CZ20002455A3 - 2,3-Substituované indoly, farmaceutické kompozice na jejich bázi, způsob léčení a způsoby výroby - Google Patents

Abstract

2,3-Substituované indoly obecného vzorce I, kde Z představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NR2R3 nebo heterocyklus; Q představuje (a) popřípadě substituovanou fenylskupinu, (b) popřípadě substituovanou 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku, (c) popřípadě substituovanou 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu obsahující jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku, který kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, (d) popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a (e) popřípadě substituovaný benzo-anelovaný heterocyklus; R* 1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen; R2 a R3 představuje každý nezávisle vodík, hydroxysakupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CN; X představuje nezávisle při každém svém výskytu vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu NO2, NH2, di(alkyl)amino s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo CN; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4. Farmaceutické kompozice, které jsou užitečné pro léčení zdravotních stavů, u nichž jsou za pathogeny považovány prostagladiny, a způsob léčení takových stavů.

Description

2,3-Substituované indoly, farmaceutická kompozice na jejich bázi, způsob léčení a způsoby výroby

Vynález se týká nových 2,3-substituovaných indolů, jako farmaceutických činidel. Vynález se dále týká farmaceutických kompozic na bázi těchto činidel a způsobů léčení nebo aleviace bolesti a zánětů a jiných poruch spojených se záněty, jako je arthritis.

Dosavadní stav techniky

Při léčení bolesti a příznaků a symptomů arthritis se často používá nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) vzhledem k jejich analgetické a protizánětlivé účinnosti. Všeobecně se má za to, že účinek NSAID spočívá v blokování aktivity cyklooxygenasy (COX), která je také známa jako prostaglandin G/H synthasa (PGHS), tj. enzymu, který převádí arachidonovou kyselinu na prostanoidy. Prostaglandiny, zejména prostaglandin E₂ (PGE₂), který je převažujícím eikosanoidem detegovaným u zánětlivých stavů, jsou mediátory bolesti, horečky a jiných symptomů spojených se záněty. Inhibice biosyntézy prostaglandinů představuje terapeutický cíl vývoje protizánětlivých léčiv. Terapeutické využití obvyklých NSAID je však omezeno s ohledem na vedlejší účinky, které jsou s nimi spojeny, jako je život ohrožující vředová choroba a renální toxicita. Alternativou k NSAID je použití kortikosteroidů. Dlouhodobá terapie za použití těchto sloučenin však také může vést k závažným vedlejším účinkům.

Nedávno byly identifikovány dvě formy COX: konstitutivní isoforma (COX-1) a indukovatelná isoforma (COX-2), jejíž exprese je zvýšena v místech zánětu (Vane, J. R, • · · · · · ·· · ·· • · ···· ···

Mitchell, J. A., Appleton, I, Tomlinson, A., Bishop-Bailey D., Croxtoll, J. , Willoughby, D. A., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). 0 COX-1 se předpokládá, že má fyziologickou úlohu a že je zodpovědná za ochranu gastrointestinálního traktu a ledvin. Oproti tomu se zdá, že COX-2 hraje patologickou roli a je převažující isoformou přítomnou za podmínek zánětu. Patologická účast prostaglandinů byla prokázána u řady chorobných stavů u lidí, jako jsou rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, pyrexie, asthma, resorpce kosti, kardiovaskulární choroby, nefrotoxicita, atherosklerosa, hypotense, šok, bolest, rakovina a Alzheimerova choroba. NSAID, která jsou v současné době na trhu, inhibují obě isoformy COX s malými odchylkami v selektivitě, což vysvětluje jejich kladné (inhibice COX-2) a škodlivé (inhibice COX-1) účinky. Má se za to, že sloučeniny, které by selektivně inhibovaly biosyntézu prostaglandinů ovlivněním indukční fáze indukovatelného enzymu cyklooxygenasy-2 a/nebo ovlivněním účinnosti enzymu cyklooxygenasy-2 na arachidonovou kyselinu by poskytly alternativní terapii k použití NSAID nebo kortikosteroidů, při níž by tyto sloučeniny uplatnily protizánětlivé účinky bez nežádoucích vedlejších účinků spojených s inhibici COX-1.

Různé indolové sloučeniny jsou známé a jsou popsány v několika patentových přihláškách. V mezinárodní přihlášce WO 96/32379 jsou popsány N-substituované indolové sloučeniny, jako inhibitory cGMP-PDE. V mezinárodních patentových přihláškách WO 96/37467, WO 96/37469, patentové publikaci GB 2283745 A a US patentové publikaci 5 510 368 jsou popsány 2-methyl-N-substituované indolové sloučeniny, jako inhibitory cyklooxygenasy-2. Různé indolové sloučeniny jsou také popisány v evropské patentové publikaci 0 556 949 A2 (Konya, Kazumi et al.), jako činidla pro potlačování vodních znečišťujících organismů. V mezinárodní publikaci W097/09308 jsou popsány indolové sloučeniny, jako antagonisté receptoru ···«·· ·· · ·· « · · « · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ··· neuropeptidu. Kromě toho je ve Sci. Pharm. 64, 577, 1996 popsán způsob přípravy 2-ester-substituovaného indolinu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou obecného vzorce I

2,3-substituované indoly kde

(I)

Z představuje hydróxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu -NR²R³ nebo skupinu obecného vzorce II nebo III (CH₂)_r -(CH,)_r _κι γ N J ^N\__/ VJi-W (II) (ΠΙ) kde r představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4; Y představuje přímou vazbu, kyslík, síru nebo NR⁴; a W představuje hydróxyskupinu nebo -NR²R³;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s l až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s l až 4 atomy uhlíku, alkyl- 4..thioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklícké aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, ·· titititi

- 5’

• titi (b) (c) (d) (e) dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1)

R¹ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen;

R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

R^ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Indolové sloučeniny podle vynálezu vykazují inhibiční účinnost na aktivitu COX. Přednostně sloučeniny podle vynálezu vykazují inhibiční účinnost proti COX-2, přičemž větší přednost se dává sloučeninám s COX-2 selektivitou.

Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčení zdravotních stavů, u nichž jsou za pathogeny považovány prostaglandiny, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení zdravotního stavu, na němž se jako pathogeny podílejí prostaglandiny, u savce, při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství výše popsané farmaceutické kompozice.

Jako příklady zdravotních stavů, na nichž se jako pathogeny podílejí prostaglandiny, je možno uvést zmírnění bolesti, horečky a zánětu u různých stavů, jako je rheumatická horečka, symptomy chřipky a jiných virových infekcí, prosté nachlazení, bolest dolní páteře a šíje, dysmenorrheu, bolest hlavy, bolest zubů, podvrknutí a vymknutí, myositis, neuralgii, synovitis, arthritis, jako rheumatoidní arthritis, degenerativní kloubní choroby (osteoarthritis), dnu, ankylosní spondylitis, systemický lupus erythematosus a juvenilní arthritis, bursitis, popáleniny a poranění při chirurgických a dentálních zákrocích.

Sloučeniny a farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu mohou inhibovat buněčné neoplastické transformace a růst metastáz nádorů, a lze je tedy používat při léčení a/nebo prevenci rakoviny tlustého střeva, prsu, kůže, jícnu, žaludku, močového měchýře, plic a jater. Sloučeniny a far-

maceutická kompozice podle vynálezu se používají při léčení a/nebo prevenci proliferativních chorob mediovaných cyklooxygenasou, které se například vyskytují u diabetické retinopathie a nádorové angiogenese.

Sloučeniny a farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu mohou inhibovat kontrakci hladkého svalstva indukovanou prostanoidy tak, že brání syntéze kontraktilních prostanoidů. Těchto sloučenin a farmaceutických kompozic je tedy možno používat při léčení dysmenorrhey, předčasné práce k porodu, asthmatu a poruch spojených s eosilofily, dále při léčení neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby, při léčení úbytku kostní hmoty (osteoarthritis), mrtvice, křečí, migrény, roztroušené sklerosy, AIDS a encefalopathie.

Na základě účinnosti na COX-2 a/nebo specificity vůči COX-2, na rozdíl od COX-1, jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné jako alternativa k obvyklým NSAID, zejména v případech, kdy jsou NSAID kontraindikovány, jako je tomu u pacientů s vředy (jako peptickými a žaludečními vředy), gastritis, regionální enterosu, ulcerativní kolitis, divertikulitis nebo recidivujícími gastrointestinálními lézemi, gastrointestinálním krvácením, poruchami koagulace, jako je anémie, jako hypoprothrombinémie, hemofilie a další krvácivé problémy; chorobou ledvin; a v případech, kdy jsou před operací podávána antikoagulancia.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce 7-VI

B • · kde

B představuje vhodnou chránící skupinu;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a

dusíku a kromě tohoto heteroatomu popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(0)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové • · · • · • · ·

Γ2

• ·

části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4.

obecného

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny

chránící skupinu;

představuje vhodnou

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, NO₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O» · · ·

- ΙΟ -alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny • · ···· s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

• · ··· · • · · • · · *- ι’5 ·«· ··

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Pod pojmem halogen se v tomto textu rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.

Pojmem alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se označují přímé nebo rozvětvené nasycené zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako jejich neomezující příklady je možno uvést methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, terč.butylskupinu apod.

Pod pojmem propylskupina se rozumí n-propyla isopropylskupina.

·· ····

Pod pojmem butylskupina se rozumí n-butyl-, isobutyl-, sek.butyl- a terč.butylskupina.

Pod pojmem alkoxyskupina se například rozumí methoxy-, ethoxy-, η-propoxy-, isopropoxy-, n-butoxy-, isobutosy-, sek.butoxy-, terč.butoxyskupina apod.

Pod pojmem alkylthioskupina se například rozumí methylthio-, ethylthio-, n-propylthio-, isopropylthio-, n-butylthio-, isobutylthio-, sek.butylthio-, terc.butylthioskupina apod.

Pod pojmem dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí se například rozumí dimethylamino-, diethylamino-, dipropylamino-, N-methyl-N-ethylamino-, N-methyl-N-propylamino-, N-methyl-N-butylamino-, N-ethyl-N-propylaminoskupina apod.

Pod pojmem alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se například rozumí methylamino-, ethylamino-, n-propylamino-, isopropylamino-, n-butylamino-, isobutylamino-, sek.butylamino-, terč.butylaminoskupina apod.

Pod pojmem HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku se například rozumí hydroxymethyl-, hydroxyethyl- (například 1-hydroxyethyl a 2-hydroxyethyl-) a hydroxypropylskupina (například 1-hydroxypropyl-, 2-hydroxypropyla 3-hydroxypropyl- skupina).

Pod pojmem alkoxyalkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části se rozumí například methoxymethyl-, methoxyethyl-, methoxy propyl-, methoxybutyl-, ethoxymethyl-, ethoxyethyl-, ethoxypropylskupina apod.

Pod pojmem halogen-substituovaná alkylskupina se rozumí alkylskupina definovaná výše, která je substituována jedním atomem nebo větším počtem atomů halogenu. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést chlormethyl-, dichlormethyl-, fluormethyl-, difluormethyl-, trifluormethyl-,

2.2.2- trichlorethylskupinu apod.

Pod pojmem halogen-substituovaná alkoxyskupina se například rozumí chlormethoxy-, dichlormethoxy-, fluormethoxy-, difluormethoxy-, trifluormethoxy-, 2,2,2-trichlorethoxyskupina apod.

Pod pojmem cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku se rozumí karbocyklický zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptylskupinu apod.

Pod pojmem arylskupina se rozumí například fenylskupina a naftylskupina.

5-členná monocyklická aromatická skupina obvykle v kruhu obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě v kruhu může obsahovat ještě 1, 2 nebo 3 atomy dusíku. Jako příklady takových 5-členných monocyklických aromatických skupin je možno uvést thienyl-, furyl-, thiazolyl- (například 1,3-thiazolyl- a 1,2-thiazolyl-), imidazolyl-, pyrrolyl-, oxazolyl- (například 1,3-oxazolyl-, 1,2-oxazolyl- a isoxazolyl-), pyrazolyl-, tetrazolyl-, triazolyl- (například 1,2,3-triazolyl a 1,2,4-triazolyl-), oxadiazolyl (například

1.2.3- oxadiazolyl-), thiadiazolylskupinu (například 1,3,4-thiadiazolyl- a 1,2,3-thiadiazolylskupinu).

—· .18 **

Jako příklady 6-členných monocyklických aromatických skupin je možno uvést pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, triazinyl- (například 1,3,5-triazinyl-), tetrazinylskupinu apod.

Jako příklady benzo-anelovaných heterocyklů je možno uvést chinolyl-, isochinolyl-, cinnolinyl-, chinoxalinyl-, benzoimidazolyl-, benzothiazolyl-, benzoxazolyl-, benzofuryl-, benzothienyl-, indolyl-, isoindolyl-,

ΙΗ-indazolyl-, chinazolinyl-, ftalazinylskupinu apod.

Do rozsahu (ethyl)(ethoxy)pyridylskupiny například spadá 3-ethoxy-4-ethyl-2-pyridylskupina, 4-ethoxy-3-ethyl-2-pyridylskupina apod.

Do rozsahu (chlor)(ethyl)pyridylskupiny například spadá 3-chlor-4-ethyl-2-pyridylskupina, 4-chlor-3-ethyl-2-pyridylskupina apod.

Do rozsahu (fluor)(ethyl)fenylskupiny například spadá 3-fluor-4-ethyl-2-pyridylskupina, 4-fluor-3-ethyl-2-pyridylskupina apod.

Přednost se dává sloučeninám podle vynálezu obecného vzorce I, kde Z představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylaminoskupinu, methylaminoskupinu, aminoskupinu, N-methoxy-N-methylaminoskupinu, 2-kyanoethylaminoskupinu, 2-hydroxyethylaminoskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylskupinu, N-methylpiperazinylskupinu, morfolinoskupinu, methoxyaminoskupinu, piperazinylskupinu, aminopyrrolidinylskupinu nebo aminoethylaminoskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu obecného vzorce I, kde • · ·

Z představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-l) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n~aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkyl2.0 · · aminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, NO₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, NO₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje

- *21*

1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituová na jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku zvolenou ze souboru sestávajícího z cyklopropylskupiny, cyklobutylskupiny, cyklopentylskupiny a cyklohexylskupiny, která je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, methylskupiny, ethylskupiny, propylskupiny, fluoru, chloru a trifluormethylskupiny; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího z chinolylskupiny, cinnolinylskupiny, chinoxalinylskupiny, benzoimidazolylskupiny, benzothiazolylskupiny, benzoxazolylskupiny, benzofurylskupiny, benzothienylskupiny a indolylskupiny, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1).

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu obecného vzorce I, kde

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v • · ···· ·· · ·· • · · ···· · — .22 ·“· každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n~aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku

(b) (c) (d) (e) každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu nebo cyklohexylskupinu; a chinolylskupinu nebo isochinolylskupinu, přičemž uvedená chinolylskupina nebo isochinolylskupina je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a

- 24 -halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu obecného vzorce I, kde

Z představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, ·· *·0· *· 9 ·« 0 < « 0 t * · · ««·· • · · ··· · 0 · • 0 · < » · a 0 · « ·

0_O _0 0 Φ · a « a c · — it® “·· ·* ··· ·· ·«· alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípa- 26· • · · dě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4); a (e) isochinolylskupinu;

R¹ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

O o

R a R představuje každý nezávisle vodík nebo methylskupinu;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂Nr2nr3, acetylskupinu, -COOR^, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a n

představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3.

·· ···· · · • · · · · · ·· · · · ·· ···

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu obecného vzorce I, kde

Z představuje hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu nebo terc.butoxyskupinu;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny ε 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a kyanoskupiny;

(a-2) fenylskupiny nebo benzyloxyskupiny, přičemž tato fenylskupina a fenylová část benzyloxyskupiny jsou popřípadě substituovány jedním substituentem zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a NH₂;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, zvolené z imidazolyl-, thiazolyl-, furyl-,

- 2δ· thienyl-, pyrrolyl-, tetrazolyl-, triazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiadiazolyl- a pyrazolylskupiny, přičemž 5-členná monocyklické aromatická skupina je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a NH₂;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny zvolené z pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyla pyridazinylskupiny, přičemž 6-členná monocyklická aromatická skupina je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a NH₂;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl- a pyridazinylskupiny, přičemž tato monocyklická aromatická skupina je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, thiazolyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, tetrazolyl-, triazolyloxazolyl-, isoxazolyl-, thiadiazolyl- a pyrazolylskupiny, přičemž tato monocyklické aromatická skupina je popřípadě substituována jedním nebo

29' dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

R¹ představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu, n-butylskupinu, isobutylskupinu nebo terč.butylskupinu;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminosulfonylskupinu; a n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu obecného vzorce I, kde

Z představuje hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu nebo terc.butoxyskupinu;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z

30· - ··

(a-1) fluoru, chloru, bromu, jodu, methylskupiny, ethylskupiny, propylskupiny, butylskupiny, CH₂F, CHF₂, CF₃, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, n-propoxyskupiny, n-butoxyskupiny, isopropoxyskupiny, CH₂F-O-, CHF₂~O-, CF₃-O-, methylthioskupiny, ethylthioskupiny, hydroxymethylskupiny, methoxymethylskupiny, methoxyethylskupiny, ethoxymethylskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, methylsulfonylskupiny, kyanoskupinu, (HO)(H₃C)₂C-, acetylskupiny a methylsulfonylaminoskupiny;

(a-2) fenylskupiny nebo benzyloxyskupiny, přičemž tato fenylskupina a fenylová část benzyloxyskupiny jsou popřípadě substituovány jedním substituentem zvoleným z methylskupiny, ethylskupiny, propylskupiny, CF₃, F, Cl, OH, methoxyskupiny, ethoxyskupiny a NH₂;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, zvolené z furylskupiny, thienylskupiny a pyrrolylskupiny, přičemž 5-členná monocyklická aromatická skupina je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným z methylskupiny, ethylskupiny, propylskupiny, CF₃, F, Cl, OH, methoxyskupiny, ethoxyskupiny a NH₂;

(a-4) pyridylskupiny, která je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným z methylskupiny, ethylskupiny, propylskupiny, CF₃, F, Cl, OH, methoxyskupiny, ethoxyskupiny a NH₂;

(b) pyridylskupinu, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) imidazolylskupinu, thiazolylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu, isoxazolylskupinu, 1,2,3-thiadiazolylskupinu nebo pyrrolylskupinu, přičemž tato imi·· ···· ·· · · · • · · · · · · · — 3Ť··—*·· dazolylskupina, thiazolylskupina, furylskupina, thienylskupina, isoxazolylskupina, 1,2,3-thiadiazolylskupina nebo pyrrolylskupina je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

η

R představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu nebo isopropylskupinu;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle fluor chlor, brom, methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, butylskupinu, CH₂F, CHF₂, CF₃, methoxyskupinu, CF₃O nebo ethoxyskupinu; a n představuje číslo 0, 1 nebo 2.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu obecného vzorce I, kde

Z představuje hydroxyskupinu, ethoxyskupinu nebo methoxyskupinu;

Q představuje fenylskupinu, chlorfenylskupinu, fluorfenylskupinu, bromfenylskupinu, methylfenylskupinu, methoxyfenylskupinu, (furyl)fenylskupinu, trifluormethylfenylskupinu, trifluormethoxyfenylskupinu, pyridylskupinu, methylpyridylskupinu, ethylpyridylskupinu, propylpyridylskupinu, dimethylpyridylskupinu, chlorpyridylskupinu, fluorpyridylskupinu, trifluormethylpyridylskupinu, methoxypyridylskupinu, (ethyl)(ethoxy)pyridylskupinu, (chlor)(ethyl)pyridylskupinu, thiazolylskupinu, methylthiazolylskupinu, furylskupinu, methoxymethylfurylskupinu, isochinolylskupinu, cyklohexylskupinu, methoxy·· ··*· · · • · · · · ·

- 3Ϊ2··fenylskupinu, (fluor)(ethyl)pyridylskupinu, dine thylpyridylskupinu nebo (ethoxy)(ethyl)pyridylskupinu;

R¹ představuje vodík;

X představuje fluor, chlor, methylskupinu, ethylskupinu, isopropylskupinu, terč.butylskupinu, CF₃ nebo methoxyskupinu; a n představuje číslo 1 nebo 2.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu obecného vzorce I, kde

Z představuje hydroxyskupinu, ethoxyskupinu nebo methoxyskupinu;

Q představuje fenylskupinu, chlorfenylskupinu, pyridylskupinu, methylpyridylskupinu, ethylpyridylskupinu, propylpyridylskupinu nebo chlorpyridylskupinu;

*1

R představuje vodík;

X představuje fluor, chlor, methylskupinu nebo CF₃; a n představuje číslo 1 nebo 2.

Přednost se dává konkrétním sloučeninám podle vynálezu zvoleným ze souboru sestávajícího z ethyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-ylJacetátu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

• ·

- 3*3 sodné soli (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-trifluormethylbenzoyl)-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-4-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-7-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

dl-2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

méně polárního antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

polárnějšího antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

·· ···· · · · ·· « · · · · · · · · ·

[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-N,N-dimethylacetamidu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-N-methylacetamidu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetamidu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-N-methoxy-N-methylacetamidu;

2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-1-piperidino-l-ethanonu;

- 36··«· ·

2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-1-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-ethanonu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-N-(2-kyanoethyl)acetamidu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-N-(2-hydroxyethyl)acetamidu;

2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-l-morfolino-l-ethanonu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

• · «··· ·· * ·· «· · ··«· ·

- 37,.

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-5-chlor-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-5-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

8, · · t [6-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-ylacetátu;

[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

• · [5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(pyridin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(pyridin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(pyridin-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(pyridin-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(3,4-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-chlor-2-(3,4-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(3,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

• · methyl-[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(3-ethoxy-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol -3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol -3-y1]acetátu;

[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctové kyseliny;

methyl-[6-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-ethyl-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-ethyl-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifIuormethyl-1H-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1Hindol-3-y1]acetátu;

[2-(4-methyl-2-pyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethoxy-ΙΗ-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-ΙΗ-indol-3yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethyl-1Hindol-3-yl]acetátu;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-(2-benzoyl-lH-indol-3-yl)acetátu;

(2-benzoyl-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-ethyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-ethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-lH-indol-3-ylJacetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-isopropyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-isopropyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-ylJacetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(2-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(2-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

• · · · · · • · · [6-chlor-2-(3-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-benzoyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu ;

[6-chlor-2-(3-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-benzoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-isopropoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-isopropoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

4 4··· 4«

[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[(4-methylsulfonyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[(4-methylsulfonyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(methylsulfonylamino)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-methylsulfonylamino)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlor-3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlor-3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-kyanobenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

^J

methyl-[6-chlor-2-(4-brombenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

methyl-[6-chlor-2-[4-(2-thienyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu ;

[6-chlor-2-[4-(2-thienyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(3-pyridyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu ;

[6-chlor-2-14-(3-pyridyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(2-thiazolyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-[4-(2-thiazolyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-brombenzoyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

methyl-[6-chlor-2-[3-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu ;

[6-chlor-2-[3-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-dl-2-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl ]propionátu;

dl-2-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-ylJpropionové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu [5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

• ti ti··· ti· ti titi • » ti ti ti · ti t ř ti • titi · ti » titi • ti ·· titi tititi ti* tititi [6-chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl) -1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl3acetátu;

[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-thienyl)karbonylindol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

• · methyl-[5-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(1-methylpyrrol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(l-methylpyrrol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(thiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(thiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-[3 — (ethoxykarbonyl)isoxazol-5-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-[3-(karboxy)isoxazol-5-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-cyklopropankarbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-cyklopropankarbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-cyklobutankarbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-cyklobutankarbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-(terč.butyl)-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-(terč.butyl)-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N,N-dimethylacetamidu;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-methylacetamidu;

- á5 [5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-(2-hydroxyethyl)acetamidu;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-methoxyacetamidu;

2-[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]-1-piperazinyl-l-ethanonu;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-(2-aminoethyl)acetamidu;

2-[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-l-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethanonu;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3 -yljoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylJ acetátu;

[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl)-lH-indol -3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2,4-dimethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-difluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-acetyl-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-acetyl-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]acetátu;

methyl-[6-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-fluor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-fluor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-methylthio-lH-indol-3-yl]octové kyseliny; a [2—(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-methylthio-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

a jejich soli.

···«·· * * · *· · • · * * · · ♦ ···· ··· ·»· ··· ·· · · · · ···· · • · · · · · · · * · ·· · · ·· ··· · · ···

- 55 Přednost se dále dává konkrétním sloučeninám podle vynálezu zvoleným ze souboru sestávajícího z ethyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

sodné soli (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

16-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

16-chlor-2-(3-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

·· 0* · ·· » · · » · · · 9 · 0 • · · · ·· · ·0 · »0 *» ·· 00· 0· 00·

- 56 [6-chlor-2-(3,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-4-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-7-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

dl-2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

méně polárního antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

polárnějšího antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

• · [6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

16-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl3octové kyseliny

• · · ·

- 58 [6-chlor-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylj octové kyseliny;

[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlor-lH-indol-3-yljoctové kyseliny;

[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-5-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

• · • · · · ·· · · · • · · · · · ·· • · · · · [5-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3,4-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-ethoxy-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-ethyl-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

« ·

[2-(4-methyl-2-pyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethoxy-ΙΗ-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2—(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3yl]octové kyseliny;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-yl3octové kyseliny;

[6-methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl3octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-ethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl3octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-isopropyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny [2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-isopropoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[(4-methylsulfonyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[4-methylsulfonylamino)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlor-3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-kyanobenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

methyl-[6-chlor-2-(4-brombenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(2-thienyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[4-(3-pyridyl)benzoyl]-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[4-(2-thiazolyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-brombenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[3-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

dl-2-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-ylJpropionové kyseliny;

[5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-thienyl)karbonylindol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

• «« · ·· • · · «

- 66 ·· · · [5-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(l-methylpyrrol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(thiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-[3-(karboxy)isoxazol-5-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-cyklopropankarbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-cyklobutankarbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-(terč.butyl)-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

«··· ·» · f ** · »··· «·· [ 6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2,4-dimethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-difluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny a [5-acetyl-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

a jejich solí.

Přednost se dále dává konkrétním sloučeninám podle vynálezu zvoleným ze souboru sestávajícího z ethyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu;

• · ·· ···· « * ·

- 68 • · · · ·

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-4-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

• · • · · · • ·

- 69 • · · [2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

dl-2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

méně polárního antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

polárnějšího antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

• ·

- 70 methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

15- chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[ 6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu;

[6-chlor-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

16- chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

• · · · • ·

- 71 [5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlor-lH-indol-3-y1]acetátu;

[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

ti ti ti · · • tititi • ti [6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylacetátu;

[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3 -yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

• · · ♦ « ·

• · [5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

• 4 *«·» • 4 ·4

- 74 [6-chlor-2-(3,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(3-ethoxy-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ]octové kyseliny;

methyl-[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-ethyl-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-ethyl-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifIuormethyl-1H-indol-3-yljacetátu;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1Hindol-3-y1]acetátu;

• · ·

ΊΊ [2-(4-methyl-2-pyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethoxy-ΙΗ-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl- [ 6-methyl-2- (4-methylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethyl-1H-indol-3-ylJacetátu;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethyl-1Hindol-3-ylJ acetátu;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yljoctové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl- [ 2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(3-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl ] acetátu;

[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] acetátu [5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[6-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljacetátu;

[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoylJ-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoylJ-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

C 6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

-··

methyl-[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]acetátu;

a jejich solí.

Přednost se dále dává konkrétním sloučeninám podle vynálezu zvoleným ze souboru sestávajícího z ethyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

— · · · · • · a [6-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-ΙΗ-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-4-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-ΙΗ-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

dl-2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

méně polárního antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

polárnějšího antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

• · [5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu;

[6-chlor-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ]octové kyseliny;

-·· [6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3 -yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

- ·· t 5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-ethoxy-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

15-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ]octové kyseliny;

[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-ethyl-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-methyl-2-pyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 6-methyl-2- (4-methylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

•titi· titi ti ·· • ···· ···

-·· • ti titi ti·· titi tititi [2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3yl]octové kyseliny;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]-lH-octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[4—(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny [5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

• « « · · « e · · ' • 9 ···« · · ·

-·· • · * · · ·· · · ··· [6-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 5-chlor-2- ( 2-methylimidazol-4-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

2-{6-chlor-2-[(4-ethyl-3-fluor-2-pyridinyl)karbonyl]-lH-indol-3-yl}octové kyseliny; a ·· 000* 0« 0 0« < * 9 * 0 00 *0« « · 0 0 0 · φ φ

0· * 0 « 0 «000

0» »0 ·Ο 000 ·· ·ΐ· methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]acetátu;

a jejich soli.

Přednost se dále dává konkrétním sloučeninám podle vynálezu zvoleným ze souboru sestávajícího z (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

······ ·· · «· • · · · · · · ··« [5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-(2-benzoyl-6-chlor-IH-indol-3-yl)acetátu;

[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] acetátu;

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

methyl- [ 6-chlor-2- (4-isopropylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-xndol-3-yl ] octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylacetátu;

[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

• · ·· · · ·· • · · · · ·

methyl-[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(3-ethoxy-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl- [ 5-chlor-2- (4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

methyl- [ 6-chlor-2- (4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

methyl-[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ]octové kyseliny;

methyl-[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[ 5-methyl-2- (4-methylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

methyl-[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3 -yl]acetátu;

[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctové kyseliny;

methyl-[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifIuormethyl-1H-indo1-3-yl]acetátu;

[ 2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1Hindol-3-ylJacetátu;

[2-(4-methyl-2-pyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1H-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbony1)-1H-indo1-3-y1J octové kyseliny;

• · • · · · · · • « · « · «

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethyl-1H-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethyl-1Hindol-3-ylJacetátu;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl- [ 5-chlor-2- (isochinolin-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu [5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

· methyl-[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]acetátu;

a jejich solí.

Přednost se dále dává konkrétním sloučeninám podle vynálezu zvoleným ze souboru sestávajícího z (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

• ·

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

12-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[ 6-chlor-2- (4-methylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

100 [6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

t 6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu;

[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

• · • · · · · « • · · · ·

methyl-[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

t 6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3 -yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

······ ·· · «· ·· · · · · · ··· • · · · · · · ·

102 • · · · ·· · · · · · · · · [5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-ethoxy-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

103 [5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-methyl-2-pyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3yl]octové kyseliny;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

·· Jtititi ti· ti titi · » ti * · ti · - « · · • · ti·· ti · 9

104 _· ······ ··· *» ·· ·« ·«· «.· ·«· [5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

-^:aK~ methyl-[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylJacetátu; a [6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

a jejich soli.

Přednost se dále dává konkrétním sloučeninám podle vynálezu zvoleným ze souboru sestávajícího z (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctové kyseliny;

methyl-[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethyl-1Hindol-3-yl]acetátu;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

-·Λ08 • · · · · · • · · · · ·· ··· methyl-[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

E 6-chlor-5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-E 4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

E 6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

E 6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu

E 5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

-•.IDU.*· [6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny (cj-020 099); a methyl-[6-chlor-5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

a jejich solí.

Větší přednost se dává konkrétním sloučeninám zvoleným ze souboru sestávajícího z (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny; a [6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

a jejich solí.

Přednostní farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu obsahují sloučeniny obecného vzorce I definované výše.

Jako sloučeninám, které mají být obsaženy ve farmaceutických kompozicích, se vysoká přednost dává součeninám zvoleným ze souboru sestávajícího z • · · · · ·· ··· (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl ]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

·· ···· · · • · · · · ·

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

- iik. • · · · [6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny; a [6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

a jejich soli.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby sloučenin obecného vzorce 7-IV

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklícké aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, NO₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku • · · · ·· » *· ·· · ·«·· · · · • ·

každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s l až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

• 4 • 4 4 «

- ·1Γ7\γ·

R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

NO₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje následující stupně:

i) reakci sloučeniny obecného vzorce 7-II

•j^co₂r⁵ (7-II)

NHB

kde B představuje vhodnou chránící skupinu; R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a X a n mají výše uvedený význam;

se sloučeninou obecného vzorce kde E představuje halogen a Q má výše uvedený význam; za použití první báze a vhodného rozpouštědla;

ii) reakci produktu ze stupně i) s druhou bází; a iii) reakci produktu ze stupně ii) s kyselinou.

V přednostním provedení výše popsaného způsobu je první bází uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo uhličitan česný.

Přednost se dává takovému postupu popsanému výše, při němž je první bází uhličitan draselný.

V přednostním provedení výše popsaného způsobu se jako druhé báze používá vodného hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, pentoxidu sodného (s následným přidáním vody), methoxidu sodného (s následným přidáním vody) nebo terč.butoxidu draselného (s následným přidáním vody).

Přednost se dává takovému postupu popsanému výše, při němž je druhou bází hydroxid sodný.

• » · ··· 9« » · · · · ·

- w.r

V přednostním provedení výše popsaného způsobu se jako kyseliny používá vodné kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové nebo chloridu amonného.

Přednost se dává takovému postupu popsanému výše, při němž je kyselinou vodná kyselina chlorovodíková.

V přednostním provedení výše popsaného způsobu se jako rozpouštědla používá Ν,Ν-dimethylacetamidu, N,N-dimethylformamidu, methylethylketonu, acetonu nebo tetrahydrofuranu.

Přednost se dává takovému postupu popsanému výše, při němž je rozpouštědlem N,N-dimethylacetamid.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce 7-IV

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s l až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v »· »··· ·· « ·· • r * · * · e · ·

každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(0)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny • · • · · · (b) (c) (d) (e) s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteřoatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomu popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

• ·

- 12¾

R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, hydróxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydróxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny

kde R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a Q,

X a n mají výše uvedený význam; s bází ve vhodném rozpouštědle .

• · · ·

123·

V přednostním provedení výše popsaného způsobu je bází hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, terc.pentoxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselný.

Přednost se dává takovému postupu popsanému výše, při němž je bází hydroxid sodný.

V přednostním provedení výše popsaného způsobu se jako rozpouštědla používá vodné směsi methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu nebo tetrahydrofuranu.

Přednost se dává takovému postupu popsanému výše, při němž je rozpouštědlem methanol obsahující vodu.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce 7-VII ™₂r⁵ □

H

(7-VII) kde představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v • ·

- 124

každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku

12¾ každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

126

R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 7-VI

127 kde B, Q, X, n a R⁵ mají výše uvedený význam; s bází ve vhodném rozpouštědle.

V přednostním provedení výše popsaného způsobu je bází 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,1,3,3-tetramethylguanidin, terč.pentoxid sodný, methoxid sodný nebo terc.butoxid draselný.

Přednost se dává takovému postupu popsanému výše, při němž je bází l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en nebo terc.butoxid draselný.

V přednostním provedení výše popsaného způsobu se jako rozpouštědla používá Ν,Ν-dimethylacetamidu, N,N-dimethylformamidu, methylethylketonu, acetonu nebo tetrahydrof uranu.

Přednost se dává takovému postupu popsanému výše, při němž je rozpouštědlem N,N-dimethylacetamid.

nin

Předmětem vynálezu je obecného vzorce 7-VI dále způsob výroby sloučekde

B představuje vhodnou chránící skupinu;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z

126.

• · · ·· ··· (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -0-(CH₂)_n~aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlí•· ··«»

- 129.

ku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1

- 13ϋ až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a n

představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

·44· • » · 4 4 ·

- 131 - · « ♦ 4 4 4 jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny

kde B, Q, X, n a R⁵ mají výše uvedený význam; s bází ve vhodném rozpouštědle.

V přednostním provedení výše popsaného způsobu je bází uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo uhličitan česný.

Přednost se dává takovému postupu popsanému výše, při němž je bází uhličitan draselný.

V přednostním provedení výše popsaného způsobu se jako rozpouštědla používá Ν,Ν-dimethylacetamidu, N,N-dimethylformamidu, methylethylketonu, acetonu nebo tetrahydrofuranu.

Přednost se dává takovému postupu popsanému výše, při němž je rozpouštědlem N,N-dimethylacetamid.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce 7-V

Q (7-V)

- 132· • · · · · · ·

kde

B představuje vhodnou chránící skupinu;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthiosku... ........

· ·· ·· · piny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a

- 134. .dusíku a kromě tohoto heteroatomu popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(0)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové • · ·

135· části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 7-II

NHB

CO,R⁵ (7-II) kde Β, X, n a R⁵ mají výše uvedený význam; se sloučeninou obecného vzorce

O

kde E představuje halogen a Q má výše uvedený význam; a báze za přítomnosti rozpouštědla.

V přednostním provedení výše popsaného způsobu je bází uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo uhličitan česný.

Přednost se dává takovému postupu popsanému výše, při němž je bází uhličitan draselný.

V přednostním provedení výše popsaného způsobu se jako rozpouštědla používá Ν,Ν-dimethylacetamidu, N,N-dimethylformamidu, methylethylketonu, acetonu nebo tetrahydrofuranu.

13β

Přednost se dává takovému postupu popsanému výše, při němž je rozpouštědlem N,N-dimethylacetamid.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce XII

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(0)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n~aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě

13?

substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, NO₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

·« 9 9 9 • 9 9 « 9 9 ·· · · 9 9 « (b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

R¹ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen;

o o

R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen·· ·««· * · ·

- 139· .₇·

-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

NC>2, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny

kde R¹, R⁵, X, Q a n mají výše uvedený význam; a B představuje vhodnou chránící skupinu, za přítomnosti vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce XII

CO₂R⁵ (X)n-£ (XII) • ·

- 140 kde

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestáváj ícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, NO₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -0-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z

- 141 • · · · alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituová» · · · · ·

142 na jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

R¹ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen;

R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

c

R představuje alkylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

NO₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsul·· ·*·· ·· • * · «

- 143· ·· ·· «·« · · · · · fonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IX

kde R¹, R⁵, X a n mají výše uvedený význam; a B představuje vhodnou chránící skupinu;

se sloučeninou obecného vzorce XI (XI) kde E představuje halogen a Q má výše uvedený význam; za přítomnosti vhodné báze při teplotě od -40 do 200°C za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII.

V přednostním provedení se reakce při výše popsaném způsobu provádí při teplotě od 0 do 100°C.

Při tomto způsobu se jako vhodné báze přednostně používá uhličitanu draselného, uhličitanu česného, uhličitanu sodného, terc.butoxidu sodného, terc.butoxidu drasel• ••«φφ <1 ·» ·φ ♦ • c · r · · · · · · · ··· ··· ···

- 144; : ·: : :

• · «φ · φ φφφ ·Φ Φ·· ného, hydridu sodného, hydridu draselného nebo fluoridu draselného.

S výhodou se při tomto způsobu nejprve provede reakce s bází po dobu 2 minut až jednoho dne, načež se k reakční směsi přidá další báze.

Při výše popsaném způsobu se reakce nejprve provádí po dobu 30 minut až 8 hodin.

Jako vhodné chránící skupiny, kterým se při výše popsaném způsobu dává přednost, je možno uvést methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, terč.butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, fenylsulfonyl-, p-toluensulfonyl-, methansulfonyl- nebo trifluormethansulfonylskupinu.

Jako výhodnější chránící skupiny pro výše popsaný způsob lze uvést fenylsulfonyl-, ρ-toluensulfonyl-, methansulfonyl- nebo trifluormethansulfonylskupinu.

V přednostním provedení výše uvedeného způsobu se první báze volí ze souboru sestávajícího z terč.butoxidu sodného, terč. butoxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu česného, hydridu sodného, hydridu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu česného, fluoridu draselného, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu, pyridinu, pyrrolidinu, triethylaminu, diisopropylaminu, diisopropylethylaminu a diethylisopropylaminu; a druhá báze se volí ze souboru sestávajícího z terč.butoxidu sodného, terč. butoxidu drasel ného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu česného, hydridu sodného, hydridu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu česného, fluoridu draselného, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, 1,5-diazabi145

cyklo[4,3,Ο]non-5-enu, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu, pyridinu, pyrrolidinu, triethylaminu, diisopropylaminu, diisopropylethylaminu a diethylisopropylaminu.

V přednostním provedení výše uvedeného způsobu se první báze volí ze souboru sestávajícího z uhličitanu draselného, uhličitanu česného, hydridu sodného a fluoridu draselného; a druhá báze se volí ze souboru sestávajícího z 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, uhličitanu česného, pyrrolidinu, diisopropylaminu, triethylaminu, diethylisopropylaminu a diisopropylethylaminu.

Ve výhodnějším provedení výše uvedeného způsobu je první bází uhličitan draselný, uhličitan česný nebo fluorid draselný a druhou bází je 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, terc.butoxid draselný nebo uhličitan česný.

Kombinace první báze a druhé báze (první báze/druhá báze) je přednostně zvolena ze souboru sestávajícího z kombinací uhličitan draselný/1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, uhličitan draselný/uhličitan česný, uhličitan cesný//terc.butoxid draselný, uhličitan cesný/1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, fluorid draselný/1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en a fluorid draselný/uhličitan česný.

Kombinace první báze a druhé báze (první báze/druhá báze) je výhodněji zvolena ze souboru sestávajícího z kombinací uhličitan draselný/1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, uhličitan draselný/uhličitan česný a uhličitan cesný/terc.butoxid draselný.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce VIII

146 ······ ·· · ·· • · · ···· ··· • · · · ·· ··· ·· ···

(VIII) kde

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(0)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy

147 •· ·· ·· ··· ·· ··· uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substi• ·

- 148 ·· ·· · ·· ·· ·«« tuenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomu popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

*1 ,

R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen;

R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku

149

v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce X

kde R¹, R⁵, X, Q a n mají výše uvedený význam; s vhodnou bází za hydrolyzačních podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce VIII kde

(VIII)

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z

150

(a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, NO₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n~aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, NO₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlí-

151 ku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1

152 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo halogen;

o o _z

R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

153 jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce XII

(XII) kde R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a R¹, X, Q a n mají výše uvedený význam.

Následuje obecný popis syntézy.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat jakýmkoliv syntetickým postupem, který lze aplikovat na strukturně příbuzné sloučeniny známé odborníkům v tomto oboru. Následující popis je nutno chápat jako uvedení reprezentativních příkladů, které slouží pro ilustraci a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, mají obecné symboly Q, X, Z, R¹ a n výše uvedený význam.

Podle jednoho provedení je například sloučeniny obecného vzorce VI možno připravovat reakční sekvencí znázorněnou ve schématu 1. Sloučeniny obecného vzorce VI odpodají sloučeninám obecného vzorce I, kde R¹ představuje vodík a Z představuje hydroxyskupinu.

154 (X) ·· · · ·· · · · tt • · · · · · · · · · ·· ·· · · ··· · · · (lil)

C(R⁴)H(CQR⁵)₂

Mn(OAcb.2H2O

AcOH

C(Bi)H(CO2R⁵)2

Et₃B/O2 nebo

CH₂(CO₂R⁵)₂ Ce(IV) r

[R⁴ = H nebo halogen] [R⁵ = alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku]

Postup podle schématu 1 lze stručně popsat takto: sloučenina obecného vzorce III se podrobí oxidační homolytické malonylaci (viz zejména J. M. Muchowski et al., Can.

J. Chem., 70, 1838, 1992 a E. Baciocchi et al., J. Org. Chem., 58, 7610, 1993). Podle jednoho příkladu se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s vhodným malonylovým radikálem vzniklým ze sloučeniny obecného vzorce C(R⁴)H(CO2R⁵)2, kde R⁴ představuje vodík nebo halogen, přednostně chlor, a R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a manganitým činidlem, přednostně octanem manganitým. Manganitého činidla se obvykle používá ve stechiometrickém množství, nebo může sloučit jako katalyzátor za použití vhodného reoxidačního činidla, jako peroxosíranu sodného, obvykle za přítomnosti kokatalyzátoru, jako stříbrné soli, jako dusič• · · · · · • · ·

155 nanu stříbrného. Přednostním reakčním rozpouštědlem je kyselina octová; může se však použít směsi kyseliny octové a acetanhydridu nebo jiných protických rozpouštědel, jako kyseliny propionové. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti octanu sodného nebo octanu draselného, lze ji však provádět v rozpouštědle samotném. Reakční teplota je obvykle v rozmezí od teploty místnosti (například 25°C) do teploty zpětného toku rozpouštědla, přednostně 60 až 100°C; je-li to potřebné, je však možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se provádí obvykle po dobu 1 hodiny až jednoho dne, přednostně po dobu 4 až 16 hodin; v případě potřeby je však možno použít kratší nebo delší reakční doby. V případě popsaném bezprostředně výše se jako hlavní produkt obvykle získá α-acetoxysloučenina obecného vzorce IV. Sloučeniny obecného vzorce IV je možno snadno převést na sloučeniny obecného vzorce V redukcí vhodným redukčním činidlem, například trialkylsilanem, natrium-a-(dimethylamino)naftalenidem, lithiem v kapalném amoniaku, naftalenidem sodným, přednostně triethylsilanem ve vhodném protickém rozpouštědle, zejména trifluoroctové kyselině. Alternativně je reakci možno provádět v korozpouštědle inertním vůči reakci, jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan. Reakční teploty jsou obvykle v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, přednostně od 15 do 100°C. Pokud je to nutné je možno použít teplot vyšších nebo nižších. Reakce se obvykle provádí po dobu několika minut až jednoho dne, přednostně po dobu 20 minut až 5 hodin; v případě potřeby po dobu kratší nebo delší. Alternativně je sloučeninu obecného vzorce V možno získat přímo ze sloučeniny obecného vzorce III a malonylového radikálu vzniklého z (i) vhodného monohalogenmalonátu, přednostně brommalonátu, což je zprostředkováno vzdušnou oxidací trialkylboranu, jako triethylboranu (viz B. Giese, Radicals in organic synthesis: formation of carbon-carbon bonds, Pergamon Press, Oxford, str. 86 až 89, 1986 a P. G. Allies a P. B. Brindley, J. Chem. Soc. (B),

156

1126, 1960); nebo (ii) esteru malonové kyseliny za přítomnosti ceričité soli, jako dusičnanu ceričitoamonného (viz například E. Baciocchi et al., Tetrahedron Lett., 2763, 1986). Sloučeniny obecného vzorce V je možno snadno převádět na sloučeniny obecného vzorce VI tak, že se podrobí podmínkám standardního zmýdelnění/dekarboxylace.

Schéma 2

Alternativně, jak je znázorněno ve schématu 2, je sloučeninu obecného vzorce VIII [tj. sloučeninu obecného η

vzorce I, kde Z představuje hydroxyskupinu], kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, možno připravit podobně jako sloučeninu obecného vzorce VI za použití vhodných reakčních podmínek pro ilustraci popsaných výše z vhodného monoalkylmalonátu, kde R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, W představuje vodík nebo halogen, přednostně brom, a R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ze sloučeniny obecného vzorce III.

CíRbWfCOjR⁵^ oxidační činidlo

(i) hydrolýza/ dekarboxylaee [R [R

halogen] (H) H⁺ nepředstavuje vodík] = alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku]

4444 44 4 ·· ·· 4 * W 4 4 ”44

157 > < 44 4 4 444 4« 444

Při postupu podle schématu 2 se například jako oxidačního činidla používá manganitého činidla, jako octanu manganitého, nebo ceričitého činidla, jako dusičnanu ceričitoamonného a síranu ceričitého.

Schéma 3

Podle jiného provedení je sloučeninu obecného vzorce VIII možno snadno získat z vhodného esteru 2-aminoskořicové kyseliny obecného vzorce IX, kde B představuje vhodnou chránící skupinu, například methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, terč.butoxykarbonyl- (Boc), benzyloxykarbonyl-, fenylsulfonyl-, p-toluensulfonyl-, methansulfonyl-, trifluormethansulfonyl-, methansulfonyl- nebo trifluormethansulfonylskupinu (přednostně fenylsulfonyl-, p-toluensulfonyl-, methansulfonyl- nebo trifluormethansulfonylskupinu) .

• ·

- 158

(X) báze nebo oxidační činidlo při teplotě místnosti / hydrolýza

hydrolýza ->.

V

[R⁵ = alkyl s 1 až 6 [B = vhodná chránicí atomy uhlíku] skupina] [E = halogen]

Při postupu podle schématu 3 se vhodný ester 2-aminoskořicové kyseliny obecného vzorce IX nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, kde Q má výše uvedený význam a E představuje halogen, přednostně jod, brom nebo chlor, za přítomnosti vhodné báze. Jako příklady vhodné báze je možno uvést alkoxidy, uhličitany, fluoridy nebo hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je terc.butoxid sodný, terc.butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid sodný, fluorid draselný nebo hydrid draselný. Jako neomezující příklady

- 159 • · · · · · · • · » · · « ·· ··· · · ··· přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci lze uvést aceton, methylethylketon, acetonitril, N,N-dimethylformamid (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA), dimethylsulfoxid (DMSO), dioxan nebo tetrahydrofuran (THF). Reakční teplota je přednostně v rozmezí od -40°C do teploty zpětného toku rozpouštědla (například 200°C), obvykle v rozmezí od 0 do 100°C; v případě potřeby je však možno použít i vyšších nebo nižších teplot. Reakční doba je obvykle od 2 minut do 1 dne, přednostně do 30 minut do 8 hodin; v případě potřeby je však možno použít kratší nebo delší reakční doby. Pokud se reakce provádí například při teplotě místnosti (například při 25°C), je intermediární indolin obecného vzorce X možno izolovat. Reakce při vyšších teplotách (například v rozmezí 40 až 100°C) může vést ke vzniku indolu obecného vzorce XII. Intermediární indolin obecného vzorce X se obvykle neizoluje, nýbrž se buď (i) za standardních podmínek známých odborníkům v tomto oboru hydrolyzuje za současného vzniku indolového kruhu přímo na sloučeninu obecného vzorce VIII, nebo (ii) převede na sloučeninu obecného vzorce XII za použití vhodné báze, například uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, nebo organické báze, jako 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU), 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu (DBN), 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (DABCO), pyridinu, pyrrolidinu, triethylaminu, diisopropylaminu, diisopropylethylaminu, diethylisopropylaminu, Hunigovy báze, terc.butoxidu draselného, terč.butoxidu sodného apod., nebo vhodného oxidačního činidla, jako dusičnanu ceričitoamonného (CAN), oxidu manganičitého, octanu manganitého, octanu měďnatého/vzduch, chloranilu, 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (DDQ), N-methylmorfolin-N-oxidu apod. (viz například H. Dumoulin et al., J. Heterocycl. Chem., 32, 1703, 1995; H. Rapoport et al., Tetrahedron Lett., 5053, 1991; P. Martin et al., Helv. Chim. Acta, 77, 111, 1994; Y. Kikugawa et al., J. Chem. Soc.

160

Perkins. Trans. 1, 7, 1401, 1984; A. Goti et al., Tetrahedron Lett., 6567, 1996; L. S. Liebeskind et al., J. Org. Chem., 61, 2594, 1996). Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést aceton, methylethylketon, acetonitril, dioxan nebo tetrahydrofuran. Reakční teplota je přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku rozpouštědla, obvykle v rozmezí od 15 do 60°C; v případě potřeby je však možno použít i vyšších nebo nižších teplot. Reakční doba je obvykle několik minut až jeden den, přednostně od 30 minut do 8 hodin; v případě potřeby je však možno použít kratší nebo delší reakční doby. Sloučeniny obecného vzorce XII je za standardních podmínek možno snadno hydrolyzovat na sloučeniny obecného vzorce VIII.

Schéma 4

Podle jiného provedení je sloučeniny obecného

X vzorce VIII, kde Q, X, R a n ma^i výše uvedený význam, možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 4.

161 • ·

atomy uhlíku] hydrolýza

Tak se například intramolekulární radikálovou cyklizaci popsanou v J. Am. Chem. Soc. 116, 3127, 1994; T. Fukuyama et al., reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII, kde R¹, R⁵, X a n mají výše uvedený význam, s trialkylcínhydridem, například tributylcínhydridem obvykle za přítomnosti radikálového iniciátoru, jako 2,2'-azobisisobutyronitrilu (AIBN), získá intermediární 2-stannylindol obecného vzorce XIV. In sítu vzniklý meziprodukt obecného vzorce XIV se následně nechá reagovat s acylhalogenidem, kde Q a E mají výše uvedený význam, za přítomnosti vhodného palladiového katalyzátoru, za použití Stilleho postupu (viz například J. K. Stille et al., J. Am. Chem. Soc., 109, 813, 5478,

1987 a J. Am. Chem. Soc., 106, 4833, 1984), čímž se získá • · ··» · » · ·· • · · · · · · · · · ···· ·· · · * • · ·· ·· ··· ··

- 162 indol obecného vzorce XII, který je možno obvyklým způsobem hydrolyzovat na sloučeninu obecného vzorce VIII.

Jako příklady palladiových katalyzátorů lze uvést tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II), bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), benzyl(chlor)bis(trifenylfosfin)palladium(II) a bis(acetonitril)dichlorpalladium(II).

Schéma 5

Podle dalšího provedení je sloučeniny obecného v zorce VIII, kde Q, X, R¹ a n mají výše uvedený význam, možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 5.

Tak se například reakcí sloučeniny obecného vzorce *1

XV, kde R , X a n mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce Q-C(O)-A získá sloučenina obecného vzorce VIII nebo sloučenina obecného vzorce XVI (viz například U. Pindur et al., Liebigs Ann. Chem., 601, 1991 a C. J. Moody et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3249, 1988), kterou je možno hydrolyzovat na sloučeninu obecného vzorce VIII za

163 ·· ···· · ·

• · · použití obvyklých postupů (viz například E. B. Fray et al., Tetrahedron, 49, 439, 1993 a U. Pindur et al., J. Heterocycl. Chem., 29, 145, 1992). Ve sloučenině obecného vzorce A-C(O)-Q je význam A definován tak, že sloučenina obecného vzorce A-C(O)-Q představuje například acylhalogenid, karboxylovou kyselinu, anhydrid karboxylové kyseliny, směsný anhydrid karboxylové a sulfonové kyseliny apod. Reakci je možno provádět popřípadě za použití katalyzátoru, přednostně za použití katalyzátoru, jako fluoridu boritého-diethyletheru, chloridu cíničitého, chloridu hlinitého, chloridu železitého, chloridu zinečnatého, jodu, železa apod. Jako neomezující příklady rozpouštědel inertních vůči reakci lze uvést diethylether, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, sirouhlík, nitrobenzen nebo nitromethan. Reakční teplota leží přednostně v rozmezí od -78 do 210°C, obvykle od -10°C do teploty zpětného toku rozpouštědla; v případě potřeby je však možno použít i teplot vyšších nebo nižších. Reakční doba je obvykle několik minut až jeden den, přednostně 30 minut až 8 hodin; v případě potřeby může být reakční doba delší nebo kratší.

Schéma 6

Sloučeniny kyseliny octové obecného vzorce VI a VIII, znázorněné v předcházejících schématech, je možno snadno převést na odpovídající amidy, sloučeniny obecných vzorců XVII a XVIII, nebo ester, sloučeninu obecného vzorce XII, jakýmkoliv obvyklým postupem, který je znám odborníkům v tomto oboru.

• · ·

164

nebo hnr²r³

>>

(XVIII) r⁵oh

[R⁵ = alkyl s až 6 atomy uhlíku]

Způsobem znázorněným ve schématu 6 je možno sloučeniny obecných vzorců XVII a XVIII snadno připravit tak, že se příslušné sloučeniny kyseliny octové obecného vzorce VI a VIII nechají reagovat s vhodným aminem, kde R², o _x

R , Y a r mají výše uvedený význam, za přítomnosti vhodného kopulačního činidla. Jako neomezující příklady vhodných kopulačních činidel je možno uvést l-(dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (WSC), N,N'-dicyklohexylkarbodiimidazol (DCC), karbonyldiimidazol, diethylfosforokyanidát (DEPC) • ·

- 165 apod. Jako neomezující příklady rozpouštědel inertních vůči reakci lze uvést aceton, acetonitril, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, N,N-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMA), dimethylsulfoxid (DMSO), dioxan, tetrahydrofuran (THF) nebo pyridin. Reakční teplota přednostně leží v rozmezí od -40 do 150°C, obvykle v rozmezí od 15°C do teploty zpětného toku rozpouštědla. V případě potřeby je však možno pracovat při teplotách vyšších nebo nižších. Reakce se obvykle provádí po dobu několika minut až jednoho dne, přednostně po dobu 30 minut až 8 hodin, ačkoliv reakční doba může být v případě potřeby i kratší nebo delší. Sloučeniny obecného vzorce VI a VIII je za použití obvyklých postupů rovněž možno snadno převést na odpovídající estery.

kde B představuje vhodnou chránicí skupinu, R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, E představuje halogen a X, Q a n mají výše uvedený význam.

166

Sloučeninu obecného vzorce 7-1, které se používá při postupu podle schématu 7, je možno připravit způsoby, které jsou odborníku v tomto oboru dobře známy. Takové způsoby zahrnují jeden nebo více postupů popsaných v R. W. Carling, P. D. Leeson, K. Moore, J. D. Smith, C. R. Moyes, J. Med. Chem., 1993, str. 3397 až 3408.

Sloučeniny obecného vzorce 7-II se připravují ze sloučenin obecného vzorce 7-1 reakcí s bází a elektrofilním činidlem ve vhodném rozpouštědle. Jako příklady vhodných bází je možno uvést triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin popřípadě substituovaný 1 až 3 alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně pyridin. Jako vhodná elektrofilní činidla lze uvést methansulfonylchlorid nebo anhydrid nebo fenylsulfonylchlorid, jehož fenylová část popřípadě obsahuje 1 nebo 2 substituenty zvolené z halogenu, nitroskupiny a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Vhodnými rozpouštědly jsou například dichlormethan, dichlorethan, methylterc.butylether, diisopropylether nebo toluen, přednostně dichlormethan. Výše popsanou reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 50°C, přednostně přibližně při teplotě místnosti (20 až 25°C) po dobu asi 1 hodiny až asi 30 hodin, přednostně po dobu asi 18 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce 7-IV se připravují ze sloučenin obecného vzorce 7-II tak, že se sloučenina obecného vzorce 7-II nechá reagovat s první bází a alkylačním činidlem obecného vzorce 7-III za přítomnosti rozpouštědla a poté se provede reakce s druhou bází a následně reakce s kyselinou. Jako příklady první báze je možno uvést uhličitan draselný, hydrogenuhličltan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo uhličitan česný, přednostně uhličitan draselný. Vhodným rozpouštědlem je například N,N-dimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid, methylethylketon, aceton nebo tetrahydrofuran, přednostně N,N-dimethylacet167 amid. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0°C do asi 100°C, přednostně při teplotě místnosti (20 až 25 °C) po dobu asi 10 minut až 5 hodin, obvykle po dobu 15 minut. Jako příklad vhodné druhé báze lze uvést vodný roztok báze, jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, terc.pentoxidu sodného, methoxidu sodného nebo terc.butoxidu draselného, přednostně hydroxidu sodného. Reakce s druhou bází se provádí při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 120°C, přednostně při 100°C, po dobu asi 1 až asi 24 hodin, obvykle po dobu 8 hodin. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést vodnou kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou nebo chlorid amonný, přednostně kyselinu chlorovodíkovou. Reakce s kyselinou se provádí při teplotě v rozmezí do asi 0 do asi 50°C, přednostně od 20 do asi 25°C, po dobu asi 0,5 hodiny až asi 6 hodin, obvykle po dobu asi 1 hodiny.

Alternativně je konverzi sloučeniny obecného vzorce 7-II na sloučeninu obecného vzorce 7-IV možno provádět postupně. Sloučeninu obecného vzorce 7-V lze připravit ze sloučeniny obecného vzorce 7-II reakcí s bází a alkylačním činidlem obecného vzorce 7-III za přítomnosti rozpouštědla. Jako vhodné báze je možno uvést uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo uhličitan česný, přednostně uhličitan draselný. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést N,N-dimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid, methylethylketon, aceton nebo tetrahydrofuran, přednostně Ν,Ν-dimethylacetamid. Výše popsanou reakci je možno provádět při teplotách v rozmezí od asi 0°C do asi 50°C, přednostně při teplotě místnosti (20 až 25°c) po dobu asi 10 až 40 minut, obvykle po dobu 30 minut.

Sloučenina obecného vzorce 7-VI se připraví ze sloučeniny obecného vzorce 7-V reakcí s bází za přítomnosti

168 rozpouštědla. Jako vhodné báze je možno uvést uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo uhličitan česný, přednostně uhličitan draselný. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést N,N-dimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid, methylethylketon, aceton nebo tetrahydrofuran, přednostně N,N-dimethylacetamid. Výše popsanou reakci je možno provádět při teplotách v rozmezí od asi 0°C do asi 50°C, přednostně při teplotě místnosti (20 až 25°C), po dobu asi 1 hodiny až asi 6 hodin, přednostně po dobu 4 hodin.

Sloučenina obecného vzorce 7-VII se připraví ze sloučeniny obecného vzorce 7-VI reakcí s bází ve vhodném rozpouštědle. Jako příklady vhodných bází je možno uvést 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,1,3,3-tetramethylguanidin, terč.pentoxid sodný, methoxid sodný nebo terc.butoxid draselný, přednostně 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, methoxid nebo terc.butoxid draselný. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést N,N-dimethylacetamid, N,N-dimethylformamid, methylethylketon, aceton nebo tetrahydrofuran, přednostně N,N-dimethylacetamid. Výše popsanou reakci je možno provádět při teplotách v rozmezí od asi 0°C do 100°C, přednostně při teplotě místnosti (20 až 25°C), po dobu 30 minut až 5 hodin, přednostně po dobu 1 hodiny.

Sloučenina obecného vzorce 7-IV se připraví ze sloučeniny obecného vzorce 7-VII reakcí s bází ve vhodném rozpouštědle. Jako vhodné báze lze uvést hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, dihydrogenuhličitan draselný, terč.pentoxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselný, přednostně hydroxid sodný. Vhodnými rozpouštědly jsou například vodná směs methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu nebo tetrahydrofuranu, přednostně methanol

169 obsahující vodu. Výše popsanou reakci je možno provádět při teplotách v rozmezí od asi 10°C do 100°C, přednostně při teplotě místnosti (20 až 25°C) po dobu 12 až 48 hodin, přednostně po dobu 24 hodin, za vzniku karboxylátové soli sloučeniny obecného vzorce 7-IV, kterou lze nechat reagovat s kyselinou na sloučeninu obecného vzorce 7-IV.

Sloučeniny obecného vzorce 7-VI obsahují asymetrické atomy, a vyskytují se tedy v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Diastereomerní směsi je možno rozdělovat na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálněchemických odlišností za použití postupů známých odborníkům v tomto oboru, jako je například chrómatografie nebo frakční krystalizace. Do rozsahu tohoto vynálezu spadá použití všech takových isomerů, včetně diastereomerních směsí a čistých enantiomerů.

Výchozí látky, jichž se používá ve výše popsaných syntetických postupech, je možno získat obvyklými postupy, které jsou známé odborníkům v tomto oboru. Příprava takových výchozích látek je popsána v následujících příkladech, které však slouží pro ilustraci a vynález v žádném ohledu neomezují. Potřebné výchozí látky je alternativně možno získat postupy, které jsou analogické s postupy popsanými dále nebo které jsou jejich modifikacemi.

Produkty, které jsou uvedeny ve výše popsaných syntetických postupech a ilustrovány v dále uvedených příkladech provedení, je možno izolovat za použití standardních postupů, a jejich čištění se může provádět obvyklými způsoby známými odborníkům v tomto oboru, jako jsou deštilační, krystalizační nebo chrómatografické techniky.

Některé sloučeniny popsané v tomto textu obsahují jedno nebo větší počet center asymetrie, a mohou se tedy

170

vyskytovat v různých stereoisomerních formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny možné stereoisomery, jakož i jejich racemické a opticky rozštěpené, enentiomericky čisté formy a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Některé sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou schopny tvořit adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli. Jako neomezující příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty nebo hydrogensulfáty, acetáty, benzoáty, benzensulfonáty, citráty, fumaráty, glukuronáty, hippuráty, laktáty, tartráty, sacharáty, sukcináty, maleáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, fosfáty a pamoáty (tj. 4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2-naftoáty). Tyto farmaceuticky vhodné soli s kyselinami se připravují za použití obvyklých postupů.

Některé sloučeniny podle vynálezu jsou schopny tvořit soli obsahující farmaceuticky vhodné netoxické kationty. Soli sloučenin obecného vzorce I obsahující farmaceuticky vhodné netoxické kationty je možno připravovat obvyklými postupy, například tak, že se uvedená sloučenina uvede do styku se stechiometrickým množstvím hydroxidu nebo alkoxidu vhodného alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (sodíku, draslíku, vápníku nebo hořčíku) ve vodě nebo vhodném organickém rozpouštědle, jako ethanolu, isopropylalkoholu, nebo jejich směsi apod.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají bioprekursory (zvané též proléčiva) sloučenin obecného vzorce I. Bioprekursory sloučenin obecného vzorce I jsou jejich chemické deriváty, které lze v biologickém systému snadno převést zpět na rodičovskou sloučeninu obecného vzorce I. Konkrétně

171 tedy bioprekursor sloučeniny obecného vzorce I po podání a absorpci v savčím, například lidském, organismu přejde zpět na rodičovskou sloučeninu obecného vzorce I. Pokud sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou tvořit solváty, jako hydráty, potom tyto formy také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Jako příklady proléčiv sloučenin obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, jejichž indolový kruh je v poloze 1 substituován skupinou zvolenou ze souboru sestávajícího z hydroxymethylskupiny, skupiny -C(O)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(O)-(NH₂)CH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(0)-fenyl, -CH₂NHC(O)-aryl, -CH₂-alkyl-O-C(O)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, -alkylpyridyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(O)CH₂NR₂ a -CH₂N(alkyl)₂ s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.

Dalším příkladem proléčiv sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž je karboxyskupina substituována skupinou zvolenou ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -CH₂-alkyl-O-C(O)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -CH₂~alkyl-O-C(O)-N(alkyl)₂ s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -CH₂C(O)-N(alkyl)₂ s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -CH₂-alkyl-O-C(O)-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ethyl-OH a -CH₂CO₂H.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno podávat orální, parenterální nebo topickou cestou. Lidem se obvykle tyto sloučeniny nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 100 mg za den, přestože se samozřejmě budou vyskytovat kolísání těchto • · • · · · · · · ···

- 172

dávek v závislosti na hmotnosti, pohlaví a stavu léčeného pacienta, stádiu léčené choroby a konkrétně zvolené cestě podávání. Při léčení výše uvedených chorob u lidí je však nejvhodnější použít úroveň denní dávky v rozmezí od 0,01 mg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, at už v podobě jediné dávky nebo několika dílčích dávek.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených cest, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Terapeuticky užitečné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, v nichž jsou smíseny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, tobolek, pastilek, pilulek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické kompozice pro orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkovačích formách zpravidla přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5 do 70 % hmotnostních, přednostně od 10 do 50 % hmotnostních.

Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová a určité komplexní silikáty, a granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natrium173 ·* «··· ·· fc «.· • · · ···« 4 laurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně želatinových tobolek. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, účelně pufrovány (přednostně na pH > 8) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejovité roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.

Sloučeniny obecného vzorce I je rovněž možno podávat ve formě čípků pro rektální nebo vaginální podávání účinné složky. Tyto kompozice se mohou připravovat tak, že se účinná složka smísí s vhodným nedráždivým excipientem, který je při teplotě místnosti tuhý (například při 10 až 32°C), ale při teplotě v rektu kapalný, a bude tudíž v rektu

174

4« 44·· ·· · ··

4· · «·»· ·«· ·· ·· ·· · « · ··· nebo vagíně tát za uvolňování účinné složky. Takovými látkami jsou polyethylenglykoly, kakaové máslo a vosk.

Pro účely bukálního podávání kompozice mohou být obvyklými způsoby formulovány do podoby tablet nebo pastilek.

Kombinace s jinými léčivy

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být užitečné pro léčení zánětů a jiných poruch spojených se záněty (nikoliv však pouze těchto stavů), a to například jako analgetika při léčení bolesti a bolestí hlavy, nebo jako antipyretika pro léčení horečky. Kombinace podle vynálezu mohou být užitečné například při léčení arthritis, jako jsou například rheumatoidní arthritis, spondyloarthropathie, dnavá arthritis, osteoarthritis, systemický lupus erythematosus, juvenilní arthritis apod. Takové kombinace mohou být dále užitečné při léčení asthma, bronchitis, menstruačních křečí, tendinitis, bursitis a chorob a postižení kůže, jako jsou psoriasis, ekzém, popáleniny a dermatitis. Kombinace podle vynálezu rovněž mohou být užitečné při léčení gastrointestinálních stavů, jako je zánětlivá choroba střev, Crohnova choroba, gastritis, syndrom dráždivého střeva a vředová kolitis a dále pro prevenci rakoviny kolorekta. Dále mohou být kombinace podle vynálezu užitečné při léčení zánětů u takových chorob, jako jsou vaskulární choroby, migrénové bolesti hlavy, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastická anémie, Hodgkinova choroba, skleroderma, rheumatická horečka, diabetes typu I, myasthenia gravis, roztroušená sklerosa, sarkoidosa, nefrotický syndrom, Behcetův syndrom, polymyositis, gingivitis, hypersensitivita, konjunktivis, edém po poranění, ischemie myokardu apod. Kombinace podle vynálezu mohou být užitečné také při léčení některých poruch centrálního nervového systému, jako je Alzheimerova choroba a de175

mence. Dále tyto kombinace mohou být užitečné jako protizánětlivá činidla, například pro léčení arthritis, jejichž přídavnou výhodou je, že mají významně méně škodlivých vedlejších účinků. Tyto kombinace také mohou být užitečné při léčení alergické rhinitis, syndromu respiračního distresu, syndromu endotoxinového šoku, atherosklerosy a poškození centrálního nervového systému vyvolaného mrtvicí, ischemií nebo úrazem.

Sloučeniny obecného vzorce I budou užitečné jako částečná nebo úplná náhrada konvenčních NSAID v přípravcích v nichž se současně spolupodávají s jinými činidly nebo přísadami. Předmětem vynálezu jsou tedy farmaceutické kompozice pro léčení výše uvedených chorob zprostředkovaných COX-2, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují netoxická terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a alespoň jednu přísadu, jako je léčivo proti bolestem, jako acetaminofen nebo fenacetin; potenciátory, jako kofein; antagonisty H₂, hydroxid hlinitý nebo hořečnatý, simethikon, dekongestant, jako fenylefrin, fenylproanolamin, pseudoefedrin, oxymetazolin, ephinefrin, nafazolin, xylometazolin, propylhexedrin nebo levodesoxyefedrin; antitusika, jako kodein, hydrokodon, karamifen, karbetapentan nebo dextramethorfan; prostanglandin, jako misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprotol nebo rosaprostol; diuretikum; sedativní nebo nesedativní antihistaminikum; protirakovinové činidlo, jako angiostatin a endostatin; léčiva proti Alzheimerově chorobě, jako doepezil a takrin hydrochlorid; a inhibitory TNFa, jako etanercept.

Tyto inhibitory cyklooxygenasy je dále možno používat v kombinaci s inhibitory oxidu dusného popsanými ve WO 96/28145.

176 Ν

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice pro léčeni výše uvedených chorob zprostředkovaných COX-2, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují netoxické terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a alespoň jedno z protivředových činidel a/nebo prostaglandinů, které jsou popsány ve WO 97/11701.

Jako užitečné prostaglandiny je možno uvést misoprostol, plus-minus methyl-lla,16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13E-en-l-oát, enisoprost a methyl-7-[2B-[6-(1-cyklopenten-l-yl)-4-hydroxy-4-methyl-lE,5E-hexadienyl]-3a-hydroxy-5-oxo-lR,Ια-cyklopentyl]-4Z-heptenoát. Jako prostaglandiny, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu lze jmenovat arbaprostil, enprostil, rioprostol, nokloprost, mexiprostil, ornoprostol, dimoxaprost, tiprostanid a rosaprostol.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno používat při kombinační terapii, jako částečnou nebo úplnou náhradu za jiná konvenční protizánětlivá činidla, jako spolu se steroidy, inhibitory 5-lipoxygenasy, antagonisty LTB₄ a inhibitory LTA₄ hydrolasy.

Příklady LTB₄ jsou popsány ve WO 97/29774. Jako vhodné inhibitory LTB₄ je možno uvést sloučeniny, kterými mj. jsou ebselen, Bay-x-1005 (Bayer), sloučenina CGS-25019C (Ciba Geigy), sloučenina ETH-615 (Leo Denmark), sloučenina LY-293111 (Lilly), sloučenina ONO-4057 (Ono), sloučenina TMK-688 (Terumo), sloučeniny LY-213024, 264086 a 292728 (Lilly), sloučenina ONO-LB457 (Ono), sloučenina SC-S3228 (Searle), kalcitrol, sloučeniny LY-210073, LY-223982, LY-233469 a LY-255283 (Lilly), sloučenina ONO-LB-448 (Ono), sloučeniny SC-41930, SC-50605 a SC-51146 (Searle) a sloučenina SKF-104493 (SK&F). Inhibitory LTB₄ jsou přednostně zvoleny ze souboru sestávajícího z ebselenu,

177 -»

Bay-x-1005 (Bayer), sloučeniny CGS-25019C (Ciba Geigy), sloučeniny ETH-61S (Leo Denmark), sloučeniny LY-293111 (Lilly), sloučenina ONO-4057 (Ono) a sloučeniny TMK-688 (Terumo).

Inhibitory 5-LO jsou například popsány ve WO97/29776. Jako vhodné inhibitory 5-LO je například možno uvést mj. masoprokol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, flezelastin hydrochlorid, enazadrem fosfát a bunaprolast.

Inhibitory LTA₄ hydrolasy jsou například popsány ve WO 97/29774. Jako vhodné inhibitory LTA₄ hydrolasy je možno uvést mj. RP-64966 (Rhone-Poulenc Rorer).

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat za účelem léčení nebo prevence. Způsoby a kompozice podle vynálezu je možno používat samotné nebo spolu s dalšími preventivními nebo kurativními terapiemi antiogenese, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Alternativně je způsoby a kompozice podle vynálezu možno používat jako přídavnou terapii. Tak je například inhibitor cyklooxygenasy-2 možno podávat samotný nebo spolu s jiným antineoplastickým činidlem nebo jiným činidlem inhibujícím růst nebo jinými léčivy nebo živinami.

Existuje velké množství antineoplastických činidel, která jsou dostupná na trhu nebo jsou ve stádiu klinických zkoušek či v předklinickém vývoji, ze kterých je možno volit při léčení angiogenese kombinační chemoterapií. Taková antineoplastická činidla spadají do několika hlavních kategorií, kterými jsou činidla antibiotického typu, alkylační činidla, antimetabolitová činidla, hormonální činidla, imunologická činidla, činidla typu interferonu a kategorie různých činidel. Jako jiná antineoplastická činidla je alternativně možno použít inhibitorů matričních metaloproteas (MMP), jako • ·

- 178 inhibitory MMP-13, jako batiastat, marimastat, AG-3340 (Agouron Pharmaceuticals) a RO-32-3555 (Roche) nebo α,β-inhibitory.

První skupinu antineoplastických činidel, která lze používat v kombinaci se selektivními inhibitory cyklooxygenasy-2, tvoří antineoplastická činidla antimetabolitového typu. Vhodná antimetabolitová antineoplastická činidla je možno volit ze souboru sestávajícího z 5-FU-fibrinogenu, akantifolové kyseliny, aminothiadiazolu, sodné soli brechinaru, karmofuru, CGP-30694 (Ciba-Geigy), cyklopentylcytosinu, cytarabin fosfátu stearátu, konjugátů cytarabinu, DATHF (Lilly), DDFC (Merrel Dow), dezaguaninu, dideoxycytidinu, dideoxyguanosinu, didoxu, DMDC (Yoshitomi), doxifluridinu, EHNA (Wellcome), EX-015 (Merck&Co.), fazarabinu, fluoxuridinu, fludarabin fosfátu, 5-fluoruracilu, N-(2'-furanidyl)-5-fluoruracilu, FO-152 (Daiichi Seiyaku), isopropylpyrrolizinu, LY-188011 (Lilly), LY-264618 (Lilly), methobenzaprimu, methotrexatu, MZPES (Wellcome), norspermidinu, NSC-127716 (NCI), NSC-264880 (NCI), NSC-39661 (NCI), NCS-612567 (NCI), PALA (Warner-Lambert), pentostatinu, piritreximu, plikamycinu, PL-AC (Asahi Chemical), TAC-788 (Takeda), thioguaninu, tiazofurinu, TIF (Erbamont), trimetrexatu, inhibitorů tyrosin kinasy, inhibitorů tyrosin protein kinasy, UFT (Taiho) a uricytinu.

Druhou skupinu antineoplastických činidel, která je možno používat v kombinaci se selektivními inhibitory cyklooxygenasy-2, tvoří antineoplastická činidla alkylačního typu. Vhodná antineoplastická činidla alkylačního typu je možno volit ze souboru sestávajícího z cytostatik 254-S (Shionogi), analogů aldo-fosfamidu, altretaminu, anaxironu, BBR-2207 (Boehringer Mannheim), bestrabucilu, budotitanu, CA-102 (Wakunaga), karboplatiny, karmustinu, Chinoinu-139, Chinoinu-153, chlorambucilu, cisplatiny, cyklofosfamidu, • · · · • ·

CL286558 (American Cyanamid), CY-233 (Sanofi), cyplatatu, D-19-384 (Degussa), DACHP(Myr)2 (Sumitomo), difenylspiromustinu a diplatiny; a dále z derivátů distamycinu (Erba), DWA-2114R (Chugai), E09 (ITI), elmustinu, FCE-24517 (Erbamont), sodné soli estramustin fosfátu, fotemustinu, G-6-M (Unimed), GYKI-17230 (Chinoin), hepsul-famu, ifosfamidu, iproplatiny, iomunistinu, mafosfamidu, mitolaktolu, NK-121 (Nippon Kayaku), NSC-264395 (NCI), NSC-342215 (NCI), oxaliplatiny, PCNU (Upjohn), prednimustinu, PTT-119 (Proter), ranimustinu, semustinu, SK&F-101772 (SmithKline), SN-22 (Yakult Honsha), spiromustinu, TA-077 (Tanabe Seiyaku), tauromustinu, temozolomidu, teroxironu, tetraplatiny a trimelamolu.

Třetí skupinu antineoplastických činidel, která je možno používat v kombinaci se selektivními inhibitory cyklo oxygenasy-2, tvoří antineoplastická činidla antibiotického typu. Vhodná antineoplastická činidla antibiotického typu j možno volit ze souboru sestávajícího z 4181-A (Taiho), aklarubicinu, aktinomycinu D, aktinoplanonu, ADR-456 (Erbamont), derivátu aeroplysininu, AN-201-II (Ajinomoto), AN-3 (Ajinomoto), anisomycinů (Nippon Soda), anthracyklinu, azinomycinu-A, bisukaberinu, BL-6859 (Bristol-Myers), BMY-25067 (Bristol-Myers), BMY-2551 (Bristol-Myers), BMY 26605 (Bristol-Myers), BMY-27557 (Bristol Myers), BMY-28438 (Bristol-Myers), bleomycin sulfátu, bryostatinu-1, C-1027 (Taiho), kalichemycinu, chromoximycinu, daktinomycinu, daunorubicinu, DC-102 (Kyowa Hakko), DC-79 (Kyowa Hakko), DC-88A (Kyowa Hakko), DC89-A1 (Kyowa Hakko), DC92-B (Kyowa-Hakko), ditrisarubicinu B, DOB-41 (Shionogi), doxorubicinu doxorubicin-fibrinogenu, elsamicinu-A, epirubicinu, erbstatinu, esorubicinu, esperamicinu-Al, esperamicinu-Alb, FCE-21954 (Erbamont), FK-973 (Fujisawa), fostriecinu, FR900482 (Fujisawa), glidobaktinu, gregatinu-A, grinkamycinu, herbimycinu, idarubicinu, illudinů, kazusamycinu, kesarirhodinů,

180 ^J

KM-5539 (Kyowa Hakko), KRN-8602 (Kirin Brewery), KT-5432 (Kyowa Hakko), KT-5594 (Kyowa Hakko), KT-6149 (Kyowa Hakko), LL-D49194 (American Cyanamid), ME 2303 (Meiji Seika), menogarilu, mitomycinu, mitoxantronu, M-TAG (SmithKline), neoenaktinu, NK-313 (Nippon Kayaku), NKT-01 (Nippon Kayaku), NSC-357704 (SRI International), oxalysinu, oxaunomycinu, peplomycinu, pilatinu, pirarubicinu, porothramycinu, pyrindamycinu A, RA-I (Tobishi), rapamycinu, rhizoxinu, rodorubicinu, sibanomicinu, siwenmycinu, SM-5887 (Sumitomo), SN-706 (Snow Brand), SN-07 (Snow Brand), sorangicinu-A, sparsomycinu, SS-21020 (SS Pharmaceutical), SS-313B (SS Pharmaceutical), SS-9816B (SS Pharmaceutical), steffimycinu B, 4181-2 (Taiho), talisomycinu, TAN-868A (Takeda), terpentecinu, thrazinu, trikrozarinu A, U-73975 (Upjohn), UCN-10028A (Kyowa Hakko), WF-3405 (Fujisawa), Y-2S024 (Yoshitomi) a zorubicinu.

Čtvrtou skupinu antineoplastických činidel, která je možno používat v kombinaci se selektivními inhibitory cyklooxygenasy-2, tvoří různá antineoplastická činidla zvolená ze souboru sestávajícího z alfa-karotenu, alfa-difluormethylargininu, acitretinu, AD-5 (Biotec), AHC-52 (Kyorin), alstoninu, amonafidu, amfethinilu, amsakrinu, angiostatu, ankinomycinu, anti-neoplastonu AIO, antineoplastonu A2, antineoplastonu A3, antineoplastonu A5, antineoplastonu AS2-1, APD (Henkel), afidikolin glycinátu, asparaginasy, avarolu, bakcharinu, batracylinu, benfluronu, benzotriptu, BIM-23015 (Ipsen-Beaufour), bisantrenu, BMY-40481 (Bristol-Myers), boron-10 (Vestar), bromofosfamidu, BW-502 (Wellcome), BW-773 (Wellcome), karacemidu, karmethizol hydrochloridu, CDAF (Ajinomoto), chlorsulfachinoxalonu, CHX-2053 (Chemex), CHX100 (Chemex), CI-921 (Warner-Lambert), CI-937 (Warner-Lambert), CI-941 (Warner-Lambert), CI-958 (Warner-Lambert), klanfenuru, klavíridenonu, sloučeniny 1259 (ICN), sloučeniny 4711 (ICN), kontrakanu, CPT-11 • · · ·

- 181

(Yakult Honsha), krisnatolu, kuradermu, cytochalasinu B, cytarabinu, cytocytinu, D-609 (Merz), DABIS maleátu, dakarbazinu, datelliptinia, didemninu-B, dihematoporfyrin etheru, dihydrolenperonu, dinalinu, distamycinu, DM-341 (Toyo Pharmar), DM-75 (Toyo Pharmar), DN-9693 (Daiichi Seiyaku), elliprabinu, elliptinium acetátu, EPMTC (Tsumura), ergotaminu, etoposidu, etretinatu, fenretinidu, FR-57704 (Fujisawa), gallium nitrátu, genkwadafninu, GLA-43 (Chugai), GR-63178 (Glaxo), grifolanu NMF-5N, hexadecylfosfocholinu, HO-221 (Green Cross), homoharringtoninu, hydroxymočoviny, ICRF-187 (BTG), ilmofosinu, isoglutaminu, isotretinoinu,

JI-36 (Otsuka), K-477 (Ramot), K-76COONa (Otsuak), K-AM (Kureha Chemical), KI-8110 (MECT Corp.), L-623 (American Cyanamid), leukoregulinu, ionidaminu, LU-23-112 (Lundbeck), LY-186641 (Lilly), MAP (NCI, US), marycinu, MDL-27048 (Merrel Dow), MEDR-340 (Médeo), merbaronu, derivátů merocyaninu, methylanilinoakridinu, MGI-136 (Molecular Genetics), minaktivinu, mitonafidu, mitochidonu, mopidamolu, motretinidu, MST-16 (Zenyaku Kogyo), N-(retinoyl)aminokyselin, N-021 (Nisshin Flour Milling), N-acylovaných dehydroalaninů, nafazatromu, NCU-190 (Taisho), derivátu nokodazolu, normosangu, NSC-145813 (NCI), NSC-361456 (NCI), NSC-604782 (NCI), NSC-95580 (NCI), oktreotidu, 0N0-112 (Ono), ochizanocinu, Org-10172 (Akzo), pankratistatinu, pazelliptinu, PD-111707 (Warner-Lambert), PD-115934 (Warner Lambert), PD-131141 (Warner-Lambert), PE-1001 (Pierre Fabre), peptidů D (ICRT), piroxantronu, polyhematoporfyrinu, polypreové kyseliny, porfyrinu (Efamol), probimanu, prokarbazinu, proglurnidu, protease nexin I (Invitron), RA-700 (Tobishi), razoxanu, RBS (Sapporo Breweries RBS), restriktinu-P, retelliptinu, retinové kyseliny, RP-49532 (Rhone Pouleno), RP-56976 (Rhone-Poulenc), SK&F-104864 (SmithKline), SM-108 (Sumitomo),

SMANCS (Kuraray), SP10094 (SeaPharm), spatolu, derivátů spirocyklopropanu, spirogermania (Unimed), SS-554 (SS Pharmaceutical), strypoldinonu, stypoldionu, SUN 0237

182 (Suntory), SUN 2071 (Suntory), superoxid dismutasy, T-506 (Toyama), T-680 (Toyama), taxolu, TEI-0303 (Teijin), teniposidu, thaliblastinu, TJB-29 (Eastman Kodak), tokotrienolu, topostinu, TT-82 (Teijin), UCN-01 (Kyowa Hakko), UCN-1028 (Kyowa Hakko), ukrainu, USB-006 (Eastman Kodak), vinblastin sulfátu, vinkristinu, vindesinu, vinestramidu, vinorelbinu, vintriptolu, vinzolidinu, withanolidu a YM-534 (Yamanouchi).

Jako příklady radioprotektivních činidel, která je možno používat při kombinační chemoterapii podle tohoto vynálezu, je možno uvést AD-5, adchnon, analogy amifosftinu, detox, dimesna, 1-102, MN-159, N-acylované dehydroalaniny, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT-187, ketoprofen transdermal, naburneton, superoxid dismutasu (Chiron) a superoxid disrrtutasu (Enzon).

Způsoby přípravy výše popsaných antineoplastických činidel lze nalézt v literatuře. Způsoby přípravy doxorubicinu jsou například popsány v US patentech č. 3 590 028 a 4 012 448. Způsob přípravy inhibitorů matričních metalloproteas jsou popsány v EP 780 386, WO 97/20824 a WO 96/15096. Způsoby připravy SOD mimetik jsou popsány v EP 524 101. Způsoby přípravy α,β-inhibitorů jsou popsány ve WO 97/08174.

Kromě toho je selektivní inhibitory COX-2 za účelem maximalizace bezpečnosti a účinnosti možno podávat spolu s jinými protizánětlivými činidly, jako jsou NSAID, selektivní inhibitory COX-1 a inhibitory dráhy leukotrienu, jako jsou inhibitory 5-lipoxygenasy. Jako příklady NSAID je možno uvést indomethacin, naproxen, ibuprofen, deriváty kyseliny salicylové, jako aspirin, diklofenak, ketorolak, piroxikam, meloxikam, mefenamovou kyselinu, sulindak, sodnou sůl tolmetinu, zomepirak, fenoprofen, fenylbutazon, oxyfenbutazon, nimesulid, zaltoprofen a letodolak.

183 • · ··0· • * *

Způsoby stanovení biologické účinnosti

Účinnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je možno demonstrovat za použití následujících zkoušek:

Zkoušky in vitro

Zkouška COX-1 na lidských buňkách

Lidská periferní krev získaná od zdravých dobrovolníků se zředí na 1/10 objemu 3,8% roztokem citrátu sodného. Bezprostředně získaná plasma bohatá na destičky se promyje 0,14M chloridem sodným obsahujícím 12mM Tris HCl (pH 7,4) a l,2mM EDTA. Destičky se poté promyjí pufrem pro destičky (Hanksův pufr, bez vápníku, obsahující 0,2% BSA a 20mM Hepes). Na závěr se promyté lidské destičky (HWP) suspendují v pufru pro destičky při koncentraci 2,85 x 10⁸ buněk/ml a skladují až do použití při teplotě místnosti. HWP suspenze (70μ1 alikvoty, 2,0 x 10⁷ buněk/ml) se navzorkují na plotnu s 96 jamkami s kulatým dnem a přidají se 10μ1 alikvoty 12,6mM chloridu vápenatého. Destičky se inkubují s A23187 (konečná koncentrace ΙΟμΜ, Sigma) a zkoušenou sloučeninou (0,1 až ΙΟΟμΜ) rozpuštěnou v DMSO (konečná koncentrace méně než 0,01%) po dobu 15 minut při 37°C.

Reakce se zastaví přídavkem EDTA (konečná koncentrace 7,7mM) a za použití kitu pro radioimunostanovení (Amersham) se podle pokynů výrobce kvantifikuje TxB₂ v supernatantu.

Zkouška COX-2 na lidských buňkách

Inhibice aktivity COX-2 po indukci COX-2 za použití hIL-Ιβ

Zkouška COX-2 na lidských buňkách se provádí dříve popsaným způsobem (Moore et al., Inflam. Res., 45, 54,

1996). Konfluentní buňky endothelia umbilikální vény člověka

184 (HUVEC, Morinaga) na plotnách s 96 jamkami s kulatým dnem se promyjí 100 μΐ RMPI1640 obsahujícího 2% FCS a 24 hodin při 37°C inkubují s hIL-Ιβ (konečná koncentrace 300 U/ml, R&D Systems). Po promytí se aktivované buňky HUVEC stimuluj i A23187 (konečná koncentrace 30μΜ) v Hanksově pufru obsahujícím 0,2% BSA, 20mM Hepes a zkoušenou sloučeninu (0,lnM až 100μΜ) rozpuštěnou v DMSO (konečná koncentrace méně než 0,01%) 15 minut při 37 °C. Po odpovídajícím zředění se za použití kitu pro radioimunostanovení (Amersham) podle pokynů výrobce kvantifikuje 6-keto-PGFla, stabilní metabolit PGI₂, v supernatantu.

Inhibice COX-2 během indukční fáze

Konfluentní buňky endothelia umbilikální vény člověka (HUVEC, Morinaga) na plotnách s 96 jamkami s kulatým dnem se promyjí 100 μΐ RMPI1640 obsahujícího 2% FCS a zkoušenou sloučeninu (0,lnM až 100μΜ) rozpuštěnou v DMSO (konečná koncentrace méně než 0,01%). Poté se buňky 24 hodin při 37°C inkubují s hIL-Ιβ (konečná koncentrace 300 U/ml,

R&D Systems). Po promytí se buňky HUVEC stimulují A23187 (konečná koncentrace 30μΜ) v Hanksově pufru obsahujícím 0,2% BSA a 20mM Hepes 15 minut při 37°C. Po odpovídajícím zředění se za použití kitu pro radioimunostanovení (Amersham) podle pokynů výrobce kvantifikuje 6-keto-PGFla, stabilní metabolit PGI₂, v supernatantu.

Zkoušky in vivo

Karagenanem indukovaný edém u potkanů

Samci potkana Sprague-Dawley (o stáří 5 týdnů, Charles River Japan) se přes noc nechají o hladu. Nad kotníkem jejich pravé zadní pracky se fixem nakreslí čára a na základě vytlačeného objemu vody se za použití plethysmometru

185

9999 99 9 ·· • · · « « « · 9 9*

9« ««· « · ·· 9 9 9 C 999«

9 9 «. 9« 9 · b ~·* 99 99 999 »9 9 (Muromachi) změří objem pracky (VO). Zvířatům se orálně podá buď vehikulum (0,1% methylcelulosa nebo 5% Tween 80) nebo zkoušená sloučenina (2,5 ml/100 g tělesné hmotnosti). Po 1 hodině se zvířatům intradermální injekcí do pravé zadní pracky podá lambda-karagenan (0,1 ml 1% (hmotnost/objem) suspenze v solném roztoku, Zushikagaku) (Winter et al.,

Proč. Soc., Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975). Po 3 hodinách se změří objem pracky (V3) a vypočívá se přírůstek objemu (V3-V0). Jelikož maximální inhibice dosažitelná za použití klasických NSAID je 60 až 70 %, vypočítají se hodnoty ED_3Q.

Žaludeční vředy u potkanů

Zkouška žaludeční ulcerogenicity zkoušené sloučeniny se provádí za použití modifikovaného konvenčního způsobu (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330 až 336, 1977). Samcům potkana Sprague-Dawley (o stáří 5 týdnů, Charles River Japan), kteří byli přes noc ponecháni o hladu, se orálně podá buď vehikulum (0,1% methylcelulosa nebo 5% Tween 80) nebo zkoušená sloučenina (1 ml/100 mg tělesné hmotnosti).

Po 6 hodinách se zvířata usmrtí cervikální dislokací. Žaludky se vyjmou, naplní 1% roztokem formalinu (10 ml) a otevřou řezem podél většího zakřivení. Z počtu potkanů, kteří vykazují alespoň jeden žaludeční vřed nebo hemorrhagickou erosi (včetně ekchymosy) se vypočítá incidence ulcerace. Zvířata během zkoušky nemají přístup ani k potravě ani vodě.

Analýza údajů

Používá se balíčků statistických programů SYSTAT (SYSTAT, lne.) a StatView (Abacus Cencepts, lne.) pro Macintosh. Rozdíly mezi skupinou zvířat ošetřovaných zkoušenými sloučeninami a kontrolní skupinou se stanoví za

186 použití ANOVA. Hodnoty IC₅₀ (ED_3Q) se vypočítají z rovnice pro log-lineární regresní čáru koncentrace (dávka) versus procento inhibice.

Některé sloučeniny, jejichž příprava je popsáns v příkladech provedení, při výše popsaných zkouškách vykázaly hodnoty IC_5Q Ο,ΟΟΙμΜ až ΙΟμΜ vzhledem k inhibicí COX-2.

Těmito metodami byly také zkoušeny nejvýhodnější sloučeniny uvedené výše. Tyto sloučeniny vykázaly hodnoty IC_5Q v rozmezí od Ο,ΟΟΙμΜ až 0,5μΜ vzhledem k inhibicí COX-2.

COX-2 selektivitu je možno stanovit jako poměr hodnoty IC_5Q inhibice COX-1 k inhibicí COX-2. Obecně je možno říci, že sloučeniny, které vykazují inhibiční poměr COX-l/COX-2 vyšší než 2, mají dobrou selektivitu vůči COX-2

Některé sloučeniny uvedené v příkladech provedení vykazují inhibiční poměr COX-l/COX-2 více než 10.

Následující příklady provedení vynálezu obsahují podrobný popis způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

V dále uvedených neomezujících příkladech platí, pokud není uvedeno jinak: Všechny operace se provádějí za teploty místnosti nebo okolí, tj. při 18 až 25°C. Odpaření rozpouštědla se provádí za použití rotačního odpařováku za sníženého tlaku a lázně o teplotě až 60°C. Průběh reakce se monitoruje pomocí chromatografie na tenké vrstvě (tle). Reakční doby jsou uváděny pouze jako ilustrativní příklady. Uváděné teploty tání jsou nekorigovány (polymorfismus vůče vést k rozdílným teplotám tání). Struktura a čistota všech

187

izolovaných sloučenin byla ověřena alespoň jedním z následujících postupů: chromatografií na tenké vrstvě (desky předem potažené silikagelem Merck 60F-254), hmotnostní spektrometrií, nukleární magnetickou resonancí (NMR) nebo mikroanalýzou. Výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci. Mžiková chromatografie na sloupci se provádí za použití silikagelu Merck 60 (38 až 63 μπι). Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (El) byla naměřena na hmotnostním spektrometru Automass 120 (JEOL). Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (ESI) byla naměřena na hmotnostním spektrometru Quattro II (Micromass). Spektra NMR byla stanovena při 270 MHz (spektrometr JEOL JNM-LA 270) za použití deuterochloroformu (99,8% D) nebo dimethylsulfoxidu (99,9% D) jako rozpouštědla, pokud není uvedeno jinak, vzhledem k tetramethylsilanu (TMS), jako vnitřnímu standardu, a uvádějí se v dílech na milion dílů (ppm). Tvary píků se vyjadřují pomocí obvyklých zkratek: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br = široký.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ethyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetát

Stupeň 1: Ethyl-trans-4-chlor-2-nitrocinamát

K suspenzi hydridu sodného [60% (hmotnostně) disperze v minerálním oleji, 4,4 g, 0,11 mol) v tetrahydrofuranu (150 ml) se při teplotě místnosti přikape roztok triethylfosfonoacetátu (25,0 g, 0,11 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml).

Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a přidá se k ní roztok 4-chlor-2-nitrobenzaldehydu (19,0 g, 0,10 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Výsledná směs se míchá další 1 hodinu a při188

dá se k ní nasycený vodný chlorid amonný (50 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml x 2). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 27 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědé pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,04 (lH,d , J = 15,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64 - 7,58 (2H, m), 6,36 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz)

Stupeň 2: Ethyl-trans-2-amino-4-chlorcinamát

Směs ethyl-trans-4-chlor-2-nitrocinamátu (ze stupně 1, 27,0 g, 0,11 mol) a hydrogensiřičitanu sodného (92 g,

0,53 mol) ve směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 1 : 1 (500 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (300 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml x 2). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 16,7 g (67 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,72 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 - 6,68 (2H, m), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz)

Stupeň 3: Ethyl-trans-4-chlor-2-formamidocinamát

Směs acetanhydridu (20 ml) a kyseliny mravenčí (10 ml) se 2 hodiny zahřívá na 60°C, ochladí na 0°C a opatrně se k ní přidá ethyl-trans-2-amino-4-chlorcinamát (ze stupně 2, 15,5 g, 0,069 mol) v tetrahydrofuranu (80 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, před noc míchá a zkoncentruje. Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací. Oddělená pevná látka se promyje hexanem. Získá se 9,6 g (55 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

189 ¹H NMR (CDC1₃): 5 9,40 - 9,15 (1H, m), 8,51 - 8,40 (1H, m) , 8,10 - 7,80 (2H, m), 7,60 - 7,47 (1H, m), 7,28 - 7,12 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,3 Hz),

1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Stupeň 4: Ethyl-trans-4-chlor-2-isokyanocinamát

K roztoku trifenylfosfinu (5,3 g, 20 mmol) v dichlormethanu (80 ml) ochlazenému na 0°C se přikape roztok trifosgenu (2,0 g, 6,7 mmol) v dichlormethanu (20 ml).

Ledová lázeň se odstaví, výsledná směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti, ochladí na 0“C a přidá se k ní roztok ethyl-trans-4-chlor-2-formamidocinamátu (ze stupně 3,

5,2 g, 0,020 mol) v dichlormethanu (80 ml). Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi vodu (80 ml) a ethylacetát (100 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z nich rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:6, jako elučního činidla. Získá se 3,9 g (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,89 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (lH,d , J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,8, 8,8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz)

Stupeň 5: Ethyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetát

Směs ethyl-trans-4-chlor-2-isokyanocinamátu (ze stupně 4, 1,2 g, 5,1 mmol), tributylcínhydridu (1,6 g, 5,6 mmo) a AIBN (43 mg, 0,26 mmol) v acetonitrilu (30 ml) se zahřívá na 100°C. Po 1 hodině se ke vzniklé směsi přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (580 mg, 0,50 mmol) a

190

benzoylchorid (0,65 ml, 5,6 mmol). Reakční směs se zahřívá dalších 17 hodin, poté ochladí a nalije do 2M vodné kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Výsledná směs se extrahuje diethyletherem (80 ml x 2). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným fluoridem draselným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z nich rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:5, jako elučního činidla. Získá se 0,43 g (25 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 160 až 163°C.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,94 (1H, br s), 7,82 - 7,75 (2H, m), 7,67 - 7,47 (4H, m), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,78 (2H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 2 (2-Benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octová kyselina

Způsob A

K roztoku ethyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu (z příkladu 1, 380 mg, 0,11 mmol) v ethanolu (15 ml) se přidá 2M vodný hydroxid draselný (5 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 80°C, poté ochladí a zkoncentruje. Ke zbytku se opatrně přidá 2M vodná kyselina chlorovodíková (15 ml). Výsledná směs se extrahuje diethyletherem (50 ml x 2). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Pevný zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 60 mg (17 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 183 až 186°C.

IR (KBr) v: 1700, 1610, 1520, 1425, 1330, 1000 cm^-1

191

¹H NMR (DMSO-dg): δ 12,26 (1H, br s), 11,76 (1H, s), 7,77 7,66 (4H, m), 7,62 - 7,54 (2H, m) , 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,80 (2H, s)

Způsob B

Stupeň 1: 6-chlor-l-(fenylsulfonyl)indol

Směs 6-chlorindolu (Y. Watanabe et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 580, 36,2 g, 0,24 mol), hydrogensíranu tetrabutylamonného (8,1 g, 0,024 mol) a 50% vodného hydroxidu draselného (160 ml) v benzenu (500 ml) se 10 minut míchá při teplotě místnosti, poté ochladí na 0°C a přidá se k ní roztok benzensulfonylchloridu v benzenu (20 ml).

Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody (200 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (200 ml x 2). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Pevný zbytek se promyje ethanolem (100 ml x 3). Získá se 58 g (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,02 (1H, s), 7,92 - 7,85 (2H, m), 7,60 7,40 (5H, m), 7,21 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 3,6 Hz)

Stupeň 2: 6-chlor-2-benzoyl-l-(fenylsulfonyl)indol

K míchanému roztoku 6-chlor-l-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1, 12,58 g, 43,0 mmol) v tetrahydrofuranu (270 ml) ochlazenému na -78°C se přikape terč.butyllithium (32 ml, 52,0 mmol, 1,64M v n-pentanu). Vnitřní teplota se během přídavku udržuje pod -65°C. Po 30minutovém míchání při -78°C se výsledný roztok za použití kanyly přikape k roztoku benzoylchloridu (6,0 ml, 52,0 mmol) v tetrahydrofuranu (30

192 ml) ochlazenému na -78°C. Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá a poté při -78°C rozloží nasyceným chloridem amonným (200 ml) a nechá zahřát na teplotu místnosti. Vodná vrstva se oddělí, zneutralizuje vodným uhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem (50 ml x 2). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Zbytek se nechá vykrysta lovat ze směsi diethyletheru a hexanu v poměru 1:3. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (14,4 g, 85 %).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,20 - 8,16 (IH, m), 8,14 - 8,06 (2H, m), 8,01 - 7,93 (2H, m), 7,66 - 7,47 (7H, m), 7,29 (IH, dd, J = 1,7, 8,5 Hz), 6,89 (IH, J = 0,7 Hz)

Stupeň 3: 3-benzoyl-6-chlorindol

Směs 2-benzoyl-6-chlor-l-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 2, 48 g, 0,12 mol) a uhličitanu draselného (80 g, 0,58 mol) ve směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody v poměru 4:2:1 (1100 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje diethyletherem (300 ml x 2). Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z něj rozpouštědlo. Surový produkt ve formě světle hnědé pevné látky se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 20 g (65 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 206 až 207°C.

^TH NMR (CDC1₃): δ 9,31 (IH, brs) , 8,01 - 7,95 (2H, m) , 7,68 - 7,47 (5H, m), 7,17 - 7,12 (2H, m)

Stupeň 4: Dithyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-ylJmalonát

Směs 2-benzoyl-6-chlorindolu (ze stupně 3, 4,0 g, 16 mmol), dihydrátu octanu manganitého (13 g, 48 mmol), diethylmalonátu (14 g, 80 mmol) a octanu sodného (6,6 g, 80

193 ·· ··4 · * · • « · · · mmol) v kyselině octové (150 ml) se za míchání 2 hodiny zahřívá na 80°C. K výsledné směsi se přidá dihydrát octanu manganitého (3 g, 11 mmol) a v zahřívání se pokračuje po dobu dalších 2 hodin. Reakční směs se ochladí a přidá se k ní vodný roztok chloridu sodného (200 ml). Výsledná směs se extrahuje diethyletherem (200 ml x 2). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:3, jako elučního činidla. Získá se 5,2 g (69 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 141 až 144°C.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,84 (1H, brs), 7,90 - 7,81 (3H, m), 7,66

- 7,58 (1H, m), 7,51 - 7,42 (2H, m) , 7,38 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,30 - 4,06 (4H, m), 1,70 (3H, s), 1,30 - 1,58 (6H, m)

Stupeň 5: Diethyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)malonát

Směs diethyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)malonátu (ze stupně 4, 5,0 g, 11 mmol), trifluoroctové kyseliny (3,3 ml, 44 mmol) a triethylsilanu (2,1 ml, 13 mmol) v dichlormethanu (80 ml) se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi nasycený hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a dichlormethan (80 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje dichlormethanem (80 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z nich rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se 4,0 g (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,93 (1H, brs), 7,81 - 7,70 (3H, m), 7,68

- 7,60 (1H, m), 7,55 - 7,48 (2H, m), 7,32 (1H,S ), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,8 Hz), 5,29 (1H, s), 4,26 - 4,09 (4H, m),

1,21 (6H, t, J = 7,1 Hz)

194

Stupeň 6: (2-Benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octová kyselina

Diethyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)malonát (ze stupně 5, 4,4 g, 11 mmol) ve směsi ethanolu (120 ml) a 2M vodného hydroxidu sodného (15 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje. Zbytek se opatrně okyselí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (30 ml). Výsledná směs se extrahuje diethyletherem (150 ml x 3). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Pevný zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 1,1 g (30 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 183 až 186°C.

IR (KBr) v: 1700, 1610, 1520, 1425, 1330, 1000 cm'^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,26 (1H, brs), 11,76 (1H, s), 7,77 7,66 (4H, m), 7,62 - 7,54 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,80 (2H, s)

Příklad 3

Sodná sůl (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (2-Benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octová kyselina (z příkladu 2, 480 mg, 1,5 mmol) v ethanolu (10 ml) se při teplotě místnosti 30 minut nechá reagovat s 2M vodným hydroxi dem sodným (0,7 ml, 1,4 mmol). Vzniklá směs se zkoncentruje, zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml) a promyje diethyletherem (15 ml x 2). Vodná vrstva se zkoncentruje, čímž se získá 350 mg (68 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 185 až 189°C.

IR (KBr) Vi 1523, 1380, 1230, 1060, 1004, 918 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,46 (1H, brs), 7,88 - 7,84 (2H, m),

7,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 - 7,46 (3H, m), 7,39 (1H, d,

J = 1,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 3,32 (2H, s)

- 19¾

Příklad 4 [6-Chlor-2-(2-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 6-Chlor-2-(2-methylbenzoyl)-1-(fenylsulfonyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-l-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1 příkladu 1 - způsob B) a o-toluoylchloridu.

tle: Rf = 0,3 (ethylacetát/hexan, 1 : 10)

Stupeň 2: 6-Chlor-2-(2-methylbenzoyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(2-methylbenzoyl)-1-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,37 (1H, br s), 7,58 (2H, d, J = 8,91Hz), 7,48 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 1,49, 7,75 Hz), 7,34 - 7,27 (2H, m), 7,12 (2H, dd, J = 1,81, 8,56 Hz), 2,44 (3H, s)

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(2-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(2-methylbenzoyl)indolu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,52, (1H, brs), 7,78 (1H, d, J = 8,88 Hz), 7,48 - 7,13 (6H, m), 4,31 - 4,16 (4H, m), 2,52 (3H, s), 1,96 (3H, s), 1,22 (6H, t, J = 7,26 Hz)

Stupeň 4: Diethyl-[6-chlor-2-(2-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát • ·

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acet oxy-[6-chlor-2-(2-methylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,0 (1H, brs), 7,73 (1H, d, J = 8,88 Hz), 7,73 - 7,09 (5H, m), 7,11 (1H, dd, J = 1,97, 8,75 Hz), 4,89 (1H, s), 4,20 - 4,08 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,19 (6H, t, J 7,1 Hz)

Stupeň 5: [6-Chlor-2-(2-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[6— chlor-2-(2-methylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 4). Získaný produkt má teplotu tání 150 až 152°C.

IR (KBr) v: 3321, 1717, 1624, 1602, 1568, 1531, 1431, 1319, 1249, 1230 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,70 (1H, s), 7,69 (2H, d, 8,72 Hz), 7,51 - 7,31 (3H, m), 7,10 (2H, dd, J = 1,97, 8,56 Η), 3,57 (2H, s), 2,24 (3H, s)

Příklad 5 [6-Chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 6-Chlor-2-(3-methylbenzoyl)-l-(fenylsulfonyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-l-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1 příkladu 1 - způsob B) o-toluoylchloridu.

tle: Rf = 0,3 (ethylacetát/hexan, 1 : 10)

197·.7'

Stupeň 2: 6-Chlor-2-(3-methylbenzoyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-l-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,37 (1H, s), 7,77 (2H, brs) , 7,64 (1H, d, J = 8,56 Hz), 7,47 - 7,12 (5H, m), 2,47 (3H, s)

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(3-methylbenzoyl)indolu (ze stupně 2).

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,80 (1H, brs), 7,83 (1H, d, J = 8,88 Hz),

7,67 - 7,32 (5H, m), 7,16 (1H, dd, J = 1,81, 8,88 Hz), 4,27 - 4,15 (4H, m), 2,39 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,29 (6H, t, J = 7,26 Hz)

Stupeň 4: Diethyl-[6-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 3).

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 9,21 (1H, brs), 7,71 (1H, d, J = 8,51 Hz), 7,59 - 7,28 (5H, m), 7,10 (1H, dd, J = 1,97,. 8,72 Hz), 5,27 (1H, s), 4,23 - 4,07 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,21 (6H, t, J = 7,1 Hz)

Stupeň 5: [6-Chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[6-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 4). Získaný produkt má teplotu tání 182 až 184°C.

IR (KBr) v: 3313, 1699, 1616, 1568, 1533, 1408, 1325, 1265, 1203 cm^{1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,75 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,75), 7,55 - 7,46 (5H, m), 7,12 (1H, dd, J = 1,97, 8,72 Hz), 3,75 (2H, S), 2,39 (3H, s)

Příklad 6 [6-Chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 6-Chlor-2-(4-methylbenzoyl)-l-(fenylsulfonyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-l-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1 příkladu 1 - způsob B) a o-toluoylchloridu.

tle: Rf - 0,3 (ethylacetát/hexan, 1 : 10)

Stupeň 2: 6-Chlor-2-(4-methylbenzoyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-1-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,37 (1H, br s), 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,48 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 - 7,10 (2H, m), 2,47 (3H, s)

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yljmalonát • ·

- 199..Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)indolu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,65 (1H, brs), 7,84 (1H, d, J = 8,9 HZ), 7,76 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 - 7,37 (1H, m), 7,27 (2H, d,

J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 1,8, 8,2 Hz), 4,36 - 4,16 (4H, m), 2,44 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,34 - 1,22 (6H, m)

Stupeň 4: Diethyl-[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,83 (1H, brs), 7,76 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 - 7,36 (1H, m), 7,32 (2H, d,

J = 8,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 5,30 (1H, s), 4,26 - 4,14 (4H, m), 2,47 (3H, s), 1,22 (6H, t, J = 7,1 Hz)

Stupeň 5: [6-Chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 4). Získaný produkt má teplotu tání 182 až 184°C.

IR (KBr) v: 3321, 1705, 1616, 1602, 1566, 1529, 1431, 1323, 1257, 1230 cm'^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,72 (1H, s), 7,74 - 7,64 (3H, m), 7,49 - 7,45 (1H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 - 7,09 (1H, m), 3,81 (2H, s), 2,43 (3H, s)

- 200.Příklad 7 [6-Chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 6-Chlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indol

K míchané suspenzi 6-chlorindol-2-karboxylové kyseliny (Η. N. Rydon a J. C. Tweddle, J. Chem. Soc., 1955. 3499, 7,0 g, 36 mmol) v thionylchloridu (30 ml) se přikape dimethylformamid (1 ml). Výsledná směs se 30 minut míchá a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), vzniklý roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu hydrochlorid N,0-dimethylhydroxylaminu (7,0 g, 72 mmol) a pyridin (15 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá a poté rozloží vodou (100 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (150 ml x 2). Spojené organické extrakty se promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasyceným hydrogenuhličitaném sodným (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z nich rozpouštědlo. Získá se 8,2 g (96 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,48 (1H, brs), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 - 7,41 (1H, m), 7,22 - 7,18 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,44 (3H, s)

Stupeň 2: 6-Chlor-2-(3-chlorbenzoyl)indol

K míchanému roztoku 6-chlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indolu (ze stupně 1, 610 mg, 2,56 mmol) a 3-bromchlorbenzenu (1,47 g, 7,67 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při -78°C přikape n-butyllithium (1,54M v hexanu,

4,90 ml, 7,67 mmol). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a poté rozloží nasyceným chloridem amonným (20 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml x 2). Spojené organické extrakty se promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50

201· ml), nasyceným hydrogenuhličitnaem sodným (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z nich rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 10, jako elučního činidla.

Získá se 565 mg (76 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,31 (1H, brs), 7,94 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,85 (1H, dt, J = 1,9, 7,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,4 Hz),

7,63 - 7,58 (1H, m), 7,52 - 7,45 (2H, m), 7,18 - 7,12 (2H, m)

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)indolu (ze stupně 2).

XH NMR (CDC13 ) :	δ 8,	88 (1H,	brs )	), 7,87 - 7,74	(3H,	srn), 7,6
- 7,56 (1H, m),	7,43	(lH,d,	J =	7,6 Hz), 7,41	7,	38 (1H,
m), 7,20 - 7,14	(1H,	m) , 4,	30 -	4,14 (4H, m),	1,74	(3H, s),
1,20 (6H, t, J :	= 8,2	Hz)

Stupeň 4: Diethyl-[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy- [6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,87 (1H, brs), 7,79 - 7,74 (2H, m), 7,70 - 7,58 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,39 - 7,37 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 5,19 (1H, s), 4,27 4,10 (4H, m), 1,22 (TH,t, J = 7,1 Hz) • ·9 ·

- 202*.v*

Stupeň 5: [6-Chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yljmalonátu (ze stupně 4). Získaný produkt má teplotu tání 199 až 201°C.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 12,25 (1H, brs), 11,81 (1H, s), 7,79 7,57 (5H, m), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,81 (2H, s)

Příklad 8

Methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl ] acetát

Způsob A

Stupeň 1: Methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamát

K roztoku methyl-trans-2-amino-4-chlorcinamátu (R. W. Carling et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3397, 30,7 g, 0,15 mol) a pyridinu (36 ml, 0,45 mol) v dichlormethanu (500 ml) se přidá benzensulfonylchlorid (20 ml, 0,16 mol).

Reakční směs se 20 hodin míchá, načež se k ní přidá methanol (50 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a pevný zbytek se rozpustí v dichlormethanu (700 ml). Methanolický roztok se promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (150 ml) a vodným chloridem sodným (150 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z něj rozpouštědlo. Pevný zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 40 g (76 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky.

^H NMR (CDC1₃): δ 7,77 - 7,71 (2H, m), 7,59 - 7,52 (1H, m) , 7,48 - 7,35 (5H, m), 7,20 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 6,85 (1H, bsr), 6,15 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,78 (3H, s) • · ··· · • · ·

203'

Stupeň 2: Methyl-[6-chlor-2-(4-chlobenzoyl)-1-(fenylsulfonyl)indolin-3-yl]acetát

Směs methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1, 1,1 g, 3,1 mmol), 4-chlorfenacylbromidu (1,1 g, 4,6 mmol) a uhličitanu draselného (2,1 g, 15,4 mmol) v acetonu (10 ml) se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a pevný zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 0,91 g (59 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,97 - 7,94 (2H, m), 7,86 - 7,81 (2H, m),

7,65	- 7,58	(1H,	m), 7,55 - 7,46 (5H, m)	1, 7,	02 (1H, dd, J =
2,0,	8,2 Hz)	/ 6,	90 (1H, d, J = 8,2 Hz),	5,99	(1H, d, J = 9,7
Hz) ,	4,00 -	3,87	(1H, m), 3,41 (3H, s),	2,63	(1H, dd, J
= 6,:	3, 17,6	HZ) ,	2,51 (1H, dd, J = 6,3,	17,6	Hz)

Stupeň 3: Methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

K míchanému roztoku methyl-[6-chlor-2-(4-chlobenzoyl)-l-(fenylsulfonyl)indolin-3-yl]acetátu (ze stupně 2, 50 mg,

0,10 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 30 μΐ, 0,20 mmol). Výsledná směs se 15 hodin míchá a poté rozloží vodou (30 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Extrakt se promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (30 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (30 ml) a vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z něj rozpouštědlo. Získá se 34 mg (93 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

MS (El) m/z: 361 (M⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,90 (1H, brs), 7,74 (2H,d, J = 8,6 Hz),

7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 1,6, 8,6 Hz), 3,81 (2H, s), 3,66 (3H, s)

204. -:.

• · <

Způsob Β

Směs methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 způsobu A, 0,70 g, 2,0 mmol), 4-chlor fenacylbromidu (0,51 g, 2,2 mmol) a uhličitanu draselného (0,83 g, 6,0 mmol) v acetonu (20 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá uhličitan česný (2,0 g, 6,0 mmol). V míchání se pokračuje po dobu dalších 4 hodnin. Poté se směs zkoncentruje a zbytek se zředí vodou (100 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 2). Spojené organické extrakty se promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z nich rozpouštědlo. Pevný zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,44 g (61 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. MS a NMR spektra jsou identická se spektry sloučeniny připravené ve stupni 3.

Příklad 9 [6-Chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Způsob A

Stupeň 1: 6-Chlor-2-(4-chlorbenzoyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 7 z 6-chlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indolu (z příkladu 7, stupně 1) a 4-bromchlorbenzenu.

*Ή NMR (DMSO-d₆): δ 12,14 (IH, brs), 7,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 - 7,50 (IH, m), 7,20 (IH, s), 7,14 (IH, dd, J = 2,0, 8,6 Hz)

- 2Ů5

Stupeň 2: Diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)indolu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,83 (1H, brs), 7,87 - 7,77 (3H, m), 7,48 - 7,36 (3H, m), 7,17 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,28 - 4,14 (4H, m), 1,73 (3H, s), 1,20 (6H, t, J = 7,1 Hz)

Stupeň 3: Diethyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,91 (1H, brs), 7,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 - 7,69 (1H, m), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, d,

J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 5,23 (1H, s), 4,28 - 4,07 (4H, m), 1,23 (6H, t, J = 7,2 Hz)

Stupeň 4: [6-Chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 3). Získaný produkt má teplotu tání 189 až 190°C.

IR (KBr) v: 3309, 1699, 1616, 1525, 1431, 1325, 1255, 1226, 1091 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,78 (1H, s), 7,80 - 7,72 (3H, m), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,83 (2H, s)

206 ·· ···· ·· · ·· • · · · · · · ··· • · ·· · · ··· ·· ···

Způsob Β [6-Chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Směs methyl-[6-chlor-2-(4-chlobenzoyl)-l-indol-3-ylJacetátu (z přikladu 8, 1,80 g) a 2M vodného hydroxidu sodného (7,5 ml) ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (10 ml - 10 ml) se 1 hodinu míchá při 80°C, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě (150 ml) a promyje diethyletherem (50 ml). Vodná vrstva se okyselí 2M vodou kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahuje ethylacetátem (100 ml x 2). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Pevný zbytek se překrystaluje z toluenu, čímž se získá 1,58 g (91 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

IR a NMR spektra jsou shodná se spektry produktu připraveného způsobem A.

Příklad 10 [6-Chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 6-Chlor-2-(3-fluorbenzoyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 7 z 6-chlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indolu (z příkladu 7, stupně 1) a 3-bromfluorben zenu.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 9,28 (1H, brs), 7,79 - 7,75 (1H, m), 7,68 - 7,63 (2H, m), 7,56 - 7,48 (2H, m), 7,36 - 7,30 (1H, m), 7,17 -7,14 (2H, m)

Stupeň 2: Diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát

- 207 Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)indolu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,15 (1H, brs), 8,83 (1H, d, J = 8,72 Hz), 7,66 -7,27 (5H, m), 7,17 (1H, dd, J = 2,00, 8,72 Hz), 4,25 4.13 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,19 (6H, t, J = 7,07 Hz)

Stupeň 3: Diethyl-[6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,91 (1H, brs), 7,77 - 7,12 (7H, m), 5,21 (1H, s), 4,25 - 4,11 (4H, m), 1,22 (6H, t, J = 7,07 Hz)

Stupeň 4: [6-Chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 3). Získaný produkt má teplotu tání 278 až 281°C.

IR (KBr) v: 3385, 1697, 1638, 1583, 1541, 1508, 1420, 1400, 1315, 1261, 1236 cm“^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,79 (1H, s), 7,76 - 7,48 (7H, m),

7.13 (1H, dd, J = 1,97, 8,56 Hz), 3,80 (2H, s)

Příklad 11 [6-Chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 6-Chlor-2-(4-fluorbenzoyl)indol

208

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 7 z 6-chlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indolu (z příkladu 7, stupně 1) a 4-bromfluorbenzenu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,29 (1H, brs), 8,05 - 8,00 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,72 Hz), 7,48 - 7,11 (5H, m)

Stupeň 2: Diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)indolu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,20 (1H, brs), 7,92 - 7,11 (7H, m), 4,25 - 4,14 (4H, m), 1,73 (3H, s), 1,20 (6H, t, J = 7,10 Hz)

Stupeň 3: Diethyl-[6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acet oxy-[6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,01 (1H, brs), 7,87 - 7,69 (2H, m), 7,71 (2H, d, J = 8,91 Hz), 7,27 - 7,10 (4H, m), 5,25 (1H, s), 4,26 - 4,11 (4H, m), 1,22 (6H, t, J = 7,07 Hz)

Stupeň 4: [6-Chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 3). Získaný produkt má teplotu tání 181 až 183°C.

209

IR (KBr) v: 3309, 1701, 1616, 1601, 1566, 1527, 1508, 1419, 1323, 1257, 1229 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,75 (1H, s), 7,87 - 7,82 (2H, m) , 7,73 (1H, d, J = 8,72), 7,47 - 7,36 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J = 1,84, 8,72 Hz), 3,78 (2H, s)

Příklad 12 [2-(3-Brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 2-(3-Brombenzoyl)-6-chlorindol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 7 z 6-chlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indolu (z příkladu 7, stupně 1) a 3-bromj odbenzenu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,28 (1H, brs), 8,11 - 8,08 (1H, m), 7,93 - 7,87 (1H, m), 7,79 - 7,73 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 - 7,38 (2H, m),7,19 - 7,01 (2H, m)

Stupeň 2: Diethyl-a-acetoxy-[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 2-(3-brombenzoyl ) -6-chlorindolu (ze stupně 1).

^ΤΗ NMR (CDC1₃): δ 8,73 (1H, brs) , 7,93 (1H, t, J = 1,8 Hz) , 7,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 - 7,72 (2H, m), 7,42 - 7,32 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 4,32 - 4,16 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,20 (6H, t, J = 7,1 Hz)

Stupeň 3: Diethyl-[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]malonát • ·

- 210

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsoben popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,88 (1H, brs), 7,92 - 7,90 (1H, m), 7,80

- 7,68 (3H, m), 7,45 - 7,36 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 5,20 (1H, s), 4,30 - 4,10 (4H, m), 1,23 (6H, t, J = 7,2 Hz)

Stupeň 4: [2-(3-Brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 3). Získaný produkt má teplotu tání 215 až 218°C.

IR (KBr) v: 3369, 1710, 1604, 1558, 1533, 1423, 1319, 1253, 1228 cm“^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,81 (1H, s), 7,92 - 7,83 (2H, m), 7,78

- 7,70 (2H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 3,80 (2H, s)

Příklad 13 [2-(4-Brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 2-(4-Brombenzoyl)-6-chlorindol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 7 z 6-chlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indolu (z příkladu 7, stupně 1) a 4-bromj odbenzenu.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 12,28 (1H, brs), 7,88 (2H, d, J = 8,7 HZ), 7,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 7,53 - 7,50 (1H, m), 7,22 - 7,19 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz)

211

Stupeň 2: Diethyl-a-acetoxy-[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 2-(4-brombenzoyl ) -6-chlorindolu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,72 (1H, brs), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,28 4,14 (4H, m), 1,73 (3H, s), 1,20 (6H, g, J = 7,1 Hz)

Stupeň 3: Diethyl-[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 2).

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 8,86 (1H, brs), 7,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (4H, s), 7,37 - 7,32 (1H, m), 7,18 - 7,12 (1H, m), 5,22 (1H, s), 4,26 - 4,10 (4H, m), 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz)

Stupeň 4: [2-(4-Brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 3). Získaný produkt má teplotu tání 199 až 201°C.

IR (KBr) v: 3300, 1699, 1618, 1587, 1525, 1433, 1406, 1325, 1255, 1226 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,78 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 3,84 (2H, s)

212

Příklad 14 [6-Chlor-2-(3-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 6-Chlor-2-(3-trifluormethylbenzoyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 7 z 6-chlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indolu (z příkladu 7, stupně 1) a 3-brombenzotrifluoridu.

NMR (CDC1₃): δ 12,23 (1H, brs), 8,28 - 8,04 (3H, m), 7,89

- 7,75 (2H, m), 7,55 - 7,51 (1H, m), 7,22 - 7,12 (2H, m)

Stupeň 2: Diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(3-trifluormethylbenzoyl )-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(3-trifluormethylbenzoyl)indolu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,82 (1H, brs), 8,25 - 7,80 (4H, m), 7,68

- 7,57 (1H, m), 7,43 - 7,41 (1H, m), 7,22 - 7,16 (1H, m), 4,36 - 4,20 (4H, m), 1,67 (3H, s), 1,20 (6H, t, J = 7,1 Hz)

Stupeň 3: Diethyl-[6-chlor-2-(3-trifluormethylbenzoyl)-lHindol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy- [6-chlor-2-(3-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,91 (1H, brs), 8,08 - 8,03 (1H, m) , 8,02

- 7,87 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,73 - 7,64 (1H, m), 7,39 - 7,36 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 9,0 Hz),

5,15 (1H, s), 4,26 - 4,10 (4H, m), 1,22 (6H, t, J = 7,2 Hz)

- 213 • ·

Stupeň 4: [6-Chlor-2-(3-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[6-chlor-2-(3-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 3). Získaný produkt má teplotu tání 194 až 196°C. IR (KBr) v: 3371, 1705, 1631, 1421, 1307, 1228, 1168, 1122, 1072 cm'^{1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,86 (1H, s), 8,10 - 7,98 (3H, m), 7,83 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 (1H, d,

J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 3,80 (2H, s)

Příklad 15 [6-Chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 6-Chlor-l-(fenylsulfonyl)-2-(4-trifluormethylbenzoyl )indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 2 (způso B) z 6-chlor-l-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1 příkladu 2, způsob B) a 4-trifluormethylbenzoylchloridu.

tle: Rf = 0,2 (ethylacetát/hexan, 1:4)

Stupeň 2: 6-Chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-l-fenylsulfonyl-2-(4-trifluormethylbenzoyl)indolu (ze stupně 1). ¹H NMR (CDC1₃): δ 9,53 (1H, brs), 7,94 (4H, dd, J = 8,24, 69,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,56 Hz), 7,49 - 7,11 (3H, m) • 4 · · · • · · · · ·

214 • 4 44 • 4 44· ·· ···

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl )-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)indolu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,66 (IH, brs), 7,98 (2H, d, J = 8,24 Hz), 7,87 (IH, d, J = 8,91 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,07 Hz), 7,39 (IH, d, J = 1,81 Hz), 7,19 (IH, dd, J = 1,81, 7,10 Hz), 4,36 - 4,16 (4H, m), 1,70 (3H, s), 1,34 - 1,22 (6H, m)

Stupeň 4: Diethyl-[6-chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-1Hindol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,24 (IH, brs), 7,84 (4H, dd, J = 7,91, 25,7 Hz), 7,69 - 7,09 (3H, m) , 5,24 (IH, s), 4,21 - 4,06 (4H, m), 1,21 (6H,t , J = 7,07 Hz)

Stupeň 5: [6-Chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[6-chlor-2- (4-trif luormethylbenzoyl) -lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 4).

^H NMR (DMSO-dg): δ 11,78 (IH, s), 7,94 (4H, s), 7,76 (IH, d, J = 8,72 Hz), 7,47 (IH, m), 7,14 (IH, d, J = 1,81, 8,72), 3,81 (2H, s)

215 ·· ·«*· ·« η ·· * · · ···· ··· »· ·· 00 ··· >· 00 0

Příklad 16 [6-Chlor-2-(3,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 6-Chlor-2-(3,4-dichlorbenzoyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 7 z 6-chlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indolu (ze stupně 1 příkladu 7) a l-brom-3,4-dichlorbenzenu.

tle: Rf = 0,7 (ethylacetát : hexan, 1:3)

Stupeň 2: Diethyl-a-acetocy-[6-chlor-2-(3,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(3,4-dichlorbenzoyl)indolu (ze stupně 1) ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,80 (1H, brs), 7,90 - 7,79 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 7,35 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 1,8, 8,8 Hz), 4,30 - 4,14 (4H, m), 1,77 (3H, s), 1,20 (6H, t, J = 7,1 Hz)

Stupeň 3: Diethyl-[6-chlor-2-(3,4-dichlorbenzoyl)-1Hindol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acet oxy-[6-chlor-2-(3,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,95 (1H, brs), 7,88 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 - 7,58 (2H, m), 7,28 (1H, d, J= 1,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 1,6, 8,7 Hz), 5,18 (1H, s), 4,28 - 4,10 (4H, m), 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz)

216

444· • 4 · • »*

4« ·· 4 4 44 4 · < ·4·

Stupeň 4: [6-Chlor-2-(3,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[6-chlor-2-(3,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 3) a má teplotu tání 206 až 209°C.

IR (KBr) Vi 3435, 1708, 1620, 1583, 1525, 1423, 1384, 1301, 1263, 1228 cm“^{1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,62 (1H, brs), 7,95 - 7,75 (3H, m),

7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,42 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,8, 8,7 Hz), 3,50 (2H, s)

Příklad 17 (2-Benzoyl-4-chlor-lH-indol-3-yl)octová kyselina

Stupeň 1: 4-Chlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 7 za použití 4-chlorindol-2-karboxylové kyseliny (F. C. Uhle, J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 761).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,56 (1H, brs), 7,36 - 7,29 (2H, m), 7,24 - 7,12 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,45 (3H, s)

Stupeň 2: 2-Benzoyl-4-chlorindol

K roztoku 4-chlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl] indolu (ze stupně 1, 3,4 g, 0,014 mol) v tetrahydrofuranu (60 ml) ochlazenému na -78°C se přikape fenyllithium (1,8M ve směsi cyklohexanu a etheru v poměru 7 : 3, 30 ml, 0,070 mol). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a poté nalije do vody (80 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (80 ml x 2), extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z něj rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromato217 — · grafií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 10, jako elučního činidla. Získá se 3,6 g (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

³H NMR (CDC1₃): δ 9,46 (1H, brs), 8,05 - 8,00 (2H, m), 7,73

- 7,51 (3H, m), 7,40 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 7,33 - 7,24 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,6 Hz)

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-4-chlor-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 2-benzoyl-4-chlorindolu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,49 (1H, brs) , 7,98 - 7,92 (2H, m) , 7,66

- 7,57 (1H, m), 7,53 - 7,44 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 2,0, 7,1 Hz), 7,21 - 7,15 (2H, m), 4,30 - 3,90 (4H, m), 2,08 (3H, s), 1,15 (6H, g, J = 7,3 Hz)

Stupeň 4: Diethyl-( 2-benzoyl-4-chlor-lH-indol-3-yl Jmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 z diethyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-4-chlor-lH-indol-3-yl)malonátu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,88 (1H, brs), 7,83 - 7,77 (2H, m), 7,64

- 7,58 (1H, m), 7,55 - 7,46 (2H, m), 7,25 - 7,05 (3H, m) , 5,86 (1H, s), 4,25 - 4,08 (4H, m), 1,23 (6H, t, J = 7,3 Hz)

Stupeň 5: (2-Benzoyl-4-chlor-lH-indol-3-yl)octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-(2-benzoyl-4-chlor-lH-indol-3-ylJmalonátu. Získaný produkt má po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu teplotu tání 206 až 209°C.

IR (KBr) v: 1700, 1575, 1245 cm^-1

218

1H NMR (DMSO-dg): δ 12,20	(1H, brs), 11,98 (1H, s), 7,85 -
7,67	(3H,	m) , 7,63 - 7,55	(2H, m), 7,45 (1H, d, J =	8,2 Hz),
7,25	(1H,	t, J = 8,2 Hz),	7,12 (1H, d, J = 7,6 Hz),	4,02
(2H,	s)

Příklad 18 [5-Chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 5-Chlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 7 z 5-chlorindol-2-karboxylové kyseliny.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,68 (1H, brs), 7,68 - 7,65 (1H, m) , 7,37 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (lH,d , J = 1,6 Hz), 7,18 - 7,15 (1H, m), 3,85 (3H, s), 2,05 (3H, s)

Stupeň 2: 5-Chlor-2-(3-benzylbenzoyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 17 z 5-chlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indolu (ze stupně 1) a 3-methylfenyllithia. Získaný produkt má po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu teplotu tání 197,5 až 198°C.

IR (KBr) V’. 3310, 1626, 1603, 1583, 1516, 1404, 1377, 1337, 1269, 1178, 1134 cm'^{1 1}H NMR (CDC1₃): δ 9,39 (1H, brs), 7,28 - 7,76 (2H, m), 7,71 - 7,68 (1H, m), 7,46 - 7,38 (3H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,0, 0,8 Hz), 2,47 (3H, s)

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-[5-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-1H-indol-3-ylJmalonát

- 219

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 5-chlor-2-(3-methylbenzoyl)indolu (ze stupně 2) a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 173 až 174°C.

^ΤΗ NMR (CDC1₃): δ 8,64 (1H, brs) , 7,91 (1H, brs) , 7,69 7,61 (2H, m), 7,46 - 7,22 (4H, m), 4,30 - 4,16 (4H, m), 2,39 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz)

Stupeň 4: Diethyl-[5-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yljmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[5-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yljmalonátu (ze stupně 3) a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 143 až 144°C.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,88 (1H, brs), 7,84 - 7,80 (1H, m), 7,62 - 7,55 (2H, m), 7,48 - 7,36 (2H, m), 7,32 - 7,28 (2H, m), 5,27 (1H, s), 4,30 - 4,10 (4H, m), 2,42 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz)

Stupeň 5: [5-Chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[5-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yljmalonátu (ze stupně 4) a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 241 až 242°C.

IR (KBr) Vi 3321, 1703, 1618, 1535, 1431, 1335, 1232, 1016, 808, 758 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,7 (1H, brs), 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 - 7,30 (6H, m), 7,19 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 3,63 (2H, s), 2,27 (3H, s)

220 • ·

Příklad 19 [5-chlor-2-(4-Chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 5-Chlor-2-(4-chlorbenzoyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 7 z 5-chlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indolu (z příkladu 18 stupně 1) a 4-bromchlorbenzenu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,32 (1H, brs), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,07 (1H, s)

Stupeň 2: Diethyl-a-acetoxy-[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-1H-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)indolu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,11 (1H, brs), 7,87 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,25 - 4,14 (4H, m), 1,72 (3H, s), 1,24 - 1,19 (6H, m)

Stupeň 3: Diethyl-[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,13 (1H, brs), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 • · • · ··· · (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,28 (1H, s), 4,24 - 4,03 (4H, m), 1,27 - 1,21 (6H, m)

Stupeň 4: [5-Chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[5chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 220 až 224°C.

IR (KBr) v: 3321, 1618, 1535, 1379, 1339, 1263, 1130, 1090, 1057, 1007 cm'^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,83 (1H, s), 7,80 - 7,75 (3H, m), 7,67 - 7,62 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 3,84 (2H, s)

Příklad 20 [5-Chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 5-Chlor-2-(3-chlorbenzoyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 7 z 5-chlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonylJindolu (z příkladu 18 stupně 1) a 3-bromchlorbenzenu.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 9,28 (1H, brs) , 7,95 (1H, t, J = 1,7 Hz) , 7,88 - 7,84 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 - 7,59 (1H, m), 7,49 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 7,10 - 7,09 (1H, m)

Stupeň 2: Diethyl-a-acetoxy-[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát ·· ··«·

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)indolu (ze stupně 1).

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 8,94 (1H, brs), 7,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,79 - 7,76 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,60 - 7,56 (1H, m), 7,42 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,37 - 4,19 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,26 - 1,20 (6H, m)

Stupeň 3: Diethyl-[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,04 (1H, brs), 7,77 - 7,75 (2H, m), 7,68

- 7,58 (2H,m ), 7,46 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,24 - 7,20 (2H, m), 5,23 (1H, s), 4,27 - 4,14 (4H, m), 1,27 - 1,22 (6H, m)

Stupeň 4: [5-Chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[5chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 243 až 247°C.

IR (KBr) v: 3329, 1707, 1618, 1535, 1431, 1406, 1375, 1333, 1279, 1232, 1053 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,87 (1H, s), 7,81 - 7,68 (4H, m) , 7,64

- 7,58 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 3,82 (2H, s) ·· ··· · • ·

Příklad 21 [2-(4-Chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 5-Fluor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 7 z 5-fluorindol-2-karboxylové kyseliny.

¹H NMR (CDC1₃): δ 10,15 (1H, brs), 7,41 - 7,36 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,20 - 7,19 (1H, m), 7,09 - 7,01 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,47 (3H, s)

Stupeň 2: 2-(4-Chlorbenzoyl)-5-fluorindol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 7 z 5-fluor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indolu (ze stupně 1) a 4-bromchlorbenzenu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,27 (1H, brs), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,40 (1H, m), 7,37 - 7,33 (1H, m), 7,21 - 7,12 (1H, m), 7,10 - 7,09 (1H, m)

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluorindolu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,01 (1H, brs), 7,80 - 7,77 (2H, m), 7,58

- 7,54 (1H, m), 7,45 - 7,41 (2H, m), 7,36 - 7,27 (1H, m), 7,12 - 7,01 (1H, m), 4,29 - 4,15 (4H, m), 1,74 (3H, s), 1,28

- 1,17 (6H, m) ·· ···· ·· • · · ·

-•2.24..-»

Stupeň 4: Diethyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-aacetoxy- [2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 3).

’ή NMR (CDC1₃): δ 8,98 (1H, brs), 7,77 - 7,72 (2H, m) , 7,51 - 7,46 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J = 2,5, 9,7 Hz), 7,18 - 7,13 (1H, m), 7,04 - 6,96 (1H, m), 5,28 (1H, s), 4,26 - 4,07 (4H, m) , 1,30 - 1,18 (6H, m)

Stupeň 5: [2-(4-Chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 4) a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 233 až 238°C.

IR (KBr) v: 3317, 1707, 1624, 1609, 1587, 1526, 1458, 1408, 1344, 1263, 1242 cm'^{1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,73 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 - 7,44 (2H, m), 7,22 - 7,15 (1H, m), 3,84 (2H, s)

Příklad 22 [2-(3-Chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-xndol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 2-(3-Chlorbenzoyl)-5-fluorindol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 7 z 5-fluor-2-[(N-methoxy-N• ·

- 325·-methylamino)karbonyl]indolu (ze stupně 1 příkladu 21) a 3-bromchlorbenzenu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,29 (1H, m), 7,96 - 7,94 (1H, m), 7,88 7,84 (1H, m), 7,63 - 7,59 (1H, m), 7,48 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,45 - 7,40 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz), 7,20 7,11 (2H, m)

Stupeň 2: Diethyl-a-acetoxy-[2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluorindolu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,73 (1H, brs), 7,79 - 7,74 (2H, m), 7,61

- 7,56 (2H, m), 7,43 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,37 - 7,32 (1H, m), 7,13 - 7,06 (1H, m), 4,34 - 4,20 (4H, m), 1,76 (3H, s), 1,33 - 1,20 (6H, m)

Stupeň 3: Diethyl-[2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-aacetoxy- [2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,05 (1H, brs), 7,76 - 7,75 (1H, m), 7,687,64 (1H, m), 7,61 - 7,56 (1H, m), 7,48 - 7,40 (2H, m), 7,24

- 7,19 (1H, m), 7,08 - 7,00 (1H, m), 5,25 (1H, s), 4,28 4,07 (4H, m), 1,33 - 1,21 (6H, m)

Stupeň 4: [2-(3-Chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[2• ·

- '226./

-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 3) a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 208 až 212°C.

IR (KBr) v: 3337, 1709, 1618, 1560, 1529, 1477, 1458, 1427, 1407, 1335, 1304 cm“^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,78 (1H, s), 7,77 - 7,58 (4H, m), 7,52 - 7,46 (2H, m), 7,24 - 7,16 (1H, m), 3,82 (2H, s)

Příklad 23 [5-Methoxy-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 5-Methoxy-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 7 z 5-methoxyindol-2-karboxylové kyseliny.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,29 - 9,13 (lHk, bs), 7,33 (1H, d, J =

8,9 Hz), 7,19 - 7,14 (1H, m) , 7,10 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 3,86 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,42 (3H, s)

Stupeň 2: 5-Methoxy-2-(3-benzylbenzoyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 17 z 5-methoxy-2-[(N-methyl-N-methylamino)karbonyl]indolu (ze stupně 1) a 3-methylfenyllithia.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,65 - 9,45 (1H, bs), 7,84 - 7,75 (2H, m), 7,46 - 7,35 (3H, m), 7,12 - 7,01 (3H, m), 3,85 (3H, s), 2,46 (3H, s)

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-[5-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)-1H-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 5-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)indolu (ze stupně 2).

tle: Rf = 0,45 (ethylacetát/hexan, 1:3)

Stupeň 4: Diethyl-[5-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yljmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[5-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yljmalonátu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,52 - 9,13 (0,5H, m), 8,81 - 8,71 (0,5H,

m), 7,80 - 7,72 (1H, m), 7,63 - 7,55 (1H, m), 7,47 - 7,00 (5H, m), 5,41 (0,5H, s), 5,37 (0,5H, s), 4,27 - 4,15 (4H,

m), 3,89 (1,5H, s), 3,84 (1,5H, s), 2,45 (1,5H, s), 2,43 (1,5H, S), 1,29 - 1,19 (6H, m)

Stupeň 5: [5-Methoxy-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[5-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yljmalonátu (ze stupně 4) a po překrystalování ze směsi ethylacetátu má teplotu tání 230,4 až 232,0°C (za rozkladu).

IR (KBr) v: 3310, 1705, 1614, 1583 cm^{1 Χ}Η NMR (DMSO-d₆): δ 11,47 (1H, brs) , 7,60 - 7,34 (5H, m) ,

7,16 -7,09 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 3,78 (5H, s), 2,40 (3H, s) ¹³C NMR (DMSO-dg): δ 188,1, 172,1, 153,8, 138,9, 137,9,

132,7, 132,3, 132,0, 129,2, 128,5, 128,0, 125,8, 117,0,

115,6, 113,6, 100,7, 55,3, 30,6, 20,8

Příklad 24 (2-Benzoyl-7-chlor-lH-indol-3-yl)octová kyselina

Stupeň 1: 7-Chlor-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 7 ze 7-chlorindol-2-karboxylové kyseliny (Η. N. Rydon a J. C. Tweedle, J. Chem. Soc., 1955, 3499).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,40 (1H, brs), 7,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 - 7,25 (2H, m), 7,08 (1H, t, J = 8,1 Hz), 3,85 (3H, s), 3,43 (3H, s)

Stupeň 2: 2-Benzoyl-7-chlorindol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 17 ze 7-chlor-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indolu a fenyllithia.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,40 (1H, brs), 8,01 - 7,96 (2H, m), 7,70

- 7,50 (4H, m), 7,38 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,6 Hz)

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-7-chlor-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 2-benzoyl-7-chlorindolu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,76 (1H, brs), 7,92 - 7,81 (3H, m) , 7,68

- 7,60 (1H, m), 7,53 - 7,45 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,15 (1H, t, J = 8,2 Hz), 4,60 - 4,20 (4H, m), 1,71 (3H, s), 1,98 (6H, t, J = 7,1 Hz)

Stupeň 4: Diethyl-(2-benzoyl-7-chlor-lH-indol-3-yl)malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-7-chlor-lH-indol-3-yl)malonátu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,94 (1H, brs), 7,86 - 7,80 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,70 - 7,62 (1H, m), 7,55 - 7,50 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,29 (1H, s), 4,25 - 4,11 (4H, m), 1,22 (6H, t, J = 7,3 Hz)

Stupeň 5: (2-Benzoyl-7-chlor-lH-indol-3-yl)octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-(2-benzoyl-7-chlor-lH-indol-3-yl)malonátu (ze stupně 4) a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 190 až 193°C.

IR (KBr) Vi 1691, 1627, 1598, 1323, 1260, 1199, 1010 cm^{1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,90 (1H, brs), 7,82 (2H, m), 7,74 7,65 (2H, m), 7,62 - 7,38 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,75 (2H, s)

Příklad 25 (2-Benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-yl)octová kyselina

Stupeň 1: 4,5-Dichlorindolyl-2-karboxylová kyselina

K suspenzi ethyl-4,5-dichlorindol-2-karboxylátu (Ishii et al., Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 1981, 1,8 g,

7,0 mmol) v ethanolu (40 ml) se přidá 2M vodný hydroxid sodný (10 ml). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje. Pevný zbytek se okyselí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (30 ml) a extrahuje diethyletherem (80 ml x 2). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá • · • · · · • · ·

se 1,5 (94 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

³H NMR (DMSO-dg): δ 12,34 (1H, brs), 7,47 - 7,39 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 1,8 Hz)

Stupeň 2: 4,5-Dichlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl ]indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 7 z 4,5-dichlorindol-2-karboxylové kyseliny (ze stupně 1).

^•H NMR (CDC1₃): δ 9,62 (1H, brs), 7,40 - 7,05 (3H, m) , 3,88 (3H, s), 3,45 (3H, s)

Stupeň 3: 2-Benzoyl-4,5-dichlorindol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 17 ze 4,5-dichlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indolu (ze stupně 2) a fenyllithia a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 206 až 210°C.

³H NMR (CDC1₃): δ 9,58 (1H, brs), 8,05 - 7,98 (2H, m), 7,71

- 7,53 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 (1H, d, J =

8,9 Hz), 7,22 (1H, s)

Stupeň 4: Diethyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 2-benzoyl-4,5-dichlorindolu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,85 (1H, brs), 7,91 - 7,86 (2H, m), 7,66

- 7,58 (1H, m), 7,52 - 7,44 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (lH,d, J = 8,7 Hz), 4,20 - 3,98 (4H, m), 2,07 (3H, S), 1,15 (6H, t, J = 7,3 Hz)

Stupeň 5: Diethyl-(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 4).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,24 (IH, brs), 7,82 - 7,76 (2H, m), 7,65

- 7,58 (IH, m), 7,55 -7,44 (2H, m), 7,20 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (IH, d, J = 8,7 Hz),

5,89 (IH, s), 4,16 - 4,02 (4H, m), 1,20 (6H, t, J= 7,3 Hz)

Stupeň 6: (2-Benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-yl)octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 5) a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 249 až 252°C.

IR (KBr) v: 1701, 1625, 1523, 1450, 1330, 1257, 1012 cm^{1 1}H NMR (CDC1₃): δ 9,92 (IH, brs), 7,85 - 7,81 (2H, m), 7,66

- 7,42 (3H, m), 7,36 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (IH, d, J =

8,8 Hz), 4,09 (2H, s)

Příklad 26 (2-Benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octová kyselina

Stupeň 1: 4,6-Dichlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl] indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 7 z 4,6-dichlorindol-2-karboxylové kyseliny (Slituro, Francesco G. et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2944).

^TH NMR (DMSO-άθ): δ 12,09 (1H, brs), 7,48 (1H, dd, J = 1,0,

1,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,11 (1H, s), 3,82 (3H, s), 3,63 (3H, Ξ)

Stupeň 2: 2-Benzoyl-4,6-dichlorindol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 17 ze 4,6-dichlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indolu (ze stupně 1) a fenyllithia a má teplotu tání 214 až 218°C.

•’-Η NMR (CDCl₃): δ 9,45 (1H, brs), 8,02 - 7,95 (2H, m) , 7,70

- 7,52 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,25 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 1,6 Hz)

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-yl)malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 2-benzoyl-4,6-dichlorindolu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,92 (1H, brs), 7,95 - 7,86 (2H, m), 7,68

- 7,43 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,23 (1H, d, J =

1,8 Hz), 4,60 - 4,00 (4H, m), 2,04 (3H, s), 1,30 - 1,10 (6H, m)

Stupeň 4: Diethyl-(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-yl)malonátu (ze stupně 3) a má teplotu tání 170 až 172°C.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,15 (1H, brs), 7,84 - 7,75 (2H, m), 7,66

- 7,45 (3H, m), 7,26 (1H, s), 7,12 (1H, s), 5,79 (1H, s),

4,20 - 4,00 (4H, m), 1,20 (6H, g, J = 7,3 Hz)

Stupeň 5: (2-Benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-yl)malonátu (ze stupně 4) a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 239 až 243°C.

IR (KBr) v: 1725, 1555, 1525, 1330, 1287, 1250, 1005 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,40 (1H, brs), 12,12 (1H, brs), 7,80 7,67 (3H, m), 7,64 - 7,54 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,99 (2H, s)

Příklad 27 (2-Benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octová kyselina

Stupeň 1: 5,6-Dichlorindol-2-karboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 25 z ethyl-5,6-dichlorindol-2-karboxylátu (Ishii et al., Chem. Pharm. Bull. 1974, 22, 1981).

¹H NMR (DMSO-dg): δ 12,06 (1H, brs), 7,95 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,09 (1H, s)

Stupeň 2: 5,6-Dichlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl] indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 7 z 5,6-dichlorindol-2-karboxylové kyseliny (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 11,86 (1H, brs), 7,96 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,16 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,34 (3H, s)

Stupeň 3: 2-Benzoyl-5,6-dichlorindol ···· ·· · ·· • · · · · · *

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 17 z 5,6-dichlor-2-[(N-methoxy-N-methylamino)karbonyl]indolu (ze stupně 2) a fenyllithia a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 206 až 210°C.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,35 (1H, brs) , 8,00 - 7,93 (2H, m) , 7,81 (1H, s), 7,69 - 7,51 (3H, m) , 7,26 (1H, s), 7,08 (1H, s)

Stupeň 4: Diethyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 2-benzoyl-5,6-dichlorindolu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,76 (1H, brs), 8,05 (1H, s), 7,90 - 7,82 (2H, m), 7,67 - 7,59 (1H, m) , 7,54 - 7,44 (3H, m), 4,30 4,10 (4H, m), 1,69 (3H, s), 1,35 - 1,20 (6H, m)

Stupeň 5: Diethyl-(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)malonátu (ze stupně 4).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,90 (1H, brs), 7,95 (1H, s), 7,82 - 7,76 (2H, m), 7,70 - 7,61 (1H, m) , 7,58 - 7,46 (3H, m), 5,26 (1H, s), 4,30 - 4,05 (4H, m), 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz)

Stupeň 6: (2-Benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)malonátu (ze stupně 5) a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 208 až 210°C.

• · ···· ···· · — •235 -* · · · · · · ** ·· ·· ··· ·· ··· ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11,91 (1H, brs), 8,04 (1H, s), 7,77 7,50 (6H, m), 3,81 (2H, s)

Příklad 28 dl-2-(2-Benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanová kyselina

Stupeň 1: Diethyl-a-methyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 2-benzoyl-6-chlorindolu (ze stupně 3 příkladu 2, způsob B) a diethylmethylmalonátu a má teplotu tání 193 až 196°C.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 8,42 (1H, brs) , 7,87 (2H, m) , 7,66 - 7,48 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,8 Hz),

7,11 (1H, dd, J = 1,8, 8,8 Hz), 4,30 - 4,02 (4H, m), 1,98 (3H, s), 1,15 (6H, t, J = 7,1 Hz)

Stupeň 2: dl-2-(2-Benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-methyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 1) a po překrystalování ze směsi dichlormethanu a hexanu má

IR (KBr) v: 1720, 1620, 1475, 1260, 1230 cm teplotu tání 204 až 208°C.

^•H NMR (DMSO-dg): δ 12,29 (1H,
7,76	(2H, m), 7,75 - 7,68 (2H,
(1H,	d, J = 1,8 Hz), 7,12	(1H,
(1H,	q, J = 7,1 Hz), 1,44	(3H,

brs), 11,72 (1H, brs), 7,82 m), 7,65 - 7,57 (2H, m), 7,48 dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 4,15 d, J = 7,1 Hz) •· ···· ·· • · · · ·

Příklad a příklad

Méně polární antipod 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny a polárnější antipod 2-(2-benzoyl-6chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny

Chirální separací dl-2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny (z příkladu 28) za použití DAICEL CHIRALCEL OJ (4,6 x 250 mm, eluční činidlo: hexan/isopropylalkohol/trifluoroctová kyselina v poměru 85 : 15 : 0,1, průtok 1,0 ml/min) se získá méně polární sloučenina (retenční doba 17 minut) a polárnější sloučenina (27 minut).

Příklad 31 [6-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: Methyl-trans-4-chlor-2-(ethoxykarbonylamino)cinamát

K míchanému roztoku methyl-trans-2-amino-4-chlorcinamátu (R. W. Carling et al., J. Med. Chem., 1993, 36,

3397, 32,6 g, 0,15 mol), pyridinu (14,9 ml, 0,17 mol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,5 g) v dichlormethanu (500 ml) se při teplotě místnosti přikape ethylchlorformiát (16,2 ml,

0,17 mol). Reakční směs se 2 hodiny míchá a poté zkoncentruje. Zbytek se zředí ethylacetátem (1000 ml) a výsledná směs se promyje 10% vodnou kyselinou citrónovou (500 ml).

Organická vrstva se promyje postupně vodou (500 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (500 ml), vodou (500 ml) a vodným chloridem sodným (500 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 39,13 g (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

• « · 9

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,95 (1H, brs), 7,76 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,1, 8,5 Hz),

6,69 (1H, br), 6,37 (1H, d, J = 15,7 Hz), 4,26 (2H, q, J =

7,3 Hz), 3,82 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,25 Hz)

Stupeň 2: Methyl-[6-chlor-l-ethoxykarbonyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetát

Směs methyl-trans-4-chlor-2-(ethoxykarbonylamino)cinamátu (ze stupně 1, 1,5 g, 5,3 mmol), hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylpyridinu*, uhličitanu draselného (7,3 g, 53 mmol) a acetonitrilu (50 ml) se 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml) a ethylacetátová směs se promyje vodou (200 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:5, jako elučního činidla. Získá se 433 (20 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

MS (El) m/z: 416 (M⁺)

Hydrobromid 2-bromacetyl-4-methylpyridinu se připraví následujícím postupem:

K míchanému roztoku 2-acetyl-4-methylpyridinu (F.

H. Čase et al., J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5842, 7,8 g,

57,7 mmol) ve 25% bromovodíku v kyselině octové (40 ml) se za chlazení ledem přikape roztoku bromu (10,1 g, 63,5 mmol) v kyselině octové (10 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá, načež se k ní přidá diethylether (100 ml). Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací, čímž se získá 10,8 g (63 %) titulní sloučeniny.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 8,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,14 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,07 (2H, s), 2,52 (3H, s) ··» ···· • 4 *

-*233 • · ♦

Stupeň 3: [6-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

K míchanému roztoku methyl-[6-chlor-l-ethoxykarbonyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetátu (ze stupně 2, 930 mg, 2,2 mmol) v ethanolu (20 ml) a 2M vodném hydroxidu sodném (10 ml) se zahřívá 72 hodin ke zpětnému toku. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a zneutralizuje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a zkoncentruje. Zbytek se zředí ve směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10 : 1 (300 ml), vzniklá směs se vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla a poté promyje isopropylalkoholem (asi 20 ml). Získá se 120 mg (17 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého prášku o teplotě tání 223°C (za rozkladu). IR (KBr) v: 1707, 1647, 1595, 1533, 1487, 1429, 1276, 1289, 1196 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,30 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,96 (1H, brs), 7,85 - 7,70 (2H, m), 7,65 - 7,55 (1H, m), 7,17 - 7,07 (1H, m), 4,08 (2H, s), 2,47 (3H, s)

Příklad 32 [6-Chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: Methyl-[6-chlor-l-ethoxykarbonyl-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetát

Způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 31 se z methyl-trans-4-chlor-2-(ethoxykarbonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 31) a 2-bromacetyl-5-methylpyridinu* připraví dva diastereomery sloučeniny uvedené v nadpisu.

-’239..-*

Méně polární produkt - tle: Rf = 0,30 (ethylacetát/hexan, 1 : 2), MS (El) m/z: 416 (M⁺)

Polárnější produkt - tle: Rf = 0,25 (ethylacetát/hexan, 1 : 2), MS (El) m/z: 416 (M⁺) *2-Bromacetyl-5-methylpyridin se připraví následujícím postupem:

Směs 2-brom-5-methylpyridinu (5,00 g, 29,06 mmol), tributyl-(l-ethoxyvinyl)cínu (10,49 g, 29,07 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (3,36 g, 2,91 mmol) v toluenu (40 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje a zbytek (asi 10 g) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (100 ml) a vody (20 ml). Výsledný roztok se ochladí na 0°C a během 20 minut se k němu přidá N-bromsukcinimid (5,43 g, 30,52 mmol). Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při stejné teplotě, poté zkoncentruje na objem asi 20 ml a zředí ethylacetátem (300 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (100 ml x 3), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 15 až 1 : 10, jako elučního činidla. Získá se 2,30 g (37 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,49 (1H, brs), 8,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 - 7,64 (1H, m), 4,84 (2H, s), 2,44 (3H, s)

Stupeň 2: [6-Chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Oba diastereoisomery methyl-[6-chlor-l-ethoxykarbonyl-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetátu (ze stupně 2) se způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 31 převedou na titulní sloučeninu.

MS (El) m/z: 328 (M⁺)

- 240 teplota tání 235 až 238°C (po překrystalování z ethylacetátu) IR (KBr) v: 3281, 1699, 1638, 1529, 1310, 1150, 797, 701 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,26 (1H, brs), 8,68 (1H, brs) , 8,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (1H, brd, J = 9,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (1H, brs), 7,11 (1H, brd, J = 8,6 Hz), 4,10 (2H, s), 2,47 (3H, s). Vlivem NH nebo COOH jeden signál nebyl pozorován.

Příklad 33

Methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Směs methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A, 675mg, 1,92 mmol), hydrobromidu 2-bromacetyl-4-chlorpyridinu (907 mg, 2,88 mmol) a uhličitanu draselného (2,65 g, 19,18 mmol) v acetonu (20 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml), ethylacetátová směs se promyje vodou (70 ml x 6), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 :

až 1 : 3, jako elučního činidla. Získá se 195 mg (28 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky a dále 264 mg (27 %) methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-l-(fenylsulfonyl)indolin-3-ylJacetátu (ve formě hnědých krystalů).

Methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát: MS (El) m/z: 362 (M⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 12,09 (1H, brs), 8,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 2,0, a 5,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 1,8 a 8,7 Hz), 4,27 (2H, s), 3,75 (3H, s)

- 241

Methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-1-(fenylsulfonyl)indolin-3-yl]acetát: tle: Rf = 0,35 (ethylacetát/hexan, 1 : 2), MS (El) m/z (intenzita): 504 (M⁺, 0,1), 363 (90),

335 (30), 304 (100), 275 (10), 223 (15) * Hydrobromid 2-bromacetyl-4-chlorpyridinu se připraví následujícím postupem:

4-Chlor-2-pyridinkarbonitril: Ke směsi 4-chlorpyridin-N-oxidu (5,00 g, 38,6 mmol) a trimethylsilylkyanidu(4,84 g, 46,3 mmol) v dichlormethanu (60 ml) ochlazenému na 0’C se přikape N,N-dimethylkarbamoylchloird (3,8 ml, 40,5 mmol). Výsledná směs se nechá zahřát na teplotu okolí, 16 hodin míchá, ochladí na 0°C a 1 přidá se 30% vodný roztok uhličitanu draselného (100 ml). Surový produkt se extrahuje dichlormethanem (100 ml x 2). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 4-chlor-2-pyridinkarbonitril (5,35 g, 100 %).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,63 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 1,8, 5,1 Hz)

2-Acetyl-4-chlorpyridin: K roztoku 4-chlor-2-pyridinkarbonitrilu (5,35 g, 38,6 mmol) v benzenu (50 ml) a etheru (50 ml) ochlazenému na 0°C se během 20 minut přikape 2M roztok methylmagnesiumjodidu v etheru (23 ml, 46,3 mmol). Po 0,5 hodiny se reakční směs nechá zahřát na teplotu okolí a v míchání se pokračuje po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na 0’C a přidá se k ní 2M vodná kyselina chlorovodíková (100 ml). Výsledná směs se zalkalizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (asi 80 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:5. Získá se 3,60 g (60 %) 2-acetyl-4-chlorpyridinu.

242 ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 1,8, 5,1 Hz), 2,72 (3H, s)

Hydrobromid 2-bromacetyl-4-chlorpyridinu: Tato sloučenina se připraví z 2-acetyl-4-chlorpyridinu způsobem popsaným v H. McKennis, Jr., L. B. Turnbull, E. R. Bowman a E. Tamaki (J. Org. Chem., 1963, 28, 383 až 387) ¹H NMR (DMSO-dg): δ 8,74 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 2,2 a 5,5 Hz), 5,02 (2H, s)

Příklad 34 [6-Chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Suspenze methyl-[6-chlor-2-[4-chlorpyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 33, 195 mg, 0,537 mmol) v ethanolu (20 ml) a 2M hydroxidu sodném (4 ml) se 1 hodinu zahřívá při 50°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 2M kyselina chlorovodíková (4 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (50 ml x 2), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Krystalický zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 175 mg (94 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 233 až 234°C.

IR (KBr) v: 3306, 1709, 1641, 1531, 1254, 1236, 741 cm“^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,20 (1H, brs), 12,16 (1H, brs), 8,80 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2,1, 5,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,07 (2H, s)

243

Příklad 35 [6-Chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: Methyl-[6-chlor-l-ethoxykarbonyl-2-(pyridin-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 31 z methyl-trans-4-chlor-2-(ethoxykarbonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 31) a hydrobromidu 2-bromacetylpyridinu (H. McKennis et al., J.

Org. Chem., 1963, 387).

tle: Rf = 0,3 (ethylacetát/hexan, 1:3)

Stupeň 2: [6-Chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 31 z methyl-[6-chlor-l-ethoxykarbonyl-2-(pyridin-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetátu (ze stupně l).

IR (KBr) v: 3280, 1697, 1643, 1531, 1234, 1150 cm'^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,22 (IH, s), 8,84 (IH, d, J = 4,9 Hz), 8,15 - 8,05 (2H, m), 7,85 - 7,65 (3H, m), 7,11 (IH, dd, J = 1,9, 8,7 Hz), 4,04 (2H, s)

Příklad 36 [5-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yljoctová kyselina

Stupeň 1: Methyl-trans-5-chlor-2-nitrocinamát

Směs 5-chlor-2-nitrobenzaldehydu (9,68 g, 52,16 mmol) a methyl(trifenylfosforaliden)acetátu (18,31 g, 54,77

244

mmol) v toluenu (200 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Krystalický zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:5, jako elučního činidla. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 7,54 g (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,09 (1H, d, J = 15,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,84 (3H, s)

Stupeň 2: Methyl-trans-2-amino-5-chlorcinamát

Směs methyl-trans-5-chlor-2-nitrocinamátu (ze stupně 1, 3,00 g, 12,42 mmol), železného prášku (3,65 g, 62,08 mmol), chloridu amonného (332 mg, 6,21 mmol), ethanolu (60 ml) a vody (10 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentuje a zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (100 ml x 2), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Získá se 2,57 g (98 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě krystalů.

^-H NMR (CDC1₃): δ 7,73 (1H, d, J = 15,8 Hz) , 7,34 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,95 (2H, brs), 3,81 (3H, s)

Stupeň 3: Methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-2-trans-2-amino-5-chlorcinamátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,72 - 7,67 (2H, m), 7,58 - 7,51 (1H, m), 7,47 - 7,40 (4H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,14 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,78 (3H, s).

Vlivem NH nebyl jeden signál pozorován.

Stupeň 4: Methyl-[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-l-(fenylsulfonyl)indolin-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3) a hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylpyridinu (F. H. Čase et al., J. Am. Chem. Soc., 1956 , 78, 5842).

tle: Rf = 0,32 (ethylacetát/hexan, 1:2)

Stupeň 5: [5-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 31 z methyl-[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-1-(fenylsulfonyl)indolin-3-yl]acetátu (ze stupně 4).

MS (El) m/z: 328 (M⁺) teplota tání: 230 až 231°C (po překrystalování z ethylaceátu) IR (KBr) v: 3292, 1699, 1597, 1533, 1282, 1198, 1059, 802,

704 cm^{1 X}H NMR (DMSO-d₆): δ 12,26 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 5,1 Hzk), 7,93 (1H, brs), 7,82 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,66 (1H, d,

J = 8,7 Hz), 7,56 (1H, brd, J = 4,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J =

2,0, 8,7 Hz), 4,02 (2H, s), 2,46 (3H, s). Vlivem NH nebo COOH nebyl jeden signál pozorován.

Příklad 37

Methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

246 -*

Stupeň 1: Methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-1-(fenylsulfonyl)indolin-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a hydrobromidu 2-bromacetyl-6-methylpyridinu (H. Erlenmeyer, J. Jenni a B. Prijs, J. Med. Pharm. Chem., 1961, 3, 561 až 566).

tle: Rf = 0,39 (ethylacetát/hexan, 2:3)

Stupeň 2: Methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-1Hindol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 8 (způsob A) z methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-1-(fenylsulfonyl)indolin-3yl]acetátu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,62 (lH,b rs), 8,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,84 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,8 HZ), 7,43 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,32 (1H, dd,

J = 2,0, 8,7 Hz), 4,28 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,76 (3H, s)

Příklad 38 [5-Chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 34 příkladu z methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridáin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu.

MS (El) m/z: 328 (M⁺)

Teplota tání: 225 až 226°C (po překrystalování z ethylacetátu) IR (KBr) v: 1705, 1636, 1529, 1333, 1236, 1180, 1061, 669 cm'^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,13 (1H, brs), 12,09 (1H, brs), 7,99

- 247 ·· ·1 (1Η, t, J = 7,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,84 (1H, d,

J = 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,03 (2H, s), 2,69 (3H, s)

Příklad 39 [6-Chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: Methyl-[6-chlor-l-ethoxykarbonyl-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 31 z methyl-trans-4-chlor-2-(ethoxykarbonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 31) a hydrobromidu 2-bromacetyl-l-methylimidazolu*.

MS (El) m/z: 405 (M⁺)

Hydrobromid 2-bromacetyl-l-methylimidazolu se připraví následujícím způsobem:

K míchané suspenzi 2-acetyl-l-methylimidazolu (D.

H. Davis, J. Halí a Ε. H. Smith, J. Chem. Soc. Perkin.

Trans. 1, 1991, 2691, 3,0 g, 26,8 mmol) ve 25% bromovodoíku v kyselině octové se za chlazení ledem přikape roztok bromu (4,7 g, 29,5 mmol). Reakční směs se 0,5 hodiny míchá, nechá zahřát na teplotu místnosti, další hodinu míchá a přidá se k ní diethylether (150 ml). Výsledná směs se ochladí v ledové lázni. Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací. Získá se 5,2 g (66 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého prášku.

³H NMR (DMSO-d₆): δ 7,61 (1H, s), 7,27 (1H, s), 4,68 (1H, s), 3,81 (3H, s) • · • · ···· ·· • * ♦ · ·

248 Stupeň 2: [6-Chlor-2-(1-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 31 z [6-chlor-l-ethoxykarbonyl-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetátu (ze stupně 1) a má teplotu tání 236°C (za rozkladu).

MS (El) m/z: 317 (M⁺)

IR (KBr) v: 3238, 1695, 1630, 1537, 1402, 1229, 1146 cm^{1 1}H NMR (CDCl₃+DMSO-d₆): δ 12,30 (1H, s), 7,65 (1H, d, J =

8,7 Hz),	7,50	(1H,	d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H,	s) , 7,28 - 7,23
(1H, m),	7,16	(1H,	s), 7,09 (1H, dd, J = 1,8	, 8,6 Hz), 4,25
(2H, s),	4,13	(3H,	s)

Příklad 40

Methyl-[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetát

Stupeň 1: Methyl-[5-chlor-l-fenylsulfonyl-2-(thiazol-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a hydrobromidu 2-bromacetylthiazolu (A. Dondoni, A. Marra a P. Merino, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3324). tle: Rf = 0,07 (ethylacetát/hexan, 1:2)

Stupeň 2: Methyl-[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 8 z methyl-[5-chlor-l-fenylsulfonyl-2-(thiazol-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetátu (ze stupně 1).

249 ·· ···· · * » ·· • * · · ♦ · ···

NMR (CDC1₃): δ 11,78 (1H, brs), 8,12 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,75 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,7 HZ), 7,34 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,29 (2H, s), 3,74 (3H, s)

Příklad 41 [5-Chlor-2-(thiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[5-chlor-l-fenylsufonyl-2-(thiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl)acetátu (ze stupně 2).

MS (El) m/z: 320 (M⁺)

Teplota tání: 230 až 231°C (po překrystalování z ethylacetátu) IR (KBr) v: 3302, 1703, 1636, 1541, 1387, 1335, 1267, 1232, 1186, 1003, 766 cm^-1

NMR (DMSO-d₆): δ 12,23 (1H, brs), 12,10 (1H, brs),8,33 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,31 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,89 (1H, d,

J = 2,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J =

2,0, 8,7 Hz), 4,17 (2H, s)

Příklad 42

Methyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetát

Směs (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (příklad 2, 50 mg, 0,16 mmol) a 10% chlorovodíku v methanolu (3 ml) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:5, jako elučního činidla. Získá se 23 mg (44 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 134 až 137°C.

IR (KBr) v: 1735, 1620, 1529, 1434, 1325, 1147, 1013, 945 cm^-1 • · · · · • · * · ·

250 ·· ··· · · ··· ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,96 (1H, brs) , 7,85 - 7,74 (2H, m) , 7,66 - 7,47 (4H, m), 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 3,18 (2H, s), 3,65 (3H, s)

Příklad 43 (2-Benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-N,N-dimethylacetamid

K roztoku (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (z příkladu 2, 140 mg, 0,č5 mmol), hydrochloridu dimetthylaminu (45 mg, 0,54 mmol) a triethylaminu (0,1 ml, 0,54 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se při 0°C přidá diethylfosforokyanidát (DEPC, 0,1 ml, 0,54 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody (20 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (50 ml x 2). Organické extrakty se promyjí vodou (30 ml x 2), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 50 mg (33 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 190 až

193°C (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu). IR (KBr) v: 1631, 1232, 1007, 908 cm^-1

1H NMR (CDC13): δ 11,72 (1H, brs;	), 7,72 -	7,64	(4H,	m) , 7,60
- 7,52 (2H, m), 7,45 (1H, d, J =	1,2 Hz),	7,08	(1H,	d, J =
8,6 Hz), 3,32 (2H, s), 2,80 (3H,	s), 2,76	(3H,	s)

Příklad 44 (2-Benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-N-methylacetamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 z (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (z příkladu 2) a hydrochloridu methylaminu a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 242 až 246°C.

IR (KBr) v: 1618, 1527, 1409, 1325 cm“¹

251

¹H NMR (CDC1₃): δ 11,71 (1H, brs), 7,82 - 7,75 (2H, m) , 7,62 -7,52 (5H, m), 7,49 - 7,46 (1H, m), 7,15 - 7,08 (1H, m) ,

3,64 (2H, s), 3,31 (3H, s)

Příklad 45 (2-Benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 z (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl )octové kyseliny (z příkladu 2) a roztoku amoniaku v tetrahydrofuranu. Získaný produkt má teplotu táí 234 až 237°C.

IR (KBr) v: 1665, 1618, 1566, 1523, 1325, 1259, 943 cm^{-1 1}H NMR (CDC1₃): δ 11,66 (1H, brs), 7,82 - 7,75 (2H, m), 7,74 - 7,65 (2H, m), 7,62 - 7,53 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,27 (1H, brs), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 6,85 (1H, brs), 3,63 (2H, s)

Příklad 46 (2-Benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-N-methoxy-N-methylacetamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 z (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (z příkladu 2) a hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu. Získaný produkt má teplotu tání 109,9 až 112,2°C (za rozkladu).

IR (KBr) v: 3179, 2970, 2937, 1634, 1599, 1570 cm'¹ ’ή NMR (CDC1₃): δ 9,20 - 8,90 (1H, m) , 7,84 - 7,75 (2H, m) , 7,66 - 7,45 (4H, m), 7,33 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 3,94 (2H, s), 3,51 (3H, s), 3,13 (3H, s)

Příklad 47

2-(2-Benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-1-piperidino-l-ethanon

252

Stupeň 1: 7-chlor-l-fenyl-9H-pyrazo[3,4-b]indol-3-on

Roztok (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (z příkladu 2, 200 mg, 0,64 mmol), diethylfosforokyanidát (DEPC, 0,12 ml, 0,76 mmol) a triethylamin (0,11 ml, 0,76 mmol) v dimethylformamidu (3,0 ml) se 5 minut míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se nalije do vody (20 ml) a filtrací se shromáždí oranžová sraženina. Získá se 20 mg, (11 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 10,79 (1H, brs), 8,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,93 - 7,84 (2H, m), 7,67 - 7,50 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,87 (1H, s)

Stupeň 2: 2-(2-Benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-l-piperidino-1-ethanon

Směs 7-chlor-l-fenyl-9H-pyrano[3,4-b]indol-3-on (stupeň 1, 0,30 g, 1,0 mmol) a piperidin (1,0 ml, 10 mmol) v methanolu (20 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí na teplotu místnosti. Žlutá směs se zkoncentruje a pevný zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a hexanu. Získá se 0,12 g (32 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 223 až 224°C.

IR (KBr) v: 3310, 2928, 1655, 1570, 1533, 1447, 1323, 1256, 1225, 1059, 945, 858, 737, 700 cm^{-1 X}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,7 (1H, brs), 7,74 - 7,63 (4H, m),

7,55 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 3,80 (2H, s), 3,45 - 3,20 (4H, m) , 1,55 - 1,20 (6H, m)

Příklad 48

2-(2-Benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-1-(4-methyl-l-piperazinyl)-1-ethanon

253 • · · · ·· · ·· • * ···· ··· • · ·· ·«· · · ···

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 z (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (z příkladu 2) a 1-methylpiperazinu a po překrystalování ze směsi methanolu a hexanu má teplotu tání 184 až 185°C.

IR (KBr) Vi 2939, 2795, 1634, 1531, 1435, 1325, 1229, 1144, 1001, 737, 700 cm^{1 1}H NMR (CDC1₃): δ 9,37 (1H, brs), 7,78 - 7,75 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,62 - 7,52 (2H, m), 7,52 - 7,43 (2H, m), 7,18 - 7,10 (1H, m), 7,10 - 7,02 (1H, m), 3,81 (2H, s), 3,54 (2H, brs), 3,36 (2H, t, J = 4,8 Hz), 2,36 - 2,22 (4H, m

Příklad 49 (2-Benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-N-(2-kyanoethyl)acetamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 z (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (z příkladu 2) a aminopropionitrilu a po překrystalování ze směsi methanolu a hexanu má teplotu tání 233 až 233,5’C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 11,7 (1H, brs), 8,16 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,81 - 7,75 (2H, m), 7,72 - 7,64 (2H, m), 7,62 - 7,53 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,7,

1,9 Hz), 3,67 (2H, s), 3,23 (2H, q, J = 6,3 Hz), 2,58 (2H, t, J = 6,3 Hz)

Příklad 50 (2-Benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-N-(2-hydroxyethyl)acetamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 z (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (z příkladu 2) a 2-aminoethanolu a po překrystalování ze směsi methanolu a hexanu má teplotu tání

254

9 «99

178 až 179,5°C.

*Ή NMR (DMSO-dg): δ 11,7 (1H, brs), 7,84 - 7,75 (3H, m) , 7,72 - 7,64 (2H, m) , 7,61 - 7,52 (2H, m) , 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 3,64 (2H, s), 3,38 - 3,30 (3H, m) , 3,06 (2H, q, J = 5,9 Hz)

Příklad 51

2-(2-Benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-1-morfolino-l-ethanon

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 z (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (z příkladu 2) a morfolinu a po překrystalování ze směsi methanolu a hexanu má teplotu tání 187,7 až 189,5°C.

IR (KBr) v: 3339, 2964, 2849, 1653, 1612, 1568 cm“^{1 1}H NMR (CDC1₃): δ 9,08 - 8,92 (1H, m), 7,81 - 7,72 (2H, m) , 7,69 - 7,58 (2H, m), 7,56 - 7,47 (2H, m) , 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 3,87 (2H, s), 3,67 - 3,46 (6H, m), 3,41 - 3,31 (2H, m)

Příklad 52 [2-(4-Chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 2-(4-Chlorbenzoyl)-l-(fenylsulfonyl)indol

K roztoku l-(fenylsulfonyl)indolu (500 mg, 1,94 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se pod atmosféroudusíku při -78°C přikape terc.butyllithium (1,4 ml, 2,33 mmol). Výsledný žlutý roztok se kanylou přímo přidá do roztoku p-chlorbenzoylchloridu (0,3 ml, 2,33 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) ochlazenému na -78°C. Reakční směs se 2 hodiny míchá při -78°C, poté rozloží nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se

- 255

promyje vodou (50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se 339 mg (44,1 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté amorfní pevné látky.

^•H NMR (CDC1₃): δ 8,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 - 8,00 (2H, m), 7,93 - 7,90 (2H, m), 7,58 - 7,44 (7H, m), 7,30 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,95 (1H, s)

Stupeň 2: 2-(4-Chlorbenzoyl)indol

Směs 2-(4-chlorbenzoyl)-1-(fenylsulfonyl)indol (stupeň 1, 334, mg, 0,84 mmol) a 2M hydroxid sodný (1,5 ml, 2,78 mmol) v ethanolu (5 ml) se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 211 mg (98,2 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,45 (1H, brs), 7,97 - 7,92 (2H, m) , 7,74 - 7,70 (1H, m), 7,54 - 7,47 (3H, m), 7,42 - 7,36 (1H, m), 7,21 - 7,13 (2H, m)

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-[2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) za použití 2-(4-chlorbenzoyl)indolu (ze stupně 2).

^-H NMR (CDC1₃): δ 8,94 (1H, brs) , 7,90 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7,81 - 7,77 (2H, m), 7,43 - 7,36 (3H, m), 7,32 - 7,26 (1H, m), 7,22 - 7,16 (1H, m), 4,27 - 4,14 (4H,m), 1,75 (3H, s), 1,29 - 1,16 (6H, m)

256

Stupeň 4: Diethyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yljmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) za použití a-acetoxy-[2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 3).

^ΤΗ NMR (CDC1₃): δ 8,73 (1H, brs), 7,85 - 7,82 (1H, m) , 7,79

- 7,76 (2H, m), 7,52 - 7,46 (2H, m), 7,39 - 7,37 (1H, m), 7,26 - 7,19 (2H, m), 5,27 (1H, s), 4,26 - 4,16 (4H, m), 1,26

- 1,21 (6H, m)

Stupeň 5: [2-(4-Chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) za použití diethyl- [ 2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 4) a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 221 až 224°C.

IR (KBr) v: 3321, 1697, 1607, 1576, 1529, 1433, 1408, 1339, 1263, 1223, 1202 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,61 (1H, s), 7,79 - 7,75 (2H, m), 7,71

- 7,63 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 - 7,29 (1H, m), 7,14 - 7,08 (1H, m), 3,84 (2H, s)

Příklad 53 [6-Chlor-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 6-chlor-2-(2-furylkarbonyl)-l-(fenylsulfonyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-l-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1 příkladu 2, způsob B) a 2-furoylchloridu.

257 ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,11 - 8,19 (3H, m) , 7,73 - 7,74 (IH, m), 7,51 - 7,65 (4H, m) , 7,27 - 7,31 (2H,m ), 7,10 (IH, s), 6,62

- 6,64 (IH, m)

Stupeň 2: 6-Chlor-2-(2-furylkarbonyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(2-furylkarbonyl)-l-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,33 (IH, brs), 7,65 - 7,73 (3H, m), 7,46

- 7,48 (2H, m), 7,12 - 7,16 (IH, m), 6,64 - 6,66 (IH, m)

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(2-furylkarbonyl)indol-3-yljmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(2-furylkarbonyl)indolu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,60 (IH, brs), 7,76 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,62 - 7,63 (IH, m), 7,43 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,28 - 7,29 (IH, m), 7,13 (IH, dd, J = 1,8 Hz, 8,7 Hz), 6,59 (IH, dd, J = 1,6 Hz, 3,5 Hz), 4,18 - 4,32 (4H, m), 1,88 (3H, s), 1,18 1,28 (6H, m)

Stupeň 4: Diethyl-[6-chlor-2-(2-furylkarbonyl)indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(2-furylkarbonyl)indol-3-yljmalonátu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,83 (IH, brs), 7,67 (IH, t, J = 0,8 Hz), 7,36 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,40 (IH, d, J = 3,6 Hz), 7,3O(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,01 (IH, dd, J = 1,8, 8,9 Hz), 6,62 (IH,

258 dd, J = 1,6 Hz, 2,1 Hz), 6,19 (1H, s), 4,20 - 4,32 (4H, m) , 1,27 (6H, t, J = 7,3 Hz)

Stupeň 5: [6-Chlor-2-(2-furylkarbonyl)indol-3-ylJoctová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[6-chlor-2-(2-furylkarbonyl)indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 4). ¹H NMR (DMSO-d₆): 8 12,22 (1H, brs), 11,76 (1H, brs), 8,13 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, d,

J = 1,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 3,6 Hz), 4,02 (2H, s)

Příklad 54 [6-Chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-ylJoctová kyselina

Stupeň 1: 6-chlor-2-cyklohexankarbonyl-l-(fenylsulfonyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-l-(fenylsulf onyl ) indolu (ze stupně 1 příkladu 2, způsob B) a cyklohexankarbonylchloridu.

tle: Rf = 0,4 (ethylacetát/hexan, 1:4)

Stupeň 2: 6-Chlor-2-cyklohexankarbonylindol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-cyklohexankarbonyl-l-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 10,08 (1H, brs), 8,08 - 7,04 (4H, m), 2,28 - 1,20 (11H, m)

259

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)indolu (ze stupně 2).

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,94 (1H, brs), 8,12 - 7,09 (3H, m) , 4,34 - 4,21 (4H, m), 2,20 (3H, s), 1,81 - 1,20 (17H, m)

Stupeň 4: Diethyl-[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,90 (1H, brs), 7,72 (1H, d, J = 8,7 2 Hz), 7,36 - 7,09 (2H, m), 5,70 (1H, s), 4,28 - 4,19 (4H, m), 1,91 - 1,22 (17H, m)

Stupeň 5: [6-Chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 4). Získaný produkt má teplotu tání 206 až 209°C.

IR (KBr) v: 3314, 2924, 2856, 1734, 1650, 1537, 1396, 1248 cm' ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11,78 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,64 Hz), 7,46 - 7,07 (2H, m), 4,01 (2H, s), 1,78 - 1,16 (11H)

Příklad 55

Methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

260

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylaminu)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8)a4-methoxyfenacylbromidu.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,85 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,67 (3H, s)

Příklad 56 [6-Chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (ze stup 1). Získaný produkt má teplotu tání 187 až 190°C.

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆): δ 11,72 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 - 7,45 (1H, m), 7,15 - 7,07 (3H, m), 3,87 (3H, s), 3,81 (2H, s)

Příklad 57

Methyl-[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetát

Směs methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A, 700 mg, 1,99 mmol), 2-bromacetyl-4-ethylpyridinu (545 mg, 2,39 mmol), uhličitanu draselného (1,37 g, 13,9 mmol) a acetonu (20 ml) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 0,6 ml, 3,98 mmol). Výsledná směs se míchá dalších 7 hodin a poté zkoncentruje. Zbytek se zředí dichlormethanem (200 ml) a dichlormethanová směs se promyje vodou (100 ml x 2). Organická vrstva se

261 • · ··*· ·· • · · · · · vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu, hexanu a dichlormethanu v poměru 1:4:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu obsahující nečistoty. Tento surový produkt se promyje ethylacetátem, čímž se získá 297 mg (42 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

^XH NMR (CDC1₃): δ 12,52 (1H, brs), 8,64 (1H, d, J = 4,9 Hzh), 8,21 (1H, brs), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 - 7,35 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 4,31 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz)

2-Bromacetyl-4-ethylpyridin se připraví následujícím postupem:

K roztoku 2-acetyl-4-ethylpyridinu (E. C. Constable et al., J. Am. Chem. Soc., 1977, 119, 5606, 8,37 g, 56,1 mmol) ve 25% kyselině bromovodíkové-kyselině octové (150 ml) se za chlazení ledem přikape roztoku bromu (9,86 g,

61,7 mmol) v kyselině octové (30 ml). Reakční směs se nechá zahřát na tpelotu místnosti, 2 hodiny míchá a přidá se k ní diethylether (500 ml). Vzniklá směs se ochladí v ledové lázni. Hnědý olej, který se oddělil od roztoku, se shromáždí dekantováním a smísí s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml). Výsledná směs se extrahuje diethyletherem (300 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořenčatým a zkoncentruje. Z9ská se 15,3 g (88 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,95 (1H, brs), 7,36 - 7,34 (1H, m), 4,86 (2H, s), 2,74 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz)

262

Příklad 58 [6-Chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octová kyselina

Žlutá suspenze methyl-[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 57, 297 mg,

0,83 mmol) ve 2M vodném hydroxidu sodném (2,5 ml) a ethanolu (20 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zneutralizuje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2,5 m 1). Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se zředí tetrahydrofuranem (150 ml). Tetrahydrofuranová směs se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Pevný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 251 mg (88 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 215 až 216°C (za rozkladu).

MS (El) m/z: 342 (M⁺)

IR (KBr) v: 3206, 1707, 1643, 1595, 1535, 1421, 1227, 1192, 1140, 912, 777 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,30 (1H, brs), 12,18 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,98 (1H, brs), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,62 (1H, br d, J = 5,1 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 4,08 (2H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,7 Hz)

Příklad 59

Methyl-[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a 2-bromacetyl-4-ethylpyridinu (jehož příprava je popsáno v příkladu 57). ¹H NMR (CDC1₃): δ 12,57 (1H, brs), 8,65 (1H, d, J = 5,1 Hz),

263

8,21	(1H, brs), 7,68	(1H,	brs), 7,45 (1H, d,	, J = 8,9 Hz),
7,40	- 7,36 (1H, m),	7,31	(1H, dd, J = 2,0,	8,7 Hz), 4,28
(2H,	S), 3,74 (3H, s)	, 2,	78 (2H, q, J = 7,7	Hz), 1,32 (3H,
t, J	= 7,7 Hz)

Příklad 60 [5-Chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctové kyseliny (z příkladu 59). MS (El) m/z: 342 (M⁺)

Teplota tání: 217 až 218°C

IR (KBr) v: 3269, 1705, 1643, 1595, 1533, 1418, 1335, 1225, 1200, 1059, 779 cm“^{1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 12,33 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,98 (1H, brs), 7,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,69 (1H, d,

J = 8,9 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,07 (2H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz)

Příklad 61

Methyl-[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob B) a 2-bromacetyl-4-isopropylpyridinu .

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,53 (1H, brs), 8,65 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 1,8, 4,9 Hz), 7,13

264 ·· ···· (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,30 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,97 - 3,07 (1H, m), 1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz) *2-Bromacetyl-4-isopropylpyridin se připraví z 2-acetyl-4-isopropylpyridinu (K. Ishihama et al., J. Agric. Food Chem., 1992, 40, 1647) způsobem, který je v příkladu 57 popsán pro výrobu 2-bromacetyl-4-ethylpyridinu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,57 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,97 - 7,98 (1H, m), 7,36 - 7,38 (1H, m), 4,86 (2H, s), 2,94 - 3,04 (1H, m), 1,27 - 1,32 (6H, m)

Příklad 62 [6-Chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 61) a má teplotu tání 194 až 169°C.

IR (KBr) Vi 3244, 2965, 1692, 1647, 1597, 1537, 1254, 1200, 1178, 1150, 764 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,28 (1H, brs), 8,74 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,01 (1H, s), 7,8é(lH, d, J = 8,9 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,64 - 7,66 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 4,08 (2H, s), 3,02 - 3,13 (1H, m), 1,28 (6H, d, J = 6,9 Hz)

Příklad 63

Methyl-[5-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)• · ·

- 26Š Z dinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a 2-bromacetyl-4-isoproPylpyridinu (jehož příprava je popsána v příkladu 61).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,57 (1H, brs), 8,65 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 1,8, 4,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,28 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,97 - 3,07 (1H, m), 1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz)

Příklad 64 [5-Chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 63).

MS (El) m/z: 356 (M⁺)

Teplota tání: 227 až 228°C

IR (KBr) v: 2964, 1703, 1643, 1595, 1537, 1202, 1059, 768 cm¹ ^H NMR (DMS0-d₆): δ 12,32 (1H, brs), 12,15 (1H, brs), 8,74 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,00 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,64 - 7,71 (2H, m), 7,31 - 7,35 (1H, m), 4,08 (2H, s), 3,03 - 3,13 (1H, m), 1,28 (6H, d, J = 6,9 Hz)

Příklad 65

Methyl-[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yljacetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a hydrobromidu 2-bromacetyl-4-propylpyridinu .

^ΤΗ NMR (CDC1₃): δ 12,53 (1H, brs), 8,64 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,19 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,6 ······ ·· · ·· 4 • · · · · · · ···· ··· · · · · · v — 26δ ·* · · * · · Z • · · · · » ··· ·« ·»

Hz), 7,35 - 7,37 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz),

4.31 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,69 1,77 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Hydrochlorid 2-bromacetyl-4-propylpyridinu se připraví následujícím postupem:

4-Propyl-2-pyridinkarbonitril

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-propylpyridin-N-oxidu (S. Ghersetti et al., J. Heterocycl. Chem., 1969, 6, 859) za použití postupu popsaného v příkladu 33 pro výrobu 4-chlor-2-pyridinkarbonitrilu.

’ή NMR (CDC1₃): δ 8,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,53 (1H, s),

7.32 - 7,34 (1H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,62 - 1,76 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz)

2-Acetyl-4-propylpyridin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-propyl-2-pyridinkarbonitrilu způsobem popsaným v příkladu 33 pro výrobu 2-acetyl-4-chlorpyridinu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,56 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,88 (1H, s), 7,27 - 7,30 (1H, m), 2,72 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,62 - 1,76 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz)

Hydrobromid 2-bromacetyl-4-propylpyridinu

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-acetyl-4-propylpyridinu za použití způsobu popsaného ve stupni 2 příkladu 31 pro výrobu hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylpyridinu.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8,64 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 1,6, 4,9 Hz), 5,02 (2H, s),

2,70 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,57 - 1,71 (2H, m), 0,89 (3H,t ,

J = 7,3 Hz)

26V

Příklad 66 [6-Chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-2-[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 65) a má teplotu tání 189 až 191°C.

IR (KBr) v: 2964, 2928, 1711, 1645, 1595, 1533, 1281, 1225, 1192, 799 cm“¹

	NMR (DMSO-d6):	δ 12,28	(1H,	brs)	, 8,73 (1H, d,	J = 5,1
Hz)	, 7,96 (1H, s)	, 7,73 -	7,81	(2H,	m) , 7,59 (1H,	d, J = 4,9
Hz)	, 7,10 - 7,13	(1H, m),	4,08	(2H,	S), 2,73 (2H,	t, J= 7,1
Hz)	, 1,63 - 1,72	(2H, m),	0,92	(3H,	t, J = 7,3 Hz:	)
		Pří	k 1 a	. d	6 7

Methyl-[5-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a hydrobromidu 2-bromacetyl-4-propylpyridinu (jehož příprava je popsána v příkladu 65).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,56 (1H, brs), 8,64 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,18 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 - 7,37 (2H, m), 4,28 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,80 - 1,66 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 68 [5-Chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

26»

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 67) a má teplotu tání 208 až 209°C.

IR (KBr) v: 3296, 2957, 1705, 1645, 1595, 1535, 1329, 1273, 1204, 1057, 795 cm^_1 ^H NMR (DMSO-d₆): δ 12,33 (1H, brs), 12,15 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,95 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 - 7,61 (1H, m), 7,31 - 7,35 (1H, m), 4,08 (2H, s), 2,73 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,64 - 1,72 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz)

Příklad 69

Methyl-[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlor-lH-indol-3-ylJacetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 2-bromacetyl-4-terc.butylpyridinu*.

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,55 (1H, brs), 8,67 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 7,55 (2H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,31 (2H, s), 3,73 (3H, s), 1,38 (9H, s)

2-Bromacetyl-4-terc.butylpyridin se připraví z 2-acetyl-4-terc.butylpyridinu (E. C. Constable et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 5606) způsobem popsaným v příkladu 57 pro výrobu 2-bromacetyl-4-ethylpyridinu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 1,8, 5,1 Hz), 4,86 (2H, s), 1,35 (9H, s)

- 269.• · · · ···· · • v · · · · · *· · · · ·· ···

Příklad 70 [2-(4-terc.Butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu (z příkladu 69).

MS (El) m/z: 370 (M⁺)

Teplota tání 203 až 205°C

IR (KBr) v: 2966, 1699, 1647, 1591, 1535, 1229 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,29 (1H, brs), 8,76 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,74 - 7,81 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 4,08 (2H, s), 1,36 (9H, s)

Příklad 71

Methyl-[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-5-chlor-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a 2-bromacetyl-4-terc.butylpyridinu (jehož výroba je popsána v příkladu 69).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,59 (1H, brs), 8,67 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (2H, dd, J = 2,0, 5,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,29 (2H, s), 3,74 (3H, s), 1,38 (9H, s)

Příklad 72 [2-(4-terc.Butylpyridin-2-karbonyl)-5-chlor-lH-indol-3-yl]octová kyselina « « # · · ·

- 27δ :

• · *♦

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-5-chlor-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 71).

MS (El) m/z: 370 (M⁺)

Teplota tání: 209 až 211 °C

IR (KBr) v: 3269, 2968, 1746, 1705, 1589, 1531, 1236, +207, 1177, 1150, 1059, 737 cm¹ ^-H NMR (DMSO-d₆): δ 12,3 3 (1H, brs), 8,76 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,0 Hz),

7,78 (1H, dd, J = 2,0, 5,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz),

7,33 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,08 (2H, s), 1,36 (9H, s)

Příklad 73

Methyl-[6-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a hydrobromidu 2-bromacetyl-3-methylpyridinu*.

¹H NMR (CDC1₃): δ 11,19 (1H, brs), 8,54 (1H, d, J = 4,6 Hz),

7,65	(1H,	d, J = 7,	,7 Hz), 7	,55 (1H, d, J	= 8,6 Hz), 7,33 -
7,38	(2H,	m), 7,06	(1H, dd,	J = 1,8, 8,7	Hz), 4,15 (2H, s),
3,69	(3H,	s), 2,59	(3H, s)

Hydrobromid 2-bromacetyl-3-methylpyridinu se připraví z 2-acetyl-3-methylpyridinu (T. A. Carbb et al., Org. Magn. Reson., 1982, 20, 242) za použití postupu popsaného ve stupni 2 příkladu 31 pro výrobu hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylpyridinu.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 8,56 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,56 - 7,60 (1H, m), 5,01 (2H, s), 4,01 (3H, s) ······ ·· · «· • · · 9 t Λ β « « «

Příklad 74 [6-Chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 73).

MS (El) m/z: 328 (M⁺)

Teplota tání: 195 až 196°C

IR (KBr) v: 3314, 1703, 1636, 1526, 1418, 1396, 1231, 1196, 1150, 1109 cm^{1 X}H NMR (DMSO-d₆): δ 12,14 (1H, brs), 11,76 (1H, brs), 8,53 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,74 (1H, d,

J = 8,6 Hz), 7,52 - 7,56 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 3,66 (2H, s), 2,33 (3H, s)

Příklad 75

Methyl-[5-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a hydrobromidu 2-bromacetyl-3-methylpyridinu (jehož příprava je popsána v příkladu 73).

^XH NMR (CDC1₃): δ 11,28 (1H, brs), 8,56 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,61 - 7,69 (2H, m) , 7,23 - 7,41 (3H, m), 4,15 (2H, s), 3,70 (3H, s), 2,61 (3H, s)

Příklad 76

15-Chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina * * ·

- 272.

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným 58 z methyl-[5-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 75) a má teplotu tání 209 až 211°C (za rozkladu).

IR (KBr) v: 3379, 3271, 1728, 1649, 1638, 1528, 1231, 1195, 118ě, 1165, 1015 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,81 (1H, brs), 8,53 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,0 Hz),

7,49 - 7,56 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 3,66 (2H, s), 2,33 (3H, s)

Přiklad 77

Methyl-[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a hydrobromidu 2-bromacetyl-6-methylpyridinu (H. Erlenmeyer,

J. Jenni a B. Prijs, J. Med. Pharm. Chem., 1961, 3, 561 až 566) .

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,58 (1H, brs), 8,15 (1H, d,J = 7,9 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 )1H, d, J = 7,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,31 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,76 (3H, s)

Příklad 78 [6-Chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(6-methylpyridin2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 77).

- 273· — · ·

MS (El) m/z: 328 (M⁺)

Teplota tání: 230 až 231°C

IR (KBr) v: 3273, 1697, 1643, 1535, 1308, 1227, 1183, 1150, 979, 760, 671 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,06 (1H, brs), 7,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,9 Hz),

7,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,04 (2H, s), 2,69 (3H, s)

Příklad 79

Methyl-[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonyl )aminocinamá tu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 2-bromacetyl-5-methylpyridinu (jehož příprava je popsána ve stupni 1 příkladu 32).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,48 (1H, brs), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,29 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,48 (3H, s)

Příklad 80 [5-Chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(5-methylpyridin2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 79).

MS (El) m/z: 328 (M⁺)

Teplota tání: 247 až 248°C

IR (KBr) v: 3288, 1699, 1638, 1531, 1427, 1329, 1285, 1246, 1209, 1177, 1059, 1016, 800, 700 cm^{_1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,3O(1H, br)s, 12,15 (1H, brs), 8,68 (1H, brs), 8,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,93 (1H, brd, J = 8,9 Hz), 7,84 (1H, brs), 7,69 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,09 (2H, s), 2,46 (3H, s)

Příklad 81

Methyl-[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-ylacetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonyl )aminocinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 2-bromacetyl-5-(trifluormethyl)pyridinu*.

¹H NMR (CDC1₃): 6 11,97 (1H, brs, 9,07 (1H, brs), 8,48(1H, d, J = 8,4 Hz), 8,23 (1H, dd, J= 2,1, 8,4 Hz), 7,63 (1H, d,

J = 8,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J =

1,8, 8,6 Hz), 4,31 (2H, s), 3,74 (3H, s)

2-Bromacetyl-5-(trifluormethyl)pyridin se připraví z 2-chlor-5-(trifluormethyl)pyridinu za použití postupu popsaného ve stupni 1 příkladu 32 pro výrobu 2-bromacetyl-5-methylpyridinu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,96 (1H, brs), 8,23 (1H, brd, J = 8,2 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz), 4,83 (2H, s)

Příklad 82 [6-Chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)

275..-pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylacetátu (z příkladu 81).

MS (El) m/z: 382 (M⁺)

Teplota tání: 228 až 229 °C

IR (KBr) v: 3325, 1707, 1636, 1529, 1333, 1310, 1138, 1078, 1020 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,05 (1H, brs), 9,17 (1H, brs), 8,54 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,06 (2H, s)

Příklad 83

Methyl-[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a 2-bromacetyl-5-(trifluormethyl)pyridinu (jehož příprava je popsána v příkladu 81).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,01 (1H, brs), 9,05 (1H, brs), 8,45 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 7,65 (1H, brs), 7,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,27 (2H, s), 3,76 (3H, s)

Příklad 84 [ 5-Chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 83).

MS (El) m/z: 382 (M⁺)

276

Teplota tání: 230 až 231°C

IR (KBr) vz 3300, 1720, 1701, 1641, 1531, 1327, 1235, 1163, 1130, 1078, 1020, 864 cm^{1 Σ}Η NMR (DMSO-dg): δ 12,09 (IH, brs), 9,17 (IH, brs), 8,54 (IH, dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 8,23 (IH, d, J = 8,2 Hz), 7,89 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,62 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (IH, dd, J = 1,8, 8,9 Hz), 4,06 (2H, s)

Příklad 85

Methyl-[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a 2-bromacetyl-5-chlorpyridinu*.

^τΗ NMR (CDC1₃): δ 12,01 (IH, brs), 8,72 (IH, d, J = 2,5 Hz), 8,29 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,93 (IH, dd, J= 2,5, 8,6 Hz),

7,65 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,43 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (IH, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,27 (2H, s), 3,75 (3H, s) *2-Bromacetyl-5-chlorpyridin se připraví z 2-brom-5-chlorpyridinu (Čase, J. Am. Chem., Soc., 1946, 68, 2574) postupem popsaným ve stupni 1 příkladu 32 pro výrobu 2-bromacetyl-5-methylpyridinu.

NMR (CDC1₃): δ 8,63 (IH, dd, J = 0,6, 2,5 Hz) , 8,06 (IH, dd, J = 0,6, 8,4Hz), 7,85 (IH, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 4,79 (2H, s)

Příklad 86 [5-Chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina

277\Sloučenina uvedena v nadpisu se pňpraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(5-chlorpyridin -2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 85).

MS (El) m/z: 348 (M⁺)

Teplota tání: 259 až 260 °C

IR (KBr) v: 3314. 1703. 1632. 1528. 1331. 1236. 1178. 1111

1059, 1015,	806, 698	cm 1
ΤΗ NMR (DMSO	-d6): δ	12,18	(1H,
(1H, d, J =	2,5 Hz),	8,25	(1H,
(1H, d, J =	8,6 Hz),	7,87	(1H,
J = 8,7 Hz),	7,34 (1H, dd,	J =

brs), 12,08 (1H, brs), 8,84 dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 8,10 d, J = 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, 2,1, 8,9 Hz), 4,06 (2H, s) d 8 7

Methyl-[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 2-bromacetyl-5-chlorpyridinu (jehož příprava je popsána v příkladu 85).

¹H NMR (CDC1₃): δ 11,98 (1H, brs), 8,74 (1H, dd, J = 0,7 a 2,3 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 0,7, 8,6 Hz), 7,94 (1H, dd,

J = 2,3, 8,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, d,

J = 1,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,30 (2H, s), 3,73 (3H, s)

Příklad 88 [6-Chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-

	278,.-· *,. *..* ,·.	» · * · ·
-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljacetátu (z příkladu	87) .
MS (El) m/z: 348	(M+)
Teplota tání: 242	až 244°C
IR (KBr) v: 3306,	1703, 1636, 1529, 1307, 1234	, 1151,	1109,
698 cm“1
1H NMR (DMSO-dg):	δ 12,05 (1H, brs), 8,84 (1H,	d, J =	2,3
Hz), 8,26 (1H, dd	, J = 2,3, 8,4 Hz), 8,10 (1H,	d, J =	8,4
Hz), 7,80 (1H, d,	J = 8,7 Hz), 7,67 (lH,d, J =	1,8 Hz)	, 7,+3
(1H, dd, J = 1,8,	8,7 Hz), 4,06 (2H, s)

Příklad 89

Methyl-[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsoben popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a hydrobromidu 2-bromacetyl-4-chlorpyridinu (jehož výroba je popsána v příkladu 33).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,20 (1H, brs), 8,67 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz),

7,56 (1H, dd, J = 2,1, 5,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,7 Hz),

7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,27 (2H, s), 3,75 (3H, s)

Příklad 90 [5-Chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljacetátu (z příkladu 89).

MS (El) m/z: 458 (M⁺)

Teplota tání: 243 až 244°C

	• « · · · • · - 27?.;-**..	• · · • · • ·	• 1 · · • · ·	• · · • · · · • · · · ·
IR (KBr) v: 3000, 1719, 1643, 1528,	1242,	1202	, 741 cm-1
ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ	12,20 (1H, brs),	8,80	(1H,	d, J = 5,3
Hz), 8,12 (1H, d, J	= 2,1 Hz), 7,90	(1H,	dd, J	= 2,1, 5,4
Hz), 7,66 (1H, d, J	= 8,9 Hz), 7,34	(1H,	dd, J	= 2,0, 8,7
Hz), 4,06 (2H, s)
	Příklad	9 1

Methyl-[6-chlor-2-(pyridin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a hydrobromidu 3-bromacetylpyridinu (G. B. Barlin, L. P. Davies, S. J. Ireland, Μ. M. L. Ngu, Aust. J. Chem., 1989, 42, 1735).

^TH NMR (CDC1₃): δ 9,26 (1H, brs), 9,00 (1H, dd, J = 0,8, 2,1

Hz) ,	8,80 (1H,	dd,	J = 1,6, 4,8 Hz)	, 8,	10 (1H, dt	, J =	2,
2,0,	7,9 Hz),	7,58	(1H, d, J = 8,7	Hz) ,	7,47 (1H,	ddd,	J :
0,8,	4,9, 7,9	Hz) ,	7,37 (1H, d, J =	: 1,8	Hz), 7,16	(1H,	dd
= i,	8, 8,6 Hz)	, 3,	84 (2H, s), 3,65	(3H,	s)
			Příklad	9 2

[6-Chlor-2-(pyridin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(pyridin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 91).

MS (El) m/z: 314 (M⁺)

Teplota tání: 267 až 268°C

IR (KBr) v: 3346, 1705, 1609, 1566, 1528, 1433, 1418, 1327, 1267, 1215, 943, 761 cm“^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,28 (1H, brs), 11,86 (1H, brs), 8,90 (1H, brs), 8,85 (1H, brd, J = 4,9 Hz), 8,12 (1H, dt, J =

280

2,0, 2,0, 7,9 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 4,9, 8,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 3,85 (2H, s)

Příklad 93

Methyl-[6-chlor-2-(pyridin-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonyl )aminocinamá tu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a hydrobromidu 4-bromacetylpyridinu (L. W. Deady, M. S. Stanborough, Aust. J. Chem., 1981, 34, 1295).

^TH NMR (CDC1₃): δ 9,21 (1H, brs), 8,82 - 8,79 (2H, m) , 7,59 - 7,57 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (1H, d, J =

1,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,80 (2H, s), 3,65 (3H, s)

Příklad 94 [6-Chlor-2-(pyridin-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(pyridin-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 93).

MS (El) m/z: 314	(M+)
Teplota tání: 256	až 257°C
IR (KBr) v: 3352,	1709, 1607, 1528,	1431, 1329,	1259, 1202,
772, 687 cm1
1H NMR (DMSO-dg):	δ 11,82 (1H, brs),	8,82 (2H,	d, J = 5,8
Hz), 7,77 (1H, d,	J = 8,6 Hz), 7,64	- 7,62 (2H,	m), 7,48
(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J	= 2,0, 8,7	Hz), 3,83
(2H, s)

• · ·

Příklad 95

Methyl-[6-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetát

Stupeň 1: Methyl-[6-chlor-2-[4-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-ndol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 2-bromacetyl-4-(terč.butlydimethylsilyloxymethyl)pyridinu*. ¹H NMR (CDC1₃): δ 12,47 (1H, brs), 8,70 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,21 - 8,22 (1H, m), 7,55 - 7,58 (2H, m), 7,50 - 7,51 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,83 (2H, s), 4,31 (2H, s), 3,72 (3H, s), 0,98 (9H, s), 0,15 (6H, s) *2-Bromacetyl-4-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin se připraví následujícím způsobem:

Podle příkladu 33 pro výrobu 2-acetyl-4-chlorpyridinu se z 4-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)pyridinkarbonitrilu (A. Hadri et al., J. Heterocycl. Chem., 1993, 30, 631) se připraví 2-acetyl-4-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin.

’ή NMR (CDC1₃): δ 8,64 (1H, d, J = 4,8 Hz) , 7,96 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,80 (2H, s), 2,73 (3H, s), 0,96 (9H, s), 0,12 (6H, s)

K roztoku 2-acetyl-4-(terc.butyldimethylsilyoxymethyl)pyridinu (1,84 g, 6,932 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se při -78°C přikape roztok lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (IM v tetrahydrofuranu, 8,3 m, 8,3 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá, načež se k ní při -78°C přidá chlortriethylsilan (1,7 ml, 10,4 mmol). Reakční směs se 1 hodinu

- 282.míchá při této teplotě, poté nechá zahřát na 0°C, 1 hodinu míchá a přidá se k ní nasycený vodný chlorid amonný (50 ml). Výsledná směs se extrahuje diethyletherem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a k tetrahydrofuranovému roztoku se přidá voda (4 ml) a NBS. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá, zředí diethyletherem (200 ml), promyje vodou (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 20, jako elučního činidla.

Získá se 0,74 g (31 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě krystalů.

^XH NMR (CDC1₃): 8 8,63 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,02 (1H, g, J = 0,8 Hz), 7,53 (1H, dt, J = 0,8, 4,9 Hz), 4,87 (2H, s), 4,81 (2H, s), 0,96 (9H, s), 0,13 (3H, s)

Stupeň 2: Methyl-[6-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetát

K roztoku methyl-[6-chlor-2-[4-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-ndol-3-yl]acetátu (ze stupně 1, 171,5 mg, 0,3625 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při tpelotě místnosti přidá roztok tetrabutylamoniumfluoridu (1M v tetrahydrofuranu, 0,54 ml, 0,54 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá a poté zkoncentruje. Zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml), ethylacetátová směs se promyje vodou (20 ml x 2), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu, hexanu a dichlormethanu v poměru 1:1:1, jako elučního činidla. Získá se 696,6 mg (54 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve fromě krystalů.

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,43 (1H, brs), 8,74 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,29 (1H, s), 7,59 - 7,64 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 1,5 Hz),

285

7,13 (IH, dd, J = 1,6, 8,6 Hz), 4,86 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,31 (2H, s), 3,73 (3H, s)

Příklad 96 [6-Chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yljoctová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-[4-(hydroxymethyl )pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 95) .

MS (El) m/z: 344 (M⁺)

Teplota tání: 210 až 212°C

IR (KBr) vz 3304, 1728, 1713, 1622, 1583, 1526, 1194 cm^{1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 12,31 (IH, brs), 8,78 (IH, d, J = 4,8 Hz), 8,08 (IH, s), 7,780 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,67 (IH, d, J = 4,9 Hz), 7,12 (IH, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,09 (2H, s)

Příklad 97

Methyl-[5-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonylj-1H-indol-3-yl]acetát

Stupeň 1: Methyl-[5-chlor-2-[4-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a 2-bromacetyl-4-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)pyridinu (jehož příprava je popsána ve stupni 1 příkladu 95).

’ή NMR (CDC1₃): δ 12,47 (IH, brs), 8,66 (IH, d, J = 4,9 Hz), 8,18 (IH, s), 7,60 - 7,61 (IH, m), 7,54 - 7,57 (IH, m), 7,39

284 * « 0 · 0 · «« 0 0 0 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,82 (2H, S), 4,27 (2H, s), 3,74 (3H, s), 0,98 (9H, s), 0,14 (6H, s)

Stupeň 2: Methyl-[5-chlor-2-[4-(hydroxymethy1)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 95 z methyl-[5-chlor-2-[4-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetátu (ze stupně 1).

^H NMR (CDC1₃): δ 12,48 (1H, brs), 8,75 (2H, d, J = 4,9 Hz), 8,31 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,60 - 7,62 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,87 (2H, d,

J = 5,4 Hz), 4,28 (2H, s), 3,74 (3H, s)

Příklad 98 [5-Chlor-2-[4-(hydroxymethy1)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 97.

MS (El) m/z: 344 (M⁺)

Teplota tání: 218 až 219°C

IR (KBr) v: 3263, 1705, 1641, 1595, 1528, 1327, 1198, 1061 cm ¹H NMR (DMSO-dg): δ 12,34 (1H, brs), 8,77 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,08 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,66 - 7,71 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 1,8, 8,9 Hz), 5,63 (1H, brs), 4,68 (2H, s),4,09 (2H, s)

Příklad 99

Methyl-[5-chlor-2-(3,4-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetát

289

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a hydrobromidu 2-bromacetyl-3,4-dimethylpyridinu .

^τΗ NMR (CDC1₃): δ 12,20 (1H, brs), 8,67 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 2,1, 5,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,27 (2H, s), 3,75 (3H, s) *Hydrobromidu 2-bromacetyl-3,4-dimethylpyridinu se připraví následujícím postupem:

3,4-dimethylpyridin-2-karbonitril

Způsobem popsaným v příkladu 33 pro výrobu 4-chlor-2-pyridinkarbonitrilu se z 3,4-dimethylpyridin-N-oxidu (Abramovitch et al., J. Org. Chem., 1972, 37, 1690) získá titulní sloučenina obsahující 4,5-dimethylpyridin-2-karbonitril v poměru 5,5 : 1.

2-Acetyl-3,4-dimethylpyridin

Způsobem popsaným pro přípravu 2-acetyl-4-chlorpyridinu v příkladu 33 se z 3,4-dimethylpyridin-2-karbonitrilu obsahujícího 4,5-dimethylpyridin-2-karbonitril v poměru 5,5 : 1 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu spolu s 2-acetyl-4,5-dimethylpyridinem.

2-acetyl-3,4-dimethylpyridin: 4 NMR (CDC1₃): δ 8,34 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,69 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,34 (3H, s)

2-acetyl-4,5-dimethylpyridin: ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,39 (1H, s), 7,83 (1H, s), 2,70 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,32 (3H, s)

Hydrobromid 2-bromacetyl-3,4-dimethylpyridinu ·« ···· ·· » ·· 4 * · · «··· ····

- 28á 4. *: ·: : :-:: : ·· ·« · · ·»· ·· «··

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 2-acetyl-3,4-dimethylpyridinu způsobem popsaným v H. McKennis, Jr., L. B. Turnbull, E. R. Bowman a E. Tamaki (J. Org. Chem., 1963, 23, 383 až 387).

NMR (DMSO-dg): δ 8,39 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,96 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,35 (3H, s)

Příklad 100 [5-Chlor-2-(3,4-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(3,4-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 99).

MS (El) m/z: 342 (M⁺)

Teplota tání: 236 až 237°C

IR (KBr) v: 3395, 1710, 1641, 1526, 1339, 1281, 1196, 1053, 1007 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,76 (1H, brs), 8,37 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (1H d, J = 8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J= 2,0, 8,7 Hz), 3,56 (2H, s), 2,35 (3H, s), 2,16 (3H, s)

Příklad 101

Methyl-[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a 2-bromacetyl-4,5-dimethylpyridinu .

^H NMR (CDC1₃): δ 12,59 (1H, brs) , 8,47 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,30 • ti titititi titi · ti· * ti ti titititi tititi (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,28 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,38 (6H, s) *2-Bromacetyl-4,5-dimethylpyridin se připraví z 2-acetyl-4,5-diinethylpyridinu (jehož výroba je popsána v příkladu 99) za použití postupu z příkladu 57 pro výrobu 2-bromacetyl-4-ethylpyridinu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,39 (1H, s), 7,87 (1H, s), 4,83 (2H, s), 2,35 (3H, s), 2,34 (3H, s)

Příklad 102 [5-Chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsoben popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 101). MS (El) m/z: 342 (M⁺)

Teplota tání: 245 až 246 °C

IR (KBr) v: 3281, 1697, 1638, 1589, 1535, 1254, 1232,

1188, 1060, 802 cm“^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,34 (1H, brs), 12,15 (1H, brs), 8,57 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,09 (2H, s), 2,39 (3H, s), 2,38 (3H, s)

Příklad 103

Methyl-[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonyl )aminocinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 2- 28fe -bromacetyl-4,5-dimethylpyridinu (jehož příprava je popsána v příkladu 99).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,55 (1H, brs), 8,47 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 4,31 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,39 (6H, s)

Příklad 104 [6-Chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 103). MS (El) m/z: 342 (M⁺)

Teplota tání: 226 až 228“C

IR (KBr) v: 3275, 1697, 1638, 1537, 1258, 1188, 799 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,30 (1H, brs), 8,57 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7,11(1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 4,09 (2H, s), 2,39 (3H, s), 2,38 (3H, s)

Příklad 105

Methyl-[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methoxypyridinu*.

^ΤΗ NMR (CDC1₃): δ 12,61 (1H, brs), 8,57 (1H, d, J = 5,9 Hz) 7,89 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,04

4 · · · ·

4 4

- 28a·-¹..

• 4 4 4» (1H, dd, J = 2,6, 5,8 Hz), 4,30 (2H, s), 3,96 (3H, s), 3,73 (3H, s) •jlp

Hydrobromid 2-bromacetyl-4-methoxypyridinu se připraví z 2-acetyl-4-methoxypyridinu (B. Čase et al., J. ORg. Chem., 1961, 26, 4415) způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 31 pro výrobu hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylpyridinu.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 8,59 - 8,62 (1H, m), 7,63 - 7,65 (1H, m), 7,33 - 7,37 (1H, m), 5,03 (2H, s), 3,96 (3H, s)

Příklad 106 [6-Chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 105).

MS (El) m/z: 344 (M⁺)

Teplota tání: 213°C (za rozkladu)

IR (KBr) v: 3200, 1709, 1645, 1589, 1533, 1225, 1207 cm^-1 NMR (DMSO-dg): δ 12,35 (1H, brs), 12,18 (1H, brs), 8,66 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,74 (1H, d,

J = 1,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J =

2,9, 5,1 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,3, 8,7 Hz), 4,09 (2H,s ), 3,96 (3H, s)

Příklad 107

Methyl-[5-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a hydrobromidu

2-bromacetyl-4-methoxypyridinu (jehož příprava je popsána v příkladu 105).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,65 (1H, brs), 8,57 (1H, d, J = 5,8 Hz) , 7,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 0,5, 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,8, 5,8 Hz), 4,28 (2H, s), 3,96 (3H, s), 3,75 (3H, s)

Příklad 108 [5-Chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 107) a má teplotu tání 228°C (za rozkladu).

IR (KBr) v: 3230, 1707, 1647, 1595, 1566, 1533, 1477, 1331, 1300, 1219, 1180, 1038, 1013 cm“¹

-’-Η NMR (DMSO-dg): δ 12,39 (1H, brs) , 12,16 (1H, brs) , 8,66 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,70 (1H, d,

J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,29 - 7,35 (2H, m), 4,09 (2H, s), 3,96 (3H, s)

Příklad 109

Methyl-[6-chlor-2-(3,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a •flp hydrobromidu 2-bromacetyl-3,5-dimethylpyridinu .

¹H NMR (CDC1₃): δ 11,43 (1H, brs), 8,43 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12

- 291 • <

(1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,22 (2H, s), 3,69 (3H, s), ě,62 (3H, s), 2,43 (3H, s)

Hydrobromid 2-bromacetyl-3,5-dimethylpyridinu se připraví následujícím způsobem:

2-Acetyl-3,5-dimethylpyridin

Titulní sloučenina se připraví z 3,5-dimethylpyridinkarbonitrilu (K.Takahashi et al., J. Heterocycl. Chem., 1978, 15, 893) za použití způsobu popsaného v příkladu 33 pro výrobu 2-acetyl-4-chlorpyridinu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,32 (1H, s), 7,37 (1H, s), 2,69 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,36 (3H, s)

Hydrobromid 2-bromacetyl-3,5-dimethylpyridinu

Titulní sloučenina se připraví z 2-acetyl-3,5-dimethylpyridinu způsobem popsaným v H. McKennis, Jr., L. B. Turnbull, E. R. Bowman a E. Tamaki, J. Org. Chem., 1963, 23, 383 až 387.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8,43 (1H, s), 7,69 (1H, s), 5,00 (2H, s), 2,52 (3H, s), 2,39 (3H, s)

Příklad 110 [6-Chlor-2-(3,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-[6-chlor-2-(3,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 109).

MS (El) m/z: 342 (M⁺)

Teplota tání: 199 až 200°C

IR (KBr) v: 3279, 1705, 1639, 1526, 1238, 1177, 827, 797 cm“

- 292 • · · · ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12,12 (1H, brs), 11,72 (1H, brs), 8,38 (1H, s), 7,74 (1H, d, J= 8,6 Hz), 7,68 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 3,72 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,33 (3H, s)

Příklad 111

Methyl-[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsoben popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a 2-bromacetyl-4-ethyl-3-fluorpyridinu*.

¹H NMR (CDC1₃): δ 11,29 (1H, brs), 8,45 (1H, d, J = 4,8 Hz),

7,64	(1H, d, J = 1,8	Hz) ,	7,44 (1H, t,	J = 4,8 Hz),	7,38
(1H,	d, J = 8,9 Hz) ,	7,29	(1H, dd, J =	2,0, 8,7 Hz)	, 4,21
(2H,	s), 3,72 (3H, s;	>, 2,	81 (2H, q, J	= 7,6 Hz), 1,	31 (3H,
t, J	= 7,6 Hz)

2-Bromacetyl-4-ethyl-3-fluorpyridin se připraví následujícím postupem:

4-Ethyl-3-fluorpyridin-N-oxid

Směs 4-ethyl-3-fluorpyridinu (R. P. Dikinson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 2031, 28,51 g,

205,9 mmol) a 30% peroxidu vodíku (30 ml) v kyselině octové (300 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti. Výsledná směs se zkoncentruje. Zbytek se zředí dichlormethanem (300 ml), výsledná směs se vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpoutědlo. Získá se 32,30 g (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. ¹H NMR (DMSO-dg): δ 8,43 - 8,46 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 6,6, 9,7 Hz), 2,61 (2H, q, J =

7,6 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz)

4-Ethyl-3-fluor-2-pyridinkarbonitril

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-ethyl-3-fluorpyridin-N-oxidu způsobem popsaným v příkladu 33 pro výrobu 4-chlor-2-pyridinkarbonitrilu.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 8,42 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,43 (1H, t, J = 5,1 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz)

2-Acetyl-4-ethyl-3-fluorpyridin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-ethyl-3-fluor-2-pyridinkarbonitrilu způsobem popsaným v příkladu 33 pro výrobu 2-acetyl-4-chlorpyridinu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,376 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,36 (1H, t, J = 4,8 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,71 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz)

2-Bromacetyl-4-ethyl-3-fluorpyridin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 2-acetyl-4-ethyl-3-fluorpyridinu způsobem popsaným v příkladu 57 pro výrobu 2-bromacetyl-4-ethylpyridinu.

^TH NMR (CDC1₃): δ 8,38 (1H, d, J = 4,6 Hz) , 7,43 (1H, d, J =

4,6 Hz), 4,75 (2H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz)

Příklad 112 [ 5-Chlor-2- (4-ethyl-3-f luorpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octová kyselina

Míchaný roztok methyl-[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 111, 391,2 mg, 1,044 mmol) v kyselině octové (12 ml) a 2M vodné kyselině octové (12 ml) a 2M vodné kyselině chlorovodíkové • · *

- 29¾ ϊ• · · « (4 ml) se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje. Zbytek se zředí tetrahydrofuranem (100 ml), tetrahydrofuranová směs se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí překrystalováním. Získá se 349,2 mg (93 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

MS (El) m/z: 361 (M⁺)

Teplota tání: 208°C

IR (KBr) v: 3217, 1720, 1632, 1516, 1429, 1234, 1180, 1057 cm ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11,78 (1H, brs), 8,35 (1H, d, J = 4,8

Hz) ,	7,73	(1H, d, J = 2,0	Hz) ,	7,56 (1H, t, J = 5,1 HZ),
7,39	(1H,	d, J = 8,9 Hz),	7,22	(1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz),
3,65	(2H,	s), 2,65 (2H, q	, J =	7,6 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,6
Hz)

Příklad 113

Methyl-[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A).

^H NMR (CDC1₃): δ 11,23 (1H, brs), 8,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,42 - 7,46 (2H, m), 7,10 - 7,14 (1H, m), 4,23 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,7 Hz)

Příklad 114 [6-chlor-2-(3-ethoxy-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluor- 29-5.-..

pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu a má teplotu tání 165°C.

IR (KBr) v: 3300, 2974, 1705, 1645, 1529, 1339, 1178 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,65 (IH, brs), 8,32 (IH, d, J = 4,6 Hz), 7,73 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,47 -7,52 (2H, m), 7,10 (IH, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 3,89 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,70 (2H, s), 2,72 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,13 - 1,26 (6H, m)

Příklad 115

Methyl-[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a hydrobromidu 2-bromacetyl-3-chlor-4-ethylpyridinu*.

¹H NMR (CDC1₃): δ 10,05 (IH, brs), 8,47 (IH, d, J = 4,9 Hz), 7,53 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,32 - 7,34 (2H, m), 7,05 (IH, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,79 (2H, s), 3,61 (3H, s), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,28(3H, t, J = 7,6 Hz)

Hydrobromid 2-bromacetyl-3-chlor-4-ethylpyridinu se připraví následujícím způsobem:

3- Chlor-4-ethylpyridin-N-oxid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 3-chlor-4-ethylpyridinu (F. Marsais et al., J. Organomet. Chem., 1981, 216, 139) způsobem popsaným v příkladu 111 pro výrobu

4- ethyl-3-fluorpyridin-N-oxidu.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 8,46 (IH, d, J = 1,8 Hz), 8,16 (IH, d, J = 6,6 Hz), 7,40 (IH, dd, J = 1,8, 6,6 Hz), 2,67 (2H, q, J =

7,6 Hz), 1,14 - 1,19 (3H, m)

- 29$.

3-Chlor-4-ethyl-2-pyridinkarbonitril

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 3-chlor-4-ethylpyridin-N-oxidu způsoben popsaným v příkladu 33 pro výrobu 4-chlor-2-pyridinkarbonitrilu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,50 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,41 (1H, t,J = 4,9 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz)

2-Acetyl-3-chlor-4-ethylpyridin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 3-chlor-4-ethyl-2-pyridinkarbonitrilu způsobem popsaným v příkladu 33 pro výrobu 2-acetyl-4-chlorpyridinu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,41 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz)

Hydrobromid 2-bromacetyl-3-chlor-4-ethylpyridinu

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-acetyl-3-chlor-4-ethylpyridinu způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 31 pro výrobu hydrobromidu 2-brom-4-methylpyridinu. ¹H NMR (DMSO-dg): δ 8,55 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,93 (2H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,4 Hz)

Příklad 116 [6-Chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 115) a má teplotu tání 158°C.

297

IR (KBr) v. 3335, 1730, 1630, 1529, 1325, 1200 cm^-x ’ή NMR (DMSO-dg): δ 11,83 (1H, brs), 8,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,46 (1H, s), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,57 (2H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz)

Příklad 117

Methyl-[5-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a hydrobromidu 2-bromacetyl-3-chlor-4-ethylpyridinu (jehož příprava je popsána v příkladu 115).

^H NMR (CDC1₃): δ 9,87 (1H, brs) , 8,50 (1H, d, J = 4,9 Hz) , 7,64 (1H, s), 7,29 - 7,40 (3H, m), 3,86 (2H, s), 3,63 (3H, s), 2,88 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz)

Příklad 118 [5-Chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 117) a má teplotu tání 220°C.

IR (KBr) v: 3341, 1695, 1626, 1533, 1458, 1429, 1229 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,88 (1H, brs), 8,54 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,82 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 3,60 (2H, s),

2,82 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz) • · ·· · · ··

- 29Ž

Příklad 119

Methyl-[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkaldu 36) a 2-bromacetyl-4,6-dimethylpyridinu .

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,73 (1H, brs), 7,98 (1H, s), 7,67 (1H, brs), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 1,8 a 8,7 Hz), 7,22 (1H, s), 4,27 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,43 (3H, S) ifc X

2-Bromacetyl-3,4-dimethylpyridin se pripravi z 2-acetyl-4,6-dimethylpyridinu (Sundberg et al., J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 658) způsobem popsaným v příkladu 57 pro výrobu 2-bromacetyl-4-ethylpyridinu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,72 (1H, s), 7,19 (1H, s), 5,13 (2H, s), 2,55 (3H, s), 2,38 (3H, s)

Příklad 120 [5-Chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 119).

MS (El) m/z: 342 (M⁺)

Teplota tání: 233 až 235°C

IR (KBr) v: 3288, 2919, 1742, 1630, 1599, 1529, 1333, 1232, 1180, 1067, 772 cm^{-1 Χ}Η NMR (DMSO-d₆): δ 11,99 (1H, brs) , 7,69 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,28 (1H, s), 7,18 (1H, dd,

J = 2,1, 8,9 Hz), 3,87 (2H, s), 2,49 (3H, s), 2,27 (3H, s)

Příklad 121

Methyl-[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 2-bromacetyl-4,6-dimethylpyridinu (jehož příprava je popsána v příkladu 119).

^H NMR (CDC1₃): δ 12,69 (1H, brs) , 7,98 (1H, s), 7,62 (1H,

d, J	= 8	,7	Hz), 7,50	(1H, d, J = 0,7	Hz), 7,22 (1H,	s), 7,12
(1H,	dd,	J	= 1,6, 8,6	Hz), 4,30 (2H,	s), 3,72 (3H,	s), 2,70
(3H,	s) ,	2	,43 (3H, s)

Příklad 122 [6-Chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 121). MS (El) m/z: 342 (M⁺)

Teplota tání: 219 až 220°C

IR (KBr) v: 3300, 1701, 1639, 1603, 1535, 1225, 1180 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,95 (1H, brs), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,56 (1H, s), 7,27 (1H, s), 6,96 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 3,87 (2H, s), 2,49 (3H, s),

2,26 (3H, s)

Příklad 123

Methyl-[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetát

Stupeň 1: Methyl-trans-4,5-dichlor-2-nitrocinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 36 z 4,5-dichlor-2-nitrobenzaldehydu (J. Keneth et all, J. Med. Chem., 1968, 11, 946). ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,20 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,72 (1H, s), 6,36 (1H, d, J = 15,8 Hz)

Stupeň 2: Methyl-trans-2-amino-4,5-dichlorcinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 36 z methyl-trans-4,5-dichlor-2-nitrocinamátu (ze stupně 1) ^TH NMR (CDC1₃): δ 7,65 (1H, d, J = 15,8 Hz) , 7,42 (1H, s),

7,26 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,28 (1H, d, J = 15,8 Hz)

Stupeň 3: Methyl-trans-4,5-dichlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-amino-4,5-dichlorcinamátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,80 - 7,70 (2H, m), 7,60 - 7,40 (6H, m), 7,02 (1H, brs), 6,13 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,79 (3H, s)

Stupeň 4: Methyl-[(5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4,5-dichlor-2-(fenylsulf onylamino)cinamátu (ze stupně 3) a hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylpyridinu (jehož příprava je popsána ve stupni 2 příkladu 31).

¹H NMR (DMSO-dg): δ 12,45 (1H, brs) , 8,69 (1H, d, J = 5,1

Hz), 8,14 (1H, s), 8,00 - 7,93 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 4,3 Hz), 4,16 (2H, s), 3,59 (3H, s), 3,32 (3H, s)

Příklad 124 [5,6-Dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 123) a má teplotu tání 220 až 224°C.

1H NMR (DMSO-d6;	): δ	12,41	(1H,	s), 12,20 (lh, brs),	8,69
(1H,	d, J = 5,1	Hz) ,	8,11	(1H,	s), 7,96 - 7,58 (2H,	m) , 7,58
(1H,	d, J = 4,8	Hz) ,	4,08	(2H,	s), 2,47 (3H, s)
		P	ř i k	1 a	d 12 5

Methyl-[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljacetát

Stupeň 1: Methyl-trans-2-amino-5-methylcinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 36 z methyl-trans-5-methyl-2-nitrocinamátu (C. Venkatasubban, J. Annamalai Univ.,

1933, 2, 227).

¹H NMR (CDC1₃): & 7,82 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,20 - 7,19 (1H, m), 7,01 - 6,98 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,83 (2H, m), 3,80 (3H, s), 2,24 (3H, s)

Stupeň 2: Methyl-trans-5-methyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamát

- 302-.7--..

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-2-amino-5-methylcinamátu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,70 - 7,67 (2H, m), 7,55 - 7,38 (4H, m),

7,26 - 7,14 (3H, m), 6,55 (1H, brs), 6,14 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,77 (3H, s), 2,33 (3H, s)

Stupeň 3: Methyl-[ 5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-methyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 2) a hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylpyridinu (jehož příprava je popsána ve stupni 2 příkladu 31).

^•H NMR (CDC1₃): δ 12,3 2 (1H, brs), 8,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,17 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 - 7,32 (1H, m), 7,22 - 7,19 (lH,m ), 4,31 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,46 (6H, m)

Příklad 126 [5-Methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 125) a má teplotu tání 220 až 226°C.

IR (KBr) v: 3736, 3649, 1697, 1533, 1507, 1398, 1194, 802 cm ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12,08 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,94 (1H, Ξ), 7,56 - 7,49 (3H, m), 7,17 (1H, dd, J =

8,4 Hz), 4,05 (2H, ε), 2,46 (3H, s), 2,40 (3H, s)

4 44·« ·» • · 4 4 4 4

- 303..-⁴

Příklad 127

Methyl-[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Stupeň 1: Methyl-trans-5-fluor-2-nitrocinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 36 z 5-fluor-2-nitrobenzaldehydu.

¹H NMR (CDC1₃): & 8,17 - 8,10 (2H, m), 7,32 - 7,19 (2H, m), 6,36 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,84 (3H, s)

Stupeň 2: Methyl-trans-5-fluor-2-aminocinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 36 z methyl-trans-5-fluor-2-nitrocinamátu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,77 (1H, dd, J = 15,8, 1,5 Hz), 7,10 7,06 (1H, m), 6,94 - 6,87 (1H, m), 6,68 - 6,63 (1H, m), 6,33 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,85 (2H, m), 3,81 (3H, s)

Stupeň 3: Methyl-trans-5-fluor-2-(fenylsulfonylamino)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-5-fluor-2-aminocinamátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,68 - 7,65 (2H, m), 7,55 - 7,49 (2H, m) , 7,44 - 7,33 (3H, m), 7,18 - 7,13 (1H, m), 7,10 - 7,04 (1H, m), 6,10 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,78 (3H, s)

Stupeň 4: Methyl-[ 5-f luor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetát » » · · · · • · ·

- 304·- ··

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-fluor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3).

^H NMR (CDC1₃): δ 12,46 (1H, brs), 8,58 - 8,56 (1H, m) , 8,12 (1H, s), 7,43 - 7,39 (1H, m), 7,33 - 7,26 (2H, m), 7,14 7,06 (1H, m), 4,26 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,45 (3H, s)

Příklad 128 [5-Fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 127) a má teplotu tání 223°C (za rozkladu).

IR (KBr) v: 1705, 1643, 1570, 1277, 1227, 1204, 1186 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 12,28 (1H, brs), 8,70 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,95 (1H, s), 7,71 - 7,66 (1H, m), 7,58 - 7,52 (2H, m), 7,25 - 7,17 (1H, m), 7,25 - 7,17 (lH,m ), 4,06 (2H, s), 2,47 (3H, s)

Příklad 129

Methyl-[5-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Stupeň 1: Methyl-trans-5-methoxy-2-nitrocinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 36 z 5-methoxy-2-nitrobenzaldehydu.

^ΤΗ NMR (CDC1₃): δ 8,21 (1H, d, J = 15,8 Hz), 8,16 - 8,12 (1H, m), 7,00 - 6,96 (2H, m), 6,30 (1H, d, J = 15,8 Hz),

3,93 (3H, s), 3,83 (3H, s)

- 305.^-··..·

Stupeň 2: Methyl-trans-5-methoxy-2-aminocinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 36 z methyl-trans-5-methoxy-2-nitrocinamátu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,83 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,92 - 6,91 (1H, m), 6,82 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,76 (3H, s)

Stupeň 3: Methyl-trans-5-methoxy-2-(fenylsulfonylamino)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-5-methoxy-2-aminocinamátu (ze stupně 2).

^ΤΗ NMR (CDC1₃): δ 7,67 - 7,64 (2H, m), 7,54 - 7,37 (4H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,89 (1, dd, J = 8,7, 2,8 Hz), 6,82 (lH,brs), 6,1O(1H, d, J = 15,8 Hz), 3,81 (3H, s), 3,77 (3H, s)

Stupeň 4: Methyl-[5-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-methoxy-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3).

^H NMR (CDC1₃): δ 12,38 (1H, brs), 8,61 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,17 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 - 7,32 (1H, m), 7,08 - 7,03 (2H, m), 4,31 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,73 (3H, s), 2,47 (3H, s)

Příklad 130 [5-Methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

306 ······ ·* · ·· • · · · · · ·

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 129) a má teplotu tání 235°C (za rozkladu).

IR (KBr) v: 1701,	1638,	1595,	1528,	1448,	1423, 1340,	1279,
1263, 1234, 1223,	1192,	1111 cm-1
1H NMR (DMSO-dg):	δ 12,	11 (1H,	brs)	, 8,69	(1H, d, J =	4,9
Hz), 7,95 (1H, s)	, 7,58	- 7,55	(2H,	m) , 7	,18 (1H, m),	7,02

6,98 (1H, m), 4,07 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,46 (3H, s)

Příklad 131

Methyl-[6-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Stupeň 1: Methyl-trans-(4-methoxy-2-nitro)cinamát

Směs 4-brom-3-nitroanisolu (4,177 g, 18,0 mmol), methylakrylátu (3,24 ml, 36,0 ml), octanu palladnatého (606,1 mg, 2,7 mmol), trifenylfosfinu (1,416 g, 5,4 mmol), triethylaminu (3,76 ml, 27,0 mmol) v dimethylformamidu (45,0 ml) se 4 hodiny míchá při 130°C, ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje. Ke zbytku se přidá voda (30 ml) a vodná směs se extrahuje směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 3 : 1 (40 ml). Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Získá se 6,42 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 8,07 - 6,97 (4H, m) , 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,90 (3H, s), 3,82 (3H, s)

Stupeň 2: Methyl-trans-2-amino-4-methoxycinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 36 z methyl-trans-(4-methoxy307

-2-nitro)cinamátu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,80 - 6,21 (5H, m) , 4,03 (2H, brs), 3,79 (6H, s)

Stupeň 3: Methyl-trans-4-methoxy-2-(p-toluensulfonylamino)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-4-mehtoxy-2-aminocinamátu (ze stupně 2).

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,62 - 6,73 (9H, m), 6,07 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,77 (3H, s), 2,37 (3H, s)

Stupeň 4: Methyl-[6-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-methoxy-2-(p-toluensulf onylaminoJcinamátu (ze stupně 3) a hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylpyridinu (jehož příprava je popsána ve stupni 2 příkladu 31).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,32 (1H, brs), 8,61 (1H, d, J = 4,94 Hz), 8,19 - 7,55 (2H, m), 7,34 - 6,82 (3H, m), 4,31 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,72 (3H, s), 2,47 (3H, s)

Příklad 132 [6-Methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 131) a má teplotu tání 204°C.

IR (KBr) v: 3198, 1709, 1630, 1593, 1531, 1460, 1423, 1334,

308 • · ···· · · • · · · · ·

1275, 1213, 1161, 1136, 1039, 1001 cm ^{x 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 12,11 (IH, brs), 8,68 (IH, d, J = 4,94 Hz), 7,94 (IH, m), 7,62 (IH, d, 8,88 Hz), 7,56 - 7,52 (IH, m), 7,14 (IH, d, J = 2,30 Hz), 6,76 (IH, dd, J = 8,88 Hz, 2,30 Hz), 4,05 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,47 (3H, s)

Příklad 133

Methyl-[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Stupeň 1: Methyl-trans-5-ethyl-2-aminocinamát

Směs 2-brom-4-ethylanilinu (1,0 g, 5,10 mmol), methylakrylátu (1,15 ml, 12,74 mmol), octanu palladnatého (137 mg, 0,61 mmol), tri-o-tolylfosfinu (745 mg, 2,45 mmol) a triethylaminu (2,5 ml) v acetonitrilu (10 ml) se zahřívá na 110°C. Po dvouhodinovém míchání se k reakční směsi přidá methylakrylát (0,6 ml, 6,37 mmol), octan palladnatý (69 mg, 0,30 mmol), tri-o-tolylfosfin (372 mg, 1,22 mmol), triethylamin (1,3 ml). Výsledná směs se 7 hodin míchá při 110°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml), ethylacetátová směs se promyje vodou (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 5/1 : 4, jako elučního činidla. Získá se 793 mg (75,8 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,83 (IH, d, J = 15,8 Hz), 7,21 (IH, m), 7,04 - 7,01 (IH, m), 6,64 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,36 (IH, d,

J = 15,8 Hz, 3,87 (2H, m), 3,80 (3H, s), 2,51 (2H, q, J =

7,6 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz)

Stupeň 2: Methyl-trans-5-ethyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamát

309

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-5-ethyl-2-aminocinamátu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,70 - 7,48 (4H, m), 7,42 - 7,36 (2H, m), 7,29 - 7,26 (2H, m), 7,20 - 7,17 (2H, m), 6,14 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,76 (3H, s), 2,62 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz)

Stupeň 3: Methyl-[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-ethyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,32 (1H, brs), 8,59 - 8,57 (1H, m), 8,14 (1H, m), 7,47 - 7,39 (2H, m), 7,30 - 7,21 (2H, m), 4,32 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz)

Příklad 134 [5-Ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 133) a má teplotu tání 215°C (za rozkladu).

IR (KBr) v: 1701, 1638, 1597, 1535, 1443, 1420, 1398, 1331, 1279, 1236, 1205 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,09 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,94 (1H, m), 7,58 - 7,51 (3H, m), 7,23 - 7,20 (1H, m), 4,06 (2H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,46 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz)

310

Příklad 135

Methyl-[5-ethyl-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-ethyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 2 příkladu 133) a 2-bromacetyl-4-ethylpyridinu (jehož příprava je popsána v příkladu 57) .

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,35 (1H, brs) , 8,63 (1H, d, J = 5,1 Hz) , 8,20 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 5,1, 1,8 Hz), 7,26 - 7,22 (1H, m), 4,32 (2H,

S), 3,73 (3H, s), 2,76 (4H, q, J = 7,6 Hz), 1,30 (6H, t, J = 7,6 Hz)

Příklad 136 [5-Ethyl-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-ethyl-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 135) a má teplotu tání 206,2°C.

IR (KBr) v: 1703, 1636, 1595, 1533, 1431, 1333, 1283, 1236, 1188, 1117 cm“^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,09 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,97 (1H, s), 7,60 - 7,52 (3H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,06 (2H, s), 2,82 - 2,65 (4H, m), 1,28 - 1,21 (6H, m)

Příklad 137

Methyl-[6-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] acetát • * ·

311

Stupeň 1: Methyl-trans-(4-acetyl-2-nitro)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 131 z 4-brom-3-nitroacetofenonu a methyl akrylátu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,58 - 8,10 (3H, m), 7,77 - 7,74 (1H, m) , 6,48 - 6,42 (1H, m), 3,85 (3H, s), 2,68 (3H, s)

Stupeň 2: Methyl-trans-4-(1-hydroxyethyl)-2-nitrocinamát

K roztku methyl-trans-4-acetyl-2-nitrocinamátu (462,2 mg, 854 mmol) v metanolu (55 ml) se při teplotě místnosti přidá tetrahydroboritan sodný (176,3 mg, 4,66 mmol). Výsledná směs se 10 minut míchá a poté zkoncentruje. Zbytek se zředí dichlormethanem (20 ml) a dichlormethanová směs se promyje vodným roztokem chloridu sodného (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (20 ml x 2). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Získá se 442 mg (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,12 - 6,33 (5H, m) , 5,0 (1H, m) , 3,83 (3H, s), 1,54 (3H, d, J = 9,56 Hz)

Stupeň 3: Methyl-trans-(4-ethyl-2-nitro)cinamát

Ke směsi jodidu sodného (1,668 g, 11,1 mmol) a acetonitrilu (581 μΐ, 11,1 mmol) se při teplotě místnosti přidá chlortrimethylsilan (1,41 ml, 11,1 mmol). Výsledná směs se 10 minut míchá a poté se k ní přidá roztok methyl-trans-4-(1-hydroxyethyl-2-nitro)cinamátu (563,6 mg, ze stupně 1) ve směsi hexanu, toluenu a acetonitrilu v poměru 1 : 1 : 1 (6,0 ml). Vzniklá směs se míchá dalších 48 hodin, zředí směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 2 : 3 (25 ml) a nalije do vody (25 ml). Organická vrstva se oddělí a pormyje 5% vodným thiosíranem sodným (30 ml), vodným chloridem sodným (30 ml),

312 vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Získá se 460 mg (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje.

NMR (CDC1₃): δ 8,12 - 6,32 (5H, m), 3,83 (3H, s), 2,76 (2H, q, 7,59 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,59 Hz)

Stupeň 4: Methyl-trans-2-amino-4-ethylcinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 36 z methyl-trans-4-ethyl-2-nitrocinamátu (ze stupně 3).

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,84 - 6,29 (5H, m), 3,80 (3H, s), 2,57 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,59 Hz)

Stupeň 5: Methyl-trans-4-ethyl-2-(p-toluensulfonylamino)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-2-amino-4-ethylcinamátu (ze stupně 4).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,57 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,46 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,39 - 7,08 (5H, m), 6,43 (1H, s), 6,43 (1H, d,

J = 15,8 Hz), 3,78 (3H, s), 2,61 (2H, m), 2,37 (3H, s), 1,18 (3H, t, J = 7,75 Hz)

Stupeň 6: Methyl-[6-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-ethyl-2-(p-toluensulf onylamino) cinamátu (ze stupně 5) a hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylpyridinu (jehož příprava je popsána ve stupni 2 příkladu 31).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,30 (1H, brs), 8,62 (1H, d, 4,94 Hz),

8,18 - 7,32 (4H, m), 7,05 - 7,02 (2H, m), 4,33 (2H, s), 3,72

313

(3H, s), 2,79 (2H, q, 7,59 Hz), 2,48 (3H, s), 1,31 (3H, t, 7,59 Hz)

Příklad 138 [6-Ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljacetátu (z příkladu 137) a má teplotu tání 204 až 207°C.

IR (KBr) v: 3240, 1709, 1636, 1593, 1531, 1394, 1204, 1144, 1001 cm^{1 1}H NMR (CDC1₃): δ 12,07 (1H, brs), 8,69 (1H, d, 4,94 Hz), 7,93 (1H, m), 7,63 (1H, d, 8,40 Hz), 7,5 (1H, m), 7,45 (1H, s), 7,00 - 6,96 (1H, m), 4,05 (2H, s), 2,73 (2H, q, 7,56 Hz), 2,46 (3H, s), 1,24 (3H, t, 7,56 Hz)

Příklad 139

Methyl-[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Stupeň 1: Methyl-trans-5-isopropyl-2-aminocinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 133 z 2-brom-4-isopropylanilinu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,83 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,23 (1H, m), 7,08 - 7,05 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,37 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,85 (2H, m), 3,81 (3H, s), 2,84 - 2,76 (1H, m), 1,21 (6H, m)

314

Stupeň 2: Methyl-trans-5-isopropyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-5-isopropyl-2-aminocinamátu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): 8 7,71 - 7,68 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,51 - 7,20 (6H, m), 7,09 (1H, brs), 6,16 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,11 (3H, s), 2,94 - 2,83 (1H, m), 1,24 - 1,21 (6H, m)

Stupeň 3: Methyl-[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-isopropyl-2-(fenylsulf onylamino )cinamá tu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,33 (1H, brs), 8,61 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,17 - 8,16 (1H, m), 7,50 - 7,42 (2H, m), 7,33 - 7,26 (2H, m), č,32 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,08 - 2,97 (1H, m), 2,46 (3H, s), 1,33 - 1,30 (6H, m)

Příklad 140 [ 5-Isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 139) a má teplotá tání 213°C (za rozkladu).

IR (KBr) v: 1717, 1641, 1597, 1537, 1327, 1273, 1196 cm^{1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 12,10 (1H, brs), 8,70 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,95 - 7,94 (1H, m), 7,59 - 7,54 (2H, m), 7,27 (1H, dd,

315

J = 8,6, 1,7 Hz), 4,07 (2H, s), 3,03 (1H, m), 2,46 (3H, s), 1,27 - 1,25 (6H, m)

Příklad 141

Methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifIuormethyl-1H-indol-3-yl]acetát

Stupeň 1: Methyl-trans-2-amino-4-(trifluormethyl)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 133 z 2-brom-5-(trifluormethyl ) anilinu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,79 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,46 - 7,43 (1H, m), 7,00 - 6,94 (2H, m), 6,41 (1H, d, J = 15,8 Hz),

4,18 (2H, m), 3,82 (3H, m)

Stupeň 2: Methyl-trans-2-fenylsulfonylamino-4-(trifluormethyl )cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-2-amino-4-(trifluormehtyl)cinamátu (ze stupně 1).

^ΤΗ NMR (CDC1₃): δ 7,77 - 7,68 (2H, m) , 7,65 - 7,53 (4H, m) , 7,47 - 7,41 (3H, m) , 6,24 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 )3H, s)

Stupeň 3: Methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-2-fenylsulfonylamino-4-(trifluormethyl)cinamátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,74 (1H, brs), 8,58 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,12 (1H, s), 7,81 - 7,74 (2H, m), 7,35 - 7,32 (2H, m), 4,32 (2H, s), 3,75 (3H, s), 2,46 (3H, s)

316 ·· ·«·« ·· · ·· • · · ···· ··· «« ·· ·· ·· · ·· ···

Příklad 142 [2-(4-Methylpyridin“2-karbonyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-ylJoctová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsoben popsaným v příkladu 58 z methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl ) -6-trif luormethyl-lH-indol-3-yl Jacetátu (z příkladu 141)

a má teplotu tání 210 až 220°C.
IR (KBr) Vi 1697, 1651, 1599, 1103, 1055 cm-1	1537,	1506, 1339, 1283	, 1196,
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,62	(1H,	brs)	, 8,71 (1H, d, J	= 4,9
Hz), 8,10 (1H, s), 7,99 -	7,97	(2H,	m) , 7,61 - 7,59	(1H, m),
7,39 - 7,36 (1H, m), 4,14	(2H,	s) ,	2,48 (3H, s)

Příklad 143

Methyl-[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol -3-ylJacetát

Stupeň 1: Methyl-trans-5-terc.butyl-2-aminocinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 133 z 2-brom-4-terc.butylanilinu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,85 (lH,d, 15,8 Hz), 7,38 (1H, d, 2,30 Hz), 7,23 (1H, dd, 8,56 Hz, 2,30 Hz), 6,67 (1H, d, 8,56 Hz), 6,37 (1H, d, 15,8 Hz), 3,87 (2H, brs), 3,81 (3H, s), 1,28 (9H, s)

Stupeň 2: Methyl-trans-5-terc.butyl-2-(p-toluensulfonylamino )cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) a methyl-trans317

-5-terc.butyl-2-aminocinamátu a p-toluensulfonylchloridu. ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,60 - 7,20 (8H, π), 6,53 (1H, s), 6,17 (1H, d, 15,8 Hz), 3,79 (3H, s), 2,46 (3H, s), 1,29 (s, 9H)

Stupeň 3: Methyl-[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-terc.butyl-2-(p-toluenslufonylamino)cinamátu (ze stupně 2) a hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylpyridinu (jehož příprava je popsána ve stupni 2 příkladu 31).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,33 (1H, brs), 8,63 (1H, d, 4,94 Hz),

8,18 (1H, m), 7,62 - 7,32 (4H,m ), 4,43 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,47 (3H, s), 1,40 (s, 9H)

Příklad 144 [5-terc.Butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 143) a má teplotu tání 191°C.

IR (KBr) v: 2963, 1717, 1645, 1597, 1533, 1437, 1281,

1211, 1080, 1032, 1003 cm“^{1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 12,10 (1H, brs), 7,70 (1H, d, 5,1 Hz), 7,95 - 7,44 (6H, m), 4,09 (2H, s), 2,46 (3H, s), 1,35 (9H, s)

Příklad 145

Methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1Hindol-3-yl]acetát

318

Stupeň 1: Methyl-trans-2-amino-5-(trifluormethoxy)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 133 z 2-brom-4-(trifluorme thoxy)ani1inu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,74 (IH, d, 15,8 Hz), 7,23 - 7,02 (2H, m), 6,68 (IH, d, 8,72 Hz), 6,36 (IH, d, 15,8 Hz), 4,00 (2H, brs), 3,81 (3H, s)

Stupeň 2: Methyl-trans-2-p-toluensulfonylamino-5-(trifluormethoxy )cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-2-amino-4-(trifluormethoxy)cinamátu (ze stupně 1) a p-toluensulfonylchloridu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,59 - 7,19 (8H, m), 6,76 (IH, s), 6,15 (IH, d, 15,8 Hz), 3,80 (3H, s), 2,39 (3H, s)

Stupeň 3: Methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluor methoxy-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-2-p-toluensulfonylamino-5-(trifluormethoxy)cinamátu (ze stupně 2) a hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylpyridinu (jehož příprava je popsána ve stupni 2 příkladu 31).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,7 (IH, brs), 8,64 (IH, d, 5,10 Hz),

8,19 (IH, m), 7,55 - 7,23 (4H, m), 4,30 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,49 (3H, s)

Příklad 146 [2-(4-Methyl-2-pyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-ylJoctová kyselina

319

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsoben popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 145) a má teplotu tání 235 až 238°C.

IR (KBr) v: 3248, 1701, 1645, 1597, 1537, 1447, 1420, 1333, 1259, 1203, 1115, 1034, 1003 cm^-1 ^•H NMR (DMSO-d₆): δ 12,40 (1H, brs), 8,71 (1H, d, 4,94 Hz), 7,97 - 7,96 (1H, m), 7,80 - 7,30 (4H, m), 4,09 (2H, s),

2,47 (3H, s)

Příklad 147

Methyl-[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethoxy-1H-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-2-p-toluensulfonylamino-5-(trifluormethoxy)cinamátu (ze stupně 2 příkladu 145) a 2-bromacetyl-4-ethylpyridinu (jehož příprava je popsána v příkladu 57).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,66 (1H, d, 4,97 Hz), 8,2 (1H, brs), 7,55 - 7,26 (4H, m), 4,30 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,79 (2H, q,

7,59 Hz), 1,32 (3H, t, 7,59 Hz)

Příklad 148 [2-(4-Ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 147) a má teplotu tání 223°C.

IR (KBr) v: 3271, 1697, 1645, 1597, 1539, 1423, 1400, 1337, 1258, 1198, 1117, 1028, 1003 cm^-1

320

¹H NMR (DMSO-dg): δ 12,41 (1H, 7,99 (1H, m), 7,80 - 7,75 (2H, (2H, s), 2,78 (2H, q, 7,59 Hz) brs), 8,74 (1H, d, 4,94 Hz), m), 7,63 - 7,30 (2H, m), 4,10 , 1, 26 (3H, t, 7,59 Hz)

Příklad 149

Methyl-[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Stupeň 1: Methyl-trans-2-amino-4-methylcinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 36 z methyl-trans-4-methyl-2-nitrocinamátu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,81 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,30 - 7,26 (1H, m), 6,60 - 6,57 (1H, m), 6,52 (1H, m), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,92 (2H, brs), 3,79 (3H, s), 2,26 (2H, s)

Stupeň 2: Methyl-trans-4-methyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-2-amino-4-methylcinamátu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,72 - 7,68 (2H,m ), 7,55 - 7,49 (1H, m), 7,44 - 7,34 (4H, m), 7,26 - 7,22 (1H, m), 7,07 - 7,04 (1H, m), 6,62 (1H, brs), 6,12 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,76 (3H, s), 2,34 (3H, s)

Stupeň 3: Methyl-[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-methyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 2).

321 ♦ · ♦«»· · ·

·· ·· ♦·

NMR (CDC1₃): δ 12,26 (1H, brs), 8,61 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,17 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 - 7,29 (2H, m), 7,01 - 6,98 (1H, m), 4,32 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,47 (3H, s)

Příklad 150 [6-Methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 149) a má teplotu tání 208°C (za rozkladu).

IR (KBr) v: 1707, 1638 1593, 1531, 1277, 1205, 1142 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,02 (1H, brs), 8,68(1H, d, J = 4,9 Hz), 7,93 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,56 - 7,54 (1H, m), 7,42 (1H, s), 6,96 - 6,93 (1H, m), 4,04 (1H, s),

2,46 (3H, s), 2,43 (3H, s)

Příklad 151

Methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethyl-1H-indol-3-yl]acetát

Stupeň 1: Methyl-trans-2-amino-5-(trifluormethylJcinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 133 z 2-brom-4-(trifluormethyl )anilinu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,61 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 15,8, 1,5 Hz), 4,29 (2H, m), 3,82 (3H, m)

322 ·» ·# ·· *

Stupeň 2: Methyl-trans-2-fenylsulfonylamino-5-(trifluormethyl )cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-2-amino-5-(trifluormethyl)cinamátu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,79 - 7,76 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,60 7,44 (6H, m), 7,06 (1H, brs), 6,26 (1H, d, J = 15,8 Hz),

3,81 (3H, s)

Stupeň 3: Methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-2-fenylsulfonylamino-5-(trifluormethyl)cinamátu (ze stupně 2).

l-H NMR (CDC1₃): δ 12,70 (1H, brs), 8,62 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,17 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,61 - 7,54 (2H, m), 7,38 - 7,36 (1H, m), 4,34 (2H, s), 3,75 (3H, s), 2,48 (3H, s)

Příklad 152 [2-(4-Methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 151) a má teplotu tání 218 až 225°C.

IR (KBr) V. 1697, 1645, 1599, 1541, 1337, 1277, 1202, 1161, 1111, 1053 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,52 (1H, brs), 8,71 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,23 (1H, s), 7,97 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,62 - 7,58 (2H, m), 4,16 (2H, s), 2,48 (3H, s) • · • · · · · ·

Příklad 153

Methyl-[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethyl-1Hindol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-2-fenylsulfonylamino-5-(trifluormethyl)cinamátu (ze stupně 2 příkladu 151) a 2-bromacetyl-4-ethylpyridinu (jehož příprava je popsána v příkladu 57).

^H NMR (CDC1₃): δ 12,65 (1H, brs), 8,64 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,21 (1H, m), 8,01 (1H, s), 7,61 - 7,52 (2H, m), 7,40 - 7,37 (1H, m), 4,34 (2H, s), 3,76 (3H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz)

Příklad 154 [2-(4-Ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu

153) a má	teplotu	tání 203,6°C	•
IR (KBr)	v: 1703,	1647, 1599,	1537, 1340, 1202, 1105, 1051 cm-1
^H NMR (DMSO-d6 ) :	δ 12,52 (1H,	brs), 8,74 (1H, d,	J = 5,1
Hz), 8,24	(1H, s)	, 8,00 - 7,99	(1H, m), 7,86 (1H,	d, J = 8,7
Hz), 7,64	- 7,58	(2H, m), 4,16	(2H, s), 2,79 (2H,	q, J = 7,6
Hz), 1,26	(3H, t,	J= 7,6 Hz)
		P ř i k 1 a	d 15 5

Methyl-(2-benzoyl-lH-indol-3-yl)acetát

Stupeň 1: Methyl-trans-2-(fenylsulfonylamino)cinamát • · ·

- 3 2*1

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-2-aminoc inamátu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,71 - 7,67 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,52 - 7,32 (6H, m), 7,28 - 7,22 (1H, m), 7,08 (1H, brs), 6,15 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,78 (3H, s)

Stupeň 2: Methyl-(2-benzoyl-lH-indol-3-yl)acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-2-(fenylsulfonylamino )cinamá tu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,91 (1H, brs), 7,80 - 7,77 (2H, m) , 7,67 - 7,58 (2H, m), 7,53 - 7,48 (2H, m), 7,43 - 7,34 (2H, m), 7,21 - 7,15 (1H, m), 3,86 (2H, s), 3,65 (3H, s)

Příklad 156 (2-Benzoyl-lH-indol-3-yl)octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-(2-benzoyl-lH-indol-3-yl)acetátu (z příkladu 155) a má teplotu tání 194 až 196°C.

IR (KBr) v: 1713, 1597, 1541, 1450, 1402, 1267, 1180, 729 cm' ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11,62 (1H, brs), 7,77 - 7,74 (2H, m) , 7,69 - 7,66 (2H, m), 7,60 - 7,55 (2H, m), 7,48 - 7,45 (1H, m), 7,34 - 7,28 (1H, m), 7,13 - 7,08 (1H, m), 3,80 (2H, s)

Příklad 157

Methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-methyl-2-(fenylsul-3 2¾

fonylamino)cinamátu (ze stupně 2 příkladu 149) a 4-chlorfenacylbromidu.

¹H NMR (CDC1₃): & 8,84 (1H, brs), 7,74 - 7,71 (2H,m ), 7,53 - 7,45 (3H, m), 7,14 (1H, m), 7,03 - 7,00 (1H, m), 3,81 (2H, s), 3,65 (3H, s), 2,46 (3H, s)

Příklad 158 [2-(4-Chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 157) a má teplotu tání 193 až 195°C.

IR (KBr) v: 3302, 1697, 1587, 1335, 1263, 1090, 999, 770 cm'^{1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,47 (1H, brs), 7,76 - 7,73 (2H, m),

7,65 - 7,61 (2H,m), 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (1H, s), 6,96 - 6,93 (1H, m), 3,79 (2H, s), 2,42 (3H, s)

Příklad 159 [2-(4-Chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 2-(4-Chlorbenzoyl)-5-methyl-l-(fenylsulfonyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni2 příkladu 2 (způsob B) z 5-methyl-l-(fenylsulf onyl)indolu (E. Wenkert, P. Moeller a S. Piettre, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 7188 až 7194) a 4-chlorbenzoylchloridu.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,02 - 7,96 (3H, m), 7,96 - 7,88 (2H, m) , 7,57 - 7,43 (5H, m), 7,33 - 7,25 (2H, m), 6,88 (1H, s), 2,41 (3H, S)

Stupeň 2: 2-(4-Chlorbenzoyl)-5-methylindol

2 δ..-*

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 2 (způsob B) z 2-(4-chlorbenzoyl )-5-methyl-l-( fenylsulf onyl) indolu (ze stupně 1).

^-H NMR (CDC1₃): δ 9,43 (1H, brs), 7,94 - 7,91 (2H, m) , 7,51

- 7,47 (3H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,04 - 7,03 (1H, m), 2,44 (3H, s)

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-[4-(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-yljmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 2-(4-chlorbenzoyl ) -5-methylindolu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,74 (1H, brs), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 - 7,24 (1H, m), 7,14 - 7,11 (1H, m), 4,24 - 4,16 (4H, m), 2,45 (3H, s), 1,28

- 1,18 (6H, m)

Stupeň 4: Diethyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-yljmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[4-(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-yljmalonátu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,80 (1H, brs), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 - 7,18 (1H, m), 7,13 - 7,10 (1H, m), 4,25 - 4,13 (4H, m), 2,42 (3H, s), 1,28

- 1,21 (6H, m)

Stupeň 5: [2-(4-Chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-yljoctová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[2-(43 27.

-chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 4) a má teplotu tání 194 až 197°C.

IR (KBr) v: 3308, 1695, 1609, 1529, 1402, 1263, 1223, 1088, 1015 cm'^{1 X}H NMR (DMSO-d₆): δ 12,18 (1H, brs), 11,49 (1H, s), 7,77 7,73 (2H, m), 7,66 - 7,62 (2H, m), 7,45 (lH,s),7,35 (1H, d,

J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 3,81 (2H,s), 2,39 (3H, s)

Příklad 160

Methyl-[6-methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-methoxy-3-(p-toluensulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 131) a 4-chlorfenacylbromidu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,89 (1H, brs), 7,74 - 7,43 (5H, m), 6,86 - 6,77 (m, 2H), 3,85 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,65 (3H, s)

Příklad 161 [6-Methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-methoxy-2-(4-

-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 160) a má
teplotu tání 193°	C.
IR (KBr) v: 3308,	1701, 1628, 1603,	1526, 1427, 1335,	1271,
1205, 1148, 1092,	1032, 999 cm1
1H NMR (DMSO-dg):	δ 11,43 (1H, brs),	7,75 - 7,56 (5H,	m) ,
6,87 (1H, d, 2,13	Hz), 7,76 (1H, dd,	8,88, 2,13 Hz),	3,80
(3H,s), 3,79 (2H,	s)

28..^J

Příklad 162 [2-(4-Chlorbenzoyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: l-Fenylsulfonyl-6-(trifluroxnethyl) indol

K míchané směsi 6-(trifluormethyl)indolu (500 mg, 2,70 mmol), 50% vodného hydroxidu sodného (5 ml), vody (7 ml) a tetrabutylamoniumbromidu (87 mg, 0,27 mmol) se při teplotě místnosti přidá roztok fenylsulfonylchloridu (379 μΐ, 2,97 mmol) v toluenu (5 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a oddělí se organická vrstva. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (30 ml), vodou (30 ml) a vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 835 mg (95 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

l-H NMR (CDC1₃): δ 8,29 (1H, s) , 7,91 - 7,88 (2H, m) , 7,71 (lH,d, J = 3,6 Hz), 7,64 - 7,54 (2H,m ), 7,49 - 7,44 (3H, m), 6,72 (1H, d, J = 3,6 Hz)

Stupeň 2: 2-(4-Chlorbenzoyl)-1-fenylsulfonyl-6-(trifluormethyl )indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 2 (způsob B) z 1-fenylsulfonyl-6-(trifluromethyl)indolu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,42 (1H, s), 8,05 - 8,01 (2H, m), 7,92 7,89 (2H, m), 7,71 - 7,47 (7H, m), 6,95 (1H, s)

Stupeň 3: 2-(4-Chlorbenzoyl)-6-(trifluormethyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 2 (způsob B) z 2-(4-chlorben- 329..zoyl)-l-fenylsulfonyl-6-(trifluormethyl)indolu (ze stupně 2). ¹H NMR (CDC1₃): δ 9,53 (1H, brs), 7,99 - 7,95 (2H, m), 7,85 - 7,79 (2H, m), 7,56 - 7,53 (2H, m), 7,42 - 7,39 (1H, m),

7,19 - 7,18 (1H, m)

Stupeň 4: Diethyl-a-acetoxy-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-(trifluormethyl )-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 2-(4-chlorbenzoyl)-6-(trifluormethyl)indolu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,27 (1H, brs), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, s), 7,45 - 7,39 (3H, m), 4,24 - 4,12 (4H, m), 1,74 (3H, s), 1,21 - 1,14 (6H, m)

Stupeň 5: Diethyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-(trifluormethyl)-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-(trifluormethyl)-lH-indol-3-yljmalonátu (ze stupně 4).

^XH NMR (CDC1₃): δ 9,37 (1H, brs), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 -7,73 (2H, m), 7,51 - 7,48 (3H, m), 7,33 - 7,30 (1H, m), 5,27 (1H, s), 4,25 - 4,06 (4H, m), 1,31 - 1,15 (6H, m)

Stupeň 6: [2-(4-Chlorbenzoyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3- yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-(trifluormethyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 5) a má teplotu tání 155 až 160°C.

IR (KBr) v: 3379, 1705, 1611, 1589, 1516, 1337, 1229, 1119, 1092, 1055 cm^-1

330 ¹H NMR (DMSO-dg): δ 12,09 (1H, brs), 7,96 - 7,93 (1H, m) , 7,82 - 7,78 (3H, m) , 7,68 - 7,64 (2H, m) , 7,41 - 7,37 (1H, m), 3,86 (2H, s)

Příklad 163

Methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-ethyl-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 157 z methyl-trans-5-ethyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 2 příkladu 133).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,86 (1H, brs), 7,74 -7,71 (2H,m ), 7,48 7,41 (3H, m), 7,32 - 7,21 (2H, m), 3,85 (2H, s), 3,66 (3H,s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz) , 1,28(3H, t, J = 7,6 Hz)

Příklad 164 [2—(4-Chlorbenzoyl)-5-ethyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-ethyl-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 163) a má teplotu tání 165 až 168°C.

IR (KBr) v: 3321, 1693, 1605, 1531, 1221, 1088, 1011 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,49 (1H, brs), 7,76 - 7,72 (2H, m) , 7,65 - 7,61 (2H, m), 7,46 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 3,81 (2H, s), 2,67 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,21 (3H,t, J = 7,6 Hz).

Příklad 165

Methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-methoxy-2-(fenylsul- 331,.fonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 129).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,81 (IH, brs), 7,75 - 7,72 (2H, m) , 7,49 - 7,46 (2H, m), 7,29 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,04 (IH, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 6,98 (IH, d, J = 2,5 Hz), 3,86 (3H, s), 3,85 (2H, s), 3,67 (3H, s)

Příklad 166 [2-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yljoctová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 165) a má teplotu tání 200 až 204°C.

IR (KBr) vz 3325, 1724, 1607, 1526, 1429, 1356, 1265, 1229, 1092, 1011 cm^-1 ^•H NMR (DMSO-dg): δ 11,46 (IH, brs) , 7,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (IH, d, J = 8,9 Hz),

7,13 (IH, d, J = 2,5 Hz), 6,96 (IH, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 3m83 (2H, S), 3,77 (3H, s)

Příklad 167

Methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-isopropyl-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-isopropyl-2-(fenylsulf onylamino ) cinamátu (ze stupně 2 příkladu 139).

^ΤΗ NMR (CDC1₃): δ 8,87 (IH, brs), 7,74 - 7,70 (2H,m ), 4,79 - 7,44 (3H, m), 7,33 - 7,25 (2H, m), 3,85 (2H, s), š,66 (3H, s), 3,07 - 2,96 (IH, m), 1,32 - 1,29 (6H, m)

Příklad 168 [2-(4-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina ·· ···· • τ · • · · • ·

- 33 2..Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-isopropyl-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 169) a má teplotu tání 197 až 200°C.

IR (KBr) v: 1697, 1609, 1533, 1429, 1348, 1265, 1090, 1011 cm' ^H NMR (DMSO-d₆): δ 12,18 (1H, brs) , 11,50 (1H, brs) , 7,77 7,74 (2H, m), 7,65 - 7,62 (2H,m ), 7,50 (1H, m), 7,40 - 7,37 (1H, m), 7,26 - 7,23 (lH,m ), 3,83 (2H, s), 3,03 - 2,92 (1H, m) , 1,26 - 1,24 (6H, m)

Příklad 169

Methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl ] acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-2-fenylsulfonylamino-5-(trifluormethyl)cinamátu (ze stupně 2 příkladu 151).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,34 (1H, brs), 7,90 (1H, s), 7,77 - 7,70 (2H, m), 7,51 - 7,43 (3H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,85 (2H, s), 3,66 (3H, s)

Příklad 170 [2-(4-Chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]acetátu a má teplotu tání 198 až 200°C.

IR (KBr) v: 3317, 1697, 1611, 1333, 1271, 1113, 1051, 1007 cm' •’ή NMR (DMSO-dg): δ 12,08 (lH,brs), 8,18 (1H, s), 7,80 7,77 (2H, m), 7,68 - 7,57 (4H, m), 3,92 (2H, s) ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ···

Příklad 171

Methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-3-p-toluensulfonylamino-5-(trifluormethoxy)cinamátu (ze stupně 2 příkladu 145) a 4-chlorfenacylbromidu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,93 (1H, brs), 7,76 (2H, d, 8,75 Hz),

7,52 - 7,40 (5H, m), 3,82 (2H, s), 3,68 (3H, s)

Příklad 172 [2-(4-Chlorbenzoyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[2-(4-chlobenzoyl) -5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 171) a má teplotu tání 195°C.

IR (KBr) v: 3339, 1705, 1622, 1589,	1533 ,	1435,	1342 ,	1256,
1225, 1177, 1092, 1013 cm“1
1H NMR (DMSO-d6): δ 11,91 (1H, brs)	, 7,80	- 7,64	(5H,	m) ,
7,55 (1H, d, 8,91 Hz), 7,32 - 7,24	(m, 1H)	, 3,87	(2H,	s)

Příklad 173

Methyl-[6-chlor-2-(2-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Stupeň 1: Methyl-2-[6-chlor-2-(2-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsul·· ···· · · • · <í · ·

-: 534

fonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 2-methoxyfenacylbromidu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,02 (1H, brs), 7,60 - 7,46 (2H,m ), 7,42 - 7,34 (2H, m), 7,15 - 6,99 (3H, m), 3,78 (3H, s), 3,66 (2H, s), 3,60 (3H, m)

Příklad 174 [6-Chlor-2-(2-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-(2-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 172) a má teplotu tání 214 až 217°C.

IR (KBr) v: 3398, 2939, 2642, 1711, 1680, 1624, 1537, 1461, 1315, 1230, 937 cm¹ ^•H NMR (DMSO-dg): δ 11,61 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 - 7,51 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,4, 1,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,12 7,04 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,60 (2H, s)

Příklad 175

Methyl-[6-chlor-2-(3-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 3-methoxyfenacylbromidu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,86 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,46 - 7,26 (4H, m) , 7,19 - 7,12 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,83 (2H, s), 3,67 (3H, s)

Příklad 176 [6-Chlor-2-(3-methoxyben zoy1)-1H-indol-3-y1]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsoben popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-(3-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 175) a má teplotu tání 227 až 231°C.

IR (KBr) v: 3354, 2933, 2636, 1709, 1607, 1569, 1427, 1321, 1269, 1218, 1049 cm^{1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,76 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz),

7,54 - 7,45 (2H, m), 7,35 - 7,22 (3H, m), 7,16 - 7,10 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,79 (2H, s)

Příklad 177

Methyl-[6-chlor-2-(3-benzoyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 zmethyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 3-benzyloxyfenacylbromidu (A. Hernandez et al., J. Org. chem., 1994, 59, 1058).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,79 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz),

7,46 -7,33 (9H, m), 7,26 - 7,19 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 5,12 (2H, s), 3,82 (2H, s), 3,64 (3H, s)

Příklad 178 [6-Chlor-2-(3-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-(3-benzoyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 177) a má teplotu tání 174 až 177°C.

• * · • · ·

-.33¾.¹

IR (KBr) v: 3308, 3028, 2897, 1697, 1612, 1566, 1444, 1328, 1269, 1223, 732 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,76 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz) ,

7,54 - 7,30 (10H, m) , 7,13 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 5,18 (2H, s), 3,78 (2H, s)

Příklad 179

Methyl-[6-chlor-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Směs methyl-[6-chlor-2-(3-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 177, 0,37 g, 0,85 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí (80 mg) ve směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1 (30 ml) se 2,5 hodiny míchá pod atmosférou vodíku. Výsledná směs se přefiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se zkoncentruje. Pevný zbytek se promyje dichlormethanem (10 ml). Získá se 70 mg (24 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 10,36 (1H, brs), 9,06 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 - 7,46 (1H, m), 7,36 - 7,22 (3H, m), 7,15 - 7,05 (2H, m), 3,89 (2H, s), 3,65 (3H, s)

Příklad 180 [6-Chlor-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 179) a má teplotu tání 213 až 215°C.

IR (KBr) v: 3311, 3069, 1715, 1624, 1583, 1529, 1448, 1325, 1278, 1220, 761 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,71 (1H, s), 9,86 (1H, brs) , 7,71 )1H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,41 - 7,32 (1H, m), 7,20 - 7,02 (4H, m), 3,82 (2H, s)

- -yyi -Příklad 181

Methyl-[6-chlor-2-(4-benzoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 4-benzyloxyfenacylbromidu (A. Brossi et al., J. Heterocycl. Chem. 1965, 2, 310).

^H NMR (CDC1₃): δ 8,87 (1H, brs), 7,81 (2H, d, J = 8,6 Hz),

7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,48 - 7,32 (6H, m), 7,14 (lH, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,16 (2H, s), 3,86 (2H, s), 3,65 (3H, s)

Příklad 182 [6-Chlor-2-(4-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-(4-benzoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 181) a má teplotu tání 220 až 222°C.

IR (KBr) v: 3331, 3013, 2914, 1717, 1699, 1599, 1564, 1508, 1253, 1167, 941 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,72 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 - 7,32 (6H, m), 7,17 (2H, d,

J = 8,9 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 5,23 (2H, s), 3,81 (2H, s)

Příklad 183

Methyl-[6-chlor-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 179 z methyl-[6-chlor-2-(4-benzoxybenzoyl)-lH-indol-3-yljacetátu (z příkladu 181).

^•H NMR (aceton-dg): δ 10,82 (1H, brs), 9,21 (1H, brs), 7,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,95 (2H, s), 3,59 (3H, s)

Příklad 184 [6-Chlor-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yljacetátu (z příkladu 183) a má teplotu tání 231 až 234°C.

IR (KBr) v: 3250, 3120, 2822, 1734, 1618, 1539, 1456, 1321, 1236, 1120, 1060 cm'^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,58 (1H, brs), 7,63 - 7,53 (3H, m), 7,35 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,6, 1,9 Hz), 6,80(2H, d, J = 8,9 Hz), 3,69 (2H, s)

Příklad 185

Methyl-[6-chlor-2-(4-isopropoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

K míchanému roztoku [6-chlor-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yljacetátu (z příkladu 183, 0,15 g, 0,44 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou přidá hydrid sodný (15 mg, 0,46 mmol). Ke vzniklé směsi se po 5 minutách přidá 2-jodpropan (78 mg). Reakční směs se 7 hodin míchá a poté rozloží 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Extrakt se promyje vodou (20 ml) a vodným roztokem chloridu sdného (30 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru • · ···· ·« · ·· • · · ··«· »··

1:2, jako elučního činidla. Získá se 72 mg (43 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

*Ή NMR (CDC1₃): δ 8,81 (1H, brs) , 7,80 (2H, d,J = 8,9 Hz),7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,9 Hz), 4,67 (1H, heptet, J = 6,1 Hz), 3,87 (2H, s), 3,Ž7 (3H, s), 1,39 (6H, d, J = 6,1 Hz)

Příklad 186 [6—Chlor—2t(4-isopropoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-(4-isopropoxybenzoyl )-lH-indol-3-yl] acetátu (z příkladu 185) a má teplotu tání 216 až 218°C.

IR (KBr) v: 3304, 2972, 2881, 1707, 1614, 1596, 1560, 1507, 1311, 1261, 1163 cm'^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,71 (1H, brs), 7,75 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz),

7,12 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,9 Hz),

4,78 (1H, heptet, J = 5,9 Hz), 3,82 (2H, s), 1,2 (6H, d, J = 5,9 Hz)

Příklad 187

Methyl-[6-chlor-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylaminoJcinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 4-fenylacylbromidu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,91 (1H, brs), 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 - 7,38 (7H, m), 7,16 (1H, dd,

J = 8,1, 1,8 Hz), 3,89 (2H, s), 3,66 (3H, s)

--.340..Příklad

8 [6-Chlor-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát (z příkladu 187) a má teplotu tání 228 až 231°C.

IR (KBr) v: 3317, 3030, 2868, 1707, 1620, 1600, 1527, 1431, 1323, 1256, 1194 cm'^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,81 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 - 7,72 (3H, m), 7,58 - 7,40 (4H, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 3,87 (2H, s)

Příklad 189

Methyl- [ 6-chlor-2- (4-trifluormethoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 4-(trifluormethoxy)fenacylbromidu*.

¹H NMR (CDClg): δ 8,85 (1H, brs), 7,85 (2H, d, J = 8,9 Hz),

7,57	(1H, d, J = 8,6 Hz),	7,40	(1H, d,	J = 1,8 Hz), 7,35
(2H,	d, J = 8,9 Hz), 7,16	(1H,	dd, J =	8,6, 1,8 Hz), š,80
(2H,	s), 3,65 (3H, s)

*4-(TrifluormethoxyJfenacylbromid se připraví následujícím způsobem:

směs 4-(trifluormethoxy)acetofenonu (0,52 g, 2,55 mmol) a tetrabutylamoniumtribromidu (1,35, 2,80 mmol) ve směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 1 : 1 (8 ml) se 18 hodin míchá a poté zkoncentruje. Zbytek se zředí ethylacetátem (50 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Získá se 0,36 g (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje, tle: Rf = 0,47 (hexan : ethylacetát, 10 : 1)

Příklad 190 [6-Chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 189) a má teplotutání 166 až 168°C.

IR (KBr) v: 3315, 3219, 1719, 1699, 1616, 1527, 1508, 1254, 1221, 1167, 943 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,79 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,9, 1,8 Hz), 3,85 (2H, s)

Příklad 191

Methyl-[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 8 (způsob B) z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a 4-(trifluormethoxy)fenacylbromidu (jehož příprava je popsána v příkladu 189).

¹H NMR (CDClg): δ 8,92 (1H, brs), 7,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, brs), 7,38 - 7,28 (4H, m), 3,79 (2H, s), 3,67 (3H, s)

-· .3*4*2. 19 2

Příklad [5-Chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 191) a má teplotu tání 186,7°C.

IR (KBr) v: 3332,	3086, 2925,	1697,	1610, 1408,	1259, 1217,
1161, 1007, 941 cm	-i
^H NMR (DMSO-d6 ) :	δ 11,85 (1H,	brs),	7,89 (2H,	d, J = 8,7
Hz), 7,81 (1H, d,	J = 2,1 Hz),	7,60	- 7,53 (2H,	m), 7,48
(1H, d, J = 8,7 Hz	), 7,32 (1H,	dd, J	= 8,7, 2,1	Hz), 3,86
(2H, s)	P ř i k 1 a	d 1	9 3

Methyl-[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a 4-methoxyfenacylbromidu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,86 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,63 -7,60 (1H, m), 7,37 - 7,26 (2H, m), 6,99 (2H, d, J =

8,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,69 (3H, s)

Příklad 194 [5-Chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 193) a má • ·

-*.3 4 3. .^Λ teplotu tání 232 až 235°C.

IR (KBr) vz 3312, 2833, 2621, 1701, 1599, 1510, 1454, 1263, 1167, 1001, 777 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,78 (IH, s), 7,78 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,75 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (IH, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,88 (3H,s), 3,82 (2H, s)

Příklad 195

Methyl-[6-chlor-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 4-nitrofenacylbromidu.

^H NMR (CDC1₃): δ 8,92 (IH, brs) , 8,37 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,93 (2H,d, J = 8,9 Hz), 7,57 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,18 (IH, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), š,73 (2H,s), 3,65 (3H, s)

Příklad 196 [6-Chlor-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 195) a má teplotu tání 218,9°C (za rozkladu).

IR (KBr) vz 3365, 3101, 2846, 1718, 1699, 1647, 1537, 1348, 1255, 1227, 852 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,84 (IH, s), 8,38 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,78 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (IH, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 3,83 (2H, s)

-*.344..*Příklad 197

Methyl-[6-chlor-2-[(4-methylsulfonyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z 4-(methylsulfonyl)fenacylbromidu. ¹H NMR (CDC1₃): δ 9,10 (1H, brs), 8,08 (2H,d, J = 8,6 Hz),

7,93	(2H,	d, J =	8,3 Hz), 7,57	(1H,	d, J	= 8,7 Hz), 7,37
(1H,	br) ,	7,20 -	7,10 (1H, m),	3,78	(2H,	s), 3,64	(3H, s),
3,12	(3H,	s)

Příklad 198 [6-Chlor-2-[(4-methylsulfonyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-[(4-methylsulfonyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 197) a má teplotu tání 241°C (za rozkladu).

IR (KBr) v: 3330, 1713, 1614, 1524, 1230, 1150,941, 781 cm ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11,83 (1H, s),8,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,85 (2H, s), 3,33 (3H, s)

Příklad 199

Methyl-[6-chlor-2-[4-(methylsulfonylamino)benzoyl]-lH-indol -3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 8 (způsob B) z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, • · · 0 · ·

-*3.49.způsob A) a 4-(methylsulfonylamino)fenacylbromidu .

^-H NMR (CDC1₃): δ 8,86 (1H, brs), 7,82 (2H, d, J = 8,72 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,72 Hz), 7,42 - 7,15 (4H, m), 6,80 (1H, brs), 3,83 (2H, s), 3,67 (3H, s), 3,13 (3H, s) *4-(Methylsulfonylamino)fenacylbromid se připraví z (4-acetylfenyl)methansulfonamidu (R. Lis et al., J. Org.

Chem., 1987, 52, 4377) způsobem popsaným v příkladu 189 pro výrobu 4-(tri fluormethoxy)fenacylbromidu.

’-Η NMR (CDC1₃): δ 8,01 (2H, d, 8,72 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,40 (2H, s), 3,13 (2H, s)

Příklad 200 [6-Chlor-2-[4-methylsulfonylamino)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-[4-(methylsulfonylamino)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 199) a má teplotu tání 207 až 210“C.

IR (KBr) v; 3333, 3248, 1715, 1603, 1570, 1529, 1508, 1394, 1323, 1259, 1231, 1159, 1061 cm“^{1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,6 (1H, brs), 7,76 (2H, d, J = 8,88 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,56 Hz), 7,46 (1H, 1,65 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,56 HZ, 1,65 Hz), 3,81 (2H, s), 3,13 (3H, s)

Příklad 301 [6-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 6-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)-1-(fenylsulfonyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 1 (způsob B) z 6-chlor-l-(fe• · · ·· · «· « ·· • · · ···« ···

nylsulfonyl)indolu (ze stupně 1 příkladu 1, způsob B) a 2-chlorbenzoylchloridu. Surového produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

tle: Rf = 0,25 (hexan : ethylacetát, 4:1)

Stupeň 2: 6-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 (způsob B) z 6-chlor-2-(2-chlorbenzoyl)-1-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1). Surového produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

tle: Rf = 0,37 (hexan : ethylacetát, 4:1)

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-2-[6-chlor-2-(2-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 (způsob B) z 6-chlor-2-(2-chlorbenzoyl)indolu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,61 (1H, brs), 7,79 (1H, d, J = 8,88 Hz),

7.52 - 7,33 (5H, m), 7,15 (1H, dd, J = 1,97 Hz), 4,26 (4H, m), 2,02 (3H, s), 1,22 (6H, t, J = 7,07 Hz)

Stupeň 4: Diethyl-[6-chlor-2-(2-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(2-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 3).

^ΤΗ NMR (CDC1₃): δ 8,95 (1H, brs), 7,75 (1H, d, J = 8,88 Hz),

7.53 - 7,39 (5H, m), 4,83 (1H, s), 4,15 (4H, m), 1,20 (6H, t, J = 7,26 Hz) • ♦ · 00 · 0« 0 ·· • 0 · *»Φ0 ···

Stupeň 5: 2-[6-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 (způsob B) z diethyl-[6-chlor-2-(2-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 4) a má teplotu tání 138 až 140°C.

IR (KBr) v: 3315, 1713, 1632, 1564, 1526, 1435, 1325, 1254, 1215, 1151, 1061 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,67 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,72), 7,51 - 7,34 (5H, m), 7,50 (lH, dd, J = 1,97, 8,72 Hz), 3,75 (2H, s)

Příklad 202 [6-Chlor-2-(2,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: 6-Chlor-2-(2,4-dichlorbenzoyl)-1-(fenylsulfonyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 1 (způsob B) z 6-chlor-l-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1 příkladu 1, způsob B) a 2,4-dichlorbenzoylchloridu. Surového produktu se v následujícím stupni použije bez dalšího přečištění.

tle: Rf = 0,34 (hexan : ethylacetát, 4:1)

Stupeň 2: 6-chlor-2-(2,6-dichlorbenzoyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 (způsob B) z 6-chlor-2-(2,4-dichlorbenzoyl)-1-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1). Surového produktu se v následujícím stupni použije bez dalšího přečištění.

tle: Rf = 0,45 (hexan : ethylacetát, 4:1) • · ····

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(2,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 (způsob B) z 6-chlor-2-(2,4-dichlorbenzoyl)indolu (ze stupně 2).

^ΤΗ NMR (CDC1₃): δ 8,92 (1H, brs), 7,79 - 7,11 (6H, m) , 4,24 (4H,m ), 2,02 (3H, s), 1,22 (6H, t, J = 7,10 Hz)

Stupeň 4: Diethyl-[6-chlor-2-(2,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(2,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 3). ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,92 (1H, brs) , 7,75 (1H, d, J = 8,92 Hz) , 7,55 - 7,36 (4H, m), 7,13 (1H, dd, 8,92 Hz, 1,81 Hz), 4,85 (1H, s), 4,17 (4H, m), 1,21 (6H,t, J = 7,10 Hz)

Stupeň 5: [6-Chlor-2-(2,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 (způsob B) z diethyl-2-[6-chlor-2-(2,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 4) a má teplotu tání 190 až 192°C.

IR (KBr) VI 3304, 1709, 1630, 1589, 1526, 1427, 1321, 1231, 1150, 1061 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,66 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 2,00 Hz), 7,64 (1H, d, 8,9 Hz), 7,51 - 7,33 (3H,m ), 7,01 (1H, dd, J = 2,00, 8,91 Hz), 3,61 (2H, s)

Příklad 203

Methyl-[6-chlor-2-(4-chlor-3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl ]acetát

- 349.*·

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 4-chlor-3-fluorfenacylbromidu .

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,87 (1H, brs), 7,65 - 7,36 (4H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,72 Hz, 1,81 Hz), 3,80 (2H, s), 3,68 (3H, s) *4-Chlor-3-fluorfenacylbromid se připraví následujícím způsobem:

4-Acetyl-l-chlor-2-fluorbenzen

K roztoku l-brom-4-chlor-3-fluorbenzenu (2,09 g, 10 mmol) v suchém diethyletheru (12,0 ml) se při -78°C pod atmosférou dusíku přidá roztok n-butyllithia (1,55M v hexanu, 6,77 ml, 10,5 mmol). Výsledná směs se nechá zahřát na -20°C, 45 minut míchá a přidá se k ní Ν,Ν-dimethylacetamid (1,04 ml, 11,2 mmol) v diethyletheru (1,5 ml). Reakční směs se míchá další 1 hodinu a nalije do nasyceného vodného chloridu amonného (20 ml). Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem (30 ml x 3). Spojené organické vrstvy se promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml), vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z nich rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (kvant.).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,75 - 7,09 (3H, m), 2,59 (3H, s)

4-Chlor-3-fluorfenacylbromid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-acetyl-l-chlor-2-fluorbenzenu způsobem popsaným v příkladu 189 provýrobu 4-(trifluormethoxy)fenacylbromidu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,79 - 7,71 (2H,m ), 7,58 - 7,52 (1H, m) , 4,38 (2H, s)

- 350·-*

Příklad 204 [6-Chlor-2-(4-chlor-3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-(4-methylsulfonylaminofenacyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 203) a má teplotu tání 179 až 182°C.

MS (El) m/z: 365 (M⁺) ¹H NMR (DMSO-dg): δ 11,80 (1H, brs), 7,85 -7,48 (5H, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,72 Hz, 1,97 Hz), 3,84 (2H, s)

Příklad 205

Methyl-[6-chlor-2-(4-kyanobenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 8 (způsob B) z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 4-kyanofenacylbromidu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,88 (1H, brs), 7,89 - 7,80 (4H,m ), 7,58(1H, d, J = 8,75 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,65 Hz), 7,18 (1H, dd, 8,75 Hz), 3,74 (2H, s), 3,36 (3H, s)

Příklad 206

Methyl-[6-chlor-2-[4-(brom)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 4-bromfenacylbromidu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,89 (1H, brs), 7,66 (4H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J =

8,6, 1,6 Hz),3,81 (2H, s), 3,66 (3H, s)

- 351

Příklad 207

Methyl-[6-chlor-2-[4-(2-thienyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetát

Směs methyl- [ 6-chlor-2- (4-brombenzoyl) -lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 206, 0,40 g, 0,98 mmol), thiófen-2-boronové kyseliny (0,14 g, 1,08 mmol), nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (4 ml) a dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) (70 mg, 0,098 mmol) v DME (15 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté nalije do vody (30 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml x 2). Spojené extrakty se promyji vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:6, jako elučního činidla. Získá se 0,33 g (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,88 (1H, brs), 7,83 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 3,6, 1,2 Hz), 7,42 - 7,38 (2H, m), 7,19 - 7,12 (2H, m), 3,87 (2H, s), 3,67 (3H, s)

Příklad 208 [6-Chlor-2-[4-(2-thienyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-[4-(2-thienyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 207) a má teplotu tání 246 až 249°C.

IR (KBr) v: 3319, 3068, 2628, 1705, 1610, 1593, 1427, 1323, 1257, 1186, 941 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,79 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 - 7,68 (3H, m), 7,48(lH,d,J =

- 35»2

1,5 Hz), 7,26 - 7,20 (1Η, m) , 7,13 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 3,86 (2H, s)

Příklad 209

Methyl-[6-chlor-2-[4 — (2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 207 z [6-chlor-2-(4-brombenzoyl)-1H-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 206) a furan-2-boronové kyseliny.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,90 (1H, brs), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 - 7,54 (2H, m), 7,40 (1H, d,

J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 6,83 (lH,d, J =

3,5 Hz), 6,57 - 6,52 (lH,m ), 3,86 (2H, s), 3,66 (3H, s)

Příklad 210 [6-Chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 209) a má teplotutání 230 až 232C.

IR (KBr) v: 3315, 2873, 2630, 1709, 1616, 1597, 1527, 1431, 1321, 1257, 1232 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,80 (lH,s), 7,93 - 7,79 (3H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,1 Hz),7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (lH,d, J = 1,8 Hz), 7,21 (lH,d, J = 3,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,6,

1,8 Hz), 6,72 - 6,66 (1H, m), 3,84 (2H, s)

Příklad 211

Methyl-[6-chlor-2-[4-(3-pyridyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 207 z [6-chlor-2-(4-brombenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 206) a pyridin-3-boronové kyseliny.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,95 (1H, brs), 8,90 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,69 - 8,65 (1H, m), 7,98 - 7,92 (lH,m), 7,92 (2H, d, J =

8,6 Hz), 7,73 (2H,d, J = 8,6 Hz), 7,59 (lH,d, J = 8,7 Hz), 7,48 - 7,40 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 3,88 (2H, s), 3,67 (3H, s)

Příklad 212 [6-Chlor-2-[4-(3-pyridyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-[4-(3-pyridyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 211) a má teplotu tání 194,8°C.

IR (KBr) v: 3224, 2960, 1604, 1568, 1527, 1382, 1321, 1259, 1004, 920 cm'^{1 1}H NMR (CD₃OD): δ 8,93 - 8,89 (1H, m), 8,57 (1H, dd, J =

4,8,	1,5 Hz),	8,24	-	8,17	(1H,	m),7,98 (2H,d,J = 8,6 Hz),
7,85	(2H, d,	J = 8		Hz) ,	7,68	(1H, d, J = 8,6 Hz), 7,60
7,53	(1H, m),	7,46	-	7,42	(1H,	m), 7,04 (1H, dd, J = 8,6,
1,8	Hz), 3,67	(2H,	s)

Příklad 213

Methyl-[6-chlor-2-[4-(2-thiazolyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetát

K míchanému roztoku thiazolu (0,11 g, 1,23 mmol) v diethyletheru (4 ml) se při -78°C pod atmosférou dusíku přidá n-butyllithium (1,55M v hexanu, 0,79 ml). Vzniklá směs

- 354 se 30 minut míchá, načež se k ní přidá chlorid zinečnatý (0,1M v diethyletheru, 3,7 ml, 3,7 mmol). Výsledná směs se 30 minut míchá při 0°C a přidá se k ní palladiový katalyzátor připravený v tetrahydrofuranu (5 ml) smísením suspenze dichlorbis(trifenyfosfin)palladia(II) (0,22 g, 0,31 mmol) s n-butyllithiem (1,55M v hexanu, 0,39 ml). K této směsi se přidá methyl-[6-chlor-2-(4-brombenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát (z příkladu 206, 0,25 g, 0,61 mmol). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté nalije do vody (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:3, jako elučního činidla. Získá se 0,18 g (72 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 11,87 (1H, brs), 8,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,93 (1H, d, J = 3,1 Hz),

7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (lH,d, J = 8,6 Hz), 7,49 (lH,d, J = 1,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 3,97 (2H, s), 3,54 (3H, s)

Příklad 214 [6-Chlor-2-[4-(2-thiazolyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-[4-(2-thiazolyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 213) a má teplotu tání 230 až 233°C.

IR (KBr) Vi 3331, 3126, 2546, 1693, 1635, 1535, 1350, 1313, 1213, 1150, 912 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,82 (1H, s), 8,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (lH,d, J = 3,3 Hz), 7,93 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,88 (2H,d, J = 8,6 Hz), 7,75 (lH,d, J = 8,7 Hz), 7,49 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (IH, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 3,86 (2H, s)

Příklad 215

Methyl-[6-chlor-2-(3-brombenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 3-bromfenacylbromidu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,91 (IH, brs), 7,93 - 7,87 (IH, m), 7,77 - 7,67 (2H,m), 7,57 (lH,d, J = 8,7 Hz), 7,43 - 7,35 (2H,m ), 7,19 - 7,13 (IH, m), 3,78 (2H, s), 3,69 (3H, s)

Příklad 216

Methyl-[6-chlor-2-[3-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 207 z methyl-[6-chlor-2-(3-brombenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 215) a furan-2-boronové kyseliny.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,93 (IH, brs), 8,05 - 8,01 (IH, m), 7,94 - 7,88 (lH,m ), 7,68 - 7,62 (IH, m), 7,60 - 7,47 (3H, m), 7,45 - 7,41 (IH, m), 7,16 (IH, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 6,74 (IH, d, J = 3,3 Hz), 6,52 - 6,47 (IH, m), 3,80 (2H, s), 3,57 (3H, S)

Příklad 217 [6-Chlor-2-[3-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina

- 35-6 —

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-[3-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 216) a má teplotutání 246 až 249°C.

IR (KBr) v: 3310, 2984, 2632, 1695, 1624, 1568, 1327, 1227, 1062, 806, 739 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,81 (1H, s), 8,05 - 7,96 (2H, m), 7,82 - 7,77 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 - 7,61 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,66 - 6,61 (1H, m), 3,83 (2H, s)

Příklad 218

Methyl-dl-2-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl ] propionát

Stupeň 1: Methyl-[1-terc.butoxykarbonyl-2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]acetát

K míchané suspenzi methyl-2-[4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 8, způsob B, 2,0 g, 5,5 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá diterc.butyldikarbonát (2,4 g, 11 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (670 mg, 5,5 mmol). Vzniklá směs se 5 minut míchá a poté nalije do 10% kyseliny citrónové (200 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethaem (200 ml). Extrakt se promyje vodou (200 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za puožití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se 2,3 g (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 8,26 (lH,d, J = 2,2 Hz) , 7,74 (2H, d, J =

8,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz),

35*7 ·-· · '· · 9 9

7,32 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 3,72 (2H, s), 3,56 (3H, s), 1,30 (9H, s)

Stupeň 2: Methyl-[1-terc.butoxykarbonyl-2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]propionát

K míchanému roztoku methyl-[1-terc.butoxykarbonyl-2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-iindol-3-yl]acetátu (ze stupně 1, 200 mg, 0,43 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se při -78°C přidá roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (1M, 0,5 ml). Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá, načež se k při stejné teplotě přidá jodmethan (0,14 ml, 2,2 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na -10°C, míchá po dobu 0,5 hodiny a nalije do nasyceného vodného chloridu amonného (50 ml). Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem (50 ml). Extrakt se promyje vodou (50 ml), vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na tenké vstvě silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4, jako vyvíjecího činidla. Získá se 146 g (71 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,28 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,75 (2H,d, J = 8,4 Hz), 7,59 (lH,d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 3,86 (1H, g, J = 7,3 Hz), 3,54 (3H,S), 1,54 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,30 (9H, s)

Stupeň 3: Methyl-dl-2-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]propionát

Methyl-[1-terc.butoxykarbonyl-2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]propionát (ze stupně 2, 270 mg, 0,72 mmol) se rozpustí v trifluoroctové kyselině (5 ml). Po 10minutovém míchání se vzniklá směs zkoncentruje. Ke zbytku se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný (30 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Extrakt se promyje

358

vodonu (50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořenčatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžiko vou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanuv poměru 1:3, jako elučního činidla. Získá se 210 mg (78 %) žluté pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,89 (1H, br) , 7,78 (2H,d, J = 8,7 Hz) , 7,67 (lH,d , J = 8,7 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 7,37 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,20 (1H, q, = 7,2 Hz), 3,64 (3H, s), 1,54 (3H, d, J = 7,2 Hz)

Příklad 219 dl-2-[2-(4-Chlorbenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]propionová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-dl-2-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]propionátu (z příkladu 218) ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,77 (1H, brs), 7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (1H, brs), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,29 (1H, q, J = 7,2 Hz), 1,61 (3H, d, J = 7,2 Hz)

Příklad 220

Methyl-[5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a hydrobromidu 3-bromacetylisochinolinu*.

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,72 (1H, brs), 9,37 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,15 - 8,02 (2H, m), 7,87 - 7,76 (2H, m), 7,69 (lH,d,J • · ··«·

2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0,

8,7 Hz), 4,33 (2H, s), 3,76 (3H, s) •Jlp _#

Hydrobromid 3-bromacetylisochinolinu se pnpravi z 3-acetylisochinolinu (D. L.Klayman et al., Arzneim. Forsch.,

1986, 36, 10) způsobem popsaným v H. McKennis, Jr., L. B. Turnbull, E. R. Bowman a E. Tamaki, J. Org. Chem., 1963, 28, 383 až 387.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 9,49 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,34 - 8,26 (2H, m), 7,99 - 7,88 (2H, m), 5,14 (2H, s)

Příklad 221 [5-Chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 219).

MS (El) m/z: 364 (M⁺)

Teplota tání: 239 až 240°C

IR (KBr) v: 3277, 1699, 1641, 1531, 1329, 1202, 1059, 961, 787 cm'^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,46 (1H, brs), 9,56 (1H, s), 8,69(1H, s), 8,39 - 8,26 (2H, m), 7,99 - 7,90 (2H,m ), 7,87 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,72 (lH,d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 4,13 (2H, s)

Příklad 222

Methyl-[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsul- 36ti.

fonylamino)cinamátu (ze stupně 1 přikladu 8, způsob A) a 3-bromacetylisochinolinu (jehož příprava je popsána v příkladu 210).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,69, (1H, brs), 9,38 (1H, s), 8,81 (lH,s), 8,16 - 8,04 (2H,m ), 7,88 - 7,77 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,0 a 8,7 Hz), 4,36 (2H, s), 3,75 (3H, s)

Příklad 223 [6-Chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 222).

MS (El) m/z: 364 (M⁺)

Teplota tání: 236 až 237°C

IR (KBr) v: 3229, 1709, 1641, 1618, 1531, 1198, 793 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,43 (1H, brs), 9,56 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,41 - 8,26 (2H, m), 7,99 - 7,87 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J =

2,0, 8,6 Hz), 4,14 (2H, s)

Příklad 224

Methyl-[5-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a 3-bromacetyl-5-methylisoxazolu (M. D. Amici et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 2646).

¹H NMR (CDC1₃): δ 10,75 (1H, brs), 7,68 (1H, brs), 7,42 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (1H, dd, J= 1,8, 8,1 Hz), 6,60 (1H, s), 4,25 (2H, S), 3,74 (3H, s), 2,56 (3H, s)

Příklad 225 [5-Chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(5-methylisoxazol -3-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 224).

MS (El) m/z: 318 (M⁺)

Teplota tání: 253	až 255°C
IR (KBr) v: 3379,	1699, 1639, 1539, 1425, 1259, 1207,	1059,
804 cm-1
1H NMR (DMSO-dg):	δ 11,76 (1H, brs), 7,81 (1H, d, J =	2,0
Hz), 7,59 (1H, d,	J = 8,9 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 2,0,	8,7
Hz), 6,67 (1H, s)	, 4,00 (2H, s), 2,49 (3H, s)

Příklad 226

Methyl-[6-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yllacetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 3-bromacetyl-5-methylisoxazolu (M. D. Amici et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 2646).

^ΤΗ NMR (CDC1₃): δ 10,70 (1H, brs), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,8 a 8,7 Hz), 6,60 (1H, brs), 4,27 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,56 (3H, s)

- ·36·2· —

Příklad 227 [6-Chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(5-methylisoxazol -3-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 226).

MS (El) m/z: 318 (M+) Teplota tání: 227 až 229°C IR (KBr) v: 3331, 1713, 1645, 1543, 1404, 1259, 1202, 891, 804 cm-1 *-Η NMR (DMSO-d6): δ 11,70 (1H, brs), 7,74 (1H, d, J = 8,7
Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,3 Hz), Hz), 6,67 (1H, brs), 4,01 (2H,	7,07 (1H, dd, J = 1,8, s), 2,49 (3H, s)	8,6
P ř i k 1 a	d 2 2 8

Methyl-[5-Chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a hydrobromidu 5-bromacetyl-4-methyl-l,2,3-thiadiazolu*.

l-H NMR (CDC1₃): δ 9,00 (1H, brs), 7,63 (1H, brs), 7,34 (1H, dd, J = 1,8, 8,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,81 (2H, s), 3,66 (3H, s), 2,78 (3H, s)

Hydrobromid 5-bromacetyl-4-methyl-l,2,3-thiadiazolu se připraví následujícím způsobem:

N-Methoxy-N-methyl-4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karboxamid • · ·

Κ roztoku 1,2,3-triadiazol-5-karbonylchloridu (10,00 g, 61,5 mmol) a hydrochlroidu N,O-dimethylhydroxylaminu (7,20 g, 73,8 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se při 0°C přidá triethylamin (20,6 ml, 147,6 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotěmístnosti a poté zředí dichlormethanem (300 ml). Dichlormethanová směs se promyje vodou (200 ml x 2), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Získá se 11,31 g (98 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědých krystalů.

¹H NMR (CDC1₃): δ 3,75 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,01 (3H, s)

5-Acetyl-4-methyl-l,2,3-thiadiazol

K roztoku N-methoxy-N-methyl-4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karboxamiduu (11,31 g, 60,4 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se během 0,5 hodiny při 0°C přidá 2M roztok methylmagnesiumbromidu v diethyletheru (45,3 ml, 90,6 mmol). Reakční směs se nechá zhařát na teplotu místnosti, 3 hodiny míchá a rozloží chloridem amonným (100 ml). Výsledná směs se extrahuje diethyletherem (200 ml x 2). Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 7,49 g (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého oleje. ¹H NMR (CDC1₃): δ 2,96 (3H, s), 2,67 (3H, s)

5-Bromacetyl-4-methyl-l,2,3-thiadiazol

K roztoku 5-acetyl-4-methyl-l,2,3-thiadiazolu (1,00 g, 7,03 mmol) v chloroformu (20 ml) se během 0,5 hodin při teplotě místnosti přikape roztok bromu (1,24 g, 7,73 mmol) v chloroformu (10 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zalkalizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (100 ml x 2). Extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 1,55 g (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje.

- 3&Í ^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 4,28 (2H, s), 2,98 (3H, s)

Příklad 229 [5-Chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octová kyselina

Směs methyl-[5-Chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 228, 190 mg, 0,54 mmol), 2M vodné kyseliny chlorovodíkové (4 ml) a kyseliny octové (20 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje. Krystalický zbytek se zředí tetrahydrofuranem. Vzniklá směs se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Pevný zbytek se promyje ethylacetátem. Získá se 145 mg (79 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

MS (El) m/z: 335	(M+)
Teplota tání: 229	až 230°C
IR (KBr) v: 3300,	1715, 1622, 1526,	1329, 1261, 1204,	1063 ,
1009, 822 cm-1
^-H NMR (DMSO-dg ) :	δ 11,92 (1H, brs)	, 7,89 (1H, d, J =	2,0
Hz), 7,48 (1H, d,	J = 8,9 Hz), 7,36	(1H, dd, J = 2,0,	8,9

Hz), 3,95 (2H, s), 2,63 (3H, s)

Příklad 230

Methyl- [ 6-chlor-2- ( 4-methyl-l, 2,3-thiadiazol-5-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 5-bromacetyl-4-methyl-l,2,3-thiadiazolu (jehož příprava je popsána v příkladu 228).

tle: Rf = 0,56 (ethylacetát : hexan, 1:2)

- 3.S5·.-.·

Příklad 231 [6-Chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 229 z methyl-[6-chlor-2-(4-methyl-l,2,3thiadiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 230) MS (El) m/z: 335 (M⁺)

Teplota tání: 215 až 216 °C

IR (KBr) Vi 3300, 1709, 1645, 1531, 1327, 1211, 1065, 922,

789 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 12,35 (lH,b rs), 11,86 (1H, brs), 7,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,17 (1H, dd,

J = 1,8, 8,6 Hz), 3,93 (2H, s), 2,63 (3H, s)

Příklad 232

Methyl-[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a hydrobromidu 2-bromacetyl-5-methylthiazolu .

^•H NMR (CDC1₃): δ 11,74 (1H, brs), 7,76 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,8), 7,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,28 (2H,s), 3,73 (3H, s), 2,62 (3H, d, J = 1,0 Hz) *2-Bromacetyl-5-methylthiazol se připraví z 2-acetyl-5-methylthiazolu (Metzger et al., Bull. Soc., Chim. Fr.,

1953, 702) způsobem popsaným v H. McKennis, Jr., L. B. Turnbull, E. R. Bowman a E. Tamaki, J. Org. Chem., 1963, 28, 383 až 387.

• ·

- w·-.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 7,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,87 (2H, s), 2,58 (3H, d, J = 0,8 Hz)

Příklad 233 [5-Chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 232).

MS (El) m/z: 334 (M⁺)

Teplota tání: 231 až 233°C

IR (KBr) v: 3348, 1699, 1630, 1541, 1404, 1333, 1271, 1057, 1003, 804 cm^{-1 Σ}Η NMR (DMSO-d₆): δ 12,05 (1H, brs), 8,04 (1H, s), 7,88 (1H, brs), 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, brd, J = 8,9 Hz), 4,15 (2H, s), 2,63 (3H, s)

Příklad 234

Methyl-[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 2-bromacetyl-5-methylthiazolu (jehož příprava je popsána v příkladu 232).

¹H NMR (CDC1₃): δ 11,73 (1H, brs), 7,77 (1H, s), 7,62 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,51 (1H, brs), 7,14 (1H, brd, J = 8,7 Hz), 4,31 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,62 (3H, s)

- w-.’

Příklad 235 [6-Chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 234).

MS (El) m/z: 334 (M⁺)

Teplota tání: 225 až 226°C

IR (KBr) v: 3277,	1707,	1630, 1541, 1398,	1350, 1231,	1219,
1138, 878, 800 cm	•1
1H NMR (DMSO-d6):	δ 12,	25 (IH, brs), 11,99	(IH, brs),	8,04
(IH, s), 7,82 (IH,	s) ,	7,81 (IH, d, J = 9,	0 Hz), 7,13	(IH,
brd, J = 8,7 Hz),	4,15	(2H, s), 2,63 (3H,	s)
	P ř	íklad 236

[6-Chlor-2-(2-thienyl)karbonylindol-3-ylJoctová kyselina

Stupeň 1: 6-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)-l-(fenylsulfonyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-l-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1 příkladu 2, způsob B) a 2-thienoylchloridu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,13 - 8,16 (3H, m), 7,77 - 7,80 (2H, m), 7,50 - 7,63 (4H, m), 7,29 (IH, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,19 (IH, t, J = 5,4 Hz), 7,03 (IH, s)

Stupeň 2: 6-Chlor-2-(2-thienylkarbonyl)indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 2 ze 6-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)-l-(fenylsulfonyl)indolu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 10,96 (1H, brs), 8,01 (1H, dd, J = 1,2,

3,8	Hz), 7,73 (1H, dd	, J = 1,2,	4,9	Hz), 7,64	(1H, d, J =
8,6	Hz) , 7,54 - 7,55	(1H, m), 7	,35 ·	- 7,37 (1H,	m), 7,23 (1H,
dd,	J = 3,8, 4,9 Hz),	7,10 (1H,	dd,	J = 1,8, 8	,6 Hz)

Stupeň 3: Diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 2 (způsob B) z 6-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)indolu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,93 (1H, brs), 7,82 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,76 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,11 - 7,18 (2H, m), 4,16 - 4,31 (4H, m), 1,87 (3H, s), 1,17 - 1,32 (6H, m)

Stupeň 4: Diethyl-[6-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)-lH-indol-3-yl]malonát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-a-acetoxy-[6-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,27 (1H, brs), 7,71 - 7,75 (2H, m), 7,60 - 7,66 (1H, m), 7,05 - 7,17 (3H, m), 5,56 (1H, s), 4,07 -4,26 (4H, m), 1,20 - 1,28 (6H, m)

Stupeň 5: [6-Chlor-2-(2-thienyl)karbonylindol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 2 (způsob B) z diethyl-[6-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (ze stupně 4).

MS (El) m/z: 319 (M⁺)

Teplota tání: 177 až 178°C

IR (KBr) v: 3323, 1701, 1593, 1568, 1524, 1435, 1412, 1323, 1258, 1229, 920 cm^-1 ^H NMR (DMSO-dg): δ 12,25 (1H, brs), 11,85 (1H, brs), 8,13 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,96 (2H, s)

Příklad 237

Methyl-[6-chlor-2-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]acetát

Reakce se provádí postupem popsaným v příkladu 57 za použití methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 2-chloracetyl-3-(1-hydroxy-l-methylethyl)furanu*.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,89 (1H, brs), 7,59 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 1,6, 8,7 Hz), 6,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,39 (1H, brs), 4,22 (2H, s), 3,73 (3H, s), 1,57 (6H, s) *2-Chloracetyl-3-(1-hydroxy-l-methylethyl)furan se připraví následujícím způsobem:

K roztoku 2-(3-furyl)-2-propanolu (T. M. Bargar et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 315, 2,0 g, 15,85 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při -78°C přidá roztok n-butyllithia v hexanu (1,55M, 30,7 ml, 47,55 mmol). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a při 0°C se k ní přidá 2-chlor-N-methoxy-N-methylacetamid (6,54 g, 47,55 mmol). K reakční směsi se přidá nasycený vodný chlorid amonný (100 ml). Organická vrstva se oddělí a promyje vodou (100 ml x 2) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou • · ···· ··

chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se 1,03 g (32 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,51 (1H, s), 4,74 (2H, s), 1,56 (6H, s)

Příklad 238 [6-Chlor-2-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-furoyl]-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 237) .

MS (El) m/z: 361 (M⁺)

Teplota tání: 229 až 230°C

IR (KBr) v: 3270, 2980, 1270, 1591, 1564, 1522, 1398, 1302, 1263, 1200, 785 cm'^{1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,78 (1H, brs), 7,97 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,5 Hz),

7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,69(1H, brs), 3,96 (2H,s), 1,53 (6H, s)

Příklad 239

Methyl-[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoylJ-lH-indol-3-ylJacetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 2-chloracety1-3-(methoxymethy1)furanu .

l-H NMR (CDC1₃): δ 9,81 (1, brs), 7,60 (1H, d, J = 1,6 Hz) , 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,10

3*7.1

(1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,6 Hz), 4,81 (2H,s), 4,26 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,48 (3H, s) *2-Chloracetyl-3-(methoxymethyl)furan se připraví z 3-(methoxymethy1)furanu (N. Greeves et al., Synthesis,

1993, 1109) způsobem popsaným v příkladu 237 pro výrobu 2-chloracetyl-3-(1-hydroxy-l-methylethyl)furanu.

^H NMR (CDC1₃): δ 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,73 (2H, s), 4,62 (2H, s), 3,44 (3H, s)

Příklad 240 [6-Chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yljacetátu (z příkladu 239).

MS (El) m/z: 347 (M⁺)

Teplota tání: 212 až 213°C

IR (KBr) v: 3373, 3221, 1720, 1601, 1576, 1529, 1205, 1173, 1115, 1088 cm“^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,72 (1H, brs), 8,04 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,5 Hz),

7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 6,86 (1H, d, J = 1,6 Hz), 4,70 (2H, s), 4,02 (2H, s), 3,36 (3H, s)

Příklad 241 [6-Chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: Methyl-[6-chlor-l-ethoxykarbonyl-2-(1-methylimidazol-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetát • ·

- 372·*..’

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 31 z methyl-trans-4-chlor-2-(ethoxykarbonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 31) a hydrobromidu 2-bromacetyl-l-methylimidazolu.

MS (El) m/z: 405 (M⁺) *Hydrobromid 2-bromacetyl-l-methylimidazolu se připraví z 2-acetylmethylimidazolu způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 31 pro výrobu hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylpyridinu. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,69 (1H, s), 7,27 (1H, s), 4,68 (2H, s), 3,81 (3H, s)

Stupeň 2: [6-Chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 31 z methyl-[6-chlor-l-ethoxykarbonyl-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetátu ( ze stupně 1).

Teplota tání: 235,5°C

IR (KBr) v: 3238, 1695, 1630, 1538, 1402, 1229, 1146 cm“^{1 1}H NMR (CDC1₃): δ 12,3 (1H, brs), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 4,25 (2H, s), 4,13 (3H, s)

Příklad 242

Methyl-[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetát

K míchanému roztoku [6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny (z příkladu 241, 651 mg, 0,21 mmol) v methanolu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá (trimethylsilylJdiazomethan (l,0M roztok v hexanech, 1,05 ml, 2,1 mmol). Vzniklá směs se 19 hodin míchá a poté zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:2, jako vyvíjecího činidla. Získá se 20 mg (23 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,35 (1H, brs), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz) 7,49 (1H, d, J = 1,5 HZ), 7,24 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = 1,7, 8,1 Hz), 7,08 (1H, sj, 4,30 (2H, s), 4,12 (3H, s), 3,71 (3H, s)

Příklad 243

Methyl-[5-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a hydrobromidu 2-bromacetyl-l-methylimidazolu (jehož příprava je popsána v příkladu 241).

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12,28 (1H, brs), 7,85 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, s), 7,33 - 7,29 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,03 (3H, s), 3,60 (3H, s)

Příklad 244 [5-Chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(l-methylimidazol -2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 243).

Teplota tání: 230 až 233°C ¹H NMR (DMSO-dg): δ 12,50 (1H, brs), 7,84 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 13,2 Hz) 7,66 (1H, s), 7,35 - 7,28 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,06 (3H, s)

- 37,4—.Z

Příklad 245

Methyl-[5-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] acetát

Stupeň 1: Methyl-[5-chlor-2-[l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl ]imidazol-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a 2-chloracetyl-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]imidazolu .

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,38 (1H, brs), 7,66 (1H, s), 7,46 - 7,38 (2H, m), 7,34 - 7,29 (2H, m), 5,95 (2H, s), 4,29 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,66 (2H, t, J = 8,0 Hz), 0,98 (2H, t, J = 8,0 Hz), 0,03 (9H, s)

2-Chloracetyl-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]imidazol se připraví následujícím způsobem:

K míchanému roztoku 1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl ] imidazolu (Jeffrey P. Whitten et al., J. Org. Chem., 51, 1891 (1986), 3,0 g, 15 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při -78 °C přikape n-butyllithium (1,55M v n-hexanu, 11,0 ml, 17 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá a při téže teplotě se k ní přidá 2-chlor-N-methoxy-N-methylacetamid (2,4 g, 17 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na 0°C, 2 další hodiny míchá a nalije do vody (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (80 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se 1,2 g (32 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje. ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,39 (1H, s), 7,25 (1H, s), 5,81 (2H,s), 4,96 (2H, s), 3,60 (2H, t, J = 8,2 Hz), 0,95 (2H, t, J = 8,2 Hz), 0,02 (9H, s) • ·

- 373..-Stupeň 2: Methyl-[5-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

K roztoku methyl-[5-chlor-2-[l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]imidazol-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (ze stupně 1, 300 mg, 0,67 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá 2M vodná kyselina chlorovodíková (7 ml). Vzniklá směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje. Ke zbytku se přidá vodný hydrogenuhličitan sodný (10 ml) a výsledná směs se zkoncentruje. Žlutý pevný zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z něj rozpouštědlo. Získá se 220 mg (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,16 (1H, brs), 10,80 (1H, brs), 7,68 (1H, s), 7,50 - 7,28 (5H, m), 4,29 (2H, s), 3,70 (3H, s)

Příklad 246 [5-Chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 245).

Teplota tání: 253 až 254°C ¹H NMR (DMSO-dg): δ 12,28 (1H, brs), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 9,1 Hz), 4,17 (2H, s)

Příklad 247

Methyl-[6-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

376»<— «« *.·* .

Stupeň 1: Methyl-[6-chlor-2-[l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl ]imidazol-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a 2-chloracetyl-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]imidazolu (jehož příprava je popsána ve stupni 1 příkladu 245).

^ΧΗ NMR (CDCl₃): δ 12,34 (1H, brs), 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,6, 8,6 Hz), 5,95 (2H, s), 4,32 (2H, s), 3,72 (3H, s), 3,67 (2H, t, J = 8,0 Hz), 1,00 (2H, t, J = 8,0 Hz), 0,02 (9H, s)

Stupeň 2: Methyl-[6-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 245 z methyl-[6-chlor-2-[l-[2-(trimethylsilyl )ethoxymethyl]imidazol-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (ze stupně 1).

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 12,50 (1H, brs), 7,68 - 7,48 (2H, m), 7,40 - 7,30 (1H, m), 7,19 - 7,06 (1H, m), 6,97 - 6,92 (1H, m),

4,30 (2H, s), 3,67 (3H, s)

Příklad 248 [6-Chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 247).

Teplota tání: 252 až 253°C ¹H NMR (DMSO-dg): δ 13,63 (1H, brs), 12,40 - 12,15 (2H, br), 7,88 (lH,d, J = 1,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 4,18 (2H, s)

37Ψ

Příklad 249

Methyl-[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylthiazolu (Cowden, William B. et al., Aust. J. Chem., 1985, 38, 1257).

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12,02 (1H, brs), 7,93 - 7,85 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,23 (2H, s), 3,60 (3H, s), 2,61 (3H, s)

Příklad 250 [ 5-Chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 249).

Teplota tání: 218 až 220°C ¹H NMR (DMSO-dg): δ 11,97 (1H, brs), 7,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,13 (2H, s), 2,62 (3H, s)

Příklad 251

Methyl-[5-chlor-2-(l-methylpyrrol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 8 (způsobem B) z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a

2-chloracetyl-l-methylpyrrolu (P. D. Croce et al., Synthesis, 1990, 212).

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11,8 (1H, brs) , 7,80 (1H, brs), 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 - 7,32 (2H, m), 6,95 - 6,90 (1H, m) , 6,35 - 6,26 (1H, m), 4,00 (2H, s), 3,43 (3H, s), 2,50 (3H, s)

Příklad 252 [5-Chlor-2-(1-methylpyrrol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Směs methyl-[5-chlor-2-(l-methylpyrrol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 251, 250 mg, 0,79 mmol) a uhličitanu draselného (900 mg, 6,4 mmol) ve směsi methanolu a vody v poměru 1 : 1 (40 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje. Zbytek se zneutralizuje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem (50 ml x 2). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Pevný zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 40 mg (23 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 203 až 205°C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 11,56 (1H, brs), 7,57 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 - 7,10 (2H, m), 6,72 (1H, s), 6,10 (1H, s), 3,81 (2H, s), 2,52 (3H, s)

Příklad 253

Methyl-[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl3acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 8 (způsobem B) z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a

379

4-bromacetyl-2-methylimidazolu (Deady, Leslie W. et al., Aust. J. Chem., 1981, 34, 1295).

^ΣΗ NMR (DMSO-dg): δ 12,04 (1H, brs), 8,51 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,17 (2H, s), 3,59 (3H, s), 2,71 (3H, s)

Příklad 254 [5-Chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 253).

Teplota tání: 237 až 238’C ¹H NMR (DMSO-dg): δ 12,03 (1H, br), 12,00 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,09 (2H, s), 2,87 (3H, s)

Příklad 255

Methyl-[5-chlor-2-(thiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a hydrobromidu 5-bromacetylthiazolu .

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,05 (1H, brs), 9,51 (1H, s), 8,62 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 1,9, 8,7 Hz), 4,09 (2H, s), 3,59 (3H, s)

Hydrobromid 5-bromacetylthiazolu se pnpravi z 5-acetylthiazolu způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 31 pro přípravu hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylpyridinu.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 9,49 (1H, s), 8,34 (1H, s), 4,91 (2H, s)

- 380..-*·..«

Příklad 256 [5-Chlor-2-(thiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[5-chlor-2-(thiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 255).

Teplota tání: 175 až 180°C ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11,80 (1H, brs), 9,48 (1H, s), 8,74 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,81 (2H, s)

Příklad 257

Methyl-[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 8 (způsobem B) z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob B) a hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylthiazolu (Cowden, William B. et al., Aust. J. Chem., 1985, 38, 1257). ^H NMR (DMSO-dg): δ 11,95 (1H, brs), 7,9O(1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,24 (2H, s), 3,60 (3H, s), 2,62 (3H, s)

Příklad 258 [6-Chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 257).

Teplota tání: 239 až 240°C ¹H NMR (DMSO-dg): δ 11,80 (1H, brs), 7,75 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 4,03 (2H, s), 2,49 (3H, s)

Příklad 259

Methyl-[5-chlor-2-[3-(ethoxykarbonyl)isoxazol-5-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 8 (způsobem B) z methyl-trans-5-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 36) a ethyl-5-(bromacetyl)isoxazol-3-karboxylátu.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 12,07 (1H, brs), 7,93 (lH,d, J = 1,9 Hz), 7,70 (lH,s), 7,39 (1H, dd, J = 1,9, 12,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,15 (2H, s),

3,60 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz)

Příklad 260 [5-Chlor-2-[3-(karboxy)isoxazol-5-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina

K roztoku methyl-[5-chlor-2-[3-(ethoxykarbonyl)isoxazol-5-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 259, 314 mg, 0,80 mmol) v kyselině octové (20 ml) se přidá 2M vodná kyselina chlorovodíková (6,0 ml). Vzniklá směs se 5 hodin zahřívá na 110°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje. Žlutý pevný zbytek se promyje ethylacetátem a překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 120 mg (43 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 200 až 205°C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 12,01 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,65 - 7,56 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,06 (2H, s)

382

Příklad 261

Methyl-[6-chlor-2-cyklopropankarbonyl-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a •φς brommethylcyklopropylketonu .

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,55 (1H, brs), 7,58 (1H, d, J = 8,56 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,97 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,56 Hz, 1,97 Hz), 4,17 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,58 - 2,49 (lH,m ), 1,30 1,25 (2H, m), 1,09 - 1,02 (2H, m) *Brommethylcyklopropylketon se připraví z cyklopropylmethylketonu způsobem popsaným v příkladu 189 pro výrobu 4-(trifluormethoxy)fenacylbromidu.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 3,91 (2H, s), 2,65 (2H, t, J = 6,94 Hz), 1,20 - 0,98 (4H, m)

Příklad 262 [6-Chlor-2-cyklopropankarbonyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsobem B) z methyl-[6-chlor-2-cyklo propankarbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 261).

Teplota tání: 207	až 210°C
IR (KBr) v: 3304,	3013,	1709, 1624, 1566,	1443, 1414	, 1387
1340, 1286, 1248,	1217,	1200, 1157, 1057,	1045, 1022	cm-1
1H NMR (DMSO-dg):	δ 11,	98 (1H, brs), 7,75	(1H, d, J	= 8,75
Hz), 7,48 (1H, d,	J = 1	,81 Hz), 7,11 (1H,	dd, J = 8,	75 Hz,
1,81 Hz), 4,08 (2H, s),	2,73 (1H, kvintet	, 6,24 Hz),	1,07
(4H, d, J = 6,24	Hz)

- 383· Příklad 263

Methyl-[6-chlor-2-cyklobutankarbonyl-lH-indol-3-yl Jacetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A) a ^p brommethylcyklobutylketonu .

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,35 (1H, brs), 7,53 (1H, d, J = 8,72 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,65 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,72 Hz, 1,65 Hz), 4,10 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,72 (1H, m), 2,44 - 1,86 (6H, m) *Brommethylcyklobutylketon se piřpraví z cyklobutylmethylketonu způsobem popsaným v příkladu 189 pro výrobu 4-(trifluormethoxy)fenacylbromidu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 3,88 (2H, s), 3,60 (1H, m), 2,33 - 1,80 (6H, m)

Příklad 264 [6-Chlor-2-cyklobutankarbonyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-chlor-2-cyklobutankarbonyl-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 263). Teplota tání: 225 až 228°C

IR (KBr) v: 3303, 2954, 1705, 1632, 1564, 1529, 1437, 1412,

1335, 1242, 1213, 1188, 1157, 1056, 1024 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 11,63 (1H, brs), 7,71 (1H, d, J = 8,72

Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,81 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,72 Hz,

1,81 Hz), 4,04 (2H, s), 2,30 - 1,78 (7H, m)

- 384./

Příklad 265

Methyl-[5-(terč.butyl)-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-terc.butyl-2-(p-toluensulfonylamino)cinamátu (ze stupně 2 příkladu 143) a 4-chlorfenacylbromidu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,82 (IH, brs), 7,8 - 7,31 (7H, m), 3,87 (2H, s), 3,67 (3H, s), 1,38 (9H, s)

Příklad 266 [5-(terč.Butyl)-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsobem B) z methyl-[5-(terč.butyl)-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 265). Teplota tání: 171°C

IR (KBr) vz 3241, 2963, 1699, 1634, 1589/1541, 1394, 1331, 1222, 1091, 1011 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,48 (IH, brs), 7,78 - 7,37 (7H, m), 3,85 (2H, s), 1,34 (9H, s)

Příklad 267 [6-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N,N-dimethylacetamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 z [6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny (z příkladu 31). Teplota tání: 208°C (za rozkladu)

- 38Š

IR (KBr) v: 3233, 1655, 1638, 1524, 1398, 1200, 1134 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,54 (1H, brs), 8,62 (lH,d, J = 5,0 Hz), 8,15 (1H, br), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 - 7,30 (1H, m) , 7,09 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,43 (2H, s), 3,16 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,48 (3H, s)

Příklad 268 [6-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-methylacetamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 z [6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny (z příkladu 31) a hydrochloridu methylaminu.

Teplota tání: 231°C

IR (KBr) Vi 3306, 1643, 1595, 1560, 1526, 1277, 1202, 979 cm ¹H NMR (CDC1₃): δ 12,45 (1H, br), 8,64 (1H, d, J = 4,9 Hz),

8,19	(1H,	brs), 7,85 (1H, d,	J = 8,6	Hz), 7,50 (1H, br), 7,40
(1H,	brd,	J = 4,6 Hz), 7,15	(1H, dd,	J = 1,6, 8,9 Hz), 6,67
(1H,	br) ,	4,14 (2H, s), 2,73	(3H, d,	J = 4,8 Hz), 2,51 (3H, s)
		P ř i k 1	ad 2	6 9

[5-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-(2-hydroxyethyl)acetamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 z [5-chlor-2-(4-methylpyridin)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny (z příkladu 36) a 2-aminoethanolu. MS (El) m/z: 371 (M⁺)

Teplota tání: 195,9°C ^XH NMR (DMSO-dg): δ 12,28 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,94 (1H, brs), 7,78 (2H,m ), 7,66 (1H, d, J = 8,7 Hz),

386

7,56 (1H, m) , 7,31 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,7 Hz), 3,94 (2H, s), 3,09 (2H, dd, J = 5,93 Hz, 11,86 Hz), 2,47 (3H, s)

Příklad 270 [5-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-methoxyacetamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 z [5-chlor-2-(4-methylpyridin)-lH-indol-3-yljoctové kyseliny (z příkladu 36) a hydrochloridu O-methylhydroxylaminu.

MS (El) m/z: 357 (M⁺) ^H NMR (CDC1₃): δ 12,53 (1H, brs), 9,54 (1H, brs), 9,54 (1H, brs), 8,65 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,19 (1H, brs), 7,92 (1H, brs), 7,42 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,9 Hz), 4,01 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,52 (3H, s)

Příklad 271

2-[5-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]-1-(1-piperazinyl)-1-ethanon

Stupeň 1: 2-[5-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylj-1-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)-1-ethanon

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 z [5-chlor-2-(4-methylpyridin)-lH-indol-3-yljoctové kyseliny (z příkladu 36) a terc.butyl-1-piperadinkarboxylátu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,61 (1H, brs), 8,62 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,14 (1H, brs),7,84 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (brd, 1H, J = 4,9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,9 Hz),

38?

4,42 (2H,s), 3,66 (3H, m) , 2,50 (3H, s), 1,64 (4H,m ), 1,46 (9H, s)

Stupeň 2: 2-[5-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]-1-(1-piperazinyl)-1-ethanon

K roztoku 2-[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-1-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)-1ethanonu (ze stupně 1, 152,6 mg, 0,042 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se při 0°C přikape kyselina trifluoroctová (2 ml). Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se zředí dichlormethanem (25 ml). Dichlormethanová směs se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (25 ml x 2). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10, jako elučního činidla. Získá se 80,8 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutých krystalů.

MS (El) m/z: 396 (M⁺)

Teplota tání: 205,0°C

IR (KBr) v: 3244, 1647 1595, 1525, 1429, 1205 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,28 (1H, brs), 8,68 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,90 (1H, brs), 7,81 (1H, brs), 7,65 (lH,d, J = 8,9 Hz), 7,56 (brd, J = 4,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 1,8 Hz,

8,9Hz), 4,15 (2H, brs), 3,50 - 3,15 (4H, m), 2,70 - 2,55 (4H, m), 2,46 (3H, s)

Příklad 272 [5-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-(2-aminoethyl)acetamid

388,.- · · ·’ · * · · * r · «

Stupeň 1: [5-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-(2-terč.butoxykarbonylaminoethyl)acetamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 z [5-chlor-2-(4-methylpyridin)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny (z příkladu 36) a terc.butylesteru N-(2-aminoethyl)karbamové kyseliny.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 12,29 (1H, brs), 8,68 (1H, d, J = 4,9 Hz),

7.94 (1H, brs), 7,78 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,57 (1H, brd, J = 4,9 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,7 Hz),

6,73 (1H, m), 3,94 (2H, s), 3,05 - 2,95 (4H, m), 2,47 (3H,

s), 1,35 (9H, s)

Stupeň 2: [5-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-(2-aminoethyl)acetamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 273 z [5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-(2-terc.butoxykarbonylaminoethyl)acetamidu (ze stupně 1).

MS (El) m/z: 370 (M⁺)

Teplota tání: 165,7°C

IR (KBr) v: 3346, 2927, 1665, 1627, 1593, 1515, 1435, 1267, 1207 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-d₆): δ 12,28 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,93 (1H, brs), 7,80 - 7,76 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,57 (1H, m), 7,31 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,9 Hz) ,

3.94 (2H, s), 3,01 (2H, q, J = 5,77 Hz), 2,55 - 2,45 (2H, m), 2,47 (3H, s)

Příklad 273

2-[5-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-1-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-ethanon ·· ·♦··

- 389,• ··

Stupeň 1: 2-[5-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-1-[3-(terč.butoxykarbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-1-ethanon

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 z [5-chlor-2-(4-methylpyridin)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny (z příkladu 36) a 3-(terc.butoxykarbonylamino)pyrrolidinu.

¹H NMR (CDC1₃): 8 12,56 (1H, brs), 8,62 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,18 (1H, brs), 7,78 (1H, brs), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 (1H, brd, J = 4,9 Hz), 7,29 (2H, m), 4,89 (1H, brd, J= 25,05), 4,36 - 3,45 (7H, m), 2,48 (3H, s), 2,35 - l,80(2H, m), 1,46 (9H, s)

Stupeň 2: 2-[5-Chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol -3-yl]-1-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-ethanon

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 271 z 2-[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-1-[3-(terč.butoxykarbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-l-ethanonu (ze stupně 1).

MS (El) m/z: 396 (M⁺)

Teplota tání: 179,2°C

IR (KBr) v: 3238, 2876, 1638, 1595, 1526, 1423, 1203 cm'^{1 1}H NMR (DMSO-d₆): 8 12,26 (1H, brs), 8,68 (1H, d, J= 4,9 Hz), 7,89 (1H, brs), 7,81 (1H, d, J = 1,81 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,55 (1H, brd, J = 5,1 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,0 HZ, 8,7 Hz), 4,07 (1H, s), 4,05 (1H, s), 3,70 -2,90 (5H, m), 2,46 (3H, S), 2,10 - 1,80 (1H, m), 1,75 - 1,45 (1H, m)

Příklad 274

Methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]acetát

- 39(3Stupeň 1: Methyl-trans-2-amino-4-chlor-5-fluorcinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 133 z 2-brom-5-chlor-4-fluoranilinu (JP 01311056 A2, Nippon Kayaku Co., Ltd., Japonsko). ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,69 (lH,d, J = 15,8 Hz), 7,15 (1H, d, J= 9,7 Hz),6,74 (1H, d, J= 6,4 Hz), 6,31 (1H, d, J = 15,8),

3,81 (3H, s)

Stupeň 2: Methyl-trans-4-chlor-5-fluor-2-(fenylsulfonylamino )cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-2-amino-4-chlor-5-fluorcinamátu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,71 - 7,68 (1H, m), 7,57 - 7,40 (6H, m), 7,23 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,09 (lH,d, J = 15,8 Hz), 3,77 (3H, s)

Stupeň 3: Methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z trans-4-chlor-5-fluor-2-(fenylsulf onylamino)cinamátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,05 (1H, brs), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 - 7,32 (2H, m), 3,77 (2H, s) , 3,66 (3H, s)

Příklad 275 [6-Chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octová kyselina — δ 9Í·— · · ·

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-ylJacetátu.

Teplota tání: 215 až 220°C

IR (KBr) V’. 1709, 1626, 1585, 1529, 1456, 1439, 1279, 1250 cm“^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,85 (1H, brs), 7,79 - 7,75 (3H, m) ,

7,67 - 7,63 (2H, m), 7,60 - 7,58 (1H, m), 3,83 (2H, s)

Příklad 276

Methyl-[6-chlor-5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-5-fluor-2(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 2 příkladu 274).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,54 (1H, brs), 8,58 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,14 (1H, m), 7,56 - 7,53 (1H, m), 7,39 - 7,34 (2H, m), 4,25 (2H, s), 3,75 (3H, s), 2,48 (3H, s)

Příklad 277 [6-Chlor-5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 276). Teplota tání: 219,5°C

IR (KBr) v: 1732, 1709, 1647, 1597, 1529, 1279, 1252, 1204 cm^{1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,35 (1H, brs), 8,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,96 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 10,1 Hz), 7,59 - 7,58 (1H, m), 4,05 (2H, s), 2,47 (3H, s)

- 3&2

Příklad 278

Methyl-[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylJacetát

Stupeň 1: Methyl-[6-chlor-2-[4-[1—(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (ze stupně 1 příkladu 8, způsob A)a2-bromacetyl-4-[1-terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]pyridinu*. ¹H NMR (CDC1₃): δ 12,49 (1H, brs), 8,71 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,61 - 7,63 (2H, m), 7,53 (1H, d,

J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,96 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,32 (2H, s), 3,73 (3H, s), 1,45 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,93 (9H, s), 0,10 (3H, s), 0,03 (3H, s) •^p

2-Bromacetyl-4-[1-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]pyridin se připraví následujícím způsobem:

4- [ 1- (trimethylsilyloxy) ethyl ] -2-pyridinkarbonitril

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-(l-hydroxyethyl)pyridin-N-oxidu (C. W. Muth et al., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9, 1299) způsobem popsaným v příkladu 33 pro výrobu 4-chlor-2-pyridinkarbonitrilu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,64 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,69 - 7,70 (1H, m), 7,45 - 7,48 (1H, m), 4,88 (2H, q, J = 6,4 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,14 (9H, s)

4-[1-(terč.Butyldimethylsilyloxy)ethylJ-2-pyridinkarbonitril

K roztoku 4-[l-(trimethylsilyloxy)ethylJ-2-pyridinkarbonitrilu (39,04 g, 0,1624 mol) v tetrahydrofuranu (200

- 393 ·ml) se při teplotě místnosti přidá roztok tetrabutylamonium fluoridu v tetrahydrofuranu (1M, 178,6 ml, 0,1786 mol). Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá a poté zkoncentruje. Zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (200 ml x 2). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Olejovitý zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (200 ml). Ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti přidá terč.butyldimethylsilylchlorid (36,72 g, 0,2436 mol) a imidazol (22,11 g, 0,3248 mol). Výsledná směs se 19 hodin míchá a přidá se k ní diethylether (500 ml) a voda (200 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (100 ml x 2), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 20, jako elučního činidla. Získá se 39,23 g (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,64 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,67 - 7,68 (1H m), 7,46 - 7,48 (1H, m), 4,89 (1H, g, J = 6,4 Hz), 1,42 (3H d, J = 6,4 Hz), 0,92 (9H, s), 0,10 (6H, s)

2-Acetyl-4-[1-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]pyridin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4-[l(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-pyridinkarbonitrilu způsobem popsaným v příkladu 33 pro výrobu 2-acetyl-4-chlor pyridinu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,62 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,95 - 7,96 (1H m), 7,49 - 7,52 (1H, m), 4,91 (1H, g, J = 6,4 Hz), 2,73 (3H s), 1,41 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,91 (9H, s), 0,10 (6H, s)

2-Bromacetyl-4-[1-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]pyridin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-acetyl-4-[1-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]pyridinu způsobem popsaným v příkladu 95 pro výrobu 2-bromaetyl-4(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]pyridinu.

Stupeň 2: Methyl-[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 95 z methyl-[6-chlor-2-[4-[1(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetátu (ze stupně 1).

NMR (DMSO-d₆): δ 12,34 (1H, brs), 8,77 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,11 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 1,2, 4,9 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 5,61 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,84 - 4,93 (1H, m), 4,17 (2H, s), 3,59 (3H, s), 1,39 (3H, d, J = 6,4 Hz)

Příklad 279 [6-Chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 58 z methyl-[6-chlor-2-[4-(l-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 278) .

Teplota tání: 193 až 194°C

IR (KBr) v: 3464, 1707, 1632, 1591, 1526, 1250, 1225, 1192, 1144, 914 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 12,30 (1H, brs), 8,78 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,11 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 5,60 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,84 - 4,93 (1H, m), 4,09 (2H, s), 1,39 (3H, d, J = 6,6 Hz) • · ···· ·« · a » • · · ·«·· ···

Příklad 280 [6-Chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsoben popsaným v příkladu 112 z [6-Óhlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 113). Teplota tání: 193 až 194°C

IR (KBr) v: 3256, 1707, 1645, 1529, 1420, 1227, 1180, 1159, 1153 cm¹

MS (El) m/z: 360 (M⁺)

1H NMR (DMSO-dg): δ 11,84 (1H, brs), 8,46 (1H, d, J = 5,3
Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz),	7,67 (1H, t, J = 5,1 Hz),
7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12	(1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz),
3,74 (2H, s), 2,76 (2H, q, J =	7,6 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,6
Hz)
P ř í k 1 a	d 2 8 1

[6-Chlor-2-(2-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Stupeň 1: Trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamát vázaný na polymeru

Ke směsi Wangovy pryskyřice (37 až 74 μη, 1,37 g, asi 0,89 mmol) a trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)skořicové kyseliny (600 mg, 1,77 mmol) se přidá dichlormethan )10 ml) a N,N-diisopropylethylamin (1,86 ml, 10,7 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu nechá stát, načež se k ní přidá 4-dimethylaminopyridin (22 mg, 0,18 mmol) a WSC (339 mg, 1,77 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá a poté přefiltruje. Oddělená pryskyřice se promyje vodou (20 ml x 3), methanolem (20 ml x 3) acetonem (20 ml x 3), dichlormethanem (20 ml x 3) a vysuší. Získá se 1,65 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

• · ·«·· ·· · ·· • · · «··· «·0

Stupeň 2: [6-Chlor-2-(2-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Ke směsi trans-4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu vázaného na polymeru (ze stupně 1, 100 mg, 53 μιιιοί) a 2-nitrofenacylbromidu (39 mg, 0,16 mmol) v acetonu (3 ml) se přidá uhličitan draselný (37 mg, 0,27 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchá a poté přefiltruje. Oddělená pryskyřice se promyje vodou (20 ml x 3), acetonem (20 ml x 3), dichlormethanem (20 ml x 3) a tetrahydrofuranem (20 ml x 3), vysuší, zředí tetrahydrofuranem (4 ml) a přidá se k ní DBU (40 μΐ, 0,27 mmol). Po šestihodinovém míchá se pryskyřice odfiltruje, promyje tetrahydrofuranem (20 ml x 3), acetonem (20 ml x 3) a dichlormethanem (20 ml x 3). K pryskyřici se přidá 95% trifluoroctová kyselina v dichlormethanu(5 ml). Vzniklá směs se 3 hodinym íchá a poté přefiltruje. Zbytekse promyje dichlormethanem (20 ml x 5). Filtrát se zkoncentruje a zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití methanolu a vodného roztoku octanu amonného v poměru 60 : 40 až 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se 3,2 mg (17 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

MS (ESI) m/z: 359 (MH⁺)

Příklad 282 [6-Chlor-2-(2,4-dimethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 281 z 4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)skořicové kyseliny.

MS (ESI) m/z: 374 (MH⁺)

- w-..- ·..· .

Příklad 283 [6-Chlor-2-(4-difluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 289 z 4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)skořicové kyseliny.

MS (ESI) m/z: 380 (MH⁺)

Příklad 284 [6-Chlor-2-(2,5-dimethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 281 z 4-chlor-2-(fenylsulfonylamino)skořicové kyseliny.

MS (ESI) m/z: 374 (MH⁺)

Příklad 285

Methyl-[5-acetyl-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Stupeň 1: 4-Acetyl-2-bromanilin

K míchané suspenzi 4-acetamido-3-bromacetofenonu v ethanolu (12 ml) se při 0’C přikape kyselina chlorovodíková (3 ml). Reakční směs se 4,5 hodiny míchá při teplotě zpětného toku, poté ochladí a zkoncentruje. Pevný zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a diethylether (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml x 2). Spojené organické vstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 1,79 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje.

·· · ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,06 (1H, d, J = 1,97 Hz), 7,76 - 7,72 (1H, m) , 6,74 (1H, d, 8,40 Hz), 4,60 (1H, brs), 2,50 (3H, s)

Stupeň 2: Methyl-trans-(5-acetyl-2-amino)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 133 z 4-acetyl-2-bromanilinu (ze stupně 1) a methylakrylátu.

^ΤΗ NMR (CDC1₃): δ 8,02 (1H, d, J = 2,13 Hz) , 7,81 - 7,75 (2H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,56 Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,55 (2H, brs), 3,81 (3H, s), 2,53 (3H, s)

Stupeň 3: Methyl-trans-5-acetyl-2-(p-toluensulfonylamino)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-(5-acetyl-2-amino)cinamátu (ze stupně 2) a půtoluensulfonylchloridu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,01 (1H, d, 2,00 Hz), 7,89 (1H, dd, 8,59 Hz, 1,97 Hz), 7,68 - 7,22 (7H, m), ž,30 (1H, s), 6,15 (1H, d, 15,8 Hz), 3,81 (1H, s), 2,57 (3H, s), 2,38 (3H, s)

Stupeň 4: Methyl-[5-acetyl-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-5-acetyl-2-(p-toluensulf onylamino )cinamátu a 4-chlorfenacylbromidu.

’ή NMR (CDC1₃): δ 9,2 (1H, brs), 8,34 - 7,75 (4H, m) , 7,52 7,45 (3H, m), 3,89 (2H, s), 3,69 (3H, s), 2,68 (3H, s)

Příklad 286 [5-Acetyl-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem B z příkladu 9 z methyl-[5-acetyl-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-

indol-3-yl]acetátu	(z příkladu 285).
Teplota tání: 225°	C
IR (KBr) v: 3281,	1703, 1666, 1643,	1614,	1574	, 1539,	1452
1425, 1402, 1364,	1263, 1240, 1178,	1092,	1011	, 959 cm	-1
ΧΗ NMR (DMSO-d6):	δ 12,01	(1H, brs),	8,49	(1H,	brs), 7	,93
7,89 (1H, m), 7,78	(2H, d,	8,56 Hz),	7,65	(d,	2H, 8,56
Hz),7,52 (1H, d, 8	,72 Hz),	3,93 (2H,	S) ,	2,63	(3H, s)
	P ř i k	lad 2	8 7

Methyl-[6-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetát

Stupeň 1: Methyl-trans-(4-fluor-2-nitro)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 133 z 3-fluor-6-jodnitrobenzenu a methylakrylátu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,67 (1H, d, 15,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J 8,07 Hz, 2,65 Hz), 7,68 - 7,63 (2H, m), 6,34 (1H, d, 15,8 Hz), 3,84 (3H, s)

Stupeň 2: Methyl-trans-(2-amino-4-fluor)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 36 zmethyl-trans-(4-fluor-2-nitro)cinamátu (ze stupně 1).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,75 (lH,d, 15,8 Hz), 7,37 - 7,31 (1H, m 6,50 - 6,37 (2H, m), 6,32 - 6,26 (1H, m), 4,13 (2H, brs), 3,80 (3H, s)

Stupeň 3: Methyl-trans-4-fluor-2-(p-toluensulfonylamino)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 (způsob A) z methyl-trans-(2-amino-4-fluor)cinamátu (ze stupně 2).

¹H NMR (CDC1₃): 8 7,64 (1H, d, 8,40 Hz), 7,46 - 7,19 (4H, m), 6,94 - 6,87 (1H, m), 6,77 )1H, s), 6,16 - 6,10 (1H, m), 3,79 (3H, S), 2,38 (3H, s)

Stupeň 4: Methyl-[6-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylJacetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-fluor-2-(p-toluensulf onylamino ) cinamátu (ze stupně 3).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,49 (1H, brs), 8,61 (1H, d, 4,94 Hz), 8,17 - 7,61 (2H ,m), 7,36 - 7,14 (2H, m), 6,98 - 6,90 (1H, m), 4,31 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,47 (3H, s)

Příklad 288 [6-Fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsob B) z methyl-[6-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonylJ-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 287) .

Teplota tání:	208°C
IR (KBr) v: 3238, 1701,	163, 1597,	1533 ,	1398,	1281,	1211,
1132, 1003 cm	-1
1H NMR (CDC13	): δ 12,28	(1H, brs),	8,70	(1H, d,	4,94	Hz) ,
7,96 (1H, s),	7,83 - 7,	77 (1H, m),	7,57	(1H, d,	4,94	Hz) ,
7,42 (1H, dd,	10,2 Hz,	2,13 Hz), 7	,03 -6	,95 (1H	,m ) ,
4,09 (2H, s),	2,47 (3H,	s)

- 401·

Příklad 289

Methyl-[6-fluor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-4-fluor-3-(p-toluensulfonylamino)cinamátu (ze stupně 3 příkladu 287) a 4-chlor fenacylbromidu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,10 (1H, brs), 7,76 - 7,71 (2H, m), 7,60 - 7,54 (2H, m), 7,50 - 7,45 (2H, m), 7,04 - 6,90 (2H, m), 3,81 (2H, s), 3,66 (3H, s)

Příklad 290 [6-Fluor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 (způsobem B) z methyl-[6-fluor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z příkladu 289). Teplota tání: 214°C

IR (KBr) v. 3335, 1699, 1618, 1605, 1587, 1531, 1425, 1327, 1267, 1231, 1134, 1094, 1001 cm^{-1 1}H NMR (DMSO-dg): δ 11,73 (1H, brs), 7,78 - 7,63 (5H, m), 7,17 (1H, dd, 9,72 Hz, 2,13 Hz), 7,04 - 6,96 (1H,), 3,84 (2H, s)

Příklad 291

Methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-methylthio-lHindol-3-yl]acetát

Stupeň 1: Methyl-trans-(2-amino-5-methylthio)cinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 133 z 2-brom-4-methylthioxy- w-..’ anilinu (JP80-122756) a methylakrylátu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,77 (1H, d, 15,8 Hz), 7,38 (1H, d, 2,13 Hz), 7,19 (1H, dd, 8,40 Hz, 2,13 Hz), 6,66 (1H d, 8,40 Hz), 6,36 (1H, d, 15,8 Hz), 3,97 (1H, brs), 3,80 (3H, s), 2,43 (3H, s)

Stupeň 2: Methyl-trans-2-p-toluensulfonylamino-5-methylthiocinamát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 8 z methyl-trans-(2-amino-4-methylthio)cinamátu (ze stupně 1) a p-toluensulfonylchloridu ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,81 (2H, d, 8,40 Hz), 7,56 - 6,91 (8H, m), 6,13 (1H, d, 15,6 Hz), 3,79 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,39 (3H, s)

Stupeň 3: [2-(4-Methylpyridin-2-karbonyl)-5-methylthio-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 z methyl-trans-2-p-toluensulfonylamino-5-methylthiocinamátu (ze stupně 2) a hydrobromidu 2-bromacetyl-4-methylpyridinu (jehož příprava je popsána ve stupni 2 příkladu 31).

¹H NMR (CDC1₃): δ 12,47 (1H, brs), 8,62 (1H, d, 4,78 Hz),

8,19 - 8,17 (lH,m), 7,65 -7,62 (lH,m), 7,47 - 7,30 (3H, m), 4,31 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,48 (3H, s)

Příklad 292 [2-(4-Methylpyridin-2-karbonyl)-5-methylthio-lH-indol-3-yl]octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem B popsaným v příkladu 9 z methyl-[2-(4-methylpyridin-2-kar-

bonyl)-5-methylthio-lH-indol-3-yl]acetátu (z příkladu 291). ¹H NMR (DMSO-dg): δ 12,22 (1H, brs), 8,70 (1H, d, 4,62 Hz), 7,95 - 7,17 (4H, m), 4,08 (2H, s), 2,47 (3H,s), 2,35 (3H, s) MS (El) m/z: 340 (M⁺)

Příklad 293

Ethylester 3-[4-chlor-2-(toluen-4-sulfonylamino)fenyl]akrylové kyseliny

K ethylesteru 3-(2-amino-4-chlorfenyl)akrylové kyseliny (18,0 g, 79,8 mmol) v dichlormethanu (144 ml) se přidá pyridin (9,04 ml, 112 mmol) a p-toluensulfonylchlorid (16,0 g, 83,9 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (150 ml). Oddělí se vrstvy a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Pevný zbytek se suspenduje v hexanech a výsledná suspenze se přefiltruje. Získá se ethylester 3-[4-chlor-2-(toluen-4-sulfonylamino)fenyl]akrylové kyseliny (28,3 g, 93 %) o teplotě tání 124 až 127°C. ³H NMR (300 MHz, CDClg): δ 1,35 (t, 3, J = 7,2), 2,40 (s, 3), 4,27 (q, 2, J = 7,2), 6,+2 (dd, 1, J = 15,9, 0,9), 7,20 - 7,39 (m, 4), 7,39 (d, 1,

J = 8,6)) 7,48 - 7,53 (m, 2), 7,62 (d, 2, J = 8,3). ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 1550, 2279, 6224, 122,48, 127,98, 128,49, 129,34, 129,50, 131,05, 136,82, 137,00, 137,73, 138,93, 145,55, 167,59. IR 3214, 1694, 1631, 1318, 1167 cm^-1.

Analýza pro C₁₈H₁₈C1NO₄S: C 56,91, H 4,78, N 3,69, nalezeno: C 57,10, H 5,08, N 3,70

Příklad 294 [6-Chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

- 40.4

K roztoku ethylesteru 3-[4-chlor-2-(toluen-4-sulfonylamino)fenyl]akrylové kyseliny (13,0 g, 34,2 mmol) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (120 ml) se přidá uhličitan draselný (9,45 g, 68,4 mmol) a 2-brom-4'-chloracetofenon (8,78 g,

37,6 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 1M hydroxid sodný (130 ml). Reakční směs se 8 hodin zahřívá na 100°C, poté ochladí na teplotu místnosti, nalije do dělicí nálevky a promyje methyl-terc.butyletherem (2 x 200 ml). Vodná vrstva se 6M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1 a extrahuje ethylacetátem (150 ml). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a k olejovitému zbytku se přidá isopropylalkohol (24 ml) a voda (48 ml). Dojde k vyloučená pevné látka. Vzniklá suspenze se 12 hodin míchá, sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se [6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl )-lH-indol-3-yl] octová kyselina (9,73 g, 82 %) o teplotě tání 181 až 183°C. ^-H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 3,79 (s, 2), 7,08 (dd, 1, J = 8,5, 1,9), 7,42 (d, 1, J = 1,9), 7,60 (d,

2, J = 8,5), 7,62 - 7,73 (m, 3), 11,74 (bs, 1), 12,22 (bs, 1). ¹³C NMR (75 MHZ, DMSO-dg): δ 31,74, 113,25, 118,00, 121,93, 123,96, 127,69, 130,10, 131,30, 132,02, 133,59,

138,02, 138,37, 138,58, 173,20, 188,29. IR 3314, 1710, 1700, -1

1618, 1522, 1323, 1227, 1093, 941 cm ^C17^H11^C12^NO3^: vypočteno:

C 58,58, H 3,22, N 3,93

Analýza pro ^C17^H11^C12^NO3^: vypočteno: C 58,64, H 3,18, N 4,02, nalezeno:

Příklad

Ethylester 2-{4-Chlor-2-[[2-(4-chlorfenyl)-2-oxoethyl](toluen-4-sulfonyl)amino]fenyl}akrylové kyseliny

K roztoku ethylesteru 3-[4-chlor-2-(toluen-4-sulfonylamino)fenyl]akrylové kyseliny (3,00 g, 7,90 mmol) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (15,0 ml) se přidá uhličitan draselný (2,18 g, 15,8 mmol) a 2-brom-4'-chloracetofenon (2,03 g, • 4 · ·· · «· · « · • · · «··· · · ·

8,69 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá a poté nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (30 ml). Vzniklá směs se extrahuje methylterč.butyletherem (2 x 30 ml). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují, zkoncentrují na malý objem a přidají se k nim hexany. Vyloučená pevná látka se odfiltruje. Získá se ethylester 2-{4-chlor-2-[[2(4-chlorfenyl)-2-oxoethyl](toluen-4-sulfonyl)amino]fenyl}akrylové kyseliny (3,19 g, 76 %) o teplotě tání 162 až 165°C. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 1,38 (t, 3, J = 7,2), 2,47 (S, 3), 4,28 (q, 2, J = 7,2), 5,00 (bs, 2), 6,23 (d, 1, J = 16,0), 7,29 - 7,36 (m, 4), 7,47 (d, 2, J = 8,7), 7,54 (d, 1,

J = 8,4), 7,59 (d, 2, J = 8,3), 7,74 (d, 1, J = 16,0), 7,88 (d, 2, J = 8,7, ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 14,33, 21,62, 57,72, 60,66, 112,49, 120,69, 128,07, 129,21, 129,58,

129,70, 131,22, 132,80, 133,83, 134,80, 135,84, 138,55, 139,28, 140,38, 144,46, 166,02, 191,70. IR 1720, 1698, 1590, 1338, 1313, 1179, 1161, 1089 cm^-1. Analýza pro ^C26^H23^C1-2^NO5^S: vypočteno: C 58,65, H 4,35, N 2,63, nalezeno:

C 58,74, H 4,56, N 2,72

Příklad 296

Ethylester cis a trans-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-1-(toluen-4-sulfony1)-2,3-dihydro-1H-indol-3-y1]octové kyseliny

K ethylesteru 3-{4-chlor-2-[[2-(4-chlorfenyl)-2-oxoethyl ]-(toluen-4-sulfonyl)amino]fenyl}akrylové kyseliny (1,00 g, 1,88 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (5,0 ml) se přidá uhličitan draselný (0,520 g, 3,76 mmol). Reakčnísměs se 4 hodiny míchá a poté nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (30 ml). Vzniklá směs se extrahuje terč.butyletherem (2 x 30 ml). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentruji. Pevný zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 20 : 80, jako elučního činidla. Získá se • ·

V · •a · • a • a a a· ·«·· • * · • · * ethylester trans-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-2,3-dihydro-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny ve formě směsi cis a trans isomerů v poměru 1 : 9 (0,488 g, 49 %). Některé signifikantní signály ³H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,09 (t, J = 7,2), 1,19 (t, J = 7,2), 2,44 (s), 5,40 (d, J = 4,0), 5,99 (d, J = 9,7), 6,92 (dd, J = 8,1, 1,1), 7,04 (dd,

J = 8,1, 1,9), 7,52 (d, J = 8,4), 7,57 (d, J = 1,9), 7,73 (d, J = 8,3), 7,99 (d, J - 8,6). Lc-MS analýza směsi diastereomerů ukázala produkty s identickou hodnotou 531 (M+H⁺).

Příklad 297

Ethylester [6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny

K roztoku ethylesteru 3-[4-chlor-2-(toluen-4-sulfonylamino)fenyl]akrylové kyseliny (3,00 g, 7,90 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (15,0 ml) se přidá uhličitan draselný (2,18 g, 15,8 mmol) a 2-brom-4'-chloracetofenon (2,03 g,

8,69 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá a přidá se k ní l,8-diazabicyklo[5,4,0jundec-7-en (3,54 ml, 23,7 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (30 ml). Vzniklá směs se extrahuje methylterc.butyletherem (2 x 30 ml). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Získaná pevná látka se suspenduje ve směsi methylterc.butyletheru a hexanech. Získá se ethylester [6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny (2,42 g, 81 %) o teplotě tání 186 až 188°C. •’-Η NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,27 (t, 2, J = 7,1), 3,80 (S, 2), 4,11 (q, 2, J = 7,1), 7,15 (ddd, J = 8,5, 1,7, 0,5), 7,28 - 7,30 (m, 1), 7,48 (d, J = 8,3), 7,54 - 7,57 (m, 1), 7,77 (d, 2, J = 8,3), 9,16 (bs, 11). ¹³C NMR (75 MHZ, CDC1₃): δ 15,42, 32,29, 62,45, 113,27, 117,60, 122,99, 123,23, 127,85, 130,12, 131,77, 133,61,

407

137,86, 138,13, 140,10, 172,45, 188,25. IR 3305, 1732, 1618, 1323 cm¹. Analýza pro C_igH₁₅Cl₂N0₃: vypočteno: C 60,65, H 4,02, N 3,72, nalezeno: C 60,70, H 3,97, N 3,71

Příklad 298 [6-Chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina

K roztoku ethylesteru [6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny (200 mg, 0,532 mmol) v methanolu (2 ml) a vodě (0,8 ml) se přidá hydroxid sodný (137 mg, 3,43 mmol). Reakční směs se 24 hodin míchá, poté zkoncentruje na malý objem a přidá se k ní voda (4 ml). Směs se převede do dělicí nálevky a promyje dichlormethanem (5 ml). Vodná vrstva se okyselí na pH 1 IM kyselinou cholorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem (15 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se [6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-1H-indol-3-yl]octová kyselina (150 mg, 81 %). Spektrum ¹H NMR je totožné se spektrem získaným u sloučeniny připravené způsobem popsaným v příkladu 2. ^V

V následující tabulce jsou souhrnně uvedeny chemické struktury sloučenin připravených podle příkladů 1 až 292.

408

Tabulka

Př. č.	(X)n	R1	Z	Q
1	6-C1	H	ethoxy	fenyl
2	6-C1	H	OH	fenyl
	6-C1	H	ONa	fenyl
4	6-C1	H	OH	2-methyl fenyl
5	6-C1	H	OH	3-methyl fenyl
6	6-C1	H	OH	4-methyl fenyl
7	6-0	H	OH	3-chloi fenyl
8	6-C1	H	methoxy	4-chlor fenyl
9	6-C1	H	OH	4-chlor fenyl
10	6-C1	H	OH	3-fluor fenyl
11	6-C1	H	OH	4-fluor fenyl
12	6-C1	H	OH	3-brom fenyl
13	6-C1	H	OH	4-brom fenyl
14	6-C1	H	OH	3-CF3- fenyl
15	6-C1	H	OH	4-CF3- fenyl
16	6-C1	H	OH	3,4-dichlor fenyl
17	4-C1	H	OH	fenyl
18	5-C1	H	OH	3-methyl fenyl
19	5-C1	H	OH	4-chlor fenyl
20	5-C1	H	OH	3-chloi fenyl
21	5-F	H	OH	4-chlor fenyl
22	5-F	H	OH	3-chlor fenyl
23	5-methoxy	H	OH	3-methyl fenyl
24	7-C1	H	OH	fenyl
25	4,5-di-Cl	H	OH	fenyl
26	4,6-di-Cl	H	OH	fenyl
27	5,6-di-Cl	H	OH	fenyl

409

Př. (X)n Č.	R1	Z	Q
28 6-C1	methyl	OH	fenyl
(racemická)
29 6-C1	methyl	OH	fenyl

(méně polární antipod)

30	6-C1	methyl	OH	fenyl
(polárnější 31 6-C1	antipod) H	OH	4-methyl-2-pyridyI
32	6-C1	H	OH	5-methyl-2-pyridyl
33	6-C1	H	methoxy	4-chloro-2-pyridyl
34	6-C1	H	OH	4-chloro-2-pyridyl
35	6-C1	H	OH	2-pyridyl
36	5-C1	H	OH	4-methyl-2-pyridyl
37	5-C1	H	methoxy	6-methyl-2-pyridyl
38	5-C1	H	OH	6-methyl-2-piridyl
39	6-C1	H	OH	1 -methyl-2-imidazolyl
40	5-C1	H	methoxy	2-thiazolyl
41	5-C1	H	OH	2-thiazolyl
42	6-C1	H	methoxy	fenyl
43	6-C1	H	dimethylamino	fenyl
44	6-C1	H	methylamino	fenyl
45	6-0	H	amino	fenyl
46	6-C1	H	N-methoxy-N-	fenyl
47	6-C1	H	methylamino piperidino	fenyl
48	6-C1	H	4-methyl-1 -piperazinyl	fenyl
49	6-C1	H	2-kyanoethylamino	fenyl
50	6-C1	H	2-HO-ethylamino	fenyl
51	6-C1	H	mor folino	fenyl
52	H	H	OH	4-chlor fenyl
53	6-C1	H	OH	2-furyl
54	6-C1	H	OH	cyklohexyl
55	6-C1	H	OH	4-methoxy fenyl
56	6-C1	H	methoxy	4-methoxy fenyl
57	6-C1	H	methoxy	4-ethyl-2-pyridyl
58	6-C1	H	OH	4-ethyl-2-pyridyl
59	5-C1	H	methoxy	4-ethyl-2-pyridyl
60	5-C1	H	OH	4-ethyl-2-pyridyl
61	6-C1	H	methoxy	4-isopropyl-2-pyridyl
62	6-C1	H	OH	4-isopropyl-2-pyridyl
63	5-C1	H	methoxy	4-isopropyl -2-pyridyl
64	5-C1	H	OH	4-isopropyl-2-pyridyl
65	6-C1	H	methoxy	4-n-propyl-2-pyridyl

- 410

Př. c.	(X)n	R1	Z	Q
66	6-C1	H	OH	4-n-propyl-2-pyridyl
67	5-C1	H	methoxy	4-n-propyl-2-pyridyl
68	5-C1	H	OH	4-n -propyl-2 -pyri dyl
69	6-C1	H	methoxy	4-terc.buty 1 -2 -pyri dyl
70	6-C1	H	OH	4-terc.buty 1 -2 -pyridyl
71	5-C1	H	methoxy	4-terohutyl-2-pyridyl
72	5-C1	H	OH	4-tercJbutyl-2-pyridyl
73	6-C1	H	methoxy	3-methyl-2-pyridyl
74	6-C1	H	OH	3 -methyl -2-pyridyl
75	5-C1	H	methoxy	3-methyl-2-pyridyl
76	5-C1	H	OH	3 -methyl -2 -pyridyl
77	6-C1	H	methoxy	6-methyl-2-pyridyl
78	6-C1	H	OH	6-methyl-2-pyridyl
79	5-C1	H	methoxy	5-methyl-2-pyridyl
80	5-C1	H	OH	5-methyl-2-pyridyl
81	6-C1	H	methoxy	5-CF3-2-pyridyl
82	6-C1	H	OH	5-CF3-2-pyridyl
83	5-C1	H	methoxy	5-CF3-2-pyridyl
84	5-C1	H	OH	5-CF3-2-pyridyl
85	5-C1	H	methoxy	5-Cl-2-pyridyl
86	5-C1	H	OH	5-Cl-2-pyridyl
87	6-C1	H	methoxy	5-Cl-2-pyridyl
88	6-C1	H	OH	5-Cl-2-pyridyl
89	5-C1	H	methoxy	4-Cl-2-pyridyl
90	5-C1	H	OH	4-Cl-2-pyridyl
91	6-C1	H	methoxy	3-pyridyl
92	6-C1	H	OH	3-pyridyl
93	6-C1	H	methoxy	4-pyridyl
94	6-C1	H	OH	4-pyridyl
95	6-C1	H	methoxy	4-hydroxymethyl -2-pyridyl
96	6-C1	H	OH	4-hydroxymethyl-2-pyridyl
97	5-C1	H	methoxy	4-hydroxymethyl-2-pyridyl
98	5-C1	H	OH	4-hydroxymethyl-2-pyridyl
99	5-C1	H	methoxy	3,4-dimethyl-2-pyridy 1
100	5-C1	H	OH	3,4-dimethyl -2-pyridyl
101	5-C1	H	methoxy	4,5-dimethyl-2-pyridyl
102	5-C1	H	OH	4,5-dimethyl-2-pyridyl
103	6-C1	H	methoxy	4,5-dimethyI-2-pyridyl
104	6-C1	H	OH	4,5-dimethyl-2-pyridyl
105	6-C1	H	methoxy	4-methoxy-2-pyridyl
106	6-C1	H	OH	4-methoxy-2-pyridyl

411 • · · · · · · · · ·· ·· · · · · · ·

Př č.	• (X)n	r!	Z	Q
107	5-C1	H	methoxy	4-methoxy-2-pyridyl
108	5-C1	H	OH	4-methoxy-2-pyri dy 1
109	6-C1	H	methoxy	3,5-dimethyl-2-pyridyl
110	6-C1	H	OH	3,5-dimethyl-2-pyridyl
111	5-C1	H	methoxy	3-F-4-ethyl-2-pyridyl
112	5-C1	H	OH	3-F-4-ethyl-2-pyridyl
113	6-C1	H	methoxy	3-F-4-ethyl-2-pyridyl
114	6-C1	H	OH	3-C2H5O-4-ethyl-2-pyridyl
115	6-C1	H	methoxy	3-Cl-4-ethyl-2-pyridyl
116	6-C1	H	OH	3-Cl-4-ethyl-2-pyridyl
117	5-C1	H	methoxy	3-Cl-4-ethyl-2-pyridyl
118	5-C1	H	OH	3 -Cl-4-ethyl-2-pyridyl
119	5-C1	H	methoxy	4,6-dimethyl-2-pyridyl
120	5-C1	H	OH	4,6-dimethyl-2-pyridyl
121	6-C1	H	methoxy	4,6-dimethyl-2-pyridyl
122	6-C1	H	OH	4,6-dimethyl-2-pyridyI
123	5,6-di-Cl	H	methoxy	4-methyl-2-pyridyl
124	5,6-di-Cl	H	OH	4-methyl -2 -pyridyl
125	5-methyl	H	methoxy	4-methyl-2-pyridyl
126	5-methyl	H	OH	4-methyl-2-pyridyl
127	5-F	H	methoxy	4-methyl-2-pyridyl
128	5-F	H	OH	4-methyl-2-pyridyl
129	5-methoxy	H	methoxy	4-methyl-2-pyridyl
130	5-methoxy	H	OH	4-methyl-2-pyridyI
131	6-methoxy	H	methoxy	4-methyl-2-pyridyl
132	6-methoxy	H	OH	4-methyl-2-pyridyl
133	5-ethyl	H	methoxy	4-methyl-2-pyridyl
134	5-ethyl	H	OH	4-methyl-2-pyridyl
135	5-ethyl	H	methoxy	4-ethyl-2-pyridyl
136	5-ethyl	H	OH	4-ethyl-2-pyridyl
137	6-ethyl	H	methoxy	4-methyl-2-pyridyl
138	6-ethyl	H	OH	4-methyl-2-pyridyl
139	5-isopropyl	H	methoxy	4-ethyl-2-pyridyl
140	5-isopropyl	H	OH	4-methyl-2-pyridyl
141	6-CF3	H	methoxy	4-methyl-2-pyridyl
142	6-CF3	H	OH	4-methyl-2-pyridyl
143	5-terc^butyl	H	methoxy	4-methyl-2-pyridyl
144	5-terc.butyl	H	OH	4-methyl-2-pyridyl
145	5-CF3O	H	methoxy	4-methyl-2-pyridyl
146	5-CF3O	H	OH	4-methyl-2-pyridyl
147	5-CF3O	H	methoxy	4-ethyl-2-pyridyl
148	5-CF3O	H	OH	4-ethyl-2-pyridyl

- 412 r

Př. č.	(X)n	R1	Z	Q
149	6-methyl	H	methoxy	4-methyl-2-pyridyl
150	6-methyl	H	OH	4-methyl-2-pyridyl
151	5-CF3	H	methoxy	4-methyl-2-pyridyl
152	5-CF3	H	OH	4-methyl-2-pyridyl
153	5-CF3	H	methoxy	4-ethyl-2-pyridyl
154	5-CF3	H	OH	4-ethyl-2-pyridyI
155	H	H	methoxy	fenyl
156	H	H	OH	fenyl
157	6-methyl	H	methoxy	4-chlorfenyl
158	6-methyl	H	OH	4-chlorfenyl
159	5-methyl	H	OH	4-chlor fenyl
160	6-methoxy	H	methoxy	4-chlor fenyl
161	6-methoxy	H	OH	4-chlor fenyl
162	6-CF3	H	OH	4-chlor fenyl
163	5-ethyl	H	methoxy	4-chlor fenyl
164	5-ethyl	H	OH	4-chlor fenyl
165	5-methoxy	H	methoxy	4-chlor fenyl
166	5-methoxy	H	OH	4-chlor fenyl
167	5-isopropyl	H	methoxy	4-chlorfenyl
168	5-isopropyl	H	OH	4-chlor fenyl
169	5-CF3	H	methoxy	4-chlorfenyl
170	5-CF3	H	OH	4-chlor fenyl
171	5-CF3O	H	methoxy	4-chlorfenyl
172	5-CF3O	H	OH	4-chlor fenyl
173	6-C1	H	methoxy	2-methoxyfenyl
174	6-C1	H	OH	2-methoxyfenyl
175	6-C1	H	methoxy	3-methoxy fenyl
176	6-C1	H	OH	3-methoxy fenyl
177	6-C1	H	methoxy	3-benzyloxy fenyl
178	6-C1	H	OH	3-benzyloxy fenyl
179	6-C1	H	methoxy	3-hydroxy’fenyl
180	6-C1	H	OH	3-hydroxy fenyl
181	6-C1	H	methoxy	4-benzyloxy fenyl
182	6-C1	H	OH	4-benzyloxy fenyl
183	6-C1	H	methoxy	4-hydroxy fenyl
184	6-C1	H	OH	4-hydroxy fenyl
185	6-C1	H	methoxy	4-isopropoxy fenyl
186	6-C1	H	OH	4-isopropoxy fenyl
187	6-C1	H	methoxy	4-břfenyl
188	6-C1	H	OH	4-bi fenyl
189	6-C1	H	methoxy	4-CF3O- fenyl
190	6-C1	H	OH	4-CF3O- fenyl

413

Př. c.	(X)n	R1	Z	Q
191	5-C1	H	methoxy	4-CF3O-fenyl
192	5-C1	H	OH	4-CF3O- fenyl
193	5-C1	H	methoxy	4-methoxyfenyl
194	5-C1	H	OH	4-methoxyfenyl
195	6-C1	H	methoxy	4-nitro fenyl
196	6-C1	H	OH	4-nitro fenyl
197	6-C1	H	methoxy	4-methyl-S(O)2- fenyl
198	6-C1	H	OH	4-methyl-S(O)2- fenyl
199	6-C1	H	methoxy	4-methyl-S(O)2-NH- fenyl
200	6-C1	H	OH	4-methyl-S(O)2-NH- fenyl
201	6-C1	H	OH	2-chlor fenyl
202	6-C1	H	OH	2,4-dichlor fenyl
203	6-C1	H	methoxy	3-F-4-C1-fenyl
204	6-C1	H	OH	3-F-4-C1-fenyl
205	6-C1	H	methoxy	4-kyano fenyl
206	6-C1	H	methoxy	4-brom fenyl
207	6-C1	H	methoxy	4-(2-thienyl) fenyl
208	6-C1	H	OH	4-(2-thienyl)fenyl
209	6-C1	H	methoxy	4-(2-furyl) fenyl
210	6-C1	H	OH	4-(2-furyl) fenyl
211	6-C1	H	methoxy	4-(3-pyridyl) fenyl
212	6-C1	H	OH	4-(3-pyridyl) fenyl
213	6-Ci	H	methoxy	4-(2-thiazolyl) fenyl
214	6-C1	H	OH	4-(2-thiazolyl) fenyl
215	6-C1	H	methoxy	3-brom fenyl
216	6-C1	H	methoxy	3-(2-furyl)fenyl
217	6-C1	H	OH	3-(2-furyl)fenyl
218	6-C1	methyl	methoxy	4-chlorfenyl
219	6-C1	methyl	OH	4-chlorfenyl
220	5-CI	H	methoxy	isochinolin-3-yl
221	5-CI	H	OH	isochinolin-3-yl
222	6-C1	H	methoxy	isochinolin- 3 -y 1
223	6-C1	H	OH	isochinolin-3-yl
224	5-CI	H	methoxy	5-methyl-3-isoxazolyl
225	5-CI	H	OH	5-methyl-3-isoxazolyl
226	6-C1	H	methoxy	5 -methyl-3 -isoxazolyl
227	6-C1	H	OH	5-methy 1-3-isoxazolyl
228	5-CI	H	methoxy	4-methyl-5-(l ,2,3-thiadiazolyl)
229	5-CI	H	OH	4-methyl-5-(l ,2,3-thiadiazolyl)
230	6-C1	H	methoxy	4-methyl-5-( 1,2,3-thiadiazolyl)
231	6-C1	H	OH	4-methyl-5-(l ,2,3-thiadiazolyl)
232	5-CI	H	methoxy	5-methyl-2-thiazolyl

·· ··«· ··

- 414 :Q £^ř· (X)n R' Z

233 5-C1	H	OH	5-methvl-2-thiazolyl
234 6-C1	H	methoxy	5-methyl-2-thiazolyl
235 6-C1	H	OH	5-methyl-2-thiazolyl
236 6-C1	H	OH	2-thienyl
237 6-C1	H	methoxy	3-(HO)(CH3)2C-2-fuiyl
238 6-C1	H	OH	3-(HO)(CH3)2C-2-furyl
239 6-C1	H	methoxy	3 -methoxymethyl-2-furyl
240 6-C1	H	OH	3-methoxymethyl-2-furyl
241 6-C1	H	OH	1 -methyl-2-imidazolyl
242 6-C1	H	methoxy	1 -methyl-2-imidazolyl
243 5-C1	H	methoxy	1 -methyl-2-imidazolyl
244 5-C1	H	OH	1 -methyl-2-imidazolyl
245 5-C1	H	methoxy	2-imidazolyl
246 5-C1	H	OH	2-imidazolyl
247 6-C1	H	methoxy	2-imidazolyl
248 6-C1	H	OH	2-imidazolyl
249 5-C1	H	methoxy	4-methyl-2-thiazolyl
250 5-C1	H	OH	4-methyl-2-thiazolyl
251 5-C1	H	methoxy	1 -methyl-2-pyrrolyl
252 5-C1	H	OH	1 -methyl-2-pyrrolyl
253 5-C1	H	methoxy	2-methyl-4-thiazolyl
254 5-C1	H	OH	2-methyl-4-thiazolyl
255 5-C1	H	methoxy	5-thiazolyl
256 5-C1	H	OH	5-thiazolyl
257 6-C1	H	methoxy	4-methyl-2-thiazolyl
258 6-C1	H	OH	4-methyl-2-thiazolyI
259 5-C1	H	methoxy	3-karboxyl-5-isoxazolyl
260 5-C1	H	OH	3-karboxyl-5-isoxazolyl
261 6-C1	H	methoxy	cyklopropyl
262 6-C1	H	OH	cyklopropyl
263 6-C1	H	methoxy	cyklobutyl
264 6-C1	H	OH	cyklobutyl
265 5-terc.butyl	H	methoxy	4-chlorfenyl
266 5-terc.butyl	H	OH	4-chlorfenyl
267 6-C1	H	dimethylamino	4-methyl-2-pyridyl
268 6-C1	H	methylamino	4-methyl-2-pyridyl
269 5-C1	H	HO-(CH2)2-NH-	4-methyl-2-pyridyl
270 5-C1	H	methoxyamino	4-methyl -2-pyridyl
271 5-C1	H	1-piperazinyl	4-methyl-2-pyridyl
272 5-C1	H	H2N-(CH2)2-NH-	4-methyl-2-pyridyl
273 5-C1	H	3-amino-1-pyrrol idinyl	4-methyl-2-pyridyl

415

Př. č.	(X)n	R1	Z	Q
274	5-F,6-Cl	H	methoxy	4-chlorfenyl
275	5-F,6-Cl	H	OH	4-chlorfenyl
276	5-F,6-Cl	H	methoxy	4-methyl-2-pyridyl
277	5-F,6-Cl	H	OH	4-methyl-2-pyridyl
278	6-C1	H	methoxy	4-(HOXH3C)CH-2-pyridyl
279	6-C1	H	OH	4-(HO)(H3C)CH-2-pyridyl
280	6-C1	H	OH	4-ethyl-3-F-2-pyridyl
281	6-C1	H	OH	2-nitrofenyl
282	6-C1	H	OH	2,4-dimethoxyfenyl
283	6-C1	H	OH	4-CHF2O-fenyl
284	6-C1	H	OH	2,5-dimethoxyfenyl
285	5-acetyl	H	methoxy	4-CI-fenyl
286	5-acetyl	H	OH	4-Cl-fenyl
287	6-F	H	methoxy	4-methyl -2 -pyri dy 1
288	6-F	H	OH	4-methyl-2-pyridyl
289	6-F	H	methoxy	4-C1-fenyl
290	6-F	H	OH	4-C1- fenyl
291	5-CH3S-	H	methoxy	4-methyl-2-pyridyl
292	5-CH3S-	H	OH	4-methyl-2-pyridyl

416

Claims (79)

1. 2,3-Substituované indoly obecného vzorce I

Z představuje hydróxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až

6 atomy uhlíku, skupinu -NR R nebo skupinu obecného vzorce II nebo III (CH₂)_{r /(C}H₂)_r —N Y H -L.

\ / Y-^-W (II) (in) kde r představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4; Y představuje přímou vazbu, kyslík, síru nebo NR⁴; a W představuje hydróxyskupinu nebo -NR²R³;

Q představuj e (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4

417 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, NO₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

- 418 •· 0 00 0 • 0 0 (a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1)

419 ·· ««99 ·· « «· * » * β » · 9 ««· » > 9 tet «· • » 99·· » » « «« ♦ * · * ··· ·· 9« «

R¹ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen;

R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

R⁴ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

2. 2,3-Substituované indoly podle nároku 1 obecného vzorce I, kde kde Z představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupi420 nu s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylaminoskupinu, methylaminoskupinu, aminoskupinu, N-methoxy-N-methylaminoskupinu, 2-kyanoethylaminoskupinu, 2-hydroxyethylaminoskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylskupinu, N-methylpiperazinylskupinu, morfolinoskupinu, methoxyaminoskupinu, piperazinylskupinu, aminopyrrolidinylskupinu nebo aminoethylaminoskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

3. 2,3-Substituované indoly podle nároku 2 obecného vzorce I, kde

Z představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až

6 atomy uhlíku;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, NO₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy

421 uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-

422 ·· · · · · ·· thioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku zvolenou ze souboru sestávajícího z cyklopropylskupiny, cyklobutylskupiny, cyklopentylskupiny a cyklohexylskupiny, která je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, methylskupiny, ethylskupiny, propylskupiny, fluoru, chloru a trifluormethylskupiny; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího z chinolylskupiny, cinnolinylskupiny, chinoxalinylskupiny, benzoimidazolylskupiny, benzothiazolylskupiny, benzoxazolylskupiny, benzofurylskupiny, benzothienylskupiny a indolylskupiny, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

423 —·

4. 2,3-Substituované indoly podle nároku 3 obecného vzorce I, kde

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n~aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkyl424 • · ···· ·· • « · · aminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje

425

1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu nebo cyklohexylskupinu; a (e) chinolylskupinu nebo isochinolylskupinu, přičemž uvedená chinolylskupina nebo isochinolylskupina je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

5. 2,3-Substituované indoly podle nároku 4 obecného vzorce I, kde

Z představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s

426

1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

• ·

427 (a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4); a (e) isochinolylskupinu;

Ί

R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R a R^J představuje každý nezávisle vodík nebo methylskupinu;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

428 • · ·· · · ··· ·· · · · hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOR⁴, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

6. 2,3-Substituované indoly podle nároku 5 obecného vzorce I, kde

Z představuje hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu nebo terc.butoxyskupinu;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, HO-alkyl

429 s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a kyanoskupiny;

(a-2) fenylskupiny nebo benzyloxyskupiny, přičemž tato fenylskupina a fenylová část benzyloxyskupiny jsou popřípadě substituovány jedním substituentem zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a NH₂;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, zvolené z imidazolyl-, thiazolyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, tetrazolyl-, triazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiadiazolyl- a pyrazolylskupiny, přičemž 5-členná monocyklické aromatická skupina je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a NH₂;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny zvolené z pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyla pyridazinylskupiny, přičemž 6-členná monocyklická aromatická skupina je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxysku430 _ · piny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a NH₂;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl- a pyridazinylskupiny, přičemž tato monocyklická aromatická skupina je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, thiazolyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, tetrazolyl-, triazolyloxazolyl-, isoxazolyl-, thiadiazolyl- a pyrazolylskupiny, přičemž tato monocyklická aromatická skupina je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

R¹ představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu, n-butylskupinu, isobutylskupinu nebo terč.butylskupinu;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydróxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

NO₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsul431 fonylskupinu s 1 až 4 skupinu; a n představuje číslo 0, a jejich farmaceuticky vhodné

7. 2,3-Substituované vzorce I, kde atomy uhlíku nebo aminosulfonyl

1, 2 nebo 3;

soli.

indoly podle nároku 6 obecného

Z představuje hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu nebo terc.butoxyskupinu;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) fluoru, chloru, bromu, jodu, methylskupiny, ethylskupiny, propylskupiny, butylskupiny,

CH₂F, CHF₂, CF₃, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, n-propoxyskupiny, n-butoxyskupiny, isopropoxyskupiny, CH₂F-O-, CHF₂-O-, CF₃-O-, methylthioskupiny, ethylthioskupiny, hydroxymethylskupiny, methoxymethylskupiny, methoxyethylskupiny, ethoxymethylskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, methylsulfonylskupiny, kyanóskupinu, (HO)(H₃C)₂C-, acetylskupiny a methylsulfonylaminoskupiny;

(a-2) fenylskupiny nebo benzyloxyskupiny, přičemž tato fenylskupina a fenylová část benzyloxyskupiny jsou popřípadě substituovány jedním substituentem zvoleným z methylskupiny, ethylskupiny, propylskupiny, CF₃, F, Cl, OH,

432 methoxyskupiny, ethoxyskupiny a NH₂;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, zvolené z furylskupiny, thienylskupiny a pyrrolylskupiny, přičemž 5-členná monocyklická aromatická skupina je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným z methylskupiny, ethylskupiny, propylskupiny, CF₃, F, Cl, OH, methoxyskupiny, ethoxyskupiny a NH₂;

(a-4) pyridylskupiny, která je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným z methylskupiny, ethylskupiny, propylskupiny, CF₃, F, Cl, OH, methoxyskupiny, ethoxyskupiny a NH₂;

(b) pyridylskupinu, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) imidazolylskupinu, thiazolylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu, isoxazolylskupinu, 1,2,3-thiadiazolylskupinu nebo pyrrolylskupinu, přičemž tato imidazolylskupina, thiazolylskupina, furylskupina, thienylskupina, isoxazolylskupina, 1,2,3-thiadiazolylskupina nebo pyrrolylskupina je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

R¹ představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu nebo isopropylskupinu;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle fluor, chlor, brom, methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, butylskupinu, CH₂F, CHF₂, CF₃, methoxyskupinu, CF₃O nebo ethoxyskupinu; a

433 n představuje číslo 0, 1 nebo 2;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

8. 2,3-Substituované indoly podle nároku 7 obecného vzorce I, kde

Z představuje hydroxyskupinu, ethoxyskupinu nebo methoxyskupinu;

Q představuje fenylskupinu, chlorfenylskupinu, fluorfenylskupinu, bromfenylskupinu, methylfenylskupinu, methoxyfenylskupinu, (furyl)fenylskupinu, trifluormethylfenylskupinu, trifluormethoxyfenylskupinu, pyridylskupinu, methylpyridylskupinu, ethylpyridylskupinu, propylpyridylskupinu, dimethylpyridylskupinu, chlorpyridylskupinu, fluorpyridylskupinu, trifluormethylpyridylskupinu, methoxypyridylskupinu, (ethyl)(ethoxy)pyridylskupinu, (chlor)(ethyl)pyridylskupinu, thiazolylskupinu, methylthiazolylskupinu, furylskupinu, methoxymethylfurylskupinu, isochinolylskupinu, cyklohexylskupinu, methoxyfenylskupinu, (fluor)(ethyl)pyridylskupinu, dimethylpyridylskupinu nebo (ethoxy)(ethyl)pyridylskupinu ;

-i

R představuje vodík;

X představuje fluor, chlor, methylskupinu, ethylskupinu, isopropylskupinu, terč.butylskupinu, CF₃ nebo methoxyskupinu; a n představuje číslo 1 nebo 2;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

··«·«· 0 0 0 0 0 0 · 0000 0 0 0

434 • 0 ·· ii 000 00 ···

9. 2,3-Substituované indoly podle nároku 8 obecného vzorce I, kde

Z představuje hydroxyskupinu, ethoxyskupinu nebo methoxyskupinu;

Q představuje fenylskupinu, chlorfenylskupinu, pyridylskupinu, methylpyridylskupinu, ethylpyridylskupinu, propylpyridylskupinu nebo chlorpyridylskupinu;

η

R představuje vodík;

X představuje fluor, chlor, methylskupinu nebo CF₃; a n představuje číslo 1 nebo 2;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

10. 2,3-Substituované indoly podle nároku 1 obecného vzorce I zvolené ze souboru sestávajícího z ethyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-ylJacetátu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

sodné soli (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

·· ···· «· · ·* « « · * « · · · W v · · * · « » · « · · ·

- 435 : : : :

·· ·· ·· <·· ·« ··· methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2- -(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny; [6-chlor-2- - ( 3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny; [6-chlor-2- -(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2- kyseliny; -(3-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové

[6-chlor-2- kyseliny; -(4-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové

[6-chlor-2- kyseliny; -(3,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové

(2-benzoyl-4-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[5-chlor-2- - (3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny; [5-chlor-2- -(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny; [5-chlor-2- -(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

• · — · 436 · (2-benzoyl-7-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

dl-2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

méně polárního antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

polárnějšího antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

- W.-.' methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-N,N-dimethylacetamidu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-N-methylacetamidu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetamidu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-N-methoxy-N-methylacetamidu;

2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-1-piperidino-l-ethanonu;

2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-1-(4-methyl-l-piperazinyl)-1-ethanonu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-N-(2-kyanoethyl)acetamidu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-N-(2-hydroxyethyl)acetamidu ;

- «β·.-.*

2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)-1-morfolino-l-ethanonu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 6-chlor-2- ( 2-furylkarbonyl) -lH-indol-3-yl ]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

- ‘43*9’./ [5-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-xndol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-xndol-3-ylJ octové kyseliny;

methyl-[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlor-lH-indol-3-y1J acetátu;

[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-terc.butylpyrxdxn-2-karbonyl)-5-chlor-lH-indol-3-ylJ acetátu;

[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-5-chlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljacetátu;

[6-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-xndol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

- uo·.-.· [5-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonylJ-1H-indol-3-ylacetátu;

[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonylJ-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

• · 4 4·· [6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ]octové kyseliny;

methyl- [ 6-chlor-2- (pyridin-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;

[6-chlor-2-(pyridin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(pyridin-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] acetátu;

[6-chlor-2-(pyridin-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl- [ 6-chlor-2- [ 4- (hydroxymethyl) pyridin-2-karbonyl ] -1H-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl- [ 5-chlor-2- [ 4- (hydroxymethyl) pyridin-2-karbonyl ] -1H-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl- [ 5-chlor-2- (3,4-dimethylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-chlor-2-(3,4-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

»· ···· • »

- 442·*-.·* methyl-[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(3,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctové kyseliny;

• · · · · · methyl-[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(3-ethoxy-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol -3-y1]acetátu;

[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol -3-y1Jacetátu;

[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol -3-yljacetátu;

[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

- 444 * • · methyl-[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-ethyl-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] acetátu;

[5-ethyl-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifIuormethyl-1H-indol-3-ylJacetátu;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifluormethyl-1H-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1Hindol-3-ylJacetátu;

[ 2-(4-methyl-2-pyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1H-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1H-indol-3-ylJacetátu;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

- 44·ξ.· methyl-[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethyl-1H-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethyl-1Hindol-3-yl]acetátu;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-(2-benzoyl-lH-indol-3-yl)acetátu;

(2-benzoyl-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)-1H-indol-3-y1]acetátu;

[6-methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

- 447.-..

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-ethyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-ethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-isopropyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-isopropyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(2-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(2-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(3-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-benzoyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu ;

[6-chlor-2-(3-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-benzoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-hydroxybenzoyl)-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-isopropoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-isopropoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[ 6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[ 5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

- 449..

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[(4-methylsulfonyl)benzoylJ-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-[(4-methylsulfonyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(methylsulfonylamino)benzoylJ-lH-indol-3-y1]acetátu;

[6-chlor-2-[4-methylsulfonylamino)benzoyl]-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(2,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlor-3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl ] acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlor-3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-kyanobenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

methyl-[6-chlor-2-(4-brombenzoyl)-lH-indol-3-ylJ acetátu;

methyl-[6-chlor-2-[4-(2-thienyl)benzoyl]-lH-indol-3-ylJ acetátu ;

- 45η.·-·..

[6-chlor-2-[4-(2-thienyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(3-pyridyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu ;

[6-chlor-2-[4-(3-pyridyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(2-thiazolyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(2-thiazolyl)benzoylJ-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-brombenzoyl)-lH-indol-3-ylJ acetátu;

methyl-[6-chlor-2-[3-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu ;

[6-chlor-2-[3-(2-furyl)benzoylJ-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-dl-2-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJpropionátu;

dl-2-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-ylJpropionové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu

- 45Ί.-·..

[5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

- 45·2 — • · [5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-thienyl)karbonylindol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-furoyl]-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-[ 3 — (1-hydroxy-l-methylethyl)-2-furoyl]-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoylJ-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

methyl-[5-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

- 453..«-* methyl-[5-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(1-methylpyrrol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[ 5-chlor-2-(1-methylpyrrol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(thiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(thiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

- 454..

[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-[3-(ethoxykarbonyl)isoxazol-5-karbonyl]-lH-indol-3->yl ] acetátu;

[5-chlor-2-[3-(karboxy)isoxazol-5-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-cyklopropankarbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-cyklopropankarbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-cyklobutankarbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-cyklobutankarbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-(terč.butyl)-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-(terč.butyl)-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N,N-dimethylacetamidu;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-methylacetamidu;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-(2-hydroxyethyl)acetamidu;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-methoxyacetamidu;

- 455.’

2-[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]-l-piperazinyl-l-ethanonu;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-(2-aminoethyl)acetamidu;

2-[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-l-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethanonu;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2,4-dimethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyše liny;

[6-chlor-2-(4-difluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

• · • · 4 ·

- 45é [6-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-acetyl-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-acetyl-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]acetátu;

methyl-[6-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-fluor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-fluor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-methylthio-lH-indol-3-yl]octové kyseliny; a [2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-methylthio-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

a jejich solí.

11. 2,3-Substituované indoly podle nároku 10 obecného vzorce I zvolené ze souboru sestávajícího z ethyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

- 457 sodné soli (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(3,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-4-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

- 458 - [5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-7-chlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

dl-2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

méně polárního antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

polárnějšího antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

• ·

- 459 [6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny [6-chlor-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

460 — · · methyl-[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 5-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-5-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

461 [5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3,4-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

462 — · · [6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(3,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-ethoxy-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

fc ·

- 463 [5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ]octové kyseliny;

[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

[5-ethyl-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

[6-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[2-(4-methyl-2-pyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1H-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[2—(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

464 [2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3yl]octové kyseliny;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-ethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-isopropyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny

12-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny

465

16-chlor-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-isopropoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[(4-methylsulfonyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[4-methylsulfonylamino)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2,4-dichlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlor-3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-kyanobenzoyl)-lH-indol-3-yljacetátu;

466 • · ·· · · · · · ·· ··· methyl-[6-chlor-2-(4-brombenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(2-thienyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny [6-chlor-2-[4-(3-pyridyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[4-(2-thiazolyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-brombenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[3-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

dl-2-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-ylJpropionové kyseliny;

[5-chlor-2-(xsochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

467 [6-chlor-2-(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonyl)-1H-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2-thienyl)karbonylindol-3-ylJoctové kyseliny;

[ 6-chlor-2-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-furoylJ-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoylJ-1H-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

······ ·· · ··

468 [5-chlor-2-(1-methylpyrrol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(thiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-[3-(karboxy)isoxazol-5-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-cyklopropankarbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-cyklobutankarbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-(terč.butyl)-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

» · ··· · • · ·

469 [6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 6-chlor-2-(2-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2,4-dimethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 6-chlor-2-(4-difluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(2,5-dimethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny a [5-acetyl-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

a jejich solí.

12. 2,3-Substituované indoly podle nároku 10 obecného vzorce I zvolené ze souboru sestávajícího z ethyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[ 6-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

·«··»· ·· · «· • « « ««·· ···

- 470 ř : : : : : : :

«· · · ·· ··· «« o·· [6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-4-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

dl-2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

471 ·· ··«· «· · • · « · ·« • · ··»· · « · e · ···««·· ··· »· «« «· ··· «4 <··· méně polárního antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

polárnějšího antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

• · · ·

472·*[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu;

[6-chlor-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

»· ···· ··

- 473”- ·’ [6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlor-lH-indol-3-y1J acetátu;

[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonylJ-1H-indol-3-ylacetátu;

• · ···« ·· * et • « · ···· ···

- 474 4. : : : : : : :

·· ·· ·· ··· · * ··· [6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3 -yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

- 475·*- ·* [ 5-chlor-2- (4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

methyl- [ 6-chlor-2- (4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl- [ 6-chlor-2- (4-methoxypyridin-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl- [ 5-chlor-2- (4-methoxypyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;

[ 5-chlor-2- (4-methoxypyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

methyl- [ 6-chlor-2- ( 3,5-dimethylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-y1]acetátu;

[ 6-chlor-2- ( 3,5-dimethylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

methyl- [ 5-chlor-2- (4-ethyl-3-f luorpyridin-2-karbonyl) -1H-indol-3-yl]acetátu;

t 5-chlor-2- ( 4-ethyl-3-f luorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl- [ 6-chlor-2- (4-ethyl-3-f luorpyridin-2-karbonyl) -1H-indol-3-yl]acetátu;

- 476 • · · · · [6-chlor-2-(3-ethoxy-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol -3-y1]acetátu;

[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol -3-y1]acetátu;

[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol -3-yl]acetátu;

[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

477 [5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

methyl-[5-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-ethyl-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-ethyl-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

methyl-[6-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

478 • · · · ·· ··· ·· ··· [6-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifIuormethyl-1H-indol-3-ylJacetátu;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1Hindol-3-yl]acetátu;

[ 2-(4-methyl-2-pyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1H-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethyl-1H-indol-3-ylJacetátu;

479 [2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethyl-1Hindol-3-ylJacetátu;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-ylJacetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-ylJacetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJ acetátu;

[6-chlor-2-(3-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

480 [6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu [5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[6-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

• · · · ♦ ·

- 481 ·* methyl-[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl- [ 6-chlor-2- (4-methylthiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;

482 [6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]acetátu;

a jejich solí.

13. 2,3-Substituované indoly podle nároku 10 obecného vzorce I zvolené ze souboru sestávajícího z ethyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu;

(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

(2-benzoyl-4-chlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-IH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

dl-2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-ylJpropanové kyseliny;

♦ fc ···· fc i « • · · • · « • · * · • c · «· * ··· • · * Tj »· ·· fc·· ♦ * « *

méně polárního antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

polárnějšího antipodu 2-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)propanové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ]acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ acetátu;

[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

-*44$ [5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJ acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-1H-indo1-3-y1J octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[2-(4-terc.butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 5-chlor-2-[4-(hydroxymethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

- ·4€*7.-' [5-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-ethoxy-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-methoxy-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-ethyl-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-methyl-2-pyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethoxy-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2—(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3yl]octové kyseliny;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

- 489 — [2-(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethoxy-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]-lH-octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl3-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

15-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

- *490* — [6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(l-methylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

2-{6-chlor-2-[(4-ethyl-3-fluor-2-pyridinyl)karbonyl]-1H-indol-3-yl}octové kyseliny; a methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]acetátu;

a jejich solí.

14. 2,3-Substituované indoly podle nároku 10 obecného vzorce I zvolené ze souboru sestávajícího z (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

15-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

• · ···· ·· « • · · * · · · • · · • · · · 4 9»2 —· · · · · · • · · ·

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl ] octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] acetátu;

[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)acetátu;

[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

- 4.93*.-.

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

- 4*94* methyl-[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-ylacetátu;

[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3 -yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-1H-indol-3-ylJacetátu;

15-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ acetátu;

[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[ 6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(3-ethoxy-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

- ‘4e’ď.*·’ methyl-[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljacetátu;

[5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljacetátu;

15-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylj octové kyseliny;

- 4e.7 methyl-[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifIuormethyl-1H-indol-3-ylJacetátu;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1Hindol-3-ylJ acetátu;

[2-(4-methyl-2-pyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethoxy-1H-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethyl-1H-indol-3-ylJacetátu;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3ylJoctové kyseliny;

• · · fcfc ·

- 493 ··».

methyl-[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuormethyl-1Hindol-3-ylJacetátu;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[2—(4-chlorbenzoyl)-5-methyl-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-ylJ acetátu;

[6-chlor-2-[4-(2-furyl)benzoylJ-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

«0 ·00»

- 4^9’ Ν*’ methyl-[5-chlor-2-(xsochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu [5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] acetátu;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-xndol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-xndol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

500 *'· • · · • · · methyl- [ 5-chlor-2- (2-methylimidazol-4-karbonyl) -lH-indol-3-ylJacetátu;

[ 5-chlor-2- ( 2-methylimidazol-4-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[ 6-chlor-2- (4-methylthiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 6-chlor-2- (4-ethyl-3-f luorpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl ] acetátu;

a jejich soli.

15. 2,3-Substituované indoly podle nároku 10 obecného vzorce I zvolené ze souboru sestávajícího z (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl- [ 6-chlor-2- (4-chlorbenzoyl) -lH-indol-3-yl J acetátu;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

501 *τ· [6-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-brombenzoyl)-6-chlor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-methylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(3-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,5-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-4,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

• · · · · ·

- 502 ‘ [6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

15-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-ylJ acetátu;

[5-chlor-2-(thiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-(2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoylJ-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

• *

503 ’τ.

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3 -yl]octové kyseliny;

[ 5-chlor-2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4,5-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

504 [6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-ethoxy-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlor-4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4,6-dimethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[ 5,6-dichlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-ethyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-isopropyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

505 [5-terc.butyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-methyl-2-pyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethoxy-1H-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3yl]octové kyseliny;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[4—(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

506 methyl-[5-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(5-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-[3-methoxymethyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(2-methylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylthiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu; a [6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

a jejich solí.

507 • · ·· «· »·· ·· · · ·

16. 2,3-Substituované indoly podle nároku 1 obecného vzorce I zvolené ze souboru sestávajícího z (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-yl)octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;

[ 6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

508 methyl-[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-1Hindol-3-yl]acetátu;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

• · • ·

509 methyl-[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

methyl-[5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu [5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-ylJ octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny (cj-020 099); a methyl-[6-chlor-5-fluor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;

a jejich solí.

511 ·_ • ·

17. 2,3-Substituované indoly podle nároku 10 obecného vzorce I zvolené ze souboru sestávajícího z (2-benzoyl-6-chlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorbenzoylJ-lH-indol-3-yljoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-1H-indol-3-yljoctové kyseliny;

[2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

(2-benzoyl-5,6-dichlor-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yljoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

512 ·_Γ.

[5-chlor-2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-isopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[2-(4-ethylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluormethyl-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-methoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-fluor—2—(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctové kyseliny;

[5-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

513 [6-chlor-2-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(4-ethyl-3-fluorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-chlor-2-(5-chlorpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[6-methyl-2-(4-methylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

[5-chlor-2-(isochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové kyseliny; a [6-chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]octové kyseliny;

a jejich soli.

18. Farmaceutická kompozice pro léčení zdravotních stavů, u nichž jsou za pathogeny považovány prostaglandiny, vyznačující se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky inertní nosič.

19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 2 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

20. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 3 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

514

21. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, vy značujíci se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 4 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

22. Farmaceutická kompozice podle nároku 21, vy značujíci se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 5 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

23. Farmaceutická kompozice podle nároku 22, vy značujíci se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 6 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

24. Farmaceutická kompozice podle nároku 23, vy značujíci se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 7 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

25. Farmaceutická kompozice podle nároku 24, vy značujíci se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 8 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

26. Farmaceutická kompozice podle nároku 25, vy značujíci se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 9 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

27. Farmaceutická kompozice podle nároku 26, vy značujíci se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 10 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

515

ΦΦ φφφ® φφ · φφ · • · 4 ΦΦΦΦ «ΦΦΦ

ΦΦΦ ·Φ· ΦΦ* • r «φφ· φφ·φ φ φφ·φ φφ φ φ· ·

7* ΦΦ ΦΦ -»«Φ Φφ ···

28. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, v y značující se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 11 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

29. Farmaceutická kompozice podle nároku 28, vy značující se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 12 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

30. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, vy značující se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 13 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

31. Farmaceutická kompozice podle nároku 30, vy značující se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 14 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

32. Farmaceutická kompozice podle nároku 31, vy značující se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 15 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

33. Farmaceutická kompozice podle nároku 32, vy značující se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 16 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

34. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vy značující se tím, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podle nároku 17 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

• · · · · · • · · ί- l>16 · • · · e

35. Způsob léčení zdravotního stavu, u nichž jsou za pathogeny považovány prostaglandiny, u savce, vyznačující se tím, že se takovému savci podává farmaceutická kompozice podle nároku 1.

36. Sloučeniny obecného vzorce 7-VI

B představuje vhodnou chrániči skupinu;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl(b) (c) (d) (e)

R² a R³ thioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomu popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

X hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4.

37. Sloučeniny obecného vzorce 7-V kde

B představuje vhodnou chránící skupinu;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n~aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4.

-: 523 t

38. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 7-IV

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen• · ·*·· • fc ·

-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substi- ’5.75·.7’ tuenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylo• · ···* · · · *· ·· · · · ·» ··· vé a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

i) reakci sloučeniny obecného vzorce 7-II (XÁTi

NHB co₂ft (7-II) kde B představuje vhodnou chránící skupinu; R^b představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a X a n mají výše uvedený význam;

se sloučeninou obecného vzorce kde E představuje halogen a Q má výše uvedený význam; za použití první báze a vhodného rozpouštědla;

ii) reakci produktu ze stupně i) s druhou bází; a iii) reakci produktu ze stupně ii) s kyselinou.

39. Způsob podle nároku 38, vyznačuj ící se t i m , že první bází je uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo uhličitan česný.

40. Způsob podle nároku 38, vyznačující tím, že první bází je uhličitan draselný.

41. Způsob podle nároku 38, vyznačující se t i m , že druhou bází je vodný hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitanu sodný, uhličitanu draselný, pentoxid sodný (s následným přidáním vody), methoxid sodný (s následným přidáním vody) nebo terc.butoxid draselný (s následným přidáním vody).

tím

Způsob podle nároku 38, vyzná , že druhou bází je hydroxid sodný.

č u j ící

43. Způsob podle nároku 38, v y z se t i m , že kyselinou je vodná kyselina kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo načuj ící chlorovodíková, chlorid amonný.

44. Způsob podle nároku 38, vyznačuj icí se t i m , že kyselinou je vodná kyselina chlorovodíková.

45. Způsob podle nároku 38, vyznačující se t í m , že rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylacetamid, N,N-dimethylformamid, methylethylketon, aceton nebo tetrahydrofuran.

46. Způsob podle nároku 38, vyznačující se t i m , že rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylacetamid.

47. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 7-IV

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-l) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-í 5«Ž9

-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substi• 9 · · «

-·53Θ tuenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

o o > >

R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylo- ·53>1· vé a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 7-VII kde R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a Q,

X a n mají výše uvedený význam; s bází ve vhodném rozpouštědle .

48. Způsob podle nároku 47, vyznačující se t í m , že bází je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, terč.pentoxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselný.

49. Způsob podle nároku 47, vyznačuj íci se t í m , že bází je hydroxid sodný.

50. Způsob podle nároku 47, vyznačující se t í m , že rozpouštědlem je vodná směs methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu nebo tetrahydrofuranu.

- ·5?2·._Γ·

51. Způsob podle nároku 47, vyznačující tím, že rozpouštědlem je methanol obsahující vodu.

52. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 7-VII kde

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě

-· 533 substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

--534 (b) (c) (d) (e)

R² a R³

6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku

- ·535 v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 7-VI kde B, Q, X, n a R⁵ mají výše uvedený význam; s bází ve vhodném rozpouštědle.

53. Způsob podle nároku 52, vyznačující se t i m , že bází je 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en,

1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,1,3,3-tetramethylguanidin, terc.pentoxid sodný, methoxid sodný nebo terc.butoxid draselný.

54. Způsob podle nároku 52, vyznačující se t i m , že bází je 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en nebo terc.butoxid draselný.

- ·5?6·.γ·

55. Způsob podle nároku 52, vyznačující se t í m , že rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylacetamid, N,N-dimethylformamid, methylethylketon, aceton nebo tetrahydrofuran.

56. Způsob podle nároku 52, vyznačující se t i m , že rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylacetamid.

57. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 7-VI

B představuje vhodnou chránicí skupinu;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny,

-NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, NO₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, NO₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až

- «8\-/

4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

NO₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 7-V kde B, Q, X, n a R⁵ mají výše uvedený význam; s bází ve vhodném rozpouštědle.

58. Způsob podle nároku 57, vyznačující se t i m , že bází je uhličitan draselný, hydrogenuhliči- -540· -.

tan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo uhličitan česný.

59. Způsob podle nároku 57, vyznačující se t i m , že bází je uhličitan draselný.

60. Způsob podle nároku 57, vyznačující se t i m , že rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylacetamid, N,N-dimethylformamid, methylethylketon, aceton nebo tetrahydrofuranu.

61. Způsob podle nároku 57, vyznačující tím, že rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylacetamid.

62. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 7-V kde

B představuje vhodnou chránící skupinu;

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, ··*··· 9 9 9 9 9 · • · · · · · · 9 9 9 9

- Í54ÍL. : : ::: :

• · ·· · · 9 9 9 9 9 9 9 9 dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, NO₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku »· *··»

- Š4Ž··« ·· každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomu popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

·· ···· ·· · 49 • · » · · *· 4 9 9

4 9 9 9 9 9 9 4 • .· · · · · · 9 9 ·

R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN; '

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfony1skupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 7-II (7-II)

NHB

544

9” · kde Β, X, n a R⁵ mají výše uvedený význam; se sloučeninou obecného vzorce

O kde E představuje halogen a Q má výše uvedený význam; a báze za přítomnosti rozpouštědla.

63. Způsob podle nároku 62, vyznačující se t i m , že bází je uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo uhličitan česný.

64. Způsob podle nároku 62, vyznačuj ící se t i m , že bází je uhličitan draselný.

65. Způsob podle nároku 62, vyznačující se t i m , že rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylacetamid, N,N-dimethylformamid, methylethylketon, aceton nebo tetrahydrofuran .

66. Způsob podle nároku 62, vyznačující tím, že rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylacetamid.

67. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce XII kde představuje (XII) ······ ·· « · · • · · · * · ···

- 545* • » · · ·* ··· ·· ··· (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s l až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

- 546.

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle • ···· ·· · • · · · ♦ · ·

- 54V «

zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-l), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-l);

R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo halogen;

po

R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonyl• · · · · ·

- 548 skupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce X

Ί kde R , R, X, Q a n mají výše uvedený význam; a B představuje vhodnou chránící skupinu, za přítomnosti vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII.

68. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce XII kde (XII)

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂,

- 549 -« dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku

550 - · • · · · každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

- 551 R¹ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen;

R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

R představuje alkylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IX

552 η C kde R , R, X a n mají výše uvedený význam; a B představuje vhodnou chránící skupinu;

se sloučeninou obecného vzorce XI eJ<_q ^(xi) kde E představuje halogen a Q má výše uvedený význam; za přítomnosti vhodné báze při teplotě od -40 do 200°C za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII.

69. Způsob podle nároku 68, vyznačující tím, že reakce se provádí při teplotě od 0 do 100°C.

70. Způsob podle nároku 68, vyznačující se t i m , že vhodnou bází je uhličitan draselný, uhličitan česný, uhličitan sodný, terc.butoxid sodný, terc.butoxid draselný, hydrid sodný, hydrid draselný nebo fluorid draselný.

71. Způsob podle nároku 68, vyznačující se t i m , že se nejprve provede reakce s bází po dobu 2 minut až jednoho dne, načež se k reakční směsi přidá další báze.

72. Způsob podle nároku 71, vyznačující se t i m , že se reakce nejprve provádí po dobu 30 minut až 8 hodin.

73. Způsob podle nároku 67 a 68, vyznačující se tím, že vhodnou chránící skupinou je methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, terc.butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, fenylsulfonyl-, p-toluensulfonyl-, methansulfonyl- nebo trifluormethansulfonylskupina.

- 553

74. Způsob podle nároku 73, vyznačující se t i m , že vhodnou chránící skupinou je fenylsulfonylp-toluensulfonyl-, methansulfonyl- nebo trifluormethansulfonylskupina.

75. Způsob podle nároku 71, vyznačující se t i m , že první báze je zvolena ze souboru sestávajícího z terč.butoxidu sodného, terč. butoxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu česného, hydridu sodného, hydridu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu česného, fluoridu draselného, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu, pyridinu, pyrrolidinu, triethylaminu, diisopropylaminu, diisopropylethylaminu a diethylisopropylaminu; a druhá báze se volí ze souboru sestávajícího z terč.butoxidu sodného, terč. butoxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu česného, hydridu sodného, hydridu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu česného, fluoridu draselného, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu, pyridinu, pyrrolidinu, triethylaminu, diisopropylaminu, diisopropylethylaminu a diethylisopropylaminu.

76. Způsob podle nároku 75, vyznačující se t i m , že první báze je zvolena ze souboru sestávajícího z uhličitanu draselného, uhličitanu česného, hydridu sodného a fluoridu draselného; a druhá báze je zvolena ze souboru sestávajícího z 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, uhličitanu česného, pyrrolidinu, diisopropylaminu, triethylaminu, diethylisopropylaminu a diisopropylethylaminu.

77. Způsob podle nároku 75, vyznačující se t i m , že první bází je uhličitan draselný, uhličitan česný nebo fluorid draselný a druhou bází je 1,8-diazabi- 554-.Γ* cyklo[5,4,0]undec-7-en, terc.butoxid draselný nebo uhličitan česný.

78. Způsob podle nároku 77, vyznačující se t í m , že kombinace první báze a druhé báze, první báze/druhá báze, je zvolena ze souboru sestávajícího z kombinací uhličitan draselný/l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, uhličitan draselný/uhličitan česný, uhličitan cesný/terc.butoxid draselný, uhličitan cesný/1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, fluorid draselný/1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en a fluorid draselný/uhličitan česný.

79. Způsob podle nároku 78, vyznačuj ící se t í m , že kombinace první báze a druhé báze, první báze/druhá báze, je zvolena ze souboru sestávajícího z kombinací uhličitan draselný/1,8-diazabicyklo[5,4,0jundec-7-en, uhličitan draselný/uhličitan česný a uhličitan cesný/terc.butoxid draselný.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce VIII kde (VIII)

Q představuje (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl553 ·· · · · · ··· ·· ··· thioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(0)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH₂)_n~aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, • ·

- 556..-* (b) (c) (d) (e) dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty • · · · · ·

- 557.

nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

Ί

R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo halogen;

R a R^J představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²Nr3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce X

558 (X) kde R¹, R⁵, X, Q a n mají výše uvedený význam; s vhodnou bází za hydrolyzačních podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII.

81. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce VIII (VIII) kde

Q představuj e (a) fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (a-1) halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, -NH₂S(O)₂NR²R³, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0- 55¾

-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, (a-2) arylskupiny a skupiny -0-(CH₂)_n-aryl, přičemž arylskupina a arylová část jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-3) 5-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(a-4) 6-členné monocyklické aromatické skupiny, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny

- 560..-·’ s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N0₂, NH₂, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a CN;

(b) 6-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(c) 5-člennou monocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom zvolený z kyslíku, síry a dusíku a kromě tohoto heteroatomů popřípadě obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);

(d) cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu a halogen-substituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného výše v (a-1);

R¹ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen;

R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s

1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy • * · · · « · · · · · • « · ··>· ··· uhlíku substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂ nebo CN;

X představuje při každém svém výskytu nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

N0₂, NH₂, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, -NH₂S(O)₂NR²NR³, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

vyznačující se tím, že zahrnuje hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce XII kde R⁵ představuje alkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku; a R¹, X, Q a n mají výše uvedený význam.