CZ20003240A3 - Aminoanthracyklinonové deriváty a jejich použití při léčbě amyloidózy - Google Patents

Abstract

Sloučenina obecného vzorce I, kde Ri znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, skupinu obecného vzorce OR7, ve které R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Cr C6alkyl, c2-C6alkenyl; R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, diethylamino, piperidino, tetrahydropyridino nebo morfolino; a R3 bud’ samostatně znamená vodík nebo hydroxyskupinu a R4 a R5, každý samostatně, nezávisle znamenají vodík nebo hydroxyskupinu, nebo společně, ve spojení s atomem uhlíku znamenají karbonylovou skupinu+ nebo R3 a R4 společně znamenají skupinu obecného vzorce (A), ve kterém R8 a R9 znamenají CrQalkylovou skupinu a R5 znamená vodík; R6 znamená vodík nebo fenylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo halogenem; a její farmaceuticky přijatelná sůl je vhodná pro léčbu amyloidózy. Řešení rovněž uvádí způsob přípravy farmaceutických kompozic.

Description

Vynález se týká derivátů anthracyklinonu, jejich použití při léčbě amyloidóz, způsobů jejich přípravy a farmaceutických kompozic které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

PCT patentová přihláška WO 96/04895 autorů předloženého vynálezu popisuje nové použití derivátů anthracyklinonu při léčbě amyloidózy, některé nové sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické kompozice které je obsahují.

Autoři vynálezu nyní neočekávaně zjistili, že přítomnost určitého heterocyklického zbytku na anthracyklinonovém skeletu souvisí s lepší aktivitou této skupiny sloučenin jako inhibitorů agregačního procesu amyloidogenních peptidú.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje anthracyklinonové deriváty obecného vzorce 1

• I» • · • 4 4 4

4 4 «· kde Ri znamená skupinu ze skupiny zahrnující: vodík, hydroxy, skupinu obecného vzorce OR7, ve které R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl,

Cž-C&alkenyl;

R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující: vodík, hydroxy, diethylamino, piperidino, tetrahydropyridino nebo morfolino;

R3 bud samostatně znamená vodík nebo hydroxyskupinu; a R4 a Rs, každý samostatně, nezávisle znamenají vodík nebo hydroxyskupinu, nebo společně, ve spojení s atomem uhlíku znamenají karbonylovou skupinu;

nebo R3 a R4 společně znamenají skupinu obecného vzorce r 9 ve kterém

Re a R9 znamenají Ci-C&alkylovou skupinu a Rs znamená vodík;

R& znamená:

vodík nebo fenylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo halogenem;

a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Výhodné sloučeniny vzorce 1 zahrnují sloučeniny ve kterých:

El znamená: vodík, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu;

R2 znamená znamená: vodík, hydroxyskupinu nebo morfolinovou skupinu;

Rs znamená hydroxyskupinu;

R4 samostatně znamená hydroxyskupinu;

Rs samostatně znamená vodík, nebo R4 a Rs společně s atomem uhlíku znamenají karbonylovou skupinu;

Ré znamená vodík, a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Výraz Ci-Cď alkyl použitý v tomto textu zahrnuje alkylové skupiny nebo části molekuly jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem jako je methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, pentyl, hexyl, a v případě pentylu a hexylu i jejich rozvětvené isomery.

Φ Φ 9 9

9 9

Výraz C2-C6 alkenyl použitý v tomto textu zahrnuje radikály jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem o až 6 atomech uhlíku jako je například vinyl, allyl, butenyl, pentenyl a hexenyl.

Výraz halogen použitý v tomto textu znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Vynález rovněž zahrnuje veškeré možné isomery sloučenin vzorce 1 a jejich směsi, například diastereoisomerní směsi a racemické směsi. Stereocentrum v poloze 9 a možná stereocentra v polohách 7 a 13 mohou tedy mít konfiguraci (R) nebo konfiguraci (S) nebo obojí konfiguraci, kdy jsou přítomné oba stero i somery.

Vynález rovněž zahrnuje sole sloučeniny vzorce 1. Tyto sole jsou obvykle fyziologicky snášenlivé nebo farmaceuticky přijatelné sole vzniklé s vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Příklady anorganických kyselin zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu sírovou, organické kyseliny jako mono-, di- nebo trikarboxylové, jako je například kyselina octová, trifluoroctová, vinná nebo citrónová a sulfonové kyselina jako je například kyselina methansulfonová nebo p-toluensulfonová.

Sloučeniny vzorce 1, ve kterých Ri, R3, Pí, Rs a Re mají výše uvedený význam a R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu, lze připravit následujícími způsoby:

a) reakcí sloučeniny obecného vzorce 2

R₁ O HO R₂ ·’· kde Ri a R3 mají výše uvedený význam a R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu, se sloučeninou vzorce 3 ^ΗΝ\Ζτ^~~^κ

b) konverzí sloučeniny vzorce 1 popsané výše na jinou sloučeninu vzorce 1 pomocí vhodných chemických reakcí jako je redukce, substituce nebo kondenzace.

Sloučeniny vzorce 1 získané výše uvedenými způsoby (a) nebo (b), lze převést na jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Sloučeninu vzorce 1, ve které Ri , R3 a Ré mají význam uvedený výše, R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu, a R4 a R5 společně tovří karbonylovou skupinu, lze připravit způsobem (a) reakcí sloučeniny vzorce 2 se sloučeninou vzorce 3 ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, aceton, dioxan nebo dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od -10 °C do teploty místnosti při trvání reakce od 6 do 48 hodin. Reakční směs může obsahovat organickou bázi jako je diethylamin nebo ethyldiisopropylamin. Výhodné reakční podmínky zahrnují použití ekvimolárních množství sloučeniny 2 a sloučeniny 3, použití ethyldiisopropylaminu v dichlormethanu při teplotě místnosti, a dobu reakce 6 až 24 hodin.

Sloučeniny vzorce 2, ve kterých Ri a R3 mají význam uvedený výše a R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu, lze připravit bromací sloučeniny obecného vzorce 4,

4

4 4 ·· 4 ΦΦΦΦΦΦ φφφφ · · 4 · · * φφ φφ 444 ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

kde Ει a Ε3 mají význam uvedený výše a R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu, způsoby obdobnými způsobům uváděným v literatuře (viz například T.H.Smith a sp. , J.Org.Chem. 1977, Vol.42, str. 3653).

Sloučeniny vzorce 4, ve kterých Ri a R3 mají význam uvedený výše a R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu, lze připravit v závislosti na povaze substituentů ze známých anthracyklinonů jako výchozích složek příslušnými chemickými modifikačnimi reakcemi (viz: F.Arcamone, Doxorubicin Anticancer Antibiotics, Medical Chemistry, monografická řada, Vol.17, Academie Press, 1981).

S použitím způsobu (b) lze sloučeninu vzorce 1 popsanou výše převést na jinou sloučeninu vzorce 1 vhodným syntetickým postupem popsaným pro anthracykliny nebo anthracyklinony (viz: F.Arcamone, Doxorubicin Anticancer Antibiotics, Medical Chemistry, monografická řada,Vol.17, Academie Press, 1981), nebo některým z obecných způsobů syntézy (viz: J.March, Advanced Organic Chemistry, IV.vydání, J.Wiley & Sons, 1992).

Například sloučeninu vzorce 1, ve které Ri, R2, R3 a Re mají význam uvedený výše a R4 a R5 společně tvoří karbonylovou skupinu, lze převést na sloučeninu vzorce 1, ve které Ri, R2,

R3 a Ró mají význam uvedený výše, R4 znamená hydroxyskupinu a R5 znamená vodík, redukcí tetrahydroboritaném sodným nebo kyanotrihydroboritanem sodným .

Podle dalšího příkladu lze sloučeninu vzorce 1, ve které Ri, R3 a Re mají výše uvedený význam, a bud R2 znamená hydroxyskupinu a E4 a Es společně tvoří karbonylovou skupinu, nebo R2 a R4 znamenají hydroxyskupinu a R5 znamená vodík, lze převést na sloučeniny vzorce 1, ve kterých Ri, R3 a Re mají význam uvedený výše a bud

R2 znamená vodík a R4 a Es společně tvoří karbonylovou skupinu, nebo

R4 znamená hydroxyskupinu a E2 a Es znamenají vodík, zpracováním s dithioničitanem sodným.

Podle dalšího příkladu lze sloučeninu vzorce 1, ve které Ri a Ré mají význam uvedený výše, R2 a Rs znamenají vodík a R3 a R4 znamenají hydroxyskupinu, převést na sloučeninu vzorce 1, ve které Ri a Rě mají význam uvedený výše, R2 a R5 znamenají vodík, R3 a R4 společně znamenají skupinu obecného vzorce

I I kde Re a Rs mají význam uvedený výše, kondenzací se sloučeninou obecného R8COR9 nebo RsC(OCH3)2OR9, kde Re a R9 mají význam uvedený výše, například aceton nebo

2,2-dimethoxypropan, v přítomnosti kyselého katalyzátoru.

Φ φ · Φ Φ *· *♦ ·· • Φ φ ·· · · · Φ φ ·

Φ φ Φ Φ Φ Φ · · · · ·

Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ · φ Φ φ Φ • · · · · Φ ΦΦΦΦ φ· ·· ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

Podle dalšího příkladu, lze sloučeninu vzorce 1, ve které Ri , R3 a Re mají význam uvedený výše, R4 a Rg společně znamenají karbonylovou skupinu, a R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující diethylamino, piperidino, tetrahydropyridino a morfolino, připravit reakci sloučeniny vzorce 1, ve které Ri, R3 a Re mají význam uvedený výše, R2 znamená hydroxyskupinu, R4 a R5 společně znamenají karbonylovou skupinu, s ethylchlorkarbonatem za vzniku meziproduktové sloučeniny obecného vzorce 5,

kde Ri, R3 a R& mají význam uvedený výše, způsobem obdobným způsobu popsanému v literatuře (viz: L. Bernardi a sp., II Farmaco Ed.Sc. 1979, Vol.34, str.884) s následnou substitucí přebytkem diethylaminu, piperidinu, tetrahydropyridinu nebo morfolinu.

Sloučeniny vzorce 1 připravené způsobem (a) nebo (b) lze převést na jejich farmaceuticky přijatelné sole rozpuštěním jejich volných baží ve vhodném organickém rozpouštědle jako je dichlormethan, methanol, ethanol nebo dioxan a přídavkem farmaceuticky přijatelné anorganické nebo organické kyseliny v methanolu, ethanolu nebo v dioxanu. Vzniklá sůl sloučeniny 1 se pak získá odpařením nebo zahuštěním roztoku soli nebo vysrážením soli přídavkem diethyletherú k solnému roztoku.

• Β

• ΒΒΒ • · «

Sloučeniny podle vynálezu lze používat pří léčbě amyloidóz, protože vykazují vysokou inhibiční účinnost vůči tvorbě amyloidních depozit z amyloidogenních proteinů, a umožňují indukci degradace již existujících amyloidních depozit.

Výraz amyloidózy označuje skupinu chorob jejichž společnou vlastností je výskyt amyloidních depozit v extracelulárním prostoru. Amyloidogenní proteiny jsou proteiny, které mají sklon se shlukovat a srážet se ve formě amyloidu. Proteiny které se srážejí jako amyloid jsou jak normální proteiny tak jejich zkrácené formy, a rovněž mutované proteiny, kde jeden nebo více aminokyselinových zbytků vyskytující se v určitých polohách normální proteinové sekvence jsou nahrazeny jinou aminokyselinou. Amyloidní depozita jsou tvořená nerozpustnými fibrilami nazývanými jako amyloidní fíbrily. Amyloidní fibrily vyvolávají degeneraci buněk a poruchy orgánů, ze kterých vyplývají různé patologické stavy v závislosti na postižených orgánech a tkáních.

Základy aktivity sloučenin podle vynálezu u různých typů amyloidózy lze hledat v obvyklém strukturálním uspořádání amyloidních fibril nehledě na skutečnost, že mohou vznikat z různých, značně se lišících proteinů (viz: Glenner G.G., New England J.Med. 1980, Vol.302, str. 1283 a 1333).

Sloučeniny podle vynálezu jsou charakterizované přijatelnou toxicitou a lze je použít při přípravě léčiv vhodných k prevenci, zamezení nebo zpomalení tvorby amyloidních depozit nebo k vyvolání degradace amyloidních depozit tvořených různými amyloidogenními proteiny.

·· ·· · ·· ·· ·· * · · · · · · · · · · ····· · ♦ 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 9999 99 99

Sloučeniny podle vynálezu je tedy možné použít pro prevenci a pro léčbu různých typů chorob charakterizovaných amyloidózou jako jsou systemické amyloidózy a amyloidózy periferního a centrálního nervového systému. Amyloidózy centrálního nervového systému zahrnují například Alzheimerovu chorobu, Downův syndrom, spongiformní encefalopatie jako je

Creutzfeld-Jacobova choroba a podobně.

V případě Alzheimerovy choroby se protein zjišťovaný v amyloidních depozitech označuje jako amyloidní β-protein nebo β-amyloidní protein a obecně se značí jako Αβ protein. Výraz Αβ protein zahrnuje proteiny různých délek. Amyloidní depozita v mozku obvykle obsahují Αβ proteiny o 32 až 43 aminokyselinách. Neurodegenerativní choroby, mezi které patří spongiformní encefalopat ie, jsou charakterizované extracelulárními amyloidními depozity pocházejícími z proteinu označovaného jako prionový protein (PrP).

Sloučeniny podle vynálezu interferují s agregací monomerního Αβ1-40 peptidu stimulovanou očkováním Αβ1-40 amyloidními fibrilami. Účinnost sloučenin podle, vynálezu byla hodnocena způsobem popsaným níže.

Základní roztok Αβ1-40 monomerního peptidu se připraví rozpuštěním tohoto peptidu v dimethylsulfoxidu na koncentraci 33,33 mg/ml. Uvedený základní roztok se dále zředí 11,5 krát dimethylsulfoxidem. Takto získaný roztok se pak zředí 10 mM fosforečnanovým pufrem pH 7,4 s obsahem 150 mM chloridu sodného na zkoušený roztok.

Do Eppendorfovy zkumavky obsahující 47 μΐ roztoku monomeru peptidu Αβ1-40 se přidají 3 μΐ 830 μΜ roztoku zkoušené sloučeniny ve vodě obsahující 66,4 μΜ ,vztaženo

·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · ····· · · ·· na obsah monomeru Αβί-40, předem vytvořených a ultrazvukem zpracovaných fibril ΑβΙ-40; získaný roztok je roztok obsahující 20 μΜ ΑβΙ-40 monomeru, 50 μΜ zkoušené sloučeniny a a 4 μΜ, vztaženo na obsah monomeru Λβ1-40, předem vzniklým a ultrazvukem zpracovaných fibril ΑβΙ-40. Pak se nechá probíhat dvě hodiny při 37 °C agregace. Pak se suspenze odstředuje 15 minut při 4 °C a 15000 ot/min, supernatant se odstředí a monomer Αβί-40 se kvantitativně stanoví metodou HPLC.

Aktivita některých typických sloučenin je uvedena níže v tabulce 1. Aktivita je vyjádřená v procentech inhibice agregace 20 μΜ roztoku monomeru Αβ1-4 při stimulaci 4 μΜ, vztaženo na obsah monomeru ΑβΙ-40, předem vzniklých a ultrazvukem zpracovaných fibril ΑβΙ-40.

Tabulka 1

Sloučenina	% inhibice
1 a	74,1
ld	47,3
lk	52,1
A17	11,4

Jak vyplývá z údajů ve výše uvedené tabulce, sloučeniny vzorce 1 podle vynalezu vykazují lepší aktivitu než sloučeniny uvedené v předchozí PCT patentové přihlášce WO 96/04895 autorů vynálezu. Pro srovnáni byla ve výše uvedeném testu zahrnuta sloučenina podle PCT patentové přihlášky WO 96/04895 autorů vynálezu (7-deoxy-14-(4-morfolinyl)-daunomycinon), která vykázala pouze 11,4% inhibici.

• · · · · · · ·· ·· ··« ·«··

Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou složku sloučeninu vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, vehikulem nebo jinou přísadou pokud je to zapotřebí.

Vynález rovněž poskytuje použití sloučeniny vzorce 1 popsané výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli při léčbě lidí nebo živočichů. Kromě toho vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli při přípravě léčiva určené k použití při léčbě chorob provázených amyloidózou.

Farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny vzorce 1 nebo její soli lze připravit obvyklým způsobem s použitím netoxických farmaceutických nosičů nebo ředidel a v různých lékových formách určených pro různé způsoby podání.

Sloučeniny podle vynálezu lze zejména podávat:

A) orálně, například ve formě tablet, pilulek, pastilek, vodných nebo olejových suspenzí, dispergovatelných prášků nebo granulí, emulzí, tvrdých nebo měkkých tobolek, nebo sirupů nebo tinktur. Kompozice určené pro orální podávání je možné připravit kterýmkoli způsobem známým v oboru technologie přípravy farmaceutických kompozic, které mohou obsahovat jeden nebo více prostředků ze skupiny zahrnující sladidla, prostředky korigující chuť a vůni, barviva a konzervační prostředky tak, aby se připravily farmaceuticky vhodné a chuťově přijatelné přípravky.

Tablety obsahují aktivní složku smíšenou s netoxickými, • · 44 «44 · »4··

4 4 4 9

4 4 · *»< 4« 4 »

·4·4 * 4 4 4

4 4 9 • 4 4 9 4 • 4 4 ·

94 farmaceuticky přijatelnými přísadami vhodnými pro přípravu tablet. Tyto přísady mohou například zahrnovat inertní ředidla jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sdoný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační prostředky a prostředky ovlivňující rozpadavost jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá jako je například kukuřičný škrob, želatina nebo arabská guma, a kluzné prostředky, jako je například stearan hořečnatý nebo kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené způsoby v oboru známými k oddálení rozpadu a absorpce v gastointestinálním traktu, a tím poskytnout řízené uvolňování v prodloužené době. Jako prostředek umožňující toto řízené prodloužené uvolňování je možné použít glyceryImonostearat nebo glyceryldistearat.

Prostředky vhodné k orálnímu podání mohou také být ve formě tvrdých želatinových tobolek,, kde aktivní složka se smísí s inertním pevným nosičem jako je například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin, nebo mohou být ve formě měkkých želatinových tobolek, kde aktivní složka se smísí s vodou nebo s olejovým médiem, například podzemnícovým olejem, tekutým parafinem nebo olivovým olejem. Vodné suspenze obsahují účinné složky smísené s přísadami vhodnými pro přípravu vodných suspenzí.

Tyto přísady zahrnují suspendační prostředky jako je například sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxy- a propylmethylcelulosa, alginat sodný, polyvinylpyrrolidon, tragantová nebo arabská guma; dispergační nebo smáčecí prostředky, které mohou zahrnovat přirozeně se vyskytující fosfatidy, například lecithin, nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami jako je například polyoxyethylenstearat, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu • ·

s alifatickými alkoholy o dlouhém řetězci jako je například heptadekaethy1enoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery mastných kyselin s hexitolem jako je polyoxyethylensorbitolmonooleat, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery mastných kyselin a anhydridu hexitolu jako je například polyoxyethylensorbi tanmono oleát .

Uvedené vodné suspenze mohou také obsahovat jeden nebo více konzervačních prostředků, jako je například ethyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoat, jedno nebo více barviv, jeden nebo více prostředků korigujících chuť a vůni, jedno nebo více sladideljako je sacharosa nebo sacharin. Olejové suspenze lze připravit suspendováním účinné složky do rostlinného oleje, například do podzemnicového oleje, olivového oleje, sesamového oleje nebo kokosového oleje nebo do minerálního oleje jako je tekutý parafin. Uvedené olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovací prostředek, například včelí vosk, tuhý parafin nebo cetylalkohol. Jako sladidla lze použít prostředky uvedené výše a je možné rovněž přidat prostředky korigující chuť a vůni aby byl připraven chuťově přijatelný přípravek.

Uvedené kompozice mohou být konzervované přídavkem antioxidačního prostředku jako je kyselina askorbová.

Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných roztoků přídavkem vody jsou ve formě účinné složky smísené s dispergačním nebo smáčecím prostředkem, suspendačním prostředkem a s jedním nebo s více konzervačními prostředky. Příklady vhodných dispergačních nebo smáčecích prostředků jsou uvedené výše. Rovněž lze zahrnout další přísady, jako jsou sladidla, a prostředky korigující chuť a vůni.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou rovněž být • · ····· * · ···· ····· · · «· · · · φ ···· · · · · · * • · ·· ··· ···· ·· ·· ve formě emulzí olej-voda. Olejovou fázi může tvořit rostlinný olej, například olivový nebo podzemnicový olej, nebo minerální olej, například tekutý parafin, nebo jejich směsi.

Jako emulgační prostředky je možné použít přirozeně se vyskytující gumy jako je arabská guma nebo tragant, přirozeně se vyskytující fosfatidy, například lecithin ze sojových bobů, a estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a anhydridu hexitolu, jako například sorbitanmonooleat, a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, například polyoxyethylensorbitanmonooleat. Uvedené emulze mohou rovněž obsahovat sladidla a prostředky korigující chuť a vůni. Sirupy a tinktury je možné připravovat s použitím sladidel jako je například glycerol, sorbitol nebo sacharosa. Tyto formy mohou také obsahovat demulgentní prostředky, a konzervační prostředky, barviva a prostředky korigující chuť a vůni.

B) Parenterálně, subkutánně nebo intravenózně, nebo intramuskulárně, nebo intrasternálně, nebo infúzními způsoby, ve formě sterilních injektovatelných vodných nebo olejových suspenzí. Uvedené kompozice mohou tedy být ve formě sterilních injektovatelných vodných nebo olejovitých suspenzí.

Tyto suspenze lze připravit způsoby v oboru známými s použitím vhodných, již výše uvedených dispergačních a smáčecích prostředků. Sterilní přípravek pro injekční použití může rovněž být ve formě sterilního roztoku pro injekci nebo suspenze pro injekci, v netoxickém ředidle nebo rozpouštědle vhodném pro parenterální použití, jako je například 1,3-butan-diol. Vhodná přijatelná vehikula a rozpouštědla která lze v tomto případě použít zahrnují vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho je

4 • 4 výhodné použít jako rozpouštědla nebo suspendačního média sterilní netěkavý olej.

Pro výše uvedený účel lze použít lze použít každý neškodný netěkavý olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Kromě toho se při přípravě injekčních přípravků používají mastné kyseliny jako kyselina olejová.

Vynález dále poskytuje způsob léčby člověka nebo živočicha, například savce, trpícího nebo náchylného k chorobě spojené s amyloidózou, kde uvedený způsob zahrnuje podání netoxického a terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli danému subjektu.

Obvyklá denní dávka je v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg na kg tělesné hmotnosti, v závislosti na účinnosti specifické sloučeniny a věku, hmotnosti a stavu subjektu který má být léčen, na typu a závažnosti choroby, a na frekvenci a způsobu podávání; výhodné denní dávky jsou v rozmezí od 5 mg do 2 g. Množství aktivní složky, které může být spojené s nosnými složkami za vzniku jedné dávkové formy, bude různé v závislosti na hostiteli který bude léčen a konkrétním způsobu podání. Například přípravek určený k orálnímu podávání může obsahovat od 5 mg do 2 g aktivní složky ve spojení s příslušným a vhodným množstvím nosné složky, která se může pohybovat v množství tvořícím asi 5 % až asi 95 % celkové hmotnosti kompozice. Jednodávkové formy obecně obsahují aktivní složku v rozmezí od asi 5 mg do asi 500 mg.

Pro další objasnění vynálezu jsou uvedené následující příklady, které však vynález nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu φ ·

Příklad 1

14-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)daunomycinon (la)

K suspenzi 8,11 g (0,01699) 14-bromdaunomycinonu (připraveného způsobem popsaným v práci autorů T.H.Smith a spol., J.Org.Chem. 1997, Vol.42, str.3653) v 510 ml dichlormethanu se přidá N,N-diisopropylethylamin (3,49 ml, 0,02039 mol) a 1,2,3,6-tetrahydropyridin (1,85 ml, 0,02039 mol). Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se vodou a organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a produkt se separuje chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroform-methanol 98:2 (objemově) jako elučního prostředku. Surový produkt se trituruje diethyletherem, zfiltruje se a promytím s diethyletherem se získá 5,30 g (65% výtěžek) titulní sloučeniny la.

T.t. 177-180 °C (za rozkladu);

ESI-MS, m/z: 480 [M+H]⁺;

1H NMR (400 MHz, CDC1),6:

2,15 (dd, J»4,7, 14,5 Hz, 1H, H-8ax); 2,26 (m, 2H, CH₂-3 tetrahydropyridin); 2,37 (ddd, J=2,l, 2,1, 14,5 Hz, 1H, • « • · «· · · · · · ··· 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 9999 99 99

H-8ekv); 2,73 (m, 2H, CH₂-2 tetrahydropyridin); 2,97 (d,

J=18,4 Hz, H-10ax); 3,15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropyridin);

3,19 (dd, J=2,1, 18,4 Hz, 1H, H-10ekv.); 3,61, 3,78 (dva dublety, J=15,8Hz, 2H, CH₂-14); 4,07 (s, 3H, OCH3); 5,25 (dd, J=2,l, 4,7 Hz, 1H, H-7); 5,65, 5,80 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 7,38 (dd, J=0,8, 8,5 Hz, 1H, H-3); 7,76 (dd, J=7,7, 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,02 (dd, J=0,8, 7,7 Hz, 1H, H-l); 13,30, 13,97 (široké signály, 2H, OH-6 + OH-11).

Sloučenina la se převede na svoji hydrochloridovou sůl následujícím způsobem. Roztok sloučeniny la v 20 ml dichlormethanu se zpracuje za míchání s 1,25 ml 2 N HCI v isopropanolu. Pak se po kapkách přidá diethylether a v míchání se pokračuje dalších 15 minut. Vysrážená sůl se pak odfiltruje, dobře se promyje diethyletherem a vysušením ve vakuu při 30 °C se získá 1,13 g červeně zbarveného pevného produktu o t.t. 188-190 °C (za rozkladu).

Přiklad 2

13-dihydro-14-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-y1)daunomycinon (lb)

K roztoku sloučeniny methanolu se přidá 36 ml la (1,8 g, 0,00375 mol) v 36 ml methanolického roztoku kyseliny

9 9 9

9 9 99 ·· 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 99 octové (připraveného zředěním 3 ml ledové kyseliny octové na 50 ml methanolem) a roztok kyantrihydroboritanu sodného (1,17 g, 0,01876 mol) v 18 ml methanolu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá druhý podíl kyantrihydroboritanu sodného (0,6 g, 0,00938 mol) a reakční směs se míchá 2 hodiny; potom se přidá třetí podíl kyantrihydroboritanu sodného (0,3 g, 0,00469 mol) a reakční směs se míchá další jednu hodinu. Pak se reakční směs vlije na 8,82 g hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se pak vyjme do 1 1 vody a extrahuje se dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se pak trituruje s diethyletherem a filtrací se získá 1,52 g surové sloučeniny lb. Podíl surového produktu (0,3 g) se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroformu a methanolu (47:3 v obj.dílech) jako elučního prostředku a získá se tak 0,13 g čisté sloučeniny lb ve formě směsi stereoisomerů.

T.t. 105-107 °C (za rozkladu);

ESI-MS, m/z; 482 [M+H]⁺; iH NMR (400 MHz, DMSO-ds), 6:

1,80 (dd, J=4,4, 14,4 Hz, 1H, H-8ax); 1,96 (m, 2H, CH₂-8 druhý diastereoisomer); 2,09 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropyridin, oba diastereoisomery); 2,10 (m, 1H, H-8ekv); 2,5-3,0 (m, 8H, CH2-IO + CH₂“14 + CH₂-2 a CH2-6 tetrahydropyridin obou diastereoisomerů); 3,56 (dd, J=4,7, 7,6 Hz, 1H, CH-13);

3,6 (dd, J=5,6 Hz, 1H, CH-13 druhý stereoisomer); 3,96 (s, 3H, OCH3, oba diastereoisomery); 4,99 (m, 1H, H-7 oba diastereoisomery); 5,65 (m, 2H, CH=CH tetrahydropyridin);

7,86 (m, 2H, H-l + H-2); OH-6 a OH-11 nejsou patrné.

Způsobem popsaným v příkladu 1 se titulní sloučenina * · ·· převede na svoji hydrochloridovou sůl o t.t. 175-177 °C (za rozkladu.

Příklad 3 (13S)-7-deoxy-l3-dihydro-14-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)daunomycinon (lc) a (13R)-7-deoxy-13-dihydro-í4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-í —y1)daunomycinon (ld)

K roztoku sloučeniny lb (5,9 g, 0,01225 mol) ve 100 ml dimethylformamidu se po kapkách, v atmosféře dusíku a za míchání přidá dithioničitan sodný (6,26 g, 0,0306 mol) v 50 ml vody. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se vlije do 1,5 1 vody a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se izoluje chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroformu a methanolu (47:3 v obj.dílech) jako elučního prostředku. Při této první chromatografií se získá čistá frakce obsahující 0,69 g méně polárního isomeru sloučeniny lc.

T.t. 215-218 °C (za rozkladu);

ESI-MS, m/z: 466 [M+H]⁺;

1H NMR (400 MHz, CDC1₃), δ:

1,60 (m, 1H, H-8ax); 2,20 (m, 2H, CH₂-3 tetrahydropyridin); 2,28 (m, 1H, H-8ekv); 2,58, 2,85 (m, 2H,

CH2-IO); 2,60, 2,85 (m, 2H, CH2-2 tetrahydropyridin);

· · · • ♦ « * · · · · « · « · « • · · · « « · · * » · · · · · • · t * · · ♦ 9 • « 9 9 9 · * ···»«· * · 9 9 9 9 <······ Φ ·« ««

2,67, 2,85 (m, 2H, CH₂-14); 2,85, 3,00 (nt, 2H, CH₂-7) ; 3,00, 3,22 (m, 2H, CH₂-6 tetrahydropyridin); 3,66 (dd, J=3,8, 9,8 Hz, IH, CH-13); 4,07 (s, 3H, OCH₃); 5,65, 5,75 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin), 7,35 (d, J=8,6 Hz, IH, H-3); 7,74 (dd, J=7,7 Hz, IH, H-l); 13,55_# 13,87 (dva singlety, 2H, OH-6 + OH-11).

Způsobem popsaným v příkladu se titulní sloučenina převede na svoji hydrochloridovou sůl o t.t. 248-251 ⁰ (za rozkladu).

Frakce obohacené o druhý isomer se spojí a separací chromatografií na sloupci se získá čistá frakce obsahující 0,1 g polárnějšího isomeru ld.

T.t. 194-196 °C (za rozkladu);

ESI-MS, m/z: 466 [M+H]⁺; iH NMR (400 MHz, CDCI3), δ:

1,70 (m, 2H, H-8ax); 1,92 (m, IH, h-8ekv.); 2,18 (m, 2H, CH₂-3 tetrahydropyridin); 2,6-2,8 (m, 4H,

CH₂-tetrahydropyridin + CH ₂-14) ; 2,9, 3,2 (m, 6H, CH₂-10 + CH₂-7 + CH₂-6 tetrahydropyridin); 3,74 (dd, J=5,l, 9,0 Hz, IH, CH-13); 4,08 (s, 3H, OCH3); 5,65, 5,75 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 7,36 (d, J=7,7 Hz, IH, H-3); 7,75 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, IH, H-2); 8,04 (d, J=7,7 Hz, IH, H-l); 13,52, 13,90 (dva singlety, 2H, OH-6 + OH-11).

Způsobem popsaným v příkladu 1 se titulní sloučenina převede na svoji hydrochloridovou sůl o t.t.> 270 °C.

Příklad 4 (13S)-7-deoxy-l3-dihydro-l4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)daunomycinon-9,13-isopropylidenketal (le) « ' · · · * · · 9 · • · · · · • · * » « · ♦ · ·

K roztoku sloučeniny lc (0,24 g, 0,00051 mol) v 9 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 25 ml 2,2-dimethoxypropanu a 0,8'ml trifluormethansulfonové kyseliny. Potom se reakční směs zahřívá 3 hodiny při 90 °C a pak se přidá druhý podíl 2,2-dimethoxypropanu (10 ml) a kyseliny trifluormethansulfonové (0,4 ml) a reakční směs se zahřívá další dvě hodiny. Potom se reakční směs vlije do 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhli či tanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu s použitím směsi chloroformu a methanolu (50:1 v obj.dílech) jako elučního prostředku a získá se tak 0,14 g (53% výtěžek) titulní sloučeniny le.

T.t. 183-185 °C (za rozkladu);

ESI-MS, m/z: 506 [M+H]⁺;

1H NMR (400 MHz, CDC1₃), 6:

1,38, 1,42 (dva singlety, 6H, C(CH₃)2); 1,90 (m, 2H, CH2-8); 2,14 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropyridin); 2,51, 2,75 (m, 2H, CH2-2 tetrahydropyridin); 2,62, 2,75 (m, 2H, CH2-14);

2,70, 3,00 (m, 2H, CH2-IO); 2,9-3,2 (m, 4H, CH₂~7 + CH2-6 tetrahydropyridin); 4,07 (s, 3H, OCH3); 4,15 (dd, J=4,7, 6,8 Hz, 1H, CH-13); 5,60, 5,70 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 7,35 (d, J=8,6 Hz, 1H, H-3); 7,74 (dd, « * • · « · • « 1 • · ► · ·

J=7,7, 8,6 Hz, 1H, H-2); 8,03 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-l); 13,54, 13,85 (dva singlety, 2H, OH-6 + OH-11).

Příklad 5 (13R)-7-deoxy-l3-dihydro-l4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)daunomycinon-9,13-isopropy1idenketal (If)

Titulní sloučenina íf se připraví způsobem podle příkladu 4 s použitím sloučeniny Id jako výchozí složky v 45% výtěžku.

T.t. 133-135 °C (za rozkladu);

ESI-MS, m/z: 506 [M+H]⁺;

1H NMR' (400 MHz, CDCls) , ó:

1,39, 1,46 (dva singlety, 6H, C(CH₃)2); 1,50 (m, 1H, CH-(H)-8); 2,05 (m, 1H, CH(H)-8); 2,18 (m, 2H, CH₂-3 tetrahydropyridin) ; 2,5-3,2 (m, 8H, CH.2-14 + CH2-2 tetrahydropyridin + CH2-6 tetrahydropyridin + CH2-7); 2,90 (m, 2H, CH2-IO); 4,07 (s, 3H, OCH3); 4,24 (dd, J=4,7, 7,3 Hz, 1H, CH-13); 5,65, 5,72 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1H, H-3); 7,74 (dd, J=7,7, 8,1 Hz, 1H, H-2); 8,03 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-l);

13,50, 13,88 (dva singlety, 2H, OH-6 + OH-11).

Příklad 6

7-deoxy-l4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-y1)daunomycinon (tg)

4-44 4 4 4 4 4 4 4 ··* Μ » W » 4 4 4 4 *···» » · »444 ♦***< ♦ ··«*·· ···· *4 4 4 4 4 • « 9 4 4444444 »4 44

Κ roztoku sloučeniny la (0,5 g, 0,001 mol) v 8 ml dimethylformamidu se po kapkách, v atmosféře dusíku a za mícháni přidá dithioničitan sodný (0,53 g, 0,026 mol) ve 4 ml vody. Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, vlije se do 100 ml vody a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se izoluje chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroformu a methanolu (48:2 v obj.dílech) jako elučního prostředku, a získá se tak 0,21 g (43% výtěžek titulní sloučeniny Ig.

T.t. 196-198 °C (za rozkladu);

ESI-MS, m/z: 464 [M+H]⁺;

1H NMR (400 MHz, CDCI3),6:

2,00 (m, 2H, CH2-8); 2,25 (m, 2H, CH₂-3 tetrahydropyridin); 2,75 (m, 2H, CH2-2-tetrahydropyridin); 2,9-3,1 (m, 2H, CHž-7); 3,05 (m, 2H, CH₂-10); 3,18 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropyridin); 3,53, 3,68 (dva dublety, 3=14,5 Hz, 2H, CH2-14); 4,08 (s, 3H, OCH3); 5,65, 5,80 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 7,36 (d, J=8,5 Hz, 1H, H-3); 7,75 (dd, J=7,7, 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,03 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-l); 13,48, 13,86 (dva singlety, 2H, OH-6 + OH-11).

Titulní sloučenina se převede na svoji hydrochloridovou sůl způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 7

4-demethyl-l4-(1,2,3,6-tetrahydropyridín-l-yl)daunomycinon (lh) • · · · • · · • · · · · • Β Β Β • · · · «4 * · *· ·· BB * · · Β Β · • · Β Β · • · · Β Β Β • ΒΒΒ» * Β Β Β Β ·· ΒΒ

Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 s použitím 4-demethyl-14-bromdaunomycinonu, který se připraví bromací 4-demethyl.daunomycinonu způsobem popsaným v literatuře (viz: T.H.Smith a sp., J.Org.Chem 1977, Vol.42, str.3653). Uvedený 4-demethyIdaunomycinon se připraví způsobem popsaným v práci autorů G.Cassinelli a sp., J.Antibiotics 1978, Vol.31, str.178.

ESI-MS, m/z: 466 [M+H]⁺;

1H NMR (400 MHz, DMSO-ds), ó:

2,00-2,2 (m, 2H, CH₂-8); 2,03 (m, 2H, CH₂~3 tetrahydropyridin); 2,57 (m, 2H, CH₂-2-tetrahydropyridin); 2,9-3,1 (m,

4H, CH₂-10 + CH₂-6 tetrahydropyridin); 3,75, 3,81 (dva dublety, J=18,8 Hz, 2H, CH2-14); 5,04 (m, 1H, H-7); 5,61, 5,68 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 6,10 (široký signál, 2H, OH-7 + QH-9); 7,39 (m, 1H, H-3); 7,80 (m, 2H, H-l + H-2); 11,9, 12,8 (široké signály, 2H, OH-í1 + QH-4): 13,40 (široký signál, 1H, OH-6).

• *

Titulní sloučenina se převede na svoji hydrochloridovou sůl způsobem popsaným v příkladu í.

• ·· ·♦ 44 • · * 4 4 · 4 · • · <944 ······ • 4 4 4 4 4 ··* ·44< 44 44

Příklad 8 (9S)-4-demethoxy-7-deoxy-l4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-y1)-daunomycinon (li)

Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 s použitím (9S)-4-demethoxy-7-deoxy- 14-bromdaunomycinonu, který se připraví bromací (9S)-4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinonu způsobem popsaným v literatuře (viz: T.H.Smith a sp., J.Org.Chem 1977, Vol.42, str.3653). Titulní sloučenina má t.t. 150-153 °C (za rozkladu).

ESI-MS, m/z: 434 [M+H]⁺;

1H NMR (400 MHz, CDC1₃), δ:

2,00 (m, 2H, CH2-8); 2,25 (m, 2H, CH₂-3 tetrahydropyridin) ; 2,74 (m, 2.H, CH2~2-tetrahydropyridin) ; 2,9-3,1 (m, 2H, CH2-7); 3,03 (m, 2H, CH2-IO); 3,15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropyridin); 3,49, 3,65 (dva dublety, J=14,6 Hz, 2H, CH.2-14); 5,65, 5,80 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin) ; 7,80 (ro, 2H, H-2 +H-3); 8,33 (m, 2H, H-l + H-4); 13,48 (s, 2H, OH-6 + OH-11).

Titulní sloučenina se převede na svoji hydrochloridovou ·* · ·♦ »t sůl způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 9 (9R)-4-demethoxy-7-deoxy-14-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)daunomycinon (lj)

Titulní sloučenina se připrav! způsobem podle příkladu 1 s použitím (9R)-4-demethoxy~7-deoxy~ 14-bromdaunomycinonu, který se připraví bromací (9R)-4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinonu způsobem popsaným v literatuře (viz: T.H.Smith a sp., J.Org.Chem 1977, Vol.42, str.3653). Výchozí sloučenina, (9R)-4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon se připraví způsobem popsaným v práci autorů C.M.Wong a sp., Can.J.Chem.1971,

Vol.49, str. 2712.

ESI-MS, m/z: 434 [M+H]⁺;

1H NMR (400 MHz, CDCH) , Ó:

2,00 (m, 2H, CH2-8); 2,25 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropyridin); 2,74 (m, 2H, CH2-2-tetrahydropyridin); 2,9-3,1 (m, 2H, CH₂“7); 3,03 (m, 2H, CH₂-10); 3,15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropyridin); 3,49, 3,65 (dva dublety, J=14,6 Hz, 2H, CH2-14); 5,65, 5,80 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 7,80 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,33 (m, 2H, H-l + H-4); 13,48 (s, 2H, OH-6 + OH-11).

• » · * · »·· • * · · · • · · · • · · » • ♦ • · ♦ · • * · · ♦ · · »· »· • « · * • · · · • · · · • « · · *· ··

Titulní sloučenina se převede na svoji hydrochloridovou sůl způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 10

7-deoxy-7-(4-morf o 1inyl)-14-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)daunomycinon (lk)

K roztoku sloučeniny la (1 g, 0,00208 mol) a triethylaminu (3 ml, 0,0208 mol) v 65 ml dichlormethanu se přidá po kapkách za míchání a za chlazení na 0 °C pomocí ledové lázně ethylchlorkarbonat (1,52 ml, 0,01589 mol) v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se zředí dichlormethanem, promyje se vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Získaný roztok se odpaří za sníženého tlaku a získá se tak 1,65 g žlutého zbytku tvořeného surovým 6,7,11-triethoxykarbony1-14-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)daunomycinonem, který se použije v dalším stupni. Surový 6,7,11-triethoxykarbonyl-14-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)daunomycinon se míchá 15 minut v 10 ml morfolinu. Reakční směs se pak zředí chloroformem a promyje se vodou a potom pufrem o pH 7. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří se za sníženého tlaku a produkt se izoluje chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi chloroformu a methanolu (48:2 v obj. dílech) jako elučního

ΒΒ ΒΒ

Β Β Β

Β ΒΒΒΒ

Β Β Β

Β Β Β

Β Β Β <

Β ·· ΒΒ ΒΒ

Β Β Β Β Β Β Β Β • Β Β Β Β Β

Β ΒΒΒ Β Β Β

Β Β Β Β Β Β

ΒΒΒ ·ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ prostředku. Titulní sloučenina ík (0,28 g) se získá v celkovém

24% výtěžku, sloučenina má t.t. 137-138 °C.

ESI-MS, m/z: 549 [M+HJ⁺;

1H NMR (400 MHz, CDCI3), <5 :

1,83 (ddd, J=3,4, 14,5 Hz, 1H, CH(H)-8); 2,25 (m, 2H, CH2-3 tetrahydropyridin); 2,36 (dd, J=2,6, 14,5 Hz, 1H, CH(H)-8); 2,50, 3,00 (dva multiplety, 4H, N(CH2)2(CH2)2O);

2,70 (m, 2H, CH2-2 tetrahydropyridin); 3,15 (m, 2H, CH2-6 tetrahydropyridin); 3,19 (s, 2H, CH2-IO); 3,65 (m, 4H,

N(CH₂)2(CH₂)2O); 3,82, 3,99 (dva dublety, J=19,4 Hz, 2H, CH2-14); 4,09 (s, 3H, OCHs); 4,35 (dd, J=2,6, 3,4 Hz, 1H,

H-7); 5,65, 5,78 (dva multiplety, 2H, CH=CH tetrahydropyridin); 7,40 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-3); 7,99 (dd, J=7,7 Hz, 1H, H-2); 8,04 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-l); 13,30, 14,12 (široké signály, 2H, OH-6 + OH-11).

Titulní sloučenina se převede na svoji hydrochloridovou sůl způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 11

Tablety s obsahem následujících složek je možné připravit obvyklým způsobem:

tabletě složka obsah v

sloučenina 1	25,0	mg
laktosa	125,0	mg
kukuřičný škrob	75,0	mg
talek	4,0	mg
stearan horečnatý	1,0	mg

celková hmotnost

230,0 mg

Φ Φ Φ Φ· · φ φ φ φ φ

ΦΦΦΦΦ Φ 9 9999

9 9 9 · 9 ΦΦΦΦΦ Φ

ΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ ·

99 999 9999 Φ· ΦΦ

Příklad 12

Tobolky s obsahem následujících složek je možné připravit obvyklým způsobem:

s1 ožka	obsah v tobolce
sloučenina 1	50,0 mg
laktosa	165,0 mg
kukuřičný škrob	20,0 mg
talek	5,0 mg

celková hmotnost

240,0 mg • 4 ·· • 44 · • 4 44·

4 · 4 · • · 4 ·

4 4 · 4

44 44 • 4 4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 · 4 4

4444 44 44

Claims (9)

1. Sloučenina obecného vzorce 1 kde Ri znamená skupinu ze skupiny zahrnující: vodík, hydroxy, skupinu obecného vzorce OR7, ve které R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C2-C&alkeny1;'

R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující: vodík, hydroxy, diethylamino, piperidíno, tetrahydropyridino nebo morfolino; a

R3 bud samostatně znamená vodík nebo hydroxyskupinu a R4 a R5, každý samostatně, nezávisle znamenají vodík nebo hydroxyskupinu, nebo společně, ve spojení s atomem uhlíku znamenají karbonylovou skupinu;

nebo R3 a R« společně znamenají skupinu obecného vzorce ·· ♦ · • ♦ · • · · · ·

9 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999 9999 99 9 9 _Rex ve kterém

Rs a Rg znamenají Ci-Cealkylovou skupinu a Rg znamená vodík;

Rď znamená:

vodík nebo fenylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo halogenem;

a její farmaceuticky přijatelné sole.

2. Sloučenina podle nároku Ivyznačující se t í m, že

Ri znamená:

f vodík, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu;

R2 znamená znamená: vodík, hydroxyskupinu nebo morfolinovou skupinu;

R3 znamená hydroxyskupinu;

R4 samostatně znamená hydroxyskupinu;

Rs samostatně znamená vodík, nebo • · φ φ φ φ φ • φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

V φφ ΦΦ ΦΦ φφφ φ φ φφ φ φ · φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ

Rí a Rs společně s atomem uhlíku znamenají karbonylovou skupinu;

R& znamená vodík, a její farmaceuticky přijatelné sole.

3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

14—(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)daunomycinon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce i podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že tento způsob zahrnuje:

a) reakci sloučeniny obecného vzorce 2, kde Ri a R3 mají význam uvedený v nároku 1, a R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce 3

HN

R kde Re má význam uvedený v nároku 1, a • · 4* • 44 4 • 4 444 • 4 4 4 4 • 4 4 4 • « »4 ·

4« 44 44 • 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

Φ 4 4 4 4 • 4 4 4 ·4 44

b) převádění sloučeniny vzorce 1 definované výše na jinou sloučeninu vzorce 1 vhodnými chemickými reakcemi a/nebo, je-li to žádoucí, konverzi získané sloučeniny vzorce 1 na její farmaceuticky přijatelnou sůl.

5. Způsob podle nároku 4vyznačující se t í m, že ve stupni (a) reaguje sloučenina obecného vzorce 2 podle nároku 4 se sloučeninou obecného vzorce 3 podle nároku 4 ve vhodném organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -10 °C do teploty místnosti a po dobu od 6 do 48 hodin.

6. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 3, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

7. Použití sloučeniny vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 3, nebo její farmaceuticky přijatelné sole, při léčbě lidského nebo živočišného organizmu.

8. Použití sloučeniny vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 3, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, při přípravě léčiva pro léčbu AL amyloidózy, Alzheimerovy choroby nebo Downova syndromu

9. Způsob léčby člověka nebo jiného živočicha trpícího nebo náchylného na amyloidózní chorobu vyznačuj ící se t í m , že tento způsob zahrnuje podávání netoxického a účinného množství sloučeniny vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému subjektu.