CZ2000343A3 - O-Substituované hydroxykumaronové deriváty jako protinádorová a protimetastázová činidla - Google Patents
O-Substituované hydroxykumaronové deriváty jako protinádorová a protimetastázová činidla Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000343A3 CZ2000343A3 CZ2000343A CZ2000343A CZ2000343A3 CZ 2000343 A3 CZ2000343 A3 CZ 2000343A3 CZ 2000343 A CZ2000343 A CZ 2000343A CZ 2000343 A CZ2000343 A CZ 2000343A CZ 2000343 A3 CZ2000343 A3 CZ 2000343A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- integer
- alkyl
- piperidin
- phenyl
- Prior art date
Links
- -1 O-substituted hydroxy coumarone derivatives Chemical class 0.000 title claims description 92
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 83
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 18
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IQRBPUVIUQDULO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-piperidin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1CCNCC1 IQRBPUVIUQDULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 11
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 11
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 26
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 102000009816 urokinase plasminogen activator receptor activity proteins Human genes 0.000 description 20
- 108040001269 urokinase plasminogen activator receptor activity proteins Proteins 0.000 description 20
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- TXICVUQMRLBAHA-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-chloroethyl)piperidin-4-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1CCN(CCCl)CC1 TXICVUQMRLBAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 4
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- YLWUSMHZABTZGP-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNCC1 YLWUSMHZABTZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- GDRLYDPQYQKUCB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCN(CCCCl)CC1 GDRLYDPQYQKUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHUCBOXYOVDMGT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-propan-2-ylidene-1-benzofuran-3-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C(=C(C)C)OC2=C1 LHUCBOXYOVDMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000010005 growth-factor like effect Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- XQQCWHHHQWVAGC-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 XQQCWHHHQWVAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXKZVCOKJFOTQY-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)acetamide Chemical compound C1CC(NC(=O)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 PXKZVCOKJFOTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDGORKJXEGHFBK-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 LDGORKJXEGHFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXWLENFPORTJAL-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-4-fluorobenzamide Chemical compound NCCCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 OXWLENFPORTJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHLJEGCCUIVEJA-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-chloropropyl)piperidin-4-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1CCN(CCCCl)CC1 FHLJEGCCUIVEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRWWFPFQHRQVSV-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-chloropropyl)piperidin-4-yl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)NC1CCN(CCCCl)CC1 PRWWFPFQHRQVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWRZUCAXACNFSZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-chloropropyl)piperidin-4-yl]benzamide Chemical compound C1CN(CCCCl)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 WWRZUCAXACNFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYXCLQMTKAFWJK-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-chloropropyl)piperidin-4-yl]heptanamide Chemical compound CCCCCCC(=O)NC1CCN(CCCCl)CC1 LYXCLQMTKAFWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMQDNLCNCDSHNC-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1CCNCC1 JMQDNLCNCDSHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLAHKWMFSATMOJ-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylheptanamide Chemical compound CCCCCCC(=O)NC1CCNCC1 FLAHKWMFSATMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- LUZXNBYMQZWINX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(4-fluorobenzoyl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LUZXNBYMQZWINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CJYHKLKJLWMYGE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzylpiperidin-4-yl)heptan-1-one Chemical compound C1CC(C(=O)CCCCCC)CCN1CC1=CC=CC=C1 CJYHKLKJLWMYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHAROSAFXOQKCZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ol Chemical class C1=CC=C2OC(O)=CC2=C1 YHAROSAFXOQKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPCLNUSDGXGT-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)COC2=C1 MGKPCLNUSDGXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BAWIKCOPJPVUKL-UHFFFAOYSA-N benzo[g][1]benzofuran Chemical class C1=CC=CC2=C(OC=C3)C3=CC=C21 BAWIKCOPJPVUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N heptanoyl chloride Chemical compound CCCCCCC(Cl)=O UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005763 multidomain proteins Proteins 0.000 description 1
- JFXXJERKDVAQHQ-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)heptanamide Chemical compound C1CC(NC(=O)CCCCCC)CCN1CC1=CC=CC=C1 JFXXJERKDVAQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMUGOAANFPDPQN-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1-chloropropyl)piperidin-4-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound C1CN(C(Cl)CC)CCC1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YMUGOAANFPDPQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEWBHXCKPFDTQZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-chloropropyl)piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCN(CCCCl)CC1 WEWBHXCKPFDTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXESBRNYONQKLV-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-1-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NN1CCCCC1 SXESBRNYONQKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004844 protein turnover Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003085 retinopathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Sloučeniny vzorce (I), kde R, R', A, Β, Ta x mají specifické
významy, vykazují aktivitu antagonisty uPA(aktivátor
plasminogenu typu urokinasy) a mohou být použityjako
i protinádorová a/nebo protimetastázová činidla.
Description
Ο-Substituované hydroxykumaronové deriváty jako protinádorová a protimetastázová činidla
Oblast techniky.
Vynález se týká derivátů 2-alkylidenhydroxykumaronů, kde je hydroxyskupina substituovaná zbytkem obsahujícím dusík. Tyto sloučeniny vykazují aktivitu antagonisty uPA-uPAR a jsou vhodné jako protinádorová a/nebo protimetastázová činidla.
Dosavadní stav techniky:
Serinová proteasa uPA ( aktivátor plasminogenu typu urokinasy) katalyzuje aktivaci plasminogenu na plasmin, který je obsažen v řadě fyziologických a patologických postupů. uPA je multidoménový protein mající katalytický „B“ řetězec (aminokyseliny 144-411) a aminoterminální fragment („ATF“, aal-143) složený z domény podobné růstovému faktoru (aa 4-43) a „kringle“ domény (aa 47-135). uPA je vícefunkční protein zahrnutý do proteolýzy tkáně, celulámí migrace, celulámí proliferace a aktivace růstového faktoru. uPA je uvolňován z buněk jako virtuálně inaktivní proenzym, pro-uPA. Aktivace jednoduchého řetězce pro-uPA plasminem (vedoucí k aktivní dvouřetězové formě) je regulována přesně redukovanými mechanismy, které nejsou doposud zcela pochopeny. Většina z uPA aktivit je uzavřena do buněčného povrchu a pericelulárního okolí.
To je spojeno s navázáním na specifický receptor s vysokou afinitou na buněčný povrch (uPAR). Obě formy uPA mají vazbu na uPAR s podobnou afinitou. Vazebná interakce je zprostředkována doménou podobnou růstovému faktoru (S.A. Rabbani a kol., J. Biol.Chem., 267, 14151-56, 1992).
uPA Receptor je glykoprotein se třemi doménami, kde každý triplikovaný motiv zahrnuje konvenční bohatou cysteinovou sekvenci přibližně 90
9 · 9 9 9
9 aminokyselin (M.Plougf a kol., J. Biol. Chem., 268, 17539-46, 1993). uPAR je zakotven do buněčné membrány glykosyl-fosfatidylinositolovou částí (GPI kotva). uPAR váže uPA s hodnotami KD mezi 10-10 a 10-9 M, v závislosti na experimentálním systému. Největší determinanty pro uPA vazby jsou umístěny v N-terminální doméně 1. uPAR může být štěpen uPA a plasminem, uvolňováním ve vodě rozpustné domény 1 a působením fosfolipasy C, tři domény uPAR (1+2+3) mohou být uvolněny z buněčného povrchu. Tato posledně uvedená forma uPAR je také ve vodě rozpustná, protože GPI-kotva chybí.
K inhibici fenoménu závislého na uPA může být principiálně přistupováno dvěma cestami, buď přímou inhibici proteolytické aktivity nebo inhibici vazby receptorů uPA. Touto druhou strategií je možno dosáhnout vyšší specifičnosti, jelikož inhibice by mohla být lokalizována do pericelulárního okolí.
Techniky zobrazování bakteriofágů a proteinového inženýrství byly doposud používány k popisu peptidových a druhově specifických antagonistů uPAR (Goodson a kol., PNAS, 91, 7129, 1994; Stratton-Thomas a kol., Prot. Eng., 5, 463-470,1995).
Bylo uvedeno, že systém uPA/uPAR je implikován v řadě invazivních biologických postupů, jako jsou metastázy tumorů, implantace trofoglastu, zánět a angiogeneze. Tudíž antagonisty uPAR blokují nádorovou invazivnost, metastázy a angiogenezi. Prostředky obsahující uPAR antagonisty reprezentují terapeutické ošetření řady vysoce invazivních a metastázujících karcinomů, kde byly uPA a uPAR nalezeny, že jsou shodně přítomny v invazivním ložisku nádoru (Dano a kol., Proteolysis and Protein Turnover, vyd. Barret + Bond, Portland Press, 1994, Londýn) (např. rakoviny prsu, plic, tlustého střeva, ovariální rakovina). U pacientů s rakovinou prsu a rakovinou ne malých plicních buněk byly detekovány zvýšené hladiny uPAR v plasmě. Tudíž se zdá, že množství rozpuštěného uPAR odráží stupeň proteolýzy v tumoru, a to by mohlo být těsněji spojeno • · s pacientovou prognozou. Hladiny obou, uPA a uPAR ve tkáni nádoru jsou prognostickými faktory u mnoha typů karcinomů. Spolu s rakovinou jsou i další nemoci zprostředkované aktivitou uPA na buněčném povrchu adresovány uPAR antagonisty. Inhibitory tvorby plasminu receptorovou vazbou uPA tedy mají mechanismy na bázi tumorstatických, protiinvazivních, protimetastázových, anti-angiogenních, antiartritických, protizánětlivých, antiosteoporotických a antiretinopatických a antikoncepčních aktivit.
Nyní jsme zjistili, že deriváty 2-alkylidenhydroxykumaronů, kde hydroxyskupiny jsou substituovány zbytkem obsahujícím dusík, mají výraznou účinnost v inhibici uPA/uPAR systémových funkcí antagonizováním uPA receptorů. Tyto sloučeniny jsou výhodné jako látky působící proti nádorům a metastázám.
Některé 6- a 4-piperidinoalkyloxy-2-alkylidenkumarony jsou posány v EP 0 088 986 jako antihistaminika a jako inhibitory anafylaktického šoku. Doposud však nebyly posány žádné účinky proti nádorům či metastázám.
Podstata vynálezu:
Z jednoho hlediska se vynález týká použití sloučenin vzorce (I):
R' x je 0 nebo 1;
kde R a R' jsou nezávisle vodík, C^alkyl, styryl nebo C3.6cykloalkyl nebo, společně s uhlíkem na který jsou navázány, tvoří C3.6cykloalkylskupinu;
• · · · — β • ·
A je -(CH2)n-, -CH2CH=CHCH2, -CH2CH=CHCH=CH-CH2
-ch2-ch=ch-ch2-ch2-, -ch2 -ch2-ch=ch-ch2,
-ch2ch=ch-ch2 -ch2ch2 -ch2-ch2-ch=ch-ch2 -ch2-, -ch2-ch2ch2-ch=ch-ch2, -ch2coh-choh-ch2,
-(CH2)q-O-(CH2)q-, nebo CH2-A'-CH2-, kde q je celé číslo od 2 do 3 a n je celé číslo od 2 do 6, a A' je C3_7cykloalkylová skupina;
B je (i) -N(R1)-(CH2)in-N(R2)-, v němž m je celé číslo od 2 do 6, R1 je vodík, methyl, ethyl, propyl, nebo isopropyl, a R2 je Ci_6alkyl, benzyl, fenyl, naftyl nebo indanyl, nesubstituované nebo substituované chlorem, bromem, jodem, fluorem, C].6alkylem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, C^alkoxyskupinou, CI.4mono- nebo dialkylaminoskupinou, C].4alkoxykarbonylem, merkaptoskupinou,
Cj^alkylthioskupinou; nebo
() / \ r~\
T je -CH2-C=CH, -C=CH, -(CH2)p-R3, -CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R3, nebo -CH(NH2)-CH2R3, kde p je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, R3 je fenyl, naftyl nebo bifenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný chlorem, bromem, jodem, fluorem, (C^jalkylem, kyanoskupinou, nitroskupinou, mono- nebo polyfluoroalkylem, -SO2(Ci„4)alkylem, -SO2NH2, -SO2NH(Cj.4)alkylem, SO2N[( Ci.4)alkyl]2, -CONH2-, -CONH(Ci.4)alkylem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, Cj.4 alkoxyskupinou, Cj.4 mono- nebo dialkylaminoskupinou, (C1.4)alkoxykarbonylem, merkaptoskupinou nebo C1.4alkylthioskupinou, neboje 5- nebo 6-členný heterocyklus, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku a který je nebo není benzo-kondenzovaný, nebo farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení nádorů, zvláště výhodně pevných nádorů prsu, plic nebo tlustého střeva, a jejich metastáz.
Je zřejmé, že výše uvedený vzorec I zahrnuje enantiomery, diastereomery a racemáty sloučenin vzorce I a jejich směsi, které jsou také zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
Termín „benzokondenzovaný“ znamená, že heterocyklus má dva atomy uhlíku společně s fenylovým kruhem. Příklady 5- a 6-členných kruhů jsou thiofen, pyridin a furan. Příklady benzokondenzovaných 5- a 6-členných heterocyklů jsou imidazol, chinolin, isochinolin, indol, benzothiazol a benzoimidazol.
Z dalšího hlediska se vynález týká sloučenin vzorce I A
kde R, R', χ, A, B a T jsou jak je uvedeno výše, s tím, že sloučeninou vzorce IA není 4-(3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin)propoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on.
Přednostně A je -(CH2)n-, -CH2CH=CHCH2-, nebo -(CH2)q-O-(CH2)q-, n je celé číslo od 2-6, a q je celé číslo od 2 do 3.
Přednostně x je 1. Přednostně B je část
NH• · « «·· · · ♦ • · · · · · • · · · · · ····· · · * » « *· · « ·· · ··· ·
Přednostně T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo aminosulfonylskupinami.
Přednostně RaR' jsou Ci_6alkyl.
Výhodněji x je 1, a B je část O NHJeště výhodněji, pokud RaR' jsou C1.6alkyl, x je 1 a B je část -N^ ý—NH
Dokonce ještě výhodněji RaR' jsou Cj.galkyl, x je 1 a B je část
-N^-NH- , A je -(CH2)n-, -CH2CH=CHCH2-, nebo -(CH2)q-O-(CH2)q-, n je celé číslo od 2 do 6, q je celé číslo od 2 do 3, a T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo aminosulfonylskupinami.
Přednostně RaR' jsou methyl, x je 1 a B je část -N. \-NH- ,
A je-(CH2)n-,-CH2CH=CHCH2-, nebo-(CH2)q-O-(CH2)q-, n je celé číslo od 2 do 6, q je celé číslo od 2 do 3, a T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methylnebo amino-sulfonylskupinami.
Dokonce ještě výhodněji RaR' jsou methyl, x je 1 a B je část
A je -(CH2)n-, n je celé číslo od 2 do 6 a nejvýhodněji od 3 do 4, a T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo aminosulfonylskupinami.
Výhodné je, pokud RaR' jsou methyl, x je 1 a B je část
• ···· ·· ···· ·· ·· *·· · · · · · · · • ·«· · · » · · · ♦ · · · ♦ ······ • · · · · · · · · · ·« · ··· *· ·· ·· ··
A je -CH2CH=CHCH2-, a T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo aminosulfonylskupinami.
Výhodné je, pokud R aR' jsou methyl, x je 1 a B je část -Ν^~~^-ΝΗ- ,
A je -(CH2)q-O-(CH2)q-, a q je celé číslo od 2 do 3, a T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo amino-sulfonylskupinami.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou:
4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)butoxy )-2-isopropy lidenkumaran-3-on;
(E)-4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)-2-butenoxy)-2isopropylidenkumaran-3-on;
(Z)-4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)-2-butenoxy)-2isopropylidenkumaran-3-on;
4-(3-(4-(3-aminosulfonyl-4-chlorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy)-2isopropylidenkumaran-3-on;
4-[(2-(2-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)ethyl)oxy)ethyloxyl-2-isopropylidenkumaran-3-on.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou farmaceutické prostředky obsahující farmakologicky účinné množství sloučeniny vzorce (IA) s výjimkou 4-(3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin)propoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-onu ve směsi s farmaceuticky přijatelnými excipienty a/nebo ředidly.
• ·
Příklady provedení vynálezu:
Příprava sloučenin podle vynálezu
Sloučenina vzorce (I) může být připravena dvoustupňovým postupem popsaným v EP 088 986, který je zde uveden jako odkaz, který zahrnuje reakci meziproduktu vzorce (II):
kde R a R' mají význam uvedený výše, meziproduktu vzorce (III):
L - A - L' (III) v němž A má výše uvedené významy a L, L' jsou odstupující skupiny, které mohou být stejné nebo různé, a přednostně jsou vybrány ze skupin chloru, bromu, jodu, mesylové nebo tosylové skupiny, a meziproduktu vzorce (IV):
(O)x v němž Β, T a x mají výše uvedené významy, a uvedené meziprodukty reagují dvěma možnými cestami:
(i) reakcí sloučeniny vzorce (II) se sloučeninou vzorce (III), a následně reakcí takto získaného produktu se sloučeninou vzorce (IV), nebo alternativně reakcí sloučeniny vzorce (IV) se sloučeninou vzorce (III), následně reakcí takto získaného produktu se sloučeninou vzorce (II).
V obou případech je meziprodukt z kroku první syntézy s výhodou izolován předtím, než se podrobí druhé reakci. V tomto postupu se obecně provádí alkylace kyslíku za silně zásaditých podmínek, přednostně pomocí alkoxidu alkalického kovu, jako je ethoxid nebo isopropoxid sodný, ve • 4444 ·· 4 · 4 4 • 44 4 4 ·
444 444 * 4 4 4 4
4 4 * 4 4 vhodném rozpouštědle, přednostně (Cj.Jalkylalkoholu, a teplotách ležících v rozmezí od 50 °C do teploty varu rozpouštědla.
Alkylace dusíku se provádí za mírnějších podmínek, za přítomnosti báze jako je organická báze, přednostně trialkylamin, nebo anorganická báze, přednostně uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, při teplotách ležících v rozmezí od teploty místnosti do 50 °C.
Meziprodukty vzorce (II) mohou být získány z meziproduktů vzorce (II'):
o
reakcí s aldehydem nebo ketonem vzorce R-CO-R', v němž RaR' jsou , jak bylo definováno výše, za přítomnosti báze, přednostně hydroxidu alkalického kovu, v rozpouštědle a při teplotách do 100 °C. Preferované reakce využívají hydroxid draselný pod refluxem v ethanolu.
Sloučeniny vzorce (ΙΓ) jsou známé a jsou popsány v J.Am.Chem.Soc., 61, 2328 (1939), který je zde uveden jako odkaz.
Meziprodukty vzorce (III) jsou komerčními produkty nebo mohou být snadno připraveny z výchozích komerčních produktů známými postupy, jako je halogenace alkoholů nebo jejich konverze na mesylové nebo tosylové deriváty.
Meziprodukty vzorce (IV) mohou být připraveny z výchozího vhodně monobráněného diaminu vzorce P-B-H, v němž P je například benzyl nebo terc.butoxykarbonylskupina, acylací (pokud x= 1) nebo alkylaci (pokud x=0) se sloučeninou vzorce (IV'):
ΊΓ (O)x (IV') kde L, T a x mají výše uvedené významy, přednostně za přítomnosti báze a inertního rozpouštědla a při teplotách v rozmezí od 0 °C do 50 °C.
Alternativně sloučeniny vzorce (IV), v nichž x=0, mohou být získány z odpovídajících sloučenin s x=l redukcí amidoskupiny, např. s hydridem hlinito-lithným.
Mono-bráněné diaminy vzorce P-B-H a sloučeniny vzorce (IV') jsou známými komerčními produkty nebo mohou být připraveny z komerčních produktů známými postupy.
Biologická aktivita sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány (testem ELISA) jako inhibitory lidské urokinasy (uPA) vázající na svůj specifický receptor uPAR mAK (BIO-R4), postupem popsaným v Biol.Chem.Hoppe-Seyler, 376, 587-94 (1995), autoři Rettenberger a kol. Testy se prováděly na mikrotitračních deskách ( 96 prohlubní). Byly použity následující roztoky:
- promývací pufr: PBS-pufr (bez Mg2+ a Ca2+) + 0,05% Tween 20;
- inkubaění pufr (IP): 1% prášek z odstředěného mléka v PBS-pufru (bez
Mg2+ a Ca2+);
- BIO-R4 roztok: 50 ng/misku (0,5 (g/ml; 100 (1/prohlubeň) v IP;
- uPAR roztok: 3 ng/prohlubeň (30 ng/ml; 100 1/prohlubeň) v PBS-pufru (bez Mg2+ a Ca2+);
- blokovací roztok: 1% prášek z odstředěného mléka v promývacím pufru (rozpuštěn při 37 °C);
- uPA roztok: 0,25 ng/prohlubeň (5 ng/ml; 50 (1/prohlubeň) v IP.
• 4 *· · · 4 4 4
Detekční roztoky (na mikrotitrační desku):
(1) 6 ml (100 mM Tris-Cl pH 7,2 + 0,15 % Tween 80) + 1,5 ml (10 (g) Plasminogenu ve vodném prostředí;
(2) 6 ml (100 mM Tris-Cl pH 7,2 + 0,15 % Tween 80) + 1,5 ml (7,5 mg) chromozymu PL ve vodném prostředí.
r'
Detekční roztok musí být kontinuálně míchán. Testovací substance: testovací substance jsou rozpuštěny v DMSO. Jsou použity v testovacím systému s nejvyšší koncentrací 100 (g/ml). Roztoky jsou připraveny s použitím PBS.
Jsou provedeny tři kontroly:
a) pozitivní kontrola: použitím 2% DMSO v PBS;
b) negativní kontrola: test bez receptorů;
c) kontrola inhibice:
1) inhibice (IC95 při 0,25 mg/ml) s dextransulfatem (MW = 500 000);
2) inhibice (IC90 při 1 (g/ml) s inaktivovaným uPA (175 (g/ml).
Inkubace se prováděla následně:
Každá prohlubeň byla inkubována 100 (litry BIO-R4 (c=0,5 (g/ml) po 1 hodinu při teplotě místnosti za třepání. Po promytí třikrát promývacím pufrem byla každá prohlubeň inkubována po 1 hodinu (37 °C) s 200 (1/ prohlubeň blokovacího roztoku). Po trojnásobném promytí je každá prohlubeň inkubována po 1 hodinu při teplotě místnosti za třepání se 100 (1/prohlubeň uPAR (c=30ng/ml), potom jsou prohlubně opět promyty třikrát promývacím pufrem. Jsou přidány roztok testovací substance a resp. kontrolní roztok (50 (1/prohlubeň) a jsou inkubovány při třepání po 30 minut při teplotě místnosti. Je přidáno dalších 50 (1 uPA roztoku (c=2,5 ng/ml). Po 1 hodině při teplotě místnosti se provede třikrát promytí.
• »
........ ....... · fl flflfl* -- ·-<·>· ' -··-.-···♦ ' : · ··· ·· · ··♦
4 94 9 9 4 449
4 9 9 4 9 4 9 4 4
9 4 9 9 4 9 4 4
4 44 4 flfl 4 4 4 4
Pro detekci se použije následující postup:
Inkubace s 50 (litr každého detekčního roztoku (1) a (2) při teplotě místnosti. Po 20 minutách bylo viditelné žluté zbarvení (pozitivní kontrolní vzorek odečetl extinkci 1 po 45-60 minutách). Detekce se prováděla při 405 nm (reference je 490 nm) s použitím čteěky Dynatech MR 700 ELISA. K získání procentického výsledku inhibice se použil následující vzorec (E je označení pro extinkci):
% inhibice — 100 - 100 x [ Etesr -EnegjcontroiyEpOzit.kontroi,~Enegkontrol!
Hodnoty vybraných sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny dále:
Sloučenina IC50 (ug/m
4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)butoxy)- ? 0,01
-2-isopropylidenkumaran-3-on;
(E)-4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)-2-butenoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on; > 0,01 (Z)-4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)-2-butenoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on; >0,01
4.(3_(4-(3-aminosulfonyl-4-chlorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on; 0,05
4-[(2-(2-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-1 -yl)ethyl)oxy)ethyloxyl-2-isopropylidenkumaran-3-on 0,05
Vynález se také týká farmaceutických činidel obsahujících jednu nebo více sloučenin vzorce (I).
• 999 9 999999
9 9 9 9 · • ··· · * 9
9 · 9 9 9
9 9 9 9 9
Pro získání farmaceutických činidel jsou sloučeniny vzorce (I) míšeny známým způsobem s vhodnými látkami farmaceutických nosičů, aromatizujících látek, ochucovadel a barviv, a jsou tvarovány např. do tablet nebo potahovaných tablet nebo jsou suspendovány nebo rozpuštěny ve vodě nebo oleji jako je olivový olej s přídavkem vhodných pomocných látek.
Látky obecného vzorce (I) mohou být podávány orálně nebo parenterálně v kapalné nebo pevné formě. Voda se obvykle používá jako médium, které obsahuje stabilizační látky, solubilizátory a/nebo pufry, které jsou obvykle používány pro injekční roztoky. Takovými aditivy jsou například vínanové nebo borátové pufry, ethanol, dimethylsulfoxid, komplexační činidla (jako je ethylendiaminotetraoctová kyselina), vysokomolekulární polymery (jako je kapalný polyethylenoxid) pro regulaci viskozity nebo polyethylenové deriváty anhydridů sorbitolu.
Látky pro pevné nosiče jsou například škrob, laktosa, mannitol, methylcelulosa, talek, vysoce dispergovaná křemičitá kyselina, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako je kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky nebo tuhé vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly). Výhodné přípravky pro podávání orálně mohou obsahovat, pokud je to vhodné, ochucující látky a sladidla.
Podávané dávky závisí na věku, zdraví a hmotnosti pacienta, rozsahu nemoci, typech léčením, která je možno provádět souběžně, frekvenci léčby a typu požadovaného účinku. Denní dávka aktivní sloučeniny je obvykle 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Běžně jsou účinné 0,5 až 40, a výhodně 1 až 20 mg/kg/den, v jedné nebo několika dávkách denně, aby se dosáhlo požadovaných výsledků.
Vynález je dále doložen následujícími nijak neomezujícími příklady.
0- 0 00 0 0 0 ‘ 94 99 ·' ----00• 0 0 0 0 0 0
000 0 0 0 0
00 0 0 000
0 0000 0000 • 00 000 00 ·· 00 00
Příklady provedení vynálezu:
Přípravek 1: N-benzyl-4-(4-fluorbenzamido)piperidin
Směs N-benzyl-4-aminopiperidinu (30 g) a roztoku hydrogenuhličitanu (53 g) ve 300 ml suchého methylenchloridu byla ochlazena na 10 °C. Do tohoto roztoku bylo po kapkách přidáno 23,24 ml 4-fluorbenzoylchloridu. Po jedné hodině při teplotě místnosti byla reakční směs nalita do 800 ml vody a extrahována chloroformem (2x200 ml). Organické extrakty byly spojeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (50 g) byl zpracován s 300 ml diethyletheru za míchání po 2 hodiny, potom byl zfiltrován a sušen nad vakuem při 50 °C za vzniku 45,8 g produktu, t.tání 163-165 °C.
Přípravek 2: 4-(4-fluorbenzamido)piperidin
Do roztoku N-benzyl-4-(4-fluorobenzamido)piperidinu (1 g) v 15 ml suchého methanolu byly přidány 0,2 g paladia na dřevěném uhlí, následně 1 g mravenčanu amonného. Po 3 hodinách při teplotě místnosti bylo paladium na dřevěném uhlí odfiltrováno a směs byla koncentrována dosucha. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě, upraven na pH 9, a extrahován chloroformem (3 x 20 ml). Organické extrakty byly spojeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha za vzniku 0,63 g produktu, t.tání 165-168 °C.
Přípravek 3: 4-hydroxv-2-isopropylidenkumaran-3-on
Směs 4-hydroxykumaran-3-onu (35 g) a hydroxidu draselného (86,3 g) v 863 ml absolutního ethanolu a 120 ml suchého acetonu byla ohřívána na 50 °C po asi 1 hodinu (až byla suspenze zcela rozpuštěna). Reakční směs byla upravena na pH 4,5 pomocí 37% kyseliny chlorovodíkové, potom koncentrována na malý objem. Zbývající suspenze byla nalita do 1250 ml vody, míchána po 1 hodinu, filtrována a sušena pod vakuem za vzniku 38,8 g produktu, t.tání 107-109 °C.
·'··· ftft''···· • · · · • ftft · · ♦ • « · · · ‘ ·'*
ft · ftft
Přípravek 4: N-terc.butoxvkarbonyl-3-(4-fluorbenzamido)propvlamin
Směs N-terc.butoxykarbonyl-l,3-propylendiaminu (1,74 g) v 17 ml ethylacetátu a 17 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného byla ochlazena na 0 °C. Do této směsi byl přidán po kapkách roztok 1,31 ml 4-fluorbenzoylchloridu ve 3 ml ethylacetátu. Reakční směs byla udržována při teplotě místnosti přes noc, potom byla nalita do 50 ml vody. Organická vrstva byla oddělena a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek byl zpracován s 10 ml hexanu za míchání po 1 hodinu, potom zfiltrován a sušen pod vakuem při 50 °C za vzniku 2,84 g produktu, t.tání 91-93 °C.
Přípravek 5: 3-(4-fluorbenzamido)propylamin
Roztok N-terc.butoxykarbonyl-3-(4-fluorbenzamido)propylaminu (2,76 g; přípravek 4) v 50 ml suchého methylenchloridu a 7,11 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs potom byla koncentrována dosucha, opět rozpuštěna v 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Potom byla matečná kapalina upravena na pH 9,5 a po přídavku chloridu sodného extrahována opět ethylacetátem (5 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha, za vzniku 2,6 g produktu.
Přípravek 6: N-benzyl-(4-terc.butoxvkarbonylamino)piperidin
Roztok N-benzyl-4-aminopiperidinu (50 g) v 500 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na 0 °C. Do tohoto roztoku byl přidán po kapkách roztok diterc.butoxykarbonyletheru (65 g) v 65 ml tetrahydrofuranu. Získaný roztok byl koncentrován dosucha, opět rozpuštěn ve 300 ml chloroformu a promyt
100 ml solanky, potom sušen nad síranem sodným a koncentrován dosucha.
• ♦ « ·
Zbytek (80 g) byl suspendován ve 160 ml hexanu a míchán při teplotě místnosti po 1 hodinu za získání, po usušení pod vakuem při 50 °C, 72,4 g produktu, t.tání 122-124 °C.
Přípravek 7: 4-(terc.butoxykarbonvlamino)piperidin
Směs N-benzyl-(4-terc.butoxykarbonylamino)piperidinu (71 g), paladia na dřevěném uhlí (7,1 g) a mravenčanu amonného (78,6 g) v 1000 ml suchého methanolu byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Potom bylo paladium na dřevěném uhlí odfiltrováno a směs byla koncentrována dosucha a opět rozpuštěna ve 300 ml vody. pH bylo upraveno na asi 9 přídavkem 20% hydroxidu sodného. Vodná fáze byla po přidání chloridu sodného extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny a sušeny nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek (70 g) byl suspendován ve 140 ml hexanu a míchán při teplotě místnosti po 1 hodinu za vzniku, po usušení za vakua při 50 °C, 48 g produktu, t. tání 150-152 °C.
Přípravek 8: 3-[4-(terc.butoxvkarbonylamino)piperidin-l-vll-l-chlorpropan
Směs (4-terc.butoxykarbonylamino)piperidinu (20 g) a uhličitanu draselného (20,7 g) ve 200 ml suchého dimethylformamidu byla ochlazena na 0 °C. Po kapkách byl přidán roztok l-brom-3-chlorpropanu (11,8 ml) v 11,8 ml dimethylformamidu. Směs byla udržována při teplotě místnosti přes noc, potom byla nalita do 2000 ml vody a extrahována ethylacetátem (2x 200 ml). Organické extrakty byly spojeny, promyty 100 ml solanky, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Olejový zbytek (24 g) krystalizoval ze 72 ml hexanu za vzniku 11,26 g produktu, t.tání 79-82 °C. Další 4 g produktu byly získány chromatografickou purifikací (eluens chloroform/methanol 9:1) matečné kapaliny z krystalizace.
Přípravek 9: 3-(4-atninopiperidin-l-yl)-chlorpropan ·* -·»·· · · · • ·· ι» ·· «*. ' -99..:.
• 4 9 4 9 • · · · • 44 9 4 4 • 4···
9 4 4
1,35 ml 8N roztoku chlorovodíku v ethanolu bylo přidáno do roztoku 3-(4(terc.butoxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-l-chlor- propanu (0,5 g) v 5 ml absolutního ethanolu. Rychle se vytvořila sraženina. Po míchání při teplotě místnosti přes noc byly pevné části spojeny filtrací a sušeny za vakua při 40 °C za vzniku 0,4 g produktu, t.tání 266-268 °C.
Přípravek 10: N-benzyl-4-benzamidopiperidin
Směs N-benzyl-4-aminopiperidin (5 g) a hydrogenuhličitan sodný (8,83 g) v 50 ml suchého methylenchloridu byla ochlazena na 10 °C a po kapkách bylo přidáno 3,68 ml benzoylchloridu. Po jedné hodině při teplotě mmístnosti byla reakční směs nalita do 100 ml vody a extrahována methylenchloridem (2 x 100 ml). Organické extrakty byly slity, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (10 g) byl suspendován ve 200 ml diethyletheru a míchán při teplotě místnosti po 2 hodiny za vzniku, po usušení za vakua, 6,92 g produktu, t.tání 168-171 °C.
Přípravek 11: 4-benzamidopiperidin
Suspenze N-benzyl-4-benzamidopiperidinu (6,62 g; přípravek 10) a paladia na dřevěném uhlí (1 g) ve 300 ml suchého methanolu byla hydrogenována při 49 °C po 12 hodin ( kolem 750 ml vodíku bylo spotřebováno), potom bylo paladium na dřevěném uhlí odfiltrováno. Rozpouštědlo bylo odfiltrovánio za sníženého tlaku a zbytek (5 g) krystalizoval z 50 ml diethyletheru a nakonec byl sušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 3,28 g produktu, t.tání 136-139 °C.
Přípravek 12: 4-hydroxv-2-(4,-heptyliden)kumaran-3-on
Směs 4-hydroxykumaran-3-onu (1 g), hydroxidu draselného (3,46 g) a 4heptanonu (6,64 ml) v 50 ml absolutního ethanolu byla ohřívána na 40 °C po 4 hodiny a pod refluxem po další 4 hodiny. Reakční směs byla koncentrována dosucha, opět rozpuštěna v 50 ml vody a pH bylo upraveno ·*· · • ·· • * · 4 · 4
..:.4.4, ·♦ • · · · • 4 · ·
4 * 4 na asi pH 4, potom byla extrahována chloroformem (2 x 50 ml). Organické extrakty byly slity, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (1,8 g červeného oleje) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: hexan/ethylacetat 5:1) za vzniku 1,04 g produktu jako červeného oleje.
Přípravek 13: N-benzyl-4-acetamidopiperidin
Směs N-benzyl-4-aminopiperidinu (5 g) a hydrogenuhličitanu sodného (8,83 g) v 50 ml suchého methylenchloridu byla ochlazena na 10 °C. Po kapkách bylo přidáno 2,32 ml acetylchloridu. Po jedné hodině při teplotě místnosti byla směs nalita do 100 ml vody a extrahována methylenchloridem (3 x 100 ml). Organické extrakty byly slity, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha za vzniku, po krystalizaci z 30 ml diethyletheru, 5,09 g produktu, t.tání 140-143 °C.
Přípravek 14: 4-acetamidopiperidin
Směs N-benzyl-4-acetamidopiperidinu (4,89 g; přípravek 13) a 0,3 g paladia na dřevěném uhlí ve 150 ml methanolu byla hydrogenována po 4 hodiny (kolem 600 ml vodíku bylo spotřebováno), potom bylo paladium na dřevěném uhlí odfiltrováno. Reakční směs byla koncentrována dosucha a zbytek krystalizoval z 50 ml diethyletheru za vzniku 2,54 g produktu, t.tání 130-133 °C.
Přípravek 15: N-benzyl-4-heptanovlaminopiperidin
Směs N-benzyl-4-aminopiperidinu (10 g) a hydrogenuhličitanu sodného (17,65 g) v 50 ml suchého methylenchloridu byla ochlazena na 10 °C.
Potom bylo po kapkách přidáno 9,85 ml heptanoylchloridu. Reakění směs byla udržována při teplotě místnosti po 1 hodinu, potom byla pomalu přidávána do 500 ml vody. Organická fáze byla oddělena a promyta 200 ml vody, sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha. Zbytek (15 g) • •-ftft • ··
- ftft ··'-».·-« • « · • · · ftft · • · · ft • ft ftft
...•ft· ··.
• ftft · • ftft · • · · · • ftft · ftft ftft krystalizoval z 60 ml diethyletheru za vzniku 11,5 g produktu, t.tání 92-95 °C.
Přípravek 16: 4-heptanoylaminopiperidin
Směs N-benzyl-4-heptanoylpiperidinu (11 g; přípravek 15) a paladia na dřevěném uhlí (0,55 ml) ve 165 ml suchého methanolu byla hydrogenována při 50 °C po asi 3 hodiny 30 minut (kolem 800 ml vodíku bylo spotřebováno), potom byl katalyzátor odfiltrován a reakční směs byla zkoncentrována dosucha, za vzniku 7,6 g produktu, t.tání 75-77 °C.
Přípravek 17: 4-hydroxv-2-cyklopentylidenkumaran-3-on
Směs 4-hydroxykumaran-3-onu (1,5 g), hydroxidu draselného (3,7 g) a cyklopentanonu (6,24 ml) ve 37 ml absolutního ethanolu byla zahřívána na 40 °C po 2 hodiny, potom byla udržována při teplotě místnosti přes noc. pH bylo upraveno na pH 4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. 100 ml vody bylo přidáno do zbytku a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické extrakty byly slity, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (10 g červeného oleje) byl zpracován s 50 ml vody za vzniku pevné látky, která byla oddělena dekantací a opět zpracována s 50 ml vody, potom s 10 ml ethanolu. Pevná látka byla nakonec odebrána filtrací a sušena pod vakuem, za vzniku, po rekrystalizaci z 18 ml hexanu a purifikaci chromatografii na silikagelu (eluens: hexan/ethylacetát 10:1), 0,89 g produktu.
Přípravek 18: N-benzyl-4-cyklohexylaminopiperidin
Směs N-benzyl-4-aminopiperidinu (20 g) a hydrogenuhličitanu sodného (35,3 g) ve 200 ml suchého methylenchloridu byla ochlazena na 10 °C. 17,2 ml cyklohexankarbonylchloridu bylo přidáno po kapkách. Po 1 hodině při teplotě místnosti byla reakční směs nalita do 300 ml vody, organická fáze byla oddělena a promyta 100 ml vody, sušena nad síranem sodným a
- ··<· - ······.......·»..·· • · * · · · · ·
«.»· · · · « · · · «<· 9 9·· 99 · »999 999«
999 99 99 99 99 koncentrována dosucha. Zbytek (35 g) krystalizoval z 200 ml diethyletheru a byl sušen pod vakuem při 50 °C za vzniku 26,6 g produktu, t.tání 150152 °C.
Přípravek 19: 4-cyklohexylamidopiperidin
Směs N-benzyl-4-cyklohexylamidopiperidinu (20 g; přípravek 18) a paladia na dřevěném uhlí (1 g) ve 300 ml suchého methanolu byla hydrogenována po 6 hodin (kolem 2000 ml vodíku bylo spotřebováno), potom byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek (14 g) krystalizoval ze 60 ml diethyletheru za vzniku 12,7 g produktu, t.tání 174-176 °C.
Přípravek 20: 4-hydroxv-2-cvklohexylidenkumaran-3-on
Směs 4-hydroxykumaran-3-onu (6,16 g), hydroxidu draselného (6,16 g) a cyklohexanonu (12 ml) v 75 ml ethanolu 96% byla zahřívána na 50 °C po 2 hodiny, potom byla směs koncentrována dosucha, bylo přidáno 200 ml vody a pH bylo upraveno na pH 2 přídavkem kyseliny chlorovodíkové (37%). Směs byla extrahována methylenchloridem (3 x 100 ml), organické extrakty byly slity, promyty 100 ml vody, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (5 g červeného oleje) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: methylenchlorid/hexan 5:1) za vzniku, po krystalizaci z 20 ml hexanu a sušení pod vakuem při 30 °C, 1,72 g produktu, t.tání 117-120 °C.
Příklad 1
3.[4-(4-fluorbenzamido)piperidinyl1-l-chlorpropan
Směs 10,65 g 4-(4-fluorbenzamido)piperidinu (přípravek 2) a uhličitanu draselného (9,93 g) ve 160 ml suchého dimethylformamidu byla ochlazena na 0 °C a po kapkách byl přidáván roztok l-brom-3-chlorpropanu (5,68 ml) v 5,68 ml suchého dimethylformamidu. Po 3 hodinách při teplotě ·»·'· ......···'<· ••‘r»-·· · ·'·-·· ·· • · · ····· ··· · * · · · · · • · · · ··· · · · • ···· ···· místnosti byla reakční směs nalita do 1600 ml vody a míchána po 1 hodinu. Pevné látky, které se vysrážely, byly odstraněny filtrací (1,7 g).
Matečné kapaliny byly extrahovány ethylacetatem (2 x 100 ml), potom upraveny na pH 9-10 a opět extrahovány chloroformem (3 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha za vzniku 5 g pevné látky, která byla přidána k 7,1 g odebraných předtím. Pevný materiál byl zpracován přes noc za míchání s 50 ml ethylacetátu, zfiltrován a sušen pod vakuem za vzniku 4 g produktu.
Příklad 2
4-[3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin)propoxvI-2-isopropylidenkumaran-3-on
Suspenze kovového sodíku (0,8 g) ve 300 ml bezvodého propanolu byla zahřívána na 60 °C, dokud nebyl sodík solubilizován ( kolem 2 hodin 30 minut), potom bylo přidáno 5,78 g 4-hydroxy-2-isopropylidenkumaran-3onu (přípravek 3) a směs byla refluxována po 1 hodinu. Byl přidán 3-(4-(4fluorbenzamido)piperidinyl]-l-chlorpropan (10 g; příklad 1) a reakční směs byla refluxována po 3 hodiny, potom byla uchovávána při teplotě místnosti přes noc.
Směs byla koncentrována na malý objem (kolem 50 ml), potom bylo přidáno 1000 ml vody a pH bylo upraveno na 9. Výsledná bázická směs byla extrahována chloroformem (3 x 300 ml) a organické extrakty byly spojeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek 13,8 g byl zpracován s diethyletherem (138 ml) za míchání a při refluxu po 30 minut, potom byl zfiltrován a purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1) za vzniku 9,3 g produktu, t.tání 188-190 °C.
Produkt byl přeměněn na hydrochlorid zpracováním ethanolového roztoku s 5,5M roztokem chlorovodíku v ethanolu a vysrážením z diethyletheru.
Teplota tání hydrochloridu 235-238 °C.
Příklad 3
4-(3-chlorpropoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on
Směs 4-hydroxy-2-isopropylidenkumaran-3-onu (19,2 g; přípravek 3), uhličitanu draselného (13,95 g) a l-brom-3-chlorpropanu (11,8 ml) ve 250 ml suchého dimethylformamidu byla zahřívána na 50 °C po 3 hodiny, potom byla reakční směs nalita do 2500 ml vody a extrahována chloroformem (3 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha.
Zbytek (28 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: methylenchlorid) za vzniku, po usušení za vakua při 40 °C, 19,38 g produktu, t.tání 78-80 °C.
Příklad 4
4-[3-(4-(4-fluorbenzamido)propylamino)propoxvl-2-isopropylidenkumaran3-on
Směs 4-(3-chlorpropoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-onu (1,69 g; příklad 3),
3- (4-fluorbenzamido)propylaminu (2 g; přípravek 5) a uhličitanu draselného (0,88 g) v 50 ml suchého dimethylformamidu byla zahřívána na 50 °C přes noc, potom byla reakční směs nalita do 500 ml vody a extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny, promyty 50 ml vody, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (3 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens:chloroform/methanol 9:1) za vzniku 0,11 g produktu.
Příklad 5
4- (3-piperazinopropoxv)-2-isopropylidenkumaran-3-on
Suspenze piperazinu (5,47 g) ve 42 ml suchého dimethylformamidu byla zahřívána na 50 °C, až se pevná látka zcela rozpustila, potom byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, bylo přidáno 2,84 g • ·· · • · ·
4-(3-chlorpropoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-onu (příklad 3). Po jednodenním míchání byla směs nalita do 420 ml vody a extrahována ethylacetatem (2x100 ml) a chloroformem (2 x 100 ml), sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha.
Zbytek (3,3 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol/hydroxid amonný 80:20:10), za vzniku produktu jako červeného oleje.
Příklad 6
4-í3-(4-(4-fluorbenzamido)piperazin)propoxvl-2-isopropylidenkumaran-3-on
Směs 4-(3-piperazinopropoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-onu (0,318 g; příklad 5), 4-fluorbenzoylchloridu (0,156 ml) a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) v 5 ml suchého methylenchloridu byla míchána po 2 hodiny při teplotě místnosti. Organická fáze byla oddělena, sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha. Zbytek (0,47 g) krystalizoval z diethylether/hexanu za vzniku 0,274 g produktu, t.tání 97-99 °C.
Příklad 7
4-(4-chlorbutoxv)-2-isopropylidenkumaran-3-on
Směs 4-hydroxy-2-isopropylidenkumaran-3-onu (0,56 g; přípravek 3), 1brom-4-chlorbutanu (0,41 ml) a uhličitanu draselného (0,4 g) v 10 ml suchého dimethylformamidu byla zahřívána na 50 °C po 3 hodiny. Potom byla reakční směs nalita do 100 ml vody a po přidání chloridu sodného byla extrahována ethylacetatem (4 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha za vzniku 0,75 g produktu jako temně červeného oleje.
Příklad 8
4-[3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin)butoxvl-2-isopropylidenkumaran-3-on
Směs 4-(4-chlorbutoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-onu (0,7 g; příklad 7), uhličitanu draselného (0,34 g) a 4-(4-fluorbenzamido)piperidinu (0,72 g; přípravek 2) v 10 ml dimethylformamidu byla zahřívána na 50 °C po 3 hodiny, potom bylo přidáno dalších 0,25 g 4-(4-fluorobenzamido)piperidinu a míchání pokračovalo při 50 °C přes noc.
Reakění směs byla nalita do vody (150 ml), byl přidán chlorid sodný a směs byla extrahována ethylacetatem (2 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny, promyty solankou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (1,5 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1) za vzniku, po krystalizaci z diethylether/hexanu, 0,17 g produktu, t.tání 150-154 °C.
Příklad 9
3- [4-(4-methylbenzamido)piperidinyl1-l-chlorpropanu
Směs 3-(4-aminopiperidin-l-yl)-l-chlorpropanu (1 g; přípravek 9), uhličitanu sodného (0,42 g) a toluylchloridu (0,58 ml) ve 20 ml ethylacetatu a 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného byla míchána při teplotě místnosti po 3 hodiny, potom byla nalita do 100 ml vody. Organická fáze byla oddělena, sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha. Zbytek (1,4 g) krystalizoval z 20 ml hexanu a spojený pevný byl sušen ve vakuu při 50 °C za vzniku 1,05 g produktu , t.tání 150-152 °C.
Příklad 10
4- t3-(4-(4-methvlbenzamido)piperidinyl)propoxv1-2-isopropylidenkumaran3-on
Směs 4-hydroxy-2-isopropylidenkumaran-3-onu (0,61 g; přípravek 3),
3-[4-(4-methylbenzamido)piperidinyl)-l-chlorpropanu (1,05 g; příklad 9) a uhličitanu draselného (0,44 g) v 15 ml suchého dimethylformamidu byla zahřívána na 50 °C přes noc, potom byla ochlazena na teplotu místnosti a • · · • · * I nalita do 100 ml vody. Vodná fáze byla extrahována chloroformem (3x100 ml), potom byly organické extrakty slity a promyty 50 ml solanky, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (7,5 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/ methanol/ triethylamin 9:1:0,2) za vzniku , po rekrystalizaci z 15 ml diethylether/hexanu a sušení za vakua při 50 °C, 0,95 g produktu, t.tání 192-202 °C.
Příklad 11
3- (4-benzamidopiperidinyl)-l-chlorpropan
Směs 4-benzamidopiperidinu (3,2 g; přípravek 11), triethylaminu (5,67 ml) a l-brom-3-chlorpropanu (2,31 ml) ve 150 ml tetrahydrofuranu byla refluxována přes noc, potom koncentrována na malý objem a zpracována se 100 ml chloroformu. Roztok byl promyt 50 ml vodného nasyceného roztoku uhličitanu draselného, sušen nad síranem sodným a koncentrován dosucha. Zbytek (6 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1) za vzniku, po rekrystalizaci z 20 ml diethyletheru, 1,63 g produktu, t.tání 145-147 °C.
Příklad 12
4- [3-(4-benzamidopiperidinyl)propoxy1-2-isopropylidenkumaran-3-on
0,098 g kovového sodíku bylo přidáno do 50 ml suchého isopropanolu a směs byla uchovávána při 60 °C , dokud nebyl všechen sodík rozpuštěn. Reakční směs potom byla zpracována s 0,67 g 4-hydroxy-2-isopropylidenkumaron-3-onu (přípravek 3), refluxována po 30 minut, potom zpracována s 3-(4-benzamidopiperidinyl)-l-chlorpropanem (1,01 g; příklad 11) a opět refluxována po další 3 hodiny. Reakční směs byla koncentrována na malý objem, zpracována se 100 ml vodného nasyceného roztoku uhličitanu sodného s extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly slity, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (1,55 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens:chloroform/methanol 15:1) ·· · ·' «· za vzniku, po rekrystalizaci z ethylacetátu, 0,79 g produktu; t.tání 195-198 °C.
Příklad 13
4-[3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidinvl)propoxv]-2-(4'-heptyliden)kumaran3-on
Suspenze 0,11 g kovového sodíku v 50 ml suchého isopropanou byla zahřívána při 60 °C, dokud nebyl všechen sodík rozpuštěn. Potom byl přidán roztok 4-hydroxy-2-(4'-heptyliden)kumaran-3-onu (1,02 g; přípravek 12) v 50 ml suchého isopropanolu a reakční směs byla refluxována po 30 minut. Potom bylo přidáno 1,77 g 3-[4-(4-fluorbenzamido)piperidinyl]-l-chlorpropanu. Směs byla ohřívána na 80 °C po 4 hodiny, potom byla nalita do 150 ml vodného nasyceného roztoku uhličitanu draselného a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha za vzniku 2,3 g olejového zbytku, který byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens:chloroform/methanol 9:2). Po rekrystalizaci z 20 ml diethyletheru bylo získáno 1,12 g produktu; t.tání 140-143 °C.
Příklad 14
2-[4-(4-fluorbenzamido)piperidinyll-l-chlorethan
Směs 4-(4-fluorbenzamido)piperidinu (2 g; přípravek 2), triethylaminu (3,75 ml) a l-brom-2-chlorethanu (1,11 ml) ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu byla refluxována přes noc, potom byl přidán další triethylamin (3,75 ml) a l-brom-2-chlorethan (1,11 ml). Směs byla refluxována po dalších 5 hodin, opět zpracována s 3,75 ml triethylaminu a 1,11 ml l-brom-2-chlorethanu a refluxováno přes noc. Reakční směs byla koncentrována na malý objem, zpracována s ethylacetátem (200 ml) a směs byla promyta vodným nasyceným roztokem uhličitanu draselného. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha.
• · • · • ·
Zbytek (1,3 g) krystalizoval z 10 ml diethyletheru a byl sušen ve vakuu při 50 °C, za vzniku 1,06 g produktu, t.tání 220-225 °C.
Příklad 15
4-[2-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin)ethoxy1-2-isopropylidenkumaran-3-on
Suspenze kovového sodíku v 50 ml suchého isopropanolu byla zahřívána při 60 °C po 30 minut (všechen sodík byl rozpuštěn) a bylo přidáno 0,55 g 4-hydroxy-2-isopropyliden-kumaran-3-onu (přípravek 3). Po dalších 30 minutách pod refluxem byl přidán 1 g 2-[4-(4-fluorbenzamido)piperidinyll1-chlorethanu (příklad 14) a reakční směs byla refluxována 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl opět rozpuštěn ve 100 ml methylenchloridu a promyt 50 ml vodného nasyceného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, koncentrována dosucha a zbytek (3 g červeného oleje) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1) za vzniku, po krystalizaci z 10 ml diethyletheru, 0,4 g produktu, t.tání 158160 °C.
Příklad 16
3-(4-acetamidopiperidinyB-l-chlorpropan
Směs 4-acetamidopiperidinu (1,4 g; přípravek 14), triethylaminu (3,65 ml) a l-brom-3-chlorpropanu (1,45 ml) v 50 ml tetrahydrofuranu byla refluxována přes noc, potom bylo přidáno dalších 3,5 ml triethylaminu a 1,45 ml l-brom-3-chlorpropanu. Po dalších 3 hodinách pod refluxem byla směs koncentrována na malý objem, zpracována s chloroformem a promyta vodným nasyceným roztok uhličitanu draselného. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, koncentrována dosucha a zbytek (2,3 g zeleného oleje) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1) za vzniku 0,67 g produktu; t.tání 74-77 °C.
Příklad 17
4-[3-(acetamidopiperidinvl)propoxy1-2-isopropylidenkumaran-3-on
Suspenze 0,07 g kovového sodíku v 50 ml suchého isopropanolu byla ohřívána na 60 °C, až se sodík rozpustil, potom bylo přidáno 0,47 g 4hydroxy-2-isopropylidenkumaran-3-onu (přípravek 3) a směs byla refluxována po 30 minut. Potom byl přidán 3-(4-acetamidopiperidinyl)-lchlorpropan (0,6 g; příklad 16) a reakční směs byla opět refluxována po 6 hodin a nakonec koncentrována dosucha. Zbytek byl zpracován se 100 ml chloroformu a promyt 50 ml vodného nyseceného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha a zbytek (1,1 g červeného oleje) byl purifikován chromatografii na silikagelu (eluens: chlororform/methanol 9:1) za vzniku, po krystalizací z diethyletheru a sušení za vakua při 50 °C, 0,48 g produktu, t.tání 150-153 °C.
Příklad 18
3- (4-heptanoylaminopiperidin-l-yl)-chlorpropan
Směs 4-heptanoylaminopiperidinu (7,49 g; přípravek 16), triethylaminu (9,79 ml) a l-brom-3-chlorpropanu (5,38 ml) ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu byla refluxována po 4 hodiny, potom bylo přidáno dalších 9,79 ml triethylaminu a 5,38 ml l-brom-3-chlorpropanu. Reakční směs byla refluxována přes noc, potom koncentrována dosucha, zpracována se 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické extrakty byly slity, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha za vzniku 15 g oleje, který byl purifikován chromatografii na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1) za vzniku, po krystalizací z 30 ml hexanu, 6,12 g produktu, t.tání 68-70 °C.
Příklad 19
4- [3-(4-heptanovlaminopiperidin-l-vl)propoxvl-2-isopropvlidenkumaran-3on '· · · ·'' —'·'· -··· ·• · · •·· · * * • · » ·
0,1 g kovového sodíku v 50 ml suchého isopropanolu bylo zahřáto na 60 °C, až byl sodík rozpuštěn, potom bylo přidáno 0,7 g 4-hydroxy-2isopropylidenkumaran-3-onu (přípravek 3) a směs byla refluxována po 30 minut. Potom byl přidán 3-(4-heptanoylaminopiperidin-l-yl)-chlorpropan (0,7 g; příklad 18) a reakční směs byla refluxována přes noc. Potom byla směs koncentrována dosucha, opět rozpuštěna v methylenchloridu, promyta 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného, sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha. Zbytek (2 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: methylenchlorid/methanol 9:1) za vzniku, po krystalizaci z 20 ml diethyletheru, 0,5 g produktu, t.tání 151-153 °C.
Příklad 20
4-[3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl')propoxyl-2-cyklopentylidenkumaran-3-on
Směs 4-hydroxy-2-cyklopentylidenkumaran-3-onu (0,89 g; přípravek 17), [4-(4-fluorbenzamido)piperidinyl]-l-chlorpropanu (1,23 g; příklad 1) a uhličitanu draselného (0,56 g) v 10 ml suchého dimethylformamidu byla zahřívána na 60 °C po 6 hodin. Potom byla reakční směs nalita do 200 ml vody a pevné látky, které se oddělily, byly odstraněny filtrací a purifikovány chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1). Zbytek krystalizoval z 20 ml diethyletheru a byl sušen ve vakuu při 40 °C za vzniku 0,45 g produktu, t.tání 160-162 °C.
Příklad 21
3-(4-cyklohexylamidopiperidin-1 -vl)-chlorpropan
Směs 4-cyklohexylamidopiperidinu (3 g; přípravek 19), triethylaminu (5,16 ml) a l-brom-3-chlorpropanu (2,1 ml) ve 100 ml tetrahydrofuranu byla refluxována přes noc, potom bylo přidáno dalších 5,16 ml triethylaminu a
2,1 ml l-brom-3-chlorpropanu. Směs byla refluxována po další 4 hodiny, potom byla koncentrována na malý objem, zpracována se 100 ml ····'·s··'· ··· • · nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahována 100 ml chloroformu. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha a zbytek (8 g) rekrystalizoval z 50 ml diethyletheru za vzniku 2,43 g produktu, t.tání 152-155 °C.
Příklad 22
4-(3-(4-cvklohexylamidopiperidin-l-vl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3on
0,09 g kovového sodíku v 50 ml suchého isopropanolu bylo zahříváno na 60 °C, až byl sodík rozpuštěn, potom bylo přidáno 0,63 g 4-hydroxy-2isopropylidenkumaran-3-onu (přípravek 3) a reakční směs byla refluxována po 30minut. Potom byl přidán 3-(4-cyklohexylamidopiperidinl-yl)-l-chlorpropan (1,43 g; příklad 21) a směs byla refluxována po dalších 5 hodin, potom byla koncentrována dosucha a opět rozpuštěna ve 100 ml chloroformu. Získaná organická fáze byla promyta 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného, sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha. Zbytek (2 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1) za vzniku, po krystalizací z trochy ethylacetátu, 0,65 g produktu, t.tání 193-196 °C.
Elem. analýza (vypoěteno/nalezeno %): C 70,88/67,70; H 8,24/8,22; 6,36/6,30.
Příklad 23
Postupy popsanými ve výše uvedených přípravách a příkladech byly, při vycházení z příslušných reaktantů, připraveny následující benzokumarony:
4-[3-(4-nikotinamidopiperidin-l-yl)propoxyl-2-isopropylidenkumaran-3on, t.t. 187-191 °C;
.«»»· ·-· .....···· * --4-44-4--
js4 4 • 4 4 · • 44 · • * * 4 • 4 4 4
4 4 4
4-[3-(4-(4-trifluormethanbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy)-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.191-193 °C;
4-[3-(4-(2-naftoylamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.160-162 °C;
4-{3-(4-(3,4,5-trimethoxybenzamido)piperidin-l-yl)propoxyl-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 195-198 °C;
4-[3-(4-(4-brombenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 176-179 °C;
4-[3-(4-(2-(O-fenoxy)acetamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.115-118 °C;
4-[3-(4-(4-methoxybenzamido)piperidin-l -yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 148-151 °C;
4-[3-(4-(4-kyanobenzamido)piperidin-l-yl)propoxyl-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.175-178 °C;
4_[3-(4_(2-(3-indolyl)acetamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.196-201 °C (dec.);
4-|3-(4-(2-(fenyl)acetamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 139-142 °C;
4-[3-(4-(2-thenoylamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.215-218 °C;
4_[3-(4-(2-(4-fluorbenzamido)ethyl)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 151-153 °C;
• * (E)- 4-[4-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxyJ-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 150-152 °C;
(Z)- 4-(4-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxyl-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 88- 90 °C;
4-[3-(4-(4-methyl/benzamido)piperazin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on;
4-[3-(4-((4-fluorbenzamido)methylpiperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.175-179 °C;
4-((5-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)pentyl)oxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 135-137 °C;
4-l(3-(4-(4-nitrobenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.223-225 °C;
4-[(3-(4-(2,5-dichlorbenzamido)peridin-l-yl)propoxy]-2-isopropyliden kumaran-3-on, t.t.130-133 °C;
4-1(3,4-(4-(4-methylsulfonyl)benzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.220-222 °C;
4-[(3-(4-(4-methylbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 198-202 °C;
4-[(3-(4-(4-chlorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.204-205 °C;
4-1(4-(4-(3-brombenzamido)piperidin-l-yl)butyl)oxy|-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.145-148 °C;
• ·
4-((4-(4-(4-trifluormethylbenzamido)piperidin-l-yl)butyl)oxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 145-148 °C;
(+)- 4-((3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)-2-hydroxyprop-lyl)oxyj-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.207-209 °C;
4-((3-(4-(4-acetylaminobenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.243-245 °C;
4-1(3-(4-( l-naftoylamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 173-175 °C;
4-[(3-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l -yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.188-190 °C;
4-((3-(4-(3,5-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.203-205 °C;
4-((3-(4-(3,5-bis(trifluormethyl)benzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 170-172 °C;
(S)- 4-((3-(4-(4-((2-amino-l -oxo-3-fenylpropyl)amino)piperidin-1yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on dihydrochlorid, t.t.215-217 °C;
4-[(3-4-(2-(4-fluorbenzamido)ethyl)piperazin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.158-160 °C;
4-((2-(4-(2-(4-fluorbenzamido)ethyl)piperazin-l-yl)ethyl)oxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 103-105 °C;
4-1(3-(4-(4-(methoxykarbonyl)benzamido)piperidin-1 -yl)propoxyJ-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.226-228 °C;
0000 ·· • 0 0 0 0
000 · *
0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0
4-[(3-(4-(3-kyanobenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 188-190 °C;
4-[(2-(4-(fenylacetyl)piperazin-l-yl)ethyl)oxy]-2-isopropylidenkumaran3-on, t.t.108-110 °C;
(S)- 4-|(2-(4-(2-amino-l-oxo-3-fenylpropyl)piperazin-l-yl)ethyl)oxy]-2isopropylidenkumaran-3-on dihydrochlorid, t.t. 160-163 °C;
4-[(3-(4-(4-(dimethylamino)benzamido)piperidin-l-yl)propoxyJ-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.210-212 °C;
4-[(3-(4-(2-brombenzamido)peridin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 140-142 °C;
4-[(3-(4-(3-chlor-4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 188-190 °C;
4-[ (4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)butyl)oxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.188-190 °C;
4-[ (4-(4-(3,4-d]íichlorbenzamido)piperidin-l-yl)butyl)oxy] -2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.163-165 °C;
4-((3-(4-(3,4-difluorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.206-208 °C;
4-[(3.(4-(2,3,4-trifluorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.168-170 °C;
4-[(3-(4-(3-aminosulfonyl-4-chlorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.255-258 °C;
• · *· 9 9 4 9 449 • 4 9 9 9 9 • 944 9 9 9
9 4 9 9 4
...... ·9 • 4 4 4
4· · ♦ 4· 9
4 9 ·
9·
4-((3-(4-(3 -brom-4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.206-208 °C;
4-[(6-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)hexyl)oxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 105-107 °C;
4-((3-(4-(3-aminokarbonylbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.154-156 °C;
(Z)- 4-((4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)but-2-en-l-yl)oxyJ2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.155-158 °C;
(E)- 4-[(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)but-2-en-l-yl)oxy(2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.179-181 °C;
4-((3-(4-(2,4,5-trifluorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.156-158 °C;
4-[(2-((2-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)ethyloxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.157,5-158,5 °C.
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny vzorce (I):O —A—3(O)x kde R a R' jsou nezávisle vodík, C^alkyl, styryl nebo C3.6cykloalkyl nebo, společně s uhlíkem na který jsou navázány, tvoří C3.6cykloalkylskupinu;x je 0 nebo 1;Aje -(CH2)„-, -CH2CH=CHCH2, -CH2CH=CHCH=CH-CH2 -,-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -ch2 -ch2-ch=ch-ch2,-ch2ch=ch-ch2 -ch2-ch2 -ch2-ch2-ch=ch-ch2 -ch2-,-ch2-ch2-ch2-ch=ch-ch2, -ch2choh-choh-ch2,-(CH2)q-O-(CH2)q-, nebo CH2-A'-CH2-, kde q je celé číslo od 2 do 3 a n je celé číslo od 2 do 6, a A' je C3.7cykloalkylová skupina;B je (i) -N(R1)-(CH2)m-N(R2)-, v němž m je celé číslo od 2 do 6, R1 je vodík, methyl, ethyl, propyl, nebo isopropyl, a R2 je C^alkyl, benzyl, fenyl, naftyl nebo indanyl, nesubstituované nebo substituované chlorem, bromem, jodem, fluorem, Cj.galkylem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, C^alkoxyskupinou, C^mono- nebo dialkylaminoskupinou, Ci.4alkoxykarbonylem, merkaptoskupinou,C1.4alkylthioskupinou; nebo '999'9........*9 '· • · · ·♦· 9 99 9 9 99 9 9T je -CH2-C=CH, -CsCH, -(CH2)p-R3, -CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R3, nebo -CH(NH2)-CH2R3, kde p je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, R3 je fenyl, naftyl nebo bifenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný chlorem, bromem, jodem, fluorem, (Ci.6)alkylem, kyanoskupinou, nitroskupinou, mono- nebo polyfluoroalkylem, -SO2(C1.4)alkylem, -SO2NH2, -SO2NH(C!.4)alkylem, SO2N[(C,.4)alkylJ2, -CONH2-, -CONH(Ci_4)alkylem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, Ci.4 alkoxyskupinou, Cj.4 mono- nebo dialkylaminoskupinou, (C1.4)alkoxykarbonylem, merkaptoskupinou nebo Cj.4alkylthioskupinou, nebo je 5- nebo 6-členný heterocyklus, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku, a který je nebo není benzo-kondenzovaný, enántiomerů, diastereomerů a racemátů sloučenin vzorce (I) ajejich směsí stejně jako farmaceuticky přijatelných solí sloučeniny vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení nádorů, zejména pokročilých pevných nádorů prsů, plic nebo tlustého střeva, ajejich metastáz.
- 2. Použití podle nároku 1, kde ve sloučenině vzorce I je A -(CH2)n-,-ch2ch=chch2, -ch2ch=chch=ch-ch2 -,-ch2-ch=ch-ch2-ch2-, -ch2 -CH2-CH=CH-CH2-,-ch2ch=ch-ch2 -ch2-ch2 -, -ch2-ch2-ch=ch-ch2 -ch2-,-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2, nebo -CH2CHOH-CHOH-CH2,B je (i) -N(R1)-(CH2)m-N(R2)-, v němž m je celé číslo od 2 do 6, R1 je vodík, methyl, ethyl, propyl, nebo isopropyl, a R2 je Cj.6alkyl, benzyl, fenyl, nebo -CH(NH2)-CH2R3, kde p je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, R3 je fenyl, naftyl nebo indanyl, nesubstituovaný nebo substituovaný chlorem, bromem, jodem, fluorem, (C1.6)alkylem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, alkoxyskupinou, Cj.4 mono- nebo di-alkylaminoskupinou, (Ci_4)alkoxykarbonylem, merkaptoskupinou nebo C1.4alkylthioskupinou; neboT je-CH2-CsCH,-C=CH, -(CH2)p-R3, -CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R3, kde p je O nebo celé číslo od 1 do 4, R3 je fenyl, naftyl nebo bifenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný chlorem, bromem, jodem, fluorem, (Cj. 6)alkylem, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, Cj.4 alkoxyskupinou, (C,.4)mono- nebo dialkylaminoskupinou, (Cj.4)alkoxykarbonylem, merkaptoskupinou nebo Cj^alkylthioskupinou, nebo je 5- nebo 6-členný heterocyklus, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku, a který je nebo není benzo-kondenzovaný, a kde R, R', R , R\ p a x jsou jako v nároku 1.
- 3. Sloučenina vzorce I A kde R, R', χ, A, B a T jsou podle nároku 1 s tím, že sloučeninou vzorce IA není 4-(3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin)propoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde A je -(CH2)n-, -CH2CH=CHCH2-, nebo (CH2)q-O-(CH2)q-, n je celé číslo od 2 do 6, a q je celé číslo od 2 do 3.
- 5. Sloučenina podle nároku 3, kde x je 1 • · · · '·' .....ftft -...........ftft----------ftft • · · ftft ftft · ··· ♦ · ft ftftftft ftftft ft ftftft ftft · • · · · · ftftftft
- 6. Sloučenina podle nároku 3, kde B je částNH
- 7. Sloučenina podle nároku 3, kde T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methylnebo amino-sulfonylskupinami.
- 8. Sloučenina podle nároku 3, kde RaR' jsou Ci„6alkyl.
- 9. Sloučenina podle nároku 3, kde x je 1, a B je část -N^
- 10. Sloučenina podle nároku 9, kde RaR' jsou Ci_6alkyl.NH
- 11. Sloučenina podle nároku 10, kde-A je -(CH2)n-, -CH2CH=CHCH2-, nebo -(CH2)q-O-(CH2)q-, n je celé ěíslo od 2 do 6, q je celé číslo od 2 do 3, a T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methylnebo aminosulfonylskupinami.
- 12. Sloučenina podle nároku 11, kde RaR' jsou methyl.
- 13. Sloučenina podle nároku 12, kde A je skupina -(CH2)n-, a nje celé ěíslo od 2 do 6.
- 14. Sloučenina podle nároku 13, kde n je celé ěíslo od 3 do 4.
- 15. Sloučenina podle nároku 14, kde T je fenyl substituovaný jedním nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo aminosulfonyl-skupinami.
- 16. 4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)butoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on.• ···· ·· ···· ·· · · · · • ··· t · · • · · · · · • · • · • ·
- 17. 4-(3-(4-(3-aminosulfonyl-4-chlorbenzamido)piperidin-1 -yl)propoxy)-2isopropylidenkumaran-3-on.
- 18. Sloučenina podle nároku 12, kde A je -CH2CH=CHCH2- .
- 19. Sloučenina podle nároku 18, kde T je fenyl substituovaný jedním nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo aminosulfonyl-skupinami.
- 20. (E)-4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)-2-butenoxy)-2isopropylidenkumaran-3-on.
- 21. (Z)-4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)-2-butenoxy)-2isopropylidenkumaran-3-on.
- 22. Sloučenina podle nároku 12, kde A je -(CH2)q-O-(CH2)q-, kde q je celé ěíslo od 2 do 3.
- 23. Sloučenina podle nároku 22, kde T je fenyl substituovaný jedním nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo aminosulfonyl-skupinami.
- 24. 4-(4-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-1 -yl)ethoxyethyloxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on.
- 25. Farmaceutické prostředky vyznačující se tím, že obsahují sloučeninu podle některého z nároků 3 až 24 ve směsi s farmaceutickými excipienty a/nebo ředidly.
- 26. Nové použití, sloučeniny a prostředky, jak jsou popsány výše, zejména s odkazem na příklady provedení.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000343A CZ2000343A3 (cs) | 1998-07-23 | 1998-07-23 | O-Substituované hydroxykumaronové deriváty jako protinádorová a protimetastázová činidla |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000343A CZ2000343A3 (cs) | 1998-07-23 | 1998-07-23 | O-Substituované hydroxykumaronové deriváty jako protinádorová a protimetastázová činidla |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000343A3 true CZ2000343A3 (cs) | 2000-06-14 |
Family
ID=5469441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000343A CZ2000343A3 (cs) | 1998-07-23 | 1998-07-23 | O-Substituované hydroxykumaronové deriváty jako protinádorová a protimetastázová činidla |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000343A3 (cs) |
-
1998
- 1998-07-23 CZ CZ2000343A patent/CZ2000343A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1012147B1 (en) | O-substituted hydroxycumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents | |
| US9403823B2 (en) | Protein kinase inhibitors | |
| JP3992291B2 (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| JP5739527B2 (ja) | ＲｈｏキナーゼインヒビターとしてのＮ−環式−３−（環状カルボニルアミノメチル）ベンズアミド誘導体 | |
| EP2114869B1 (en) | Rho kinase inhibitors | |
| HU222725B1 (hu) | Szerotonin receptorra ható benzotiofénszármazékok | |
| HUP0300052A2 (en) | Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2006514637A (ja) | プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換３−カルボニル−１ｈ−インドール−１−イル酢酸誘導体 | |
| EP2733144B1 (en) | Novel compound having parp inhibitory activity | |
| RU2314305C2 (ru) | Производные 4-(тио- или селеноксантен-9-илиден)-пиперидина или акридина, фармацевтическая композиция на их основе и применение | |
| CZ2000343A3 (cs) | O-Substituované hydroxykumaronové deriváty jako protinádorová a protimetastázová činidla | |
| CN101921238B (zh) | 取代苯并氮杂环类衍生物的制备及其药理用途 | |
| CN116143700B (zh) | 酞嗪酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| MXPA00000702A (en) | O-substituted hydroxycumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents | |
| KR102823538B1 (ko) | 글루타이미드 모핵을 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도 | |
| CN1129591C (zh) | 作为抗肿瘤和抗转移试剂的邻位取代的羟基苯并呋喃－3－酮衍生物 | |
| JP2002220386A (ja) | ベンジルアミン誘導体、その製法およびその合成中間体 | |
| KR100387275B1 (ko) | 항종양 및 항전이 약제로서의 ｏ-치환된 히드록시쿠마라논유도체 | |
| JP2003277263A (ja) | 医薬組成物 | |
| MXPA00000960A (en) | 2-alkylidene hydroxycoumaranone derivatives | |
| KR20240066906A (ko) | 퀴놀린 아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도 | |
| EP1026165A1 (en) | O-substituted Hydroxycoumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents | |
| HK1029791A (en) | O-substituted hydroxycumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |