CZ20002322A3 - 4-Hydroxychinolin-3-karboxamidy a hydrazidy jako antivirová činidla - Google Patents
4-Hydroxychinolin-3-karboxamidy a hydrazidy jako antivirová činidla Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002322A3 CZ20002322A3 CZ20002322A CZ20002322A CZ20002322A3 CZ 20002322 A3 CZ20002322 A3 CZ 20002322A3 CZ 20002322 A CZ20002322 A CZ 20002322A CZ 20002322 A CZ20002322 A CZ 20002322A CZ 20002322 A3 CZ20002322 A3 CZ 20002322A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- chlorobenzyl
- quinolinecarboxamide
- fluoro
- amino
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení zajišťuje sloučeniny 4-hydroxychinolin-3-karboxamidu a hydrazinu vzorce I. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčení a prevenci herpesvirových infekcí, zejména lidské cytomegalovirové infekce.
Description
4-f^ydroxychinolin-3-karboxamidy a hydrazidy jako antivirová činidla
Oblast techniky
Vynález zahrnuje deriváty 4-hydroxychinolin-3-karboxamidu a podrobněji zahrnuje N-[(4chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid vzorce I. Tyto sloučeniny jsou užitečná antivirová činidla, zejména činidla proti virům skupiny herpes.
Dosavadní stav techniky
Herpesviry zahrnují široký rod virů majících DNA s dvojitou šroubovnicí. Jsou zdrojem nejběžnějších virových onemocnění člověka. Ukázalo se, že osm herpesvirů, herpes simplex virus typů 1 a 2 (HSV-1 a HSV-2) varicella zoster virus (VZV), lidský cytomegalovirus (HCMV), virus Epstein-Barr (EBV) a lidské herpes viry 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7 a HHV-8) infikují člověka.
HSV-1 a HSV-2 působí herpetická poranění na rtech a genitáliích. Také případně působí infekce očí a encefality. HCMV působí vrozené vady u dětí a různé nemoci u imunitně slabých pacientů, jako retinitu, zápal plic a nemoci břišního a střevního traktu. VZV vyvolává slepičí neštovice a opary. EBV působí infekční mononukleotiditu. Také může působit lymfomy u imunitně slabých pacientů a byl spojen s Burkittovým lymfomem, karcinomem nosohltanu a Hodkinsovou nemocí. HHV-6 vyvolává rozeolu a může být spojen s mnohonásobnou sklerózou a syndromem chronické únavy. Spojení HHV-7 je nejasné, ale může být účasten v některých případech rozeoly. HHV-8 byl spojen sKaposiho sarkomem, lymfomy v tělních dutinách a mnohonásobnými myelomy.
Sloučeniny podle vynálezu se liší od všech ostatních farmaceutických hydroxychinolinových činidel tím, že jedinečná poloha chlorového substituentu na Nfenylmethylu vzorce I je kritická pro užitečné antivirové aktivity. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčení či prevenci shora uvedených herpesvirových infekcí, zejména infekce lidským cytomegalovirem.
US patent 4,959,363 popisuje chinoliny struktury 3 užitečné jako činidla proti virům herpes
• · · · • · · · • * · · • · · · ·· 99
kde R je vodík, hydroxy, amino nebo nižší alkyl, R1 je nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl, pyridinyl, fenyl nebo substituovaný fenyl, R2 je vodík, amino nebo hydroxy, R6 je H nebo F, a R7 je fenyl, pyridyl nebo jiné vybrané heterocykly. Nepopisuje sloučeniny, kde R je alkylaryl (substituovaný) a Rl je vodík.
Příbuzné sloučeniny, ve kterých NHR skupina struktury 3 je nahrazena skupinami, jako jsou N(CH3)2, NHOCH3 nebo N(CH3)0H, se popisují v Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1580-1596 (1993) a Book of Abstracts, 21 lth National ACS Meeting, New Orleans, LA (1996).
Německá přihláška vynálezu 1,908,548 popisuje antivirová činidla struktury 4
kde Rl je H, -OH, halogen, -SH nebo nižší alkylsulfid, R2 je H, -COOH, -CN, -CHO, nižší alkyl karboxyl, -CONHR4 nebo -CON(R4)2, R^ je široká řada substitučních skupin a R4 je nižší alkyl, aryl, arylalkyl nebo nižší alkylamin. Avšak přihláška nepopisuje přípravu nebo zkoušení žádných kar boxamid-chino línových sloučenin.
US patent 5,175,151 popisuje sloučeniny struktur 5 a 6 mající antivirové a antihypotenzivní vlastnosti. Velký počet chinolinovýeh sloučenin se také popisuje genericky, včetně struktur 5 a 6. Výhodné sloučeniny tohoto patentu se popisují jako karboxylové estery :r2>,
H3
O %r4r5
OR1
O
N^N \=J • » • · • 4
I * l· » · · « » · · « ♦ ♦ ··
Mezi popisovanými skupinami jsou následující: RJ je alkyl, alkenyl, acyl nebo jiná skupina, R2 je alkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, halogen a široká řada polárních anebo kyselých funkčních skupin, R3 je H, alkyl, aryl, aralkyl a jiné skupiny, R4 a R5 jsou H, alkyl, aryl, aralkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroaryl a jiné skupiny. Jsou stejné nebo různé. Všechny tyto sloučeniny mají kyslíkový substituent nebo imidazolylovou skupinu v poloze 2 na chinolinovém kruhu.
Japonský patent JP 08151268 popisuje sloučeniny struktury 7 mající aktivitu proti virům herpes:
• · • · ·· ··
N' kde Rl je alkenyl, cykloalkyl, aryl nebo heterocykl, R2 je případně substituovaný aryl nebo heterocykl, X je H nebo halogen a A je N nebo -CN.
Japonský patent JP 02264724 popisuje antivirová činidla mající strukturu 8:
R2 o
kde Rl je alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl nebo heterocykl, R2 je H, halogen, alkoxy, OH, chráněný OH nebo mono či dialkyl amin, R3 je případně substituovaný cykloalkyl nebo vinyl, A je N nebo C(R4) a R4 je H nebo halo.
Japonský patent JP 02152966 popisuje sloučeniny struktury 9 užitečné jako činidla proti astmatu a proti alergiím:
·· ·* « · · · · · · ι« · · · 9
9 · 9
99
HO Ο očů.'‘ ‘Ν'
R1 ·9
9 · » • · · 9
9 9 · • · · ·
C< ·* kde R.1 je H, nižší alkyl, fenyl nebo fenyl-nižší alkyl, Ř2 je vodík nebo nižší alkyl a R^ je alkyl (případně substituovaný na fenylovém kruhu nižším alkylem, halogenem, nižším alkoxylem nebo sulfamoylem) nebo naftyl-nižší alkyl. Kombinace R- a na heterocykl zahrnující amidický dusík se také popisuje.
Fenetylové sloučeniny, jako jsou struktury 10 až 14, byly popsány jako syntetické meziprodukty při syntéze sloučenin proti malárii (Indián J. of Chemistry, 1010 (1969), Indián J. of Chemistry sv. 24B, 737 (1985)).
| Sloučenina č. | r! | r! | r! |
| 10 | H | H | H |
| 11 | H | Cl | H |
| 12 | OMe | H | H |
| 13 | H | OMe | H |
| 14 | H | H | OMe |
US patent 4,450,167 popisuje sloučeniny struktury 15 užitečné jako anxiolytika:
R
R4
R1 = H, alkyl, fenyl, PhCH2 R4 = alkyl, aryl, heteroaryl R3 = H, OH
R = 6- nebo 7-H, halogenid, alkyl, cykloalkyl apod.
Tyto sloučeniny jsou deriváty arylaminů a alkylaminů, nepodobné sloučeninám podle vynálezu, které jsou deriváty benzylaminu (arylalkylamin).
US patent 4,786,644 popisuje chinolin karboxamidy struktury 16 užitečné jako analgetika:
R1, R2 = halogenid, nižší alkyl, nižší alkoxy skupinu, shodné nebo rozdílné
R3 = fenyl nebo heteroaryl, volitelně substituován, m, n = 0 nebo 1
US patent 4,397,856 popisuje strukturní variace 4-hydroxychinolinů, jako je struktura 17, která má analgetickou aktivitu.
X = H, halogenid, nižší alkyl, nižší alkoxy skupina, OCF3, SCF3 nebo CF3 R1 = H, nižší alkyl
R2 = H nebo cyklus, který je volitelně nenasycený nebo volitelně heterocyklický, volitelně substituován.
{ ·· ·* « · · * « · · · • · · 9
9 9 t «« · 9
99
9 9 · • · * I • · « *
R3 = H, nižší alkyl, halogenid R4 = H nebo halogenid R5 = halogenid
DE 3808118 popisuje syntetické meziprodukty obecné struktury 18.
R = nižší alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl
R5, R6 = Η, NO2 nebo halogenid, shodný nebo rozdílný
R7 = H, nižší alkyl, halogenid, amino skupina nebo substituovaná amino skupina
R8 = H, nižší alkyl, alkoxy skupina (1-3 uhlíky), alkylmerkapto skupina (1-3 uhlíky), halogenid, nitro skupina, alkoxykarbonyl nebo kyano skupina
Tyto sloučeniny jsou deriváty arylaminů a alkylaminů, nepodobné sloučeninám podle vynálezu, které jsou deriváty benzylaminu (arylalkylamin).
Použití chino linů, jako je obecná struktura 19 jako syntetické meziprodukty při syntéze antibiotik, jako je obecná struktura 20, jsou popsány v mnoha zdrojích, například v US patentu 3,864,329. US 3,951,955, EP 736531 (který popisuje alfa-substituované pyrazino chinolinové sloučeniny) a DD 279887. V některých z těchto odkazů níže uvedené struktury, které jsou deriváty fenylglycinu, jsou nakresleny jako tautomery chino lonu.
► · · • » t • ·· • · 7 • · * k · · • * • · Φ • · «· ·»·
X = OH, OCH2CH3
X - A beta laktámový fragment antibiotika β2°ϊχΧκ'οη2_χ
X = a beta laktám antibiotika R1, R2 = H nebo acyl
Hydroxychinolin-beta laktamové konjugáty, jako je struktura 21, také se popisují, například v US patentu 5,019,570 (a jeho ekvivalentu EP 304158) a US patentu 5,091,139.
US patent 3,496,184 (a jeho ekvivalenty, GB 1270412 a DE 1929165) popisují karboxylové estery obecné struktury 22 jako promotory růstu chovných zvířat. Odpovídající karboxylové kyseliny, amidy, nitrily a hydrazidy se nárokují genericky. Amidy a hydrazidy se popisují jako případně substituované na dusíku jednou nebo více alkylovými nebo aralkylovými skupinami. Jeden amid, 23, a jeden hydrazid, 24, se popisují v příkladech.
Alespoň jeden z R1, R2, R3 nebo R4 je (cykloalkyl-A-X-), kde X = S nebo O a A = -(CH2)n- nebo jednoduchá vazba mezi alkylovou nebo cykloalkylovou skupinou a A.
* 9 «9 99
US patent 3,960,868 popisuje kyseliny, estery a amidy struktury 25 mající protizánětlivé, analgetické, antimikrobiální aktivity a aktivitu inhibující uvolňování histaminu.
• 9 99
9 9 » • 9 99 • 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9
Rx = OH, nižší alkoky skupina, -NH2, nižší alkylamino skupina, nižší dialkylamino cyklické aminy, fenylaminy (aniliny) a arylalkylaminy jako například benzyl, volitelně substituovány.
Ro = H, alkyl, OH nebo nižší alkoxy skupina.
Ri = alkyl nebo cykloalkyl, volitelně substituován.
R2 = cykloalkyl, cykloalkenyl nebo 1-adamentyl.
R3 = alkyl, halogenid nebo vodík.
US patent 5,563,141 popisuje sloučeniny struktury 26 obsahující kyselou a bazickou funkční skupinu oddělené vhodným spojovníkem jako antagonisty adhesních molekul.
(CH2)n-X
R = H, alkyl nebo fenyl-(CH2)nX = amino-substituovaný aromatický heterocyklus
Y = kyselá funkční skupina
Tyto sloučeniny obsahují heterocykl substituovaný aminem připojený vhodným spojovníkem ke karboxamidovému dusíku.
Publikovaná PCT přihláška WO 96/16046 popisuje deriváty pyrimidinu, včetně struktur 27 a 28 jako antibakteriální činidla.
R1 = OH, alkoxy skupina, amino skupina nebo (hydroxyalkyl) amiono skupina
R2 a R3 = H, F, OH nebo OMe, shodné nebo rozdílné
R4 = Br nebo nožší alkoxy skupina
R5 = nižší alkoxy skupina
Všechny sloučeniny popsané strukturami 27 a 28 obsahují diaminopyrimidinovou skupinu připojenou ke chinolinovému kruhu vložkou piperazinového nebo fenylového kruhu.
Publikovaná PCT přihláška WO 95/11592 popisuje substituované chinoliny 29 jako látky proti zanesení mořskými povlaky. WO 96/32015 nárokuje stejné širokou skupinu chinolinů jako protiplísňová činidla.
Xi, X2, X», X5, X6 a X7 jsou nezávisle jakékoli z široké skupiny substituentů zahrnujících OH, (C =O)NHR, kde R je alkyl Ci - C12.
Publikovaná PCT přihláška WO 97/15557 popisuje způsob přípravy kombinačních knihoven substituovaných chinolinů struktury 29. Podle širokých definic X^-X^, jakýkoliv ze substituentů chinolinového kruhu může být nezávisle OH nebo (C=O)NHR7, kde R7 je aralkylová skupina. „Nuc“ je definován jako chemická skupina mající reaktivní pár elektronů, včetně, ne však omezeně, aminů, enolátů, Grignardových činidel, alkoxidů a kyanidu.
fc· fcfc fc · * fc » v
Rada zdrojů popisuje syntézu hydrazidů jejich konverzí na acylhydrazony 30, jak následuje: J. Indián Chem. Soc. sv. 14b, 138-141 (1991), J. Sci. Ind. Res. sv. 14c, 228-230 (1955) a J. Sci. Ind. Res. sv. 14b, 261-263 (1955).
Sloučeniny struktury 30 jsou substituované na vnějším hydrazidovém dusíku přes dvojnou vazbu uhlík-dusík.
Acylthiosemikarbazidy 31 v chemické syntéze byly popsány v Indián J. Chem. sv. 16B, 231-234 (1978). Struktury 32 jsou uvedeny v seznamu CAS registru, ale nezdá se, že by měly odpovídající literární odkazy.
R = aryl, alkyl, cyklaoalkyl
R = CH2Ph, /erc.butyl
Sloučeniny popsané těmito dvěma strukturami výše mají karbonylovou (C=O) nebo thiokarbonylovou (C=S) skupinu připojenou k vnějšímu hydrazinovému atomu dusíku.
US patent 5,318,96, US patent 4,777,252 a kanadská patentová přihláška 2,024,282 popisují sloučeniny struktur 33 a 34.
♦· « 9 9 *
9 9 9 • 9 9 9 9 • · · «
9· <9
99 · · · • · 99 • · · 9
9 9 9 • 9 9· “ΧίυΛ*
Η .0 -SO,-NH-C-NHCT
Η ΐχ
N-C-O-CH. Η Μ Ο
-Ο
HjN )rs.
y „
HO
HO
ΟΛΛ-Λ-ΛΉ·
O SO3H
US patent 5,610,192 popisuje sloučeniny struktury 35 užitečné jako inhibitory metazoan proteázy, kde X je rovinná spojovací skupina včetně amidu, močoviny, fumarát bisamidů a Nacylhydrazonů.
R = aryl nebo heteroaryl
Chinolinový cyklus je volitelně substituován OH nebo různými jinými skupinami na jednom nebo obou cyklech.
Sloučeniny struktury 35 mají substituent na vnějším hydrazidovém dusíku přes dvojnou vazbu uhlík-dusík.
Japonská patentová přihláška JP 8301849-A popisuje heterocyklickou sloučeninu struktury 36 jako antagonisty receptorů tachykininu:
B
CONR —(CH2)n
kde kruh A je případně substituovaný homocyklický nebo heterocyklický kruh, B je případně substituovaná amino skupina nebo případně substituovaná hydroxylová skupina, kruh C • · je případně substituovaný homocyklický nebo heterocyklický kruh, -X-Y- je skupina, ve které (1) jeden prvek je -NRp (Rj je H nebo případně substituovaná uhlovodíková skupina) nebo -Oa druhý prvek je -CO- nebo -CS- nebo (2) jeden prvek je -N= a druhý prvek je -CR2- (R2 je H, halogen, případně substituovaná uhlovodíková skupina, případně substituovaná amino skupina nebo případně substituovaná hydroxylová skupina), R je H nebo případně substituovaná uhlovodíková skupina a n je 1-3.
Publikovaná PCT přihláška WO 98/12180 popisuje sloučeniny struktury 37 pro kontrolu nežádoucích rostlin:
Kde Rj, R2 jsou vodík, nitro, halogen, nitril, SCN, hydroxyl, thiol, případně substituovaný alkyl(l-ó), alkoxy(l-6), alkylthio(Cl-ó), alkylsulfinyl(Cl-6), alkylsulfonyl(Cl-6), alkoxysulfonyl(Cl-6) nebo případně substituovaný fenyl, fenylthio, fenyloxy, fenylsulfinyl nebo fenylsulfonyl, Z je případně substituovaný 4-členný nenasycený, částečně či úplně nasycený řetězec tří atomů uhlíku a jednoho atomu dusíku, Q je případně substituovaný cyklohexan-1,3dion připojený v poloze 2.
WO 97/48694 popisuje sloučeniny struktury 38 užitečné pro regulaci růstu kostí:
R5 kde r!4 je řada substituentů včetně alkylu případně substituovaného halogenem a alkenylem, R$ je případně substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruh.
DE 19642290 popisuje sloučeniny struktury 39 užitečné pro léčení Aízheimerovy nemoci:
kde R1 je vodík, halogen, alkyl(l-4) nebo alkoxy(l-4), R2 je vodík, halogen, alkyl(l-4) případně substituovaný fluorem, alkylthio(l-4) případně substituovaný fluorem, alkoxy(l-4) případně substituovaný fluorem, 0(CH2)o-3(aryl)amino. R3 a R4 jsou vodík, alkyl(l-4) nebo alkoxy(l-4), (CH2)o_N(alkyl)j_2, amidy spojené alky lamino, -C5HN(CH2)o-9Ph(OS).
US patent 4,870,182 popisuje sloučeniny struktury 40 užitečné jako činidla proti alergiím:
kde Y je CONR‘R“, R‘ a R“ jsou vodík nebo alkyl( 1 -4), R“ také může být fenyl, R2 může být nitro, amino, kyano, alkyl(l-3), alkoxy(l-3), alkylmerkapto(l-3), alkylsulfonyl(l-3) nebo fenylsulfonyl, X3, X4 a X3 jsou vodík, halogen, nitro, kyano, alkyl(l-3), alkoxy(l-3), alkylmerkapto(l-3), alkylsulfonyl(l-3) nebo fenylsulfonylová skupina, která je případně substituovaná na arylu.
US patent 4,965,266 popisuje sloučeniny struktury 41 užitečné jako činidla proti alergiím:
kde A je alkylenová skupina, X je NCHPh2 nebo C=CPh2, R^ je vodík, halogen, hydroxy, alkyl(l-6), alkoxy(l-6), nitro nebo kyano.
♦ ♦ ·· • · · • · · • · · • · · • 9 9 9 • « l* · · · · * * · • · *· * · • · · 9 · * ♦ • · · · · · ·· ·« * · * · · ·
Publikovaná PCT přihláška WO 97/04779 popisuje sloučeniny struktury 42 užitečné jako inhibitory esterázy fosfodiesterázy IV anebo aktivity faktoru nekrózy tumorů.
Struktura 42, kde R1 je případně substituovaný alkyl(l-ó), alkylcykloalkyl(l-ó), alkylaryl(l-6), alkylheterocyklo(l-ó) nebo alkylheteroaryl(l-6) se nepodobá sloučeninám tohoto vynálezu, kde 1Ú je vodík.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
(I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde A je:
a) -Cffy-nebo
b) -NH-,
R', R2, R^ a R4 jsou nezávisle
a) -H,
b) halogen,
c) -CN,
d) -no2,
Φ φ
φ φ
φφ φφ
| »· | • Φ | ||
| ♦ · · | φ Φ | • · | • · ♦ |
| • ΦΦ | φ · Φ | ||
| • · * | • ♦ · | ||
| φ Φ | « φ Φ | « Φ · | Φ · |
e) aryl,
f) het,
g) -OR5,
h) Ci.C12 alkyl,
O c 1 -c 12 alky! substituovaný jedním až třemi -CN, halo, -NO2, -OR5, -C(=O)R5,
COOR5, het, aryl, -SR5, -OR6, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9, -OC(=O)R10, -O glycyl, -O-valyl nebo -O-lysyl,
j) -OCR11,
k) -CH=CH-R12,
-(CH2)mC(=O)R13,
m) -SR14,
n) -C(=S)R15,
o) -(CH2)m-SOiR13,
p) -NR7R8,
q) -NHSOjR13,
r) R1 a R2 vzaty spolu jsou het nebo Cq.g cykloalkyl nebo
s) R2 a R3 vzaty spolu jsou het nebo C4.6 cykloalkyl,
R5je
a) -H,
b) C4.C3 alkyl případně substituovaný jedním až třemi -OH, -CN, C1.C4 alkoxy, halo, -NO2, het nebo aryl,
c) aryl nebo
d) het,
R6je
a) -SO2C1.6 alkyl,
b) -SO2-(CH2)m-aryl nebo
c) -SO2-(CH2)m-het,
R7 a R11 jsou nezávisle
a) -H, • fc fc fc · • · • · · • fcfc • fc • fc fc • fc •
• « fc « fcfc ·* • fcfc · fc fcfc » • · · · · • fcfc fc
b) Cl-Cg alkyl případně substituovaný jedním až třemi -NO2, halo, het, C^.Cg cykloalkyl, Cj.Cg alkynyl, Ci.Cg alkenyl, -SR14 nebo -NR16R17,
c) aryl,
d) het,
e) -(CH2)m-C(=O)OR5,
f) -(CH2)m-C(=O)R5 nebo
g) R7 a R8 vzaty spolu tvoří het,
R9je
a) -OH nebo
b) -OCi_8 alkyl,
R10je
a) -H,
b) Ci.Cg alkyl,
c) -NR7R8,
d) Cj.Cg alkyl substituovaný jedním až dvěma haloheny, het, -NR7R8, -COOH, O(CH2)m-COOH nebo -C(=O)N(C 1.4 alkyl)(CH2)nS(=O)2O-M+,
R11 je
a) Ci.Cg alkyl,
b) C]-Cg alkyl substituovaný jedním až třemi -CN, halogeny, -NO2, -COOR5, C(=O)R5, -SR5, aryl, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9, -OC(=O)R10, -Oglycyl, -O-valyl nebo -O-seluptamatyl nebo
c) -(CH2)m-het,
R12je
a) -H,
b) -CN,
c) Ci.Cg alkyl,
d) Ci.Cgalkyl substituovaný jedním až třemi -CN, halo, -NO2, -C(=O)R5, -COOR5, aryl, het, -SR5, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2 nebo -OPH(=O)R9,
e) -C(=O)R5 nebo ·· 99 ♦ * « « · ·· • · # • · « • · · » * · ·· ·« ·· ·« · · · · • · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 999 99 99
f) -COOR5,
R13 je
a) Ci_C8 alkyl,
b) Cj.Cg alkyl substituovaný jedním až třemi -CN, halo, -NO2, -C(=O)R5, het, aryl,
-COOR5, -SR5, -OR5 nebo -NR7R8,
c) het,
d) aryl,
e) -NR7R8,
f) -OR5,
g) halo,
R14je
a) C μC8 alkyl nebo
b) Cj.C8 alkyl substituovaný jedním až třemi -CN, halo, -NO2, -C(=O)R5, COOR5, het, aryl, -OR5 nebo -NR7R8,
R15 je
a) -NH2 nebo
b) -NHNH2,
Rl6 a Rl7 jsou nezávisle
a) -H,
b) C1X4 alkyl,
c) -C(O=) C1.C4 alkyl nebo
d) -C(O=)-(CH2)m-aryl, aryl je fenyl nebo naftyl případně substituovaný R^8, het je 5-, 6- nebo 7- členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou, kde heterocyklický kruh je případně spjatý s benzenovým kruhem, kde aryl, het a benzenový kruh jsou případně substituovaný R^8,
R18je a) halo,
9 · ·
9 99
9 9 9 • 9 9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
b) -N02,
c) fenyl případně substituovaný jedním až pěti -OH, -CN, halo, -NO2, Cj.Cg alkyl, het, nebo-0 C1.C4 alkyl,
d) Cj.Cg alkyl případně substituovaný jedním až třemi halo, -CN, -NO2, aryl, -SR5, -OR5 nebo -NR7R8,
e) -OR5 nebo
f) -SO2NH2,
M je atom sodíku, draslíku nebo lithia, i je 1 nebo 2, m je 0, 1, 2 nebo 4, nje 0, 1,2,3 nebo 4, s následujícími výhradami:
(a) když R2, R5 a R4 jsou všechny vodík, pak Rl je jiné než methoxy, (b) když R4 je Cl a R2 a R5 jsou všechny vodík, pak Rl je jiné než methyl, (c) když Rl je vodík, a R2 a R4 jsou všechny fluor, R5 je het, pak het je jiné než substituovaný piperazinyl, (d) když Rl a R5 jsou všechny vodík, R2 je fluor, pak R4 je jiné než fluor, (e) když R2 a R4 jsou všechny vodík, Rl je fluor, pak R5 je jiné než fluor, (f) když Rl a R5 jsou všechny vodík, R2 je chlor, pak R4 je jiné než chlor, (g) když Rl, R2 a R5 jsou všechny vodík, pak R4 není brom, (h) když Rl, R5 a R4 jsou všechny vodík, pak R2 není trifluormethoxy, (i) když Rl, R2 a R4 jsou všechny vodík, pak R5není trifluormethoxy a (j) když Rl, R2 a R5 jsou všechny vodík, pak R4 není morfolinyl.
V jiném aspektu podle vynálezu také zahrnuta antivirová farmaceutická kompozice, která obsahuje farmaceuticky přijatelný excipient a účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a způsob léčení a prevence herpesvirových infekcí u savců včetně lidí a dále použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě léku pro léčení a prevence herpesvirových infekcí u savců včetně lidí.
Pro účely tohoto vynálezu obsah uhlíkových atomů různých skupin obsahujících uhlovodíky je naznačen příponou ukazující minimální a maximální počet uhlíkových atomů ve skupině, například přípona Cj_Cj skupinu od celého čísla „i“ do celého čísla, j“ uhlíkových atom *
«· ·· 9 • · ♦ · · · • · ·· · · · · · · • · · · ·
99 999
9
9 9 99 9
9 9 9 9
9 9 9 9 · • » · · ·
999 99 99 včetně. Tedy například (Cj.C^jalkyl odkazuje na alkyl sjedním až třemi uhlíkovými atomy včetně nebo methyl, ethyl, propyl a isopropyl, jejich lineární a rozvětvené formy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou pojmenovány podle nomenklaturní soustavy IUPAC nebo
CAS.
Termín „Cj.Cg“, „Cf.Cg“ a „C1.C4“ alkyl se týká alkylové skupiny mající jeden až osm, jeden až šest a jeden až čtyři uhlíkové atomy, jako jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl a jejich isomerm formy.
Termín „Cj.C^ alkinyl“ se týká alkinylové skupiny s alespoň jednou trojnou vazbou mající dva až šest uhlíkových atomů.
Termín „Cj.Cg alkenyl“ se týká alkenylové skupiny s alespoň jednou dvojnou vazbou mající dva až šest uhlíkových atomů.
Termín „C3.C6 cykloalkyl“ se týká nasyceného nebo nenasyceného kruhu majícího tři až šest uhlíkových atomů, jako jsou například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a jejich isomerm formy.
Termín „C1.C4 alkoxy“ se týká alkylové skupiny mající jeden až čtyři uhlíkové atomy připojené ke kyslíkovému atomu hydroxylové skupiny, jako jsou například methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a jejich isomemí formy.
Termín „aryl“ se týká fenylu nebo naftylu, které jsou případně substituované jedním až pěti vhodnými substituenty.
Termín „het“ se týká 5- nebo 6- členného nasyceného či nenasyceného heterocyklického kruhu majícího 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou. Atom dusíku může být ve chráněné formě. „Het“ je případně substituovaný jedním až třemi vhodnými substituenty. Příklady „het“ jsou thiadiazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, pyridinyl, morfolinyl, imidazolyl, indolyl, pyrrolyl, morfolinyl, thiofenyl a 2-oxo-oxazolyl.
Výraz „halogen“ se týká fluoru, chloru, bromu či jodu.
Zkratky v popisu vynálezu jsou odborníkovi dobře známé a mohou se používat jako například „Ph“ za fenyl, „Me“ za methyl, „Et“ za ethyl, „h“ pro hodinu nebo hodiny, „tm“ pro teplotu místnosti.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných solí.
• · « » • · · • · ·· « · 4 • · ( » · · I ·· ·· • · „Farmaceuticky přijatelné soli“ se týká těch solí, které mají biologickou účinnost a vlastnosti základní sloučeniny a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí.
,,Ν-oxid“ se týká oxidované formy dusíku v kruhu 4-hydroxychino línových sloučenin podle vynálezu. Příprava takových sloučenin je odborníkovi pro organickou chemii dobře známá, včetně způsobů jako je oxidace kyselinou metachlor-peroxy-benzoovou.
„Skupina přitahující elektrony“ znamená jakýkoliv substituent na kruhu, který se snaží přitáhnout elektronovou hustotu z kruhu. Příklady takových skupin zahrnují halogen, nitro, kyano, karboxylové kyseliny, karboxylové estery, sulfoxidy, sulfony, sulfonamidy, ketony a aldehydy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být alternativně navrženy podle tautomerní struktury obecného vzorce II, ve které proměnné jsou stejné, jak byly definovány v obecném vzorci I.
Následující schémata A až V popisují přípravu sloučenin podle vynálezu. Všechny výchozí sloučeniny se připraví postupy uvedenými v těchto schématech nebo postupy jim analogickými, které jsou dobře známé odborníkovi organické chemie. Všechny konečné sloučeniny podle vynálezu se připraví postupy uvedenými v těchto schématech nebo postupy jim analogickými, které jsou dobře známé odborníkovi organické chemie. Všechny proměnné použité ve schématech jsou definovány níže nebo v nárocích.
Ve schématu A sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit jednou z mnoha způsobů vycházeje z vhodných esterů 4-hydroxychinolin-3-karboxylu a-l. Při prvém způsobu A-l se ester a-l suspenduje v 5 až 10 dílech aminu a směs se zahřívá na 190 až 200 °C po dobu 30 minut až 4 hodiny. Produkt a-2 se izoluje zředěním ochlazené reakční směsi hexany nebo toluenem a sebráním pevné sraženiny filtrací. V některých případech je nutné dále čistit počáteční produkt chromatografií nebo rekrystalizací z vhodné směsi rozpouštědel, typicky kyselina octová/voda.
·· ·· · 9 · • · ·· • · · ·
9 9 9 ·
9
9
9·9 999
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99
Při druhém způsobu A-2 ester a-1 reaguje s jedním nebo více ekvivalenty dimethylaluminiové soli vhodného aminu, aby vznikl žádaný amid. Produkt a-2 se oddělí od aluminiové soli, která je přítomná v reakční směsi reakcí s kyselinou chlorovodíkovou a dále se čistí rekrystalizací nebo chromatografií. Tento postup má výhodu, že vyžaduje méně zahřívám reaktantů než prvý postup a je proto úspěšný v některých případech, kdy prvý postup není použitelný.
Při třetím postupu A-3 ester a-1 se hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu a-3 působením hydroxidu sodného nebo litného s následující neutralizací. Karboxylová kyselina a-3 se konvertuje na imidazolid a-4 působením l,l°-karbonyldiimidazolu. Imidazolid, který se buď může izolovat nebo použít in sítu, se převede na žádaný amid a-2 reakcí s vhodným aminem. Produkt se typicky izoluje z reakční směsi odpařením rozpouštědla s následující chromatografií nebo rekrystalizací, nebo srážením produktu z reakční směsi zředěním mnoha objemy vody.
Při čtvrtém způsobu A-4 karboxylová kyselina a-3 se konvertuje na chlorid kyseliny působením thionylchloridu a pak se převede na žádaný amid a-2 způsobem podobným popsanému pro imidazolid a-4. Výchozí materiály a-1 použité v tomto schématu se připraví dobře známým postupem, reakcí vhodně substituovaného anilinu sdiethyl ethoxymethylen malonátem, následovanou pyrolýzou vzniklého adduktu (J. Amer. Chem. Soc., 68, 1264 (1946) a jiné odkazy citované níže).
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu B. Tento postup je dále rozveden v příkladech 38 až 47.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu C. Tento postup je dále rozveden v příkladech 48 až 49.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu D. Tento postup je dále rozveden v příkladech 54 až 55.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle procedur ukázaných v schématu E. Kondenzace anilinu struktury e-1 s diethylethoxymethylenmalonátem (čistý, 140 °C, 1,5 hodiny) dá enaminový meziprodukt. Přidání difenyletheru k reakční směsi obsahující tento meziprodukt následované zahříváním na 250 °C po 2 hodiny dá chinolinový meziprodukt e-2. Tento ester se převede na žádaný amid vzorce e-3 pouhým zahříváním na 190 °C po 1,5 hodiny.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu F. Komerčně dostupný 2-fluoranilin (f-1) se konvertuje na ethyl 8-fluor-4-hydroxy-3chinolinkarboxylát (f-2) reakcí s diethyl ethoxymethylenmalonátem a zahříváním na 135 °C po 1 • 4
I I ·· • 4 44
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
44 hodinu s následujícím zředěním difenyletherem a zahříváním na 260 °C další 3 hodiny. Vzniklý ester se zmýdelní vodným hydroxidem litným, což dá kyselinu f-3, která se pak aktivuje s 1,1°karbonyldiimidazolem dá imidazolid f-4. Reakce s různými aminy dá žádané amidy dá žádané amidy vzorce f-5. Amidy se připraví buď jako diskrétní analogy nebo jako část paralelního syntetického úsilí.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu G.
V schématu G roztok sloučeniny g-1 a primární amin se zahřívají na 90 °C přes noc, což dá sloučeninu g-2.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu H.
V schématu H acetyleny h-2 se připojí k jodchinolinům h-1 katalýzou spaladiem. Vzniklé chino liny lacetyleny h-3 se částečně redukují vodíkem na otráveném paládiovém katalyzátoru, což dá cis-alkeny h-4. Alternativně se chino liny lacetyleny h-3 se úplně redukují vodíkem na aktivním paládiovém katalyzátoru, což dá odpovídající alkany h-5.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu I.
V schématu I chinoliny substituované heterocykly h-2 se připraví spojením odpovídajícího tributylcín-heterocyklu k jodchinolinu h-1 katalýzo váného paladiem.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu J.
V schématu J chinoliny substituované kyano j-2 se připraví zjodchinolinů j-1 spojením s kyanidem draselným katalýzovaného paladiem. Kyanochinoliny j-2 pak reagují se sirovodíkem, což dá odpovídající thioamidy j-3. Thioamidy j-3 jsou všestranné meziprodukty pro syntézu různých heterocyklů. Například reakce thioamidu j-3 s bromacetaldehyd diethyl acetalem vede k thiazolu j-4. Alternativně thioamid j-3 reaguje s methyl triflátem a potom se sirovodíkem a hydrazinem, což dá thiokarbonylhydrazid j-5. To je také všestranný meziprodukt pro syntézu heterocyklů. Například reakce s acetylchloridem dá methylthiadiazol j-6.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu K.
V schématu Kthiokyanáty k-1 se připraví elektrofilmmi aromatickými substitučními reakcemi anilinů s použitím thiokyanátu amonného a bromu. Konverze thiokyanátu na benzylsulfid se dosáhne alkalickou hydrolýzou s následující alkylací meziproduktu thiolu s benzylchloridem, což dá sloučeniny k-2. Připojení anilinu na kruhovou soustavu 4-hydroxychinolinu, představovanou k-3 se dosáhne zahříváním s diethyl ethoxymethylenmalonátem, nejprve na 135 až 150 °C, pak v refluxujícím difenyletheru. Reakce esterů k-3 s 4-chlorbenzylaminem při zvýšené teplotě působí aminolýzu vedoucí ke sloučeninám vzorce k-4. Oxidace sulfidu na
4» «4 • 4 4
4 4 4
4 4 «4 4 «4 4
4 4
44
444 4 sulfonylchlorid se dosáhne reakcí s chlorem v kyselině octové. Vzniklé sulfonylchloridy vzorce k-5 se transformují na sulfonamidy k-6 reakcí s aminy v roztoku pyridinu.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu L.
V schématu L sloučeniny 1-1 se fosfitylují s diterc.butyldiethylfosforamiditem, což dá meziprodukt fosfit, který se oxiduje in šitu smchlorperbenzoovou kyselinou, což dá di-terc.butylfosfáty 1-2. Reakce fosfátů s kyselinou trifluoroctovou odštěpí terc.butyl skupiny, což dá kyseliny fosforu 1-3. Pokud se vynechá z fosfitylační reakce krok oxidace s m-chlorperbenzoovou kyselinou, lze izolovat monoterc.butylfosfity 1-4. Jejich reakce s kyselinou trifluoroctovou dá fosfity 1-5.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu M.
V schématu M alkoholy m-1 se spojí s triethylamonnou solí kyseliny suleptanové (triethylamonná sůl 2-[(7-karboxyheptanoyl)(methylamino]-l-ethansulfonát) s použitím diisopropylkarbodiimidu a 4-diaminopyrimidinu, což dá odpovídající estery. Výměna triethylamonné soli sodíkovým iontem dá sodné soli m-2.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu N.
V schématu N alky láce 3-merkaptoanilinu benzylchloridem dá benzylsulfid n-1. Přípojem anilinu na kruhovou soustavu 4-hydroxychinolinu n-2 se dosáhne zahříváním s diethylethoxymethylen malonátem, nejprve na 135 °C, pak v refluxujícím difenyletheru. Reakce esteru n-2 s 4-chlorbenzylaminem při zvýšené teplotě působí aminolýzu vedoucí ke sloučeninám vzorce n-3. Oxidace sulfidu na sulfonylchlorid se dosáhne reakcí s chlorem v kyselině octové. Vzniklé sulfonylchloridy vzorce n-4 se transformují na sulfonamidy n-5 reakcí s aminy v roztoku pyridinu.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu O.
V schématu O meziprodukt o-2 se připraví reakcí fenolu o-l s chlorethanolem a hydroxidem sodným. Hydrogenace o-2 v přítomnosti paladiového katalyzátoru dá o-3, který samotný po míchám s ethoxymethylenmalonátem dá meziprodukt o-4. Selektivní acetylace hydroxylové skupiny v o-4 směsí kyseliny octové a acetanhydridu dá meziprodukt o-5, který se cyklizuje v refluxujícím difenyletheru. To dá hydroxychinolin o-6. Reakce této sloučeniny s derivátem benzylaminu při 190 °C dá žádaný produkt o-7.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu P.
V schématu P reakce 4-kyanobenzylbromidu p-1 s azidem sodným v dimethylformamidu dá benzylazid p-2. tento meziprodukt se redukuje trifenylfosfinem ve vlhkém tetrahydrofuranu, což ·· *· » · · >
· 9 · • 9 · 9 « • 9 9 ·
dá žádaný amin p-3. Amin p-3 se použije jako aminová složka v reakcích tvořících amidovou vazbu, jak jsou ukázané v schématech A, B, C, D a F.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu Q.
V schématu Q anilin q-1 reaguje sdiethyl ethoxymethylen malonátem při 135 °C a vzniklý addukt se zahřívá v refluxujícím difenyletheru. Reakce q-2 s dithiothreitolem dá thiol q-3, který se alkyluje vhodným alkylhalogenidem, což dá q-4. Reakce q-4 s 4-chlorbenzylaminem při 190 °C dá amid q-5. Reakce tohoto amidu s jediným ekvivalentem meta-chlorperbenzoové kyseliny dá sulfoxid q-7, zatímco použití dvou a více ekvivalentů dá sulfon q-6.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu R.
V schématu R N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4- hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamid r-1 se přeměňuje na 6-karboxamid r-2 reakcí s octanem paladnatým, l,3-bis(difenylfosfino)propanem a různými aminy pod atmosférou oxidu uhelnatého za zahřívám.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu S.
V schématu S N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamid s-1 se přemění na 6-karboxylovou kyseliny s-2 reakcí s octanem paladnatým, 1,3bis(difenylfosfino)propanem a vodou pod atmosférou oxidu uhelnatého za zahřívám. Kyselina s2 reaguje s thionylchloridem, což dá chlorid kyseliny. Ten se pak přemění na 6-karboxamid s-3 reakcí s p-chlorbenzylaminem v pyridinu.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu T.
V schématu T 3-([(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinkarboxová kyselina z příkladu 1 t-1 se konvertuje na 6-terc.butylkarbamát t-2 reakcí s difenylfosforyl azidem v terc.butanolu za zahřívám. Karbamát se odstraní s kyselinou trifluoroctovou, což dá 6aminochinolin t-3. Amin se sulfonuje s 4-methoxyfenylsulfonyl chloridem, což dá 6-sulfonamid t-4.
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu U.
V schématu U l-fluor-4-nitrobenzen u-1 se konvertuje na 2-(4-nitroanilino)-l-ethanol u-2 (R=H) zahříváním s ethanolaminem v ethanolu. 2-(4-nitroanilino)-l-ethanol u-2 se přemění na 2-(4nitroanilino)ethylacetát u-3 reakcí s acetyl chloridem. Nitro skupina se redukuje na volný amin paladiem na uhlíku a plynným vodíkem, což dá v-2. Vzniklý anilin reaguje s diethylethoxymethylenmalonátem, což dá u-4. Enamin se pak cyklizuje zahříváním v difenyletheru, což dá chinolin u-5. Reakce s přebytkem p-chlorbenzylaminu dá 3-karboxamid u-6.
• ·
Sloučeniny podle vynálezu lze také připravit podle postupů ukázaných v schématu V. V schématu V 2-(4-nitroanilino)-l-ethanol v-1 (R=H) se redukuje paladiem na uhlíku a plynným vodíkem. Vzniklý anilin reaguje s diethylethoxymethylenmalonátem, což dá v-2. Reakce s 1,1°karbonyldiimidazolem cyklizuje v-2, což dá v-3. Enamin se pak cyklizuje zahříváním v difenyletheru, což dá chinolin v-4. Reakce s přebytkem p-chlorbenzylaminu dá karboxamid v5.
Odborníkovi bude zřejmé, popsané syntetické postupy jsou pouze reprezentativní povahy a že odborníkům pro organickou chemii jsou známé alternativní syntetické postupy.
Příklady podle vynálezu jsou:
(1) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxamid, (2) 7-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (3) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4,6-dihydroxy-3-chinolinkarboxamid, (4) 6-brom-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-3-chinolinkarboxamid, (5) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamid, (6) N- [(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3 -chino linkarboxamid, (7) N- [(4-chlorfeny l)methyl] -4-hydroxy-7-methoxy-3 -chinolinkarboxamid, (8) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5,7-bis(trifluormethyl)-3chinolinkarboxamid, (9) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (10) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (11) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-methyl-3-chino linkarboxamid, (12) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chino linkarboxamid, (13) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-nitro-3-chinolinkarboxamid, (14) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-5,6,7,8-tetrafluor-4-hydroxy-3-chino linkarboxamid, (15) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (16) 2-(4-chlorfenyl)hydrazid 6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny, (17) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-5,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (18) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7,8-difluor-4-hydroxy- 3-chinolinkarboxamid, (19) 6-benzoyl-N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (20) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (21) 6-chlor-N-[(4-chlorfenyl)methyl]- 4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (22) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolinkarboxamid, (23) N- [(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-methoxy- 3 -chino linkarboxamid, (24) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-kyano-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (25) 7-(acetylamino)-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (26) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-((methylsulfonyl)amino)-3-chinolinkarboxamid, (27) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (28) 6-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (29) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-((methylsulfonyl)amino)-3-chinolinkarboxamid, (30) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (31) 6-(acetylamino)-N-[(4-chlorfenyl)methyl]- 4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (32) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-( 1 -pyrrolyl)-3-chinolinkarboxamid, (33) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-((fenylsulfonyl)amino)-3-chinolinkarboxamid, (34) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7- (((fenylmethyl)sulfonyl)amino)-3-chinolin karboxamid, (35) N- [(4-chlorfenyl)methyl] -7- [(4-chlorfenyl) sulfonyl)amino)-4-hydroxy-3 -chino linkarboxamid, (36) 2-(4-chlorfenyl)hydrazid 8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny, (37) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolinkarboxamid, (38) (278) N-[(4-chlorbenzyl)-8-hydroxy-[l ,3]-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-karboxamid, (39) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamid, (40) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-(kyanomethyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (41) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4,5-dihydroxy-3-chinolinkarboxamid, (42) 7,8-dichlor-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (43) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4,6-dihydroxy-3-chinolinkarboxamid, (44) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4,8-dihydroxy-3-chinolinkarboxamid, (45) 8-chlor-N- [(4-chlorfeny l)methyl]-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (46) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-[[(l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl)amino]sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid, (47) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-kyano-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (48) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-8-nitro-3-chinolinkarboxamid, (49) 7-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolinkarboxamid, (50) N- [(4-chlorfeny l)methyl] -6-kyano-8-fluor-4-hydroxy-3 -chino linkarboxamid, • · ti titi ti e « ř»· * • ti ti ti ti ti (51) 6-(aminothioxomethyl)-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-3chino linkar boxamid, (52) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-3chino linkar boxamid, (53) 2-(4-chlorfenyl)hydrazid 8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxylové kyseliny, (54) 2-(4-chlorfenyl)hydrazid 8-fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolinkarboxylové kyseliny, (55) N-[(4-chlorbenzyl)-7-chlor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (56) N- [(4-chlorfenyl)methyl] -6-brom-4-hydroxy-3 -chino linkarboxamid, (57) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-fenyl-3-chmolinkarboxamid, (58) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-3-chinolinkarboxamid, (59) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-dimethoxy-4-hydroxy- 3-chinolinkarboxamid, (60) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-4-hydroxy- 3-chinolinkarboxamid, (61) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-methyl-3-chino linkarboxamid, (62) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-(l,l-dimethylethyl)-4- hydroxy-3-chino linkarboxamid, (63) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7,8-dihydro-4-hydroxy-6H-cyklopenta[g]chinolin-3karboxamid, (64) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,4-dihydro-8-(methylthio)-4-oxo-3-chino linkarboxamid, (65) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-9-hydroxythiazolo[5,4-f]-chinolin-8-karboxamid, (66) 2-[(8-{[3-(3-{[4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-8oxooktanoyl)(methyl)amino]-1 -ethansulfonát sodný, (67) 2-[(8- {[3-(3- {[4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2propinyl)oxy}-8-oxooktanoyl)(methyl)amino]-l-ethansulfonát sodný, (68) 2-[(8-{[3-(3-{[4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]8-oxooktanoyl)(methyl)amino]-1 -ethansulfonát sodný, (69) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-{[( 1 -naftylmethyl)amiňo] sulfonyl}-3chinolinkarboxamid, (70) 2-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(methylsulfanyl)-3-chinolinkarboxamid, (71) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-(fenylmethyl)thio]-7-(trifluormethyl)-3chinolinkar boxamid, (72) 3-(3-{[4-chlorbenzyl)amíno]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl hydrogenfosforitan, (73) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thiazolyl)-3-chinolinkarboxamid, i
• · i
β * w (74) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy- 6-(2-thiofenyl)-3-chinolinkarboxamid, (75) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-trifluormethyl-3-chinolinkarboxamid, (76) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-methylfenyl)-3-chinolinkarboxamid, (77) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,7-difluor-4-hydroxy-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-oxy)-3chino linkarboxamid, (78) N-[(4-chlorfenyl)methyI]-6,7-difluor-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (79) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7,8-methoxy-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (80) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(4-hydroxymethyl)fenoxy)-3chino linkarboxamid, (81) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-difluor-4-hydroxy-7-methoxy-3-chino linkarboxamid, (82) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(2-(methoxy)ethoxy)-3chinolinkarboxamid, (83) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,7-difluor-4-hydroxy-8- (2-(methoxy)ethoxy)-3chinolinkarboxamid, (84) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7,8- di(2-(methoxy)ethoxy)-6-fluor- 4-hydroxy-3chino linkarboxamid, (85) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(l-methylethoxy)-3chinolinkarboxamid, (86) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( 1,3-thiazol-2-yl)-3-chino linkarboxamid, (87) N-[(4-chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-[(2-methoxy)ethyl)-3-chinolinkarboxamid, (88) N-[(4-chlorbenzyl)-6-(5-kyano-l-pentynyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (89) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-pyridinyl)-3-chinolinkarboxamid, (90) N‘-[(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarbohydrazid, (91) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[2-(2-pyridinyl)ethynyl]-3-chinolinkarboxamid, (92) N-[(4-chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-[(2-hydroxyethyl)amino]-3chino linkarboxamid, (93) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxy-1 -butynyl)-3-chino linkarboxamid, (94) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methoxy-l-propinyl)-3-chinolinkarboxamid, (95) N-[(4-chlorben2yl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -butynyl)-3-chinolinkarboxamid,, (96) 6-(4-brom-2-thienyl-N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (97) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-6-(hydrazinokarbothíoyl)-4-hydroxy-3-chinolmkarboxamid, (98) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxy-1 -butyl)-3-chinolinkarboxamid, (99) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-chinolinkarboxamid, (100) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxy-1 -propinyl)-3-chinolmkarboxamid, (101) 7-(aminokarbothioyl)-N-[(4-chlorben2yl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (102) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methoxypropyl)-3-chinolinkarboxamid, (103) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-l-butenyl)-3-chinolinkarboxamid, (104) N-[(4-chlorbenzyl)-6-(5-kyanopentyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (105) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-3-chinolinkarboxamid, (106) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-l-pentynyl)-3-chmolinkarboxamid, (107) 6-{3-[benzyl(methyl)amino]propyl}N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (108) methyl-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6chinolinkarboxylát), (109) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid, (110) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid, (111) ethyl-((E)-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6chino linyl)-2-propenoát), (112) 2-[ {8-[3-(3-{ [(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propoxy]-8-oxooktanoyl}(methyl)amino]-l-ethansulfonát sodný, (113) 2-[{ 8-[3-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl) -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)• ·' • · • · «,
-2-propanoová kyselina, (114) 5-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-pentynoová kyselina, (115) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-9]hydroxy-3H-pyrazolo[4,3-f]chinolin-8-karboxamid, (116) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-jod-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (117) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (118) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-1 -propinyl)-3-chinolinkarboxamid, (119) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy propyl)-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (120) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-8-(trifluormethyl)-3chinolinkarboxamid, (121) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-8-(trifluormethyl)-3chinolinkarboxamid, (122) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-(trifluormethyl)-3chinolinkarboxamid, (123) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3-chino linkarboxamid, (124) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1,1 -dimethylpropyl)-3-chinolinkarboxamid, (125) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methylsulfanyl)-l-propinyl)-3-chinolinkarboxamid, (126) N-((4-chlorbenzy 1)-6-(3 -ethylsulfanyl)-1 -propinyl)-8-fluor-4-hydroxy-3 -chino linkarboxamid, (127) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-3-(methylsulfanyl)-l-propenyl]-3-chino linkarboxamid, (128) N-[(4-chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-(ethylsulfanyl)-l-propenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (129) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-(methylsulfanyl)-propyl]-3-chinolinkarboxamid, (130) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8- fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2propinyl formiát, (131) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chino linkarboxamid, « φ φ · « φ φ *« φφ
I · Φ > φ ·· • φ
I Φ Φ Φ • Φ Φ·
♦ · (132) N-[(4-chlorbenzyl)-6-[(E)-2-kyanoethenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (133) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 - propinyl)-3-chino linkarboxamid, (134) N-[(4-chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chino linkarboxamid, (135) N-[(4-chlorbenzyl)-6- [(E)-3-hydroxy- 1 -propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid, (136) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-3-hydroxy-1 -propenyl]-3-chinolinkarboxamid, (137) N-[(4-chlorbenzyl)-6-(2-kyanoethyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chino linkarboxamid, (138) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxopropyl)-3-chino linkarboxamid, (139) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid, (140) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolinkarboxamid, (141) 3-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} - 8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl methansulfonát, (142) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-6-(3-fluor-1 -propinyl)-4-hydroxy-3-chino linkarboxamid, (143) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid, (144) 3-(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl 2bromacetát, (145) 3-(3- {[(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl 2- [(terc.butoxykarbonyl)amino] -3 -methylbutanoát, (146) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl 2(4-morfolinyl)acetát, (147) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}- 8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl 2-(dimethylamino)acetát, (148) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl 2-amino-3 -methylbutanoát, (149) 3-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fiuor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylfenylkarbamát, (150) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-3-chino linkarboxamid, (151) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -butynyl)-3-chino linkarboxamid, (152) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-l-butenyl]-3-chinolinkarboxamid, v* ·· • · * · • · ·♦ • · · · • · · · • · « · • · · · * 9 4 • · · * • · » ·
9 9 9 « · ·. · (153) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxypentyl)-3-chinolinkarboxamid, (154) 3-(3 - {[(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chino liny l)propyl
2.6- bis[(terc.butoxykarbonyl)amino]hexanoát, (155) 3-(3-{[(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl
2.6- aminohexanoát, sůl trifluoroctové kyseliny, (156) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chino linkarboxamid, (157) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(morfolinyl)methyl-3-chinolinkarboxamid, (158) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl fenylkarbamát, (159) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxobutyl)-3-chinolinkarboxamid, (160) 3-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbony 1} - 4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl
2.6- bis[(terc.butoxykarbonyl)amino]hexanoát, (161) 3-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl 2,6aminohexanoát, sůl trifluoroctové kyseliny, (162) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)methyl)-3-chinolinkarboxamid, (163) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6- {[2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethoxy]methyl} 3-chinolinkarboxamid, (164) methyl 3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinkarboxylát, (165) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolinkarboxamid, (166) 6-chlor-N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolinkarboxamid, (167) N-(4-chlorbenzyl)-5,6,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (168) N-(4-chlorbenzyl)-6,7-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (169) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3-chinolinkarboxamid, (170) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(hydroxyethyl)sulfanyl]-3-chinolinkarboxamid, (171) hydrobromid 6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]- N-[(4-chlorbenzy l)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methy lsulfany l)-3 -chino linkarboxamidu, (172) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2-methoxyethoxy)methyl] sulfanyl} -3chino linkarboxamid, (173) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-2-(4-morfo liny l)ethy 1] sulfanyl} -3 chino linkarboxamid, » 9 • 9 ··.
I» 9 9 ·
9 99
9 ·
9 9 »
9 9 ·
9 9 » •99 99» »9 ·· ♦· · · · ·
9 9 • 9 · « · · ♦ (174) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfinyl)-3-chinolinkarboxamid, (175) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfonyl)-3-chinolmkarboxamid, (176) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)sulfmyl]-3-chinolinkarboxamid, (177) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolinkarboxamid, (178) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-3-chino linkarboxamid, (179) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morfolinylkarbonyl)-3-chinolinkarboxamid, (180) N5-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-N6-(2-hydroxyethyl)-3,6-chinolinkarboxamid, (181) N3 -(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-N6,N-6-dimethyl-3,6-chinolmkarboxamid, (182) N3-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-N6-(6-hydroxyfenethyl)-3,6chinolinkarboxamid, (183) N3-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3,6-chino linkarboxamid, (184) N3, N6-bis(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-3,6-chinolinkarboxamid, (185) 6-amino-N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chino linkarboxamid, (186) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino}-3-chinoliiikarboxamid, (187) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)amino]-3-chino linkarboxamid, (188) N-(4-chlorbenzyl)-6-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (189) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-oxo-1,3 -oxazolin-3 -yl)-3 -chino linkarboxamid, (190) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4- morfolmyl)methyl-3-chinolinkarboxamid, (191) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(1 -naftylmethyl)amino])sulfonyl} -3-chinolinkarboxamid, (192) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2-( 1 -H-indol-3-yl)ethyl]amino} sulfony l)-3 -chino linkarboxamid, (193) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-6-{[(2-íurylmethyl] amino] sulfonyl}-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (194) 6-{[bis(2-hydroxyethyl)amino]sulfonyl}-N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chino linkarboxamid, (195) ethyl-(2- {[(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} - 8-fluor-4-hydroxy-6chino líny 1) sulfo nyl] amino} acetát), ♦ · ♦·
(196) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2-hydroxyethyl)-amino]sulfonyl} -3-chinolinkarboxamid, (197) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morfolinyI)sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid, (198) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-pyridinylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chino linkarboxamid, (199) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-pyridinyl)amino]sulfonyl}-3-chinolin -karboxamid, (200) N-[(4-chlorbenzyl)-6-{[cyklohexylmethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3 -chino linkarboxamid, (201) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -methyl-2-pyrrolidinyl)-ethyljamino } sulfonyl)-3-chino linkarboxamid, (202) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({ [2-(l -2-pyrrolidinyl)ethyl]amino} -sulfony l)-3 -chino linkarboxamid, (203) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-6- {[(2-furylmethyl)amino] sulfonyl} -4-hydroxy-3 -chino linkarboxamid, (204) N-[(4-chlorbenzyl)-6-({[3-(cyklohexylamino)propyl]amino}sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (205) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(1 -naftylmethyl)amino] sulfonyl} -3-chinolinkarboxamid, (206) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -H-imidazol-4-yl)ethyl]amino} -sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid, (207) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-tetrahydro-2-furanylmethyl)amino]-sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid, (208) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(thienylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid, (209) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2-(l-H-indol-3-yl)ethyl]amino}-sulfonyl)-3-chino linkarboxamid, (209) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2-(5-methoxy-1 -H-indol-3-yl)ethyl]amino} sulfony l)-3-chino linkarboxamid, (210) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[2-(5-methoxy-1 -H-indol-3 -yl)ethyl]amino} sulfonyl)-3-chino linkarboxamid, (211) 6- {[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino} sulfonyl} -N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3 -chino linkarboxamid, (212) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino} -sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid, (213) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[3-(4-morfolinyl)propyl]amino}-sulfony l)-3 -chino linkarboxamid, (214) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[({2-[5-nitro-2-pyridinyl)amino]-sulfonyl}- 3-chinolinkarboxamid, (215) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-pyridinylmethyl)amino]sulfonyl} -3-chino linkarboxamid, (216) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4- hydroxy-6-({ [2-(2-pyridinyl)ethyl]amino} -sulfonyl)-3-chino linkarboxamid, (217) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-pyridinylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chino linkarboxamid, (218) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-pyridmylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chino linkarboxamid, (219) N-[(4-chlorbenzyl)-6- {[(4-chlorbenzyl)amino]sulfonyl} -8-fluor-4-hydroxy-3-chino linkarboxamid, (220) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(4-methoxybenzyl)amino]sulfonyl}-3-chino linkarboxamid, (221) N-[(4-chlorbenzyl)-8-ťluor-4-hydroxy-6-[(neopentylamino)sulfonyl]-3-chino linkarboxamid, (222) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-hydroxypropyl)amino]sulfonyl}-3chino linkarboxamid, (223) N-[(4-chlorbenzyl)-6-{[(2,3-dihydroxypropyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3 -chino linkarboxamid, (224) N-[(4-chlorben2yl)-6-{[(2,2-difenylethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chino linkarboxamid, (225) kyselina 1 l-{[3-{[4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}undekanová, (226) 6-({[2-acetylamino)ethyl]amino}sulfonyl)-N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3 -chino linkarboxamid, (227) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-hydroxyethoxy]ethyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid, (228) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-hydroxyethyl)amino]sulfonyl}-3-chino linkarboxamid, • · i:
(229) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(fenethylamino)sulfbnyl]-3-chinolinkarboxamid, (230) N-[(4-chlorbenzyl)-6- {[(4-chlorfenethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chino linkarboxamid, (231) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[2-propinylamino)sulfonyl]-3-chino linkarboxamid, (232) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(isopenylamino)sulfonyl]-3-chino linkarboxamid, (233) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[3-fenylpropyl)amino]sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid, (234) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(pentylamino)sulfonyl]-3-chinolin-karboxamid, (235) 6-({[bis(trifluormethyl)benzyl]amino}sulfonyl)-N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (236) N-[(4-chlorbenzyl)-6-( {[2-( 1 - cyklohexen-1 -yl)ethyl]amino} sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy- 3 -chino linkarboxamid, (237) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -nafty lamino)ethyl] amino } -sulfonyl)-3-chino linkarboxamid, (238) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(methylamino)sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid, (239) N-[(4-chlorbenzyl)-6-{[(kyanomethyl)amino] sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid, (240) N-[(4-chlorbenzyl)-6- {[(2,4-dimethoxybenzyl)amino] sulfonyl} -8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (241) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[3-jodbenzy lamino] sulfonyl} -3-chinolinkarboxamid, (242) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4- hydroxy-6-{[2,2,2-trifluorethyl)amino]sulfonyl}- 3-chinolinkarboxamid, (243) 6-{[(2-bromethyl)amino]sulfonyl}-N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chino linkarboxamid, (244) N-[(4-chlorbenzyl)-6-{[(2-chlorethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (245) N-[(4-chlorbenzyl)-6-{[(3,4-dihydroxyfenetyl) amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, » · (246) N-[(4-chlorbenzyl)-6-( {[2-ethylsulfanyl)ethyl] amino} sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy- 3 -chino linkarboxamid, (247) 6-{[(3-brompropyl)amino]sulfonyl}-N-[(4- chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chino linkarboxamid, (248) 6-( {[4-(aminosulfonyl)benzyl]amino} sulfonyl)-N- [(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hy droxy-3 -chino linkarboxamid, (249) 6-[({2-[bis(2-chlorethyl)amino}sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolin-karboxamid, (250) N-[(4-chlorbenzyl)-6-( {[2-ethylsulfanyl)ethyl] amino} sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (251) N-[(4-chlorbenzyl)-6- {[3,4-dimethylbenzyl)amino]sulfonyl} -8-fluor-4-hydroxy-3 -chino linkarboxamid, (252) N-[(4-chlorbenzyl)-6-{[(cyklopropylmethyl) amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy -3-chinolinkarboxamid, (253) 6-{[(brom)benzyl)amino]sulfonyl}-N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (254) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(2-thienyl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid, (255) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-(fenoxyethyl)amino]sulfonyl}-3-chino linkarboxamid, (256) terc.butyl 2- {[(3- {[4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino} acetát, (257) terc.butyl 3-{[(3-{[4-chlorbenzyl)amino] karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chino liny l)sulfonyl] amino} propanoát, (258) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[3-trifluormethoxy)benzyl]-amino} sulfonyl)-3-chino linkarboxamid, (259) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[} 2- {[2-hydroxymethyl)fenyl]-sulfanyl}-benzyl)amino]sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid, (260) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(4-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)benzyl] -amino} sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid, (261) N-[(4-chlorbenzyl)-6-{[(4-chlor-2-fluorbenzyl) amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3 -chino linkarboxamid, (262) N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[( {2-(2-hydroxyethyl)sulfanyl]ethyl} -amino)sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid, (263) 6- {[(2-amino-2-methylpropyl)amino]sulfonyl} -N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (264) 6-{[(2-amino-2-oxoethyl)amino]sulfonyl}- N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (265) 6- {[(4-aminobenzyl)ammo]sulfonyl}-N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chino linkar boxamid, (266) di(terc.butyl) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chino liny l)propylfosfát, (267) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino] karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-dihydrogenfosfát, (268) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino] karbonyl}-4-hydroxy-6-chino liny l)propyl-dihydrogenfosfát, (269) terc.butyl 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino] karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-propylfosfonát, (270) terc.butyl 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino] karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl fosfonát, (269) terc.butyl 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino] karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-propylfosfonát, (270) terc.butyl 3-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonát, (271) (E)-3-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propenová kyselina nebo (272) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-jod-3-chinolinkarboxamid.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou:
(1) 7-amino-N-(4-chlorbenzyl) -4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (2) N-(4-chlorbenzyl) -4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (3) N-(4-chlorbenzyl)-7-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (4) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (5) 6-chlor-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (6) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolinkarboxamid (7) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (8) N-(4-chlorbenzyl)-8- fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolinkarboxamid, (9) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy6-jod-3-chinolinkarboxamid, (10) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-fenyl-3-chino linkarboxamid, (11) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6,8-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid, (12) 6-(terc. butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (13) N-[(4-chlorbenzyl)-6-(kyanomethyl)-4-hydroxy -3-chinolinkarboxamid, (14) N-(4-chlorbenzyl)-9-hydroxy-[ 1,3-thiazolo[5,4-f]chinolin-8-karboxamid, (15) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-3-chino linkarboxamid, (16) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(l,3-thiazol-2-yl)-3-chinolinkarboxamid, (17) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolinkarboxamid, (18) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methoxy-1 -propinyl)-3-chino linkarboxamid, (19) 6-(4-brom-2-thienyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolin-karboxamid, (20) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid, (21) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-l-butenyl]-3-chinolin-karboxamid, (22) N-(4-chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-[4-(hydroxymethyl)fenoxy]-3-chinolinkarboxamid, (23) N-(4-chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (24) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-1 -pentinyl)-3chino linkarboxamid, (25) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylformiát;
(26) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid;
(27) N-(4-chlorben2yl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid;
(28) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid;
(29) N-(4-chlorbenzyl)-6- [(E)-2-kyanoetheny 1] -8-fluor-4-hydroxy-chinolinkarboxamid;
(30) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-8-methoxy-3-chino linkarboxamid;
(31) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-3-chino linkarboxamid;
0· 0 0 »0 * • 0 0 • < · ·0 · • ·· ··
0· *· • 0 0
0·« »0 • ·0 · • 0 0· ·
0 (32) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-1 -propinyl)-3chino linkarboxamid;
(33) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-3-hydroxy-1 -propenyl]-3-chino linkarboxamid;
(34) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxopropyl)-3-chinolinkarboxamid;
(35) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid;
(36) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-jod-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid;
(37) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-6-(3-fluor-1 -propinyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid;
(38) N (4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid;
(39) 3 -(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino)karbony 1} -8-fluor-4-hydroxy-6-chino línyl)propyl 2-bromacetát;
(40) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl2- [(terc.butoxykarbonyl)amino)-3-methylbutanoát;
(41) 3-(3- {[(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl 2-amino-3 -methylbutanoát;
(42) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl fenylkarbamát;
(43) N-((4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-3-chinolinkarboxamid (44) N-((4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3-chinolin-karboxamid;
(45) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3-chinolinkarboxamid;
(46) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7- {[(1 -nafthy Imethy l)amino)sulfonyl} -3-chinolinkarboxamid;
(47) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-1 -butenyl]-3-chino linkarboxamid;
(48) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propynyl)-8-(trifluoromethoxy)-3-chinolinkarboxamid;
(49) 2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooktanoyl}(methyl)amino]-l-ethansulfonát sodný;
(50) 3-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl dihydrogenfosfát;
(51) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl 2,6 -bis[(terc.butoxykarbonyl)amino)hexanoát, (52) terc.buty 13-(3 - {[(4-chlorbenzyl)amin]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6• * · <
• · · « • · « *
9* • ·« » · 4
-chino liny l)propylfosfonát;
(53) 2- [(8- {[3-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy6-chinolinyl)-2-propynyl)oxy} -8-oxooktanoyl)(methyl)amino)-1 -ethansulfonát sodný, (54) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-3-chinolinkarboxamid;
(55) sůl 3-(3-( [(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl
2,6-diaminohexanoát trifluoroctové kyseliny (56) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-chinolinkarboxamid;
(57) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid;
(58) 2-[(8-{[3-(3-([(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propynyl]-oxy} -8-oxooktanoyl)(methyl)amino)-1 -ethanesulfonát, (59) 2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooktanoyl} (methy l)amino] -1 -ethansulfonát sodný, (60) terc.butyl 3-(3-( [(4-chlorben2yl)amino)karbonyl) -4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl fosfonát;
(61) 3-(3-([(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl dihydrogenfosfát;
(62) N- (4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid;
(63) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolinkarboxamid;
(64) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxobutyl)-3-chinolinkarboxamid;
(65) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolinkarboxamid;
(66) 3-(3-([(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propmyl 2,6bis[(terc.butoxykarbonyl)amino]hexanoát;
(67) N-(4-chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-l-propenyl]-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid;
(68) N-(4-chlorbenzyl)-6- [(E)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid;
(69) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl
2,6-diaminohexanoát sůl kyseliny trifluoroctové;
(70) 3-(3-([(4-chlorobenzyl)amino)karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl hydrogenfosfonát;
• 9 • 9 * · • · • 9 (71) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolinkarboxamid;
(72) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl)-3-chinolinkarboxamid;
(73) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l,l-dimethylpropyl)-3-chinolinkarboxamid;
(74) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-{ [2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethoxy)methyl}-3-chino linkarboxamid;
(75) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolinkarboxamid;
(76) methyl-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinkarboxylál; nebo (77) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3-chinolinkarboxamid. Výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou:
(1) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-methoxy-3-chino linkarboxamid;
(2) N-(4-chlorbenzyl)-7-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid;
(3) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chino linkarboxamid;
(4) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid;
(5) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinoIinkarboxamid;
(6) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chino linkarboxamid;
(7) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-1 -butenyl)-3-chino linkarboxamid;
(8) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid;
(9) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid, (10) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-8-methoxy-3-chino linkarboxamid;
(11) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-3-chinolinkarboxamid;
(12) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-1 -propinyI)-3-chinolin-karboxamíd;
□ (13) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chino linkarboxamid;
(14) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid;
(15) 3-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbony 1} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl2bromacetát;
(16) 3-(3- {[(4-chlorbenzy l)amino)karbony 1} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-(2-amino-3-methylbutanoát);
(17) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid;
(18) 2-[ {8-[3 -(3- {[(4-chlorbenzy l)amino)karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolínyl)propoxy]-8-oxooktanoyl}(methyl)amino]-l-ethansulfonát sodný, (19) 3-(3-( [(4-chlorobenzyl)amino] carbonyl}-8-fluoro-4-hydroxy-6chinolinyl)propyldihydrogenfosfát);
(20) 3-(3- (((4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl2,6-bis[(terc.-butoxycarbonyl)amino]hexanoát;
(21) terc.butyl-(3 -(3-( [(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonát);
(22) 3-(3- ([(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl 2,6-diaminohexanoát sůli kyseliny trifluoroctové;
(23) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)amino)-3-chino linkarboxamid;
(24) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid, (25) 2-[(8-([3-(3-([(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl}-4-hydroxy-6- chinolinyl)-2-propinyl)oxy} -8-oxooktanoyl)(methyl)amino)-1 -ethansulfonát sodný;
(26) 2-[(8-[3-(3-([(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl}-4-hydroxy-6- chinolinyl)propoxy)-8 -oxooctanoyl} (methyl)amino)-1 -ethansulfonát;
(27) terc.butyl-(3-(3-(((4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6chino liny l)propy lfo sfonát);
(28) 3-(3-([(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl dihydrogenfosfát;
(29) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3chino linkarboxamid;
(30) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3-chinolinkarboxamid;
(31) 3-(3- ([(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl
2.6- bis[(terc.butoxykarbonyl)amino]hexanoát;
(32) N-(4-chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid;
(33) N-(4-chlorbenzyl)-6-((E)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3chinolinkarboxamid;
(34) 3-(3- ([(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl
2.6- diaminohexanoát soli trifluoroctové kyseliny;
(3 5) 3 -(3- ([(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinoliny l)propyl hydrogenfosfonát;
(36) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolinkarboxamid (37) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolinkarboxamid;
(38) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1,1 -dimethylpropyl)-3-chinolinkarboxamid;
(39) methyl-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinkarboxylát); nebo (40) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3-chinolinkarboxamid. Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou:
(1) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid;
(2) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyI)-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid;
(3) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-l-propinyl)-3chinolinkarboxamid;
(4) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid, (5) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid;
(6) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl)-oxy} -8-oxooktanoyl)(methyl)amino]-1 -ethansulfonát sodný, (7) 2-[{8-[3-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy)-8-oxooktanoyl} (methyl)amino]-1 -ethansulfonát, (8) 3-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl dihydrogenfosfát;
(9) N-(4-chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1 -propenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid;
(10) N-(4-chlorbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy-1 -propenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid;
(11) 3-(3- {[(4-chlorobenzyl)amino)karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl
2,6-diaminohexanoát soli kyseliny trifluoroctové;
(12) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl hydrogenfosfonát;
(13) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolinkarboxamid;
(14) N-((4-chlorbenzy l)-4-hydroxy-6- [(2-hydroxyethoxy)methyl)-3 -chino linkarboxamid;
nebo (15) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3-chinolinkarboxamid.
«·
9 9
9 9
9 9
9 9 9 • 9 9 9 «9 •99 999
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečná antivirová činidla. Tedy tyto sloučeniny jsou užitečné pro boj s virovými infekcemi u zvířat včetně lidí. Specificky tyto sloučeniny mají antivirovou aktivitu proti viru herpes, cytomegalovirus (CMV). Tyto sloučeniny jsou také aktivní proti jiným virům herpes,jako jsou varicella zoster virus (VZV), virus Epstein-Barr (EBV), herpes simplex virus a lidský herpes virus typu 8 (HHV-8).
Protože mnohé sloučeniny podle vynálezu také vykázaly aktivitu proti CMV polymeráze, mohou být tyto sloučeniny aktivní proti cytomegaloviru tímto nebo jiným mechanismem účinku. Tedy níže uvedený popis aktivity těchto sloučenin není zamýšlen jako omezující vynález na specifický mechanismus účinku.
Sloučeniny podle vynálezu také vykázaly aktivitu v jednom nebo více testech popsaných níže. Všechny tyto testy svědčí o aktivitě sloučenin a tedy jejich použití jako antivirových činidel.
Test HCMV polymerázy se provádějí s použitím testu scintilační blízkosti (SPA) popsanému v řadě odkazů, jako jsou N.D. Cook aj., Pharmaceutical Manufacturing International, strany 49-53 (1992), K. Takeuchi, Laboratory Practice, zářijové vydání (1992), US patent číslo 4,568,649 (1986), které jsou sem zařazeny odkazem. Reakce se provádějí v na deskách s 96 prohlubněmi. Testuje se v 100 μΐ objemu s 5,4 mM HEPES (pH 7,5), 11,5 mM KC1, 4,5 mM MgCfy, 0,36 mg/ml BSA a 90 nM ^H-dTTP. Testy se provádějí s a bez CHAPS (3-[(3cholamidopropyl)dimethylamonio]-l-propansulfonát) při výsledné koncentraci 2 mM. HCMV polymeráza se zředí v ústojném roztoku pro ředění enzymu obsahujícího 50% glycerol, 250 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH 7,5), 0,100 mg/ml BSA a 0,01 azidu sodného. Přidala se HCMV polymeráza, která se expresovala v SF-9 buňkách infikovaných bakulovirem a čistila se podle literárních postupů, při 10% (nebo 10 μΐ) konečného reakčního objemu, například 100 μΐ. Sloučeniny se zředí v 50% dimethylsulfoxidu a do každé jamky se dá 10 μΐ. Kontrolní jamky obsahují stejnou koncentraci dimethylsulfoxidu. Pokud není poznamenáno jinak, reakce se iniciovala přidáním 6 nM biotinylovaného poly(dA)-oligo(dT) vzoru/priméru k reakční směsi obsahující enzym, substrát a danou sloučeninu. Desky se inkubují v 25 °C nebo 37 °C lázni a ukončily se přidáním 40 μΐ na reakci 0,5 mol EDTA (pH 8) do jamky. Reakce se ukončily v časovém rámci, ve kterém je zabudování substrátu lineární a který se mění v závislosti na použitém enzymu a podmínkách, například 30 minut pro HCMV polymerázu. Po ukončení reakce se přidá 10 μΐ perliček streptavin-SPA (20 mg/ml v PBS/10% glycerol). Desky se inkubují při 37 °C 10 minut, pak se vyrovnají při teplotě místnosti a odečítají se na Packard Popcount. Provede se lineární regrese a vypočte se IC5Q pomocí počítačových programů.
Upravená verze testu HCMV polymerázy shora se provede, jak je popsané shora, ale s následujícími změnami: Sloučeniny se zředí v 100% dimethylsulfoxidu, kústojnému roztoku polymerázy se přidá 4,5 mM dithiotherotolu (DTT). Také se použijí odlišná šarže CMV polymerázy, která se zdá být aktivnější, což vede k rychlejší reakci polymerázy. Výsledky testování sloučenin tohoto vynálezu jsou ukázány v tabulce 1 níže. Jiné testy virové polymerázy se provádějí s použitím postupů podobných popsaným shora.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají ve farmaceutických kompozicích obsahujících sloučeninu v kombinaci s vhodným excipientem, aby kompozice byla užitečná pro boj s virovými infekcemi. Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu vhodnou pro antivirové použití se připraví způsoby a obsahují excipienty, které jsou pro odborníka v oboru známé. Obecně uznávané kompendium takových způsobů a složek je Remingtonů Pharmaceutical Sciences od E. W. Martina (Mark Publ. Co. 15-té vydám, 1975), které je sem zařazeno odkazem.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají parenterálně (například injekcemi nitrožilními, intraperitoneálními nebo intramuskulámími), topicky, orálně, rektálně, v závislosti na tom, zda přípravek se používá k lečem vnitřních nebo vnějších virových infekcí.
Pro vnitřní infekce se kompozice podávají orálně nebo parenterálně v dávkových hladinách vypočtených jako volná báze asi od 0,1 do 300 mg/kg, výhodně 1,0 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti savce a u lidí se používají v jednotkových dávkových formách podávaných jednou až čtyřikrát denně v množství 1 do 1000 mg na jednotkovou dávku.
Pro parenterální podávání nebo podávání v kapkách, jako pro infekce očí, sloučeniny se prezentují jako vodný roztok v koncentraci od asi 0,1 do 10 %, výhodněji asi 0,1 do 7 %. může obsahovat jiné složky, jako emulgační činidla, antioxidanty a ústoje.
Přesný režim podávání sloučenin a kompozic zde popsaných bude nutně závislý na potřebách ošetřovaných individuálních subjektů, typu léčení a ovšem úsudku ošetřujícího lékaře.
9
9
9 • » * · o • 9 9 ·
9 99 • · · · ·
9 9 9
99
TABULKA 1
| Příklad č. | hodnoty IC50 antivirové selektivní polymerázy | |
| polymeráza | IC50(pM) | |
| 1 | CMV HSV VZV | 38.2 35,5 13.3 |
| 2 | CMV HSV VZV | 5,2 3,5 0,6 |
| 3 | CMV | 24,0 |
| 4 | CMV | 3,4 |
| 5 | CMV | 5,8 |
| 6 | CMV HSV VZV | 7,6 2,3 0,7 |
| 7 | CMV HSV VZV | 4,9 5,5 0,7 |
| 8 | CMV | 55,3 |
| 9 | CMV HSV VZV | <2,3 <2,3 2,5 |
| 10 | CMV HSV VZV | 9,7 14,0 3,9 |
| 11 | CMV | 21,2 |
| 12 | CMV HSV VZV | 1.4 3.4 <3,1 |
| 13 | CMV HSV VZV | <2,3 3,0 <2,3 |
| 14 | CMV HSV VZV | 11,5 7,9 3,6 |
| 15 | CMV HSV VZV | 20,8 22,0 13,1 |
| 16 | CMV HSV VZV | 2.7 2.8 1,3 |
| 17 | CMV | 3,3 |
| 18 | CMV | <3,1 |
| 20 | CMV | 6,5 |
| 21 | CMV | 4,4 |
| 22 | CMV | 4,0 |
| 23 | CMV | 3,4 |
| 24 | CMV | 4,9 |
| 25 | CMV HSV VZV | 13.5 18.5 8,4 |
| 26 | CMV HSV VZV | 17,0 25,0 14,0 |
| 27 | CMV | 16,0 |
φ« *· • ♦ · φ φ · • · · • · · · • Φ *· ·· *· • « • ·* ··· • · · · ♦ » · · • »»
| Příklad č. | hodnoty IC50 antivirové selektivní polymerázy | |
| polymeráza | IC50(pM) | |
| 28 | CMV HSV VZV | 18,0 19,7 8,3 |
| 29 | CMV HSV VZV | 34.1 70,6 25.2 |
| 30 | CMV HSV VZV | 10,6 14,3 7,5 |
| 31 | CMV HSV VZV | 26,2 81,5 26,0 |
| 32 | CMV HSV VZV | 22,0 <100,0 53,8 |
| 33 | CMV | 24,3 |
| 34 | CMV | 17,9 |
| 35 | CMV | 9,2 |
| 36 | CMV | 7,8 |
| 38 | CMV | 3,2 |
| 39 | CMV | <3,1 |
| 40 | CMV | 3,5 |
| 41 | CMV | 12,1 |
| 42 | CMV | 19,2 |
| 43 | CMV | 1,3 |
| 44 | CMV | 28,7 |
| 45 | CMV | 4,6 |
| 46 | CMV | 2,8 |
| 47 | CMV | 39,7 |
| 48 | CMV | 6,5 |
| 49 | CMV | 3,7 |
| 50 | CMV | 6,9 |
| 51 | CMV | 12,2 |
| 52 | CMV | n,o |
| 53 | CMV HSV VZV | <0,78 0,64 0,39 |
| 54 | CMV | 8,6 |
| 55 | CMV | 5,0 |
| 56 | CMV | 3,1 |
| 57 | CMV | 5,2 |
| 58 | CMV | 1 |
| 59 | CMV | 33,1 |
| 60 | CMV | 4,0 |
| 61 | CMV | 3,1 |
| 62 | CMV | 4,6 |
| 63 | CMV | 7,0 |
| 64 | CMV | 8,5 |
| 65 | CMV | 3,3 |
| 66 | CMV | 0,29 |
| 72 | CMV | 9,4 |
| 75 | CMV HSV VZV | 0,17 0,43 0,16 |
| 76 | CMV | 5,2 |
»9 • o • « ·9 »
9 <· ·· *<· ·
9
9 • 99 *99
9 »
9 9
9 9
9 9 «,9
| Příklad č. | hodnoty IC50 antivirové selektivní polymerázy | |
| polymeráza | IC50(pM) | |
| 77 | CMV | 4,0 |
| 78 | CMV | 0,71 |
| 79 | CMV | 0,96 |
| 80 | CMV | 2,4 |
| 81 | CMV | 7,8 |
| 82 | CMV | 2,5 |
| 83 | CMV | 4,3 |
| 84 | CMV | 0,79 |
| 85 | CMV | 18,1 |
| 86 | CMV | 10,7 |
| 87 | CMV | 7,9 |
| 88 | CMV | 30,3 |
| 89 | CMV | 7,2 |
| 90 | CMV | 2,9 |
| 91 | CMV | 3,8 |
| 92 | CMV | 20,6 |
| 94 | CMV | 5,3 |
| 95 | CMV | 1,9 |
| 96 | CMV | 4,5 |
| 97 | CMV | 18,6 |
| 98 | CMV | 1,3 |
| 99 | CMV HSV VZV | 0,14 0,20 0,09 |
| 100 | CMV | 6,7 |
| 101 | CMV | 25,8 |
| 102 | CMV | 4,6 |
| 103 | CMV | 2,5 |
| 104 | CMV | <0,78 |
| 105 | CMV | 10,4 |
| 106 | CMV HSV VZV | 10.3 16.4 9,6 |
| 107 | CMV | 5,4 |
| 108 | CMV | 6,5 |
| 109 | CMV | 11 |
| 110 | CMV | 0,28 |
| 11 | CMV | 2,6 |
| 112 | CMV | 14,0 |
| 113 | CMV | 10,4 |
| 114 | CMV | 2,2 |
| 115 | CMV | 6,1 |
| 116 | CMV | 16,5 |
| 117 | CMV | 8,7 |
| 118 | CMV HSV VZV | 0,67 0,2 0,66 |
| 119 | CMV HSV VZV | 1,5 0,57 0,73 |
| 120 | CMV HSV VZV | 0,27 0,08 0,25 |
| 121 | CMV | 15,0 |
| 122 | CMV | 1,8 |
• · · ·
| Příklad č. | hodnoty IC50 antivirové selektivní polymerázy | |
| polymeráza | IC50(pM) | |
| 123 | CMV | 2,2 |
| 124 | CMV HSV VZV | 0,25 0,6 0,39 |
| 125 | CMV HSV VZV | 0,87 2,5 1,7 |
| 126 | CMV | 19,7 |
| 127 | CMV | 23,5 |
| 128 | CMV | 0,46 |
| 129 | CMV | 1,0 |
| 130 | CMV | 1,1 |
| 131 | CMV | 1,8 |
| 132 | CMV | 0,64 |
| 133 | CMV HSV VZV | 4,0 2,2 3,2 |
| 134 | CMV HSV VZV | 0,9 0,19 0,72 |
| 135 | CMV | 0,78 |
| 136 | CMV HSV VZV | 0,68 0,7 0,39 |
| 137 | CMV | 0,60 |
| 138 | CMV HSV VZV | 4,7 2,0 3,5 |
| 139 | CMV | 1,9 |
| 140 | CMV HSV VZV | 1,4 1,0 1,7 |
| 141 | CMV | 10,1 |
| 142 | CMV HSV VZV | 3.8 2,1 2.9 |
| 143 | CMV | 3,0 |
| 144 | CMV HSV VZV | 0,28 0,07 0,28 |
| 145 | CMV HSV VZV | 2,9 2.5 3.5 |
| 146 | CMV | 38,7 |
| 147 | CMV | 7,0 |
| 148 | CMV HSV VZV | 2.4 1,0 1.4 |
| 149 | CMV | 6,3 |
| 150 | CMV | 4,8 |
| 151 | CMV | 0,91 |
| 152 | CMV | 5,4 |
| 153 | CMV | 8,3 |
| 154 | CMV | 3,4 |
| 155 | CMV | >50 |
| 156 | CMV | 15,9 |
4« «4 « • 4 4 4 44 4 • 4 44 · • 4 « 4 4 4
4 4 4 4
44 4444
| Příklad č. | hodnoty IC50 antivirové selektivní polymerázy | |
| polymeráza | lC50(pM) | |
| 157 | CMV HSV vzv | 0,92 1,8 0,89 |
| 158 | CMV | <0,78 |
| 159 | CMV | 5,0 |
| 160 | CMV | 1,2 |
| 163 | CMV | 0,59 |
| 164 | CMV | 2,3 |
| 165 | CMV | 6,7 |
| 166 | CMV | 7 |
| 167 | CMV | 5 |
| 168 | CMV HSV VZV | 10 8,4 4,1 |
| 169 | CMV | 3,7 |
| 170 | CMV | 4,4 |
| 171 | CMV | 1,9 |
| 172 | CMV | 35,1 |
| 173 | CMV | 12,8 |
| 174 | CMV | 28,9 |
| 175 | CMV | 7,2 |
| 176 | CMV | 11,4 |
| 177 | CMV | 7,2 |
| 178 | CMV HSV VZV | 0,15 0,8 0,64 |
| 179 | CMV HSV VZV | 1,8 0,66 1,4 |
| 180 | CMV | 28,2 |
| 181 | CMV | 39,2 |
| 182 | CMV | 5,0 |
| 183 | CMV | 32,0 |
| 184 | CMV | 30,4 |
| 185 | CMV | 32,8 |
| 186 | CMV | 13,8 |
| 187 | CMV | 17,7 |
| 188 | CMV | 2,1 |
| 189 | CMV | 19,4 |
| 190 | CMV | 2,7 |
| 191 | CMV HSV VZV | 0,5 0,63 0,64 |
| 192 | CMV | 1,6 |
| 193 | CMV | 2,7 |
| 194 | CMV | 15,3 |
| 195 | CMV | 18,3 |
| 196 | CMV | 19,4 |
| 197 | CMV | 19,6 |
| 198 | CMV | 21,0 |
| 199 | CMV | 26,4 |
| 200 | CMV | 38,8 |
| 201 | CMV | 6,0 |
| 202 | CMV | >50 |
| 203 | CMV | 38,8 |
• · β • · · ·
| Příklad č. | hodnoty IC50 antivirové selektivní polymerázy | |
| polymeráza | IC50(pM) | |
| 204 | CMV | 13,8 |
| 205 | CMV | >50 |
| 206 | CMV | 2,4 |
| 207 | CMV | 14,4 |
| 208 | CMV | 41,6 |
| 209 | CMV | 8,6 |
| 210 | CMV | 4,8 |
| 211 | CMV | 5,1 |
| 212 | CMV | 14,5 |
| 213 | CMV | 18,9 |
| 214 | CMV | 29,7 |
| 215 | CMV | 8,6 |
| 216 | CMV | 18,7 |
| 217 | CMV | 15,2 |
| 218 | CMV | 17,6 |
| 219 | CMV | 11,0 |
| 220 | CMV | 10,7 |
| 221 | CMV | 12,5 |
| 222 | CMV | 11,5 |
| 223 | CMV | 14,5 |
| 224 | CMV | 21,6 |
| 225 | CMV | 8,5 |
| 226 | CMV | 18,5 |
| 227 | CMV | 26,7 |
| 228 | CMV | 44,3 |
| 229 | CMV | 10,7 |
| 230 | CMV | 9,6 |
| 231 | CMV | 8,3 |
| 232 | CMV | 23,4 |
| 233 | CMV | 11,2 |
| 234 | CMV | 8,9 |
| 235 | CMV | 11,8 |
| 236 | CMV | 6,6 |
| 237 | CMV | 6,9 |
| 238 | CMV | 1,6 |
| 239 | CMV | 13,1 |
| 240 | CMV | 11,4 |
| 241 | CMV | 16,0 |
| 242 | CMV | 8,4 |
| 243 | CMV | 15,5 |
| 244 | CMV | 19,0 |
| 245 | CMV | 13,3 |
| 246 | CMV | 8,6 |
| 247 | CMV | 10,2 |
| 248 | CMV | 11,6 |
| 249 | CMV | 7,6 |
| 250 | CMV | 45,2 |
| 251 | CMV | 18,7 |
| 252 | CMV | 18,9 |
| 253 | CMV | 20,6 |
| 254 | CMV | 14,7 |
| 255 | CMV | 12,1 |
| 256 | CMV | 9,3 |
| 257 | CMV | 16,3 |
• · 9 ·· 99
| Příklad č. | hodnoty IC50 antivirové selektivní polymerázy | |
| polymeráza | IC50(pM) | |
| 258 | CMV | 15,2 |
| 259 | CMV | 6,1 |
| 260 | CMV | 5,7 |
| 261 | CMV | 15,1 |
| 262 | CMV | 9,9 |
| 263 | CMV | 23,1 |
| 264 | CMV | 90,2 |
| 265 | CMV | 11,4 |
| 266 | CMV | 10,1 |
| 267 | CMV | 52,2 |
| 268 | CMV | 9,5 |
| 269 | CMV | 9,8 |
| 270 | CMV | 2,8 |
| 271 | CMV | 20,4 |
| 272 | CMV | 8,6 |
| 273 | CMV | 11,5 |
| 274 | CMV | 16,5 |
| 275 | CMV | 28,4 |
| 277 | CMV | 0,77 |
| 278 | CMV | 2,1 |
| 279 | CMV | 4,9 |
| 280 | CMV | 57,8 |
Pnklad 1
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)- 3-chinolinkarboxamid
OH O
Cl
K roztoku 0,892 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu v 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,29 g 4-hydroxy-7-trifluormethyl-3-chinolinkarboxylové kyseliny. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu. Přidá se po kapkách roztok 0,91 ml 4-chlorbenzylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na pokojovou teplotu a míchá se 18 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se převede do 100 ml dichlorethanu a zfiltruje se. Filtrát se dvakrát chromatografuje s elucí 5% methanol/dichlorethanem. Frakce homogenní podle TLC se spojí a koncentrují se ve vakuu. To dá bledě žlutou pevnou látku. Pevná látka se rekrystaluje z ethylacetátu, což dá 0,298 g titulní sloučeniny jako bílá krystalická látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující;
NMR (DMSO) delta 12,96,10,28, 8,92, 8,46, 8,08, 7,79, 7,43-7,36,4,58.
l3C NMR (DMSO) delta 175,4, 164,0, 145,0, 138,7, 138,5, 131,3, 129,1, 128,3, 127,3 120,5, 116,7, 11,7,41,4.
IR(Nujol) 3185, 3077, 3028,1647,1614, 1600,1570, 1534,1478, 1319, 1170, 1143 cm-1. MS (El) m/z 380 (M+) 362,240,213,184,140, 125.
Analýza nalezeno: C 56,74, H 3,44, N 9,04, Cl 9,04.
Příklad 2
7-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy- 3-chinolinkarboxamid
Suspenze 0,91 ml 4-chlorbenzylaminu a 0,200 g ethyl 4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu se zahřívá na 180 °C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a přidá se ethylacetát. Vzniklá pevná látka se sebere a promyje se ethylacetátem, což dá 0,071 g titulní sloučeniny jako žlutohnědá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 224 až 245 °C (rozklad).
NMR (DMSO) delta 12,10, 10,63, 8,44, 7,85, 7,37, 7,31, 6,67, 6,53, 6,13,4,49.
13C NMR (DMSO) delta 175,9, 165,6, 153,4, 142,8, 141,9, 139,3, 131,8, 129,6, 128,8, 127,1, 116,9,114,8, 109,8, 97,9,41,7.
IR (mull) 3480, 3357, 2748, 1650, 1586, 1553, 1528, 1506, 1494, 1480, 1281, 789, 737, 621 cm'l.
MS (El) m/z 327 (M+) 329, 327,188,187,186, 160, 140,132, 125,104.
HRMS (El) nalezeno: 327,0778.
·· ·· • · • · • · • ·
Příklad 3
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4,6-dihydroxy- 3-chinolinkarboxamid
Ke směsi 10% Pd/C a 2,0 g 3-fluor-4-nitrofenolu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 4,817 g mravenčanu amonného. Když se reakční směs míchá při pokojové teplotě 1 hodinu, zfiltruje se. Ke zbytku se pak přidá 2,57 ml diethylethoxymethylenmalonátu a 10 ml xylenu. Směs se zahřívá na 135 °C 1 hodinu s Dean-Stárkovou jímkou, aby se zachytil ethanol. Reakční směs se ochladí. Pevná látka se rozpustí v 50 ml difenyletheru a zahřívá se na 250 °C 3 hodiny s Dean-Starkovou jímkou, aby se zachytil ethanol. Roztok se ochladí a zředí hexany. Vzniklá pevná látka se sebere, promyje se hexany a suší se, což dá 0,527 g. Roztok 0,415 g této pevné látky v 4 ml 4chlorbenzylaminu se zahřívá na 180 °C 1 hodinu. Roztok se ochladí a zředí se diethyl etherem. Vzniklá pevná látka se sebere a rekrystaluje se z aceton/hexanů, což dá 0,226 g titulní sloučeniny jako žlutohnědá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 310 až 313 °C.
1H NMR (DMSO) delta 12,73,10,34, 8,51, 7,35, 7,18, 4,52.
IR(mull) 3195, 3127, 3097, 3068, 1651, 1639, 1612, 1538, 1493, 1399, 1352, 1283, 1193, 1142, 793 cm-1.
MS (El) m/z 346 (M+) 348,346,207,206,179,151,150,142, 140,125.
Příklad 4
6-brom- [(4-chlorfenyl)methyl] -8-fluor-3 -chino linkarboxamid
Směs 9,50 g 4-brom-2-fluoranilinu a 10,81 g diethyl ethoxymethylenmalonátu se zahřívá na 130 °C 1 hodinu v baňce vybavené Dean-Starkovou jímkou, aby se zachytil vytvořený ethanol. Směs se pak ochladí na 75 °C a zředí hexany. Vzniklá pevná látka se sebere a suší se. Pevná látka se rozpustí v 50 ml difenyletheru a zahřívá na 250 °C 2 hodiny v baňce vybavené Dean-Starkovou jímkou, aby se zachytil ethanol. Roztok se nechá ochladit na pokojovou teplotu a vzniklá pevná látka se sebere a promyje se hexany a suší se, což dá 8,69 g. Tento materiál (0,49 g) a 5 ml 4-chlorbenzylaminu se zahřívá na 180 °C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a vlije se do 80 ml diethyletheru. Vzniklá pevná látka se zfíltruje a rekrystaluje se z ethylacetát/hexanů, což dá titulní sloučeninu (0,35 g) jako bělavá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 254 až 255 °C.
iHNMR(DMSO) delta 10,16, 8,61, 8,11, 8,03, 7,38, 7,33, 4,52.
IR(mull) 3168, 3075, 1650, 1611, 1590, 1572, 1524, 1489, 1347, 1297, 1283, 1238, 1182, 804 cm‘l.
MS (ES-) 408,9 (M-H+).
Analýza nalezeno: C 49,84, H 3,05, N 6,70, Cl 8,87.
Příklad 5
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy- 6-jod-3-chinolinkarboxamid
OH O
F
Směs 11,85 g 2-fluor-4-jodanilinu a 10,81 g diethylethoxymethylenmalonátu se zahřívá na 130 °C 1 hodinu v baňce vybavené Dean-Starkovou jímkou, aby se zachytil vytvořený ethanol.
• · • 9 9 • 9 9
9 9 9 • 9 9
Směs se pak ochladí na 75 °C a zředí hexany. Vzniklá pevná látka se sebere a suší se. Pevná látka se rozpustí v 60 ml difenyletheru a zahřívá na 250 °C 3 hodiny v baňce vybavené DeanStarkovou jímkou, aby se zachytil ethanol. Roztok se nechá ochladit na pokojovou teplotu a vzniklá pevná látka se sebere a promyje se hexany a suší se, což dá 11,73 g. Tento materiál (0,55 g) a 3 ml 4-chlorbenzylaminu se zahřívá na 180 °C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a vlije se do 75 ml diethyletheru. Vzniklá pevná látka se zfiltruje a rekrystaluje se z ethylacetát/hexanů, což dá titulní sloučeninu (0,45 g) jako bělavá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 268 až 270 °C.
ΪΗ NMR (DMSO) delta 10,17, 8,59, 8,29, 8,05, 7,37, 7,33, 4,51.
IR(mull) 3180, 3078, 3004, 1647, 1607, 1551, 1524, 1489, 1344, 1297, 1285, 1240, 1183,
805 cm“1.
MS (ES-) 454,9 (M-H+).
HRMS (FAB) nalezeno: 456,9628.
Příklad 6
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 0,50 g ethyl 4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu (J. Amer. Chem. Soc, 68, 1264 (1946)) a 5,0 ml 4-chlorbenzylaminu se míchá 18 hodin při 200 °C. Směs se ochladí na 25 °C a zředí se 25 ml hexanů. Po další 1 hodině míchání se pevná sraženina sebere filtrací a promyje se 25 ml hexanů. Suší se při 2,026 MPa 18 hodin. Výtěžek je 0,28 g.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 245 až 248 °C.
lH NMR (DMSO) delta 10,58, 8,76, 8,23, 7,74-7,66, 7,45-7,20, 4,53.
MS (El) m/z 312 (M+) 173,172,145,142,140,125,117,116, 89.
Analýza nalezeno: C 64,42, H 4,34, N 8,79.
Příprava 1
Ethyl-(4-hydroxy-6-(trifluormethoxy)-3-chinolinkarboxylát)
F3C-0
o-ch2ch3
Směs 4,14 g 4-trifluormethylanilinu a 5,2 ml diethylethoxymethylenmalonátu se míchá při 130 °C 2 hodiny. Vzniklá pevná látka se sebere a suší se v proudu vzduchu. Dále se suší se při 2,026 MPa a 34 °C 18 hodin. To dá produkt kondenzace jako 5,09 g pevné látky. Tato pevná látka se suspenduje v 20 ml difenyletheru a směs se refluxuje 1 hodinu. Směs se ochladí na 25 °C a zředí se 100 ml hexanů. Po 20 minutách míchání se pevná látka sebere filtrací a suší se při 2,026 MPa a 45 °C 18 hodin. Ester se získá jako 1,8 g pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následuj ící:
MS (El) m/z 301 (M+) 302,256,255, 254,228,227,186, 69.
Analýza nalezeno: C 51,83, H 3,38, N 4,66.
Příklad 7
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-methoxy- 3-chinolinkarboxamid
OH O
HA
Směs 0,50 g ethyl-(4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolinkarboxylátu) (J. Amer. Chem. Soc, 68, 1268 (1946)) a 3,0 ml 4-chlorbenzylaminu se míchá 1 hodinu při 200 °C. Směs se ochladí na 25 °C a zředí se 25 ml hexanů. Po další 1 hodině míchání se pevná sraženina sebere filtrací a promyje se 25 ml hexanů. Suší se v proudu vzduchu a pak se suspenduje v 20 ml ledové kyseliny octové. Směs se zahřívá, dokud se pevná látka úplně nerozpustí a vzniklý roztok se zředí 200 ml destilované vody. Směs se nechá ochladit na 25 °C a pevná látka se sebere filtrací. Promyje se malým objemem 10% vodné kyseliny octové a pak se suší při 2,026 MPa a 45 °C 18 hodin. Výtěžek je 0,39 g.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 230 až 235 °C.
!H NMR (DMSO) delta 12,5,10,48, 8,67, 8,12, 7,42-7,31, 7,06-7,03,4,51, 3,86.
MS (El) m/z 342 (M+) 344,203,202, 201,176,175,140,132, 125.
Analýza nalezeno: C 62,45, H 4,55, N 8,00.
Příklad 8
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5,7-bis(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxamid
Cl
Směs 0,35 g ethyl 4-hydroxy-5,7-bis(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylátu (FR 2537140) a 3,0 ml 4-chlorbenzylaminu se míchá 1 hodinu při 200 °C. Směs se ochladí na 25 °C a zředí se 25 ml hexanů. Po další 1 hodině míchání se pevná sraženina sebere filtrací a promyje se 10 ml hexanů. Suší se v proudu vzduchu a pak se suspenduje v 20 ml ledové kyseliny octové. Směs se zahřívá, dokud se pevná látka úplně nerozpustí a vzniklý roztok se zředí 200 ml destilované vody. Směs se nechá ochladit na 25 °C a pevná látka se sebere filtrací. Promyje se malým objemem 10% vodné kyseliny octové a pak se suší při 2,026 MPa a 45 °C 18 hodin. Výtěžek je 0,23 g.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 115 až 118 °C.
lH NMR (DMSO) delta 13,09,10,10, 8,93, 8,38, 7,40-7,32,4,53.
• · • · • · • · ·· • · · · · • · · ·
MS (El) m/z 448 (M+) 450, 449,288,281, 142,141, 140,127, 125. Analýza nalezeno: C 50,08, H 5,94, N 7,43.
Příklad 9
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7-fluor-4-hydroxy- 3-chinolinkarboxamid
K 0 °C roztoku 4-chlorbenzylaminu (0,52 ml) v 5 ml toluenu se přidá 2,0 M roztok trimethylaluminia v toluenu. Roztok se míchá při 0 °C 5 minut a pak se přidá suspenze 0,50 g ethyl 7-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu v 5 ml toluenu. Roztok se míchá při 0 °C dalších 10 minut a pak se míchá při 90 °C 18 hodin. Směs se ochladí na 25 °C a vlije se do směsi velkého přebytku 3 M kyseliny chlorovodíkové a ledu. Po 30 minutách intenzivního míchání se filtruje. Pevná látka se rozpustí v 50 ml teplé ledové kyseliny octové a k vzniklému roztoku se přidává destilovaná voda, až je zakalený. Směs se pak nechá stát několik hodin při 5 °C. Filtrace této směsi dá žádaný amid jako 150 mg pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 248 až 259 °C.
!h NMR (DMSO) delta 12,79,10,30, 8,78, 8,29, 7,47, 7,41-7,32, 4,54.
MS (El) m/z 330 (M+) 332, 190,163,142,135,127, 125,107.
Analýza nalezeno: C 61,69, H 3,79, N 8,38.
Příklad 10
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-fluor-4-hydroxy-3-chino linkarboxamid
K O °C roztoku 4-chlorbenzylaminu (0,52 ml) v 5 ml toluenu se přidá 2,13 ml 2,0 M roztoku trimethylaluminia v toluenu. Roztok se míchá při 0 °C 5 minut a pak se přidá suspenze 0,50 g ethyl 6-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu (J. Amer. Chem. Soc, 69, 371 (1947)) v 5 ml toluenu. Roztok se míchá při 0 °C dalších 10 minut a pak se míchá při 90 °C 18 hodin. Směs se ochladí na 25 °C a vlije se do směsi velkého přebytku 3 M kyseliny chlorovodíkové a ledu. Po 30 minutách intenzivního míchám se filtruje. Pevná látka se rozpustí v 50 ml teplé ledové kyseliny octové a k vzniklému roztoku se přidává destilovaná voda, až je zakalený. Směs se pak nechá stát několik hodin při 5 °C. Filtrace této směsi dá žádaný amid jako 390 mg pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 264 °C.
!h NMR (DMSO) delta 12,95,10,35, 8,76, 7,86, 7,81-7,76, 7,70-7,63, 7,39-7,32, 4,53.
MS (El) m/z 330 (M+) 332,190,163, 142,140,134,127,125,107.
Analýza nalezeno: C 61,77, H 3,75, N 8,39, Cl 10,70.
Příklad 11
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolinkarboxamid
Směs 0,50 g ethyl 4-hydroxy-7-methyl-3-chinolinkarboxylátu (J. Indián Chem. Soc, 31 (1954)) a 5,0 ml 4-chlorbenzylaminu se míchá 1 hodinu při 200 °C. Směs se ochladí na 25 °C a zředí se 25 ml hexanů. Po další 1 hodině míchám se pevná sraženina sebere filtrací a promyje se 10 ml hexanů. Suší se v proudu vzduchu a pak se suspenduje v 20 ml ledové kyseliny octové. Směs se zahřívá, dokud se pevná látka úplně nerozpustí a vzniklý roztok se zředí 200 ml ·· ·· · · ·· ·· ···· ·· ·· · · · · ···· · · · · · · £>> ····· · ······ oz ···· · · ···· ·· ·· ··· fc·· ·· ·· destilované vody. Směs se nechá ochladit na 25 °C a pevná látka se sebere filtrací. Promyje se malým objemem 10% vodné kyseliny octové a pak se suší pří 2,026 MPa a 45 °C 18 hodin. Výtěžek je 0,23 g.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání přes 255 °C.
ÍH NMR (DMSO) δ 12,55,10,45, 8,70, 8,12, 7,44,7,42-7,32, 7,29,4,53, 2,46.
MS (El) m/z 326 (M+) 328,186,160,159,140,130, 125, ΊΊ.
Analýza nalezeno: C 65,96, H 4,66, N 8,55.
Příklad 12
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy- 3-chinolinkarboxamid
Směs 0,50 g ethyl-(8-fluor-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolinkarboxylátu) (J. Med. Chem., 22, 816 (1979)) a 3,0 ml 4-chlorbenzylaminu se míchá 1 hodinu při 200 °C. Směs se ochladí na 25 °C a zředí se 25 ml hexanů. Po další 1 hodině míchání se pevná sraženina sebere filtrací a promyje se 10 ml hexanů. Suší se v proudu vzduchu a pak se suspenduje v 20 ml ledové kyseliny octové. Směs se zahřívá, dokud se pevná látka úplně nerozpustí a vzniklý roztok se zředí 200 ml destilované vody. Směs se nechá ochladit na 25 °C a pevná látka se sebere filtrací. Promyje se malým objemem 10% vodné kyseliny octové a pak se suší při 2,026 MPa a 45 °C 18 hodin. Výtěžek je 0,52 g.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 226 až 228 °C.
!h NMR (DMSO) δ 12,90,10,28, 8,63, 8,05, 7,73-7,68, 7,49-7,45, 7,40-7,34,4,54 MS (El) m/z 330 (M+) 332, 331,190,163,142,141,140,135,134.
• · · · * · • · ·· · • · · · · · • · · · · ·» ··· ·· 4» • 9 · • · 9 • 9 · • · · · «Φ *·
Analýza nalezeno: C 61,75, H 3,63, N 8,45.
Příklad 13
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy- 6-nitro-3-chinolinkarboxamid
Směs 0,65 g ethyl 4-hydroxy-6-nitro-3-chinolinkarboxylátu (J. Amer. Chem. Soc, 68,1264 (1946)) a 5,0 ml 4-chlorbenzylaminu se míchá 1 hodinu při 200 °C. Směs se ochladí na 25 °C a zředí se 25 ml hexanů. Po další 1 hodině míchám se pevná sraženina sebere filtrací a promyje se 10 ml hexanů. Suší se v proudu vzduchu a pak se suspenduje v 20 ml ledové kyseliny octové. Směs se zahřívá, dokud se pevná látka úplně nerozpustí a vzniklý roztok se zředí 200 ml destilované vody. Směs se nechá ochladit na 25 °C a pevná látka se sebere filtrací. Promyje se malým objemem 10% vodné kyseliny octové a pak se suší při 2,026 MPa a 45 °C 18 hodin. Výtěžek je 0,41 g.
Fyzikální charakteristiky jsou následující;
Teplota tání přes 250 °C.
!h NMR (DMSO) delta 13,10,10,11, 8,87, 8,51, 7,89, 7,41-7,35, 4,56.
MS (El) m/z 357 (M+) 359,190,171,144,142,140,127,125, 89.
Analýza nalezeno: C 57,14, H 3,50, N 11,64.
• · • · • · « ♦ · « • · · · » • · · · · · • · · · · • · · · · · ·
Příklad 14
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-5,6,7,8-tetrafluor- 4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
K O °C roztoku 4-chlorbenzylaminu (0,080 ml) v 5 ml toluenu se přidá 0,70 ml 2,0 M roztoku trimethylaluminia v toluenu. Roztok se míchá při 0 °C 5 minut a pak se přidá suspenze 0,20 g ethyl 5,6,7,8-tetrafluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu (US patent číslo 4 940 710 v 5 ml toluenu. Roztok se míchá při 0 °C dalších 10 minut a pak se míchá při 90 °C 3 hodiny. Směs se ochladí na 25 °C a vlije se do 10 ml 3 M kyseliny chlorovodíkové a 10 ml drceného ledu. Po 20 minutách intenzivního míchání se filtruje. Pevná látka se rozpustí v 50 ml teplé ledové kyseliny octové a k vzniklému roztoku se přidává destilovaná voda, až je zakalený. Směs se pak nechá stát několik hodin při 5 °C. Filtrace této směsi dá žádaný amid jako 0,12 mg pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 241 až 243 °C.
!hNMR(DMSO) delta 13,13, 8,58, 7,42-7,31,4,52.
MS (El) m/z 384 (M+) 386, 244,189,188, 142,140,127,125, 77.
Analýza nalezeno: C 52,70, H 2,51, N 7,10.
Příklad 15
N- [(4-chlorfeny l)methy l]-6,7,8-trifluor- 4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid
K 0°C roztoku 4-chlorbenzylaminu (0,45 ml) v 5 ml toluenu se přidá 1,84 ml 2,0 M roztoku trimethylaluminia v toluenu. Roztok se míchá při 0°C 5 minut a pak se přidá 0,20 g ethyl[6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu] (Tetrahedron 48, 29 (1992)). Roztok se míchá při 0°C dalších 30 minut a pak se míchá při 25°C 18 hodin. Směs se vlije do směsi 50 ml 3 M kyseliny chlorovodíkové a 50 ml drceného ledu. Směs se extrahuje třemi následnými dávkami 75 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v malém objemu ethylacetátu a přidávají se hexany, dokud roztok se nezakalí. Směs se pak nechá stát 1 hodinu. Filtrace této směsi dá žádaný amid jako 0,25 g pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 244 až 250°C.
ΪΗ NMR (DMSO) δ 13,20; 10,10; 8,64; 8,03-7,90; 7,44-7,31; 4,54.
MS (El): m/z 366 (M+) 368, 226, 199, 171, 170, 143, 142, 141, 140, 125.
Analýza nalezeno: C 55,47; H 2,91; N 7,53.
Příprava 2
6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylová kyselina
F
Směs 5,0 g ethyl[6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu] (Tetrahedron 48, 6135-6150 (1992)), 146 ml tetrahydrofuranu, 146 ml methanolu a 74 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lithného se míchá 4 dny při 25°C. Roztok se neutralizuje 16 ml 3 M kyseliny chlorovodíkové a objem vzniklé směsi se zmenší na 30 ml odpařením za sníženého tlaku. Pevná sraženina, která se tvoří, se sebere filtrací a dělí se mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se několikrát promyje ethylacetátem a spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu odpařením za sníženého tlaku. Titulní sloučenina se získá jako 3,22 g pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,72; 7,75.
MS (ES-): m/z 242 (M-H+).
Pnklad 16
2-(4-chlorfenyl)hydrazid 6,7,8-trifluor-4-hydroxy- 3-chinolinkarboxylové kyseliny
K roztoku 1,0 g 6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny (J. Amer. Chem. Soc, 68, 1264 (1946)) (vzorek použitý v tomto postupu se ukázal být podle titrace dle Karl Fischera hydrátem obsahujícím 0,4 ekvivalenty vody) v 15 ml směsi 99:1 (objem/objem) dimethylformamidu a triethylaminu se přidá 1,01 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá 3 dny a pak se přenese do odměmé baňky a zředí se dimethylformamidem na celkový objem 25 ml. K 1,22 ml tohoto roztoku se přidá 39 mg 4-chlorfenylhydrazin hydrochloridu. Směs se míchá 18 hodin při 25 °C, pak se přidá 15 ml destilované vody. Sraženina se sebere filtrací a suší se v proudu vzduchu. Tento postup dá titulní sloučeninu jako 45 mg pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 210-216°C (rozklad).
·· 9 9 99
9999 · · «9 «··
9999 9 9 999
99 9« 9 9 99 >9
9999 9 9 999
9« 999 999 99 JH NMR (DMSO) 5 13,36; 11,03; 8,63; 8,19; 8,04; 7,17; 6,75.
MS (El): m/z 366,1 (M-H+)
Analýza nalezeno: C 50,62; H 2,87; N 11,24.
Příprava 3
4-(fenylmethyl)thio-3-trifluormethylanilin
Roztok 338 g dihydrátu chloridu cínatého v 340 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidá k míchané suspenzi 104 g 4-(fenylmethyl)thio-3-trifluormethylnitrobenzenu (J. Med. Chem., 845 (1978)) v 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá v parní lázni během přidávání a jednu hodinu po ukončení přidávání. Směs se ochladí v ledu a pevná látka se zfiltruje a suší se v proudu vzduchu. Pevná látka se rozpustí ve směsi 500 ml 0°C 6 M vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se diethyletherem. Etherický extrakt se promyje destilovanou vodou a pak solankou. Suší se nad síranem sodným a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odstraní, což dá 91 g pevné látky. Tato pevná látka se rekrystaluje z methanolu, což dá 39,7 g titulní sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 75-76,5°C.
Analýza nalezeno: C 59,59; H 4,16; N 4,79; S 11,68.
Příprava 4
4-hydroxy-6-[(fenylmethyl)thio]-7-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina • · ·· · · · · 9 · • · · · ·· ·· · « «
Směs 54 g diethylethoxymethylenmalonátu a 71,0 g 4-(fenylmetyl)-3-trifluormetylanilinu se míchá při 100-160°C dokud se nepozoruje další vývoj ethanolu. Směs se zředí 750 ml difenyletheru a směs se refluxuje 1 hodinu. Roztok se ochladí na 25 °C a zředí se stejným objemem petroletheru. Směs se zfiltruje a pevná látka se promyje petroletherem. To dá 95 g světlehnědé pevné látky. Směs 81,5 g této pevné látky a 1,012 N vodného roztoku hydroxidu sodného se refluxuje 4 hodiny. Ochlazená směs se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka se sebere filtrací a suší se za sníženého tlaku. To dá 65,7 g titulní sloučeniny jako pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 225-23 5°C.
Analýza nalezeno: C 57,20; H 3,43; N 3,58; S 8,33.
Příprava 5
5,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylová kyselina
K suspenzi 6,0 g ethyl[5,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu] (Magn. Reson. Chem., 34, 972-978 (1996)) v 400 ml směsi 1:1 (objem/objem) methanolu a tetrahydrofuranu se přidá 100 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lithného. Po třech dnech se přidá dalších 20 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lithného a směs se zahřeje na 50°C. Po dalších třech dnech se roztok ochladí na 25°C a zředí se 15 ml ledové kyseliny octové. Objem roztoku se zmenší na dvě třetiny odpařením za sníženého tlaku. Sraženina se sebere filtrací a promyje se čtyřmi
následnými 150 ml dávkami destilované vody. Pevná látka se suší při 2,026 MPa a 80°C 24 hodin. Tento postup dá titulní sloučeninu jako 4,96 g bělavé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující .
Teplota tání > 240°C.
!h NMR (DMSO) δ 8,61; 7,87-7,79; 7,37-7,26.
MS (ES-) m/z 224 (M-H+).
Příklad 17
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-5,8-difluor-4-hydroxy- 3-chinolinkarboxamid
Ke směsi 0,25 g 5,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny a 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,20 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá 18 hodin při 50°C, pak se ochladí na 25°C. Směs reaguje s 0,10 ml destilované vody a míchá se 5 minut. K vzniklému roztoku se přidá 0,15 ml 4-chlorbenzylaminu. Po 18 hodinách míchání se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml refluxující ledové kyseliny octové. Přidává se po kapkách horká voda (100°C), dokud se roztok nezakalí, a teplota směsi se nechá klesnout na 25°C. Sraženina se sebere filtrací a promyje se dvěma následnými 5 ml dávkami 50% vodné kyseliny octové. Suší se při 2,026 MPa a 90°C 18 hodin. Tento postup dá titulní sloučeninu jako 173 mg bílého prášku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 259-260°C .
iH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,56; 7,70; 7,39; 7,35; 7,17; 4,52.
HRMS (FAB) nalezeno: 349,0564.
Analýza nalezeno: C 57,89; H 3,23; N 7,85.
• · φ« · · · · · · ····· · ·?···· ···· · · ···· ·· ·· ··· ··· ·· ··
Příprava 6
7,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylová kyselina
K suspenzi 2,0 g ethyl[7,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu] (Magn. Reson. Chem., 34, 972-978 (1996)) v 160 ml směsi 1:1 (objem/objem) methanolu a tetrahydroforanu se přidá 40 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lithného. Po třech dnech se objem roztoku zmenší na dvě třetiny odpařením za sníženého tlaku. Přidává se 20% vodná kyselina octová, dokud další přidávání už nepůsobí tvorbu žádné další sraženiny. Sraženina se sebere filtrací a promyje se třemi následnými 50 ml dávkami destilované vody. Pevná látka se suší při 2,026 MPa a 75 °C 18 hodin. Tento postup dá titulní sloučeninu jako 1,54 g bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 240°C.
•ld NMR (DMSO) δ 8,69; 8,38-8,20; 8,62-8,73.
MS (ES-) w/z 224 (M-H1)
Příklad 18
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7,8-difluor-4-hydroxy- 3-chinolinkarboxamid
HO
F
F
O
II
Cl • Φ φφ • φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Ke směsi 0,25 g 7,8-dífluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxové kyseliny a 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,20 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá při 50°C 18 hodin a pak se ochladí na 25°C. Směs reaguje s 0,10 ml destilované vody a míchá se 5 minut. K vzniklému roztoku se přidá 0,15 ml 4-chlorbenzylaminu. Po 18 hodinách míchání se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml refluxující ledové kyseliny octové. Přidává se po kapkách horká voda (100°C), dokud se roztok nezakalí, a směs se nechá ochladit na 25°C. Sraženina se sebere filtrací a promyje se dvěma následnými 5 ml dávkami 50% vodné kyseliny octové. Suší se při 2,026 MPa a 90°C 18 hodin. Tento postup dá titulní sloučeninu jako 280 mg bílého prášku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 247-248°C.
1H NMR (DMSO) δ 8,62; 8,12-8,03; 7,53; 7,38; 7,34; 4,53.
HRMS (FAB) nalezeno: 349,0561.
Analýza nalezeno: C 56,35; H 3,45; N 7,31.
Příprava 7
5,7-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylová kyselina
K suspenzi 8,0 g ethyl[5,7-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu] (Magn. Reson. Chem., 34, 972-978 (1996)) v 600 ml směsi 1:1 (objem/objem) methanolu a tetrahydrofuranu se přidá 150 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lithného. Po třech dnech se přidá dalších 35 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lithného a směs se zahřeje na 50°C. Po dalších třech dnech se roztok ochladí na 25°C a zředí se 20 ml ledové kyseliny octové. Objem roztoku se zmenší na dvě třetiny odpařením za sníženého tlaku. Sraženina se sebere filtrací a promyje se čtyřmi následnými 150 ml dávkami destilované vody. NMR analýza tohoto materiálu odhalila přítomnost malého množství methylesteru žádané kyseliny, tak se znovu rozpustí ve směsi » « ·· • ♦ • ·
260 ml tetrahydrofuranu, 260 ml methanolu a 130 ml 1,0 N vodného roztoku hydroxidu lithného. Směs se míchá 48 hodin při 50°C a pak se ochladí na 25°C. Reaguje s 25 ml ledové kyseliny octové. Objem roztoku se zmenší na dvě třetiny odpařením za sníženého tlaku. Sraženina se sebere filtrací a promyje se čtyřmi následnými 150 ml dávkami destilované vody. Suší se při 2,026 MPa a 80°C tři dny. Tento postup dá titulní sloučeninu jako 4,82 g bělavé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
*H NMR (DMSO) δ 8,89; 7,50-7,37.
MS (ES-) zw/z 224 (M-H+).
Příprava 8
6,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylová kyselina
K suspenzi 5,0 g etyl-6,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu (Magn. Reson. Chem., 34, 972-978 (1996)) v 400 ml směsi 1:1 (objem/objem) methanolu a tetrahydrofuranu se přidá 100 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lithného. Po třech dnech se přidá dalších 25 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lithného a směs se zahřeje na 50°C. Po dalších třech dnech se roztok ochladí na 25°C a míchá se další den. Zředí se 25 ml ledové kyseliny octové. Objem roztoku se zmenší na dvě třetiny odpařením za sníženého tlaku. Sraženina se sebere filtrací a promyje se čtyřmi následnými 150 ml dávkami destilované vody. Pevná látka se suší při 2,026 MPa a 80°C tři dny.. Tento postup dá titulní sloučeninu jako 4,0 g bílé pevné látky. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
!h NMR (DMSO) δ 8,64; 8,00; 7,80.
MS (ES-) m/z 224 (M-H+).
44
4 4 4
4 4 «
4 4 4
4 4 4
4 4 4 • 4
44
4*44 4
4 44 · 4 4 4
4 4 4
44 4
Příklad 20
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-8-methoxy- 3-chinolinkarboxamid
Ke směsi 0,50 g 4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny (J. Amer. Chem. Soc, 68, 1268 (1946)) a 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,41 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá 20 hodin při 37°C, pak se ochladí na 25°C. Směs reaguje s 0,25 ml destilované vody a míchá se 5 minut. K vzniklému roztoku se přidá 0,31 ml 4-chlorbenzylaminu. Po 18 hodinách míchání se směs ohřeje na 40°C a míchá se dalších 24 hodin. Roztok se pak ochladí na 25°C a zředí se 10 ml destilované vody. Po 30 minutách se sraženina se sebere filtrací a promyje se dvěma následnými 5 ml dávkami 10% vodné kyseliny octové. Suší se 18 hodin při 25 °C v proudu vzduchu. Tento postup dá titulní sloučeninu jako 485 mg světle hnědé pevné látky. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 240°C.
1H NMR (DMSO) δ 8,59; 7,86; 7,54-7,32; 4,53; 4,02.
MS (ES-) m/z 341 (M-H+, 70%), 343 (M + 2 - H+, 25%).
HRMS (El) nalezeno: 342,0766.
Analýza nalezeno: C 62,45; H 4,53; N 8,09.
Příklad 21
6-chlor-N-[(4-chlorfenyl)methyl]- 4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid • 9 ·· • · · · 9 • · ·· • · · · 9 • 9 9 · ·· 99 ·
9
99 • 9 9 9 • 9 · · • 9 9 9
9 9 9
99
Cl.
OH
Ν'
O
K směsi 0,365 g 6-chlor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny (J. Amer. Chem. Soc, 68, 1264 (1946)) a 5 ml dimethylformamidu se přidá 0,29 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá 18 hodin při 60°C, pak se ochladí na 25°C. K vzniklému roztoku se přidá 0,22 ml 4-chlorbenzylaminu. Po 18-hodinovém míchání se směs zředí 10 ml destilované vody. Po 30 minutách se sraženina se sebere filtrací a promyje se dvěma následnými 10 ml dávkami vody. Pak se promyje 5 ml diethyletheru. Suší se 48 hodin při 85°C při 2,026 MPa. Tento postup dá titulní sloučeninu jako 251 mg bělavé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
T eplota tání > 245°C.
TH NMR (DMSO) δ 8,78; 8,16; 7,80; 7,74; 7,42-7,32; 4,54.
MS (ES-)w/z345 (M-H+).
HRMS (El) nalezeno: 346,0265.
Analýza nalezeno: C 58,02; H 3,54; N 7,94; Cl 20,33.
Příklad 22
N-[(4-chlorfenyl)methyl]- 4-hydroxy-6-methyl-3-chinolinkarboxamid
H,C
Směs 230 mg ethyl[4-hydroxy-6-methyl-3-chinolinkarboxylátu] (J. Chem. Soc, 68, 893 (1948)) a 0,7 ml 4-chlorbenzylaminu se míchá 1 hodinu při 210°C. Směs se ochladí na 25°C a zředí se 1,5 ml toluenu. Směs se zfiltruje a filtrát se rozpustí v minimálním množství refluxující ledové kyseliny octové. Horký roztok reaguje po kapkách s destilovanou vodou, dokud se nezakalí, a pak se nechá ochladit na 25°C. Sraženina se sebere filtrací a promyje se ·· ·· t · ·· ·· ··«· · · · · · · · ·
-T< · · ·· · 9 9 9 9 9 /J 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ···· 9 9 9 9 9 9
99 999 999 99 ·· malým množstvím zředěné vodné kyseliny octové. Pevná látka se suší při 2,026 MPa a 85°C 48 hodin. Tento postup dá titulní sloučeninu jako 47 mg světle žlutohnědé pevné látky. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 245°C.
1H NMR (DMSO) δ 8,71; 8,02; 7,59; 7,39; 7,35; 4,54; 2,43.
HRMS (El) nalezeno: 326,0829.
Analýza nalezeno. C 65,50; H 4,71; Ν 8,55.
Příklad 23
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-methoxy- 3-chinolinkarboxamid
Směs 320 mg ethyl[4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxylátu] (J. Amer. Chem. Soc, 68, 1204 (1946)) a 1,0 ml 4-chlorbenzylaminu se míchá 1 hodinu při 210°C. Směs se ochladí na 25°C a zředí se 2,0 ml toluenu. Směs se zfíltruje a filtrát se rozpustí v minimálním množství refluxující ledové kyseliny octové. Horký roztok reaguje po kapkách s destilovanou vodou, dokud se nezakalí, a pak se nechá ochladit na 25 °C. Sraženina se sebere filtrací a promyje se malým množstvím zředěné vodné kyseliny octové. Suší se v proudu vzduchu a pak se rozpustí v refluxujícím acetonitrilu. Roztok se nechá ochladit na 25°C a po dalších 2 hodinách se pevná látka sebere filtrací. Pevná látka se suší při 2,026 MPa a 85°C 48 hodin. Tento postup dá titulní sloučeninu jako 64 mg světle žlutohnědé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 221-222°C.
1H NMR (DMSO) δ 8,64; 7,69-7,61; 7,43-7,30; 4,54; 3,85.
MS (ES-)/n. z341 (M-H+).
HRMS (El) nalezeno: 342,0772.
9 44 44
4 4 4 4 4 9 4
4 9 4 9 4
4 4 9 4 9 4
4 4 4 9 4
444 444 49 94 ·· *· • * · ·
4 44
4 4 4
4 4 9
94
Analýza nalezeno: C 62,60; H 4,44; N 8,10.
Příprava 9
6-kyano-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxylová kyselina
K suspenzi 5,15 g ethyl [6-kyano-4-hydroxy-3-chÍnolinkarboxylátu] (FR 2002888) v 212 ml směsi 1:1 (objem/objem) methanolu a tetrahydrofuranu se přidá 53 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lithného. Po 24 hodinách se přidá dalších 50 ml 1,0 M vodného roztoku hydroxidu lithného a směs se míchá dalších 24 hodin. Neutralizuje se přidáváním po kapkách 3,0 N kyseliny chlorovodíkové. Objem roztoku se zmenší na dvě třetiny odpařením za sníženého tlaku. Sraženina se sebere filtrací a promyje se několika dávkami destilované vody. Tento postup dá titulní sloučeninu jako 3,39 g bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
ÍH NMR (DMSO) δ 8,85; 8,55; 7,87; 7,79.
MS (ES-) m/z 213 (M-H+, 100%).
Příklad 24
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-kyano-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Suspenze 0,25 g 6-kyano-4-hydroxy-3-chinolinkarboxoxylové kyseliny v 5 ml thionylchloridu reaguje s jednou kapkou dimethylformamidu. Směs se míchá 24 hodin při 25°C, pak se přebytek thionylchloridu odpaří v proudu dusíku. Konečné stopy thionylchloridu se • ·
·.,··..* .:. ... ·· ·· odstraní za vysokého vakua (6,66 Pa) a pevná látka se suspenduje v 5 ml dichlormethanu. Suspenze reaguje s 0,46 ml 4-chlorbenzylaminu. Vzniklá směs se míchá dva týdny při 25 °C. Směs se dělí mezi 50 ml ethylacetátu a 50 ml roztoku připraveného zředěním nasyceného vodného roztoku dihydrogenfosfátu sodného stejným objemem vody. Organická fáze se promyje dalšími 50 ml tohoto pufru a pak se promyje solankou. Roztok se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olej reaguje s 10 ml diethyletheru, což vyvolá krystalizaci oleje. Pevná látka se sebere filtrací a promyje se minimálním objemem ethylacetátu. Pevná látka se rozpustí v 1,5 ml refluxující ledové kyseliny octové a vzniklý roztok se zředí 3 ml destilované vody. Směs se nechá ochladit na 25°C. Bledě žlutá pevná látka, která se vysráží, se sebere filtrací. Pevná látka se promyje se 1,0 ml 50% vodné kyseliny octové a suší se v proudu vzduchu. Titulní sloučenina se tak získá jako 50 mg bledě žluté pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 265°C.
!h NMR (DMSO) δ 8,84; 8,59; 8,11 ;7,84; 7,39; 7,35; 4,55.
MS (ES-) m/z 337 (M-H+).
HRMS (El) nalezeno: 337,0621.
Analýza nalezeno: C 60,76; H 3,83; N 11,84.
Příklad 25
7-(acetylamino)-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4- hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Roztok 100 mg 7-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4- hydroxy-3-chinolinkarboxamidu v 1 ml bezvodého pyridinu reaguje s 0,032 ml anhydridu kyseliny octové. Po 24 hodinách se přidá dalších 0,005 ml anhydridu kyseliny octové a směs se míchá dalších 48 hodin. Směs se zředí 2 ml destilované vody a sraženina se sebere filtrací. Promyje se dvěma 1 ml dávkami destilované vody a suší se v proudu vzduchu. Suší se při 2,026 MPa a 75°C 16 hodin. Produkt se získá jako 78 mg světle žlutohnědé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 250°C.
!H NMR (DMSO) δ 12,65; 10,42; 10,45; 8,61; 8,27; 8,12; 7,42-7,28; 4,52; 2,10.
MS (El) m/z 369 (M+), 371, 230,229,203,202,186,160,140, 125.
HRMS (El) nalezeno: 369,0878.
Příklad 26
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7- [(methylsulfonyl)amino]-3-chinolinkarboxamid
Methansulfonylchlorid se přidá k roztoku 200 mg 7-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidu v 1,0 ml bezvodého pyridinu. Směs se míchá 20 hodin, pak se zředí dvěma 2 ml dávkami destilované vody. Suší se v proudu vzduchu a pak se dále suší při 2,026 MPa a 70°C 2 hodiny. Produkt se získá jako 225 mg tmavě oranžového prášku. Fyzikální charakteristiky jsou následující.
Teplota tání > 220°C.
!H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,63; 10,50; 10,41; 8,64; 8,15; 7,51; 7,40-7,29; 7,22; 4,52; 3,13.
MS (El) m/z 405 (M+), 266, 265,238, 187, 186, 159, 142, 140, 125.
Analýza nalezeno: C 57,02; H 4,19; N 11,24. (Přítomnost 1,0 ekvivalentu pyridinu potvrdila iHNMR).
Příklad 27
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7-(dimethylamino)- 4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid » · • *
9· 9 · **
Kyanoborohydrid sodný (96 mg) se přidá ke směsi 100 mg 7-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4- hydroxy-3-chinolinkarboxamidu a 91 mg paraformaldehydu v 5 ml kyseliny octové. Po 2 dnech se směs zředí 5 ml dávkami destilované vody (použití více vody způsobí, že se produkt vysráží jako olej). Směs se míchá dalších 10 minut a pak se produkt sebere filtrací. Promyje se třemi 1 ml dávkami 50% vodné kyseliny octové. Suší se v proudu vzduchu a pak se dále suší při 2,026 MPa a 75°C 24 hodin. Produkt se získá jako 25 mg bělavého prášku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 240°C.
MS (El) m/z 355 (M+), 357, 216, 215, 214, 189, 188, 187, 159, 132. Analýza nalezeno: C 63,56; H 5,13; N 11,57.
Příklad 28
6-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]- 4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-nitro-3-chinolinkarboxamid (500 mg) se suspenduje v 50 ml čerstvě odplyněného dimethylformamidu a reaguje s 0,5 ml 50% Raneyova niklu ve vodě (Aldrich). Směs se míchá pod 310 kPa tlaku vodíku 24 hodin a pak se zfiltruje celitem. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v 5 ml absolutního ethanolu a sebere se filtrací. Po sušení při 133 Pa a 100°C 1,5 hodiny se produkt získá jako 387 mg bledě žlutého prášku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 225°C.
*H NMR (DMSO) δ 8,51; 7,43-7,27; 7,30; 7,07; 5,52; 4,53.
MS (El) m/z 327 (M+), 329, 188, 187, 186, 161, 160, 140, 131, 104.
HRMS (El) nalezeno; 327,0787.
Analýza nalezeno; C 61,55; H 4,53; N 12,71.
Příklad 29
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6- [(methylsulfonyl)amino]-3-chinolinkarboxamid
O
II C'N
H
Cl
Tato sloučenina se připraví z 6-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidu s použitím postupu podobného postupu použitému k přípravě N-[(4-chlorfenyl)-methyl]-4-hydroxy-7-[(methylsulfonyl)amino]-3-chinolinkarboxamidu ze 7-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidu. Produkt se získá jako světle žlutohnědý prášek.
Fyzikální charakteristiky jsou následující;
Teplota tání > 200°C.
!h NMR (DMSO) δ 10,42; 8,71; 8,07; 7,70; 7,62; 7,39; 7,35; 4,54; 3,00.
MS (El) m/z 405 (M+), 265,264,238, 186,185, 159, 142, 140, 125.
HRMS (El) nalezeno; 405,0541.
Analýza nalezeno; C 52,31; H 4,24; N 9,97.
Příklad 30
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Tato sloučenina se připraví z 6-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidu s použitím postupu podobného postupu použitému k přípravě N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidu ze 7-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidu (29805JT 118). Produkt se získá jako světle žlutohnědý prášek.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 225°C.
!h NMR (DMSO) δ 8,58; 7,57; 7,43-7,28; 4,53; 2,98.
MS (El) m/z 355 (M+), 357,216,215,214, 188, 187, 173, 159, 145.
HRMS (El) nalezeno: 355,1093.
Analýza nalezeno: C 61,03; H 5,03; N 10,85.
Příklad 31
6-(acetylamino)-N-[(4-chlorfenyl)methyl]- 4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Tato sloučenina se připraví z 6-amino-N-[(4-chlorfenyl)methylJ-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidu s použitím postupu podobného postupu použitému k přípravě 7-(acetylamino)-N- [(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidu ze 7-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4- hydroxy-3-chinolinkarboxamidu. Produkt se získá jako světle žlutohnědý prášek.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 220°C.
• ·
9 9 * ♦ • · ·
9 9
9· 99 *H NMR (DMSO) δ 8,67; 8,48; 7,96; 7,64; 7,41-7,32; 4,54; 2,07.
MS (El) m/z 369 (M+), 230,229, 228, 203,202,186,160, 140, 125. Analýza nalezeno: C 61,38; H 4,47; N 11,06.
Příklad 32
N- [(4-chlorfeny l)methyl]-4-hydroxy-7-(1 -pyrroly l)-3 -chinolinkarboxamid
ZTN
O
If
c.
Cl
Směs 100 mg 7-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidu a 0,043 ml 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu v 1 ml kyseliny octové se refluxuje 4 hodiny. (Směs velmi rychle ztmavne). Ochladí se na 25°C. Sraženina se sebere filtrací. Promyje se třemi 1 ml dávkami kyseliny octové a suší se v proudu vzduchu. Po sušení při 75°C se produkt získá jako 20 mg hnědého prášku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 200°C.
ΪΗ NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,77; 8,27; 7,74; 7,73; 7,48; 7,42-7,32; 6,37; 4,54.
MS (El) m/z 377 (M+), 238, 237, 236,211, 210, 154, 142, 140, 125.
HRMS (El) nalezeno: 377,0918.
Analýza nalezeno: C 65,15; H 4,42; N 10,51.
Příklad 33
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-[(fenylsulfonyl)amino]-3-chinolinkarboxamid
Roztok 40 mg 6-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidu v 1,0 ml bezvodého pyridinu reaguje s 16,9 μΐ benzensulfonylchloridu. Směs se míchá 3 hodiny při 25°C, pak 24 hodin při 50°C. Reakční směs se zředí 2 ml destilované vody. Pevná látka, která se vysráží, se sebere filtrací. Promyje se dvěma 1 ml dávkami destilované vody a suší se při 2,026 MPa a 75°C 16 hodin. Výtěžek je 36 mg.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 200°C.
*H NMR (DMSO) δ 8,62; 8,06; 8,87; 7,67-7,52; 7,46; 7,40-7,30; 7,15; 4,52.
MS (El) m/z 467 (M+), 327, 301, 300, 187, 186, 159, 142, 140, 125, 77.
Analýza nalezeno: C 59,91; H 4,24; N 9,79. (Přítomnost 0,4 ekvivalentu pyridinu potvrdila iHNMR).
Pnklad 34
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-[[(fenylmethyl)sulfonyl]amino]-3-chinolinkarboxamid
Tato sloučenina se připraví postupem použitým k přípravě titulní sloučeniny v příkladě 33 výše, pouze se použije 25 mg α-toluensulfonylchloridu místo benzensulfonylchloridu. Výtěžek je 48 mg.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 225°C.
··
I · · « t · · 4 » · · 1 ·· ·* lH NMR (DMSO) δ 8,65; 8,13; 7,52; 7,42-7,22; 7,19; 4,61; 4,54.
MS (EI)zw/z481 (M+), 314, 187, 186, 160, 159, 140, 125, 106, 91, 77.
Analýza nalezeno: C 61,11; H 4,50; N 9,73. (Přítomnost 0,5 ekvivalentu pyridinu potvrdila iHNMR).
Pňklad 35
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Tato sloučenina se připraví postupem použitým k přípravě titulní sloučeniny v příkladě 33 výše, pouze se použije 28 mg 4-chlorbenzensulfonylchloridu místo benzensulfonylchloridu. Výtěžek je 52 mg.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
Teplota tání > 200°C.
*Η NMR (DMSO) δ 8,57; 8,08; 7,85; 7,66; 7,46; 7,42-7,27, 7,16, 4,51.
MS (ΕΓ) m/z 501 (M+), 336, 334, 187, 186, 159, 142, 140, 131, 125, 111.
Příprava 10
8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxylo vá kyselina
K suspenzi 3,53 g ethyl[8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu] (J. Med. Chem., 22, 816 (1979)) v 150 ml tetrahydrofuranu a 150 ml methanolu se přidá 3,14 g hydrátu hydroxidu lithného jako roztok v 75 ml vody. Směs se zahřívá na 55°C přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje se za sníženého tlaku, aby se odstranily těkavé oj .···· · ; ί · · ·
·..··..· ..........
látky. Vodná fáze se ochladí na 0°C a reaguje po kapkách s 6N kyselinou chlorovodíkovou do pH 4. Vzniklá sraženina se sebere filtrací a promyje se zředěným fosfátovým pufrem o pH 4 a suší se na vzduchu. Zbytek se rekrystaluje z dimethylformamidu-vody a suší se ve vakuu. To dá 2,75 g titulní sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
!h NMR (DMSO) 614,9; 13,6; 8,6; 8,1; 7,8; 7,6.
MS (ES-)/t?/z206(M-H+).
Příprava 11 (8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinoyl)-lH-imidazol
Do baňky sušené plamenem se pod atmosférou argonu přidá 1,04 g 8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny, 0,9 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá na reflux přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, reaguje s dalšími 0,15 g 1,1-karbonyldiimidazolu a zahřívá se opět. Po refluxování přes noc se suspenze ochladí na pokojovou teplotu a vzniklá sraženina se sebere filtrací. Pevná látka se promyje tetrahydrofuranem, diethyletherem a hexany a suší se ve vakuu. To dá 1,34 g surové titulní sloučeniny, která se použije bez dalšího čistění.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
iH NMR (DMSO): δ 8,4; 8,2; 8,0; 7,7; 7,6; 7,4; 7,0.
MS (ES-) m/z 256 (M-řÚ).
Přiklad 36
2-(4-chlorfenyl)hydrazid 8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny ♦ · ·· ··
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
*H NMR (DMSO) δ 13,0; 11,2; 8,6; 8,2; 8,1; 7,7; 7,5; 7,2; 6,7. MS (ES-) zzz/z 330 (M-H+).
Příklad 38
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6- methyl-3 -chinolinkarboxamid
F
Směs 5,0 g 2-fluor-6-methylanilinu a 8,64 g diethylethoxymethylenmalonátu se zahřívá na 130°C 2 hodiny s odstraňováním ethanolu Dean-Starkovou jímkou. Směs se pak ochladí na 75°C a přidá se 50 ml difenyletheru. Roztok se zahřívá na 250°C 2 hodiny s odstraňováním ethanolu Dean-Starkovou jímkou, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Vzniklá pevná látka se sebere, promyje se hexany a suší se, což dá 5,564 g ethyl[8-fluor-4-hydroxy-6-methylchinolin-3-karboxylátu]. Směs tohoto esteru (0,50 g) a 3,0 ml 4-chlorbenzylaminu se zahřívá na 180°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a vlije se do 50 ml diethyletheru. Vzniklá pevná látka se zfiltruje, usuší a čistí se třením v acetonu, což dá žádaný produkt (0,54 g).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 278-279°C (rozklad).
iH NMR (300 MHz, DMSO-dft) δ 12,37; 10,30; 8,57; 7,82; 7,55; 7,37; 7,33; 4,53; 2,43.
IR (mull) 3086, 3008, 1665, 1614, 1580, 1543, 1512, 1493, 1484, 1432, 1268, 991, 796, 661,
-i
651 cm .
• φ • · · • ·· • · · • · ·
MS (elektrorozprašování) 345,1 (M+H), 367,1 (M+Na), 343,1 (M-H). Analýza nalezeno: C 62,38; H 4,05; N 8,04; Cl 10,35.
Příklad 39
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-jod-3-chinolinkarboxamid
OH O
3-jodanilin (8,50 ml) a diethylethoxymethylenmalonát (14,30 ml) se zahřívají na 130°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a přidá se 70 ml difenyletheru. Roztok se zahřívá na 250°C 1,5 hodiny s odstraňováním ethanolu Dean-Stárkovou jímkou. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a vzniklá pevná látka se zfiltruje, promyje se hexany a suší se. Pevná látka se tře v ethylacetátu, což dá ethyl[4-hydroxy-7-jodchinolin-3-karboxylát]. Směs tohoto esteru (0,35 g) a 3,0 ml 4-chlorbenzylaminu se zahřívá na 180°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na 70°C a vlije se do 50 ml diethyletheru. Dostane se žlutohnědá pevná látka, která krystaluje pomalu z diethyletheru. Pevná látka se rekrystaluje z ethylacetát/hexanů, což dá žádaný produkt (0,22 g).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 248-250°C.
ÍH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,60; 10,29; 8,74; 8,07; 7,95; 7,76; 7,38; 7,33; 4,52.
IR (mull) 3343, 3245, 3200, 3149, 3064, 1640, 1623, 1603, 1552, 1530, 1513, 1492, 1352, 1191,791 cm'1.
MS (elektrorozprašování) 438,9 (M+H).
HRMS (El) nalezeno: 437,9637.
Příklad 40
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamid
4-jodanilin (8,60 g) a diethylethoxymethylenmalonát (7,90 ml) se zahřívají na 130°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a přidá se 60 ml difenyletheru. Roztok se zahřívá na 250°C 1,5 hodiny s odstraňováním ethanolu Dean-Starkovou jímkou. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a vzniklá pevná látka se zfiltruje, promyje se hexany a suší se, což dá ll,20g ethyl[4-hydroxy-7-jodchinolin-3-karboxylátu]. Směs tohoto esteru (0,58 g) a 4,0 ml 4-chlorbenzylaminu se zahřívá na 180°C 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí a vlije se do 50 ml diethyletheru. Vzniklá pevná látka se zfiltruje, tře se v ethylacetátu, opět se zfiltruje, což dá žádaný produkt (0,50 g).
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
Teplota tání 297-299°C.
iH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,71; 10,27; 8,76; 8,50; 8,02; 7,50; 7,38; 7,33; 4,52.
IR (mull) 3151, 3078, 3039, 1631, 1610, 1572, 1563, 1545, 1527, 1512, 1491, 1433, 1351, 1303, 799 cm'1.
MS (elektrorozprašování) 438,9 (M+H), 460,9 (M+Na), 436,9 (M-H).
Analýza nalezeno: C 46,61; H 2,81; N 6,34; Cl 8,19.
Přiklad 41
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-(kyanomethyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
OH O
N=C
Cl • 9
9
99
9 9 9
9 99
9 9 9
9 9 9
99
9· 99
Suspenze 4-aminobenzylkyanidu (6,61 g) a diethylethoxymethylenmalonátu (10,1 ml) se zahřívá na 95°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a vlije se do 50 ml hexanů, aby se vymyly nečistoty. Žádaný enaminový meziprodukt, který se tvoří při ochlazení, se zfiltruje a sebere se. Do baňky s kulatým dnem a hrdlem 3, která je napojená na Dean-Starkovu jímku, se k enaminu přidá 75 ml difenyletheru a roztok se zahřívá na 250°C 2 hodiny. Surový produkt se promyje horkým MeOH a suší se, což dá 3,40 g ethyl[6-kyanomethyl-4-hydroxychinolin-3-karboxylátu] jako oranžovou pevnou látku. Směs tohoto esteru (0,50 g) a 3,5 ml p-chlorbenzylaminu se zahřívá na 180°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí se CH2C12 a etherem. Rozpouštědla se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silice s elucí 3% methanolem v CH2C12. Frakce homogenní podle TLC se spojí, kondenzují se a rekrystalují se s ethylacetát/hexany, což dá 0,162 g žádaného produktu jako světle žlutou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
T eplota tání 244-246°C.
iH NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,39; 8,75; 8,22; 7,73; 7,39; 7,34; 4,54; 4,21.
IR (mull) 3084, 3060, 3039, 3018, 1644, 1626, 1616, 1578, 1548, 1530, 1490, 1294, 804, 800, 723 cm \
MS (EI)w/z351 (M+), 353, 351, 211, 184, 156, 155, 142, 140, 127, 125.
HRMS (FAB) nalezeno: 352,0863.
Příklad 42
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4,5-dihydroxy-3-chinolinkarboxamid
OH OH O
Směs 5,457 g 3-aminofenolu a 10,81 g diethylethoxymethylenmalonátu se zahřívá na 130°C 2 hodiny s odstraňováním ethanolu Dean-Starkovou jímkou. Reakční směs se ochladí na 80°C a přidá se 50 ml difenyletheru. Roztok se zahřívá na 250°C 30 minut s odstraňováním ··
9« ·· • * ♦ • 9 ·· • 9
9 9 9 • 9 9 9 ethanolu Dean-Starkovou jímkou. Roztok se ochladí na 80°C a vzniklá pevná látka se sebere a promyje se hexany. Část této pevné látky se adsorbuje na silice a chromatografuje se s eluci 5% methanolem v dichlorethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a koncentrují se ve vakuu. To dá ethyl[4,5-dihydroxychinolin-3-karboxylát] jako zlatou pevnou látku. Směs tohoto esteru (0,125 g) a 4-chlorbenzylaminu (0,379 g) se zahřívá na 180°C 1 hodinu. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu. Surová reakční směs se chromatografuje na silice s eluci 2% methanolem v dichlorethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se sonifikuje s dichlormethan/hexany. Vzniklá pevná látka se sebere a suší se, což dá 0,050 g žádaného produktu jako světle žlutou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 235-238°C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,71; 13,04; 9,72; 8,87; 7,59; 7,38; 7,34; 7,08; 6,71; 4,52.
13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 181,0; 164,1; 161,4; 145,3; 140,6; 139,1; 135,3; 131,8; 129,7; 128,8; 113,5; 110,4; 110,2; 108,5; 42,0.
IR(mull) 3184, 3118, 3042, 1654, 1630, 1561, 1531, 1493, 1328, 1286, 1248, 1210, 819, 740,
-i
604 cm .
MS (El) m/z 328 (M+), 330, 328, 188, 161, 142, 140, 133, 125, 104, 77.
Analýza nalezeno: C 61,75; H 4,07; N 8,21; Cl 11,04.
Příklad 43
7,8-dichlor-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
OH O
Cl
2,3-dichloranilin (7,83 g) a diethylethoxymethylenmalonát (9,76 g) se zahřívají na 130°C 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na 60°C a roztok se vlije do hexanů. Enaminový meziprodukt se sebere a suší se. Pevná látka se dá do 70 ml difenyletheru a zahřívá se na
250°C 1,5 hodiny s odstraňováním ethanolu Dean-Starkovou jímkou. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu. Produkt se sebere filtrací, promyje se pečlivě hexany a suší se, což dá ll,32g ethyl[7,8-dichlor-4-hydroxychinolin-3-karboxylátu]. Směs tohoto esteru (0,48 g) a 1,0 ml 4-chlorbenzylaminu se zahřívá na 180°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a přidá se diethylether. Vzniklá pevná látka se zfiltruje, dvakrát se promyje diethyletherem a suší se. Pevná látka se adsorbuje na silice a čistí se chromatografií Biotage Flash 40S (eluent 2% methanol v dichlorethanu). Frakce obsahující produkt se odpaří. To dá bílou pevnou látku (0,12 g).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 295-297°C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,43; 10,12; 8,65; 8,18; 7,68; 7,37; 7,34; 4,52.
IR (mull) 3204, 3094, 3077, 3026, 1663, 1603, 1586, 1553, 1526, 1492, 1443, 1330, 1272, 1095, 786 cm \
MS (El) m/z 380 (M+), 382, 380, 242, 240, 215, 213, 142, 141, 140, 125.
HRMS (El) nalezeno: 379,9857.
Pnklad 44
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4,6-dihydroxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 5,457 g 4-aminofenolu a 10,81 g diethylethoxymethylenmalonátu se zahřívá na 130°C 2 hodiny s odstraňováním ethanolu Dean-Starkovou jímkou. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu. Přidá se 50 ml difenyletheru. Roztok se zahřívá na 250°C 45 minut s odstraňováním ethanolu Dean-Starkovou jímkou. Roztok se ochladí na 80°C a vzniklá pevná látka se sebere a promyje se hexany. Pevná látka se suspenduje v 250 ml MeOH a přivede se k varu. Nerozpustný materiál se zfiltruje. Filtrát se adsorbuje na silice a chromatografuje se s elucí 5% methanolem v dichlorethanu, pak 10% methanolem
9 99
9 9 9 ::
» 9 9
99 v dichlorethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a koncentrují se ve vakuu. To dá 0,644 g ethyl[4,6-dihydroxychinolin-3-karboxylátu]. Směs tohoto esteru (0,500 g) a 4-chlorbenzylaminu (1,518 g) se zahřívá na 180°C 1 hodinu. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a zředí se dichlormethanem. Vzniklá pevná látka se sebere a chromatografuje se na silice s elucí 3% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se sonifikuje s dichlormethan/hexany. Vzniklá pevná látka se sebere a suší se, což dá 0,372 g žádaného produktu jako bělavé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 319-320°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) 5 12,58; 10,52; 9,97; 8,63; 7,54; 7,38; 7,33; 7,23; 4,53.
13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 175,9; 165,4; 155,4; 142,4; 139,3; 133,0; 131,8; 129,7; 128,8; 128,1; 123,2; 121,1; 109,7; 108,3; 41,8.
IR (mull) 3214, 3118, 3084, 3062, 3042, 1634, 1618, 1540, 1493, 1444, 1356, 1296, 1233, 1223, 800 cm'1.
MS (El) m/z 328 (M+), 330, 328, 189, 188, 187, 161, 142, 140, 133, 125.
Analýza nalezeno: C 61,92; H 3,82; N 8,44; Cl 10,78.
Příklad 45
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4,8-dihydroxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 5,457 g 4-aminofenolu a 10,81 g diethylethoxymethylenmalonátu se zahřívá na 130°C 2 hodiny s odstraňováním ethanolu Dean-Starkovou jímkou. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu. Přidá se 50 ml difenyletheru. Roztok se zahřívá na 240°C 90 minut s odstraňováním ethanolu Dean-Starkovou jímkou. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a vzniklá pevná látka se sebere a promyje se hexany. Surová pevná látka se rekrystaluje .t ·♦ ·· ··· ··· ·· z acetonu. To dá 0,650 g ethyl[4,8-dihydroxychinolin-3-karboxylátu]. Směs tohoto esteru (0,500 g) a 4-chlorbenzylaminu (1,518 g) se zahřívá na 180°C 1 hodinu. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a zředí se dichlormethanem. Vzniklá pevná látka se sebere a chromatografuje se na silice s elucí 3% methanolem v dichlorethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se sonifikuje s dichlormethan/hexany. Vzniklá pevná látka se sebere a suší se, což dá 0,349 g žádaného produktu jako bělavé pevné látky. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 319-320°C.
‘hNMR (300 MHz, DMSO) δ 10,46; 8,57; 7,65; 7,38; 7,33; 7,26; 7,15; 4,52.
13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 176,6; 165,2; 147,7; 143,1; 139,2; 131,8; 129,8; 129,7; 128,8; 127,9; 125,5; 115,9; 115,5; 111,0; 41,8.
ER (mull) 3144, 3080, 3041, 1651, 1624, 1606, 1538, 1490, 1479, 1359, 1280, 1211, 1194, 1016, 772 cm'1.
MS (El) m/z 328 (M+), 330, 328, 188, 161, 140, 127, 125,104, 89.
HRMS (El) nalezeno: 328,0627.
Příklad 46
8-chlor-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Ethyl 8-chlor-4-hydroxychinolin-3-karboxylát (1,21 g) a 4-chlorbenzylamin (1,8 ml) se zahřívají na 180°C 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu. Vzniklá pevná látka se zfiltruje, promyje se pečlivě diethyletherem a dichlormethanem a suší se. To dá
1,44 g žádaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 279-281°C.
• · · · • 4» · · • 9 9 · * <i · · » »9 · · • 9 99 • · 9 9 • · · ·
9 9 9 · « 9 9 · !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,25; 10,20; 8,65; 8,20; 7,94; 7,45; 7,37; 7,34; 4,52.
ER(mull) 3217, 3190, 1660, 1600, 1558, 1551, 1527, 1492, 1442, 1433, 1331, 1281, 803, 749, 726 cm \
MS (El) m/z 346 (M+), 348, 346, 206, 181, 179, 151, 142, 140, 125, 89.
Analýza nalezeno: C 58,86; H 3,61; N 8,05; Cl 18,81.
Příklad 47
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-[[(l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl)amino]sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid
Roztok 6,23 g sulfapyridinu a 5,406 g diethylethoxymethylenmalonátu se zahřívá na 135°C 1 hodinu. Směs se ochladí na pokojovou teplotu. Přidá se 50 ml difenyletheru a směs se zahřívá na 250°C 30 minut. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a vlije se do 250 ml hexanů. Vytvoří se olejovitý zbytek a rozpouštědla se dekantují. Zbytek se převede do dichlorethanu. Přidají se hexany a vytvořená pevná látka se sebere a suší se. Pevná látka se chromatografuje na silice s elucí 5% methanolem v dichlorethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a koncentrují se ve vakuu. To dá 0,254 g žádaného esteru jako světle žluté pevné látky. Směs tohoto esteru (0,200 g) a 4-chlorbenzylaminu (0,28 ml) se zahřívá na 180°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí se dichlormethanem.. Vzniklá pevná látka se sebere, suší se a chromatografuje se na silice s elucí 5% methanolem v dichlorethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a koncentrují se ve vakuu. Vzniklá pevná látka se rekrystaluje z aceton/hexanů, což dá 0,031 g žádaného produktu jako žlutohnědou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 185-187°C.
··
IR(mull) 3251, 3089, 3066, 1652, 1624, 1612, 1598, 1553, 1521, 1502, 1338, 1166, 760, 692, 683 cm \
MS (FAB) m/z 534 (MH), 536, 535, 534, 160, 142, 139, 125, 123, 105, 103.
HRMS (FAB) nalezeno: 534,1023.
Přiklad 48
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-kyano-4-hydroxy- 3-chinolinkarboxamid
Anthranilonitril (8,23 g) a diethylethoxymethylenmalonát (14 ml) se zahřívají na 130°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na 60°C, vlije se do 50 ml hexanů a vzniklý enaminový meziprodukt se zfiltruje a suší se. Enamin se přidá do 60 ml difenyletheru a zahřívá se na 250°C 1 hodinu s odstraňováním ethanolu Dean-Starkovou jímkou. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a oranžově hnědá pevná látka se zfiltruje, promyje se pečlivě hexany a suší se, což dá 5,69 g ethyl[8-kyano-4-hydroxychinolin-3-karboxylátu]. Směs tohoto esteru (1,00 g) se přidá do 60 ml 1:1 THF.MeOH. Přidá se po kapkách hydroxid lithný (1,0 M roztok, 16 ml) a reakční směs se zahřívá na 40°C přes noc. Reakční směs se vlije do 20 ml octové kyseliny. Objem se zmenší na polovinu rotační odparkou, kdy se vysráží pevná látka. Pevná látka se zfiltruje, promyje se vodou a suší se. Další dávka žádané kyseliny se dostane dalším zmenšením objemu filtrátu. Výtěžky se spojí, což dá 0,72 g 8-kyano-4hydroxychinolin-3-karboxylové kyseliny. Kyselina (0,24 g) a karbonyldiimidazol (0,20 g) se přidají do 10 ml čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu a směs se zahřívá na reflux přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a přidá se po kapkách 4-chlorbenzylamin (0,13 ml). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 24 hodin, pak při refluxu 6 hodin. Reakční směs se ochladí a bílá pevná látka se zfiltruje a suší se, což dá 0,17 g žádaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 287-289°C. .
« · » « • »
JH NMR (300 MHz, DMSO-dfr) δ 10,76; 10,13; 8,64; 8,51; 7,58; 7,37; 7,34; 4,52.
IR (mull) 3193, 1666, 1615, 1606, 1594, 1573, 1556, 1521, 1487, 1435, 1327, 1287, 805, 755, 737 cm \
MS (elektrorozprašování) 338,1 (M+H), 336,1 (M-H).
HRMS (El) nalezeno: 337,0639.
Analýza nalezeno: C 61,52; H 3,56; N 12,13; Cl 10,08.
Příklad 49
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-8-nitro-3-chinolinkarboxamid
Směs 6,907 g 2-nitroanÍlinu a 10,812 g diethylethoxymethylenmalonátu se zahřívá na 130°C 2 hodiny s odstraňováním ethanolu Dean-Stárkovou jímkou. Reakční směs se ochladí na 80°C a přidá se 60 ml difenyletheru. Směs se zahřívá na 250°C 2 hodiny. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu. Vzniklá pevná látka se sebere, promyje se hexany a suší se, což dá 3,447 g ethyl[4-hydroxy-8-nitrochinolon-3-karboxylátu] jako zlatou pevnou látku. K směsi tohoto esteru (1,2 g) v 66 ml 1:1 THF:MeOH se přidá 18 ml 1,0 M LiOH. Reakční směs se udržuje při 40°C přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, pak se zředí 35 ml ledové kyseliny octové. Vzniklá sraženina se sebere, promyje se vodou a horkým isopropanolem a suší se, což dá 0,639 g 4-hydroxy-8-nitrochinolÍn-3-karboxylové kyseliny jako žlutou pevnou látku. Směs této kyseliny (0,20 g) a p-chlorbenzylaminu (0,10 ml) se rozpustí v 25 ml xylenů a zahřívá se na reflux. Přidá se po kapkách PC13 (0,037 ml) a směs se refluxuje 4 hodiny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a přidá se voda, aby se zničil přebytek PC13. Vy sráží se oranžová látka, která se sebere, promyje se etherem a suší se. Surový produkt se rekrystaluje z horkého methanolu. To dá 0,0367 g žádaného produktu jako žlutou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 275-278°C (rozklad).
*H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,08; 8,82; 8,70; 7,65; 7,39; 7,35; 4,54.
IR (mull) 3261, 3231, 1667, 1592, 1567, 1550, 1502, 1434, 1321, 1267, 1260, 1182, 782, 745, 725 cm l.
MS (El) m/z 357 (M+), 357, 217, 200, 190, 171, 144, 142, 140, 89, 53.
HRMS (FAB) nalezeno: 358,0600.
Přiklad 50
7-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolinkarboxamid
2-methyl-3-nitroanilin (10,17 g) a diethylethoxymethylenmalonát (13,65 ml) reagují při 130°C 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a přidá se 80 ml difenyletheru. Roztok se zahřívá na 250°C 1 hodinu s odstraňováním ethanolu Dean-Starkovou jímkou. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a vzniklý ethyl[4-hydroxy-8-methyl-7-nitrochinolin-3-karboxylát] se zfiltruje, promyje se pečlivě hexany a suší se (7,82 g). Ethyl[4-hydroxy-8-methyl-7-nitrochinolin-3-karboxylát] (0,40 g) a 4-chlorbenzylamin (2,0 ml) se zahřívají na 180°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a vlije se do 50 ml diethyletheru. Vzniklá pevná látka se zfiltruje a suší se. Pevná látka se pak tře v ethylacetátu, zfiltruje se a suší se. To dá 0,12 g žádaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 256-258°C.
iH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 11,44; 10,62; 8,42; 7,82; 7,37; 7,32; 6,77; 5,89; 4,49; 2,15.
IR (mull) 3349, 3234, 3029, 1653, 1623, 1619, 1571, 1553, 1517, 1493, 1422, 1409, 1299,
1273, 800 cm'1.
MS (El) m/z 341 (M ), 341, 216, 202, 201, 200, 175, 174, 146, 145, 144.
• · · · • * · · • · ·· • · · · • · · · • · 0 ·
HRMS (FAB) nalezeno: 342,1020.
Analýza nalezeno: C 60,47; H 4,66; N 11,48; Cl 9,24.
Příklad 51
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-kyano-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
F
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamid z příkladu 5 (0,19 g), Pd(PPh3)4 (0,10 g) a KCN (0,06 g) se zahřívají při 60°C v 60 ml čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu. Pevná látka z reakční směsi se zfiltruje. Tenkovrstvá chromatografie ukazuje žádaný produkt ve filtrátu i v pevné látce. Obé se rozpustí ve směsi methanolu a dichlorethanu a adsorbuje se na silice. Zbytek se chromatografoje s elucí 3% methanolem v dichlorethanu (11), potom 4% methanolem v dichlorethanu (11) a 5% methanolem v dichlorethanu (11). Frakce obsahující produkt se odpaří, což dá 0,08 g bělavé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 300°C.
!H NMR (300 MHz, DMSO-dQ δ 13,23; 10,03; 8,63; 8,41; 8,26; 7,37; 7,33; 4,53.
IR (mull) 3079, 3063, 3019, 1653, 1634, 1608, 1597, 1574, 1565, 1520, 1493, 1301, 1287, 1272, 806 cm'1.
MS (EI)zw/r355 (M+), 355, 215, 188, 160, 159, 142, 141, 140, 132, 125.
HRMS (El) nalezeno: 355,0548.
Příklad 52
6-(aminothioxomethyl)-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
N-[(4-chlorťenyl)methyl]-6-kyano-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid (0,32 g) se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu. K reakční směsi zahřáté na 95°C se přidá 0,25 ml triethylaminu. K reakční směsi se přibublává H2S 2,5 hodiny. Po této době se reakční směs ochladí na 35°C a míchá se přes noc. Reakční směs se zředí 50 ml vody a vzniklá žlutá pevná látka se zfiltruje a suší se. Pevná látka se rozpustí ve směsi ethylacetátu a methanolu a adsorbuje se na silice. Čistění chromatografií Biotage Flash 40S (eluent 3% methanol v dichlorethanu (11), potom 5% methanol v dichlorethanu (11)) dá 0,17 g žádaného produktu jako žlutou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 247-248°C.
!h NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 13,0; 10,19; 10,10; 9,78; 8,61; 8,16; 7,37; 7,34; 4,54.
IR (mull) 3303, 3194, 3084, 3062, 3023, 1653, 1630, 1612, 1555, 1524, 1486, 1435, 1283, 1187, 806 cm'1.
MS (El) m/z 389 (M+), 389, 355, 222, 215, 188, 160, 142, 141, 140, 125.
Analýza nalezeno: C 54,91; H 3,76; N 10,17.
Příklad 53
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolinkarboxamid
HO
• ·
100 ···
Ke směsi N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 5 (0,466 g) v 15 ml diethylaminu se přidá Cul (0,010 g) a (Ph3P)2PdCl2 (0,035 g). Pak se přidá propargylalkohol (0,058 ml) a reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Diethylamin se odstraní ve vakuu. Zbytek se dělí mezi ethylacetát a vodu. Nerozpustný materiál se odfiltruje a uschová. Organická vrstva se promyje solankou, suší se a kondenzuje. Zbytek se spojí s nerozpustným materiálem, adsorbuje se na silice a chromatografuje s elucí 3% methanolem v dichlorethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 0,192 g žádaného produktu jako žlutohnědou pevnou látku. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 277-279°C.
iH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 13,02; 10,15; 8,59; 8,00; 7,76; 7,40; 7,33; 5,41; 4,52; 4,32.
IR (mull) 3137, 3070, 3008, 1661, 1632, 1608, 1577, 1550, 1520, 1495, 1307, 1289, 1198, 1017, 802 cm'1.
MS (El) m/z 384 (M+), 386, 384, 271, 244, 217, 142, 141, 140, 125, 60.
HRMS (FAB) nalezeno. 385,0773.
Příklad 54
2-(4-chlorfenyl)hydrazid 8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxylové kyseliny
K roztoku ethyl[8-fluor-4-hydroxy-6-jodchinolon-3-karboxylátu] (1,5 g) v 60 ml 1:1 THF:MeOH se přidá 16 ml 1,0 M LiOH. Reakční směs se udržuje při 40°C přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, pak se zředí 40 ml ledové kyseliny octové. Vzniklá sraženina se sebere, promyje se vodou a suší se, což dá 0,890 g 8-fluor -6-jodchinolin-3-karboxylové kyseliny jako bílou pevnou látku. Tato kyselina (0,25 g) a 1,1-karbonyldiimidazol (0,146 g) se rozpustí v 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu a zahřívají se na 65°C 3 dny. Když se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu, přidá se 4« ·
101 ·· · · ·*· ·»· « 9 4 9 ·♦ *·
-chlorfenylhydrazin (0,161 g) a diisopropylethylamin (0,16 ml). Reakční směs se zahřívá se při 65°C přes noc, aby se reaktanty rozpustily. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a dělí se mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (dvakrát). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (jedenkrát), suší se nad Na2SO4 a kondenzují se. Surový produkt se rekrystaluje z ethylacetát/hexanů, což dá 0,13 g žádaného produktu jako bělavou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 179-182°C.
!h NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 13,12; 11,05; 8,58; 8,37; 8,20; 8,12; 7,16; 6,72.
IR (mull) 3211, 3170, 3075, 1660, 1611, 1598, 1560, 1524, 1491, 1345, 1291, 1243, 868, 823, 802 cm \
MS (El) m/z 457 (M+), 459, 457, 316, 189, 162, 161, 144, 142,133, 107.
HRMS (FAB) nalezeno: 457,9566.
Příklad 55
2-(4-chlorfenyl)hydrazid 8-fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolinkarboxylové kyseliny
K roztoku ethyl[8-fluor-4-hydroxy-6-methylchinolon-3-karboxylátu] (0,50 g) ve 30 ml 1:1 THF:MeOH se přidá 8 ml 1M LiOH. Reakční směs se udržuje při 40°C přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, pak se zředí 20 ml ledové kyseliny octové. Vzniklá sraženina se sebere, promyje se vodou a suší se, což dá 0,382 g 8-fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolinkarboxylové kyseliny jako bílou pevnou látku. K roztoku této kyseliny (0,23 g) a 4-chlorfenylhydrazinu (0,21 g) v 10 ml DMF se přidá triethylamin (0,16 ml), EDC (0,24 g) a HOBt (0,16 g). Směs se míchá při pokojové teplotě 3 dny. Po zředění reakční směsi 100 ml h2° se vy sráží oranžová pevná látka. Surový produkt se adsorbuje na silice a • 44
102 ·· 44 ♦ 4 4
4 4» • 4
4 4
4 ·
4 · chromatograťuje se s elucí 4% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se kondenzují a rekrystalují se z ethylacetát/hexanů, což dá 0,0181 g žádaného produktu jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 256-258°C.
iH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,94; 11,20; 8,55; 8,19; 7,90; 7,61; 7,17; 6,73; 2,46. HRMS (FAB) nalezeno: 346,0747.
Přiklad 56
7-chlor-N-[(4-chlorfenyl)metyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Cl
7-chlor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylová kyselina (500 mg) (Org. Syn. Coll. 3:272-275 (1955)) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (20 ml) a ke směsi se přidá 1,1 karbonyldiimidazol (399 mg). Směs se zahřívá na 50°C 20 hodin, pak se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Směs reaguje s 200 ml vody a pak po 5 minutách se přidá 300 ml 4chlorbenzylaminu. Směs se nechá míchat při pokojové teplotě 2 dny, pak se vlije do 50 ml vody. Vzniklá bílá sraženina se zfiltruje. Surový produkt se rekrystaluje (kyselina octová, voda), což dá titulní sloučeninu (418 mg) jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 237-239°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,70; 10,29; 8,79; 8,22; 7,74; 7,49; 7,37; 4,52.
I3C NMR (100 MHz, DMSO) δ 176,04; 164,73; 144,95; 140,34; 139,09; 137,72; 131,85; 129,65; 128,12; 125,72; 125,25; 118,67; 111,74; 41,90.
IR (mull) 3065, 2954, 2854, 1657, 1625, 1613, 1570, 1536, 1492, 1461, 1356, 1200, 1096, 1079, 1016, 908, 799 cm'1.
Analýza nalezeno: C 58,50; H 3,78; N 7,87.
• 9 *
103
99 ♦ · 9
9 *
9 9 • ·9 *
99
MS (ESI-) pro Ci7Hi2Cl2N2O2 m/z 345 (M-H)'.
Příklad 57
6-brom-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-bromanilinu (3,44 g) a diethylethoxymethylenmalonátu (4,0 ml) se zahřívá na 135°C 2 hodiny. Vzniklá směs se zředí difenyletherem (40 ml) a zahřívá se na reflux 1 hodinu s Dean-Starkovou jímkou. Směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu a pak se vlije do hexanu (50 ml). Rozpouštědlo se dekantuje a pevná látka se tře s hexanem (25 ml) a diethylether/hexanem (1/1, 2x25 ml) a zfíltruje se, což dá 5,52 g ethylesteru chinolinkarboxylátu. Ester (592 mg) a 4-chlorbenzylamin (2,43 ml) se zahřívají na 190°C 1 hodinu. Vzniklá směs se zředí v toluenu (5 ml) a nechá se ochladit na pokojovou teplotu. Surový produkt se zfíltruje, promyje se toluenem (2 ml) a pak hexanem (2 x 5 ml) a pak se rekrystaluje (kyselina octová, voda), což dá titulní sloučeninu (640 mg) jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 282-283°C.
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,84; 10,26; 8,78; 8,30; 7,90; 7,66; 7,37; 4,33.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 175,27; 164,70; 144,67; 139,10; 128,53; 135,55; 131,83; 129,67; 128,80; 128,02; 127,95; 122,08; 118,17; 111,54; 41,89.
IR (mull) 3049, 2924, 2855, 1665, 1632, 1572, 1546, 1515, 1492, 1471, 1352, 1291, 1195, 1090, 1017, 846, 827, 816, 799, 647 cm1.
Analýza nalezeno: C 51,85; H 3,24; N 7,09; Br 20,40; Cl 9,01.
MS (ESI-) pro Ci7Hi2BrClN2O2 m/z 389 (M-H)-.
104 ·· • » · • 9 ·
9 9
9 9
Příklad 58
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-fenyl-3-chinolinkarboxamid
Směs 4-aminobifenylu (0,846 g) a diethylethoxymethylenmalonátu (1,0 ml) se zahřívá na 135°C 2 hodiny. Vzniklá směs se zředí difenyletherem (25 ml) a zahřívá se na reflux 0,5 hodiny s Dean-Starkovou jímkou. Směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu a pak se vlije do hexanu (50 ml). Pevná látka se zfiltruje, promyje se hexanem (15 ml) a hexan/diethyletherem (1/1, 2x15 ml) a rekrystaluje se (DMF), což dá 1,35 g ethylesteru chinolinkarboxylátu. Vzniklý ester (500 mg) a 4-chlorbenzylamin (2,07 ml) se zahřívají na 190°C 1 hodinu. Směs se zředí toluenem (5 ml) a nechá se ochladit na pokojovou teplotu. Surový produkt se zfiltruje, promyje se toluenem (2 ml) a pak hexanem (2x5 ml) a pak se rekrystaluje (kyselina octová, voda), což dá titulní sloučeninu (359 mg) jako světle žlutou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 255-257°C.
’h NMR (300 MHz, DMSO) 8 12,79; 10,43; 8,77; 8,45; 8,08; 7,78; 7,73; 7,50; 7,38; 4,55.
BC NMR (100 MHz, DMSO) δ 176,59; 165,05; 144,13; 139,91; 139,51; 137,21; 131,85; 129,65; 128,81; 128,28; 127,26; 126,88; 123,12; 120,31; 111,29; 41,91.
IR (mull) 3336, 3166, 3062, 2924, 1656, 1639, 1625, 1576, 1515, 1479, 1422, 1364, 1305, 1206, 1095, 1017, 822, 789, 763, 701 cm'1.
Analýza nalezeno: C 70,72; H 4,54; N 7,18; Cl 9,04.
MS (ESI-) pro C23Hi7ClN2O2 m/z 387 (M-H)‘.
105
999 9 ·· ··>
9 9
9 99
9 9
9 9 ·
9 9
9 9
9 9
9 9
9 9
99
Příklad 59
8-chlor-N-[(4-chlorfenyl)methyI]-4-hydroxy-5- trifluormethyl-3-chinolinkarboxamid
Směs 2-chlor-5-trifluormethylanilinu (3,91 g) a diethylethoxymethylenmalonátu (4,0 ml) se zahřívá na 190°C 2 hodiny a pak se zředí difenyletherem (30 ml). Směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu, zfiltruje se, a bílá pevná látka se promyje hexanem (2x 10 ml), což dá 1,632 g diethylaminomethylenmalonátu. Výsledný meziprodukt (2,63 g) se suspenduje v difenyletheru (30 ml) azahřívá se na reflux s Dean-Starkovou jímkou 3 hodiny. Směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu a pak se vlije do hexanu (50 ml). Pevná látka se zfiltruje a pak se promyje hexanem (20 ml) a hexan/diethyletherem (1/1, 20 ml), což dá 1,273 g ethylesteru chinolinkarboxylátu. Ester (400 mg) a 4-chlorbenzylamin (1,52 ml) se zahřívají na 190°C 1 hodinu. Vzniklá směs se zředí toluenem (4 ml) a nechá se ochladit na pokojovou teplotu a vlije se do hexanu (50 ml). Rozpouštědlo se dekantuje a zbylý olej se krystaluje (kyselina octová, voda), což dá titulní sloučeninu (285 mg) jako hnědou pevnou látku. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 270-271°C.
‘h NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,33; 10,06; 8,68; 8,10; 7,86; 7,36; 4,52.
BC NMR (100 MHz, DMSO) δ 175,05; 164,07; 144,36; 139,12; 138,20; 132,42; 131,85; 129,84; 128,77; 128,44; 126,70 (q); 125,84; 125,20; 122,22; 113,75; 42,00.
IR (mull) 3187, 3091, 2925, 2855, 1657, 1604, 1567, 1531, 1462, 1417, 1377, 1366, 1348, 1307, 1272, 1210, 1158, 1139, 1128, 1106, 854, 841, 802, 726 cm'1.
Analýza nalezeno: C 52,12; H 2,78; N 6,70; Cl 16,85.
MS (ESI-) pro CigHnChFsNjOi m/z 412 (M-H)'.
• · ·
9 · 9 • 9 9
106
9·
999 • 9 9
9 9 ♦ ♦ ·9 •
Pnklad 60
N-[(4-chlorfenyl)methyl-4-hydroxy]-6,8-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid
OH O
CH3O
Směs 2,4-dimethoxyanilinu (3,06 g) a diethylethoxymethylenmalonátu (4,0 ml) se zahřívá na 135°C 2 hodiny. Vzniklá směs se zředí difenyletherem (40 ml) a zahřívá se na reflux 1 hodinu s Dean-Starkovou jímkou. Směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu a pak se vlije do hexanu (50 ml). Pevná látka se zfiltruje, promyje se hexanem (25 ml) a hexan/diethyletherem (1/1, 30 ml), což dá 4,68 g ethylesteru chinolinkarboxylátu. Směs ethylesteru (500 mg) a 4-chlorbenzylaminu (2,19 ml) se zahřívá na 190°C 1 hodinu. Vzniklá směs se zředí toluenem (5 ml) a nechá se ochladit na pokojovou teplotu. Surový produkt se zfiltruje, promyje se toluenem (2 ml) a pak hexanem (2x5 ml) a pak se rekrystaluje (kyselina octová, voda), což dá titulní sloučeninu (270 mg) jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 270-271°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,30; 10,50; 8,49; 7,35; 7,18; 6,98; 4,52; 4,00; 3,84.
°C NMR (100 MHz, DMSO) δ 175,61; 165,17; 157,58; 150,50; 141,86; 139,09; 131,85; 129,62; 128,82; 128,18; 125,31; 110,66; 103,91; 96,35; 57,05; 55,97; 41,88.
IR (mull) 3171, 3129, 3092, 2925, 2855, 1712, 1623, 1551, 1455, 1421, 1396, 1375, 1307, 1287, 1199, 1157, 1146, 1070, 1053, 1032, 801 cm'1.
Analýza nalezeno: C 60,89; H 4,72; N 7,40; Cl 9,49.
MS (ESI+) pro Ci9Hi7C1N2O4 m/z 373 (M-H)+.
107
99 • 9 9 9
9 >9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 · ·9 9
99
Příklad 61
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy -6,7-dimethoxy - 3-chinolinkarboxamid
Směs ethylesteru 6,7-dimethoxy-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu (J. Am. Chem. Soc., 68, 1264 (1946)) (139 mg) a 4-chlorbenzylaminu (0,61 ml) se zahřívá na 190°C 1 hodinu. Vzniklá směs se zředí toluenem (1,5 ml) a nechá se ochladit na pokojovou teplotu. Surový produkt se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan/methanol, 100/1, 100/5) a rekrystalizací (kyselina octová, voda), což dá titulní sloučeninu (26 mg) jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 184°C.
]H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,50; 10,62; 8,63; 7,56; 7,37; 7,10; 4,52; 3,88; 3,84.
IR (mull) 3392, 3223, 3069, 2924, 1648, 1613, 1544, 1503 1459, 1408, 1377, 1274, 1220, 1114, 1030,799 cm'1.
HRMS (FAB) nalezeno: 373,0952.
MS (ESI-) pro Ci9Hi7ClN2O4 m/z 371 (M-H)‘.
Příklad 62
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-methyl-3-chinolinkarboxamid
108 • · · • titi ·· ·· ti· ·· • ti ♦ • · · • ti · • ti ·
Směs 2-chlor-5-methylanilinu (2,83 g) a diethylethoxymethylenmalonátu (4,04 ml) se zahřívá na 135°C 2 hodiny. Vzniklá směs se zředí difenyletherem (40 ml) a zahřívá se na reflux 1 hodinu s Dean-Starkovou jímkou. Směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu a pak se vlije do hexanu (50 ml). Pevná látka se zfiltruje, promyje se hexanem (20 ml) a hexan/diethyletherem (1/1, 2x30 ml), což dá 4,89 g ethylesteru 8-chlor-6-methyl-chinolinkarboxylátu. Ethylester (2,0 g) se rozpustí v kyselině octové (150 ml) spolu sNaOAc.3H2O (1,12 g) a 5% paladiem na uhlíku (750 mg). Směs se dá pod tlak vodíku (193 kPa) v Parrově hydrogenátoru na 3 hodiny. Směs se zfiltruje vrstvou celitu, koncentruje se ve vakuu a suspenduje se ve vodě (10 ml). Surový produkt se zfiltruje, promyje se vodou a rekrystaluje se (DMF), což dá 964 mg ethylesteru 5-methyl-chinolinkarboxylátu. Vzniklý ester (463 mg) a 4-chlorhenzylamin (2,43 ml) se zahřívají na 190°C 1 hodinu. Vzniklá směs se zředí toluenem (5 ml) a nechá se ochladit na pokojovou teplotu, což dá bílou pevnou látku. Surový produkt se zfiltruje, promyje se toluenem (2 ml) a pak hexanem (4 ml) a pak se rekrystaluje postupně z kyseliny octové/vody, pak ethylacetátu, což dá titulní sloučeninu (426 mg) jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
Teplota tání 205-206°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,50; 10,46; 8,64; 7,55; 7,47; 7,37; 7,15; 4,51; 2,83.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 179,47; 165,26; 143,30; 141,17; 140,60; 139,33; 132,26; 131,80; 129,75; 128,77; 127,97; 125,04; 117,56; 112,18; 41,84; 24,21.
IR (mull) 3404, 2924, 2855, 1645, 1628, 1604, 1574, 1545, 1498, 1467, 1459, 1342, 1224, 1170, 1097, 1016, 816, 783, 75 cm'1.
HRMS (FAB) nalezeno: 326,0803.
MS (ESI-) pro Ci8H15ClN2O2 m/z 325 (M-H).
Příprava 12
Ethylester 6-(l,l-dimethylethyl)-4- hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny • 9
99
9 9
9 99
9 9
9 9 *
99
9 9
9 9 9
99
O''
100 ml baňka s kulatým dnem vybavená Dean-Starkovou jímkou a zpětným chladičem se naplní 4-terc-butylanilinem (5,3 ml) a diethylethoxymethylenmalonátem (6,8 ml). Reakční směs se zahřívá na 140°C 1,5 hodiny. Směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu a přidá se 50 ml difenyl etheru. Vzniklá směs se zahřívá na 250 1,5 hodiny. Roztok se nechá ochladit na pokojovou teplotu a přidá se do ní 50 ml difenyletheru. Výsledná směs se zahřívá při 250°C 1,5 hodiny. Roztok se nechá ochladit na pokojovou teplotu a pak se vlije do toluenu a hexanu. Pevná látka se pomalu vysráží a sebere se filtrací, což dá 0,678 g titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 262-264°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,49; 8,11; 7,78; 7,54; 4,19; 1,32; 1,26 ppm.
13C NMR (75 MHz, DMSO-dŘ) δ 173,6; 165,0; 147,4; 144,6; 137,1; 130,6; 126,9; 120,9; 118,8; 109,6; 59,6; 34,7; 31,1; 14,5 ppm.
IR (mull) 3182, 3095, 3054, 3019, 1700, 1633, 1584, 1572, 1531, 1493, 1291, 1255, 1189, 1119, 606 cm \
MS (El) m/z 273 (M+), 274, 273, 258,228, 227, 213, 212, 184,144, 115.
Analýza nalezeno: C 70,46; H 7,11; N 5,03.
Příklad 63
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-( 1,1 -dimethylethyl)-4- hydroxy-3-chinolinkarboxamid * ·
110 • · fcfc * fc fcfc · ·· • · fcfc · fcfc fcfc fc * • · · · · fcfc fcfc ··
H,C
H,C
H,C
• fc • fcfc • · · • fc fc • fcfc · • fc fcfc
Roztok titulní sloučeniny z přípravy 12 (0,350 g) v p-chlorbenzylaminu (1,6 ml) se zahřívá na 190°C 1,5 hodiny. Reakční směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu a vlije se do toluenu a hexanu. Tvoří se sraženina, která se sebere filtrací, což dá 0,255 g titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky j sou následuj ící:
Teplota tání 266°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,50; 8,71; 8,19; 7,85; 7,63; 7,40-7,33; 4,53; 1,33 ppm.
BC NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,0; 164,7; 147,4; 143,3; 138,6; 137,2; 131,3; 130,8;
129,1 (2); 128,3 (2); 125,5; 120,3; 118,9; 110,3; 41,3; 34,5; 30,7 (3) ppm.
IR(mull) 3163, 3054, 3009, 1634, 1616, 1563, 1548, 1523, 1490, 1359, 1351, 1300, 839, 831, 804 cm \
MS (El) m/z 368 (M+), 370, 368, 229, 228, 212, 202, 201, 186, 140, 125.
Analýza nalezeno: C 68,22; H 5,60; N 7,45.
Příklad 64
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7,8-dihydro-4-hydroxy- 6H-cyklopenta[g]chinolin-3-karboxamid
Titulní sloučenina se připraví podle postupu popsaného v přípravě 12 a příkladu 63, náhradou 5-aminoindanu za 4-terc-butylanilin. Krystalizace z CH2Cl2/EtOAc/hexan/Et2O dá 0,03 g titulní sloučeniny jako hnědou pevnou látku.
»
111 ·* »· I» · · • · ·· • * · « · · ► · · i ř · · ·
I · · · • · <··
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 260-261°C (rozklad).
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.6; 10,51; 8,66; 8,03; 7,49; 7,30-7,32; 4,52; 3,01-2,93; 2,10-2,03 ppm.
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,5; 165,3; 150,7; 143,3; 142,3; 139,3; 138,7; 131,8; 129,7; 128,8; 125,6; 120,3; 114,3; 110,6; 41,8; 32,9; 32,2; 25,9 ppm.
IR (mull) 3243, 3216, 3170, 3089, 3025, 1645, 1620, 1578, 1551, 1531, 1518, 1492, 1436, 1230, 797 cm-1.
MS (El) m/z 352 (M+), 354, 352, 213, 212, 211, 186, 185, 184, 140, 125.
Analýza nalezeno: C 67,77; H 4,94; N 7,96.
Příklad 65
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,4-dihydro- 8-(methylthio)-4-oxo-3 -chinolinkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví podle postupu popsaného v přípravě 12 a příkladu 63, náhradou 2-(methylmerkapto)anilinu za 4-terc-butylanilin. Tento postup dá 0,355 g titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 225-228°C.
H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10,33; 8,94; 8,38; 7,90; 7,43; 7,33-7,28; 4,64; 2,48 ppm.
l3C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 175,7; 164,7; 145,1; 138,7; 132,1; 131,2; 130,5; 129,1; 128,4; 128,2; 126,6; 124,4; 123,4; 110,6; 41,3; 16,6 ppm.
• ·
112 ·····* · · · 4 ίΙΖι ···· · · · « • · * · © · · ··· ··
IR (mull) 3236, 3210, 3184, 1657, 1609, 1577, 1558, 1491, 1440, 1329, 1286, 800, 774, 747 cm \
MS (El) m/z 358 (M+), 360, 358, 219, 218, 203, 192, 191, 176, 142, 140.
Analýza nalezeno: C 60,28; H 4,32; N 7,85; Cl 9,98; S 8,81.
Příklad 66
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-9-hydroxythiazolo[5,4-f]chinolin-8-karboxamid
Cl
Titulní sloučenina se připraví podle postupu popsaného v přípravě 12 a příkladu 63, náhradou 6-aminobenzothiazolu za 4-terc-butylanilin. Tento postup dá 0,342 g monohydrátu titulní sloučeniny jako bledě žlutou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 193°C (rozklad).
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,44; 9,47; 8,88; 8,42; 7,90; 7,38; 4,57 ppm.
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 173,8; 164,5; 158,0; 150,3; 143,9; 138,8; 131,2; 130,3; 129,2; 128,8; 128,4; 128,2; 127,2; 120,8; 118,9; 111,0; 41,3.
IR (mull) 3236, 3189, 3156, 3062, 1647, 1618, 1571, 1547, 1492, 1359, 1313, 1292, 1093, 819, 802 cm1.
MS (El) m/z 369 (M+), 371, 369, 229, 202, 174, 173, 146, 142, 140, 125.
Analýza nalezeno: C 55,81; H 3,67; N 10,64.
Příklad 72
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-[(fenylmethyl)thio]-7-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxamid
113
Směs 0,15 g 4-hydroxy-6-[(fenylmethyl)thio]-7-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny a 1,2 ml dimethylformamidu reaguje s 0,075 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá při 35-40°C 20 hodin. Roztok se ochladí na 25°C a reaguje s 0,075 ml destilované vody a pak se míchá 10 minut. Roztok reaguje s 0,053 ml 4-chlorbenzylaminu a míchá se 18 hodin. Reakční směs se zředí 1,0 ml destilované vody a pak se dekantuje od tmavé olejovité sraženiny. Sraženina reaguje s 1 ml ledové kyseliny octové a směs se třepe 5 minut. Pevná látka, která se tvoří, se sebere filtrací a promyje se několika ml 50% vodné kyseliny octové. Pevná látka se suší v proudu vzduchu. To dá 48 mg titulní sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 185-188°C.
H NMR (DMSO) δ 8,86; 8,33; 7,53-7,18; 4,55; 4,39.
Analýza nalezeno: C 58,63; H 3,62; N 5,43.
Příklad 75
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thiofenyl)-3-chinolinkarboxamid
K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 5 ve 12,5 ml dioxanu a 0,5 ml HMPA se přidá 2-(tributylstannyl)thiofen (0,64 ml) a PdCl2(PPh3)2 (84,2 mg). Směs se míchá při 100°C 2 dny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a pak se zfiltruje, aby se odstranil přebytek
114
9« paladia. Po zředění filtrátu s CH2CI2 a H2O se sráží bílá pevná látka. Pevná látka se zfiltruje a suší se, což dá 0,262 g žádaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 298-301°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,26; 8,59; 8,16; 8,10; 7,69; 7,63; 7,37; 7,16; 4,54.
IR (mull) 3158, 3073, 3020, 1657, 1612, 1574, 1554, 1531, 1516,1490, 1303, 1287, 846, 804, -1
696 cm .
Analýza nalezeno: C 60,92; H 3,63; N 6,86.
Příklad 76
N-[(4-chlorfenyl)methylj- 4-hydroxy-5-trifluormethyl-3-chinolinkarboxamid
F3C OH
Cl
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-chlor-4~hydroxy-5-trifluormethyl-3-chinolinkarboxamid (2,00 g) z příkladu 59 se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové spolu sNaOAc.3H2O (937 mg) a 5% paladiem na uhlíku (666 mg). Směs se dá pod tlak vodíku (172 kPa) vParrově hydrogenátoru na 3 hodiny. Reakční směs se zfiltruje vrstvou celitu, koncentruje se, suspenduje se ve vodě (30 ml) a zfiltruje se. Vzniklá pevná látka (500 mg) a 4chlorbenzylamin (2,13 ml) se pak zahřívají na 190°C 1 hodinu. Surový produkt se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan/methan, 50/1), což dá titulní sloučeninu (62 mg) jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 224-226°C.
HNMR (DMSO-d6) δ 12,92; 10,26; 8,79; 8,00; 7,88; 7,36; 4,52.
115
9 · * « · ·· ·· • 9 · · * · · · 9 · · ·
99 9 9 9999 • 99 99 9 999 99 9 • ••9 · 9 99··
99 99· ··· 99 99 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,3; 164,7; 143,9; 141,7; 139,3; 132,4; 131,8; 129,8; 128,8; 127,5; 125,3; 123,5; 122,6; 113,1; 41,9.
IR (mull) 3072, 1651, 1627, 1611, 1563, 1544, 1492, 1438, 1309, 1288, 1224, 1153, 1131, 1120, 826 cm'1.
MS (ESI-) pro Ci8Hi2C1F3N2O2.H2O m/z 379 (M-H)‘
Analýza nalezeno (CI8Hi2C1F3N2O2.H2O): C 53,82; H 3,60; N 6,91; Cl 8,82; F 14,57.
Příklad 77
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-methylfenyl)-3-chinolinkarboxamid
F
Cl
Ethylester 6-jod-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidové kyseliny z příkladu 5 (903 mg) a o-toluenboritá kyselina (374 mg) se rozpustí v 50 ml DMF a při 50°C se přidá roztok oktahydrátu hydroxidu barnatého (1,18 g) v 5ml vody a potom tetrakistrifenylfosfín paladia (58 mg). Směs se zahřívá na 80°C 20 hodin, nechá se ochladit na pokojovou teplotu, vlije se do 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická vrstva se promyje solankou (25 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se. Pevná látka se pak tře s MTBE a zfíltruje se, což dá 382 mg ethylesteru 6-(2-methylfenyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny. Surový ester se smíchá s 4-chlorbenzylaminem (380 mg) a zahřívá se na 190°C 1 hodinu. Směs se zředí toluenem (4 ml), nechá se ochladit na pokojovou teplotu, vlije se do směsi 50% kyseliny octové (10 ml) a 1 N kyseliny chlorovodíkové (25 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a nechá se krystalovat. Rekrystalizace z kyseliny octové/vody dá 166 mg titulní sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 259-265°C.
116 ·· 00 0 9 · 9 • 0 9 9 *0 0 ·· 0
0 · · • 9 9 · • 0 0 ·
0 0 ·
0· 0
0·
Η NMR (DMSO-d ) δ 12,99; 10,26; 8,64; 7,93; 7,79; 7,40-7,26; 4,53; 2,25.
C NMR (DMSO-d6) δ 175,8; 164,6; 152; 144,1; 139,1; 138,3; 135,4; 131,9; 131,1; 130,1; 129,7; 128,8; 128,6; 128,2; 127,8; 126,7; 121,4; 118,9; 112,0; 41,9; 20,5.
IR (tnuli) 3143, 3060, 3020, 1656, 1612, 1551, 1521, 1490, 1309, 1284, 1206, 1187, 805, 799, 751 cm \
MS (ESI-) pro C24Hi8C1FN2O2 m/z 419 (M-H). Analýza nalezeno: C 68,36; H 4,47; N 6,67; Cl 8,46.
Přiklad 78
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,7-difluor-4-hydroxy-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-oxy)-3-chinolinkarboxamid
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6,7,8-trifluor-3-chinolinkarboxamid (366 mg) z příkladu 15 a hydrid sodný (60% disperze, 40 mg) se rozpustí v 10 ml DMF a ke směsi se přidá tetrahydro-2H-pyran-4-ol (114 μΐ). Přidá se další hydrid sodný (60 mg) a směs se zahřívá na 140°C 1 hodinu. Reakční směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu, vlije se do 30 ml vody, okyselí se 1 N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Organická vrstva se promyje solankou (10 ml), suší se (MgSO4) a zkoncentruje se. Výsledná pevná látka se tře s heptanem (10 ml) a zfiltruje se. To dá titulní sloučeninu (153 mg) jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 287°C (rozklad).
JHNMR (DMSO-d6) δ 12,20; 10,21; 8,62; 7,82; 7,39-7,31; 4,62; 4,52; 3,90,3,35; 2,00-1,70.
117 «· 9 9 * · · · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ··· ··· ·· 99 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,2; 164,5; 148,8; 146,09; 144,5; 139,0; 135,3; 132,0; 131,9; 129,6; 128,8; 122,7; 111,2; 106,4; 80,49; 65,34; 41,92; 32,7.
IR (mull) 3192, 3084, 1649, 1611, 1583, 1576, 1535, 1485, 1306, 1279, 1171, 1108, 1089, 1007, 802 cm'1.
MS (ESI-) pro C22Hi9C1F2N2O4 m/z 447 (M-H)-. Analýza nalezeno: C 58,57; H 4,50; N 6,16; Cl 7,67.
Příklad 79
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,7-difluor-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6,7,8-trifluor-3-chinolinkarboxamid (366 mg) z příkladu 15 a hydrid sodný (60% disperze, 40 mg) se rozpustí v 10 ml DMF a ke směsi se přidá methanol (0,200 μΐ). Přidá se další hydrid sodný (40 mg) a směs se zahřívá na 140°C 1 hodinu. Reakční směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu, vlije se do 50 ml vody, okyselí se kyselinou octovou (10 ml) a zfiltruje se. Surový produkt se čistí kolonovou chromatografií (hexan/2-propanol, 95/5), což dá titulní sloučeninu (68 mg) jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 248-251°C.
H NMR (DMSO-dg) δ 12,60; 10,21; 8,59; 7,78; 7,39-7,31; 4,51; 4,14.
13C NMR (DMSO-dg) δ 175,1; 164,5; 150,0; 145,4; 144,2; 139,0; 138,1; 131,9; 131,0; 129,7; 128,8; 122,6; 111,2; 105,7; 62,8; 41,9.
IR (mull) 1658, 1635, 1617, 1585, 1579, 1560, 1546, 1486, 1439, 1309, 1287, 1117, 1105, 1085, 799 cm'1.
• 4» • · · · • φ · · ♦ · * · Φ«·»
ΠΟ · * ·· * * ♦ · · ·
IlO · · · · φ · ·»····
4 4 9 4 · · · · · «· ·· ··· »·· ·· *·
MS (ESI-) pro CieHnCHWb m/z 377 (M-H)'·
Analýza nalezeno: C 56,75; H 3,67; N 7,30; Cl 9,33.
Příklad 80
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7,8-dimethoxy-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6,7,8-trifluor-3-chinolinkarboxamid (366 mg) z příkladu 15 a hydrid sodný (60% disperze, 160 mg) se rozpustí v 10 ml DMF a ke směsi se přidá methanol (0,200 μΐ). Směs se zahřívá na 140°C 1 hodinu. Reakční směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu, vlije se do 40 ml vody, okyselí se kyselinou octovou (10 ml) a zfiltruje se. Surový produkt se rekrystalizuje z kyseliny octové/vody a pak z toluenu, což dá 174 mg titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 228-229°C.
*H NMR (DMSO-d6) δ 12,38; 10,28; 8,56; 7,67; 7,36; 4,51; 4,02.
BC NMR (DMSO-dg) δ 175,3; 164,7; 153,7; 143,9; 143,8; 142,4; 139,1; 131,9; 131,3; 129,7; 128,8; 122,1; 110,8; 105,9; 62,3; 62,2; 41,9.
IR (mull) 1656, 1628, 1610, 1597, 1568, 1544, 1438, 1428, 1307, 1282, 1105, 1081, 1016, 799, 726 cm'1.
MS (ESI+) pro Ci9H16C1FN2O4 m/z 389 (M+H)+
Analýza nalezeno: C 58,19; H 4,13; Ν 7,14; Cl 9,06.
Příprava 13
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-l,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluor-l-[2(trimethylsilyl)ethoxy]methyl -3 -chinolinkarboxamid
119 ·»·· 9 9 9 9 · · 9 ♦
9 99 9 * »«·»
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 · 9 9 9999
9 · · 999 999 9 · ··
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6,7,8-trifluor-3-chinolinkarboxamid (6,00 g) z příkladu 15 se suspenduje v 100 ml DMF a přidá se hydrid sodný (60% disperze, 720 mg) Směs se nechá míchat při pokojové teplotě 15 minut a pak se přidá 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (2,90 ml). Po 3,5 hodinách se reakční směs vlije do směsi 200 ml vody a 100 ml nasyceného vodného chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml, 200 ml). Organická vrstva se promyje solankou, (50 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se. Surová pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu, což dá titulní sloučeninu (5,943 g) jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky j sou následuj ící:
Teplota tání 141-143°C.
H NMR (DMSO-d6) δ 9,96; 9,02; 8,10; 7,40-7,32; 5,83; 4,53; 3,57; 0,82, -0,13.
BC NMR (DMSO-d^ δ 174,1; 163,7; 151,0; 148,2; 143,2; 142,2; 138,9; 131,9; 129,7; 128,8; 126,5; 124,4; 110,7; 108,7; 85,8; 66,2; 42,1; 17,5, -1,0.
IR (mull) 1660, 1607, 1591, 1581, 1569, 1542, 1492, 1485, 1418, 1248, 1125, 1104, 1056, 849, 805 cm’1.
MS (ESI+) pro Czjl^ClFjNíCbSi m/z 497 (M+H)+.
Analýza nalezeno: C 55,51; H 4,84; N 5,59; Cl 7,14.
Příklad 81
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(4-hydroxymethyl)fenoxy)-3-chinolinkarboxamid • 9 9»
120 • 9 9 9 • 9 9 · • · ·· • · 9 9 • · 9 ·
9 · ·
9 9 9
9 9 ·
9 9 9
99
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-oxo-6,7,8-trifluor-l-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl-3-chinolinkarboxamid (1,0 g) z přípravy 13 a 4-hydroxymethylfenol (500 mg) se rozpustí v 20 ml DMF. Ke směsi se přidá hydrid sodný (60% disperze, 80 mg) a směs se zahřívá na 140°C 1 hodinu. Reakční směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu, vlije se do 100 ml nasyceného vodného chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organická vrstva se promyje solankou (10 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se. Surový produkt se čistí kolonovou chromatografií (heptan/ethylacetát, 1/1,1/5), pak rekrystalizací, což dá titulní sloučeninu (145 mg) jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 235-240°C.
HNMR (DMSO-d6) δ 13,10; 10,20; 8,65; 7,92; 7,41-7,28; 7,05; 5,19; 4,55; 4,46.
BC NMR (DMSO-dg) δ 174,8; 164,4; 156,2; 152,6; 146,1; 144,5; 139,0; 138,5; 134,4; 131,9; 129,7; 128,8; 128,6; 127,6; 115,5; 111,5; 107,4; 62,7; 42,0.
IR (posun) 3056, 1651, 1612, 1579, 1574, 1563, 1557, 1543, 1505, 1483, 1310, 1236, 1200, 1038, 791 cm'1.
MS (ESI-) pro C24Hi7C1F2N2O4 m/z 469 (M-H)‘.
Analýza nalezeno: C 60,82; H 3,76; N 5,78; Cl 7,38.
Příklad 82
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-difluor- 4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid
121
4· · 4 » • 4 4 » • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-oxo-6,7,8-trifluor-l-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl-3-chinolinkarboxamid (1,00 g) z přípravy 13 a methanol (0,163 ml) se rozpustí v 20 ml DMF. Přidá se hydrid sodný (60% disperze, 80 mg) a směs se zahřívá na 140°C 1 hodinu. Směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu, vlije se do 100 ml nasyceného vodného chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organická vrstva se promyje solankou (10 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se. Surový produkt se čistí kolonovou chromatografií (heptan/ethylacetát, 4/1,3/1), což dá N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-difluor-7-methoxy-4-oxo-l-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl-3-chinolinkarboxamid. Vzniklý surový amid se suspenduje v 15 ml ethanolu, zahřeje se na 85°C a ke směsi se přidá 50% vodná kyselina chlorovodíková (5 ml). Směs se zahřívá další 1,5 hodiny a nechá se ochladit na pokojovou teplotu. Reakční směs se neutralizuje pevným kyselým uhličitanem sodným a zfiltruje se. Pevné látky se promyjí ethanolem (10 ml), potom ethylacetátem (20 ml) a spojené filtráty se koncentrují, což dá žlutohnědou pevnou látku. Surový produkt se čistí rekrystalizací z kyseliny octové/vody a potom kolonovou chromatografií (heptan/2-propanol, 95/5), což dá titulní sloučeninu (27 mg). Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 217-219°C.
HNMR (DMSO-d6) δ 12,94; 10,23; 8,61; 7,79; 7,41-7,33; 4,54; 4,14.
IR (posun) 3060, 2987, 2956, 1653, 1609, 1568, 1561, 1488, 1435, 1311, 1290, 1237, 1038, 799 cm \
Analýza nalezeno: C 56,87;H 3,59; N 7,56.
HRMS (FAB) nalezeno: 379,0655.
Příklady 83-85
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(2-(methoxy)ethoxy)-3-chinolinkarboxamid,
122 • ··
9 · · * » 9
9 9 ·
9 9 ·
9 9 9 ·
9 9 9
99
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,7-difluor-4-hydroxy-8-(2-(methoxy)ethoxy)-3-chinolinkarboxamid a
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7,8-di(2-(methoxy)ethoxy)-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6,7,8-trifluor-3-chinolinkarboxamid (500 mg) z příkladu 15 a hydrid sodný (60% disperze, 163 mg) se rozpustí v 10 ml DMF a ke směsi se přidá 2methoxyethanol (0,536 ml). Směs se zahřívá na 140°C 1 hodinu. Reakční směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu, vlije se do 25 ml 20% vodné kyseliny octové a zfiltruje se. Surové produkty se čistí kolonovou chromatografií, což dá 28 mg 6,8-difluor-7-(2(methoxy)ethoxy)-derivátu (příklad 83), 124 mg 6,7-difluor-8-(2-(methoxy)ethoxy)-derivátu (příklad 84) a 194 mg 6-fluor-7,8- di(2-(methoxy)ethoxy)-derivátu (příklad 85).
83) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(2-(methoxy)ethoxy)-3-chinolinkarboxamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 193-198°C.
*Η NMR (DMSO-d6) δ 12,90; 10,20; 8,58; 7,77; 7,35; 4,52; 4,43; 3,66; 3,27.
IR (mull) 3196, 3056, 1650, 1608, 1569, 1542, 1485, 1310, 1282, 1237, 1109, 1096, 1034, 1016, 794 cm'1.
HRMS (FAB) nalezeno: 423,0915.
·· ··
123 • · ·« « · · · · • 9 9 ·
99
9 ·
9 9
9 9
9 9 9
99
84) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,7-difluor-4-hydroxy-8-(2-(methoxy)ethoxy)-3-chinolinkarboxamid
Teplota tání 167-168°C.
H NMR (DMSO-dg) δ 12,30; 10,22; 8,63; 7,79; 7,36; 4,52; 4,46; 3,72; 3,23.
C NMR (DMSO-d6) d 175,2; 164,5; 148,9; 145,6; 144,4; 139,0; 137,4; 131,9; 131,3; 129,7; 128,8; 122,6; 111,2; 106,0; 74,3; 71,2; 58,5; 41,9.
IR (mull) 3217, 3067, 2814, 1648, 1617, 1573, 1546, 1488, 1310, 1288, 1130, 1106, 1091, 1070, 807 cm'1.
HRMS (FAB) nalezeno: 423,0919.
85) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-fluor-7,8-di(2-(methoxy)ethoxy)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
• 9
124 • · 9 · • 9 · · • · 99
9 9 · • 9 9 · ··
9«
9 9
9 9 • 9 9 • 9 9 9
99
Teplota tání 160-161,5°C.
’h NMR (DMSO-d6) δ 12,00; 10,29; 8,61; 7,67; 7,36; 4,51; 4,38; 4,32; 3,70; 3,65; 3,28; 3,24.
’3C NMR (DMSO-dg) δ 175,4; 164,8; 153,8; 143,9; 142,9; 141,6; 139,1; 131,9; 131,6; 129,7; 128,8; 122,1; 110,7; 105,8; 73,6; 73,4; 71,5; 71,3; 58,6; 58,5; 41,9.
IR (mull) 1660, 1631, 1611, 1574, 1564, 1538, 1495, 1307, 1293, 1195, 1111, 1100, 1062, 1044, 794 cm'1.
MS (ESI-) pro C23H24C1FN2O6 m/z 477 (M-H)~. Analýza nalezeno: C 57,69; H 5,02; N 5,85; Cl 7,47.
Příklad 86
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(l-methylethoxy)-3-chinolinkarboxamid
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6,7,8-trifluor-3-chinolinkarboxamid (500 mg) z příkladu 15 a hydrid sodný (60% disperze, 109 mg) se rozpustí v 10 ml DMF a ke směsi se přidá 2-propanol (0,115 ml). Po 1 hodině zahřívání se přidá se další hydrid sodný (50 mg) a směs se zahřívá další 1 hodinu. Reakční směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu, vlije se do 25 ml nasyceného vodného chloridu amonného a zfiltruje se. Surový produkt se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan/methanol, 100/1), což dá titulní sloučeninu (62 mg) jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 207-209°C.
H NMR (DMSO-dg) 812,90; 10,20; 8,58; 7,78; 7,40-7,31; 4,63; 4,52; 1,32.
IR (tnuli) 3240, 3173, 3091, 3037, 1641, 1610, 1573, 1549, 1538, 1311, 1280, 1105, 1024, 797, 723 cm''.
MS (ESI-) pro C20H17CIF2N2O3 míz 405 (M-H)-.
Analýza nalezeno: C 59,02; H 4,13; N 6,89; Cl 8,76.
Příklad 87
N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(l,3-thiazol-2-yl)-3-chinolÍnkarboxamid
K suspenzi titulní sloučeniny z příkladu 52 (0,14 g) a p-toluensulfonové kyseliny (8,4 mg) v 2 ml kyseliny octové se přidá bromacetaldehyddiethylacetal (0,08 ml). Reakční směs se zahřívá na 100°C asi 45 minut. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí se 30 ml ethylacetátu. Pevná látka se zfiltruje a suší se, což dá žádaný produkt (0,11 g).
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
Teplota tání 296-298°C.
‘h NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,08; 10,18; 8,60; 8,49; 8,19; 7,98; 7,87; 7,38; 7,35; 4,54.
IR (mull) 3069, 1659, 1634, 1611, 1577, 1558, 1529, 1494, 1411, 1352, 1302, 1194, 1016, 800, 651 cm \
MS (El) m/z 413 (M+), 415,413, 274,273, 247,246, 218, 142, 140, 58.
HRMS (FAB) nalezeno: 414,0495.
Příklad 88
N-[(4-chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7- [(2-methoxyethyl)amino]-3-chinolinkarboxamid
Roztok titulní sloučeniny z příkladu 15 (0,32 g) a 2-methoxyethylamin (2,0 ml) se zahřívají na 90°C přes noc. Reakční směs se pak ochladí na pokojovou teplotu a přidá se dichlormethan a zbytek se adsorbuje na silice. Silikagelová kolona Biotage Flash 40S (eluent 2,5% methanol v dichlormethanu) dá žádaný produkt jako olej, který se krystaluje s dichlormethan:hexany (θ,21 g).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 208-209°C.
‘h NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,47; 10,34; 8,46; 7,57; 7,37; 7,32; 6,24; 4,50; 3,54; 3,49; 3,23.
IR (mull) 3387, 3347, 1653, 1608, 1630, 1584, 1553, 1527, 1510, 1494, 1441, 1314, 1131, 1090, 1016, 794 cm'1.
MS (El) m/z 421 (M+), 423,421,282,281,255,254,235,209, 180, 140.
HRMS (El) nalezeno: 421,0993.
Příklad 89
N-[(4-chlorbenzyl)-6-(5-kyano-l-pentinyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
127 ·· ·· • · · 9
4 49
9 9 4
4 4 4
4 9 4
K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 5 (0,35 g), Cul (0,042 g) a Pd(PPh3)2Cl2 (0,012 g) v 10 ml diethylaminu se přidá 5-hexinnitril (0,085 ml). Reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se dělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou, suší se nad MgSO4, zfiltruje se a adsorbuje se na silice. Biotage Flash 40S (eluent 3% methanol v dichlormethanu) dá žádaný produkt. Produkt se krystaluje z dichlormethanmetanol: hexanů. Druhá dávka krystalů se získá koncentrací filtrátu. Celkový výtěžek titulní sloučeniny je 0,21 g).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 208-210°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,99; 10,17; 8,59; 8,01; 7,77; 7,37; 7,33; 4,52; 2,65; 2,57;
1,85.
IR (mull) 3192, 3076, 3057, 1651, 1636, 1607, 1576, 1543, 1516, 1492, 1350, 1304, 1283, 1198, 804 cm1.
MS (El) m/z 421 (M+), 423,421,281,255,254,200,171, 142, 140, 125.
HRMS (El) nalezeno: 421,0982.
Příklad 90
N-[(4-chlorbenzyI)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-pyridinyl)-3-chinolinkarboxamid
K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 5 (0,844 g) v 12,5 ml dioxanu a 0,5 ml HMPA se přidá 2-(tributylstannyl)pyridin (0,74 ml) a PdCl2(PPh3)2 (84,2 mg). Směs se míchá při 100°C 2 dny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a pak se zfiltruje, aby se odstranil přebytek paladia. Po zředění filtrátu vodou se sráží žlutá pevná látka. Surový produkt se rozpustí v methanolu, adsorbuje se na silice a chromatografuje s elucí 2% methanolem
128 titi titi ti ti ti ti • tititi • titi · • titi · • ti titi • ti • ti titi • ti ti titi ti • ti ti • titi ti • ti ·· v dichlorethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí, kondenzují se a rekrystalují se z ethylacetát/hexanů, což dá 0,207 g žádaného produktu jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 304-305°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-dŘ) δ 13,01; 10,29; 8,77; 8,70; 8,65; 8,40; 8,11; 7,93; 7,38; 4,55.
ER(mull) 3074, 1662, 1639, 1590, 1576, 1543, 1508, 1492, 1317, 1288, 1223, 808, 802, 786, 684 cm \
MS (ESI)' pro C22H15CIFN3O2 m/z 406,0 (M-H). Analýza nalezeno: C 64,48; H 3,80; N 10,26.
Příklad 91
2-(4-chlorfenyl)hydrazid 4-hydroxy-6-jod-3-chÍnolinkarboxylové kyseliny
Ethyl[4-hydroxy-6-jod-3-chinolonkarboxylát] (1,4 g) se rozpustí v 60 ml 1:1 THF:MeOH a 16 ml 1M LiOH. Reakční směs se zahřívá na 40°C přes noc. Po zředění reakční směsi 25 ml kyseliny octové se tvoří bílá sraženina. Pevná látka se zfiltruje, promyje se vodou a suší se, což dá 1,09 g žádané kyseliny jako bílou pevnou látku.
Kyselina shora (250 mg) a Ι,Γ-karbonyldiimidazol (154,4 mg) se rozpustí v 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu a zahřívají se na 65°C 2 dny. Když se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu, přidá se 4-chlorbenzylamin (170,5 mg) a diisopropylethylamin (0,17 ml). Reakční směs se zahřívá se při 65 °C přes noc, aby se reaktanty rozpustily a také se přidá dalších 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a dělí se mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (dvakrát). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (jedenkrát), suší se nad Na2SO4 a kondenzují se. Surový produkt se rekrystaluje z ethylacetát/hexanů a zfiltruje se, což dá produkt ve velmi nízkém výtěžku. Po
129
99 • · · · ·· • > · · · • 9 ·· »
999 • 9 ·
9 * • · « • » 9 • 9 99 skladování filtrátu v lednici 1 měsíc se vysráží čistá pevná látka a zfiltruje se. To dá 25,5 mg žádaného produktu jako růžovou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 250-252°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,94; 11,19; 8,77; 8,55; 8,18; 8,06; 7,54; 7,16; 6,72.
HRMS (FAB) nalezeno: 439,9673.
Příklad 92
N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[2-(2-pyridinyl)ethinyl]-3-chinolinkarboxamid
Roztok titulní sloučeniny z příkladu 5 (540,3 mg), 2-ethinylpyridin (172 mg), PdCl2(PPh3)2 (21,1 mg) a triethylamin (0,75 ml) v 3 ml DMF se zahřívá na 90°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí se vodou. Sráží se žlutohnědá pevná látka, která se sebere, rozpustí ve směsi methanolu a dichlormethanu a adsorbuje se na silice. Surový produkt se chromatografuje s elucí 2% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí, kondenzují se a rekrystalují se z horkého metanolu/dichlormetanu a hexanů, což dá 0,302 g žádaného produktu jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 275-277°C.
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,09; 10,17; 8,62; 8,18; 7,98; 7,87; 7,70; 7,41; 4,56.
IR (mull) 3064, 3027, 1684, 1613, 1591, 1561, 1532, 1519, 1494, 1484, 1435, 1295, 1248, 801, 772 cm'1.
HRMS (El) nalezeno: 431,0823.
Příklad 94
N- [(4-chlorbenzy l)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxy-1 -butiny l)-3 -chinolinkarboxamid
K směsi titulní sloučeniny z příkladu 5 (0,457 g), jodidu měďnatého (0,010 g) a dichlorbis(trifenylfosfin)paladia (Π) (0,035 g) v 15 ml diethylaminu se přidá 3-butin-l-ol (0,076 ml). Reakční směs se nechá míchat přes noc. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se chromatografuje na silice s eluci 3% methanolem v dichlormethanu. To dá 0,279 g žádaného produktu jako žlutohnědou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 253-255°C.
IR (mull) 3197, 3068, 1654, 1630, 1609, 1575, 1556, 1521, 1493, 1305, 1292, 1195, 1030, 1016, 804 cm'1.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,99; 10,18; 8,61; 7,99; 7,75; 7,37; 4,54; 3,61; 2,60.
MS (El) m/z 398 (M+), 400,398,258,232,231,200, 171, 142, 140, 125.
HRMS (El) nalezeno: 398,0831.
Příklad 95
N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methoxy-l-propinyl)-3-chinolinkarboxamid
Roztok titulní sloučeniny z příkladu 5 (540,3 mg) methylpropargylether (0,14 ml) PdCl2(PPh3)2 (21,1 mg) a triethylamin (0,75 ml) v 3 ml DMF se zahřívá na 90°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a dělí se mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva
131 se promyje ethylacetátem (4 x). Spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4 a kondenzují se. To dá tmavý zbytek. Zbytek se zředí se MeOH, adsorbuje se na silice a chromatografuje se s elucí 2% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí, kondenzují se a rekrystalují se z ethylacetát/hexanů, což dá 0,218 g žádaného produktu jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
Teplota tání 222-224°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 13,03; 10,16; 8,62; 8,05; 7,84; 7,38; 4,55; 4,37; 3,33.
IR (mull) 1655, 1635, 1610, 1585, 1572, 1564, 1543, 1536, 1517, 1490, 1305, 1287, 1185, 1095, 805 cm'1.
MS (El) m/z 398 (M+), 400, 398,258,231,200, 171, 142, 141, 140, 125.
Analýza nalezeno: C 63,01; H 4,23; N 6,99.
Příklad 96
N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor- 4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-butinyl)-3-chinolinkarboxamid
Roztok titulní sloučeniny z příkladu 5 (540,3 mg) 3-butin-2-ol (0,13 ml), PdCl2(PPh3)2 (21,1 mg) a triethylamin (0,75 ml) v 3 ml DMF se zahřívá na 90°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a dělí se mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (3 x). Spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4 a kondenzují se. To dá hnědý zbytek. Zbytek se zředí se MeOH, adsorbuje se na silice a chromatografuje se s elucí 2,5% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí, kondenzují se a rekrystalují se z ethylacetát/hexanů, což dá 0,207 g žádaného produktu jako smetanově zbarvenou pevnou látku.
132
Fyzikální charakteristiky jsou následující: Teplota tání 232-234°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,01; 10,17; 8,60; 7,98; 7,73; 7,38; 5,55; 4,60; 4,55; 1,38.
IR (mull) 3153, 3113, 3061, 1652, 1637, 1610, 1579, 1562, 1546, 1514, 1491, 1305, 1285, 1001, 804 cm'1.
MS (El) m/z 398 (M+), 400, 398, 258, 231, 216, 188,187, 142, 140, 125. Analýza nalezeno: C 62,92; H 4,22; N 6,96.
Příklad 97
6-(4-brom-2-thienyl)-N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 5 (684 mg) a PdCfeíPPlbh (68,8 mg) v 10,1 ml dioxanu a 0,41 ml HMPA se přidá 2-(tributylstannyl)-4-bromthiofen (732 mg). Reakční směs se udržuje při 100°C přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a pak se zfiltruje, aby se odstranil přebytek paladia. Filtrát se zředí vodou a extrahuje se dichlormethanem (3 x). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (1 x), suší nad Na2SO4 a kondenzují se. To dá žlutou pevnou látku. Surový produkt se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol, adsorbuje se na silice a chromatografuje se s elucí 2% methanolem v dichlormethanu. Produkt se rekrystaluje z ethylacetát/hexanů, což dá 0,358 g žádaného produktu jako žlutou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 281-283°C.
’h NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,00; 10,22; 8,61; 8,17; 7,75; 7,36; 4,53.
133
·· ft · · · · · • fc · · · • · · · · 9 • · fc Λ · • ··· fcfc fcfc
IR (mull) 3140, 3114, 3089, 3059, 3019, 1652, 1638, 1611, 1577, 1550, 1530, 1515, 1490 1305, 804 cm'\
MS (El) m/z 490 (M+), 492, 490, 352, 350, 325, 323, 142, 141, 140, 125.
Analýza nalezeno: C 51,42; H 2,85; N 5,68.
Příklad 98
N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-6-(hydrazinkarbthioyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
K suspenzi titulní sloučeniny z příkladu 52 (0,60 g) v 20 ml směsi 1:1 tetrahydrofuranu a dichlormethanu se při pokojové teplotě přidá methyltriflát (0,2 ml). Reakční směs se míchá 45 minut. Po této době vše přejde do roztoku. Přidá se pyridin (0,38 ml) a pak se přibublává H2S 1 hodinu. Pak se reakční směs proplachuje 30 minut dusíkem. Do reakční směsi se přidá po kapkách monohydrát hydrazinu (0,28 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu. Po této době roztok přejde z oranžové barvy na bledě žlutou a pozoruje se sraženina. Pevná látka v reakční směsi se zfiltruje a suší se, což dá 0,26 g žádaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
T eplota tání 317-319°C.
HNMR (300 MHz, DMSO-dQ 5 10,27; 8,62; 8,49; 8,05; 7,38; 7,34; 4,54; 4,07; 3,30.
IR (mull) 3238, 3199, 3164, 3044, 3019, 1656, 1615, 1578, 1558, 1524, 1491, 1314, 1280, 898, 810 cm’1.
MS (FAB) m/z 405 (MH+), 407, 406, 405, 404, 388, 125, 87, 73, 71, 55.
HRMS (FAB) nalezeno: 405,0590.
99
9 9 9 9
9 99
9 9 9 9
9 9 9
99 9
134
Příklad 99
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid
Roztok titulní sloučeniny z příkladu 94 (180 mg), Pd/BaSCh (10%, 75,3 mg) a pyridin (5 ml) v ethylacetátu (25 ml) se udržují pod atmosférou H2 (láhev) 3 hodiny. Surový produkt se rekrystaluje z ethylacetát/hexanů, což dá 81,6 g žádaného produktu jako bělavou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
Teplota tání 210-212°C.
‘Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,83; 10,33; 8,61; 7,86; 7,61; 7,38; 4,55; 4,38; 3,38; 2,71; 1,63; 1,41.
IR (mull) 3264, 3196, 3161, 3082, 1662, 1641, 1615, 1577, 1544, 1507, 1491, 1306, 1266, 804, 685 cm \
MS (El) m/z 402 (M+), 404, 402, 263, 262, 236, 235, 176, 147, 142, 140.
Analýza nalezeno: C 62,48; H 4,95; N 6,88.
Příklad 100
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3 -chinolinkarboxamid
Roztok titulní sloučeniny z příkladu 98 (0,24 g) a acetylchloridu (0,05 ml) v 10 ml čerstvě destilovaného THF se zahřívá na 65°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje se. To dá žlutou pevnou látku. Pevná látka se tře s diethyletherem, zfíltruje se a suší se, což dá 0,20 g žádaného thiadiazolu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 292-294°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 13,13; 10,14; 8,63; 8,43; 8,25; 7,38; 7,35; 4,54; 2,79.
IR (posun) 3077, 3058, 3040, 3024, 2945, 1673, 1616, 1585, 1550, 1527, 1489, 1444, 1277, 1199, 798 cm'1.
MS (El) m/z 428 (M+), 428, 289,288,262, 261,233, 142,141, 140, 125.
HRMS (FAB) nalezeno: 429,0583.
Příklad 101
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-3 -chinolinkarboxamid
Ke směsi titulní sloučeniny z příkladu 39 (0,439 g), jodidu měďnatého (0,010 g) a dichlorbis(trifenylfosfm)paladia (II) (0,035 g) v 15 ml diethylaminu se přidá propargylalkohol (0,058 ml). Reakční směs se nechá míchat přes noc. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se
136 • · · » « •999 99 9
9 99 9
9 * 9 9 «
9 9 9 9 chromatografuje na silice s elucí 3% methanolem v dichlormethanu. To dá 0,271 g žádaného produktu jako žlutohnědou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 218-220°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,72; 19,36; 1,80; 8,21; 7,72; 7,46; 7,38; 4,55; 4,37;
3,17.
IR (mull) 3066, 3055, 3006, 1651, 1634, 1595, 1575, 1531, 1496, 1320, 1242, 1031, 869, 833, 797 cm'1.
MS (El) m/z 366 (M+), 368, 366, 227, 226, 200, 199, 142, 140, 125, 115.
HRMS (FAB) nalezeno: 367,0840.
Příklad 102
7-(aminokarbthioyl)-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
S
N
I
H
Cl
K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 39(l,0g)v30ml čerstvě destilovaného THF se přidá KCN (0,30 g) a Pd(PPh3)4 (0,49 g). Reakční směs se zahřívá na 60°C přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a rozpouštědla se odstraní. Zbytek se rozpustí ve směsi methanol/dichlormethan/ethylacetát a adsorbuje se na silice. Čistění kolonou silikagelu Biotage Flash 40S (eluent 2% methanol v dichlormethanu) dá žádaný produkt jako žlutou pevnou látku (0,52 g).
Roztok shora získané pevné látky (0,52 g) a triethylamin (0,44 ml) v 10 ml DMF se zahřívají na 95°C. Do reakční směsi se přibublává H2S asi 4 hodiny. Probublávač se odstraní a reakční směs se nechá míchat při 30°C 3 dny. Do reakční směsi se přidá voda a vzniklá pevná látka se zfiltruje a suší se. Potvrdí se, že tato pevná látka je výchozí materiál, takže pevná látka • · · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ · · · φφ φφ φ
137 • φ « φ · φ • · φ φ • φ φ « φ φ φ φ φ φ · φ φφ φφ se znovu rozpustí v DMF a podrobí se stejným reakčním podmínkám. Pevná látka získaná po přidání vody k reakční směsi obsahuje žádaný produkt. Pevná látka se rozpustí v methanol/dichlormethanu a adsorbuje se na silice. Kolona silikagelu Biotage Flash 40S (eluent 2,5% methanol v dichlormethanu (1 1), pak 4% methanol v dichlormethanu (1 1)) dá žádaný produkt (0,38 g).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 255-256°C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,87; 10,34; 10,15; 9,78; 8,77; 8,22; 8,12; 7,78; 7,38; 7,35; 4,53.
IR (mull) 3291, 3210, 1666, 1660, 1639, 1617, 1609, 1558, 1531, 1514, 1492, 1354, 1309, 1297, 621 cm'1.
MS (ESI) 372,1 (M+H)+; 394,0 (M+Na)+; 370,0 (M-H)’.
HRMS (FAB) nalezeno: 372,0573.
Analýza nalezeno: C 56,83; H 3,87; N 10,90.
Příklad 103
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methoxypropyl)-3-chinolinkarboxamid
Směs titulní sloučeniny z příkladu 95 (113 mg) a Pd/C (10%, 22,6 mg) se rozpustí v 3:1 dichlormethan:methanolu. Reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru, kde je tlak vodíku 172 kPa a sleduje se s OAMS na úplnou redukci acetylenu. Reakce skončí za 1 hodinu a zfiltruje se vrstvou celitu. Filtrát se kondenzuje. To dá bílou pevnou látku. Produkt se rekrystaluje z ethylacetát/hexanů, což dá 32,0 mg žádaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
• 4
138
44 • 4 · · • 4 44 • 4 4 · • 4 4 · • 4 44
Teplota tání 189-192°C.
’h NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,82; 10,30; 8,58; 7,83; 7,61; 7,38; 7,33; 4,53; 3,30; 3,21; 2,75; 1,82.
IR (posun) 3079, 3014, 2963, 2935, 2892, 2854, 2826, 1660, 1613, 1575, 1541, 1507, 1306, 1266, 804 cm'1.
MS (ESI)' pro C2iH2oC1FN203 m/z 401,0 (M-H).
Analýza nalezeno: C 63,09; H 5,16; N 6,89.
Příklad 104
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-l-butenyl]-3-chinolinkarboxamid
F
Roztok titulní sloučeniny z příkladu 94 (393 mg), pyridinu (3 ml) a Pd/C (10%, 80,0 mg) v 3:1 dichlormethan:methanolu se udržuje pod atmosférou H2 (láhev) 3 hodiny. Přidá se více Pd/C (10%, 40 mg) a reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru při tlaku vodíku 172 kPa další 3 hodiny. Reakční směs se zfiltruje se vrstvou celitu. Filtrát se kondenzuje a pak dá pod vysoké vakuum, aby se odstranil zbylý pyridin. Surový produkt se rekrystaluje z ethylacetát/hexanů, což dá 218 mg žádaného produktu jako žlutohnědou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 195-197°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,92; 10,28; 8,61; 7,97; 7,68; 7,36; 6,56; 5,83; 4,68; 4,52; 3,52; 2,50.
IR (posun) 3181, 3076, 3059, 3014, 2932, 1651, 1610, 1548, 1519, 1490, 1347, 1307, 1283, 808, 798 cm'1.
φ φ φ φ ♦ φ · φ φ · φ φ ·
4 4
4 44
139
HRMS (FAB) nalezeno: 401,1082.
Analýza nalezeno: C 62,56; H 4,64; N 6,91.
Příklad 105
N-(4-chlorbenzyl)-6-(5-kyanopentyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
K suspenzi titulní sloučeniny z příkladu 89 (0,11 g) v 25 ml ethylacetátu se přidá triethylamin (0,08 ml) a pyridin (5 ml), aby se napomohlo rozpouštění. Když se přidá 10% Pd/C (50 mg), reakční směs se dá pod láhev vodíku. Po 2 hodinách je reakce úplná a pak se zfiltruje se vrstvou celitu. Filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Filtrát se koncentruje. To dá žlutohnědou pevnou látku. Ta se dále suší na vakuové pumpě, což dá 88 mg žádaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 213-215°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,98; 10,33; 8,60; 7,87; 7,64; 7,40; 7,36; 4,55; 2,74; 2,48; 1,58; 1,37.
IR (posun) 3194, 3158, 3060, 2935, 1651, 1613, 1568, 1558, 1544, 1524, 1489, 1304, 1288, 804, 724 cm'1.
MS (ESI) 426,0 (M+H)+, 424,0 (M-H)-.
HRMS (FAB) nalezeno: 426,1371.
Analýza nalezeno: C 64,95; H 5,17; N 9,69.
99
9
9
9 ·
99 » 9 · «
I 9 ·· » · · 4 » 9 9 « ·· ··
140
9··
Příklad 106
N-(4-chlorbenzy 1)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-3-chinolinkarboxamid
Ke směsi titulní sloučeniny z příkladu 5 (0,457 g), jodidu měďnatého (0,010 g) a dichlorbis(trifenylfosfín)paladia (Π) (0,035 g) v 15 ml diethylaminu se přidá 2-methyl-3-butin-2-ol (0,097 ml). Reakční směs se nechá míchat přes noc. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se chromatografuje na silice s elucí 3% methanolem v dichlormethanu. To dá 0,248 g žádaného produktu jako bílou pevnou látku.
Acetylen shora (190 mg) se rozpustí v 3:1 dichlormethan: methanolu. Přidá se 10% Pd/C a Pd/C (38,0 mg). Reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru při tlaku vodíku 172 kPa a sleduje se s OAMS na úplnou redukci acetylenu. Reakce skončí za 1 hodinu a zfiltruje se vrstvou celitu, aby se odstranilo zbylé paladium. Filtrát se kondenzuje. To dá bílou pevnou látku. Produkt se rekrystaluje z ethylacetát/hexanů, což dá 32,0 mg žádaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 219-222°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,85; 10,33; 8,60; 7,86; 7,61; 7,41; 7,36; 4,55; 4,32; 2,77; 1,68; 1,51.
IR (posun) 2977, 2962, 2942, 1647, 1614, 1561, 1525, 1490, 1303, 1287, 1207, 1199, 808, 798, 724 cm'1.
HRMS (FAB) nalezeno: 417,1382.
Analýza nalezeno: C 63,65; H 5,53; N 6,69.
• 4 44
4 4 «
4 44
4 4 ·
4 4 «
44
141 • 4 44
Příklad 107
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-l-pentinyl)-3-chinolinkarboxamid
Roztok titulní sloučeniny z příkladu 5 (540,3 mg), 4-pentin-l-ol (0,16 ml), PdCl2(PPh3)2 (21,1 mg) a triethylamin (0,75 ml) ve 3 ml DMF se zahřívá na 90°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a dělí se mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (3 x). Spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4 a kondenzují se. To dá červenohnědý zbytek. Zbytek se zředí dichlormethanem a chromatografuje se s elucí 2% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí, kondenzují se a rekrystalují se z ethylacetát/hexanů, což dá 0,296 g žádaného produktu jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
Teplota tání 208-209°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,00; 10,19; 8,61; 7,98; 7,73; 7,41; 7,36; 4,54; 3,52; 2,51; 1,71 (m,2H).
IR (posun) 3290, 2966, 2934, 1659, 1610, 1574, 1563, 1558, 1543, 1538, 1523, 1303, 1031, 869, 804 cm'1.
MS (ESI)- pro C22H18C1FN2O3 m/z 411,1 (M-H)~.
Analýza nalezeno: C 63,65; H 4,41; N 6,62.
Příklad 108
6-{3-[benzyl(methyl)amino]propyl}N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
142
K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 5 (0,37 g), Cul (58 mg) a Pd(PPh3)2Cl2 (11 mg) v 10 ml diethylaminu se přidá N-methyl-N-propargylbenzylamin (0,15 ml). Reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se dělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou, suší nad MgSO4, zfiltruje se a adsorbuje se na silice. Kolona Biotage Flash 40S (eluent 2,5% methanol v dichlormethanu (1 1), pak 3% methanol v dichlormethanu (1 1)) dá meziprodukt, acetylen, který se dále rekrystaluje z dichlormethan/hexanů (0,25 g).
Produkt shora (0,16 g) se suspenduje v 25 ml ethylacetátu. Přidá se 0,1 ml triethylaminu a pak 2 ml pyridinu, aby se dosáhlo rozpuštění. Když se přidá 10% Pd/C (60 mg), reakční směs se dá pod láhev vodíku a míchá se pň pokojové teplotě. Po 1,5 hodině je reakce úplná a pak se zfiltruje se vrstvou celitu. Filtrát se koncentruje. To dá kapalinu, která krystaluje z ethylacetát/hexanů, což dá 56 mg žádaného produktu jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 161-162°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,35; 8,59; 7,84; 7,56; 7,37; 7,33; 7,26; 4,52; 3,46; 2,72; 2,35; 2,11; 1,81.
IR (posun) 3160, 3060, 2935, 1651, 1634, 1573, 1567, 1548, 1525, 1489, 1285, 805, 724, 699 cm \
MS (ESI) 492,0 (M+H)+, 490,0 (M-H)~.
HRMS (FAB) nalezeno: 492,1839.
Příklad 109
Methyl-3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinkarboxylát
<*« 99 • · · 0 • · · *
9 9 9
9 9 9 • 9 99
Roztok titulní sloučeniny z příkladu 5 (1,0 g), triethylamin (0,61 ml), methanol (3,55 ml), Pd(OAc)2 (13,7 mg), l,3-bis(difenylfosfin)propan (25,2 mg) ve 12 ml DMSO se míchá při pokojové teplotě, dokud se vše nerozpustí. Plynný CO se pomalu bublá do reakční směsi 3 hodiny a reakční směs se udržuje na 70°C přes noc. Následující den se plynný CO bublá do reakční směsi další 4 hodiny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí se vodou. Bílá pevná látka, která se sráží, se sebere, zatím co filtrát se dělí proti dichlormethanu. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3 x). Spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4 a kondenzují, což dá oranžový zbytek. Zbytek se dá do vysokého vakua, aby se odstranil zbylý DMSO. Drive sebraná pevná látka se spojí se zbytkem, rozpustí se v methanolu a adsorbuje se na silice. Surový produkt se chromatografuje 2% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí, kondenzují se a rekrystalují se z ethylacetát/hexanů, což dá 418 mg žádaného produktu jako bílou pevnou látku.
Teplota tání 288-290°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,17; 10,09; 8,63; 8,58; 8,04; 7,39; 7,34; 4,54; 3,30.
IR (posun) 3071, 1727, 1660, 1634, 1611, 1576, 1557, 1527, 1496, 1311, 1288, 1234, 1191, 803, 765 cm'1.
HRMS (FAB) nalezeno: 389,0706.
Analýza nalezeno: C 58,64, H 3,84, N 7,24.
Příklad 110
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid
Suspenze titulní sloučeniny z příkladu 53 (300 mg) a 10% Pd/C (0,03 g) ve 25 ml 3:1 dichlormethan: methanolu se hydrogenuje při atmosférickém tlaku přes noc. Reakční směs se zfiltruje vrstvou celitu. Filtrát se kondenzuje. Surový produkt se rekrystaluje z ethylacetát/hexanů, což dá 200 mg žádaného produktu jako bledě žlutou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 224-226°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,8; 10,33; 8,60; 7,86; 7,61; 7,38; 4,53; 3,42; 3,32; 2,77; 1,76.
IR (posun) 3045, 2950, 2931, 1651, 1611, 1582, 1563, 1557, 1537, 1532, 1492, 1301, 1015, 808 cm'1.
MS (FAB) m/z 389 (MH+), 391, 390, 389, 248, 139, 125, 123, 105, 91, 86.
HRMS (FAB) nalezeno: 389,1060.
Příklad 111
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid
HO.
ti ti
145
| • · | ti | • | • e | ||||
| • | • ti | ti | ti | • | • | • | |
| • | • ti ti | w | • | • ti | • | • | |
| • | • · • ti | • • ti ti | • ti ti ti | • | ♦ · | • |
Směs titulní sloučeniny z příkladu 101 (190 mg) a Pd/C (10%, 37,9 mg) se rozpustí v 3:1 dichlormethan:methanolu. Reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru při tlaku vodíku 172 kPa a sleduje se s OAMS na úplnou redukci acetylenu. Reakční směs se zfiltruje a přidá se čerstvý katalyzátor pokaždé, když se reakční směs vyjme z Parrova hydrogenátoru. Reakce skončí za 3,5 hodiny a zfiltruje se vrstvou celitu, aby se odstranilo paladium. Filtrát se kondenzuje a to dá zbytek. Zbytek se rozpustí methanolu, adsorbuje se na silice a chromatografuje se s elucí 4% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí, kondenzují se a rekrystalují se z ethylacetát/hexanů, což dá 91,4 mg žádaného produktu jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
Teplota tání 166-168°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,60; 10,46; 8,71; 8,15; 7,45; 7,36; 4,53; 3,41; 2,75;
1,75.
IR (posun) 3284, 2946, 1652, 1635, 1612, 1582, 1562, 1539, 1492, 1474, 1053, 860, 849, 795, 753 cm'1.
HRMS (FAB) nalezeno: 371,1155.
Analýza nalezeno: C 64,47; H 5,14; N 7,46.
Příklad 112
Ethyl-(E)-3 -(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino jkarbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propenoát
Směs titulní sloučeniny z příkladu 5 (1,05 g), triethylaminu (6 ml), ethylakrylátu (0,3 ml), paladiumacetátu (5,1 mg) a tris(o-tolyl)fosfinu (42 mg) v 5 ml DMF se zahřívá na
146 • 9 t · 9 99 ·9 « 9» · · · · · · « · · • 9 9* 9 9 · 9 9 9 · · 9 9 9 999 9*9 «··· 9 9 9999 ·« *· 999 * 9 » 9 · ··
100°C 24 hodin v tlakové trubici. Reakční směs se dělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x). Spojené organické vrstvy se zfiltrují, suší se nad Na2SO4, zfiltrují se a kondenzují se. Surový produkt se čistí třením s horkým ethylacetátem, což dá 0,461 g žádaného produktu jako žlutohnědou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 278-280°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,01; 10,23; 8,61; 8,21; 7,78; 7,40; 6,78; 4,55; 4,21;
1,27.
MS (ESI-) pro C22H18C1FN2O4 m/z 427,1 (M-H)-.
Příklad 113 (E)-3 -(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propenoová kyselina
Směs titulní sloučeniny z příkladu 5 (913 mg), akrylové kyseliny (0,17 ml), paladiumacetátu (4 mg) a triethylaminu (0,70 ml) v 5 ml DMF se zahřívá na 100°C 24 hodin v tlakové krabici. Reakční směs se ochladí a zředí se 50 ml 10% vodného roztoku HC1. Vzniklá pevná látka se sebere, suší se a rekrystaluje se z ethanolu, což dá 564 mg žádaného produktu jako žlutohnědou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 296-298°C.
’h NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,05; 10,23; 8,60; 8,21; 7,71; 7,39; 6,67; 4,56.
MS (ESI-) pro C20Hi4C1FN2O4 m/z 399,1 (M-H)-.
147
Příklad 114
3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propanoová kyselina
Ke směsi titulní sloučeniny z příkladu 113 (250 mg) a triethylaminu (0,09 ml) ve 100 ml 3:1 dichlormethan:methanolu se přidá Pd/C (10%, 50 mg). Směs se hydrogenuje při 206,8 kPa vodíku 6 hodin. Reakční směs se zfiltruje vrstvou celitu a filtrát se kondenzuje. Surový produkt se rozpustí v DMF (~25 ml) a okyselí se 1 N HC1 (25 ml). Vzniklá pevná látka se sebere, suší se a rekrystaluje se z ethanolu, což dá 152 mg žádaného produktu jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 284-286°C.
’h NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,85; 12,19; 10,32; 8,60; 7,89; 7,69; 7,40; 7,36; 4,55; 2,96; 2,62.
MS (ESI-) pro C20Hi6C1FN2O4 m/z 401,0 (M-H)-.
Příklad 115
5-(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-pentinoová kyselina
148 • · · ·
A * * * • β · « • · · 9 9 • · · · • · » * • · <
I · · 4 ·· ··
Ke směsi titulní sloučeniny z příkladu 5 (0,457 g), jodidu měďnatého (0,010 g) a dichlorbis(trifenylfosfin)paladia (Π) (0,035 g) v 15 ml diethylaminu se přidá 4-pentinoová kyselina (0,098 ml). Reakční směs se nechá míchat přes noc. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se chromatografuje na silice s elucí 10% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se. Zbytek se rekrystaluje z ethylacetát/hexanů, což dá 0,057 g žádaného produktu jako žlutohnědou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 148-155°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,9; 12,3; 10,19; 8,61; 7,97; 7,71; 7,38; 4,55; 2,68;
2,56.
IR (posun) 1660, 1656, 1650, 1645, 1633, 1607, 1579, 1574, 1567, 1563, 1557, 1552, 1538, 1524, 1519 cm'1.
MS (FAB) w/z 427 (MH+), 581,429, 428, 427, 371, 286, 127, 125, 71, 57.
HRMS (FAB) nalezeno: 427,0856.
Příklad 116
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-9-hydroxy-3H-pyrazol [4,3-f]chinolin-8~karboxamid (vzorec E-3, kde R3=R4= H, Ri a R2 jsou spolu diazol. Viz schéma E)
149 • ·
HN
A.a ·
Cl
Titulní sloučenina se pňpraví podle postupu popsaného v přípravě 12 a příkladu 63, náhradou 5-aminoindazolu za 4-terc-butylanilin. Tento postup dá 0,137 g titulní sloučeniny jako hnědou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 268-271°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,66; 10,80; 8,87; 8,78; 8,01; 7,69; 7,41; 4,60 ppm.
I3C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 175,7; 164,7; 141,0; 138,8; 135,7; 131,2; 129,2; 128,9; 128,7; 128,2; 128,0; 119,1; 118,3; 117,0; 112,2; 41,3 ppm.
IR (mull) 3202, 3045, 1647, 1626, 1580, 1542, 1491, 1409, 1260, 1093, 946, 817, 801, 761, 710 cm'1.
MS (EI)z»/z352 (M+), 352, 213, 212, 211, 185, 156, 140, 129, 127, 125.
HRMS (El) nalezeno: 352,0726.
% Vody (KF): 3,80.
Analýza nalezeno: C 59,00; H 4,07; N 14,90.
Přiklad 117
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-jod-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid
150 ft· *· * ·· · · • 9 9 9 9 9 9 * · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamid (2,95 g) z příkladu 5 a hydrid sodný (60% disperze, 520 mg) se suspendují v 60 ml DMF a ke směsi se přidá methanol (0,288 ml). Po zahřívání na 135°C 1 hodinu se přidá se další hydrid sodný (200 mg) a směs se zahřívá další 1 hodinu. Reakční směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu a pak se vlije do 200 ml nasyceného vodného chloridu amonného. Vzniklá sraženina se zfiltruje a promyje se 20 ml vody, 20 ml terc-butylmethyletheru a 20 ml heptanu. Surový produkt se čistí kolonovou chromatografií (heptan/2-propanol, 9/1, 4/1), což dá titulní sloučeninu (1,68 g, 56%) jako bílou pevnou látku. Rekrystalizace (octová kyselina, voda) dá hydrát (1H2O).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 241-243°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,43; 10,28; 8,57; 8,09; 7,61; 7,41-7,34; 4,53; 4,04.
13C NMR (CF3CO2D) δ 173,3; 167,3; 149,0; 141,4; 134,8; 133,2; 129,8; 129,2; 129,0; 124,9; 124,5; 122,5; 106,7; 94,4; 56,4; 44,0.
IR (posun) 3072, 1646, 1612, 1594, 1558 (s), 1530 (s), 1492, 1306, 1298, 1255, 1202, 1082, 851, 846, 804 (s) cm'1.
MS (ESI-) pro m/z 467 (M-H).
Analýza nalezeno pro C^HhCIINiOj.HiO: C 44,39; H 3,46; N 5,76; Cl 7,34.
Voda (KF): 3,67.
Příklad 118
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-8-methoxy-3 -chinolinkarboxamid • · ♦
Φ · · · • · · · ·
151 ·· ·· • 9 4 Φ • · · t • Φ Φ Φ Φ • · · ·
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-jod-8-methoxy-3 -chinolinkarboxamid (469 mg) z příkladu 117, jodid měďný (57 mg) a chlorid bis(trifenylfosfin)paladia (Π) (35 mg) se suspendují v 15 ml diethylaminu. Přidá se propargylalkohol (0,070 ml) a směs se nechá míchat při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs se vlije do 50 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (2x50 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (3 x 10 ml) a solankou (10 ml). Vodná vrstva se extrahuje zpět ethylacetátem (20 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují. Surový produkt se čistí kolonovou chromatografií (dichloelethan/methanol, 50/1, 33/1, 25/1, 20/1), což dá titulní sloučeninu (289 mg, 73%) jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: Teplota tání 207-208°C.
HNMR (DMSO-d ) δ 12,45; 10,3; 8,58; 7,79; 7,42-7,34; 5,38; 4,53; 4,34; 4,05.
13.
C NMR (DMSO-d6) δ 178,0; 167,1; 151,8; 145,9; 141,5; 134,2; 132,6; 132,1; 131,2; 129,6; 122,5; 121,7; 117,0; 114,4; 93,3; 86,1; 59,5; 52,3; 44,3.
IR (posun) 3196 (b), 3157 (b), 3074, 2234 (w), 1649, 1603, 1568, 1562, 1523 (s), 1491, 1314, 1200, 1089, 1021, 805 cm'\
Analýza nalezeno pro C2iHi7ClN2O4: C 63,26; H 4,35; N 7,07; Cl 8,94.
Příklad 119
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-l-propinyl)-3-chinolinkarboxamid
152 • · * · • · * » • · 4» • · * · » • · · · ♦ · ·* • ·· Μ •» * · · Φ
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 • »«· *4 ··
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-jod-8-methoxy-3~chinolinkarboxarnid (469 mg) z příkladu 117, jodid měďný (57 mg) a chlorid bis(trifenylfosfin)paladia (H) (35 mg) se suspendují v 15 ml diethylaminu. Přidá se methylpropargylether (0,101 ml) a směs se nechá míchat při pokojové teplotě 64 hodin. Reakční směs se vlije do 50 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (2x50 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (3x10 ml) a solankou (10 ml). Vodná vrstva se extrahuje zpět ethylacetátem (20 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují. Surový produkt se čistí kolonovou chromatografií (heptan/2-propanol, 12/1, 10/1, 5/1), což dá titulní sloučeninu (188 mg, 46%) jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 211-213°C.
HNMR (DMSO-d6) δ 12,47; 10,30; 8,58; 7,82; 7,42-7,32; 4,54; 4,37; 4,05; 3,36.
13.
C NMR (CF3CO2D) δ 174,1; 167,3; 149,2; 141,5; 134,8; 133,2; 130,2; 129,0; 128,9; 125,1; 121,6; 118,9; 117,1; 106,5; 86,2; 84,9; 59,7; 56,8; 56,2; 43,9.
IR (posun) 2231 (w), 1988 (w), 1931 (w), 1652 (s), 1608, 1571, 1551 (s), 1524 (s), 1354, 1307, 1289, 1192, 1095, 1083, 804cm'\
MS (ESI-) m/z 409 (M-H).
Analýza nalezeno pro C22Hi9ClN2O4: C 64,25; H 4,81; N 6,84; Cl 8,60.
Přiklad 120
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid » ·
153
9 9 9 · · · · '9 9
9 9 9
9 9 »
9 9 9
9 9 ·
9 99
9 9
N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-8-methoxý-3 -chinolinkarboxamid z příkladu 118 (397 mg) se rozpustí v 80 ml 1:1 dichlormethan:methanolu a přidá se paladium na uhlíku (5%, 80 mg). Směs se dá do atmosféry vodíku (158,6 kPa) na 1 hodinu, zfiltruje se celitem a koncentruje se. Surový produkt se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan/methanol, 50/1 až 20/1), což dá titulní sloučeninu (251 mg, 63%) jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 201-204°C.
’h NMR (DMSO-d6) δ 12,28; 10,47; 8,56; 7,60; 7,41-7,39; 7,24; 4,54; 4,50; 4,43; 4,03; 2,75; 1,78.
13C NMR (CF3CO2D) δ 176,3; 165,2; 149,2; 142,8; 140,0; 139,2; 131,9; 129,6; 128,8; 128,5; 127,3; 115,6; 113,6; 111,2; 60,5; 56,8; 41,9; 34,6; 32,4.
IR (posun) 3315, 3170 (b), 3047 (b), 2938, 1651, 1608, 1569, 1554, 1531 (s), 1490, 1292, 1266, 1090, 1059, 802 cm1.
MS (ESI-) pro m/z 399 (M-H)-.
Analýza nalezeno pro C21H21CIN2O4: C 62,87; H 5,59; N 7,02.
Příklad 121
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-8-(trifluormethyl)-3 -chinolinkarboxamid • 9
Směs 4-brom-2-trifluormethylanilinu (10,0 g) a diethylethoxymethylenmalonátu (8,42 ml) se zahřívá na 135°C 2 hodiny. Reakční směs se zředí 50 ml difenyletheru a zahřívá se 30 minut na reflux s odstraňováním ethanolu Dean-Starkovou jímkou. Vzniklá sraženina se vlije do heptanu, zfiltruje se a rekrystaluje se (DMF), což dá 6,66 g (44%) ethylesteru 6-brom-8-trifluormethylchinolinu. Směs ethylesteru chinolinu (5,0 g) a 4-chlorbenzylaminu (8,4 ml) se zahřívá na 190°C 1 hodinu. Směs se zředí toluenem (25 ml), nechá ochladit na pokojovou teplotu a zfiltruje se. Surový produkt se rekrystaluje (kyselina octová), což dá 5,35 g (85%) amidu. Vzniklý amid (2,30 g), chlorid bis(trifenylfosfin)paladia (II) (0,175 g) a 5 ml triethylaminu se rozpustí v 50 ml DMF. Během 20 hodin při 90°C se přidá propargylalkohol (2,5 ml). Reakční směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu, vlije se do 200 ml nasyceného vodného chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem (4 x 50 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou vodnou solankou (10 ml). Vodná vrstva se extrahuje zpět ethylacetátem (20 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují. Surový produkt se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan/methanol, 100:1, 50/1, 100/3, 25/1) a rekrystalizací (ethylacetát), což dá 0,928 g (43%) titulní sloučeniny jako žlutohnědou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 256°C (rozklad).
'Η NMR (DMSO-d6) δ 12,18; 10,05; 8,67; 8,49; 8,15; 7,42-7,34; 5,45; 4,55; 4,36.
13.
C NMR (CF3CO2D) δ 175,1; 163,9; 145,5; 138,9; 134,9; 133,5; 133,3; 131,9; 129,7; 128,8; 127,9; 123,3; 118,8; 118,7; 112,7; 92,7; 81,8; 49,9; 42,0.
IR (posun) 1661 (s), 1609, 1587, 1559, 1519, 1463, 1293, 1212, 1193, 1168, 1132 (s), 1114, 1017,914, 802 cm'1.
MS (FAB) m/z 435 (MH)+.
• φ • ΦΦΦ φ φ · φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ♦ φ φ φ φ φ * φ φ
155 · · · · φφφφφφ φφ ·φ φφφ φφφ φφ φφ
Analýza nalezeno pro C21H14CIF3N2O3.2H2O: C 53,63; Η 3,69; Ν 6,04; Cl 7,54.
Příklad 122
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-8-(trifluormethyl)-3 -chinolinkarboxamid
Směs 4-brom-2-trifluormethoxyanilinu (10,0 g) a diethylethoxymethylenmalonátu (7,9 ml) se zahřívá na 135°C 2 hodiny. Reakční směs se zředí 90 ml difenyletheru a zahřívá se 30 minut na reflux s odstraňováním ethanolu Dean-Starkovou jímkou. Vzniklá sraženina se vlije do heptanu a zfiltruje se, což dá 10,83 g (73%) ethylesteru 6-brom-8-trifluormethoxychinolinu. Směs ethylesteru chinolinu (5,0 g) a 4-chlorbenzylaminu (12,0 ml) se zahřívá na 190°C 1 hodinu. Směs se zředí toluenem (25 ml), nechá ochladit na pokojovou teplotu a zfiltruje se. Surový produkt se rekrystaluje (kyselina octová, voda), což dá 5,03 g (80%) amidu. Vzniklý amid (469 mg), chlorid bis(trifenylfosfin)paladia (II) (0,175 g) a 5 ml triethylaminu se rozpustí v 50 ml DMF. Během 20 hodin při 90°C se přidá propargylalkohol (2,5 ml). Reakční směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu, vlije se do 200 ml nasyceného vodného chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem (4 x 50 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou vodnou solankou (10 ml). Vodná vrstva se extrahuje zpět ethylacetátem (20 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují. Surový produkt se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan/methanol, 100:1, 50/1, 100/3), což dá 580 mg (26%) titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 262°C (rozklad).
’h NMR (DMSO-d6) δ 12,89; 10,12; 8,64; 8,20; 7,86; 7,42-7,34; 5,42; 4,55; 4,35.
0
0
156
0
0 0 0 0 0 0 0
127,3; 126,3; 123,6; 123,2; 120,6; 107,3; 84,8; 84,1; 55,5; 44,1.
IR (posun) 1936 (w), 1657 (s), 1602, 1574, 1544, 1517 (s), 1279 (s), 1268, 1223 (s),
1212 (s), 1183, 1161 (s), 1048, 1020, 802 cm'1.
MS (ESI-) m/z 449 (M-H)-.
Analýza nalezeno pro C21H14CIF3N2O4: C 55,86; H 3,16; N 6,09; Cl 7,96.
Příklad 123
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxamid
OH
Cl
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-8-(trifluormethyl)-3 -chinolinkarboxamid z příkladu 121 (397 mg) se rozpustí v 87 ml 1:1 methanol/dichlormethanu a přidá se paladium na uhlíku (5%, 80 mg). Směs se dá do atmosféry vodíku (193 kPa) na 1 hodinu, zfiltruje se celitem a koncentruje se. Surový produkt se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan/methanol, 100/1 až 100/3), což dá titulní sloučeninu (43 mg, 10%) jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 249-250°C.
H NMR (DMSO-dŘ) δ 12,03; 10,20; 8,67; 8,38; 8,06; 7,42-7,34; 4,57-4,50; 3,42; 2,85;
1,79.
157
9 • 9 99
9 * 9 • · 99
9 9 9
9 9 9
99
99
9 9
9 9
9 9
9 9
99
IR (posun) 1656 (s), 1613, 1579, 1553 (s), 1526 (s), 1461, 1427, 1371, 1345, 1295, 1209, 1187, 1155, 1121 (s) cm'1.
MS (ESI-) pro m/z 399 (M-H).
Analýza vypočteno pro C21H18CIF3N2O3: C 57,48; H 4,13; N 6,38; Cl 8,08. Nalezeno: C 57,18; H 4,14; N 6,18; Cl 7,93.
Příklad 124
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid
K suspenzi N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxainidu (2,28 g) z příkladu 5 v 75 ml DMF se přidá hydrid sodný (60% disperze v oleji, 600 mg) a potom 2-benzyloxyethanol (1,42 ml). Reakční směs se zahřeje na 135°C a míchá se 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a vlije se do 200 ml nasyceného vodného chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (50 ml), suší se s MgSO4, zfiltrují se a koncentrují se ve vakuu. Vzniklá žlutá pevná látka se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan/methanol, 98/2). Frakce homogenní podle TLC se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá žlutou pevnou látku, která se rekrystaluje z ethanolu, což dá 1,568 g (53%) meziproduktu amidu jako bělavou pevnou látku. K suspenzi tohoto materiálu (1,149 g) v 24 ml diethylaminu se přidá jodid měďný (111 mg) a chlorid bis(trifenylfosfin)paladia (Π) (69 mg) a pak propargylalkohol (0,16 ml). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 3 dny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a dělí se mezi vodu (50 ml) a dichlormethan (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným
4
4
158
44 «4 »4 · ·
4 44
4 4
4 4 4
4 4
4 4
4 4 4
44 chloridem amonným (50 ml), suší se s MgSO4, zfiltrují se a koncentrují se ve vakuu. Vzniklá hnědá pevná látka se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan/methanol, 98/2). Frakce homogenní podle TLC se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá žlutohnědou pevnou látku, která se rekrystaluje z ethanolu, což dá 181 mg (18%) propargylové sloučeniny jako žlutohnědou krystalickou látku. Tento materiál (400 mg) se rozpustí v 50 ml 1:1 dichlormethan:methanolu a hydrogenuje se nad 10% Pd/C (80 mg) při 241 kPa 3,5 hodiny. Reakční směs se zfiltruje vrstvou celitu a filtrát se koncentruje se ve vakuu. Vzniklý žlutý olej se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan/methanol, 98/2). Frakce homogenní podle TLC se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá bílou pevnou látku, která se rekrystaluje z ethylacetát/methanolu. To dá 90 mg (27%) titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 250-252°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 12,10; 10,49; 8,61; 7,60; 7,42-7,34; 7,24; 4,56; 4,49; 4,24; 3,44; 2,74; 1,77.
C NMR (75 MHz, DMSO- dg) δ 176,3; 165,1; 148,5; 142,8; 140,0; 139,2; 131,8; 129,7; 128,8; 128,7; 127,4; 115,6; 114,4; 111,3; 71,3; 60,4; 59,9; 41,9; 34,6; 32,4.
IR (posun) 3234, 1661, 1649, 1613, 1572, 1550, 1532 (s), 1491, 1311, 1301, 1267, 1096, 1076, 1059, 806 cm'1.
MS (ESI-) pro m/z 429 (M-H)-.
Analýza nalezeno: C 61,41; H 5,47; N 6,51; Cl 7,53.
Příklad 125
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1,1 -dimethylpropyl)-3 -chinolinkarboxamid
159 ·· ·· • 9 9 · 9
9 99
9 9 9 9
9 9 ·
99 9
99 99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 99
K suspenzi 3-methyl-3-(4-nitrofenyl)butanové kyseliny (16,2 g) (J. Amer. Chem. Soc., 103, 7768-7773 (1981) a (J. Amer. Chem. Soc., 370-371 (1948)) v 70 ml THF se přidá 103 ml 1,0 M roztoku boran/THF. Reakční směs se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se vlije do vody (500 ml). Vodná vrstva se nasytí uhličitanem draselným a extrahuje se dichlormethanem (3 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se suší MgSC>4, zfiltrují se a koncentrují se ve vakuu. To dá 16,16 g alkoholu jako žlutou pevnou látku. Alkohol (9,41 g) se rozpustí ve 100 ml THF. Přidá se hydrid sodný (60% disperze v oleji, 5,40 g) a potom se přidá benzylbromid (16 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se dělí se mezi vodu (400 ml) a dichlormethan (400 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 400 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (400 ml), suší se sMgSO4, zfiltrují se a koncentrují se ve vakuu. Vzniklý žlutý olej se čistí kolonovou chromatografií, což dá sloučeninu chráněnou benzylem jako žlutý olej. Tento materiál (8,51 g) se suspenduje v 200 ml 1/1 koncentrovaná HCVethanol a přidá se SnCl2.2H2O. Reakční směs se zahřeje na 70°C a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a přidá se voda (400 ml). pH vodné vrstvy se upraví na pH 12 hydroxidem amonným a extrahuje se dichlormethanem (2 x 400 ml). Spojené organické vrstvy se suší sMgSO4, zfiltrují se a koncentrují se ve vakuu. Vzniklý hnědý olej se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan, dichlormethan/methanol, 98/2). To dá amin jako žlutý olej (1,306 g; 17 %). Tento materiál (1,306 g) se spojí s diethylethoxymethylenmalonátem (0,98 ml) se zahřívá na 120°C 2 hodiny. Reakční směs se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan, dichlormethan/methanol, 98/2). To dá 2,044 g (96%) malonátového meziproduktu jako žlutý olej. Tento materiál (2,007 g) se rozpustí v 10 ml difenyletheru a zahřívá se 30 minut na reflux s odstraňováním ethanolu Dean-Starkovou jímkou. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a přidá se heptan a ethylacetát. Reakční směs se nechá stát při pokojové teplotě přes noc. Vzniklá sraženina se odfiltruje a tře se s ethylacetátem, což dá 0,572 g (32%) esteru jako bělavou
160 ·· a · * · · » 9 99 99 • · ·9 · ·
9 · · 9 9 9 · 9 9 · ·
99 ·99 999 • 9 9»
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 pevnou látku. Ester (0,517 g) a 4-chlorbenzylamin (1,60 ml) se spojí a zahřívají se na 190°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a přidá se heptan a ethylacetát. Směs se nechá stát v mrazničce 3 dny. Vzniklá sraženina se odfiltruje a rekrystaluje se z ethylacetát/heptanu, což dá 0,479 g (75%) amidu jako bělavou pevnou látku. Tento materiál (402 mg) se rozpustí v 60 ml 25% dichlormethan/methanolu a hydrogenuje se nad 10% Pd/C (80 mg) při 241,3 kPa 45 minut. Reakční směs se zfiltruje vrstvou celitu a filtrát se koncentruje ve vakuu. Vzniklý žlutý olej se čistí kolonovou chromatografií (dichlormethan, dichlormethan/methanol, 99/1; dichlormethan/methanol 98/2). Frakce homogenní podle TLC se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá bílou pevnou látku, která se rekrystaluje z ethylacetát/methanolu. To dá 163 mg (50%) titulní sloučeniny jako bílou krystalickou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 184-192°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,69; 10,51; 8,75; 8,17; 7,85; 7,67; 7,44-7,25; 4,57; 4,27; 3,19; 1,86; 1,34.
C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,6; 165,2; 165,1; 146,5; 143,7; 139,9; 139,1;
137,6; 131,9; 131,6; 129,6; 128,9; 128,8; 127,8; 127,3; 126,1; 121,6; 119,4; 111,1; lll;0 58,2; 46,7; 42,6; 37,1; 29,5.
IR (posun) 3059, 2966, 2947, 2919, 2885, 2424 (w), 2315 (w), 1985 (w), 1933 (w), 1647 (s), 1616, 1579, 1552 (s), 1527 (s), 1493 cm'1.
HRMS (FAB) nalezeno. 399,1480.
Analýza nalezeno: C 66,88; H 6,18; N 7,05; Cl 6,63.
Příklad 126
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-[3-(methylthio)-l-propinyl]-3-chinolinkarboxamid
Směs N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 5 (1,57 g), propargylmethylsulfidu (0,355 g, 4,12 mmol), jodidu měďnatého (0,125 g) a dichlorbis(trifenylfosfin)paladia (Π) (0,462 g) v 38 ml diethylaminu se míchá při pokojové teplotě přes noc. Přidá se dalších 92 mg propargylmethylsulfidu a směs se míchá dalších 5 hodin. Reakční směs se pak koncentruje ve vakuu a zbytek se suspenduje ve 100 ml vody a extrahuje se třemi dávkami ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO4, zfiltrují se a koncentrují se ve vakuu. Kolonová chromatografie (eluce s 5-10% methanol/dichlormethanem) dá titulní sloučeninu jako pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 259-261°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 13,00; 10,20-10,17; 8,60; 8,00; 7,77; 7,40-7,32; 4,52; 3,63; 2,22 ppm.
ER (posun) 3195, 3175, 3165, 3154, 3076, 3062, 1645, 1604, 1582, 1549, 1524, 1492, 1306, 1285, 801 cm'\
MS (El) m/z 414 (M+), 414, 274, 247, 200, 171, 142, 140, 125, 106, ΊΊ.
HRMS (El) vypočteno pro C2iHi6C1FN2O2S: 414,0605. Nalezeno. 414,0608.
Příklad 127
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-(3-ethylthio)-l-propinyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
162 fcfc fcfc • fcfc · • · fcfc • fcfc · • fcfc · fcfc fcfc
• fcfc fcfc fcfc • · · · • fcfc · • fcfc · • fcfc · • fc ··
Směs N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 5 (1,5 g), propargylethylsulfidu (1,04 g, 10,4 mmol), jodidu měďnatého (0,125 g) a dichlorbis(trifenylfosfin)paladia (Π) (0,462 g) v diethylaminu se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se pak koncentruje ve vakuu a zbytek se suspenduje ve 100 ml vody a extrahuje se čtyřmi 50 ml dávkami ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se pak suší nad MgSO4, zfiltrují se a koncentrují se ve vakuu. Kolonová chromatografie (eluce s 5-10% methanol/dichlormethanem dá titulní sloučeninu jako pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 232-233°C.
‘h NMR (400 MHz, DMSO-dQ δ 13,10; 10,21-10,18; 8,61; 8,00; 7,78; 7,42-7,35; 4,55; 3,69; 2,73; 1,27 ppm.
ER (posun) 3159, 3081, 3059, 2936, 1653, 1609, 1568, 1546, 1520, 1489, 1304, 1285, 1185, 808, 724 cm'1.
MS (El) m/z 430 (M+), 370, 263,229,228,201, 172, 142, 140, 127,125.
Analýza nalezeno: C 61,17; H 4,62; N 6,44.
Příklad 128
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-[(lZ)-3-(methylthio)-l-propenyl]-3-chinolinkarboxamid
163 ·*
HO 9 s
F
Směs N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-[3-(methylthio)-l-propinyl]-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 126 (226 mg) a Pd/C (10%, 32 mg) v 20 ml 3:1 dichlormethan: methanolu se dá do Parrova hydrogenátoru pod tlakem vodíku 262 kPa a třepe se 2 hodiny. Přidá se dalších 60 mg Pd/C a vzniklá směs se třepe pod 344,7 kPa. Reakční směs se pak zfiltruje vrstvou celitu a koncentruje se ve vakuu. Krystalizace z ethylacetátu dá 48 mg titulní sloučeniny jako pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota táni 201-202°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,92; 10,25-10,22; 8,60; 7,99; 7,67; 7,40-7,33; 6,65; 5,92-5,83; 4,53; 3,39; 2,02.
IR (posun) 3196, 3157, 3081, 3059, 2937, 1650, 1610, 1569, 1544, 1521, 1490, 1298, 1287, 807, 799 cm'1.
MS (El) m/z 416 (M+), 418,416, 372, 371, 370, 278, 276, 251, 249, 228.
Analýza nalezeno: C 60,27; H 4,40; N 6,72.
Příklad 129
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-[(lZ)-3-(ethylthio)-l-propenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
F • ti titi
1/1 ······ · · · · ti
104 * · · · · · * · · • ti «9 tititi tititi titi
Směs N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-[3-(ethylthio)-l-propinyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 127 (0,15 g) a Pd/C (10%, 0,06 g) v 20 ml 3:1 dichlormethan: methanolu se dá do Parrova hydrogenátoru pod tlakem vodíku 275,8 kPa a třepe se 3 hodiny. Reakční směs se pak zfiltruje vrstvou celitu a koncentruje se ve vakuu. Krystalizace z MeOH dá titulní sloučeninu jako pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 203-205°C.
H NMR (40 MHz, DMSO-d6) δ 12,98; 10,29-10,26; 8,62; 8,02; 7,72; 7,42-7,36; 6,66; 5,93-5,87; 4,55; 3,46; 2,54-2,49; 1,06 ppm.
IR (posun) 3159, 3081, 3059, 2936, 1653, 1609, 1568, 1546, 1520, 1489, 1304, 1285, 1185, 808, 724 cm'1.
MS (El) m/z 430 (M+), 370, 263, 229,228, 201, 172, 142, 140, 127, 125.
Analýza nalezeno: C 61,17; H 4,62; N 6,44.
Příklad 130
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-[3-(methylthio)-propyl]-3-
Směs N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-[3-(methylthio)-l-propinyl]-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 126 (0,07 g) a Pd/C (10%, 120 mg) v 20 ml 3:1 dichlormethan: methanolu se dá do Parrova hydrogenátoru pod tlakem vodíku 310,3 kPa a třepe se 4 hodiny. Přidá se dalších 0,08 g Pd/C a vzniklá směs se třepe 2 hodiny. Reakční směs se pak zfiltruje vrstvou celitu, přidá se 120 mg čerstvého katalyzátoru a vzniklá směs se třepe pod
165 • «/ vodíkem 6 hodin. Reakční směs se pak zfiltruje celitem a koncentruje se ve vakuu. Krystalizace z ethylacetátu dá 15 mg titulní sloučeniny jako pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 178-180°C.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90; 10,35-10,32; 8,61; 7,88; 7,66; 7,42-7,35; 4,55; 2,84-2,81; 2,49-2,45; 2,05; 1,91-1,87 ppm.
MS (El) m/z 418 (M+), 278, 251, 203, 147, 142, 140, 125, 91, 77, 61.
Analýza nalezeno: C 60,22; Η 4,87; N 6,59.
Příklad 131
-(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylformát
Roztok N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-3 -chinolinkarboxamidu z příkladu 53 (0,15 g) v 6 ml kyseliny mravenčí se zahřívá na 100°C 6 hodin. Jakmile se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu, dělí se mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným NaHCO3 a opět vodou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, zfiltruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. To dá zbytek, který se krystaluje s dichlormethan/hexany, což dá produkt (70 mg, 44%).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 231-233°C.
NMR (300 MHz, DMSO-dfi) 13,05; 10,14; 8,62; 8,34; 8,06; 7,84; 7,40; 7,36; 5,08;
4,54.
IR (posun) 1732, 1656, 1651, 1608, 1579, 1574, 1567, 1563, 1557, 1548, 1538, 1519,
1186, 1160, 805 cm*1.
166 » ·· • ··
MS (ESI) pro m/z 411,1 (M-H)-. HRMS (FAB) nalezeno: 413,0726.
Příklad 132
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid
Cl
F
Směs N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-butinyl)-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 96 (173,7 mg) a 10% Pd/C (34,7 mg) se rozpustí v 3:1 dichlormethan. methanolu. Reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru a sleduje se s OAMS na úplnou redukci acetylenu. Reakce skončí za 1 hodinu a zfiltruje se vrstvou celitu, aby se odstranilo paladium. Filtrát se kondenzuje. To dá žlutou pevnou látku. Surový produkt se rekrystaluje z ethylacetát/hexanů, což dá 123,8 mg (71%) žádaného produktu jako bělavou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
T eplota tání 216-218°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) 12,83; 10,33; 8,60; 7,87; 7,61; 7,38; 4,51; 3,57; 2,77; 1,66; 1,09.
IR (posun) 3197, 3157, 3092, 3062, 2966, 2934, 1649, 1614, 1550, 1525, 1489, 1303, 1288, 806, 724 cm'1.
MS (ESI) 403,0 (M+H)+, 401,1 (M-H)'.
Analýza nalezeno: C 62,27; H 5,22; N 6,86.
167 • · 0 0 • » · · • 0 00 0 ·· 0
0 0 0
0 0 0
00 * · 0 0 • ·0 0
0 0 0
0 0 0
0 0 0
Příklad 133
N-(4-chlorbenzyl)-6-[(E)-2-kyanoethenyl]-8- fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Uzavřená trubice se naplnila N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamidem (0,76 g) z příkladu 5, Pd(OAc)2 (7,0 mg), P(o-tolyl)3 (33 mg), akrylonitrilem (0,14 ml), NEt3 (0,59 ml) a DMF (4 ml). Trubice se pevně uzavře a zahřívá se na 100°C přes noc za ochranným štítem. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a vlije se do 20 ml IN HC1. Vzniklá pevná látka se zfiltruje, rozpustí se v horkém ethanolu a adsorbuje se na silice. Chromatografie kolonou Biotage Flash 40S (eluent 1,5% methanol v dichlormethanu (21), pak 2,5% methanol v dichlormethanu (11) a 3% methanol v dichlormethanu (11)) dá žádaný produkt jako žlutohnědou pevnou látku (0,47 g, 74%).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 285-287°C.
’h NMR (300 MHz, DMSO-dQ 13,07; 10,20; 8,62; 8,25; 8,13; 7,85; 7,40; 7,36; 6,63;
4,56.
IR (posun) 3080, 3059, 3016, 1654, 1611, 1577, 1544, 1517, 1492, 1305, 1289, 1196, 1184, 804, 725 cm'1.
MS (ESI) pro m/z 382,0 (M+H)+; 404,0 (M+Na)+; 380,0 (M-H)’.
Analýza nalezeno: C 60,82; H 3,77; N 10,58.
Příklad 134
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 - propinyl)-3 -chinolinkarboxamid
168 · ·· « · · « • · · · ··
• · · · • 9 ··
K směsi N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 40 (0,494 g) v 12,9 ml diethylaminu se přidá Cul (10,8 mg) a dichlorbis(trifenylfosfin)paladium (II) (39,7 mg). Přidá se DMF (2 ml), aby se solubilizovaly reaktanty. K tomuto roztoku se přidá propargylalkohol (0,066 ml). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 2 dny. Reakční směs se koncentruje, aby se odstranil diethylamin. Vzniklý zbytek se dělí mezi dichlormethan (3 x) a vodu. Vysrážená hnědá pevná látka z dichlormethanové vrstvy se zfiltruje a sebere, aby se dostal čistý produkt, jak ukazuje NMR. Organické vrstvy se spojí, suší nad Na2SO4 a koncentrují se na hnědý zbytek. Zbytek se dá do vysokého vakua, aby se odstranil zbylý DMF. Zbytek se adsorbuje na silice a chromatografuje se s elucí 2% methanolem v dichlormethanu a 3% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí, kondenzují se a rekrystalují se z ethylacetát/hexanů, což dá béžovou pevnou látku. Dva výtěžky daly 325,4 mg (79%) žádaného produktu jako žlutohnědou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 248-250°C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) 12,85; 10,31; 8,78; 8,22; 7,78; 7,70; 7,38; 5,39; 4,55;
4,33.
IR (posun) 3161, 3073, 3003, 2960, 2914, 1656, 1614, 1557, 1517, 1487, 1299, 1014, 1006, 826, 805 cm1.
MS (ESI) 367,0 (M+H)+; 365,1 (M-H)-.
Analýza nalezeno: C 65,23; H 4,24; N 7,60.
• · · ·
99
169 » · ·· » · · · · * · · 9
9 99
9 9 1
9 · 9 <
• · 9 I • · 9 9
Příklady 135 a 136
Příklad 135
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,4-dihydro-6-[( lZ)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-3 -chinolinkarboxamid
Příklad 136
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,4-dihydro-6-[( lE)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-3 -chinolinkarboxamid
Směs N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-3 -chinolinkarboxamidu z příkladu 134 (5,48 g) a Pd/C (10%, 0,55 g) v 3:1 dichlormethan:methanolu (150 ml) se dá do Parrova hydrogenátoru pod tlakem vodíku 344,7 kPa a třepe se 4 hodiny. Přidá se dalších 0,30 g Pd/C a vzniklá směs se třepe 2 hodiny. Reakční směs se pak zfíltruje celitem, přidá se 0,55 g čerstvého katalyzátoru a vzniklá směs se třepe pod vodíkem 3 hodiny. Reakční směs se pak zfíltruje celitem a koncentruje se ve vakuu. Tření z trichlormethan/methanolu dá pevnou látku, která se čistí HPLC chromatografií na koloně 0,46 x 25 cm Chiracel OD-H s eluci ethanolem při rychlosti 0,3 ml/min, což dá 383 mg N-[(4-chlorfenyl)methyl]-l,4-dihydro-6-[(lZ)-3-hydroxy-l-propenyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxamidu (cis titulní sloučenina) a 492 mg N-[(4-chlorfenyl)methyl]-l,4-dihydro-6-[(lE)-3-hydroxy-l-propenyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxamidu (trans titulní sloučenina). Krystalizace cis isomeru z ethylacetátu dá 0,29 g titulní • · *ΪΛ · · · · · · · · * i / V « » « « · · 99999' «99· · · 9 9 9' «· «· 999 «9« ·» ·· cis sloučeniny jako pevnou látku. Krystalizace trans isomeru z dichlormethan/methanolu dá 0,289 g titulní trans sloučeniny jako pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky N-[(4-chlorfenyl)methyl]-l,4-dihydro-6-[(lZ)-3-hydroxy-l-propenyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxamidu (příklad 135) jsou následující:
Teplota tání 188-191°C.
'h NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,77; 10,47-10,41; 8,75; 8,05; 7,71-7,65; 7,42-7,36; 6,58; 5,91; 4,98; 4,56; 4,30 ppm.
IR (posun) 3257, 3249, 3210, 3166, 3083, 3063, 3018, 2971, 2941, 1646, 1616, 1552, 1525, 1489, 798 cm'1.
MS (El) m/z 368 (M+), 228, 201, 154, 142, 140, 127, 125, 115, 89, 77.
HRMS (FAB) vypočteno pro C20Hi7ClN2O3+H: 369,1006. Nalezeno: 369,0996.
Fyzikální charakteristiky N-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,4-dihydro-6-[( 1 E)-3 -hydroxy-1 propenyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxamidu (příklad 136) jsou následující.
Teplota tání 212-215°C.
HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,74; 10,45; 8,73; 8,16; 7,92; 7,66; 7,42-7,33; 6,72; 6,54-6,47; 4,92; 4,56; 4,17 ppm.
IR (posun) 3078, 3059, 3053, 3026, 3010, 2971, 2928, 1651, 1615, 1576, 1552, 1525, 1490, 1297, 802 cm'1.
MS (El) m/z 368 (M+), 228, 201, 198, 142, 140, 127, 125, 89, 77, 73.
HRMS (FAB) vypočteno pro C20Hi7C1N2O3+H: 369,1006. Nalezeno: 369,0993.
Příklad 137
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-chinolinkarboxamid
171 «· ·· « 9 9 *
9 ·· · · 4
4 4 4
4 4 · 4· 99
9 · 9 9 9 9 4
4 4 ··* • «^ 4 4 4 «
4 4 4 4 4
444 444 4 4 44
K roztoku N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 53 (0,24 g) v 60 ml 3:1 dichlormethan:methanolu se přidá na špičce špachtle 5% Pd/CaCO3. Reakční směs se dá pod atmosféru vodíku z láhve. Po 2 hodinách se Pd katalyzátor odfiltruje celitem, k filtrátu se přidá nový katalyzátor a reakční směs se opět dá pod atmosféru vodíku z láhve. Tato regenerace katalyzátoru se opakuje 8-krát a reakce se sleduje MS, dokud není úplná. Reakční směs se pak zfiltruje celitem a filtrační koláč se pečlivě promyje methanolem a dichlormethanem. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, což dá žlutohnědou pevnou látku, která byla 2:1 směs žádaného produktu a přeredukovaného materiálu, jak ukazuje NMR. Tato směs se dále čistí HPLC (Cyclobond 2000), což dá 72 mg (30%) žádaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
Teplota tání 234-235°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,94; 10,27; 8,61; 7,86; 7,65; 7,40; 7,36; 6,56; 5,94; 5,0; 4,55; 4,28.
IR (posun) 3078, 3059, 3016, 1654, 1610, 1554, 1521, 1293, 1282, 1190, 1031, 1021,
889, 805, 798 cm'1.
MS (ESI) pro m/z 387,0 (M+H)+; 409,0 (M+Na)+; 385,1 (M-H)-. HRMS (FAB) nalezeno: 387,0917.
Analýza nalezeno: C 61,31; H 4,36; N 7,05.
• ·
• · « · ♦ ·
172
Příklad 138
N-(4-chlorbenzyl)-6-(2-kyanoethyl)-8-fluor- 4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
K roztoku N-(4-chlorbenzyl)-6-[(E)-2-kyanoethenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidu) z příkladu 133 (0,13 g) a Et3N v 50 ml 3:1 dichlormethan:methanolu se přidá 10% Pd/CO (40 mg). Reakční směs se dá pod atmosféru vodíku z láhve na 4 hodiny. Reakční směs se Pd zfiltruje celitem, filtrační koláč se pečlivě promyje methanolem a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, což dá žlutou pevnou látku. Pevná látka se rekrystaluje z ethylacetát/hexanů, což dá žádaný produkt jako bělavou pevnou látku (84 mg, 63%).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 273-274°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,89; 10,31; 8,62; 7,99; 7,73; 7,40; 7,36; 4,56; 3,05;
2,90.
IR (posun) 3201, 3062, 2948, 1650, 1613, 1569, 1524, 1490, 1431, 1300, 1285, 1267, 1199, 804, 724 cm'1.
MS (ESI) pro m/z 382,1 (M-H)'.
HRMS (FAB) nalezeno: 384,0889.
Analýza nalezeno: C 60,46; H 4,19; N 10,40.
173 * · · · • · ·· • · · · • · · · ·· «·
Μ ·· • · · ♦ • · « · • · · · • · · · • ♦ · «
Příklad 139
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxopropyl)-3-chinolinkarboxamid
K roztoku N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3- chinolinkarboxamidu (0,39 g) z příkladu 5, Cul (0,043 g) a dichlorbis(trifenylfosfin)paladia (II) (0,013 g) v 10 ml diethylaminu se přidá propiolaldehyddiethylacetal (0,13 ml). Reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se dělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se dvakrát promyje vodou, pak se suší nad MgSO4, zfiltruje se a adsorbuje se na silice. Chromatografická kolona Biotage Flash 40S (eluent 3% methanol v dichlormethanu (1 1)) dá meziprodukt, acetylen, jako pevnou látku, která se dále čistí rekrystalizací z dichlormethan/hexanů (0,17 g, 42%). Produkt shora (0,099 g) se rozpustí v 30 ml ethylacetátu (přidá se 0,5 ml pyridinu, aby se pomohlo rozpuštění). Přidá se 0,030 ml triethylaminu a pak 10% Pd/C (30 mg) a reakční směs se dá pod atmosféru vodíku z láhve. Po 3,5 hodinách se reakční směs zfiltruje celitem. Filtrační koláč se pečlivě propláchne ethylacetátem. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, což dá zbytek, který se rekrystaluje z dichlormethan/hexanů. Meziprodukt, acetal s přímým řetězcem, se získá jako bílá pevná látka (63 mg, 62%). Produkt shora (0,11 g) se míchá v 20 ml roztoku 1:1 3N HC1:THF. Reakční směs se nechá míchat přes noc. Reakční směs se dělí se mezi ethylacetát a vodu. Pevná látka, která se nerozpustí v žádné vrstvě, se odfiltruje (A). Vodná vrstva se pak extrahuje dvakrát ethylacetátem a jednou dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO4, zfiltruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. To dá bílou pevnou látku (B). Obě pevné látky (A) i (B) jsou žádaný produkt, jak ukazuje NMR. Celkový výtěžek produktu byl 56 mg (58%).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 242 až 244°C.
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,83; 10,31; 9,72; 8,60; 7,89; 7,65; 7,40; 7,36; 4,55;
3,01; 2,87.
174 «« ·· · » «♦ ·· < · · « ·· ♦· · · « * ···· · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9· 99 999 999 ·· ·*
IR (posun) 3196, 3158, 3090, 3061, 2940, 1722, 1646, 1614, 1569, 1525, 1489, 1302, 1288, 805, 724 cm'1.
HRMS (FAB) nalezeno: 387,0891.
Analýza nalezeno: C 61,11; H 4,38; N 6,94.
Příklad 140
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid
příkladu 39, 3-butin-l-olu (0,16 ml), chloridu bis(trifenylfosfin)paladia (II) (26,0 mg) a 0,93 ml DMF se zahřívá na 90°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a dělí se mezi ethylacetát a vodu. Oranžová pevná látka vysrážená z organické vrstvy se zfiltruje a sebere se, aby se získal čistý produkt, jak ukazuje NMR. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (3 x). Spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4 a kondenzují se. To dá oranžově hnědý zbytek. Zbytek se adsorbuje se na silice a chromatografuje se s elucí 4% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí, kondenzují se a rekrystalují se z ethylacetát/hexanů, což dá bílou pevnou látku. Dvě sklizně daly 412 mg (74%) žádaného produktu jako oranžovou a bílou pevnou látku. Směs acetylenu shora (300 mg) a 10% Pd/C (60,0 mg) se rozpustí v 3:1 dichlormethan:methanolu. Reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru a sleduje se s OAMS na úplnou redukci acetylenu. Po 1 hodině OAMS ukáže, že se nedosáhla úplná redukce acetylenu. Paladiový katalyzátor se nahradí čerstvým paladiovým katalyzátorem (60,0 mg) a dá se do Parrova hydrogenátoru na další 1 hodinu. Reakce skončí za celkem 2 hodiny a zfiltruje se celitem, aby se odstranilo paladium. Filtrát se kondenzuje. To dá žlutou pevnou látku. Surový produkt se adsorbuje na silice a chromatografuje se s elucí 4% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se kondenzují a rekrystalují se z ethylacetát/hexanů, což dá 186,2 mg (61%) žádaného produktu jako bílou pevnou látku.
175 • · 99
9 9 9
9 99
9 9 9 9
9 9 · ·· 99 ·· · ·
99
9 9 9
9 9 9 • 9 9 9
9 9 9
99
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 189 až 191°C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) 12,60; 10,47; 8,71; 8,15; 7,46; 7,37; 4,55; 4,36; 3,42; 2,74; 1,67; 1,46.
IR (posun) 3271, 3265, 3246, 3216, 3088, 3067, 3026, 1652, 1609, 1559, 1536, 1491, 1475, 797, 751 cm *.
MS (ESI) 385,1 (M+H)+; 383,1 (M-H)-.
Analýza nalezeno: C 65,27; H 5,68; N 7,23.
Příklad 141
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolinkarboxamid
Methyl 3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinkarboxylát z příkladu 109 (150 mg) se rozpustí v 45 ml destilovaného THF. Roztok se zahřeje na 35°C, aby se výchozí materiál dostal do roztoku, pak se ochladí na 18°C pro přidání L1AIH4 (27,0 mg). Po 2 hodinách se přidá další L1AIH4 (27,0 mg), protože se nepozoroval velký pokrok v úplné konverzi na produkt. Úplná konverze na produkt se dosáhla po 6,5 hodinách. Reakce se ukončí přidáním 0,1 ml H2O a 0,1 ml 15% NaOH k reakční směsi. Reakční směs se zfiltruje, aby se odstranila hlinitá sůl, která se vysrážela. Filtrát se kondenzuje, což dá zelený zbytek. Zelený zbytek se adsorbuje na silice a chromatografuje se s elucí 2% methanolem v dichlormethanu a 3% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se kondenzují, což dá 76,8 mg (55%) žádaného produktu jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 263 až 265°C.
• Φ ··
176 φφ • * · · • φφφ • φ φ φ • φ φ φ «· ·· φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ · φ φφ φφ
Η NMR (300 MHz, DMSO) 12,85; 10,32; 8,62; 8,03; 7,63; 7,41; 7,36; 5,49; 4,62;
4,55.
IR (posun) 3082, 2939, 1658, 1614, 1575, 1543, 1514, 1495, 1346, 1301, 1292, 1265, 891,800, 679^1.
MS (ESI) 361,1 (M+H)+; 359,1 (M-H)-.
Analýza nalezeno: C 59,76; H 4,00; N 7,85.
Příklad 142
3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chínolinyl)propylmethansulfonát
K roztoku N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3 -hydroxypropyl)-3 -chinolinkarboxamidu z příkladu 110 (0,13 g) v 10 ml DMF se přidá NEt3 (0,05 ml) a na špičce špachtle DMAP. Přidá se po kapkách methansulfonylchlorid (0,030 ml) a reakční směs se nechá míchat přes noc pří pokojové teplotě. Reakční směs se dělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x). Organické vrstvy se spojí, suší se nad MgSO4, zfiltrují se a koncentrují se za sníženého tlaku, což dá žlutou kapalinu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, adsorbuje se na silice a chromatografiije se na koloně Biotage Flash 40S (eluent 1% methanol v dichlormethanu (11), pak 3% methanol v dichlormethanu (2 1)), což dá žádaný produkt jako bílou pevnou látku, která se dále čistí rekrystalizací z dichlormethan/hexanů (0,045 g, 0,097 mmol, 29%).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 200 až 201°C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,86; 10,33; 8,61; 7,90; 7,66; 7,40; 7,36; 4,55; 4,21;
3,18; 2,84; 2,03.
• · • ·
9
177 ··
9 9
9 99
9 9
9 9 ·
9 9 · • · 9 9 9
9 9 9
IR (posun) 1651, 1612, 1569, 1550, 1523, 1360, 1350, 1301, 1284, 1170, 980, 936, 838, 807, 725 cm4.
MS (ESI) pro m/z 467,0 (M+H)+; 488,9 (M+Na)+; 465,0 (M-H)‘.
HRMS (El) nalezeno: 466,0764.
Pnklad 143
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-6-(3-fluor- l-propinyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem připojené ke kondenzátoru a baňka k baňce destilačním přístrojem se dá N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamid (1,2 g) z příkladu 5, dichlorbis(trifenylfosfin)paladium (Π) (92,6 mg) a Cul (25,1 mg) v 30 ml diethylaminu. Roztok se ochladí lázní suchý led/aceton a do reakční směsi se destiluje propargylfluorid. Po destilaci propargylfluoridu do reakční směsi se lázeň suchý led/aceton nahradí lázní s ledovou vodou, aby se umožnilo reakční směsi se ohřát na 0°C a pak přes noc na pokojovou teplotu. Reakční směs se stripuje, aby se zbavila diethylaminu. Vzniklý zbytek se dělí se mezi dichlormethan (3 x) a vodu. Spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4 a kondenzují se, což dá zbytek. Zbytek se chromatografuje s elucí 1% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí, kondenzují se a rekrystalují se z ethylacetát/hexanů, což dá vzorek složený z výchozího materiálu a produktu. Pevná látka se znovu dvakrát podrobí reakčním podmínkám a procesu čistění. Dosáhne se téměř úplné konverze na produkt. Konečná pevná látka se čistí HPLC, což dá 151,2 mg (15%) žádaného produktu jako bělavou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 278 až 280°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) 13,07; 10,14; 8,63; 8,10; 7,89; 7,40; 7,36; 5,47; 5,31;
4,55.
178 * ·
IR (posun) 3067, 2923, 1656, 1629, 1607, 1576, 1551, 1520, 1493, 1306, 1294, 1198, 988, 885, 801 cm'1.
MS (ESI) pro m/z 387,1 (M+H)+; 385,1 (M-H).
Analýza nalezeno: C 61,54; H 3,26; N 7,18.
Přiklad 144
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid
příkladu 134 (231,0 mg) a Pd/C (10%, 46,2 mg) se rozpustí v 40 ml 3:1 dichlormethan: methanolu. Reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru při tlaku 179,3 kPa a sleduje se s OAMS na úplnou redukci acetylenu. Reakce skončí za 25 minut a zfiltruje se celitem, aby se odstranilo paladium. Filtrát se kondenzuje. To dá pevnou látku. Pevná látka se suspenduje v etheru, zfiltruje se a sebere se, což dá 31,8 mg (14%) žádaného produktu jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 192 až 194°C.
NMR (300 MHz, DMSO) 12,68; 10,49; 8,72; 8,05; 7,63; 7,38; 4,55; 4,53; 3,42; 2,76; 1,76.
ER (posun) 3238, 3164, 2934, 2888, 2861, 1660, 1621, 1575, 1539, 1488, 1365, 845, 823, 806, 677 cm'1.
MS (ESI) 371,1 (M+H)+; 369,1 (M-H).
Analýza nalezeno: C 64,69; H 5,16; N 7,55.
• 999 · · ·
99 999 999 9
Příklad 145
3-(3-( [(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl 2bromacetát
Roztok N-(4-chlorbenzy l)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3 -hy droxypropyl)-3 -chinolinkarboxamidu z příkladu 110 (0,23 g), triethylaminu (0,090 ml) a katalytické množství DMAP (5-10 mol %) v 20 ml DMF se ochladí na 0°C. Přidá se v jedné dávce bromacetylbromid (0,050 ml). Reakční směs se míchá při 0°C 20 minut, pak při pokojové teplotě 1,5 hodiny. Jakmile reakce skončí, dělí se mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x). Organické vrstvy se spojí, suší se nad Na2SO4, zfíltrují se a koncentrují se za sníženého tlaku, což dá kapalinu, která potom krystaluje na bělavou pevnou látku, když se suší na vakuové pumpě přes noc. Pevná látka se tře v dichlormethan/hexanech, zfiltruje se a suší, což dá žádaný produkt (0,27 g, 0,53 mmol, 91%).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 197 až 199°C (rozklad).
H NMR (300 MHz, DMSO-dŘ) 12,85; 10,31; 8,60; 7,89; 7,65; 7,40; 7,36; 4,55; 4,16; 4,13; 2,82; 1,97.
IR (posun) 3060, 2946, 1722, 1650, 1613, 1569, 1544, 1523, 1489, 1300, 1283, 1268,
-i
1198, 805, 724 cm
MS (ESI) pro m/z 509,0 (M+H)+; 531,0 (M+Na)+; 507,1 (M-H)-. Analýza nalezeno: C 51,77; H 3,77; N 5,49.
Příklad 146
-(3 - {[(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl} -8- fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl180 ·« ·· » · · · » · ·· » 9 9 « » · · I ··
99 • · · <
• · · I
9 9 9 « • 9 9 I ·· ··
-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-methylbutanoát,
N-Boc-valin (0/13 g) se přidá k roztoku N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 110 (0,15 g), hydrochloridu EDC (0,11 g) a DMAP (0,016 g) v 4 ml pyridinu. Reakční směs se míchá přes noc pri pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se dělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje jednou vodou a jednou solankou. Organická vrstva se pak suší nad Na2SO4, zfiltruje se a koncentruje se ve vakuu. To dá žlutou kapalinu. Zbytek se adsorbuje na silice a chromatografuje se na koloně Biotage Flash 40S (eluent 1% methanol v dichlormethanu (1 1), pak 2% methanol v dichlormethanu (21)). Produkt se získá jako bílá pevná látka, která se dále čistí rekrystalizací z dichlormethan/hexanů (0,17 g, 74%).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 164 až 165°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,85; 10,32; 8,61; 7,89; 7,63; 7,39; 7,36; 7,17; 4,55; 4,06; 3,83; 2,8; 1,93; 1,38; 0,88; 0,86.
IR (posun) 2967, 1734, 1714, 1652, 1613, 1569, 1550, 1524, 1492, 1366, 1302, 1286, 1183, 1159, 804 cm'1.
MS (ESI) pro m/z 587,9 (M+H)+, 610,0 (M+Na)+, 586,0 (M-H)-.
Přiklad 147
3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-morfolinacetát
181 • · ti titi • » • titi • ti • ti • ti ti • ti titi • ti ti • ti ti • ti ti • titi ti • ti titi
F
Morfolin (0,03 ml) se přidá k roztoku 3(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-bromacetátu z příkladu 145 (0,10 g) a triethylaminu (0,040 ml) v 5 ml DMF. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě, dokud není reakce úplná. Reakční směs se dělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (25 ml). Organická vrstva se promyje dvakrát vodou a jednou solankou. Vodné vrstvy se spojí a extrahují se zpět dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, suší se nad Na2SO4, zfíltrují se a koncentrují se ve vakuu. To dá žlutou kapalinu. Kapalina se znovu rozpustí v dichlormethanu a adsorbuje se na silice. Chromatografie na koloně Biotage Flash 40S (eluent 1% methanol v dichlormethanu (1 1), pak 2% methanol v dichlormethanu (2 1) a 5% methanol v dichlormethanu (1 1)) dá žádaný produkt jako bílou pevnou látku (0,070 g, 68%).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 165 až 167°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,85; 10,44; 8,63; 7,87; 7,60; 7,40; 7,35; 4,55; 4,06; 3,56; 3,20; 2,80; 2,47; 1,95.
MS (ESI) pro m/z 516,1 (M+H)+; 538,0 (M+Na)+; 514,1 (M-H)'.
Příklad 148
-(3 - {[(4-chlorhenzy l)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-(dimethylamino)acetát φ · »
β* *
»» • ·
Φ « • · • · • Φ ·· ·
9 • *
Φ ·
9·
Ν,Ν-dimethylglycin (0,12 g) se přidá k roztoku N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinoIinkarboxamidu z příkladu 110 (0,23 g), hydrochloridu EDC (0,22 g) a DMAP (0,022 g) v 7 ml pyridinu. Reakční směs se nechá míchat přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se dělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje jednou vodou a jednou solankou, suší se nad NazSC^, zfiltruje se a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se adsorbuje na silice a chromatografuje se na koloně Biotage Flash 40S (eluent 1,5% methanol v dichlormethanu (1 1), pak 2,5% methanol v dichlormethanu (1 1) a 4% methanol v dichlormethanu (1 1)). Frakce obsahující produkt se koncentrují ve vakuu. To dá bílou pevnou látku, která se dále tře v EtOH, zfiltruje se, promyje se hexany a suší se (0,14 g, 51%).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 173 až 175°C.
’h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,80; 10,32; 8,61; 7,87; 7,64; 7,40; 7,36; 4,55; 4,06; 3,16; 2,80; 2,24; 1,95.
IR (posun) 3200, 2940, 1727, 1652, 1613, 1572, 1546, 1524, 1489, 1300, 1286, 1268, 1198, 1185, 80.5 cm'1.
MS (ESI) pro m/z 474,1 (M+H)+; 496,0 (M+Na)+; 472,1 (M-H)-.
Analýza nalezeno: C 59,93; H 5,32; N 8,57.
Příklad 149
-(3 - {[(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-amino-3-methylbutanoát
3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-methylbutanoát z příkladu 146 (0,13 g) se míchá ve směsi 4 ml trifluoroctové kyseliny a 7 ml dichlormethanu při 0°C asi 1,5 hodiny. Jakmile se reakce skončí, směs se dělí se mezi dichlormethan a nasycený NaHCO3. Po neutralizaci TFA se všechen nerozpuštěný materiál odfiltruje. Organická vrstva se jednou promyje vodou. Spojené vodné vrstvy se extrahují se zpět dichlormethanem a ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, suší se nad Na2SC>4, zfiltrují se a koncentrují se ve vakuu. To dá bílou pevnou látku. Pevná látka se krystaluje z minimálního množství EtOH (40 mg, 0,082 mmol, 35%).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 198 až 199°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,46; 8,63; 7,87; 7,59; 7,40; 7,36; 4,55; 4,07; 3,22; 2,81; 1,92; 0,88; 0,84.
IR (posun) 3197, 2958, 1729, 1651, 1613, 1569, 1549, 1525, 1489, 1300, 1285, 1198,
1182, 806, 724 cm .
MS (ESI) pro m/z 488,0 (M+H)+; 486,1 (M-H). Analýza nalezeno: C 60,40; H 5,54; N 8,33.
Příklad 150
3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylfenylkarbamát
• · · · • · · · • · · · • · · · • » · · • · · *
Roztok N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor- 4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamidu (400 mg) z příkladu 5, propinyl-N-fenylkarbamátu (217,2 mg) dichlorbis(trifenylfosfin)paladia (Π) (15,4 mg) a 0,56 ml triethylaminu v 2,22 ml bezvodého DMF se zahřívá na 90°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a dělí se mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (3 x). Spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4 a kondenzují se. To dá červenohnědý zbytek. Zbytek se chromatografuje s elucí 2% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 121,6 mg (28%) titulní sloučeniny jako žlutou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 227 až 229°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) 13,07; 10,15; 9,90; 8,63; 8,06; 7,83; 7,48; 7,33; 7,02; 5,07; 4,55.
IR (posun) 3274, 3197, 1713, 1661, 1611, 1577, 1552, 1521, 1498, 1445, 1316, 1234, 1060, 765, 751 cm'1.
MS (ESI) 503,9 (M+H)+; 502,0 (M-H)-.
Analýza nalezeno: C 64,10; H 3,78; N 8,27.
Přiklad 151
N- [(4-chlorbenzy l)-4- hydroxy-6-propyl-3 -chinolinkarboxamid
N
H
Cl
9 9
99
185
9 99 • 9 9
9 · • · · • · ·
9 9 9
Směs N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 134 (500 mg) a Pd/C (10%, 100 mg) se rozpustí v 80 ml 3:1 dichlormethan: methanolu. Reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru při tlaku 206,8 kPa a sleduje se hmotnostní spektroskopií na úplnou redukci acetylenu. Starý paladiový katalyzátor se nahradí čerstvým katalyzátorem, kdykoliv se reakční směs vyjme z Parrova přístroje. Reakční směs se zfíltruje celitem, aby se odstranilo paladium. Filtrát se kondenzuje. Surová pevná látka se adsorbuje na silice a chromatografuje se s eluci 2% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 16,3 mg (3%) titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 225 až 227°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) 12,68; 10,49; 8,73; 8,04; 7,63; 7,38; 4,55; 2,71; 1,64;
0,90.
MS (ESI) 355,1 (M+H)+; 353,1 (M-H)-.
Analýza nalezeno: C 67,38; H 5,25; N 7,98.
Příklad 152
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -butinyl)-3 -chinolinkarboxamid
Roztok N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-jod-3 -chinolinkarboxamidu z příkladu 40 (800 mg), 3-butin-2-olu (0,20 ml), dichlorbis(trifenylfosfin)paladia (II) (32,3 mg) a 1,16 ml triethylaminu v 4,64 ml bezvodého DMF se zahřívá na 90°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a dělí se mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (3 x). Spojené organické vrstvy se suší nad Na2SC>4 a kondenzují se. To dá červenohnědý zbytek. Zbytek se chromatografuje s eluci 3% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 139,2 mg (20%) titulní sloučeniny jako hnědou pevnou látku.
• · Φ ·
186 • Φ φ φ • · · · φ • · ·· • · Φ · · • · · · • Φ Φ · 9
φ * · ·
Φ · Φ Φ
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 180 až 182°C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) 12,84; 10,31; 8,77; 8,20; 7,72; 7,38; 5,52; 4,62; 4,55;
1,40.
IR (posun) 3243, 3053, 2992, 2977, 2961, 1656, 1614, 1555, 1518, 1486, 1300, 1091, 917, 825, 805 cm'\
MS (ESI) 381,1 (M+H)+; 379,1 (M-H)-.
Příklad 153
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-l-butenyl)-3-chinolinkarboxamid
Roztok N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxaniidu (1,0 g) z příkladu 5, Pd(OAc)2 (9 mg), P(o-tolyl)3 (45,7 mg), methylvinylketonu (0,23 ml) a triethylaminu (0,78 ml) v 5,28 ml bezvodého DMF se zahřívá v zatavené trubici na 100°C přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a pak se ochladí v ledové lázni. Ochlazená reakční směs se vlije do 20 ml ledově chladné IN HC1. Hnědá pevná látka se vysráží a sebere se. Surový produkt se adsorbuje na silice a chromatografuje se s elucí 2% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 453,4 mg (52%) titulní sloučeniny jako žlutou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 286 až 289°C.
’h NMR (300 MHz, DMSO) 13,02; 10,22; 8,62; 8,30; 8,19; 7,79; 7,39; 6,93; 4,57;
2,37.
4 « · ·
4 ·
4 4
187 ·· ·«
IR (posun) 1692, 1651, 1609, 1577, 1514, 1352, 1314, 1306, 1262, 1241, 1195, 1182, 1132, 984, 804 cm1.
MS (ESI) 399,1 (M+H)+; 397,1 (M-H)-.
Analýza nalezeno: C 62,84; H 4,12; N 6,93.
Příklad 154
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxypentyl)-3-chinolinkarboxamid
Směs N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-l-pentinyl)-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 107 (230 mg) a Pd/C (10%, 46,0 mg) se rozpustí v 3:1 dichlormethan: methanolu. Reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru při tlaku vodíku 262 kPa a sleduje se hmotnostní spektroskopií na úplnou redukci acetylenu. Reakce skončí za 1,5 hodiny a zfiltruje se celitem, aby se odstranilo paladium. Filtrát se kondenzuje. To dá 129,3 mg (56%) titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 193 až 195°C.
’h NMR (300 MHz, DMSO) 12,83; 10,32; 8,60; 7,85; 7,62; 7,38; 4,55; 4,32; 3,37; 2,73; 1,62; 1,43; 1,33.
MS (ESI) 417,1 (M+H)+; 415,2 (M-H)-.
Analýza nalezeno: C 63,10; H 5,31; N 6,65.
Příklad 155
-(3 - {[(4-chlorbenzy l)amino]karbony 1} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-bis[(terc-butoxykarbonyl)amino]hexanoát
99
188 • * · · • · ·· • · · · · • · · ·
99
· · • · · « · · • ·
K roztoku N-[(4-chlorfenylyl)-methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 110 (0,21 g), hydrochloridu EDC (0,22 g) a dimethylaminopyridinu (0,030 g) v 5 ml pyridinu se přidá di-Boc-lysin (0,38 g) v 4 ml pyridinu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se dělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x). Organické vrstvy se spojí, suší se nad Na2SO4 a zfiltrují se. Filtrát se koncentruje ve vakuu. To dá jasný zbytek. Zbytek se znovu rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a adsorbuje se na silice. Čistění silikagelovou kolonou Biotage Flash 40S (eluent 1% methanol v dichlormethanu (2 1), 2% methanol v dichlormethanu (1 1), 2,5% methanol v dichlormethanu (1 1), 3% methanol v dichlormethanu (1 1)) dá žádaný produkt jako olej. Přidají se dichlormethan a hexany a rozpouštědla se odstraní, což dá produkt jako bílou pevnou látku (0,26 g, 67%).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 125 až 126°C.
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,85; 10,32; 8,60; 7,88; 7,62; 7,39; 7,35; 7,21; 6,75; 4,55; 4,05; 3,90; 2,88; 2,80; 1,93; 1,59; 1,37; 1,35.
IR (posun) 2976, 2933, 1710, 1654, 1613, 1569, 1549, 1524, 1366, 1349, 1300, 1284, 1268, 1250, 1173 cm'1.
HRMS (FAB) nalezeno. 717,3081.
Analýza nalezeno: C 59,23; H 6,43; N 7,65.
Přiklad 156
-(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-diaminohexanoát, sůl triťluoroctové kyseliny
189 ·· ·· * ♦ · ♦ • · · · • · · · ·
Trifluoroctová kyselina (5 ml) se přidá k roztoku 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-bis[(terc-butoxykarbonyl)amino]hexanoátu z příkladu 155 (0,12 g) v 7 ml dichlormethanu ochlazeném na 0°C. Reakční směs se míchá 80 minut, zatímco se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. To dá olej, který se krystaluje z dichlormethan/methanol/hexanů. Jakmile se rozpouštědla se odstraní, produkt se získá jako bílá pevná látka (0,12 g, 93%).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 151 až 154°C.
'h NMR (300 MHz, DMSO-dQ 10,28; 8,64; 7,91; 7,66; 7,40; 7,36; 4,56; 4,19; 4,03; 2,84; 2,77; 2,00; 1,78; 1,40.
IR (posun) 3052, 3036, 3028, 2998, 1744, 1675, 1646, 1614, 1568, 1551, 1522, 1203, 1135, 799, 723 cm'1.
MS (ES) m/z 517,1 (M+H)+; 515,1 (M-H)‘.
HRMS (FAB) nalezeno: 517,2018.
Analytýza nalezeno: C 47,01; H 4,43; N 7,10.
Příklad 157
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid
Směs N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -butinyl)-3 -chinolinkarboxamidu z příkladu 152 (106,3 mg) a Pd/C (10%, 21,3 mg) se rozpustí v 40 ml 3:1 dichlormethan:
methanolu. Reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru tlak vodíku 234,4 kPa a sleduje se hmotnostní spektroskopií na úplnou redukci acetylenu. Starý paladiový katalyzátor se nahradí čerstvým paladiovým katalyzátorem, kdykoliv se reakční směs vyjme z Parrova přístroje. V tomto případě se reakční směs vyňala z Parrova přístroje dvakrát. Reakce skončí za 130 minut. Reakční směs se zfiltruje celitem, aby se odstranilo paladium. Filtrát se kondenzuje, aby se získala pevná látka. Surový produkt se adsorbuje na silice a chromatografuje se s elucí 4% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 30,0 mg (28%) titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 199až201°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) 12,68; 10,49; 8,72; 8,05; 7,63; 7,38; 4,56; 4,50; 3,60; 2,77; 1,65; 1,09.
IR (posun) 3236, 3078, 3052, 3015, 2966, 2931, 2858, 1660, 1620, 1574, 1540, 1488, 1365, 822, 806 cm'1.
MS (ESI) 385,2 (M+H)+; 383,2 (M-H)-.
Analýza nalezeno: C 65,27; H 5,48; N 7,16.
Příklad 158
N-(4-chlorbenzyl)-8-ťluor-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3-chinolinkarboxamid
Roztok N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 141 (500 mg), kolidinu (0,21 ml) a DMAP (28,3 mg) v 25 ml DMF se ochladí na 0°C. Přidá se po kapkách methansulfonylchlorid (0,12 ml). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě a sleduje se hmotnostní spektroskopií na úplnou konverzi N-(4chlorbenzyl)-6-(chlormethyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidu (přibližně 2-3 hodiny a reakční směs zežloutne). Přidá se morfolin (0,24 ml). Reakce se sleduje hmotnostní
9 9
9 9
191
99 9
9 9 · ·· ·
9 «9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99 999 9
99 spektroskopií na úplnou konverzi. Produkt se vysráží přidáním 25 ml vody. Bílá pevná látka se odfiltruje a sebere, což dá 459,3 mg (78%) titulní sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
Teplota tání 230 až 232°C (rozklad).
NMR (300 MHz, DMSO) 12,87; 10,30; 8,62; 7,99; 7,65; 7,38; 4,56; 3,59; 2,39. HRMS (FAB) nalezeno: 430,1329.
Příklad 159
-(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfenylkarbamát
Směs 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylfenylkarbamátu z příkladu 150 (100 mg) a Pd/C (10%, 20 mg) se rozpustí v 80 ml 3:1 dichlormethan:methanolu. Reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru při tlaku vodíku 172,4 kPa a sleduje se hmotnostní spektroskopií na úplnou redukci acetylenu. Starý paladiový katalyzátor se nahradí čerstvým paladiovým katalyzátorem, kdykoliv se reakční směs vyjme z Parrova přístroje. Reakce skončí za 40 minut. Reakční směs se zfiltruje celitem, aby se odstranilo paladium. Filtrát se kondenzuje. Směs se adsorbuje na silice a chromatografuje se s elucí 2% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 11,3 mg (11%) titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
Teplota tání 182 až 183°C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) 12,86; 10,31; 9,60; 8,61; 7,91; 7,67; 7,39; 7,26; 6,97;
4,55; 4,09; 2,86; 2,00.
HRMS (FAB) nalezeno: 508,1450.
192 * · ·· ·· • · · · · · · * • · · · · · • ······ • · · · « · ··· ··· ·9 ··
Příklad 160
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxobutyl)-3-chinolinkarboxamid
Ke směsi N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-1 -butenyl)-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 153 (100 mg) a triethylaminu (0,35 ml) v 80 ml 3:1 dichlormethan: methanolu se přidá Pd/C (10%, 20 mg). Reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru při tlaku vodíku 200 kPa a sleduje se hmotnostní spektroskopií na úplnou redukci alkenu. Starý paladiový katalyzátor se nahradí čerstvým paladiovým katalyzátorem, kdykoliv se reakční směs vyjme z Parrova přístroje. V tomto případě se reakční směs vyňala z Parrova přístroje jednou. Reakce skončí za 45 minut. Reakční směs se zfiltruje celitem, aby se odstranilo paladium. Filtrát se kondenzuje. Surová směs se dělí HPLC. To dá 38,7 mg (8%) titulní sloučeniny jako žlutou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 218 až 222°C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) 12,67; 10,48; 8,62; 7,86; 7,56; 7,38; 4,55; 2,88; 2,10.
IR (posun) 2945, 1711, 1638, 1613, 1571, 1524, 1488, 1431, 1350, 1305, 1287, 1183, 805, 799, 724 cm'1.
HRMS (FAB) nalezeno: 401,1067.
Příklad 161
-(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-bis[(terc-butoxykarbonyl)amino]hexanoát
193
K roztoku N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-3 -chinolinkarboxamidu z příkladu 134 (0,22 g), hydrochloridu EDC (0,24 g) a dimethylaminopyridinu (0,040 g) v 5 ml pyridinu se přidá di-Boc-lysin (0,44 g) v 5 ml pyridinu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se dělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x). Organické vrstvy se spojí, suší se nad Na2SO4, zfiltrují se a pak se adsorbují na silice. Čistění silikagelovou kolonou Biotage Flash 40S (eluent dichlormethan (1 1), 2% methanol v dichlormethanu (1 1), 4% methanol v dichlormethanu (1 1)) dá žádaný produkt jako čirý olej. Olej se rozpustí v dichlormethanu, přidají se hexany a rozpouštědla se odstraní, což dá produkt jako bílou pevnou látku (0,28 g, 66%).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 148 až 150°C.
H NMR (300 MHz, DMSO-dJ 12,86; 10,29; 8,78; 8,24; 7,78; 7,71; 7,40; 7,36; 7,29; 6,75; 5,02; 4,55; 3,97,2,87; 1,64; 1,38; 1,36; 1,25; 0,86.
MS (ES) m/z 695,1 (M+H)+; 717,1 (M+Na)+; 693,1 (M-H). HRMS (FAB) nalezeno: 695,2826.
Analýza nalezeno: C 61,17; H 6,63; N 7,40.
Příklad 162
3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-aminohexanoát, sůl trifluoroctové kyseliny
194
Trifluoroctová kyselina (10 ml) se přidá k roztoku 3-(3-([(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-bis[(terc-butoxykarbonyl)amino]hexanoátu z příkladu 161 (0,60 g) ve 20 ml dichlormethanu ochlazeném na 0°C. Reakční směs se míchá 2 hodiny. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. To dá bledě žlutý/oranžový olej. Olej krystaluje přidáním methanolu a odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Produkt se suší na vakuové pumpě (0,41 g, 0,57 mmol, 66%).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 128 až 130°C (sublimuje).
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,06; 10,26; 8,80; 8,57; 8,26; 7,84; 7,79; 7,75; 7,40; 7,36; 5,18; 4,55; 4,16; 2,76; 1,84; 1,57; 1,44.
IR (posun) 3047, 2994, 2984, 2954, 1676, 1649, 1614, 1551, 1516, 1487, 1203, 1135, 837, 799, 722 cm'1.
MS (ES) pro m/z 495,1 (M+H)+; 493,1 (M-H). HRMS (FAB) nalezeno: 495,1797.
% vody (KF): 2,07.
Analýza nalezeno: C 46,97; H 4,07; N 7,23.
Příklad 163
N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolinkarboxamid
HO.
O
Cl
K suspenzi Ag2O (4,50 g) v 37 ml destilovaného dichlormethanu se přidá 2-benzyloxyethanol (2,62 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě 15-30 minut. Přidá se 4-nitrobenzylbromid (3,98 g) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 3 dny. Reakční směs se zfiltruje vrstvou celitu, aby se odstranil Ag2O. Filtrát se kondenzuje. To dá žlutý zbytek. Zbytek se chromatografuje se s elucí 7% ethylacetátem v hexanech. TLC desky se barví v polymolybdenové kyselině, aby se zviditelnil produkt. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 4,46 g (84%) l-{[2-(benzyloxy)ethoxy]methyl}-4-nitrobenzenu jako žlutý zbytek. K suspenzi l-{[2-(benzyloxy)ethoxy]methyl}-4-nitrobenzenu (~ 240 mg) v 11 ml ethylacetátu se přidá PtO2 (48 mg). Reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru při tlaku vodíku 144,8 kPa a sleduje se TLC na úplnou redukci nitro skupiny. Reakce skončí za 25 minut. Reakční směs se zfiltruje celitem, aby se odstranil katalyzátor. Filtrát se kondenzuje. To dá 4-{[2-(benzyloxy)ethoxy]methyl}anilin jako oranžový zbytek znečistěný zbytkovým ethylacetátem. V tnhrdlé baňce s kulatým dnem připojené k Dean-Starkově jímce suspenze 4-{[2-(benzyloxy)ethoxy]methyl} anilinu (-384 mg) a diethylethoxymethylenmalonátu (0,32 ml) se refluxuje 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu. Přidá se 2,5 ml difenyletheru a reakční směs se zahřívá na 230°C 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí se minimálním množstvím dichlormethanu (~ 1 ml). Kaše se přímo nanese na kolonu siliky a chromatografuje se s elucí 100% dichlormethanem, potom 2% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se. To dá 123,9 mg (21%) ethyl-6-{[2-(benzyloxy)ethoxy]methyl}- 4-hydroxy-3-chínolinkarboxylátu jako krémovou pevnou látku. Směs ethyl-6-{[2-(benzyloxy)ethoxy]methyl}-4-hydroxy-3-chmolinkarboxylátu (250 mg) a Pd/C (10%, 50 mg) se rozpustí v 20 ml 3:1 dichlormethan:methanolu. Reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru při tlaku vodíku 137,9 kPa a sleduje se hmotnostní spektroskopií na úplnou konverzi na žádaný produkt. Starý paladiový katalyzátor se nahradí čerstvým paladiovým katalyzátorem, kdykoliv se reakční směs vyjme z Parrova přístroje. V tomto případě se reakční směs vyňala z Parrova přístroje jednou. Reakce skončí za 18,5 hodin. Reakční směs se zfiltruje celitem, aby se odstranilo paladium. Filtrát se kondenzuje, aby se získala pevná látka. Surový produkt se adsorbuje na silice a chromatografuje se s elucí 5% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 116,2 mg (61%) ethyl-4-hydroxy-6-[(2hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolinkarboxylátu jako bílou pevnou látku. Ethyl-4-hydroxy-6[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolinkarboxylát (134,2 mg) a p-chlorbenzylamin (0,84 ml) se zahřívají čisté na 180°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a dělí se mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x). Organické
99 9 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
1ΑΖ* 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 999999
9999 9 9 9999
99 999 «99 99 99 vrstvy se spojí, suší se nad Na2SO4 a kondenzují se. To dá žlutý zbytek. Zbytek se chromatografuje se s eluci 4% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 133,6 mg (75%) titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 180 až 182°C.
NMR (300 MHz, DMSO) 12,68; 10,47; 8,76; 8,20; 7,71; 7,39; 4,66; 4,63; 4,56;
3,53.
IR (posun) 3248, 3176, 3086, 3053, 2933, 1646, 1610, 1568, 1531, 1490, 1360, 1108, 1090, 816, 797 cm'1.
MS (ES) 387,1 (M+H)+; 385,2 (M-H)-.
Analýza nalezeno: C 61,89; H 4,94; N 7,27.
Přiklad 164
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6- {[2-hydroxy-1 -(hydroxymethy l)ethoxy]methyl} -3 -chinolinkarboxamid
K suspenzi Ag2O (5,12 g) v 37 ml destilovaného dichlormethanu se přidá 1,3-dibenzyloxy-2-propanol (4,55 ml). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 15-30 minut. Přidá se 4-nitrobenzylbromid (3,98 g) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 3 dny. Reakční směs se zfíltruje vrstvou celitu, aby se odstranil Ag2O. Filtrát se kondenzuje. To dá žlutý zbytek. Zbytek se zředí minimálním množstvím ethylacetátu (~ 1 ml) a chromatografuje se s eluci 7% ethylacetátem v hexanech. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 4,69 g (63%) l-({[2-benzyloxy]-l-[(benzyloxy)methyl]ethoxy)methyl)-4-nitrobenzenu jako žlutý zbytek. K suspenzi l-({[2-benzyloxy]-l-[(benzyloxy)methyl]ethoxy}methyl)-4-nitrobenzenu (4,69 g) v 15 ml ethylacetátu se přidá PtCh (938,3 mg). Reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru při tlaku vodíku 137,9 kPa a sleduje se TLC na úplnou redukci nitro
197 e« 9« »9 <· • 9 » « * · 9 « 9 9 « 9 • · 9« · 9 9 9 9 9 ····« · 9····« • 999 9 9 9999
99 999 »99 99 99 skupiny. Reakce skončí asi za 1 hodinu. Reakční směs se zfiltruje celitem, aby se odstranil katalyzátor. Filtrát se kondenzuje. To dá 4-({[2-benzyloxy]-l-[(benzyloxy) methyl] ethoxy} methyl)anilin jako oranžový zbytek znečistěný zbytkovým ethylacetátem. V tříhrdlé baňce s kulatým dnem připojené k Dean-Starkově jímce suspenze 4-({[2-benzyloxy]-l-[(benzyloxy)methyl]ethoxy}methyl)anilinu (2,539 g) a diethylethoxymethylenmalonátu (1,36 ml) se refluxuje 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu. Přidá se 10 ml difenyletheru a reakční směs se zahřívá na 250°C 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí se minimálním množstvím dichlormethanu (~ 1-2 ml). Kaše se přímo nanese na kolonu siliky a chromatografuje se s elucí 100% dichlormethanem, potom 1% methanolem v dichlormethanu a 3% methanolem v dichlormethanu. Produkt se vymývá s 3% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se. To dá 913,6 mg (27%) ethyl-6-({2-(benzyloxy)-l-[(benzyloxy)methyl]ethoxy}methyl)-4hydroxy-3-chinolinkarboxylátu jako žlutohnědou pevnou látku. Směs ethyl-6-((2-(benzyloxy)-l-[(benzyloxy)methyl]ethoxy}methyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu (261,3 mg) a Pd/C (10%, 52,3 mg) se rozpustí v 20 ml 3:1 dichlormethan:methanolu. Reakční směs se dá do Parrova hydrogenátoru při tlaku vodíku 172,4 kPa a sleduje se hmotnostní spektroskopií na úplnou konverzi na žádaný produkt. Starý paladiový katalyzátor se nahradí čerstvým paladiovým katalyzátorem, kdykoliv se reakční směs vyjme z Parrova přístroje. Reakce skončí za 40 hodin. Reakční směs se zfiltruje celitem, aby se odstranilo paladium. Filtrát se kondenzuje, což dá pevnou látku. Surový produkt se adsorbuje na silice a chromatografuje se s elucí 10% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 55,3 mg (33%) ethyl-4-hydroxy-6-{[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl}-3-chinolinkarboxylátu jako bílou pevnou látku. Ethyl-4-hydroxy-6-{[2hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl}-3-chinolinkarboxylát (53,1 mg) a 4-chlorbenzylamin (0,30 ml) se zahřívají čisté na 180°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a dělí se mezi dichlormethan a vodu (2 x). Organické vrstvy se spojí, suší se nad Na2SO4 a kondenzují se. To dá žlutý zbytek. Zbytek se chromatografuje se s elucí 5% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 18,8 mg (27%) titulní sloučeniny jako krémovou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 182 až 184°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) 12,72; 10,47; 8,75; 8,21; 7,78; 7,67; 7,38; 4,75; 4,58;
3,48.
198
MS (ES) 417,2 (M+H)+; 415,2 (M-H)'.
Příklad 165
Methyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinkarboxylát
Roztok N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 40 (30,0 g), triethylaminu (19,1 ml), methanolu (110,6 ml), Pd(OAc)2 (431 mg) a l,3-bis(difenylfosfin)propanu (791,9 mg) v 375 ml bezvodého DMF se míchá při pokojové teplotě, dokud se vše nerozpustí. Plynný CO se pomalu bublá do reakční směsi během 2 dnů a reakční směs se udržuje na 70°C. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu. Produkt se sráží přidáním 160 ml IN HC1 k reakční směsi. Sráží se oranžová pevná látka, která se sebere. Pevná látka se tře s ethylacetátem, zfiltruje se a promyje se dichlormethanem, což dá 23,8 mg (93%) titulní sloučeniny jako bělavou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 290 až 292°C.
HNMR (300 MHz, DMSO) 12,96; 10,26; 8,83; 8,25; 7,80; 7,39; 4,57; 3,9.
IR (posun) 3222, 1724, 1646, 1619, 1574, 1544, 1512, 1489, 1404, 1359, 1288, 1277, 1242, 1210, 738 cm'1.
HRMS (FAB) nalezeno: 371,0794.
Analýza nalezeno: C 61,54; H 3,88; N 7,51.
199 • · · • ·· • » » • · * · · · • · · · ♦ ♦ · · • · # * € » • ·<#··· • · · · · ·
Příklad 166
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolinkarboxamid
V 1 1 tříhrdlé baňce s kulatým dnem sušené plamenem se rozpustí methyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinkarboxyIát z příkladu 165 (3,0 g) v 700 ml destilovaného THF. Suspenze se zahřívá na 67°C, aby se solubilizoval výchozí materiál. Reakční směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu a pak se ochladí lázní ledu na 10°C. Hydrid lithno-hlinitý (552,2 mg) se přidá v jedné dávce. Reakční směs se míchá pri 25°C a sleduje se hmotnostní spektroskopií na úplnou konverzi na žádaný produkt. Reakce se ukončí přidáním 2 ml vody, 2 ml 15% NaOH a 2 ml vody k reakční směsi. Reakční směs se zfiltruje, aby se odstranila hlinitá sůl, která se vysrážela. Filtrát se kondenzuje. To dá žlutozelený zbytek. Zbytek se adsorbuje na silice a chromatografuje se s elucí 2% methanolem v dichlormethanu (11), 3% methanolem v dichlormethanu (2 1), 4% methanolem v dichlormethanu (2 1), 5% methanolem v dichlormethanu (1 1), 6% methanolem v dichlormethanu (1 1) a 7% methanolem v dichlormethanu (2 1). Žádaný produkt eluuje s 4-7% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se kondenzují, což dá 1,85 g (67%) titulní sloučeniny jako žluté krystaly.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 288 až 289°C.
H NMR (300 MHz, DMSO) 12,71; 10,48; 8,74; 8,21; 7,71; 7,66; 7,39; 5,38; 4,63;
4,56.
MS (ES) 343,3 (M+H)+; 341,3 (M-H)-.
Příklad 167
6-chlor-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4- hydroxy-8-methyl-3-chinolinkarboxamid
200
Směs 3,0 g ethyl-(6-chlor-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolmkarboxylátu) (Maybridge Chemical Co.) a 7,0 ml 4-chlorbenzylaminu se míchá při 190°C 3 hodiny. Směs se ochladí na 25°C a zředí se 35 ml hexanů. Sraženina se sebere filtrací a promyje se 10 ml hexanů. Suší se v proudu vzduchu a pak se rekrystaluje z 30 ml ledové kyseliny octové. Suší se při 2,67 kPa a 100°C 20 hodin. Výtěžek je 1,6 g (40%).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 230°C.
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,0; 10,3; 8,61; 8,01; 7,68; 7,41-7,32; 4,52; 2,53.
MS (ES-) w/z359 (M-H)'.
HRMS (FAB) vypočteno pro C18H14CÍ2N2O2+H1: 361,0510. Nalezeno: 361,0502. Analýza nalezeno: C 59,98, H 3,96, N 7,69.
Příprava 14
5,6,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylová kyselina
OH
Směs 1,5 g ethyI[5,6,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu] a 1,3 g hydroxidu sodného v 70 ml 2:1 (objem/objem) směsi destilované vody a ethanolu se refluxuje 4,5 hodiny. Pak se odstraní kondenzátor a objem roztoku se sníží na třetinu destilací. K vzniklé směsi se pomalu a opatrně přidá 5 ml ledové kyseliny octové. Směs se nechá ochladit ti ti » « ti ti
201 • ti ·· ·· ti· titi · ·· ti • ti ti · ti * • · ti · ti ti ti • ti titititi • titi «· ti · · titi na 25°C a skladuje se při této teplotě 18 hodin. Pevná sraženina se sebere filtrací a promyje se destilovanou vodou. Suší se v proudu vzduchu a pak se suší při 2,67 kPa a 120°C 3 dny. Tento postup dá titulní sloučeninu jako 1,1 g (88%) bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 230°C.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,56; 8,32-8,21.
MS (ES-) zn/z 242 (M-H).
HRMS (FAB) vypočteno pro C10H4F3N1O3 + Hf 244,0222. Nalezeno: 244,0228. Analýza nalezeno: C 49,23; H 1,75; N 5,67.
Přiklad 168
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-5,6,8-trifluor-4-hydroxy- 3-chinolinkarboxamid
Směs 0,50 g 5,6,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny z přípravy 14 a 0,366 g karbonyldiimidazolu v 8 ml bezvodého dimethylacetamidu se míchá při 65°C 2,5 hodiny. Směs se ochladí na 25°C a přidá se 1 kapka destilované vody, aby se zničil přebytek CDI. Po 5 minutách míchání se přidá 0,30 ml 4-chlorbenzylaminu. Po 3 hodinách míchání při 25°C se směs se zředí 10 ml destilované vody. Sraženina se sebere filtrací a promyje se třemi následnými 10 ml podíly destilované vody. Pevná látka se suší v proudu vzduchu a pak při 2,67 kPa a 120°C 3 dny. Výtěžek je 0,49 g (65%) bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 230°C.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,9; 10,96; 8,55; 8,13; 7,40-7,30; 4,51.
202 ·
* · « « • 9 9 · • · · · • 9 · · • · · ·
MS (ES-) m/z 365 (M-H)-.
HRMS (FAB) vypočteno pro C17H10CIF3N2O2 + Hi: 367,0461. Nalezeno: 367,0461.
Příprava 15
6,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylová kyselina
OH
Tato sloučenina se připraví podle postupu podobnému, jak je popsaný v přípravě 14. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání > 230°C.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,90; 8,15-8,06; 7,80-7,72.
MS (ES) m z 224 (ιΜ-H+).
HRMS (FAB) vypočteno pro CioH5F2N03 + H: 226,0316. Nalezeno: 226,0320. Analýza nalezeno: C 52,16; H 2,26; N 5,93.
203 « » fc ♦ · · · · fc · fc • · fcfc · « · · · · fc···· fc ······ • fcfcfc · · fcfcfcfc »· 9· fcfcfc ··· ·· fcfc
Příklad 169
N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,7-difluor-4-hydroxy- 3-chinolinkarboxamid
Směs 0,5 g 6,7-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny z Přípravy 15 a 0,435 g karbonyldiimidazolu v 8 ml bezvodého dimethylacetamidu se míchá při 65 °C 4 hodiny. Reakční směs se ochladí na 25°C a přidají se 2 kapky destilované vody. Po dalších 10 minutách se přidá 0,34 ml 4-chlorbenzylaminu. Směs se míchá 26 hodin při 25°C a pak se zředí 10 ml destilované vody. Po dalších 30 minutách stání se sraženina se sebere filtrací a promyje se třemi 10 ml podíly destilované vody. Pevná látka se suší v proudu vzduchu a pak při 2,67 kPa a 120°C 3 dny. Výtěžek je 0,51 g (70%) bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání přes 220°C.
HRMS (El) vypočteno pro C17HHCIF2N2O2 + H: 349,0555; nalezeno 349,0551.
Analýza nalezeno pro Ci7HiiC1F2N2O2.0,3H2O: C 64,13; H 4,51; N 8,29.
Příprava 16
Ethyl-(6-(kyanosulfanyl)-8-fluor-4-hydroxy- 3 -chinolinkarboxylát)
Směs 48 g 4-(kyanosulfanyl)-2-fluoranilinu a 57,7 g diethylethoxymethylenmalonátu se míchá při 130°C. Po 1,5 hodině se směs zředí 1:1 směsí cyklohexanu a toluenu. Směs se ochladí na 0°C a sraženina se sebere filtrací. Promyje se dvěma 75 ml podíly 1:1 směsi cyklohexanu a
204 • 9
9··
9 9 9 • 9 9 ·
99 • 9 *
9 ·
9 9
9 9 • 9 99 toluenu, suší se v proudu vzduchu a pak se rozpustí v 400 ml difenyletheru. Směs se refluxuje 1 hodinu a pak se ochladí na 25°C. Zředí se 1 1 1:1 toluen/cyklohexanu a sraženina se sebere filtrací. Pevná látka se suší v proudu vzduchu, což dá 20 g titulní sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (ESI+) pro Ci3Hi0FN2O3S m/z 293 (M + H)+
Analýza nalezeno: C 53,08; H 3,19; N 9,48.
Příprava 17
Ethyl-(8-fluor-4-hydroxy-6-sulfanyl-3-chÍnolinkarboxylát)
CH3
Směs 20 g ethyl-(6-(kyanosulfanyl)-8-fluor-4-hydroxy- 3-chinolinkarboxylátu z Přípravy 16, 125 ml DMF a 12,6 g dithiothreitolu se míchá při 25°C 5 hodin. Vlije se do 11 vody zbavené kyslíku a sraženina se sebere filtrací, promyje se dvěma 200 ml dávkami destilované vody a pak se suší v proudu dusíku. Titulní sloučenina se získá jako 10,5 g bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
MS (ESI+) pro C12Hi0FNO3S m/z 268 (M + H)+.
Analýza nalezeno pro Ci2HioFN03S.O,3 H2O: C 52,62; H 3,55; N 5,23.
Příprava 18
Ethyl-(8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3-chinolinkarboxylát)
F
205 • · · · • · ·♦ • * · » • · « · ·· ··
9 9
9 « • · ·
9 9
Suspenze 2,0 g ethyl-(8-fluor-4-hydroxy-6-sulfanyl-3-chinolinkarboxylátu) z Přípravy 17 v 15 ml DMF se zbaví kyslíku v proudu dusíku. Směs reaguje s 0,56 ml methyljodidu a pak s 1,24 ml triethylaminu. Po 20 minutách se směs vlije do 15 ml destilované vody. Sraženina se sebere filtrací, promyje se třikrát vodou a pak methanolem. Suší se v proudu vzduchu. To dá 1,38 g titulní sloučeniny jako bílý prášek.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (ESI+) pro Ci3H13FNO3S m/z 282 (M + H)+.
Analýza nalezeno pro Ci3Hi3FNO3S.0,l H2O: C 55,08, H 4,27, N 5,04.
Příprava 19
Ethyl-(8-fluor-4-hydroxy-6-((2-hydroxyethylsulfanyl-3-chinolinkarboxylát)
Tato sloučenina se připraví s použitím postupu podobnému, jak je popsaný v Přípravě 17, pouze se použije malý přebytek 2-chlorethanolu místo methyl jodidu a reakce se nechá probíhat 14 hodin před tím, než se směs vlije do vody.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (ESI+) pro C44H15FNO4S m/z 312 (M + H)+.
Analýza nalezeno pro Ci4Hi4FNO4S.0,3 H2O. C 53,38, H 4,51, N 4,62.
Příprava 20
Ethyl-(8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-methoxyethoxy)methyl]sulfanyl}-3-chinolinkarboxylát) (31565-JT-146.)
Tato sloučenina se připraví s použitím postupu podobnému, jak je popsaný v Přípravě 18, pouze se použije malý přebytek methoxyethoxymethylchloridu místo methyljodidu a reakce se nechá probíhat 0,5 hodiny před tím, než se směs vlije do vody.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
206 ·· · * ♦ ♦ · 9 • 9 9 9 9 9 • · ·«···· • · · · · 9
999 99 9 9 9 99
MS (ESI+) pro C16H19FNO5S m/z 356 (M + H)+
Příprava 21
Ethyl-(8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfanyl}-3-chinolinkarboxylát (31565-JT-143.)
Tato sloučenina se připraví s použitím postupu podobnému, jak je popsaný v Přípravě 18, pouze se použije malý přebytek N-(2-chlorethyl)morfolinu místo methyljodidu a reakce se nechá probíhat 18 hodin před tím, než se směs vlije do vody. Produkt se rozpustí v ethylacetátu, aby se odstranila nerozpustná nečistota. Odpaření filtrátu dá titulní sloučeninu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (ESI+) pro C18H22FN2O4S m/z 381 (M + H)+.
Příprava 22
Hydrobromid ethyl-(8-fluor-4-hydroxy-6-((2-aminoethyl)sulfanyl)-3-chinolinkarboxylátu) (31565-JT-140.)
Suspenze 1,0 g ethyl-(8-fluor-4-hydroxy-6-sulfanyl-3-chinolinkarboxylátu) z Přípravy 17 v 10 ml DMF se zbaví kyslíku v proudu dusíku. Směs reaguje s 0,85 g hydrobromidu 2-bromethylaminu a pak s 0,57 ml triethylaminu. Po 15 minutách se reakční směs zředí 20 ml ethylacetátu. Pevná látka se promyje dvěma 30 ml podíly destilované vody a konečně dvěma 30 ml podíly ethylacetátu. Pevná látka se suší v proudu vzduchu. To dá 0,42 g titulní sloučeniny jako bílý prášek.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (ESI+) pro C14H16FN2O3S m/z 311 (M + H)+
Analýza nalezeno pro C14H15FN2O3S.HBr.H2O: C 42,30, H 4,37, N 6,80.
Příklad 170
N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy- 6-(methylsulfanyl)-3-chinolinkarboxamid
207
9 9 9 9
9 99
9 9 9 9
9 9 9
99 9
9 9
9 · • « ·
9 9 9
99
Tato sloučenina se připraví z ethyl-(8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3chinolinkarboxylátu) (Příprava 18) s použitím postupu podobnému, jak je popsaný v příkladě 167.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
MS (ESI+) pro C18H15C1FN2O2S m/z 377 (M + H)+.
Analýza nalezeno pro C13H15CIFN2O2S.H2O. C 54,49, H 3,91, N 7,04.
Příklad 171
N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy- 6-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-chinolinkarboxamid
Tato sloučenina se připraví z ethyl-(8-fluor-4-hydroxy-6-((2-hydroxyethylsulfanyl- 3chinolinkarboxylátu) (Příprava 19) s použitím postupu podobnému, jak je popsaný v příkladě 167.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (ESI+) pro C19H17C1FN2O3S m/z 407 (M + H)+.
Analýza nalezeno pro Ci9Hi6ClFN2O3S.0,3 H2O: C 55,08, H 3,92, N 6,78.
Příklad 172
Hydrobromid 6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]- N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy- 6-(methylsulfanyl)-3-chinolinkarboxamidu
208
0 0 • 0 · 0 • · · · • 0 00 • · · 0 0 « «0 0 »♦ 00
0· 00
0 0 ·
0 0 ·
0 0 0 0
0 0 0
00
Tato sloučenina se připraví z hydrobromidu ethyl-(8-fluor-4-hydroxy-6-((2aminoethyl)sulfanyl)-3-chinolinkarboxylátu) (Příprava 22) s použitím postupu podobnému, jak je popsaný v příkladě 167. Produkt se isoluje destilací přebytku 4-chlorbenzylaminu při 133,3 Pa a třením surového produktu s methanolem.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (ESI+) pro C19H18C1FN3O2S m/z 406 (M + H)+.
Analýza nalezeno pro Ci9Hi7ClFN3O2S.l,5 HBr: C 42,95, H 3,36, N 7,84.
Příklad 173
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2-methoxyethoxy)methyl] sulfanyl} -3 -chinolinkarboxamid
Tato sloučenina se připraví z ethyl-(8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-methoxyethoxy)methyl] sulfanyl}-3-chinolinkarboxylátu) (Příprava 20) s použitím postupu podobnému, jak je popsaný v příkladě 167. Produkt se isoluje přidáním 2 ml toluenu, 4 ml hexanů a 10 ml 20% vodné kyseliny octové k ochlazené reakční směsi. Produkt se sebere filtrací a čistí se rekrystalizací z ethylacetát/diethyletheru následovanou druhou krystalizací z 2% kyseliny octové a methanolu. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
209 • · · · · ·· • 9
MS (ESI+) pro C21H21CIFN2O4S m/z 451 (Μ + H)+.
Příklad 174
N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-2-(4-morfblinyl)ethyl]sulfanyl}-3-chinolin-karboxamid
Tato sloučenina se připraví z ethyl-(8-fiuor-4-hydroxy-6-{[(2-(4-morfolinyl)ethyl] sulfanyl}-3-chinolinkarboxylátu) (Příprava 21) s použitím postupu podobnému, jak je popsaný v příkladě 167. Produkt se sráží ochlazené reakční směsi přidáním ethylacetátu a diethyletheru, sebere se filtrací a promyje se malým množstvím etheru. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Analýza nalezeno: C 57,52, H 4,89, N 8,69.
Příklad 175
N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4- hydroxy-6-(methylsulfinyl)-3-chinolinkarboxamid
Suspenze 150 mg N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3chinolinkarboxamidu z příkladu 170 a 0,75 ml DMF v 15 ml chloroformu reaguje s 79 mg m— chlorperbenzoové kyseliny. Po 10 minutách míchání směs reaguje s 10 ml koncentrovaného vodného roztoku bisulfitu sodného. Po dalších 5 minutách míchání se fáze oddělí a organická vrstva se promyje 15 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší (MgSOzj) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbylá pevná látka se promyje malým objemem diethyletheru a suší se. To dá 95 mg bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
210
MS (ESI+) pro CigHjsClFř^OjS m/z 393 (M + H)+.
Analýza nalezeno pro CigHi4ClFN2O3S*0,6 H2O: C 53,34, H 3,61, N 6,96.
Příklad 176
N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfonyl)-3-chinolinkarboxamid
Směs 200 mg N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3chinolinkarboxamidu z příkladu 170, 20 ml chloroformu, 0,75 ml DMF a 200 mg m-chlorperbenzoové kyseliny se míchá při 25°C. Po 18 hodinách se přidá dalších 140 mg m-chlorperbenzoové kyseliny a směs se refluxuje 7 hodin. Ochlazená směs se zfiltruje a pevná látka se promyje dvěma 5 ml dávkami diethyletheru. Rekrystaluje se z 3 ml kyseliny octové. To dá titulní sloučeninu jako 62 mg bílého prášku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (ESI+) pro Ci8H15C1FN2O4S m/z 409 (M + H)+.
Analýza nalezeno pro CigHi4ClFN2O4S.0,4 H2O: C 51,97, H 3,59, N 6,73.
Příklad 177
N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- (2-hydroxyethyl)sulfmyl]-3-chinolinkarboxamid
211 • 9 99 ·· 99 99 • 9*9 99 99 9999
99 9 9 «999
99999 9 999999
9999 9 9 9999
99 999 999 99 99
Tato sloučenina se pňpraví z N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(hydroxyethyl)sulfanyl]-3-chinolinkarboxamidu (příklad 171) a ekvimolámího množství m-chlorperbenzoové kyseliny podle postupu podobnému, jak je popsaný v pnkladě 175. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (ESI+) pro C19H17CIFN2O4S m/z 423 (M + H)+.
Příklad 178
N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6- (2-thienyl)-3 -chinolinkarboxamid
Směs zbavená kyslíku 0,75 g N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 40, 0,75 g 2-(tributylstannyl)thiofenu, 60 mg dichlorbis(trifenylfosfín)paládia (II), 7,5 ml dioxanu a 2,5 ml DMPU se míchá při 100°C 2 hodiny. Ochlazená směs se zředí 20 ml hexanů a 60 ml destilované vody. Směs se 5 minut míchá a pak se zfíltruje. Pevná látka se promyje dvěma 50 ml dávkami 1 destilované vody a pak dvěma 25 ml dávkami methyl t-butyletheru. Pak se rozpustí v 20 ml refluxující kyseliny octové, reaguje s 2 g aktivního uhlíku a zfíltruje se celitem. Objem filtrátu se zmenší na 10 ml a horký roztok se zředí 10 ml destilované vody. Po ochlazení se vy sráží 0,3 g titulní sloučeniny a sebere se filtrací.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (ESI+) pro C2iH15ClN2O2SNa m/z 417 (M + Na)+
Analýza nalezeno pro C2iHi5ClN2O2S.0,2 H2O: C 63,25, H 3,66, N 7,02.
Příklad 179
N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2- hydroxyethoxy)-3-chinolinkarboxamid ·· ··
212 • · ·· ·· • · 9 9 · 9 · 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 9
Hydroxid sodný (6,22 g) se přidá k roztoku 4-nitrofenoIu (21,45 g) v 300 ml DMF a míchá se, dokud se reagenty úplně nerozpustí. Po přidám po kapkách 10,66 ml 2-chlorethanolu se reakční směs zahřívá na 100°C 72 hodin. Po filtraci a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se a vzniklý olej rekrystaluje se směsí methanol/voda a zfiltruje se. To dá 21,62 g (92%) 2-(4-nitrofenoxy)-l-ethanolu. Směs 2-(4-nitrofenoxy)-l-ethanolu (6,17 g) a paládium na uhlíku (0,08 g) v 120 ml ethanolu se hydrogenuje v 500 ml Parrově hydrogenátoru při 227,5 kPa 18 hodin. Vakuová filtrace přes celit a odpaření za sníženého tlaku dá 5,00 (96%) 2-(4-aminofenoxy)-l-ethanolu. Tento materiál se kombinuje sdiethyl-(ethoxymethylenmalonátem) (7 ml) a zahřívá se na 130°C 1 hodinu v baňce s kulatým dnem v mírném proudu dusíku. Směs se ochladí, zředí se 20 ml 1:1 směsi cyklohexanu a toluenu a zfiltruje se. To dá 9,1 g (86%) diethyl 2-{(4-(2-hydroxyethoxy)]anilino]methylenmalonátu. Roztok vzniklého malonátu (8,59 g) v 15 ml kyseliny octové a 4 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá se na 60°C 36 hodin. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem a promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Odpaření za sníženého tlaku zanechá hnědý olej, který se rekrystaluje z 1:1 methanol/vody, což dá 7,09 g (73%) diethy 1-(2-((4-(2-(acetyloxy)ethoxy)anilino]methylen)malonátu). Diethyl-(2-((4-(2-(acetyloxy)ethoxy)]anilino]methylen)malonát) (6,55 g) se rozpustí v 75 ml difenyletheru a refluxuje se při 190°C 1 hodinu. Když se směs ochladí a zředí toluenem, vzniklá sraženina se sebere filtrací, promyje se toluenem a rekrystaluje se z vodné kyseliny octové. Tento postup dá 0,50 g (9%) ethyl-(6-[2-(acetyloxy)ethoxy)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu. Vzniklý karboxylátový ester (0,49 g) a 4chlorbenzylaminu (0,90 ml) se zahřívají na 175°C 2 hodiny. Když se směs ochladí a zředí xyleny, odfiltruje se tmavá pevná látka. Rekrystalizace z kyseliny octové a vody dá 150 mg (26%) titulní sloučeniny jako béžová pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 246 až 248°C.
1H NMR (DMSO-d6) 12,7,10,65, 8,7, 7,6, 7,4,4,89,4,5,4,1, 3,8.
213 ·· η» • · · « • · ·· • · · · · • · · · ♦ » ·· ·· ·· • · · « · · • · · • · · · ··
HRMS (FAB) pro (M+H)+ vypočteno 373,0955. Nalezeno: 373,0946.
Příprava 23
4-(aminomethyl)benzonitril
Směs 4-(brommethyl)benzonitrilu (7,1 g) a azidu sodného (2,6 g) v 40 ml DMF se míchá 19 hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se etherem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou (50 ml) a solankou (50 ml) a suší se s MgSO^ Filtrace a odpaření rozpouštědla zanechá 5,5 g 4-(azidomethyl)benzonitrilu jako jasný olej.
Trifenylfosfin (7,67 g) se přidá do roztoku 4-(azidomethyl)benzonitrilu (4,19 g) v 30 ml THF. Přidá se voda (10 ml) a roztok se míchá 16 hodin. Reakční směs se zředí etherem (50 ml) a extrahuje se HCl (3N, 3 x 25 ml) a vodou (1 x 25 ml). Vodné fáze se spojí a promyjí se etherem (50 ml). Přidává se hydroxid sodný, dokud není pH asi 12. Po extrakci etherem (2 x 50 ml) se roztok suší s MgSOzj. Rozpouštědlo se odpaří rozpouštědla za sníženého tlaku. Vzniklá surová směs se pak čistí destilací baňka k baňce při 150°C a 133,3 Pa. To dá 1,74 g (50%) titulní sloučeniny jako jasný bezbarvý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 148 až 150°C.
!h NMR (DMSO-dg) 7,7, 7,5, 3,8 1,9.
Příklad 180
N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy- 6-(4-morfolinylkarbonyl)-3-chinolinkarboxamid
Do tlakové trubice obsahující N-[(4-chIorfenyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3chinolinkarboxamid (0,23 g) z příkladu 5, Pd(OAc)2 (12 mg) a 1,3bis(difenylfosfino)propan (20 mg) se přidá DMF (5 ml), triethylamin (0,14 ml) a morfolin (0,13 ml). Reakční směs se dá pod atmosféru plynného oxidu uhelnatého, pevně se uzavře a zahřívá se na 60°C přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se dělí mezi dichlormethan a vodný fosfátový
214 • » ·· • · · * • · «« • · · · · • · · » »· ·· «· · «»· A ústoj (Ο,ΙΜ, pH = 4). Organické vrstva se promyje vodným fosfátovým ústojem (O,1M, pH = 10), solankou, suší (Na2SO4), zfiltruje se a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silice s elucí 2% methanolem v dichlormethanu až 8% methanolem v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se odpaří, což dá 0,13 g titulní sloučeniny jako žlutohnědá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
*H NMR (300 MHz, CDC13) 10,3, 8,7, 8,2, 7,6, 7,3, 4,6, 3,7.
MS (ESI) m/z 444 (M+H+).
Příklad 181
Ν^ -(4-chlorbenzy l)-8-ťluor-4- hydroxy-N6-(2-hydroxyethyl)-3,6-chinolinkarboxamid
Do tlakové trubice obsahující N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-jod3-chinolinkarboxamid (0,46 g) z příkladu 5 se přidá pod atmosféru plynného oxidu uhelnatého DMF (4 ml). Suspenze reaguje s triethylaminem (0,28 ml), Pd(OAc)2 (23 mg) a l,3-bis(difenylfosfm)propanem (41 mg). Směs reaguje s ethanolaminem (0,24 ml), pak se pevně se uzavře a zahřívá se na 90°C přes noc za intenzivního míchání. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se adsorbuje se na silice a chromatografuje se s elucí 3% methanolem v dichlormethanu až 9% methanolem v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se odpaří, což dá 0,23 g titulní sloučeniny jako žlutohnědá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,2, 8,8, 8,6, 8,1, 7,4, 4,5,3,5, 3,3.
MS (ES) m/z 418 (M+H+).
215
Příklad 182
N5-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4- hydroxy-N^,N6-dimethyl-3,6-chinolinkarboxamid
S použitím postupu příkladu 181 se také isoluje následující sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
!h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,0, 10,2, 8,7, 8,0, 7,8, 7,4, 4,5, 3,0.
MS (ES) m/z 402 (M+H+).
Příklad 183
N5-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4- hydroxy-N^-(4-hydroxyfenethyl)-3,6-chinolinkarboxamid
F
S použitím postupu příkladu 181 se také isoluje následující sloučenina z reakce s tyraminem.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,0, 10,2, 9,1, 8,7, 8,6, 8,0, 7,4, 7,0, 6,6,4,5, 3,4, 2,7.
MS (ES) m/z 494 (M+H+).
216
4 ·* »· '·· · · · 9 9 ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 »9
Příklad 184
TSÚ-[(4-chlorbenzy l)-8-fluor-4- hydroxy-3,6-chinolinkarboxamid
také isoluje následující sloučenina z reakce
S použitím postupu příkladu 181 se s hydroxylaminem v DMF.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,0, 10,2, 8,6, 8,3, 8,1, 7,6, 7,4, 4,5.
MS (ES) m/z 374 (M+H+).
Příprava 24
- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinkarboxylová kyselina
Do baňky obsahující N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamid (0,23 g) z příkladu 5 a uhličitan draselný (2,24 g) se přidá pod atmosféru plynného oxidu uhelnatého N-methylpiperidin (9 ml). Reakční směs reaguje s Pd(OAc)2 (0,5 g) a potom s vodou (1 ml) a zahřívá se na 90°C přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a přidá se do míchaného diethyletheru (150 ml). Vzniklá sraženina se sebere filtrací. Sraženina se rozpustí v malém množství methanol: acetonitrilu, dekantuje se a znovu se sráží z diethyletheru. Vzniklá pevná látka se sebere filtrací a suší se ve vakuu, což dá 0,40 g titulní sloučeniny jako světle zelená pevná látka.
217 tititi· · · · · « · • ti ti « ·· · · · · · ♦ • ti titi · · ···· • •••ti · ·····<
···· ti · «tititi • ti C « «titi « ti · titi »·
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
iH NMR (300 MHz, DMS0-d6) 10,1, 8,6, 8,0, 7,4, 4,5.
MS (ES) m/z 375 (M+H+).
Příklad 185
N3, N^-bis(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3,6-chinolinkarboxamid
Do baňky obsahující 3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6chinolinkarboxylovou kyselinu z Přípravy 24 (0,11 g) a THF (3 ml) se přidá thionylchlorid (0,075 ml). Reakční směs se míchá přes noc, pak reaguje s jednou kapkou DMF. Po 4 hodinách se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se tře s toluenem (2 x) a suší se ve vakuu, což dá světle žlutou pevnou látku. Pevná látka se rozpustí v pyridinu (3 ml), reaguje s pchlorbenzylaminem (0,04 ml) a přidá se malé množství 4-dimethylaminopyridinu. Po míchání přes noc se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se tře s toluenem (3 x) a suší se ve vakuu. Zbytek se adsorbuje se na silice a chromatografuje se s elucí 2% methanolem v dichlormethanu až 6% methanolem v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se odpaří, což dá pevnou látku, která se rekrystaluje z methanol/toluenu, což dá 0,04 g titulní sloučeniny. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,0, 10,2,9,4, 8,6, 8,1, 7,4,4,6, 4,5.
HRMS (El) nalezeno: 497,0708.
Příprava 25 terc.butyl 3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy- 6-chinolinkarbamát • « · · » 9 9
218 «· 99
Do baňky obsahující 3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinkarboxylovou kyselinu z Příprava 24 (1,33 g) a terc.butanol (20 ml) se pod atmosférou plynného argonu přidá triethylamin (2,0 ml) a difenylfosforyl azid (1,0 ml). Reakční směs se zahřívá přes noc na reflux. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se adsorbuje se na silice a chromatografuje se s elucí 2% methanolem v dichlormethanu až 6% methanolem v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se odpaří, což dá 0,93 g titulní sloučeniny jako žlutohnědá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,8, 10,3, 9,9, 8,5, 8,1, 7,8, 7,4, 4,5, 1,48.
MS (ESI) m/z 446 (M+H+).
Příklad 186
6-amino-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Do baňky obsahující terc.butyl-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy6-chinolinkarbamát) z Přípravy 25 (0,06 g) a dichlormethan (2 ml) se přidá trifluoroctová kyselina (2 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu, pak se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se tře s toluenem (3 x) a suší se ve vakuu. Zbytek se adsorbuje se na silice a chromatografuje se na silice s elucí 2% methanolem v dichlormethanu až 6% methanolem v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se odpaří, což dá 0,04 g titulní sloučeniny jako žlutohnědá pevná látka.
219 · · 0 · · 0 » · ·
0 0 0 0 · ······
9·· · 4 9 9 9 9
9 9 9 99 9 99 9 9 9 99
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
!h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,5, 10,5, 8,4, 7,4, 7,1, 7,0, 4,5.
MS (FAB) m/z 346 (M+H+).
HRMS (FAB) nalezeno: 346,0761 (M+H+)
Příklad 187
N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(4-methoxyfenyl)sulfbnyl]amino}-3-chinolinkarboxamid
Do baňky obsahující 6-amino-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid z příkladu 186 (0,06 g) a pyridin (1,5 ml) se přidá 4-methoxyfenylsulfonylchlorid (0,04 g). Reakční směs se míchá 2 hodiny, pak se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se tře s toluenem (2 x) a suší se ve vakuu. Zbytek se adsorbuje se na silice a chromatografuje se s elucí 2% methanolem v dichlormethanu až 6% methanolem v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se odpaří, což dá 0,04 g titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,9,10,7,10,2, 8,5, 7,7, 7,4, 7,0, 4,5, 3,8.
MS (ESI) m/z 516 (M+H+).
Analýza nalezeno: C 55,99, H 3,81, N 7,85.
Příklad 188
N-[(4-chlorbenzyl)-4- hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)amino]-3-chinolinkarboxamid • · • 4
220 • · 4 · • · · • 4 4 4
4 »4
Do tlakové trubice obsahující l-fluor-4-nitrobenzen (10,6 ml) a absolutní ethanol (20 ml) se pod atmosférou plynného argonu přidá ethanolamin (7,2 ml). Reakce se pevně uzavře a zahřívá se na 90°C. Po 1 hodině se reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se suší se ve vakuu. Pevná látka se krystaluje z 95% ethanolu, což dá 4,1 g 2-(4-nitroanilino)-l-ethanolu jako žluté krystaly.
Do baňky obsahující 2-(4-nitroanilino)-l-ethanol (0,91 g) v dichlormethanu (20 ml) se přidá při 0°C triethylamin (1,8 ml), acetylchlorid (0,85 ml) a 4-dimethylaminopyridin (0,06 g). Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu během 3 hodin. Reakční směs se zředí etherem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silice s elucí 50% ethylacetátem vheptanu. Frakce obsahující produkt se odpaří, což dá 0,61 g 2-(4nitroanilino)ethyl acetátu jako žlutá pevná látka.
Do Parrova hydrogenátoru obsahujícího 2-(4-nitroanilino)ethylacetát (0,61 g) a ethylacetát (10 ml) se přidá 10% paládium na uhlíku (0,05 g). Reakční směs se třepe 2 hodiny pod tlakem plynného vodíku 344,7 kPa. Reakční směs se zfiltruje celitem spromýváním ethylacetátem. Filtrát se koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek reaguje s diethyl ethoxymethylenmalonátem (0,60 ml) a zahřívá se na 135°C pod proudem plynného argonu. Po 1 hodině se reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, adsorbuje se na silice a chromatografuje se s elucí 60% až 80% ethylacetátem v heptanu. Frakce obsahující produkt se odpaří, což dá 0,45 g diethyl 2-{(4-(2-(acetyloxy)ethyl)anilino]amino)methylen) malonátu jako žlutá pevná látka.
Do baňky obsahující 2-{(4-(2-(acetyloxy)ethyl)anilino]amino)methylen) malonát (0,18 g) se přidá difenylether (2 ml). Reakční směs se zahřeje během 30 minut z pokojové teploty na 250°C pod proudem plynného argonu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a zfiltruje se. Sebraná sraženina se promyje opakovaně s methanol:dichlormethanem a filtrát se adsorbuje na silice a chromatografuje se na silice s elucí 5% až 50% methanolem v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se odpaří, což dá 0,04 g ethyl-(6-{(2-(acetyloxy) ethyl)amino]-4- hydroxy-3-chinolinkarboxylátu).
221 • · · * *
I · ·· • · · · · • · · · «» *· ·
Do baňky obsahující 6-{(2-(acetyloxy)ethyl)amino]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylát (0,04 g) se přidá p-chlorbenzylamin (0,5 ml). Reakce se pevně uzavře a zahřívá se na 160°C přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, adsorbuje se na silice a chromatografuje se s elucí 3% až 10% methanolem v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se odpaří, což dá 0,02 g titulní sloučeniny jako žlutá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 189 až 192°C.
!h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,7, 8,5, 7,4, 7,3, 7,2, 6,1,4,7, 4,5, 3,6, 3,2.
HRMS (FAB) nalezeno: 372,1122 (M+H+)
Příklad 189
N-[(4-chlorbenzyl)-6-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]- 4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid
Podle postupu podobnému, jak je popsaný v příkladě 188 se připraví titulní sloučenina z 2-ethylamino)-1 -ethanolu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 189 až 192°C.
!h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,5, 10,6, 8,5, 7,5, 7,4, 7,3, 4,7 4,5, 3,5, 3,4, 1,1.
HRMS (FAB) nalezeno: 400,1429 (M+H+).
Příklad 190
N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-oxo-1,3- oxazolidin-3-yl)-3-chinolinkarboxamid • · · 9
222 • · · · »· • · · · · • · · · « · • » · · » • · ·» · ··· • · · · t*
Do Parrova hydrogenátoru obsahujícího 2-(4-nitroanilino)-l-ethanol (1,1 g) a ethanol (25 ml) se přidá 10% paládium na uhlíku (0,06 g). Reakční směs se třepe 1 hodinu pod tlakem plynného vodíku 344,7 kPa. Reakční směs se zfiltruje celitem s promýváním ethylacetátem. Filtrát se koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek reaguje s diethyl ethoxymethylenmalonátem (1,4 ml) a zahřívá se na 140°C pod proudem plynného argonu. Po 1 hodině se reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, adsorbuje se na silice a chromatografuje se s elucí 60% až 100% ethylacetátem vheptanu. Frakce obsahující produkt se odpaří, což dá 1,08 g diethy 1-(2-((4-((2hydroxyethyl)amino)anilino]methylen) malonátu) jako žlutá pevná látka.
Do baňky obsahující 2-{(4-(2-hydroxyethyl)amino)anilino]methylen)malonát (0,48 g) a l,l‘-karbonyldiimidazol (0,32 g) se přidá toluen (15 ml. Reakční směs se zahřívá přes noc na reflux pod atmosférou plynného argonu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a dělí se mezi ethylacetát a fosfátový ústoj (0,lM, pH = 7). Fáze se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje dvěma dalšími dávkami ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí ústojem, solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silice s elucí ethylacetátem. Frakce obsahující produkt se odpaří, což dá 0,46 g diethyl 2-((4-(2oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)anilino)ethylenmalonátu jako smetanová pevná látka.
Do baňky obsahující diethyl-(2-[(4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)anilino)ethylenmalonát) (0,46 g) se přidá difenylether (6 ml). Reakční směs se zahřeje během 2 hodin z pokojové teploty na 235°C pod proudem plynného argonu. Po 1 hodině při 235°C se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu, zředí se diethyletherem a zfiltruje se. Sebraná sraženina se promyje opakovaně diethyletherem a suší se ve vakuu, což dá 0,17 g ethyl-(4-hydroxy-6-(2-oxo-l,3oxazolidin-3-yl- 3-chinolinkarboxylátu) jako žlutohnědá pevná látka.
Do baňky obsahující ethyl-(4-hydroxy-6-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolinkarboxylát) (0,17 g) se přidá p-chlorbenzylamin (1,0 ml). Reakce se pevně uzavře a zahřívá se na 185°C 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a tře se s diethyletherem. Zbytek se adsorbuje na silice a chromatografuje se na silice s elucí 3% až 12% methanolem
223
| • · | • * | a | • | • a | a · | |||
| • | 9 | |||||||
| • | • | • · | • | • | a | • | • | a |
| • | • | • · · | • | • | • 9 | • | • | • |
| w | • 49 | « · -· 9 | • a · · | • a * a | a • a | • | 4 • a | • |
v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se odpaří, což dá 0,12 g titulní sloučeniny jako našedlé pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,8, 10,4, 8,7, 8,2, 7,7, 7,4,4,5,4,4, 4,1.
HRMS (FAB) nalezeno: 398,0915 (M+H+)
Příklad 191
N- [(4-chlorbenzy l)-4-hydroxy-6-(4- morfoliny lmethyl)-3 -chinolinkarboxamid
Roztok N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 166 (1,0 mg), kolidinu (0,45 ml) a DMAP (60,0 mg) v 50 ml bezvodého DMF se ochladí na 0°C. Přidá se po kapkách methansulfonylchlorid (0,25 ml). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě asi 2 až 3 hodiny. Přidá se morfolin (0,34 ml). Produkt se vysráží přidáním vody. Surový produkt se adsorbuje se na silice a chromatografuje se s elucí 2% methanolem v dichlormethanu. Frakce homogenní podle TLC se spojí a kondenzují se, což dá 352 mg titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 219 až 220°C.
iH NMR (300 MHz, DMSO) 12,73, 10,46, 8,75, 8,16, 7,70, 7,38, 4,56, 3,58, 2,37.
IR (posun) 2977, 2929, 2901, 1660, 1620, 1536, 1490, 1362, 1295, 1113, 865, 844, 828, 799, 675 cm-l.
HRMS (FAB) vypočteno pro C22H22CIN3O3+H: 412,1428. Nalezeno: 412,1440.
Analýza nalezeno: C 61,01, H 5,34, N 10,03.
Příprava 26
3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy- 6-chinolinsulfonylchlorid
224 ·· · · ·· fcfc • fcfc · · · fcfc · · · fc • · ·· fc · fcfcfc· • · · · * · fcfcfcfcfcfc • fcfcfc · fc ···· fcfc fcfc fcfcfc fcfcfc fcfc fcfc
K roztoku 22,2 g 2-fluoranilinu v 100 ml octové kyseliny se přidá 32 g thiokyanátu amonného. Baňka se ponoří do ledové lázně a směs se míchá za přidávání po kapkách 32 g bromu v 40 ml octové kyseliny. Po přidání, což zabere asi 40 minut se směs míchá 1 hodinu při 0°C a pak se vyhodí do 700 ml rychle míchané ledové vody. Přidá se koncentrovaný vodný amoniak, aby se neutralizoval HBr a pH směsi se přivedlo na 4,0. Vzniklá žlutá pevná látka se zfiltruje, promyje se dobře vodou a suší se ve vakuu, což dá 27,72 g 4-amino-3fluorbenzensulfenylkyanidu jako bledě žlutá pevná látka
Míchaná dvojfázová směs 3,36 g 4-amino-3-fluorbenzensulfenylkyanidu a 4,8 g 50% vodného NaOH v 40 ml THF a 20 ml vody se refluxuje pod argonem 1 hodinu. Přidá se benzylchlorid (2,8 ml) a refluxování pokračuje 16 hodin. Směs se pak dělí mezi vodu a ether a organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku, což dá 5,8 g žlutý olej. Mžiková chromatografie na silice s elucí 20% ethylacetátem v heptanu dá 3,59 g 4-(benzylsulfanyl)-2-fluoranilinu jako žlutý olej.
Čistá směs 3,58 g sloučeniny 4-(benzylsulfanyl)-2-fluoranilinu a 3,48 g diethylethoxymethylenmalonátu zahřívá se na 135°C pod pomalým proudem argonu 1 hodinu, pak se zředí difenyletherem (25 ml), zahřeje se na 260°C s udržováním proudu argonu a udržuje se na této teplotě 90 minut. Směs se pak ochladí asi na 100°C a přidá se do 300 ml míchaného heptanu. Sraženina se zfiltruje, promyje se heptanem a suší se ve vakuu, což dá 4,01 g ethyl-(6-(benzylsulfanyl)-8-fluor-4-hydroxy- 3-chinolinkarboxylátu) jako žlutá pevná látka.
Roztok 3,93 g ethyl-(6-(benzylsulfanyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu) v 8,8 g 4-chlorbenzylaminu se zahřívá se na 165°C pod argonem 16 hodin, pak se ochladí a zředí se chloroformem a methanolem. Roztok se promyje zředěnou HC1, suší se (Na2SC>4) a koncentruje se za sníženého tlaku na žlutou pevnou látku. Mžiková chromatografie na silice s elucí 3% až 6% methanolem v dichlormethanu dá 4,73 g (95%) 4-(benzylsulfanyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolin-karboxamidu jako žlutá pevná látka.
♦ Φ • ·
225 • Φ · • ·· φ Φ · φ Φ ♦ φ φ φ Φ φφ φφ » ♦ « * φ · φ · φ φ · · · • φ φ · φ» φφ
Do 12,0 ml ledové octové kyseliny umístěné v odvážené scintilační zkumavce ochlazené v ledové lázni se bublá plynný chlor. Asi po 3 až 5 minutách, kdy se absorbuje 1,32 g CI2, což dá přibližnou koncentraci 1,8 M. Připraví se roztok 330 mg 4-(benzylsulfanyl)-8-fluor-4hydroxy- 3-chinolinkarboxamidu v 10 ml octové kyseliny a 1,0 ml vody pomocí tepla a tento roztok se ochladí na 0°C pro přidání čerstvě připraveného roztoku chloru. Roztok se míchá 15 minut při 0°C, pak se přidá do 50 ml etheru. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku, což dá 337 mg sulfonylchloridu jako žlutá pevná látka s čistotou dostatečnou pro sulfonylaci aminů. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS ES 426,8.
Příklad 192
N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(l-naftylmethyl)amino])sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid
K míchanému roztoku 0,073 ml 1-naftylmethylaminu v 0,5 ml pyridinu se přidá 100 mg sulfonylchloridu vzorce K-5 (kde X=F). Roztok se míchá 1 až 18 hodin, pak se přidá po kapkách 3,5 ml rychle míchané 2 M vodné HC1. Pevná látka se zfiltruje, promyje se dobře vodou a suší se ve vakuu. Mžiková chromatografie na silice s elucí 2 až 5% methanolem v dichlormethanu dá 57 mg titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
!h NMR (CDCI3+CF3CO2D) δ 4,70, 4,74, 7,2-7,6, 7,82, 8,29, 9,35.
TLC Rf 0,29 (4% methanol v dichlormethanu).
HRMS (El) 549,0922.
226
Příklad 193
N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2-(l-H-indol-3-yl)ethyl]amino}sulfonyl)-3chinolinkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví analogicky podle popsaného způsobu v příkladu 192.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
!h NMR (CDC13+CD3OD) δ 2,86, 3,31, 4,64, 6,82, 6,91, 7,11, 7,24, 7,31, 7,56, 8,37, 8,71, 10,36.
TLC Rf 0,28 (4% methanol v dichlormethanu).
HRMS (El) 552,1033.
Příklad 194
N-(4-chlorbenzy 1)- 8-fluor-6- {[(2-fury lmethy ljamino] sulfonyl} -4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví analogicky podle popsaného způsobu v příkladu 192. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
lH NMR (CDC13+CD3OD) δ 4,20, 4,64, 6,11, 7,13, 7,31, 7,79, 8,57, 8,75.
TLC Rf 0,36 (6% methanol v dichlormethanu).
HRMS (El) 489,0556.
Analýza nalezeno: C 53,76, H 3,43, N 8,54.
227
Φ· ·· • · φ • φ φφ • 9 9
4 4
99 •4 94 44 · 4 4 4 9 9 » ♦ * · « Φ · • Φ Φ · · Φ Φ
Φ Φ · Φ φ Φ
ΦΦ Φ ΦΦΦ 94 44
Příklad 195
6-{[bis(2-hydroxyethyl)amino]sulfonyl}-N-[(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví analogicky podle popsaného způsobu v příkladu 192.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
!h NMR (CDC13+CD3OD) δ 5,05, 3,8,4,64, 7,32, 7,88, 8,61, 8,78.
TLC Rf 0,29 (8% methanol v dichlormethanu).
HRMS (FAB) 498,0914.
Příklad 196
Ethyl-(2- {[(3- {[(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl) sulfonyl]amino}acetát)
Titulní sloučenina se připraví analogicky podle popsaného způsobu v příkladu 192. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
lH NMR (CDC13+CD3OD) δ 1,18, 3,84, 4,06, 4,64, 7,31, 7,91, 8,65, 8,76.
TLC Rf 0,47 (8% methanol v dichlormethanu).
228
99 * •999 99 9 • 9 99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99 999 9 • · 4
4 9
9 9
9 9
99
HRMS (FAB) 496,0763.
Příklad 197
N- [(4-chlorbenzy l)-8 -fluor-4-hydroxy-6- {[(2-hydroxyethy l)-amino] sulfonyl} -3 -chinolinkarboxa
Titulní sloučenina se připraví analogicky podle popsaného způsobu v příkladu 192. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
!h NMR (CDCI3+CD3OD) δ 3,07, 3,61,4,64, 7,32, 7,91, 8,64, 8,78.
TLC Rf 0,24 (8% methanol v dichlormethanu).
HRMS (El) 453,0558.
Analýza nalezeno: C 50,20, H 3,90, N 9,00.
Příklad 198
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy- 6-(4-morfolinylsulfonyl}-3-chinolinkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví analogicky podle popsaného způsobu v příkladu 192. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
iH NMR (CDCI3+CD3OD) δ 3,06, 3,76, 4,64, 7,31, 7,77, 8,56, 8,78.
TLC Rf 0,50 (6% methanol v dichlormethanu).
9· 99 • 9 9 · 99
9 9
9 · • 9 99
229 • *
9 9 • 9 9
9 9 • 9 9
HRMS (El) 479,0713.
Pnklad 199
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4- hydroxy-6-(2-pyridinylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví analogicky podle popsaného způsobu v příkladu 192.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
ÍH NMR (CDC13+CD3OD) δ 4,27, 4,64, 7,18, 7,3, 7,36, 7,67, 7,87, 8,39, 8,62, 9,62, 9,74. TLC Rf 0,39 (8% methanol v dichlormethanu).
HRMS (El) 500,0709.
Analýza nalezeno: C 54,38, H 3,64, N 10,89.
Příklad 200
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2- pyridinyl)amino]sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví analogicky podle popsaného způsobu v příkladu 192. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
ÍHNMR (CDC13+CD3OD) δ 4,62, 6,81, 7,3-7,4, 7,72, 7,97, 8,75.
·· ·· » · 9 • · · • · · ·* ·♦ »· • ·
230 • · ··
TLC Rf 0,41 (8% methanol v dichlormethanu).
HRMS (El) 486,0563.
Příprava 27
Paralelní syntéza sulfonamidů
Aminy (0,2 mmol každého) se rozpustí nebo suspendují v 0,25 ml podílech pyridinu ve zkumavkách se šroubovým uzávěrem. Kapalné aminy se rozdělují podle objemu, pevné látky podle vážení. V případech, kdy se použijí soli aminů, přidá se 0,034 ml diisopropylethylaminu na ekvivalent kyseliny. Do každé zkumavky se zavede 22±1 mg (0,050 mmol) sulfonylchloridu vzorce K-5 a zkumavky se umístí na třepačku na 4 až 20 hodin. Na konci reakční doby se každý roztok přidá po kapkách do 1,6 ml rychle míchané 2M HC1. Směsi se rychle míchají 5 minut, pak se zfiltrují fritovanými plastovými jímkami Burdick a Jackson. Pevné látky se promyjí dobře vodou a suší se ve vakuu, což dá spárované produkty. Následující příklady se připravily podle tohoto postupu.
Příklad
201
202
203
204
205
206
207
208
Jméno sloučeniny (vzorec K-6)
N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(cyklohexylmethyl)-amino] sulfony 1} -8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid N-[(4-chlorbenzy l)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -pyrrolidinyl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-6- {[(2-forylmethyl)amino] sulfonyl} -4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid
N-(4-chlorbenzyl)-6-( {[3-(cyklohexylamino)propyl]amino} sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(1 -nafty lmethyl)amino] sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid
N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -H-imidazol-4-yl)ethyljamino} sulfonyl)-3 -chinolinkarboxamid N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(tetrahydro-2-ftirany lmethyl)amino] sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(thienylmethyl)aminojsulfony 1} -3 -chinolinkarboxamid
MS(ES-)
504
519
505
488
547
548
502
492
504
209
231 • ·
| 210 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-(l-H-indol-3-yl)ethyl]amino} sulfony 1)-3 -chinolinkarboxamid | 551 |
| 211 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2-(5-methoxy-1 -H-indol- -3-yl)ethyl]amino} sulfony l)-3-chinolinkarboxamid | 581 |
| 212 | 6- {[(1,3 -benzodioxol-5 -ylmethy l)amino} sulfony 1} -N- [(4- -chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 542 |
| 213 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-morfolinethyl]amino}sulfony l)-3 -chinolinkarboxamid | 521 |
| 214 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[3-morfolinpropyl]- amino} sulfony l)-3 -chinolinkarboxamid | 535 |
| 215 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[({2-[(5-nitro- 2-pyridiny l)amino]ethyl} amino)sulfony l]-3 -chinolinkarboxamid | 181 |
| 216 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2-pyridinylmethyl)- aminojsulfonyl} -3-chinolinkarboxamid | 499 |
| 217 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[2-(2-pyridinyl) ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid | 513 |
| 218 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(3-pyridinylmethyl)amino] sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid | 499 |
| 219 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(4-pyridinylmethyl)- amino] sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid | 499 |
| 220 | N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(4-chlorbenzyl)amino] sulfonyl} -8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 532 |
| 221 | N-(4-chlorbenzy l)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(4-methoxybenzyl)amino] sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid | 528 |
| 222 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(neopentylamino)sulfony 1] -3 -chinolinkarboxamid | 478 |
| 223 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2-hydroxypropyl)aminojsulfonyl} -3-chinolinkarboxamid | 466 |
| 224 | N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(2,3-dihydroxypropyl)amino]sulfonyl} -8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 482 |
| 225 | N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(2,2-difenylethyl)amino]sulfonyl} -8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 588 |
| 226 | kyselina 1 l-{[(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyí)sulfonyl]amino}undekanoová | 409 |
• · · · • · ·· • 9 · · • · · ·
232
| 227 | 6-( {[2-acetylamino)ethyl]amino) suIfonyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 493 |
| 228 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[2-(2-hydroxyethoxy)- ethyl] amino} sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid | 496 |
| 229 | N-(4-chlorbenzy l)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2-hydroxyethyl)- amino] sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid | 452 |
| 230 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(fenethylamino)- sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid | 512 |
| 231 | N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(4-chlorfenethyl)amino]sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 546 |
| 232 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-propinylamino)- sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid | 446 |
| 233 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(isopentylamino)sulfonyl]-3 -chinolinkarboxamid | 478 |
| 234 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(3 -fenylpropyl)amino] sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid | 526 |
| 235 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(pentyIamino)sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid | 478 |
| 236 | 6-({[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}sulfonyl)-N- [(4-chlorbenzy l)-8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid | 466 |
| 237 | N-(4-chlorbenzy 1)-6-( {[2-( 1 -cyklohexen-1 -yl)ethyl]amino) sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 516 |
| 238 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(l-naftylamino)- ethyl]amino}sulfonyl)-3-chÍnolinkarboxamid | 577 |
| 239 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(methylamino)- sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid | 422 |
| 240 | N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(kyanomethyl)amino] sulfonyl) -8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 447 |
| 241 | N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]sulfonyl) -8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid | 558 |
| 242 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(3-jodbenzyl)amino]sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid | 624 |
| 243 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2,2,2-trifluorethyl)amino] sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid | 490 |
233 • ti • ti titi • titi ti • · ti ti • titi ti • titi ti
| 244 | 6- {[(2-bromethyl)amino]sulfonyl} -N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 516 |
| 245 | N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(2-chlorethyl)amino]sulfonyl} -8- -fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 470 |
| 246 | N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(3,4-dihydroxyfenetyl)- amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolmkarboxamid | 544 |
| 247 | N-(4-chlorbenzy 1)-6-( {[2-ethylsulfanyl)ethyl] amino} sulfonyl)- -8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 496 |
| 248 | 6- {[(3-brompropyl)amino]sulfonyl} -N-(4-chlorbenzyl)-8- -fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 530 |
| 249 | 6-( {[4-(amino sulfonyl)benzyl] amino} sulfonyl)-N-(4- -chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 409 |
| 250 | 6-[({2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}amino)sulfonyl]- N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 539 |
| 251 | N-(4-chlorbenzyl)-6-({[2-(ethylsulfanyl)ethyl]amino}- sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 496 |
| 252 | N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(3,4-dimethylbenzyl)amino] sulfonyl} -8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 526 |
| 253 | N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(cyklopropylmethyl)amino] sulfonyl} - -8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 462 |
| 254 | 6- {[(4-brombenzyl)amino]sulfonyl} -N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 578 |
| 255 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(2-thienyl)- ethyl]amino)sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid | 518 |
| 256 | N-(4-chlorbenzy 1)- 8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2-fenoxyethy 1)amino] sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid | 528 |
| 257 | terc-butyl-2- {[(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor- -4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}acetát | 522 |
| 258 | terc-butyl-3 - {[(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl) -8-fluor-4-hy droxy-6-chinoliny l)sulfony 1] amino} propanoát | 536 |
| 259 | N-(4-chlorbenzy l)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[3-(triťluormethoxy)benzyl]amino}sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid | 378 |
| 260 | N-(4-chIorbenzyI)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2- {[2-(hydroxymethyl)fenyl] sulfanyl} benzyl)amino]sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid | 636 |
| 771 · 4 ♦ < · · · · · · · • · · · 4 44 44 44 4 4 | 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 »4 44 | |
| 261 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[4-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)benzyl] amino} sulfonyl)-3 -chinolinkarboxamid | 582 |
| 262 | N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(4-chlor-2-fluorbenzyl)amino]- sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 550 |
| 263 | N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[({2-[(2-hydroxyethyl)- sulfanyl]ethyl}amino)sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid | 512 |
| 264 | 6- {[(2-amino-2-methylpropyl)amino]sulfonyl) -N-(4- -chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 479 |
| 265 | 6-{[(2-amino-2-oxoethyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)- -8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 465 |
| 266 | 6-{[(4-aminobenzyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)- -8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid | 513 |
Příklad 267 di(terc-butyl)-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl fosfát
K míchanému roztoku N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3chinolinkarboxamidu z příkladu 110 (78 mg) a 17 mg ΙΗ-tetrazolu v 1 ml 1:1 chloroform:methanolu se přidá pod argonem 0,077 ml di-terc-butyldiethylfosforamiditu. Po 4 hodinách se roztok ochladí na 0°C a přidá se malý přebytek (asi 80 mg) m-CPBA. Roztok se míchá 20 minut, pak se uhasí vodným NaHSO3. Organická vrstva se promyje zředěnou vodnou HC1 a NaHCO3, suší se (NajSO^ a koncentruje se za sníženého tlaku. Mžiková chromatografie zbytku na silice s elucí 2-4% methanolem v dichlormethanu dá 118 mg titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
lH NMR (CDC13) δ 1,50; 2,0; 2,9; 4,0; 4,6; 7,2-7,3; 7,9-8,1; 8,9; 10,6 ppm.
HRMS 580,1478.
235 ·« «· · · ·· ·· < * φ » ·· · · · · · · ···· · » · * « φ ····· · ·»*··«· • e · 0 · · β »· · «· »* ««« »·♦ «· ··
Přiklad 268
3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl dihydrogenfosfát
Roztok 95 mg sloučeniny z příkladu 267 (F-2, kde X=CH2 a Y=F) v 1 ml 1:1 TFA: dichlormethan se míchá 30 minut, pak se přidá po kapkách do 50 ml rychle míchaného 2:1 etherhexanu. Pevná látka se zfiltruje, promyje se hexanem a suší se ve vakuu, což dá 65 mg titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
!H NMR (CDCb) δ 2,1; 2,9; 4,0; 4,65; 7,3; 7,4; 8,0; 8,9 ppm.
HRMS 469,0742.
Přiklad 269
3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino] karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl dihydrogenfosfát
Připraví se z N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamidu (příklad 144) podle způsobu v popsaného v příkladech 267 a 268. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
!h NMR (CDC13) δ 2,1; 3,0; 3,4; 4,0; 4,66; 7,3; 7,8; 8,2 ppm.
HRMS 451,0831.
Příklad 270 terc-butyl-3 -(3 - {[(4-chlorbenzy l)amino] karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonát
K suspenzi sloučeniny N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 144 (75 mg) a 30 mg ΙΗ-tetrazolu v 2 ml 1:1 chloroform:THF míchané pod argonem se přidá 0,130 ml di-terc-butyldiethylfosforamiditu. Po 18 hodinách se roztok promyje zředěnou vodnou HC1, vodná fáze se extrahuje dvěma podíly chloroformu. Organická vrstva se suší (Na2SO4) a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se mžikově chromatografiije na silice s elucí 2-4% methanolem v dichlormethanu, což dá 90 mg titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
iHNMR (CDC13) δ 1,53; 2,1; 2,9; 4,0; 4,6; 5,75; 7,2; 7,4; 8,06; 8,2; 8,8 ppm.
IR 2979, 1662, 1527, 1490, 1260, 973 cm'’.
HRMS 491,1494.
Příklad 271 terc-butyl-3-(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonát
Připraví se z N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4- hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamidu (příklad 110) podle způsobu v popsaného v příkladě 270.
·· »* 9 • · · 3* C · * ^2*7 · · · · ·
Z? / «··»>· • · · · ·
0· * · · · · ·
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
!h NMR (CDCI3) δ 1,53; 2,1; 2,9; 4,1; 4,6; 5,75; 7,2; 8,0; 8,07; 8,9; 10,6 ppm.
HRMS 509,1424.
Příklad 272
3-(3-( [(4-chlorbenzyl)amino] karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)propylhydrogenfosfonát
propylfosfonátu z příkladu 270 v 0,5 ml 1:1 TFA:dichlormethan se míchá 2 hodiny, pak se přidá pomalu do 20 ml rychle míchaného hexanu. Vzniklý roztok se koncentruje za sníženého tlaku, což dá 45,6 mg titulní sloučeniny jako bílou krystalickou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
]Η NMR (CDCb) δ 2,0; 2,9; 4,0; 4,6; 5,8; 7,3; 7,7; 7,9; 8,0; 8,1 ppm.
HRMS 435,0871.
Příklad 273
2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooktanoyl} (methyl)amino]-1 -ethansulfonát sodný
Cl
K míchané směsi 78 mg N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamidu z příkladu 110, 27 mg DMAP a 0,46 ml 0,65 M roztoku triethylamonné soli
238
9 9 9
9« · · kyseliny suleptanové v 1 ml 1:1 chloroform:THF se přidá 0,038 ml diisopropylkarbodiimidu. Roztok se míchá 18 hodin, pak se koncentruje za sníženého tlaku. Mžiková chromatografie zbytku na silice s použitím 5-15% methanolu v dichlormethanu dá pevnou látku. Ta se rozpustí v chloroform-butanol-methanolu a roztok se smíchá s nasyceným vodným síranem sodným. Organická fáze se zfíltruje bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku, což dá 121 mg titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
ÍHNMR (CDC13) δ 1,1-1,6; 2,0-2,4; 2,8-3,3; 3,7-4,1; 4,7; 6,8; 7,3; 8,0; 8,1; 8,8 ppm.
HRMS 688,1858.
Přiklad 274
2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8oxooktanoyl)(methyl)amino]-1 -ethansulfonát sodný
Cl
Připraví se z N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolinkarboxamidu (příklad 134) podle způsobu popsaného v pnkladě 273.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
2H NMR (CDC13) δ 1,2-1,7; 2,2-2,5; 2,9-3,2; 3,4; 3,8; 4,6; 4,9; 6,7; 7,3; 7,5-7,7; 8,1; 8,4;
8,8 ppm.
HRMS 643,1749.
Příklad 275
2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyljoxy} -8-oxooktanoyl)(methyl)amino]-1 -ethansulfonát sodný
Připraví se z N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolinkarboxamidu podle způsobu v popsaného v příkladě 273.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
!h NMR (CDClj) δ 1,2-1,7; 2,2-2,4; 3,0-3,2; 3,7; 4,6; 4,9; 7,3; 7,4; 8,2; 8,8 ppm.
HRMS 684,1561.
Příklad 276
2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooktanoyl} (methyl)amino] -1 -ethansulfonát sodný
Připraví se z N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamidu (příklad 144) podle způsobu v popsaného v příkladě 273.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
lH NMR (CDCI3) δ 1,3; 1,5-1,7; 2,0; 2,2-2,5; 2,8-3,3; 3,8; 4,1; 4,6; 6,8; 7,1-7,4; 7,5; 8,1; 8,2;
8,8 ppm.
HRMS 647,2073.
240 ♦ · ·· ·· ♦ · « • Φ 4
Příprava 28
-(benzylsulfanyl)anilin
Do chladné (0°C) míchané suspenze 1,7 g hydridu sodného (60% disperze voleji) ve 100 ml suchého THF se pod argonem přidá kanylou 4,95 g 3-aminothiofenolu. Po 5 minutách se přidá 4,6 ml benzylchloridu. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se 18 hodin, pak se ochladí na 0°C a pak se dělí mezi vodu a diethylether. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Mžiková chromatografie na silice s použitím 30% ethylacetátu v heptanu dá 7,57 g titulní sloučeniny, která se může rekrystalovat z ether-hexanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
!H NMR (CDCb) δ 3,7; 4,10; 6,5; 6,6; 6,7; 7,0; 7,2-7,3 ppm.
HRMS 216,0837.
Analýza nalezeno: C 72,54; H 6,13; N 6,55; S 14.84.
Příprava 29
Ethyl[7-(benzylsulfanyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylát]
Směs 7,40 g 3-(benzylsulfanyl)anilinu z přípravy 28 a 7,70 g diethylethoxymethylenmalonátu se míchá při 135°C pod mírným proudem argonu 2 hodiny, pak se zředí 30 ml difenyletheru a pak se zahřeje na 260 až 270°C. Po 45 minutách se roztok dá do 500 ml míchaného heptanu. Vzniklá pevná látka se zfiltruje a promyje se dobře hexanem a suší se ve vakuu, což dá 8,32 g titulní sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
ΪΗ NMR (CDCb) δ 1,5; 4,4; 4,6; 7,2-7,5; 7,7; 7,8; 8,3; 9,2 ppm.
MS ES+ 340.
Příprava 30
7-(benzylsulfanyl)-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Směs 4,07 g ethyl[7-(benzylsulfanyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu] z přípravy 29 a 8,5 g 4chlorbenzylaminu se zahřívá na 165°C 18 hodin, pak se ochladí a dělí se mezi 1 N HCl a fcfc fcfc
I fcfc « > · fcfc » fcfc 4 * · · 4 fcfc fc *
241 fc fcfc ·· «· · fcfc « • fcfcfc· • fcfc · · fc • · · · · • ··· ·· fcfc chloroform-methanol. Organická fáze se suší síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se mžikově chromatografuje na silice s použitím 2-5% methanolu v dichlormethanu, což dá 4,82 g titulní sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
lH NMR (CDC13) δ 4,13; 4,6; 7,1-7,4; 8,2; 8,6 ppm.
MS ES+ 435.
Příprava 31
- {[(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl} -4-hydroxy-7-chinolinsulfonylchlorid
Do 10,0 ml ledové octové kyseliny umístěné v odvážené scintilační zkumavce ochlazené v ledové lázni se bublá plynný chlor. Asi po 3-5 minutách se absorbuje 1,29 g CI2, což dá přibližnou koncentraci 1,8 M. Připraví se roztok 306 mg 7-(benzylsulfanyl)-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidu z přípravy 30 v 10 ml octové kyseliny a 1,0 ml vody pomocí tepla a tento roztok se ochladí na 0°C pro přidání 1,8 ml čerstvě připraveného roztoku chloru. Roztok se míchá 15 minut při 0°C, pak se přidá do 50 ml etheru. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 50 ml toluenu. Koncentrace tohoto roztoku za sníženého tlaku dá 344 mg sulfonylchloridu jako žlutou pevnou látku s čistotou dostatečnou pro sulfonylaci aminů.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (ES+) 409,411.
Příklad 277
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-{[(l-naftylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid
K míchanému roztoku 0,044 ml 1-naftylmethylaminu a 0,051 ml diisopropylethylaminu v 0,5 ml pyridinu se přidá 100 mg 3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-7-chinolinsulfonyl242 • · · · 9 9 99 ·· • · 9 · · · « · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9· · · · · · · · · 99 9 9 chloridu z přípravy 31. Po 18 hodinách se roztok přidá k 3,5 ml rychle míchané 2 N vodné HC1. Vzniklá pevná látka se zfiltruje a promyje se dobře vodou a suší se ve vakuu. Mžiková chromatografie na silice s použitím 2-5% methanolu v dichlormethanu dá 48 mg titulní sloučeniny jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
}H NMR (CDC13) δ 4,70; 4,79; 7,2-7,5; 7,6; 7,8; 8,2; 9,5 ppm.
HRMS 531,1010.
Příklad 278
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(methylsulfanyl)-3-chinolinkarboxamid
Čistá směs 2,8 g sloučeniny 3-methylthioanilinu a 4,0 g diethylethoxymethylenmalonátu se zahřívá na 135°C pod pomalým proudem argonu 1 hodinu, pak se zředí difenyletherem (25 ml), zahřeje se na 260°C s udržováním proudu argonu a udržuje se na této teplotě 90 minut. Směs se pak ochladí asi na 100°C a přidá se do 300 ml míchaného 1:1 ether-hexanu. Sraženina se zfiltruje, promyje se hexanem a suší se ve vakuu, což dá 1,35 g surového materiálu jako žlutohnědou pevnou látku, která se rekrystaluje z octové kyseliny-vody, což dá 1,06 g ethyl[4-hydroxy-7-(methylsulfanyl)-3-chinolinkarboxylátu].
Roztok 50 mg ethyl[4-hydroxy-7-(methylsulfanyl)-3-chinolinkarboxylátu] v 0,200 ml 4-chlorbenzylaminu se zahřívá se na 190°C pod argonem 16 hodin, pak se ochladí a zředí se chloroformem a methanolem. Roztok se promyje zředěnou HC1, suší se (Na2SO4) a koncentruje se za sníženého tlaku na žlutou pevnou látku. Mžiková chromatografie na silice s použitím 2-4% methanolu v dichlormethanu dá 62,4 mg (92%) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(methylsulfanyl)-3 - chinolinkarboxamidu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
lH NMR (CDC13) δ 2,54; 2,6; 4,63; 7,3; 8,2; 8,6 ppm.
« a • ·
243 aa a a aa a a a a aa aa a a a a a a aa a · «a#· a a a a a a a a a a a · « a a a a a a a a a aa aaa aaa aa ··
HRMS 358,0561.
Analýza nalezeno: C 60,11; H 4,28; N 7,82.
Přiklad 279
N-(4-chlorbenzyl)-8-hydroxy-[l,3]dioxolo[4,5-g]chinolin-7-karboxamid
Připraví se z ethyl(8-hydroxy-[l,3]dioxolo[4,5-g]chinolin-7-karboxylátu) s použitím podmínek aminolýzy popsaných v příkladě 278.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
1hNMR (CDCI3+CD3OD) δ 4,63; 6,12; 6,90; 7,3; 7,67; 8,60 ppm.
HRMS (FAB) 357,0638.
Příklad 280
6-benzoyl-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
Připraví se z 4-aminobenzofenonu s použitím podmínek popsaných v příkladě 278.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
lH NMR (CDCI3+CD3OD) δ 4,62; 7,3; 7,5; 7,6; 7,8; 8,2; 8,7 ppm.
HRMS (FAB) 417,1001.
Analýza nalezeno: C 68,84; H 4,25; N 6,71.
244
SCHÉMA A ·· ·· • 9 ♦ · • · ·· • · · · • · · · » · · · »· ·· • · · • * ·
9 9
9 · ·♦ 99
A-1
zi
A-4 a-3
a-5 a-2
245 • 9 • 9
SCHÉMA Β • 9 ·· • 9 9 ·
9 99
9 9 9
9 9 9
99
9 *
9 9
9 9
9 9
99
• 9 ··
246
SCHÉMA D
SCHÉMA E
247 • 0 • 0 ··
0 0 0 ·
0 0· • 0 0 0 ·
0· ·
00 ·
00 • 0 · • 0 ·
0 0
0 0 « 00 00
SCHÉMA F
F
248 • ·
SCHÉMA G
F g-1
SCHÉMA H • * 99 • *9 · • · ♦♦ • · 9 · · • · · · ·· ··
SCHÉMA I
i-1 i-2
9* 99
9 9
9 9
9 9
9 9 9 **
9
999 9
249
SCHÉMA J • 9 99 • 9 9
9 99
9 9
9 9
99
j-6
99
9 9 9
9 9 9 · ·· 9
9 9 9
99
250 • 9
999
SCHÉMA K • 9 · 9 9
9 99
9 9 9 9
9 9 9
99 9
9
9
9
9
251 « 99 99
999« • »999
9 9 9 9 9 » · 9 9 9 « *99 99 99
SCHÉMA L
SCHÉMA Μ
HO X
Cl
252
SCHÉMA Ν
Π-3 η-4
Φ · φφ • · · · φ φ ·· • φ φ φ · • · · · ·· ·· φφ
IZ
Ν
CI η-5 • · ··
253 • · · · φ · φφ < · v « · « φ · φ φ* ·· φ
φ #Μ • · * · Φ Φ • 9 9 9 4 • Φ Φ · · · • · · · ·
| SCHÉMA Ο | ||
| “Ό. ^So2 0-1 | -► ^ΝΟ2 ο-2 | Η0'^χ-χ0'Ύί5Γ\ ^nh2 0-3 |
| ^•Α 0 | 0 ^NH 0 | |
| S^OCHjCH, cAoCHjCHj 0-4 | ^yOCHjCH; O^OCH2CH3 0-5 | |
| ο __ Α | OH 0 | OH O o-7 |
| υζΓ c 3 o*6 |
| SCHÉMA P | ||
| „Xť o-1 | n3 - _xť p-2 | NH2 - p-3 |
• · » »
254
SCHÉMA Q
>
OH O
'0 CH3 q-3
OH O
• 0 • ·
255
SCHÉMA R
SCHÉMA S • 0 0 « • 0 · · • · · c · * 0 0 0
0 0 0
s-3 • 00 ·· 0 0 0 ·
0 0 0 0
0 0 0 0 · 0 0 0 0 0
000 00 00
99 · 9 9
9 9 ·
9 9 9 9
9 9 9
9 99
256
SCHÉMAT ch3i
• · 9 9 • e · ·
9·9
9 9 «
9 9 9
99
257
SCHÉMA U
258
| • * | 44 » | 4 44 | 4 4 | |||||
| • | • | |||||||
| • | 4 | • 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | • |
| 4 | 4 | 4 *4 | 4 | 4 | • 4 | 4 | 4 | 4 |
| • | • | 4 · | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| • · | 4 · | • 4 4 | 4 4 4 | 4 4 | 4 4 |
SCHÉMA V
v-5
259 ·· 9«
Claims (15)
1. Sloučenina obecného vzorce I ·· 9 9 · · 9 ♦
(2) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-8-methoxy-3 -chinolinkarboxamid;
·· ·· ·· ·· » · · «
289 • · • v ♦ · ·· ··
2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je -CH2-.
(3) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-l-propinyl)-3-chinolinkarboxamid;
(3 9) methy l-(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino (karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinkarboxylát); nebo (40) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3-chinolinkarboxamid.
17. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (1) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid;
(3 6) N-(4-chlorbenzy l)-4-hydroxy-6-(2-thieny l)-3 -chinolinkarboxamid (3 7) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3 -chinolinkarboxamid;
(38) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1,1 -dimethy lpropyl)-3 -chinolinkarboxamid;
(3 5) 3-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl) -4-hydroxy-6-chinolinyl)propylhydrogenfosfonát;
(3 0) N-(4-chlorbenzy l)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3 -chinolinkarboxamid;
(31) 3 -(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-bis[(terc.butoxykarbonyl)amino]hexanoát;
(32) N-(4-chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-l-propenyl]-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid;
(33) N-(4-chlorbenzyl)-6-[(E)-3 -hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid;
(34) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-diaminohexanoát soli trifluoroctové kyseliny;
(3) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid;
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle
a) halo,
b) -CN,
c) -NO2,
d) fenyl,
e) het,
f) -OR5,
g) Ci.Cg alkyl,
h) Cj.Cg alkyl substituovaný jedním až třemi -CN, halo, -OR5, -C(=O)R5, het, -COOR5, fenyl, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9 nebo -OC(=O)R10,
i) -C=CRn,
j) -CH=CH-R12,
k) -C(=O)R13,
l) -SR14,
m) -SOjR13,
n) -NR7R8,
o) -NHSOjR13 nebo
p) R1 a R2 vzaty spolu j sou het,
264 fc fc • · · · • fc fcfc
R5 je
a) -H,
b) C1.C4 alkyl případně substituovaný jedním až třemi -OH, halo, -CN, C1.C4 alkoxy nebo fenyl nebo
c) fenyl,
R7 a R8 jsou nezávisle
a) -H,
b) C]_C4 alkyl, případně substituovaný jedním až třemi -NO2, halo, -CN, OR5 nebo fenyl,
c) aryl,
d) -(CH2)m-C(=O)OR5 nebo
e) -(CH2)m-C(=O)R5,
R9 je
a) -OH nebo
b) -OC1.C8 alkyl,
R10je
a) -H,
b) -NR7R8, nebo
c) Cj.Cg alkyl substituovaný jedním až dvěma halo, het, -NR7R8 nebo -C(=O)N(C1.C4alkyl)(CH2)nS(=O)2O-M+,
R11 je
a) Cj.Cg alkyl substituovaný jedním až třemi -CN, -C(=O)R5, fenyl, -OR5, -NR7R8 nebo -OC(=O)Rl°,
R12 je
a) -CN,
b) -C(=O)R5 nebo
c) C j_C4 alkyl substituovaný jedním až třemi -CN, halo nebo -OR5,
R13je
a) C1.C4 alkyl, • 0 0»
265
0 0 0 0 00 00
0 0 0 0 0 0 0 00
b) C1.C4 alkyl substituovaný jedním až třemi -fenyl, -OR4 5 nebo -NR7R8,
c) fenyl,
d) -NR7R8,
e) -OR5,
Rl4 je
a) C]_C4 alkyl, případně substituovaný fenylem, aryl je fenyl nebo naftyl, při každém výskytu je fenyl případně substituovaný R^8, het je pyrrolyl, morfolinyl, thiofenyl, thiazolyl, pyridinyl, thiadiazolyl nebo 2-oxo-oxazolyl, kde het je případně substituovaný R^8,
R^8 je
a) halo,
b) fenyl
c) C1.C4 alkyl, případně substituovaný jedním až třemi halo nebo-OR5, nebo
d) -OR5
M je atom sodíku, draslíku nebo lithia, i je 2, mje 0, 1, 2 nebo 4, n je 1, 2, 3 nebo 4.
(4) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid,
(4) N-(4-chlorbenzy l)-4-hydroxy-6-methoxy-3 -chinolinkarboxamid ;
4 4 99
a) Cj.Cg alkyl,
b) Cj.Cg alkyl substituovaný jedním až třemi -CN, halo, -NO2, -COOR5, -C(=O)R5, -SR5, aryl, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9 nebo -OC(=O)R10 nebo
c) -(CH2)m-het,
R12je
a) -H,
b) -CN,
c) Ci_C8 alkyl,
d) Cj.Cg alkyl substituovaný jedním až třemi -CN, halo, -NO2, -C(=O)R5, -COOR5, aryl, het, -SR5, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2 nebo -OPH(=O)R9,
e) -C(=O)R5 nebo
f) -COOR5,
R13je
a) Cj.Cg alkyl,
b) -(CH2)m- alkyl substituovaný jedním až třemi -CN, halo, -NO2, -C(=O)R5, het, aryl,
-COOR5, -SR5, -OR5 nebo -NR7R8,
c) het,
d) aryl,
e) -NR7R8 nebo 0 -OR5,
R15 je
a) -NH2 nebo
b) -NHNH2, aryl je fenyl nebo naftyl, případně substituovaný R^, het je 5-, 6- nebo 7- členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou, kde heterocyklický kruh je případně spjatý s benzenovým kruhem a případně substituovaný R^8,
Rl8 je
a) halo,
270
b) -NO2,
c) fenyl, případně substituovaný jedním až pěti -OH, -CN, halo, -NO2, Ci.Cg alkyl nebo -OCi_C4 alkyl,
d) Ci_Cg alkyl, případně substituovaný jedním až třemi halo, -CN, -NO2, aryl, -SRÁ -OR$ nebo -NR7r8 nebo
e) -OR5,
Mje atom sodíku, draslíku nebo lithia, i je 1 nebo 2, mje 0, 1, 2 nebo 4, n je 1, 2, 3 nebo 4, s následujícími výhradami:
(a) když R7 je vodík, R2 a R4 jsou všechny fluor, R2 je het, pak het je jiné než substituovaný piperazinyl, (b) když Rl, R2 a R^ jsou všechny vodík, pak R4 není morfolinyl (c) když Rl,R2, R^ a R4 jsou nezávisle -NR^RÁ pak R2a R^ nejsou vodík nebo alkyl, (d) het je jiné než cyklický amin.
4 4 ·
4 4 ·
4 4 4
4 4 4
4 4 4
44 44
4 4 4 4
44 44
269 • t
4 4 4
4. Sloučenina podle nároku 1, kde
R1 jeH,
R2, R3 a R^ jsou nezávisle
a) fluor,
b) het,
c) -OR5,
d) C [_C5 alkyl substituovaný halo, -OR5, -C(=O)R5, -OP(=O)(R^)2, het, -OPH(=O)R^ nebo -OC(=O)R10,
e) -OCR11,
f) -CIKH-R12
g) -C(=O)R13 nebo
266 ·· ··
h) -NR7R8
R5 je
a) -Hnebo
b) Ci_C4 alkyl, případně substituovaný -OH, halo nebo C] .C4 alkoxy,
R7 a R8 jsou nezávisle
a) -H,
b) CI-C4 alkyl případně substituovaný jedním až dvěma halo, -OR3 nebo fenyl,
c) -C(=O)R5,
R9je
a) -OH nebo
b) -OC1.C4 alkyl, r1® je Cj.Cg alkyl substituovaný jedním až dvěma z následujících
a) -C(=O)N(CM alkyl)(CII2)nS(=O)2OM+,
b) halo nebo
c) -NR7R8,
Rl 1 je C4..C4 alkyl substituovaný -OR3, -NR7R8 nebo -OC(=O)R^, Rl2 je (4X4 alkyl substituovaný -OR3,
RI3 je C4X4 alkyl substituovaný -OR3, het je morfolinyl nebo thiofenyl,
M je atom sodíku, draslíku nebo lithia a n je 1 nebo 2.
(5) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid;
(5) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolinkarboxamid;
5. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ a R3 jsou nezávisle H, R4je
a) H,
b) fluor nebo
c) -OR3,
a) thiofenyl,
267 ···· ·· ·· · ♦ · ·
(6) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl)-oxy} -8-oxooktanoyl)(methyl)amino]-1 -ethansulfonát sodný,
(6) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid;
6. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle
a) het,
b) Cj_Ci2 alkyl substituovaný jedním až třemi -C(=O)R5, het, aryl, -NR2r8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9, -OC(=O)R10,
c) -OCR11,
d) -CH=CH-R12,
e) -C(=S)Rl5,
268 ····· · ······ • ·· · · · ···· ·· ·· ··· ··· ·· ··
f) -NR7R8,
g) -NHSOjR13,
h) R1 a R7 vzaty spolu jsou het nebo C4.C6 cykloalkyl nebo
i) R.2 a r3 vzaty spolu jsou het nebo C4_Cg cykloalkyl,
R5je
a) -H,
b) Cj.Cg alkyl, případně substituovaný jedním až třemi -OH, -CN, C j.Cq alkoxy, halo,
-NO2, het nebo aryl,
c) aryl nebo
d) het,
R7 a R8 jsou nezávisle
a) -H,
b) Cj.Cg alkyl, případně substituovaný jedním až třemi -NO2, halo, -CN, -OR5, aryl nebo het,
c) aryl,
d) het,
e) -(CH2)m-C(=O)OR5,
f) -(CH2)m-C(=O)R5 nebo
g) R7 a R8 vzaty spolu tvoří het,
R9je
a) -OH nebo
b) -OCi.Cg alkyl,
R10je
a) -H,
b) Ci.Cs alkyl,
c) -NR7R8,
d) Cj.Cg alkyl substituovaný jedním až dvěma halo, het, -NR7R8 nebo -0(=Ο)Ν(0ι.4^Υ1)(0Η2)ηδ(=Ο)2θ-Μ+,
RUje
(7) 2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy)-8-oxooktanoyl} (methyl)amino]-1 -ethansulfonát,
(7) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-l-butenyl)-3-chinolinkarboxamid;
7. Způsob léčení infekcí herpes viry, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který to potřebuje.
(8) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenfosfát;
(8) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid;
8. Způsob podle nároku 7, kde herpes virem je herpes simplex virus typu 1, herpes simplex virus typu 2, varicella zoster virus, cytomegalovirus, virus Epstein-Barr, lidský herpes virus 6, lidský herpes virus 7 nebo lidské herpes viry.
(9) N-(4-chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid;
9 · · ·
288 (25) 2-[(8- {[3-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6- chinoliny l)-2-propinyl)oxy} -8-oxooktanoyl)(methyl)amino]-1 -ethansulfonát sodný;
(26) 2-[{8-[3-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6- chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl}(methyl)amino]-l-ethansulfonát;
(27) terc.butyl-(3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonát);
(28) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenfosfát;
(29) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3chinolinkarboxamid;
9 · · <
(9) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3 -hydroxypropyl)-3 -chinolinkarboxamid, (10) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid;
9 · ·
Φ · · • Φ Φ
282 • · • ·
ΦΦ • · ·
Φ · ·
Φ Φ ·
Φ Φ Φ
ΦΦ ·*
-chinolinkarboxamid, (247) 6- {[(3 -brompropyl)amino]sulfonyl) -N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (248) 6-( {[4-(aminosulfonyl)benzyl]amino}sulfonyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (249) 6-[({2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl)amino)sulfonyl]-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (250) N-(4-chlorbenzyl)-6-({[2-(ethylsulfanyl)ethyl]amino)sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (251) N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(3,4-dimethylbenzyl)amino]sulfonyl) -8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (252) N-(4-chlorbenzyl)-6-{[(cyklopropylmethyl)amino]sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (253) 6- {[(4-brombenzyl)amino]sulfonyl) -N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (254) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(2-thienyl)ethyl]amino} sulfony 1)-3 -chinolinkarboxamid, (255) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-fenoxyethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid, (256) terc-butyl[2-{[(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyljamino} acetát], (257) terc-butyl[3-{[(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}propanoát], (258) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[3-(trifluormethoxy)benzyl]amino} sulfonyl)-3 -chinolinkarboxamid, (259) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2- {[2-(hydroxymethyl)fenyl]sulfanyl} benzy l)amino] sulfonyl) -3 -chinolinkarboxamid, (260) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(4-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)benzyl]amino}sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid, (261) N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(4-chlor-2-fluorbenzy l)amino] sulfonyl) -8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (262) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[({2-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]ethyl}amino)sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid,
283 : ·: :: .
..........
(263) 6-{[(2-amino-2-methylpropyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (264) 6-{[(2-amÍno-2-oxoethyl)amino]sulfonyl} -N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (265) 6-([(4-aminobenzyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (266) di(terc-butyl)[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)· propylfosfát], (267) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenfosfát, (268) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl]-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenfosfát, (269) terc-butyl[3 -(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl] -4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonát], (270) terc-butyl[3 -(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonát], (269) terc-butyl[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonát], (270) terc-butyl[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonát], (271) [E]-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propenoová kyselina nebo (272) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-jod-3-chinolinkarboxamid.
15. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (1) 7-amino-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (2) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (3) N-(4-chlorbenzyl)-7-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (4) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (5) 6-chlor-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (6) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolinkarboxamid, (7) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (8) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolinkarboxamid, • · • · • ·
284 • · (9) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamid, (10) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-feny 1-3 -chinolinkarboxamid, (11) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6,8-dimethoxy-3-chinolinkarboxamid, (12) 6-(terc-butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (13) N-(4-chlorbenzy l)-6-(kyanomethyl)-4-hy droxy-3 -chinolinkarboxamid, (14) N-(4-chlorbenzyl)-9-hydroxy[ 1,3 ]thiazolo[5,4-f]chinolin-8-karboxamid, (15) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-3 -chinolinkarboxamid, (16) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( 1,3-thiazol-2-yl)-3 -chinolinkarboxamid, (17) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3 -chinolinkarboxamid, (18) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methoxy-1 -propinyl)-3-chinolinkarboxamid, (19) 6-(4-brom-2-thienyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (20) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid, (21) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-1 -butenyl]-3 -chinolinkarboxamid, (22) N-(4-chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-[4-(hydroxymethyl)fenoxy]-3-chinolinkarboxamid, (23) N-(4-chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-methoxy- 3-chinolinkarboxamid, (24) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-1 -pentinyl)-3-chinolinkarboxamid, (25) 3 -(3 - {[(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylformát, (26) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid, (27) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolÍnkarboxamid, (28) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid, (29) N-(4-chlorbenzyl)-6-[(E)-2-kyanoethenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (3 0) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-8-methoxy-3 -chinolinkarboxamid, (31) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-3 -chinolin-karboxamid, (3 2) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-3 -chinolinkarboxamid, (33) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-3 -hydroxy-1 -propenyl]-3 -chinolinkarboxamid, (34) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxopropyl)-3-chinolinkarboxamid, (35) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid, (3 6) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-jod-8-methoxy-3 -chinolinkarboxamid, (37) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-6-(3-fluor-l-propinyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (38) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxypropyl)-3 -chinolinkarboxamid, (3 9) 3 -(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylbromacetát, (40) 3 -(3 - {[(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-methylbutanoát, (41) 3-(3-([(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-amino-3 -methylbutanoát, (42) 3-(3-( [(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylfenylkarbamát, (43) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-3-chinolinkarboxamid, (44) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (45) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3-chinolinkarboxamid, (46) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7- ([(1 -naftylmethyl)amíno] sulfonyl} -3-chinolinkarboxamid, (47) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-l-butenyl]-3-chinolinkarboxamid, (48) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-8-(trifluormethoxy)-3-chinolinkarboxamid, (49) 2- [(8-(3-(3 - ([(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinoliny l)propoxy]- 8-oxooktanoyl) (methy l)amino]-1 -ethansulfonát sodný, (50) 3-(3-( [(4-chlorbenzy l)amino]karbony 1} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propy 1dihydrogenfosfát, (51) 3 -(3 - ([(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-bis[(terc-butoxykarbonyl)amino]hexanoát, (52) terc-buty 1[3 -(3 - ([(4-chlorbenzy l)amino]karbony 1} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinoliny 1)propylfosfonát], (53) 2-[(8-((3-(3-( [(4-chlorbenzy l)amino] karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinoliny 1)2-propinyl]oxy}-8-oxooktanoyl)(methyl)amino]-1 -ethansulfonát sodný, (54) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-3-chinolinkarboxamid, (55) sůl 3-(3-([(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-diaminohexanoát kyseliny trifluoroctové, (56) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-chinolinkarboxamid, (57) N-(4-chlorbenzyl)-4.-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid, • ·
286 (58) 2-[(8-([3-(3-([(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooktanoyl)(methyl)amino]-l-ethansulfonát sodný, (59) 2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooktanoyl} (methyl)amino]-1 -ethansulfonát sodný, (60) terc-butyl[3-(3-([(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonát], (61) 3 -(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenfosfát, (62) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid, (63) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3-chinolinkarboxamid, (64) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxobutyl)-3-chinolinkarboxamid, (65) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolinkarboxamid, (66) 3-(3-([(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-bis[(terc-butoxykarbonyl)amino]hexanoát, (67) N-(4-chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-l-propenyl]-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid, (68) N-(4-chlorbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid, (69) sůl 3-(3-( [(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-diaminohexanoát kyseliny trifluoroctové, (70) 3-(3-( [(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl) -4-hydroxy-6-chinolinyl)propylhydrogenfosfonát, (71) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3 -chinolinkarboxamid, (72) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolinkarboxamid, (73) N-(4-chÍorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l,l-dimethylpropyl)-3-chinolinkarboxamid, (74) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6- ([2-hydroxy-1 -(hydroxymethy l)ethoxy]methyl} -3 -chinolinkarboxamid, (75) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinoIinkarboxamid, (76) methyl[3- ([(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinkarboxylát nebo (77) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3-chinolinkarboxamid.
16. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (1) N-(4-chlorbenzy l)-4-hydroxy-7-methoxy-3 -chinolinkarboxamid;
287 (2) N-(4-chlorbenzyl)-7-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid;
9 9 9
99 99
281 • · ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· (229) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(fenethylamino)sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid, (230) N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(4-chlorfenethyl)amino] sulfonyl} -8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (231) N-(4-chlorbenzy l)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-propInylamino)sulfonyl]-3 -chinolinkarboxamid, (232) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(isopenylamino)sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid, (233) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(3-feny lpropyl)amino] sulfonyl} -3-chinolinkarboxamid, (234) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(pentylamino)sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid, (23 5) 6-( {[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino} sulfonyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (236) N-(4-chlorbenzyl)-6-({[2-(l-cyklohexen-l-yl)ethyl]amino}sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (237) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -naftylamino)ethyl]amino} sulfonyl)-3 -chinolinkarboxamid, (238) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(methylamino)sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid, (239) N-(4-chlorbenzyl)-6-{[(kyanomethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (240) N-(4-chlorbenzyl)-6-{[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (241) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(3 -jodbenzyl)amino] sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid, (242) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2,2,2-trifluorethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid, (243) 6- {[(2-bromethyl)amino]sulfonyl} -N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (244) N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(2-chlorethyl)amino] sulfonyl} -8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (245) N-(4-chlorbenzyl)-6-{[(3,4-dihydroxyfenetyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (246) N-(4-chlorbenzyl)-6-({[2-(ethylsulfanyl)ethyl]amino}sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3·· ·
9 9 ·
9 · ·
9 · * • Φ «
Φ Φ ·
Φ Φ Φ ·
Φ· ··
280 • « ·· ·· • φ · φ · ·· φ · · φ · · 4 φφ ·· (212) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(4-morfoIinyl)ethyl]amino} sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid, (213) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[3-(4-morfolinyl)propyl]amino}sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid, (214) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[({2-[(5-nitro-2-pyridinyl)amino]sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid, (215) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-([(2-pyridinylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid, (216) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[2-(2-pyridiny l)ethyl] amino } sulfonyl)-3 -chinolinkarboxamid, (217) N-(4-chlorbenzy l)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(3 -pyridiny lmethyl)amino] sulfony 1} -3 -chinolinkarboxamid, (218) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(4-pyridiny lmethyl)amino] sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid, (219) N-(4-chlorbenzyl)-6- {[(4-chlorbenzy l)amino] sulfonyl} -8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (220) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(4-methoxybenzyl)amino]sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid, (221) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(neopentylamino)sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid, (222) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-hydroxypropyl)amino]sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid, (223) N-(4-chlorbenzyl)-6-{[(2,3-dihydroxypropyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (224) N-(4-chlorbenzyl)-6-{[(2,2-difenylethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (225) kyselina 1 l-{[(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}undekanoová, (226) 6-({[2-(acetylamino)ethyl]amino}sulfonyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (227) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]amino} sulfony 1)-3 -chinolinkarboxamid, (228) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-hydroxyethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid, • 4 ·· • · ·
9. Způsob podle nároku 7, kde herpes virem je lidský cytomegalovirus.
9 9 »· w r 4 • 4 4«
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 999 99 99
b) Cj.Cg alkyl substituovaný -OR5, -OP(=O)(OH)2, -OPH(=O)(OH) nebo -OC(=O)R10,
c) -OCR11,
d) -CH=CH-R12,
R5 je
a) -H nebo
b) C1.C4 alkyl, případně substituovaný -OH nebo C1.C4 alkoxy,
RlO je Cj.Cg alkyl substituovaný jedním až dvěma z následujících
a) -C(=O)N(Ci_4 alkyl)(CH2)nS(=O)2OM+,
b) -NH2, rH je Ci_C4 alkyl substituovaný -OR5 nebo -OC(=O)R^,
R12 je Cj_.C4 alkyl substituovaný -OR5 a
M je atom sodíku.
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 · 99 9 9 · · · ·
9 9 9 9 ·· 99 9 9 9' '-J/T'·» 99 99 9 9 999'
ΖΟΖ « 99 9« 9 999 99'
999« 9 9 999'
99 99 999 999 99 99
R.15 je
a) -NH2 nebo
b) -NHNH2,
R1^ a R17 jSou nezávisle
a) -H,
b) C1.C4 alkyl,
c) -C(O=)Ci_4 alkyl nebo
d) -C(O=)-(CH2)m-aryl, aryl je fenyl nebo naftyl, případně substituovaný R18, het je 5-, 6- nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou, kde heterocyklický kruh je případně spjatý s benzenovým kruhem, kde aryl, het a benzenový kruh jsou případně substituovány R18, r!8 je
a) halo,
b) -NO2,
c) fenyl, případně substituovaný jedním až pěti -OH, -CN, halo, -NO2, Cj.Cg alkyl, het, nebo -OC1.C4 alkyl,
d) Ci_Cg alkyl, případně substituovaný jedním až třemi halo, -CN, -NO2, aryl, -SR^, -OR^ nebo -NR7R8,
e) -OR^ nebo ť) -SO2NH2,
M je atom sodíku, draslíku nebo lithia, i je 1 nebo 2, m je 0, 1, 2 nebo 4, n je 0, 1,2, 3 nebo 4, s následujícími výhradami:
(a) když R7, r3 a R^ jsou všechny vodík, pak R1 je jiné než methoxy, (b) když R^ je Cl a R7 a R^ jsou všechny vodík, pak R1 je jiné než methyl,
263 (c) když R1 je vodík, a R2 a R4 jsou všechny fluor, R3 je het, pak het je jiné než substituovaný piperazinyl, (d) když Rl a R3 jsou všechny vodík, R2 je fluor, pak R4 je jiné než fluor, (e) když R2 a R4 jsou všechny vodík, R1 je fluor, pak R3 je jiné než fluor, (f) když R1 a R3 jsou všechny vodík, R2 je chlor, pak R4 je jiné než chlor, (g) když R1, R2 a R3 jsou všechny vodík, pak R4 není brom, (h) když R1, R3 a R4 jsou všechny vodík, pak R2 není trifluormethoxy, (i) když R1, R2 a R4 jsou všechny vodík, pak R3není trifluormethoxy a (j) když R1, R2 a R3 jsou všechny vodík, pak R4 není morfolinyl; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
9· 9 9 9 9 9· • 9 999 9·· 99 «9
NÁROKY ZOQ Q - €£ kde A je:
a) -CH2- nebo
b) -NH-,
RÁ r2, r3 a R4jsou nezávisle
a) -H,
b) halo,
c) -CN,
d) -NO2,
e) aryl,
f) het,
g) -OR5,
h) Ci.Ci2 alkyl,
i) Ci.Ci2 alkyl substituovaný jedním až třemi -CN, halo, -NO2, -OR5, -C(=O)R5, -COOR5, het, aryl, -SR5, -OR6, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9, -OC(=O)R10, -O-glycyl, -O-valyl nebo -O-lysyl,
j) -C^CRll,
k) -CH=CH-R12,
l) -(CH2)mC(=O)Rl3,
m) -SR14,
n) -C(=S)R15,
o) -(CH2)m-SOiRl3,
p) -NR7R8,
9ΑΠ ···· · · · · · ένν · · « · « « · ·· · « • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · ·<
q) -NHSOjR13,
r) R^ a R2 vzaty spolu jsou het nebo C4_C6 cykloalkyl nebo
s) R2 a R3 vzaty spolu jsou het nebo C4_Cg cykloalkyl,
R5 je
a) -H,
b) Ci_8 alkyl případně substituovaný jedním až třemi -OH, -CN, Cj_C4 alkoxy, halo, -NO2, het nebo aryl,
c) aryl nebo
d) het,
R6je
a) -SO2C1.C6 alkyl,
b) -SO2-(CH2)m-aryl nebo
c) -SO2-(CH2)m-het,
R7 a R8 jsou nezávisle
a) -H,
b) Cj.Cg alkyl případně substituovaný jedním až třemi -NO2, halo, -CN, OR5, aryl, het, C3. -C<3 cykloalkyl, Cj.Cg alkinyl, Ci_Cg alkenyl, -SR^4 nebo -NR^R^7,
c) aryl,
d) het,
e) -(CH2)m-C(=O)OR5,
0 -(CH2)m-C(=O)R5 nebo g) R7 a R8 vzaty spolu tvoří het,
R9je
a) -OH nebo
b) -OCi_C8 alkyl,
R10je
a) -H,
b) Ci_C8 alkyl,
c) -NR7R8,
261
d) Ct C8 alkyl substituovaný jedním až dvěma halo, het, -NR7R8, -COOH, -O(CH2)mCOOH nebo -C(=O)N(Ci_4 alkyl)(CH2)nS(=O)2O-M+,
RH je
a) Ci.Cg alkyl,
b) Cj.Cg alkyl substituovaný jedním až třemi -CN, halo, -NO2, -COOR5, -C(=O)R5, -SR5, aryl, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9, -OC(=O)r1°, -O-glycyl, -O-valyl nebo
c) -(CH2)m-het,
Rl2 je
a) -H,
b) -CN,
c) Ci_C8 alkyl,
d) Cj_C8 alkyl substituovaný jedním až třemi -CN, halo, -NO2, -C(=O)R5, -COOR5, aryl, het, -SR5, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2 nebo -OPH(=O)R9,
e) -C(=O)R5 nebo
f) -COOR5,
R13je
a) Ci_C8 alkyl,
b) C]_C8 alkyl substituovaný jedním až třemi -CN, halo, -NO2, -C(=O)R5, het, aryl, COOR5, -SR5, -OR5 nebo -NR7R8,
c) het,
d) aryl,
e) -NR7R8,
f) -OR5 nebo
g) halo,
R14je
a) C]_C8 alkyl nebo
b) C]_C8 alkyl substituovaný jedním až třemi -CN, halo, -NO2, -C(=O)R5, -COOR5, het, aryl, -OR5 nebo -NR7R8, • 9 9 9 · · ·♦ ··
9·· 9 999 99 9
(10) N-(4-chlorbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo- l,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid;
10. Způsob podle nároku 7, kde účinné množství sloučeniny podle nároku 1 se podává orálně, parenterálně nebo topicky.
(11) 3 -(3- {[(4-chlorobenzyl)amino)karbonyl) -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-diaminohexanoát soli kyseliny trifluoroctové;
(11) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-3 -chinolinkarboxamid;
11. Způsob podle nároku 7, kde účinné množství sloučeniny podle nároku 1 je množství od 0,1 do 300 mg/kg tělesné hmotnosti.
• ·
(12) 3 -(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)propylhydrogenfosfonát;
(12) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-1 -propinyl)-3-chinolin-karboxamid;
12. Způsob podle nároku 7, kde účinné množství sloučeniny podle nároku 1 je množství od 1 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti.
(13) N-(4-chlorbenzyl)-4-hy droxy-6-(2-thienyl)-3 -chinolinkarboxamid;
(13) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid;
(14) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxypropyl)-3 -chinolinkarboxamid;
(15) 3-(3-([(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-bromacetát;
(16) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-(2-amino-3 -methylbutanoát);
(17) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid;
(18) 2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino)karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooktanoyl) (methyl)amino]-l -ethansulfonát sodný, (19) 3-(3-( [(4-chlorobenzyl)amino] carbonyl}-8-fluoro-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenfosfát);
(20) 3-(3-( ((4-chlorbenzyl)amino]karbony 1} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl2,6-bis[(terc.-butoxycarbonyl)amino]hexanoát;
(21) terc.butyl-(3-(3 - ([(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfosfonát);
(22) 3-(3-( [(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl 2,6-diaminohexanoát soli kyseliny trifluoroctové;
(23) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)amino)-3-chinolinkarboxamid;
(24) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid, ·· ·· » * · «
I · ··
13. Farmaceutická kompozice obsahující účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (1) N- [(4-chlorfenyl)methyl] -4-hydroxy-7-trifluormethy 1-3 -chinolinkarboxamid, (2) 7-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (3) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4,6-dihydroxy-3-chinolinkarboxamid, (4) 6-brom-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-3-chinolinkarboxamid, (5) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxamid, (6) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (7) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (8) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5,7-bis(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxamid, (9) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (10) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (n)N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-methyI-3-chinolinkarboxamid, (12) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (13) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-nitro-3-chinolinkarboxamid, (14) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-5,6,7,8-tetrafluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (15) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (16) 2-(4-chlorfenyl)hydrazid 6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny, (17) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-5,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (18) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (19) 6-benzoyl-N-(4-chlorbenzy l)-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (20) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolinkarbóxamid, (21) 6-chlor-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (22) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolinkarboxamid, (23) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (24) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-kyano-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (25) 7-(acetylamino)-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (26) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-[(methylsulfonyl)amino]-3-chinolinkarboxamid, (27) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid,
272 ·· ·· • · · · • · ·· • · « · · • · · · «· ·· (28) 6-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (29) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-[(methylsulťonyl)amino]-3-chinolinkarboxamid.
(30) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (31) 6-(acetylamino)-N-[(4-chlorfenyl)methyl]- 4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (32) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-(l-pyrrolyl)-3-chinolinkarboxamid, (33) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-7-[(fenylsulfonyl)amino]-3-chinolinkarboxamid, (3 4) N- [(4-chlorfeny l)methy 1] -4-hydroxy-7-[ [(fenylmethyl)sulfonyl]amino]-3 -chinolinkarboxamid, (35) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (36) 2-(4-chlorfenyl)hydrazid 8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny, (37) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolinkarboxamid, (3 8) N-(4-chlorbenzyl)-8-hydroxy-[ 1,3 ]-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-karboxamid, (3 9) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-jod-3 -chinolinkarboxamid, (40) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-(kyanomethyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (41) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4,5-dihydroxy-3-chinolinkarboxamid, (42) 7,8-dichlor-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (43) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4,6-dihydroxy-3-chinolinkarboxamid, (44) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4,8-dihydroxy-3-chinolinkarboxamid, (45) 8-chlor-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (46) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-[[(l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl)amino]sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid, (47) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-kyano-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (48) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-8-nitro-3-chinolinkarboxamid, (49) 7-amino-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolinkarboxamid, (50) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-kyano-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (51) 6-(aminothioxomethyl)-N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-3chinolinkarboxamid, (52) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-chinolinkarboxamid, (53) 2-(4-chlorfenyl)hydrazid 8-fluor-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarboxylové kyseliny, (54) 2-(4-chlorfeny l)hydrazid 8-fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolinkarboxylové kyseliny, (55) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7-chlor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (56) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-brom-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid,
273 (57) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-fenyl-3 -chinolinkarboxamid, (58) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-3-chinolinkarboxamid, (59) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-dimethoxy-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (60) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (61) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-methyl-3-chinolinkarboxamid, (62) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (63) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7,8-dihydro-4-hydroxy-6H-cyklopenta[g]chinolin-3karboxamid, (64) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,4-dihydro-8-(methylthio)-4-oxo-3-chinolinkarboxamid, (65) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-9-hydroxythiazolo[5,4-f]chinolin-8-karboxamid, (66) 2- [(8- {[3 -(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinoliny l)-2-propinyl]oxy} -8-oxooktanoyl)(methyl)amino]-1 -ethansulfonát sodný, (67) 2-[(8- {[3 -(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2propinyl]oxy} -8-oxooktanoyl)(methyl)amino]-1 -ethansulfonát sodný, (68) 2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooktanoyl}(methyl)amino]-l-ethansulfonát sodný, (69) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-{ [(1 -naftylmethyl)amino] sulfonyl} -3-chinolmkarboxamid, (70) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(methylsulfanyl)-3-chinolinkarboxamid, (71) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-[(fenylmethyl)thio]-7-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxamid, (72) 3 -(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -4-hy droxy-6-chinoliny l)propylhy drogenfosfonát, (73) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thiazolyl)-3-chinolinkarboxamid, (74) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy- 6-(2-thiofenyl)-3-chinolinkarboxamid, (75) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-trifluormethyl-3-chinolinkarboxamid, (76) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-methylfenyl)-3-chinolinkarboxamid, (77) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,7-difluor-4-hydroxy-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-oxy)-3-chinolinkarboxamid, (78) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,7-difluor-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (79) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7,8-methoxy-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (80) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(4-(hydroxymethyl)fenoxy)-3-chinolinkarboxamid, (81) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-difluor-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolinkarboxamid, ·· ·· » · ·
274 * · (82) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(2-(methoxy)ethoxy)-3-chinol inkarboxami d, (83) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,7-difluor-4-hydroxy-8-(2-(methoxy)ethoxy)-3-chinolinkarboxamid, (84) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-7,8-di(2-(methoxy)ethoxy)-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (85) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(l-methylethoxy)-3-chinolinkarboxamid, (86) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(l,3-thiazol-2-yl)-3-chinolinkarboxamid, (87) N-(4-chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-[(2-methoxyethyl)amino]-3-chinolinkarboxamid, (88) N-(4-chlorbenzyl)-6-(5-kyano-l-pentinyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (89) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-pyridinyl)-3-chinolinkarboxamid, (90) N‘-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-6-jod-3-chinolinkarbohydrazid, (91) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[2-(2-pyridinyl)ethinyl]-3 -chinolinkarboxamid, (92) N-(4-chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-chinolinkarboxamid, (93) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxy-l-butinyl)-3-chinolinkarboxamid, (94) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methoxy-l-propinyl)-3-chinolinkarboxamid, (95) N- (4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-butinyl)-3-chinolinkarboxamid, (96) 6-(4-brom-2-thienyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (97) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-6- (hydrazinokarbothioyl)-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (98) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolinkarboxamid, (99) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-chinolinkarboxamid, (100) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxy-1 -propinyl)-3-chinolinkarboxamid, (101) 7-(aminokarbothioyl)-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (102) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3 -methoxypropyl)-3 -chinolinkarboxamid, (103) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-1 -butenyl)-3 -chinolinkarboxamid, (104) N-(4-chlorbenzyl)-6-(5-kyanopentyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (105) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-3 -methy lbutyl)-3 -chinolinkarboxamid, (106) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-l-pentinyl)-3-chinolinkarboxamid, (107) 6- {3-[benzyl(methyl)amino]propyl} -N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (108) methyl[3-{[(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinkarboxylát], (109) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid, (110) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolinkarboxamid, (111) ethyl[(E)-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propenoát], (112) 2-[ { 8-[3 -(3- {[(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooktanoyl} (methyl)amino]-1 -ethansulfonát sodný, (113 ) 2- [ {8 - [3 -(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propanoová kyselina, (114) 5-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-4-pentinoová kyselina, (115) N-[(4-chlorfenyl)methyl]-9-hydroxy-3H-pyrazolo[4,3-f]chinolin-8-karboxamid, (116) N-[(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-jod-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (117) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-propinyl)-8-methoxy-3-chinolinkarboxamid, (118) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-1 -propinyl)-3-chinolinkarboxamid, (119) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3 -chinolinkarboxamid, (120) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-8-(trifluormethyl)-3 -chinolinkarboxamid, (121) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-8-(trifluormethoxy)-3 -chinolinkarboxamid, (122) N-(4-chlorbenzy l)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxypropyl)-8-(trifluormethy l)-3 -chinolinkarboxamid, (123) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-6-(3 -hydroxypropyl)-3 -chinolinkarboxamid, (124) N-(4-chlorbenzy l)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1,1 -dimethy lpropyl)-3 -chinolinkarboxamid, (125) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[3-(methylsulfanyl)-l-propinyl]-3-chinolinkarboxamid, (126) N-(4-chlorbenzyl)-6-[3 -(ethylsulfanyl)-1 -propinyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid,
276 ·· ·· • · · · • · *· • » « · · (127) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-3-(methylsulfanyl)-l-propenyl]-3-chinolin karboxamid, (128) N-(4-chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-(ethylsulfanyl)-l-propenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (129) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[3-(methylsulfanyl)propyl]-3-chinolinkarboxamid, (130) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylformát, (131) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3 -hydroxybutyl)-3 -chinolinkarboxamid, (132) N-(4-chlorbenzyl)-6-[(E)-2-kyanoethenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (133) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3 -hydroxy-1 - propinyl)-3 -chinolinkarboxamid, (134) N-(4-chlorbenzyl)-6- [(Z)-3 -hydroxy-1 -propeny l]-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxamid, (135) N-(4-chlorbenzyl)-6-[(E)-3 -hydroxy-1 -propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxamid, (136) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-chinolinkarboxamid, (137) N-(4-chlorbenzyl)-6-(2-kyanoethyl)-8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (138) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxopropyl)-3-chinolinkarboxamid, (139) N-(4-chlorbenzyI)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3 -chinolinkarboxamid, (140) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolinkarboxamid, (141) 3-(3-{ [(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylmethansulfonát, (142) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-6-(3 -fluor-1 -propinyl)-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (143) N-(4-chlorbenzyl)-4-hy droxy-6-(3 -hydroxypropyl)-3 -chinolinkarboxamid, (144) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-bromacetát, (145) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-[(terc-butoxykarbony l)amino] -3 -methy lbutanoát, (146) 3 -(3 - {[(4-chlorbenzyl)amino] karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinol inyl)propyl-2-(4-morfolinyl)acetát, (147) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-(dimethylamino)acetát,
277 (148) 3-(3-([(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-amino-3-methy lbutanoat, (149) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylfenylkarbamát, (150) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-3 -chinolinkarboxamid, (151) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-l-butinyl)-3-chinolinkarboxamid, (152) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-l-butenyl]-3-chinolinkarboxamid, (153) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxypentyl)-3 -chinolinkarboxamid, (154) 3-(3-( [(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-bis[(terc-butoxykarbonyl)amino]hexanoát, (155) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-diaminohexanoát, sůl trifluoroctové kyseliny, (156) N-(4-chlorbenzyl)-4-hy droxy-6-(3 -hydroxybutyl)-3 -chinolinkarboxamid, (157) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3-chinolinkarboxamid, (158) 3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylfenylkarbamát, (159) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxobutyl)-3-chinolinkarboxamid, (160) 3 -(3- {[(4-chlorbenzy l)amino]karbonyl] -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyí-2,6-bis[(terc-butoxykarbonyl)amino]hexanoát, (161) 3 -(3- ([(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-diaminohexanoát, sůl trifluoroctové kyseliny, (162) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolinkarboxamid, (163) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6- {[2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethoxy]methyl} -3 -chinolinkarboxamid, (164) methyl[3 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbony 1} -4-hydroxy-6-chinolinkarboxylát], (165) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3 -chinolinkarboxamid, (166) 6-chlor-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methyl-3 -chinolinkarboxamid, (167) N-(4-chlorbenzyl)-5,6,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (168) N-(4-chlorbenzyl)-6,7-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (169) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3-chinolinkarboxamid, (170) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(hydroxyethyl)sulfanyl]-3-chinolinkarboxamid, (171) hydrobromid 6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamidu, • · ·
278 • · (172) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-methoxyethoxy)methyl]sulfanyl}-3-chinolinkarboxamid, (173) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[2-(4-morfolinyl)ethyl] sulfanyl} -3 -chinolinkarboxamid, (174) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfinyl)-3-chinolinkarboxamid, (175) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfonyl)-3-chinolinkarboxamid, (176) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)sulfinyl]-3-chinolinkarboxamid, (177) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolinkarboxamid, (178) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-3-chinolinkarboxamid, (179) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morfolinylkarbonyl)-3-chinolinkarboxamid, (180) N3-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-N^-(2-hydroxyethyl)-3,6-chinolindikarboxamid, (181) N3-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-Ní’,N~6~-dimethyl-3,6-chinolindikarboxamid, (182) N3-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-N^-(6-hydroxyfenethyl)-3,6-chinolindikarboxamid, (183 ) N3 -(4-chlorbenzy l)-8-fluor-4-hydroxy-3,6-chinolindikarboxamid, (184) N3, N^-bis(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3,6-chinolindikarboxamid, (185) 6-amino-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (186) N-(4-chlorbenzyl)-8-ťluor-4-hydroxy-6-{[4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino}-3-chinolinkarboxamid, (187) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-chinolinkarboxamid, (188) N-(4-chlorbenzyl)-6-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (189) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolinkarboxamid, (190) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3 -chinolinkarboxamid, (191) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(1 -naftylmethy l)amino])sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid, (192) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2-( 1 -H-indol-3-yl)ethyl]amino} sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid, (193) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-6-{[(2-íurylmethyl)amino]sulfonyl}-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (194) 6-{[bis(2-hydroxyethyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, • 0
0 >
0 ·0
0 0
279 • 0 00 (195) ethyl [2-{[(3-{ [(4-chlorbenzyl)amino]karbonýl} -8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino} acetát], (196) N-(4-chlorbenzy l)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(2-hydroxyethyl)amino] sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid, (197) N-(4-chlorbenzyI)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morfolinylsulfonyl)-3-chinolinkarboxamid, (198) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-pyridinylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid, (199) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]-3-chinolinkarboxamid, (200) N-(4-chlorbenzyl)-6-{[cyklohexylmethyl)amÍno]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (201) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino}sulfony l)-3 -chinolinkarboxamid, (202) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -pyrrolidinyl)ethyl]amino} sulfonyl)-3 -chinolinkarboxamid, (203) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-6-{[(2-furylmethyl)amino]sulfonyl}-4-hydroxy-3-chinolinkarboxamid, (204) N-(4-chlorbenzyl)-6-({[3-(cyklohexylamino)propyl]amino}sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, (205) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(1 -naftylmethy l)amino] sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid, (206) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-( {[2-( 1 -H-imidazol-4-yl)ethyl]amino} sulfony 1)-3-chinolinkarboxamid, (207) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6- {[(tetrahydro-2-furanylmethyl)amino]sulfonyl} -3 -chinolinkarboxamid, (208) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-thienylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolinkarboxamid, (209) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-(l-H-indol-3-yl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolinkarboxamid, (210) N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(5-methoxy-l-H-indol-3-yl)ethyl]amino} sulfony l)-3-chinolinkarboxamid, (211) 6-{[(1,3-benzodioxol-5-yImethyl)amino} sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4hydroxy-3 -chinolinkarboxamid, φφ ··
(14) N-((4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3 -chinolinkarboxamid;
nebo
(15) N-(4-chlorbenzy l)-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3 -chinolinkarboxamid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002322A CZ20002322A3 (cs) | 1998-12-01 | 1998-12-01 | 4-Hydroxychinolin-3-karboxamidy a hydrazidy jako antivirová činidla |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002322A CZ20002322A3 (cs) | 1998-12-01 | 1998-12-01 | 4-Hydroxychinolin-3-karboxamidy a hydrazidy jako antivirová činidla |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002322A3 true CZ20002322A3 (cs) | 2001-02-14 |
Family
ID=5471101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002322A CZ20002322A3 (cs) | 1998-12-01 | 1998-12-01 | 4-Hydroxychinolin-3-karboxamidy a hydrazidy jako antivirová činidla |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20002322A3 (cs) |
-
1998
- 1998-12-01 CZ CZ20002322A patent/CZ20002322A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1042295B1 (en) | 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents | |
| US6008230A (en) | Quinoline compounds as H+ -ATPases | |
| EP2597955B1 (en) | Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same | |
| US6248736B1 (en) | 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents | |
| DE69428476T2 (de) | Heterocyclische Verbindungen als Bradykinin Antagonisten | |
| NO316564B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av imidazokinolinaminer | |
| US20040180947A1 (en) | Sulfonamide compounds and pharmaceutical use thereof | |
| EP0287951A2 (en) | 7-Piperazinyl- or 7-Morpholino-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their use as antimicrobial agents | |
| NZ512824A (en) | Quinolinecarboxamides as antiviral agents | |
| JPH06510299A (ja) | １−置換 １Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミン，中間体及び医薬用組成物 | |
| IE61566B1 (en) | Anti-tumour 4-oxoquinazoline derivatives | |
| CS160591A3 (en) | Quinazoline derivatives, process for their manufacture and their application as medicaments | |
| TWI492943B (zh) | 喹啉酮化合物及藥學組成物（二） | |
| WO1999021835A1 (en) | QUINOLINE DERIVATIVES AS H+-ATPase INHIBITORS AND AS BONE RESORPTION INHIBITORS | |
| AU2004212957A1 (en) | Novel compounds | |
| EA007226B1 (ru) | Производные имидазохинолина | |
| CZ20002322A3 (cs) | 4-Hydroxychinolin-3-karboxamidy a hydrazidy jako antivirová činidla | |
| HK1184331B (en) | Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |