CZ20003113A3

CZ20003113A3 - Inhibitory fosfolipázy

Info

Publication number: CZ20003113A3
Application number: CZ20003113A
Authority: CZ
Inventors: Jasbir S Seehra; Neelu Kaila; John C Mckew; Frank Lovering; Jean E Bemis; Yibin Xiang
Original assignee: Genetics Inst
Priority date: 1999-02-24
Filing date: 1999-02-24
Publication date: 2001-05-16

Abstract

Inhibitory fosfolipázy, popsané v přihlášce jsou chemické inhibitory účinnosti různých fosfolipáz, zvláště enzymů typu A2. Uvedené látky je možno použít ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení, k léčeni stavů, které je možno příznivě ovlivnit inhibicí fosfolipázy, zejména různé zánětlivé stavy.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká chemických inhibitorů různých fosfolípáz, zvláště ze skupiny fosfolipáz A₂.

Dosavadní stav techniky

Leukotrieny a prostaglandiny jsou důležitými mediátory zánětlivých pochodů a každý z nich přispívá k rozvoji zánětlivé reakce jiným způsobem. Leukotrieny přitahují zánětlivé buňky, například neutrofilní leukocyty do místa zánětu, podporují výstup těchto buněk z krevních cév a také uvolnění superoxidu a proteáz, které rozrušují tkáň. Leukotrieny také hrají pathofyziologickou úlohu při přecitlivělosti u asthmatiků podle publikace B. Samuelson a další, Science, 237: 117176, 1987. Prostaglandiny podporují zánětlivé reakce zvýšením krevního průtoku, jímž pak dochází k infiltraci bílých krvinek do zánětlivého místa. Prostaglandiny také zesilují bolestivost zánětlivého místa.

Prostaglandiny a leukotrieny jsou nestálé a nejsou v buňkách skladovány, nýbrž synthetizovány z kyseliny arachidonové jako odpověď na různé podněty podle publikace W. L. Smith, Biochem. J., 259, 315-324, 1989. Prostaglandiny jsou produkovány z arachidonové kyseliny působením enzymů COX-1 a COX-2. Arachidinová kyselina je také substrátem pro enzymatickou reakci, která vede k produkci leukotrienu.

Arachidonová kyselina, která je přiváděna do těchto odlišných zánětlivých reakcí je uvolňováno z polohy sn-2 ve fosfolipídové membráně působením enzymů fosfolipáz A₂, které budou dále označovány PLA₂. Reakce, katalyzovaná enzymy PLA₂ je patrně omezujícím stupněm biosynthézy, zprostředkované lipidy a tím i omezujícím stupněm produkce prostaglandinů a leukotrienů, podporujících zánět. V případě, že fosfolipidovým substrátem PLA₂ je skupina fosfatidylcholinů s etherovou vazbou v poloze sn-1, je vzniklý lysofosfolipid bezprostředním prekursorem faktoru, aktivujícího krevní destičky, PAF, který je dalším účinným mediátorem zánětlivých reakcí podle publikace S. I. Wasserman, Hospital Practice, 15: 49-58, 1988.

Většina protizánětlivých léčebných postupů se zaměřovala na prevenci produkce prostaglandinů nebo leukotrienů na těchto metabolických cestách, avšak nikoliv na všech současně. Například běžně podávané prostředky, jako ibuprofen, aspirin a indomethacin jsou léčiva typu NSAID, která vyvolávají inhibici produkce prostaglandinů působením COX-1 a COX-2, nemají však žádný vliv na produkci leukotrienů z kyseliny arachidonové jinou cestou. Na druhé straně zileuton vyvolává pouze inhibici přeměny kyseliny arachidonové na leukotrieny, aniž by ovlivnil produkci prostaglandinů. Žádná z těchto široce používaných protizánětlivých látek neovlivňuje produkci PAF.

Přímá inhibice účinnosti PLA₂ byla považována ze vhodný mechanismus účinku pro léčivé látky vzhledem k tomu, že interferuje se zánětlivou odpovědí podle

publikace J. Chang a další, Biochem. Pharmacol., 36, 2429-2436, 1987.

Skupina enzymů PLA₂, charakterizovaná přítomnosti signální sekvence pro sekreci a vylučovaná z buněk, byla podrobně sledována a strukturně definována včetně celé sekvence. Tento typ PLA₂ měl molekulovou hmotnost přibližně 14 000 a obsahoval několik disulfidových vazeb, nezbytných pro účinnost enzymů. Uvedené enzymy se nacházejí ve velkém množství ve slinivce břišní savců, ve včelím jedu a v různých hadích jedech, jak je uvedeno například v literárních citacích 13 až 15 svrchu uvedené publikace Changa a dalších a také v publikaci E. A. Dennis, Drug Devel. Res., 10, 205-220, 1987. Pankreatický enzym však má pravděpodobně trávicí funkci a z tohoto důvodu se neúčastní zánětlivé reakce.

Primární struktura prvního nepankreatického enzymu PLA₂ u člověka byla již rovněž stanovena. Tento nepankreatický enzym se nachází v krevních destičkách, v kloubní tekutině a ve slezině a je také vylučován. Jde o enzym ze svrchu uvedené skupiny enzymů podle publikací J. J. Seilhamer a další, J. Biol. Chem., 264, 5335-5338, 1989, R. M. Kramer a další, J. Biol. Chem., 264, 57685775, 1989 a A. Kando a další, Biochem. Biophys. Res. Comm. 163, 42-48, 1989. Je však pochybné, zda je tento enzym důležitý pro syntézu prostaglandinů, leukotrienů a PAF vzhledem k tomu, že tento nepankreatický typ PLA₂ je extracelulární bílkovina, kterou by bylo nesnadno řídit a dalšími enzymy při bíosyntéze uvedených sloučenin jsou nitrobuněčné bílkoviny. Mimo to byly již podány důkazy o tom, že enzymy PLA₂ jsou řízeny proteinkinázou C a proteiny G podle publikace R. Burch a J. Axelrod, Proč.

·* ·· ··

Nati. Acad. Sci, USA, 84, 6374-6378, 1989, jde o cytosolické proteiny, které musí působit na nitrobuněčné bílkoviny. Pro nepankreatický enzym PLA₂ je vyloučeno působit v cytosolu vzhledem k tomu, že vysoký redukční potenciál by redukoval disulfidové vazby za současné inaktivace enzymu.

Enzym PLA₂ myší byl identifikován z buněčné linie myších makrofágů, označované RAW 264.7. S molekulami s molekulovou hmotností přibližně 60 000 byla spojena specifická účinnost 2 mol/min/mg, enzym byl přitom odolný proti redukčním podmínkám. Tento enzym však nebyl čištěn až do homogenity, jak se uvádí v publikaci C. C. Leslie a další, Biochem. Biophys. Acta, 963, 476-492, 1988. Svrchu uvedené citace jsou uvedeny pro rámcovou informaci, týkající se funkce fosfolipáz, zvláště PLA₂.

Byla také identifikována cytosolická fosfolipáza A₂, která bude dále označována cPLA₂ a enzym byl klonován, jak je popsáno v US 5322776 a US 5354677. Enzymy podle těchto patentových spisů jsou nitrobuněčné enzymy PLA₂, čištěné ze svých přírodních zdrojů nebo jinak získané v čištěné formě, enzymy působí uvnitř buněk a podporují výrobu arachidonové kyseliny jako odpověď na zánětlivé podněty.

Nyní bylo tedy identifikováno několik typů fosfolipáz a bylo by žádoucí identifikovat chemické inhibitory účinnosti těchto enzymů, které by bylo možno použít k léčení zánětlivých stavů zvláště tam, kde by byla žádoucí inhibice produkce prostaglandinů, leukotrienů a PAF. V oboru přetrvává nutnost identifikace

• · · · k pro léčebné použití v onemocnění.

dalších protizánětlivých lát různých stádiích zánětlivých

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří obecného vzorce inhibitory fosfolipázy

Rs kde

Ri a Rv nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, -CF₃, -OH, Cl-ClOalkyl, s výhodou Cl-C6alkyl, -S-Cl-ClOalkyl, s výhodou -S-Cl-C6alkyl, Cl-ClOalkoxyskupina, s výhodou Cl-C6alkoxyskupina, -CN, -N0₂, -NH₂, -HN(Cl-C6alkyl), -N(Cl-C6alkyl)2, fenyl, -0-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -0-benzyl, -S-benzyl nebo některou ze skupin

• · ·· 44 • · 4 • 4

R6 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylové a benzylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -NO₂, -NH₂,

-CN, -CF₃ nebo -OH,

R7 znamená -OH, -CF3, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu,

-NH-(Cl-C6alkyl), -N-(Cl-C6alkyl) ₂, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂, -NH₂,

-CN, -CF₃ nebo -OH,

R₂ znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-ClOalkyl, s výhodou Cl-C6alkyl, Cl-ClOalkoxyskupinu, s výhodou Cl-C6alkoxyskupínu, -CHO, -CN, -N0₂, -NH₂, -NH-Cl-C6alkyl, -N(Cl-C6alkyl)₂, -N-SO₂-Cl-C6alkyl nebo -SO₂-Cl-C6alkyl,

R₃ se volí ze skupiny atom vodíku, -CF₃, Cl-C6alkyl, Cl-C6aikoxyskupina, C3-C10cykloalkyl, Cl-C6alkylC3-ClOcykloalkyl, -CHO, atom halogenu nebo skupinu L²-M²,

L² znamená spojovací nebo přemosťující skupinu vzorce -(CH₂)n-, -S-, -0-, -C(0)-, - (CH₂) _n-C (0)-, -(CH₂)_n-C(O)-(CH₂)_n- nebo - (CH₂) „-S- (CH₂) _n-, -C(O)C(O)X, kde X znamená atom kyslíku nebo dusíku, • · · ·

M² se volí ze skupiny Cl-C6alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, C3-C10cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž fenylové, benzylové a cykloalkylové kruhy jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-ClOalkyl, s výhodou Cl-C6alkyl,

Cl-ClOalkoxyskupina, s výhodou Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂, —NH₂, -CN nebo -CF3 nebo znamená

a) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, například furanyl, pyrrolyl, thíofenyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl nebo tetrazolyl, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-ClOalkyl, s výhodou Cl-C6alkyl Cl-ClOalkoxyskupina, s výhodou Cl-C6alkoxyskupina, -NO₂, -NH₂, -CN nebo -CF3 nebo znamená

b) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, například pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo morfolinyl, přičemž 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-ClOalkyl, s výhodou Cl-C6alkyl, Cl-ClOalkoxyskupina, s výhodou Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂, -NH₂, -CN, -CHO, -OH nebo -CF₃ nebo znamená

c) bicyklickou kruhovou skupinu, obsahující v kruzích 8 až 10 atomů a popřípadě 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, například benzofuranyl, indolyl, indolinyl, naftalenyl, purinyl nebo chinolinyl, přičemž bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-ClOalkyl, s výhodou Cl-C6alkyl, Cl-ClOalkoxyskupina, s výhodou Cl-C6alkoxyskupína, -NO₂, -NH₂, -CN, -CHO, -OH nebo -CF3, n znamená celé číslo 0 až 3,

R₄ znamená Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -(CH₂)_n ^-C3-C6cykloalkyl, - (CH₂) _n-S-(CH₂) _n-C3-C5cykloalkyl, -(CH₂)_n-O- (CH₂) _n-C3-C5cykloalkyl nebo některou ze skupin

a) - (CH₂) η-fenyl-O-fenyl, - (CH₂) n^_fenyl-CH₂-fenyl, -(CH₂)_n-O-fenyl-CH₂-fenyl, - (CH₂) _n-fenyl- (O-CH₂-fenyl) ₂, -CH₂~ -fenyl-C(0)-benzothiazolyl nebo skupiny vzorce:

(CH₂),r.

(CH₂)^ kde n znamená celé číslo 0 až 3, s výhodou 1 až 3 a zvláště 1 nebo 2,

Y znamená C3-C5cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, thienyl, nebo pyrrolyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -NH₂, -N0₂ nebo

5-členný heterocyklický kruh, obsahující 1 heteroatom ze skupiny N, S nebo 0, s výhodou S nebo 0 nebo

b) skupiny vzorce -(CH₂)_n-A, -(CH₂)_n-S-A, nebo - (CH₂) n^-0-A, kde A znamená skupinu

Dc kde • ·

D znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu nebo -CF3,

B a C se nezávisle volí ze skupiny fenyl, pyridinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina nebo -NO2 nebo

c) skupiny vzorce

kde

Z znamená O nebo S a fenylové a pyrimidinylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě a nezávisle substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, -CF3, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -NH₂ nebo -NO₂,

R₅ se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, - (CH₂) _n-C (O) -COOH, - (CH₂) n-COOH, -CH=CH-COOH, - (CH₂) _n-tetrazolyl, ‘(C_rC₆ •(C_rC₆ haloalkyl) alkyl)

N'

o

—P—OH 11 O

S-OH

II nebo skupinu vzorce -L¹-M¹, kde L¹ je přemosťující nebo spojovací skupina ze skupiny jednoduchá chemická vazba -(CH₂)_n-S~, -0-, -C(0)-, -(CH₂)n-C(0)-, - (CH₂)_n-C (0)~(CH₂) _n-, -(CH₂)n-O-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-S-(CH₂)_n-, -C(Z)-N(R₆)-, -C(Z)-N(R₆)-(CH₂)_n-,

-C (0)-C (Z)-N (R₆)-, -C(O)-C(Zj-N(R₆)-(CH₂)_n-, -C(Z)-NH-SO₂nebo -C(Z)-NH-SO₂-(CH₂)_n-,

M¹ se volí ze skupiny -COOH, - (CH₂) _n~COOH, - (CH₂) _n-C (0) -COOH, tetrazolyl nebo některá ze skupin

* «

kde Rg, Rg nebo Rio mohou být vázány na kterémkoliv místě cyklického nebo bicyklického systému,

Rg se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -COOH,

- (CH₂) n-COOH, - (CH₂) _n-C (O) -COOH, tetrazolyl,

OH

Rg se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, -COOH, - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂) _n-C (0) -COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-C6alkyl, -NH(Cl-C6alkyl nebo -N(Cl-C6alkyl)₂,

Rio se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, - (CH₂) n-COOH, - (CH₂) _n-C (0) -COOH, Cl-C6alkyl, -0-C1-C6alkyl, -NH(Cl-C6alkyl nebo -N(Cl-C6alkyl)₂, ♦ tt tt ·· ·· ·· · ···· · · · · · · ·· • tt ·· tttttttt • tt··· ···· · • · ··· ··· • ••tt ··· ·· tttttttt ·· ···

• · ♦ · vodíku, Cl-C6alkyl, Cl- (CH₂) _n-COOH, -(CH₂)n-C(O) • · • fr • ••fr fr • fr fr···

Rn se volí ze skupiny atom -C6cykloalkyl, -CF3, -COOH, -COOH,

za předpokladu, že úplná skupina v poloze 1 indolové nebo indolinové skupiny, vytvořená jakoukoliv kombinací skupin R₅, Rs, Rg, R10 a/nebo Rn bude obsahovat alespoň jednu skupinu kyselé povahy, která se volí ze skupiny karboxylová skupina, tetrazolyl nebo skupina vzorce

n znamená celé číslo 0 až 3, jakož i farmakologicky přijatelné soli těchto látek.

Je zřejmé, že substituenty R3 a R₄ jsou vázány na indolové nebo indolinové kruhy v polohách 2 nebo 3 a skupiny Ri, Rp a R₂ jsou vázány na uvedené kruhy v polohách 4, 5, 6 nebo 7 na atomech uhlíku.

• ·

Jednu skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž Ri- a R3 znamenají atomy vodíku a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.

Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž Rv a R3 znamenají atomy vodíku a skupiny Ri, R₄ a R5 mají svrchu uvedený význam. Tyto látky je možno ještě rozdělit na dvě výhodné skupiny, v první z nich je skupina Ri vázána v poloze 5 a ve druhé je skupina Ri vázána v poloze 6 indolového nebo índolinového kruhu.

Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž se R_x nachází v poloze 5 indolového nebo Índolinového kruhu a znamená benzyloxyskupinu, R₂ a R₄ znamenají atomy vodíku a R3 a R5 mají svrchu uvedený význam.

V další výhodné skupině sloučenin podle vynálezu znamená R_x cyklopentylkarboxamidovou skupinu nebo cyklopentyloxykarbonylaminoskupinu v poloze 5 nebo 6 indolového nebo Índolinového kruhu, R₂ a R₄ znamenají atomy vodíku a R3 a R5 mají svrchu uvedený význam.

Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž jsou symboly Ri a R₂ vázány v poloze 5 nebo 6 indolového nebo Índolinového kruhu a znamenají Cl-C6alkoxyskupinu, kyanoskupinu, sulfonyl nebo atom halogenu, R₂ a R₄ znamenají atomy vodíku a R3 a R5 mají svrchu uvedený význam.

• · ¹⁵ ..·.. .:.

V každé z těchto výhodných skupin ještě existuje výhodná podskupina, v níž je molekulou jádra indolová skupina, která je výhodnější než indolinová skupina.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců

kde

Ri znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -N0₂, -NH₂, -HN(C1-C6alkyl), -N(Cl-C6alkyl)₂, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl nebo některou ze skupin

Re znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylové a benzylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě • « substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -NO₂, -NH₂, -CF₃nebo -OH,

R₇ znamená - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂) _n-N-(Cl-C6alkyl) ₂, -(CH₂)_n-NH-(Cl-C6alkyl), -CF₃, Cl-C6alkyl, C3-C5cykloalkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -NH-(Cl-C6alkyl) , -N(Cl-C6alkyl)2, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, adamantyl nebo morfolinyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupína, -NH₂, -N0₂, -CF₃ nebo -OH,

R₂ znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-ClOalkyl, s výhodou Cl-C6alkyl, Cl-ClOalkoxyskupinu, s výhodou Cl-C6alkoxyskupinu, -CHO, -CN, -N0₂, -NH₂, -NH-Cl-C6alkyl, -N(Cl-C6alkyl)₂, -N-SO₂-Cl-C6alkyl nebo -S0₂-Cl-C6alkyl,

R₃ znamená Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -(CH₂)_n-C3-C6cykloalkyl, -(CH₂) _n-S-(CH₂) _n-C3-C6cykloalkyl nebo některou ze skupin

a) - (CH₂) η-fenyl-O-fenyl, - (CH₂)_n-fenyl-CH₂-fenyl, -(CH₂)_n-O-fenyl-CH₂-fenyl, - (CH₂) _n-fenyl-(O-CH₂-fenyl) ₂, -CH₂-fenyl-C(O)benzothiazolyl nebo některou ze skupin

(CH₂)n\

Ť • · • · • ·

···· kde n znamená celé číslo 0 až 3, s výhodou 1 až 3 a zvláště 1 nebo 2,

Y znamená C3-C6cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, thienyl, nebo pyrrolyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -ΝΗ₂, -N0₂ nebo 5-členný heterocyklický kruh, obsahující 1 heteroatom ze skupiny N, S nebo 0, s výhodou S nebo 0 nebo

b) skupiny vzorce -(CH₂)_n-A, -(CH₂)_n ^_S-A, nebo - (CH₂) _η~θ^-ΑΛ kde A znamená skupinu 1

Dkde

D znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu nebo -CF3,

B a C se nezávisle volí ze skupiny fenyl, pyridinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina nebo -N0₂ nebo

c) skupiny vzorce

•O ·» «· ► » · «

kde fenylové a pyrimidinylové kruhy v každé skupině jsou případně a nezávisle substituovány 1 až 3 substituenty z skupiny atom halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina nebo -N0₂,

R₄ se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, benzyl, benzyloxyskupina, fenyl, fenyloxyskupina, -C(O)-fenyl,

-C(0)-benzyl, -CH₂-(C3-C6cykloalkyl), -C(O)-OH, -CH=O,

-C (0)-Cl-C6alkyl, -C (O)-O-Cl-C6alkyl, -C(O)-CF₃, -(CH₂)_n—S—CH₂—(C3-C6cykloalkyl),

přičemž fenylové a benzylové kruhy příslušných skupin R₃jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂,

-CF₃, -C(O)-OH nebo -OH, n znamená celé číslo 0 až 3,

R₅ se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, - (CH₂) _n-C (0) -COOH, -(CH₂) _n-COOH, -CH=CH-COOH,

00	•		00	00		00	0
• 0	00	0	•	0 0	0	•	00
•	0	0	0	0	•	0	•
•
•	0	0	0	0	0	0	•
····	000		00	00*0		··	000

l

Rg znamená H, -COOH, - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂) _n-C (O)-COOH, tetrazolyl, y>-p-oH ' o

ΌΗ·

Rg znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, -(CH₂)_n -COOH, -(CH₂) _n-C (O)-COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-C6alkyl,

-NH(Cl-C6alkyl), -N(Cl-C6alkyl) ₂,

R10 znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, -(CH₂)_n-COOH, -(CH₂) _n-C(O)-COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-C6alkyl,

-NH(Cl-C6alkyl), -N(Cl-C6alkyl)₂,

alkyl) .

Ru znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, -CF₃, -COOH, -(CH2)_n~ -COOH, - (CH₂) _n-C (0)-COOH nebo skupinu

za předpokladu, že úplná skupina v poloze 1 indolového nebo indolinového kruhu, vytvořená jakoukoliv kombinací skupin R₅, Rs, R9, R10 a/nebo Rn, bude obsahovat nejméně jednu kyselou skupinu, která se volí ze zbytku karboxylové kyseliny, tetrazolylové skupiny nebo skupiny vzorce

jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

• * · · • · ···· ·

Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecných vzorců

kde

Ri znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -N0₂, -NH₂, fenyl, -0-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl nebo skupinu vzorce

Rě znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, fenyl, -0-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylové a benzylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom • 0

-CF₃ nebo

- (CH₂)_n23 - :

••«0 00 halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂,

-OH,

R₇ znamená - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂) _n-N- (Cl-C6alkyl) ₂,

-NH-(Cl-C6alkyl), -CF₃, Cl-C6alkyl, C3-C5cykloalkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -NH-(Cl-C6alkyl) , -N(Cl-C6alkyl)₂, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, adamantyl nebo morfolinyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂, -CF₃ nebo -OH,

R₂ znamená atom vodiku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-ClOalkyl, s výhodou Cl-C6alkyl, Cl-ClOalkoxyskupinu, s výhodou Cl-C6alkoxyskupinu, -CHO,.-CN, -NO₂, -NH₂, -NH-Cl-C6alkyl, -N(Cl-C6alkyl)₂, -N-SO₂-Cl-C6alkyl nebo -S0₂-Cl-C6alkyl,

R₃ se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃,

-OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, benzyl, benzyloxyskupina, fenyl, fenyloxyskupina, -C(0)-fenyl,

-C(O)-benzyl, -CH₂-(C3-C6cykloalkyl), -C(O)-OH, -CH=O, -C(0)-Cl-CSalkyl, -C (0)-O-Cl-C6alkyl, -C(O)-CF₃, - (CH₂)_n-S-CH₂-(C3-C6cykloalkyl),

-CF₃, -C(O)-OH nebo -OH, • · • · ··»· ·9 η znamená celé číslo 0 až 3,

R₄ znamená Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -(CH₂)_n-C3-C5cykloalkyl, - (CH₂) _n-S- (CH₂) _n-C3-C5cykloalkyl, -(CH₂)_n-O- (CH₂)_n-C3-C5cykloalkyl nebo některou ze skupin

a) - (CH₂)η-fenyl-O-fenyl, - (CH₂)_n-fenyl-CH₂-fenyl, -(CH₂)_n-0-fenyl-CH₂-fenyl, - (CH₂) _n-fenyl-(O-CH₂-fenyl) ₂, -CH₂-fenyl-C(0)benzothiazolyl nebo některou ze skupin

(CHsU

Y

(CH2)_n\

Y

J (CH₂u γ 0^

(0Η₂)^_γ

(CH₂)^_y kde n znamená celé číslo 0 až 3, s výhodou 1 až 3 a zvláště 1 nebo 2,

Y znamená C3-C6cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, thienyl, nebo pyrrolyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -NH₂, -N0₂ nebo 5-členný heterocyklický kruh, obsahující 1 heteroatom ze skupiny N, S nebo 0, s výhodou S nebo 0 nebo

b) skupiny vzorce -(CH₂)_n-A, - (CH₂)_n-S-A, nebo -(CH₂)n^-0-A, kde A znamená skupinu

B • · · <

• * I ···· ·· kde

D znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu nebo -CF₃,

B a C se nezávisle volí ze skupiny fenyl, pyridinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina nebo'-N0₂ nebo

c) skupiny vzorce

Z

• ·

Z znamená O nebo S a fenylové a pyrimidinylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě a nezávisle substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, -CF3, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupína, -NH₂ nebo -N0₂,

R₅ se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, - (CH₂) _n-C (Q) -COOH, - (CH₂)_n-COOH, -CH=CH-COOH,

N

O

• · * · φ φ · * · · φ φ « φφφ φ φ • · «φφφ · φ

R₈ znamená Η, -COOH, - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂) _n-C (0)-COOH, tetrazolyl,

lf —P—OH II O

OH·

Rg znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, -(CH₂)_n-COOH, -(CH₂) n-C(0)-COOH, Cl-C6alkyl, -0-Cl-C6alkyl,

-NH(Cl-CSalkyl), -N(Cl-C6alkyl) ₂,

Rio znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, -(CH₂)_n-COOH, - (CH₂) n-C(0)-COOH, Cl-C6alkyl, -0-Cl-C6alkyl,

-NH(Cl-C6alkyl), -N(Cl-C6alkyl)₂,

N alkyl 'N (C_rC₆ haloalkyl) φ · φ φ

alkyl) .

• · φ φ • < φ · · • · φ φ •φφφ ·· «

R_u znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, -CF₃, -COOH, - (CH?) n-COOH, - (CH₂) _n-C (0)-COOH nebo skupinu

za předpokladu, že úplná skupina v poloze 1 indolového nebo indolinového kruhu, vytvořená jakoukoliv kombinací skupin R5, Rs, R9, R10 a/nebo Ru, bude obsahovat nejméně jednu kyselou skupinu, která se volí ze zbytku karboxylové kyseliny, tetrazolylové skupiny nebo skupiny vzorce

jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Jednu ze skupiny sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž je poloha 3 indolového nebo indolinového kruhu (R3) substituována pouze atomem vodíku a substituenty v jiných polohách mají svrchu uvedený význam.

Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž R₂ znamená atom vodíku a Ri, R3 a R5 mají svrchu uvedený význam. V této skupině jsou ještě dvě výhodné skupiny. V první z nich se Ri nachází v poloze 5 indolového nebo indolinového kruhu a ve druhé se Ri nachází v poloze 6 těchto kruhů.

V další výhodné skupině sloučenin se Ri nachází v poloze 5 indolového nebo indolinového kruhu a znamená benzyloxyskupinu, R₂ a R₄ znamenají atom vodíku a R3 a R₅mají svrchu uvedený význam.

Další výhodnou podskupinu v každé z uvedených skupin tvoří ty látky, v nichž základní molekulou je indolinový kruh.

Další sloučeniny podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří obecných vzorců

• · • · kde

Rx znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -N0₂, -NH₂, fenyl, -0-fenyl, benzyl, -O-benzyl nebo skupinu vzorce

R6 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, fenyl, -0-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylové a benzylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂, -CF₃ nebo -OH,

R₇ znamená - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂) _n-N- (Cl-C6alkyl) 2, -(CH₂)_n-NH-(Cl-C6alkyl), -CF₃, Cl-C6alkyl, C3-C5cykloalkyl, ClC6alkoxyskupinu, -NH-(Cl-C6alkyl), -N(Cl-C6alkyl)₂, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -0-fenyl, benzyl, -O-benzyl, adamantyl nebo morfolinyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂, -CF₃ nebo -OH,

R₂ znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl4

4 • 4 • 4 4444

4

4·

-ClOalkyl, s výhodou Cl-C6alkyl, Cl-ClOalkoxyskupinu, s výhodou Cl-C6alkoxyskupinu, -CHO, -CN, -NO₂, -NH₂, -NH-Cl-C6alkyl, -N (Cl-C6alkyl)₂, -N-SO₂-Cl-C6alkyl nebo -SO₂-Cl-C6alkyl,

R3 znamená Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupínu, -(CH₂)_n ^_C3-C6cykloalkyl, - (CH₂) _n-S-(CH₂) _n-C3-C6cykloalkyl nebo některou ze skupin

a) - (CH₂) η-fenyl-O-fenyl, - (CH₂) _n-fenyl-CH₂-fenyl, -(CH₂)_n-O-fenyl-CH₂-f enyl, - (CH₂) _n-fenyl- (O-CH₂-fenyl) 2, -CH₂-fenyl-C(0)benzothiazolyl nebo některou ze skupin

(CH₂)n\ /(CH₂)^ γ ^XY ' S

Y

(CH₂)nx. (CH₂)_n\

S ^Y

(CH₂)rr\ kde n znamená celé číslo 0 až 3, s výhodou 1 až 3 a zvláště 1 nebo 2,

b) skupiny vzorce -(CH₂)_n-A, -(CH₂)_n-S-A, nebo -(CH₂)_n-0-A, kde A znamená skupinu

9

kde

D znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu nebo -CF₃,

B a C se nezávisle volí ze skupiny fenyl, pyridinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina nebo -N0₂ nebo

c) skupiny vzorce

* φ

Φ · ¹ φφφφ kde Z znamená Ο nebo S a fenylové a pyrimidinylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě a nezávisle substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -NH₂ nebo -N0₂,

R₄ se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, benzyl, benzyloxyskupina, fenyl, fenyloxyskupina, -C(0)-fenyl,

-C(0)-benzyl, -CH₂-(C3-C6cykloalkyl) , -C(O)-OH, -CH=O,

-C (0)-Cl-C6alkyl, -C (0)-O-Cl-C6alkyl, -C{O)-CF₃, -(CH₂)_n-S-CH₂-(C3-C6cykloalkyl) ,

-CF₃, -C(O)-OH nebo -OH, n znamená celé číslo 0 až 3,

R₅ se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, - (CH₂) _n-C (0)-COOH, - (CH₂)_n-COOH, -CH=CH-COOH,

• · ·Μ· ·· ·

Rg se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -COOH, - (CH₂)n-COOH, - (CH₂)n-C (O)-COOH, tetrazolyl, z⁰· o

I)

-P—OH

II

O

R₉ se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, - (CH₂) n-COOH, - (CH₂) _n-C (0)-COOH, Cl-C6alkyl, « 9

9 • 9 • 999 •99 99 9999

-O-Cl-C6alkyl, -NH(Cl-C6alkyl nebo -N (Cl-C6alkyl) ₂,

Rio se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, - (CH₂) n-COOH, - (CH₂) _n-C (0) -COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-C6alkyl, -NH(Cl-C6alkyl nebo -N(Cl-C6alkyl)2,

R11 se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Čl-C6cykloalkyl, -CF₃, -COOH, - (CH₂)_n-COOH, - (CH₂) _n-C (O) -COOH,

za předpokladu, že úplná skupina v poloze 1 indolové nebo índolinové skupiny, vytvořená jakoukoliv kombinací skupin R₅, Rg, R9, R10 a/nebo Rn bude obsahovat alespoň jednu ···· ·♦ · · • · · ·

skupinu kyselé povahy, která se volí karboxylová skupina, tetrazolyl nebo ze skupiny skupina vzorce

jakož i farmakologicky přijatelné soli těchto látek.

Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecných vzorců

kde

R_x znamená -NH₂, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -N-benzyl, -N-benzyl-O-fenyl, -S-benzyl nebo skupinu obecného vzorce

O ··*« 4

R₆ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylové a benzylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -NO₂, -NH₂, -CF3 nebo -OH,

R₇ znamená - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂) _n-N-(Cl-C6alkyl) ₂, ~(CH₂)_n-NH-(Cl-C6alkyl), -CF₃, Cl-C6alkyl, C3-C5cykloalkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -NH-(Cl-C6alkyl), -N(Cl-C6alkyl)₂z pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, adamantyl nebo morfolinyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -NH₂, -N0₂, -CF₃ nebo -OH, n znamená celé číslo 0 až 3,

R₃ se volí ze skupiny atom halogenu, C1-C6 alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -CF₃, -CH=O, -C(0)Cl-C6alkyl, -C(0)-0-Cl-C6alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-CF₃, -C(0)-fenyl, -C(0)-benzyl, -C(0)-pyrrolyl, -C(0)-thienyl, -C(0)-furanyl nebo -C(0)-morfolinyl, • · »» ·« ·· • · · · · · • · · · • · · · · • · · · ♦ · ···· ·· ·

R₄ se volí ze skupiny - (CH₂) _n-C3-C6cykloalkyl, -(CH₂)_n-S- (CH₂) _n-C3-C6cykloalkyl, - (CH₂)_n-O- (CH₂) _n ^-C3-C6cykloalkyl,

- (CH₂)_n~S-Cl-C6alkyl nebo některá ze skupin

a) -C (O)-O-(CH₂) _n-C3-C5cykloalkyl, - (CH₂) „“fenyl, -(CH₂)_n-O-fenyl, - (CH₂) _n-S-fenyl, - (CH₂) „-S-(CH₂) „-fenyl, -(CH₂)„-fenyl-O-fenyl, - (CH₂) „-fenyl- (CH₂) „-fenyl, -(CH₂)„-O-fenyl-CH₂-fenyl, - (CH₂) „-fenyl- (O-CH₂-fenyl) ₂, -C(O)-O~ -fenyl, -C(O)-O-benzyl, -C(O)-O-pyridinyl, -C(O)-O-naftyl, - (CH₂)„-S-naftyl, - (CH₂)_n-S-pyridinyi, -(CH₂)„-pyridinyl nebo - (CH₂) „-naftyl, - (CH₂) „-O-naftyl, přičemž fenyl pyridinyl a naftyl v těchto skupinách jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂ nebo 5-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny N, S nebo 0, s výhodou S nebo 0 nebo

b) skupinu obecného vzorce -(CH₂)„-A, - (CH₂) „-S-A nebo -(CH₂)„-O-A, kde A znamená skupinu

kde

D znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu nebo CF₃,

R₅ se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, - (CH₂) „-C (0) -COOH, - (CH₂) „-COOH, -CH=CH-C00H,

»1··

·· · · • 4

4 S

4 »

R₈ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -COOH, ^_ (CH₂) _n-COOH, - (CH₂) n“C (0) -COOH, tetrazolyl, o °W°

O—p—OH / II /

P O ,

ΌΗ;

• 4

Φ · •

4444

44 · 4 4

4 4 • 4 · 4 •44

4444 • 44

4

4 4

4

Rg se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -COOH, - (CH₂) n-COOH, - (CH₂) _n-C (O)-COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-C6alkyl, -NH(Cl-C6alkyl nebo -N(Cl-C6alkyl)₂,

R10 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂)_n-C (O)-COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-CSalkyl, -NH(Cl-C6alkyl nebo -N(Cl-C6alkyl)₂,

alkyl) .

Ru se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6cykloalkyl, -CF₃, -COOH,. - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂) _n-C (O) -COOH,

za předpokladu, že úplná skupina v poloze 1 indolové nebo indolinové skupiny, vytvořená jakoukoliv kombinací skupin R₅, Rs, H9z R10 a/nebo R_n bude obsahovat alespoň jednu skupinu kyselé povahy, která se volí ze skupiny karboxylová skupina, tetrazolyl nebo skupina vzorce • ·

9999 · ,s

O o

p—OH II

jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Aryl a substituovaný aryl znamenají v průběhu přihlášky monocyklický, zvláště 5- a 6-členný monocyklický aromatický nebo heteroaromatický kruh a také bicyklické aromatické nebo heteroaromatické skupiny, zvláště takové, které obsahují 9 až 10 atomů v kruhu. Z těchto arylových skupin je možno uvést fenyl, fenoxyskupinu, benzyl, benzyloxyskupinu, bifenyl a podobné molekuly. Arylové a heteroarylové skupiny zahrnují také následující skupiny:

a) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, jde tedy například o furanyl, pyrrolyl, thíofenyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolyl,1 pyrazolinyl, imidazolyl, tetrazolyl nebo oxathiazolyl nebo

b) 6-členný heterocyklický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy v kruhu, volené, ze skupiny N, S nebo 0, může tedy jít například o pyronyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrazinyl, thiazinyl, thiadizinyl, oxazinyl nebo morfolinyl nebo • 9

c) bicyklickou kruhovou skupinu, popřípadě obsahující v kruhu 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, S nebo 0, může tedy jít například o benzofuranyl, chromenyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, naftalenyl, purinyl, indolizinyl, indazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinolizinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl nebo naftyridinyl.

Substituované arylové skupiny podle vynálezu zahrnují svrchu uvedené skupiny, popřípadě substituované 1 až 3 substituenty, které se volí ze skupiny atom halogenu, Cl-ClOalkyl, s výhodou Cl-C6alkyl, Cl-ClOalkoxyskupina, s výhodou Cl-C6alkoxyskupina, -CHO, -COOH, nebo estery těchto skupin, -N0₂, -NH₂, -CN, -CF₃nebo -OH nebo kombinace těchto skupin, jako jsou -CH₂CF₃,

-NH(CH₃) a podobně.

Výhodnou podskupinou těchto skupin jsou benzenové, pyridinové, naftylenové nebo chinolinové kruhy. Dalšími výhodnými skupinami jsou furanové, pyrrolové, thiofenové, pyrimidinové a morfolinové kruhy. Výhodnou skupinou bicyklických aromatických kruhů jsou benzofuranové, indolové, naftalenové a chinolinové kruhy.

Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny mohou obsahovat 1 až 10, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a mohou mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou tyto skupiny s výhodou přímé nebo rozvětvené. Atomy halogenu mohou být atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Pod pojmem „účinnost fosfolipázy se rozumí pozitivní účinnost při zkoušce na metabolismus fosfolipidů, jde s výhodou o zkoušku, která bude dále popsána v příkladu 86. Pokud jde o inhibiční účinnost na enzym fosfolipázu, s výhodou cPLA₂ při různých zkouškách, s výhodou jde o zkoušky z příkladu 86 nebo 87. Ve výhodných provedeních mají sloučeniny podle vynálezu (1) hodnotu IC50 nižší než 25, s výhodou nižší než 6 mikroM při zkoušce LysoPC, (2) hodnotu IC50 nižší než 50 mikroM pří zkoušce s vesikulami, (3) hodnotu IC50 nižší než 1 mikroM při zkoušce PMN, (4) hodnotu IC50 nižší než 15 mikroM při kumarinové zkoušce a/nebo (5) měřitelnou účinnost při zkoušce s otokem krysí tlapky, vyvolaným karagenanem, s výhodou by mělo docházet k alespoň 5% zmenšení otoku, s výhodou alespoň k 10 až 15% snížení a zvláště k 20 až 30% snížení otoku.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory enzymu fosfolipázy, s výhodou cPLA₂ a je tedy možno je použít k léčení zánětlivých stavů nebo zánětlivých odpovědí na různé podněty, jako jsou reumatoidní arthritis, lupenka, asthma, zánětlivé choroby tračníku a jiná onemocnění, zprostředkovaná působením prostaglandínů, leukotrienů a PAF a také dalších chorob, jako jsou osteoporóza, zánět tračníku, myelogenní leukemie, cukrovka, atheroskleróza a kachexie.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky s obsahem účinných látek podle vynálezu, určené pro léčení svrchu uvedených chorob.

Při výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinné látky zpracovávají spolu s farmaceutickým nosičem. Mimo to mohou tyto prostředky obsahovat ještě další pomocné látky, jako jsou ředidla, plniva, pufry, • · · · stabilizátory, pomocná rozpouštědla a další látky, běžně známé a užívané v oboru. Pod pojmem „farmaceuticky přijatelný se rozumí netoxický materiál, který neinterferuje s biologickou účinností použité účinné látky. Povaha nosiče bude záviset na zvoleném způsobu podání. Farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat ještě jiné protizánětlivé látky. Tyto další faktory a/nebo další účinné látky je možno začlenit do farmaceutického prostředku k dosažení synergního účinku se sloučeninami podle vynálezu nebo k minimalizaci vedlejších účinků, vyvolaných sloučeninou podle vynálezu.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu může mít formu liposomů, v němž jsou sloučeniny podle vynálezu kromě nosičů kombinovány ještě s amfipatickými látkami, například s lipidy, které vytvářejí různé typy shluků, jako micelly, nerozpustné monovrstvy, tekuté krystaly nebo lamelární vrstvy ve vodný roztocích. Vhodnými lipidy pro tvorbu liposomů jsou například monoglyceridy, diglyceridy, sulfatidy, lysolecithiny, fosfolipidy, saponiny, žlučové kyseliny a podobně. Příprava liposomů je známá a byla uvedena například v US 4235871, US 4501728, US 4837028 a US 4737323.

Pod pojmem „léčebně účinné množství se rozumí celkové množství účinné látky ve farmaceutickém prostředku, které je schopné vyvolat požadovaný účinek, to znamená zlepšení, prevenci nebo vyhojení zánětlivé odpovědi nebo zánětlivého stavu, nebo je schopné urychlit léčení nebo hojení. V případě kombinace účinných látek se pod tímto pojmem rozumí kombinovaná množství účinných složek, jejichž výsledkem je léčebný účinek, přičemž

jednotlivé látky mohou být podány v kombinaci, současně nebo po sobě.

Savcům, kteří trpí některým ze svrchu uvedených chorobných stavů, se tedy podává účinné množství sloučenin podle vynálezu. Tyto látky je možno podávat jako takové nebo spolu s dalšími účinnými látkami, jak již bylo svrchu uvedeno, může jít zejména o další protizánětlivé látky, cytokiny, lymfokiny nebo jiné krevní faktory. Při společném podání s dalšími protizánětlivými látkami, cytokiny, lymfokiny nebo jinými krevními faktory je možno podávat sloučeniny podle vynálezu s těmito látkami současně nebo následně. Vhodné dávky a vhodné intervaly mezí podáním jednotlivých látek musí vždy určit ošetřující lékař.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být určeny pro různé způsoby podání, například perorálně, inhalací, pokožkou, podkožně nebo nitrožilně.

V případě podávání účinného množství sloučenin podle vynálezu perorálně, budou mít farmaceutické prostředky podle vynálezu obvykle formu tablet, kapslí, prášků, roztoků nebo elixírů. V případě tablet bude farmaceutický prostředek obsahovat obvykle pevný nosič, jako želatinu, nebo další pomocné látky. Tablety, kapsle a prášky budou obvykle obsahovat 5 až 95, s výhodou 25 až 90 % hmotnostních sloučenin podle vynálezu. V případě kapalné formy se užije kapalný nosič, jako je voda, oleje živočišného nebo rostlinného původu, jako arašídový olej, minerální olej, sojový olej, nebo sezamový olej, mimo to je možno použít syntetické oleje. Kapalné formy farmaceutických prostředků mohou dále obsahovat fyziologický roztok chloridu sodného, dextrózy nebo jiného sacharidu nebo glykoly, jako jsou ethylenglykol, propylenglykol nebo polyethylenglykol. V případě podávání v kapalné formě bude farmaceutický prostředek obsahovat 0,5 až 90, s výhodou 1 až 50 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu.

V případě, že sloučeniny podle vynálezu mají být podávány nitrožilně nebo kožní nebo podkožní injekcí, budou obsahovat bezpyrogenní, parenterálně přijatelný nosič. S výhodou půjde o nosič na bázi vody. Příprava paranterálně přijatelných roztoků se provádí s ohledem na hodnotu pH, osmatický tlak, stálost a podobně. Výhodné farmaceutické prostředky pro injekční podání by měly obsahovat kromě sloučenin podle vynálezu izotonické nosné prostředí, například roztok chloridu sodného, Ringerův roztok, roztok dextrózy, roztok dextrózy s chloridem sodným, Ringerův roztok s přísadou mléčnanu nebo jiné známé nosné prostředí. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat stabilizátory, konzervační prostředky, pufry, antioxidační látky nebo jiné běžné přísady.

Množství sloučenin podle vynálezu ve farmaceutickém prostředku bude záviset na povaze a na závažnosti léčeného stavu a také na povaze předchozího léčení nemocného. Celkové množství účinných látek musí vždy určit ošetřující lékař. Obvykle se na počátku léčení podávají vyšší dávky až do dosažení optimálního léčebného účinku, pak se použitá dávka jíž nezvyšuje. Obvykle budou farmaceutické prostředky obsahovat 0,1 mikrogramu až 100 mg účinné látky s výhodou 0,1 až 50 a zvláště 1 až 2 mg účinné látky na kg tělesné hmotnosti.

• · · · ·

Trvání nitrožilního léčení účinnou látkou podle vynálezu se bude měnit v závislosti na závažnosti léčeného stavu a na celkovém stavu nemocného. Předpokládá se, že trvání každé aplikace bude v rozmezí 12 až 24 hodin kontinuálního nitrožilního podání. Délku tohoto léčení musí opět určit ošetřující lékař.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit dále uvedenými postupy. Výroba výhodných účinných látek podle vynálezu bude pak popsána v příkladové části přihlášky.

Způsob A

Postupuje se tak, že se ethyl-5-nitro-2-karboxylátindolu chloruje v poloze 3 působením N-chlorsukcinamidu v rozpouštědle, jako DMF nebo DMSO při zvýšené teplotě 40 až 80 °C. Ester se pak redukuje ve třech stupních. Nejprve se ester hydrolyzuje za alkalických podmínek působením baze, například hydroxidu sodného nebo draselného v systému rozpouštědel, například ve směsí vody, methanolu a THF. Pak se aktivuje kyselina přidáním karbonyldiimidazolu v THF a redukce se provádí působením redukčního činidla, jako je hydroborát sodný nebo triacetoxyhydroborát sodný v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu. Výsledný alkohol se chrání jako ether TBDMS s TBDMSC1 v rozpouštědle, jako DMF, methylenchloridu nebo THF působením baze, například triethylaminu nebo imidazolu. Atom dusíku indolové skupiny se pak alkyluje působením methyl-4-brommethylbenzoátu v rozpouštědle, jako THF, acetonitrilu nebo DMF pomocí baze, například hydridu sodíku, n-butyllithia nebo bis(trimethylsilyl)amidu • ·

9··· draselného. Nitroskupina v poloze 5 se pak redukuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako platiny nebo paladia na aktivním uhlí v rozpouštědle, jako ethylacetátu, methanolu nebo THF nebo v jakékoliv směsí těchto rozpouštědel. Pak se amin acyluje cyklopentylkarbonylchloridem ve dvoufázovém systému nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu. Pak se R1 zavádí ve dvou stupních, přičemž ether TBDMS se převede na bromid působením dibromtripfenylfosforanu v methylenchloridu, načež se surový bromid zpracovává působením thiolů nebo fenolů v rozpouštědle, jako THF, methylenchloridu nebo DMF v přítomnosti baze, například uhličitanu draselného nebo česného. Produkty ve formě esterů se pak připraví hydrolýzou za alkalických podmínek při použití hydroxidu sodného ve směsí rozpouštědel, například ve směsi vody, methanolu a THF.

Způsob B

Acylací v poloze 3 indolu vzorce I acylačním činidlem, například naftoylchlorídem, je možno uskutečnit při použití ethylmagnesiumbromidu v rozpouštědle, například THF, čímž se získá sloučenina vzorce II. Alkylaci dusíkového atomu indolové skupiny je možno provést vhodnou baží, například hydridem sodíku.

Odstranění ochranné skupiny na hydroxyskupině je možno uskutečnit tetrabutylamoniumfluoridem, oxidaci působením oxidačního činidla se pak získá sloučenina vzorce IV. Horner-Wittigovou reakcí působením trimethoxyfosfonoacetátu ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu se získá nenasycený ester vzorce V, z nějž je možno odstranit ochranné skupiny v • · · · poloze 1 indolového kruhu pomocí vhodného systému, například kyselinou fluorovodíkovou v acetonitrilu. Zmýdelněním zbývající kyselé skupiny se získá sloučenina vzorce VI.

Způsob C

Indol vzorce I je možno převést na sloučeninu vzorce II ve dvou stupních: (1) redukce LAH v rozpouštědle, například THF a (2) silylace působením terč.butyldimethylsilylchloridu, TBDMSC1 v rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo DMF v přítomnosti baze, například imidazolu. Zpracování sloučeniny vzorce II Grignardovým reakčním činidlem, například ethylmagnesiumbromidem v rozpouštědle, jako THF při -60 °C se získá meziproudkt, který se acyluje vhodným acylochloridem, například acetylchloridem v etheru a nakonec se uskuteční alkylace na atomu dusíku alkylhalogenidem, například methyl(4-brommethyl)benzoátem v přítomnosti silné baze, jako NaH v DMF, čímž se získá keton vzorce III. Silylová skupina ketonu vzorce III se odstraní působením tetrabutylamoniumfluoridu v rozpouštědle, například THF, výsledný alkohol se převede na bromid při použití tetrabrommethanu a bis(difenylfosfin)ethanu v rozpouštědle, jako dichlormethanu, čímž se získá bromid vzorce IV. Na tento bromid se působí thiolovou sloučeninou v přítomnosti baze, například uhličitanu česného nebo alkoholem v přítomnosti silné baze, například NaH v DMF, čímž se získá produkt vzorce V ve formě sulfidu nebo etheru.

Způsob D

4444 • · 4 · · · »· · 4 4 ·» · · · · *

Chráněný alkohol se zbaví ochranných skupin ve vhodném rozpouštědle jak THF a výsledný alkohol se převede na halogenid působením tetrabrommethanu nebo methansulfonylchloridu, načež se nechá reagovat s nukleofilním kyslíkem, vázaným předchozí deprotonací na silnou bázi, například hydrid sodíku, nebo s nukleofilem síry v přítomnosti uhličitanu česného v DMF nebo THF. Nitroskupina pak může být redukována na amin hydrogenací při použití platiny na aktivním uhlí nebo působením hydroborátu sodného v přítomnosti octanu měďnatého. Výsledný amin se hydrolyzuje běžným způsobem hydroxidem sodným ve směsi methanolu a THF nebo se použití acylační reakční činidla, jako chloridy kyselin, chlormravenčany a isokyanáty a reakce se provádějí v přítomnosti baze v rozpouštědle, jako THF nebo dichlormethanu. Amin je také možno acylovat působením EDCI a různých kyselin. Výchozí amin je také možno alkylovat reduktivní aminací působením různých aldehydů a triacetoxyhydroborátu sodného jako redukčního činidla. Získané deriváty aminu je možno hydrolyzovat za vzniku požadovaných kyselin, které je také možno převést na acylsulfonamid působením EDCI a sulfonamidu. Deriváty aminu je také možno dále alkylovat reakcí se silnou baží a alkylhalogenidem a pak hydrolyzovat běžným způsobem za získání požadovaného výsledného produktu.

Způsob E

Výchozí indol se bez substituce nebo se substitucí na C2 derivatizuje na C3 při použití směsi DMF a oxychloridu fosforečného nebo působením hořečnaté soli se acyluje různými chloridy kyselin za vzniku ketonů. Tyto ···♦ · •· φφφφ φφ φ produkty se pak podrobí N-alkylaci v přítomnosti silné baze a různých alkylhalogenesterů nebo arylhalogenesterů. V případě, že R' znamená nitroskupinu, se v tomto stupni redukuje nitroskupina vodíkem v přítomnosti platiny na aktivním uhlí nebo hydroborátem sodným a octanem měďnatým na amin, který se pak acyluje různými chloridy kyselin, isokyanáty, chlormravenčany nebo se uskuteční reduktivní alkylace s aminy nebo vazba s kyselinami. Výsledné estery se hydrolyzují na požadované kyseliny, které je možno dále převádět na acylsulfonamidy.

Způsob

ilkyl ether £

• · ·

9 9

9

9 9

9999

Způsob Β

• 4 * 44 ·· 44 ·

4 44 · 4· 4 4 4 44 • 4 4 4 4 4 4 φ • 4444 444 4 4 • · 444 444 •444 444 44 4444 44 444

Způsob C

IZ

R’SH, CsCO₃\ R’OH, NaH or K₂CO₃ v

X—R‘

R = alkoxy, benzyloxy, phenoxy, halogen, CN, NO₂, alkyl, aryl R' = alkyl, aryl

R= alkylkyseliňá, benzylkyselina, alkenyl, R‘ = alkyl, aryl X = O,S

Y = haiogen, mesylat alkiny • · · · • 9 9 9

9

9 9

9 9999

Cu(OAc)2./NaBH4

X · 9 ··

9999

9 9 9

9

9 9

9

Způsob

0009

9 9 9

999 99 9999

9 9

999

u.

• · · frfr frfr * » • · frfr · · · fr · · · • · · · · · · • · · · · · · fr ••frfr ··· frfr frfr·· ·· ··· ___Ρ_ϊ_2_Υ_θ_^_θ_2_ί___vjy_n_á_l_e_z_u

Příklad 1 )

Příprava 4-( 3>-chlor-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-2-/(fene thylsulf an,yl)-methyl/-1H-indol-1-ylt -methyl)-benzoové kyseStupe® 1)

Příprava meziproduktu ,„ethylesteru

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 21 „10 g, ethyl-5-nitroindol-2-karboxylátu, ve 500\0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, ( získaného ve formě hnědě zbarveného roztoku), byl přidán během 5 minut roztok, připravený rozpuštěním 12,0 g, N-chlorsukeinamidu ve 125,0-ml, Ν,Ν-dimethylformamidu·

Poté, co byla vzniklá reakční směs zahřívána při teplotě 50,0; °C po dobu 1,50 hodiny, bylo dokončení reakce zkontrolováno pomocí chromatografie na tenké vrstvě ( TLC).Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti,· a po naředění se 2,0 litry vody byla 3x extrahována, vždy s 1,0 litrem ethylacetátu.. Po odděleni organické a vodné fáze,, byly organické vrstvy spojeny, a po vysušení se síranem hořečnatým, byly zfiltrovány a zahuštěny.

Bylo získáno 96,0/g,. žádaného meziproduktu ,,ethylesteru, ve formě mokré látky s Ν,Ν-dimethylf ormamidem, který byl použit v následujícím Stupni 2)„ bez jakéhokoliv dalšího čištění.

·· * ·« ·· • · ·· · «· · » · · • · · « · · 8 φ ···· ··· «Φ ···· ·« ···

Stupeň. 2)

Příprava meziproduktu ,,karboxylové kyseliny”

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,ethylesteru”, získaného v rámci předcházejícího, výše popsanoho Stupně 1), ve 400:,0 ml methanolu, a 800,0 ml tetrahydrofuranu, ( ve formě čirého, hnědě zbarveného roztoku), bylo přidáno 450,0 ml, 2Ni roztoku hydroxidu sodného.

Vzniklá, černě zbarvená reakční směs byls poté, co byl8 míchána při teplotě místnosti přes noc, zkontrolována pomocí TLC, a protože reakce neproběhla kompletně, bylo ku směsi přidáno 7,20 g, hydroxidu sodného ve formě pelet. Po uplynutí 7,0 hodin bylo zjištěno, že reakce byla dokončena, a z reakční směsi bylo odstraněno odpařením na rotační odparce cca 2,0 litr rozpouštědla.

Zbytek, byl rozluštěn v ethylacetátu a ve vodě, a po okyse lení s 2N'í roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH· 2,0, byla směs 3X extrahována vždy a 1,0 litrem ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáže byly spojené organické vrstvy vysušeny se síranem hořečnatým, a po zfiltrování byly zahuštěny.

Bylo získáno 24,30 g, žádaného, v nadpise uvedeného meziproduktu, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky, a ve výtěžku 100:,0 %,

S: tupen 3)

Příprava meziproduktu ,,alkoholu”

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 24,0 g meziproduktu karboxylové kyseliny”, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), ve 700,0) ml, tetrahydrofuranu,

• 4 4 4	• • 9	44 4 9	• 4 * ·	4 9 • 4	4 4 4
•	4	• 4	•	4 ·	•
4444	444	«4	• 44·	44	44 4

( ve formě čirého, jantarově žlutě zbarveného roztoku), bylo přidáno 16,,20) g, karbonyldiimidazalu, a vzniklá reakční směa byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 „50 hodiny,, hěhem které se vytvpřila slsbě hnědě zbarvená suspenze.

Poté, co byla reakční směs ochlazena v ledem chlazené lázni,, bylo po pomalém přidání 10,80 g, tetrahydroboritanu sodného,, přidáno ku reakční směs 140,0 ml, ethanolu, přičemž byl pozorován vývoj plynu. Po uplynutí 2,0 hodin bylo pomocí TLC zjiš těno, že reakce byla dokončena. Po úpravě směsi na hodnotu pH 2,20 pomocí 2ΝΊ roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla směs 3x extrahována vždy se 600),0 ml, ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy spojeny, a po vysušení se síranem hořečnatým, byly zfiltrovány a zahuštěny.

Bylo získáno 28,50 g, žádaného meziproduktu ,„alkoholu, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.

Stupeň 4.)

Příprava meziproduktu ,,terč.-butyIdimethylsilyl-chráněného al koholu fioztok, připravený rozpuštěním 25,40 g, meziproduktu ,,alkoholu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3'),· dále 18,60 g, imidazolu, a 13,30 g, terc.-butyldimethylsilylchloridu, ve 350,0 ml, N,N-dimethylformamidu, byl míchán přes noc»

Protože bylo zjištěno, že reakce neproběhla kompletně, bylo ku reakční směsi přidáno ještě 18,70 g,, imidazolu, a 18,60 g„ terč.-butyIdimethylsilylchloridu.Po uplynutí 1,0) hodiny,, byla reakce dokončena, a po následném přidání 1,50 litru vody byla směs 3x extrahována vždy s 500,0 ml, ethylacetátu» Po oddělení organické a vodné fáze byly spojené

φφ

ΦΦ • ·

φφ φφ ·· φφφφ

9 9 9

9 Φ

ΦΦΦΦ • Φ Φ

ΦΦ «ΦΦΦ organické vrstvy odpařeny do sucha, a byl zíakán surový., a terč ,-butyldímethylailylem chráněný alkohol,, který byl rozpuštěn v ethylacetátu.

Po absorbování na silikagel_t byl získaný roztok odpařen do sucha, a po nanesení na sloupec se silikagelem , a elucí se směsí 15%ního ethylacetátu v hexanech, bylo získáno 18,50’ g žádaného, v nadpise uvedeného meziproduktu, ve formě jasně žlutě zbarvené,, krystalické látky_ř ve výtěžku 69„G)%,( vztaženo na syntheau od prvého Stupně ),

S t u p e » 5)

Příprava meziproduktu , ,Ní-alkyl-indolu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 1,0 g meziproduktu ,,terc.-butyldimethylsilyl-chráněného alkoholu”, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 4), v 10,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, ( ve formě žlutě zbarveného roztoku), vychlazenoho v ledem chlazené lázni_r bylo přidáno 147,0 mg, hydridu sodného.·

Po uplynutí 15,0 minut bylo ku temně červeně zbarvené reakční směsi přidáno 807,0 mg, 4-( brommethyD-benzoátu. Po dalších 15,0 minutách bylo analysou s TLC zjištěno, že reakce byla dokončena, 8 reakční směs byla nalita do vychlazeného 1 NT roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po přidání 800,0 ml,, vody, byla směs extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze byly spojené organické extrakty odpařeny do sucha,, a byl získán surový meziprodukt, t.j. N-alkylovaný indol, ve formě oranžově zbarvené, pevné látky.

Zmíněný surový produkt byl po absorbování na silikagel nanesen na sloupec se silikagelem, a po eluci se směsí 15%ního ethylacetátu vi-hexanechj ,bylo získáno 1,05 g, žádaného, v nsd pise uvedeného meziproduktu,, ve formě žlutě zbarvené látky, ve výtěžku 73,,0)%.

Stupeň 6)

PřípnBva meziproduktu ,,aminu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 3,80 g, meziproduktu ,,Ν-elkylovsného indolu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5), ve 50,0 ml tetrahydrofuranu*. bylo přidáno 1,60 g, 5%ní platiny na aktivním uhlí, a vzniklá reakční směs byla probublána vodíkem, a byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté byla reakční směs zfiltrována ( oxid křemičitý), a zahuštěna.Po zpracování zbytku sloupcovou chromatografií* za použití směsí 35>%ňího ethylacetátu v hexanu,, jako elučního činidla* bylo získáno 1,70 g, žádeného, v nadpise uvedeného mezi produktu* ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

Stupeň 7)

Příprava meziproduktu ,,amidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,60 g* (3,50 mmol), meziproduktu ,,aminu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6), v 10,0 ml dichlormethanu, a 10,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, bylo přidáno 1,10 ekvivalentu, t.j. 0,467 ml, cyklopenty1-karbonylchloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 45 minut

• · ··· 0 · · 0··· ··· 00 0000 ·· 0··

Poté, po vyjmutí do 100,0 ml, ethylacetátu, byl ethylaeetátový extrekt 3x promyt,. vždy se 20,0 ml, solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým, byl zfiltrován a zahuštěn.

Po chromá tograf ickém zpracování zbytku,, za použití směsi 20%ního ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, bylo získáno 1,55 g, žádaného, v nadpise uvedeného meziproduktu, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence, ve výtěžku 82,0 %,

Stupeň 8)

Příprava meziproduktu ,„surového bromidu”

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,60 g,( 1,10 mmol ), meziproduktu ,,amidu”, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 7), ve 3,0 ml, dichlormethanu,, bylo přidáno při teplotě 0,0 °C, 0,50/g, ( 1,10 ekvivalent), dibromtrifenylfosforanu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

Poté., po vyjmutí do 50,0 ml ethylacetátu, byl ethylacetátový extrakt 3x promyt vždy s 10,0 ml, solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým,. a zahuštění byl získán v nadpise uvedený, žádaný meziprodukt, který byl jsko takový bezprostředně použit v následujícícm Stupni 9).

Stupeň 9)

Příprava meziproduktu ,,esteru” ·· · ·· ·· ·· • · · · ···· · · · • i · · · ·* · J · /1/) · ···· · ·

................

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním ( cca 0,54 mmol),· meziproduktu ,,surového bromidu, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 8), ve 2,0 ml odplyněného N,N-dimethylformamidu, bylo přidáno nejprve 0,08 g,( 1,10 ekvivalent), fenethylmerkaptanu, a poté 0,21 g, ( 1,20 ekvivalent), uhličitanu ©esného. Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 1,0 hodiny,, a po vyjmutí do 20,0 ml, ethylacetátu, byl ethylacetátový extrakt 3x promyt vždy s 5,0 ml solanky,- a po vysušení se síranem hořečnatým, a zfiltrování, byl zahuštěn.

Po chromatografii zbytku, za použití směsi 25%ního ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, bylo získáno 0,17 g žádaného, v nadpise uvedenéhp meziproduktu, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence, ve výtěžku 56,OC%»

Stupeň 10))

Příprava 4-(£ 3-chlor-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-2-/(fenethylsulfanyl)-methyl/-1H-indol-1-yll -methyl)-benzoové kyseliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 9), v 1,0 ml, tetrahydrofuranu, a 0,550 ml methanolu, bylo přidáno 0,28 ml, ( 5,0 ekvivalentu), 5M roztoku hydroxidu sodného, a vzniklá reakční směs byla poté, co byla míchána po dobu 4,0 hodin, a následně okyselena s hydrogenfosforečňanem sodným, nelita do ethylacetátu, a po promytí se solankou byla vysušena se síranem hořečnatým.

ptí následném mechanickém zpracování a vyjmutí zbytku se ethylacetátem, bylo získáno 0,157 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 98,0%.

Každá ze sloučenin, uváděných dále v rámci následujících Příkladů 2), až 11), byle připravena ve Stupni 1), analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 9), za použití příslušného thiolu, a následně ve Stupni 2), analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1),Stupeň 10),

Příklad 2)

Příprava 4-/(3-chlor-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino)-^ /2furyImethyl)-sulfanyl/-methylj-1H-indol-1-yl)-methyl/-benzoové kyseliny

Příklad. 3)

Příprava 4r-( 3)-chlor-5-/( cyklopentylksrbonyl)-amino/-2-£ /(4hydroxy-6-fenyl-2-pyrimidinyl)-sulfanyl/-methyl^ -1H-indol-1yl)- methyl/- benzoové kyseliny

Pří k< lad 44)

Příprava 4-£/3-chlor-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-2-(£/4( 2-thienyl)-2-pyrimidinyl/ methyl* -benzoové kyseliny •me thyl) -1 H-indol-1 -y 1/·

Příklad 5)

Příprava 4-(£ 3-chlor-5-/( cyklopentyIkarbonyl)-amino/-2-(2,4dibromfenoxy)-methyl/-IH-indol-1-yl{ -methyl)- benzoové kyseliny

Příklad 6)

Příprava 4-(£ 3-chlor-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-2-/( cyklopenty laulfanyl) -methyl/- 1H-indol-1 -ylj -methyl)-benzoové kyseliny

Příklad 7)

Příprava 4-(£ 3-chlor-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-2-/( propy 1 sulf a myl) -methyl/- 1H- indol- 1-ylJ -methyl)- benzoové kyseliny

Příkla d 8)

Příprava 4-/(2- £ /4-( terč.-butyl)-fenoxy/-methylJ -3-chlor-5/( cyklopentyIkarbonyl)-amino/-1H-indol-1-yl/-methyl)-benzoové kyseliny

Příklad. 9)

Příprava 4-(£ 3-chlor-5-/( cyklopentyIkarbonyl)-amino/-2-/(2chinolinylsuÍfanyl)-methyl/-1H-indol-1-yl^ -methyl-benzoové kyseliny

6£

· · · · 4 4 4 • 444 ··· 44 ···· 44 444

Příkl 8 4 10))

Příprava 4-/(3-chlor-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-2-/(2cyklopropylmethyl)-sulfanyl/-methylj -1H-indol-1-yl)-meth,yl/-benzoové kyseliny

Příklad 11)

Příprava 4-( £ 2-/(. benzhydrylsulfanyl)-methyl/-3-chlor-5-/( ey klopentylkarbonyl)-amino/-1H-indol-1-ylj -methyl)-benzoové ky seliny

Sloučeniny„ uvedené dále v rámci Příkladů 12), až 14), by ly připraveny následovně ::

Stupeň 1 )

Materiál, připravený v rámci Příkladu 1),Stupeň 6), byl acylován v poloze 5-amino, za použití dokumentace, uvedené v rámci Příkladu 1)„ Stupeň 7), a příslušného scylačního agens.

Stupeň 2)

V. nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena za použití meziproduktu,, získaného v rámci Stupně 1), 8 následně

dle postupů, popsaných v rámci Příkladu 1), Stupně 8), až 10), za použití příslušného thiolu.

Příklad; 12)

Příprava 4-({ 5-/( 3-karboxypropanoyl)-amino/-3-chlor-2-/( fenethyIsulfanyl)-methyl/-1H-indol-1-y11 -me thyl)-benzoové kyseliny

Příklad 13)

Příprava 4-/(5-/( J-karboxypropanoyl)-smino/-3-chlor-2-^ /(3methylbenzyl)-sulfanyl/-methylj -1H-indol-1-yl)-methyl/- benzoové kyseliny

Přiklaď 14)

Příprava 4—(/2—(£ /4-( terč.-butyl)-benzyl/-sulfanyl -methyl)5-/( 3-karboxypropanoyl)-8mino/-3-chlor-1H-indol-1-ylJ -methyl) benzoové kyseliny

Příklad 15)

Příprava4 -(| 3-chlor-5-(3-furoylamino)-2-/(2-naftylsulfenyl) methyl/-1H-indol-1-ylj -methyl)-benzoové kyseliny

V nadpise uvedená sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 43), za použití příslušného acylačního egens.

··

Následující Příklady 17), až 21), byly provedeny postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 43), za použití příslušného acylačního agens.

Přiklaď 17)

Příprava 4-({ 3-chlor-5-£ / 3-( diethylamino1-propanoyl/-aminoj -2-/( 2-naftylsulfanyl)-měthyl/-1H-indol-1 - yl] -methyl)- benzoo vé kyseliny

Příklad 18)

Příprava 4-({ 3-chlor-2-/( 2-naftylsulfanyl)-methy1/-5-/( 3thienylkarbonyl)-amino/-1H-indol-1-ylj -methyl)- benzoové kyseliny

Přiklaď 19)

Příprava 4-(^5-{ /( benzylamino)-karbonyl/-aminoj-3-chlor-2/( 2-naftylsulfanyl)-methyl/-iH-indol-1-ylJ -methyl)- benzoové kyseliny / • 9 * 9 9 · · 9

9999 999 99 ···· 9· 99«

P ř í k I Β ϊ 203

Příprava 4?-( £ 5-£ /( butylamino)-karbonyl/-aminoj -3-chlor-2/( 2-naf ty lsulf anyl )-me thyl/-1H-indol-1-y 1^ -methyl)-benzoové kyseliny

Příklad 21 )

Příprava 3-/( {i-( 4-karboxybenzyl)-3-chlor-2-/( 2-naftylsulfenyl)-methyl/-1H-indol-2-yl^-amino)-karbonyl/-benzoové kyseliny

Příklad 22)

Příprava 4-{/5-( benzyloxy)-2-/(E)-2-karboxyetheny1/-2-(2-naftoyl) 1H-indol-1-yl/-methyl^ -benzoové kyseliny

S t u p e n 1)

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,0 g*. ( 5,40 mmol ),

2-( tenc.-butyldimethylsilyloxymethyl)-5-benzyloxyindolu, v 10),0 ml, bezvodého etheru, a vychlazenému na teplotu minus 78,,0 °C, byly přidány po kapkách 4,00 ml* ( 12,0 mmol), 3,0M roztoku ethylmegnesiumbromidu v etheru, a vzniklá reekění směs byla píchána v tepelném rozmezí mintís'&0,0 °C až minus 65-,0 °C, po dobu 2,0 hodin.

Během této operace se z homogenního roztoku vytvořila kašovitá hmota, ku které byl přidán roztok, získaný rozpuštěním

2,28 g, ( 12,0 mmol), naftoylchloridu, v 8,0 ml etheru.

Po míchání směsi, které probíhalo v tepelném rozmeží od minus 60,0 °C, do minus 40,0 °&, po dobu 2,0 hodih, byla reakční směs opatrně míchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a zředěna s ethylacetátem. Oddělené spájené organické vrstvy byly promyty se solankou, a po vysušení byly zahuštěny.

Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografii ze použití směsi hexan : aceton, ( 6,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 2,20 g, meziproduktu,/ viz Příklad 17), ve formě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 78,0 %.

S t u p e ň 2)

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 1,0 g, ( 1,90 mmol), meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), v 10,0 mlj N,N-dimethylformamidu, a vychlazeného v ledem chlazené lázni na teplotu 0,0 °0, bylo přidáno 0,12 g ( 2,,10 mmol), hydridu sodného. Po odstranění ledem chlazené lázně po 10,0 minutách, byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut. Během této doby bylo ku směsi při dáno po kapkách 0,50 ml, ( 2,80 mmol), brommethyl-SEM-etheru.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin, a po přidání vody byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým byla zahuštěna..

Po zpracování zbytku urychlenou chromatografii, za použití směsi hexan : aceton,( 6,0 : 1,0),. jako elučního činidla, bylo získáno 1,22 g, žádasaého meziproduktu, ve formě bělsvě zbarvené látky,, pěnovitého charakteru,, ve výtěžku 81,0 %.

φφφ Φ· φφ ·« · • φφφ φ φφφ * φφφ φ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφφ

Stupeň 3)

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,60 g, ( 8,40 mmol), meziproduktu,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2)_r v 80,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno 21,0 mlý 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, a po přidání vody byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze byly spojené organické vrstvy promyty postupně s vodou, a se solankou, a po vysušení byly zahuštěny.

Po zpracování zbytku urychlenou chromatografií, za použití směsi hexan :: ethylacetát, ( 4,0 : 1,0), jako elučního činidla, bylo získáno 3,80 g, žádaného meziproduktu, ve formě husté, bezbarvé látky olejovíté konzistence, ve výtěžku 67,0 %,

V předcházející, výše popsané operaci připravený meziprodukt, byl rozpuštěn v 50,0 ml, tetrahydrofuranu, a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 5,50 g, ( 63,20 mmol), oxidu manganičitého. Poté, co byla reakční směs míchána po dobu 22,0 hodin, byla zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a filtrát byl zahuštěn.

E^lo získáno 3,70 g,_: žádaného meziproduktu_r ve formě' slabě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 96,0 %

Stupeň 4)

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,12 ml,( 0,70 mmol), trimethylfosfonacetátu, v 5,0 ml, Ν,Ν-dimethylformaldehydu, a vychlazenému v ledem chlazené lázni na teplotu 0,0 °G, bylo přidáno 0,027 g, ( 0,80 mmol), hydridu sodného.

Ku vzniklé reakční směsi byl po uplynutí 30,0 minut přidán roztok, získaný rozpuštěním 0,50 g, meziproduktu, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3), .(0,7 mmol), v 5,0 ml, N,N-dimethylformamidu, a po následném odstranění ledem chlazené lázně, byla tato směs míchána přes nocr»

Po přidání vody byla směs extrahována s ethylacetátem, a po oddělení organické a vodné fáze byly spojené organické vrstvy promyty se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byly zahuštěny.

Po zpracování zbytku urychlenou chromatografii, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 3,0 : 2,0), jako elučního činidla, bylo získáno 0,20 g, žádaného meziproduktu, ve formě bíle zbarvené látky pěnovitého charakteru, ve výtěžku 37,0 %»

Stupeň 5) ·»

Příprava 4-^/5-( benzyloxy)-2-/(E)-2-karboxyethenyl/-3-(2naftoyl)-1H-indol-1-yl/-methylj -benzoové kyseliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,50 g, ( 0,70 mmol), meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 4), v 10,0 ml, acetonitrilu, bylo přidáno 5,0 ml, 48%ního vodného roztoku kyseliny fluorovodíkové. Po uplynutí 2,0 hodin, byla ku reakční směsi přidána voda, a směs byl8 extrahována s ethylacetátem,· Po oddělené organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta postupně s vodou,, a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým byla zahuštěna.

Získaná surová látka byla rozpuštěna ve 2,0 ml, tetrahydrofuranu, 1,0 ml, methanolu, a 2,0 ml, IN roztoku hydroxidu sodného. Poté, co byl takto připravený roztok míchán při teplotě místnosti přes noc, byla směs okyselena pomocí Wního roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 3,0, a poté byla extrahována s ethylacetátem.

Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografii, za použití eměai dichlormethan :: methanol, ( 10,0 : 1,0), jsko elučního činidla, a bylo získáno 0,20 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 50,0;%.

• 0

0000

Příklad 23)

Příprava 4-$£ 3-ecetyl-5-( benzyloxy)-2-/( 2-naftylsulfanyl)methyl/-1H-indol-1-yl ( -methyl)-benzoové kyseliny

Stupeň 1 )

Příprava meziproduktu ,,surového indolalkoholu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 30,0 g, ( 102,0 mmol), ethyl-5-benzyloxy-2-indolkarboxylátu, ve 250,0 ml, tetrahydrofuranu, a vychlazenému na teplotu 0,0 byl přidán během 40,0 minut, pomocí přídatné nálevky, 1M roztok tetrahydrohlinitanu lithného, ( 255,0 mí ), v tetrahydrofuranu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 0,0 °C, po dobu 2,0 hodin, a poté byla dále zpracována přidáním 190,0 ml, 4N roztoku hydroxidu sodného. Výsledné sole byly zfiltrovány, a 3x promyty vždy se 400,0 ml, ethylacetátu. Spojené filtráty byly vysušeny se síranem hořečnatým, a zahuštěny.

Bylo získáno 24,80 g, žádaného, v nadpise uvedeného meziproduktu.

»· φ ·· *» * · · · · « · · φ φ φ * φ ···· ··· ·· Φ···

S t u ρ e ň 2)

Příprava meziproduktu ,>terc.-butyldimethylsilyl-chráněného indolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 8,30 g, ( 32,6 mmol), meziproduktu ,^surového indolalkoholu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), v 10,50 ml, N,N-dimethylformamidu, bylo přidáno 5,50 g,( 81,50 mmol), imidazolu,, a 5,40 g, ( 35,8 mmol), terc.-butyldimethylsilylchloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté byla směs nalita do vody, a byla 3x extrahována s y ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze byly organické vrstvy vysušeny se síranem hořečnatým,, a zahuštěny. Získaný zbytek ve formě surového materiálu byl přečištěn na sloupci se silikagelem, za použití směsi hexan : ethylacetát,( 19 : 1), jako elučního činidla.

Sylo získáno 11,90 g, ( 31,0 mmol), žádaného, v nadpise uvedeného meziproduktu,, ve výtěžku 94,,0 %_r.( čistý produkt).

Chromatografie na tenké vrstvě,( TLC):

Rg, = 0,80, ve směsi toluen : ethylacetát, ( 2,0 : 1,0 )J

S t u p e ň 33)

Příprava meziproduktu ,,indolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,0 g,.( 6,56 mmol), meziproduktu ,,tere.-butyldimethylsilyl-chráněného indolu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), ve 20,0 ml, etheru, bylo přidáno po kapkách 2,40 ml, 3M ····

roztoku ethylmagnesiumbromidu( 7,20 mmol),, v etheru,, v 10,0 ml, etheru, který byl vychlazen na teplotu minus 78,0'°C,

Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě minus 60,0 °GLpo dobu 2,0 hodin. Poté bylo ku směsi přidáno pomalu 0,51 ml, ( 7,20 mmol), acetylchloridu ve 4,0 ml, etheru, a reakční směs byla udržována v tepelném rozmezí minus 50,0 °C až minus 60,0 °C, po dobu dalších 2,0 hodin. Poté byla směs smíchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a 3x extrahována s ethylacetátem.

Po oddělení organické a, vodné fáze, byly organické vrstvy vysušeny se síranem hořečnatým, a zahuštěny. Zbytek, ve formě surového materiálu byl přečištěn na sloupci se silikagelem, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 19,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,20 g, žádsnéhov nadpise zmíněného meziproduktu,, ve výtěžku 50,0 %.

S t u p e ň 4)

Příprava ,, meziproduktu sily1 chráněného indolu”

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,20 g,( 2,90 mmol), meziproduktu ,,indolu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3), v 10,50 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu^ bylo přidáno při teplotě místnosti 0,13 g, ( 3,23 mmol ), hydridu sodného, ve formě 60%ní olejové disperze.

Ku reakční směsi, bylo během třicetiminutového míchání přidáno 0,81 g,( 3,53 mmol), methyl-(4-brommethyl)-benzoátu, a tato reakční směs byla poté mícháhB přes noc. Po dokončení reakce, ( kontrolované s TLC), byla směs smíchána s vodou, a 3x extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze byly organické vrstvy vysušeny se síranem hořečnatým, a

• ·	•	fr·	• fr	• · ·
• fr	• ·	fr ·	• fr	• · · ·
•
•	•	• ·	•	• frfr
····	• frfr	• fr	fr···	• · frfr ·

zahuštěny, 8 použity v následujícím Stupni 5).

Stupeň 5)

Příprava meziproduktu ,„indolalkoholu

Směs,, připravená smícháním 0,65 g, ( 1,20 mmol), meziproduktu ,,silyl chráněného indolu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 4), a 2,90 ml, (2,90 mmol),

1M roztoku te tra-buty lamoniumf luoridu,. v tetrahydrofuranu, v 6,0 ml tetrahydrofuranu, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny»

Poté byla reakční směs neředěna s ethylacetátem a s vodou, a 3x extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl vysušen se síranem hořečnetým, a zahuštěn. Zbytek ve formě surového materiálu byl přečištěn na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, (1,0: 1,0), jako elučního činidla, a bylo získáno 0,47 g, žádaného, v nadpise uvedeného meziproduktu, ve formě čisté látky, ve výtěžku 91,0;4 %„

Stupeň 6)

Příprava meziproduktu ,,indol-bromidu

Směs, připravená smícháním 0,30 g, ( 0,68 mmol), meziproduktu ,jindolalkoholu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5), dále 0,27 g,( 0,01 mmcrl), tetrabrommethanu, a 0,21 g,( 0,51 mmol),_; 1,3-bis-( difenylfosfin)-pro_ panu, ve 8,40 ml, dichlormethanu, byla míchána po dobu 16,0,

• 4	·· ··	4 4 4
• 4 4	• 4 · 4	• 4 4 4
•	• 4 4	4 4 4
·· ···	44 *444	44 44 ·

poté byle neředěna s dichlormethanem, a zpoloviny nasyceným roztokem chloridu amonného. Vodná vrstva byla 3x extrahována s ethylacetátem, a po vysušení, byly etylscetátové extrakty zahuštěny.

Zbytek, ve formě surového materiálu,, byl přečištěn na silikagelu, za použití směsi hexsn : ethylacetát, ( 2,0 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,27 g, žádaného, v nadpise zmíněného meziproduktu, ve formě čisté látky,, a ve výtěžku 78,0 %,

Stupeň 7) řříprava meziproduktu ,,esteru

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,10 g,( 0,20 mmol), meziproduktu ,,indol-bromidu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6)_ř v 0,40 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, ( naléhavě je doporučováno odplynění rozpouštědla ), bylo přidáno 0,20 g, ( 0,60 mmol), uhličitanu česného, a poté ještě 0,034 g, ( 0,22 mmol), ethyl-2-naftalenthiolu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 dne.

Poté byla reakční směs nalita do zpoloviny nasyceného roztoku chloridu amonného,, a 3x extrahována s ethylacetátem.Poté byly ethylacetátové extrakty vysušeny, a zahuštěny, a po chromatografickém zpracování zbytku, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 3,0 ; 1,0), jako elučního činidla, bylo získáno 0,05 g, žádaného, v nadpise zmíněného meziproduktu, ve formě čisté látky, a ve výtěžku 57,0 %.

9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9999 99 999

Stupeň 8)

Příprave 4-(£ 3-acetyl-5-( benzyloxy)-2-/(2-naftylsulfanyl)me thyl/-1H-ind ol-1 -yi] -methyl)-benzoové kyseliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,20 g,,( 0,34 mmol), meziproduktu ,,esteru”, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 7), ve 4,0 ml, směsi tetrahydrofuren :: methanol, ( 1,0 :: 1,0), bylo přidáno 2,50 ml, 1N roztoku hydroxidu sodného, a výsledná reakční směs.byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.

.. Výsledný surový produkt byl přečištěn pomocí chromatografie za použití směsi hexan : ethylacetát,( 1,0 : 1,0), s příměsí 1%ní kyseliny octové, jako elučního činidla.

Bylo získáno CD, 17 g,_? žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, a ve výtěžku 85,0)%»

P ř í k 1 s d 24)

Příprsva 4^-(^/5-( benzyloxy )-2-/(2-naf ty lsulf anyl)-me thy 1/-3( 2,2,,2-trifluoracetyl)-1H^indol-1-yl/-methyl| - benzoové kyseliny

Stupeň 1)

Příprava meziproduktu ,,derivátu indolu”

Žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt,, byl připraven analogickým postupem,, popsaným výše v rámci předcházejícího Pří4 4 kladu 233), Stupeň 3), z meziproduktu ,, terc.-butyIdimethylsilyl-chráněného indolu, získaného v rámci předcházejícího Příkladu 23), Stupeň 2), a anhydridů kyseliny trifluoroctové» ·· 4 4« ·· • 4 44 4 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 • 4 · 4 4 •444 444 ·< 4444 ·· 9

Stupem 2)

Příprava meziproduktu ,„ indol-alkoholu

Žádaný,, v nadpise uvedený meziprodukt, byl připraven analogickým pastupém, popsaným výše v rámci předcházejícího Přikladu 23)„ Stupeň 4Ú„ za použití meziproduktu ,,derivátu indolu,, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 1) a methyl-(4-brommethyl)-benzoátu»

Stupem})

Příprava meziproduktu ,, esteru

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním Q),10 g, ( 0,20 mmol), meziproduktu indol-alkoholu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), a 0,04 ml,( 0,3 mmol), triethylaminu, v 0),40 ml, dichlormethanu, bylo přidáno po kapkách, při teplotě 0),,0 °0; 0,02 ml, ( 0,24 mmol), methansulfony lehloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,50 hodiny»

Poté byl ze směsi odstraněn dichlormethan, 8 ku zbytku, rozpuštěnému v 0,40 ml, N,Nf-dime thylf ormamidu bylo přidáno při teplotě 0,0) °G„ 0,034 g, ( 0,22 mmal), 2-naftalenthiolu. Po následném přidání 0,96 g„ ( 0,30 mmol), uhličitanu česného, ,byla reakční směs míchána při teplotě místnosti přes noc, a

* · ♦ 4 4 4 · • 4 4 4 4 «

4444 «« 444 poté byla nalita do solanky, a 3x extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl vysušen, zahuštěn a zbytek byl chromatografován_t, za použití směsi hexan : ethylacetát,/ 3,0 : 1) jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,064 g, žádaného,_: v nadpise uvedeného meziproduktu,, ve formě čisté látky, a ve výtěžku 50_r0 %.

Stupeň 4!)

Příprava 4-( £ /5-( benzyloxy)-2-/( 2-naftylsulfanyl)-methy1/3-( 2,2„2-trifluoracetyl)-1H-indol-1-yl/-methylj -benzoové kyseliny

V? nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byl8 připravena analogickými postupem,, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 23), Stupeň 8),, za použití meziproduktu ,,esteru”, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 4).

Př í k 1 a d 25)

Příprava 4-(£ 5>/(4(-aminobutanoyl)-amino/-3-chlor-2-/(2-naf tyl sulfanyl)-methy1/-1H-indol-1 -yl] -methyl)-benzoové kyseliny

Stupem 1)

Příprava meziproduktu ,,, alkoholu” ·· ··

9 9 ·

9 ·

♦ ··

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 25,0 g_r, meziproduktu ,,t-butylsililem chráněného alkoholu, získaného v rámci Příkladu 1),. Stupeň 6), popsaného výše, ve 200,0 ml, tetrahydrofuranu,, bylo přidáno 125,0 mlj 1M*roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10',0 minut, a poté,, po naředění vodou byl tetrahydrofuran zahuštěn, a po přidání ethylacetátu byly organická a vodná vrstva odděleny, a vodná vrstva byla extrahována 3x s ethylacetátem?.

Spojené ethylacetátové extrakty byly ^vysušeny a zahuštěny , a bylo získáno 21,50 g, žádaného,, v nadpise uvedeného meziproduktu.

S t u p e ň? 2)

Příprava meziproduktu ,,chloridu

Ku suspenzi, připravené ηβ suspendováním?13,1© g, meziproduktu ,, alkoholu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1),, do 450,0 ml, dichlormethanu, a vychlazené na teplotu 0,0) °C, bylo přidáno 10,0 ml, triethylaminu, a 4,0 ml methansulfonylchloridu, a výsledná reakční směs byla ponechána vy temperovat v klidu přes noc, na teplotu místnosti..

Poté byla reakční sijiěs naředěna s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a po naředění a dichlormethanem,, byly vodná a organická fáze odděleny, a vodná vrstva byla poté 3x extrahována s dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly vysušeny,, a zahuštěny.

Bylo získáno 13,50 g, žádeného meziproduktu ,,chloridu.

S t u p e ň 3)

Příprava meziproduktu , ,-disulfidu

Ku roztoku* připravenému rozpuštěním 13,50 g* meziproduktu ,„chloridu, získaného v rámci předcházejícího* výše popsaného Stupně 2), a 33,50 g* uhličitanu česného ve 150,0 ml,N,řídíme thylf ormamidu* a odplyněnému probubláváním argonu po dobu 20,0 minut, byl přidán 2-naftalenthiol, a re8kční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 minut.

Poté, po přidání vody, a ethylacetátu* byly organická a vodná fáze odděleny, a spojené organické extrakty byly zahuštěny až na látku kašovité konzistence, která byla míchána přes noc* a poté byls zfiltrována.

Výsledná pevná látky byla mechanicky zpracována a vyjmuta se směsí 4O%ního ethylacetátu v hexanu, a bylo získáno 12,20 g, žádaného,, v nadpise uvedeného meziproduktu, ve výtěžku 69,0'%,

Stupem Φ)

Příprava meziproduktu ,,aminu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 11,25 g* meziproduktu ,,di sulfidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3), ve 500,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno 500/,0 ml* methanolu, a poté suspenze, získaná nasuspendováním 19,20 g, octanu mědnatého do 300,0 ml* vody, a poté ještě 100,0 ml, tetrahydrofuranu, a po částech 11,20 g, tetrahydroboritanu sodného.

Poté,co byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2,50 hodiny* byl vzniklý černě zbarvený roztok, pěnoví téfto charakteru, neředěn s nasyceným vodným roztokem hydrogen• 9 uhličitanu sodného, a po oddělení organické a vodné fáze, hýla vodná vrstva 3x extrahována s ethylacetátem, 8 spojené organické extrakty byly vysušeny, a chromatografovány.

Bylo získáno 9,0 g, žádaného meziproduktu ,,aminu”,. ve výtěžku 85„0%.

Stupeň. 5)

Příprava meziproduktu _r,amidu”

Meziprodukt ,,amin, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 4), byl zkuplován s chráněnou kyselinou 4aminomáselnou,. ( kyselina 4-aminobutanová), a poté byl zpracován analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 43), Stupeň 1 ),, a po trituraci s dichlormethanem byl získán žádaný meziprodukt , ,amid”,, ve výtěžku 43,0 %.

Stupeň 6)

Příprava meziproduktu ,,aminoesteru”

Roztok, připravený rozpuštěním 1,0 ekvivalentu meziproduktu ,,amidu”, získaného v rámci předcházejícího,- výše popsaného Stupně 5?), v methanolu, ( 5,0 mg/ ml ), a piperidinu^ ( 0,024 ml/mg), byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.Poté byla reakční směs zahuštěna, a zbytek byl chromatografován', a byl; získán žádaný meziprodukt , „aminoester”, ve kvantitativním výtěžku* ·· • · • tt tt * tttttt tt tt tt ···· tt·· ·· ···· ··· skční směs neředěna s dichlormethanem, a s vodou.

Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná viratva

3x extrahována s dichlormethanem, a spojené organické extrakty byly poté vysušeny, zahuštěny a chromatografovány, případně byl žádaný meziprodukt ,,amid, použit v surovém stavu. Výtěžnost 50,0 %.

Stupeň 2) příprava 4-(£ 3-chlor-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-2-/(2naftylsulfany1)-methyl/-1 H-indol-1 -yij -methyl)-benzoové kyseliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,amidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), ve směsi te trahydrofuran :: methanol,/ 3,0 : 1,0), byly přidány 3,0 ekvivalenty 1N roztoku hydroxidu sodného, a vzniklá reakční směs byla míchába tak dlouho, dokud se analysou s TLG neprokázalo,, že reakce kompletně proběhla.

Poté byla reakční směs zahuštěna, zředěna s vodou, a po okyseleni s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,0, byla extrahována 3x a ethylacetátem.. Po oddělení organické a vodné fáze byly organické extrakty vysušeny se síranem hořečnatým,, zahuštěny a přečištěny chromatografií.

Byla získán© získána žádaná, v nadpise uvedená kyselina,, ve výtěžku 69,0

Příklad 27)

Příprava 4-({ 3-chlor-2-/(2-naftylsulfanyl)-methyl/-5-/(2-chi noxalinylkarbony1)-amino/-1H-indol-1-ylJ -methyl)-benzoové kyseliny

Stupeň 1 )

Příprava meziproduktu ,,amidu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci obecného postupu ve Stupni 1), Příkladu 71), byl zpracován meziprodukt ,,amin, získaný v rámci výše popsaného Příkladu 25), Stupeň 4), a příslušným chloridem kyseliny, a byl připraven žádaný meziprodukt ,_?,amid, ve výtěžku 76,0

Stupeň 2)

Příprava 4-(£ 3-chlor-2-/(2-naftylsulfanyl)-methyl/-5-/(2-chi noxalinylkarbony1)-amino/-1H-indol-1-yl| -me thyl)-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popasným výše v rámci předcházejícího Příkladu 26)_r Stupeň 2), byl hydrolyzován meziprodukt ,,amid’’, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stup ně 1), a byla získána žádaná, v nadpise uvedená kyselina, ve výtěžku 53,0 • 4 ·♦ ♦♦ 44 4 • · · 4 4 44 4 4 444 ·· · · ·444 • · 444 444 • 444 ·44 44 4444 44 444

Přikladl 28)

Příprava 4-(^3-chlor-5-/( 2,2-dimethylpropanoyl)-smino/-2-r/(2naftylsulfanyl)-methyl/-1H-indol-1-ylj -methyl)-benzoové kyseliny

Stupeň 1 )

Příprava meziproduktu ,,amidu”

Analogickým, obecným postupem,- popsaným di$le v rámci Příkladu 71), Stupeň 1), byl zpracován meziprodukt ,,amin, získaný v rámci výše popsaného Příkladu 25)„Stupeň 4), se příslušným chloridem kyseliny,, a byl získán žádaný meziprodukt ,,amid”, ve výtěžku 100,0'%,

Stupeň 2)

Příprava 4-({ 3-chlor-5-/( 2,2-dimethylpropanoyl)-emino/-2-/(2naf tyl sulf a nyl)-methy1/-1H-indol-1-ylj -methyl)-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26)_rStupeň 2),, byl hydrolyzován meziprodukt ,,amid”,, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), a byla získána žádaná,, v nadpise uvedená kyselina, ve výtěžku 79,0:%, <F7

Přiklaď. 29)

/(2-naftylsulfanyl)-methyl/-1H-indol-1-ylJ -methyl)-benzoové kyseliny

Stupeň 1 )

Příprava meziproduktu ,,emidu

Analogickým , ohěcpým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 71), Stupeň 1), byl zpracován meziprodukt ,,amin_rzískaný v rámci výše popsaného Příkladu 25), Stupeň 4), s příslušným chloridem kyseliny, a byl získán žádaný meziprodukt , ,,amid”, ve výtěžku 96,0

Stupeň) 2)

kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26),

Stupeň 2), byl hydrolyzován meziprodukt ,,amid”, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), a byla získána žádaná, v nadpise uvedená kyselina.

Příklad) 3®)

Příprava 4-( { 3-chlor-5-[/( cyklopentyloxy)-karbonyl/-aminoj2-/(2-naftylsulfenyl)-methyl/-1H-indol-1-yl| -methyl)-benzoové kyseliny

Stupeň 1 )

Příprava meziproduktu ,,amidu

Analogickým/ obecným postupem,, popsaným dále v rámci Příkladu 71),, Stupeň 1),, byl zpracováni meziprodukt ,,amin,. získaný v rámci výše popsaného Příkladu 25),.Stupeň 4), se acetanhydridem_T, a byl získán Žádaný, v nadpise uvedený mezipro dukt , „amid, ve výtěžku 92,,0

8'; t u p e ňi 2)

Příprava 4-({ 3-chlor-5-£ /( eyklopentyloxy)-karbonyl/-aminoj 2-/(2-naftylsulfanyl)-methyl/-1H-indol-1-vl^ -methyl)-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26)

Stupeň 2)„ byl hydrolyzován meziprodukt ,„amid, získaný v rámci předcházejícího, výše popssného Stupně 1), a byla získána žádaná,, v nadpise uvedená kyselina 4ο • · · ·

Příklad 31 )

Příprava 4-(£ 5-a ce tylamino)-3-chlor-2-/(2-naftylsulfanyl)-methyl/-! H-indol-1i-yi ř -methyl)-benzoové kyseliny

Stupeň 1 )

Příprava meziproduktu ,,emidu

Analogickým obecným pastupem, popsaným dále v rámci Příkladu 71), Stupeň 1), byl zpracován meziprodukt ,,amin”, získaný v rámci výše popsaného Příkladu 25), Stupeň 4), se acetanhydridem, a byl získán žádaný, v nadpise uvedený mezipro dukt „amid, ve výtěžku 77,0 %»

Stupeň 2)

Příprava 4- (j*5-race tylsmino)-3-chlor-2-/ (2-naf tylsulf anyl) -methyl/-! H-indol-1-ylJ -methyl)-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26),

Stupeň 2), byl hydrolyzován meziprodukt ,,emid, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), a byla získána žádaná, v nadpise uvedená kyselina, ve výtěžku 29,0

Př í k 1 8 di 32)

Příprava 4-(^5-£/( butylamino)-karbonyl/-aminoj -3-chlor~2/(2-naftylsulfanyl)-methyl/-1H-indol-1-ylj -me thyl)-benzoové kyseliny

S' tupeni)

Příprava meziproduktu ,, močoviny”

Tetrahydrofuránový 0,12 M roztok, připravený za použití 1,0 ekvivalentu meziproduktu ,,aminu, získaného v rámci Stupně 4), byl vychlazen na teplotu 0,0 °C, a poté, po přidání 1,10 ekvivalentu butylisokyanátu, byla vzniklá reakční směs vytemperována během noci na teplotu místnosti, a poté byla zředěna z poloviny nasyceným roztokem chloridu amonného.

Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva 3x extrahována s ethylacetátem, a poté byly spojené organické extrakty vysušeny, zahuštěny,, a zbytek byl přečištěn chromatografií.

Byl získán žádaný meziprodukt ,^močovina”, ve výtěžku 57,0 %.

Stupeň 2) fříprava 4-(^5-^/( buty lamino)-karbonyl/-amino J -3-chlor-2/(2-naftylsulfanyl)-me thyl/-1H-indol-1-y1^ -methyl)-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26),

Stupeň 2), byl hydrolyzován meziprodukt ,,močovina, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), a byla získána žádaná, v nadpise uvedená kyselina, ve výtěžku 41,0 %.

• · · β

P ř í k 1 β « 33)

Příprava 4-( l.H /( butylamino)-karbonyl/-aminoj -3-chlor>2/(2-naf ty lsulfanyl)-m,e thyl/-1 H-indol-1 -ylj -methyl)-benzoové kyseliny

S' tupen 1 )

Příprava meziproduktu ,„esteru”

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejí® čího Příkladu 32), Stupeň 1), byl zpracován meziprodukt ,,amin” s benzylisokyenátem, a byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt,, ve výtěžku 16,0%.

Stupeň 2)

Příprava 4-(£ 5—£/( butylamino)-karbonyl/-aminoJ -3-chlor-2/( 2-naftylsulfanyl)-methyl/-1H-indol-1-yl^ -me thyl)-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26),

Stupeň 2),, byl hydrolyzován meziprodukt ,,ester, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), a byla získána žádaná, v nadpise uvedená kyselina„ ve výtěžku 100,0)%· • 9

9991

P ř í k 1 a á 34)

Přípreva 4-(£ 3-chlor-5-/( morfolinkarbonyl)-amino5^í-2-/(2n8ftylsulfanyl)-methyl/-1H-indol-1-yl^ -methyl)-benzoové ky seliny

Stupem 1 )

Příprava meziproduktu ,,močoviny

Ku směsi, připravené smícháním 1,0 ekvivalentu meziproduktu ,„aminu, získaného v rámci výše popsaného Stupně 4), a předloženého do reakční baňky spolu s 1,50 ekvivalentu 4dimethylaminopyridinu, v dichlormethanu, ( 0,08 M roztok ), bylo přidáno 1,50 ekvivalentu 4-morfolink8rbonylchloridu, 8 vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc, Poté, po dalším zahřívání při teplotě 40,0 °C po dobu 4,0 hodin,, byl ku směsi přidán ethylacetát a zpoloviny nasycený roztok chloridu amonného.

Po oddělení organické a vodné fáze* byle vodná vrstva 3x extrahována s ethylacetátem, a spojené organické extrakty byly po vysušení zahuštěny, a zbytek byl přečištěn chromatografií..

Byl získán žádaný meziprodukt ,,močovina ve výtěžku 100,0)%..

Stupeň 2)

Příprava 4-(£ 3.-chlor-5-/( morfolinkarbonyl)-amino/-2-/(2jaaftylsulfanyl)-methyl/-1H-indol-1-yl^ -methyl)-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26),

Stupeň 2), byl hydrolyzován meziprodukt ,,močovina, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), a byla získána žádaná, v nadpise uvedená kyseliny,, ve výtěžku 79,0 %,

P ř í k 1 a dl 3 5)

Příprava 4-(£ 5-( benzylamino)-3-chlor-2-/(2-naftylsulf8nyl)methyl/-1H-inďol-1-ylV -methyl)-benzoové kyseliny

S t u p e ni 1 )

Příprava meziproduktu ,,močoviny”

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 ekvivalentu meziproduktu ,,aminu, získaného v rámci výše popsaného Stupně 1), v dichlormethanu, byl přidán nejprve 1,0 ekvivalent benzaldehydu, a poté 2,0 ml/ 1,0 mmol kyseliny octové, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20,0 minut.

Poté bylo ku reakční směsi přidáno 1,30 ekvivalentu triscetoxytetrahydroboritanu sodného, a reakční směs toyls míchána při teplotě místnosti přes noc. Poté, po smíchání s vodným roztpkem diethanolaminu, a s dichlormethanem, byly vodná a organická fáze odděleny, a vodná vrstva byla 3x extrahována s dichlormethanem.

Spojené organické extrakty byly vysušeny a zahuštěny, a po chromatografickém přečištění zbytku byl získán žádaný meziprodukt ,,močovina,, ve výtěžku 74,0 %.

r • ·· ·

Stupeň 2)

Příprava 4-({ 5-( benzylamino)-3-chlor-2-/(2-naftylsulfanyl)me thyl/-1H-indol-1 -yi] -methyl)-benzoové kyseliny

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 26), Stupeň 2), byl hydrolyzován meziprodukt ,^močovina”, získaný v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 1), a byla získána žádaná, v nadpise uvedená kyselina, ve výtěžku 49,0 %.

P ř i k 1 a ď 36)

Příprava 4-(£^3-chlor-2-/( 2-naftylsulfanyl)-methy1/-5-/(3-fenoxybenzyl)-amino/-1H-indol-1-ylř -methyl)-benzoové kyseliny g t u p e ň 2)

Stupem 1 )

Příprava meziproduktu ,,sekundárního aminu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 35), Stupeň .1), byl zpracován meziprodukt ,,amin·', získaný v rámci výše popsaného Příkladu 25), Stupeň 4), s příslušným aldehydem, a byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt,, ve výtěžku 38,0 %, » ·· 9 ·· ·

Příprava 4-(⁽£ 3-chlor-2-/( 2-naftylaulfanyl)-methy1/-5-/(3'•, fe j fenoxybenzyl)-amino/-1H-indol-1-ylj -methyl)-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26), Stupeň 2), byl hvdrolyzován meziprodukt ,, sekundární amin, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), a byla získána žádaná, v nadpise uvedená kyselinp, ve výtěžku 87.0 %.

P ř í k 1 a d; 37)

Příprava 4-(£ 3-chlor-5-/( cyklopentylkarbonyl)(methyl)-amino/2-/(2-naftyIsulfanyl)-me thyl/-1H-indol-1-y1^ -me thyl)-benz oové kyseliny

Stupeň 1 )

Příprava meziproduktu ,,,methy loveného amidu

Ku směsi, připravené smícháním meziproduktu ,,esteru, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 27), Stupeň 1), s N,Ndimethylformamidem, ( 0,05 M), a vychlzené na teplotu 0,0 °G, bylo přidáno 10,0 ekvivalentů hydridu sodného, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut.

Poté, po přidání 10,0 ekvivalentů methyljodidu ku výsledné reakční směsi, byla směs míchána při teplotě místnosti přes noc, a poté byle zředěna s ethylacetátem, a zpoloviny nasyceným roztokem chloridu amonného.

' Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva 3x <7?

φφφφ φ extrahována s ethylacetátem, a spojené organické extrakty byly poté, co byly vysušeny, zahuštěny,, a zbytek byl přečištěn chromatografií.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 56,0

S t u p e ň 2)

Příprava 4-(£ 3-chlor-5-/( cyklopentylkarbonyl)(methyl)-amino/2-/( 2-naftylsulfenyl)-methyl/-1H-indol-1-ylJ -methyl)-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26), Stupeň 2),, byl hydrolyzován meziprodukt ,, methylovaný amid, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), 8 byla získána žádaná,, v nadpise uvedená kyselina, ve výtěžku 57,0

Pří k 1 a d 38)

Příprava 4-(£ 5-/ acetyl-( benzyl)-amino/-3-chlor-2-/(2-naftylsulfanyl)-methyl/-1H-indol-1-yl? -methyl)-benzoové kyseliny

Stupeň 1 )

Příprava meziproduktu ,,terciárního amidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 37),

Stupeň 1), byl benzylován meziprodukt ,,amid, získaný v rámci výše popsaného Příkladu 31), Stupeň 1), a byl připraven Žádaný* v nadpise uvedený meziprodukt* ve výtěžku 90,0

Stupeň 2)

Příprava 4-({ 5-/ acetyl-( benzyl)-amino/-3-chlor-2-/(2-naftyl sulfanyl)-methyl/-1H-indol-1-yl^ -methvl)-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26), Stupeň 2),, byl hydrolyzován meziprodukt ,,. terciární amid, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), a byla získána žádaná, v nadpise uvedená kyselina,, ve výtěžku 41,0 %.

Přiklaď 59)

Příprava 4-({ 3-chlor-2-/(2-naftylsulfanyl)-methy1/-5-/( tetra hydro-3-furanylkarbony1)-amino/-1H-indol-1-ylj -methy1)-benzoové kyseliny

Stupeň T)

Příprava meziproduktu ,,esteru

Ku 1,0 ekvivalentu meziproduktu ,,indol-aminu, byla • ·· · ··· »* kyselina dimethylaminopyridinu, ( 1,20 ekvivalent; 10,0 mol%, dále 1,50 ekvivalent 1-( 3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu,. hydrochloridu,, a Ν,Ν-dimethylf ormamid,.( 0,3M), a reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku, při teplotě místnosti, po dobu 24,0 hodin, a poté byl8 nalita so zpoloviny nasyceného roztoku chloridu amonného a ethylacetátu.

Po oddělení vodné a organické fáze, byl8 vodná vrstva 3x extrahována, a spojené organické extrakty byly promyty a vodou, ,( 2x), a poté po vysušení byly zahuštěny. Zbytek byl chromatogr8fován a byle získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, t.j. meziprodukt ,,ester, ve výtěžku 55,0%.

S t u p e ň 2)

Příprava 4-(£ 3$-chlor-2-/( 2-naftylsulfenyl)-methy1/-5-/( tetrahydro-3-furanylkarbonyl)-amino/-1H-indol-1-ylJ -methyl)- benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26), Stupeň 2),_; byla připravena za použití meziproduktu ,,-esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), žádaná, v nadpise uvedená kyseliny, ve výtěžku 55,0%.

příklad 40)

Příprava 4-(£ 3-chlor-2-/( 2-n8ftylsulfányl)-methyl/-5-/(3^;“ thienylkarbonyl)-amino/-1H-indol-1-ylj-methyl)-benzoové kyseliny

J00 ···

S tupeni)

Příprava meziproduktu ,,amidu”

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 39), Stupeň 1), byl za použití meziproduktu „.aminu”, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 25), Stupeň 4), reagovaného a příslušnou kyselinou, připraven v nadpise uvedený, žádený meziprodukt „amid”, ve výtěžku 100,0%.,

Stupeň 2)

Příprava 4-(£ 3-chlor-2-/( 2-naf^,tylsulfanyl)-methyl/-5-/(3thienyIkarbonyl)-amino/-1H-ind ol-1 -yl] -methyl)- benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkledu 26), Stupeň 2), byl hydrolyzován meziprodukt ,,amid”, získaný v rám ci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 21,0%.

Příklad 41)

Příprave 4-í£ 3-chlor-2-/( 2-naftylsulfanyl)-methy1/-5-/(1 8damantylkarbonyl)-amino/-1H-indol-1-yl^- methyl)-benzoové kyseliny • · • · ·· » · · * • · · « · ·«·· · • · ··· * « » ···· ··· ·· *.·* ·. ...

S5 t u ρ β Β 1 )

Příprava meziproduktu ,,amidu”

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 39), Stupen 1), byl zs použití meziproduktu ,,aminu”, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 25), Stupeň 4), reagovaného s příslušnou kyselinou, připraven v nadpise uvedený, žádaný meziprodukt ,,amid”, ve výtěžku 100,0%»

Stupeň 2)

Příprava 4-(£ 3-chlor-2-/( 2-n8ftylsulf8nyl)-methyl/-5~/(1adamentylkerbonyl)-amino/-1H-indol-1-yl^ -methyl)-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26), Stupeň 2), byl hydrolyzován meziprodukt ,,amid”, získaný v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 1), a byla získána žádaná, v nadpise uvedená kyselina, ve výtěžku 35,0%.

Příklad 42)

Příprava 3-/({¹-( 4-karboxybenzyl)-3-chlor-2-/( 2-neftylsulfa nyl)-methyl/-1H-indol-5-yl^ -amino)-karbonyl/- benzoové kyseliny • ·· ♦ · · · · ···· ··· 99 9 99 9 fr··

Stupe* 1)

Příprava meziproduktu ,,amidu”

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 39), Stupeň 1), byl za použití meziproduktu ,,aminu**, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 26), Stupeň 4), reagovaného a příslušnou kyselinou, připraven v nadpise uvedený, žádaný meziprodukt ,,amid”, ve výtěžku 100,0%.

S t u p e ň 2)

Příprava 3-/({ 1-( 4-karboxybenzyl)-3-chlor-2-/( 2-naftylsulfanyl)-methyl/-lH-indol-5-yl^ -amino)-karbonyl/-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přikladu 26), Stupeň 2), byl hydrolyzován meziprodukt ,,amid**, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), a byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 20,0%.

Pří kleč 43)

Příprava 4-(^3-chlor-2-/( 2-naftylsulfanyl)-methyl/-5-/(3-fenylpropanoyl)-amino/-1H-ind ol-1 -yit -methyl)-benzoové kyseliny

Stupeň 1)

4444

4 4

484

Příprava meziproduktu ,,amidu”

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 39), Stupeň 1), byl za použití mezeiproduktu ,,aminu”, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 25), Stupeň 4), reagovaného a příslušnou kyselinou, připraven žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt ,,.amid^M, ve výtěžku 100,0¾%.

Stupeň 2)

Příprava 4-(£ 3-chlor-2-/(?-/( 2-naftyIsulfanyl)-methy1/-5/(3-fenylpropaaoy1)-8mino/-1H-indol-1- yi} -me thyl)-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26), Stupeň 2), byl hydrolyzován meziprodukt ,,amid*', získaný v rám ci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), a byls získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 32,0 %.

Příklad 44)

Příprava 4-(£ 5-amino-3-ehlor-2-/l 2-naf tylsulf8nyl)-me thyl/· 1H-indol-1-y1? -methyl)-benzoové kyseliny

Stupeň 1)

Síty ···· ·

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 26),

Stupeň 2), byl hydrolyzován meziprodukt ,,.amin”, získaný v rámci výše popsaného Stupně 4), 8 byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 79,0

Příklad 45)

Příprava N-£ 3-chlor-1-( 4-£/( methylsuliOnyl)-amino/-k8rbonvl^benzyl)-2-/(' 2-naftylsulfanyl)-methyl/-1H-indol-5-yl^ -cyklopentankarboxamidu

Stupeň 1)

Příprava v nadpise uvedené, žádané sloučeniny

Směs, připravená smícháním sloučeniny, získané v rámci Příkladu 26),_; popsaného výše, <ál|O ekvivalent), dále N-ethylN- ( 3-dimethylaminopropyl)-karbodiimidu.hydrochloridu,(EDCI), (1,50 ekvivalent), a 4-dimethylaminopyridinu,( 1,0 ekvivalent), a methansulfonamidu,( 1,0 ekvivalent), v reakční baňce, v atmosféře dusíku, s Ν,Ν-dimethyIformamidem, ( 0,08 M), byla míchána při teplotě místnosti přes noc, a poté byla zpracována přidáním zpoloviny nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a ethylacetátu.

Po oddělení vodné a organic&é fáze byla vodná vrstva 3x extrahována, a spojené organické extrakty byly 2x promyty s vodou, a po vysušení byly zahuštěny.

Zbytek byl zpracován chromatografíí,. a byla získána žádaná, v nadpise uvedené sloučenina, ve výtěžku 27,:0.%.

• ·

nfaftylaulfanyl)-methyl/-1-/4-(£(4J -karbonyl)-benzyl/-1H-indol-5 -yi}

4444

Příklad 46)

Příprava 3-chlor-2-/(2ni trofeny1)-sulfonyl/-amino cyklopentankarboxamidu

S? tupen 1)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 45), Stupeň 1), byl po přidání příslušného sulfonamidu, ku kyselině 4-( 3-chlor-5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/ 2-/( 2-naftyIsulfonyl)-methyl/-1H-indol-1-yl_c -methyl)-benzoové připravené v rámci výše popsaného Příkladu 26), získán v nadpise uvedený, žádaný acylsulfonamíd, ve výtěžku 43,0%.

Příklad 47)

Příprava 3-chlor-1-/44· ( £/(2-me thylf enyl )-sulf ony l/-aminoj karbonyl)-benzy1/-2-/(2-naftyIsulfanyl)-methyl/-1H-indol-5-yl } cyklopentankarboxamidu

Stupeň 1)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 45), Stupeň 1), byl po přidání příslušného sulfonamidu, ku kyselině

4-(^ 3-chlor-5-/( cyklopentylkarbony1)-amino/-2-/(2-naftylsulfony1)-methyiZ^tfi-índol-1-yl?-me thyl)-benzoové, připravené v /ÍOG rámci výše popsaného Příkladu 26), získán v nadpise uvedený, žádaný acylsulfonamid, ve výtěžku 40,0 %·

P ř í k 1 a d 48) i

Příprava N<-/3-ehlor-2-/( 2-naftylsulfanyl)-methy1/-1-( 4£/( fenylsulfonyl)-amino/-k8rbonylj -benzyl)-1H-indol-5-yl/ cyklopentankarboxamidu

S t u p e ň 1)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 45), Stupeň 1), byl po přidání příslušného sulfonamidu ku kyselina 4-(S3-chlor-5-/(-cyklopentylkarbonyl)-amino/-2-/(2-naftylsulfo nylT-methyl/-1H-indol-1-yl? -methyl)-benzoové, připravené v rámci výše popsaného Příkladu 26), získán v nadpise uvedený, bádaný acylsulfonamid, ve výtěžku 40,0 %♦

Příklad 49)

Příprava N-£ 3-chlor-2-/(2-naftylsulfanyl)-methy1/-1-/4(£/( trifluormethyl)-sulfonyl/-8minoj -karbonyl)-benzyl/ 1H-iňdol-5-ylr -cyklopentankarboxamidu

ΦΦ φ • φ ·· • · » φ • φ φφφ» φ*· φφ φ · φ • · • · • · φφφφ

Φ· φ φ φφφ • φ φ • φ φ ·· φφφ

Stupeň 1)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 45), Stupeň 1), byl po přidání příslušného aulfonamidu ku kyselině 4-0 3-chlor-5-/( cyklopentyIkarbonyl)-amino/-2-/(2-naftylsulfonyl)-methyl/-1H-indol-1-yl> -methyl)-benzoové, připravené v rámci výše popsaného Příkladu 26), získán v nadpise uvedený, žádaný acylsulfonamid, ve výtěžku 67,0

Příklad 50)

Příprava 4-/5-/( cyklopentyIkarbonyl)-amino/-2-/( 2-nsftyloxy)methy1/-3-( 1-pyrrolidinylk8rbonyl)-1H-indol-1-yl/-butanové Kyseliny

Stupen 1)

Příprava meziproduktu ,,.surové kyseliny **

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním ethyl-5-nitroindol2-karboxylátu_r ( 1,0 ekvivalent), ve 0,21 M roztoku směsi tetrahydrofuran : methanol : voda, ( 3,0 : .1,0 : 1,0 ), byl přidán hydroxyd lithný. hydrát, ( 1,38 ekvivalent) , a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,O°C, přes noc.

Poté, po okyselení reakční směsi s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1,0, byla směs extrahována s ethylacetátem. Po následném zpracování extraktu s vodou, solankou, a po vysušení, 8 zahuštění, byl získán Žádaný, v nadpise uvedený surový meziprodukt, ve výtěžku 99,0 %.

jot • 44 • ·

4444

444

4 · ·· ····

9 • · ·· • · · • · · • 4 444 • ·

Stupeň 2)

Příprava meziproduktu ,,surového indolalkoholu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,surové kyseliny”, získené v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), (1,0 ekvivalent ), v tetrahydrofuranu, ( 0,14 M), byl přidán karbonyldiimidazol,/ 1,0 ekvivalent), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C, po dobu 1,50 hodiny. Poté, po ochlazení reakční směs na teplotu 0,0 ®C, byl přidán v několika částech tetrahydroboritan sodný,( 2,86 ekvivalent), a poté, po následujícím přidání ethanolu,( 0,71 M), byla směs míchána při teplotě 25,O°O přes noc.

Poté byla reakční směs okyselena s 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2,0, a následně byla extrahována s ethylacetátem. Po zpracování extraktu s vodou a sé solankou, a po vysušení a zahuštění, byl získán žádaný, v nadpise uvedený surový meziprodukt,, ve výtěžku 95,0 %,

Stupeň 3)

Příprava meziproduktu ,,chráněného indolu”

Do reakční baňky, vysušené v sušárně, byl přidán meziprodukt ,,surový indolalkohol”, ( 1,0 ekvivalent), získaný v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 2), a poté bezvodý N,řídíme thy lf ormamid, ( 0,135 M). Ku vzniklé směsi byl poté přidán imidazol, ( 1,30 ekvivalent), a terč.-butyIdimethylsilylchlorid ( TBSC), ( 1,20 ekvivalent), a tato reakční směs byla míchána při teplotě 25,0°C, po dobu 1,0 hodiny.

Po zpracování se směsí ethylacetát/voda, a následném přečištění, byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 70,0 %.

Stupeň 4)

Přípravě meziproduktu ,,alkyloveného indolu”

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meiproduktu ,,chráněného inflolu ,(1,0 ekvivalent), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3), v bezvodém N, N-dime thy 1formamidu,, ( 0,13 M), s umístěném v reakční baňce, vysušené v sušárně, byl přidán hydrid sodný,( 60%ní disperze v minerálním oleji), ( 1,20 ekvivalent), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C po dobu 1,0 hodiny·

Poté byto ku reakční směsi přidán ethyl-4-brombutyrát,( 1,20 ekvivalent), a jodid draselný, ( 1,20 ekvivalent), a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 60,0 °G po dobu 2,0 hodin.

Po zpracování se směsí ethylacetát/voda, a chromát©grafickém přečištění, byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 93,0 %. <

Stupeň 5)

Příprava meziproduktu ,, indolalkoholu”

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,alkylovaného indolu”, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 4), ( 1,0 ekvivalent), v terahydrofuranu,( 0,05 M), byl přidán po kapkách, při teplotě 25,0 °C, tetrabutylamoniumfluorid( TBAF), ( 1M, tetrahydrofuran, 1,10 ekvivalent), a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.

Po zpracování se směsí ethylacetát/voda, 8 následném přečištění chromatografií, byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve kvantitativním výtěžku.

• ·

33ο

S t u ρ e ň 6)

Příprava meziproduktu ,,derivátu chloraldehydu”

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,indolalkoholu, ( 1,0 ekvivalent), získenému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5), v bezvodém N,N-dimethylformamidu, (0,16 M), byl přidán po kapkách, při teplotě 0,0 °C, oxychlorid fosforečný, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 80,0 °Gl přes noc, ( POCl^ = 10,0 ekvivalent ).

Po zpracování se směsí ethylacetát/voda, a oddělení vodné a organické fáze, byla organická vrstva promyta s 1N roztokem hydroxidu sodného, a se solankou, a po následném zahuštění, a přečištěni zbytku chromatografií, byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 64,0 %,

Stupen 7)

Příprava meziproduktu ,,derivátu naftyloxyindolu

Směs, připravená smícháním meziproduktu ,, derivátu chloraldehydu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6), ( 1,0 ekvivalent), dále uhličitanu draselného,( 2,40 ekvivalent; 325,0 mesh ), 2-naftolu,( 1,20 ekvivalent), a jodidu draselného,( ι,20 ekvivalent), v oezvodém scetonitrilu, ( 0,2 Μ), , byla zahřívána při teplotě 70,0 °C po dobu 1,50 hodiny.

Po zpracování se směsí ethylacetát/voda, a následném chromé tografickém přečištění, byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 65,0 %.

• · tttttt • · · tt · • · · · · ·· ···· ··

Stupeň 8)

Příprava meziproduktu ,, derivátu aminoindolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu „derivátu naftyloxyindolu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 7), ( 1,0 ekvivalent), v bezvodém tetrahydrofuranu, ( 0,023 M), byl přidán v atmosféře, dusíku katalyzátor 5%ní platina na aktivním uhlí,( 40,0ti hmotnostní procenta), a vzniklá reakční směs byla hydrogenována v kulaté reakční baňce s vpdíkem po dobu 2,50 hodiny.

Poté byla reakční směs zfiltrována přes oxid křemičitý, a po zahuštění byl získýn žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve formě surového produktu, ve výtěžku 96,0

Stupeň 9)

Příprava meziproduktu ,, indolu”

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu „derivátu aminoindolu”, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 8), ( 1,0 ekvivalent), v bezvodém dichlormethanu, (0,07 M), byl .přidán po kapkách, a, při teplotě 0,0 °C, triethylamin, ( 1,40 ekvivalent), a cyklopentankarbonylchlorid, ( 1,20 ekvivalent), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C, po dobu 0,50 hodiny.

Poté byla reakční směs smíchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a byla míchána přes noc. Po oddělení vodné a organické fáze, byla organická vrstva promyta se solahkou, a vysušena. Po následné překrystslizaci zbytku z 30%ní směsi ethylacetát/hexan, byl získán v nadpise uvedený, žádaný meziprodukt, ve výtěžku 66,0

Stupeň 10)

Příprava meziproduktu ,,kyseliny

Do reakční baňky byl navážen 1,0 ekvivalent meziproduktu ,,indolu”, získaného v rámci předcházejícího,,výše popsaného Stupně 9), spolu s dihydrogenfosforečňenem sodným,( 12,0 ekvivalent), t-butylalkoholem, ( 0,13 M ), vodou, ( 0,13 M), 2-methyl-2-butenem, (46,0 ekvivalent), a ku vzniklé reakční směsi byl přidán při teplotě 25,0 °C chlorit sodný,( 12,0 ekvivalent).

Poté, co byla vzniklá reakční směs zahřívána při teplotě 65,0 °G přes noc, byla zpracována se směsí ethylacetát/voda, a po následující triturací se směsí dichlormethan : hexan, ( 4,0 : 6,0), při teplotě 0,0 °C, během 1,0 hodiny, byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 63,0 %,

Stupeň 11)

Příprava meziproduktu ,, amidu”

Do reakční baňky, do které byl navážen 1,0 ekvivalent mezirpoduktu ,,kyseliny”, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 10), byl přidán 1-( 3-dimethyleminopropyl)3-ethylkabodiimidvhydrochlorid,( EDCI), (3.ekvivalent ), dále 1,20 ekvivalent 4-dimethylaminopyridinu,( DMAP), dále pyrrolidin. ( 1,20 ekvivalent), a následně bezvodý tetrahydrofursn, ( 0,018 M), a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin..

Po následném zpracování se směsí ethylacetát/voda, byla organická a vodná fáze oddělena, a organická vrstva byla promyta postupně s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po následném překrystalizování zbytku ze směsi ethylecetát/ hexan, ( 3,0 : 7,0 ), byl získán žádaný, v nadpise uvedený me· ziprodukt, ve výtěžku 89,0 • · · · · φ · · • φ · · φ «·«· φ • φ φφφ · · · • ΦΦΦ φφφ φφ φφφφ φφ ΦΦ·

Stupeň 12) příprava 4-/5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-2-/( 2-naftyloxy) me thy1/-3-( 1-pyrrolidininylkarbonyl)-1H-indol-1-yl/-butanové kyseliny

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním meziproduktu ,,amidu” získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 11), ( 1,0 ekvivalent), ve směsi tetrahydrofuran : methanol : voda, ( 3,0 : 1,0 : 1,0), ( 0,025 M ), byl přidán hydroxid lithný.hy drát, ( 1,20 ekvivalent), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C , přes noc.

Po zpracování směsi s ethylacetátem a s vodou, a následné překrystalizaci ze směsi dichlormethan : hexan, ( 1,0 : 1,0 ), byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 98,0

Příklad 51)

Příprava 4-{í?~/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-3-( morfolinkarbo nyl)-2-/(2-naftyloxy)-methyl/-1H-indol-1-ylj-butanové kyseliny

Š t u p e ň 1 )

44 4 ·

Příprava meziproduktu ,, morfolinamidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 50), Stupeň 11), byl za použití morfolinu, získán p® překrystalizování, žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 87,0 %»

S t u ρ β i 2)

Příprava 4-^5-/( cyklopentylkarbonyl)-amin©/-3-( m©rf©linkarbony1)-2-/(2-naftyloxy)-methyl/-1H-indol-1-ylj-butanové kyšeliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 50ú, Stupeň 12), byla za použití meziproduktu ,,morfolinamidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), získána po překrystalizaci žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 96,0 %.

Příklad 52)

Přípravé N-/2-/(2-naftyloxy)-methy1/-1-(4-oxo-4-{/( trifluormethyl ) -sulfony l/-aminoj -butyl)-3-( 1-pyrrolidinylkarbonyl)1H-indol-5-yl/-cyklopentankarboxamidu

Ku kyselině 4-/5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-2-/(2neftyloxy)-me thyl/-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-1H-indol-1-y1/butanové, získané v rámci výše popsaného Příkladu 50( 1,0 ekvivalent), nevážené do reakční baňky, byl přidán 1-(3-dimeMf

thylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid.hydrochlorid,( EDCI),(3 ekvivalent), dále 4-dimethylaminopyridin, ( 1,20 ekvivalent), a trifluormethansulfonamid, ( 1,20 ekvivalent), a následně bezvodý tetrahydrofuran, ( 0,04 M), a vzniklá reakční směs byle míchána při teplotě 25,0 °C, přes noe.

Po zpracování se směsí ethylečetát/ voda, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva postupně promyta s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roz tokem hydrofeenuhličitenu sodného, a se solankou. Po trituraci surového produktu se směsí dichlormethan : hexan, ( 1,0 : 2,0) během 1,0 hodiny, pří teplotě 0,0 0°C, byls získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 96,0 %.

Příklad 53)

Příprava N-/3-( morfolink8rbonyl)-2-/(2-naftyloxy)-methyl/-1' ( 4-ΘΧΟ-4-£/( trifluor-methyl)-sulfonyl/-aminoj -butyl)-1Sind©l-5-yl/-cyklopentankarboxai£Ídu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházející ho Příkladu 52), Stupeň 1), a za použití příslušné kyseliny, z Příkladu 51), ( Stupeň 4), Schéma 4), byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 96,0 %.

Příklad 53A)

Příprava 4-^5-/( cyklopentylkerbonyl)-amino/-3-formyl-2-/(2naftylexy)-methy1/-1H-indol-t-ylj -butanové kyseliny

Stupeň 1)

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,indolu, zlákaného v rámci výše popsaného Příkladu 50ú, Stupeň 9), ( 1,0 ekvivalent), ve směsi tetrahydrofuran : methanol : voda, ( 3,0 : 1,0 : 1,0J 0,025 M ), byl přidán hydroxid lithný.hydrát, ( 1,20 ekvivalent), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C, po dobu 4,0 hodin.

Po zpracování se směsí ethylacetát/ 1N roztok kyseliny chlorovodíkové,a;pó,g&sledné trituraci se směsí dichlormethan/ hexan, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 74,0 %.

Příklad 53B)

Příprava N-/3-formy1-2-/(2-naftyloxy)-methyl/-1-(4-oxo-4£/( trifluormethyl)-sulfonyl/-amino^ -butyl)-1H-indol-5-yl/Cyklopentankarboxamidu

Stupeň 1)

Ku kyselině 4-£ 5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-3-formy12-/( 2-naftyloxy)-methyl/-1H-indol- ’-ylj - butanové, získané v rámci výše popsaného, předcházejícího Příkladu 53A), Stupeň 1), navážené do reakční baňky, ( .1,0 Ekvivalent), byl přidán 1 — 0— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid.hydrochlorid,( EDCI), ( 1,35 ekvivalent), dále 4-dimethylaminopyridin,( DMAP), (1,10 ekvivalent), a trifluormethansulfonamid,( 1,05 ekvivalent), a bezvodý tetrahydrofuran, ( 0,026 Μ), 8 vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C po dobu 3,° hodin.

Poté byls reakční směs zpracována se směsí ethylacetát/ • · voda, © po oddělení organické a vodné fáze byle organická vrstva promyta postupně s 0,05 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po chromatografickém přečištění byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučěnina, ve výtěžku 94,0 %.

Příklad 54)

Příprava 5-/( eyklopentylkarbonyl)-amino/-2-/( 2-naftyloxy)methy1/-1-( 4-oxo-4-£ /( trifluormethyl)-sulfonyl/-aminoj-butyl)1H-indol-3-karboxylové kyseliny

Stupeň 1 )

Produkt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 53B),Stupeň 1), t.j. N-/3-formy1-2-/(2-naftyloxy)-methyl/-1-( 4-ΟΧΟ-4-. /( trifluormethyl)-sulfonyl/-amino - -butyl)1H-indol-5-yl/-cykIopentankarboxamid,( 1,0 ekvivalent)’, byl navážen do reakční baňky, spolu a dihydrogenfosforečňanem sodným, ( 12,0 ekvivalent), t-butylalkoholem, ( 0,12 M), s vodou, ( 0,12 M), a 2-methyl-2-butenem, ( 50,0 ekvivalent), a ku vzniklé reakční směsi byl přidán při teplotě 25,0 °C, chlorit sodný, ( 11,80 ekvivalent).

Po zpracování se směsí ethylacetát/voda, a následném chromatografickém přečištění, a trituraci se směsí dichlormethan : hexan, ( 1,0 : 1,0 ), byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 57,0 %.

i

Ρ ř ί k X a d 55)

Příprava 3-((4-/5-/( cyklopentyIkarbonyl)-amino/-2-/(2-nafty1oxy )-me thy1/-3-(1-pyrrolidinyIkarbonyl)-1H-ind ol-1-yl/-but8noyl| amino)-benzoové kyseliny

Stupeň 1)

Příprava meziproduktu ,,esteru

Ku sloučenině, získané v rámci výše popsaného Příkledu 50), t.j. kyselina 4-/5-/( cykloýentylkarbonyl)-amino/-2-/( 2-naftvloxy )-methy1/-3-(1-pyrrolidinyIkarbonyl)-1H-indol-1-yl/-butanová, ňavážené do reakční baňky( 1,0 ekvivalent), byl přidán N-ethylNÍ( 3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid.jydroehlorid,( EDCI), ( 3,0 ekvivalent ), dále 4-dimethylaminopyridin,( DMAP), ( 1,20 ekvivalent), a methyl-3-aminobenzoát,( 1,20 ekvivalent ), a následně bezvodý tetrahydrofuran, ( 0,04 M), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C, po dobu 2,0 dnů.

Po zpracováni se směsí ethylacetát/voda, a po oddělení organické a vodné ráze, byla organická vrstva promyte s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, poté s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou. Po překrystalizování zbytku ze směsi ethylacetát/hexen, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 88,0

Stupeň 2)

Příprava 3-(^4-/5-/( cyklopentylk8rbonyl)-amino/-2-/( 2-nafty1oxy )-methy1/-3- (1 -pyrrolidiny lkarbony 1 )-1 H-indol-1 -yl/-butanoyíj amino)- benzoové kyseliny

4·· · · · · · »·» • ··»· · · · · * ♦ · ··· · · · ···· ··· 9· ···· ·· *··

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), ( 1,0 ekvivalent), ve směsi tetrahydrofuran : methanol : voda, ( 3,0 : 1,0 : 1,0), byl přidán hydroxid lithný.hydrát, ( 1,20 ekvivalent), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C přes noc. Poté byl ku reakční směsi přidán dslší hydroxid lithný.hydrát, ( 1,20 ekvivalent ), a směs byla míchána po dobu 2,0 hodin.

Po zpracování se směsí etnýlácetát x 1®r -roztok kyseliny'/), chlorovodíkové, a následnou triturací se směsí dichlormethan/ hexan, ( í',0 : 1,0), při teplotě 0,0 °G., během 1,0 hodiny, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, ve výtěžku 92,0 %.

Příklad 56)

Příprava 2-/(4-^5-/( cyk±opentylkerbonyl)-amino/-3-( morfolin· karbonyl)-2-/( 2-maftyloxy)-methyl/-1 H-indol-1 -yl?-butanoyl)amino/-benzoové kyseliny

Stupeň 1) (Příprava meziproduktu ,,morfolinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 55), Stupeň 1), a za použití produktu, získaného v rámci výšě popsaného Příkladu 51), ( viz Schéma 4 synthesy), byl po chromátografickém přečištění získán žádaný meziprodukt, ve výtěžku 85,0 %» q $ t u p e ň 2)

Příprava 2-/( 4-^5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-3- ( morf olinkarbony1)-2-/( 2-naftyloxy)-methyl/-1H-indol-1-y1^ -butanoy1)amino/-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 55). Stupeň 2), byla za použití příslušného meziproduktu ,„morfolinu”, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve výtěžku 91,0 %.

Příklad 57)

Příprava N-/2-/C 2-naftyloxy)-methyl/-1-£ 4-oxo-4-/3-í£ /( tri fluormethyl)-sulfonyl/-aminoj -karbonyl)-anilin/-butylJ -3-0pyrrolidinylkarbonyl)-1H-indol-5-yl/- cyklopentankarboxamidu

S t u p e ň 1)

Ku sloučenině, získané v rámci výše popsaného Příkladu 55), ( 1,0 ekvivalent ), navážené do reakční baňky, byl přidán Ne thyl-N-( 3-dime thylaminopropyl)-karbodiimíd.hydrochlorid, ( EDCI), ( 3,0 ekvivalent ),, dále 4-dimethylaminopyridin,(DMAP), ( 1,2 ekvivalent ),_; a trifluormethansulfonemid, ( 1,2 ekvivalent), a bezvodý tetrahydrofu an , ( 0,04 M )..

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě u25',·>·fcj. přes noc, a poté byla zpracována se směsí ethylacetát/voda.

4 4 · ·· «4 4 ···· 4 4*4 44 44

4 444 44 4

4444 444 44 4444 44 444

Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vratve promyta postupně a 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po následné trituraci se směsí dichlormethan : hexan, ( 8,0 : 2,0), byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 84,0-%.

Příklad 58)

Příprava N-( 3-( morfolihkerbony1)-2-/( 2-naftyloxy)-methyl/1«.£4-_OXo-4-/3-({ /( trifluormethyl)-sulfonyl/-aminoj -karbonyl) anilin/-butyly - 1H-indol-5-yl)- cyklopentankarboxamidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 57), Stupeň 1), byla za použití kyseliny 3-/(4^5-/( cyklopentylkarbonyl)-amino/-3-( morfolinkarbonyl)-2-/(2naftyloxy)-methyl/-1H-indol-1-yl^ -butanoyl)-amino/-benzoové, získané v rámci výše popsaného Příkladu 56), připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 84,0

Příklad 59)

Příprava 2-(4-^/5-( benzyloxy)-3-( 1-neftoyl)-iH-indol-1-yl/~ me thy iijf enyl)- octové kyseliny

Stupeň 1)

Jit

I··· »··

Příprava meziproduktu ,, ke tonu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním methylmagňesiumbromidu v butyletheru,( 1MJ 1,20 ekvivalent ), vychlazenému v ledem chlazené lázni, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním benzyloxyindolu, ( 1,0 ekvivalent), v dichlormethanu, ( 0,5 M), a vzniklá reakční směs byla vy temperována na teplotu 25,0 °G..

Poté, co byl ku reakční směsi přidán roztok, připravený rozpuštěním 1-naftoylchloridu ( 1,0 ekvivalent), v dichlormetheriu, ( 1,0 M ), byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.

Po následném smíchání směsi s vodným roztokem chloridu amonného, byla směs extrahována s chloroformem, a byl získán surový meziprodukt ,,keton,, který byl přečištěn překrystalizací ze směsi chloroform : methanol, a byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 53,0

Stupeň 2)

Příprava 2-( 4-£ /5-( benzyloxy)-3-( 1-naftoyl)-1H-indol-1-yl/methylj-fěnyl)-octové kyseliny

Ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,ketonu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), ( 1,0 ekvivalent), v N,N-dimethylformamidu, ( 0,2M), byl přidán hydrid dodný, ( 60%ní produkt v minerálním oleji),, ( 2,50 ekvivalent 5, a po uplynutí 15,0 minut ještě roztok, připravený rozpuštěním 4-bromfenyloctové kyseliny ( 1,10 ekvivalent ), v Ν,Ν-dimethylformamidu, (0,4 M), a výsledná reakční směs směs byla míchána při teplotě 25,0 přes noc.

; Poté byla reakční směs smíchána s 1N roztokem kyseliny * ·· ·· ·· • 4 · 4 4444 444 · 444 444

4444 444 44 «444 44 444 chlorovodíkové, a extrahována a ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze byly organické extrakty vysušeny a zahuštěny.

Po chromátogrefickém přečištění a překrystelizování zbytku ze směsi hexan : ethylacetát, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 68,0 %.

Příklad 60)

Příprava 2-( 4- £/5-( benzyloxy)-3-(2-naftaoyl)-1H-indol-1-yl/methylí -fenyl)-octové kyseliny

Stupeň 1)

Příprava meziproduktu ,,ketonu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 59), Stupeň 1), byl za použití příslušného acylchloridu, a po překrystelizování ze směsi hexan : chloroform, připraven žádaný meziprodukt ,,keton, ve výtěžku 42,0 %.

Stupeň 2)

Příprava 2-( 4- /5-( benzyloxy)-3-( 2-naftoyl)-1H-indol-1-yl/ methyl! -fenyl)-octové kyseliny

9 99 9 99·

9 9 9 · 9 9 9 9 9

9 999 999

9999 999 99 9999 9· 999

Analogickým postupem,; popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 59), Stupeň 2),, byla po chromátografickém přečištění, a překrystalizování ze směsi aceton : pentan, získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, ve výtěžku 35,0 %.

Příklad 61)

Příprava 2-/ 4-(^5-( benzyloxy)-3-/3,5-;bis-( trifluormethyl)benzoyl/-1H-indol-1- yii -methyl)-fenyl/-octové kyseliny

Stupeň 1 )

Příprava meziproduktu ,,ketonu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 59), Stupeň 1), byl za použití příslušného acylchloriduj a po překrystalizování ze směsi hexan : dichlormethan : ethylacetát, připraven žádaný meziprodukt ,,keton, ve výtěžku 30,0

Stupeň 2)

Příprava 2-/ 4-(^5-( benzyloxy)-3-/3,5-bis-( trifluomethyl)benzoyl/-1H-indol-l-ylJ - methyl)-fenyl/- octové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 59), Stupeň 2), byla po chromatografickém přečištěni, a překrysta99 · ·· · « *· « ♦ ·· ···« · · · fis· • · · · · · · · ···· 999 ·· ···· Μ 4·4 lizování ze směsi chloroform : methanol, získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 73,0 %.

Příklad 62)

Příprava 4-(£ 3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/( 2-nsftylsulfanyl)methyl/-1H-indol-1-yl( -methyl/-benzoové kyseliny

Stupeň 1 )

Příprava meziproduktu ,,surového alkoholu”

V atmosféře dusíku, a při teplotě 0,0 ⁹C, byl reagován výchozí materiál, t.j. ethyl-5-benzyloxyindol-2-karboxylát, ( viz Schéma £l); Stupeň 1), se tetrahydrohlinit8nem lithným, ( 1,30 ekvivalent ), v tetrahydrofuranu, ( 0,27 M), po dobu 1,0 hodiny.~ .....

Po zpracování s hydroxidem sodným, a s vodou, a následném zahuštění, byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 100,0 %.

Stupeň 2)

Příprava meziproduktu ,,silyletheru”

Roztok, připravený rozpuštěním meziproduktu ,,surového alkoholuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného • · φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφφ

426

Stupně 1), v Ν,Ν-dimethylformamidu, ( 0,38 Μ), byl reagován při teplotě 25,0 Sc, se t-butyldimethylsilylchloridem, (1,16 ekvivalent), a imidazolem, ( 1,26 ekvivalent), po dobu 1,0 hodiny. Po následném dalším zpracováni a chromatografickém přečištění byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt v čis té formě, a ve výtěžku 93,0 %,

S t u p e ň 3)

Příprava meziproduktu ,,N-BOC-silyletheru

Roztok, připravený rozpuštěním meziproduktu ,,silyletheru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), ve dichlormethanu, ( 0,26 M), byl smíchán postupně se BOC-enhydridem = di-terc.-butylpyrokarbonát, (1,24 ekvivalent ), triethylaminem, ( 1,53 ekvivalent), a 4-dimethylaminopyridinem, ( 0,21 ekvivalent), při teplotě 25,0 °C, a reakční směs byla udržována při uvedené teplotě po dobu 3,0 dnů.

Po následném zpracování, a chromatografickém přečištění byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, v čisté formě, s ve výtěžku 99,0 %,

Stupeň 4)

Příprave meziproduktu ,,alkoholu

Meziprodukt ,,N-BOC-silylether, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3), byl reagován při teplotě ,25,0 °C, se směsí kyselina octová : voda : te trahy drofura.ít,

0« Φ φφφφ φφ Φ

Φ ΦΦ* « ΦΦ Φ V ΦΦΦ ·· φ · φφφφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφφ φφ* φφφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφφ

42/ϊ ( 3,0 :: 1,0 : 1,0), ( 0,04 Μ), po dobu 1,0 dne.

Po následném zpracování, a chromátografickém přečištění, byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, v čisté formě, a ve výtěžku 100,0 %.

Stupeň 5)

Příprava meziproduktu ,,B0C-thioetheru

Roztok, připravený rozpuštěním meziproduktu ,,alkoholu”, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného iStupně 4), v dichlormethanu, ( 0,2 M), byl v 8tmosfeře dusíku,, a při teplotě minus 40,0 °GL, reagován po dobu 1,0 hodiny se triethylaminem, ( 1,33 ekvivalent ), b mesylchloridem, ( 1,23 ekvivalent).

a

Do zvláštní vysušené reakční baňky byl navážen n8ftelen2-thiol, ( 1,31 ekvivalent), a po přidání tetrahydrofuranu, ( 1,0 M), bal přidán 1® roztok lithium-hexamethyldisilazidu, v tetrahydrofuranu, ( 1,0 ekvivalent), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C, po dobu 30,0 minut. Τ'·; Beakční směa^,,, ve formě roztoku, byla poté přidána po kapkách, při teplotě minus 40,0 °Q,, během 30,0 minut, ku roztoku mesylátu, připraveného v rámci výše popsané operace.

Poté, po vytemperování reakční směsi na teplotu 25,0 °C, byla směs míchána po dobu 4,50 hodiny. Ρ_Λ následném zpracování, a chromátografickém přečištění, byl získán žádaný meziprodukt ,,B0C-thioether^M.

Stupeň 6)

• w « ·	• ··	·« « ♦	·· • . ·	·· « ·	• • ·
•	e	• ·	•	• ·	•
····	• · ·	··	• · · ·	··	···

Příprava meziproduktu ,,volného*’ indol-thioetheru

Přečištěný meziprodukt ,,BOC-thioether, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5), byl zahříván v atmosféře dusíku, při teplptě 160,0 - 170,0 °C, po dobu 1,25 hodiny. Po následné překrystalizaci z ethylacetátu a hexanu, byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt,, ve výtěžku 64,0

Stupeň 7)

Příprava meziproduktu ,.,ketonu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,volného indol-thioetheru, ( 1,0 ekvivalent), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6), v dichlormethsnu,(0,125 M), a vychlazeného v ledem chlazené lázni,, byl přidán 1M roztok methylmagnesiumbromidu, (1,20 ekvivalent ), v butyletheru, a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut. ,

Poté, po vytemperování reakční směsi na teplotu 25,0 °G, byl ku směsi přidán po kapkách benzoylchlorid, a tato reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin, a poté byla míchána při teplotě 25,0 °0, přes noc.

Po smíchání s chloridem amonným, byla směs extrahována s dichlormethanem. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty promyty se solankou, a zahuštěny.

Po následném chromátogrs ickém přečištění zbytku byl získán žádaný meziprodukt ,,keton, ve výtěžku 55,0 %.

• 4 • fr * fr · ·· • fr · • · >· • · ···· ·«· • fr «··· • · · • fr frfrfr

Stupeň 8)

Příprava meziproduktu označeného jako ,,čistý materiál

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,ketonu”, ( 1,0 ekvivalent), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 7), ve vysušeném Ν,Ν-dimethylformamidu, ( 0,1 M), byl přidán hydrid sodný, (1,05 ekvivalent), ve formě 60%ního produktu v minerálním oleji, a po uplynutí 1,0 hodiny, byl ku reakční směsi přidán, methy1-4-brommethylbenzoát, ( 1,20 ekvivalent ), při teplotě 25,0 °C, a tato směs byla míchána přes ηοσ.

Po zpracování se směsí ethylacetát/vode, byl získán surový materiál, který byl přečištěn chromatografií, a byl získán •i žádaný meziprodukt, ve výtěžku 56,0 %.

Stupeň 9)

Příprava 4-(^ 3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/(2-naftylsulfanyl)methyl/-1H-indol-1-yl^- methyl)-benzoové kyseliny

Meziprodukt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 8), ( 1,0 ekvivalent), byl hydrolyzován působením hydroxidu lithného. hydrátu,(1,20 ekvivalent ‘), ve směsi tetrahydrofuran : methanol : voda, ( 3,0 1,0 : 1,0), ( 0,07 M),

Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě 25,0 přes noc, byla smíchána s kyselinouoctovou, a rozpouštědlo bylo odpařeno.

Po zpracování se směsí ethylacetát/voda, a chromatografiekém přečištění, byla získána žádená, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 78,0 %.

0 ·· ·· 00 · ···· 0 0 0 0 0 9 00

0 · · 9 0 0 0 • 9 0 9 9 0 0 9 9 0 · 9 0 9 990 ···· 090 90 0900 00 009

Ρ ř ί k 1 a d 63)

Příprava 4-(| 5-( ben2yloxy)-3 -isobutyry1-2-/( 2-naftylsulfa nyl)-methyl/-1H-indol-1-ylí -methyl)-benzoové kyseliny

Stupeň 1)

Příprava meziproduktu ,,ketonu”

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Předcházejícího Příkladu 62), Stupeň 7), byl připraven za použití isopro pylchloridu, a po následné chromatografii, žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt.

Stupeň 2)

Příprava meziproduktu ,, N-alkylovaného materiálu”

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 62), Stupeň 8), byl připraven po chromatografickém přečištění žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 50,0 %.

Stupeň 3)

Příprava 4-(^5-( benzyloxy)-3-isobutyry1-2-/( 2-naftylsulfa nyl)-methyl/-1H-indol-1-yll -methyl)-benzoové kyseliny !

Analogickým postupem, popssným výše v rámci předcházející ho Příkladu 62), Stupeň 9), byl hydrplyzován meziprodukt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), a po následné chromatografii byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 67,0 %.

Přiklad 64)

Příprava 2- £3-acetyl-5-( benzyloxy)-2-/( 2-naftyIsulfanyl) methyl/-1H-iňdol-1-yl? -octové kyseliny

S t u p e ň 2)

Příprava meziproduktu „methyl esteru”

Analogickým postupem, popssným výše v rámci Příkladu 62), Stupeň 8), byl po předcházející alkylaci meziproduktu, získaného v rámci dále popsaného Příkladu 80), Stupeň 1), s methylbromacetátem, a následném překrystalizování z ethylacetátu, připraven žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 65,0 %.

S t u p e ň 3)

Příprava 2~£ j-acetyl-5-( benzyloxy)-2-/( 2-naftylsulfanyl)iiiethyl/-1H-inddÍ-1’-ylV- octové kyseliny

ΊΧ ··’·· ·

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 62), Stupeň 9, byl hydrolyzován meziprodukt ,,methyl ester, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), a po následném překrystelizování byl získán v nadpise uvedený, žádaný produkt, ve výtěžku 84,0 %.

Příklad 65) fříprave 2-£ 5-( benzyloxy)-3-isobutyry1-2-/( 2-naftylsulfenyl)methyl/-1H-indol-1-yli -octové kyseliny

S t u p e ň 2)

Příprava meziproduktu ,,Ν-alkyloveného materiálu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 63), Stupeň 2), byl za použití methylbromacetátu a meziproduktu ,,ketonu, získaného v rámci výše popseného Příkladu 63), Stupeň 1), a po následném chromatografickém přečištění, připraven žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 66,0 %,

Stupeň 3)

Příprava 2-^5-( benzyloxy)-3-isobutyryl-2-/( 2-naftylsulfanyl)methyl/-1H-indol-1-ylř -octové kyseliny

4$ζ • · · ·

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 63), ₍S,tupeň 3), byl meziprodukt, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), hydrolyzován, a po následné chrómetografii byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučěnina, ve výtěžku 50,0 %,

Příklad 66)

Příprava 4-{ 3-benzoyl-5-( benzyloxy)-2-/( 2-n8ftyloxy)-methyl/1H-indol-1-yl( -butanové kyseliny

Stupeň 1)

Příprava meziproduktu ,,ketonu”

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním ethylmagnesiumbromidu v etheru, ( 3NJ 2,17 ekvivalent ), vychlazenému na teplotu minus 70,0 °C, byl přidán 1,0 ekvivalent meziproduktu ,,silyletheru”, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 62), Stupeň 2), v etheru,/ 0,55 Μ ), β vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě minus 70,0 °C, po dobu 2,0 hodin.

Po přidání benzoylchloridu,! ( 3,0 ekvivalent ), v etheru l 1,5 M), byla reakční směs míchána při teplotě minus 40,0 °C, po dobu 2,0 hodin, a poté, po smíchání s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného při teplotě minus 40,0 C, byla směs vytemperována na teplotu 25,0 °C.

Po následném zpracování se směsí ethylacetát/voda, a překrystalizováním ze směsi hexan : ethylacetát, byl získán žádajný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 89,0 %.

Stupeň 2)

Roztok, připravený rozpuštěním meziproduktu ,,ketonu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), ( 1,0 ekvivalent ), v dichlormethanu, ( 0,25 M), byl smíchán s triethylaminem, ( 2,0 ekvivalent ), dále s BOC-anhydridem, ( 1,24 ekvivalent ), a 4-dimethylaminopyridinem, ( 0,21 ekvivalent ), a vzniklá reakční směs byls míchána při teplotě 25,0 °C, po dobu 20,0 minut.

Poté, po zpracování s dichlormethanem, a s vodou, byl po následné trituraci s hexanem získán žádaný čistý materiál, použitelný v dalším Stupni 3), ve výtěžku 97,0 %.

Stupen 3)

Příprava meziproduktu ,,alkoholu

Roztok,, připravený rozpuštěním materiálu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2$, ( 1,0 ekvivalent ), v tetrahydrofuranu, ( 0,3 M ), byl smíchán s přebytkem pyridinu, a s přebytkem HF-pyridinu, při teplotě 0,0 °C, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C po dobu 1,50 hodiny.

Po zpracování se směsí ethylacetát/voda, a následném chro matografickém přečištění, byl získán žádaný meziprodukt ,,alko hol, ve výtěžku 86,0 %,

Stupeň 4)

Příprava meziproduktu ,,chloridu

Roztok, připravený rozpuštěním meziproduktu ,,alkoholu”, ( 1,0 ekvivalent ), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3), v dichlormethanu, ( 0,4 M), byl smíchán s 2,6-lutidinem, ( 2,50 ekvivalent ), a poté se sulfochloridem ( 1,20 ekvivalent ).

Po uplyntí 30,0 minut při teplotě 25,0 °C, byla reakční směs zpracována s ethylacetátem a s vodou, a získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií, a po tritursei s hexanem, byl získán žádaný meziprodukt ,,'ehlorid”, ve výtěžku 75,0 %,

Stupen 5)

Příprava meziproduktu ,,etheru

Směs, připravená smícháním meziproduktu ,,chloridu,, ( 1,0 ekvivalent), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 4),. dále uhličitanu draselného, ( 2,40 ekvivalent )J 325,0 mesh, beta-naftolu, ( 1,20 ekvivalent ), a jodidu draselného, ( 1,20 ekvivalent ), v methylkyanidu,, ( 0,3 M), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.

Poté, po zpracování se směsí ethylacetát/voda, a následné triturací se směsi hexan : ethylaeetát, 8 chromatografií matečných louhů, byl získán žádaný meziprodukt ,,ether, ve výtěžku 70,0 %.

Stupeň 6)

PřípravB meziproduktu ,,indolové sloučeniny • ♦ · · · · 4 ► · ·· · · · • · ♦ ·

Ku roztoku methoxidu sodného v methanolu, připraveného rozpuštěním sodíku, ( 3,0 ekvivalent )_r v methanolu,.( 0,2 M), byl přidán 1,0 ekvivalent meziproduktu ,„etheru”, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5),_; v tetrahydrofuranu, ( 0,04 M), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C, po dobu 3,0 hodin.

Po zpracování se směsí ethylacetát/voda, a následné trituraci se směsí hexan : ethylacetát, byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 93,0 %.

Stupeň 7)

Příprava meziproduktu ,,esteru”

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,indolové sloučeniny”, ( 1,0 ekvivalent), získanému v rámci předená zejícího, výše popsaného Stupně 6), ve vysušeném Ν,Η-dimethylformamidu, ( 0,1 M), byl přidán 1,10 ekvivalent hydridu sodného, ( 60%ní produkt v minerálním oleji),

Po uplynutí 1,0 hodiny, byl ku vzniklé reakční směsi přidán methy1-4-brombutyrát( 1,20 ekvivalent ), a jodid draselný^ 1,20 ekvivalent), a tato reakční směs byla míchána při te plotě 75,0 °C po dobu 3,0 hodin.

Po následném zpracování se směsí ethylacetát/voda, a po chromátografickém přečištění, byl získán žadaný meziprodukt ,,ester”, ve výtěžku 96,0 %.

Stupeň 8) • ·· ·· ·· · ··· · · 0 · · 0·· • · 00 0 0 0 0

Příprava 4-{3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/( 2-naftyloxy)-methyl/1H-indol-1-yl^ -butanové kyseliny

Meziprodukt ,,ester”, ( 1,0 ekvivalent), získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 7), byl hydrolyzován působením hydroxidu lithného.hydrátu,( 1,20 ekvivalent), ve směsi tetrahydrofuran : methanol : voda, ( 3,0 : 1,0 : 1,0), ( 0,2 M ).

Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě 25,0 °C po dobu 2,0 hodin, byla smíchána s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a poté byla extrahována s ethylacetátem. a dichlormethanem. Po oddělení organické a vodné fáze, byly orgenické extrakty spájeny,, a po promytí a vysušení byly zahuštěny.

Surový materiál byl přečištěn trituraci ve směsi hexan : ethylacetát,. a byla získána Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 86,0 %.

Příklad 67)

Příprava 37( 4-{ 3-benzoyl-5-( benzyloxy )-2-/( 2-naf tyloxy )me thy1/-1H-indol-1-ylj-butanoyl)-amine/-benzoové kyseliny

Stupeň 1)

Příprava meziproduktu ,,amidu

Sloučenina, připravená v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 66), t.j. 4-Í3-benzoyl-5-( benzyloxy)-2-/(2naftyloxy)-methyl/-1 H-indol-1^1^ -butanová kyselina, ( 1,0

99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9

999 9 9

9 9 9 9

9999 ·· «·· ekvivalent ), byla reagována a N-ethyl-N-( 3-dimethylamino-⁴propyl)-karbodiimedem, hydrochloridem, ( 1,37 ekvivalent ), a methy1-3-aminobenzoátem, ( 1,05 ekvivalent ), v Ν,Ν-rdimethylformamidu,, ( 0,09 M), ?a přítomnosti 4-cimethylaminopyridinu, ( DMPA), ( 0,20 ekvivalent ), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C po dobu 1,50 hodiny.

Po zpracování se směsí ethyl_Pcetát/voda, a následné urychlené .chromatografii, byl získán žádaný· meziprodukt ,,amid”, ve výtěžku 81,0%.

Stupeň 2)

Příprava 3-/( 4- | 3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/( 2-naftyloxy )methyl/-1H-indol-1-yl^ -butanoyl)-amino/-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 66), Stupeň 2), byla po přečištění triturací ve směsi hexan : ethylacetát, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 98,0 %.

Přikladl 68) ^říprava 4-£ 3-benzoyl-5-( benzyloxy)-2-/( 2-naftyloxy)-methyl/1H-indol-1-yl^ -N-/ 3-(^/( trifluormethy1)-sulfonyl/-aminokarbonyl)-fenyl/- butanamidu

Stupeň t) • 99 ·9·0 99 9

99 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 67), Stupeň 1), a za použití kyseliny 3-/(4-<3benzoyloxy)-2-/( 2-naftyloxy)-methyl/-1H-indol-1-yl$ -butanóyl)amino/-benzoové, získané v rámci zmíněného Příkladu'©?), a příslušného sulfonamidu, byl~ po reakci, probíhající přes noc, a po analogickém zpracování, připraven žádaný produkt, ze kterého byla po trituraci ve směsi hexan : ethylacetát, získána žádané;, v nadpise'uvedená sloučenina, vevýtěžku 100,0

Příklad 69)

Příprava 4-/(4-£ 3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/(2-naftyloxy)-me thyl/-lH-indol-1-ylV -butanoyl)-ámino/-benzoové kyseliny

Stupeň 1)

Příprava meziproduktu ,,amidu”

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 67), Stupeň 1), bylT za použití kyseliny 4-{ 3-benzoyl-5-( benzyloxy )-2-/( 2-naftyloxy)-methyl/-1H-indol-í-ylJ -butanové, a přís lušného anilinu, připraven žádaný meziprodukt ,,amid^M, ve výtěžku 76,0 %.

Stupeň 2)

I • 4 • 4 4 sfoO ···· ·

Příprava 4—/(4—£ 3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/(2-naftyloxy)-methyl/-1H-indol-1-ylj -butanoyl)-amino/-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 67), Stupeň 2), byla po následném přečištění triturací ve směsi hexan: ethylacetát, připravena žádaná, v nadpise uvedená slou čenina, vé výtěžku 78,0 %♦

Příklad 70)

Příprava 2-/(4-^3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/(2-neftyloxy)-methyl/-1H-indol-1-yl(- butanoyl)-amino/-benzoové kyseliny

S t u p e ň 1)

Příprava meziproduktu ,,amidu”

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 67), Stupeň 1), byl za použití kyseliny 4-£ 3-benzoy1-5-( benzyloxy )-2-/( 2-naftyloxy)-methyl/-1H-indol-i-yl^ -butanové, získané v rámci výše popsaného Příkladu 66), a příslušného anilinu, připraven po následné chromátografii žádaný meziprodukt ,,amiď’, ve výtěžku 36,0 %, ,

Stupeň 2) ·· • ·

• tt tttttttt · • · · • · tt • · · • tt tttttttt • ·· «· •

tt · · tttttt • · · • tt tt··

Příprave 2-/(4-{ J-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/( 2-neftyloxy)methyl/-1H-indol-1-yl^ -butanoyl)-amino/-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 67), Stupeň 2), byl8 po následném přečištění triturací v směsi hexan : ethylacetát, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 67,0

Příklad; 71)

Příprava 3-/(4-( J-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/(2-naftyloxy)-methyl/-1H-indol-1-yl? -butanoyl)-amino/-propanové kyseliny

Stupeň i)

Příprava meziproduktu „amidu”

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 67), Stupeň 1), byl za použití kyseliny 4-<~3-benzoyl-5» ( benzyloxy )-2-/( 2-naftyloxy)-methyl/-1H-indol-1-yl-butanové, získané v rámci výše popsaného Příkladu 66), a příslušného anilinu, připraven po následné chromatografií žádaný,meziprodukt „amid, ve výtěžku 96,0 %,

Stupeň 2) 'S

·· • · •	• • · •	• 9 9 ·	99 9 9 9	99 9 9 9 ·	9 • · •
•	•	• ·	•	• ·	•
····	··«	··	9999	99	···

Příprava 3-/( 4-{3-benzoyl-5-í benzyloxy)-2-/( 2-naftyloxy)me thyl/-1H-indol-t-ylj -butanoy1)-amino/-propenové ky seliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 67), Stupeň 2), byla po následném přečištění triturací ve směsi hexan : ethylacetát, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 90,0 %.

P ř í k 1 a d 72) řříprava 3-/(4-£ 3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/( 2-neftvloxy) methyl/-1H-indol-1-yl?- butanoyl)-amino/-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 67), Stupeň I), byla za použití kyseliny 4~£ 3-benzoyl-5-( benzyloxy )-2-/( 2-neftyloxy)-methy1/-1H-indol-l-yl^ -butanové, získá né v rámci výše popsaného Příklaau 66), a příslušného sulfonamidu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 100,0 %.

Příklad 73)

Příprava N-( 4— 3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/( 2-naftyloxy)-me thyl/-1H-indol-1-yl? -butanoyl)-2-methylbenzensulfonamidu <7 • · • · · ·

Analogickým postupem* popsaným výše v rámci Příkladu 67), Stupeň 1),, byla za použití kyseliny 4-£ 3-benzoyl-5- ( benzyloxy )-2-/( 2-naftyloxy)-methyl/-1H-indol-1-y lj -butanové, získané v rámci výše popsaného Přikladu ot>), a příslušného sulfonamidu,, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 80*0 %.

Příklad; 74)

Příprava 5-[ 2-benzoyl-5-( benzyloxy)-2-/(2-naftyloxy)-methy1/ 1H-indol-1-ylř -pentanové kyseliny

Stupeň 1)

Příprava meziproduktu ,,esteru

Ku roztoku,.připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,indolové sloučeniny, zísakného v rámci výše popsaného Příkladu 66), Stupeň 6), ( 1,0 ekvivalent), ve vysušeném Ν,Ν-dimethylformamidu, (0,1 M ), smíchánem s hydridem sodným, ( 60%ní produkt v minerálním oleji), ( 1,10 ekvivalent ), byl po uplynutí 1,0 hodiny přidán ethyl-4-brompentanoát,( 1,20 ekvivalent ), a jodid draselný, ( 1,20 ekvivalent ), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 75,0 °C po dobu 2,0 hodin.

Po zpracování se směsí ethylacetát/voda, a následném přečištění zbytku chromatografií, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 92,0

Stupeň 2)

Příprava 5-£ 3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/( 1H-indol-1-ylj -pentanové kyseliny

2-naftyloxy)-methy1/Meziprodukt „ ester”, ( 1,0 ekvivalent ), získený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), byl hydrolyzov.án působením hydroxidu lithného. hydrátu, ( 1,30 ekvivalent ), ve směsi tetrahydrofuran : methanol : voda, ( 3,0 : 1,0 : 1,0),

0,2 M ).Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě 25,0 °C po dobu 3,50 hodiny, byla smíchána s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, 8 extrahována s ethylacetátem a dichlormethanem.

Spojené organické extrakty byly promyty, vysušeny a zahuštěny. Zbytek, ve formě surového materiálu byl přečištěn triturací ve směsi hexan : ethylacetát, ,a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 95,0 %,

Příklad 75)

Příprava 3-/(5- { 3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/(2-naftyloxy)-methy 1/-1H-Índ o 1-1-ylJ -pentanoyl)-amino/-benzoové kyseliny

Stupeň 1 )

Příprava meziproduktu „amidu”

Kyselina 5-^3-benzoyl-5-( benzyloxy)-2-/( 2-naftyloxy)methyl/-1H-indol-T-yl? -pentanová, ( 1,0 ekvivalent), získaná ·· · · ·· • · · · · · · • · · · · • ·· · · · · ·· ··· v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 74), byla reagována se N-ethyl-N-( 3-dimethylaminopropyl)-k8rbodiimidem. ^!hydrochloridem, ( 1»37 ekvivalent ), a methyl-3-aminobenzoátem, ( 1,05 ekvivalent ), v N,N-dimethylfprmamidu_p ( 0,09 M), za přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu ,( DMAP),(0,20 ekvivalent ).

Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě 25,0 °C po dobu 2,50 hodiny,, by18 zpracována se směsí ethylacetát/voda, a následnou urychlenou chromatografií.

Byl získán žááaný meziprodukt ,,amid, ve výtěžku 78,0 %.

Stupeň 2)

Příprava 3-/( 5- { 3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/( 2-neftyloxy)methyl/-1H-indol-i-ylj -pentenoyl)-amino/-benzoové kyseliny

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 74), Stupeň 2), byla po přečištění triturací ve směsi hexan Γ ethylacetát, získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 83, Ó %.

P ř í k 1 a d 76)

Příprava 5- £3-benzoyl-5-( benzyloxy)-2-/(2-naftyloxy)-methyl/1 H-indol-1-ylJ -N-/3-(£ /( trifluormethyl)-sulfonyl/-8minoj' karbonyl)-fenyl/-pent8namidu

Stupeň 1)

WC

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 68)_řStupeň 1), byla ia použití kyseliny 3-/( 5-í benzoy1-5-( ben' I^-'·’ . - ' _{_} zyloxy)-2-/( 2-naftyloxy)-methyl/-1H-indol-1-ylζ -pentanoyl)amino/-benzoové kyseliny, získané v rámci předcházejícího, výše popsahéhó Příkladu 75), a příslušného sulfonemidu, připravena po celonoční reakci, a následném anlogickém zpracováni, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 83,0 %►

Příklad 77)

Příprava 2-£ 3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/( 2-naftyloxy)-methyl/1H-indol-1-ylí -octpvé kyseliny

Stup e .ň 1)

Příprava meziproduktu ,,amidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 74), Stupeň Ί ),.. byl za použití příslušného bromidu, a následné chromatografii, připraven žádaný meziprodukt ,,amid, ve výtěžku 80,0

Stupeň 2)

Příprava 2-£3-benzoyl-5-( benzyloxy)-2-/( 2-nsftyloxy)-methyl/1H-indol-1-ýlZ - octové kyseliny tyf • » · · ···· • · » · · ···· 4 • · 4 4 4 4 9 4

9444 499 49 4444 44 444

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 74), Stupeň 2), byla připravena po následné triturací ve směsi hexan · T : ethylacetát, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 90,0

Příklad* 78)

Příprava (E)-4-£^ 3-benzoy 1-5-( benzyloxy)-2-/(2-naftyloxy^methyl/- 1 H-indol- 1-ylí -2-butanové kyseliny

S t u p e ň 1)

Příprava meziproduktu,,amidu”

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 74), Stupeň 1), byl za použití příslušného bromidu, získán po chromá tografii, žádaný meziprodukt ,,amid’’,, ve výtěžku 33,0 %.

Příprava (E)-4-^ 3-benzoyl-5-( benzyloxy)-2-/(2-naftyloxy)-methyl/-1H-indol-r-ylJ -2-butanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 74), Stupeň 2), byla připravená po následné triturací ve 'směsi hexan : ethylacetát, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 70,0 %.

P ř í k 1 8 d 79)

Příprava 3-({3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/(2-naftyloxy)-methy1/1H-indol-1-yIV -methyl)-benzoové kyseliny

Stupeň 1)

Příprava meziproduktu , „amidu”

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 74), Stupeň 1), byl za použití příslušného bromidu získán,po chromatografii žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt ,,amid”, ve výtěžku 75,0 %.

Příklad 80)

S t u p e ň 2) řříprava 3-(£ 3-benzoy 1-.5-( benzyloxy)-2-/( 2-naftyloxy)-methyl/1H-indol-1-ylj -methyl)-benzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 74),

Stupeň 2), byla připravena po následné trituraci ve směsi hexan : ethylacetát, žádaná, v nadpise uvedené sloučenina, ve výtěžku

92,0 %.

• ·· ·

Příprava 1- £ 1-/4-( 1,3-benzothiazol-2-yl-karbonyl)-benzy1/-5-, ( benzyIsulfanyl)-2-/( 2-naftylsulfanyl)-methyl/-1H-indol-3-yl( 1- ethanonu

Stupeň Ό

-Roztok, připravený rozpuštěním meziproduktu ,,volného indol-thioetheru”, zísakného v rámci výše popsaného Příkladu 62) Stupeň 6), v dichlormethanu, _;( 0,12 ®), byl smíchán.v atmosféře dusíku, a při teplotě 0,0 °C, s methylmagnesiumbromidem, (1,10 ekvivalent ), a vzniklá reakční směs byle míchána y 'tepelném rozmezí od 0,0 °C až 25,0 °C, po dobu 1,0 hodiny.

Poté bylo ku reakční směsi, wchlazené opět na teplotu 0,0 °C přidán acetylchlorid, ( 1,17 ekvivalent ), a po uplynutí 1,0 .. hodiny, při teplotě 0,0 °C, byla reakční směs smíchána se zpo— loviny nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, a následně byla zpracována s dichlormethanem.

Po chromatografickém přečištění zbytku byl.získán žádaný meziprodukt, v čisté formě, a ve výtěžku 37,0 %.

Stupeň 2)

Příprava meziproduktu ,, příslušného para-amidu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 81), Stupeň 1), a za použití p-toluoyl-chloridu, byl získán v nadpise uvedený meziprodukt.

Stupeň 3) ·· ·· ··

4 4 4 4 4 444

4 4 4 4 4

VSO • · · · · · •·· ·· 44·· 44 4

Analogický® postupem, popsaným d$$e v rámci Příkladu 81), Stupeň 2), byl za použití meziproduktu ,,příslušného para-amidu*', získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), připraven žádaný meziprodukt, použitelný v rámci dalšího Stupně 4).

Stupeň 4)

Příprava meziproduktu ,,benzylbromidu”

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 81), Stupeň 3), 'byl za použití meziproduktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3), připraven Žádaný meziprodukt ,,benzylbromid’*.

S t u p e ň 5)

Příprava 1-{1-/4-( 1,3-benzothiazol-2-yl-karbpnyl)-benzyl/-5(.....benzylsulfany1)-2-/( 2-neftylsulfanvl)-methyl/-1H-indol-3-yl|

1-ethanonu '

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci ^říkladu.i81), Stupeň 3), byla po zkuplování meziproduktu ,,benzylbromidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 4), s meziproduktem, získaným v rámci výše popsaného Stupně 1), připravena žádaná', v nadpise uvedená sloučenina.

Příklad 81) • 9

My

Příprava 1-^1-/3-( 1,3-benzothiazol-2-yl-karbonyl)-benzyl/-5( benzylaulfanyl)-2-/( 2-naftylsulfanyl)-methy IP-lH-indol-3-yl|1- ethanonu

Stupaní)

Příprava meziproduktu ,,amidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním triethylaminu,( 2,44 ekvivalent), a raethoxyme thy laminu, hydrochloridu, ( 1,10 ekvivalent), v dichlormethanu, byl při tepolotě 0,0 0°C, přidán během 20,0 minut m-tolupylchlorid, ( 0,8M), a vzniklá reakční směs byla po vytemperování na teplotu 25,0 °C míchána při uvedené teplotě po dobu 1,0 dne.

Po následném zpracování s dichlormethanem a s vodou, byl získán Žádaný meziprodukt ,,amid v surové formě, a venvýtěžku 100,0 %.

S t u p e ň 2)

Příprava meziproduktu ,,tolylketonu

Ku roztoku, připravenému za bezvodých podmínek rozpuštěním benzothiazolu v tetrahydrofuranu, ( 0,35 M), byl přidán při teplotě minus 78,0 °C 1,10 ekvivalent butyllithia, 8 vzniklá reakční směs byla po uplynutí' 1,0 hodiny, smíchána při teplotě minus 78,0 °C, během 15,0 minut, s meziproduktem ,,amidem , získaným v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), v tetrahydrofuranu. _

Po vytemperování na teplotu 25,0 °C, byla reakční směs

míchána po dobu 1 dne, a poté, po zpracování s ethylacetátem, a a vodou, a následné chromatografii, byl získán žádaný meziprodukt ,,tolylketon, v čisté formě, a ve výtěžku 52,0

Stupeň 3)

Příprava meziproduktu „brombenzylketonu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu „tolylke tonu”, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), v tetrachlormethanu, ( 0,19 M), byl přidán N-bromsukcinimid, ( NBS)„ ( 1,20 ekvivalent ), a 2,2-azobis-( 2-methylpropionitril), ( AIBN), (0,11 ekvivalent ), Po uplynutí 1,0 dne, kdy byla reakční směs udržována při teplotě 60,0 °C, byl :, ve směsi přítomen jednak výchozí materiál, jednak produkt, v poměru cca 1,0 : 1,0. Po opětovném provedení reakce za stejných podmínek , a následné filtraci a překrystalizaci z ethylacetátu, byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve formě čisté látky, a ve výtěžku 28,0 %.

Stupeň 4)

Příprava 1-^-1-/3-( 1 ,3-benzothiazol-2-yl-karbonyl)-benzyl/-5( benzyIsul^any1)-2-/( 2-naftyIsulfanyl)-methyl/-1H-indol-3-yl} 1-ethanonu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu „indolu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 80), Stupeň 1), ve vysušeném N,N-dimethylformamidu, ( 0,04 Μ), byl přidán •4 9 99 ·· 99 •·99 9 99 9 999 • 9 9 9 9 · * • 9 *99 999

9999 999 99 9999 99 999 i5i hydrid sodný,( 1,25 ekvivalent ), a po uplynutí 45,0 minut, kdy byla vzniklá reakční směs udržována při teplotě 25,0 °C, byl přidán meziprodukt ,,brombenzylketon^M, (1,25 ekvivalent), získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3), a vzniklá reakční směs byls míchána při teplotě 25,0 °C po dobu 1,0 hodiny.

Po následném zpracování, chromatografii a překrystslizování ze směsí ethylacetát : hexan, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě čisté látky, a ve výtěžku 45*0

Příklad 82)

Příprava 2-/3-(£ 3-ecety1-5-( benzyloxy)-2-/( 2-naftylsulfanyl) me thyl/-1H-indol-1-yl^ -me thy1)-benzyl/-1,3-benzothiszol-6-k8rboxylové kyseliny

Stupeň 1)

Příprava meziproduktu ,,thiokyanátu”

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním ethyl-4-aminobenzoátu ve směsi 95%ní kyseliny octové a vody,( objemové poměry), ( 0,4 M), byl přidán při teplotě 25,0 °G thiokyanát sodný ( 4,10.ekvivalent), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě ,25,0 °C po dobu 20,0 minut.

Poté byla směs ochlazena na teplotu 5,0 °C, a byl přidán brom, ( 1,17 ekvivalent), v 95%ní směsi kyselina octová/voda, ( objemové poměry), a po uplynutí 1,0 hodiny, kdy reakční směs byls' udržována při teplotě 0,0 °C, byla smíchána s vodou, a

zfiltrována. Po následném zpracování se směsí ethylacetátu, a roztoku hydrogenuhličitanu sodného, byl získán v nadpise uvedený, žádaný meziprodukt, v čisté formě, a ve výtěžku 81,0 %,

Stupeň 2)

Příprava meziproduktu ,,thiofenolu”

V předcházejícím, výše popsaném Stupni 1), připravený meziprtodukt „ thiokyanát, bvl smíchán se sulfidem sodným.monohydrátem, ve vodě ( 1,20 ekvivalent, 1,3 M ), a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po do bu 45,0 minut.

Po ochlazení byla reakční směs zfiltrována, a po okyselení s kyselinou octovou na pH 6,0, byla extrahována s ethylacetátem, a získaný extrakt byl zahuštěn.

Byl připraven žádaný meziprodukt „thiofenol, ve výtěžku

91,0

Stupeň 3)

Příprava meziproduktu , ,benzothiazol-esteru·'

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním meziprodtiktu „thiofenolu“, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), v 90%ní směsi kyseliny mravenčí a vody,( objemové poměry), ( 3,30 M), bylo přidáno katalytické množství zinku ve formě prachu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin..

4 4 4 4

4 44 4 • 4 4 4 ♦ 44

444· • 4 4 4 4 4 4 •44 44 4444 44 444

Po následujícím zpracování s ethylacetátem, a alkalií, byl získán žádaný meziprodukt , ,benzothiazol-ester, v čisté formě, a ve výtěžku 60,0 %.

Stupeň 4)

Příprava meziproduktu ,,benzothiazolové kyseliny

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním meziproduktu ,,benzothiazol-esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3), ve směsi tetrahydrofuran : methano : voda,(0,34 M), ( 8,0 : 3,0 : 3,0), byl přidán hydroxid lithný, ( 2,0 ekvivalent ), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C, po dobu 2,0 hodin.

P_o následném zpracování ( ethylacetát/ vodná kyselina), byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 100,0 %.

Stupeň 5)

Příprava meziproduktu ,,tolyl-keton kyseliny z⁴

Ku roztoku, připravenému za bezvodých podmínek rozpuštěním meziproduktu ,,benzothiazolové kyseliny, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 4), v tetrahydrofunu, (0,052 M), bylo přidáno při teplotě minus 78,0 °C butyllithium. ( 2,20 ekvivalent ), a po uplynutí 1,0 hodiny, kdy by la reakční směs udržována v tepelném rozmezí od minus 78,0 °C až 0,0 °G, byl k ní přidán, během 5,0 minut, a při teplotě minus 78,0 °C meziprodukt ,,amid, ( 1,28 ekvivalent), získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 81), Stupeň 1).

-T ·/ ' ' v tetrahydrofuranu.

5Po uplynutí 0,50 hodiny, kdy byla reakční směs udržována při teplotě minus 78,0 °C, byla vytemperována na teplotu 25,0 °C, a po následném míchání, při teplotě 25,0 °C, po dobu 2,0 hodin, byla zpracována s ethylacetátem a s vodou, a po chromatografii byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, v čisté formě, a ve výtěžku 64,0 %,

Stupeň 6)

Příprava meziproduktu ,,tolyl-keton esteru”

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním meziproduktu ,,tolyl-keton kyselina, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5), ve směsi tétrahydrofuran : ethanol, ( 1,0 : 1,0 ), (0,075 M ), byl přidán přebytek koncentrované kyseliny sírové.

Poté, co byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 dne, byla zpracována s ethylacetátem, ar s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a po následné chromatografii, byl získán, žádaný, v nadpise uvedený mezi¹ Τ’produkt, v čisté formě, a ve výtěžku 69,0 %.

Stupeň 7)

Příprava meziproduktu ,,brombenzyl ketonu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,tolyl·* * ·· «0 »· 0 • · ·· 4 9 9 9 9 4 44

4 9 9 4 9 4 9

4 4 4 4 4 4 4

4444 944 44 4444 94 449 keton esteru”, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6), v tetrachlormethanu, ( 0,05 Μ), byl přidán N-bromsukcinimid, ( 1,20 ekvivalent ), a 2,2-azobis-( 2-methylprbpionitrii),( AIBN), (0,15 ekvivalent), a vzniklé reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,25 hodiny.

Poté byl ku reakční směsi přidán další podíl (0,3 ekvivalent), N-bromsukcinimidu, a 2,2-azobis-( 2-methylpropionitrii), ( 0,07 ekvivalent ), a po následné filtraci, a překryatalizování z ethylacetátu, byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt v čisté formě, a ve výtěžku 22,0 %.

Stupeň 8)

Příprava meziproduktu ,,surového esteru”

Ku roztoku, získanému rozpuštěním meziproduktu ,,indolu”, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 80), Stupeň 1), ve vysušeném N,N-dimethylformamidu,( 0,06 M), byl přidán hydrid sodný, ( 1,10 ekvivalent), a po uplyntí 45,0 minut, kdy byla reakční směs udržována při teplotě 25,0 °C, byl přidán meziprodukt ,,brombenzyl keton, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 7), ( 1,25 ekvivalent ), a vzniklá rěakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C, po dobu 1,0 hodiny.

Po následném zpracování byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, kierý byl použit jako takový v následujícím Stupni 9).

Stupeň 9) φφ · φ φφ φφ φφ φ φ φφφ φ φφ φ « φφφ φ φ ΦΦΦ ΦΦ· φφφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφφ

VSí

Příprava 2-/3-(^ 3-acetyl-5-( benzyloxy)-2-/( 2-naftylsulfanyl) me thyl/-1H-ind ol-1-ylj -me thyl)-benzyl/-1,3-benz othiazol-6-karboxylové kyseliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,surového esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 8), ve směsi tetrahydrofuran : methano : voda, ( 8,0 :: 2:2), (0,013 M), byl přidáván po částech hydroxid lithný, ( 4,30 ekvivalent), když byla reakční směs míchána při teplotě 25,0 °C, po celkovou dobu 3,0 až 4,0 dnů.

Po následném zpracování, ( ethylacetát/ vodný roztok kyseliny chlorovodíkové), , a chromatografickém přečištění, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, v čisté formě, 8 ve výtěžku 31,0%·

Příklad 83)

Příprava 5-£ 3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/( 2-naftyloxy)-methyl/ 1H-indol-1-yl? -2-oxopentanové kyseliny

Stupeň 1 )

Příprava meziproduktu ,,alkylchloridu

Eu roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,indolové sloučeniny, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 66) Stupeň 6), ve vysušeném M,N_Tdimethylformamidu, (0,17 Μ), byl přidán hydrid sodný, ( 1,20 ekvivalent ), a po uplvntí 1,50 hodiny, při teplotě* 25,0 °C, byl ku směsi přidán 3-jod-1-chlor-

44	4	44	··	44 4
• 4	• 4	«	4	• 4	•	•	4 4
•	•	•	•	•	4	•	4
*
4	•	4	4	•	4	4	4
• 44 4	• 4 4	• 4		44*4	44		«4 4

Zy propan, a reakční směs byle míchána při teplotě 25,0 °C po dobu 4,0 hodin.

Poté po následném zpracování ( ethylacetát/ roztok hydrogenuhličitanu sodného), a trituraci, ( směs ethylacetát . hexany), byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 89,0 %.

Stupeň 2)

Příprava meziproduktu ,,jodidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,alkylchloridu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1), v methylethylketonu, ( 0,036 M), byl přidán jodid sodný, ( 1,60 ekvivalent), a vzniklábreakční směs byla míchána za refluxu pod zpětným chladičem, v temnu, po dobu 1,0 dne.

Stupeň 3)

Příprava meziproduktu ,,dithiany1-esteru

Ku hydridu sodnému, ( 1,0 ekvivalent), naváženému do vysušené reakční baňky, byl přidán vysušený benzen, ( 0,14 M ),

Do zvláštní reakční baňky byl předložen při teplotě 0,0 °C, vysušený Ν,Ν-dimethylformamid, ( 0,4 Μ), dále ethyl-2-karboxy1,3-dithian, ( t,0 ekvivalent ), a meziprodukt ,,jodid, ( 1,0 ekvivalent), získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného

··	•	··	··		··	4
• ·	··	•	•	• ·	«	•	• ·
•	•	•	•	•	9	•	t
•	•	•	4	•	•	•	•
····	···	··	···*		• a	·« ·

Stupně 2), ( používaná reakční baňka byla předem vysušena), a tato směs byls,'potě přidána, při teplotě 0,0 0°C, ku benzenové suspenzi, připravené v rámci výše popsané operace.

Vzniklá reakční směs byls poté výtemperována na teplotu 25,0 °C, a při této teplotě' byla míchána po dobu 3,0 hodin.

Po následujícím zpracování ( ethylacetát/voda). a chromatografií, byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 54,0 %.

Stupeň 4)

Příprava meziproduktu ,,ketoesteru

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním dusičnanu stříbrného, ( 4,50 ekvivalent ), a N-chlorsukcinimidu, ( NOS), ( 4,0 ekvivalent), ve směsi acetonitril : voda, ( 4,0 : 1,0), ( objemové poměry), ( cca 0,04 M), byl přidán při teplotě 25,0 °C roztok, získaný rozpuštěním meziproduktu , ,dithi8nyl-resteru”, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3), ( 1,0 ekvivalent), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C po dobu 5,0 minut.

Poté byl ku reakční směsi přidán roztok siřičitanu sodného, a po uplynutí jedné minuty ještě roztok uhličitanu sodného.

Po následném zpracování, ( ethylacetát(voda), a chromatografií, byl připraven žádaný meziprodukt ,,ketoester”, ve výtěžku 17,0 %.

S t u p e ň 5)

Příprava 5-£ 3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/( 2-naf tyloxy)-methyl/· iH-indol-1-yí> - 2-oxopentanové kyseliny j

• ·

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním meziproduktu ,,ketoI esteru”, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 4), ve směsi te trahydrofuran : voda,. ( 8,0 : 1,0),( 0,03 M), byl přidán hydroxid lithný, ( 1,5 ekvivalent ), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C po dobu 2,0 hodin.

Po následném zpracování ( ethylacetát/vodný roztok kyseliny chlorovodíkové), a chromatografickém přečištění, byla získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, v Čisté formě, a ve výtěžku 64,0 %.·

Příklad 84)

Příprava 3-/(5-( 3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/(2-naftyloxy)methyl/-1H-indol-1-yl? -2-oxopentanoyl)-amino/-benzoové kyseliny

Stupeň 1 )

Příprava meziproduktu „dithianyl kyseliny”

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu , ,dithianyl-esteru, získsného v rámci předcházejícího Příkladu 83), Stupeň 3), ve směsi tetrahydrofuran : ethanol : voda, ( 5,0 : 2,0 : 2,0), ( 0,008 M), byl přidán hydroxid lithný, ( 1,10 ekvivalent), 8 vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 50,0 °G, po dobu 1,0 dne.

Po následném zpracování, ( ethylacetát/ vodný roztok kyseliny chlorovodíkové), a chromatografií, bvl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, v čisté formě, a ve výtěžku .90,0 %.

<2

Stupeň 2)

Přípravě meziproduktu ,,dithianyl esteru”

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním meziproduktu ,,dithianyl kyseliny, ve vysušeném dichlormethanu, ( 0,08 M), za přítomnosti katalytického množství N,N-dimethylformamidu, byl přidán oxalylchlorid, ( 1,20 ekvivalent ), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C po dobu 0,50 hodiny.

Po zahuštění reakční směsi byl zbytek rozpuštěn ve vysušeném dichlormethanu,apři teplotě 0,0 °C, byl přidán ku získanému roztoku methyl-3-aminobenzoát, ( 1,0 5 ekvivalent), a triethylamin, ( 1,0 ekvivalent). Teto reakční směs byla vytemperována na teplotu 25,0 °C, a poté byla míchána po dobu 3,0 hodin.

Po následném zpracování ( ethylacetát/ vodná kyselina), a chromátografickém přečištění, byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ve výtěžku 89,0

Stupeň 3)

Příprava meziproduktu ,,dithianyl-kyseliny j i . ‘

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu ,,dithianyl esteru, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2), ve směsi tetrahydrofuran : methanol : vode, ( 6,0 : 4,0 : 3,0 ), ( 0,02 M), byl přidán hydroxid lithný, ( 4,30 ekvivalent), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C, po dobu 3,0 hodin.

Po následném zpracování, ( ethylacetát/ vodný roztok kyseliny chlorovodíkové), byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt „dithianyl kyselina, ( R - 3-COOH), ve výtěžku 91,0 %.

S t u p e ň 4)

Příprava 3-/(5-£3-benzoyl-5-( benzyloxy5-2-/( 2-naftyloxy)methyl/-1H-indol-1-ylJ -2-oxopentanoyl)-amino/-benzoové kyaeliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním dusičnanu stříbřitého,( 4,60 ekvivalent), a 4-chlorguk^inimídu, ( NCS),( 4,0 ekviyalent), ve směsi acetonitril : vodá,(4,0 : 1,0 ), (objemové pomíry),( cca 0,03 M), byl přidán při teplotě 25,0 °C roztok, získaný rozpuštěním meziproduktu ,,dithianyl-kyseliny”, připrevené v rámci předcházejícího, výše popsaného Stuphě 3), v acetonitrilu, ( 0,009 Μ), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C, po dobu 10,0 minut,.

Poté byl ku směsi přidán roztok siřičitanu sodného, 8 po uplynutí 1,0 minuty ještě roztok uhličitanu sodného. Po následném zpracování ( ethylacetát/ vodná kyselina), a chromatografií, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 82,0 %.

P ř í k 1 a d 85)

Příprava 4-/(5-{3-benzoy1-5-( benzyloxy)-2-/(2-nafty1oxy)-methyl/-1H-indol-1-ylř -2-oxopentanoyl)-amino/-benzoové kyseliny

S t u p e ň 1)

Příprava meziproduktu ,,dithianyl esteru • ·

4GL{

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 84), Stupeň 2), byl reagován meziprodukt ,,dithianyl-kyselina, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 84), Stupeň 1), a ethyl-4-aminobenzoát, 8 po následném přečištění pomocí chromatografie, bvl připraven v nadpise uvedený, žádaný meziprodukt, ( R - 4-0000^^), ve výtěžku 30,0 %.

Stupeň 2)

Příprava meziproduktu ,,dithianyl kyselina*’

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 84), Stupeň 3), bvl zpracován meziprodukt ,,dithianyl ester, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 84), Stupeň 1), a po chromatografickém přečištění byl získán žádaný, v nadpise uvedený meziprodukt, ( R » 4-COOH), ve výtěžku 89,0 %.

Stupeň 3)

Příprava 4—/( 5-{ 3-benzoyl-5-( benzyloxy)-2-/( 2-naftyloxy)methyl/-1H-indol-1 -yij -2 -oxopentanoy1)-amino/-benz00vé kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 84), Stupeň 4), byl zpracován meziprodukt ,,dithianyl kyselina, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2) _r- á pó opakovaném přečištění chromatografií, a následné trituraci v pentanu, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 30,0

165 ·««« ·« ···

Příklad 86

V tabulce I jsou pro sloučeniny podle vynálezu, popsané v předchozích příkladech, údaje týkající se inhibice cPLA₂. Uvedeny jsou hodnoty IC50, jde o tu koncentraci sloučenin, při níž dochází k 50% inhibici účinnosti enzymu fosfolipázy. V případě, že číselný údaj chybí, znamená označení „NA, že zkouška nebyla provedena.

Zkoušky na účinnost (a) Zkouška s vesikulami mCi/mmol l-palmitoyl-2-[¹⁴C]arachidonylfosfatadylcholinu (konečná koncentrace 6 M) a 1,2-dioleoylglycerol v konečné koncentraci 3 M se smísí a směs se vysuší proudem dusíku. K lipidům se přidá 50 mM Hepes o pH 7,5 (2x konečná koncentrace lipidů) a suspenze se 3 minuty zpracovává ultrazvukem při teplotě 4 °C. Pak se k suspenzi přidá 50 mM Hepes pH 7,5, 300 mM NaCl, 2 mM DTT, 2 mM CaCl₂ a 2 mg/ml sérového albuminu skotu BSA (Sigma A7511) do l,2x konečná koncentrace lipidů. Typická zkouška spočívá v postupném přidávání 5 1 inhibitoru v DMSO k 85 1 lipidové směsi spolu s 10 ng cPLA₂ pro automatický systém nebo 1 ng této látky při ručně prováděném pokusu, v 10 1 pufru BSA. Zkouška byla prováděna manuálně nebo automaticky, jak bude dále popsáno.

(b) Zkouška s rozpustným substrátem (LysoPC)

166

mCi/mmol 1-[¹⁴C] -palmitoyl-2hydroxyfosfatidylcholinu (konečná koncentrace 4,4 M) se vysuší pod proudem dusíku. Lipid se znovu uvede do suspenze mícháním s 80 mM Hepes o pH 7,5 s 1 mM EDTA (l,2x konečná koncentrace). Typická zkouška se provádí v 85 1 suspenze lipidu, k níž se postupně přidává 5 1 inhibitoru v DMSO a 200 ng cPLA₂ v 80 mM Hepes o pH 7,5 s 2 mM DTT a 1 M EDTA. Tato zkouška se provádí manuálně nebo na automatickém zařízení, jak bude dále uvedeno.

(c) Automatické provedení zkoušky

Suspenze lipidu a inhibitor se předběžně inkubují 7 minut při teplotě 37 °C. Přidá se enzym a směs se ínkubuje dalších 30 minut. Pak se reakce zastaví přidáním 150 1 směsi děkanu, isopropanolu a kyseliny trifluoroctové v poměru 192:8:1. Podíl 50 1 se nechá projít sloupcem oxidu křemičitého Rainin Spheric-5 s rozměrem 5,30 x 2,1 mm, jako eluční činidlo se užije směs heptanu, methanolu a TFA v objemovém poměru 97:3:0,1. Koncentrace [¹⁴C] arachidonové kyseliny se analyzuje pomocí počítače Radiomatic Flo-One/Beta counter (Packard), zařazeného přímo do zařízení.

(d) Manuální provedení zkoušky

Směs lipidu, inhibitoru a enzymu se inkubuje 30 minut při teplotě 37 °C. Reakce se zastaví přidáním 200 1 směsi heptanu, isopropanolu a 0,5 M kyseliny sírové v objemovém poměru 105:20:1. Polovina vrstvy se nanese na vrchol silikagelového sloupce pro jedno použití s objemem

167

4 ml (Whatman SIL) ve vakuu, sloupec je uložen nad scintilační nádobkou. Volná [¹⁴C]-arachidonová kyselina se vymývá po přidání 1 ml ethyletheru. Úroveň radioaktivity se měří kapalinovým scintilačním počítačem.

(e) Zkouška PMN

PMN se izolují při použití Ficoll-Hipaque podle návodu výrobce. Červené krvinky, znečišťující PMN se odstraní rozrušením v hypotonickém prostředí a usazenina PMN se jednou promyje a pak se znovu uvede do suspenze v Hanksově roztoku s pufrem v koncentraci 2 χ 10⁶ buněk/ml. Pak se buňky předběžně inkubují s inhibitory 15 minut při teplotě 37 ’C, načež se stimulují 2 mikroM A23187. Při sledování produkce LTB₄ jako míry inhibice cPLA₂ se reakce zastaví přidáním stejného objemu ledu a chladného fyziologického roztoku chloridu sodného s fosfátovým pufrem. Buněčný materiál se odstředí a LTB₄ v supernatantu buněk se měří scintilací (Amersham) podle návodu výrobce. Při zkouškách, uvedených ve svrchu zmíněných tabulkách se měří LTB₄. Při sledování produkce kyseliny arachidonové se reakce zastaví methanolem, obsahujícím D8-arachidonovou kyselinu jako vnitřní referenční standard. Lipidy se extrahují podle publikace Bligh a další 1959, Can. J. Biochem. Physiol., 37,

911-917 a mastné kyseliny se převedou na pentafluorbenzylestery a analyzují plynovou chromatografií a hmotovým spektrem způsobem podle publikace Ramesha a Taylor, 1991, Anal. Biochem. 192, 173-180.

(f) Zkouška RBL • ·

168

Buňky RBL-2H3 se běžným způsobem pěstují při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého v minimálním základním prostředí, obsahujícím neesencíální aminokyseliny a 12 % fetálního telecího séra. Den před pokusem se buňky naočkují do lahví v množství 3 x 10⁵buněk/ml a přidá se 100 ng/ml IgE, specifického pro DNP. Po 20 hodinách se buňky oddělí odstředěním, jednou se promyjí minimálním základním prostředím, prostým séra a pak se znovu uvedou do suspenze v prostředí bez séra v množství 2 x 10⁶ buněk/ml. Buňky se předběžně inkubují s inhibitorem v DMSO (1 % objemové) nebo pouze v DMSO (1 % objemové) 15 minut při teplotě 37 °C, načež se uskuteční stimulace působením DNP-BSA v koncentrací 300 ng/ml. Po 6 minutách se buněčný materiál odstředí a supernatant se podrobí zkoušce na obsah PGD₂ známým způsobem.

(g) Kumarinová zkouška

7-hydroxykumarinyl-6-heptenoát se užije jako monomerní substrát pro cPLA₂ způsobem podle publikace Huang Z. a další, 1994, Analytícal Bíochemistry 222, 110115. Inhibitory byly smíseny s 200 mikrolitry pufru k provedení zkoušky, který obsahoval 80 mM Hepes o pH 7,5, mM EDTA a 60 mikroM 7-hydroxykumarinyl-6-heptenoátu. Reakce byla zahájena přidáním 4 mikrogramů cPLA₂ v 50 mikrolitrech pufru k provedení zkoušky. Hydrolýza 7-hydroxykumarinyl-6-heptenoátu byla sledována fluorometrem při excitaci při 360 nm a sledování emise při 460 nm. Účinnost enzymu je úměrná vzestupu emise při 460 nm za minutu. V přítomnosti inhibitoru cPLA₂ je rychlost vzestupu nižší.

• ·

169

Příklad 87

Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž podrobeny zkouškám in vivo, byla použita zkouška s edémem krysí tlapky, tak jak bude dále popsáno. Výsledky jsou shrnuty v tabulce II.

Zkouška s edémem krysí tlapky po karagenanu.

Každá sloučenina byla uvedena do suspenze ve směsi 0,3 ml absolutního ethanolu, 0,1 ml Tween-80 a 2,0 ml Dulbeccova PBS bez vápníku nebo hořčíku. K této směsi bylo přidáno 0,1 ml 1 N NaOH. Po úplném rozpuštění byl přidán další podíl PBS až do koncentrace 1 mg/ml. Všechny látky byly udrženy v roztoku. Sloučeniny byly podávány nitrožilně v objemu 5 ml/kg krysím samcům kmene Sprague Dawley a současně byl vyvolán edém injekcí 0,05 ml 1% karagenanu typu IV do zadní tlapky. Objem tlapky byl měřen před podáním účinné látky a 3 hodiny po podání karagenanu.

Zastupuj e:

áa£áBSMB«»fi acaffií.

Claims

1. Inhibitory fosfolipázy obecného vzorce

Rs kde

Rx a Ri- nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, -CF3, -OH, Cl-ClOalkyl,-S-Cl-ClOalkyl, Cl-ClOalkoxyskupina, -CN,-NO₂, -NH₂, -HN (Cl-C6alkyl) ,

-N(Cl-C6alkyl)2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -0benzyl, -S-benzyl nebo některou ze skupin

R·

9 9

9 9 ♦9 9999

171

R₆ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylové a benzylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂, -NH₂,

-CN, -CF₃ nebo -OH,

R₇ znamená -OH, -CF₃, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu,

-NH-(Cl-C6alkyl), -N-(Cl-C6alkyl) ₂, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -NO₂, -NH₂,

-CN, -CF₃ nebo -OH,

R₂ znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-ClOalkyl, Cl-ClOalkoxyskupinu, -CHO, -CN, -NO₂, -NH₂, -NH-Cl-C6alkyl, -N(Cl-C6alkyl)₂, -N-SO₂-Cl-C6alkyl nebo. -SO₂-Cl-C6alkyl,

R₃ se volí ze skupiny atom vodíku, -CF₃, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, C3-C10cykloalkyl, Cl-C6alkylC3-ClOcykloalkyl, -CHO, atom halogenu nebo skupinu L²-M²,

L² znamená spojovací nebo přemosťující skupinu vzorce -(CH₂)_n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH₂)_n-C(O)-, -(CH₂)n-C(O)-(CH₂)_n- nebo - (CH₂) _n-S-(CH₂) _n-, -C(O)C(O)X, kde X znamená atom kyslíku nebo dusíku,

M² se volí ze skupiny Cl-C6alkyl, C1-C6 alkoxyskupina, C3-C10cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž fenylové, benzylové a cykloalkylové kruhy jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-ClOalkyl,Cl-ClOalkoxyskupina, -N0₂, -NH₂,

-CN nebo -CF₃ nebo znamená

172 ·» ·»»·

a) 5-členný heterocyklický kruh, obsahující v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo 0, například furanyl, pyrrolyl, thiofenyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl nebo tetrazolyl, 5-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-ClOalkyl, Cl-ClOalkoxyskupina, -NO2, -NH₂, -CN nebo -CF3 nebo znamená

b) 6-členný heterocyklický kruh, obsahujíc! v kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O, například pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo morfolinyl, přičemž 6-členný heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-ClOalkyl,Cl-ClOalkoxyskupina, -N0₂,

-NH₂, -CN, -CHO, -OH nebo -CF3 nebo znamená

c) bicyklickou kruhovou skupinu, obsahující v kruzích 8 až 10 atomů a popřípadě 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N,

S nebo 0, například benzofuranyl, indolyl, indolinyl, naftalenyl, purinyl nebo chinolinyl, přičemž bicyklická kruhová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-ClOalkyl, Cl-ClOalkoxyskupina, -N0₂, -NH₂, -CN, -CHO, -OH nebo -CF₃, n znamená celé číslo 0 až 3,

R₄ znamená Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -(CH₂)n~C3-C6cykloalkyl, - (CH₂) _n-S- (CH₂)_n-C3-C5cykloalkyl, -(CH₂)_n-0- (CH₂)_n-C3-C5cykloalkyl nebo některou ze skupin

a) - (CH₂) η-fenyl-O-fenyl, - (CH₂)_n-fenyl-CH₂-fenyl, -(CH₂)_n-O-fenyl-CH₂-fenyl, - (CH₂) _n-fenyl-(0-CH₂~fenyl) ₂, -CH₂-fenyl-C(0)-benzothiazolyl nebo skupiny vzorce:

173 x-(^cHo)ns. (CH₂)n\ o-^ Y , kde n znamená celé číslo 0 až 3, s výhodou 1 až 3 a zvláště 1 nebo 2,

Y znamená C3-C5cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, thienyl, nebo pyrrolyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -NH₂, -N0₂ nebo 5-členný heterocyklický kruh, obsahující 1 heteroatom ze skupiny N, S nebo O, s výhodou S nebo O nebo

b) skupiny vzorce -(CH₂)_n-A, - (CH₂) _n~S-A, nebo -(CH₂)_n-O-A, kde A znamená skupinu

B kde

D znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu nebo -CF3,

B a C se nezávisle volí ze skupiny fenyl, pyridinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1

44 ·>··

174 nebo 2 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu -CF3, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina nebo -N0₂ nebo

c) skupiny vzorce kde

Z znamená 0 nebo S a fenylové a pyrimidinylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě a nezávisle substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -NH₂ nebo -N0₂,

R₅ se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, - (CH₂) _n ^-C(0)• · fr fr

175 • •fr ·

-COOH, - (CH₂) n-COOH, -CH=CH-COOH, - (CH₂) n-tetrazolyl,

-P

Js'

N ^(C_rC₆ alkyl)

-P ^(C-i-Ce haloaikyl)

M

P—OH II

O or r₉

II s

II

OH nebo skupinu vzorce -IŘ-M¹, kde L¹ je přemosťující nebo spojovací skupina ze skupiny jednoduchá chemická vazba -(CH2)n^-S-, -0-, -C(O)-Z -(CH₂)n-C(0)-, -(CH₂)_n-C(O)-(CH₂)n-, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-,

- (CH₂) _n-S- (CH₂)_n-, -C(Z)-N(R₆)-, -C(Z)-N(R₆)-(CH₂)n-/ -C(O)-C(Z)-N(R₆)-, -C(O)-C(Z)-N(R₆)-(CH₂)_n-, -C(Z)-NH-SO₂nebo -C(Z)-NH-SO₂-(CH₂)n-,

M¹ se volí ze skupiny -COOH, - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂) _n-C (0) -COOH, tetrazolyl nebo některá ze skupin kde Rs, R9 nebo R_Xo mohou být vázány na kterémkoliv místě cyklického nebo bicyklického systému,

Rg se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, -COOH,

- (CH₂) n-COOH, -(CH₂) n-C (0) -COOH, tetrazolyl, o

-P-OH O

R₉ se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, -COOH, - (CH₂) n-COOH, - (CH₂) _n~C (0)-COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-C6alkyl, -NH(Cl-C6alkyl nebo -N(Cl-C6alkyl)₂,

R10 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃,. -OH, - (CH₂) „-COOH, - (CH₂) n-C (O) -COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-C6alkyl, -NH(Cl-C6alkyl nebo -N(Cl-C6alkyl)2, (CH₂)_n' (CH₂)_n- r₉

178 ·· 4 II 44 • 444 4 · 4 4 ♦ 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 ···· 444 44 4444

Rn se volí ze skupiny atom vodíku,. Cl-C6alkyl, Cl-C6cykloalkyl, -CF₃, -COOH, - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂)_n-C(0) -COOH, za předpokladu, že úplná skupina v poloze 1 indolové nebo indolinové skupiny, vytvořená jakoukoliv kombinací skupin R₅, R_e, Rg, Rio a/nebo R_u bude obsahovat alespoň jednu skupinu kyselé povahy, která se volí ze skupiny karboxylová skupina, tetrazolyl nebo skupina vzorce n znamená celé číslo 0 až 3, jakož i farmakologicky přijatelné soli těchto látek.

2. Inhibitory fosfolipázy podle nároku 1, obecného vzorce :

r₄ :

kde r₃

Rs

R5

179

R3 znamená atom vodíku a Ri, R₂, R₄ a R₅ mají vyznám, uvedený v nároku 1, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

3. Inhibitory fosfolipázy vzorce:

podle nároku 2, obecného kde Ri, R₂, R₃, R₄ a R₅ mají význam, uvedený v nároku 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

4. Inhibitory fosfolipázy podle nároku 2, obecného vzorce:

180

9« • 9 9 • • 9 • 99 9 9 • 9 ·· • · • 99 • 9 • 9 99 • 9 9 9 9 9 · 9999 999 • 9 ···· 99 99

kde Ri, R₂, R₃, R₄ a R5 mají význam, uvedený v nároku 2 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

5. Inhibitory fosfolipázy obecného vzorce kde

Ri znamená atom vodíku nebo halogenu, ~CF₃, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -N0₂, -NH₂, -C6alkyl), -N(Cl-C6alkyl)₂< fenyl, -0-fenyl -O-benzyl nebo některou ze skupin

-OH,

-HN(Cl, benzyl o

• ·

181

Rg znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -0-benzyl, přičemž fenylové a benzylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂, -NH₂, -CF₃nebo -OH,

R₇ znamená - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂) _n-N-(Cl-C6alkyl) ₂, -(CH₂)n~ -NH-(Cl-C6alkyl), -CF₃, Cl-C6alkyl, C3-C5cykloalkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -NH-(Cl-C6alkyl), -N(Cl-C6alkyl)₂, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -0-benzyl, adamantyl nebo morfolinyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -NH₂, -N0₂, ~CF₃ nebo -OH,

R₂ znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-ClOalkyl, s výhodou Cl-C6alkyl, Cl-ClOalkoxyskupinu, -CHO, -CN, -N0₂, -NH₂, -NH-Cl-C6alkyl, -N(Cl-C6alkyl)₂, -N-SO₂-Cl-C6alkyl nebo -SO₂-Cl-C6alkyl,

R₃ znamená Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -(CH₂)_n-C3-C6cykloalkyl, - (CH₂) _n~S-(CH₂) _n~C3-C6cykloalkyl nebo některou ze skupin

a) - (CH₂) n^_fenyl-O-fenyl·, - (CH₂) _n-fenyl-CH₂-fenyl, -(CH₂)_n~ -O-fenyl-CH₂-fenyl, - (CH₂) _n-fenyl-(O-CH₂-fenyl) ₂, -CH₂~ -fenyl-C(0)benzothiazolyl nebo některou ze skupin

A_o/^Y, ^/<CH2Kv , o

^A^ /^(CH2⁾ⁿ\Y χ^(0Η2Αο^^υ /^(CH2)n\_e (CH₂)n\ • ·

182 tt ·· · · • · ·· · · · · ^(CHs)^ kde n znamená celé číslo 0 až 3, s výhodou 1 až 3 a zvláště 1 nebo 2,

b) skupiny vzorce -(CH₂)_n-A, -(CH₂)_n-S-A, nebo -(CH₂)n~0A, kde A znamená skupinu I

B kde

D znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu nebo -CF3,

B a C se nezávisle volí ze skupiny fenyl, pyridinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl~C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina nebo -N0₂ nebo

c) skupiny vzorce .0·

183 kde fenylové a pyrimidinylové kruhy v každé skupině jsou případně a nezávisle substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-Cóalkoxyskupina nebo -N0₂,

R₄ se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃,

-0(0)-benzyl, -CH₂-(C3-C6cykloalkyl) , -C(O)-OH, -CH=0, -C(0)-Cl-C6alkyl, -C (0)-O-Cl-C6alkyl, -C(O)-CF₃, -(CH₂)_n— S—CH₂ —(C3-C6cykloalkyl), přičemž fenylové a benzylové kruhy příslušných skupin R₃jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂,

184 “CF₃, -C(O)-OH nebo -OH, n znamená celé číslo 0 až 3,

R₅ se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, - (CH₂) n^-C(0)-COOH, -(CH₂) _n-C00H, -CH=CH-C00H,

O

O • · ’ · ·

R₈ znamená H, -COOH, - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂) _n-C (O)-COOH, tetrazolyl,

OH

Rg znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -(CH₂)n^_-COOH, -(CH₂) _n-C(0)-COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-C6alkyl,

-NH(Cl-C6alkyl), -N(Cl-C6alkyl)₂,

Rio znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, -(CH₂)_n-COOH, -(CH₂) n-C(0)-COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-C6alkyl,

-NH(Cl-C6alkyl), -N (Cl-C6alkyl)₂,

O

186 (C_rC₆ alkyi (CrC₆ haloalkyi;

alkyl) .

R_u znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, -CF₃, -COOH, -(CH₂)_n-COOH, - (CH₂) _n-C (0)-COOH nebo skupinu za předpokladu, že úplná skupina v poloze 1 indolového nebo indolínového kruhu, vytvořená jakoukoliv kombinací skupin R₅, Rg, Rg< Rio a/nebo Rn, bude obsahovat nejméně jednu kyselou skupinu, která se volí ze zbytku karboxylové kyseliny, tetrazolylové skupiny nebo skupiny vzorce

O ·· φφ

187 • · jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

6. Inhibitory fosfolipázy obecného vzorce kde

Ri znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -N0₂, -NH₂, fenyl, -0-fenyl, benzyl, -0-benzyl, -S-benzyl nebo skupinu vzorce

R₆ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu,. fenyl, -0-fenyl, benzyl, -0-benzyl, přičemž fenylové a ·· 44

188 benzylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂, -CF₃ nebo -OH,

R7 znamená - (CH₂) _n~COOH, - (CH₂) _n-N-(Cl-C6alkyl) ₂, -(CH₂)_n~ -NH-(Cl-C6alkyl), -CF₃, Cl-C6alkyl, C3-C5cykloalkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -NH-(Cl-C6alkyl) , -N(Cl-C6alkyl)₂, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, adamantyl nebo morfolinyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂, -CF₃ nebo -OH,

R₂ znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH,

Cl-ClOalkyl, s výhodou Cl-C6alkyl, Cl-ClOalkoxyskupinu, -CHO, -CN, -N0₂, -NH₂, -NH-Cl-C6alkyl, -N(Cl-C6alkyl)₂, -N-SO₂-Cl-C6alkyl nebo -S0₂-Cl-C6alkyl,

R₃ se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, benzyl, benzyloxyskupina, fenyl, fenyloxyskupina, -C(O)-fenyl,

-C(O)-benzyl, -CH₂-(C3-C6cykloalkyl) , -C(0)-OH, -CH=O,

-C(O)-Cl-C6alkyl, -C (0)-O-Cl-C6alkyl, -C(O)-CF₃, -(CH₂)_n—S—CH₂—(C3-C6cykloalkyl) , přičemž, fenylové a benzylové kruhy příslušných skupin R₃jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂,

-CF₃, -C(O)-OH nebo -OH, n znamená celé číslo 0 až 3,

R₄ znamená Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -(CH₂)n-C3-C5cykloalkyl, - (CH_Z)„-S-(CH₂)_n-C3-C5cykloalkyl, -(CH₂)„-O- (CH₂) _n~C3-C5cykloalkyl nebo některou ze skupin

a) - (CH₂) „-fenyl-O-fenyl, - (CH₂)„-fenyl-CH₂-fenyl, -(CH₂)„-O-fenyl-CH₂-fenyl, - (CH₂) „-fenyl- (0-CH₂-fenyl) ₂, -CH₂-fenyl-C(0)benzothiazolyl nebo některou ze skupin

189

O (CH₂)^ ^(CHa)^ X^(CH2)n\o^Y /^(CH2KS. O » ’ (CH₂)n' (CH₂)^ kde n znamená celé číslo 0 až 3, s výhodou 1 až 3 a zvláště 1 nebo 2,

Y znamená C3-C6cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, thienyl, nebo pyrrolyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl~C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -NH₂, -N0₂ nebo 5-členný heterocyklický kruh, obsahující 1 heteroatom ze skupiny N, S nebo 0, s výhodou S nebo 0 nebo

b) skupiny vzorce -(CH₂)„-A, - (CH₂) „-S-A, nebo - (CH₂) „-0-A, kde A znamená skupinu |

B

190 «« *· .· • · · · . .

• · · · • · · · · kde

D znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu nebo -CF₃,

B a C se nezávisle volí ze skupiny fenyl, pyridinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina nebo -NO₂ nebo

c) skupiny vzorce or

4« 44 • · ·

4 4 • 4 ♦ · 4 ·· 4444

191

Z znamená O nebo S a fenylové a pyrimidinylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě a nezávisle substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupína, -NH₂ nebo -N0₂,

R₅ se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, - (CH₂) _n~C (O)-COOH, - (CH₂) _n-COOH, -CH=CH-COOH,

O

O *· 0* • · · · • · 0 • · 0 • 0 0 ·· »·0»

192

Rg znamená Η tetrazolyl,

-COOH, - (CH₂)_n-COOH,

-(CH₂)n-C(O) -COOH,

ΌΗ

Rg znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, ~(CH₂)n·· -COOH, -(CH_Z) _n-C(0)-COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-C6alkyl,

-NH(Cl-C6alkyl), -N(Cl-C6alkyl)₂,

R10 znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, -(CH₂)_n~ -COOH, -(CH₂) n-C(0)-COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-C6alkyl,

-NH(Cl-C6alkyl), -N(Cl-C6alkyl)₂,

O

193

R_u znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, -CF3, -COOH, -(CH₂)_n-COOH, - (CH₂) _n-C (O) -COOH nebo skupinu za předpokladu, že úplná skupina v poloze 1 indolového nebo indolinového kruhu, vytvořená jakoukoliv kombinací skupin R₅, Rg, Rg, R10 a/nebo Ru, bude obsahovat nejméně jednu kyselou skupinu, která se volí ze zbytku karboxylové kyseliny, tetrazolylové skupiny nebo skupiny vzorce

O

ΌΗ

N • 4

194 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

7. Inhibitory fosfolipázy obecného vzorce kde

Ri znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, Cl-Cóalkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -N0₂, -NH₂, fenyl, -0-fenyl, benzyl, -O-benzyl nebo skupinu vzorce

Rg znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylové a

195 benzylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂, -CF₃ nebo -OH,

R7 znamená - (CH₂) „-COOH, - (CH₂) _n ^-N-(Cl-C6alkyl) ₂, -(CH₂)_n-NH-(Cl-C6alkyl), -CF₃, Cl-C6alkyl, C3-C5cykloalkyl, ClC6alkoxyskupinu, -NH-(Cl-C6alkyl), -N.(Cl-C6alkyl) 2, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -0-fenyl, benzyl, -0-benzyl, adamantyl nebo morfolinyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupína, -N0₂, -CF₃ nebo -OH,

R₂ znamená atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-ClOalkyl, s výhodou Cl-C6alkyl, Cl-ClOalkoxyskupinu, -CHO, -CN, -NO2, -NH₂, -NH-Cl-C6alkyl, -N(Cl-C6alkyl)₂, -N-SO2~Cl-C6alkyl nebo -SO₂-Cl-C6alkyl,

R₃ znamená Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -(CH₂)_n-C3-C6cykloalkyl, - (CH₂) _n-S-(CH₂) _n-C3-C6cykloalkyl nebo některou ze skupin

a) - (CH₂) _n-fenyl-O-fenyl, - (CH₂) _n-f enyl-CH₂-f enyl, -(CH₂)_n-O-fenyl-CH₂-fenyl, - (CH₂)_n-fenyl- (O-CH₂-fenyl) ₂, -CH₂-fenyl-C(0)benzothiazolyl nebo některou ze skupin • · · ·

196 kde n znamená celé číslo 0 až 3, s výhodou 1 až 3 a zvláště 1 nebo 2,

b) skupiny vzorce -(CH₂)_n-A, -(CH₂)_n-S-A, nebo - (CH₂)_n-0-A, kde A znamená skupinu

D· •c

B kde

D znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu nebo -CF3,

c) skupiny vzorce

Z

197 kde Z znamená O nebo S a fenylové a pyrimidinylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě a nezávisle substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -NH₂ nebo -N0₂,

-C(0)-benzyl, -CH₂-(C3-C6cykloalkyl) , -C(O)-OH, -CH=0, -C(0)-Cl-C6alkyl, -C(0)-O-Cl-C6alkyl, -C(O)-CF₃, -(CH₂)_n—S-CH₂—(C3-C6cykloalkyl),

198 přičemž fenylové a benzylové kruhy příslušných skupin R3 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -N0₂,

-CF₃, —C (0) —OH nebo -OH, n znamená celé číslo 0 až 3,

R₅ se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, - (CH₂) _n~C (O) -COOH, - (CH₂)_n-COOH, -CH=CH-COOH,

O

O o

199

Rg se nezávisle volí ze skupiny - (CH₂)_n-COOH, - (CH₂) _n-C (O) -COOH, atom vodíku, tetrazolyl,

-COOH,

OH ' O

ΌΗ·

Rg se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, -COOH, - (CH₂) n-COOH, - (CH₂) _n-C (0)-COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-C6alkyl, -NH(Cl-C6alkyl nebo -N(Cl-C6alkyl)₂,

Rio se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF3, -OH, - (CH₂) n-COOH, - (CH₂)_n-C(O) -COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-C6alkyl, -NH(Cl-C6alkyl nebo -N(Cl-C6alkyl)₂,

200 • 4 · · ·

9494 999 49 9999 alkyl) .

Rn se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6cykloalkyl, -CF₃, -COOH, - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂) _n~C (O) -COOH, za předpokladu, že úplná skupina v poloze 1 indolové nebo índolinové skupiny, vytvořená jakoukoliv kombinací skupin R₅, Rg, R9, R10 a/nebo Ru bude obsahovat alespoň jednu skupinu kyselé povahy, která se volí ze skupiny karboxylová skupina, tetrazolyl nebo skupina vzorce jakož i farmakologicky přijatelné soli těchto látek.

201

8. Inhibitory fosfolipázy

Rs kde _Rl znamená -NH₂, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -N-benzyl, -N-benzyl-O-fenyl, -S-benzyl nebo skupinu obecného vzorce

Re·

R· • 4

4 4 ·· ·· 44 • ·

202 • · 4 ·

4 4 4 4 · • · · · ·· ···· 4·

R₆ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, přičemž fenylové a benzylové kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -NO₂, -NH₂, -CF₃nebo -OH,

R₇ znamená - (CH₂) _n ^-COOH, - (CH₂) _n-N-(Cl-C6alkyl) ₂, —(CH₂)_n— -NH-(Cl-C6alkyl), -CF₃, Cl-C6alkyl, C3-C5cykloalkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, -NH-(Cl-C6alkyl) , -N(Cl-C6alkyl)₂, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, adamantyl nebo morfolinyl, přičemž kruhy těchto skupin jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -NH₂, -NO₂, -CF₃ nebo -OH, n znamená celé číslo 0 až 3,

R₃ se volí ze skupiny atom halogenu, C1-C6 alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -CF₃, -CH=O, -C(O)Cl-C6alkyl, -0(0)-0-Cl-C6alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-CF₃, -C(0) -fenyl, -C (0) -benzyl, -C(0)-pyrrolyl, -C(0)-thienyl, -C(O)-furanyl nebo -C(0)-morfolinyl,

R₄ se volí ze skupiny - (CH₂) _n-C3-C6cykloalkyl, -(CH₂)_n-S- (CH₂)_n-C3-C6cykloalkyl, - (CH₂)_n-O- (CH₂)_n-C3-C6cykloalkyl,

- (CH₂) _n-S-Cl-C6alkyl nebo některá ze skupin

a) -C (0)-0-(CH₂) _n-C3-C5cykloalkyl, - (CH₂) _n-fenyl, -(CH₂)_n-0-fenyl, - (CH₂) _n-S-fenyl, - (CH₂) _n-S-(CH₂) _n-fenyl, -(CH₂)_n-fenyl-O-fenyl, - (CH₂) _n-fenyl- (CH₂) „-fenyl, -(CH₂)_n-O-fenyl-CH₂-fenyl, - (CH₂) „-fenyl-(0-CH₂-fenyl) ₂, -0(0)-0-fenyl, -C(0)-O-benzyl, -C(0)-O-pyridinyl, -0(0)-0-naftyl, - (CH₂) _n-S-naftyl, - (CH₂) _n-S-pyridinyl, -(CH₂)_n ^_-pyridinyl nebo - (CH₂) _n-naftyl, - (GH₂) _n-0-naftyl, přičemž fenyl pyridinyl a naftyl v těchto skupinách jsou

203 popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -NO₂ nebo 5-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny N, S nebo O, nebo

b) skupinu obecného vzorce -(CH₂)_n-A, -(CH₂)_n~S-A nebo ^- (CH₂) n^-O-A, kde A znamená skupinu kde

D znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu nebo CF₃,

R₅ se volí ze skupiny -COOH, -C(O)-COOH, -(CH₂) _nC (O) -COOH, -(CH₂) _n-COOH, -CH=CH-COOH,

O

N' •OH

99 « ·· ·· ·· ·*♦··#*· 9 9 9

204

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9999 99 999

R₈ se nezávisle voli ze skupiny atom vodíku, -COOH, - (CH₂) n-COOH, - (CH₂) n-C (O) -COOH, tetrazolyl,

OH

Rg se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, -COOH, - (CH₂) n-COOH, - (CH₂) _n-C (O)-COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-C6alkyl, -NH(Cl-C6alkyl nebo -N(Cl-C6alkyl)₂,

Rio se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, -CF₃, -OH, - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂) n-C (O) -COOH, Cl-C6alkyl, -O-Cl-Cóalkyl, -NH(Cl-C6alkyl nebo -N(Cl-C6alkyl)₂, • fr · frfr ·· ·· • · ·· « · · · frfr*

205 • · · · · · · frfrfr· frfrfr frfr fr··· frfr ·

Rn se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6cykloalkyl, -CF₃, -COOH, - (CH₂) _n-COOH, - (CH₂)_n“C(O) -COOH, Rg za předpokladu, že úplná skupina v poloze 1 indolové nebo indolinové skupiny, vytvořená jakoukoliv kombinací skupin R_5/ R₈, Rg, Rio a/nebo Rn bude obsahovat alespoň jednu skupinu kyselé povahy, která se volí ze skupiny karboxylová skupina, tetrazolyl nebo skupina vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

206

9. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje inhibitor fosfolipázy podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku.

10. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje inhibitor fosfolipázy podle nároku 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku.

11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje inhibitor fosfolipázy podle nároku 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku.

12. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje inhibitor fosfolipázy podle nároku 7 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku.

13. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje inhibitor fosfolipázy podle nároku 8 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku.

• tt tttt • · · · • tt · • · * • · · •tt ···· • tt • tt • • tttttt

207 tt· « « · • tt • · • · • tt tt

14. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(fenethylsulfany1)methyl]-1H-indol-1-yl}methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

15. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-[(3-chloro-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-{[(2-furylmethyl)sulfanyl]methyl}-lH-indol-l-yl)methyl]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

16. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-[(3-chloro-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-{[(4-hydorxy-6-fenyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]methyl}-lH-indol-l-yl)methyl]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

17. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-{[3-chloro-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2- (([4-(2-thienyl)-2-pyrimidinyl]sulfany1}methyl}-1H-indol-l-yl]methylJbenzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

18. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2,4-dibromopfenoxy)methyl]-lH-indol-1-ylJmethyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

19. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(cyklopentylsulfanyl)methyl]-lH-indol-1208 ·· ····

-yllmethyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

20. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(propylsulfanyl)methyl]-lH-indol-l-yl Jmethyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

21. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4 - ({2-{ [4 - (terč.butyl)fenoxy]methyl}-3-chloro-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-lH-indol-1-yllmethyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

22. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-chinolinylsulfanyl)methyl]-lH-indol-1-ylJmethyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

23. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-[ (3-chloro-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-([(cyklopropylmethyl)sulfanyl]methyl}-lH-indol-1-yl)methyl]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

24. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4 —({2 —[(benzhydrylsulfanyl)methyl]-3-chloro-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-lH-indol-1-yljmethyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

209

25. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4- ((5-[(3-karboxypropanoyl)amino]-3-chloro-2-[(fenethylsulfanyl)methyl[(fenethylsulfanyl)methyl]-1H-indol-l-yl(methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

26. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-[(5-[(3-karboxypropanoyl)amino]-3-chloro-2-{[(3-methylbenzyl)sulfanyl]methyl(-lH-indol-l-yl)methyl]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

27. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-((2-(([4-(terč.butyl)benzyl]sulfanyl}methyl) -5-[(3-karboxypropanoyl)amino]-3-chloro-lH-indol-l-yl(methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sul.

28. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-5-(3-furoylamino)-2- [ (2-nafthylsulfanyl)methyl]-lH-indol-l-yl(methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

29. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-((5-(acetylamino)-3-chloro-2-[ (2-nafthylsulfanyl)methyl]-ΙΗ-indol-l-yl(methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

30. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-5-{[3-(diethylamino)propanoyl]amino}-2-[(2-nafthylsulfanyl)210

-methyl]-lH-indol-l-yl}methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

31. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-5-[(3-thienylkarbonyl)amino]-lH-indol-l-ylJmethyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

32. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4—({5—{[benzylamino)karbonyl]amino}-3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-lH-indol-1-ylJmethyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

33. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({5-{[(butylamino)karbonyl]amino}-3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-lH-indol-1-yl}methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

34. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 3-[ ({1-(4-karboxybenzyl)-3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-lH-indol-5-yl}amino)karbonyl]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

35. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-{[5-(benzyloxy)-2-[(E)-2-karboxyethenyl]-3-(2-nafthoyl)-ΙΗ-indol-l-yl]methyl}benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

211 • · · • · · · · ·

36. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-acetyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyIsulfanyl)methyl]-lH-indol-l-yl}methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

37. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-{[5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-3-(2,2,2-trifluoroacetyl)-ΙΗ-indol-lyl]methyl}benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

38. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-((5-((4-aminobutanoyl)amino]-3-chloro-2-[ (2-nafthylsulfanyl)methyl]-ΙΗ-indol-l-yl (methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

39. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-lH-indol-1-yl(methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

40. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-5-[(2-chinoxalinylkarbonyl)amino]-IH-indol-l-yl(methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

41. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-5-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-IH-indol-l-yl(methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

212

42. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4 —({5—{[(benzyloxy)karbonyl]amino}-3-chloro-2- [(2-nafthyIsulfanyl)methyl]-lH-indol-1-yl[methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

43. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-IH-indol-1-yl}methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

44. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({5-(acetylamino)-3-chloro-2-[(2-nafthyIsulfanyl)methyl]-lH-indol-l-yl}methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

45. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-((5-([(butylamino)karbonyl]amino}-3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-lH-indol-1-yl[methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

46. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-((5-([(butylamino)karbonyl]amino}-3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-lH-índol-1-yl[methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

47. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-((3-chloro-5-[(morfolinokarbonyl)amino]-2-[(2213 ·· · · ·

-nafthylsulfanyl)methyl]-ΙΗ-indol-l-yl}methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

48. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({5-(benzylamino)-3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-1H-indol-1-y1} methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

49. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-5-[(3-fenoxybenzyl)amino]-ΙΗ-indol-l-yl}methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

50. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-5-[(cyklopentylkarbonyl)(methyl)amino]-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-ΙΗ-indol-l-yl}methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

51. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({5-[acetyl(benzyl)amino]-3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-ΙΗ-indol-l-yl}methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

52. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-5-[(tetrahydro-3-furanylkarbonyl)amino]-IH-indol-l-ylImethyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

53. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-5214

-[(3-thienylkarbonyl)amino]-ΙΗ-indol-l-ylJmethyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

54. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-5-[(1-adamantylkarbonyl)amino]-lH-indol-1-ylJmethyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

55. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 3—[({1—(4-karboxybenzyl)-3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-lH-indol-5-yl}amino)karbonyl]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

56. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-5-[(3-fenylpropanoyl)amino]-1H-indol-1-ylJmethyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

57. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({5-amino-3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-1H-indol-1-ylJmethyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

58. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je

N-{3-chloro-l-(4 — {[(methylsulfonyl) amino]karbonylJbenzyl-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-lH-indol-5-yl}cyklopentankarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

59. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je

215 ····

Ν-{3-chlor0-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]—1—[4—({[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)benzyl-lH-indol-5-yl)cyklopentankarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

60. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je

N-{3-chloro-l-[4-({[(2-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]-2-[(2-nafthyIsulfanyl)methyl]-lH-indol-5-yl}cyklopentankarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

61. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je N-[3-chlor0-2- [ (2-nafthyIsulfanyl)methyl]-1-(4-{[(fenylsulfonyl)amino]karbonyl}benzyl)-lH-indol-5-yl}cyklopentankarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

62. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je N-{3-chloro-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-1-[4-({[(trifluoromethyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]-1H-indol-5-yl}cyklopentankarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

63. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-[5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2- [ (2-nafthyloxy)methyl]-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-lH-indol-1-yl]butanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

64. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4{5—[(cyklopentylkarbonyl)amino]-3-(morfolinokarbonyl)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-lH-indol-1• ·

216

-yljbutanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

65. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je N-[2-[(2-nafthyloxy)methyl]-1-(4-oxo-4-{ [(trifluoromethyl)sulfonyl]aminojbutyl)-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-lH-indol-5-yl]cyklopentankarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

66. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je

N-[3-(morfolinokarbonyl)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-1-(4-oxo-4-{ [ (trifluoromethyl)sulfonyl]aminojbutyl)-lH-indol-5-yl]cyklopentankarboxamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

67. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-1-(4-oxo-4-{[(rifluoromethyl)sulfonyl]aminojbutyl)-lH-indole-3-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

68. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 2-(4-{[5-(benzyloxy)-3-(1-nafthoyl)-lH-indol-1-yl]methyl}fenyl)octová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

69. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 2—(4 —{ [5-(benzyloxy)-3-(2-nafthoyl)-lH-indol-1-yl]methyl}fenyl)octová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

44 44 44 • 444 4 4 4 • 4 · · 4

217

4 4 4 4

44 4444 44

70. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 2-(4-{ [5-(benzyloxy)-3-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-IH-indol-l-yl]methyl}fenyl]octová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

71. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyIsulfanyl)methyl]-1H-indol-1-yl}methyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

72. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-({5-(benzyloxy)-3-isobutyryl-2-[ (2-nafthyIsulfanyl)methyl]-1H-indol-1-ylJmethyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

73. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 2-{3-acetyl-5-(benzyloxy)—2—[(2— -nafthylsulfanyl)methyl]-lH-indol-l-yl}octová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

74. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 2-{5-(benzyloxy)-3-isobutyryl-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-lH-indol-l-yl}octová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

75. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-ΙΗ-indol-l-ylJbutanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

• ·

76. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 3-[(4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-ÍH-indol-1-y1}butanoyl)amino]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

77. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je 4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-1H-indol-l-yl}-N-[3-({[(trifluoromethyl)sulfonyl]amino}karbonyl)fenyl] -butanamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

78. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4-[(4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-lH-indol-l-yl}butanoyl)amino]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

79. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 2-[(4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-ÍH-indol-1-yl}butanoyl)amino]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

80. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 3-[(4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-lH-indol-1-ylJbutanoyl)amino]propanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

81. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 3- [ (4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-lH-indol-1-yljbutanoyl)amino]propanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

• · • ·

219

82. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je N-(4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2 - [ (-nafthyloxy)methyl]-1H-indol-l-yl}butanoyl)-2-methylbenzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

83. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 5-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-lH-indol-l-yl}pentanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

84. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 3- [ (5-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-lH-indol-1-yl}pentanoyl)amino]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

85. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je

5-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-1H-indol-l-yl}-N- [3-({[(trifluoromethyl)sulfonyl]amino}karbonyl)fenyl] pentanamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

86. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 2-{3-benzoy1-5-(benzyloxy)—2—[(2—

-nafthyloxy)methyl]-lH-indol-l-yl}octová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

87. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina (E)-4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-lH-indol-l-yl}-2-butanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

0 0

220

0 0 0 0 0 0 • 00

0 0 >000

88. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 3-({3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-IH-indol-1-yljmethyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

89. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je l-{l-[4-(l,3-benzothiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzylsulfanyl)-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-1-ethanon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

90. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je 1-{1-[3-(1,3-benzothiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzylsulfanyl)-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-lH-indol-3-yl}-1-ethanon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

91. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 2- [3-({3-acetyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthylsulfanyl)methyl]-1H-indol-1-yljmethyl)benzoyl]-1, 3-benzothiazol-6-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

92. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 5-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-ΙΗ-indol-l-yl}-2-oxopentanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

93. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 3- [ ( 5-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2- [ (2-nafthyloxy)methyl]-ΙΗ-indol-l-ylj-2-oxopentanoyl)amino]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

·· « ·· ·· ·· • · ·· ···· · · • · · · · · ·

221 • · · · · · · ···· ··· ·· ···· ··

94. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 4- [ ( 5-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-lH-indol-l-yl}-2-oxopentanoyl)amino]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

95. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 3-((4- [5- [ (cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-lH-indol-1-yl]butanoyl}amino)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

96. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 3-[(4-{5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-3-(morfolinokarbonyl)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-lH-indol-1-ylJbutanoyl)amino]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

97. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je N- [2- [ (2-nafthyloxy)methyl]-l-{4-oxo-4-[3-({[(trifluoromethyl)sulfonyl]amino}karbonyl)anilin] butyl}-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-lH-indol-5-yl]cyklopentankarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

98. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je

N-(3-(morfolinokarbonyl)-2-[(2-nafthyloxy)methyl]-l-{4-oxo-4- [3-({[(trifluoromethyl)sulfonyl]amino}karbonyl)anilin] butyl}-lH-indol-5-yl)cyklopentankarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

ΦΦ φ φφ *· ·· • φ φ · φφφφ φ φ φ · φ · φφφ

222 φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφ φφφφ φφ

99. Inhibitor fosfolipázy podle nároku 1, kterým je kyselina 2-(4-{ [5-(benzyloxy)-3-(1-nafthoyl)-lH-indol-1-yl]methyl}fenyl)octová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

100. Způsob inhibice fosfolipázové účinnosti enzymu u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 9.

101. Způsob inhibice fosfolipázové účinnosti enzymu u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 10.

102. Způsob inhibice fosfolipázové účinnosti enzymu u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 11.

103. Způsob inhibice fosfolipázové účinnosti enzymu u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 12.

104. Způsob inhibice fosfolipázové účinnosti enzymu u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 13.

105. Způsob léčení zánětlivé reakce u savců,

223 •4 44 44

4·4· 444

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 444444 44 4 vyznačující se t í m, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 9.

106. Způsob léčení zánětlivé reakce u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 10.

107. Způsob léčení zánětlivé reakce u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 11.

108. Způsob léčení zánětlivé reakce u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 12.

109. Způsob léčení zánětlivé reakce u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 13.