CZ20002896A3

CZ20002896A3 - Nové sloučeniny a jejich použití jako pozitivních modulátorů AMPA receptoru

Info

Publication number: CZ20002896A3
Application number: CZ20002896A
Authority: CZ
Inventors: Alex Haahr Gouliaev; Mogens Larsen; Thomas Varming; Claus Mathiesen; Tina Holm Johansen; Jorgen Scheel-Krüger; Gunnar M. Olsen; Elsebet Ostergaard Nielsen
Original assignee: Neurosearch A/S
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 1999-02-18
Publication date: 2001-01-17

Abstract

Nové sloučeniny obecného vzorce I, kde vazba znázorněná přerušovanou čárou může být jednoduchá, dvojná nebo není přítomna a jestliže vazba není přítomna, pak dusík je substituován atomem vodíku a substituentem R2; X představuje SO2, C=O nebo CH2; Y představuje -CH(R4)-, - N(R4)- nebo -N(R4)-CH2-, O; a ostatní substituenty R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 mají specifický význam. Sloučeniny jsou účinné jako pozitivní modulátory AMPA receptoru, například při léčbě poruch paměti nebo učení, psychotických poruch, sexuálních disfunkci, intelektuálních poruch, schizofrenie, deprese či autismu.

Description

NOVÉ SLOUČENINY A JEJICH POUŽITÍ JAKO POZITIVNÍCH MODULÁTORŮ

AMPA RECEPTORU

Tento vynález se týká nových sloučenin použitelných jako modulátory AMPA senzitivních glutamátových receptorů, farmaceutických přípravků obsahujících takové sloučeniny a jejich použití při terapiích.

Dosavadní stav techniky

L-Glutamát je hlavní excitační nervový mediátor v savčí centrální nervové soustavě, který aktivuje několik podtypů ionotropních a metabotropních receptorů. Ionotropní receptory se mohou rozdělit na tři podtypy, NMDA, AMPA a receptory kainatu, na základě strukturních a farmakologických odlišností.

Porucha glutamátergové neurotransmise byla prokázána při učení a ztrátě paměti pozorované v mnoha neurologických onemocněních jako např. Alzheimerova nemoc, senilní demence, mrtvice (McEntee and Crook, Psychopharmacology 111:391 - 401 (1993)). Je široce přijímaný názor, že učení a paměť se týká vyvolání dlouhodobé potenciace (LTP), která představuje stabilní zvýšení v synaptické síle a následující repetitivní vysoce frekvenční stimulace. Experimentální studie ukázaly, že zvýšení synaptické odezvy zprostředkované AMPA receptory zvyšuje indukci LTP (Arai and Lynch, Brain Research, 598:173 - 184 (1992)). Z výše uvedených důvodů mohou sloučeniny, které stimulují odezvy AMPA receptorů v mozku, indukovat zlepšení intelektuálního chování a výkonu.

Aktivování AMPA receptorů L-glutamátem nebo selektivním agonistou AMPA vede k prudké desenzibilizaci receptoru; tzn. kanál receptoru neklade odpor proti nepřetržité přítomnost agonisty. Díky tomu je možné získat zvýšení synaptické síly zmírněním desenzibilizace AMPA receptoru normálně vyvolaným endogenním nervovým mediátorem Lglutamátem.

V roce 1990 Ito a spol. publikovali (J. physiol., 424:533 - 543), že nootropní lék aniracetam (Y-anizoyl-2-pyrrolidin) zvyšuje toky AMPA indukovaných oocytů injektovaných s mozkovou mRNA krysy. V další studii bylo publikováno, že l-(l,3-benzodioxol-5ylkarbonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, sloučenina, která zvětšuje synaptickou transmisi zprostředkovanou AMPA receptory, je účinná při zlepšování paměti u zvířat sloužících k *“ experimentům při velmi vysokých dávkách 120 mg/kg (Staubli et al., Proč. Nati. Acad. Sci.

USA, 91:11158-11162 (1994)).

• ·

Cyklothiazid benzothiadiazidu je účinný a efektivní modulátor toku AMPA receptorů in vitro než aniracetam (Johansen et al., Mol. Pharmacol. 48:946 - 955 (1995)). Účinek cyklothiazidu na kinetické vlastnosti toků AMPA receptorů se má odlišný mechanismus než aniracetam (Partin et al., J. Neuroscience 16:6634-6647 (1996)). Nicméně cyklothiazid nemá terapeutickou účinnost pro modulaci AMPA receptorů, jelikož nemůže přejít hematoencefalickou bariéru a po periferní aplikaci. Známé sloučeniny mají nižší účinnost, protože při aplikování vyšších dávek kladou vysoké nároky na rozpustnost.

Dosavadní stav techniky

Patent US číslo 5,488,049 publikuje použití derivátů benzothiadiazidu k ošetření onemocnění paměti a učení. Sloučeniny jsou strukturně velmi podobné sloučeninám předloženého vynálezu. Nicméně sloučeniny předloženého vynálezu vykazují větší potenciaci při nižších koncentracích. (Obr. 3 patentu US číslo 5,488,049)

Patent US číslo 4,184,039 publikuje benzothiadiazidy pro použití při podpoře růstu vlasů.

Patent DE číslo 1470316 publikuje způsob výroby některých benzothiadiazidů pro použití jako aditiv v lázních pro galvanické zinkování.

V Synthesis (10), 183, str. 851 je popsán způsob přípravy benzothiadiazin-l,l-dioxidů. Sloučeniny jsou popsány jako účinné antihypertenzívní a antimikrobiální činidla.

V J. Med. Chem. (15, č.4), 1972. Str. 400 - 403 jsou zkoumány benzothiadiazin-1,1dioxidy pro své konstanty π-substituentů jako studie strukturní aktivity pro antihypertenzívní aktivitu.

WO 9812185 popisuje benzothiadiaziny jiných struktur než jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Záměr předloženého vynálezu je poskytnout pozitivní modulátory AMPA, které jsou účinné při ošetření onemocnění nebo poruch u savců, včetně lidí, a zvláště při ošetření onemocnění a poruch, které jsou vnímavé na modulaci AMPA receptorů v mozku.

• ·

I

Další záměr předloženého vynálezu je poskytnout způsob ošetření onemocnění nebo poruch savců, včetně lidí, citlivých na modulátory AMPA receptorů, které zahrnují podání, při potřebě takového ošetření, sloučeniny předloženého vynálezu savci.

Třetí záměr předloženého vynálezu je poskytnout nové farmaceutické přípravky pro ošetření onemocnění nebo poruch savců, včetně lidí, citlivých na modulátory AMPA.

Další záměry předloženého vynálezu budou odborné veřejnosti z následujícího popisu zřejmé.

Podstata vynálezu

Vynález, kromě jiného, zahrnuje následující samotné nebo v kombinaci:

Sloučeninu znázorněnou obecným vzorcem:

kde vazba znázorněná přerušovanou čarou může být jednoduchá, dvojná vazba nebo není přítomna; a jestliže vazba není přítomna, pak dusík je substituován atomem vodíku a substituentem R²;

X představuje SO₂ nebo C=O nebo CH₂;

Y představuje -CH(R⁴)-, -N(R⁴)- nebo -N(R⁴)-CH₂-, O;

R² představuje atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, aryl, benzyl;

CO-R⁹, kde

substituent R⁹ představuje alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl; nebo

R² společně se substituentem R³ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují

4-členný až 7-členný kruh případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny nebo thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylová skupiny;

R³ představuje atom vodíku, cykloalkyl, alkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, kyanoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupinu, acyl, alkyl-NR¹³R¹⁴, alkyl-S-R¹³ kde substituenty R¹³ a R¹⁴ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl; nebo substituenty R¹³ a R¹⁴ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují 3-člennou až 8-člennou heterocyklickou kruhovou strukturu;

Karbocyklický 7-členný až 12-členný kruh případně substituovaný halogenem, alkylem, hydroxy skupinou nebo alkoxy skupinou; nebo

Heterocyklický 3-členný až 8-členný kruh případně substituovaný halogenem, alkylem, hydroxy skupinou nebo alkoxy skupinou; a případně heterocyklický kruh je kondenzován na aryl;

Benzyl, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, cykloalkylu, alkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny nebo thio skupiny, halogenalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny, alkylamino skupiny;

Aryl, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, cykloalkylu, alkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny nebo thio skupiny, halogenalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny, alkylamino skupiny; nebo

R³ společně se substituentem R² nebo R⁴ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují 4-členný až 7-členný kruh případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny nebo thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny.

R⁴ představuje atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, -CO-R¹⁰ nebo CO2R¹⁰, kde substituent R¹⁰ představuje atom vodíku, cykloalkyl, alkyl, aryl nebo benzyl; nebo

R⁴ společně se substituentem R³ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují 4členný nebo 7-členný kruh případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny nebo thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny.

R⁵ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl,

-SO₂-NRⁿR¹², kde substituenty R¹¹ a R¹² nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹¹ a R¹² společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklické 3-členné až 8-členné kruhové struktury případně substituované halogenem, alkylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂-alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl;

R⁶ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, kyano skupinu, kyanoalkyl, nitro skupinu, alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupiny, halogenalkyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl, cyklohalogenalkyl,

-NR¹⁵R¹⁶, NHSO2-R¹⁵, NHSO2-aryl, kde aryl je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, cykloalkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, CF3, OCF3, NO₂, arylu;

• ·

Aryl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu, alkoxy skupiny, halogenalkylu, halogenalkoxy skupiny, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu nebo amino skupiny;

HET případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu, alkoxy skupiny, halogenu, halogenalkylu, halogenalkoxy skupiny;

-(alkyl)_m-S-R¹⁵; -(alkyl)m-SO-R¹⁵; -(alkyl)m-SO₂-R¹⁵; -(alkyl)m-SO2OR¹⁵; -(alkyl)mSO₂-NR¹⁵R¹⁶; -(alkyl)m-NHCOR¹⁵; -(alkyl)m-CONR¹⁵R¹⁶; -(alkyl)m-CR'=NOR; (alkyl)m-CO-R¹⁵; -(alkyl)m-CO₂-R¹⁵, kde index m je 0 nebo 1; a substituenty R'a R” nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, benzyl; a substituenty R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁵ a R¹⁶ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

R⁷ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, kyano skupinu, nitro skupinu, nitroalkyl; alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupinu, halogenalkyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl, cyklohalogenalkyl,

-NR¹⁷R¹⁸, NHSO2-R¹⁷, NHSO2-aryl, kde aryl je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, cykloalkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, CF₃, OCF₃, NO₂, arylu;

Ί ·· 9· • 99 9

9 99 • · · 9

9 9

9999 99 ·

-(alkyl)_m-S-R¹⁷; -(alkyl)m-SO-R¹⁷;-(alkyl)m-SO₂-R¹⁷; -(alkyl)m-SO2OR¹⁷; -(alkyl)mSO₂-NR¹⁷R¹⁸; -(alkyl)m-NHCOR¹⁷; -(alkyl)m-CONR¹⁷R¹⁸; -(alkyl)m-CR'=NOR; (alkyl)m-CO-R¹⁷; -(alkyl)m-CO₂-R¹⁷, kde index m je 0 nebo 1; a substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, benzyl; a substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

HET případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, arylu, -S-alkylu, -S-arylu, SO-alkylu, SO-arylu, SO₂-alkylu, SO₂-arylu, SO₂NR¹⁷R¹⁸;

Aryl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, halogenalkylu, amino skupiny, NHCO-alkylu, nitro skupiny, OCF₃, SO₂-NR’⁷R¹⁸, kde substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂-alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzován na aryl;

nebo ·« φφ • · · • · φφ

ΦΦΦ φφφφ φφ φ φφ e · φ φ • ΦΦΦ · · φ ·

ΦΦΦ φ Φ 9 · ·· ΦΦΦ Φφ φ

ΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

R⁷ společně se substituentem R⁶ nebo společně se substituentem R⁸ formují 5-členný až 7-členný kruh mající jednu z následujících struktur -O-(CH₂)_n-O-; kde index n je 1, 2 nebo 3; -SO₂-NR-(CH₂)„-, kde index n je 1 nebo 2; -SO-NR-(CH₂)„-, kde index n je 1 nebo 2; -SO₂-(CH₂)„-, kde index n je 2 nebo 3; -SO-(CH₂)„-, kde index n je 2 nebo 3; CO-CH=CH-NH; -CO-CH=CH-O-; -CO-(CH₂)_n-NH-, kde index n je 1 nebo 2; -CONH-(CH₂)_n, kde index n je 1 nebo 2; -CO-(CH₂)₂-O-; -O-(CH₂)„-O-; kde index n je 1, 2 nebo 3;

R⁸ představuje atom vodíku, alkyl, alkoxy skupinu, hydroxyalkyl, halogen, halogenalkyl, CN, kyanoalkyl, nitro skupinu, nitroalkyl;

Aryl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, CF3, OCF3, NO₂, alkyl, cykloalkyl, alkoxy skupiny;

HET případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, CF3, OCF3, NO₂, alkylu, cykloalkylu, alkoxy skupiny;

-(alkyl)_m-S-R¹⁹; -(alkyl)m-SO-R¹⁹;-(alkyl)m-SO₂-R¹⁹; -(alkyl)m-SO2O-R¹⁹; -(alkyl)mSO₂-NR¹⁹R²⁰; -(alkyl)m-NHCOR¹⁹; -(alkyl)m-CONR¹⁹R²⁰; -(alkyl)m-CR =NOR; (alkyl)m-CO-R¹⁹; -(alkyl)m-CO₂-R¹⁹, kde index m je 0 nebo I; a substituenty Ra R” nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, benzyl; a substituenty R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁹ a R²⁰ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

jestliže přerušovaná čára ve vzorci I představuje dvojnou vazbu a X představuje SO₂ a Y představuje NH a sloučenina je monosubstituovaná, pak sloučenina není

• 0 0 • 0 0 ·· 00 • 0 0

0 00 mono substituovaná substituentem R³ představujícím OCH₃, methyl, pentyl, t-butyl, aminofenyl, 2-fenylethylen, fenethyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, nomorbornylén, benzyl, thienyl, furyl, aryl, aryl substituovaný 4-methylem, 4-methoxy skupinou, 4-chlorem, 4-nitro skupinou nebo 3-nitro skupinou;

a pokud sloučenina je disubstituovaná substituentem R³, kterým je methyl, pak substituent R⁵ není Cl, CH3; nebo pak substituent R⁷ není F, Cl, Br, I, CH3, CF₃, nitro skupina, SO₂N(CH₃)₂; nebo pak substituent R⁶ není Cl, Br, CH₃, CF₃, ethyl, methoxy skupina; nebo pokud substituent R⁷ je chlor, pak substituent R³ není ethyl, butyl, sec-butyl, tbutyl, cyklobutyl, 2,2-dimethylpropyl, fenyl;

a pokud sloučenina je disubstituovaná, pak není disubstituovaná substituentem R⁶ =

OMe, R³ = ethyl; R⁶ = methyl, R³ = propyl; R⁷ = SO2NH2, R⁶ = Cl; R⁷ = SO2NH₂, R³ = fenyl; R⁷ = Br, R³ = fenyl;

A jestliže sloučenina je trisubstituovaná, pak není R³ = CH3, R⁵ = NO2, R⁷ = Cl; R³ = CH3, R⁶ = NO2, R⁷ = Cl; R³ = CH3, R⁵ = NH2, R⁷ = Cl;

A jestliže přerušovaná čára ve vzorci I představuje jednoduchou vazbu a X představuje SO₂ a Y představuje NH

Pak sloučenina není disubstituovaná substituenty R⁷ nebo R⁶, které jsou chlor a substituentem R , který je alkyl, cyklobutyl, cyklopropyl, cyklohexyl, cyklohexen, norbornylén, norbornanyl, ethylthiomethyl, ethyloxymethyl, ethyloxyethyl, methyloxymethyl, methylamino skupina, 2-chlorethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trifluormethyl, amino skupina;

a sloučenina není trisubstituovaná substituenty R³, který je CH₃ a R⁵ = izopropyl, R⁷ = F; R⁵ = ethyl, R⁷ = Cl; R⁵ = propyl, R⁷ = Cl; R⁵ = ethyl, R⁷ = F; R⁵ = methyl, R⁷ = Cl; R⁵ = ethyl, R⁷ = methyl; R⁵ = Cl, R⁷ = methyl; R⁵ = methyl, R⁷ = Cl; R⁴ = methyl, R⁵ = ethyl; nebo trisubstituovaná substituenty R⁴ = methyl, R⁵ = methyl, R⁷ = F;

Farmaceutický přípravek obsahující terapeuticky účinné množství výše uvedené sloučeniny společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty;

Použití sloučeniny, která je znázorněná obecný vzorcem

*· ·· φφ ··

kde vazba znázorněná přerušovanou čarou může být jednoduchá, dvojná vazba nebo není přítomna; a jestliže není přítomna vazba, pak dusík je substituován atomem vodíku a substituentem R²;

X představuje SO₂ nebo C=O nebo CH₂;

Y představuje -CH(R⁴)-, -N(R⁴)- nebo -N(R⁴)-CH₂-, O;

R² představuje atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, aryl, benzyl;

CO-R⁹, kde substituent R⁹ představuje alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl; nebo

4-členný až 7-členný kruh případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny nebo thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny;

R³ představuje atom vodíku, cykloalkyl, alkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, kyanoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupinu, acyl, alkyl-NR.¹³R¹⁴, alkyl-S-R¹³ kde substituenty R¹³ a R¹⁴ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl; nebo substituenty R¹³ a R¹⁴ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují 3-člennou až 8-člennou heterocyklickou kruhovou strukturu;

• ·· # · · · • · · ·· ·« • 9 9 • · ·« • · · ···· ··

9 9

9 9 9

R⁵ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl,

-SO₂-NRⁿR¹², kde substituenty R¹¹ a R¹² nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R a R společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklické 3-členné až 8-členné kruhové struktury případně substituované halogenem, alkylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂-alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl;

R⁶ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, kyano skupinu, kyanoalkyl, nitro skupinu, alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupinu, halogenalkyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl, cyklohalogenalkyl,

-NR¹⁵R¹⁶, NHSO2-R¹⁵, NHSO2-aryl, kde aryl je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, cykloalkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, CF₃, OCF3, NO₂, arylu;

-(alkyl)_m-S-R¹⁵; -(alkyl)m-SO-R¹⁵; -(alkyl)m-SO₂-R¹⁵; -(alkyl^-SOjO-R¹⁵; -(alkyl)mSO2-NR¹⁵R¹⁶; -(alkyl)m-NHCO-R¹⁵; -(alkyl)_m-CONR¹⁵R¹⁶; -(alkyl)m-CR'=NOR; (alkyl)m-CO-R¹⁵; -(alkyl)m-CO₂-R¹⁵, kde index m je 0 nebo 1; a substituenty R a R” nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, benzyl; a

»«	··	• · ·	··	··
• ·	•	* · «	«	•	«	• ·
•	• ··	• ·	•	•	•	• ·

•	• ·	• ·	•	•	•	• ·
• ·· ·	• ·	• · ·	··	• ·		··

substituenty R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁵ a R¹⁶ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

-(alkyl)_m-S-R¹⁷; -(alkyl)m-SO-R¹⁷;-(alkyl)m-SO₂-R¹⁷; -(alkyl)m-SO2O-R¹⁷; -(alkyl)mSO₂-NR¹⁷R¹⁸; -(alkyl)m-NHCOR¹⁷; -(alkyl)m-CONR¹⁷R¹⁸; -(alkyl)m-CR'=NOR; (alkyl)m-CO-R¹⁷; -(alkyl)m-CO₂-R¹⁷, kde index mje 0 nebo 1; a substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, benzyl; a substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

HET případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio ·· φφ > · φ

ΦΦΦ· φφφφ ··

Φ· φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φφ ·Φ skupiny, arylu, -S-alkylu, -S-arylu, SO-alkylu, SO-arylu, SOí-alkylu, SO₂-arylu, SO₂NR¹⁷R¹⁸;

Aryl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, halogenalkylu, amino skupiny, NHCO-alkylu, nitro skupiny, OCF₃, SO₂-NR¹⁷R¹⁸, kde substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂-alkylem, SO₂-arylem, SCh-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzován na aryl;

nebo

R⁷ společně se substituentem R⁶ nebo společně se substituentem R⁸ formují 5-členný až 7-členný kruh mající jednu z následujících struktur -O-(CH₂)_n-O-; kde index n je 1, 2 nebo 3; -SO2-NR-(CH₂)_n-, kde index n je 1 nebo 2; -SO-NR-(CH₂)_n, kde index n je 1 nebo 2; -SO₂-(CH2)_n-, kde index n je 2 nebo 3; -SO-(CH2)n-> kde index n je 2 nebo 3; CO-CH=CH-NH-; -CO-CH=CH-O-; -CO-(CH₂)₁₁-NH-, kde index n je 1 nebo 2; -CONH-(CH₂)_n, kde index n je 1 nebo 2; -CO-(CH₂)2-O-; -O-(CH₂)n-O-; kde index n je 1, 2 nebo 3;

Aryl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, CF₃, OCF₃, NO₂, alkyl, cykloalkyl, alkoxy skupiny;

HET případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, CF₃, OCF₃, NO₂, alkylu, cykloalkylu, alkoxy skupiny;

«0

0

0 *0 ·· • 000 • · 0

0 0

0000 00

0*0 • 0 00 • 0 0 0

0 0 0

0 0·

-(alkyl)_m-S-R¹⁹; -(alkyl)m-SO-R¹⁹;-(alkyl)ra-SO₂-R¹⁹; -(alkyl)m-SO2O-R¹⁹; -(alkyl)mSO₂-NR¹⁹R²⁰; -(alkyl)m-NHCOR¹⁹; -(alkyl)m-CONR¹⁹R²⁰; -(alkyl)m-CR'=NOR; (alkyl)m-CO-R¹⁹; -(alkyl)m-CO₂-R¹⁹, kde index mje 0 nebo 1; a substituenty R a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, benzyl; a substituenty R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁹ a R²⁰ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

pro výrobu léčivého přípravku pro ošetření poruch a onemocnění odpovědných za modulaci komplexu AMPA receptoru.

Způsob pro ošetření poruch a onemocnění citlivých na modulaci komplexu AMPA receptoru, přičemž je aplikováno terapeuticky účinné množství sloučeniny znázorněné obecným vzorcem

R³ kde vazba znázorněná přerušovanou čarou může být jednoduchá, dvojná vazba nebo není přítomna; a jestliže vazba není přítomna, pak dusík je substituován atomem vodíku a substituentem R²;

Φ· Φ· φ · V φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ

X představuje S0₂ nebo C=O nebo CH₂;

Y představuje -CH(R⁴)-, -N(R⁴)- nebo -N(R⁴)-CH₂-, O;

R² představuje atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, aryl, benzyl;

ΦΦ ·· • * · • φφφ • φ • · φφφφ φφ φφ • · • φ φ · φ • φ φ φφ «φ φ« φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ *♦ φφ

R³ společně se substituentem R² nebo R⁴ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeni, formují 4-členný až 7-členný kruh případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny nebo thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylová skupiny.

R⁵ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl,

• · • · • ·

-NR¹⁵R¹⁶, NHSO2-R¹⁵, NHSO₂-aryl, kde aryl je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, cykloalkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, CF₃, OCF₃, NO₂, arylu;

-(alkyl)_m-S-R¹⁵; -(alkyl)m-SO-R¹⁵; -(alkyl)ra-SO₂-R¹⁵; -(alkyl)M-SO2O-R¹⁵; -(alkyl)mSO₂-NR¹⁵R¹⁶; -(alkyl)_m-NHCO-R¹⁵; -(alkyl)m-CONR¹⁵R¹⁶; -(alkyl)m-CR'=NOR”; (alkyl)_m-CO-R¹⁵; -(alkyl)_m-CO₂-R¹⁵, kde index m je 0 nebo 1; a substituenty R a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, benzyl; a substituenty R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁵ a R¹⁶ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-ělennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

• · · • · · • · ·· • · · · • · · • · · · · · <2 ,

R představuje atom vodíku, halogen, alkyl, kyano skupinu, nitro skupinu, nitroalkyl; alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupinu, halogenalkyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl, cyklohalogenalkyl,

-NR¹⁷R¹⁸, NHSO2-R¹⁷, NHSCh-aryl, kde aryl je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, cykloalkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, CF₃, OCF₃, NO2, arylu;

-(alkyl)_m-S-R¹⁷; -(alkyl)m-SO-R¹⁷;-(alkyl)]n-SO₂-R¹⁷; -(alkyl)m-SO2O-R¹⁷; -(alkyl)mSO₂-NR¹⁷R¹⁸; -(alkyl)m-NHCOR¹⁷; -(alkyl)m-CONR¹⁷R¹⁸; -(alkyl)m-CR =NOR ; (alkyl)m-CO-R¹⁷; -(alkyl)m-CO₂-R¹⁷, kde index m je 0 nebo 1; a substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, benzyl; a substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

Aryl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, halogenalkylu, amino skupiny, NHCO-alkylu, nitro skupiny, OCF₃, SO2-NR R , kde substituenty R a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ·· ·· • · · · · · ♦ · · · · 9 ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂-alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzován na aryl;

nebo

R⁷ společně se substituentem R⁶ nebo společně se substituentem R⁸ formují 5-členný až 7-členný kruh mající jednu z následujících struktur -O-(CH₂)n-O-; kde index n je 1, 2 nebo 3; -SO₂-NR-(CH₂)n-, kde index n je 1 nebo 2; -SO-NR-(CH₂)„, kde index n je 1 nebo 2; -SO₂-(CH₂)_n-, kde index n je 2 nebo 3; -SO-(CH₂)„-, kde index n je 2 nebo 3; CO-CH=CH-NH-; -CO-CH=CH-O-; -CO-(CH₂)_n-NH-, kde index n je 1 nebo 2; -CONH-(CH₂)„, kde index n je 1 nebo 2; -CO-(CH₂)₂-O-; -O-(CH₂)_n-O-; kde index n je 1, 2 nebo 3;

HET případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, CF3, OCF₃, NO₂, alkylu, cykloalkylu, alkoxy skupiny;

-(alkyl)_m-S-R¹⁹; -(alkyl)m-SO-R^I9;-(alkyl)m-SO₂-R¹⁹; -(alkyl)m-SO2O-R¹⁹; -(alkyl)mSO₂-NR¹⁹R²⁰; -(alkyl)m-NHCOR¹⁹; -(alkyl)m-CONR^I9R²⁰; -(alkyl)m-CR'=NOR; (alkyl)m-CO-R¹⁹; -(alkyl)m-CO₂-R¹⁹, kde index m je 0 nebo 1; a substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, benzyl; a substituenty R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁹ a R²⁰ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně ·· » · · • · 4 • · • · >··· « • ·· substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

Podrobný popis vynálezu

Vynález poskytuje nové sloučeniny výše uvedeného vzorce I.

Výhodná provedení vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce I, kde

R² představuje atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, aryl, benzyl; nebo

5-členný až 6-členný kruh případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny nebo thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny;

R³ představuje atom vodíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkyl, halogenalkyl, alkoxy skupinu, a karbocyklický 7-členný až 10-členný kruh; heterocyklický 5-členný až 6-členný kruh; benzyl; aryl;

nebo substituent R³ společně se substituentem R² nebo R⁴ formuje 5-členný až

6-členný kruh;

R⁴ představuje atom vodíku, alkyl, nebo substituent R⁴ společně se substituentem R³ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeni, formují 5-členný až 6-členný kruh; případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino » 00 • 0

0 00 • · 0 skupiny nebo thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny.

0 0 00

R⁵ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl,

-SO₂-NRⁿR¹², kde substituenty R¹¹ a R¹² nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹¹ a R¹² společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 5-člennou až 6-člennou kruhovou strukturu;

R⁶ představuje atom vodíku, Br, F, I, cykloalkyl, alkyl, alkoxy skupinu, alkoxyalkyl, fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, alkoxy skupiny;

HET;

-S-R¹⁵; -SO-R¹⁵; -SO2-R¹⁵; -SO2O-R¹⁵; -SO2-NR¹⁵R¹⁶; -NHCO-R¹⁵; CONR¹⁵R¹⁶; CR'=NOR; -CO-R¹⁵; -CO2-R¹⁵, kde substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl; a substituenty R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁵ a R¹⁶ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, fenylem, benzylem, SO₂-alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

R⁷ představuje φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ • · · • · φ« • · • φ · atom vodíku, Br, F, I, alkyl, kyano skupinu, kyanoalkyl, nitro skupinu, nitroalkyl; alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupinu, halogenalkyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl, cyklohalogenalkyl, -(alkyl)_m-NR¹⁷R¹⁸, NHSO2-R¹⁷, -S-R¹⁷; -SO-R¹⁷; -SO2-R¹⁷; SO2O-R¹⁷; -SO2-NR¹⁷R¹⁸; -NHCOR¹⁷; -CONR¹⁷R¹⁸; -CR'=NOR ; -CO-R¹⁷; -CO₂R¹⁷, kde substituenty Ra R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl; a substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou alkylem, SO₂-alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

HET případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, fenylu, SO₂NR¹⁷R¹⁸;

Fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, halogenu, halogenalkylu, amino skupiny, NHCO-alkylu, nitro skupiny, OCF₃, -SO₂-NR¹⁷R¹⁸, kde substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, SO₂-alkylem, SO₂-arylem, SO₂benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzován na aryl; nebo

R⁷ společně se substituentem R⁶ nebo společně se substituentem R⁸ formují 5-členný až

7-členný kruh mající jednu z následujících struktur -O-(CH₂)„-O-; kde index n je 1, 2 nebo 3; -SO₂-NR-(CH₂)„-, kde index n je 1 nebo 2; -SO-NR-(CH₂)„, kde index n je 1 nebo 2; -SO₂-(CH₂)„-, kde index n je 2 nebo 3; -SO-(CH₂)_n-, kde index n je 2 nebo 3; CO-CH=CH-NH-; -CO-CH=CH-O-; -CO-(CH₂)„-NH-, kde index n je 1 nebo 2; -CO• Β Β Β > · Β

Β ΒΒΒ

NH-(CH₂)_n, kde index η je 1 nebo 2; -CO-(CH₂)₂-O-; -O-(CH₂)„-O-; kde index n je 1, 2 nebo 3;

Fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu, alkoxy skupiny;

HET;

-S-R¹⁹; -SO-R¹⁹;-SO2-R¹⁹; -SO2O-R¹⁹; -SO2-NR¹⁹R²⁰; -NHCOR¹⁹; -CONR¹⁹R²⁰; CR -NOK ; -CO-R¹⁹; -CO2-R¹⁹, kde substituenty Ra R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl; a substituenty R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁹ a R²⁰ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, fenylem, benzylem, SO₂-alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

jestliže X představuje SO₂ a Y představuje N a přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu, pak buď substituent R⁷ nebo R⁶ je chlor, pokud substituenty R², R⁴, R⁵, R⁸ a zbývající substituenty R⁶ a R⁷ jsou všechny atom vodíku; a za předpokladu, že substituent R³ může představovat CH3 pouze pokud substituent R⁵ je atom vodíku nebo substituent R⁷ není sulfamoyl;

a jestliže X představuje SO₂ a Y představuje N a přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, pak buď substituent R⁷ anebo R⁶ je chlor, kdy substituenty R², R⁴, R⁵, R⁸ a zbývající substituenty R⁶ a R⁷ jsou všechny atom vodíku; a za předpokladu, že substituenty R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nejsou všechny atom vodíku; a za předpokladu, že sloučenina není disubstituovaná substituentem R³, který je CH3, pokud substituent R⁷ je fluor, brom, jod, CF3, CH₃, NO₂, SO₂N(CH₃)₂ nebo substituent R⁶ je brom, CF3, CH3, ethyl, methoxy skupina; nebo susbstituent R⁵ je chlor, CH3; nebo substituent R⁸ je chlor; a za předpokladu, že sloučenina není

3-ethyl-6-methoxy-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid;

-propyl-6-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

-ethyl-6-methoxy-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

3-fenyl-7-brom-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-fenyl-7-sulfamoyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid;

5-brom-7-chlor-3 -methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

5-jod-7-chlor-3 -methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

5- nitro-7-chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

6- nitro-7-chlor-3 -methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;nebo

6-amino-7-chlor-3 -methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

Výhodnější provedení vynálezu je sloučenina výše uvedeného vzorce I, kde

R² představuje atom vodíku, alkyl, cykloalkyl; nebo

R² společně se substituentem R³ formuje

5-členný až 6-členný kruh; případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny nebo thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny;

R³ představuje atom vodíku, cykloalkyl, alkyl, halogenalkyl, alkoxy skupinu, a karbocyklieký 7členný až 10-členný kruh; heterocyklický 5-členný až 6-členný kruh; benzyl; aryl; nebo

R³ společně se substituentem R² nebo R⁴ formuje 5-členný až 6-členný kruh; případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny nebo thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny.

9

9 • · • ·

999 9

99 • 9 9 9

9 9 9

9 9 ·

A další výhodné provedení je, kde

R⁴ představuje atom vodíku, alkyl, nebo společně se substituentem R³ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují 5-členný až 6-členný kruh; případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny nebo thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny.

A další výhodné provedení je, kde

R⁵ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl,

-SO₂-NR^HR¹², kde substituenty R¹¹ a R¹² nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹¹ a R¹² společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu;

A další výhodné provedení je, kde

R⁶ představuje atom vodíku, halogen, cykloalkyl, alkyl, alkoxy skupinu, alkoxyalkyl,

Aryl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, alkoxy skupiny;

HET;

-S-R¹⁵; -SO-R¹⁵; -SO2-R¹⁵; -SO2O-R¹⁵; -SO2-NR¹⁵R¹⁶; -NHCO-R¹⁵; CONR¹⁵R¹⁶; CR-NOR ' ; -CO-R¹⁵; -CO2-R¹⁵, kde substituenty R'a R” nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl; a substituenty R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁵ a R¹⁶ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, fenylem, benzylem,

• · • · • · ·

φφ φφ • φ * φ • · φ φ φ φ φ · • φ φ ·

SO₂-alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

A další výhodné provedení je, kde R⁷ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, kyano skupinu, kyanoalkyl, nitro skupinu, alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupinu, halogenalkyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl, cyklohalogenalkyl, -(alkyl)_ra-NR¹⁷R¹⁸, NHSO2-R¹⁷, -S-R¹⁷; -SO-R¹⁷; -SO2-R¹⁷; SO2O-R¹⁷; -SO2-NR¹⁷R¹⁸; -NHCOR¹⁷; -CONR¹⁷R¹⁸; -CR'=NOR ; -CO-R¹⁷; -CO₂kde substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl; a substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou alkylem, SO₂-alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

7-členný kruh mající jednu z následujících struktur -O-(CH₂)_n-O-; kde index n je 1, 2

ΦΦ φφ • φ φ • φφφ φφφ φφφ ΦΦ· φ φφ φφ φφ φ · φ « • · « φ φ φ φ φ • φ φ φ φφ φφ nebo 3; -SO₂-NR-(CH₂)„-, kde index n je 1 nebo 2; -SO-NR-(CH₂)_n, kde index n je 1 nebo 2; -SO₂-(CH₂)„-, kde index n je 2 nebo 3; -SO-(CH₂)„-, kde index n je 2 nebo 3; CO-CH=CH-NH-; -CO-CH=CH-O-; -CO-(CH₂)„-NH-, kde index n je 1 nebo 2; -CONH-(CH₂)_n, kde index n je 1 nebo 2; -CO-(CH₂)₂-O-; -O-(CH₂)„-O-; kde index n je 1, 2 nebo 3;

A další výhodné provedení je, kde

HET;

-S-R¹⁹; -SO-R¹⁹;-SO2-R¹⁹; -SO2O-R¹⁹; -SO2-NR¹⁹R²⁰; -NHCOR¹⁹; -CONR¹⁹R²⁰; CR =NOR; -CO-R¹⁹; -CO2-R¹⁹, kde substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl; a substituenty R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁹ a R²⁰ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, fenylem, benzylem, SO₂-alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

Zvláště výhodné provedení jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce I, kde X představuje SO₂; Y představuje N a přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu;

R² představuje H;

«* * 9 9 ·♦· • · 9

9 9

9999 »«

999

• 9 9 • 9 9

9 « • 9 9

R³ představuje cykloalkyl, karbocyklický 7-členný až 10-členný kruh; heterocyklický 5členný až 6-členný kruh;

R⁴ představuje H;

R⁵ představuje H;

R⁶ představuje atom vodíku, alkyl nebo halogen;

R⁷ představuje kyanoalkyl, nitroalkyl, halogenalkyl, -(alkyl)_m-SO-R¹⁷; -(alkyl)m-SO2-R¹⁷; -(alkyl)mSO₂-NR^,7R¹⁸; -(alkyl)m-CONR¹⁷R¹⁸; -(alky l)m-CR-NOR; -(alkyl)_m-CO-R¹⁷; (alkyl)_m-CO₂-R¹⁷, kde index mje 0 nebo 1 substituenty Ra R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl; a substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou alkylem, SO₂-alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

HET nebo

7-členný kruh mající jednu z následujících struktur

-O-(CH₂)_n-O-; kde index n je 1, 2 nebo 3; -SO₂-NR-(CH₂)„-, kde index n je 1 nebo 2; SO-NR-(CH₂)_n, kde index n je 1 nebo 2; -SO₂-(CH₂)„-, kde index nje2 nebo 3; -SO(CH₂)„-, kde index n je 2 nebo 3; -CO-CH=CH-NH-; -CO-CH=CH-O-; -CO-(CH₂)„NH-, kde index n je 1 nebo 2; -CO-NH-(CH₂)„, kde index n je 1 nebo 2; -CO-(CH₂)₂O-; -O-(CH₂)_n-O-; kde index n je 1, 2 nebo 3;

R⁸ představuje alkyl, halogen, kyanoalkyl, nitroalkyl, halogenalkyl,

-(alkyl)_m-SO-R¹⁷;-(alkyl)m-SO2-R¹⁷; -(alkyl)m-SO₂-NR¹⁷R¹⁸; -(alkyl)m-CONR^,7R¹⁸; (alkyl)m-CR-NOR '; -(alkyl)_m-CO-R¹⁷; -(alkyl)_m-CO₂-R¹⁷, kde index m je 0 nebo 1;

»» ·«

Φ · ♦ * ♦ · • · • V

Φ * * ♦) • ΦΦ« • 9 · • · · ···· Φφ ®· »·· • · • · • 9 • 9 substituenty Ra R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl; a substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou alkylem, SO₂-alkylem, SO₂-arylem, SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl; nebo

HET;

Speciální provedení předloženého vynálezu jsou všechna následující, která se vztahují na výše uvedený vzorec I.

Provedení vynálezu je, kde R³ představuje atom vodíku, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl,

CF₃, ethoxy skupinu, norbomylén, norbornan, adamantan, benzyl; fenyl; nebo

R³ společně se substituentem R² nebo R⁴ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují 5-členný kruh;

Další provedení vynálezu je, kde R⁴ představuje atom vodíku, methyl, ethyl; nebo substituent R⁴ společně se substituentem R³ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují 5-členný kruh;

Další provedení vynálezu je ,kde

R⁵ představuje atom vodíku, chlor, brom, methyl, fenyl, -SO₂NH₂;

Další provedení vynálezu je, kde R⁶ představuje atom vodíku, 2-methoxyfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, methyl, methoxy skupinu, chlor nebo brom;

Další provedení vynálezu je, kde

R⁷ představuje atom vodíku, chlor, brom, methyl, 1-hydroxyethyl, acetyl, -(CH₃)C=N-OH, CONH₂,

CO₂-ethyl, kyano skupinu, fenyl, 2-7V-acetylaminofenyl, 2-nitrofenyl, 2-methoxyfenyl, » · φ φ φ φφφφ

4-trifluormethyl-2-methoxyfenyl, 2,4-dimethoxyfenyl, 2-AjjV-dimethylsulfamoylfenyl,

2- chlorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-hydroxyfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyrimidyl, 2-ťuryl,

3- furyl, 2-thienyl, 2-(Y-methyl)-imidazolyl, 5-triazolyl, 4-fenyl-triazol-5-yl, 5-methyl1.2.4- oxadiazol-3-yl, CH₃CONH-, CH₃SO₂NH-, NO₂, SO₂OH, fenyl-SO₂-, sulfamoyl, Λζ TV-dimethylsulfamoyl, Λζ/V-diethylsulfamoyl, yV-fenyl-Y-methyl-sulfamoyl, Ncyklohexyl-sulfamoyl, -SO₂-heterocyklický kruh, přičemž heterocyklické kruhy jsou vybrány ze skupiny piperidin, pyrrolidin, 1,2,5,6-tetrahydropyridin, tetrahydrochinolin, JV-methylpiperazin, vV-sulfonylmethylpiperazin, morfolin;

A další provedení vynálezu je, kde

R⁸ představuje atom vodíku, methyl, hydroxymethyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 2pyridyl, methoxy skupinu;

Zvláště výhodná provedení jsou sloučeniny znázorněné výše uvedeným vzorcem I, kde X je SO₂ a Y je N a přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu a substituent R² představuje atom vodíku nebo CH₃;

a substituent R³ představuje cyklohexyl, cyklopentyl, norbomylén, norboman, adamantan, fenyl, ethoxy skupinu;

a substituent R⁴ představuje atom vodíku, nebo CH₃;

a substituent R⁵ představuje atom vodíku, CH₃, fenyl, sulfamoyl, chlor, brom, a substituent R⁶ představuje atom vodíku, CH₃, 2-methoxyfenyl, methoxy skupinu, chlor, brom, 2-pyridyl, 3-pyridyl; a substituent R⁷ představuje atom vodíku, chlor, brom, methyl, 1-hydroxyethyl, acetyl, -(CH₃)C=N-OH, CONH₂, CO₂-ethyl, kyano skupinu, fenyl, 2-TV-acetylaminofenyl, 2-nitrofenyl, 2-methoxyfenyl,

4- trifluormethyl-2-methoxyfenyl, 2,4-dimethoxyfenyl, 2-Y_>A-dimethylsulíamoylfenyl,

2- chlorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-hydroxyfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyrimidyl, 2-furyl,

3- furyl, 2-thienyl, 2-(Y-methyl)-imidazolyl, 5-triazolyl, 4-fenyl-triazol-5-yl, 5-methyl1.2.4- oxadiazol-3-yl, CH₃CONH-, CH₃SO₂NH-, NO₂, SO₂OH, fenyl-SO₂-, sulfamoyl, N,TV-dimethylsulfamoyl, ΑζA-diethylsulfamoyl, A-fenyl-TV-methyl-sulfamoyl, Ncyklohexyl-sulfamoyl, -SO₂-heterocyklický kruh, přičemž heterocyklické kruhy jsou vybrány ze skupiny piperidin, pyrrolidin, 1,2,5,6-tetrahydropyridin, tetrahydrochinolin, TV-methylpiperazin, 7V-sulfonylmethylpiperazin, morfolin;

R⁸ představuje methyl, hydroxymethyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 2-pyridyl, methoxy skupinu, • · · • · · ····

Další speciální výhodné provedení vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce I, kde X je SO₂ a Y je N a přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu a substituent R³ představuje CH3 nebo CF₃ nebo substituent R³ společně se substituentem R⁴ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují a substituenty R⁴, R⁶ a R⁸ jsou všechny atom vodíku;

a substituent R⁵ je atom vodíku nebo halogen;

a substituent R⁷ je 7V-methylsulfamoyl, Λζ/V-dimethylsulfamoyl, 7V-cyklohexyl sulfamoyl, tetrahydropyridyl-sulfonyl; SO₂OH, sulfamoyl;

Další speciální výhodné provedení vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce I, kde X je C=O a Y je N, O nebo CH; a R² představuje atom vodíku; a

R³ představuje atom vodíku, CH₃, CF₃, cyklohexyl, norbornylén, fenyl, ethyl; a

R⁷ představuje atom vodíku, ΛζΥ-dimethylsulfamoyl, Y-cyklohexylsulfamoyl, tetrahydropyridyl-sulfonyl, morfolino-sulfonyl, sulfamoyl, brom; a

R⁵ představuje atom vodíku nebo brom; a

R⁴, R⁶ a R⁸ jsou atom vodíku;

Další speciální výhodné provedení vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce I, kde X představuje CH2 a Y je N; a

R³ představuje cyklohexyl nebo norbornylén; a

R⁵ představuje atom vodíku nebo brom; a

R⁷ představuje brom nebo sulfamoyl; a

R², R⁴, R⁶ a R⁸ jsou atom vodíku;

Další speciální výhodné provedení vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce I, kde X představuje SO₂ a Y představuje NH; a přerušovaná čára není přítomna a R², R⁴, R⁵ a R⁸ jsou atom vodíku;

R³ představuje cyklohexyl, methyl nebo atom vodíku; a

R⁷ představuje Λζ/V-dimethylsulfamoyl, tetrahydropyridyl-sulfonyl, brom; a

R⁶ představuje brom nebo atom vodíku;

Další speciální výhodné provedení vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce I, kde X je SO2 a N je -NHCH₂-; a substituent R³ představuje 3-methylbut-2-yl, fenyl nebo cyklohexyl; a substituent R⁷ představuje 1-piperidino-sulfonyl.

• · · · • « · • · · ·

Nej výhodnější provedení vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce I, kde sloučeniny jsou vybrány ze skupiny sestávající se z:

2-Cyklohexyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinu; 2-Fenyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinu;

2-Methyl~3,4-dihydro-l,3-benzoxazin-4-onu;

2- F enyl-3,4-dihydro-1,3 -benzoxazin-4-onu;

-Bicyklo[2,2,1 ] hept-5 '-en-2'-y 1 -1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

3- Fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

l,2,3,5,10,10a-Hexahydrobenzo[e]pyrrolo[l,2-ň]-l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxidu;

2- Ethyl-2-methyl-3,4-dihydro-l,3-benzoxazin-4-onu;

-Cyklohexyl-6-(2-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklohexyl-6-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

3- Cyklohexyl-6-(3-pyridyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxidu; 3-Cyklohexyl-7-( 1 -hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu; 3-Cyklohexyl-7-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklohexyl-7-( 1 -hydroxyiminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu; 3-Cyklohexyl-7-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxidu; 3-Cyklohexyl-7-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklohexyl-7-kyano-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

3-Bicyklo[2,2,1 ]hept-5'-en-2'-yl-7-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydro- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1 dioxidu;

3-Cyklohexyl-7-(2'-acetamidofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklohexyl-7-(2'-nitrofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu; 3-Cyklohexyl-7-(2'-methoxyfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxÍdu;

-Cyklohexyl-7-(2'-methoxy-4'-trifluormethylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxidu;

-Cyklohexyl-7-(2',4'-dimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklohexyl-7-(2'-(/V,A-dimethyl sulfamoy ljfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxidu;

-Cyklohexy l-7-(2'-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu; 3-Cyklohexyl-7-(2'-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxidu;

-Cyklohexyl-7-(3 ’-hydroxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

3-Cyklohexyl-7-(2'-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxidu;

·· · 0 ·

0 0 0

-Cyklohexyl-7-(3'-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklohexyl-7-(2'-pyrimidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu; 3-Cyklohexyl-7-(2'-furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklohexyl-7-(3 -furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu; 3-Cyklohexyl-7-(2'-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu; 3-Cyklohexyl-7-(l -methyl- 177-2-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxidu;

-Cyklohexyl-7-( 1 ',2',3 '-triazol-4'-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklohexyl-7-(5'-fenyl-1 ',2',3 '-triazol-4'-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxidu;

3-Cyklohexyl-7-(5'-methyl-r,2',4'-oxadiazol-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxidu;

3-Cyckohexyl-7-acetamido-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxidu;

-Cyklohexyl-7-methylsulfonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu; 3 -Cyklohexyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

3-Cyklohexyl-7-fenylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

2- Cyklohexyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinazolinsulfonamid;

-Cyklohexyl-7-sulfamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyclohexyl-7-sulfamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

3- Methyl-7-dimethylsulfamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxidu;

2- Cyklohexyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinazolin-A^r,7V-dimethylsulfonamidu;

-Cyklohexyl-7-dimethylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazi-7V-1,1dioxidu;

3- Cyklohexyl-7-(A//V-diethylamino)sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 dioxidu;

-Cyklohexyl-7-pyrrolidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Methyl-7-piperidinosulfony 1-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-CykIopropyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Izopropyl-7-piperidínosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Propyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Benzyl-7-piperidinosulfony 1-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu; 3-Cyklopentyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu; 3-Cyklohexyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

• · ·* • · · • · ·· • ·· ·· ·· ··· · · « · · • · · « · · · • · · · · · v · • · · · · · · ··· ·* ·· ··

3-Bicyklo[2,2,1 ]hept-5'-en-2'-yl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4benzothiadiazin- 1,1 -dioxidu;

3-Cyklohexyl-7-(r,2^,,3^,,6'-tetrahydropiperidino)sulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

3-Cyklohexyl-7-(N-methyl-N-fenylamino)sulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxidu;

3-Cyklohexyl-7-(r-(r,2^,,3',4'-tetrahydrochinolinyl))sulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklohexyl-7-(4'-methylpiperazino)sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxidu;

-Cyklohexyl-7-(4'-methylsulfonypiperazino)sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklohexyl-7-morfolinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Bicyklo[2,2,1 ]hept-5'-en-2'-yl-7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxidu;

2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolin-N,N-dimethylsulfonamidu;

2-Trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolinsuIfonamidu;

2-Trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolin-N,N-dimethylsulfonamidu;

2-Trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolin-r,2',3',5'-tetrahydropiperidinosulfonamidu;

2-Trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolin-N-cyklohexylsulfonamidu;

2-Trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolin-morfolinosulfonamidu;

2- Cyklohexyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolin-N,N-dimethylsulfonamidu;

-Methyl-7-sulfamoyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Methyl-7-dirnthylsulfamoyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

3- Methyl-7-(r,2',3',6^,-tetrahydropiperidino)sulfonyl- 1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 dioxidu;

-Methyl-7-cyklohexylsulfamoyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Trifluormethyl-7-dimethylsulfamoyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

2- Trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolinsulfonové kyseliny;

-Cyklohexyl-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklohexyl-8-hydroxy methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklohexyl-8-(2-methoxy fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

3- Cyklohexyl-8-(3-methoxyfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxidu;

• · φ φ · φ φ ·· φ · • · φ · · · · · · · · • ··· φ φ φ · φ · » • · φ φ · φ ··· · · · • · φ ΦΦΦ ΦΦ·· φφφφ φφ ΦΦΦ φφ ·Φ ··

3-Cyklohexyl-8-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu; 3-Cyklohexyl-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

5,7-Dibrom-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxidu;

3-Cyklohexyl-2-methyl-7-morfolinasulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxidu;

3-Cyklohexyl-4-methyl-7-morfolinosulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,ldioxidu;

7-Methylsulfonylamino-l,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5dioxidu;

7-Sulfamoyl-l,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxidu; 7-Methylsulfamoyl-1,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,1 -c]-1,2,4-thiadiazin-5,5dioxidu;

7-Cyklohexylsulfamoyl-l,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5dioxidu;

7-Dimethylsulfamoyl-l,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5dioxidu;

7-Methylsulfamoyl-l,2,3,5-tetrahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxidu;

7-Dimethylsulfamoyl-l,2,3,5-tetrahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxidu;

7-Cyklohexylsulfamoyl-l,2,3,5-tetrahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5dioxidu;

7-( 1 ',2',3 ',6'-Tetrahydropiperidino)sulfonyl-1,2,3,5-tetrahydrobenzo[e]pyrrolo[2,1-c]-l,2,4thiadiazin-5,5-dioxidu;

3-Bicyklo[2,2,l]hept-5'-en-2'-yl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,ldioxidu;

3-Cyklohexyl-7-(yV,jV-diethylsuifamoyl)-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxidu;

-Bicyklo[2,2,1 ]hept-5'-en-2'-yl-5,7-difenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxidu;

3-Bicyklo[2,2,l]hept-5'-en-2'-yl-5,7-disulfamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxidu;

3-Bicyklo[2,2,l]hept-5'-en-2'-yl-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,ldioxidu;

-Brom-3 -cyklohexyl-7-sulfamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

• · · · φ φφ φφ φφφ φφφφ φφφ· ···· · φ φ · φφ · ·· φφ φφ φφφ φφ φ φ · φ «φφ φφφφ

...... ··· ·· ·♦ ··

2-Bicyklo[2,2,l]hept-5'-en-2'-yl-6,8-dibrom-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinu;

2- Bicyklo[2,2,l]hept-5'-en-2'-yl-6,8-dibrom-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinu;

3- Bicyklo[2,2,1 ]hept-5'-en-2'-yl-5,7-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxidu;

5,7-Dibrom-3 -bicyklo[2,2,1 ]heptan-2'-yl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxidu;

-Cyklohexyl-5,7-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

3-Adamantyl-5,7-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Fenyl-5,7-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

3-Ethoxy-5,7-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Methyl-5,7-dibrom-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

3-Cyklohexy l-6-methyl-7-(2'-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

3-Cyklohexyl-6-methyl-7-(4'-triazolyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxidu;

-Cyklohexyl-6-methyl-7-sulfamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklopentyl-6-methyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothia-diazin-1,1dioxidu;

3-Cyklohexyl-6-methyl-7-morfolinosulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,ldioxidu;

-Cyklohexyl-6-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxidu;

-Cyklohexyl-6-methoxy-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxidu;

-Cyklohexyl-7,8-ethylndioxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

3-cycfohexyI-6,7-ethylndioxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklohexyl-6-chlor-7-sulfamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

3-Fenyl-6-chlor-7-sulfamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxidu;

-Cyklohexyl-6-brom-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothia-diazin-1,1dioxidu;

2-cyklohexylmethylamino-5-N,N-dimethylsulfamoylbenzensulfonamidu;

2- Ethylamino-7-( 1 ',2',3 ',6'-tetrahydropiperidino)suflonylbenzensulfonamidu;

3- izobutyl-8-(piperidinosulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,5-benzothiadiazepin-l,l-dioxidu;

-Cyklohexyl-7-cyklopentylsulfmyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklohexy 1-7-cyklopentyisulfmyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu;

-Cyklohexyl-7-cyklopentylsulfmyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu; nebo 3-Cyklohexyl-7-cyklopentylsulfinyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxidu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Farmaceuticky přijatelné soli

Chemická sloučenina vynálezu může být připravena v jakékoliv formě vhodné pro zamýšlenou aplikaci. Vhodné formy zahrnují farmaceuticky (tj. fyziologicky) přijatelné soli a prekurzory léčiva chemické sloučeniny vynálezu.

Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí zahrnují, ale není to nikterak limitováno, netoxické anorganické a organické adiční soli s kyselinou jako např. acetát odvozený od kyseliny octové, akonitát odvozený od kyseliny akonitové, askorbát odvozený od kyseliny askorbové, benzensulfonát odvozený od benzensulfonové kyseliny, benzoát odvozený od benzoové kyseliny, cinnamát odvozený od kyseliny skořicové, citrát odvozený od citrónové kyseliny, embonát odvozený od embonové kyseliny, enantát odvozený od enanthové kyseliny, formiát odvozený od kyseliny mravenčí, fumarát odvozený od filmařové kyseliny, glutamát odvozený od glutamové kyseliny, glykolát odvozený od glykolové kyseliny, hydrochlorid odvozený od chlorovodíkové kyseliny, hydrobromid odvozený od bromovodíkové kyseliny, laktát odvozený od kyseliny mléčné, maleát odvozený od kyseliny maleinové, malonát odvozený od malonové kyseliny, mandelát odvozený od mandlové kyseliny, methansulfonát odvozený od methansulfonové kyseliny, naftalen-2-sulfonát odvozený od naftalen-2-sulfonové kyseliny, nitrát odvozený od kyseliny dusičné, perchlorát odvozený od kyseliny chloristé, fosfát odvozený od orthofosforečné kyseliny, ftalát odvozený od fialové kyseliny, salicylát odvozený od salicylové kyseliny, sorbát odvozený od sorbové kyseliny, stearát odvozený od stearové kyseliny, sukcinát odvozený od sukcinové kyseliny, sulfát odvozený od kyseliny sírové, tartrát odvozený od tartarové kyseliny, toluen-psulfonát odvozený od p-toluensulfonové kyseliny, atd. Takové soli mohou být připraveny postupy známými a popsanými v dosavadní stavu techniky.

Další kyseliny jako např. kyselina oxalová, která nemůže být považována za farmaceuticky přijatelnou, může být užitečná při přípravě solí použitelných jako meziprodukty při získání chemické sloučeniny vynálezu a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

Soli kovů chemické sloučeniny vynálezu zahrnují soli alkalických kovů jako např. sodná sůl chemické sloučeniny vynálezu obsahující karboxy skupinu.

Chemická sloučenina vynálezu může být připravena v rozpustných nebo nerozpustných formách společně s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jakým jsou např. voda, ethanol, atp. Rozpustné formy mohou také zahrnovat hydratované formy jako např. monohydrát, dihydrát, hemihydrát, trihydrát, tetrahydrát, atp. Obecně jsou pro účely tohoto vynálezu rozpustné formy považovány za ekvivalentní k nerozpustným formám.

Definice substituentů

Halogen je fluor, chlor, brom nebo jod.

Alkyl znamená nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo cyklický alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku, zahrnující, ale není to nikterak limitováno, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl; methyl, ethyl, propyl a izopropyl jsou výhodné skupiny.

Halogenalkyl znamená výše uvedený alkyl substituovaný jednou nebo vícekrát výše definovaným halogenem. Výhodná provedení jsou CF₃, C2F5, CH2CI, CHCI2, -CHFCH2F, CHCICH2CI;

Cykloalkyl znamená cyklický alkyl mající 3 až 7 atomů uhlíku jako např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl.

Cykloalkylalkyl znamená výše uvedený cyklický alkyl a výše uvedený alkyl, přičemž alkyl může být považován za substituenta na cykloalkylu a naopak. Výhodné skupiny jsou C₃.

6-cykloalkylu a Ci.₄-alkylu jako např. -(CH₂)-cyklopropyl, -cyklopropyl-(Ci-4-alkyl), -(CH₂)ncykiohexyl, -cyklohexyl-(Ci.₄-alkyl), (Ci-₄-alkyl)-cyklobutyl, -cyklobutyl(Ci_₄-alkyl) -(C1.4alkyl)cyklopentyl, -cyklopentyl(Ci.₄-alkyl), -(Ci-₄-alkyl)cyklohexyl, cyklohexyl(Ci-₄-alkyl);

Halogencykloalkyl znamená výše uvedený cyklický alkyl, který je substituovaný jedním nebo vícekrát výše uvedeným halogenem zahrnující, ale není to nikterak limitováno, chlorcyklopropyl, fluorcyklopropyl, jodcyklopropyl, dichlorcyklopropyl, difluorcyklopropyl, chlorcyklobutyl, fluorcyklobutyl, chlorcyklopentyl, fluorcyklopentyl, jodcyklopenyl, φφ • · φ • φ ♦· • · · φφφ φ φ φ * φ φ * φ φ φ φ φ • φ φ φφφ · φ φ φ φφφ φφφ φφ φ φ φ φ φφ φφ chlorcyklohexyl, fluorcyklohexyl, dichlorcyklohexyl, difluorcyklohexyl, jodcyklohexyl. Výhodná provedení je monosubstituovaný a disubstituovaný cykloalkyl mající 3 až 6 atomů uhlíku jako např. dichlorcyklopropyl, difluorcyklopropyl, chlorcyklohexyl, fluorcyklohexyl, jodcyklohexyl, chlorcyklopentyl, fluorcyklopentyl.

Alkenyl znamená nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec mající 2 až 6 atomů uhlíku obsahující jednu trojnou vazbu zahrnující, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, 1propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl a 3-butenyl.

Alkynyl znamená nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec mající 2 až 6 atomů uhlíku obsahující jednu trojnou vazbu a zahrnující, ale není to nikterak limitováno, ethynyl, 1propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl a 3-butynyl.

Alkoxy skupina je O-alkyl, kde alkyl je definován výše.

Alkoxylakyl je -alkyl-O-alkyl, kde alkyl je definován výše.

Hydroxyalkyl je výše definovaný alkyl substituovaný skupinou OH;

Amino skupina je NH₂ nebo NH-alkyl nebo N-(alkyl)₂, kde alkyl je definován výše.

Alkylamino skupina je výše definovaný alkyl, který je substituovaný výše definovanou amino skupinou. Výhodná provedení jsou -CH₂-N(alkyl)₂, -CH-N(alkyl)₂CH₃, CH₂CH₂ N(alkyl)₂, -CH₂-NH₂, -CH-(NH₂)-CH₃, -CH₂CH₂ NH₂;

Kyano skupina je CN;

Kyanoalkyl je výše definovaný alkyl substituovaný skupinou CN;

Nitro skupina je -NO₂;

Nitroalkyl je výše definovaný alkyl substituovaný výše definovanou nitro skupinou.

Β · · · · Β Β < · « * » Μ· ΒΒΒ i * * · • > ·· · Β Β · Β · · « • · · Β · Β · * · »

ΒΒΒ· ·Β ΒΒΒ ·· ·· ««

Thio skupina je SH nebo S-alkyl, kde alkyl je definován výše;

Alkylthio skupina je výše definovaný alkyl substituovaný výše definovanou thio skupinou.

Acyl je (C=O)-R° nebo (C=S)-R°, kde substituent R° je alkyl; fenyl, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybraným ze skupiny sestávající se z halogenu, CF₃, NO2, amino skupiny, alkylu, alkoxy skupiny, fenylu a SO₂NR'R, kde substituenty R' a R každý nezávisle jsou atom vodíku nebo alkyl nebo kde substituenty R' aR společně s (CH₂)_m, kde index m je 2, 3, 4, 5, nebo 6; nebo substituent R° je benzyl; nebo NRⁱⁿR^IV každý nezávisle jsou atom vodíku nebo alkyl nebo kde substituenty Rⁿⁱ a R^IV společně jsou (CH₂)p, kde index p je 2, 3,4, 5 nebo 6.

Acylamino skupina je acyl-ΝΗ-, kde acyl je definován výše.

Aryl je aromatický karbocyklický kruh jako např. fenyl nebo bifenyl a kondenzovaný karbocyklický kruh jako např. naftyl;

HET je 5-členný až 6-členný cyklický heteroaryl a zahrnuje např. oxazol-2-yl, oxazol4-yl, oxazol-5-yl, izoxazol-3-yl, izoxazol-4-yl, izoxazol-5-yl, thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, izothiazol-3-yl, izothiazol-4-yl, izothiazol-5-yl, l,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4oxadiazol-5-yl, l,2,4-thiadiazol-3-yl, l,2,4-thiadiazol-5-yl, l,2,5-oxadiazol-3-yl, 1,2,5oxadiazol-4-yl, l,2,5-thiadiazol-3-yl, l,2,5-thiadiazol-4-yl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4imidazolyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-foranyl, 3-foranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl a 4-pyrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolyl, pyrrolidyl, imidazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, thienyl, izooxazolyl, pyrimidyl, pyrazol, triazolyl. Zvláště výhodné heteroaryly vynálezu jsou pyridyl, pyrimidyl, triazol, foryl, thienyl, oxadiazolyl, imidazolyl;

Karbocyklická 7-členna až 12-členná kruhová struktura zahrnuje monocyklické, bicyklické a tricyklické struktury. Výhodná provedení jsou 7-členné až 10-členné kruhové struktury jako např.

ΏΌΌ • Φ «φ φ φ φ • φφφ • φ φ φφφφ φ φ φ φφ Φ· φφ • ΦΦΦ φφφφ φφφ Φφφφ φφφ φ φ φ φ • ΦΦ φφ φφ φφ heterocyklická 3-členná až 8-členná kruhová struktura zahrnuje částečně nebo zcela nasycenou heterocyklickou kruhovou strukturu jako např. aziridin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, homopiperidin, homopiperazin, azacyklooktan, 1,3-diazacyklooktan, 1,4diazacyklooktan, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, morfolin, tetrahydropyridin a sloučenin jako např.

Výhodná provedení jsou 5-členné až 6-členné kruhy obsahující alespoň jeden dusík jako např. pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyridin.

Popsané 4-členné až 7-členné kruhy kondenzované na kruhové struktury vzorce I, vytvořené mezi substituenty R² a R³ nebo R³ a R⁴ nebo R⁵ a R⁶ nebo R⁶ a R⁷ nebo R⁷ a R⁸jsou karbocyklické kruhy případně obsahující heteroatom a případně obsahující karbonylovou skupinu. Výhodné kruhy jsou 5-členné a 6-členné karbocyklické kruhy;

Kruhy vytvořené mezi substituenty R⁷ a R⁶ nebo R⁸ jsou 5-členné nebo 6-členné a obsahují O, C=O, S=O nebo SO₂ skupiny a případně obsahují dusík.

Výhodné kruhy jsou -O-(CH₂)„-O-; kde index n je 1, 2 nebo 3; -SO₂-NR-(CH₂)n-, kde index n je 1 nebo 2; -SO-NR-(CH₂)n, kde index n je 1 nebo 2; -SO₂-(CH₂)n-, kde index n je 2 nebo 3; -SO-(CH₂)„-, kde index n je 2 nebo 3; -CO-CH=CH-NH-; -CO-(CH₂)„NH-, kde index n je 1 nebo 2; -CO-NH-(CH₂)_n, kde index n je 1 nebo 2; -CO-(CH₂)₂O-;

Sloučeniny tohoto vynálezu mohou existovat nesolvatovaných, jakož i v sol vatovaných formách s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jakým jsou např. voda,

• ·		9 99	99	99
• 9	•	99 9	9	9	♦	•	•
•		9 9	9	•	•	»	«
							«
•	9 9	9 9	9	•	•	•	•
	9 9	999 99			99	··

ethanol, atp. Obecně jsou pro účely tohoto vynálezu solvatované formy považovány za ekvivalentní k nesolvatovaným formám.

Sterické izomery

Chemické sloučeniny předloženého vynálezu mohou existovat v (+) a (-) formách, jakož i v racemických formách. Racemáty těchto izomerů a jednotlivé izomery jsou v rozsahu předloženého vynálezu.

Racemické formy mohou být rozlišeny na optické antipody známými způsoby a technikami. Jeden způsob separování diastereoizomerních solí je použití opticky aktivní kyseliny a uvolnění opticky aktivní sloučeniny aminu reakcí s bází. Další způsob pro rozlišení racemátů na optické antipody je založen na chromatografii na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny předloženého vynálezu mohou být takto rozlišeny na své optické antipody, např. frakční krystalizaci d- nebo 1- (tartráty, mandeláty nebo kafrsulfonát) solí.

Chemické sloučeniny předloženého vynálezu mohou také být rozlišeny tvořením diastereomerních amidů reakcí chemických sloučenin předloženého vynálezu s opticky aktivní aktivovanou karboxylovou kyselinou jako např. odvozené od (+) nebo (-) fenylalaninu, (+) nebo (-) fenylglycinu, (+) nebo (-) kyseliny kamfanové nebo tvořením diastereomerních karbamátů reakcí chemických sloučenin předloženého vynálezu s opticky aktivním chlorformiátem, atp.

Další způsoby pro rozlišení opticky aktivních izomerů jsou známy v oboru. Takové způsoby jsou popsány v Jaques j, Collet A, & Wilen S in Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).

Mimo to, některé chemické sloučeniny vynálezu, které jsou oximy, mohou tím existovat ve dvou formách, syn- a anti- formě (Z-forma a E-forma), v závislosti na uspořádání substituentů na dvojné vazbě -C=N-. Chemická sloučenina předloženého vynálezu tak může být syn-forma nebo anti-forma (Z-forma a E-forma) nebo může být jejich směs.

Sloučenina vynálezu zahrnuje, tam kde je to možné, endo-formy a exo-formy a tautomery.

Farmaceutické přípravky ·· Φ· • · · • φφφ φφφ Φ·ΦΦ ΦΦ

ΦΦ

ΦΦ ΦΦ • ·

ΦΦ

Φ Φ Φ

ΦΦ

Aspekt vynálezu poskytuje nové farmaceutické přípravky obsahující terapeuticky účinné množství chemické sloučeniny vynálezu a použití sloučenin vynálezu pro výrobu léčivého přípravku zaměřeného na ošetření specifických onemocnění a poruch;

Zatímco chemická sloučenina vynálezu pro použití při terapii může být aplikována ve formě neupravené chemické sloučeniny, je preferováno vnesení aktivní složky, případně ve formě fyziologicky přijatelné soli, do farmaceutického přípravku společně s jedním nebo více pomocnými látkami, excipienty, nosiči, pufry, ředícími roztoky a/nebo jinými obvyklými farmaceutickými pomocnými prostředky.

Ve výhodném provedení poskytuje vynález farmaceutické přípravky obsahující chemickou sloučeninu vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její derivát společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a případně dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými složkami. Nosič(i) musí být přijatelné ve smyslu slučitelnosti s dalšími složkami přípravku a nesmí být škodlivé příjemci.

Farmaceutické přípravky vynálezu mohou být takové, které jsou vhodné pro perorální, rektální, bronchiální, nazální, místní (včetně bukálních a sublingválních), transdermální, vaginální nebo parenterální (včetně kožních, subkutánních, intramuskulární a intravenózních injekcí) aplikaci nebo takové, které jsou ve vhodné formě pro aplikaci inhalací nebo insuflací.

Chemická sloučenina vynálezu společně s konvenčním adjuvans, nosičem nebo ředícím roztokem může být takto vložena do formy farmaceutických přípravků a jejich jednotkových dávek. Takové formy zahrnují tuhé látky a zejména tablety, plněné kapsule, práškové a peleto vé formy, a tekutiny, zejména vodné nebo bezvodé roztoky, suspenze, emulze, léčebné nápoje, a kapsule plněné stejně, všechny pro perorální použití, rektální čípky pro rektální aplikaci, a sterilní injikovatelné roztoky pro parenterální použití. Takové farmaceutické přípravky a jejich jednotkové dávkovači formy mohou obsahovat konveční složky v konvenčních dávkách bez nebo s dalšími aktivními sloučeninami nebo složkami a takové jednotkové dávkovači formy mohou obsahovat jakékoliv účinné množství aktivní složky úměrné zamýšlenému použití rozmezí denní dávky.

Chemická sloučenina předloženého vynálezu může být aplikována v širokém rozmezí perorálních a parenterálních forem dávky. Odborné veřejnosti bude zřejmé, že následující formy dávky mohou obsahovat, jako aktivní složku, buď chemickou sloučeninu vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl chemické sloučeniny vynálezu.

Pro připravení farmaceutických přípravků z chemické sloučeniny předloženého vynálezu se mohou být nosiče buď tekuté nebo tuhé látky. Tuhé formy přípravků zahrnují

*	«0	0	00		00		00
0	0	00 0		0	0	0	0 0
•	000	0 0		0	0	0	0 0
• Φ	0 0 00	0 0 0 0 0	00	0	0 00	0	0 0 00

prášky, tablety, pilulky, kapsule, tobolky, rektální čípky a dispergovatelné granule. Tuhý nosič může být jedna nebo více látek, které mohou fungovat jako ředící roztoky, chuťové přísady, solubilizátory, lubrikans, suspendační prostředky, pojivá, konzervační látky, agens zajišťující rozpad tablety po požití nebo látka používaná k mikrozapouzdření.

V prášcích je nosič jemně dělená tuhá látka, která je ve směsi s jemně dělenou aktivní složkou.

V tabletách je aktivní složka smíchána s nosičem majícím potřebnou vazebnost ve vhodných dávkách a lisována v požadované formě a velikosti.

Prášky a tablety výhodně obsahují od 5% nebo 10% až do asi 70% aktivní složky. Mezi vhodné nosiče patří uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, vosky s nízkou teplotou tání, kakaový tuk, atp. Termín přípravek se vztahuje na spojování aktivní složky s látkou určenou pro mikrozapouzdření jako nosičem zajišťujícím kapsuli, ve které je aktivní složka, bez nebo s nosiči, obklopena nosičem, který je tak s ní vázán. Podobně jsou zahrnuty tobolky a pastilky. Tablety, prášky, kapsule, pilulky, tobolky pastilky mohou být používány jako tuhé formy vhodné pro perorální aplikaci.

Pro připravení rektálních čípků se nejprve vosky s nízkou teplotou tání, jako např. glycerid mastné kyseliny nebo kakaový tuk, rozpustí a aktivní složka se homogenně disperguje mícháním. Tekutá homogenní směs se pak nalije do formy o vyhovující velikosti, nechá ochladit a tím ztuhnout.

Přípravky vhodné pro vaginální aplikaci mohou být pesary, tampony, krémy, pasty, pěny nebo spreje obsahující vedle aktivní složky takové nosiče, o kterých je známo z dosavadního stavu techniky, že jsou vhodné.

Tekuté přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, např. vodu nebo roztoky vodapropylenglykol. Například parenterální injikované tekuté přípravky mohou být připravovány jako roztoky ve vodném roztoku polyethylenglykolu.

Chemická sloučenina podle předloženého vynálezu tak může být připravena pro parenterální aplikaci (např. injekcí, např. bolusovou injekcí nebo kontinuální infuzí) a může být přítomna v jednotkové dávkovači formě v ampulích, předplněných injekčních stříkačkách, slabé infuzí nebo ve vícedávkovacích zásobnících s přidaným konzervačním agens. Přípravky mohou být takové formy jako např. suspenze, roztoky nebo emulze v olejovém nebo vodném nosiči a mohou obsahovat agens k vytvoření přípravku jako např. suspendační, stabilizační a/nebo dispergační prostředky. Nebo jinak může být před použitím aktivní složka ve formě

4· ΦΦ • Φ Φ

Φ ΦΦΦ

Φ Φ ΦΦΦΦ φφ

Φ ΦΦ ΦΦ Φ Φ

ΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ φ ·

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ φ Φ

Φ Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ prášku k připravení s vhodným nosičem, např. sterilní voda bez pyrogenu, obdržena aseptickou izolací sterilní tuhé látky nebo lyofilizaci z roztoku.

Vodné roztoky vhodné pro perorální použití mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a podle potřeby přidáním vhodné barvicí látky, chuťové přísady, stabilizačního prostředku a zahušťovacího prostředku.

Vodné suspenze vhodné pro perorální použití mohou být vytvořeny rozptýlením jemně oddělené aktivní složky ve vodě s viskózní látkou, jako např. přírodní nebo syntetické gumovité látky, pryskyřice, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná nebo další dobře známé suspendační prostředky.

Také jsou zahrnuty přípravky v pevné formě, které jsou určeny pro konvertování, krátce před použitím, na přípravky v tekuté formě pro perorální aplikaci. Takové tekuté formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat, kromě aktivní složky, barvicí látky, chuťové přísady, stabilizační prostředky, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergátory, zahušťovací přípravky, rozpouštěcí prostředky, atp.

Pro místní aplikaci na epidermis může být chemická sloučenina podle vynálezu připravena jako masti, krémy nebo lotion nebo jako transdermální náplast. Masti a krémy mohou být připraveny např. s vodnou nebo olejovitou bází s přidáním vhodného zahušťovacího prostředku a/nebo želatinujících aditiv. Lotion může být připraven s vodnou nebo olejovitou bází a obecně bude také obsahovat jeden nebo více emulgátory, stabilizátory, dispergátory, suspendační přípravky, zahušťovadla nebo barvicí látky.

Přípravky vhodné pro místní aplikaci v ústech zahrnují tabletky obsahující aktivní složku v aromatizovanou bázi, obvykle sacharózu a klovatinu nebo tragant; pastilky obsahující aktivní složku v inertní bázi jako např. želatina a glycerol nebo sacharózu a klovatinu; a ústní vody obsahující aktivní složku ve vhodném tekutém nosiči.

Roztoky nebo suspenze jsou aplikovatelné přímo do nazální kavity konvečními prostředky, např. kapátkem, pipetou nebo sprejem. Přípravky mohou být poskytovány ve jednorázové dávce nebo vícedávkových formách. Později v případě kapek nebo pipet může být dávkování provedeno aplikací vhodného, předem stanoveného objemu roztoku nebo suspenze. V případě spreje může být dávkování provedeno prostředky stříkacího čerpadla s dávkovacím rozprašováním.

Aplikace do respiraění dráhy může být také dosažena prostředky aerosolového podání, ve kterém aktivní složka opatřena v natlakovaném balení s vhodnou hnací látkou takovou jako freon (CFC), např. dichlordifluormetan, trichlorfluormethan, nebo dichlortetrafluorethan,

	*♦	« 00	• 0	00
• «	0	0« «		0	0		•	0 «
•	00«	0 0		0	0		«	* «

0	• 0	0 0		0	0		0	0 0
0000	0 0	• 0 0	00			00		00

oxid uhličitý nebo další vhodné plyny. Aerosol může vhodně obsahovat také surfaktant jako např. lecithin. Dávka léku může být regulována zajištěním dávkované uzávěru.

V jiném způsobu mohou být aktivní složky poskytnuty ve formě suchého prášku, např. prášková směs sloučeniny ve vhodném bázi prášku jako např. laktosa, škrob, deriváty škrobu jako např. hydroxypropylmethylcelulosa a polyvinylpyrrolidon (PVP). Vhodný práškový nosič vytváří gel v nazální kavitě. Práškový přípravek může být přítomen v jednotkové dávkovači formě např. v kapsulích nebo náplních, např. želatina, nebo měkká průhledná balení, ze kterých může být prášek aplikován pomocí inhalačního přístroje.

V přípravcích určených pro aplikování do respirační dráhy, včetně intranazálních přípravků, budou mít sloučeniny obecně malou velikost částeček např. v řádů 5 mikronů nebo méně. Taková velikost částeček může být získána pomocí prostředků známých v tomto oboru, např. rozemletím nájemné částečky.

Pokud je požadováno, mohou být používány přípravky přizpůsobené k poskytování postupného uvolňování aktivní složky.

Farmaceutické přípravky jsou výhodně v jednotkových dávkovačích formách. V takových formách je přípravek dělen do jednotkových dávek obsahujících odpovídající množství aktivní složky. Jednotková dávkovači forma může být sbalený přípravek, balení obsahující malé množství přípravku, např. tablety, kapsule a prášky tubách nebo v ampulích. Jednotková dávkovači forma může být také kapsule, tableta, tobolka nebo pastilka nebo může být patřičný počet jakýchkoliv z těchto forem ve sbalené formě.

Preferované přípravky jsou tablety nebo kapsule pro perorální aplikaci a tekutiny pro intravenózní aplikaci a trvalou infuzi.

Aplikovaná dávka musí být samozřejmě pečlivě upravena podle věku, váhy a stavu pacienta, který je ošetřován, jakož i podle způsobu aplikace, dávkovači formy a režimu a požadovaného výsledku.

Aktivní složka může být aplikována najednou nebo v několika dávkách denně. Vyhovující výsledek může být v určitých případech získán při tak nízké dávce jako je 0,1 pg/kg i.v. a 1 pg/kg p.o. Horní hranice rozpětí dávky se považuje okolo 10 mg/kg i.v. a 100 mg/kg p.o. Preferovaná rozpětí jsou od asi 0,1 pg/kg do asi 10 mg/kg/denně i.v. a od asi lpg/kg do asi 100 mg/kg/denně p.o.

Způsob ošetření

	··	« ·*		··		··
* ·	•	• Φ ·	•	•	•	• 4
•		♦ ·	•	•	•	• ·

•	• ·	« · • · · ·♦	•	• • ·	•	• · ··

Sloučeniny předloženého vynálezu jsou stimulátory AMPA receptoru, a proto použitelné při ošetření oblasti poruch a onemocnění citlivých na modulátory AMPA receptoru. Jako provedení vynálezu jsou onemocnění odpovědná za pozitivní modulaci AMPA receptoru. Sloučeniny mohou být používány při ošetření, prevenci, profilaxis nebo zmírnění onemocnění, poruch nebo stavů centrální nervové soustavy jako např.: neurodegenerativni poruchy, kognitivní nebo paměťové dysfunkce, poruchy paměti a učení, porucha pozornosti, poruch paměti nebo učení v důsledku stáří, trauma, mrtvice, epilepsie; Alzheimerova nemoc, deprese, schizofrenie, ztráta paměti, demence způsobená AIDS, senilní demence, deficit učení, kognitivní deficit, sexuální dysfunkce, psychotické poruchy, sexuální dysfunkce, intelektuální poruchy, schizofrenie, deprese nebo autismus, nedostatek pozornosti, nebo onemocnění nebo poruchy v důsledku neurotoxických agens, intoxikace alkoholem, špatného použití látky, chirurgie srdečního bypassu nebo ischémie mozku; Vhodné rozpětí dávky je 0,1 - 500 miligramů denně a zvláště 10-70 miligramů denně, aplikované jednou nebo dvakrát denně, závislé obecně na správném způsobu podání, formě podání, indikaci zvoleného způsobu podání, příslušném subjektu a tělesné váze příslušného subjekt a dalších prioritách a praxi lékaře nebo veterináře.

I.p. znamená intraperitoneálně, což je velmi známý způsob podání.

P.o. znamená perorálně, což je také velmi známý způsob podání.

Vynález pak zahrnuje následující samotné nebo v kombinaci:

Použití výše uvedené sloučeniny pro výrobu léčivého přípravku určeného pro ošetření onemocnění, která jsou odpovědná za modulaci AMPA receptoru.

Výše uvedené použití, kde onemocnění jsou poruchy paměti nebo učení, psychotické poruchy, sexuální dysfunkce, intelektuální poruchy, schizofrenie, deprese nebo autismus; Alzheimerova nemoc, deficit učení, deficit pozornosti, ztráta paměti nebo senilní demence; nebo poruchy nebo onemocnění vyplývající z trauma, mrtvice, epilepsie, Alzheimerovy nemoci, neurotoxických agens, stárnutí, neurodegenerativních poruch, intoxikace alkoholem, špatného použití látky, chirurgie srdečního bypassu nebo ischémie mozku;

Biologie

··	*·	•	··					*·
• ·	«	• · ·		•	•	•	•
•	···	• ·		•	•	•	«	•
								•
•	• ·	• ·		•	•	•	•	9
• · * *	»·	·· ·	··			• ·		··

Stanovení in vitro inhibice vazby ³H-AMPA

L-glutamát (GLU) je hlavní exitační nervový mediátor v centrální nervové soustavě savců. Z elektrofyziologických a vazebných studií vyšlo najevo, že alespoň tři podtypy GLU receptorů, dočasně označené N-methyl-D-aspartát (NMDA), chischalát a kainát receptory. Podtypy GLU receptorů citlivých na chischalát a kainát se často jako skupina nazývají nonNMDA receptory. Studie vazby receptorů značených agonistů ³H-AMPA (a-amino-3hydroxy-5-methyl-4-izoxazolepropionové kyseliny) (pro chischalát receptory) a ³H-kainát (pro kainát receptory) ukázaly různé selektivity antagonistů a místní výskyt. Několik let je známo, že AMPA je silný a selektivní agonista v tradičně označovaných chischalát receptorech. Aktivace chischalát receptorů pomocí AMPA je spojeno se vstupem Na⁺ a výstupem K⁺, což vede k depolarizaci.

Non-NMDA receptory byly nedávno překlasifikovány, aby zahrnovaly aktivovaný metabotropní typ receptorů chischalátu, spojený s metabolismem inositoltrifosfátu a diacylglycerátu. AMPA neinteraguje s metabotropním chischalát receptorem, ale pouze ionotropní chischalát receptor. Na selektivní aktivace metabotropního typu byl uplatňován nárok za trans-ACPD. V současné době byly popsány silné a kompetitivní antagonisty CNQX a NBQX non-NMDA receptorů a o CNQX bylo uveřejněno, že neblokuje účinek chischalátu na metabotropním podtypu receptorů. ³H-AMPA je selektivní radioligand pro značení ionotropních chischalát (AMPA) receptorů.

Příprava tkání

Přípravy se provádějí při teplotě 0 - 4°C, pokud není uvedeno jinak. Mozková kůra ze samčích krys Wistar (150 - 200 g) se homogenizují pro dobu 5-10 sekund ve 20 ml Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) použitím homogenizéru Ultra-Turrax. Suspenze se odstřeďuje při 27,000 x g po dobu 15 minut a pelety se třikrát promyjí pufrem (odstřeďovaný při 27,000 x g po dobu 10 minut). Omyté pelety se homogenizují ve 20 ml pufru a inkubují ve vodní lázni (37°C) po dobu 30 minut k odstranění endogenního glutamátu a pak odstřeďují po dobu 10 minut při 27,000 x g. Pelety se poté resuspendují ve 30 ml pufru a preparát se zmrazí a uskladní při teplotě -20°C.

φφ φφ φ

• φ

φ ·· ·· • · » • φφφ • · • · ΦΦΦΦ «0

φφ • Φ • φ φ • · · φ φ φ φ φ φ

Stanovení

Membránový preparát se rozmrazí a odstřeďuje při teplotě 2°C po dobu 10 minut při 27,000 x g po dobu 10 minut. Pelety se dvakrát promyjí 20 ml 30 mM Tris-HCl obsahující 2,5 mM CaCl₂, pH 7,4 použitím homogenizéru Ultra-Turrax a odstřeďují po dobu 10 minut při 27,000 x g. Finální pelety se resuspendují v 30 mM Tris-HCl obsahujícím 2,5 mM CaCl₂ a 100 mM KSCN, pH 7,4 (100 ml na g původní tkáně) a použijí pro stanovení vazby. Alikvótní podíly 0,5(0,2) ml se přidají do 25(20) μΐ testovaného roztoku a 25(20) μΐ ³H-AMPA (5nM, finální koncentrace), smíchají a inkubují po dobu 30 minut při teplotě 2°C. Nespecifická vazba se stanoví použitím L-glutamátu (0,6 mM, finální koncentrace). Po inkubaci se do 550 μΐ vzorků přidá 5 ml ledem chlazeného pufru a nalije přímo do Whatman GF/C filtrů ze skleněných vláken při zapnutém odsávání a ihned promyje 5 ml ledem chlazeného pufru. Filtry se omyjí 3 ml ledem chlazeného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se stanoví standardním scintilačním měřením tekutiny. Specifická vazebnost je celková vazebnost mínus nespecifická vazebnost.

Výsledky

Výsledky testů budou uvedeny jako IC50 (koncentrace (μΜ) kontrolní látky, která z 50% inhibuje specifickou vazbu ³H-AMPA)

Výsledky testů

Čísla sloučenin odpovídají číslům v níže uvedené tabulce.

Sloučenina	IC₅₀(pM)
13	22,0
14	45,0
15	39,0
44	3,5
47	5,3
48	4,4
49	17,0
57	26,0

	00	• 00	• 0	00
• 0	•	00 0	•	0 0	€	0
•	000	• 0	•	• 0	•	•
						0
•	• 0	• 0	•	0 0	0	0
····	·<	···	··	00	00

58	3,4
61	8,5
62	6,0
63	6,0
113	13,0
114	33,0
115	7,0

Potenciace AMPA indukovaného uvolnění [³H]GABA z kultivovaných kortikálních neuronů

Neurony, které exprimují receptory pro exitační aminokyseliny mohou být depolarizovány takovými sloučeninami a tato depolarizace skutečně vede k uvolnění mediátoru z neuronů. Kultivované neurony získané z kortexu 16 dnů starých myších embryí jsou hlavně GABAergní a exprimují všechny typy receptorů exitačních aminokyselin. To znamená, že mohou být stimulovány draslíkem (55 mM) nebo exitační mi aminokyselinami NMDA (μΜ), AMPA (5 μΜ) a kainátem (5 μΜ) k uvolnění svých nervových mediátorů GABA.

³H-GABA může být používán ke značení GABA mediátorového poolu v neuronech a uvolnění ³H-GAB A z neuronů může být používáno jako jednoduchý funkční model pro studie účinků agonistů, antagonistů a modulátorů receptorů pro exitační aminokyseliny.

Způsoby

Kultivace buněk

Mozkové kůry z 15 - 16 dnů starých NMRI myších embryí se upraví řezáním na 0,4 x 0,4 mm kostky a tkáň disociuje slabou trypsinizací (0,1% (hmot.zlomek/objem) trypsin, 37°C, 10 min). Další buněčná suspenze (3 mill/ml) se naočkuje do Petriho misek (3 ml/miska) pokrytých 30 mm poly-L-lysinu obsahujících lehce modifikovaný DMEM (24,5 mM KC1) doplněný p-aminobenzoátem (7 μΜ, insulinem (100 mU/L) a 10% (objem/objem) koňského séra. Buňky se udržují v kultivačním mediu po dobu 5-7 dnů in vitro přidáváním antimitotického agens cytosinarbinosidu (5μΜ) od 2 dne k prevenci proti gliové proliferaci. Další podrobnosti a odkazy viz Drejer et. al. (Exp. Brain Res. 47, 259 (1982)).

Experimenty pro stanovení uvolňování

Experimenty pro stanovení uvolňování se provádějí použitím modelu popsaného Drejerem a spol. (Life Sci. 38, 2077 (1986)). Do neuronů mozkového kortexu kultivovaných v Petriho miskách (30 mm) se jednu hodinu před experimentem přidá 10 mM γ-vinyl-GABA, aby se inhibovala degradace GABA v neuronech. 30 Minut před experimentem se do každé kultury přidá 5 gCi ³H-GABA. Po tomto předzavádění se buněčná monovrstva na spodku nádoby pokryje kousky nylonové sítě proti mechanickému poškození a kvůli usnadnění disperze media po buněčné vrstvě. Předzaváděcí medium se odstraní a Petriho misky se umístní v superfuzním systému obsahujícím peristaltickou pumpu plynule přivádějící termostatované 37°C superfuzní medium (HEPES tlumený roztok (HBS): 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KC1, 0,6 mM MgSO₄, 1,0 mM CaCl₂ a 6 mM D-glukosa; pH 7,4) ze zásobního roztoku do horní části slabě nakloněných Petriho misek. Medium se plynule soustřed^vuje z nižší části misky a přivádí do sběrače frakcí. Původně se buňky superfuzují s HBS po dobu 30 minut (průtok 2 ml/min), pak stimulují po dobu 30 sekund každé 4 minuty změnou superfózního media z HBS na korespondující medium obsahující 5 μΜ AMP A za přítomnosti nebo bez modulátorů.

Testované látky se rozpustí v 50% DMSO, 48% ethanolu. Konečná koncentrace DMSO a ethanolu při stanovení nesmí přesáhnout 0,1%.

Výsledky

Indukované uvolňování ³H-GABA (cpm) se koriguje střední bazální uvolňování (cpm) před a po stimulaci a použije se pro výpočet hodnoty testu.

Potenciace AMP A odezvy testované látky se vyjádří jako poměr k potenciaci AMP A odezvy indukované cyklothiazidem (30 μΜ).

Výsledky

Výsledky testu jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2. Výsledky ukazují významné zvýšení, obrázek 1 ukazuje potenciaci AMPA indukovaného uvolnění [H³]GABA z kultivovaných kortikální ch neuronů sloučeninou 115. Potenciace se vyjádří jako poměr k potenciaci indukované 30 μΜ cyklothiazidu.

Obrázek 2 ukazuje potenciaci AMPA indukované uvolnění [³H]GABA z kultivovaných kortikálních neuronů sloučeninou 11. Potenciace se vyjádří jako poměr k potenciaci indukované 30 μΜ cyklothiazidu.

Umělé udržení membránového potenciálu na určité úrovni

Způsoby

Experimenty se provádějí v přístroji pro umělé udržení membránového potenciálu na určité úrovni použitím standardních způsobů pro tyto experimenty (Hamill et al., 1981) v podstatě jako popsané výše (Mathiesen et al., 1998). Použijí se následující roztoky solí: NaCl (140), KC1 (4), CaCl₂ (2), MgCl₂ (1), sacharóza (30), tetrodotoxin (0,0003), bikukulinjódmetylát (0,005) a HEPES (10, pH 7,4). intracelulární roztok )mM): CsCl (120), CsF (20), MgCl₂ (2), EGTA (10), HEPES (10, pH = 7,2).

Buněčné kultury

Myší neokortikální neurony se kultivují v podstatě jako výše popsané Drejerem a spol. (1987). Stručně řečeno, přední mozky z embryonických (E 17) NMRI myší se za sterilních podmínek odstraní. Tkáň se upraví krájením na krychle o 0,4 mm a trituruje trypsinem (12,5 pg/ml) a DNAsou (2,5 μg/ml), 15 minut, 37°C. Buňky se suspendují při koncentraci 1 x 10⁶buněk/ml v lehce modifikovaném DMEM, který obsahuje koňské sérum (10% (v/v)), penicilin (333 U/ml), kyselinu paraaminbenzoovou (1 mg/ml), L-glutamin (0,5 mM), insulin (0,08 U/ml) a KC1 (23,8 mM). Buněčná suspenze se následně inokuluje do Petriho misek (2 ml/miska) pokrytých poly-L-lysinem. V miskách se před pokrýváním uloží skleněná krycí sklíčka (3,5 mm). Po 24 hodinovém kultivování se medium nahradí čerstvě vyrobeným mediem obsahujícím 1% N₂ jako suplement místo séra.

Před provedením experimentu se buňky udržují v kultuře po dobu 7-14 dnů při teplotě 37°C (5% CO₂/95% O₂).

Elektronika, programy a získávání dat: Byl použit zesilovač EPC-9(HEKA-electronics,

Lambrect, Germany) běžící na počítači Power Macintosh G3 přes rozhraní ITC-16. Experimentální podmínky byly nastaveny softwarem Pulse spojeným se zesilovačem. Data se pomalu propouštěla a přímo brala na pevný disk rychlostí 3 x mezní kmitočtu.

Pipety a elektrody: Pipety se vyrobily z borokřemičitého skla (Modulohm, Copenhagen, Denmark) použitím horizontálního elekrodového vytahováku (Zeitz-Instrumente, Augsburg, • · · · > · · • · ··

Germany). V roztocích solí při těchto experimentech byla rezistence pipet 1,7 - 2,4 MW. Pipetová elektroda byla chlorovaný stříbrný drát a referenční elektroda byla stříbrnochloridová peletová elektroda (In Vivo Metric, Healdsburg, USA) upevněné v místě pro provádění experimentů. Těsně před zatěsňováním byly elektrody nulovány otevřenou pipetou v lázni.

Experimentální postup: Krycí sklíčka se přemístí do 15 ml experimentální komory připevněné na konstrukci inverzního mikroskopu (IMT - 2, Olympus) dodávaného firmou Nomarski. Neurony se plynule superfuzovaly extracelulárním fyziologickým roztokem rychlostí 2,5 ml/min. Po vytvoření giga zatěsnění (1 - 5GW, míra úspěšnosti« 90%), se sáním dosáhlo celého buněčného seskupení.

Buňky se udržovaly při udržovacím napětí -60 mV a při začátku každého experimentu se proud nepřetržitě měřil po dobu alespoň 30 sekund k zajištění stabilního unikání proudu. Roztoky obsahující AMPA se přiváděly do komory váhou poháněné přívodní potrubí vyrobené na zakázku, hrot, který byl umístněn přibližně 50 pm od buňky. Aplikace se spustila, když potrubí spojené s přívodním potrubím bylo stlačeno ventilem řízeným softwarem Pulse. AMPA (30 pM) se aplikoval po dobu 1 sekundy každých 45 sekund. Po obdržení odezev opakovatelné amplitudy, byla sloučenina, která se měla testovat, inkludována jak do komory, tak i do roztoku obsahujícího AMPA. Sloučenina byla přítomna do té doby než se obdržely odezvy od nových opakovatelných amplitud.

Vzorkovací interval ve všech experimentech byl 310 psekund.

Všechny experimenty se prováděly při pokojové teplotě (20 - 25°C).

Látky

Gravidní (9 dnů) NMRO myši se získaly od Bomhlotgaard Breeding and Research Center, Ry, Denmark.

Koňské sérum, N2 suplement a kultivační medium se koupily u Life Technologies (GIBCO), Roskilde, Denmark.

AMPA (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazollepropionová kyselina) se syntetizovala v NeuroSearch A/S. Tetrodotoxin se koupil u Alomone Labs, Jerusalem, Israel a bikukulinjódmetylát u RBI, MA, USA. Sacharóza byla od Fluka Chemie, Buchs, Switzerland. Všechny další reagens byly od SIGMA, USA.

• · · ·

Výsledky

Výsledky jsou uvedeny na obr. 3-7.

Sloučeniny 56(obr. 3), 63(obr. 4), 111 (obr. 6), 114(obr. 7) a 115(obr. 5) potenciovaly tok indukovaný přidáním 30 μΜ AMPA. Příklad pro každou sloučeninu je uveden níže. Je vidět, že potenciace v každém případě je reverzibilní, i kdyby účinek sloučeniny 56 a 63 přetrvával po několik minut po vymytí sloučenin. Čas mezi AMPA stimulacemi byl 45 sekund. Sloupce v grafu: 63: 200 pA/2 sek; 56: 500 pA/5 sek; 115: 50 pA/2 sek; 111: 400 pA/3 sek; 114: 40 pA/ sek. V uvedených experimentech byla koncentrace sloučenin 3 μΜ (56, 63 a 114) nebo 10 μΜ (111 a 115). Účinek sloučenin byl závislý na koncentraci jak je znázorněno na příkladu sloučeniny 114 níže (sloupec v grafu 200 pA/5 sek).(obr. 8)

Odkazy

Drejer J., Honoře T. and Schousboe A. (1987) Excitatory amino acid-induced release ³HGABA from cultured mouše cerebral cortex intemeurons. J. Neurosci. 7: 2910 - 2916.

Hamill O.P., Marty A., Neher E., Sakmann B. a Sigworth F.J. (1981) Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Plugers Arch. 39: 85 - 100.

Mathiesen C., Varming T. and Jensen L.H. (1998) In vivo and in vitro evaluation of AMPA receptor antagonists in rat hippocampai neurones and cultured mouše cortical neurones. Eur. J Pharmacol. 353: 159 - 157.

Iontoforetické aplikace

Účel

Vyhodnocení in vivo účinků pozitivních modulátorů AMPA (angl. zkr. PAM) na aktivitu impulsů vyvolaných látkou AMPA v krysím hippocampu.

Princip

Aktivita impulsů jednoduchého neuronu hippocampu je silně ovlivňovaná exitačním vstupem a iontoforetické aplikace AMPA indukuje aktivitu impulsů in vivo způsobem, který je závislý na dávce (Mathiesen et al. 1998). Aktivita impulsů vyvolaných látkou AMPA je

inhibována intravenózní (/.v.) aplikací širokého spektra antagonistů AMP A receptorů (Mathiesen et al. 1998), což indikuje, že excitace je primárně zprostředkovaná přes AMP A receptory. PAM potenciuje aktivaci AMPA receptorů in vitro a pokud tento mechanismus funguje také in vivo, měla by i.v. injekce PAM zvyšovat aktivitu impulsů vyvolaných látkou AMPA. Takže záměrem této studie bylo testovat in vivo účinek skupiny in vitro aktivních PAM. To se uskutečnilo studováním jejich schopnosti zvyšovat aktivitu impulsů vyvolaných látkou AMPA po i.v. aplikaci.

Příprava

Experimenty se prováděly na samčích krysách kmene Wistar (Μ & B, Denmark) vážících 280 - 380 g, zavřených ve dvou klecích s volným přístupem k potravě a pití. Krysy se anestezovaly mebumalem (50 mg kg'¹ i.p.) a femorální artérie se katetrizovala z důvodu monitorování krevního tlaku a vény pro intravenózní injekci léků a pravidelné injekce 0,9% NaCl (0,5 - 1,0 ml h¹) a mebumalu (5 - 10 mg h'¹). Pokud krysa reagovala na stisk zadní tlapky, podalo se i.v. další anestetikum.Trachea se kanylovala a krysy se umístnily do stereotaxní kostry a větralo se ventilátorem pro hlodavce (Ugo Basile, Comerio-Varese, Italy). Vnitřní teplota těla se udržovala na 37,5°C pomocí elektrické podušky. Levá a dorzální část parietální kosti se odstranila kraniotomií a tvrdá plena se stáhnula do sebe obnažením cévnaté pleny a níže ležícího mozku, pokrytého 0,9% NaCl.

Sloučeniny/reagens

AMPA (Sigma, USA) se rozpustil na 10 mM v 0,2 M NaCl. NMDA (Sigma, USA) se rozpustil na 100 mM v 100 mM NaCl. Oba roztoky se upravily na pH 7,5 - 8,0 pomocí NaOH. SLOUČENINA 61 se rozpustila na 200 mM CH₃SO₃'Na⁺ na koncentraci 10 mM pro iontoforetické aplikace (pH 5,7) a v izotonické glukose (278 mM) pro i.v. aplikaci. Cyklothiazid, SLOUČENINA 63, SLOUČENINA 56, SLOUČENINA 56, SLOUČENINA 115 a SLOUČENINA 114 se rozpustily v 5% roztoku chremoforu na koncentraci 5 mg ml'¹.

Parametry

Vyvolaná neuronální aktivita impulsů se analyzovala on-line počítačem, přičemž se ukládaly jednotlivé hodnoty impulsů a doba jevu. Neuronální aktivita impulsu (počet akčních potenciálů s') se monitorovala na histogramu četnosti impulsů společně s indikátory pro AMPA, SLOUČENINU 61 a aplikaci přenašeče.

·· ··

I · · 4 » · · 1 • · · · » · 9

9 44

Postup

Extracelulární záznamy jednotlivých impulsů neuronu hippocampu byly obdrženy pomocí skleněných elektrod o pěti válcích (5B120F-6, World Precision Instruments lne., Sarasota, Florida, USA) s koncem o průměru 10-12 pm. Jednotlivé válce se naplnily 5 M NaCl (zapisovací), 400 mM NaCl (vyrovnávací tlumivka), 10 mM SLOUČENINA 61 ve 200 mM CH₃SO₃'Na (pH 4,7), 200 mM CH₃SO₃Na⁺ (pH 4,7, přenašeč) a poslední válec se naplnil AMPA.

Experimenty se prováděly na neuronech hippocampu (A = 5,5 - 6,5 mm, L = 1,5-2,0 mm, H = 2,0 - 3,0 mm, podle Paxinose a Watsona, 1986). Neuronální aktivita impulsů byla vyvolána iontoforetickou aplikací AMPA po dobu od 10 do 15 s s 1,5 minutovými intervaly. Jednotlivá aktivita impulsu neuronu se 500 krát zesílila s vlnovým pásmem 0,3 a 3 kHz (CyberAmp 320 s Al 402 x 50 s inteligentní sondou , Axon Instruments, California, USA). On-line a off-line analýzy se prováděly pomocí programu Spike2 rozhraním 1401p/ws (Cambridge Electronic Design Limited, England). Výpočetní program zaznamenával také střední arteriální krevní tlak a monitoroval a reguloval iontoforetickou aplikaci.

AMPA vypuzovaný do hippocampu ve standardních cyklech 100 - 105 s. Pokus jsou neuronální odezvy stálé (pokud se odezvy na AMPA neodchylují více jak z 10%, měřeno v 10 sekundovém intervalu) po dobu alespoň 30 minut, pak se jdenorázová dávka buď cyklothiazidu, SLOUČENINY 63, SLOUČENINY 56, SLOUČENINY 115, SLOUČENINY 61 anebo SLOUČENINY 114 (10 mg kg'¹) injektuje do femorální vény. Se zaznamenáváním aktivity neuronálních impulzů se pokračovalo po dobu alespoň 45 minut po intravenózní injekci. Reaktivita PAM se testovala mikroiontoforetickou aplikací SLOUČENINY 61 (20 nA, obr.).

Výsledky

Obr. 8 ukazuje, že iontoforetická aplikace SLOUČENINY 61 zvyšuje aktivitu impulsů vyvolaných látkou AMPA, poněvadž přenašeč neovlivňuje vyvolanou aktivitu impulsů. Intravenózní aplikace cyklothiazidu (10 mg kg'¹) nezvyšuje aktivitu impulsů vyvolaných látkou AMPA.

Obr. 9. Iontoforetická aplikace SLOUČENINY 61 zvyšuje aktivitu impulsů jednotlivých neuronů vyvolaných sloučenou AMPA.

Φ Φ · ·

I · · • ΦΦΦ φ φ φ φ φφ φφ

Obr. 10. Cyklothiazid (10 mg kg¹ i.v.) neovlivňuje aktivitu impulsů v hippocampu vyvolaných látkou AMPA. Stínovaný rámeček nad čarou zápisu AMPA1 indikuje čas aplikace (1500 s po začátku záznamu).

In vivo účinky PAM na aktivitu impulsů vyvolaných látkou AMPA byla závislá na úrovni kontrolní aktivity impulsu. SLOUČENINA 63 zvyšuje malé odezvy AMPA vyvolané nízkou intenzitou stimulace AMPA, ale má pouze okrajový účinek na velké odezvy AMPA vyvolané vysokou intenzitou stimulace AMPA (obr. 11). Počáteční inhibice odezev AMPA a počátek zvýšení se objevuje od 15 do 30 minut po i.v. aplikaci (obr. 11). Obrázek ukazuje zvýšení odezev AMPA SLOUČENINOU 56 (10 mg kg¹). Počátek se přibližně objevuje 10 minut po aplikaci (obr. 12).

Obr. 11. SLOUČENINA 63 (10 mg kg¹ i.v.) zvyšuje nízkou intenzitu odezev AMPA (12 nA), ale má pouze okrajový účinek na vysokou intenzitu odezev AMPA (17 nA). Po 1500 s počátku záznamu se aplikovalo 10 mg kg¹ SLOUČENINY 63. Doba injekce je označena stínovaným rámečkem nad čarou zápisu AMPA2.

Obr. 12. SLOUČENINA 56 (10 mg kg'¹ i.v.) zvyšuje aktivitu impulsů vyvolaných látkou AMPA. Sloučenina se injektuje 1250 s po začátku záznamu. Doba injekce je označena stínovaným rámečkem nad čarou zápisu AMPA.

Obr. 13. Ukazuje příklad zvýšení aktivity impulsů AMPA po i.v. aplikaci SLOUČENINY 115 (10 mg kg'¹). Účinek začal 2 min. po i.v. aplikaci a trval déle než 2 hodiny. SLOUČENINA 61 (10 mg kg¹) také zvyšuje odezvy AMPA v hippocampu. Trojnásobné zvýšení aktivity impulsů vyvolaných látkou AMPA, které je indukováno SLOUČENINOU 61 začíná 20 minut po aplikaci a trvá déle než 2 hodiny (obr. 14). SLOUČENINA 114 (10 mg kg¹) indukuje desetinásobné zvýšení odezev AMPA, kontrolní hladina odezev AMPA je nízká (od 21 do 209 odezev ve formě impulsů'¹, střední odezva, obr. 15), zatímco je pozorováno pouze menší zvýšení s vyšší kontrolní odezvou (od 124 do 204 odezev ve formě impulsů'¹, obr. 16.).

• · · * • ♦ · • · ·· « · · ♦· ·· « · • · · * « 9 · · • · · ·

9 9 9

99

Obr. 13. SLOUČENINA 115 (10 mg kg'¹ i.v.) zvyšuje aktivitu impulsů vyvolaných látkou AMPA v hippocampu. Stínovaný rámeček indikuje čas při i.v. injekci, 1990 s po začátku záznamu. Účinek SLOUČENINY 115 trval déle než 2 hodiny.

Obr. 14. SLOUČENINA 61 zvyšuje odezvy AMPA v hippocampu. Sloučenina (10 mg kg'¹) se aplikuje 1000 s po začátku záznamu (doba aplikace je označena stínovaným rámečkem nad čarou zápisu). Účinek SLOUČENINY 61 trval déle než 2,5 hodiny.

Obr. 15. SLOUČENINA 114 (10 mg kg¹ i.v.) zvyšuje aktivitu impulsů vyvolaných látkou AMPA. Sloučenina (10 mg kg'¹) se aplikuje 1730 s po začátku záznamu, což je označeno stínovaným rámečkem nad čarou zápisu AMPA.

Obr. 16. SLOUČENINA 114 (10 mg kg¹) přibližně zdvojnásobuje odezvy AMPA. Sloučenina se aplikuje 3900 s po začátku záznamu, což je označeno stínovaným rámečkem nad Čarou zápisu AMPA.

Výsledky ukazují cyklothiazid nevykazuje jakékoliv in vivo účinky po i.v. aplikaci. Nicméně SLOUČENINA 63, SLOUČENINA 56, SLOUČENINA 115, SLOUČENINA 61 a SLOUČENINA 114 zvyšuje aktivitu impulsů vyvolaných látkou AMPA způsobem, který je závislý na aktivitě.

Odkazy

Mathiesen, C., Varming, T. & Jensen, L.H. (1998). In vivo and in vitro evaluation of AMPA receptor antagonists in rat hippocampal neurones and cultured mouše cortical neurones. European Journal of Phannacology 353, 159 - 167.

Paxinos, G. & Watson, C. (1986). The rat brain in stereotaxic coordinates. Second Edition.

Pasivní zbavení účinnosti

Účel: K testování farmakologického účinku sloučenin na asociativní paměť.

Princip: Myši se umístí do světlé komůrky s přístupem k tmavé komůrce. Pokud vstoupí do tmavé komůrky dostanou elekt. šok do nohy (0,4 mA). Po 24 hodinové prodlevě se testuje • · <

• · ι • t ··

• ♦ * • · ♦♦	• · · • · · · • · «	I
• · · • · · · · ·	• « · ···	•

asociace k riskování nepříjemného elekt. šoku do nohy pomocí znovu vstoupení do tmavé komůrky.

Zvířata: Používaly se samičí NMRI myši (Bomholdgaard, DK) vážící 22 - 25g. Myši se uchovávaly v plastikových klecích Macrolon s volným přístupem k potravě (Altromin, DK) a k vodovodní vodě. Myši se nechaly navyknout na laboratorní teplotu alespoň 3 dny před testy (světlo 7:00/tma 19:00).

Přístroje: Přístroje pro pasivní zbavení účinnosti se skládaly z modulových komor k testování (ENV-307, MED-Associates, US). Světlé a tmavé komůrky se skládaly z boxů z plexiskla rovnoměrné velikosti (15 x 17 x 13 cm; šířka x délka x hloubka) s podlahami z kovových mřížek. Pohyblivé gilotinové dveře byly umístněny v otvoru spojujícím dvě komory. K obdržení 0,4 raA elektr. šoku do nohy se používala manuální síť skrambleru (ENV-412, MED-Associates, US).

Parametry: Byla měřena vstupní latence (sek) ke znovu vstoupení do tmavé komory.

Postup: Před přípravou s testovací sloučeninou se myši předběžně upravily (obvykle 30 minut).

Příprava: Jedna myš se umístí ve světlé komůrce a gilotinové dveře do tmavé komůrky jsou otevřeny. Když myš vstoupí do tmavé komůrky všemi čtyřmi tlapkami, obdrží jeden elekt. šok do tlapky (0,4 mA) a vyjme se do své domácí klece. Test. Po 24 hodinové prodlevě myši znovu vstoupí do světlé komůrky a měří se s časovým limitem 2 minuty čekací doba ke vstoupení do tmavé komůrky. Pokud myš nevstoupí do tmavé komůrky ve vymezené době k testu (2 minuty), přiřadí se jí hodnota čekací doby 2 minuty.

Přenašeč: 10%Tween80.

Objem dávky: 10 ml/kg

N = 10;

Výsledky; Je uvedena střední (±SEM) vstupní latence pro každou skupinu.

Výsledky na obr. 17 ukazují účinek různých koncentrací sloučeniny 61 na zlepšení paměti;

» t • ♦♦ φφ φφ • φ · « φ. r · φ φφφ φφφφ φ * φφφ φφ φ φφφ φφφφ • φφ φφ ·· ΦΦ

Stručný popis obrázků

Obr. 1 a obr. 2 ukazují potenciaci uvolňování [³H]GABA indukované látkou AMP A z kultivovaných kortikálních neuronů sloučenin vynálezu.

Obr. 3-8 ukazují experimenty s umělým udržením membránového potenciálu na určité úrovni na sloučeninách vynálezu. Sloučeniny 56 (obr. 3), 63 (obr. 4), 111 (obr. 6), 114 (obr. 7) a 115 (obr. 5) potenciují tok indukovaný aplikací 30 μΜ látky AMP A.

Obr. 8 ukazuje účinek sloučenin vynálezu, který závisí na koncentraci (114).

Obr. 9 -16 jsou experimenty s iontoforézou.

Obr. 9. lontoforetická aplikace SLOUČENINY 61a iontoforetická aplikace přenašeče;

Obr. 10. Cyklothiazid se aplikuje v hippocampu.

Obr. 11. Aplikace SLOUČENINY 63;

Obr. 12. Aplikace SLOUČENINY 56.

Obr. 13. Aplikace SLOUČENINY 115.;

Obr. 13. SLOUČENINA 115 v hippocampu.

Obr. 14. SLOUČENINA 61 v hippocampu.

Obr. 15. SLOUČENINA 114;

Obr. 16. SLOUČENINA 114;

Obr. 17. Test na pasivní zbavení účinnosti u sloučeniny 61.

·· φφ • ♦ · • · ·« ·« φφ • · « · • · φ « φ · · φ φ φ · ·

Φ· φφ

Obecný způsoby syntézy

Způsob A

Obecná sulfamoylace

i. CISQjH Δ «. HNR'₂ _R. v ^Ry^s>

X ' NR_ZNR₂ • φφ φφ · · • · ·

Sloučenina (32,5 mmol), která se má chlorsulfonovat se rozpustí v kyselině chlorsulfonové (75 ml) a zahřívá v olejové lázni při teplotě 110°C dokud TLC neindikuje konec reakce*. Reakční směs se nalije do ledu a vytvořený precipitát se izoluje filtrací. Izolovaná tuhá látka se promyje malým množstvím vody a suší na filtru. Tuhá látka se rozpustí v suchém THF (200 ml) a přidá se přebytek aminu (230 mmol) a reakční směs se nechá přes noc míchat při pokojové teplotě. Reakční směs se odpařuje do sucha, pak míchá s vodou k získání tuhé látky, která se izoluje filtrací a promyje EtOAc na filtru. Další čištění je možné buď kolonovou chromatografií anebo rekrystalizací z EtOAc/hexanů. Výtěžky jsou většinou: 60 - 90%.

*[malá alikvótní část se odebere, přidá se do ledu ve zkumavce, neutralizuje s NA2CO3 a pak extrahuje s EtOAc. Vodná fáze se odstraní a do organické fáze se přidá piperidin (xs) a nechá po nějaký čas stát. Z této malé reakční směsi jako měřítka se udělá TLC].

Způsob B o-Sulfamoylace anilinů^

i. CISOjNCO θν® Τ/θ ajj. AICl, A IfeSO, (6 M, vodná)

NHR ^Δ _rA^NHR

R

Do míchaného roztoku derivátu aminobenzenu (250 mmol) v nitroethanu nebo nitromethanu (100 ml) při teplotě -50°C se přidá roztok C1SO₂NCO (275 mmol)v nitroethanu nebo nitromethanu (75 ml) tak, že teplota reakce nepřekročí -30°C. Chladící lázeň se odstraní a hustá reakční směs se ohřeje na 0°C. Najednou se přidá tuhý AlCb (300 mmol). Čirá hnědá reakční směs se zahřívá v olejové lázni při teplotě 120°C po dobu 20 minut, pak ochladí na pokojovou teplotu a nalije do kádinky s míchanou ledovou vodou (1 1). Vytvořený precipitát se izoluje filtrací*. Meziprodukt močoviny (98 mmol) se suspenduje ve směsi dioxanu (250 ml) a 6 M H₂SO₄ (nebo pouze koncentrovaná HC1) (500 ml) a zahřívá na reflux po celou noc.

0· 00 » 9 9

9 9 9

9999 99

00 • * ř « • · · · ι * · «

0» ·0

Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, filtruje a dioxan se odstraní z filtrátu odpařováním. Vodný zbytek se neutralizuje na pH = 7 - 8 použitím 4 M NaOH. Vytvořený precipitát se izoluje filtrací a promyje vodou a EtOAc? Výtěžky se pohybují v rozmezí od 10% do 75%.

t viz také Girard Y., Atkinson J.G. and Rokách J., J. Chem. Soc., Perkinl, (1979) 1043.

*[Meta substituované aniliny poskytnou směs dvou možných izomerů, které ve stádiu meziproduktu močoviny mohou být separovány krystalizací z MeOH nebo ve stádiu konečného produktu krystalizací z EtOAc/hexany nebo chromatografií.]

Způsob C

Nanesení chránící skupiny trifluoracetylu

Do míchaného roztoku derivátu 2-aminobenzensulfonamidu (27 mmol) v suchém THF (75 ml) při teplotě 0°C se přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové tak, aby reakční směs nepřekročila teplotu +10°C. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě dokud nezreaguje veškerá výchozí látka. Reakční směs se odpařuje do sucha, míchá s vodou, filtruje a promyje hexany. Do izolované tuhé látky se přidá PPA (250 g) a zahřívá se v olejové lázni při teplotě 140°C po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu 60 - 70°C a nalije do mechanicky míchaného roztoku ledové vody. Vytvořený precipitát se izoluje filtrací a suší na vzduchu. Veškeré výtěžky jsou většinou mezi 85 - 90%.

Způsob D

Sejmutí chránící skupiny trifluoracetylu

Míchaný roztok sloučeniny chráněné trifluoracetylem (3,6 mmol) rozpuštěné v 1 M KOH (30 ml) se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a pH se upraví na 7 použití koncentrované HCl (vodná). Reakční směs se

	•« ♦	··	··	··
• «	•	• * ·		•	♦	♦	•	«
•	··*	• fl		•	•	•	•	•
								•
•	« ·	• ·		•	•	•	•	•
····	·		··		·«		• Φ

ochladí na teplotu 0°C a filtruje. Izolovaná tuhá látka se promyje vodou a suší na vzduchu. Výtěžky jsou většinou v rozmezí 85 - 95%.

Způsob E

Vznik dihydrobenzothiadiazinů-l,l-dioxidu z 2-aminobenzen-sulfonamidů

i. R'-COCI, DMAP, TEA li. 1 M NaOH, Δ

V

N{H)

A, (H)

Do míchaného roztoku derivátu 2-aminobenzensulfonamidu (148 mmol), triethylaminu (150 mmol), 4-(7V,V-dimethylamino)pyridinu (7,5 mmol v 600 ml THF při teplotě 5°C se přidá chlorid karboxylové kyseliny. Reakční směs se nechá míchat přes noc a pak se odpařuje do sucha. Surová látka se míchá s vodou a filtruje. Izolovaná tuhá látka se rozpustí v 1 M NaOH (250 ml) a zahřívá při teplotě 80°C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a pH se upraví na 7 použitím koncentrované HCI. Vytvořený precipitát se izoluje a rekrystalizuje z z-PrOH. Veškeré výtěžky jsou v rozmezí 80 - 90%.

Způsob F

Redukce dihydrobenzothiadiazinů-l,l-dioxidu na tetrahydrobenzo-thiadiaziny-l,l-dioxidy v v a ,N(H) DIBALH 'NH

N-^R· ^M (H) ^R H

Do míchaného roztoku dihydrobenzothiadiazin-l,l-dioxidu (19,4 mmol) v suchém THF (200 ml) při teplotě -70°C se přidá roztoku DIBALH 1,5 M v toluenu (33 ml; 50 mmol). Reakční směs se nechá míchat přes noc zatímco teplota se pomalu zvyšuje z -70°C na -15°C*. Do reakční směsi se přidá voda (10 ml), 1 M NaOH (5 ml). Reakční směs se pak ohřeje na pokojovou teplotu a extrahuje EtOAc. Spojené organické frakce se suší MgSO₄ a odpařují do sucha. V některých případech se produkt dále čistí kolonovou chromatografii. Výtěžky se pohybují v rozmezí 45 - 85%.

*[Pokud se teplota opatrně nereguluje, produkt aminal se dále redukuje na alkylamin s otevřeným kruhem].

Způsob G

Vznik tetrahydrobenzothiadiazinů-l,l-dioxidů z 2-aminobenzensulfonamidů

00

00 ·0

0 00

0 0

0· 0000 00

0

0 0 t 0

00

0 0 ·0 0 *0 0 0 0 00

Míchaný roztok derivátu 2-aminobenzensulfonamidu (7 mmol), aldehyd (10 mmol) a MgSO₄ (20 mmol) v suchém THF nebo suchém dioxanu (40 ml) se refluxuje pod atmosférou N2 dokud TLC neindikuje veškeré zreagování derivátu 2-aminobenzensulfonamidu (většinou 12 - 36 hodin). Reakční směs se filtruje, při precipitátu se promyje THF nebo dioxanem. Filtrát se odpařuje do sucha, přidá voda a extrahuje EtOAc. Spojené organické frakce se suší MgSO₄ a odpařují do sucha. Kolonovou chromatografií (EtOAc/hexany) se získá čistý produkt. Výtěžky se pohybují v rozmezí od 25 - 75%.

Způsob H

Vznik substituovaných arylů nebo hetarylů použitím křížového kuplování katalyzovaného Pd + Metalovaíiý areii/hctaren katalýz. - Pd aditiva

Helaryl/Aryt

R

Suzukiho spřažení: Míchaná směs arylhalogenidu (2 mmol), arylu nebo hetarylborité kyseliny, esteru borité kyseliny nebo dialkylboranu (6 mmol), K2CO3 (10 mmol), Pd(PPh₃)₄(30 mg), 1,3-propandiol (10 mmol), dimethoxyethan (50 ml) a H2O (25 ml) pod atmosférou N2 se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu. Přidá se další voda a reakční směs se extrahuje EtOAc. Spojené organické frakce se suší MgSO₄ a odpařují do sucha. Kolonovou chromatografií se získá čistý produkt. Výtěžky se pohybují v rozmezí od 40 - 100%.

Způsob I

Vznik sloučenin majících triazolyl substituci

X = Br, I

··	99	• 99	99	·«
• 9	9	99 9 9	• ·	•	9
9	999	9 9 9	• 9	•	9
					«
•	9 9	9 9 9	9 9	•	«
999·	99	999 99	99	99

Sonogashirovo spřažení, směs arylj odidu nebo arylbromidu (2 mmol); acetylenu (10 mmol); Pd(PPh3)2Cl2 (140 mg; 0,2 mmol); Cul (40 mg; 0,1 mmol) a triethylamin (10 ml) pod atmosférou N₂ se míchá při pokojové teplotě přes noc (v případě arylbromidů je nezbytné prodloužené zahřívání při teplotě 60°C). Přidá se THF a reakční směs se filtruje přes Celite a filtrát se odpařuje do sucha. Kolonovou chromatografií se získá ethynylátovaný arén. Výtěžky se pohybují v rozmezí od 40 - 53% pro arylbrmidy do 97% pro aryljodidy.

Detrimethylsilylace pro R 'TMS: Do roztoku ethynylátovaného arénu (1,7 mmol) v MeOH (8 ml) se přidá 1 Μ KOH v MeOH (2 ml; 2 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí THF, adsorbuje na silikagel a chromatografuje k získání desilylovaného ethynylarenu. Výtěžky se pohybují v rozmezí 61% až 73%.

Vznik triazolir. Ethynylaren (0,7 mmol) a TMS-N3 (2 ml; 15 mmol) se zahřívá při teplotě 170°C v ampuli po dobu 50 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a odpařuje téměř do sucha (pozor! Odpařování do sucha může vést k explozi díky přítomnosti HN3) a přidá se MeOH. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny (k odstranění TMS-skupiny v TMS-triazolu), pak adsorbuje na silikagel a čistí chromatografií. Výtěžky se pohybují v rozmezí od 20 - 72%.

44 » · • ··· ·· 9 9

4 ·

4494 94 • ·· 44 4 9

9 4

4

9 9

494 44

4 9

4 4

4 ·

Příklady provedení vynálezu

Sloučenina 1

2-Cyklohexyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin

Antranilamid se zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 172-174°C.

Sloučenina 2

2-Fenyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin

Antranilamid se zpracovává způsobem G (použitím benzaldehydu). Teplota tání 221-222 °C.

Sloučenina 3

2-Methyl-3,4-dihydro-1,3 -benzoxazin-4-on

2-Hydroxybenzamid se zpracovává způsobem G (použitím paraldehydu). Teplota tání 124126°C.

Sloučenina 4

2-Fenyl-3,4-dihydro-1,3-benzoxazin-4-on

2- Hydroxybenzamid se zpracovává způsobem G (použitím benzaldehydu). Teplota tání 157160°C.

Sloučenina 5

3- Bicyklo[2,2,1 ]hept-5'-en-2'-yl-1,2,3,4-tetrahydro- 1,2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxid 2-Aminobenzensulfonamid se zpracovává způsobem G (použitím endo/exo racemické směsi 2-norbornylénkarboxaldehydu). Teplota tání 206-209 °C.

Sloučenina 6

-Fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

2-Aminobenzensulfonamid se zpracovává způsobem G (použitím benzaldehydu). Teplota tání 125,5-128,5 °C.

Sloučenina 7

1,2,3,5,10,1 Oa-Hexahydrobenzo[e]pyrrolo[ 1,2-b]-l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxid

• a	··	9 99	99	99
• ·	•	9 9 9		9	9	•	•	a
•	9 99	9 9		9	9	•	•	9
•								a
•	9 9	9 9		•	9	•	•	•
* · · ·	99	999	99			··	··

2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použitím 4-chlorbutanoylchloridu. Reakční směs se nepodrobí uzavření kruhu katalyzovaném NaOH, ale rozpustí se v H2SO4 zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 72 hodin a precipituje v ledu). Teplota tání 149-154 °C.

Sloučenina 8

2-Ethyl-2-methyl-3,4-dihydro-1,3 -benzoxazin-4-on

2- Hydroxybenzamid se zpracovává způsobem G (použitím 2-butanonu). Teplota tání 7678°C.

Sloučenina 9

-Cyklohexyl-6-(2-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

3- Brom-anilin se zpracovává způsobem B (viz sloučenina 121) k získání 4-brom-2aminobenzensulfonamidu.

Směs 4-brom-2-aminobenzensulfonamidu (140 mg, 0,56 mmol), 2-methoxyfenylboronové kyseliny (106 mg, 0,70 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (20 mg, 5 mol %) v 1,2-dimethoxyethanu (30 ml) a Na₂CO₃ (2M, 3 ml, 6 mmol) se refluxuje za atmosféry N₂ po dobu 4 hodin. Rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se nechá reagovat s nasyceným NaHCO₃ (20 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 40 ml). Organická vrstva se promyje solankou (20 ml), suší (Na₂SO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Produkt se purifikuje zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu použitím EtOAc: n-hexan (1:1, v/v) jako eluentu, čímž se získá 155 mg (100 %) 2-amino-4-(2-methoxyfenyl)-benzensulfonamid ve formě bezvarvého prášku. Produkt se dále zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 219-221 °C.

Sloučenina 10

-Cyklohexyl-6-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid Hemisulfát 3-aminofenylboronové kyseliny (5,58 g, 30 mmol), 2-brompyridin (2,7 ml, 28 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (100 mg, 0,5 mol %), 2M K₂CO₃ (50 ml) se refluxují v 1,2dimethoxyethanu (50 ml) po dobu 24 hodin pod atmosférou N₂. Směs se zředí CH₂C1₂ (100 ml) a promyje nasyceným NaHCO₃ (50 ml). Organická vrstva se suší (Na₂SO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zrychlená chromatografie s CH₂C1₂ jako elučním činidlem poskytne 3-(2-pyridyl)anilin ve formě žlutého oleje, 1,0 g (21 %). 3-(2• · • · ·· • · • *·

·· ·· • 9 9 9

9 9 9 • · 9 » • · · · ·· ··

Pyridyl)anilin se zpracovává způsobem B a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 213-216 °C.

Sloučenina 11

-Cyklohexyl-6-(3 -pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

3-Brom-anilin se zpracovává způsobem B (viz Sloučenina 121 ) k získání 4-brom-2aminobenzensulfonamidu.

Směs 4-brom-2-aminobenzensulfonamidu (250 mg, 1,0 mmol), diethyl-3-pyridylboranu (225 mg, 1,5 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (35 mg, 5 mol %) v 1,2-dimethoxyethanu (30 ml) a Na₂CO₃(2M, 3 ml, 6 mmol) se refluxují pod atmosférou N₂ po dobu 4 hodin. Rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se nechá reagovat s nasyceným NaHCO₃ (20 ml) a extrahují EtOAc (2 x 40 ml). Organická vrstva se promyje solankou (20 ml), suší (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Produkt se purifikuje zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc; n-hexan (1; 1, v/v) jako elučního činidla, čímž se získá 240 mg (96 %) 2-amino-4-(3-pyridyl)-benzensulfonamidu ve formě bezbarvého prášku. Produkt se dále zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 240-243°C.

Sloučenina 12

-Cyklohexy 1-7-( 1 -hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 2-Amino-5-(l -hydroxyethyl)benzensulfonamid: 5-Acetyl-2-aminobenzensulfonamid (viz Sloučenina 13) (0,95 g, 4,4 mmol) se suspenduje v 96% EtOH (50 ml) a najednou se přidá NaBH₄ (0,46 g, 1,2 mmol). Směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 4 hodin a filtruje přes Celite a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se nechá reagovat s nasyceným NaHCO₃ (50 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 50 ml), suší (Na₂SO₄) a odpařuje do sucha. Zrychlená chromatografie EtOAc: n-hexan:Et₃N (200:100:4, v/w) jako elučním činidlem poskytne 0,35 g (37 %) 2-amino-5-(l-hydroxyethyl)benzensulfonamidu ve formě světle hnědého prášku. Teplota tání 160-162 °C.

Sloučenina 13

-Cyklohexyl-7-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

Do roztoku ethylvinyletheru (5,8 ml, 60 mmol) v suchém THF (50 ml) při teplotě -78°C se přidá t-BuLi (1,7 M v pentanu, 25 ml, 40 mmol) a žlutá směs se míchá po dobu 1 hodiny při

9» » Φ » » 9 9· • 9* ·· ·· • 9 · 9 9 9 9 9

9 · · · · · *9 999 «9 * • 9 9 «999 • •9 99 ·· ·· teplotě -78°C. Chladící lázeň se odstraní a směs se pomalu ohřeje na teplotu 0°C a míchá po dobu dalších 30 min. Směs se znovu ochladí na teplotu -78°C a pomalu se přidá roztok ZnCl₂(2 M v THF, 20 ml, 40 mmol) a odstraní se chladící lázeň a zahřívá na teplotu 20°C. Přidá se

5-jod-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) (1,8 g, 6 mmol) aPd(PPh₃)₄ (0,2 g, 3 mol%) a směs se refluxuje po dobu 6 hodin. THF se odpaří a zbytek se vaří v 1 M chlorovodíkové kyselině (30 ml) a MeOH (30 ml) po dobu 30 min. Přidá se EDTA (14,6 g, 50 mmol) a lehce se zalkalizuje (pH = 8- 9) 1 M NaOH následuje extrakce EtOAc (3 x 150 ml), sušení (Na₂SO₄) a odpařování rozpouštědla poskytne hnědou tuhou látku. Triturace n-hexany poskytne 0,95 g (74 %) of 5-acetyl-2-aminobenzensulfonamidu ve formě bělavého prášku. Produkt se dále zpracovává způsob G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 224-226 °C (rozkl.).

Sloučenina 14

-Cyklohexy 1-7-( 1 -hydroxyiminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid Do suspenze 5-acetyl-2-aminobenzensulfonamidu (viz sloučenina 13) (0,45 g, 2,1 mmol) v 96% EtOH (40 ml) se přidá H₂NOH*HC1 (0,28 g, 4 mmol) a 2 M NaOH (2 ml). Směs se vaří po dobu 2 hodin a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje vodou (25 ml) a produkt se odfiltruje a suší, čímž se získá 0,39 g (81 %) 2-amino-5-(lhydroxyiminoethyl)benzensulfonamidu ve formě žlutého prášku. Produkt se dále zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 230-233°C.

Sloučenina 15

3-Cyklohexyl-7-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid

Směs 5-kyano-2-aminobenzensulfonamidu (viz sloučenina 37) (2 g, 10 mmol), koncentrované H₂SO₄ (4 ml) a absolutního EtOH (4 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin a přes noc při teplotě 50 °C. Reakční směs se nalije na led a extrahuje EtOAc (1 x)*. Organická fáze se odstraní a vodná fáze neutralizuje Na₂CO₃ a extrahuje EtOAc (3x). Organická fáze se odpařuje do sucha a provede sloupcová chromatografie (EtOAc/hexan=2/l) k získání 200 mg (9 %) karboxamidu. Karboxamid se dále zpracovává pomocí způsobu G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 235-237 °C.

*[První extrakce obsahuje nitril(výchozí látka) a další obsahují vedlejší produkt]

Sloučenina 16 ·♦ ·· « · · • ··« • · « • · · • · • · • * a»

··· ·« ·· ··

-Cyklohexyl-7-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid Směs 5-kyano-2-aminobenzensulfonamidu (viz sloučenina 37) (3 g, 15 mmol), koncentrovaná H2SO4 (5 ml) a absolutní EtOH (15 ml) se zahřívají při teplotě 80°C přes noc. Reakční směs se nalije na led. Vytvořený precipitát se izoluje filtrací. Precipitát se promyje EtOAc k získání 2,01 g (55%) čistého ethylesteru. Ester se dále zpracovává pomocí způsobu G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 234-236 °C.

Sloučenina 17

3-Cyklohexyl-7-kyano-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

5-Kyano-2~aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) se zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 234-237°C.

Sloučenina 18

3-Bicyklo[2,2,l]hept-5'-en-2'-yl-7-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid 5-Brom-2-aminobenzensulfonamid: Do míchaného roztoku 2-aminobenzensulfonamidu (1,72 g; 10 mmol) v AcOH (15 ml) se přidá roztok Br₂ (0,55 ml; 10,5 mmol) v AcOH (5 ml). Reakční směs se nalije do H₂O (100 ml) a filtruje. Izolovaná tuhá látka se adsorbuje na silikagel a provede se zrychlená chromatografie k získání 1,428 g (57%) produktu (a 650 mg (20%) 3,5-dibromderivátu).

-Bicyklo[2,2,1 ]hept-5 '-en-2'-yl-7-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu (18): 5-Brom-2-aminobenzensulfonamid se zpracovává způsobem H (použitím fenylborité kyseliny) a způsobem G (použitím endo/exo racemické směsi bicyklo[2,2,l]hept-5-en-2karboxaldehydu). Teplota tání 190,5-195,0°C.

Sloučenina 19

-Cyklohexyl-7-(2'-acetamidofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 2-Nitrofenylboritá kyselina: Roztok fenylborité kyseliny (10 g; 82 mmol) v anhydridu kyseliny octové (100 ml) při teplotě -15°C se přidá dýmavá HNO3 (5 ml; 120 mmol) po dobu 30 min tak, aby se teplota reakce udržela pod -10°C. Reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu. Reakční směs se nalije na led a koncentruje na 50 ml. Zbytek se pak znovu 5x odpařuje z dalších 100 ml H₂O a nakonec filtruje k získání 7,1 g surového produktu ve formě směsi izomerů. Kolonová chromatografie (CH₂Cl₂/EtOH=l0/0,5) poskytne 4,8 g (35%) čistého produktu ve formě oleje.

9 9

9 9 ·· ··

9 • 9 9 • ··· • 9

9

9999 99

99

9 9 • 9 · • 9 9 9 • 9 9

999 99

2- Acetamidofenylboritá kyselina: Směs 2-nitrofenylborité kyseliny (2 g; 12 mmol) a 5% Pd/C (100 mg) v EtOH (100 ml) se hydrogenuje při 1 baru dokud TLC neukáže kompletní zreagování výchozí látky. Reakční směs se filtruje přes Celíte a filtrát se odpařuje do sucha. Zbytek se promyje hexany a filtruje k získání 900 mg (55%) 2-aminofenylborité kyseliny. Směs 2-aminofenylborité kyseliny (900 mg; 6,6 mmol), triethylaminu (0,57 ml; 7 mmol) a acetylchloridu (0,5 ml; 7 mmol) se míchá při refluxní teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs se odpařuje do sucha, míchá s H₂O a filtruje k získání 750 mg (63%) produktu.

3- Cyklohexyl-7-(2'-acetamidofenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid (19): 5-Jod-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) se zpracovává způsobem H (použitím 2Acetamidofenylborité kyseliny) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu).

Teplota tání 245-249°C.

Sloučenina 20

3-Cyklohexyl-7-(2'-nitrofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 5-Jod-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) se zpracovává způsobem H (použitím 2nitrofenylborité kyseliny (viz sloučenina 19) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 204-207°C.

Sloučenina 21

3-Cyklohexyl-7-(2'-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 5-Jod-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) se zpracovává způsobem H (použitím 2methoxyfenylborité kyseliny) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 219-222°C.

Sloučenina 22

3- Cyklohexyl-7-(2'-methoxy-4'-trifluormethylfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid

4- Trifluormethylanizol: Sodík (12,78 g; 555 mmol) se přidá do suchého MeOH (100 ml). Po zastavení uvolňování plynu se reakční směs odpařuje do sucha a přidá se suchý NMP (250 ml), Cu (s) (35,3; 555 mmol) a 4-brom-trifluormethylbenzen (25 g; 111 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 130°C po dobu 4 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a filtruje. Do filtrátu se přidá voda (500 ml) a extrahuje Et₂O (2x 200 ml). Spojené organické frakce se • · · ···· ·«·· ···· · · · · ·· · promyjí H₂O (2 x 100 ml), suší (MgSCL) a odpařují do sucha. Kolonová chromatografíe poskytne 8,05 g (41 %) produktu.

2- Methoxy-5-trifluormethylfenylboritá kyselina: Do roztoku 4-trifluormethylanizolu (8 g; 45 mmol) v suchém THF (80 ml) při teplotě -30°C pod atmosférou N₂ se přidá a roztok 2,5 M nBuLi v hexanu (20 ml; 50 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -30°C, pak ochladí na teplotu -70 °C a přidá se B(Oz-Pr)₃ (14,1 ml; 64 mmol). Reakční směs se přes noc nechá pomalu ohřát na pokojovou teplotu. Do reakční směsi se přidá 2 M HCl (40 ml) a odpařováním se odstraní THF. Vodný zbytek se extrahuje Et₂O (4x 20 ml) a spojené organické frakce se extrahují 1 M NaOH (5x 17 ml). Spojené organické frakce se neutralizují 10 M HCl. Vytvořený precipitát se izoluje filtrací a promyje 1 M HCl k získání 8,1 g (81 %) produktu.

3- Cyklohexyl-7-(2'-methoxy-4'-trifluormethylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid (22):

5-Jod-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) se zpracovává způsobem H (použitím 2methoxy-5-trifluormethylfenylborité kyseliny) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 255-257 °C.

Sloučenina 23

3-Cyklohexyl-7-(2',4'-dimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 5-Jod-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) se zpracovává způsobem H (použitím 2,4-dimethoxyfenylborité kyseliny) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 208-213 °C.

Sloučenina 24

3-Cyklohexyl-7-(2'-(VjV-dimethylsulfamoyl)fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid

2-(V,V-dimethylsulfamoyl)fenylboritá kyselina: Do roztoku benzensulfonylchloridu (10 ml; 78 mmol) v THF (100 ml) se přidá 40% roztok dimethylaminu v H₂O (20 ml; 160 mmol) tak, aby se teplota reakce udržela pod 50 °C. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidá H₂O a THF se odstraní odpařováním. Vytvořený precipitát se izoluje filtrací a suší k získání 14 g (97%) W-dimethylbenzensulfonamidu.

Roztok Αζ/V-dimethylbenzensulfonamidu (9,25 g; 50 mmol) v suchém Et20 (150 ml) pod atmosférou N2 se ochladí na teplotu -70 °C a přidá se roztok 2,5 M n-BuLi v hexanu (24 ml; 60 mmol) tak, aby se teplota reakce udržela pod -60°C. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu +20°C. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu -70°C a přidá se B(O/-Pr)₃ (16,1 ml; 70 mmol). Reakční směs nechá zchladit a ohřát přes noc, přidá se 1 M HC1 (100 ml) a pokračuje se v míchání pri pokojové teplotě po dobu 1 h. Reakční směs se pak extrahuje Et2O (2 x 50 ml) a spojené organické frakce se extrahují 1 M NaOH (4x 50 ml). Spojené vodné frakce se neutralizují 1 M HC1 a extrahují Et2O (4 x 100 ml). Spojené organické frakce se suší (Na2SO₄) a odpařují do sucha, promyjí Et2O/hexany k získání 3,4 g (30%) produktu.

3-Cyklohexyl-7-(2'-(V,7V-dimethylsulfamoyl)fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzathiadiazin1,1-dioxid (24): 5-Jod-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) se zpracovává způsobem H (použitím 2-(7V,7V-dimethylsulfamoyl)fenylborité kyseliny) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 290-300 °C.

Sloučenina 25

-Cyklohexyl-7-(2'-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 5-Jod-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) se zpracovává způsobem H (použitím 2chlorfenylborité kyseliny) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 233-236 °C.

Sloučenina 26

-Cyklohexyl-7-(2'-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 5-Jod-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) se zpracovává způsobem H (použitím 2fluorfenylborité kyseliny) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 249-250 °C.

Sloučenina 27

-Cyklohexyl-7-(3 -hydroxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 3-hydroxyfenylboritá kyselina: Do míchaného roztoku hemisulfátu 3-aminofenylborité kyseliny (6,2 g; 33,3 mmol) a 50% H2SO₄ (3,7 ml; 33,3 mmol) v H2O (100 ml) při teplotě -2°C se přidává v průběhu 1 hodiny roztok NaNCE (2,5 g; 36,3 mmol) v H₂O (20 ml).

Reakční směs se pomalu přidává do míchaného roztoku koncentrovaného H2SCE (25 ml) v ft · · · · ·

H₂0 (20 ml) při refluxu. Po skončení přidávání se reakční směs refluxuje po dobu 30 min, ochladí, přidá aktivní uhlí, zahřívá do refluxu, zchladí a filtruje přes Celíte. Filtrát se sytí NaCl (s), filtruje a extrahuje Et₂O (5 x 100 ml). Spojené organické frakce se suší (Na₂SO₄) a odpařují do sucha k získání 4,3 g (94%) produktu.

-Cyklohexyl-7-(3 '-hydroxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (27): 3-Hydroxyfenylboritá kyselina se zpracovává způsobem H a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 238-246 °C.

Sloučenina 28

-Cyklohexyl-7-(2'-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

4- (2'-Pyridyl)-2-aminobenzensulfonamid: Míchaná směs 5-jod-2-aminobenzensulfonamidu (1 g; 3,3 mmol), 2-tributylstannylpyridinu (5,5 g; 15 mmol), Pd(PPh₃)₄ (240 mg, 0,34 mmol) a Ag₂O (780 mg; 3,36 mmol) v DMF (50 ml) pod atmosférou N₂ se zahřívá při teplotě 100°C po dobu 6 hodin přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se odpařuje do sucha a resuspenduje a míchá v H₂O/EtOAc a nakonec filtruje. Organická fáze se izoluje a vodná fáze extrahuje EtOAc (2 x objem vody). Spojené organické frakce se suší (Na₂SO₄), odpařují do sucha a provede se kolonová chromatografie k získání 200 mg (24 %) produktu.

3-Cyklohexyl-7-(2'-pyridyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,7-dioxid (28): 4-(2'Pyridyl)-2-aminobenzensulfonamid se zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 222-224 °C.

Sloučenina 29

3- Cyklohexyl-7-(3-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid

5- Jod-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) se zpracovává způsobem H (použitím diethyl-3-pyridylboranu) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 240-242 °C.

Sloučenina 30

-Cyklohexyl-7-(2'-pyrimidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

4- ((2,2-Dimethylpropanoyl)amino)fenylboritá kyselina: Do roztoku 4-brom-TV-pivaloylanilinu (1,56 g, 6 mmol) v suchém THF (50 ml) při teplotě -78°C se přidá t-BuLi (1,5 M v pentanu, 13,3 ml, 20 mmol) a žlutá směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -78°C pod atmosférou • · · · · · · ··· · · · · · » ♦ · · · · · • φ · · * · ··· ·· · · ··

Ν₂. Reakce se zháší B(OCH₃)₃ (1,7 ml, 15 mmol) a míchá po další 1 hodinu při teplotě -78°C. Reakční směs se pak zahřeje na pokojovou teplota hydrolyzuje 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 80 ml), suší (Na₂SO₄) a koncentruje na zhruba 40 ml. Pomalu se přidává n-hexan (120 ml) a bezbarvý krystalický produkt se odfiltruje a suší, čímž se získá 1,26 g (95%).

N-(4-(2 pyrimidinyl)fenyl)-2,2-dimethylpropanamid: Směs 4-((2,2dimethylpropanoyl)amino)fenylboritá kyselina (2,0 g, 9 mmol), 2-chlorpyrimidin (0,8 g, 7 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (100 mg, 2 mol %), 1,2-dimethoxyethan (40 ml) aNa₂CO₃ (2 M, 7 ml, 14 mmol) se reťluxují pod atmosférou N₂ po dobu 5 hodin. Směs se zředí 10 % Na₂CO₃ (20 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 50 ml). Organická vrstva se suší (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se rekrystalizuje z MeOH/vody (1:1), čímž se získá 0,52 g (85%) TV-(4-(2-pyrimidinyl)fenyl)-2,2-dimethylpropanamidu ve formě bezbarvých krystalů.

4- (2-Pyrimidinyl)anilin: 7V-(4-(2-pyrimidinyl)fenyl)-2,2-dimethylpropanamid (1,41 g, 5,48 mmol) se vaří v 6 M kyselině chlorovodíkové (40 ml) po dobu 2 hodin. Směs se zchladí a silně zalkalizuje NaOEl (s) a extrahuje CH₂C1₂ (2 x 50 ml), suší (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Triturace n-hexany poskytne 0,83 g (88%) 4-(2-pyrimidinyl)anilinu ve formě světle žlutého prášku. Produkt se dále zpracovává způsobem B a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 236-238°C.

Sloučenina 31

-Cyklohexyl-7-(2'-íuryl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

5- Jod-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) se zpracovává způsobem H (použitím furyl-2-borité kyseliny) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 226-228 °C.

Sloučenina 32

3-Cyklohexyl-7-(3'-furyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxid

5-Jod-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) se zpracovává způsobem H (použitím furyl-3-borité kyseliny) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 204-205 °C.

Sloučenina 33 • · · · · <

• ·· ·· ·· «·· · ··

3-Cyklohexyl-7-(2'-thienyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid

5-Jod-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) se zpracovává způsobem H (použitím thienyl-2-borité kyseliny) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 234-236 °C.

Sloučenina 34

-Cyklohexyl-7-( 1 -methyl- l/f-2-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid)

Do roztoku 1-methylimidazol (4,8 ml, 60 mmol) v suchém THF (120 ml) při teplotě -78°C se přidá n-BuLi (2,5 M v hexanech, 26 ml, 65 mmol) a žlutá směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě -78°C. Pomalu se přidá roztok ZnCl₂ (2 M v THF, 75 ml, 150 mmol) a chladící lázeň se odstraní. Bezbarvý roztok se míchá po dobu dalších 10 min při teplotě 0°C. Přidá se 5-Jod2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) (2,1 g, 7 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (0,5 g, 5 mol%) a směs se refluxuje po dobu 6 hodin. THF se odpaří a zbytek se nechá reagovat s EDTA (53 g, 0,18 mol) a lehce zalkalizuje (pH = 8 - 9) 1 M NaOH, poté extrahuje EtOAc (3 x 150 ml), suší (Na₂SO₄) a po odpaření rozpouštědla se získá tmavý olej. Zrychlená chromatografie s 5% MeOH v CH₂C1₂ jako elučním činidlem poskytne 1,33 g (75 %) 2-amino-5-(l-methyl-l/7-2imidazolyl)-l-benzensulfonamid ve formě bezbarvých krystalů. Produkt se dále zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání >250 °C (rozkl.).

Sloučenina 35

-Cyklohexyl-7-( 1 ',2',3 '-triazol-4 '-y 1)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 5-Jod-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) se zpracovává způsobem I (použitím trimethylsilylacetylenu) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 230-234°C (rozkl.).

Sloučenina 36

-Cyklohexy l-7-(5'-fenyl-1 ',2',3 '-triazol-4'-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid

5-Jod-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) se zpracovává způsobem I (použitím fenylacetylenu) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 231232°C (rozkl.).

Sloučenina 37 • » • ·· 00 ·· ·· · · · ·· · • 00 · · · · · · · 0 0 · 0·· · · 00 «0

-Cyklohexyl-7-(5'-methyl-1 ',2',4'-oxadiazol-3 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid

5-Jod-2-aminobenzensulfonamid: Do studeného (0 °C) míchaného roztoku 2aminobenzensulfonamidu (17,2 g; 100 mmol) v CHC1₃ (200 ml) se v průběhu 1 hodiny přidává roztok chloridu jodného (17,1 g; 105 mmol) v CHCI3 (50 ml). Reakční směs se pomalu ohřeje na pokojovou teplotu a nechá přes noc míchat. Reakční směs se filtruje a izolovaná tuhá látka se promyje na filtru s CHC1₃ (3x 20 ml), NaHCO₃ (nasyc. vodný roztok, x 20 ml), H₂O (4x 50 ml). Izolovaná tuhá látka se suší k získání 27,3 g (92%) produktu.

5-Kyano-2-aminobenzensulfonamid: Směs 5-jod-2-aminobenzen-sulfonamidu (17,9 g; 60 mmol), Zn(CN)₂ (4,9 g; 41,9 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (2,5 g; 2,2 mmol) v DMF (150 ml) pod atmosférou N₂ se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 2 hodin. Reakční směs se nalije do NaHCCb (nasyc. vodný roztok, 600 ml) a extrahuje EtOAc (9x 200 ml). Spojené organické frakce se promyjí NaHCO₃ (nasyc. vodný roztok) a NaCl (nasyc. vodný roztok), suší (Na₂SO4), filtrují a odpařují do sucha. Zbytek se promyje vodou a hexany a zfiltruje k získání 10,9 g (92%) produktu.

5-(2V-hydroxyamidino)-2-aminobenzensulfonamid: Směs hydroxylaminhydrochloridu (764 mg; 11 mmol) a NaOMe (616 mg; 11,4 mmol) v MeOH (10 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, poté se přidá 5-kyano-2-aminobenzensulfonamid (1 g; 5 mmol). Reakční směs nechá míchat po dobu 48 hodin a nalije do vody a extrahuje EtOAc (2x 50 ml). Spojené organické frakce se suší (Na₂SO4), odpařují do sucha a purifikují kolonovou chromatografií k získání 200 mg (17%) produktu.

3-Cyklohexyl-7-(5'-methyl-l',2', 4'-axadiazol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid (37): Směs 5-(A^r-hydroxyamidino)-2-aminobenzensulfonamidu (200 mg; 0,9 mmol), NaOMe (50 mg; 1 mmol), EtOAc (5 ml), rozmělněný MS3 A (2 g) v bezvodém EtOH (20 ml) se zahřívá přes noc při teplotě 70 °C. Reakční směs se odpařuje do sucha, míchá s vodou a extrahuje EtOAc. Spojené organické frakce se suší (Na₂SO₄) a odpařují do sucha k získání hnědého oleje, který se zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu) k získání po chromatografií 8 mg produku. Teplota tání 249251°C.

Sloučenina 38 • · · · · · · * · * · ··· ···· · ♦ · ♦ • · «· · · · · · · · ·· · · · · · · · · · · • · · ··· ···· ···· ·* «·· ·· ·* ··

3-Cyklohexyl-7-acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

7-Amino-3 -cyklohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid: Do míchaného roztoku 7-amino-3-cyklohexyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxidu (0,5 g; 2 mmol) v suchém THF (10 ml) při teplotě -70°C se přidává roztok 1,5 M DIBALH v toluenu (2,7 ml; 4 mmol) pod atmosférou N₂. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -70°C; 2 hodiny při teplotě -40°C a pak ohřeje na teplotu 0 °C. Reakce se zháší H2O a míchá po dobu 30 minut při teplotě 0°C a nechá se bez míchání stát přes noc při teplotě +5 °C stát. Směs se odpařuje do sucha, resuspenduje v MeOH a filtruje. Izolovaná tuhá látka se promyje MeOH a filtruje. Provede se adsorpce spojených filtrátů na silikagel. Kolonová chromatografie (EtOAc) poskytne 200 mg produktu.

7-Acetylamino-3-cyklohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (38): Směs 7-amino-3-cyklohexyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid (100 mg; 0,26 mmol), acetylchlorid (20 μΐ; 0,29 mol) a triethylamin (42 μΐ; 0,3 mmol) se míchá po dobu 2 h při pokojové teplotě. Reakční směs se znovu suspenduje v H2O a filtruje. Izolovaná tuhá látka se purifikuje kolonovou chromatografií (EtOAc) k získání 22 mg 27a. Teplota tání 202206°C.

Sloučenina 39

3-Cyklohexyl-7-methylsulfonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid 3 -Cyklohexyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzathiadiazin-1,1 -dioxid: 2-Aminobenzensulfonamid se zpracovává způsobem E (použitím cyklohexankarbonylchloridu),

3-Cyklohexyl-7-nitro-l,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid: Do míchaného roztoku KNO3 (1,2 g; 11,5 mmol) a koncentrované H2SO4 (8 ml) při teplotě 5°C se přidá roztok 3cyklohexyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxidu v koncentrované H2SO4 (8 ml). Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a nechá míchat přes noc. Produkt se precipituje pomalým přidáním ledu a izoluje filtrací. Surový produkt (4,3 g) se použije bez další purifikace.

7-Amino-3-cyklohexyl-l,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid: Míchaná suspenze 3cyklohexyl-7-nitro-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid (4,2 g; 14 mmol) a 10%

Pd/C (400 mg) v absolutním EtOH (100 ml) se hydrogenuje při 1 baru. Po zreagování • ·« ·· ♦· • · · · · ' · · • · · · · · · • · ··· ·· · • · · · · · · • · · «· ·· ·· • · · » • · · • · ·» spočítaného množství H₂, se reakční směs filtruje přes Celíte. Celíte se promyje DMF (2 x 75 ml) a spojené organické frakce se odpařují do sucha. Zbytek se znovu suspenduje v EtOAc/iPrOH a vytvořený precipitát se izoluje filtrací. Izolovaná tuhá látka se rozpustí v 0,5 M NaOH (vodný) a znovu precipituje s 4 M HC1 (vodný). Filtrace poskytne 1,6 g produktu.

7-Methylsulfonylamino-3-cyklohexyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid: Do míchaného roztoku 7-amino-3-cyklohexyl-l,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxidu (1 g; 3,6 mmol) a triethylaminu (1,2 ml; 8 mmol) v suchém THF (25 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,6 ml; 8 mmol) a míchá se při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpařuje do sucha, znovu suspenduje v H₂O/EtOAc a filtruje. Filtrát se adsorbuje na silikagel. Kolonová chromatografie (CH₂C1₂:aceton = 9:1) poskytne 210 mg produktu.

-Cyklohexyl-7-methylsulfonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (3 9): 7-Methylsulfonylamino-3-cyklohexyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid se zpracovává způsobem F. Teplota tání 255-258 °C.

Sloučenina 40

-Cyklohexyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

-T rifluormethyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid:

Na 2-aminobenzensulfonamid se zavede chránící skupina trifluoracetylu použitím způsobu C. Do tohoto roztoku (1 g; 4 mmol) v H₂SO4 (16 ml) při teplotě 0°C se přidá tuhá látka KNO3 (4,4 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá přes noc. Reakční směs se nalije do ledové vody (150 ml), filtruje a suší k získání 1,11 g (94%) čistého produktu ve formě žluté tuhé látky.

3-Cyklohexyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (40):

3-Trifluormethyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid se zpracovává podle následujícího schéma: způsob D a způsob F (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 209-211°C.

Sloučenina 41

3- Cyklohexyl-7-fenylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

4- Fenylsulfonylanilin se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob B a způsob G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 243-245°C.

• · · · • · · • · ·· • · • · • · · · · ·

Sloučenina 42

2-Cyklohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinazolinsulfonamid

Do roztoku 2-aminobenzylaminu (3 g; 25 mmol) v THF (50 ml) se přidá anhydrid trifluoroctové kyseliny (3,8 ml; 27 mmol) a míchá se při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpařuje do sucha, míchá s H₂O a filtruje. Surový produkt se zpracovává způsobem A (použitím 25% NH₃ (vodný) jako amin) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 178-180°C.

Sloučenina 43

-Cyklohexy 1-7-sulfamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

4-Sulfamoylanthranilamid: Do míchaného roztoku C1SO₃H (20 ml) se v malých dávkách přidá anthranilamid (7,5 g; 55 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny a pak nalije do ledové vody (300 ml). Vytvořený precipitát se izoluje filtrací a suší na filtru. Izolovaná tuhá látka se rozpustí v 25% NH₃ (vodný) a míchá při pokojové teplotě přes noc. Vodná fáze se promyje EtOAc a koncentruje na 20 ml. Vodná fáze se sytí NaCl (s) a extrahuje THF (3 x 50 ml). Spojené organické frakce se odpařují do sucha a provede se kolonová chromatrografie k získání 13 mg produktu.

3- Cyklohexyl-7-sulfamoyl-7,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid (43):

4- Sulfamoylanthranilamid se zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu), Fab+ 310, ^!HNMR (DMSO-de): 8,1 (1 H; br,), 8,0 (1 H; d), 7,58 (1 H; dd), 7,3 (1 H; br,),

7,05 (2H; br,), 6,79 (1 H; d), 4,5 (1 H; m), 1,8-1,5 (6H; m), 1,2-1,0 (5H; m).

Sloučenina 44

-Cyklohexyl-7-sulfamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

2-Amino-5-sulfamoylbenzensulfonamid (viz sloučenina 101) se zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 252-254°C.

Sloučenina 45

3-Methyl-7-dimethylsulfamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid 3-Methyl-7-dimethylsulfamoyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid se redukuje použitím způsobu F. Teplota tání 210-212°C.

• 0 · · • ♦♦

0 00

0 ·

0 0

0000 00

00

0 0 f « · · ·

0 0 0 0

0 0 0

0« 0·

Sloučenina 46

W-dimethytsulfonamid 2-cyklohexyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinazolinu

Do roztoku 2-aminobenzylaminu (3 g; 25 mmol) v THF (50 ml) se přidá anhydrid trifluoroctové kyseliny (3,8 ml; 27 mmol) a míchá se při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpařuje do sucha, míchá s H₂O a filtruje. Surový produkt se zpracovává způsobem A (použitím dimethylaminu jako aminu), způsobem D a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání > 300 °C. MS (elektrospray) M⁺ 323, 'H NMR (DMSO-d₆): 7,2 (1 H; dd); 7,1 (1 H; d); 6,68 (1 H; br); 6,62 (1 H, d); 3,85 (1 H; s); 3,8 (2H; s); 2,2 (1 H; br); 1,8-1,0 (11 H; m).

Sloučenina 47

-Cyklohexyl-7-dimethylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

2- Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití cyklohexankarbonylchloridu), způsob A (použití dimethylaminu jako aminu), způsob F. Teplota tání 243-245°C.

Sloučenina 48

3- Cyklohexyl-7-(N,N-diethylamino)sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid

2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití cyklohexankarbonylchlorid), způsob A (použití diethylaminu jako aminu), způsob F. Teplota tání 207-209°C.

Sloučenina 49

3-Cyklohexyl-7-pyrrolidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití cyklohexankarbonylchloridu), způsob A (použití pyrrolidinu jako aminu), způsob F. Teplota tání 244-246°C.

Sloučenina 50

-Methyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

• · « · • ♦ · * · ♦·	• · · • · · · ♦ · ·	·· * « · • · ·
• · · • · · · · ·	• « · « · · · ·	• · · ·♦

2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob C, způsob A (použití piperidinu jako aminu), způsob D, způsob G [použití paraldehydu a katalytického množství TsOH], Teplota tání 255-256°C.

Sloučenina 51

-Cyklopropyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob C, způsob A (použití piperidinu jako aminu), způsob D, způsob G [použití cyklopropankarboxaldehydu], Teplota tání 228-231°C.

Sloučenina 52

-Izopropyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsobem G, způsob A (použití piperidinu jako aminu), způsob D, způsob G [použití izobutyraldehydu]. Teplota tání 237-239°C.

Sloučenina 53

-Propyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob C, způsob A (použití piperidinu jako aminu), způsob D, způsob G [použití butyraldehydu]. Teplota tání 147,4-151,2°C.

Sloučenina 54

-Benzyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracováni: způsob C, způsob A (použití piperidinu jako aminu), způsob D, způsob G [použitím fenylacetaldehydu]. Teplota tání 242-244°C.

Sloučenina 55

-Cyklopentyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid Cyklopentankarboxaldehyd: Do míchaného roztoku cyklopentankarboxylové kyseliny (2,16 ml; 20 mmol) v suchém THF (50 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou N₂ se přidá NaBH₄(2,28 g; 60 mmol) a nechá se míchat po dobu 20 min. Reakční směs se ochladí na teplotu 0°C • Φ · · φ φ φ φ φ φ φ • « · · φ * · φ · • φ φφ φ φ φ φφφ φφ φφ φφ φφφ φφ φ Φ I φφφφφο φφφφφ «φφφφ φφ Φ· a v průběhu 1 hodiny se přidává BF₃OEt₂ (10 ml; 80 mmol), zatímco teplota reakce se udržuje pod teplotou +3°C. Do reakční směsi se přidá NaHCO₃ (nasyc. vodný roztok.), H₂O a extrahuje EtOAc. Spojené organické frakce se promyjí NaCl (nasyc. vodný roztok), suší (Na₂SO₄) a odpařují do sucha k získání 1,4 g oleje, který se použije bez další purifikace.

Olej (1,4 g) se rozpustí v CH₂C1₂ (75 ml) a přidá se PCC na A1₂O₃ (30 g; 30 mmol)* a nechá se míchat po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se filtruje a odpařený filtrát se nanese na silikagel. Kolonovou chromatografii se získá čistý aldehyd, který se použije jako roztok v CH₂C1₂.

*[viz Cheng Y.-S., Liu W.-L. a Chen S.-H., Synthesis, (1980) 223.]

3-Cyklopentyl-7-piperidinosulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid (55): 2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob C, způsob A (použití piperidinu jako aminu), způsob D, způsob G [použití cyklopentankarboxaldehydu]. Teplota tání 258-260°C.

Sloučenina 56

3-Cyklohexyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

2- Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracováni: způsob E (použití cyklohexankarbonylchloridu), způsob A (použití piperidinu jako aminu), způsob F. Teplota tání 262-264°C.

Sloučenina 57

3- Bicyklo[2,2,l]hept-5'-en-2'-yl-7-piperidinosulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4benzothiadiazin-1,1 -dioxid

2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob C, způsob A (použití piperidinu jako aminu), způsob D, způsob G [použitím endo/exo racemické směsi 2-norbornylénkarboxaldehydu], Izolují se dvě oddělené diastereoizomerní směsi s teplotou tání (A) 240-242°C a teplotou tání (B) 234-238°C.

Sloučenina 58

-Cyklohexyl-7-( 1', 2', 3 ',6'-tetrahydropiperidino)sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4benzothiadiazin- 1,1 -dioxid

Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ

ΦΦΦ Φ Φ ΦΦ Φ

ΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ 9

ΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦ ·Φ Φ« ΦΦ • · φ φ * · • ΦΦΦ

Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦ

2- Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití cyklohexankarbonylchloridu), způsob A (použití 1,2,3,6-tetrahydropyridinu jako aminu), způsob F. Teplota tání: 237-239°C.

Sloučenina 59

3- Cyklohexyl-7-(X-methyl-X-fenylamino)sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid

2- Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití cyklohexankarbonylchloridu), způsob A (použití X-methylanilinu jako aminu), způsob F. Teplota tání 210-212°C.

Sloučenina 60

3- Cyklohexyl-7-(r-(r,2',3',4'-tetrahydrochinolinyl))sulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4benzothiadiazin-1,1 -dioxid

2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití cyklohexankarbonylchloridu), způsob A (použitím 1,2,3,4tetrahydrochinolinu jako aminu), způsob F. Teplota tání 218-220°C.

Sloučenina 61

-Cyklohexyl-7-(4'-methylpiperazino)sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid

2- Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob C, způsob A (použití N-methylpiperazinu jako aminu), způsob D, způsob G (použití cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 227-229°C.

sůl methansulfonátu: 61 (0,6 g; 1,4 mmol) se rozpustí v 99% EtOH (30 ml) a přidá se roztok 1 M CH3SO3H v 99% EtOH. Směs kvůli precipitaci se nechá stát po dobu 2 hodin a sůl se izoluje filtrací. Složení soli se kvůli stabilitě ve srovnání s volnou bází zkontroluje metodou HPLC. Bylo zjištěno, že za těchto podmínek je sůl stabilní vůči hydrolýze a má rozpustnost ve vodě 10 mg/ml.

Sloučenina 62

3- Cyklohexyl-7-(4'-methylsulfonylpiperazino)sulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4benzothiadiazin-1,1 -dioxid

9φ 99

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

99 *9 • 9

9

9 · *9 • »·« • 9 • 9

99· ·*

9

N-Mesylpiperazinium chlorid: Do míchaného roztoku piperazinu (4,3 g; 50 mmol) v CH2CI2 (50 ml) při teplotě +5 °C se přidá roztok CH₃SO₂C1 (4,25 ml; 55 mmol) v CH₂C1₂ (15 ml). Hustá reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin, přidá se CH₂C1₂ (100 ml) a extrahuje 1 M HC1 (300 mí). Vytvořený precipitát ve vodné fázi se odfiltruje, čím se získá 2,66 g N-mesylpiperainium chlorid (32%).

3-Cyklohexyl-7-(4'-methylsulfonylpiperazino)sulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4benzothiadiazin-1,1-dioxid (62): 2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití cyklohexankarbonylchforidu), způsob A (použití N-Mesylpiperazinium chloridu jako aminu (1,5 ekviv.), pro neutralizaci se použijí 3 ekviv. K₂CO₃), způsob F. Teplota tání 272-274°C.

Sloučenina 63

-Cyklohexyl-7-morfolinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití cyklohexankarbonylchloridu), způsob A (použití morfolinu jako aminu), způsob F. Teplota tání 262-264°C.

Sloučenina 64

3-Bicyklo[2,2,1 ]hept-5'-en-2'-yl-7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid 5-Brom-2-aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 18) se zpracovává způsobem G (použití endo/exo racemické směsi bicyklo[2,2,l]hept-5-en-2-karboxaldehydu). Teplota tání 200204°C.

Sloučenina 65

2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolin-N,N-dimethylsulfonamid

2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin: Roztok anthranilamidu (13,6 g; 100 mmol) v octové kyselině (100 ml) se refluxuje po dobu 60 hodin. Reakční směs se odpařuje do sucha, suspenduje v H₂O, filtruje a promývá NaHCO₃ dokud filtrát nemá pH 8 - 8,5.

2-Mefhyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolin-N,N-dimethylsulfonamid: 2-Methyl-4-oxo-3,4dihydrochinazolin se zpracovává způsobem A (použitím dimethylaminu jako aminu). Teplota tání 264-266°C.

»9 9 9	9 9 9	• ·· 99 9	*	99 •	9	99 9	9
•	999	9 9	9		9	9	9
9							•
9	9 ·	9 9	•	•	•	9	9
99 9 9	*9	999 99		• *		9 9

Sloučenina 66

2-Trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolinsulfonamid

2-Trilfluoracetamidobenzamid (viz sloučenina 68) se zpracovává způsobem A (použitím 0,5 Μ NH₃ v THF jako aminu). Teplota tání 311-314°C.

Sloučenina 67

Ν,Ν-dimethylsulfonamid 2-trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolin

2-Trilfluoracetamidobenzamid (viz sloučenina 68) se zpracovává způsobem A (použitím dimethylaminu jako aminu). Teplota tání 257-258°C.

Sloučenina 68

2-Trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolin-r,2',3',6'-tetrahydropiperidinosulfonamid Do míchané směsi anthranilamidu (13,6 g; 100 mmol) v THF (100 ml) při teplotě 0°C se přidá anhydrid trifluoroctové kyseliny (15,2 ml; 110 mmol), nechá se ohřát na pokojovou teplotu a míchá přes noc. Reakční směs se odpařuje do sucha, suspenduje v H₂O a filtruje. Izolovaná tuhá látka se suší na vzduchu k získání 21,6 g (93%) 2-trilfluoracetamidobenzamid. 2-Trilfluoracetamidobenzamid se zpracovává způsobem A (použitím 1,2,3,6tetrahydropyridinu jako aminu). Teplota tání 227-230°C.

Sloučenina 69

N-cyklohexylsulfonamid 2-trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolin

2-Trilfluoracetamidobenzamid (viz sloučenina 68) se zpracovává způsobem A (použitím cyklohexylaminu jako aminu). Teplota tání 261-263°C.

Sloučenina 70

2-Trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolinmorfolinosulfonamid

2-Trilfluoracetamidobenzamid (viz sloučenina 68) se zpracovává způsobem A (použitím morfolinu jako aminu). Teplota tání 282-285°C.

Sloučenina 71

2-Cyklohexyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolin-N,N-dimethylsulfonamid

Antranilamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob A (použití 25% NH₃ (vodný) jako aminu. Reakční směs obsahuje jak 5-monosulfonamid, tak i

ΦΦ	• ♦	* φ φ	φφ	φφ
• ·	φ	φ· φ	φ	•	κ		φ
•	φφφ	φ ·	φ	φ		•
							φ
•	φ φ	φ φ	φ	φ	φ φ		φ
φ·φ«	φφ	φφφ φφ		φφ		φφ

5,7-disulfonamid, který se separují chromatografii) způsob G (použití cyklohexankarboxaldehyd. Aminal autooxiduje na atomatický hydroxy chinazolin). Teplota tání 306-310°C.

Sloučenina 72

3-Methyl-7-sulfamoyl-l ,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1, 1 -dioxid

3-Methyl-l,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid (viz sloučenina 73) se zpracovává způsobem A (použitím 0,5M NH3 v THF jako aminu). Teplota tání 295-297°C.

Sloučenina 73

-Methyl-7-dimethylsulfamoyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

2- Aminobenzensulfonamid (17,2 g; 100 mmol) se refluxuje v AcOH po dobu 5 dnů. Vytvořený precepitát se izoluje filtrací a promyje vodou k získání 17,8 g (91 %) of 3-methyl1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid. 3-Methyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid se zpracovává způsobem A (použitím dimethylaminu jako aminu). Teplota tání 260-261°C.

Sloučenina 74

-Methyl -7-( 1 ',2',36'-tetrahydropiperidino)sulfonyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid

3- Methyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (viz sloučenina 73) se zpracovává způsobem A (použitím 1,2,3,6-tetrahydropiperidinu jako aminu). Teplota tání 265-268°C.

Sloučenina 75

3-Methyl-7-cyklohexylsulfamoyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 3-Methyl- 1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (viz sloučenina 73) se zpracovává způsobem A (použitím cyklohexylaminu jako aminu). Teplota tání 239-242°C.

Sloučenina 76

-Trifluormethyl-7-dimethylsulfamoyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob C a způsob A (použití dimethylaminu jako aminu). Teplota tání 240-242°C.

Sloučenina 77

99 9 ·· ·· ·· • · · ·· · « ·««· • · ·« · · · * I · ·

9 · » · · · · · · · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 99 99 99

2-Τ rifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolinsulfonová kyselina

2- Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob C a způsob A (použití NaOH místo aminu). Teplota tání >330 °C.

Sloučenina 78

-Cyklohexyl-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid zw-Toluidin se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob B [2amino-6-methylbenzensulfonamid se separuje od 2-amino-4-methylbenzensulfonamidu rekrystalizací (EtOAc/hexan)], 2-Amino-6-methylbenzensulfonamid se dále purifikuje kolonovou chromatografií a zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 228-230°C.

Sloučenina 79

-Cyklohexyl-8-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 5-Chlor-3-cyklohexyl-7,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid-8-karboxylová kyselina: Do roztoku 5-chlor-3-cyklohexyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu (viz sloučenina 80) (0,30 g, 1,0 mmol) v suchém THF (15 ml) při teplotě -78 °C se přidá s-BuLi v cyklohexanu (1,3 M, 1,6 ml, 2,1 mmol) pod atmosférou N₂. Žlutá směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -78 °C a roztokem se po dobu 30 minut nechá probublávat suchý, plynný CO₂. Chladící lázeň se odstraní a směs se ohřeje na teplotu 0°C. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se trituruje kyselinou chlorovodíkovou (0,2 M, 12 ml). Surový produkt se rekrystalizuje z 50 % MeOH, čímž se získá 300 mg (82%) of 5-chlor-3cyklohexyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid-8-karboxylová kyselina ve formě bezbarvých krystalů.

-Cyklohexyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid-8-karboxylová kyselina: 5-chlor3- cyklohexyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid-8-karboxylová kyselina (160 mg, 0,47 mmol) se rozpustí v 99 % EtOH (50 ml) a hydrogenuje po dobu 24 hodin použitím Pd/C (10 %, 10 mg) při tlaku 1 bar. Přidá se NaOH (1 M, 12 ml) a směs se filtruje přes vrstvu Celitu™ a koncentruje na 10 ml a koncentrovaná kyselina chlorovodíková se pomalu přidá do precipitátu, čímž se získá 110 mg (76%) 3-cyklohexyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid-8-karboxylová kyselina ve formě bezbarvého prášku.

• 0 0

000

0 0 0000 00

0* 00 00 00 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0

000 00 · 0 0 0 0 0 0 0

000 00 00 00

-Cyklohexyl-8-hydroxymethy 1-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (79): NaBH₄ v triglymu (2 M, 0,75 ml, 1,5 mmol) se rozpustí v suchém THF (20 ml) a pod atmosférou N₂ se ochladí na teplotu -50°C, přidá se BF₃-etherát (0,25 ml, 2,0 mmol) a směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě -50°C. Tuhá 3-cyklohexyl-1,2-dihy dro-1,2,4benzothiadiazin-l,l-dioxid-8-karboxylová kyselina (170 mg, 0,55 mmol) se přidá najednou a suspenze se míchá po dobu 6 hodin při teplotě-50 °C a přes noc při teplotě 20 °C. Směs se hydrolyzuje kyselinou chlorovodíkovou (1 M, 2 ml) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se extrahuje EtOAc (50 ml) a organická vrstva se promyje solankou (10 ml), suší (Na₂SO₄) a odpařuje do sucha. Produkt se purifikuje zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc:n-hexan (2.T, v/v) jak elučního činidla, čímž se získá 100 mg (62 %) 3-cyklohexyl-8-hydroxymethyl-l,2-dihydro-l,2,4benzothiadiazin-l,l-dioxidu ve formě bezbarvých jehliček. Produkt se dále zpracovává způsobem F. Teplota tání 220-223°C.

Sloučenina 80

-Cyklohexyl-8-(2-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 5-Chlor-3-cyklohexyl-7,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid: 3-Chloranilin se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob B následovaný způsobem E (použitím cyklohexylkarbonylchloridu).

5-Chlor-3-cyklohexyl-8-jod-l,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid: Do roztoku 5chlor-3-cyklohexyl-1,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxidu (596 mg, 2 mmol) v suchém THF (20 ml) při teplotě -78°C se přidá pod atmosférou N₂ s-BuLi v cyklohexanu (1,3 M, 3,8 ml, 5 mmol). Žlutá směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -78 °C a přidá se roztok I₂ (1,27 g, 5 mmol) v suchém THF (5 ml). Chladící lázeň se odstraní a směs se ohřeje na teplotu 0 °C. Přidá se NaHSO₃ (5 %, 20 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 30 ml), suší (Na₂SO₄) a odpařuje do sucha k získání 0,76 g (90 %) 5-chlor-3-cyklohexyl-8-jod-l,2-dihydro-l,2,4benzothiadiazin-1,1 -dioxid.

5-Chlor-3 -cyklohexyl-8-(2-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid:

Směs 5-chlor-3-cyklohexyl-8-jod-l,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid (290 mg, 0,68 mmol), 2-methoxyfenylboritá kyselina (122 mg, 0,80 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (10 mg, 2 mol %) v 1,2-dimethoxyethanu (50 ml) a Na₂CO₃ (2M, 2 ml, 4 mmol) se refluxují pod atmosférou N₂po dobu 2 hodin. Rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se extrahuje • 0 ·· • « ♦ · • · · · ·· ·« • · « • · ·· • · f ♦ · · t ·♦ • ·» • · · • · · * ·· ··

EtOAc (2 x 40 ml) a organická vrstva se promyje nasyceným NaHC0₃ (20 ml), suší (Na₂SO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Produkt se purifikuje zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu použitím EtOAc:n-hexan (1:2, v/v) jako elučního činidla, čímž se získá 200 mg (73 %) 5-chlor-3-cyklohexyl-8-(2-methoxyfeny 1)-1,2-dihydro-1,2,4benzothiadiazin-1,1-dioxidu ve formě bezbarvých krystalů.

3-Cyklohexyl-8-(2-methoxyfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothíadiazin-7,7-dioxid (80): 5-Chlor-3 -cyklohexyl-8-(2-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (190 mg, 0,47 mmol) se rozpustí v 99 % EtOH (30 m4) a hydrogenuje použitím Pd/C (10%, 10 mg) při tlaku 1 bar. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu™ a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku, čímž se získá 174 mg (100 %) 5-chlor-3-cyklohexyl-8-(2methoxyfenyl)-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu ve formě bezbarvých krystalů. Produkt se zpracovává způsobem F. Teplota tání 100-105°C.

Sloučenina 81

-Cyklohexyl-8-(3 -methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

Stejná Syntéza jako pro sloučeninu 80 (použitím 3-methoxyfenylborité kyseliny pro křížové kuplování sPd katalyzátorem). Teplota tání 108-115°C.

Sloučenina 82

-Cyklohexyl-8-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

5-Chlor-3 -cyklohexyl-8-(dihydroxyboryl)-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid: Do roztoku 5-chlor-3-cyklohexyl-l,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxidu (viz sloučenina 80) (0,60 g, 2,0 mmol) v suchém THF (15 ml) při teplotě -78°C se přidá pod atmosférou N₂ sBuLi v cyklohexanu (1,3 M, 3,8 ml, 5 mmol). Žlutá směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -78°C a přidá se B(OCH₃)₃ (0,57 ml, 5 mmol). Chladící lázeň se odstraní a směs se ohřeje na teplotu 0°C a míchá po další 1 hodinu. Směs se hydrolyzuje kyselinou chlorovodíkovou (0,5 M, 12 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 50 ml), suší (Na₂SO4) a odpařuje do sucha k získání 0,65 g (95 %) 5-chlor-3-cyklohexyl-8-(dihydroxyboryl)-l,2-dihydro-l,2,4benzothiadiazin-1,1 -dioxid.

5-Chlor-3-cyklohexyl-8-(2-pyridyl)-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid: Směs 5chlor-3 -cyklohexyl-8-(dihydroxyboryl)-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu (440 mg, 1,28 mmol), 2-brompyridinu (0,14 ml, 1,50 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (10 mg, 2 mol %) v 1,292

··	·»	9 44	44	44
• ·	Φ	44 4		4	4	4	•	«
•		4 4		4	9	4	•	«
								4
•	• 41	4 4		9	4	4	•	•
» »· ·	• »	49 4	44			44	··

dimethoxyethanu (30 ml) a Na₂CO₃ (2M, 3 ml, 6 mmol) se refluxuje pod atmosférou N₂ po dobu 24 hodin. Rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se nechá reagovat s nasyceným NH₄C1 (10 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 40 ml). Organická vrstva se promyje vodou (20 ml), suší (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Produkt se purifikuje zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc:n-hexanu (2:1, v/v) jako elučního činidla, čímž se získá 280 mg (58 %) 5-chlor-3-cyklohexyl-8-(2-pyridyl)1,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxid ve formě bezbarvých krystalů

3-Cyklohexyl-8-(2 pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxid (82): 5-chlor3-cyklohexyl-8-(2-pyridyl)-1,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxid (0,268 g, 0,713 mmol) se rozpustí v 99 % EtOH (50 ml) a hydrogenuje použitím Pd/C (10 %, 10 mg) při tlaku 4 barů po dobu 24 hodin. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu™ a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v EtOAc (50 ml) a promyje fosfátovým pufrem (pH = 7, 10 ml), suší (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku, čímž se získá 200 mg (82 %) 3-cyklohexyl-8-(2-pyridyl)-l,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxidu ve formě bezbarvých krystalů. Produkt se dále zpracovává způsobem F. Teplota tání 200-203°C.

Sloučenina 83

-Cyklohexyl-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid /«-Anisidin se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob B [2amino-6-methoxybenzensulfonamid se separuje od 2-amino-4-methoxybenzensulfonamidu zrychlenou chromatografií (EtOAc/hexan)] a pak způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 221-223°C.

Sloučenina 84

5,7-Dibrom-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

2-Amino-3,5-dibrombenzensulfonamid (viz sloučenina 125) se zpracovává způsobem G (použitím ethylformiátu a katalytického množství triethylaminu). Teplota tání 289-292°C.

Sloučenina 85 a sloučenina 86

-Cyklohexyl-2-methyl-7-morfolinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid (85) a 3-Cyklohexyl-4-methyl-7-morfolinosulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4benzothiadiazin-1,1 -dioxid (8 6) * * 99 9 ·» ·«> ·· • 99 99 9 9 9 999 * *♦· · * · » ♦ · Β

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 9 9 9 9 99

3-Cyklohexyl-7-morfolinosulfonyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid: 2Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití cyklohexankarbonylchloridu) a způsob A (použitím morfolinu jako aminu), které poskytnou 3-cyklohexyl-7-morfolinosulfonyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid.

-Cyklohexyl-2-methyl-7-morfolinosulfonyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid a

3- cyklohexyl-4-methyl-7-morfolinosulfonyl-l ,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; Směs 3-cyklohexyl-7-morfolinosulfonyl-l,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxidu (2 g;

mmol), DEAD (2,35 ml; 15 mmol), PPh₃ (4 g; 15 mmol) v suchém THF (30 ml) se ochladí na teplotu 0°C a přidá se MeOH (1,25 ml; 30 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě, odpařuje do sucha, míchá s EtOAc a filtruje. Izolovaný precipitát se míchá s CH2CI2 a filtruje k získání 2-methyl izomerů ve filtrátu a 4-methyl izomerů jako precipitátu..

4- methyl se purifikuje rekrystalizací z DMSO/H₂O. 2-Methyl izomer se purifikuje kolonovou chromatografií (EtOAc).

3-Cyklohexyl-2-methyl-7-morfolinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-l ,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid (85): 3-Cyklohexyl-2-methyl-7-morfolinosulfonyl-l,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid se redukuje podle způsobu F. Teplota tání 243-245°C.

3-Cyklohexyl-4-methyl-7-morfolinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid (86): 3-Cyklohexyl-4-methyl-7-morfolinosulfonyl-l,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid se redukuje podle způsobu F. Teplota tání 207-210°C.

Sloučenina 87

7-Methylsulfonylamino-l,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5dioxid l,2,3,5-tetrahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxid: 2Aminobenzensulfonamid se zpracovává způsobem E (použitím 4-chlorbutanoylchloridu).

7-Nitro-l,2,3,5-tetrahydrobenza[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxid: Do míchaného roztoku l,2,3,5-tetrahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxidu (222 mg; 1 mmol) v H2SO4 (2 ml) při teplotě 5°C se přidá roztok KNO₃ (122 mg; 1,2 mmol) v H2SO4 (2

·*	··	9 ··	• 9	··
• *		·· ·	•	9 9	•	4
•	*··	« ·	•	♦ ·	•	•
						4
•	• ·	« ·	•	• ·	•	4
«1·»	··	·· · ··		··		**

ml). Reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se nalije do ledové vody, filtruje a suší na vzduchu k získání 190 mg (71 %) produktu.

7-Amino-l,2,3,5-tetrahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-7,2,4-thiadiazin-5,5-dioxid: Do míchaného roztoku 7-nitro-l,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxidu (167 mg; 0,6 mmol) v suchém THF (2 ml) při teplotě -50°C se přidá najednou LiAfflU (115 mg; 3 mmol). Reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá přes noc. Reakční směs se zháší přidáním H₂O a 10 M NaOH, míchá, filtruje přes celite a odpařuje do sucha k získání 150 mg produktu.

7-Methylsulfonylamino-l,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5dioxid (87): Do míchaného roztoku 7-amino-l,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxidu (150 mg; 0,5 mmol) a triethylaminu (70 μΐ; 0,5 mmol) v THF (1 ml) se přidá roztok CH₃SO₂C1 (40 μΐ; 0,5 mmol) v THF (1 ml) a míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se odpařuje do sucha, suspenduje v H₂O a extrahuje EtOAc. Spojené organické frakce se odpařují do sucha. Kolonovou chromatografií se získá 40 mg produktu. Teplota tání 177-180°C.

Sloučenina 88

7-Sulfamoyl-l,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxid 2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití 4-chlorbutanoylchloridu), způsob A (použití 0,5 M NH₃ v THF jako aminu), způsob F (použití L1AIH4 a při pokojové teplotě). Teplota tání 260-262°C.

Sloučenina 89

7-Methylsulfamoyl-l,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxid 2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití 4-chlorbutanoylchlorid), způsob A (použitím methylaminu jako aminu), způsob F (použití L1AIH4 a při pokojové teplotě). Teplota tání 244-245°C.

Sloučenina 90

7-Cyklohexylsulfamoyl-t,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5dioxid «I ΦΦ * · * • ·«· ·· φφ «· » φ φ φ φ φ » · φ · · · φ ΦΦΦ · φ φ • φ φφφφ φφ φφ φφ

2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití 4-chlorbutanoylchloridu), způsob A (použití cyklohexylaminu jako aminu), způsob F (použití LÍAIH4 a při pokojové teplotě). Teplota tání 195-197°C.

Sloučenina 91

7-Dimethylsulfamoyl-l,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5dioxid

2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití 4-chlorbutanoylchloridu), způsob A (použití dimethylaminu jako aminu), způsob F (použití L1AIH4 a při pokojové teplotě). Teplota tání 240-243°C.

Sloučenina 92

7-Methylsulfamoyl-l,2,3,5-tetrahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxid 2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití 4-chlorbutanoylchloridu), způsob A (použití methylaminu jako aminu). Teplota tání 244-247°C.

Sloučenina 93

7-Dimethytsulfamoyl-l,2,3,5-tetrahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxid 2-Aminobenzensulfonamid se zpracovává způsobem E (použití 4-chlorbutanoylchloridu) a způsobem A (použití dimethylaminu). Teplota tání 251-253°C.

Sloučenina 94

7-Cyklohexylsulfamoyl-l,2,3,5-tetrahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxid 2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití 4-chlorbutanoylchlorid), způsob A (použití cyklohexylaminu jako aminu). Teplota tání 151-153°C.

Sloučenina 95

7-( 1 ',2', 3 ',6'-T etrahydropiperidino)sulfonyl-1,2,3,5-tetrahydrobenzo [e]pyrrolo[2,1 -cj-1,2,4thiadiazin-5,5-dioxid tt tt t t t t t t t t t t · · t t t t tt tt tt tt t t t ttt « · · ttt tttt tt tt t t t t • t t t t tt

2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použitím 4-chlorbutanoylchloridu), způsob A (použití 1,2,3,6-tetrahydropyridinu jako aminu). Teplota tání 204-206°C.

Sloučenina 96

3-Bicyklo[2,2,l]hept-5'-en-2'-yl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,ldioxid

2,4-Dimethylanilin se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: Způsob B, způsob G [použití racemické endo/exo směsi bicyklo[2,2,l]hept-5-en-2-karboxaldehydu, kolonovou chromatografii se získá dvě diastereoizomerní frakce, každá je směsí diastereoizomerů]. Izomemí směs A, teplota tání 160-165°C; izomerní směs B, teplota tání 182-187 °C.

Sloučenina 97

3-Cyklohexyl-7-(A//V-diethylsulfamoyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid

3-Cyklohexyl-7-(N,N-diethylsulfamoyl)-5-formyl-l,2-dihydro-l,2,4-banzothiadiazin-l,ldioxid: 2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: způsob E (použití cyklohexankarbonylchloridu) a způsob A (použití diethylaminu jako aminu). Do produktu z tohoto zpracování (0,60 g, 1,5 mmol) rozpuštěného v suchém THF (15 ml) při teplotě -78°C se přidá pod atmosférou N₂ s-BuLi v cyklohexánu (1,3 M, 2,5 ml, 3,2 mmol). Žlutá směs se míchá po dobu 25 minut při teplotě -78°C. Reakce se zháší suchým DMF (0,3 ml, 4 mmol) a směs se míchá po dobu 20 minut při teploě -78°C. Chladící lázeň se odstraní a směs ohřeje na teplotu 0 °C. Přidá se kyselina chlorovodíková (0,5 M, 10 ml) a směs se extrahuje EtOAc (40 ml). Organická vrstva se promyje solankou (10 ml), suší (Na₂SO4) a odpařuje do sucha. Zbytek se rozpustí v acetonu (8 ml), přidá se Et₂O (30 ml) a v průběhu několika minut se produkt krystalizuje, čímž se získá 0,41 g (64%) 3-cyklohexyl-7(A//V-diethylsulfamoyl)-5-formy 1-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu ve formě bezbarvých krystalů.

3-Cyklohexyl-7-(A,/V-diethylsulfamoyl)-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin1,1 -dioxid (97): 3-Cyklohexyl-7-(A//V-diethylsulfamoyl)-5-formyl-1,2-dihydro-1,2,4benzothiadiazin-1,1-dioxid (0,20 g, 0,46 mmol) se rozpustí v 99 % EtOH (60 ml). Pro úplnou hydrogenací se po malých kapkách přidá kyselina chlorovodíková. Směs se hydrogenuje použitím Pd/C (10 %, 10 mg) při tlaku 4 barů po dobu 24 hodin. Směs se filtruje přes Celíte™ a odpařuje do sucha. Zbytek se rozpustí v EtOAc (50 ml) a promyje vodou (10 ml), suší (Na₂SO₄) a odpařuje do sucha, čímž se získá 0,18 mg (95%) 3-cyklohexy l-7-(N,Ndiethylsulfamoyl)-5-methyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxidu ve formě bezbarvého prášku. Produkt se dále zpracovává způsobem F. Teplota tání 206-208°C.

Sloučenina 98

3-Bicyklo[2,2,l]hept-5'-en-2'-yl-5,7-difenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,ldioxid

3,5-Dibrom-2-aminobenzensulfonamid (viz aloučenina 125) se zpracovává způsobem H (použitím fenylborité kyseliny) a způsobem G (použitím endo/exo racemické směsi bicyklo[2,2,l]hept-5-en-2-karboxaldehydu). Teplota tání 222-225°C.

Sloučenina 99

3-Bicyklo[2,2,l]hept-5'-en-2'-yl-5,7-disulfamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid

2- Aminobenzensulfonamid se zpracovává způsobem A (použitím 25% NH3 (vodný) jako aminu) a způsobem G (použitím endo/exo racemické směsi bicyklo[2,2,l]hept-5-en-2karboxaldehydu). Teplota tání 172-180°C.

Sloučenina 100

3- Bicyklo[2,2,1 ]hept-5'-en-2'-yl-5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid

2,4-Dichloranilin se zpracovává způsobem B a způsobem G (použitím racemické endo/exo směsi bicyklo[2,2, l]hept-5-en-2-karboxaldehydu. Produkt se izoluje jako směs diastereoizomerů). Teplota tání 149-151°C.

Sloučenina 101

5-Brom-3 -cyklohexyl-7-sulfamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 2-Amino-5-sulfamoylbenzensulfonamid: Míchaná suspenze 2-amino-4-chlor-5sulfamoylbenzensulfonamidu (11,4 g; 40 mmol) a 10% Pd/C (750 mg) v EtOH (300 ml) se hydrogenuje při tlaku 1 baru dokud se nespotřebuje vodík (24 hodin). Reakční směs se odpařuje do sucha, znovu suspenduje v THF a filtruje přes celite. Filtrát se odpařuje do sucha ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · • ·· ·· ·« a izolovaná tuhá látka se promyje vařícím EtOAc (2x 150 ml) k získání 9,58 g (95%) produktu.

2-Amino-3-brom-5-sulfamoylbenzensulfonamid: Do míchaného roztoku 2-amino-5sulfamoylbenzensulfonamidu (3,77 g; 15 mmol) v AcOH (50 ml) se přidá roztok Br₂ (0,78 ml; 15 mmol) v AcOH (10 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu 70°C po dobu 6 dnů, odpařuje do sucha, znovu suspenduje v MeOH (85 ml) a přidá se tuhá látka KOH (3,8 g; 68 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 2,5 hodiny (hydrolýza 3-methyl-, 3brommethyl-, 3-dibrommethyl a 3-tribrommethyl-l,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin izomerů vytvořených in šitu), filtruje, neutralizuje a odpařuje do sucha, kolonovou chromatografií se získá 3,1 g (63%) produktu.

5-Brom-3 -cyklohexyl-7-sulfamoyl-1,2,3,4-tetrahydro~7,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (101): 2-Amino-3-brom-5-sulfamoylbenzensulfonamid se zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 254-258°C.

Sloučenina 102

2-Bicyklo[2,2,1 ]hept-5'-en-2'-yl-6,8-dibrom-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin

2-Amino-3,5-dibrombenzylamin: Do směs 2-aminobenzylaminu (6,1 g; 50 mmol) v CHC1₃(100 ml) při teplotě 0°C se přidá a roztok Br₂ (5,1 ml; 100 mmol) v CHCI3 (45 ml) tak, aby se teplota udržela pod +2°C. Poté se odstraní chladící lázeň a reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se filtruje, precipitát promyje EtOAc a purifikuje kolonovou chromatografií.

2-Bicyklo[2,2,1 ]hept-5'en-2'-yl-6,8-dibrom-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin (102)

2-Amino-3,5-dibrombenzylamin se zpracovává způsobem G (použitím endo/exo racemické směsi 2-norbornylénkarboxaldehydu). Teplota tání 240°C.

Sloučenina 103

2-Bicyklo[2,2,l]hept-5'-en-2'-yl-6,8-dibrom-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinu

3,5-Dibromanthranilamid: Do míchané suspenze anthranilamidu (13,6 g; 0,1 mol) v AcOH (350 ml) se přidá roztok Br₂ (10,3 ml; 0,2 mol). Reakční směs se míchá při teplotě 45°C až dobu 120 °C, nalije do H₂O (1,5 1) a filtruje. Rekrystalizace (včetně filtrace za tepla) z 96% EtOH (přibliž. 1 1) poskytne 23,6 g (80%) produktu.

2- Bicyklo[2,2,1 ]hept-5 '-en-2 '-yl-6,8-dibrom-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin (103): 3,5Dibromanthranilamid se zpracovává způsobem G (použitím racemické endo/exo směsi bicyklo[2,2,l]hept-5-en-2-karboxaldehydu). Produkt se separuje do dvou samostatných směsí diastereoizomerů. Teplota tání (A) 213-215°C. Teplota tání (B) 209-210°C.

Sloučenina 104

3- Bicyklo[2,2,l]hept-5'-en-2'-yl-5,7-dibrom-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,ldioxid

2-Amino-3,5-dibrombenzensulfonamid (viz sloučenina 125) se zpracovává způsobem G (použitím endo/exo racemické směsi bicyklo[2,2,l]hept-5-en-2-karboxaldehydu). Směs diastereoizomerů se purifikuje kolonovou chromatografií k získání tří z teoreticky čtyř možných diastereoizomerů. Teplota tání (A) 202-206°C. Teplota tání (B) 196-199°C. Teplota tání (C) 180-184°C.

Sloučenina 105

5.7- Dibrom-3-Bicyklo[2,2,1 ]heptan-2’-yl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid Bicyklo[2,2, l]heptan-2-karboxaldehyd: Do míchané suspenze 2-norbornylénmethanolu (0,5 ml; 5,8 mmol) a PCC na AI2O3* v CH2CI2 (25 ml) se míchá při teplotě 2-3°C po dobu 1 hodiny, poté se nechá pomalu ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se filtruje a tuhá látka promyje CH2CI2 (2x 25 ml). Spojené organické frakce se adsorbují na silikagel a chromatografují k získání 300 mg (42%) produktu ve formě oleje.

*[viz Gheng Y. -S, Liu W.-L. a Chen S.-H., Synthesis, (1980) 223.]

5.7- Dibrom-3-norbornanyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (105): 2Amino-3,5-dibrombenzensulfonamid (viz sloučenina 125) se zpracovává způsobem G (použitím bicyklo[2,2,l]heptan-2-karboxaldehydu). Teplota tání 182-183°C.

Sloučenina 106

-Cyklohexyl-5,7-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid • · • · · • · · • · ·

100

2- Amino-3,5-dibrombenzensulfonamid (viz sloučenina 125) se zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 166-167°C.

Sloučenina 107

3- Adamantyl-5,7-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

1- Adamantankarboxaldehyd: 1-Adamantylmethanol se oxiduje podle způsobu používaného pro 2-norbornylmethanol (viz sloučenina 105).

*[viz Cheng Y.-S, Liu W.-L, a Chen S.-H., Synthesis, (1980) 223.]

3-Adamantyl-5,7-dibrom-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid (107): 2Amino-3,5-dibrombenzensulfonamid (viz sloučenina 125) se zpracovává způsobem G (použitím 1-adamantylkarboxaldehydu). Teplota tání 270-273°C.

Sloučenina 108

-Feny 1-5,7-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

2- Amino-3,5-dibrombenzensulfonamid (viz sloučenina 125) se zpracovává způsobem G (použitím benzaldehydu). Teplota tání 186-189°C.

Sloučenina 109

3-Ethoxy-5,7-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid

Míchaná směs 2-amino-3,5-dibrombenzensulfonamidu (viz sloučenina 125) (666 mg; 2 mmol), ethylorthoformiátu (15 ml; 90 mmol) a H₂SO₄ (0,05 ml) se refluxuje přes noc. Reakční směs se odpařuje do sucha a provede se kolonová chromatografíe. Teplota tání 9698°C.

Sloučenina 110

3-Methyl-5,7-dibrom-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

Míchaný roztok 2-amino-3,5-dibrombenzensulfonamidu (viz sloučenina 125) (660 mg; 2 mmol) se refluxuje v Ac₂O (25 ml; 265 mmol) přes noc. Reakční směs se nalije na led a filtruje. Izolovaná tuhá látka se promyje Et₂O. Teplota tání 287-289°C.

Sloučenina 111

-Cyklohexyl-6-methyl-7-(2'-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

Do roztoku t-BuLi (1,7 M v pentanu, 25 ml, 42 mmol) v suchém THF při teplotě -78°C se přidá 2-brompyridin (1,9 ml, 20 mmol) v takové míře, aby teplota nepřesáhla -70°C. Směs se míchá po dalších 30 minut při teplotě -78°C. Pomalu se přidá roztok ZnCl₂ (2 M v THF, 30 ml, 60 mmol), odstraní se chladící lázeň a ohřeje na teplotu 20°C. Přidá se 5-jod-2aminobenzensulfonamid (viz sloučenina 37) (1,0 g, 3,2 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (0,3 g, 8 mol%) a směs se refluxuje po dobu 6 hodin. THF se odpaří a zbytek se nechá reagovat s EDTA (53 g, 0,18 mol) a lehce se zalkalizuje (pH = 8- 9) 1 M NaOH následně extrahuje EtOAc (3 x 100 ml), suší (Na₂SO4). Organická vrstva se koncentruje na přibl. 40 ml a pomalu se přidá nhexan. Produkt se odfiltruje, čímž se získá 0,72 g (87 %) 2-amino-4-methyl-5-(2-pyridyl)-lbenzensulfonamidu ve formě světle žlutých krystalů. Produkt se dále zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 229-231°C.

Sloučenina 112

3-Cyklohexyl-6-methyl-7-(4'-triazolyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid 5-Jod-4-methyl-2-aminobenzensulfonamid: w-Toluidin se zpracovává způsobem B a dva izomery separované kolonovou chromatografii poskytnou 4-methyl-2aminobenzensulfonamid.

Do míchané suspenze 4-methyl-2-aminobenzensulfonamidu (620 mg; 3,3 mmol) v CHC1₃ (7 ml) při teplotě 0°C se přidá roztok chloridu jodného (1,6 g; 9,9 mmol) v CHC1₃ (7 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 0°C dokud se 'H NMR nezjistí úplné zreagování výchozí látky. Reakční směs se filtruje a izolovaná tuhá látka se promyje malým objemem CHC1₃, NaHCO₃ (nasycený vodný roztok), H₂O a suší na vzduchu k získání 640 mg (62 %) produktu.

-Cyklohexyl-6-methyl-7-(4 '-triazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (112): 5-jod-4-methyl-2-aminobenzensulfonamid se zpracovává podle způsobu I (použitím trimethylsilylacetylenu) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu), FAB⁺ 348, *H NMR (DMSO-dó): 8,0 (1 H; br); 7,65 (1 H; br); 7,25 (1 H; s); 7,22 (1 H; s); 6,95 (1 H; br); 6,8 (1 H; s); 4,45 (1 H; dd); 2,35 (3H; s); 1,95-1,8 (2H; m); 1,8-1,6 (3H; m); 1,3-1,0 (6H; m),

Sloučenina 113

3-Cyklohexyl-6-methyl-7-sulfamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid N-Acetyl-3-methylanilin: w-Toluidin (10 ml; 93 mmol) se přidá do míchaného roztoku anhydridu kyseliny octové (30 ml). Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při pokojové teplotě, odpařuje do sucha, míchá s H₂O a filtruje k získání 13 g produktu (94%).

102 • · · ♦ • · · · • · · · · • · · · • 0 • ··

3-Cyklohexyl-6-methyl-7-sulfamoyl-l,2, 3, 4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid: N-acetyl-3-methylanilin se zpracovává způsobem A (použitím 25% NH₃ (vodný) jako aminu, úplná deacetylace) a způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 231233°C.

Sloučenina 114

3-Cyklopentyl-6-methyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid

Cyklopentankarbonylchlorid: Cyklopentankarboxylová kyselina (0,55 ml; 5 mmol) se refluxuje v thionylchloridu (1 ml) po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, odpařuje do sucha a použije bez dalšího čištění.

-Cyklopentyl-6-methyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid (114): m-Toluidin se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: Způsob B [2-amino-6-methylbenzensulfonamid se separuje z 2-amino-4methylbenzensulfonamidu rekrystalizaci (EtOAc/hexan)], způsob E (použití cyklopentankarbonylchloridu), způsob A (použití piperidinu jako aminu), způsob F. Teplota tání 229-230°C.

Sloučenina 115

3-Cyklohexyl-6-methyl-7-morfolinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-l ,2,4-benzothiadiazin-1,1 dioxid /«-Toluidin se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: Způsob B [2amino-6-methylbenzensulfonamid se separuje z 2-amino-4-methylbenzensulfonamidu rekrystalizaci (EtOAc/hexan)], způsob E (použití cyklohexankarbonylchloridu), způsob A (použití morfolinu jako aminu), způsob F. Teplota tání 268-271°C.

Sloučenina 116

-Cyklohexyl-6-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid

3-Brom-4-methylanilin se zpracovává způsobem B (Izomery se separují frakční krystalizaci z MeOH) k získání 2-amino-4-brom-5-methylbenzensulfonamidu. Směs 2-amino-4-brom-5methylbenzensulfonamidu (100 mg, 0,38 mmol), 2-methoxyfenylborité kyseliny (76 mg, 0,50 • 4 44

103

4444 49

44 44 44

9 4 4 4 9 4 4

4 4 9 4 4 9 • 4 9 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

444 44 49 44 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (13 mg, 5 mol %) v 1,2-dimethoxyethanu (20 ml) aNa₂CO₃ (2 Μ, 1 ml, 2 mmol) se refluxují pod atmosférou N₂ po dobu 4 hodin. Rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se nechá reagovat s nasyceným NaHCO₃ (10 ml) a extrahují EtOAc (2 x 25 ml). Organická vrstva se promyje solankou (20 ml), suší (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Produkt se purifikuje zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc:n-hexanu (1:1, v/v) jako elučního činidla, čímž se získá 100 mg (90%) 2-amino-4-(2-methoxyfenyl)-5methylbenzensulfonamidu jako bezbarvého prášku. Produkt se dále zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 172-175°C.

Sloučenina 117

-Cyklohexyl-6-methoxy-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid zw-Anisidin se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: Způsob B [2amino-6-methoxybenzensulfonamid se separuje z 2-amino-4-methoxybenzensulfonamidu zrychlenou chromatografií (EtOAc/hexan)], způsob C, způsob A (použití piperidinu jako aminu), způsob D, způsob G (použití cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 237-240°C.

Sloučenina 118 a sloučenina 122

-Cyklohexyl-7,8-ethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (122) a 3 -cyklohexyl-6,7-ethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (118)

6-Amino-l,4-benzodioxan se použije jako výchozí látka a zpracovává se na směs izomerů ethylendioxy-2-aminobenzensulfonamidu použitím způsobu B. Kolonovou chromatografií se separují dva izomery.

3-Cyklohexyl-6,7-ethylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxid (118): 2amino-5,6-ethylendioxybenzensulfonamid se zpracovává podle způsobu G (použitím cyklohexankarboxylaldehydu). Teplota tání 196-200°C.

-Cyklohexyl-7,8-ethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (122): 2-amino-7,8-ethylendioxybenzensulfonamid se zpracovává podle způsobu G (použitím cyklohexankarboxylaldehydu). Teplota tání 268-270°C.

Sloučenina 119 • 0 00 ·· • 0 9 9 0 0

0 0 0 0 0 « 0· 0 0 0 >

0 0 0 0 9

00 00

104 • 9 9

000 • · • · • · « 9 9·

-Cyklohexyl-6-chlor-7-sulfamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid

2- Amino-4-chlor-5-sulfamoylbenzensulfonamid se zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 274-276°C.

Sloučenina 120

3- Fenyl-6-chlor-7-sulfamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid

2- Amino-4-chlor-5-sulfamoylbenzensulfonamid se zpracovává způsobem G (použitím benzaldehydu). Teplota tání 235-238°C.

Sloučenina 121

3- Cyklohexyl-6-brom-7-piperidinosulfonyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,2,4-benzothiadiazin-l, 1 dioxid /w-Bromanilín se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: Způsob B [2amino-6-brombenzensulfonamid se separuje z 2-amino-4-brombenzensulfonamidu rekrystalizací (EtOAc/hexan), způsob C, způsob A (použitím piperidinu jako aminu), způsob D, způsob G (použitím cyklohexankarboxaldehydu). Teplota tání 238-241°C.

Sloučenina 122

Viz Sloučenina 118.

Sloučenina 123

2-cyklohexylmethylamino-5-V,V-dimethylsulfamoylbenzensulfonamid

2-Aminobenzensulfonamid se použije jako výchozí látka pro následující postup zpracování: Způsob E (použití cyklohexankarbonylchloridu), způsob A (použitím dimethylaminu jako aminu), způsob F (reakční směs se nechá míchat přes noc DIBALH při pokojové teplotě). Teplota tání 123-125°C.

Sloučenina 124

2- Ethylamino-7-( 1 ',2',3 ',6'-tetrahydropiperidino)sulfonylbenzensulfonamid

3- Methyl-1,2-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid (viz sloučenina 73) se zpracovává způsobem A (použitím 1,2,3,6-tetrahydropyridinu jako aminu) následně způsobem F (použitím LÍAIH4 a při pokojové teplotě). Teplota tání 175-177°C.

Sloučenina 125 • ·

105

9» ·

• ··· * ·· ·· ·· ··· · · 9 9 · • · · · · · · t · ··· ·· · * · · · · · ♦ ··· ·· ·· ··

2-Amino-3,5-dibrombenzensulfonamid

Do míchaného roztoku 2-aminobenzensulfonamidu (8,6 g; 50 mmol) v AcOH (100 ml) se pomalu přidá roztok Br₂ (5,13 ml; 100 mmol) v AcOH (20 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu 55°C po dobu 60 hodin, nalije do ledové vody (800 ml), filtruje, adsorbuje na silikagel a purifikuje kolonovou chromatografii k získání 11,1 g (67 %) produktu. Teplota tání 165169°C.

Sloučenina 126

2-Acetamidobenzensulfonamid

Do míchaného roztoku 2-aminobenzensulfonamidu (1,72 g; 10 mmol) a triethylaminu (1,53 ml; 11 mmol) v THF (25 ml) při teplotě 0°C se přidá AcCl (0,85 ml; 12 mmol) a nechá se míchat při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se filtruje a adsorbuje na silikagel. Kolonovou chromatografii se získá 1,7 g (79 %) produktu. Teplota tání 153,5-155,5°C.

Sloučenina 127

3-Izobutyl-8-(piperidinosulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,5-benzothiadiazepin-l,l-dioxid N-(3-Methyl-1 '-karboxybutyl)-2-nitrobenzensulfonamid: Roztok 2nitrobenzensulfonylchloridu (lig; 50 mmol) a NaOH (2,1 g; 53 mmol) v H₂O (100 ml) se přidá DL-leucin (6,55 g; 50 mmol) a nechá míchat přes noc při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidá 4 M NaOH (12,5 ml) a filtruje. Filtrát se okyselí 1 M HCl (50 ml) a extrahuje EtOAc. Spojené organické frakce se suší (Na₂SO4) a odpařují do sucha k získání 6,7 g (42%) produktu.

3-Izobutyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,5-benzothiadiazepin-l,l-dioxid: Míchané suspenze N-(3'-methyl-l'-karboxybutyl)-2-nitrobenzensulfonamidu (6,7 g; 21,2 mmol) a 10% Pd/C (200 mg) v absolutním EtOH se hydrogenuje při tlaku 1 bar. Reakční směs se filtruje přes celite a odpařuje do sucha. Do roztoku surového produktu v suchém THF (50 ml) při teplotě 0°C se přidá TV-hydroxysukcinimid (2,53 g; 22 mmol) a DCC (4,54 g; 22 mmol). Reakční směs se pomalu ohřeje na pokojovou teplotu a nechá míchat přes noc. Reakční směs se filtruje a tuhá látka promyje THF. Spojené organické frakce se odpařují do sucha a do zbytku se přidá H₂O a extrahuje EtOAc. Spojené organické frakce se suší (Na₂SO4) a odpařují do sucha k získání 3 g (53%) produktu.

« · 9 9 • 9 9

9 99

106

99 ··

999 · 9 99 9

9 9 9 9 9 9

999 99 9

9 9 9 9 9 9

999 ·« 99 99

3-Izobutyl-8-piperidinosulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin-1,1 -dioxid: Do roztoku 3-izobutyl-4-oxo-2,3,·4,5-tetrahydro-l,2,5-benzothiadiazepin-1,1-dioxid (500 mg; 1,8 mmol) v suchém THF (20 ml) pod atmosférou N₂ při teplotě 0°C se přidá roztok 2 M BH₃«SMe₂ (9,2 ml; 18 mmol) v THF. Po úplném zreagování se reakční směs ohřeje na pokojovou teplotu a potom refluxuje po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, opatrně zháší přidáním 6 M HC1 (15 ml). Reakční směs se silně zalkalizuje přidáním 7,5 M NaOH (vodný) a extrahuje EtOAc. Spojené organické frakce se suší (Na₂SO4) a odpařují do sucha k získání 320 mg (70%) produktu. Produkt se zpracovává způsobem A (použitím piperidinu jako aminu). Teplota tání 209-211°C.

Sloučenina 128

3-Cyklohexyl-8-(piperidinosulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l, 2,5-benzothiadiazepin-1,1-dioxid DL-Cyklohexylglycin: Do roztoku NaCN (15,9 g; 0,32 mol) v H₂O (60 ml) se přidá NH4CI (17 g; 0,32 mol) následně roztok cyklohexankarboxaldehydu (37 ml; 0,31 mol) v MeOH (60 ml). Reakční směs se silně míchá po dobu 2 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zředí H₂O (100 ml) a extrahuje toluenem (2x 70 ml). Spojené organické fáze se promyjí H₂O (2 x 50 ml) a extrahují 6 M HC1 (2x 90 ml). Kyselé vodné fáze a precipitát, který se vytvoří po okyselení, se spojí a refluxují po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a jemně zalkalizuje (použitím 25% NH₃ (vodný)). Vytvořený precipitát se izoluje filtrací, promyje studenou H₂O a suší na vzduchu k získání 13 g (26%) volné aminokyseliny.

Sloučenina 128 se syntetizuje způsobem použitým pro sloučeninu 127 (použitím dlcyklohexylglycinu jako aminokyseliny).

Sloučenina 129

-Cyklohexyl-7-cyklopentylsulfinyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid 2-Amino-5-cyklopentylthiobenzensulfonamid: Směs 5-jod-2-aminobenzensulfonamid (1,192 g; 4 mmol), triethylamin (750 μΐ; 10 mmol), CUI (76 mg; 0,4 mmol); cyklopentylmerkaptan (590 μΐ; 6 mmol) a Pd(Ph₃)4 (462 mg; 0,4 mmol) v suchém dioxanu (10 ml) pod atomosférou N₂ v uzavřené ampuli při teplotě 130°C přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí H₂O, zalkalizuje (použitím 4 M NaOH) a filtruje přes Celíte. Filtrát se • Φ φφ ♦ · · φφφφ • φ φ · φφφ φφφφ φ φ φφ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ

107

φφ φ

ί φ

neutralizuje na ρΗ 8,5 a odpařuje do sucha. Kolonovou chromatografii se získání 327 mg (30%) produktu.

3-Cyklohexyl-7-cyklopentylsulfinyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid (129): 2-Amino-5-cyklopentylthiobenzensulfonamid se brómuje v poloze 3 a A-oxiduje za podmínek popsaných pány Ali a Bohnertem (Synthesis, (1998) 1238), použitím 2 ekvivalentů Br₂. Produkt se redukuje při 1 baru použitím 5% Pd/C v 96% EtOH a zpracovává způsobem G (použitím cyklohexankarboxaldehydu).

Následující tabulky shrnují popsané sloučeniny:

« φ φ φ

108

ΦΦΦ

ΦΦΦΦ φφ • φ φ

• φ Φ» φ · φ ί ::

Φ φ φ φφ φφ

109

« *		• *·	··	99
* *	•	• · ·	9	9		9	9	♦
«	« · ·	• ·	9	9		9	•	«
								•
•	• ♦	• ·	b	9		•	•	«
··«·	99	♦ · 9 99			99		·♦

tO u>

tO to

to

to o

3

00

3

Lh

4a.

w

to

O<

ΙΛ O bJ

LO O sj

LO bP

LO O SJ

LO P>

CO O tsí

LO O to

CO O SJ

LO O

co O

o

Z

. z

z

Z

z

o s>

Jednod.

sr ř G.

cT í Cu

r CL

ě- o G-

oT¹ f G-

f G-

{? r o-

ír r O-

r G.

o⁴ ř CL

o¹ §“ o G-

typ vazby

X

50 s>

cyklohexyl

i §· δ

cyklohexyl

'ir

cyklohexyl

o & • a> x <<*

cyklohexyl

n *< π c π X

%

X

»

X

W tzi

X

w OX

I 6 o <?

J¹ 8 i?

R <j

P

P / 21 o=^ o ř

(? □

o z

m

>°

cf O

<ř γ

« pa

%

X

9 · 9

9 9

9 99 · ·· · · •999 99

110 • 99

9 9 · 9 • 9 9 9 » 9

9 9 99

99 • 9 9 · • · · 9 • 9 9 · • 9 9 9 «9 99

LU	lu LU	LU M	uo	LU O	tO kD	bU oo	řO	bU O\	bU LA	to	Q<
LO Ο tu	tO O tU	tO kP	00 o tu	to O JU	to O tu	to O tU	to O tu	to O tu	to O IU	to O tu	0
z	z	z	z	z	Z	Z	z	z	z	z	0 kU
Jednod.	Jednod.	Jednod.	Jednod.	Jednod.	t CD O. 3 O p.	Jednod. i	Jednod.	Jednod.	Jednod.	Jednod.	typ vazby
	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
cyklohexyl	cyklohexyl	cyklohexyl	cyklohexyl	cyklohexyl	cyklohexyl	cyklohexyl	cyklohexy!	cyklohexyl	cyklohexyl	cyklohexyl	X Cm
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	x
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X U)
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
f	^w\^]	P	/^1 o Ί	O	P	P		P	P	P ' CA O ro Z O I
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X 09

112

• · • · •	99 « • ··	9 9·	99 9 9	··	• •
9 9 9 9 9	• •	• •
9	•
•	• ·	9 ·		•	*		•	•		•
99·9	9 9	99 *	··			99			··

LA O\	CA CA	Ca 45w	CA U>	CA Ni	CA	CA O	4^ kQ	-fa. 00	o<
(Λ	(Z) O N)	ω κΡ	co O hj	CO O Ν»	CO O IQ	CO O to	CO o S)	co O sj	o
Z	Z	z	z	Z	Z	z	z	z	o Ν»
Jednod.	(X CD o Q.	c CD Q. □ O p.	c CD Q. 3 O Q.	c. CD Q. 3 O Q.	c. CD Q. 3 O p.	C- CD Q. 3 O Q.	c_ CD Q. 3 O Q.	c_ CD Q. 3 O p.
X	a	a	a	a	a	a	a	a	PO K>
cyklohexyl	cyklopentyl	o a K> ►3 sr	ό 3 Ό	55’ o *3 3	cyklopropyl .........	o X UJ	cyklohexyl	cyklohexyl	w w
a	a	a	a	a	a	a	a	a	PO A.
a	a	a	a	a	a	a	a	a	PO tn
a	a	a	a	a	a	a	a	a	*
O_o \ χ,Ο <ňď	O C0<	O y^o	o \<P cn< y»>o	Q, wr	Q_o \ xP tni y^o	Q_o \ X.O y7o	Q_o CD< y7o	m / rn—z \ xP ω<
a	a	a	a	a	a	a	a	a	%

• φ

Φφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ

113 φ φφ φφφ φ

Φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ φ φ · φ φ φ · φ φ φ φ φ « φ φ · φφ φφ

3,4,7-frisubstituované sloučeniny s jednoduchými vazbami Jednod.l ~H 1~ cyklohexyl I CH, I Η H

116 • Φ φφ • * * • ··· • · · • · · • ·· · ··

φ· ♦· φ · φ φ • · · « • · · φ • φ · · φφ ··

\c ο

3,5,7-trisubstituované sloučeniny s jednoduchými vazbami

\o <-Λ

ve? •U

\c ca

va

3,4,7-trisubstituované sloučeniny s dvojnými vazbami

VO

M5 O

oc VC

00 oc

OO -u

Q<

ιη S>

CO

co ,P

co O tu

CO O tu

CO sP

co o tu

co 0 tu

O

Ζ

z

O Κ»

Jednód.

Q. -¹° ě Q)«

^ω □' Q)«

-g ^w 3’ Ol·

Q. o 0)'

c CD Q. 3 o· Q.

c_ CD CL □ o· Q.

c_ CD Q. □ o· Q.

c CD Q. □ O Q.

c- CD O. 3 O CL

íš

X

1

t

1

i

X

►Τ’ »-ht

X

» tu

Ρ

&

¢/

Cy

%

X

ta JL

Γ5 X

X

X «Λ

X

50 O\

ο X u>

Q_o\ <.0 tni

P 12 „ \ 0° tnť 54¾

š o—z^Z I \ 02 “ 5^o

X ‘o / ^X2\ 5?*o

X % Q-Z _Λ<? 54¾

P ¹² Z, \ / tZli 54¾

X o / xz _Λ 54¾

X tu z co ,P

Π X LU CO 0 fj z X

se u

X

?o 00

• · • · «

• 0

9

0 «

• *

117 *· ·· • 0 · ·0« • « · • · 0 • · · e 9 · ♦ · • 0 ·

• ·

9 ··

118 ·* • · · • ·>>

• · « • « « • *· · ·♦ ·

• · • · «· • · • · 9 9 • ·

3,7,8-trisubstituované sloučeniny s jednoduchými vazbami

120

^0

00

^4

116

115

£

OJ

tu

3,6,7-trisubstituované sloučeniny s jednoduchými vazbami

Q<

ta P

ta O tu

ta O KJ

LO O KJ

00 O t-j

ta O t-a

00 P

co C ts>

co P

00 0 Ní

00 0 tu

O

Z

z

Z

z

O ta

c. CD CL 3 O p.

t_ co Q. 3 O Q.

c_ (0 a. 3 0 p.

c_ CD Q. 3 O Q.

c^ CD a. 3 8.

c_ CD Q. 3 O p.

c_ CD a. 3 a

c. CD Q. 3 O p.

c_ CD CL 3 p.

C_

c_ CD Q. ?

b *<

a

X

» N>

cyklohexyl

c? 3

<< 22 a 2T cd X

cyklohexyl

0 Uí 3Γ o 3- cd X *<_

C5 E 0 3* cd X

0 *< E 0 3Γ η» X

Π *< 0 3 CD X *<.

<0 3Γ O 3Γ CD X

*< E O 3” 8

n << E 0 3- CD X

X w

I

X

X «. X tfl

X

co *»

q

a

r~\

0 o X

o X w

o *T*

0 ,x UJ

n X Uí

Ci X

%

o UJ< ν-Ασ

X IU 2 00 0 to

X w 2 co 0 tu

0

0 X UJ

0 ^λ—z _Λ \ <P cn<

Q_o γΛο

X ba 2 CZ5 P

P

X U

X

• · • · ···· ·<

·· • · • · • · • · ·· • · • · • · • · • ·· • · • · • · • · ··· • · • · ·«

119 ··

μ to	o<
co O NJ	o
z	o
Jednod.	typ vazby
X	w
cyklohexyl	» Ul
X	73 <u
X	%
X
oQ •>c y.
73 oc

·· ·· · ·· ··

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina znázorněná obecným vzorcem (I):

kde

X představuje C=O nebo CH₂; a

Y představuje CH(R⁴), N(R⁴) nebo N(R⁴)-CH₂ nebo O; a

R² představuje atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, aryl, benzyl, nebo -CO-R⁹, kde substituent R⁹ představuje alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo

R² společně se substituentem R³ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují 4-členný až 7-členný kruh, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny; a

R³ představuje atom vodíku, cykloalkyl, alkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, kyanoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupinu, acyl, alkyl-NR¹³R¹⁴ nebo alkyl-S-R¹³, kde substituenty R¹³ a R¹⁴ nezávisle představují atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl; nebo substituenty R¹³ a R¹⁴ společně s dusíkem, ke kterému jsou

121 připojeny, formují 3-člennou až 8-člennou heterocyklickou kruhovou strukturu; nebo

R³ představuje karbocyklický 7-členný až 12-členný kruh, který je případně substituovaný halogenem, alkylem, hydroxy skupinou nebo alkoxy skupinou; nebo

R³ představuje heterocyklický 3-ělenný až 8-členný kruh, který je případně substituovaný halogenem, alkylem, hydroxy skupinou nebo alkoxy skupinou a případně heterocyklický kruh je kondenzován na aryl; nebo

R³ představuje benzyl, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, cykloalkylu, alkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, halogenalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny a alkylamino skupiny; nebo

R³ představuje aryl, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, cykloalkylu, alkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, halogenalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny a alkylamino skupiny; nebo

R³ společně se substituentem R² nebo R⁴ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují 4-členný až 7-členný kruh, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny a thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny; a

R⁴ představuje atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, -CO-R¹⁰ nebo

-CO2R¹⁰, kde substituent R¹⁰ představuje atom vodíku, cykloalkyl, alkyl, aryl nebo benzyl; nebo

122 • · · · φ • · · ·· • · ·· · • · · · · • · · · ···· ·· ···

R⁴ společně se substituentem R³ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují 4členný nebo 7-členný kruh, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny a thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny; a

R⁵ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl nebo aryl; nebo

R⁵ představuje-SO2-NR^HR¹², kde substituenty R¹¹ a R¹² nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, aryl; nebo substituenty R¹¹ a R¹² společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, -SCh-alkylem, -SOarylem, nebo -SObenzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl; a

R⁶ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, kyano skupinu, kyanoalkyl, nitro skupinu, alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupiny, halogenalkyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl nebo cyklohalogenalkyl; nebo

R⁶ představuje -NR¹⁵R¹⁶, -NHSOR¹⁵ nebo -NHSOaryl, kde aryl je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, cykloalkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, -CF₃, OCF₃, -NO2 a arylu;

kde substituenty R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl;

substituenty R¹⁵ a R¹⁶ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu, která je případně substituována halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, -SO2alkylem, -SCh-arylem nebo -SObenzylem a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl; nebo » 0 0 • 0 • · ··

123 • ·· ·· ·· • · · 0 · 00 ·

0 0 0 0 0 0 ·

00 000 00 0 0 0 0 0 0 0 0

000 00 00 00

R⁶ představuje aryl, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu, alkoxy skupiny, halogenalkylu, halogenalkoxy skupiny, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu a amino skupiny; nebo

R⁶ představuje HET, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu, alkoxy skupiny, halogenu, halogenalkylu a halogenalkoxy skupiny; nebo

R⁶ představuje -(alkyl)m-S-R¹⁵; -(alkyl)m-SO-R¹⁵; -(alkyl)m-SO2-R¹⁵; -(alkyl)m-SO₂OR¹⁵; (alkyl)m-SO2-NR¹⁵R¹⁶; -(alkyl)m-NHCOR¹⁵; -(alkyl)m-CONR¹⁵R¹⁶; -(alkyl)mCR'=NOR; -(alkyl)_m-CO-R¹⁵; -(alkyl)_m-CO₂-R¹⁵, kde index mje 0 nebo 1; a substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo benzyl; a substituenty R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁵ a R¹⁶ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, -SO₂alkylem, -SO₂-arylem nebo -SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl; a

R⁷ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, kyano skupinu, kyanoalkyl, nitro skupinu, nitroalkyl, alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupinu, halogenalkyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl nebo cyklohalogenalkyl; nebo

R⁷ představuje -NR¹⁷R¹⁸, -NHSO2-R¹⁷ nebo -NHSO2-aryl, kde aryl je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, • · • · ·· • · · • ·· ·· • 4 · · · • · · · ·· · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· cykloalkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, -CF₃, OCF₃, -NO₂, arylu; nebo

R⁷ představuje -(alkyl)m-S-R¹⁷; -(alkyl)m-SO-R¹⁷;-(alkyl)m-SO2-R¹⁷; -(alkyl)m-SO₂OR¹⁷; (alkyl)m-SO2-NR^I7R¹⁸; -(alkyl)m-NHCOR¹⁷; -(alkyl)m-CONR¹⁷R¹⁸; -(alkyl)m-CR =NOR”; (alkyl)_m-CO-R¹⁷ nebo -(alkyl)_m-CO₂-R¹⁷, kde index m je 0 nebo 1; a substituenty R'a R” nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, benzyl; a substituenty R a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂alkylem, SO₂-arylem nebo SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl; nebo

R⁷ představuje HET, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, arylu, -S-alkylu, -S-arylu, -SO-alkylu, -SO-arylu, -SO₂-alkylu, -SO₂-arylu nebo -SO₂NR¹⁷R¹⁸; nebo

R⁷ představuje aryl, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, halogenalkylu, amino skupiny, -NHCO-alkylu, nitro skupiny, -OCF₃nebo -SO₂-NR¹⁷R¹⁸, kde substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3člennou až 8-ělennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem,

125 alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, -SO₂-alkylem, -SO₂-arylem nebo SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzován na aryl;

nebo

R společně se substituentem R nebo společně se substituentem R formují 5-členný až

7-členný kruh mající jednu z následujících struktur -O-(CH2)_n-O-; kde index n je 1,2 nebo 3;

-SO₂-NR-(CH₂)_n-, kde substituent R je atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, nebo aryl, a index n je 1 nebo 2;

-SO-NR-(CH₂)_n-, kde substituent R je atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, nebo aryl, a index n je 1 nebo 2;

-SO₂-(CH₂)_n-, kde index n je 2 nebo 3;

-SO-(CH₂)„-, kde index n je 2 nebo 3;

-CO-CH=CH-NH-;

-CO-CH=CH-O-;

-CO-(CH₂)_n-NH-, kde index n je 1 nebo 2;

-CO-NH-(CH₂)_n, kde index n je 1 nebo 2;

-CO-(CH₂)₂-O-; nebo

-O-(CH₂)_n-O-; kde index n je 1,2 nebo 3; a

R⁸ představuje atom vodíku, alkyl, alkoxy skupinu, hydroxyalkyl, halogen, halogenalkyl, CN, kyanoalkyl, nitro skupinu nebo nitroalkyl; nebo

R⁸ představuje aryl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, -CF3, -OCF3, -NO₂, alkylu, cykloalkylu a alkoxy skupiny; nebo

R⁸ představuje HET případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, -CF3, -OCF3, -NO₂, alkylu, cykloalkylu a alkoxy skupiny; nebo φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ ·· *

126 φφφφ Φ· • · φφ

R⁸ představuje -(alkyl)m-S-R¹⁹; -(alkyl)m-SO-R¹⁹;-(alkyl)m-SO2-R¹⁹; -(alkyl)m-SO₂O-R¹⁹; -(alkyl)m-SO2-NR¹⁹R²⁰; -(alkyl)m-NHCOR¹⁹; -(alkyl)m-CONR¹⁹R²⁰; -(alkyl)mCR'=NOR; -(alkyl)m-CO-R¹⁹; nebo -(alkyl)_m-CO₂-R¹⁹, kde index m je 0 nebo 1; a substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo benzyl; a substituenty R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl, nebo substituenty R¹⁹ a R²⁰ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, SO₂alkylem, -SO₂-arylem nebo -SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl;

nebo sloučenina znázorněná obecným vzorcem I, kde

X představuje SO₂; a

Y představuje CH(R⁴), N(R⁴), N(R⁴)-CH₂ nebo O; a

R² představuje atom vodíku; a

R³ představuje atom vodíku, cykloalkyl, alkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, kyanoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupinu, alkylNR¹³R¹⁴ nebo alkyl-S-R¹³, kde substituenty R¹³ a R¹⁴ nezávisle představují atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl; nebo substituenty R¹³ a R¹⁴ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují 3-člennou až 8-člennou heterocyklickou kruhovou strukturu; nebo

R³ představuje karbocyklický 7-členný až 12-členný kruh, který je případně substituovaný halogenem, alkylem, hydroxy skupinou nebo alkoxy skupinou; nebo

ΦΦ «« » · · • · ··

127

Φ Φ Φ Φ ΦΦ ΦΦ

R³ představuje heterocyklický 3-členný až 8-členný kruh, který je případně substituovaný halogenem, alkylem, hydroxy skupinou nebo alkoxy skupinou; a případně heterocyklický kruh je kondenzován na aryl; nebo

R³ představuje benzyl, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, cykloalkylu, alkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, halogenalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny a alkylamino skupiny; nebo

R³ společně se substituentem R⁴ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují 4členný až 7-členný kruh, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny a thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny; a

R⁴ představuje atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, -CO-R¹⁰ nebo

-CO2R¹⁰, kde substituent R¹⁰ představuje atom vodíku, cykloalkyl, alkyl, aryl nebo benzyl; nebo

R⁴ společně se substituentem R³ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují 4členný až 7-členný kruh, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny nebo thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny; a

R⁵ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl; nebo -SO₂-NRⁿR¹², kde substituenty R¹¹ a R¹² nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo

128 tt ·» • · φ » • * · · ···· ·· • ♦ · · • Φ φφ

11 19 substituenty R a R společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, -SCh-alkylem, -SO2-arylem nebo -SO2-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl;

R⁶ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, kyano skupinu, kyanoalkyl, nitro skupinu, alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupinu, hydroxyalkyl, cykloalkyl nebo cyklohalogenalkyl; nebo

R⁶ představuje -NR^1SR¹⁶, -NHSO2-R¹⁵ nebo -NHSO2-aryl, kde aryl je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, cykloalkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, -CF3, -OCF3, -NO2 a arylu;

kde substituenty R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁵ a R¹⁶ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu, která je případně substituována halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, -SO2alkylem, -SCh-arylem nebo -SO₂-benzylem a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl; nebo

R⁶ aryl, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu, alkoxy skupiny, halogenalkylu, halogenalkoxy skupiny, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu a amino skupiny; nebo

R⁶ HET, případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu, alkoxy skupiny, halogenu, halogenalkylu a halogenalkoxy skupiny; nebo

99 99

99 «9

9 9 9

9 9 99

9 9 9

9999 99

129

9 9 9 9

9*· • 9 9

99« 99

99 99

R⁶ představuje -(alkyl)m-S-R¹⁵; -(alkyl)m-SO-R¹⁵; -(alkyl)m-SO2-R¹⁵; -(alkyl)m-SO₂OR¹⁵; (alkyl)m-SO2-NR¹⁵R¹⁶; -(alkyl)m-NHCOR¹⁵; -(alkyl)m-CONR¹⁵R¹⁶; -(alkyl)mCR'=NOR; -(alkyl)_m-CO-R¹⁵; nebo-(alkyl)_m-CO₂-R¹⁵, kde index m je 0 nebo 1; a substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo benzyl; a substituenty R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁵ a R¹⁶ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, -SO₂alkylem, -SO₂-arylem nebo -SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl; a

R⁷ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, kyano skupinu, kyanoalkyl, nitroalkyl, alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupinu, halogenalkyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl nebo cyklohalogenalkyl; nebo

R⁷ představuje -NR^I7R¹⁸, -NHSO2-R¹⁷ nebo -NHSO2-aryl, kde aryl je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, cykloalkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, -CF₃, OCF₃, -NO₂ a arylu; nebo

R⁷ představuje -(alkyl)m-S-R¹⁷; -(alkyl)m-SO-R¹⁷;-(alkyl)m-SO2-R¹⁷; -(alkyl)m-SO₂OR¹⁷; (alkyl)m-SO2-NR¹⁷R¹⁸; -(alkyl)m-NHCOR¹⁷; -(alkyl)m-CONR¹⁷R¹⁸; -(alkyl)m-CR'=NOR”; (alkyl)_m-CO-R¹⁷ nebo -(alkyl)_m-CO₂-R¹⁷, kde index mje 0 nebo 1; a substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo benzyl; a substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo

130

00 00 0 00 00 00 0 0 0 0 0 · · 00··

0 00 000 0000 0000 00 000 00 00 00

17 1 β substituenty R a R společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, -SO2alkylem, -SCh-arylem nebo -SCb-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl; nebo

R⁷ představuje -(alkyl)m-SO₂-NR¹⁷R¹⁸, kde index mje 0 nebo 1; a substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle na každém dalším představují alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, -SO₂alkylem, -SO₂-arylem nebo -SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl; nebo

R⁷ představuje HET, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, arylu, -S-alkylu, -S-arylu, -SO-alkylu, -SO-arylu, -SO₂-alkylu, -SO₂-arylu nebo -SO₂NR^I7R¹⁸; nebo

R⁷ představuje aryl, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, halogenalkylu, amino skupiny, -NHCO-alkylu, nitro skupiny, -OCF3 nebo -SO₂-NR¹⁷R¹⁸, kde

131 φφ φφ * ·Φ ·· ·· φ · φ φ φ · φ φφφφ • φφφ φφφ φφφφ •Φ φφ φφ φφφ φφ φ φ φφ φφφ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ ř 7 ί fi substituenty R a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, -SCh-alkylem, -SCh-arylem nebo -SObenzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzován na aryl;

nebo

R⁷ společně se substituentem R⁶ nebo společně se substituentem R⁸ formují 5-členný až 7-členný kruh mající jednu z následujících struktur -O-(CH2)_n-O-; kde index n je 1,2 nebo 3;

-SONR-(CH₂)_n-, kde substituent Rje atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, nebo aryl, a index n je 1 nebo 2;

-SO-NR-(CH₂)_n-, kde substituent R je atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, nebo aryl, a index n je 1 nebo 2;

-SO2-(CH2)_n-, kde index n je 2 nebo 3;

-SO-(CH2)_n-, kde index n je 2 nebo 3;

-CO-CH=CH-NH-;

-CO-CH=CH-O-;

-C0-(CH2)_n-NH-, kde index n je 1 nebo 2;

-C0-NH-(CH2)_n, kde index n je 1 nebo 2;

-CO-(CH₂)₂-O-;

-O-(CH2)_n-O-; kde index n je 1,2 nebo 3; a

R⁸ představuje atom vodíku, alkyl, alkoxy skupinu, hydroxyalkyl, halogen, halogenalkyl,

CN, kyanoalkyl, nitro skupinu nebo nitroalkyl; nebo

R⁸ představuje aryl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, alkylu, cykloalkylu a alkoxy skupiny; nebo

132

ΦΦ φφ φ ·· ·· ·· • · φ φφφφ φφφφ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φ · φφ φφφ φφ φ φ φφ φφφ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ

R⁸ představuje HET případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, -CF3, -OCF3, -NO2, alkylu, cykloalkylu a alkoxy skupiny; nebo

R⁸ představuje -(alkyl)m-S-R¹⁹; -(alkyl)m-SO-R¹⁹;-(alkyl)m-SO2-R¹⁹; -(alkyl)m-SO₂O-R¹⁹; -(alkyl)m-SO2-NR¹⁹R²⁰; -(alkyl)m-NHCOR¹⁹; -(alkyl)m-CONR¹⁹R²⁰; -(alkyl)mCR'=NOR; -(alkyl)_m-CO-R¹⁹; nebo -(alkyl)_m-CO₂-R¹⁹, kde index m je 0 nebo 1; a substituenty R'a R” nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo benzyl; a substituenty R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl, nebo substituenty R¹⁹ a R²⁰ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, -SO₂alkylem, -SO₂-arylem nebo -SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;

ale za předpokladu, že jestliže X představuje SO₂ a Y představuje NR⁴ a jestliže jeden ze substituentů R⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁸ je halogen nebo alkyl nebo alkoxy skupina, pak jeden nebo více ze zbývajících substituentů R, R, R nebo R není/nejsou také halogen nebo alkyl a pak jeden nebo více ze zbývajících substituentů R⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁸ není/nejsou atom vodíku.
2. Sloučenina podle nároku 1, která je derivát 1,2,4-benzothiadiazinu mající obecný vzorec (II)

99 99 ·· ·· • · · • 999

9 9 9

9999 99

133

9 9

99 99 kde

R³ představuje atom vodíku, cykloalkyl, alkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, alkoxy skupinu, karbocyklický 7-členný až 10-členný kruh, heterocyklický 5-členný až 6členný kruh nebo benzyl; nebo

R³ představuje společně se substituentem R⁴ formuje 5-členný až 6-členný kruh; a

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkyl nebo společně se substituentem R³ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují 5-členný až 6-členný kruh, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny a thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny; a

R⁵ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo -SO₂-NR^]1R¹², kde substituenty R¹¹ a R¹² nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹¹ a R¹² společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 5-člennou až 6-člennou kruhovou strukturu;

R⁶ představuje atom vodíku, Br, F, I, cykloalkyl, alkyl, alkoxy skupinu nebo alkoxyalkyl; nebo

R⁶ představuje fenyl,

134

·· • * • • • a · « · • ·· • • ·· • * • • * • • • • • a • • · • · • • • • • ···· • · ··· ··

který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu a alkoxy skupiny; nebo

R⁶ HET; nebo R⁶ představuje -S-R¹⁵, -SO-R¹⁵, -SO2-R¹⁵, -SO2OR¹⁵, -SO2-NR¹⁵R¹⁶, NHCOR¹⁵, -CONR¹⁵R¹⁶, -CR'=NOR, -CO-R¹⁵ nebo -CO2-R¹⁵, kde index m je 0 nebo 1; a substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl nebo benzyl; a substituenty R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁵ a R¹⁶ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, fenylem, benzylem, -SO₂alkylem, -SO₂-arylem nebo -SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl; a

R⁷ představuje Br, F, I, alkyl, kyano skupinu, kyanoalkyl, nitroalkyl; alkoxy skupinu, haiogenalkoxy skupinu, halogenalkyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl, cyklohalogenalkyl, -(alkyl)mNR¹⁷R¹⁸, -NHSO2-R¹⁷, -S-R¹⁷; -SO-R¹⁷; -SO2-R¹⁷; -SO2OR¹⁷; -NHCOR¹⁷; -CONR¹⁷R¹⁸; CR'=NOR; -CO-R¹⁷ nebo -CO₂-R¹⁷; kde index m je 0 nebo 1; a substituenty R a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl nebo benzyl; a substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou alkylem, -SO₂-alkylem, -SO₂-arylem, -SO₂-benzylem a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl;

R⁷ představuje -(alkyl)_m-SO₂NR¹⁷R¹⁸, kde index m je 0 nebo 1

135

99 99 9 ·· ·· 99 • 99 99 99 9999 • 999 99 9 9 99 9

99 99 99 999 99 9

9 99 999 9999

9999 99 999 99 99 99

17 18 · substituenty R a R nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R a R společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, -SO₂alkylem, -SO₂-arylem nebo -SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzován na aryl;

nebo

R⁷ představuje HET případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, fenylu a -SO₂NR¹⁷R¹⁸; nebo

R⁷ představuje fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, halogenu, halogenalkylu, amino skupiny, -NHCO-alkylu, nitro skupiny, -OCF₃ nebo -SO₂-NR¹⁷R¹⁸, kde substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, -SO₂-alkylem, -SO₂-arylem nebo -SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzován na aryl;

nebo

R⁷ společně se substituentem R⁶ nebo společně se substituentem R⁸ formují 5-členný až 7-členný kruh mající jednu z následujících struktur -O-(CH₂)_n-O-, kde index n je 1,2 nebo 3;

-SO₂-NR-(CH₂)_n-, kde substituent R je atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, nebo aryl, a index n je 1 nebo 2;

-SO-NR-(CH₂)_n-, kde substituent R je atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, nebo aryl, a index n je 1 nebo 2;

-SO₂-(CH₂)_n-, kde index n j e 2 nebo 3;

-SO-(CH₂)_n-, kde index n je 2 nebo 3;

• Φ φφ

ΦΦ φφ • φ φ • · φφ φ

φ φ

φ

136 • · · φφ φφ

-CO-CH=CH-NH-;

-CO-CH=CH-O-;

-C0-(CH2)_n-NH-, kde index n je 1 nebo 2;

-CO-NH-(CH2)_n, kde index n je 1 nebo 2;

-CO-(CH₂)₂-O-;

-O-(CH2)_n-O-; kde index n je 1,2 nebo 3; a

R⁸ představuje atom vodíku, alkyl, alkoxy skupinu, hydroxyalkyl, halogen, halogenalkyl, CN, kyanoalkyl, nitro skupinu nebo nitroalkyl; nebo

R⁸ představuje fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylu, cykloalkylu a alkoxy skupiny; nebo

R⁸ představuje HET; nebo

R⁸ představuje -S-R¹⁹; -SO-R¹⁹; -SO2-R¹⁹; -SO2O-R¹⁹; -SO2-NR¹⁹R²⁰; -NHCOR¹⁹; -CONR¹⁹R²⁰; -CR'=NOR; -CO-R¹⁹ nebo -CO2-R¹⁹, kde substituenty R'aR nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl nebo benzyl; a substituenty R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁹ a R²⁰ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, fenylem, benzylem, SCh-alkylem, -SCh-arylem, -SCh-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl;
3. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde R² představuje atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl nebo benzyl.

137

« »9 99 ·· • · 9 · · • 9 • • 1 • ··· • i • 9 • • i • 4 • • · • · • • • • I • ·· * • » ·· »·
4. Sloučenina podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde <3

R představuje atom vodíku, cykloalkyl, alkyl, halogenalkyl, alkoxy skupinu, karbocyklický 7-členný až 10-členný kruh, heterocyklický 5-členný až 6-členný kruh, nebo benzyl; nebo

R³ společně se substituentem R⁴ formuje 5-členný až 6-členný kruh případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny a thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny.
5. Sloučenina podle j akéhokoliv z předchozích nároků, kde R⁴ představuje atom vodíku nebo alkyl; nebo o

společně se substituentem R a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují 5-členný až 6-členný kruh, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny a thio skupiny a případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a případně obsahující karbonylové skupiny.
6. Sloučenina podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde

R⁵ představuje atom vodíku, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo

-SO₂-NR^HR¹², kde substituenty R^{6 * * * * 11} a R¹² nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹¹ a R¹² společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu.

0« 0»

0 0 0

0 000

0 0 0 0

0 0· 0000 ·0

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 0

138

R⁶ «0 t 0 • ·

0 0 0

0 0 0

000 0F
7. Sloučenina podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde představuje atom vodíku, halogen, cykloalkyl, alkyl, alkoxy skupinu nebo alkoxyalkyl; nebo

R⁶ představuje aryl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu a alkoxy skupiny; nebo

R⁶ představuje HET; nebo

R⁶ představuje -S-R¹⁵, -SO-R¹⁵, -SO2-R¹⁵, -SO2O-R¹⁵, -SO2-NR¹⁵R¹⁶, -NHCO-R¹⁵, -CONR¹⁵R¹⁶, -CR'=NOR, -CO-R¹⁵ nebo -CO2-R¹⁵, kde substituenty R'a R” nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl nebo benzyl; a substituenty R¹⁵ a R¹⁶ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁵ a R¹⁶ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, fenylem, benzylem, -SO₂-alkylem, -SO₂-arylem nebo -SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl.
8. Sloučenina podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde R⁷ představuje halogen, alkyl, kyano skupinu, kyanoalkyl, alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupinu, halogenalkyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl, cyklohalogenalkyl, -(alkyl)_m-NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂-R¹⁷, -S-R¹⁷; -SO-R¹⁷; -SO2-R¹⁷; -SO2O-R¹⁷; -NHCOR¹⁷; -CONR¹⁷R¹⁸; -CR'=NOR; -CO-R¹⁷ nebo -CO₂-R¹⁷, kde substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl nebo benzyl; a

139

17 18 substituenty R a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R a R společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou alkylem, -SO₂-alkylem, -SO₂-arylem, -SO2-benzylem a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl;

R⁷ představuje -(alkyl)_m-NR¹⁷R¹⁸, kde index m je 0 nebo 1; a substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R^]7 a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou alkylem, -SO₂-alkylem, -SO₂-arylem nebo -SO₂-benzylem a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl; nebo

R⁷ představuje HET případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, fenylu nebo -SO₂NR^I7R¹⁸, kde substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, -SO₂-alkylem, -SO₂-arylem nebo -SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzován na aryl; nebo

R⁷ představuje fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, halogenu, halogenalkylu, amino skupiny, -NHCO-alkylu, nitro skupiny, -OCF3 nebo -SO₂-NR¹⁷R¹⁸, kde substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně

140 substituovanou halogenem, alkylem, -SO₂-alkylem, -SO₂-arylem nebo -SO₂-benzylem, a případně heterocyklický kruh je kondenzován na aryl;

nebo

R⁷ společně se substituentem R⁶ nebo společně se substituentem R⁸ formují 5-členný až 7-členný kruh mající jednu z následujících struktur -O-(CH2)n-O-; kde index n je 1,2 nebo 3;

-SO₂-NR-(CH₂)„-, kde substituent R je atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, nebo aryl, a index n je 1 nebo 2;

-SO-NR-(CH₂)_n-, kde substituent R je atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, nebo aryl, a index n je 1 nebo 2;

-SO₂-(CH₂)_n-, kde index n je 2 nebo 3;

-SO-(CH₂)„-, kde index n j e 2 nebo 3;

-CO-CH=CH-NH-;

-CO-CH=CH-O-;

-CO-(CH₂)„-NH-, kde index n je 1 nebo 2;

-CO-NH-(CH₂)_n, kde index n je 1 nebo 2;

-CO-(CH₂)₂-O-;

-O-(CH₂)_n-O-; kde index n je 1, 2 nebo 3; a
9. Sloučenina podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde

R⁸ představuje atom vodíku, alkyl, alkoxy skupinu, hydroxyalkyl, halogen, halogenalkyl, CN, kyanoalkyl, nitro skupinu nebo nitroalkyl; nebo

R⁸ představuje fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu nebo alkoxy skupiny; nebo

R⁸ představuje HET; nebo

R⁸ představuje -S-R¹⁹; -SO-R¹⁹;-SO2-R¹⁹; -SO2O-R¹⁹; -SO₂-NR¹⁹R²⁰; -NHCOR¹⁹;

» · «I • · · • · ·

141 • · ·· • · 4

I · · · · ·

-CONR¹⁹R²⁰; -CR'=NOR; -CO-R¹⁹; nebo -CO₂-R¹⁹, kde substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl nebo benzyl; a substituenty R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁹ a R²⁰ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou nebo thio skupinou, fenylem, benzylem, -SC>2-alkylem, -SO₂-arylem nebo -SO₂-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl;
10. Sloučenina podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde

X představuje SO₂;

Y představuje N; a

R² představuje H; a

R³ představuje cykloalkyl, karbocyklický 7-členný až 10-členný kruh; heterocyklický 5ělenný až 6-ělenný kruh; a

R⁴ představuje H; a

R⁵ představuje H; a

R⁶ představuje atom vodíku, alkyl nebo halogen; a

R⁷ představuje kyanoalkyl, nitroalkyl, halogenalkyl nebo -(alkyl)_m-SO-R¹⁷; -(alkyl)m-SO2-R¹⁷; (alkyl)m-CONR¹⁷R¹⁸; -(alkyl)m-CR'=NOR; -(alkyl)m-CO-R¹⁷; nebo -(alkyl)m-CO₂kde index mje 0 nebo 1

142 • · ·« • · »·· · ·<

substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl nebo benzyl; a substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou alkylem, -SCh-alkylem, -SCh-arylem nebo -SCh-benzylem; a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl; nebo

R⁷ představuje -(alkyl)_m-SO2-NR¹⁷R¹⁸, kde index mjeO nebo l;a substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou alkylem, -SOalkylem, -SOarylem nebo -SO₂-benzylem a případně heterocyklickým kruhem kondenzovaným na aryl; nebo

R⁷ představuj e HET; nebo

R⁷ společně se substituentem R⁶ nebo společně se substituentem R⁸ formují 5-členný až 7-členný kruh mající jednu z následujících struktur -O-(CH2)_n-O-; kde index n je 1,2 nebo 3;

-SONR-(CH₂)_n-, kde substituent Rje atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, nebo aryl, a index n je 1 nebo 2;

-SO-NR-(CH2)_n-, kde substituent R je atom vodíku, alkyl, cykloalky, benzyl, nebo aryl, a index n je 1 nebo 2;

-SO2-(CH₂)_n-, kde index n je 2 nebo 3;

-SO-(CH2)_n-, kde index n je 2 nebo 3;

-CO-CH=CH-NH-;

-CO-CH=CH-O-;

-CO-(CH2)_n-NH-, kde index n je 1 nebo 2;

143

-C0-NH-(CH2)_n, kde index n je 1 nebo 2;

-CO-(CH₂)₂-O-; nebo

-O-(CH₂)_n-O-; kde index n je 1,2 nebo 3; a

R⁸ představuje alkyl, halogen, kyanoalkyl, nitroalkyl, halogenalkyl, -(alkyl)_m-SO-R¹⁷; -(alkyl)m-SO2R¹⁷; -(alkyl)m-SO₂-NR¹⁷R¹⁸; -(alkyl)m-CONR¹⁷R¹⁸; -(alkyl)m-CR =NOR; -(alkyl)_mCO-R¹⁷; nebo -(alkyl)_m-CO₂-R¹⁷, kde index mje 0 nebo 1 substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl nebo benzyl; a substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou alkylem, -SO₂-alkylem, -SO₂-arylem nebo -SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl; nebo

R⁸ představuje HET.
11. Sloučenina podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde

R³ představuje atom vodíku, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, CF₃, ethoxy skupinu, norbomylén, norboman, adamantan nebo benzyl; nebo

R³ společně se substituentem R⁴ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují 5členný kruh;
12. Sloučenina podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde R⁴ představuje

144 • 0 ·· • · • ·· · 0 0 • «· 00 0· • 0 · 0 0 0 0 · • 0 0 · 0 0 9

0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0

0·· ·· 00 00 atom vodíku, methyl nebo ethyl; nebo

R⁴ společně se substituentem R³ a společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, formují 5-členný kruh;
13. Sloučenina podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde R⁵ představuje atom vodíku, chlor, brom, methyl nebo fenyl.
14. Sloučenina vzorce I podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde R⁶ představuje atom vodíku, 2-methoxyfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, methyl, methoxy skupinu, chlor nebo brom;
15. Sloučenina vzorce I podle j akéhokoliv z předchozích nároků, kde R představuje chlor, brom, methyl, 1-hydroxyethyl, acetyl, -(CH3)C=N-0H, -CONH2, -CO₂-ethyl, kyano skupinu, fenyl, 2-TV-acetylaminofenyl, 2-nitrofenyl, 2-methoxyfenyl, 4trifluormethyl-2-methoxyfenyl, 2,4-dimethoxyfenyl, 2-TV,A^r-dimethylsulfamoylfenyl,

2- chlorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-hydroxyfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyrimidyl, 2-furyl,

3- furyl, 2-thienyl, 2-(7V-methyl)-imidazolyl, 5-triazolyl, 4-fenyl-triazol-5-yl, 5-methyll,2,4-oxadiazol-3-yl, CH₃CONH-, CH3SO2NH-, -SO₂OH, fenyl-SO₂-, N,Ndimethylsulfamoyl, Λζ/V-diethylsulfamoyl, TV-fenyl-Y-methyl-sulfamoyl nebo -SO₂heterocyklický kruh, přičemž heterocyklické kruhy jsou vybrány ze skupiny piperidin, pyrrolidin, 1,2,5,6-tetrahydropyridin, tetrahydrochinolin, TV-methylpiperazin, Nsulfonylmethylpiperazin a morfolin;
16. Sloučenina vzorce I podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde

R⁸ představuje atom vodíku, methyl, hydroxymethyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 2-pyridyl nebo methoxy skupinu.

0 0 · · 0 00 00 00 • •0 0000 000« • 000 00 0 0 00 *

145

0 00 000 0000 0000 00 000 90 0 0 00
17. Sloučenina vzorce II podle nároku 2, kde

R² představuje atom vodíku nebo CH3; a

R³ představuje cyklohexyl, cyklopentyl, norbomylén, norboman, adamantan, nebo ethoxy skupinu; a

R⁴ představuje atom vodíku, nebo CH3; a

R⁵ představuje atom vodíku, CH3, fenyl, sulfamoyl, chlor nebo brom; a

R⁶ představuje atom vodíku, CH3, 2-methoxyfenyl, methoxy skupinu, chlor, brom, 2pyridyl, 3-pyridyl; a R⁷ představuje chlor, brom, methyl, 1-hydroxyethyl, acetyl, -(CH3)C=N-OH, -CONH2,

-CO2-ethyl, kyano skupinu, fenyl, 2-ŤV-acetylaminofenyl, 2-nitrofenyl, 2methoxyfenyl, 4-trifluormethyl-2-methoxyfenyl, 2,4-dimethoxyfenyl, 2-N,Ndimethylsulfamoylfenyl, 2-chlorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-hydroxyfenyl, 2-pyridyl, 3pyridyl, 2-pyrimidyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 2-(Y-methyl)-imidazolyl, 5-triazolyl,

4-fenyl-triazol-5-yl, 5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl, CH3CONH-, CH3SO2NH-, SO2OH, fenyl-SO2-, W-dimethylsulfamoyl, 7V,7V-diethylsulfamoyl, JV-fenyl-JVmethyl-sulfamoyl nebo -SCh-heterocyklický kruh, přičemž heterocyklické kruhy jsou vybrány ze skupiny piperidin, pyrrolidin, 1,2,5,6-tetrahydropyridin, tetrahydrochinolin, yV-methylpiperazin, 7V-sulfonylmethylpiperazin a morfolin; a

R⁸ představuje methyl, hydroxymethyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 2-pyridyl nebo methoxy skupinu,
18. Sloučenina vzorce I podle nároku 1,

XjeC=O;a

Y je N, O nebo CH; a

R² představuje atom vodíku; a

R³ představuje atom vodíku, CH3, CF3, cyklohexyl, norbomylén, fenyl nebo ethyl; a

146 ·· ·· · ·· · · · ·

9 9 9 99 · 9 9 9 9·

9999 999 9 · 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 99 99 99 >ι

R představuje atom vodíku, Λζ/V-dimethylsulfamoyl, 7V-cyklohexyl sulfamoyl, tetrahydropyrid-l-yl-sulfonyl, morfolin-4-yl-sulfonyl, sulfamoyl, brom; a R⁵ představuje atom vodíku nebo brom; a

R⁴, R⁶ a R⁸ jsou atom vodíku;
19. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde X představuje CH₂; a

YjeN;a

R³ představuje cyklohexyl nebo norbornylén; a

R⁵ představuje atom vodíku nebo brom; a

R⁷ představuje brom nebo sulfamoyl; a

R², R⁴, R⁶ a R⁸ jsou atom vodíku;
20. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde X je SO₂; a

N je -NHCH₂-; a

R³ představuje 3-methylbut-2-yl, fenyl nebo cyklohexyl; a

R⁷ představuje 1-piperidinyl sulfonyl.
21. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kterou je:

2-Cyklohexyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin;

2-Fenyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin;

2-Methyl-3,4-dihydro-1,3 -benzoxazin-4-on;

2-Fenyl-3,4-dihydro-l,3-benzoxazin-4-on;

2-Ethyl-2-methyl-3,4-dihydro-1,3 -benzoxazin-4-on; 2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolin-N,N-dimethylsulfonamid;

Sulfonamid 2-trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolinu;

Ν,Ν-dimethylsulfonamid 2-trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolinu; 2-Trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-8-chinazolin-l',2',3',6'-tetrahydropiperidinosulfonamid; N-cyklohexylsulfonamid 2-trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolinu; Morfolinosulfonamid 2-trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolinu; 2-Cyklohexyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolin-N,N-dimethylsulfonamid;

9 9 ♦ 9 9

9 9 9 • · · 9 • 999

147

9 · · ·

9999 ·· 999

9 9 9 9

99 99

2-Trifluormethyl-4-oxo-3,4-dihydro-6-chinazolinsulfonová kyselina;

2- Cyklohexylmethylamino-5-N,N-dimethylsulfamoylbenzensulfonamid; nebo

Sulfonamid 2-ethylamino-7-( 1 ',2',3 ',6'-tetrahydropiperidino)sulfonylbenzenu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
22. Derivát 1,2,4-benzothiadiazinu podle nároku 2, kterým je:

3 -Bicyklo[2,2,1 ]hept-5'-en-2'-yl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

1,2,3,5,10,1 Oa-Hexahydrobenzo[e]pyrrolo[ 1,2-Ď]-1,2,4-thiadiazin-5,5-dioxid;

3 -Cyklohexyl-6-(2-methoxy fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

3 -Cyklohexyl-6-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

3 -Cyklohexyl-6-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

3- Cyklohexyl-7-( 1 -hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

3 -Cyklohexy 1-7-( 1 -hydroxyiminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

3 -Cyklohexyl-7-karbamoy 1-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-kyano-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

3-Bicyklo[2,2,1 ]hept-5'-en-2'-yl-7-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-(2'-acetamidofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 dioxid;

3 -Cyklohexyl-7-(2'-nitrofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-(2'-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-(2'-methoxy-4'-trifluormethylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid;

3-Cyklohexyl-7-(2',4'-dimethoxyfenyl)-1,2,3,4 tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-(2'-(N,N-dimethylsulfamoyl)fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid;

3-Cyklohexyl-7-(2'-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-(2'-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-(3'-hydroxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

·· ·· • φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φ φ

148 φ φφ φφ φφ φφφ φ φ φφ · φφφ φφφφ φφ φφφ φφ · φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ

3-Cyklohexyl-7-(2'-pyr idy 1)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

□ 3-Cyklohexy 1-7-(3’-pyridyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-(2'-pyrimidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-(2'-furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-(3'-furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-(2'-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-( 1 -methyl- 177-2-imidazolyl)-1,2,3,4 tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin1,1 dioxid;

3 -Cyklohexyl-7-( 1 ',2',3 '-triazol-4 '-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

3 -Cyklohexyl-7-(5 '-fenyl-1 ',2',3'-triazol-4'-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid;

3 -Cyklohexyl-7-(5'-methyl-1 ',2',4'-oxadiazol-3 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid;

3 -Cyklohexyl-7-acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-methylsulfonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

3 -Cyklohexyl-7-fenylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

2- Cyklohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinazolinsulfonamid;

3- Methyl-7-dimethylsulfamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; Ν,Ν-dimethylsulfonamid 2-cyklohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinazolinu; 3-Cyklohexyl-7-dimethylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 dioxid; 3-Cyklohexyl-7-(N,N-diethylamino)sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid;

3-Cyklohexyl-7-pyrrolidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Methyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklopropyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Izopropyl-7-piperidinosulfonyl-1,2, 3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

3 -propyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

3 -Benzyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklopentyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Bicyklo[2,2,1 ]hept-5'-en-2'-yl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4benzothiadiazin- 1,1 -dioxid;

149 ♦ Φ φφ φ φφ φφ ·· • φ φ φφφφ φφφφ •ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φφ φφ φφ ΦΦΦ φφ φ

ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φφφφ φφ ΦΦΦ φφ φφ φφ

3-Cyklohexyl-7-(l',2',3',6'-tetrahydropiperidino)sulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4benzothiadiazin-1,1-dioxid;

3-Cyklohexyl-7-(N-methyl-N-fenylamino)sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid;

3-Cyklohexyl-7-(1'-(1 ',2',3 ',4'-tetrahydrochinolinyl))sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4benzothiadiazin- 1,1 -dioxid;

3-Cyklohexy l-7-(4'-methylpiperazino)sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 dioxid;

3-Cyklohexyl-7-(4'-methylsulfonylpiperazino)sulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,4benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

3-Cyklohexyl-7-morfolinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Methyl-7-dimethylsulfamoyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

3-Methyl-7-( 1 ',2',3',6'-tetrahydropiperidino)sulfonyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid;

3-Trifluormethyl-7-dimethylsulfamoyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-8-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-8-(2-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-8-(3 -methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-8-(2-pyridyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

5,7-Dibrom-1,2-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid;

3-Cyklohexyl-2-methyl-7-morfolinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid;

3-Cyklohexyl-4-methyl-7-morfolinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid;

7-Methylsulfonylamino-1,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,1 -c]-1,2,4-thiadiazin5,5dioxid;

7-Sulfamoyl-l,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5-dioxid; 7-Methylsulfamoyl-l,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4-thiadiazin-5,5dioxid; 7-Dimethylsulfamoyl-1,2,3,3a,4,5-hexahydrobenzo[e]pyrrolo[2,1 -c]-1,2,4-thiadiazin-5,5dioxid;

7-Dimethylsulfamoyl-1,2,3,5-tetrahydrobenzo[e]pyrrolo[2,1 -c]-1,2,4-thiadiazin-5,5-dioxid;

φφ φφ φ φ φ φφφ φφ φ

φ φ

φ φ φ φ φ φ φ

150 φφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφ φφ φφ φφ

7-(r,2',3',6'-Tetrahydropiperidino)sulfonyl-l,2,3,5-tetrahydrobenzo[e]pyrrolo[2,l-c]-l,2,4thiadiazin-5,5-dioxid;

3-Bicyklo[2,2,1 ]hept-5'-en-2'-yl-5,7-dimethyl-1,2,3,4 tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid;

3 -Cyklohexyl-7-(N,N-diethylsulfamoyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin1,1-dioxid;

3 -Bicyklo[2,2,1 ]hept-5 '-en-2'-yl-5,7-difenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin 1,1dioxid;

3 -Cyklohexyl-6-methyl-7-(2'-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklohexyl-6-methyl-7-(4'-triazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-Cyklopentyl-6-methyl-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothia-diazin-1,1dioxid;

3-Cyklohexyl-6-methyl-7-morfolinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid;

3-Cyklohexyl-6-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid;

3-Cyklohexyl-6-methoxy-7-piperidinosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothia-diazin-1,1dioxid;

3-Cyklohexyl-7,8-ethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; 3-cyklohexyl-6,7-ethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid; nebo 3-Izobutyl-8-(piperidinosulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin-1,1 -dioxid; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
23. Sloučenina mající obecný vzorec (III) kde

Y představuje CH(R⁴), N(R⁴) nebo N(R⁴)-CH₂ nebo O; a

R³ představuje karbocyklický 7-členný až 12-členný kruh • 9 99 • 9 9 • ···

9 9 9

9999 99

151

9 99 99 99

99 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 999 99 9

9 9 9 9 9 9 9 ··· 99 9· 99 případně substituovaný halogenem, alkylem, hydroxy skupinou nebo alkoxy skupinou; a

R⁶ představuje halogenalkyl a

R⁷ představuje halogen, alkyl, kyano skupinu, kyanoalkyl, nitroalkyl, alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupinu, halogenalkyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl nebo cyklohalogenalkyl, nebo

R⁷ představuje -NR^I7R¹⁸, -NHSO2-R¹⁷ nebo -NH-SO2-aryl, kde aryl je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, cykloalkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, -CF3, -OCF3, -NO₂ a arylu; nebo

R⁷ představuje -(alkyl)m-S-R¹⁷; -(alkyl)m-SO-R¹⁷; -(alkyl)m-SO2-R¹⁷; -(alkyl)m-SO₂OR¹⁷; (alkyl)_m-NHCOR¹⁷; -(alkyl)m-CONR¹⁷R¹⁸; -(alkyl)m-CR'=NOR; -(alkyl)_m-CO-R¹⁷ nebo (alkyl)_m-CO₂-R¹⁷; kde index m je 0 nebo 1; a substituenty R'a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo benzyl; a substituenty R a R nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, -SO₂alkylem, SO₂-arylem nebo -SO₂-benzylem a případně heterocyklický kruh je kondenzovaný na aryl; nebo

R⁷ představuje -(alkyl)_m-SO₂NR¹⁷R¹⁸, kde index m je 0, nebo 1, a substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně

152

ΦΦ ♦· * φφ ·· ·· • φ φ φφφφ ΦΦΦ· φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφφ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφ ·« ·· substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, -SO₂-alkylem, -SO₂arylem nebo -SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzován na aryl; nebo

R⁷ představuje HET případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, amino skupiny, thio skupiny, arylu, -S-alkylu, -S-arylu, -SO-alkylu, -SO-arylu, -SO₂-alkylu, -SO₂-arylu a -SO₂NR¹⁷R¹⁸; nebo

R⁷ představuje aryl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, halogenalkylu, amino skupiny, -NHCO-alkylu, nitro skupiny, -OCF₃ a -SO₂-NR¹⁷R¹⁸, kde substituenty R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle představují atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl nebo aryl; nebo substituenty R¹⁷ a R¹⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklickou 3-člennou až 8-člennou kruhovou strukturu případně substituovanou halogenem, alkylem, alkenylem, alkynylem, hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, amino skupinou, thio skupinou, arylem, benzylem, -SO₂-alkylem, -SO₂arylem nebo -SO₂-benzylem; a případně heterocyklický kruh je kondenzován na aryl; nebo

R⁷ společně se substituentem R⁶ nebo společně se substituentem R⁸ formují 5-členný až 7-členný kruh mající jednu z následujících struktur -O-(CH₂)_n-O-; kde index n je 1,2 nebo 3;

-SO₂-NR-(CH₂)_n-, kde substituent R je atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, nebo aryl, a index n je 1 nebo 2;

-SO-NR-(CH₂)_n-, kde substituent R je atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, benzyl, nebo aryl, a index n je 1 nebo 2;

-SO₂-(CH₂)_n-, kde index n je 2 nebo 3;

-SO-(CH₂)_n-, kde index n je 2 nebo 3;

φφ »φ • φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ

153 * φφ φφ φφ • ΦΦ φ φ φφ φ φφφ φφφφ φφ φφφ φφ φ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ

-CO-CH=CH-NH-;

-CO-CH=CH-O-;

-C0-(CH2)_n-NH-, kde index n je 1 nebo 2; -CO-NH-(CH2)_n, kde index n je 1 nebo 2; -CO-(CH₂)₂-O-;

-O-(CH2)_n-O-; kde index n je 1,2 nebo 3.
24. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství chemické sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 23 nebo její farmaceuticky přijatelné soli případně farmaceuticky přijatelný excipient, nosič nebo ředící roztok.
25. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčivého přípravku pro ošetření poruch a onemocnění žijících zvířecích subjektů, včetně lidí, vyznačující se tím, že porucha nebo onemocnění je vnímavá na modulaci komplexu AMPA receptoru centrálního nervového systému.
26. Použití podle nároku 25 pro přípravu léčivého přípravku pro ošetření poruch a onemocnění žijících zvířecích subjektů, včetně lidí, přičemž porucha nebo onemocnění je vnímavá na modulaci komplexu AMPA receptoru centrálního nervového systému.
27. Použití podle jakéhokoliv z nároků 25 až 26, vyznačující se tím, že poruchy nebo onemocnění jsou vybrány z poruch paměti nebo učení, psychotických poruch, sexuálních dysfunkcí, intelektuálních poruch, schizofrenie, deprese, autismu; Alzheimerovy nemoci, deficit učení, deficit pozornosti, ztráta paměti nebo senilní demence; nebo poruch nebo onemocnění vyplývajících z trauma, mrtvice, epilepsie, Alzheimerovy nemoci, neurotoxických agens, stárnutí, neurodegenerativních poruch, intoxikací alkoholem, špatného použití látky, chirurgie srdečního bypassu nebo ischémie mozku;

154

9· • 9 99 9 9 9 9 9 9 * 9 • 99 • 99 • • • 9 99 9 9 9 • 9 • • 4 * • ♦ 9 * • 9 9 • « • 9 * · ·· ♦ 99 9 9 9 9 99
28. Způsob ošetření poruch nebo onemocnění žijícího zvířecího subjektu, včetně lidí, vyznačující se tím, že porucha nebo onemocnění je vnímavá na modulaci komplexu AMPA receptoru centrálního nervového systému, ve kterém způsob zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství chemické sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 23;
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že porucha nebo onemocnění je vnímavá na modulaci komplexu AMPA receptoru centrálního nervového systému.
30. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 28 až 29, vyznačující se tím, že poruchy nebo onemocnění jsou vybrány z poruch paměti nebo učení, psychotických poruch, sexuálních dysfunkcí, intelektuálních poruch, schizofrenie, deprese nebo autismu; Alzheimerovy nemoci, deficit učení, deficit pozornosti, ztráta paměti nebo senilní demence; nebo poruch nebo onemocnění vyplývajících z trauma, mrtvice, epilepsie, Alzheimerovy nemoci, neurotoxických agens, stárnutí, neurodegenerativních poruch, intoxikací alkoholem, špatného použití látky, chirurgie srdečního bypassu nebo ischémie mozku;