CZ20002664A3

CZ20002664A3 - Léčivo k léčbě bércových vředů a proleženin

Info

Publication number: CZ20002664A3
Application number: CZ20002664A
Authority: CZ
Inventors: Manfred Bohn; Karl Theodor Kraemer
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date: 1998-01-24
Filing date: 1999-01-11
Publication date: 2000-11-15
Also published as: CZ295316B6

Description

Tento vynález se týká použití přípravku v podobě prášku, který obsahuje hydroxypyridony, k léčbě bércových vředů /Ulcus cruris/ a proleženin /dekubitů/.

Dosavatoí_stav_techniky

Diagnóza bércových vředů /Ulcus cruris/⁴je souhrnný pojem, který se týká vředů různého původu /Phlebologie /1996/; 25; 254 - 258/.

V Německu je postiženo špatně se hojícími bércovými vředy asi 1,6 milionů lidí. Předpokladem pro účinné léčení poškození, které vzniklo následkem bércového vředu, je poznání možných příčin vzniku tohoto defektu. Všeobecně lze říci, že jde o porušené prokrvení cév bérce. Takto vyvolané omezené zásobování kyslíkem vyvolává léze, ztrátu tkáně a posléze nekrotizaci a rozšíření tohoto defektu. Infekce bakteriemi a houbami napadají postižené oblasti kůže a přispívají tak, kromě zvětšení rány, rovněž k tvorbě páchnoucího sekretu.

Terapie bércového vředu pozůstává z dvojí strategie, a to z lokálního ošetřování rány a zároveň z odstraňování příčin ulcerace. K tomuto účelu může sloužit kompresní terapie u vředu, který je podmíněn chronickou žilní hypertonií, právě tak jako sanace arteriálního krevního řečiště u arteriálního bércového vředu.

Zásadně je nutno při lokální terapii bércového vředu dbát na to, aby se pokud možno vyloučila polypragmazie při používání léčiv, poněvadž často způsobuje pacientům s bércovým vředem multivalentní kontaktní alergie, především na látky obsažené v léčivu, při dlouhodobé lokální terapii. Lokální terapeutika by proto měla mít pokud možno co nejjednodušší složení a počet použitých substanci by měl být pokud možno nízký.

• « 4 · · · · · 4 · · ·

4 4 4 4 444.·

4444· ·· · · · · ·

4 444 4444

4444 44 4 44 44

Při lokální terapii bércových vředů jsou v současné době přijatelné dvě metody léčení, zejména ošetřování ran, které je přizpůsobeno fázím a které fáze přesahuje. Zmíněné terapeutické koncepty se vztahují na tři fáze léčení ran, které probíhají takto:

exsudační fáze, /Často vyvolávaná superinfekcí vředu/, granulační fáze, epitelizační fáze.

Léčení ran, které je přizpůsobeno fázím, odpovídá konvenční, již dávno známé terapii, se musí stále měnit a je náročné, ale finančně výhodné. Terapie, která přesahuje fáze a používá na rány moderní obvazy, jimiž se v průběhu všech tří fází může léčit stejným způsobem, je při aplikaci podstatně jednodušší, ale také podstatně nákladnější. Oba terapeutické postupy jsou svým terapeutickým efektem vzájemně srovnatelné.

Léčení ran, které je přizpůsobeno fázím, zasahuje do tří fází hojení ran takto:

čištění, podpora granulace, podpora epitelizace vysušením.

Cílem čištění je příprava čistého základu rány. Především musí být odstraněny zbytky mastí a krusty a popřípadě nekrózy, pokud se vyskytují. To lze nejlépe provádět ostrou lžící a pinzetou a nůžkami. Navíc se mohou použít masti obsahující enzymy, které s výhodou odbourávají denaturovanou bílkovinu. Obsahují takové látky jako je trypsin, chymotrypsin, kolagenáza, fibrolyzin, streptokináza apod. Okolí vředu by mělo být chráněno nanesením tvrdé zinkové pasty. Současně s tím se provádí pravidelná dezinfekce koupelemi s manganistanem draselným nebo Rivanolem\

S použitím lokálních antibiotik by se nemělo počítat, protože je

0000 00 ··

0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 »

00 00 · · ·

0 0 0 0 0 0

0 0· ··

0· 0

0 vysoký nejen vznik rezistence, nýbrž je i značná velikost senzibilizace.

Granulace se povzbuzuje mechanickým drážděním. Proto je ještě i v současnosti kyretáž ostrou lžící velmi úspěšným zásahem. 0 něco jemněji lze bázi rány dráždit mořským pískem, krystalovým, cukrem nebo práškovým dextranem. Kovněž hypertonické roztoky hroznového cukru, a chloridu, sodného podporují granulaci. Dříve běžné léčení mastmi, barvivý a rafinovanými minerálními oleji nelze v současnosti již doporučit, poněvadž při delším používání nezřídka vyvolává kontaktní alergie.

Ve fázi epitelizace má být citlivá, nově vytvořená tkáň, chráněna a epitelizace podporována. Epitelizace začíná tehdy, když granulující tkáň dosáhne úrovně pokožky. Jako pokrytí rány, které podp^uje epitelizaci, je vhodná celá řada preparátů, tak například hydrogely, hydrokoloidy, pěnové kompresy a mřížkové gázy. Lze také realizovat transplantaci kožního štěpu.

Při ošetřování ran, které přesahuje fáze, se aplikuje například suché pokrytí rány nebo gel /suchý obvaz a xerogel/, právě tak i hydrokoloidní pokrytí rány /hydrokoloidní obvazy/. V každé fázi rozvíjejí svůj účinek a mohou se uplatnit jako monoterapie k léčení bércového vředu. K jejich vlastnostem patří retence exsudátů, čištění vředů a rovněž podpora granulace a epitelizace.

Podle publikací z Anglie, Dánska, Kanady, Švýcarska, Jižní Afriky a USA mělo 1 až 11 % všech pacientů v nemocnicích proleženiny. Příčinou jsou stoupající životní naděje, přibývání ohrožených pacientů, jakož i skutečnost, že přežívá stále více těžce nemocných a těžce zraněných pacientů. K tomu přistupuje vzrůstající nedostatek ošetřujícího personálu a jeho trvalé přetěžování.

Dlouhotrvající tlak na kůži, spolu s poruchou mikro cirkulace, je nej důležitějším faktorem, který vyvolává proleženiny /National Pressure Ulcer Advisory Panel /1989//. Důležitou úlohu mají také střižné síly, které působí na kůži a na tkáně pod ní, a také tření • · · ·· · ·««!···· ····· • · ··· · · · · _ _, ····· *·♦·♦·* a vlhkost. Čím méně je pacient pohyblivý, tím déle je kůže na stejném místě zatěžována. V poloze na zádech je to především oblast kůže nad křížovou kostí. Obzvláště jsou tedy proleženinami ohroženi starší pacienti, kteří jsou nepohybliví, jejich prokrvení je porušeno nebo ti, kteří trpí neurologickými poruchami, iíromě odlehčení postižených oblastí kůže probíhá lokální léčení proleženin zásadně stejně, jako léčení bércových vředů.

Podstata_vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že práškové přípravky s deriváty hydroxypyridonu jsou vhodné k jednoduché a levné lokální terapii bércových vředů a proleženin, která přesahuje fáze. Tento nález je natolik překvapující, protože přípravky, která obsahují hydroxypyridon, se až dosud používají výhradně jako antimikrobiální prostředky.

Vynález se tedy týká použití prášku a nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém značí:

3

R , R a R , které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo al-. kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ nasycený uhlovodíkový zbytek se 6 až y atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce II

Ar-Z

/11/, ve kterém značí:

• 9 9999 9· 99 • · · · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9

99 99 99 9

9 9 < 9 9 9

9 99 99

X atom síry nebo atom kyslíku,

Y atom vodíku nebo až 2 atomy halogenu, jako chloru a/nebo bromu, ‘

Z jednoduchou vazbu nebo dvojmocné zbytky -C-, -3-, kde R značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jiné dvojmocné zbytky se 2 až 10 řetězovitě spojenými atomy uhlíku a popřípadě s atomy kyslíku a/nebo síry, přičemž - když zbytky obsahují 2 nebo více atomů kyslíku a/nebo síry - musí být tyto atomy od sebe odděleny nejméně 2 atomy uhlíku, a 2 sousedící atomy uhlíku mohou být také navzájem spojeny dvojnou vazbou a volné valence atomů uhlíku jsou nasyceny atomy vodíku a/ nebo alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,

Ar systém aromatických jader až do dvou jader,jenž může být substituován až třemi zbytky, vybranými ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4' atomy uhlíku, triflu-, ormethylovou skupinu a trifluormethoxylovou skupinu, k výrobě léčiva k léčbě bércových vředů a/nebo proleženin.

Pojem ''zbytek nasyceného uhlovodíku'* znamená, že tento zbytek může být přímý, rozvětvený nebo cyklický a že neobsahuje žádné alifatické vícenásobné vazby. Příklady zbytku R^ jsou hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, cyklonexylová skupina nebo cykloheptylová skupina.

Ve sloučenině obecného vzorce I značí uhlovodíkový zbytek R^^- s výhodou alkylovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu, která může být také prostřednictvím methylenové nebo ethylenové skupiny vázána na pyridonovájádro nebo může obsahovat endomethylovou skupinu. R^ může také značit aromatický zbytek, který je však s výhodou vázán na pyridonový zbytek nejméně přes jeden alifatický atom uhlíku*

Ve zbytcích z lenové skupiny jsou uhlíkaté články řetězce s výhodou methy-CH₂“. Když jsou methylenové skupiny substituovány

• ··	9 9 9·	··	• 9
	·· · ·	• · ·	•	•	• ·
	• ···	• · · ·	• ·	•	• ·
	• ·	• · ·	• ·	• ·
-	• Φ · · ·	·· ·	• ·	• ·

- β alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, jsou výhodnými substituenty akupiny methylové a ethylové.

Příklady zbytků z jsou tyto:

-O- -S-, -CH₂-, -(CH₂)_m-(m=2-10), -C(CH₃)₂- -CH₂O-. OCH₂-. -CH₂S-, -SCH₂-,

-SCH(C₂H_s)-, -CH=CH-CH₂O-. -OCH₂CH=CHCH₂O- -OCH₂CH₂O-,

-och₂ch₂ch₂o-, -SCH₂CH₂CH₂S-, -SCH₂CH₂CH₂CH₂O-, • -SCH₂CH₂OCH₂CH₂O-. -SCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂S-, nebo -SCH₂C(CH₃)₂CH₂S-.

Zbytek s značí atom síry, zbytek o značí atom kyslíku. Pojem Ar znamená fenyl a kondenzované systémy, jako je naftyl, tetrahydronaftyl a indenyl, jakož i takové izolované systémy, které se odvoz·.ují od difenylu, difenylalkanů, difenyletherů a difenylthioetherú. Pojem ''alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamená zbytky, jako je methylová, ethylová, n-propylová, iso-propylová, n-butylová, iso-butylová nebo terč.-butylová skupina.

Důležitými zástupci skupiny sloučenin, které jsou charakterizovány obecným vzorce I, jsou:

6-[4-/4-chlorf enoxy/-f enoxyme thyl]-l-hydroxy-4-methyl-2-pyridon, 6-(.4-/2,4-dichlorf enoxy/-fenoxymethyl] -l-hydroxy-4-methyl-2-pyridon,

6-/difenylyl-4-oxymethyl/-l-hydroxy-4-methyl-2-pyridon,

6-/4-benzylf enoxymethyl/-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridon,

6- [4-/2,4-dichlorbenzyloxy/-fenoxymethyl]-l-hydroxy-4-methyl-2-pyridon,

6- [4-/4-chlorfenoxy/-fenoxymethyl]-l-hydroxy-3,4-dimethyl-2-pyridon,

6-(4-/2,4-dichlorbenzyl/-fenoxymethyl]-l-hydroxy-5,4-dimethyl-2-pyridon,

6-(4-/cinnamyloxy/-f enoxymethyl] -l-hydroxy-4-methyl-2-pyridon, l-hydroxy-4-methyl-6-[4-/4-trifluormethylfenoxy/-fenoxymethyl]-2-pyridon,

9» 9999 • 9

9 9 » ·

99999 9

9 9 9

999 99 ··

99

9 9 9 9

9 9 9 «

9 9 9 9 ·

9 9 9 9

9 9 99 l-hydroxy-4-methyl-6-cyklohexyl-2-pyridon, l-hydroxy-4-methyl-6-/ '2,4,4-trimethylpentyl/-2-pyridon, l-hydroxy-4-methyl-6-n-hexyl, -β-iso-hexyl-, 6-n-heptyl- nebo 6-iso-heptyl-2-pyridon, l-hydroxy-4-nxethyl-6-oktyl- nebo -6-iso-oktyl-2-pyridon, zejména l-hydroxy-4-methyl-6-cyklohexylmethylnebo -6-cyclohexylethyl-2-pyridon, přičemž cyklohexylový zbytek může také nést methylový zbytek, l-hydroxy-4-methyl-6-/2-bicyclo\2,2,l] heptyl/-2-pyridon, 1-hydroxy-3,4-dimethyl-6-benzyl- nebo -6-dimethylbenzyl-2-pyridon nebo 1-hydroxy,-4-methyl-6-/ /3 -fenylethyl-2-pyridon.

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I lze používat jak ve volné formě, tak i ve formě solí, přičemž se dává přednost použití volné formy.

Účinné látky, tj. sloučeniny obecného vzorce I, které lze v pří- , pravcích používat, lze připravovat například způsobem podle patentových spisů US 2 540 218 nebo US 4 797 409.

Pro použití jmenovaných sloučenin podle vynálezu přicházejí v úvahu především práškové přípravky.

V přípravcích podle vynálezu je účinná látka zapracována v množstvích, která jsou obvykle v rozmezí asi od 0,05 ý> hmot. asi do 15 hmot., s výhodou v rozmezí od 0,1 hmot. do 1 % hmot.

Pomocí léčiv podle vynálezu lze při lokální aplikaci na bércové vředy a proleženiny dosáhnout pronikavého zlepšení.

Jako práškové základy jsou vhodné nativní substance, jako je sacharóza, laktóza, želatina, pektin, karrageen, agar, tragant a algináty, polosyntetické práškové základy, například ethery celulózy, deriváty škrobu, dextranu a pektinu, a také syntetické sloučeninym jako je polyvinylpyrrolidon. Mimořádně vodné jsou modifikované typy škrobů. Používají se v množstvích od 95,0 do 99,4 hmot. dílů, vztaženo na ICO hmot. dílů končného produktu.

•·

Jako další pomocná látka pro farmaceutický přípravek podle vynálezu je vhodný vysoce disperzní oxid křemičitý,ke zlepšení tekutosti a roztíratelnosti.

Výrobu přípravků lze realizovat známým způsobem smícháním jednot· livých komponent, a pokud je to zapotřebí, dalším zprac,ováním, které je přizpůsobeno určitému přípravku.

Vynález je blíže ilustrován následujícími příklady provedení, aniž by však byl na ně omezen. Pokud není poznamenáno jinak, vzta· hují se údaje o množství na hmotnost.

PřLklady_groyedení_vynálezu

Příklad 1

Přípravek podle vynálezu má toto složení:

Sůl 6-cyklohexyl-l-hydroxy-4-methyl-2/13!/-pyridonu 1,00 g s 2-aminoethanolem

Vysoce disperzní oxid křemičitý

Modifikovaný kukuřičný škrob, fosfatizováný

Příklad 2

Přípravek podle vynálezu má toto složení:

l-hydroxy-4-methyl-6-/2,4,4-trimethylpentyl/-2/lH/pyridon

Saoharóza

0,01 g 98,99 g

0,50 g

99,50 g

Příklad 3

Přípravek podle vynálezu má toto složení:

Příklad 4

Zkouška účinnosti

Při klinické studii s pacienty, kteří trpěli špatně se hojícími bércovými vředy, bylo prokázáno, že po léčení trvajícím 6 týdnů, a to přípravkem podle vynálezu z příkladu 1, se plocha vředu zmenšila o 80 Ve srovnání s tím se velikost rány po standardní terapii /peroxid vodíku, manganistan draselný, roztok chloridu sodného/ zmenšila pouze o 30

l.íí®2Sloyá_yyuŽÍtelnOSt

Léčivo k léčbě bércových vředů a proleženin, upravené do podoby prášku, jež obsahuje jako účinnou látku derivát l-hydroxy-4-pyridonu ve směsi s vhodnou práškovou komponenteou, je jednak výrobně jednoduché, jednak prokázalo při srovnání se standardní terapií podstatně vyšší účinnost.

Claims

1. Použití prášku a nejméně jednoho l-hydroxy-2-pyridonu obecného vzorce I

R

OH ve kterém značí:

R“', Ή.2 a R^, které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4. atomy uhlíku,

R^ nasycený uhlovodíkový zbytek se 6 až atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce II

I /11/, 'X-CH,Y ve kterém značí:

X atom síry nebo atom kyslíku,

Y atom vodíku nebo až 2 atomy halogenu, jako chloru a/nebo bromu,

Z jednoduchou vazbu nebo dvojmocné zbytky -C-, -S-, -CRg-, kde R značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jiné dvojmocné zbytky, se 2 až 10 řetézovité spojenými atomy uhlíku a popřípadě s atomy kyslíku a/nebo síry, přičemž když zbytky obsahují 2 nebo více atomů kyslíku a/nebo síry - musí být tyto atomy od sebe odděleny nejméně 2 atomy uhlíku, a 2 sousedící atomy uhlíku; mohou být také navzájem spojeny dvojnou vazbou a volné valence atomů uhlíku jsou nasyceny atomy vodíku a/nebo alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,

Ar systém aromatických jader až do dvou jader, jenž může být substituován až třemi zbytky, vybranými ze skupiny obsahující atom • ·

- 11 • · ··· · ·· fefe • · · · · · · • · · · ·' · * • · ♦ · · ·· · • · · · · · · ·· · ·· ·· fluoru, atom chloru, atom bromu, methoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxylovou skupinu, k výrobě léčiva k léčbě bércových vředů a/nebo proleženin.

2. Použití podle nároku 1,vyznačuj ící' se tím, že se používá taková sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ar značí bicyklický systém, který je odvezen od difenylu, difenylalkanu nebo difenyletheru.

3. Použití podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím , že sloučenina obecného vzorce I v poloze substituenta R^ obsahuje cyklohexylový zbytek.

4. Použití podle jednoho nebo více nároků laž 3,vyznaču jící se tím, že sloučenina obecného vzorce I v poloze substituenta R^ obsahuje oktylový zbytek vzorce

-CH ₉-CH/ CH J -CH _q-C/ CE V , .

5. Použití podle nároku 1,vyznačující se tím, že se používá l-hydroxy-4-methyl-6- [4-/4-chlorfenoxy/-fenoxyme thy 1J-2-/1Ξ/pyrid on, 1-hydroxy-4-me thyl-6-cyklohe xy1-2-/12/-pyridon nebo l-hydroxy-4-methyl-6-/2,4,4-trimethylfenyl/-2-/lH/-pyridon.

6. Použití podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, vyznač u jící· se tím, že se jako práškový základ používá modifikovaný kukuřičný škrob, sacharóza, laktóza nebo jejich směs.

7. Použití podle jednoho nebo více nároků 1 až 6, vyznačují c í se t í m , že se navíc používá vysoce disperzní oxid křemičitý.

8. Použití podle jednoho nebo více nároků 1 až 7, vyznaču· jící se tím, že se používá l-hydroxy-2-pyridon obecného vzorce I v množstvyod 0,05 % hmot. až asi do 5 % hmot., s výhodou od 0,1 ⁶j<> hmot. do 1 % hmot.