CZ2000349A3 - Process of removing beta-2 microglobulin from blood - Google Patents
Process of removing beta-2 microglobulin from blood Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000349A3 CZ2000349A3 CZ2000349A CZ2000349A CZ2000349A3 CZ 2000349 A3 CZ2000349 A3 CZ 2000349A3 CZ 2000349 A CZ2000349 A CZ 2000349A CZ 2000349 A CZ2000349 A CZ 2000349A CZ 2000349 A3 CZ2000349 A3 CZ 2000349A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- blood
- beads
- polymer
- microglobulin
- groups
- Prior art date
Links
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims abstract description 44
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 title claims abstract description 24
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 title claims abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 22
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims abstract description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 16
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 16
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 13
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 13
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 7
- 239000005057 Hexamethylene diisocyanate Substances 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical group COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 2
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 8
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- 229960000587 glutaral Drugs 0.000 claims 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 1
- NRNFFDZCBYOZJY-UHFFFAOYSA-N p-quinodimethane Chemical group C=C1C=CC(=C)C=C1 NRNFFDZCBYOZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000013315 hypercross-linked polymer Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 8
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 4
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003677 hemocyte Anatomy 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1COCCO1 CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002684 laminectomy Methods 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- WHFHDVDXYKOSKI-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(C=C)C=C1 WHFHDVDXYKOSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 206010064553 Dialysis amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007485 conventional hemodialysis Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002972 glutethimide Drugs 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 229920001480 hydrophilic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000379 polypropylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 125000006839 xylylene group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- External Artificial Organs (AREA)
Abstract
Způsob odstraňování beta- 2 mikroglobulinu z krve sestává z kroků odnímání krve z pacienta, průchodu krve materiálem, jehož velikost a strukturajsou zvoleny tak, aby byl z krve odstraňován beta - 2 mikroglobulin, a opětné zavádění krve, ze které byl odstraněn beta - 2 mikroglobulin, do pacienta. Průchod krve s výhodou zahrnuje průchod krve materiálem, obsahujícím hyperzesíťované pryskyřice polystyrénového typu, s povrchem kuliček modifikovaným tak, aby zabraňoval absorpci velkých bílkovin a krevních destiček a aby minimalizoval aktivaci krevního doplňkového sytému, aniž by znatelně ovlivňoval přístupnost vnitřního absorpčního prostoru kuliček pro malé a středně velké molekuly jedovatých látek.The method of removing beta-2 microglobulin from blood consists from the steps of removing blood from the patient, passing blood through the material, whose size and structure are chosen to be blood removing beta-2 microglobulin, and re-introducing blood, from which the beta-2 microglobulin has been removed from the patient. The passage of blood preferably includes the passage of blood through the material, containing polystyrene hyper-crosslinked resins type, with the surface of the balls modified to prevent absorption of large proteins and platelets and make minimizing the activation of the blood supplemental system without significantly affect the accessibility of the internal absorption space balls for small and medium sized poisonous molecules substances.
Description
Způsob odstraňování beta-2 mikroglobulinu z krveA method for removing beta-2 microglobulin from blood
Oblast technikyTechnical field
Předložený vynález se týká způsobu odstraňování beta - 2 mikroglobulinu z krve.The present invention relates to a method of removing beta-2 microglobulin from blood.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Beta-2 mikroglobulin, bílkovina, se nachází ve značně vysokých koncentracích v pacientech s chronickým selháním ledvin nebo s trvalou dialýzou. Beta-2 mikroglobulin je u zdravého jedince odstraňován endocytózou ledvinami v proximálních trubicích. Molekulou je ko-dimer v dimerické struktuře třídy-1 HLA antigenů. Tyto antigeny se nacházejí ve vysoké koncentraci v lymfocytech a jsou nalézány ve všech jaderných savčích buňkách. U pacientů se špatnou funkcí ledvin se beta-2 mikroglobulin akumuluje od 40ti až do 60ti násobku normálu. Akumulace beta-2 mikroglobulinu je základem počátku s dialýzou spojené amyloidózy, to znamená ukládáním amyloidu v tkáních. To je klinická podstata věci, která způsobuje vznik artropatie a neuropatie (postižení kloubů a nervů). Primárním účinkem je silná destrukce kloubu a bolest. U mnoha pacientů je vyžadován opravný chirurgický zákrok, jako například karpální tunelová laminektomie nebo laminektomie krční páteře. Navíc se vyžaduje použití analgetik (látek pro utišení bolesti) a protizánětlivých léků, aby bylo možno léčit symptomy DRA.Beta-2 microglobulin, a protein, is found at very high concentrations in patients with chronic renal failure or permanent dialysis. Beta-2 microglobulin in a healthy individual is removed by endocytosis by the kidneys in the proximal tubes. The molecule is a co-dimer in the dimeric structure of class-1 HLA antigens. These antigens are found in high concentrations in lymphocytes and are found in all nuclear mammalian cells. In patients with renal impairment, beta-2 microglobulin accumulates from 40 to 60 times normal. The accumulation of beta-2 microglobulin is the basis of the onset of dialysis-associated amyloidosis, i.e., deposition of amyloid in the tissues. This is the clinical nature of the cause that causes arthropathy and neuropathy (joint and nerve involvement). The primary effect is severe joint destruction and pain. Many patients require corrective surgery, such as carpal tunnel laminectomy or cervical spine laminectomy. In addition, the use of analgesics and painkillers is required to treat the symptoms of DRA.
Byly prováděny pokusy odstraňovat beta-2 mikroglobulin, jak je například zveřejněno v článku A new Therapeutic Approach to Dialysis Amyloidosis: Intensive Removal of β2 - Microglobulin with Adsorbent Column (Nový terapeutický přístup k amyloidóze dialýzy: Intenzívní odstraňování β2 - Mikroglobulinu pomocí adsorpčního sloupce) autorů Fumitake Geiyo, Noriyuki Homma, Shin Hasegawa a Massaaki Arakawa, který byl publikován oddělením interního lékařství Department of Internal Medicine (II) při Niigata University School of Medicine v Niigata v Japonsku.Attempts have been made to remove the beta-2 microglobulin, as for example disclosed in the article A New Therapeutic Approach to Dialysis Amyloidosis: Intensive Removal of β 2 - microglobulin with adsorbent column (novel therapeutic approach to amyloidosis, dialysis Strong removing β 2 - microglobulin through adsorption column ) by Fumitake Geiyo, Noriyuki Homma, Shin Hasegawa, and Massaaki Arakawa, published by the Department of Internal Medicine (II) at Niigata University School of Medicine in Niigata, Japan.
·· ······ ftft ftft • · · ftft · · ft · · • ftft ftft · ftftftft ft · ftft ftft · · ftftft ft· · • · ftftftft ftftftft • ftft · ftft ·· ftft ··· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předmětem tohoto vynálezu je způsob odstraňování beta-2 mikroglobulinu, který je dalším zlepšením známého existujícího způsobu.It is an object of the present invention to provide a method for removing beta-2 microglobulin, which is a further improvement of the known existing method.
Se zřetelem k tomuto účelu a k dalším, které budou vysvětleny v následujícím popisu, jeden z rysů tohoto vynálezu spočívá, stručně řečeno, ve způsobu odstraňování beta-2 mikroglobulinu, podle kterého prochází krev porézním materiálem, který má velikost pórů a strukturu zvolenou tak, aby docházelo k odstraňování beta-2 mikroglobulinu z krve.With this in mind and others to be explained in the following description, one feature of the present invention consists, in short, of a method for removing beta-2 microglobulin by passing blood through a porous material having a pore size and structure selected to beta-2 microglobulin was removed from the blood.
V souladu s výhodným provedením tohoto předloženého vynálezu je velikost pórů materiálu zvolena tak, že se nachází v rozsahu od 1 do 10 nm, a struktura materiálu je zvolena tak, že hydrofóbní povrch v těchto pórech by měl být obnažen vůči molekulám střední velikosti. Hydrofóbní mikroporézní a mezoporézní polymerické materiály jsou nejvhodnější k odstraňování beta-2 mikroglobulinu. Tyto materiály mohou rovněž obsahovat dopravu zlepšující makropóry, jejichž povrch však musí být upraven tak, aby byl biokompatibilní, tak jako zbývající povrch kuliček polymeru.According to a preferred embodiment of the present invention, the pore size of the material is selected to be in the range of 1 to 10 nm, and the structure of the material is selected such that the hydrophobic surface in these pores should be exposed to medium size molecules. Hydrophobic microporous and mesoporous polymeric materials are most suitable for removing beta-2 microglobulin. These materials may also contain transport-improving macropores, but the surface of which must be treated to be biocompatible, as well as the remaining surface of the polymer beads.
Jestliže je uvedený způsob prováděn podle tohoto předloženého vynálezu, dochází k účinnému odstraňování beta-2 mikroglobulinu z krve.When the method is carried out according to the present invention, beta-2 microglobulin is effectively removed from the blood.
Nové účinky, které jsou považovány za charakteristické pro tento předložený vynález, jsou vyloženy zejména v patentových nárocích. Vynález sám o sobě však, jak co své konstrukce, tak i způsobu své činnosti, společně s dalšími svými předměty a výhodami, bude lépe pochopen z následujícího popisu konkrétních provedení.The novel effects which are considered to be characteristic of the present invention are set forth in particular in the claims. However, the invention per se, both in its construction and mode of operation, together with other objects and advantages thereof, will be better understood from the following description of specific embodiments.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
V souhlase s předloženým vynálezem je navržen způsob odstraňování beta-2 mikroglobulinu z krve. Krev pacienta je odebírána z přístupného místa arteriálního krevního oběhu, prochází polymerem, který odstraňuje beta-2 mikroglobulin, a opět vstupuje do pacienta v přístupném žilním místě. Polymer má takovou velikost pórů a • · • · · ·· to · to to · • · · · · to · to to · ·····♦· · ♦ · · ·· · • · ···· ···· «·· · ·· ·· ·· ·· strukturu, která umožňuje odstraňování beta-2 mikroglobulinu. S výhodou je velikost pórů polymeru v rozmezí od 1 do 2 nm.In accordance with the present invention, there is provided a method of removing beta-2 microglobulin from blood. The patient's blood is drawn from an accessible arterial blood circulation site, passed through a polymer that removes beta-2 microglobulin, and re-enters the patient at an accessible venous site. The polymer has such a pore size, and it has a pore size, and it has a pore size. A structure that allows the removal of beta-2 microglobulin. Preferably, the pore size of the polymer is in the range of 1 to 2 nm.
Polymery pro daný účel mohou být s výhodou vytvořeny na bázi styrenů, akrylátů, nebo to mohou být jakékoli jiné polymery, které vyhovují výše uvedeným podmínkám.The polymers for the purpose may preferably be based on styrene, acrylates, or any other polymers that meet the above conditions.
Jedním z příkladů materiálu, kterým může procházet krev za účelem odstraňování beta-2 mikroglobulinu, je sorbent pro odstraňování toxických látek z krve nebo plasmy, který obsahuje množství kuliček z pryskyřice typu polystyrenu s hyperzesíťovanou strukturou. Tyto kuličky mají povrch modifikovaný tak, že zabraňuje adsorpci velkých bílkovin a destiček (plateíetu) a minimalizuje aktivaci doplňkového krevního systému, aniž by se znatelně ovlivňovala přístupnost vnitřního adsorpčního prostoru kuliček pro malé a střední molekuly jedovaté látky.One example of material that blood can pass through to remove beta-2 microglobulin is a sorbent for removing toxic substances from blood or plasma, which comprises a plurality of beads of a polystyrene type resin with a hypercrosslinked structure. These beads have a surface modified to prevent the adsorption of large proteins and platelets and minimize activation of the complementary blood system without appreciably affecting the accessibility of the internal adsorption space of the beads to small and medium-sized toxic substances.
Aby bylo dosaženo požadované chemické modifikace povrchu kuliček, které mají sloužit pro zlepšení hemokompatibility materiálu, je jedním možným přístupem vytváření vrstev podobných tuku na povrchu polystyrénových kuliček, které by simulovaly strukturu biomembrán. Kopolymery 2-methakryloyloxyethylephosphorylcholinu s n-butyl-metakrylátem mohou být roubovány na povrchu těchto materiálů. Bylo ukázáno, že kopolymer adsorbuje volné fosfolipidy z krve a vytváří organizovanou strukturu, podobnou dvouvrstvé membráně. Je pravděpodobné, že jsou tak vytvářeny membránovité povrchy, které snižují adsorpci bílkovin a krevního plateíetu (krevních destiček) a způsobují, že materiál se stává více biokompatibilním. Podle našeho přístupu dochází k vytváření phosphatidylcholinu na povrchu polystyrénových kuliček, aniž by přitom docházelo k předběžnému roubování hydrofilního kopolymeru, jak uvádí Ishihara a kol.In order to achieve the desired chemical modification of the bead surface to serve to improve the hemocompatibility of the material, one possible approach is to form fat-like layers on the surface of the polystyrene beads that simulate the structure of the biomembranes. Copolymers of 2-methacryloyloxyethylephosphorylcholine with n-butyl methacrylate can be grafted on the surface of these materials. The copolymer has been shown to adsorb free phospholipids from the blood and to form an organized structure similar to a two-layer membrane. This is likely to create membrane surfaces that reduce the adsorption of proteins and blood platelets (platelets) and make the material more biocompatible. In our approach, phosphatidylcholine is formed on the surface of polystyrene beads without pre-grafting the hydrophilic copolymer, as reported by Ishihara et al.
Druhý přístup spočívá v nanášení heparinu na povrch polystyrénových kuliček. To může být prováděno několika způsoby, včetně (I) chemické kovalentní vazby heparinu na polystyrénové řetězce na povrchu kuliček, anebo (II) elektrostatické adsorpce heparinových molekul, které jsou nabity záporným nábojem, na kladně nabité ionogenické skupiny , zavedené do povrchové vrstvy kuliček. Heparin inhibuje aktivaci krevního doplňkového systému a zabraňuje vytváření sraženin.The second approach is to deposit heparin on the surface of polystyrene beads. This can be accomplished in several ways, including (I) chemical covalent binding of heparin to polystyrene chains on the bead surface, or (II) electrostatic adsorption of negative charge heparin molecules to positively charged ionogenic groups introduced into the bead surface layer. Heparin inhibits the activation of the blood supplementary system and prevents the formation of clots.
·· · ·· · · · · · • · · ·· · · · · · • ···· · · · · · · · · · • · ···· ···· ·· · · · · ·· · · ····················································· ·· · · ··
Dalším možným přístupem je vázání dlouhých hydrofilnich polymerových řetězců na povrch kuliček, které by zabraňovaly kontaktu mezi krevními bílkovinami a buňkami s hydrofobním povrchem polystyrenu.Another possible approach is to bind long hydrophilic polymer chains to the surface of the beads to prevent contact between blood proteins and cells with the hydrophobic surface of the polystyrene.
Konečně, čtvrtým přístupem je nanášení fluorovaného polyalkoxyphosphazenu s vysokou molekulární hmotností na vnějším povrchu kuliček. Phosphazen představuje nejlepší biokompatibilní polymerní materiál. Modifikace sorbentního povrchu spočívá ve styku polystyrénových kuliček s odpovídajícím množstvím roztoku polyphosphazenu v organickém rozpouštědle. Vzhledem ke schopnosti polystyrenu s hyperzesíťovanou strukturou silně nabobtnat v rozpouštědle, tento se po velmi krátkém čase objevuje zcela zabudován v kuličkách, kdežto rozpuštěný polyphosphazen zůstává usazený na povrchu kuliček. Rozpouštědlo, přimíšené v kuličkách, je potom odstraněno ohříváním kuliček při sníženém tlaku. Velký rozměr polyphosphazenových molekul, použitých v této proceduře, zabraňuje jejich pronikání do pórů kuliček. Proto zůstává celý vnitřní povrch materiálu aktivní a přístupný pro krevní jedovaté látky, kdežto vnější povrch je obnažen pro krevní bílkoviny a buňky, nerozpustné ve vodě a biokompatibilní polyphosphazen.Finally, a fourth approach is to deposit a high molecular weight fluorinated polyalkoxyphosphazene on the outer surface of the beads. Phosphazen is the best biocompatible polymer material. The modification of the sorbent surface consists in contacting the polystyrene beads with a corresponding amount of a solution of polyphosphazene in an organic solvent. Due to the ability of polystyrene with a hypercrosslinked structure to swell strongly in a solvent, it appears completely embedded in the beads after a very short time, while the dissolved polyphosphazene remains deposited on the surface of the beads. The solvent admixed in the beads is then removed by heating the beads under reduced pressure. The large size of the polyphosphazene molecules used in this procedure prevents their penetration into the pores of the beads. Therefore, the entire inner surface of the material remains active and accessible to blood poisonous substances, while the outer surface is exposed for water-insoluble blood proteins and cells and biocompatible polyphosphazene.
Chemická modifikace povrchu pohlcujících kuliček, ke které dochází v případě prvních třech výše uvedených modifikačních přístupů, je usnadněna pozoruhodnou zvláštností hyperzesíťovaného polystyrenu, zejména skutečností, že reaktivní funkční skupiny polymeru jsou převládajícím způsobem umístěny na jeho povrchu. Hyperzesíťovaný polystyren je obecně připravován zesíťováním polystyrénových řetězců s velkým množstvím bifunkčních sloučenin, zvláště těch, které nesou dvě reaktivní chlorometylové skupiny. Ty alkylují ve dvou reakčních krocích, a to na dvě fenylové skupiny nejbližších polystyrénových řetězců tak, jak odpovídá FriedelCraftově reakci, při vyvinutí dvou molekul HCI a vytvoření křížového můstku. Trojrozměrná síť, vytvářená během zesíťovací reakce, získává tuhost. Tato vlastnost pozvolna snižuje rychlost druhého kroku zesíťovací reakce, jelikož snížená mobilita odpovídající druhé funkční skupiny počátečních zesíťovacích reagentů způsobuje , že je stále těžší a těžší nalézt vhodného druhého účastníka alkylizační reakce. To je speciální znak druhých funkčních skupin, které jsou právě obnaženy na povrchu kuličky. Tedy v nezreagovaných chlorometylových skupinách v konečném hyperzesíťovaném polymeru je největší část, či spíše většina skupin umístěna naThe chemical modification of the surface of the absorbent beads that occurs in the first three above-mentioned modification approaches is facilitated by the remarkable peculiarity of the hypercrosslinked polystyrene, in particular by the fact that the reactive functional groups of the polymer are predominantly located on its surface. Hyperlinked polystyrene is generally prepared by crosslinking polystyrene chains with a large number of bifunctional compounds, especially those bearing two reactive chloromethyl groups. These alkylate in two reaction steps, to the two phenyl groups of the nearest polystyrene chains, as in the FriedelCraft reaction, to develop two HCl molecules and to form a cross bridge. The three-dimensional network formed during the crosslinking reaction gains stiffness. This property slowly decreases the rate of the second step of the crosslinking reaction, as the reduced mobility of the corresponding second functional group of the initial crosslinking reagents makes it increasingly difficult and harder to find a suitable second participant in the alkylation reaction. This is a special feature of the other functional groups that are just exposed on the surface of the ball. Thus, in the unreacted chloromethyl groups in the ultimate hypercrosslinked polymer, the largest part, or rather the majority of the groups, is located on the
4 94 9
4 94 9
4 4 · ·4 4 · ·
4 44 9 44 44 9 5
44 povrchu kuličky (anebo na povrchu velkých pórů). Tato okolnost umožňuje převažující modifikaci povrchu polymerových kuliček tím, že zahrnuje výše uvedené chlorometylové skupiny do různých chemických reakcí, které jsou předmětem tohoto předloženého vynálezu.44 (or on the surface of large pores). This circumstance allows for a predominant modification of the surface of the polymer beads by including the above chloromethyl groups in the various chemical reactions of the present invention.
Následující příklady jsou zde uvedeny proto, aby osvětlily, avšak nijak neomezovaly tento vynález. Obecně řečeno, příklady a s nimi spojené přípravné protokoly, ilustrují modifikace povrchu mikroporéznich a biporézních hyperzesíťovaných polystyrénových kuliček, připravených rozsáhlým zesíťováním odpovídajících styren - divinylbenzenových kopolymerů, využívajících monochlorodimethyl eterjako bifunkční reagent, případně využívajících další konvenční chlorometylační a postzesítěné protokoly. Obsah reziduálních chlorometylových skupin v polystyrénových kuličkách dosahuje 0,5 - 1,0% CL pro mikroporézní a až do 7% pro biporézní materiály. Kuličky počátečního materiálu by měly být s výhodou sférické a hladké, aby se minimalizovala možná poškození hematocytů.The following examples are provided to illustrate but not limit the invention. Generally speaking, the examples and the associated preparation protocols illustrate surface modifications of microporous and biporous hypercrosslinked polystyrene beads prepared by extensive crosslinking of the corresponding styrene-divinylbenzene copolymers using monochlorodimethyl ether as a bifunctional reagent, optionally using other conventional chloromethylation and post-conversion protocols. The content of residual chloromethyl groups in polystyrene beads reaches 0.5 - 1.0% CL for microporous and up to 7% for biporous materials. Preferably, the beads of the starting material should be spherical and smooth to minimize possible damage to the hematocytes.
Sorbenty, připravované v souhlasu s tímto předloženým vynálezem, jsou plněny do kolony nebo servisního náboje. Kolona by měla být s výhodou opatřena vstupem a výstupem, navrženými tak, aby bylo usnadněno propojení s krevním oběhem. Dále by měla být opatřena dvěma porézními filtry, umístěnými mezi vstupem a sorbentní vrstvou, a dále mezi sorbentní vrstvou a výstupem. Kolona může být zhotovena z biokompatibilního materiálu, skla, polyethylenu, polypropylenu, polykarbonátu, polystyrenu. Z těchto uvedených materiálů jsou výhodné zejména polypropylen a polykarbonát, protože kolona, vyplněná sorbentem, může být sterilizována (například se jedná o autokláv nebo o sterilizaci gamma-ozářením) před použitím.The sorbents prepared in accordance with the present invention are packed into a column or service hub. The column should preferably be provided with an inlet and an outlet designed to facilitate communication with the blood stream. Further, it should be provided with two porous filters located between the inlet and the sorbent layer, and further between the sorbent layer and the outlet. The column may be made of biocompatible material, glass, polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polystyrene. Of these materials, polypropylene and polycarbonate are particularly preferred since the column packed with sorbent can be sterilized (e.g. autoclave or gamma irradiation) prior to use.
Kolona nebo náboj je pak vyplněna jednoprocentním roztokem bílkoviny lidského séra (tekutá složka krve, která se odděluje od krevní sraženiny) v normálním fyziologickém roztoku a uskladněna pri teplotě 4°C. Jakmile je připravena k použití, je kolona vypláchnuta 0,9% -ním roztokem NaCl, do kterého byl přidán vhodný antikoagulant jako například ACD-A, obsahující heparin v účinném množství. Pro náboj o objemu 250 ml jde o přibližně jeden litr roztoku chloridu sodného , do kterého se přidává 150 ml ACD-A, obsahujícího 6000 jednotek heparinu.The column or charge is then packed with a 1% solution of human serum protein (the liquid component of the blood that separates from the blood clot) in normal saline and stored at 4 ° C. Once ready for use, the column is flushed with a 0.9% NaCl solution to which a suitable anticoagulant such as ACD-A containing heparin in an effective amount has been added. For a 250 ml cartridge, this is approximately one liter of sodium chloride solution to which 150 ml ACD-A containing 6000 units of heparin is added.
····
0 00 0 00000 00 0 0000
000 00 0 0000000 00 0 0000
0000000 0 000 00 00000000 0 000 000 0
0 0000 00000000 0000
000 0 00 00 00 00 • · 00« 0000 0 00 00 00 00 00
Obvykle mohou být použity následující dva typické mimotělní systémy krevního oběhu:Typically, the following two typical extracorporeal circulation systems may be used:
(i) Krev, odebíraná z cévy pacienta, protéká v nuceném oběhu kolonou, vyplněnou sorbentem podle tohoto předloženého vynálezu, a vyčištěná krev se navrací do cévy pacienta.(i) Blood drawn from a patient's blood vessel flows in a forced circulation column filled with a sorbent of the present invention, and the purified blood is returned to the patient's blood vessel.
(ii) Krev, odebíraná z pacienta, je nejprve separována pomocí separační membrány, odstřeďováním, anebo podobně na hemocyty a plasma, načež takto separovaná plasma je pak proháněna kolonou, vyplněnou sorbentem podle tohoto předloženého vynálezu, aby z ní byly odstraněny jedovaté látky; pak je vyčištěná plasma z kolony promíchávána se separovanými hemocyty, a směs se vrací do cévy pacienta.(ii) Blood collected from the patient is first separated by a separation membrane, centrifugation, or the like into hemocytes and plasma, and then the separated plasma is then passed through a sorbent-filled column of the present invention to remove toxic substances therefrom; then the purified plasma from the column is mixed with the separated hemocytes, and the mixture is returned to the patient's vessel.
Z těchto dvou způsobů je posledně uvedený praktičtější vzhledem k menším ztrátám hemocytů a například s ohledem na adhezi krevních destiček a erytrocytů.Of these two methods, the latter is more practical due to the less loss of hemocytes and, for example, with respect to the adhesion of platelets and erythrocytes.
Jakékoli další způsoby promývání krve nebo promývání plasmy lze použít s modifikovanými sorbenty podle tohoto předloženého vynálezu. Zvláště nadějným se zdá výše zmíněný návrh Boddena (USA patent č. 5,089,662 z prosince 1991), podle kterého vysoké koncentrace protirakovinných činidel jsou promývány játry nebo jiným tělesným orgánem, obsahujícím tumor a pak vytékající krev je podrobena mimotělnímu promývání krve, aby se odstranil přebytek léků než se krev vrací do systému krevního oběhu pacienta. Další perspektivní systém je podle Shettigera a kol. (USA patent č. 5,211,850 z roku 1993), kde bylo navrženo dosažení jak konvektivního, tak i difusního transportu plasmy membránou s dutými vlákny přes uzavřenou komoru se sorbentem a poté zpět do kanálu s vlákny. Komora by mohla být vyplněna sorbentem podle tohoto předloženého vynálezu.Any other methods of blood washing or plasma washing can be used with the modified sorbents of the present invention. Particularly promising is the above-mentioned Bodden proposal (US Patent No. 5,089,662 of December 1991) that high concentrations of anticancer agents are washed by the liver or other body containing the tumor and then the blood leaking is subjected to an extracorporeal blood wash to remove excess drugs. before the blood returns to the patient's blood circulation system. Another perspective system is, according to Shettiger et al. (US Patent No. 5,211,850 of 1993), which proposed to achieve both convective and diffuse transport of plasma through a hollow fiber membrane through a closed sorbent chamber and then back into the fiber channel. The chamber could be filled with a sorbent according to the present invention.
Obecně řečeno, sorbenty typu modifikovaného hyperzesíťovaného polystyrenu podle tohoto předloženého vynálezu, mají za účel nahradit při postupech promývání krve a promývání plasmy veškeré druhy aktivního uhlí. Nový materiál je mechanicky stabilní a neuvolňuje jemné částice (fines), které mohou způsobit embolii; je daleko více hemokompatibilní, vykazuje vyšší sorpční schopnosti v širokém rozsahu pro krev jedovatých látek, a může být v principu regenerovatelný a znovu využitelný.Generally speaking, the modified hypercrosslinked polystyrene type sorbents of the present invention are intended to replace all types of activated carbon in the blood and plasma washing processes. The new material is mechanically stable and does not release fines that can cause embolism; it is far more haemocompatible, exhibits higher sorption capabilities over a wide range for the blood of poisonous substances, and can in principle be regenerable and reusable.
• · ····• · ····
Adsorpční spektrum modifikovaných hyperzesíťovaných polystyrénových sorbentů podle tohoto předloženého vynálezu se rozšiřuje na látky s molekulární hmotností v rozsahu mezi 100 a 20,000 daltony. K maximální adsorpci dochází u molekul s hmotností v rozsahu mezi 300 a 5,000 daltony, které jsou klinicky identifikovány jako střední molekuly, a které jsou přítomny v abnormálním množství u ureamických a jiných pacientů a jsou ne zcela úplně odstraňovány konvenčními postupy hemodialýzy. Takové sloučeniny, jako jsou kreatinin, barbiturát, phenobarbital, salicylát sodný, amphetaminy, síran morfinu, meprobamat, glutethimid a další, mohou být účinně a rychle odstraňovány z krve s použitím mikroporézních a biporézních sorbentů. (Aby se předešlo odnímání užitečných léků z krve během promývání krve na nových sorbentech, mohou být tyto sorbenty předem saturovány odpovídajícím lékem na vhodné úrovni). Navíc, mimo odstraňování malých a středních molekul, vykazují biporézní sorbenty rovněž vynikající schopnost absorbovat cytochrom C a beta-2-mikroglobulin (o molekulové hmotnosti přibližně 20,000 daltonů), stejně tak se to týká i vitaminu B12.The adsorption spectrum of the modified hypercrosslinked polystyrene sorbents of the present invention extends to substances with a molecular weight in the range between 100 and 20,000 daltons. Maximum adsorption occurs for molecules weighing between 300 and 5,000 daltons, which are clinically identified as intermediate molecules, and which are present in abnormal amounts in ureamic and other patients and are not completely removed by conventional hemodialysis procedures. Such compounds as creatinine, barbiturate, phenobarbital, sodium salicylate, amphetamines, morphine sulphate, meprobamate, glutethimide and others can be effectively and rapidly removed from the blood using microporous and biporous sorbents. (To avoid removal of useful drugs from blood during blood washing on new sorbents, these sorbents may be pre-saturated with the appropriate drug at the appropriate level). In addition to the removal of small and medium molecules, biporous sorbents also have an excellent ability to absorb cytochrome C and beta-2-microglobulin (molecular weight approximately 20,000 daltons) as well as vitamin B12.
Při přípravě počátečního hyperzesíťovaného polystyrenu na roztok 87.6 g xylylen dichloridu (0,5 mol) v 600 ml suchého ethylen dichloridu bylo přidáno 104 g (I mol) styren kopolymerů s 0,5% - ním divinylbenzenem, suspenze byla míchána po dobu jedné hodiny a byl k ní přidán roztok 116.8 ml tetrachloridu cínu (I mol) ve 100 ml etylen dichloridu. Reakční směs pak byla zahřívána po dobu desíti hodin při teplotě 80°C, polymer byl filtrován a pečlivě promyt v acetonu, směsi acetonu s 0.5 N HCI, 0.5 N HCI a vody, až nebyly ve filtrátu detekovány žádné chlorové ionty. Produkt, vysušený ve vakuu, představoval mikroporézní hyperzesíťovaný polystyren. Obsahoval 0.65% dosud nezreagovaného chloru a vykazoval plochu vnitřního povrchu o velikosti až 980 m2/g.To prepare the initial hypercrosslinked polystyrene to a solution of 87.6 g of xylylene dichloride (0.5 mol) in 600 ml of dry ethylene dichloride, 104 g (1 mol) of styrene copolymers with 0.5% divinylbenzene were added, the suspension was stirred for one hour and a solution of 116.8 ml of tin tetrachloride (1 mol) in 100 ml of ethylene dichloride was added. The reaction mixture was then heated for 10 hours at 80 ° C, the polymer was filtered and washed thoroughly in acetone, a mixture of acetone with 0.5 N HCl, 0.5 N HCl and water until no chlorine ions were detected in the filtrate. The product, dried under vacuum, was microporous hypercrosslinked polystyrene. It contained 0.65% of unreacted chlorine and had an internal surface area of up to 980 m 2 / g.
Do suspenze 104 g (I mol) makroporézního styren kopolymerů se 4 % divinylbenzenů v 500 ml suchého ethylen dichloridu byl přidán roztok 76 ml (I mol) monochlordimethyl etheru a 116.8 ml (I mol) tetrachloridu cínu (I mol) ve 100 ml ethylen dichloridu. Směs byla potom zahřívána při teplotě 80°C po dobu deseti hodin, polymer byl filtrován a pečlivě promyt v acetonu, směsi acetonu s 0.5 N HCI, 0.5 N HCI a vody, tak dlouho, až nebyly detekovány žádné chlorové ionty. Produkt, vysušený ve vakuu, představoval biporézní hyperzesíťovaný polystyren a obsahoval • · ftftftft • ft ftftftft • ft · ftftftft • ft ft ftftft· ftft · ftftft ftft · ft · ftftftft ftftftft • ftftft ftftftft ftftftftTo a suspension of 104 g (1 mol) macroporous styrene copolymers with 4% divinylbenzenes in 500 ml dry ethylene dichloride was added a solution of 76 ml (1 mol) monochlorodimethyl ether and 116.8 ml (1 mol) tin tetrachloride (1 mol) in 100 ml ethylene dichloride . The mixture was then heated at 80 ° C for ten hours, the polymer was filtered and washed thoroughly in acetone, a mixture of acetone with 0.5 N HCl, 0.5 N HCl and water until no chlorine ions were detected. The product, dried in vacuum, was a biporous hypercrosslinked polystyrene and contained • ftftftft ftftftftft ftftftftftft ftftftftftftftftftftftftftftftftftftftftft ftftftftftftftft ftftftft
3.88% dosud nezreagovaného chloru. Výše uvedené rozsáhlé zesíťování mělo za následek zvětšení jeho vnitřní povrchové plochy ze 120 na 1,265 m2/g.3.88% of unreacted chlorine. The abovementioned extensive cross-linking resulted in an increase in its internal surface area from 120 to 1.265 m 2 / g.
Vytváření lipidovitých povrchových struktur:Creation of lipid-like surface structures:
Příklad 1.Example 1.
K disperzi 10 g biporézního polymeru ve 30 ml směsi dioxanemethanolu (5:1, obj./obj.) byl přidán smíchaný roztok 1 g NAI a 6 ml 2-ethanolaminu v 1 ml téže látky, poté byl zahříván na teplotě 80°C po dobu devíti hodin. Polymer byl filtrován, promýván směsí dioxane - methanolu a methanolu 0.1 N HCI (aby došlo k protonaci sekundárních aminoskupin) a konečně propláchnut vodou a 50 ml methanolu. K polymeru, vysušenému ve vakuu, bylo přidáno 25 ml suchého pyridinu a poté 1 ml POCb v 5 ml suchého pyridinu. Reakční směs byla udržována po dobu 15 hodin při teplotě okolního prostředí, filtrována, polymer byl propláchnut suchým pyridinem a v roztoku 1.4 g cholone chloridu v 25 ml suchém dimethyl sulfoxidu při teplotě 40°C. Směs byla zahřívána na teplotu 60°C po dobu čtyř hodin, udržována při teplotě okolního prostředí po dobu patnácti hodin, opatřena 5 ml suchého pyridinu a, po dalších pěti hodinách, pečlivě propláchnuta destilovanou vodou a opláchnuta ethanolem. Pryskyřice byla před použitím udržována v ethanolu při teplotě 5°C.To a dispersion of 10 g of biporous polymer in 30 ml of dioxanemethanol (5: 1, v / v) was added a mixed solution of 1 g of NAI and 6 ml of 2-ethanolamine in 1 ml of the same, then heated to 80 ° C. for nine hours. The polymer was filtered, washed with a mixture of dioxane-methanol and methanol 0.1 N HCl (to protonate the secondary amino groups) and finally rinsed with water and 50 ml of methanol. To the polymer, dried in vacuo, was added 25 mL dry pyridine followed by 1 mL POCl 3 in 5 mL dry pyridine. The reaction mixture was maintained for 15 hours at ambient temperature, filtered, the polymer was washed with dry pyridine and in a solution of 1.4 g of cholone chloride in 25 ml of dry dimethyl sulfoxide at 40 ° C. The mixture was heated to 60 ° C for four hours, maintained at ambient temperature for fifteen hours, treated with 5 ml dry pyridine and, after another five hours, rinsed thoroughly with distilled water and rinsed with ethanol. The resin was kept in ethanol at 5 ° C before use.
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
Příklad 2.Example 2.
Na 3 g biporézního polymeru, upraveného 2-ethanol aminem a aktivovaného pomocí POCI3, jak bylo popisováno v Příkladu 1, bylo působeno roztokem 0.3 g tert.-butyloxycarbonyl-L-serinu ve 2 ml suchého pyridinu při teplotě okolního prostředí po dobu patnácti hodin, poté následovalo promytí ethyl acetátem, dioxanem, vodou a methanolem a vysušení. Ochranné BOC - skupiny byly odstraněny pomocí 5 ml trifluoroctové kyseliny, působící po dobu jedné hodiny při teplotě okolního prostředí. Konečný produkt byl promyt etherem, ethanolem a vodou.3 g of 2-ethanol amine treated biporous polymer treated with POCl3 as described in Example 1 was treated with a solution of 0.3 g of tert.-butyloxycarbonyl-L-serine in 2 ml of dry pyridine at ambient temperature for 15 hours, followed by washing with ethyl acetate, dioxane, water and methanol and drying. The BOC protecting groups were removed with 5 ml of trifluoroacetic acid, operating for one hour at ambient temperature. The final product was washed with ether, ethanol and water.
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
Příklad 3Example 3
9 ·9449 · 944
9 49 4
9 49 4
4 94 9
9 4 49 4 4
9999
9494
4 4 94 4 9
4 4 94 4 9
4 9 4 9. 4 9 4 9
4 4 44 4 4
44 g biporézního hyperzesíťovaného polymeru se nechalo nabobtnat pomocí 16 ml 8% - ního roztoku NaOH v ethylen glykolu a pak zahříváno na teplotu 180°C po dobu pěti hodin, aby došlo k substituci reziduálních chloromethylových skupin ethylen glykol skupinami. Polymer pak byl promýván ethanolem, vodou, acetonem a vysušen ve vakuu. Suchý polymer pak byl aktivován pomocí POCI3 a reagován s choline chloridem, jak bylo popisování v Příkladu 1.44 g of biporous hypercrosslinked polymer was swelled with 16 mL of 8% NaOH in ethylene glycol and then heated to 180 ° C for five hours to replace residual chloromethyl groups with ethylene glycol groups. The polymer was then washed with ethanol, water, acetone and dried in vacuo. The dry polymer was then activated with POCl 3 and reacted with choline chloride as described in Example 1.
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
Příklad 4 g biporézního hyperzesíťovaného polymeru bylo modifikováno ethylen glykolem, jak je popisováno v Příkladu 13, aktivovaného pomocí POCI3, jak je popisováno v Příkladu 1 a reagováno se směsí 3 ml ledové kyseliny octové a 3 ml 2 - ethanol aminu při teplotě okolního prostředí po dobu tří dnů. Produkt byl poté promyt v pyridinu, vodě a ethanolu.Example 4 g of a biporous hypercrosslinked polymer was modified with ethylene glycol as described in Example 13, activated with POCl 3 as described in Example 1 and reacted with a mixture of 3 ml glacial acetic acid and 3 ml 2-ethanol amine at ambient temperature for for three days. The product was then washed in pyridine, water and ethanol.
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
Nanášení heparinu na povrch:Heparin coating:
Příklad 5Example 5
Produkt reakce počátečního biporézního polymeru s 2 - ethanol aminem podle Příkladu 1 byl promýván v 0.5 I 0.1 N HCI a vody, s 5 ml vodného roztoku heparinu (5,000 U / ml) a udržován po dobu patnácti hodin při teplotě okolního prostředí a po dobu čtyř hodin při teplotě 5°C. Polymer s iontově absorbovaným heparinem byl filtrován od přebytečného roztoku a udržován před použitím v ethanolu při teplotě 5°C.The reaction product of the initial biporous polymer with the 2-ethanol amine of Example 1 was washed in 0.5 L of 0.1 N HCl and water, with 5 ml of an aqueous solution of heparin (5,000 U / ml) and maintained for fifteen hours at ambient temperature and for four hours at 5 ° C. The ion-absorbed heparin polymer was filtered from excess solution and kept at 5 ° C in ethanol before use.
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
4444
4 4 4 • · · · • « · 44 4 4 •
4 4 44 4 4
44 • · · ···· · · ♦r ·49· • · • · • · • · ·44 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
Příklad 6Example 6
Heparin, absorbovaný na polymeru podle Příkladu 5, byl vázán kovalentně vystavením polymeru po dobu čtyř hodin působení vodného roztoku glutare dialdehydu (2.0 ml 25% - ního roztoku na 1 g vlhkého polymeru). Odpovídající aldehydové skupiny byly poté vázány s L - asparágovou kyselinou (0.2 g L-Asp ve 3 ml 1 N NaOH pro 1 g polymeru) po dobu čtrnácti hodin. Polymer, promytý pomocí 0.1 N NaOH a vody, byl udržován před použitím v ethanolu při teplotě 5°C.Heparin, absorbed on the polymer of Example 5, was covalently bound by exposing the polymer for four hours to an aqueous solution of glutare dialdehyde (2.0 mL of a 25% solution per g wet polymer). The corresponding aldehyde groups were then bound with L-aspartic acid (0.2 g of L-Asp in 3 ml of 1 N NaOH for 1 g of polymer) for 14 hours. The polymer, washed with 0.1 N NaOH and water, was kept at 5 ° C in ethanol before use.
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
Příklad 7Example 7
Heparin, absorbovaný na polymeru podle Příkladu 5, byl kovalentně spojen promytím polymeru v 500 ml suchého methanolu, 200 ml suchého dioxanu a bylo na něj působeno po dobu pěti hodin roztokem 0.1 g hexamethylen diisokyanatanu ve 3 ml dioxanu (na 1 g polymeru). Polymer byl filtrován, promyt dioxanem a odpovídajícími isokyanatanovými skupinami, vázanými s L - asparágovou kyselinou, načež bylo na polymer působeno 1 g tris.trimethylsilyl derivátem L - Asp ve 3 ml heptanu po dobu patnácti hodin při teplotě okolního prostředí. Polymer byl propláchnut heptanem, methanolem, 0.1 N NaOH a vodou a před použitím udržován v ethanolu pri teplotě 5°C.The heparin absorbed on the polymer of Example 5 was covalently combined by washing the polymer in 500 mL dry methanol, 200 mL dry dioxane, and treated for 5 hours with a solution of 0.1 g hexamethylene diisocyanate in 3 mL dioxane (per 1 g polymer). The polymer was filtered, washed with dioxane and the corresponding L-aspartic acid-linked isocyanate groups, then treated with 1 g of tris-trimethylsilyl L-Asp derivative in 3 mL of heptane for 15 hours at ambient temperature. The polymer was rinsed with heptane, methanol, 0.1 N NaOH and water and kept at 5 ° C in ethanol before use.
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
Příklad 8 g produktu z reakce počátečního biporézného polymeru se 2 - ethanol aminem podle Příkladu 1 byl opláchnut vodou a bylo na něj působeno 4 ml 25% - ního vodného roztoku glutare dialdehydu po dobu pěti hodin pri teplotě okolního prostředí. Přebytečné množství reagentu pak bylo odstraněno pomocí vody a na polymer poté bylo působeno 2.5 ml roztoku heparinu (5,000 U / ml) po dobu patnácti hodin při teplotě okolního prostředí a konečně byl opláchnut vodou.Example 8 g of the product from the reaction of the initial biporous polymer with the 2-ethanol amine of Example 1 was rinsed with water and treated with 4 ml of a 25% aqueous glutare dialdehyde solution for five hours at ambient temperature. Excess reagent was then removed with water and the polymer was then treated with 2.5 ml heparin solution (5,000 U / ml) for 15 hours at ambient temperature and finally rinsed with water.
• · ♦ · ···· ·* ·· ·· · · · · · · · · • · · ft· · ···· • ···· · · · · · · ·'· · • · ···· ···· ··· · ·· ·· ·· ··• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ··· ···· ··· · ·· ·· ·· ··
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
Příklad 9 g produktu z reakce počátečního biporézního polymeru s 2 - ethanol aminem podle Příkladu 1 bylo promytu methanolem, vysušeno ve vakuu, bobtnáno pomocí dioxanu a poté na něj působeno roztokem 0.1 g hexamethylen diisokyanatanu ve 3 ml dioxanu. Po uplynutí deseti hodin byl produkt promyt suchým dioxanem a dimethyl sulfoxidem a byl vystaven působení vodného roztoku heparinu (5,000 U / ml) po dobu tří dnů. Přebytečný heparin byl odstraněn pomocí vody a polymer byl před použitím udržován v ethanolu při teplotě 5°C.Example 9 g of the product from the reaction of the initial biporous polymer with the 2-ethanol amine of Example 1 was washed with methanol, dried under vacuum, swelled with dioxane and then treated with a solution of 0.1 g hexamethylene diisocyanate in 3 ml dioxane. After ten hours, the product was washed with dry dioxane and dimethyl sulfoxide and exposed to an aqueous solution of heparin (5,000 U / ml) for three days. Excess heparin was removed with water and the polymer was kept in ethanol at 5 ° C before use.
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
Modifikace hydrofilními polymery:Modifications with hydrophilic polymers:
Příklad 10 g produktu z reakce počátečního biporézního polymeru se 2 - ethanol aminem a aktivace pomocí glutare dialdehydu podle Příkladu 8 byl vystaven působení 2 ml vodného roztoku 0.16 g polyethylen glykolu (molekulové hmotnosti 20,000) po dobu tří dnů při teplotě okolního prostředí a pak pečlivě promyt vodou.Example 10 g of the product from the reaction of the initial biporous polymer with 2-ethanol amine and activation with glutare dialdehyde according to Example 8 was exposed to 2 ml of an aqueous solution of 0.16 g of polyethylene glycol (molecular weight 20,000) for three days at ambient temperature and then thoroughly washed water.
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
Přikladli g produktu z reakce počátečního biporézního polymeru s 2 - ethanol aminem a jeho následné aktivace s hexamethyl diisokyanatanem podle Příkladu 9 bylo vystaveno působení 2 ml vodného roztoku 0.16 g polyethylen glykolu (molekulová hmotnost 20,000) po dobu tří dnů při teplotě okolního prostředí a potom pečlivě omyto vodou.Example g of the product from the reaction of the initial biporous polymer with 2-ethanol amine and its subsequent activation with hexamethyl diisocyanate according to Example 9 was exposed to 2 ml of an aqueous solution of 0.16 g of polyethylene glycol (molecular weight 20,000) for three days at ambient temperature and then carefully washed with water.
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
Příklad 12 g biporézního hyperzesíťovaného polymeru se nechalo nabobtnat pomocí 16 ml 8% - ního roztoku NaOH v ethylen glykolu a pak bylo zahříváno na teplotě 180°C po dobu pěti hodin, aby došlo k substituci zbytkových chloromethylových skupin ethylen glykolovými skupinami. Polymer byl promyt ethanolem, vodou, acetonem a vysušen ve vakuu. 2 g suchého polymeru, nabobtnalého pomocí suchého dioxanu, bylo aktivováno pomocí hexamethylen diisokyanatanu, jak bylo popisováno v Příkladu 9, následovalo promytí v suchém dioxanu a přidání roztoku 1.2 g polyethylen glykolu (molekulové váhy 40,000) v 10 ml suchého dimethyl sulfoxidu, zahřátí na teplotu 80°C po dobu šesti hodin a poté omytí v ethanolu a vodě.Example 12 g of biporous hypercrosslinked polymer was swelled with 16 ml of 8% NaOH in ethylene glycol and then heated at 180 ° C for five hours to substitute residual chloromethyl groups with ethylene glycol groups. The polymer was washed with ethanol, water, acetone and dried in vacuo. 2 g of dry polymer swollen with dry dioxane was activated with hexamethylene diisocyanate as described in Example 9, followed by washing in dry dioxane and adding a solution of 1.2 g of polyethylene glycol (molecular weight 40,000) in 10 ml of dry dimethyl sulfoxide, heating to temperature. 80 ° C for six hours and then washed in ethanol and water.
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
Příklad 13 g ethylen glykolem modifikovaného polymeru, připraveného podle Příkladu 12, bylo aktivováno pomocí glutare dialdehydu podle postupu, popisovaného v Příkladu 8 a vystaveno působení roztoku 1.2 g polyethylen glykolu (molekulové hmotnosti 40,000) v 10 ml vody po dobu jednoho dne při teplotě okolního prostředí. Polymer byl potom omýván ethanolem a vodou.Example 13 g of ethylene glycol-modified polymer prepared according to Example 12 was activated with glutare dialdehyde according to the procedure described in Example 8 and exposed to a solution of 1.2 g of polyethylene glycol (40,000 molecular weight) in 10 ml of water for one day at ambient temperature. . The polymer was then washed with ethanol and water.
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
Příklad 14Example 14
Ke 3 g suchého biporézního polymeru, nabobtnalého pomocí suchého benzenu, bylo přidáno 15 ml roztoku, obsahujícího 8 g alkoholátu polyethylen glykolu (o molekulové hmotnosti 12,000) v suchém benzenu a směs byla podrobena varu v argonové atmosféře; potom byly přidávány malé kousky sodíku, dokud se nerozpustil v reakční směsi (přibližně deset hodin). Po dalších dvou dnech pří pokojové teplotě byl polymer pečlivě promyt ethanolem.To 3 g of dry biporous polymer swelled with dry benzene was added 15 ml of a solution containing 8 g of polyethylene glycol alcoholate (molecular weight 12,000) in dry benzene and the mixture was boiled under argon; then small pieces of sodium were added until dissolved in the reaction mixture (approximately ten hours). After another two days at room temperature, the polymer was thoroughly washed with ethanol.
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
·· « · » · · ··· · 9 · · · · · ······« · ··· · · · • · · · · · · · · · ··* · ·* 44 44 449 9 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29
Příklad 15 ·«··Example 15 · «··
Podle postupu, popisovaného v Příkladu 14, byl 1 g polymeru vystaven působení 1 g alkoholátu polyethylen glykolů nižší molekulové hmotnosti (6,000).Following the procedure described in Example 14, 1 g of polymer was exposed to 1 g of lower molecular weight polyethylene glycols (6,000).
Příklad 16Example 16
K roztoku 0.2 g polyethylen glykolů (molekulové hmotnosti 12,000) ve 4 ml suchého benzenu bylo přidáno nejprve 0.1 ml hexamethylen diisokyanatanu, a pak, po dvou hodinách, 2 g suchého biporézního polymeru, který byl předtím modifikován ethylen glykolem podle postupu, popisovaného v Příkladu 12.To a solution of 0.2 g of polyethylene glycols (molecular weight 12,000) in 4 ml of dry benzene was first added 0.1 ml of hexamethylene diisocyanate, and then, after two hours, 2 g of dry biporous polymer previously modified with ethylene glycol according to the procedure described in Example 12. .
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
Příklad 17Example 17
Postup, popisovaný v Příkladu 16, byl opakován s polyethylen glykolem o nižší molekulové hmotnosti (6,000).The procedure described in Example 16 was repeated with lower molecular weight polyethylene glycol (6,000).
Příklad 18Example 18
0.2 g chitosanu bylo rozpuštěno v 6 ml koncentrované kyselině octové a přidáno ke 2 g suchého biporézního polymeru. Po dvou hodinách bylo pomalu přidáno k uvedené směsi 10 ml studeného 30% - ního roztoku NaOH, polymer byl separován z reakční směsi, opláchnut vodou, dehydrován methanolem, vysušen a zahříván na teplotu 80°C s 10 ml roztoku 0.1 g Nal ve směsi dioxane-methanolu (5:1, obj./obj.) po dobu osmi hodin, aby bylo dosaženo alkylace chitosan aminových skupin chloromethyl skupinami polymeru. Konečný produkt byl omyt vodnou kyselinou octovou a potom ethanolem.0.2 g of chitosan was dissolved in 6 ml of concentrated acetic acid and added to 2 g of dry biporous polymer. After two hours, 10 ml of cold 30% NaOH solution was slowly added to the mixture, the polymer was separated from the reaction mixture, washed with water, dehydrated with methanol, dried and heated to 80 ° C with 10 ml of 0.1 g NaI in dioxane. methanol (5: 1, v / v) for eight hours to alkylate the chitosan amine groups with chloromethyl groups of the polymer. The final product was washed with aqueous acetic acid and then with ethanol.
Mikroporézní hyperzesíťovaný polymer byl modifikován přesně stejným postupem.The microporous hypercrosslinked polymer was modified in exactly the same manner.
• · ftft··• ftft ··
Roztok 0.0009 g póly (trifluorethoxy) pshosphazenu (molekulové hmotnosti 1000) v 8 ml ethyl acetátu byl rychle přidán ke 3 g suchého biporézního polymeru a promícháván, dokud se veškeré rozpouštědlo úplně neabsorbovalo polymerovými kuličkami. Materiál byl pak vysušen při sníženém tlaku a omyt ethanolem.A solution of 0.0009 g of (trifluoroethoxy) p-phosphazene (molecular weight 1000) in 8 ml of ethyl acetate was quickly added to 3 g of dry biporous polymer and mixed until all solvent was completely absorbed by the polymer beads. The material was then dried under reduced pressure and washed with ethanol.
ftft ·«·· ·· ·♦ • · · · · · · • ft · ftftftft ftft · ft · · ftft ft • · ftft·· ftftftft • ftft ft ftft ft· ·· ft·ftft ftft ftft ftft ftft ftft ftft ftft ftft ftft ftft ftft ftft ft ft ft
Pokrytí phosphazenem:Phosphazene coverage:
Příklad 19Example 19
Příklad 20Example 20
Roztok 130 g p-ethylstyrenu, 132 g divinylbenzenu (směsi para a metha-izomerů v poměru přibližně 1 :1) a 2.62 g benzoyl peroxidu ve směsi 600 ml toluenu a 100 ml iso-amyl alkoholu byl suspendován ve 4 litrech čisté vody, obsahující 1 % celulózového stabilizátoru. Po 39 minutách míchání při pokojové teplotě byla směs zahřívána na teplotě 40°C po dobu jedné hodiny, teplotě 60°C po dobu dvou hodin, při teplotě 80°C po dobu pěti hodin a při teplotě 96°C po dobu dvou hodin. Po ochlazení směsi na pokojovou teplotu byly získané kuličky filtrovány a omývány horkou vodou, methanolem a vodou. Polymer byl vysušen v peci při teplotě 80°C během jednoho dne.A solution of 130 g of p-ethylstyrene, 132 g of divinylbenzene (approximately 1: 1 mixture of para and meta-isomers) and 2.62 g of benzoyl peroxide in a mixture of 600 ml of toluene and 100 ml of iso-amyl alcohol was suspended in 4 liters of pure water. 1% cellulose stabilizer. After stirring at room temperature for 39 minutes, the mixture was heated at 40 ° C for one hour, at 60 ° C for two hours, at 80 ° C for five hours, and at 96 ° C for two hours. After cooling the mixture to room temperature, the obtained beads were filtered and washed with hot water, methanol and water. The polymer was oven dried at 80 ° C for one day.
Příklad 21Example 21
Roztok 75 g butyl akrylátu, 51 g ethylen bis - diakrylátu a 1 g benzoyl peroxidu v 650 ml toluenu byl suspendován v 2.4 litru čisté vody, obsahující 15 g celulózového stabilizátoru při pokojové teplotě. Po 30 minutách míchání byla směs zahřívána po krocích při 60°C, 80°C a 95°C po dobu tří hodin pro každou z uvedených teplot. Po ochlazení na pokojovou teplotu byly získané kuličky filtrovány, omývány horkou vodou, methanolem a vodou. Kuličky byly potom vysušeny v peci po dobu sedmi hodin při teplotě 80°C.A solution of 75 g of butyl acrylate, 51 g of ethylene bis-diacrylate and 1 g of benzoyl peroxide in 650 ml of toluene was suspended in 2.4 liters of pure water containing 15 g of cellulose stabilizer at room temperature. After stirring for 30 minutes, the mixture was heated in steps at 60 ° C, 80 ° C, and 95 ° C for three hours at each temperature. After cooling to room temperature, the obtained beads were filtered, washed with hot water, methanol and water. The beads were then oven dried for 7 hours at 80 ° C.
Je třeba rozumět, že každý z prvků výše popisovaných, anebo po dvou nebo více společně, rovněž může najit užitečnou aplikaci v jiných typech nebo produktech a metodách, odlišujících se od typů výše popisovaných.It is to be understood that each of the elements described above, or two or more together, may also find useful application in other types or products and methods other than those described above.
• · ·· ·· · ·«····* • · » · · · ♦ · · · • ···· · · · ··· · » · • · · · · · ···· ··· » ·· ·· ·· ·« »· ····· · · · · · · · · · · »» »» »» »» «»
Zatímco byl tento předložený vynález znázorňován a popisován jako ztělesnění sorbentu, sloužícího pro odstraňování jedovatých látek z krve nebo plasmy, a dále jako způsob jeho výroby, není to zamýšleno tak, že by byl vynález omezen na ukázané podrobnosti, protože různé modifikace a strukturální změny mohou být provedeny, aniž by přitom docházelo k jakémukoli odklonu od ducha předloženého vynálezu.While the present invention has been illustrated and described as an embodiment of a sorbent for the removal of poisonous substances from blood or plasma, and further as a method for its manufacture, it is not intended that the invention be limited to the details shown, as various modifications and structural changes may without departing from the spirit of the present invention.
Bez další analýzy bude tak předcházející text v takové míře plně odhalovat smysl předloženého vynálezu, že jiní jej mohou, při aplikování současných znalostí, snadno uzpůsobit pro různé aplikace, aniž by přitom byly vynechány jeho základní rysy, čímž jsou konstituovány základní charakteristiky generických nebo specifických aspektů tohoto vynálezu.Without further analysis, the foregoing text will thus fully reveal the meaning of the present invention that others, while applying current knowledge, can easily adapt it to different applications without omitting its essential features, thereby constituting the essential characteristics of generic or specific aspects. of the invention.
Co je nárokováno jako nové a požadováno pro ochranu patentem, je vyjádřeno v připojených nárocích.What is claimed as new and required for patent protection is set forth in the appended claims.
Claims (15)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000349A CZ2000349A3 (en) | 1998-07-29 | 1998-07-29 | Process of removing beta-2 microglobulin from blood |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000349A CZ2000349A3 (en) | 1998-07-29 | 1998-07-29 | Process of removing beta-2 microglobulin from blood |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000349A3 true CZ2000349A3 (en) | 2000-08-16 |
Family
ID=5469446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000349A CZ2000349A3 (en) | 1998-07-29 | 1998-07-29 | Process of removing beta-2 microglobulin from blood |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000349A3 (en) |
-
1998
- 1998-07-29 CZ CZ2000349A patent/CZ2000349A3/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5904663A (en) | Method of removing beta-2 microglobulin from blood | |
| US5773384A (en) | Sorbents for removing toxicants from blood or plasma, and method of producing the same | |
| US6127311A (en) | Method of producing material for purification of physiological liquids of organism | |
| US6416487B1 (en) | Method of removing beta-2 microglobulin from blood | |
| US6325939B2 (en) | Surface modified polymer beads | |
| US20120152847A1 (en) | Sorbent for endotoxins | |
| US8932590B2 (en) | Method of adsorbing transforming growth factor β | |
| US20020146413A1 (en) | System for treating patient with bacterial infections | |
| JP3176753B2 (en) | Adsorbent for blood processing | |
| CZ2000349A3 (en) | Process of removing beta-2 microglobulin from blood | |
| JPH0260660A (en) | Adsorbent for treating body fluid | |
| JPH0611333B2 (en) | Immune complex adsorbent and immune complex removing apparatus using the same | |
| JP4032465B2 (en) | Thrombogenic substance adsorbent and extracorporeal circulation column | |
| EP0888178A1 (en) | Sorbents for removing toxicants from blood or plasma, and method of producing same | |
| JPH01124468A (en) | Adsorbent of beta2-microglobulin | |
| van Berlo | The filmadsorber | |
| McPhillips et al. | Grafted synthetic sorbents for enhanced removal of toxic chemical agents from plasma | |
| JPH0523395A (en) | Blood purifying adsorbent | |
| JPH0771632B2 (en) | Adsorbent and removal device using the same | |
| van Berlo | The filmadsorber: some aspects of its development, manufacturing and use for bloodpurification | |
| JPH05168707A (en) | Adsorbent for hemocatharsis | |
| JPH05245198A (en) | Leucocyte capturing body and its production | |
| JPH0623042A (en) | Blood purifying adsorbent and blood purifying method | |
| Davankov et al. | Hypercrosslinked Polystyrene as Hemosorbents | |
| Partch et al. | 4 Synthesis and Engineering of Polymeric Latex |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |