CZ2000224A3 - Alatrofloxacinové paranterální kompozice - Google Patents
Alatrofloxacinové paranterální kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000224A3 CZ2000224A3 CZ2000224A CZ2000224A CZ2000224A3 CZ 2000224 A3 CZ2000224 A3 CZ 2000224A3 CZ 2000224 A CZ2000224 A CZ 2000224A CZ 2000224 A CZ2000224 A CZ 2000224A CZ 2000224 A3 CZ2000224 A3 CZ 2000224A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- parenteral composition
- less polar
- minutes
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 229960000919 alatrofloxacin Drugs 0.000 title description 14
- UUZPPAMZDFLUHD-VUJLHGSVSA-N alatrofloxacin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H]1C1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F UUZPPAMZDFLUHD-VUJLHGSVSA-N 0.000 title 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 21
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 21
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 16
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 claims 1
- CYETUYYEVKNSHZ-LGOOQLFJSA-N chembl1200498 Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]1[C@H]([C@@H]1C1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F CYETUYYEVKNSHZ-LGOOQLFJSA-N 0.000 abstract description 25
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 229960003601 alatrofloxacin mesylate Drugs 0.000 abstract description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 hex-yl Chemical group 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 4
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 4
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC=NC2=NC(O)=CC=C21 ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BZNDDHWTEVCBAD-BQBZGAKWSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C BZNDDHWTEVCBAD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 101150005771 ATR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 1
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 235000000421 Lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 240000000759 Lepidium meyenii Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- NALWAAAUJRFFJI-UHFFFAOYSA-N [K].OP(O)=O Chemical compound [K].OP(O)=O NALWAAAUJRFFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 235000021168 barbecue Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000012902 lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Alatrofloxacinmesylat v podstatě prostý méně polárních
nečistot, parenterální kompozice altrofloxacinmesylatu pro
použití k léčení bakteriálních infekcí a způsobů čištění
alatrofloxacinmesylatu.
Description
?]/ lOO0-tZ<t
Alatrofloxacinové parenterální kompozice
Oblast techniky
íilO Předložený vynález se týká naftyridonového alatrofloxacinmesylatu v podstatě prostého rr. antibiotic-éně polár ních nečistot/ parenterálních kompozic tohoto alatrofloxa-cinmesylatu a způsobů čištění alatrofloxacinmesylatu.
Dosavadní stav techniky
Alatrofloxacinmcsylat je masyl-atová předléková sůl příbuzného naftyridonového antibiotického trovafloxaeinu. Alatrofloxacinmcsylat/ připravený běžně dostupnými způsoby, se vyrábí ve velmi vysoké čistotě. Avšak alatrof loxacinrae-sylat připravený těmito běžnými způsoby obsahuje nepatrné méně polární nečistoty, které mají tendenci se srážet z paranterálních kompozic po stání po neurčitou dobu. Tyto méně polární nečistoty nemohou být adekvátně odstraněny komerčně proveditelnými způsoby jako je rekrystalizacs, standardní chromatografické prostředky používající mžikový silikagel, extrakční metody rozpouštědlo/rozpouštědlo nebo zpracování křomelinou. istoty mohou být reakčního produktu, ěžně známou literár Původci vynálezu objevili, že nsč úspěšně odstraněny zpracováním surového to je,produktu připraveného kteroukoli b ní metodou, s polystyrénovou pryskyřicí.
Dosud bylo známo, že chinolinový antibiotický cipro-floxacin také obsahuje nečistoty způsobující, že tento produkt je nevhodný pro parenterální formulace. Evropská patentová publikace číslo 237 226, publikovaná 26. října 1$>S8 popisuje čištění ciprofloxaeinu zpracováním s křemelinou tak, že se získá produkt, který je vhodný pro parenterální formulaci. - 2 - ·· f · *» • ·· ·· • · · * • · • *» · • · » • ·. • · · · • · · • · • · · · ···· ·· ·· ··· ♦ · ·♦
Jak js uvedeno výše, zpracování alatrofloxacinmesylatu kře-melinou.adekvátně neodstraňuje méně polární nečistoty.
Antibaktriální aktivita a syntéza výše zmíněného', alatroflo:cacinu jsou popsány v US patentech číslo 5 154 402 a 5 222 395 vydaných 17. listopadu 1992, respektive 20. července 1993, jejichž zveřejnění jsou zda začleněna odkazem v jejich celistvosti. Předcházející patenty jsou postoupeny společně s předloženou přihláškou vynálezu.
Mezinárodní patentová publikace WO 27/00253 publikovaná 3. ledna 1997 nárokuje alternativní postup pro přípravu alatrofloxacinu. Tato publikace je zde tudíž začleněna . odkazem v celém rozsahu.
Mezinárodní patentová publikace fc?Q 97/03191, publikovaná G. března 1997 popisuje třetí postup přípravy a polymorfy alatrofloxacinu, kteréžto zveřejnění je zde začleněno odkazem v celém rozsahu. Tato patentová publikace je postoupena společně s předloženou přihláškou.
Mezinárodní patentová publikace WO 95/19351, publikovaná 20. července 1995, US patentová přihláška č. 50/021419 přihlášená 2. července 1995 a mezinárodní patentová přihláška č. PCT/EP9G/04732 přihlášená 31. října 1995, nárokují nové meziprodukty pro přípravu alatrofloxacinu a trovaflo-xacinu, jejichž zveřejnění jsou zde začleněna forraou odkazu v celém rozsahu. Předcházející patentové publikace a aplikace jsou postoupeny společně s předloženou přihláškou.
Us patent číslo 5 475 116, vydaný 12. prosince 1395 a US patent číslo 5 255 791, vydaný 25. října 1993, nárokují různé azabicyklohexanové meziprodukty užitečné při syntéze alatrofloxacinu a trovafloxacinu, jejichž zveřejnění je zde začleněno formou odkazu v celém jejich rozsahu. - 3 - ♦ ♦ ♦ · • ♦ * ·· • · • · ♦ « ·· • ♦. • · • • · • · ♦ · • · • • · • · • • · • · ··' ·♦ ♦ ♦ ·· Předcházející patenty jsou postoupeny společně s předloženou přihláškou. US patentová přihláška 08/764 655, přihlášená 2. prosince 19SS se týká způsobů léčení infekcí Helicobacter pylori pomocí alatrofloxacinu a trovafloxacinu, jejíž zveřejnění je zde začleněno odkazem v celé její celistvosti. Předcházející patentová přihláška je postoupena společně s předloženou přihláškou.
Mezinárodní patentová publikace 26/33405, publikovaná 12. prosince 1925, nárokuje novou krystalickou formu bezvodé 7- ( [leC, 5o£, GeC] -S-arnino-3-azabicyklo [3,1,0]hex-yl) -6-f luor-l-( 2,4-dif luorf enyl) -1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naf tyri-din-3-karbo:cylová kyseliny, sůl methansulfonové kyseliny. způsob použití této sloučeniny ce u savců, zejména člověka, a zveřejnění je zde začleněno foi při léčení bakteriální infek-farmaceutické směsi, jejíž mou odkazu v celém rozsahu. Předcházející patentová publikace je postoupena společně ε předloženou přihláškou.
