CZ20003455A3

CZ20003455A3 - Indolové deriváty mající protivirovou účinnost

Info

Publication number: CZ20003455A3
Application number: CZ20003455A
Authority: CZ
Inventors: Toshio Fujishita; Tomokazu Yoshinaga
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 1999-03-26
Publication date: 2000-12-13

Abstract

Indolový derivát obecného vzorce I, kde R1 je vodík, nižší alkyl, případně substituovaný arylsulfonyl nebo podobně, R2 je vodík, nižší alkyl, případně substituovaný aralkyl a podobně, R3, R4, R5 a R6 jsou vždy nezávisle vodík, halogen, trihalogenovaný nižší alkyl nebo podobně, Xje hydroxy nebo případně substituovaná aminoskupina, Y je COOR (Rje vodík nebo esterový zbytek), případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroaryl. Sloučeniny mají inhibiční účinnost vůči integráze a jsou užitečné jako léčiva proti HIV.

Description

Indolové deriváty mající protivirovou účinnost

Oblast techniky

Vynález se týká nových sloučenin majících protivirovou účinnost, konkrétně indolových derivátů majících inhibiční účinnost proti virové integráze a farmaceutických prostředků, které je obsahují, používané zejména jako léčiva proti HIV.

Dosavadní stav techniky

O viru deficity lidské imunity (HIV) je známo, že je příčinou syndromu deficity imunity (AIDS). Léčiva pro léčbu AIDS jsou zejména vybrána ze skupiny inhibitorů reverzní transkriptázy (AZT, 3TC a pod.) a inhibitorů proteázy (Indinavir a pod.), ale tato léčiva jsou doprovázena postranními účinky, jako je nefropatie a vznik odolnosti virů. Proto je žádoucí vývoj léčiv proti HIV, majících jiný mechanismus působení.

S ohledem na výše uvedené okolnosti, integráza byla nalezena za pozoruhodný enzym, vzhledem ke specifickému místnímu zavedení virové DNA do chromosomu v živočišných buňkách a proto se provádí výzkum na léčiva proti HIV založená na inhibiční aktivitě uvedeného enzymu ((1) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 61 (3), 1013-1020 (1968)., KOURILSKY P. a kol.; (2) J. VIROL. METHODS (Holandsko), 17/1-2 (55-61) (1987), F. Barin a kol.; (3) Proč. Nati. Acad. Sci USA 90:2399 (1993), Fesen. MR (1993); (4) CDC AIDS Weekly Pagination: P2 (1990), DeNoon, DJ). Některé inhibitory integrázy byly nedávno popsány, například peptidové deriváty popsané v USP 5 578 573, tetrahydronaftylové deriváty popsané v GB 2306476A a akrydonové deriváty popsané ve WO 97/38999.

Dále, v Khim. Geterotsikl. Soedin. 1973, (1), 1519 jsou popsány některé indolové deriváty, ale jejich terapeutická účinnost není popsána. V USP 5 475 109 jsou popsány nekondenzované heterocyklické sloučeniny substituované dioxobutanovou kyselinou, které jsou užitečné jako léčiva proti virové chřipce, jejichž mechanismus působení spočívá v inhibicí endonukieázy.

• · • 4 • 4 · 9 9 · 4 4 4 9 ···· ·· ·· ·· ·· · ·

Podstata vynálezu

S ohledem na okolnosti uvedené shora je požadován vývoj nových inhibitorů integrázy. Vynálezci předkládaného vynálezu nalezli na základě intenzivních studií nové indolové deriváty, které mají inhibiční působení na integrázu a jsou užitečné jako protivirová léčiva, zejména léčiva proti HIV.

(1) Sloučenina obecného vzorce:

R¹ je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylkarbonyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aralkyl, případně substituovaný arylsulfonyl, případně substituovaný arylkarbonyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroalkyl, případně substituovaný heteroarylsulfonyl, nižší alkoxykarbonyl, případně substituovaný sulfamoyl nebo případně substituovaný karbamoyl;

R² je vodík, nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aralkyl, případně substituovaný arylkarbonyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroaralkyl, případně substituovaný arylthio, případně substituovaný arylsulfinyl, případně substituovaný arylsulfonyl, případně substituovaný heterocyklyl nižší alkyl nebo případně substituovaný heterocyklyl sulfonyl;

R³, R⁴, R⁵ a R⁶ každé nezávisle znamená vodík, halogen, trihalogenovaný nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nitro, amino, případně esterifikované karboxyskupina, případně substituovaná aralkyloxyskupina nebo případně substituovaná arylsulfonyloxyskupina;

Xje hydroxy nebo případně substituovaná aminoskupina;

Y je COOR (R je vodík nebo esterový zbytek), případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroaryl, s tím, že sloučenina, kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ jsou vždy vodík; R⁴je vodík, methoxy nebo chlor; X je hydroxy a Y je COOC2H5 je vyčleněna (shora uváděná jako sloučenina I), její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.

(2) Sloučenina podle (1) shora, kde R¹ a R² nejsou současně vodík když Y je COOR (R má význam uvedený shora).

(3) Sloučenina podle (1) shora, kde R¹ a R² nejsou současně vodík když Xje hydroxy a Y je COOR (R má význam uvedený shora).

(4) Sloučenina podle kteréhokoliv bodu (1) - (3) shora, kde R¹ je vodík nebo případně substituovaný arylsulfonyl.

(5) Sloučenina podle kteréhokoliv bodu (1) - (3) shora, kde R² je vodík, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný aralkyl.

(6) Sloučenina podle kteréhokoliv bodu (1) - (3) shora, kde R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou každé nezávisle vodík nebo halogen.

(7) Sloučenina podle bodu (6) shora, kde R³, R⁵ a R⁶ jsou všechny vodík.

(8) Sloučenina podle kteréhokoliv bodu (1) - (3), kde X je hydroxy.

(9) Sloučenina podle bodu (1) shora, kde Y je případně substituovaný heteroaryl.

(10) Sloučenina podle bodu (9) shora, kde uvedený heteroaryl je 5- nebo 6-členný kruh obsahující alespoň jeden atom dusíku.

(11) Sloučenina podle bodu (10) shora, kde uvedený heteroaryl je tetrazolyl, triazolyl nebo imidazolyl.

(12) Sloučenina podle kteréhokoliv bodu (1)-(3) shora, kde R¹ je vodík nebo případně substituovaný arylsulfonyl; R² je vodík, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný aralkyl; R³, R⁴, R⁵ a R⁶jsou každé nezávisle halogen; Xje hydroxy.

(13) Sloučenina podle bodu (1) shora, kde R¹ je vodík nebo případně substituovaný arylsulfonyl; R² je vodík, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný aralkyl; R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vodík nebo halogen; Xje hydroxy; Y je případně substituovaný heteroaryl.

(14) Sloučenina podle bodu (13) shora, kde R¹ je vodík nebo fenylsulfonyl případně substituovaný halogenem; R² je vodík, fenyl případně substituovaný halogenem nebo • « · φ··· φ φ φ « •Φ φφφ φ ΦΦΦΦΦ ΦΦ φ

ΦΦ ΦΦ φ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ φ · ΦΦ fenylmethyl případně substituovaný halogenem; R⁴je halogen; R³, R⁵ a R⁶ jsou všechny současně vodík; X je hydroxy; Y je tetrazolyl.

(15) Farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní složku indolový derivát mající skupinu vzorce -C(O)CH=C(X)Y (kde X a Y mají význam uvedený shora) v poloze 3.

(16) Farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoliv bodu (1)-(14) shora.

(17) Prostředek pro inhibici integrázy, který obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv bodu (1) - (14) shora.

(18) Protivirový prostředek který obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv bodu (1) (14) shora.

(19) Prostředek proti HIV který obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv bodu (1) (14) shora.

(20) Léčivá směs proti HIV obsahující kromě inhibitoru integrázy podle bodu (17) shora navíc inhibitor reverzní transkriptázy a/nebo inhibitor proteázy.

Sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se vyznačuje tím, že indolový kruh má v poloze 3 skupinu vzorce -C(O)CH=C(X)Y.

Výrazy použité v popise jsou uvedeny dále. Každý samotný výraz nebo jako součást dalších substituentů má, pokud není uvedeno jinak, stejný význam.

Výraz „nižší alkyl“ je například C1-C6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, terc.pentyl, n-hexyl, isohexyl a pod. Výhodně zahrnuje C1-C4 alkyl, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a terc.butyl.

Výraz „nižší alkoxy“ je například C1-C6 alkoxylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která zahrnuje methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, nbutoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy a pod. Výhodně zahrnuje C1-C4 alkoxy, například methoxy, ethoxy, npropoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, terc.butoxy a pod.

Výraz „cykloalkyl nižší alkyl“ je například shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná C3-C6 cykloalkylem, který zahrnuje cyklopropylmethyl, 2cyklopropylethyl, 4-cyklopropylbutyl, cyklopentylmethyl, 3-cyklopentylpropyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl a pod. Výhodně zahrnuje C1-C4 alkyl substituovaný cyklopropylem, například cyklopropylmethyl, 2-cyklopropylethyl a 4cyklopropylbutyl.

Výraz „nižší alkylsulfonyl“ je například sulfonylová skupina substituovaná shora uvedeným nižším alkylem, a zahrnuje methylsulfonyl, ethylsulfonyl, npropylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sek.butylsulfonyl, terc.butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, terc.pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, isohexylsulfonyl a pod. Výhodně zahrnuje sulfonyl substituovaný C1-C4 alkylem, například methylsulfonyl, ethylsulfonyl, npropylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sek.butylsulfonyl a terc.butylsulfonyl.

Výraz „nižší alkylkarbonyl“ je například karbonylové skupina substituovaná shora uvedeným nižším alkylem, a zahrnuje methyl karbonyl, ethylkarbonyl, npropylkarbonyl, isopropylkarbonyl, n-butylkarbonyl, isobutylkarbonyl, sek.butylkarbonyl, terc.butylkarbonyl, n-pentylkarbonyl, isopentylkarbonyl, neopentylkarbonyl, terc.pentylkarbonyl, n-hexylkarbonyl, isohexylkarbonyl a pod. Výhodně zahrnuje karbonyl substituovaný C1-C4 alkylem, například methylkarbonyl, ethylkarbonyl, n-propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, n-butylkarbonyl, isobutylkarbonyl, sek.butylkarbonyl a terc.butylkarbonyl.

Výraz „nižší alkoxykarbonyl“ je například karbonylové skupina substituovaná shora uvedeným nižším alkoxylem, a zahrnuje methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, npropoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, n-pentyloxykarbonyl, isopentyloxykarbonyl, n-hexyloxykarbonyl, isohexyloxykarbonyl a pod. Výhodně zahrnuje karbonyl substituovaný C1-C4 alkoxy, například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, npropoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl a terč.butoxykarbonyl.

Výraz „aryl“ je například fenyl, naftyl nebo polycyklický aromatický uhlovodík (fenantryl a pod.) a pod. Výhodně zahrnuje fenyl a naftyl.

Výraz „aralkyl“ je například shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná shora uvedeným arylem, a zahrnuje například benzyl, 2-fenethyl, 1naftylmethyl, 2-(2-naftyl)ethyl a pod. Výhodně zahrnuje benzyl.

Výraz „aralkyloxy“ je například oxyskupina substituovaná shora uvedeným aralkylem a zahrnuje benzyloxy, 2-fenethyloxy, 1-naftylmethyloxy, 2-(2naftyl)ethyloxy a pod.

• · • · ♦ · · · • ·· · · · * · · * ♦ · • · · · · · · · ·· φ • · ··· · · · · · · ·> · • · · ·· · · · · · • · · · ·· ·· · · ·· «·

Výraz „arylkarbonyl“ je například karbonylové skupina substituovaná shora uvedeným arylem, která zahrnuje benzoyl, naftylkarbonyl a pod.

Výraz „arylthio“ je například thioskupina substituovaná shora uvedeným arylem, která zahrnuje fenylthio, naftylthio a pod.

Výraz „arylsulfinyl“ je například sulfinylová skupina substituovaná shora uvedeným arylem, která zahrnuje fenylsulfinyl, naftylsulfinyl a pod.

Výraz „arylsulfonyl“ je například sulfonylová skupina substituovaná shora uvedeným arylem, která zahrnuje fenylsulfonyl, naftylsulfonyl a pod.

Výraz „arylsulfonyloxy“ je například sulfonyloxylová skupina substituovaná shora uvedeným arylem, která zahrnuje fenylsulfonyloxy, naftylsulfonyloxy a pod.

Výraz „heteroaryl“ je například 5- nebo 6-členná aromatická cyklická skupina obsahující 1 až 4 stejné nebo různé heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O a S, která zahrnuje furyl, thienyl, pyrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolýl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, tetrazolyl, thiazolyl a pod.

Výraz „heteroarylsulfonyl“ je například sulfonylová skupina substituovaná shora uvedeným heteroarylem, která zahrnuje furylsulfonyl, thienylsulfonyl, pyrolylsulfonyl, oxazolylsulfonyl, thiazolylsulfonyl, imidazolylsulfonyl, pyrazolylsulfonyl, triazolylsulfonyl, pyridylsulfonyl, pyridazinylsulfonyl, pyrimidinylsulfonyl, pyrazinylsulfonyl, triazinylsulfonyl, tetrazolylsulfonyl a pod.

Výraz „heteroaralkyl“ je například shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná shora uvedeným heteroarylem, která zahrnuje furylmethyl, thienylmethyl, 2-thienylethyl, pyrolylmethyl, 2-pyrolylethyl, oxazolylmethyl, 3thiazolylpropyl, 4-imidazolylbutyl, pyrazolyl methyl, 2-triazolylethyl, pyridylmethyl, 2pyridinylethyl, 3-pyrazinylpropyl, pyridinylmethyl, 2-pyrazinylethyl, 3-triazinylpropyl, 4 tetrazolylbutyl a pod.

Výraz „heterocyklyl“ je 5- až 7-členná nearomatická cyklická skupina obsahující 1 až 3 stejné nebo různé heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O a S, která zahrnuje například morfolinyl, piperidinyl, dioxanyl, piperidinyl, pyrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, thiazolinyl, oxazolidinyl, imidazolinyl a pod.

Výraz „heterocyklyl nižší alkyl“ je shora uvedená nižší alkylová skupina substituovaná heterocyklem, výhodně morfolinomethyl a pod.

Shora uvedený „aryl“, „arylkarbonyl“, „arylsulfonyl“, „arylsulfonyloxy“, „aralkyl“, „aralkyloxy“, „heteroaryl“, „heteroarylsulfonyl“, „heteroaralkyl“, „arylthio“, „arylsulfinyl“ „arylsulfonyl“, „heterocyklyl nižší alkyl“ a heterocyklyl sulfonyl“, pokud je substituován

ΦΦΦ φ φ φφφφφ φφφφ φ φ φ φ φ φ ► Φ Φ 4 Φ · Φ Φ může být substituován stejnými nebo různými 1 až 4 substituenty v kterékoliv substituovatelné poloze (ortho, meta a/nebo para), které zahrnují například hydroxy, karboxy, halogen (například F, Cl a Br), trihalogenovaný nižší alkyl (například CF₃, CH2CF₃), nižší alkyl (například methyl, ethyl, isopropyl, terc.butyl), nižší alkoxy (například methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy), nižší alkoxykarbonyl (například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl), nitro, amino, aminoskupina substituovaná nižším alkylem (například methylamino, ethylamino, dimethylamino), azido, aryl (například fenyl), aralkyl (například benzyl), amino chránící skupina (například trityl) a pod.

„Halogen“ zahrnuje F, Cl, Br a I.

„Trihalogenovaný nižší alkyl“ zahrnuje trifluormethyl, trichlormethyl, tribrommethyl, trifluorethyl a pod.

Substituent „případně substituovaný sulfamoyl“ a „případně substituovný karbamoyl“ v R¹ zahrnuje případně substituovaný fenyl a nižší alkyl (například methyl, ethyl, isopropyl, terc.butyl).

Substituent „případně substituovaná aminoskupina“ v X zahrnuje nižší alkyl (například methyl, ethyl), nižší alkoxyalkyl (například ethoxymethyl, ethoxyethyl), aralkyl (například benzyl) a pod.

Esterový zbytek R v Y nebo „případně esterifikovaná karboxyskupina“ v R³,

R⁴, R⁵ a R⁶ zahrnuje nižší alkyl (například methyl, ethyl, terc.butyl), aralkyl (například benzyl, difenylmethyl) a pod.

Výhodné příklady každého substituentu sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny dále.

Výhodný příklad R¹ zahrnuje vodík, methyl, n-butyl, cyklopropylmethyl, dimethylsulfamoyl, dimethylkarbamoyl, isopropylsulfonyl, morfolinosulfonyl, terč.butoxykarbonyl, případně substituovaný fenylkarbamoyl (substituent: například halogen), případně substituovaný fenylsulfonyl (substituent: například trifluormethyl, methyl, isopropyl, benzyl, halogen, methoxy, karboxy, methoxykarbonyl), případně substituovaný benzyl (substituent: azido, halogen, fenyl, karboxy, methoxykarbonyl, nitro, amino), 2-fenethyl, 1-naftylmethyl, pyridylmethyl, případně substituovaný thienyl (substituent: například karboxy, methoxykarbonyl) a pod. Výhodněji zahrnuje vodík nebo případně substituovaný fenylsulfonyl.

• · « · φφ φφ φφ ·Φ φ φφ φ φ «φ φ * ·« _ φφφ φφφφ φφφ· g φφφφφφ φφφ φφφφ» φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ

Výhodný příklad R² zahrnuje vodík, n-butyl, případně substituovaný fenyl (substituent: například halogen, methoxy, dimethylamino), případně substituovaný benzyl nebo fenylpropyl (substituent: například halogen, methoxy, karboxy, methoxykarbonyl), fenylkarbonyl, případně substituovaný fenylthio (substituent: například halogen, methoxy), případně substituovaný fenylsulfinyl (substituent: například halogen), případně substituovaný fenylsulfonyl (substituent: například halogen, methoxy), morfolinomethyl a pod. Výhodnější příklad zahrnuje vodík, případně substituovaný fenyl a případně substituovaný benzyl.

Výhodné provedení je takové, kde všechny R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou vodík nebo kde R⁴ je halogen (zejména chlor) a ostatní jsou vodík.

Výhodný příklad X je hydroxy.

Výhodný příklad Y zahrnuje COOR (R je vodík nebo esterový zbytek) nebo případně substituovaný heteroaryl. Výhodný příklad R je vodík ve světle protivirové účinnosti. Dále, sloučenina, kde R je esterový zbytek je užitečná jako syntetický meziprodukt. Výhodný příklad heteroarylu v Y je 5- nebo 6-členná cyklická skupina obsahující alespoň jeden atom dusíku v kruhu, výhodněji tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl a thiazolyl, zejména tetrazolyl.

Sloučenina obecného vzorce I obvykle vykazuje chemickou rovnováhu a pod.

kde R⁷je vodík nebo substituent na iminové skupině.

V chemické rovnováze uvedené shora, sloučenina (Γ, kde Z = O) je diketonový derivát sloučeniny (I, kde X = OH) a sloučenina I a sloučenina I jsou cistrans izomery s ohledem na olefinovou část postranního řetězce v poloze 3. Všechny teoreticky možné tautomery sloučeniny I zahrnující tyto sloučeniny spadají do rozsahu vynálezu. V popise se výraz „sloučenina I“ může pouze použít jako obecný tftf tftf *· · · tftf · · · · tf tftf · tf tftf « • «tftftftf tftf · • tf tftf·· ·· ·· · tf ·· • tftf tf · tftf • tftf • · tf · • · · tftftftf tftf výraz sloučeniny I a jeho všech tautomerů. Dále, většina NMR dat v následujících příkladech odpovídá shora uvedené formě I.

Jako sůl sloučeniny I se mohou použít jakékoliv soli, zahrnující bázické adiční soli, například soli alkalických kovů, jako jsou sodné nebo draselné soli; soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté nebo hořečnaté soli; amonné soli; soli alifatických aminů, jako trimethylaminové, triethylaminové, dicyklohexylaminové, ethanolaminové, diethanolaminové, triethanolaminové nebo prokainové soli; aralkylaminové soli, jako Ν,Ν-dibenzylethylendiaminové soli; soli heterocyklických aromatických aminů, jako pyridinové, pikolinové, chinolinové nebo isochinolinové soli; kvarterní amoniové soli, jako tetramethylamoniové, tetraethylamoniové, benzyltrimethylamoniové, benzyltriethylamoniové, benzyltributylamoniové, methyltrioktylamoniové nebo tetrabutylamoniové soli; a soli bázických aminokyselin, jako argininové nebo lysinové soli. Kyselé adiční soli zahrnují například soli minerálních kyselin, jako jsou hydrochloridy, sulfáty, nitráty, fosfáty, karbonáty, hydrogenkarbonáty nebo perchloráty; soli organických kyselin, jako jsou acetáty, propionáty, laktáty, maleáty, fumaráty, tartaráty, maláty, sukcináty nebo askorbáty; sulfonáty, jako methansulfnáty, isethionáty, benzensulfonáty nebo p-toluensulfonáty; kyselé soli aminokyselin, jako aspartáty nebo glutamáty.

Dále do rozsahu předkládaného vynálezu spadají hydráty a různé solváty sloučeniny I.

Způsob přípravy sloučeniny I je popsán dále.

Sloučeniny I jsou nové indolové deriváty, na druhé straně známé sloučeniny mající indolovou strukturu jako základní skelet byly již popsány (Heterocyclic Compounds, Indoles Part 1-3, (Wiley Interscience), The Chemistry of Indoles (Academie Press), atd). Podle toho může odborník snadno připravit sloučeniny I, například použitím těchto sloučenin jako výchozích materiálů a za použití známých organických reakcí. Reprezentativní obecný způsob přípravy sloučenin I je uveden dále.

(1) Tvorba postranního řetězce v poloze 3 (základní syntetická cesta)

(A) V případě, že X = OH

Například různé 3-acetylindolové deriváty II získané podle způsobů popsaných v literatuře (Tetrahedron 48, 10645 (1992)) a pod., reagují se shora uvedenou sloučeninou III (kde L je odštěpující se skupina, například halogen nebo OR⁸ (R⁸je nižší alkyl a pod.) a pod.), výhodně v přítomnosti báze za získání sloučeniny la.

Příklady reakčního rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran (THF), dioxan apod. Příklady báze zahrnují ethoxid sodný, terc.butoxid draselný, lithium bis(trimethylsilyl)amid (LHMDS) a pod. Reakční teplota je přibližně -100 až 100 °C, výhodně -70 až 60 °C.

Příklady sloučeniny III zahrnují dimethyloxalát, (diethyloxalát), methyloxalylchlorid, (ethyloxalylchlorid), ethylester 2-trityl-2H-tetrazol-5-karboxylové kyseliny, ethylester 1-trityl-1H-1,2,4-triazol-3-karboxylové kyseliny, ethylester 1tritylimidazol-2-karboxylové kyseliny, anhydrid kyseliny fialové, omethoxybenzoylchlorid a pod.

(Β) V případě, že X = NHR⁷

Shora uvedená sloučenina la reaguje se shora uvedenou sloučeninou IV (R⁷je vodík nebo substituent na aminoskupině) nebo její kyselou adiční solí za získání sloučeniny lb.

Příklady reakčních rozpouštědel zahrnují methanol, ethanol a pod. Reakční teplota je od -10 do 100 °C, výhodně od teploty místnosti do 100 °C.

Například shora uvedená sloučenina V získaná podle způsobu popsaném v (1) může reagovat se sloučeninou VI (kde L je odštěpující se skupina) nebo isokyanátovými deriváty, které mohou být představovány jako R¹ nebo pod., v přítomnosti báze za získání sloučeniny I.

Příklady báze zahrnují NaH, K2CO3 a pod. Příklady rozpouštědel zahrnují THF, dioxan a pod.

Příklady sloučeniny VI zahrnují různé druhy sulfonylchloridu, (například (substituovaný) benzensulfonylchlorid, 2-thiofenylsulfonylchlorid, (substituovaný) aminosulfonylchlorid, alkylsulfonylchlorid a pod.), halogenovaný alkyl (například methyljodid, butylbromid, cyklopropylbromid a pod.), halogenovaný aralkyl (například (substituovaný) benzyl, pikolyl, naftyl, bifenylmethyl a pod.), karbamoylchlorid (například dimethylkarbamoylchlorid a pod.), halogenovaný acyl (například pfluorbenzoylchlorid a pod.), a pod.

Příklady isokyanátových derivátů zahrnují (substituovaný) arylisokyanát (například fenylisokyanát a pod.) a pod.

Reakční teplota je přibližně -100 až 100 °C, výhodně -20 až 60 °C . Tato reakce je vhodná pro případ, kdy X = OH.

Před reakcí popsanou v kterémkoliv stupni 1 nebo 2, pokud je to žádoucí, může být funkční skupina chráněna podle způsobů dobře známých odborníkům a poté, je-li to žádoucí se provede hydrolýza nebo deprotekce.

Použití sloučenin podle předkládaného vynálezu je uvedeno dále.

Sloučeniny I jsou užitečné jako farmaceutické prostředky jako protivirová léčiva. Sloučeniny I mají značnou inhibiční účinnost proti virové integráze. Podle toho se sloučeniny mohou použít pro prevenci nebo léčbu různých nemocí způsobených ·· ·♦ «· ·» ··

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·

999 9 999 99 9 9 ·

9·· · · 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99 virem, který produkuje nárůst integrázy v infikovaných živočišných buňkách, například sloučeniny jsou užitečné jako inhibitory integrázy proti retrovirům (například HIV-1 a pod) a jako léčiva proti HIV.

Dále sloučeniny I se mohou použít v kombinační terapii s léčivy proti HIV mající různý mechanismus působení jako inhibitor reverzní transkriptázy a/nebo proteázy.

Sloučeniny i podle předkládaného vynálezu se mohou podávat orálně nebo parenterálně. Pro orální podávání se sloučeniny podle vynálezu používají v obvyklých formulacích, například jako pevné formulace, jako jsou tablety, prášky, granule, pilulky; kapalné formulace; olejovité suspenze; roztoky, jako je sirup nebo elixír. Pro parenterální podání se sloučeniny podle vynálezu používají ve formě vodných nebo olejovitých suspenzí nebo nosních kapek. Při přípravě takových formulací se používají konvenční excipienty, pojivová činidla, mazadla, vodná rozpouštědla, olejovitá rozpouštědla, emulgační činidla, konzervační činidla, stabilizátory a pod.

Ačkoliv se vhodná dávka sloučeniny podle vynálezu liší podle cesty podání, věku, tělesné hmotnosti, stavu pacienta a druhu nemoci, činí v případě orálního podání denní dávka u dospělých přibližně 0,05 až 3000 mg, výhodně přibližně 0,1 až 1000 mg. Denní dávka může být rozdělena do několika dávek. V případě parenterálního podání je denní dávka přibližně 0,01 až 1000 mg, výhodně přibližně 0,05 až 500 mg.

Dále, všechny indolové deriváty mající ve 3-poloze indolu skupinu C(O)CH=C(X)Y kde X a Y mají význam uvedený shora a rovněž sloučenina I mohou být použity jako farmaceutické prostředky a jako protivirová léčiva. Do uvedených indolových derivátů může být v kterékoliv jiné než 3 poloze zavedena řada substituentů za předpokladu, že nemají nepříznivý vliv na farmakologickou účinnost. Shora uvedené indolové deriváty se mohou připravit v souladu s přípravou sloučeniny I.

Sloučeniny i jsou užitečné jako meziprodukty léčiv, jako výchozí materiály přípravy a pod. Například sloučeniny I, kde R uvedené v Y je esterový zbytek se snadno převedou deprotekcí na sloučeninu, kde R je vodík.

Příklady předkládaného vynálezu jsou uvedeny dále. Reakce se obvykle provádějí pod atmosférou dusíku a reakční rozpouštědla se používají po vysušení

ΦΦΦ φ φ φφφ φ · nad molekulárními síty nebo pod. Extrakty se suší nad síranem sodným nebo síranem hořečnatým nebo pod.

(Zkratky)

Me = methyl; Et = ethyl; iPr = isopropyl; Ph = fenyl; Bn = benzyl; Ac = acetyl; Boc = terč.butoxykarbonyl; MeOH = methanol; EtOH = ethanol; MEK = methylethylketon; EtOAc = ěthylacetát; CHCb = chloroform; MeCN = acetonitril; DMF = N,Ndimethylformamid; DMA = Ν,Ν-dimethylacetamid; Et₂O = ethylether; i-Pr₂O = isopropyl ether; LHMDS = lithium bis(trimethylsilyl)amid; Hex = n-hexan; THF = tetrahydrofuran; DMSO = dimethylsulfoxid; aq.dioxan = vodný dioxan; Tet = 2-Htetrazol-5-yl; Tri = 1 H-[1,2,4]-triazol-3-yl; Imi = 2-imidazolyl. Dále, jako příklaďpro vyjádření substituentů, Ph(2,5-CI) znamená fenylovou skupinu substituovanou Cl v poloze 2- a v poloze 5-,

Příklady provedení vynálezu

Referenční příklad 1

3-Acetyl-2-benzylindol

K roztoku 29,5 g (39 mmol) v dimethylacetamidu se přidá po kapkách za chlazení ledem 7,00 g (76,9 mmol) oxychloridu fosforečného. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a potom se k ní přidá 8,00 g (38,6 mmol) 2-benzylindolu (připraven podle postupu popsaném v literatuře (Khim. Geterotsikl.Soedin. 1994, str. 133)). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C, potom se vlije do ledové vody, neutralizuje se 2N NaOH a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší se a koncentruje. Získané krystaly se promyjí n-hexanem a získá se 5,1 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek 52 %.

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 · · 9 · • 9 · 9 · 9 9 99 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99

NMR (CDCb) δ: 2,72 (3H, s), 4,60 (2H, s), 7,10-7,48 (8H, m), 7,94 - 8,20 (1H, m),

8,20 (1H, brs).

Referenční příklad 2

Difenylmethylester 3-acetyl-1 -benzensulfonylindol-5-karboxylové kyseliny

(1) K roztoku 4,8 g (29,8 mmol) indol-5-karboxyloyé kyseliny v etheru (200 ml) se přidá po kapkách etherický diazomethan, dokud nezmizí žlutá barva diazomethanu. Směs se koncentruje a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát jako eluent) a získá se 4,5 g methylesteru indol-5-karboxylové kyseliny. Výtěžek: 86 %.

NMR (CDCb) δ: 3,93 (3H, s), 6,65 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,4 Hz, 1,2 Hz), 8,40 (1H, brm), 8,42 (1H, m).

(2) K roztoku 5,3 g (30 mmol) shora uvedené sloučeniny v THF (150 ml) se přidá 6,05 g (150 mmol) práškového NaOH a 0,51 g tetra-n-butylamoniumbromidu. Ke shora uvedené suspenzi se přidá za chlazení ledem roztok 6,41 g (36 mmol) benzensulfonylchloridu v THF (10 ml). Směs se míchá 30 minut při téže teplotě, vzniklá anorganická sůl se odfiltruje a THF roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Získané krystaly se promyjí ethylacetátem a získá se 7,24 g methylesteru 1benzensulfonylindol-5-karboxylové kyseliny. Dále, ethylacetátový roztok použitý pro

ΦΦ φ φ « φ φ · φ · φφφφ φ φ φ φφφφ φφφφ « φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ · φ φφφ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ promytí se promyje vodným amoniakem, promyje se vodou a suší se. Roztok se koncentruje a zbytek se krystaluje s etherem, potom se promyje s etherem a získají se 2,0 g shora uvedené sloučeniny. Celkový výtěžek: 97 %.

NMR (CDCb) δ: 3,92 (3H, s), 6,73 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,45 - 8,03 (8H, m), 8,26 (1H,

m).

(3) K suspenzi 10,7 g (80 mmol) chloridu hlinitého v dichlorethanu (80 ml) se přidá po kapkách 4,83 g (40 mmol) acetanhydridu. Směs se míchá 15 minut a přidá se k ní po kapkách 6,31 g (20 mmol) shora uvedeného methylesterů 1-benzensulfonylindol-5karboxylové kyseliny v dichlorethanu (60 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a ke směsi se přidá 5,33 g (40 mmol) chloridu hlinitého a 2,04 g (20 mmol) acetanhydridu. Směs se míchá 30 minut, vlije se do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje dvakrát vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným a suší se a potom se koncentruje. Získané krystaly se promyjí isopropyletherem a získá se 6,2 g methylesterů 3-acetyl-1-benzensulfonylindol-5karboxylové kyseliny. Výtěžek: 96 %.

NMR (CDCb) δ: 2,60 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,48 - 7,68 (3H, m), 7,94 - 8,00 (2H, m), 8,09 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz), 8,26 (1H, s), 9,00 (1H, d, J = 1,6 Hz).

(4) K roztoku 0,18 g (0,5 mmol) shora uvedené sloučeniny v dichlormethanu (2 ml) se přidá při - 35 až - 40 °C, 1,5 ml bromidu boritého (1 M roztok v dichlormethanu). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a potom se zahřívá při zpětném toku 15 minut. Směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší se a koncentruje. Získané krystaly se promyjí etherem a získá se 0,1 g 3-acetyl-1benzensulfonylindol-5-karboxylové kyseliny. Výtěžek: 60 %.

NMR (d₆-DMSO) δ: 2,62 (3H, s), 7,62 - 8,23 (7H, m), 8,81 (1H, m), 8,93 (1H, s).

(5) K roztoku 750 mg (2,2 mmol) sohra uvedené sloučeniny v THF (25 ml) se přidá 510 mg (2,64 mmol) difenyldiazomethanu. Směs se míchá 16 hodin při 60 °C a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (1/4 ethylacetát/toluen jako eluent) a získá se 530 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej. Výtěžek 48 %.

NMR (CDCb) δ: 2,60 (3H, s), 7,14 - 7,66 (14H, m), 7,93 - 8,01 (3H, m), 8,16 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 8,26 (1H, s), 9,13 (1H, d, J = 1,4 Hz).

«« *· 99 99 • ·· · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9

9999 99 99 99

99

9 9 9

9 99

Referenční příklad 3

(1) Ke směsi 0,58 g (3 mmol) 3-acetyl-5-chlorindolu, 1,42 g (5,4 mmol) trifenylfosfinu a 0,66 g (5,4 mmol) fenylethylalkoholu v THF (12 ml) se přidá za chlazení ledem 1,09 g (5,4 mmol) diisopropylazodikarboxylátu. Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (1/4 ethylacetát/toluen jako eluent) a získá se 0,58 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej. Výtěžek: 65 %.

NMR (CDCls) δ: 2,38 (1H, s), 3,12 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,97 7,01 (2H, m), 7,20 - 7,30 (5H, m), 7,38 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 1,8 Hz).

Referenční příklad 4

3-Acetyl-6-benzensulfonyloxy-1-benzylindol

«· ·· 49 9» ·♦ ·· • · · · ···· ·>·· « · · · · · · ·««· • · · · « ··<··· ·· · • · · « · 9 4 4 4 9

44 9 4 4 44 94 9 4 44 (1) K suspenzi 9,5 g (72 mmol) chloridu hlinitého v dichlorethanu (47,5 ml) se přidá po kapkách 3,64 g (36 mmol) acetanhydridu. Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a po kapkách se přidá 3,3 g (11 mmol) 6-chlorateoxy-1-pivaloylindolu (připraven podle postupu uvedeném v SYNTHESIS, str. 1018, 1994) v dichlorethanu (33 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se vlije do ledové vody. Směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje dvakrát vodou a vodným hydrogenuhličitanem sodným a suší se. Roztok se koncentruje a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát jako eluent) a získá se 1,23 g 3-acetyl-6chloracetoxy-1-pivaloylindolu jako olej. Výtěžek: 36 %.

NMR (CDCls) δ: 1,56 (9H, s), 2,59 (3H, s), 4,33 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,1 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,34 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 8,8 Hz).

(2) K roztoku 0,2.78 g (1 mmol) shora uvedené sloučeniny v THF (5 ml) se přidá 2,5 ml 1N hydroxidu litného. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a k reakční směsi se přidá 2,6 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a získané krystaly se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetát se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, nasycenou solankou a suší se. Roztok se koncentruje a získá se 0,145 g 3-acetyl-6-hydroxyindolu ve formě krystalů. Výtěžek: 83 %.

teplota tání: 135 až 140 °C.

NMR (d₆-DMSO) δ: 2,39 (3H, s), 6,66 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 6,79 (1H, d, J =

2,2 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 11,6 (1H, s).

(3) Podobným způsobem uvedeným v referenčním příkladu 2 (2) reaguje shora uvedená sloučenina s benzensulfonylchloridem a získá se 3-acetyl-6benzensulfonyloxyindol.

NMR (CDCb) δ: 2,52 (3H, s), 6,67 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,8Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47 - 7,83 (5H, m), 7,87 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,0 ( 1H, brm).

(4) K roztoku 0,63 g (2 mmol) shora uvedené sloučeniny v acetonitrilu (8 ml) se přidá 0,41 g (2,4 mmol) benzylbromidu a 0,55 g (4 mmol) uhličitanu draselného. Směs se míchá při zpětném toku 30 minut a reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se. Roztok se koncentruje a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (1/2 ethylacetát/toluen jako eluent) a získá se 0,72 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej. Výtěžek: 89 %.

• 49 • 9*9 9 · 9 9 9 9 9 ·

999 9 9 9 9 9···

9 9 · 999999 99 9 • 99 99 9 9999

9999 9 9 99 99 99 99

NMR (CDCb) δ: 2,48 (3H, s), 5,27 (2H, s), 6,73 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,08 7,78 (12H, m), 8,2š (1H, d, J = 8,6 Hz).

Referenční příklad 5

3-Acetyl-1-terc.butoxykarbonyl-5-methoxymethyloxyindol

(1) Podobným způsobem jak je uvedeno v referenčním příkladu 1, reaguje 5benzyloxyindol s DMA/POCb a získá se 3-acetyl-5-benzyloxyindol.

NMR (CDCb) δ: 2,53 (3H, s), 5,14 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,26 7,52 (6H, m), 7,80 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,65 (1H, brm).

(2) K roztoku 2,0 g (7,54 mmol) shora uvedené sloučeniny a 0,05 g (0,4 mmol) 4dimethylaminopyridinu v THF (20 ml) se přidá při teplotě místnosti a po kapkách 1,97 g (9,05 mmol) di-terc.butyl dikarbonátu v THF (5 ml). Směs se míchá 30 minut a reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku. Získané krystaly se promyjí isopropyletherem a získá se 2,58 g 3-acetyl-5-benzyloxy-terc.butoxykarboynylindolu. Výtěžek: 94 %.

teplota tání 114 až 116 °C.

NMR (CDCb) δ: 1,70 (9H, s), 2,55 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 2,6 Hz), 7,30 - 7, 51 (5H, m), 7,98 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,19 (1H, s).

(3) K roztoku 2,58 g (7,06 mmol) shora uvedené sloučeniny v ethylacetátu (51 ml) se přidá 0,13 g oxidu palladia. K této směsi se přivádí při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku vodík. Během 20 minut se absorbuje 196 ml vodíku. Katalyzátor ·· ·· *· «· ·· ·· <*··> ··«· · · 4 · ··· ···· ····

9 · · · · ··· · · · · · • · · · · · · · · · *··· *· Φ6 *· ·< *· se odfiltruje a filtrát se koncentruje. Získané krystaly se promyjí isopropyletherem a získá se 1,7 g 3-acetyl-1-terc.butoxykarbonyl-5-hydroxyindolu. Výtěžek: 88 %.

(4) K roztoku 1,8 g (6,54 mmol) shora uvedené sloučeniny v dichlormethanu (18 ml) se při teplotě místnosti postupně přidají 2 ml 50% vodného roztoku NaOH, 0,28 g (10 % mol) tetra-n-hexylamoniumbromidu a 8 ml methoxymethylchloridu (1M roztok v dichlormethanu) a směs se míchá. Po potvrzení spotřeby výchozího materiálu se přidá k reakční směsi ledová voda a dichlormethanová vrstva se promyje vodou, nasycenou solankou a suší se. Rozpouštědlo se koncentruje a získané krystaly se promyjí studeným n-hexanem a získá se 1,98 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 95 %.

Referenční příklad 6

3-acetyl-5-chlor-2-(4-fluorfenethyl)indol

(1) 1-Benzensulfonyl-5-chlor-2-methylindol připravený podle postupu popsaném v literatuře (J. Org. Chem., 47, 757, (1982) reaguje s AC2O/AICI3 stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 2 (3) a získá se 3-acetyl-1-benzensulfonyl-5chlor-2-methylindol. Výtěžek: 86 %.

4

4 4

44444

4444 44

NMR (CDCIs) δ: 2,61 (3H, s), 2,89 (3H, s), 7,32 (1H, dd, J = 9,0 HZ, 2,1 Hz), 7,46 7.65 (3H, m), 7,79 - 7,83 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 9,0 Hz).

(2) K roztoku 1,40 g (4 mmol) shora uvedené sloučeniny v chloridu uhličitém (50 ml) se přidá 0,71 g N-bromsukcinimidu a 10 mg benzoylperoxidu a směs se míchá při zpětném toku 3,5 hodiny. Reakční směs se ochladí a vysrážené krystaly se odfiltrují. Filtrát se koncentruje a nechá se stát. Získané krystaly se promyjí malým množstvím ethylacetátu a získá se 1,51 g 3-acetyl-1-benzensulfonyl-2-brommethyl-5-chlorindolu. Výtěžek: 88 %.

teplota tání 155 °C.

NMR (CDCIs) δ: 2,73 (3H, s), 5,40 (2H, s), 7,37 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,47 7.66 (3H, m), 7,93 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,95 - 7,99 (2H, m), 8,11 (1H, d, J = 9,0 Hz).

(3) K roztoku 1,42 g (3,35 mmol) shora uvedené sloučeniny v benzenu (50 ml) se přidá 1,04 g ethylenglykolu a 0,06 g pyridinium p-toluensulfonátu a směs se zahřívá při zpětném toku azeotropicky 18 hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší a potom se koncentruje. Zbytek se promyje etherem a získá se

1,45 g 1 -benzensulfonyl-2-brommethyl-5-chlor-3-(2-methyl[1,3]dioxoran-2-yl)indolu. Výtěžek: 92 %.

teplota tání 145 až 146 °C.

NMR (CDCI₃) δ: 1,73 (3H, s), 3,78 (2H, brs), 4,06 (2H, brs), 5,35 (2H, brs), 7,27 7,60 (4H, m), 7,85 - 7,89 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,02 (1H, d, J = 9,0 Hz).

(4) Směs 0,85 g (1,8 mmol) shora uvedené sloučeniny a 0,36 g (2,2 mmol) triethylfosfitu se míchá při 145 až 150 °C po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení se reakční směs zředí směsí ether/n-hexan (1:1, objem/objem) a získá se 0,91 g diethylesteru [1 -benzensulfonyl-5-chlor-3-(2-methyl[1,3]dioxoran-2-yl)-indol-2ylmethylj-fosfonové kyseliny jako krystaly. Výtěžek: 96 %.

teplota tání 126 až 127 °C.

NMR (CDCb) δ: 1,31 (6H, t, J = 1,79 Hz), 7,93 (3H, s), 3,93 - 4,25 (1 OH, m), 7,20 7,58 (6H, m), 7,76 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,0 Hz).

(5) Ke směsi 1,43 g (2,71 mmol) shora uvedené sloučeniny a 0,40 g (3,25 mmol) 4fluúrbenzaldehydu v THF (27 ml) se přidá za chlazení 0,22 g (5,5 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji). Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a přidají se 2 ml DMF a 0,11 g 4-fluorbenzaldehydu. Směs se míchá 3 hodiny a • · · · • · · • · · • · · • · · · · · reakční směs se zpracuje vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, nasycenou solankou, suší se a koncentruje. Zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetát/n-hexan (1/4 objem/objem) a získá se 1,2 g 1 -benzensulfonyl-5-chlor-2-[2-(4-fluorfenyl)vinyl]-3-(2methyl[1,3]dioxoran-2-yl)indolu. Výtěžek: 76 %.

teplota tání 149 až 151 °C.

NMR (CDCb) δ: 1,63 (3H, s), 3,45 - 3,50 (2H, m), 3,91 - 3,96 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,10 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,26 - 7,36 (4H, m), 7,46 - 7,55 (5H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,18 (1H, d, J = 9,0 Hz).

(6) K roztoku 0,82 g (1,64 mmol) shora uvedené sloučeniny v ethylacetátu (10 ml) a ethanolu (20 ml) se přidá 82 mg 10% Pd-C a směs se hydrogenuje 18 hodin při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Roztok se filtruje a koncentruje. Zbytek se krystalizuje z ethanolu a získá se 0,41 g 1-benzensulfonyl-5-chlor-2-[2-(4fluorfenethyl)]-3-(2-methyl[1,3]dioxoran-2-yl)indolu. Výtěžek: 51 %. teplota tání 175 až 177 °C. Potom se přidá k roztoku 0,244 g shora uvedené sloučeniny v dioxanu (6 ml) 2 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá při zpětném toku 30 minut na 80 až 85 °C a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje s ethylacetátem a sušením se získá kvantitativně 3-acetyl-1-benzensulfonyl-5-chlor2-[2-(4-fluorfenethyl)]indol.

(7) K roztoku 0,24 g shora uvedené sloučeniny v dioxanu (5 ml) se přidá 1,2 ml 1 N hydroxidu litného. Směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se. Rozpouštědlo se koncentruje a zbytek se promyje etherem a získá se 0,35 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 88 %.

teplota tání 170 až 172 °C.

NMR (CDCb) δ: 2,68 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,95 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,09 - 7,22 (4H, m), 7,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,25 (1H, brs).

Referenční příklad 7

3-Acetyl-5-chlor-2-(morfolin-4-yl)methylindol • · · • · « · ♦ · · • · · β · · · • ····· ·· · • · · · · · • · ·· ·· · ·

(1) Κ roztoku 0,236 g (0,5 mmol) 1-benzensulfonyl-2-brommethyl-5-chlor-3-(2methyl[1,3]dioxoran-2-yl)indolu připraveném v referenčním příkladu 6 (3) v THF (4 ml) se přidá 0,11 g (1,25 mmol) morfolinu a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Roztok se koncentruje a zbytek se rozpustí v etheru. Ether se promyje vodou, suší se a potom se koncentruje. Získané krystaly se seberou filtrací a promyjí se malým množstvím etheru a získá se 0,214 g 1-benzensulfonyl-5-chlor-3-(2methyl[1,3]dioxoran-2-yl)-2-(morfolin-4-yl)methylindolu. Výtěžek: 90 %.

teplota tání 195 až 198 °C.

NMR (CDCls) δ: 1,74 (3H, s), 2,35 - 2,40 (4H, m), 3,17 - 3,25 (4H, m), 3,70 - 3,78 (2H, m), 4,01 - 4,07 (2H, m), 4,11 (2H, s), 7,24 - 7,60 (4H, m), 7,85 - 7,90 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,0 Hz).

(2) K roztoku 0,186 g (3 mmol) ethandiolu v DMF (2 ml) se přidá 0,12 g (3 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji). K roztoku se přidá 0,475 g (1 mmol) shora uvedené sloučeniny a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 30 minut. DMF se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetát se promyje vodou a suší. Rozpouštědlo se koncentruje a zbytek se krystalizuje z diisopropyletheru a získá se 0,296 g krystalů. Směs této sloučeniny v dioxanu (8 ml) a 1 N kyseliny chlorovodíkové (3 ml) se míchá př teplotě místnosti 30 minut. Obvyklým zpracováním se získá 0,23 g shora uvedené sloučeniny.

Výtěžek: 81 %.

teplota tání 120 až 121 °C.

NMR (CDCls) δ: 2,60 - 2,64 (4H, m), 2,65 (3H, s), 3,77 - 3,82 (4H, m), 4,12 (2H, s),

7,21 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,34 (1H, d J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,50 (1H, brs).

Referenční příklad 8

3-Acetyl-5-chlor-2-(3,5-dichlorfenylthio)indol

• · · · · · · · · · • · · · · · ··· · · ··

9··· 9 ·· ·

49·· ·· ·· * · ··

(1) Podle postupu popsaném v referenčním příkladu 6 (1) reaguje 1-benzensulfonyl5-chlorindol s 3,5-dichlordifenyldisulfidem a získá se 1-benzensulfonyl-5-chlor-2-(3,5dichlorfenylthio)indol. Výtěžek: 71 %.

teplota tání 121 až 122 °C.

NMR (CDCb) δ: 6,68 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 1,2 Hz), 7,19 (1H, t, J = 1,2 Hz), 7,357,57 (4H, m), 7,85 - 7,88 (2H, m), 8,26 (2H, d, J = 9,0 Hz).

(2) Podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 2 (3) reaguje shora uvedená sloučenina s Ac2O/AICl3a deprotekci s hydroxidem litným se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 27 %.

teplota tání 180 až 185 °C.

NMR (CDCb) δ: 2,69 (3H, s), 7,20 - 7,22 (2H, m), 7,41 (1 H,d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,01 (1H, brs), 8,10 (1H, brs).

Referenční příklad 9

3-Acetyl-5-chlor-2-benzensulfonylindol cl.

O₂Š o

Cl

(1) 1-Benzensulfonyl-5chlor-2-fenylthioindol se získá stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 8 (1). Výtěžek: 92 %.

NMR (CDCb) δ: 6,14 (1H, s), 7,22 - 7,60 (1 OH, m), 7,93 - 7,98 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 8,8 Hz).

• · • · • · • · · · · ♦ · • · · · · · · · · • · · · · · ···· ·· · · ·· • » ·· (2) K roztoku 3,65 g (9,12 mmol) shora uvedené sloučeniny v dichlormethanu (50 ml) se přidá za chlazení ledem 5,19 g (27,4 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny. Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, zředí se ethylacetátem a promyje se vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Rozpouštědlo se suší a koncentruje. Získané krystaly se promyjí diisopropyletherem a získá se 1-benzensulfonyl-5-chlor-2fenylsulfonylindol. Následně se odstraní chránící skupina pomocí hydroxidu litného a získá se 5-chlor-2-fenylsulfonylindol. Výtěžek: 86 %.

teplota tání 137 až 138 °C.

NMR (CDCb) δ: 7,12 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,26 - 7,65 (6H, m), 7,98 - 8,03 (2H, m),

9,23 (1H, brs).

(3) K suspenzi 2,0 g (15 mmol) chloridu hlinitého a 1,18 g (15 mmol) acetylchloridu v sulfidu uhličitém (21 ml) se přidá po kapkách při teplotě místnosti roztok 0,87 g (3 mmol) shora uvedené sloučeniny v dichlormethanu (7 ml). Směs se míchá 1,5 hodiny a získaná sloučenina se získá postupem popsaným v referenčním příkladu 2 (3). Výtěžek: 85 %.

NMR (CDCb) δ: 2,64 (3H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,7 Hz), 7,48 - 7,67 (4H, m), 7,99 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,06-8,10 (2H, m), 10,1 (1H, brs).

Sloučeniny příkladů 1 až 22 se připraví podle reakční cesty uvedené dále.

Příklad 1

Φ · φ Φ

Φ ♦ · « φ φ Φ · φ φ φ · • · · · • · · · φ φ · φ φ φ φ • < φ

φ.»

(1) Ethylester 4-(5-chlorindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2-butenové kyseliny

Ve 100 ml EtOH se rozpustí za zahřívání 2,99 g (126 mmol) sodíku. EtOH se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje v THF (200 ml). THF se odpaří.

K suspenzi zbytku v THF (124 ml) se přidá 18,1 g (124 mmol) diethyloxalátu. Následně se přidá ke shora uvedené suspenzi při teplotě místnosti 12 g (62 mmol) 3acetyxl-5-chlorindolu. Směs se míchá 3 hodiny a potom při teplotě 50 °C dalších 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se promyje etherem a přidá se do 1 N kyseliny chlorovodíkové (120 ml). Vysrážené krystaly se seberou filtrací a promyjí se vodou a ethylacetátem. Krystaly se čistí rekrystalizací z dioxanu a suší se při 80 °C za sníženého tlaku a získá se 14,7 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 81 %.

teplota tání 219 až 225 °C (rozklad).

NMR (de-DMSO) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,03 (1H, s),

7,30 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, = 8,4 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,83 (1H, s), 12,6 (1H, s).

Elementární analýza pro C14H12CINO4

Vypočteno (%): C, 57,25; H, 4,12; N, 4,77; Cl, 12,07.

Nalezeno (%): C 57,14; H, 4,20; N, 4,97; Cl, 12,01.

(2) 4-(5-Chlorindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2-butenová kyselina

K suspenzi 300 mg (1,02 mmol) shora uvedeného esteru v dioxanu (30 ml) se přidá 1 N kyselina chlorovodíková (3 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou a vysrážené krystaly se seberou filtrací. Krystaly se promyjí vodou a dioxanem a potom se suší a • · tf · »· · · tftf • tftf · · získá se 230 mg sloučeniny uvedené v názvu jako žluté krystaly. Výtěžek: 80 %. teplota tání 220 až 225 °C (rozklad).

NMR (de-DMSO) δ: 7,00 (1H, s), 7,29 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,53 (1H, d, J =

8,7 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,77 (1H, d, J = 3,6 Hz), 12,5 (1H, brm), 13,6 (1H, brs)

Elementární analýza pro C14H12CINO4

Vypočteno (%): C, 57,25; H, 4,12; N, 4,77; Cl, 12,07.

Nalezeno (%): C 57,14; H, 4,20; N, 4,97; Cl, 12,01.

Příklad 2 až 22

Další esterové deriváty Ic se připraví podle příkladu 1 (1) a odpovídající deriváty karboxylových kyselin Id se připraví podle (2) shora. Struktury a fyzikální vlastnosti sloučenin příkladů 2 až 22 jsou uvedeny v tabulce 1.

Sloučeniny příkladů 23 až 59 se připraví podle následující cesty

(Ic)

(Id) • · ·

• · 9 · · • · 9 9» · • · · · · ···· 9 9 9 9 • 9 9 · • «9 9 • 9 9 9 · • · · · ·· 99

Příklad 23

(1) Ethylester 4-(1 -benzensulfonyl-5-chlorindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2-butenové kyseliny

K suspenzi 0,88 g (22 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) v THF (50 ml) se přidá za chlazení ledem 2,94 g (10 mmol) ethylesteru 4-(5chlorindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2-butenové kyseliny připravené v příkladu 1 (1). Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a přidá se k ní po kapkách roztok 2,12 g (12 mmol) benzensulfonylchloridu v THF (20 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a přidá se k ní DMF (8 ml). Směs se míchá dalších 30 minut, reakční směs se vlije do ledové vody obsahující 1 N kyselinu chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasycenou solankou a suší se. Rozpouštědlo se koncentruje a krystalizuje se z etheru a získají se surové krystaly, které se promyjí etherem a získá se 3,75 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 87 %. Následnou rekrystalizací z ethylacetátu se získá čistý ester, tající při teplotě 156 až 157 °C.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,45 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,4 Hz), 6,89 (1H, s),

7,38 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,50 - 7,70 (3H, m), 7,88 - 7,99 (3H, m), 8,35 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 14,7 (1H, brs).

Elementární analýza pro C2oHi6CIN0₆S.O,2H20

Vypočteno (%): C, 54,91; H, 3,78; N, 3,20; Cl, 8,10; S, 7,33.

• · 9 9 • 9 9 9

9 9

9999 99 • · • · · ·

Nalezeno (%): C, 54,83; Η, 3,78; Ν, 3,16; Cl, 8,13; S, 7,42.

(2) 4-(1 -Benzensulfonyl-5-chlorindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2-butenová kyselina

K suspenzi 0,8 g (1,97 mmol) esteru získaném shora (1) v dioxanu (40 ml) se přidá 1 N kyselina chlorovodíková (8 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a nasycenou solankou a potom se suší. Rozpouštědlo se koncentruje a vzniklé krystaly se čistí rekrystal izací z ethylacetátu a získá se 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 80 %. teplota tání 210 až 218 °C (rozklad).

NMR (de-DMSO) δ: 7,29 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,65 - 7,82 (3H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,20 - 8,25 (3H, m), 9,33 (1H, s), 12,0 - 14,0 (1H, brs). Elementární analýza pro C18H12CINO6S

Vypočteno (%): C, 53,28; H, 2,98; N, 3,45; Cl, 8,74; S, 7,90.

Nalezeno (%): C, 53,33; H, 3,06; N, 3,40; Cl, 8,56; S, 7,85.

Příklady 24 až 59

Další esterové deriváty Ic se připraví podle postupu příkladu 23 (1) a odpovídající deriváty kyseliny karboxylové Id se připraví podle (2) shora. Substituenty a fyzikální vlastnosti každé sloučeniny jsou uvedeny v tabulkách 2 až 3. NMR data shora uvedených sloučenin jsou uvedena v tabulce 4 a data elementární analýzy jsou uvedena v tabulce 5.

·· 99

9 9 I

9 9 1 • 9 · 4 • 9 · • 9

CO tO CO H-* I—k (—* h—k h-* ►—* t—* F—‘ F—* t-—· C<5f-*ocooo—qoocn^coroi—*o ωοο-<]σ)σι^ωΜ •h* < t

I *“O s·-'' << -i3 *-O

-o -a -o -o -a -o -o ' ί^ & & & & tr cjcojř^^cotšswtEitcwtcatítcwwwtaccratr: ή g ό ή 4i o o tcWecmwwwíEiwwmwaawwtEimwm^řc O335o3 33 35 35 p3ři5ti3§2o32^^ti33c!w-^ci5a3 ó i

33 33 03 35 33 S3 .g Ω ® 33 53 Srj 33 £C 33 2 35 33 33 03 -a ·. tr 3r^

E?

33 03 03 03 03 03 33 35 03^^33 33 03 0 03 03 03 03 03 ra

CD

9999 99

O< Ί3 o< 2; 03 Q.

to to to pa pa

FS to ra S? w ra ra ra ra £ S £ £ £ £ £ cid

Ir ra rn c-t- <-+Ir m m m w £t £t s± Ct

CJ1 1—*> I to

CO co có o ν n w “ φ ro Ν) N N) co^cnco^^coSgoo

O

I

co 0 co	¥	CO ¥	íO & (ZX	CO CO CO	F—*· g	F—* OO Cn	co co 00	co <0 co
co	CO	ro	Φ	CO	F—*	F—*	co	co
cn	CO 05	F~* -q	7Γ	<0 05	CO	co 0	&	£

·· 99 » 9 9 9 ► 9 · · > 9 999 ··

W Μ _M P3 _{m W w} c~+* CT C+- ¢-+- -¹- —*- —4* ? ff ? ?

3·_,ΜΪ3κΐΚ]ΜΚ1ΜΚ aSr+rtr+t+d-r+r+S' |lr?gřS^§ ra *o

-β cn ⁵⁵ a ⁰¹

1—^k

f—*

F-*

t—*

f—*

g 1—··

F—*·

co 0 F—*

í-*

cp

co

F—*·

co

Fá 1

?

co cn

0 CD

g

co co

co co co

cn

1—^L

co co

<0 co

ě

co 05

co

00 cn

co co

i F—*

1-.

f—*

t—*

1—^L

CO

t—*

co

F—*

o>

CO

co

CO

co

1—^k

co

—q

co

f—*

00

co

0

F—‘

1—^k

<0

4^

co

0

00

co

0

-q

O

CO

CO co

05

co

co co

cn

co

F—*

cn

-q

4^

-q

co

P(—' o ra trj ra

JO <O Q t? í? ř?

(Tabulka 1) ·· ·· • · · * « 4 4 9

4 4 4 4

4 4 4

94

(Tabulka 2)

3)

ro

X φφ φφ ) φ φ φ

I Φ φ · • · φ φ cn cn cn co oo -q cncncncncn^if^U^iJ^rf^^jřťiPi:

·£·« φφ » φ φ » · · » φ

ΦΦ φφφ φ

φφ φφ φφ á έ δ² δ³ š³ cn

Κ)

I φ

Ξτ ο

p< “0

2Í

O.

(Tabulka, 3) =Γ 7Γ 05

E?'

Ο

2;

ο

Ό ra ra j? £?

Ai A

Φ *<

’3

2ΞΓ σ

ο *<

^•S 3 & a

ΣΤ

I I ΙΌ s ja =>

CO 4> =Γ ►b 4? 5

S S S. zr *<

sja g b? ef ± o

O ω

c.

o *<

t I

C/l co o o g* ·“?

33

3333 33^^33^3^33 33 33 33 33^⁰³

33	33	33	ra	ra	33	33	33	ra	ra	ra	33	ra	33	33	CS ►—·	33	33	ra	ra	po
33	33	33	0 ►—*	cn h—-	rs I—·	CS t—‘	rs	co ►—<	co ř—»	co	tx) •Ί	co t—·	CO <s	CS	33	33	CS	co ►—‘	0	po
																				po
ra	33	33	ra	33	33	33	33	33	ra	ra	33	ra	33	33	33	33	33	ra	ra
																				so
33	33	33	ra	33	33	33	33	33	ra	ra	33	ra	33	33	33	33	33	ra	ra
																				po
ef	ef	ct>	ra ra	ES	ES	ES	E?	EF	ra ra	ra ra	EF	ra «rF	EF EF EF	ro c-t-	ES	ra C+-	ra ch

ra ra ra

Γί t -s ι ro ro ct £2 ro s

ra ro g g £- er ro Έ cn Z5 i w<

ř—·	(—⁴	>—⁴	Ό	—q
cn	CD	CT)	X?	CD
CD	CO	cn	to*	1
1	I	1	</)<	t—*
t—*	H—⁴	ř—⁴	Φ	00
-q	CD	cn		O
0	cn	-q

Á Λ Λ ® & g oo co i

Cn cn i

cn

-q

σ -σ as. 3'	O to'	ro CD ro	cn ro	2. o.
W< (/)<	</><	1	i 1
O (D	Φ	ro r—s	cn
ΡΓ 7Γ	X*	Cn	co

^-, ra ra ra Ξ c-h ra r+W ES £2 b O £3 ts

ES ES

S Ξ ra ra řř trj w ro w ro ra ra o o w gTJ

Φ ?r a

ω

N to o

Φ

ES *o o 9 ra ώ ra ,ra o o

I h—* OO

8 co

►—⁴sá

1—* CD

I—⁴8

1—⁴ss

>—*· 8

*—* 8

ro 0 co 1

00 cn

t—' 00 co 1

cn 00 1

I—⁴ -O OO 1

1—*· q <30 {

00 o i

ro 0 cn

1 8 cn

1 ►—' —q co

CD rb 0 co

1 t—⁴CD -q

. 1 1—⁴CD cn

1 ř—⁴ co cn

1 ►—⁴co cn

8 CO

1 ►—* CO cn

t—-* 00 cn

1—' 8

»—* 00 co

»—* —q 00

h—' OO cn

rb 0 co

o

CD

I oo co

I i—⁴ ss

φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • Φ φφ

ΦΦ «φ ·· φφ ♦ φφ φ φ ·♦ * φφφ φφφφ φ φ φφφ φ φφφ φφφφφ φ •ΦΦΦ φφ «φ φφ

Tabulka 4-1

Příklad	esterový derivát lc	karboxylová kyselina Id
2		(d₆-DMSO) δ: 7,03 (1H, s), 7,10 - 7,30 (3H, m), 8,10-8,50 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 3,0 Hz).
3	(CDCb) δ: 3,93 (3H, s), 7,00 (1H, s), 7,19 7,39 (3H, m), 7,95 (1H, d, J = 4,2 Hz), 9,92 (1H, brs).	(d₆-DMSO) δ: 7,00 (1H, s), 7,25 - 7,28 (2H, m), 7,42 - 7,52 (1H, m), 8,62 (1H, d, J = 3,0 Hz).
4	(d₆-DMSO) δ: 3,95 (3H, s), 7,03 (1H, s), 7,14 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,4 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 10 Hz, 2,6 Hz), 8,81 (1H, s), 12,4 (1H, brs).	(d₆-DMSO) δ: 7,00 (1H, s), 7,13 (1H, dt, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 4,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 9,6 Hz, 2,4 Hz), 8,78 (1H,s), 12,5 (1H,s), 13,6 (1H, brs).
5	(de-DMSO) δ: 1,30 (3H, t, J = 5,9 Hz), 4,28 (2H, q, J = 5,9 Hz), 6,90 (1H, s), 7,25 7,60 (2H, m), 8,30 - 8,40 (1H, m), 8,70 8,80 (1H, m).	(d₆-DMSO) δ: 7,01 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,1 Hz), 7,49 (d, J = 8,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 12,6 (1H, brs), 13,5 (1H, brs).
6	(d₆-DMSO) δ: 3,85 (3H, s), 7,05 (1H, s), 7,29 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,81 (1H, s), 12,6 (1H, brs).	(de-DMSO) δ: 7,01 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,76 (1H, d, J = 3,2 Hz), 12,5 (1H, brs).
7	(CDCb) δ: 3,95 (3H, s), 6,90 (1H, s), 7,25 7,35 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 1,6 Hz), 8,95 (1H, brs).	(d₆-DMSO) δ: 7,09 (1H, s), 7,22 - 7,39 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,80 (1H, dd, J = 3,2 Hz), 12,8 (1H, s), 13,9 (1H, brs).
8	(d₆-DMSO) δ: 3,80 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,90 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,02 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,68 (1H, d, J = 3,2 Hz), 12,4 (1H, brs)	(de-DMSO δ: 3,81 (3H, s), 6,90 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 6,99 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,64 (1H, d, J = 3,86 Hz), 12,3 (1H, brs).
9	(de-DMSO) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,4 Hz), 5,14 (2H, s), 6,98 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,00 (1H, s), 7,307,54 (6H, m), 7,83 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,68 (1H, s), 12,3 (1H, brs).	(d₆-DMSO) δ: 5,14 (2H, s), 6,98 (1H, s), 6,99 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,30 - 7,52 (6H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,63 (1H, d, J = 3,0 Hz), 12,9 (1H, d, J = 3,0 Hz), 13,7 (1H, brs).
10	(d₆-DMSO) δ: 3,16 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,86 (3H, s), 4,53 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,93 (1H, s), 7,17 - 7,34 (6H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,81 (1H, s)	(de-DMSO) δ: 3,16 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,52 (2H, t J = 7,4 Hz), 6,91 (1H, s), 7,18 - 7,36 (6H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,79 (1H, s), 13,8 (1H, brs).
11	(d₆-DMSO) δ: 3,85 (3H, s), 7,20 (1H, s), 7,35 - 7,55 (5H, m), 7,76 - 7,83 (2H, m), 8,33-8,38 (1H, m), 9,09 (1H, s).	(d₆-DMSO) δ: 7,16 (1H, s), 7,36 - 7,39 (2H, m), 7,46 - 7,52 (3H, m), 7,76 - 7,81 (2H, m), 8,35 - 8,39 (1H, m), 9,04 (1H, s), 13,8 (1H, brs).
12	(CDCb) δ: 3,69 (3H, s), 5,56 (2H, S), 6,33 (1H, s), 7,12 - 7,20 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,37 (1H, s), 8,48-8,52 (2H,m)	(de-DMSO) δ: 5,83 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,61 - 7,66 (3H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,77 (2H, d, J = 6,0 Hz), 9,05 (1H, s).

φφ φφ

ΦΦ * φ ♦ • φ • · • φ ·♦»·

Tabulka 4-2 ·· φφ φ · φ φ • φ φ φ φ φ φφφ φ • φ · φφ φφ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

13	(de-DMSO) δ: 3,86 (3Η, s), 5,62 (2Η, s), 7,06 (1 Η, s), 7,25 - 8,20 (7Η, m), 9,10 (1 Η, d, J = 2,2 Hz), 9,25 (1H, s).	(d₆-DMSO) δ: 5,62 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,25 8,20 (5H, m), 7,89 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 9,11 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,25 (1H, s) 14,0 (1H, brs).
14	(CDCb) §: 3,09 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,29 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,79 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 1,8 Hz), 7,147,37 (1 OH, m), 7,79 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,7 Hz).	(d₆-DMSO) δ: 3,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,50 (2H, s), 6,90 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 6,95 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,21 - 7,36 (10H, m), 8,08 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,83 (1H, s).
15	(CDCb) δ: 3,92 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,78 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,10-7,80 (11H, m), 7,90 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 9,0 Hz).	(de-DMSO) δ: 5,43 (2H, s), 6,95 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 6,98 (1H, s), 7,22 - 7,80 (11H, m), 8,16 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,04 (1H, s), 13,8 (1H, brs).
16	(d₆-DMSO) δ: 3,66 (3H, s), 6,02 (1H, s), 7,26 - 7,40 (2H, m), 7,48 - 7,80 (5H, m), 8,23-8,38 (1H, m), 12,7 (1H, s).	(de-DMSO) δ: 6,05 (1H, s), 7,22 - 7,40 (2H, m), 7,42 - 7,78 (5H, m), 8,22 - 8,34 (1H, m), 12,6 (1H, s), 13,4 (1H, brs).
17	(de-DMSO) δ: 3,70 (3H, s), 6,28 (1H, s), 7,24 - 7,38 (2H, m), 7,46 - 7,74 (4H, m), 7,81 (1H, s), 8,20-8,32 (1H, m), 12,7 (1H, s).	(d₆-DMSO) δ: 5,95 (1H, s), 7,32 - 7,46 (2H, m), 7,52 - 7,58 (1H, m), 7,62 - 7,80 (5H, m), 8,30 - 8,38 (1H, m), 13,4 (1H, brs).
18	(de-DMSO) δ: 3,69 (3H, s), 6,21 (1H, s), 7,24 - 7,38 (2H, m), 7,39 - 7,58 (3H, m), 7,70 - 7,80 (2H, m), 8,21 - 8,28 (1H, m), 12,6 (1H, brs).	(de-DMSO) δ: 6,23 (1H, s), 7,20 - 7,38 (2H, m), 7,38 - 7,58 (3H, m), 7,70 - 7,80 (2H, m), 8,18-8,30 (1H, m), 12,5 (1H, s), 13,4 (1H, brs).
19	(dg-DMSO) δ: 3,70 (3H, s), 6,24 (1H, s), 7,20 - 7,40 (2H, m), 7,42 - 7,60 (1H, m), 7,62 - 7,80 (5H, m), 8,20 - 8,30 (1H, m).	(CDCb) δ: 6,64 (1H., s), 7,33 - 7,60 (7H, m), 8,24 - 8,30 (1H, m), 8,75 (1H, brs).
20	(d₆-DMSO) δ: 3,68 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,31 (1H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 - 7,34 (2H, m), 7,45 (1H, dd, J = 6,5 Hz, 2,1 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 6,5 Hz, 2,1 Hz), 12,5 (1H, s).	(de-DMSO) δ: 3,85 (3H, s), 6,32 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 - 7,32 (2H, m), 7,42 7,50 (1H, m), 7,61 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,2 Hz), 12,4 (1H, s), 13,4 (1H, brs).
21	(CDCb) δ: 3,02 (6H, s), 3,78 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,90 - 7,06 (3H, brm), 7,30 - 7,48 (4H, m), 8,32-8,44 (1H, m), 8,76 (1H, brs).	(de-DMSO) δ: 3,20 (6H, s), 6,60 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, s), 7,65 (2H, t, J = 8,1 Hz), 8,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 12,5 (1H, s), 13,8 (1H, brs).
22	(de-DMSO) δ: 3,60 (3H, s), 3,66 (3H, s), 5,90 (1H, s), 7,30 - 7,48 (3H, m), 7,56 (1H, dt, J = 11,1 Hz, 1,6 Hz), 7,62 - 7,82 (3H, m), 8,30-8,40 (1H, m).	(de-DMSO) δ: 3,60 (3H, s), 5,94 (1H, s), 7,36 (1H, td, J = 7,2 Hz, 1,5 Hz), 7,41 (1H, td, J = 7,2 Hz, 1,5 Hz), 7,56 (1H, dt, J = 2,7 Hz, 1,5 Hz), 7,60 - 7,75 (4H, m), 8,33 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 1,5 Hz), 13,4 (1H, brs).
24	(CDCb) δ: 3,75 (3H, s), 6,75 (1H, s), 7,388,00 (8H, m), 8,26 (1H, s).	(de-DMSO) δ: 7,30 (1H, s), 7,33 - 8,25 (8H, m), 9,34 (1H, s), 13,8 (1H, brd).
25	(CDCb) δ: 3,98 (3H, s), 6,89 (1H, s), 7,50 7,68 (4H, m), 7,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,94 - 7,98 (2H, m), 8,32 (1H, s), 8,51 (1H, t, J = 1,8 Hz).	(de-DMSO) δ: 7,29 (1H, s), 7,60 - 7,83 (4H, m), 7,98 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,19 - 8,23 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,31 (1H, s), 13,8 (1H, brs).

4· • · ♦ • · ·

Tabulka 4-3 ♦ · · ···♦ ·» * · • · · · • 9 4 · • · 94 ·

9 9

44 • « * • · ·

4 4 4

4 9

26	(CDCb) δ: 3,97 (3Η, s), 6,90 (1 Η, s), 7,36 (1 Η, dd, J = 8,7 Hz, 1,8 Hz), 7,53 - 7,70 (3H, m), 7,96 - 8,00 (3H, m), 8,25 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,31 (1H, s), 14,7 (1H, brs).	(d₆-DMSO) δ: 7,29 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,66 - 7,72 (4H, m), 8,01 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,31 (1H,s), 14,0 (1H, brs).
27	(d₆-DMSO) 5: 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,4 Hz), 5,14 (2H, s), 7,13 8,20 (14H, m), 9,23 (1H, s).	(d₆-DMSO) δ: 5,14 (2H, s), 7,15 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,30 - 7,80 (8H, m), 7,85 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,16 - 8,22 (2H, m), 9,20 (1H, s), 13,8 (1H, brs).
28	(ds-DMSO) δ: 1,34 (3H, t, J = 9,0 Hz), 4,36 (2H, q, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, s), 7,45 7,60 (3H, m), 8,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,25 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,32 (2H, dd, J = 12,0 Hz, 7,2 Hz), 9,34 (1H, s).	(de-DMSO) δ: 7,27 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,33 (2H, q, J = 4,5 Hz), 9,31 (1H, s), 14,0 (1H, brs).
29	(d₆-DMSO) δ: 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,34 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,35 (1H, s), 7,40 7,60 (3H, m), 7,80 - 7,95 (2H, m), 8,2 8,35 (2H, m), 8,26 (2H, d, J = 1,8 Hz), 9,36 (1H,S).	(de-DMSO) δ: 7,32 (1H, s), 7,44 - 7,60 (3H, m), 7,80 - 7,95 (1H, m), 7,87 (1H, J = 9,3 Hz), 9,32 (1H,d, J =1,8 Hz).
30	(d₆-DMSO) δ: 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,34 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,34 (1H, s), 7,72 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,64 (1H, dt, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,40 (1H, m), 9,34 (1H, s).	(d₆-DMSO) δ: 7,30 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,64 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,40 (1H, m), 9,31 (1H, s), 13,6 (1H, brs).
31	(d₆-DMSO) δ: 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,36 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,30 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,23 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,34 (1H,s).	(d₆-DMSO) δ: 7,27 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J = 9,0, 2,1 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,24 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,31 (1H, s), 14,0 (1H,s).
32	(d₆-DMSO) δ: 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,34 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,35 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,40 (1H, s).	(de-DMSO) δ: 7,30 (1H, d, J = 10 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 1,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,36 (1H, d, J = 10 Hz), 14,0 (1H, brs).
33	(d₆-DMSO) δ: 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,34 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,35 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, brt, J = 8,7 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 9,38 (1H, s).	(d₆-DMSO) δ: 7,31 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,73 (2H, td, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,1 Hz) 8,42 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 2,1 Hz), 9,33 (1H, s), 14,0 (1H, brs).
34	(d₆-DMSO) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 9,0, 2,1 Hz), 7,97 (1H, t, J = 8,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 8,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,45 (1H, s).	(ds-DMSO) 5: 7,28 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 9,0, 2,1 Hz), 7,96 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 2,1 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 2,1 Hz), 8,91 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,42 (1H, s), 13,8 (1H, brs).

•« · *> **

9 9· 9 * • · 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 99

Tabulka 4-4

9 9 9 9 • 9 9 9 « <99 99 99 9

9 9 9 9

99 99 ··

35	(d₆-DMSO) δ: 1,35 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,06 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,30 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,28 (1H, s), 10,5 (1H,s).	(dg-DMSO) δ: 6,61 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,26 (2H, s), 7,49 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,19 (1H, s), 13,6 (1H,s).
36	(d₆-DMSO) δ: 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,02 (2H, s), 4,35 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,10 7,38 (6H, m), 7,45 - 7,55 (3H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,32 (1H, s).	(de-DMSO) δ: 4,01 (2H, s), 7,10 - 7,30 (6H, m), 7,45 - 7,55 (3H, m), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,29 (1H, s), 13,6 (1H, brs), 14,0 (1H, brs).
37	(d₆-DMSO) δ: 1,35 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,82 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,15 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,33 (1H, s).	(de-DMSO) δ: 3,82 (3H, s), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,28 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,15 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,30 (1H, s), 13,6 (1H, brs).
38	(de-DMSO) δ: 1,34 (3H, t, J = 8,7 Hz), 3,94 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 8,7 Hz), 7,31 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,767,94 (4H, m), 8,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,11 (1H, s).	(de-DMSO) δ: 3,95 (3H, s), 7,27 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,74 - 7,94 (4H, m), 8,17 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,13 (1H, s).
39	(d₆-DMSO) δ: 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,29 (3H, s), 2,47 (6H, s), 4,34 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,20 (2H, s), 7,25 - 7,50 (3H, m), 8,31 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,38 (1H, s).	(de-DMSO) δ: 2,29 (3H, s), 2,48 (6H, s), 7,20 (2H, s), 7,32 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,33 (1H, s), 13,8 (1H, brs).
40	(d₆-DMSO) δ: 1,20 - 1,35 (9H, m), 4,05 (1H, sept, J = 6,3 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,29 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,13 (1H, s). ’
41	(d₆-DMSO) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 (6H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,32 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,17 (1H,s).	(d₆-DMSO) δ: 7,29 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 9,14 (1H, s), 13,4 (1H, brs).
42	(CDCb) δ; 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,24 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,71 (4H, t, J = 5,1 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,86 (1H, s), 7,39 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,17 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 2,1 Hz).	(d₆-DMSO) δ: 3,25 - 3,29 (4H, m), 3,56 - 3,58 (4H, m), 7,27 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,12(1 H, s).
43	(CDCb) δ; 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,90 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,85 (1H, s), 7,35 - 7,40 (3H, m), 7,87 (1H, s), 8,36 -8,41 (1H, m).	(CDCb) δ: 3,92 (3H, s), 6,94 (1H, s), 7,38 7,42 (3H, m), 7,96 (1H, s), 8,26 - 8,33 (1H, m).
44	(CDCb) δ: 3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,97 (1H, s), 7,26 - 7,35 (3H, m), 7,82 (1H, s).	(CDCb) δ: 3,88 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,26 7,35 (3H, m), 7,87 (1H, s).

Tabulka 4-5 tu tftf • tftf · tftf tf • · ♦ · • tftf tftftftf tftf » í • tftf • tftf • · • · tftf • 9 tftftf tftf • tf tftf • tftf · • «· · • «tf tf tf ·« « • tf tftf

45	(de-DMSO) δ: 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,96 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,85 (1H, s)	(de-DMSO) δ: 3,90 (3H, s), 6,93 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,82 (1H, s), 13,6 (1H, brs).
46	(de-DMSO) δ: 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,19 - 1,30 (2H, m), 1,70 - 1,84 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,01 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,0 Hz), 7,69 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 2,0 Hz).	(de-DMSO) δ: 0,89 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,25 (2H, dt, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 1,80 (2H, dd, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz), 4,27 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,99 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,87 (1H,s).
47	(CDCb) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,36 (2H, s), 6,78 (1H, S), 7,13 - 7,40 (7H, m), 7,89 (1H, s), 8,42 (1H,s).	(de-DMSO) δ: 5,54 (2H, s), 7,01 (1H, s), 7,25 7,40 (6H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,08 (1H, s), 13,9 (1H, s).
48	(d₆-DMSO) δ: 3,86 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,01 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 1,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,8Hz), 9,07 (1H, s).	(de-DMSO) δ: 5,51 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 1,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,00 (1H, s).
49	(CDCI₃) δ; 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,51 (2H, s), 6,78 (1H, s), 7,20 - 7,86 (9H, m), 7,94 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 8,1 Hz).	(de-DMSO) δ: 5,71 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,277,94 (9H, m), 8,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,15 (1H, s).
50	(CDCI3) δ: 1,41 3H, t, J = 7,2 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,40 (2H, s), 6,80 (1H, s), 7,20-7,61 (11H, m), 7,93 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 1,5 Hz).	(de-DMSO) δ: 5,58 (2H, s), 7,02 (1H, s), 7,30 7,75 (11H, m), 8,24 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,11 (1H,s).
51	(de-DMSO) δ; 3,95 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,62 (1H, s), 6,98-7,45 (11H, m), 8,18 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 1,6 Hz).	(de-DMSO) δ: 5,52 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,03 7,53 (11H, m), 8,18 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 1,6 Hz).
52	(de-DMSO) δ: 0,30 - 0,60 (4H, m), 1,20 1,40 (1H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,16 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,99 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,90 (1H, s).	(de-DMSO) δ: 0,40 - 0,60 (4H, m), 1,25 - 1,45 (1H, m), 4,15 (2H, d, 7,2 Hz), 6,99 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,99 (1H, s).
53	(d₆-DMSO) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,83 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,65 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,11 (1H, s).	(de-DMSO) δ: 3,83 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,59 (1H, brt, J = 7,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 - 8,00 (2H, m), 8,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,10 (1H, s), 13,0 (1H, brs).
54	(de-DMSO) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,83 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,66 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,08 (1H, s).	(de-DMSO) δ: 3,83 (3H, s), 5,64 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 1,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,07 (1H, s).

«·»« · · » » ««»» • · » « 9 9 · · » * · • « · · « · 999 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 •99999 99 99 99 99

Tabulka 4-6

55	(d₆-DMSO) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,76 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,82 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,23 (1H, s), 9,06 (1H, s).	(d₆-DMSO) δ: 3,77 (3H, s), 5,81 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,05 (1H, s), 13,9 (1H, brs).
56	(de-DMSO) δ: 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,35 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,12 (1H, s), 7,18 7,70 (6H, m), 8,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,34 (1H, S).	(d₆-DMSO) δ: 7,12 (1H, s), 7,17-7,72 (6H, m), 8,25 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,36 (1H, s), 13,5 (1H, brs).
57	(d₆-DMSO) δ: 3,66 (3H, s), 5,34 (2H, s), 5,89 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,23 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,287,40 (2H, m), 7,48 (2H, dd, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz), 7,52 - 7,68 (3H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,34-8,42 (1H, m).	(d₆-DMSO) δ: 5,35 (2H, s), 5,94 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,30 - 7,40 (2H, m), 7,44 - 7,78 (6H, m), 8,38-8,40 (1H, m), 13,5 (1H, brs).
58		(dg-DMSO) δ: 5,64 (1H, s), 7,35 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,50 - 7,65 (7H, m), 7,68-7,78 (1H, m), 8,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,7 Hz), 13,2 (1H, brs).
59	(d₆-DMSO) δ: 3,83 (3H, s), 4,64 (2H, s), 5,51 (2H, s), 6,93 - 7,00 (3H, m), 7,05 7,40 (10H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 7,8 Hz).	(d₆-DMSO) δ: 4,64 (2H, s), 5,48 (2H, s), 6,88 6,98 (3H, m), 7,12 - 7,38 (10H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,8 Hz).

99

9 9 9

9 9 9 • · 999

9 9

99 «· ·· ♦ · * ·

9 ·

9 9

9999 99 ft · 9 9

9 9

9 ··

9 • · • ♦

9 ·· (Tabulak 5-1)

Příklad	esterový derivát Ic	karboxylové kyselina Id
2		pro C₁₂H₉O₄ Vypočteno (%): C, 62,34; H, 9,32; N, 6,06. Nalezeno (%): C, 62,02; H, 4,13; N, 5,73.
3		pro C₁₂H_bCINO₄.0,2 H₂O Vypočteno (%): C, 53,53; H, 3,14; N, 5,20; Cl, 13,17. Nalezeno (%): C, 53,42; H, 3,27; N, 5,43; Cl, 13,10.
4	pro C₁₃Hi₀FNO₄ Vypočteno (%): C, 59,32; H, 3,89; N, 5,32; F, 7,22. Nalezeno (%): C, 59,13; H, 3,99; N, 5,34; F, 6,94.	pro C₁₂H₈FNO₄ Vypočteno (%): C, 57,84; H, 3,24; N, 5,62; F, 7.62. Nalezeno (%): C, 57,94; H, 3,37; N, 5,76; F, 7.63.
5	pro C₁₄H₁₂BrNO₄ Vypočteno (%): C, 49,72; H, 3,58; N, 4,14; Br 23,63. Nalezeno (%): C, 49,79; H, 3,50; N, 4,11; Br, 23,65.	pro C₁₂H₈BrNO₄ Vypočteno (%): C, 46,48; H, 2,60; N, 4,52; Br, 25,77. Nalezeno (%): C, 46,33; H, 2,68; N, 4,62; Br, 25,46.
6	pro C₁₃Hi₀CINO₄ Vypočteno (%): C, 55,83; H, 3,60; N, 5,01; Cl, 12,68. Nalezeno (%): C, 55,65; H, 3,73; N, 5,02; Cl, 12,39.	pro Ci₂H₈CINO₄ Vypočteno (%): C, 54,26; H, 3,04; N, 5,29; Cl, 13,35. Nalezeno (%): C, 54,13; H, 3,17; N, 5,55; Cl, 13,49.
7	pro C₁₃H₁₀CINO₄ Vypočteno (%): C, 55,83; H, 3,60; N, 5,01; Cl, 12,68. Nalezeno (%): C, 55,54; H, 3,75; N, 5,00; Cl, 12,55.	pro C₁₂H₈CINO₄ Vypočteno (%): C, 54,26; H, 3,04; N, 5,29; Cl, 13,35. Nalezeno (%): C, 54,01; H, 3,23; N, 5,51; Cl, 13,20.
8	pro C₁₄H₁₃NO₅.0,1H₂O Vypočteno (%): C, 60,69; H, 4,80; N, 5,09. Nalezeno (%): C, 60,64; H, 4,88; N, 5,22.	pro C₁₃HhNO₅ Vypočteno (%): C, 59,77; H, 4,24; N, 5,36. Nalezeno (%): C, 59,97; H, 4,42; N, 5,34.
9		pro C₁₉Hi₅NO₅ Vypočteno (%): C, 67,65; H, 4,48; N, 4,15. Nalezeno (%): C, 67,44; H, 4,57; N, 4,10.
10	pro C₂₁H₁₈CINO₄ Vypočteno (%): C, 65,71; H, 4,73; N, 3,65; Cl, 9,24. Nalezeno (%): C, 65,83; H, 4,73; N, 3,88; Cl, 9,11.	pro C₂₀Hi₆CINO₄.C₂H₅OH Vypočteno (%): C, 63,54; H, 5,33; N, 3,37; Cl, 8,53. Nalezeno (%): C, 63,70; H, 5,46; N, 3,61; Cl, 8,50.
11	pro C₁₉H₁₄FNO₄ Vypočteno (%): C, 67,25; H, 4,16; N, 4,13; F, 5,60. Nalezeno (%): C, 67,28; H, 4,21; N, 4,13; F, 5,29.	pro C₁₈H₁₂FNO₄ Vypočteno (%): C, 66,46; H, 3,72; N, 4,31; F, 5,84. Nalezeno (%): C, 66,43; H, 3,79; N, 4,32; F, 5,79.

99 • · · • ·

9 (Tabulka 5-2) • · 9 9 9

9999 99 • 9 9 9 9 9

99 • · • · • · • · • Φ ♦·

Příklad	esterový derivát Ic	karboxylová kyselina Id
12	pro C₁₉H₁₅CIN2O₄.0,6 H2O Vypočteno (%): C, 59,80; H, 4,28; N, 7,34; Cl, 9,29. Nalezeno (%): C, 59,70; H, 3,94; N, 7,70; Cl, 9,19.	pro C₁₈H₁₃CIN₂O₄.0,2 H2O Vypočteno (%): C, 59,99; H, 3,75; N, 7,77; Cl, 9,84. Nalezeno (%): C, 59,85; H, 4,03; N, 7,78; Cl, 9,71.
13	pro C₂oHi₈N₂0₈.0,1 H2O Vypočteno (%): C, 62,86; H, 4,27; N, 7,33. Nalezeno (%): C, 62,73; H, 4,45; N, 7,48.	pro C₁₉Hi4N₂O₆ Vypočteno (%): C, 62,30; H, 3,85; N, 7,65. Nalezeno (%): C, 62,02; H, 4,03; N, 7,61.
14	pro C₂₈H₂₅NO₅.0,5 H2O Vypočteno (%): C, 72,40; H, 5,64; N, 3,05. Nalezeno (%); C, 72,27; H, 5,72; N, 3,39.	pro C27H23NO5 Vypočteno (%): C, 72,57; H, 5,32; N, 3,13. Nalezeno (%): C, 72,50; H, 5,47; N, 3,36.
15	pro C26H21NO7S Vypočteno (%): C, 63,53; H, 4,31; N, 2,85; S, 6,52. Nalezeno (%): C, 63,58; H, 4,42; N, 3,03; S, 6,56.	pro C₂₅H₁₉NO₇S Vypočteno (%): C, 62,89; H, 4,01; N, 2,93; S, 6,72. Nalezeno (%): C, 62,86; H, 4,05; N, 2,97; S, 6,43.
16	pro C19H14CINO4 Vypočteno (%): C, 64,14; H, 3,97; N, 3,94; Cl, 9,96. Nalezeno (%): C, 64,03; H, 4,01; N, 3,93; Cl, 9,76.	pro C₁₈H₁₂CINO₄.0,1 H₂O Vypočteno (%): C, 62,93; H, 3,58; N, 4,08; Cl, 10,32. Nalezeno (%): C, 62,88; H, 3,64; N, 4,03; Cl, 10,18.
17	pro C₁₉H₁₄CINO4 Vypočteno (%): C, 64,14; H, 3,97; N, 3,94. Nalezeno (%): C, 64,20; H, 4,08; N, 3,97.	pro Ci₈H₁₂CINC>4.0,4 C4H₈O₂ Vypočteno (%): C, 62,44; H, 4,06; N, 3,72; Cl, 9,40. Nalezeno (%): C, 62,57; H, 4,26; N, 3,68; Cl, 9,26.
18	pro C₁₉Hi4FNO₄ Vypočteno (%): C, 67,25; H, 4,16; N, 4,13; F, 5,60. Nalezeno (%): C, 67,28; H, 4,35; N, 4,22; F, 5,55.	pro C₁₈Hi₂FNO4. 0,1 0₄Η₈Ο₂ Vypočteno (%): C, 66,15; H, 3,86; N, 4,19; F, 5,69. Nalezeno (%): C, 65,93; H, 4,00; N, 4,38; 5,73.
19	pro Ci₉H₁₄CINO4 Vypočteno (%): C, 64,14; H, 3,97; N, 3,94; Cl, 9,96. Nalezeno (%): C, 64,10; H, 4,15; N, 3,94; Cl, 9,63.	pro Ci₈Hi₂CINO4. Ο₄Η₈Ο₂ Vypočteno (%); C, 61,47; H, 4,69; N, 3,26; Cl, 8,25. Nalezeno (%): C, 61,52; H, 4,69; N, 3,37; Cl, 8,18.
20	pro C20H17NO5 Vypočteno (%): C, 68,37; H, 4,88; N, 3,99. Nalezeno (%): C, 68,13; H, 4,97; N, 3,91.	pro C-\|₉H-\|5NO5 Vypočteno (%): C, 67,65; H, 4,48; N, 4,15. Nalezeno (%): C, 67,49; H, 4,61; N, 4,10.

• · • · · • · · · · · (Tabulka 5-3)

Příklad	esterový derivát Ic	karboxylová kyselina Id
21	pro C21H20N2O4. 0,2 H2O Vypočteno (%): C, 68,54; H, 5,59; N, 7,61. Nalezeno (%): C, 68,47; H, 5,38; N, 7,54.	pro C20H18N2O4 HCI Vypočteno (%): C, 62,10; H, 4.95; N, 7,24. Nalezeno (%): C, 62,02; H, 4,68; N, 7,26.
22	pro C₂oH₁₆CIN0₄.0,1 C4H8O2 Vypočteno (%): C, 64,72; H, 4,47; N, 3,70; Cl, 9,36. Nalezeno (%): C, 64,68; H, 4,63; N, 3,70; Cl, 9,19.	pro C₁₉H₁₄CINO4 Vypočteno (%): C, 64,14; H, 3,97; N, 3,94; Cl, 9,40. Nalezeno (%): C, 65,27; H, 4,13; N, 3,91; Cl, 9,70.
24		pro C₁₈H₁₂FNO₆S Vypočteno (%): C, 55,53; H, 3,11; N, 3,60; F, 4,88; S, 8,24. Nalezeno (%): C, 55,35; H, 3,21; N, 3,69; F, 4,86; S, 8,26.
25	pro C₁9H₁4BrNO₄S Vypočteno (%): C, 49,15; H, 3,04; N, 3,02; Br, 17,21; S, 6,91. Nalezeno (%): C, 49,07; H, 3,05; N, 2,94; Br, 17,06; S, 6,91.	pro Ci₈H₁₂BrNO₆S Vypočteno (%): C, 48,02; H, 2,69; N, 3,11; Br, 17,75; S, 7,12 . Nalezeno (%): C, 48,06; H, 2,82; N, 3,23; Br, 17,62; S, 7,12.
26	pro C₁₉H-i4CINO₆S Vypočteno (%): C, 54,36; H, 3,36; N, 3,34; Cl, 8,44; S, 7,64. Nalezeno (%): C, 54,28; H, 3,48; N, 3,39; Cl, 8,33; S, 7,52.	pro Ci₈H₁₂CINO₆S Vypočteno (%): C, 53,28; H, 2,98; N, 3,45; Cl, 8,74; S, 7,90. Nalezeno (%): C, 53,34; H, 3,08; N, 3,88; Cl, 8,48; S, 7,80.
27		pro C25H19NO7S Vypočteno (%): C, 62,89; H, 4,01; N, 2,93; S, 6,72. Nalezeno (%): C, 62,72; H, 4,09; N, 3,01; S, 6,66.
28	pro C₂₀H₁₅CIFNO₆S.0,25 H₂O Vypočteno (%): C, 52,64; H, 3,42; N, 3,07; Cl, 7,77; F, 4,16; S, 7,03. Nalezeno (%): C, 52,59; H, 2,33; N, 3,12; Cl, 7,80; F, 4,00.	pro C₁₈HhCIFNO₆S Vypočteno (%): C, 51,01; Η, 2,62; N, 3,30; Cl, 8,37; F, 4,48; S, 6,72. Nalezeno (%): C, 51,21; H, 2,73; N, 3,30; Cl, 8,21; F, 4,51; S, 7,59.
29	pro C2oH₁₅CIFN0₆S.O,25 H₂O Vypočteno (%): C, 52,64; H, 3,42; N, 3,07; Cl, 7,77; F, 4,16; S, 7,03. Nalezeno (%): C, 52,55; H, 3,50; N, 3,09; Cl, 7,80; F, 4,31; S, 7,23.	pro C₁₈HnCIFNO₆S. 0,25 H₂O Vypočteno (%): C, 50,48; Η, 2,71; N, 3,27; Cl, 8,28; F, 4,44; S, 7,49. Nalezeno (%): C, 50,29; H, 3,06; N, 3,11; Cl, 8,08, F, 4,85; S, 7,62.

• · • » (Tabulka 5-3')

Příklad	esterový derivát Ic	karboxalová kyselina Id
30	pro C₂₀H₁₄CIF₂NO₆S. 0,25 H₂O Vypočteno (%): C, 50,64; H, 3,08; N, 2,95; Cl, 7,47; F, 8,01; S, 6,76. Nalezeno (%): C, 50,59; H, 3,20; N, 3,00; Cl, 7,47; F, 8,11; S, 6,82.	pro C18H10CIF2NO6S. 0,1 C₄HioO Vypočteno (%): C, 49,20; H, 2,47; N, 3,12; Cl, 7,89; F, 8,46; S, 7,14. Nalezeno (%): C, 48,94; H, 2,69; N, 3,03; Cl, 7,67; F, 8,07; S, 6,98.
31	pro C₂oHi5CI₂N06S. 0,25 H₂O Vypočteno (%): C, 50,81; H, 3,30; N, 2,96; Cl, 15,00; S, 6,78. Nalezeno (%): C, 50,73; H, 3,41; N, 3,03; Cl, 15,15; S, 6,89.	pro C₁₈HhCI₂NO₆S. 0,5 H₂O Vypočteno (%): C, 48,12; H, 2,69; N, 3,12; Cl, 15,78; S, 7,14. Nalezeno (%): C, 48,28; H, 2,81; N, 2,98; Cl, 15,31; S, 7,10.
32	pro C₂oHi₄CI₃N06S. 0,5 H₂O Vypočteno (%): C, 46,93; H, 2,95; N, 2,72; Cl, 20,78; S, 6,27. Nalezeno (%): C, 46,50; H, 2,86; N, 2,72; Cl, 21,52; S, 6,57.	pro CieHioCLNOeS. C₂HsOH Vypočteno (%): C, 46,13; H, 3,10; N, 2,69; Cl, 20,42; S, 6,16. Nalezeno (%): C, 46,30; H, 2,91; N, 2,63; Cl, 20,26; S, 6,02.

·· · · > · · ' k · · 4 k · · ι • · · · ► · · · » · · · k · · · ·

(Tabulka 5-4)

Příklad	esterový derivát Ic	karboxylová kyselina Id
33		pro C₁₈HnBrCINO₆S.0,2 C₄H₁₀O Vypočteno (%): C, 45,20; H, 2,62; N, 2,80; Br, 16,10; Cl, 7,10; S, 6,42. Nalezeno (%): C, 45,08; H, 2,85; N, 2,69; Br, 16,12; Cl, 7,02; S, 6,46.
34	pro C20H15CIN2O8S. 0,5 H2O Vypočteno (%): C, 49,24; H, 3,31; N, 5,74; Cl, 7,27; S, 6,57. Nalezeno (%): C, 49,04; H, 2,23; N, 5,82; Cl, 7,52; S, 7,31.	pro C₁₈HnCIN₂O₈S Vypočteno (%): C, 47,96; H, 2,46; N, 6,21; Cl, 7,86; S, 7,11. Nalezeno (%): C, 48,21; H, 2,64; N, 6,14; Cl, 7,89; S, 7,23.
35	pro C22H19CIN2O7S. 0,5 H2O Vypočteno (%): C, 52,85; H, 4,03; N, 5,60. Nalezeno (%): C, 52,69; H, 3,93; N, 5,61.	pro C₁₈Hi3CIN₂O₆S.H₂O Vypočteno (%): C, 50,18; H, 3,51; N, 6,50; Cl, 8,23; S, 7,44. Nalezeno (%): C, 49,92; H, 3,43; N, 6,47; Cl, 8,58; S, 7,58.
36	pro C27H22CINO6S Vypočteno (%): C, 61,89; H, 4,23; N, 2,67; Cl, 6,77; S, 6,12. Nalezeno (%): C, 61,78; K, 4,40; N, 2,65; Cl, 6,61; S, 6,29.	pro C₂₅H₁₈CINO₆S.0,25 H₂O Vypočteno (%): C, 60,00; H, 3,73; N, 2,80; Cl, 7,08; S, 6,41. Nalezeno (%): C, 60,13; K, 4,25; N, 2,70; Cl, 6,48; S, 6,09.
37	pro C₂₁H₁₈CINO₇S. 0,5 H₂O Vypočteno (%): C, 53,34; H, 4,05; N, 2,96; Cl, 7,50; S, 6,78. Nalezeno (%): C, 53,51; H, 4,03; N, 2,82; Cl, 7,82; S, 7,28.	pro C₁₉H₁₄CINO₇S.0,5 H₂O Vypočteno (%): C, 51,30; H, 3,40; N, 3,15; Cl, 7,97; S, 7,21. Nalezeno (%); C, 51,46; H, 3,59; N, 2,98; Cl, 7,68; S, 7,48.
38	pro C₂₂Hi₈CINO₈S. 0,5 C4H10O Vypočteno (%): C, 53,72; H, 3,69; N, 2,85; Cl, 7,21; S, 6,52. Nalezeno (%): C, 53,56; H, 3,91; N, 3,01; Cl, 7,53; S, 6,15.	pro C₂oHi4CIN0₈S.O,5 C4H10O Vypočteno (%): C, 52,75; H, 3,82; N, 2,80; Cl, 7,08; S, 6,40. Nalezeno (%): C, 52,30; H, 4,31; N, 2,76; Cl, 6,85; S, 6,15.
39	pro C₂₃H₂₂CINO₆S Vypočteno (%): C, 58,04; H, 4,66; N, 2,94; Cl, 7,45; S, 6,74. Nalezeno (%): C, 57,76; H, 4,71; N, 2,84; Cl, 7,62; S, 7,13.	pro C₂₁H₁₈CINO₆S.0,25 H₂O Vypočteno (%): C, 55,75; H, 4,12; N, 3,10; Cl, 7,84; S, 7,09. Nalezeno (%): C, 55,86; H, 4,14; N, 2,94; Cl, 7,71; S, 6,69.
40		(Hmot.: m/z = 372 (M⁺))
41	pro C₁₆Hi7CIN₂O6S.0,5 H₂O Vypočteno (%): C, 46,89; H, 4,43; N, 6,84; Cl, 8,65; S, 7,82. Nalezeno (%): C, 47,02; H, 4,32; N, 6,74; Cl, 8,55; S, 7,85.	pro C₁₄H₁3CIN₂O₆S Vypočteno (%): C, 45,11; H, 3,51; N, 7,51; Cl, 9,51; S, 8,60. Nalezeno (%): C, 45,53; H, 3,71; N, 6,99; Cl, 9.21; S, 8,69.
42	pro C18H19CIN2O7S Vypočteno (%): C, 48,82; H, 4,32; N, 6,33; Cl, 8,0; S, 7,24. Nalezeno (%): C, 48,76; H, 4,40; N, 6,60; Cl, 8,01; S, 7,19.	pro C₁6H₁5CIN₂O₇S.0,4 H₂O Vypočteno (%): C, 45,54; H, 3,77; N, 6,64; Cl, 8,40; S, 7,60. Nalezeno (%): C, 45,57; H, 3,94; N, 6,67; Cl, 8,22; S, 8,04.

(Tabulka 5-5)

Příklad	esterový derivát Ic	karboxylová kyselina Id
43		pro C₁₃H₁₁NO4 Vypočteno (%): C, 63,67; H, 4,52; N, 5,71. Nalezeno (%): C, 63,54; H, 4,52; N, 5,77.
44		pro C₁₃HioCIN04 Vypočteno (%): C, 55,83; H, 3,60; N, 5,00; Cl, 12,,68. Nalezeno (%): C, 55,58; H, 3,90; N, 5,22; Cl, 12,40.
45		pro C₁₃H₁₀CINO₄.0,2 C₂H₅OH.O,1 H₂O Vypočteno (%): C, 55,37; H, 3,95; N, 4,82; Cl, 12,20. Nalezeno (%): C, 55,61; H, 4,00; N, 5,00; Cl, 11,86.
46	pro C₁₇H₁₈BrNO4 Vypočteno (%): C, 53,70; H, 4,77; N, 3,68; Br21,01. Nalezeno (%): C, 53,71; H, 4,81; N, 3,72; Cl, 20,98.	pro C₁₆Hi6BrNO₄ Vypočteno (%): C, 52,48; H, 4,40; N, 3,83; Br, 21,82. Nalezeno (%): C, 52,43; H, 4,33; N, 3,84; Br, 21,86.
47	pro C₂iHi₈CINO₄.0,1 H2O Vypočteno (%): C, 65,71; H, 4,73; N, 3,65; Cl, 9,24. Nalezeno (%); C, 65,73; H, 4,83; N, 3,70; Cl, 9,17.	pro C₁₉H₁₄CINO₄.0,1 H₂O Vypočteno (%): C, 63,82; H, 4,00; N, 3,92; Cl, 9,91. Nalezeno (%): C, 63,68; H, 4,08; N, 4,03; Cl, 9,88.
48		pro C₁₉H₁₃BrN₄O₄ Vypočteno (%): C, 51,71; H, 2,90; N, 12,70; Br, 18,11. Nalezeno (%): C, 51,46; H, 2,96; N, 12,74; Br, 18,22.
49	pro C25H20CINO4 Vypočteno (%): C, 69,21; H, 4,65; N, 3,23; Cl, 8,17. Nalezeno (%); C, 69,31; H, 4,77; N, 3,11; Cl, 8,01.	pro C₂₃Hi₆CINO₄ Vypočteno (%): C, 68,07; H, 3,97; N, 3,45; Cl, 8,74. Nalezeno (%): C, 68,44; H, 3,99; N, 3,51; Cl, 8,22.
50	pro C27H22CINO4.07 H2O Vypočteno (%): C, 68,63; H, 4,99; N, 2,96; Cl, 7,50. Nalezeno (%): C, 68,77; H, 5,18; N, 3,13; Cl, 6,92.	pro C₂5H₁₈CINO₄ Vypočteno (%): C, 69,53; H, 4,20; N, 3,24; Cl, 8,21. Nalezeno (%): C, 69,54; H, 4,28; N, 3,48; Cl, 8,12.
51	pro C26H20CINO4 Vypočteno (%): C, 70,04; H, 4,52; N, 3,14; Cl, 7,95. Nalezeno (%): C, 69,93; H, 4,65; N, 3,32; Cl, 7,66.	pro C₂₅Hi₈CINC>4 Vypočteno (%): C, 69,53; H, 4,20; N, 3,24; Cl, 8,21. Nalezeno (%): C, 69,51; H, 4,32; N, 3,54; Cl, 8,03.

• · • · · · (Tabulka 5-6)

Příklad	esterový drivát Ic	karboxylová kyselina Id
52	pro C₁₈H₁₈CINO4.0,5 H₂O Vypočteno (%): C, 61,36; H, 5,29; N, 3,98; Cl, 10,06. Nalezeno (%): C, 61,41; H, 5,30; N, 4,09; Cl, 9,89.	pro C₁₆H₁₄CINO4 Vypočteno (%): C, 60,10; H, 4,41; N, 4,38; Cl, 11,29.. Nalezeno (%): C, 59,95; H, 4,57; N, 4,35; Cl, 10,90.
53	pro C23H2oCIN0₈.0,25 H₂O Vypočteno (%): C, 61,88; H, 4,63; N, 3,14; Cl, 7,94. Nalezeno (%): C, 61,70; H, 4,69; N, 3,26; Cl, 7,67.	pro C₂iHi₆CINO₆.0,5 H₂O Vypočteno (%): C, 59,15; H, 4,05; N, 3,31; Cl, 8,38. Nalezeno (%): C, 59,42; H, 4,09; N, 3,54; Cl, 8,71.
54		pro C2iH₁₆CINO6.H₂O Vypočteno (%); C, 58,41; H, 4,20; N, 3,24; Cl, 8,21. Nalezeno (%): C, 58,75; H, 4,09; N, 3,30; Cl, 8,31.
55	pro C₂iH₁₈CINO₆S.0,25 H₂O Vypočteno (%): C, 55,75; H, 4,12; N, 3,10; Cl, 7,84; S, 7,09. Nalezeno (%): C, 55,79; H, 4,18; N, 3,12; Cl, 7,64; S, 7,12.	pro C₁₉H₁₄CINO₆S.0,5 H₂O Vypočteno (%): C, 53,21; H, 3,53; N, 3,29; Cl, 8,27; S, 7,48. Nalezeno (%): C, 53,59; H, 3,70; N, 3,19; Cl, 8,05; S, 7,42.
56	pro C21H17CIN2O5 Vypočteno (%): C, 61,10; H, 4,15; N, 6,79; Cl, 8,59. Nalezeno (%): C, 60,97; H, 4,31; N, 6,64; Cl, 8,38.	pro C₁₉Hi3CIN2O₅.0,5 C₄H₈O₂ Vypočteno (%): C, 58,82; H, 4,00; N, 6,53; Cl, 8,27. Nalezeno (%): C, 58,78; H, 4,10; N, 6,70; Cl, 8,11.
57	pro C26H20CINO4 Vypočteno (%): C, 70,03; H, 4,52; N, 3,14; Cl, 7,95. Nalezeno (%): C, 69,82; H, 4,65; N, 3,10; Cl, 8,20.	pro C₂₅H₁₈CINO4.0,3 H₂O Vypočteno (%): C, 68,67; H, 4,29; N, 3,20; Cl, 8,11. Nalezeno (%): C, 68,90; H, 4,37; N, 3,28; Cl, 8,31.
58		pro C24H₁₆FNO₆S Vypočteno (%): C, 61,93; H, 3,46; N, 3,01; F, 4,08; S, 6,89. Nalezeno (%): C, 62,00; H, 3,66; N, 3,26; F, 3,98; S, 6,61.
59	pro 27H23NO4 Vypočteno (%): C, 76,22; H, 5,45; N, 3,29. Nalezeno (%): C, 76,15; H, 5,52; N, 3,32.	pro C26H21NO4 Vypočteno (%): C, 75,90; H, 5,14; N, 3,44. Nalezeno (%): C, 75,85; H, 5,30; N, 3,32.

• · • 4

4 4 • 4 44 * · · ·

4 4

4 · · · · ••44 44

44 • · · · ·· ·

4 · · ·

4 4 · • · 4 4

Příklad 60

4-[1-(4-Karboxybenzyl)-5-chlorindol-3-yl]-2-hydroxy-4-oxo-2-butenová kyselina

K roztoku 82 mg (0,2 mmol) 4-[5-chlor-1-(4-methoxykarbonylbenzyl)indol-3-yl]2-hydroxy-4-oxo-2-butenové kyseliny, připravené stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 23, v 75% MeOH (35 ml) se přidá 42 mg (1,0 mmol) LiOH. Směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje s ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/ether a získá se 63 mg sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 79 %.

teplota tání 245 °C (rozklad).

NMR (de-DMSO) δ: 5,63 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,42 (2H, d J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,23 (1H, d, J =

2,1 Hz), 9,07 (1H, s).

Elementární analýza pro C2oHi4CIN06.0,25 C4H8O2

Vypočteno (%): C, 59,80; H, 3,82; N, 3,32; Cl, 8,40.

Nalezeno (%): C, 59,85; H, 4,10; N, 3,30; Cl, 8,16.

Sloučeniny příkladu 61 až 62 se připraví podle postupu příkladu 60.

Příklad 61

4-[1-(3-Karboxybenzyl)-5-chlorindol-3-yl]-2-hydroxy-4-oxo-2-butenová kyselina • ·

NMR (d₆-DMSO) δ: 5,62 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,48 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,87-8,20 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,10 (1H, s), 13,0 (2H, brs).

Elementární analýza pro C20H14CINO6

Vypočteno (%): C, 60,09; H, 3,53; N, 3,50; Cl, 8,87.

Nalezeno (%): C, 60,16; H, 3,94; N, 3,49; Cl, 8,66.

Příklad 62

4-[1-(5-Karboxythiofen-2-ylmethyl)-5-chlorindol-3-yl]-2-hydroxy-4-oxo-2-butenová kyselina

NMR (d₆-DMSO) δ: 5,78 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,38 (1H, dd,

J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,23 (1H, d, J =

2,1 Hz), 9,04 (1H, s), 13,0 (1H, brs).

Elementární analýza pro Ci8Hi2CINC>6S.0,25 ¢^02.0,5 H2O

Vypočteno (%): C, 52,24; H, 3,46; N, 3,21; Cl, 8,11, S, 7,34.

Nalezeno (%): C, 52,56; H, 3,46; N, 3,34; Cl, 8,09; S, 7,47.

Sloučeniny v příkladu 63 až 66 se připraví podle syntetické cesty uvedené dále.

• Φ φφ φ φ φ * φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ *· φφ φ · φ φ • · · · φ φ φ ··· φ φ ·

ΦΦ φ* • · · φ • φ φ • φ · φ · · • · · · · ·

Příklad 63

(1) Ethylester 4-(5-chlorindol-3-yl)-2-methylamino-4-oxo-2-butenové kyseliny

K roztoku 0,59 g (2,0 mmol) ethylesteru 4-(5-chlorindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo2-butenové kyseliny připraveném v příkladu 1(1) v 95% EtOH (10 ml) se přidá 0,55 g (6,0 mmol) methylaminacetátu. Po zahřívání po dobu 2,5 hodin při zpětném toku se reakční směs koncentruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetát se promyje vodou, suší se a potom se koncentruje. Vzniklý zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát jako eluent) a získá se 0,23 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej. Výtěžek: 38 %.

NMR (de-DMSO) δ: 1,33 (3H, t, J, = 7,0 Hz), 2,96 (3H, d, J = 5,4 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,99 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1H, s), 9,96 (1H, brm), 11,9 (1H, brs).

(2) 4-(5-Chlorindol-3-yl)-2-methylamino-4-oxo-2-butenová kyselina

K roztoku 0,22 g esteru popsaném v (1) v dioxanu (2,2 ml) se přidá 1 N NaOH (0,9 ml). Po míchání po dobu 2 hodin se reakční směs zpracuje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (0,9 ml) a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou. Získané krystaly se seberou filtrací a promyjí se vodou a 95% EtOH a získá se 0,15 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 80 %.

teplota tání 228 až 229 °C (rozklad).

NMR (de-DMSO) δ: 3,00 (3H, d, J = 5,6 Hz), 6,04 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J = 8,8 Hz,

2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,66 (1H, brm), 8,75 (1H, d, J = 3,0 Hz), 12,5 (1H, brs).

Elementární analýza pro C13HUCIN2O3

4 4

4 ·

4 4

4

44 • 4 4 · · 4 · ·

4 4 ···· 44

4 4

4 4 • 4 ♦ 44

44

Vypočteno (%): C, 56,04; H, 3,98; N, 10,05; Cl, 12,72. Nalezeno (%): C, 56,06; H, 4,05; N, 10,32; Cl, 12,62

Ostatní esterové deriváty Ie se v příkladech 64 až 66 a odpovídající karboxylové kyseliny If připraví podle příkladu 63.

Příklad 64 (1) Ethylester 4-(1-benzyl-5-chlorindol-3-yl)-2-methylamino-4-oxo-2-butenové kyseliny teplota tání 131 až 132 °C (rekrystalizováno z 95% EtOH)

NMR (CDCb) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,10 (3H, d, J = 5,2 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,32 (2H, s), 5,99 (1H, s), 7,08 - 7,35 (7H, m), 7,71 (1H, s), 8,44 (1H, t, J = 1,2 Hz).

Elementární analýza pro C22H21CIN2O3

Vypočteno (%): C, 66,58; H, 5,33; N, 7,06; Cl, 8,93.

Nalezeno (%): C, 66,53; H, 5,39; N, 8,77; Cl, 7,11.

(2) 4-(1 -Benzyl-5-chlorindol-3-yl)-2-methylamino-4-oxo-2-butenová kyselina teplota tání 205 až 210 °C (rozklad) (rekrystalizace z 95% EtOH)

NMR (d₆-DMSO) δ: 3,02 (3H, d, J = 5,4 Hz), 5,56 (2H, s), 6,03 (1H, s), 7,25 - 7,38 (6H, m), 7,62 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,72 (1H, brq, J = 5,4 Hz), 8,90 (1H,s).

Elementární analýza pro C20H17CIN2O3

Vypočteno (%): C, 65,13; H, 4,65; N, 7,60; Cl, 9,61.

Nalezeno (%): C, 65,04; H, 4,60; N, 7,77; Cl, 9,36.

Příklad 65 (1) Ethylester 4-(1 -benzyl-5-chlorindol-3-yl)-2-(2-ethoxyethylamino)-4-oxo-2-butenové kyseliny teplota tání 73 až 74 °C (rekrystalizace z i-P^O) * · ·» ♦· ·· • « · · * · · » · · · ♦ · · • ··· · · · · · • · · · · · ·· ·· ··

NMR (CDCÍ₃) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,46 - 3,67 (6H, m),

4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,32 (2H, s), 6,01 (1H, s), 7,08 - 7,36 (7H, m), 7,72 (1H, s), 8,44 (1H, t, J = 1,2 Hz).

Elementární analýza pro C25H27CIN2O4

Vypočteno (%): C, 66,00; H, 5,98; N, 6,16; Cl, 7,79.

Nalezeno (%): C, 66,10; H, 6,26; N, 6,18; Cl, 7,66.

(2) 4-(1 -Benzyl-5-chlorindol-3-yl)-2-(2-ethoxyethylamino)-4-oxo-2-butenová kyselina teplota tání 184 až 186 °C (rozklad) (rekrystalizace z 95% EtOH)

NMR (de-DMSO) δ: 1,10 a 1,15 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,40 - 3,70 (6H, m), 5,47 a 5,56 (2H, s), 6,01 a 6,03 (1H, s), 7,18 - 7,64 (7H, m), 8,20 a 8,29 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,54 a 8,96 (1H, s), 8,26 a 10,02 (1H, brs).

Elementární analýza pro C23H23CIN₂04.0,2 H₂O

Vypočteno (%): C, 64,17; H, 5,48; N, 6,51; Cl, 8,24.

Nalezeno (%): C, 64,27; H, 5,71; N, 6,71; Cl, 8,13.

Příklad 66 (1) Ethylester 2-amino-4-(indol-3-yl)-4-oxo-2-butenové kyseliny teplota tání 200 až 205 °C (rekrystalizováno z ethylacetátu)

NMR (CDCb) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,51 (1H, s), 7,25 7,45 (4H, m), 7,89 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,42 - 8,60 (2H, brm).

Elementární analýza pro C14H14N2O3

Vypočteno (%): C, 65,11; H, 5,46; N, 10,85.

Nalezeno (%): C, 65,08; H, 5,54; N, 10,66.

(2) Shora uvedený ethylester v dioxanu se zpracuje ekvivalentem 1 N NaOH. Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a směs se koncentruje za sníženého tlaku do sucha a získá se sodná sůl 2-amino-4-(indol-3-yl)-4-oxo-2-butenové kyseliny.

NMR (d₆-DMSO) δ: 6,29 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,01 - 7,20 (2H, m), 7,36 7,48 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,22 - 8,35 (1H, m), 9,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 11,6 (1H, brs).

Elementární analýza pro Ci2HgN2O3Na.0,6 H₂O

Vypočteno (%): C, 54,80; H, 3,91; N, 10,65.

• · φφφ φ · « · «··· • φ φφφ · ♦·· · · · · ·

ΦΦ φ φ · · · · ·

ΦΦΦΦ φ · ♦ · · ♦ · ·

Nalezeno (%): C, 54,71; Η, 3,92; Ν, 10,62.

Sloučeniny příkladu 67 až 71 se připraví následující reakční cestou.

Příklad 67

(1) 1 -(5-Chlorindol-3-yl)-3-hydroxy-3-(2-trityl-2H-tetrazol-5-yl)propenon

K roztoku 0,58 g (3,0 mmol) 3-acetyl-5-chlorindolu v THF (9 ml) se přidá při 65 °C po kapkách 1 M LHMDS (9 ml, 9 mmol) v THF. Směs se ohřeje na -20 °C a míchá se při téže teplotě 1 hodinu. Po ochlazení na -65 °C se k ní přidá roztok 1,73 g (4,5 mmol) ethylesteru 2-trityl-2H-tetrazol-5-karboxylové kyseliny v THF (3 ml).

Reakční směs se pozvolna zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se vlije do přebytku nasyceného vodného chloridu amonného. Sraženina se sebere filtrací a rozpustí se v THF (100 ml) a potom se suší. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát s ethyalcetátem. Ethylacetát se promyje vodou a suší. Spojené roztoky se koncentrují a vzniklý zbytek se promyje ethylacetátem a získá se

1,40 g sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý prášek, výtěžek: 88 %.

NMR (de-DMSO) δ: 6,66 (1H, s), 7,05 - 7,08 (5H, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,39 - 7,44 (11H, m), 8,01 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 2,1 Hz), 11,7 (1H, brs).

(2) 1-(5-Chlorindol-3-yl)-3-hydroxy-3-(2H-tetrazol-5-yl)propenon

K suspenzi 0,64 g (1,2 mmol) sloučeniny získané v (1) shora v dioxanu (9 ml) se přidá 1 N kyselina chlorovodíková (7 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Po ochlazení se vysrážené krystaly seberou filtrací a promyjí se postupně ethylacetátem a vodou, suší se a získá se 0,26 g sloučeniny uvedené v názvu jako žluté krystaly. Výtěžek: 75 %.

teplota tání: 250 °C (rozklad)

NMR (d₆-DMSO) δ: 7,26 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J =

8,7 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,84 (1H, d, J = 3,3 Hz), 12,6 (1H, brs).

Elementární analýza pro C12H8CIN5O2

Vypočteno (%): C, 49,76; H, 2,78; N, 24,18; Cl, 12,24.

Nalezeno (%): C, 49,43; H, 3,08; N, 23,83; Cl, 11,93.

Příklad 68 až 71

Sloučenina lh, kde Y je heteroaryl se připraví podle příkladu 67. Struktura a fyzikální vlastnosti každé sloučeniny jsou uvedeny dále.

·· ·» ·♦ ·· ··..··.

• · * · 4 4 4 * · · * «·· ···· ; ϊ · ϊ • « ··« ·«··«» »♦ · • ·· ·· · ···· «·*« ·· ·· ·♦ ·· ·· (Tabulka 6-1)

Příklad	Het	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶	Rekrystalizace t.t. °C
68	Tet	H	Ph(2-CI)	H	H	H	H	iPr₂O	209-210
69	Tet	H	Bn(4-F)	H	Cl	H	H	Et₂O	138
70	Tet	H	Bn(4-CI)	H	Cl	H	H	Et₂O	200
71	Tri	H	H	H	Cl	H	H	EtOAc	277-279

Tet: 2H-tetrazol-5-yl; Tri: 1 H-[1,2,4]-triazol-3-yl (Tabulka 6-2)

Příklad	NMR chemický posun
68	(de-DMDO) δ: 6,37 (1H, s), 7,32 - 7,37 (2H, m), 7,51 - 7,59 (2H, m), 7,65 - 7,77 (3H, m), 8,25 - 8,28 (1H, m), 12,7 (1H, s).
69	(ds-DMSO) δ: 7,01 -7,55 (8H, m), 8,01 (1H, s), 12,5 (1H, s), 15,2 (1H, br).
70	(ds-DMSO) δ: 4,54 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,27 - 7,42 (5H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 1,6 Hz), 12,6 (1H, s).
71	(ds-DMSO) δ: 7,09 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,69 (2H, brs), 12,5 (1H, s).

φφ »φ φφ ·· • φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φφφφ « φ · φφφφ • a ·Φ φ· ··

V» • φ « • φ * <· • φ • * φ φ (Tabulka 6-3)

Příklad	Elementární analýza
68	Ci8Hi₂CIN₅O₂.0,075 CHCI₃ Vypočteno (%): C, 57,93; H, 3,25; N, 18,69; Cl, 11,59 Nalezeno (%): C, 57,90; H, 3,46; N, 18,42; Cl, 11,47.
69	C₁₉H₁₃CIFN₅O₂.0,4 C4H10O Vypočteno (%); C, 57,88; H, 4,01; N, 16,35; Cl, 8,29; F, 4,44. Nalezeno (%): C, 57,50; H, 4,12; N, 16,21; Cl, 8,01; F, 4,33.
70	Ci9Hi₃CI₂N5O₂.0,5 C4H10O Vypočteno (%): C, 55,89; H, 4,02; N, 15,52; Cl, 15,71 Nalezeno (%): C, 55,75; H, 4,07; N, 15,62; Cl, 15,50.
71	C₁₃H₉CIN₄O₂.0,2 H₂O.0,1 c₄h₈o₂ Vypočteno (%): C, 53,45; H, 3,41; N, 18,61; Cl, 11,77 Nalezeno (%): C, 53,64; H, 3,42; N, 18,52; Cl, 11,74.

Sloučeniny příkladu 75 až 84 se připraví podle následujícího schématu.

(lg-1)

(Ih) φφ φ φ · φ φ φ φ φ · φ · φ

Φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ* φ φ φ

ΦΦ φφ • « φ · φ φ · φ · φ φφφ φφφφ φφ φφ φ

φ •

φ φφ

Příklad 75

(1)1-(1 -Benzensulfonyl-5-chlorindol-3-yl)-3-hydroxy-3-(2-trityl-2H-tetrazol-5yl)propenon

Κ suspenzi 0,19 g (4,8 mmol) NaH (60% disperze v minerálním oleji) v THF (16 ml) se přidá 0,85 g (1,6 mmol) 1-(5-chlorindol-3-yl)-3-hydroxy-3-(2-trityl-2Htetrazol-5-yl)propenon připravený v příkladu 67. Potom se směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a smíchá se s 0,62 g (3,5 mmol) benzensulfonylchloridu. Po míchání při teplotě místnosti 1 hodinu se směs vlije do přebytečného množství nasyceného vodného chloridu amonného a extrahuje se ethylcetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou a suší se. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se promyje n-hexanem a následuje krystalizace z etheru a získá se 0,73 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. Výtěžek: 68 %.

NMR (de-DMSO) δ: 7,09 - 7,12 (5H, m), 7,42 - 7,46 (1 OH, m), 7,53 (1H, dd, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, s), 7,67 (2H, m), 7,79 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,4 z), 9,38 (1H, s).

(2) 1 -(1 -Benzensulfonyl-5-chlorindol-3-yl)-3-hydroxy-3-(2H-tetrazol-5-yl)propenon

K roztoku 0,67 g (1,0 mmol) sloučeniny získané ve stupni (1) shora v dioxanu (5 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (5 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Po ochlazení se vysrážené krystaly seberou filtrací a promyjí se postupně

ethylacetátem a vodou a potom se suší a získá se 0,32 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 74 %. teplota tání: 240 °C (rozklad).

NMR (de-DMSO) δ: 7,52 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,58 (1H, s), 7,66 - 7,71 (2H,

m), 7,77 - 7,82 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,22 - 8,25 (3H, m), 9,39 (1H, s).

Elementární analýza pro Ci8Hi2CIN5O4S.0,4 H₂O

Vypočteno (%): C, 49,47; H, 2,95; N, 16,02; Cl, 8,11; S, 7,34.

Nalezeno (%): C, 49,56; H, 3,14; N, 15,97; Cl, 7,96; S, 7,46.

Příklad 76 až 84

Sloučenina, kde Y představuje heteroaryl se připraví podle příkladu 75. Struktura a fyzikální data každé sloučeniny jsou uvedeny dále.

(Tabulka 7-1)

Příklad	Het R¹	R²	R³	R^z	R^b	R^b	Reakrystalizace Rozpouštědlo	1.1. °C
76	Tet -SO₂Ph	H	H	CF₃H	H	EtOAc-Et₂O	>250
77	Tet -SO₂Ph(3-CF₃)	H	H	Cl	H	H	EtOAc	256
78	Tet -SO₂Ph(3,5-CF₃)	H	H	Cl	H	H	EtOAc	>250
79	Tet -SO₂Ph(2,4,6-iPr)	H	H	Cl	H	H	Et₂O-Hex	211
80	Tet -SO2-2-thienyl	H	H	Cl	H	H	EtOAc-i-Pr2O	243
81	Tet -CH₂Ph	H	H	Cl	H	H	vodný dioxan	>240
82	Tet -CH₂Ph(4-N₃)	H	H	Cl	H	H	vodný dioxan	>210
83	Tri -SO₂Ph	H	H	Cl	H	H	vodný dioxan	282-284
84	Imi -SO2Ph	H	H	Cl	H	H	vodný dioxan	252-254

Poznámka: sloučenina v příkladu 84 je 0,9 HCI sůl; Imi: 2-imidazolyl • · ·· ·· ·· • · « · · • · · · · • · · · ··· •· ·· ·· (Tabulka 7-2)

Příklad	NMR chemické posuny
76	(d₆-DMSO) δ: 7,63-7,85 (5H, m), 8,29 (3H, m), 8,60 (1H, s), 9,52 (1H, s)·
77	(de-DMSO) δ: 7,53 - 7,55 (2H, m), 7,90 - 7,97 (1H, m), 8,08 - 8,26 (3H, m), 8,51 - 8,59 (2H, m), 9,44 (1H, s).
78	(de-DMSO) δ: 7,52 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,59 (1H, s), 8,93 (2H, s), 9,47 (1H, s)·
79	(CDCb) δ: 1,13 (12H, d, J = 7,0 Hz), 1,26 (6H, J = 6,8 Hz), 2,94 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 4,08 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 7,23 (5H, m), 8,32 (1H, s), 12,5 (2H, brs).
80	(de-DMSO) δ: 7,26 - 7,30 (1H, m), 7,55 - 7,60 (2H, m), 8,00 - 8,28 (4H, m), 9,34 (1H, s).
81	(de-DMSO) δ: 5,56 (2H, s), 7,24 (1H, s), 7,28 - 7,37 (6, m), 7,79 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,11 (1H, s).
82	(de-DMSO) δ: 5,55 (2H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,10 (1H, s).
83	(de-DMSO) δ: 7,36 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,64 - 7,71 (2H, m), 7,76 - 7,82 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,12 - 8,17 (1H, m), 8,22 - 8,27 (2H, m), 8,80 (1H, brs), 9,22 (1H, s).
84	(de-DMSO) δ: 7,45 - 7,54 (3H, m), 7,65 - 7,70 (3H, m), 7,77 - 7,82 (1H, m), 8,00-8,07 (1H, m), 8,12-8,22 (3H, m), 9,10 (1H, s).

• · (Tabulka 7-3)

Příklad	Sloučenina Ih
76	Ci₉Hi2F3N₅O4S.0,2 H₂O Vypočteno (%): C, 48,87; H, 2,68; N, 15,00; F, 12,20; S, 6,87. Nalezeno (%): C, 48,78; H, 2,87; N, 15,00; F, 11,83; S, 6,82.
77	C19H11CIF3N5O4S Vypočteno (%): C, 45,84; H, 2,23; N, 14,07; Cl, 7,12; F, 11,45; S, 6,44. Nalezeno (%): C, 45,76; H, 2,51; N, 14,02; Cl, 7,29; F, 11,45; S, 6,46.
78	C20H10CIF6N5O4S Vypočteno (%): C, 42,45; H, 1,78; N, 12,38; Cl, 6,27; F, 20,15; S, 5,67. Nalezeno (%): C, 44,40; H, 1,88; N, 12,26; Cl, 6,27; F, 20,37; S, 5,71.
79	C27H30CIN5O4S Vypočteno (%): C, 58,32; H, 5,44; N, 12,59; Cl, 6,38; S, 5,77. Nalezeno (%): C, 58,37; H, 5,45; N, 12,30; Cl, 6,43; S, 5,66.
80	Ci6Hi%CIN5O4S2.0,25 C4H8O2 Vypočteno (%): C, 44,59; H, 2,64; N, 15,29; Cl, 7,74; S, 14,01. Nalezeno (%): C, 44,55; H, 2,85; N, 15,04; Cl, 7,98; S, 14,06.
81	C19H14CIN5O2 Vypočteno (%): C, 60,09; H, 3,72; N, 18,44; Cl, 9,33. Nalezeno (%): C, 60,06; H, 3,89; N, 18,42; Cl, 9,13.
82	C19H13CIN8O2 Vypočteno (%): C, 54,23; H, 3,11; N, 26,63; Cl, 8,42. Nalezeno (%): C, 54,56; H, 3,37; N, 26,59; Cl, 7,94.
83	C19H13CIN4O4S Vypočteno (%): C, 53,21; H, 3,06; N, 13,06; Cl, 8,27; S, 7,48. Nalezeno (%): C, 53,43; H, 3,36; N, 12,85; Cl, 8,17; S, 7,40.
84	C₂₀Hi4CIN₃O4S.0,9 HCI Vypočteno (%): C, 52,15; H, 3,26; N, 9,12; Cl, 14,62; S, 6,96. Nalezeno (%): C, 51,99; H, 3,49; N, 9,08; Cl, 14,34; S, 7,19.

• · • ·

Příklad 85

(1) Mehylester 4-(2-benzylindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2-butenové kyseliny (a) K roztoku 2,70 g (10,8 mmol) 3-acetyl-2-benzylindolu připraveném v referenčním příkladu 1 v THF (20 ml) se přidá za chlazení ledem 122 mg (1 mmol) 4dimethylaminopyridinu a poté po kapkách roztok 2,8 g (13 mmol) diterc.butyldikarbonátu v THF (5 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a reakční směs se rozdělí mezi ěthylacetát a vodu. Ethylacetátové vrstva se promyje vodou, suší se a potom se koncentruje a získá se 1,8 g 3-acetyl-1terc.butoxykarbonyl-2-benzylindolu jako krystaly. Výtěžek: 48 %.

NMR (de-DMSO) δ: 1,40 (9H, s), 2,63 (3H, s), 4,81 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,10 - 7,46 (5H, m), 7,98-8,10 (2H, m).

(b) K roztoku 1,75 g (5,0 mmol) sloučeniny získané shora (a) v THF (50 ml) se přidá při teplotě -70 °C 1 M LHMDS (6 ml, 6 mmol) v THF. Následně se směs zahřeje na 0 °C a míchá se 1 hodinu při téže teplotě. Směs se ochladí opět na -70 °C a zpracuje se 709 mg (6,0 mmol) diethylesteru kyseliny šťavelové v THF (6 ml). Reakční směs se postupně ohřeje a míchá se 1 hodinu při teplotě -30 °C. Reakční směs se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetáte. Extrakt se promyje vodou a suší se. Rozpouštědlo se odstraní a získá se methylester 4-(2benzyl-1 -terc.butoxykarbonyl-indol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2-butenové kyseliny jako olej.

• ·

NMR (CDCls) δ: 1,45 (9H, s), 3,90 (3H, s), 4,83 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,00 -7,10 (2H, m) 7,15 - 7,32 (3H, m), 7,34 - 7,46 (2H, m), 7,90 - 8,02 (1H, m).

(c) K 2,1 g (4,8 mmol) sloučeniny získané v (b) shora se přidají 2 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje postupně hydrogenuhličitanem sodným a vodou a potom se suší. Rozpouštědlo se odstraní a získaný žlutý prášek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát-n-hexan a získá se 0,96 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 60 %. teplota tání: 197 až 199 °C (rozklad).

NMR (d₆-DMSO) δ: 3,83 (3H, s), 4,51 (2H, s), 6,86 (1H, s), 7,05-7,40 (7H, m), 7,447,56 (1H, m), 7,90 - 8,04 (1H, m), 12,5 (1H, brs).

Elementární analýza pro C20H17NO4 Vypočteno (%): C, 71,63; H, 5,11; N, 4,18.

Nalezeno (%): C, 71,62; H, 5,23; N, 4,22.

(2) 4-(2-Benzylindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2-butenová kyselina

K roztoku 0,51 g (15 mmol) methylesteru získaném shora v (1) v dioxanu (20 ml) se přidá 15 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Po ochlazení se sražené krystaly seberou filtrací a promyjí se vodou. Následně se získané krystaly rozpustí do nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a promyjí se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a extrahují se ethylacetátem. Extrakt se promyje, suší a koncentruje a získá se žlutý prášek. Prášek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a n-hexanu a získá se 0,31 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 64 %.

teplota tání: 165 až 167 °C.

NMR (de-DMSO) δ: 4,52 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,18 - 7,38 (7H, m), 7,44 - 7,52 (1H, m), 7,90 - 8,00 (ΪΗ, m), 12,4 (1H, brs), 13,8 (1H, brs).

Elementární analýza pro C19H15NO4

Vypočteno (%): C, 71,02; H, 4,70; N, 4,36.

Nalezeno (%): C, 70,97; H, 4,72; N, 4,43.

Příklad 86 až 90 t» ·· * ·

Další esterové deriváty (Ic, R = Me) a jejich odpovídající karboxylové kyseliny (R = H) se připraví stejným způsobem jako v příkladu 85. Struktura a fyzikální data každé sloučeniny jsou uvedeny dále.

(Tabulka 8-1)

Příklad Ř¹ Ř² Ř³ Ř⁴ Ř⁵ Ř⁵ Rekrystalizace/teplota tání (°C) ester karboxylová kyselina (Ic, R=Me) (Id)

86	H	-CH₂Ph(4-F) H	H	H	H	EtOAc-Hex . 187-190	EtOAc-Hex 168-170
87	H	Ph(2-CI)	H	Cl	H	H	EtOAc-Hex 224-226	EtOAc-Hex 230-235
88	H	Ph(2-F)	H	Cl	H	H	EtOAc-Hex 225-227	EtOAc-Hex 203-208
89	H	-CO-Ph	H	Cl	H	H	EtOAc-Hex 207-210	CHCIs 190-193
90	H	Bu	H	H	H	H	olej	toluen 172-173

• · ·· • · » · • · · • · · • · · • · · · · · ·· ·· ♦ r * ♦ • · · * • · · · · • · · · ·· ·· (Tabulka 8-2)

Příklad	lc	Id
86	(de-DMSO) δ: 3,84 (3H, s), 4,50 (2H, s), 6,86 (1H, s), 7,18 (2H, J = 9,0 Hz), 7,21 - 7,40 (5H, m), 7,46 - 7,55 (1H, m), 7,92 - 8,00 (1H, m).	(de-DMSO) δ: 4,50 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,14 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,20- 7,30 (2H, m), 7,30 - 7,38 (2H, m), 7,44 - 7,52 (1H, m), 7,86 - 7,98 (1H, m), 12,4 (1H, s), 13,9 (1H, brs).
87.	(de-DMSO) δ: 3,65 (3H, s), 5,95 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,50 - 7,80 (5H, m), 8,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 12,9 (1H, brs).	(de-DMSO) δ: 5,98 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 1,6 Hz), 7,46 - 7,80 (5H, m), 8,29 (1H, s), 12,8 (1H, s), 13,4 (1H, brs).
88	(de-DMSO) δ: 3,67 (3H, s), 6,15 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 1,6 Hz), 7,40 - 7,60 (3H, m), 7,62 - 7,82 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 1,6 Hz), 12,9(1 H, brs).	(de-DMSO) δ: 6,15 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 6,3 Hz, 2,4 Hz), 7,40 - 7,58 (3H, m), 7,62 - 7,76 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 1,6 Hz), 12,8 (1H, s), 13,6 (1H, brs).
89	(de-DMSO) δ: 3,77 (3H, s), 6,47 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,2 Hz), 7,50-7,96 (6H, m), 8,14 (1H, s), 13,2 (1H, brs).	(de-DMSO) δ: 6,56 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 2,1 Hz), 7,42 - 7,54 (4H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 12,5 (1H, s).
90	(de-DMSO) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30-1,49 (2H, m), 1,65- 1,80 (2H, m), 3,12 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,87 (1H, s), 7,19-7,24 (2H, m), 7,42 - 7,47 (1H, m), 7,93 - 7,98 (1H, m), 12,3 (1H, s), 13,8 (1H, brs).

(Tabulka 8-3)

Příklad	Ic	Id
86	C₂oHi₆FN04.0,2 H₂O Vypočteno (%): C, 67,30; H, 4,63; N, 3,92; F, 5,32. Nalezeno (%): C, 67,07; H, 4,63; N, 3,81; F, 5,24.	c₁₉h₁₄fno₄.o,i h₂o Vypočteno (%): C, 66,90; H, 4,20; N, 4,11; F, 5,57. Nalezeno (%): C, 66,91; H, 4,21; N, 4,15; F, 5,57.
87	Ci9H₁₃CI₂NO₄.0,1 C₄H₈O₂ Vypočteno (%): C, 58,39; H, 3,49; N, 3,51; Cl, 17,77. Nalezeno (%): C, 58,08; H, 3,47; N, 3,45; Cl, 17,73.	Ci8HnCI₂NO₄ Vypočteno (%): C, 57,47; H, 2,95; N, 3,72; Cl, 18,85. Nalezeno (%): C, 57,38; H, 3,02; N, 3,65; Cl, 18,56.
88	C₁₉Hi₃CIFNO₄ Vypočteno (%): C, 61,06; H, 3,51; N, 3,75; Cl, 9,49; F, 5,08. Nalezeno (%): C, 61,10; H, 3,59; N, 3,73; Cl, 9,26; F, 5,06.	C₁₈HhCIFNO₄ Vypočteno (%): C, 60,10; H, 3,08; N, 3,82; Cl, 9,86; F, 5,28. Nalezeno (%): C, 59,66; H, 3,24; N, 3,84; Cl, 9,66; F, 5,12.
89	c₂₀h₁₄cino₅ Vypočteno (%): C, 62,59; H, 3,68; N, 3,65; Cl, 9,24. Nalezeno (%): C, 62,51; H, 3,74; N, 3,69; Cl, 9,15.	Ci₉Hi₂CIN0₅.0,1 chci₃ Vypočteno (%): C, 60,10; H, 3,20; Ν, 3,67. Nalezeno (%): C, 60,23; H, 3,42; Ν, 3,71.
90		C16H17NO4 Vypočteno (%): C, 66,89; H, 5,96; N, 4,88. Nalezeno (%): C, 66,88; H, 5,98; N, 4,92.

Příklad 91

Difenylmethylester 4-(5-chlorindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2-butenové kyseliny • * • « · · * • · · * • φ · · · • φ · · • ΦΦΦ · · • ΦΦ φ ·

ΦΦ ♦ « ♦ ♦ · · • φ φ «

9 9 9 ·

9 9 ·

4· 4·

K roztoku 0,69 g (2,6 mmol) 4-(5-chlorindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2-butenové kyseliny získané ve shora uvedeném příkladu 1 v THF (14 ml) se přidá 0,76 g (3,9 mmol) difenyldiazomethanu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Dále se ke směsi přidá 0,25 g (1,3 mmol) difenyldiazomethanu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a zahřívá se při zpětném toku 30 minut. Rozpouštědlo se odstraní a získané krystaly se promyjí diisopropyletherem a získá se 0,93 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 82 %.

teplota tání: 165 až 168 °C (rozklad).

NMR (de-DMSO) δ: 7,02 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,28 - 7,59 (12H, m), 8,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,87 (1H, s), 12,8 (1H, brm).

Elementární analýza pro C25H18CIN2O4 Vypočteno (%): C, 69,53; H, 4,20; N, 3,24; Cl, 8,21.

Nalezeno (%): C, 69,60; H, 4,18; N, 3,28; Cl, 8,17.

Příklad 92

• Φ ·· • φ φ * ♦ · · φφφ • · ·

Φ Φ · Φ · (1) Difenylmethylester 4-[1 -(N,N-dimethylkarbamoyl)-5-chlorindol-3-yl]-2-hydroxy-4oxo-2-butenové kyseliny

K roztoku 0,432 g (1 mmol) difenylmethylesteru získaném v příkladu 91 v THF (5 ml) se přidá za chlazení ledem 88 mg (2,2 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá ke směsi za chlazení ledem 110 μΙ (1,2 mmol) dimethylkarbamoylchloridu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vodného chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se krystalizuje z etheru. Krystaly se seberou filtrací a promyjí se etherem a získá se 0,39 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 77 %.

teplota tání: 178 až 183 °C (rozklad).

NMR (de-DMSO) δ: 3,11 (6H, s), 6,88 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,30 - 7,52 (12H, m),

8,05 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 1,8Hz).

Elementární analýza pro C28H23CIN2Os.0,4 H₂O Vypočteno (%): C, 65,92; H, 4,70; N, 5,49; Cl, 6,95.

Nalezeno (%): C, 65,90; H, 4,80; N, 5.83; Cl, 6,92.

(2) 4-[1 -(N,N-dimethylkarbamoyl)-5-chlorindol-3-yl]-2-hydroxy-2-butenová kyselina

K roztoku 356 mg (0,7 mmol) esterového derivátu získaném v (1) v dichlormethanu (3,6 ml) se přidá za chlazení ledem 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetát se promyje postupně vodou a solankou a potom se suší. Získaný zbytek se krystalizuje z etheru a rekrystalizuje se z 95% ethanolu a získá se 0,16 sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 67 %.

teplota tání: 200 až 206 °C (rozklad)

NMR (de-DMSO) δ: 3,06 (6H, s), 7,12 (1H, brs), 7,42 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz),

7,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,06 (1H, s), 13,8 (1H, brs). Elementární analýza pro C15H13CIN2O5

Vypočteno (%): C, 53,50; H, 3,89; N, 8,32; Cl, 10,53.

Nalezeno (%): C, 53,28; H, 3,92; N, 8,25; Cl, 10,34.

♦ ·· · ·

Příklad 93

Následující sloučeniny se připraví podle příkladu 92.

(1) Difenylmethylester 4-[5-chlor-1 -(4-fluorbenzoyl)-indol-3-yl]-2-hydroxy-4-oxo-2butenové kyseliny teplota tání: 198 až 200 °C (rekrystalizován z etheru).

NMR (CDCb) δ: 6,77 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,26 - 7,46 (13H, m), 7,77 - 7,82 (2H, m),

7,98 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,39 (1H, d, J =2,1 Hz).

Elementární analýza pro C32H21CIFNO5

Vypočteno (%): C, 69,38; H, 3,82; N, 2,53; Cl, 6,40; F, 3,43.

Nalezeno (%): C, 69,22; H, 3,91; N, 2,79; Cl, 6,47; F, 3,66.

(2) 4-[5-Chlor-1 -(4-fluorbenzoyl)indol-3-yl]-2-hydroxy-4-oxo-2-butenová kyselina teplota tání: 213 až 218 °C (rekrystalizováno z ethylacetátu)

NMR (d₆-DMSO) δ: 7,11 (1H, s), 7,50 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,94 - 7,99 (2H, m), 8,23 (1H, d, J = 8,7 z), 8,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,86 (1H, s).

Elementární analýza pro C19H11CIFNO5

Vypočteno (%): C, 58,72; H, 2,88; N, 3,60; Cl, 9,12; F, 4,89.

Nalezeno (%): C, 58,97; H, 3,10; N, 3,75; Cl, 8,84; F, 5,15.

Příklad 94

(1) Methylester 4-(1 -terc.butoxykarbonyl-5-methoxymethyloxyindol-3-yl)-2-hydroxy-4oxo-2-butenové kyseliny

Vycházeje z 3-acetyl-1 -terc.butoxykarbonyl-5-methoxymethoxyindolu získaném v referenčním příkladu 5 se připraví sloučenina uvedená v názvu podle postupu popsaném v příkladu 85.

NMR (CDCb) δ: 1,72 (9H, s), 3,53 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,27 (2H, s), 6,91 (1H, s),

7,12 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,6 Hz), 8,02 - 8,07 (2H, m), 8,32 (1H, s).

(2) 4-(1-terc.Butoxykarbonyl-5-methoxymethyloxyindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2butenová kyselina

K roztoku 0,345 g (0,85 mmol) esterového derivátu získaného v (1) shora v dioxanu (7 ml) se přidá 1,7 ml 1 N hydroxidu litného. Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku při teplotě místnosti a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodná vrstva se promyje dvakrát ethylacetátem a neutralizuje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou (1,7 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou a potom se suší. Rozpouštědlo se odstraní a získané krystaly se promyjí ethylacetátem a získá se 0,28 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 84 %. teplota tání: 165 až 170 °C (rozklad).

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,67 (9H, s), 3,42 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,86 (1H, s).

(3) 4-(1-terc.Butoxykarbonyl-5-hydroxyindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2-butenová kyselina

K roztoku 0,25 g (0,64 mmol) karboxylové kyseliny získané ve (2) shora v THF (3 ml) a isopropylalkoholu (1,5 ml) se přidá 0,25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetát se promyje solankou a suší se. Rozpouštědlo se odstraní a získané krystaly se rekrystalizují z ethylacetátu a získá se 0,12 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 43 %.

teplota tání: 210 až 214 °C (rozklad).

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,66 (9H, s), 1,99 (3H, s), 4,02 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,6 Hz), 7,10 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 2,6 Hz),

7,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,76 (1H, s), 9,50 (1H, s).

Elementární analýza pro C17H17NO7 C4H8O2

Vypočteno (%): C, 57,93; H, 5,79; N, 3,22.

Nalezeno (%): C, 57,86; H, 5,76; N, 3,45.

99 ·· ·♦ • * · • · • · • · ··«· 99 • ·

9 999

9 9

99

9 9

9 9 • 9 9

9 9

99 (4) 2-Hydroxy-4-(5-hydroxyindol-3-yl)-4-oxo-2-butenová kyselina

K trifluoroctové kyselině (4 ml) se přidá 0,2 g (0,45 mmol) 4-(1terc.butoxykarbonyl-5-hydroxyindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2-butenové kyseliny získané ve (3) shora. Směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí ve vodném hydrogénuhličitanu sodném. Vodná vrstva se promyje dvakrát ethylacetátem a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a potom se extrahuje s ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší se. Rozpouštědlo se odstraní a získané krystaly se rekrystalizují z ethanolu a získá se 70 mg sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 49 %.

teplota tání: 220 až 225 °C (rozklad).

NMR (de-DMSO) δ: 6,75 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,95 (1H, s), 7,20 (1H, d, J =

2,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,56 (1H, d, J = 3,2 Hz), 9,15 (1H, brm), 12,2 (1H, s)·

Elementární analýza pro C12H9NO5

Vypočteno (%): C, 58,30; H, 3,67; N, 5,67.

Nalezeno (%): C, 58,20; H, 3,85; N, 5,84.

Příklad 95

• Φ ·♦ • · · · φ φ · φφφ φφφ

Φφφφ φφ φ φ φ · φ φ φφφ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φ φ- « · φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ· (1) Methylester 4-(1 -benzensulfonyl-5-karboxyindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2-butenové kyseliny (a) Vycházeje z difenylesteru 3-acetyl-1-benzensulfonylindol-5-karboxylové ykseliny získaném v referenčním příkladu 2, připraví se methylester 4-(1-benzensulfonyl-5karboxyindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2-butenové kyseliny podle postupu popsaném v příkladu 85.

NMR (CDCb) δ: 3,97 (3H, s), 6,93 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,26-7,67 (13H, m), 7,967,99 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,8 Hz), 8,39 (1H, s),

9,13 (1H, d, J = 1,8 Hz).

(b) K roztoku 237 mg (0,4 mmol) shora popsané sloučeniny a 86 mg (0,8 mmol) anisolu v dichlormethanu (2,4 ml) se přidá za chlazení ledem 0,3 ml kyseliny trifluoroctové. Potom se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se promyje etherem a získá se 125 mg. sloučeniny uvedené v názvu (1) Výtěžek: 73 %.

teplota tání: 222 až 232 °C (rozklad).

NMR (d₆-DMSO) δ: 3,89 (3H, s), 7,38 (1H, s), 7,63 - 8,28 (7H, m), 8,90 (1H, d, J =

1,4 Hz), 9,42(1 H, s).

Elementární analýza pro C^HisNOeS Vypočteno (%): C, 55,94; H, 3,52; N, 3,26; S, 7,47.

Nalezeno (%): C, 55,97; H, 3,74; N, 3,37; S, 7,32.

(2) 4-(1 -Benzensulfonyl-5-karboxyindol-3-yl)-2-hydroxy-4-oxo-2-butenová kyselina Sloučenina uvedená v názvu se připraví z esterového derivátu získaném v (1) shora stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 23.

teplota tání: 224 až 228 °C (rozklad).

NMR (de-DMSO) δ: 7,31 (1H, s), 7,65 - 7,82 (4H, m), 8,03 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 1,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,23 (1H, d, J - 7,6 Hz), 8,89 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,35 (1H,s).

Elementární analýza pro CigHnNOeS.O.IS H₂O

Vypočteno (%): C, 54,59; H, 3,21; N, 3,35; S, 7,67.

Nalezeno (%): C, 54,85; H, 3,53; N, 3,45; S, 7,53.

Sloučeniny příkladu 96 až 101 se připraví následující cestou.

49

9 4 4

4 4 9

9 9 4 4

4 4 4 ·* ·♦

9 4

4

9 ·

···· 99 • » • · ·

Příklad 96

1-(1-terč. Butoxykarbonylindol-3-yl)-3-(1-karboxyfenyl)-3-hydroxypropen-1-on

K roztoku 777 mg (3 mmol) 3-acetyl-1-terč. butoxykarbonyl indolu v THF (10 ml) se přidá při -78 °C 3,6 ml (3,6 mmol) 1 M LHMDS v THF. Směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti. Směs se opět ochladí na -78 °C a zpracuje se s 525 mg (3,6 mmol) anhydridu kyseliny ftalové. Reakční roztok se ohřeje na teplotu místnosti a smíchá se s ledovou vodou. Roztok se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší a koncentruje. Získaný zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát-n-hexan a získá se 362 mg sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 30 %.

NMR (CDCb) δ: 1,68 (9H, s), 6,99 (1H, s), 7,20 - 7,50 (2H, m), 7,50 - 7,88 (4H, m), 7,94-8,38 (2H, m), 8,60 - 8,80 (1H, m), 13,2 (1H, brs). teplota tání: 138 až 141 °C.

NMR (d₆-DMSO) δ: , 11 (1H, s) 7,51 - 7,87 (7H, m), 8,05 - 8,21 (5H, m), 8,94 (1H, s),

10,3 (1H, brs).

99

9 9

9 9 9

9 9

99 • ♦ · · • · · ♦ · · ♦ • · · ·

9 9 ♦ • · 999

9 9

9· 99

Elementární analýza pro C23H₂iNO₆.0,3 H₂0 Vypočteno (%): C, 66,92; H, 5,27; N, 3,39. Nalezeno (%): C, 66,81; H, 5,31; N, 3,43.

Příklad 97

1-(1-Benzensulfonyl-5-chlorindol-3-yl)-3-(1-karboxyfenyl)-3-hydroxypropen-1on se připraví podle příkladu 96.

NMR (d₆-DMSO) δ: 7,10 (1H, s), 7,49 - 8,25 (11H, m), 9,02 (1H, s), 9,23 (1H, s),

13,2 (1H, brs).

Elementární analýza pro C26H16CINO6S

Vypočteno (%): C, 59,82; H, 3,35; N, 2,91; Cl, 7,36; S, 6,65.

Nalezeno (%): C, 59,89; H, 3,51; N, 2,88; Cl, 7,22; S, 6,73.

Příklad 98

1-(lndol-3-yl)-3-(1-karboxyfenyl)-3-hydroxypropen-1-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví hydrlýzou 1-(1terc.butoxykarbonylindol-3-yl)-3-(1 -karboxyfenyl)-3-hydroxypropen-1 -onu získaném ve shora uvedeném příkladu 96 kyselinou chlorovodíkovou.

teplota tání: 175 až 177 °C (rozklad).

NMR (de-DMSO) δ: 6,73 (1H, s), 7,16 - 7,32 (2H, m), 7,40 - 7,86 (5H, m), 7,88 8,28 (1H, m), 8,34 - 8,60 (1H, m), 11,8 - 12,3 (1H, brs), 12,5 (1H, brs).

Elementární analýza pro C18H13NO4

Vypočteno (%): C, 70,35; H, 4,26; N, 4,56.

Nalezeno (%): C, 70,21; H, 4,43; N, 4,58.

(1) 1-(1 -Benzensulfonyl-5-chlorindol—yl)-3-(2-methoxyfenyl)propan-1,3-dion

Roztok 500 mg (1,5 mmol) 3-acetyl-1-benzensulfonyl-5-chlorindolu v THF (5 ml) se ochladí na -78 °C. Potom se přidá k reakční směsi 1,8 ml (1,8 mmol) 1 M LHMDS v THF. Roztok se pozvolna ohřeje na 0 °C a opět se ochladí na -78 °C.

K roztoku se přidá 310 mg (1,8 mmol) 2-methoxybenzoylchloridu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti. Po 30 minutách se směs zpracuje vodou a okyselí se 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem a promyje se vodou a suší se. Rozpouštědlo se odstraní a získaný zbytek se chromatograíuje na silikagelu směsí ethylacetátu a n-hexanu jako eluentu. Frakce se koncentrují a získá se 160 mg sloučeniny uvedené v názvu jako pěna. Výtěžek: 23 %.

NMR (CDCls) δ: 4,04 (3H, s), 4,55 (2H, s), 7,02 (13H, m).

(2) 1 -(1 -Benzensulfonyl-5-chlorindol-3-yl)-3-hydroxy-3-(2-hydroxyfenyl)propen-1 -on

K roztoku 0,1 g (0,2 mmol) sloučeniny získané shora (1) v chloroformu (3 ml) se přidá 1 ml (7 mmol) trimethylsilyljodidu. Reakční směs se míchá při teplotě 40 °C na 4 hodiny. Po ochlazení se přidá k reakční směsi thiosíran sodný. Roztok se neutralizuje vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodou, suší se a potom se odstraní. Získané krystaly se seberou filtrací a promyjí se směsí ethylacetát-isopropylether. Rekrystalizaci z THF se získá 23 mg sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 24 %.

teplota tání: 241 až 244 °C.

NMR (de-DMSO) δ: 7,11 (1H, s), 7,51 - 7,87 (7H, m), 8,05-8,21 (5H, m), 8,94 (1H, s), 10,3(1 H, brs).

Elementární analýza pro C23Hi6CINOsS.O,5 C4H8O

Vypočteno (%)': C, 61,29; H, 4,11; N, 2,86; Cl, 7,23; S, 6,54.

»φ φφ

ΦΦ ·Φ • φ · · • · φ • φ · φφφ φφφφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ * φ φ φ • Φ φ φ) φ

φ · · φ • Φ φφ

Nalezeno (%): C, 61,48; Η, 3,94; Ν, 3,20; CI, 7,42; S, 6,77.

Příklad 100

-(1 -Benzensulfonyl-5-chlorindol-3-yl)-3-(3-karboxyfenyl)-3-hydroxypropen-1 -on

Podle příkladu 99 reaguje 3-acetyl-1-benzensulfonyl-5-chlorindol s 3methoxykarbonylbenzoylchloridem a potom se provede hydrolýza kyselinou chlorovodíkovou a získá se sloučenina uvedená v názvu.

teplota tání: 245 až 255 °C (rozklad).

NMR (d₆-DMSO) δ: 6,80 (1H, brs), 7,40 - 7,80 (6H, m), 8,00 - 8,60 (6H, m), 9,60 (1H, brs).

Elementární analýza pro C24Hi6CIN0₆S.H₂0.0,5 C4H8O2

Vypočteno (%): C, 57,51; H, 3,90; N, 2,58; Cl, 6,53; S, 5,90.

Nalezeno (%): C, 57,36; H, 3,56; N, 2,70; Cl, 6,32; S, 5,74.

Příklad 101

-(5-Chlorindol-3-yl)-3-(3-karboxyfenyl)-3-hydroxypropen-1 -on

Karboxylová kyselina příkladu 100 se esterifikuje na 1-(1-benzensulfonyl-5chlorindol-3-yl)-3-(3-methoxykarbonylfenyl)-3-hydroxypropen-1 -on. Sloučenina se hydrolyzuje hydroxidem litným v methanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu, teplota tání: >270 °C (rozklad).

NMR (de-DMSO) δ: 6,60 (1H, brs), 7,00-7,60 (4H, m), 8,10-8,70 (5H, m), 11,9 (1H, brs).

Elementární analýza pro Ci8Hi₂CINO4.3,3 H₂O

Vypočteno (%): C, 53,88; H, 4,67; N, 3,49; Cl, 8,84.

Nalezeno (%): C, 53,96; H, 4,09; N, 3,44; Cl, 7,68.

Příklad 102 • 9 99 • 9 « 9 9 « ·

9 ·

···» • · · ·

9 999 9

9 9 ·· 99 •

· • 9 • 9 • 9 *9

1-(5-Chlorindol-3-yl)-3-hydroxy-2-(3,5-dichlorfenylsulfenyl)-3-(2H-tetrazol-5yl)propenon

K roztoku 0,03 g (0,064 mmol) 1-(5-chlorindol-3-yl)-3-hydroxy-2-(3,5dichlorfenylthio)-3-(2H-tetrazol-5-yl)propenonu v methanolu (6 ml) se přidá po kapkách 0,068 g Oxonu ve vodě (0,2 ml). Roztok se míchá 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetát se promyje vodou a suší se. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se krystalizuje z etheru a potom se rekrystalizuje z ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu, teplota tání 200 až 204 °C (rozklad). Rekrystalizace z EtOAc.

Elementární analýza pro CWH10CI3N5O3S.H2O

Vypočteno (%): C, 43,17; H, 2,42; N, 13,99; Cl, 21,24; S, 6,40.

Nalezeno (%): C, 43,04; H, 2,66; N, 13,85; Cl, 20,74; S, 6,36.

NMR (de-DMSO) δ: 7,13 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,84 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,97 (2H, d, 1,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,1 Hz), 13,5 (1H, s).

Příklad 103

2-Benzensulfonyl-1-(5-chlorindol-3-yl)-3-hydroxy-3-(2H-tetrazol-5-yl)propenon

Cl

• · · · ♦ · · • · · · · · · ··♦· -7- _e , · · · · ··· · · · · ·

...... ·..··..·

·.···· ·· ·· ·· ·· (1) Κ ethylesteru roztoku 1,15 g 2H-tetrazol-5-karboxylové kyseliny v dichlormethanu (12 ml) se přidá 1,02 g dihydropropanu a 0,1 g pyridinium p-toluensulfonátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se vlije do vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší se. Rozpouštědlo se odstraní a získá se olej, který je směsí ethylesteru 1tetrahydropyranyl-1 H-tetrazol-5-karboxylové kyseliny a ethylesteru 2tetrahydropyranyl-2H-tetrazol-5-karboxylové kyseliny.

(2) 3-Acetyl-5-chlor-2-benzensulfonylindol (0,167 g, 0,5 mmol) získaný v příkladu 9 reaguje s 0,25 g (0,65 mmol) směsi získané v (1) shora podle postupu uvedeném v příkladu 67 a získá se sloučenina uvedená v názvu.

teplota tání: 219 až 222 °C (rozklad). Rekrystalizace z EtOAc.

Elementární analýza pro Ci₈Hi2CIN₅O4S.0,3 C4H8O2

Vypočteno (%): C, 50,54; H, 3,18; N, 15,35; Cl, 7,77; S, 7,03.

Nalezeno (%): C, 50,64; H, 3,49; N, 15,11; Cl, 7,56; S, 6,81.

NMR (de-DMSO) δ: 7,29 (1H, s), 7,47 - 7,78 (5H, m), 8,04 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,08 8,14 (2H, m), 13,7 (1H, s).

Příklad 104

Hořečnatá sůl 1 -(5-chlorindol-3-yl)-3-hydroxy-3-(2H-tetrazol-5-yl)propenonu

-(5-Chlorindol-3-yl)-3-hydroxy-3-(2H-tetrazol-5-yl)propenon získaný v příkladu 67(2) se zpracuje 2 molárními ekvivalenty 1 N hydroxidu sodného a potom se roztok smíchá s přebytkem vodného chloridu hořečnatého. Získaná sraženina se sebere filtrací a rekrystalizací z ethanolu se získá sloučenina uvedená v názvu.

Elementární analýza pro Ci₂H₆CIMgN5O2. 2 H₂O

Vypočteno (%): C, 41,42; H, 2,90; N, 20,12; Cl, 10,19; Mg, 6,98.

Nalezeno (%): C, 42,88; H, 2,97; N, 20,74; Cl, 10,37; Mg, 6,87.

Sloučeniny příkladu 105 až 136 se připraví podle příkladu popsaném shora. Struktura a fyzikální data jsou uvedeny dále.

• · • · · • · · • · ·

Příklad 105

teplota tání: 235 až 238 °C. Rekrystalizace z EtOAc-THF

Elementární analýza pro C20H15CIFNO4

Vypočteno (%): C, 61,95; H, 3,90; N, 3,61; Cl, 9,14; F, 4,90.

Nalezeno (%): C, 61,57; H, 3,95; N, 3,61; Cl, 8,90; F, 4,70.

NMR (de-DMSO) δ: 3,84 (3H, s), 4,49 (2H, s), 6,74 (1H, s), 7,16 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,25-7,34 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,1 Hz), 12,6 (1H, s).

teplota tání: 185 až 190 °C. Rekrystal izace z EtOAc-THF

Elementární analýza pro Ci₉H₁₃CIFNO4.0,2 C₄H₈O₂.0,2 C₄H₈O

Vypočteno (%): C, 60,70; H, 4,24; N, 3,31; Cl, 8,37; F, 4,49.

Nalezeno (%): C, 60,68; H, 4,34; N, 3,28; Cl, 8,16; F, 4,37.

NMR (d₆-DMSO) δ: 4,49 (2H, s), 6,78 (1H, s), 7,15 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,24 - 7,36 (3H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,1 Hz), 13,5 - 14,0 (1H, brs).

• · · · • · · · • · · • · ·

Příklad 107

teplota tání: >250 °C. Rekrystalizace z EtOAc-Et₂O

Elementární analýza pro Ci₂Hi₈CIN₅0₂.0,25 C4H₈O₂

Vypočteno (%): C, 50,03; H, 3,15; N, 22,79; Cl, 11,54.

Nalezeno (%): C, 50,00; H, 3,20; N, 23,07; Cl, 11,23.

NMR (de-DMSO) δ: 7,24 - 7,41 (3H, m), 8,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,86 (1H, d, J = 3,2 Hz), 12,8(1 H, s).

teplota tání: 237 až 239 °C. Rekrystalizace z THF-CHCb

Elementární analýza pro Ci9Hi4CIN₅O₂.0,075 CHCI₃

Vypočteno (%): C, 58,93; H, 3,65; N, 18,01; Cl, 11,17.

Nalezeno (%): C, 58,58; H, 3,76; N, 17,93; Cl, 11,25.

NMR (d₆-DMSO) δ: 4,54 (2H, s), 7,02 (1H, s), 7,21 - 7,33 (6H, m), 7,52 (1H, d, J =

8,4 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,6 (1H, s).

F • φ • · • · • φ φφφ · φ « · • · · · φ φ φ * teplota tání: 216 až 218 °C. Rekrystalizace z CHCI₃

Elementární analýza pro CigHi₄FN₅02.0,01 CHCI3. 0,25 H2O

Vypočteno (%): C, 61,87; H, 3,96; N, 18,98; F, 5,15.

Nalezeno (%): C, 61,88; H, 3,89; N, 19,05; F, 5,00.

NMR (de-DMSO) δ: 4,54 (2H, s), 7,11 (1H, s), 7,12 - 7,18 (2H, m), 7,25 - 7,31 (2H, m), 7,33 - 7,39 (2H, m), 7,49 - 7,52 (1H, m), 7,98 - 8,01 (1H, m), 12,4 (1H, s).

Příklad 110

teplota tání: 205 až 207 °C. Rekrystalizace z Et₂O

Elementární analýza pro C20H15CIFN5O2. 0,2 C4H100. 0,2 H₂O

Vypočteno (%): C, 58,07; H, 4,08; N, 16,28; Cl, 8,24; F, 4,42.

Nalezeno (%): C, 58,00; H, 4,25; N, 16,22; Cl, 8,08; F, 4,28.

NMR (de-DMSO) δ: 3,03 - 3,10 (2H, m), 3,37 - 3,44 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,11 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz), 7,30 - 7,36 (2H, m), 7,51 (1H, d, J =

8,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,1 Hz), 12,5 (1H, s).

Příklad 111

teplota tání: 181 až 182 °C (rozklad). Rekrystalizace z MeOH-Et2O Elementární analýza pro C21H17CIFN5O2. 0,4 CH4O

Vypočteno (%): C, 58,59; H, 4,27; N, 15,97; Cl, 8,08; F, 4,33.

Nalezeno (%): C, 58,39; H, 4,29; N, 16,15; Cl, 8,36; F, 4,31.

NMR (de-DMSO) δ: 2,07 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,18 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,98 (1H, s), 7,04 - 7,33 (5H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (1H, s), 12,5 (1H, s).

Přiklad 112

Cl

teplota tání: 245 °C (rozklad). Rekrystalizace z EtOAc-Et₂O

Elementární analýza pro C20H16CIN5O3

Vypočteno (%): C, 58,61; H, 3,93; N, 17,09; Cl, 8,65.

Nalezeno (%): C, 58,36; H, 4,30; N, 16,75; Cl, 8,15.

NMR (d₆-DMSO) δ: 3,86 (3H, s), 4, 47 (2H, s), 6,83 - 6,93 (3H, m), 7,06 (1H, d, J =

8,4 Hz), 7,23 - 7,31 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (1H, s), 12,3 (1H, s).

Příklad 113

teplota tání: 225 až 227 °C (rozklad). Rekrystalizace z EtOAc

Elementární analýza pro C₁₈HioCl3N502S.O,2 C₄H₈O₂

Vypočteno (%): C, 46,62; H, 2,41; N, 14,46; Cl, 21,96; S, 6,62.

Nalezeno (%): C, 46,36; H, 2,66; N, 14,52; Cl, 21,64; S, 6,56.

NMR (de-DMSO) δ: 7,06 - 7,10 (1H, m), 7,32-7,70 (6H, m), 8,15 (1H, d, J = 1,8 Hz),

12,7 (1H,s).

• · • · • tftf • · • · · tf tftf ·· ·· ·· • · · · · · · • tftf tf · · · tf · tf · · · tftf · • · · · · · • · · · · ·

Příklad 114

teplota tání: 250 až 255 °C (rozklad). Rekrystalizace z EtOAc

Elementární analýza pro Ci7Hi7CIN₆O3.0,2 H₂O

Vypočteno (%): C, 52,03; H, 4,47; N, 21,42; Cl, 9,03.

Nalezeno (%): C, 52,07; H, 4,56; N, 21,27; Cl, 8,98.

NMR (d₆-DMSO) δ: 2,69 (2H, brm), 3,69 (2H, brm), 4,15 (2H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,38 (1H, brs), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,1 Hz), 12,6 (1H, brs).

Příklad 115

teplota tání: 166 až 169 °C (rozklad). Rekrystalizace z EtOAc-Et₂O

Elementární analýza pro Ci9Hi3CIN40₂.0,5 C4HioO.O,2 H₂O

Vypočteno (%): C, 62,21; H, 4,57; N, 13,82; Cl, 8,74.

Nalezeno (%): C, 62,28; H, 4,52; N, 13,80; Cl, 8,79.

NMR (d₆-DMSO) δ: 6,37 (1H, s), 7,29 - 7,31 (2H, m), 7,48 - 7,73 (5H, m), 8,22 8,26 (1H, m), 8,48 (1H, brs), 12,5 (1H, brs), 14,6 (1H, brs).

Příklad 116

F * · · · * » · · • · · · • · · · • · · · • · · · • · · • · · teplota tání: 134 až 138 °C (rozklad). Rekrystalizace z EtOAc-Hex

Elementární analýza pro C₂oHi₄CIFN₄0₂.0,25 C₄H₈O₂. 0,25 H₂O

Vypočteno (%): C, 59,58; H, 3,93; N, 13,23; Cl, 8,37; F, 4,49.

Nalezeno (%): C, 59,72; H, 3,83; N, 13,23; Cl, 8,43; F, 4,48.

NMR (d₆-DMSO) δ: 4,51 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,12 - 7,18 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J =

8,7 Hz, 1,8 Hz), 7,35 - 7,40 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,76 (1H, brs), 12,4 (1H, brs), 14,7 (1H, brs).

Příklad 117 ci

teplota tání: 185 až 187 °C (rozklad). Rekrystalizace z EtOAc

Elementární analýza pro Ci9Hi3CIN₄O₄S.0,2 H₂O

Vypočteno (%): C, 52,77; H, 3,12; N, 12,96; Cl, 8,20; S, 7,41.

Nalezeno (%): C, 52,81; H, 3,32; N, 12,86; Cl, 7,99; S, 7,33.

NMR (de-DMSO) δ: 7,22 (1H, s), 7,48 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,60 - 7,77 (4H, m), 7,99 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,08 - 8,14 (2H, m), 8,82 (1H, brs), 13,6 (1H, brs).

Příklad 118

teplota tání: 272 až 276 °C. Rekrystalizace z EtOAc Elementární analýza pro C₁₄HioCIN₃0₂Vypočteno (%): C, 58,45; H, 3,50; N, 14,61; Cl, 12,32. Nalezeno (%): C, 58,40; H, 3,50; N, 14,44; Cl, 12,11.

• · ·» ·« • * · · t * · · • ♦ · «

4 · 4 4 · 4 · • · · ·

NMR (d₆-DMSO) δ: 7,02-7,47 (4H, m), 7,54 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,58 (1H, s), 12,3 (1H, brs), 13,2 (1H, brs).

Příklad 119

teplota tání: 226 až 227 °C. Rekrystalizace z MeOH

Elementární analýza pro C14H9CIN2O2S

Vypočteno (%): C, 55,18; H, 2,98; N, 9,19; Cl, 11,63; S, 10,52.

Nalezeno (%): C, 55,07; H, 3,02; N, 9,09; Cl, 11,39; S, 10,64.

NMR (de-DMSO) δ: 7,18 (1H, s), 7,29 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J =

8,7 Hz), 8,13 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,76 (1H, s), 12,3 (1H, brs).

Příklad 120

teplota tání: 239 °C (rozklad). Rekrystalizace z MeOH

Elementární analýza pro CigH^CINsOsS O^ CH₄O.0,5 H₂O

Vypočteno (%): C, 48,37; H, 3,47; N, 14,54; Cl, 7,36; S, 6,66.

Nalezeno (%): C, 48,15; H, 3,26; N, 14,74; Cl, 7,42; S, 6,92.

NMR (de-DMSO) δ: 3,73 (3H, m), 7,20 - 7,49 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,69 - 7,81 (2H, m), 8,15-8,28 (2H, m), 9,27 (1H, s).

Příklad 121

teplota tání: 256 °C (rozklad). Rekrystalizace z EtOAc

Elementární analýza pro 0₂οΗι₆ΟΙΝ5θ₃.0,3 H₂O

Vypočteno (%): C, 57,85; H, 4,03; N, 16,87; Cl, 8,54.

Nalezeno (%): C, 57,85; H, 4,16; N, 17,02; Cl, 8,25.

NMR (de-DMSO) δ: 3,85 (3H, s), 5,49 (2H, s), 6,87 - 7,36 (6H, m), 7,69 (1H, d, J =

8,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,95 (1H, s).

Příklad 122

teplota tání: 252 °C (rozklad). Rekrystalizace z EtOAc

Elementární analýza pro Ci₉Hi4CIN₅O₂.0,1 C4H₈O₂

Vypočteno (%): C, 59,96; H, 3,84; N, 18,02; Cl, 9,12.

Nalezeno (%): C, 59,64; H, 3,75; N, 18,07; Cl, 8,99.

NMR (de-DMSÓ) δ: 5,89 (2H, s), 7,09-7,35 (7H, m), 8,29 - 8,33 (1H, m), 9,12 (1H, s)·

Příklad 123

teplota tání: 244 až 245 °C. Rekrystalizace z EtOAc • « • · φ φ • φ

Elementární analýza pro C21H16CIN5O4

Vypočteno (%): C, 57,61; H, 3,68; N, 16,00; Cl, 8,10.

Nalezeno (%): C, 57,34; H, 3,71; N, 15,80; Cl, 7,94.

NMR (de-DMSO) δ: 3,83 (3H, s), 5,67 (2H, s), 7,24 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 8,7 Hz,

2,1 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz),

8,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,12 (1H, s).

Příklad 124

teplota tání: 282 až 284 °C. Rekrystalizace z EtOAc

Elementární analýza pro C2oHi4CIN₅04.0,3 C4H₈0₂.0,3 H₂O

Vypočteno (%): C, 55,87; H, 3,81; N, 15,22; Cl, 7,71.

Nalezeno (%): C, 55,87; H, 3,56; N, 14,89; Cl, 8,09.

NMR (d₆-DMSO) δ: 5,60 (2H, s), 7,25 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 2,1 Hz), 7,36 (2H, d, J =

8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 - 7,92 (1H, m), 8,64 (1H,s).

Příklad 125

teplota tání: 290 až 295 °C (rozklad). Rekrystalizace z EtOAc Elementární analýza pro Ci₉Hi₃BrN4O4S Vypočteno (%): C, 48,22; H, 2,77; N, 11,96; Br, 16,88; S, 6,77. Nalezeno (%): C, 48,39; H, 3,04; N, 11,96; Br, 16,75; S, 6,84.

·· ·· • · · · • · · • · · • φ ·· • » 9 9

9 9 9

9 9 V • · ··

NMR (d₆-DMSO) δ: 7,35 (1H, s), 7,60 - 7,83 (4H, m), 7,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,22 8,25 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,75 (1H, brs), 9,20 (1H, s).

Příklad 126

teplota tání: 265 až 270 °C. Rekrystalizace z EtOAc-THF

Elementární analýza pro C19H13CIN4O4S

Vypočteno (%): C, 53,21; H, 3,06; N, 13,06; Cl, 8,27; S, 7,48.

Nalezeno (%): C, 53,25; H, 3,24; N, 13,07; Cl, 8,07; S, 7,43.

NMR (d₆-DMSO) δ: 7,35 (1H, s), 7,46-8,29 (8H, m), 8,80 (1H, brs), 9,19 (1H, s).

Příklad 127

Elementární analýza pro Ci9Hi₂BrFN₄O₄S

Vypočteno (%): C, 46,45; H, 2,46; N, 11,40; Br, 16,26; F, 3,87; S, 6,53.

Nalezeno (%): C, 46,36; H, 2,59; N, 11,50; Br, 16,45; F, 3,86; S, 6,55.

NMR (de-DMSO) δ: 7,34 (1H, s), 7,49 - 7,65 (3H, m), 8,01 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,32 8,44 (3H, m), 8,55 (1H, brs), 9,19 (1H, s).

Příklad 128

• Φ ΦΦ ΦΦ φ* ΦΦ ·· • ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦ · φ ΦΦ φ · φ · · φ φ φφφ φ φφφ · · φ φ φ • φ φ ΦΦ · ΦΦΦΦ •ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ·· ·· teplota tání: 293 až 298 °C (rozkald). Rekrystalizace z THF.

Elementární analýza pro C19H12CIFN4O4S

Vypočteno (%): C, 51,07; H, 2,71; N, 12,54; Cl, 7,93; F, 4,25; S, 7,18.

Nalezeno (%): C, 51,03; H, 2,82; N, 12,67; Cl, 7,81; F, 4,30; S, 7,11.

NMR (d₆-DMSO) δ: 7,34 (1H, s), 7,47 - 7,57 (3H, m), 8,04 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,38 - 8,43 (2H, m), 8,74 (1H, brs), 9,18 (1H, s).

Příklad 129

teplota tání: 262 až 263 °C. Rekrystalizace z EtOAc.

Elementární analýza pro CigHi2CIFN4O4S.0,4 H₂O

Vypočteno (%): C, 50,26; H, 2,84; N, 12,34; Cl, 7,81; F, 4,18; S, 7,06.

Nalezeno (%): C, 49,98; H, 2,65; N, 12,07; Cl, 8,04; F, 4,12; S, 7,38.

NMR (de-DMSO) δ: 7,35 (1H, s), 7,50 - 7,56 (3H, m), 8,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,27 8,38 (3H, m), 8,83 (1H, s), 9,20 (1H, s), 14,7 (1H, s).

Příklad 130

teplota tání: 301 až 302 °C. Rekrystalizace z EtOAc. Elementární analýza pro C19HHCI3N4O4S Vypočteno (%): C, 45,85; H, 2,23; N, 11,26; Cl, 21,37; S, 6,44. Nalezeno (%): C, 46,05; H, 2,30; N, 11,13; Cl, 21,06; S, 6,41.

«·· ··»· »»·« * * · « · · ·«· · » ♦· · • · · · · · » ♦ · ·

MM 9 9 9 9 ·9 9 9 99

NMR (de-DMSO) δ: 7,31 (1H, brs), 7,45 - 7,50 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 -7,95 (2H, m), 8,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,12 (1H, s), 9,21 (1H, brs).

Příklad 131

teplota tání: 264 až 265 °C. Rekrystalizace z EtOAc.

Elementární analýza pro C20H15CIN4O2

Vypočteno (%): C, 63,41; H, 3,99; N, 14,79; Cl, 9,36.

Nalezeno (%): C, 63,52; H, 4,17; N, 14,48; Cl, 9,15.

NMR (de-DMSO) δ: 5,55 (2H, s), 7,09 (1H, s), 7,26 - 7,36 (6H, m), 7,65 (1H, d, J =

8,7 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,63 (1H, brs), 8,98 (1H, s).

Příklad 132

teplota tání: 265 až 268 °C. Rekrystalizace z EtOAc.

Elementární analýza pro C₂₀Hi4BrFN4O₂.2,3 H₂O

Vypočteno (%): C, 49,77; H, 3,88; N, 11,61; Br, 16,55; F, 3,94.

Nalezeno (%): C, 49,64; H, 3,76; N, 11,70; Br, 16,73; F, 4,02.

NMR (de-DMSO) δ: 5,54 (2H, s), 7,09 (1H, s), 7,18 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,40 - 7,47 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,64 (1H, s), 8,97 (1H, s).

Příklad 133 φφ ' φ » φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φ

φ

ΦΦ «· ♦ φ φ φ • φ φ φφφ • φ φ • ΦΦΦ φφ φ φ · φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφ φφ

teplota tání: 260 až 263 °C. Rekrystalizace z EtOAc-dioxan. Elementární analýza pro C20H14CIFN4O2 Vypočteno (%): C, 60,54; H, 3,56; N, 14,12; Cl, 8,93; F, 4,79. Nalezeno (%): C, 60,39; H, 3,61; N, 14,25; Cl, 8,87; F, 4,80.

NMR (d₆-DMSO) δ: 5,54 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,16 - 7,26 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J =

8,7 Hz, 1,8 Hz), 7,43 - 7,50 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,64 (1H, s), 8,95 (1H, s).

Příklad 134

teplota tání: 236 až 239 °C. Rekrystalizace z EtOAc.

Elementární analýza pro Ci9H₁₃CIN₄O4S.0,25 Ο₄Η₈Ο₂

Vypočteno (%): C, 53,28; H, 3,35; N, 12,43; Cl, 7,86; S, 7,11.

Nalezeno (%): C, 53,43; H, 3,43; N, 12,23; Cl, 8,00; S, 7,38.

NMR (de-DMSO) δ: 7,33 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,65 - 7,71 (2H, m), 7,76-7,81 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,18 - 8,21 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,66 (1H, brs), 9,19 (1H, s).

Příklad 135

OH

ΦΦ φφ φφ φφ φ* φφ φφφφ φφφφ φτφφφ • ΦΦ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφφφφφ φφ · •ΦΦΦΦ ΦΦΦ·· φφφφ φφ φφ φφ φ» φφ teplota tání: 219 až 212 °C. Rekrystalizace z EtOAc-Et₂O.

Elementární analýza pro C2oH₁₄CIN304S.O,2 C₄H₈O2.0,2 H₂0

Vypočteno (%): C, 55,63; H, 3,59; N, 9,36; Cl, 7,89; S, 7,14.

Nalezeno (%): C, 55,62; H, 3,37; N, 9,25; Cl, 7,88; S, 7,22.

NMR (de-DMSO) 5: 6,95 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,65 -7,70 (2H, m), 7,76 - 7,82 (1H, m), 7,93-8,05 (2H, m), 8,12-8,25 (3H, m), 9,13 (1H, s), 13,6 (1H, brs).

Příklad 136

teplota tání: 191 až 194 °C. Rekrystalizace z MeOH.

Elementární analýza pro C₂₀H₁₃CIN₂O4S₂

Vypočteno (%): C, 53,99; H, 2,95; N, 6,30; Cl, 7,97; S, 14,41.

Nalezeno (%): C, 50,89; H, 2,80; N, 6,39; Cl, 7,51; S, 14,24.

NMR (de-DMSO) δ: 7,15 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,51 -7,56 (2H, m), 7,63 - 7,68 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 - 8,04 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,51 (1H, s).

Experimentální příklad

Inhibiční účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu vůči HIV-1 integráze jsou stanoveny zkouškou popsanou dále.

(1) Příprava roztoků DNA

Substrát DNA a cílová DNA, jejichž sekvence jsou uvedeny dále byly připraveny Amersham Pharmacia Biotech a byly rozpuštěny v pufru KTE (složení:

100 mM KCI, 1 mM EDTA, 10 mM Tris-HCl (pH 7,6) v koncentraci 2 pmol/μΙ resp. 5 pmol/μΙ. Roztoky DNA byly temperovány po každém doplnění pomalým ochlazením po zahřátí.

ΦΦΦΦ φφ « * φφ ··

F Φ · 1

I Φ Φ 4 » Φ Φ 1 ► Φ Φ 4 • · Φ Φ (Substrát DNA)

5'-Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG GAG T-3'

- GAA AAT CAG TCA CAC CTT TTA GAG ATC GTC A-5' (Cílová DNA)

5'- TGA CCA AGG GTC AAT TCA CT-Dig-3'

3'-Dig ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA -5' (2) Výpočty procent inhibice (hodnoty IC50 testovaných sloučenin)

Streptavidin, získaný od Vector Laboratories se rozpustí v 0,1 M karbonátovém pufru (složení: 90 mM Na₂CO3, 10 mM NaHCCb) při koncentraci 40 pg/ml. Po povlečení každé jamky mikrotitračních ploten (získané z NUNC) s 50 μΙ shora uvedeného roztoku při 4 °C přes noc se každá jamka promyje dvakrát s PBS (složení: 13,7 mM NaCl, 0,27 mM KCI, 0,43 mM Na₂HPO₄; 0,14 mM KH₂PO₄) a blokuje se 300 μΙ 1 % odstředěného mléka v PBS po dobu 30 minut. Potom se každá jamka promyje dvakrát s PBS a přidá se 50 μΙ roztoku substrátu DNA (2 pmol/μΙ). Mikrotitrační plotny se udržují při teplotě místnosti 30 minut. Potom se každá jamka promyje dvakrát s PBS a jednou vodou.

Potom se přidá do každé jamky připravené shora 45 μΙ reakčního pufru připraveném z 12 μΙ pufru (složení: 150 mM MOPS (pH 7,2), 75 mM MnCI₂, 50 mM 2 merkaptoethanolu, 25 % glycerolu, 500 pg/ml hovězího sérum albuminu-frákce V), 1 μΙ cílové DNA a 32 μΙ destilované vody. Potom se smíchá 6 μΙ buď testované sloučeniny v DMSO nebo DMSO pro pozitivní kontrolu (PC) se shora uvedeným reakčním pufrem a přidá se 9 μΙ integrázového roztoku (30 pmol) a dobře se promíchá. Do jamky pro negativní kontrolu (NC) se přidá 9 μΙ integrázového ředěného pufru (složení: 20 mM MOPS (pH 7,2), 400 mM glutamátu draselného, 1 mM EDTA, 0,1 % NP-40, 20 % glycerol, 1 mM DTT, 4M močovina).

Mikrotitrační plotny se inkubují při 30 °C po dobu 1 hodiny. Po inkubaci se reakční roztok odstraní a každá jamka se promyje dvakrát s PBS. Potom se každá jamka mikrotitračních ploten naplní 100 μΙ anti-dioxigeninové protilátky značené alkalickou fosfatázou (fragment Lamb Fab, získaný od Boehringer) a inkubuje se při 30 °C po dobu 1 hodiny. Potom se každá jamka promyje dvakrát s 0,05 Tween20 v PBS a jednou s PBS. Dále se přidá do každé jamky150 μΙ alkalického fosfatázového reakčního pufru (složení: 10 mM p-nitrofenylfosfát (získaný od Vector *· • · · · • · · ♦ · ♦ ··♦· 44 • « • ·

4 4 4

4 4 · • 4 ·♦* • 4 4

4 44

• 9

Laboratories), 5 mM MgCI₂, 100 mM NaCl, 100 mM Tris-HCI (pH 9,5)). Mikrotitrační plotny se inkubují při 30 °C po dobu 2 hodin a reakce se zakončí přidáním 50 μ11 N roztoku NaOH. Potom se měří optická hustota (OD) každé jamky při 405 nm a určí se procenta inhibice podle následující rovnice:

Procenta inhibice (%) = 100[1-{(C abs.-NC abs/PC abs.-NC abs)}]

C abs: optická hustota jamky se sloučeninami

NC abs.: optická hustota negativní kontroly (NC)

PC abs. optická hustota positivní kontroly (PC)

Hodnoty ICso, koncentrace sloučenin podle vynálezu k 50% inhibici jsou uvedeny dále.

(Tabulka 8)

Příklad č.	IC50 (pg/ml)
1(2)	0,31
23(2)	0,13
67(2)	0,55
71	1,49
72	0,48
80	3,30
81	3,60

Poznámka: například „1(2) znamená, že se jedná o sloučeninu, která se připravila v postupu 2 příkladu 1

9 99

9 9 9

9 9 · *· 99 ·» *

• 9

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

ZWO-P-IP' (1) Indolový derivát obecného vzorce:

R¹ je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl nižší alkyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylkarbonyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aralkyl, případně substituovaný arylsulfonyl, případně substituovaný arylkarbonyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroaíkyl, případně substituovaný heteroarylsulfonyl, nižší alkoxykarbonyl, případně substituovaný sulfamoyl nebo případně substituovaný karbamoyl;

R² je vodík, nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aralkyl, případně substituovaný arylkarbonyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroaralkyl, případně substituovaný arylthio, případně substituovaný arylsulfinyl, případně substituovaný arylsulfonyl, případně substituovaný heterocyklyl nižší alkyl nebo případně substituovaný heterocyklyl sulfonyl;

R³, R⁴, R⁵ a R⁶ každé nezávisle znamená vodík, halogen, trihalogenovaný nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nitro, amino, případně esterifikované karboxyskupina, případně substituovaná aralkyloxyskupina nebo případně substituovaná arylsulfonyloxyskupina;

X je hydroxy nebo případně substituovaná aminoskupina;

Y je COOR (R je vodík nebo esterový zbytek), případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroaryl, s tím, že sloučenina, kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ jsou vždy vodík; R⁴je vodík, methoxy nebo chlor; Xje hydroxy a Y je COOC2H5 je vyčleněna, její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.

• 4 *» ΦΦ ΦΦ

Φ Φ « · Φ Φ Φ • Φ ♦ Φ Φ Φ Α φ φ · Φ φ « ΦΦ «

Φ ♦ Φ ΦΦΦΦ

ΦΦ »Φ φφ ΦΦ
2. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 shora, kde R¹ a R² nejsou současně vodík když Y je COOR (R má význam uvedený shora).
3. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R¹ a R² nejsou současně vodík když X je hydroxy a Y je COOR (R má význam uvedený shora).
4. Indolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R¹ je vodík nebo případně substituovaný arylsulfonyl.
5. Indolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R² je vodík, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný aralkyl.
6. Indolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R³, R⁴R⁵ a R⁶ jsou každé nezávisle vodík nebo halogen.
7. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 6, kde R³, R⁵ a R⁶ jsou všechny vodík.
8. Indolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde X je hydroxy.
9. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y je případně substituovaný heteroaryl.
10. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 9, kde uvedený heteroaryl je 5nebo 6-členný kruh obsahující alespoň jeden atom dusíku.
11. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 10, kde uvedený heteroaryl je tetrazolyl, triazolyl nebo imidazolyl.
12. Indolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R¹ je vodík nebo případně substituovaný arylsulfonyl; R² je vodík, případně substituovaný • 4 «· v · · • « * • ♦ ♦ • · · »«»« ·· *♦ Μ • 4 4 9

4 4 9 4

4 4 44 4

4 4 1

94 94 aryl nebo případně substituovaný aralkyl; R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou každé nezávisle halogen; X je hydroxy.
13. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R¹ je vodík nebo případně substituovaný arylsulfonyl; R² je vodík, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný aralkyl; R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vodík nebo halogen; X je hydroxy; Y je případně substituovaný heteroaryl.
14. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 13, kde R¹ je vodík nebo fenylsulfonyl případně substituovaný halogenem; R² je vodík, fenyl případně substituovaný halogenem nebo fenylmethyl případně substituovaný halogenem; R⁴ je halogen; R³, R⁵ a R⁶ jsou všechny současně vodík; X je hydroxy; Y je tetrazolyl.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje jako aktivní složku indolový derivát mající skupinu vzorce -C(O)CH=C(X)Y (kde X a Y mají význam uvedený shora) v poloze 3.
16. Farmaceutický prostředek vyznačený tím, že obsahuje jako aktivní složku indolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 -14.
17. Prostředek pro inhibici integrázy, vyznačený tím, že obsahuje indolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1-14.
18. Protivirový prostředek vyznačený tím, že obsahuje indolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1-14.
19. Prostředek proti HIV, vyznačený tím, který obsahuje indolový derivát podle kteréhokoliv nároku 1-14.
20. Léčivá směs proti HIV, v y z n a č e n á t í m, že obsahuje kromě inhibitoru integrázy podle nároku 17 shora navíc inhibitor reverzní transkriptázy a/nebo inhibitor proteázy.