenyl a alkyl, přičemž uvedené alkylové či alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

R³ a R⁴ jsou shodné nebo odlišné a nezávisle představují H nebo libovolný ze substituentů R¹, R², nebo R³ a R⁴ spolu vytvářejí nasycený nebo nenasycený C₅.₇ kruh ·« • « • · ·· kondenzovaný s benzenovým kruhem;

každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž uvedené alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tR^u, -N(R¹⁰)2, -NO2, COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰ nebo -OPO3R¹⁰, nebo jedeno zR⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ lze kombinovat s R⁴⁰ jak je definováno níže a pak představuje -(CH₂)_r- kde r je 1 až 4 a tato skupina je případně substituována nižším alkylem, nižším alkoxy em, -CF₃ nebo arylem, nebo R⁵ a R⁶ spolu vytvářejí =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu vytvářejí =0 nebo =S;

R¹⁰ je H, alkyl, aryl nebo aralkyl;

R¹¹ je alkyl nebo aryl;

X je N, CH nebo C, přičemž C případně váže dvojnou vazbou (představovanou tečkovanou čárkou) C-11;

přerušovaná čárka mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, přičemž, je-li dvojná vazba přítomna, pak A a B jsou nezávisle -R¹⁰, halogen, -OR¹¹, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰, a pokud není dvojná vazba mezi C-5 a C-6 přítomna, pak A a B jsou nezávisle H2, -(0R^h)2, (H a halogen), dihalogen, (alkyl a H), (alkyl)₂, (H a -OC(O)R¹⁰), (H a -OR¹⁰), =0, (aryl a H), =NOR¹⁰ nebo -O-(CH₂)_p-O-, kde p je 2, 3 nebo 4;

R představuje R⁴⁰, R⁴², R⁴⁴ nebo R⁵⁴, jako jsou definovány níže;

R⁴⁰ je H, aryl, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl nebo D, kde -D je

kde R³ a R⁴ mají výše definovaný význam, a W je O. S nebo NR¹⁰, kde R¹⁰ má výše definovaný význam; uvedené cykloalkylové, alkenylové a alkinylové skupiny R⁴⁰ jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami volenými z halogen, -NOC(R‘°)₂, aryl, -COOR¹⁰, OR¹², ·

• ·

-SR¹², -N(R¹⁰)2, , -N(R¹⁰)CO2R^h, COR¹², NO₂, nebo D, kde -D , R¹⁰ a R¹¹ mají výše definovaný význam a R¹² je R¹⁰, -(CH2)mOR¹⁰ nebo -(CH2)_qCOOR¹⁰, kde R¹⁰ má výše definovaný význam, mje 1 až 4 a q je 0 až 4; uvedené alkenylové a alkinylové R⁴⁰ neobsahují

-OH, -SH nebo -N(R‘°)₂ na uhlíku z něhož vychází dvojná či trojná vazba; nebo ···· ·· • · • · • · φ · · · 9 · · · · 9

9 9 99 9 9 9 9 9 9

R⁴⁰ představuje fenyl substituovaný skupinou volenou z -SO₂NH₂, -NHSO₂CH₃, -SO₂NHCH₃, -SO₂CH₃, -SOCH₃, -SCH₃ a -NHSO₂CF₃, a je výhodně umístěna v poloze para fenylového l<ruhu; nebo

R⁴⁰ představuje skupinu volenou z

SQ>

Ί —C-R⁴⁶I

R²¹ kde R²⁰, R²¹ a R⁴⁶ jsou nezávisle voleny ze skupiny obsahující:

(1) H;

(2) -(CH₂)_qSC(O)CH₃ kde q je 1 až 3;

(3) -(CH₂)_qOSO₂CH₃ kde q je 1 až 3;

(4) -OH;

(5) -CS-(CH₂)_w-(substituovaný fenyl), kde w je 1 až 3 a substituenty na substituovaném fenylu jsou stejné jako je definováno v bodě (12) níže; _ • φφφ ·· φ φ φ · φ · φ φ φ • φ φφ • φ • φ φ φφ φ φ φφ · φφ φφ φφ φφ (6) -ΝΗ₂;

(7) -NHCBZ;

(8) -NHC(O)OR²², kde R²² je Ci„_s alkyl, nebo R²² je fenyl substituovaný 1 až 3 alkyly;

(9) alkyl; ;

(10) -(CH₂)_k-fenyl, kde k je 1 až 6;

(11) fenyl;

(12) substituovaný fenyl, kde substituenty jsou voleny ze skupiny obsahující; halogen, NO₂, -OH, -OCH₃, -NH₂, -NHR²², -N(R²²)₂, alkyl, -O(CH₂)_t-fenyl (kde t je 1 až 3) a -O(CH₂),-substituovaný fenyl, kde t je 1 až 3);

(13) naftyl;

(14) substituovaný naftyl, kde substituenty jsou stejné jak je definováno pro fenyl v bodě (12) výše;

(15) můstkové póly cyklické C₅.₁₀ uhlovodíky;

(16) C₅.₇ cykloalkyl;

(17) heteroaryl;

(18) hydroxyalkyl;

(19) substituovaný pyridyl nebo substituovaný pyridyl N-oxid, kde substituenty jsou voleny z: methylpyridyl, morfolinyl, imidazolyl, 1-piperidinyl, l-(4methylpiperazinyl), -S(O)_tR^H, a libovolný ze substituentů uvedených v bodě (12) výše, a tyto substituenty jsou vázány k cyklickému uhlíku místo atomu vodíku;

(20)

O

(21)

(22)

4 4 (23) -NHC(O)-(CH₂)_k-fenyl nebo -NH(O)-(CH₂)_k-(substituovaný fenyl), kde kje stejné jak je definováno v bodě (10) výše;

*« 44 44 44

4 4 · 4 4 4 4

4 4 ~4’— 4 ·· · • 499 4 4 4 4 4 4 4 4

44 44 44 44 4 · (24) piperídinový kruh V:

R⁵⁰ kde R⁵⁰ je H, alkyl, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, halogenalkyl nebo -C(O)NH(R¹⁰) kde R¹⁰ j e H nebo alkyl; ~

(30) -OC(O)-heteroaryl (např. pyridin-4-karbonyloxy);

(31) -O-alkyl (např. -OCH₃);

(32) -CF₃;

(33) -CN;

(34) heterocykloalkyl obecného vzorce;

/“\ , r~\ r~\ _io r~\ \_y \_7 \_y \ , » » i a (35) piperidinyl obecného vzorce!

H₂K

O r^! kde R⁸⁵ je H, alkyl nebo alkyl substituovaný -OH, -SCH₃, nebo

R²⁰ a R²¹ spolu vytvářejí =0 a zbývající R⁴⁶ má výše definovaný význam;

nebo dvě ze skupin R²⁰, R²¹ a R⁴⁶ spolu vytvářejí piperídinový kruh V

4444 ♦· 44 ·4 ·· ··

4 · 4 4 4 · 4 44 4 • · · · ·· · · · · • 4 4 4 4 44 ··· 44 4 • 4 4 4 4444 4444

44 44 44 44 44

kde R⁵⁰ má stejný význam jak je definováno výše v bodě (24);

za předpokladu, že R⁴⁶, R²⁰ a R²¹ jsou voleny tak, aby atom uhlíku, k němuž jsou navázány, nevázal dále více než jeden heteroatom;

R⁴⁴ představuje -NR²⁵R⁴⁸, kde R²⁵ představuje heteroaryl, N-methylpiperidinyl nebo aryl a R⁴⁸ představuje H nebo alkyl;

R⁵⁴ představuje N-oxidovou heterocyklickou skupinu obecného vzorce (i), (ii), (iii) nebo (iv):

r56

0.

r58 r60 p56 O \.N_

M r58 r60 _R56 O r56O (iv) r58 r60 kde R⁵⁶, R⁵⁸ a R⁶⁰ jsou stejné nebo odlišné a všechny jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)eR^H (kde e je 1 nebo 2), -N(R*°)2, -NO2, CO2R¹⁰, -OCOOR¹¹, -OCOR¹⁰, alkyl, aryl, alkenyl a alkinýl, kde alkyl je případně substituován -OR¹⁰, -SR¹⁰ nebo -N(R¹⁰)2 a alkenyl je případně substituován -OR¹¹nebo -SR¹¹; nebo

R⁵⁴ představuje N-oxidovou heterocyklickou skupinu obecného vzorce (ia), (iia), (iiia) nebo (iva):

kde Y představuje N⁺-O' a E představuje N; nebo

R⁵⁴ představuje alkylovou skupinu substituovanou jednou z uvedených N9 ·

9 ···· 99 • · · • 9 · • · 9 • 9 9 ·

99

9 9

99

9 9

9 • 9

9

9 oxidových heterocyklických skupin (i), (ii), (iii), (iv), (ia), (iia), (iiia) nebo (iva): a • ·

0*00 0« 00 0« 00

0 0 00 0 ·

0 0 0 00 *

00 0 0 00 0 0 00 0

00 00 *0 00 00

Z představuje O nebo S, takže R lze spojit s výše uvedenými R⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁸ nebo R představuje R⁴⁰, R⁴², R⁴⁴ nebo R⁵⁴;

nebo farmaceuticky přijatelné soli či sol váty těchto sloučenin.

WO 95/10516 a WO 96/30363 též popisují sloučeniny obecných vzorců:

·· ·* • · · · • * · · ···· * · · · ·· «· ·· ··

• · « « 4 · • · • β • * <__· · • ·

• · · ·♦ ·· kde všechny substituenty mají stejný význam jak je definováno pro sloučeniny obecného vzorce 1.0 dokumentů WO 95/10516 a WO 96/30363 a kde pro sloučeniny obecného vzorce 5.2 jsou substituenty R²⁰, R²¹ a R⁴⁶ voleny takže jeden ze substituentů R²⁰, R²¹ a R⁴⁶ je volen ze skupiny obsahující (1) H, (2) -OH, (3) -NH2, (4) -NHC(O)OR²², (5) alkyl, (6) fenyl, (7) heteroaryl, (8) hydroxyalkyl, (9) substituovaný pyridyl, (10) substituovaný fenyl a (11) -O-alkyl, a zbývající dva substituenty ze substituentů R²⁰, R²¹ a R⁴⁶ nemohou být oba H, pokud (a) R¹ a R2 jsou obě H a (b) mezi C-5 a C-6 není dvojná vazba a (c) obě A a B jsou H₂ a (d) R⁴ je H a (e) R³ na C-8 je H nebo Cl;

nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty těchto sloučenin

WO 96/30363 též popisuje sloučeniny strukturních vzorců:

O ·««· ·* 99 ·9 99 99 • 9 9 _» 9 9 9 9 « · <

9 9 9 9 99 9999

999 99 999 99 9

9999 9999 9999

99 99 99 99 99

• fcfcfc fcfc • fc • · *· re fcfc ·» • jfc · · 4 fcfcfcfc • r~~ t ·♦ · * · « <· ··· ·· >·· ·· * • · · · · ·· · · ·· · ·· ·· fcfc <4 fcfc fcfc

O

99 99 · 9

O

o

WO 95/10515 uveřejněná 20.4.1995 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

(1.0) kde:

jeden z a, b, c a d představují N nebo NR⁹, kde R⁹ je 0' (tj. NR⁹ je N-oxidová skupina), -CH₃ nebo -(CH₂)_nCOOH, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²;

každé R¹ a R² jsou nezávisle voleny zH, halogen, -CF3, -OR¹⁰, -COR¹⁰, -SR¹⁰, N(R‘°)2, -N0₂, -OC(O)R¹⁰, -CO2R¹⁰, -OCO2R^u, benzotriazol-l-yloxy, -CN, alkinyl, alkenyl a alkyl, přičemž tyto alkenylové či alkinylové skupiny jsou případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -CO₂R¹⁰;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle voleny zH nebo libovolného ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴ spolu vytvářejí nasycený nebo nenasycený C₅.₇ kruh kondenzovaný k benzenovému kruhu (Kruh III);

každé z R⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁸ nezávisle představuje H, CF3, alkyl nebo aryl, uvedené alkyl nebo aryl jsou případně substituovány , -OR¹⁰, , -SR¹⁰, -N(R¹⁰)2, -N0₂, -COR¹⁰, OC(O)R¹⁰, -OCO2R^h, -OCO2R¹⁰, nebo -OPO3R¹⁰, nebo jedno z R⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁸ spolu s níže definovaným R vytváří skupinu -(CH2)_r-, kde r je 1 až 4, která je případně substituována nižším alkylem, nižším alkoxylem, -CF₃ nebo arylem;

R¹⁰ představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl;

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

R¹⁶ a R¹⁸ představují H a F, nebo F a H, pokud vazba k X je jednoduchá a X představuje uhlík; nebo « · • — ·9~ ·

každé R¹⁶ a R¹⁸ představuj ί H pokud vazba k X j e j ednoduchá

X představuje N nebo C, přičemž z C případně vychází dvojná vazba (vyznačenou tečkovanou čárkou) k atomu C-l 1;

přerušovaná čárka mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -R¹⁰, halogen, -OR¹¹, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R’°, a pokud není dvojná vazba mezi C-5 a C-6 přítomna, A a B nezávisle představují H2, -(OR^h)2, (H a halogen), dihalogen, (alkyl a H), (alkyl)₂, (H a -OC(O)R¹⁰), (H a -OR¹⁰), =0, (aryl a H), =NOR¹⁰ nebo -O-(CH₂)_p-O-, kde p je 2, 3 nebo 4;

Z je O; a

R představuje -SR⁶⁵, kde R⁶⁵ je alkyl, aryl, heteroaryl, 2-, 3-, nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituováném piperidylu je C,_₄ alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl; nebo

R je -OR²⁰, kde R²⁰ je C,.₁₂ alkyl, substituovaný C,._I2 alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, C₇.₁₂ fenylalkyl, C₇„₁₂ fenylalkyl, kde fenylová část je substituována, heteroaryl, nebo R²⁰ je 2-,

3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituenty uvedeného substituovaného C₁₄₂ alkylu jsou voleny z amino a substituovaná amino, s podmínkou, že tato amino či substituovaná amino nejsou navázány na C-l uvedeného C,_₁₂ alkylu, a substituenty na uvedené substituované amino jsou voleny zC,.₆ alkylových skupin, substituenty uvedeného substituovaného fenylu a substituovaného fenylu na uvedené substituované C₇. _1Ďfeny laiky lové skupině jsou voleny z C_b6 alkyl a halogen, a substituenty na uvedeném Nsubstituováném piperidylu jsou C_M alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R¹⁰) kde R¹⁰ je H nebo alkyl;

a farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin.

WO 95/10515 též popisuje sloučeniny obecných vzorců 1.1,1.2 a 1.3:

»· ·· • · · • · * > · · ·· ·· ·· ·· e · ·· · · · · · ·

kde:

a, b, c, d, A, B, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ mají stejný význam jak je uvedeno výše pro sloučeniny obecného vzorce 1.0 z WO 95/10515;

R²² a R²⁴ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují libovolný ze substituentů jak je definováno pro R¹ a R² u sloučeniny obecného vzorce 1.0 z WO 95/10515;

R²⁶ a R²⁸ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují libovolný ze substituentů jak je definováno pro R³ a R⁴ u sloučeniny obecného vzorce 1.0 z WO 95/10515;

V představuje -OR³⁰ nebo -SR⁷⁰;

R³⁰ představuje aralkyl, aryl, heteroaryl, alkyl, 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituovaném piperidylu C,.₄ alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(Ó)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl;

R⁷⁰ představuje aryl, heteroaryl, alkyl, 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituovaném piperidylu C_M alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl; a přerušovaná čárka mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu; nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty definované sloučeniny; a sloučeninu obecného vzorce (1.2), kde:

» · 0 0 · · • · 0

0~-0~ 0

kde:

R³² a R³⁴ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují libovolný ze substituentů jak je definováno pro R' aR²u sloučeniny obecného vzorce 1.0 z WO 95/10515;

R³⁶ a R³⁸ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují libovolný ze substituentů jak je definováno pro R³ a R⁴ u sloučeniny obecného vzorce 1.0 z WO 95/10515;

W představuje -OR⁴⁰ nebo -SR⁷⁰;

R⁴⁰ představuje alkyl, aryl, heteroaryl, 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituovaném piperidylu C₁₄ alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R‘°), kde R¹⁰ je H nebo alkyl;

R⁷⁰_představuje aryl, heteroaryl, alkyl, 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituovaném piperidylu C,.₄ alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl; a přerušovaná čárka mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu; nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty definované sloučeniny; a sloučeninu obecného vzorce (1.3), kde:

• · · ·

kde:

R⁴⁴ _a r46 j_{SQU ste}j_n(š _neb_{0 o}diišné a nezávisle představují libovolný ze substituentů jak je definováno pro R¹ a R² u sloučeniny obecného vzorce 1.0 z WO 95/10515;

R⁴⁸ a R⁵⁰ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují libovolný ze substituentů jak je definováno pro R³ a R⁴ u sloučeniny obecného vzorce 1.0 z WO 95/10515;

Y představuje -OR⁵² nebo -SR⁷⁰;

R⁵² představuje aralkyl, aryl, heteroaryl, alkyl, 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituovaném piperidylu C,.₄ alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(Ó)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl;

R⁷⁰_představuje aryl, heteroaryl, alkyl, 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituovaném piperidylu C,.₄ alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R‘°), kde R'° je H nebo alkyl; a přerušovaná čárka mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu; a za předpokladů, že (a) pokud Y je -OR⁵², mezi C-5 a C-6je jednoduchá vazba, R⁴⁴ a R⁴⁶ jsou obě H, R⁴⁸ a R⁵⁰ jsou obě H, pak R⁵² není fenyl; a (b) pokud Y je -OR⁵², mezi C-5 a C-6je jednoduchá vazba, R⁴⁴ a R⁴⁶ jsou obě H, R⁴⁸ je Cl na C-8 a R⁵⁰ je H, pak R⁵² není ethyl;

nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty definované sloučeniny.

• ·

ft >·*• · · ft • ftft · • · ftft • « ft · • · · • · · «ft ftft

WO 96/30018 uveřejněná 3.10.1996 popisuje sloučeniny strukturních vzorců:

WO 96/30017 uveřejněná 3.10.1996 popisuje sloučeniny obecných vzorců Ia, Ib a Ic:

• 4

I * * l ♦ »

kde:

R a R¹ jsou nezávisle voleny zH, Ο,.6 alkyl, halogen, OH, C,_6 alkoxy, NH2, C,_6 alkylamino, di(C,.6 alkylamino), CF3, SO3H, CO2R³, NO2, SO₂NH₂ a CONHR⁴;

R² je R⁵C(O)-, R⁵CH2C(O)-, R⁵C(R⁶)2C(O)-, R⁵SO2-, R⁵CH2SO₂-, R⁵SCH₂C(O)-, R⁵OC(O)-, R⁵NHC(O)-, R⁵C(O)C(O)- nebo R⁵SC(O)-;

R³ je C,.₆ alkyl nebo aryl;

R⁴ je C,„₆ alkyl;

R⁵ je Cj.₆ alkyl, aryl, aryl C,.₆ alkyl, aryl C₂.₆ alkenyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, heteroaryl C₂.₆ alkenyl nebo heterocykloalkyl;

obě R⁶ nezávisle představují C,^ alkyl, nebo obě R⁶ spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou navázány vytvářejí C₃.₇ karbocyklický kruh;

n je 0 nebo 1;

přerušovaná čárka představuje případnou dvojnou vazbu; a farmaceuticky přijatelné soli definované sloučeniny.

WO 96/30362 uveřejněná 3.10.1996 popisuje sloučeninu obecného vzorce 7.0a, 7.0b a

(7.0b) (7.0a), ·♦ ··

·· ··

kde:

každé R¹ a každé R² jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a -SCH2C6H5), -8(0)^.¹¹ (kde t je O, 1 nebo 2, např. -SOCH, a SO2CH₃), -SCN, -N(R^1o)2, -NR^1OR^U, -NO2,-OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN,

NHC(O)R¹⁰, -NHSO2R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH2CH₂OH, -NR¹⁰COOR^u,

-SR¹¹C(O)OR¹¹ (např. -SCH2COOCH3), -SR¹¹N(R⁷⁵)2 kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen z H a -C(O)ORⁿ (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a -S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio, nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio susbtituovaný alkylem jako l-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkylové nebo alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo COOR¹⁰;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo odlišné a představují H, kterýkoliv ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴ spolu vytvářejí nasycený nebo nenasycený C₅.₇ kruh kondenzovaný k benzenovému kruhu (Kruh III);

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ každé nezávisle představuje H, -CF₃, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž tyto alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tR^H, -NR^l0COOR^u, -N(R¹⁰)2,

-N0₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰, OPO₃R¹⁰, nebo jedna ze skupin R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ spolu s R⁴⁰, jak je definováno níže představují -(CH₂)_r-, kde r 1 až 4, přičemž tato • ft ftft • · · · * * ft » ft • ft *·

skupina může být dále substituována nižším alkylem, nižším alkoxylem, -CF₃ nebo arylem, nebo R⁵ spolu s R⁶ představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ spolu s R⁸ představují =0 nebo =S;

R¹⁰ je H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např. benzyl);

R je alkyl nebo aryl;

R⁴⁰ je H, aryl, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkínyl nebo D, kde -D je

kde R³ a R⁴ mají výše definovaný význam a W je O, S nebo NR¹⁰, kde R¹⁰ má výše definovaný význam; uvedené cykloalkylová, alkenylové a alkinylové skupiny R⁴⁰ jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami volenými z halogen, -N0C(R’°)2, aryl, -COOR¹⁰, OR¹², -SR¹², -N(R¹⁰)2, -N(R^l0)CO2Rⁿ, COR¹², N02, nebo D, kde -D , R¹⁰ a R¹¹ mají výše definovaný význam a R¹² je R¹⁰, -(CH2)mOR¹⁰ nebo -(CH2)_qCOOR¹⁰, kde R¹⁰ má výše definovaný význam, m je 1 až 4 a q je O až 4; uvedené alkenylové a alkinylové R⁴⁰ neobsahují -OH, -SH nebo -N(R¹⁰)₂ na uhlíku z něhož vychází dvojná či trojná vazba; nebo

R⁴⁰ představuje fenyl substituovaný skupinou volenou z -SO₂NH₂, -NHSO₂CH₃, -SO₂NHCH₃, -SO₂CH₃, -SOCH₃, -SCH₃ a -NHSO₂CF₃, a je výhodně umístěna v poloze para fenylového kruhu; nebo

R⁴⁰ představuje skupinu volenou z

* · > i:

ϊ Ό,.«

R⁴² představuje

R²⁰

I —C-R⁴⁶I

d)H;

(2) -(CH₂)_qSC(O)CH₃ kde q je 1 až 3 (např. -CH₂SC(O)CH₃);

(3) -(CH₂)_qOSO₂CH₃ kde q je 1 až 3 (např. -CH₂OSO₂CH₃);

(4) -OH;

(5) -CS-(CH₂)_w-(substituovaný fenyl), kde w je 1 až 3, a substituenty na substituovaném fenylu jsou stejné jako je definováno níže pro substituovaný fenyl;

(6) -NH₂;

(7) -NHCBZ (kde CBZ je karboxybenoyl, např. -C(O)OCH₂C₆H₅);

(8) -NHC(O)OR²², kde R²² je Ο,_5 alkyl (např. R²² je t-byutyl vytvářející tedy skupinu NHBOC, kde BOC je t-butyloxykarbonyl, BOC je tedy -C(O)OC(CH3)₃), nebo R²²je fenyl substituovaný 1 až 3 alkyly (např. 4-methylfenyl);

• φφφ · φ • φ φ ♦ φ φ φ ♦ φ φ φ « · φ φ φ φ ♦ # φ « • ΦΦΦ φ « φ φ φ φ φ φ • · ·· φ φ φ φ • * φ φ • · φ • Φ (9) alkyl (např. ethyl);

(10) -(CH₂)_k-fenyl, kde k je 1 až 6, obvykle 1 až 4, výhodně 1 (např. benzyl);

(11) fenyl;

(12) substituovaný fenyl (tj., fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty, výhodně jedním), přičemž substituenty jsou voleny ze skupiny obsahující: halogen (např. Br, Cl nebo I, výhodně Br); NO₂; -OH; -OCH₃; -NH₂; -NHR²²; -N(R²²)₂; alkyl (např. C,.₃ alkyl, výhodně methyl); -O(CH₂)_t-fenyl (kde t je 1 až 3, výhodně 1); a -O(CH₂)_rsubstituovaný fenyl, kde t je 1 až 3, výhodně 1); příklady substituovaných fenylových skupin jsou, ne výhradně, p-bromfenyl, m-nitrofenyl, o-nitrofenyl, m-hydroxyfenyl, o-hydroxyfenyl, methoxyfenyl, p-methylfenyl, m-methylfenyl a -OCH₂C₆H₅ (13) naftyl;

(14) substituovaný naftyl, kde substituenty jsou stejné jak je definováno pro substituovaný fenyl výše;

(15) můstkové póly cyklické C₅._]0 uhlovodíky např. adamantyl a norbomyl);

(16) C₅.₇ cykloalkyl (např. cyklopentyl a cyklohexyl);

(17) heteroary 1 (např., pyridyl a pyridy 1-N-oxid);

(18) hydroxyalkyl (např. -(CH₂)_VOH kde v je 1 až 3, např. -CH₂OH);

(19) substituovaný pyridyl nebo substituovaný pyridyl N-oxid, kde substituenty j sou voleny z: methylpyridyl, morfolinyl, imidazolyl, 1-piperidinyl, l-(4-methylpiperazinyl), -S(O)_tR^H, a libovolný ze substituentů uvedených výše, a tyto substituenty jsou vázány k cyklickému uhlíku místo atomu vodíku;

O

(23)-NHC(O)-(CH₂)_k-fenyl nebo -NH(0)-(CH₂)_k-(substituovaný fenyl), kde k je stejné jak je definováno výše (tj. 1 až 6, obvykle 1 až 4, výhodně 1);

(24)piperidinový Kruh V:

< V N-R⁵⁰ kde R⁵⁰ je H, alkyl (např. methyl), alkylkarbonyl (např. CH₃C(O)-), alkoxykarbonyl (např. -C(O)O-t-C₄H₉, -C(O)O-t-C₂H₅, a -C(O)O-t-CH₃) halogenalkyl (např. trifluormethyl) nebo -C(O)NH(R‘°) kde R¹⁰ je H nebo alkyl; Kruh V zahrnuje

N-R⁵⁰

N-R

N-R . a

_zCH₃

Y CHo \X^UÍ13

YY o Y, ch₃ch₃ (25)-NHC(O)CH₂C₆H₅ nebo NHC(O)CH₂(substituovaný C₆H₅), např.

NHC(O)CH₂-p-hydroxyfenyl, -NHC(O)CH₂-m-hydroxyfenyl a -NHC(O)CH₂-ohydroxyfenyl;

I ···♦ 4 ♦ · ·

·· «4 » 4 4 « »4 4·

4« 44 (30)-OC(O)-heteroaryl (např. pyridin-4-karbonyloxy);

(31) -O-alkyl (např. -OCH₃);

(32) -CF₃;

(33) -CN;

(34) heterocykloalkyl obecného vzorce

-N

N O /—\ •N N-R¹⁰\__/

N S(O)_t (35)piperidinyl obecného vzorce

HoN

kde R⁸⁵ je H, alkyl nebo alkyl substituovaný -OH, -SCH₃; nebo

nebo dvě ze skupin R²⁰, R²¹ a R⁴⁶ spolu vytvářejí piperidinový kruh V

V^N-R⁵⁰ kde R⁵⁰ a kruh V mají výše definovaný význam;

za předpokladu, že R⁴⁶, R²⁰ a R²¹ jsou voleny tak, aby atom uhlíku, k němuž jsou navázány, nevázal dále více než jeden heteroatom (tj. ; R⁴⁶, R²⁰ a R²¹ jsou voleny tak, aby atom uhlíku, k němuž jsou navázány, vázal dále 0 až 1 heteroatom);

R⁴⁴ představuje -NR²⁵R⁴⁸, kde R²⁵ představuje heteroaryl, N-methylpiperidinyl nebo aryl a R⁴⁸ představuje H nebo alkyl (např. methyl);

R⁵⁴ představuje N-oxidovou heterocyklickou skupinu obecného vzorce (i), (ii), «·· · «φ ♦ · φ φ · · φ φ · • · *· *· • · φ • φφ φ φ · φ · φ φφ φφ φφ

Φ Γ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · · · φφ φφ (iii) nebo (iv) ·««« «· MM ·· ··

J í 9 Λ 44 4 4 4 4

4 9 9 4.4 4 4 9 · · »

(i) (ii) (iii) (iv) kde R⁵⁶, R⁵⁸ a R⁶⁰ jsou stejné nebo odlišné a všechny jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF₃, -OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)eRⁿ (kde e je 1 nebo 2), -N(R^I0)2, -NO₂, CO₂R¹⁰, -OCOOR¹¹, -OCOR¹⁰, alkyl, aryl, alkenyl a alkinyl, kde alkyl je případně substituován -OR¹⁰, -SR¹⁰ nebo -N(R’°)₂ a alkenyl je případně substituován -OR¹¹ nebo SR¹¹; nebo

(*^a) (iia) (iiia) (iva) kde Y představuje N⁺-O' a E představuje N; nebo

R⁵⁴ představuje alkylovou skupinu substituovanou jednou z uvedených N-oxidových heterocyklických skupin (i), (ii), (iii), (iv), (ia), (iia), (iiia) nebo (iva);

nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty těchto sloučenin.

WO 96/31111, uveřejněná 10.10.1996 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

4 4 4 ·· ► · 4 «

44 »4 • 4 4 4 • · «4

44 • 4 4

4

44 (1) R¹ je skupina volená z:

•·*· «· ♦ · • ·

O 0'

(1) Η;

(2) C,.₈ alkyl;

(3) C₂.₈ alkenyl;

(4) C₂._s alkinyl;

(5) -CONR⁸R⁹; a;

(6) -COOR⁸;

kde tyto alkylové, alkenylové i alkinylové skupiny jsou případně substituovány jednou nebo několika skupinami nezávisle volenými z :

(a) aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl a heterocykloalkyl, přičemž tyto arylové, aralkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové a heterocykloalkylové skupiny jsou případně ještě substituovány jednou nebo několika skupinami volenými z C_w alkyl, (CH₂)_tNR⁸R⁹ kde t je 1 až 4, halogen;

(b)	C₃.₆ cykloalkyl;	(j)	-O-CO-NR⁸R⁹;
(c)	-OR⁸;	(k)	-0-C0-0R⁸;
(d)	-SR⁸;	O)	-CO-NR⁸R⁹
(e)	-S(O)R⁸;	(m)	-SO₂-NR⁸R⁹
(f)	-SO₂R⁸;	(n)	-NR⁸-SO₂-OR⁹; a
(g)	-NR⁸R⁹;	(o)	CO-R⁸;
(h)	-NR⁸-CO-R⁹;
0)	-NR⁸-CO-NR⁹R¹⁰;

• *· · ·· ·· ·· • · „ · * · · · • » '· · · · ·

4 9 » 4 9 4 4

4· »· ·· 44

R³ je voleno z H, halogen, a C,.6 alkyl; R⁴ je voleno z H, halogen, a C,.6 alkyl; R⁵je voleno z H, C,.₆ alkyl,

R⁶ je voleno z H nebo C,.₆ alkyl;

R⁷ je voleno z H, Ci.6 alkyl, halogenalkyl a C(O)Rⁿ, kde R¹¹ je voleno z C,_6 alkyl, C,. ₆ alkoxy nebo NHR¹² (kde R¹² je Cj.₆ alkyl nebo H), nebo R⁷ je acylový radikál nebo přirozeně se vyskytující aminokyselina;

R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle voleny zH, CM alkyl, C3.6 cykloalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, aralkyl a aryl; přičemž tyto alkylové, cykloalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocykloalkylové, aralkylové a arylové skupiny jsou případně ještě substituovány skupinami CM alkoxy, aralkyl, aryl, heteroaryl, -OH, -C(O)R¹³, SO2R¹³ nebo NR¹⁴R¹⁵, kde R¹³ je volena z C^ alkyl a aeralkyl a kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle voleny z H, C,.₄ alkyl a aralkyl, za podmínky, že:

R⁸ nemůže být H v substituentech (e), (f) nebo (k),

R⁹ nemůže být H v substituentech (h) nebo (n), a

R⁸, R⁹ a R¹⁰ nemohou být CH₂OH nebo CH₂NR¹⁴R¹⁵ v případech kde R¹⁰ je přímo navázáno na heteroatom O, S nebo N;

R¹⁶ je voleno z H, arylalkyl a C,.₆ alkyl;

případně, kde R⁸ a R⁹ jsou vázány ke stejnému atomu dusíku vytvářejí spolu s ním pěti až sedmi členný heterocyklus;

případně, kde R⁹ a R’° jsou vázány ke stejnému atomu dusíku vytvářejí spolu s ním pěti až sedmi členný heterocyklus;

-----představuje případnou vazbu;

W je CH v případě přítomnosti volitelné vazby, nebo CH₂, O nebo S v případně nepřítomnosti volitelné vazby;

00

0 0 · • 0 0 · · 0 0 • •0 0

00 «0 »· • · · · · 0« • 00 • ··

0 - ,..0 • · • 0 0 · 00 »0

X je voleno z CH a N;

Y je voleno z N a CH; a

Z je voleno z -CO-NR¹⁶-, -NR¹⁶-CO-, -CH₂-CH₂- a-CH=CH-; nebo farmaceuticky přijatelná sůl či solvát této sloučeniny.

WO 96/31478, vyd. 10.10.1996 popisuje sloučeniny obecného vzorce (1:0):

(1.0) kde:

A a B jsou nezávisle voleny z H, halogen nebo C_w alkyl;

Z je N nebo CH;

W je CH, CH₂, O nebo S, v případě dvojné vazby W představuje CH;

X je C, CH nebo N, v případě že X je připojeno k tricyklickému systému dvojnou vazbou, X předstvuje C;

R¹ je voleno z

nebo příslušné disulfidové dimery

2) skupina obecného vzorce

3) skupina obecného vzorce:

kde W, A a B mají výše uvedený význam

4) skupina strukturního vzorce:

O kde R⁸⁰ je voleno z H nebo -C(O)OR⁹⁰ a R⁹⁰ je C,.6 alkyl (např. -C(CH3)) a R⁸⁵ je C,.6 alkoxyl (např. -OCH₃); a

6) skupina obeného vzorce:

kde

-γ

R⁹²

(82.0) (a) T je voleno z: -(CO)-; -(CO)-NH-; -(CO)-O-, -SO₂- nebo jednoduchá vazba;

(b) x je 0,1,2,3,4,5 nebo 6 (c) každé R^a a každé R^b jsou nezávisle voleny z H, aryl, alkyl, alkoxy, aralkyl, amino, alkylamino, heterocykloalkyl, -COOR⁶⁰, NH{C(O)}ZR⁶⁰ (kde zje 0 nebo 1), nebo (CH)wS(O)_mR⁶⁰ (kde W je 0,1,2 nebo 3 a m je 0,1 nebo 2); nebo R^a a R^b spolu představují cykloalkyl, =N-O-alkyl, =O nebo heterocykloalkyl;

···· «« • · , · • · '· • · · · • · · · ·· ·· ·· ·4 • · · · • · ·· • · · · · • · · * ·· ·· ·· ·· • · · • · · • · · • · ·

4· ·· za předpokladu, že pro stejný uhlík není R^a voleno z alkoxy, amino, alkylaino nebo -NH{C(O)}ZR⁶⁰' a za předpokladu, že kde T je jednoduchá vazba, pro první uhlík nesoucí R^aa R^b platí, že R^a a R^b nejsou voleny z alkoxy, alkylamino, amino nebo -NHR⁶⁰ (tj. -NH{C(O)}ZR⁶⁰, kde z je 0) (tj. R^a a R^b na prvním uhlíku vázaném k T, kde T je na jednoduché vazbě, nejsou alkoxy, alkylamino, amino nebo -NHR⁶⁰); a (d) R⁹² představuje H, alkyl, aiyl, aryloxy, arylthio, aralkoxy, aralkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;

R⁶⁰ představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl;

R⁴ je H nebo C,.₆ alkyl;

R² je voleno zH, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷ C,.₈ alkyl, C₂.₈ alkenyl, C₂_₈ alkinyl, substituovaný (C,.₈)alkyl, substituovaný (C₂._g)alkenyl a substituovaný (C₂.₈)alkinyl, kde substituenty jsou voleny z

1) aryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, B-substituovaný aryl, B-substituovaný arylalkyl, B-substituovaný heteroarylalkyl, B-substituovaný heteroaryl nebo B-substituovaný hetrocykloalkyl, kde B je voleno z C_M alkyl, -(CH₂)„NR⁶R⁷ a halogen;

2)	C₃.₆ cykloalkyl;	9)	-O-C(O)OR⁶;
3)	-OR⁶;	10)	-SO₂NR⁶R⁷;
4)	-SH nebo -S(O),R⁶;	11)	-N(R⁶)-SO₂-R⁷;
5)	-NR⁶R⁷;	12)	-C(O)NR⁶R⁷;
6)	-N(R⁶)-C(O)R⁷;	13)	-C(O)OR⁶; a
7)	-N(R⁶)-C(O)NR⁷R¹²;
8)	-O-C(O)NR⁶R⁷;

v případě, že R¹ je D, R² není H a kde R¹ je D a R² je C,„₈ alkyl, substituenty na tomto alkylu nejsou substituenty 3), 4), 5), 9) nebo 13); D je -C(O)-CH₂-R⁵, -C(O)-R⁵, -C(O)-NH-R⁵, kde R⁵ je pyridyl, pyridyl-N-oxid, • · —N O A_/ nebo piperidinylová skupina obecného vzorce /“Ά

-N

SO11 kde R¹¹ je H, C,.6 alkyl, halogenalkyl, nebo -C(o)-R⁹, kde R⁹ je C,.6 alkyl, C,.₆ alkoxyl nebo -NH(R¹⁰) kde R¹⁰ je H nebo alkyl, nebo skupina -C(O)-R⁹ představuje acylový radikál přirizeně se vyskytující aminokyseliny;

R⁶, R⁷ a R¹² jsou nezávisle voleny zH, CM alkyl, (C3.6)cykloalkyl, aryl, arylalkyl (tj. aralkyl), heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, substituovaný (C,.4)alkyl, substituovaný (C3.6)cykloalkyl, substituovaný aryl, substituovaný arylalkyl, substituovaný heteroaryl, substituovaný heteroarylalkyl, substituovaný heterocykloalkyl, kde tyto substituované skupiny mají jeden nebo několik substituentů (např. 1-3), které jsou voleny z C,_4 alkoxy, aralkyl, heteroarylalkyl, -NO2, C3.10 alkoxyalkoxy (např. -Ο-(©_4 alkyl)-O-(C,.4 alkyl)), (C3.6) cykloalkyl (např. cyklopropyl nebo cyklohexyl), aryl, -CN, nitrofenyl, methylendioxy-fenyl, heteroaryl, heteropcykloalkyl, halogen, -OH, -C(0)R¹⁴, -C(O)NR⁶R⁷, NR⁶C(O)R¹⁴, -S(O)tR¹⁴ (např. -S-(CM alkyl) a SO2R¹⁴) nebo NR⁹⁵R¹⁵; za předpokladu, že R⁶, R⁷ a R’² nejsou CH20H nebo CH₂NR⁹⁵R¹⁵, kde R⁶, R⁷ a R¹² jsou přímo vázány k heteroatomů, a dále za předpokladu, že R⁶ není H v případě skupin 4) a 9) a R⁷ není H u skupiny 6);

případně, kde R⁶ a R⁷ jsou vázány ke stejnému heteroatomů, tvoří spolu s ním pěti až sedmi-členný heterocyklus, obsahující případně O, NR⁶ nebo S(0)_t, kde t je 0,1 nebo 2;

případně,, kde R⁷ a R¹² jsou vázány ke stejnému heteroatomů, tvoří spolu s ním pěti až sedmi-členný heterocyklus, obsahující případně O, NR⁶ nebo S(0)„ kde t je O, 1 nebo 2;

R⁹⁵ a R¹⁵ jsou nezávisle H, C,.₄ alkyl nebo arylalkyl;

R¹⁴ je C,_₄ alkyl, aryl nebo arylalkyl;

n = O, 1,2,3 nebo 4; a • · ···· ·· · · ·· • · · · · · • 9 9 ---9 9 9 9

99

9 9 9

9 9 9 t = 0,1 nebo 2;

a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

WO 96/31477, vyd. 10.10.1996 popisuje sloučeniny obecného vzorce (1.0):

kde:

(1) R¹ je skupina volená z:

0 0 0

0 • · · · ·· · · ·· 0 • 0 0 0000 0 0 0 0

R² je voleno z (1) H, (2) C,.₈ alkyl, (3) C₂.₈ alkenyl, (4) C₂.₈ alkinyl, (5) x_to8o9. ífil _NRe_R9

kde tyto alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny jsou případně ještě substituovány jednou nebo několika skupinami volenými nezávisle z:

(a) aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl; přičemž tyto arylové, aralkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové nebo heterocykloalkylové skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty volenými nezávisle z:

	O)	C,.₄ alkyl
	(2)	(CH₂)_tOR⁸, kde t je 1 až 4,
	(3)	(CH₂)_tNR⁸R⁹, kde t je 1 až 4,
	(4)	halogen,
(b)	C₃.₆ cy	kloalkyl,
(c)	-OR⁸,

• · · ·

(d)	-SR⁸,
(e)	-S(O)R⁸,
(f)	-SO₂R⁸,
(g)	-NR⁸R⁹,
(h)	R⁸ l
	—N R⁹
	Y 0

(k) (i)

R⁸ — N NR⁹R¹⁰

Y o

tí) nr⁸r⁹ •O OR⁸

Y o

(1) v (m)

NR⁸R⁹ —-so₂—nr⁸r⁹ (η) (o) v

R⁸I —N—SO₂—R⁹ o

R³ je voleno z H, halogen nebo C,_6 alkyl (např. methyl); R⁴ je voleno z H, halogen nebo C,_6 alkyl (např. methyl);

R^c

R⁶ je voleno z H nebo C).₆ alkyl (výhodně methyl nebo ethyl);

R⁷ je voleno z H, C,.6 alkyl, halogenalkyl, C,.6 alkoxyl nebo -NHR¹² (kde R¹² je C,_6 alkyl nebo H) nebo R⁷ je acylový radikál či přirozeně se vyskytující aminokyselina;

R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle voleny zH, C_M alkyl, C₃.₆ cykloalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž tyto alkylové, cykloalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocykloalkylové, arylové nebo aralkylové skupiny jsou případně ještě dále substituovány skupinami C_M alkoxy, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, ···· • · • · • · • · ·· ·· • · · · * · · · • · · —· · · · · • · · · · · · · · · · · • fc ·· · · ·· ·· ·· cyklopropyl, halogen, -OH, -C(O)R¹³, nebo NR¹⁴R¹⁵, kde R¹³ je voleno z C,.4 alkyl nebo aralkyl a kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle voleny z H, C,.4 alkyl nebo aralkyl; za předpokladu, že R⁸není H v substituentech (e), (f) nebo (k) a za předpokladu že R⁹není H v substituentech (h) nebo (n) a za předpokladu, že R⁸, R⁹ a R'° nejsou -CH₂OH nebo -CH₂NR¹⁴R¹⁵, kde R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou přímo navázány k heteroatomů (např. O, S nebo N);

případně , kde R⁸ a R⁹ jsou vázány ke stejnému heteroatomů, tvoří spolu s tímto heteroatomem pěti až sedmi-členný heterocyklus;

případně , kde R⁹ a R¹⁰ jsou vázány ke stejnému heteroatomů, tvoří spolu s tímto heteroatomem pěti až sedmi-členný heterocyklus;

-----představuje případnou vazbu;

W je voleno z CH, je-li přítomna dvojná vazba, nebo O, S či CH₂, není-li dvojná vazba přítomna;

X je voleno z CH nebo N; a

Y je voleno z N nebo CH, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

WO 96/31505, vyd. 10.10.1996 popisuje sloučeniny obecného vzorce (1.0):

kde

(1.0)

A a B jsou nezávisle voleny z H, halogen nebo C,.₆ alkyl;

ZjeNneboCH;

W je CH, CH₂, O nebo S, kde tečková vazba kW znamená dvojnou vazbu, W představuje CH;

R¹ je voleno ze skupiny zahrnující:

• · · ·

• ·

ch₃ co₂r

S(O)_tCH₃ kde W, A a B mají výše definovaný význam; nebo

R' je skupina D, kde D je -C(O)-(CH₂)_S-R⁵, -C(O)O-(CH2)m-R⁵, nebo -C(O)NH(CH2)_m-R⁵, kde R⁵ je aryl (např. fenyl, B substituovaný fenyl, kde B má níže definovaný význam), heteroareyl (např. pyridyl nebo pyridyl-N-oxid), heterocykloalkyl nebo skupina obecného vzorce

-N N — R¹¹

Vích a.

-N N —R¹¹

V ¹

-N O

Y_/ kde g = 1 nebo 2 a R¹¹ představuje H, C,.6 alkyl, halogenalkyl nebo -C(O)-R⁹, kde R⁹ je C,.6 alkyl, C,_₆ alkoxyl nebo -NH-(R^10A) kde Ř^10A je H nebo alkyl nebo skupina -C(O)-R⁹představuje acylový radikál nebo přirozeně se vyskytující aminokyselinu; nebo

R¹ je skupina obecného vzorce:

• ·

-T-(CR^aR^b)_x-R⁹² kde (82.0) (a) T je voleno z:

-(CO)-; -(CO)-NH-; -(CO)-O-, -SO₂- nebo jednoduchá vazba;

(b) x je 0,1,2,3,4,5 nebo 6 (c) každé R^a a každé R^b jsou nezávisle voleny z H, aryl, alkyl, alkoxy, aralkyl, amino, alkylamino, heterocykloalkyl, -COOR⁶⁰, NH{C(O)}ZR⁶⁰ (kde z je 0 nebo 1), nebo (CH)wS(O)_mR⁶⁰ (kde W je 0,1,2 nebo 3 a mje 0,1 nebo 2); nebo R^a a R^b spolu představují cykloalkyl, =N-O-alkyl, =0 nebo heterocykloalkyl; za předpokladu, že pro stejný uhlík není R^a voleno z alkoxy, amino, alkylamino nebo -NH{C(O)}ZR⁶⁰' a za předpokladu, že kde T je jednoduchá vazba, pro první uhlík nesoucí R^a a R^b platí, že R^a a R^b nejsou voleny z alkoxy, alkylamino, amino nebo -NHR⁶⁰ (tj. -NH{C(O)}ZR⁶⁰, kde z je 0) (tj. R^a a R^b na prvním uhlíku vázaném k T, kde T je na jednoduché vazbě, nejsou alkoxy, alkylamino, amino nebo NHR⁶⁰); a (d) R⁹² představuje H, alkyl, aryl, aryloxy, arylthio, aralkoxy, aralkyl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;

R⁶⁰ představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl;

R⁴ je H nebo C,.₆ alkyl;

R² je voleno zH, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷ C,._g alkyl, C₂.₈ alkenyl, C₂.₈ alkinyl, substituovaný (C,.₈)alkyl, substituovaný (C₂.₈)alkenyl a substituovaný (C₂.₈)alkinyl, kde substituenty jsou voleny z (1) aryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, B-substituovaný aryl, B-substituovaný arylalkyl, B-substituovaný heteroarylalkyl, B-substituovaný heteroaryl nebo B-substituovaný hetrocykloalkyl, kde B je voleno z C_M alkyl, -(CH₂)_nNR⁶R⁷ a halogen;

(2) C₃.₆ cykloalkyl;

(3) -OR⁶;

I • · 0 0 · · ·· 00 00 00 • 0 0 0 00 · 0 · 0 »

0 ' » 0 · 0 · 00 ·

000 00 0 0 0 0 0 · * 00 0 0 ·0 0 0 00 0 • 0 00 00 00 00 00 (4) -S(O),R⁶;

(5) NR⁶R⁷;

(6) -N(R⁶)-C(O)R⁷;

(7) -N(R⁶)-C(O)NR⁷R¹²;

(8) -O-C(O)NR⁶R⁷;

(9) -O-C(O)OR⁶;

(10) -SO₂NR⁶R⁷;

(11) -N(R⁶)-SO₂-R⁷;

(12) -C(O)NR⁶R⁷;

(13) -C(O)OR⁶; a v případě, že R¹ je D, R² není H a kde R¹ je D a R² je C,.8 alkyl, substituenty na tomto alkylu nejsou substituenty 3), 4), 5), 9) nebo 13); a kde R¹ je D a R² je Ομ8 alkyl substituovaný skupinou -OR⁶, R⁶ není H, alkyl, aryl, substituovaný aryl, arylem substituovaný alkyl nebo nitrofenylem substituovaný alkyl;

R⁶, R⁷ a R¹² jsou nezávisle voleny z H, CM alkyl, (C3.6)cykloalkyl, aryl, arylalkyl (tj. aralkyl), heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, substituovaný (CM)alkyl, substituovaný (C3.6)cyklo alkyl, substituovaný aryl, substituovaný arylalkyl, substituovaný heteroaryl, substituovaný heteroarylalkyl, substituovaný heterocykloalkyl, kde tyto substituované skupiny mají jeden nebo několik substituentů (např. 1-3), které jsou voleny z C,.4 alkoxy, aralkyl, heteroarylalkyl, -NO2, C3.10 alkoxyalkoxy (např. -O-(C,.4 alkyl)-O-(C,_4 alkyl)), (C3.6) cykloalkyl (např. cyklopropyl nebo cyklohexyl), aryl, -CN, nitrofenyl, methylendioxy-fenyl, heteroaryl, heteropcykloalkyl, halogen, -OH, -C(O)R¹⁴, -C(O)NR⁶R⁷, NR⁶C(O)R¹⁴, -S(O)tR¹⁴ (např. -S-(CM alkyl) a SO2R¹⁴) nebo NR⁹⁵R¹⁵; za předpokladu, že R⁶, R⁷ a R¹² nejsou CH2OH nebo CH₂NR⁹⁵R¹⁵, kde R⁶, R⁷ a R¹² jsou přímo vázány k heteroatomů, a dále za předpokladu, že R⁶ není H v případě skupin 4) a 9) a R⁷ není H u skupiny 6);

případně, kde R⁶ a R⁷ jsou vázány ke stejnému heteroatomů, tvoří spolu s ním pěti až sedmi-členný heterocyklus, obsahující případně O, NR⁶ (např. NR⁸) nebo S(O)_t (např. S), kde t je 0, 1 nebo 2;

• 444 4· ·

·· ·· ·· ·· * · · · *4 ·

4 4 4 · 4 4 · < · 4 4 4. 4 44 4

44 4 4 44 4 případně,, kde R⁷ a R'² jsou vázány ke stejnému heteroatomů, tvoří spolu s ním pěti až sedmi-členný heterocyklus, obsahující případně O, NR⁶ (např. NR⁸) nebo S(O)_t(např. S), kde t je 0, 1 nebo 2;

R⁸, R¹⁰ a R¹⁵ jsou nezávisle H, C_M alkyl nebo arylalkyl;

R¹⁴ je C,_₄ alkyl, aryl nebo arylalkyl; m = 0, 1,2 nebo 3;

n = 0, 1,2,3 nebo 4;

s-l, 2 nebo 3; a t = 0, 1 nebo 2;

a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

WO 97/23478 vyd. 3.7.1997 popisuje sloučeniny strukturních vzorců:

racem.

φφφφ ·· * · φ • φ · φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φφ φφ φ φφ φ φ φφ φ • φφφ φ φ φ · • φφ φ φ φφ φ φφ ·· φφ φφ

Br

Ο

ΝΗ₂ ···· ·. ·· ·· ·· »· ·· · * »· · · » · .

•. · · · · »« · « * « • · · · ·♦. . ··«« ·· ·· »♦ ·« ·* ··

I

Br

(+) - enantiomer

0000 ·· • · ·· ·· « • · ·· « 0 · 0

0 0 ► 0 0 I

00

Br

(+) - enantiomer

Br

(-) - enantiomer

·»·· ·· ·· «· 4· »4 «4 4 4 44 4 4 φ • · · 4 444 4 «4 φ • · 4 4 4 4· 4 4 44 4 ·· 44 ·* 44 44 44

- ~

φφφ» ··

-72 • Φ φφ φφ φφ • · φ φ * φ φ * φφφ • φ · φφφφ φφφφ φφ φ ·φ φ ΦΦΦΦ· .·· φ φ φφ · φ φφ φ φ φφ φ φφ φφ φφ φφ φφ φφ

ο

o φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ «

- 74 *»»· · φ • · · · φ φ · • φ φ φ φφ φφ φφ φ» φ φ φ φ .· φ ·· φ φ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φφ φφ

···· e* ·· ·ο • · φ · e « · · · » » • · · · · ·· * · · · ·· · · · e · · * · ee · » · » · ···· ··«· ·· »* 44 ee *.· *«

O

76’

O

O ···· · · · · · · · · ·· ·· · · ·· · · ·· · ··· ···· · · · ·

Výhodná sloučenina pro použití jako inhibitor FPT podle postupu předkládaného vynálezu je sloučenina strukturního vzorce:

tj., sloučenina 4-[2-[4-[(8-chlor-3,10-dibrom-6,l l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-bjpyridin-11 -yl]-1 -piperidinyl]2-oxoethyl] 1 - lpiperidinkarboxamid, výhodně (+)-izomer strukturního vzorce

NH₂

Viz též U.S. 5 719 148, vyd 17.2.1998, uvedeno mezi odkazy.

WO 96/31501, vyd 10.10.1996 popisuje sloučeniny obecného vzorce (1.0):

···· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · « · · · ··· ···· ···· • · · · ···· · ·· β· · · · · ··

(1) Z j e skupina obecného vzorce

X' je CH nebo N;

X² je stejné nebo odlišné a je CH, N nebo N-O;

b je 0, 1,2, 3 nebo 4;

n a nn jsou nezávisle 0,1,2, 3,4 nebo je-li X² CH, n a nn jsou 5

R²⁰ a R²¹ jsou stejné nebo odlišné, pokud n nebo nn jsou 2, 3, 4 nebo 5 a jsou případně:

(a) H, C_t.₆ alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl, přičemž tyto alkylové, arylové, aralkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové nebo heterocykloalkylové skupiny jsou případně substituovány jednou nebo několika z následujících skupin:

C,.₄ alkyl, C₃.₆ cykioalkyl, (CH₂)_tOR⁸, kde t je 0, 1, 2, 3 nebo 4, (CH₂)_tOR⁸R⁹, kde t je 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo halogen;

(b) C₃.₆ cykioalkyl; (c) -OR⁸; (d) -SR⁸; (e) -SOR⁸ (f)-SO₂R⁸; (g) -NR⁸R⁹; (h) -CN; (i) -NO₂;

(j) -CF₃; nebo (k) halogen; (1) -CONR⁸R⁹; (m) -COR’³ kde R⁸ a R⁹ nezávisle představují:

• · · · · · · · · · · · • · * · · · ·« · · ··

H, C,.₄ alkyl, C₃.₆ cykloalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž tyto alkylové, cykloalky lové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocykloalkylové arylové nebo aralkylové skupiny jsou případně substituovány jednou až třemi z následujících skupin:

C,_₄ alkoxy, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, halogen, -OH, C(O)R¹³, -NR¹⁴R¹⁵; -CONR⁸R⁹; nebo -N(R⁸)COR¹³; -CN; C3.6cykloalkyl, S(O)qR¹³; nebo C3.₁₀alkoxyalkoxy, kde q je 0, l,nebo 2;

kde R¹³ je voleno z Cj.₄ alkyl, aryl nebo aralkyl, a

R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle voleny z H, C,.₄ alkyl nebo aralkyl;

a případně, jsou-li R⁸a R⁹ vázány ke stejnému atomu uhlíku vytvářejí spolu s ním pěti až sedmičlenný heterocyklus případně obsahující O, NR⁸, S(O)_q, kde q je 0, 1 nebo 2;

za předpokladu, že R⁸ není H v substituentech (e) a (f), a za předpokladu, že R⁸ nebo R⁹ není CH₂OH nebo -CH₂NR¹⁴R¹⁵, kde R⁸ nebo R⁹ jsou přímo navázány k heteroatomu;

(2) R¹ je skupina obecného vzorce

-T-(CR^aR^b)_x-R'° kde T je -C(O)-, -SO₂-, -C(O)-NH-, -C(O)-O-, nebo jednoduchá vazba, x = 0,1, 2, 3,4, 5 nebo 6,

R^a a R^b nezávisle představují H, aryl, alyl, amino, alkylamino, alkoxy, aralkyl, heterocykloalkyl, -COOR¹⁶, -NH(CO)ZR¹⁶, kde z = 0 nebo 1, -(CH2)_wS(O)_mR¹⁶, kde w - 0,1, 2 nebo 3, takže je-li x větší naž 1, pak R^a a R^b jsou nezávislé na substituentech sousedních uhlíků, za podmínky, že R^a a R^b nejsou voleny z alkoxy, amino, alkylamino a-NH(CO)_ZR¹⁶; m = 0, 1 nebo 2, kde

R¹⁵ představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl,

Μ 4 · • · • · nebo R^a a R^b spolu vytvářejí cykloalkyl, =0, =N-O-alkyl nebo heterocykloalkyl, a

R‘° případně představuje H, alkyl, aryl, aryloxy, arylthio, aralkoxy, aralkthio, aralkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, nebo

nebo příslušný disulfidický dimer;

(3) R² a R³ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, C,._s alkyl, C₂._g alkenyl, C₂_₈ alkinyl,

-_Nr8r9 _ (CHo). OR⁸

Y Y θ nebo θ »

kde z je 0, 1, 2, 3 nebo 4; a uvedené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny jsou případně substituovány nezávisle jednou nebo několika skupinami:

(a) aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylaiky 1 nebo hetrocykloalkyl, přičemž každá z těchto arylových, aralkylových, heteroarylových, heteroarylalkylových nebo hetrocykloalkylových skupin je případně ještě substituována jednou nebo několika z následujících skupin:

C,.₄ alkyl, (CH₂),OR⁸ kde t je 0, 1, 2, 3 nebo 4, (CH₂)_tNR⁸R⁹ kde t je 0,1,2, 3 nebo 4, nebo halogen;

(b) C₃.₄ cykloalkyl; (c) -OR⁸; (d) -SR⁸;

(f) -SO₂R⁸; (g) -NR^SR⁹; (h)

R⁸ ——N R⁹

Y o

(e) -S(O)R (i)

R⁸

-N nr⁸r⁹ • · · · · ·

—ο nr⁸r⁹

Υ (k) — Ο OR⁸

Υ ο

(ί)

NR^eR⁹ (m) — so₂—nr⁸r⁹ (η) (o)

R⁸ ¹ 9 —Ν—SO₂‘—R⁹

(p)

R⁸ —N-SO₂—NR^SR⁹ kde R⁸ a R⁹ mají výše definovaný význam; a případně jsou-li R⁸ a R⁹ vázány ke stejnému atomu dusíku, vytvářejí spolu sním pěti až sedmičlenný heterocyklus, který případně obsahuje O, NR⁸, S(O)_q, kde q je 0, 1 nebo 2; za předpokladu, že pokud ve sloučenině 1.0 X¹představuje CH, pak R³ je H, a za dalšího předpokladu, že R² a R³ nemohou být současně H;

a za dalšího předpokladu, že pokud X¹ je N, pak R* není

a farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

WO 95/10514, vyd. 20.4.1995 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

o₂s_x

R kde:

• · φ · φ φ φφφ φ φφφ φ φ φφ jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je 0‘, -CH₃ nebo -(CH₂)„CO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající a, b, c a d skupiny představují CR¹ nebo CR²;

R¹ a R² jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují H, halogen, benzotriazolyloxy, -CF3, -OR¹⁰, -COR¹⁰, -SR¹⁰, -8(0)3.¹¹ (kde t je O, 1 nebo 2), -N(R¹⁰)2, -N0₂, -OC(O)R¹⁰, -CO2R¹⁰, -OCO2R¹⁰, -CN, -NR¹⁰COORⁿ, alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkinylové, alkenylové nebo alkylové skupiny jsou případně ještě substituovány skupinami halogen, OR¹⁰ nebo -CO₂R¹⁰;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují kterýkoliv ze substituentů uvedených pro R¹ a R², nebo R³ a R⁴ spolu tvoří nasycený nebo nenasycený C_s_₇ kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem (Kruh III);

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, -CF3, -COR¹⁰, alkyl, nebo aryl, přičemž tyto alkylové nebo arylové skupiny jsou případně ještě substituovány skupinami -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(0)3^H, -NR¹⁰COOR^!1, -N(R^io)2, - N0₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -oco2r^h, -co2r¹⁰, -opo3r¹⁰, nebo jedno z R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ spolu s níže definovaným R představuje -(CH2)-, kde r je 1 až 4, přičemž tato skupina je případně substituována nižším alkylem, nižším alkoxy, -CF₃ nebo arylem;

R¹⁰ představuje H, alkyl nebo aryl;

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

X představuje N nebo C, kde z C případně vychází dvojná vazba na C-11;

-— představuje případnou dvoknou vazbu;

-— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže v případě přítomnosti dvojné vazby A a B nezávisle představují -R¹⁰, -OR¹¹, -OCO2R^U nebo -OC(O)R¹⁰ a pokud — - mezi C-5 a C-6 dvojná vazba není, A a B nezávisle představují H2, -(0Rⁿ)2, H a halogen, dihalogen, alkyl a H, (alkyl)2, -H a - -OC(O)R¹⁰, -H a -OR¹⁰, =0, aryl a H, =NOR¹⁰ nebo -O(CH2)_p-O-, kde p je 2, 3 nebo 4;

R je voleno ze skupiny zahrnující:

(1) C,.₄ alkyl (např. methyl, ethyl a butyl);

(2) fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty volenými zR¹, R² nebo C(O)OR²⁰, kde R²⁰ je voleno ze skupiny zahrnující C,.₆ alkyl (např. methyl) a H;

• 0 0 0 00

0

0000 · « 0 ·

000 0000 0000

000 00 000 00 0 •000 0000 0000 ·· 00 00 00 00 00 (3) můstkové polycyklické C₅._lo uhlovodíky (např. adamantyl, normornyl, norkamforyl - tj. radikál odvozený od 2-norbomanonu a 2-norbomanolu);

(4) substituované můstkové polycyklické uhlovodíky odvozené od příslušných nesubstituovaných můstkových polycyklických C₅.₁₀ uhlovodíků, přičemž substituenty voleny ze skupiny zahrnující C,^ alkyl (např. methyl), tyto substituované můstkové polycyklické uhlovodíky nesou 1 až 8 substituentů, výhodně 2 a substituenty jsou stejné nebo odlišné (výhodně stejné);

(5) -CH₂R²¹, kde R²¹ je aryl (např. fenyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty volenými ze skupiny zahrnující halogen, alkyl, halogenalkyl nebo alkoxy), heteroaryl (např. thiofen, thiazol, pyridyl, např. 3- nebio 4-pyridyl nebo pyridyl-N-oxid, např. 3- nebo 4-pyridyl-N-oxid), 2-, 3- nebo 4- piperidyl nebo N-substituovaný piperidyl, kde substituent na N-substituovaném piperidylu je C,.₄ alkyl, alkylkarbonyl nebo C(O)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl, můstkový polycyklický uhlovodík jak je popsán výše, např.

(6) heteroaryl (např. thiofen, thiazol, pyridyl např. 3- nebo 4= pyridyl, nebo pyridyl-N-oxid, např. 3- nebo 4-pyridyl-N-oxid);

(7) substituovaný heteroaryl, kde substituenty jsou voleny ze skupiny zahrnující C_r6 alkyl (např. methyl) a-NHC(O)R²², kde R²² je alkyl (např. methyl), např.

···· φφ ·· ·· ·· Φ· φφ φ φ φφ φ · ·φ φ φφφ φφφφ φφφ φ φφ φφφ φφ φφφ φφ φ • φφ φ φ φφ φ « φφ φ φφ φφ φφ φφ φφ φφ

(8) C₂.₆ alkenyl (např. -CH=CH₂);

(9) benzyl; a (10) -N(R²³)2, kde je každé R²³ nezávisle voleno ze skupiny zahrnující C,.6 alkyl, H, aryl (např. fenyl a substituovaný fenyl), 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo Nsubstituovaný piperidyl, kde substituentem je C,.₄ alkyl, alkylkarbonyl nebo -C(O)NH(R¹⁰), kde R¹⁰ je H nebo alkyl (výhodně 3- nebo 4-N-substituovaný piperidyl, kde substituentem na dusíku je C,.₄ alkyl, nejvýhodněji methyl), heteroaryl (např. pyridyl, jako 3- nebo 4-pyridyl, nebo 3- nebo 4-pyridyl-N-oxid), výhodně je každé R²³ voleno tak, aby ve struktuře nebyla více než jedna skupina N-H (tj. výhodně 0 až 1 atom vodíku navázaný na atom dusíku), nejvýhodněji jeden ze dvou substituentů R²³ je H a druhý není H;

a farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/17314, podaná 7.10.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce I:

X¹ je H, halogen, CF₃, nitro, NH₂ nebo nižší alkyl;

každé X² j nezávisle voleno ze skupiny zahrnující H, halogen, nižší alkoxy a nižší ·φφ· ·· ·· Φ· ·· Φ· • » · · · · φ · φ φ · φ·· φφφφ φφφφ • φ φφφ φφ Φ·· φ · φ • · φ · φ ·φ φ φφφφ • φ φφ ·· φφ · · φφ alkyl;

• · · • · · • · · • · · fcfc fcfcfcfc ·· fcfc ·· • fc · ···· · • · · · φ ·· · • · · · fc «fc fc fc · fcfcfcfc ···· · • fc ·· ·· fcfc nje 1 nebo 2;

Y je voleno ze skupiny zahrnující S(O)_P, O a NR⁵, kde p je 0,1 nebo 2 a R⁵ je H, alkyl, aryl, cykloalkyl, nižší alkoxykarbonyl nebo acyl;

R¹ a R² jsou stejné nebo odlišné a jsou voleny ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, nebo R' a R² spolu znamenají atom kyslíku, jestliže Y představuje NR⁵;

-— nanzančuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu, tj. přerušovaná vazba naznačuje, že vazba z A na C-11 tricyklického systému může být jednoduchá nebo dvojná;

A je atom uhlíku (jestliže — představuje dvojnou vazbu, tj. jestliže vazba A na C-l 1 je dvojná), nebo A představuje CH nebo N (jestliže — představuje jednoduchou vazbu, tj. jestliže vazba A na C-11 je jednoduchá);

R je -CZ-Y’-Y²-R³, kde:

Z je O, =CH-CN nebo =N-CH;

jedno z Y¹ a Y² je vazba, -CO-, O, S nebo NR⁴- a druhé je (CH₂)_m, kde m je 0 nebo celé číslo 1 až 4 a R⁴ je H nebo alkyl, za předpokladu, že pokud je Z O a M je 0, pak Y¹ nebo Y² je voleno z -CO-, O, S nebp NR⁴;

R³ je aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl, za předpokladu, že R³ je též případně nižší alkyl, pokud Z je =N-CN;

a farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15899, podaná 11.9.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

0.0)

v w

4444 44 44 ·· 44 44 • 4 4 4 44 4 4 44 4 • 44 94 44 4444

444 44 444 44 4

44 4 4 44 4 4 44 4

44 44 44 4 4 44 kde:

X je N, CH nebo C, pokud v poloze C-11 je dvojná vazba;

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O; -CH₃ nebo -(CH₂)„Co₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR¹ a CR² každé R¹ a R² jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a -SCH2C6H5), -S(O),Rⁿ (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a -SO₂CH₃), -SCN, -N(R^1o)2, -NR¹⁰R”, -NO2,-OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, ~NHC(O)R'°, -NHSO2R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH2CH₂OH, NR¹⁰COORⁿ,

-SR¹¹C(O)OR¹¹ (např. -SCH2CO2CH3), -SRⁿN(R¹²)2, kde každé R¹² je nezávisle voleno z H a -C(O)OR (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a -S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio (např., tetrazol-5-ylthio substituovaný alkylem, jako je 1-methy l-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkinylové, alkenylové nebo alkylové skupiny jsou případně ještě substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují H, kterýkoliv ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴ spolu představují nasycený nebo nenasycený C₅.₇ kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem (Kruh III);

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, -CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž tyto alkylové, arylové skupiny jsou případně ještě substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tRⁿ, NR¹⁰COORⁿ, -N(R‘°)2, -NO2, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰, -OPO3R¹⁰ nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu představují =0 nebo =S;

R¹⁰ představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např. benzyl);

φφφ · φφ ♦ · • · * · φ φ φ φ φ « · φφ • φφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φ φ φφ

R“ představuje alkyl nebo aryl;

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -R¹⁰, halogen, -OR¹¹, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰ a pokud dvojná vazba mezi C-5 a C-6 není přítomna, A a B nezávisle představují H2; -(ORⁿ)2; H a halogen; dihalogen; alkyl a H; (alkyl)₂; H a -OC(O)R¹⁰; H a -OR¹⁰; =0; aryl a H; =NOR¹⁰nebo-O-(CH₂)_p-O- kde p je 2, 3 nebo 4;

v je O až 5;

wje O nebo 1;

Y je -N(R²¹)(R²²), -0-C,.₆ alkyl nebo 0M⁺, kde M⁺je kation alkalického kovu;

R²¹ a R²² jsou nezávisle H, C_w alkyl, -CH₂CONH₂, fenyl, benzyl, -SO₂-(C,_₆ alkyl), NH-fenyl, acyl, C₃.₆ cykloalkyl, pyridyl, chlorfenyl, -C(0)NH₂, ,Q-^C6- alkyl ~O

-C—N —C— _N· r r ¹¹ H c 1-4-6-alkyl θ nebo R²¹ a R²² spolu s atomem dusíku, k němuž jsou navázány, tvoří — N.

O ·Μ· ·· • · • ·

přerušovaná vazba představuje případnou chemickou vazbu;

kde Q je benzen nebo heterocyklus jako je pyridin, pyrazin nebo thiofen;

nebo farmaceuticky přijatelné soli definované sloučeniny.

Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15900, podaná 11.9.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

jedeno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹ kde R⁹ je 0‘, -CH₃ nebo -(CH₂)_nCOOH, kde n je 1 až 3 a ostatní a, b, c a d jsou CR¹ nebo CR²; nebo všechny a, b, ca d jsou nezávisle voleny z CR¹ a CR²;

každé R¹ a R² je nezávisle voleno zH, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰,

-SR¹⁰ (např. -SCH3 a-SCH2C6H5), -S(O)tRⁿ (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a

-SO₂CH₃), -SCN, -N(R^io)2, NR¹⁰R^]1, -ΝΟ2, -OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN,

-NHC(O)R¹⁰, -NHSO2R¹⁰, CONHR¹⁰, -CONHCH2CH₂PH, -NR¹⁰COOR' *, ··»·♦ *· ♦ * ·· 11 91

9 1 11 1 1 9 1 ·

111 1 1 11 1111 11 111 19 19 1 11 · • 11 1 9 11 1 · 9 1 1

11 11 1 η 1119

-SR^OjOR¹¹ (např. -SCH2CO2CH3), -SR^HN(R⁷⁵)2, kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen z H a -C(O)OR^H (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a-S(CH₂)₂NH₂), benzotriazolyl-1-oxy, tetrazol-5-ylthio, substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio substituovaný alkylme jako je 1-methy l-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl a alkyl, přičemž uvedené alkylové či alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

R³ a R⁴ nezávisle představují H nebo libovolný ze substituentů R¹, R², nebo R³ a R⁴spolu vytvářejí nasycený nebo nenasycený C₅.₇ kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem (Kruh III);

každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představuje H, CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž uvedené alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tRⁿ, -NR¹⁰COOR¹¹, N(R¹⁰)2, -NO2, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰ nebo -OPO3R¹⁰, nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S, nebo R⁷ a R⁸ spolu představují =0 nebo =S;

R¹⁰ je H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ je alkyl nebo aryl;

přerušovaná čárka mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, přičemž, je-li dvojná vazba přítomna, pak A a B jsou nezávisle -R¹⁰, halogen, -OR¹¹, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰, a pokud není dvojná vazba mezi C-5 a C-6 přítomna, pak A a B jsou nezávisle H₂, -(OR¹¹),, (H a halogen), dihalogen, (alkyl a H), (alkyl),, (H a -OC(O)R¹⁰), (H a -OR¹⁰), =0, ·«<· «'fc fcfc fcfc fcfc fcfc • fc ♦ · ·· · · fcfc · fcfcfc fcfc fcfc fcfcfcfc t · fcfcfc fcfc fcfcfc fcfc fc • fcfc · fc · O · · fcfc · ·« fc· r.fc *c fc* Pt (aryl a H), =NOR‘° nebo A a B spolu tvoří -O-(CH₂)_p-O-, kde p je 2, 3 nebo 4; a

R představuje:

(1) -C(O)N(R¹⁰)₂;

(2) -CH₂C(O)N(R'°)₂;

(3) -SO₂-alkyl, -SO₂-aryl, -SO₂-aralkyl, -SO₂-heteroaryl nebo -SO₂-heterocykloalkyl;

(4) -CN;

(5) imidátová skupina obecného vzorce: -C(OR¹²)=NR¹³, kde R¹³ je voleno ze skupiny zahrnující H, CN, -SO2-alkyl (např. -SO2CH3), -C(O)C6H5, tj. -C(O)fenyl), SO2NR‘°R¹⁴ (např. -SO2NH₂), -C(O)NR^l0R¹⁴ (např. -C(O)NH2) a -OR¹⁰ (např. -OH a OCH3); R¹² je aryl; a R¹⁴ je nezávisle voleno ze skupiny zahrnující H, alkyl, aryl a aralkyl;

(6) imidamidová skupina obecného vzorce: -C(NR^1OR¹⁵)=NR¹³, kde R¹⁰ a R¹³ mají výše definovaný význam; R¹⁵ je alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl nebo heterocykloalkyl;

(7) derivát l-amino-2-nitroethylenu obecného vzorce: -C(NHR¹⁰)=CHNO₂;

(8) -C(O)R¹⁶, kde R¹⁶ je alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroaryl;

(9) -C(O)-O-R¹⁶;

(10)

-C(O)-CH(R¹⁷)-(CH₂)_r-NR^I8R¹⁹ kde R¹⁷ je voleno ze skupiny zahrnující H, alkyl, aralkyl (např. benzyl) a heteroaralkyl (např. -CH₂-imidazolyl); R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, -C(O)OR²⁰, kde R²⁰ představuje alkyl, • · • · aralkyl a heteroaralkyl; -SO₂R²¹, kde R²¹ je voleno ze skupiny zahrnující alkyl (např. C,.₆ alkyl jako methyl), aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl; -C(O)R²¹; Cj.₆ alkyl; alkaryl a C₃.₆ cykloalkyl; a r je 0, 1 nebo 2;

(11) alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl;

(12) -SO₂NR’°R¹⁴;

(13) -P(O)(R‘°)₂;

(14) cukerná skupina obecného vzorce

kde R²² a R²⁶ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, Cb6 alkyl, aryl a aryl(C,_6)alkyl; a R²³, R²⁴, R²⁵ a R²⁷ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, C,_6 alkyl, aryl(Ci_₆)alkyl, -C(O)(C,.₆)alkyl a-C(O)aryl; nebo (15) -CH₂C(O)OR²⁸, kde R²⁸ je voleno ze skupiny zahrnující H, alkyl (např.

-C(CH₃)₃), aryl a heteroaryl;

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty definované sloučeniny.

Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15901, podaná 11.9.1997 popisuje sloučeniny:

4-[8-Chlor-3,7-dibrom-5,6-dihydro-l lH-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1-yl]1 - -(4-thiomorfolinylacetyl)-piperidin

4-[8-Chlor-3,7-dibrom-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11 -yl] 1- -(4-thiomorfolinylacetyl)-piperidin S-oxid' (+,-)-1 -(3-Brom-8,10-dichlor-5-ethyl-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-l l-yl]-4-(4-piridinylacetyl)-piperazin N-4-oxid (+,-)-4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11 -yl]-1 -[2-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1 -oxoethyljpiperidin a • ·

(+,-)-4-(3,10-Dibrom-8-chlor-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11 (R)-yl] -1 -[oxopropyl-4-piperidinyl)acetyl]piperidin;

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15902, podaná 11.9.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O', -CH₃ nebo -(CH₂)_nCO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR¹ a CR² každé R¹ a R² je nezávisle voleno z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, SR¹⁰ (např. -SCH3 a -SCH2C6H5), -S(O)tRⁿ (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a SO₂CH₃), -SCN, -N(R'°)₂, -NR¹⁰Rⁿ, -NO2, -OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, NHC(O)R¹⁰, -NHSO2R^w, -CONHR¹⁰, -CONHCH2CH2OH, NR^l0COOR¹¹, -SR¹¹C(O)OR¹¹(např. -SCH2CO₂CH₃), -SR¹¹N(R⁷⁵)2, kde každé R⁷⁵ je nezávisle voleno zH a -C(O)OR^H(např. -S(CH2)₂NHC(O)O-t-butyl a -S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. , tetrazol-5-ylthio substituovaný alkylem, jako je

1- -methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkinylové, alkenylové nebo alkylové skupiny jsou případně ještě substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo COOR¹⁰;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují H, kterýkoliv ze substituentů

R¹

a R², nebo R³ a R⁴ spolu představují nasycený nebo nenasycený C₅.₇ kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem (Kruh III);

R⁵ a R⁶ (y=0) nebo R⁵ , R⁶ a R⁷ (y=l) nezávisle představují H, -CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž tyto alkylové, arylové skupiny jsou případně ještě substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tR“, -NR¹⁰COORⁿ, -N(R’°)2, -NO2, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰, OPO3R¹⁰ nebo jedno z R⁵, R⁶ a R⁷ v kombinaci s R⁴⁰, jak je níže definováno, představují CH₂)_r-, kde r je 1 až 4, přičemž tato skupina je případně ještě substituována nižším alkylem, nižším alkoxy lem, -CF₃ nebo arylem, nebo R⁵ v kombinaci s R⁶ nebo R⁷ spolu představují =0 nebo =S;

R¹⁰ představuje H, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, aryl, aralkyl nebo NR⁴⁰R⁴², kde R⁴⁰ a R⁴² nezávisle představují H, aryl, alkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl a alkinyl;

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -N0₂, -R¹⁰, halogen, -OR¹¹, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰ a pokud dvojná vazba mezi C-5 a C-6 není přítomna, A a B nezávisle představují H2; -(0R^h)2; H a halogen; dihalogen; alkyl a H; (alkyl)₂; H a -OC(O)R¹⁰; H a -OR¹⁰; =0; aryl a H; =NOR¹⁰ nebo-O-(CH₂)_p-O- kde p je 2, 3 nebo 4; a y je O nebo 1;

nje O, 1, 2, 3,4, 5 nebo 6;

T je -C0-; -S0-; S0₂- nebo -CR³⁰R³¹, kde R³⁰ a R³¹ nezávisle představují H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkylalkyl;

Z představuje alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, -OR⁴⁰, -SR⁴⁰, -CR⁴⁰R⁴² nebo NR⁴⁰R⁴², kde R⁴⁰ a R⁴²mají výše definovaný význam, (CH₂)_n-NR¹⁴R ··· · · · · · · · ·

14q4C· kde η, R⁴⁰ a R⁴² mají výše definovaný význam, m je 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

a R¹⁴ představuje H, C,.₆ alkyl, aralkyl, acyl, karboxamido, kyano, alkoxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, D- a L-aminokyseliny kovalentn+ vázané přes karboxylovou skupinu, imido, idiamido, sulfamoyl, sulfonyl, dialkylfosfinyl, N-glykosyl,

NH₂

N=ý ,NH

N

NH₂ n n—//

ld

M _

N

NN'

N

II

N

-C(NHCH₃)=CHNO₂, za předpokladu, že pokud T je -SO-, Z není -NR⁴⁰R⁴²;

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15903, podaná 11.9.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

(1-0) jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O', -CH₃ nebo -(CH₂)_nCO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo • · · · každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR¹ a CR² každé R¹ a R² je nezávisle voleno zH, halogen, -CF3, -OR¹⁰, -COR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tR” (kde t je 0, 1 nebo 2), -SCN, -N(R¹⁰)2, -NR^R¹¹, -NO2, -OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, -NHC(O)R‘°, -NHSO2R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH2CH₂OH, NR¹⁰COOR”,

SR¹¹C(O)OR¹¹, -SR“N(R⁷⁵)₂, kde každé R⁷⁵ je nezávisle voleno zH a -C(O)OR¹¹, benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio, alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkinylové, alkenylové nebo alkylové skupiny jsou případně ještě substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo odlišné a nezávisle představují H, kterýkoliv ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴ spolu představují nasycený nebo nenasycený C₅_₇ kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem (Kruh III);

každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž uvedené alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tRⁿ, -NR¹⁰COORⁿ, N(R‘°)2, -NO2, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰ nebo -OPO3R¹⁰, nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu představují =0 nebo ==S;

R¹⁰ představuje H, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, aryl, aralkyl nebo -NR^4OR⁴², kde R⁴⁰ a R⁴² nezávisle představují H, aryl, alkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl a alkinyl;

R“ představuje alkyl nebo aryl;

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -N0₂, -R¹⁰, halogen, -OR¹¹, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰ a pokud dvojná vazba mezi C-5 a C-6 není přítomna, A a B nezávisle představují H2; -(OR¹ ’)2; H a halogen; dihalogen; alkyl a H; (alkyl)₂; H a -OC(O)R¹⁰; H a -OR¹⁰; =0; aryl a H; =N0R‘° nebo-O-(CH₂)_p-O- kde p je 2, 3 nebo 4; a n je O, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6;

T je -C0-; -S0-; S0₂- nebo -CR³⁰R³¹, kde R³⁰ a R³¹ nezávisle představují H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkylalkyl; a

Z představuje alkyl, aryl, aralkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, -OR⁴⁰, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl,

R¹⁴

-SR⁴⁰, -CR⁴⁰R⁴². -NR⁴⁰R⁴²,

kde n, R⁴⁰ a R⁴² mají výše definovaný význam, m je 2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8;

q je 0, 1 nebo 2;

a R¹⁴ představuje H, C,.₆ alkyl, aralkyl, heteroaryl, acyl, karboxamido, karboxamidoalkyl, kyano, alkoxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, D- a L-aminokyseliny kovalentně vázané přes karboxylovou skupinu, imido, imidamido, sulfamoyl, sulfonyl, dialkylfosfinyl, N-glykosyl,

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15904, podaná 11.9.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

• Φ ·· ·· « · · · « · · φ · φ φ φ φ * φφ φφφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ «φ φφ φ·

kde:

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O', -CH₃ nebo -(CH₂)_nCO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR¹ a CR² každé R¹ a každé R² jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a-SCH2C6H5), -8(0)^.¹¹ (kde t je O, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a •SO₂CH₃), -SCN, -N(R^,o)2, -NR¹⁰R”, -N02, -OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, NHC(O)R¹⁰, -NHSO2R¹⁰, CONHR¹⁰, -CONHCH2CH₂OH, -NR^I0COORⁿ,

-SR^1,C(O)OR¹¹ (např. -SCH2COOCH3), -SR^HN(R⁷⁵)2 kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen z H a -C(O)OR¹¹ (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a-S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol5-ylthio, nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio susbtituóvaný alkylem jako 1-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkylové nebo alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo COOR¹⁰;

každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, CF₃, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž uvedené alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tRⁿ, -NR¹⁰COOR¹¹, N(R’°)2, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰ nebo -OPO₃R¹⁰, nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu představují =0 nebo =S;

R¹⁰ představuje H, alkyl, aryl, nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

X představuje N, CH nebo C, přičemž z C případně vychází dvojná vazba na C-l 1;

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -R¹⁰, halogen, -OR¹¹, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R’° a pokud dvojná vazba mezi C-5 a C-6 není přítomna, A a B nezávisle představují H2; -(0Rⁿ)2; H a halogen; dihalogen; alkyl a H; (alkyl)₂; H a -OC(O)R¹⁰; H a -OR¹⁰; =0; aryl a H; =NOR¹⁰nebo-O-(CH₂)_p-O- kde p je 2, 3 nebo 4; a

W představuje skupinu volenou ze skupiny zahrnující:

		(2)
			O H
			II 1
0 II	H 1	R¹³ /	—C—C-N
-c-	-C-(CH₂)_r-	•N '‘—tj.	(
	_R12	>	\CY₂)_S
(3)			(4)
0	H
li -c-	-C-(CH2)_v—	R¹⁵	0 II
	r!2	a'	—C-(CH₂)_Z-

kde:

R¹² je voleno ze skupiny zahrnující: (a) H; (b) alkyl; (c) aralkyl (napň benzyl); a (d) heteroarylalkyl (heteroaralkyl)(např. -CH₂-imidazolyl);

R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující (a) H; (b) -C(O)OR¹⁶, kde R¹⁶ představuje alkyl, aralkyl a heteroaralkyl; (c) -SO₂R¹⁷, kde R¹⁷ je voleno ze skupiny zahrnující: NH₂, -N(alkyl)₂, kde oba alkyly jsou stejné nebo odlišné (např. -N(CH₃)₂, alkyl (např. C,.₆ alkyl

100 jako methyl), aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl; (d) -C(O)R¹⁸, kde R¹⁸ je voleno ze skupiny zahrnující: aryl (např. benzyl), aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl; (e) C,.₆ alkyl; (f) alkaryl a (g) C₃.₆ cykloalkyl;

rje 0,1 nebo 2;

s představuje 1, 2, 3, 4 nebo 5 (výhodně 3 nebo 4) a každé Y v každé skupině -CY₂- je nezávisle voleno z H nebo -OH, za předpokladu, že oba substituenty Y ve skupině -CY₂nejsou současně -OH, a za předpokladu, že pro skupinu -CY₂- v poloze alfa k dusíku představují oba substituenty Y H, tj. že skupina-CY₂- představuje -CH₂-, takže skupina

O H II I

-c-c-n'

OH ,, II I _XR¹³

-C-C-N napr.

HCH₂).

vytváří 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7- (výhodně 5- nebo 6-) členný heterocyklus (např. piperidyl nebo pyrrolidinyl);

v je 0,1 nebo 2;

R¹⁵ je voleno ze skupiny zahrnující:

(a) heteroaryl (např. imidazolyl);

(b) skupiny volenou z _zGH₃ (1) —O-N=C . (2)

OAc O l II •G-C-C-OC₂H₅

H H₂

CHg

Η (3) —o—n—c—/ .N-o ’ (5) -CH(OCH₂CH₃)₂, (6) -OH, a (7) -CN; a (c) heterocykloalkyl volený ze skupiny zahrnující:

(4) —O- N=CHO

N fj so

N.

101

o

»♦ tt fcfc fcfc • ♦ « · fcfcfcfc • · * · ♦ · · * fc fcfc fc·· ·· · • fcfc · · fcfc · ·· ·· fcfc fcfc z je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, kde každá skupina -CH₂- je případně substituována -OH, tj každé H v každé skupině -CH₂- je případně nahrazeno -OH a substituce na jedné skupině je nezávislá na substituci na libovolné další -CH₂- skupině, obvykle je však -CH₂nesubstituována;

R²² představuje skupinu volenou z:

(5) alkyl (např. -CH₃), (6) -OR²³, kde R²³ je voleno se skupiny alkyl, aryl a H, a (7) -NR²⁴R²⁵, kde každé R²⁴ a R²⁵ je nezávisle voleno ze skupiny zahrnující -NH₂, alkoxy (např. -OCH₃), -OH, -CH₂COOH, -OCH₂Ph (tj. -OCH₂C₆H₅), CH(OCH₃)CH(CH₃)₂

CHo

I

H₃C —C—H tj·

-c-och₃

H alkyl, aryl, H, aralkyl a heteroaralkyl; nebo R²⁴ a R²⁵ spolu tvoří uhlíkatý řetězec obsahující 4 nebo 5 (-CH₂-) skupin, takže spolu s dusíkem, k němuž jsou vázány tvoří 5- nebo 6-členný heterocyklus;

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15905, podaná 11.9.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

0000

0

102 • · ·» W » w »

0 0 ·#·· 0 00 0 0·· 00 00 0000 • 0 0 0 0* 0 0 00 · »0 00 00 ·· ·* ♦·

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O', -CH₃ nebo -(CH₂)„CO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR¹ a CR² každé R' a každé R² jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a-SCH2C6H5), -8(0)^¹¹ (kde t je O, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a SO₂CH₃), -SCN, -N(R^,o)2, -NR¹⁰Rⁿ, -N02, -OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, •NHC(O)R¹⁰, -NHSO2R¹⁰, CONHR¹⁰, -CONHCH2CH₂OH, -NR¹⁰COORⁿ,

-SR¹¹C(O)OR¹¹ (např. -SCH2COOCH3), -SRⁿN(R⁷⁵)2 kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen z H a -C(O)OR^H (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a-S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol5-ylthio, nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio susbtituóvaný alkylem jako 1-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkylové nebo alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo COOR¹⁰;

4444 44

103 ·· • ♦ · 4 • ♦ · · • · « · • 4 4 4

4« 44 každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, CF3) -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž uvedené alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tR^u, -NR¹⁰COOR^U, -N(R¹⁰)2, -NO2, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰ nebo -OPO3R¹⁰, nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu představují -O nebo =S;

R¹⁰ představuje H, alkyl, aryl, nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

X představuje N, CH nebo C, přičemž z C případně vychází dvojná vazba (vyznačená čárkovaně) na C-11;

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -R¹⁰, halogen, -OR¹¹, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰ a pokud dvojná vazba mezi C-5 a C-6 není přítomna, A a B nezávisle představují H2; -(OR“)2; H a halogen; dihalogen; alkyl a H; (alkyl)2; H a -OC(O)R¹⁰; H a -OR¹⁰; =0; aryl a H; -NOR¹⁰nebo-O-(CH2)_p-O- kde p je 2, 3 nebo 4; a

W představuje skupinu volenou ze skupiny zahrnující:

Η Η H _Di2 H _v H

II I z^R I /\ I — C—C-CHnOH —C-C-N —C—C-NY) , —G-C—O-R¹⁴

II I II _R13 i ll vy nebo t ||

HOH HO H O ^z HO »

kde:

R¹² je voleno ze skupiny zahrnující: (1) H; (2) alkyl (např. methyl a ethyl); (3) aryl; (4) arylalkyl (aralkyl);

R¹³ je voleno ze skupiny zahrnující: (1) H; (2) alkyl (např. methyl a ethyl); (3) alkoxy (např. methoxy); (4) heterocykloalkyl, např. (a) tetrahydropyranyl a (b) substituovaný tetrahydropyranyl, jehož substituenty jsou voleny z hydroxy a hydroxy alkyl (např. hydroxymethyl), např. D-galaktosyl, tj.

(5) aryl; a (6) aralkyl, např. benzyl;

OH ···· ·· φ · φ φ φ φ φ φ

104

R¹⁴ je voleno ze skupiny zahrnující: (1) H; (2) alkyl (např. -C(CH₃)₃); (3) aryl; (4) heteroaryl kruh

-N^Y představuje heterocykloalkyl, kde Y je zbytek kruhu obsahující atomy uhlíku a případně heteroatom pocházející ze skupiny NH, NR¹⁵, O a S, tento zbytek případně zahrnuje přikondenzovaný arylový kruh (např. fenyl); obvykle heterocykloalkyl obsahuje 4 až 5 atomů uhlíku, častěji 4, např.:

NH ,N ,N.

,N příklady heterocykloalkylového kruhu s přikondenzovaným zbytkem Y zahrnují:

R¹⁵ představuje -C(O)OR¹⁶; a

R představuje alkyl, výhodně -C(CH₃)₃;

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo sol váty těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15906, podaná 11.9.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O', -CH₃ nebo -(CH₂)_nCO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo ·*«· ·« »· »· »· ·· • · · · · · · · · · · ««· »··· ···» ···· ···· ♦··· «« »· ·· ·· ·« ··

105 každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR¹ a CR² každé R¹ a každé R² jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a -SCH2C6H5), -S(O)tR^H (kde t je 0,1 nebo 2, např. -SOCH3 a

- SO₂CH₃), -SCN, -N(R^1o)2, -NR¹⁰R^H, -NO2, -OC(O)R‘°, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN,

- NHC(O)R‘°, -NHSO₂R¹⁰, CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR’

-SR^!1C(O)OR“ (např. -SCH2COOCH3), -SR¹¹N(R⁷⁵)2 kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen z H a -C(O)OR^H (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a-S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio, nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio susbtituovaný alkylem jako l-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkylové nebo alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž uvedené alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)tRⁿ, -NR^I0COOR’¹, -N(R'°)2, -NO2, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰ nebo -OPO3R¹⁰, nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu představují =0 nebo =S;

R¹⁰ představuje H, alkyl, aryl, nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

X představuje N, CH nebo C, přičemž z C případně vychází dvojná vazba (vyznačená čárkovaně) na C-l 1;

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -R¹⁰, halogen, -OR¹¹, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰ a

106 • ·φφ φφ φφ ·* ·· Φ· φ φ · φ » φ « φ φφ φ φφφ φφφφ φφφφ φφ φφφ · · φφφ φφ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ ··. φφ φφ pokud dvojná vazba mezi C-5 a C-6 není přítomna, A a B nezávisle představují H₂; -(OR^H)2; H a halogen; dihalogen; alkyl a H; (alkyl)2; H a -OC(O)R¹⁰; H a -OR¹⁰; =0; aryl a H; =N0R‘° nebo-O-(CH2)_p-O- kde p je 2, 3 nebo 4; a

W představuje skupinu volenou z: -SO₂R¹² nebo -P(O)R¹³R¹⁴;

R'² je voleno ze skupiny zahrnující:

(1) alkyl, např. methyl, ethyl a propyl (jako n-propyl a iso-propyl);

(2) aralkyl, např. benzyl;

(3) cykloalkyl;

(4) aryl, např. fenyl;

(5) heteroaryl, např. pyridyl, thienyl a imidazolyl (např. 4- nebo 5-imidazolyl);

(6) substituovaný heteroaryl, kde příslušný heteroaryl má výše definovaný význam a substituenty jsou voleny a (a) heteroaryl (např. pyridyl a imidazolyl), (b) alkyl (např. methyl), (c) aryl (např. fenyl), (d) aralkyl (např. benzyl) (e) -OR¹⁰, a (f) N(R'°)₂;

(8) -NR^1SR¹⁶, kde R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující (a) H, (b) alkyl (např. methyl), (c) aryl (např. fenyl), (d) aralkyl (např. benzyl) (e) heteroaryl (např. pyridyl) a (f) heterocykloálkyl (např. piperidinyl) a výhodně jsou R_ a R¹⁶ stejné; a

R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující:

(1) H;

(2) alkyl, např. methyl;

(3) aryl, např. fenyl;

(4) aralkyl, např. benzyl; a (5) -OR¹³, kde R¹³ má výše definovaný význam;

• * · · * · • φ φ φ

107 φφ ·· φφ ·· φ φφφφ φφφφ φ φφφφ β φ φ · φφφ φφ φφφ φφ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ ·Λ ·· ·· φφ

R¹³ a R¹⁴ jsou výhodně stejné;

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/15907, podaná 11.9.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O', -CH₃ nebo -(CH₂)_nCO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR¹ a CR² každé R¹ a každé R² jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a-SCH2C6H5), -S(O)tRⁿ (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a SO₂CH₃), -SCN, -N(R‘°)₂, -NR^ioR¹¹, -NO2, -OC(O)R'°, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, •NHC(O)R‘°, -NHSO2R¹⁰, CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR¹¹,

-SR^CÍOjOR” (např. -SCH₂COOCH₃), -SR^llN(R⁷⁵)2 kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen z H a -C(O)OR^H (např. -S(CH2)₂NHC(O)O-t-butyl a-S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol5-ylthio, nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio susbtituovaný alkylem jako l-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkylové nebo alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo COOR¹⁰;

44»· »· ** ·Φ ·· »4

4 4 9 9 · 4 9 II 4

4 4 4 9 44 4 9 4 9

4 4 4 4 4 4 4 4 9 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 9 4

4 4 44 44 44 44

108

každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž uvedené alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O),R, -NR‘°COOR¹¹, -N(R‘°)2, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰ nebo -OPO₃R¹⁰, nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu představují =0 nebo =S;

R¹⁰ představuje H, alkyl, aryl, nebo aralkyl (např. benzyl);

R“ představuje alkyl nebo aryl;

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, takže pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -R¹⁰, halogen, -OR¹¹, -OCOOR¹¹ nebo -OC(O)R¹⁰ a pokud dvojná vazba mezi C-5 a C-6 není přítomna, A a B nezávisle představují H2; -(0Rⁿ)2;

H a halogen; dihalogen; alkyl a H; (alkyl)₂; H a -OC(O)R¹⁰; H a -OR¹⁰; -O; aryl a H; -NOR¹⁰nebo-O-(CH₂)_p-O- kde p je 2, 3 nebo 4; a

W představuje heteroaryl, aryl, heterocykloalkyl nebo cykloalkyl; nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/19976, podaná 11.9.1997 popisuje

kde:

fcfc ·· • fc · » fcfc · » · · · • fcfc · ·· 99 • fc ·· fc · * * • · ·· fcfc fc· fcfcfc· ··

109 • · i • · <

t fc 1 » fcfc • fc fcfc ·· «« jedno z a, b, c a d představuje N nebo NR⁹, kde R⁹ je O, -CH₃ nebo -(CH₂)„CO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající z a, b, c a d představují CR¹ nebo CR²; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle voleno z CR¹ a CR² každé R¹ a každé R² jsou nezávisle voleny z H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a-SCH2C6H5), -S(0)3ⁿ (kde t je 0,1 nebo 2, např. -SOCH, a -SO2CH₃), -SCN, -N(R^1o)2, -NR¹⁰Rⁿ, -N02, -OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -CN, -NHC(O)R‘°, -NHSO2R¹⁰, CONHR¹⁰, -CONHCH2CH₂OH, -NR¹⁰COORⁿ,

-SR¹¹C(O)OR¹¹ (např. -SCH2COOCH3), -SRⁿN(R⁷⁵)2 kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen z H a -C(O)OR” (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a-S(CH₂)₂NH₂), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol5-ylthio, nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio susbtituovaný alkylem jako l-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž tyto alkylové nebo alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo COOR¹⁰;

každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž uvedené alkyl a aryl jsou případně substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -8(0)3)’, -NR¹⁰COORⁿ, -N(R¹⁰)2, -N0₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹¹, -COOR¹⁰ nebo -OPO₃R¹⁰, nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu představují =0 nebo =S;

R¹⁰ představuje H, alkyl, aryl, nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl;

• 4 · ·

110

4

— mezi C-5 a C-6 představuje případnou dvojnou vazbu, tak, že pokud je dvojná vazba přítomna, A a B nezávisle představují -R¹⁰, halogen, -OR¹¹, -OCOOR¹¹ nebo OC(O)R¹⁰ a pokud dvojná vazba mezi C-5 a C-6 není přítomna, A a B nezávisle představují H2; -(OR^h)2; H a halogen; dihalogen; alkyl a H; (alkyl)₂; H a -OC(O)R¹⁰; H a -OR¹⁰; =O; aryl a H; =NOR¹⁰ nebo-O-(CH₂)_p-O- kde p je 2, 3 nebo 4; a

W představuje skupinu volenou z:

(1) kyano (tj.-CN);

(2) -C(O)R¹², kde R¹² je voleno z :

(a) heteroaryl např. pyridyl (např. 3-pyridyl), indolyl (např. 2-indolyl), pyrrolyl (např. 2-pyrrolyl( a N-substituovaný pyrrolyl (např. Nalkylpyrrolyl, jako N-alkylpyrrol-2-yl, jako je N-methylpyrrol-2-yl);

(b) H;

(c) alkyl (např. -CH₃); nebo (d) substituent obecného vzorce:

kde R²⁸ je voleno z -OC(O)R²⁹, -OH, -OC(O)NHC(O)CC13, nebo -OC(O)NH2, kde R²⁹ je alkyl (např. -CH3);

(3) imidátová skupina obecného vzorce -C(OR¹⁴)=NR¹³, kde R¹³ je voleno ze skupiny zahrnující (a) H, (b) CN, (c) -SO2-alkyl (např. -SO2CH3), (d) -C(O)-aryl, (např. -C(O)C6H5), (e) -SO2NR‘°R¹⁴ (např. -SO2NH₂), (f) C(O)NR‘°R¹⁵ (např. -C(O)NH2), (g) -OR¹⁰ (např. -OH a -OCH3); a (h) -C(O)NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹⁵ (např. C(O)NHC(O)NH₂); R¹⁴je aryl; a R¹⁰ a R¹⁵ jsou • · · · · · • · • · « · • · • ·

111 nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, alkyl, aryl a aralkyl;

(4) imidamidová (amidinová) skupina obecného vzorce -C(NR'°R¹⁶)=NR¹³, kde R¹³ je voleno ze skupiny zahrnující (a) H, (b) CN, (c) -SO2-alkyl (např. SO2CH3), (d) -C(O)-aryl, (např. -C(O)C6H5), (e) -SO2NR*°R¹⁵ (např. -SO2NH₂), (f) -C(O)NR¹⁰R¹⁵ (např. -C(O)NH₂), R¹⁶ je voleno ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl nebo heterocykloalkyl; R’° a R¹⁵ mají výše definovaný význam; a R¹⁰ a R¹⁶ jsou nezávisle voleny z výše definovaných skupin;

(5) l-amino-2-nitroethylenové deriváty obecného vzorce -C(NHR¹⁰)=CHNO₂, kde R¹⁰ má výše definovaný význam; a (6) substituent vzorce:

nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

US přihláška poř. č. 08/877049, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

(1.0) • · • · · · · ·· · ···· ···· · • · · · ·· ·· · ·

112 kde:

A představuje N nebo N-oxid;

X představuje N, CH nebo C, a to tak, že jestliže X je N nebo CH, je C-l 1 vázán jednoduchou vazbou, jak je naznačeno plnou čárou; a jestliže X je C, je C-l 1 vázán dvojnou vazbou, jak je nazančeno plnou a přerušovanou čárou;

X^I a X² jsou nezávisle voleny z brom, chlor a

X³ a X⁴ jsou nezávisle voleny z H, brom, chlor, za předpokladu, že alespoň jedno z X³aX⁴jeH;

Y¹ a Y² jsou nezávisle voleny z H a alkyl;

Z je -O nebo =S;

každé R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, CF₃, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl; nebo R⁵ a R⁶ spolu představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ a R⁸ spolu představují =0 nebo =S;

R¹⁰, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují H, alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylaryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl a hetrocykloalkylalkyl, za předpokladu, že r¹⁹ a R²⁰ nejsou současně H;

v je O, 1, 2 nebo 3; a wje O nebo 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.

US přihláška poř. č. 08/877366, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce I:

• · · · · · • ·

113

kde:

R a R²jsou nezávisle voleny z halogenů;

R¹ a R³ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H a halogen, za předpokladu, že alespoň jedno z R¹ a R³ je H;

W je N, CH nebo C, pokud je v poloze C-11 přítomna dvojná vazba;

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle voleny ze skupiny H, alkyl, substituovaný alkyl, acyl, aryl, aralkyl, heterocykloalkyl a heteroaryl;

X je =0 nebo =S;

Z¹ a Z² jsou nezávisle =0 nebo =S;

n a n₃ jsou nezávisle 0,1 nebo 2; a n, a n₂ jsou nezávisle O nebo 1;

nebo N-oxid nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny.

US přihláška poř. č. 08/877399, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného

I

9 • ·

114 kde:

R a R²jsou nezávisle voleny z halogenů;

R' a R³ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H a halogen, za předpokladu, že alespoň jedno z R¹ a R³ je H;

W je N, CH nebo C, pokud je v poloze C-l 1 přítomna dvojná vazba;

nebo

R⁵je

R⁴ je

N·

R⁶jeR⁵nebo ^z

Z¹ a Z² jsou nezávisle =0 nebo =S; n je 1 až 6; a n, je O nebol;

US přihláška poř. č. 08/877336, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce I:

kde:

Q a Tjsou nezávisle voleny z halogenů;

W a V jsou nezávisle voleny z H a halogen, za předpokladu, že alespoň jedno z W a

VjeH;

I • ·

115

R¹ je H nebo alkyl;

X je N, CH nebo C, pokud je v poloze C-l 1 přítomna dvojná vazba;

R je OR³, NR³R⁴ nebo -SR³; a

R³ a R⁴ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, alkyl, arylalkyl, substituovaný arylalkyl, heteroalkyl a substituovaný heteroarylalkyl;

US přihláška poř. č. 08/877269, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce I:

kde:

W je H nebo halogen;

X je H, halogen, CH₃, isopropyl, t-butyl, cyklopropyl, (CH₃)₂C(OH)- nebo CH₃CH(OH)-;

Y a Zjesou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující halogen, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, OCF₃ a CH₂OH;

Rje R'-(CH₂)„C(O)-, R'-(CH₂)_nSO₂-, nebo R'-OC(O)-, kde nje 0 až 2; a R' je aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;

US přihláška poř. č. 08/877050, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

·· ·· • · · · · ·

116 kde:

A představuje N nebo N-oxid;

• ·

·· ··

X představuje N, CH nebo C, přičemž jestliže X je N nebo CH, vychází z C-ll jednoduchá vazba vyznačená plnou čarou; nebo jestliže X je C vychází z C-ll dvojná vazba vyznačená plnou a přerušovanou čarou;

X^I a X² jsou nezávisle voleny z bróm, jód nebo chlór;

X³ a X⁴ jsou nezávisle voleny z bróm, jód, chlór, fluór nebo H, za předpokladu, že pouze jedno z X³ a X⁴ je H;

R představuje alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroalkylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloálkyl, heterocykloalkylcykloalkyl nebo -NR¹⁰R^H, kde R’° a R¹¹ nezávisle představují H, alkenyl, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloálkyl nebo heterocykloalkylalkyl;

nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo sol vát této sloučeniny.

US přihláška poř. č. 08/877052, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

117 kde:

A představuje N nebo N-oxid;

X představuje N, CH nebo C, přičemž jestliže X je N nebo CH, vychází z C-ll jednoduchá vazba vyznačená plnou čarou; nebo jestliže X je C vychází z C-l 1 dvojná vazba vyznačená plnou a přerušovanou čarou;

R¹ je H, bróm, chlór, trifluormethyl, acyl, alkyl, cykloalkyl, amino, acylamino nebo alkoxy;

R² je H, halogen, trifluormethyl, alkyl, alkoxy, -OCF₃, hydroxy, amino nebo acylamino;

R³ je H, bróm, chlór, alkoxy, -OCF₃ nebo hydroxy;

R⁴ je H, halogen, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxy;

za předpokladu, že nejméně jedno z R² nebo R³ nebo R⁴ je alyl nebo alkoxy a za předpokladu, že alespoň jedno z R¹, R², R³ nebo R⁴ jsou substituenty jiné než H;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, alkyl nebo -CONHR⁵⁰, kde R⁵⁰ je kterýkoliv ze substituentů uvedených dále pro R;

Y je -C(=Z)R nebo -SO₂-R, kde:

φφφφ φ* φ φ φ φ

118 φφ φφ • Φ φφ φ* ·· φ φφ φ φ · φ * • ΦΦΦ φ · * · φ φφ φφφ ·· · φφφφ φφφφ φφ φφ φ · ··

Z je =0 nebo =S; a

Rje aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkylalkyl;

nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo sol vát této sloučeniny.

US přihláška poř. č. 08/877051, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

A představuje N nebo N-oxid;

X^I a X² jsou nezávisle voleny z brom, chlor;

X³ a X⁴ jsou nezávisle voleny z bróm, jód, chlór, za předpokladu, že alespoň jedno z X³aX⁴jeH;

v je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

Z představuje -NR¹⁹R²⁰ nebo -N=CR¹⁹R²⁰;

R¹⁹ a R²⁰ jsou nezávisle voleny z H, alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylaryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, hetrocykloalkylalkyl, CONR'°R¹², -COOR¹⁰, -COR¹⁰, -SO2R¹⁰ a -SO2NR¹⁰R¹², nebo R¹⁹ a R²⁰ dohromady tvoří cykloalkylový, či heterocykloalkylový kruh, kde

ΦΦ ΦΦ

Φ · Φ Φ

Φ Φ Φ ·

Φ Φ Φ Φ ·

Φ Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ

119 • φ · · φφ • Φ <

Φ Φ «

Φ Φ Φ ' ΦΦ ΦΦ

Φ Φ * Φ Φ Φ Φ Φ

Φ ΦΦΦ

R¹⁹ a R²⁰ jsou nezávisle voleny z H, alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl;

nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny.

US přihláška poř. č. 08/877498, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

a představuje N nebo N-oxid;

R¹ a R³ jsou stejné nebo různé halogenové atomy;

R² a R⁴ jsou nezávisle voleny z H a halogen, za předpokladu, že alespoň jedno z R² a R⁴jeH;

přerušovaná čára, (—) představuje případnou vazbu;

X je N, C, pokud ~ představuje dvojnou vazbu nebo CH, pokud dvojná vazba přítomna není;

T je substituent volený z : (1)

-a-<> (2-o)

Η Η B kde:

A představuje -(CH₂)_b-;

B představuje -(CH₂)_d-;

b a d jsou nezávisle voleny z 0,1,2, 3 nebo 4, tak, aby součet b + d byl 3 nebo 4; a Y je voleno z O, S, SO nebo SO₂; (2)

I —C

I _

Η H v,D

i E z (3.0)

9

120

9999 99 ·9 »· ·* ·· » · ·· · · · * · 9 9 9 9 9 99 · · · · • · ··· ·· ··· ·· *

9 9 9

99 kde:

D představuje -(CH₂)_e-;

B představuje -(CH₂)_r;

e a f jsou nezávisle voleny z :0, 1,2 nebo 3, tak, aby součet e+f byl 2 až 3; a ZjeO;

(3)

I (4.0) >W kde:

F představuje -(CH₂)_g-;

G představuje -(CH₂)_h-;

H představuje -(CH₂)_r;

h je 1, 2 nebo 3 g a i jsou nezávisle voleny z 0, 1 nebo 2, tak, aby součet h+g+i+ byl 2 nebo 3; a

V a W jsou nezávisle voleny z O, S, SO nebo SO₂;

(4)

R⁵ R⁶ θ r7 (5.0)

kde přerušovaná čára představuje případnou vazbu;

kje 1 nebo 2, takže v přítomnosti dvojné vazby kje 1, v nepřítomnosti dvojné vazby kje 2;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejný alkyl (výhodně methyl); nebo R⁵ a R⁷ jsou stejný alkyl (výhodně methyl) a R⁶ a R⁸ jsou H;

121

99·· 9* • · * • · · • 9 9 9 • 9 9 · ·· • * 9 » • 9 9 · « 9· • 9 · ·

9 9 9

99

9 9 9

I · · · • 9 9 9 »

9 9 9

99 (6.0) kde:

přerušovaná čára (—) předtsavuje případnou vazbu 1 a 2, tak, že buď jsou obě vazby 1 a 2 přítomny nebo jsou obě nepřítomny;

Y představuje O, S, SO nebo SO₂;

kde:

(7.0)

Y představuje O, S, SO nebo SO₂;

kde

(8.0)

R⁹ je voleno z -CN, CO2H nebo -C(O)N(R¹⁰)2;

všdechny R¹⁰ jsou stejné nebo různé alkyly (výhodně methyl);

(8)

(9.0)

(10.0A) nebo

• 0

122 ···· ·* • · · • · · • · · · • > · · ·· ·· • 0 ·* • V 9

Λ 99 • · ·

9 *

9 19

99

9 · • · · • · 9

9 9

99

nebo

(11. OB) izomer 2; a (11)

-;^cC^/^Y (12.0)

H kde: OŘ¹¹

I představuje -(CH₂)_m; m představuje 2 nebo 3;

Y představuje O, S, SO nebo SO₂; a

R” představuje alkyl (výhodně ethyl);

nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny.

US přihláška poř. č. 08/877057, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny strukturních vzorců:

·· ·· ·· ·· ·· ·· · · · » · · ·· · • · · · ··· · · · *

123

Br

raceín

racem,

φ ·

«· ·· «I - ΦΦ

125

·· • · · ·

126

Br

(-) - enantiomer

Br

(+) - enantiomer

Br

(-) - enantiomer

• · · · • · ♦ * • · · · · ·

129 ·· • · 1 • ··

N

Br Br

O ··♦··♦ Φ· φφ ·· • · · · * φ · · ·· • · · · · · · · · · · · • « · φ · · φ · · . · · ,

131

θ'

0'

132 ···· ·· ·« ·· ·· *· ··· ♦·♦· * *· · ·· · · · ft · * ·· · * • ·· «· ·· ♦ ♦ ··

Ο

Ο ··»· ··

9 9 * » • ♦ . « • · · · ♦ 9 9 9 · • · · · • · · ·

US přihláška poř. č. 08/877739, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

(A) (B) (C) (D) (E) (F) (G) a představuje N nebo NO’;

R¹ a R² jsou stejné nebo různé halogenové atomy

R a R jsou voleny z H a halogen, za předpokladu, že nejméně jedno z R² a R⁴jeH;

přerušovaná čára (—) představuje případnou vazbu;

X je N, G, pokud ™ představuje dvojnou vazbu nebo CH, pokud dvojná vazba přítomna není; mje 0, 1 nebo 2;

Rje

1. cykloalkylový kruh volený z:

134

2. heterocyklický kruh volený z:

)_n /''η

-V ^rvx^:,f9.0 ; 10.0

-(wý-iQ ₃C

8.0

(H) pjeO, 1 nebo 2;

(I) pokud N nebo p je 1, pak R⁵ je voleno z:

(1) =0;

(2) -N-OH;

(3) =N-OR⁷, pokud R⁷ představuje Ο_μ6 alkyl;

(4) =N-N(H)-C(O)-R⁸, kde R⁸ představuje-NH₂ nebo C_b6 alkyl;

(5) =N-O-(CH₂)_r-C(O)-R^u, kde r je 1, 2 nebo 3, a R¹¹ je volen z -OH, -Oalkyl nebo -NH₂;

(6) =N-O-(CH₂)_s-O-R¹², kde s je 2, 3 nebo 4 a R¹² je voleno z H, alkyl nebo trialkylsilyl (např. Si(CH₃)₂-C(CH₃)₃);

(7) -NR¹³R¹⁴ jsou nezávisle voleny z :

(a) H;

(b) acyl;

(c) alkyl;

(d) aralkyl;

(e) cykloalkyl;

(f) heterocykloalkyl;

φφφ φφ • φ φφ φφ ·· φ· φφφφ Φ··« * φ φφ « · φ · φ φφ ·ΦΦ · · · φ φφ · * φ φ · φφ φφ ♦♦ φ ·

135 (g) heteroaralkyl;

(h) -SO₂R¹⁵, kde R¹⁵ je alkyl nebo aryl; nebo (i) aralkyl, cykloalkyl, heterocykloálkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl nesoucí 1 až 3 substituenty volené z =0, halogen, OH nebo -O-alkyl, kde jsou uvedené substituenty vázány k vhodným atomům uhlíku cyklu; nebo (8) OR¹⁶, kde R¹⁶ je voleno z :

(a) H;

(b) C,.₆ alkyl;

(c) -C(O)R¹⁷, kde R¹⁷ je voleno z: alkyl, aryl, heteroaryl nebo aralkyl; nebo (d) -C(0)NHR¹⁸, kde R¹⁸ je voleno z: H, -C(O)R¹⁹, kde R¹⁹ je voleno z: -CC1₃, alkyl nebo -(CH₂)₂OH;

(J) pokud n nebo p jsou 2, pak každé R⁵ je stejné nebo různé a jsou nezávisle voleny z:

(1) -NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle voleny z:

(a) H;

(b) acyl;

(c) alkyl;

(d) aralkyl;

(e) cykloalkyl;

(f) heterocykloálkyl;

(g) heteroaralkyl;

(h) -SO₂R¹⁵, kde R¹⁵ je Ο_μ6 alkyl nebo aryl; nebo (i) aralkyl, cykloalkyl, heterocykloálkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl nesoucí 1 až 3 substituenty volené z =0, halogen, -OH nebo -O-alkyl, kde jsou uvedené substituenty vázány ··

4 4 *4 4

4 44 ···· 44

4 4 • · · • 4 4 4 • 4 44

136

4 4 4

44 k vhodným atomům uhlíku na cyklu; nebo (2) -OR¹⁶, kde R¹⁶ je voleno z:

(a) H;

(b) C,.₆ alkyl;

(c) -C(O)R¹⁷, kde R¹⁷ je voleno z: alkyl, aryl, heteroaryl nebo aralkyl; nebo (d) -C(O)NHR¹⁸, kde R¹⁸ je voleno z : H, -C(O)R¹⁹, kde R¹⁹ je voleno z: -CC1₃, alkyl nebo -(CH₂)₂OH; nebo (K) za předpokladu, že R¹ není vázáno k atomu uhlíku v sousedství dusíkového atomu v kruzích 9.0,10.0,11.0 nebo 12.0;

(L) Y je voleno z O nebo S, za předpokladu, že Y jsou stejné;

(M) Z představuje zbytek cykloalkylových kruhů 2.0, 3.0 nebo 4.0 takže spiro kruh T je vázán k atomu uhlíku v jednom z uvedených cykloalkylových kruhů;

(N) W představuje zbytek cykloalkylového kruhu 5.0, takkže spiro kruh T je vázán k atomu uhlíku v tomto cykloalkylovém kruhu;

(O) Q představuje zbytek cykloalkylových kruhů 9.0, 10.0 nebo 11.0, takže spiro kruh T je vázán k atomu uhlíku v jednom z uvedených cykloalkylových kruhů, za předpokladu, že kruh T není navázán k atomu uhlíku v sousedství atomu dusíku; a (P) R⁶ je volen z alkoxy, alkyl nebo -OH;

nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

US přihláška poř. č. 08/877677, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde:

R a R² jsou nezávisle voleny z halogen;

I ·»·· fcfc fc · * · • fc • fc fc fc • fc fcfc • fcfcfcfc · • ♦ · ·♦ fc fc fcfc · fc fcfc fc fc fcfc * • fc fcfc fcfc fcfc fcfc ··

137

R¹ a R² jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H a halogen, za předpokladu, že nejméně jedno z R¹ a R³ je H;

X je N, CH nebo C, pokud v poloze C-l 1 je přítomna dvojná vazba;

R⁴ je =0, -NH0H, -N=NHR⁶, -N=NHSO2R⁶, -N=NHCOR⁶, -N=NHC0NH2, -N=NHC0C0NH₂, (H, OH), (H, OR⁶), (H, -OCOR⁶), (H, OSO2R⁶) nebo -E-(CH2)_nl-G-, kde nljelaž5aEa G jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující O, S aN a jsou připojeny jke stejnému atomu uhlíku tak, aby vytvářely cyklickou strukturu;

R⁵ je h, nižší alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocykloalkyl-alkyl, substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl, substituovaný aralkyl, substituovaný heteroaralkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl-alkyl, kde substituenty jsou 1 až 3 a jsou voleny ze skupiny zahrnující hydroxy, nižší alkyl, halogen, -NR⁷R⁸, -COOH, CONH₂, -COR⁹a SOR⁹;

R⁶ je nižší alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaralkyl nebo substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl, substituovaný aralkyl, substituovaný heteroaralkyl substituovaný heterocykloalkyl-alkyl, kde substituenty mají stejný význam jak je definováno výše pro R⁵;

R⁷, R⁸, a R⁹ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, aryl a aralkyl; a nje O, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

nebo N-oxid nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

US přihláška poř. č. 08/877741, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

a představuje N nebo NO;

··<· ·· • · · ♦ · · • · · • · · « ·· 99 ·* 99

9 9 9

9 9 · • 9 9 9

9 99

138 ··

9 9 9

9 99

9 9 9

9 9 ·

9 9 9

R\ R^b, R^c a R^d jsou stejné nebo odlišné a jsou voleny ze skupiny zahrnující H, halogen, alkyl a alkoxy, za předpokladu, že 1 až 2 skupiny z R^a, R^b, R^c a R^d jsou H;

přerušovaná čára představuje případnou vazbu;

R je voleno ze skupiny zahrnující H, -SO₂R', -SO₂R'R², kde R¹ a R² jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, C₃.₆cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, substituovaný alkyl, substituovaný aryl, substituovaný arylalkyl, substituovaný heteroaryl, substituovaný heteroarylalkyl, substituovaný C₃.₆ cykloalkyl, substituovaný cykloalkylalkyl, substituovaný heterocykloalkyl, přičemž tyto substituované skupiny mají jeden nebo několik substituentů volených z alkyl, alkoxy, aralkyl, heteroarylalkyl, -NO₂, alkyloxyalkyl, alkyloxyalkyloxyalkyl, C₃.₆ cykloalkyl, aryl, -CN, heteroaryl, heterocykloalkyl, =0, -OH, amino, substituovaná amino, nitro a halogen;

R^e a R^f jsou nezávisle voleny z H, alkyl, alkyloxyalkyl, alkyloxyalkyloxyalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, C3_6 cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkyloxyalkyl, substituovaný alkyloxyalkyloxyalkyl, substituovaný aryl, substituovaný arylalkyl, substituovaný heteroaryl, substituovaný heteroarylalkyl, substituovaný C3.6 cykloalkyl, substituovaný cykloalkylalkyl, substituovaný heterocykloalkyl, přičemž tyto substituované skupiny mají jeden nebo několik substituentů volených z alkyl, alkoxy, aralkyl, heteroarylalkyl, -N02, alkyloxyalkyl, alkyloxyalkyloxyalkyl, C3.6 cykloalkyl, aryl, -CN, heteroaryl, heterocykloalkyl, =0, -OH, amino, substituovaná amino, nitro a halogen; nebo je R^e je voleno ze skupiny zahrnující H, alkyl a aryl a R^f je -(CH2)_nR¹⁵,

139 • ftftft ftft 44 4» 44 44 *9 · · · · · · » · » ftft ftft ftftftft • ft ftftft ftft ··· ftft · ···· ftftftft ftftftft ft· ftft ·· ft* ftft ftft kde n je celé číslo 0 až 8 a R¹⁵ je voleno z -C(O)NH₂, -SO₂NH₂, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, případně substituované skupinami alkyl, alkoxy, aralkyl, heteroarylalkyl, NO₂, alkyloxyalkyl, alkyloxyalkyloxyalkyl, C₃.₇ cykloalkyl, aryl, -CN, heterocykloalkyl, =0, OH, amino, substituovaná amino, nitro a halogen;

nebo R¹⁵ je -C(=A)B, kde B je OH nebo NH2 a A je NH, O, NOH nebo NCN, nebo R¹⁵je NR^1ŮR¹⁷, kde R¹⁶ je H nebo alkyl a R¹⁷ je H, alkyl, -SO2CH₃ nebo C(O)NH₂; nebo R^e a R^fspolu s atomem dusíku, k němuž jsou vázány tvoří 5- až 6-členný hetrerocykloalkylový kruh, který je případně substituován OH, NH2, NHR¹⁶, NHR¹⁷, (CH2)_nR¹⁸R¹⁹, kde R¹⁶ a R¹⁷ mají výše definovaný význam, R¹⁸ je H nebo C,_6 alkyl a R¹⁹ je voleno zH, C,_6 alkyl, substituovaný alkyl, arylalkyl, acyl (např. acetyl, benzoyl, atd.), karboxamid, alkylaxykarbonyl (např. methoxykarbonyl), arylalkyloxzkarbonyl (např. benzyloxykarbonyl), amidické deriváty aminokyselin (např. glycin, alanin, serin, atd.), imidát (např. fenoxyimidát), kyanid, imidamido (např. C(=NH)NH₂, C(=NSO₂NH₂)NH₂, atd.), sulfonamido (např. SO₂NH₂, SO₂N(CH₃)₂), sulfonyl (např. SO₂CH₃, SO₂C₆H₅, SO₂CH₂C₆H₅, atd.) fosfiná (např. P(=O)(CH₃)₂), heterocyklyl a imidamido (např. (C=NC₆H₅)C₆H₅, (C=NH)C₆H₅ atd.), kde n má výše definovaný význam; a R^h je H nebo =0; za dalšího předpokladu, pokud R^[l je H a R^b a R^djsou současně H, R^e je H a R^f je

·«»· 9·

9 9

9 9 9

99 ♦ 9

140

9 9

99

9 9

99

9 9 9

9 9 ·

9 9 9

99 nebo farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

US přihláška poř. č. 08/877743, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0 nebo 2.0:

A je alkyl, halogen nebo H;

B je methyl halogen nebo H;

přerušovaná čára představuje případnou vazbu;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, CF3, -COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž tyto alkylové nebo arylové skupiny jsou případně ještě substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -SÍO)^¹¹, -NR^COOR¹¹, -N(R¹⁰)2, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO2Rⁿ, -CO2R¹⁰, OPO3R¹⁰ nebo jedno z R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ spolu s R⁴⁰ , jak je definováno níže, představuje -(CH2)_r, kde r je 1 až 4 a tato skupina je případně ještě substituována skupinami nižší alkyl, nižší alkoxy, -CF₃ nebo aryl, nebo R⁵ spolu s R⁶ představují =0 nebo =S a/nebo R⁷ spolu s R⁸ • 444 4· • · • ·

141

44 44 44

4444 4444

44 44 4444

444 44 444 44 4

44 4 4 44 4 4 44 4

44 44 44 44 44 představují =0 nebo =S;

R'° představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ představuje H, alkyl nebo;aryl

R⁴⁰ představuje H, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl nebo -D, kde -D představuje

kde R³ a R⁴ jsou nezávisle voleny ze slupiny zahrnující H, halogen, -CF3, -OR¹⁰ (např. -OCH3), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (např. -SCH3 a -SCH2C6H5), -S(O)tRⁿ (kde t je O, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a-SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)2, -NR¹⁰Rⁿ, -N02, -OC(O)R¹⁰, -COOR¹⁰, -OCOOR¹¹,

CN, -NHC(O)R’°, -NHSO₂R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COORⁿ,

-SR¹¹C(O)OR“ (např. -SCH2CO2CH3), -SR^HN(R⁷⁵)2 kde každý R⁷⁵ je nezávisle volen zH a -C(O)OR^U (např. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl a -S(CH₂)₂NH₂), benzotriazolyl-1-oxy, tetrazol-5-ylthio, substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. tetrazol-5-ylthio substituovaný alkylem, jako

1- -methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl a alkyl, přičemž uvedené alkylové či alkenylové skupiny jsou dále případně substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -COOR¹⁰;

a W je O, S nebo NR¹⁰, kde R¹⁰ má výše definovaný význam; uvedené R⁴⁰cykloalkylové, alkenylové a alkinylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty volenými z halogen, -NOC(R¹⁰)2, aryl, -CO2R¹⁰, -OR¹², -SR¹², -N(R¹⁰)2, N(R¹⁰)CO₂R¹¹, φφφφ φφ φ · φφ φφ φ φ φ « φ · φ φ φ

142

φ φφ φ φ φφ φ φ φ φφ φφ

-COR¹², -Ν02 nebo D, kde -D, R¹⁰ a R¹¹ mají výše definovaný význam a R¹² představuje R‘° (CH2)_mOR¹⁰ nebo -(CH₂)_qCO₂R¹⁰, kde R¹⁰ má dříve definovaný význam, m je 1 až 4 a q je 0 až 4, uvedené alkenylové a alkinylové skupiny R⁴⁰ neobsahují -OH, -SH nebo

-N(R'°)₂ na uhlíku obsahujícím dvojnou nebo trojnou vazbu; nebo

R⁴⁰ představuje fenyl substituovaný skupinou volenou z -SO₂NH₂, -NHSO₂CH₃, -SO₂NHCH₃, -SO₂CH₃, -SOCH₃, -SCH₃, -NHSO₂CF₃, výhodně je tato skupina umístěna v poloze para (p-) fenylového kruhu; a

R je -C(O)R‘, -C(O)-OR’, -C(O)NR'NR², -SO2R’ nebo -SO2NR’NR², kde R¹ a R² jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, C3_ ₆ cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, substituovaný alkyl, substituovaný aryl, substituovaný arylalkyl, substituovaný heteroaryl, substituovaný heteroarylalkyl, substituovaný C₃.₆ cykloalkyl, substituovaný cykloalkylalkyl, substituovaný heterocykloalkyl, přičemž tyto skupiny jsou ještě případně substituované skupinami C,.₆ alkyl, alkoxy, aralkyl, heteroarylalkyl, -NO₂, alkyloxyalkyl, alkyloxyalkyloxyalkyl, C₃.₆ cykloalkyl, aryl, -CN, heteroaryl heterocykloalkyl, =0, -OH, amino, substituovaná amino, nitro a halogen, za předpokladu, že R¹ není H u skupin -C(O)-OR’ nebo -SO₂R‘;

farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

US přihláška poř. č. 08/877457, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0: r²

HO (1.0) kde a představuje N nebo NO’;

··»· ·» • · ·· ·> ·· ·· ·Φ ··

143- ří ý

R¹ a R³ jsou stejné nebo různé a představují halogenové atomy;

T je substituent volený z SO₂R nebo

Z je -O nebo =S n je 0 nebo celé číslo 1 až 6;

R je alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo N(R⁵)₂;

R⁵ je H, alkyl, aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl; farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

US přihláška poř. č. 08/877673, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde a představuje N nebo NO';

R¹ a R³ jsou stejné nebo různé a představují halogenové atomy;

přerušovaná čára (—) představuje případnou vazbu;

X je N, C, pokud ™ představuje dvojnou vazbu nebo CH, pokud dvojná vazba přítomna není;

T je substituent volený z: . N-R ,N-R

Z

Z ·· ·· ·· «· ···· «··· • · ·· · · · · • ·· ·«· ·· ···· ···» ·* ·· ·»· ··

-SO₂N(R’°)₂, -C(O)Rⁿ, eroaryl;

···· 99 • · 4

9 9 • * · · χ · · ·

145 6 *· “

Z představuje -O nebo =S;

R představuje -C(O)N(R¹⁰)2, -CH2C(O)N(R^I0)2, -SO₂R¹⁰,

C(O)ORⁿ, alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo het

R⁵ představuje alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, OR¹²NR'²H, SR¹², SOR¹² (kde R¹² není H) nebo SO₂R¹² (kde R¹² není H); a každé R¹⁰ nezávisle představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ je alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, nebo heterocykloalkyl;

R¹² je voleno zH, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl;

farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

US přihláška poř. č. 08/876507, podaná 17.6.1997 popisuje sloučeniny obecného vzorce 1.0:

kde O ''t a představuje N nebo NO’;

R¹ a R³ jsou stejné nebo různé a představují halogenové atomy;

přerušovaná čára (—) představuje případnou vazbu;

X je N, C, pokud — představuje dvojnou vazbu nebo CH, pokud dvojná vazba přítomna není;

T představuje:

-(CHR₅)_b-Y~(CHR₅)_c-C(O)Z kde R_s představuje H, C_b6 alkyl nebo vazbu, bac jsou nezávisle 0 až 3, Y představuje •· ·· ·· ·· ··

R_fi představuje C_t.₆ alkyl nebo H;

Z představuje OR₇, R₇ nebo NR₈R<>;

R₇ představuje H, C,.₆ alkyl nebo C,_₆ alkyl substituovaný OR₅, COR₅, fenylem nebo heteroarylem; a

R₈ a Rg jsou nezávisle H, OH, C[.₆ alkyl nebo C,„₆ alkyl substituovaný OR₅, COR₅, fenylem nebo heteroarylem; nebo R₈ a R, spolu s atomem dusíku z NRgR, tvořínesubstituovaný nebo substituovaný 5- nebo 6-členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy volené z N, O a S, SO a SO₂, přičemž uvedené heterocyklické substituenty jsou C,._g alkanoyl, alkyl nebo pentahalogen-C,.₆ alkyl;

farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

US přihláška poř, obecného vzorce 1.3 a:

č. 08/876507, podaná

17.6.1997 rovněž popisuje sloučeniny kde

T představuje:

-(CHR₅)_b-Y-(CHR₅)_c-C(O)Z kde R₅ představuje H, C,.₆ alkyl nebo vazbu, b a c jsou nezávisle 0 až 3, Y představuje

148 • ··

R₆ představuje C,.₆ alkyl nebo H;

Z představuje OR₇, R₇ nebo NR₈R,;

R₇ představuje H, C_H alkyl nebo C,.₆ alkyl substituovaný OR_S, COR₅, fenylem nebo heteroarylem; a

R_g a Rp jsou nezávisle H, OH, C,.₆ alkyl nebo C,_₆ alkyl substituovaný OR₅, COR_S, fenylem nebo heteroarylem; nebo R₈ a R, spolu s atomem dusíku z NR_gR<> tvořínesubstituovaný nebo substituovaný 5- nebo 6-členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy volené z N, O a S, SO a SO₂, přičemž uvedené heterocyklické substituenty jsou C,.₈ alkanoyl, /C,.₆ alkyl nebo perhalogen-C,.₆ alkyl;

farmaceuticky přijatelné soli či solváty uvedených sloučenin.

Výhodné FPT inhibitory zahrnují peptidy a peptidomimetické sloučeniny a kondenzované tricyklické sloučeniny výše uvedených dokumentů (jež jsou zahrnuty mezi .odkazy). Výhodnější jsou kondenzované tricyklické sloučeniny a nejvýhodnější jsou sloučeniny WO 97/23478.

Inhibicí FPT a protinádorovou aktivitu sloučenin používaných jako inhibitory FPT v předkládaném vynálezu lze stanovit známými postupy dosavadního stavu techniky , viz např. Enzyme Assays in vitro, Cell-Based Assays, Cell Mat Assays, a Anti-Tumor Studies in vivo v WO 95/10516, vyd. 20.4.1995 a test na polotuhém agaru uvedená v WO 97/23478, vyd. 3.7.1997.

149 • · · · • · · « ·· ··

Příklady provedení vynálezu

Příklady A až G testují účinek in vitro kombinace paclitaxelu s následujícími inhibitory FPT (označovanými jako „Sloučenina X“ v niže uvedené tabulce):

Br^ /. Cl

(+) - enantiomer

Jak již bylo zmíněno, obr. 1 až 15 ukazují tři příklady jasného synergického účinku. Tyto tři příklady jsou dále diskutované Příklady A až C. Podobné výsledky byly pozorovány u DLD1 tlusté střevo, HTB177 plíce, PA-1 vaječník, LNCaP prostata, AsPC-1 slinivka a PANC-1 model slinivky (shrnuto v mze uvedené tabulce; data neuvedena). Jasný antagonismus byl pozorován u jedné buněčné linie MDA-MB-231 (obr. 16-20, Příklad D). Smíšené výsledky byly pozorovány u MDA-MB-468 (obr. 21-35, Příklady E až G).

Analýza interakcí léčiv mezi Sloučeninou X a Paclitaxelem in vitro

Buněčná linie	Typ nádoru	p53 Protein	Ras Mutace	Isobolová Analýza
DLD-1	Lidský kolorektální	Mutant	K-ras	Synergie (p=0,0592)
NCI-H460	Lidské plíce	Divoký typ	K-ras	Synergie (p=0,0309)
MDA-MB-468	Lidský prs	Mutant	Divoký typ	Antagon. (p=0,0001)
MDA-MB-468	Lidský prs	Mutant	Divoký typ	Synergie (p=0,0237)
MDA-MB-468	Lidský prs	Mutant	Divoký typ	Synergie (p=0,0094)

I ttt· • · • · • · · · • · · ·

150

MDA-MB-468	Lidský prs	Mutant	Mutant	Antagon. (p=0,0093)
MidTč. 2-1	Myší mléčná žl.	?	?	Synergie (p=0,011)
PA-1	Lidský vaječník	Divoký typ	K-ras	Synergie (p=0,0122)
DU-145	Lidská prostata	Mutant	Divoký typ	Synergie (p=0,0238)
LNCaP	Lidská prostata	Divoký typ	Divoký typ	Synergie (p=0,0021)
AsPC-1	Lidská slinivka	Null	K-ras	Synergie (p=0,0328)
MiaPaCa2	Lidská slinivka	Mutant	K-ras	Synergie (p=0,0002)
PANC-1	Lidská slinivka	Mutant	K-ras	Synergie (p=0,0011)

Pro následující příklady byla Sloučenina X rozpuštěna v 100% DMSO. Konečná koncentrace DMSO v buňkách byla <_0,02 DMSO v buněčném kultivačním mediu. V případě paclitaxelu byl zásobní paclitaxel rozpuštěn v 100% ethanolu. Konečná koncentrace ethanolu byla <0,θθ1 v buněčném kultivačním mediu.

Příklad A: Sloučenina X působí synergicky s paclitaxelem při inhibici proliferace MiaPaCa2 pankreatických nádorových buněk

Postup: MiaPaCa2 pankreatické nádorové buňky byly vneseny po alikvotech do kultivačních jamek a ponechány nasednout 3 hodiny. Jamky byly inkubovány s paclitaxelem 4 h, opláchnuty, poté byla přidána Sloučenina X a inkubace pokračovala 7 dní. Proliferace buněk byla kvantifikována pomocí MTT Mosmannova testu (viz. Mosmann, T. (1983) J. Immunol. Meth., 65: 55-63). Data byla analyzována postupem Thin Plate Splíne dle 0'Connella a Wolfingera (viz. 0'Connell, M.A., Wolfíngera, R.D., J. Computational and Graphical Statistics 6: 224-241, 1997).

Výsledky: Sloučenina X a paclitaxel mají synergicky účinek (p=0,0002). Obr. 1 ukazuje Isobolovou analýzu pro interakci těchto léčiv, obr. 2 ukazuje trojrozměrný model • · · · »0 00 • 0 0

0 * • 00

151 buněčné proliferace, z něhož byl odvozen obr. 1. Obr. 3, 4 a 5 ukazují křivku dávkové odpovědi před statistickou analýzou.

Příklad B: Sloučenina X působí synergicky s paclitaxelem při inhibici proliferace p53^rautDU-145 prostatických nádorových buněk

Postup: p53^mut DU-145 prostatické nádorové buňky byly vneseny po alikvotech do kultivačních jamek a ponechány nasednout 3 hodiny. Jamky byly inkubovány s paclitaxelem 4 h, opláchnuty, poté byla přidána Sloučenina X a inkubace pokračovala 7 dní. Proliferace buněk byla kvantifikována pomocí MTT Mosmannova testu. Data byla analyzována postupem Thin Plate Splíne dle 0'Connella a Wolfingera (1997).

Výsledky: Sloučenina X a paclitaxel mají synergický účinek (p=0,0238). Obr. 6 ukazuje Isobolovou analýzu pro interakci těchto léčiv, obr. 7 ukazuje trojrozměrný model buněčné proliferace, z něhož byl odvozen obr. 6. Obr. 8, 9 a 10 ukazují křivku dávkové odpovědi před statistickou analýzou.

Příklad C: Sloučenina X působí synergicky s paclitaxelem při inhibici proliferace MidT#2-l nádorových buněk z mléčné žlázy transgenních myší

Postup: MidT#2-l myší nádorové buňky byly vneseny po alikvotech do kultivačních jamek a ponechány nasednout 3 hodiny. Jamky byly inkubovány s paclitaxelem 4 h, opláchnuty, poté byla přidána Sloučenina X a inkubace pokračovala 7 dní. Proliferace buněk byla kvantifikována pomocí MTT Mosmannova testu. Data byla analyzována postupem Thin Plate Splíne dle 0'Connella a Wolfingera (1997).

Výsledky: Sloučenina X a paclitaxel mají synergický účinek (p=0,0110). Obr. 11 ukazuje Isobolovou analýzu pro interakci těchto léčiv, obr. 12 ukazuje trojrozměrný model buněčné proliferace, z něhož byl odvozen obr. 11. Obr. 13, 14 a 15 ukazují křivku dávkové odpovědi před statistickou analýzou.

► · ·· » · · • · ·

152 » · · · · • · · ·· • · · · · · · · ···· • · ·· ·· ·· ·· · ·

Příklad D: Sloučenina X a paclitaxel mají antagonistický účinek v p53^mut MDA-MB-231 prsních nádorových buňkách

Postup: p53^mut MDA-MB-231 prsní nádorové buňky byly vneseny po alikvotech do kultivačních jamek a ponechány nasednout 3 hodiny. Jamky byly inkubovány s paclitaxelem 4 h, opláchnuty, poté byla přidána Sloučenina X a inkubace pokračovala 7 dní. Proiiferace buněk byla kvantifikována pomocí MTT Mosmannova testu. Data byla analyzována postupem Thin Plate Splíne dle O'Connella a Wolfingera (1997).

Výsledky: Sloučenina X a paclitaxel mají antagonistický účinek (p=0,0093). Obr. 16 ukazuje Isobolovou analýzu pro interakci těchto léčiv, obr. 17 ukazuje trojrozměrný model buněčné proiiferace, z něhož byl odvozen obr. 16. Obr. 18, 19 a 20 ukazují křivku dávkové odpovědi před statistickou analýzou.

Příklady E, F a G: Studie působení Sloučeniny X a paclitaxelu v p53^mut MDA-MB-468 prsních nádorových buňkách

V následujících 3 příkladech (E až G) byl studován účinek působení Sloučeniny X a paclitaxelu na p53^mut MDA-MB-468 prsních nádorových buňkách. Ve dvou příkladech (F a G) vykázaly Sloučenina X a paclitaxel synergickou interakci, v příkladu E byla pozorován anatgonismus. buňky v příkladech F a G vykazovaly vyšší rychlost proiiferace než buňky v příkladu E, což mohlo být ovlivněno výtěžkem, ačkoli křivky isoboly byly atypické pro všechny tři studie s p53^mut MDA-MB-468 prsními nádorovými buňkami.

Data vycházející z kombinace konkrétní peptidomimetické FTI sloučeniny a několika různých chemoterapeutik (např. taxol (paclitaxel), doxorubicin, cisplatina a vinblastin) na buněčné linii prsních nádorových buněk MDA-MB-468 a MCF-7 jsou presentována

153 v Moasser, M.M. et al. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 95, 1369-1374, 1998. Výsledky dalších pokusů kombinace FTI sloučeniny s taxolem jsou uvedeny v Moasserově publikaci (data neuvedena) pro prsní nádorové buněčné linie T47D, MDA-MB-231 a MCF-7 a pro prostatické nádorové buňky DU-145. Další uvedené výsledky (data neuvedena) se týkaly působení fluoruracilu v prsních nádorových buňkách.

Příklad E: Sloučenina X a paclitaxel mají antagonistický účinek v p53^mut MDA-MB-231 prsních nádorových buňkách (studie č.l)

Postup: p53^mut MDA-MB-231 prsní nádorové buňky byly vneseny po alikvotech do kultivačních jamek a ponechány nasednout 3 hodiny. Jamky byly inkubovány s paclitaxelem 4 h, opláchnuty, poté byla přidána Sloučenina X a inkubace pokračovala 7 dní. Proliferace buněk byla kvantifikována pomocí MTT Mosmannova testu. Data byla analyzována postupem Thin Plate Splíne dle O'Connella a Wolfingera (1997).

Výsledky: Sloučenina X a paclitaxel mají antagonistický účinek (p=0,0001). Obr. 21 ukazuje Isobolovou analýzu pro interakci těchto léčiv, obr. 22 ukazuje trojrozměrný model buněčné proliferace, z něhož byl odvozen obr. 21. Obr. 23, 24 a 25 ukazují křivku dávkové odpovědi před statistickou analýzou.

Příklad F: Sloučenina X a paclitaxel mají synergický účinek v p53^mut MDA-MB-231 prsních nádorových buňkách (studie č.2)

Postup: p53^mut MDA-MB-231 prsní nádorové buňky byly vneseny po alikvotech do kultivačních jamek a ponechány nasednout 3 hodiny. Jamky byly inkubovány s paclitaxelem 4 h, opláchnuty, poté byla přidána Sloučenina X a inkubace pokračovala 7 dní. Proliferace buněk byla kvantifikována pomocí MTT Mosmannova testu. Data byla analyzována postupem Thin Plate Spline dle O'Connella a Wolfingera (1997).

154 ·· ·· ·· ·· • »· ♦ « » · ♦ • · ·· · · · · • * · · · · ·· · • · · · ···· ·· · · · * ··

Výsledky: Sloučenina X a paclitaxel mají synergický účinek (p=0,0237). Obr. 26 ukazuje Isobolovou analýzu pro interakci těchto léčiv, obr. 27 ukazuje trojrozměrný model buněčné proliferace, z něhož byl odvozen obr. 26. Obr. 28, 29 a 30 ukazují křivku dávkové odpovědi před statistickou analýzou. Buňky v této studii měly vyšší rychlost proliferace než buňky v předcházející studii (příklad E), což může být ovlivněno výtěžkem, ačkoli křivky isoboly jsou v obou studiích atypické.

Příklad G: Sloučenina X a paclitaxel mají synergický účinek v p53^mut MDA-MB-231 prsních nádorových buňkách (studie č.3)

Postup: p53^mut MDA-MB-231 prsní nádorové buňky byly vneseny po alikvotech do kultivačních jamek a ponechány nasednout 3 hodiny. Jamky byly inkubovány s paclitaxelem 4 h, opláchnuty, poté byla přidána Sloučenina X a inkubace pokračovala 7 dní. Proliferace buněk byla kvantifikována pomocí MTT Mosmannova testu. Data byla analyzována postupem Thin Plate Splíne dle O'Connella a Wolfíngera (1997).

Výsledky: Sloučenina X a paclitaxel mají synergický účinek (p=0,0094). Obr. 31 ukazuje Isobolovou analýzu pro interakci těchto léčiv, obr. 32 ukazuje trojrozměrný model buněčné proliferace, z něhož byl odvozen obr. 31. Obr. 33, 34 a 35 ukazují křivku dávkové odpovědi před statistickou analýzou. Podobně jako v příkladu F, buňky v této studii měly vyšší lychlost proliferace než buňky v předcházející studii (příklad E), což může být ovlivněno výtěžkem, ačkoli křivky isoboly jsou ve všech těchto studiích na p53^mut MDA-MB231 prsních nádorových buňkách atypické.

155 ···· *· 99 99 99 99 ·*♦ · · · · 9 9 9 9

999 9 9 99 9999 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 ·9 99 »9 9 9 99

Příklad Η: kombinační terapie in vivo - Β. I. D.

Účinek in vivo kombinační terapie FPT inhibitoru (označovaného jako „Sloučenina X“ v níže uvedených tabulkách)

(+) - enantiomer s paclitaxelem na HTB 177 xenograftech (NCI-H460, lidský plicní karcinom) při dávkování dvakrát denně.

Byly použity athymické nu/nu myší samice 5-6 týdnů staré. Nultého dne bylo subkutánně naočkováno 120 myším do boku, 3 χ 10⁶ buněk HTB 177. Následuje přehled skupin:

Skupina 1	bez léčby		10 myší
Skupina 2	Kontrola nosiče I	p.o.	10 myší
Skupina 3	Slouč. X, 80 mpk/dávka	p.o.	10 myší
Skupina 4	Slouč. X, 20 mpk/dávka	p.o.	10 myší
Skupina 5	paclitaxel, 20 mpk/dávka	i.p.	10 myší
Skupina 6	paclitaxel, 5 mpk/dávka	i.p.	10 myší
Skupina 7	Slouč. X, 80 mpk/dávka & paclitaxel, 20 mpk/dávka	1
Skupina 8	Slouč. X, 80 mpk/dávka & paclitaxel, 5 mpk/dávka	10 myší
Skupina 9	Slouč. X, 20 mpk/dávka & paclitaxel, 20 mpk/dávka	1
Skupina 10	Slouč. X, 20 mpk/dávka & paclitaxel, 5 mpk/dávka	10 myší
Skupina 11	Kontrola nosiče II	p.o. & i.p.	10 myší

Přípravek: Sloučenina X pro skupiny 3, 4, 7, 8, 9 a 10 byla rozpuštěna v 20% hydroxypropyl• 444 ··

4

156 • 4 ·4 • · · 4

4 44

44

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

4 44 betacyklodexatrinu (nosič I). Dávkový objem SloučeninyX byl 0,2 ml roztoku. Paclitaxel φφφ· ·φ φ · φ φ φ ·

157 φ· φ φ φφ • * * · φ « φ φ · φφ φ φφφ φφ φφφ φφ φ • ♦ φ · φφφφ φφφφ φφ ·· φφ φφ φφ φφ byl rozpuštěn ve zředěném roztoku ethanol/cremofor EL (nosič II) a i.p dávka roztoku paclitaxelu činila 0,1 ml.

Dávkovači roztok 80 mpk Sloučeniny X byl připraven přidáním 17 ml 20% HPBCD do 50-ml zkumavky obsahující 136 mg Sloučeniny X k rozpuštění látky. Směs byla sonikována až do úplného rozpuštění.

Dávkovači roztok 20 mpk byl připraven vnesením 2 ml roztoku 80 mpk do 15 ml zkumavky a přidáním 6 ml 20% HPBCD, směs byla míchána na vortexu.

Protokol: Nádorové buňky byly naočkovány 120 myším nultého dne ráno, myši byly zváženy, randomizovány a označeny na ouškách. Léčba byla zahájena v 7:30 4.den. Zvířata skupin 21, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11 byla dávkována p.o., B.I.D. Sloučeninou X nebo roztokem nosiče I (HPBCD) v 7:30 a 19:30, 7 dní v týdnu. Skupiny 5, 6, 7, 8, 9, 10 a 11 byly dávkovány i.p. 4 až 7.den paclitaxelem nebo roztokem nosiče II. Růst nádoru byl kvantifikován po změření objemu nádoru 7 až 14 den.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1:

φφ • * · · ·. φ φφφ φ φ • φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φφ

158 φφ φφ φ φφφφ • φ · φ φφφ 4 φ φ φ φφφφ φφ φφ

Tabulka 1

Skupina	Dny léčby	Střední objem nádoru	Průměrný objem nádoru	Standardní odchylka	Průměrná inhibice
1. Bez léčby	7 14	114,58 632,81	124,36 718,82	37,32 338,44
2. Nosič	7 14	130,29 738,8	156,17 760,87	62,78 379,45
3. Sloučenina X (80 mpk)	7 14	32,83 28,08	34,84 34,68	13,44 27,95	95%
4. Sloučenina X (20 mpk)	7 14	95,61 357,72	90,55 364,59	28,56 114,83	52%
5. Paclitaxel X (20 mpk)	7 14	37,75 75,19	48,52 91,61	20,34 57,08	88%
6. Paclitaxel X (5 mpk)	7 14	78,93 178,73	91,59 298,20	35,14 280,59	61 %
7. Sloučenina X (80 mpk) & paclitaxel (20 mpk)	7 14	23,88 0	23,63 0	6,58 0	100%
8. Sloučenina X (80 mpk) & paclitaxel (5 mpk)	7 14	32,76 23,60	33,19 30,75	27 72,78	95%
9. Sloučenina X (20 mpk) & paclitaxel (20 mpk)	7 14	30,03 48,32	32,49 65,18	11 36,18	91 %
10. Sloučenina X (20 mpk) & paclitaxel (5 mpk)	7 14	38,49 97,65	40,37 103,25	9,66 46,19	86%
11. Ethanol/ Cremafor	7 14	194,77 1147,61	190,48 1080,01	61,81 632,87

Z tabulky 1 jasně vyplývá, že zatímco samotná sloučenina X při dávce 20mpk vykazovala pouze 52% průměrnou inhibici (pokus 4) a samotný paclitaxel při dávce 5 mpk vykazoval pouze 61% průměrnou inhibici (pokus 6), kombinace sloučeniny X při 20 mpk plus paclitaxelu při 5 mpk vedla k 86% průměrné inhibici (viz pokus 10).

159 fcfcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc • fcfc fcfcfcfc fcfcfcfc • fcfc fcfc·· fcfcfcfc • fc ··· fcfc ··· fcfc fc fcfcfcfc fcfcfcfc fcfcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc

Příklad J: kombinační terapie in vivo - Q. I. D.

(+) - enantiomer s chemoterapeutiky na HTB 177 xenograftech (NCI-H460, lidský plicní karcinom) při dávkování čtyřikrát denně.

Byly použity athymické nu/nu myší samice 5-6 týdnů staré. Nultého dne bylo subkutánně naočkováno 170 myším do boku, 3 x 10⁶ buněk HTB 177. Myši byly zváženy, náhodně rozděleny do 17 skupin po deseti. Léčba byla zahájena v 6:00 l.den. Zvířata skupin 2, 3,4, 5, 9,10, 11,12, 13,14,15,16 a 17 byla dávkována p.o., q.i.d. v 6,12,18 a 24 hodin, 7 dní v týdnu po dobu 4 týdnů. Myším ve skupině 6 až 17 bylo jednou podáno i.p. indikované cytotoxikum (viz tabulka 1), 13.den. Primární nádory byly měřeny dvakrát týdně. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Skupina	Léčba	Průměrná inhibice (%)
1	Kontrola bez léčby
2	Nosič, 20% HPBCD, QID, 1-26 den, p.o.
3	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-26 den, p.o.	68
4	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. Nosič, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	64

• 000 « • 0

0

0 0 «

0 • 0

160

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 00

Tabulka 2 (pokračování)

Skupina	Léčba	Průměrná inhibice (%)
5	Nosič, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. Sloučenina X, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	25
6	Cytoxan, 200 mpk., jednou, 13.den, i.p.	9
7	5-FU, 50 mpk., jednou, 13.den, i.p.	28
8	Vincristin, 1 mpk., jednou, 13.den, i.p.	7
9	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-26 den, p.o. Cytoxan, 200 mpk., jednou, 13.den, i.p.	81
10	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-26 den, p.o. 5-FU, 50 mpk., jednou, 13.den, i.p.	80
11	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-26 den, p.o. Vincristin, 1 mpk., jednou, 13.den, i.p.	80
12	Nosič, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. Cytoxan, 200 mpk., jednou, 13.den, i.p. Sloučenina X, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	36
13	Nosič, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. 5-FU, 50 mpk., jednou, 13.den, i.p. Sloučenina X, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	25
14	Nosič, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. Vincristin, 1 mpk., jednou, 13.den, i.p. Sloučenina X, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	12
15	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. Cytoxan, 200 mpk., jednou, 13.den, i.p. Nosič, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	83
16	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. 5-FU, 50 mpk., jednou, 13.den, i.p. Nosič, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	68
17	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. Vincristin, 1 mpk., jednou, 13.den, i.p. Nosič, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	85

Sloučenina X (FPT inhibitor) pro skupiny 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 a 17 byla rozpuštěna v 20% hydroxypropyl-betacyklodextranu (HPBCD). Cytoxan, 5-FU a • 4 44 4 4 44 99 44 4 4 • 4 · 4 4 9 4 4 44 4

444 44 44 4444

444 44 9 9 4 44 4

44 4 4 44 4 4 44 4

44 44 44 44 44

161

Vincristin byly rozpuštěny ve sterilní vodě.

Dávkovači roztok 40 mpk Sloučeniny X byl připraven přidáním 39,6 ml 20% HPBCD do 50-ml zkumavky obsahující 320 mg sloučeniny X, k rozpuštění sloučeniny. Směs byla sonikována až do úplného rozpuštění. Alikvotní roztoky byly připravovány předem pro poažovaný počet dávek na 24 hodin. Alikvoty 20% HPBCD byly připraveny pro požadovaný počet dávek spolu s dávkami pro kontroly s nosičem v den, kdy měly být podány.

Dávkovači roztok 20 mpk byl připraven vnesením 2 ml roztoku 80 mpk do 15-ml zkumavky, přidáním 6 ml 40% HPBCD a mícháním roztoku na vortexu.

Příklad K: kombinační terapie in vivo - Β. I. D.

Účinek in vivo kombinační terapie FPT inhibitoru (označovaného jako „Sloučenina X“ v tabulce 3)

s chemoterapeutikem Cytoxan na HTB 177 xenograftech (NCI-H460, lidský plicní karcinom) při dávkování dvakrát denně.

Byly použity athymické nu/nu myší samice 5-6 týdnů staré. Nultého dne bylo subkutánně naočkováno 100 myším do boku, 3 x 10⁶ buněk HTB 177. Myši byly zváženy, náhodně rozděleny do 10 skupin po deseti. Léčba byla zahájena v 8:00 l.den. Zvířata skupin 2, 5, 6, 7, 8, 9 a 10 byla dávkována p.o., b.i.d. v 8 a 20 hodin, 7 dní v týdnu po dobu 4 týdnů. Myši ve skupinách 3, 4,6, 7, 9 a 10 byly dávkovány i.p. naznačenou dávkou Cytoxanu (viz.

4·· 4«

162 tabulka 2) 5., 12. a 19.den. Primární nádory byly měřeny jednou týdně. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

44 4· 44

4 4 44 4 4 44 4

444 44 44 4444

444 44 444 44 4

4444 444 4 4444

44 44 44 44 44

Tabulka 3

Skupina	Léčba	Průměrná inhibice (%)
1	Kontrola bez léčby
2	Nosič, 40% HPBCD, BID, p.o.	-___
3	Cytoxan, 200 mpk., BID, 5., 12. a 19,den, i.p.	75,38
4	Cytoxan, 100 mpk., BID, 5., 12. a 19,den, i.p.	61,87
5	Sloučenina X, 80 mpk., BID, p.o.	74,77
6	Sloučenina X, 80 mpk., BID, p.o. Cytoxan, 200 mpk., BID, i.p.	89,29
7	Sloučenina X, 80 mpk., BID, p.o. Cytoxan, 100 mpk., BID, i.p.	89,32
8	Sloučenina X, 20 mpk., BID, p.o.	49,47
9	Sloučenina X, 20 mpk., BID, p.o. Cytoxan, 200 mpk., BID, i.p.	90,29
10	Sloučenina X, 20 mpk., BID, p.o. Cytoxan, 100 mpk., BID, i.p.	68,71
17	Sloučenina X, 40 mpk., QID, 1-12 den, p.o. Vincristin, 1 mpk., jednou, 13.den, i.p. Nosič, 40 mpk., QID, 13-26 den, p.o.	85

Sloučenina X (FPT inhibitor) pro skupiny 5, 6, 7, 8, 9 a 10 byla rozpuštěna v 40% hydroxypropyl-betacyklodextranu (HPBCD). Cytoxan byl rozpuštěn ve sterilní vodě.

Dávkovači roztok 80 mpk Sloučeniny X byl připraven přidáním 10,8 ml 40% HPBCD do 50-ml zkumavky obsahující 176 mg sloučeniny X, k rozpuštění sloučeniny. Směs byla sonikována až do úplného rozpuštění.

• ftft· ftft • ♦ ♦ ft

163 ftftftft ftft ftft • ftftftft ftft·· ft ftft ftft · «ftft ·· ftftft ftft ftftft ·· · ftftft ftftft ft ftftftft

Příklad L: kombinační terapie in vivo - Β. I. D.

(Sloučenina X) s Gemzarem® (Gemcitabin HCI) na MIA PaCa xenograftech (NCI-H460, lidský pankreatický karcinom). Byly použity athymické nu/nu myší samice 7 týdnů staré. Nultého dne bylo subkutánně naočkováno 50 myším do boku, 6 x 10⁶ rakovinných buněk MIA PaCa. Následuje přehled skupin:

Skupina 1	Kontrola nosiče I	10 myší
Skupina 2	Kontrola nosiče II	10 myší
Skupina 3	Slouč. X, 80 mpk/dávka	10 myší
Skupina 4	Slouč. X, 80 mpk/dávka & Gemzar® (120 mpk qid x 3)	10 myší
Skupina 5	Gemzar® (120 mpk qid x 3)	10 myší

Přípravek: Gemzar® byl rozpuštěn ve fyziologickém roztoku (Nosič I). Sloučenina X byla rozpuštěna v 20% hydroxypropyl-betacyklodexatrinu (Nosič II). Dávkový objem SloučeninyX byl 0,2 ml roztoku. Dávka (i.p) roztoku Gemzaru® činila 0,1 ml.

164

Μ»· ** • » • · • · · · »· 44 • 4 • 4 4 4 » 9 99

9 9 9

99 »* 99 < » 4 • 4 4 ·

4 · ·

4 4 9

99

Dávkovači roztok 80 mpk Sloučeniny X byl připraven přidáním 15 ml 20% HPBCD do 50-ml zkumavky obsahující 120 mg Sloučeniny X k rozpuštění látky. Směs byla sonikována až do úplného rozpuštění.

Dávkovači roztok Gemzaru® byl připraven přidáním 16,6 ml fyziologického roztoku do ampule s Gemzarem® pro injekce (200 mg gemcitabinu HCI) a mícháním roztoku na vortexu do rozpuštění. Gemzar® je komerčně dostupná forma gemcitabinu difluordeoxycytidin. dFdC, Gemzar®), což je pyrimidinový analog deoxycytidinu, jehož cukerná část obsahuje v poloze 2' dva atomy fluoru. (Viz Heinemann et al. Cancer Res 1988, 48:4024). Jak je poznamenáno v DeVita et alfEAs) Cancer: Principles and Practice of Oncology (Lippencott-Raven, Phila., Pa., 5^th. Ed. 1997), gemcitabin má široké spektrum protinádorové aktivity proti leukémiím a pevným nádorům, (ref: Hertel et al., Evaluatiom of the antitumor activity of gemcitabine, (2',2'-difluordeoxycytidin) Cancer Res 1990, 50“4417.) Podle DeVita et al., je „nejobvyklejší terapeutické použití 30-minutová IV infuse po dobu 3 týdnů následovaná 1 týdení přestávkou a doporučená dávka je 1000 mg/m². Ve fázi II pokusů sledujících tento léčebný plán (800 až 1250 dFdC mg/m² za týden) byly zjištěny rychlosti odpovědi v rozmezí 16 až 24 % u pacientů trpících plicní rakovinou s nemalými buňkami (dříve neléčených), pacientů s plicní rakovinou s malými buňkami nebo rakovinou prsu, kteří prodělali ne více než jeden léčebný režim metastázujícího onemocnění a u pacientů s úpornou rakovinou vaječníků, hormonálně úpornou rakovinou prostaty, rakovinou hlavy a krku.“ DeVita et a/.(Eds.) Cancer: Principles and Practice of Oncology (Lippencott-Raven, Phila., Pa., 5'. Ed. 1997).

Protokol: Nádorové buňky byly naočkovány 50 myším nultého dne ráno, myši byly zváženy, randomizovány a označeny na ouškách. Léčba sloučeninou X nebo

165

Nosičem II byla zahájena v l.den a pokračovala dvakrát denně, v 7 a 19 hodin do 32. dne.

Léčba Gemzarem®a Nosičem I byla zahájena 7. den a pokračovala aždý třetí den (den 10 a den 13). Růst nádoru byl stanovován měřením objemu ve třech rozměrech 10., 15., 21., 26. a

32. den.

♦ Μ· ** Μ* -·· ·* ·Φ • « · · · € Φ 4 · Φ · • Φ Φ Φ Φ ·· · Φ · · • Φ ΦΦΦ Φ « ··· · φ Φ • ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ »· ΦΦ ΦΦ Φ· ΦΦ Φ·

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4:

Tabulka 4

Skupina	Dny léčby	Střední objem nádoru	Průměrný objem nádoru	Standardní odchylka	Průměrná inhibice
1. Nosiči	10	6,12	13,15	17,94
	15	33,3	47,41	39,47
	21	63,9	74,32	34,38
	26	90,33	83,88	30,16
	32	166,9	154,17	70,5
2. Nosič II	10	2,46	7,51	10,0
	15	63,1	63,86	21,85
	21	84,81	83,25	34,4
	26	90,9	92,61	44,43
	32	139,76	125,76	48,07
3. Sloučenina X	10	4,96	8,87	10,7
(80 mpk)	15	12,84	16,91	8,78
	21	13,0	14,63	25,03
	26	41,21	34,53	20,07
	32	43,3	54,2	44,61	57%
4. Sloučenina X	10	4,12	5,57	6,28
(80 mpk) a . Gemzar*	15	6,66	12,21	14,06
(120 mpk)	21	0,40	0,67	0,68
	26	0,53	0,76	0,48
	32	0,34	15,03	23,67	88%
5. Gemzar*	10	12,29	13,26	11,56
(120 mpk)	15	31,82	34,91	22,67
	21	0,84	5,95	14,56
	26	20,06	20,03	17,18
	32	49,3	49,25	50,29	60%

Z tabulky 4 jasně vyplývá, že zatímco samotná sloučenina X při dávce 80mpk vykazovala pouze 57% průměrnou inhibicí a samotný Gemzar® při dávce 120 mpk vykazoval φφφφ ·· φ · ·· φ · ·· ·· · · ·· · · · · · ··· φφφφ · · φ · • · φφφ φφ φφφ φφ φ φ φφ · φ φφ φ φ φφ φ φφ φφ φφ φφ ·Φ φφ

166 pouze 60% průměrnou inhibicí, kombinace sloučeniny X při 80 mpk plus Gemzar® při 120 mpk vedla k 88% průměrné inhibici. Procentuální výsledek inhibice pozorované u kombinace sloučeniny X s Gemzarem® je statisicky významný při porovnám s výsledky působení samotných léčiv (p < 0,05).

Příklad M: terapie in vivo wap-ras transgenního modelu

Účinnost kombinace sloučniny X a paclitaxelu byla též hodnocena na wap-ras transgenním modelu. Tento model byl použit při terapeutickém režimu, kdy terapie byla zahájena až po vzniku dobře vyvinutých nádorů u myší. Přehled skupin následuje:

Skupiny

Skupina 1	Bez léčby	10 myší
Skupina 2	Kontrola Nosič I	10 myší
Skupina 3	Sloučenina X, 20 mpk/dávkování p.o.	10 myší
Skupina 4	Paclitaxel, 5 mpk/dávkování i.p.	10 myší
Skupina 5	Sloučenina X, 20 mpk a Paclitaxel, 5 mpk	10 myší
Skupina 6	Kontrola Nosič I a Nosič II p.o. a i.p.	1

Přípravek: Sloučenina X byla rozpuštěna v 20% hydroxypropyl-betacyklodexatrinu (nosič I). Objem SloučeninyX pro p.o. dávkování byl 0,2 ml roztoku. Paclitaxel byl rozpuštěn ve zředěném roztoku ethanol/cremofor EL (nosič II) a i.p dávka roztoku paclitaxelu činila 0,1 ml.

Protokol: Nultého dne byly myši zváženy, randomizovány a označeny na ouškách. Léčba sloučeninou X a Nosičem I byla zahájena l.den a pokračovala po dvanácti hodinách do 21. dne. Léčba Paclitaxelem a Nosičem II byla zahájena 4. den a pokračovala denně 5., 6. a 7. den.

Výsledek: Výsledky jsou ukázány na obr. 38. Wap-ras nádory neodpovídaly na léčbu samotným paclitaxelem. Reagovaly (89% inhibice růstu) na léčbu samotnou sloučeninou X při 20 mpk. Při kombinaci sloučeniny X (20 mpk) a Paclitaxelu (5 mpk) došlo ke zvýšení účinnosti (nádor se zmenšil, ekvivalentně 180% inhibici) při porovnání s účinkem samotného léčiva. Kromě zvýšené účinnosti kombinace Sloučeniny X a paclitaxeluy, došlo vlivem sloučeniny X rovněž ke zvýšení citlivosti paclitaxel-resistentních nádorů.

···« ·· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · ·· · ··· · · · · φ · · · ·· · * · · · · · · ·· · ···· · · · · ···· • v ·· · · ·· ·· ··

167

Farmaceutické přípravky

Inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče používané pro přípravu farmaceutických přípravků obsahujících FPT inhibitory a uváděná chemoterapeutika jsou pevné nebo kapalné látky. Mezi pevné preparáty patří prášky, tablůety, dispergovatelné granule, kapsle, tobolky a čípky. Prášky a tablety obsahují 5 až 70 % hmotn. účinné složky. Vhodné pevné nosiče jsou v oblasti techniky známé, např. magnesium karbonát, magnesium staearát, talek, cukr a/nebo laktóza. Tablety, prášky, tobolky a kapsle lze použít jako pevné dávkové formy vhodné pro perorální podávání.

Při přípravě čípků se nízkotající vosk, např. směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve roztaví a účinná složka se mícháním homogenně disperguje. Roztavená homogenní směs se poté nalije do forem běžné velikosti, nechá ochladit a ztuhnout.

Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Příkladem jsou roztoky pro parenterální injekce ve vodě či ve směsi voda-propylenglykol. Kapalné přípravky též zahrnují roztoky pro intranazální podávám.

Aerosolové přípravky vhodné pro inhalování zahrnují roztoky a pevné látky v práškové formě, které bývají kombinovány s farmaceuticky přijatelnými nosiči, jako jsou inertní komprimované plyny.

Vhodné jsou též pevné formy přípravků, které se těsně před použitím převádějí na kapalnou formu pro perorální nebo parenterální podávání. Kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.

FPT inhibitory a uváděná chemoterapeutika lze rovněž podávat transdermálně. Transdermální přípravky bývají ve formě krémů, roztoků na potírání, aerosolů a/nebo emulzí a lze je použít v transdermálních matricích nebo reservoárech, jak je běžné pro transdermální aplikaci.

Výhodně jsou sloučeniny podávány perorálně.

• ·

168

Farmaceutický přípravek výhodně obsahuje dávkovou jednotku. Takto je přípravek rozdělen do dávkových jednotek obsahujcích příslušná množství účinné látky, např. účinné množství pro dosažení žádoucího efektu.

Množství účinné složky v dávkové jednotce se pohybuje v rozmezí 0,1 až 1000 mg, výhodně 1 až 300 mg, výhodněji 10 až 200 mg, podle požadavků aplikace.

Aktuální použitá dávka se řídí požadavky terapie pacienta, vážností je onemocnění. Určení vhodné dávky pro daný stav je v oboru techniky známo. Obvylkle se léčba zahanjuje malými dávkami, o něco nižšími, než je dávka optimální. Poté se po malých kvantech dávky zvyšují až k dosažení optimálního efektu v daných podmínkách. Pro pohodlí lze celkovou denní dávku rozdělit a podávat po částech během dne, pokud je to žádoucí.

Množství a frekvence podávání inhibitorů FPT a chemoterapeutika a/nebo radiační terapie se řídí rozhodnutím ošetřujícího lékaře, který bere v úvahu takové údaje, jak je věk pacienta, jeho stav a tělesná hmotnost, vážnost léčeného onemocnění. Dávkový režim inhibitorů FPT spočívá vperorální administraci 10 až 2000 mg/den, výhodně 10 až 1000 mg/den, výhodněji 50 až 600 mg/den, v denní dávce rozdělené na 1 až 4 části, výhodně na 2 části, tak, aby došlo k zablokování růstu nádoru. Ve výhodném provedení, v případech kde jeko FPT inhibitor slouží kondenzovaný tricyklický benzocykloheptapyridin, je výhodná dávka pro perorální administraci 50 až 600 mg/den, výhodněji 50 až 400 mg/den v denní dávce rozdělené na dvě části. Vhodná je i přerušovaná terapie (např. jeden vynechaný týden ze tří týdnů, nebo tři vynechané ze čtyř.).

Chemoterapeutikum a/nebo radiační terapie se řídí typem léčeného onemocnění a

169 a známými účinky daného chemoterapeutika a/nebo radioterapie. Léčebný postup se též se řídí znalostmi ošetřujícího lékaře, terapeutickým plánem (dávková množství a počty dávek), lze jej měnit podle pozorovaných účinků zvolené terapie (tj. antineoplastika nebo radioterapie) na pacienta, podle pozorované pacientovy reakce na podávaná terapeutika.

Výhodným příkladem kombinační terapie při léčbě rakoviny slinivky byl inhibitor FPT (sloučenina X) podáván perorálně v množství 50 až 400 mg/den, v dávce rozdělené na 2 části, v kontinuálním léčebném režimu; antineoplastkem byl gemcitabin podávaný v dávce 750 až 1350 mg/m² týdně v režimu tři vynechané týdny ze čtyř.

Výhodným příkladem kombinační terapie při léčbě rakoviny plic byl inhibitor FPT (sloučenina X) podáván perorálně v množství 50 až 400 mg/den, v dávce rozdělené na 2 části, v kontinuálním léčebném režimu; antineoplastkem byl paclitaxel podávaný v dávce 65 až 175 mg/m² v režimu jednou za tři týdny .

Výhodným příkladem kombinační terapie při léčbě gliomů byl inhibitor FPT (sloučenina X) podáván perorálně v množství 50 až 400 mg/den, v dávce rozdělené na 2 části, antineoplastkem byl temozolomid podávaný v dávce 100 až 250 mg/m².

Jiným příkladem kombinační terapie při léčbě gliomů byl inhibitor FPT (sloučenina X) podáván perorálně v množství 50 až 400 mg/den, v dávce rozdělené na 2 části, v kontinuálním léčebném režimu; antineoplastkem byl 5-fluoruracil (5-FU) podávaný v dávce 500 mg/m²jednou týdně, nebo v dávce 200 až 300 mg/m² denně, v případě kontinuální infuse 5-FU. V případě jednorázové týdenní administrace 5-FU, lze 5-FU podávat v kombinaci s folátovým agonistem (např., Leucovoran v dávce 20 mg/m²/týden).

• · • · « ·

170

V postupech předkládaného vynálezu se FPT inhibitor podává současně s nebo postupně po podání chemterapeutika a/nebo radioterapie, není proto nezbytné aby chemoterapeutikum a FPT inhibitor byly podávány současně, nebo téměř současně. Výhodnost současného podávání nebo téměř současného podávám je otázkou rozhodnutí ošetřujícího lékaře.

Obvykle rovněž není nutné, aby chemoterapeutikum a FPT inhibitor byly podávány v jednom farmaceutickém přípravku, díky různým fyzikálním a chemickým vlastnostem je lze dokonce podávat různými cestami. Například inhibitor FPT lze podávat peroráně a udržovat v krvi vhodné hladiny, chemoterapeutikum lze podávat intravenózně. Určení způsobu podávání a účelnost podávání, kde je to možné, společného farmaceutického přípravku, je zcela v rukou ošetřujícího lékaře. Počáteční podávání se obvykle řídí zavedenými postupy známými v oblasti techniky, a další režim ošetřující lékař upravuje podle pozorovaných účinků léčby, tj. dávkování, způsoby administrace a počty dávek.

Konkrétní volba FPT inhibitoru a chemoterapeutika a/nebo radioterapie závisí na diagnóze lékařského týmu, rozhodnutí o stavu pacienta a příslušném léčebném protokolu.

Inhibitor FPT a chemoterapeutikum lze podávat současně (tj. najednou, téměř najednou nebo v rámci jednoho léčebného protokolu.) nebo úpostupně, podle typu léčeného proliferačnho onemocnění, stavu pacienta a aktuálního výběru chemoterapeutik a/nebo radioterapie, ktyré lze podávat spolu s inhibitorem FPT.

Pokud se inhibitor FPT a chemoterapeutkum a/nebo radioterapie nepodávají současně nebo téměř současně, pak pořadí podávaných léčiv není podstatné. Inhibitor FPT tak může být podáván jako první a podání chemoterapeutika a/nebo radioterapie může následovat; nebo

171 chemoterapeutikum a/nebo radioterapie se podávají jako první a následuje podání inhibitoru FPT. Takovéto střídavé podávání lze opakovat v rámci jednoho léčebného protokolu. Stanovení pořadí podávání, počtu opakování a podávání každého jednotlivého léčiva během léčebného protokolu je zcela v rukou ošetřujícího lékaře, který se řídí vážností léčeného onemocnění, a celkovým stavem pacienta. Například se nejprve podává chempoterapeutikum a/nebo radioterapie, zejména jde-li o cytotoxikum, a pak léčba pokračuje podáváním FPT inhibitoru a je-li to výhodné, následuje opět chempoterapeutikum a/nebo radioterapie, a tak dále až do splnění léčebného protokolu.

Ošetřující lékař tedy v rámci svých zkušeností a znalostí může léčebný protokol modifikovat z hlediska podávání terapeutických složek (tj. FPT inhibitor, chemoterapeutikum a/nebo radioterapie) podle individiuálmch požadavků pacienta a postupující léčby.

Ošetřující lékař při hpdnocení pokračující léčby vychází z takových znaků jako je celkový subjektivní stav pacienta i konkrétnější znaky jako je úleva od symptomů onemocnění, inihice růstu nádoru, aktuální zmenšení nádoru nebo inhibice metastáz. Velikost nádrou lze měřit standartními postupy jako jsou radiologické studie, např. CAT nebo MRI skanování, a po sobě jdoucí měření napomáhají rozhopdnout, zda se růst nádoru zastavil nebo zda se dokonce nádor začal zmenšovat. Úleva od symptomů onemocnění, jako je např. úleva od bolesti a celkové zlepšení stavu, též pomáhá vyhodnotit efektivitu léčby.

Následují příklady (Příklady 1 až 4) tvorby přípravků ve formě kapslí pro inhibitor

FPT:

• 4 · 4 • 4

172

4 4 · · · · 4 4 9 · • · *·· 44 444 44 9 · 9 49 9 9 94 9

94 44 44 44 94

Příklady 1 a 2

Příprava a složení kapsle

Složení	Příklad 1 mg/kapsle	Příklad 2 mg/kapsle	% hmotn. v přípravku
Pevný roztok	100	400,0	84,2
Oxid křemičitý NF⁽¹⁾	0,625	2,5	0,5
Magnézium stearát NF⁽²⁾	0,125	0,5	0,1
Kroskarmelóza sodná NF	11,000	44,0	9,3
Pluronic F68 NF	6,250	25,0	5,3
Oxid křemičitý NF⁽³⁾	0,625	2,5	0,5
Magnézium stearát NF⁽⁴⁾	0,125	0,5	0,1
Celkem	118,750	475,00
Velikost kapsle	č. 4	č. 0

9· · · · « Φ · ΦΦ

173 ·«·· ·· φ · φ φ • 9 9 ·

99

Postup (Příklady 1 a 2) Příprava pevného roztoku

Složení	g/vsádka	% hmotn. v přípravku
FPT inhibitor	80	33,3
Povidon NFK29/32	160	66,6
Dichlormethan	5000 ml	odpaří se

Krystalický FPT inhibitor a povidon byl rozpuštěn v dichlormethanu. Roztok byl sušen na vhodné sprejové sušišce rozpouštědel. Pevný zbytek byl pak rozemlet na jemné částice. Prášek byl přesát sítem 30 mesh. Rentgenovou analýzou byla potvrzena amorfnost prášku.

Pevný roztok, oxid křemičitý^(I) a magnézium stearát⁽²⁾ byly míchány ve vhodném mixeru 10 min. Směs byla komprimována ve vhodném válcovém kompaktoru a mleta na velikost částic 30 mesh. Do mleté směsi byly přidány kroskarmelóza sodná, Pluronic F68 a oxid křemičitý⁽³⁾ a směs byla míchána dalších 10 min. Předem byla připravena směs magnézium stearátu⁽⁴⁾ a stejného množství směsi. Tato směs byla přidána do zbytku směsi a vše mícháno 5 min. Směs byla rozplněna do želatinových kapslí s tvrdým obalem.

174 ···· ·· ·♦ ·· ·· • · · · · · · * ·* · ··· · · ·· ···· ··· · · · ♦ ···· • ·· · * *· · * ··

Příklady 3 a 4 Příprava a složení kapsle

Složení	Příklad 3 mg/kapsle	Příklad 3 mg/kapsle	% hmotn. v přípravku
Pevný roztok	400	200,0	80,0
Oxid křemičitý NF⁽¹⁾	3,75	1,875	0,75
Magnézium stearát NF⁽²⁾	0,125	0,625	0,25
Kroskarmelóza sodná NF	40,00	20,00	8,0
Pluronic F68 NF	50,00	25,00	10
Oxid křemičitý NF⁽³⁾	3,75	1,875	0,75
Magnézium stearát NF⁽⁴⁾	1,25	0,625	0,25
Celkem	500,00	250,00
Velikost kapsle	č. 0	č.2

Postup (Příklady 3 a 4) Příprava pevného roztoku

Složení	g/vsádka	% hmotn. v přípravku
FPT inhibitor	15	50
Povidon NFK29/32	15	50
Dichlormethan	140 ml	odpaří se
Methanol	60 ml	odpaří se

Informaci o přípravě přípravků lze nalézt v U.S. patentové přihlášce poř.č. 08/997168 a 60/068387 (podaná 22.12.1997), uvedeno v odkazech.

Krystalický FPT inhibitor a povidon byl rozpuštěn v dichlormethanu. Roztok byl sušen na vhodné sprejové sušišce rozpouštědel. Pevný zbytek byl pak rozemlet na jemné částice.

• · ·

9 9

9 9 * 9 « ·9 ·

175

9999 * 9 ·

9

99

Prášek byl přesát sítem 30 mesh. Rentgenovou analýzou byla potvrzena amorfnost prášku.

Pevný roztok, oxid křemičitý⁰* a magnézium stearát⁽²⁾ byly míchány ve vhodném mixeru 10 min. Směs byla komprimována ve vhodném válcovém kompaktoru a mleta na velikost částic 30 mesh. Do mleté směsi byly přidány kroskarmelóza sodná, Pluronic F68 a oxid křemičitý⁰* a směs byla míchána dalších 10 min. Předem byla připravena směs magnézium. stearátu⁽⁴⁾ a stejného množství směsi. Tato směs byla přidána do zbytku směsi a vše mícháno 5 min. Směs byla rozplněna do želatinových kapslí s tvrdým obalem.

Rozsah vynálezu z farmaceutického hlediska není omezen na uvedené příklady.

Všechny dokumenty (publikace a patentové přihlášky) jsou zahrnuty v odkazech v rozsahu týkajícího se předkládaného vynálezu.

Ač byl předkládaný vynález popsán pomocí specifických provedení, zahrnuje i řadu alternativ, modifikací a variací, jak je odborníkovi v oboru zřejmé. Všechny případné alternativy, modifikace a variace spadají do rámce předkládaného vynálezu.

Průmyslová využitelnost

Předkládaný vynález přináší nový postup léčby proliferačních onemocnění spočívající v inhibici proliferace buněk, zejména rakovinných. Postup sestávající zkombinovaného použití (1) ibitoru farnesyl protein transferázy („FPT“) a (2) antineoplastického léčiva a/nebo radioterapie. Vynález přináší i postupy příprav farmaceutických přípravků obsahujících tato léčiva.

176

Claims

1. Použití inhibitoru FPT v kombinaci s antineoplastickým léčivem s výhradou, že pokud inhibitor FPT je sloučenina obecného vzorce A:

Y' A kde:

přerušovaná čára naznačuje případnou dvojnou vazbu;

X' je vodík nebo halogen;

Y' je vodík, -COOR' kde R' je Cm₂ alkyl nebo substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, C7.12 arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, 2-, 3- nebo 4-piperidyl nebo Nsubstituovaný piperidyl, kde substituenty na substituovaném Cm₂ alkylu jsou vybrány z amino a substituované amino a substituenty na substituovaném amino jsou vybrány zC^ alkyl, a substituenty na substituovaném fenylu a na substituovném arylovém zbytku C7.12 arylalkylu jsou vybrány z Cj.6 alkyl a halogen a substituent na N-substituovaném piperidylu je Ci_4 alkyl nebo -SO₂R', kde R' je C|.|₂ alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, C7.12 arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl, kde substituenty na substituovaném fenylu a substituovném arylovém zbytku C7.12 arylalkylu jsou vybrány z Cj-6 alkyl a halogen;

pak chemoterapeutikum není vybráno ze skupiny látek zahrnující vinca alkaloidy, epipodofylotoxiny, anthracyklinová antibiotika, aktinomycin D, plikamycin, puromycin, gramicidin D, taxol, kolchicin, cytochalasin B, emetin, maytansin a amsacrin;

Υ1Ί

2. Použití podle nároku l,kde FPT inhibitor je vybrán ze skupiny zahrnující kondenzovaný tricyklický bezocykloheptapyridin, oligopeptid, peptido-mimetickou sloučeninu, farnesylovanou peptido-mimetickou sloučeninu a famesylový derivát.

3. Použití podle nároku 2, kde FPT inhibitor je kondenzovaný tricyklický bezocykloheptapyridin.

4. Použití podle nároku l,kde léčené proliferační onemocnění je: rakovina plic, rakovina slinivky břišní, rakovina tlustého střeva, myeloidní leukémie, melanom, thyroidní folikulární rakovina, karcinom močového měchýře, gliom, myelodysplastický syndrom, rakovina prsu nebo prostaty.

5. Použití podle nároku 1, kde antineoplastikum je vybráno z Uracilová hořčice, Chlormethin, Cyklofosfamid, Ifosfamid, Melfalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylenmelamin, Triethylenthiofosforamid, Busulfan, Karmustin, Lomustin, Streptozocin, Dakarbazin a Temozolomid, Methotrexat, 5-Fluoruracil, Floxuridin, Cytarabin, 6-Merkaptopurin, 6Thioguanin, Fludarabin fosfát, Pentostatin, Gemcitabin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Paclitaxel, Mithramycin, Deoxykoformycin, Mitomycin-C, L-Asparagináza, Interferony, Etoposid, Teniposid, 17a-Ethinylestradiol, Diethylstilbestrol, Testosteron, Prednison, Fluoxymesteron, Dromostanolon propionát, Testolakton, Megestrolacetát, Tamoxifen, Methylprednisolon, Methyltestosteron, Prednisolon, Triamcinolon, Chlorotrianisen, Hydroxyprogesteron, Aminoglutethimid, Estramustin, Medroxyprogesteronacetát, Leuprolid, Flutamid, Toremifen, goserelin, Cisplatina, Karboplatina, Hydroxymočovina, Amsacrin, Prokarbazin, Mitotan, Mitoxantron, Levamisol, Navelben, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capeticabin, Reloxafin, Droloxafin nebo Hexamethylmelamin.

6. Použití podle nároku 1, kde antineoplastikum je 5-Fluoruracil.

178

7. Použití podle nároku 1, kde antineoplastikum je temozolomid.

8. Použití inhibitoru FPT , kterým je (+) - enantiomer v kombinaci s antineoplastickým léčivem pro přípravu kombinovaného léčiva pro současné nebo postupné podávání k léčení proliferačních onemocnění.

9. Použití podle nároku 8, kde antineoplastikum je vybráno z Uracilové hořčice, Chlormethin,

Cyklofosfamid, Ifosfamid, Melfalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylenmelamin, Triethylenthiofosforamid, Busulfan, Karmustin, Lomustin, Streptozocin, Dakarbazin a Temozolomid, Methotrexat, 5-Fluoruracil, Floxuridin, Cytarabin, 6-Merkaptopurin, 6Thioguanin, Fludarabin fosfát, Pentostatin, Gemcitabin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Paclitaxel, Mithramycin, Deoxykoformycin, Mitomycin-C, L-Asparagináza, Interferony, Etoposid, Teniposid, 17a-Ethinylestradiol, Diethylstilbestrol, Testosteron, Prednison, Fluoxymesteron, Dromostanolon propionát, Testolakton, Megestrolacetát, Tamoxifen, Methylprednisolon, Methyl testosteron, Prednisolon, Triamcinolon, Chlorotrianisen,

Hydroxyprogesteron, Aminoglutethimid, Estramustin, Medroxyprogesteronacetát, Leuprolid, Flutamid, Toremifen, Goserelin, Cisplatina, Karbopaltina, Hydroxymočovina, Amsacrin, Prokarbazin, Mitotan, Mitoxantron, Levamisol, Navelben, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capeticabin, Reloxafin, Droloxafin nebo Hexamethylmelamin.

10. Použití podle nároku 8, kde antineoplastikum je vybráno z Cyklofosfamid, 5-Fluoruracil • ·· · ·

179 nebo Vincristin.

11. Použití podle nároku 8, kde antineoplastikum je Cyklofosfamid.

12. Použití podle nároku 8, kde antineoplastikum je 5-Fluoruracil.

13. Použití podle nároku 8, kde antineoplastikum je temozolomid.

14. Použití podle nároku 8, kde léčené proliferační onemocnění je: rakovina plic, rakovina slinivky břišní, rakovina tlustého střeva, myeloidní leukémie, melanom, gliom, thyroidní folikulární rakovina, karcinom močového měchýře, myelodysplastický syndrom, rakovina prsu nebo prostaty.

15. Použití inhibitoru FPT v kombinaci s gemcitabinem pro přípravu kombinovaného léčiva pro současné nebo postupné podávání k léčení proliferačních onemocnění.

16. Použití podle nároku 15, kde FPT inhibitor je vybrán ze skupiny zahrnující kondenzovaný tricyklický bezocykloheptapyridin, oligopeptid, peptido-mimetickou sloučeninu, farnesylovanou peptido-mimetickou sloučeninu a farnesylový derivát.

17. Použití podle nároku 16, kde FPT inhibitor je kondenzovaný tricyklický bezocykloheptapyridin.

18. Použití podle nároku 15, kde léčené proliferační onemocnění je epitheliální rakovina.

19. Použití podle nároku 15, kde léčené proliferační onemocnění je: rakovina prostaty, rakovina plic nebo rakovina slinivky břišní.

180

• 44 4 4· 4 4 4 4 4 4 4 ♦ · 4 4 4 4 fc ··· 4 · 4 4 4 4 4 4 · • 4 4 4 4 • 4 44 • 4 • 44 4· 4 4

20. Použití inhibitoru FPT , kterým je v kombinaci s gemcitabinem pro přípravu kombinovaného léčiva pro současné nebo postupné podávání k léčení proliferačních onemocnění.

21. Použití podle nároku 20, kde léčené proliferační onemocnění je: rakovina prostaty, rakovina plic nebo rakovina slinivky břišní.

22. Použití podle nároku l,kde antineoplastikum je léčivo ovlivňující submikroskopické struktury.

23. Použití podle nároku 22, kde FPT inhibitor je vybrán ze skupiny zahrnující kondenzovaný tricyklický bezocykloheptapyridin, oligopeptid, peptido-mimetickou sloučeninu, farnesylovanou peptido-mimetickou sloučeninu a farnesylový derivát.

24. Použití podle nároku 23, kde FPT inhibitor je kondenzovaný tricyklický bezocykloheptapyridin.

25. Použití podle nároku 22, kde léčivo ovlivňující submikroskopické struktury je paclitaxel nebo derivát paclitaxelu.

181

26. Použití podle nároku 22, kde léčivo ovlivňující submikroskopické struktury je Taxoter.

• φφ φ* φφ φ φ φφφ • φ φ φ φ

4 ΦΦΦ φ Φ Φ

Φ ΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦ Φ· ·

27. Použití podle nároku 22, kde léčené proliferační onemocnění je: rakovina prostaty, rakovina plic, rakovina slinivky břišní, rakovina tlustého střeva, nebo rakovina močového měchýře.

Použití inhibitoru FPT v kombinaci s léčivem ovlivňujícím submikroskopické struktury pro přípravu kombinovaného léčiva pro současné nebo postupné podávání k léčení proliferačních onemocnění.

29. Použití podle nároku 28, kde léčivo ovlivňující submikroskopické struktury je paclitaxel nebo derivát paclitaxelu.

30. Použití podle nároku 28, kde léčené proliferační onemocnění je rakovina prostaty, rakovina slinivky břišní nebo rakovina plic.