Mezinárodní patentová přihlášená 22. července 1926 přihláška PCT/IB 9o/0075é, nárokuje zv/itterionová formy trovafloxacinu, která jsou užitečná pro podávání léčiva lako suspenze, jojí zveřejnění je zde začleněno odkazem v úplná celistvosti Postoupena společně Předcházející patentová p s předloženou přihláškou. ihláška je - 4 - ·♦ • ♦ · ·· • · • · • · ·· • · • • · • · • • · • · • '· ♦ • ♦ • • · ···· '·· ·« ♦ ♦♦ ·· ··
Podstata vynálezu
obsa- nečisto- zahrnujícího zpracování nečistého reakčního produktu bujícího uvedenou sloučeninu vzorce I a méně polární ty, s hydroíobní pryskyřicí.
Tyto méně polární nečistoty jsou definovány jejich retenčními dobami při vysokotlaké kapalinové chromatogra-fix (HPLC) od vstříknutí vzorku do Hewlett-Packard Model 1100 Series Kigh Pressure Liquid Chromatographer(R) elucí mobilním fázovým roztokem 40% acetonitrilu, 0,05# dihydro- genfosforeonanu draselného (KI^PO, a 0,3¾ kyseliny chloristé (obj/obj) při průtoku asi 2 ml za minutu na Puresil(r)
1 P 5 mikrcnovám C křemičitém HPLC sloupci (4,á.lo0 mm) s 20 mikrolitrovým injekčním objemem a s Hewlett-Packard 1100 Series Dioda Arrav Detector © s detektorem nastaveným na záznam oři vlnové délce 270 na. HPLC kolona se použije při okolní teplotě (20 až 25 C). - 5 - ·· ·· ·· • ·· ♦ · • · • · • · • · • * • · ' * • ♦ • · • « t • · • • » • · • • ♦ • · ··!· ·· ·· ··
Tyto méně polární nečistoty definované výše uvedenými HPLC podmínkami mají retenční dobu asi 2,1 minut až asi 30 minut. Zvlášt nežádoucí méně polární nečistota má retenční dobu 9 ač 12 minut za výše uvedených HPLC podmínek. -Výše uvedená nečistota s retenční dobou 9 až 12 minut má vzorec II
zde také označovaná jako "oligomsrní nečistota". Výhodné méně polární nečistoty po zpracování obsahují maně než 500 ppm, výhodněji méně než 60 ppm, ve vztahu k hmotnosti surového produktu. Hejvýhodněji jsou tyto nečistoty obsazeny v množství menším než 20 ppm. Výhodně j renová pryskyřic CG-1S1®. hydrofobní pryskyřicí zesítovaná polysty-jako je Diaion HP-20 R nebo Ambsrchrom Předložený vynál
se také týká sloučeniny vzorce I ·· »· • · · « • · 4 t · 4 ·#·· ·« ·· ·· I · 9 · I · · ♦ ·· ·«
— O
OH v podstatě prosté méně polárních nečistot/ výhodněji v podstatě prosté sloučeniny vzorce II. Předlořený vynález se také týká parenterální kompozice obsahující antibakteriálně účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, v podstatě oroste méně polárních nečistot, výhodně v podstatě prosté sloučeniny vzorce II, a farmaceuticky akceptova-telný nosič. Výhodně je farmaceuticky akceptovatelným nosičem voda. Předložený vynález se také týká patenterální kompozice jak je popsána výše, kde sloučeninou vzorce I je lyo-fllát. Předložený vynález se také týká farmaceutické komp© -zice jak je popsána výše, Jede sloučenina vzorce I obsahuje asi 10 mg až asi 700 mg, výhodně asi 275 mg až asi 500 mg sloučeniny v jednotkovém dávkovacím obalu, výhodně asi 300 mg Předložený vynález se také týká sloučeniny vzorce
II
zic ny Předložený e obsahující a vzorce II nebo vynález se také týká farmaceutické kompo-ntibakteriálně účinné množství sloučeni-její farmaceuticky akceptovatelné soli. léčení bakte-ovlivněnámu účinného množ- Předložený vynález se taká týká způsobu riální infekce zahrnujícího podávání subjektu bakteriální infekcí, podávání antibakteriálně ství sloučeniny vzorce II. Předložaný vynález se také týká sloučeniny vzorce lil
- 3 - • · ♦··* ·ι Předložený vynález se také týká farmaceutické kompozice obsahující antibakteriálně účinné množství sloučeniny vzorce III nebo její farmaceuticky akceptovatelná1 soli. Předložený vynález se také týká způsobu léčení bakteriální infekce zahrnujícího podávání subjektu napadenému bakteriální infekcí, antibakteriálního účinného množství sloučeniny vzorce III.
Detailní popis vynálezu Λ1 atrofloxacin může být připraven popsány ve vydaných patentech nebo třemi způsoby, kter patentových publik 5 byly ecích. BOČ· nera konkrétně alatrofloxacin může být připraven vazbou (L-Ala-L-Ala ) -azabicyklohexanu s aktivovaným chinoli-jak je popsáno v US patentu 5 154 402, vydaném 17. lis vydaném 23. července topadu 1S92 a US patentu 132
Druhá metoda příprava alatrofloxacinu zahrnuje reakci ftyridinovým publikaci SOC-L-Ala-L-Ala s chráněným azabicyklohexanna jádrem jali je popsáno v mezinárodní patentové '70 37/30253, publikované 3. ledna 1337. konečně třetí způsob produkce alatrofloxacinu zahrnuJ vazbu trcvafloxacinmesylatu s BOC-L-Ala-L-Ala jak je popsáno v mezinárodní patentové publikaci UO J>7/03191, publikované 6. března 1397. paten
Zveřejnění ka ových publikac ždého z výše uvedených patentů nebo í jsou zde začleněna formou odkazu v jejich úplnosti. • · · · · · • · __ q — Předcházející patenty a publikace jsou postoupeny společně s předloženou přihláškou.
Surový alatrofloxacin připravený kteroukoli z výše uvedených metod, obsahuje malá množství méně polárních nečistot. Konkrétní typ a množství nečistoty závisí na použitém postupu a podmínkách. Surový alatrofloxacinový léčivý produkt připravený podle každého z výše uvedených tří postupů, má - charakteristické HPLC chromatograny, když jsou zaznamenány podle výše uvedených podmínek, jak je znázorněno v obr. 1 až 3.
Konkrétně obr. 1 popisuje chromatogram alatroflorcacin masylatu připraveného způsoby popsanými v Brighty a j., US patent 5 164 402, vydaný 17. listopadu 1992 a US patent 5 229 336 vydaný 20. července 1393. Přibližná koncentrace nečistot této původní metody když je normalizována ke známé koncentraci oligcmeru, jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Obr. 2 popisuje HPLC chromatogram alatrofloxacin-mesylatu připraveného způsobem popsaným v mezinárodní patent vé publikaci 770 97/00258, publikované 3. ledna 1397 . Přibližná koncentrace nečistot produkovaných touto druhou metodou, když je normalizována vůči známé koncentraci oligome-ru, jsou uvedeny v následující tabulce 2.
Obr. 3 popisuje MPLC chromatogram alatrofloxacinme-sylatu připraveného způsoby popsanými v mezinárodní patentová publikaci 770 97/00191, publikované 6. března 1997. Přibližná koncentrace nečistot produkovaných touto třetí metodou, když je normalizována vůči známá koncentraci oligomeru, jsou uvedeny v následující tabulce 3. - 10 - ♦ * ·· f · • · · · ·
Jak je stanoveno výše, uvedeno méně polární nečistoty jsou definovány jejich retenční dobou od vstřiku vzorku v Hewlett-Packard Model 1100 Series High Pressure Li-quid Chromatograph^p) , elucí mobilním fázovým roztokem 40% acetonitrilu, 0,0511 dihydrogenfosforečnanu draselného (KH^PO*) a 0,3% kyseliny chloristš (óbj/obj) při průtoku asi 2 ml za minutu na PuresilQý) Smikronovém C křemičitém sloupci (4,5.150 mm) s 20mikrolitrovým injekčním objemem a s Ilevžlett-Packard 1100 Series Diodě Array Detectorť^T) s detektorem nastaveným na záznam při vlnová dálce 270 nm.
