CZ20002256A3 - Způsob přípravy paroxetinhydrochloridu - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy propan-2-olového solvátu paroxetinhydrochloridu zahrnuje přípravu roztoku paroxetinhydrochloridu v směsi propan-2-olu a účinného korozpouštědla, a lrystalizaci propan-2-olového solvátu paroxetinhydrochloridu z roztoku.

Description

Způsob přípravy paroxetinhydrochloridu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se vztahuje ke způsobu přípravy farmaceuticky aktivní sloučeniny, a využití tak připravené sloučeniny v terapii. Zvláště se tento vynález zabývá novým způsobem přípravy propan 2-olového solvátu paroxetinchloridu a jeho použití k přípravě formy krystalického anhydrátu paroxetinhydrochloridu.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické produkty s vlastnostmi antidepresivními a proti Parkinsonově chorobě jsou popsány v US-A-3 912 743 a US-A4 007 196. Zvláště důležitá sloučenina mezi popsanými je paroxetin,(-)trans izomer 4-(4'-fluorfenyl)-3-(3',4'methylendioxyfenoxymethyl)piperidin. Tato sloučenina je používána při terapii jako hydrochloridová sůl pro léčbu a profylaxi mimo jiné. deprese, obesivně kompulsivní poruchy (OKP) a panických stavů.

Paroxetinhydrochlorid byl popsán v literatuře jako krystalický hemihydrát (viz EP-A-0 223 403 od Beecham Group) a jako různé formy anhydrátů (viz WO96/24595 od SmithKline Beecham). WO96/24595 popisuje přípravu formy A anhydrátu cestou meziproduktního solvátu s organickým rozpouštědlem jako je propan-2-ol.

Když je připravován obvykle (krystalizací z bezvodého propan-2-olu) propan-2-olový solvát paroxetinhydrochloridu má velmi špatné míchací vlastnosti, a je ho velmi těžké izolovat, promýt a usušit. Je také velmi těžké ho rozpouštědla teplem pod • · · · · · · • · · · · · · • · o · · · · · · • fl • · · • · · · · vakuem. Ve WO96/24595 si problém, že běžné sušící techniky nebyly schopné efektivně odstranit rozpouštědlo, vynutil vložení dodatečného stupně jeho vytěsňování před finálním sušením produktu.

Podstata vynálezu

Současný vynález je založen na zjištění, že krystalizace paroxetinhydrochloridu ze směsi propan-2-olu a korozpouštědla produkuje zlepšenou krystalickou formu, kterou je mnohem snazší míchat, filtrovat, promýt a sušit. Překvapivě bylo také zjištěno, že je snazší odstranit krystalizační rozpouštědlo zpracováním teplem.

Tudíž současný vynález poskytuje způsob přípravy propan-2olového solvátu paroxetinhydrochloridu, který se sestává z formování roztoku paroxetinhydrochloridu ve směsi propan-2-olu a účinného korozpouštědla, a krystalizace propan-2-olového solvátu paroxetinhydrochloridu z roztoku.

Typicky je účinné korozpouštědlo takové rozpouštědlo, které vytvoří čistý roztok když je přidáno do roztoku paroxetinhydrochloridu v propan-2-olu a které netvoří konkurenční solvát během krystalizace. Vhodná heptan a hexan. Překvapivě obzvláště užitečný navzdory korozpouštědla zahrnují toluen, bylo zjištěno, že toluen byl skutečnosti, že může existovat toluenový solvát paroxetinhydrochloridu.

Směs korozpouštědla se může vytvořit před přidáním paroxetinhydrochloridu, přidáním korozpouštědla k roztoku paroxetinhydrochloridu v propan-2-olu nebo přidáním propan-2-olu k roztoku paroxetinhydrochloridu v účinném korozpouštědle. V upřednostňovaném způsobu je konečná fáze přípravy konečná fáze paroxetinhydrochloridu prováděna v účinném korozpouštědle, ke kterému může být v souladu s vynálezem přidán pro krystalizací propan-2-ol. Například když je toluen používán jako korozpouštědlo, může být obvykle využit v předchozím výrobním kroku. Po promytí a acidifikaci je potřebné pouze částečné odpaření, následované přidáním propan-2-olu a krystalizací.

Krystalizace může být iniciována obvyklými způsoby, jako ochlazováním zahřátého roztoku nebo odstraňováním rozpouštědla odpařováním nebo zahříváním. Výhodné může být přidání zárodečných krystalků krystalického propan-2-olového solvátu paroxetinhydrochloridu připraveného postupem podle tohoto vynálezu nebo postupem z WO96/24595.

Krystalický anhydrát paroxetinhydrochloridu může být vytvořen zahříváním propan-2-olového solvátu, aby byl odstraněn vázaný propan-2-ol. Je žádoucí, aby výsledný produkt obsahoval méně než 2 % solvátovaného rozpouštědla, výhodně méně než 1 %, výhodněji méně než 0,5 % a nej výhodněj i méně než 0,1 %. Výhodně je krystalický produkt A forma anhydrátu paroxetinhydrochloridu.

Krystalický paroxetinhydrochlorid, který je produktem tohoto vynálezu může být formulován pro terapii podle popisu v EP-A-0 223 403 nebo W096/00477.

Terapeutické použití paroxetinových produktů podle tohoto vynálezu zahrnuje léčbu alkoholismu, úzkosti, deprese, vynucených poruch jednání, panických stavů, chronických bolestí, obezity, senilní demence, migrény, bulimie, anorexie, sociální fóbie, předmenstruačního syndromu (PMS), pubertální deprese, trichotillomanie, poruch štítné žlázy, a zneužívání návykových látek dále nazývaných „poruchy.

9 • ·

Tudíž předkládaný vynález také poskytuje: farmaceutickou kompozici pro léčbu nebo profylaxí „poruch obsahující anhydrát paroxetinhydrochloridu připravený podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič;

užití anhydrátu paroxetinhydrochloridu, připraveného způsobem podle tohoto vynálezu k výrobě léčiva k ošetřování nebo profylaxi „poruch; a metodu léčby „poruch, které zahrnují podávání účinného nebo profylaktického množství anhydrátu paroxetinhydrochloridu připraveného podle tohoto vynálezu osobě trpící jednou nebo více „poruchami.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je ilustrován následujícími příklady:

Příklad 1

Hemihydrát paroxetinhydrochloridu (160 g) byl suspendován ve směsi toluenu (250 ml) a izopropanolu (1000 ml) a zahříván k varu. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací a nahrazeno novým izopropanolem (3x500 mí). Teplota varu byla pak 81,2 °C. Další rozpouštědlo bylo odstraněno destilací až na objem asi 1000 ml. Dobře promíchaná směs byla potom ochlazena na asi 70 °C, pak byl pomalu přidán hexan (500 ml) aby vznikl při 57 °C čistý roztok. Byly přidány zárodečné krystaly isopropanolového solvátu paroxetinhydrochloridu a jak krystalizace pokračovala teplota se zvýšila na 60 °C. Míchání pokračovalo dokud teplota neklesla na asi 30 °C, pak byl produkt oddělen, promyt na filtru hexanem (2x500 ml) a sušen ve vakuu při teplotě místnosti.

* ·

Výtěžek 171 g, obsah isopropanolu podle NMR: 10,5 % hmotnostních/ ve hmotě.

Příklad 2 (-)-trans-4-(4-Fluorfenyl)-3-(3', 4 '-methylendioxyfenoxymethyl)1- fenoxykarbonylpiperidin (90 g) je zahříván s hydroxidem draselným (8,5 g) v toluenu (1500 ml) pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, ochlazen, promyt horkou vodou, acidifikován kyselinou chlorovodíkovou, a destilován na asi jednu čtvrtinu objemu pod vakuem. Je přidán horký propan-2-ol (2000 ml) a směs je pomalu ochlazena za prudkého míchání dokud teplota nedosáhla 20 °C. Po míchání po dobu dalších 2 hodin, je produkt filtrován, promyt propan-2-olem a sušen pod vakuem, aby byl získán propan2- olový solvát paroxetinhydrochloridu.

Příklad 3

Hemihydrát paroxetinhydrochloridu (122 g) byl suspendován v toluenu (1000 ml) a zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin v Dean-Starkově aparátu aby byla odstraněna voda. Roztok toluenu byl koncentrován na objem přibližně 250 ml, v kterémžto okamžiku byl stále tekutý a lehce míchatelný. Byl přidán teplý propan-2-ol (1300 ml při asi 50 °C) a reakční směs byla prudce míchána, směs krystalizovala pomalu, ale nestala se němíchatelnou. Po asi 30 minutách bylo přidáno další množství propan-2-olu (300 ml) a n-heptanu (300 ml), a směs byla ochlazena na teplotu místnosti (přibližně 20 °C) , míchána po dalších 30 minut, filtrována a sušena.

Jedna část produktu byla vakuově sušena při přibližně 20 °C, aby byl získán propan-2-olový solvát paroxetinhydrochloridu s poměrem složek přibližně 1:1.

• · ♦ · · · · ·· ·· ···· ···« ··· · ·· · · · · · ······· · ····· ·· ·

Další část byla vakuově sušena při konečné teplotě 65 °C, aby byl získán paroxetinhydrochlorid obsahující přibližně 1,6 % propan-2-olu. Pro srovnání, konvenčně připravený vzorek solvátu zahřívaný přes noc ve vakuové sušárně při 70 °C po 2 4 hodin obsahoval 4,1 % propan-2-olu.

Příklad 4

Hemihydrát paroxetinhydrochloridu zpětným, chladičem s mícháním v toluenu vody s použitím Dean-Starkova aparátu, asi 40 °C, rozředěn izopropanolem krystalizovat při teplotě místnosti, promyt toluenem a sušen při 40 °C, aby solvát paroxetinhydrochloridu.

(50 g) byl zahříván pod (500 ml) a odstraňováním

Roztok byl ochlazen na (200 ml) a ponechán

Produkt byl zachycen, byl získán izopropanolový

Výtěžek 23 g.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy propan-2-olového solvátu paroxetinhydrochloridu, vyznačující se tím, že zahrnuje vytvoření roztoku paroxetinhydrochloridu ve směsi propan-2-olu a účinného korozpouštědla, a krystalizací propan-2-olového solvátu paroxetinhydrochloridu z roztoku.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že korozpouštědlo obsahuje toluen, heptan nebo hexan.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že konečná fáze přípravy paroxetinhydrochloridu se provádí v korozpouštědle, ke kterému je postupně pro krystalizací přidán propan-2-ol.
4. 4. Způsob pro přípravu krystalického anhydrátu paroxetinhydrochloridu, vyznačující se tím, že zahrnuje zahřívání propan-2-olového solvátu, získaného použitím způsobů podle kteréhokoliv z předchozích nároků k odstranění vázaného propan2-olu.
5. 5. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo profylaxii „poruch, vyznačující se tím, že zahrnuje anhydrát paroxetinhydrochloridu připravený způsobem podle nároku 4 a farmaceuticky přijatelný nosič.
6. 6. Použití anhydrátu paroxetinhydrochloridu připraveného způsobem podle nároku 4 k výrobě léčiva pro léčbu nebo propfylaxi „poruch.

   • » • · · · · • « · · « · • · · · · · · «······ · ····
7. 7. Způsob léčby „poruch, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného nebo profylaktického množství anhydrátu paroxetinhydrochloridu připraveného způsobem podle nároku 4 osobě trpící jednou nebo několika „poruchami.