CZ20002893A3 - Glukokortikoidně selektivní protizánětlivé látky - Google Patents

Abstract

Sloučeniny vzorce (I)jsou účinné pro částečné nebo úplné antagonizování, represi, agonizování nebo modulování glukokortikoidních receptorů a ošetření imunních, autoimunních a zánětlivých onemocnění u savců. Také jsou popsány farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny vzorce (I) a způsoby inhibice imunních nebo autoimunních onemocnění u savců.

Description

GLUKOKORTIKOIPNĚ SELEKTIVNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY

Oblast techniky

Předložený vynález se týká glukokortikoidně selektivních receptorů benzopyrano[3,4fjchinolinů, které jsou účinné při ošetření imunních a autoimunních onemocnění, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů inhibice zánětů, zánětlivých onemocnění, imunních a autoimunních chorob u savců.

Dosavadní stav techniky

Intracelulární receptory (IR) jsou druhem strukturně příbuzných proteinů týkajících se regulace exprese genu. Receptory pro steroidní hormony jsou podskupinou této velké rodiny, jejichž přirozené ligandy jsou typicky tvořeny endogenními steroidy např. estradiolem, progesteronem a kortisolem. Uměle připravené ligandy pro tyto receptory mají důležitou úlohu v lidském zdraví, a z těchto receptorů má glukokortikoidní receptor (GR) esenciální úlohu při regulování lidské fyziologie a imunitní odezvy. Bylo zjištěno, že steroidy, které interagují s GR, jsou silnými protizánětlivými látkami. Přes tuto prospěšnost nejsou steroidní ligandy GR selektivní. Má se za to, že vedlejší účinky spojené s trvalým dávkováním jsou výsledkem křížové reakce s dalšími steroidními receptory např. estrogenem, progesteronem, androgenem a mineralokortikoidními receptory, které mají poněkud homologické oblasti pro vazbu ligandů.

Selektivní modulátory GR (např. represory, agonisty, parciální agonisty a antagonisty) předloženého popisu mohou být používány k působení na systémy udržující základní život těla, včetně metabolizmu sacharidů, proteinů a lipidů, a na funkce kardiovaskulárního, jaterního, centrálního nervového, imunitního systému, kosterního svalstva a dalších orgánů a tkání. Vzhledem ke známému stavu techniky se modulátory GR osvědčily při ošetření zánětů, rejekce tkáně, autoimunity, různých zhoubných bujeních např. leukémií a lymfomů, Cushingovy nemoci, akutních nedostatečnosti nadledvin, kongenitální adrenální hyperplazii, revmatické horečky, nodózní polyarteritidy, granulomatózní polyarteritidy, inhibice myeloidní buněčné linie, imunitní proliferace/apoptosis, HP A osové suprese a regulace, hyperkortizolemie, modulace Thl/Th2 cytokinní rovnováhy, chronického onemocnění ledvin, mrtvice a poranění míchy, hyperkalcemie, hypergylcemie, nedostatečnosti nadledvin, chronické primární nedostatečnosti nadledvin, sekundární nedostatečnosti nadledvin, •··· ·· kongenitální adrenální hyperplazie, cerebrálního edému, trombocytopenie a Littleova syndromu.

Modulátory GR jsou zvláště účinné při stavech onemocnění včetně soustavných zánětů např. zánět střev, soustavném lupus erythematodes, nodózní polyarteritida, Wegenerova granulomatóze, gigantocelulární arteritida, revmatoidní artritida, osteoartritida, senná rýma, alergická rinitida, kopřivka, angioneurotický edém, chronický obstruktivní pulmonární onemocnění, astma, tendonitida, burzitida, Crohnova nemoc, ulcerativní kolitida, autoimunní chronická aktivní hepatitida, transplantace orgánů, hepatitida a cirhóza. Aktivní sloučeniny GR se také používaly jako imunostimulans a represory a jako agens pro léčení zranění a napravení tkáně.

Modulátory GR našly použití také při různých místních onemocněních jako např. zánětlivá alopecie kštice, panikulitida, psoriáza, diskoidní lupus erythematodes, zanícené cysty, atopická dermatitida, gangrenózní pyodermie, obecný pemfigus, bulózní pemfigoid, systémový lupus erythematosus, dermatomyozitida, herpes gestations, eozinofilní fascitida, relapsující polychondritida, zánětlivá vaskulitida, sarkoidóza, Sweetovo onemocnění, reakční lepra typ 1, kapilární hemangiom, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, lichen planus, exfoliativní dermatitida, erythema nodosum, akné, hirsutizmus, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém, kožní lymfom T-buněk.

Po desetiletí se neúspěšně usilovalo o selektivní antagonisty glukokortikoidních receptorů. Tyto agens by mohly potenciálně nalézt uplatnění při různých stavech onemocnění spojených s virem lidského selhání imunity (HIV), buněčné apoptóze a karcinomu včetně, ale není to nikterak omezeno, Kaposiova sarkomu, aktivace a modulace imunitního systému, desenzibilizace zánětlivých odezev, exprese IL-1, protiretrovirová terapie, vznik přirozených látek s ničivým účinkem na buňky, lymfocytámí leukemie a ošetření pigmentové zvrhlosti sítnice. Kognitivní procesy a procesy chování jsou také citlivé na glukokortikoidní terapii, kde by antagonisty mohly být potenciálně účinné při ošetření procesů např. kognitivní činnosti, zlepšení paměti a učení, deprese, závislosti, poruchy nálad, chronického syndromu únavy, schizofrenie, mrtvice, poruchy spánku a úzkosti.

Podstata vynálezu

V rámci jednoho provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce I • ♦··· ···· ··· · · · ··· · · · « « • ·· · · · · · • · *« «· «· ··

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory léčiv, kde substituent Ri je -Li-Ra, kde Li je vybrán z (1) kovalentní vazby, (2) -0-, (3) -S(0)_t-, kde index t je O, 1 nebo 2, (4) -C(X)-, (5) -NR₇-, kde substituent R? je vybrán z (a) vodíku, (b) arylu, (c) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (d) alkanoylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (e) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (ť) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku a je substituovaná 1 nebo 2 arylovými skupinami, (g) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (h) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z (i) arylu a (ii) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (i) alkenylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusík, (j) alkynylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusík (6) -NR_xC(X)NR9-, kde X je O nebo S a Rs a Rg jsou nezávisle vybrány z >

• · 9 · φ ·φ · 4 ·· ·

9* 9 4 4 · 4 · 4 4 4

444 44 4 444 44 44 4 • 444 «4444 *··> ·· 44 44 44 44 (a) atomu vodíku, (b) arylu, (c) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (d) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (e) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z arylu nebo cykloalkylu májích tři až dvanáct atomů uhlíku, (f) alkenylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusík (g) alkynylu majícího tri až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusík (7) -X'C(X)-, kde X je výše definováno a X' je O nebo S, (8) -C(X)X'-, (9) -X'C(X)X'kde X a X' jsou definovány výše a X je O nebo S, s výhradou spočívající v tom, že pokud Xje O, pak alespoň jeden z X' nebo X je O, (10) -NR₈C(X)-, (11) -C(X)NRs-, (12) -NR₈C(X)X'-, (13) -X'C(X)NR₈-, (14) -SOsNR,-, (15) -NRsSOj-a (16) -NR8SO₂NR₉kde (6) - (16) jsou kresleny s svými pravými konci připojenými na substituent Ra, který je vybrán z (1) -OH, (2) -OG, kde G je skupina chránící -OH, (3) -SH, (4) -CO2R20, kde substituent R₂o je atom vodíku nebo alkyl mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (5) alkoxykarbonylu, (6) -CN, (7) halogenu, • ·♦··· · ····· · · « • · * · · · · « · ···· »· ·· «« «· ·« (8) halogenalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (9) perfluoralkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (10) -CHO, (11) -NR7R7, kde substituent R7 je definován výše a substituent Rr je vybrán z (a) atomu vodíku, (b) arylu, (c) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (d) alkanoylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (e) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku (f) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku a je substituovaná 1 nebo 2 arylovými skupinami, (g) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (h) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z (i) arylu a (ii) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (i) alkenylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusík (j) alkynylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusík (12) -C(X)NR8R₉, (13) -OSO2R11, kde substituent R11 je vybrán z (a) arylu, (b) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (c) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (d) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného 1, 2, 3 nebo 4 halogenové substituenty a (e) perfluoralkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (14) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (15) alkenylu majícího dva až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na Li, pokud Li je jiný než kovalentní vazba, • · · · ···· ···« • · ♦ · · · · · · 4 · • ··· · » · ··· · · « · · * · · · 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99 (16) alkynylu majícího dva až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na Li, pokud Li je jiný než kovalentní vazba, kde (14), (15) a (16) mohou být případně substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z (a) alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (b) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (c) -SH, (d) thioalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -SH skupiny, (e) -CN, (í) halogenu, (g) -CHO, (h) -NO₂, (i) halogenalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (j) perfluoralkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (k) -NR7R7·, (l) =nnr₇r₇·, (m) -NR7NR7 R7 , kde substituenty R₇ a R7 jsou definovány výše a substituent R₇ je vybrán z (i) atomu vodíku, (ii) arylu, (iii) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (iv) alkanoylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (v) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (ví) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaná 1 nebo 2 aiylovými skupinami, (vii) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (viii) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného 1 nebo substituenty nezávisle vybranými z arylu nebo cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku,

9

Β ··· · · * Β·· · · · · « \ · ········ ··«· ·· ·* «Β »» ··

(n)	(ix) alkenylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že dvojná vazba uhlík-uhlík není přímo připojena na dusík a (x) alkynylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že trojná vazba uhlík-uhlík není přímo připojena na dusík, -CO2R10, kde substituent R10 je vybrán z
(θ)	(i) arylu, (ii) arylu substituovaného 1, 2 nebo 3 alkyly majícími jeden až dvanáct uhlíkových substituentů, (iii) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (iv) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, a (v) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného arylem nebo cykloalkylem majícím tři až dvanáct atomů uhlíku, -C(X)NRgR9,
(P)	=N-ORi0,
(q)	=NRio,
(r)	-S(OXR10,
(s)	-X'C(X)R10,
(t)	(=X), a
(u)	-oso2r„,

(17) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (18) cykloalkenylu majícího čtyři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na Li, přičemž Li je jiné než kovalentní vazba, kde (17) a (18) mohou být případně substituovány 1, 2, 3 nebo 4 substituenty nezávisle vybranými z (a) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (b) arylu, (c) alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (d) halogenu, (e) alkoxykarbonylu, kde alkylová skupina má jeden až dvanáct atomů uhlíku, a (f) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě • « ·♦· * ·

-OH skupiny, (19) perfluoralkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (20) arylu, a (21) heterocyklů, kde (20) a (21) mohou být případně substituovány 1, 2, 3, 4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými z (a) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (b) alkanoyloxy skupiny, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (c) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (d) alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (e) halogenu, (f) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (g) thioalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (h) perfluoralkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (i) -NR₇R₇, (j) -CO₂R₁₀, (k) -OSO₂Rn, a (0 (=x);

substituenty R₂, R₃ a R4 jsou nezávisle atom vodíku nebo substituent Rg nebo substituenty Ri a R₂ společně jsou -X*-Y*-Z*-, kde X* je -O- nebo -CH₂-, Y* je -C(O)- nebo (C(R₁₂)(Ri₃))_v-, kde substituenty Ri₂ a Ri₃ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkyl mající jeden až dvanáct atomů uhlíku a index v je 1,2 nebo 3 a Z* je vybrán z -CH₂-, -CH₂S(O)t-, -CH₂O-, -CH₂NR₇-, -NR₇- a -O-;

L₂ je vybrán z (1) kovalentní vazby, (2) alkylenu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (3) alkylenu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z « «

(a) spiroalkyíu majícího tři až osm atomů uhlíku, (b) spiroalkenylu majícího pět nebo osm atomů uhlíku, (c) oxo skupiny, (d) halogenu, a (e) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (4) alkynylenu majícího dva až dvanáct atomů uhlíku, (5) (6) (7) (8)

-NR7-, -C(X)-, -0-, a -S(0\-; a substituent R₅ je vybrán z (1) halogenu, (2) atomu vodíku, (3) -C(=NR₇)OR₁₀, (4) -CN, s výhradou spočívající v tom, že pokud substituent R₅ je (1), (2) nebo (3) pak L₂ je kovalentní vazba, (5) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (6) alkynylu majícího až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na L3, pokud L3 je jiné než kovalentní vazba, (7) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (8) heterocyklu, (9) arylu kde (5) - (9) mohou být případně substituovány 1, 2, 3, 4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými z (a) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (b) -SH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě • ** * · Ί» * * • · * · « « « t • · * · · · 9 * · * • * * W · · * <» * * ·· * ·

-SH skupiny, (c) -CN, (d) halogenu, (e) -CHO, (0 -no₂, (g) halogenalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (h) perfluoralkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (i) -NRs-Rs»·, kde substituenty R₈ a R9 jsou vybrán z (i) atomu vodíku, (ii) alkanoylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (iii) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (iv) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku a je substituován 1 nebo 2 fenylovými substituenty, (v) cykloalkylu majícího tri až dvanáct atomů uhlíku, (ví) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (vii) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, arylu a alkoxy karbonylu, kde alkylová skupina má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (viii) alkenylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusík, (ix) alkynylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusíku, (x) -C(O)NRxRy, kde substituenty Rx a Ry jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (xi) alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (xii) arylu, a (xiii) arylu substituovaného 1, 2, 3,4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými z alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, alkanoyloxy skupiny, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů • φφφ φφ·· · · φ ♦ φφ φ φ φφ φ φ φφ φ φ φφφ · φ φ φφφ φ · φ · φ • φφφ φφφφφ ιι *··· ** ** *' ·* ·* uhlíku, alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, halogenu,

-OH s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, thioalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, perfluoralkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku,

-NR7R7',

-CO2R10,

-OSO2R11, (—X) nebo substituenty Rs· a R9· společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytvoří kruh vybraný ze (i) aziridinu, (ii) azetidinu, (iii) pyrrolidinu, (iv) piperidinu, (v) pyrazinu, (ví) morfolinu, (vii) ftalimidu, (viii) thiomorfolinu, a (ix) thiomorfolinsulfonu kde (i) - (ix) mohou být případně substituovány 1, 2 nebo 3 alkyly majícími jeden až dvanáct uhlíkových substituentů,

0) =NNR₈R₉·, (k) -NR₇NRsR9', (l) -CO₂R₈, (m) -C(X)NR8-R9, (n) =N-OR₈, (o) =NR₈, (p) -SÍOXRw, (q) -X'C(X)R«, « · * *♦ · ♦ 0 · * 0 *0 0 • · 0 · 0 0 * 0 00« • · * * * 0 0 0 · · 0 * 0« 0 • 0·· » · · · · 12 ** *’ *' ** ^Μ ω m (s) -0-(CH₂)q-Z-Rio, kde substituent R₁₀ je výše definován, index q je 1, 2 nebo 3 aZ je O nebo -S(O)t-, (t) -OC(X)NR₈R₉, (u) -OSO₂R_h, (v) alkanoyloxy skupiny, kde alkylová skupina má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (w) -LbRío, kde L_B je vybrán z (i) kovalentní vazby, (ii) -O-, (iii) -S(O)t-, a (iv) -C(X)-, a substituent R30 je vybrán z (i) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (ii) alkenylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na Lb, pokud Lb je jiné než kovalentní vazba, (iii) alkynylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na L_B, pokud L_B je jiné než kovalentní vazba, kde (i), (ii) a (iii) mohou být případně substituovány cykloalkylem majícím tři až dvanáct atomů uhlíku,

-OH s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, atomu uhlíku, halogenu, alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, thioalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku,

-NRsRg,

-0-(CH₂)_q-Z-Rio, alkoxykarbonylu, kde alkylová skupina má jeden až dvanáct atomů uhlíku, alkanoyloxy skupiny, kde alkylová skupina má jeden až dvanáct atomů uhlíku,

Φφ ·» ·* φφ φφ ·· * φ · φ φφφφ φφφφ φ « φ ··»♦ ι φ « * • ΦΦΦ · * φ ΦΦΦ · φ · « φ φ ΦΦΦ «φφφφ φφφφ φφ ·· φφ φφ φφ

-NR7SO2-(alkyl mající jeden až dvanáct atomů uhlíku),

-OSO₂-(alkyl mající jeden až dvanáct atomů uhlíku), arylu, a heterocyklů, (iv) arylu, (v) arylu substituovaného 1, 2, 3, 4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými z alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, halogenu,

-NO2, a -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (vi) heterocyklů, a (vii) heterocyklů substituovaného 1, 2, 3, 4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými z alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, halogenu,

-NO2, a -OH s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (x) -X'C(X)XRio, (y) -NHC(O)NHNH₂, (z) alkenylu majícího dva atomy uhlíku, (aa) -C(=NR₇)ORio, a (bb) -NR7(X)NRsR9-,

s výhradou spočívající v tom, že pokud substituent R5 je (9), pak L₃ je jiné než -NR7- nebo -O-, přičemž dvojná vazba uhlík-uhlík má Z nebo E konfiguraci a substituenty R₁₉, R20 a R21 jsou nezávisle vybrány z (a) atomu vodíku, « · *488 4 4 8 8

9 4 9 4 8 4

89· 4 4 9 4844

9 4 9 4

- _A 44 8 4 99 ·· · · • 9 4 · ·· 84 (b) halogenu, (c) alkoxykarbonylu, kde alkylová skupina má jeden nebo dvanáct atomů uhlíku, (d) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, a (e) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaný (i) alkoxy skupinou mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (ii) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (iii) -SH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -SH skupiny, (iv) -CN, (v) halogenu, (vi) -CHO, (vii) -NO₂, (viii) halogenalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (ix) perfluoralkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (x) -NR^Ry, (xi) =NNR₈-R₉-, (xii) -NRýNRs-Rr, (xiii) -CO2R10, (XÍV) -C(X)NR8-R9, (xv) =N-ORm, (xvi) =NRio, (xvii) -S(0)tRio, (xviii) -X'C(X)Rio, (xix) (=X), (xx) -0-(CH₂)_q-Z-Rio, (xxi) -OC(X)NR8R₉, (xxii) -L_bR₃o, (xxiii) alkanoyloxy skupiny, kde alkylová skupina má jeden nebo dvanáct atomů uhlíku, (xxiv) -OSO₂Rh, a • 4 4 4 »4 · • ·*· 4 4

4 4 4 44

44 • 4 · 4 » 4 4 4

4 4 4 4

4 4 (χχν) -NR₇(X)NRg R₉ nebo substituenty R₂o a R₂i společně jsou vybrány z (a) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (b) cykloalkenylu majícího čtyři až dvanáct atomů uhlíku, a ‘22

R-23 (c) (allen), kde substituenty R₂₂ a R₂₃ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, a (11) cykloalkenylu majícího čtyři až dvanáct atomů uhlíku, kde společně cykloalkenylová skupina nebo kruh vytvořený substituenty R₂₀ a R₂i mohou být substituovány jedni /nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z (a) alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (b) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny (c) -SH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -SH skupiny, (d) -CN, (e) halogenu, (f) -CHO, (g) -no₂, (h) halogenalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (i) perfluoralkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (j) -NRgRsr, (k) =nnr₈r₉·, (l) -nr₇nr₈r₉, (m) -CO₂R₁₀, (n) -C(X)NRsR₉-, (o) =N-ORio, (p) =nr₁₀, (q) -S(O)tR₁₀, (r) -X'C(X)R₁₀, (s) (=X),

Φ· Φ· Φ<* *· ·· ΦΦ • Φ Φ « Φ Φ Φ < · ♦ « « β·· Φ Φ φ Φ φ φ φ φ • ΦΦ« φ · Φ ·ΦΦ ♦ Φ · Φ Φ

Φ Φ · » Φ Φ Φ Φ Φ

Φ·ΦΦ ΦΦ «Φ »Φ ΦΦ Φ-Φ

(t)	-O-(CH2)q-Z-R10,
(u)	-OC(X)NRsR9,
(v)	-LbR30,
(w)	alkanoyloxy skupiny, kde alkylová skupina má jeden až dvanáct atomů uhlíku,
(x)	-OSO2Rn, a
(y)	-NR7(X)NRsR9;

substituent R<5 je atom vodíku nebo alkyl mající jeden až dvanáct atomů uhlíku; nebo

-L2-R5 a Ró společně jsou vybrány z (1) -o, (2) , kde δ je 1, 2, 3 nebo 4 a A je vybráno z (a) -CH₂-, (b) -0-, (c) -S(0)_t, a (d) -NR₇-, a

Rm'.

(3) , kde dvojná vazba uhlík-uhlík může mít E nebo Z konfiguraci a substituenty R₂6 a R₂6 jsou nezávisle vybrány z (a) atomu vodíku, (b) alkenylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (c) arylu, (d) heterocyklů, (e) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (f) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (g) cykloalkenylu majícího čtyři až dvanáct atomů uhlíku, a (h) cykloalkenylu majícího čtyři až dvanáct atomů uhlíku, kde (a) - (f) mohou být případně substituovány 1, 2, 3, 4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými z (i) alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (ii) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou ·· ·♦ ♦♦ ·« ·· ·* • «« · · ·· « · » # · • · · · · · * ♦ · · * • ♦·· · » · *·· * t »· » • · · ♦ ♦ · · · · «·*· *· ·* ♦♦ ·« *· připojeny dvě -OH skupiny, (iii) -SH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -SH skupiny, (iv) -CN, (v) halogenu, (ví) -CHO, (vii) -NO2, (viii) halogenalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (ix) perfluoralkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (x) -NR₈R₉, (xi) =NNR₈-R₉·, (xii) -NR₇NR₈R₉, (xiii) -C0₂Rio, (xiv) -C(X)NR₈R₉, (xv) =N-ORio, (xvi) =NRio, (xvii) -S(0)tRio, (xviii) -X'C(X)R₁₀, (xix) (=X), (xx) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₀, (xxi) -OC(X)NR8R₉, (xxii) -L_bR₃o, (xxiii) alkanoyloxy skupiny, kde alkylová skupina má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (xxiv) -OSO₂Rn, a (xxv) -NR₇(X)NR₈ R₉;

substituenty Ri₆ a Rig jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylu mající jeden až šest atomů uhlíku; nebo substituenty Ri₆ a Rig· společně jsou alkenyl mající dva atomy uhlíku;

přerušovaná čára znázorňuje případně přítomnou dvojnou vazbu, s výhradou spočívající v tom, že pokud substituenty Ri₆ a Ri₆ společně jsou alkenyl mající dva atomy uhlíku, pak není přítomna dvojná vazba;

φ * φ · φ · φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ· φφ ·*

ΦΦ • · φ · · φφφ φ φ φφφ φ » φ φ φ φφφφ φφ *« • · φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφ

Υ je vybráno z atomu uhlíku, dusíku a N+^O');

substituent R_n není přítomen nebo je atom vodíku nebo alkylu mající jeden až šest atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že pokud dvojná vazba je přítomna a Y je dusík nebo N⁺(=O), pak substituent R17 není přítomen; a substituenty Ri₈ a Ri₈ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkyl mající jeden až šest atomů uhlíku; nebo substituenty Ri₈ a Ri₈- společně jsou cykloheteroalkylový kruh nebo cykloalkylový kruh mající tři až osm atomů uhlíku.

V dalším provedení vynálezu jsou popsány sloučeniny vzorce II

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory léčiv, přičemž substituenty Ri, R₂, R3, R4, R5, Ró a L₂jsou definovány výše.

V dalším provedení podle vynálezu jsou uvedeny sloučeniny vzorce III

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory léčiv, přičemž substituenty Ri, R₂, R₃, R4, R₅, R₆ a L₂ jsou definovány výše.

V dalším provedení vynálezu jsou popsány sloučeniny vzorce IV

0» 00

0 0 0 • 0 0

000

0

Λ· 0* ·*

0 0 · · 0« 0 • 00 0 »«0 0 • · 0 0··· 0 · · 0 0 0 »000

00 00 00 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory léčiv, přičemž

Y je dusík nebo N⁺(=O ) a substituenty Ri, R5, Ró a L2 jsou definovány výše.

V dalším provedení vynálezu jsou popsány sloučeniny vzorce V

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory léčiv, přičemž substituenty Ri, R5 a L₂jsou definovány výše.

substituenty Ri₆ a R_n jsou nezávisle atom vodíku nebo alkyl mající jeden až šest atomů uhlíku; a substituenty Ri₈ a Ri₈· jsou nezávisle atom vodíku nebo alkyl mající jeden až šest atomů vodíku; nebo substituenty R_i8 a Ri₈ společně jsou cykloheteroalkylový kruh nebo cykloalkylový kruh mající tři až osm atomů uhlíku;

• 0 * 0

000 · 0

0 ·

0 0

0 0 « 0 0

V dalším provedení vynálezu jsou popsány způsoby selektivně částečného antagonizování, agonizování nebo modulování glukokortikoidních receptorů.

V dalším provedení vynálezu jsou popsány způsoby ošetření onemocnění zahrnující aplikování účinného množství sloučeniny vzorce I.

V ještě dalším provedení vynálezu jsou popsány farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny podle vzorce I.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují, ale není to nikterak omezeno,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f|chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f|chinolin,

2.5- dihydro-2,2,4,N-tetramethyl-5-(2-propenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin- 10-amin, methyl 2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-10karboxylát,

10-ethenyl-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f}chinolin,

10-ethyny 1-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f] chinolin,

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-flchinolin-10-ol,

10-(difluormethoxy)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

10-ethoxy-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f|chinolin,

2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-10-acetát (ester), 5-(3-brom-5-methylfeny 1 )-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, acetat 3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)fenolu, (ester),

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-fenol, • 9 9 9

9 9 9 •w «η *· • · « · · · » · · · • ··· · · # • · · ·

9999 99 99 *

··· **»

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[[3-(methylthio)methoxy]fenyl]-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f|chinolin, [3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-fenyl]dimethylkarbamát,

5-[3-(2-furanyl)-5-methylfenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-methyl-5-( 1 -morfolinyl)fenyl]-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(fenylmethylen)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5-butyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f|chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro- 10-methoxy-5-(4-methoxyfenyl)-2,2,4-dimethyl-lH-[ l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5-(3-chlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, 2,5 -dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5 -(3 -methy lfenyl)-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4fjchinolin, (±) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (±)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, 5-(3,5-dimethylfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5-(4-chlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

5-(3,4~dimethylfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-dimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5-(4-fluorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, 5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-)-5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, «« Φ· ft φ · Φ φ * Φ

Φ »·· « Φ

ΙΦΦΦ ΦΦ φφ ΦΦ I Φ Φ Φ * φ · · • ♦ · ΦΦ ♦* «φ • · φ * φφ »♦ (+)-5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5-(3,5-difluorfenyl)-2,5 -dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4,N-tetramethyl-N-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5amin, (-)2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)- lH-[ 1 Jbenzopyrano [3,4fjchinolin,

2,5 -dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

4- (2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-N,Ndimethylbenzenamin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(5-methoxy-2-thienyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(5-propyl-2-ithienyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10,methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[4-( 1 -morfolínyl)fenyl]-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-y 1)-3,3dimethyl-2-butanon,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-karbonitril,

-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-2propanon, methyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-acetát,

2-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-1 fenylethanon,

5- [2-(chlormethyl)-2-propeny 1 ]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-(-methylen- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5propanol, acetát (ester),

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(4-methylfenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, • ·** «a a aaa a a a a a • aaa « a · a · ··♦· ·· ·* ·· '· ·*

5-(3-fluor-4-methylfenyI)-2₃5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopvrano[3,4f]chinolin,

5-(3-bromfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2₅4-trimethyl-lH-ri]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(fenylniethyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2₃2₃4-trimethyl-5-propyl-lH-[l]benzopyrano[3_s4-f]ehinolin₃ 5-(4-fluorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2₃2_;4-trimethy 1- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, 5-(3-fluorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2₅2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3₅4-f]ehinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4,5-tetramethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3₅4-f]chinolin₅

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(l-methylethyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4f|chinolin,

2_J5-dihydro-10,methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylpropyl)-lH-[l]benzopyrano[3_!4f]chinolin,

5-ethyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3.4-fjchinolin, ethylester 2,5-dihydro-10-methoxy-2₃2₃4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]ehinolin-5karboximidové kyseliny,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-(-methylenlH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5propanol,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4,N.N-pentamethyl-lH-[l]benzopyrano[3.4-í]ehinolin-5acetamid,

2.5- dihydro-10-methoxy-2₅2,4,N₅N-pentamethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-flchinolin-5ethanamin,

N-cyklopropyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3_J4-f]chinolin-5acetamid,

2.5- dihydro-10-methoxy-2₃2,4-trimethyl-5-(2-propynyl)-1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjehinolin,

5-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trirnethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-í]chinolin-5-yl-2(5H)fiiranon,

5-(3 -buteny l)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimetbyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinol in,

2.5- dihydro-10-methoxy-2_J2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]ehinolin-5-propanol, 10-ethyl-2₃5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f|chinolin, 2₃5-dihydro-2,2₃4₃10-tetramethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]ehinolin₃ 5-(3,5-dichlorfenyl)-10-ethyl-2₃5-dihydro-2,2₃4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3₃4-f]chinolin, 5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-2,2₅4₃N-tetramethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-10amin, fr· ·· • · · · • · • · ···· ·· ··· · · • ·

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-N-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin-10-amin,

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-10-(2-propynyloxy)-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-10-(2-propenyloxy)-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin-10-methanol,

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin-10karboxylová kyselina,

5-(3, 5-dichlorfenyl)-10-ethoxy-2,5-dihydro-2,2_s4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin,

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-10-ol,

5-(3,5-dichIorfenyl)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin-10yljmethylkarbonát,

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin-10-ol, 10-(bromdifluormethoxy)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, [3 -(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinoIin-5-yl)fenyljmethylkarbonát,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(2-propenyloxy)fenyl]-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(fenylmethoxy)fenyl)-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

5-[3 -(cyklopropylmethoxy)fenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1H[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-[2-(l-piperidinyl)ethoxy)fenyl]-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

-(3 -hexyloxy feny l)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

5-(3-(2,4-dinitrofenoxy)fenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ljbenzopyrano [3,4-fj chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(2~propynyloxy)fenyl]-lH~ [ 1 ]benzopyrano[3,4-f]ehinolin, »·· · · • ·· ·

4-methylbenzensulfonát 3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1H-[1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin-5-yl)fenolu (ester),

4-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano(3,4-f]ehinolin-5yl)fenolacetát (ester),

4- (2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]ehinolin-5-yl)-fenol,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[[4-(methylthio)methoxy]fenyl]-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, [4-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f!chinolin-5yl)fenyl]dimethylkarbamát,

2.5- dihydro-1 Q-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[4-(fenylmethoxy)fenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4flchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(methoxymethoxy)fenyl]-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, ((2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano [3,4-fJchinolin-5-yl)fenyl]lmorfolinkarboxylát,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-[(methylsulfonyl)methoxy]fenyl]-lH[ l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

0-(3-(2,5-dihydro-lQ-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f)chinolin-5yl)fenyl]ester,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(methylthio)fenyl]-lH-[l]benzopyrano[3,4f]chinolin,

0-(3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano(3,4-f]chinolin-5yl)fenyl]methylkarbonothioát, [3-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl]-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl)fenyl]trifluormethansulfonát,

5- (3-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)fenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chi nolin, ethyl 3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl)benzoát,

-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano(3,4-f]chinolin-5-y l)benzoová kyselina,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-methyl-5-(2-propenyl)fenyl]-lH[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin, • · • ·

1-(3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano(3,4-f]chinolin-5-yl)-5methylfenyljethanon,

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin-5-yl)-5trimethylbenzenmethanol,

5-[3-(2-furanyl)fenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-methyl-5-( 1 H-pyrrolidin-1 -yl)fenyl]- 1H[ 1 ]benzopyrano(3,4-fjchinolin,

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-methyl)5,N-dimethylbenzenamin,

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-5methyl-N-(2-propenyl)benzamid,

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-N-(2methoxyethyl)-5-methylbenzenamin,

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-N-(2propenyl)benzenamin,

N’-[3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin-5-yl)-5methylfenyl]-N,N-dimethylmočovina,

N -[3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin-5yl)fenyl)benzenmethanamin,

5-((3,5-dichlorfenyl)methylen]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4,trimethyl-lH[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-[(4-chlorfenyl)methylen]-2,5-dihydro-10-methoxy-2.2₅4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[[3-(trifluormethyl)-fenylJmethylenJ-lH-[lJbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-((2,6-difluorfenyl)methylenJ-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-((2-chlorfen_yl)methylenJ-2,5-dihydro-lQ-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4fjchinolin,

5-((2,6-dichlorfenyl)methylen]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin, . ··· · · Β Β·Β Β · Β Β • Β Β · · · · · ······ ·· ·· ·* *

5- [(2-fluorfenyl)methy len] -2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 Η- [ 1 ] benzopyrano [3,4f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)methylen]1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-pyridinylmethylen)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-thienyl)-1 H-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9,10-dimethoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-1 H-[l ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5-(2-cyklohexen-1 -y 1 )-2,5-dihydro-9,10-dimethoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-methyl-3-butenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(5,5-dimethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin, rel (5R,2'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-oxo-3 -tetrahydropyranyl)-2,2,4-trimethyl-1 H( ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, anti(5R, 2'5) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-oxo-3-tetrahydropyranyl)-2,2,4-trimethyl-lH[1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3 -cyklopentenyl)-2,2,4-trimethyl-1 Η- [ 1 ]benzopyrano [3,4f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-butenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1 -ethenyl-1 -cyklohexyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(4,4-dimethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1 -methylen-2-cyklohexyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(l -oxo-2-cyklohexyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin, • φ φ φ

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-cyklooktenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-cykloheptenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano [3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(l -cyklohexenylmethyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[l]benzopyrano[3,4f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3,3-dimethyl-6-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-brom-3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4f]chinolin, rel(5R,3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-ttimethyl1 H-[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin, rel(5R,3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-indolyl)-2;2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, rei (5S,3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -methyl-3 -cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin, rel (5R,3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin, (-) (5S,3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l -methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (-) (5S, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin, (+) (5R, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-( l-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl 1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (-)-(5S, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+)-(5R, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(l-chlormethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano [3,4-f] chinolin, • · • · · · · rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methoxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methylthiomethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, rel (5R, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-acetoxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-acetoxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methoxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 Η- [ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N,N-dimethylamino)methyl-3-cyklohexenyl2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, rel (5R, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methylthiomethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4trimethyl-1 Η- [ 1 ] benzopyr ano [3,4 -f] chinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N-morfolino)methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)methyl-3cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, rel (5R, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N,N-dimethylamino)methyl-3-cyklohexenyl)2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f]chinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N-methylamino)methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4trimethyl-1 Η- [ 1 Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-methyl-3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(1,3 -butadien-2-yl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-karbomethoxy-3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1,2-dihydroxy-3-propyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4f]chinolin,

2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1,2-epoxy-3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -(N-ftalimido)-3-propyl-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, • · · · ·

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l -amino-3-propyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(l -(hydrazinokarbonylamino)-3-propyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (E)-2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-karbomethoxy-1 -ethenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (Z)-2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, (E) (2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3 -hydroxy-1 -propeny 1 )-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3-(N,N-dimethylaminokarbonyloxy-l-propenyl)-2,2,4rimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (E)-2,5 -dihydro-10-methoxy-5-(3 -methoxymethoxy-1 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-hydroxy-3-propenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4íjchinolin, methyl 2-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin-5yl)acetyl hydroxamát,

2-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl)acetaldehyd,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-cyklohexylidenylethyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-cyklopentylidenylethyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-cykloheptylidenylethyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-methyl-2-butenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fJchinolin, trans 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-butenyl)-2,2;4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4fjchinolin, trans 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-penten- l-yl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[l jbenzopyrano [3,4fJchinolin, ··· · · • · · · · ····· ·· · • · · · · ·· ·» ··

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(l, 1 -difluor-1 -propen-3-yl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (E) methyl 2-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl) 2-butenoát, (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(4-hydroxy-2-buten-1 -yl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin, (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(4-(N,N-dimethylaminokarbonyloxy)-2-buten-1 -yl)-2,2,4trimethyl-1 H-[l ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(4-(N-methylaminokarbonyloxy)-2-buten-l-yl)-2,2,4trimethyl-1 Η- [ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-butenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f)chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-hydroxyethyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin,

2.5- dihydro-l 0-methoxy-5-(2-(N-benzylkarbonyloxyethyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-(N-morfolinokarbonyloxyethyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-l 0-methoxy-5-(2-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyloxyethyl)-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-(N-methylaminokarbonyloxyoxy)ethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-(N,N-dimethylaminokarbonyloxyethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-methoxymethoxyethyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2,2-dimethylthoxykarbonylamino)methyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(aminomethy 1 )-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(ethoxykarbonylamino)methyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(karboethoxy)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(cyklopentyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1 -methyípropan-1,2-dienyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3,4,5-triíluorfenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[l ]benzopyrano[3,4f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(cyklohexyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-pyridyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-pyridyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(4-pyridyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (10-chlor-9-hydroxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin,

10-chlor-9-hydroxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-chlor-9 -hydroxy-5 -(3 -trifluormethylfeny 1-2,2,4-trimethyl-1H-2,5 -dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin,

10-chlor-9-hydroxy-5-(3,5-dimethylfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, rel-(5S, 3'R)-9-hydroxyl0-methoxy-5-[l-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl]-2,2,4-trimethyl2.5- dihydro-1 Η- [ 1 ] benzopyrano [3,4-f]chinolin, (-) 2,5(5)-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3 S-cyklopentenyl)-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin, (-) 2,5(5)-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3 R-cyklopentenyl)-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

10-chlor-9-hydroxy-5-(3,5-dichlorfenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro-[l ]benzopyrano[3,4f] chinolin, (+)-(5R, 3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-lH[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin, (+)-(5R, 3'R)2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-chlor-9-hydroxy-5-[3,4-difluorfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

9-10-methylendioxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

5-(3-propenyl)-9-chlor-10-ethenyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

9-chlor-10-methoxy-5 -fenyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1 H-[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

• · • · • · · · ♦* ··

5-(3-propenyl)-9-chlor-10-difluormethoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin,

9- chlor-10-diíluoromethoxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4f]chinolin,

8-fluor-10-methoxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, 5-(3-propenyl)-8-fluor-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4f] chinolin, (10-methoxy-9-fluor-5-(3 -propeny 1 ~2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro-[ 1 ]benzopyrano[3,4f] chinolin,

10- methoxy-9-hydroxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklohexenyl)-lH[1] benzopyr ano [3,4-f] chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(l -methylcyklohexen-3-yl)-1H[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin, (-) (5S, 3'S)-9-hydroxy-5-[l-methyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro-1 Η- [ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+) (5R,3'R)-9-hydroxy-5-[l-methyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro-1 H-[l ]benzopyrano [3,4-f] chinolin, (+) (5R,3'S)-9-hydroxy-5-[l -methyl-3-cyklohexenyl]-l 0-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin, (-) (5S,3'R)-9-hydroxy-5-[l-methyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro-1 Η- [ 1 ]benzopyrano [3,4-f]chinolin, rel (5 S,3 'R)-9-hydroxy-5-[ 1 -hydroxymethyl-3 -cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl2,5-dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+/-) (5S,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -methylcyklohexen-3yl)-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin, rel (5S,3'R)-9-hydroxy-5-[ 1 -methoxymethyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl2.5- dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano [3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-5-propyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4f]chinolin, (-) (5S,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cykloheptenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin, ·· • · · • * * • · · • · ·

9 • · · • · · • · · • ·· · ·· (-) (5S,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cykloheptenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-l H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3,5-difluofenyl)-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f]chinolin,

2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3,4,5 -trifluorfenyl)-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f) chinolin,

-butyl-2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano [3,4f] chinolin, (-) (5S,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin, (-)(5S,3'R)2,5 -dihydro-9-hy droxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5 -(3 -cyklopentenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3,4-difluorfenyl)-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(4-fluorfenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-trifluormethylfenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-5-bistrifluormethylfenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylpropyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-fluor-4-chlorfenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-butenyl)-1 Η-[ 1 ] benzopyrano [3,4f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-5-(fenylmethyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[l ]benzopyrano[3,4fjchinolin, (-) (5S,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[l-ethyl-3-cyklohexenyl]1 Η- [ 1 ]benzopyrano [3,4-f]chinolin, ) * ··· (-) (S) 5-cykIopentyí-2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-triniethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+) (R) 5-cyklopentyl-2,5-dihydro-9-hydroxy-l0-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-5-(3-propynyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano(3,4f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(5-methoxy-2-thienyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (±) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5(S)-(3(S)-lhydroxymethylcyklopenten-3 -yl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f)chinolin, (+/) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5(S)-(3(S-l methylkarboxylátcyklopenten-3 -yl)-1 Η- [ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin, (-) (5S,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklohexenyl)-1H[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (-) (5S,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-l0-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklohexenyl)-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-thienyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4f] chinolin, (±) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylfenyl)-1H[1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-acetoxymethyl-3-propenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+) (5R,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[l-ethyl-3-cyklohexenyl]1 Η- [ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-cyklohexyl-1 H-[l ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5.5- trihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-hydroxymethyl-3-propenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

ΦΦ φφ » φ · « φ φ ’ methyl 2-[2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[l]benzopyrano[3,4-f]-5chinoliny 1 jacetát, (Z) (2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-butenyl)-lH[1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxyl0-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-methyl-2-butenyl)-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+) (5S,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklohexenyl)-lH[ 1 ] benzopyrano [3,4-f]chinolin, (+) (5R,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklohexenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+) (5R,3'S) 2,5(R)-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+) (5R,3 'R) 2,5 (R)-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5 -(3 -cyklopentenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, rel-(5S)-9-hydroxy-5-[(3R-(l -methoxykarbonylkyclohexen-3-yl]-10-methoxy-2,2,4trimethyl-2,5-dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-l 0-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methyl-3-propenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

9.10- dimethoxy-5-(3-propenyl~2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4f] chinolin,

9.10- dimethoxy-5-[3-cyklohexenyl]-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-methoxy-9-ethoxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro-[l ] benzopyrano [3,4f]chinolin,

10-methoxy-9-(3-propenyloxy)-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[1] benzopyrano [3,4-f]chinolin,

10-methoxy-9-(3-propynyloxy)-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ] benzopyrano [ 3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-acetoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4t] chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

7-brom-5-[3-cyklohexenyl)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4f]chinolin,

449 • 4 φ« ♦ 8 4

8 4

444 » 4 4 » · ·

89

10-methoxy-7-brom-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

7-brom-5-[ 1 -methyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1H[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-methoxy-9-brom-5-(3-propeny 1 )-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro-[l ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

7.9- dibrom-10-methoxy-5-(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro-[ 1 ]benzopyrano[3,4f] chinolin,

7.9- dibrom-5-(cyklohexen-3-yl)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

7.9- dibrom-5-[ 1 -methyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1H[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin,

10-methoxy-7-(2-ethenyl)-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-methoxy-7-methyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

10-methoxy-7-acetyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-methyl-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -methylcyklohexen-3-yl)-1H[l]benzopyrano [3,4-f] chinolin,

10-methoxy-7-methyl-9-methyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin,

10-chlor-5-(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1 H-[ 1 ] benzopyrano [3,4-fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(N-methyl-N-(karbomethoxymethyl)aminokarbonyloxy)fenyl)2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(N-methyl-N-(N-methylkarbonyl)aminokarbonyloxy)fenyl)2,2,4-trimethyl-1 Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(N-methylaminokarbonyloxy)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-hydroxyethyl)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, «· ** • · · · • ··· • ♦ ···« ·· «« *· • · · • · · • ··<

« <í

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-methansulfonyloxyethyl)fenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-methythioethyl)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-(N,N-dimethylaminokarbonyloxy)ethyl)fenyl)-2,2,4trimethyl-1 H-[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-(N,N-dimethylaminoethyl)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-cyklopropyl-2,2,4-trimethyl-1 H-[l ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-ethenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, trans 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-fenylethenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-fenylethynyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, cis 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-fenylethenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-methylpropenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin, trans 2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin,

2.5- dihydro-10-(2-furanyl~5-(3-propenyl~2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-kyano-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f|chinolin,

2.5- dihydro-10-karboxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-(2-hydroxymethyl)-5-(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin,

2.5- dihydro-l 0-formyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-aminomethyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f] chinolin,

2.5- dihydro-l 0-methoxymethyl-5-(3,-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[l ]benzopyrano[3,4f|chinolin,

2.5- dihydro-10-ethenyl-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-1 H-[l ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-ethynyl-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-1 H-[ l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, methyl 2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-10-karboxylát, *· φ · · • · ··*·

999 · • ·<

· *

• · • · ·» • · ·

• 99 9 •

10-methoxy-5-( 1 -methylpropyliden)-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-methoxy-5 -(1 -butyliden)-2,5 -dihydro-5 -fenyl-2,2,4-trimethyl-1 Η- [ 1 ] benzopyrano [3,4fj chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-3-oxid-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinazolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinazolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2-[spiro(tetrahydro-4-pyranyl)j-4-methyl-5-allyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2-[spiro(hexyl)j-5-allyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2-diethyl-4-methyl-5-allyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,3,4-tetramethyl-5-allyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2-dimethyl-4-ethyl-5-allyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,3-trimethyl-5-allyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, Z-5-(benzylidenyl)-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

Z-5-(2,5-difluorbenzylidenyl)-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydrojljbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

Z-5-(3-fluorbenzylidenyl)-10-chlor-9-hydroxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

Z-10-chlor-9-hydroxy-5-(2-pikolinylidenyl)-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

Z-9-hydroxy-10-methoxy-5-(2-pikolinylidenyl)-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1H[ 1 j benzopyrano [3,4-fj chinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5-(3,5-difluorfenyl)enthyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5- [3,4-difluorfenyl jmethyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (Z) 9-hydroxy-10-methoxy-5-((4-fluorfenyl)methylen)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (Z)-9-hydroxy-10-rnethoxy-5-([2,3-difluorfenyl]methylen)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

Z-5-(3-fluorbenzylidenyl)-10-methoxy-9-hydroxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, • · ···· ···· · · · · ··· · · · · ···· • ··· ·· ······ ·· · • ··· ····· ···· ·· ·· ·· ·· ·* rel (5S,3'R)-9-hydroxy-5-(l-methoxymethyl-3-cyklohexenylJ-10-chlor-2,2,4-triethyl-2,5dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5-ethyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-kyanomethoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-1H[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-diethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[l jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N-piperidino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N-morfolino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5(3,4,5-trifluorfenyl)-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-5-diťluorfenylmethyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(2-thienyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-cyklopentyl-l H-[l Jbenzopyrano[3,4f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-((2-fluorfenyl)methyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxymethyl-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(l-pentenyl)-lH-[lJbenzopyrano[3,4fj chinolin,

2.5- dihydro-9-methylkarboxylát-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-aUyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4 fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-l H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin, (-) (5S, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(cyklopenten-3-yl)-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) (5S, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(cyklohexen-3-yl)-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, • · • · * · ·

9 ♦ • · • · (-) (5S, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(cyklohexen-3-yl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f|chinolin, (-) (5S, 3'R) 2,5-dihydro- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(cyklopenten-3-yl)-lH[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3(Z)-pentenyl)- 1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-acetoxyfenyl)-lH[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

10-difluormethoxy-5 - [ [3 -(methylthio)methoxy] fenyl] -2,2,4-trimethyl-1H-2,5 -dihydro[ 1 ]benzopyrano [3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-7-brom-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-allyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-hydroxyfenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-methylthiomethoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3(methylthio)methoxyfenyl)-1 Η- [ 1 ]benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-(methylthiomethoxy)fenyl)~ 1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

9-hydroxy-10-chlor-5-(fenylmethylen)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-([2-N,N-dimethylkarbamoyloxy]fenyl)1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2,5 -dihydro-9-Ν,Ν-dimethylkarbamoyloxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-((2-N,N dimethylkarbamoyloxy] fenyl)-1 Η- [1] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-ethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-izopropyl-l H-[ l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5-(fenylmethylen)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-butyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(l -thiazol-2-yl)-1H[1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, • ·· · · ·· · · · · · • · · · · ♦ · · * · · • ··· · · · ··· · · · · · • · · · ····· ···· ·· ·· ·· ·· ··

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylpropyl)-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxymethyl-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-allyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4fJ chino lin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,4-trimethyl-5-propyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, 9-hydroxy-10-methoxy-5-([3-fluorfenylJmethylen)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f]chinolin,

9-hydroxy-10-chlor-5-([2-pyridyl]methylen)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fJchinolin, rel-(5S)-9-hydroxy-5-[(3S)-(l-hydroxymethyl)cyklohexen-3-ylJ-10-methoxy-2,2,4-trimethyl2.5- dihydro-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-tJchinolin, rel-(5 S)-9-hydroxy-5 - [(3 S)-( 1-methoxykarbonyl)cyklohexen-3-yl]-10-methoxy-2,2,4trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3,5-dichlorfenyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fJ chinolin, (-) (5S,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(l-methylcyklohexen-3-yl)1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fJ chinolin, (-) (5S,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(l-methylcyklohexen-3-yl)1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (+) (5R,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(l-methylcyklohexen-3-yl)1 Η- [ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin, (+) (5R,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(l-methylcyklohexen-3-yl)1 Η- [ 1 ] benzopyrano [3,4-fJ chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5allyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin, (-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-cyklopentyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fJ chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(lmethylethyl)-1 Η- [ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-5-(fenylmethyl)2,2,4-trimethyl-1 H-[l Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2thienyl)-1 Η- [ 1J benzopyrano [3,4-fJ chinolin, • ·

···· · · · · «·

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylaminobutanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 Η- [1] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

9-(2-ethoxy-2-oxo-ethylannnokarbonyl)-oxy-10-methoxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH2.5- dihydro-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-(3-acetamido-propanoyloxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-benzyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f] chinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5-(fenylmethylen)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano [3,4-f]chinolin,

9- (dimethylaminothiokarbonyl)-oxy-10-methoxy-5 -(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5 dihydro-] 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-(N-karbamoyl-2-aminoacetoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-(4-ethoxy-4-oxo-butoxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-1H[ 1 ]benzopyrano [3,4-f] chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-(4-oxo-pentanoyloxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3,4,5 -trifluorfenyl)-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-methylthiomethoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-diethylamino-4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propeny 1)-1 H-[l ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 Η- [ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N-piperidino-4-oxo-pentanoyloxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 Η- [ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N-morfolino-4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 Η- [ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin, (-) 2,5-dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl5(S)-(3(S)-1 -cyklopenten-3-yl)-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin,

10- methoxy-9-(allylaminokarbonyl)oxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, •4 44 44 44 44 • 4 · 4 4 444·

4 4 44 4 4 44 · • 444 44 4 444 44 44 · 4 444 44444

4444 44 44 44 4· 44

10-methoxy-9-(cyklohexylaminokarbonyl)-oxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5dihydro- [ 1 ] benzopyrano [3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-thienyl)- lH-[ l]benzopyrano[3,4f]chinolin, a

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(4-(fluorfenyl)methyl)-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-fjchinolin,

Podrobný popis vynálezu

Definice termínů

Termín alkanoyl, jak je popsán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu připojenou na výchozí molekulovou skupinu přes karbonylovou skupinu.

Termín alkanoyloxy, jak je popsán zde, se vztahuje na alkanoylovou skupinu připojenou na výchozí molekulovou skupinu přes atom kyslíku.

Termín alkenyl, jak je popsán zde, se vztahuje na monovalentní rozvětvenou nebo nerozvětvenou uhlovodíkovou skupinu mající dva až dvanáct atomů uhlíku odvozenou od uhlovodíku, který má alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.

Termín alkoxy, jak je popsán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu připojenou na výchozí molekulovou skupinu přes atom kyslíku.

Termín alkoxykarbonyl, jak je popsán zde, se vztahuje na esterovou skupinu, tj. alkoxy skupinu připojenou na výchozí molekulovou část přes karbonylovou skupinu.

Termín alkyl, jak je popsán zde, se vztahuje na monovalentní rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec mající jeden až dvanáct atomů uhlíku odvozený od nasyceného uhlovodíku.

Termín alkylen, jak je popsán zde, se vztahuje na rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec mající jeden až dvanáct atomů uhlíku odvozený od alkanu.

Termín alkynyl, jak je popsán zde, se vztahuje na monovalentní rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec mající dva až dvanáct atomů uhlíku s alespoň jednou trojnou vazbou uhlík-uhlík.

Termín alkynylen, jak je popsán zde, se vztahuje na divalentní rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec mající dva až dvanáct atomů uhlíku odvozený od alkynu.

Termín amino, jak je popsán zde, se vztahuje na -NH2.

Termín aryl, jak je popsán zde, se vztahuje na monocyklický nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém mající jeden nebo dva aromatické kruhy. Arylová skupina • φ φ φ

může být také kondenzována na cyklohexanový, cyklohexenový, cyklopentanový nebo cyklopentenový kruh.

Termín karboxy, jak je popsán zde, se vztahuje na -CO2H.

Termín cykloalkenyl, jak je popsán zde, se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od cyklického nebo bicyklického uhlovodíku majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, který má alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.

Termín cykloalkyl, jak je popsán zde, se vztahuje na monovalentní skupinu mající tři až dvanáct atomů uhlíku odvozenou od nasyceného cyklického nebo bicyklického uhlovodíku.

Termín halogen, jak je popsán zde, se vztahuje na F, Cl, Br nebo I.

Termín „heterocykl“, jak je používán zde, se vztahuje na 4-členný, 5-členný, 6-členný nebo 7-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry. 4-Členné a 5-členné kruhy mají 0-2 dvojné vazby a 6-členné a 7-členné kruhy mají 0-3 dvojné vazby. Termín heterocykl také zahrnuje bicyklické, tricyklické a tetracyklické skupiny, ve kterých jakýkoliv z výše uvedených heterocyklických kruhů je kondenzován najeden nebo dva kruhy nezávisle vybrané z arylového, cyklohexanového, cyklohexenového, cyklopentanového, cyklopentenového kruhu nebo dalších monocyklických heterocyklických kruhů. Heterocykly zahrnují zvkridinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzithiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, biotinyl, cinnolinyl, dihydroíuryl, dihydroindolyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dithiazolyl, furyl, homopiperidmyl,imidazolidmyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolyl, izochinolyl, izothiazolidinyl, izothiazolyl, izoxazolidinyl, izoxazolyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, pipidinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrimidyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, chinolinyl, chinoxaloyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, thiazolyl, thienyl, thiomorfolinyl, triazolyl, apod.

Heterocykly také zahrnují bicyklické skupiny s můstky, kde monocyklické heterocyklické skupiny jsou spojeny můstky pomocí alkylenové skupiny jako např.

’ * ’ apod.

Heterocykly také zahrnují sloučeniny vzorce • · · ·>

G>

\· <?

, kde X je vybrán z -CH₂-, -CH₂O- a -O- a Y je vybráno z -C(O)- a (C(R)₂)_v-, kde substituent R je vodík nebo alkyl mající jeden až čtyři atomy uhlíku a index v je 1-3. Tyto heterocykly zahrnují 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, apod.

Termín heterocykloalkyl, jak je popsán zde, se vztahuje na nearomatické částečně nasycené nebo zcela nasycené 4-členné až 8-členné kruhy mající jeden nebo dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, dusíku a síry, ve kterých mohou být případně heteroatomy dusík nebo síra oxidovány a heteroatom dusík může být případně kvatemizován.

Termín N-chráněná amino skupina, jak je popsán zde, se vztahuje na skupiny, které se zavádí kvůli ochraně amino skupiny proti nežádoucím reakcím během kroků při syntéze. Běžně používané N-chránicí skupiny jsou publikovány v knize Greene, Protective Groups In Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York (1981)). Výhodné N-chránicí skupiny zahrnují formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, t-butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, tbutyloxykarbonyl (Boc) a benzyloxykarbonyl (Cbz).

Termín O-chráněná karboxy skupina, jak je popsán zde, se vztahuje na estery nebo amidy chránící karboxylovou skupinu zaváděné kvůli chránění nebo zablokování skupiny karboxylové kyseliny během reakcí, které se týkají jiných funkčních skupin nebo míst sloučenin. Skupiny chránící karboxy skupinu jsou publikovány v knize Greene, Protective Groups In Organic Synthesis (1981). Dále mohou být skupiny chránící karboxy skupinu používány jak prekurzory léčiv, čímž mohou být snadno štěpeny in vivo např. enzymovou hydrolýzou k uvolnění biologicky aktivní výchozí látky. Takové skupiny jsou dobře známé odborné veřejnosti, jelikož se široce používají při chránění karboxylových skupiny v penicilinu a cefalosporinových oblastí jak je popsáno v patentech US č. 3,840,556 a 3,719,667.

Termín oxo, jak je popsán zde, se vztahuje na (=0).

Termín „farmaceuticky přijatelné prekurzory léčiv“, jak je používán zde, se vztahuje na ty prekurzory léčiv sloučenin předloženého vynálezu, které jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskou tkání a s tkání nižších zvířat bez způsobení toxicity, iritace, alergických reakcí, apod., úměrné rozumnému poměru užitek/riziko a účinné pro jejich zamýšlené použití, jakož i forem zwitterionu sloučenin předloženého vynálezu, tam kde jsou možné. Prekurzory léčiv předloženého vynálezu mohou být rychle transformovatelné in vivo na výchozí sloučeninu výše uvedeného vzorce např. hydrolýzou v krvi. Úplné informace se dají nalézt v T.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as

• 0 0 · 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 47

Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, oboje je zde uvedeno jako odkaz.

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán zde, se vztahuje na ty soli, které jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskými tkáněmi nebo tkáněmi nižších zvířat bez toxického působení, iritace, způsobení alergických reakcí, apod. a jsou úměrné rozumnému poměru prospěšnost/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou velmi dobře známy v oboru např. S. M. Berge, et al., podrobně popisuje farmaceuticky přijatelné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977). Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin vynálezu nebo samostatně reakcí volné báze reagující s vhodnou organickou kyselinou. Příklady adičních solí s kyselinou zahrnují acetát, adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, bisulfát, butyrát, borát, kafrát, kafrosulfonát, citrát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, chlorovodík, bromovodík, jodovodík, 2-hydroxyethansulfonát, laktobionát, laktát, laurát, lauryl, sulfát, malát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, toluensulfonát, undekanoát a valerát. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, takové jako lithné, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli apod. a netoxické kvartemí amonné soli a aminové kationty včetně amoniaku, tetramethylamonia, tetraethylamonia, methylaminu, dimethylaminu, trimethylaminu, triethylaminu, diethylaminu, ethylaminu, apod.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou existovat jako stereoizomery, kde jsou přítomna asymetrická nebo chirální centra. Tyto sloučeniny jsou označeny symboly „R“ a „S“ podle toho, jakou mají konfiguraci substituentů na chirálním atomu uhlíku. Předložený vynález předpokládá různé stereoizomery a jejich směsi. Stereoizomery zahrnují enantiomery a diastereomery a směsi enantiomerů nebo diastereomerů a směsi enantiomerů se označují jako (±). Jednotlivé stereoizomery sloučenin předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích látek, které obsahují asymetrická nebo chirální centra nebo přípravou racemické směsi následované štěpením v enantiomery, techniky odborné veřejnosti. Tyto způsoby štěpení v enantiomery jsou takové jako například: (1) připojení směsi enantiomerů na chirální « * « φ φ φ · φ φφφ φ · φφφφ φφ φ φ φ· • φ φ φ • φ φ · φ φ φ · φ φ φ φ φ· φφ pomocnou skupinu, separací výsledné směsi diastereomerů rekrystalizací nebo chromatografií a uvolněním opticky čistého produktu z pomocné skupiny nebo (2) přímá separace směsi optických enantiomerů na chirálních chromatografických sloupcích.

Ve sloučeninách předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také geometrické izomery. Předložený vynález zamýšlí různé geometrické izomery a jejich směsi vzniklé z uspořádání substituentů okolo dvojné vazby uhlík-uhlík nebo uspořádáním substituentů okolo karbocyklického kruhu. Substituenty okolo dvojné vazby uhlík-uhlík jsou značeny jako Z a E konfigurace, přičemž termín „Z“ reprezentuje substituenty na stejné straně dvojné vazby uhlík-uhlík a termín „E“ reprezentuje substituenty, které jsou vůči sobě na protilehlých stranách dvojné vazby uhlík-uhlík. Uspořádání substituentů kolem karbocyklického kruhu je značeno jako cis a trans, kde termín „cis“ reprezentuje substituenty na stejné straně roviny kruhu a termín „trans“ reprezentuje substituenty, které jsou vůči sobě v protilehlých rovinách kruhu. Směsi sloučenin, kde jsou substituenty uspořádány na obou stranách roviny kruhu, tzn. na stejné a na protilehlé mají označení cis/trans.

Způsoby pro studie vazby radioligandů s lidským receptorem v cytosolu pro glukokortikoid a progesteron

Byl použit postup popsaný v Anal. Biochem. 1970, 37, 244 - 252, zde uveden jako odkaz. Preparáty cytosolu izoformy lidského glukokortikoidního receptoru-α [GRX] a izoformy lidského progesteronového receptoru-A [PRA] se získaly od Ligand Pharmaceuticals (San Diego, CA). Oba receptory cDNA se klonovaly na vektory bakulo virusové exprese a exprimovány v insekto váných SF21 buňkách. Od Amersham Life Sciences (Arlington Heights, IL) se zakoupily [³H]-dexamethason (Dex, specifická aktivita 82 - 86 Ci/mmol) a [³H]-progesteron (Prog, specifická aktivita 97 - 102 Ci/mmol). Pláty MAFC NOB Multiscreen se skleněným vláknem typu C se zakoupily od Millipore (Burlington, MA). Hydroxyapatid Bio-Gel HTP gel byl od Bio-Rad Laboratories (Hercules, CA). Tris(hydroxymethyl)aminomethan (Tris), ethylendiamintetraoctová kyselina (EDTA), glycerol, dithiothreitol (DTT) a molybdenan sodný byly od Sigma Chemicals (St. Louis, MO). Scintilační tekutina byla od Packard Instrument (Meriden, CT).

Zásobní roztoky (32 mM) sloučenin se připravily v dimethylsulfoxidu (DMSO) a roztoky 50X zkušební sloučeniny se připravily z 32 mM roztoku s 20:20 směsí DMSO/ethanolu. Pak se 50X roztok zředil vázajícím pufiem, který obsahoval 10 mM Tri00 * 0 0 0

0 0 0

0 0 ♦

0 0 0

0 00

0 • 0 00 • 0 0 0

0 0 0 • 0 0·0

HCl, 1,5 mM EDTA, 10% glycerol, lmM DTT, 20 mM molybdenan sodný, s pH 7,5 při teplotě 4°C. Při stanoveních vazby se použil 1% DMSO/ethanol.

Vazebné reakce GRX a PRA se prováděly v plotnách Millipore Multiscreen. Pro vazebné stanovení GR se smíchaly [³H]-Dex (-35,000 dpm (~0,9 nM)), GRX cytosol (-35 pg proteinu), zkušební sloučenina a vázající pufr na celkový objem 200 μΐ a inkubovaly při teplotě 4°C přes noc v plotnovém třepacím stroji. Specifická vazba se definovala jako rozdíl mezi vazbou [³H]Prog v nepřítomnosti a v přítomnosti 3 μΜ neznačeného Prog.

Po celonoční inkubaci se do každé zkumavky přidalo 50 μΐ kašovité směsi hydroxyapatitu (25% hmotnost/objem) a plotny se inkubovaly po dobu 10 minut při teplotě °C v plotnovém třepacím stroji. Plotny se vysávaly vakuovou soustavou Millipore a každá zkumavka se propláchla 300 μΐ ledově studeného vázajícího pufřu. Do každé zkumavky se přidalo 250 μΐ alikvótního podílu Packard Microscint-20 a zkumavky se třepaly při pokojové teplotě po dobu 20 minut. Množství radioaktivity se stanovilo plotnovým snímacím zařízením.

Stanovení inhibiční konstanty (Ki)

Koncentrace zkušebních sloučenin, které inhibovaly 50 % specifické vazby (IC50) byly stanoveny Hillovou analýzou experimentů kompetitivních vazeb. Ki zkušebních sloučenin bylo stanoveno použitím Cheng-Prusoffovy rovnice Kí=IC5o/(1+[L*]/[Kl]), kde L* je koncentrace radioligandu a Kl je disociační konstanta radioligandu stanovená analýzou při nasycení. Pro GRX byla Kl -1,5 nM a pro PRA byla Kl -4,5 nM. Inhibiční účinnost sloučenin tohoto vynálezu a jejich selektivita pro GR a PR receptory je uvedena v tabulce 1

ΦΦ ΦΦ φ · φ φ • · · · φ φ φ · φ φ φ φ φ φ ΦΦ φ · φ φ φ · * φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ·· · φ φ

ΦΦ ΦΦ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ

Tabulka 1

	I Ki(nM) I
1 Číslo	! GR	f pR I
1 Příkladu	1	i i
5 i	i 8,6	1 10000 j
I 2	1 7,6	Ϊ 1702 1
3	I 4,8	I 2654	I
4	1 7	| 2960	1
5	1 357,5	10000 1
6	3,8	321 8
1 7		•5676
| 8	I 167,9	6007
1 9	1 60,5	1 10000
I 10	| 179,1 ( 10925
1 n	1 M	288
( 12	1 8,6	10000
I 13	1 Π.1	10000
14	5.2.....	10000 I
15	2,5	10000 j
I 16	8	10000 1
1 17	39	10000 i
i 18	10,5	1035 1
ί 19	6,7	4967 1
1 20	V I	S 1684 1
I 21	10,7 1	1 4017
22	6,5 I	10000
23	8,2 I	6153
24	3,5	14837
1 25	240,4 1	10000
1 26	2.1	13390
1 27	5,2	3580
1 28	4,7..	3271
29	7,7 .	7763 1
30	13	7924 I
31	12,2	10000 |

0* > «0 « > 0 0 <

» 0 0 » 0 0 « ♦· • 0

	51	00 00 ·· 0 0 0 0 « 0 0 0 0 0 00000 0 ·· 0000 ·0 ·♦
1 32	[ - v	| 1559 8
1 33	1 95,2	1 8318 I
I 34	4	1 4706 i
1 35	260	i 10000 I
1 36		i 1704 1
i 37	20	10000 I
i 38	207	1 10000 I
1 39	31	| 10000 8

• · * 0 000

41	9,5	3303
42	99	10000 1
1 43	72	10000 1
1 44	190 1 19524 1
I 45	15 i 10000
1 46	2,7 8 3436 i
1 47	174	10000 I
1 48	5,8........	2769
1 49	13	10000
1 50	4,9......	9449
I 51	18	7333
I 52	3	2269
53	8,1	2912
54	6,6	7344
55	8,2	10000
56	6,2	10000 I
1 57	50	4275 1
I 58	9	8572
1 59	9,5	16582
60	14	10493
61	62	14393
62	12	10000
63	511	10000
64	62	1671
I 65	591	10000

ΦΦ ·· • φ φ φ φ φ · φ · · φ φ · φφφφ φφ • φ «· φ φ φ · φ φ φ · φ φ φφφ φ φ φ • Φ φφ

Φ· φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ · φ φ φ · φ φ φφ

66 | 2,7 | 502 |
67	21,7	10000 |
I 68	8	9054
Γ 69	15	17331
I 70	25,5	7301
1 71	7,7	484
Ι 72	17,8	1454 I
1 73	10,3	4500 1
1 74	119 .	4877
75	. 7,3 .......	13800
76	152	10000
77	. . V6	Í73
78	80^5	10000
79	. 1?, 2 . ..	10000
80	168,2	10000
81	155,3	10000
82	22,9	327
83	54,8	2210
84	173 .	10000
85	3,5	10000
8 86	2,1....	10000
I 87	ύ..	10000
1 88	6	15327
1 89	275	10000
I 90	7,6	10000
I 91	17	10000 Ι
1 92	12	10000 I
I 93	148	10000 |
ι 94	43	10000 |
95	31	10000 |
96	10	9163 ι
97	320	10000
98	9,8 .......	10000
i 99	1	10000 1

« · ·« »* • · · * ♦ ··» • 9

9999 99

99

9 9 9 • · 9 99

9 9

99

9 9 9

9 9 · • · ♦ · · • 9 9 9

99

1 loo	Γ 7,8	i 10000
101	1. Hf4	I 10000
102	1 17,7	I 10000
103	5,2	1 10000 1
104		1 10000 1
105	9	1 >10000 8
106	62	i >10000 8
107	1 215	1 >10000 1
108	638	1 >10000 i
109	Μ	1 10000 I
110	5.6	1 10000 i
111	72	I 10000 i
112	31	10000 8
113	V	10000 |
114	12	10000 |
115	17	10000 I
116	¥	10000 1
117	12	10000 I
118	43	10000
119	6r9	I 10000
120	30,3	6235
121	11,3	I 672
122	11,8	1 1409
123	J	9568
124	3,2	1 1611
125	36,6 i	10000 8
126	2,9 |	• 1407 8
127	29,3 |	10000
128	5,9.....-	10000
129	5,5 .	3621
130	11^9 I	I 1054
131	7,71	996
132	230	9890
133	3.6 |	4867

··« · • ··♦ » »

i 134	238	10000 |
I 135		1
I 136	37	2700
I 137	- V	2410 j
I 138	- - ú	5600 J
I 139	235	4800 8
I 140	13	10000 I
1 141	10	10000
1 142	51	10000
1 143	91	8100
1 144	7,7	10000
145	78 ]	10000 j
146	8,3 |	' 8300 |
147	15	1 9300
9 148	2?8	' 10000
D 149	v	4063
1 150	106	10000
I 151	298	10000
1 152	! 8	ioooo 8
153	f	íoooo 8
154		10000 I
155	0,86	ioooo 8
I 156	Óf9	4100 8
I 157	Ý-	433 I
158		ioooo 8
159	3,8	1837 I
1 160	1 8	10000 8
161	V .....	IOOOO |
162	6,5	ioooo 8
163	2;6 .	10000 8
164	36	IOOOO
165	14	IOOOO
166	8,16	5631
1 167	21	IOOOO

«· ·· φ φ φ ·

Φ · 1 Λ

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ · Φ

ΦΦ *· φφ φ

Φ· • * · • · · φφφ φ φ φφ φφ ·» φ φ φ « φ · · φ φ φ φφφ φ φ φ φφ φ*

I 168	- 2Γ5	Ι 10000
I 169	300	1 10000
1 ΐ7θ	82	1 10000
Ι 171	3,3	| 7429
1 172	7	9900
I 173	32	10000
174	270	10000 |
175	44	7700 1
176	88	>10000 1
178	468	10000 [
179	V	2750 j
1 180	18	733 I
1 181	207	10000
1 182	23	10000
1 183	38	10000
184	40	10000
185	288	10000
186	90	10000
187	46	3900
188	4,9	5300
189	6,4	1700
190	6,Í5	1586
191	2,9	1190
1 192		10000 1
I 193	ý>..	2184 1
I 194	77	10000 1
195	i	10000 I
1 196		1
197	28	10000
198	0,65	2130
199	106	10000
200	45	10000
201	114	10000
202	134	10000 I

1 203	I 85	10000 1
I 204	1 74	10000
I 205	U,4	10000
1 206	201	10000
206A	4192
207	22	[ 10000
208	25	! 970
L 209	2,0	5462 1
210	21	710 S
211	5,3	10000 I
212	13	10000 1
I 213	67	10000 i
I 214	.....5.7 ......	10000
1 215	20	10000
i 216	0}58	7,6 j
1 217	1	65*1 r .
i 218	lf<5 .....	227
I 219	¥	178
1 220	0,66	527
221	<5^6	V
222	0f47	9,9
223	2/ ..	297 1
224	/7	786
225	155	5010
226	2,6	220 |
227		1930
228	¥	29,5
255	34,7	1358
230	¥	50.3
231	30,2	1870
| 232	¥. ...	230
233	¥	350
234	3,8	202
235	o34	155

1 236	<5^5	36.2 |
1 237	¥	is 1
I 258	V
I 235	Í<S,8	240 8
I 24ύ	52,2	2173 1
i 241	0,69	61,1 I
I 242		5555 j
X 243	¥	21^2 1
244	6,3	804 I
245	0^95	11$ |
	3^57	113 1
247	0,86	195 1
	1	870 8
249	ό,δ'ΰ	488 1
25Ó	2,4	1475 8
251		Ϊ63 i
252		135 i
.ΛΧ_. 253	o^S	42 1
254	24 .	1Š24 I n
255 I		1434 8
	3,8 |	266
8 257	10	1624
1 258	10,7	879
I 259	¥
i 260	3^3	250 1
1 261	0,75	161 I
I 2δ2	¥	150
I 263	2,2	59,6
I 264	0,51	307
265	767	1499
26Š	0,71	102
267	0,7$	558
26S	3JS4	486
265	1	2467

• 0 ·· 00 ·· ·· ·· • · · 0 · · · 0 u * · · • · · · 0 0 · · ·· 0 • ····· 0 ··· · · ·· 0 • · · · ····· • · · · · · 00 · 0 · · 00

1 570	0,66	[ 4756
1 271	0^2	2288
1 572	0)39	66,4
I 273	0,56	35,8
1 274	0,69	386
1 275	H,7	2873
1 276
1 277	11,3	272
1 278	V	533
I 279	12,4	1900
1 280	l,6	10000
8 281	0,84	526
I 282	°f5	42
283		60,4
284	110	2097
2&5	436	3757
286	64	3029 i
2§7	346	3502
I 288	0,86	4Π80
I 289	0,73	260
1 550	12,1	611
I 291	V	592
292	487	8338
293	12	3742
294	Í3jS	1307
295	0,67	59,3
296	0,63	476
297	V	4844
298	y	10000
298		10000
299	v	2900
300	5,3	34,4
301	16	113
302 _	V	99

Φ φ φ · · φ φ · φ φ • · · · · · · • ··· φ · φ φφφ • ΦΦΦ· ···· φφ φφ «· φφ φφ

I” 303	4,9	1 58/5 1
| 253	34,5	I 681 I
i 305	2	6$ΐ9
306	717	4455
307	4,6	27,8
3δ§	50^8	960
30$	1,9	60,7
1' sis.....	4,4	382
I 311	15	10000
I 312	8,4.	10000
Ι 313	6,4.......	10000
1 314		10000
1 315	13	10000 δ
1 316	11	10000 S
I 317	6,5	10000
318	553	10000
319	16	492 1
320	49	3050 Ι
321	44	2880
322	107	2300
323	428	10000
324	24	10000
325	24	10000
326	228	10000
327	V	1457
329	ν .	192
330	4 -	53
331	Μ2	10000
332	18	10000
333	5,6	3670
334	9 5.	10000
335	6Η	10000
336	9,5	1564
337	3,3 [ι Γ...............	702

338	61	10000
339	112	10000
340	. . Μ	254
341	2,5	10000
1 342	2586	10000 8
1 343	V	4700
I 344	δ^6
1 345	s?	3000
1 346	44	5110
fi 347	128	10000 |
Β 348	Ó,89	171 I
I 349	10,5 1	10000 1
8 350	6,22	10000 8
351	93	10000 1
352	58	10000
353	20	10000
354	32	1500
355	27	4280 8
356	15	2968
357	59,8	10000
358	V	§563
359	11,3	~l219
360	33,7	10000
361	95,7	5143
	6,5	3570
363	5	3942
364	424	ΐδδδδ
365	2,2	98
366	V	83,9
367	2,2	7,6
368	0,21 1	i 61 I
369	0,41	2528 1

372	Γ 1,8 | 164 |
575	5j I 275 Ι
1 374	9,0 -	222
1 575	5	1093
| 376	0,78	156
377	51	3085
57S ”	¥	440 Ι
	¥
380	¥	204
......™.....		9825
5S2	2,2
		46
384	0,67	197
385	0,9	170
386	6ί5	105
5S7	0,65	Γδ5
388	2,8	199
I 385	0,58	27,5
I 55δ	~ 0J56	520
591	¥	ϊδ§7
552	*ζ2
393	0,76	589
394	0,89	109
555	Υ	1213
555	6,3	2125
597	2,3	22^ I
	6,7	1085 |
599	24,4	10000
400	3,5	5962
401	134	6083
402	3,3	Γδδ55
405	131	1Ó000
404	V	49^7
1 353	V1	25,1

• ·· φ · · · φ · · · « ·· · · ·« · φ «+ * φ ΦΦΦ φ φ φ ΦΦΦ φ · · φ · φ ΦΦΦ φ « · φ · φφφφ Φ· φφ «φ ·· φφ

1 406	2,3	1 |
I 407		1^4 1
i 4δ§	112	14138 I
1 409	V	42 1
1 410	V	25,7 j
I 411	5j6Š	v I
8 412	9	222 8
8 413	δ^2	60,8 j
I 414	93,2 Ν 21805 β
1 415 U	' I
I 416	3,1 | 394
I 417	3 1	I i°,5 (
8 418	ι,4	2>i 1
I 419	56,9	286 8
1 42δ	125	2396 Β
I 421		ΐψ> |
I 422	ÓJ28	2t9 J
Β 423		5Ϊ34
424		19$2
425	0,3$	5942
426	0,85	110
427	7,8	2205
428	0,91	204
429	V	25)1
’ 450	4,8	251
431	113	ϊοδδδ
I 432	¥	207
I 433	30,2	1413
I 434	0^96	123
I 435 Η	120	734
1 436	18,8	5919
1 437	~Ίψΐ	445
[ 438 '	0,89 1 129
I 439	1,2 | 202

• ♦ · · * ·· · • ·· · · Β Β · • · · · · · · ♦ · Β • Β Β · Β Β β ·· · · · · Β ·

I 44b	δ/7ϋ	...... 390
1 441	0^42	52§“
8	v
I 443	63,5	ΐοδδδ
8 444	Y	406
1	4	347

Předložený vynález také poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny předloženého vynálezu připravované dohromady s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické přípravky mohou být speciálně připravované pro perorální aplikaci v tuhých nebo tekutých formách, pro parenterální injekci nebo pro rektální aplikaci.

Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu mohou být aplikovány lidem nebo jiným savcům perorálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, místně (prášky, mastmi nebo kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo nazální spray. Termín „parenterálně“, jak je používán zde, se vztahuje na způsoby aplikace, které zahrnují intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intrastemální, subkutánní a intraartikulámí injekci a infuzi.

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu pro parenterální injekci obsahují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, jakož i sterilní zásypy pro rekonstituci do sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí těsně před použitím. Příklady vhodných vodných a bezvodých nosičů, ředících roztoků, rozpouštědel nebo přenašečů zahrnují vodu, ethanol, polyoly (jako glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, apod.), a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako olivový olej) a injikovatelné organické estery takové jako ethyloleát. Vlastní tekutost může být udržována např. použitím potahových látek jako např. lecithin, udržováním požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím surfaktantů. Naopak, zredukovaná velikost částic může udržovat biologickou aktivitu.

Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans, takové jako konzervační látky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevence proti působení mikroorganismů může být docílena inkluzí různých antibakteriálních a antifungálních agens, takových jako paraben, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová, apod. Může být také požadováno zahrnutí izotonických

0 • 00 0 0 • 0

• ♦ • · 0 0 0 0 agens, takových jako cukry, chlorid sodný, apod. Prolongovaná absorpce injikovatelných farmaceutických forem může být vyvolána inkluzí agens, takových jako monostearát hlinitý a želatina, které zpožďují absorpci.

Pro prodloužení efektu léku, je často žádoucí zadržet absorpci léku při podkožní nebo intramuskulární injekci. To může být docíleno použitím tekutých suspenzí krystalických nebo amorfních látek se špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léku, pak závisí na jeho míře rozpouštění, která může záviset na krystalické velikosti a krystalické formě. Jiným způsobem je pomalejší absorpce parenterálně aplikované formy léku docílena rozpouštěním nebo suspenzací léku v olejovém vehikulu.

Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny formováním mikrozapouzdřených matricí léčiva v biodegradovatelných polymerech, takových jako polylaktid-polyglykolid, poly(orthoestery) a poly(anhydridy). Míra uvolňování léčiva může být řízena podle v závislosti na poměru léčiva ku polymeru a původu používaných jednotlivých polymerů. Depotní injikovatelné formulace jsou také připraveny zachycením léčiva v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou snášenlivé s tělními tkáněmi.

Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriálně zadržující filtr nebo inkorporací sterilačních agens ve formě sterilních tuhých přípravků, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiných sterilních injikovatelných medií těsně před použitím.

Dávky v pevné formě pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tabletky, pilulky, zásypy a granule. V takovýchto dávkovačích formách je aktivní sloučenina namíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, takovým jako citrát sodný nebo fosforečnan divápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly jako například škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina orthokřemiěitá, b) pojivý, takovými jako například karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a klovatina, c) zvlhčovacími prostředky, takovými jako například glycerol, d) dezintegrujícími prostředky, takovými jako například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) inhibitory roztoků, takovými jako například parafin, f) akcelerátory absorpce, takovými jako například kvartemí amoniové sloučeniny, g) detergenty ,takovými jako například cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty takovými jako například kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy jako například mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, natriumlaurylsulfát a jejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.

99

9 9 9

9 9 ·

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 · • ♦·♦ 9 9

99 9 9

9 9 9

9 9 9 · · *· • · ·

9 9

Pevné přípravky podobného typu mohou být také upotřebeny jako plnidla v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslí použitím takových excipientů jako laktóza nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly s vysokou relativní molekulovou hmotností, apod.

Dávky v pevné formě, takové jako tabletky, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být připraveny s povlaky a pouzdry, takovými jako enterické povlaky a s jinými povlaky dobře známými v oboru farmaceutických formulací. Dávky v pevné formě mohou případně obsahovat zakalující agens a mohou také být prosty takových přípravků, které uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složky v určité části intestinálního traktu, případně do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymerní látky a vosky.

Aktivní sloučeniny mohou být také v mikrozapouzdřené formě s jedním nebo více shora uvedenými excipienty.

Dávky v tekuté formě pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou dávky v tekuté formě obsahovat inertní ředící roztoky běžně používané v oboru např. takové jako voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizující agens a emulgátory, takové jako ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olejně, kukuřičné, zárodečné, olivové, ricinové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi.

Ve srovnání s inertními ředícími roztoky mohou perorální přípravky zahrnovat také adjuvans, takové jako detergenty, emulgátory a suspenzační prostředky, přislazující prostředky, prostředky vytvářející chuť a prostředky uvolňující vonné látky.

Suspenze, kromě aktivních sloučenin, mohou obsahovat suspendační prostředky jako např. ethoxylované izostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a traganth a jejich směsi.

Přípravky pro rektální nebo vaginální aplikaci jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin tohoto vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipienty nebo nosiči, takovými jako kakaové máslo, polyethylenglykoly nebo čípky z vosku, které jsou pevné při pokojové teplotě, ale tekuté při teplotě těla a proto roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní aktivní tak sloučeninu.

φ 'φφ φ φ ♦ φφφ φ φ · · · • φ φ φ φφφφφ φφφφ φφ φφ φφ ♦* ··

Přípravky předloženého vynálezu mohou být také aplikovány ve formě lipozomů. Jak je známo v oboru, jsou lipozomy odvozeny obecně od fosfolipidů nebo jiných lipidových látek. Lipozomy jsou formovány monolamerálními nebo vícelamelámími hydratovánými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném mediu. Může být použit jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid schopný formování lipozomů. Předložené přípravky v lipozomální formě mohou obsahovat, podle sloučeniny předloženého vynálezu, stabilizační prostředky, konzervační prostředky, excipienty, apod. Výhodné lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecithiny) jak přírodní, tak i syntetické. Způsoby formování lipozomů jsou známy v oboru. K nahlédnutí např. Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), 33 et seq., což je zde doplněno jako odkaz.

Formy dávky pro místní aplikaci sloučeniny tohoto vynálezu dále zahrnují zásypy, spray, masti, inhalační prostředky. Účinná složka je přimíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem nebo pufrem podle potřeby. Oftalmické formulace, ušní kapky, oční masti, zásypy a roztoky jsou také zamýšleny v rozsahu předloženého vynálezu.

Skutečné hladiny dávek účinných složek ve farmaceutických přípravcích tohoto vynálezu mohou být různé tak, aby se obdrželo množství aktivní sloučenin(y), které je účinné k dosažení požadované terapeutické odezvy pro jednotlivé pacienty, přípravky a způsob aplikace. Vybraná hladina dávky bude záležet na aktivitě jednotlivé sloučeniny, způsobu aplikace, závažnosti stavu, který je ošetřován a stavu a předchozí léčebné historii pacienta, který je ošetřován. Nicméně je známo z dosavadního stavu techniky, že se začíná s nižšími dávkami sloučeniny než je požadováno k dosažení požadovaného terapeutického účinku a postupně se zvyšuje hladina dávky dokud se nedosáhne požadovaného účinku.

Obecná hladina dávky aplikovaná perorálně savčímu pacientu je přibližně od 1 do 50 mg, výhodněji přibližně od 5 do 20 mg, aktivní sloučeniny na kilogram tělesné váhy na den. Pokud je požadováno, může být účinná denní dávka rozdělena do několika dávek za účelem aplikace, např. od dvou do čtyř oddělených dávek denně.

Zkratky, které se použily v popisu schémat a příkladech, jsou následující:

BF₃ OEt₂ pro komplex trifluoridu boritého a diethyletheru;

DMF pro N, Y-dimethylformamid;

DMSO pro dimethylsulfoxid; a

THF pro tetrahydrofuran.

ΦΦ ΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

ΦΦ ΦΦ ΦΦ φ·

Φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ ΦΦ φ ΦΦ

Způsob syntézy

Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny ve spojitosti s následujícími schématy, které ilustrují způsoby, pomocí kterých mohou být připraveny sloučeniny vynálezu.

Syntézy sloučenin podle předloženého vynálezu jsou popsány ve schématech 1 - 21.

OMe

OMe

OMe

B(0H)₂

Jak je znázorněno na příkladech ve schéma 1, se dimethylether resorcinolu metaluje silnou bází jako např. n-butyllithium nebo sec-butyllithium, nechá reagovat s trialkoxyboritanem jako např. trimethyl- nebo triizopropylboritan a hydrolyzuje kyselinou jako např. 2M HC1 k získání derivátu kyseliny borité 1 A. Reakce sloučeniny 1A s methyl-(5nitro-2-brombenzoát) za přítomnosti katalyzátoru (palladium) jako např. komplexu tetrakis(trifenylfosfin)palladia nebo dichlorbis(trifenylfosfm)palladnatého komplexu poskytne bifenyl IB. Demethylace sloučeniny IB se docílí činidly jako např. BBr3 k získání hydroxylaktonu IC, který se nechá reagovat s alkylačním činidlem jako např. methyljodid k získání sloučeniny ID. Konverze sloučeniny ID na amin IE se dosáhne použitím plynného vodíku a katalyzátoru (palladium) jako např. 10% palladium na aktivním uhlí. Sloučenina IE se konvertuje na chinolin IF kruhovou anulační reakcí podle Skraupa. Zavedení funkcionalizace v poloze C5 sloučeniny IF k získání sloučeniny 1 se dosáhne adicí organokovových činidel jako např. fenyllithia na C5 karbonyl k obdržení sloučeniny 1G, • · • 4 následované deoxygenací Lewisových kyselin jako např. BF₃OEt₃ a redukčních činidel jako např. trietylmonosilan k získání sloučeniny 1.

Schéma 2

Výhodnější způsob, jak získat sloučeniny tohoto vynálezu, je uveden ve schéma 2. Sloučenina 1F se konvertuje na methylacetal 2B, přes hemiacetal 2A, použitím postupu o dvou krocích zahrnující konverzi sloučeniny 1F na 2A pomocí činidel jako např. diizobutylaluminiumhydrid v aprotickém rozpouštědle jako např. dichlormethan následované kysele katalýzo váným formováním acetalu kyselinami jako např. monohydrát ptoluensulfonové kyseliny a alkoholy jako např. methanol k obdržení sloučeniny 2B, která se pak nechá reagovat s nukleofílem např. allyltrimethylsilanem za přítomnosti Lewisovy kyseliny např. směsi trifluoridu boritého a diethyletheru k připravení C5 allylových analogů, např. Příklad 2. Lewisova kyselina/komplex methylacetalu se také kondenzuje organomagnesiovými chloridy, bromidy nebo jodidy k získání sloučeniny tohoto vynálezu, např. Příklad 11.

• · • · • * ·· ·♦ ·· • · · · · • ♦ · · ·

Ml · · · · · • · · · · ·· ·♦ ··

Schéma 3

3C: R=S0zCF₃

3: R=NHMe 4: R=CC>2Me 5: R=CH=CH₂ 6: R=CsCH

Jak je uvedeno ve schéma 3, poloha Cio se podrobí stejné redukci/ za podmínek Skraupovy reakce popsané ve schéma 1 k získání hydroxychinolinu 3B. Sloučenina 3B se konvertuje na derivát triflátu 3C činidly např. anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny, pak derivatizuje v poloze C5, jak je popsáno ve schéma 1 a 2 k získání analog např. 3D. Při kopulačních reakcích zprostředkovaných katalyzátory (palladium) pro amince, karbonylace, kopulační reakce podle Stilleho a modifikované reakce podle Sonagashira se použily funkcionalizované trifláty v poloze C10 a byly obdrženy aminomethylové, karbomethoxyové, vinylové a acetylenové deriváty sloučeniny 3D jako např. allyl substituovaný v poloze C5 v příkladetlp, 4, 5 a 6.

• 0 00

0 · · • 0 « «

• 0 0 *

0000 00

000 0 0 »00 0 0 · 00 00

7Β: R=TBS 9; R=Et

7: R=H 10: R=C(O)Me

Jak je uvedeno ve schéma 4, reakce sloučeniny 3B s etherem /erZ-butyldimethylsilylu (TBS) a bází např. imidazol, triethylamin nebo diizopropylethylamin a íunkcionalizace v poloze C5, jak je popsána ve schéma 1-3, poskytne silan 7B. Odstranění silanové skupiny činidly např. tetra(n-butylamoniumfluorid) v THF k získání fenolu 7 a reakce s R-X nebo RC(O)X, kde R je alkylová skupina a X je odstupující skupina např. halogen poskytne alkoxy nebo karboxy sloučeniny např. příklady 9 a 10. Analoga halogenalkoxy skupiny se připraví ze sloučeniny 3B nukleofílním nahrazením použitím polyhalogenovaného alkylačního činidla např. CF2HCI k získání sloučeniny 8A následované funkcionalizací v poloze C5 sloučeniny 8A, jak je popsáno ve schématech 1-3, čímž se získání sloučenina 8.

• « 9 9

9 9 • 9 9 9 • 9 9 «

» · »

Schéma 5 ·· ·-* • · · · ♦ * · • ··· • · ···· ·* ·« « » · • · ·

9 • »

12: R=C(O)CH₃ 13: R=H 14: R=CH2SMe 15: R=C(O)NMe₂

128: R=H 12C: R=C(O)CH₃

Jak je uvedeno ve schéma 5, sloučenina 1F se nechá reagovat s lithiovaným Ochráněným fenolovým činidlem např. 3-(methoxymethoxy)fenyllithium k získání sloučeniny 12A. Chrániči skupina se odštěpí v kyselém médiu např. methanolová nebo vodní HC1 k získání diolu 12B, který se konvertuje na fenylacetát 12C činidly např. acetylchloridem a bází např. pyridinem, triethylaminem nebo diizopropylethylaminem. Terciární alkohol se pak redukuje způsobem popsaným ve schéma 1 a acetátová skupina příkladu 12 se odstraní k získání přikladu 13. Příklad 13 se alkyluje nebo acyluje způsobem popsaným ve schéma 4 k získání příkladů 14 a 15.

·· • · · $ · · ·· ·· • · · * • · · • BBB • · ··»· Β· r ·» • · · • Β · • ··· • · » Β·

»· • Β »·

Jak je uvedeno ve schéma 6, funkční skupina v meta poloze fenylového kruhu v poloze C5 se zavede použitím metahalogenfenylových analogů, např. příklad 11, připravených způsobem popsaným ve schéma 2. Kopulační reakce nebo aminace podle Stilleho nebo Suzukiho s katalyzátory (palladium) např. [l,l-bis(difenylfosfino)ferocen]dichlorpalladnatý komplex nebo tetrakis(trifenylfosfin)palladium za přítomnosti ligandů např. tributylstannylfuran nebo morfolin poskytne uhlíkem nebo dusíkem vázané skupiny v poloze meta aromatického kruhu v poloze C5, jak je uvedeno v příkladech 16 a 17.

• · • ·

73	• ··· · · · ··· · · · · • · · · ···· ···· ·· · · · · ··
Schéma 7
	R
QXú — (X	yJ-H
OMe OMe *1
H x	fP
1F	18
Jak je uvedeno ve schéma 7, sloučenina 1F se nechá	reagovat s hořečnatými

halogenidy, výhodně bromidy, k získání hemiketalu (meziprodukt), který se pak nechá reagovat s kyselými katalyzátory např. para-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina nebo vodná kyselina chlorovodíková k získání případně substituovaných analog např. E a Z izomerů sloučeniny 18.

Bylo zjištěno, že chemický proces uvedený ve schéma 1 je obecný. To znamená, že mohly být připraveny různé tetracyklické jádra ze zásoby anisolů přes jejich odpovídající borité kyseliny způsobem podle schéma 8.

Schéma 8

Schéma 8 uvádí použitelnost chemických postupů popsaných ve schéma 1 a příkladech 1 - 131 na syntézy nových jader se jinými substituenty než alkoxy skupinou v poloze Cio. Metalace do ortho polohy substituovaných anisolů silnou bází např. nbutyllithičm nebo sec-butyllithiem následované postoupnou reakcí s trialkoxyboritanem např. trimethyl- nebo triizopropylboritanem a hydrolýžou kyselinou, jak je uvedeno ve schéma 1, poskytne příslušně substituované borité kyseliny, které se pak zpracovávají na sloučeniny vzorce I použitím chemických postupů popsaných výše. Další zpracování kruhu k obdržení jader 1 -17 je popsáno níže.

...........

Příklady nových tetracyklických jader připravených použitím chemického postupu popsaného ve schéma 8 jsou uvedeny níže.

Schéma 9

Další derivatizace jádra 1 použitím způsobu dobře známých v dosavadním stavu techniky poskytne další tetracyklický kumarin pro následné zpracování v poloze C5, jak je uvedeno ve schéma 9. Například selektivní alkylace v poloze C,o hydroxylu jádra 1 alkylačními činidly (např. methyljodid) a bází např. uhličitanem draselným poskytne jádro 7, Selektivní derivatizace jádra 1 v poloze C7 halogenačními činidly např. brómem nebo Nbromsukcinimidem poskytne jádro 8 - prekurzor sloučeniny vzorce I.

• · • · • · • ·

Příklad 1F

Schéma 10

Schéma 10 ukazuje další chemický postup selektivního hromování. Regio<he.v*íc5«/ hromování z příkladu 1F, řízené methoxy skupinou na Cio a volba bromačního činidla, poskytne jádra 9, 10 a 11. Tyto hromované kruhy byly dále derivatizovány v hromovaných polohy(a) tranzičním kovem katalyzovaným zavedením různých funkčních skupin.

R = nižší acyl R = nižší alkyl

Jakje uvedeno ve schéma 11, jádra mající funkční skupinu fenolového hydroxylu byly způsoby známými z dosavadního stavu techniky buď dehydroxylovány (jak je uvedeno pro jádro 2), acetylovány anebo alkylovány. Viz Larock, Comprehensive Organic Transformation. AGuide to Functional Group Preparations VCH Publishers, New York (1989), zde uvedeno jako odkaz.

·· ·· ··

Schéma 12 ukazuje zavedení substituované cyklohexenylové skupiny adicí, která je katalyzovaná Lewisovou kyselinou, enoletheru chráněného tert-butyldimethylsilylem do polohy C5 sloučeniny z příkladu 2B. Po zavedení se diastereoizomery a produkty změny uspořádání separují a alkoxykarbonylová skupina se případně redukuje na hydroxyalkylovou skupinu.

Jak je uvedeno ve schéma 13, je vinylbromidová skupina sloučenina např. příklad 147 dále derivatizována v hromovaných polohách(ze) k získání množství substituentů R19 řdchodným kovem katalyzovaným zavedením různých funkčních skupin např. popsaných ve schéma 10.

• · • ·

Příklad 69 nh₂

Schéma 14

H

Příklad 177 » ··«·· 0 00000 00 1 0 00 · 0 0 0 1 »000 00 00 ·0 0*

„AČ

OCH₃«

H

Příklad 176

Jak je uvedeno ve schéma 14, zavedení ftalimidu na sloučeninu příkladu 69 podle Mitsunobua a odstranění imidové skupiny hydrazinem poskytne alkylamino skupinu příkladu 177, která se dále derivatizuje na sloučeninu příkladu 178 reakcí s di(tert-butyl)dikarbonátem.

Příklad 44

Xi=CON(CH₃)2 ( Příklad 182) Xi=CH₂OCH₃ (Příklad 183)

Jak je uvedeno ve schéma 15, zpracování nitrilu C5 sloučeniny příkladu 44 na α,βnenasycený ester sloučeniny příkladu 179 následované selektivní redukcí alkoxykarbonylové skupiny na alkenylalkohol (Xi je H) poskytne prekurzory pro karbamáty a methoxymethylethery sloučeniny příkladů 182 a 183.

Příklad 46

• · · · · · «· * · · ·

Η

Příklad 200

Jak je uvedeno ve schéma 16, konverze esteru sloučeniny příkladu 46 na její Weinrebův derivát amidu sloučeniny příkladu 185 a další redukce na aldehyd sloučeniny příkladu 186 poskytne prekurzory pro alkeny sloučenin příkladů 187, 194, 195 a 200 reakcí aldehydů s množství komerčně dostupného Wittig Homer-Wadsworth-Emmons činidel.

• 4

9 44 4 9

Příklad 215: Z=N;X,Y=C

Jak je uvedeno ve schéma 17, sloučenina příkladu 1F se konvertuje na aldehyd s otevřeným kruhem použitím dvou krokového postupu zahrnujícího reakci s redukčním činidlem např. diizobutylaluminiumhydridem v aprotickém rozpouštědle např. dichlomethanu následované reakcí se silylačním činidlem např. tertbutyldimethylsilylchloridem za přítomnosti báze např. tert-butoxid draselný. Přidání organokovových činidel např. lithiopyridiny na aldehyd produkuje benzylové alkoholy (R = pyridyl), které by pak mohly být konvertovány na analog např. sloučeniny příkladů 213 215 použitím dvou krokového postupu zahrnujícího odstranění křemíkové skupiny činidly např. tetrabutylamoniumfluoridem a další cyklizaci použitím kombinací činidel např. triethylfosfin a l,l '-(azodikarbonyl)dipiperidin.

• · · · » · · 1 » · · 4 ♦ · ··

Příklad 333: X|=-C^CH

Příklad 335: Xj=-OCH₃ Příklad 337: X_t=H

Příklad X,: R=H Příklad Xf R=Me

Jak je uvedeno ve schéma 18, sloučenina příkladu 7 se konvertuje na derivát triflátu činidly např. anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny, pak derivatizuje v poloze Cio použitím způsobů popsaných ve schéma 3. Redukce sloučeniny příkladu 335 činidly např. diizobutylaluminiumhydridem poskytne sloučeninu příkladu 336. Reakcí sloučeniny příkladu 336 oxidačním činidlem např. tetrapropylamoniumruthenistanem se získání sloučenina příkladu 337. Alkylace sloučeniny příkladu 336 by mohla být docílena činidly např. jodmethanem za přítomnosti báze např. bis(trimethylsilyl)amidem draselným k získání analog např. sloučeniny příkladu 338.

Příklad 340: R=H Příklad 341: R=Me

Jak je uvedeno ve schéma 19, triflát 3C se také může konvertovat na vinylderivát Cio sloučeniny příkladu 339 a dále na jeho methylacetal použitím způsobů popsaných ve schématech 3 a 2. Acetal se nechá reagovat s nukleofily např. 3-(trimethylsilyl)cyklohexenem nebo 3-(dimethylfenylsilyl)-3-methylcyklohexenem za přítomnosti Lewisovy kyseliny např. trifluoridetherátu boritého k získání analogmapř. sloučenin příkladů 340 a 341.

• · · • · · • 9 99

Schéma 20 ,0^0

CL^O (CHsh

(CH₃)₂N«yS

O

H

Příklad 343 • 9 9

9 9

9 9

9

99 99

Zavedení síry v poloze Cio sloučeniny příkladu 3B je uvedeno ve schéma 20. Sloučenina příkladu 3B se pak nechá reagovat s činidly např. dimethylkarbamoylchloridem k získání thionokarbamátu, který podléhá tepelnému přesmyku, čímž vznikne vazba S-C v poloze Cio. Podle schéma 2 se zavede allylová skupina do polohy C5. Hydrolýza silnou bází např. hydroxidem draselným a alkylace síry elektrofilem např. jodmethanem za přítomnosti báze např. uhličitanu česného poskytne analog mající thioalkoxy funkční skupinu v poloze C10 např. sloučenina příkladu 343.

4 • 4 4 · • 4 ·

4 4 4

4

4 4 4 44

44 ·4 44

44 4 4 44 4

44 4 4 4·· « 4 44444 44 4

4 4 4 4 4 4

44 44 44

Schéma 21

Způsob jak připravit sloučeniny příkladů 320 - 323 je uveden ve schéma 21. Sloučenina příkladu 2B se nechá reagovat s nukleofilem např. tributylvinylcínem za přítomnosti Lewisových kyselin např. trifluoriddiethyletherátem boritým k získání sloučeniny příkladu 320, který se pak kupluje s arylhalogenidem např. jodbenzenem za přítomnosti katalyzátoru např. octanu palladnatého k získání trans izomerů sloučeniny příkladu 321. Komplex Lewisova kyselina/methylacetal se také kondenzuje tributylfenylacetylenylcínem k získání sloučeniny příkladu 322, která se pak částečně hydrogenuje za přítomnosti katalyzátoru např. palladia na BaSO₄ k získání cis izomerů sloučeniny příkladu 323.

Je zřetelné z předešlých schémat a z následujících příkladů, že substituenty Ri, R2, R3, R4, R₅, Rg, Rig, Rig-, Rn, Říš, Říš, Y, R2 a L₂ mohou být určovány na základě výběru z příslušných komerčně dostupných nebo známých výchozích látek (např. substituované methoxybenzeny) nebo zavedeny syntetickými způsoby pomocí známých chemických metod např. podle způsobů uvedených v knize Larock Comprehensive Organic Transformations. A Guíde to Functional Group Preparations VCH Publishers, New York (1989), zde uvedeno jako odkaz.

Odborné veřejnosti je jasné, že selektivní zavedení a sejmutí chránících skupin závisející na charakteru substituentů Ri, R₂, R3, R4, R5, R<>, Rió, Rig·, R17, Ris, Ris , Y, R2 a L₂ může být provedeno různými způsoby nebo počtem kroků. Běžně používané chránící skupiny jsou publikovány v knize Greene Protective Groups In Organic Synthesis John Wiley & Sons, New York (1981), zde uvedeno jako odkaz.

>4 ♦ ·· ·· ·» ·* • · · · » · · « • · » · «·· « • · ···«· 9 9 9

9 · 9 9 9 9

99 99 99

Příklady provedení

Příklad 1

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Roztok 1,3-dimethoxybenzenu (33,2 g, 240 mmol) v hexanech (20 ml) při teplotě 20°C se nechá postupně reagovat s n-butyllithiem (100 ml z 2,4 M roztoku v hexanech, 240 mmol) a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminem (1,81 ml, 12 mmol), míchá při teplotě 23 °C po dobu 1,5 hodiny, ochladí na teplotu -78°C, nechá reagovat s triizopropylboritanem (60,9 ml, 264 mmol) v diethyletheru (60 ml) po dobu 1,5 hodiny, přidá se další diethylether(150 ml) k udržení míchání, které se provádí při teplotě 23°C po dobu 2 hodiny, poté se směs nalije do ledu (150 ml) a 3M HC1 ( 150 ml) a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje, čímž z roztoku precipituje bílá tuhá. Tuhá látka se spojí filtrací a promyje hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+NH₄)⁺.

Příklad 1B

Směs z příkladu IA, methyl-(5-nitro-2-brombenzoát) (25,8 g, 99,2 mmol), (21,7 g,l 19 mmol), uhličitan česný (97,1 g, 298 mmol) a dichlorbis-(trifenylfosfin)palladnatý (3,5 g, 5,0 mmol) v DMF (300 ml) se míchají po dobu 24 hodiny při teplotě 80°C, ochladí na teplotu 23°C, nechají reagovat s vodou (600 ml) a extrahují ethylacetátem (800 ml). Extrakt se suší (Na₂SO₄) a koncentruje, čímž z roztoku precipituje světle žlutá tuhá látka. Směs se umístní do mrazícího boxu (-20°C) na dobu 2 hodin, pak filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)⁺ a 335 (M+NKLt/.

Příklad IC

Roztok z příkladu 1B (11,1 g, 35,1 mmol) v dichlormethanu (60 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s bromidem boritým (25,0 g, 99,8 mmol), zahřívá při teplotě 23°C po dobu 1 hodiny, znovu ochladí na teplotu 78°C a nechá reagovat s methanolem (100 ml). Směs se zahřívá při teplotě 0°C a the precipitát se spojí filtrací a rekrystalizuje z methanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 275 (M+NH₄)⁺.

• 0 ·« 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 9 999 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99

Příklad ID

Směs z příkladu 1C (10,7 g, 41,6 mmol) a CS2CO3 (20,0 g, 61,4 mmol) v DMF (130 ml) při teplotě 23°C se nechá po kapkách reagovat s methyljodidem (22,8 g, 161 mmol), míchá po dobu 4 hodiny, nechá reagovat s vodou a extrahuje 1:1 ethylacetát/hexanem. Extrakt se koncentruje a výsledná tuhá látka se filtruje, promyje vodou (100 ml) a suší ve vakuu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+NH₄)⁺.

Přiklad IE

Suspenze z příkladu ID (11,2 g, 41,3 mmol) v dioxanu (400 ml) při teplotě 23°C se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (580 mg), zahřívá při teplotě 65° C, nechá reagovat s vodíkem, míchá za atmosférického tlaku po dobu 60 hodin, za horka filtruje přes prášek z mořských lastur (Celíte®) a koncentruje, čímž se vytvoří precipitát. Produkt se filtruje a suší ve vakuu, čímž se získá požadovaná sloučenina. Koncentrací matečného roztoku na polovinu jeho původní objemu se získá druhý výtěžek požadované sloučeniny. MS (DCI/NH3) m/z 242 (M+H)⁺ a 259 (M+NR,)*.

Příklad 1F

Roztok z příkladu IE (4,0 g, 16,6 mmol) a jod ( 1,7 g, 6,64 mmol) v acetonu (380 ml) v 11 utěsněné vysokotlaké nádobě ACE ze skla při teplotě 105°C se míchá po dobu 48 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu gradientovou elucí 0 až 12% gradientem ethylacetát/hexanů, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 322 (M+H)⁺.

Příklad 1G

Roztok z příkladu 1F (1,02 g, 3,18 mmol) v THF (20 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s roztokem fenyllithia (10,9 ml, 19,6 mmol) v cyklohexan/diethyletheru, zahřeje na teplotu -50°C,míchá po dobu 2 hodin, nechá reagovat s nasyceným NH₄C1, zahřívá při teplotě 25°C a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu 20% ethylacetát/hexany , čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H)⁺.

«φ ·» φ ♦ ΦΦ φ* ΦΦ • φ φ · · · φ φ φ ΦΦ · φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ · φφφ φ φ · φ φ φ φφφ φφφφφ φφφφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ

Příklad 1

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Roztok z příkladu 1G (0,67 g, 1,67 mmol) v dichlormethanu (30 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s triethylsilanem (2,91 g, 25,05 mmol) a BF3OEt₂ (0,95 g, 6,68 mmol), zahřeje na pokojovou teplotu, míchá po dobu 16 hodin a nechá reagovat s nasyceným NaHCCh. Organická vrstva se suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 5% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 384 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,00 (d, 1H), 7,19 (m, 5H), 6,9 (dd, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,8 (s, 3 H), 1,83 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C₂gH₂5NO₂: C, 81,42; H, 6,58; N, 3,65. Zjištěno: C, 81,28; H, 6,30; N, 3,47.

Příklad 2

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin

Příklad 2A

Roztok z příkladu IF (6,65 g, 20,69 mmol) v dichlormethanu (500 ml) při teplotě -78°C se nechá po kapkách reagovat s 1M hydridem diizobutylhlinitým v hexanech (47,6 ml, 47,6 mmol), míchá po dobu 2 hodin, postupně nechá reagovat s nasycenou vodnou Rochellovou solí (300 ml) a ethylacetátem (600 ml) a intenzivně míchá po dobu 4 hodin. Extrakt se promyje solankou, suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 306 (M-0H)⁺.

Příklad 2B

Roztok z příkladu 2A (4,20 g, 12,99 mmol) v methanolu (150 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s p-toluensulfonovou kyselinou v H₂O ( 1,2 g, 20% hm.) míchá po dobu 30 minut, míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, chladí při teplotě 0°C po dobu 30 minut a filtruje. Tuhá látka se promyje hexany a suší ve vakuu, čímž se získá požadovaná sloučenina. Filtrát se nalije do nasyceného roztoku NaHCO₃ a extrahuje ethylacetátem.

Extrakt se promyje solankou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu 10-20% ethylacetát/hexany, čímž se získá další požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 306 (M-0CH₃)⁺.

φφ φφ ·· φφ ♦ ΦΦΦ φ φφφφ φφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φφ φφ φφ φφ

Příklad 2

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin

Roztok z příkladu 2B (2,50 g, 7,41 mmol) v dichlormethanu (225 ml) se nechá reagovat s allyltrimethylsilanem (4,0 ml, 25,2 mmol), ochladí na teplotu -78°C, nechá po kapkách reagovat s BF₃-OEt2 (3,1 ml, 25,2 mmol), míchá po dobu 15 minut při teplotě -78°C, zahřívá při teplotě 0°C po dobu 30 minut, nechá reagovat s nasyceným roztokem NaHCO₃ a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (MgSO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu 5-20% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,96 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,12 (br s, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,76 (dd, 1H), 5,44 (br s, 1H), 5,01,(m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C2₃H25NO2: C, 79,51; H, 7,25; N, 4,03. Zjištěno: C, 79,35; H, 7,30; N, 3,89.

Příklad 3

2,5-dihydro-2,2,4,N-tetramethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin-10-amin

Roztok z příkladu 1C se zpracovává podle způsobu z příkladu l^čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)⁺.

Příklad 3 A

Roztok z příkladu 3A se zpracovává podle postupu z příkladu 1F, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 308 (M+H)⁺.

Příklad 3C

0 ·

0« *0 0» · • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ·0

00000 0 ·

0 0 0

0000 00 00 00

0 0 0

0 0 0

Roztok z příkladu 3B (1,38 g, 4,49 mmol), triethylamin (1,92 ml, 13,77 mmol) a 4dimethylaminopyridin (100 mg) v dichlormethanu (50 ml) pri teplotě -78°C se nechají po kapkách reagovat s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny (1,39 g, 4,94 mmol), míchají 30 minut pri teplotě -78°C, opatrně zahřeje na pokojovou teplotu po dobu 1,5 hodiny, nalijí do nasyceného roztoku NH4CI a extrahují ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 10% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 440 (M+H)'.

Příklad 3D

Příklad 3C se zpracovává podle postupu z příkladů 2A, 2B a 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 466 (M+H)⁺.

Příklad 3

2,5-dihydro-2,2,4,N-tetramethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-10-amin Roztok z příkladu 3D (0,165 g, 0,36 mmol), acetát palladnatý (0,0016 g, 0,007 mmol), (S)-(-)-2,2'-bis(fenylfosfino)-l,T-binaftyl (0,0055, 0,008 mmol), tert-butoxid sodný (0,051 g, 0,53 mmol), methylamin (0,44 ml 2,0 M roztoku v THF, 0,88 mmol) v toluenu (0,5 ml) se zahřívají při teplotě 90°C po dobu 4 hodin v utěsněné vysokotlaké nádobě ACE ze skla, ochladí na teplotu 0°C, zředí ethylacetátem (5 ml) a promyjí 0,5 M HC1. Organický extrakt se suší (NaíSOri, filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí 5-12% ethylacetát/hexanů, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 347 (M+H)⁺;

'Η NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 7,83 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,86-5,74 (m, 2H), 5,67 (dd, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,40 (q, 1H), 5,03 (dd, 1H), 4,98 (dd, 1H), 2,72 (d, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,17, (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

HRMS m/z vypočteno pro C23H26N2O. 346,2045 (M+H)⁺. Zjištěno: 346,2049.

Příklad 4

Methyl 2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)- lH-[ l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-10karboxylát • · »« 44 • · · ·

4 ·

444 ·

4444 Μ

4 4 4 • 4 4 * » · ·

4 4 4 • 4 44

Roztok z příkladu 3D (263 mg, 0,565 mmol), triethylamin (0,10 ml, 0,717 mmol), 1,3bis(difenylfosfino)propan (26 mg, 0,063 mmol) a DMSO (1,5 ml) v methanolu (8 ml) se nechají reagovat s acetátem palladnatým (12,7 mg, 0,056 mmol) nasyceným oxidem uhelnatým (1 atm) po dobu 20 minut, zahřívají při teplotě 65°C po dobu 3 hodin, ochladí, zředí ethylacetátem (100 ml) a filtrují. Filtrát se promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 5-10% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 376 (M+H)⁺;

*H NMR δ 7,19 (m, 2H), 7,03 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,30 (m, 1H), 5,85 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 5,05 (dm, 1H), 4,98 (dm, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,19 (d, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

HRMS m/z vypočteno pro C24H25NO3: 375,1834 (M+H)⁺. Zjištěno: 375,1841.

Příklad 5

10-ethenyl-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin

Roztok z příkladu 3D (103 mg, 0,221 mmol) a chlorid-dichlormethan (1,3bis(difenylfosfino)ferrocen)palladnatý (22 mg, 0,027 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (2 ml) se nechá reagovat s vinyltributylstannanem (0,110 ml, 119 mg, 0,376 mmol), zahřívají při teplotě 65°C po dobu 24 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, nechají reagovat s nasyceným roztokem KF a extrahují ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 5% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 344 (M+H)⁺;

*H NMR δ 7,22 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,99 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,87 (ddm, 1H), 5,73 (dd, 1H), 5,76 (dd, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,33 (dd, 1H), 5,03 (dd, 1H), 4,98 (dm, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,18 (d, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

HRMS m/z vypočteno pro C2₄H26NO: 344,2014 (M+H)⁺. Zjištěno: 344,2011.

Příklad 6

10-ethynyl-2,5 -dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-1 Η- [ 1 ] benzopyrano [3,4f] chinolin

Příklad 6A • Φ ·♦

Φ Φ « ·

Φ · Φ ·

Φ · · · » · Φ Φ φφ ΦΦ

99 • » « * • · ·

Φ »»· • · ΦΦΦΦ ΦΦ

ΦΦ • · · · • · · · • * »ΦΦ * · · *Φ Φ·

Roztok z příkladu 3D (25 mg, 0,054 mmol), tetra-n-butylamoniumjodid (40 mg, 0,108 mmol), chlorid bis(trifenylfosfín)palladnatý (7,0 mg, 0,010 mmol), jodid měďný (3,8 mg, 0,020 mmol) a triethylamin (0,15 ml, 0,717 mmol) v DMF (0,75 ml) se nechají reagovat s trimethylsilylacetylenem (174 mg, 1,76 mmol), zahřívají při teplotě 55°C po dobu 3 hodin, zředí ethylacetátem (20 ml) a filtrují. Filtrát se promyje nasyceným roztokem NH4CI a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Zbytek se nanese na TLC desku o rozměrech 10 x 20 cm s 0,25 mm silikagelem a eluuje 10% ethylacetát/hexany. Extrakcí silikagelu ethylacetátem se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 8,36 (d, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 5,80 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 5,04 (dm, 1H), 4,97 (dm, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,17 (d, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 0,26 (s, 9H).

Příklad 6

10-ethynyl-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Roztok z příkladu 6A v THF (2,5 ml) se nechá postupně reagovat s ledovou kyselinou octovou (0,005 ml) a 1M fluoridem tetra-n-butylamonným v THF (0,050 ml, 0,050 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodiny a čistí způsobem podle postupu z příkladu 6A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 342 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,27 (dd, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,91 (dm, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,4b (m, 1H), 5,03 (dm, 1H), 4,98 (dm, 1H), 4,41 (s, 1H), 2,44 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,18 (s, 6H);

HRMS vypočtená m/z pro C24H23NO: 341,1780 (M+H)⁺. Zjištěno: 341,1788.

Příklad 7

2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-10-ol

Příklad 7A

Roztok z příkladu 3B (569 mg, 1,85 mmol) v DMF (8 ml) při teplotě 23°C se postupně nechá reagovat s imidazolem (379 mg, 5,55 mmol) a t-butyldimethylsilylchloridem (418 mg, 2,78 mmol), míchá po dobu 3 hodiny, nalije do vody a extrahuje 2:1 hexan/ethylacetátem (22 ml). Extrakt se promyje vodou a solankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 25% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

·· • · « B * ··· • · ··*» *·

Bfc B· • · · · • · · · • Φ·· « · • ft ♦· • ♦ , · · • · · • · · ♦ B *·

MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)⁺. Příklad 7B

Příklad 7A se zpracovává podle způsobu z příkladů 1G a 1, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 7

2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 Η-[ 1 ]benzopyrano [3,4-ť] chinolin-10-ol

Roztok z příkladu 7B (0,90 g, 1,87 mmol) v THF (12 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s 1M fluoridem tetra-n-butylamonným v THF (3,37 ml, 3,37 mmol), zahřívá při teplotě 23 °C po dobu 1 hodiny, nechá reagovat s vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí 10-30% ethylacetát/hexanů, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 370 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,63 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 7,13-7,24 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 6,70 (d,lH), 6,8 (d,lH), 6,39 (dd, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 5,37 (s, 1H), 1,85 (d, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,11 (s,3H);

HRMS vypočtená m/z pro C₂sH₂₃NO₂: 369,1729 (M+H)⁺. Zjištěno: 369,1736.

Příklad 8

10-(difluormethoxy)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

Příklad 8A

Roztok z příkladu 3B (1,11 g, 3,6 mmol) v DMF (10 ml) při teplotě 0°C se nechá postupně reagovat s t-butoxidem sodným (0,38 g, 3,6 mmol) a bromdifluormethanem (10 ml), míchá při teplotě 0°C po dobu 6 hodin, zahřívá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, nechá reagovat s nasyceným roztokem NaHCO₃ a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 59% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 436 (M+H)⁺.

Příklad 8

10-(difluormethoxy)-2,5 -dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano [3,4·· · · φ · · · · * · · φφφφ · · · · φφφφ • φ · · · · · φφφφ • ··· · · φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφφ ···· ·· ·· ·· ·· ·· fjchinolin

Příklad 8Α se zpracovává podle způsobu z příkladů 2B a 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 384 (M+H)⁺;

‘li NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,75 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,83 (dd,lH), 6,81 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,89-5,75 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,04 (dd, 1H), 4,96 (dd,

1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,17 (s, 6H);

HRMS vypočtená pro C23H23F2NO2: 383,1697 (M+H)⁺. Zjištěno: 383,1693,

Příklad 9

10-ethoxy-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Příklad 9A

Roztok z příkladu 3B (28 mg, 0,09 mmol) v DMF (1,0 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s hydridem sodným (2,4 mg z 60% disperze v minerálním oleji, 0,01 mmol), míchá po dobu 1 hodiny, nechá reagovat s ethylbromidem (20 mg, ,182 mmol), míchá po dobu 30 minut při pokojové teplotě, nechá reagovat s nasyceným roztokem NaHCO₃ a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 5% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 9

10-ethoxy-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4-fJchinolin

Příklad 9A se zpracovává způsobem z příkladů 1G a 1, čímž se získání požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 398 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,09 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 5H), 6,78 (dd, 2H), 6,77 (s,

1H), 6,69 (d, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,39 (d, 1H), 3,99-4,06 (m, 1H),

1,85 (d, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C₂7H₂7NO₂: 397,2042 (M+H)⁺. Zjištěno: 397,2034.

Přiklad 10

Acetát 2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-10-olu (ester) • · • ·

Roztok z příkladu 7 (20 mg, 0,05 mmol) v pyridinu (1 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s acetanhydridem (0,1 ml, 1,05 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 14 hodin a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu 20% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,62 (d, 1H), 7,21-7,16 (m, 5H), 6,93 (t, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C27H25NO3: 411,1834 (M+H)⁺. Zjištěno: 411,1842.

Příklad 11

5-(3 -brom-5-methylfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 Η- [ 1 jbenzopyrano [3,4fjchinolin

Roztok z příkladu 2B a (0,520 g, 1,54 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se ochladí na teplotu -10°C, nechá po kapkách reagovat s BF3-OEt₂ (0,57 ml, 4,62 mmol), míchá po dobu 30 minut při teplotě -10°C, nechá po kapkách reagovat s a 0,49 M roztokem 3-brom-5methylfenylmagnesiumbromidem v diethyletheru (12,6 ml), míchá po dobu 15 minut, nechá reagovat s nasyceným roztokem NaHCO₃ a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (Na₂SC>4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu 5% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,02 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,03 (br d,lH), 6,95 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C₂₇H₂₆NO₂Br: 475,1147 (M+H)⁺. Zjištěno: 475,1143.

Příklad 12

Acetát 3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl)fenolu (ester)

Příklad 12A

Roztok 3-methoxymethoxyfenylbromidu (10,85 g, 50,00 mmol) v THF (300 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s n-butyllithiem (2,5 M v hexanu, 20 ml), zahřeje na teplotu -30°C, znovu ochladí na teplotu -78°C, nechá reagovat se sloučeninou z příkladu 1F, zahřívá při teplotě -50°C, zalije nasyceným roztokem NH4CI, zahřívá při pokojové teplotě, dekantuje ·· ·· ·· ·· • · · · » · · a koncentruje. Zbytek se nechá reagovat s vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a solankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čisti zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu 20-25% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 460 (M+H)⁺.

Příklad 12B

Roztok z příkladu 12A (2,30 g, 5,00 mmol) v methanolu ( 10 ml) se nechá reagovat s methanolem nasyceným HCl (50 ml), míchá po dobu 18 hodin, nalije do 1:1 ethylacetát/nasyc. NH4CI a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a solankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 416 (M+H)⁺.

Příklad 12C

Roztok z příkladu 12B (2,45 g, 5,89 mmol) a pyridin (2,33 g, 29,4 mmol) v THF (100 ml) se nechá reagovat s acetylchloridem (0,51 g, 6,48 mmol), míchá po dobu 4 hodin, nechá usadit, dekantuje a koncentruje. Zbytek se nechá reagovat s nasyceným roztokem NaHCO₃ a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a solankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu 25-33% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 458 (M+H)⁺.

Příklad 12

Acetát 3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin~5yl)fenolu (ester)

Příklad 12C se zpracovává podle způsobu z příkladu 1, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 442 (M+H)⁺;

*Η NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,01 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,98-6,90 (m, 2H),

6,85 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C₂sH₂7NO₄-0,25H₂O: C, 75,40; H, 6,21; N, 3,14. Zjištěno: C, 75,76; H, 6,21; N, 2,84.

0« • 0 • 0 *

Příklad 13

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)fenol

Roztok z příkladu 12 (0,81 g, 1,84 mmol) v THF (20 ml) a methanol (20 ml) se nechá reagovat s K2CO3 ( 2,00 g, 14,5 mmol) ve vodě (6 ml), míchá po dobu 12 hodin, 2A lije nasyceným roztokem NH4CI, dekantuje, koncentruje, nechá reagovat s nasyceným roztokem NaHCO₃ a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a solankou, suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje, Čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H)⁺;

^rH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,26 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,716,66 (m, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,58-6,51 (m, 3H), 6,44 (dd, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C^H^NCh: C, 78,17; H, 6,30; N, 3,50. Zjištěno; C, 77,82, H, 6,42; N. 3,26.

Příklad 14

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[[3-(methylthio)methoxy]fenyl]-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Roztok z příkladu 13 (420 mg, 1,05 mmol) v DMF (40 ml) při teplotě 0°C se nechá po částech reagovat s NaH (50 mg, 2,10 mmol) v průběhu 5 minut, míchá po dobu 10 minut, nechá reagovat s chlormethylmethyísulfídem (152 mg, 1,58 mmol), zahřívá při pokojové teplotě, nechá reagovat s nasyceným NH4CI a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se postupně promyje s 1M NaOH a solankou, suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 5-17% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 460 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,01 (d, IH), 7,14 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,83-6,68 (m, 5H), 6,56 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,97 (s 3H), 1,24 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C₂₈H₂9NO3S 0,5H₂O: C, 71,76; H, 6,45; N, 2,98. Zjištěno: C, 71,93; H, 6,61; N, 2,68.

Příklad 15 [3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl)fenyl]dimethylkarbamát

Příklad 13 a Ν,Ν-dimethylkarbamoylchlorid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 14, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 471 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 8,01 (d, 1H), 7,22 (t, IH), 7,05 (d, 1H), 6,93 (t, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,40 (s, ,1H), 3,80 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C29H30N2O4: C, 74,02; H, 6,42; N, 5,95. Zjištěno: C, 74,05; H, 6,36; N, 5,86.

Příklad 16 [3-(2-furanyl)-5-methylfenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin Roztok z příkladu 11 (0,253 g, 0,531 mmol) v 1-methyl2-pyrolidinonu (25 ml) se deoxygenuje dusíkem, nechá reagovat s 2-(tributylstannyl)furanem (0,33 ml, 1,06 mmol), komplexem dichlormethanu [1,1’bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladnatého (0,045 g, 0,005 mmol), zahřívá při teplotě 85°C po dobu 13 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, zředí ethylacetátem a nasyceným roztokem KF, míchá po dobu 3 hodin a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 5-10% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 464 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,02 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,57-6,50 (m, 3H), 5,23 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,17 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C31H29NO3: C, 80,32; H, 6,31; N, 3,02. Zjištěno: C, 80,08; H, 6,25; N, 2,83.

Příklad 17

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-methyl-5-( 1 -morfolinyl)fenyl]- 1H[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin

Roztok z příkladu 11 (0,055 g, 0,115 mmol) v toluenu (5 ml) se nechá postupně reagovat s bis(dibenzylidenaceton)palladiem (0,007 g, 0,012 mmol), (S)-(-)« · ··

0» ·

··· • 0 bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftylem (0,022 g, 0,035 mmol), morfolinem (15 μΐ, 0,173 mmol), a tert-butoxidem sodným (0,028 g, 0,289 mmol), míchá při teplotě 85°C po dobu 4 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, zředí ethylacetátem a vodou a filtruje přes prášek z mořských lastur (Celíte®). Extrakt se promyje solankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu 10-33% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 483 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,97 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,68 (m, 2H), 6,54-6,60 (m, 3H), 6,49 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,18 (br s, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C3iH34N₂O₃O,25H₂O: C, 76,44; H, 7,14; N, 5,75. Zjištěno: C, 76,61; H, 7,35; N, 5,47.

Příklad 18

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(fenylmethylen)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

Roztok z příkladu 1F (0,100 g, 0,31 mmol) v THF (5 ml) při teplotě -78°C se nechá po kapkách reagovat s roztokem benzylmagnesiumbromidu (10 ml z 0,44 M roztoku v etheru, 4,4 mmol) v průběhu 10 minut, zahřívá při pokojové teplotě po dobu 14 hodin, nechá reagovat s nasyceným roztokem NH₄C1 a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší (Na₂SO4) a koncentruje. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (10 ml), nechá reagovat s ptoluensulfonovou kyselinou v H₂O (0,059 g, 0,31 mmol), míchá po dobu 14 hodin při pokojové teplotě, nechá reagovat s 2% NaOH (10 ml) a extrahuje ethylacetátem. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu 10% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě směsi regioizomerů, který se separují HPLC (Microsorb, 5% aceton/hexany), ale za pokojové teploty se rychle vzájemně přeměňují na regioizomerní směs 1:1.

MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) izomer 1: δ 8,12 (d, 1H), 7,16-7,03 (m, 5H), 6,80-6,66 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,0 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,91 (s, 3H); izomer 2: δ 8,23 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,03-7,16 (m, 3H),

6,86 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,25 (s, 6H); HRMS vypočtená m/z pro C₂7H₂5NO₂: 395,1885 (M+H)⁺. Zjištěno: 395,1884.

Příklad 19

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy~2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

Příklad 1F a 3,5-dichlorfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladů 1G a 1, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 452 (M+H)⁺;

^fH NMR (300 MHz, DMSO)tř 8,10 (d, 1H), 7,51 (t, Hz, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,03 (dd, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,b7 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,22 (s, 3H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO) 156,1, 151,1, 145,6, 143,8, 133,8, 133,8, 133,5, 128,1, 127,6, 127,3, 127,2, 127,1, 126,7, 126,7, 117,8, 116,9, 114,1, 113,4, 110,2, 105,9, 73,3, 55,6, 49,7,

29,2, 28,5, 23,2;

HRMS vypočtená pro C₂6H₂₃NO₂C1₂: 451,1106 (M+H)⁺. Zjištěno: 451,1113.

Příklad 20

5-butyl-2,5 -dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Příklad 1F a n-butyllithium se zpracovávají podle způsobu z příkladů 1G a 1, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 364 (M+H)⁺;

\Η NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,94 (d, 1H), 7,06 (dd,lH), 6,68 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,67 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,41-1,22 (m, 5H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,78 (t, 3H);

Analyticky vypočteno pro C₂4H₂₉NO₂:C, 79,30; H, 8,04; N, 3,85. Zjištěno: C, 79,10; H, 8,14; N, 3,72.

Příklad 21

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

Příklad 1F a 3-trifluormethylfenyl-magnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladů 1G a 1, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 452 (M+H)⁺;

^!f l NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,03 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 6,93 (dd, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,17 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C27H24F3NO2: C, 71,82; H, 5,35; N, 3,10. Zjištěno: C, 71,73; H, 5,44; N, 3,05.

Příklad 22

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(4-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a anizol se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2C, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 414 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,00 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,90 (dd, 1H), 6,78 (dd, 2H), 6,70 (dd, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C27H27NO3: 413,1991 (M+H)⁺. Zjištěno: 413,1987.

Příklad 23

5-(3-chlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[i]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 1F a 3-chlorfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladů 1G a 1, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,01 (d, 1H), 7,23-7,12 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C26H24NO2CI: 417,1496 (M+H)⁺. Zjištěno: 417,1490.

Příklad 24

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-methylfenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin Sloučenina z příkladu 1F a 3-methylfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladů 1G a 1, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)⁺;

• · • ·

100 ’Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,94 (d, 1H), 7,01-6,91 (m, 4H), 6,84 (dd, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,11 (d, H), 5,31 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,78 (d, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,09 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C28H27NO2: C, 81,58; H, 6,85; N, 3,52. Zjištěno: C, 81,23; H, 7,18; N, 3,36.

Příklad 25 (±)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chmolin Spektrální data jsou shodná s příkladem 1.

[cc]d ⁼ + 85,1;

Retenční čas - 11,68 minut na sloupci Chiralcel OJ 4,6 x 250 mm HPLC;

Rozpouštědlo: 95:5 hexan:ethanol;

Průtok: 1 ml/minuta

Příklad 26 (±)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin Enantiomer z příkladu 1.

Spektrální data jsou shodná s příkladem 1.

[a]o = - 84,9;

Retenční čas = 15,27 minut na sloupci Chiralcel OJ 4,6 x 250 mm HPLC;

Rozpouštědlo: 95:5 hexan:ethanol;

Průtok: 1 ml/minuta.

Příklad 27

5-(3,5-dimethylfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 1F (0,052 g, 0,162 mmol) v THF (5 ml) se ochladí na teplotu 0°C, nechá po kapkách reagovat s 0,38 M 3,5-dimethylfenylmagnesiumbromidem v dimethyletheru (4,4 ml, 1,68 mmol), zahřeje na pokojovou teplotu, míchá po dobu 14 hodin, rozdělí mezi vrstvy nasyceného roztoku NH4CI a ethylacetátu a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí 10-25% ethylacetát/hexanů, čímž se získá požadovaný laktol.

• · · · · ·

101 • · · · · ·

Laktol (0,043 g, 0,101 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (7 ml), nechá reagovat s triethylsilanem (0,16 ml, 1,01 mmol), ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s BF₃ OEt₂ (0,12 ml, 1,01 mmol), zahřeje na pokojovou teplotu, míchá po dobu 19 hodin a nechá reagovat s NaHCCb a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 5-10% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,00 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,78 (m, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,85 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C28H29NO2: C, 81,72; H, 7,10; N, 3,40. Zjištěno: C, 81,59; H, 7,54; N, 3,16.

Příklad 28

5-(4-chlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 1F a 4-chlorfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladů 1G a 1, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,01 (d, 1H), 7,24 (q, 4H), 6,92 (t, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,24 (br s, 1H), 5,20 (br s, 1H), 3,79 (s, 3H),, 1,83 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C20H24NO2CI: C, 74,72; H, 5,79; N, 3,35. Zjištěno: C, 74,73; H, 5,68; N, 3,29.

Příklad 29

-(3,4-dimethylfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 1F a 3,4-dimethylfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladů 1G a 1, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-cE) δ 7,98 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,82 (q, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,84 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

102 φ φφφ φ φ φφφφ ··

Analyticky vypočteno pro C^HígCbNO^ITO: C, 79,97; H, 7,19; N, 3,33. Zjištěno: C, 79,94; H, 7,25; N, 2,98.

Příklad 30

5-(4-fluorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-fJchinolin Sloučenina z příkladu 2B a 4-fluorfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 402 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,03 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,03 (t, 2H), 6,88 (t, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 3 ,79 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).

Příklad 31

5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 4-fluorfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

^!H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 8,02 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,19 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C28H23O2F6N: 519,1633 (M+H)⁺. Zjištěno: 519,1646;

Analyticky vypočteno pro C28H23NO2F6 1,25H₂O: C, 62,05; H, 4,74; N, 2,58. Zjištěno: C, 61,96; H, 4,70; N, 2,35.

Příklad 32 (-)-5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Enantiomer z příkladu 19.

Spektrální data jsou shodná s příkladem 19.

[a]n = -208,0;

Retenční čas = 6,89 minut na sloupci Regis (R,R)-WhelkOl Kromasil 4,6 x 250mm HPLC; Rozpouštědlo: 86:10:3 hexan:dichlormethan:ethanol;

Průtok: 1 ml/minuta.

·

103 • ··· · · · ··· · · · · · • · 9 · · · · · · · · · · 9 9 · · ·· ··

Příklad 33 (+)-5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4f]chinolin

Enantiomer z příkladu 19.

Spektrální data jsou shodná s příkladem 19.

[a]_D = +210,7;

Retenční čas = 8,63 min na sloupci Regis (R,R)-WhelkOl Kromasil 4,6 x 250mm HPLC; Rozpouštědlo: 86:10:3 hexan:dichlormethan:ethanol;

Průtok: 1 ml/minuta

Příklad 34

5-(3,5-difluorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 3,5-difluorfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

^]H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,01 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,79 (s, 3H), 6,71 (d, 1H), 6,59 (9, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C26H23O2F2N: 419,1697 (M+H)⁺. Zjištěno: 419,1702;

Analyticky vypočteno pro C26H23O2F2N O,5H₂O: C, 72,88; H, 5,65; N, 3,27. Zjištěno: C, 72,62; H, 5,58; N, 3,06.

Příklad 35

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4,N-tetramethyl-N-fenyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5amin

Sloučenina z příkladu 1F a N-methylanilin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 306 (M-NMePh)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 8,03 (d, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,99 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,70-6,65 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,26 (br s, 1H), 5,39 (br s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).

• φ φ ·

104 φ φφφφ • · · · · Φ

Příklad 36 (-)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2 se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci Chiralcel OJ 10% ethanol/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

[a]_D = -l,8 (cl,2, CHC1₃);

MS (DCI/NH₃) m/z 348 (M+H)⁺;

^!H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 7,96 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,12 (br s, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,76 (dd, 1H), 5,44 (br s, 1H), 5,01 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C23H25NO2: C, 79,51; H, 7,25; N, 4,03. Zjištěno: C, 9,34; H, 7,00; N, 4,07.

Příklad 37 (+)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-IH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2 se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci Chiralcel OJ 10% ethanol/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

[a]_D = +2,l(c 1,1,CHC1₃);

MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,96 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,12 (br s, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,76 (dd, 1H), 5,44 (br s, 1H), 5,01 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C23H25NO2: C, 79,51; H, 7,25; N, 4,03. Zjištěno: C, 79,29; H, 7,01; N, 3,92.

Příklad 38

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f|chinolin

Sloučenina z příkladu 2B a triethylsilan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 308 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,82 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,39 (t, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,02 (d, 3H), 1,18 (s, 6H);

• ♦ · · » ♦ * 4 • · ·« ·· » · · · • · · • · ·· • · I · · · · · • · • · • ·

105

Analyticky vypočteno pro C2oH2iN02-0,lH20: C, 77,69; H, 6,91; N, 4,53. Zjištěno: C, 77,60; H, 7,15; N, 4,33.

Příklad 39

4-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5-yl)-N,Ndimethylbenzenamin

Sloučenina z příkladu 2B a Ν,Ν-dimethyianilin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NHj) m/z 427 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 7,98 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,88 (t, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,53 (m, 3H), 6,39 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,80 (s, 6H), 1,84 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C28H₃oN202-0,25H20: C, 78,02; H, 7,13; N, 650. Zjištěno: C, 78,29; H, 7,38; N, 6,01.

Příklad 40

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(5-methoxy-2-thienyl)-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 2-methoxythiofen se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 420 (M+H)⁺;

Ή NMR (500 MHz, DMSO-dó) δ 7,98 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,96 (d, 4H), 5,39 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C25H25NO3S: C, 71,57; H, 6,01; N, 3,34. Zjištěno: C, 71,54; H, 5,99; N, 3,17.

Příklad 41

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(5-propyl-2-thienyl)- lH-[ l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 2-propylthiofen se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

· • · 9 9 9 ‘Η NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,01 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,50 (h, 2H), 1,20 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,83 (t, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C27H29NO2S: 431,1919 (M+H)⁺. Zjištěno: 431,1911.

Příklad 42

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[4-(l-morfolinyl)fenyl]-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 4-fenylmorfolin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 469 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,00 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,16 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 1,81 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C30H32N2O20,5H₂O: C, 75,45, H, 6,96; N, 5,87. Zjištěno. C, 75,46; H, 6,69; N, 5,31.

Příklad 43

-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5-yl)3,3-dimethyl-2-butanon

Sloučenina z příkladu 2B a (2,2-dimethyl-l-methylenpropoxy)trimethylsilan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)‘;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,95 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,15 (br s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,89 (s, 9H);

Analyticky vypočteno pro C26H₃iNO₃0,33H2O: C, 75,90; H, 7,76; N, 3,40. Zjištěno: C, 75,91; H, 8, 17; N, 3,62.

Příklad 44

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5-karbonitril

Sloučenina z příkladu 2B a kyanotrimethylsilan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

• 000 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 00 0 · 0 0 *

000 0 0 0 000 0 0 ♦ 0 0

000 00000

107 ...........* ·’

MS (DCI/NH3) m/z 333 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,96 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,74 (d, 8H), 6,73 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,29 , (s, 3H), 1,09 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro CjiRoRCh O^SHaO: C, 74,87; H, 6,13; N, 8,31. Zjištěno: C, 75,00; H, 6,23; N, 8,34.

Příklad 45

-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5 -y l)-2 propanon

Sloučenina z příkladu 2B a 2-(trimethylsiloxy)-propen se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,96 (t, 1H), 7,04 (t, 1H,), 6,71 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,4 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,91 (q, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,15 (d, 6H);

HRMS vypočtená m/z pro C23H25O3N: 363,1834 (M+H)⁺. Zjištěno: 363,1843;

Analyticky vypočteno pro C23H₂5NO3 0,33H₂O: C, 74,79; H, 7,00; N, 3,79. Zjištěno: C, 74,77; H, 7,14; N, 3,67.

Příklad 46

Methyl 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5-acetát Sloučenina z příkladu 2B a l-methoxy-l-(tert-butyldimethylsiloxy)ethylen se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 380 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,01 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,22 (s, 2H), 5,52 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,70 (dd, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,22 (d, 6H);

Analyticky vypočteno pro €₂3Η₂5θ4ΝΌ_?5Η₂Ο: C, 71,12; H, 6,75; N, 3,61. Zjištěno: C, 71,46; H, 6,81; N, 3,45.

Příklad 47

2-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5-yl)-1 fenylethanon •« ·· ·Β Β· Β Β

ΒΒ Β Β ΒΒ Β Β ΒΒ «

Β Β Β Β ΒΒ Β Β « Β «

Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β · · , _ο Β ββββββββ

Sloučenina z příkladu 2Β a 1 -fenyl-l-(trimethylsiloxy)ethylen se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,01 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,44 , (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,66 (q, 1H), 2,95 (d, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,16 (s, 6H);

HRMS vypočtená m/z pro C28H27O3N: 425,1991 (M+H)⁺. Zjištěno: 425,2005.

Příklad 48

5-[2-(chlormethyl)-2-propenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 2-chlormethyl-3-trimethylsilyl-l-propen se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-ck) δ 7,96 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,96 (dd, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,55 (d, 1H), 2,26 (dd, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,15 (d, 6H);

HRMS m/z vypočteno pro C24H26O2CIN: 395,1652 (M+H)⁺. Zjištěno: 395,1645;

Analyticky vypočteno pro C24H26O2C1NO,333H2O: C, 71,73; H, 6,69; N, 3,49. Zjištěno: C, 71,71; H, 6,32; N, 3,35.

Příklad 49

Acetát 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-(-methylen)-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4f]chinolin-5-propanolu (ester)

Sloučenina z příkladu 2B a acetát 2-[(trimethylsilyl)methyl]-2-propen-l-ylu se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

^]H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,02 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,98 (dd, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,48 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,22 (s, 6H);

HRMS vypočtená m/z pro C26H29O4N: 419,2097 (M+H)⁺. Zjištěno: 419,2095;

Analyticky vypočteno pro C₂6H29O4N0,25H2O: C, 73,65; H, 7,01; N, 3,30. Zjištěno: C, 73,83; H, 6,91; N, 3,20.

Příklad 50 ·· »9

9 9

9 9

9 9 9

9 9 9

9 99

109

2,5-dihydro- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(4-methyIfenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano-[3,4f]chinolin

Sloučenina z příkladu IF a 4-methylfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladů 1G a 1, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,00 (d, 1H), 7,02 (q, 4H), 6,89 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,18 (br s, 1H), 5,37 (br s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C27H27NO2: C, 8158; H, 6,85; N, 3,52. Zjištěno: C, 8f,56; H, 7,25; N, 3,29.

Příklad 51

5-(3-fluor-4-methylfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 3-fluor-4-methylfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)⁺;

'il NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,01 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,95-6,84 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C27H26NO2F: C, 78,05; H, 6,31; N, 3,37. Zjištěno: C, 77,80; H, 6,51; N, 3,06.

Příklad 52

5-(3-bromfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-fJchinolin

Sloučenina z příkladu IF a 3-bromfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladů 1G a 1, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 462 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,02 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,24 (br s, 1H), 5,41 (br s, 1H), 3,80 (s, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,23 (s, 1H), 1,16 (s, 1H).

Příklad 53

110

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(fenylmethyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 2B a benzylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)⁺;

*Η NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,02 (d, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 3H), 7,12 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,93 (dd, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,98 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C27H27NO2 0,25H₂O: C, 80,67, H, 6,89; N, 3,48. Zjištěno: C, 80,78; H, 7,08; N, 3,26.

Příklad 54

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-propyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 2B a propylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,94 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,43 - 1,31 (m, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,83 (t, 3H);

Analyticky vypočteno pro C23H27NO2: C, 79,05; H, 7,79; N, 4,01. Zjištěno: C, 78,76; H, 7,86; N, 3,84.

Příklad 55

5-(4-fluorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 4-fluorfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,99 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

HRMS m/z vypočteno pro C27H26O2NF: 415,1948 (M+H)⁺. Zjištěno: 415,1947.

Příklad 56

5-(3 -fluorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f] chinolin

0 >

• · 0

0 ·

0 0

Μ ·· • * · · ♦ 9 9 · » 99 9 9

9 9 ·* 00

0· «

111

00 0

Sloučenina z příkladu 2B a 3-fluorfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11 k získání požadované sloučeniny.

¹II NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,03 (d, 1H), 7,22 (q, 1H), 6,90 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C26H24O2NF: 402,1869 (M+H)⁺. Zjištěno: 402,1865;

Analyticky vypočteno pro C2óH24O2FN'2,25H2O: C, 70,65; H, 6,50; N, 3,17. Zjištěno: C, 70,56; H, 6,18; N,2,83.

Příklad 57

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4,5-tetramethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 2B a methylmagnesiumjodid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

’H NMR (300 MHz, DMSO-tE) δ 7,91 (d, 1H), 7,02 (8, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,87 (q, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C21H23O2N: 321,1729 (M+H)⁺. Zjištěno: 321,1728.

Příklad 58

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -methyl ethyl)-1 H-[ 1 jbenzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 2-propylmagnesiumchlorid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,99 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,57 (d, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,31 (d, 1H), 3,85 (s, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (d, 3H), 0,62 (d, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C23H27O2N: 349,2042 (M+H)⁺. Zjištěno: 349,2041.

Příklad 59

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylpropyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a sek-butylimagnesium chlorid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

·» ·· 99 99 • · · · · * · · * • · · · · · · · · • · · 9 99 9 · · * · · • 9 9 9 9 9 9 9

112 ..............

^!H NMR (300 MHz, DMSO-cf,) δ 7,93 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,51 (q, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,76 (d, 6H), 0,86 (d, 3H), 0,74 (d, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C24H29O2N: 363,2198 (M+H)⁺. Zjištěno: 363,2208;

Analyticky vypočteno pro C24H29NO2: C, 79,30; H, 8,04; N, 3,85. Zjištěno: C, 79,63; H, 7,83; N, 3,89.

Příklad 60

-ethyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 2B a ethylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 336 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,92 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,54 (t, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,55 (dd, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,15 (s, 6H), 0,84 (t, 3H);

Analyticky vypočteno pro C22H25O2N2,25H2O: C, 77,73; II, 7,56; N, 4,12. Zjištěno: C, 77,95; H, 7,60; N, 4,07.

Příklad 61

Ethylester 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4fJchinolin-5-karboximidové kyseliny

Roztok z příkladu 44 (0,040 g, 0,120 mmol) v ethanolu (5 ml) se ochladí na teplotu -5°C, sytí plynný chlorovodíkem, míchá po dobu 10 minut při teplotě -5°C, míchá 14 hodin při pokojové teplotě, neutralizuje NaHCCh a extrahuje diethyletherem. Extrakt se suší (Na2SO₄), filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH0 m/z 379 (M+H)⁺;

^TH NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 7,95 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,69 (t, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (t, 3H).

Příklad 62

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-methylen- 1Η-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5propanol » · * 4

Roztok z příkladu 49 (0,060 g, 0,143 mmol) v 1:1 methanol/vodě (10 ml) se nechá reagovat s K₂CO₃ (0,080 g, 1,0 mmol), míchá po dobu 24 hodin při pokojové teplotě, neutralizuje 10% HC1 a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (MgSO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografíí na sloupci silikagelu 25% dichlormethan/ethylacetátem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,01 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,66 (q, 1H), 2,95 (d, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,16 (s, 6H),

HRMS vypočtená m/z pro C₂₈H₂7O-N: 425,1991 (M+H)⁺. Zjištěno: 425,2005.

Příklad 63

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4,N,N-pentamethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5acetamid

Sloučenina z příkladu 46 se hydrolyzuje hydroxidem lithným v THF, čímž se získá odpovídající kyselina, která se pak kupluje na Ν,Ν-dimethylamin pomocí l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

*H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,94 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,88 (q, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,25 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,15 (s, 6H);

HRMS vypočtená m/z pro C₂4H₂₈O₃N₂: 392,2100 (M+H)⁺. Zjištěno: 392,2104;

Analyticky vypočteno pro C₂4H₂₈N₂O₃: C, 73,44; H 7,19, 7,35; N, 7,14. Zjištěno: C, 73,17; H, 7,19; N, 6,85.

Příklad 64

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4,N,N-pentamethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f)chinolin-5ethanamin

Roztok z příkladu 63 v diethyletheru se redukuje při pokojové teplotě hydridohlinitanem lithným, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,93 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,68 (8, 1H), 6,54 (t, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,18 (s, 3H), 1,14 (s,3H);

HRMS m/z vypočteno pro C₂4H₃o0₂N₂: 378,2307 (M+H)⁺. Zjištěno: 378,2307.

114

Příklad 65

N-cyklopropyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin5-acetamid

Sloučenina z příkladu 46 a cyklopropylmethylamin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 63, čímž se získá požadovaná sloučenina.

’H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 7,94 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,43 (d,), 6,23 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 2,07 (d, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 0,60 (m, 2H), 0,31 (s, ZH);

HRMS m/z vypočteno pro C25H28O3N2: 40^ 2100 (M+H)⁺. Zjištěno: 404,2092.

Příklad 66

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propynyl)-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 2-propynylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

*H NMR (300 MHz, DMSO-ck,) δ 7,97 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,56 (q, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,88 (q, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,82 (q, 1H), 2,41 (q, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

HRMS m/z vypočteno pro C23H23O2N: 345,1729 (M+H)⁺. Zjištěno: 345,1738.

Příklad 67

5-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5-yl)-2(5H)furanon

Sloučenina z příkladu 2B a 2-trimethylsiloxyfuran se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2C, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,11 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,12 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,09 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C24H23NO4: C, 74,02; H, 5,95; N, 3,60. Zjištěno: C, 73,89; H, 5,94; N, 3,51.

Příklad 68 «4

115 • 4 ♦· »* *· • · · « e · · ·

4 4 ♦ ·· * • 44444 4 444

4 4 4 4 • 444 44 44 ··

4

4 4 · • 4

5-(3-butenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 3-butenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 362 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,94 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), (5,78 (dddd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,00 (dd, 1H), 4,93 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,45 (bm, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

HRMS m/z vypočteno pro C24H27NO2: 361,2042 (M+H)⁺. Zjištěno: 361,2039.

Příklad 69

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5-propanol

Sloučenina z příkladu 2 (52,0 mg, 0,15 mmol) v THF (4 ml) při teplotě 0°C se nechá po kapkách reagovat s 0,5 Μ 9-BBN (600 pL, 0,30 mmol), míchá přes noc při pokojové teplotě, ochladí na teplotu 0°C, postupně nechá reagovat s 2,5 M NaOH (400 pL, 1,0 mmol), a 30% H2O2 (250 pl), míchá po dobu 2 hodin při pokojové teplotě, rozdělí mezi vrstvy ethylacetátu a vody(l:l) a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (Na2SO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 30% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,94 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,36 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,40-1,75 (bm, 4H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C23H27NO3: 365,1991 (M+H)⁺. Zjištěno: 365,1991.

Příklad 70

10-ethyl-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Příklad 70A

Sloučenina z příkladu 3C (0,208 g, 0,493 mmol) a tetraethylcín (0,444 g, 1,89 mmol) se sloučí s chlorid-dichlormethanem (l,3-bis(difenylfosfino)ferrocen)palladnatým (0,039 g, 0,047 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (3 ml) při teplotě 80°C po dobu 16 hodin a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina.

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ » Φ

Φ Φ Φ Φ « » ΦΦΦ Φ

Φ » *

ΦΦ Φ*

116

ΦΦ * « φ ♦ · «ΦΦΦ

ΦΦ «

»

ΦΦΦ «

«Φ

MS

Příklad 70

10-ethyl-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 70A se zpracovává podle způsobu z příkladů 1F, 1G, a 1, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,37 (d, 1H), 7,21-7,16 (m, 5H), 6,85, (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,73, (dd, 1H), 6,68 d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,02-2,75 (tn, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,15 (m, 3H);

HRMS vypočtená pro C27H27NO: 381,2093 (M+H)⁺. Zjištěno: 381,2096.

Příklad 71

2,5-dihydro-2,2,4,10-tetramethyl-5-fenyl-lH-[ljbenzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 3C a tetramethylcín se zpracovávají podle způsobu z příkladu

70, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)⁺;

'Η NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 7,44 (d, 1H), 7,21-7,12 (m, 5H), 6,82 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C26H25NO. 367,1936 (M+H)⁺. Zjištěno: 367,1931.

Příklad 72

5-(3,5-dichlorfenyl)-10-ethyl-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-fjchinolin Sloučenina z příkladu 70A a 3,5-dichlorfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladů 1G a 1, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 450 (M+H)⁺;

^JH NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 7,43 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,91 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,15-2,75 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,13 (t, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C27H25NOCI2: 449,1313 (M+H)⁺. Zjištěno: 449,1330.

Příklad 73

117 vfc • φ · φ · •

• ΦΦΦ

ΦΦ «

ΦΦΦ Φ ·· *e φ* ·φ φ·φ· * φφφφ φ φ · φφ* · · φ · · · φφ φ« φφ •φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φφ

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-2,2,4,N-tetramethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-10amin

Sloučenina z příkladu 3C a 3,5-dichlorfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 72, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 539 (M+H)⁺.

Příklad 73

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4,N-tetramethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin-10-amin

Sloučenina z příkladu 73A se zpracovává podle způsobu z příkladu 3, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 451 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 7,91 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,22 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,57 (d, 1H), 5,44 (s, 1H), 2,65 (d, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C26H24N2OCI2: 450,1266 (M+H)⁺. Zjištěno: 450,1267.

Příklad 74

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-N-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano-[3,4f|chinolin-10-amin

Sloučenina z příkladu 73A a allylamin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 3, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 477 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,99 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,27 (d, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,77 ( d, 1H), 6,75 (s, 1H), ), 6,25 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,95-5,86 (m, 1H), 5,69-5,65 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,18-5,12 (m, 1H), 5,11-5,06 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,20 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C28H26N2OCI2: 476,1422 (M+H)⁺. Zjištěno: 476,1428.

• ·

118

Příklad 75

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-10-(2-propynyloxy)-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 7 a propargylbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 9A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 408 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 1,12 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 3,59 (t, IH,), 4,81 (d, 2H), 5,39 (br s, IH), 6,19 (br s, IH), 6,47 (d, IH), 6,61 (d, IH), 6,71 (d, IH), 6,78 (s, IH), 6,90 (t, IH), 7,14-7,22 (m, 5H), 8,02 (d, IH);

Analyticky vypočteno pro C28H25NO2: C, 82,53; H, 6,18; N, 3,44. Zjištěno: C, 82,64; H 6,31; N, 3,38.

Příklad 76

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-10-(2-propenyloxy)-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 7 a allylbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 9 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI) m/z 410 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 1,15 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 4,51-4,64 (m, 2H), 5,26 (dq, IH), 5,39 (br s, IH), 5,40 (dq, IH), 6,12 (ddt, IH), 6,21 (br s, IH), 6,44 (dd, IH),

6,55 (dd, IH), 6,69 (d, IH), 6,77 (s, IH), 6,88 (t, IH), 7,15-7,24 (m, 5H), 8,06 (d, IH);

HRMS m/z vypočteno pro C28H27NO2: 409,2042 (M+H)⁺. Zjištěno: 409,2039.

Příklad 77

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-10-methanol

Roztok z příkladu 4 (32 mg, 0,085 mmol) v dichlormethanu (3 ml) pod atmosférou argonu, při teplotě -78° C, se nechá po kapkách reagovat s hydridem diizobutylhlinitým (1,0 M) v cyklohexan^fc^(0,400 ml, 0,40 mmol), zahřívá při teplotě 0°C po dobu 3,5 hodin, nechá reagovat s Rochellovou solí, separuje a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se nanese na dvě tlusté desky silikagelu o rozměrech 10 x 20 cm s 0,25 mm silikagelu, které se eluují hexany (3x), pak ethylacetát/hexany (10:90), Pás produktu se seškrábe a extrahuje ethylacetátem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)⁺;

'Η NMR δ 7,47 (d, 1Η), 7, 14 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,81 (ddm, 1H), 5,73 (dd, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,32 (dd, 1H), 5,02 (dm, 1H), 4,94 (dm, 1H), 4,62 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

HRMS M/z vypočtená pro C23H25NO2: 347,1885 (M+H)⁺. Zjištěno: 347,1897.

Příklad 78

2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-10karboxylová kyselina

Sloučenina z příkladu 74 a chlorid chlortris(trifenylfosfát)rhodný se zpracovávají podle způsobu z příkladu 3, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 437 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,91 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,11 (dd, 1,0 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).

Příklad 79

5-(3,5-dichlorfenyl)-10-ethoxy-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 9A a 3,5-dichlorfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladů 1G a 1, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI) m/z 466 (M+H)⁺;

‘HNMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,10 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,95 (dd, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,44 ( s, 1H), 3,99-4,12 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,37 (t, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,20 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C27H25NO2CI2: 465,1262 (M+H)⁺. Zjištěno: 465,1277.

Příklad 80

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolinlO-ol

Sloučenina z příkladu 7A a 3,5-dichlorbenzylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladů 7B a 7, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI) m/z 438, 440 (M+H)⁺;

• ·

120 ‘H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,79 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,12 (dd, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,43 (s, 1H), 1,87 (d, 3H), l,22(s, 3H), 1,16 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C25H21CI2NO2: 437,0949 (M+H)⁺. Zjištěno: 437,0955.

Příklad 81

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-10yljmethylkarbonát

Sloučenina z příkladu 80 a methylchlorformiát se zpracovávají podle způsobu z příkladů 7B a 7, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 496 (M+H)⁺;

^XH NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 7,58 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C27H23NO4CI2: C, 65,33; H, 4,67; N, 2,82. Zjištěno: C, 65,12; H, 4,55, N, 2,79.

Příklad 82

2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)--lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-10-ol

Sloučenina z příkladu 7A a allylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladů 7B a 7, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)⁺;

'Η NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,77 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,89-5,72 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2, 25-2,18 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,16, (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C22H23NO2: 333,1729 (M+H)⁺. Zjištěno: 333,1734.

Příklad 83

10-(bromdifluormethoxy)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin

Sloučenina z příkladu 82 a dibromdifluormethan se zpracovávají podle způsobu z příkladů 7B a 7, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 462 (M+H)⁺;

• · * • 0 · »000 0 0 0 · ‘h NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,60 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,89-5,76 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,04 (dd, 1H), 4,96 (dd, 1H), 2,55-2,44 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,19, (s, 3H), 1,17 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro CísHfezFíNCEBr: 461,0802 (M+H)⁺. Zjištěno: 461,0815.

Příklad 84 [3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano-[3,4-f]chinolin-5yl)fenyl]methylkarbonát

Sloučenina z příkladu 13 a methylchlorformiát se zpracovávají podle způsobu z příkladu 10, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 458 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,01 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,01 (q, 1H), 6,90 (q, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,57 (q, 1H), 6,44 (q, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C28H27NO5: C, 73^50; H, 5,94; N, 3,06. Zjištěno: C, 73,63; H, 6,20;

N, 2,86.

Příklad 85

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 13 a methyljodid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 14, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H/;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,01 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,75-6,67 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s,3H);

Analyticky vypočteno pro C27H27NO3: C, 78,42; H, 6,58; N, 3,38. Zjištěno: C, 78,58; H, 6,55;

N, 3,23.

Příklad 86

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3 -(2-propenyloxy)fenyl]-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 13 a allylbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 14, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,02 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,78-6,67 (m, 5H),

6,56 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,31 (dd, 1H), 5,21 (dd, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C29H29NO3: C, 79,24; H, 6,64; N, 3,18. Zjištěno: C, 78,87; H, 6,46; N, 3,07.

Příklad 87

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(fenylmethoxy)fenyl]-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 13 a benzylbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 14, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 490 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,06 (d, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,18 (t, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,906,85 (m, 2H), 6,80-6,74 (m, 3H), 6,62 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,03 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,21 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C33H31NO3: C, 80,95; H, 6,38; N, 2,86. Zjištěno: C, 80,81; H, 6,24; N, 2,96.

Příklad 88

5-[3-(cyklopropylmethoxy)fenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 ]benzopyrano-[3,4-fJchinolin

Sloučenina z příkladu 13 a cyklopropylmethylbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 14, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 454 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,01 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,74-6,68,(m, 5H), 6,55 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,39 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (d, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,12 (m, 1H), 0,50 (q, 2H), 0,24 (q, 2H);

Analyticky vypočteno pro C30H31NO3: C, 79,44; H, 6,88; N, 3,08. Zjištěno: C, 79,12; H, 6,72; N, 2,99.

• ·

Příklad 89

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-[2-( 1 -piperidinyljethoxyjfenylj-1H[ 1 ]benzopyrano-[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 13 a l-(2-chlorethyl)piperidin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 14, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 511 (M+H)⁺;

‘li NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 8,01 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77-6,68 (m, 5H), 6S7 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,35 (b, 4H), 1,92 (s, 3H), 1,46 (b, 4H), 1,36 (b, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C33H38N2O3 O,5H₂O: C, 76,27; H, 7,56; N, 5,39. Zjištěno: C, 76,26; H, 7,38; N, 5,28.

Příklad 90

5-(3-hexyloxyfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 13 a hexyljodid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 14, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 484 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,01 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,75-6,67 (m, 5H),

6,56 (dd, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,81 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,36-1,23 (b, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,86 (t, 3H);

HRMS m/z vypočteno pro C32H37NO3: 483,2773 (M+H)⁺. Zjištěno: 483,2776.

Příklad 91

5-[3-(2,4-dinitrofenoxy)fenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 13 a l-fluor-2,4-dinitrobenzen se zpracovávají podle způsobu z příkladu 14, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 566 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-ck) δ 8,87 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,207,08 (m, 2H), 7,20-7,08 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);

• 0 • · • · · 0

124

0000 ·· » 0 0 0 00 00

Analyticky vypočteno pro C32H27N3O7: C, 67,95; H, 4,81; N, 7,42. Zjištěno: C, 68,20; H, 5,05; N, 7,20.

Příklad 92

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(2-propynyloxy)fenyl]-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 13 a propargylbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 14, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 566 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 8,00 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,80-6,68(m, 5H),

6,56 (d, 1H), 6,48 (d, IH), 6,18 (d, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,67 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (t, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

Příklad 93

4-methylbenzensulfonát 3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4f]chinolin-5-yl)fenolu (ester)

Sloučenina z příkladu 13 a p-toluensulfonylchlorid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 15 , čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 554 (M+H)⁺;

^!H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 7,99 (d, IH), 7,47 (d, 2H), 7,36 (d, 4H), 7,22 (t, IH), 7,13 (d, IH), 6,97 (t, IH), 6,85-6,78 (m, 2H), 6,70 (d, IH), 6,68 (s, IH), 6,59 (dd, IH), 6,37 (dd, IH), 6,24 (d, IH), 5,39 (s, IH), 3,80 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,18 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C33H31NO5S: C, 71,58; H, 5,64; N, 2,52. Zjištěno: C, 71,49; H, 5,75; N, 2,40.

Příklad 94

4-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5yl)fenolacetát (ester)

Sloučenina z příkladu IF a 4-methoxymethoxyfenylbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladů 12A-C, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 442 (M+H)⁺;

♦ · ·· ···· 9 9 9 9

9 9 · · · · 9 9 9 9

Φ ··« 9 · · ··* · · · · * φ 9 9 9 9 9 9 9 9

125 ..............

’Η NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,02 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C28H27NO4: C, 76,16; H, 6,16; N, 3,17. Zjištěno: C, 75,79; H, 6,24; N, 3,03.

Příklad 95

4-(2,5-dihydro- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5yl)fenol

Sloučenina z příkladu 94 se zpracovává podle způsobu z příkladu 13, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,29 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,63-6,58 (m, 3H), 6,44 (dd, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,20 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C26H25NO3: C, 78,17; H, 6,30; N, 3,50. Zjištěno: C, 78,59, H, 6,20; N, 3,12.

Příklad 96

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[[4-(methylthio)methoxy]fenyl]-lH[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 95 se zpracovává podle způsobu z příkladu 14, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 460 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,01 (d, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (s 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C28H29NO3S: C, 73,17; H, 6,35; N, 3,04. Zjištěno. C, 72,86; H, 6,62; N, 2,69.

Příklad 97 [4-(2,5-dihydro- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ l]benzopyrano-[3,4-fjchinolin-5yl)fenyl]dimethylkarbamát • ·

126 .......*.....

Sloučenina z příkladu 95 a dimethylkarbanoylchlorid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 15, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NHj) m/z 471 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 8,01 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).

Příklad 98

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 95 a benzylbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 14, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NHa) m/z 490 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 8,02 (d, 1H), 7,40-7,28 (m, 4H), 7,08 (d, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C33H31NO3: C, 80,95; H, 6,38; N, 2,86. Zjištěno: C, 81,02; H, 6,25; N, 2,76.

Příklad 99

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(methoxymethoxy)fenyl]- lH-[ ljbenzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 13 a methoxymethylchlorid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 14, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 444 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,01 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,83-6,75 (m, 4H), 6,70 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,47 (q, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C28H29NO4: 443,2097 (M+H)⁺. Zjištěno: 443,2098.

Příklad 100

1-morfolinkarboxylát [(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)fenyl]

127 • 9 ·' *♦ ·· ** *· ··»· ·«·» · · · · • ··· · · · ····· ♦ · * • ··· · · · · · «····· ·* · · · · *·

Sloučenina z příkladu 13 a morfolin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 15, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 513 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,01 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,93 (t, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,48 (q, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (t, 4H), 3,50 (b, 4H), 1,86 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C31H32N2O5: 512,2311 (M+H)⁺. Zjištěno: 512,2328.

Příklad 101

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-((methylsulfinyl)methoxy]fenyl]- 1H[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Roztok z příkladu 14 (12 mg, 0,005 mmol) v methanolu (1 ml) při teplotě 0°C se nechá postupně reagovat s TeO₂ (1,6 mg, 0,01 mmol) a kyselinou octovou (50 mg, 0,83 mmol), míchá při pokojové teplotě, nechá reagovat s nasyceným roztokem NaHCO₃ a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje, čímž se získá

MS (DCI/NH3) m/z 476 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,01 (dd, 1H), 7,15 (dt, 1H), 6,92 (m, 3H), 6,78 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,12 (dd, 1H), 4,93 (q, 1H), 3,79 (d, 3H), 2,57 (d, 3H), 1,87 (d 3H), 1,24 (d, 3H), 1,16 (d, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C28H29NO4S: 475,1817 (M+H)⁺. Zjištěno: 475,1819.

Příklad 102

Ester 0-(3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyI-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4f]chínolin-5-yl)fenyl]

Sloučenina z příkladu 13 a thiokarbanoylchlorid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 16, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 487 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,01 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).

128

Φ V »Φ • φ · φ • # · φ ··· * * ♦ ·>·Φ ·· φφ • · · » · » · • Φ • Φ ·· «

Φ · 1 · ř

> « ·* *· • · « ·

Φ · · · • · · ·

Φ · · ·

Příklad 103

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5 -[3 -(methylthio)fenyl] -1 Η- [ 1 ] benzopyrano- [3,4fjchinolin

Příklad 103 A

Roztok 3-bromfenylmethoxymethyIetheru (3,50 g, 15,0 mmol) v THF (150 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s n-butyllithiem (2,5 M v hexanech, 6,00 ml) v průběhu 5 minut, zahřívá při teplotě -30°C, ochladí na teplotu -78°C, nechá najednou reagovat se sloučeninou z příkladu 1F, zahřívá při teplotě -40°C, zalije nasyceným roztokem NH4CI, zahřeje na pokojovou teplotu a nechá usadit. Supernatant se dekantuje a koncentruje. Zbytek se rozdělí mezi vrstvy vody a ethylacetátu. Organická vrstva se promyje postupně vodou a solankou, suší (Na₂SO4) a koncentruje. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu s 20-25% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 476 (M+H)⁺.

Příklad 103

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3 -(methylthio)fenyl]-1 Η- [ 1 jbenzopyrano- [3,4fjchinolin

Roztok z příkladu 103A (20 mg, 0,042 mmol) a triethylsilan (49 mg, 0,42 mmol) v dichlormethanu (1 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s BF3-OEt₂ (60 mg, 0,42 mmol), míchá po dobu 24 hodiny a nechá reagovat s nasyceným roztokem NaHCO3. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem a spojené extrakty se postupně promyjí 1M NaOH a solankou, suší (Na₂SO4), filtrují a koncentrují. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu s 10-25% ethylacetát/hexan, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 430 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,01 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C₂7H₂7NO₂S: 429,1763 (M+H)⁺. Zjištěno: 429,1764.

Příklad 104

O-[3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5yl)fenyl]methylkarbonothioát

129 • · · · · • ·

Sloučenina z příkladu 95 a methylthiochlorformiát se zpracovávají podle způsobu z příkladu 15, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 474 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,00 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,01 (q, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,57 (q, 1H), 6,44 (q, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C28H27NO4S: C, 71,01; H, 5,74; N, 2,95. Zjištěno: C, 70,77; H, 5,74; N, 2,79.

Příklad 105 [3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl]-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-fJchinolin-5yl)fenyl]trifluormethansulfonát

Roztok z příkladu 13 (100 mg, 0,25 mmol), triethylamin (70 μΐ, 0,5 mmol) a

4- dimethylaminopyridin (katalytické množství) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě -78°C se nechá po kapkách reagovat s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny (50 μΐ, 0,30 mmol), míchá po dobu 30 minut při teplotě -78°C, nalije do nasyceného roztoku NaHCO₃ a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se postupně promyje vodou a solankou, suší (bRSCL), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu s 1585% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 532 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,02 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C27H24NO5SF3: C, 61,01; H, 4,55; N, 2,64. Zjištěno: C, 61,17; H, 4,60; N, 2,51.

Příklad 106

5- (3-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)fenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5fenyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano-[3,4-f] chinolin

Sloučenina z příkladu 52 (92,9 mg, 0,20 mmol), 2-trimethylstannyl-4,4dimethyloxazolin (210 mg, 0,80 mmol) a [l,r-is(difenylfosfino)-ferrocen]dichlorpalladnatý komplex (16 mg, 0,02 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (2 ml) se proplachují N₂, zahřívají při teplotě 85°C po dobu 3 hodin, rozdělí mezi vrstvy ethylacetátu (50 ml) a nasyceného KF • · · · · • · · · · · • 0 • 0

130 (30 ml), míchají po dobu 1 hodiny a filtrují přes prášek z mořských lastur (Celíte®). Filtrát se promyje vodou, solankou, suší (NajSO^), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 0-30% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 481 (M+H)⁺;

^!H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,02 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 6H), 1,16 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C31H32N2O3 0,7H2O: C, 75,49; H, 6,85; N, 5,68. Zjištěno: C, 75,83; H, 6,88; N, 5,29.

Příklad 107

Ethyl 3-(2,5-dihydro- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5yl)benzoát

Sloučenina z příkladu 106 (48 mg, 0,1 mmol) v 1,5 M kyselině sírové v ethanolu (5 ml) se refluxuje po dobu 16 hodin, ochladí, nalije do nasyceného roztoku NaHCO₃ a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (Na2SO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 30% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 456 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-do) δ 8,02 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,23 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

HRMS m/z vypočteno pro C29H30NO4: 456,2175 (M+H)⁺. Zjištěno: 456,2175.

Příklad 108

-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5yl)benzoová kyselina

Sloučenina z příkladu 107 (20 mg, 0,04 mmol) a LiOHH₂O (16,8 mg, 0,4 mmol) v 1:1:1 THF/methanol/vodě (3 ml) se míchá po dobu 48 hodin a koncentruje. Zbytek se rozpustí v 1M NaOH (2 ml), promyje diethyletherem, nechá reagovat s 1M HC1 k upravení hodnoty pH na 3 a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina.

• · • ·

131

MS (DCI/NH3) m/z 428 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,02 (d, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,22 (d; 1H), 5,40 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C27H25NO4: C, 72,86; H, 5,89; N, 3,28. Zjištěno: C, 72,89; H, 6,00; N, 2,94.

Příklad 109

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-methyl-5-(2-propenyl)fenyl]-lH[ 1 ] benzopyrano- [3,4-f] chinolin

Sloučenina z příkladu 52 a allyltributylcín se zpracovávají podle způsobu z příkladu 16, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 438 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,99 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,80 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,78 (ddt, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,94 (dq, 1H), 4,88 (dq, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,17 (d, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C30H31NO2: C, 82,35; H, 7,14; N, 3,20. Zjištěno: C, 81,99; H, 7,14; N, 2,98.

Příklad 110

-[3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[l ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5-yl)-5methylfenyl] ethanon

Sloučenina z příkladu 52 a tributyl(l-ethoxyvinyl)cín v dichlorethanu (20 ml) se nechá reagovat se silikagelem (1,0 g) a kyselinou mravenčí (10 kapek), zahřívá při teplotě 40°C po dobu 6 hodin, nechá reagovat s vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (MgSCL), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s mobilní fází 5-10% ethylacetát/hexanů, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H)⁺;

^!H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,01 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).

• · • · • · · · ·

132

Příklad 111

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5-yl)5-trimethylbenzenmethanol

Roztok z příkladu 110 (0,022 g, 0,050 mmol) v THF (5 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s methyímagnesiumchíoridem (3M v THF, 0,83 μΐ), zahřívá při pokojové teplotě, míchá po dobu 1 hodiny, nechá reagovat s nasyceným roztokem NH₄C1, separuje a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 456 (M+H)⁺;

'Η NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,98 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,91 (t, 8H), 6,786,63 (m, 3H), 6,55 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,(14 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).

Příklad 112

5-[3-(2-furanyl)fenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 52 a 2-(tributylstannyl)furan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 16, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 456, 450 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,0 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,54 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C30H27NO3 H2O: C, 77,07; H, 6,25; N, 3,00. Zjištěno: C, 77,27; H, 5,97; N, 3,23.

Příklad 113

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-methyl-5-( ΙΗ-pyrrolidin-1 yl)fenyl]- 1H[ 1 jbenzopyrano-[3,4-f| chinolin

Sloučenina z příkladu 11a pyrrolidin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 17, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 467 (M+H)⁺;

• · · · ·

133 ’η NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,97 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,14 (m, 3H), 5,39 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,04 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 1,21 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).

Příklad 114

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5-methyl)5,N-dimethylbenzenamin

Sloučenina z příkladu 11 a methylamin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 17, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NHs) m/z 427 (M+H)⁺;

’Η NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,98 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,18 (br s, 2H), 6,14 (br s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,58 (q, 1H), 5,38 (br s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,50 (d, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,15 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C2₈H₃oN202O,5H20: C, 77,21; H, 7,17; N, 6,43. Zjištěno: C, 77,65; H, 7,13; N, 5,97.

Příklad 115

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-íjchinolin-5-yl)-5methyl-N-(2-propenyl)benzamid

Sloučenina z příkladu 11a allylamin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 17, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 453 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 7,98 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,56 (d, H), 6,45 (d, 1H), 6,24 (br s, 1H), 6,14 (m, 3H), 5,76 (m, 1H), 5,63 (t, 1H), 5,37 (br s, 1H), 5,10 (qd, 1H), 5,02 (qd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C23H25NO2: C, 79,51; H, 7,25; N, 4,03. Zjištěno: C, 79,35; H, 7,30; N, 3,89.

Příklad 116

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5-yl)-N-(2methoxyethyl)-5-methylbenzenamin

134 • · · ·

Sloučenina z příkladu 11 a 2-methoxyethylamin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 17, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,98 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,41 (t, 10H), 5,38 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,26 (q, 2H), 3,20 (s, 3H,), 2,98 (q, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).

Příklad 117

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5-yl)-N-(2propenyl)benzenamin

Sloučenina z příkladu 52 a allylamin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 17, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 439 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,99 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,44 (m, 2H), 6,33 (m, 2H), 6,14 (d, 1H), 5,78 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,12 (qd, 1H), 5,03 (qd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C29H30N2O2: C, 79,42; H, 6,89; N, 6,39. Zjištěno: C, 79,03; H, 7,05; N, 6, 17.

Příklad 118

N'-[3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5-yl)-5methylfenyl]-N,N-dimethylmočovina

Roztok z příkladu 115 (0,112 g, 0,247 mmol) v 10% roztoku ethanol/voda (10 ml) se nechá reagovat s l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanem (0,056 g, 0,495 mmol) a chlortris(trifenylfosfm)rhodným komplexem (0,115 g, 0,124 mmol), refluxuje po dobu 15 hodiny, nalije do 5% HC1, míchá 20 minut, neutralizuje NaHCO₃ a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (Na2SO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 20-33% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Anilin (0,030 g, 0,073 mmol) se rozpustí v 2:1/toluen:THF (7 ml), nechá postupně reagovat s diizopropylethylaminem (38 μΐ, 0,218 mmol) a N,N-dimethylkarbamoylchloridem (20 μΐ, 0,218 mmol), refluxuje po dobu 18 hodin, ochladí, nechá reagovat s vodou a extrahuje • 4 • 4

135 ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s mobilní fází 25-50% ethylacetát/hexanů, čímž se získá požadovaná sloučenina.

’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,10 (br s, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,16 (br s, 1H), 538 (s, 1H), 2,85 (s, 6H), 2,09 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); HRMS m/z vypočteno pro C30H39N3O3: 484,2600 (M+H)⁺. Zjištěno: 484,2601.

Příklad 119

N-[3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin-5yl)fenyl]benzenmethanamin

Sloučenina z příkladu 11 a benzylamin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 17, čímž se získá požadovaná sloučenina.

’H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 7,97 (d, 1H), 7,23 (m, 5H), 6,80 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,53 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 620 (m, 3H), 6,16 (t, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,10 (b, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

HRMS m/z vypočteno pro C33H32O2N2: 488,2464 (M+H)⁺. Zjištěno: 488,2468.

Příklad 120

5-((3,5 -dichlorfenyl) methyl en]-2,5 -dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-f] chinolin

Sloučenina z příkladu 1F a 3,5-dichlorbenzylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu IB, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 464 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) izomer 1: δ 8,17 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,816,74 (m, 4H), 6,45 (s, 2H), 5,11 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,89 (s, 3H); izomer 2: δ 8,29 (d, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,27 (s, 6H); HRMS vypočtená m/z pro C27H23CI2NO2: 463,1106 (M+H)⁺. Zjištěno: 463,1112.

Příklad 121

5-[(4-chlorfenyl)methylen]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin • · · · • · · · ♦ · · • · · · • · •··9 99

136

9 9 9 ·· « ·

9 9 9 * » * *

9 9 9 9 9 9 9 • 9 99999 99 9 ·· 9 9 9 9 9

Sloučenina z příkladu IF a 4-chlorbenzyímagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu IB, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 430 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) izomer 1: δ 8,26 (d, IH), 7,75 (d, Hz, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 6,89 (d, IH), 6,74 (d, IH), 6,61 (s, IH), 5,54 (s, IH), 5,46 (s, IH), 3,91(s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,26 (s, 6H); izomer 2: δ 8,13 (s, IH), 7,18 (t, IH), 7,04 (d, 2H), 6,82-6,71 (m, 5H), 6,46 (s, IH), 6,41 (s, IH), 5,04 (s, IH), 3,91 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,90 (s, 3H); HRMS vypočtená m/z pro C27H24CINO2: 429,1496 (M+H)⁺. Zjištěno: 429,1500.

Příklad 122

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[[3-(trifluormethyl)fenylmethylen]-lH[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f|chinolin

Sloučenina z příkladu 1F a 3-trifluormethylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu IB, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 464 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-cL) izomer 1: δ 8,28 (d, IH), 8,13 (s, IH), 7,98 (d, IH), 7,657,56 (m, IH), 7,33-7,39 (m, IH), 7,21 (t, IH), 6,83-6,78 (m, 2H), 6,75 (t, IH), 6,64 (s, IH), 5,68 (s, IH), 5,48 (s, IH), 3,92 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,27 (s, 6H); izomer 2: δ 8,17 (d, IH), 7,65-7,56 (m, IH), 7,45 (d, IH), 7,39-7,33 (m, IH), 7,27 (d, IH), 7,17 (t, IH), 6,83-6,78 (m, 2H), 6,75 (t, IH), 6,56 (s, IH), 6,40 (s, IH), 5,01 (s, IH), 3,92 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,78 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C28H24F3NO2: 463,1759 (M+H)⁺. Zjištěno: 463,1762.

Příklad 123

5-[(2,6-difluorfenyl)methylen]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 1F a 2,6-difluorbenzylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu IB, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) izomer 1: δ 8,32 (d, IH), 7,19 -7,08 (m, 3H), 6,92 (t, IH),

6,81 - 6,76 (m, 2H), 6,64 (s, IH), 6,54 (d, IH), 5,49 (s, IH), 5,46 (s, IH), 3,92 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,25 (s, 6H); izomer 2: δ 8,18 (d, IH), 7,38 (t, IH), 7,19-7,08 (m, 3H), 6,81-6,76 (m, • ·

2H), 6,67 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,61 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C₂₇H₂₃F₂NO₂. 431,1697 (M+H)⁺. Zjištěno: 431,1704.

Příklad 124

5-[(2-chlorfenyl)methylen]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fJchinolin

Sloučenina z příkladu 1F a 2-chlorbenzylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu IB, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH?) m/z 430 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO-dó) izomer 1: δ 8,11 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,237,10 (m, 3H), 6,84-6,74 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,25 (s, 6H); izomer 2: δ 8,27 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,84-6,74 (m, 4H), 6,47 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 0,73 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C₂7H₂4C1NO₂: 429,1496 (M+H)⁺. Zjištěno: 429,1497.

Příklad 125

5-[(2,6-dichlorfenyl)methylen]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 1F a 2,6-dichlorbenzylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu IB, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NHa) m/z 464 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) izomer 1: δ 8,27 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,816.76 (m, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,59 (s, 3H); izomer 2: δ 8,37 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,16 (m, 2H),

6.77 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,25 (s, 6H);

HRMS vypočtená m/z pro C₂₇H₂3C1₂NO₂: 463,1106 (M+H)⁺. Zjištěno: 463,1114.

Příklad 126

5-[(2-fluorfenyl)methylen]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin

138 • 9 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9

99999 9 999

9 9 9 9

999 9 99 ·· ·» ♦ · 99

9 · * • · · · • · · · • 9 9 9

99

Sloučenina z příkladu 1F a 2-fluorbenzylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1B, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NHs) m/z 414 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO-dg) izomer 1: δ 8,30 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,93 -6,75 (m, 3H), 6,76 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,25 (s, 6H); izomer 2: δ 8,17 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,18 (d, 1H),

7,14-7,06 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 0,76 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C27H24FNO2: 413,1791 (M+H)⁺. Zjištěno: 413,1788.

Příklad 127

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)methylen]1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 1F a 4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-methyllithium se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1B, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 417 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) izomer 1: δ 8,34 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,83-6,78 (m, 2H), 6,74-6,70 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s, 9H); izomer 2: δ 8,06 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,32 (s,3H), 1,20 (s, 6H), 1,11 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C26H28N2O3: 417,2178 (M+H)⁺. Zjištěno: 417,2176.

Příklad 128

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-pyridinylmethylen)-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 1F a 2-methylpyridyllithium se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1B, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)⁺;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) izomer 1: δ 8,50 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,83 (d, 1H,), 6,78 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,27 (s, 6H), izomer 2: δ 8,43 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,77 ·· • ·

139 ♦ · « 4 • · I ·

4 999 4

4 4

99

44

4 4 4 • * · · • · · · • · · · • 9 4 9 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,89 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C26H24N2O2: 397,1916 (M+H)⁺. Zjištěno: 397,1923.

Příklad 129

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-thienyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 1F a 2-thienyllithium se zpracovávají podle způsobu z příkladu IB, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 391 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,01 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,39 (s, 1H),

3.81 (s, 3H), 1,95 (d, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).

Příklad 130

2.5- dihydro-9,10-dimethoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

1,2,4-trimethoxybenzen se zpracovává podle schéma 1 a 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 378 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,93 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,61 (dd, 2H), 6,22 (d, 1H),

5.81 (ddt, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,01 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).

Příklad 131

5-(2-cyklohexen-l-yl)-2,5-dihydro-9,10-dimethoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

1,2,4-trimethoxybenzen se zpracovává podle způsobu z příkladu 130, ale nahradí se 3trimethylsilylcyklohexen za allyltrimethylsilan, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/e 418 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO d<0 δ 8,03 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,60 - 6,69 (m, 4H), 6,31 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,6-5,8 (m, 4H), 5,35-5,52 (m, 4H), 5,11 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,25 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,95 (m, 4H), 1,6 (m, 4H),1,31 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).

• 0 00

0 0 0

140

000 • 0

0000 0· «00 0 0

0 0 » 0 0 0 0 0 00 (249978) Příklad 132 nárok_

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3-methyl-3-butenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 3-methyl-l-trimethylsilyl-2-buten (připravený podle Fleminga et al. Synthesis 1979, 446) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 376;

^!H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,10 (d, J=8 Hz, 1H), 7,01 (t, J=8 Hz, 1H), 6,65 (d, >8 Hz,

1H), 6,62 (d, J=8 Hz, 1H), 6,49 (d, J =8 Hz, 1H), 6,25 (br s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,55 (dd,J =17, 11Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,64-4,56 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,83 (s, 3H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-cU) δ 156,31, 153,48, 145,02, 143,74, 133,05, 128,73, 127,10, 126,82, 126,27, 119,20, 118,15, 114,05, 113,11, 110,85, 109,36, 105,24, 78,33, 55,69, 49,12, 44,84, 29,53, 26,14, 23,53, 23,43, 23,35;

Analyticky vypočteno pro C25H29NO2 I/4H2O: C, 79,02; H, 7,82; N, 3,69. Zjištěno: C, 79,09;

H, 7,94; N, 3,59.

Příklad 133

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(5,5-dimethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 5,5-dimethyl-l-trimethylsilyl-2-cyklohexen (připravený z

5.5- dimethyl-2-cyklohexen-l-olu podle Tsuji, et al, Org. Chem. 1996, 61, 5779) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nedělitelné směsi diasteroizomerů 1,8:1.

Majoritní izomer:

MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 416;

*H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,08 (d, J=8 Hz, 1H), 7,07 (t, J=8 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8 Hz, 1H), 6,25 (br s, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,62-5,71 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,45 (d, J=10 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,681,48 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,35-1,21 (m, 1H), 1,01 (s, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,53 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C28H33NO2 I/2H2O: C, 79,21; H, 8,07; N, 3,30. Zjištěno: C, 79,31; H, 7,75; N, 3,11.

• *

141 • · 0 · 0 0 · ♦ · · 0 0 0 0 • ··· 0 0 · 000 • ♦ 0 t ·· ·· 00 00

0 0 • · 0

0 0

0 0

Minoritní izomer:

'H NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 8,02 (d, J=8 Hz, 1H), 7,09 (t, J =8 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8 Hz, 1H), 6,57 (d, J-8 Hz, 1H), 6,20 (br s, 1H), 5,60-5,52 (m, 1H), 5,50 (d, J=10 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,91-1,78 (m, IH), 1,68-1,48 (m, 2H), 1,35-1,21 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,51 (s, 3H).

Příklad 134 rel (5R,2'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-oxo-3-tetrahydropyranyl)-2,2,4-trimethyl-lH[l]benzopyrano-[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 3,4-dihydro-6-(trimethylsiloxy)-2H-pyran se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá 41^/o sloučeniny z příkladu 134 a 48^/ο sloučeniny z příkladu 135.

MS (DCI/NH3) ml 406 (M+H)⁺;

'Η NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 8,12 (d, J=8 Hz, 1H), 7,05 (t, J=8 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=9 Hz, 1H), 6,49 (d, J =8 Hz, 1H), 6,42 (d, J=5 Hz, 1H), 6,21 (d, J=2 Hz, 1H), 5,44 (br s, 1H), 4,35-4,00 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,77-2,67 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,01-1,50 (m,4H), 1,27 (s,3H), 1,01 (s, 3H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d_ó) δ 169,93, 156,40, 152,16, 145,53, 133,80, 128,46, 127,75, 127,20, 126,66, 117,38, 116,74, 113,45, 112,07, 109,23, 109,19, 105,44, 98,19, 72,79, 69,09, 55,62, 49,44, 46,37, 29,45, 27,13, 23,20, 21,46, 20,22, 19,61;

Analyticky vypočteno pro C25H27NO4 1/2H₂O: C, 72,44; H, 6,81; N, 3,38. Zjištěno: C, 72,66; H, 6,92; N, 2,91.

Příklad 135 anti (5R,2 'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-oxo-3 -tetrahydropyrany 1)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 jbenzopyrano-[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 3,4-dihydro-6-(trimethylsiloxy)-2H-pyran se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá 41 % sloučeniny z příkladu 135 a 48% sloučeniny z příkladu 135A.

MS (DCI/NH3) m/e 406 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 8,12 (d, J=8 Hz, 1H), 7,05 (t, J=8 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=9 Hz, 1H), 6,49 (d, J=8 Hz, 1H), 6,42 (d, J=5 Hz, 1H), 6,21 (d, J=2 Hz, 1H),

1» *9

142 u ♦* ·♦ *· *· ·· * * · · · ♦ · ··>·· • · · · ♦ ♦ · » · « « * 999 9 9 9 999 99 99 9

9999 99

9

99

5,44 (br s, 1H), 4,35-4,00 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,77-2,67 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,01-1,50 (m, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,01 (s, 3H);

13CNMR0OO MHz, DMSO-d₆) δ 169,93, 156,40, 152,16, 145,53, 133,80, 128,46, 127,75, 127,20, 126,66, 117,38, 116,74, 113,45, 112,07, 109,23, i09,19, 105,44, 98,19, 72,79, 69,09, 55,62, 49,44, 46,37, 29,45, 27,13, 23,20, 21,46, 20,22, 19,61;

Analyticky vypočteno pro C25H27NO4 I/2H2O: C, 72,44; H, 6,81; N, 3,38. Zjištěno: C, 72,66; H, 6,92;-N, 2,91.

Příklad 135A

Anti (5R,2 'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-oxo-3-tetrahydropyranyl)-2,2,4-trimethyl- 1H[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH₃) ml 406 (M+H)⁺;

'lf NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,06 (d, J=9 Hz, 1H), 7,06 (t, J=8 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=9 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8 Hz, 1H), 6,27 (d, J=8 Hz, 1H), 6,21 (d, J=2 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,01-4,10 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,14 (m, 3H), 1,68 -1,61 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,16-1,36 (m, 2H), 1,03 (s, 3H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 172,14, 156,33, 150,95, 145,21, 134,18, 127,71, 127,38, 127,20, 126,73, 118,09, 116,66, 113,53, 112,78, 110,56, 105,45, 71,40, 66,76, 55,52, 49,49, 29,46, 27,38, 23,69, 21,05, 20,79;

Analyticky vypočteno pro C25H27NO4 I/4H2O: C, 73,24; H, 6,76; N, 3,42. Zjištěno: C, 72,89; H, 7,07; N, 3,05.

Příklad 136

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3-cyklopentenyl)-2,2,4-trimethyl-lH~[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a cyklopenten-2-yltrimethylsilan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nedělitelné směsi dvou diastereoizomerů (1,5:1).

MS (DCI/NH,) m/z 374 (M+H)⁺; 'íí NMR (300 MHz, DMSO-d₆)

Majoritní diasteroizomer: δ 8,05 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,77 (ddd, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,19 (ddd, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,43-2,15 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,97-1,70 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,09 (s, 3H);

• φ φ • 4 · • ··♦

143

Φ φφφφ ·· ΦΦ ΦΦ

Minoritní diastereoizomer: δ 8,07 (d, ΙΗ), 7,08 (t, 1Η), 6,70 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,61 (d,

1H), 6,22 (s, 1H), 5,82-5,70 (m, 2H), 5,48 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,92 (m, 1H),

2,30 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,05 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C25H27NO2: 373,2042. Zjištěno: 373,2049.

Příklad 137

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a cyklohexen-2-yltrimethylsilan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nedělitelné směsi dvou diastereoizomerů (1,1:1).

MS (DCI/NH₃) m/z 388 (M+H)⁺;

^]H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)

Majoritní diasteroizomer: δ 8,05 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,59 (d,

1H), 6,19 (s, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,40 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,29, (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,72-1,50 (m, 2H), 1,38-1,10 (m, 2H), 1,30 (s, 3H),

1,02 (s, 3H);

Minoritní diastereoizomer: δ 8,03 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,57 (d,

1H), 6,15 (s, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,72-1,50 (m, 2H), 1,38-1,10 (m, 2H), 1,28 (s, 3H),

1,05 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C26H29NO2: 387,2198. Zjištěno: 387,2206.

Příklad 138

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-butenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 2-butenyltrimethylsilan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získání požadovaná sloučenina ve formě nedělitelné směsi dvou diastereoizomerů (1,3:1).

MS (DCI/NH₃) m/z 362 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6)

Majoritní diasteroizomer: δ 8,04 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,47 (d,

1H), 6,16 (s, 1H), 5,88 (ddd, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,93 (ddd, 1H), 4,74 (ddd, 1H),

3,86 (s, 3H), 2,37 (bm, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,71(d, 3H);

144 »» ·* 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 · ··«·· « · >

• · · · · · · 9 9

9 9 99 99 99 99 99

Minoritní diastereoizomer: δ 8,03 (d, ΙΗ), 7,08 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,51 (ddd, 1H), 5,47 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,78 (ddd, 1H), 4,74 (ddd, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,38 (bm, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), l,01(d, 3H);

Analyticky vypočteno pro C24H27NO2: C, 79,74; H, 7,53; N, 3,87. Zjištěno: C, 79,41; H, 7,63; N, 3,43.

Přiklad 139

2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -ethenyl-1 -cyklohexyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina 2B a 2-cyklohexylidenethyltrimethylsilan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,10 (d, 1H), 7,00 ( t, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,47(dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,14 (dd, 1H), 4,81 (dd, 1H), 4,53 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,45-0,80 (m, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,03 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C28H33NO2: C, 80,93; H, 8,00; N, 3,37. Zjištěno: C, 80,57; H, 8,02; N, 3,22.

Příklad 140

2,5 -dihydro-10-methoxy-5-(4,4-dimethyl-3 -cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano-[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a (4,4-dimethylcyklohexen-2-yl)trimethylsilan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nedělitelné směsi dvou diastereoizomerů (2:1).

MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)⁺;

’Η NMR (300 MHz, DMSO-de)

Majoritní diasteroizomer: δ 8,07 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,72 (d, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,40 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,75 (hm, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,12 (m, 2H), 1,02 (s, 6H), 0,51 (s, 3H);

Minoritní diastereoizomer: δ 8,04 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,68 (dd, 1H), 5,50-5,38 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,07 (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,84 (s, 3H);

145 ·· ♦» tt φφ «« «· • · » · a · · · · « · t ··« a a φ · ···· • · ·» · · 9 «···· ·« t • ·Φ« ···«« ·♦·· ί· 99 99 99

HRMS vypočtená m/z pro C28H33NO2: 415,2511. Zjištěno: 415,2527.

Příklad 141

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(l-methylen-2-cyklohexyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l jbenzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a l-(trimethylsilylmethyl)cyklohexen se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nedělitelné směsi dvou diastereoizomerů (4:1).

MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-de)

Majoritní diasteroizomer: δ 8,07 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,89 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,97 (bm, 2H), 1,55-1,05 (m, 6H), 1,34 (s, 3H), 1,01 (s, 3H);

Minoritní diastereoizomer: δ 8,09 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,86 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,94 (bm, 1H), 1,75-1,05 (m, 6H), 1,29 (s, 3H), 0,97 (s, 3H); HRMS vypočtená m/z pro C27H31NO2: 401,2355. Zjištěno: 401,2351.

Příklad 142

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1 -oxo-2-cyklohexyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a l-(trimethylsilyloxy)cyklohexen se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě jediného diastereoizomeru.

MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,04 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,70 (ddd, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,84 (bm, 1H), 1,62-1,25 (m, 4H), 1,28 (s, 3H), 1,09 (m, 1H), 1,00 (s, 3H). HRMS m/z vypočteno pro C26H29NO3: 403,2147. Zjištěno: 403,2142.

Příklad 143

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-cyklooktenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano-[3,4fjchinolin ··

9 9 • · • 000

146 •

• ·· « • · 0 ·

0 · 0

0 000 0

0 0 «0 00 «0

0 0

0 0 0 0 0

0 0

00

Sloučenina z příkladu 2B a cyklookten-2-yltrimethylsilan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nedělitelné směsi dvou diastereoizomerů (7:5). MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-cL)

Majoritní diasteroizomer: δ 8,03 (dd, IH), 7,07 (t, IH), 6,62 (d, IH), 6,57 (d, IH), 6,39 (d, IH), 6,17 (s, IH), 5,59 (m, 2H), 5,44 (s, IH), 5,14 (dd, IH), 3,88 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,040,84 (m, 17H);

Minoritní diastereoizomer: δ 8,00 (d, IH), 7,00 (t, IH), 6,70 (d, IH), 6,66 (d, IH), 6,58 (d, IH), 6,12 (s, IH), 5,59 (m, 2H), 5,48 (s, IH), 5,38 (dd, IH), 3,88 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,040,84 (m, 17H);

HRMS vypočtená m/z pro C28H33NO2: 415,2511. Zjištěno: 415,2498.

Příklad 144

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-cykloheptenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a cyklohepten-2-yltrimethylsilan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nedělitelné směsi dvou diastereoizomerů (1:1).

MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dé) diastereoizomer A: δ 8,04 (d, 1H0, 7,04 (t, IH), 6,68 (d, IH), 6,63 (d, IH), 6,51 (d, IH), 6,22 (s, IH), 5,97 (m, IH), 5,73 (m, IH), 5,58 (m, IH), 5,47 (s, IH), 3,87 (s, 3H), 2,42-0,98 (m, 18H);

diastereoizomer B: δ 8,01 (d, IH), 7,08 (t, IH), 6,70 (d, IH), 6,62 (d,lH), 6,56 (d, IH), 6,21 (s, IH), 5,58 (m, 2H), 5,49 (s, IH), 5,32 (m, IH), 3,87 (s, 3H), 2,42-0,98 (m, 18H);

HRMS vypočtená m/z pro C27H31NO2: 401,2355. Zjištěno: 401,2351.

Příklad 145

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1 -cyklohexenylmethyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 2-methylencyklohexyldimethylfenylsilan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)⁺;

• ·

147 . ··: · : : ·· ···· ·· ·· ·· ’Η NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,96 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,85 (dd, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,18 (bs, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,45-1,12 (m, 19H);

HRMS vypočtená m/z pro C27H31NO2: 401,2355. Zjištěno: 401,2342;

Analyticky vypočteno pro C27H31NO2: C, 80,76; H, 7,78; N, 3,49. Zjištěno: C, 80,76; H, 8,00; N, 3,25.

Příklad 146

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3,3-dimethyl-6-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano-[3,4-f] chinolin

Sloučenina z příkladu 2B a (6,6-dimethylcyklohexen-2-yl)methylfenylsilan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nedělitelné směsi dvou diastereoizomerů (5:1).

MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-dč)

Majoritní diastereoizomer: δ 8,04 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,67 (dd, 1H), 5,49-5,38 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,29-0,82 (m, 20H); Minoritní diastereoizomer: δ 8,01 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,56-5,33 (m, 3H), 4,97 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,29-0,82 (m, 20H);

HRMS vypočtená m/z pro C28H33NO2. 415,2511. Zjištěno: 415,2527.

Analyticky vypočteno pro C28H33NO2: C, 80,93; H, 8,00; N, 3,37. Zjištěno: C, 80,92; H, 7,98; N, 3,25.

Příklad 147

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-brom-3-propenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano-[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a (2-bromallyl)trimethylsilan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 426 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,00 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,02 (dd, 1H), 5,51 (d, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,89 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), • · • ·

148

Analyticky vypočteno pro Cíjl^NCEBr: C, 64,79; H, 5,67; N, 3,29. Zjištěno: C, 64,70; H, 5,65; N, 3,09.

Příklady 148 - 150

Sloučenina z příkladu 2B (1,25 g, 3,70 mmol) a l-[r-t-butyldimethylsíloxy-l methoxyalkyliden]-2-cyklohexen se zpracovávají podle způsobirz příkladu 2, čímž se získá směs diastereoizomerů nenasycených aduktů esteru (1,21 g, 73%), které se zpracovávají v dalším kroku.

Výše uvedená směs (120 g, 2,69 mmol) se rozpustí v THF (100 ml), ochladí na teplotu 0°C, nechá pomalu za pomoci injekční stříkačky reagovat s Dibal-H (13,5 ml z ΙΜ/hex roztok, 13,5 mmol), míchá 30 minut, zředí 250 ml nasyceným vodným roztokem Rochellovy soli a 300 ml ethylacetátu a míchá přes noc. Vrstvy se separují, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x), spojené organické vrstvy se promyjí solankou a suší (MgSO₄). Výsledný zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu gradientovou elucí 20% až 30% methyl t-butyletheru v hexany, čímž se získají sloučeniny příkladů 148 - 150.

Příklad 148 rel (5R,3 'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-fJchinolin MS (DCI7NH₃) m/e 418 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,01 (d, J=8 Hz, 1H), 7,07 (t, J=8 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, >9 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8 Hz, 1H), 6,17 (d, J=2 Hz, 1H), 5,50 (d, J=10 Hz, 1H), 5,39 (br s, 1H), 5,05 (br s, 1H), 4,42 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,64 (d, >6 Hz, 2H), 2,27 (η, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,78-1,21 (m, 4H), 1,28 (s, 3H), 1,09 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C27H₃iNO₃1/2H2O: C, 76,03; H, 7,56; N, 3,28. Zjištěno: C, 76,34; H, 7,71; N, 3,20.

Příklad 149 rel (5R,3 'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin MS (DCI/NH₃) m/e 418 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,40 (d, J=9 Hz, 1H), 7,07 (t, J=8 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8 Hz, 1H), 6,59 (d, J=8 Hz, 1H), 6,20 (d, >8 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5 (78, J=s

149 • · • ·

Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,37 (d, J=10 Hz, 1H), 4,60 (dd, J=5Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,15 (m, 2H), 1,02 (s, 3H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d_ó) δ 156,3, 151,5, 145,0, 139,6, 133,7, 130,2, 128,0, 127,1, 126,9, 120,8, 120,3, 118,5, 116,5, 113,0, 110,2, 105,2, 105,2, 76,2, 65,1, 55,6, 49,4, 36,9, 29,6, 26,8, 23,7,21,3.

Příklad 150

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3 -hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin MS (DCI/NH3) m/e 418 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,06 (d, J=8 Hz, 1H), 7,01 (t, J=8 Hz, 1H), 6,59 (d, J=8 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,75 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,70-1,35 (m, 6H), 1,31 (s, 3H), 1,03 (s,3H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-dé) δ 156,4, 154,4 (145,1), 132,9, 129,2, 128,0, 127,6, 126,9, 126,1, 119,3, 118,6, 114,3, 113,1, 109,0, 105,5, 73,5, 64,4, 55,9, 49,2, 48,6, 29,7, 26,5, 25,6, 24,3,23,5, 18,3;

Analyticky vypočteno pro C27H31NO31/4H₂O: C, 76,84; H, 7,52; N, 3,32. Zjištěno: C, 76,93; H, 7,73; N, 3,18.

Příklad 151

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3-indolyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a indol se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 423 (M+H)⁺;

^]H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,89 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,80 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H)

Analyticky vypočteno pro C28H26N2O2: C, 79,59; H, 6,20; N, 6,62. Zjištěno: C, 79,58; H, 6,28; N, 6,36.

Příklad 152

150 • · φφφφ • · φφφφ φφφφφ φφ · • ·φφ· ·· φφ φφ rel (5S,3 'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 148 (0,512 g, 1,23 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (5 ml), ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s (i-Pr)₂NEt (0,32 ml, 1,84 mmol), methansulfonylchloridem (0,11 ml, 1,47 mmol) a míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nechá po kapkách reagovat s triethylborohydridem lithným (4,70 ml 1M/THF roztoku, 4,70 mmol), míchá 60 minut, nechá reagovat s 10 ml 1M NaOH, 0,6 ml 30 % H2O2, míchá 2 hodiny a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje H2O, nasyceným vodným roztokem NaHCCb, solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu s 5 a pak 7 % ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 0,362 g (74%) požadovaného produktu ve formě bezbarvé pěny.

MS (DCI/NH3) m/e 402 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,02 (d, J=8 Hz, 1H), 7,06 (t, J=8 Hz, 1H), 6,68 (d, >8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8 Hz, 1H), 6,56 (d,J =8 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,49 (d, >10 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,83 (br s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,31-2,17 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,99-1,21 (m, 6H), 1,49 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).

Příklad 153 rel (5R,3 'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 149 se zpracovává podle způsobu z příkladu 152, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 402 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,04 (d, >9 Hz, 1H), 7,07 (t, J=8 Hz, 1H), 6,68 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=9 Hz, 1H), 6,61 (d,J =8 Hz, 1H), 6,22 (d, J =2 Hz, 1H), 5,55 (br s, 1H), 5,45 (br s, 1H), 5,35 (d, >10 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,34-2,18 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,97-0,88 (m, 6H), 1,61 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,02 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C27H31NO2 IMH2O: C, 79,87; H, 7,82; N, 3,45. Zjištěno: C, 79,81; H, 8,28; N, 3,39.

Příklad 154 (-) (5S,3 'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin • · • 9

151 • · · ·

Sloučenina z příkladu 152 se podrobí HPLC na sloupci (RR) WHELK-0 1 s mobilní fází 2% EtOH v hexanech, čímž se získá požadovaná sloučenina.

[a]_D ²⁰ - 155,9°(c 0,85, CHC1₃);

MS (DCI/NH?) m/e 402 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Ó 8,02 (d, J=9 Hz, 1H), 7,06 (t, J=8 Hz, 1H), 6,68 (d, >8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=9 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8 Hz, 1H), 6,20 (d, J=2 Hz, 1H), 5,49 (d, J=10 Hz, 1H), 5,42 (br s, 1H), 4,83 (br s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,30-2,18 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,97-1,20 (m, 6H), 1,49 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,08 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C₂₇H₃iNO₂ 1/4H₂O: C, 79,87; H, 7,82; N, 3,45. Zjištěno: C, 79,80;

H, 8,15; N, 3,41.

Příklad 155 (-) (5S,3'R) 2,5-dihydro-l0-methoxy-5-(l-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 ]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 149 se podrobí HPLC na sloupci (R,R) WHELK-0 1 s mobilní fází EtOH v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt.

[a]_D ²⁰ - 233,9°(c 1,27, CHC1₃);

MS (DCI/NH,) m/e 418 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,05 (d, J=9 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8 Hz, 1H), 6,68 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, >9 Hz, 1H), 6,61 (d, J=8 Hz, 1H), 6,23 (br s, 1H), 5,78 (br s, 1H), 5,46 (br s, 1H), 5,37 (d, J=10 Hz, 1H), 4,65 (t, J=6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 2,36-2,22 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,27-0,92 (m, 2H),

I, 02 (s, 3H).

Příklad 156 (+) (5R,3 'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyllH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 149 se podrobí HPLC na sloupci (R,R) WHELK-O 1 s mobilní fází 6% EtOH v hexanech, čímž se získá požadovaný produkt.

[a]_D ²⁰ + 234,6°(c 0,85, CHC1₃);

MS (DCI/NH3) m/e 418 (M+H)⁺;

^!H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,05 (d, >9 Hz, 1H), 7,07 (t, 3=8 Hz, 1H), 6,68 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=9 Hz, 1H), 6,61 (d, J=8 Hz, 1H), 6,22 (br s, 1H), 5,78 (br s, 1H), 5,45 (br • Φ

152

0· ·· a· ·· * ·0 0 0 · · · ···· 0 00 0 0 0 00··· «· _e

0··· 00 «· s, 1Η), 5,37 (d, J=10 Hz, 1H), 4,63 (t, J=6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78-3,73 (m, 2H), 2,36-2,22 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,65-1,52 (m, 1H), 1,34-0,93 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).

Příklad 157 (-) - (5S,3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 155 se zpracovává podle způsobu z příkladu 152, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 402;

’ll NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,04 (d,J =8 Hz, 1H), 7,07 (t,J =8 Hz, 1H), 6,68 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8 Hz, 1H), 6,23 (br s, 1H), 5,55 (br s, 1H), 5,45 (br s, 1H), 5,35 (d,J =10 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,33-2,18 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,95-1,45 (m, 4H), 1,61 (s, 3H), 1,34-0,88 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).

[α]η^2θ - 224,l°(c 0,73, CHCI3);

Analyticky vypočteno pro C27H31NO2 I/2H2O: C, 78,99; H, 7,86; N, 3,41. Zjištěno: C, 79,14; H, 8,07; N, 3,03.

Příklad 158 (+)-(5R,3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 156 se zpracovává podle způsobu z příkladu 152, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 402 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 8,04 (d, J=9 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=9 Hz, 1H), 6,59 (d, J=8 Hz, 1H), 6,22 (br s, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,45 (br s, 1H), 5,35 (d, J=10 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,94, 1,05 (m, 6H), 1,61 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).

Příklad 159

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-chlormethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin • · · #

153

·· ·0 00 00 • · · 0 0 00 0

0 0 0 0 00 0 < 00000· 0 0 · • · 0 0 0 0 0 ·· ·0 00 00

Sloučenina z příkladu 148 (0,110 g, 0,264 mmol) se slučuje s methansulfonylchloridem (49 μΐ, 0,632 mmol), (i-Pr)₂NEt (53 μΐ, 0,695 mmol), chloridem lithným (11 mg, 0,264 mmol) ve 2 ml THF obsahujícím 2 kapky DMF a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu několika hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným vodným bikarbonátem, solankou, suší nad MgSCL a čistí chromatografii na sloupci silikagelu s 20% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 106 mg (92%) požadované sloučeniny ve formě pěny.

MS (DCI/NH₃) m/e 436 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,03 (d, J-8 Hz, 1H), 7,08 (t, J-8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J-8 Hz, 2H), 6,55 (d, J-8 Hz, 1H), 6,25 (br s, 1H), 5,53 (d, J-10 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,35-2,00 (m, 6H), 1,30 (s, 3H), 1,10 (s, 3H).

Příklad 160 rel (5R,3'R) 2,5-dihydro-l 0-methoxy-5-(l-methoxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 148 se zpracovává podle způsobu z příkladu 152 použitím methoxidu sodného místo triethylborohydridu lithného , čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/e 432 (M+H)⁺;

'H NMR (400 MHz, DMSO-cL) δ 8,02 (d, J-9 Hz, 1H), 7,07 (t, J-8 Hz, 1H), 6,69 (d, J-9 Hz, 1H), 6,64 (d, J-9 Hz, 1H), 6,57 (d, J-9 Hz, 1H), 5,53 (d, J-10 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (dd,J -12+32 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,30 (br m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,50-2,00 (br m, 4H), 1,35 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,10 (s, 3H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 156,2, 150,9, 145,0, 137,0, 133,7, 133,6, 130,4, 128,1,

127,1, 127,1, 123,5, 117,9, 116,4, 113,5, 113,1, 110,1, 105,4, 105,3, 105,0, 76,2, 75,4, 56,4, 55,6,49,5, 36,9, 29,7, 23,4, 25,5, 25,3, 25,2, 24,2, 20,2.

Příklad 161 rel (5R,3 R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methylthiomethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin •« ·* • 9 9 9

9 9 • 999 9 • · ··<· 99 ·· 99

9 9 9 • · · · • · ··· ♦ · 9

154 ·· 99

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 • · · · ·* »·

Sloučenina z příkladu 148 se zpracovává podle způsobu z příkladu 152 použitím thiomethoxidu lithného místo triethylborohydridu lithného, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pěny.

MS (DCI/NH₃) m/e 448 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d^) δ 8,02 (d, J=8 Hz, 1H), 7,08 ( t, >8 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=9 Hz, 1H), 6,57 (d, J=9 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,49 (d, J=10 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,30 (br m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,40-1,78 (br m, 6H), 1,30 (s, 3H), 1,09 (s, 3H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 156,2, 151,0, 145,0, 135,7, 133,8, 130,3, 128,2, 127,1, 127,1, 123,5, 118,1, 116,5, 113,4, 113,1, 110,1, 105,3, 75,7,55,5, 49,5, 40,8, 37,5, 29,7, 27,3,

26,2, 25,7 (24,2), 20,6, 13,7.

Příklad 162 rel (5R,3 'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-acetoxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 149 (0,100 g, 0,239 mmol) se sloučí s anhydridem kyseliny octové ( 27 μΐ, 0,288 mmol), DMAP (2 mg, katalytické množství), (i-Pr)₂NEt (50 μΐ, 0,288 mmol) v dichlormethanu (6 ml). Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě, zředí ethylacetátem a promyje nasyceným vodným bikarbonátem, solankou, suší (MgSO₄) a čistí chromatografií na sloupci silikagelu s mobilní fází 20% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 89 mg (81 %) požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky.

MS (DCI/NHa) m/e 460 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,05 (d, 3=8 Hz, 1H), 7,08 (t, J=8 Hz, 1H), 6,68 (d, J=8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,40 (d, J=10 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,33 (br m, 1H), 2,12 (s; 3H), 2,03 (s, 3H), 1,85 (br m, 2H), 1,60 (br m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,02-1,28 (br m, 3H), 1,02 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C29H33NO4: C, 75,79; H, 7,24; N, 3,05. Zjištěno: C, 76,14; H, 7,47; N, 3,02.

Příklad 163 rel (5R,3R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-acetoxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin * »

155 ··· · · • é · ·» ♦· • · · • ·«· • « · 9 • · · · « • · · ·

9 ··

Sloučenina z příkladu 148 se zpracovává podle způsobu z příkladu 162, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé tuhé látky.

MS (DCI/NHa) m/e 460 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,02 (d, J =8 Hz, 1H), 7,08 (t, J=8 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8 Hz, 1H), 6,58 (d, >8 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,55 (d, J=10 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,40 (br, J-8 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,32-1,95 (br m, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,06 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C29H33NO4: C, 75,79; H, 7,24; N, 3,05. Zjištěno: C, 75,53; H, 7,32; N, 2,84.

Příklad 164 rel (5R,3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5~(l-methoxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 Η- [ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chino 1 in

Sloučenina z příkladu 149 se zpracovává podle způsobu z příkladu 152 použitím methoxidu sodného místo triethylborohydridu lithného, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pěny.

MS (DCI/NH3) m/e432 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,05 (d, J=9 Hz, 1H), 7,07 (t, J=8 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8 Hz, 1H), 6,60 (d, J=8 Hz, 1H), 6,59 (d, >8 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,39 (d, J=10 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,30 (br m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,81 (br m, 2H), 1,60 (br m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,15 (br m, 2H), 1,02 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C28H33NO3 I/4H2O: C, 77,12; H, 7,74; N, 3,21. Zjištěno: C, 77,17; H, 7,55; N, 3,15.

Příklad 165 rel (5R,3 R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N,N-dimethylamino)methyl-3-cyklohexenyl)2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 148 se zpracovává podle způsobu z příkladu 152 použitím dimethylaminu místo triethylborohydridu lithného, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pěny.

MS (DCI/NH3) m/e 445 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,01 (d, >8 Hz, 1H), 7,07 (t, J=8 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,50 (d, J=10 Hz, 1H), 5,39 (s,

156

ΙΗ), 5,03 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,62 (d, J=llHz, 1H), 2,50 (d, J=llHz, 1H), 2,25 (br s, 1H), 2,06 (s, 6H), 1,98 (s, 3H), 1,40-1,95 (br m, 6H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (br m, 1H), 1,11 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C29H36N2O23/4H2O: C, 76,03; H, 8,25; N, 6,11. Zjištěno: C, 75,90; H, 7,81; N, 5,90.

Příklad 166 rel (5R,3 'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methylthiomethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 149 se zpracovává podle způsobu z příkladu 152 použitím thiomethoxidu sodného místo triethylborohydridu lithného, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pěny.

MS (DCI/NH3) m/e 448 (M+H)⁺;

^!H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,05 (d, J=9 Hz, 1H), 7,07 (t, J=8 Hz, 1H), 6,68 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d,J =8 Hz, 1H), 6,61 (d, J-8 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,39 (d, J=10 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 2,17-2,41 (br m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,912,10 (br m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,05-1,25 (br m, 3H), 1,02 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C28H33NO2S I/2H2O: C, 73,65; H, 7,50; N, 3,07. Zjištěno: C, 73,37; H, 7,46; N, 2,97.

Příklad 167 rel (5R,3 R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N-morfolino)methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4trimethyl- lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 148 se zpracovává podle způsobu z příkladu 152 použitím morfolinu místo triethylborohydridu lithného, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pěny.

MS (DCI/NH3) m/e 487 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,01 (d, J=9 Hz, 1H), 7,07 (t, J=8 Hz, 1H), 6,68 (d, J=8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8 Hz, 1H), 6,56 (d, J=8 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,49 (d, J=llHz, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,52 (br s, 3H), 2,68 (d, J=12 Hz, 1H), 2,56 (d, J=12 Hz, 1H), 2,25 (br s, 1H), 2,15 (br s, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,40-2,00 (br m, 6H), 1,32 (s, 3H), 1,20-1,28 (br m, 6H), 1,17 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C31H38N2O3: C, 76,51; H, 7,87; N, 5,76. Zjištěno: C, 76,24; H, 8,05; N, 5,52.

157

Příklad 168 rel (5R,3 'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)methyl-3cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 170 (0,80 g, 0,186 mmol) se slučuje s methansulfonylchloridem (15 μΐ, 0,195 mmol), (i-Pr^NEt (48 μΐ, 0,279 mmol) a THF při teplotě °0C po dobu 1,5 hodiny. Produkt se rovnou nanese na sloupec silikagelu a eluuje hexany, poté 40% ethylacetátem v hexanech, čímž se získá 88 mg (93%) požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky.

MS (DCI/NH₃) m/e 509 (M+H)⁺;

^[H NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 8,02 (d, J=9 Hz, 1H), 7,08 (t, J=8 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=9 Hz, 1H), 6,58 (d, J=9 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,53 (d, 3=5 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,46 (d,J =13 Hz, 1H), 3,24 (d, J=13 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,30 (br, 1H), 2,08 (s, 2H), 1,5-2,0 (br m, 6H), 1,35 (br m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,11 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C2₉H₃₆N2O4S: C, 68,47; H, 7,13; N, 5,51. Zjištěno: C, 68,20; H, 7,09; N, 5,36.

Příklad 169 rel (5R,3 'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N,N-dÍmethylamino)methyl-3-cyklohexenyl)2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 149 se zpracovává podle způsobu z příkladu 152 použitím dimethylaminu místo triethylborohydridu lithného, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pěny.

MS (DCI/NH₃) m/e 445 (M+H)⁺;

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d<0 δ 8,05 (d, J=9 Hz, 1H), 7,05 (t, J=8 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8 Hz, 1H), 6,60 (d, J=8 Hz, 1H), 6,213 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), , 5,46 (s, 1H), 5,42 (d, J=10 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,70 (br, 1H), 2,30 (br m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,05 (br, 4H), 1,85 (br, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,10-1,25 (m, 3H), 1,02 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C2₉H₃eN2O21/2H2O: C, 76,79; H, 8,22; N, 6,18. Zjištěno: C, 76,49; H, 8,23; N, 5,95.

Příklad 170 rel (5R,3 R) 2,5-dihydro-10-methoxy~5-(l-(N-methylamino)methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 148 se zpracovává podle způsobu z příkladu 152 použitím methylaminu místo triethylborohydridu lithného, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pěny.

MS (DCI/NHj) m/e 431 (M+H)⁺;

^JH NMR (300 MHz, DMSO-ck) δ 8,00 (d, J=8 Hz, IH), 7,05 (t, J=8 Hz, IH), 6,68 (d, 3-7 Hz, IH), 6,63 (d, J=7 Hz, IH), 6,57 (d, J=7 Hz, IH), 6,22 (s, IH), 5,76 (s, IH), 5,53 (d J=10 Hz, IH), 5,41 (s, IH), 5,14 (br s, IH), 3,85 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 2,30 (br m, IH), 2,22 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,74 (br m, 2H), 1,80-1,4 (br m, 4H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, IH), 1,10 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C28H33N2O2 1,25H2O: C, 74,22; H, 8,12; N, 6,18. Zjištěno: C, 74,05; H, 7,81; N, 6,00.

Příklad 171

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-methyl-3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

Roztok z příkladu 147 (51 mg, 0,12 mmol) a tetramethylcín (66,5 μϊ, 0,048 mmol) v 1 ml HMPA se odplyňuje N2 po dobu 20 minut, přidá se dichlorbis(trifenylfosfin)palladnatý komplex (9,8 mg, 0,012 mmol) a reakční směs se zahřívá při teplotě 85°C po dobu 60 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a intenzivně míchá s 30 ml ethylacetátu a 30 ml nasyceného vodného roztoku KF po dobu 3 hodin. Směs se pak filtruje přes vrstvu celitu a vrstvy se separují. Organická vrstva se promyje vodou, solankou a suší (Na₂SO4). Koncentrace následovaná chromatografií na sloupci silikagelu (15% ethylacetát/hexany) poskytne požadovanou sloučeninu.

MS (DCI/NH3) m/z 362 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 7,94 (d, IH), 7,05 (t, IH), 6,68 (d, IH), 6,58 (d, IH), 6,42 (d, IH), 6,12 (d, IH), 5,91 (dd, IH), 5,44 (s, IH), 4,77 (s, IH), 4,54 (s, IH), 3,87 (s, 3H), 2,43 (m, IH), 2,20 (s, 3H), 2,09 (m, IH), 1,74 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).

HRMS vypočtená m/z pro C24H27NO2: 361,2042. Zjištěno: 361,2047.

Příklad 172 • · • · i cn ~ · ··· · <

¹⁵⁹ .ί.. ..· ·..· ..· *

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1,3 -butadien-2-yl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin

Sloučenina z příkladu 147 a tributyl(vinyl)cín se zpracovávají podle způsobu z předešlého příkladu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 374 (M+H)⁺;

^jH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,00 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,22 (dd, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).

Příklad 173

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-karbomethoxy-3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Směs z příkladu 147 (64 mg, 0,15 mmol), bis(trifenylfosfin)dikarbonylnikl (144 mg, 0,225 mmol) a triethylamin (42pl, 030 mmol) v 5 ml MeOH se refluxuje po dobu 16 hodin, ochladí a rozdělí mezi vrstvy ethylacetátu a vody. Organická vrstva se promyje solankou, suší (Na₂SO₄) a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (15% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,01 (d, 1H), 7,06 ( t, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,12 (dd, 1H), 6,01 (dd, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,60 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,12 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C25H27NOL C, 74,05; H, 6,71; N, 3,45. Zjištěno: C, 73,81; H, 6,61; N, 3,38.

Příklad 174

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(l,2-dihydroxy-3-propyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-f|chinolin

Roztok z příkladu 2 (50 mg, 0,144 mmol) v pyridinu (3 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s OsO₄ (370 μΐ, 0,144 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, nechá reagovat s nasyceným vodným roztokem bisulfitu sodného (3 ml), míchá po dobu 4 hodin a filtruje přes Celíte, který se opakovaně promývá EtOAc. Organický filtrát se promyje vodou, solankou, suší (Na₂SO₄) a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci • · • ·

160 silikagelu (95:5 methylenchlorid/methanol), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nedělitelné směsi dvou diastereoizomerů (2:1).

MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dg);

Majoritní diasteroizomer: δ 7,94 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,13-6,05 (m, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,38 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (bm, 1H), 3,19-3,00 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,11 (s, 3H);

Minoritní diastereoizomer: δ 7,96 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,50 (t, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,453,30 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,80-1,58 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,09 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C23H27NO₄0,35H2O: C,71,24; H, 7,20; N, 3,61. Zjištěno: C, 71,24; H, 7,28; N, 3,49.

Příklad 175

2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1,2-epoxy-3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin

Směs z příkladu 174 (50 mg, 0,13 mmol), trifenylfosfín (38 mg, 0,14 mmol), diethylazodikarboxylát (25 mg, 0,14 mmol) a molekulové síto o velikosti 3 A (50 mg) v benzenu (5 ml) se refluxuje po dobu 48 hodin, ochladí a rozdělí mezi vrstvy EtOAc a vody. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší (Na₂SO₄) a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (8:2 hexan/EtOAc), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nedělitelné směsi dvou diastereoizomerů (1,3:1).

MS (DCI/NH3) m/z 364 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dg);

Majoritní diasteroizomer: δ 7,93 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,14 (s 1H), 5,95 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,72 (dd, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,05-1,35 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

Minoritní diastereoizomer: δ 7,95 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,15 (s 1H), 5,93 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,05-1,58 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C23H35NO3: 363,1834. Zjištěno: 363,1846.

Příklad 176

161

• · · · ·· ··

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N-ftalimido)-3-propyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 69 (250 mg, 0,68 mmol), ftalimid (103 mg, 0,7 mmol), trifenylfosfin (184 mg, 0,7 mmol) a diethylazodikarboxylát (110 μΐ, 0,7 mmol) v THF (15 ml) se míchá po dobu 24 hodiny a rozdělí mezi vrstvu EtOAc a vody. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší (Na₂SO₄) a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (3:1 hexan/EtOAc), čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 495 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,88 (d, 1H), 7,81 (s, 4H), 6,82 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,61 (dd, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,75-1,40 (bm, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C31H30N2O4: 494,2206. Zjištěno: 494,2198.

Příklad 177

2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -amino-3 -propyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4íjchinolin

Sloučenina z příkladu 176 (118 mg, 0,24 mmol) se nechá reagovat s hydrazinem (12,8 mg, 0,4 mmol) v refluxujícím ethanolu (8 ml) po dobu 16 hodin, ochladí a filtruje k odstranění tuhé látky. Filtrát se koncentruje a čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (9,5:0,5 methylenchlorid/methanol), čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,94 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,54(d, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,66 (dd, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,43 (t, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,80-1,22 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C23H28N2O2O,30H2O: C,74,69; H, 7,79; N, 7,57. Zjištěno: C, 74,50; H,7,78;N,7,31.

Příklad 178

2,5 -dihydro-10-methoxy-5 -(1 -(hydrazinokarbonylamino)-3 -propyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin • ·

162

Sloučenina z příkladu 177 (65 mg, 0,178 mmol) se nechá reagovat s trifosgenem (19 mg, 0,0646 mmol) a triethylaminem (50 μΐ, 0,36 mmol) v refluxujícím THF (6 ml) po dobu 3 hodin, ochladí a koncentruje, čímž se získá surový izokyanát.

Tento surový izokyanát (0,089 mmol) v THF (10 ml) se nechá reagovat s hydrazinem (4,5 mmol), míchá po dobu 2 hodin pod atmosférou dusíku, koncentruje a výsledný zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu( 9:1 dichlormethan/methanol), čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 423 (M+H) \ ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,94 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,79 (bs, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,22 (bt, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,63 (dd, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,96 (bs, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,58-1,20 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H); HRMS (M+H)⁺ vypočtená m/z pro C24H30N4O3: 423,2396. Zjištěno. 423,2413.

Příklad 179 (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-karbomethoxy-1 -ethenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 44 (0,087 g, 0,26 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (10 ml), ochladí na teplotu-23°C, nechá po kapkách reagovat s 0,52 ml 1M Dibal-H/heptan roztokem (0,52 mmol) a míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nalije do 30 ml 0,5 M HC1, míchá 30 min, extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou a suší (Na2SO4), čímž se získá aldehyd (meziprodukt) ve formě žluté pěny.

Výsledná žlutá pěna se rozpustí v THF (8 ml), ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s methyl(trifenylfosforanyliden)acetátem (0,130 g, 0,39 mmol), míchá přes noc při teplotě pokojové teplotě a pak při teplotě 45°C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí, zředí nasyceným vodným roztokem NH4CI, extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí solankou a suší (MgSCh). Výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu 90:10-hexan: ethylacetát, čímž se získá 0,043 g (42%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NHj) m/e 392 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 7,99 (d, J-9 Hz, 1H), 7,05 (t, J= 8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=4, 16 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = Hz, 1H), 6,61 (d, >8 Hz, 1H), 6,41 (dd, J=2, 4 Hz, 1H), 6,26 (d, J=2 Hz, 1H), 5,63 (dd, J=2, 16 Hz, 1H), 5,45 (br s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

• ·

163 ^,3C NMR (100 MHz, DMSO-cL) δ 165,19, 156,18, 151,64, 146,45, 145,59, 133,53, 128,39,

127,17, 123,57, 117,17, 116,54, 113,85, 109,82, 105,78, 71,93, 55,80, 55,59, 51,57, 49,75,

29,56,29,15,28,70,23,45;

Analyticky vypočteno pro C24H25NO4 1/4H₂O: C, 72,80; H, 6,49; N, 3,54. Zjištěno: C, 73,00; H, 6,56; N, 3,34.

Příklad 180 (Z)-2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin

Aldehyd (meziprodukt) z příkladu 179 a ethyltrifenylfosfoniumjodid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 187, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 348 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,90 (d, J-8 Hz, 1H), 6,97 (t, J-6 Hz, 1H), 6,67 (d, J-8,Hz,

1H), 6,52 (d, J-8 Hz, 1H), 6,48 (d,J -12 Hz, 1H), 6,26 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,79 (d, J-7 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,11 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-dg) δ 156,1, 152,4, 145,4, 132,4, 131,0, 130,2, 127,7, 127,2, 127,0, 126,7, 116,9, 116,4, 113,7, 113,0, 109,9, 105,4, 69,4, 55,6, 49,7, 29,6, 28,3, 23,0, 13,8; Analyticky vypočteno pro C₂₃H₂5O₂N l,0H₂O: C, 75,59; H, 7,45; N, 3,83. Zjištěno: C, 75,53;

H, 7,20; N, 3,62.

Příklad 181 (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5 -(3 -hydroxy-1 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin ml éterické suspenze L1AIH4 (0,200 g, 5,17 mmol) se nechá při pokojové teplotě po kapkách reagovat s 15 ml éterického roztoku A1C1₃ (0,230 g, 1,72 mmol), míchá po dobu 15 minut, poté nechá po kapkách reagovat s 20 ml éterického roztoku z příkladu 179. Po 1 hodinovém míchání při pokojové teplotě, se opatrně přidají 2 ml H₂O následované přidáváním (po kapkách) 15 % NaOH, dokud se bílá pasta neusadí na dně nádoby. Etherový roztok se dekantuje, pasta se několikrát promyje etherem a spojené organické vrstvy se promyjí solankou a suší (MgSO₄). Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu s 25% pak 33% ethylacetáťy^v hexanech, čímž se získá 0,195 g (78%) požadované sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.

*H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ 7,95 (d, J=8 Hz, 1H), 7,01 (t, J=8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=9 Hz, 1H), 6,61 (d, J=9 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8 Hz, 1H), 6,18 (br d, J=4 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,735,66 (m, 1H), 5,51 (5,43, J=m Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,65 (t, J=5Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (t, J=5Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);

MS (FAB) m/e vypočteno pro C23H25NO3: 363,183. Zjištěno: 363,1839.

Příklad 182 (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3-(N,N-dimethylaminokarbonyloxy)-1 -propenyl)-2,2,4trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 181 (0,035 g, 0,096 mmol) se rozpustí v DMF (5 ml), nechá reagovat s NaH (0,012 g 60% disperze v oleji, 0,289 mmol) při pokojové teplotě, míchá po dobu 10 minut, nechá po kapkách reagovat s N,N-dimethylkarbamoylchloridem (44 μΐ, 0,481 mmol) a míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se zředí 10 ml nasyceného vodného roztoku NH4CI, extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje H₂O, solankou, suší (MgSO₄), koncentruje a čistí chromatografií na sloupci silikagelu s 25% pak 33% ethylacetátem v hexanech, čímž se získá 0,033 g (79%) požadované sloučeniny ve formě bezbarvé pěny:

MS (DCI/NH3) m/e 509 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,94 (d, J=9 Hz, 1H), 7,02 (t, J=8 Hz; 1H), 6,66 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=9 Hz, 1H), 6,53 (d, J=8 Hz, 1H), 6,17 (m, 2H), 5,82 (dd, J=16, 4 Hz, 1H), 5,49-5,42 (m, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,31 (d, J=6 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,71 (m, 6H), 2,09 (s, 3H), 1,20 (s,3H), 1,12 (s,3H);

^l3C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 156,1, 155,1, 151,8, 145,4, 133,0, 131,5, 130,0, 129,8,

127,6, 127,0, 126,8, 117,3, 116,9, 113,7, 113,5, 110,0, 105,6, 72,9, 63,8, 55,7, 55,6, 49,7,

29,3, 28,5, 28,4, 23,3;

MS (FAB) m/e vypočteno pro C26H30N2O4: 434,2206. Zjištěno: 434,2209.

Příklad 183 (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3 -methoxymethoxy-1 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příklad 181 ( 0,026 g, 0,072 mmol) se rozpustí v dichlorethanu (5 ml), ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s (i-Pr)₂NEt (62 μΐ, 0,358 mmol) a následně s chlormethylmethyletherem (16 μΐ, 0,215 mmol), lázeň se odstraní a směs zahřívá při teplotě 55°C po dobu 14 hodin. Směs se rozdělí mezi vrstvu ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku NH4CI. Organická vrstva promyje solankou, suší (MgSO₄) a čistí chromatografii na sloupci silikagelu s 10 % ethylacetátem v hexanech, čímž se získá 0,012 g (41%) požadované sloučeniny ve formě jantarového oleje.

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,94 (d, J=8 Hz, 1H), 7,02 (t, J=8 Hz, 1H), 6,66 (d, J=9 Hz, 1H), 6,63 (d, J=9 Hz, 1H), 6,53 (d, J=8 Hz, 1H), 6,19 (br d, J=3 Hz, 1H), 6,14 (d, J=2 Hz, 1H), 5,78 (dd, J=16, 4 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,31 (ABq, J=8, 6 Hz, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);

MS (FAB) m/e vypočteno pro C25H29NO4: 407,2097. Zjištěno: 407,2090.

Příklad 184

2,5-dihydro-10-methoxy-5 -(3 -hydroxy-3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 44 (0,58 g, 1,74 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (40 ml), ochladí na teplotu 45°C, nechá po kapkách reagovat s 2,09 ml 1 M Dibal-H/heptan roztoku (2,09 mmol) a míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nalije do 75 ml 0,5 M HC1, míchá 30 min, extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší (Na₂SO4) a koncentrují, čímž se získá 0,55 g surového aldehydu ve formě žluté pěny.

Výsledný aldehyd (0,048 g, 0,143 mmol) se rozpustí v THF (5 ml) ochladí na teplotu 0°C a nechá opatrně reagovat s vinylmagnesiumbromidem (0,72 ml 1M/THF, 0,72 mmol). Po 15 minutovém míchání se směs rozdělí mezi vrstvy ethylácetátu a solanky. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší (Na₂SO4), koncentrují a čistí chromatografii na sloupci silikagelu s 20 % ethylacetátem v hexanech, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,027 g, 53%) ve formě nedělitelné směsi diastereoizomeru 1:1.

Majoritní diastereoizomer: ’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 7,97 (d, J=8 Hz, 1H), 7,04 (t, J=8 Hz, 1H), 6,68 (d, J =8 HZ, 1H), 6,59 (d, J=8 Hz, 1H), 6,48 (d, J=8 Hz, 1H), 6,03 (br s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,97-5,10 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,10 (s, 3H);

Minoritní diastereoizomer: MS (DCI/NH3) m/e 364 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,02 (d, J=8 Hz, 1H), 7,07 (t, J=8 Hz, 1H), 6,68 (d, J=8 Hz, 1H), 6,62 (d, 3=8 Hz, 1H), 6,61 (d, J=8 Hz, 1H), 6,16 (br s, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,97-5,10 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,01 (s, 3H);

9

166

999

999

MS (DCI/NHa) m/e (M+H)⁺ 364;

Analyticky vypočteno pro C23H25NO3 3/4H2O: C, 73,29; H, 7,09; N, 3,72. Zjištěno: C, 73,67; H, 6,80; N, 3,81.

Příklad 185

Methyl 2-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyÍ-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl)acetylhydroxamát

Sloučenina z příkladu 46 ( 0,150 g, 0,395 mmol) se po kapkách přidává do roztoku N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridu (0,192 g, 1,98 mmol) a trimethylaluminia (1,0 ml, 2,0 mmol) a výsledná směs se zahřívá při teplotě 40°C po dobu 2 hodin, zháší methanolem a rozdělí mezi vrstvy methylenchloridu a nasyceného vodného roztoku Rochellovy soli. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou a suší (MgSOzt). Surový produkt se čistí zrychlenou chromatografíí na sloupci silikagelu s 4% pak 10% ethylacetátem v methylenchloridu, čímž se získá požadovaná sloučenina (62%) ve formě bílé pěny.

MS (DCI/NHj) m/e 409 (M+H)⁺;

’Η NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,79 (d, J=8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8 Hz, 1H), 6,73 (d, >8 Hz, 1H), 6,61 (d,J =8 Hz, 1H), 6,48 (d, J=8 Hz, 1H), 6,25 (dd, J=2+10 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,25 (br s, 3H), 3,04 (br s, 3H), 2,34 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,17 (s, 6H);

Analyticky vypočteno pro C24H28N2O4: C, 70,57; H, 6,91; N, 6,86. Zjištěno: C, 70,74; H, 7,11;N, 6,59.

Příklad 186

2-(2,5-dihydro-10-methoxy-5-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl)acetaldehyd

Sloučenina z příkladu 185 (0,334 g, 0,817 mmol) se rozpustí v THF (20 ml), ochladí na teplotu -78°C a nechá v průběhu 5 minut reagovat s 1M Dibal-H v toluenu (1,71 ml, 1,71 mmol) a míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nalije do nasyceného roztoku Rochellovy soli, vrstvy se separují, vodná fáze extrahuje CH2CI2, spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou, suší (MgSO₄) a čistí chromatografíí na sloupci silikagelu s 30% ethylacetátem v hexanech, čímž se získá 0,265 g (93%) požadovaného produktu ve formě bezbarvé pěny.

167

MS (DCI/NH₃) m/e 350 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,65 (s, 1H), 7,95 (d,J =9 Hz, 1H), 7,05 (dd, >8 Hz, 1H), 6,73 (d, >8 Hz, 1H), 6,60 (d, >8 Hz, 1H), 6,45 (d, >8 Hz, 1H), 6,35 (dd, >3+10 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s,3H);

Analyticky vypočteno pro C22H23NO31/4H2O: C, 74,66; H, b,69; N, 3,96. Zjištěno: C, 74,32; H, 6,30; N, 3,86.

Příklad 187

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-cyklohexylidenylethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Cyklohexyltrifenylfosfoniumbromid (Grim, S. O.; Ambrus, J. H.; J.Org. Chem. 1968, 33, 2993-2994,) (0,234 g,O,55 mol) se suspenduje v (5:3) THF:etheru (8,0 ml), ochladí na teplotu -10°C, nechá reagovat s 220 μΐ 2,5 M n-butyllithia, míchá po dobu 10 minut, přidá se sloučenina z příkladu 186 jako roztok v THF a reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin, refluxuje po dobu 15 minut a ochladí. Přidá se diethylether a reakční směs se filtruje a koncentruje. Výsledný zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu s 10:1 až 5:1 hexan:ethylacetát, čímž se získá 0,033 g (51%) požadované sloučeniny:

Teplota tání 130 - 135 C°;

MS (DCI/NH3) m/e 416 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,03 (t, >9 Hz, 1H), 6,67 (d,J =8 Hz, 1H), 6,57 (d, >9 Hz, 1H), 6,50 (d, >8 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,64 (dd, >10, 10 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,04 (t, >7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,0 (b, 2H), 1,81 (t, >7 Hz, 2H), 1,45 (b, 3H), 1,3 (b,

3H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s,3H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 165,0, 151,1, 145,4, 140,5, 133,41, 132,2, 127,5, 127,0,

126,8, 116,5, 116,3, 116,0, 113,0, 110,3, 105,3, 73,9, 55,5, 49,6, 36,6, 30,5, 28,9, 28,7, 28,1, 27,9, 27,0, 26,2,23,8.

Příklad 188

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-cyklopentylidenylethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin * · ·· • · « · * · • ·

168 ··· 9

• » « · • · · · • » · · • · · t ·» »·

Sloučenina z příkladu 186 a cyklopentyltrifenylfosfoniumbromid (Ramirez, F.; Levý, S. JACS 1957, 79, 67-69, ) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 187,čímž se získá požadovaná sloučenina.

‘H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,94 (d, J = Hz, 1H), 7,02 (t, J =8 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8 Hz, 1H), 6,57 (d, J=9 Hz, 1H), 6,48 (d, >7 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,56 (dd, J=10, 8 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,22 (b, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,77 (b, 2H), 1,49 (b, 4H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 156,1, 151,2, 145,4, 144,6, 133,4, 132,3, 127,6, 127,0,

126.8, 116,4, 116,1, 115,3, 113,3, 113,1, 110,3, 105,3, 73,6, 55,6, 49,6, 33,1, 29,0, 28,7, 28,0,

25.8, 25,7, 23,8;

HRMS (FAB)m/e vypočteno pro C27H32O2N: 401,2355. Zjištěno: 401,2342.

Příklad 189

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-cykloheptylidenylethyl)-2,2,4-trimethyI-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-f]chino lin

Sloučenina z příkladu 186 a cykloheptyltrifenylfoshoniumbromid (Albright, T. A.; Freeman, W. J.; Schweizer, E.E. JACS 1974, 97, 2942-2943) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 186, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 430 (M+H)⁺;

'Η NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 7,94 (d, J=9 Hz, 1H), 7,02 (t, J=8 Hz, 1H), 6,67 (d, J-8 Hz, 1H), 6,57 (d, J=9 Hz, 1H), 6,49 (d, J=8 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,69 (dd, J=10, 9 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,12 (t, J=7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,90 (b, 2H), 1,38 (b, 3H), 1,27 (m, 4H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,82 (m, 3H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 156,1, 151,1, 145,4, 142,2, 133,4, 132,2, 128,6, 127,6, 127,0, 126,8, 120,0, 116,3, 116,0, 113,0, 110,3, 105,3, 73,6, 65,7, 55,6, 49,6, 37,3, 33,2, 31,1,

29,8, 29,3, 29,2, 29,0, 28,6, 28,5, 26,2, 23,8, 23,2;

Analyticky vypočteno pro C29H35O2N2 3/4H₂O: C, 72,70; H, 8,52; N, 2,92. Zjištěno: C, 72,50; H, 8,11; N, 2,47.

Příklad 190

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3-methyl-2-butenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin ·* ·« • · · · • · · * • · · t · • · * ·· ·· • ·

169

Sloučenina z příkladu 186 a izopropyltrifenylfosfoniumjodid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 187, čímž se získá požadovaná sloučenina.

’Η NMR (300 MHz, DMSO-dg) Ó 7,94 (d, J=8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,03 (t,J =8 Hz, 1H),

6,67 (d,J =7 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8 Hz, 1H), 6,49 (d,J =8 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,65 (dd, J=10, 9 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,12 (t, J=7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-dg) δ 156,1, 151,1, 145,4, 133,4, 132,8, 132,2, 127,6, 127,0, 126,9, 119,8, 116,4, 116,1, 113,3, 113,1, 110,3, 105,3, 73,7, 55,6, 49,6, 31,5, 29,0, 28,7, 25,6,

23,8, 17,5;

HRMS (FAB) vypočteno pro C25H29O2N: 375,2198. Zjištěno: 375,2189.

Příklad 191 trans 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-butenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 186 a ethyltrifenylfosfoniumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 186 , čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 362 (M+H)⁺;

³H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,96 (d,J =8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8 Hz, 1H), 6,60 (d, J=8 Hz, 1H), 6,51 (d, J=8 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,72 (dd, J=4+]0 Hz, 1H), 5,45 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,30 (d, J=5Hz, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).

Příklad 192 trans 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-penten-1 -yl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 186 (0,050 g, 0,143 mmol) a propyltrifenylfosfoniumbromid (165,6 mg, 0,429 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 187, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 376 (M+H)⁺;

^!H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 7,95 (d, J=9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8 Hz, 1H), 6,60 (d, J=8 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,70 (dd, J=3, 10 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,38 (ss, >5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,15 (s, 3H),

1,70 (m, 2H), 1,15 (s, 6H), 0,75 (t, 3=7 Hz, 3H).

φ · • · φφ ·«

170

Příklad 193

2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1,1 -difluor-1 -propen-3 -y 1)-2,2,4-trimethyl-1H[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 186 (0,050 g, 0,143 mmol) a difenylfosforanyldifluromethan (Edwards, M. L., et. al. Tet. Let. 1990,31, 5571-74) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 187, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 7,98 (d, J=8 Hz, 1H), 7,08 (t, J=8 Hz, 1H), 6,71 (d, J=9 Hz, 1H), 6,62 (d, J=9 Hz, 1H), 6,57 (d, J=9 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,73 (dd, J =4,10 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

HRMS (FAB) m/e vypočteno pro 383,1697. Zjištěno: 383,1689.

Příklad 194 (E) methyl 2-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl)-2-butanoát

Sloučenina z příkladu 186 (0,040 g, 0,115 mmol) a methyl(trifenylfosforanyliden)acetát (115 mg, 0,344 mmol, Aldrich) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 179, čímž se získá 0,037 g (80%) požadované sloučeniny ve formě bílé pěny.

MS (DCI/NHj) m/e 406 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 7,95 (d, J=9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=8 Hz, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,72 (d, J=8 Hz, 1H), 6,60 (d, J=8 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,87 (dd, J=3+l0 Hz, 1H), 5,80 (d, J=14 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (br s, 6H), ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 165,8, 156,2, 150,5, 145,6, 144,8, 133,6, 131,3, 127,4,

Analyticky vypočteno pro C25H27NO4 I/2H2O: C, 72,44; H, 6,81; N, 3,38. Zjištěno: C, 72,55;

H, 6,71; N, 3,22.

Příklad 195 (E)

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(4-hydroxy-2-buten-1 -yl)-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin ·· ·· • · * » • · · • ··· · • · ···· ··

171 « · · · • · · o • · ··· * φ · · *♦ «· ·* ♦ · « • · · • · · • · 9 ·· »· 99

Sloučenina z příkladu 194 (0,063 g, 0,155 mmol) v Et20 se po dobu 1 hodiny nechá po kapkách reagovat s kašovitou směsí obsahující LiAlH₄ (0,044 g, 1,16 mmol) a AICI3 (0,041 g, 0,308 mmol). Reakční směs se zředí Et20 a nechá reagovat s 2 kapkami H2O následované 15% NaOH dokud se nevytvoří bílá pasta. Et20 se dekantuje a pasta se promyje Et2O(2x). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou, suší (MgSO₄) a čistí chromatografií na sloupci silikagelu s mobilní fází 6% pak 10% ethylacetátu v methylenchloridu, čímž se získá 0,031 g (5/j%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 378 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,94 (d, J-9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=8 Hz, 1H), 6,70 (d, E8 Hz, 1H), 6,60 (d, >8 Hz, 1H), 6,54 (d, J=8 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,70 (dd, J -3+10 Hz, 1H),

5,4-5,69 (m, 3H), 4,63 (dd, J- 1 Hz, 1H), 3,87 (m, 5H), 3,31 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (s, 6H);

Analyticky vypočteno pro C2₄H27NO3IMH2O: C, 75,47; H, 7,26; N, 3,67. Zjištěno: C, 75,62; H, 7,40; N, 3,59.

Příklad 196 (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(4-(N,N-dimethylaminokarbonyloxy)-2-buten-l-yl)-2,2,4trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 195 a disukcinimidylkarbonát se zpracovávají podle způsobu z příkladu 200, čímž se získá ester sukcinátu (meziprodukt).

Ester sukcinátu (meziprodukt) a Ν,Ν-dimethylamin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 200 , čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 449 (M+H)⁺;

^JH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,95 (d, J=9 Hz, 1H), 7,07 (t,J -8 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8 Hz, 1H), 6,59 (d, J=8 Hz, 1H), 6,52 (d, J-8 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,74 (dd, J=3,10 Hz, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,85 (s, 3 H), 3,79 (d, >5 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

^I3C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 156,1, 150,9, 145,5, 133,6, 132,0, 129,0, 128,6, 127,4,

127,1, 127,0, 116,2, 115,9, 113 (3), 113,2, 110,3, 105,4, 73,5, 72,0, 56,9, 55,6, 49,7, 35,0, 28,9,23,3;

Analyticky vypočteno pro C27H32N2CL: C; 72,30; H, 7,19; N, 6,25. Zjištěno: C, 72,10; H, 7,11;N, 5,98.

172

Příklad 197 (E) 2,5 -dihydro-10-methoxy-5 -(4-(N-methy laminokarbony loxy)-2-buten-1 -y 1)-2,2,4trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Ester sukcinátu (meziprodukt) z příkladu 196 a methylamin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 200 , čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/e 435 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,95 (d, J=8 Hz, IH), 7,05 (t, J=8 Hz, IH), 6,95 (m, IH),

6,70 (d, 3=8 Hz, IH), 6,57 (d, J=8 Hz, IH), 6,52 (d, J=8 Hz, IH), 6,08 (s, IH), 5,70 (m, 2H), 5,50 (m, IH), 5,43 (s, IH), 4,35 (d, J=5 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,56 (d, J=5 Hz, 3H), 2,42 (m, IH), 2,20 (m, IH), 2,15 (s, 3H), 1,15 (s, 6H);

Analyticky vypočteno pro C26H30N2O4: C, 71,87; H, 6,96; N, 6,45. Zjištěno: C, 71,66; H, 7,25; N, 6,07.

Příklad 198 (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-butenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin Sloučenina z příkladu 195 (0,080 g , 0,212 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (10 ml), ochladí na teplotu -10°C, nechá reagovat s (i-Pr)₂NEt (55 μΐ, 0,318 mmol), následovně pak s methansulfonylchloridem (20 μΐ, 0,255 mmol), míchá po dobu 1 hodiny a ohřeje na pokojovou teplotu. Směs se znovu ochladí na teplotu -10°C a nechá po kapkách reagovat s triethylborohydridem lithným (635 μΐ, 0,635 mmol), míchá po dobu 1 hodiny, ohřeje na pokojovou teplotu, nechá reagovat s 5,0 ml IN NaOH následně pak s 0,11 ml 30% H2O2 a míchá po dobu 30 minut. Směs se rozdělí mezi vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí vodou, solankou a suší (Na₂SO4). Čištění chromatografií na sloupci silikagelu s mobilní fází 15:1 pak 7:1 hexany:ethylacetát se získá 0,029 g (3čj%) požadované sloučeniny.

Ή NMR (360 MHz, DMSO-de) δ 7,93 (d, J=9 Hz, IH), 7,04 (t, J=8 Hz, IH), 6,68 (d, J=8 Hz,

IH), 6,57 (d, J=8 Hz, IH), 6,51 (d, J=7 Hz, IH), 6,11 (s, IH), 5,67 (dd, J=10 Hz, IH), 5,41 (t, J=9 Hz, IH), 5,34 (t, J=llHz, IH), 3,85 (s, 3H), 2,34 (m, IH), 2,15 (s, 3H), 1,59 (dd, J=5 Hz, 3H), 1,17 (s,3H), 1,15 (s, 3H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 156,2, 151,0, 145,4, 133,4, 132,1, 127,1, 127,0, 126,9,

126,6, 125,5, 115,9, 113,2, 110,0, 105,3, 73,7, 55,5, 49,6, 35,4, 28,9, 28,8, 23,9, 17,8;

HRMS (FAB) vypočteno pro C24H28O2N: m/e 362,2120. Zjištěno: 362,2119.

173

Příklad 199

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-hydroxyethyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 46 (0,100 g, 0,264 mmol) se nechá reagovat s 1M Dibal-H v toluenu (0,544 ml, 0,544mmol) při teplotě -78°C, ohřeje na pokojovou teplotu, z.a.ííje methanolem a rozdělí mezi vrstvu methylenchloridu a nasyceného vodného roztoku Rochellovy soli. Organická vrstva se promyje IN HCI, nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou a suší (MgSO4). Výsledný surový produkt se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu s 10% ethylacetátem v methylenchloridu, čímž se získá (8^/o) požadované sloučeniny ve formě bílé tuhá látky.

MS (DCI/NHa) m/e 352 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d^) δ 7,95 (d, .1=8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8 Hz, 1H), 6,59 (d, J=8 Hz, 1H), 6,55 (d, J=8 Hz, 1H), 610 (s, 1H), 5,95 (dd, J=2,10 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,61 (t, J=6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).

Příklad 200

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-(N-benzylkarbonyloxy)ethyl)-2,2,4-trimethyl-IH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 199 ( 0,200 g, 0,57 mmol) se sloučí s N,N’disukcinimidylkarbonátem ( 0,217 g, 0,85 mmol), (i-Pr)₂NEt (0,30 ml, 1,71 mmol) a acetonitrilem (2ml), míchá při pokojové teplotě 2 hodiny a rozdělí mezi vrstvu CH₂C1₂ a nasyceného vodného roztoku bikarbonát^odného. Organická vrstva se promyje solankou, suší (MgSO4) a čistí chromatografii na sloupci silikagelu s 6% ethylacetátem v dichlormethanu, čímž se získá 0,252 g (9(^/o) esteru sukcinátu ve formě bílé pěny.

Ester sukcinátu (0,020 g, 0,041mmol), benzylamin (6,6 μΐ, 0,061mmol) a CH₂C1₂ (3 ml) se sloučí a míchají po dobu 20 minut při pokojové teplotě. Reakční směs se zředí CH₂C1₂ a organická vrstva se promyje H₂O, nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou, suší (MgSO₄) a čistí chromatografii na sloupci silikagelu s 20% ethylacetátem v hexanech, čímž se získá 19 mg (97^/ο) požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky.

MS (DCI/NH₃) m/e 485 (M+H)⁺;

• · · ·

174 • · · · · · · „ - φ · · · · · · φφφ · φ · φφφ · · · · ♦ * · φ φ ·ΦΦΦ ’Η NMR (400 MHz, DMSO-ck) δ 7,95 (d, J=9 Hz, ΙΗ), 7,68 (t, J=6 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,07 (t, J=8 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=8 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,86:(d, J=8 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,90 (m, 1H),

1,71 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 156,3, 156,1, 150,7, 145,6, 139,7, 133,5, 131,9, 128,2, 127,5, 127,2, 127,1, 127,0, 126,7, 116,3, 115,9, 113,2, 113,2, 110,2, 110,1, 105,6, 70,3, 60,2, 55,6, 49,6, 43,7, 31,5, 28,8, 28,7, 23,8;

Analyticky vypočteno pro C30H32N2O5 H₂O: C, 71,69; H, 6,82, N, 5,57. Zjištěno: C, 71,45; H, 6,83; N, 5,56.

Příklad 201

2,5-dihydro-10-methoxy-5 -(2-(N-morfblinokarbonyloxy)ethyl))-2,2,4-trimethy 1-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Ester sukcinátu (meziprodukt) z příkladu 200 a morfolin se zpracovávají podle způsobu z přikladu 200, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 465 (M+H)⁺;

^XH NMR (400 MHz, DMSO-ck) δ 7,95 (d, J=9 Hz, 1H), 7,07 (t, J=8 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8 Hz, 1H), 6,60 (d, J =8 Hz, 1H), 6,57 (d, >8 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,88 (dd, J=3+10 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

¹³C NMR ( 100 MHz, DMSO-d_ó) δ 156,2, 154,4, 150,6, 145,6, 133,5, 131,8, 127,3, 127,2,

127,1, 116 (1), 115,9, 113,2, 113,2, 110,1, 105,6, 70,3, 65,8, 61 (2), 55,6, 49,7, 43,7, 43,6, 31,3, 29,0,28,9, 23,8;

Analyticky vypočteno pro C27H32N2O51/4H2O: C, 69,14; H, 6,98; N, 5,97. Zjištěno: C, 68,96; H, 7,05; N, 5,94.

Příklad 202

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyloxy)ethyl)-2,2,4-trimethyl1 Η- [ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin

Ester sukcinátu (meziprodukt) z příkladu 200 a 2-methoxyethylamin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 200, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 453 (M+H)⁺;

• · • ·

175 • · · · • · · • · · · · • · • · · · · · ³H NMR (500 MHz, DMSO-40 δ 7,95 (d, J=8 Hz, IH), 7,13 (m, IH), 7,04 (t, J=8 Hz, IH), 6,70 (d, J=8 Hz, IH), 6,60 (d, J=8 Hz, IH), 6,56 (d, J-8 Hz, IH), 6,08 (s, IH), 5,85d (10, IH), 5,45 (s, IH), 3,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,92 (m, IH), 1,72 (m, IH), 1,15 (d, 6H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 156,1, 156,1, 150,7, 145,6, 133,5, 131,9, 127,6, , 127,1,

127,1, 116,3, 116,0, 113,2, 113,2, 110,2, 105,6, 70,7, 70,3, 60,0, 57,8, 55,6, 49,6, 31,5, 28,8, 28,8, 23,8.

Příklad 203

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-(N-methylaminokarbonyloxyoxy)ethyl-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Ester sukcinátu (meziprodukt) z příkladu 200 a methylamin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 200, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 409 (M+H)⁺;

’H NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ 7,95 (d, J=8 Hz, IH), 7,04 (t, J=8 Hz, IH), 6,93 (m, IH),

6,70 (d, J=8 Hz, IH), 6,60 (d, J=8 Hz, IH), 6,56 (d, >8 Hz, IH), 6,08 (s, IH), 5,85d (10, IH), 5,45 (s, IH), 3,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,59 (d, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,92 (m, IH), 1,72 (m, IH), 1,15 (d, 6H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-ds) δ 156,6, 156,1, 150,7, 145,6, 133,5, 131,9, 127,5, 127,2,

127,1, 116,3 (116,0), 113,2, 113,2, 113,2, 105,6, 70,3, 60,0, 55,6, 49,6, 31,5, 28,8, 28,8, 26,9,

23,7;

Analyticky vypočteno pro C24H28N2O4: C, 70,57; H, 6,91; N, 6,86. Zjištěno: C, 70,30; H, 6,91; N, 6,58.

Příklad 204

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-(N,N-dimethylaminokarbonyloxy)ethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin

Ester sukcinátu (meziprodukt) z příkladu 200 a Ν,Ν-dimethylamin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 200 , čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé tuhé látky. MS (DCI/NH3) m/e 423 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 7,95 (d, J-8 Hz, IH), 7,05 (t, J=8 Hz, IH), 6,69 (d, J=8 Hz, IH), 6,56 (dd, J=8 Hz, 2H), 6,12 (s, IH), 5,86 (dd, J-3+10 Hz, IH), 5,44 (s, IH), 3,96 (m, » · · · · • · · · <

• · »· · · ·

176

2H), 3,85 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,15 (s, 6H).

Příklad 205

2,5-dihydro-l 0-methoxy-5-(2-methoxymethoxyethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 199 (0,040 g, 0,114 mmol) se slučuje s chlormethylmethyl etherem (13 μΐ, 0,171 mmol), (i-Pr)₂NEt ( 40 μΐ, 0,228 mmol) a methylenchloridem (5ml) a zahřívá při refluxu po dobu 3 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vrstvy H₂O a ethylacetátu, vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou, suší nad MgSCL a čistí chromatografii na sloupci silikagelu s 2% pak 5% ethylacetátem v methylenchloridu, čímž se získá 45 mg (4(j%) požadovaného produktu.

MS (DCI/NHj) m/e 396 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,95 (d, J-9 Hz, 1H), 7,05 (t, J-8 Hz, 1H), 6,70 (d, J-8 Hz, 1H), 6,60 (d, J-8 Hz, 1H), 6,55 (d, J-8 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,89 (dd, J-3+10 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C24H29NO41/4H₂O: C, 72,07; H, 7,43; N, 3,50. Zjištěno: C, 71,90; H, 7,33; N, 3,24.

Příklad 206

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2,2-dimethylethoxykarbonylamino)methyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Příklad 206A

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(aminomethyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin ml éterické suspenze LÍAIH4 (0,050 g,l,31 mmol) se při pokojové teplotě nechá po kapkách reagovat s 5,0 ml éterického roztoku AICI3 (0,59 g, 4,4 mmol), míchá po dobu 30 minut a nechá po kapkách reagovat s a 4,0 ml éterického roztoku z příkladu 44. Po 1 hodině míchání při pokojové teplotě, se opatrně po kapkách přidá 2,0 ml H₂O, poté přidá 15 % NaOH, dokud se nevytvoří bílá pasta. Éterový roztok se dekantuje, pasta se promyje několikrát etherem a spojené organické vrstvy se promyjí solankou a suší (Na₂SO₄). Zbytek \ΊΊ > ·· ·· ·· • · · · · · * • · · · · · · • ··· · · ·· · • · · · · · > ·· ·· ·· se čistí chromatografií na sloupci silikagelu s mobilní fází CH₂Cl₂:CH3OH (8:1 ), čímž se získá 0,031 g (69 %) analogu amino methylu, který se použije v dalším kroku.

Příklad 206

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2,2-dimethylethoxykarbonylamino)methyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Výše uvedený analog aminomethylu (0,065 g, 0,19 mmol) se rozpustí v dichlormethanu ( 6,0 ml ),ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s BoC₂O (0,93 g, 0,42 mmol ). Kvůli ohřátí fiechá stát při pokojové teplotě přes noc.. Přidá se 10 ml H₂O a fáze se separují. Organická vrstva se promyje solankou a suší (Na₂SO4). Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu CH₂C1₂:CH3OH (8:1), čímž se získá 0,080 g (95 %) požadované sloučeniny.

Teplota tání 130-135°C;

'Η NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 7,98 (d, J=9 Hz, 1H), 7,70 (t, J=9 Hz; 1H), 6,79 (t, >5 Hz, 1H), 6,67 (d, J=9 Hz, 1H), 6,60 (d, J=9 Hz, 1H), 6,53 (d, J=8 Hz, 1H) 6,12 (s, 1H), 5,80 (dd, J=10, 10 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), ,84 (m, 1H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO,4) δ 156,1, 155,5, 150,9, 145,4, 133,4, 131,5, 129,5, 128,6, 127,8, 126,9, 117,1, 116,4, 113,4, 112,7, 110,5, 105,3, 77,7, 72,3, 67,4, 55,6, 49,5, 41,5, 29,8, 29,2, 28,3, 28,2, 23,4, 23,2, 22,3;

HRMS (FAB) m/e vypočteno pro Ο₂6Η₃₂Ν₂Ο₄: 436,2362. Zjištěno: 436,2360.

Příklad 207

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(ethoxykarbonylamino)methyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin

Sloučenina z příkladu 206A (0,047 g, 0,14mmol) v THF (10 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (21,0 μΐ, 0,14 mmol). Poté se po kapkách přidá ethylchlorformiát (14,1 μΐ, 0,14 mmol). Po 30 minut/še reakční směs nalije do H₂O, vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí lx H₂O, lx solankou a suší (Na₂SO₄). Zbytek se čistí na sloupci silikagelu s mobilní fází 3:2 hexany:ethylacetát, čímž se získá 0,047 g (80%) požadované sloučeniny ve formě tuhé látky.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 7,98 (d, J=8 Hz, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,03 (t, J=8 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8 Hz, 1H), 6,54 (d, J=8 Hz, 1H), 6,13 (s, 3H), 5,83 (dd, 1H), ·· ··

178 ···· ·· • · · • · · • * · • · ·

5,43 (s, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,11 (s, 3H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-dó) δ 156,1, 150,8, 145,5, 133,4, 129,4, 127,7, 127,0, 117,0, 116,4, 113,5, 112,7, 110,6, 105,4, 72,2, 59,7, 55,6, 49,6, 41,8, 29,2, 28,3, 23,5, 14,6;

HRMS m/e vypočteno pro C24H28N2O4: 408,2049. Zjištěno: 408,2044.

Příklad 208

2,5-dihydro-10-methoxy-5 -(karboethoxy)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin Do sloučeniny z příkladu 61 se přidá 2,0 ml 5 % vodného roztoku HC1, 5,0 ml H2O a dostatek ethanolu k tomu, aby se roztok stal homogenním, poté se zahřívá při teplotě 35°C po dobu 1 hodiny, nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného na pH 7. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí H₂O, solankou a suší (Na2SO4). Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu s mobilní fází 7:1-5:1-3:2 hexany:ethylacetát, čímž se získá 0,041 g (48 %) požadované sloučeniny ve formě tuhé látky. MS (DCI/NH₃) m/e 380 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 7,90 (d, J=9 Hz, 1H), 7,04 (t, J=8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8 Hz, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), ,93 (t, J=7 Hz, 3H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-dó) δ 169,4, 156,2, 152,5, 145,4, 133,1, 127,6, 126,9, 126,0,

118,2, 117,7, 114,7, 109,8, 105,7, 73,0, 60,7, 55,6, 49,9, 28,9, 28,7, 22,8, 13,7;

Analyticky vypočteno pro C23H25NO4 1/4H₂O: C, 71,95; H, 6,68; N, 3,65. Zjištěno: C, 72,21; H, 6,41; N, 3,85.

Příklad 209

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(cyklopentyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin Sloučenina z příkladu 2B a cyklopentylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 376 (M+H)⁺;

¹ ϊ I NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,01 (d, J=8 Hz, 1H), 7,03 (t, J=8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8 Hz,

1H), 6,59 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,46 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,50 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,16 (m, 3H), 1,01 (s, 3H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-dó) δ 156,2, 151,7, 145,0, 133,7, 131,6, 128,1, 126,7, 117,7,

116,4, 113,3, 112,6, 109,9, 105,0, 76,5, 49,2, 42,5, 29,8, 29,5, 27,5, 26,6, 24,8, 24,6, 23,6;

179 »· ·« • · · · • · ·

Β ··· Β

Β ·

ΒΒΒΒ ··

ΒΒ

Β · · • · ·

Β ··· • ·

ΒΒ

Β Β Β • · · • · ·

Β Β Β • Β

Analyticky vypočteno pro C25H29O2NI/2H2O. C, 78,09; Η, 7,86; N, 3,64. Zjištěno: C, 78,09; H, 7,52; N, 3,42.

Příklad 210

2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -methylpropa-1,2-dienyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin

Sloučenina z příkladu 2B a propargylmagnesiumbromid (Gaoni,Y.; Leznoff, C. C.; Sondheimer, F. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4940-4945, ) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 59-63°;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 7,84 (d, J=8 Hz, 1H), 7,03 (t, J =6 Hz, 1H), 6,68 (d, J=6 Hz, 1H), 6,55 (d, J=8 Hz, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,10 (s, 3H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-de) δ 156,1, 151,2, 150,5, 145,1, 132,6, 130,5, 127,9, 127,1,

127,0, 126,7, 126,5, 117 (5), 117,1, 114,7, 113,3, 112,9, 110,1, 106,3, 98,6, 76,2, 75,6, 55,9,

49,6, 29,4, 28,4, 22,5, 16,0;

MS m/e vypočteno pro C24H25O2N: 359,1885. Zjištěno: 359,1893.

Příklad 211

2,5 -dihydro-10-methoxy-5 -(3,4,5 -trifluorfeny 1)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4f]chinolin

Sloučenina z příkladu 2B a 3,4,5-trifluorfenylinagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 438 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 8,04 (d, J=8 Hz, 1H), 6,94 -7,02 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,74 (d, J=9 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8 Hz, 1H), 6,51 (d, J=8 Hz, 1H), 6,31 (br s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C26H22NO2F31/4H2O: C, 70,66; H, 5,13; N, 3,17. Zjištěno: C, 70,89; H, 5,19; N, 2,93.

Příklad 212

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(cyklohexyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f|chinolin

180

Sloučenina z příkladu 2B a cyklohexylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/e 308 (M+H)⁺;

Majoritní podíl: 'li NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 8,03 (d, J=9 Hz, 1H), 7,05 (t, J=8 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8 Hz, 1H), 6,61 (d, J=9 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,15 (d, J=8 Hz, 1H), 5,40 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,61 (m, 1H), 1,56-1,41 (m, 2H), 1,35-0,96 (m, 6H), 1,29 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 0,95-0,77 (m, 2H);

Analyticky vypočteno pro C26H31NO2 I/2H2O: C, 78p6, H, 8,09; N, 3,51. Zjištěno: C, 78,24; H, 7,72; N, 3,70.

Příklad 213

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-pyridyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Příklad 213A

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-pyridyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin

Do roztoku z příkladu 2A (1,42 g, 4,39 mmol) v THF (40 ml) při teplotě 0°C se přidá roztok tert-butoxidu draselného (1,48 g, 13,2 mmol) v THF (13 ml). Směs se míchá 45 min při teplotě 0°C, pak se po kapkách zavádí roztok TBSC1 (1,46 g, 9,66 mmol) v THF (9_;5 ml). Roztok se míchá při teplotě 0°C po dobu 30 min pak se přidáním nasyceného vodného roztoku NH4CI (10 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 30 ml). Spojené organické části se promyjí solankou (8 ml) a suší (Na2SO4). Filtrací a koncentrací se získá hnědý zbytek, kteiý se čistí zrychlenou chromatografií s mobilní fází 2% EtOAc/CFECE, čímž se získá požadovaný produkt ve formě žluté tuhé látky (994 mg, 2,28 mmol, 52%).

MS (DCI/NH3) m/z 438 (M+H)⁺.

Příklad 213

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-pyridyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Roztok 2-lithiopyridinu (běžně 1 M v THF) se vytvoří přidáním n-BuLi (680 μΐ 2,5 M roztoku v hexanech, 1,70 mmol) do roztoku 2-brompyridinu (285 mg, 1,80 mmol) v THF (17 ml) při teplotě -78°C. Tento roztok se míchá po dobu 20 min, pak se po kapkách při teplotě 78°C přidá výše připravený roztok aldehydu (211 mg, 0,480 mmol) v THF (2,0 ml). Roztok je se míchá při teplotě -78°C po dobu 30 min, poté přidáním nasyceného vodného roztoku NH4CI (7 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 30 ml). Spojené organické části se promyjí solankou

181 • Φ φφ ·· ·· ·· ·· φ φ · · φ *· · · ·· ί φ φ φ · φ · φ φ φφ * • ··· φ · · φφφ · φ ·· · • 9 Φ · · · · · ·

999 9 9 9 99 99 Φ® 99 (10 ml) a suší (Na₂SO₄). Filtrací a koncentrací se získá hnědý zbytek, který se použije bez dalšího čištění.

Výše připravená surová látka se rozpustí v THF (10 ml) při teplotě 23°C a nechá reagovat s fluoridem tetrabutylamonným (500 μΐ 1 M roztoku v THF, 0,500 mmol). Po 1 hodině se reakční směs koncentruje ve vakuu, resuspenduje v EtOAc (20 ml) a pak promyje vodou (5 ml) a solankou (5 ml) a suší (Na₂SO₄). Filtrací a koncentrací se získá hnědý zbytek, který se použije bez dalšího čištění.

Tento surový zbytek se rozpustí v THF (10 ml) a roztok se ochladí na teplotu 0°C. Do tohoto roztoku se přidá triethylfosfin (48 mg, 0,410 mmol), poté roztok 1,1'(azodikarbonyl)dipiperidinu (103 mg, 0,410 mmol) v THF (1,5 ml). Roztok se míchá po dobu 30 min při teplotě 0°C, pak při teplotě 23°C po dobu 7 hodin. Reakční směs se koncentruje a se čistí zrychlenou chromatografií s (mobilní fáze 25% EtOAc/hexan), čímž se získá požadovaný produkt (13 mg, 0,034 mmol, 8%) ve formě bezbarvé tuhé látky.

MS (DCI/NH₃) m/z 385 (M+H)⁴;

Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,45 (br d, >6,6 Hz, 1H), 7,98 (d, >8,0 Hz, 1H), 7,61 (td, >6,5, 1,8 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 2 H), 6,91 (t, >6,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (br d, 1=6,7 Hz, ,1 H), 6,44 (dd, >6,5, 1,0 Hz, 1H), 6,17 (br s, 1H), 5,37 (br s,

1H), 3,80 (s, 3 H), 1,80 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H);

HRMS (FAB) vypočteno pro (M+H)⁺ pro C₂5H25N₂O₂.· 385,1916 . Zjištěno: 385,1910.

Příklad 214

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3-pyridyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 213 v 49% výtěžku.

MS (DCI/NH₃) m/z 385 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,38 (d, >2,4 Hz, 1H), 8,35 (dd, >5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, >8,0 Hz, 1H), 7,49 (br d, >6,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, >6,9, 5,5 Hz, 1H), 6,92 (t, >9 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,72 (d, >8,1Ηζ, 1H), 6,58 (d, >6,7 Hz, 1H), 6,45 (d, >6,4 Hz, 1H), 6,38 (br s, 1H), 5,41 (br s, 1H), 3,80 (s, 3 H), 1,83 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO) δ 156,0, 151,2, 149,4, 148,8, 145,6, 135,7, 134,7, 133,2, 128,5,

127,3, 127,2, 127,0, 123,2, 117,7, 117,2, 113,9, 113,7, 110,2, 105,7, 73,0, 55,5, 49,8, 29,5, 28,5,23,4;

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C₂5H₂5N₂O₂: 385,1916 (M+H)+. Zjištěno: 385,1915.

182 ·« *· • · · * • · · • ··· · • · ···· 99 « 4 4 · · * · • · 4 · · · · • 4 4 · · 4 4 · *

9 9 9 9 9

99 99

Analyticky vypočteno pro C25H24N2O2. C, 78,09; H, 6, 29; N, 7,28. Zjištěno: C, 76,98; H, 6,60; N, 6,93.

Příklad 215

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(4-pyridyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 213 v 20% výtěžku.

MS (DCI/NH3) m/z 385 (M+H)⁺;

*Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,43 (br d, J=4,3 Hz, 2 H), 8,04 (d, >8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, >4,2 Hz, 2 H), 6,96 (t, >6,7 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,75 (d, >7,9 Hz, 1H), 6,59 (d, >6,8 Hz, 1H), 6,53 (d, >6,8 Hz, 1H), 6,37 (br s, 1H), 5,43 (br s, 1H), 3,79 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H),

1,26 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO) δ 156,1, 151,4, 149,4 (2), 148,2, 145,6, 133,4, 133,3, 128,3, 127,3 (2), 127,0, 122,9, 117,9, 117,0, 113,9, 110,2, 105,6, 105,0, 103,0, 73,4, 49,8, 29,4,

28,6, 23,2;

HRMS (FAB) m/z vypočteno pro C25H25N2O2: 385,1916 (M+H)⁺. Zjištěno: 385,1906.

K připravení sloučenin z příkladů 216 - 226 se používal chemický postup s jádrem 2 popsaný ve schématech 1 - 21 a příkladech 1-215

Příklad 216

10-chlor-9-hydroxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,34 (s, 1H), 7,87 (d, >8 Hz, 1H), 6,72 (d, >8 Hz, 1 H), 6,66 (d, >8 Hz, 1H), 6,58 (d, >8 Hz, 1H), 6,21 (br s, 1H), 5,81-5,71 (m, 1H), 5,62 (dd >10, 3 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,98 (dd, >10, 2 Hz, 1H), 4,93 (dd, >17, 2 Hz, 1H), 2,42-2,34 (m, 1H), 2,26-2,20 (m, 1H), 2,11 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H);

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C22H22CINO2: 367,1339. Zjištěno: 367,1336.

Příklad 217

10-chlor-9-hydroxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin MS (DCI/NH₃) m/z 404 (M+H)⁺;

183 ’Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,46 (s, 1H), 7,96 (d, >8 Hz, 1H), 7,26-7,12 (m, 3 H), 7,147,07 (m, 1H), 6,87 (dd, >8, 2 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,58 (app s, 2 H), 6,37 (br s, 1H), 5,40 (br s, 1H), 1,80 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H);

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C25H22CINO2: 403,1339. Zjištěno: 403,134 4.

Příklad 218

10-chlor-9-hydroxy-5-(3-trifluormethylfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH3) m/z 472 (M+H)⁺;

'Η NMR δ 9,45 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, >8,5Hz), 7,54 (m, 4H), 6,85 (d, 1H, >8,5Hz), 6,75 (m, 2H), 6,57 (d, 1H, >8,5Hz), 6,42 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,11 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C26H21CIF3NO2: 471,1213. Zjištěno: 471,1216.

Příklad 219

10-chlor-9-hydroxy-5-(3,5-dimethylfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)⁺;

’H NMR δ 9,52 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,82 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,61 (s, 2H), 6,36 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 1,92 (d, 3H, >l,4Hz), 1,24 (s, 2H), 1,14 (s, 2H);

HRMS (FAB) m/z vypočteno pro C27H26CINO2: 421,1652. Zjištěno: 431,1650.

Příklad 220 rel-{5 S,3 'R)-9-hydroxy-10-methoxy-5-[ 1 -hydroxymethyl-3-cyklohexenyl]-2,2,4-trimethyl2,5-dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin MS (DCI/NH3) m/z 438 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,56 (s, 1H), 8,01 (d, >8 Hz, 1H), 6,77 (app s, 2 H), 6,67 (d, >8 Hz, 1H), 6,39 (br s, 1H), 5,48 (d, >10 Hz, 1H), 5,42 (br s, 1H), 5,10 (br s, 1H), 4,42 (t, J =6 Hz, 1H), 3,65 (br d, >6 Hz, 2 H), 2,28-2,18 (m, 2 H), 2,05 (hr s, 3 H), 1,94-1,87 (m, 2 H), 1,75-1,64 (m, 1H), 1,52-1,42 (m, 1H), 1,36-1,27 (m, 1H), 1,29 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H);

HRMS (FAB) m/z vypočteno pro C26H28CINO3: 437,1758. Zjištěno: 437,1756.

• · ·

184

Laktol-9-tert-butyldimethylsilylether v poloze C5 jádra 2 a 3cyklopentenyltrimethylsilan se zpracovávají podle výše uvedeného způsobu, čímž se získá směs (2:1) diastereoizomerů, která se podrobí HPLC na sloupci (R,R) WHELK-0 1 s mobilní fází 2% EtOH v hexanech, čímž se získají jednotlivé enantiomery.

Příklad 221 (-) 2,5(S)-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3S-cyklopentenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin [a]_D ²³ = -220° (c 0,012, CHC1₃);

MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,55 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,73 (ddd, 1H), 5,44 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,17 (ddd, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,72 (m, 1H),1,27 (s, 3H), 1,05 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 148,7, 146,0, 144,0, 134,0, 133,6, 132,7, 129,9, 127,9,

127,0, 123,7, 116,6, 115,8, 115,4, 114,2, 112,4, 76,1, 49,6, 48,2, 31,7, 29,8, 27,8, 27,3, 24,4.

Příklad 222 (-) 2,5(S)-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3R-cyklopentenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin [a]_D ²³ = -232° (c 0,010, CHC1₃);

MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,50 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,72 (d,lH), 6,63 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,74 (ddd, 1H), 5,60 (ddd, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,39 (d, 1H), 2,83 (m, 1H),

2,26 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,55-1,40 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,01 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 148,7, 146,0, 144,6, 134,1, 132,8, 132,0, 131,7, 127,8,

126,8, 123,6, 117,4, 115,9, 115,8, 115,5, 114,2, 112,3, 76,4, 49,4, 48,0, 31,7, 29,5, 27,2, 24,5,

23,8.

Příklad 223

10-chlor-9-hydroxy-5-(3,5-dichlorfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin

185

MS (DCI/NH₃) m/z 472 (M+H)⁺;

*H NMR δ 9,40 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,43 (m, 4H), 6,85 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,71 (m, 1H), 6,57 (d, 1H, >8,5Hz), 6,42 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,09 (s, 3H);

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C₂₅H₂₀Cl3NO₂: 471,0559. Zjištěno: 471,0556.

Příklad 224 (+)-(5R,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin [a]_D ²³ = + 256° (c 0,046, CHC1₃),

MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)⁺;

^]H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,50 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,74 (ddd, 1H), 5,60 (ddd, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,39 (d, 1H), 2,83 (m, 1H),

2,26 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,55-1,40 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,10 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 148,7, 146,0, 144,6, 134,1, 132,8, 132,0, 131,7, 127,8,

126.8, 123,6, 117,4, 115,9, 115,8, 115,5, 114,2, 112,3, 76,4,49,4, 48,0, 31,7, 29,5, 27,2, 24,5,

23.8.

Příklad 225 (+)-(5R,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin [oc]d²³ =+244° (c 0,165, CHCI3);

MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 9,55 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,73 (ddd, 1H), 5,44 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,17 (ddd, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,05 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 148,7, 146,0, 144,0, 134,0, 133,6, 132,7, 129,9, 127,9,

127,0, 123,7, 116,6, 115,8, 115,4, 114,2, 112,4, 76,1, 49,6, 48,2, 31,7, 29,8, 27,8, 27,3, 24,4.

Příklad 226

10-chlor-9-hydroxy-5-(3,4-difluorfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin • · • · · · ·

186

MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H)⁺;

‘H NMR δ 9,41 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,96 (m, 3H), 6,75 (m, 3H), 6,57 (d, 1H, 3=8,5Hz), 6,45 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,09 (s, 3H);

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C25H20CIF2NO2: 429,1150. Zjištěno: 429,1152.

K připravení sloučeniny z příkladu 227 se používal chemický postup s jádrem 3 popsaný ve schématech 1 - 21 a příkladech 1 - 215.

Příklad 227

9- 10-methylendioxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl- 1H-2,5-dihydro- [l]benzopyrano[3,4-f]chinolin MS (DCI/NH3) m/z 298 (M+H)⁺;

’H NMR (200 MHz, DMSO-dg) 7,72 (d, J=8,lHz, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,82 (s, 1H), 6,75 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,lHz, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,27 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,4 (s, 1H), 1,87 (s, 2H), 1,20 (s, 2H), 1,17 (s, 2H).

K připravení sloučenin z příkladů 228 - 231 se používal chemický postup s jádrem 4 popsaný ve schématech 1-21 a příkladech 1 - 215.

Příklad 228

5-(3-propenyl)-9-chlor-10-ethenyl-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin ’H NMR δ 7,93 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,20 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,70 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,64 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,34 (m, 1H), 5,81 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 5,03 (dm, 1H, J=10,5Hz), 4,98 (dm, 1H, J=17,l Hz), 3,65 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,17 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z vypočteno pro C23H25CINO2: 381,1495. Zjištěno: 381,1490.

Příklad 229

9-chlor-10-methoxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin ’H NMR δ 7,98 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,42 (m, 1H), 7,21 (m, 5H), 7,00 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,75 (m, 1H), 6,57 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,42 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,29 (s,3H), 1,09 (s, 3H);

HRMS (ESI) m/z vypočteno pro C26H24CINO2: 417,1495. Zjištěno: 417,1497.

Příklad 230

187

5-(3-propenyl)-9-chlor-10-difluormethoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin ‘H NMR δ 7,58 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,14 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H, J=7,3Hz), 6,64 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,24 (m, 1H), 5,81 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 5,02 (dm, 1H, J=10,5Hz), 4,94 (dm, 1H, J= 17,1 Hz), 2,30 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

MS (ESI) m/z: 418 (M+H);

Vypočteno pro C23H22CIF2NO2: 417,1307. Zjištěno: 417,1304.

Příklad 231

9-chlor-10-difluormethoxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1 H-[l ]benzopyrano[3,4f] chinolin ^!H NMR δ 7,77 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,44 (m, 1H), 7,22 (m, 5H), 7,12 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,84 (s, 1H), 6,76 (t, 1H, J=75Hz), 6,74 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,51 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,14 (s,3H);

MS (ESI) m/z: 454 (M + 1);

Vypočteno pro C26H22CIF2NO2: 453,1307. Zjištěno:453,1304.

K připravení sloučenin z příkladů 232 - 233 se používal chemický postup s jádrem 5 popsaný ve schématech 1-21 a příkladech 1 - 215.

Příklad 232

8-fluor-10-methoxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin *H NMR δ 7,95 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 5H), 7,00 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,82 (s, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);

MS (ESI) m/z: 402 (M+H); Vypočteno pro C26H24FNO2: 401,1791. Zjištěno: 401,1795. Analyticky vypočteno pro C26H24FNO2: C, 77,78; H, 6,02; N, 2,49. Zjištěno: C, 77,66; H, 5,90; N, 2,28.

Příklad 233

5-(3-propenyl)-8-fluor-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4f] chinolin *H NMR δ 7,95 (d, 1H,J =8,5Hz), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 5H), 7,00 (d, 1H,J =8,5Hz), 6,82 (s, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);

MS (ESI) m/z: 402 (M+l);

188 ...... ·· ··'

Vypočteno pro C26H24FNO2: 401,1791. Zjištěno: 401,1795.

K připravení sloučenin z příkladu 234 se používal chemický postup s jádrem 6 popsaný ve schématech 1 - 21 a příkladech 1 - 215.

Příklad 234

10-methoxy-9-fluor-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8,lHz, 1H), 6,63 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J=l,lHz, 1H), 5,90-5,80 (m, 1 H), 5,79-5,75 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,05-4,95 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,17 (d, J=l,l Hz, 1H), 1,17 (s, 6 H); HRMS vypočtená pro C23H24FNO2 je 366,1869. Zjištěno: 366,1869.

K připravení sloučenin z příkladů 235 - 296 se používal chemický postup s jádrem 7 popsaný ve schématech 1 - 21 a příkladech 1 - 215.

Příklad 235

10-methoxy-9-hydroxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[ljbenzopyrano[3,4fj chinolin ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,69 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,5,1H), 6,62 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J=8,5, 1H), 6,16 (d, J=l,7 Hz, 1H), 5,81 (ddt, J=17,3, 10,3, 6,6 Hz, 1H), 5,67 (dd, J=9,8, 3,3 Hz), 5,44 (s, 1H), 5,02 (dd, J=10,3, 1,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J=17,3, 1,8 Hz, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,16 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ 145,8, 145,1, 143,9, 142,9, 134,4, 133,4, 132,7, 127,5, 126,5,

117,8, 117,0, 116,3, 116,1, 114,3, 113,6, 112,4, 73,3, 59,3,49,7, 36,4, 29,2, 28,9, 23,9.

MS (DCI/NH3) m/z 364 (M+H)⁺;

Analyticky vypočteno pro C23H24N2O2: C, 76,01; H, 6,93; N, 3,85. Zjištěno: C, 75,85; H, 7,18; N, 3,66.

Příklad 236 (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin

MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)⁺;

189 ‘Η NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 8,70 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,82-5,65 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,33 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,26-1,14 (m, 3H), 1,03 (s, 3H); ¹³C NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 145,4, 145,0, 144,1, 143,5, 133,6, 130,7, 128,1, 127,9, 127,7, 126,1, 118,4, 117,8, 116,5, 114,4, 113,4, 112,1,75,9, 59,3,49,4,37,2, 29,6, 27,1,24,7, 24,6, 23,7,21,2.

Příklad 237 (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -methylcyklohexen-3 -yl)-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin MS (DCI/NH3) m/z 718 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 8,66 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 1 5Hz, 1H), 5,51 (br s, 1H), 5,44 (br s, 1H), 5,30 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,65 (s, 3 H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,11 (s, 3 H), 1,80 -1,54 (m, 3 H), 1,60, (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,28 - 1,08 (m, 3 H), 1,03 (s, 3 H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d_ó) δ 145,3, 144,9, 144,0, 143,6, 134,7, 133,5, 130,9, 128,0,

126,1, 121,8, 118,3, 117,9, 116,5, 114,3, 113,3, 112,1,76,2, 59,3,49,4, 37,5, 29,6, 29,5,27,1,

24,5,23,8, 23,7,21,6.

Příklad 238 (-) (5S,3 'S)-9-hydroxy-5-[ 1 -methyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro-1 Η- [ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin [a]_D =-158,8°;

MS (DCI/NH3) m/z 718 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,66 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,62 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,55 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,24 (d, J=l,5Hz, 1H), 5,51 (br s, 1H), 5,44 (br s, 1H), 5,30 (d, J = 5Hz, 1H), 3,65 (s, 3 H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,11 (s, 3 H), 1,80 1,54 (m, 3 H), 1,60, (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,28-1,08 (m, 3 H), 1,03 (s, 3 H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 145,3, 144,9, 144,0, 143,6, 134,7, 133,5, 130,9, 128,0,

126,1, 121,8, 118,3, 117,9, 116,5, 114,3, 113,3, 112,1,76,2, 59,3, 49,4, 37,5, 29,6,29,5,27,1,

24,5,23,8, 23,7,21,6.

Analyticky vypočteno pro C27H31NO3: C, 77,67; H, 7,48; N, 3,35. Zjištěno: C, 77,65; H, 7,67; N, 3,36.

• · • · ·♦ ··

190 • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ··

Příklad 239 (+) (5R,3 'R)-9-hydroxy-5-[ 1 -methyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chino lin [cc]_D= +157,9°

MS (DCI/NH3) m/z 718 (M+H)⁺;

H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,66 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,5Hz, 1H),

6,62 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,24 (d, J=l,5 Hz, 1H), 5,51 (br s, 1H), 5,44 (br s, 1H), 530 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,65 (s, 3 H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,11 (s, 3 H), 1,80 -1,54 (m, 3 H), 1,60, (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,28-1,08 (m, 3 H), 1,03 (s, 3 H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 145,3, 144,9, 144,0, 143,6, 134,7, 133,5, 130,9, 128,0,

126,1, 121,8, 118,3, 117,9, 116,5, 114,3, 113,3, 112,1,76,2, 59,3,49,4,37,5,29,6, 29,5, 27,1,

24,5, 23,8,23,7,21,6.

Analyticky vypočteno pro C27H31NO3: C, 77,67; H, 7,48; N, 3,35. Zjištěno: C, 77,65; H, 7,67; N, 3,36.

Příklad 240 (+) (5R,3 'S)-9-hydroxy-5-[ 1 -methyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro-1 Η- [ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin [a]_D-+78,0°

MS (DCI/NH3) m/z 718 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,74 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,24 (d, J=l,5 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 5,41 (d, J=10,3 Hz, 1H), 4,84 (br s, 1H), 3,63 (s, 3 H), 2,34-1,35 (m, 7 H), 2,06 (s, 3 H), 1,49, (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 145,3, 145,0, 144,0, 143,2, 135,5, 133,3, 131,3, 128,4,

126,2, 120,5, 118,1, 117,9, 116,5, 114,4, 113,5, 112,0, 75,3, 59,3, 49,5, 36,8, 29,4, 27,5, 25,0, 24,1,23,7, 20,2.

HRMS vypočtená pro C27H31NO3: 417,2304. Zjištěno: 417,2305.

Příklad 241 (-) (5S,3'R)-9-hydroxy-5-[l-methyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro-1 Η- [ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin [a]_D = -79,4° ··· · ·

191 ► ··· ·· ·· ·· ·· ·· ♦ * · · · · · • ♦ · · · · · • · ·· · · · · · • · · · · · « ·· ·· ··

MS (DCI/NH3) m/z 718 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,74 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,24 (d, J=l,8 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 5,41 (d, J=10,3 Hz, 1H), 4,84 (br s, 1H), 3,63 (s, 3 H), 2,34-1,35 (m, 7 H), 2,06 (s, 3 H), 1,49, (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 145,3, 145,0, 144,0, 143,2, 135,5, 133,3, 131,3, 128,4,

126.2, 120,5, 118,1, 117,9, 116,5, 114,4, 113,5, 112,0, 75,3,59,3,49,5,36,8,29,4, 27,5,25,0,

24.1.23.7.20.2.

Analyticky vypočteno pro C27H31NO3: C, 77,67; H, 7,48; N, 3,35. Zjištěno: C, 77,55; H, 7,56; N, 3,34.

Příklad 242 rel -(5S,3 'R)-9-hydroxy-5-[ 1 -hydroxymethyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trirnethyl2,5-dihydro-1 H-[l ]benzopyrano[3,4-f]chinolin MS (DCI/NH3) m/z 434 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,72 (s, 1H), 7,98 (d, J =8,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,23 (br s, 1H), 5,43-5,39 (m, 2 H), 5,06 (br s, 1H), ), 4,44 (t, J=5,lHz, 1H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,67 (s, 3 H), 232-2,22 (m, 1H), 2,05 (s, 3 H), 1,94 -1,88 (m, 2 H), 1,74-1,61 (m, 2 H), 1,55-1,45 (m, 2 H), 1,29 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 145,4, 145,0, 144,0, 143,1, 140,4, 133,5, 131,2, 128,2,

126,2, 120,5, 118,0, 118,0, 116,5, 114,4, 113,5, 112,1,75,4, 65,6, 59,4, 49,5,37,0, 29,8, 27,8,

25,8, 25,1,24,3,20,3.

Analyticky vypočteno pro C27H31NO4: C, 74,80; H, 7,21; N, 3,23. Zjištěno: C, 74,59; H, 7,21; N, 3,22.

Příklad 243 (+/-) (5S,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(l-methylcyklohexen-3y 1) -1 Η- [ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin MS (DCI/NH3) m/z 718 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,66 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,55 (d, 1 = 8,5 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,51 (br s, •φφφ φφφφ • · · · φ φ · • φφφ φ φ φ φφφ • φ φ · ·

ΦΦΦΦ ΦΦ _Μ ··

192 ·· φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φφ φφ

1Η), 5,44 (br s, IH), 5,30 (d, J = 9,5 Hz, IH), 3,65 (s, 3 H), 2,30 - 2,20 (m, IH), 2,11 (s, 3 H), 1,80 -1,54 (m, 3 H), 1,60, (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,28 - 1,08 (m, 3 H), 1,03 (s, 3 H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 145,3, 144,9, 144,0, 143,6, 134,7, 133,5, 130,9, 128,0,

126,1, 121,8, 118,3, 117,9, 116,5, 114,3, 113,3, 112,1,76,2, 59,3,49,4,37,5,29,6, 29,5,27,1,

24,5,23,8, 23,7,21,6.

Příklad 244 rel (5S, 3 'R)-9-hydroxy-5-[l-methoxymethyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl2,5-dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,75 (s, IH), 8,00 (d, J=8,5 Hz, IH), 6,67 (d, J=8,5 Hz, IH), 6,62 (d, J=8,5 Hz, IH), 6,54 (d, J=8,5 Hz, IH), 6,27 (d, J=l,5 Hz, IH), 5,46 (d, J=9,9 Hz, IH), 5,38 (br s, IH), 5,21 (br s, IH), 4,33-4,29 (m, IH), 3,66-3,63 (m, IH), 3,65 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 2,32-1,45 (m, 7 H), 2,04 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H);

Analyticky vypočteno pro C28H33NO4: C, 75,14; H, 7,43; N, 3,13. Zjištěno: C, 74,81; H, 7,35; N, 3,05.

Příklad 245

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-5-propyl-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4fjchinolin

Laktol-9-TBS-ether v poloze C5 jádra 7 a n-propylmagnesiumchlorid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 251, čímž se získá požadovaná sloučenina:

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,66 (s, IH), 7,90 (d, J-9 Hz, IH), 6,60 (d, J=8 Hz, IH), 6,59 (s, IH), 6,49 (d, J=9 Hz, IH), 6,14 (br s, IH), 5,57 (m, IH), 5,44 (br s, IH), 3,63 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,79-1,61 (m, IH), 1,48-1,08 (m, 5H), 1,16 (s, 6H), 0,78 (t, J=7 Hz, 3H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 145,7, 144,9, 143,9, 143,1, 133,5, 127,5, 126,4, 117,9,

116,3, 116,2, 114,2, 113,4, 112,1, 73,6, 59,3, 49,7; 31,9, 29,1, 28,8, 27,7, 23,8, 21,7, 13,9; MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 380;

Analyticky vypočteno pro C24H29NO31/4H₂O: CC, 75,07; H, 7,74; N, 3,65. Zjištěno: C, 74,78; H, 7,86; N, 3,29.

Laktol-9-TBS-ether v poloze C₅ jádra 7 a 3-cykloheptenyltrimethylsilan se zpracovávají výše uvedeným způsobem, čímž se získá směs (5:1) diastereoizomerů, která se φ φ • ♦ • •Φ

193 φ φφ φ φφ φφ φ « φ • · φ φ φ φ φ φ φ φφ podrobí HPLC na sloupci (R,R) WHELK-0 1 s mobilní fází 2% EtOH v hexanech, čímž se získají dva levotočivé enantiomery.

Příklad 246 (-) (5S,3 'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cykloheptenyl)-1H[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,70 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,55 (ddd, 1H), 5,53 (d, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,31 (ddd, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,14 (m, 3H), 2,05-1,84 (m, 4H), 1,46 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,27-1,15 (m, 4H), 1,04 (s, 3H); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 145,3, 144,9, 144,0, 143,1, 133,7, 132,1, 131,6, 131,2,

128,1, 126,1, 118,3, 117,9, 116,5, 114,4, 113,3, 112,1, 74,5, 59,3,49,5,38,9, 29,5, 29,0, 28,7, 27,8,27,2, 26,3, 23,8;

HRMS vypočtená m/z pro C27H31NO3: 417,2304 (M)+. Zjištěno: 417,2319. [a]_D = -134° (c 1,15, CHC1₃).

Příklad 247 (-) (5S,3 'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cykloheptenyl)-lH[1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,66 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,93 (ddd, 1H), 5,72 (ddd, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,04 (m,lH), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,50-1,05 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,02 (s, 3H);

^,3C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 145,2, 144,8, 143,8, 143,2, 133,9, 133,6, 131,1, 130,8,

128,0, 126,1, 118,6, 118,0, 116,5, 114,4, 113,4, 112,2, 75,3, 59,2, 49,4, 41,9, 30,0, 29,6, 28,3, 28,0, 27,3,26,1,23,9;

HRMS vypočtená m/z pro C27H31NO3: 417,2304 (M')⁺. Zjištěno: 417,2288.

[ct]_D = -122° (c 0,74, CHCI3).

Příklad 248

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4f] chinolin *H NMR (300 MHz, DMSO), δ 8,53 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,20-7,14 (m, 5 H), 6,73 (d, >8,7 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,42 (d, >8,9 Hz, 1H), 6,33 (d, J =8,7 Hz, 1H), 6,22 (d, >1,7 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,55 (s, 3 H), 1,80 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H);

194 »· ·· ·· .« ,. ,, ^ř · * · · ·· · · · « .* *·«ί ί*·· ···» • ··· · · · ·*. « , , , , • * φφ φ φ φ · ►φφφ φφ φφ φφ φφ

C NMR (300 MHz, DMSO), δ 145,7, 144,8, 143,8, 143,6, 139,3, 133,1, 132,7, 130,2,

128,3, 127,8, 127,6, 127,5, 126,4, 126,1, 123,8, 118,4, 117,8, 114,1, 114,0, 112,8, 112,2,

74,9, 59,0, 49,7, 29,7, 28,4, 23,2;

MS ESI m/z 400 (Μ+Η)⁺; HRMS vypočtená pro C26H25NO2 je 399,1834. Zjištěno: 399,1839.

Příklad 249

2.5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 5 -(3,5 -difluorfeny 1)-1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin ’H NMR (300 MHz, DMSO), δ 8,68 (s, 1H), 7,95 (d, >8,4 Hz, 1H), 7,06 (tt, >9,2, 22 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=8,l, 1,8 Hz, 2 H); 6,77 (d, >8,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,48 (d, >8,4 Hz, 1H), 6,42 (d, >8,4 Hz, 1H), 6,32 (d, >1,5 Hz), 5,42,(s, 1H), 3,56 (s, 3 H), 1,84 (d, >l,lHz, 3 H), 1)25 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H);

^,3C NMR (300 MHz, DMSO), δ 163,6 (d, >12,81Hz), 160,4 (d, >12,81Hz), 145,9, 145,2,

144,5, 144,4 (t, >7,93 Hz), 143,6, 143,3, 133,1, 129,0, 127,3, 126,6, 118,2, 117,9, 117,2,

114.5 (d, >6,1Ηζ), 112,4, 111,4, 103,5, 73,8, 64,9, 59,1, 49,9, 29,6, 28,5, 23,2;

MS ESI m/z 436 (M+H)⁺;

HRMS vypočtená pro C26H22F2NO2 je 435,1646. Zjištěno: 435,1657.

Příklad 250

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3,4,5-trifluorfenyl)-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin 'li NMR (300 MHz, DMSO), δ 8,76 (s, 1H), 8,02 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, >6,98, 1,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, >7,3, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,55 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,47 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,38 (d, >1,5 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,62 (s, 3 H), 1,88 (d, >l,lHz, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H);

ⁿCNMR(300 MHz, DMSO), δ 146,0, 145,3, 143,6, 143,1, 133,1, 128,7, 127,3, 126,7, 118,1 (d, 3=15,87 Hz), 117,1, 116,0, 115,9, 1 15,8, 114,05 (d, J =9,16 Hz), 113,0, 112,7, 112,4,

73,5, 59,1, 49,8, 29,7, 28,4, 23,3.

MS ESI m/z 454 (M+H)⁺;

HRMS vypočtená pro C26H22F2NO2 je 453,1552. Zjištěno: 453,1571.

Příklad 251 •··» ··

195 • ·· ·· ·· ·· • «··· .·«« « ···· ·«·· ·· . · · ··» « . .. .

• · · · · ♦ .

·· ♦· *» ··

5-butyl-2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4íjchinolin

Laktol-9-tert-butyldimethylsilylether v poloze C5 jádra 7 (0,057 g, 0,122 mmol) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (5 ml), ochladí na teplotu -10°C a nechá po kapkách reagovat s BF₃-OEt2 (46 ml, 0,366 mmol). Výsledný tmavě zelený roztok se nechá po kapkách reagovat s éterickým roztokem n-butylmagnesiumchloridu (0,19 ml z 2M/Et2O roztok, 0,380 mmol). Barva roztoku se změní na žluto-hnědou. Reakční směs se rozdělí mezi vrstvy nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného a ethylacetátu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší (MgSCU) a koncentrují na žlutý olej.

Výsledný žlutý olej se rozpustí v THF (5 ml), ochladí na teplotu 0°C, a nechá reagovat s roztokem fluoridu tetrabutylamonného (0,14 ml z 1M/THF roztok, 0,14 mmol). Po 10 minutách se směs přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a pufru (pH 7) a vrstvy se separují. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší (MgSCU) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 25% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 0,032 g (7^/o) požadované sloučeniny.

’H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ 8,70 (s, 1H), 7,90 (d, J=8 Hz, 1H), 6,60 (d, J=8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,49 (d, J=8 Hz, 1H), 6,16 (br s, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,44 (br s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,77-1,63 (m, 1H), 1,47-1,26 (m, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,83 (m, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 145,7, 144,9, 143,9, 143,1, 133,5, 133,3, 127,5, 126,4,

117,9, 116,3, 114,2, 113,4, 112,1,73,2, 59,3, 49,7, 34,1,29,1,28,9, 23,9, 18,6, 13,4;

MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 366; Analyticky vypočteno pro C23H27NO31,25H2O: C, 71,20; H, 7,66; N, 3,61. Zjištěno: C, 71,48; H, 7,32; N, 3,52

Laktol-9-TBS-ether v poloze C5 jádra 7 a 3-cyklopentenyltrimethylsilan se zpracovávají výše uvedeným způsobem, čímž se získá směs 1:1 diastereoizomerů, který se podrobí HPLC na sloupci (R,R) WHELK-0 1 s mobilní fází 2% EtOH v hexanech, čímž se získají jednotlivé enantiomery.

Příklad 252 (-) (5S,3 'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin

000

196 • · · · 0 «

0 0 0 0 0 *00 0 0 • ··· 0 0 · • 0 0 0

0 0 * · 0 · · • * · 0 • · 0 0 • · 0 t

0 0 0 ·· ··

MS (DCI/NH₃) m/z 390 (M+H)⁺;

^XH NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,68 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,17 (dd, 1H), 3,63 (s, 3H),

2,90-2,80 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,89-1,71 (m, 2H), 1,30 (s,3H), 1,08 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 145,5, 145,0, 143,9, 143,4, 133,5, 132,3, 132,2, 130,2,

128,1, 126,4, 117,8, 116,9, 116,4, 114,4, 113,4, 111,9, 75,7, 59,3, 49,5, 48,7, 31,6, 29,8, 27,6,

27,1,24,2;

HRMS vypočtená m/z pro C25H27NO3: 389,1991 (M')⁺. Zjištěno: 389,1994.

[a]_D = -120° (c 0,800, CHC1₃).

Příklad 253 (-) (5S,3 'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin MS (DCI/NH₃) m/z 390 (M+H)⁺;

'Η NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,67 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,77 (ddd, 1H), 5,69 (ddd, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,66 (s, 3H),

2,90 (m, 1H), 2,34-2,13 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,55-1,41 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,04 (s, 3H) ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 145,5, 144,9, 144,0, 143,9, 133,6, 132,0, 131,7, 131,5

127,9, 126,2, 117,7, 117,6, 116,5, 114,4, 113,3, 111,9, 76,1, 59,3, 49,4, 48,6, 31,7, 29,5, 27,1,

24,6, 23,7;

HRMS vypočtená m/z pro C₂5H₂7NO₃: 389,1991. Zjištěno: 389,1998. [a]_D = -132° (c 0,76, CHC1₃).

Příklad 254

2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 5 -(3,4-difluorfeny 1)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin ^!H NMR (300 MHz, DMSO-dé), δ 8,65 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,31-7,17 (m, 2 H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,76 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,48 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,38 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,29 (d, J=l,5 Hz), 5,40 (s, 1H), 3,57 (s, 3 H), 1,82 (d, J=l,5 Hz), 1,25 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H);

197

ΦΦ »· • * * ♦ φ φ # * · · · · • · *··* 99 »· «· • Φ · · • · · · • · ··» ·

Φ · Φ *Φ *· •Φ ΦΦ • · • Φ Φ Φ • Φ ¹²C-NMR (75 MHz, DMSO-dó) δ 145,9, 145,1, 143,6, 143,3, 137,3, 132,9, 129,5, 127,4,

126,6, 125,2, 118,3, 117,8, 117,3, 117,1, 117,0, 116,8, 114,4, 114,3, 112,3, 73,8, 59,1,49,8, 29,7, 28,4, 23,3;

HRMS vypočtená pro C26H22O2F2 je 435,1646. Zjištěno: 435,1638.

Příklad 255

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(4-fluorfenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin

MS (DCI/NH3) 418 (M+H)⁺;

'Η NMR (300 MHz, DMSO-dó), δ 8,58 (s, 1H), 7,95 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 2 H), 7,03 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 2 H), 6,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,44 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,24 (d, J=l,5 Hz), 5,38 (s, 1H), 3,57 (s, 3 H), 1,80 (d, J=l,5 Hz), 1,24 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H);

HRMS vypočtená pro C26H24NO2F je 417,1740. Zjištěno: 417,1745.

Příklad 256

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-trifluormethylfenyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin MS APCI m/z 468 (M+H)⁺;

’ří NMR (300 MHz, DMSO), δ 8,62 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,61-7,41 (m, 3 H), 7,36 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,44 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,35 (d, J=8,4, 1H), 6,30 (d, J=l,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,52 (s, 3 H), 1,80 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H);

¹³C NMR (300 MHz, DMSO), δ 145,9, 145,0, 143,5, 140,9 (d, 3=17,01Hz), 140,9, 133,0,

132,6, 129,3, 129,2, 127,4, 126,6, 124,4, 118,3, 118,0, 117,4, 114,5 (d, J=7,32 Hz), 112,3, 74,2, 58,9, 49,8, 29,5, 29,4, 23,3.

HRMS vypočtená pro C27H24F2NO2 je 467,1708. Zjištěno: 467,1708.

Příklad 257

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-5-bistrifluormethylfenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chínolin MS APCI m/z 536 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO), δ 8,69 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (s, 2 H), 6,90 (s, 1H), 6,79 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J=l,3 Hz, 1H), 6,37 *· ·· • · · · • · » • · * » » • ·

198 ·· · · · • · · · • · ··· * · · * * · 9 *· »· • · · · • · · · • · · · • · · « ·· tt (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,51 (s, 3 H), 1,80 (d, J=0,73 Hz, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,15 (s, 3H);

¹³C NMR (300 MHz, DMSO), δ 146,1, 145,3, 143,6, 142,9, 133,2, 130,1, 129,7, 129,5,

127,2, 126,7, 124,9, 118,2, 117,2, 114,8, 112,3, 73,5, 58,8, 49,8, 29,4, 28,3, 23,3.

HRMS vypočtená pro C28H22F6NO2 je 535,1582. Zjištěno: 535,1573.

Příklad 258

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-lH[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin MS (APCI) m/z 502 (M+H)⁺;

^!H NMR (300 MHz, DMSO), δ 8,70 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 3 H), 6,78 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,46 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,36 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,53 (s, 3 H), 1,79 (s, 3 H) 1,28 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H);

¹³C NMR (300 MHz, DMSO), δ 166,9, 146,0, 145,2, 143,6, 143,1, 139,6, 134,1, 133,0,

131,7, 131,5, 128,6, 127,3, 126,7, 114,6, 112,3, 73,7, 59,0, 49,8, 67,4, 29,6, 29,8, 28,3, 23,3,

23,2, 22,4, 13,8, 10,8.

HRMS vypočtená pro C27H22CIF2NO2 501,1319. Zjištěno: 501,1326.

Příklad 259

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylpropyl)-lH[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin

Laktol-9-tenbutyldimethylsilylether v poloze C5 jádra 7 a izo-butylinagnesiumchlorid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 251, čímž se získá požadovaná sloučenina.

’ II NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,69 (s, 1H), 7,90 (d, J-8 Hz, 1H), 6,61 (d, >8 Hz, 1H), 6S9 (d, J=8 Hz, 1H), 6,48 (d, J=8 Hz, 1H), 6,16 (br s, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,44 (br s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,82-1,60 (m, 2H), 1,43-1,18 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,97 (d, J=7 Hz, 3H), 0,76 (d, J=7 Hz, 3H);

^l3C NMR (75 MHz, DMSO-dé) δ 145,8, 144,8, 143,8, 143,0, 133,5, 133,3, 127,5, 126,4,

117,9, 116,3, 116,1, 114,2, 113,4, 112,1, 71,8, 59,3, 49,6, 29,1, 28,9, 24,6, 24,0, 23,3, 21,2;

MS (FAB Hi Res) m/e vypočteno pro C24H29NO3: 379,2147. Zjištěno: 379,2159.

Příklad 260

199

00 00 *• 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0

0 000 0 0 0 0 0 » 0 0 0 00 00

3-ťluor-4»0 ·· * · · · • ♦ ·

0

0000 00

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-fluor-4-chlorfenyl)-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin

Laktol-9-tert-butyldimethylsilylether v poloze C5 jádra 7 a chlorfenylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 251, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 8,72 (s, 1H), 7,91 (d, J=8 Hz, 1H), 6,59 (d,J =8 Hz, 1H), 6,59 - 6,48 (d, J=8 Hz, 1H), 6,16 (br s, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,44 (br s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,82-1,60 (m, 2H), 1,43-1,18 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,97 (d, J-7 Hz, 3H), 0,76 (d, 3=7 Hz, 3H).

Příklad 261

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-butenyl)-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin

Laktol-9-tert-butyldimethylsilylether v poloze C5 jádra 7 a l-butenyl-4magnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 251, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 262

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-5-(fenylmethyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

Laktol-9-TBS-ether v poloze C5 jádra 7 a benzylmagnesiumbromid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 251, čímž se získá požadovaná sloučenina.

‘H NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 8,77 (s, 1H), 7,97 (d, J=9 Hz, 1H), 7,34-7,13 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,10 (d, J=7 Hz, 1H), 6,67 (m, J=8 Hz, 1H), 6,65 (m, J=8 Hz, 1H), 6,42 (d, J=9 Hz, 1H), 6,20 (br s, 1H), 5,86 (dd, J=10, 3 Hz, 1H), 5,42 (br s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,99 (dd, J=10, 14 Hz, 1H), 2,77 (dd, J=3, 15 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d_ó) δ 145,8, 145,0, 144,0, 142,8, 138,0, 133,3, 132,4, 128,9 (2C), 121,1 (2C), 127,4, 126,4, 126,1, 117,9, 116,3, 116,2, 114,4, 113,7, 112,5, 74,5, 59,4,

49,7, 37,9, 29,2, 29,0, 24,3;

MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 414; Analyticky vypočteno pro C₂₇H₂₇NO₃1/4H₂O: C, 77,58; H, 6,63; N, 3,35. Zjištěno: C, 77,70; H, 7,07; N, 3,19.

Příklad 263 • Β

Β Β

Β Β • · · · · · ·

Β · · · • Β · · <

200 (-) (5S,3 R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[l-ethyl-3-cyklohexenyl]lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Směs diastereoizomerů z příkladu 277 se štěpí v enantiomery na sloupci Chiracel OJ pomocí HPLC s mobilní fází hexan: 2-propanol (95:5), čímž se získá požadovaný produkt.

’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,67 (s, 1H), 7,99 (d, J=9 Hz, 1H), 6,65 (d, J=9 Hz, 1H), 6,62 (d, J=9 Hz, 1H), 6,53 (d, J=8 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,44 (d, J=12 Hz, 2H), 5,30 (d, J=10 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,50-2,26 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,89-1,72 (m, 3H), 1,25-1,17 (m, 2H), 1,03 (2, 3H), ,088 (t, J=7 Hz, 3H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 145,4, 144,9, 144,0, 143,7, 140,1, 133,6, 130,9, 127,9, 126,1, 120,0; 118,2, 117,8, 116,6, 114,3, 113,3, 112,0, 76,2, 59,3, 49,4, 37,7, 30,2, 29,6, 27,7,

27,2, 24,9, 23,7,21,6, 12,3.

Příklad 264 (-) (S) 5-cyklopentyl-2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Laktol-9-TBS-ether v poloze C5 jádra 7 a cyklopentylmagnesiumchlorid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 251. Výsledný racemát se štěpí v enantiomery pomocí HPLC na sloupci (R,R)-WHELK-O1 s mobilní fází 2% EtOH v hexanech, čímž se získá požadovaná sloučenina jako první eluent:

Ή NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 8,66 (s, 1H), 8,00 (d8, 1H), 6,63 (d8, 1H), 6,61 (d, J=8 Hz, 1H), 6,48 (d, J=8 Hz, 1H), 6,24 (br s, 1H), 5,45 (br s, 1H), 5,35 (d, J=10 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,12-1,97 (m, 1H), 1,60-1,43 (m, 4H), 1,42-1,22 (m, 2H), 1,19-1,07 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,02 (s, 3H);

MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 392.

Příklad 265 (+) (R) 5 -cyklopentyl-2,5 -dihy dro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin

Racemát z příkladu 264 se štěpí v enantiomery pomocí HPLC na sloupci (R,R)WHELK-Oi s mobilní fází 2% EtOH v hexanech, čímž se získá požadovaná sloučenina jako druhý eluent.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,66 (s, 1H), 8,00 (d8, 1H), 6,63 (d8, 1H), 6,61 (d, J=8 Hz, 1H), 6,48 (d, J=8 Hz, 1H), 6,24 (br s, 1H), 5,45 (br s, 1H), 5,35 (d, J=10 Hz, 1H), 3,65 (s,

201 ··· · · · ··· · · • · · · · <

• · ·· ·· · ·

3H), 2,15 (s, 3H), 2,12-1,97 (m, 1H), 1,60-1,43 (m, 4H), 1,42-1,22 (m, 2H), 1,19-1,07 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,02 (s, 3H);

MS (DCI/NH₃) m/e (M+H)⁺ 392.

Příklad 266

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-5-(3-propynyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

Laktol-9-TBS-ether v poloze C5 jádra 7 a propargylmagnesiumbromid (Gaoni,Y.:, Leznoff, C.C:,Sondheimer, J Am. Chem. Soc., 1968, 90, 4940-4945,) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 251, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,77 (s, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 1H), 6,63 (dd, >9, 8 Hz, 2H), 6,54 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,82 (dd, J =9, 9 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,78 (t, 1H), 2,44-2,36 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,17 (d, >5 Hz, 6H);

^I3C NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 145,9, 145,5, 145,4, 145,2, 143,9, 142,3, 133,5, 132,6,

131,4, 127,4, 126,5, 117,4, 116,5, 115,8, 114,5, 114,0, 112,6, 91,4, 80,7, 72,5, 59,4, 49,8,

29,3, 29,0, 23,9, 23,3, 22,4.

Příklad 267

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin

Laktol-9-TBS-ether v poloze C₅ jádra 7 a izo-propylmagnesiumchlorid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 251, čímž se získá požadovaná sloučenina.

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 8,65 (s, 1H), 7,99 (d8, 1H), 6,64 (d, >8 Hz, 1H), 6,61 (d, >8 Hz, 1H), 6,51 (d, >8 Hz, 1H), 6,22 (br s, 1H), 5,44 (br s, 1H), 5,26 (d, >10 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,85-1,67 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (d, >6 Hz, 3H), 0,64 (7, 3H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 145,3, 144,8, 144,0, 143,7, 133,5, 131,6, 128,2, 126,1,

118,4, 117,9, 116,5, 114,3, 113,2, 112,0, 77,7, 59,3, 49,4, 30,7, 29,7, 27,2, 23,9, 19,5, 17,9; MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 366; Analyticky vypočteno pro C23H27NO31/4H2O: C, 74,67; H, 7,49; N, 3,79. Zjištěno: C, 74,81; H, 7,39; N, 3,67.

Příklad 268 • « • · • · « «

202

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(5-methoxy-2-thienyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Laktol-9-TBS-ether v poloze C5 jádra 7 a 2-methoxythiofen se zpracovávají podle způsobu z příkladu 276, čímž se získá požadovaná sloučenina.

’Η NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,63 (s, 1H), 7,93 (d, J=8 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8 Hz, 1H),

6,65 (s, 1H), 6,50 (d, J=8 Hz, 1H), 6,39 (d, J=9 Hz, 1H), 6,28 (d, J=3 Hz, 1H), 6,23 (br s, 1H), 5,97 (d, J=3 Hz, 1H), 5,38 (br s, 1H), 3,72 (s3), 3,59 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-dó) δ 166,2, 145,7, 145,1, 143,6, 143,5, 132,9, 130,2, 128,7,

127,6, 126,4, 126,0, 118,3, 117,2, 117,2, 114,2, 112,4, 102,7, 71,5, 59,7, 59,1, 49,8, 29,8,

28,6, 22,9; MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 436; Analyticky vypočteno pro C25H25NO4S I/4H2O: C, 68,24; H, 5,84; N, 3,18. Zjištěno: C, 68,52; H, 6,19; N, 3,00.

Příklad 269 (±) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-lH[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Laktol-9-TBS-ether v poloze C5 jádra 7 a pentafluorfenylmagnesiumbromid se zpracovávají k získání požadované sloučeniny, která se čistí zrychlenou chromatografií s mobilní fází 4:1 hexan/EtOAc.

MS (DCI/NH3) m/z 490 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,75 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 6,82 (5, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,06 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 146,1, 145,8, 143,8, 142,9, 133,4, 128,4, 127,0, 126,2,

118,6, 118,1, 117,6, 114,5, 114,2, 113,3, 112,2, 105,0, 68,6, 58,9,49,9, 29,8, 28,3,23,1;

Analyticky vypočteno pro C26H20NO3F5 0,5H2O: C, 62,65; H, 4,25; N, 2,81. Zjištěno: C, 62,4; H, 4,28; N, 2,73.

Příklad 270 (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(S)-(3(S)-lhydroxymethylcyklopenten-3-yl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin MS (DCI/NH3) m/z 420(M+H)⁺;

« · ^fH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1H NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ 8,77 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,24 (bs, 1H), 6,12 (dd, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,42 (bs, 1H), 2,64 (s, 2H), 2,57 (s, 2H), 2,75-1,09 (m, 14H).

Příklad 271

Laktol-9-TBS-ether v poloze C5 jádra 7 a 3-cyklohexenyltrimethylsilan se zpracovávají výše uvedeným způsobem, čímž se získá směs 3:2 diastereoizomerů, který se podrobí HPLC na sloupci (R,R) WHELK-0 1 s mobilní fází 2% EtOH v hexanech, čímž se získají jednotlivé enantiomery.

Příklad 272 (-) (5S,3 'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklohexenyl)-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,70 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,61 (ddd, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,10 (dd, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,99-1,72 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,06 (s,3H);

¹³C NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 145,4, 145,0, 143,4, 143,0, 133,5, 131,0, 128,9, 128,1,

126,4, 126,3, 117,9, 116,5, 114,4, 113,5, 112,1, 75,2, 59,3, 49,5, 36,9, 29,7, 27,6, 25,5, 24,6,

24,3, 20,0;

[a]²³D = -162° (c 0,ll,CHCI₃).

Příklad 273 (-) (5S,3 R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklohexenyl)-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+II)¹;

³H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,70 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,82-5,65 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,33 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,26-1,14 (m, 3H), 1,03 (s, 3H); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 145,4, 145,0, 144,1, 143,5, 133,6, 130,7, 128,1, 127,9,

127,7, 126,1, 118,4, 117,8, 116,5, 114,4, 113,4, 112,1, 75,9, 59,3, 49,4, 37,2, 29,6, 27,1, 24,7,

24,6, 23,7, 21,2;

• · ·

204 [α]²³ο = -158° (c 0,50, CHC1₃).

Příklad 274

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-thienyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

Připraví se 0,24 M roztok chloridu 2-thienylzinečnatého zředěním 2-thienyllithia (1,0 ml z 1M roztoku THF, 1,0 mmol) ethyletherem (2 ml), ochlazením na teplotu 0°C, poté se reakční směs nechá reagovat s ZnCl₂ (1,1 ml lM/Et₂O roztok, 1,10 mmol) a nechá zahřát na pokojovou teplotu. Výsledná heterogenní směs se intenzivně míchá.

Laktol-9-TBS-ether v poloze C5 jádra 7 a výše připravený chlorid 2-thienylzinečnatý se zpracovávají podle způsobu z příkladu 251, čímž se získá požadovaná sloučenina:

'li NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,65 (s, 1H), 7,95 (d, J-9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J-5, 1Hz, 1H), 6,85-6,82 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,72 (d, J=8 Hz, 1H), 6,48 (d, J-8 Hz, 1H), 6,37 (d, J=9 Hz, 1H), 6,28 (br s, 1H), 5,39 (br s, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 145,7, 145,1, 143,7, 143,6, 143,5, 133,0, 130,8, 127,9,

127,5, 127,0, 126,5, 126,4, 118,3, 117,1, 114,4, 114,2, 112,4, 70,9, 59,0, 49,8, 29,7, 28,6, 23,0; MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 406; Analyticky vypočteno pro C24H23NO3S: C, 71,09; H, 5,72; N, 3,45. Zjištěno: C, 70,93; H, 6,00; N, 3,27.

Příklad 275 (±) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylfenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Laktol-9-TBS-ether v poloze C5 jádra 7 a o-tolylmagnesiumbromid se zpracovávají k získání požadovaného produktu, který se čistí zrychlenou chromatografií s mobilní fází 4:1 hexan/EtOAc.

MS (DCI/NH₃) m/z 414 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,43 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (dt, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,98 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 145,9, 145,0, 143,9, 143,6, 137,5, 136,6, 132,6, 130,6,

130,5, 128,8, 128,1, 127,6, 126,4, 124,9, 118,7, 118,2, 117,8, 114,1, 114,0, 111,7, 73,7, 59,2, 49,8, 30,0, 28,3, 22,5, 19,3;

90S · · · · ·

Á<vD · · · · · * · ·

Analyticky vypočteno pro C27H27NO3: C, 78,42; H, 6,58; N,3,39. Zjištěno: C, 78,07; H, 6,85; N, 3,09.

Příklad 276

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-acetoxymethyl-3-propenyl)-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin

Laktol-9-TBS-ether v poloze C5 jádra 7 (0,150 g, 0,321 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (15 ml), nechá reagovat s 2-[(trimethylsilyl)methyl)-2-propen-l-ylacetátem (0,180 g, 0,962 mmol), ochladí na teplotu -78°C, nechá po kapkách reagovat s BF3-Et2O a zahřeje na teplotu 0°C. Po 10 minutách se reakční směs rozdělí mezi vrstvy nasyceného vodného roztoku bikarbonátu a ethylacetátu, vrstvy se separují, vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší (MgSO₄) a koncentrují.

Výsledný žlutý roztok se rozpustí v THF (10 ml), ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat s roztokem fluoridu tetrabutylamonného (0,35 ml z 1M/THF roztok, 0,35 mmol). Po 10 minutách se směs zháší přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a pufru (pH 7) a vrstvy se separují. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší (MgSO₄) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu s mobilní fází 25% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 0,125 g (89%) požadované sloučeniny.

’Η NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,74 (s, 1H), 7,92 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8 Hz, 1H), 6,41 (d, J=9 Hz, 1H), 6,21 (br s, 1H), 5,85 (dd,J =2, 10 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,58 (ABq, J=13, 30 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,15 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 436; Analyticky vypočteno pro C26H29NO5: C, 71,71; H, 6,71; N, 3,22. Zjištěno: C, 71,34; H, 6,98; N, 3,12.

Příklad 277 (+) (5R,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[l-ethyl-3-cyklohexenyl]lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Do 77 ml roztoku 0,36 M THF dimethylfenylsilylmethylměďnatanu (27,7 mmol) (Fleming, I.; Newton, T. W. J. Chem. Soc. Perkin Trans. / ,1984, 1805.) při teplotě -23°C se přidá 3-ethyl-cyklohex-2-en-l-on (2,73 g, 27,0 mmol). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -23 °C, pak po dobu 2 hodin při teplotě 0°C, nechá reagovat s N fenyl-bis• · ·

206 (trifluormethansulfonimidem) (4,43 g, 26,4 mmol), nechá zahřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 18 hodin. Reakční směs se nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, filtruje přes celite a vrstvy se separují. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou a suší (Na₂SO₄). Produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu hexany, čímž se získá triflát (meziprodukt) ve formě světle žlutého oleje.

Výše uvedený triflát (0,70 g, 1,28 mmol) se sloučí s tributylstanniumhydridem (0,92 g, 2,13 mmol) v THF a po kapkách se přidá tetrakistrifenylfosfinpalladium v THF (0,44 g, 3,5 mmol) a LiCl (0,45 g, 10,7 mmol) při pokojové teplotě. Po konci přidávání se reakce refluxuje po dobu 24 hodin, ochladí, filtruje přes vrstvu celitu a intenzivně míchá s nasyceným roztokem fluoridu draselného po dobu 2 hodin. Směs se filtruje přes celite, zředí ethylacetátem a vrstvy se separují. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou a suší (Na₂SO₄). Produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu hexany, čímž se získá 3-ethyl-3-dimethylfenylsilylcyklohexen ve formě bezbarvého oleje.

Laktol-9-TBS-ether v poloze C5 jádra 7 a 3-ethyl-3-dimethylfenylsilyl-cyklohexen se zpracovávají podle způsobu z příkladu 276, čímž se získá produkt jako směs diastereoizomerů, která se separuje na sloupci (R,R,) Whelk-Ol pomocí HPLC s mobilní fází hexan:ethanolem (98:2), čímž se získá požadovaná sloučenina:

Ή NMR (500 MHz, DMSO-cf) δ 8,01 (d, >8 Hz, 1H), 6,63 (d, >8 Hz, 1H), 6,61 (d, >9

Hz, 1H), 6,53 (d, J=9 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,32 (d, J=9 Hz, 1H), 3:64 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 1,90-1,73 (m, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,26-1,18 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), ,088 (t, J=7 Hz, 3H);

¹³C NMR (50 MHz, DMSO-d₆) δ 145,3, 144,8, 144,0, 143,6, 140,3, 133,5, 130,8, 127,8, 12ó,0, 120,0, 118,1, 117,8, 116,5, 114,2, 113,2, 111,9, 76,1, 59,2, 49,4,

37,5, 30,1, 29,5, 27,7, 27,1, 24,8, 23,6, 21,6, 12,2; MS m/e vypočteno pro C₂₈H₃₃O₃N: 431,2460. Zjištěno: 431,2467.

Laktol-9-TBS-ether v poloze C5 jádra 7 a cyklohexylmagnesiumchlorid se zpracovávají k získání směsi sloučenin z příkladů 278 a 279, které se separují zrychlenou chromatografií mobilní fází 4:1 hexan/EtOAc.

Příklad 278

207 « Φ · φ • · · φ φ φ φ φ • · φφφφ φ φ φ φ φ ♦ φ

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-cyklohexyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)⁺;

’ll NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,66 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,30 (d, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,60-1,48 (m, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,20-0,80 (m, 7H), 1,00 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 145,3, 144,8, 144,1, 143,8, 133,5, 131,1, 128,1, 126,1,

118,5, 117,9, 116,6, 114,4, 113,2, 112,0, 76,8, 59,3, 49,4, 29,7, 29,5, 28,0, 27,2, 25,8, 25,6,

25,3, 23,8;

Příklad 279

2,5,5-trihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H) ' ;

’H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 8,78 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,19 (s, 6H);

¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 146,6, 145,4, 145,3, 144,0, 131,5, 130,8, 128,1, 126,2, 118,2, 118,0, 117,2, 113,9, 113,2, 111,2, 67,1, 59,4, 49,9, 29,0, 22,9;

Příklad 280

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-hydroxymethyl-3-propenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 276 (0,032g, 0,074 mmol) se rozpustí v THF/MeOH/H2O (5 ml/ lml/0,5 ml),Ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s K₂CO₃ (0,051 g, 0,367 mmol) a nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 12 hodin. Směs se rozdělí mezi vrstvy nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a ethylacetátu, vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší (MgSO₄) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu mobilní fází 25% pak 50% ethylacetát*/^/ hexanech, čímž se získá 0,022 g (7(j%) požadované sloučeniny.

*H NMR (300 MHz, DMSO-d_ň) δ 8,71 (s, 1H), 7,92 (s, >9 Hz, 1H), 6,62 (d, >9 Hz, 1H),

6,61 (d, >8 Hz, 1H), 6,41 (d, >8 Hz, 1H), 6,18 (d, >1Ηζ, 1H), 5,86 (dd, >11, 1Hz, 1H), 5,43 (br s, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,80 (t, >6 Hz, 1H), 4,74 (br s, 1H), 3,90 - 3,78 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,50-2,36 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);

208 • Φ ·· ► · · ♦ » Φ Φ 9 » Φ ΦΦΦ

ΦΦ 99 • Φ Φ «

Φ Φ 9 9

9 9 9

9 9 9

99 ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 145,9, 145,8, 144,9, 143,8, 142,8, 133,2, 132,8, 127,6,

126,4, 117,7, 116,2, 116,2, 114,2, 113,6, 112,6, 110,6, 72,1,63,7, 59,4, 49,7, 35,4, 29,2, 28,9, 23,9; MS (DCI/NH?) m/e (M+H)⁺ 394.

Příklad 281

Methyl 2-[2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]5chinolinjacetát

Laktol-9-TBS-ether v poloze Cj jádra 7 se zpracovává podle způsobu z příkladu 46, čímž se získá silylovaný produkt (meziprodukt).

'ti NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 7,94 (d, J=9 Hz, IH), 6,64 (dd, J=9, 3 Hz, IH), 6,49 (d, J=9 Hz, IH), 6,27 (s, IH), 6,14 (dd, J=10, 3 Hz, IH), 4,45 (s, IH), 3,63 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,76-2,55 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,16 (s, 3H); MS (APCI) m/e (M+H)⁺ 510, (M-H)' 508.

Výše připravený silylovaný produkt (meziprodukt) (0,030 g, 0,058) se rozpustí v THF (1 ml), ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat s fluorid tetrabutylamonný (58μ1 z ΙΜ/roztoku THF, 0,058 mmol). Po 5 minutách se směs se nalije do nasyceného vodného roztoku NH4CI a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou a suší (MgSO₄). Produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 40% methylt-butyletheru v hexanech, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,019 g, 82^/o) ve formě bílé tuhé látky.

’ϊΐ NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,80 (s, IH), 7,93 (d, J=9 Hz, IH), 6,64 (d, J=9 Hz, IH),

6,61 (d, J=9 Hz, IH), 6,43 (d, J=9 Hz, IH), 6,25 (s, IH), 6,10 (dd, J-10, 3 Hz, IH), 5,45 (s, IH), 3,66 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,77-2,52 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 3H); MS (APCI) m/e (M+H)⁺ 396, (M-H)' 394.

Příklad 282 (Z) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-butenyl)- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Silylovaný produkt (meziprodukt) z příkladu 281 (0,445 g, 0,87 mmol) se rozpustí v THF (4 ml), ochladí na teplotu 0° C, nechá po kapkách reagovat s Dibal-H (2,69 ml z lM/roztok THF, 2,69mmol) a míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku Rochellovy soli a 100 ml ethylacetátu a míchá po dobu 1 hodiny. Vrstvy se separují, vodná vrstva extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se • ·

209 «· 00 ♦ 0 0 ·

0 0 t • 0 0 0 0 0

9 0

0· ·0

99

0 0 0

0 0 0

9 9 9

9 9 9

99 promyjí nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, solankou a suší (MgSO₄). Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20% pak 30% methyl-tbutylethe^v hexanech, poté 6% ethylacetátem v dichlormethanu, čímž se získá primární alkohol (0,293 g, 70%) ve formě bílé tuhé látky.

’H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 7,92 (d, J =9 Hz, 1H), 6,65 (d, J=9 Hz, 1H), 6,61 (d, J=9 Hz, 1H), 6,57 (d, J=9 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,88 (dd, J=10, 3 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,62 (t, J=5 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,62-1,47 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,20 (s, 3H), 0,15 (s, 3H); MS (APCI) m/e (M+H)⁺ 482, (M-H)' 480.

Míchaný roztok oxalylchloridu (22 μΐ, 0,249 mmol) v THF (2 ml) se ochladí na teplotu -78°C, nechá reagovat s DMSO (24 μΐ, 0,332 mmol), míchá po dobu 5 minut a nechá po kapkách reagovat s výše připraveným roztokem primárního alkoholu (0,080 g, 0,166 mmol) v 2 ml THF. Výsledná směs se míchá po dobu 40 minut, nechá reagovat s triethylaminem (92,5 μΐ, 0,664 mmol) míchá po dalších 10 minut a nechá ohřát na teplotu 0°C. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakční směs rozdělí mezi vodnou a dichlormethanovou vrstvu, vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem a spojené organické vrstvy se suší (MgSO₄). Produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20% pak 30% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá the aldehyd (0,059 g, 73%) ve formě bílé tuhé látky.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 9,65 (s, 1H), 7,93 (d, >9 Hz, 1H), 6,67 (d, J=9 Hz, 1H), 6,65 (d, J=9 Hz, 1H), 6,48 (d, J =9 Hz, 1H), 6,33 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,15 (s, 3H); MS (APCI) m/e (M+H)⁺ 480, (M-H)’ 478.

Roztok ethyltrifenylfosfoniumbromid (0,130 g, 0,351 mmol) v THF:Et2O (3 ml, 3:2) se ochladí na teplotu 0°C a nechá po kapkách reagovat s n-BuLi (140 μΐ z 2,5 M/hexany, 0,351 mmol). Výsledný tmavě červený roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0°C, ochladí na teplotu -78°C a nechá reagovat s výše připravený aldehydem (0,056 g, 0,117 mmol) v THF (2 ml). Reakční směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě -78° C, zahřívá při teplotě 0°C po dobu 40 minut a^nfije- přidáním vody. Vrstvy se separují, vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem^ spojené organické vrstvy se promyjí solankou a suší (MgSO₄). Produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu gradient mobilní fáze 5% až 20% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá silylether (meziprodukt) (0,050 g, 87%) ve formě bílé tuhé látky.

• · · * ·

210 • 9 4

9

9

4949 44 • · · • 4 ♦ • ··· ·

94

44 ’Η NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 7,92 (d, J=9 Hz, 1H), 6,65 (d, J=9 Hz, 1H,), 6,63 (d, J=9 Hz, TH), 6,20 (s, 1H,), 5,68 (dd, J=10, 3 Hz, 1H), 5,43 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,26 (d, J=5 Hz, 3H), 1,17 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 0,20 (s, 3H), 0,15 (s, 3H); MS (APCI) m/e (M+H)⁺ 492, (M-H)' 490.

Silylether (meziprodukt) (0,038 g, 0,077 mmol) se rozpustí v THF (3 ml), ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s fluoridem tetrabutylamonným (80 ml z 1 M/'roztok THF, 0,080 mmol) a směs se rozdělí mezi vrstvy ethylacetátu a nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší (MgSO₄) a čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 25 % ethylacetátu v hexanech, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,024 g, 83%).

*H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,71 (s, 1H), 7,93 (d, J=9 Hz, 1H), 6,62 (d, J=9 Hz, 1H), 6,60 (d, J=9 Hz, 1H), 6,47 (d, J=9 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,62 (dd, J=10, 3 Hz, 1H), 5,43 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,45-2,18 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,30 (d, J=5 Hz, 3H), 1,15 (s, 6H); MS (APCI) m/e vypočteno pro : 377,20. Zjištěno; (M+H)⁺ 378, (M-H)' 376.

Příklad 283

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 5 -(3 -methy 1-2-butenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin

Aldehyd (meziprodukt) z příkladu 282 a izopropyltrifenylfosfoniumjodid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 282, čímž se získá požadovaná sloučenina. ^lH NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,65 (s, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 1H), 6,62 (d, 1=9 Hz, 1H), 6,60 (d, J=9 Hz, 1H), 6,46 (d, J=9 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,60 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,45-2,18 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H); MS (APCI) m/e (M+H)⁺ 392, (M-H)' 390.

Příklad 284 (+) (5S,3 'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklohexenyl)-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,70 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,82-5,65 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,33 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,26-1,14 (m, 3H), 1,03 (s, 3H);

• · * · • · 0 • 0·· • ·

0000 00

211

00 00 ·· < · · 0 0 0 0 1 « 0 0 0 0 0 0’ • 0 000 00 00 ’

0 0 0 0 0 4

00 00 00

C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 145,4, 145,0, 144,1, 143,5, 133,6, 130,7, 128,1, 127,9, 127,7, 126,1, 118,4, 117,8, 116,5, 114,4, 113,4, 112,1, 75,9, 59,3, 49,4, 37,2, 29,6, 27,1, 24,7, 24,6,23,7,21,2;

[a]_D ²³- +184° (c 0,33, CHC1₃).

Příklad 285 (+) (5R,3 R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklohexenyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin MS (DCI/NHa) m/z 404 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,70 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,61 (ddd, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,10 (dd, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,99-1,72 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,06 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 145,4, 145,0, 143,4, 143,0, 133,5, 131,0, 128,9, 128,1,

126,4, 126,3, 117,9, 116,5, 114,4, 113,5, 112,1, 75,2, 59,3, 49,5, 36,9, 29,7, 27,6, 25,5, 24,6, 24,3,20,0;

[a]_D ²³= +170° (c 0,23, CHCI3).

Příklad 286 (+) (5R,3 'S) 2,5-(R)-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,67 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,77 (ddd, 1H), 5,69 (ddd, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,34-2,13 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,55-1,41 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,04 (s, 3H); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 145,5, 144,9, 144,0, 143,9, 133,6, 132,0, 131,7, 131,5,

127,9, 126,2, 117,7, 117,6, 116,5, 114,4, 113,3, 111,9, 76,1, 59,3, 49,4, 48,6, 31,7, 29,5, 27,1, 24,6,23,7;

[a]_D ²³ = +136° (c 0,355, CHC1₃).

Příklad 287 (+) (5R,3'R) 2,5(R)-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin φ * • ·

212 ·· ·* • · · 9 9 9 9 9

9 9 9 ·'«·

9 999 9 9 99 9 • 9 9 9 9 9 9 ·· · 9 9 9 99

MS (DCI/NH₃) m/z 390 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,68 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,17 (dd, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,89-1,71 (m, 2H),

1,30 (s, 3H), 1,08 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 145,5, 145,0, 143,9, 143,4; 133,5, 132,3, 132,2, 130,2,

128,1, 126,4, 117,8, 116,9, 116,4, 114,4, 113,4, 111,9, 75,7, 59,3, 49,5, 48,7, 31,6, 29,8, 27,6, 27,1,24,2;

[a]_D ²³ =+116° (c 0,800, CHC1₃).

Příklad 288 re/-(5S)-9-hydroxy-5-[(3R)-(l-methoxykarbonyl)cyklohexen-3-yl]-10-methoxy-2,2,4trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH₃) 462 (M+H)⁺;

'li NMR (200 MHz, DMSO-dg), δ 8,81 (s, 1H), 8,07 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,72 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,70 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,60 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,42-6,41 (m, 1H), 6,21 (d, >1,2 Hz), 5,57 (d, >10,2 Hz, 1H), 1H), 5,45 (s, 1H), 2,71 (s, 2 H), 2,58 (s, 2 H), 2,56-2,48 (m, 2 H), 2,20-2,16 (m, 2 H), 2,08 (d, >1,2 Hz), 1,80-1,40 (m, 4 H), 1,25 (s, 2 H), 1,18 (s, 2 H);

HRMS vypočtená pro C28H21NO5 je 461,2202. Zjištěno: 461,2212.

Příklad 289

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methyl-3-propenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 276 (0,040 g, 0,092 mmol) a dichlorbis(trifenylfosfin)palladnatý komplex (0,006 g, 0,009 mmol) se rozpustí v dioxanu (5 ml), zahřívá na teplotu 100°C a nechá reagovat s borohydridem sodným ( 0,017 g, 0,460 mmol). Výsledný černý roztok se ochladí na pokojovou teplotu, zředí vodou a ethylacetátem a filtruje přes celíte. Vrstvy se separují, vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší (MgSCL) a koncentrují. Čištění chromatografíí na sloupci silikagelu mobilní fází 25% ethylacetátu v hexanech poskytne požadovaný produkt (0,028 g, 80%) ve formě bezbarvé pěny.

'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,71 (s, 1H), 7,92 (d, >8 Hz, 1H), 6,62 (d, >8 Hz, 1H),

6,61 (d, >8 Hz, 1H), 6,41 (d, >8 Hz, 1H), 6,18 (d, >1Ηζ, 1H), 5,83 (dd, >3, 10 Hz, 1H),

Φ φ φφφ* φ φ

213 •· *· φφ • φ φ φ * φ · φ φ φ φ φ φ · φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ

5,44 (br s, 1Η), 4,75 (br s, 1Η), 4,56 (br s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,15 (s, 3H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d_ó) δ 145,8, 144,9, 143,8, 142,8, 141,6, 133,3, 132,7, 127,5,

126,4, 117,8, 116,3, 116,2, 114,2, 113,6, 112,8, 112,7, 72,0, 59,4, 49,7, 29,2, 28,8, 24,0, 22,4;

MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 378; Analyticky vypočteno pro C24H27NO3: C, 76,36; H, 7,21; N, 3,71. Zjištěno: C, 76,06; H, 7,17; N, 3,39.

Příklad 290

9.10- dimethoxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

MS (ESI) m/z 378 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,93 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,61 (dd, >4,4, 4,4 Hz, 2 H), 6,22 (d, >1,4 Hz, 1H), 5,83 (ddt, >16,9, 10,3, 3,1Hz, 1H), 5,70 (dd, >10,3, 3,3 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,44-4,96 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H);

HRMS vypočtená pro C24H27NO3: 377,1991. Zjištěno: 377,2001.

Příklad 291

9.10- dimethoxy-5-[3-cyklohexenyl]-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (ESI) m/z 418 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO), izomer 1: δ 8,02 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, >1,7 Hz, 1H), 6,70 -6,60 (m, 2 H), 6,27 (d, >0,6 Hz, 1H), 5,80 -5,60 (m, 2 H), 5, 16-5,15 (m, 1H), 3,77 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H); izomer 2: δ 8,01 (d, >8,81Hz, 1H), 6,80 (d, >7 Hz, 1H), 6,64 (m, 2 H), 6,26 (d, >0,7 Hz, 1H), 5,60 -5,30 (m, 2 H), 5,09 (s, 1H), 3,77 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H);

HRMS vypočtená pro C27H31NO3 417,2304. Zjištěno: 417,2299.

Příklad 292

10-methoxy-9-ethoxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl- lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,94 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,79 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,60 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,55 (d, >8,8, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,85 (ddt, >17,3, 10,3, 6,6 Hz, 1H), 5,43 (d, >9,2 • *

214 *· 99 · « · • · · • ··· • · 9999 99

99

9 9

9 9

999

9

99

99 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

99

Hz), 5,16 (s, 1H), 5,09 (dd, >10,3, 1,1Hz, 1 H), 5,06 (dd, >17,3, 1,1 Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,06-3,97 (m, 2 H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,31-2,15 (m, 1H), 2,24 (s, 3 H), 1,35 (t, >7,0 Hz, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H);

MS (DCI/NHj) m/z 392 (M+H)⁺;

HRMS vypočtená pro C26H27NO3 391,2147. Zjištěno: 391,2138.

Příklad 293

10-methoxy-9-(3 -propenyloxy)-5-(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin

MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)⁺;

³Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,93 (d, >9,0 Hz, 1H), 6,83 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,59 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,23 (d, >1,5 Hz, 1H), 6,15-6,02 (m, 1H), 5,81 (ddt, >17,3,

10,3, 6,6 Hz, 1H), 5,67 (dd, >9,8, 3,3 Hz), 5,45 (s, 1H), 5,44 (dd, >16,0, 2,0 Hz, 1H), 5,27 (dd, 10,6, 2,0 Hz, 1H), 5,03 (dd, >10,3, 1,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, >17,3, 1,8 Hz, 1H), 4,564,53 (m, 1 H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,16 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H);

HRMS vypočtená pro C26H29NO3 403,2147. Zjištěno: 403,2150.

Příklad 294

10-methoxy-9-(3-propynyloxy)-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,92 (d, J =8,8 Hz, 1H), 6,88 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,62 (d, >8,8 Hz, 1 H), 6,61 (d, >8,8, 1H), 6,24 (d, >1,7 Hz, 1H), 5,81 (ddt, >17,3, 10,3, 6,6 Hz, 1H), 5,72 (dd, >9,8, 3,3 Hz), 5,44 (s, 1H), 5,03 (dd, >10,3, 1,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, >17,3, 1,8 Hz, 1H), 4,79 (d, >2,3 Hz, 2 H), 3,57 (t, >2,3 Hz, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,16 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H);

HRMS vypočtená pro C26H27NO3 401,1991. Zjištěno: 401,1978.

Příklad 295

2,5-dihydro-9-acetoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin

215 ··· · · · · · · · · • ··· 9 9 · 999 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9

1999 99 99 99 99 99 *H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 7,78 (d, >8,5, 1H), 6,81 (d, >8,5, 1H), 6,60 (d, J=8,5, 1H), 6,57 (d, >8,9, 1H), 6,18 (d, >1,7, 1H), 5,80-5,70 (m, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,99-4,90 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,39 (br dd, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (d, >0,9, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,10 (s, 3H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 169,3, 148,5, 148,0, 146,4, 138,6, 134,1, 133,7, 132,2, 127,4, 126,3, 120,8, 118,3, 117,4, 116,3, 115,1, 113,9, 112,7, 73,7, 60,0, 49,9, 36,7, 29,4, 29,1,23,9, 20,6;

MS (DCI/NH?) m/e 406(M+H)⁺; Analyticky vypočteno pro C₂₅H₂₇NO₄: C 74,05, H 6,71, N 3,45. Zjištěno: C 73,91, H 6,79, N 3,31.

Příklad 296

2,5-dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f|chinolin ’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 7,86 (d, >8,8, 1H), 6,85 (d, >8,8, 1H), 6,68-6,62 (m, 2H), 6,25 (d, >1,5, 1H), 5,89-5,75 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,06-4,96 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,83-2,67 (m, 4H), 2,48 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,17 (s,3H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 171,5, 170,4, 148,3, 148,0, 146,2, 138,5, 134,1, 133,5,

132,1, 127,3, 126,2, 120,8, 118,1, 117,2, 116,2, 115,0, 113,8, 112,5, 73,6, 60,0, 49,8, 36,6, 36,5, 34,9, 29,3, 29,0, 27,6, 23,8;

MS (DCI/NH?) m/e 491 (M+H)⁺, 508(M+NHÍ4)⁺; Analyticky vypočteno pro C₂₉H₂₄N₂O₅. C 71,00, H 6,99, N 5,71. Zjištěno: C 70,88, H 7,10, N 5,49.

K připravení příkladů 297 -299 se použije chemický postup s jádrem 9 popsaný výše.

Příklad 297

-brom-5 -[3 -cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5 -dihydro-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (APCI) m/z 466 (M+H)⁺;

ΪΙ NMR (300 MHz, DMSO), izomer 1: δ 8,03 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, >9,2 Hz, 1H), 6,65 (dd, >8,8, 1,7 Hz, 2 H), 6,35 (d, >1,3 Hz, 1H), 5,91-5,43 (m, 4 H), 3,86 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H); izomer 2: δ 8,00 (dd, >8,8 Hz, 1H), 7,33 • «

216 • φ φφ φφφφ φφ φ

• ·* φφ ·· φφ φ φ φ φ

V Φ * Φ • φ φφφ φ φ φ φφ φφ • Φ φ φ φ φ φ φ • φ φφ (d, J=9,2 Hz, 1Η), 6,65 (dd, J=8,8, 1,7 Hz, 1H), 6,35 (d, J=l,3 Hz, 1H), 6,31 (d, J=l,3 Hz, 1H), 5,91-5,43 (m, 4 H), 2,12 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H);

¹³C NMR (300 MHz, DMSO) δ 155,5, 145,5, 133,9, 133,7, 129,5, 129,4, 128,5, 127,9, 127,7,

127,2, 127,0, 125,6, 118,1, 115,5, 113,2, 113,1, 106,9, 102,3, 77,2, 76,5, 55,8, 49,4, 37,6, 36,7, 29,6, 29,5, 27,4, 26,9, 25,6, 24,6, 24,2, 23,6, 21,1, 19,8;

HRMS vypočtená pro C₂6H₂8NO2⁷⁹Br 465,1303. Zjištěno: 465,1284; Vypočteno pro C2₆H2₈NO28⁸¹BrNO2⁸¹Br: 467,1283. Zjištěno: 467,1281.

Analyticky vypočteno pro C26H₂8BrNO₂: C, 66,95; H, 6,05; N, 3:00; Zjištěno C, 66,77; H,

6,20; N, 2,88.

Příklad 298

10-methoxy-7-brom-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin

MS (APCI) m/z 426 (M+H)⁺;

³H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J =9,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,25 (d, J=l,5 Hz, 1H), 5,94-5,80 (m, 2 H), 5,45 (s, 1H), 5,0 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,17 (d, J=l,5 Hz, 3 H), 1,17 (s, 6 H).

^!3C NMR (300 MHz, DMSO) 155,3, 147,0, 146,0, 133,8, 133,6, 131,8, 129,5, 127,3, 127,2; 117,4, 116,0, 115,1, 113,2, 107,1, 102,6, 74,8, 55,9, 49,8, 29,0, 23,8.

HRMS vypočtená pro C₂3H24⁷⁹BrNO₂ 426,3502. Zjištěno: 426,3496.

Analyticky vypočteno pro 023Η24ΒγΝ0₂: C, 64,79; H, 5,67: N, 3,29; Zjištěno C, 65,08; H, 5,73; N, 3,18.

Příklad 299

7-brom-5-[l-methyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin MS (APCI) m/z 480 (M+H)⁺;

³H NMR (300 MHz, DMSO) izomer 1: δ 8,02 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J=l,8 Hz, 1H), 6,67 (dd, J=14,7, 8,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J=l,5 Hz, 1H), 5,63 (d, J=5,9 Hz, 1H), 5,56-5,45 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H); izomer 2: δ 8,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J=l,8 Hz, 2 H), 6,67 (dd, J=14,7, 8,8 Hz, 2 H), 6,31 (d, J=l,5 Hz, 1H), 5,51 (m, 2 3,86 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H);

»·

217 *

• ·» a • a «

« • aa »· a· ·· ·· ·· a a a · * a a a a··· · a·· a a *·« a a a a a a « a · * a · a· aa ·»' aa

HRMS vypočtená pro C27H3oN0₂ ⁷⁹Br 479,1460. Zjištěno: 479,1463;

HRMS vypočtená pro C27H3oN0₂ ⁸¹Br 481,1439. Zjištěno 481,1456.

Analyticky vypočteno pro C₂7H₃oN02⁷⁹Br; C, 61,5; H, 6,29; N, 2,92; Zjištěno C, 67,08; H, 6,38; N, 2,54.

K připravení sloučeniny z příkladu 300 se použije chemický postup s jádrem 10 popsaný výše.

Příklad 300

10-methoxy-9-brom-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl- lH-2,5-dihydro-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin

MS (DCI/NH3) m/z 428 (M+H) ; 426;

’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,67 (d, ,J =8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,36 (d, >l,lHz, 1H), 5,88-5,74 (m, 2 H), 5,46 (s, 1H),

5,05-4,95 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 2,18 (d, >l,lHz, 3 Η), 1, 19 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H) ¹³C NMR (300 MHz, DMSO) δ 152,7, 150,8, 146,5, 134,0, 133,6, 132,1, 130,0, 127,3, 126,1

119,3, 117,4, 116,2, 115,0, 114,6, 114,0, 109,5, 73,7, 59,6,49,9, 36,7, 29,4, 29,1, 23,9;

HRMS vypočtená pro C23H₂₄NO2⁷⁹Br 425,0990. Zjištěno: 425,0998;

HRMS vypočtená pro C23H2₄NO₂ ⁸¹Br 427,0970. Zjištěno: 427,0974.

Analyticky vypočteno pro Ο23Η2₄ΒγΝΟ₂: C, 64,79; H, 5,67; N, 3,29; Zjištěno C, 64,99; H,

5,98;N, 3,13.

K připravení sloučenin z příkladů 301 - 303 se použije chemický postup s jádrem 11 popsaný výše.

Příklad 301

7,9-dibrom-10-methoxy-5-(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin

MS (ESI) m/z 504 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,57 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,66 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,95 (dd, >10,1, 3,1Hz, 1H), 5,97-5,78 (m, 2 H), 5,47 (s, 1H), 5,08-4,99 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H);

ν· ·· • φ · · • · · • >··

218 • Φ ·· • · · · • · · · • · ··· ·· Φ· • · · · * · · · φ · · ·

C NMR (300 MHz, DMSO) δ 152,1, 147,4, 147,0, 133,6, 132,7, 132,0, 131,7, 128,3, 127,1,

126,3, 120,5, 117,6, 115,9, 115,3, 114,0, 113,8, 110,0, 106,6, 75,2, 59,7, 49,9, 36,8, 29,6, 29,2, 23,7;

HRMS vypočtená pro C23H₂3⁷⁹Br2NO2 503,0096. Zjištěno: 503,0086; HRMS vypočtená pro C23H23⁷⁹Br⁸¹BrNO2 505,0075. Zjištěno: 505,0075.

Příklad 302

7,9-dibrom-5-[cyklohexen-3-yl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin

MS (ESI) m/z 544 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO), první izomer: δ 8,81 (d, 1H, J=8,83 Hz), 7,67 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, >8,83 Hz), 6,59 (s, 1H), 5,82-5,59 (m, 4H), 5,50 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,49-2,27 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,04-1,81 (m, 2H), 1,79-1,41 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,08 (s, 3H); druhý izomer δ 7,9 (d, 1H, J=8,83 Hz), 7,66 (s, 1H), 6,69 (d, 1H, J=8,83 Hz), 6,54 (s, 1H), 5,825,59 (m, 4H), 5,45 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,49-2,27 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,04-1,81 (m, 2H), 1,79-1,41 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,05 (s, 3H);

HRMS vypočtená pro C₂₆H27⁷⁹Br2NO₂ je 543,0409. Zjištěno: 543,0385;

HRMS vypočtená pro C₂6H₂7⁷⁹Br⁸¹BrNO₂ 545,0388. Zjištěno: 545,0396.

Příklad 303

7,9-dibrom-5-[l-methyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1H[ l]benzopyrano[3,4-í]chinolin MS (ESI) m/z 560 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO), izomer 1: δ 8,83 (d, >8,0 Hz, 1 H), 7,37, (s, 1H), 6,70 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,58 (d, >9,2 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,61 (s, 3 H), 2,51-2,49 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 1,29-1,20 (m, 4 H), 1,26 (s, 3 H); izomer 2: δ 7,99 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,71 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,57 (d, >9,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,59 (s, 3 H), 2,51-2,49 (m, 4 H), 2,09 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,29-1,20 (m, 4 H), 1,21 (s, 3 H);

HRMS vypočtená pro C27H29Br₂NO₂ 557,0565. Zjištěno: 557,0548.

K připravení sloučenin z příkladů 304 - 310 se použije chemický postup s jádrem 12 17 popsaný výše.

• · • · • · • · ·

219

Příklad 304

10-methoxy-7-(2-ethenyl)-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (ESI) m/z 373 (M+H)¹;

^lH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,82 (d,>8,9 Hz, 1H), 7,23 (d, >8,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, >11,0, 6,8 Hz, 1H), 6,61 (d, >8,9 Hz, 1H), 6,49 (d, >8,5 Hz, 1H), 5,99 (d, >1,7 Hz, 1H),

5.74 (dd, >7,6, 3,0 Hz, 1H), 5,71-5,63 (m, 1H), 5,57 (dd, >7,6, 1,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,00 (dd, >9,3, 1,7 Hz, 1H), 4,92 (dd, >10,2, 1,7 Hz, 1H), 4,83 (dd, >16,9, 1,7 Hz, 1H),

3.75 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,53-1,41 (m, 2 H), 1,24-1,15 (m, 3 H), 1,05 (d, >2,lHz, 1H); ¹³C NMR (300 MHz, DMSO) δ 155,66, 147,91, 145,55, 134,17, 133,45, 131,98, 130,77, 127,37, 127,28, 123,88, 119,52, 117,21, 115,99, 115,80, 113,20, 113,18, 112,12, 105,59, 74,01, 55,59, 49,69, 36,40, 29,03, 28,83, 27,67, 26,19, 23,83, 13,5;

HRMS vypočtená pro C25H27NO2 373,2042. Zjištěno: 373,2048.

Příklad 305

10-methoxy-7-methyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

MS (ESI) m/z 362 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,92 (d, > 8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,59 (dd, >5,5, 2,6 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,90-5,76 (m, 2 H), 5,44 (s, 1H), 5,07-4,90 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H), 1,15 (s, 3H);

¹³C NMR (300 MHz, DMSO), 154,2, 148,5, 145,4, 134,5, 133,4, 131,9, 127,8, 127,4, 127,1, 118,2, 117,0, 116,3, 116,0, 113,1, 112,9, 104,8, 73,6, 55,5,49,6, 36,5,28,9, 28,8, 23,8, 15,0; HRMS vypočtená pro C24H27NO2 361,2042. Zjištěno: 361,2045.

Příklad 306

10-methoxy-7-acetyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

MS (ESI) m/z 390 (M+H)⁺.

‘H NMR (300 MHz, DMSO), 7,88 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,62 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,22 (d, >1,5 Hz, 1H), 6,01-5,97 (m, 1H), 5,90-5,69 (m, • ·

1H), 5,46 (s, 1H), 5,03-4,83 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 2,20 (d, J=l,5 Hz, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H).

Příklad 307 (+/-) 2,5-dihydro-9-methyl-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -methylcyklohexen-3 -yl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin MS (DCI/NHa) m/z 416 (M+H)⁺.

Příklad 308

10-methoxy-7-methyl-9-methyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH₃) m/z 376 (M+H)⁺;

'Η NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 7,95 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,62 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,17 (d , J=l,5 Hz, 1H), 5,89-5,76 (m, 2 H), 5,44 (br s, 1H), 5,04 (dd, J=10,3, 1,8 Hz, 1H), 4,94 (dd, J=17,3, 1,8 Hz, 1H), 3,52 (s, 3 H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,28-2,24 (m, 1H), 2,18 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H);

HRMS vypočtená pro C25H29NO2 375,2198. Zjištěno: 375,2214.

Příklad 309

10-chlor-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin MS (DCI/NH₃) m/z 352 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,93 (d, >8 Hz, 1H), 7,12-7,10 (m, 2 H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,65 (10, 2 Hz, 1H), 4,97 (dd, J=17, 2 Hz, 1H), 2,47-2,26 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H);

HRMS (FAB) vypočteno pro C22H22CINO: 351,1390 (M)⁺. Zjištěno: 351,1385.

Příklad 310 (+/-) 2,5-dihydro-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin MS (DCI/NH₃) m/z 288 (M+H)⁺;

^JH NMR (200 MHz, DMSO) δ 7,98 (d, J=8 Hz, 1H), 7,27-7,14 (m, 5 H), 6,97-6,80 (m, 2 H), 6,81 (br s, 1H), 6,78-6,72 (m, 2 H), 6,44 (br s, 1H), 5,40 (br s, 1H), 1,81 (br s, 2 H), 1,26 (s, 2 H), l,16(s,2H);

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C25H2₃C1NO: 387,1390 (M)⁺. Zjištěno: 287,1286.

φ φ • ·

221

Příklad 311

2.5- dihydro-10-methoxy-5 -(3 -(N-methy l-N-(karbomethoxy methy l)aminokarbony loxy)feny 1)2.2.4- trimethy 1-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 13 a N-methyl-N-(methylglycinát)karbamoylchlorid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 14, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/e 529 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d^) δ 8,00(d, 1H), 7,21(m, 1H), 7,03(d, 1H), 6,92(m, 3H), 6,72(m, 3H), 6,55(d, 1H), 6,45(t, 1H), 5,40(s, 1H), 4,15(s, 1H), 4,05(s, 1H), 3,78(s, 3H), 3,65(s, 3H), 3,00(s, 1H), 2,88(s, 2H), l,84(s, 3H), l,22(s, 3H), 1,13(s, 3H).

Analyticky vypočteno pro C3iH₃₂N₂O6: C, 70,43; H, 6,10; N, 5,29. Zjištěno: C, 70,98; H, 6,33; N, 4,85.

Příklad 312

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(N-methyl-N-(N-methylkarbonyl)aminokarbonyloxy)fenyl)2.2.4- trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 13 a methylizokyanát se zpracovávají podle způsobu z příkladu 14, čimž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 514 (M+H)⁺;

³H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,18(q, ΪΗ), 8,01(d, 1H), 7,27(t, 1H), 7,06(t, 2H), 6,98(s, 1H), 6,91(t, 1H), 6,77(s, 1H), 6,70(d, 1H), 6,56(d, 1H), 6,46(d, 1H), 6,19(s, 1H), 5,38(s, 1H), 3,78(s, 3H), 3,19(s, 3H), 2,70(d, 3H), l,84(s, 3H), l,22(s, 3H), l,14(s, 3H).

Analyticky vypočteno pro C30H31N3O5 2H₂O: C, 65,55; H, 6,41; N, 7,60. Zjištěno: C, 65,71; H, 6,20; N, 7,05.

Příklad 313

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(N-methylaminokarbonyloxy)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-fj chinolin

Sloučenina z příkladu 13 a methylizokyanát se zpracovávají podle způsobu z příkladu 14, čímž se získá požadovaná sloučenina, v MS (DCI/NH3) m/e 457 (M+H)⁺;

222 • · 4 4 · · · · · · · ····· ·· * • · · · Φ «· Φ· ·· ¹Η NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,01(d, 1Η), 7,50(q, 1Η), 7,21(t, 1H), 7,02(d, 1H), 6,92(dd, 2H), 6,80(s, 1H), 6,77(s, 1H), 6,70(dd, 1H), 6,56(d, 1H), 6,46(d, 1H), 6,18(s, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,80(s, 3H), 2,60(d, 3H), l,86(s, 3H), l,23(s, 3H), 1,15(s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C28H28N204 0,50H20: C, 72,33; H, 6,27; N, 6,01. Zjištěno: C, 72,20; H, 6,38; N, 5,78.

Příklad 314

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-hydroxyethyl)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Roztok 3-(2'-methoxymethoxy)ethylfenylbromidu (3,55 g, 14,5 mmol) v THF (150 ml) při teplotě -78°C se nechá po dobu 15 minut reagovat s n-butyllithiem (2,5 M v hexanech, 5,80 ml), zahřívá při teplotě -30°C, zchladí na teplotu -78°C, nechá najednou reagovat se sloučeninou příkladu 1F, zahřeje na teplotu -50°C, zháší nasyceným roztokem chloridu amonného a nechá ohřát na pokojovou teplotu. Supernatant se dekantuje a koncentruje a zbytek se rozdělí mezi vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Organická vrstva se postupně promyje vodou a solankou, suší (Na2SO₄) a koncentruje. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20-35% ethylacetát/hexanu, čímž se získá 0,82 g (56^/o) požadovaného 5-(3'-MOMO-fenyl)hemiketalu.

MS (DCI/NH₃) m/e 489 (M+H)⁺;

Roztok hemiketalu, připravený výše, (0,70 g, 1,43 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s nasyceným chlorovodíkem v methanolu (20 ml) při pokojové teplotě, míchá po dobu 18 hodin, nalije do 1:1 ethylacetát/nasycený chlorid amonný. Separovaná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené acetátové vrstvy se postupně promyjí vodou a solankou, suší (Na2SO₄) a koncentrují, čímž se získá 0,52 g (8^%) hemiketalu se sejmutou chránící skupinou.

MS (DCI/NH3) m/e 444 (M+H)⁺.

Výše připravený roztok hemiketalu se sejmutou chránící skupinou (0,45 g, 1,00 mmol) a triethylsilan (1,16 g, 10 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s fluoridem boritým etherátem (1,42 g, 10 mmol) při pokojové teplotě,míchá po dobu 18 hodin a nalije do roztoku 1:1 ethylacetát/nasyc. NaHCO₃ Separovaná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se postupně promyjí vodou a solankou, suší (Na₂SO₄) a koncentrují. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografu na sloupci silikagelu s 25-45% ethylacetátem v hexanech, čímž se získá 0,342 požadované sloučeniny.

• · ♦ · • · • ·

223 ···· ·· ··

MS (DCIZNH3) m/e 428 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,00(d, IH), 7,00(m, 5H), 6,74(s, IH), 6,70(d, IH), 6,55(d, IH), 6,45(d, IH), 6,16(s, IH), 5,39(s, IH), 4,54(t, IH), 3,79(s, 3H), 3,44(q, 4H), 2,59 (t, 2H), l,86(s, 3H), l,22(s, 3H), 1,1 l(s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C28H29NO3: C, 78,66; H,6,83; N, 3,27. Zjištěno: C, 78,48; H, 6,85; N, 3,29.

Příklad 315

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-methansulfonyloxyethyl)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Roztok z příkladu 314 (200 mg, 0,47 mmol) a triethylamin (94 mg, 0,94 mmol) v CH2CI2 (6 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (64 mg, 0,56 mmol), míchá po dobu 30 minut a sokjc. nasyc. NaHCCh. Separovaná vodná vrstva se extrahuje CH2CI2 a spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší (Na2SO₄) a koncentrují. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu s mobilní fází 10-30% ethylacetát/hexany, čímž se získá 0,30 g (97%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 506 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 8,00(d, IH), 7,18(s, IH), 7,14(d, IH), 7,09(d, IH), 6,96(d, IH), 6,90(t, IH), 6,75(s, IH), 6,70(d, IH), 6,55(d, IH), 6,45(d, IH), 6,21(s, IH), 5,39(s, IH), 4,27(t, 2H), 3,79(s, 3H), 2,88(s, 3H), 2,87(t, 2H), l,84(s, 3H), l,24(s, 3H), 1,14(s, 3H) Analyticky vypočteno pro C29H31NO5S: C, 68,88; H,6,17; N, 2,77. Zjištěno: C, 69,08; H, 6,14; N, 2,63.

Příklad 316

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-methylthioethyl)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin

Roztok z příkladu 315(10 mg, 0,02 mmol) v DMF (1 ml) se nechá reagovat s NaSMe (14 mg, 0,20 mmol) při pokojové teplotě, míchá po dobu 2 hodin, Rplije nasyc. NaHCCh a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší (Na2SO₄) a koncentruje. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu s mobilní fází 10-30% ethylacetát/hexany, čímž se získá 9 mg (9sj%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 458 (M+H)⁺;

9 9

9 ·

224 'h NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,00(d, IH), 7,1 l(t, IH), 7,07(s, IH), 7,02(d, IH), 6,96(d, IH), 6,90(t, IH), 6,75(s, IH), 6,70(d, IH), 6,54(d, IH), 6,44(d, 1H0, 6,16(s, IH), 5,39(s, IH), 3,77(s, 3H), 2,70(t, 2H), 2,54(t, 2H), l,91(s, 3H), l,95(s, 3H), l,21(s, 3H), l,15(s, 3H).

Příklad 317

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-(N,N-dimethylaminokarbonyloxy)ethyl)fenyl)-2,2,4trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 314 a Ν,Ν-dimethylkarbamoylchlorid se zpracovávají podle způsobu z příkladu 14, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NHj) m/e 499 (M+H)⁺.

’H NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 8,01(d, IH), 7,00(m, 5H), 6,76(s, IH), 6,70(d, IH), 6,55 (s, IH), 6,44(d, IH), 6,15(s, IH), 5,39(s, IH), 4,01(t, 2H), 3,78(s, 3H), 2,79(1, 2H), 2,77(s, 3H), 2,65(s, 3H), 1,84( s, s, 3H), 1,23(s, 3H), 1,15(s, 3H).

Analyticky vypočteno pro C31H34N2O4: C, 74,67; H, 6,87; N, 5,61. Zjištěno: C, 74,45; H, 6,73; N, 5,45.

Příklad 318

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 315 a dimethylamin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 316, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 455 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,00(d, IH), 7,09(t, IH), 7,01(d, IH), 6,97(m, 2H), 6,90(t, IH), 6,73(s, IH), 6,69(d, IH), 6,55(d, IH), 6,44(d, IH), 6,16(s, IH), 5,39(s, IH), 3,79(s, 3H), 2,54(t, 2H), 2,25(t, 2H), 2,08(s, 6H), I,87(s, 3H), l,22(s, 3H), 1,17(s, 3H).

Příklad 319

2,5 -dihydro-10-methoxy- 5 -cyklopropyl-2,2,4-trimethy 1-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJ chi nolin

Příklad 319A

Směs z příkladu IF (4,43 g, 13,7 mmol), 4-chlorfenol (9,28 g, 72,1 mmol) a MgSO₄ (8,69 g, 72,1 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml) při pokojové teplotě se míchá po dobu 12 hodin, zředí ethylacetátem (200 ml), promyje (2x) 1M vodným roztokem NaOH a solankou, suší

225 ··· · · (Na₂SO4) a koncentruje. Zbytek se trituruje horkým ethylacetátem (25 ml), čímž se získá požadovaný ethylacetát (25 ml), čímž se získá požadovaný fenylacetal.

MS (DCI/NHa) m/e 306 (M-4-Cl-ph)⁺.

Příkladu 319B

Roztok z příkladu 319A (131 mg, 0,30 mmol) v toluenu (20 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s cyklopropylmagnesiumbromidem, připravený refluxováním cyklopropylbromidu (363 mg, 3,0 mmol) a Mg (73 mg, 3,0 mmol) v THF (1,5 ml) po dobu 30 min. Finální roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 12 hodin, zalije nasyc. NH4CI. Organická vrstva se promyje (2x) 1M vodným roztokem NaOH a solankou, suší (Na₂SO4) a koncentruje. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu s mobilní fází 5-15% ethylacetát/hexany, čímž se získá 18 mg (17%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 348 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,01(d, 1H), 7,04(t, 1H), 6,67(d, 1H), 6,60(d, 1H), 6,57(d, 1H), 6,16(s, 1H), 5,44(s, 1H), 5,42(d, 1H), 3,85(s, 3H), 2,12(s, 3H), l,26(s, 3H), l,05(s, 3H), 0,28(m, 4H), 0,08(m, 1H).

Příklad 320

2,5-dihydro-10-methoxy-5-ethenyl-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJ chinolin

Roztok z příkladu 2B (34 mg, 0,1 mmol) a tributylvinylcín (96 mg) v CH₂C1₂ (2 ml) se nechá reagovat s etherátem trifluorid borítým (43 mg, 0,3 mmol) při teplotě -78°C a nechá za stálého míchání po dobu 2 hodin ohřát na pokojovou teplotu. Reakce se pak zalije nasyc. NaHCCL a organická vrstva se promyje nasyc. NaHCO₃ a solankou, suší (Na₂SO₄) a koncentruje. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu s mobilní fází 5-15% ethylacetát/hexany, čímž se získá 27 mg (81 %) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 334 (M+H)⁺;

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,93(d, 1H), 7,02(t, 1H), 6,63(dd, 2H), 6,54(d, 1H), 6,19(d, 1H), 6,10(s, 1H), 5,93(m, 1H), 5,42(s, 1H), 5,16(dt, 1H), 4,91(dt, 1H), 3,83(s, 3H), 2,1 l(s, 3H), l,21(s, 3H), 1,13(s, 3H).

Příklad 321

Φ· • · · ♦ • · ·

999 ·

9999 99

9 9

226

99

9 9

9 ·

9 ·

9 9 trans 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-fenylethenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin

Směs z příkladu 320 (13 mg, 0,039 mmol), jodbenzen (12 mg, 0,058 mmol), acetát palladnatý (18 mg, 0,008 mmol), tri(o-tolyl)fosfín (3,6 mg, 0,012 mmol), triethylamin (12 mg, 0,12 mmol) v CH3CN (1 ml) se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 4 hodin v utěsněné nádobě. Po odstranění rozpouštědla se zbytek podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu s mobilní fází 5-15% ethylacetát/hexany, čímž se získá 7 mg (4^%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 410 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 7,99(d, 1H), 7,22(m, 4H), 7,19(m, 1H), 7,00(t, 1H), 6,67(d, 1H), 6,63(d, 1H), 6,57(d, 1H), 6,38(q, 1H), 6,34(d, 1H), 6,27(d, 1H), 6,14(s, 1H), 5,43(s, 1H), 3,82(s, 1H), 2,12(s, 3H), l,22(s, 3H), 1,13(s, 3H).

Příklad 322

2,5-dihydro-10-methoxy-5 -(2-fenylethynyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a tributylfenylacetylnylcín se zpracovávají podle způsobu z příkladu 320, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) ml 408 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,92(d, 1H), 7,29(m, 3H), 7,16(m, 2H), 7,10(d, 1H), 6,78(d, 1H), 6,65(dd, 1H), 6,59(s, 1H), 6,23(s, 1H), 5,45(s, 1H), 3,87(s, 3H), 2,33(s, 3H), l,28(s, 3H), 1,12(s, 3H).

Příklad 323 cis 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-fenylethenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,41] chinolin

Směs z příkladu 322 (20 mg, 0,049 mmol), palladium/BaSO₄ (20 mg) v pyridinu (2 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin, zolfjtvodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší (Na2SO₄) a koncentruje. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu s mobilní fází 5-15% ethylacetát/hexany, čímž se získá 13 mg (75%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 410 (M+H)⁺

227 • ·

9· 99 • · · · • · · · · 999 • 9 · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · *

9« 9· 'Η NMR (300 MHz, DMSO-dg) S 7,97(d, 1H), 7,62(d, 2H), 7,48(t, 2H), 7,39(t, 1H), 7,03(t, 1H), 6,72(d, 1H), 6,63(d, 1H), 6,61(d, 1H), 6,52(d, 1H), 6,12(d, 1H), 6,10(s, 1H), 5,70(dd, 1H), 5,27(s, 1H), 3,87(s, 3H), l,55(s, 3H), 1,17(s, 3H), l,079s, 3H).

Příklad 324

2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-methylpropenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a tributyl-(2-methylpropenyl)cín se zpracovávají podle způsobu z příkladu 320, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NHa) m/e 362 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,92(d, 1H), 6,99(t, 1H), 6,65(d, 1H), 6,58(d, 1H), 6,44(d, 1H), 6,24(d, 1H), 6,21(s, 1H), 5,40(s, 1H), 5,18(d, 1H), 3,85(s; 3H), 2,07(s, 3H), l,84(s, 3H), l,58(s, 3H), l,23(s, 3H), l,10(s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C24H27NO2: C, 79,74; H, 7,52; N, 3,87. Zjištěno: C, 79,34; H, 7,25; N, 3,68.

Příklad 325 trans 2,5-dihydro-l 0-methoxy-5 -(1 -cyklohexeny 1)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 2B a tributyl-(l-cyklohexenyl)cín se zpracovávají podle způsobu z příkladu 320, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e 388 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,91(d, 1H), 7,00(t, 1H), 6,64(d, 1H), 6,60(d, 1H), 6,49(d, 1H), 6,02(s, 1H), 5,85(s, 1H), 5,39(s, 1H), 5,14(s, 1H), 3,81(s, 3H), 2,18(m, 1H), 2,03(s, 3H), l,98(m, 1H), 1,8l(m, 1H), l,64(m, 1H), l,42(m, 3H), l,24(m, 1H), l,22(s, 3H), l,13(s, 3H); Analyticky vypočteno pro C26H29NO2 1,25H2O: C, 76,15; H, 7,74; N, 3,41. Zjištěno: C, 76,12; H, 7,34; N, 3,21.

Příklad 326

2,5 -dihydro-10-(2-furany 1)-5 -(3 -propeny 1)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin

Magneticky míchaná směs triflátu 3C [z původní patentové přihlášky] (196 mg, 0,421 mmol) a 2-(tributylstannyl)furanu (0,250 ml,0,79mmol) a komplexu methylenchloridu [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladnatého (25 mg, 0,031 mmol)

228 a jodidu tetrabutylamonného (25 mg, 0,068 mmol) v suchém NMP (6,5 ml) se zahřívá při teplotě 70°C pod atmosférou argonu. Reakce se nechá ohřát na pokojovou teplotu, zředí nasyc. vodným roztokem NaCl a extrahuje ethylacetátem (5 x 20 ml). Spojená organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Surová látka se chromatografuje na sloupci silikagelu (16g) mobilní fází ethylacetát-hexanů (10:90), čímž se získá produkt znečištěný výchozí látkou. Látka se nanese na tři pláty silikagelu o rozměrech 10 x 20 cm, 0,25 mm tloušťka, které se eluují (4x) EtOAc-hexany (5:95). Produkt se seškrábe a extrahuje ethylacetátem, čímž se získá 23 mg (0,044 mmol, 14%) požadovaného furanu ve formě viskózního sirupu: ’H NMR δ 7,67 (d, 1H; >1,0 Hz), 7,18 (t, 1H, >7,8Hz), 7,08 (m, 1H), 6,91 (dd, 1H, >8,1 Hz, >l,4Hz), 6,64 (m, 2H), 6,35 (d, 1H, >8,5Hz), 6,25 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,14 (m, 1H), 5,82 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 5,05 (dd, 1H, >10,5Hz, J=l,5Hz), 4,99 (dd, 1H, >17,3Hz, >l,5Hz), 2,40 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,12 (s, 3H);

MS (DCI) m/z 384 (M + 1).

Analyticky vypočteno pro C26H25NO2: C, 81,43; H, 6,57; N, 3,65. Zjištěno: C, 81,24; H, 6,62; N, 3,66.

Příklad 327

2,5-dihydro-10-kyano-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[l Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin

Magneticky míchaná směs triflátu 3C (195 mg, 0,419 mmol), 36 mg (0,031 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia) a kyanidu zinečnatého (36 mg, 0,31 mmol) v suchém dioxanu (4,0 ml) a vodě (1,0 ml) se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 48 hodin pod atmosférou argonu. Reakce se nechá ochladit na pokojovou teplotu, zředí ethylacetátem (25 ml) a promyje nasyc. vodným roztokem NaCl. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojená organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Surová látka se chromatografuje na sloupci silikagelu (20 g) mobilní fází ethylacetát-hexanů (10:90), čímž se získá produkt znečištěný výchozím triflátem. Částečně čistý nitril se nanese na dva pláty silikagelu s tloušťkou 0,25 mm o rozměrech 10 x 20 cm, které se eluují (5x) mobilní fází EtOAc-hexanů (5:95). Produkt se seškrábe a extrahuje ethylacetátem k získání 17,3 mg (0,0505 mmol, 12%) požadovaného nitrilu: ‘H NMR δ 7,87 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,46 (dd, 1H, J=7,5Hz, >l,5Hz), 7,27 (t, 1H, J=7,8Hz), 7,19 (dd, 1H, >8,lHz, J=l,4Hz), 6,71 (d, 1H, >8,5Hz), 6,57 (m, 1H), 5,90 (dd, 1H, >10 Hz, >3,6Hz), 5,82 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,04 (dm, 1H, >10,5Hz), 4,98 (dm, 1H, >17,3Hz), 2,38 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,19 (s, 3H); MS (APCI) m/z 343 (M + 1); Vypočteno pro C23H22N2O: 342,1732. Zjištěno: 342,1730.

229

ΦΦ ·· r 3 φ *

Φ Φ ♦ • »»» • * ♦ ··· 99 t 9· • 9 9

Φ · · φ ·»· • · ** • Φ **

Ρ · Φ Φ i φ · φ > φ φ · • 9 9 9

ΦΦ ·*

Příklad 328

2.5- dihydro-10-karboxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Magneticky míchaná směs z příkladu 4 (31 mg, 0,082 mmol) a kyanidu sodného (51 mg, 0,78 mmol) v suchém dimethylsulfoxidu (2,5 ml) se zahřívá při teplotě 110°C po dobu 5 hodin pod atmosférou argonu. Reakce se nechá ochladit na pokojovou teplotu, zředí nasyc. vodným roztokem NaCl a extrahuje ethylacetátem (5 x 20 ml). Spojená organická vrstva se suší (MgSOzj), filtruje a koncentruje. Surová látka se nanese na dva pláty silikagelu s tloušťkou 0,25 mm o rozměrech 10 x 20 cm. Tyto pláty se eluují (2x) mobilní fází EtOAchexanů (10:90), pak třikrát EtOAc-hexan (50:50). Produkt se seškrábe a extrahuje ethylacetátem k získání 16 mg (0,044 mmol, 54%) požadované karboxylové kyseliny ve formě viskózního sirupu: ^!Η NMR δ 7,16 (m, 2H), 7,02 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,98 (dd, 1H, J=5,5Hz, J=3,7Hz), 6,58 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,29 (m, 1H), 5,82 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,05 (dd, 1H, J=10,5Hz, J=l,5Hz), 4,98 (dd, 1H, J=17,3Hz, J=l,5Hz), 2,30 (m, 2H), 2,18 (s; 3H), 1,20 (s, 3H), 1,16 (s, 3H); MS (APCI) m/z 362 (Μ + 1): Analyticky vypočteno pro C23H23NO3: C, 76,43; H, 6,41; N, 3,88. Zjištěno: C, 76,24; H, 6,46; N, 3,66.

Příklad 329

2.5- dihydro-10-(2-hydroxymethyl)-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4fjchinolin

Do magneticky míchaného roztoku z příkladu 4 (32 mg, 0,085 mmol) v suchém methylenchloridu (3 ml), ochlazeného na teplotu -78°, se po kapkách pod atmosférou argonu přidá 1,0 M hydrid diizobutylhlinitý v eyklohexanu (0,400 ml, 0,40 mmol). Teplota reakce se zvýší na 0°C. Po 3,5 hodinách se reakční směs zalije přidáním do vodného roztoku Rochellovy soli a vrstvy se separují. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojená organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Surová látka se nanese na dva pláty silikagelu s tloušťkou 0,25 mm o rozměrech 10 x 20 cm. Tyto pláty se eluují mobilní fází - hexany, pak EtOAc-hexany (10:90) (3x). Produkt se seškrábe a extrahuje ethylacetátem k získání 27 mg (0,078 mmol, 91%) požadovaného alkoholu ve formě viskózního sirupu: ^!H NMR δ 7,47 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,14 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=l,8Hz), 6,64 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,17 (m, 1H), 5,81 (ddm, 1H, J=10,5Hz, J=17,lHz), 5,73 (dd, 1H, J=3,4Hz, J=10,5Hz), 5,46 (m, 1H), 5,32 (dd, 1H, J=6,3Hz, J=4,2Hz), 5,02 (dm, 1H, • ·

230 .............

J=10,5Hz), 4,94 (dm, 1Η, J= 17,1Hz), 4,62 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H),

1,16 (s, 3H);

MS (ESI) m/z: 348 (Μ + 1 ); Vypočteno pro C23H25NO2: 347,1885. Zjištěno: 347,1897.

Příklad 330

2.5- dihydro-10-formyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Magneticky míchaná směs z příkladu 329 ( 185 mg, 0,532 mmol) a ruthenistan tetrapropylamonný (205 mg, 0,583 mmol) v suchém methylenchloridu (10 ml) se míchá po dobu 1,5 hodiny pod atmosférou argonu. Reakce se filtruje přes celíte, vzniklá vrstva na filtru se promyje ethylacetátem a filtrát se koncentruje. Surová látka se chromatografuje na sloupci silikagelu (20 g) mobilní fází - EtOAc-hexany (10:90) k získání 144 mg (0,417 mmol, 78 %) požadovaného aldehydu: *H NMR δ 10,11 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=l,2Hz), 7,29 (t,

1H, J=7,8Hz), 7,16 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=l,4Hz), 6,84 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,70 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,53 (m, 1H), 5,91 (dm, 1H, J= 10,0 Hz), 5,84 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,05 (dm, 1H, J=10,5Hz), 4,97 (dm, 1H, J=17,3Hz), 2,40 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,18 (s, 3H);

MS (APCI) m/z 346 (M+1); Vypočteno pro C23H23NO2: 345,1729. Zjištěno: 345,1732.

Příklad 331

2.5- dihydro-10-aminomethyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[l ]benzopyrano[3,4fjchinolin

Do magneticky míchaného roztoku z příkladu 330 (40 mg, 0,116 mmol) a octanu amonného (77 mg, 1,0 mmol) v suchém methanolu (10 ml) se pod atmosférou dusíku přidá kyanoborohydrid sodný (14 mg, 0,23 mmol). Po 5 hodinách se reakční směs zalije přidáním 10% roztoku uhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojená organická vrstva se suší (MgSCL), filtruje a koncentruje. Surová látka se nanese na dva pláty silikagelu s tloušťkou 0,25 mm o rozměrech 10 x 20 cm. Tyto pláty se eluují mobilní fází - hexany, pak EtOAc-hexany (20:80) (4x). Produkt se seškrábe a extrahuje ethylacetátem, čímž se získá 8,0 mg (0,023 mmol, 20%) požadovaného aminu ve formě viskózního sirupu: ’H NMR δ 7,55 (d,

1H, J=8,5Hz), 7,14 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H, 3=7,3Hz, J=l,8Hz), 6,64 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,17 (m, 1H), 5,81 (ddm, 1H, J=10,5Hz, J=I7,lHz), 5,73 (dd, 1H, J=3,4Hz, J=10,5Hz), 5,46 (m,

1H), 5,02 (dm, 1H, J=10,5Hz), 4,94 (dm, 1H, J=17,lHz), 4,62 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1, 16 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 347 (Μ + 1); Vypočteno pro C23H26N2O: 346,2045. Zjištěno: 346,2047.

231 ··· • ·

Μ· • ·

Příklad 332

2,5-dihydro-1O-methoxymethyl-5 -(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 Η- [ 1 ] benzopyrano [3,4fjchinolin

Do magneticky míchaného roztoku z příkladu 329 (26 mg, 0,075 mmol) v suchém THF (2,0 ml), chlazeném v ledové lázni, se přidá pod atmosférou argonu 0,14 ml 1M hexamethyldisilazidu draselného v hexanu. Do reakční směsi se přidá methyljodid ( 13,8, mg, 0,097 mmol) a reakční směs pomalu ohřeje na pokojovou teplotu. Reakce se zalije nasyc. vodným roztokem NH4CI a extrahuje ethylacetátem (3x10 ml). Extrakty se suší (MgSOzt). filtrují a koncentrují. Surová látka se nanese na tři pláty silikagelu s tloušťkou 0,25 mm o rozměrech 10 x 20 cm. Tyto pláty se eluují (4x) mobilní fází EtOAc-hexan (5:95). Produkt se extrahuje použitím EtOAc, čímž se získá 25 mg (0,069 mmol, 92 %) požadovaného methyletheru: *H NMR δ 7,34 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,11 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H, >7,lHz, >2,4Hz), 6,64 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,20 (m, 1H), 5,81 (dm, 1H, >10,2 Hz), 5,75 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,02 (dm, 1H, >10,2Hz), 4,93 (dm, 1H, J =17,3Hz), 4,61 (d, 1H, >11,2Hz), 4,43 (d, 1H, >ll,2Hz), 3,37 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,17 (s, 3H); MS (ESI) m/z 362 (M + 1); Vypočteno pro C24H27NO2: 361,2042. Zjištěno:361,2047.

Příklad 333

2,5-dihydro-10-ethenyl-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-1 H-[ l]benzopyrano[3,4-f]chinolin Příklad 333A

2,5-dihydro-10-ethenyl-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-1 Η- [ 1 Jbenzopyrano [3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 7 a anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny se zpracovávají podle způsobu z příkladu 3C , čímž se získá požadovaný triflát.

MS (ESI) m/z 502 (M+H)⁺.

Příklad 333

2,5-dihydro-10-ethenyl-5-fenyl-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 333A a vinyltributylstannan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 5, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 380 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,30-7,11 (m, 6 H), 7,02-6,89 (m, 3 H), 6,78 (s, 1H), 6,76-6,68 (m, 2 H), 6,32 (br s, 1H), 5,72 (br d, >11,4 Hz, 1H), 5,40 (br s, 1H), 5,30 (br d, >15,9 Hz, 1H), 1,81 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H);

• · · « • · · · • · · • ···

232 • · · ·« ^I3C NMR (125 MHz, DMSO) δ 151,3, 145,7, 138,8, 137,3, 133,3, 133,0, 131,2, 128,5 (2), 128,3, 128,2, 128,0 (2), 127,8, 127,4, 126,6, 123,9, 120,8, 118,1, 116,2, 114,5, 113,6, 75,3, 50,0, 30,0, 28,7, 23,2;

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C27H25NO: 379,1936 (M)⁺. Zjištěno: 379,1924.

Příklad 334

2,5-dihydro-10-ethynyl-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 333A a (trimethylsilyl)acetylen se zpracovávají podle způsobu z příkladu 6A a z příkladu 6, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NHj) m/z 378 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,32 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,27-7,16 (m, 5 H), 7,01 (dd, >8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,83 (t, >8,6 Hz, 1H), 6,84-6,79 (m, 1H), 6,81 (br s, 1H), 6,74 (d, >8,6 Hz, 1H), 6,42 (br s, 1 H), 5,41 (br s, 1H), 4,38 (s, 1H), 2,03 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO) δ 150,9, 146,4, 138,8, 133,1, 130,7, 128,6, 128,2 (2), 128,0 (2),

127,9, 127,4, 126,6, 126,5, 126,4, 126,3, 118,3, 117,6, 117,5, 115,7, 113,4, 84,3, 75,1, 50,0, 30,0, 28,8, 23,2;

HRMS (FAB) m/z vypočteno pro C27H23NO. 377,1780 (M)⁺. Zjištěno: 377,1779.

Příklad 335

Methyl 2,5 -dihydro-5-feny 1-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-f]chinolin-10-karboxylát Sloučenina z příkladu 333 A se zpracovává podle způsobu z příkladu 4, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 150-2°C;

MS (DCI/NH₃) m/z 412 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,36-7,30 (m, 2 H), 7,28-7,17 (m, 3 H), 7,12-7,01 (m, 2 H), 6,93-6,88 (m, 2 H), 6,84 (d, >8,7 Hz, 1H), 6,70 (d, >8,9 Hz, 1H), 6,40 (br s, 1H), 5,40 (br s, 1H), 3,79 (s, 3 H), 1,81 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO) δ 169,9, 151,2, 146,1, 138,3, 132,5, 130,3, 128,8 (2), 128,1, 128,0 (2), 127,7, 127,4, 127,0, 126,6, 124,9, 122,9, 119,6, 117,7, 117,5, 114,2, 75,7, 52,2, 50,0, 30,0, 28,6, 23,2;

Analyticky vypočteno pro C27H25NO3: C, 78,81; H, 6,12; N, 3,40. Zjištěno: C, 78,84; H, 6,25; N, 3,24.

233 •••00 · 0 0 0 ·> 0 0

Příklad 336

2,5-dihydro-10-(hydroxymethyl)-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f|chinolin Do roztoku z příkladu 335 (136 mg, 0,330 mmol) v bezvodém CH2CI2 (12 ml) při teplotě -50°C se přidá Dibal-H (1,65 ml z 1,0 M roztoku v heptanu, 1,65 mmol). Výsledný oranžový roztok se postupně zahřívá na teplotu 0°C v průběhu 30 minut, pak se míchá při teplotě 0°C po dobu 2 hodin. EtOAc (5 ml) se přidá do roztoku při teplotě 0°C kvůli v4luf přebytku činidla Dibal-H (indikovaný změnou barvy roztoku z oranžové na světle žlutou a reakční směs se pak nechá reagovat s nasyceným vodným roztokem NH4CI (5 ml). Reakční směs se rozdělí mezi vrstvy EtOAc (40 ml) a nasyc. vodné Rochellovy soli (tartarát draselnosodný; 35 ml) a výsledná směs se intenzivně míchá dokud se vrstvy dokonale neseparují (zhruba 1 hodinu). Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (15 ml). Organické podíly se spojí a promyjí solankou (10 ml), a poté suší (Na2SO₄). Filtrováním a koncentrováním se obdrží požadovaná sloučenina (116 mg, 0,302 mmol, 92%) ve formě bezbarvé pěnové tuhé látky.

MS (DCI/NH3) m/z 384 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,58 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,23-7,11 (m, 5 H), 6,98 (dd, J=8,7,

1.7 Hz, 1H), 6,84 (t, J=8,7 Hz, 1H), 6,76 (br s, 1H), 6,75 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=8,7,

1.8 Hz, 1H), 6,26 (br s, 1H), 5,40 (br s, 1H), 5,37 (dd, J=6,0, 4,0 Hz, 1H), 4,65 (dd, J=11,5, 6,0 Hz, 1H), 4,54 (dd, J=11,6, 4,4 Hz, 1H), 1,80 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO) δ 151,0, 145,6, 139,0, 137,0, 133,1, 131,4, 128,4 (2), 128,1, 128,0 (2), 127,7, 127,6, 126,2, 124,8, 123,7, 118,6, 118,0, 116,0, 113,9, 75,1, 61,9, 49,9,

29,9, 28,7, 23,3;

Analyticky vypočteno pro C26H25NO2: C, 81,43; H, 6,57; N, 3,65. Zjištěno: C, 81,53; H, 6,86; N, 3,41.

Příklad 337

2,5-dihydro-10-formyl-5-fenyl-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Do roztoku z příkladu 336 (50 mg, 0,130 mmol) v CH2CI2 (6 ml) při teplotě 23°C se přidá roztok ruthenistanu tetrapropylamonného (60 mg, 0,16 mmol) v CH2CI2 (14 ml). Po 15 minutách se reakční směs filtruje přes malou vrstvu silikagelu, promývá CH2CI2, poté 1:1 EtOAc-hexany. Filtrát se koncentruje, čímž se získá zlatý sirup, který se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (mobilní fáze = 3% EtOAc/toluen), čímž se obdrží požadovaný produkt (19 mg, 0,050 mmol, 38%) ve formě světle žluté pěny.

• ·

234

MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,13 (s, 1H), 7,31 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,28-7,16 (m, 5 H), 7,12 (d, 1=8,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,92 (br s, 1H), 6,81 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,59 (br s, 1H), 5,43 (br s, 1H), 1,85 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H);

^l3C NMR (125 MHz, DMSO) δ 191,4, 151,9, 146,8, 138,3, 133,2, 131,5, 131,4, 130,8, 128,6 (2), 128,1 (2), 128,0, 127,2, 126,6, 121,5, 121,4, 118,1, 115,5, 114,2 (2), 75,8, 50,2, 30,1, 29,0, 23,1;

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C26H24NO: 382,1807 (M+H)⁺. Zjištěno: 382,1816.

Příklad 338

2,5-dihydro-10-(methoxymethyl)-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin Do roztoku z příkladu 336 (22 mg, 0,057 mmol) v THF (2,0 ml) při teplotě 0°C se přidá KHMDS (110 ml z 0,5 M roztoku v toluenu, 0,057 mmol). Po 15 minutách se přidá roztok jodmethanu ve formě roztoku v DMF (100 ml roztoku 81 mg jodmethanu v 1,0 ml DMF, 0,057 mmol) a roztok se míchá po dalších 30 minut při teplotě 0°C. Chladící lázeň se odstraní a reakce se míchá po další 1,5 hodiny při teplotě 23°C. Reakce se poté zháší vodou (3 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (5 ml), pak suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu, čímž se získá hnědý olej. Čištěním tohoto zbytku preparativní chromatografií na tenké vrstvě (mobilní fáze - 10% EtOAc/hexany) se obdrží požadovaný produkt (15 mg, 0,038 mmol, 66%) ve formě bezbarvé pěny.

MS (DCI/NH₃) m/z 98 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,40 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,19-7,10 (m, 5 H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,77-6,70 (m, 3 H), 6,29 (br s, 1H), 5,39 (br s, 1H), 4,58 (d, ,J =ll,lHz, 1H), 4,39 (d, J=ll,lHz, 1H), 3,28 (s, 3 H), 1,81 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H);

^I3C NMR (125 MHz, DMSO) δ 151,0, 145,7, 138,8, 132,9, 132,6, 131,5, 128,4 (2), 127,8 (2), 127,8, 127,7, 127,5, 126,1, 125,7, 124,4, 118,3, 117,9, 116,6, 113,9, 75,2, 72,5, 57,2, 49,9,

29,9, 28,7, 23,3;

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C27H27NO2: 397,2042 (M)⁺. Zjištěno: 397,2039.

Příklad 339

2,5-dihydro-10-ethenyl-5-oxo-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin ·· ·· ·♦

235 φ » · « · · · « ····» · · * • · · · · · • * · · · · · ·

Sloučenina z příkladu 3C a vinyltributylstannan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 5, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 218-224°C;

MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)⁺, 335 (M+NH₄)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,88 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, >8,8, 6,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,28 (d, >8,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, >17,3, 11,1Hz, 1H), 7,13 (d, >8,7 Hz, 1H), 7,03 (br s, 1H), 5,75 (dd, >17,3, 1,2 Hz, 1H), 5,52-5,47 (m, 2 H), 1,97 (s, 3 H), 1,24 (s, 6 H); ⁿC NMR (125 MHz, CDCI3) δ 160,1, 150,0, 145,4, 138,5, 136,3, 132,2, 131,0, 127,1, 126,7, 126,6, 125,5, 124,1, 119,9, 118,5, 117,2, 115,9, 115,7, 50,0, 27,9(2), 21,0;

Analyticky vypočteno pro C21H19NO2. C, 79,47; H, 6,03; N, 4,41. Zjištěno: C, 79,28; H, 5,97; N, 4,20.

Příklad 340

5-(3-cyklohexenyl)-2,5-dihydro-10-ethenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

Do magneticky míchaného roztoku z příkladu 339 (100 mg, 0,300 mmol) a 3(trimethylsilyl)cyklohexenu (139 mg, 0,900 mmol) v CH2CI2 (6 ml) při teplotě -78°C se přidá čerstvě předestilovaný BF3 OEt₂ (80 ml, 0,600 mmol). Výsledný nazelenale hnědý roztok se míchá při teplotě -78°C po dobu 15 min, pak pomalu zahřívá při teplotě 23°C za stálého míchání po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nalije do 10% roztoku NaHCCh (10 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 20 ml). Spojené organické části se promyjí solankou (8 ml) a suší (Na₂SO4). Filtrací a koncentrací se obdrží hnědý zbytek, který se čistí zrychlenou chromatografií (mobilní fáze - 5% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaný produkt ve formě vyčiňovací pěny (356 mg, 0,186 mmol, 62%).

MS (DCI/NH3) m/z 384 (M+H)⁺;

^lH NMR (300 MHz, DMSO) (data pro majoritní syn diastereoizomer) δ 7,30 (d, >8,0 Hz, 1H), 7,16-6,97 (m, 3 H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,67 (d, >8,0 Hz, 1H), 6,42 (br s, 1H), 5,82-5,60 (m, 3 H), 5,52-5,44 (m, 2 H), 5,33 (d, >7,6 Hz, 1H), 2,40-2,26 (m, 1H), 2,17 (s, 3 H), 2,051,82 (m, 2 H), 1,70-1,53 (m, 2 H), 1,32 (s, 3 H), 1,31-1,07 (m, 2 H), 1,05 (s, 3 H);

¹³C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 138,8, 134,2, 129,3 (2), 128,1 (2), 127,9 (2), 126,7, 121,3,

116,4, 114,1, 37,2, 37,0, 34,7, 31,6, 30,2, 27,2, 26,1, 25,2, 24,7, 22,6, 24,1, 21,8 (2), 20,5,

14,1;

• · • ·

236

Analyticky vypočteno pro C27H29NO: C, 83,57; H, 7,66; N, 3,60. Zjištěno: C, 83,55; H, 7,38; N, 3,45.

Příklad 341

2,5-dihydro-10-ethenyl-5-[ 1 -methyl-3-cyklohexenyl]-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 339 a 3-(dimethylfenylsilyl)-3-methylcyklohexen se zpracovávají podle způsobu z příkladu 339, čímž se obdrží požadovaná sloučenina.

Teplota tání 198-201°C;

MS (DCI/NH₃) m/z 398 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO) (data pro majoritní syn diastereoizomer) δ 7,30 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,16-7,00 (m, 3 H), 6,92 (dd, >7,1, 2,6 Hz, 1H), 6,66 (d, >8,0 Hz, 1H), 6,39 (br s, 1 H), 5,73 (d, >12,4 Hz, 1H), 5,52-5,41 (m, 3 H), 5,32 (d, >10,2 Hz, 1H), 2,33-2,22 (m, 1H),

2.14 (s, 3 H), 1,91-1,70 (m, 1H), 1,87-1,65 (m, 1H), 1,63-1,51 (m, 1H), 1,60 (s, 3 H), 1,341.15 (m, 2 H), 1,31 (s, 3 H), 1,13-0,98 (m, 1H), 1,04 (s, 3 H);

Analyticky vypočteno pro C28H31NO: C, 84,59; H, 7,85; N, 3,52. Zjištěno: C, 84,46; H, 7,81; N, 3,37.

Příklad 342

2,5-dihydro-5-(3-propenyl)-10-methylthio-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f] chinolin Do magneticky míchaného roztoku z příkladu 3B (120 mg, 0,390 mmol) v bezvodém

DMF (1,0 ml) při teplotě 0°C se přidá hydrid sodný (17 mg 60% disperze v minerálním oleji, 0,430 mmol). Směs se míchá pod atmosférou dusíku, dokud nepřestane uvolňování dusíku (1 hodina). Pak se najednou zavede pevný dimethylthiokarbamoylchlorid (64 mg, 0,520 mmol) a pokračuje se v míchání při teplotě 0°C po dobu 30 minut. Chladící lázeň se odstraní a směs se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 45 minut. Reakční směs se pak nalije do 1% NaOH (10 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 25 ml). Spojené organické části se promyjí vodou (3x5 ml) a solankou (3 ml), suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Výsledný hnědý zbytek se čistí zrychlenou chromatografii (mobilní fáze - 25% EtOAc/hexany), čímž se získá výsledný thionokarbamát (43 mg, 0,109 mmol, 2δ|%) ve formě žluté tuhé látky.

MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)⁺.

Výše připravená tuhá látka (113 mg, 0,280 mmol) se umístí v otevřené baňce ponořené v kovové lázni Woods zahřívané při teplotě 270-280°C po dobu 6 minut. Reakce se • ·

237 λ*^: ochladí a výsledný tmavě hnědý roztok se čistí zrychlenou chromatografii (gradientova eluce: 20% - 40% EtOAc/hexany), čímž se získá tepelně přeskupený produkt thiokarbamátu (67 mg, 0,165 mmol, 59%) ve formě žluté tuhé látky.

MS (DCI/NH?) m/z 348 (M+H)⁺.

Do roztoku přeskupeného produktu (500 mg, 1,26 mmol) v bezvodém toluenu (70 ml) při teplotě -78°C pod atmosférou N₂ se po kapkách přidá Dibal-H (2,02 ml 1,0 M roztoku v heptanu, 2,02 mmol) při udržení teploty na -78°C. Výsledný červeno-oranžový roztok se míchá při teplotě -78°C po dobu 1,5 hodiny, ve kterém se pomocí TLC alikvótní části (zq/ijc nasyc. chloridem amonným) zjišťuje přeměna na požadovaný produkt. Obdrží se látka s nižším Rf (diol vyplývající z větší redukce). Do roztoku při teplotě -78°C se přidá EtOAc (10 ml) kvůli zhášení přebytku činidla DIBAL-H (indikace změnou barvy roztoku z oranžovo-červené na světle žlutou), poté následuje přidání nasyc. vodného roztoku NH4CI (15 ml). Reakční směs se rozdělí mezi vrstvy EtOAc (150 ml) a vodné Rochellovy soli (tartarát draselno-sodný, 40 ml) a výsledná směs se intenzivně míchá dokud se vrstvy dokonale neseparují. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje solankou (20 ml), suší (Na₂SO4) a filtruje. Odstraněním rozpouštědla se obdrží laktol ve formě světle žluté pěny (512 mg), který se použije bez dalšího čištění.

Laktol se rozpustí v MeOH (30 ml) při teplotě 23° C a najednou se přidá pTsOHH₂O (50 mg, 25% w/w) ve formě tuhé látky. Směs se míchá po dobu 14 hodin při teplotě 23°C, pak se zháší nasyceným vodným bikarbonátem sodným (10 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Organické části se spojí a promyjí solankou (20 ml) a suší (Na₂SO4), filtrují a koncentrují, čímž se získá žlutý zbytek, který se čistí zrychlenou chromatografii (mobilní fáze - 5% EtOAc/CH₂Cl₂), čímž se obdrží methylacetal (157 mg, 0,416 mmol, 33% výtěžek za dva kroky) ve formě žluté pěny.

MS (DCI/NH3) m/z 379 (M-0CH₃)⁺.

Výše připravený laktol a allyltrimethylsilan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá allyl v poloze C5.

MS (DCI/NH3) m/z 421 (M+H)⁺.

Příklad 343

2,5 -dihydro-5 -(3 -propeny 1)-10-methy lthio-2,2,4-trimethyl-1 Η- [ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin

Suspenze thiokarbamátu (249 mg, 0,590 mmol) a KOH (90 mg, 1,20 mmol) v ethylenglykolu (6 ml) obsahující vodu ( 1,5 ml) se zahřívá při teplotě refluxu (homogenní roztok) po dobu 1,5 hodiny. Roztok se ochladí a nalije na led (10 g). Směs se okyselí (pH 4) ··

238 • ♦ · · · • · · · · • · · · · · · • · · · • 9 * · • · » • · ·

9 9

9 9

10% HC1 a pak extrahuje CH2CI2 (2 x 20 ml). Extrakty se suší (Na2SO₄), filtrují a koncentrují. Výsledný zbytek se čistí zrychlenou chromatografií (mobilní fáze - 5% EtOAc/CFGCU), čímž se získá téměř homogenní adukt thio fenolu (183 mg) ve formě žlutavé látky, který se ihned použije.: ³H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,72 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, >7,6, 1,1Hz, 1H), 6,96 (t, >7,5 Hz; 1H), 6,67 (d, >8,1Ηζ, 1H), 6,63 (dd, >7,5, 12 Hz, 1H), 6,28 (br s, 1H), 5,88-5,70 (m, 2 H), 5,47 (br s, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,03 (dd, >13,2, 1,3 Hz, 1H), 4,98 (dd, >18,4, 1,3 Hz, 1H), 2,48-2,21 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H); MS (DCI/NH3) m/e 350 (M+H)⁺.

Roztok surového thiofenolu (183 mg) v DMF (10 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s uhličitanem česným (50 mg, 0,153 mmol). Po 10 minutách se přidá roztok jodmethanu (25 mg, 0,176 mmol) v DMF (0,7 ml) a roztok se míchá při teplotě 0°C po dobu 30 minut, pak při teplotě 23°C po dobu 2 hodin. Směs se zředí 1:1 EtOAc-hexany (100 ml) a promyje vodou (3 x 25 ml), pak solankou (25 ml). Organický podíl se suší (Na2SO₄), filtruje, a koncentruje. Výsledný zbytek se čistí zrychlenou chromatografií (mobilní fáze - 5% EtOAc/hexany), čímž se získá thioether (65 mg, 0,179 mmol, 34%) ve formě žlutavé tuhé látky: ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,82 (d, > 8,1Hz, 1H), 7,11 (t, >7,6 Hz, 1H), 6,98 (br d, >7,7 Hz, 1H), 6,72 (br d, >7,6 Hz, 1H), 6,62 (d, >8,0 Hz, 1H), 6,27 (br s, 1H), 5,885,70 (m, 2 H), 5,47 (br s, 1H), 5,03 (dd, >13,3, 1,1Hz, 1H), 4,99 (dd, >18,3, 1,1Hz, 1H), 2,47 (s, 3 H), 2,46-2,33 (m, 1H), 2,32-2,22 (m, 1H), 2,18 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H); MS (DCI/NH3) m/e 364 (M+H)⁺.

Příklad 344 (+/-) 2,5-dihydro-9-(4-acetamidobutanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin MS (APCI) m/z 491 (M+H)⁺;

‘H NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ 7,94 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,87-5,78 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,06-4,96 (m, 2H), 2,60 (s, 2H), 2,16 (dt, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,21-2,27 (m, 2H), 2,18 (s, 2H), 1,82 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,18 (s, 2H), 1,17 (s,2H).

Příklad 345

10-(difluormethoxy)-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin • · ♦ ♦

Sloučenina z příkladu 7 a bromdifluormethan se zpracovávají podle způsobu z příkladu 8A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 420 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,80 (s, >8,8 Hz, 1H), 7,26-7,15 (m, 5 H), 7,16-7,13 (m, 1H), 6,97 (t, >8,1Ηζ, 1H), 6,82 (br s, 1H), 6,74 (d, >8,9 Hz, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 6,38 (br s, 1H), 5,39 (br s, 1H), 1,82 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H);

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C26H23F2NO2: 419,1697 (M)⁺. Zjištěno: 419,1714.

Příklad 346

10-(bromdifluormethoxy)-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4f]chinolin

MS (ESI) m/z 498 (M+H)⁺.

'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,68 (s, >8,8 Hz, 1H), 7,25-7,14 (m, 5 H), 7,03 (t, >8,2 Hz, 1H), 6,89-6,84 (m, 1H), 6,85 (br s, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 6,74 (d, >8,6 Hz, 1H), 6,46 (br s, 1H), 5,40 (br s, 1H), 1,81 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H);

¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-dg) δ 152,34, 146,44, 145,97, 138,38, 133,02, 130,51, 128,61 (2), 128,07, 127,92 (2), 127,33, 126,86 (2), 119,16, 117,82, 116,68, 115,84, 115,32, 114,28, 114,12, 75,60, 49,93, 29,90, 28,72, 23,26;

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C₂₆H₂2⁷⁹BrF2NO2: 497,0802 (M+H)⁺. Zjištěno: 497,0790. HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C26H₂₂ ⁸¹BrF₂NO₂: 499,0782 (M+H)⁺. Zjištěno: 499,0793.

Příklad 347

10-(bromdifluormethoxy)-5-fenyl-2,2-dimethyl-4-methylen-2,3,4,5-tetrahydro-lHchromeno[3,4-f]chinolin

MS (ESI) m/z 498 (M+Hý.

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,88 (s, J =8,4 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 2 H), 7,19-7,12 (m, 3 H), 6,95 (t, >8,1Ηζ, 1H), 6,86-6,78 (m, 2 H), 6,64 (br s, 1H), 6,58 (d, >8,5 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,17 (br s, 1H), 2,45 (br d, J =12,0 Hz, 1H), 2,19 (d, >12,4 Hz, 1H), 1,35 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H);

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C₂6H22⁷⁹BrF₂NO₂: 497,0802 (M+H)⁺. Zjištěno: 497,0790.

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C₂6H22⁸¹BrF2NO₂: 499,0782 (M+H)⁺. Zjištěno: 499,0771.

Příklad 348

0

240

9 00 0 0 ·· • · · 0 0 0 0 0 0 0 0 ·0

0 0 0 0 0 0 00 • · · · 0 • 90 0 0· 0· ··

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-((2-fluorfenyl)methyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin

Příklad 349

10-methoxy-5-(5-methylizoxazol-3-yl)methyiden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 1F a lithný aniont 3,5-dimethylizoxazolu se zpracovávají podle způsobu z příklad IB, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 401 (M+H)⁺;

^]H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,33 (d, 1H, J=8,83 Hz), 7,7-7,5 (m, 1H), 7,22 (t, 1H, J=8,09), 7,05 (d, 1H, J=l,lHz), 6,85 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J=8,82 Hz), 5,61 (s, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,96 (d, 3H, J=l,lHz), 1,20-1,30 (s, 6H).

Příklad 350

10-methoxy-5-(3-methylizoxazol-5-yl)methyiden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 1F a lithný aniont 3,5-dimethylizoxazolu se zpracovávají podle způsobu z příkladu IB, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 401 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-cU), izomer 1: δ 8,38 (d, 1H, J=8,83 Hz), 7,22 (t, 1H,J =8 Hz), 7,09 (s, 1H), 6,87-6,81 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); izomer 2: δ 8,16 (d, 1H, J=8,83 Hz), 7,18 (t, 2H, J=8 Hz), 7,06 (s, 1H), 6,80-6,76 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).

Příklad 351

10-methoxy-5-(4,5-dimethyl-l,3-oxazol-2-yl)methyiden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 1F a lithný aniont 3,5-trimethylizoxazolu se zpracovávají podle způsobu z příkladu IB, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+H)⁺;

^XH NMR (300 MHz, DMSO-dé), izomer 1: δ 8,36 (d, 1H, J=8,82 Hz), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,82 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), • Β ·

241

-Β Β • · • Β ΒΒ ΒΒΒΒ ·

ΒΒΒΒ Β

Β Β Β BBB Β Β • · Β Β

ΒΒ ΒΒ

ΒΒ

Β Β ·

Β Β Β

Β Β Β

ΒΒ

1,2 (m, 6H); izomer 2: δ 8,09 (d, 1Η, >8,82 Hz), 7,16 (m, 1H), 6,78-6,73 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,25-1,15 (m, 6H).

Příklad 352

10-methoxy-5-(6-chlorpyridin-2-yl)methyiden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-ť]chinolin

Sloučenina z příkladu 1F a lithný aniont 6-chlor-2-methylpyridinu se zpracovávají podle způsobu IB, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 431 (M+H)⁺;

^]H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 8,35 (d, 1H, >4,7 Hz), 8,25 (d, 1H, >8,lHz), 7,9 (t, 1H, >7,7 Hz), 7,30 (d, 1H, >7,7 Hz), 7,21 (d, 1H, >8 Hz), 7,00 (d, 1H,J =8,lHz), 6,8 (dd, 2H, >8,4, 2,6 Hz), 6,72 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,51 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,2 (s, 6H).

Příklad 353

10-methoxy-5-(pyridin-2-yl)methyiden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin

Sloučenina z příkladu 1F a 4-pikolinyllithium se zpracovávají podle způsobu z příkladu IB, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆), izomer 1: δ 8,52 (d, 2H, >6,lHz), 8,17 (d, 1H, >8,8 Hz), 7,2 (t, 1H, >8,2 Hz), 6,96 (s, 1H), 6,7 (m, 3H), 6,66 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,81 (d, 3H, >1,4 Hz), 1,27 (s, 6H); izomer 2: δ 8,32 (d, 2H,, >6,lHz), 8,19 (d, 1H, >8,8 Hz), 7,17 (t, 1H, >8,2 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,77 (m, 3H), 6,45 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,81 (d, 3H, >1,4 Hz), 1,27 (s, 6H).

Příklad 354

10-methoxy-5-(but-3-enyliden)-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 1F a lithný aniont cyklopropylmethylbromidu se zpracovávají podle způsobu z příkladu IB, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)⁺;

• ·

242 ·· ·» *· 94 44

4 4 4 4 4 9 4 4 • · · 4 4 8 4 4 8

444 4 4 4 449 9 4 4 4 *

4 4 4 4 4 9 4 4

4444 49 44 44 44 44 ^JH NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,16 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,10 (t, 1H, J=7,7 Hz), 6,8-6,6 (m, 4H), 6,47 (s, 1H), 5,89-5,75 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,10-4,93 (m, 2H), 4,67 (t, 1H, J =7,5 Hz), 3,88 (s, 3H), 1,97 (d, 3H, J=l,3 Hz), 1,20 (s, 6H).

Příklad 355

10-methoxy-5-(l-methylpropyliden)-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 1F a sek-butyllithium se zpracovávají podle způsobu z příkladu IB, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 362 (M+H)⁺;

^!H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,01 (d, 1H,J =8,09 Hz), 7,09 (t, 2H, J=8,09 Hz), 6,7 (dd, 2H, J=8,5, 2,6 Hz), 6,65 (d, 1H, J=8,46 Hz), 6,37 (d, 1H, J=0,8 Hz), 5,4 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,86 (d, 3H, J=l,lHz), 1,48 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,9 (t, 3H, J=73 Hz).

Příklad 356

10-methoxy-5-(l-butyliden)-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

Sloučenina z příkladu 1F a n-butyllithium se zpracovávají podle způsobu z příkladu IB, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 362 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,14 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,67 (m, 3H), 6,07 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,71 (t, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,29 (q, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,43-1,36 (m, 2H), 1,21 (s, 6H), 0,88 (t, 3H).

Příklad 357

2,5 -dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-3 -oxid-5 -fenyl-1 Η- [ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin

Příklad 357A

8-amino-7-brom-1 -methoxy-6H-benzo[c]chromen-6-on

Roztok z příkladqlE (3,0 g, 12,0 mmol) v DMF (100 μΐ) se nechá reagovat s Nbromsukcinimidem (2,2 g, 12,0 mmol), míchá po dobu 40 minut, nalije do 900 ml vody, míchá po dobu 5 minut a výsledná tuhá látka se spojí filtrací a suší k získání požadované sloučeniny.

*· «φ • φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ · φφφφ φφ

243 φ* φφ φφ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ

Příklad 357Β

7-brom-l-methoxy-6-fenyl-6H-benzo[c]chromen-8-ylamin

Sloučenina z příkladu 357A (2,0 g, 6,25 mmol) a fenyllithium se zpracovávají podle způsobu z příkladů 1G a 1, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 357C

-(7-brom-1 -methoxy-6-fenyl-6H-benzo[c]chromen-8-yl)ethan-1 -on

Sloučenina z příkladu 357B (1,23 g, 3,22 mmol), tributyl(l-ethoxyvinyl)cín, (1,4 g,

3,86 mmol) a dichlorbis(trifenylfosfm)palladnatý komplex (263 mg, 0,322 mmol) v NMP (30 ml) se zahřívají při teplotě 85°C po dobu 24 hodin pod atmosférou dusíku. Směs se rozdělí mezi vrstvy EtOAc a nasyceného vodného bikarbonátu sodného a filtruje přes Celíte. Vrstva EtOAc se koncentruje a zbytek se rozpustí v acetonitrilu, promyje 5 x 20 ml hexanů a koncentruje. Výsledný zbytek se nechá reagovat s 1:1 IN HC1/THF, míchá po dobu 30 minut, nalije do studeného, nasyc. roztoku bikarbonátu sodného a extrahuje EtOAc (5 x 25 ml). Organická část se promyje solankou, suší (Na2SO₄) a podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu (mobilní fáze -4:1 hexan/EtOAc), čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 357D

-(7-brom-1 -methoxy-6-feny l-6H-benzo[c]chromen-8-yl)ethan-1 -onoxim

Roztok z příkladu 357C (700 mg, 2,03 mmol) a hydroxylaminhydrochlorid (2,45 g,

30,4 mmol) ve směsi EtOH (70 ml) a pyridinu (70 ml) se refluxuje po dobu 8 hodin, ochladí a koncentruje. Zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje vodou, solankou, suší (Na2SO₄) a koncentruje, čímž se získá bez čištění požadovaná sloučenina.

Příklad 357

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-3-oxid-5-fenyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 357D (700 mg, 1,94 mmol), CuSO₄ (105 mg) a kyselina octová (3 kapky) se sloučí v acetonu (30 ml) a refluxují po dobu 8 hodin. Směs se ochladí, nalije do vody a extrahuje EtOAc (3 x 50 ml). Organická část se spojí, promyje solankou, suší (Na2SO₄) a koncentruje. Zbytek se trituruje EtOAc (30 ml) a žlutá tuhá látka se spojí filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NHj) m/z 401 (M+H)⁺;

* 4 • ·

244 • 4 • · · «

• 4 ·♦ 4Φ * · 4 ·

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ ··· Φ »9 Φ ·♦ «Φ • Φ •

Φ

Φ

Φ 'Η NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,21 (d, 1Η), 7,30 (s, 1Η), 7,29-7,16 (m, 5H), 7,00-6,92 (m, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,28 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C24H27NO2: 400,1787 (M')⁺. Zjištěno: 400,1786.

Příklad 358

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Roztok z příkladu 357E (80 mg, 0,2 mmol) v MeOH pod 4 atmosférami vodíku se nechá reagovat s Raneyovým niklem a míchá po dobu 24 hodin. Směs se filtruje přes Celíte, koncentruje a výsledný zbytek se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 99:1 EtOAc/MeOH), čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 385 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,22 (d, 1H), 7,26-7,15 (m, 5H), 6,93 (t, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

HRMS vypočtená m/z pro C25H24N2O2: 385,1916 (M+H)⁺. Zjištěno: 385,1930.

Příklad 359

2,5-dihydro-10-methoxy-2,2-jspiro(tetrahydro-4-pyranyl)]-4-methyl-5-allyl- 1H[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin

Příklad 359A

Sloučenina z příkladu 357A (1,3 g, 4,08 mmol), izopropenyltrimethylcín (3,3 g, 16,3 mmol) a dichlorbis(trifenylfosfin)palladnatý komplex (330 mg, 0,40 mmol) v NMP (30 ml) se zahřívá při teplotě 85°C po dobu 24 hodin pod atmosférou dusíku. Směs se rozdělí mezi vrstvy EtOAc a nasyc. vodného roztoku fluoridu draselného, míchá po dobu 3 hodin a filtruje přes Celite. Vrstva EtOAc se promyje 5 x 50 ml vody, 5 x 50 ml solanky, suší (Na2SO4) a koncentruje, poté se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu (mobilní fáze 3:1 hexan/EtOAc), čímž se získá požadovaný produkt.

Příklad 359

Směs 2-izopropenylanilinu (56 mg, 0,2 mmol), tetrahydro-4H-pyran-4-on (160 mg, 1,6 mmol) a jodu (25 mg, 0,1 mmol) v 5 ml toluenu v utěsněné vysokotlaké nádobě ACE

245 *« ο* ·♦ «♦ ·· ·· «··· ···· · ·· · ««· · » · · · · · · . ··· · · · ··· « · · · · * «·» ·«··· ···· ·· ·♦ ·· ·· ·· se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 1 hodiny, ochladí a směs se rozdělí mezi vrstvy EtOAc a 10% vodného roztoku Na₂S₂O3. Vrstva EtOAc se promyje vodou, solankou, suší (Na₂SO4) a koncentruje. Zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu (mobilní fáze 3:2 hexan/EtOAc) se obdrží požadovaný produkt ve formě jasně žlutého prášku. Výsledný kumarin se zpracovává podle způsobu z příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,92 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,87-5,73 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,01 (dd, 1H), 4,96 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,75-3,39 (m, 4H), 2,51-2,14 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,69-1,49 (m, 4H);

HRMS vypočtená m/z pro C₂₅H₂7NO₃: 389,1991 (M)⁺. Zjištěno: 389,1974.

Analyticky vypočteno pro C₂₅H₂₇NO₃: C, 77,07; H, 6,99; N, 3,60. Zjištěno: C,76,92; H, 7,28; N, 3,64.

Příklad 360

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2-[spiro(hexyl)]-5-allyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 357A se nechá postupně reagovat s izopropenyltributylcínem a cyklohexanonem způsobem podle předešlého příkladu, čímž se získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 7,95 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,85-5,72 (m, 2H), 5,58 (s, 1H), 5,02 (dd, 1H), 4,97 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,56-1,25 (m, 10H);

HRMS vypočtená m/z pro C_2ÓH₂₉NO₂: 387,2198 (M)⁺. Zjištěno: 387,2196.

Příklad 361

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2-diethyl-4-methyl-5-allyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 357A se nechá postupně reagovat s izopropenyltributylcínem a 3-pentanonem podle způsobu z předešlého příkladu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 376 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,92 (d, 1H), 7,05 (t, J-8 Hz, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,86-5,77 (m, 2H), 5,27 (s, 1H), 5,04-4,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 4H), 0,83 (t, 3H), 0,82 (t, 3H);

Φ« I* Φ* ·· *· ·♦ • · · · φφφφ · · · · φ φ · » · · φ φφφφ

946 ♦ *·* · · · ··* · * · · ·

X» ι\7 Φ φ φ φ φ φ · φ φ φφφφ ·· ·· φφ φφ φφ

HRMS vypočtená m/z pro C₂₅H₂₉NO₂: 375,2198 (M')⁺. Zjištěno: 375,2191.

Analyticky vypočteno pro C₂5H₂₉NO₂: C, 79,96; H, 7,78; N, 3,73. Zjištěno: C, 79,74; H,

7,89; N, 3,54.

Příklad 362

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,3,4-tetramethyl-5-allyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 357A se nechá postupně reagovat s 1-methyl-1propenyltributylcínem a acetonem podle způsobu z předešlého příkladu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH,) m/z 362 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,97 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,61 (dd, 1H), 5,01-4,90 (m, 2H), 3,8,7 (s, 3H), 2,47 (m,

1H), 2,18 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 3H);

HRMS vypočtená m/z pro C₂₄H₂₇NO₂: 361,2042 (M')¹. Zjištěno: 361,2055.

Příklad 363

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2-dimethyl-4-ethyl-5-allyl-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin

Sloučenina z příkladu 357A se nechá postupně reagovat s 1methylenpropyltributylcínem a acetonem podle způsobu z předešlého příkladu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 362 (M+H)⁺;

³H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,98 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,12 (bs, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,59 (dd, 1H), 5,50 (bs, 1H), 5,03-4,92 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,54-2,41 (m, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,03 (t; 3H);

HRMS m/z vypočteno pro C₂4H₂₇NO₂: 361,2042 (M)⁺. Zjištěno: 361,2034.

Příklad 364

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,3-trimethyl-5-allyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina z příkladu 357A se nechá postupně reagovat s (Z)-lpropenyltributylcínem a acetonem podle způsobu z předešlého příkladu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 348 (M+H)⁺;

247 ·* *· · ·· ·* • » · · · · 9 · Φ • · « · · · · » ·

999 99 9 999 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,89 (d, 1Η), 7,04 (t, 1Η), 6,68 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,96 (m, 1H),

3.84 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,23 (s, 6H);

HRMS m/z vypočteno pro C23H25NO2: 347,1885 (M')⁺. Zjištěno: 347,1879.

Příklad 365

Z-5-(benzylidenyl)-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH3) 412 (M+H)⁺;

‘Η NMR (300 MHz, DMSO-dg), δ 8,93 (s, 1H), 8,13 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, >8,8 Hz, 2 H), 7,32-7,15 (m, 3 H), 6,77 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,65 (s, 3 H), 1,90 (s, 3 H), 1,20 (s, 6 H);

HRMS vypočtená pro C27H25NO3 je 411,1834. Zjištěno: 411,1821.

Příklad 366

Z-5-(2,5-difluorbenzylidenyl)-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 448.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,06 (s, 1H), 8,29 (d, >9 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,86 (d, >9 Hz, 1H), 6,82 (d, >9 Hz, 1H), 6,78 (d, >9 Hz, 1H), 6,72 (br s, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,26 (br s, 6H);

Analyticky vypočteno pro C27H23NO3F2 : C, 72,47; H, 5,18; N, 3,13. Zjištěno: C,72,21; H, 5,31;N, 3,09.

Příklad 367

Z-5-(3-fluorbenzylidenyl)-10-chlor-9-hydroxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH3) m/z 434 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,86 (br s, 1H), 8,40 (d, >8,5 Hz, 1H), 7,61 (dt, >8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,15-7,02 (m, 1H), 7,09 (d, >8,4 Hz, 1 H),

6.85 (d, >8,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,78 (d, >8,6 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,48 (br s, 1H), 1,97 (br s, 3 H), 1,16 (br s, 6 H);

248

ΦΦ *· *· φ» φφ φφ

Φ Φ i Φ « ΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦΦΦ φ·Φ· Φ ΦΦΦΦΦ · ΦΦΦΦΦ ΦΦ ·

Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦ «Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ¹³C NMR (125 MHz, DMSO) δ 163,8, 160,6, 149,9, 149,2, 148,2, 146,4, 132,0, 130,3, 128,1, 127,3, 126,2, 125,3, 124,5, 118,7, 117,7, 117,3, 116,1, 115,5, 114,6, 114,3, 114,0, 113,7,

62,1,29,8, 28,2,21,2;

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C26H21CIFNO2: 433,1245 (M)⁺. Zjištěno: 433,1237.

Příklad 368

Z-10-chlor-9-hydroxy-5-(2-pikolinylidenyl)-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[l]benzopyrano[3,4-f|chinolin

MS (DCI/NH₃) m/z 417 (M+H)⁺;

³H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,79 (br s, IH), 8,51 (ddd, J-5,9, 1,6, 1,0 Hz, IH), 8,43 (d,

J=8,6 Hz, IH), 8,24 (dt, ,J =7,8, 1,0 Hz, IH), 7,53 (td, J=7,8, 1,7 Hz, IH), 7,22 (ddd, J=7,7,

5,8, 1,2 Hz, IH), 7,00 (d, J=8,5 Hz, IH), 6,88 (d, J=8,6 Hz, IH), 6,81 (d, J=8,5 Hz, IH), 6,63 (br s, IH), 5,71 (s, IH), 5,51 (br s, IH), 2,00 (br s, 3 H), 1,28 (br s, 6 H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 153,5, 149,7, 146,4, 145,7, 136,5, 136,1, 132,7, 128,7,

128,2, 123,0, 122,4, 121,5, 118,3, 117,7, 117,6, 116,5, 115,5, 114,8, 114,4, 114,1, 113,9,

49,5, 29,7, 28,1,21,2;

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C25H21CIN2O2. 416,1291 (M)⁺. Zjištěno: 416,1288.

Příklad 369

Z-9-hydroxy-10-methoxy-5-(2-pikoíinylidenyl)-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin MS (DCI/NH₃) m/z 413 (M+H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,08 (br s, IH), 8,55 (ddd, J=5,3, 1,4, 1,0 Hz, IH), 8p2 (d, J=8,6 Hz, IH), 8,30 (brt, J=7,7 Hz, IH), 7,83 (td, J=7,8, 1,4 Hz, IH), 7,21 (ddd, J=7,6, 5,3,

1,2 Hz, IH), 6,97 (d, J=8,6 Hz, IH), 6,86 (d, ,J =8,5 Hz, IH), 6,81 (d, J=8,6 Hz, IH), 6,73 (br s, IH), 5,80 (s, IH), 5,54 (br s, IH), 3,78 (s, 3 H), 2,03 (br s, 3 H), 1,31 (br s, 6 H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 158,4, 149,1, 148,2, 146,6, 139,5, 136,0, 133,1, 128,8,

125,7, 124,6, 122,9, 121,0, 119,4, 118,2, 117,3, 116,9, 115,8, 115,1, 114,7, 114,0, 111,5,

73,3,50,2, 29,9, 28,1,22,3;

HRMS (FAB) vypočteno m/z pro C26H25N2O;?: 413,1865 (M+H)⁺. Zjištěno: 413,1849. Analyticky vypočteno pro 02όΗ24Ν₂0₃: C, 75,71; H, 5,86; N, 6,79. Zjištěno: C, 75,61; H, 6,05; N, 6,75.

249 «· ·· *· ·· ·· ** • « · · ···« ···· ··· · · · · · * · · φ ··· 9 · 9 999 99 99 9

999 99999

9*·9 99 99 99 99 99

Příklad 370

9-hydroxy-10-methoxy-5-(3,5-difluorfenyl)methyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,05 (s, 1H), 8,24 (d, J=9 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,07 (m,

1H), 6,85 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80 (d, >9 Hz; 1H), 6,76 (d, J=9 Hz, 1H), 6,70 (br s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,27 (br s, 6H);

¹²C NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 164,0 (d), 160,8 (d), 150,1, 146,2, 146,1, 144,6, 144,4,

132,1, 128,8, 125,2, 125,0, 117,9, 117,8, 115,2, 115,0, 114,8, 112,1, 110,9, 110,8, 110,5, 101,9, 101,6, 101,2, 29,3, 49,5, 21,1 (2xC);

MS (DCI/NH₃) m/e (M+H)⁺ 448.

Příklad 371

9-hydroxy-10-methoxy-5-(3,4-difluorfenyl)methyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin

Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,03 (s, 1H), 8,22 (d, >9 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,86 (d, J=9 Hz, 1H), 6,77 (d, J=9 Hz, 1H), 6,74 (d, >9 Hz, 1H), 6,68 (br s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,27 (br s, 6H);

MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 448. FAB HRMS vypočtená pro C27H23NO3F2.

Příklad 372 (Z) 9-hydroxy-10-methoxy-5-((4-fluorfenyl)methylen)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin ^!H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,01 (s, 1H), 8,19 (d, >9 Hz, 1H), 7,77 ( d, >9 Hz, 1H), 7,76 (d, J =9 Hz, 1H), 7,22 (d, >9 Hz, 1H), 7,18 (d, >9 Hz, 1H), 6,84 (d, >8 Hz, 1H), 6,75 (d, J=9 Hz, 1H), 6,72 (d, >9 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,26 (s, 6H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 161,8, 159,4, 147,4, 146,0, 145,1, 144,4, 132,0, 131,4,

130.2, 130,1, 129,0, 126,2, 125,0, 117,8, 115,4, 115,3, 115,2, 114,6, 114,5, 113,3, 111,0,

59.3.59.2, 49,5,21,0;

MS (DCI/NH3) m/z 430 (M+H)⁺; Analyticky vypočteno pro C27H24NO3F: C, 75,51; H, 5,63; N, 3,26. Zjištěno: C, 75,64; H, 5,97; N, 3,03.

Příklad 373 • · · · · • · · · · · • ·

250 • · · · (Z)-9-hydroxy-10-methoxy-5-([2,3-difluorfenyl]inethylen)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin 'H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 9,09 (s, 1H), 8,27 (d, J=9 Hz, 1H), 8,04 ( d, >9 Hz, 1H), 7,33-7,20 (m, 2H), 6,87 (d, >9 Hz, 1H), 6,82 (d, >9 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,75 (d, >9 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,26 (s, 6H);

MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)⁺; Analyticky vypočteno pro C27H23NO3F2: C, 72,47; H, 5,18; N, 3,13. Zjištěno: C, 72,17; H, 5,03; N, 2,95.

Příklad 374

Z-5-(3-fluorbenzylidenyl)-10-methoxy-9-hydroxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin 'H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 9,04 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,62-7,37 (m, 3H), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).

MS (DCI/NH3) m/z 430 (M+H)⁺;

Analyticky vypočteno pro C27H₂₄NO3F?0,25 H2O: C, 75,51; H, 5,63; N, 3,26. Zjištěno: C, 74,84; H, 6,17; N,2,91.

Přiklad 375 re/-(5S,3'R)-9-hydroxy-5-[l-methoxymethyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl2,5-dihydro-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4-f]chinolin MS (DCI/NH3) m/z 452 (M + H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,02 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,93 (app s, 2 H), 6,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,48 (br s, 1H), 5,52 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,42 (br s, 1H), 5,10 (br s, 1H), 4,46 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3 H), 3,65 (br d, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,08 (br s, 3 H), 1,951,88 (m, 2 H), 1,77-1,62 (m, 2 H), 1,57-1,44 (m, 1H), 1,37-1,28 (m, 1H), 1,30 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO) δ 150,4, 146,0, 144,9, 140,7, 133,9, 132,7, 127,9, 127,0, 124,3,

119,8, 117,7, 116,7,1 15,7, 115,4, 112,5, 110,7, 75,9, 65,5, 56,4, 49,6, 36,6, 29,7, 27,9, 25,9, 25,0,24,4, 20,3;

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C27H30CINO3: 451,1915 (M)⁺. Zjištěno: 451,1922.

Příklad 376

251

9-hydroxy-10-methoxy- 5 -ethyl-2,2,4-trimethyl-2,5 -dihydro-1 Η- [ 1 Jbenzopyrano [3,4fjchinolin ‘H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 8,70 (s, 1H), 7,90 (d,J =8 Hz, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,51 (d, J=8 Hz, 1H), 6,16 (br s, 1H), 5,52-5,40 (m, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,09 (s, 2H), 1,79-1,58 (m, 1H), 1,52-1,27 (m, 1H), 1,17 (s, 2H), 1,15 (s, 2H), 0,89 (t, J=7 Hz, 2H);

^I2C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 145,8, 145,0, 142,9, 142,0, 122,5, 122,4, 127,6, 126,4, 118,0, 116,4, 116,1, 114,2, 112,5, 112,2, 75,1,59,2, 49,7,29,2,28,8, 25,5,22,8, 10,4;

MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 252; Analyticky vypočteno pro C22H25NO2 1/2H₂O: C, 72,94; H, 7,24; N, 2,92. Zjištěno: C, 72,78; H, 7,40; N, 2,74.

Příklad 377 (+/-) 2,5-dihydro-9-kyanomethoxy-10-methoxy-2,2,4-5-allyl-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin *H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 7,92 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,86 (m, 2H), 5,45 (s, 1H) 5,12 (s, 2H), 5,00 (m, 2H); 2,69 (s, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,17 (s, 2H), 1,18 (s, 2H), 1,17 (s, 2H).

Příklad 378

2,5-dihydro-9-(4-N,N-diethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl) -1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin *H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,78 (d, >8,5, 1H), 6,76 (d, >8,9, 1H), 6,60-5 6,55 (m, 2H), 6,18 (d, >1,7, 1H), 5,80-5,70 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,98-4,90 (m, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,28-2,17 (m, 4H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,10 (s, 2H), 1,11 (s, 2H), 1,10 (s, 2H), 1,06 (t, >7,2,2H), 0,95 (t, >7,2, 2H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 171,5; 169,5, 148,2, 148,0, 146,2, 128,5, 124,1, 122,5,

122,1, 127,2, 126,2, 120,8, 118,2, 117,2, 116,2, 115,0, 112,8, 112,5, 72,6, 60,0, 49,8, 41,1,

26,6, 29,2, 29,0, 27,4, 22,8, 14,0, 12,1; MS (ESI/NH3) m/e 519(M+H)⁺, 541 (M+Na)⁺; Analyticky vypočteno pro C3iH₃₈N₂O5: C 71,79, H 7,28, N 5,40. Zjištěno: C 71,50, H 7,28, N 5,28.

Příklad 379

2,5-dihydro-9-(4-N -piperidino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)- 1 Η- [ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin • · · · · • · · · · ·

252

Ή NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 7,78 (d, >8,4, 1H), 6,76 (d, >8,8, 1H), 6,61-6,55 (m, 2H), 6,17 (d, >1,5, 1H), 5,82-5,68 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,99-4,89 (m, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,27 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,10 (s, 2H), 1,51-1,16 (m, 6H), 1,11 (s, 2H), 1,10 (s, 2H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 171,7, 168,9, 148,5, 148,2, 146,5, 128,7, 124,2, 122,8, 122,2; 127,5, 126,5, 121,0, 118,4, 117,5, 116,4, 115,2, 114,0, 112,8, 72,8, 60,2, 50,0, 45,9,

42,4, 26,8, 29,5, 29,2, 27,7, 26,1, 25,5, 24,2, 24,1; MS (ESI/NH₃) m/e 521(M+H)⁺, 552(M+Na)⁺; Analyticky vypočteno pro C32H38N2O5: C 72,42, H 7,22, N 5,28. Zjištěno: C 72,16, H 7,26, N 5,09.

Příklad 380

2,5-dihydro-9-(4-N-morfolino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 Η- [ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin *H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,78 (d, >8,9,1H), 6,77 (d, >8,5,1H), 6,60-6,55 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,80-5,70 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,98-4,90 (m, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,52-2,42 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,10 (s, 2H), 1,11 (s, 2H), 1,10 (s, 2H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 171,4, 169,4, 148,2, 148,0, 146,2, 128,5, 124,1, 122,5,

122.1, 127,2, 126,2, 120,8, 118,2, 117,2, 116,2, 115,0, 1 12,8, 112,6, 72,6, 66,1, 60,0, 49,8,

45.1, 41,6, 26,6, 29,2, 29,0, 28,8, 27,2, 22,8; MS (ESI/NH3) m/e 522(M+H)⁺, 555(M+Na)⁺; Analyticky vypočteno pro C31H36N2O6: C 69,90, H 6,81, N 5,26. Zjištěno: C 69,61, H 6,84, N 5,04.

Příklad 381

2,5-dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5(3,4,5 -trifluorfenyl)-1 Η- [ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,90 (d, >8,5, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,80-6,70 (m, 2H), 6,62 (d, >8,9, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,42 (d, >1,2, 1H), 2,54 (s, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,76-2,72 (m, 2H), 2,67-2,64 (m, 2H), 1,84 (s, 2H), 1,25 (s, 2H), 1,15 (s, 2H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 171,4, 170,4, 150,1 (d, >248), 148,4, 147,9, 146,4, 128,7,

128,2 (dd, >251, 49), 126,5, 122,2, 128,2, 127,1, 126,5, 121,0, 118,5, 117,9, 116,1, 114,8, 112,0, 112,8, 112,6, 72,7, 59,7, 49,9, 26,5, 24,9, 29,7, 28,9, 28,6, 27,6, 22,2; MS (ESI/NH3) • ·

253 ............

m/e 581 (M+H)⁺, 602(M+Na)⁺; Analyticky vypočteno pro C32H31F3N2O5: C 66,20, H 5,28, N 4,82. Zjištěno: C 66,17, H 5,46, N 4,65.

Příklad 382

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-5-difluorfenylmethyl)-1H[ 1 ] benzopyrano [3,4-f] chinolin *H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 8,81 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H),

6,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,63 (dd, J= 9, 9 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,91 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,90-2,84 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 163,8, 163,6, 160,6,

160,4, 145,9, 145,2, 144,1, 142,6, 142,4, 142,3, 133,4, 131,7, 127,4, 126,5, 117,8, 116,5,

116,2, 114,5, 113,9, 112,3, 112,2, 111,9, 102,1, 101,7, 101,4, 73,5, 59,5, 49,7, 29,1, 29,0,

24,1;

HRMS vypočtená pro C27H25O3F2N: m/e 449,1803. Zjištěno: 449,1801;

Analýza pro C27H25O3F2N0,05H₂0: C, 70,73; H, 5,72; N, 3,05; Zjištěno: C, 70,52; H, 5,79; N, 2,91.

Příklad 383

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(2-thienyl)-1 H-[ 1 ] benzopyrano [3,4fJ chinolin ’H NMR δ 9,51 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,40 (dd, 1H, J=5,l Hz, J=l,4Hz), 6,82 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,61 (s, 2H), 6,26 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 1,92 (d, 2H, J=l,4Hz), 1,24 (s, 2H), 1,14 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 410 (M + 1); Vypočteno pro C22H20CINO2S: 409,0902. Zjištěno :409,0902.

Příklad 384

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-cyklopentyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,70 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6, 18 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,27 (br s, 1H), 5,45 (br s, 1H), 5,35 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,11 - 1,97 (m, 1H), 1,62 - 1,43 (m, 4H), 1,41 - 1,26 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,21-1,06 (m, 2H), 1,02 (s, 3H); MS (DCI/NH3) (M+H)⁺ 392.

····· ·· ·

254

Příklad 385

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-((2-fluorfenyl)methyl)-1H[ 1 ] benzopyrano[3,4-fjchinolin MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)⁺.

Příklad 386

2,5-dihydro-9-hydroxymethyí-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fj chinolin

MS (DCI/NH3) m/z 378 (M+H)⁺;

‘H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J =

8, 1Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,27 (br s, 1H), 5,87-5,75 (m, 2 H), 5,44 (br s, 1H), 5,03 (br d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,98 (br d, J = 15,1Hz, 1H), 4,97-4,93 (m, 1H), 4,57-4,48 (m, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 2,55-2,46 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,19 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO) δ 154,0, 150,2, 145,9, 134,2,133,4,132,1, 128,9,127,4,126,6,

125,9,117,2,116,8, 116,3, 115,6,113,9, 112,6, 73,6, 60,0, 58,1,49,8,36,4,29,4, 28,9,23,9; HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C24H27NO3: 377,1991 (M)⁺. Zjištěno: 377,1985.

Příklad 387

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(l-pentenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin *H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,67 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,73-5,65 (m, 1H), 5,61-5,57 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,944,86 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 1H), 1,45-1,41 (m, 3H), 1,16 (s, 6H);

^l3C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 145,7, 144,9, 143,9, 143,0, 138,4, 133,4, 133,3, 127,5,

126,4,117,9,116,2,116,1, 114,7,114,2,113,4,112,1,73,5, 59,3,49,7, 32,5,31,7,29,1,28,9,

24,6, 23,8; MS vypočtená pro C25H29O3N: m/e 391,2147. Zjištěno: 391,2153; Analýza vy počtená pro C25H29O3N 0,50H₂0: C, 74,97; H, 7,55; N, 3,50; Zjištěno: C, 75,20; H, 7,45; N,

3,49.

Příklad 388

255 ♦ · · · · ·

2,5-dihydro-9-methylkarboxylát-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5 -allyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin

MS (DCI/NH₃) m/z 406 (M+H)⁺;

³H NMR (125 MHz, DMSO) δ 7,92 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J =

8,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,33 (br s, 1H), 5,90-5,75 (m, 2 H), 5,46 (br s, 1H), 5,04 (dd, J = 10,5, 1,0 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 15,4, 1,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 2,54-2,42 (m, 1H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,18 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H);

¹³C NMR (300 MHz, DMSO) δ 166,1, 156,5, 154,6, 146,3, 133,9, 133,5, 131,9, 129,0, 127,2,

126,2, 119,1, 118,1, 117,4, 116,2, 114,5, 114,0, 113,0, 74,0, 60,7, 51,8, 49,8, 36,8, 29,4, 29,0, 23,8;

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C₂₅H₂₇NO₄: 405,1940 (M)⁺. Zjištěno: 405,1939.

Příklad 389

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,67 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 10, 9 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,15-6,12 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,31 (q, J = 12 Hz, 1H), 4,724,69 (m, 1H), 4,59-4,49 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,10 (s, 3H); MS vypočtená pro C^H^OjN: m/e 361,1678. Zjištěno: 361,1671; Analýza pro C23H23O3N 0,5 H₂O: C, 74,58; H, 6,53; N, 3,78; Zjištěno: C, 74,98; H, 6,56; N, 3,83.

Příklad 390 (-) (5S,3 'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(cyklopenten-3-yl)-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin ^]H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,09 (ζ J - 8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8

Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,77 (dd, J = 6,3 Hz,

1H), 5,50 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,19 (dd, J = 6, 2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,43-2,15 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,97-1,70 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,09 (s, 3H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-čk) δ 156,2, 151,4, 145,2, 133,7, 132,5, 131,6, 130,0, 128,1,

127,2, 127,1, 117,0, 116,4, 113,4, 113,1, 110,0, 105,3, 75,9, 55,6, 49,5,48,6, 31,6, 29,7, 27,3, 27,2,24,2;

(DCI/NHj) m/z 374 (M+H)⁺; MS (FAB HRMS) vypočtená pro C₂₅H₂₇NO₂: m/e 373,2042. Zjištěno: 373,2047.

256

Příklad 391 (-) (5S,3 'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(cyklohexen-3-yl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin ‘ií NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8

Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,72-1,50 (m, 2H), 1,38-1,10 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,05 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSOd₆) δ 156,2, 151,0, 145,0, 133,7, 130,4, 129,1, 128,1, 127,1, 126,1, 117,9, 116,5, 113,5,

113,1, 110,1, 105,4, 75,3, 55,6, 49,5, 36,8, 29,7, 27,3, 25,5, 24,6, 24,3, 20,0; MS (DCI/NH₃) m/z 388 (M+H)⁺; MS (FAB HRMS) vypočtená pro C₂₆H₂₉NO₂: m/e 387,2198. Zjištěno:

387,2204.

[αΓο = -138° (c 0,114, CHCb).

Příklad 392 (-) (5S,3 'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-cyklohexen-3-yl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d_fi) δ 8,05 td, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8

Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,40 (d, J= 10 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,72-1,50 (m, 2H), 1,38-1,10 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,02 (s, 3H);

^l3C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 156,3, 151,4, 145,0, 133,8, 130,0, 128,3, 127,9, 127,5,

127,1, 126,9, 118,5, 116,4, 113,4, 113,0, 110,2, 105,3, 76,1, 55,6, 49,4, 37,1, 29,6, 26,8, 24,7,

23,6, 21,2;; MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)⁺; MS (FAB HRMS) vypočtená pro C26H29NO2: m/e 387,2198. Zjištěno: 387,2206.

[a]²³D = -147° (c 0,080, CHC1₃).

Příklad 393 (-) (5S,3 R) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(cyklopenten-3-yl)-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin ’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,07 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,08 (t, J= 8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,82-5,70 (m, 2H), 5,48 (d, J = 13 Hz, 1 H), 5,41 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,20 • · «0 > 0 0 0 • · · • 0

257

00 ► · 0 0

I 0 0 0 ► 0 0 0 » 0 0 0

0· 00 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,05 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-dg) 6 156,3, 151,8, 145,1, 133,8, 132,0, 131,8, 130,8, 127,9, 127,0, 117,7, 117,0,

116,5, 113,4, 113,3, 112,9, 109,9, 105,2, 105,0, 76,3, 49,3, 48,4, 32,4, 31,6, 26,7, 24,6, 23,9, 23,6; MS (DCI/NH3) m/z 374 (M+H)⁺; MS (FAB HRMS) vypočteno pro C25H27NO2: m/e 373,2042. Zjištěno: 373,2049.

Příklad 394

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3(Z)-pentenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f)chinolin ’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,71 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,60 (d, 1 = 9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,18 (br s, 1H); 5,63 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H), 5,43 (br s, 1H), 5,36 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,44 - 2,33 (m, 1H), 2/33 - 2,19 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,70 tm, 2H), 1,16 (s, 6H), 0,75 (t, J = 8 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) (M+H)⁺ 392.

Příklad 395

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-acetoxyfenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin

MS (DCI/NH3) m/z 458(M+H)⁺;

*H NMR (400 MHz, DMSO-cL) 8,62(S, 1H), 7,92(d, 1H), 7,27(t, 1H), 7,12(d, 1H), 6,94(dd, 1H), 6,82(s, 1H), 6,72(d, 1H), 6,67(s, 1H), 6,44(d, 1H), 6,27(d, 1H), 6,20(s, 1H), 5,29(s, 1H), 2,55(s, 2H), 2,18(s, 2H), 1,81 (s, 2H), l,25(s, 2H), 1,12(s, 2H).

Příklad 396

10-difluormethoxy-5-[[3-(methylthio)methoxy]fenyl]-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin MS (DCI/NH3) 496 (M+H)⁺;

'H NMR (200 MHz, DMSO-cL), δ 7,80 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,21 (t, JH-F= 56 Hz, 1H), 7,207,12 (m, 2 H), 6,99 (t, 1H), 6,82-6,68 (m, 7 H), 6,29 (d, J=l,lHz, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,14 (s, 2 H), 2,08 (s, 2 H), 1,85 (s, 2 H), 1,22 (s, 2 H), 1,16 (s, 2 H);

HRMS vypočtená pro C28H₂7NO₂F₂S je 495,1680. Zjištěno: 495,1682.

Příklad 397 • ·

258

99 • 9 9 9 • · · · • · 999

99

99

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9

99

2,5-dihydro-7-brom-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin

MS (DCI/NH₃) m/z 448 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (app s, 2 H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (br s, 1H), 5,92-5,77 (m, 2 H), 5,47 (br s, 1H), 5,11-4,97 (m, 1H), 2,44-2,26 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 156,7, 150,2, 148,6, 144,0, 139,1, 136,3, 135,5, 130,8,

129,2, 124,4, 117,6, 115,9, 115,2, 114,0, 111,6, 75,9, 51,6, 48,3, 35,5, 29,8, 27,9, 24,0;

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C22H₂i⁷⁷BrClNO2: 445,0444 (M)⁺. Zjištěno: 445,0436, HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C22H2i⁷⁹BrClNO2: 447,0424 (M)⁺. Zjištěno: 447,0413. Analyticky vypočteno pro C₂2H₂iBrClNO2: C, 59,15; H, 4,74; N, 3,14. Zjištěno: C, 59,31; H, 4,85; N, 3,22.

Příklad 398

2,5-díhydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-hydroxyfenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin

MS (DCI/NH3) m/z 416(M+H)⁺;

’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 9,22(s, 1H), 8,56(s, 1H), 7,92(d, 1H), 6,98(t, 1H), 6,71(d, 1H), 6,64(d, 1H), 6,58(m, 2H), 6,54(dd, 1H), 6,44(d, 1H), 6,22(d, 1H), 6,22(s, 1H), 5,27(s, 1H), 2,56(s, 2H), l,82(s, 2H), l,24(s, 2H), l,12(s, 2H).

Příklad 399

2,5-dihydro-9-methylthiomethoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3(methylthio)methoxy feny 1)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin

MS (DCI/NH₃) m/z 526(M+H)⁺ *H NMR (400 MHz, DMSO-cU) 7,94(d, 1H), 7,14(t, 1H), 6,82-6,70(m, 6H), 6,50(d, 1H), 6,24(s, 1H), 5,29(s, 1H), 5,16(s, 2H), 5,14(s, 2H), 2,61(s, 2H), 2,14(s, 2H), 2,08(s, 2H), l,82(s, 2H), l,24(s, 2H), l,16(s, 2H).

Příklad 400

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-(methylthiomethofenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin MS (DCI/NH3) m/z 476(M+H)⁺;

• · • ·

259 • · · • * · · *· • · · · · » · · · * ·«* · · 9 9

9 9 9

9999 99 99 9

9 9

9 9

9 9 'h NMR (400 MHz, DMSO-d_ň) 8,58(s, 1H), 7,92(d, 1H), 7,12(t, 1H), 6,82-6,6,7l(m, 4H), 6,62(s, 1H), 6,42(d, 1H), 6,26(d, 1H), 6,25(s, 1H), 5,28(s, 1H), 5,12(s, 2H), 2,55(s, 2H), 2,07(s, 2H), l,84(s, 2H), l,22(s, 2H), 1,15(s, 2H).

Příklad 401

9-hydroxy-10-chlor-5-(fenylmethylen)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin

Ή NMR δ 9,48 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,22 (m, 5H), 7,00 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 5,47 (m, 0,5H), 5,12 (m, 0,5H), 1,96 (s, 2H), 1,02 (s, 2H), 0:85 (s, 2H); MS (DCI) m/z: 416 (M + 1); Vypočteno pro C₂₆H₂₂C1NO₂: 415,1229. Zjištěno:415,1229.

Příklad 402

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-([2-N,Ndimethylkarbamoyloxy]fenyl)-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin

MS (DCI/NH₃) 504(M+NH})⁺, 487(M+H)⁺;

’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8,59(s, 1H), 7,92(d, 1H), 7,22(t, 1H), 7,09(d, 1H), 6,91(dd, 1H), 6,81(t, 1H), 6,72(d, 1H), 6,66(d, 1H), 6,44(d, 1H), 6,24(d, 1H), 6,27(s, 1H), 5,28(s, 1H), 2,55(s, 2H), 2,949s, 2H), 2,82(s, 2H), l,81(s, 1H), l,24(s, 2H), l,12(s, 2H),

Příklad 403

2.5- dihydro-9-N,N-dimethylkarbamoyloxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-([2-N,Ndimethylkarbamoyloxy]fenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH3) 575 (M+NHJ¹; ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7,90(d, 1H), 7,25(t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,95(dd, 1H), 6,85(s, 1H), 6,79(s, 1H); 6,75(d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,52(d, 1H), 6,49(s, 1H), 5,4l(s, 1H), 2,52(s, 2H), 2,02(s, 2H), 2,94(s, 2H), 2,89(s, 2H), 2,85(s, 2H), l,84(s, 2H), l,25(s, 2H), 1,15(s, 2H).

Příklad 404

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-ethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin *H NMR (300 MHz, DMSO-dr,) δ 9,59 (s, 1H), 7,91 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,46 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 1, φ · φ · » · φ «

260 φφ φφ φφφ φ

φφ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ • · φ φφφφ ·· φφ φφ φφ (s, 3 Η), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H); MS s vysokou rozlišovací schopností (APCI) m/e vypočteno pro C21H22NO2CI: 355,1339. Zjištěno: 355,1353.

Příklad 405

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-izopropyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin ^JH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,57 (s, 1H), 8,02 (d, > 8 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,92 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,67 (d, J = 6 Hz, 3H); HRMS(APCI) m/e vypočteno pro C22H24NO2CI: 369,1496. Zjištěno. 369,1492.

Přiklad 406

9-hydroxy-10-methoxy-5-(fenylmethylen)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5 -dihydro[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin

MS (DCI/NH3) 412 (M+H)⁺;

^lH NMR (200 MHz, DMSO-d₆), δ 8,92 (s, 1H), 8,12 (d, >8,8 Hz, 1,H), 7,62 (d, >8,8 Hz, 2 H), 7,22-7,15 (m, 2 H), 6,77 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 2,65 (s, 2 H), 1,90 (s, 2 H), 1,20 (s, 6 H);

HRMS vypočtená pro C27H25NO2 je 411,1824. Zjištěno: 411,1821.

Příklad 407

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-butyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin 'H NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 9,55 (br s, 1H), 7,91 (d, > 9 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 1Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 5,45 (br s, 1H), 2,15 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,31 (m, 4H), 1,19 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 384.

Příklad 408

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(l-thiazolyl-2-yl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin ³H NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 8,72 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, IH), 6,88 (s, 1H), 6,70 (d, ,J = 8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); 1,14 (s, 3H); ¹³C NMR (75

261 *· ** *» φφ 1» * φ · φ » « · · • φφφ φ « φ «·· φ φ * φφφ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ

MHz, DMSO-dó) δ 182,9, 182,5, 181,3, 179,8, 169,8, 167,9, 165,5, 163,8, 154,6, 154,4,

153,6, 151,7, 151,3, 150,0, 127,0, 96,8, 87,2, 67,6, 65,7, 60,3; MS (DCI/NH3) (Μ+Η)⁺ 322.

Příklad 409

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylpropyl)-1 Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin ’Η NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 9,59 (br s, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,70 (dd, J= 12, 2 Hz, 1H), 5,45 (br s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,98 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,75 (d,J = 7 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 384.

Příklad 410

2,5 -dihydro-9-hydroxymet hyl-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-allyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin

MS (DCI/NH3) m/z 381 (M)⁺;

’H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, ,J = 8,5 Hz, 1H), 6,32 (br s, 1H), 5,90-5,73 (m, 2 H), 5,47 (br s, 1H), 5,28 (t, J = 5,1Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 10,2, 1, 1Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 10,2, 1,1Hz, 1H), 4,644,50 (m, 2 H), 2,46-2,25 (m, 2 H), 2,17 (br s, 3 H), 1,21 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H);

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C23H24CINO2: 381,1496 (M)⁺. Zjištěno: 381,1495.

Příklad 411

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-propyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin *H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 9,55 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,60 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,59 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,38 (m, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSOdó) δ 148,6, 146,1, 143,6, 134,8, 133,4, 127,4, 127,0, 123,9, 116,2, 115,9, 115,9, 115,2,

113,9, 112,5, 73,9, 49,8, 33,4, 29,4, 28,8, 23,8, 18,7, 13,4; MS s vysokou rozlišovací schopností (APCI) m/e vypočtená pro C22H24NO2CI: 369,1496. Zjištěno: 369,1504.

Příklad 412

9-hydroxy-10-methoxy-5-([3-fluorfenyl]methylen)-2,2,4-trimethyl- lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-ffchinolin

262 »· ** Φ* *· ·· 99 • · » · · · · · « · « φ • · · · « Φ Φ · Φ Φ φ • ’·· · Φ φ φφφ W φ φ φ φ • · · ♦ ΦΦΦΦ* ·»·Φ ΦΦ 9? «φ »φ φ«

Ή NMR (200 MHz, DMSO-de) δ 9,04 (s, 1Η), 8,22 (d, 1Η), 7,62-7,27 (m, 2H), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 2,72 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,27 (s, 2H), MS (DCI/NH₃) m/z 420 (M+H)⁺;

Analyticky vypočteno pro C₂7H₂₄NO₂F: 0,25 H₂O: C, 75,51; H, 5,62; N, 2,26. Zjištěno: C, 74,84; H, 6,17; N, 2,91.

Příklad 413

9-hydroxy-10-chlor-5 -([2-pyridyl]methylen)-2,2,4-trimethyl-1H-2,5 -dihydro[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH3) m/z 417 (M+H)⁺;

'H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9,79 (br s, 1H), 8,51 (ddd, >5,9, 1,6, 1,0 Hz, 1H), 8,42 (d, >8,6 Hz, 1H), 8,24 (dt, >7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,52 (td, >7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,22 (ddd, >7,7, 5,8, 1,2 Hz, 1H), 7,00 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, >8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,62 (br s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,51 (br s, 1H), 2,00 (br s, 2 H), 1,28 (br s, 6 H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-de) δ 152,5, 149,7, 146,4, 145,7, 126,5, 126,1, 122,7, 128,7,

128,2, 122,0, 122,4, 121,5, 118,2, 117,7, 117,6, 116,5, 115,5, 114,8, 114,4, 114,1, 112,9, 49,5,29,7,28,1,21,2;

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C₂5H₂iC1N₂O₂: 416,1291 (M)⁺. Zjištěno: 416,1288.

Příklad 414 re/-(5 S)-9-hydroxy-5-[(3 S)-( l-hydroxymethyl)cyklohexen-3 -yl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl2,5-dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin ^bH NMR (200 MHz, DMSO-de), δ 8,49 (s, 1H), 7,99 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,64 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,58 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,47 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,21 (br s, 1H), 5,99 (br s, 1H), 5,40 (br s, 1H), 5,26-5,21 (m, 1H), 4,81-4,72 (m, 2 H), 4,02-4,02 (m, 1H), 2,61-2,58 (m, 1H), 2,52 (s, 2 H), 2,00-2,95 (m, 1 h), 2,21 (s, 2 H), 1,61-1,40 (m, 4 H), 1,22 (s, 2 H), 1,28-1,24 (m, 2 H), 1,04 (s, 2 H); Analyticky vypočteno pro C₂7H₂iNO₄: C, 74,80; H, 7,21; N, 2,22. Zjištěno: C, 74,77; H, 7,15; N, 2,12.

Příklad 415 rel-(5 S)-9-hydroxy-5-[(3 S)-( 1 -methoxykarbonyl)cyklohexen-3 -yl]-10-methoxy-2,2,4trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH3) 462 (M+H)⁺;

• · • · • ·

263 *H NMR (200 MHz, DMSO-dó), δ 8,72 (s, IH), 8,04 (d, J=8,5 Hz, IH), 6,90-6,87 (m, IH), 6,67 (d,J =8,5 Hz, IH), 6,64 (d,J =8,5 Hz, IH), 6,52 (d, J=8,5 Hz, IH), 6,25-6,29 (m, IH), 5,50-5,44 (m, 2 H), 4,06-4,00 (m, IH), 2,66 (s, 2 H), 2,62 (s, 2 H), 2,20-2,27 (m, IH), 2,182,05 (m, IH), 2,12 (s, 2 H), 1,72-1,60 (m, 2 H), 1,25-1,24 (m, 2 H), 1,20 (s, 2 H), 1,04 (s, 2 H);

HRMS vypočtená pro C28H21NO5 je 461,2202. Zjištěno: 461,2196,

Analyticky vypočteno pro C28H21NO5 0,25^0: C, 72,15; H, 6,81; N, 2,00. Zjištěno: C, 72,06; H, 7,06; N, 2,82.

Příklad 416

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3,5-dichlorfenyl)-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS DCI m/z 468 (M+H);

’H NMR (200 MHz, DMSO), δ 8,69 (s, IH), 7,96 (d, J=8,8 Hz, IH), 7,44 (t, J=l,8 Hz, IH), 7,17 (d, J=l,8 Hz, 2 H), 6,76 (d, J=8,4 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 6,48 (d, J=8,8 Hz, IH), 6,28 (d, J=8,8 Hz, IH), 6,25 (d, J=l,5 Hz, IH), 5,41 (s, IH), 2,57 (s, 2 H), 1,82 (s, 2 H), 1,25 (s, 2 H), 1,14 (s, 2 H); ^I3C NMR (200 MHz, DMSO), δ 145,9, 145,2, 142,6, 142,1, 122,7, 122,0, 128,8, 127,6, 127,2, 127,1, 126,6, 118,2, 117,9, 117,2, 114,5, 112,2, 72,7, 59,0, 49,8, 29,6,

28,2, 22,2.

HRMS vypočtená pro C26H23CIFNO3 je 467,1066. Zjištěno: 467,1064.

Příklad 417 (-) (5S,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(l-methylcyklohexen-3-yl)1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin MS (DCI/NH3) m/z 422 (M + H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,55 (s, IH), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,77 (app s, 2 H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,41 (br s, IH), 5,50-5,42 (m, 2 H), 4,88 (br s, IH), 2,23-2,15 (m, IH), 2,07 (br s, 3 H), 1,91-1,80 (m, 2 H), 1,76-1,63 (m, 2 H), 1,60-1,46 (m, IH), 1,50 (br s, 3 H),

1,38-1,28 (m, IH), 1,30 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO) δ 148,6, 145,7, 143,7, 135,8, 133,7, 132,6, 128,2, 126,8, 123,7,

120,2, 117,7, 115,9 (2), 115,3, 114,1, 112,4, 75,6, 49,5, 36,3, 29,6, 29,3, 27,5, 25,1, 24,2,

23,7, 20,2;

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C26H28CINO2: 421,1809 (M)⁺. Zjištěno: 421,1810.

• ·

264

Příklad 418 (-) (5S,3 'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(l-methylcyklohexen-3-yl)1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin MS (DCI/NHa) m/z 422 (M + H)⁺;

'Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,58 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (ABq, J = 8,0 Hz,

An_Als = 14,4 Hz, 2 H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,47 (br s, 1H), 5,49-5,46 (m, 2 H), 5,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,28-2,15 (m, 1H), 2,12 (br s, 3 H), 1,93-1,80 (m, 1H), 1,78-1,63 (m, 2 H), 1,64-1,51 (m, 1H), 1,62 (br s, 3 H), 1,31 (s, 3 H),1,25-1,13 (m, 2 H), 1,04 (s, 3 H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO) δ 148,7, 145,8, 144,2, 135,1, 134,0, 132,1, 127,9, 126,7, 123,7,

121,4, 118,0, 116,0 (2), 115,4, 114,2, 112,4, 103,4, 76,4, 49,5, 37,1, 29,5, 27,2, 24,5, 23,8 (2), 21,6;

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C26H28CINO2: 421,1809 (M)⁺. Zjištěno. 421,1816.

Příklad 419 (+) (5R,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(l-methylcyklohexen-3-yl)lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin [aj_D ²⁵ = +237,8 ⁰ (c = 0,5, CHC1₃); MS (DCI/NH3) m/z 422 (M + H)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,58 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (ABq, J = 8,0 Hz,

Απαβ = 14,4 Hz, 2 H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,47 (br s, 1H), 5,49-5,46 (m, 2 H), 5,35 (d, J - 8,9 Hz, 1H), 2,28-2,15 (m, 1H), 2,12 (br s, 3 H), 1,93-1,80 (m, 1H), 1,78-1,63 (m, 2 H), 1,64-1,51 (m, 1H), 1,62 (br s, 3 H), 1,31 (s, 3 H),1,25-1,13 (m, 2 H), 1,04 (s, 3 H); ¹³CNMR(125 MHz, DMSO) δ 148,7, 145,8, 144,2, 135,1, 134,0, 132,1, 127,9, 126,7, 123,7,

121,4, 118,0, 116,0 (2), 115,4, 114,2, 112,4, 103,4, 76,4, 49,5, 37,1, 29,5, 27,2, 24,5, 23,8 (2),

21,6;

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C26H28CINO2: 421,1809 (M)⁺. Zjištěno: 421,1806.

Příklad 420 (+) (5R,3 R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(l-methylcyklohexen-3-yl)lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin [a]_D ²⁵ = +147,5 ⁰ (c = 0,2, CHC1₃); MS (DCI/NH₃) m/z 422 (M + H)⁺;

’Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,55 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (app s, 2 H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,41 (br s, 1H), 5,50-5,42 (m, 2 H), 4,88 (br s, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H),

265 • · · · • ·· · • · • · · · · ·

2,07 (br s, 3 H), 1,91-1,80 (m, 2 H), 1,76-1,63 (m, 2 H), 1,60-1,46 (m, 1H), 1,50 (br s, 3 H), 1,38-1,28 (m, 1H), 1,30 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H);

¹³CNMR(125 MHz, DMSO) 8 148,6; 145,7, 143,7, 135,8, 133,7, 132,6, 128,2, 126,8, 123,7,

120,2, 117,7, 115,9 (2), 115,3, 114,1, 112,4, 75,6, 49,5, 36,3, 29,6, 29,3, 27,5, 25,1, 24,2,

23,7, 20,2;

HRMS (FAB) vypočtená m/z pro C26H28CINO2: 421,1809 (M)⁺. Zjištěno: 421,1794.

Příklad 421 (+/-) 2,5-dÍhydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5allyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin MS (ESI) m/z 495 (M+H)⁺;

‘H NMR (200 MHz, DMSO-dó) δ 7,90 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,81-5,76 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,07-4,94 (m, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,822,68 (m, 4H), 2,41-2,27 (m, 2H), 2,18 (s, 2H), 1,20 (s, 2H), 1,17 (s, 2H).

Příklad 422 (-) 2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5 -cyklopentyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin

MS (DCI/NH3) m/z 296(M+H)⁺;

'H NMR (400 MHz, DMSO-dó) ^!H NMR (200 MHz, DMSO-dó) δ 9,50 (bs, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,42 (d, 1H) 2,181,08 (m, 18H).

Příklad 423

2,5 -dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethy 1-5-( 1 methylethyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin ^rH NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 7,92 (d, J=,8,5, 1H), 6,83 (d, J=8,5, 1H), 6,71-6,65 (m, 2H), 6,31 (d, J=l,7, 1H), 5,46 (br m, 1H), 5,37 (d, 1~,7, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,95 (d, J=6,4, 3H), 0,65 (d, J= 6,8, 3H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-dó) δ 171,5, 170,4, 149,0, 148,0, 145,6, 138,3, 133,6, 131,0,

127,9, 125,8, 120,7, 118,2, 118,2, 115,4, 113,4, 112,1, 78,0, 60,0, 49,4, 36,4, 34,9, 30,9, 29,6, • ·

266 • ····· · · · · · · · · • · · · · · · · »····· · · · · · · <

28.9, 27,6, 27,3, 23,8, 19,4, 17,8; MS (ESI/NH₃) m/e 493(M+H)⁺, 515(M+Na)⁺; HRMS vypočtená m/z pro C29H26N2O5: 492,2624. Zjištěno: 492,2613.

Příklad 424

2,5-dihydro-9-(4~N,N-dimethylanuno-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-5-(fenylmethyl)2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin ‘H NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ 7,90 (d, >8,8, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,09 (d, >7,0, 2H), 6,89 (d, >8,8, 1H), 6,66 (d, J =8,8, 1H), 6,60 (d, J =8,8, 1H), 6,25 (d, >1,8, 1H), 5,98 (dd, >10,1, 2,5, 1H), 5,42 (s, 1H), 2,67 (s, 2H), 2,01 (s, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,85 (s, 2H), 2,84-2,81 (m, 2H), 2,72-2,69 (m, 2H), 2,22 (s, 2H), 1,17 (s, 2H), 1,14 (s, 2H);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d_ó) δ 171,5, 170,4, 148,2, 148,1, 146,2, 128,4, 127,6, 122,4,

121.9, 128,9, 128,2, 127,2, 126,2, 126,2, 120,8, 118,2, 116,2, 115,2, 112,9, 112,6, 74,8, 60,1,

49,7, 28,2, 24,9, 29,2, 29,1, 28,9, 27,6, 24,2; MS (ESI/NH3) m/e 541(M+H)⁺, 562(M+Na)⁺; Analyticky vypočteno pro C33H36N2O5: C 72,21, H 6,71, N 5,18. Zjištěno: C 72,87, H 6,97, N 4,90.

Příklad 425

2,5-dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2thieny 1)-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin *H NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ 7,90 (d, >8,4, 1H), 7,40 (dd, >5,0, 1,3, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,4-6,71 (m, 2H), 6,57 (d, >8,4, 1H), 6,32 (d, >1,8, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,77-2,74 (m, 2H), 2,68-2,65 (m, 2H), 1,95 (d, >1,1, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,15 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-dg) δ 171,1, 170,2,

148,6, 147,5, 146,0, 142,8, 138,4, 132,8, 130,1, 128,0, 127,2, 126,3, 126,1, 125,9, 125,8,

120,4, 118,4, 116,8, 115,8, 114,3, 112,3, 70,9, 59,5, 49,7, 36,2, 34,7, 29,5, 28,7, 28,5, 27,4, 22,8; MS (ESVNH3) m/e 533(M+H)⁺, 555(M+Na)⁺; Analyticky vypočteno pro C20H22N2O5S: C 67,65, H 6,06, N 5,26, · Zjištěno: C 67,48, H 6,16, N 5,07.

Příklad 426

2,5-dihydro-9-(4-N,N-dimethylaminobutanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-lH-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin ‘H NMR (500 MHz, DMSO-dg) d 7,85 (d, >8,4, 1H), 6,86 (d, >8,4, 1H), 6,68-6,61 (m, 2H),

6,25 (d, >1,5, 1H), 5,86-5,78 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,06-4,98 (m, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,62 (t,

267

99 9 9· » · · · · · · < » · · · « 99 99 9 9 >7,1, 2Η), 2,47 (m, 1H), 2,22 (t, >7,0, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,18 (s, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,80 (m, 2H), 1,18 (s, 2H), 1,17 (s, 2H); ^I3C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 171,8, 148,4, 147,9,

146,2, 128,5, 124,0, 122,5, 122,1, 127,2, 126,2, 120,7, 118,2, 117,2, 116,2, 115,0, 112,8,

112,6, 72,6, 59,9, 58,0, 45,1, 26,6, 21,1, 29,2, 29,0, 22,8, 22,5; MS (ESVNH3) m/e 477(M+H)⁺; Analyticky vypočteno pro C29H36N2O4: C 72,08, H 7,61, N 5,88. Zjištěno: C 72,77, H 7,74, N 5,64.

Příklad 427

9-(2-ethoxy-2-oxo-ethylaminokarbonyl)-oxy-10-methoxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl- 1H2,5 -dihy dro- [ 1 Jbenzopyrano [3,4-f]chinol in MS (DCI/NH3) δ 510 (M+NH4)⁺, 492 (M+H)⁺, 264;

’H NMR (200 MHz, DMSO-dg), δ 8,21 (t, >6,0 Hz, 1H), 7,86 (d >8,5 Hz, 1H), 6,86 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,64 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,29 (d, >1,1Ηζ, 1H), 5,905,76 (m, 2 H), 5,45 (br s, 1H), 5,04 (dd, >10,2, 1,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, >17,2, 1,8 Hz, 1H), 4,12 (q, >7,0 Hz, 2 H), 2,85 (d, >6,0 Hz, 2 Hz), 2,65 (s, 2 H), 2,20-2,22 (m, 2 H), 2,17 (d, >l,lHz, 2 H), 1,21 (t, >7,0 Hz, 2 H), 1,18 (s, 2 H), 1,17 (s, 2 H);

Analyticky vypočteno pro C28H22N2O6: C, 68,28; H, 6,55; N, 5,69. Zjištěno: C, 67,97; H, 6,59; N, 5,62.

Příklad 428 (+/-) 2,5-dihydro-9-(3-acetamido-propanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin MS (APCI) m/z 477 (M+H)⁺;

*H NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ 8,04 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,87-5,77 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,04 (dd, 1H), 4,98 (dd, 1H), 2,61 (s, 2H), 2,40 (q, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,20-2,24 (m, 1H), 2,18 (s, 2H), 1,84 (s, 2H), 1,18 (s,2H), l,17(s,2H).

Příklad 429 (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-benzyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin

MS (DCI/NH3) m/z 418(M+H)⁺;

φ φ φ φ • φ » ♦ ♦ « φ · · «

9AS · ·♦· · · · ··· · · · · · ώνΟ φ <·· · * · Φ ·

ΦΦΦΦ ·Φ «Φ ΦΦ Φ ♦ · · ^!Η NMR (400 MHz, DMSO-dó) ^]Η NMR (200 MHz, DMSO-dó) δ 9,70 (bs, 1H), 7,99 (s,

1H), 7,20-7,08 (m, 5H), 6,79 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,86 (dd, 1H),

5,44 (s, 1H) 2,98-2,84 (m, 2H), 2,22 (s, 2H), 1,19 (s, 2H), 1,17 (s, 2H).

Příklad 430

9-hydroxy-10-methoxy-5-(fenylmethylen)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin (DCI/NH3) 412 (M + H)⁺, 'H NMR (300 MHz, DMSO-dó), δ 8,93 (s, 1H), 8,13 (d, > 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, > 8,8 Hz, 2 H), 7,32 - 7,15 (m, 3 H), 6,77 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,46 (s, 1H),

5,39 (s, 1H), 3,65 (s, 3 H), 1,90 (s, 3 H), 1,20 (s, 6H);

HRMS vypočtená pro C₂7H₂₅NO₃ je 411,1834. Zjištěno: 411,1821.

Příklad 431

9-(dimethylaminothiokarbonyl)-oxy-10-methoxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5dihydro-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

MS (DCI/NH3) 451 (M+H)⁺;

^lH NMR (200 MHz, DMSO-dó), δ 7,84 (d >8,8 Hz, 1H), 6,80 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,65 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,62 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,26 (d, >1,7 Hz, 1H), 5,90-5,76 (m, 2 H), 5,46 (br s,

1H), 5,04 (dd, >10,2, 1,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, >17,2, 1,8 Hz, 1H), 2,64 (s, 2 H), 2,29 (s, 2 H),

2,26 (s, 2 H), 2,22-2,22 (m, 2 H), 2,18 (d, >1,7 Hz, 2 H), 1,18 (s, 2 H), 1,16 (s, 2 H);

Analyticky vypočteno pro C₂óH₂oN₂O₂S.0,5 H₂O: C, 67,94; H, 6,79; N, 6,09. Zjištěno: C,

68,06; H, 6,80; N, 6,12.

Příklad 432 (+/-) 2,5-dihydro-9-(N-karbamoyl-2-aminoacetoxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin MS (APCI) m/z 464 (M+H)⁺;

^XH NMR (200 MHz, DMSO-dó) δ 7,78 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,27 (t, 1H), 6,18 (bs, 1H), 5,80-5,70 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,97 (dd, 1H), 4,92 (dd,

1H), 4,01 (d, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,42-2,27 (m, 1H), 2,22-2,16 (m, 1H), 2,10 (s, 2H), 1,11 (s,

2H), 1,10 (s,2H).

269 • · · · ·

Příklad 433 (+/-) 2,5-dihydro-9-(4-ethoxy-4-oxo-butoxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin ¹H NMR (200 MHz, DMSO-dé) δ 7,92 (d, 1H, J=8Hz), 6,79 (d, 1H), 6,62 (d, 1H, J=8Hz), 6,58 (d, 1H, J=8Hz), 6,18 (d, 1H, >2Hz), 5,82 (m, 1H), 5,72 (dd, 1H, J=2Hz, J=9Hz) 5,45 (s, 1H), 5,05-4,97 (m, 2H), 4,08 (q, 2H, J=5Hz), 4,02-2,91 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,50 (t, 2H, J=5Hz), 2,45 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,16 (s, 2H), 2,00 (chin, 2H, J=5 Hz), 1,19 (t, 2H, J=5Hz), 1,17 (s, 6H).

Příklad 434 (+/-) 2,5-dihydro-9-(4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyi-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin MS (APCI) m/z 462 (M+H)⁺;

’H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 7,78 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,80-5,68 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,92 (dd, 1H), 2,54 (s, 2H), 2,79 (dd, 2H), 2,70 (dd, 2H), 2,41-2,16 (m, 2H), 2,10 (s, 2H), 2,09 (s, 2H), 1,11 (s, 2H), 1,10 (s, 2H).

Příklad 435

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3,4,5-trifluorfenyl)-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin 'H NMR δ 9,20 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,92 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,57 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,28 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 1,81 (s, 2H), 1,29 (s, 2H), 1,09 (s, 2H); MS (DCI) m/z: 458 (M+-1); Vypočteno pro C25H19CIF2NO2: 457,1056. Zjištěno: 457,1054.

Příklad 436

2.5- dihydro-9-methylthiomethoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl- 1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin

MS (DCI/NH₃) m/z 424(M+H)⁺;

*H NMR (400 MHz, DMSO-dr,) 7,92(d, 1H), 6,88(d, 1H), 6,62(d, 1H), 6,60(d, 1H), 6,20(s, 1H), 5,81(m, 1H), 5,74(dd, 1H), 5,45(s, 1H), 5,24(s, 1H), 5,02(d, 1H), 4,99(d, 1H), 2,70(s, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,22(s, 2H), 2,18(s, 2H), 1,18(s, 2H), 1,17(s, 2H).

Příklad 437

270 ·· ·♦ » · * * ) · · 9

I» · · * ř · · · ·· ··

2.5- dihydro-9-(4-N,N-diethylamino-4-oxo-pentaoyloxy)-10-methoxy-2,2_?4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin 'Η NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,84 (d,J =8,5, 1H), 6,88 (d, >8,9, 1H), 6,68-6,62 (m, 2H),

6,26 (br s, 1H), 5,85-5,77 (m, 2H), 5,45 (br s, 1H), 5,05-4,97 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,34-3,21 (m, 4H), 2,65 (t,J =7,4, 2H), 2,45-2,41 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,90 (m, 2H),

1.18 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,12 (t, >7,0, 3H), 1,02 (t, >7,2, 3H); ¹³C NMR ( 100 MHz, DMSO-de) δ 171,7, 170,3, 148,4, 147,9, 146,3, 138,4, 134,0, 133,5, 132,1, 127,3, 126,1,

120,7, 118,2, 117,2, 116,2, 114,9, 113,8, 112,6, 73,6, 59,9, 49,8, 41,2, 36,6, 32,7, 30,9, 29,3, 29,0, 23,8, 20,4, 14,2, 13,1; MS (ESI/NH₂) m/e 533(M+H)⁺, 555 (M+Na)⁺; Analyticky vypočteno pro C₂₂H4oN₂Os: C 72,15, H 7,57, N 5,26. Zjištěno: C 72,16, H 7,76, N 5,06.

Příklad 438

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5(2-propenyl)-lH-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin ³H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,77 (d, >8,5, 1H), 6,81 (d, >8,9, 1H), 6,61-6,56 (m, 2H),

6.19 (d, >1,7, 1H), 5,80-5,70 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,98-4,90 (m, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,58 (t, >7,4, 2H), 2,28-2,25 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,10 (s, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,11 (s, 2H), 1,10 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 171,7, 171,2, 148,4, 147,9,

146,2, 128,4, 124,1, 122,5, 122,1, 127,2, 126,2, 120,7, 118,2, 117,2, 116,2, 114,9, 112,8,

112,6, 72,6, 59,9, 49,8, 26,6, 24,8, 22,8, 21,2, 29,2, 29,0, 22,8, 20,2; MS (ESI/NH3) m/e 505 (M+H)⁺, 527(M+Na)⁺; Analyticky vypočteno pro C3oH36N₂05. C 71,40, H 7,19, N 5,55. Zjištěno: C 71,20, H 7,19, N 5,29.

Příklad 439

2,5-dihydro-9-(4-N-piperidino-4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)- 1H~[ l]benzopyrano[3,4-fjchinolin ^lH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,78 (d, >8,9, 1H), 6,81 (d, >8,5, 1H), 6,61-6,55 (m, 2H),

6,19 (d, >1,7, 1H), 5,80-5,70 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,98-4,90 (m, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,58 (t, >7,2, 2H), 2,29-2,25 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,10 (s, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,11 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,11 (s, 2H), 1,10 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSOd₆) δ 171,7, 169,6, 148,4, 147,9, 146,2, 128,4, 124,0, 122,5, 122,1, 127,2, 126,1, 120,7,

118,2, 117,2, 116,2, 114,9, 112,8, 112,6, 72,6, 59,9, 49,8, 45,8, 41,9, 26,6, 22,8, ,21,2, 29,2,

29,0, 26,0, 25,2, 24,0, 22,8, 20,4; MS (ESI/NH3) m/e 545 (M+H)⁺, 567(M+Na)⁺; Analyticky vypočteno pro CjsRoROj: C 72,77, H 7,40, N 5,14. Zjištěno: C 72,50, H 7,42, N 4,99.

Příklad 440

2,5-dihydro-9-(4-N-morfolino-4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin *H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,77 (d,J =8,5, 1H), 6,81 (d, >8,5, 1H), 6,61-6,56 (m, 2H),

6,19 (s, 1H), 5,78-5,70 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,98-4,90 (m, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,29 (t, >4,7, 4H), 2,59 (t, >7,4, 2H), 2,41-2,27 (m, 2H), 220 (m, 1H), 2,10 (s, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,11 (s, 2H), 1,10 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 171,6, 170,2, 148,4, 147,9,

146,2, 128,4, 124,0, 122,5, 122,1, 127,2, 126,1, 120,7, 118,2, 117,2, 116,2, 114,9, 112,8,

112,6, 72,6, 66,1, 60,0, 49,8, 45,2, 41,4, 26,6, 22,7, 21,0, 29,2, 29,0, 22,8, 20,2; MS (ESI/NH3) m/e 547(M+H)⁺, 569(M+Na)⁺; Analyticky vypočteno pro C32H38N2O6: C 70,21, H 7,01, N 5,12. Zjištěno: C 69,99, H 7,06, N 4,91.

Příklad 441 (-) 2,5-dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5(S)-(3 (S)-1 -cyklopenten-3 -yl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin MS (APCI) m/z 517 (M+H)⁺;

’H NMR (200 MHz, DMSO-cL) δ 7,94 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,75 (dd, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,17 (dd, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 2,08 (s, 2H), 1,92-1,74 (m, 2H), 1,20 (s, 2H), 1,08 (s, 2H).

Příklad 442

10-methoxy-9-(allylaminokarbonyl)oxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin

MS (DCI/NH3) 464 (M+NR)⁺, 447 (M+H)⁺, 264.

^XH NMR (200 MHz, DMSO-cL), δ 7,96 (t, >5,9 Hz, 1H), 7,86 (d,J =8,5 Hz, 1H), 6,86 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, >8,5 Hz, 2 H), 6,28 (d, >1,5 Hz, 1H), 5,90-5,76 (m, 2 H), 5,45 (br s, i H), 5,27-4,97 (m, 4 H), 2,71 (m, 1H), 2,64 (s, 2 H), 2,41-2,22 (m, 2 H), 2,17 (d, >1,5 Hz, 2 H), 1,18 (s, 2 H), 1,17 (s, 2 H);

φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

272

ΦΦ ·* φφ φφ • φ φ φ ♦ ♦ · · φ φ φ φ φ φ · • φφφφφ φ φφφ • φφφφ • ΦΦΦ ·Φ φφ · φ φφ φφ

Analyticky vypočteno pro C27H2oN204.0,25H20: C, 71,89; H, 6,81; N, 6,21. Zjištěno: C, 72,18; H, 7,08; N, 5,98.

Příklad 443

10-methoxy-9-(cyklohexylaminokarbonyl)-oxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5dihydro- [ 1 jbenzopyrano [3,4-fj chinolin MS (DCI/NH3) 506 (M+NH₄)⁺, 489 (M+H)⁺, 264.

‘H NMR (200 MHz, DMSO-d₆), δ 7,86 (d J=8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J =7,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,25 (d, J=l,0 Hz, 1H), 5,905,76 (m, 2 H), 5,45 (br s, 1H), 5,04 (dd, J=10,2, 1,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, J=17,2, 1,8 Hz, 1H), 4,02 (br s, 1H), 2,62 (s, 2 H), 2,20-2,22 (m, 2 H), 2,17 (d, J=l,0 Hz, 2 H), 1,86-1,52 (m, 5 H), 1,21-1,22 (m, 5 H), 1,18 (s, 2 H), 1,17 (s, 2 H); HRMS vypočtená pro C20H26N2O je 488,2675. Zjištěno: 488,2670.

Příklad 444

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-thienyl)-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin *H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,57 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 5, 5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,44 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,34 (d, 1 = 9 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,13 (s, 3H); ^,3C NMR ( 125 MHz, DMSO-d₆) δ 183,2, 182,4, 181,4, 181,1, 170,3,

168,8, 165,3, 165,2, 164,1, 163,1, 163,5, 163,4, 162,6, 155,8, 154,7, 151,6, 149,6, 108,9,

96,6, 87,3, 67,3, 66,0, 60,6; MS (DCI/NH3) (M+H)⁺ 406.

Příklad 445

2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(4-(fluorfenyl)methyl)-1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin *H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,47 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 3H), 6,62 (dd, J = 9, 8 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,82 (dd, J = 10, 9 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,01-2,93 (m, 1H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,13 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 162,5, 159,2, 145,8, 145,1, 144,0, 142,8, 134,1, 133,4, 132,2, 130,8, 130,7, 127,4, 126,4, 117,9, 116,4, 116,2, 115,0, 1

14,7, 114,4, 113,8, 112,5, 74,4, 59,5, 49,7, 37,1,29,2, 29,0,24,3;

MS vypočteno pro C27H26O3NF: m/e 431,1897. Zjištěno: 431,1905;

Analýza vypočtená pro C₂7H26O3NF.0,30H₂O: C, 74,23; H, 6,14; N, 3,21; Zjištěno: C, 74,16; H, 6,44; N, 2,96.

Claims (36)

00 00 anti(5R, 2'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-oxo-3-tetrahydropyranyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, 00 00 • 0 00 0 * 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 «000 00 325 • 0 »0 0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0 * 0 • 0 0 00 ·0 :::: 0 0 0 · 0 0 0 0 • 0 00 00 00 00 90 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 PATENTOVÉ NÁROKY

1-(3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f)chinolin-5-yi)-5methylfenyljethanon,

1- (2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-2propanon, methyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-acetát,

1 -(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-3,3dimethyl-2-butanon,

1 -[3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-5methylfenyljethanon, • 0 · · • · 0 0 • * · • · ·· · • · • · · · · ·

294 ··

1 -(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-2propanon, methyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-acetát,

1 -(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 Η- [ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin-5-yl)-3,3 dimethyl-2-butanon,

1».

(1) -NR₇NR_X -, (m) -co₂r/ (n) -CmNR₈R₉· (0) =NA)Rio, (P) zNRio, (q) _/ /-S(0)tRio, ω/ -X'C(X)R₁₀,

—(ξΧΧ(t) -0-(CH₂)_q-Z-Rio, (u) -OC(X)NR8-R₉, (v) -LbRso, (w) alkanoyloxy skupiny, kde alkylová skupina má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (x) -OSOzRn, a (y) -NR₇(X)NR8R₉;

substituent Rg je atom vodíku nebo alkyl mající jeden až dvanáct atomů uhlíku; nebo

-L2-R5 a Rg společně jsou vybrány z (1) =0,

1. Sloučenina mající vzorec I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory léčiv, kde substituent Ri je -Lj-Ra, kde Lije vybrán z (1) kovalentní vazby, (2) -0-, (3) -S(O)t-, kde index t je O, 1 nebo 2, (4) -C(X)-, (5) -NR7-, kde substituent R7 je vybrán z (a) vodíku, (b) arylu, (c) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (d) alkanoylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (e) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (f) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku a je substituovaná 1 nebo 2 arylovými skupinami, (g) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (h) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z (i) arylu a (ii) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (i) alkenylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusík, * 9

274 • 999 • · 9 · · · • · · · 9 • 9 9 9 9 • «···« ·· · • · 9 9 9 9 9

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(4-(fluorfenyl)methyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-thienyl)-lH-[ 1 Jbenzopyrano [3,4fjchinolin, a

2.5- dihydro-9-(4-N-morfolino-4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) 2,5 -dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethy 15(S)-(3(S)-1 -cyklopenten-3 -yl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, 10-methoxy-9-(allylaminokarbonyl)oxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N-piperidino-4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f|chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-diethylamino-4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-lH-[lJbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-9-methylthiomethoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f| chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-[3,4,5-trifluorfenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylaminobutanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2thienyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2,5 -dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-5 -(fenylmethy 1)2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(lmethyl ethyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3,5-dichlorfenyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fJchinolin, ♦ · • · φ • 999 9

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-propyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f)chinolin, 9-hydroxy-10-methoxy-5-([3~fluorfenyl]methylen)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxymethyl-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-allyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fJchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylpropyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -thiazol-2-yl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-butyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyí-5-izopropyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-ethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-9-N,N-dimethylkarbamoyloxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-([2-N,Ndimethylkarbamoyloxyjfenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-([2-N,N-dimethylkarbamoyloxyJfenyl)1 Η- [ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-(methylthiomethoxy)fenyl- 1H[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-9-methyIthiomethoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3(methylthio)methoxyfenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-hydroxyfenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

340

2.5- dihydro-7-brom-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-allyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3 -acetoxyfenyl)-1H[ 1 jbenzopyrano [3,4-fj chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-(Z-pentenyl)- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allenyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin, (-) (5S,3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(cyklopenten-3-yl)- 1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (-)(5S,3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(cyklohexen-3-yl)-lH[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,, (-) (5S, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(cyklohexen-3-yl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) (5S, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(cyklopenten-3-yl)-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-methylkarboxylát-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -pentenyl)- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxymethyl-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-((2-fluorfenyl)methyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-cyklopentyl-lH-[l]benzopyrano[3,4ljchinolin,

2.5- dihy dro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethy I-5-(2-thienyl)-lH-[1]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-5-difluorfenylmethyl)-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, φφ • φ φ • · • · • · • φ φ

• φφ · ·

339 •··· φ φ ·· φφ φφ φφφ φ φφφ · • φφφ φ · • · φ φ ·· φφ φ*

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5(3,4,5-trifluorfenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N-morfolino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N-piperidino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-diethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 Η- [ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,3-trimethyl-5-allyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

Z 5-(benzylidenyl)-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 Jbenzopyrano[3,4-ť]chinolin,

Z 5-(2,5-difluorbenzylidenyl)-9-hydroxy- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl- lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, φφ φφ ' φ φ φ • φ · φ φφφφ « · • · • ·

338

Z 5-(3-fluorbenzylidenyl)-10-chlor-9-hydroxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

Z-10-chlor-9-hydroxy-5-(2-pikolinylidenyl)-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

Z 9-hydroxy-10-methoxy-5-(2-pikolinylidenyl)-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2-dimethyl-4-ethyl-5-allyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,3,4-tetramethyl-5-aHyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2-diethyl-4-methyl-5-allyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2-[spiro(hexyl)]-5-allyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2-[spiro(tetrahydro-4-pyranyl)J-4-methyl-5-allyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinazolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-3 -oxid-5-fenyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinazolin,

2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-((2-fluorfenyl)methy 1)-1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-5-(3-propenyl)-10-methylthio-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-ť]chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-(4-acetamidobutanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f|chinolin,

2.5- dihydro-5-(3-propenyl)-10-methylthio-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f|chinolin,

2.5- dihydro-10-ethenyl-5-[l-methyl-3-cyklohexenyl]-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-ethenyl-5-oxo-2,2,4-trimethyl-ÍH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-(methoxymethyl)-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-1 Η- [ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-formyl-5-fenyl-2,2,4-trimethyl- lH-[ l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-(hydroxymethyl)-5-fenyl-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-ethynyl-5-fenyl-2,2,4-trimethyl- 1H-[1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, methyl 2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f)chinolin-10-karboxylát,

2.5- dihydro-10-ethenyl-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-ť]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxymethyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-aminomethyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-formyl-5-(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-(2-hydroxymethyl)-5 -(3 -propenyl)-2,2,4-trimethy 1-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-karboxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl- 1H-[1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-kyano-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-(2-furanyl)-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-methylpropenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, trans 2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-fenylethynyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin, • ·· · ·

336 ·« ·· • · · · • · ♦ » • · · · • · · · ·· ·· cis 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-fenylethenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano [3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-ethenyl-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ I ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, trans 2,5-dihydro- 10-methoxy-5-(2-fenylethenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-cyklopropyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-(N,N-dimethylaminokarbonyloxy)ethyl)fenyl)-2,2,4trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-methylthioethyl)fenyl)-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-methansulfonyloxyethyl)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fj chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5 -(3 -(2-hydroxyethyl)fenyl)-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-f]chinolÍn,

2.5- dihydro-10~methoxy-5-(3-(N-methylaminokarbonyloxy)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2,5 -dihydro-10-methoxy-5 -(3 -(N-methyl-N-(N-methylkarbonyl)aminokarbonyloxy)fenyl)2.2.4- trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(N-methyl-N-(karbomethoxymethyl)aminokarbonyloxy)fenyl)2.2.4- trimethyl-1 H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-ťjchinolin,

2.5- dihydro-9-acetoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5~(2-propenyl)-lH[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methyl-3-propenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-methyl-2-butenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (+)(5S,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklohexenyl)-lH[1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin, (+) (5R,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklohexenyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano j3,4-fjchinolin, (+) (5R,3'S) 2,5(R)-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (+) (5R,3’R) 2,5(R)-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-l H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, rel-(5 S)-9-hydroxy-5-[(3R)-( 1 -methoxykarbonylcyklohexen-3-yl J-10-methoxy-2,2,4trimethyl-2,5-dihydro- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

0 0 • 0

0 ·

334

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-hydroxymethyl-3-propenyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin, methyl 2-[2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[lJbenzopyrano[3,4-fJ-5chinolinyljacetát, (Z) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-butenyl)- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5.5- trihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 5-cyklohexy i-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-acetoxymethyl-3-propenyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (+) (5R,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[l-ethyl-3-cyklohexenyl]1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-thienyl)-lH-[lJbenzopyrano[3,4fjchinolin, (±) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylfenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(5-methoxy-2-thienyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (±) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5(S)-(3(S)-lhydroxymethylcykíopenten-3-yl)- 1H-[1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5(S)-(3 (S)-1methylkarboxylátcyklopenten-3-yl)-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

333 ..........

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propyl)-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-5-(3 -propynyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-5-(fenyImethyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin, (-) (5 S,3*R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[ 1 -ethyl-3 -cyklohexenyl j1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) (S) 5-cyklopentyl-2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (+) (R) 5 -cyklopentyl-2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 5-(3 -butenyl)-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-fluor-4-chlorfenyl)- 1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylpropyl)- 1H[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 5 -(3 -5-bisdifluormethylfenyl)-1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-trifluormethylfenyl)-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(4-fluorfenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3,4-difluorfenyl]-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, ·· ·· • · · · • · · · • φ · ·

332 • · ··

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3,4,5-trifluorfenyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3,5-difluorfenyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-5-propyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, (-) (5S,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cykloheptenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) (5 S,3 'R) 2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethy 1-5 -(3 -cykloheptenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

(-) 2,5(S)-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3S-cyklopentenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) 2,5(S)-dihydro-9-hydroxy-10-ehlor-2,2,4-trimethyl-5-(3R-cyklopentenyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(4-pyridyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-f]chinolin, (10-chlor-9-hydroxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-pyridyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dÍhydro-10-methoxy-5-(2-pyridyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(cyklohexyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-)3,4,5-trifluorfenyl)-2,2,4-triniethyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5 -(1 -methylpropa-1,2-dienyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(cyklopentyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(karboethoxy)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(ethoxykarbonylamino)methyl-2,2,4-trimethyi- 1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(aminomethyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2,2-dimethylethoxykarbonylamino)methyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-methoxymethoxy ethyl)-2,2,4-trimethy 1-1 Hifi ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-(N,N-dirnethylamÍnokarbonyloxy)ethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-(N-methylaminokarbonyloxyoxy)ethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-tnethoxy-5-(2-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyloxy)ethyl)-2,2,4-trimethylΙΗ-f 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-(N-morfolinokarbonyloxy)ethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, • · • ·

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-(N-benzylkarbonyloxy)ethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano j]3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-hydroxyethyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1,1 -difluor-1 -propen-3 y 1 )-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin, (E) methyl 2-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl)-2-butenoát, (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(4-hydroxy-2-buten-1 -y 1)-2,2,4-trimethyl-1 lítí Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin, (E)2,5-dihydro-10-methoxy-5-(4-(N,N-dimethylaminokarbonyloxy)-2-buten-l-yl)-2,2,4trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (E)2,5-dihydro-10-methoxy-5-(4-(N-methylaminokarbonyloxy)-2-buten-l-yl)-2,2,4trimethyl-1Η-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fJchinolin, (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-butenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-methyl-2-butenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4ťjchinolin, trans 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-butenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, trans 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-penten-l-yl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-cykloheptylidenylethyl)-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-cyklopentylidenylethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-cyklohexylidenylethyl)-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

2-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin-5yl)acetaldehyd,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-hydroxy-3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, • ·

2.5- dihydro-10-methoxy~5-(l-(hydrazinokarbonylamino)-3-propyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5 -(2-karbomethoxy-1 -ethenyl)-2,2,4-trimethy 1-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (Z)-2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -propenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5 -(3 -hydroxy-1 -propenyl)-2,2,4-trimethy 1-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin, (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3-(N,N-dimethylaminokarbonyloxy)-l-propenyl)-2,2,4trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3 -methoxy methoxy-1 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(l-amino-3-propyl)-2,2,4-trimethyI-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1 -(N-ftalimido)-3 -propyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1,2-epoxy-3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1,2-dihydroxy-3 -propyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-karbomethoxy-3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1,3 -butadien-2-yl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-methyl-3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2,5 -dihydro-10-methoxy-5 -(1 -chlormethy 1-3 -cyklohexeny 1)-2,2,4-trimethy 1-1H[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin, re/(5R,3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methoxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro- 10-methoxy-5-(l-methylthiomethyl-3-cyklohexenyl)2,2,4trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-acetoxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R,3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -acetoxymethyl-3 -cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methoxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N,N-dimethylamino)methyl-3-cyklohexenyl)2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methylthiomethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R,3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N-morfolino)methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R,3 'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(1 -(N-methyl-N-methylsulfonylamino)methyl-3 cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

327 ·· ·· ·· ·· ·· ·· φ · * · · · · · ···· • · · ···· · · · · • ··· · · · ··· · · · · · • · φ · · · · · · ···· ·· ·· ·· »· ·· rel (5R, 3'S) 2,5-dihydro- 10-methoxy-5-(l-(N,N-ditnethylamino)methyl-3-cyklohexenyl)2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin, rel(5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N-methylamino)methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-indolyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5 S,3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -methyl-3 -cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

326 φφ φ» ·* φφ ·* • · « φ · φ * φ φφφφ ··« φφφφ φφφφ • φφφ » · φ φφφ · φ · φ φ * » · » «φφφφ φφφφ φφ φφ «φ φφ rel (5R,3 ’ S) 2,5 -dihydro-10-methoxy-5-( 1 -methy 1-3 -cyklohexenyl)-2,2,4-trimethy1- 1H[ 1 jbenzopyrano [3,4-fj chinoli n, (-) (5 S, 3' S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -methyl-3 -cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) (5S, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 H-(l jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (+) (5R, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-ť]chinolin, (-)-(5 S,3 'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -methyl-3 -cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (+)-(5R, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-brom-3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, re/(5R,3’R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 Η- [ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, r<?/(5R,3' S) 2,5 -dihydro-10-methoxy-5 -(1 -hydroxymethyl-3 -cyklohexeny 1)-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-ťjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3,3-dimethyl-6-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1 -cyklohexenylmethyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-cykloheptenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-cyklooktenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(l-oxo-2-cyklohexyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy 5-( 1 -methylen-2-cyklohexyl)-2,2,4-triniethy 1-1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(4,4-dimethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5 -(1 -ethenyl-1 -cyklohexyl)-2,2,4-trimethy 1-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-butenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-cyklohexeny 1)-2,2,4-trimethyl-1 Η-[ 1 jbenzopyrano [3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-cyklopentenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(5,5-dimethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lIÍ[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin, rel (5R,2'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-oxo-3-tetrahydropyranyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin, «0 00

0 0 0 · • 0 0 0 » 0 0 0 ·

0 0 0 0

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-methyl-3-butenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9,10-dimethoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-thienyl)- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-pyridinylmethylen)-lH-[lJbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)methylenJ1H~[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[[3(trifluormethyl)fenylJmethylenJ-lH-[lJbenzopyrano[3,4-ťjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-methyl-5-(lH-pyrrolidin-l-yl)fenyl]-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-methyl-5-(2-propenyl)fenylj-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fj-chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3 -(methylthio)fenyl j- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

0-[3 -(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-£ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5 yl)fenyljmethylkarbonothioát, [3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl j- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f)chinolin-5yl)fenyljtrifluormethansulfonát,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-[(methylsulfinyl)methoxyjfenyl]-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, ·· ♦ * • «

323 • «»· • · ···· ·· *· ·· • · · • · · • · · ·♦

0-(3-(2,5-dihydro- ί 0-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 Η- [ 1 ]be«zopyrano[3,4-f}chinolin-5yl)fenyl]ester,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(methoxymethoxy)fenyl)- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, [(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin-5yl)fenyl j-1 morfolinkarboxylát,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[4-(fenylmethoxy)fenylj-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[[4-(methylthio)methoxyjfenylj-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, [4-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin-5yl)fenyljdimethylkarbamát,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(2-propynyloxy)fenyl]-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-[2-(l-piperidinyl)ethoxy)fenylj-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fj chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3 -(fenylmethoxy)feny 1 j-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(2-propenyloxy)fenyl)-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2,5 -dihydro-10-methoxy-5-(3 -methoxyfeny 1)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-10-ol, 10-(bromdifluormethoxy)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, [3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl)fenyl]methylkarbonát, ♦ · • · * ·

322 • · · · «··· * • « · · · · · « • ··· # » · ·♦· » · • « · · · · ·«·* ·· ·· *·

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-10karboxylová kyselina,

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin-10-methanol,

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-10-(2-propenyloxy)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f)chinolin,

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-10-(2-propynyloxy)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-2,2,4,10-tetramethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-propanol,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propynyl)- lH-[ l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4,N,N-pentamethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5ethanamin,

N-cyklopropyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5acetamid,

2.5- dihydro- 10-methoxy-2,2,4, Ν,Ν-pentamethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5acetamid,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-(-methylen-lH-[lJbenzopyrano[3,4-fJchínolin-5propanol,

321

ΦΦΦΦ ·* φ* φ· φφ ♦ · φ φ φφφφ φφφφ • φφ φφφφ φφφφ • φφφφφ φ φ φ φ φ φ φφ · φ φφφ φφφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylpropyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -methylethyl)-l H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4,5-tetramethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-propyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f)chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(fenylmethyl)-lH-[lJbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(4-methylfenyl)-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4fjchinolin,

2- (2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin-5-yl)-1 fenylethanon,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-karbonitril,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyI-5-[4-(]-rnorfolmyl)fenyl]-lH~[lJbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(5-propyl-2-thienyl)- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin, «·«· · * 9 · W * · * ·«· · · t · · · · · • ··· · * «♦··<· · 0 * __ 9 9 9 · 9 9 9 9 9

320 ...» ·» ·· ·· ·« ♦»

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(5-methoxy-2-thienyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4,N-tetramethyl-N-fenyl-lH-[l ]benzopyrano[3,4-f|chinolin-5amin, (-)2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-methylfenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, (±)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (±)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(4-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(trifluormethyI)fenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

319 ·« ·« ** ** ♦· « > « · ··«« · · φ » ♦ · « ♦ · · ' • «·· · « · ··« · · · « · · · · « · ···· ·♦ ·« tt ··

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(fenylmethylen)- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-methyl-5-( 1 -morfolinyl)fenylj- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[[3-(methylthio)methoxyjfenylJ-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, [3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]-benzopyrano[3,4-fjchinolin-5yl)fenyljdimethylkarbamát,

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin-10-ol,

2.5- dihydro-2,2,4,N-tetramethyl-5-(2-propenyl)- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin-10-amin, methyl 2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin-10karboxylát,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f|chinolin-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,3-trimethyl-5-allyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin.

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2-dimethyl-4-ethyl-5-allyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, a

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,3,4-tetramethyl-5-allyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2-diethyl-4-methyl-5-allyl-1 H-[ l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2-[spiro(hexyl)]-5-allyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2-[spiro(tetrahydro-4-pyranyl)]-4-methyl-5-allyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinazolin.

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-3-oxid-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinazolin a

2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-10-(2-propynyloxy)- 1Η-[ 1 jbenzo pyrano[3,4-f] chinolin.

2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-10-(2-propenyloxy)-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin.

315 • φ · · • · ♦ · φ φ φ • · φ φ • φ ♦· • φ φ φ • φ φ φ • φ φφφ φφ φφ φφ φφ

Φ Φ Φ 9

Φ · Φ ·

Φ Φ Φ · « Φ Φ Φ

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-propyl“lH-[lJbenzopyrano[3,4-f]chinolin, 9-hydroxy- 10-chlor-5-([2-pyridyl]methylen)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 Jbenzopyrano[3,4-f]chinolin, rel-{5 S)-9-hydroxy-5 -[(3 S)-( 1 -hydroxy methy lcyklohexen-3 -yl] -10-chlor-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) (5S,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(l-methylcyklohexen-3-yl)1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (-) (5 S,3 ’R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -methylcyklohexen-3 -yl)1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (+) (5R,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(l-methylcyklohexen-3-yl)1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+) (5R,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(l-methylcyklohexen-3-yl)1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5allyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f|chinolin, (-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-cyklopentyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, a (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-benzyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin.

jy*

2.5- dihydro-9-hydroxymethyl-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH-[l]benzopyrano[3,4f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylpropyl)- 1H~[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(l -thiazol-2-yl)- 1Η[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-butyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f|chinolm,

ΦΦΦ · φ

314 • · · · φφ φφ φ · φ φ φ · * • φ · φ · · · • φφφφφ φφ φ • · φ · φ · φφ «φ φφ φφ

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trÍmethyl-5-izopropyl-lH-[l]benzopyrano[3,4f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-ethyI-lH-[ 1 ]benzopyrano[3,4-ť]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-([2-N,N-dimethylkarbamoyloxy3fenyl)1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-7-brom-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-allyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3,4,5-trifluorfenyl)- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(2-thienyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-formyl-5-fenyl-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

Z 5-(3-fluorbenzylidenyl)-10-chlor-9-hydroxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

Z-10-chlor-9-hydroxy-5-(2-pikolinylidenyl)-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5S,3'R)-9-hydroxy-5-[l-methoxymethyl-3-cyklohexenyl]-10-chlor-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-formyl-5-(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ] benzopyrano[3,4-f jchinolin,

2.5- dihydro-10-karboxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-kyano-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-(2-furanyl)-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f)chinolin,

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyI-5-(2-propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin-10-ol, (10-chlor-9-hydroxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin-10-ol,

2,5-dihydro-10-ethynyl-5-fenyl-2,2,4-trimethyI-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin.

2.5- dihydro-10-ethenyl-5-[ 1 j-methyl-3-cyklohexenyl j-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin, ·· ·· ·· • « * » » • ě · · · · · · · •«· · · · · · · · · · · · • · · · ···· ·· ·· ·· »· 99

312

2.5- dihydro-10-ethenyl-5-oxo-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, 5-(3-cyklohexenyl)-2,5-dihydro-10-ethenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, a

2.5- dihydro-10-ethenyl-5-fenyl-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-(methoxymethyl)-5-fenyl-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-(hydroxymethyl)-5-fenyl-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, a

2.5- dihydro-10-methoxymethyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-aminomethyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-(2-hydroxymethy 1)-5-(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin-10-methanol,

2,5 -dihydro-2,2,4,10-tetramethy 1-5-feny 1-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin, 5-(3,5-dichlorfenyl)-10-ethyl-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin-10karboxylová kyselina.

2.5- dihydro-2,2,4,N-tetramethyl-5-(2-propenyl)- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin-10-amin, 5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-2,2,4,N-tetramethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin-10amin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 5-(4-(fluorfenyl)methyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-thienyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, a

2.5- dihydro-9-(4-N-morfolino-4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) 2,5-dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl5(S)-(3 (S)-1 -cyklopenten-3 -yl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N-piperidino-4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-diethylamino-4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2,5 -dihy dro-9-methylthiomethoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5 -al ly 1 -1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylaminobutanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2thienyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-5-(fenylmethyl)2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f|chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamÍno-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-( 1 methylethyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3,5-dichlorfenyl)- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-N,N-dimethylkarbamoyloxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-([2-N,Ndimethylkarbamoyloxy]fenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-(methylthiomethoxy)fenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihy dro-9-methylthiomethoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5 -(3 (methylthio)methoxyfenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-hydroxyfenyl)-lH(1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3 -acetoxyfenyl)- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 5 -(3 (Z)-pentenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

308

2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 5-allenyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin, (-) (5S, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(cyklopenten-3-yl)-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) (5S, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(cyklohexen-3-yl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) (5S, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(cyklohexen-3-yl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) (5S, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(cyklopenten-3-yl)-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-methylkarboxylát-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(l-pentenyl)-lH-[ljbenzopyrano[3,4ťjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxymethyl-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5 -allyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-((2-fluorfenyl)methyl)- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-cyklopentyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-5-difluorfenylmethyl)-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5(3,4,5-trifluorfenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N-morfolino-4~oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N-piperidino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-diethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4~trimethyl-5-(2propenyl)-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-((2-fluorfenyl)methyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, ' · · · ···· ···· • ··· · · · ··· · · · · · • ··· ····· ···· ·· ·· ·· ·· ··

306

2.5- dihydro-5-(3-propenyl)-10-methylthio-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (+/-) 2,5 -dihydro-9-(4-acetamidobutanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-ally 1-1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-5-(3-propenyl)-10-methylthio-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-methylpropenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano(3,4fjchinolin, trans 2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-fenylethynyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4fjchinolin, cis 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-fenylethenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-ethenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin, trans 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-fenylethenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-cyklopropyl-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-(N,N-dimethylaminokarbonyloxy)ethyl)fenyl)-2,2,4trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2,5 -dihydro-10-methoxy-5 -(3 -(2-methy lthioethyl)feny 1)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-methansulfonyloxyethyl)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(2-hydroxyethyl)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(N-methylamÍnokarbonyloxy)fenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(N-methyl-N-(N-methylkarbonyl)aminokarbonyloxy)fenyl)2.2.4- trimethyl- lH-[ l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

99 99 • · · · • · · • ··· · • · ···· 99

305 ·* ·· • · · 9 • · · · • · ··· · • · ·

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-(N-methyl-N-(karbomethoxymethyl)aminokarbonyloxy)fenyl)2.2.4- trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-(4-N,N-dimethylammo-4-oxo-butanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2propenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-acetoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methyl-3-propenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-methyl-2-butenyl)-lH[1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+) (5S,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklohexenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (+) (5R,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklohexenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (+) (5R,3'S) 2,5(R)-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (+) (5R,3'R) 2,5(R)-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, rel-(5 S)-9-hydroxy-5-[(3R)-( 1 -methoxykarbonyl)cyklohexen-3-yl]-10-methoxy-2,2,4trímethyl-2,5-dihydro- lH-[ I]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-hydroxymethyl-3-propenyl)- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, methyl 2-[2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fj-5chinolinyl] acetát, (Z) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-butenyl)-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2,5,5 -trihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]b enzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-cyklohexyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-acetoxymethyl-3-propenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

303 ·» ·* ·» ·· *· 94 **»· · · · · ··«« ··· · » · ě · · · ·

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-thienyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, (±) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylfenyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(5-methoxy-2-thienyl)- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (±) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5(S)-(3(S)-1hy droxy methylcyklopenten-3 -yl)-lH-[l ]benzopyrano[3,4-f] chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5(S)-(3 (S)-1 methylkarboxy látcyklopenten-3 -yl)-1 Η- [ 1 Jbenzopyrano [3,4-f]chinolin, (-) (5 S,3 'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3 -cyklohexeny 1)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (-) (5 S,3 'R) 2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethy 1-5-(3 -cyklohexeny 1)-1H[ 1 ]benzopyrano[ 3,4-fJchinolin,

2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 5 -(2-propyl)-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-5-(3-propynyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-5-(fenylmethyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin, (-) (5S,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[-l-ethyl-3-cyklohexenyl]1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (-) (S) 5 -cyklopentyl-2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethy 1-1H[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fJchino lin, (+) (R) 5 -cyklopentyl-2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-ť]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-butenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolín,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-fluor-4-chlorfenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, φφ «* φφ φφ • * » * · · φ • · · φ * · • ··· · φ φ φφ • · φ φ φφφφ φ* ΦΦ ΦΦ

ΦΦ • · φ φ φ φ φ φ

ΦΦ

I

302

ΦΦ φ φ φ φ φ φ φ

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylpropyl)-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-5-bistrifluormethylfenyl)- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-trifluonnethylfenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 5 -(4-fluorfenyl)-1 Η- [ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 5-(3,4-difluorfenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3,4,5-trifluorfenyl)-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2,5 -dihydro-9-hydroxy-10- methoxy-2,2,4-trimethyl-5 -(3,5 -difluorfenyl)-1H[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano [3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-5-propyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, (-) (5S,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cykloheptenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) (5S,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cykloheptenyl)-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(4-pyridyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-pyridyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-pyridyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, « Β * ·

Β · «

Β Β

300 • Β ··

Β Β Β Β Β Β Β ΒΒΒ

Β Β Β ·· ΒΒ

ΒΒ ΒΒ

Β Β Β Β • Β Β *

Β · Β Β Β • Β · Β

ΒΒ ΒΒ

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(cyklohexyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3,4,5-trifluorfenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5 -(1 -methylpropa-1,2-dieny 1)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5 -(cyklopentyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(karboethoxy)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(ethoxykarbonylamino)methyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 JbenzopyranoJ3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(aminomethyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2,2-dimethylethoxykarbonylamino)methyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-methoxymethoxyethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-(N,N-dimethylaminokarbonyloxy)ethyl)-2,2,4-ttimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-(N-methylaminokarbonyloxyoxy)ethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-(N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyloxy)ethyl)-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-(N-morfolinokarbonyloxy)ethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-(N-benzylkarbonyloxy)ethyl)-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-hydroxyethyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(l,l-difluor-l-propen-3-yl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (E) methyl 2-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lE[-[l]benzopyrano[3,4~f]chinolin-5yl)-2-butenoát, • » • ·

299 φ ♦ · · • · · φ ··· φ • · • ΦΦΦ φφ *· ·» ·* ·· • · · · · φ · a • * · · · ♦ 4 · • · ΦΦΦ Φ · φ φ φ • · · · · · · ·· «* ·· ·« (Ε) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(4-hydroxy-2-buten-1 -yl)-2,2,4-trimethyl- 1Η[ 1 ]benzopyrano[3,4~f|chinolin, (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(4-(N,N-dimethylaminokarbonyloxy)-2-buten-l-yl)-2,2,4trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(4-(N-methylaminokarbonyloxy)-2-buten-1 -yl)-2,2,4trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fJchinolin, (E) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-butenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-methyl-2-butenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, trans 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-butenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4f] chi nolin, trans 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-penten-1 -yl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-cykloheptylidenylethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-cyklopentylidenylethyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-cyklohexylidenylethyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

2-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-ť]chinolin-5yl)acetaldehyd,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3 -hydroxy-3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, methyl 2-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl)acetylhydroxamát,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1 -(hydrazinokarbony lamino)3 -propyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (E)- 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-karbomethoxy-l-ethenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (Z)-2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -propenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, (E) 2,5-trihydro-10-methoxy-5-(3-hydroxy-l-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chino lin, (E) 2,5-dihydro-l 0-methoxy-5-(3-(N,N-dimethylaminokarbonyloxy)-l -propenyl)-2,2,4trimethyl-lH-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (E)2,5-dihydro-10-methoxy-5-(3-methoxymethoxy-l-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f}chinolin,

2,5 -dihydro-10-methoxy-5-( 1 -amino-3 -propyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano(3,4fjchinolin, • 0 • 0

298

0 «0 0

0 0 0

0 000 0 0 0 0000 00 ·« 00

0 0 0 0

0 0 0 0

0 0 0 00

0 0 0 • 0 «♦ • 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 0

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1 -(N-ftalimido)-3-propyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(l,2-epoxy-3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro- 10-methoxy-5-( 1,2-dihydroxy-3-propyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5 -(2-karbomethoxy-3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(l,3-butadien-2-yl)-2,2,4-trimethyl- lH-[ l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5 -(2-methyl-3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1 -chlormethyl-3 -cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-f]chinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methoxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, φ φ • φ

297 φφφφ φ φφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ φ φφ φφ φ φφφφ • · « · · φφφφ φ φ φ φ φφφφ φ φφ φφ rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methylthiomethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, rel (5R, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-acetoxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyllH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-acetoxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methoxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4-fj chinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N,N-dimethylamino)methyl-3-cyklohexenyl)2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R,3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methylthiomethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyllH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N-morfolino)methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4trimethyl- lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)methyl-3cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N,N-dimethylamino)methyl-3-cyklohexenyl)2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R, 3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-(N-methylamino)methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-indolyl)-2,2,4-trimethyl- lH-[ l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, rel (5 S,3 'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5R,3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -methyl-3 -cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-f]chinolin, (-) (5 S,3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -methyl-3 -cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (-) (5S,3 ’R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+) (5R,3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-)-(5S,3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (+)-(5R, 3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -methyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(2-brom-3 -propeny 1)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, rel (5R,3'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-( 1 -hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 ]benzopyrano]3,4-f]chinolin, rel (5R,3'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(l-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3,3-dimethyl-6-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(l -cyklohexenylmethyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4ljchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3 -cykloheptenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3 -cyklooktenyl)-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, • · φφ φφ φφ ♦ ·* φ * ♦ · φ • · Φ Φ 9 9 9 • 99999 9 999

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(l-oxo-2-cyklohexyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-( 1 -methylen-2-cyklohexyl)-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(4,4-dimethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(l -ethenyl-1 -cyklohexyl)-2,2,4-trimethyl- 1H-[1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2,5 -dihydro-10-methoxy-5 -(3 -butenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[l Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-cyklopentenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(5,5-dimethyl-3-cyklohexenyl)-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin, rel (5R,2'R) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-oxo-3-tetrahydropyranyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, anti (5R, 2'S) 2,5-dihydro-10-methoxy-5-(2-oxo-3-tetrahydropyranyl)-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2,5 -dihydro-10-methoxy-5 -(3 -methyl-3 -butenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2,5 -dihy dro-9,10-dimethoxy-2,2,4-trimethy 1-5 -(2-propenyl)-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-thienyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-pyridinylmethylen)- lH-[ l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)methylen]1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[[3-(trifluormethyl)fenyl jmethylenj-1 Η- [ 1 ] benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5 -[3 -methyl-5 -(1 H-pyrrolidin-1 -y l)feny 1 j -1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-methyl-5-(2-propenyl)fenyl]-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(methylthio)fenyl]-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

O-[3-(2,5-dÍhydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl)fenyl]methylkarbonothioát, [3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl]-lH-[lJbenzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl)fenyljtrifluormethansulfonát,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-[(methylsulfinyl)methoxy]fenyl]-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

O-[3 -(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-ťJchinolin-5yl)fenyl]ester,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(methoxymethoxy)fenyl]- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, [(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)fenyl]-lmorfolinkarboxylát,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[[4-(methylthio)methoxy]fenyl]-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-f] chinolin, [4-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- lH-[ l]benzopyrano[3,4-f|chinolin-5yl)fenyl]dimethylkarbamát,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(2-propynyloxy)fenylJ-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-[2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenyJ-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(fenylmethoxy)fenyl]-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(2-propenyloxy)fenyl]-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(3-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-[l }benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4-f]chinolin-5-propanol,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propynyl)- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin, 5-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyI-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-2(5H)furanon,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4,N,N-pentamethyl-1 Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-f]chinolin-5ethanamin,

N-cyklopropyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4-fJchinolin-5acetamid,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4,N,N-pentamethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5acetamid, • · « · < · · · φ · · φ φφφ « · φφφφ · · φ φ «φ · *

292

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-(-methylen-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5propanol,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylpropyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -methylethyl)-lH-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin,

2.5- dihydro-l 0-methoxy-2,2,4,5-tetramethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-propyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f|chmolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(fenylmethyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(4-methylfenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-1 fenylethanon,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-karbonitril,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[4-( 1 -morfolinyl)fenyl]- 1H-[1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, • · • ··· · · · «φφφφ · φ · • · · · ····

291 ..............

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(5-propyl-2-thienyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(5-methoxy-2-thienyl)-lH-benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f|chinolm,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4,N-tetramethyl-N-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5amin, (-)2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-methylfenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, (±)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (±)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-5-(4-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, • · • · • · · · • · 4 > · · 4

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-(trifluormethyl)fenylj-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(fenylmethylen)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[3-methyl-5-(l-morfolinyl)fenyl]-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f|chinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[[3-(methylthio)methoxyjfenyl]-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, [3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1H-[1 ]benzopyrano[3,4-f|chinolin-5-yl)fenylj dimethylkarbamát,

2.5- dihydro- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, 10-(difluormethoxy)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

2.5- dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f)chinolin,

2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory léčiv, přičemž substituenty Ri, R₂, R3, R4, R5, R« a L₂ jsou definovány výše.

• · · · v

v

289 • 4 94 4 9 4 • · · · · • · · · 9 4 4 4 ··

(2) , kde δ je 1, 2,3 nebo 4 a Aje vybráno z (a) -CH₂-, (b) -0-, (c) -S(0>, a (d) -NR?-, a (3) , kde dvojná vazba uhlík-uhlík může mít E nebo Z konfiguraci a substituenty R₂g a R₂g- jsou nezávisle vybrány z (a) atomu vodíku, (b) alkenylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (c) arylu, (d) heterocyklu,

287 (e) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (f) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (g) cykloalkenylu majícího čtyři až dvanáct atomů uhlíku, a (h) cykloalkenylu majícího čtyři až dvanáct atomů uhlíku, kde (a) - (f) mohou být případně substituovány 1, 2, 3, 4 nebo 5 substituenty nezávisle vybránými z (i) alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (ii) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (iii) -SH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -SH skupiny, (iv) -CN, (v) halogenu, (vi) -CHO, (vii) -NO₂, (viii) halogenalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (ix) perfluoralkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (x) -NR8-R9, (xi) -NNR8-R9-, (xíí) -NR7NR8R9-, (xiii) -C0₂Rio, (xiv) -C(X)NR_xR₉, (xv) =N-ORio, (xvi) =NRio, (xvii) -S(0)tRio, (xviii) -X'C(X)Rio, (xix) (=X), (xx) -0-(CH₂)_q-Z-Rio, (xxi) -OC(X)NR8-R9, (xxii) -L_bR₃0, (xxiii) alkanoyloxy skupiny, kde alkylová skupina má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (xxiv) -OSO2R11, a •ř

288 • · · · ·· · · ·· « • ····· · · · · · · ·· · • ··· · · · · · ·« · · ·9 · · ·· · · ·· (xxv) -NR₇(X)NRs-R₉-;

substituenty Ru, a Ri<, jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylu mající jeden až šest atomů uhlíku; nebo substituenty Ri6 a Ri6- společně jsou alkenyl mající dva atomy uhlíku;

přerušovaná čára znázorňuje případně přítomnou dvojnou vazbu, s výhradou spočívající v tom, že pokud substituenty Ri6 a Rié- společně jsou alkenyl mající dva atomy uhlíku, pak není přítomna dvojná vazba;

Y je vybráno z atomu uhlíku, dusíku a IST(=0 );

substituent R17 není přítomen nebo je atom vodíku nebo alkylu mající jeden až šest atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že pokud dvojná vazba je přítomna a Y je dusík nebo NT(=0‘), pak substituent R17 není přítomen; a substituenty Rig a Rix jsou nezávisle atom vodíku nebo alkyl mající jeden až šest atomů uhlíku; nebo substituenty Rig a Rig' společně jsou cykloheteroalkylový kruh nebo cykloalkylový kruh mající tři až osm atomů uhlíku.

2 substituenty nezávisle vybranými z arylu nebo cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (ix) alkenylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že dvojná vazba uhlík-uhlík není přímo připojena na dusík a (x) alkynylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že trojná vazba uhlík-uhlík není přímo připojena na dusík, (n) -CO2R10, kde substituent R10 je vybrán z

(i) (ii) (iii) arylu, arylu substituovaného 1, 2 nebo 3 alkyly majícími jeden až dvanáct uhlíkových substituentů, cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, a alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného arylem nebo cykloalkylem majícím tři až dvanáct atomů uhlíku, (iv) (v) (0) -C(X)NRgR₉, (P) =N-ORio,

(q) =NRio, (r) -S(0)tRio, (s) -X'C(X)Rio, (t) (=X), a (u) -OSO₂Ru, (17) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (18) cykloalkenylu majícího čtyři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na Li, pokud Li je jiné než kovalentní vazba, kde (17) a (18) mohou být případně substituovány 1, 2, 3 nebo 4 substituenty nezávisle vybranými z (a) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (b) arylu, ·* ·♦ ·* ·· 99 • 9 9 · · · · · · · · 9

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fJchinolin-5-yl)-N-(2propenyl)benzenamin, • Φ ♦ · ··» ·9 ♦ · • « · · » « · · ·«·· ·«· · « · · · «· · * «I» » · · ··« » » ·· · _Λ · »··«····

324 ···· ·' ·♦ ♦* ·· ♦·

Ν'-[3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chmolin-5-yl)-5methylfenyl]-N,N-dimethylmočovina,

N-[3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl)fenyl]benzenmethanamin,

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-ťjchinolm-5-yl)-N-(2methoxyethyl)-5-methylbenzenamin,

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyI-lH-[l]benzopyrano[3,4-ť]chinolin-5-yl)-5methyl-N-(2-propenyl)benzamid,

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin-5-methyl)5,N-dimethylbenzenamin,

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-5trimethylbenzenmethanol,

3-(2,5-dihydro- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchÍnolin-5-yl)benzoová kyselina,

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-ťjchinolin-5-yl)fenol,

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin-5-yl)-N-(2propenyl)benzenamin,

N'“[3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-5methylfenyl]-N,N-dimethylmočovina,

N-[3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-ťjchinolin-5yl)fenyl]benzenmethanamin,

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)-N-(2methoxyethyl)-5-methylbenzenamin,

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin-5-yl)-5methyl-N-(2-propenyl)benzatnid,

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-f]chinolin-5-methyl-5,Ndimethylbenzenamin,

3-(2,5-díhydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin-5-yl)-5trimethylbenzenmethanol,

3-(2,5-dihydro- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin-5yl)benzoová kyselina,

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1H-[1 Jbenzopyrano[3,4-f}chinolin-5-yl)fenol-4methylbenzensulfonát (ester), ♦ · « « • · · · • · · • · · ·

293 ·· 99 99 • * · 9 9 9 9

3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5-yl)fenol,

3. Sloučenina podle nároku 2, kde substituent Ri je -Li-Ra, Li je -O- nebo -S- a substituent Ra je alkyl mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, který může být případně substituován nebo substituenty Ri a R₂ společně jsou

4-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin-5-yl)fenol,

4-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin-5yl)fenolacetát (ester),

4-methylbenzensulfonát 3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin-5-yl)fenolu (ester),

4-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin-5-yl)-N,Ndimethylbenzenamin,

4- (2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-f|chinolin-5-y 1 )fenol,

4-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- lH-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin-5yl)fenolacetát (ester),

4-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin-5-yl)-N,Ndimethylbenzenamin,

4 · ♦ I

290

4. Sloučenina podle nároku 3 vybraná z:

5 -(3 -cyklohexeny 1)-2,5 -dihydro-10-etheny 1-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

(-) (5 S,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyldohexeny 1)- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (-)(5S,3'R)2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklohexenyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

5-butyl-2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin, (-) (5 S,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3 -cyklopentenyl)-1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) (5S,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

5 -(3 -propenyl)-9-chlor-10-difluormethoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-(2-cyklohexen-1-yl)-2,5-dihydro-9,10-dimethoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

5-[(2-fluorfenyl)methylenJ-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4fjchinolin,

5-[(2,6-dichlorfenyl)methylen]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

5-[(2-chlorfenyl)methylenJ-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

5-[(2,6-difluorfenyl)methylenJ-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

5-[(4-chlorfenyl)methylenJ-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5-[(3,5-dichlorfenyl)methylenJ-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

5-[3-(2-furanyl)fenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5-(3-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)fenylj-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin, ethyl 3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin-5yl)benzoát,

5-[3-(2,4-dinitrofenoxy)fenyl j-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-(3-hexyloxyfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5 -[3 -(cyklopropylmethoxy)fenyl j -2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin-10yl]methylkarbonát,

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-10-ol,

5-(3,5-dichlorfenyl)-10-ethoxy-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-N-(2~propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin-10-amin,

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-2,2,4,N-tetramethyl- lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin-10amin,

5-(3,5-dichlorfenyl)-10-ethyl-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

5-(3-butenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f|chinolin,

5-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f|chinolin-5-yl)-2(5H)furanon,

5-ethyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, ethylester 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4-fJchinolin-5karboximidové kyseliny,

5-(3 -fluorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-(4-fluorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

5-(3-bromfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-ť]chinolin,

5-(3-fluor-4-methylfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4fjchinolin,

5-[2-(chlormethyl)-2-propenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, acetát 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-(-methylen- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4ťJchinolin-5-propanolu, (ester),

5-(3,5-difluorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

5-(4-fluorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin, 5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenylj-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-)-5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin, (+)-5-(3,5-dichlorfeny 1)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethy 1-1 H-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5-(3,4-dimethylfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

5-(4-chlorfenyl)-2,5-dihydro- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-(3,5-dimethylfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

5-(3-chlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-butyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

5-[3-(2-furanyl)-5-methylfenyl]-2_J5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-(3-brom-5-methylfenyl)-2,5-dihydro- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin, acetát 3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-řjchi no li n- 5yl)fenol (ester),

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl- lH-[ l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-10yl] methylkarbonát.

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-ťjchinolin-10-ol,

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-N-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin- 10-amin a

5. Sloučenina podle nároku 2, kde substituent Ri je -Lj-Ra, Lj je kovalentní vazba a substituent Ra je -NR7R7'.

310 • ··· φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ · · · · φ φφ φ φ φφ * φ · ΦΦΦΦΦ · · · φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ

5-butyl-2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1H-[1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, (-) (5 S,3 'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethy 1-5-(3 -cyklopentenyl)-1H[ 1 jbenzopyrano [3,4-f] chinolin, (-) (5 S,3 'R) 2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3 -cyklopentenyl)-1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-(2-cyklohexen-1 -yl)-2,5-dihydro-9,10-dimethoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

5-[(2-ťluorfenyl)methylen)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin, • · 0 0 • 0 0 0

0 · 0

0 0 0 0 • 0 «000 00

295

0 0 0 ·

0 0 0 0 0

0 0 0 0 W

0 0 000 0 0 • · 0 0 «0 «0

5-[(2,6-dichlorfenyl)methylen)-2,5-dihydro-10-tnethoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-[(2-chlorfenyl)methylen]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5-[(2,6-difluorfenyl)methylen j-2,5 -dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-[(4-chlorfenyl)methylen]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

5-[(3,5-dichlorfenyl)methylen]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-[3 -(2-furanyl)fenylj-2,5 -dihy dro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5- (3-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)fenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, ethyl 3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5yl)benzoát,

5-[3-(2,4-dinitrofenoxy)fenylJ-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f)chinolin,

5-(3-hexyloxyfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4fjchinolin,

5-[3-(cyklopropylmethoxy)fenylJ-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

5-(3,5-dichlorfenyl)-10-ethoxy-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5-(3-butenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

5-ethyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, ethylester 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin-5karboximidové kyseliny,

5 -(3 -fluorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

5-(4-fluorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-flchinolin,,

5-(3-bromfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-ť]chinolin,

5-(3-fluor-4-methylfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5-[2-(chlormethyl)-2-propenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, acetát 2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-(-methylen- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin-5-propanol (ester),

5-(3,5-difluorfenyl)-2,5-dihydro-10-tnethoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5 -(3,4-dimethy lfeny 1)-2,5-dihy dro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5_(4_fl_UOrfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin, 5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (-)-5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin, (+)-5-(3_j5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

5-(4-chlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

5 -(3,5-dimethy lfeny l)-2,5 -dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin,

5-(3-chlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-butyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-(3,5-dichlorfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

5-[3-(2-furanyl)-5-methylfenylj-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

5-(3 -brom-5-methylfenyl)-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, acetát 3-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin-5yl)fenolu (ester),

6. Sloučenina podle nároku 5 vybraná z:

7.9- dibrom-5-[l-methyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4~trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

7.9- dibrom-5-[cyklohexen-3-ylj-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-Ijchinolin,

7.9- dibrom-10-methoxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

7-brom-5-[ 1-methyl-3-cyklohexenylj-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro- 1H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

7-brom-5-[3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1 -H[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

7. Sloučenina podle nároku 2, kde substituent Ri je -Li-Ra, L? je -C(X)X'-, X a X' jsou -O- a substituent Ra je alkyl mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, který může být případně substituován.

7.9- dibrom-5-[l-methyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

7.9- Dibrom-5-[cyklohexen-3-yl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

7.9- dibrom-10-methoxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4ťjchinolin,

7-brom-5- [ 1 -methy 1-3 -cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

7-brom-5-[3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

8-fluor-10-methoxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[lJbenzopyrano[3,4-f]chinolin, 5-(3-propenyl)-8-fluor-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4f) chinolin, (10-methoxy-9-fluor-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

8. Sloučenina podle nároku 7 vybraná z:

methyl 2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-flchinolin-10karboxylát a methyl 2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin-l O-karboxylát.

8-fluor-10-methoxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, 5-(3-propenyl)-8-fluor-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, (10-methoxy-9-fluor-5 -(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1H-2,5-dihydro-[ 1 ]benzopyrano[3,4f]chinolin,

9-(dimethylaminothiokarbonyl)-oxy-10-methoxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5dihydro-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-(N-karbamoyl-2-aminoacetoxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-1H[1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+/-) 2,5 -dihydro-9-(4-ethoxy-4-oxo-butoxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5 -allyl-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, φφ φφ » · · ' • Φ 4

342 (+/-) 2,5-díhydro-9-(4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5-(fenylmethylen)-2,2,4-trimethyl- lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

9-(2-ethoxy-2-oxo-ethylaminokarbonyl)-oxy-10-methoxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH2.5- dihydro-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-(3-acetamido-propanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-benzyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

9 9 9 · • Φ Φ 9

99 φ* (-) (5 S,3 'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -methylcyklohexen-3 -yl)1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) (5S,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -methylcyklohexen-3 -yl)1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (+) (5R,3 'S) 2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -methylcyklohexen-3 -yl)1 Η- [ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin, (+) (5R,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -methylcyklohexen-3-yl)1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-(4-N,N-dimethylamino-4-oxo-butanoyloxy)-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5allyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-cyklopentyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

9 9

9999 99

341 ·· 99 • · 9 9 • 9 9 9

9-hydroxy-10-chlor-5-([2-pyridyl)methylen)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin, re/-(5S)-9-hydroxy-5-[(3S)-(l-hydroxymethyl)cyklohexen-3-ylJ-10-chlor-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro-1 Η- [ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin, re/-(5 S)-9-hydroxy-5-[(3 S)-( 1 -methoxykarbonyl)cyklohexen-3 -y 1] -10-methoxy-2,2,4trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5-(fenylmethylen)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin,

9-hydroxy-10-chlor-5-(fenylmethylen)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5-ethyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-kyanomethoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fj chinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5-(3,4-difluorfenyl)methyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (Z) 9-hydroxy-10-methoxy-5-((4-fluorfenyl)methylen)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, [Z]-9-hydroxy-10-methoxy-5-([2,3-difluorfenyljmethylen)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

Z-5-(3-fluorbenzylidenyl)-10-methoxy-9-hydroxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, rc/-(5S,3^,R)-9-hydroxy-5-[l-methoxymethyl-3-cyklohexenyl]-10-chlor-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5-(3,5-difluorfenyl)niethyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl1H-[1 jbenzopyrano[3,4-fjchinoIín,

9.10- dimethoxy-5-[3-cyklohexenylj-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fj chinolin,

9.10- dimethoxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

9- chlor-l 0-difluormethoxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

9-chlor-10-methoxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

9-10-methylendioxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[lJbenzopyrano[3,4-fJchinolin, 5-(3-propenyl)-9-chlor-10-ethenyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

9 9

328 ..........

methyl 2-(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl- 1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-f|chÍnolin-5yl)acetylhydroxamát,

9 9 * ♦ • 9 9 « ♦ Β · · « • Β · · • Β ΒΒ nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory léčiv, přičemž substituenty Ri R₂, R₃, R4R5, Ró a L₂ jsou definovány výše.

substituenty Rjó a R17 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkyl mající jeden až šest atomů uhlíku; a substituenty Rig a Rig jsou nezávisle atom vodíku nebo alkyl mající jeden až šest atomů vodíku; nebo substituenty Rig a Rig- společně jsou cykloheteroalkylový kruh nebo cykloalkylový kruh mající tři až osm atomů uhlíku;

9 Β · 9 9 • ♦ Β

Β-· · ·

99 99

9 * •··· ·9

9-hydroxy-10-chlor-5-(fenylmethylen)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, a

9. Sloučenina podle nároku 2, kde substituent Ri je -Li-Ra, Li je -X'(C)X-, X a X jsou -O- a substituent Ra je alkyl mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, který může být případně substituován.

9- (dimethylaminothiokarbonyl)-oxy-10-methoxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5dihydro-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-(N-karbamoyl-2-aminoacetoxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-(4-ethoxy-4-oxo-butoxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-(4-oxo-pentanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5-(fenylmethylen)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, • · • · ♦ · • · · • ·« · ·

309

9-(2-ethoxy-2-oxo-ethylaminokarbonyl)-oxy-10-methoxy-5 -(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1H2.5- dihydro-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-(3-acetamido-propanoyloxy)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5-([3-fluorfenyl]methylen)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, re/-(5S)-9-hydroxy-5-](3S)-(l-methoxykarbonyl)cyklohexen-3-yl]-10-methoxy-2,2,4trimethyl-2,5-dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5-(fenylmethylen)-2,2,4-trimethyl-1H-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-ť]chinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5-ethyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[lJbenzopyrano[3,4fjchinolin, • · · · ·· · · ·· · • ··· · · · ··· · · · · · • · · · ♦···· ···· ·· ·· ·· ·· ··

307 (+/-) 2,5-dihydro-9-kyanomethoxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-allyl-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5-(3,4-difluorfenyl)methyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (Z) 9-hydroxy-10-methoxy-5-((4-fluorfenyl)methylen)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 Jbenzopyrano[3,4-f] chinolin, (Z)-9-hydroxy-10-methoxy-5-([2,3-difluorfenylJmethylen)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dÍhydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin,

Z-5-(3-fluorbenzylidenyl)-10-methoxy-9-hydroxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

9-hydroxy-10-methoxy-5-(3,5-difluorfenyl)methyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

9 9 · • · · • · ·

9 9 9

9* 99

9.10- dimethoxy-5-[3-cyklohexenyl]-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

9.10- dimethoxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

9 ··* · · «·»·»« ·« « • « · · ····< ··*· ♦♦ ·· ♦ · «· «· (+) (5R,3’S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[ 1 -ethyl-3-cyklohexenylJ1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

9- chlor-10-difluormethoxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro- lH-[ l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

9-chlor-10-methoxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro- lH-[ l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, 5-(3-propenyl)-9-chlor-10-difluormethoxy-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

9-10-methylendioxy-5 -fenyl-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, 5-(3 -propenyl)-9-chlor-10-ethenyl-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4f] chinolin,

9 9 · · >

ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ

296 ·· ΦΦ Φ ♦ Φ Φ « · Φ Φ • 9 φ Φ

Φ Φ Φ Φ

9 9 9 9 9 9 •9 99 99

9 999 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9

9 99 · · · ····· <$· · • · · 9 9 9 9 9

99 99 99 99 99 (xxv) -NR7(X)NRs R9- nebo substituenty R20 a R21 společně jsou vybrány z (a) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (b) cykloalkenylu majícího čtyři až dvanáct atomů uhlíku, a (c) &23 (allen), kde substituenty R22 a R23 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, a (11) cykloalkenylu majícího čtyři až dvanáct atomů uhlíku, kde společně cykloalkenylová skupina nebo kruh vytvořený substituenty R₂o a R21 mohou být substituovány jednímebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z (a) alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (b) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny (c) -SH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -SH skupiny, (d) -CN, (e) halogenu, (f) -CHO, (g) -NO2, (h) halogenalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (i) perfluoralkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku,

0) -NR8-R₉,

(k) =NNRgR₉, (O -NR7NR.8 R₉ ·, (m) -CO2R10, (n) -C(X)NR8R₉- (0) =N-OR₁₀, (P) =NR₁₀, (q) ~S(0)tRio, (r) -X'C(X)Rio, (s) (=X),

• · • · • · · · · · · · ·· · • ··· · · · ··· · · ·· · • · · · ·····

9 4 4 4 4 4 8 4 4 4 9 » *»· » » · ·»· · · *· · • « » 9 9 9 8 4 9

4944 44 44 4 4 94 44 (a) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (b) -SH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -SH skupiny, (c) -CN, (d) halogenu, (e) -CHO, (ť) -no₂, (g) halogenalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (h) perfluoralkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku,

V (i) -NRg Rs»', kde substituenty Rg a R<r jsou vybrán/z (i) atomu vodíku, (ii) alkanoylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (iii) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (iv) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku a je substituován 1 nebo 2 fenylovými substituenty, (v) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (vi) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (vii) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, arylu a alkoxykarbonylu, kde alkylová skupina má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (viii) alkenylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusík, (ix) alkynylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusíku, (x) -C(O)NRxRy, kde substituenty Rx a Ry jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (xi) alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (c) (d) (e) (ť) (g) (h) (0

SH-skuptnyZ....... ..... ......'------CN, halogenu,

-CHO,

-no₂, halogenalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomu uhlíku, perfluoralkoxy skupiny mající jeden až dvanáct afomů uhlíku,

-NRg-Ry·, kde substituenty Rg a R9- jsou vybráríz (i) atomu vodíku, (ii) (iii) (iv) /

alkanoylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, /

alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, alkoxykarbonylu, kde alkylová Část má jeden až dvanáct atomů uhlíku a je substituován 1 nebo 2 fenýlovými substituenty, /

(v) cykloalkylu majícího tři dvanáct atomů uhlíku, /

(vi) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (vii) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného 1, 2

Z nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z alkoxy skupiny mající jeden /

až dvanáct atoníů uhlíku, cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů /

uhlíku, arylualkoxy karbonylu, kde alkylová skupina má jeden až dvanáct atomů uhlíku, /

(viii) alkenylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík dvojné vazby uhlík-uhlík není přímp připojen na dusík, (ix) alkýnylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, /

^'výhradou spočívající v tom, že uhlík trojné vazby uhlík-uhlík není '^z přímo připojen na dusíku,

-C(O)NRxRy, kde substituenty Rx a Ry jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku,

-'(xi)·--afeoxy-skupiny mající jeden až dvanáet-atarnťnjkliku, (xii) arylu, a (xiii) arylu substituovaného 1, 2, 3,4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými z alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, alkanoyloxy skupiny, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů • · • φ uhlíku, alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, halogenu,

-OH s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, thioalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, perfluoralkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku,

-NR7R7',

-co₂r_I0,

-OSO2R11, a (=X) nebo substituenty R«· a R9- společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytvoří kruh vybraný ze (i) aziridinu, (ii) azetidinu, (iii) pyrrolidinu, (iv) piperidinu, (v) pyrazinu, (vi) morfolinu, (vii) ftalimidu, (viii) thiomorfolinu, a (ix) thiomorfolinsulfonu kde (i) - (ix) mohou být případně substituovány 1, 2 nebo 3 alkyly majícími jeden až dvanáct uhlíkových substituentů, (j) =nnr₈-r₉·, (k) -NRzNRs-Rs»·, (l) -CO2R8, (m) -C(X)NRsR₉-, (n) =N-ORs, (o) =NR«, (p) -StOjtRw, (q) -X'C(X)R₈, (=X), « · 4 4 4 ···*« · « «

V 4 · · » • * * · *« (r) (s) (t) (u) (v) (w)

-O-(CH₂)_q-Z-R_I0, kde substituent Rio je výše definován, index q je 1, 2 nebo 3 a Z je O nebo -S(O\-,

-OC(X)NR8-R₉·,

-oso₂r„, alkanoyloxy skupiny, kde alkylová skupina má jeden až dvanáct atomů uhlíku, -LbRbo, kde L_B je vybrán z (i) kovalentní vazby, (ii) -O-, (iii) -S(O>, a (iv) -C(X)-, a substituent R30 je vybrán z (i) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (ii) alkenylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na L_B, pokud L_B je jiné než kovalentní vazba, (iii) alkynylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na L_B, pokud L_B je jiné než kovalentní vazba, kde (i), (ii) a (iii) mohou být případně substituovány cykloalkylem majícím tři až dvanáct atomů uhlíku,

-OH s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, atomu uhlíku, halogenu, alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, thioalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku,

-NR8R9',

-0-(CH₂)_q-Z-Rio, alkoxykarbonylu, kde alkylová skupina má jeden až dvanáct atomů uhlíku, alkanoyloxy skupiny, kde alkylová skupina má jeden až dvanáct atomů uhlíku, ^3 » 0

000

-NR₇SO₂-(alkyl mající jeden až dvanáct atomů uhlíku),

-OSO₂-(alkyI mající jeden až dvanáct atomů uhlíku), arylu, a heterocyklů, (iv) arylu, (v) arylu substituovaného 1, 2, 3, 4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými z alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, halogenu,

-NO₂, a -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (vi) heterocyklů, a (vii) heterocyklů substituovaného 1, 2, 3, 4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými z alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, halogenu,

-NO₂, a -OH s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (x) -X'C(X)XRio, (y) -NHC(O)NHNH₂, (z) alkenylu majícího dva atomy uhlíku, (aa) -C(=NR₇)ORio, a (bb) -NR₇(X)NRs-R₉', ^20

V»

Rj₉ s výhradou spočívající v tom, že pokud substituent Rs je (9), pak L₃ je jiné než -NR₇- nebo -0-, přičemž dvojná vazba uhlík-uhlík má Z nebo E konfiguraci a substituenty R19, R20 a R₂i jsou nezávisle vybrány z (a) atomu vodíku, (10) 'Ví f « « · · · « ·

- ···· ·« *· ·· »·

A*V (b) halogenu, (c) alkoxykarbonylu, kde alkylová skupina má jeden nebo dvanáct atomů uhlíku, (d) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, a (e) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaný (i) alkoxy skupinou mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (ii) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (iii) -SH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -SH skupiny, (iv) -CN, (v) halogenu, (vi) -CHO, (vii) -NO2, (viii) halogenalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (ix) perfluoralkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (x) -NRb'R9', (xi) =NNR₈-R₉-, (xii) -NRvNRA·, (xiii) -CO2R10, (xiv) -C(X)NR«R₉, (xv) =N-ORio, (xvi) =NRio, (xvii) -S(0)tRio, (xviii) -X'C(X)Rio, (xix) (=X), (xx) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₀, (xxi) -OC(X)NRs-R₉-, (xxii) -LsRao, (xxiii) alkanoyloxy skupiny, kde alkylová skupina má jeden nebo dvanáct atomů uhlíku, (xxiv) -OSO2R11, a

9 4 9 9 4 9 4 4 9 4 4 8

9 9 9 9 9 9 9 9 9

278 ····........ ·· (c) alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (d) halogenu, (e) alkoxykarbonylu, kde alkylová skupina má jeden až dvanáct atomů uhlíku, a (f) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (19) perfluoralkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (20) arylu, a (21) heterocyklů, kde (20) a (21) mohou být případně substituovány 1, 2, 3, 4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými z (a) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (b) alkanoyloxy skupiny, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (c) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (d) alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (e) halogenu, (f) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (g) thioalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (h) perfluoralkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (i) -NR7R7', (j) -CO2R10, (k) -OSO2R11, a (0 (=x);

substituenty R₂, R₃ a R4 jsou nezávisle atom vodíku nebo substituent Rg nebo substituenty Ri a R₂ společně jsou -X -Y -Z -, kde X je -O- nebo -CH₂~, Y je -C(O)- nebo (C(Ri₂)(Ri₃))_v-, kde substituenty R12 a Rn jsou nezávisle atom vodíku nebo alkyl mající jeden až dvanáct atomů uhlíku a index v je 1, 2 nebo 3 a Z je vybrán z -CH₂-, -CH₂S(O)t-, -CH₂O-, -CH₂NR₇-, -NR₇- a -O-;

• · · 0

279 • · » 0 · 0 « « · · ·

L₂ je vybrán z (1) kovalentní vazby, (2) alkylenu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (3) alkylenu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z (a) spiroalkylu majícího tři až osm atomů uhlíku, (b) spiroalkenylu majícího pět nebo osm atomů uhlíku, (c) oxo skupiny, (d) halogenu, a (e) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (4) alkynylenu majícího dva až dvanáct atomů uhlíku, (5) -NR₇-, (6) -C(X)-, (7) -0-, a (8) -S(O)r; a substituent R5 je vybrán z (1) halogenu, (2) atomu vodíku, (3) -C(=NR₇)OR₁₀, (4) -CN, s výhradou spočívající v tom, že pokud substituent R5 je (1), (2) nebo (3) pak L2 je kovalentní vazba, (5) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (6) alkynylu majícího až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na L3, pokud L3 je jiné než kovalentní vazba, (7) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (8) heterocyklu, (9) arylu kde (5) - (9) mohou být případně substituovány 1,2, 3, 4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými z

280 r« »· »♦ *· »· ·*

9 999 9 9 9 999 9 9 99 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 99 (j) alkynylu majícího tri až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusík (6) -NRsC(X)NR9-, kde X je O nebo S a Rs a Rg jsou nezávisle vybrány z (a) atomu vodíku, (b) arylu, (c) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (d) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (e) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z arylu nebo cykloalkylu májích tři až dvanáct atomů uhlíku, (f) alkenylu majícího tri až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusík (g) alkynylu majícího tri až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusík (7) -X'C(X)-, kde X je výše definováno a X' je O nebo S, (8) -C(X)X'-, (9) -X'C(X)X-, kde X a X' jsou definovány výše a X je O nebo S, s výhradou spočívající v tom, že pokud Xje O, pak alespoň jeden z X' nebo X je O, (10) -NRsC(X)-, (11) -C(X)NRs-, (12) -NRsC(X)X'-, (13) -X'C(X)NR8-, (14) -SO₂NR8-, (15) -NRsSOi- a (16) -NRgSOiNRgkde (6) - (16) jsou kresleny se svými pravými konci připojenými na substituent Ra, který je vybrán z (1) -OH, (2) -OG, kde G je skupina chránící -OH, (3) -SH, • Φ φφ φ « φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφ φ*

275 φφ • Φ φ · · · φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφ φ* φφ φ · φ φ φ φ * φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ (4) -CO2R20, kde substituent R20 je atom vodíku nebo alkyl mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (5) alkoxykarbonylu, (6) -CN, (7) halogenu, (8) halogenalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (9) perfluoralkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (10) -CHO, (11) -NR7R7, kde substituent R7 je definován výše a substituent R7 je vybrán z (a) atomu vodíku, (b) arylu, (c) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (d) alkanoylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (e) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku (f) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku a je substituovaná 1 nebo 2 arylovými skupinami, (g) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (h) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z (i) arylu a (ii) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (i) alkenylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusík (j) alkynylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na dusík (12) -C(X)NR₈R₉, (13) -OSO2R11, kde substituent Ri 1 je vybrán z (a) arylu, (b) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (c) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (d) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného 1, 2, 3 nebo 4 halogenovými substituenty a

276 φφφ •φφφ ·· »* φφ ·· ♦ · • · · · * * φ · • Φ · · Φ Φ Φ · • · ΦΦΦΦΦ * · · • Φ Φ ΦΦΦΦ

ΦΦ «Φ ΦΦ ΦΦ (e) perfluoralkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (14) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (15) alkenylu majícího dva až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na Li, pokud Li je jiný než kovalentní vazba, (16) alkynylu majícího dva až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že uhlík trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojen na Li, pokud Li je jiný než kovalentní vazba, kde (14), (15) a (16) mohou být případně substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z (a) alkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (b) -OH, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -OH skupiny, (c) -SH, (d) thioalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, s výhradou spočívající v tom, že na stejný atom uhlíku nejsou připojeny dvě -SH skupiny, (e) -CN, (f) halogenu, (g) -CHO, (h) -NO₂, (i) halogenalkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (j) perfluoralkoxy skupiny mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, (k) -NR7R7', (l) =nnr₇r₇·, (m) -NR7NR7 R7, kde substituenty R7 a R7 jsou definovány výše a substituent R7je vybrán z (i) atomu vodíku, (ii) arylu, (iii) cykloalkylu majícího tři až dvanáct atomů uhlíku, (iv) alkanoylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (v) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku, (ví) alkoxykarbonylu, kde alkylová část má jeden až dvanáct atomů uhlíku

ΦΦ φφ φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φ φφφφ φφφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φ · φ· φ φ φφφ φφφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ

277 substituovaná 1 nebo 2 arylovými skupinami, (vii) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku, (viii) alkylu majícího jeden až dvanáct atomů uhlíku substituovaného 1 nebo

10-methoxy-9-(cyklohexylaminokarbonyl)-oxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5dihydro-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-difluormethoxy-5-[[3-(methylthio)methoxyjfenyl]-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-methoxy-5-( 1 -butyliden)-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-1 Η- [ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

10-methoxy-5-( 1 -methylpropyliden)-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-methoxy-5 -(but-3 -enyliden)-2,5-dihydro-5 -feny 1-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

10-methoxy-5-(pyridin-2-yl)methyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl- 1H[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

10-methoxy-5-(6-chlorpyridin-2-yl)methyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-methoxy-5-(4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-y l)methyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4trimethyl- 1Η-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-methoxy-5-(3-methylizoxazol-5-yl)methyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH[1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-methoxy-5-(5-methylizoxazol-3-yl)methyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin,

10-(bromdifluormethoxy)-5-fenyl-2,2-dimethyl-4-methylen-2,3,4,5-tetrahydro-lHchro meno[3,4-fjchinolin,

10-(bromdifluormethoxy)-2,5-dÍhydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

337

10-(difluormethoxy)-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-chlor-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro-lH-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-methoxy-7-methyl-9-methyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fj chinolin,

10-methoxy-7-acetyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-methyl-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -methylcyklohexen-3 -y 1)-1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-methoxy-7-methyl-5 -(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1H-2,5 -dihydro-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin,

10-methoxy-7-(2-ethenyl)-5-(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl- lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

335 ..........

10-methoxy-9-brom-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

10-methoxy-7-brom-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

10-methoxy-9-(3-propynyloxy)-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-methoxy-9-(3 -propenyloxy)-5 -(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 jbenzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-methoxy-9-ethoxy-5-(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro-[ 1 jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

10- methoxy-9-hydroxy-5-(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyI-5-(3-cyklohexenyl)- 1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-f]chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(l-methylcyklohexen-3-yl)-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-f] chinolin, (-) (5S,3'S)-9-hydroxy-5-[l-methyl-3-cyklohexenylJ-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fjchinolin, • · · · · * ·

331 (+) (5R,3'R)-9-hydroxy-5-[l-methyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro- 1Η-[ l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+) (5R,3'S)-9-hydroxy-5-[l-methyl-3-cyklohexenyl)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) (5S,3'R)-9-hydroxy-5-[ 1 -methyl-3-cyklohexenyl]- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5~ dihydro- lH-[ l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, rel-(5 S,3' R)-9-hydroxy-5-[ 1 -hydroxymethyl-3 -cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl2,5 -dihydro-1 Η- [ 1 Jbenzopyrano [3,4-f| chinolin, (+/-) (5 S,3 ’R) 2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5 -(1 -methylcyklohexen-3 yl)- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, rel-(5 S,3 'R)-9-hydroxy-5-[I-methoxymethyl-3 -cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl2.5- dihydro- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-chlor-9-hydroxy-5-(3,4-difluorfenyl)-2,2,4-trimethyl- lH-2,5-dihydro-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

10-chlor-9-hydroxy-5-(3,5-dichlorfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, (+)-(5R,3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fjchinolin, (+)-(5R, 3'R)2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-chlor-9-hydroxy-5-(3,5-dimethylfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin, n?/-(5S,3'R)-9-hydroxy-10-methoxy-5-[l-hydroxymethyl-3-cyklohexenylJ-2,2,4-trimethyl2.5- dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fJchinolin, • ·

330 ..........

10-chlor-9-hydroxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro-[ 1 Jbenzopyrano[3,4-f]chinolin, 10-chlor-9-hydroxy-5-(3-trifluormethylfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

10-ethyl-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl- 1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-ethoxy-2,5-dihydro-2,2,-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin, acetát 2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin-10-olu (ester),

10-(difluormethoxy)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH[ljbenzopyrano[3,4fjchinolin,

10-ethynyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-1 H-[ 1 Jbenzopyrano[3,4fjchinolin,

10-ethenyl-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-chlor-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-2,5-dihydro- líl-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+/-) 2,5-dihydro-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-fenyl- 1H-[1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-chlor-9-hydroxy-5-(3,4-difluorfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

10-chlor-9-hydroxy-5-(3,5-dichlorfenyl)-2,2,4-trimethyl- lH-2,5-dihydro-[ 1 ]benzopyrano[3,4fjchinolin, • · 99 • »

313 « » · · (+)-(5R, 3'S) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyI-5-(3-cyklopentenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (+)-(5R, 3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklopentenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-chlor-9-hydroxy-5 -(3,5 -dimethylfeny 1)-2,2,4-trimethyl-1H-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, rel (5S, 3'R)-9-hydroxy-10-methoxy-5-[l-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl]-2,2,4-trimethyl2,5 -dihydro-1 H-[ 1 jbenzopyrano [3,4-fjchinolin, (-) 2,5 (S)-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5 -(3 S-cyklopentenyl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) 2,5(S)-dihydro-9-hydroxy-10-chlor-2,2,4-trimethyl-5-(3R-cyklopentenyl)-lH[ 1 jbenzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-chlor-9-hydroxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[ljbenzopyrano[3,4-fjchinolin, 10-chlor-9-hydroxy-5-(3-trifluormethylfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-ethynyl-2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)- lH-[ l]benzopyrano[3,4fjchinolin a

10-ethyl-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

10. Sloučenina podle nároku 9 mající vzorec acetát 2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin-10-olu (ester),

10-methoxy-9-(cyklohexylaminokarbonyl)-oxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5dihydro-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10- methoxy-9-(allylaminokarbonyl)oxy-5 -(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5 -dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-difluormethoxy-5-[[3-(methylthio)methoxy]fenyl]-2,2,4-trimethyl-lH-2,5dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-methoxy-5-(l-butyliden)-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4fjchinolin,

Z 5-(benzylidenyl)-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethy 1-1H-2,5 -dihydro[ 1 Jbenzopyrano[3,4-ť]chinolin,

Z 5-(2,5-difluorbenzylidenyl)-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

Z 9-hydroxy-10-methoxy-5 -(2-piko!inylidenyl)-2,2,4-trimethyl-2,5 -dihydro-1H[ 1 Jbenzopyrano[3,4-fJchinolin,

10-methoxy-5-(l-methylpropyliden)-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fJchinolin,

10-methoxy-5-(but-3-enyliden)-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fJchinolin,

10-methoxy-5-(pyridin-2-yl)methyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH[ l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-methoxy-5-(6-chlorpyridin-2-yl)methyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-1H[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fJchinolin,

10-methoxy-5-(4,5-dimethyl-l,3-oxazol-2-yl)methyIiden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl1Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-ťjchinolin,

10-methoxy-5-(3-methylÍzoxazol-5-yl)methyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fJchinolin,

10-methoxy-5-(5-methylizoxazol-3-yl)methyliden-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-(bromdiťluormethoxy)-2,5-dihydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[lJbenzopyrano[3,4fjchinolin,

10-(difluormethoxy)-2,5-dÍhydro-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[ljbenzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-methoxy-7-methyl-9-methyI-5-(3-propenyl)-2,2,4-tri,methyl-lH-2,5-dihydro[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-methoxy-7-acetyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-methyl-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -methylcyklohexen-3-yl)- 1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-methoxy-7-methyl-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fj chinolin,

10-methoxy-7-(2-ethenyl)-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro[ l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-methoxy-9-brom-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyí-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

10-methoxy-7-brom-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4f]chinolin,

10-methoxy-9-(3-propynyIoxy)-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-1 H-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

10-methoxy-9-(3 -propenyloxy)-5-(3 -propenyl)-2,2,4-trimethyl-1H-2,5-dihydro[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

ΦΦ • * * t φ φ

• ·«<»

304 ·· φ

• ΦΦ · ♦ φ ** φφ • φ φ « • * φ φ • · · » φ « · · ·»* φφ φφ Φ· • * φ φ φ φ φ φ • » φ · φ « φ φ ·

U ΦΦ

10-methoxy-9-ethoxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin,

10- methoxy-9-hydroxy-5-(3-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-2,5-dihydro-[l]benzopyrano[3,4fjchinolin, (+/-) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-cyklohexenyl)-lH[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (+/-) 2,5 -dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-( 1 -methylcyklohexen-3 -yl)-1H[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, (-) (5 S,3'S)-9-hydroxy-5-[ 1 -methyl-3-cyklohexenyl] -10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro- lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (+) (5R,3 'R)-9-hydroxy-5 -[ 1 -methy 1-3 -cyklohexenyl] -10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5 dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f|chinolin, (+) (5R,3'S)-9-hydroxy-5-[l“methyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin, (-) (5 S,3'R)-9-hydroxy-5-[l -methyl-3 -cyklohexenyl]- 10-methoxy-2,2,4-trimethyl-2,5dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin, re/-(5S,3'R)-9-hydroxy-5-[l]-hydroxymethyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl2.5- dihydro-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolin, (+/-) (5S,3'R) 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(l-methylcyklohexen-3yl)-1 Η- [ 1 Jbenzopyrano [3,4-f]chinolÍn,

301

Φ φ · φ φ · · • · · φφφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ ·· φφ φφ φφ re/-(5S,3'R)-9-hydroxy-5-[l-methoxymethyl-3-cyklohexenyl]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl2.5- dihydro-1 Η-[ 1 ]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

10-(bromdifluormethoxy)-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fJ chinolin, [3 -(2,5-dihydro-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1 H-[ 1 Jbenzopyrano [3,4-fJchinolin-5-yl)fenylJ methylkarbonát,

10-ethoxy-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin,

11. Sloučenina podle nároku 2, kde substituent Ri je -Li-R_a, Li je kovalentní vazba a substituent Ra je alkyl mající dva až dvanáct atomů uhlíku, který může být případně substituován.

311

12. Sloučenina podle nároku 11 vybraná z:

13. Sloučenina podle nároku 2, kde substituent Ri je -Li-Ra, Li je kovalentní vazba a substituent Ra je alkenyl mající dva až dvanáct atomů uhlíku, který může být případně substituován.

14. Sloučenina podle nároku 13 vybraná z: 10-ethenyl-2,5-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-propenyl)-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

15. Sloučenina podle nároku 2, kde substituent Ri je -Li-Ra, Li je kovalentní vazba a substituent Ra je alkynyl mající dva až dvanáct atomů uhlíku, který může být případně substituován.

16. Sloučenina podle nároku 15 vybraná z:

17. Sloučenina podle nároku 2, kde substituent Ri je -Li-Ra, Li je kovalentní vazba a substituent Ra je -OH, halogen, heterocykl, -CN, -CO2H nebo -CHO.

18. Sloučenina podle nároku 17 vybraná z:

19. Sloučenina podle nároku 2, kde substituent Ri je -Li-Ra, Li/Ό a substituent Ra je alkenyl mající tri až dvanáct atomů uhlíku, který může být případně substituován.

20. Sloučenina podle nároku 19 vzorce

21. Sloučenina podle nároku 2, kde substituent Ri je -Li-Ra, Li je O a substituent Ra je alkynyl mající tři až dvanáct atomů uhlíku, který může být případně substituován.

22. Sloučenina podle nároku 21 vzorce

23. Sloučenina podle nároku 2, kde substituent Ri je -Li-Ra, Li je -X'C(X)X''-, X, X', a X jsou O.

24. Sloučenina podle nároku 23 vzorce

25. Sloučenina podle nároku 1 vzorce III nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory léčiv, přičemž substituenty Ri, R₂, R3, R4, R5, Ró a L₂ jsou definovány výše.

26. Sloučenina podle nároku 25, kde substituent Ri je -Li-Ra, Li je -O- a substituent R_A je alkyl mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, který může být případně substituován

316

27. Sloučenina podle nároku 26 vzorce 10-(bromdifluormethoxy)-5-fenyl-2,2-dimethyl-4-methylen-2,3,4,5-tetrahydro-lHchromeno[3,4-fjchinolin.

28. Sloučenina podle nároku 1 vzorce IV nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory léčiv, přičemž Y je dusík nebo IST/^O’) a substituenty Ri, R₂, R₃, R4, Rs, Ró a U jsou definovány výše.

29. Sloučenina podle nároku 28, kde substituent Ri je -Li-R_a, Li je -O- a substituent R_A je alkyl mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, který může být případně substituován.

30. Sloučenina podle nároku 29 vybraná z:

31. Sloučenina podle nároku 1 vzorce V « ·

317

ΒΒ «· « · · Β • 9 99 9

32. Sloučenina podle nároku 31, kde substituent Ri je -Li-Ra, Li je -O- a substituent Ra je alkyl mající jeden až dvanáct atomů uhlíku, který může být případně substituován.

33. Sloučenina podle nároku 32 vybraná z:

34. Sloučenina vybraná z:

0· 00

0 0 0 · • 0 0 ·

0 0 0 · 0

0 >0 0

0· 0« • · • * • 0

0 ·

318 • 000 • 00 • 0 • 0 0 0 • · · 0

0 0 0 00 • 0 0 ♦ · ·♦

35. Způsob selektivně modulovaných aktivačních, represivních, agonistických a antagonistických účinků glukokortiokoidních receptorů u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

36. Způsob ošetření zánětu a imunních, autoimunních a zánětlivých onemocnění u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování účinného množství sloučeniny podle nároku 1.