Uvedené méně polární nečistoty definované výše uvedenými podmínkami mají retenční dobu asi 2,2 minut až asi 30 minut. Jedna zvlášt nežádoucí nečistota má retenční dobu mxnc 12 minut (přibližně 10,5 .Výše uvedená nečistota minut) za výše uvedených pod-s retenční dobou 9 až 12 minut
ma vzorec II
'Pato nečistota obsahuje asi /00 ppm reakčního produktu vytvořeného třetí metodou, která je popsaná výše. Absolutní a použitých podmínkách, méně než asi 100 ppm 50 ppm, nejvýhodnšji množství nečistoty závisí na postupu Po vyčištění tiito nečistota obsahuje reakčního produktu, výhodně méně než méně n 20 ppm. - 11 - - 11 - ♦ · • · t • · ·
Jiné nečistoty mají retenční doby asi 23,0, 20,1, 13,5, 11,7, 11,0, 10,3, 9,3, 8,4, 7,5, 7,1, 6,2, 5,5, 5,0, 4,8, 3,9, 3,5, 3,1, 2,8, 2,5 a 2,1 minut, podle podmínek výše popsaných. Sloučeniny odpovídající tomto retenčním dobáiri dosud nebyly charakterizovány vzhledem.k jejich nízké oom koncentraci. vyto nečistoty mohou být odstraněny pryskyřicovou chromatografií elucí polárním rozpouštědlem. Konkrétně se reakční produkt rozpustí v malém množství vody. Rozpuštěný surový reakční produkt se pak přidá do kolony naplněné polystyrénovou pryskyřicí, jako je hydratovaná Amberchron CG-IoK^r)polystyrénová pryskyřice (Tosohaas Chemicals 155 Kaystona Drive, Ilontgomery Mílie, PA 18335), Amberlite(r) XAD-4 XAD-15 (Rohm and Haas) nebo Diaion í-IP-20 (r) (Mitsubishi Chemical Co), výhodně hydratovaná Anberchrom CG-1S1 R polystyrénová pryskyřice.
Polystyrénově prysk styrenicky založené prysky tvářejí nepolární aromatic odborníci v oboru vědí, že yřice jsou hydrofobní makroporézní řiče kuličkového typu, které vyká povrchy pro adsorpci. Rožní neiontové polymerní pryskyřice jsou dostupné v různých velikostech kuliček, rozměrech pórů a povrchových ploch, Odbornici v oboru tal teré ovlivňují separační podmínky, vadí, že parametry pryskyřic mohou být řasněny, aby optimalizovaly výsledky pro konkrétní aplikace.
Hmotnostní poměr surového reakčního produktu (kg) k hmotnosti suché pryskyřice (kg) je od 8 až asi 15 kg surového reakčního produktu na asi 1 kg suchá pryskyřice. Výhodně je hmotnostní k hmotnosti pryskyřic poměr surového reakčního produktu : asi 10 až 12 kg surového reakčního
»·-· ·· + · «I • · »* - 12 - produktu na kg suché pryskyřice.
Poměr objemu eluentu (litry) k hmotnosti surové léčivé látky (kg) se mění od 1 do asi 70 litrů rozpouštědla na kg surové léčivá látky, výhodně 10 až 40 litrů vody na kg léčivé látky při okolní teplota. Nejvýhodněji asi 25 litrů vody na kg léčivé látky při okolní teplotě eluuje čistý produkt. Průtok eluentu skrz sloupec je v rozmezí 1 až 10 vrstvových objemů za hodinu (to je množství eluentu vyžadovaného pro naplnění a vyprázdnění pryskyřičná vrstvy v 1 hodině). Výhodně je průtok eluentového roztoku 3 až 5 vrstvových objemů za hodinu.
Produkt připravený způsoby výše popsanými je v podstatě prostý méně polárních nečistot a je vhodný pro použití jako parenterální kompozice. Vyčištěný alatrofloxacinmesylat, kde výchozími látkami jsou surové alatroflonacinové léčivá produkty připravená podle výše uvedených tří postupů, mají HPLC chromatogrsmy, když jsou zaznamenány podle výše uvedených podmínek, které jsou zobrazeny v obr. 4 až 5.
Konkrétně obr. 4 zachycuje chromatogram.vyčištěného alatroflojcacinmesylatu po pryskyřicovém zpracování, připraveného zpracováním surového alatroflo:cacinmesylatu, připraveného podle způsobů popsaných v Brighty a j., US patent 5 164.402 vydaný 17. listopadu 1992 a US patent 5 229 3SS vydaný 20. července 1393. Přibližná koncentrace nečistot po vyčištění, když je přiřazena k známému množství oligome-ru je presentovaná v následující tabulce 1.
Obr. 5 popisuje I-IPLC chromatcgram vyčištěného alatrof lonacinmesylatu připraveného zpracováním surového alatrof loracinmesylatu připraveného podle postupů popsaných v mezinárodní patentová publikaci WO 97/00258, publikovaná 3. ledna 1997. 13 ·· ·♦ ·>· ► · 9 · · ♦ • e o co 4··· ·« Přibližná lizována k koncentrace nečistot po vyčištění, když známému množství, oligomeru, je uvedena jo norma-v násle dující tabulce 2.
Obr. 6 popisuje HPLC chromatogram vyčištěného alatro-flonacinmesylatu připraveného zpracováním alatrofloxacin-mesylatu připraveného postupy popsanými v mezinárodní patentové ·publikaci i’0 97/03191, .publikované 5. března 1997. Přibližná koncentrace nečistot po vyčištění, když jsou normalizovány ke známému množství oligomeru, je uvedena v následující tabulce 3. 1
Tabulka
Retenční doba (minuty) Koncentrace před zprac. (ppm) koncentrace po zprac. (ppm) o i ^/i 214 . •ito 250 1 3,1 197 b 3,5 94 - 0 w / ✓ 35 - .· : > / o 15 . - 5,0 17 - 5,5 17 - 5,2 33 - / / 0 27 - O 0 ^ fV 30 - O u 10,9 10 20,1 211 — 23,0 23 - 14 - ·'· ·· ·'· · ·'· ·<· * · · · · « · · · ·. · · • · · · « · · · · ·
Tabulka 2
Retenční doba Koncentrace před zprac. koncentrace po zprac. (minuty) (ppm) (pan) 0 i Z, A. o *> ouz 2,5 234 3,1 77 2 5,5 7 6,2 55 7,1 IQ 7,6 113 O Λ A o ,·.· *** 9/8 76 11,7 5 13,6 C 20,1 4S
Tabulka 3 Retenční doba. Koncentrace před zprac. koncentrace po zprac. (minuty) (ppm) (ppm) 2,1 23 2,5 O 2,3 5 3,1 33 5 5,0 5 5,5 124 13 O / «i. 22 Γ> Λ o· #ť- O υ 10,5 700 11,0 97 20,1 22 · - 15 - ψ · · • ·
Parenterální kompozice jsou více ovlivněny stopovými kontaminanty než jiné farmaceutické kompozice. To ja proto, že parenterální kompozice at zředěná nebo rekonstituované, jsou dá-vkovacími formami, jejichž kvalitativní standardy jsou zjevné vizuální inspekci. Vizuální inspekce parante-rálních kompozic může zaznamenat méně polární nečistoty až do 10 ppm. Přítomnost viditelných nečistot ovlivňuje víru veřejnosti k bezpečnosti, stabilitě a použití produktu. Je tudíž důležité odstranit tolik méně polárních nečistot, tak je to je možná z parenterálních kompozic, protože méně polární nečistoty jsou obecně méně vodorozpustné a pravděpodobněji se sráží z formulace. Dále většina průmyslových zemí vyžaduje, aby parenterální kompozice přicházející v úvahu pro léčení, dosáhly minimálního standardu pro čistotu a nepřítomnost částicová kontaminace pro schválení léčiva.
Minimální standard ve Spojených státech je takový, aby parenterální kompozice "byla v podstatě prosta částic, které mohou být zjištěny při vizuální inspekci", United States Pharmacopeia, R-24S (129d)- United States Pharmaco-psia (USP) nevytváří konkretizace pro minimální množství částicová látky, to je nečistot, které by vyhovovaly tomuto standardu. USP zajistuje nějaké testy pro vyčíslení sub-vizibilních cizích částic, které by byly pomocné pro kvalifikaci množství částicová látky.Avšak žádná z těchto zkoušek není dostatečná, aby vyhověla standardu, že tato kompozice by měla být "v podstatě prosta částic, které nohou být zjištěny vizuální inspekcí". Ačkoli žádná ze zkoušek není akceptována jako zkoušky potvrzující čistotu kompozice, zákalová analýza je jedním z běžně akceptovaných měření pro kvantifikaci ořítomnosti částicových látek, viz U.J.Passl a j., Analyst,105,512-515 (1900). - 15 - ·· ·· ·'· · • · · · ♦ 4 · · 9 9 9 9 9 « ··· + ♦· 9 φ 9 9 9 9 9 % *999 99 99 999
Podle standardních zákalových měření je hodnota ,0 - 0/45 nefeloraatríckých jednotek zákalu (IITU) akceptována jako roztok prostý částicové- látky.
Produkt předloraného vynálezu, když oyl analyzován bažným turbidometrickým zařízeními/ Helligs oíurbiaimster, · (líellige, lne. 877 Stewart Avenue/ Garden City, usv; York 11530) rutinně získal zákalová měřeni nízká 0,z UxU. Surový výchozí materiál vytvořený způsobem popsaným v mezinárodní patentové publikaci 110 97/08101 získal zakalovo míry asi 1,0 irr-u.
Obr. 7 ukazuje vztah zákale j.akc funkci koncentrace nečistot (ppm oligomeru ve vztahu.k surovému materiálu). Postup tohoto vynálezu zahrnuje všechny kompozice mající měření základu nižší než 0,5 KTU- změny v dávkování se budou a stavu sub je!:tu. který je bude v jakémkoli případě
Takto vyčištěný produkt múze oyt formulován pro pa— renterální podávání (například intravenózni, intramusku-lární nebo subkutánní) savcům včetně člověka, pro léčení bakterálních infekcí postupy dobře známými odborníkům v oboru nebo dále popsanými postupy· Obecně mohou být sloučeniny vzorce I podávány v dávkách maži asi 0,5 az asi 1G mg/kq/dan, výhodně asi 4 až 7 mg/Kg/den, negvynodnegi asi 4,5 mg/kg/den. .Avšak určitá ně vyskytovat v závislosti i Osoba odpovědná za dávkován' vat vhodnou dávku pro jednotlivý subjekt.
Alatroflonacinmesylat tohoto vynálezu může být podáván široce různými rozdílnými dávkovacími formami, obecně jsou přítomny terapeuticky účinné sloučeniny tohoto vynálezu v těchto dávkovačích formách v koncentračních hladinách v rozmezí od asi 0,5 £ do asi 70 £ (100 S pro lyofjlát) hmotnostních. - 17 - ·'· » · · · · · · · · ·· «» »·· ·· «·
Pro parenterální podávání (ir.tramuskulární, intraperitone-ální/ subkutánní a intravenózní použití) se obvykla připravuje sterilní pyrogcnu prostý injektovatelný roztok aktivní látky. Roztoky sloučeniny vzorce I v podstatě proste Kténě polárních nečistot, výhodně sloučenin vzorce II, mohou být připraveny v rozpouštědle jako je sezarnový olej, arašídový olej, voda nebo vodný propylenglykol. výhodný roztok je nepufrovaný vodný roztok.
Vodná roztoky mohou být vhodně nastaveny a pufrovány, když je to nutná, a kapalné ředidlo působí zaprvá isotonicky, Tyto vodná roztoky jsou vhodná pro intravenózní injekční účely. Olejové roztoky jsou vhodná pro intraartikulární intramuskulární a subkutáirní injekční účely. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technikami dobře známými odborníkům v oboru. V případě zvířat mohou být sloučeniny podávány intrámuskulárně nebo subkutánně v dávkovačích hladinách asi 0,1 až 20 mg/kg/den, výhodně asi 0,2 až asi 10 mg/kg/den daných v jednotlivé dávce nebo až va třech rozdělených dávkách.
Glouě vitro k cdst také antibak cniny vzorce II, když jsou hydrolýzovány in ranění L-Ala-L-Ala-dipeptidové skupiny, mají triální aktivity. Takovéto hydrolýzované slou
čeniny mají vzorec III - 13 - t · ι · · · · • · · · » · · *·· ·· «'·' h2n
OH
(HO
Antibakt.eriální aktivita vzorce III může být určena metodami dobře známými běžným odborníkům v oboru, jako jsou metody popsaná v S.Steers a j., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (19£ý). Sloučenina vzorce III, když je zkoušena podle metody popsané výl@, poskytla minimální inhibiční koncentraci (MIC)· .S,25 mikrog/ml vůči Streptococcus pyogenes a 12,5 až 25 mikrog/ml vůči početným kmenům Staphylococcus aureus. 3 louč enina v z orce lil může být formulována riovenčním způsobem za použití j adnoho nebo více f a rma cautick; / akceo- tovatelných nosičů. mak může být slcu čanina vzorca T *r τ — __ lil íuí— malována pro orální, bukální nebo rektální podávání.
Pro orální podávání mohou mít farmaceutická kompozice sloučeniny vzorce III formu například tablet, nebo tobolek připravených konvenčními prostředky s farmaceuticky akceptovatelnými ercipienty jako jsou pojivá prostředky, (například předčelatinizovany kukuřičný škrob, polyvinylpyr-rolidon nebo hydroxypropylraathylcelulosa), plniva (například laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý), lubrikanty, (například stearan hořečnatý, talek nebo silika), desintegranty (například bramborový škrob nebo škrobový glykolat sodný), smáčecí prostředky (například laurylsulřat sodný)- - 19 - f · · · 9 • · · · · t » · · · · · « . a
Kapalné přípravky pro orální podávání mohou mít formu např. roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo mohou být prezentovány 3ako suchý produkt pro konstituci s vodou nebo jinými vhodnými vehikuly před použitím. Takovéto kapalné přípravky mohou být připraveny konvenčními prostředky s farmaceutic-. fey akceptovatelnými adiitivy jako jsou suspendační prostředky (například sorbitolový sirup, mathylcelulosa nebo hydra-tované jedlé tuky), emulgační prostředky (například lecitin nebo arabská guma), nevodné vehikuly (například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol) a konzervační látky (například methyl nebo propyl-p-hydroxybenzoaty nebo kyselina serbová).
Pro bukální podávání může mít kompozice sloučeniny vzorce IU formu tablet nebo pastilek formulovaných kon-' venčnim způsobem.
Sloučenina vzorce III může být také formulována v rektálních kompozicích jako jsou čípky nebo reteační kly-stýry, například obsahující konvenční šípková báze jako ja. kakaová másle nebo jiné glyceridy.
Navrhované dávkování sloučeniny vzorce III pro orální, rektální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku pro léčení bakteriální infekce je mezi asi 0,1 až výhodně od asi 0,5 do dávkovou jednotku, kte asi 500 mg/kg/den aktivní složky na asi 50 mg/kg/den á by .mohla být 4x denně. podávána například lx až - 20 -
···« ·· ·ν »t« ·· ·· Příklady provádění vynálezu vu sloučeniny nekorigovány. (d) a jsou a kompoz NHA údaj ásledující příklady znázorňují přípra ic tohoto vynálezu. Teploty tání jsou e jsou označovány v dílech na milion vztaženy rozooušt k dautar iovéiau stabilizačnímu signálu z vzorkového dla (deuteriodimathylsulfoxid pokud není stanoveno jinak).
Komerční ragonty byly použity baz dalšího čištění, se vztahuje k H ,Ν-dimethylf ormamidu. Chromatografie se vztahuje k vysokotlaké kapalinová ohromatografii pa Hewlett-Packard model 1100 Series High Pressura Liquid Chromá-tograph (§) eluující s mobilním fázovým roztokem 40¾ acato-nitrilu, 0,01:·: dinydrogenfosforaěnanu draselného (KH^PO^,) a 0.,3¾ kyseliny chloristé (obj/obj) · při .průtoku asi 2 ml za minutu na Puresil (l\) ámikronová C' ° křemičité HPLC ko- leně (4,6.150 mm) s 20 mikrolitrovým injak čnírn objemem a Ξ T1 .-/lett-Packard 1100 Series Diodě Array Dstector (r)s cict O'. :torem nastaveným na záznam při vlnové délce 270 nm. £}?lc kolona se použije při okolní teplotě. Teplota místnosti nebo okolní teplota se vztahuje k 20 až 25 O v C. Všechny ne- vpdné re-akcS byly prováděny pod atmosférou dusíku pro pohodlí a maximální výtěžky. Koncentrace- při sníženém tlaku znamená, že se použije rotacTeu odparka. Příklad 1
Vsázkové pryskyřicové zpracovaní alatroflouacinmesylatu
Alatrcřloaacinmesylat (50 g) obsahující přibližně 700 gpm oligomerové nečistoty navíc k dalším méně polárním nečistotám, byl rozpuštěn v 0,05¾ vodná methansulfonové kyselině (714 »1) a pak byla přidána Mitsubishi Diacon fíP— 20 ($) hydrofobní pryskyřice (50 g). - 21 -
Po raíchání pryskyřičné břečky po dobu 24 hodin v temnotě, byla břečka zfiltrována a roztok byl analyzován vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC). (HPLC podmínky byly takové, jak jsou popsány výše.) Zfiltrovaný roztok obsahoval 19 ppm oligomerní nečistoty při 80% získaném výtěžku aiatrofloxacinmesylatu.
Olimer měl následující HMR (1fe5MR DMSO dg) S: 2,9 3(d,1H), 8,79 (s, III) , 8,51 (s, 1H) , 8,4 5 (d, lil), 8,16(d,lH) 3,03(d,1H), 7,92(d,1H), 7,7 o (τη, 2H) , /, u 1 (m, 2 H) , 7,33(m,2H) 4,18(g,lH), 3,7 7 (q, i H) , 3,60 (m,Ul-I) , 2,54 ( s, 1H) , 2,34(3,111) 2,27(3,311) , 1,92 (bs , 211) , l,72(b3,2Ii) , l,28(d,3íl ), l,17(d,3j Příklad 2 Pryskyřicov é sloupcové zpracování aiatrof loxacinmesylatu
Aiatrofloxacinmesylat byl rozpuštěn v 10 až 40 1 vody na kg léčiva látky při teplotě okolí. Roztok byl zfil-trován a pak nechán procházet skrz (3 až 5 vrstových objemů za hodinu) sloupec obsahující hydratovanou Amberchrom CG-Ιδί@polystyrénovou pryskyřici (přibližně 10 až 12 kg surového reakčního produktu na kg suché pryskyřice)-. Sloupec byl promyt vodou (3 1 na kg surového reakčního produktu) a pak cluentem a promývky byly sloučeny. Zpracovaný ala-trofloxacinmesylatový roztok byl analyzován HPLC. Sloupcové zpracování s polystyrénovou pryskyřicí snížilo hladinu nečistoty vzorce II z 500 ppm na méně než 30 ppm vztaženo na léčivou látku, navíc léčivo bylo získáno v 95% výtěžku z pryskyřice. Příklad 3
Izolace ·· ♦ * ·· • ·· • » * 9 · · • · • · • · • · • · 9 • · • • § • » • · · · • · • • · · • » 9 9 9 • · • • · • · •999 ·· ·· ··· • · ·· zv/ittsrionu - 22 - • · ·· « * ·. ·
* · ♦ · • · • * c © • · • ♦
Roztok obsahující pryskyřicí upravený alatrofloxacinmesy-lat (10 g) (připraveny v příkladech 1 nebo 2), deionizova-nou vodu (154 ml) a ethanol (31 ml) byl neutralizován na pil asi δ/5 až 7,5 pokapkovým přídavkem 10% vodného louhu. Suspenze byla granulována po dobu 30 minut při 24 °C a pak zfiltrována. Potom, co.byly zfiltřované tuhé látky omyty ethanolem (30 ml) byl zwitterion vysušen za vakua při 40°C během asi 1S hodin. Byl získán, alatrofloxacin (800 g) v 95% výtažku jako bílé trapezoidní krystaly. Příklad 4
Tvorba a1a tro f1oxad i nme s y1a tu
Alatrofloxacinový zv/itterion (25 g vlhkého koláče) jako bučí vlhký koláč nebo suchý produkt, byl sloučen s 10% vodným ethanolem (242 ml) a pak byla přidána méthansulfono-vá kyselina (1,9 ml) do břečky, čímž se nastavilo pH na asi 3,5 až 4,5. Reakční směs pak byla zahřáta k refluxu, zfiltrována a pak koncentrována při atmosférickém tlaku na přibližně 1/2 svého původního objemu. Roztok byl pak ochlazen na 0 až 5 °C a výsledné tuhá látky byly granulovány po dobu 1 hodiny. Po zfiltrování tuhých látek a promytí ethanolem (39 ml) byl alatrofloxacinmasylat vysušen během 2 4 hodin při 40 °C. Alatrofloxacinmasylat (17,7 g) vhodný pro parenterální formulaci byl izolován v 90%ním výtažku. 5 ií’.l . li\l c*. ^
ParGrterální kompozice v lahvičkách
Alatrofloxacinmesylat (314,44 mg) připravený podle příkladu 4) byl rozpuštěn v minimálním množství vody pro injekce, United States Pharmacopeia (WFI). - 23 - ·· M ** • ·» « · « · • • • · ♦ t • · • • • • ft • • · » é • * ? • * t fl • · · • » « • • • · • • . · • · ···* ·· ·» »·· ·· • ·
Hodnota plí výsledného roztoku byla nastavena na pH 4 l%ním hm/hm roztokem kyseliny chlorovodíkové,'National Formulary ({sJF) ve vodě pro injekce a/nebo líním hm/hm roztoku hydroxidu sodného, Ilatinal Formulary ve v.odě pro injekce a zředěn na koncentraci 7,85 mg/mi. Výsledný roztok (4.0,12 g) byl zfiltrován a naplněn do 40 ml lahvičky a zazátkován. Zazát-kovaná lahvička byla sterilizována v autoklávu při 115 °C po dobu 15 minut. Příklad 6
Parenterální kompozice v ampulích
Alatrofloxacinmesylat (314,4 mg) připravený podle příkladu 4 byl rozpuštěn, v minimálním množství vody pro injekce, United States Pharmacopeia (VFI). pil výsledného roztoku bylo nastaveno na hodnotu 4 pomocí líního nm/hm roztoku chlorovodíkové kyseliny, National Formulary (UF), ve voda pro injekce a nebo líního hm/hm roztoku hydroxidu sodného, National Formulary, ve vodě pro injekce a zředěn na koncentraci 7,85 rng/ml. Výsledný roztok (40,12 g) byl zfiltrován a naplněn dc 40ml ampule a utěsněn. Utěsněná ampule byla sterilizpvána autoklávem při 115 °C po dobu 15 minut. Příklad 7
Lyofil
Alatrofloxacinmesylat (314/4^ mg) připravený podle příkladu 4) a laktosa (500 mg, National Formulary), byly rozpuštěny v dostatečném množství vody pro injekce, United States Pharmacopeia/ čímž se získala konečná hmotnost 10 000 mg. - 24 - Μ ·· ·* · Μ «· * · · · · · · · »··· • · · · · · ···· Výsledný roztok byl zfiltrován a naplněn do 20ml lahvičky. ITaplnšná lahvička byla lyofilizována po dobu 24 hodin za vakua 0,1 atmosféry a pak byla lahvička zazátkována a utěsněna. Utěsněná lahvička byla sterilizována zpracováním v autoklávu při 115 °G po dobu 15 minut. Příklad 8
Isotonická parenterální kompozice v lahvičkách
Daxtrosa (500 mg, United States Pharmacopeia) a alatrofloxacimesylat (314,46 mg , připravený podle příkladu 4) byly rozpuštěny v minimálním množství vody pro injekce (United States Pharmacopeia) a pM bylo nastaveno na p£í 4 ltfním hm/hm roztokem chlorovodíková kyseliny (National Por-mulary) ve vodě pro injekce a/nabo l£ním hm/hm roztoku hydroxidu sodného ve vodě pro injekce (United States Pharma mg/ml. Výsledný roztok 100 ml lahvičky a sterilizována v auto- copeia) a zředěn na koncentraci 3,14 (101,7 g) byl zfiltrován a naplněn do zazátkován. Zazátkovaná.„ lahvička byla klávu při 115 °C po dobii 15 minut. Příklad
Isotonická parenterální kompozice v ampulích
Dextrosa (500 mg, United States Ph trofloxacinmesylat (314,4 mg, připravený 4), byly rozpuštěny v minimálním množství armacopaia) podle příkla vody pro in la- au jek (United States Pharmacopeia) a pil bylo nastaveno na pH 4 pomocí lšního hm/hm roztoku chlorovodíkové kyseliny (tfatio-nal Formulary) ve vodě pro injekce a/nabo lšním hm/hm roztokem hydroxidu sodného ve vodě pro injekce (United States Pharmacopeia) a zředěn na 3,14 mg/ml. Výsledný roztok (101,7 g) byl zfiltrován a naplněn do 100 ml ampule a utěsněn. - 25 - - 25 - ♦ · ·· *« • · 0 · · · • · · · « • Ψ · · · · • · · · · ···· ·· • ·» ·· «· • ff • · • • · • · • • · · • · • • · • · *·· ·· ' #·
Utěsněná ampule byla sterilizována v autoklávu při 115 °C po dobu 15 minut. Příklad 10
Hethansulf onat L-Alanyl-tf- [3- [5- [ [ [3- [S-karboxy-3-(2,4-di-fluorfenyl)-3-fluor-5,8-dihydro-5-oxo-l,3-na'ftyridin-2-yl]- 3- azabicvklo[3,l/0] hex-5-yl] araino] karbonyl]-3-(2,4-difluor-fenyl)-3-fluor-5,3-dihyáro-5-oxo-l,3-naftyridin-2-yl [-3-azabicyklo[3,1,0]hex-S-yl]-L-alaninamidu 2 5Qml jednohrdlá baňka s kulatým dnem vybavená re-fluxním chladičem a magnetickou míchací tyčinkou. Baňka byla vypláchnuta a pak udržována po atmosférou suchého dusíku, ořidán othvlaster (1g4,o0C,ogC) — 7— (o—ciiuino—3—azabicyiclo— [3.1.0] hex-3-yl)-1"(2·4-difluorfenyl)-δ-fluor-1,4-dihydro- 4- cxo-l, 8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny (2,50 g, 5,62mmol) (připravený podle způsobu popsaného v Mezinárodní patentové publikaci |tfO 97/002o3 ) , (l^,5o^,6^)—H—|^(l,l—dimsthylethoxy) — karbonylj-L-alanyl-M-Ič-[3-(2,4-difluorfenyl)-S-karboxy- 3-fluor-5,3-dihydro-S-oxo-l,3-naftyridin-2-yl]-3-azabicyklo- [3.1.0] hex-3-vl]-L-alaninaaiid (3,37 g, 5,11 mmol) (připravený způsobem popsaný» v mezinárodní patentové publikaci '70 97/08191) a 100 ml metnýlenchloridu do teto baňky, čímž se získala bílá břečfca. Pak byl přidán 4-dimethylaminopy- ’ ridin (0,37 g, 3/07 mmol) a bromtrispyrrolidinpfosfonium-hexafluorfosfát (2,35 g, 6,14 mmol) do reakční směsi a pomalu bylo přidáno 1,3 ml diisopropylotiianaminu (10,2 mmol) během 30 minut. pres noc • Reakční směs byla míchána při 25 až 30 a pak tenkovrstvá chromatografie [fíerck fíieselgel 50 £^54 silikové destičky (5.10 cm), za použití elusntu hydroxid amonný/methanol/msthylenchlorid (1:10:30)] ukázala, že reakce byla kompletní. ·· 99 • *9 9 ·♦ ·· ► · « 4 * 9 9 4 Φ9·9 99 - 26 -
Hustá břečka byla zfiltrována, filtrační koláč byl promyt methylenchloridem (2.20 ml) a pak vysušen za vakua při 25 až 20 °C/ čímž se získalo 4,53 g (33Sní výtěžek) ávoj-chráněněho meziproduktu, prskursoru sloučeniny vzorce II. (CDC1.,) Í £ 1-, 8,58 ( s , lil) , 8,3 5 ( s , lil) , 8,02 (d, J=12,7Hz , lil) , 7,95 (d , J=12,5:íz , III), 7,33(m,2H) , 7,05(m,SH), 6,70(m,1K), 5,24(m,1H), 4,39 ( q, J=7,25Hz , lli) , 4,33 (q , J=7,2 5Hz , 2K ) , 4,03 (q, J=1,7iiz , lil) , 3,8 7 (m, 4 H) , 3,55 (m, 4H) , 2,55(s,lH), 2 ,.40 ( s ,111) , 1,87 (m, 411) , l,41(s, 9H) a 1,35 (m, 311) . FA2MS: m/z 1086 (Hlť).
Hethar.sulfonová kyselina (1,4 ml) a voda (3,1 ml) byly přidány do dvojchránšného meziproduktu (4,53 g, 4,23mmol) suspendovaného ve 135 ml l-methyl-2-pyrrclidinonu. Roztok byl vytvořen po zahřátí reakční směsi po dobu 15 minut na 80 až 85 °C a reakce byla v podstatě dokončena po zahřívání po dalších 48 až 58 hodin při teplotě 80 až 85 °C.
Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a pomalu bylo přidáno 270 ml methylenchloridu. Výsledná břečka byla míchána po dobu 2 dnů při teplotě místnosti a pak zfiltrována. Tuhá látka byla vysušena při sníženém tlaku, čímž se získaly 4,0 g surového produktu. Zrnitá tuhá látka byla rozdrcena paličkou v hmoždýři a pálí suspendována 150 ml methylenchloridu. Po míchání břečky po ciobu 24 hodin při teplotě místnosti byla tuhá látka zfiltrována a pak vysušena na vzduchu, čímž se získala sloučenina vzorce II jako mesylatová sůl (3,20 g, 75%ní výtěžek). 1H řlWR (DMSO-d.-) : £ 0 9,93 (d, lil) , 3,7 9 ( s, ili) , 8,51(s,lH), 3,45(d,lH), 8,lS(d,lH), 3,03 (d, J=12,5Hz ,1H) , 7,92 (d, J=12,9Hz , lil) , 7,75 (m, 211) ,' 7,51 (m,2Ií) , 7,33 (m, 2H) , 4,13(q,J=S,S5Hz,1H), 3,77 (q, J=7,05Hz ,111) , - 27 - • · · · 3,00(01,811), 2,54 ( s , 1H) , 2,34(s,lH), 2,27(s,3H), l,92(s,2H), 1,72 ( s , 211) , l,28(d,J=o,35IIz,3lI) a 1,17 (cl, J=7,06Hz , 3H ) . PABMS: m/z 957 (li Cii3S03H) . Příklad 11
Ilethansulf onat (1« , 5« , Gtx.) -7- ( 5- \l~ ( S-amino-3-azabicyklo-[3, l,o] 113::-3-yl )-1-(2,4-dif luorf eiiyl) -5-f luor-4-ono-l, 4-dihydro-1,8-naf tyriáin-3-karbonaniác] -(1<<,5λ, 5λ) -3-azabi-cyklo [3 , l, O] hen-3-yl) -1-( 2,4-dif luorfenyl) -5-fluor-4-oxo* 1,4-dihydro-l, 8-naf tyridin-3-karbonylové kyseliny
Do 20 ml banky 3 1. .. : v ti latým dnem, která b yla v vbavena re flu zním clila dičera, ΓΛ acjn etickou míč liací tyč ink ou a vstu- pe m 0 ro d usík, byla p 1' ídá na (lck,5c<,5 e<) -1- ( 2 , 4-d if luorfenyl) 7- [c- [[(1 ,1-di methyle •r hon v) karbony lj amino] -3 —a z abicyklo- [3 ,1, Oj he :c-3-yl) -5-f 1 uor- 1,4-dihydro -4-oxo-l r\ rO- na ftyridin- Β kar bonylová kyselina (2 3 2 mg, 0,45 rnmol) ( při pr avená pod- ίο zp ůscbu pop sáného v US patentu 5. 154 402) , t ri ethvlamin (1 ,14 g > 11,3 mmol), 2 ,0 ml 50%ního hm/hm ro z to ku cyklic- nu ho anhy driclu 1-prop a Ώ.Σ O sfo.nové kys eliny (1 , 43 O «/ , 4,50 nu: ol) v e thyla cetatu a 10 ml tetrahy drofuran u ( Vli F). Výsled ná na žlou tlá s uspenze byl a udržována pod ine rtn í atmosférou du sík u. 7 separátní baňce, která byla vybavena magnetickou míchací tyčinkou a tlakovou vyrovnávací přídavnou nálevkou byla připravena suspenze ethylesteru (l<*,5<rf, o<<)-7-( 5-amino-3-azabicyklo [3,1, O] he:.:-3-yl) -l-( 2,4-dif luorf enyl) -5-f luor-1,4-dihydro-i-o::o-l,0-naftyridin-3-karbcnylové kyseliny (200 mg, 0,43 nmol) (připraveného způsobem popsaným v mezinárodní patentové publikaci kO S7/Q02G3), v 5 ml ΤΗ1Γ. Žlutá suspenze obsahující triethylamin byla nalita do přídavné - 28 - • · nálevky a pak pomalu přidána během 20 minut do baňky obsahujíc ethylester (lát, 5iX, SoC)-7-( 6-amino-3-azabicvklo [3,1,0] hex-3-yl) · 1- ( 2,4-dif luorf enyl) -G-f luor-1, 4-dihydro~4-cxo-l, S-naftyri-din-3-karboxylové kyseliny. Směs byla míchána po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, když tenkovrstvá chromatogra-fis [ΐ-larck Kieselgel GQ křemičitá desky (5.10 cm) za použití eluantu matlianol/mathylenchlcrid (1:9)j[ ukázala, že reakce byla úplná. Žlutá suspenze byla nalita do 70 ml vody a pH nastaveno na 3,0 211 chlorovodíkovou - kyselinou. Vodný roztok byl extrahován 70 ml mathylenchloridu a pak byl methylen-chloridový roztok promyt vodou (70 ml), iiethylenchlorid byl odstraněn při sníženém tlaku, čímž se získala surová tuhá látka (449· mg), která byla triturována 5 ml ethano-lu po dobu G hodin. · íčka byla zfiltrována, tuhá 'látka promyta 2 ml ethanolu a. pak vysuš ana za v cl iC ua bě hem 18 hodin •‘-v-i /li*; p i- 1 ~ ' Ολο , c j_ m s 0 zís cí. 1 o 3 04 mg (72 šn í výtěž ak) dv oj chraň šného : me- ziprodu .ktu slou cenin Y v zorce I II ja ko bíl á kryst alická tuh látka. T. t. 2·: o -251 °c. 1íí (CDC 1 ) · X3 10,0(d, 2Π) , 3,6 0 ( s , 1 H) , 3,35 (Ξ ,111), 8,05( d. lil). 7 , o (c , 1H) 7,3 3 (m, 211) , 7,0 5 (m, η K) , 4,70 (ra ,1H), 4,35( q, 2H) , 5,82 (m ,311) 5,0 o (m, od) , z , o 3 ( s , 1 H) , 2,23 (ε ,111) , 1,85( m, 2K) , 1,77(m ,211) 1,5 3 ( s, 511) a 1, 3 8 (t, 311) r\ • ř * S: ra/ z 843 (li JL ‘ ) · i latii ar.su Ifonová kysel in a (0, 07 ml) a voda ( ΰ , 1 u ml) byly př idány do dvoj chr áněná ho mezi oroduk tu (240 mg, 0 / Z 3 mmol) s uspe ndov a ne ho v 7 ml Λ _ _L methy 1-2-py rr clidi nonu. ^ í* a ·-: akční směs byla zahrxvana po dobu 50 až 58 hodin oři ceolotě 80 až 85 °C. - 29 - ··· · ·· - 29 - ··· · ·· Roztok pak byl ochlazen na taplotu místnosti a pomalu bylo přidáno 14 ml methylenchloridu. Výsledná břečka byla míchá- na po dobu 2 dnů při teplotě místnosti a pal; zfiltrována. Tuh a látka byla vysušena při sníženém tlaku, cimz se získá lo 110 mg surového produktu. Surová tuhá lát: ka byla tritu- rována 3 ml směsi methylenchlorid/methartol (1:1) po dobu 4 hodin. o,
Tuhá látka byla vysušena za vakua při teplotě 45 čímž se získala sloučenina vzorce III jako raesylatová sůl (105 mg, 45Sní výtěže’·;). Teplota tání vyšší než 230 °C. II NMfl, zaznamenaná v trifluoroctové kyselině ukázala absenci 30C a ethyles'sérových chránících skupin a byla konzistentní se strukturou sloučeniny vzorce III. FABMS: m/z 815 (ΐΓ°Γΐ3303Η) ,
Claims (16)
- « · • · - 30 - fv Τμ-ζΨ P Λ ϊ E li T O V E N A R O K Y 1. Způsob čištění sloučeniny vzorce IOH vyznačený tím, že se zpracuje nečistý reakční produkt obsahující uvedenou sloučeninu vzorce I a méně polární nečistoty, s hvdrofobní pryskyřicí.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, čo méně polární nečistoty mají retenční dobu asi 2,1 minut ač asi 30 minut.
- 3. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že méně polární nečistoty mají retenční dobu asi 9 ač asi 12 minut..
- 4. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že jedna z uve dených méně polárních nečistot má vzorec II 6- 31 -
- 5. Způsob podle nároku 1 vyznačený t£ra, že uvedené ne čistoty po zpracování obsahují méně než 50 porn ve vztahu 3: celkové hmotnosti vyčištěného produktu.
- 5. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že nečistoty po zpracování zahrnují méně než asi 20 ppm ve vztahu k celkové hmotnosti vyčištěného produktu. /. Jpůsob podle nároku 1 vyznačený tím, ž; pryskyřici je zesitene polystyrénová pryskyřice. S. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, še hydrofobní pryskyřicí je Diaion ΠΡ-20 R nebe Amberchrom CG-Ιΰΐ R . y e Způsob podle nároku 3 vyznačený prys'. kyřicí je Diaion HP-20 p nebo Arab 10. jloučenina vzorce I
- 11. Sloučenina sloučenina vzorce podl e nároku 10 vyznačená tím, že uvedená I je v podstato prosta sloučeniny vzorce II.
- 12. Parentor antibaktsriálně její farmaceuti méně polárních sáhuje I nebo prostá telný líní -.kompozice' vyznačená tím, že ob účinné množství sloučeniny vzorce :ky akceptovatelné soli,, v podstatě aačistot, a farmaceuticky akceptova nosíc.
- 12. Paronterální kompozice vyznačená tím, že obsahuje antibaktariálnč účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, v podstatě prosté sloučeniny vzorce II, a farmaceuticky akceptovatelný nosič 14. Paronterální kompozice podle nároku 10 vyznačená "C I’ň , že obsahuje sloučeninu v zorca I a vodu • 15. Paronterální kompozice podle nároku 10 vyznačená tím, že sloučenina vzorce I j e lyofilát. 15. Paronterální komposice podle nároku 11 vyznačená tím, že sloučenina vzorce I obsahuje asi 10 mg až asi 700 sloučeniny v jednotkovém dávkovacím obalu. 33
- 17. Parenterální kompozice podle nároku 11 vyznačená tím, že sloučenina vzorce I obsahuje asi 275 mg až asi 500 mg sloučeniny v jednotkovém dávkovacím obalu.
- 13. Parenterální komposice podle nároku 10 vyznačená tím, že sloučenina vzorce I zahrnuje asi 10 mg až asi 700 mg sloučeniny v jednotkovém .dávkovacím obalu.
- 13. Parenterální komposice podle nároku 10 vyznačená tím, že sloučenina vzorce I zahrnuje asi 275 ng až asi 500 m-c sloučeniny v jednotkovém dávkovacím obalu.
- 20. Sloučenina vzorce IIi· ar mne omo ozic2 v v z n a c e na im. že obsahuje antibakteriálně- účinné ráno 20 nebo její farmaceuticky štvi sloučeniny podle akceptovatelné soli. nároku
- 22. Způsob léčení bakteriá že se podává subjektu postiže bakteriálně účinné množství s lni infekce vyznačený tím, námu bakteriální infekcí anti-loučeniny podle nároku 20. - 34 i ίi
- 23. Sloučenina vzorce III
- 25. Způsob léčení bakteriální· infekce, vyznačený tím, : se subjektu postiženému bakteriální infekcí podává anti-baktoriálně účinné množství sloučeniny podle nároku 23. řrUDrpup:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000224A CZ2000224A3 (cs) | 1998-07-23 | 1998-07-23 | Alatrofloxacinové paranterální kompozice |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000224A CZ2000224A3 (cs) | 1998-07-23 | 1998-07-23 | Alatrofloxacinové paranterální kompozice |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000224A3 true CZ2000224A3 (cs) | 2000-11-15 |
Family
ID=5469335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000224A CZ2000224A3 (cs) | 1998-07-23 | 1998-07-23 | Alatrofloxacinové paranterální kompozice |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000224A3 (cs) |
-
1998
- 1998-07-23 CZ CZ2000224A patent/CZ2000224A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3463928B2 (ja) | アラトロフロキサシン非経口組成物 | |
| CN113906022B (zh) | 作为a2a/a2b抑制剂的吡唑并吡啶和三唑并吡啶 | |
| CN115348957A (zh) | 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物 | |
| US10752615B2 (en) | Spirocyclic containing compounds and pharmaceutical uses thereof | |
| JP2015529661A (ja) | Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害薬 | |
| TW201417817A (zh) | Ｇｓｋ３抑制劑與抗ｄｒ５抗體之組合 | |
| WO2012038975A2 (en) | Process for the preparation of (3ars,12brs)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a12b-tetrahydro-1hdibenzo[2,3:6,7] oxepino [4,5-c]pyrrole maleate and it's pharmaceutical composition thereof | |
| CN113164475A (zh) | Dyrk1a的大环抑制剂 | |
| TW201406758A (zh) | 三環性化合物 | |
| OA10293A (en) | Novel crystal form of anhydrous 7-(Ä1alpha, 5alpha, 6alphaÜ-6-amino-3-azabicyclo Ä3.1.0Ü hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid methanesulfonic acid salt | |
| CN111902408A (zh) | 杂芳基取代的吡唑化合物及其药物用途 | |
| JP2023540674A (ja) | Ｓｔｉｎｇ活性に関連する状態を治療するための化合物および組成物 | |
| TW201249825A (en) | Novel compounds | |
| US12503436B2 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with STING activity | |
| CZ2000224A3 (cs) | Alatrofloxacinové paranterální kompozice | |
| WO2025137500A1 (en) | Kinase inhibition and degradation | |
| MXPA00001142A (en) | Alatrofloxacin parenteral compositions | |
| EP2581375A2 (en) | Improved methods for the preparation of quinoxaline derivatives | |
| HK1027361A (en) | Alatrofloxacin parenteral compositions | |
| WO1997008191A1 (en) | Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin | |
| US20230365531A1 (en) | Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumo virus | |
| JP2012096997A (ja) | ヌクレオシド系抗生物質 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |