CZ2000306A3 - Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxamové kyseliny - Google Patents
Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxamové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000306A3 CZ2000306A3 CZ2000306A CZ2000306A CZ2000306A3 CZ 2000306 A3 CZ2000306 A3 CZ 2000306A3 CZ 2000306 A CZ2000306 A CZ 2000306A CZ 2000306 A CZ2000306 A CZ 2000306A CZ 2000306 A3 CZ2000306 A3 CZ 2000306A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- amino
- fluorophenoxy
- benzenesulfonyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 21
- 125000005325 aryloxy aryl group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims abstract 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 7
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 102000011722 Matrix Metalloproteinase 13 Human genes 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- -1 trifluoromethoxy, difluoromethoxy Chemical group 0.000 abstract description 39
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 7
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 12
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 12
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- LLMCVPDKPNDQCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclopentyl]amino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(=O)NO)CCCC1 LLMCVPDKPNDQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxyamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICKPCMLGESBARJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)NC2(CCCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 ICKPCMLGESBARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZUHKQEYBHFAYKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxyamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]amino]propanoate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(C(C)(C)C(=O)NO)CCC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 ZUHKQEYBHFAYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- KTJOZDBANQOLHP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(3-iodopropoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCI KTJOZDBANQOLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGMRCAGQEDXAGL-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(O)=O)CCCC1 HGMRCAGQEDXAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKWQGHKYTUXNP-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-(3-hydroxypropyl)amino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCCO)C1(C(O)=O)CCCC1 RUKWQGHKYTUXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLZEJYVLISRGV-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(hydroxycarbamoyl)cyclopentyl]-(4-phenoxyphenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 IPLZEJYVLISRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCMKRLWZPHPYPX-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclopentyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 OCMKRLWZPHPYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAPMRSVBPMTKC-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 RLAPMRSVBPMTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPYWXABDJPBDY-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-(1-phenylmethoxycarbonylcyclopentyl)amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)O)C1(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 UEPYWXABDJPBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBZHDYBORSFHG-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclohexyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCCC1 AXBZHDYBORSFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N Cp-471358 Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWREXKYHMWQRO-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1(N)CCCC1 LXWREXKYHMWQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPEATBWCWKCPRX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-amino-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DPEATBWCWKCPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNBHXBWIWOADBL-UHFFFAOYSA-N benzyl cyclopentanecarboxylate Chemical compound C1CCCC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DNBHXBWIWOADBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N lithium sodium Chemical compound [Li].[Na] VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1 LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N sulfinylmethane Chemical compound C=S=O IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical class OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Sloučeniny vzorce (1) nebo jejich farmaceuticky
akceptovatelné soli, kde R1 je (Ci-C6)alkyl, R2 je (Ci-C6)alkyů
nebo R1 a R2 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou
vázány tvoří kruh vybraný z (Cs-C7)cykloalkylem, 4-
tetrahydropyranyl a 4-piperidinyl, R3 je vodík nebo (Cr
C6)alkyl, a Y je substituent kteréhokoli z atomů uhlíku
fenylového kruhu, schopný nést další vazbu, výhodně od 1 až
2 substituentů (výhodněji jednoho substituentu, nejvýhodněji
jednoho substituentu v poloze 4) na fenylovém kruhu,
nezávisle vybraný z vodík, fluor, chlor, trifluormethyl, (Cr
C6)alkoxy, trifluormethoxy, difluormethoxy a (Ci-C6)alkyl.
Description
Oblast techniky fonylaminohydroxamovo kyseliny. loktivními inhibitory matricové takové jsou užitečné při léčení zahrnující artritidu, rakovinu.
Předložený vynález se týká derivátu aryloxyarylsulTyto sloučeniny jsou ssmetaloproteinasy-13 a jako stavu vybraného ze skupiny tkáňovou ulceraci, restenozu, periodontální chorobu, eoidermolýzní bulózu, kostní resorpci, uvolňování umělých kloubových implantátů, atersklerozu, roztroušenou sklerózu, okulární angiogenisii (například rnakulární degeneraci) a jiné nemoci vyznačené aktivitou matriční metaloproteinasy.
Vynález při léčení výše farmaceutických se také týká způsobu použití těchto sloučenin uvedených nemocí u savců, zejména lidí a kompozic, které jsou pro to vhodné.
Dosavadní stav technikv
Existují početná enzymy, které způsobují rozklad strukturálních proteinů a které jsou strukturálně příbuzné metaloproteasám. Matričné degradující metaloproteinasy jako je gelatinasa, stromelysin a kolagenasa jsou zahrnuty v tkáňové matriční degradaci (například kolagenový kolaps) a jsou začleněny v mnoha patologických stavech obsahujících abnormální pojivou tkáň a základní membránový matriční metabolizmus, jako je artritida (například osteoartritida a reumatoidní artritida), tkáňová ulcerace (například kornoální, epidermální a gastrická ulcerace), abnormální hojení ran, periodontální choroba, kostní nemoc (například Pagetova nemoc a osteoporóza), tumorová metastáza nebo invaze, stejně jako HIV infekce (J .Leuk.Siol.,52(2):244-248,1992).
Tumorový nskrózní faktor (TíIF) je zjištěn, že je zahrnut v mnoha infekčních a autoimunních nemocích (W.Friers, FEDS Letters, 1991, 235, 199). Dále bylo ukázáno, že THF je předním mediátorem zánětlivé odezvy pozorované při sepsi a septickém šoku (C.E.Spooner a j., Clinical Immunology a Immunopathology, 1992, 52, Sil).
Podstata vynálezu
nebo její farmaceuticky akceptovatelných solí, kde
R2- je (C^-C^) alkyl R2 je (C1-C(-)alkyl 12
R a R společně s tvoří kruh vybraný a á-piperid^-njyl,
R2 je vodík nebo (C^-Cg)alkyl a
Y je substituent na kterémkoli z atomů uhlíku na fenylovém kruhu schopný podpořit další vazbu, výhodně z 1 až 2 sub, nebo atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, z (Cc-C^)cykloalkyl, 4-tetrahydropyranyl
stituentů (výhodněji jednoho substituentu, nejvýhodněji jednoho substituentu v poloze 4) na fenylovém kruhu, nezávisle vybraných z vodík, fluor, chlor, trifluormethyl, (Ci-Cg ) alkoxy, trif luormethoxy, dif luormethoxy a (C^-C,.) alkyl
Výraz alkyl, jak je zde použit, pokud není označeno jinak, zahrnuje nasycené monovalentní uhlovodíkové skupiny nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou část nebo
51C1 jejich kombinace.
Výraz alkoxy jak je zde použit zahrnuje O-alkylové skupiny, kde alkyl je definován výše.
Předložený vynález se také týká farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou sloučenin vzorce I. Kyseliny, které se použijí k přípravě farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou výše uvedených zásaditých sloučenin tohoto vynálezu, jsou ty, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinou, například soli obsahující farmakologicky akceptovatelné anionty jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrcjodid, nitrát, sulfát, bisulfat, fosfát, hydrogenfosfat, acetat, laktat, citrát, hydrogencitrat, tartrat, bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukanat, sacharat, benzoat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfo nat, p-toluensulfonat a pamoat [to je 1,1'-methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoat)] soli.
Vynález se týká také adičních solí se zásadou součeniny vzorce I. Chemické zásady, které mohou být použity jako reagenty k přípravě farmaceuticky akceptovatelných bazických solí těchto sloučenin vzorce I, které jsou kyselé povahy jsou ty, které tvoří netoxické zásadité soli s takovýmito sloučeninami. Takovéto netoxické zásadité soli zahrnují, ale bez omezení na ty, které jsou odvozeny od taliových farmakologicky akceptovatelných kationtů, jako jsou kationty • · tt ·· · • · · · · ··· · ·· · • ·· 4 · · · · · · • 4 · · · · · · · · · · • · · · · · ···· ···· ·Φ ·· ··· ·« ·· alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kationty kovů alkalických zemin (například vápníku a hořčíku), amonné naho vodorozpustné aminové adiční soli jako je Il-methylglukamin - (meglumin), a nižší alkanolamoniové nebo jiné zásadité soli farmaceuticky akceptovatelných organických aminů.
Sloučeniny vzorce I mohou mít chirální centra a tudíž existují v rozdílných enantiomarních formách. Vynález se týká všech optických izomerů a stereoizomerů sloučenin vzorce I a jejich směsí.
Tento vynález také zahrnuje farmaceutické kompozice a způsoby léčení nebo prevence zahrnující podávání předléčiv sloučenin vzorce I.
Sloučeniny vzorce I mající volné amino, amido, hydroxy nebo karboxylové skupiny mohou být převedeny na předléčiva. Předléčiva zahrnují sloučeniny, lede aminokyselinový zbytek nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (napříkad dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků, které jsou kovalentně spojeny peptidovými vazbami, se váží k volným amino, hydroxy nebo karboxykyselinovým skupinám sloučenin vzorce I.
Aminokyselinové zbytky zahrnují 20 přirozeně se vyskytujících aminokyselin běžně označovaných třemi písmenovými symboly a také zahrnují 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, gamaaminobutyrová kyselina, citrullin, homocystein, homoserin, ornithin a methioninsulfon.
Předléčiva také zahrnují sloučeniny, kde karbonáty, karbamaty, amidy a alkylestery, které jsou kovalentně vázány k výše uvedeným substituentům vzorce I skrz karbonylový uhlíkový postranní řetězec předléčiva.
• »
Předléčiva také zahrnují sloučeniny vzorce I, ve kterých hydroxamová kyselina a karbonylové část, když se vezmou dohromady, tvoří skupinu vzorce
kdí a Y mají význam uvedený u vzorce I, a nezávisle karbonyl, methylen, nebo SO
U a V jsou b je celé přičemž každá methylová skupina je případně substituována hydroxy.
číslo od 1 do
3'
Výhodná sloučeniny vzorce ϊ zahrnují sloučeniny, kde Y je vodík./ fluor nebo chlor, výhodně 4-fluor nebo 4chlor.
kd o R1
Jiné výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny, o a 1'U vzaty dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopentylový nebo tetrahydropyranylový kruh.
Jiné výhodná sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny, 1 2 kde R a R jsou oba methyl.
Jiné výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny kde pj je vodík.
Konkrétní výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují násle dující sloučeniny:
ethylester 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny,
- [ [4 - (4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyselina, ethylester 3-[ [4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-l-mathyl)amino]propionové kyseliny, a
3-[[4-(4-fluorfenoxyJbenzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl1-mothylethyl)amino]propionovou kyselinu.
Jiné sloučeniny vzorce I zahrnují následující sloučeniny :
3-] f4-(4-fluorfenoxy)benzansulfonyl1-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionovou kyselinu, ethylester 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionové kyseliny,
3-[[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltctrahydropyran-4-yl)amino]propionovou kyselinu, ethylester 3-[[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionové kyseliny,
3-[(4-hydr/oxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)-(4-fenoxybenzensulfonylamino]propionovou kyselinu,
·· «φ ethylester 3-([4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)~ (4-fenoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny, ethylester 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoylpiperidin-4-yl)amino]propionové kyseliny,
3-[[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyll-methylethyl)amino]propionovou kyselinu, ethylester 3-[[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-l-methylethyl)amino]propionové kyseliny,
3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklohexyl)amino]propionovou kyselinu,
3-[(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)-(4-fenoxybenzensulfonyl)amino]propionovou kyselinu a
3-[[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl )amino]propionovou kyselinu.
předložený vynález iké týká farmaceutické směsi pro (a) léčení stavu vybraného ze skupiny z: rakovinu, tkáňovou ulceraci, restenozu, mocnění, epidermolysisbulosa, resorpci 3 hrnující artritidu, periodontální one.ostí, uvolňování umělých kloubových implantátů, aterosklerozu, roztroušenou sklerózu, okulární angiogeniois (například nt· neraci) a jiné nemoci charakterizované matri· na sovou aktivitou nebo kulami degení metčiloprotei(b) selektivní včetně člověka inhibici matriční metaloproteinasy-13 u savců obsahující sloučeninu podle nároku nebo její farmacouticky akceptovatelnou sůl, v takovém množství, které je účinné pro takováto léčení, a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
• · · * • · « · · • ·· ·
Předložený vynález se matriční metaloproteinasy-13 také týká selektivní inhibice nebo u savce, včetně člověka, zahrnující podávání uvedenému savci účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceutické soli.
Předložený vynález se také vybraného ze skupiny zahrnující ar ulcerací, restenozu, periodontální bulosu, resorpci kostí, uvolňování tátů, aterosklerozu, roztroušenou týká způsobu léčení stavu tritis, rakovinu, tkáňovou onemocnění, epidermolýzní umělých kloubových implan sklerózu, okulární angiogenisi značené včetně sloučeniny telná soli (například makulární degeneraci) a jiné nemoci vyaktivitou matriční metaloproteinasy-13 u savců, člověka, zahrnující podávání tomuto savci množství podle nároku 1 nebo její farmaceuticky účinného při léčení takovéhoto stavu.
akceptovaDatailní popis vynálezu následující reakční schem . Pokud není schématu a v nin tohoto vynálezu R2 a R'-' v reakčním mají výše uvedený význam.
.a ilustruje přípravu sloučevyznačeno jinak, Y, ρΛ, diskusi, která následuje,
Schs^a 1 ·· ·· 0 0 ·
00
0 • 000 00
(VII)
(IV)
| • 0 «· | 0 · 0 | 00 00 |
| • 0 0 · | 0 0 0 0 | • 0 0 « |
| 0 00 | «00 | 0 0 0 0 |
| 0000 00 | 0 0 0 0 0 | • 0 0 0 |
Schéma 1 - pokračování (IV)
(III)
O2R3
OO2R3
HO—N
R1
(O • ·
- 11 I ·· • · « • «φ
44 4 ··
Schéma 1 se týká přípravy sloučenin vzorce I ze sloučenin vzorce'VII. Pokud jde o schéma I, aminokyselinová sloučenina vzorce VII, kde R je benzyl, se převede na odpovídající sloučeninu vzorce VI reakcí s reaktivním funkčním derivátem arylsulfonové kyseliny vzorce VIII
Cl—SO
Vlil v přítomnosti zásady jako je triethylamin a polárního rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, dicxan, voda nebo acetonitril, výhodně 1,2-dimethoxyethan. Reakční směs sa míchá při teplotě místnosti po dobu mezi asi 10 minutami až asi 24 hodinami, výhodně asi 30 minut.
Arylsulfonylaminosloučenina vzorce VI, kde je benzyl se převede na odpovídající sloučeninu vzorce V, kde 13
R je skupina 3-terc.butyldimethylsilanyloxypropanyl, reakcí s terč.butyl-(3-halogenpropoxy)dimehylsilanem, výhodně jodidovým derivátem, v přítomnosti zásady jako je uhličitan draselný, uhličitan česný, hexamethyldisilazid draselný nebo hydrid sodný, výhodně hexamethyldisilazid draselný. Reakce se míchá v polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo R-methylpyrrolidin-2-on, při teplotě místnosti, po dobu mezi asi 2 hodinami až asi 48 hodinami, výhodně asi 18 hodin.
Sloučenina vzorce V se převede na derivát karboxylové kyseliny vzorce IV reakcí s bortrifluoridetheratovým komplexem, čímž se vytvoří meziproduktový alkohol, načež následuje oxidace a ochrana esterifikací. Konkrétně se reakce s bortrifluoridetheratovým komplexem provádí fl · fl · v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, výhodně methylenchlorid, při teplotě místnosti od asi 15 minut do asi 4 hodin, výhodně 1 hodina. Oxidace alkoholu se usnadní použitím oxidu chromového ve vodné kyselině sírové (Jonášův reagent) při asi 0 °C ao dobu asi 1 až δ hodin, výhodně asi 2 hodiny.
Ochrana karboxylové kyseliny se provede zpracováním volné kyseliny s alkylačním prostředkem jako je R^-L, kde L je odstupující skupina jako je jod, brom, mesylat nebo tosylat, výhodně jod, se zásadou jako je uhličitan draselný nebo uhličitan česný, výhodně uhličitan draselný v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, LJ-methylpyrrolidin-2-on nebo tetrahydrofuran, výhodně dimethylřormamid po dobu asi 1 až asi 24 hodin, výhodně 16 hodin, přibližně při teplotě místnosti.
Sloučenina vzorce IV se převede na sloučeninu vzor12 ce III odstraněním R chránící skupiny hydrogenolýzou za použití palladia na uhlíku v rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol, po dobu od asi 30 minut do asi 43 hodin, výhodně 16 hodin, při teplotě asi 20 °C až asi 25 °C, to je při teplotě místnosti.
Sloučenina karboxylové kyseliny vzorce III se převeda na derivát hyčlroxamové kyseliny vzorce II, kde R je benzyl, aktivací sloučeniny vzorce III, načež následuje reakce s benzylhydroxylaminem. Sloučenina vzorce III se aktivuje zpracováním s (benzotriazol-l-yloxy)tris(áimetnylamino)fosfoniumhexafluorfosfatem v přítomnosti zásady při teplotě místnosti v polárním rozpouštědle. Výše uvedená reakce se provádí po dobu asi 15 minut až asi 4 hodin, výhodně 1 hodinu.
• · • 0
0
Aktivovaná sloučenina odvozená od vzorce III se převede in šitu na sloučeninu vzorce II reakcí s benzylhydroxylaminhydrochloridern. Reakce s benzylhydroxylaminhydrochloridem se provádí po dobu asi 1 hodiny až asi 5 dnů, výhodně po dobu asi 16 hodin při teplotě asi 40 °C až asi 30 °C, výhodně asi 60 °C. Vhodné zásady zahrnují Il-methylmorf olin nebo diisopropylethylamin, výhodně diisopropylethylamin. Vhodná rozpouštědla zahrnují Ν,N-dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidin-2-on, výhodně M,N-dimethylformamid.
Sloučenina vzorce II se převede na sloučeninu vzorce I odstraněním hydroxylaminové chránící skupiny. Odstranění hydroxylaminové chránící skupiny se provede hydrogenolýzou benzylové chránící skupiny za použití katalytického palladia na siranu barnatém v polárním rozpouštědle při teplotě od. asi 20 '“'C do asi 25 °C, to je teplotě místnosti, po dobu asi 1 hodiny asi 5 hodin, výhodně asi 3 hodiny.
Sloučeniny vzorce VII a VIII jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby dobře známými běžným odborníkům v oboru.
Farmaceuticky akceptovatelné soli kyselých sloučenin tohoto vynálezu jsou soli vytvořená se zásadami, totiž kation tová soli jako jsou alkalické soli nebo soli kovů alkalických zemin, jako jsou sodné lithné, draselné, vápenaté, hořečnaté, stejně jako amonné soli jako jsou amonné soli, trimethylamoniové soli, diethylamoniove soli a tris(hydroxymethyl ) methy lamoniové soli.
Podobně adiční soli s kyselinou jako jsou minerální kyseliny, organické karboxylové a organické sulfonové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, methansulfonová kyselina, maleinová kyselina, jsou také možné být opatřeny • · • 0
0
- 14 00 00 • · · 4 • 0« • · a • · 4 ··· 0 00 • 0 ·0 zásaditou skupinou jako je pyridyl, tvořící část struktury.
Sloučeniny vzorce I, které jsou zásadité povahy, jsou schopny tvořit široký rozsah různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoli takovéto soli musí být farmaceuticky akceptovatelné pro podávání živočichům, je často v praxi žádoucí zpočátku izolovat sloučeninu vzorce I z reakční směsi jako farmaceuticky neakceptovatelnou sůl a pak jednoduše převést tuto sůl zpět na volnou zásaditou sloučeninu zpracováním s alkalickým reagentcm a následně převést volnou zásadu ηει farmaceuticky akceptovatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli s kyselinou u zásaditých sloučenin tohoto vynálezu ss snadno připraví zpracováním zásadité sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množství zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém mediu nebo ve vhodném organickém rozpouštědla jako je methanol nebo ethanol. Po pečlivém odpaření rozpouštědla se získá požadovaná sůl.
KyséLiny, které se použijí k přípravě farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou u zásaditých sloučenin tohoto vynálezu jsou kyseliny, které tvoří netolické adiční soli s kyselinou, to ja soli obsahující farmakologicky akceptovatelné anionty, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát nebo bisulfat, fosfát nebo kyselý fosfát, acetat, laktat, citrát nebo kyselý citrát, tartrat nebo bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, sacharat, benzoat, methansulfonat a pamoat [to je l,l'-methylenbis*(2-hydroxy-3-naftoatové)] soli.
Tyto sloučeniny vzorce I, které jsou také kyselé 3 povahy, například kde R je vodí’:, jsou schopny vytvořit zásadité soli s různými farmakologicky akceptovatelnými kationty.
»··· ·· > 1 ·» » · · ·'
I · · ·
Příklady takovýchto solí zahrnují soli alkalického kovu nebo soli kovu alkalických zemin a zajména sodné nebo draselné soli. Tyto soli se všechny připraví konvenčními technikami. Chemické zásady, které se použijí jako reagenty k přípravě farmaceuticky akceptovatelných zásaditých solí tohoto vynálezu jsou ty, které tvoří netoxické zásadité soli se zde popsanými kyselými sloučeninami vzorce I.
Tyto netoxické zásadité soli zahrnují soli odvozené od takových farmakologický akceptovatelných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník a hořčík, a tak dále. Tyto soli mohou být snadno připraveny zpracováním odpovídajících kyselých sloučenin s vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologický akceptovatelné kationty a pak odpařením výsledného roztoku do sucha, výhodné za sníženého tlaku.
Alternativně mohou být také připraveny smísením nízkoalkanolických roztoků kyselých sloučenin a požadovaného alkoxidů alkalického kovu dohromady a pak odpařením výsledného roztoku do sucha stejným způsobem jako výše. V obojím případě se výhodně použijí stechiomatrická množství reagentů, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky produktů.
Schopnost sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí (zde dále také označovaných jako I-IM?13 selektivní sloučeniny tohoto vynálezu) inhibovat matriční metaloproteinasu-13 (kolagenasu 3) a tudíž demonstrovat jejich účinnost pro léčení nemocí charakterizovaných matriční metaloproteinasou-13, je znázorněna následujícími zkušebními testy in vitro.
- 15 ·· 44 49
4 4 4 4 4 • 49 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 •444 44 94 «« ··
9 9 4 • 4 4 4
9 4 4 9
4 4 4
94
Biologická zkouška
Inhibice lidské kolagenasy (MMP-1)
Lidská rekombinantní kolagenasa se aktivuje tripsinem za použití následujícího poměru 10 mg tripsinu na 100 mg kolagenasy. Tripsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut, pak se přidá 5násobný přebytek (50 mg/10 mg tripsinu) sojového tripsinového inhibitoru.
lOmM zásobní roztoky inhibitorů se připraví v dimethylsulfoxidu a pak se zředí za použití následujícího schématu:
lOmlú-»120^11 -» 12pM -> 1,2 pil ->0,12 pK.
mikrolitrů každé koncentrace se pak. přidá trojmo do příslušných důlků Podůlkové mikrofluorní plotny. Konečné koncentrace inhibitoru budou 1:4 zřadění po přídavku enzymu a substrátu. Pozitivní kontroly (enzym, žádný inhibitor) jsou zřízeny v důlcích Dl až D5 a slepé (žádný enzym, žádné inhibitory) jsou zřízeny v důlcích D7 až D12.
Kolagenasa se zředí na 400 ng/ml a 25 ml se pak přidá do příslušných důlků mikrofluorní plotny. Konečná koncentrace kolagenasy ve zkoušce je 100 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Ile) -Kis-Ala-Lys (III-1A) ΙΙΠ2) se připraví jako 5rnll zásoba v dimethylsulfoxidu a pak se zředí na 20mh zkouškovým pufrem. Zkouška se začne přídavkem 50 ml substrátu na důlek mikrofluorní desky, čímž se získéí finální koncentrace lOmí-I.
Fluorescenční čtení (350nm excitace, 450nm emise) byly odebrány v době 0 a pak ve 20minutových intervalech.
Zkouška se provádí při teplotě místnosti s typickou zkouškovou dobou 3 hodin.
• · fe · • ·
- 17 Fluorescence oproti času se pak vynese jak slepé, tak kolagenasu obsahující vzorky (data z trojitých určení se zprůmšrují). Časový bod, který vytváří dobrý signál (slepý) a Litery je na lineární části křivky (obvykle kolem 120 minut) se zvolí k určení IC5Q hodnot. Nulový čas se použije jako slepý pro každou sloučeninu při každé koncentraci a tyto hodnoty sa vypočtou ze 120 minutového údaje. Údaje se vynesou jako koncentrace inhibitoru oproti procentní kontrole (inhibitorovóí fluorescence dělená fluorescencí samotné kolagenasy n 100). ICM,. se určí z koncentrace in□ v hibitoru, která dává signál, který je 503ním signálem kontroly · :liže IC se zaznamenají, ze jsou menši nez
0,3mM než inhibitory, jsou zkoušeny při koncentracích O,3míi, 0,03raM, 0,03mM a 0,003mM.
Inhibice MMP-13
Lidská rekombinantní ΓΠ-ΙΡ-13 se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ u c. jtí ph 7,5, n r.i?' (octan p-aminofenylrtutnatý) po dobu 1,5 h při 37 zředěna na 400 mg/ml zkušebním pufrem (50mM tris,
200mM chloridu sodného, 5 mil chloridu vápenatého, 20 mM chloridu zinečnatého, 0,02 % brij). 25 mikrolitrů zředěného enzymu se přidá na důlek SOdůlkové mikrofluorní plotny.
Enzym :ředí v poměru 1:4 při zkoušce ořídavkem inhibitoru a substrátu, čímž se získá konečná koncentrace při zkoušce 100 mg/ml.
oztok inhibitoru se připraví v dimehyl lCmH zasobn:
sulfcxidu a o?.k se zředí ve zkouškovém pufru podle inhibitorového zřačlovacíhc schématu pro inhibici lidské kolagenasy (íLIP-l). 25 mikrolitrů každé koncentrace se přidá trojm do mikrofluorní plotny.
- 18 Konečná koncentrace při zkoušce jsou 30mM, 3mM, 0,3mM a 0,03mH.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-hla-Lys(MiiA) Πϊ·ϊ9 se připraví jako pro inhibici lidské kolagenasy (MMP-l) a 50 ml se přidá do každého důlku, čímž se získá konečná zkoušková koncentrace 10 mM. Fluorescenční čtení (350 nH excitace, 450 nm emise) ce získává v době 0 a každých 5 minut po dobu 1 hodiny. Pozitivní kontroly sestávají z enzymu a substrátu s řádným inhibitorem a slepých vzorků sestávajících pouze ze substrátu.
ICcn se určí jako pro inhibici lidské kolagenasy (iIMP-1). Jestliže IC5Q 32 získají jako menší než 0,3 rdi inhibitory se pak zkouší ve finálních koncentracích 0,3mM, 0,03mřI, 0,0Q3mlT a 0,0003mM.
Sloučeniny předloženého vynálezu mají překvapivě selektivní aktivitu vůči matriční metaloproteinase-13 (kolagenasa 3) ve srovnání s matriční metaloproteinasou-1 (kolagenasa 1).
Konkrétně sloučeniny vzorce I jsou lOOx selektivnější pro matriční metaloproteinasu-13 (kolagenasa 3) než matriční metaloproteinasu-1 (kolagenasa 1) a mají ICrn menší než ú U
10nM vůči matriční metaloproteinase-13 (kolagenasa 3).
Tabulka 1 uvádí několik sloučenin, které demonstrují neočekávanou selektivitu sloučeniny tohoto vynálezu.
| Př. | η1 ' | ’ 9 | *3 J.S. | i \ | i :4?-i IC5s(ríí) | Iéf?-13 i=50te:) |
| 1 | cyklopentyl | - | ethyl | 4-fluorfenoxy | 100 | o,s |
| 1 | cyklopentyl | - | ethyl | 4 -f luorf -enoxy | 100 | 0,9 |
| 2 | cyklopentyl | - | vodík | 4-ílucrfenoxy | 330 | 1,2 |
| ? | cyklopentyl | - | vodík. | 4-fluorfenoxy | 203 | U / o |
| 3 | methyl | methyl | ethyl | 4-fluorfenoxy | 1 200 | 1,5 |
| 3 | methyl | methyl | ethyl | 4-fluorfenoxy | 1 300 | ; o f |
| 4 | methyl | methyl | vodík | 4-fluorfenoxy | 3 500 | 5,7 |
| 4 | methyl | methyl | vodík | 4-fluorfenoxy | 2 000 | 2,3 |
| Λ | methyl | methyl | vodili | 4-fluorfenoxy | 4 300 | n O |
| cyklopentyl | - | vodík | methoxy | 300 | 21. | |
| cylilopentyl | - | vodík. | menoxy | 700 | 25 | |
| methyl | methyl | vodík | methoxy | 12 000 | 590 | |
| methyl | methyl | vodík | methoxy | 12 000 | 730 | |
| cyklohexyl | vodík | vodili | methoxy | 13 | 4 | |
| cylilohexyl | vodík | vodili | metlioxy | 22 | 2 |
- 20 * · · · · · ··· • · · · «<· rftft ··· ftft ·
Pro podávání lidem pro inhibici matriční metaloprote nasy-13 nebo produkci tumorového nskrosního faktoru (THF) mohou být použitá rozmanité konvenční cesty včetně orální, parenterální a topické. Obecně aktivní sloučenina bude podávána orálně nebo parenterálně v dávkách mezi asi 0,1 až 25 mg/kg tělesně hmotnosti subjektu, který má být ošetřen na den, výhodně od asi 0,3 do 5 mg/kg. Avšak určité variace v dávkování budou se nutně vyskytovat v závislosti na subje tu, který ná být léčen. Osoba, odpovědná za podávání bude v každém případě určovat příslušnou dávku pro individuální subjekt.
v ši
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být ém rozsahu různých dávkovačích forem, obecr podávány ;5 jsou terapeuticky účinné sloučeniny tohoto vynálezu pi tomny v takovýchto dávkovačích formách v koncentraci v rozmezí asi 5,0 % až asi 70 % hmotnostních.
ích lavinách
Pro orální podávání mohou být použity tablety obsahu jící různé excipienty jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfat a glycin, spolu s různými desintegranty jako kuřičný, bramborový nebo tapiokový vá a různé komplexní křemičitany, je škrob (a výhodně kuškrob), kyselina alginopolu s granulačními pojivý jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma.
Dála jsou často velmi ky jako je stearan hořečnatý užitečné lubrikační prostředlaurylsíran sodný a talek pro tabletovací účely.
mohou být také použity , výhodnými látkami
Tuhé kompozice podobného typu jako plniva v želatinových tobolkách
- 21 • · · · · · · 9 9 9 9 • ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9
49 9 4 · 9 9 9 9 • 9 9 9 4 · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ···· ···· ·· #9 999 99 99 v tomto spojení jsou také laktosa nebo mléčný cukr, stejně jako vysokom^olekulární polyethylenglykoly.
Když se požadují suspenze a/nebo elixíry pro orální podávání, může být aktivní složka kombinována s různými sladícími nebo ochucovacími prostředky, barvicími látkami nebo barvivý a, když je třeba, emulgacními a/nebo suspendac nimi prostředky stejně společně s takovými prostředky jako je voda, shthanol, propylenglykol, glycerin a různé jejich kombinace.
Pro parenterální podávání (intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní použití) se obvykla připravuje sterilní injektovatelný roztok aktivní složky. Roztoky terapeutické sloučeniny tohoto vynálezu v bučí sazamovém nebo arašídovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu mohou být také použity. Vodné roztoky by měly být vhodně nastaveny a pufrovány, výhodně při při vyšším než 3, když je třeba, a kapalné ředidlo by mělo být nejdřív upraveno jeko isotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční účely. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční účely. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technikami dobře známými odborníkům v oboru.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady znázorňují přípravu sloučenin předloženého vynálezu. Teploty tání jsou nekorigovány. NiiR údaje jsou uváděny v dílech na milion (<T) a jsou vztaženy k deuteriovému stabilizačnímu signálu ze vzorkového rozpouštědla (deuteriobimetiiylsulfoxidu pokud není uvedeno jinak) • · ·
- 22 • · • ·· <· ·· ·
Komerční reagenty se použijí bez dalšího čištění. TKF se vztahuje k tetrahydrofuranu. DMF se vztahuje k ίϊ,Ν-dimethylformamídu. Chromatografie se vztahuje k· sloupcové chromatografii prováděné za použití 35 až 53mm silikagelu a probíhá pod tlakovým dusíkem (mžiková chromatografie). Teplota místnosti nebo teplota okolí se vztahuje 1; 20 až 25 °C.
Všechny nevoané reakce byly prováděny pod atmosférou dusíku z hlediska vhodnosti a maximalizace výtěžků. Koncentrace při sníženém tlaku znamená, že byla použita rotační odparka.
Příklad 1
Ethylester 3- [[4-( 4-fluorfenoxy)benzensulfonyl] -(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny (A) Do roztoku benzylesteru 1-aminocyklopentankarboxylová kyseliny, soli p-toluensulfonová kyseliny (200 g,
0,51 mol) a triethylaminu (177 ml, 1,27 mol) ve vodě (1 litr) a 1,2-dimethoxyethanu (1 1) byl přidán 4-(4-fluorfanoxy)benzensulfonylchlorid (151 g, 0,55 mol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a pak byla většina rozpouštědla odstraněna odpařením za vakua. Směs byla zředěna ethylacetátem a postupně byla promyta zředěným roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodou a solankou. Roztok byl vysušen nad síranem hořečnatým a koncentrován, čímž se získala hnědá tuhá látka. Triturace diethyletherem poskytla benzylester 1- [4-( 4-fluorfenoxy)benzensulfonylaminoj cyklopentankarboxylové kyseliny jako žlutohnědou tuhou látku, 157 g, (70 %) .
(E) Do roztoku benzylesteru 1- |”4—(4-f luorf enoxy)benzensulfonylaminoj cyklopentankarboxylové kyseliny (19S g, 0,42mol) v suchém M,N-dimethylformamidu (2,5 1) při teplotě místnos• · • · ti byl přidán hexamethyldisilazid (100 g, 0,50 mol) a po 3 hodinách terč.butyl-(3-jodpropoxy)dimethylsilan (150 g,
0,50 mol). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Pak byl přidán další terč.butyl(-3-jodpropoxy ) dimethylsilan (20 g, 0,057 mol). Míchání při teplotě místnosti pokračovalo po dalších 3,5 hodiny. Směs byla zchlazena přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného. il,Kdimethylformamid byl odstraněn odpařením za vakua.
Zbytek byl vyzvednut v diethyletheru a promyt vodou a solankou. Po vysušení síranem hořečnatým byl diethylether odpařen, čímž se získal surový benzylaster l-{[3-(terc.buty ldimethylsilanyloxy) propyl] -[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino^cyklopentanknrboxylové kyseliny jako ambrový olej (279,6 g).
(C) Do roztoku surového benzylesteru 1- |[3-(terč.butyldimethylsilanyloxy)propyl]-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyaminojcyklopentankarboxylové kyseliny (279 g) v methylenchloridu (1 1) při teplota místnosti byl přidán bortrifluorid etherat (103 ml, 84 mel). Po 1 hodině byla reakce zchlazena postupným přídavkem nasyceného roztoku choridu amonného a vody. Organická fáze byla oddělena, promyta vodou a solankou a vysušena síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla za vakua poskytlo surový benzylaster l-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(3-hydroxypropyl)amino] cyklopentan karboxylové kyseliny jako jantarový olej (235 g).
(D) Roztok surového benzylesteru 1-f[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(3-hydroxypropyl)amino J cyklopentankarboxylové kyseliny (235 g) v acetonu (2 1) byl ochlazen v ledová lázni a zpracován s Jonesovým reagentem (asi 200 ml) až se udržela oranžová barva. Směs byla míchána od 0 °C do teploty místnosti během 1 hodiny.
- 24 Po zchlazení přebytku'oxidantu isopropanolem (10 ml) byla směs zfiltrována a filtrát byl koncentrován za vakua. Zbytek byl vyzvednut v ethylacetátu, promyt vodou a solankou, vysušen nad síranem hořečnatým a koncentrován, čímž se získala tuhá látka, která byla triturována směsí diethyletheru a hexanu, čímž se získal benzylester 1-{(2-karboxyethyl)[i-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl] amino}cyklopsntankarboxylové kyseliny jako bílá tuhá látka (147 g) .
(E) Do roztoku benzylesteru l-[(2-karboxyethyl)-[4-(4fluorfenoxy)benzensulfonyl] amino}cyklopentankarboxylová kyseliny (147 g) v tí,N-dimethylf ormamidu (3 1) při teplotě místnosti byl přidán uhličitan draselný (150 g, 1,08 mol) a ethyljodidu (32,4 ml, 0,405 mol). Směs byla míchána po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci byla většin, rozpouštědla odstraněna za vakua. Zbytek byl vyzvednut ve vodě a okyselen pomocí SH vodného roztoku chlorovodíku. Výsledná směs byla extrahována diethyletherem. Organický extrakt byl promyt vodou a natým a koncentrován, čímž ethoxykarbonylethyl)- [4-(4 cyklopentankarboxylové kys (149,1 g, S!5 5).
solankou, vysušen síranem hořečse získal benzylester 1-^(2f 1 u o r f e η o x y) b e n z s n s u 1 f o n y 1} a m i n o } liny jako žlutá polotuhá látka (F) Roztok benzylesteru 1- (2-ethoxykarbonylethyl)- [4(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl}amino cyklopentankarboxylová kyseliny (74,5 g, 0,13 mol) v ethanolu (1,8 1) byl zpracován lOSním palladiem na aktivním uhlí (7,4 g) a hydrogenován v Parrově třepačce při tlaku 3 atm po dobu 15 hodin. Po filtraci nylonem (velikost pórů 0,45 mikrometru) k odstranění katalyzátoru, bylo rozpouštědlo odpařeno, čímž se získala 1- {(2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxyJbenzensulfonylj . amino^cyklopentankarboxylová. kyselina jako » 6 · • ·
- 25 bílá pěna. Reakce byla opakována ve stejném měřítku, se vytvořilo celkem 125 g požadovaného produktu.
« toto čímž (G) Diisopropylethylamin (50 ml, 0,285 mol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfat (125,5 g, 0,285 xmol) byly přidány postupně do roztoku 1- {( 2-athoxykarbonylethyl )-[<--( 4-f luorf enoxy) benzensulfonyl] amino^cyklopentankarboxylová kyseliny (125,2 g, 0,26 mol) v II,N-dimethylformamidu (2 1). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Další diisopropylethylamin (91 ml, 0,52 mol) a O-benzylhydroxylaminhydrochlorid (53,8 g, 0,338 mol) pak byly přidány a výsledná směs byla míchána při 60 °C po dobu 9 5 hodin. Po koncentraci za vakua byl zbytek vyzvednut ve vodě a okyselen III vodným roztokem chlorovodíku. Směs byla extrahována ethylacetátem a extrakt byl postupně promyt vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou.
Roztok byl vysušen síranem horečnatým a koncentrován, čímž se získal surový ethylester 3-{(1-banzyloxykarbamoylcyklopentyl) - [4- ( 4-f luorf enoxy) benzensulfonyl] amino] propionové kyseliny jako žlutý olej (164 g).
(?) Roztek surového ethylesteru 3- {(1-benzyloxykarbamoylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl] aminojpropionové kyseliny (154 g) v ethanolu (2,4 1) byl zpracován Síním palladium na síranu barnatém (50 g) a hydrogenován na
Po
Parrov-ě třepačce při 3 a tm tlaku po dobu 3 hodin, filtraci přes nylon (velikost pórů 0,45 mikrometru) odstraň se zisk
Ční katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno, čímž al olej. Po přídavku ethylacetátu a hexanu byl ethylaster 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) amino] propionové kyseliny, bílá krystalická tuhá látka (73,5 g) shromážděn filtrací.
Filtrát byl koncentrován a zbytek byl chromatografován na silikagelu elucí 40%ním ethylacetatem v hexanu, čímž se získalo více požadovaného produktu (32,5 g).
,t.
73-33 ΧΗ Mi-IR (D’ISO~d„) : 8 10,40 (br s,lH), 3,73(br s,lH), 7,80-7,77 ϋ (m,2H), 7,31-7,03(m,5H), 4,02 (o , J=7,3 Η z, 2I-I) , 3,49-3,45 (m, 211) , 2,70-2,57(m,2íi), 2,24-2,21(m,2H) , 1,85-1 83(m,2K), 1,53l,50(m,4lI) , 1,15 (t, J=7,3Hz, 31’) .
IIS 433 (íí-1).
.Analýza vypočtena pro .H90: C 53,30, U 5,70, LI 5,
Malezeno: C 54,52, H 5,53, II 5,27.
Pří!'-lad 2
- [ [4- (4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]prooionová kyselina
Roztok ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino] propionové kyseliny (105 g, 0,214 mol) v ethanolu (2,5 1) byl zpracován vodným roztokem lfi hydroxidu sodného (855 ml, 0,355 mol) a míchán při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs byla , okysesxtrakoncentrována k odstranění ethanolu, zředěna vodou léna 5Π vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny a hována ethylacetatem. Po promytí vodou a solankou byl organický extrakt vysušen síranem horečnatým a koncentrován na panu. Krystalizace z 30%ního ethylacetatu v hexanu poskytla 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl ) amino] propionovou kyselinu jako bílou krystalickou tuhou látku (81,5 g, 31 %). T.t.: 170-172 °C.
·· 4· « · 4 ► · · 4 (DHSO-d.J :<£ 12,25 (br s,lH), 10,40(br s,lll), 8,74(br •f * ,f r Uii
S,1I-I), 7,79~7,77(m,2ll), 7,29-7,03 (m, 611) , 3,45-3,41(m,2H),
2,61-2,57(η,2H), 2,24-2,21(m,2H), 1,83-1,82 (m, 2IÍ) , 1,53l,50(m,4H) . LIS 456 (M-l) .
Analýza vypočtena pro C91H9,EN2O^S: C 54,07, H 4,97, ll 6,00 Nalezeno: C 54,17, H 5,02, N 6,05.
Příklad
Ethylester 3-[ [4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-l-methylethyl)amino]propionovó kyseliny
Nadepsaná sloučenina byla připravena postupem analogickým postupu, který byl popsán v příkladu 1, vycházeje z soli p-toluensulfonová kyseliny benzylesteru 2-aminc-2meťnylpropionová kyseliny. T.t.: 124,8-125 °C.
XH 1® (DMSO-d,-) : Al0,37(s,lIí) , 8,74 ( s ,1H) , 7,35 (d, 2H, J=3,9Nz ) , O
7,15-7,30(m,4Π) , 7,04 (d, 2H, J=8,7ílz ) , 3,99 (q, 2H, J=7,1Hz) ,
3,33-3,37(m,2H) , 2,52-2,56 (m, 23) , l,40(s,5N), l,13(t,3ir, J=7,lMz). Π3: 46/ (rl—1).
Analýza vypočtena pro: ^21^25i?^2^7^ : 53,34, II 5,33, N 5,53.
Nalezeno: C 54,00, II 5,12, N 5,87.
Příklad 4
3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-lmothylethyl)amino]propionová kyselina
Nadepsaná sloučenina byla připravena z ethylesteru 3-[ [4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl1-methylethyl)amine]propionová kyseliny podle analogického postupu z příkladu 2. T.t.: 162-152,5 °C. LIS: 439 (íí—1) -
Claims (11)
- nebo její farznacauticky akceptovatelná soli,R1 jo (C^-C,)alkyl, ?/' je (Cn -C,J alkyl, neboT 9R“ a R společná s atomem uhlíku, ke kteremu jsou připojeny, tvoří kruh v/braný z (Cr-C_)cykloalkvl, 4-tetrahydropyranyl a 4-piperidinyl,Ru je vodík nebo (C, -C,-) alkyl, je sustitusnt na kterémkoli atomu uhlíku fenylového jvx \a*1 Ll , schopný nést další vazbu, nezávisle vybranou z fluor, chlor, trifluormethyl, (C.alkoxy, trifluormethoxy, difluorX 0 methoxy a (C,-C,.)alkyl.X 0
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kas Y js vodil·;, nebo chlor.fluor • · ·9 ·999999 9 9 9 » 9 9 9 9 9 »9 999
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kdo Y je 4-fluor nebo
- 4-chlor.4. Sloučenina podle nároku 1, kdo R a R společně 3 atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopentylový kruh... . , 1 2 „ ~ Sloučenina podle nároku 3, kde R a R společná atomem uhlíku, ka kterému jsou připojeny, tvoří cyklopentylový kruh.v , 1 7
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R' a R“ společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří í-tetrahydropyranylový kruh.
- 7. Sloučenina podle nároku 1, kdo R^ a Rz jsou oba methyl •j 2o. Sloučenina podle nároku 3, kde R a R jsou oba methyl2. Sloučenina podle nároku 1, kde R-1 je vodík.v . , 31C. Sloučenina podle nároku 3, kde R je vodík.
- 11. Sloučenina kpodle nároku 4, kde R* ja vodík.
- 12. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupin zahrnující ethylester 3- [ [4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamcylcyklopentyl)amino]propionová kyseliny,3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl] -1-hydrozykarbamoylcyklopentyl)amino]propionová kyselina, ethylester 3- [[4- (4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-1-hydroxykabamoy1-1-methylethyl)amino] propionová kyseliny, a • · • ·94 44 99 44 4 9 9 4 4 494 49 9 9 44 9 4 4 4 4 94 9 4 4 9 94444 44 94 999- 31 3“ t [/·-( 4-fluorfenoxy)benzensulfonyl] -(1-hydi 1-methylethyl) amino] propionovou kyselinu.rexykarbe
- 13. Farmaceutická směs pro (a) léčení artritidy nebo rakoviny a jiných nemocí charakterizovaných aktivitou matric ní metaloproteinasy-13 nebo (b) selektivní inhibice matriční metaloproteinasy-13 u savců včetně člověka, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, která jsou účinné při takovsmt léčení nebo inhibici a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
- 14. Způsob selektivní inhibice matriční mstaloproteinasy u savců včetně člověka vyznačený tím, že se tomuto savci podává účinně množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
- 15. Způsob léčení artritidy nebo rakoviny nebo jiných nemocí charakterizovaných aktivitou matriční metaloproteinasy-13 u savců včetně člověka, vyznačený tím, že se uvedenému savci podává množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, účinné při léčení takovéhoto stavu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000306A CZ2000306A3 (cs) | 1998-07-21 | 1998-07-21 | Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxamové kyseliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000306A CZ2000306A3 (cs) | 1998-07-21 | 1998-07-21 | Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxamové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000306A3 true CZ2000306A3 (cs) | 2000-07-12 |
Family
ID=5469408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000306A CZ2000306A3 (cs) | 1998-07-21 | 1998-07-21 | Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxamové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000306A3 (cs) |
-
1998
- 1998-07-21 CZ CZ2000306A patent/CZ2000306A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6214872B1 (en) | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| ES2202796T3 (es) | Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos. | |
| AP733A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
| WO1998034915A1 (en) | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases | |
| EP0895988B1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| US6300337B1 (en) | Acetamide derivative and use thereof | |
| CZ2000306A3 (cs) | Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxamové kyseliny | |
| TWI361186B (en) | New compounds | |
| EP1415984A1 (en) | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| JP3694419B2 (ja) | ハロゲン化フェノキシフェニルスルホニルの製造方法 | |
| US6107337A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| MXPA00001349A (en) | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| JPS63165357A (ja) | ｐ―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体 | |
| MXPA99010152A (en) | Hydroxyamide derivatives of 5-oxo-pirrolidine-2-carboxyl acid | |
| MXPA99007315A (en) | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |