CZ20003191A3 - Deriváty benzofuryl-alfa-pyronu, farmaceutické prostředky, synergisté, inhibitory a činidla - Google Patents

Abstract

Deriváty benzoftiryl-a-pyronu reprezentovaných obecným vzorcem I nebo soli těchto látek, kde R1 reprezentuje vodík nebo C).5alkyl; R2 reprezentuje vodík, -CO-R5 nebo SO2R6; R3 reprezentuje vodík, Ci.5alkyl atd.; a R4 je substituent struktury připojený na 4-, 5-, 6- nebo 7-pozici benzofuranového kruhu. Tyto sloučeniny jsou použitelné jako léčiva hyperglyceridemie, činidla zlepšující metabolismus lipidu, preventivní/léčící látky pro arteriosklerosu, atd.

Description

Předkládaný vynález se týká nových derivátů benzofuryl-a-pyronu a léčiv, které je obsahují jako aktivní složky. Více podrobněji se vynález týká nových derivátů benzofiiryl-apyronu a synergistů metabolismu lipidů, arteriosklerotických profylaktických činidel, arteriosklerotických léčících činidel, inhibitorů biosyntézy triglyceridů, činidel snižujících množství triglyceridů v krvi nebo činidel zvyšujících HDL v krvi, které obsahují zmíněné deriváty jako aktivní složky.

Dosavadní stav techniky

Krevní cholesterol a triglyceridy (TG) jsou všeobecně v krvi nerozpustné a existují jako lipoproteiny, které jsou vázané s apolipoproteiny. V těle jsou triglyceridy primárně biosyntetizo vány v játrech z acetyl CoA jako výchozí substance, která je produkována z cukrů, atd., šesti různými enzymy a jednou enzymovou skupinou (acetyl CoA karboxylasa, skupina, která syntetizuje mastné kyseliny a syntasa mastného acetyl CoA, transferasa glycerofosforacylu kyseliny, transferasa lysofosfatidylacylu kyseliny, transferasa fosfátu fosfatidové kyseliny a diacylglycerolacylu) a jsou vyloučeny z jater do krve jako lipoproteiny.

Stav vyššího než normálního množství cholesterolu a/nebo triglyceridů v krvi je znám jako hyperlipidemie. Stav hyperlipidemie je klasifikován do 6 typů založených na lipoproteinech v krvi podle Fredricksonovy klasifikace (WHO klasifikace). Typy I, IV a V jsou charakterizovány pouze zvýšeným množstvím triglyceridů, typ lla zvýšeným množstvím cholesterolu a typy lib a III zvýšeným množstvím obou látek (“Sogo Rinsho“, 43, 871 (1994)). To znamená, že přítomná hyperlipidemická léčiva (která snižují pouze cholesterol nebo která snižují jak cholesterol, tak triglyceridy) nemohou být vždy vhodně aplikována na všechny případy hyperlipidemie, obzvláště na typ XV, který zodpovídá za 40 % až 50 % mužských pacientů s hyperlipidemií (“Rinsho to Kenkyu“, 69, 318 (1992)). Většina sekundárních počátečních forem doprovázených cukrovkou, jsou také typy IV (“Sogo Rinsho“, 43, 878 (1994)).

Hypertriglyceridemie je stav, ve kterém je zvýšené množství triglyceridů v krvi a v několika minulých letech bylo přijímáno mezi klinickými lékaři a výrobcemi farmaceutik, jako rizikový faktor při arteriosklerose a ischemických nemocích.

Protože většina ošetření v oblasti hyperlipidemie, která zahrnuje i hypertriglyceridemii, byla soustředěna na samostatný cholesterol, který je přímo implikován arteriosklerosou, málo léčiv bylo vynalezeno s cílem snižovat množství triglyceridů a léčení hypertriglyceridemie bylo limitováno použitím hypolipidemických léčiv založených na klofibrátu nebo na přípravcích nikotinové kyseliny, jako existujících hypolipidemických léčiv. Protože tyto musí být použity ve vysokých dávkách a ovlivňují mnoho aktivních míst metabolismu, vyskytly se zde relativně vysoké množství vedlejších efektů (The Lipid, 5, 65 až 72 (1994)). V tomto vynálezu by měl být popsán žádaný nový typ léčiva, který má takový hlavní efekt, že v malých dávkách snižuje množství triglyceridů, přitom vykazuje malý vedlejší efekt a má jasný mechanismus účinku.

Hypertriglyceridemie se vyskytuje jako výsledek rozličných příčin, včetně genetického pozadí a jako je zmíněno výše, začátek je sekundárně doprovázený cukrovkou, atd. (“Sogo Rinsho“, 43, 878 (1994)); více specificky je přisuzován:

A. intenzivní syntéze triglyceridů (sekreci) v játrech a

B. zpožděnému rozkládání syntetizovaných triglyceridů (přítomných v krvi jako lipoproteiny) lipoproteinovou lipasou (LPL) (“Rinsho to Kenkyu“, 69, 340 (1992)). Obzvláště pro hypertriglyceridemii, kterou doprovázejí cukrovky, o A. je uvedeno, že může být příčinou cukrovky nezávislé na inzulínu (NIDDM), zatímco o B. je uvedeno, že může být příčinou cukrovky závislé na inzulínu (IDDM) (“Rinsho to Kenkyu“, 69, 379 (1992)). Následkem toho se věří, že mechanismus akce terapeutických činidel pro hypertriglycerimedii inhibuje syntézu triglyceridů (sekreci) v játrech a/nebo zrychluje rozkládání syntetizovaných triglyceridů (přítomných v krvi jako lipoproteiny) lipoproteinovou lipasou (LPL).

V chemii bylo známo, že deriváty α-pyronu se substitucí heteroaromatického kruhu v C-6 pozici, mají žádaný účinek popsaný například v WO 9635664, WO 9514013, WO 9514014, EP 588137, US 4668803, FR 2665445, Japanese Unexamined Patent Publication SHO No. 49-5976, Japanese Unexamined Patent Publication No. 8-503216, Japanese Unexamined Patent Publication No. 9-505291, Japanese Unexamined Patent Publication No. 9-505293, Japanese Unexamined Patent Publication No. 9-505294, Japanese Unexamined Patent Publication No. 9-505295 nebo například v Tetrahedron Letters, 37, 6461 (1996), J. Chem. Research (S), 86 (1994), Chem. Pharm. Bull., 32,1665 (1984), Chem. Ber., 100, 658 (1967) aj. Org. Chem., 54, 3985 (1989).

Nicméně, žádné vysvětlení nebo návrh nebyl publikován s ohledem na efekt inhibitující biosyntézu triglyceridů, efekt snižující množství triglyceridů v krvi nebo efekt zvyšující množství HDL v krvi pro některé tyto deriváty a-pyronu.

• ·

Chemické publikace WO 9635664 a EP 588137 popisují sloučeniny s takovými strukturními rysy, kde fenyl je substituent na C-3 pozici α-pyronového kruhu, ale žádný popis nebo návrh nebyl podán s ohledem na použití alkylskupiny, jako náhrady za fenylskupinu, která je substituentem na C-3 pozici α-pyronového kruhu.

Obdobně, US 4668803 společně s chemickými publikacemi popisuje deriváty a-pyronu, kde substituent na C-3 pozici je acylskupina, která má od 2 do 11 atomů uhlíku nebo fenylskupina, ale žádný popis nebo návrh nebyl podán s ohledem na použití alkylskupiny jako náhrady za acylskupinu, která má od 2 do 11 atomů uhlíku nebo fenylskupinu a je substituentem na C-3 pozici α-pyronového kruhu.

Také FR 2665445 společně s chemickými publikacemi popisuje deriváty α-pyronu s S(O)_n-R’ jako substituentem na C-4 pozici, kde n je 1 nebo 2 a R¹ reprezentuje alkylskupinu, která má od 1 do 6 atomů uhlíku, benzylskupinu nebo fenylskupinu. Nicméně, žádný popis nebo návrh nebyl podán s ohledem na použití OH, OCOR nebo OSO2R jako náhrady za SÍOjn-R¹, který je substituentem na C-4 pozici α-pyronového kruhu.

Podobně Japanese Unexamined Patent Publication No. 49-5976 společně s chemickými publikacemi popisuje deriváty α-pyronu s vodíkem, kratší alkylskupinou nebo fenylem jako substituentem na C-4 pozici, ale žádný popis nebo návrh nebyl podán s ohledem na použití OH, OCOR nebo OSO2R jako náhrady za vodík, kratší alkylskupinu nebo fenylskupinu, která je substituentem na C-4 pozici α-pyronového kruhu.

Podobně Chem. Ber., 100, 658 (1967) společně s chemickými publikacemi popisuje deriváty α-pyronu s vodíkem, methylem nebo ethylem jako substituentem na C-4 pozici, ale žádný popis nebo návrh nebyl podán s ohledem na použití OH, OCOR nebo OSO2R jako náhrady za vodík, methyl nebo ethyl, který je substituentem na C-4 pozici a-pyronového kruhu.

Podobně J. Chem. Research (S), 86 (1994) společně s chemickými publikacemi popisuje deriváty α-pyronu s SMe skupinou jako substituentem na C-4 pozici, ale žádný popis nebo návrh nebyl podán s ohledem na použití OH, OCOR nebo OSO2R jako náhrady za SMe skupinu, která je substituentem na C-4 pozici α-pyronového kruhu.

Navíc Tetrahedron Letters, 37, 6461 (1996), Chem. Pharm. Bull., 32,1665 (1984) a . Org. Chem., 54, 3985 (1989) společně s chemickými publikacemi popisuje deriváty a-pyronu s pyridylskupinou jako substituentem na C-6 pozici, ale žádný popis nebo návrh nebyl podán s ohledem na použití benzofurylskupiny jako náhrady za pyridylskupinu, která je substituentem na C-6 pozici α-pyronového kruhu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje deriváty benzofuryl-a-pyronu a obzvláště nové deriváty benzofuryl-a-pyronu mající benzoťurylskupinu jako substituent na C-6 pozici a-pyronového kruhu.

Dále vynález poskytuje synergisty metabolismu lipidů, arteriosklerotická profylaktická činidla, arteriosklerotická léčící činidla, inhibitory biosyntézy triglyceridů, činidla snižující množství triglyceridů v krvi nebo činidla zvyšující HDL v krvi, které jako aktivní složky obsahují nové deriváty benzofuryl-a-pyronu mající benzofurylskupinu jako substituent na C6 pozici α-pyronového kruhu.

Autoři předkládaného vynálezu mají dlouholeté zkušenosti v oblasti chemie výše uvedených sloučenin a jako výsledek jejich práce je poznání, že deriváty benzofuryl-a-pyronu a obzvláště deriváty benzofuryl-a-pyronu mající benzofurylskupinu jako substituent na C-6 pozici α-pyronového kruhu mají efekt inhibitující biosyntézu triglyceridů, efekt snižující množství triglyceridů v krvi a efekt zvyšující množství HDL v krvi; Předkládaný vynález byl dosažen po dlouholetém výzkumu.

Specificky, předkládaný vynález poskytuje deriváty benzofuryl-a-pyronu (a solí těchto látek) reprezentovaných následujícím strukturním obecným vzorcem I

r’ (I) kde R¹ reprezentuje vodík nebo alkylskupinu, která má od 1 do 5 atomů uhlíku;

kde R² reprezentuje vodík, -CO-R⁵ (kde R⁵ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 5 atomů uhlíku s výhodnými substituenty, cykloalkylskupinu, která má od 3 do 7 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku nebo heterocyklus) nebo -SO2R⁶ (kde R⁶ reprezentuje výhodně halogenem substituovanou alkylskupinu, která má od 1 do 5 atomů uhlíku nebo arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku);

R reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 5 atomů uhlíku, alkenyl skupinu, která má od 2 do 5 atomů uhlíku, alkinylskupinu, která má od 2 do 5 atomů uhlíku, cykloalkylskupinu, která má od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylskupinu, která má od 3 do 7 • ·

atomů uhlíku - alkylskupinu, která má od 1 do 5 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která má od 1 do 5 atomů uhlíku nebo aryloxyskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku;

R⁴ je substituent na C-4 pozici, C-5 pozici, C-6 pozici nebo C-7 pozici benzofůranového kruhu a reprezentuje:

R^4a, který reprezentuje vodík, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, heterocyklus, alkenylskupinu, která má od 2 do 5 atomů uhlíku, alkinylskupinu, která má od 2 do 5 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, A=CH (CH₂)_n- (kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus, “=“ reprezentuje dvojnou vazbu a n reprezentuje 0, 1 nebo 2), A=CH(CH₂)_mO- (kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus a m reprezentuje 1, 2 nebo 3), OR⁷ (kde R⁷ reprezentuje vodík, cykloalkylskupinu, která má od 3 do 7 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, heterocyklus, výhodně halogenem substituovanou alkylsulfonylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo arylsulfonylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku), -CO-R (kde R reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, aralalkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku nebo heterocyklus), -NR⁹R¹⁰ (kde R⁹ a R¹⁰ reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku, fenylskupinu, heterocyklus, -SO2-R¹¹ (kde R¹¹ reprezentuje výhodně halogenem substituovanou alkylskupinu, která má od 1 do 12 atomů uhlíku, heterocyklem substituovanou alkylskupinu, která má od 1 do 6 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, heterocyklus nebo aralalkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku) nebo -CO-R (kde R reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 12 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklem substituovanou alkylskupinu, která má od 1 do 6 atomů uhlíku, aryloxyskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupinu nebo aralkyloxyskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku)), -CO-R¹³ (kde R¹³ reprezentuje vodík, -OH, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxyskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku nebo aralkyloxyskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku) nebo -CO-NR¹⁴R¹⁵ (kde R¹⁴ a R¹⁵ reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylskupinu, která má od 3 do 7 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku, heterocyklus nebo heterocyklem substituovanou alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku);

R^4b, který reprezentuje nasycenou nebo nenasycenou alkoxyskupinu, která má od 1 do 6 atomů uhlíku výhodně substituovanou 1 až 3 skupinami získanými ze skupiny obsahující halogeny, cykloalkylskupiny, které mají od 3 do 7 atomů uhlíku, fenyl, naftyl, heterocyklus, OR¹⁶ (kde R¹⁶ reprezentuje alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu nebo heterocyklus), -O-CO-R¹⁶ (kde R¹⁶ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu nebo heterocyklus), -NR¹⁷R¹⁸ (kde R¹⁷ a R¹⁸ reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklus, alkylsulfonylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylsulfonylskupinu, -S0₂-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), aminosulfonylskupinu, methylaminosulfonylskupinu, dimethylaminosulfonylskupinu, diethylaminosulfonylskupinu nebo alkyl skupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku substituovaných 1 nebo 2 skupinami získaných z fenylu, heterocyklů, fenoxy, O-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus) a hydroxylu, -NH-CO-R¹⁹ (kde R¹⁹ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo benzyloxyskupinu), -COR²⁰ (kde R²⁰ reprezentuje vodík, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu) nebo -OR²¹ (kde R²¹ reprezentuje vodík nebo heterocyklus)) a-CO-NR R (kdeR aR reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylskupinu nebo heterocyklus); nebo

R^4c, která reprezentuje alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku výhodně substituovanou 1 až 3 skupinami získanými ze skupiny obsahující halogeny, cykloalkylskupiny, které mají od 3 do 7 atomů uhlíku, fenyl, naftyl, heterocykly, -SH, -OR¹⁶ (kde R¹⁶ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu nebo heterocyklus), -O-CO-R¹⁶ (kde R¹⁶ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu nebo heterocyklus), -NR R (kde R a R reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklus, alkylsulfonylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylsulfonylskupinu, -SO2-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), aminosulfonylskupinu, methylaminosulfonylskupinu, dimethylaminosulfonylskupinu, diethylaminosulfonylskupinu nebo alkyl skupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku substituovaných 1 nebo 2 skupinami získaných z fenylu, heterocyklů, fenoxy, O-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus) a hydroxylu, -NH-CO-R¹⁹ (kde R¹⁹ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo benzyloxyskupinu), -COR²⁰ (kde R²⁰ reprezentuje vodík, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu) nebo -OR²¹ (kde R²¹ reprezentuje vodík nebo heterocyklus)) a -CO-NR²²R²³ (kde R²² a R²³ reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylskupinu nebo heterocyklus); a

Čísla kurzívou reprezentují pozici na benzofuranovém kruhu.

Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky efektivní dávku derivátů benzofuryl-a-pyronu, který je reprezentován strukturním obecným vzorcem (I) uvedeným výše nebo jejich solí s farmaceuticky přijatelnými nosiči.

Vynález dále poskytuje synergisty metabolismu lipidů, inhibitory biosyntézy triglyceridů, činidla snižující množství triglyceridů v krvi, činidla zvyšující HDL v krvi, arteriosklerotická profylaktická činidla a arteriosklerotická léčící činidla, která jako aktivní složky obsahují nové deriváty benzofuryl-a-pyronu, které jsou reprezentovány strukturním obecným vzorcem (I) uvedeným výše nebo jejich solemi.

Vysvětlení dále použitých termínů v tomto vynálezu

Nyní budou vysvětleny termíny použité jak samotné nebo ve spojení sjinými termíny v celém předkládaném vynálezu. Ačkoli, vynález není v jistém smyslu omezený specifickými příklady uvedenými níže.

“Alkyl“ znamená lineární nebo větvenou alkylskupinu jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl nebo 3-pentyl.

“Alkenyl“ znamená lineární nebo větvenou alkenylskupinu jako je vinyl, 1-propenyl, aryl, isopropenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl nebo 2-pentenyl.

“Alkinyl“ znamená lineární nebo větvenou alkinylskupinu jako je ethinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 1-butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 2-methyl-3-butinyl, 1-pentinyl, 2-pentinyl, 3- pentinyl, nebo 4-pentinyl.

“Cykloalkyl“ znamená cykloalkylskupinu, která má 3 až 7 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.

“Cykloalkylskupina, která má 3 až 7 atomů uhlíku, alkylskupina, která má 1 až 5 atomů uhlíku“ je skupina obsahující shora zmíněnou cykloalkylskupinu, která má 3 až 7 atomů uhlíku, a alkylskupina, která má 1 až 5 atomů uhlíku, a například zde může být zmíněn cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklopentylethyl, cyklohexylmethyl, cyklohexylethyl a cyklohepty lmethyl.

“Aryl“ znamená aromatický kruh 6 až 10 atomů uhlíku, jako je fenyl nebo naftyl.

“Heterocyklus“ je heterocyklus obsahující jako součást kruhu 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny skládající se z kyslíku, dusíku a síry a může být 5- nebo 6-členná heteroaromatická skupina jako je imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, thienyl, oxazolyl nebo isoxazolyl, nebo 5- až 7-členná heteroalicyklická skupina jako je thiazolidinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, dioxolanyl, dioxanyl, oxazinyl, thiazinyl, diazinyl nebo pyrazolidinyl; ten také zahrnuje bicyklické skupiny kondenzované na benzen, cykloalkylskupiny, které mají 3 až 7 atomů uhlíku, a jiné heteroaromatické kruhy nebo heteroalicyklické kruhy, heteroaromatické kruhy nebo heteroalicyklické kruhy mohou být také výhodně substituované, a když chemicky možné, atom dusíku nebo atom síry může být v oxidované formě.“Heteroaryl“ znamená heteroaromatickou skupinu heterocyklů definovaných výše.

“Aralkyl“ reprezentuje skupinu, která má 7 až 20 atomů uhlíku, obsahující shora zmíněnou alkylskupinu, která má 1 až 5 atomů uhlíku, a arylskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, a například zde může být zmíněn benzyl, fenethyl, fenylpropyl, benzhydryl, trityl a naftylmethyl.

“Alkoxy“ znamená lineární nebo větvenou alkoxyskupinu jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, 3-pentyloxy, 2,2-dimethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentyloxy nebo 2-ethylbutoxy.

“Nenasycený alkoxy“ znamená nenasycenou lineární nebo větvenou nenasycenou alkoxyskupinu jako je vinyloxy, allyloxy, 2-propenyloxy, 2-propinyloxy, 2-methyl-2' propenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 2-butinyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy, 5-hexenyloxy nebo 5-hexinyloxy.

“Aryloxy“ znamená aryloxyskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, jako je fenoxy nebo naftyloxy.

“Aralkyloxy“ reprezentuje skupinu obsahující shora zmíněnou alkoxyskupinu, která má 1 až 5 atomů uhlíku, a arylskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, a například zde může být zmíněn benzyloxy, fenethyloxy, fenylpropoxy, trityloxy a naftylmethoxy.

“Cykloalkoxy“ znamená cykloalkoxyskupinu, která má 3 až 7 atomů uhlíku, jako je cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy nebo cykloheptyloxy.

“Acyl“ znamená lineární nebo větvenou acylskupinu, která má 1 až 6 atomů uhlíku, jako je formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, n-valeryl, trimethylacetyl nebo 3,3,3•'trimethylpropionyl.

“Arylkarbonyl“ znamená arylkarbonylskupinu, která má 7 až 11 atomů uhlíku, jako je benzoyl nebo naftylkarbonyl.

“Alkylsulfonyl“ znamená alkylsulfonylskupinu, která má 1 až 5 atomů uhlíku, jako je methansulfonyl, ethansulfonyl nebo n-propansulfonyl.

“Arylsulfonyl“ znamená arylsulfonylskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, jako je fenylsulfonyl nebo naftalensulfonyl.

Kruhy “arylu“, “fenylu“, “naftylu“ a “heterocyklu“ mohou být substituovány 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující například -OH, karboxyl, kyano, fenyl, heterocykly, -SO2NH2, -SO3H, alkylsulfamoyl skupiny jako je methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl atd., fenylsulfamoyl, benzylsulfamoyl, morfolinsulfonyl, alkylsulfonylskupiny jako je methansulfonyl, ethansulfonyl, n-propansulfonyl atd., arylsulfonylskupiny jako je fenylsulfonyl, naftalensulfonyl atd., amino, methylendioxy, alkoxyskupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, n-pentyloxy atd., alkylaminoskupiny jako je methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, n-propylamino, isopropylamino, nbutylamino, isobutylamino, t-butylamino atd., acylaminoskupiny jako je formamino, acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino atd., alkoxykarbonylaminoskupiny jako je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, n-propoxykarbonylamino, nbutoxykarbonylamino, t-butoxykarbonylamino atd., aralkyloxykarbonylaminoskupiny jako je benzyloxykarbonylamino, naftylmethyloxykarbonylamino atd., alkylsulfonylaminoskupiny jako je methansulfonylamino, ethansulfonylamino, n-propansulfonylamino atd., arylsulfonylaminoskupiny jako je fenylsulfonylamino, naftalensulfonylamino atd., nitro, hydroxymethyl, alkylskupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl atd., aralkylskupiny jako je benzyl, fenethyl, trityl, naftylmethyl atd., aralkyloxyskupiny jako je benzyloxy, fenethyloxy, fenylpropoxy, trityloxy, naftylmethyloxy atd., acylskupiny jako je formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, n-valeryl, trimethylacetyl, 3,3,3-trimethylpropionyl atd., alkoxykarbonylskupiny jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, nbutoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl atd., aryloxykarbonylskupinyjako je fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl atd., aralkyloxykarbonylskupiny, jako je benzyloxykarbonyl, fenethyloxykarbonyl, trityloxykarbonyl, naftylmethyloxykarbonyl atd., karbamoyl, alkylkarbamoylskupinyjako je methylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, n-propylkarbamoyl, n-butylkarbamoyl atd., halogenované methylskupiny jako je chlormethyl, brommethyl, trifluormethyl atd. a halogenové atomy, například fluor, chlor, brom a jod; když je to chemicky možné, mohou být substituovány 1 až 3 oxoskupinami nebo thiooxoskupinami.

V obecném vzorci (I) uvedeném výše, R¹ reprezentuje vodík nebo alkylskupinu, která má 1 až 5 atomů uhlíku, zde může být zmíněn například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl a 3-pentyl.

Jako vhodné skupiny pro R¹ zde může být zmíněn vodík, methyl, ethyl, a isopropyl a methyl může být zmíněn jako obzvlášť vhodná skupina pro R¹.

V obecném vzorci (I) uvedeném výše, R² reprezentuje vodík, -CO-R⁵ (kde R⁵ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má 1 až 5 atomů uhlíku, s výhodnými substituenty, cykloalkylskupinu, která má 3 až 7 atomů uhlíku, arylskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, nebo heterocyklus) nebo -SO2R⁶ (kde R⁶ reprezentuje halogenem výhodně substituovanou alkylskupinu, která má 1 až 5 atomů uhlíku, nebo arylskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku).

Když R² je -CO-R⁵ a R⁵ skupina je alkylskupina, která má 1 až 5 atomů uhlíku, s vhodným substituentem, alkylskupina, která má 1 až 5 atomů uhlíku, pro R⁵ může být například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, 3-pentyl atd., mezi kterými je výhodný methyl, ethyl a isopropyl.

Vhodné substituenty alkylskupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, pro R⁵ zahrnují všechny substituenty alkylskupin známé vyškoleným chemikům, například obsahují atomy halogenů, -OH, karboxylskupiny, formylskupiny, acylskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, merkaptoskupiny, sulfonátskupiny, arylskupiny, které mají 6 až 10 atomů uhlíku, heterocykly, cykloalkylskupiny, které mají 3 až 7 atomů uhlíku, ajejich chráněné formy; konkrétněji zde může být zmíněn -OH; hydroxyl chráněný alkylskupinou, která má 1 až 4 atomů uhlíku, arylskupinou, která má 6 až 10 atomů uhlíku, aralkylskupinou, která má 7 až 20 atomů uhlíku, heterocyklem, acylskupinou, která má 1 až 5 atomů uhlíku, arylkarbonylskupinou, která má 7 až 11 atomů uhlíku, nebo aralkylkarbonylskupinou, která má 8 až 21 atomů uhlíku, -O-CO-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus); cykloalkylskupiny, které mají 3 až 7 atomů uhlíku, arylskupiny, které mají 6 až 10 atomů uhlíku, heterocykly; aminoskupiny chráněné alkylskupinou, která má 1 až 4 atomů uhlíku, aralkylskupinou, která má 7 až 20 atomů uhlíku, vhodně halogenem substituovanou alkylsulfonylskupinou, která má až 4 atomů uhlíku, arylsulfonylskupinou, která má 6 až 10 atomů uhlíku, acylskupinou, která má 1 až 5 atomů uhlíku, arylkarbonylskupinou, která má 7 až 11 atomů uhlíku, aralkylkarbonylskupinou, která má 8 až 21 atomů uhlíku, alkoxykarbonylskupinou, která má až 5 atomů uhlíku, aralkyloxykarbonylskupinou, která má 8 až 21 atomů uhlíku, nebo

heterocyklem; -NH-CO-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus); acylskupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylskupiny; alkoxykarbonylskupiny, které mají 2 až 5 atomů uhlíku, aryloxykarbonyl skupiny, které mají 7 až 11 atomů uhlíku, aralkyloxykarbonyl skupiny, které mají 8 až 21 atomů uhlíku, -CO-O-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus);

karbamoylskupiny, alkylkarbamoylskupiny, které mají 2 až 5 atomů uhlíku, aralkylkarbamoylskupiny, které mají 8 až 21 atomů uhlíku, -CO-NH-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus); -CO-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus). Společně s těmito zde mohou být zmíněny jako výhodné substituenty fenyl, aryloxy, amino, tbutoxykarbonylamino, benzyloxykarbonylamino, (benzyloxykarbonylamino)methylamino, acetylamino a morfolinylkarbonyl.

Když R² je -COR⁵ a R⁵ skupina je cykloalkylskupina, která má 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylskupina, která má 3 až 7 atomů uhlíku, pro R⁵ může být, například, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd., mezi kterými je výhodný cyklohexyl.

Když R² je -COR⁵ a R⁵ skupina je arylskupina, která má 6 až 10 atomů uhlíku, arylskupina, která má 6 až 10 atomů uhlíku, pro R⁵ může být, například, fenyl, naftyl atd., mezi kterými je výhodný fenyl.

Když R² je -COR⁵ a R⁵ skupina je heterocyklus, heterocyklus pro R⁵ může být, například, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl atd., mezi kterými je výhodný pyridyl, pyrrolidinyl a furyl.

Jako výhodné skupiny pro R⁵ zde mohou být zmíněny alkylskupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, s vhodnými substituenty, mezi kterými zde může být zmíněn methyl, methyl nebo ethyl substituovaný fenylem, aryloxy, amino, t-butoxykarbonylamino, benzyloxykarbonylamino, (benzyloxykarbonyl)-N-methylamino, acetylamino nebo morfolinylkarbonyl, a isopropyl; arylskupiny, které mají 6 až 10 atomů uhlíku, mezi kterými zde může být zmíněn fenyl; heterocykly, mezi kterými zde může být zmíněn pyridyl, pyrrolidinyl a furyl.

KdyžR je-SO2R aR skupina je halogenem vhodně substituovaná alkylskupina, která má 1 až 5 atomů uhlíku, halogenem vhodně substituovaná alkylskupina, která má 1 až 5 atomů uhlíku, pro R⁶ může být, například, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, chlormethyl, brommethyl, trifluormethyl atd., mezi kterými je výhodný methyl a trifluormethyl.

• · · · · ·· ···· χζ» ··· ·· ··· ··· ·· ··

Když R² je -SO2R⁶ a R⁶ skupina je arylskupina, která má 6 až 10 atomů uhlíku, arylskupina, která má 6 až 10 atomů uhlíku, pro R⁶ může být, například, fenyl, naftyl atd., mezi kterými je výhodný fenyl.

Jako výhodné skupiny pro R⁶ zde mohou být zmíněny halogenem vhodně substituované alkylskupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, a jako obzvláště výhodné skupiny pro R⁶ zde může být zmíněn methyl a trifluormethyl.

Jako výhodné skupiny pro R zde může být zmíněn vodík, -COR (kde R reprezentuje alkylskupinu, která má 1 až 5 atomů uhlíku, s vhodným substituentem, arylskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, nebo heterocyklus) a halogenem vhodně substituované alkylsulfonyl skupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, a jako obzvláště výhodné skupiny pro R² zde může být zmíněn vodík, -COR⁷¹ (kde R⁷¹ reprezentuje methylskupinu; methyl nebo ethylskupinu substituovanou fenylem, aryloxy, amino, t-butoxykarbonylamino, benzyloxykarbonylamino, (benzyloxykarbonyl)-N-methylamino, acetylamino nebo morfolinylkarbonyl;

isopropylskupinu; fenylskupinu; pyridylskupinu; pyrrolidinylskupinu; nebo furylskupinu), methansulfonyl a trifluormethansulfonyl.

•J

V obecném vzorci (I) uvedeném výše, R reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylskupinu, která má 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylskupinu, která má 2 až 5 atomů uhlíku, cykloalkyl, který má 3 až 7 atomů uhlíku, alkylskupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, arylskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má 7 až 20 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která má 1 až 5 atomů uhlíku, nebo aryloxyskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku,

Když R³ je alkylskupina, která má 1 až 5 atomů uhlíku, alkylskupina, která má 1 až 5 atomů uhlíku, může být, například, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- butyl, t-butyl, n-pentyl atd., mezi kterými je výhodný methyl, ethyl, isopropyl a n-pentyl.

Když R³ je alkenylskupina, která má 2 až 5 atomů uhlíku, alkenylskupina, která má 2 až 5 atomů uhlíku, může být vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1pentenyl, 2-pentenyl atd., mezi kterými je výhodný 2-butenyl.

Když R je alkinylskupina, která má 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylskupina, která má 2 až 5 atomů uhlíku, může být ethinyl, 2-propinyl, 1-propinyl, isopropinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1-pentinyl, 2-pentinyl atd., mezi kterými je výhodný 2-butinyl.

Když R³ je cykloalkyl skupina, která má 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyl skupina, která má 3 až 7 atomů uhlíku, může být, například, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd., mezi kterými je výhodný cyklohexyl.

• · · • · · · · ·

Když R³ je cykloalkyl 3 až 7 atomů uhlíku, alkylskupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkyl 3 až 7 atomů uhlíku, alkylskupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, může být, například, cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cykloheptylmethyl atd., mezi kterými je výhodný cyklopentylmethyl.

Když R³ je arylskupina, která má 6 až 10 atomů uhlíku, arylskupina, která má 6 až 10 atomů uhlíku, může být, například, fenyl, naftyl atd., mezi kterými je výhodný fenyl.

Když R³ je aralkylskupina, která má 7 až 20 atomů uhlíku, aralkylskupina, která má 7 až 20 atomů uhlíku, může být, například, benzyl, fenethyl, fenylpropyl, benzhydryl, trityl, naftylmethyl atd., mezi kterými je výhodný benzyl.

Když R³ je alkoxyskupina, která má 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupina, která má 1 až 5 atomů uhlíku, může být, například, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy atd., mezi kterými je výhodný methoxy.

Když R³ je aryloxyskupina, která má 6 až 10 atomů uhlíku, aryloxyskupina, která má 6 až 10 atomů uhlíku, může být, například, fenoxy, naftyloxy atd., mezi kterými je výhodný fenoxy.

o

Jako výhodné skupiny pro R zde mohou být zmíněny alkylskupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, alkenyl skupiny, které mají 2 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylskupiny, které mají 3 až 7 atomů uhlíku, alkylskupin 1 až 5 atomů uhlíku, a aralkylskupiny, které mají 7 až 20 atomů uhlíku, a jako obzvláště výhodné skupiny pro R zde mohou být zmíněny alkylskupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, mezi kterými je výhodný methyl, ethyl, isopropyl a n-pentyl; cykloalkylskupiny, které mají 3 až 7 atomů uhlíku, alkylskupin, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, mezi kterými je výhodný cyklopentylmethyl; a benzyl.

V obecném vzorci (I) uvedeném výše, R⁴ je substituent v pozici C-4, pozici C-5, pozici C6 nebo pozici C-7 benzofuranového kruhu a reprezentuje:

R^4a, který reprezentuje vodík, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, heterocyklus, alkenylskupinu, která má 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylskupinu, která má 2 až 5 atomů uhlíku, arylskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, A=CH(CH2)_n- (kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus, “=“ reprezentuje dvojnou vazbu a n reprezentuje 0, 1 nebo 2), A=CH(CH2)_mO(kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus, “=“ reprezentuje dvojnou vazbu a m reprezentuje 1,2 nebo 3), A-SO2-(CH2)_m- (kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus a m reprezentuje 1,2 nebo 3), -OR (kde R reprezentuje vodík, cykloalkylskupinu, která má 3 až atomů uhlíku, arylskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, heterocyklus nebo halogenem vhodně substituovanou alkylsulfonylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, nebo arylsulfonylskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku,, -O-CO-R⁸ (kde R⁸ reprezentuje vodík,

alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, arylskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má 7 až 20 atomů uhlíku, nebo heterocyklus), -NR⁹R¹⁰ (kde každý R⁹ a R¹⁰ nezávisle reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má 7 až 20 atomů uhlíku, fenylskupinu, heterocyklus, -SO2R¹¹ (kde R¹¹ reprezentuje halogenem vhodně substituovanou alkylskupinu, která má 1 až 12 atomů uhlíku, heterocyklem substituovanou alkylskupinu, která má 1 až 6 atomů uhlíku, arylskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, heterocyklus nebo aralkylskupinu, která má 7 až 20 atomů uhlíku, nebo -CO-R¹² (kde R¹² reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má 1 až 12 atomů uhlíku, arylskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má 7 až 20 atomů uhlíku, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má 1 až 10 atomů uhlíku, heterocyklem substituovanou alkylskupinu, která má 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxy skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupinu nebo aralkyloxyskupinu, která má 7 až 20 atomů uhlíku,), -CO-R¹³ (kde R¹³ reprezentuje vodík, -OH, alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, arylskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, aryloxyskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, nebo aralkyloxyskupinu, která má 7 až 20 atomů uhlíku, nebo -CO-NR¹⁴R¹⁵ (kde každý R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, cykloalkylskupinu, která má 3 až 7 atomů uhlíku, arylskupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má 7 až 20 atomů uhlíku, heterocyklus nebo heterocyklem substituovanou alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku,;

R^4b, který reprezentuje nasycenou nebo nenasycenou alkoxyskupinu, která má 1 až 6 atomů uhlíku, vhodně substituovanou 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny skládající se z halogenů, cykloalkylskupin 3 až 7 atomů uhlíku, fenylu, naftylu, heterocyklů, -OR¹⁶ (kde R¹⁶ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu nebo heterocyklus), -O-CO-R¹⁶ (kde R¹⁶ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu nebo heterocyklus),-NR R (kde každýR aR nezávisle reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, heterocyklus, alkylsulfonylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, fenylsulfonylskupinu, -SO₂-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), aminosulfonylskupinu, methylaminosulfonylskupinu, dimethylaminosulfonylskupinu, diethylaminosulfonylskupinu nebo alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, substituovanou 1 nebo 2 skupinami vybranými mezi fenylem, heterocykly, fenoxy, -O-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus) a hydroxylem, NH-CO-R¹⁹ (kde R¹⁹ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, nebo benzyloxyskupinu), -CO15

R²⁰ (kde R²⁰ reprezentuje vodík, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo -OR²¹ (kde R²¹ reprezentuje vodík nebo heterocyklus)) a -CO-NR²²R²³ (kde každý R²² a R²³ nezávisle reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, benzylskupinu nebo heterocyklus); nebo

R^4c, který reprezentuje alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, vhodně substituovanou 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny skládající se z halogenů, cykloalkylskupin 3 až 7 atomů uhlíku, fenylu, naftylu, heterocyklů, -SH, -OR¹⁶ (kde R¹⁶ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu nebo heterocyklus), -O-CO-R¹⁶ (kde R¹⁶ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu nebo heterocyklus), -NR R (kde každý R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, heterocyklus, alkylsulfonylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, fenylsulfonylskupinu, SCh-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), aminosulfonylskupinu, methylaminosulfonylskupinu, dimethylaminosulfonylskupinu, diethylaminosulfonylskupinu nebo alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, substituovanou 1 nebo 2 skupinami vybranými mezi fenylem, heterocykly, fenoxy, -O-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus) a hydroxylem, NH-CO-R¹⁹ (kde R¹⁹ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, nebo benzyloxyskupinu), -CO-R²⁰ (kde R²⁰ reprezentuje vodík, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo -OR (kde R reprezentuje vodík nebo heterocyklus)) a -CONR R (kde každý R a R nezávisle reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku, benzylskupinu nebo heterocyklus).

Když R⁴ je R^4a, mohou zde být zmíněny specifické příklady R^4a, vodík; nitro; kyano; atomy halogenů jako jsou fluor, chlor, brom a jod; heterocykly jako jsou imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, 6-oxo-4,5-benzo-l,3-oxazin-2-yl, 1- oxoisoindolin-2-yl, pyrrolidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, piperidyl, 2,6-dioxopiperidyl, l-(4-brombenzoyl)piperidin-9-yl, morfolinyl, piperazinyl, 2,3-dioxopiperazinyl, homopiperazinyl, tetrahydrofuryl a tetrahydropyranyl; alkenylskupiny jako je vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl a 2-pentenyl; alkinylskupiny jako je ethinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 2-methyl-3-butinyl, 1-pentinyl, 2-pentinyl, 3«pentinyl a 4-pentinyl; arylskupiny jako je fenyl a naftyl; hydroxyl; cykloalkyloxyskupiny jako je cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cykloheptyloxy;

• » · · aryloxyskupiny jako je fenoxy a naftyloxy; skupiny reprezentované -O-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), jako je imidazolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyloxy, pyrazolyloxy, triazolyloxy, pyrrolyloxy, pyridyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy, furyloxy, thienyloxy, isoxazolyloxy, thiazolidinyloxy, oxazolidinyloxy, imidazolidinyloxy, pyrrolidinyloxy, piperidyloxy, morfolinyloxy, piperazinyloxy, tetrahydrofuryloxy a tetrahydropyranyloxy; halogenem vhodně substituované alkylsulfonyloxyskupiny jako je methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, n-propansulfonyloxy a trifluormethansulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupiny jako je fenylsulfonyloxy a naftalensulfonyloxy; acyloxyskupiny jako je formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy a trimethylacetyloxy; arylkarboxyskupiny jako je benzoyloxy a naftylkarboxy; aralkylkarboxyskupiny jako je fenylacetyloxy, 2-fenylpropionyloxy, 3-fenylbutyryloxy, difenylacetyloxy a naftylacetyloxy; skupiny reprezentované -O-CO-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), jako je imidazolylkarboxy, thiazolylkarboxy, isothiazolylkarboxy, pyrazolylkarboxy, triazolylkarboxy, pyrrolylkarboxy, pyridylkarboxy, pyrimidinylkarboxy, pyrazinylkarboxy, furylkarboxy, thienylkarboxy, isoxazolylkarboxy, thiazolidinylkarboxy, oxazolidinylkarboxy, imidazolidinylkarboxy, pyrrolidinylkarboxy, piperidylkarboxy, morfolinylkarboxy, piperazinylkarboxy, tetrahydrofurylkarboxy a tetrahydropyranylkarboxy; amino; alkylaminoskupiny jako je methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dipropylamino, isopropylamino, diisopropylamino a dibutylamino; aralkylaminoskupiny jako je benzylamino a dibenzylamino; heterocyklem substituované aminoskupiny jako je imidazolylamino, N-methyl-N-imidazolylamino, thiazolylamino, N. methyl-N-thiazolylamino, isothiazolylamino, pyrazolylamino, triazolylamino, N-methyl-N- triazolylamino, pyrrolylamino, pyridylamino, N-methyl-N-pyridylamino, dipyridylamino, pyrimidinylamino, pyrazinylamino, furylamino, thienylamino, isoxazolylamino, thiazolidinylamino, oxazolidinylamino, imidazolidinylamino, pyrrolidinylamino, N-methylN-pyrrolidinylamino, piperidylamino, morfolinylamino, N-methyl-N-morfolinylamino, tetrahydrofurylamino a tetrahydropyranylamino; halogenem vhodně substituované alkylsulfonylaminoskupiny jako je methansulfonylamino, N-methyl-N-methansulfonylamino, ethansulfonylamino, n-propansulfonylamino a trifluormethansulfonylamino;

arylsulfonylaminoskupiny jako je fenylsulfonylamino, N-methyl-N-fenylsulfonylamino, N-(4•'Chlorfenylsulfonyl)-N-methylamino a naftalensulfonylamino; acylaminoskupiny jako je formylamino, acetylamino, N-methyl-N-acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, N-methyl-N-isobutyrylamino a trimethylacetylamino;

arylkarbonylaminoskupiny jako je benzoylamino, N-methyl-N-benzoylamino a

naftylkarbonylamino; aralkylkarbonylaminoskupiny jako je fenylacetylamino, N-methyl-Nfenylacetyl amino, 2-fenylpropionylamino, 3-fenylbutyrylamino, difenylacetylamino a naftylacetylamino; aminoskupiny substituované skupinou reprezentovanou -CO-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), jako je imidazolylkarbonylamino, N-methyl-N• imidazolylkarbonylamino, thiazolylkarbonylamino, N-methyl-N-thiazolylkarbonylamino, pyridylkarbonylamino, N-methyl-N-pyridylkarbonylamino, pyrimidinylkarbonylamino, N- methyl-N-pyrimidinylkarbonylamino, pyrazinylkarbonylamino, N-methyl-Npyrazinylkarbonylamino, furylkarbonylamino, thienylkarbonylamino, N-methyl-N-thienylkarbonylamino, N-methyl-N-oxazolylkarbonylamino, N-methyl-N- tetrazolylkarbonylamino, thiazolidinylkarbonylamino, oxazolidinylkarbonylamino, imidazolidinylkarbonylamino, pyrrolidinylkarbonylamino a piperidylkarbonylamino; alkoxykarbonylaminoskupiny jako je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, n-propoxykarbonylamino, isopropoxykarbonylamino, t-butoxykarbonylamino a N-methyl-N-(t- butoxykarbonyl)amino; aryloxykarbonylaminoskupiny jako je fenoxykarbonylamino a naftyloxykarbonylamino; aralkyloxykarbonylaminoskupiny jako je benzyloxykarbonylamino, fenethyloxykarbonylamino, fenylpropoxykarbonylamino, benzhydryloxykarbonylamino a naftylmethoxykarbonylamino; formyl; karboxyl; alkoxykarbonylskupinyjako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl a t- butoxykarbonyl; aryloxykarbonylskupiny jako je fenoxykarbonyl a naftyloxykarbonyl; aralkyloxykarbonylskupiny jako je benzyloxykarbonyl, fenethyloxy, karbonyl, fenylpropoxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl a naftylmethoxykarbonyl; acylskupinyjako je acetyl, propionyl, butyryl a isobutyryl; arylkarbonylskupiny jako je benzoyl a nafíylkarbonyl; skupiny reprezentované -CO-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), jako je imidazolylkarbonyl, thiazolylkarbonyl, isothiazolylkarbonyl, pyrazolylkarbonyl, triazolylkarbonyl, pyrrolylkarbonyl, pyridylkarbonyl, pyrimidinylkarbonyl, pyrazinylkarbonyl, furylkarbonyl, thienylkarbonyl, isoxazolylkarbonyl, thiazolidinylkarbonyl, oxazolidinylkarbonyl, imidazolidinylkarbonyl, pyrrolidinylkarbonyl, piperidylkarbonyl, morfolinylkarbonyl, piperazinylkarbonyl a l,3,4-trihydroisochinon-2-ylkarbonyl; karbamoylskupiny jako je karbamoyl, methylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, dipropylkarbamoyl, cyklopropylkarbamoyl, cyklopentylkarbamoyl, cyklohexylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, 4- brom-2-kyanofenylkarbamoyl, N-methyl-N-fenylkarbamoyl, benzyíkarbamoyí, N-benzyl-N.. methylkarbamoyl, N-methyl-N-fenethylkarbamoyl, dibenzylkarbamoyl, imidazolylkarbamoyl, N-imidazolyl-N-methylkarbamoyl, N-benzimidazolyl-N4 »4 ·· • » · 4

V · · * • 4 4 4 «4 methylkarbamoyl, thiazolylkarbamoyl, N-methyl-N-thiazolylkarbamoyl, benzothiazolylkarbamoyl, N-benzothiazolyl-N-methylkarbamoyl, isothiazolylkarbamoyl, oxazolylkarbamoyl, N-methyl-N-oxazolylkarbamoyl, benzoxazolylkarbamoyl, Nbenzoxazolyl-N-methylkarbamoyl, pyrazolylkarbamoyl, triazolylkarbamoyí, pyrrolylkarbamoyl, pyridylkarbamoyl, N-methyl-N-pyridylkarbamoyl, N-methyl-N-(pyridylmethyl)karbamoyl, pyrimidinylkarbamoyl, pyrazinylkarbamoyl, furylkarbamoyl, thienylkarbamoyl, isoxazolylkarbamoyl, thiazolidinylkarbamoyl, oxazolidinylkarbamoyl, imidazolidinylkarbamoyl, pyrrolidinylkarbamoyl, piperidylkarbamoyl, tetrahydrofurylkarbamoyl a tetrahydropyranylkarbamoyl; skupiny reprezentované A=CH(CH₂)„- (kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus, = reprezentuje dvojnou vazbu a n reprezentuje 0, 1, nebo 2), jako je (3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyliden)methyl, (3,5-dioxo-2,4oxazolidinyliden)methyl, (2,5-dioxoimidazolidin-4-yliden)methyl, (5-oxo-3-thioxo-2,4thiazolidinyliden)methyl, (2,4,6-trioxo-3,5-diazaperhydroinyliden)methyl a (3,5-dimethyl2,4,6-trioxo-3,5-diazaperhydroinyliden)methyl; skupiny reprezentované A=CH(CH₂)_mO- (kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus, = reprezentuje dvojnou vazbu a m reprezentuje 1, 2, nebo 3), jako je 2-(3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyliden)ethoxy, 2-(3,5-dioxo-2,4oxazolidinyliden)ethoxy, 2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yliden)ethoxy, 2-(5-oxo-3-thioxo-2,4>thiazolidinyliden)ethoxy, 2-(2,4,6-trioxo-3,5-diazaperhydroinyliden)ethoxy a 2-(3,5-dimethyl-2,4,6-trioxo-3,5-diazaperhydroinyliden)ethoxy; a skupiny reprezentované A-SO₂-(CH₂)_m-(kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus a m reprezentuje 1,2, nebo 3), jako je (3,5-dioxo-2,4•thiazolidinyljsulfonylmethyl, (3,5-dioxo-2,4-oxazolidinyl)sulfonylmethyl, (2,5dioxoimidazolidin-4-yl)sulfonylmethyl, a (5-oxo-3-thioxo-2,4-thiazolidinyl)sulfonylmethyl.

Jako výhodné skupiny pro R^4a zde může být konkrétně zmíněn, například, vodík, nitro, kyano, brom, imidazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, morfolinyl, piperazinyl, hydroxyl, pyrrolidinyloxy, piperidyloxy, methansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, acetyloxy, benzoyloxy, imidazolylkarboxy, thiazolylkarboxy, pyridylkarboxy, pyrimidinylkarboxy, pyrazinylkarboxy, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, dibenzylamino, imidazolylamino, thiazolylamino, pyridylamino, pyrimidinylamino, N-methyl-N-methansulfonylamino, fenylsulfonylamino, N-methyl-Nfenylsulfonylamino, N-methyl-N-acetylamino, N-methyl-N-isobutyrylamino, N-methyl-Nbenzoylamino, N-methyl-N-fenylacetylamino, N-methyl-N-imidazolylkarbonylamino, N-methyl-N-thiazolylkarbonylamino, N-methyl-N-thienylkarbonylamino, N-methyl-N-oxazolylkarbonylamino, N-methyl-N-tetrazolylkarbonylamino, N-methyl-Npyridylkarbonylamino, N-methyl-N-pyrazinylkarbonylamino, N-methyl-N19

pyrimidinylkarbonylamino, N-methyl-N-(t-butoxykarbonyl)amino, dimethylkarbamoyl, cyklohexylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, N-methyl-N-fenylkarbamoyl, N-benzyl-N- methylkarbamoyl, imidazolylkarbamoyl, benzimidazolylkarbamoyl, thiazolylkarbamoyl, N- methyl-N-thiazolylkarbamoyl, benzothiazolylkarbamoyl, isothiazolylkarbamoyl, -pyrazolylkarbamoyl, triazolylkarbamoyl, pyrrolylkarbamoyl, pyridylkarbamoyl, N-methyl-N- pyridylkarbamoyl, pyrimidinylkarbamoyl, pyrazinylkarbamoyl, isoxazolylkarbamoyl, piperidylkarbamoyl, l,3,4-trihydroisochinolin-2-ylkarbonyl, formyl, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, t- butoxykarbonyl, acetyl, benzoyl, (3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyliden)methyl, (3,5-dioxo-2,4oxazolidinyliden)methyl, (2,5-dioxoimidazolidin-4-yliden)methyl, (5-oxo-3-thioxo-2,4-thiazolidinyliden)methyl, 2-(3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyliden)ethoxy, 2-(3,5-dioxo-2,4- oxazolidinyliden)ethoxy, 2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yliden)ethoxy, 2-(5-oxo-3-thioxo-2,4• thiazolidinyliden)ethoxy, (3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyl)sulfonylmethyI, (3,5-dioxo-2,4oxazolidinyl)sulfonylmethyl, (2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)sulfonylmethyl a (5-oxo-3-thioxo-2,4-thiazolidinyl)sulfonylmethyl.

Jako obzvláště výhodné skupiny pro R^4a zde může být konkrétně zmíněn, například, vodík, nitro, kyano, brom, thienyl, piperazinyl, trifluormethansulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, -acetyloxy, dimethylamino, dibenzylamino, N-methyl-N-methansulfonylamino, N-methyl-N• fenylsulfonylamino, N-methyl-N-acetylamino, N-methyl-N-isobutyrylamino, N-methyl-N- benzoylamino, N-methyl-N-fenylacetylamino, N-methyl-N-thienylkarbonylamino, N-methylN-oxazolylkarbonylamino, N-methyl-N-thiazolylkarbonylamino, N-methyl-N. pyridylkarbonylamino, thiazolylkarbamoyl, benzothiazolylkarbamoyl, benzimidazolylkarbamoyl, N-methyl-N-fenylkarbamoyl, 1,3,4-trihydroisochinolin-2-ylkarbonyl, methoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl a (3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyliden)methyl.

Když R⁴ je R^4b, mohou zde být zmíněny jako specifické příklady substituentů alkoxyskupiny, které mají 1 až 4 atomů uhlíku, pro R^4a, například, atomy halogenů jako je fluor, chlor, brom a jod; cykloalkylskupiny, které mají 3 až 7 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; arylskupiny, které mají 6 až 10 atomů uhlíku, jako je fenyl, aminofenyl a naftyl; heterocykly jako je imidazolyl, N- tosylimidazolyl, thiazolyl, 2-(morfolinsulfonyl)thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolyl, pyridyl, 2-methoxypyridyl, 5-hydroxypyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, thienyl, 2-(morfolinsulfonyl)thienyl, oxazolyl, 2-fenyloxazolyl, isoxazolyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl a dioxolanyl;-OH; alkoxyskupiny, které mají 1 • · až 4 atomů uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, secbutoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, 3-pentyloxy, 2,2-dimethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentyloxy a 2-ethylbutoxy; aryloxyskupiny, které mají 6 až 10 atomů uhlíku, jako je fenoxy a naftyloxy; benzyloxy; skupiny reprezentované -O-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), jako je pyridyloxy a piperidyloxy; acyloxyskupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, jako je formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy a trimethylacetyloxy; arylkarboxyskupiny, které mají 7 až 11 atomů uhlíku, jako je benzoyloxy a naftylkarboxy; fenylacetyloxy; skupiny reprezentované -O-CO-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), jako je imidazolylkarboxy, thiazolylkarboxy, isothiazolylkarboxy, pyrazolylkarboxy, triazolylkarboxy, pyrrolylkarboxy, pyridylkarboxy, pyrimidinylkarboxy, pyrazinylkarboxy, furylkarboxy, thienylkarboxy, isoxazolylkarboxy, thiazolidinylkarboxy, oxazolidinylkarboxy, imidazolidinylkarboxy, pyrrolidinylkarboxy, piperidylkarboxy, morfolinylkarboxy, piperazinylkarboxy, tetrahydrofurylkarboxy a tetrahydropyranylkarboxy; amino; monosubstituované nebo disubstituované aminoskupiny jako je methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dipropylamino, isopropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, benzylamino, dibenzylamino, 2-hydroxy-2-fenethylamino, 2-hydroxy-3-fenoxypropylamino, imidazolylamino, thiazolylamino, isothiazolylamino, pyrazolylamino, triazolylamino, pyrrolylamino, pyridylamino, dipyridylamino, pyrimidinylamino, pyrazinylamino, furylamino, thienylamino, isoxazolylamino, thiazolidinylamino, oxazolidinylamino, imidazolidinylamino, pyrrolidinylamino, piperidylamino, tetrahydrofurylamino a tetrahydropyranylamino; halogenem vhodně sobstituované alkylsulfonylaminoskupiny, které mají 1 až 4 atomů uhlíku, jako je methansulfonylamino, ethansulfonylamino, n-propansulfonylamino a trifhiormethansulfonylamino; fenylsulfonylamino; acylaminoskupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, jako je dimethylaminosulfonylamino, methylaminosulfonylamino, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino a trimethylacetylamino; arylkarbonylaminoskupiny, které mají 7 až 11 atomů uhlíku, jako je benzoylamino a naftylkarbonylamino; fenylacetylamino; skupiny reprezentované -NH-CO-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), jako je imidazolylkarbonylamino, thiazolylkarbonylamino, isoxazolylkarbonylamino, pyridylkarbonylamino, pyrimidinylkarbonylamino, pyrazinylkarbonylamino, furylkarbonylamino, thienylkarbonylamino, pyrrolidínylkarbonylamino, piperidylkarbonylamino a morfolinylkarbonylamino; alkoxykarbonylaminoskupiny, které mají 2 až 5 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, n-propoxykarbonylamino, • ·

..........

isopropoxykarbonylamino a t-butoxykarbonylamino; benzyloxykarbonylamino; formyl; karboxy; alkoxykarbonylskupiny, které mají 2 až 5 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl a t-butoxykarbonyl; fenoxykarbonyl; benzyloxykarbonyl; acylskupiny, které mají 2 až 5 atomů uhlíku, jako je acetyl, propionyl, butyryl a isobutyryl; skupiny reprezentované -CO-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus) jako je imidazolylkarbonyl, thiazolylkarbonyl, isothiazolylkarbonyl, pyrazolylkarbonyl, triazolylkarbonyl, pyrrolylkarbonyl, pyridylkarbonyl, pyrimidinylkarbonyl, pyrazinylkarbonyl, furylkarbonyl, thienylkarbonyl, isoxazolylkarbonyl, thiazolidinylkarbonyl, oxazolidinylkarbonyl, imidazolidinylkarbonyl, pyrrolidinylkarbonyl, piperidylkarbonyl, morfolinylkarbonyl a piperazinylkarbonyl; skupiny reprezentované -CO-O-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), jako je pyridyloxykarbonyl a piperidyloxykarbonyl; a karbamoylskupiny jako je karbamoyl, methylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, dipropylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, dibenzylkarbamoyl, imidazolylkarbamoyl, thiazolylkarbamoyl, isothiazolylkarbamoyl, pyrazolylkarbamoyl, triazolylkarbamoyl, pyrrolylkarbamoyl, pyridylkarbamoyl, pyrimidinylkarbamoyl, pyrazinylkarbamoyl, furylkarbamoyl, thienylkarbamoyl, isoxazolylkarbamoyl, thiazolidinylkarbamoyl, oxazolidinylkarbamoyl, imidazolidinylkarbamoyl, pyrrolidinylkarbamoyl, piperidylkarbamoyl, tetrahydrofurylkarbamoyl a tetrahydropyranylkarbamoyl.

Jako výhodné skupiny pro R^4b zde mohou být konkrétně zmíněny, například nasycené nebo nenasycené alkoxyskupiny jako je methoxy, 2-propinyloxy, 2-butinyloxy, 3-hexenyloxy,

5-hexenyloxy a 2,2-dimethylpropoxy; halogenem substituované alkoxyskupiny jako je 2-bromethoxy a 2-chlorethoxy; cykloalkyl-alkoxyskupiny jako je cyklopentylmethoxy a cyklohexylmethoxy; aryl-alkoxyskupinyjako je benzyloxy, aminobenzyloxy, chlorbenzyloxy, fluorbenzyloxy, brombenzyloxy, nitrobenzyloxy, (trifluormethyl)benzyloxy, dichlorbenzyloxy, dimethylbenzyloxy, methoxybenzyloxy, sulfamoylbenzyloxy, (methylendioxy)benzyloxy, karboxybenzyloxy, (methoxykarbonyl)benzyloxy, n-butoxybenzyloxy, 3-fenylpropoxy, di(methoxyfenyl)methoxy, 2,2-difenylethoxy, 1-methyl-l- fenyl ethoxy a naftylmethoxy; heterocyklem substituované alkoxyskupiny jako je thienylmethoxy, 2-(morfolinsulfonyl)thienylmethoxy, pyridylmethoxy, (5• hydroxypyridyl)methoxy, (2-methoxypyridyl)methoxy, 2-(pyridyl)ethoxy, pyrazinylmethoxy, pyrimidinylmethoxy, N-tosylimidazolylmethoxy, oxazolylmethoxy, 2-fenyloxazolylmethoxy, thiazolylmethoxy, 2-(morfolinsulfonyl)thiazolylmethoxy, (3,5-dioxo-2,4- thiazolidinyl)methoxy, N-methylpiperidylmethoxy, N-t-butoxykarbonylpiperidylmethoxy, N• ·

-acetylpiperidylmethoxy, N-methansulfonylpiperidylmethoxy, (4-oxachroman-2-yl)methoxy, (3,3-dimethyl-2,4-dioxolanyl)methoxy, (l-methyl-3-oxetanyl)methoxy a 2-(morfolin-4-yl)ethoxy; alkoxy-alkoxyskupiny jako je methoxymethyl a 2-ethoxyethoxy; benzyloxy- alkoxyskupiny jako je 2-(benzyloxy)ethoxy; acyloxy-alkoxyskupinyjako je 2- (acetyloxy)ethoxy; alkylamino-alkoxyskupiny jako je bis(dimethylaminomethyl)methoxy; alkoxykarbonylamino-alkoxyskupiny jako je 4-(t-butoxykarbonylamino)butoxy; a alkoxykarbonyl-alkoxyskupiny jako je ethoxykarbonylmethoxy, 2-(methoxykarbonyl)ethoxy a 5-(ethoxykarbonyl)pentyloxy.

Jako obzvláště výhodné skupiny pro R^4b zde může být konkrétně zmíněn, například methoxy, 2-propinyloxy, benzyloxy, aminobenzyloxy, chlorbenzyloxy, fluorbenzyloxy, (trifluormethyl)benzyloxy, dichlorbenzyloxy, dimethylbenzyloxy, methoxybenzyloxy, sulfamoylbenzyloxy, (methylendioxy)benzyloxy, karboxybenzyloxy;

(methoxykarbonyl)benzyloxy, n-butoxybenzyloxy, thienylmethoxy, 2- (morfolinsulfonyl)thienylmethoxy, pyridylmethoxy, (2-methoxypyridyl)methoxy, (5 hydroxypyridyl)methoxy, 2-(pyridyl)ethoxy, pyrazinylmethoxy, pyrimidinylmethoxy, N• tosylimidazolylmethoxy, oxazolylmethoxy, 2-fenyloxazolylmethoxy, thiazolylmethoxy, 2- (morfolinsulfonyl)thiazolylmethoxy, (3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyl)methoxy, N- methylpiperidylmethoxy a methoxymethyl.

Když R⁴ je R^4c, mohou zde být zmíněny jako specifické příklady substituentů na alkoxyskupiny, které mají 1 až 4 atomů uhlíku, pro R^4c, například, atomy halogenů jako je fluor, chlor, brom, jod; cykloalkylskupiny, které mají 3 až 7 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; arylskupiny, které mají 6 až 10 atomů uhlíku, jako je fenyl a naftyl; heterocykly jako je imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, 3,5-dioxooxazolidinyl,

- imidazolidinyl, 2-oxoimidazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morfolinyl, pyrazolidinyl, 3,5- dioxopyrazolidinyl, piperazinyl, 2,5-dioxopiperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl a dioxolanyl; -SH; -OH; alkoxyskupiny, které mají 1 až 4 atomů uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, 3-pentyloxy, 2,2-dimethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentyloxy a 2„ ethylbutoxy; aryloxyskupiny, které mají 6 až 10 atomů uhlíku, jako je fenoxy a naftyloxy; benzyloxy; skupiny reprezentované -O-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), jako je pyridyloxy a piperidyloxy; acyloxyskupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, jako je formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryíoxy a trimethyíacetyloxy;

·· ·· arylkarboxyskupiny, které mají 7 až 11 atomů uhlíku, jako je benzoyloxy a naftylkarboxy; fenylacetyloxy; skupiny reprezentované -O-CO-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), jako je imidazolylkarboxy, thiazolylkarboxy, isothiazolylkarboxy, pyrazolylkarboxy, triazolylkarboxy, pyrrolylkarboxy, pyridylkarboxy, pyrimidinylkarboxy, pyrazinylkarboxy, furylkarboxy, thienylkarboxy, isoxazolylkarboxy, thiazolidinylkarboxy, oxazolidinylkarboxy, imidazolidinylkarboxy, pyrrolidinylkarboxy, piperidylkarboxy, morfolinylkarboxy, piperazinylkarboxy, tetrahydrofurylkarboxy a tetrahydropyranylkarboxy; amino; monosubstituované nebo disubstituované aminoskupiny jako je methylamino, dimethylamino, ethylamino, 2-hydroxy-2-fenethylamino, 2-hydroxy-3-fenoxypropylamino, diethylamino, propylamino, dipropylamino, isopropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, benzylamino, dibenzylamino, imidazolylamino, thiazolylamino, isothiazolylamino, pyrazolylamino, triazolylamino, pyrrolylamino, pyridylamino, dipyridylamino, pyrimidinylamino, pyrazinylamino, furylamino, thienylamino, isoxazolylamino, thiazolidinylamino, oxazolidinylamino, imidazolidinylamino, pyrrolidinylamino, piperidylamino, tetrahydrofurylamino a tetrahydropyranylamino; halogenem vhodně sobstituované alkylsulfonylaminoskupiny, které mají 1 až 4 atomů uhlíku, jako je methansulfonylamino, ethansulfonylamino, n-propansulfonylamino a trifluormethansulfonylamino; fenylsulfonylamino; acylaminoskupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, jako je formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino a trimethylacetylamino; arylkarbonylaminoskupiny, které mají 7 až 11 atomů uhlíku, jako je benzoylamino, 4chlorbenzoylamino a naftylkarbonylamino; fenylacetylamino; skupiny reprezentované -NHCO-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), jako je imidazolylkarbonylammo, thiazolylkarbonylamino, pyridylkarbonylamino, pyrimidinylkarbonylamino, pyrazinylkarbonylamino, furylkarbonylamino, thienylkarbonylamino, thiazolidinylkarbonylamino, oxazolidinylkarbonylamino, imidazolidinylkarbonylamino, pyrrolidinylkarbonylamino a piperidylkarbonylamino; alkoxykarbonylaminoskupiny, které mají 2 až 5 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, npropoxykarbonylamino, isopropoxykarbonylamino a t-butoxykarbonylamino; benzyloxykarbonylamino; formyl; karboxyl; alkoxykarbonylskupiny, které mají 2 až 5 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl a t-butoxykarbonyl; fenoxykarbonyl; benzyloxykarbonyl; acylskupiny, které mají 2 až 5 atomů uhlíku, jako je acetyl, propionyl, butyryl a isobutyryl; skupiny reprezentované -CO-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), jako je imidazolylkarbonyl, thiazolylkarbonyl, isothiazolylkarbonyl, pyrazolylkarbonyl, triazolylkarbonyl, pyrrolylkarbonyl, • · ·ί· ··· ·· ·' pyridylkarbonyl, pyrimidinylkarbonyl, pyrazinylkarbonyl, furylkarbonyl, thienylkarbonyl, isoxazolylkarbonyl, thiazolidinylkarbonyl, oxazolidinylkarbonyl, imidazolidinylkarbonyl, pyrrolidinylkarbonyl, piperidylkarbonyl, morfolinylkarbonyl a piperazinylkarbonyl; skupiny reprezentované -CO-O-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), jako je pyridyloxykarbonyl a piperidyloxykarbonyl; a karbamoylskupiny jako je karbamoyl, methylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, dipropylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, dibenzylkarbamoyl, imidazolylkarbamoyl, thiazolylkarbamoyl, isothiazolylkarbamoyl, pyrazolylkarbamoyl, triazolylkarbamoyl, pyrrolylkarbamoyl, pyridylkarbamoyl, pyrimidinylkarbamoyl, pyrazinylkarbamoyl, furylkarbamoyl, thienylkarbamoyl, isoxazolylkarbamoyl, thiazolidinylkarbamoyl, oxazolidinylkarbamoyl, imidazolidinylkarbamoyl, pyrrolidinylkarbamoyl, piperidylkarbamoyl, tetrahy drofurylkarbamoyl a tetrahydropyranylkarbamoyl.

Jako výhodné skupiny pro R^4c zde může být konkrétně zmíněn, například, fenethyl, a-hydroxybenzyl, l-(acetyloxy)ethyl a (3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyl)methyl.

A tak, jako specificky výhodné kombinace pro R¹, R², R³, a R⁴ zde mohou být zmíněny tyto, ve kterých například R je methyl, ethyl, nebo isopropyl, R je acetyl nebo propionylskupina substituovaná substituentem vybraným ze skupiny obsahující fenyl, fenoxy, amino, t-butoxykarbonylamino, benzyloxykarbonylamino, (benzyloxykarbonyl)-N-methylamino, acetylamino, a morfolinylkarbonyl; nebo vodík, acetyl, propionyl, isobutyryl, benzoyl, pyridylkarbonyl, pyrrolidinylkarbonyl, furylkarbonyl, methansulfonyl, nebo trifluormethansulfonyl, R³ je methyl, ethyl, isopropyl, n-pentyl, cyklopentylmethyl nebo benzyl, a R⁴ je vodík, nitro, kyano, brom, thienyl, piperazinyl, trifluormethansulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, acetyloxy, dimethylamino, dibenzylamino, N-methyl-N- methansulfonylamino, N-methyl-N-fenylsulfonylamino, N-methyl-N-acetylamino, N-methyl- N-isobutyrylamino, N-methyl-N-benzoylamino, N-methyl-N-fenylacetylamino, N-methyl-N- imidazolylkarbonylamino, N-methyl-N-thiazolylkarbonylamino, N-methyl-N-pyridylkarbonylamino, N-methyl-N-pyrimidinylkarbonylamino, N-methyl-N-pyrazinylkarbonylamino, N-methyl-N-thienylkarbonylamino, N-methyl-N- oxazolylkarbonylamino, N-methyl-N-(t-butoxykarbonyl)amino, thiazolylkarbamoyl, methoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, (3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyliden)methyl, methoxy, 2-propinyloxy, benzyloxy, aminobenzyloxy, chlorbenzyloxy, ťluorbenzyloxy, (triťluormethyl)benzyloxy, dichlorbenzyloxy, dimethylbenzyloxy, methoxybenzyloxy, sulfamoylbenzyloxy, (methylendioxy)benzyloxy, karboxybenzyloxy, (methoxykarbonyl)benzyloxy, n-butoxybenzyloxy, thienylmethoxy, 2• ·

TC ··· ♦····

Z3 «» «·· ··· ·· · '(morfolinsulfonyl)thienylmethoxy, pyridylmethoxy, (2-methoxypyridyl)methoxy, 2- (pyridyl)ethoxy, pyrazinylmethoxy, pyrimidinylmethoxy, N-tosylimidazolylmethoxy, oxazolylmethoxy, 2-fenyloxazolylmethoxy, thiazolylmethoxy, 2- (morfolinsulfonyl)thiazolylmethoxy, (3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyl)methoxy, N~ methylpiperidylmethoxy, methoxymethyl, fenethyl, α-hydroxybenzyl, l-(acetyloxy)ethyl nebo (3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyl)methyl.

Jako specifické sloučeniny reprezentované obecným strukturním vzorcem (I) uvedeným výše zde mohou být uvedeny tyto sloučeniny zmíněné v příkladech současného vynálezu, ale mohou zde být ještě zahrnuty další nelimitující sloučeniny:

6-(benzofuran-2-yl)-3-ethyl-4-hydroxy-5-methyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-5-methyl-3-n-propyI-2H-pyran-2-on;

4-acetyloxy-6-(benzofuran-2-yl)-5-ethyl-3-methyl-2H-pyran-2-on;

4-acetyloxy-6-(benzofuran-2-yl)-5-isopropyl-3-methyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-4-(2-(t-butoxykarbonylamino)acetyloxy)-5-ethyl-3-methyl-2H-pyran•'2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-5-ethyl-3-methyl-4-(2-pyrrolidon-5-ylkarboxy)-2H-pyran-2-on;

4-(2-aminoacetyloxy)-6-(benzofuran-2-yl)-5-ethyl-3-methyl-2H-pyran-2-on;

4-(3-acetylamino-4-morfoIinyl-4-oxobutyryloxy)-6-(benzoťuran-2-yl)-5-ethyl-3-methyl• 2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-propionyloxy-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-5-ethyl-4-isobutyryloxy-3-methyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-isovaleryloxy-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(2,2,2-trimethylacetyloxy)-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-4-cyklohexylkarboxy-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-4-(2-cyklopropylacetyloxy)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzoťuran-2-yl)-4-(2-cyklopentylacetyloxy)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-4-benzoyloxy-5-ethyl-3-methyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-4-benzoyloxy-5-isopropyl-3-methyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-naftylkarboxy-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-imidazolylkarboxy-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-thiazolylkarboxy-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-triazolylkarboxy-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-5-ethyl-3-methyl-4-pyridylkarboxy-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-pyrimidinylkarboxy-2H-pyran-2-on;

• ·

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-pyrazinylkarboxy-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-thienylkarboxy-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-isoxazolylkarboxy-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(2-imidazolylacetyloxy)-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(2-pyridylacetyloxy)-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(2-methoxyacetyloxy)-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-(2-t-butoxyacetyloxy)-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yI)-4-hydroxy-3-methyI-5-n-propyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-5-cyklopentyl-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-5-cyklopropylmethyl-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-5-cyklohexylmethyl-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2ryl)-4-hydroxy-3-methyl-5-naftylmethyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-5-ethoxy-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-4-hydxoxy-5-isopropoxy-3-methyl-2H-pyran-2-on;

4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-(2-thienyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5 -((3,5 -dioxo-2,4-oxazolidmyliden)methyl)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-((2,5-dioxoimidazolidm-4-yliden)methyl)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-((5-oxo-3-thioxo-2,4-thiazolidinyliden)methyl)benzofuran-2- yl)-2H-pyran-2-on;

3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-( 5 -((2,4,6-trioxo-3,5 -diazaperhydroinyliden)methyl)benzofuran- 2-yl)-2H-pyran-2-on;

3,5 -dimethyl-6-( 5-((3,5 -dimethyl-2,4,6-trioxo-3,5 - diazaperhydroinyliden)methyl)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-(2-(3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyliden)ethoxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-(2-(3,5-dioxo-2,4-oxazolidinyliden)ethoxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on;

3,5 -dimethyl-6-(5 -(2-(2,5 -dioxoimidazolidin-4-yliden)ethoxy)benzofur an-2-yl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-(5-oxo-3-thioxo-2,4-thiazolidinyliden)ethoxy)benzofuran- 2-yl)-2H-pyran-2-on;

• · .:. .:. ·····

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-(2,4,6-trioxo-3,5-diazaperhydroinyliden)ethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-(2-(3,5-dimethyl-2,4,6-trioxo-3,5-diazaperhydroinyliden)ethoxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-((3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyl)sulfonylmethyl)benzofuran-2-yl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-((3,5-dioxo-2,4-oxazolidinyl)sulfonylmethyl)benzofuran-2-yl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-((2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)sulfonylmethyl)benzofuran-2-yl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on;

3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-(5-((5 -oxo-3 -thioxo-2,4- thiazolidinyl)sulfonylmethyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-((3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyl)methoxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;

3,5 -dimethy 1-6-(5 -((3,5 -dioxo-2,4-oxazolidinyl)methoxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-((2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methoxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-((5-oxo-3-thioxo-2,4-thiazolidinyl)methoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-((2,4,6-trioxo-3,5-diazaperhydroinyl)methoxy)benzofuran-2- yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-((3,5-dimethyl-2,4,6-trioxo-3,5-diazaperhydroinyl)methoxy)benzofuran- 2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-fenylkarbamoyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

6-(5-(N-benzyl-N-methylkarbamoyl)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-pyridylkarbamoyl) benzofuran-2-yl)-2H-pyran- 2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-thiazolylkarbamoyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-(pyridylmethyl)karbamoyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-(2-hydroxy-2-fenethylamino)ethoxy)benzofuran-2-yl)- 2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2- yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2- on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-hydroxy-3-fenylaminopropoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3 -(2-hydroxy-2-fenethylamino)propyl)benzofuran-2-yl)-2H- pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)benzofuran-2- yl)-2H-pyran-2-on;.

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-(2-hydroxy-2-fenethylamino)ethyl)benzofuran-2-yl)-2H- pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethyl)benzofuran-2-yl)• 2H-pyran-2-on;

3,5 -dimethyl-6-(5 -(3,5 -dioxopyrazolidin-4-ylmethyl)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-(3,5-dioxooxazolidin-4-ylmethyl)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-oxoimidazolidinylmethyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2_ on;

3.5- dimethyl-6-(5-(2,5-dioxopiperazinylmethyl)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(imidazolylmethyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on; 6-(5-(N-benzothiazolyl-N-methylkarbamoyl)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy' 2H-pyran-2-on;

3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-(5 -(ó-oxo-4,5 -benzoxazin-2-yl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2• on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-pyridylaminomethyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on; 6-(5-(4-brom-2-kyanofenylkarbamoyl)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-(3-pyridyl)aminomethyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

* · • ·

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-(3-pyridyl)karbamoyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(4-(2-pyridyl)piperazinylkarbonyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(4-(2-pyrimidinyl)piperazinylkarbonyl)benzofuran-2-yl)-2H—pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-(2-pyridyl)karbamoyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-(2-pyrimidinyl)karbamoyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2- on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-((2-pyridylmethyl)karbamoyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2- on;

3.5- dimethyl-4-hydxoxy-6-(5-(triazolylkarbamoyl)benzoťuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-(2,5-dioxopyrrolidinyl)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-(2,6-dioxopiperidinyl)benzofuran-2-yI)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-(2,3-dioxopiperazinyl)benzoťuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 6-(5-(2-(4-chlorbenzoylamino)ethyl)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

6-(5-(3-(acetylamino)propoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-(2-pyrazinylkarbonylamino)propoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-(2-pyridylkarbonylamino)propoxy)benzofuran-2-yl)-2H- pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-(5-isoxazolylkarbonylamino)propoxy)benzofuran-2-yl)- 2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-(morfolinylkarbonylamino)propoxy)benzofuran-2-yl)-2H- pyran-2-on;

3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-(5 -(3 -(methansulfonylamino)propoxy)benzofuran-2-yl)-2H- pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-(3-(dimethylaminosulfonylamino)propoxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-(isoxazolylsulfonylamino)propoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

6-(5-(N-acetylpiperidbi-3-ylmethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-(2-pyridylkarbonyl)piperidin-3-ylmethoxy)benzofuran-2yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-(2-pyrazinylkarbonyl)piperidin-3-ylmethoxy)benzofuran2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-(5-isoxazolylkarbonyl)piperidin-3ylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-(morfolinylkarbonyl)piperidin-3-ylmethoxy)benzofuran2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methansulfonylpiperidin-3-ylmethoxy)benzofuran-2-yl)2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-(N-(dimethylaminosulfonyl)piperidin-3-ylmethoxy)benzofuran-2-yl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;

3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-(5 -(N-(5 -thiazolylsulfonyl)piperidin-3 -ylmethoxy)benzofuran2-yl)-2H-pyran-2-on; a

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-(5-isoxazolylsulfonyl)piperidin-3-ylmethoxy)benzofuran2-yl)-2H-pyran-2-one.

Jako výhodné specifické sloučeniny reprezentované strukturním obecným vzorcem (I) uvedeným výše mohou být zde zmíněny následující příklady:

4-acetyloxy-6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on; 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 6-(benzofuran-2-yl)-4-benzoyloxy-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on; 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-methansulfonyloxy-2H-pyran-2-on; 6-(benzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-(2-pyridylkarboxy)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-((3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyliden)methyl)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-((3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyl)methyl)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-3-methyl-5-n-pentyl-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-methoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(7-methoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

4-acetyloxy-3,5 -dimethyl-6-(6-(trifluormethansulfonyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyr an-2on;

• ·

4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(6-(2-thienyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(6-methoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(5-pyrimidinybnethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on; 6-(benzoťuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-(4-hydroxymethylbenzoyloxy)-2H-pyran-2-on; 6-(benzofuran-2-yl)-4-(2-(N-karbobenzyloxy-N-methylamino)acetyloxy)-3,5-dimethyl2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-(4-methoxybenzoyloxy)-2H-pyran-2-on; 6-(benzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-(2-fenylacetyloxy)-2H-pyran-2-on; 6-(benzofuran-2-yl)-5-ethyl-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on; 6-(benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-5-isopropyl-3-methyl-2H-pyran-2-on; 6-(benzofuran-2-yl)-5-benzyl-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-isobutyryloxy-2H-pyran-2-on;

4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-nitrobenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

6-(benzofnran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(2-fenoxyacetyloxy)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-nitrobenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3,5 -dimethyl-6-(5 -(dbnethylammo)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 6-(5-(dibenzylamino)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyi-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-(2-thienylkarbonyl)ammo)benzofuran-2-yl)2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-(3-pyridylkarbonyl)amino)benzofuran-2-yl)2H-pyran-2-on;

3.5- dimetbyl-4-hydroxy-6-(5-(N-isobutyryl-N-methylamino)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-(fenylacetyl)amino)benzofuian-2-yl)-2Hpyran-2-on;

6-(5-(N-benzoyl-N-methylamino)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2on;

6-(5-(N-t-butoxykarbonyl-N-methylamino)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;

6-(5-(benzothiazolylkarbamoyl)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

6-(5-(benzimidazolylkarbamoyl)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-fenylkarbamoyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2on;

·: : : ·: : .: :

··· ·· ··· ··· ·· ··

6-(5-(N-(4-chlorfenylsulfonyl)-N-methylamino)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-( 1,3,4-trihydroisochinolin-2-ylkarbonyl)benzofuran-2-yl)2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-morfolinylbenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on; 6-(benzofiiran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-isonikotinoyloxy-2H-pyran-2-on; 4-(2-aminoacetyloxy)-6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on; 6-(5-benzyloxybenzofuran-2-yl)-4-(2-(t-butoxykarbonylamino)acetyloxy)-3,5-dimethyl2H-pyran-2-on;

4-(2-aminoacetyloxy)-6-(5-benzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on;

4- (4-(acetylamino)benzoyloxy)-6-(5-benzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran2-on;

6-(5-benzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-nikotinoyloxy-2H-pyran-2-on;

6-(5-benzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-isonikotinoyloxy-2H-pyran-2-on;

6-(5-benzyloxybenzofuran,2-yl)-5-ethyl-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on;

5- ethyl-4-hydroxy-3-methyl-6-(5-(3-pyridylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on; 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-(2-thiazolylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(5-thiazolylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on; 4-acetyloxy-6-(5-(2,4-dichlor-5-thiazolylmethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2Hpyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethoxy)benzoťuran-2-yl)-2H-pyran2-on;

4-acetyloxy-3,5 -dimethyl-6-(5 -(2-(4-methyl-5 -thiazolyl)ethoxy)benzofuran-2-yl)-2Hpyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(4-methyl-5-thiazolylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2on;

3.5- dimethyl-4-hydxoxy-6-(5-(2-(morfolinsulfonyl)-5-thiazolylmethoxy)benzofuran-2-yl)2H-pyran-2-on;

4-acetyloxy-3,5 -dimethyl-6-(5-(4-methyl-l-tosyl-5-imidazolylmethoxy)benzofuran-2-yl)2H-pyran-2-on;

6- (benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(3-fenylpropionyloxy)-2H-pyran-2-on; 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(2-ťuroyloxy)-2H-pyran-2-on; 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-nikotinoyloxy-2H-pyran-2-on;

• ·

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(2-acetylamino-4-(morfolin-4-yl)-4-oxobutyryloxy)2H-pyran-2-on;

4-acetyloxy-6-(5 -brombenzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-2H-pyran-2-on; 6-(benzofuran-2-yl)-5-cyklopentylmethyl-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on; 6-(benzofuran-2-yl)-4-( 1 -karbobenzyloxy-2-pyrrolidon-5 -ylkarboxy)-3,5 -dimethy 1-2Hpyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(2-pyrrolidon-5-ylkarboxy)-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-4-(2-(t-butoxykarbonylamino)acetyloxy)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2on;

6-(benzofuran-2-yl)-4-(2,4-dimethoxybenzoyloxy)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on;

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(3-dimethylaminobenzoyloxy)-2H-pyran-2-on;

4-(4-(acetylamino)benzoyloxy)-6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-(2-fluorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3,4-(methylendioxy)benzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-pyridylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(5-hydroxy-3-pyridylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2on;

4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-(2-methoxy-5-pyridylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran2-on;

6-(5-(4-karboxybenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-(trifluormethyl)benzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-(trifluormethyl)benzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2on;

6-(5-(3,4-dimethylbenzyloxy)benzoťuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-thienylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on; 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-(2-thienylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-thienylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-(morfolinsulfonyl)-5-thienylmethoxy)benzofuran-2-yl)2H-pyran-2-on;

4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-(2-(morfolinsulfonyl)-5-thienylmethoxy)benzofuran-2-yl)2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(4-oxazolylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2on;

6-(5-(2,4-dichlorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 6-(5-(3,4-dichlorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 6-(5-(4-n-butoxybenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(l,2,3,4-tetrahydronafthalen-l-yloxy)benzofuran-2-yl)-2Hpyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-propin-l-yloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-6-(5-(3-fluorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3,5 -dimethyl-6-(5 -(4-fluorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-methoxybenzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on; 6-(5-(3-chlorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 6-(5-(3-aminobenzyloxy)benzofiiran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;

6-(5-(3 -(t-butoxykarbonylamino)benzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;

4-acetyloxy-6-(5-(3-t-butoxykarbonylamino)benzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl2H-pyran-2-on;

4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-trifluormethansulfonyloxy-benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2on;

4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-(methoxykarbonyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on; 4-acetyloxy-6-(4-benzyloxybenzoťuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-2H-pyran-2-on; 4-acetyloxy-6-(4-acetyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on; 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-methoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on; 4-acetyloxy-6-(5-benzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on;

6-(5 -benzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-p-toluenesulfonyloxy-benzoíuran-2-yl)-2H-pyran-2-on; 4-acetyloxy-6-(7 -benzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(methoxykarbonyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on;

3.5- dimethyl-4-hydroxy-6-(6-methoxymethoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on. Sloučeniny reprezentované strukturním obecným vzorcem (I) uvedeným výše někdy vytvoří sole přidáním kyseliny nebo přidáním báze. Jako specifické příklady solí vzniklých přidáním kyseliny zde mohou být zmíněny sole minerálních kyselin, jako jsou kyselina chlorvodíková, kyselina bromvodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná; organické kyseliny jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluorctová, kyselina propionová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina ťumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová a kyselina ethansulfonová; a kyselé aminokyseliny jako jsou kyselina asparagová a kyselina glutamová; jako specifické příklady solí vzniklých přidáním báze zde mohou být zmíněny sole kovů jako je lithium, sodík a draslík; sole divalenčních nebo trivalenčních kovů jako je hořčík, vápník, zinek a hliník; sole bazických aminokyselin jako je lysin a arginin; a také amonné sole a organicky vázaný amoniak, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, benzylamin a monoethanolamin. Předkládaný vynález také obsahuje hydráty sloučenin reprezentovaných strukturním obecným vzorcem (I), a také jejich různé roztoky a krystalické polymorfní látky.

Sloučeniny vynálezu mohou být všeobecně produkovány procesy popsanými níže v produkčních procesech 1 až 5, jestliže je nezbytné, tak s modifikacemi za použití snadno dostupných počátečních substancí, činidel a běžných syntézních metod.

Produkce procesu 1

• ·

Specificky, například benzofuryl-a-pyronový derivát předkládaného vynálezu může být produkován podle metody uvedené jako produkční proces 1. K roztoku, jako je THF roztok

2,4-disubstituovaného~p-ketoesteru jsou přidány dva ekvivalenty báze, například 1 ekvivalent NaH a jeden ekvivalent n-BuLi nebo dva ekvivalenty LDA na přípravu dienolátu a potom derivát esteru kyseliny benzofurankarboxylové dále reaguje Claisenovou kondenzací za vzniku intermediátu diketoesteru. Intermediát diketoesteru je podroben alkalické hydrolýze a potom je přidána kyselina za vzniku α-pyronu. Intermediát diketoesteru může být po alkalické hydrolýze podroben přidám kyseliny a potom je přidán anhydrid kyseliny octové a pyridin za vzniku 4-pyridin-acetyloxy-a-pyronu a tento může být opět podroben alkalické hydrolýze za vzniku 4-hydroxy-a-pyronu. Alternativně, k intermediátu diketoesteru může být přidána nějaká kyselina, jako kyselina sírová, polyfosforečná nebo p-TsOH nebo může být zahříván za sníženého tlaku k získání 4-hydroxy-a-pyronu.

Produkční proces 2

o o

O'M* OM*

Intermediát diketoesteru z produkčního procesu 1 může být také produkován jinou metodou popsanou jako produkční proces 2. K benzofurylketonu je přidána báze, jako je LDA k přípravě enolátu, a tento reaguje s esterem kyseliny malonové, jako je monomethylestermonochloridkyseliny malonové za vzniku diketoester intermediátu. Alternativně diketoester intermediát může být získán procesem, v kterém získaný diketon reaguje s acyl chloridem nebo esterem a dále benzofurylketonenolát reaguje s dvěma ekvivalenty báze, jako je LDA a vzniká dienolát, který potom reaguje se sloučeninou uvolňující CO2, jako je plynný oxid uhličitý nebo dimethylkarbonát.

Produkční proces 3

Benzofuryl-a-pyronový derivát předkládaného vynálezu může být produkován podle metody uvedené jako produkční proces 3. Benzofuryl-a-pyronový derivát může být získán metodou, v které je benzofurylketon konvertován například na silylenoléter s TMSC1-EÍ3 nebo TMSOTf-Et3 a tento reaguje s dichloridem kyseliny malonové nebo diesterem kyseliny malonové.

Produkční proces 4

Benzofuryl-a-pyronový derivát předkládaného vynálezu může být produkován podle metody uvedené jako produkční proces 4. Benzofuryl-a-pyronový derivát může být získán metodou, v které α-keton derivát se substituentem -CH2X na uhlíku 6 (kde X reprezentuje reaktivní skupinu, jako je Cl, Br, I, OMs nebo OTf) reaguje se substituovaným salicylaldehydem za přítomnosti báze, jako je K2CO3 a/nebo DBU.

Produkční proces 5

2

Benzofuryl-a-pyronové deriváty předkládaného vynálezu, kde R (kde R reprezentuje skupinu, jak je definováno výše) je -COR⁵ nebo -SO2R⁶ (kde R⁵ a R⁶ reprezentují skupinu, jak je definováno výše) může být produkován podle metody uvedené jako produkční proces 5. Benzofuryl-a-pyronové deriváty podle vynálezu, benzofuryl-a-pyronové deriváty, kde R je CO-R⁵ mohou být produkovány podle metody tohoto vynálezu jako výchozí materiál, 6>benzofuryl-4-hydroxy-a-pyronový derivát získaný podle kteréhokoliv z produkčních procesů 1 až 4 uvedených výše s modifikacemi, jestliže jsou nezbytné, reaguje s chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny v přítomnosti báze, například terciárního aminu, jako je EtsN nebo • · aromatického heterocyklů obsahujícího dusík, jako je pyridin nebo imidazol nebo alternativně, metoda, kde výchozí materiál reaguje s karboxylovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je WSC-HOBt, DCC-HOBt, CDI, diethylkyanofosforečnanu nebo difenylfosforylazidu nebo metodou nazývanou “Mitsunobova reakce“, kde výchozí materiál reaguje s karboxylovou kyselinou v přítomnosti PI13P-DEAD. Podobně benzofuryl-α-pyron derivát, kde R² je SO2R⁶, může být produkován reakcí výchozího materiálu, tj. derivátu 6-benzofuryl-4-hydroxy-a-pyronu s derivátem sulfonylchloridu, reprezentovaného RSO2C1 v přítomnosti báze, například terciárního aminu, jako je Et₃N nebo aromatického heterocyklů obsahujícího dusík, jako je pyridin nebo imidazol.

Benzofuryl-a-pyronové deriváty předkládaného vynálezu, kde R⁴ je substituent, jak je definováno výše, jiný než vodík, mohou být produkovány metodou popsanou jako produkční procesy 6 nebo 7. Jak je popsáno v produkčním procesu 6, lehce dostupný substituovaný derivát salicylaldehydu je použit jako výchozí materiál pro kterýkoliv z produkčních procesů 1 až 5 popsaných výše, s modifikacemi, jestliže jsou nezbytné, k získání benzofuryl-a-pyronu (cesta A) nebo intermediátu esteru kyseliny 2-benzofurankarboxylové (cesta B) substituované s hydroxy, methoxy, formyl, bromo, nitro, atd. skupinami. Cesta A je metoda zahrnující konverzi funkční skupiny z hydroxy, methoxy, formyl, bromo, nitro substituentu na benzofuryl-a-pyronové molekule, kdežto dráha B je motoda, ve které je α-pyronový kruh vytvářen po konverzi funkční skupiny R⁴ v intermediátové molekule esteru kyseliny 2- benzofurankarboxylové.

Produkční proces 6 • ·

• · ·

R*»«OMe, OH, OTf, CHO, Br, NO,

Cesta B v

R«—OMe, OH, OTf, CHO. Br, NO,

Produkční proces 7

R^4h=alkylidene, alkyl, acyl, atd.

Konverze funkční skupiny R⁴ z hydroxy, methoxy, formyl, bromo, nitro, skupiny, atd. může být provedena metodou popsanou v produkčním procesu 7. Pro benzofuran-a-pyronový intermediát získaný cestou A v produkčním procesu 6, konverze funkční skupiny hydroxylu může být provedena acylací s chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, sulfonylací se sulfonylchloridem nebo sulfonylanhydridem, alkylaci podle Mitsunobovy reakce, atd.; konverze funkční skupiny bromo nebo trifluormethylsulfonyloxy může být provedena karbonylací, allylací, kyanatací, halogenací, aminací, atd. za přítomnosti katalyzátoru ze skupiny přechodných kovů, jako je například paladiový katalyzátor; a konverze funkční skupiny formylu může být provedena alkylaci nebo acylací s nukleofilním činidlem jako je organokovové činidlo nebo enolát.

Konverze funkční supiny R⁴ z intermediátu esteru kyselinu benzofurankarboxylové získané cestou B v produkčním procesu 6 může být také provedena za použití stejné metody jako v produkčním procesu 7.

Produkční procesy 1 až 7 uvedené výše nijak neomezují procesy syntézy pro sloučeniny tohoto vynálezu a jakékoliv ostatní procesy známé vyškoleným chemikům mohou být také • · použity. Deriváty benzofuryl-a-pyronu v tomto vynálezu a jejich sole, které jsou získány cestou popsanou výše, mají inhibiční efekt na biosyntézu triglyceridů, dále mají efekt snižující hladinu triglyceridů v krvi a efekt zvyšující HDL v krvi, jako je popsáno v příkladech uvedených níže a mohou být použity jako aktivní složky v kombinaci s nosiči, atd. popsanými níže, jestliže je to nezbytné, přičemž poskytují farmaceutické prostředky a poskytují inhibitory biosyntézy triglyceridů, snižující hladinu triglyceridů v krvi a poskytují efekt zvyšující HDL v krvi podle předkládaného vynálezu.

Pro klinickou aplikaci derivátu benzofuryl-a-pyronu tohoto vynálezu nebo jeho solí jako profylaktického nebo terapeutického činidla pro hypertriglycerdemii, arteriosklerosu nebo podobně, může být derivát podáván orálně nebo parenterálně, dále intrarektálně, podkožně, nitrosvalově, nitrožilně nebo skrz kůži, ale orální nebo nitrožilní podávání je vhodnější.

Pro orální podávání, může být ve formě pevného nebo kapalného přípravku. Pevné přípravky zahrnují tablety, pilulky, prášky a granule. Aktivní substance v takovém pevném přípravku jsou smíchány s farmaceuticky přijatelnými nosiči, jako je uhličitan sodný, uhličitan vápenatý, bramborový škrob, sacharosa, mannitol a karboxymethylcelulosa. Zpracování může být provedeno běžnou metodou a další přísady, například maziva, jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý, mohou být také zahrnuty do zpracovaných přísad (do nosiče). Blánou potažené přípravky mohou být také připraveny tak, že blána určena k potažení je tvořena nastřikováním výše uvedených pevných přípravků, například ve vodném roztoku nebo v roztoku organického rozpouštědla na substanci potaženou blánou, jako je celulosa acetát ftalát, hydroxymethylcelulosa ftalát, polyvinylalkohol ftalát nebo kopolymer styrenu a anhydridu maleinové kyseliny nebo methakrylová kyselina nebo kopolymer methylmethakrylátu. Pevné přípravky, jako jsou prášky nebo granule mohou být také zapouzdřeny do kapslí potažených blánou.

Kapalné přípravky pro orální podávání zahrnují, například emulgátor, roztok, suspenzi, sirup nebo tinkturu. Tyto přípravky zahrnují konvenčně použitelné farmaceuticky přijatelné nosiče, jako je voda nebo kapalný parafin. Olejové báze, jako je kokosový olej, frakcionovaný kokosový olej, sójový olej nebo kukuřičný olej, jsou také použitelné jako nosiče. Farmaceuticky přijatelné nosiče také zahrnují, pokud je to nezbytné, všeobecně používané adjuvans, aromatické látky, stabilizátory nebo konzervační látky. Kapalný přípravek může být podáván ve formě kapslí vytvořených ze substance schopné absorbovat, jako je želatin. Pevné přípravky pro intrarektální podávání zahrnuje čípky, které jsou vyráběny známými metodami tak, že zahrnují aktivní složky.

Přípravek pro parenterální podávání je podáván jako sterilní vodný nebo nevodný roztok, suspenze nebo emulze. Nevodný roztok nebo suspenze může obsahovat propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinný olej, jako je olivový olej nebo sójový olej nebo organické estery vhodné pro injekci, jako je ethyloleát, jako farmaceuticky přijatelné nosiče. Takové přípravky mohou také obsahovat adjuvans, jako jsou konzervační látky, zvlhčující látky, emulgátory, disperzní látky a stabilizátory. Tyto roztoky, suspenze a emulze mohou být sterilizovány vhodným způsobem, jako je například filtrace přes filtr, který zachycuje bakterie, zahřívání, použití sterilizujícího činidla nebo úpravou ultrafialovým ozářením. Po produkci a před přednostním použití sterilního pevného přípravku, může být tento rozpuštěn ve sterilizované vodě nebo sterilizovaném injekčním rozpouštědle. Mastné emulze připravené přidáním vody do homogenního roztoku aktivních složek s rostlinným olejem, jako je sójový olej a s fosfolipidy, jako je lecitin, mohou být homogenizovány homogenizátorem, jako je tlakový homogenizátor nebo ultrazvukový homogenizátor a dále použity k injekční aplikaci.

Podávání dávkové formy skrz kůži zahrnuje masti, krémy a podobně. Tyto mohou být produkovány všeobecnými metodami.

Když jsou aktivní látky podle tohoto vynálezu použity jako léčící činidla pro hypertriglyceridemii nebo jako profylaktická činidla pro arteriosklerosu, mohou být obvykle podávány v množství asi od 1 do 1000 mg denně pro dospělé, ačkoli toto bude záviset na pacientově stavu, věku, pohlaví a tělesné hmotnosti a na způsobu podávání. Dávka může být podávána buď najednou, nebo několikrát, například 2 až 6 krát denně.

Rozličné způsoby podávání jsou vhodněji vybírány podle absorpční účinnosti v těle pro obzvláště fyziologicky aktivní derivát benzofuryl-a-pyron, jak určují dobře známé farmakologické metody.

Příklady provedení vynálezu

Zkratky použité pro deriváty použité v celém předkládaném vynálezu včetně zahrnujících příkladů a pro skupiny v jejich strukturách a použitá činidla jsou taková, která jsou všeobecně používané v organické chemii; Vysvětlení zkratek je uvedeno níže.

THF: tetrahydrofuran, EÍ2O: diethyléter, DMF: Ν,Ν-dimethylformamid, AcOEt: ethylacetát, MeOH: methanol, EtOH: ethanol, DBU: l,8-diazabicyklo[5, 4, 0]-7-undecen, DEAD: diethylazodikarboxylát, TMAD: azodikarboxylová kyselina bis(dimethylamid), DMSO: dimethylsulfoxid, EÍ3N: triethylamin, Py: pyridin, n-BuLi: normální butyllitium, • ·

LDA: diisopropylamidlithný, AC2O: anhydridkyseliny octové, WSC: l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, CDl: karbonyldiimidazol, HOBt: 1hydroxybenzotriazol, PPTS: pyridiniumpara-toluensulfonát, TMSOTf:

trimethylsilyltrifluormethansulfonyl, TfOH: triťluormethansulfonová kyselina, Ms: methansulfonyl, Tf: trifluormethansulfonyl, p-Ts: para-toluensulfonyl, Ph: fenyl, Bu: butyl, Bzl: benzyl, Ac: acetyl, TMS: trimethylsilyl

Příklady produkcí

Syntéza intermediátů

Syntéza methyl-2-benzofurankarboxylátu

Po přidání thionylchloridu (3,80 ml) do roztoku kyseliny kyseliny 2benzofurankarboxylové (2,00 g) v MeOH (60 ml) při -40 °C směs byla míchána 19 hodin při postupně rostoucí teplotě až do pokojové teploty. Reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (N-hexan/AcOEt = 6/1) a byl získán methylester kyseliny 2-benzofurankarboxylové.

Výtěžek: 2,16 g (y. 99,2 %).

’H NMR (δρρηι, CDCI3): 3,99 (s, 3H), 7,28 až 7,50 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H)

Syntéza methylesteru kyseliny 2-methyl-3-oxopentanové

Methyljodid (57 ml) a K2CO3 (127 g) bylo přidáno do roztoku methylesteru kyseliny propionyloctové (120 g) v acetonu (800 ml) za chlazení ledem. Reakční směs byla míchána 96 hodin při pokojové teplotě a zfiltrována přes celit a potom byly matečné louhy pomalu koncentrovány za sníženého tlaku a destilovány za sníženého tlaku za vzniku methylesteru 2methyl-3-oxopentanoátu.

Výtěžek: 105 g (y. 94,8 %) 'Η NMR (δρρηι, CDCI3): 1,08 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,45 až 2,72 (m, 2H), 3,54 (q, J = 7,53 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H)

Syntéza methylesteru kyseliny 3-oxononanové

Pyridim (11,2 ml) a N-heptanoylchlorid (11,8 ml) bylo přidáno do roztoku merudoramové kyseliny (10,0 g) v CHCI2 (150 ml) při 0 °C a směs byla míchána při 0 °C 30 minut a potom 2 hodiny při pokojové teplotě. Roztok reakční směsi byl ochlazen na 0 °C, byla přidána zředěná kyselina chlorovodíková a směs byla extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem NaCl, vysušena Na2SO4 a zkoncentrována. MeoH (150 ml) bylo přidáno ke zbytku před zahříváním pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, po ochlazení byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (n-hexan/AcOEt, 13/1) a byl získán methylester kyseliny 3- oxopropanové.

Výtěžek: 8,51 g (y. 65,9 %) ’HNMR (óppm, CDC1₃): 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,22 až 1,40 (m, 6 H), 1,51 až 1,69 (m, 2H), 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,74 (s, 3H)

Syntéza methyl 2-methyl-3-oxononanoátu

K2CO3 (2,67 g) byl přidán do roztoku methyl 2-methyl-3-oxononanoátu (3,01 g) a methyl jodidu (2,67 g) v acetonu (100 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes celit a matečné louhy byly koncentrovány za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (n-hexan/AcOEt, 13/1) a byl získán methylester kyseliny 2-methyl-3-oxopropanové.

Výtěžek: 3,06 g (y. 94,6 %) 'HNMR (óppm, CDC1₃): 0,90 (t, 3H), 1,21 až 1,39 (m, 9H), 1,51 až 1,65 (m, 2H), 2,47 až 2,56 (m, 2H), 3,53 (q, J = 7,53 Hz 1H), 3,73 (s, 3H)

Syntéza ethyl 2-(benzyloxy)acetátu

Benzylalkohol (27,5 ml) byl přidán do suspenze NaH (1,1 g) v Et2O (250 ml) při 0 °C a po 10 minutovém míchání a dále při pokojové teplotě po dobu 5 minut, reakční směs byla ochlazena na -10 °C až 0 °C a trichloracetonitryl (27 ml) byl přidán po kapkách během 15 minut. Reakční směs byla míchána 1 hodinu dokud teplota pomalu nevystoupila na pokojovou teplotu a potom byla koncentrována za sníženého tlaku. Roztok MeOH (1,0 ml) v n-pentanu (100 ml) byl přidán ke zbytku a směs byla rychle míchána, zfiltrována a koncentrována. Když byl potom přidán n-pentan ke zbytku a směs byla znovu zfiltrována a matečný louh byl koncentrován. Et2O (80 ml), n-pentan (80 ml) a ethylglykolát (25 g) byly přidány ke zbytku a potom TíOH (1,5 ml) byl přidán při 0 °C a směs byla dále míchána po dobu 10 minut při 0 °C a 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs byla zfiltrována, matečný louh byl nalit do nasyceného vodného roztoku NaHCCh a extrakce byla provedena Et2O. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena MgSO₄ a potom zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (n-hexan/AcOEt, 10/1 —> 6/1) a byl získán ethyl 2- (benzyloxy)acetát.

Výtěžek: 38,76 g (y. 83,2 %) • · • ·

Ή NMR (δρρπι, CDC1₃): 1,29 (t, J = 7,26 Hz, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,23 (q, J = 7,26 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,21 až 7,45 (m, 5H)

Syntéza methyl 6-benzyloxy-2,4-dimethyl-3,5-dioxohexanoátu

Roztok methyl 2-methyl-3-oxopentanoátu (13,05 g) v THF (100 ml) byl přidán do suspenze NaH (3,80 g) v THF (100 ml) při 0 °C a po míchání při 0 °C po dobu 15 minut byl přidán 1,63 M n-BuLi (58 ml) a směs byla míchána při 0 °C po dobu 20 minut za vzniku světle žlutého dienolátu. Reakční směs byla ochlazena na -78 °C a roztok ethyl 2(benzyloxy)acetátu (17,56 g) v THF (30 ml) byl přidán a směs byla míchána při -78 °C po dobu 5 minut a potom při 0 °C 1 hodinu. Z ředěná HCl byla nalita do reakční směsi za stálého chlazení a extrakce byla provedena s AcOEt při neutrálním pH. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem NaCl a vysušena MgSO₄ a potom byla zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (n-hexan/AcOEt, 5/1 -» 3/1) a byl získán methyl 6-benzyloxy-2,4-dimethyl-3,5-dioxohexanoát.

Výtěžek: 9,78 g (y. 37 %) 'H NMR (dppm, CDC1₃): 1,17 až 1,42 (m, 6H), 3,62 až 3,80 (m, 4H), 3,98 až 4,28 (m,

3H), 4,48 až 4,65 (m, 2H), 7,12 až 7,42 (m, 5H)

Syntéza 4-acetyloxy-6-(benzyloxy)methyl-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-onu Vodný roztok (6 ml) hydrátu LiOH (64 ml) byl přidán do roztoku -benzyloxy-2,4dimethyl-3,5-dioxohexanoátu (430 mg) v THF (10 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla neutralizována zředěnou HCl a po oddestilování těkavých komponent za sníženého tlaku byla extrahována AcOEt při pH 3. Organická vrstva byla vysušena MgSO₄ a potom byla zfiltrována a zkoncentrována. Ac₂O (6 ml) byl přidán ke zbytku a po míchání při pokojové teplotě po dobu 30 minut byl přidán pyridin (4 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (n-hexan/AcOEt, 3/1 -> 12/5) a byl získán 4-acetyloxy-6-(benzyloxy)methyl-3,5-dimethyl2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 212 mg (y. 47,7 %) ‘HNMR (óppm, CDC1₃): 1,88 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,23 až 7,41 (m, 5H)

Syntéza 6-(benzyloxy)methyl-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu

K₂CO₃ (3 g) a voda (10 ml) byly přidány do roztoku 4-acetyloxy-6-(benzyloxy)methyl-3,5dimethyl-2H-pyran-2-onu (6,08 g) v MeOH (100 ml) a pomíchání při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla zfiltrována přes celit a matečný louh byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda a extrakce byla provedena AcOEt. Organická vrstva byla vysušena Na2SO₄ a potom byla zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (n-hexan/AcOEt, 5/1 -> 1/1) a byl získán 6-(benzyloxy)methyl-3,5 -dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 4,82 g (y. 86 %) (TLC Rf = 0,3; n-hexan/AcOEt = 1/1)

Syntéza 6-(benzyloxy)methyl-3,5-dimethyl-4-methoxymethoxy-2H-pyran-2-onu Diisopropylethylamin (2,1 ml) byl přidán do roztoku 6-(benzyloxy)methyl-3,5-dimethyl-4- hydroxy-2H-pyran-2-onu (2,60 g) v THF (50 ml) a po míchání směsi při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny byl přidán při 0 °C chlormethyl methyléter (921 pl) a směs byl míchána při pokojové teplotě 1 hodinu. Po koncntrovám reakční směsi za sníženého tlaku byl ke zbytku přidána voda a extrakce byla provedena AcOEt a organická vrstva byla vysušena Na2SO₄ a potom zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (n-hexan/AcOEt, 5/1 —> 1/1) a byl získán 6-(benzyloxy)methyl-3,5-dimethyl-4- methoxymethoxy-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 1,80 g (y. 60 %) (TLC Rf = 0,6; n-hexan/AcOEt = 1/1)

Syntéza 3,5-dimethyl-6-hydroxymethyl-4-methoxymethoxy-2H-pyran-2-onu % Pd(OH)₂/C (360 mg) byl přidán do roztoku 6-(benzyloxy)methyl-3,5-dimethyl-4- methoxymethoxy-2H-pyran-2-onu (1,80 g) v EtOH (50 ml) a směs byla intenzivně míchána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin v atmosféře vodíku. Reakční roztok byl zfiltrován přes celit a matečný louh byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (n-hexan/AcOEt, 1/1) a byl získán 3,5-dimethyl-6- hydroxymethyl-4- methoxymethoxy-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 1,26 g (y. 99 %) (TLC Rf = 0,15; n-hexan/AcOEt = 1/1)

Syntéza 3,5 -dimethyl-4-methoxymethoxy-6-(methylsulfonyloxy)methyl-2H-pyran-2-onu Triethylamin (606 mg) byl přidán do roztoku 3,5-dimethyl-6-hydroxymethyl-4- methoxymethoxy-2H-pyran-2-onu (1,26 g) v THF (50 ml) a po míchání směsi při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny byl přidán methansulfonylchlorid (1,05 g) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Voda byla přidána do reakční směsi a extrakce byla provedena AcOEt, organická vrstva byla vysušena Na2SO₄ a byla potom zfiltrována a zkoncentrována.

Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (n-hexan/AcOEt, 1/1) a byl získán

3,5-dimethyl-4-methoxymethoxy-6-(methylsulfonyloxy)methyl-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 1,35 g (y. 73 %) (TLC Rf = 0,5; n-hexan/AcOEt = 1/1)

Syntéza 6-brommethyl-3,5-dimethyl-4-methoxymethoxy-2H-pyran-2-onu

Bromid sodný (500 mg) byl přidán do roztoku 3,5-dimethyl-4-methoxymethoxy-6-(methylsulfonyloxy)methyl-2H-pyran-2-onu (1,35 g) v DMF (20 ml) a po míchání reakční směsi při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny byl reakční roztok zkoncentrován za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda, extrakce byla provedena AcOEt a organická byla vysušena Na2SO₄ a byla potom zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (n-hexan/AcOEt, 1/1) a byl získán 6-brommethyl-3,5-dimethyl- 4-methoxymethoxyr2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 1,21 g (y. 99 %) (TLC Rf = 0,7; n-hexan/AcOEt =1/1)

Syntéza methyl 6-hydroxybenzofuran-2-karboxylátu

Suspenze 4-methoxysalicylaldehydu (50 g), K2CO3 (65 g) a methylbromacetátu (65 g) v DMF (500 ml) byla míchána při 60 °C po dobu 1 hodiny a po ochlazení byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku. Ke zbytku přidána voda, extrakce byla provedena AcOEt a organická byla vysušena Na2SO₄ a byla potom zfiltrována a zkoncentrována. Toluen (500 ml) byl přidán a k vytvořené suspenzi byl přidán DBU (70 g) a směs byla míchána při 130 °C přes noc. Po ochlazení byl reakční roztok koncentrován za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda, extrakce byla provedena AcOEt. Organická byla vysušena Na2SO₄ a byla potom zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn MeOH (500 ml), byla přidána koncentrována HCl (50 ml) a směs byla míchána při 60 °C přes noc. Po ochlazení byla reakční směs koncentrován za sníženého tlaku, ke zbytku byl přidán AcOEt (500 ml), pomalu byl přidán nasycený vodný roztok NaHCO3 (500 ml), aby se separovala organická vrstva a vodná vrstva a vodná vrstva byla extrahována AcOEt. Organická byla vysušena MgSO₄ a byla potom zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (1000 ml), pomalu byl přidán bromid boritý (125 g) při 0 °C a směs byla míchána při pokojové teplotě 24 hodin. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku, vzniklý hnědý olej byl rozpuštěn v MeOH (500 ml), dále byla přidána koncentrovaná HCl (50 ml) a směs byla míchána při 60 °C přes noc. Po ochlazení byla reakční smě zkoncentrována za sníženého tlaku, ke zbytku byl přidán AcOEt (500 ml), pomalu byl přidán nasycený vodný roztok NaHCO3 (500 ml), aby se • ·

separovala organická vrstva a vodná vrstva a vodná vrstva byla extrahována AcOEt.

Organická byla vysušena MgSO₄ a potom byla zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 3/1) a byl získán methyl 6- hydroxybenzoťuran-2-karboxylát.

Výtěžek: 37,9 g (y. 60 %) ^!HNMR (δρριη, CDCI3): 3,88 (s, 3H), 5,50 až 6,50 (brs, ÍH), 6,80 až 7,80 (m, 4H)

Syntéza metbyl 6-(benzyloxy)benzofuran-2-karboxylátu

Roztok methyl 6-(benzyloxy)benzofuran-2-karboxylátu (3,58 g) v THF (30 ml) byl pomalu přidán do suspenze NaH (800 mg) v THF (100 ml) při pokojové teplotě a po míchání po dobu 1 hodiny byl přidán DMF (35 ml) a dále byl pomalu přidán benzylbromid (3,77 g) a směs byla míchána 1 hodinu. Voda byla přidána do reakční směsi, extrakce byla provedena AcOEt a organická byla vysušena MgSO₄ a potom byla zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 10/1) a byl získán methyl 6-(benzyloxy)benzofuran-2-karboxylát.

Výtěžek: 4,85 g (y. 95 %) 'H NMR (δρριη, CDC1₃): 3,95 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,85 (dd, J = 8,1 Hz, 2,0 Hz, ÍH), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 7,43 (s, ÍH), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, ÍH)

Syntéza 2-hydroxy-4-morfolinobenzaldehydu

Po pomalém přidání roztoku 3-morfolinofenolu (5,0 g) v THF (100 ml) do 3M roztoku (10 ml) ethylmagnesiumbromidu v diethyléteru byla směs míchána při 30 °C 1,5 hodiny. Paraformaldehyd (3,0 g) a Et₃N (3,0 g) byly přidány do reakční směsi a roztok byl míchán při 80 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení byl přidán vodný roztok 6N HCl (20 ml) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny, potom byla organická vrstva a vodná vrstva separována a vodná vrstva byla převedena na slabě alkalickou před extrakcí AcOEt. Organické vrstvy byly spojeny a vysušeny MgSO₄ a potom byly zfiltrovány a zkoncentrovány. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 3/1) a byl získán 2-hydroxy-4- morfolinobenzaldehyd.

Výtěžek: 3,57 g (y. 62 %) ^!H NMR (óppm, CDC1₃): 3,30 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,18 (d, J = 2,1 Hz, ÍH), 6,55 (dd, J= 8,9 Hz, 2,1 Hz, ÍH), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, ÍH), 10,30 (s, ÍH)

Syntéza methyl 6-morfolinobenzofuran-2-karboxylát.

Methylbromacetát (3 g) a K2CO3 (3 g) byly přidány do roztoku 2-hydroxy-4- morfolinobenzaldehydu (3,5 g) v acetonitrilu (100 ml) a zahřívány pod zpětným chladičem po • ·

dobu 16 hodin, reakční směs byla zfiltrována a matečný louh byl koncentrován za sníženého tlaku. MeOH (100 ml) a koncentrovaná HCl (10 ml) byly přidány ke zbytku a po zahřívání pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin byl reakční roztok koncentrován za sníženého tlaku. Nasycený vodný roztok NaHCO₃ (100 ml) byl přidán ke zbytku před extrakcí AcOEt, organická byla vysušena MgSO₄ a potom byla zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 5/1) a byl získán methyl 6morfolinobenzofuran-2-karboxylát.

Výtěžek: 3,1 g (y. 71 %) *H NMR (óppm, CDC1₃): 3,22 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,96 až 7,00 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H)

Syntéza methyl 5-formylbenzofuran-2-karboxylátu

K2CO3 (30 g) byl přidán do roztoku 5-formylsalicylaldehydu (25 g) a methylbromacetátu (30 g) v acetonitrilu (500 ml) a po 24 hodinovém zahřívání pod zpětným chladičem následovalo ochlazení, reakční roztok byl zfiltrován a matečný louh byl koncentrován za sníženého tlaku. Nasycený vodný roztok chloridu amonného (100 ml) byl přidán ke zbytku a organická byla vysušena MgSO₄ a potom byla zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 5/1) a byl získán methyl 5formylbenzoťuran-2-karboxylát.

Výtěžek: 15 g (y. 44 %)

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 205, 2

Syntéza 5 -(dimethoxymethyl)benzofuran-2-karboxylátu

Ortomravečnanmethylnatý (1,0 g) a polymemě vázaný PPTS (1,0 g) byly přidány do roztoku methyl 5-formylbenzofuran-2-karboxylátu (15 g) v MeOH (100 ml) a směs byla nechána, aby reagovala za stání při pokojové teplotě po dobu 8 hodin, reakční roztok byl zfiltrován a matečný louh byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 9/1) a byl získán 5-(dimethoxymethyl) benzofuran-2-karboxylát.

Výtěžek: 10 g (y. 54 %) ’H NMR (óppm, CDC1₃): 3,35 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,53 až 7,61 (m, 3H), 7,81 (s, 1H)

Následující sloučenina vznikla při vedlejším procesu, který je podobný předcházejícímu produkčnímu příkladu za použití technik organické chemie dobře známých tomu, kdo je vyškolený v chemii.

Ethyl 5-bromobenzofuran-2-karboxylát

‘H NMR (δρριη, CDC1₃): 1,43 (t, J - 7,3 Hz, 3H), 4,45 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 7,45 (s, IH), 7,47 (d, J = 8,4, IH), 7,54 (dd, J = 8,4 Hz a J = 2,2 Hz, IH), 7,82 (d, J = Hz, 2,2 H)

Příklad 1. Syntéza 4-acetyloxy-6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-onu Po přidání 60 % NaH (220 mg) do roztoku methyl 2-methyl-3-oxopentanoátu (750 mg) v THF (5 ml) při 0 °C a směs byla míchána při 0 °C po dobu 5 minut, potom byla směs ochlazena na -78 °C. Do tohoto reakčního roztoku bylo potom přidána 1,63 M n-BuLi (3,3 ml) a směs byla míchána při -78 °C po dobu 30 minut za vzniku dienolátu. Roztok methyl 2-benzofurankarboxylátu (300 mg) v THF (10 ml) byl přidán k dienolátu a směs byla míchána pň -78 °C po dobu 20 minut. Reakční roztok byl nechán, aby dosáhl 0 °C, vodný roztok KHSO4 byl pňdán po ochlazení a extrakce byla provedena AcOEt. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem NaCl a vysušena MgSO4 a potom byla zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl hrubě vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (nhexan/AcOEt ~ 3/1 -» 2/1) a byl získán methyl 5-(benzofuran-2-yl)-2,4-dimethyl-3,5- dioxopentanoátu.

Výtěžek: 433 mg (směs)

Vodný roztok (30 ml) LiOH-hydrátu (2,62 g) byl přidán do roztoku 5-(benzofuran-2-yl)-2,4-dimethyl-3,5-dioxopentanoátu (14,98 g) v MeOH (50 ml) a po 20 minutovém míchání při pokojové teplotě byl MeOH oddestilován za sníženého tlaku. Vodný roztok zbytku byl promyt Et2O a potom ochlazen na ledu a byl přidán vodný roztok KHSO4 pro úpravu pH 2,0 až 2,5. Vysrážené krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou. Matečný louh byl nasycen NaCl a extrahován AcOEt a organická vrstva byla zkoncentrována. Zbytek byl kombinován s odfiltrovanými krystaly a po přidání pyridinu (40 ml) a AC2O (40 ml) byla směs míchána při pokojové teplotě po dobu 3,5 hodiny. Reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl rekrystalizován z n-hexan/AcOEt = 3/1 a byl získán 4-acetyloxy-6-(benzofuran-2- yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on

Výtěžek: 6,11 g (y. 47,3 %) *H NMR (δρριη, CDC1₃): 2,00 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 7,23 až 7,42 (m, 2H), 7,36 (s, IH), 7,53 (d, J = 8,2Hz, IH), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, IH)

Příklad 2. Syntéza 6-(benzoťuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu Vodný roztok (30 ml) LiOH-hydrátu (465 mg) byl přidán do roztoku 4-acetyloxy-6•»(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-onu (3 g) v MeOH (100 ml) při 0 °C a po míchání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin byl MeOH oddestilován za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt Et2O, potom byl přidán vodný roztok KHSO4 při 0 °C, aby se upravilo pH • · na 2,0. Sražené krystaly byly odfiltrovány a důkladně promyty vodou a Et₂O v tomto pořadí a potom vysušeny a byl získán 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 2,54 g (y. 98,5 %)

NMR (δρρηι, DMSO-d6): 1,93 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 7,28 až 7,47 (m, 2H), 7,39 (s, IH),

7,68 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, IH), 10,91 (brs, IH)

Příklad 3. Syntéza 6-(benzofuran-2-yl)-4-benzoyloxy-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran2-onu

Pyridin (64 μΐ) a benzoylchlorid (45 μΐ) byl přidán do suspenze 6-(benzofuran-2-yl)-3,5- dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (40 mg) v CH2CI2 (5 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 50 minut. Reakční roztok byl nalit do vodného roztoku KHSO4 a extrahován AcOEt, organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem NaCl a vysušena MgSO4, potom byla zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 5/1 —> 4/1) a byl získán 6-(benzofuran-2-yl)- 4-benzoyloxy-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 48 mg (y. 71,2 %) Světle žluté krystaly

Ή NMR (δρρηι, CDCb): 2,04 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 7,24 až 7,42 (m, 3H), 7,49 až 7,77 (m, 5H), 8,23 (d, J = 7,23 Hz, 2H)

Příklad 4. Syntéza 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-methansulfonyloxy-2H-pyran-2-onu

Et₃N (130 μΐ) a methylsulfonylchlorid (24 μΐ) byly přidány do suspenze 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (40 mg) v THF (5 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční roztok byl nalit do vodného roztoku KHSO4 a extrahován AcOEt, organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem NaCl a vysušena MgSO4, potom byla zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 2/1) a byl získán 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-methansulfonyloxy-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 46 mg (y. 88,2 %) Žluté krystaly *HNMR (δρρηι, CDC1₃): 2,22 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 7,26 až 7,44 (m, 3H),

7,54 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, IH)

Příklad 5. Syntéza 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(2-pyridylkarboxy)-2H-pyran-2-onu

VSC (43 mg) byl přidán do roztoku 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (40 mg), kyseliny picolinové (23 mg) a HOBt (21 mg) v DMF (3 ml) a směs byla

míchána při pokojové teplotě 21,5 hodiny. Reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografíí na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 2/1 —> 3/2) a byl získán 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(2-pyridylkarboxy)-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 30 mg (y. 53,2 %) Světle žluté krystaly ’HNMR (óppm, CDC1₃): 2,07 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 7,25 až 7,42 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, ÍH), 7,61 až 7,69 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 1,6 Hz a J = 7,9 Hz, ÍH), 8,32 (d, J = 7,9 Hz,

ÍH), 8,90 (d, J = 4,6 Hz, ÍH)

Příklad 6. Syntéza 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-morfolinylbenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2onu

Roztok methyl 2-methyl-3-oxopentanoátu (865 mg) v THF (30 ml) byl pomalu přidán do suspenze NaH (240 mg) v THF (50 ml) a po míchání po dobu 10 minut byla směs ochlazena na -78 °C a 1,58 M n-BuLi (3,8 ml) byl pomalu přidán po kapkách, po míchání reakčního roztoku při -78 °C po dobu 30 minut byl roztok methyl 6-morfolinylbenzofuran-2karboxylátu (1,3 g) v THF (15 ml) pomalu přidán a reakční směs byla míchána při -78 °C po dobu 4 hodin. Nasycený vodný roztok NH4CI (30 ml) byl přidán do reakčního roztoku a po oteplení na pokojovou teplotu byla provedena extrakce AcOEt a organická vrstva byla vysušena MgSO₄ a potom zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v MeOH (33 ml) a THF (30 ml), byl přidán vodný roztok 4 N hydroxidu lithného (10 ml) a po míchání po dobu 4 hodin při pokojové teplotě byl pomalu přidán vodný nasycený roztok KHSO₄ (50 ml). Vzniklá žlutá sraženina byla odfiltrována a promyta AcOEt a byl získán 3,5-dimethyl-4hydroxy-6-(6-morfolinylbenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 1,4 g (y. 82 %) ‘H NMR (óppm, DMSO-d6): 1,92 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,19 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,75 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, ÍH), 7,16 (s, ÍH), 7,25 (s, ÍH), 7,54)d, J = 8,4 Hz, ÍH),

10,8 (s, ÍH)

Příklad 7. Syntéza 3,5-dimethyl-6-(5-formylbenzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu

Roztok methyl 2-methyl-3-oxopentanoátu (7,5 g) v THF (50 ml) byl pomalu přidán do suspenze NaH (2,1 g) v THF (200 ml) a po míchání po dobu 10 minut byla směs ochlazena na -78 °C a po kapkách byl pomalu přidán 1,58 M n-BuLi (32 ml). Po míchání reakčního roztoku při -78 °C po dobu 30 minut, byl roztok methyl 5-(dimethoxymethyl)benzofuran-2karboxylátu (10 g) v THF (50 ml) pomalu přidán a směs byla míchána při -78 °C po dobu 4 hodin. Nasycený vodný roztok NHjCl (30 ml) byl přidán do reakčního roztoku a po oteplení na pokojovou teplotu byla provedena extrakce AcOEt a organická vrstva byla vysušena ·· * ·» »· · · • · · · • · · ·

MgSO₄ a potom zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v MeOH (100 ml) a THF (100 ml), byl přidán vodný roztok 4 N hydroxidu lithného (25 ml) a po míchání po dobu 4 hodin při pokojové teplotě byl pomalu přidán vodný nasycený roztok KHSO₄ (50 ml).

Vzniklá žlutá sraženina byla odfiltrována a promyta AcOEt a byl získán 3,5-dimethyl-6-(5'formylbenzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 10,8 g (y. 95 %) *H NMR (óppm, DMSO-d6): 1,87 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 7,51 (s, IH), 7,78 až 7,92 (m, 2H), 8,28 (s, IH), 10,0 (s, IH)

Příklad 8. Syntéza 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-fbrmylbenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu Po přidání Et₃N (1,7 g) do suspenze 3,5-dimethyl-6-(5-formylbenzofuran-2-yl)-4-hydroxy- 2H-pyran-2-onu (5,0 g) v CH₂C1₂ (100 ml) byla směs ochlazena ledem, byl přidán acetylchlorid (1,32 g) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakčního roztoku byla přidána voda (100 ml), extrakce byla provedena AcOEt, organická vrstva byla vysušena MgSO₄ a potom zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 3/1) a byl získán 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-formylbenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 5,1 g (y. 88 %)

Ή NMR (óppm, CDCb): 2,02 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 7,46 (s, IH), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, IH), 8,20 (s, IH), 10,1 (s, IH)

Příklad 9. Syntéza 3,5-dimethyl-6-(5-((3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyliden)methyl)benzofuran- 2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu

Pyperidin (100 mg) byl přidán do roztoku 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5- formylbenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu (374 mg) a l,3-thiazolidin-2,4-dionu (135 mg) v THF (50 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 4 hodiny. Po ochlazení byl do reakční směsi přidán 15 % vodný roztok NaOH (10 ml) a potom byl za míchání po dobu 1 hodiny koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH₂Cl₂/MeOH = 5/1) a byl získán 3,5-dimethyl-6-(5-((3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyliden)methyl)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 400 mg (y. 91 %) ’H NMR (óppm, DMSO-d6): 1,96 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 7,32 (s, IH), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,75 (d, J - 8,4 Hz, IH), 8,12 (s, IH), 8,24 (s, IH), 10,91 (s, IH), 12,90 (s, IM)

Příklad 10. Syntéza 3,5-dimethyl-6-(5-((3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyl)methyl)benzofuran-2- yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu • · • *

Do 3,5-dimethyl-6-(5-((3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyliden)methyl)benzofuran-2-yl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-onu (350 mg) ve směsném rozpouštědla EtOH (10 ml) a 1,4-dioxanu (10 ml) byl přidán 10 % Pd/C (70 mg) a směs byla míchána 1 den v atmosféře vodíku. Reakční směs byla zfiltrována a mateční louh byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl₂/MeOH = 5/1) a byl získán 3,5-dimethyl-6- (5-((3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyl)methyl)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 352 mg (kvantitativní) 'H NMR (óppm, DMSO-d6): 1,97 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,34 až 3,55 (m, IH), 3,67 až 3,82 (m, IH), 4,98 až 5,01 (m, IH), 7,24 (s, IH), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, IH), 8,12 (s, IH), 12,93 (s, IH), 12,20 (s, IH)

Příklad 11. Syntéza 6-(benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-3-methyl-5-n-pentyl-2H-pyran-2-onu

Roztok methyl 2-methyl-3-oxononanoátu (3,06 g) v THF (5 ml) byl přidán do suspenze 60 % NaH (608 mg) v THF (30 ml) za chlazení ledem a směs byla míchána při 0 °C 10 minut a ptom při pokojové teplotě 30 minut. Reakční roztok byl ochlazen na -78 °C, 1,66 M n-BuLi 9,2 ml) bylo přidáno a směs byla míchána při -78 °C po dobu 30 minut za vzniku dienolátu. Roztok methyl 2-benzofurankarboxylátu (1,25 g) v THF (5 ml) byl přidán do dienolátu a směs byla míchána při -78 °C po dobu 30 minut. Reakční roztok byl ohřát na 0 °C, po ochlazení byl přidán vodný roztok NH4CI a extrakce byla provedena AcOEt. Organická vrstva byla promyta vodou a potom nasyceným roztokem NaCl a potom vysušena Na₂SO4, zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v MeOH (50 ml) a po přidáni 2 N LiOH (30 ml) a míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, k okyselení byla při 0 °C přidána 1 N HCI přibližně na pH 3 a extrakce byla provedena AcOEt. Organická vrstva byla promyta vodou a potom nasyceným roztokem NaCl a potom vysušena Na₂SO4, zfiltrována a zkoncentrována. Pyridin (20 ml) a Ac₂O (20 ml) byl přidán ke zbytku a po míchání směsi při pokojové teplotě po dobu 5 hodin byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v MeOH (20 ml), imidazol (483 mg) byl přidán při 0 °C a směs byla míchána 10 minut při 0 °C a potom 30 minut při pokojové teplotě, dále byla koncentrována za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán AcOEt a vysrážené krystaly byly odfiltrovány. Krystaly byly rekrystalizovány z EtOH za vzniku 6-(benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-3-methyl-5-n-pentyl-2H-pyran-2-onu.

Výtěžek: 357,9 mg (y. 16,1 %) ’H NMR (5ppm, DMSO-d6): 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,28 až 1,60 (m, 6H), 1,93 (s, 3H), 2,74 až 2,85 (m, 2H), 7,28 až 7,46 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,75 (d, J = 7,3 Hz, IH), 10,86 (brs, IH) « · • · « ř »· Μ · * * · »·· · · ·»·« _ ····· ····«· ··· <·····

Příklad 12. Syntéza 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-methoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu

K2CO3 (138 mg) byl přidán do roztoku 5-methoxysalicyl aldehydu (152 mg) a 6brommethyl-3,5-dimethyl-4-methoxymethoxy-2H-pyran-2-onu (277 mg) v DMF (5 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin. Vodný roztok 6 N HCl byl pomalu přidán do reakčního roztoku a po 1 hodinovém míchání byla provedena extrakce AcOEt a organická vrstva byla vysušena MgSO4 a potom koncentrována a zfiltrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 1/1) a byl získán 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-methoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 229 mg (y. 80 %)

Ή NMR (bppm, CDCI3): 2,01 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,50 až 6,50 (brs, 1H),

6,80 až 7,80 (m, 4H)

Příklad 13. Syntéza 3,5-dimethyl-6-hydroxy-6-(7-methoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu

3,5-dimethyl-6-hydroxy-6-(7-methoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on byl získán stejným postupem jako v předcházejícím příkladu.

Výtěžek: 78 % ‘H NMR (óppm, CDCI3): 2,10 (s, 3H), 2,26 (s, 3 H), 4,00 (s, 3H), 5,50 až 6,50 (brs, 1H),

6,80 až 7,80 (m, 4H)

Příklad 14. Syntéza 6-(5-aminobenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-methoxymethoxy-2H- pyran-2-onu a 3,5-dimethyl-6-(5-(ethylamino)benzofuran-2-yl)-4-methoxymethoxy-2H- pyran-2-onu

Do roztoku 3,5-dimethyl-4-methoxymethoxy-6-(5-nitrobenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu (100 mg) v dioxanu (20 ml) a EtOH (20 ml) bylo přidána 5 % Pd/C (5 mg) a po výměně atmosféry v reakční nádobě za vodík byla směs míchána přes noc při pokojové teplotě.

Reakční roztok byl zfiltrován a zkoncentrován a potom byl čištěn tenkorstevnou chromatografií na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 1/1) a byl získán 6-(5-aminobenzofuran-2-yl)- 3,5-dimethyl-4-methoxymethoxy-2H-pyran-2-on a 3,5-dimethyl-6-(5- (ethylamino)benzofuran-2-yl)-4-methoxymethoxy-2H-pyran-2-on.

6-(5-aminobenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-methoxymethoxy-2H-pyran-2-on

Výtěžek: 45 mg (y. 49 %)

'H NMR (óppm, CDC1₃): 2,12 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,83 (dd, J =

2,83 Hz, J = 8,9 Hz, 1H), 6,96 (J = 2,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 2H)

3,5-dimethyl-6-(5-(ethylammo)benzofuran-2-yl)-4-methoxymethoxy-2H-pyran-2-on

Výtěžek: 33 mg (y. 33 %) 'H NMR (óppm, CDC1₃): 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,1 l(s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,69 (dd, J = 2,3 Hz, J = 8,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,31 (d, J - 8,9 Hz, 1H)

Příklad 15. Syntéza 6-(5-(acetylamino)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-methoxymethoxy- 2H-pyran-2-onu

Pyridin (400 μΐ) a AC2O (15 μΐ) byl přidán do 6-(5-aminobenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4- methoxymethoxy-2H-pyran-2-onu (45 mg) a po míchání směsi při pokojové teplotě po dobu 6 hodin byl přidán vodný roztok NH4CI a extrakce byla provedena CH2CI2. Organická vrstva byla vysušena, zfiltrována a koncentrována. Zbytek byl čištěn tenkorstevnou chromatografií na silikagelu (CH2CI2) a byl získán 6-(5-(acetylammo)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4- methoxymethoxy-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 20 mg (y. 39 %) ‘H NMR (óppm, CDC1₃): 2,10 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 5,20 (s, 2H),

7,32 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 0,7 Hz, 1H)

Příklad 16. Syntéza 6-(5-aminobenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu THF (20 ml) bylo přidána za míchání do 6-(5-aminobenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4- methoxymethoxy-2H-pyran-2-onu (58 mg), byla přidána 1 kapka koncentrované HCI a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodinu. Reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn tenkovrstevnou chromatografií (n-hexan/AcOEt = 1/1) a byl získán 6-(5-aminobenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Výtěžek: 13 mg (y. 27 %) ^!H NMR (óppm, DMSO-d6): 1,93 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 6,71 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,33 (J = 8,9 Hz, 1H)

Příklad 17. Syntéza 6-(6-(benzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran- 2-onu a 4-acetyloxy-6-(6-(benzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-onu

Roztok methyl 2-methyl-3-oxopentanoátu (3,24 g) v THF (30 ml) byl pomalu přidán do suspenze NaH (900 mg) v THF (50 ml) při 0 °C a po míchání po dobu 10 minut byla směs ochlazena na -78 °C a po kapkách byl pomalu přidán 1,58 M n-BuLi (14,2 ml). Po míchání reakčního roztoku po dobu 30 minut při -78 °C byl pomalu přidán methyl 6-(6-(benzyloxy)benzofuran-2-karboxylát (4,26 g) v THF (15 ml) a směs byla míchána při -78 °C po dobu 4 hodin. Do reakčního roztoku byl přidán vodný nasycený roztok NH4CI a po ohřátí na laboratorní teplotu byla provedena extrakce AcOEt a organická vrstva byla vysušena MgSO₄ a potom zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v MeOH (30 ml) a THF (10 ml) a byl přidán 4 N vodný roztok hydroxidu lithného (5 ml) a vody (50 ml) a po míchání při pokojové teplotě po dobu 4 hodin byl pomalu přidán nasycený vodný roztok KHSO₄ (30 ml). Vzniklá žlutá sraženina byla odfiltrována, promyta v AcOEt a byl získán 6-(6- (benzyloxy)benzofuran-2-y l)-3,5 -dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 964 mg (y. 25 %) ^!H NMR (óppm, DMSO-d6): 2,00 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 až 7,70 (m, 8H), 10,8 (brs, 1H)

Filtrát byl dále zkoncentrován za sníženého tlaku, byla přidána voda (30 ml) a AcOEt (30 ml), organická vrstva a vodná vrstva byla separována a organická vrstva byla extrahována AcOEt. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny MgSO₄, zfiltrovány a zkoncentrovány. Ke zbytku byl přidán acetanhydrid (10 ml) a pyridin (3 ml) a po míchání přes noc byl reakční roztok zkoncentrován za sníženého tlaku a čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (nhexan/AcOEt = 5/1 -> 1/1) a byl získán 4-acetyloxy-6-(6-(benzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5- dimethyl-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 904 mg (y. 21 %) ’H NMR (óppm, CDC1₃): 1,92 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 5,09 (s, 2H) 6,80 až 7,80 (m, 9H)

Příklad 18. Syntéza 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(6-hydroxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu

Do roztoku 4-acetyloxy-6-(6-(benzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-onu (500 mg) v EtOH (50 ml) a 1,4-dioxanu (50 ml) byl přidán 10 % Pd/C (100 mg) a směs byla intenzivně míchána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin v atmosféře vodíku. Reakční roztok byl přefiltrován přes celit a ptom byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku, zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 1/1) a byl získán 4-acetyloxy-3,5- dimethyl-6-(6-hydroxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 388 mg (y. 95 %) 'll NMR (Óppm, CDC1₃): 1,92 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 5,50 až 6,50 (brs, 1H),

6,80 až 7,80 (m, 4H)

Příklad 19. Syntéza 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(6-(trifluoromethansulfonyloxy) benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu

Pyridin (100 mg) byl přidán do roztoku 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(6- hydroxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu (385 mg) v CH2CI2 (10 ml) a po míchání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny byl pomalu přidán za současného chlazení ledem anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (415 mg) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Nasycený vodný roztok NaHCCE (10 ml) byl přidán do reakčního roztoku, extrakce byla provedena AcOEt a organická vrstva byla vysušena Na₂SO4 a potom zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 2/1) a byl získán 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(6-(trifluoromethansulfonyloxy) benzofuran- 2-yl)-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 392 mg (y. 72 %)

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 447,3

Příklad 20. Syntéza 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(6-(methoxykarbonyl)benzoťuran-2-yl)- 2H-pyran-2-onu

Po přidání roztoku 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(6-(trifluoromethansulfonyloxy) benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu (350 mg) v THF (5 ml) a ΕίβΝ (80 mg) do směsného roztoku octanu paladnatého (3,5 mg) a difenylfofinopropanu (6,5 mg) v DMSO (5 ml) a MeOH (5 ml) byla směs míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny v atmosféře oxidu uhelnatého a potom dále míchána po dobu 2 hodin při 80 °C. Reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku, zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 1/1) a byl získán 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(6- (methoxykarbonyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 92 mg (y. 33 %)

Hmotnostní analýza: [M⁴* + H] = 357,3

Příklad 21. Syntéza 6-(6-karboxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu

Směsný roztok 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(6-(methoxykarbonyl)benzofuran-2-yl)-2H- pyran-2-onu (85 mg) a K₂CC>3 (45 mg) v MeOH (5 ml) a H₂O (1 ml) byl míchán při pokoj vé teplotě po dobu 1 hodiny a potom byl reakční roztok okyselen 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a koncentrován za sníženého tlaku, zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (AcOEt/MeOH = 5/1) a byl získán 6-(6-karboxybenzofuran-2- yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 71 mg (kvantitativně)

Hmotnostní analýza: [M* + H] = 301,2

Příklad 22. Syntéza 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(methoxykarbonyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu

Trimethylsilyldiazomethan (2 M hexanový roztok, 85 μΐ) byl přidán do směsného roztoku 6-(6-karboxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (50 mg) v MeOH (5 ml) a toluenu (1 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 10 minut. Po přidání kyseliny octové do reakčního roztoku pro rozložení nadbytku trimethylsilyldiazomethanu byl koncentrován za sníženého tlaku, zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (CHiCh/MeOH = 9/1) a byl získán 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(methoxykarbonyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 50 mg (y. 96 %)

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 315,3

Příklad 23. Syntéza 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(6-dimethylaminobenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu

Tetrakis(trifenylfosfin)paladium (3 mg) a dimethylaminotrimethyl (34 mg) byl přidán do roztoku 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(6-(trifluoromethansulfonyloxy)benzofuran-2-yl)-2H- pyran-2-onu (45 mg) v toluenu (5 ml) a směs byla míchána při 50 °C přes noc. Po ochlazení byl reakční roztok koncentrován za sníženého tlaku, zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 9/1) a byl získán 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6- (6-dimethylaminobenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 9,6 mg (y. 28 %)

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 342,3

Příklad 24. Syntéza 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(2-(furyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu

4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(2-(furyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on byl získán stejným způsobem jako v předcházejícím případu za použití 2-(tributylcín)furanu.

Výtěžek: 31 mg(y. 87%)

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 365,3

Příklad 25. Syntéza 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(2-(thienyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu

4-acetyloxy-3,5 -dimethyl-6-(2-(thienyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on byl získán stejným způsobem jako v předcházejícím případu za použití 2-(tributylcín)thiofenu.

Výtěžek: 31 mg (y. 85 %)

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 381,4 • ·

Příklad 26. Syntéza 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-methoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu

K2CO3 (1,38 g) byl přidán do roztoku 4-methoxysalicylaldehydu (1,52 g) a 6-bromo-3,5-dimethyl-4-methoxymethoxy-2H-pyran-2-onu (2,77 g) v DMF (50 ml) a potom byl míchán při pokojové teplotě přes noc, reakční roztok koncentrován za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda (50 ml) a extrakce byla provedena AcOEt a organická vrstva byla vysušena MgSO₄, potom byla zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (n-hexan/AcOEt = 1/1) a bylo získáno 3,46 g žlutého oleje. Diisopropylethylamin (1,29 g) a DMF (20 ml) bylo přidán k 1,74 g žlutého oleje před jeho zahříváním pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení byl pomalu přidán do reakčního roztoku vodný roztok 6 N HCl (10 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a potom koncentrován za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda (50 ml) a extrakce byla provedena AcOEt a organická vrstva byla vysušena MgSO₄, potom byla zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (nhexan/AcOEt = 1/1) a byl získán 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-methoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 20 mg (y. 1,3 %) 'HNMR (óppm, CDC1₃): 2,12 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,50 až 6,50 (brs, 1H), 6,80 až 7,80 (m, 4H)

Příklad 27. Syntéza 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(5-pyrimidinylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu

Roztok tributylfosfinu v 2 N THF (0,94 ml) a roztok TMAD (323 mg) v CH2CI2 (3 ml) byl přidán po kapkách do roztoku 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-hydroxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-onu (118 mg) a 5-hydroxymethylpyrimidin (202 mg) v THF (30 ml) při 0 °C a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční roztok byl ochlazen ledem a byl přidán vodný roztok 1 N hydroxidu lithného (5 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, a potom byl reakční roztok znovu ochlazen ledem a byl přidán vodný roztok 1 N HCl (5 ml) a AcOEt a organická vrstva a vodná vrstva byla separována, vodná vrstva byla znovu extrahována AcOEt. Organické vrstvy byly spojeny a vysušeny MgSO₄ a potom zfiltrovány a zkoncentrovány. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (AcOEt/MeOH - 10/1) a byl získán 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(5- pyrimidinylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on.

Výtěžek: 35 mg (y. 36 %) • · ff) · · · · · · · · *H NMR (óppm, DMS0-d6): 1,95 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 7,12 až 7,14 (m,lH),

7,33 až 7,38)m, 2H), 7,61 až 7,63 (m, IH), 8,95 (s, 2H), 9,18 (s, IH), 10,91 (brs, IH)

Následující sloučeniny byly připraveny procesy, které jsou popsány v předcházejících příkladech a produkčních příkladech za použití organických a chemických technik dobře známých těm, kteří jsou vyškoleni v chemii.

Příklad 28. Syntéza 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(4-hydroxymethylbenzoyloxy)2H-pyran-2-onu

NMR (óppm, CDC1₃): 2,04 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,86 (s, 2H), 7,24 až 7,42 (m, 3H), 7,53)d, J = 8,2 Hz, IH), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, IH), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, IH)

Příklad 29. Syntéza 6-(benzofuran-2-yl)-4-(2-(N-karbobenzyloxy-N-methylamino) acetyloxy)-3,5 -dimethyl-2H-pyran-2-onu ¹HNMR(óppm, CDC1₃): 1,84, 2,00 (s, 3H), 2,14, 2,32 (s, 3H), 3,13, 3,14 (s, 3H), 4,33, 4,36 (s, 2H), 5,18, 5,20 (s, 2H), 7,25 až 7,43 (m, 8H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,66 (d, J = 6,9 Hz, IH)

Příklad 3 0. 6-(benzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-(4-methoxybenzoyloxy)-2H-pyran-2-on ’H NMR (óppm, CDC1₃): 2,03 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,24 až 7,42 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, IH), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, IH)

Příklad 31. 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl,-4-fenylacetyloxy-2H-pyran-2-on 'H NMR (óppm, CDC1₃): 1,86 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 7,21 až 7,45 (m, 8H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, IH)

Příklad 32. 6-(benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on ^lH NMR (óppm, DMSO-d6): 1,85 (s, 3H), 6,73 (s, IH), 7,29 až 7,46 (m, 3H), 7,67 (d, J =

7,9 Hz, IH), 7,73 (d, J = 7,3 Hz, IH), 11,58 (brs, IH)

Příklad 33. 6-(benzofuran-2-yl)-5-ethyl-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on ‘H NMR(Óppm, DMSO-d6): 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,79 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 7,29 až 7,44 (m, 3H), 7,67 (d, J - 8,3 Hz, IH), 7,74 (d, J - 8,3 Hz, IH), 10,89 (brs, IH)

Příklad 34. 6-(benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-5-isopropyl-3-methyl-2H-pyran-2-on ¹H NMR (óppm, DMSO-d6): 1,33 (d, J - 6,9 Hz, 6H), 1,93 (s, 3H), 3,40 až 3,56 (m, IH), 7,29 až 7,46 (m, 3H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, IH), 10,85 (s, IH)

Příklad 35. 6-(benzoťuran-2~yl)-4-hydroxy-3-methyl-5-fenyl-2H-pyran-2-on

’Η NMR (δρριη, DMS0-d6): 2,06 (s, 3H), 6,32 (s, IH), 7,27 až 7,63 (m, 9H), 10,79 (brs,

IH)

Příklad 36. 6-(benzoťuran-2-yl)-5-benzyl-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on ’H NMR (δρριη, DMSO-d6): 1,93 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 7,13 až 7,37 (m, 8H), 7,62 (d, J =

8,3 Hz, IH), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, IH), 11,01 (brs, IH)

Příklad 3 7. 6-(benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-5 -methoxy-3 -methyl-2H-pyran-2-on Ή NMR (δρριη, DMSO-d6): 1,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,32 až 7,51 (m, 3H), 7,72 (d, J =

7.9 Hz, IH), 7,78 (d, J = 7,3 Hz, IH), 11,40 (brs, IH)

Příklad 38. 6-(benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-3-isopropyl-5-methyl-2H-pyran-2-on ’H NMR (δρριη, DMSO-d6): 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,20 až 3,30 (m, IH),

7,30 až 7,45 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, IH), 10,68 (s, IH)

Příklad 3 9. 6-(běnzofuran-2-yl)-3,5-dimethyI-4-isobutyryloxy-2H-pyrán-2-on ’H NMR (δρριη, CDC1₃): 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,83 až 3,01 (m, IH), 7,25 až 7,42 (m, 2H), 7,36 (s, IH), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, IH) Příklad 40. 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-nitrobenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on ’HNMR (δρριη, CDC1₃): 2,02 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 7,46 (s, IH), 7,64 (d, J =

8.9 Hz, IH), 8,30 (dd, J = 2,3 Hz, 8,9 Hz, IH), 8,59 (d, J = 2,3 Hz, IH)

Příklad 41. 3,5-dimethyl-4-methoxymethoxy-6-(5-nitrobenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on ’H NMR (δρριη, CDC1₃): 2,14 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 7,43 (s, IH),

7,63 (d, J = 9,0 Hz, IH), 8,30 (dd, J = 2,1 Hz, 9,0 Hz, IH), 8,58 (d, J = 2,1 Hz, IH)

Příklad 42. 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-fenoxyacetyloxy-2H-pyran-2-on ’H NMR (δρριη, CDC1₃): 1,97 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 6,95 až 7,12 (m, 3H),

7,23 až 7,44 (m, 5H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, IH)

Příklad 43. 6-(benzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-trifluonnethansulfonyloxy-2H-pyran-2-on ’H NMR (δρριη, CDC1₃): 2,23 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,28 až 7,46 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,2

Hz, IH), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, IH)

Příklad 44. 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-paratoluensulfonyloxy-2H-pyran-2-on ’H NMR (δρριη, CDC1₃): 1,81 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 7,28 až 7,48 (m, 5H),

7,53 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H)

Příklad 45. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-nitrobenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on ’H NMR (δρριη, CD3OD): 1,96 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,61 (s, IH), 7,95 (d, J = 9,2 Hz,

IH), 8,30 (dd, J = 2,3 Hz, 9,2 Hz, IH), 8,71 (d, J = 2,3 Hz, IH), 11,00 (brs, IH)

Příklad 46. 3,5-dimethyl-6-(5-(ethylamino)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on *H NMR (δρριη, CD30D): 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,44 (q, J =

7,3 Hz, 2H), 7,37 (s, ÍH), 7,50 (dd, J = 2,0 Hz, 8,9 Hz, ÍH), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, ÍH), 7,79 (d,

J = 2,0 Hz, ÍH)

Příklad 47. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(p-toluensulfonylamino)benzoťuran-2-yl)-2H-pyran-2-on ’H NMR (δρριη, CD3OD): 2,00 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 7,07 až 7,11 (m, ÍH), 7,21 až 7,26 (m, 2H), 7,34 až 7,41 (m, 2H), 7,57 až 7,61 (m, 2H), 7,70 až 7,77 (m, ÍH)

Příklad 48. 3,5-dimetbyl-6-(5-(dimethylamino)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on *H NMR (δρριη, CD3OD): 1,95 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 7,41 až 7,75 (m, 4H)

Příklad 49. 6-(5-(dibenzylamino)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on ‘H NMR (δρριη, CD3OD): 1,94 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,65 (s, 4H), 6,89 až 6,94 (m, 2H), 7,07 (s, ÍH), 7,13 až 7,88 (m, 1 ÍH)

Příklad 50. 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-isonikotinoyloxy-2H-pyran-2-on 'H NMR (δρριη, CDC1₃): 2,04 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 7,26 až 7,42 (m, 3H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, ÍH), 7,67 (d, J = 7,3 Hz, ÍH), 8,03, 8,95 (ABq, J = 6,3 Hz, 4H)

Příklad 51. 4-(2-aminoacetylox)-6-(benzofiiran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on hydrochlorid ’H NMR (δρριη, DMSO-d6): 1,96 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,31 až 7,50 (m, 2H), 7,55 (s, ÍH), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, ÍH), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, ÍH), 8,61 (brs, 3H)

Příklad 52. 6-(5-benzyloxybenzofuran-2-yl)-4-(2-(t-butoxykarbonylamino)acetyloxy)-3,5~dimethyl-2H-pyran-2-on ’H NMR (δρριη, CDC1₃): 1,48 (s, 9H), 2,00 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,23 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,06 až 5,14 (m, ÍH), 5,11 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 2,6 Hz, 8,9 Hz, ÍH), 7,14 (d, J = 2,6 Hz, ÍH), 7,27 až 7,50 (m, 7H)

Příklad 53. 4-(2-aminoacetyloxy)-6-(5-benzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on hydrochlorid ’H NMR (δρριη, DMSO-d6): 1,95 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,13 (d,

J = 9,2 Hz, ÍH), 7,29 až 7,51 (m, 7H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, ÍH), 8,57 (brs, 2H)

Příklad 54. 4-(4-(acetylamino)benzoyloxy-6-(5-benzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on ’H NMR (δρριη, CDC1₃): 2,02 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,06 (dd, J =

2,6 Hz, 8,9 Hz, ÍH), 7,15 (d, J = 2,6 Hz, ÍH), 7,21 až 7,50 (m, 8H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, ÍH), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, ÍH) • ·

Příklad 55. 6-(5-benzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-nikotinoyloxy-2H-pyran-2-on *H NMR (δρρηι, CDC1₃): 2,04 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,07 (dd, J = 2,6 Hz, 8,9 Hz, IH), 7,16 (d, J = 2,6 Hz, IH), 7,31 až 7,60 (m, 8H), 8,48 (d, J = 7,9 Hz, IH), 8,94 (brs, IH), 9,43 (s, IH)

Příklad 56. 6-(5-benzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-isonikotinoyloxy-2H-pyran-2-on 'H NMR (δρρηι, CDC1₃): 2,03 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,07 (dd, J = 2,3 Hz, 8,9 Hz, IH), 7,16 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,30 až 7,50 (m, 7H), 8,03 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,94 (d, J =

5,9 Hz, 2H)

Příklad 57.6-(5 -benzyloxybenzofuran-2-yl)-5 -ethyl-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on *H NMR (δρρηι, DMSO-d6): 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,78 (q, J = 7,3 Hz,

2H), 5,14 (s, 2H), 7,07 (dd, J = 2,6 Hz, 8,9 Hz, IH), 7,29 až 7,48 (m, 7H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, IH), 10,87 (brs, IH)

Příklad 5 8. 5-ethyl-4-hydroxy-3 -methyl-6-(5-(3-pyrbnidbiylmethoxy)benzofuran-2-yl)- 2H-pyran-2-on ’HNMR (δρριη, DMSO-d6): 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,93 (q, J = 7,3 Hz,

2H), 5,20 (s, 2H), 7,07 až 7,10 (m, IH), 7,27 až 7,28 (m, 2H), 7,45 až 7,49 (m, 2H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, IH), 8,51 (m, IH), 8,67 (s, IH)

Příklad 59. 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-(2-thiazolylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on 'H NMR (δρρηι, CDC1₃): 2,13 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,09 (dd, J =

8,6 Hz, 2,4 Hz, IH), 7,32 (s, IH), 7,36 (d, J = 1,9 Hz, IH), 7,47 (d, J = 1,9 Hz, IH), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, IH)

Příklad 60. 4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-(5-(2-thiazolylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran- 2-on *H NMR (δρρηι, CD3OD): 1,98 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,87 (dd, J = 8,9 Hz,

2,4 Hz, IH), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,87 (d, J = 3,2 Hz, IH), 7,91 (d, J = 3,2 Hz, IH), 9,40 (s, IH)

Příklad 61. 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(3-fenylpropionyloxy)-2H-pyran-2-on ’H NMR (δρρηι, CDC1₃): 1,86 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,94 až 3,18 (m, 4H), 7,20 až 7,41 (m, 8H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, IH)

Příklad 62. 6-(benzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-(2-futroyloxy)-2H-pyran-2-on • ·

'HNMR (óppm, CDC1₃): 2,04 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 6,67 (dd, J = 1,7 Hz, 3,6 Hz, IH), 7,25 až 7,42 (m, 2H), 7,38 (s, IH), 7,50 (d, J = 3,6 Hz, IH), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,66 (d, J =

7,6 Hz, IH), 7,76 (d, J = 1,7 Hz, IH)

Příklad 63.6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-nikotinoyloxy-2H-pyran-2-on *H NMR (óppm, CDC1₃): 2,05 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 7,26 až 7,43 (m, 3H), 7,50 až 7,60 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, IH), 8,49 (d, J = 7,9 Hz, IH), 8,95 (d, J = 4,3 Hz, IH), 9,44 (s, IH)

Příklad 64. 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(2-acetylammo-4-(morfolm-4-yl) -4- oxobutyryloxy)-2H-pyran-2-on

Ή NMR (Óppm, CDC1₃): 2,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,00 (dd, J = 4,4 Hz, 16,8 Hz, IH), 3,16 (dd, J = 7,6 Hz, 16,8 Hz, IH), 3,60 až 3,73 (m, 8H), 5,37 až 5,44 (m, IH), 6,44 (d, J = 9,3 Hz, IH), 7,27 až 7,40 (m, 3H), 7,52 (d, J - 8,3 Hz, IH), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, IH)

Příklad 65.4-acětyloxy-6-(5-brombenzoftiran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on 'H NMR (óppm, CDC1₃): 2,00 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 7,29 (s, IH), 7,40 (d, J =

8,9 Hz, IH), 7,47 (dd, J = 8,9 Hz, 2,2 Hz, IH), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, IH)

Příklad 66. 6-(benzofuran-2-yl)-5-cyklopentylmethyl-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on 'HNMR (óppm, DMSO-d6): 1,16 až 1,27 (m, 2H), 1,40 až 1,69 (m, 6H), 1,94 (s, 3H),

2,02 až 2,17 (m, IH), 2,90 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,29 až 7,44 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, IH), 10,85 (s, IH)

Příklad 67. 6-(benzoftiran-2-yl)-4-hydroxy-3-methyl-5-fenoxy-2H-pyran-2-on 'HNMR (óppm, DMSO-d6): 2,03 (s, 3H), 7,11 až 7,22 (m, 3H), 7,32 až 7,49 (m, 5H),

7,69 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, IH), 11,56 (brs, IH)

Příklad 68. 6-(benzofuran-2 yl)-5-(2-butenyl)-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on 'HNMR (óppm, DMSO-d6): 1,70 až 1,78 (m, 3H), 2,03 (s, 3H), 3,57 až 3,64 (m, 2H),

5,61 až 5,67 (m, 2H), 7,39 až 7,54 (m, 3H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, IH), 11,00 (brs, IH)

Příklad 69. 6-(benzofuran-2-yl)-4-(l-karbobenzyloxy-2-pyrrolidon-5-ylkarboxy)-3,5- dimethyl-2H-pyran-2-on 'H NMR (óppm, CDC1₃): 1,94 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,30 až 2,40 (m, IH), 2,51 až 2,88 (m, 3H), 5,03 (dd, J - 2,6 Hz, 8,9 Hz, IH), 5,33, 5,38 (ABq, J = 2,2 Hz, 2H), 7,28 až 7,48 (m,

8H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, IH)

Příklad 70. 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(2-pyrrolidon-5-ylkarboxy)-2H-pyran-2-on

Ή NMR (óppm, DMS0-d6): 1,91 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,19 až 2,38 (m, 3H), 2,47 až 2,66 (m, ÍH), 4,65 až 4,73 (m, ÍH), 7,31 až 7,40 (m, ÍH), 7,41 až 7,50 (m, ÍH), 7,53 (s, ÍH), 7,71 (d,J = 8,3 Hz, ÍH), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, ÍH), 8,34 (s, ÍH)

Příklad 71.6-(benzofuran-2-yl)-4-(2-(t-butoxykarbonylamino)acetyloxy)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on

NMR (óppm, CDC1₃): 1,48 (s, 9H), 2,00 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,23 (d, J = 6,3 Hz, 2H),

5,10 (brs, ÍH), 7,25 až 7,42 (m, 3H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, ÍH), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, ÍH)

Příklad 72. 6-(benzofuran-2-yl)-4-(2,4-dimethoxybenzoyloxy)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on

NMR (Óppm, CDC1₃): 2,05 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,54 až 6,66 (m, 2H), 7,25 až 7,41 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, ÍH), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, ÍH), 8,08 (d, J =

8,6 Hz, ÍH)

Příklad 73. 6-(benzofuran-2-yl)-4-(2,6-dimethoxybenzoyloxy)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on ’H NMR (Óppm, CDC1₃): 2,17 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 až 7,45 (m, 4H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, ÍH), 7,66 (d, J - 7,9 Hz, ÍH)

Příklad 74. 6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-(6-hydroxynikotinoyloxy)-2H-pyran-2-on 'H NMR (Óppm, DMSO-d6): 1,91 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 6,48 (d, J = 9,9 Hz, ÍH), 7,31 až

7,50 (m, 2H), 7,54 (s, ÍH), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, ÍH), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, ÍH), 7,95 (d, J = 9,9 Hz, ÍH), 8,43 (s, ÍH), 12,51 (brs, ÍH)

Příklad 75. 6-(benzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-(3 -dimethylaminobenzoyloxy)-2H-pyr an-2-on

Ή NMR (Óppm, CDC1₃): 2,04 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 7,04 (dd, J = 2,6 Hz, 8,6 Hz, ÍH), 7,25 až 7,44 (m, 4H), 7,48 až 7,59 (m, 3H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, ÍH)

Příklad 76. 4-(4-(acetylamino)benzoyloxy)-6-(benzoťuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on ’H NMR (óppm, CDC1₃): 2,03 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 7,24 až 7,41 (m, 3H),

7,49 (s, ÍH), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, ÍH), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, ÍH), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H)

Příklad 77. 3,5-dimethyl-6-(6-(2-fluorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2- on

Hmotnostní analýza: [M^4- + H] = 381,0

Příklad 78.3,5 -dimethyl-6-( 5 -(2-fluorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on

Hmotnostní analýza: [Μ + H] = 381,0

Příklad 79. 6-(5-(4-chlorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2on

Hmotnostní analýza: [NÚ + H] = 397,0

Příklad 80. 6-(6-(2-brombenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 442,0

Příklad 81. 6-(5-(2-brombenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2on

Hmotnostní analýza: [IýT + H] = 442,0

Příklad 82. 6-(6-(3-brombenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 442,0

Příklad 83.6-(5-(3 -brombenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 442,0

Příklad 84.3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(3,4-(methylendioxy)benzyloxy)benzofuran-2yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [MT + H] = 407,0

Příklad 85.3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3,4-(methylendioxy)benzyloxy)benzofuran-2yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 407,0

Příklad 86. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(2-pyridylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 364,4

Příklad 87. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-pyridylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 364,0

Příklad 88.3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(3 -pyridylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 364,0 • ·

Příklad 89. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-pyridylmethoxy)benzofiiran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 364,0

Příklad 90. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(4-pyridylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 364,0

Příklad 91. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(4-pyridylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 364,0

Příklad 92.3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(tetrahydrofuran-3 -ylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 357,0

Příklad 93. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(tetrahydrofuran-3-ylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 357,0

Příklad 94. 3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-(6-( 1 -methylpiperidin-2-ylmethoxy)benzofuran-2- yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M^f + H] = 384,0

Příklad 95.3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-(5-( 1 -methylpiperidin-2-ylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] - 384,0

Příklad 96. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)benzofuran-2~yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [ΓνΚ + H] = 384,0

Příklad 97.3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-(5 -(1 -methylpiperidin-3 -ylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [fvť + H] = 384,0

Příklad 98. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(l-methyl-3-piperidyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 370,0

Příklad 99. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(l-methyl-3-piperidyloxy)benzofuran-2-yl)-2H*-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 370,0 • ·

Příklad 100. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(l-methyl-3-pyrrolidyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M* + HJ = 356,0

Příklad 101.3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(l-methyl-3-pyrrolidyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 356,0

Příklad 102.3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(2-pyrrolidinylethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [NÚ + H] = 370,0

Příklad 103. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-pyrrolidinylethoxy) benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Ať + H] = 370,0

Příklad 104. 6-(6-(4-(diethylamino)-l-methylbutoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 414,0

Příklad 105.6-(5 -(4-(diethylamino)-1 -methylbutoxy)benzoíuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 414,0

Příklad 106. 6-(6-(1,3-bis (dimethylamino)-2-propoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 401,0

Příklad 107. 6-(5-(1,3-bis (dimethylamino)-2-propoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 401,0

Příklad 108. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(2-pyrrolidon-5-ylmethoxy)benzofuran-2-yl)“2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] - 370,0

Příklad 109. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-pyrrolidon-5-ylmethoxy)benzofuran-2-yl)~2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 370,0

Příklad 110. 6-(6-(chroman-4-yloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 405,0

Příklad 111. 6-(5-(chroman-4-yloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [IsH + H] = 405,0

Příklad 112. 6-(6-(l-(n-butoxykarbonyl)ethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 401,0

Příklad 113. 6-(5-(l-(n-butoxykarbonyl)ethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 401,0

Příklad 114. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(2-(morfolin-4-yl)ethoxy)benzofnran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 386,0

Příklad 115. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-(morfolin-4-yl)ethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 386,0

Příklad 116. 6-(6-(4-karboxybenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 407,0

Příklad 117. 6-(5-(4-karboxybenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 407,0

Příklad 118. 6-(6-(4-chlorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 397,0

Příklad 119. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(2-(trifluormethyl)benzyloxy)benzofuran-2-yl)•'2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 431,0

Příklad 120. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-(trifluormethyl)benzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 431,0

Příklad 121.3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(3-(trifluormethyl)benzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [MÉ + H] = 431,0 ··· · · * · · · ···· · ······ ··· · · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· ··

Příklad 122. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-(trifluormethyl)benzyloxy)benzofuran-2-yl)~2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 431,0

Příklad 123. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(4-(trifluormethyl)benzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 431,0

Příklad 124. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(4-(trifluormethyl)benzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M^ + H] = 431,0

Příklad 125. 6-(6-cyklopentylmethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 355,0

Příklad 126. 6-(5-(cyklopentylmethoxy, benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 355,0

Příklad 127. 6-(6-(cyklopropylmethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁴ + H] - 327,0

Příklad 128. 6-(5-(cyklopropylmethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ⁴ + H] - 327,0

Příklad 129. 6-(6-(2,4-dimethylbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 391,0

Příklad 130. 6-(5-(2,4-dimethylbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 391,0

Příklad 131. 6-(6-(2,5-dimethylbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H- pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 391,0

Příklad 132. 6-(5-(2,5-dimethylbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 391,0

Příklad 13 3. 6-(6-(3,4-dimethylbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H- pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [NT + H] = 391,0

Příklad 134. 6-(5-(3,4-dimethylbenzyloxy)benzoťuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 391,0

Příklad 135. 6-(6-(3,5-dimethylbenzyloxy)benzofuran-2-yl)3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H- pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 391,0

Příklad 136.6-(5-(3,5-dimethylbenzyloxy)benzofuran-2-yl)- 3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 391,0

Příklad 137. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-((2-thienyl)methoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ⁴ + H] = 369,0

Příklad 138. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-((2-thienyl)methoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 369,0

Příklad 139.3,5 -dimethyl-6-(6-((2-furyl)methoxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran“2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 353,0

Příklad 140. 3,5-dimethyl-6-(5-((2-furyl)methoxy)benzoíuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 353,0

Příklad 141. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(2-fenoxyethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 392,0

Příklad 142.3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-fenoxyethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 392,0

Příklad 143.3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-( 1 -2-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)benzofuran-2- yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 445,0 • · · · · · · ··· » · ····· «····· ·· ·

Příklad 144. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(l -(2-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)benzofuran- 2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M‘ + H] = 445,0

Příklad 145. 6-(6-(2-chlor-5-nitrobenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H.pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 442,0

Příklad 146. 6-(6-(3-chlor-6-nitrobenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H- pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 442,0

Příklad 147. 6-(5-(3-chlor-6-nitrobenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 442,0

Příklad 148. 6-(6-(2-cyklohexylethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H- pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 383,0

Příklad 149. 6-(5-(2-cyklohexylethoxy)benzofuran-2-yl)-5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] - 383,0

Příklad 150. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(l,4-pentadien-3-yloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Nť + H] = 339,0

Příklad 151. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(l,4-pentadien-3-yloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 339,0

Příklad 152. 6-(6-(2,4-dichlorbenzyloxy)benzofuran-2-l)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M* + H] = 432,0

Příklad 153. 6-(5-(2,4-dichlorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 432,0

Příklad 154. 6-(6-(2,5-dichlorbenzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H- pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] - 432,0 ··· · « · · · · ··· ·· ··· ··· ·· ··

Příklad 155. 6-(5-(2,5-dichlrbenzylox)benzoťuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 432,0

Příklad 156. 6-(6-(2,6-dichlorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 432,0

Příklad 157. 6-(5-(2,6-dichlorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] - 432,0

Příklad 158. 6-(6-(3,4-dichlorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M‘ + H] = 432,0

Příklad 159. 6-(5-(3,4-dichlorbenzyloxy)benzoťuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 432,0

Příklad 160. 6-(6-(3,5-dichlorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [NÚ + H] = 432,0

Příklad 161. 6-(5-(3,5-dichlorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 432,0

Příklad 162. 6-(6-(4-n-butoxybenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-.pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 435,0

Příklad 163.6-(5 -(4-n-butoxybenzyloxy)benzoíuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 435,0

Příklad 164. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(3-methyl-2-nitrobenzyloxy)benzofuran-2-yl)~2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 422,0

Příklad 165. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-methyl-2-nitrobenzyloxy)benzofuran-2-yl)~2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 422,0 řič ··· · · · · · /O ··· ·· ··· ··· ·· ··

Příklad 166. 3,5-dimethyl-6-(6-(2,3-dbnethyl-4-methoxybenzyloxy)benzofuran-2-yl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 421,0

Příklad 167. 3,5-dimethyl-6-(5-(2,3-dimethyl-4-methoxybenzyloxy)benzofuran-2-yl)-4- hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 421,0

Příklad 168. 3,5-dimethyl-6-(6-(3, 5-dinitrobenzyloxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 453,0

Příklad 169.3,5 -dimethyl-6-(5 -(3,5 -dinitrobenzyloxy)benzofiiran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Mf + H] = 453,0

Příklad 170.3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-(6-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -yloxy)benzofuran“2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 403,0

Příklad 171. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yloxy)benzofuran“2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 403,0

Příklad 172. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(l-naftylmethoxy)benzofuran-2-yl-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Mf + H] = 413,0

Příklad 173.3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-(5 -(1 -naftylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 413,0

Příklad 174. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(2-naftylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 413,0

Příklad 175. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-naftylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 413,0

Příklad 176. 6-(6-(1,4-benzodioxan-2-ylmethoxy)benzoťuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4- hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Mf + H] = 421,0

Příklad 177. 6-(5-( 1,4-benzodioxan-2-ylmethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 421,0

Příklad 178. 3,5-dimethyl-6-(6-(3-hexen-l-yloxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 355,0

Příklad 179. 3,5-dimethyl-6-(5-(3-hexen-l-yloxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 355,0

Příklad 180. 6-(6-(2-butin-l-yloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2on

Hmotnostní analýza: [ΓνΤ + H] = 325,0

Příklad 181. 6-(5-(2-butin-l -yloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 325,0

Příklad 182. 3,5-dimethyl-6-(6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)benzofuran-2-yl)4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 387,0

Příklad 183. 3,5-dimethyl-6-(5-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxybenzofuran-2-yl)4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 387,0

Příklad 184. 3,5-dimethyl-6-(6-(2-ethoxyethoxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 345,0

Příklad 185. 3,5-dimethyl-6-(5-(2-ethoxyethoxy)benzoťuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2on

Hmotnostní analýza: [MÉ + H] = 345,0

Příklad 186. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(3-methyloxetan-3-ylmethoxy)benzoťuran-2-yl)•2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 357,0

Příklad 187. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-methyloxetan-3-ylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 357,0

Příklad 188. 3,5-dimethyl-6-(6-(5-hexin-l-yloxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M^ + H] = 353,0

Příklad 189. 3,5-dimethyl-6-(5-(5-hexin-l-yloxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 353,0

Příklad 190. 3,5-dimethyl-6-(6-(5-hexen-1 -yloxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 355,0

Příklad 191.3,5 -dimethyl-6-(5-(5 -hexen-1 -yloxy)bezoftiran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 355,0

Příklad 192. 3,5-dimethyl-6-(6-(2,2-dimethylpropoxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 343,0

Příklad 193. 3,5-dimethyl-6-(5-(2,2-dimethylpropoxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [NÉ + H] = 343,0

Příklad 194. 3,5-dimethyl-6-(6-(2,2-difenylethoxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [MŮ + H] = 453,0

Příklad 195. 3,5-dimethyl-6-(5-(2,2-difenylethoxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 453,0

Příklad 196. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(2-fenyl-2-propoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 391,0

Příklad 197.3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-(5 -(2-fenyl-2-propoxy)benzoťuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 391,0

Příklad 198. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(2-(l-naftyl)ethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [ΙνΓ + H] = 427,0

Ί9 • Φ

Φ ♦ 9 9 ·< ·· · ·· · « · · · · · * · ř « · * · · ···· ··· Φ· ··· »99 ·· »·

Příklad 199, 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-(l-naftyl)ethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-οη

Hmotnostní analýza: [Μ* + Η] = 427,0

Příklad 200. 6-(6-(bis (4-methoxyfenyl)methoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4- hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 499,0

Příklad 201. 6-(5-(bis (4-methoxyfenyl)methoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4- hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 499,0

Příklad 202. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(3-fenylpropoxy)benzofnran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 391,0

Příklad 203. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-fenylpropoxy)benzoťuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 391,0

Příklad 204. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(4-fenylbutoxy) benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [IVF + H] = 405,0

Příklad 205. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(4-fenylbutoxy) benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 405,0

Příklad 206. 6-(6-(cyklohexylmethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 369,0

Příklad 207. 6-(5-(cyklohexylmethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 369,0

Příklad 208. 6-(6-(3-cyklohexylpropoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ⁴ + H] - 397,0

Příklad 209. 6-(5-(3-cyklohexylpropoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyI-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 397,0 • 44 · · ·· • · * · t · 4 · 4 · · • · · 4 4 · *

Příklad 210. 6-(6-(3-buten-l-yloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 327,0

Příklad 211. 6-(5-(3-buten-l-yloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 327,0

Příklad 212. 6-(6-(2-(benzyloxy)ethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [IVÚ + H] = 407,0

Příklad 213.6-(5 -(2-(benzyloxy)ethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 407,0

Příklad 214.3,5 -dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(2-propin-1 -yloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 311,0

Příklad 215. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-propin-1 -yloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 311,0

Příklad 216. 3,5-dimethyl-6-(6-(5-(ethoxykarbonyl)pentyloxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 415,0

Příklad 217. 3,5-dimethyl-6-(5-(5-(ethoxykarbonyl)pentyloxy)benzofuran-2-yl)-4~hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 415,0

Příklad 218. 3,5-dimethyl-6-(6-ethoxybenzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 301,0

Příklad 219. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-isopropoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on Hmotnostní analýza: [MT + H] = 329,0

Příklad 220. 6-(5-(l-t-butoxykarbonylpiperidin-2-ylmethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5- dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] - 470,0

Příklad 221.6-(5-(l-t-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5- dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 470,0

Příklad 222. 6-(5-(l-t-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy) benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4- hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M* + H] = 456,0

Příklad 223. 6-(5-(l-t-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy) benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl• 4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Nf + H] = 442,0

Příklad 224. 6-(5-(4-(t-butoxykarbonylamino)butoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4- hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 444,0

Příklad 225. 3,5-dimethyl-6-(6-(3-fluorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] - 381,0

Příklad 226. 3,5-dimethyl-6-(5-(3-fluorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 381,0

Příklad 227. 3,5-dimethyl-6-(6-(4-fluorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 381,0

Příklad 228. 3,5-dimethyl-6-(5-(4-fluorbenzyloxy)benzoťuran-2-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] - 381,0

Příklad 229. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(2-nitrobenzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran- 2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 408,0

Příklad 230. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-nitrobenzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 408,0

Příklad 231. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(3-nitrobenzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 408,0

Příklad 232. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-nitrobenzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 408,0

Příklad 233. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(4-nitrobenzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran*2-on

Hmotnostní analýza: [Μ* + H] = 408,0

Příklad 234. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(4-nitrobenzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran- 2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 408,0

Příklad 235. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(3-methoxybenzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 393,0

Příklad 236. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-methoxybenzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 393,0

Příklad 237. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(4-methoxybenzyloxy)benzoťuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M* + H] = 393,0

Příklad 238.3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-( 5-(4-methoxybenzyloxy)benzofuran-2-yl)-2H- pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 393,0

Příklad 239. 6-(6-(2-chlorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 397,0

Příklad 240. 6-(5-(2-chlorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)- 3,5 -dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 397,0

Příklad 241. 6-(6-(3-chlorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 397,0

Příklad 242. 6-(5-(3-chlorbenzyloxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 397,0

Příklad 243.3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(5-thiazolylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H- pyran-2-on • ·

Ή NMR (óppm, DMS0-d6): 1,93 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 7,08 (dd, J = 8,9 Hz

2,7 Hz, ÍH), 7,31 (s, ÍH), 7,37 (d, J = 2,7 Hz, ÍH), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, ÍH), 8,02 (s, ÍH), 9,11 (s, ÍH)

Příklad 244. 4-acetyloxy-6-(5-(2,4-dichlor-5-thiazolylmethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5- dimethyl-2H-pyran-2-on ’H NMR (óppm, CDC1₃): 2,00 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 8,9 Hz, 2,4 Hz, ÍH), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, ÍH), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, ÍH), 7,44 (d, J = 8,9 Hz,

ÍH)

Příklad 245. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-(morfolinsulfonyl)-5·» thiazolylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on ’H NMR (óppm, DMSO-d6): 1,94 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,15-3,18 (m, 4H), 3,64 až 3,67 (m, 4H), 5,53 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 8,8 Hz, 2,7 Hz, ÍH), 7,34 (s, ÍH), 7,39 (d, J = 2,7 Hz, ÍH), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, ÍH), 8,26 (s, ÍH)

Příklad 246. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(3-thienylmethoxy)benzoťuran-2-yl)-2H-pyran-2-on 'H NMR (óppm, CD3OD): 1,93 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 8,9 Hz,

2,7 Hz, ÍH), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, ÍH), 7,20 (s, ÍH), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, ÍH), 7,39 až 7,45 (m, 3H)

Příklad 247. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(2-(morfolinsulfonyl)-5- thienylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Ή NMR (Óppm, CDC1₃): 1,91 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,98 až 3,03 (m, 4H), 3,71 až 3,75 (m, 4H), 5,38 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 8,9 Hz, 2,7 Hz, ÍH), 7,19 (s, ÍH), 7,27 až 7,29 (m, 2H), 7,51 (d, J = 2,7 Hz, ÍH)

Příklad 248. 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-(2-(morfolinsulfonyl)-5- thienylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on ’H NMR (óppm, CDC1₃): 2,00 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,06 až 3,10 (m, 4H),

3,74 až 3,81 (m, 4H), 5,29 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 9,2 Hz, 2,7 Hz, ÍH), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, ÍH), 7,31 (s, ÍH), 7,43 až 7,47 (m, 2H)

Příklad 249. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(4-oxazolylmethoxy)benzofuran-2-yl)-2H- pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [Μ⁴ + H] = 354,0

Příklad 250.6-(5-(N -benzoyl-N-methylamino)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on « ·

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 390,0

Příklad 251. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-(fenylacetyl)amino)benzofuran-2- yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M+ + H] = 404,5

Příklad 252. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-(2- thienylkarbonyl)amino)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [MÉ + H] = 396,0

Příklad 253. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-(3- pyridylkarbonyl)amino)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 391,0

Příklad 254. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-isobutyryl-N-methylamino)benzofuran-2_yl)-2H-pyran-2-on Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 356,0

Příklad 255. 6-(5-(N-(t-butoxykarbonyl)-N-methylamino)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4

- hydroxy-2H-pyran-2-on

Hmotnostní analýza: [M⁺ + H] = 386,0

Následující sloučeniny byly také vytvořeny procesy, podobnými těm, které jsou popsány v předcházejících příkladech a výrobních příkladech, použitím chemických organických postupů, dobře známých školeným pracovníkům v chemii.

Příklad 256. 6-(5-benzoylaminobenzofuran-2-yl)-4-benzoyloxy-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on

Příklad 257. 4-acetyloxy-3,5 -dimethyl-6-(5 -trifluormethansulfonyloxybenzofuran-2-yl)- 2H-pyran-2-on

Příklad 258. 6-(4-benzyloxybenzoťuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Příklad 259. 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-(methoxykarbonyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Příklad 260. 4-acetyloxy-6-(4-benzyloxybenzofuran-2-yl)- 3,5 -dimethyl-2H-pyran-2-on

Příklad 261.4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-hydroxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Příklad 262. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-hydroxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Příklad 263. 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-(4-methoxybenzoyloxy)benzofuran-2-yl)-2H_ pyran-2-on

Příklad 264. 4-acetyloxy-6-(5-karboxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on

Příklad 265. 4-acetyloxy-6-(4-acetyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on

Příklad 266. 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(4-methoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Příklad 267. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(4-methoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on Příklad 268. 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-methoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on Příklad 269. 4-acetyloxy-6-(5-acetyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on Příklad 270. 4-acetyloxy-6-(5-benzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on Příklad 271. 6-(5-benzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on Příklad 272. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-hydroxyenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on Příklad 273. 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-methoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on Příklad 274. 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-toluensulfonyloxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Příklad 275. 4-acetyloxy-6-(6-acetyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on Příklad 276. 6-(6-cyklohexyloxybenzofuran-2yl)-3,5 -dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on Příklad 277.3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-trifluormethansulfonyloxybenzofuran-2-yl)-2H

-pyran-2-on

Příklad 278. 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(6-(2-(methoxykarbonyl)ethoxy)benzofuran-2- yl)-2H-pyran-2-on

Příklad 279.3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-(2-(methoxykarbonyl)ethoxy)benzofuran-2-yl)~2H-pyran-2-on

Příklad 280. 4-acetyloxy-6-(6-(2-(acetyloxy)ethoxy)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H^pyran-2-on

Příklad 281. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(7-hydroxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on Příklad 282. 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(7-methoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on Příklad 283. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(4-hydroxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on Příklad 284. 4-acetyloxy-6-(7-acetyloxybenzzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on Příklad 285. 4-acetyloxy-6-(7-benzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on Příklad 286. 6-(7-benzyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on Příklad 287. 4-acetyloxy-6-(benzofuran-2-yl)-3-isopropyl-5-methyl-2H-pyran-2-on Příklad 288. 6-(4,6-dimethoxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on Příklad 289. 4-acetyloxy-6-(4,6-dimethoxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on Příklad 290.3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5 -(methoxykarbonyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyr an-2-on

Příklad 291. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(6-methoxymethoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2

-on

Příklad 292. 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(6-methoxymethoxybenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Příklad 293. 6-(5-karboxybenzoíuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on Příklad 294. 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-(fenoxykarbonyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran*2-on

Příklad 295. 4-acetyloxy-3,5-dimethyl-6-(5-(fenylkarbamoyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Příklad 296. 4-acetyloxy-6-(5-benzoyloxybenzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-2H-pyran-2-on Příklad 297. 6-(5-(N-(4-chlorfenylsulfonyl)-N-methylamino)benzofuran-2-yl)-3,5- dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Příklad 298. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-fenylsulfonyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Příklad 299. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-fenylkarbamoyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Příklad 300.6-(5-(benzimidazolylkarbamoyl)benzofuran-2-yl)-3,5 -dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Příklad 301. 6-(5-(benzothiazolylkarbamoyl)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H -pyran-2-on

Příklad 302. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(l ,3,4-trihydroisochinolin-2-ylkarbonyl)-benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Příklad 303. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-morfolinylbenzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on Příklad 304. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(5-hydroxy-3-pyridylmethoxy)benzofuran-2-yl)

- 2H-pyran-2-on

Příklad 305. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(4-(sulfamoyl)fenylkarbamoyl)benzofiiran-2- yl)-2H-pyran-2-on

Příklad 306. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(4-pyridylmethylkarbamoyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on

Příklad 307. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(4-piperidinyl)benzofuran-2-yl)-2H-pyran-2-on Příklad 308. 6-(5 -(N-benzyl-N-methylkarbamoyl)benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4- hydroxy-2H-pyran-2-on

Příklad 309. 3,5-dimethyl-4-hydroxy-6-(5-(N-methyl-N-(4-pyridyl)karbamoyl)benzofuran·

- 2-yl)-2H-pyran-2-on

Příklad 310 Příprava buněk

Lidské jatemí nádorové buňky HepG2 byly naočkovány do 24 jamkové destičky (Costar No. 3524) při 4 x 10⁴ buněk/jamka a 1 ml média (eRDF médium obsahující 10 % kravské • · · sérum (Kyokutu Chemical Co.)) byl použit po 6 dnů kultivace s 5 % CO₂ při 37 °C. Po odstranění kalu byly buňky čerstvě opláchnuty 1 ml PBS (-) pufrovým roztokem (Takara Shuzo) a odstraněny. Tato procedura byla dvakrát opakována a potom 1 ml byl přidán 1 ml čerstvého média (eRDF médium).

Příprava vzorku

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (příklad 2) byl rozpuštěn v dimethylsulfoxidu (DMSO) k přípravě 20 mM vzorku zásobního roztoku. Rozředěný roztok byl získán rozředěním vzorku roztoku DMSO.

Produkce TG

Buňky připravené tak, jak je uvedeno výše byly přidány k roztoku zásobního vzorku nebo k jeho rozpuštěnému roztoku v 5 μΐ na jamku a 10 μΐ roztoku kyseliny ¹⁴C-octové (roztok Amersham Code No. CFA 13 zředěný 4,4-násobek s PBS (-) pufrem) a kultivace byla prováděna po dobu jednoho dne s 5 % CO₂ při 37 °C.

Kvantifikace TG

Potom, co byla ukončena kultivace, kultivační roztok byl odstraněn a byl přidán 1 ml extrakčního roztoku (směs n-hexanu a isopropylalkoholu v poměru 2:1) pro extrakční zpracování na komponenty lipidu v buňkách. Po zpracování, extrakt obsahující získané složky lipidu byl usušen vduchem, zbytek byl znovu rozpuštěn v 20 μΐ a směs roztoku n-hexanu a ethyl acetátu v poměru 9:1a potom byl roztok dán na tenkovrstevnou chromatografií se směsí roztoku uvedenou výše. Po usušení vzduchem byly složky obarveny jodovou parou, odpovídající části kTG byly vystřiženy a bylo změřeno množství biosyntetizovaného TG kapalným scintilačním počítadlem. Výsledky jsou ukázány v tabulce 1. Bylo ukázáno, že 6(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on exhibituje inhibiční aktivitu biosyntézy triglyceridů.

Tabulka 1

Koncentrace vzorku	Inhibitující
(příklad 2)	aktivita produkce TG
1μ	22%
10μ	70%
100μ	98%

Příklad 311

Inhibitující aktivita produkce TG sloučenin vynálezu byla ohodnocena stejným způsobem jako výše uvedené příklady. Podle výsledku ohodnocení, sloučeniny následujícího příkladu čísel exhibitujících IC50 hodnotu menší než 10 μΜ, menší než 30 % inhibitující aktivity produkce TG při koncentraci 1 μΜ nebo alespoň 50 % inhibitující aktivity produkce TG při koncentraci 10 μΜ: 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10,11, 12, 13, 19, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 33, 34, 36,

39, 40, 42, 45,48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 70, 71, 72, 75, 76, 78, 85, 89, 97, 117, 120, 122, 134, 138, 153, 159, 163,170, 215, 226, 228, 236, 242,243,244, 245, 246, 247,248, 249, 250, 251, 252, 255, 257,259, 260,265, 268, 270, 271, 274,285,290,291,297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309.

Sloučeniny následujícího příkladu čísel exhibituj ících IC₅o hodnotu alespoň 10 μΜ a menší než 100 μΜ; alespoň 5 % a méně než 30 % inhibitující aktivity produkce TG při koncentraci 1 μΜ; nebo alespoň 30 % a méně než 50 % inhibitující aktivity produkce TG při koncentraci μΜ: 6, 7, 8, 14, 17, 18, 20, 22, 23, 24, 32, 35, 37, 38, 43, 46, 47, 60, 67, 68, 74, 79, 81, 83, 87, 95, 107, 115, 124, 126, 144, 155, 157, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 191, 193, 195, 197, 201, 203, 207, 213, 217, 220, 222, 224, 230, 240, 253, 254, 258, 261, 262, 263, 264, 266, 267, 269,272,273,275, 278,280, 281, 282, 283,284, 286, 287, 292,295, 296.

Příklad 312. Test ohodnocení efektu léčiva

6-(benzofuran-2-yl)-3,5-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (příklad 2) byl suspenzován v 0,5 % karboxymethylcelulosy vodného roztoku Na (nosič) k přípravě 20 mg/ml a 60 mg/ml podaného roztoku a ty byly orálně podávány 6 týdnů starým SD samčím krysám v dávce 5 ml/kg jednou denně nepřetržitě po 7 dnů. Pro krysí potravu bylo použito CE-2 by Nihon Crea Co. a krysám byl dovolen volný přístup kvodě a k potravě. Krysy byly separovány do prostředkem spravované skupiny 6 krys a léčivem spravovaných skupin 6 krys pro testování. Po 4 hodinách po posledním podání léčiva, byly krysy zabity éterovou anestézií, krev byla odebrána z břišní aorty a byla změřena hladina séra TG, celkového cholesterolu (TC) a HDL.

Triglycerid ΕΠ-HA Test Wako (produkt Wako Junyaku Kogyo) byl použit pro změření TG, HA Test Wako/Cholesterol E-HA Test Wko (produkt Wako Junyaku Kogyo) byl použit pro změření celkového množství cholesterolu (TC) a HDL-cholesterol Test Wako (produkt Wako Junyaku Kogyo) byl použit pro změření HDL.

Jak je ukázáno v tabulce 2, vynalezené skupiny podávaných sloučenin měly nižší hladiny TG závislé na dávce. Také, jak je ukázáno v tabulce 3, TC a HDL hladiny zvýšené v dávce závisí na způsobu. Zvýšení hladiny TC bylo většinou celkově očekávané ke zvýšení hladiny

HDL. Žádný případ krysího úmrtí nebo přírůstek inhibující hmotnosti těla nebyly nalezeny během podávači periody.

Tabulka 2

Podávaný roztok	Sérum TG (mg/dl) (značí ± SE)
Žádný vzorek nebyl podáván Příklad 2 (100 mg/kg) Příklad 2 (300 mg/kg)	108,3 ± 8,9 94.8 ± 6,5 74.8 ± 10,7

Tabulka 3

Podávaný roztok	Sérum HDL-C (mg/dl) (značí ± SE)
Žádný vzorek nebyl podáván	30,5 ± 1,7
Příklad 2 (100 mg/kg)	35,0 ±3,1
Příklad 2 (300 mg/kg)	42,2 ±3,8

Výše uvedená data demonstrují, že sloučeniny tohoto vynálezu mají efekty snižující TG a/nebo efekty zvyšující HDL a jsou proto použitelné jako činidla snižující truglyceridy v krvi, jako synergisty metabolismu lipidů, arteriosklerosní profylaktická činidla nebo arteriosklerosní léčící činidla.

Příklad 313

Tablety byly připraveny s každou tabletou mající následující složení.

Aktivní složky 200 pg

Laktosa 180 mg

Bramborový škrob 50 mg

Polyvinylpyrrolidon 10 mg

Stearát hořečnatý 5 mg

Aktivní složky, laktosa a bramborový škrob byly kombinovány a navlhčené byly smíchány rovnoměrně s 20 % ethanolovým roztokem polyvinylpyrrolidonu. Navlhčená směs byla protlačena skrz 20 oké síto, vysušena při 45 °C a potom protlačena skrz 15 oké síto. Granule získané v tomto způsobu byly smíchány se stearátem hořečnatým a stlačeny do tablet.

Příklad 314

Tvrdé želatinové kapsle byly připraveny s každou kapslí obsahující následující složení.

Aktivní složky 100 pg

Jemná krystalická celulosa 195 mg

Amfotemí silikonová kyselina 5 mg

Aktivní složka, jemná krystalická celulosa a nestlačená amfotemí silikonová kyselina byly důkladně smíchány a naplněny do tvrdé želatinové kapsle.

Příklad 315

Aktivní složka byla rozpuštěna ve frakčním kokosovém oleji. To bylo zahříváno a rozpuštěno ve složce sloužící k potažení léčiva mající následující obecný vzorec a byl použit přístroj vyrábějící měkké kapsle, aby se připravily měkké kapsle běžnou procedurou, se 100 pg aktivní složky v každé kapsly.

Obecný vzorec látky sloužící k potažení léčiva dílů hmotnosti 5 dílů hmotnosti 0,08 dílů hmotnosti 14 dílů hmotnosti

Farmaceutická činidla předkládaného vynálezu exhibitují biosyntézu triglyceridu, který inhibuje efekty snižující hladinu triglyceridu v krvi nebo efekty zvyšující hladinu HDL v krvi a mohou být také použity jako terapeutická činidla pro hypertriglyceridemii, jako synergisty metabolismu lipidů nebo jako profylaktická a/nebo terapeutická činidla pro arteriosklerosu.

Claims (32)

1. Derivát benzofuryl-a-pyronu, který j e reprezentovaný následuj ícím strukturním obecným vzorcem I kde R¹ reprezentuje vodík nebo alkylskupinu, která má od 1 do 5 atomů uhlíku;

kde R² reprezentuje vodík, -CO-R⁵ (kde R⁵ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 5 atomů uhlíku s výhodnými substituenty, cykloalkylskupinu, která má od 3 do 7 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku nebo heterocyklus) nebo -SO₂R⁶ (kde R⁶ reprezentuje výhodně halogenem substituovanou alkylskupinu, která má od 1 do 5 atomů uhlíku nebo arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku);

R³ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 5 atomů uhlíku, alkenyl skupinu, která má od 2 do 5 atomů uhlíku, alkinylskupinu, která má od 2 do 5 atomů uhlíku, cykloalkylskupinu, která má od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylskupinu, která má od 3 do 7 atomů uhlíku - alkylskupinu, která má od 1 do 5 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která má od 1 do 5 atomů uhlíku nebo aryloxyskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku;

R⁴ je substituent na C-4 pozici, C-5 pozici, C-6 pozici nebo C-7 pozici benzofuranového kruhu a reprezentuje:

R^4a, který reprezentuje vodík, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, heterocyklus, alkenylskupinu, která má od 2 do 5 atomů uhlíku, alkinylskupinu, která má od 2 do 5 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, A=CH (CH₂)_n- (kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus, “=“ reprezentuje dvojnou vazbu a n reprezentuje 0,1 nebo 2), A=CH(CH₂)_mO- (kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus a m reprezentuje 1, 2 nebo 3), -OR⁷ (kde R⁷ reprezentuje vodík, cykloalkylskupinu, která má od 3 do 7 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, heterocyklus, výhodně halogenem substituovanou alkylsulfonylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo o o arylsulfonylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku), -CO-R (kde R reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, aralalkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku nebo heterocyklus), -NR⁹R¹⁰ (kde

R⁹ a R¹⁰ reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku, fenylskupinu, heterocyklus, -SO2-R¹¹ (kde R¹¹ reprezentuje výhodně halogenem substituovanou alkylskupinu, která má od 1 do 12 atomů uhlíku, heterocyklem substituovanou alkylskupinu, která má od 1 do 6 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, heterocyklus nebo aralalkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku) nebo -CO-R¹² (kde R¹² reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 12 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklem substituovanou alkylskupinu, která má od 1 do 6 atomů uhlíku, aryloxyskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupinu nebo aralkyloxyskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku)), -CO-R (kde R reprezentuje vodík, -OH, alkylskupinu,-která má od 1 do 4 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxyskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku nebo aralkyloxyskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku) nebo -CO-NR¹⁴R¹⁵ (kde R¹⁴ a R¹⁵ reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylskupinu, která má od 3 do 7 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku, heterocyklus nebo heterocyklem substituovanou alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku);

R^4b, který reprezentuje nasycenou nebo nenasycenou alkoxyskupinu, která má od 1 do 6 atomů uhlíku výhodně substituovanou 1 až 3 skupinami získanými ze skupiny obsahující halogeny, cykloalkylskupiny, které mají od 3 do 7 atomů uhlíku, fenyl, naftyl, heterocyklus, OR¹⁶ (kde R¹⁶ reprezentuje alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu nebo heterocyklus), -O-CO-R¹⁶ (kde R¹⁶ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu nebo heterocyklus), -NR R (kde R a R reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklus, alkylsulfonylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylsulfonylskupinu, -SC>2-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), aminosulfonylskupinu, methylaminosulfonylskupinu, dimethylaminosulfonylskupinu, diethylaminosulfonylskupinu nebo alkyl skupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku substituovaných 1 nebo 2 skupinami získaných z fenylu, heterocyklů, fenoxy, O-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus) a hydroxylu, -NH-CO-R¹⁹ (kde R¹⁹ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo benzyloxyskupinu), -CO• ·

-R²⁰ (kde R²⁰ reprezentuje vodík, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu) nebo -OR²¹ (kde R²¹ reprezentuje vodík nebo heterocyklus)) a -CO-NR²²R²³ (kde R²² a R²³ reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylskupinu nebo heterocyklus); nebo

R^4c, která reprezentuje alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku výhodně substituovanou 1 až 3 skupinami získanými ze skupiny obsahující halogeny, cykloalkylskupiny, které mají od 3 do 7 atomů uhlíku, fenyl, naftyl, heterocykly, -SH, -OR¹⁶ (kde R¹⁶ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu nebo heterocyklus), -O-CO-R¹⁶ (kde R¹⁶ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu nebo heterocyklus), -NR R (kde R a R reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklus, alkylsulfonylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylsulfonylskupinu, -SCh-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), aminosulfonylskupinu, methylaminosulfonylskupinu, dimethylaminosulfonylskupinu, diethylaminosulfonylskupinu nebo alkyl skupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku substituovaných 1 nebo 2 skupinami získaných z fenylu, heterocyklů, fenoxy, O-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus) a hydroxylu, -NH-CO-R¹⁹ (kde R¹⁹ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, benzylskupinu, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo benzyloxyskupinu), -CO-R²⁰ (kde R²⁰ reprezentuje vodík, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu) nebo -OR (kde R reprezentuje vodík nebo heterocyklus)) a-CO-NR R (kdeR aR reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylskupinu nebo heterocyklus); a čísla kurzívou reprezentují pozici na benzoťuranovém kruhu; nebo sůl těchto látek.

2. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle nároku 1 vyznačující se tím, ie R¹ je vodík, methyl, ethyl nebo isopropyi; nebo sůl těchto látek.

3. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle nároku 1 vyznačující se tím, ze R¹ je methyl; nebo sůl těchto látek.

• ·

4. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že R⁵ je (1) alkylskupina, která má od 1 do 5 atomů uhlíku, výhodně substituovaná 1 až 4 substituenty získanými ze skupiny obsahující halogeny, -OR⁵ (kde R⁵ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku nebo heterocyklus), -O-CO-R⁸ (kde R⁸ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku nebo heterocyklus), -NR⁹R¹⁰ (kde R⁹ a R¹⁰ reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku, heterocyklus, výhodně halogenem substituovanou alkylsulfonylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo arylsulfonylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku), -NH-CO-R²⁴ (kde R²⁴ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo aralkyloxyskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku), cykloalkylskupinu, která má od 3 do 7 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, heterocyklus a -CO-R²⁵ (kde R²⁵ reprezentuje vodík, alkylskupinu, o o která má od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklus, -OR (kde R reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku nebo heterocyklus) nebo NR²⁶R²⁷ (kde R²⁶ a R²⁷ reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, aralkylskupinu, která má od 7 do 20 atomů uhlíku nebo heterocyklus)), (2) atom vodíku, (3) cykloalkylskupina, která má od 3 do 7 atomů uhlíku, (4) arylskupina, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, nebo (5) heterocyklus; nebo sůl těchto látek.

5. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že R⁵ je (1) alkylskupina, která má od 1 do 5 atomů uhlíku, výhodně substituovanou 1 až 3 substituenty získanými ze skupiny zahrnující -OH, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenoxy, benzyloxy, -O-CO-R (kde R reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylskupinu nebo heterocyklus), NR R (kde R a R reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylskupinu, heterocyklus nebo výhodně halogenem substituovanou alkylsulfonylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku), -NH-CO-R (kde R reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo benzyloxyskupinu), arylskupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, heterocyklus a -CO-R • · (kde R³² reprezentuje vodík, -OR³² (kde R³² reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylskupinu nebo heterocyklus), -NR³³R³⁴ (kde R³³ a R³⁴ reprezentují nezávisle na sobě vodík, methyl, ethyl, benzyl nebo heterocyklus) nebo heterocyklus), (2) cykloalkylskupina, která má od 3 do 7 atomů uhlíku, (3) arylskupina, která má od 6 do 10 atomů uhlíku, nebo (4) heterocyklus; nebo sůl těchto látek.

6. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že R⁵ je (1) alkylskupina, která má od 1 do 5 atomů uhlíku, výhodně substituovanou 1 až 3 substituenty získanými ze skupiny zahrnující fenoxy, -NR R (kde R a R reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylskupinu, heterocyklus nebo výhodně halogenem substituovanou alkylsulfonylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku), -NH-CO-R³¹ (kde R³¹ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo

-J c Oí benzyloxyskupinu), fenyl a -CO-R (kde R reprezentuje -OH, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu, NR³³R³⁴ (kde R³³ a R³⁴ reprezentují nezávisle na sobě vodík, methyl, ethyl, benzyl nebo heterocyklus) nebo heterocyklus), (2) arylskupina, která má od 6 do 10 atomů uhlíku nebo (3) heterocyklus; nebo sůl těchto látek.

7. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že R⁵ je (1) alkylskupina, která má od 1 do 5 atomů uhlíku, výhodně substituovanou 1 až 2 substituenty získanými ze skupiny zahrnující fenoxy, -NR R (kde R a R reprezentují •jo OO nezávisle na sobě vodík nebo methyl), -NH-CO-R (kde R reprezentuje vodík, methyl, heterocyklus, t-butoxy nebo benzyloxy), fenyl a -CO-R³⁹ (kde R³⁹ reprezentuje heterocyklus), (2) fenylskupina nebo (3) heterocyklus; nebo sůl těchto látek.

8. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že R je vodík nebo -CO-R ; nebo sul těchto látek.

9. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že R² je vodík, acetyl, isobutyryl, benzoýl, 4-methoxybenzoyl, 2,4-dimethoxybenzoyl, 4- hydroxymethylbenzoyl, 3-dÍmethylaminobenzoyl, 4-acetylaminobenzoyl, fenylacetyl, 3- fenylpropionyl, fenoxyacetyl, furan-2-karbonyl, pyridin-4-karbonyl, pyridin-3-karbonyl, pyridin-2-karbonyl, 6-hydroxypyridin-3-karbonyl, 2-aminoacetyl, 2-(t-butpxykarbonylamino) • · acetyl, 2-(N-karbobenzyloxy-N-methyIamino)acetyl, 1 -karbobenzyloxy-2-pyrrolidin-5karbonyl, 2-pyrrolidin-5-karbonyl, 3-acetylamino-4-morfolinyl-4-oxobutyryl, trifluoromethansulfonyl nebo methansulfonyl; nebo sůl těchto látek.

10. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že R² je vodík nebo acetyl; nebo sůl těchto látek.

11. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že R³ je vodík, alkylskupina, která má od 1 do 5 atomů uhlíku, alkenylskupina, která má od 2 do 5 atomů uhlíku, alkinylskupina, která má od 2 do 5 atomů uhlíku, 2cykloalkylmethylskupina, která má od 4 do 8 atomů uhlíku, cykloalkylethylskupina, která má od 5 do 9 atomů uhlíku, fenylskupina, benzylskupina, fenethylskupina, methoxyskupina nebo fenoxyskupina; nebo sůl těchto látek.

12. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že R³ je vodík, alkylskupina, která má od 1 do 5 atomů uhlíku, alkenylskupina, která má od 2 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylmethylskupinu, která má od 6 do 7 atomů uhlíku, 2cykloalkylethylskupinu, která má od 7 do 8 atomů uhlíku, fenylskupina, benzylskupina, methoxyskupina nebo fenoxyskupina; nebo sůl těchto látek.

13. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že R³ je alkylskupina, která má od 1 do 5 atomů uhlíku; nebo sůl těchto látek.

14. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že R³ je methyl nebo ethyl; nebo sůl těchto látek.

15. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že R^4c je alkylskupina, která má od 1 do 3 atomů uhlíku, výhodně substituovaná 1 až 3 substituenty získanými ze skupiny obsahující heterocykly, -SH, -OH, alkoxyskupiny, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, -NR⁴⁰R⁴¹ (kde R⁴⁰ a R⁴¹ nezávisle na sobě reprezentují vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, výhodně halogenem substituovanou alkylsulfonylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkylskupinu, která má od 1 do 2 atomů uhlíku, substituovanou 1 až 2 substituenty získanými z fenylu, heterocyklů, fenoxy, ·« • ·

-O-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus) a hydroxylu), -NH-CO-R⁴² (kde R⁴² reprezentuje vodík, fenyl, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku), -CO-R⁴³ (kde R⁴³ reprezentuje vodík, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo -OR^{19 * 21} (kde R²¹ reprezentuje vodík nebo heterocyklus)) a -CO~NR⁴⁴R⁴⁵ (kde R⁴⁴ a R⁴⁵ nezávisle na sobe reprezentují vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo heterocyklus); nebo sůl těchto látek.

16. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že R^4c je alkylskupina, která má od 1 do 3 atomů uhlíku, výhodně substituovaná heterocyklem, -SH, benzylamino, acylaminoskupinou, která má od 1 do 5 atomů uhlíku nebo -NR⁴⁰R⁴¹ (kde R⁴⁰ a R⁴¹ nezávisle na sobě reprezentují vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, výhodně halogenem substituovanou alkylsulfonylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkylskupinu, která má od 1 do 2 atomů uhlíku, substituovanou 1 až 2 substituenty získanými z fenylu, heterocyklů, fenoxy, -O-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus) a hydroxylu); nebo sůl těchto látek.

17. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že R^4c je (3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyl)methyl, (3,5-dioxo-2,4-oxazolidinyl)methyl, (2,5- dioxoimidazolidin-4-yl)methyl nebo (5-oxo-3-thioxo-2,4-thiazolidinyl)methyl; nebo sůl těchto látek.

18. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že R^4c je (3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyl)methyl; nebo sůl těchto látek.

19. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 vyznačující se tím, že R^4b je alkoxyskupina, která má od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně substituovaná 1 až 3 substituenty získanými ze skupiny obsahující halogeny, cykloalkylskupiny, které mají od 3 do

7 atomů uhlíku, fenyl, naftyl, heterocykly, acyloxyskupiny, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, -CHO, -CO₂H, alkoxykarbonylskupiny, které mají od 2 do 5 atomů uhlíku, -OR⁴⁶ (kde R⁴⁶ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, benzylskupinu nebo heterocyklus) a -NR⁴⁷R⁴⁸ (kde R⁴⁷ a R⁴⁸ reprezentují nezávisle na sobě vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylskupinu, která má od 2 do 5 atomů uhlíku, heterocyklus, alkylsulfonylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, • · fenylsulfonylskupinu, -SO₂-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), aminosulfonylskupinu, methylaminosulfonylskupinu, dimethylaminosulfonylskupinu, diethylaminosulfonylskupinu, acylskupinu, která má od 1 do 5 atomů uhlíku, benzoylskupinu, -CO-Het (kde Het reprezentuje heterocyklus), benzyloxukarbonylskupinu nebo alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, substituovanou 1 až 2 skupinami získanými z fenylu, haterocyklů, fenoxy, -O- Het (kde Het reprezentuje heterocyklus) a hydroxyl) nebo nebo nenasycenou alkoxyskupinu, která má od 3 do 6 atomů uhlíku; nebo sůl těchto látek.

20. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 vyznačující se tím, že R^4b je methoxy, 2-propinyloxy, 2,2-dimethylpropoxy, cyklopentylmethoxy, 2- bromoethoxy, benzyloxy, chlorobenzyloxy, fluorobenzyloxy, (trifluormethyl)benzyloxy, dichlorobenzyloxy, .dimethylbenzyloxy, methoxybenzyloxy, sulfamoylbenzyloxy, (methylendioxy)benzyloxy, karboxybenzyloxy, (methoxykarbonyl)benzyloxy, n-butoxybenzyloxy, aminobenzyloxy, (t-butoxykarbonylamino)benzyloxy, 3-fenylpropoxy, di(methoxyfenyl)methoxy, 1-methyl-l-fenylethoxy a naftylmethoxy, thienylmethoxy, 2-(morfolinsulfonyl)thienylmethoxy, pyridylmethoxy, (2-methoxypyridyl)methoxy, 2-(pyridyl)ethoxy, pyrazinylmethoxy, pyrimidinylmethoxy, oxazolylmethoxy, 4“fenyloxazolylmethoxy, imidazolylmethoxy, 3-tosyl-5-methylimidazolylmethoxy, thiazolylmethoxy, 4-methylthiazolylmethoxy, 2-(morfolinsulfonyl)thiazolylmethoxy, 2,4- dichlorothiazolylmethoxy, 2-(5-thiazolyl)ethoxy, 2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethoxy, (3,5-dioxo2,4-thiazolidinyl)methoxy, N-methylpiperidylmethoxy, (4-oxachroman-2-yl)methoxy, (3,3- dimethyl-2,4-dioxolanyl)methoxy, methoxymethyl, 2-(acetyloxy)ethoxy, bis(dimethylaminomethyl)methoxy, 4-(t-butoxykarbonylamino)butoxy, ethoxykarbonylmethoxy, 2-(methoxykarbonyl)ethoxy, 5-(ethoxykarbonyl)pentyloxy nebo 2-(benzyloxy)ethoxy; nebo sůl těchto látek.

21. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 vyznačující se tím, že R^4b je methoxy, 2-propinyloxy, benzyloxy, chlorobenzyloxy, fluorobenzyloxy, (trifluormethyl)benzyloxy, dichlorobenzyloxy, dimethylbenzyloxy, methoxybenzyloxy, sulfamoylbenzyloxy, (metbylendioxy)benzyloxy, karboxybenzyloxy, (methoxykarbonyl)benzyloxy, n-butoxybenzyloxy, aminobenzyloxy, (t- butoxykarbonylamino)benzyloxy, thienylmethoxy, 2-(morfolinsulfonyl)thienylmethoxy, pyridylmethoxy, (2-methoxypyridyl)methoxy, 2-(pyridyl)ethoxy, pyrazinylmethoxy, pyrimidinylmethoxy, oxazolylmethoxy, 4-fenyloxazolylmethoxy, imidazolylmethoxy, 399

-tosyl-5-methylimidazolylmethoxy, thiazolylmethoxy, 4-methyIthiazolylmethoxy, 2(morfolinsulfonyl)thiazolylmethoxy, 2,4-dichlorothiazolylmethoxy, 2-(5-thiazolyl)ethoxy, 2- (4-methyl-5-thiazolyl)ethoxy, (3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyl)methoxy, N-methylpiperidylmethoxy nebo methoxymethyl; nebo sůl těchto látek.

22. Derivát benzoťuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 vyznačující se tím, že R^4a je vodík, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, heterocyklus, A=CH (CH2)_n(kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus, “=“ reprezentuje dvojnou vazbu a n reprezentuje 0, 1 nebo 2), A=CH(CH2)_mO- (kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus a m reprezentuje 1, 2 nebo 3), A-SO2-(CH2)m- (kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus a m reprezentuje 1, 2 nebo 3), -OR⁴⁹ (kde R⁴⁹ reprezentuje vodík, heterocyklus, výhodně halogenem substituovanou alkylsulfonylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo fenylsulfonylskupinu), -O-CO-R⁵⁰ (kde R⁵⁰ reprezentuje vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo fenyl), -NR R (kde R a R nezávisle na sobě reprezentují vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenyl, benzyl, -SO2-R⁵³ (kde R⁵³ reprezentuje fenyl, naftyl, heterocyklus nebo alkylskupinu, která má od 1 do 3 atomů uhlíku, výhodně substituovanou 1 až 3 substitunety získanými ze skupiny obsahující atomy halogenů, heterocykly a fenyl) nebo -CO-R⁵⁴ (kde R⁵⁴ reprezentuje vodík, fenyl, neftyl, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenoxyskupinu, neftyloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, která má od 7 do 11 atomů uhlíku nebo alkylskupinu, která má od 1 do 3 atomů uhlíku, výhodně substituovanými fenylem nebo heterocyklem)), -CO-R⁵⁵ (kde R⁵⁵ reprezentuje vodík, -OH, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo fenoxyskupinu) nebo -CO-NR⁵⁶R⁵⁷ (kde R⁵⁶ a R⁵⁷ nezávisle na sobě reprezentují vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylskupinu, která má od 3 do 7 atomů uhlíku, fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, heterocyklus nebo heterocyklem substituovanou alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku); nebo sůl těchto látek.

23. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 vyznačující se tím, že R^4a je vodík, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, heterocyklus, A=CH (CH2)_n(kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus, “=“ reprezentuje dvojnou vazbu a n reprezentuje 0, 1 nebo 2), A=CH(CH2)_mO- (kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus a m reprezentuje 1, 2 nebo 3), A-SO2-(CH2)_m- (kde A reprezentuje alicyklický heterocyklus a m co CO reprezentuje 1,2 nebo 3), -OR (kde R reprezentuje vodík, výhodně halogenem

100 substituovanou alkylsulfonulskupmu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo fenylsulfonylskupinu), -O-CO-R⁵⁹ (kde R⁵⁹ reprezentuje alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku nebo fenyl), -NR⁶⁰R⁶¹ (kde R⁶⁰ a R⁶¹ nezávisle na sobě reprezentují vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenyl, benzyl, -SO₂-R⁶² (kde R⁶² reprezentuje výhodně halogenem substituovanou alkylskupinu, která má od 1 do 3 atomů uhlíku, heterocyklemsubstituovanou alkylskupinu, která má od 1 do 3 atomů uhlíku, fenylskupinu, heterocyklus, benzylskupinu nebo fenethylskupinu) nebo -CO-R (kde R reprezentuje alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylskupinu, aralkylskupinu, která má od 7 do 9 atomů uhlíku, heterocyklus, alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklemsubstituovanou alkylskupinu, která má od 1 do 3 atomů uhlíku, fenoxy skupinu, heteroarylskupinu nebo benzyloxyskupinu)), -CO-R⁶⁴ (kde R⁶⁴ reprezentuje vodík, -OH nebo alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku) nebo -CO-NR⁶⁵R⁶⁶ (kde R⁶⁵ a R⁶⁶ nezávisle na sobě reprezentují vodík, alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylskupinu, která má od 3 do 7 atomů uhlíku, fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, heterocyklus nebo heterocyklem substituovanou alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku); nebo sůl těchto látek.

24. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 vyznačující se tím, že R^4a je vodík, nitroskupina, kyanoskupina, bromin, thiazol, furyl, thienyl, morfolinyl, piperazinyl, hydroxyl, methansulfonyloxy, trifluoromethansulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, acetyloxy, benzoyloxy, dimethylamino, dibenzylamino, fenylsulfonylamino, dimethylkarbamoyl, N-methyl-N-fenylkarbamoyl, N-benzyl-N-methylkarbamoyl, cyklohexylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, imidazolylkarbamoyl, benzimidazolylkarbamoyl, thiazolylkarbamoyl, benzothiazolylkarbamoyl, isothiazolylkarbamoyl, pyrazolylkarbamoyl, triazolylkarbamoyl, pyrrolylkarbamoyl, pyridylkarbamoyl, pyrimidinylkarbamoyl, pyrazinylkarbamoyl, isoxazolylkarbamoyl, formyl, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, acetyl, benzoyl, 1,3,4-trihydroisochinolin-2-ylkarbonyl, (3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyliden)methyl, (3,5-dioxo- 2,4-oxazolidinyliden)methyl, (2,5-dioxoimidazolidin-4-yliden)methyl, (5-oxo-3-thioxo-2,4- thiazolidinyliden)methyl, ((3,5-dioxo-2,4-thiazolidinylidinyl)sulfonyl)methyl, ((3,5-dioxo- 2,4-oxazolidinylidinyl)sulfonyl)methyl, ((2,5-dioxoimidazolidm-4-ylidinyl)sulfonyl)methyl, ((5-oxo-3-thioxo-2,4-thiazolidinylidinyl)sulfonyl)methyl nebo -NR⁶⁷-CO-R⁶⁸ (kde R⁶⁷ zn reprezentuje alkylskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku a R reprezentuje alkylskupinu, která má od 1 do 3 atomů uhlíku, fenylskupinu, heterocyklus, aralkylskupinu, která má od 7

101 • · 4 · 4 ·4 4 · ··· · ·· 4« 4 · 9 9

9 9 9 9 · 4 9 9 4

9 9 4 4 4 4 9 4 9 9 9

9 4 9 9 9 4 4 4 9

949 99 994 444 49 ·· >

do 9 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku); nebo sůl těchto látek.

25. Derivát benzofuryl-a-pyronu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21, kde R^4a je vodík, nitroskupina, kyanoskupina, bromin, thienyl, morfolinyl, piperazinyl, hydroxyl, trifluoromethansulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, acetyloxy, dimethylamino, dibenzylamino, thiazolylkarbamoyl, methoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, (3,5-dioxo-2,4-thiazolidinyliden)meťhyl nebo -N(Me)-CO-R⁶⁹, kde R⁶⁹ reprezentuje alkylskupinu, která má od 1 do 3 atomů uhlíku, fenylskupinu, heterocyklus, benzylskupinu nebo alkoxyskupinu, která má od 1 do 4 atomů uhlíku; nebo sůl těchto látek.

26. Terapeuticky účinná dávka derivátu benzofuryl-a-pyronu, jeho sole a farmaceuticky přijatelné nosiče zahmujcí farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25.

27. Aktivní složka derivátu benzofuryl-a-pyronu nebo jeho sole zahrnující synergistu metabolismu lipidů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25.

28. Aktivní složka derivátu benzofuryl-a-pyronu nebo jeho sole zahrnující inhibitor biosyntézy triglyceridů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25.

29. Aktivní složka derivátu benzofuryl-a-pyronu nebo jeho sole zahrnující činidlo snižující množství krevního triglyceridů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25.

30. Aktivní složka derivátu benzofuryl-a-pyronu nebo jeho sole zahrnující činidlo zvyšující množství krevního HDL podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25.

31. Aktivní složka derivátu benzofůryl-a-pyronu nebo jeho sole zahrnující činidlo profylaktické arteriosklerosy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25.

32. Aktivní složka derivátu benzofuryl-a-pyronu nebo jeho sole zahrnující činidlo léčící arteriosklerosu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25.