CZ20003506A3 - Cefalosporiny obsahující cyklické aminoguanidinové substituenty pro použití jako antibiotika - Google Patents

Abstract

Sloučenina vzorce I, kde R2 společně s atomem dusíku, ke kterému je připojena, tvoří cyklickou aminoguanidinovou skupinu nebo její derivát a ostatní substituenty mají různé významy, je vhodná jako léčivo.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká antibakteriálních sloučenin, kterými jsou 7-acylamino-3-(cyklický aminoguanidin)methylencefalosporiny, včetně sloučenin s podobnou strukturou, jako mají 3cyklické aminoguanidiny obsahující triamino-methylidinovou skupinu místo aminóguanidinové skupiny.

Podstata vynálezu

V jednom provedení poskytuje předkládaný vynález sloučeninu vzorce I

kde

W je skupina CH nebo atom dusíku,

V je skupina CH nebo skupina NO,

R_x je atom vodíku, acylová skupina, karboxylové skupina nebo alkylová skupina,

R₃ je atom vodíku nebo esterová skupina,

R₂ je skupina vzorce ·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · * · · · ·· « • · ···· · · · · • · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ··

nebo kde

X a Y jsou nezávisle na sobě každá alkylenová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo alkenylenová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, kde je přítomna jedna dvojná vazba -C=Cnebo, v případě, že se jedná o alkenylenovou skupinu obsahující nejméně 4 atomy uhlíku, kde jsou, přítomny dvě dvojné vazby -C=C-,

R₄ je atom vodíku nebo alkylová skupina,

R_s je atom vodíku, alkylová skupina nebo aminoiminomethylová skupina, • ·· · ····

R_s je atom vodíku, alkyl, cykloalkylové skupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, heterocyklylová skupina nebo skupina vzorce -N=CHR_S, kde

R_a je alkylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklylová skupina nebo

R_s a Rg společně s atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, tvoří heterocyklylovou skupinu,

R's je alkylová skupina,

R₇ je atom vodíku nebo

Rg a R₇ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklylovou skupinu.

Ve vzorci I je R₃ atom vodíku nebo esterová skupina.

Esterovou skupinou je alkylová skupina; například nesubstituovaná alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina, například arylovou skupinou, jako je benzylová skupina, alkoxybenzylovou skupinou, jako je 4-methoxybenzylová, alkoxyskupinou, jako je methoxymethylová skupina; alkyloxykarbonyloxyskupinou; alkylovou skupinou; alkoxyskupinou, jako je glycyloxyskupina, fenylglycyloxyskupinou, například glycyloxymethýlovou skupinou, fenylglycyloxymethylovou skupinou; heterocyklylovou skupinou například 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylovou skupinou;

indanylová skupina, fthalidylová skupina, alkoxykarbony1oxyskupina a esterová skupina, které tvoří se skupinou COO- fyziologicky hydrolyzovate.lný a přijatelný ester, jako jsou napři-..

·· ·· ·« ·· • · · · · « · · · « · · • ·♦·♦····» · · · · · ··· » · · · · • · · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· klad hydrolyzovatelné. esterové skupiny známé v oblasti cefalosporinů. Sloučenina vzorce I může být tedy ve formě fyzilogicky hydrolyzovatelného a přijatelné esteru. Fyziologicky hydrolyzovatelnými a přijatelnými estery se podle předkládaného vynálezu rozumí esterová skupina, jejíž skupina C00- je esterifikovaná. a * hydrolyzovatelné za fyziologických podmínek za.vzniku kyseliny, která je samotná fyziologicky přijatelná v podávané dávce. Tímto termínem se tedy rozumí běžná forma proléčiva. Esterová skupina může být s výhodou skupina, kterou lze snadno hydrolyzovat za fyziologických podmínek. Tyto estery se mohou podávat s výhodou perorálnš. Parenterální podávání se může použít, a pokud je ester jako takový aktivní sloučeninou nebo pokud hydrolýza probíhá v krvi.,

Ve sloučenině vzorce I:

V je s výhodou skupina NO.

R_x je s výhodou atom vodíku nebo alkylová skupina, například ' nižší alkylová skupina, například zahrnující nesubstituovanou alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu; například atomem halogenu, karboxylovou skupinou, s výhodou atomem halo^! genu.

R₂ je s výhodou skupina vzorce a), a'), c) , d) , ď), e') nebo f);

R₄ je s výhodou atom vodíku nebo alkylová skupina, například nižší alkylová skupina.

X a Y jsou nezávisle na sobě s výhodou alkylenová skupina nebo alkenylenové skupina, například alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylenové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíků, jako je alkylenová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkenylenová skupina obsahující 2 až 3 atomy • · • · A A · Α β···

5α ΑΑΑ ΑΑΑΑΑΑ ΑΑ Α • Α Α · · · · · · «··»···· ΑΑ ΑΑ ΑΑ ΑΑ uhlíku,. například zahrnující nesubstituovanou nebo substituovanou alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu, například atomem halogenu, alkylovou skupinou, například nižší alkylovou skupinou; cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkylkarbonylovou skupinou; s výhodou alkylovou skupinou, například včetně hydroxyalkylové skupiny, aminoalkylové skupiny; karboxylovou skupinou a (alkyl)karbonylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu.

R_s je s výhodou atom vodíku, alkylová skupina, například včetně nesubstituované alkylové skupiny a substituované alkylové skupiny, například hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, například včetně nižší alkylaminoskupiny nebo di-alkylaminoskupiny obsahující nižší alkylové skupiny; heterocyklylovou skupinou, například včetně pětičlenných a šestičlenných kruhů a obsahující jeden nebo dva heteroatomy, například jeden heteroatom, například vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku; esterem karboxylové, sulfonové nebo fosforečné kyseliny, například alkyl nebo arylesterem, například kde část karboxylové kyseliny obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku a kde esterová část obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku; nebo aminoiminomethylová skupina, například vzorce /_ZN-Ru ^_CX ^XN-R₁₂ kde R_X1 a R₁₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina, například nižší alkylová skupina,

R₆ je s výhodou atom vodíku; aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, kde je například alkylová část nesubsti— • ·

- · · · ♦ · ·♦· ♦ · »· · o · · · · · ···· ···· ···· ·· ·» ·· ·· tuovaná. nebo substituovaná, například hydroxylovou skupinou, aminoskupinou; arylaminoskupina; například je R_s skupina NR₉R₁₀, kde R₉ a R₁₀ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, například včetně hydroxyalkylové skupiny, aminoalkylové skupiny, arylové skupiny;

alkylová skupina, například včetně nesubstituované alkylové skupiny a substituované alkylové skupiny, například heterocyklylovou skupinou, například obsahující 5 až 6 členu v kruhu a jeden nebo dva heteroatomy, například vybrané že skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry; například včetně nesubstituované. heterocyklylové skupiny a substituované heterocyklylové skupiny; například hydroxylovou skupinou;

hydroxylovou skupinou; alkoxyskupinou-, například včetně nesubstituované alkyoxyskupiny a substituované alkoxyskupiny, například hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou;

guanidinoskupinou, například kde aminoskupiny jsou nesubstituované nebo substituované, například koncová aminoskupina je částí heterocyklylové skupiny;

aminoskupinou, alkylaminoskupinou, a dialkylaminoskupinou, například (alkyl)aminoskupinou obsahující nižší aminoskupinu a (dialkyl)aminoskupinou obsahující nižší alkylové skupiny;

alkylovou skupinou, například nižší alkylovou skupinou;

guanidinoskupinou; kde jakákoli aminoskupina je nesubstituované nebo substituovaná, například alkylovou skupinou;

hydroxylové skupina, cykloalkylová skupina, například včetně nesubstituované a substituované cykloalkylové skupiny, například aminoskupinou; 9 9 9 9 9 9 9 9 ««4«

Ί 9 9 9 99 9 9 99 9 ' · 999999999999

4 4 4 4 4 44 4

44444444 44 4 4 44 44 heterocyklylová skupina, například včetně heterocyklylové skupiny obsahující 5 až 6 členů kruhu a jeden nebo dva heteroatomy, například vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku, atom síry; včetně například nesubstituované heterocyklylové skupiny a substituované heterocyklylové skupiny například alkylovou skupinou, například R_s je skupina vzorce NR₉,R₁₀,, kde Rg, a R₁₀, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou, vázány, tvoří heterocyklylovou skupinu; nebo skupina vzorce -N=CHR_a, kde R₈ je s výhodou arylová skupina, heterocyklylová skupina, včetně substituované a nesubstituované heterocyklylové skupiny; například alkylovou skupinou; například obsahující 5 nebo 6 členů kruhu a jeden nebo dva heteroatomy, například vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusikp, atom kyslíku, atom síry;

R_s a R_s, pokud společně s atomy dusíku,, ke kterým jsou vázány, tvoří heterocyklylovou skupinu, jsou s výhodou alkylenová skupina, alkylenová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako je alkylenová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku;

R'e J^{e s} výhodou alkylová skupina, například nižší alkylová skupina;

Pokud R_s a R₇ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří hetercyklylovou skupinu, hetercyklylová skupina obsahuje s výhodou 5 až 7 členů kruhu a jeden nebo dva heteroatomy například vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku, atom síry.

V dalším provedení vynález poskytuje sloučeninu vzorce la • ·

• · • · · ·

4 4

la kde W, R_1Z R₃, R_s a R_g jsou definovány výše.

V dalším provedení vynález poskytuje sloučeninu vzorce lb

N lb

N-(CH_z)_m

R„ kde. W, R_1Z R₃, R_s a R_g jsou definovány výše a m j e 1 nebo 2.

V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje 7-{[(5-amino1,2,4-thiadiazo'l-3-yl) - (Z) - (fluormethoxyimino.) acetyl] amino} -3{[(3-ethyl-2-methylimino-imidazolidin~l-yl)imino]methyl}-3cefem-4-karboxylovou kyselinu například ve formě hydrochloridu.

Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje podle předkládaného vynálezu termín jako „sloučenina vzorce I, la a lb sloučeninu v jakékoli formě, například ve formě soli a ve formě volné báze. Předkládaný vynález tedy zahrnuje^; sloučeninu ve formě . volné báze nebo například, pokud taková .forma existuje, ve formě soli, například ve formě kyselé adiční soli, vnitřní soli, kvarterní soli a/nebo ve formě, solvátu, například ve formě hydrátu. Solí může být farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I, la a lb, jako jsou soli kovů nebo amoniové soli. Soli kovů zahrnují například soli sodíku, draslíku, vápníku, baria, hliníku, s výhodou soli sodíku nebo draslíku. Amoniové soli zahrnují například soli s trialkylaminem, prokainem, dibenzyl9 φ · · · · · ·· φ φ φ · ·· · « • φ φφφφ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φ

ΦΦΦΦΦΦΦ φφ φφ aminem a benzylaminem. Volná sloučenina vzorce I, Ia a Ib se může převést na formu soli a naopak.

V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce I, Ia a Ib ve volné formě a ve formě soli, například ve formě kyselé adiční soli nebo soli kovu; a sloučeninu vzorce I, Ia a Ib například ve volné formě nebo ve formě soli, ve formě solvátu.

Pokud není uvedeno jinak, skupiny obsahující atomy uhlíku mohou obsahovat až 20 atomů uhlíku, například alkylová skupina zahrnuje například přímou nebo rozvětvenou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, například alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a nižší alkylová skupina. Nižší alkylová skupina zahrnuje například alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku. Cykloalkylová skupina zahrnuje například cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, zejména cykloalkylovou skupinu obsahující 3 atomy uhlíku, 5 nebo 6 atomů uhlíku. Acylová skupina zahrnuje alkylkarbonylovou skupinu a arylkarbonylovou skupinu, například acylovou skupinu obsahující 1 až. 12 atomů uhlíku, například acylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je acylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Arylová skupina zahrnuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, například fenylovou skupinu. Heterocyklylové skupina zahrnuje heterocyklýlovou. skupinu obsahující 4 až 7, například 5 až 6 členů kruhu a 1 až 3 atomy dusíku, síry a/nebo kyslíku (N, O, S), včetně například kondenzované heterocyklylové skupiny, jako je například benzthiazolylová skupina. Aminoskupina zahrnuje volnou aminoskupinu, například ve formě soli, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu a arylaminoskupinu a například chráněnou aminoskupinu.

9

9

9' 9 • · • · • 9 9 9

9 9 9

Guanidinoskupina zahrnuje guanidinoskupinu, kde jsou 3 -atomy dusíku nesubstituované nebo nezávisle na sobě substituované například alkylovou skupinou.

Pokud není uvedeno jinak, mohou být jakékoli uvedené skupiny nesubstituované nebo substituované, například jednou nebo několikrát například skupinami, které jsou běžné v chemii βlaktamů, například alkylovou skupinou, například - skupinou CF3, arylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, derivátem sulfonové kyseliny jako je SO3H, derivátem fosforečné kyseliny, acylovou skupinou, aminoskupinou; guanidinoskupinou, heterocyklylovou skupinou, například pyridylovou skupinou, oxoskupinou, thionoskupinou, merkaptoskupinou, alkyl- nebo arylthioskupinou, iminoskupinou, alkyliminoskupinou, skupinou GHO.

Atom halogenu zahrnuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu. '

Předkládaný vynález zahrnuje sloučeninu vzorce I v jakékoli isomerní formě, ve které může existovat. Například konfigurace ve skupině -C=V-R_lř kde V-R_x je N-O, múze být syn [(Z)] a anti [(E) ]· a s výhodou syn [(Z) ] . Mohou se například získat geometrické isomery, například během přípravy sloučeniny vzorce I, například z důvodu přítomnosti dvojné vazby -CX'=CX''-, kde X' a X'' jsou skupiny, které mají různý význam.. Mohou být zavedeny například chirální atomy uhlíku, například během přípravy sloučeniny vzorce I a mohou se získat odpovídající stereoizomerníformy sloučeniny vzorce I, napříkad směsi jednotlivých stereoizomerů, například racemáty nebo čisté isostereomerní formy. Směsi izomerů se mohou rozdělit.

·· ··

I · · · > · · · > · · · · • · · ·

Předkládaný vynález zahrnuje sloučeninu vzorce I v jakékoli tautomerní formě. Například sloučenina vzorce I, kde ϊ»

R₂ je skupina vzorce a) , kde R_s je atom vodíku, nebo

R₂ je skupina vzorce d) , kde R_s nebo R_s je atom vodíku může existovat v tautomerní formě, jak je například popsáno níže:

a)

N

Λ •N NH

Rg

I⁶

NH •Ν N w

HNd)

N —

A.

•N N I

R

-NH N I

R,

R,

R_e ‘6’N

Ν N H ¹ Y /%y •NH ^N

V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce Ip

H₂N

,N — R.

2p ip kde

W_p je skupina CH nebo atom dusíku, ··· · ·

V_p je skupina =CH- nebo skupina =N-0-,

R_lp je atom vodíku,, acylová skupina, karboxylová skupina, nesubstituovaná alkylová. skupina, nebo alkylová skupina substituovaná atomem halogenu nebo karboxylovou skupinou,

R_3p je atom vodíku, skupina tvořící esterovou skupinu nebo kation,

R₂ je skupina vzorce

R,

6p ^Rsp^N^^R7p

R_r.\ R.„ ®^P^N 7p \p\

Ν'

a)

b)

C)

Y„

e)

-Ν N — R,

-Ν ' N — R,

5p

R,

5p '6p\

-Ν N ^R4p ^R5p ^6pXN-v i ^Yp

-N N \p\

Ν'“4p

g)

-Ν N < X ^Yp kde X_p a Y_p jsou stejné nebo různé a každá znamená skupinu -(CH₂)_a-, kde n je 2 až 5, a popřípadě jedna nebo dvě skupiny CH₂- jsou nahrazeny skupinou -CH=CH- a popřípadě jeden nebo více atomů vodíku je nahrazen atomem halogenu, alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo ethoxykarbonylovou skupinou,

R_4p je atom vodíku, alkylová skupina nebo hydroxyalkylová skupina,

R_Sp je atom vodíku, alkylová skupina, (póly)hydroxyalkylová skupina nebo aminoalkylová skupina, kde jsou popřípadě alkylové skupiny dále substituované funkčními skupinami, například zbyt·· 44 nebo

4 4 4 4 · • ··· 4 9 99 • · · 9 4

49 44 kem karboxylové kyseliny, zbytkem fosforečné kyseliny zbytkem sulfonové kyseliny

R_Sp je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, aminoalkylová skupina, aminoskupina,' hydroxylová skupina, alkoxyalkylová skupina, cykloalkylová skupina, skupina N=CHR_ap, kde

R_ap je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, nebo skupina -NR_9pR₁₀, kde

R_9p a R_10p jsou stejné nebo různé a každá jsou atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina nebo arylová skupina nebo znamenají společně s atomem dusíku nasycený, nesubstituovaný heterocyklus s 5 nebo 6 členy kruhu s jedním nebo dvěma atomy dusíku a/nebo atomy kyslíku a

R_7p je atom vodíku, nebo

R_7p a R_Sp znamenají společně s atomem dusíku heterocyklus s 5 až 7 členy kruhu obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a/nebo atomy kyslíku, pod podmínkou, že pokud W_p je CH, V_p je =N-0-, R_lp je atom vodíku nebo methylová skupina, R_2p je skupina vzorce d) a R_3p je atom vodíku, R_5p a R_Sp znamenají současně jinou skupinu, než je atom vodíku nebo methylová skupina, ve volné form nebo, pokud takové formy existují, ve formě kyselých adičnich solí, vnitřních .solí, kvarterních solí nebo hydrátů.

Sloučenina vzorce I se může připravit například . tak, . jak je' uvedeno níže ,a v příkladech a například analogicky způsobům, které jsou běžné v chemii β-laktamů.

V dalším provedení předkládaný vynález, poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I, zahrnující reakci sloučeniny vzorce

II

I» ΦΦ ΦΦ ΦΦ ·· ΦΦ φ φφ φ φ φφ · φ φφ φ φ φ ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ φ ΦΦΦΦ φφφ φ φ φ φ φ φ φ · φ · ΦΦΦΦ φφ φφ φφ h₂n

kde W, V a R_x jsou definovány výše a

a) R_b je hydroxylové skupina a R_c a . R_d společně znamenají vazbu, nebo

β) R_d je atom vodíku, kation, skupina tvořící esterovou skupinu nebo silylová skupina a R_b a R_c společně znamenají oxoskupinu, ve volné formě nebo ve formě kyselé adiční soli s aminem vzorce ¹¹¹ r₂— nh₂ iii kde R₂ je definováno výše, například požadované (reaktivní) skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami, které jsou například běžné v chemii β-laktamů, které se mohou odštěpit za reakčních podmínek nebo po ukončení reakce popsané výše. Sloučenina vzorce I, kde R₃ je atom vodíku se může převést na sloučeninu vzorce I, kde R₃ je esterová skupina, například karboxylová esterová skupina a naopak, například způsoby, které, jsou analogické běžným způsobům. Sloučenina vzorce I se může izolovat z reakční směsi běžnými způsoby, například analogicky běžným způsobům.

Sloučeniny vzorce I se mohou připravit například následujícím způsobem:

φφ φφ φφ φφ • · φ φ . φ φ φ φφφ φφφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φφ φφ φ φ « · • · • φ • φ φφφ · ···· • ·

Sloučenina vzorce II se může reagovat v.rozpouštědle, které, je inertní za reakčních podmínek, například v polárním rozpouštědle, například vodě nebo směsi vody s nižším alkoholem nebo dioxanem nebo v dipolárním:aprotickém rozpouštědle, například dímethylformamidu, dimethylsulfoxidu, dimethylacetamidu, s výhodou dimethylacetamidu, nebo směsi těchto rozpouštědel, která jsou například popsaná výše, například směsi dimethylacetamidu s alkoholem nebo vodou, například při teplotě -20 až 50 °C se sloučeninou vzorce III. Vhodné, například optimální pH se může upravit například přidáním báze nebo kyseliny, například anorganické nebo organické kyseliny. Získaná sloučenina vzorce I se •může izolovat z reakční směsi například analogickým způsobem, jako jsou běžné způsoby, například přidáním antirozpouštědla, k reakční směsi nebo například pomocí chromatografie. Pokud je to vhodné, může se jakákoli skupina, například reaktivní skupina, před reakcí chránit, například pomocí technologie silylové chránící skupiny ve vhodném rozpouštědle, například v rozpouštědle, které je inertní za, reakčních podmínek, například v halogenovaných .uhlovodících, například dichlormethanu,'nitrilech, jako' je acetonitril, etherech, napříkad tetrahydrofuranu, nebo dipolárních aprotických rozpouštědlech, například dimethylformamidu, včetně směsí jednotlivých rozpouštědel, jak je například definováno výše. .Chránící skupiny se mohou odštěpit, například pomocí způsobů pro odstranění chránících skupin, například pomocí běžných způsobů.

Výchozí látky jsou známé nebo se mohou připravit běžnými způsoby, například analogicky nebo například tak, jak je popsáno v příkladech. Výchozí sloučeniny, například ve volné formě nebo ve formě solí, například ve formě hydrochloridu, vzorce

	16
NR6	p'*’ HSl*
u N N-R's	ií h,n — rr

ί Int

R7 nebo

Int φφ φ» φ* φφ ·· φφ φφφφ φφφφ φφφφ φ · φφφφ φφφφ φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ. φφ nh₂-n=^ nebo nebo

R'„

R

I

NI

R

III

Int ⁶ R ⁷ h₂n-n nebo \°

N^h2N-N—Z

IV,

Int r· N — ⁴ V

Int nebo

nebo

N^z

Λ.

H₂N—Ν N

VII

Int R¹ γ· rí '8 kde Y' je alkylenová skupina, .například alkylenová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku,

R'_s je atom vodíku, alkylová skupina nebo'alkyliminoskupina; například nesubstituovaná alkylová skupina, alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, například zahrnující aminoskupinu, alkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu;

heterocyklylovou skupinou, například obsahující 5 nebo 6 členů kruhu a jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, například atom dusíku, například piperidinoskupinou, pyrrolidinoskupinou; · «· ·· ·· ·· ·· • · * · · · · · · · · · • · · · · · » · · · i 7 · ···«···«···· · · · · · ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· gúanidinoskupinou;

pyriďylmethyliminoskupina;

R''_s je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, aminoskupina nebo heterocyklylová skupina;

například alkylaminoskupina, hydroxyalkylaminoskupina, fenylaminoskupina; nesubstituovaná. alkylová skupina, alkylová skupina substituovaná heterocyklylovou skupinou, například obsahující 5 až 6 členů kruhu a obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, například atom dusíku, například piperazinoskupinou, piperidinoskupinou, pyridinoskupinou, morfolinoskupinou, pyridoxalovou skupinou; včetně nesubstituované heterocyklylové skupiny a substituované heterocyklylové skupiny, například alkylovou skupinou;

aminoskupinou, například všetně aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminóskupiny, hydroxyalkylaminoskupiny, (di)aminoalkylaminoskupiny; · hydroxylovou skupinou,, hydroxyalkoxyskupinou,. alkoxyskupinou, například hydroxyalkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, aminoa1koxya1koxyskupinou;

guanidinoskupinou, například kde aminoskupiny jsou nesubstituované nebo substituované, například alkylovou skupinou; například guanidinoskupinou, kde koncová aminoskupina je částí heterocyklického kruhového systému, například obsahujícího 5 nebo 6 členů kruhu a jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze

IQ · · · · · · · · A········

AA· '··· AAAA AAAA · · ·· · · skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, alespoň atom dusíku;

alkylovou skupinou, například nižší alkylovou skupinou;

hetercyklylová skupina, například obsahující 5 až 6 členů kruhu a obsahující jeden nebo dvá heteroatomy, například vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom síry, atom kyslíku; cykloalkylová skupina obsahující .3 až 7 atomů uhlíku, například nesubstituované cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina aminoskupinou;

R'₇ a R'₈ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, nebo alkylová skupina; například nižší alkylová skupina, například nesubstituované alkylová skupina a substituovaná alkylová skupina, například hydroxylovou skupinou;

R^zzzs a R' ' ' ' ₆ jsou nezávisle na sobě alkylová skupina, například nižší alkylová skupina; nebo

R^zzz6 a R'''' ₅ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklylovou skupinu, například obsahující 5 až 6. členů kruhu a obsahující jeden nebo dva heteroatomy například vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku, atom síry; alespoň atom- dusíku;

R' ^z5 je alkylová skupina, například nižší alkylová skupina; nebo

R''₅ a R^zzzs jsou společné alkylenová skupina, alkylenová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku;

R^zzzs a R^zzzzzs jsou nezávisle na sobě alkylová skupina, například nižší alkylová skupina;

• ·

Rzfz/z/g _a r''_? společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklylovou skupinu například obsahující 5 nebo 6 členů kruhu a jeden nebo dva heteroatomy, například vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, například atom dusíku;

R'₄ a R'_g jsou nezávisle na sobě alkylová skupina, například nižší alkylová skupina; a

Hal' je atom halogenu, například atom chloru, atom bromu;

pod podmínkou, že sloučenina vzorce I_ínt, kde R'_s, R'₇ a R'_a jsou atom vodíku a R''_s je atom vodíku, 2 -(N-morfolino)ethylová skupina, 3 -(N,N-dimethylamino)-propylová skupina; (2-hydroxyethyl) aminoskupina nebo 2-hydřoxyethylová skupina je vyloučena, j sou nové.

V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce I_Int, II_Int, III_Int, IV_Int, V_Int nebo VI_Int, kde, zbytky jsou definovány výše, s podmínkami uvedenými výše.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu označené jako „aktivní sloučeniny podle vynálezu vykazují farmákologickou aktivitu a mají dále nízkou toxicitu a jsou proto vhodné jako léčiva. Zejména vykazují aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu antimikrobiální, například antibakteriální aktivitu proti například gram negativním a grampozitivním bakteriím, například grampozitivním bakteriím, jakou jsou Pseudomonas, například Pseudomonas aeruginosa; Escherichia, například Escherichia coli; Enterobacter, například Enterobacter cloacae; Klebsiělla, . například Klebsiella edwardsii, Klebsiella pneumoniae; Enterococcus, například Enterococcus faecalis; Moraxella, například Moraxella catarrhalis; Streptococcus, například Streptococcus pneumoniae, Strepto-

coccus .pyogenes; a Staphylococcus, například Staphylococcus aureus; in vitro při testu ředěni agaru podle National Commitee for Clinical Laboratory Standarde (NCCLS) 1993, Document M7A3VO1.13, No. 25: Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition, Approved Standard.. Aktivní sloučeniny vykazují MIC ^g/ml) při testu ředění agaru asi <0,0125 až > 25,6. Aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují překvapivě široké spektrum aktivity.

Bylo například zjištěno, že MIC (^g/ml) sloučeniny z příkladu 48 proti například kmeni E.coli ATCC 35218 a ATCC 10536 je <0,0125; a proti kmenům Enterobacter cloacae je <0,0125.

Aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou proto vhodné pro léčení mikrobiálních, například bakteriálních onemocnění .

Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu podle nároku 1 pro použití jako léčivo, s výhodou jako antimikrobiální činidlo, jako je antibiotikum. V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu podle nároku 1 . pro použití při přípravě léčiva pro léčení mikrobiálních onemocnění, napřilad onemocněni způsobených bakteriemi vybranými ze skupiny, kterou tvoří Pseudomonas, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Enterococcus, Moraxella, Streptococcus a Staphylococcus.

V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje způsob léčení mikrobiálních onemocnění, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.

· 44 44 44 • · · · 4 44 *

4 4 4 4 4 4 ·

4 4444444 4

4 4 ·444

44 44 44

Pro takovou indikaci se bude vhodná dávka samozřejmě měnit v závislosti například na použité sloučenině vzorce I, pacientovi, způsobu podávání a povaze a závažnosti stavu, který se má léčit. Obecně se však uspokojivých výsledků u vyšších savců dosahuje při denní dávce 0,05 až 5 g, například 0,1 až 2,5 g aktivní sloučeniny podle vynálezu vhodně podávané například v rozdělených dávkách až čtyřikrát denně.

Aktivní sloučenina podle předkládaného vynálezu se může podávat jakýmkoli vhodným způsobem, například perorálně, například ve formě tablet nebo tobolek nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků nebo suspenzí, například analogickým způsobem, jako ceftazidim.

Sloučenina 7-{[(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino)-acetyl]amino}-3-{[(3-ethyl-2-methylimino-imidazolidin1-yl)imino]methyl}-3-cefem-4-karboxylová kyselina (sloučenina z příkladu 48) je výhodnou sloučeninou podle předkládaného vynálezu pro použití jako antimikrobiální činidlo.

Bylo například zjištěno, že MIC (/zg/ml) sloučeniny z příkladu 48 (testované ve formě hydrochloridu) proti například Klebsiella edwardsii, kmeni ATCC 10896 je asi 0,8, zatímco například ceftazidim vykazuje MIC (^g/ml) asi 1,6. Je proto zřejmé, že pro léčení mikrobiálních onemocnění, například bakteriálních onemocnění se mohou vyšším savcům, například člověku, podávat výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu podobnými způsoby v podobných dávkách, jako se obvykle používá v případě cefťazidimu.

Sloučeniny vzorce I se mohou podávat ve formě farmaceuticky přijatelných solí, například ve formě kyselých adičních solí nebo bazických adičních solí nebo v odpovídající volných for·· ·· • · . · · • · · · • · · · • ·· · mách, popřípadě ve formě solvátu. Tyto formy druh aktivity, jako volné formy.

···· ·· vykazuj í • · • · · • · stejný

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu vzorce I ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve volné formě, společně s nejméně jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Takové kompozice se mohou vyrobit běžným způsobem.

Předkládaný vynález v dalších provedeních poskytuje sloučeninu vzorce I pro použití jako. léčivo pro léčeni mikrobiálních onemocnění způsobených, bakteriemi Pseudomonas, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Moraxella, Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus;

- použití sloučeniny vzorce I, nebo použití farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu vzorce I jako léčivo a

- způsob léčení mikrobiálních onemocnění, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech, které ilustrují předkládaný vynález, jsou všechny teploty udány ve stupních Celsia.

Používají se následující zkratky:

t-BOC = N-terč.butyloxykarbonyl

BOC anhydrid = di-terc.butyldikarbonát

Příklad 1

Ke směsi 0,2 g 1,2-diamino-4,5-dihydro-1H-imidazolu ve formě dihydrochloridu, 0,73 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, 0,57 ml dimethylacetamidu a 0,57 ml vody se přidá 0,57 gΝ- (1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]fůro[3,4-d] [1,3]-thiazin-6-yl)-2 -(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3yl)-(Z)-2-(fluormethoxyimino)octové kyseliny a získaná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Získaná směs se za míchání nalije do 150 ml acetonitrilu. Sraženina se odfiltruje, promyje a suší. Získá se 7-{[(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)(fluormethoxyimino)acetyl]amino}-3 -{[(2-amino-4,5-dihydro-lHimidazol-l-yl)imino]methyl}-3-cefem-4-karboxylové kyselina ve formě tri-hydrochloridu ve formě, žlutého prášku. Při dalším čištění se získaná surová látka rozpustí ve vodě, nanese se na chromatografickou kolonu (LiChroprep RP-18®, Merck) a eluuje se vodou nebo směsí voda/methanol. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu (určeno pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie) se spojí a lyofilizují.

Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se získají sloučeniny popsané v tabulce 1 níže, které představují příklady (Př.) 2 až 83. Jedná se o sloučeniny vzorce I, kde V-R^ = NOCH₂F; W je definováno v tabulce 1; R₃ = atom vodíku; a R₂ = sloučenina vzorce a), kde R_s a R_s jsou definovány v tabulce 1 a X = -CH₂CH₂-; ve formě solí definovaných v tabulce 1:

Tabulka 1:

Př.	' w			Sůl
2	N	H	-nh-ch3	2HC1
3	N	H	-NH-C6Hs	2HC1
4	N	H	ch3	2HC1
5	N	H	— Ν N—CH. \_/	3HC1
6	N	H	-<J	2HC1
7	N	H	-CH,CH2-r/ \NH W	3HC1

• · A A · A · A · • A A » · · A · · A A · • · · · · · · • A AA AA AA AA

Př.	w	Rs	Re	Sůl
8	N	-CH2CH2OH	H	2HC1
9	N	H	-ch2ch2-nh-c2h5	3HC1
10	N	H	-CH2CH2-N(CH3)2	3HC1
11	N	H	-ch2ch2-nh2	HCI
12	N	H	-nh-ch2ch2oh	HCI
13	N	H	-(CH2)3-NH2	HCI
14 .	N	H	- CH2GH2 - NH - CH2CH2OH	3HC1
15	N	-CH2CH2OH	-ch2ch2— n^~^nh	HCI
16	N	H	—CH2—\h	HCI
17 ,	N	H	-ch2ch2-^ \ N—'	3HC1
18	N	H	- CH2CH2 - 0 - CH2CH2OH	HCI
19	N	H	OH	2HC1
20	N	H	/—Y -N 0 \_y	2HC1
21	N	H	- (CH2)4-NH2	HCI
22	N	H	-ch2ch2oh	HCI
23	N	H	-(CH2)s-NH2	3HC1
24	. N	H	‘ - /NH2 — CH,-CH Υ,	HCI
25	N	H	ΛΛ —CH2CH2- N\_o	HCI
26	N	H	CH, 1 3 —CH,-C—NH, 2 1 2 ch3	3HC1
27	N	H	-c2h5	2HC1
28	N	H	-c3h7	2HC1
29	N	H	-ch2ch2-o-ch2ch2-o-	2HC1

• · • 9 9 9 9

9999 9999 · * 9 9

Př.	W	Rs	Rs	Sůl
			ch2ch2-nh2
30	N	H	- (CH2) 3-nh- ch3	3HC1
31	N	H	- (CH2) 3-NH-CH2CH2OH	HCI
32	N	H	- (CH2) 3-n(ch3) 2	3HC1
33	N	-CH2CH2OH	-(CH2)3-NH2	HCI
34	N	-ch2ch2oh	- (CH2) 3-NH-CH3	HCI
35 '	N	-ch2ch2oh	- (ch2) 3-nh-ch2ch2oh	HCI
36	N	-ch2ch2oh	- (CH2)3-N(CH3)2	HCI
37	N	-ch2ch2oh	-n(ch3)2	HCI
38	N	H	-ch2ch2ch2oh	2HC1
39	N	-CH2CH2OH	. CH3	2HC1
40	N	H	-ch2-ch(oh) -ch2nh2	2HC1
41	N	H	-ch2ch2-n (CH2CH2NH2) 2	2HC1
42	N	H	x>NH -CI-LCI-LCH-—-N — Cf 2 2 2 ι» \ M nh2	3HC1
43	N	-CH2CH2OH	-C2Hs	2HC1
44	N	H	- (CH2) 3-NH- (ch2) 3-nh2	2HC1
45	N	H		3HC1
46	N	-C2H5	H	2 HCI
47	N	H	-CH2-CH (OH) -CH2OH	2HC1
48	N	-c2hs.	ch3	HCI
49	N	-c2hs	- (CH2)3-N(CH3)2	HCI
50	N	-c2h5	- (CH2)3-NH2	HCI
51	N	-C2Hs	nh2	3HC1
52	N	-ch2ch2oh	NH2	HCI
53	N	H	.NH —(CH2)3—NH—Cý /—\ N\_^NH	4HC1

99

9f 9 * 9 9

9 9 9

9 9 9

99

99

9 9

9 9

999

9« ·9 • · 9 ·

9

9999 9999

Př.	. w	Rs	• R6	Sůl
54	N	H	-•N-CH, — (CH2)3-NH^ NH- CH3	2HC1
55	N	ch3	H	2HC1
56	N	ch3	ch3	. 2HC1
57	•N	• ch3	-c2h5	2HC1
58	N	ch3		3HC1
59	N	ch3	-CH2CH2OH	HCI
60	N	-ch2ch2oh	-ch2ch2oh	HCI
61	N	-ch2ch2- N(C2Hs)2	η	2HC1
62	N	- (ch2)3- n(ch3)2	H	2HC1
63	N	,H	-CH2CH2-N(C2H5)2	2 HCI
64	N	-ch2ch2- N(C2Hs)2	ch3	2 HCI
65	N	-ch2ch2- n(ch3)2	H	2HC1
66	N	H	/0 -CH2—ς \-ONa N—/ OH
67	N	H	P H2N	HCI
68	N	H	h2n	HCI
69	N	-ch2ch2ch3		2HC1
70	N	-ch2ch2ch3	ch3	2HC1
71	N	N-CH(CH3)2 —C XNH-CH{CH3)2	H	3HC1

• φ

ΦΦ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ • φ φ φ φφ φ· • φ · • φφφ

Př.	• W	Rs		Sůl
72	N	^ch3 — CH xch3	H	2HC1
73	N	—CH2CH2-N\	H	2HC1
74	N	- (ch2)3-ch3	ch3	2HC1
75	N	- (CH2)3-CH3	H	2HC1
76	N	CH2CH2-N\ y1 .	ch3	2HC1
77	N	--ch2ch2-i/~	H	2HC1
78	N	-ch2cooh	H	2HC1
79	N	- (CH2)4-CH3	H	2HC1
80	N	- (CH2)5 -CH3	H	2HC1
81	N	- (CH2)6-ČH3	H	2HC1
82	N	-CH2CH2-	2HC1
83	N	-ch2ch2ch2-	2HC1

Příklad 84

Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se připraví sloučenina I, kde V-R_x = N-OCH₂F; R₃ = -CH₂-O-CO-C (CH₃) ₃; W = N a R₂ = sloučenina vzorce a), kde R_s = -C₂H₅, R_s = ' CH₃ a X = -CH₂CH₂-; ve formě hydrochloridu.

Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se připraví sloučeniny popsané v tabulce 2 níže, které představují příklady (Př.) 8.5 až 90. Jedná se o sloučeniny vzorce I, kde W = N; V-R₃ = N-OCH₂F; R₃ = atom vodíku; a R₂ = sloučenina vzorce a'), kde R_s< R₆, R₆' a Hal jsou definovány v tabulce 2 a X - -CH₂CH₂-; ve formě solí definovaných v tabulce 2:

·

9

9

9

9 • 9

999 9

99 • 9 9 9

9 · 9

9 9 9

9 999

9 9

9 9

Tabulka.2:

Př.	r5	R6	R'«	Hal	Sůl
85	-c2h5	ch3	ch3	Cl	HCI
86	ch3	ch3	ch3	- Cl	HCI
87	-c2h5	ch3	-C2Hs	Cl	HCI
88	-ch2ch2ch3 ,	ch3	ch3	Cl	HCI
89	-ch2ch2-	ch3	Cl	HCI
90	-ch2ch2ch2-,	ch3	Cl	HCI

Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1 se připraví sloučeniny popsané v tabulce 3, které představují příklady (Př.) 91 až 97. Jedná se o sloučeniny vzorce I, kde W = N; V-R_x = N-OCH₂F; R₃,= atom vodíku a R₂ = sloučenina vzorce a), kde R_s, R_s a X jsou definovány v tabulce 3; ve formě solí definovaných v tabulce 3:

Tabulka 3:

Př.	X	r5	Rs	Sůl
91	— CH--CH- ch3	H	H	2HC1
92	—CH--CH- ch3	H	ch3	2HC1
93	— CH,-CH- i . ch3	H	- (CH2) 3-nh2	HCI
94	—ch2-chčh3	H	- (CH2)3-NH2	HCI
95	CH, —ch2—c— ch3	H	H	2HC1
96	ch3 —-ch2—c— ch3	H	CH3 .	2HC1

ΦΦ ·· φφφφ ·· · φ φ ΦΦ • φ · · φ φ φ φ φ φ • · φ φ ··

Př.	X	Rs	r6	Sůl
97	-CH=CH-	ch3	ch3	HCI

Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se připraví sloučeniny popsané v tabulce 4 níže, představující příklady (Př.) 98 až 100. Jedná se o sloučeniny vzorce I, kde V-R_x = NOH; R₃ = atom vodíku; W je definováno v tabulce 4; a R₂ = sloučenina vzorce a), kde R_s a R_s jsou definovány v tabulce 4 a X = -CH₂CH₂-; ve formě¹ soli definované v tabulce 4:

Tabulka 4:

Př.	W	Rs		Sůl
98	CH	H	- (CH2)3-NH2	HCI
99	CH	H	-ch2ch2-nh2	HCI
100	CH	-C2H5	ch3	HCI

Ananlogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se připraví' sloučeniny popsané v tabulce 5 níže, představující příklady (Př.) 101 až 115. Jedná se o sloučeniny vzorce I, kde V-R₁.= NOCH₂F; W = N; R₃ = atom vodíku; a R₂ = sloučenina vzorce d) , kde R_s, R₆ a Y jsou definovány v tabulce 5; ve formě solí definovaných v tabulce 5:

Tabulka.5:

Př.	Y	R5	r6	Sůl
101	-ch2ch2-	H	-N=CH-CSHS	2HC1
102	-ch2ch2-	H	-CH2CH20H	HCI
103	-ch2ch2-	H	H	HCI
104	-ch2ch2ch2-	H	H	2 HCI
105	-ch2ch2-	H	-CH2CH2-NH2	HCI
106	-ch2ch2-	H	-n=chR^n-chs	2HC1

44 44 ·· 44 ·· • · · 4 4 44 4 4 ·4 4

4 444 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 444 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4

4444 4444 44 44 44 44

Př.	Y	Rs	r6	Sůl
107	-ch2ch2-	ch3	ch3	2HC1
108	-ch2ch2-	H	-c2h5	2HC1
109	' -ch2ch2-	H	ch3	2HC1
110	-ch2ch2-	H	-ch2ch2ch3	2HC1
111	-ch2ch2-	H	^ch3 — CH 'ch,	2HC1
112	-ch2ch2-.	/CH3 —CH ^CH3	/CH3 — CH oh3	2HC1
113	—CH-CH,- Ί ch3	H	H	2HC1
114	— CH-CHj— COOCH,	H	H	HCI
115	—ch-ch2— ch2oh	H	H	HCI

Ananlogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se získají sloučeniny popsané v tabulce 6 níže, představující příklady (Př.) 116 až 118) Jedná se o sloučeniny vzorce I, kde V-R_x a W jsou definovány v tabulce 6; R₃ = atom vodíku; a R₂ = sloučenina vzorce f) , kde R₄ = CH₃, R_s je definováno v tabulce 6 a Y = -CH₂CH₂-; ve formě solí definovaných v tabulce 6:

Tabulka 6:

Př.	w	v-r3	R6	Sůl
116	CH	n-och3	ch3	2HC1
117	CH	N-OH	ch3	2HC1
118	N	N-OCH2F	ch3	2HC1

Příklad 119

Ananlogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se získá sloučenina vzorce I, kde W = Ν'; V-R_x = N-OCH₂F; R₃ = atom vodíAA .

A •

A

AA A A

AA AA ··

AAA A

A A · ·

A AAA A A AAA A

AA AA A* ku; a R_a = sloučehina vzorce c) , kde R_s a R, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří skupinu vzorce

N NH a X= -CH₂CH₂; ve formě hydrochloridu.

Příklad 120

Ananlogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se získá sloučenina vzorce I, kde W = N; V-R_x = N-OCH₂F; R₃ = atom vodíku; a R₂ = sloučenina vzorce ď ), kde R_s a R₆ = atom vodíku; ve formě dihydrochloridu.

Substituované 1,2-diamino-4,5-dihydro-lH-imidazoly se získají následujícím způsobem:

Příklad A

a. 5 g 1-benzylidenamino-imidazolidin-2-thionu se suspenduje v

0 ml methanolu a reaguje se s 1,7 ml methyljodidu. Získaná směs se zahřívá asi 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se odpaří. Získá se l-benzylidenamino-2-methylthio-4,5-dihydro-lH-imidazol ve formě hydrojodidu ve formě pevné látky, ke které se přidá 12 0 ml vody a 70 ml iontoměničové pryskyřice ve formě chloridu (Amberlite IRA-400 (Cl)^R). Směs se míchá asi 2 hodiny při teplotě místnosti, filtruje se a lyofilizuje. Získá se hydrochlorid l-benzylidenamino-2-methylthio4,5-dihydro-lH-imidazolu ve formě lyofilizátu.

b. 1 g hydrochloridu l-benzylidenamino-2-methylthio-2-imidazolinu v 10 ml methanolu se reaguje s 0,33 ml NH₃ (28% v H₂0) . Získaná směs se zahřívá asi 5 hodin k varu pod zpětným chladičem a vyloučená sraženina se odfiltruje. Ze získaného filtrátu se odpaří rozpouštědlo.. Zbytek se zpracuje acetonitrilem. Zís-φφ φφ ·* ·· φ φ φ * φ φ φ φφφ ΦΦΦΦ φ φφφ φ φ φ φ φ φ ' · φ φ φ φ φφ φφ φφ Φ· • φ • φ φ φ

φ • ΦΦΦ φφ φ φ φ φ

φ

ΦΦΦΦ kaná sraženina se odfiltruje a suší. Získá se hydrochlorid 2amino-l-benzylidenamino-4,5-dihydro-1H-imidazolu ve formě pevné látky.

c. Ze směsi 0,89 g derivátu 2-amino-l-benzylidenamino-4,5-dihydro-ΙΗ-imidazolu ve formě hydrochloridu v 5,9 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se pomocí destilace s vodní parou oddestiluje benzaldehyd. Ze zbývající směsi se odpaří rozpouštědlo. Získá se pevný 1,2-diamino-4,5-dihydro-ΙΗ-imidazol ve formě hydrochloridu.

Příklad B

Směs 0,79 g 1-benzylidenamino-2-methylthio-4,5-dihydro-1H-imidazolu ve formě hydrochloridu v 10 ml methanolu s 0,18 ml hydrátu hydrazinu se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Ze získané směsi se odpaří rozpouštědlo a zbytek se zpracuje acetonitrilem. Sraženina l-benzyliden-ami.no-2-hydrazino-4,5-dihydro-lH-imidazolu se odfiltruje a suší.

Příklad C

a. 0,58 g 1-(β-aminoethyl)imidazolidin-2-thionu v 25 ml dichlormethanu se reaguje s 0,96 g BOOanhydridu. Získaná směs se míchá 4.hodiny při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Získá se pevný 1-[β-(t-BOC-aminoethyl)]imidazolidin-2-thion.

b. Směs 0,5 g β-(t-BOC-aminoethyl)]imidazolidin-2-thionu v 20 ml methanolu a 0,32 g methyljodidu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 1[β-(t-BOC-aminoethyl)]-2-methylthio-4,5-dihydro-lH-imidazol ve formě hydro jodidu a míchá se ve 2 0 ml vody a aniontové iontoměničové pryskyřici ve formě chloridu (6 ml IRA-400 (Cl)^R) asi 1 hodinu při teplotě místnosti. Ze získané směsi se odfiltruje aniontová iontoměničová pryskyřice a získaný filtrát se lyofi-• · · ·

9 9 9 • ··· 9 · • ·9

. ·· *· • · * » • ♦ ♦ · • 9 9 ·

9 9 9 • 9 ·· lizuje.. Získá se 1-[β-(t-BOC-aminoethyl)]-2-methylthio-4,5-dihydro-lH-imidazol ve formě lyofilizátů. *

c. Směs 1,06 g 1- [β-(t-BOC-aminoethyl)]-2-methylthio-4,5-dihydro-lH-imidazolinu v 25 ml methanolu a 0,2 g hydrátu hydrazinu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, a rozpouštědlo se odpaří. Získá se pevný 1-[β-(t-BOC-aminoethyl)]-2-hydrazino4,5-dihydro-IH-imidazol.

Příklad D a·. pH roztoku 1,59 g l-benzylidenamino-4,5-dihydro-2-methylamino-lH-imidazolu ve formě hydrochloridu v 40 ml vody se pomocí 2M hydroxidu sodného upraví na 12,0. Získaná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se. Získá se l-benzylidenamino-4,5-dihydro-2-methylamino-lH-imidazol ve formě prášku.

b. Směs 1 g l-benžylidenamino-4,5-dihydro-2-methylamino-lH-imidazolu v 30 ml acetonitrilu s 1,26 g propyljodidu se asi 8 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Sraženina l-benzylidenamino-2methylimino-3-propyl-imidazolidinu ve formě hydrojodidu se filtruje a suší.

c. Směs 0,70 g l-benzylidenamino-2-methylimino-3-propyl-imidazolidinu ve formě hydrojodidu v 2 0 ml vody s 10 ml aniontové iontoměničová pryskyřice (Amberlite IRA-400 (Cl) ^R) se míchá 3' hodiny při teplotě místnosti, aniontoměničová pryskyřice se odfiltruje a získaný filtrát se zpracuje 3,6 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Benzaldehyd se oddestiluje ze získané směsi pomocí destilace s vodní parou. Ze zbývající směsi se odpaří rozpouštědlo. Získá se l-amino-2-methylimino-3-propyl-imidazolidin ve formě hydrochloridu ve formě oleje.

• · • ·

Příklad.Ε

a. Směs 0,89 g l-benzylidenamino-2-methylimino-3-propyl-imidazolidinu ve formě hydro jodidu v 20 ml vody s 10 ml aniontové iontoměničové pryskyřice ve formě chloridu (Amberlite IRA-400 (Cl) ^R). se míchá asi 3 hodiny při teplotě místnosti, aniontová iontoměničová pryskyřice se odfiltruje a pH filtrátu se pomocí 2M hydroxidu sodného upraví na 12,6. Sraženina 1-benzylidenamino-2-methylimino-3-propyl-imidazolidfnu se odfiltruje, suší a produkt se získá ve formě prášku.

b. Směs 0,51 g l-benzylidenamino-2-methylimino-3-propyl-imidazolidinu v 15 ml acetonitrilu s 0,36 g methyljodidu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zpracuje acetonitrilem a rozpouštědlo se odpaří. Získá se (l-benzylidenamino-3-propyl-imidazolidin-2-yliden)-dimethyl-amoniumjodid ve formě prášku.

c. Pevný (l-amino-3-propyl-imidazolidin-2-yliden)-diméthyl-amoniumchlorid ve formě hydrochloridu se získá analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu D, c. .

Příklad P

Směs 0,72 g 2-(3-aminopropylimino)-imidazólidin-l-yl-benzylidenaminu v 15 ml absolutního ethanolu s 0,53 g chloridu S-methylisothiomočoviny se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v 4 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 4 ml vody, nanese se na chromatografickou kolonu (LiChroprep RP-18^R, Merck) a eluuje se vodou. Frakce obsahující 2-(3-guanidino-propylimino)-imidazolidin-l-yl-benzylidenamin ve formě hydrochloridu (určeno pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie) se spojí. Ze směsi získané ' po přidání 2M kyseliny chlorovodíkové se pomocí destilace • φ · · · · · ο c · ·'···.

JJ I φφφφ ΦΦΦΦΦ·· • φ φφ φ · · · • •ΦΦ φφφφ ·· ·· ·· s vodní, parou odstraní benzaldehyd. Ze zbývající směsi se odpaří rozpouštědlo. Získá se pevný 2- (3-guanidino-propylimino)imidazolidin-l-yl-amin ve formě dihydrochloridu.

Příklad G

a. Směs 1,61 g 2 -(3-amino-propylimino)-imidazolidin-1-yl-benzylidenaminu v 25 ml dichlormethanu s 0,48 g methylisothiokyanátu se míchá asi 90 minut při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zpracuje 40 ml vody a pH směsi se upraví pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 1,00. Sražená l-[2(1-Benzylidenamino-imidazolidin-2-yliden-amino)-propyl]-3-methyl-thiomočovina se filtruje, suší a izoluje ve formě prášku.

b. Směs 1,79 g 1-[2-(1-benzylidenamino-imidazolidin-2-ylidenamino) propyl] -3 -methylthiomočoviny ve formě hydrochloridu v 3 0 ml methanolu s 0,52 ml methyl jodidu se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se odpaří a získaný zbytek se míchá s 8 0 mi vody a 30 ml aniontové iontoměničové pryskyřice ve formě chloridu (Amberlite IRA-400 (Cl) ^R) asi 2 hodiny. Ze získané směsi se odfiltruje iontoměničová pryskyřice a filtrát se lyofilizuje. Získá se 1-[(1-benzylidenamino-imidazolidin-2-yliden-amino)-propyl]-3-methyl-2-methyl-isothiomočovina ve formě hydrochloridu ve formě lyofilizátu.

c. Směs 1 g 1-[(l-benzylidenamino-imidazolidin-2-yliden-amino)propyl]-3-methyl-2-methyl-isothiomočovina ve formě hydrochloridu s 0,.54 ml methylaminu (33% roztok v absolutním ethanolu) a 30 ml methanolu se 7 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve 4 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 6 ml vody, nanese se na chromatografickou kolonu (LiChroprep RP-18^r, Merck) a eluuje se směsí voda/methanol. Frakce obsahující 2-[3-(N,N^x-dimethylguanidino)-propylami·· ·· ·· «· ♦· ·· • 4 · · 4 4 4 · · · · · · · ·······

Jo · ····♦······· • · · ♦ ·*··· ···«···· · * · · ·· ·· no]-imidazolidin-l-yl-benzylidenamin ve formě .hydrochloridu (určeno pomocí HPLC) se spojí a lyofilizují.

d. Z roztoku 0,5 g derivátu 2-[3-(N,N'-dimethylguanidino)-propylamino]-imidazolidin-l-yl-benzylidenaminu ve formě hydrochloridu v 2,1 ml 2M kyseliny chlorovodíkové se pomocí destilace s vodní parou oddestiluje benzaldehyd. Po odpaření rozpouštědla ze zbytku se získá 2-[3-(Ν,Ν'-ďimethylguanidino)-propylamino]imidazolidin-1-yl-amin ve formě dihydrochloridu.

Příklad H

a. 0,99 ml Ν,N'-diisopropylkarbodiimidu v 10 ml dichlormethanu se během 30 minut přikape k roztoku 1 g. 2-amino-l-benzylidenamino-4,5-dihydro-ΙΗ-imidazolu v 20 ml dichlormethanu, směs se míchá asi 6 dní při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 6 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 4 ml vody, nanese se na chromatografickou kolonu (LiChroprep RP-18^r, Merck) a eluuje se vodou. Frakce obsahující 1-benzylidenamino3-(N,N'-diisopropyl-guanidíno)-2-iminoimidazolidin (určeno pomocí HPLC) se spojí a lyofilizují.

b. Pevný l-amino-3-(Ν,N'-diisopropylguanidino)-2-imino-imidazolidin ve formě dihydrochloridu se získá odstraněním benzylaldehydu z l-benzylidenamino-3-(Ν,N-diisopropylguanidinó)-2 imino-imidazolidinu analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu G, d.

Příklad I

a. Směs 3 g 2-[(l-benzylidenamino-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-. yl)amino]-ethanolu v 50 ml methylenchloridu s 1,22 ml thionylchloridu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Sraženina 2(2-chlor-ethylimino)-imidazolidin-l-yl-benzylidenaminu se filtruje a odpaří. UJ

'· · • · · ·· 9 9 · · • · 9 · ······ 99 « 9 9 9 9 9 9 9 ········ 99 ·9 99

b. Směs 3,7 g 2 -(2-chlor-ethylimino)-imidazolidin-1-ylbenzylidenaminu v 50 ml absolutního ethanolu s 2,25 ml N-ethyldiisopropylaminu se 22 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje acetonitrilem. Získá se pevný 2, 3,5,6-tetrahydro-imidazo[1,2a]imidazol-l-ylbenzylidenamin ve formě hydrochloridu.

c. Pevný 2_z3,5,6-tetrahydro-imidazo[1,2a]imidazol-1-ylamin ve formě hydrochloridu se získá odstraněním benzylaldehydu z 2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[1,2a]imidazol-l-yl-benzylidenaminu ve formě hydrochloridu analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu G, d.

Příklad J

a. Směs 4 g hydrazino-acetaldehyddiethylacetalu v 40 ml ethanolu se míchá s 1,97 g methylisothiokyanátu asi 4 hodiny při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a získá se 2-(2,2diethoxy-ethyl) -4-methyl-thios.emikarbazid v krystalické formě.

b. Směs 4 g 2-(2,2-diethoxy-ethyl)-4-methyl-thiosemikarbazidu a 2,82 g methyljodidu v 40 ml methanolu se zahřívá 90 minut k varu pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 4,53 g 2-(2,2-diethoxy-ethyl)-3,4-dimethyl-isothiosemikarbazidu ve formě hydrojodidu, který se rozpustí ve vodě a míchá se se silně bazickou iontoměničovou pryskyřicí ve formě chloridu (Amberlite IRA 400 (Cl) ^R) 2,5 hodiny. Iontoměničová pryskyřice se. odfiltruje a získaný filtrát se lyofilizuje. Získá se 2(2,2-Diethoxy-ethyl)-3,4-dimethyl-isothiosemikarbaziď ve formě hydrochloridu ve formě oleje.

c. Směs 2 g 2-(2,2-diethoxy-ethyl)-3,4-dimethyl-isothiosemikarbazidu ve formě hydrochloridu v 20 ml ethanolu s 0,91 ml methylaminu (33% roztok v absolutním ethanolu) se míchá 26 hodin • · φ · • φ φ · • * • φ φ · φφφφ φφφφ

φ φ φ φ ΦΦΦ při teplotě místnosti. Ke získané směsi se přidá 0,91 g benzylaldehydu. Získaná směs se míchá 21 hodin, rozpouštědlo še odpaří a zbytek se zpracuje diethyletherem. Získá se .1-(benzylidenamino) -1-(2,2-diethoxy-ethyl)-2,3-dimethyl-guanidin ve formě hydrochloridu.

d. Směs 1,39 g 1-(benzylidenamino)-1-(2,2-diethoxy-ethyl)-2,3 dimethylguanidinu ve formě hydrochloridu s 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá asi 30 minut při teplotě místnosti. Pomocí IN roztoku hydroxidu sodného se pH směsi upraví na 6,4. Získaná směs se extrahuje diethyletherem. Pomocí IN roztoku hydroxidu sodného se pH vodného roztoku upraví na 12. Získaná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a získá se benzyliden(3-methyl-2-methylimino-2,3-dihydro-imidazol-l-yl)-amin ve formě oleje.

e. Z 384 mg benzyliden-(3-methyl-2-methylimino-2,3-dihydro-imidazol-l-yl) -aminu v 10 ml vody a 3,55 ml 2N kyseliny chlorovodíkově se odstraní benzylaldehyd analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu G, d. a získá se 3-methyl-2-methylimino-2,3dihydro-imidazol-1-ylamin ve formě dihydrochloridu ve formě oleje.

Příklad K

a. 0,6 ml CS₂ se za míchání přikape k roztoku 1,7 g hydroxidu draselného v 6 ml' vody a 14 ml ethanolu. Získaná směs se zah-. řívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem s 1,47 g (R,S)-2,3diamino-l-propanolu ve formě dihydrochloridu. pH získané směsi se pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové upraví na 2 a rozpouštědlo se odpaří. Získaný zbytek se zpracuje ethanolem a methanolem.

Sraženina chloridu draselného se odfiltuje. Z filtrátu se ·

φ · φφφ Φ ΦΦΦΦ • φ φφ φφφφφφ φφ · • φ φφ φ φ φ · · •••ΦΦΦΦΦ φφ ·· · · * · odpaří .rozpouštědlo a získá se pevný (R,S)-4-hydroxymethylimidazolidin-2-thion.

b. Směs 1,4 g (R, S)-4-hydroxymethyl-imidazolidin-2-thionu v 25 ml methanolu s 1,8 g methyljodidu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,26 g (R, S) -2-methylthio-4,5j-dihydro-lH-imidazol-4-yl) -methanolu ve formě hydrojodidu, který se rozpustí v 4 ml vody a nanese se na kolonu naplněnou silně bazickou iontoměničovou pryskyřicí ve formě chloridu (Amberlite IRA 400^R) a eluuje se vodou. Frakce obsahuj ící (R,Sj-2-methylthio-4,5-dihydro-lH-imidazol-4-yl)-methanol ve formě hydrochloridu. (určí se podle HPLC) se spojí a lyofilizují.

c. Směs 1,54 g (R,S)-2-methylthio-4,5-dihydro-lH-imidazol-4-yl)methanolu ve formě hydrochloridu se rozpustí v methanolu s 462 mg hydrátu hydrazinu a míchá se 1 den při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a získaný zbytek se rozpustí v ethanolu a zpracuje se etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Získá se (R,S)-2-hydrazono-imidazolidin-4-yl)-methanol ve formě dihydrochloridu ve formě krystalické látky.

Příklad L

a. 2,8 6 ml CS₂ se za míchání přikape k 7,9 g hydroxidu draselného v 3 0 ml vody a 64 ml ethanolu. Získaná směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem s 6,0 g DL-2,3-diaminopropionové kyseliny ve formě hydrochloridu. Pomocí 6N kyseliny chlorovodíkově se pH směsi upraví na 2a rozpouštědlo se odpaří. Získá se pevná (R,S)-2-thioxo-imidazolidin-4-karboxylová kyselina a míchá se přes noc se 150 ml methanolu za přidání 5 ml IN etherické kyseliny chlorovodíkové. Sraženina chloridu draselného se odfiltruje. Z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a • · • »

I · · ·*·· ···· ·· ·· ·» • · · · · · · «· · ····· ·· (R,S)-2-thioxo-imidazolidin-4-karbozíská se pevný methylester xylové kyseliny.

b. Směs. 6 g methylesteru (R,S)-2-thioxo-imidazolidin-4-karboxylové kyseliny ve 100 ml methanolu se 4 g methyl jodidu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se odpaří a získá se 5 g methylesteru (R,S)-2-methylthio-4,5dihydro-ΙΗ-imidazol-4-karboxylové kyseliny ve formě hydrojodidu ve formě pevné látky, která se rozpustí v 30 ml vody. Ke získanému roztoku se po částech přidají 3 g uhličitanu sodného. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se pevný methylester (R,S)-2-methylthio-4,5-dihydro-lH-imidazol-4karboxylové kyseliny.

c. Směs 1,36 g methylesteru (R,S)-2-methylthio-4,5-dihydro-lHimidazol-4-karboxylové kyseliny v 15 ml methanolu s‘ 710 mg hydrazinu ve formě monohydrochloridu a 1 ml vody se míchá přes. noc při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Získá se pevný methylester (R,S)r2-hydrazono-imidazolidin-4-karboxylové kyseliny ve formě hydrochloridu.

Analogickým způsobem získají sloučeniny z

Příklad M až Příklad

Sloučeniny vzorce , jako je popsáno v příkladech A až L, se příkladů M až CZ, které jsou popsány níže:

CK

4 4 4 4 4 • 4 4

4 4

4 4* « kde R_s a která je

R_g jsou definovány v tabulce 7 níže ve formě soli, definovaná v tabulce 7 níže (Př. = Příklad):

Tabulka 7:

Př.	RS	Rs	Sůl
M	H	-nh-ch3	HCI
N	H	-NH-C6Hs	2HC1
0	H	ch3	2HC1
P	H	-CH2CH2-ř/ \h	2HC1
Q	-CH2CH2OH	H	2 HCI
R	H	-CH2CH2-NH-C2Hs	2HC1
S	H	-CH2CH2-N(CH3)2	2HC1
T	H	-ch2ch2-nh2	2HC1
u	H	-nh-ch2ch2oh	2HC1
v	H	- (CH2) 3-nh2	2HC1
w	H	- CH2CH2 -NH- CH2CH2OH	2HC1
X	-CH2CH2OH	-CH,,CH2-i/ \lH	2HC1
Y	H	—CH2-<^ /NH	2HC1
z	H	-ch2ch2-^ \ N—	2HC1
AA	H	- ch2 ch2 - 0 - CH2CH2OH	2HC1
AB	H	' OH	2HC1
AC	H	Z“Λ — N 0 \_y	2HC1
AD	H	-(CH2)4-NH2	2HC1
AE	H	-ch2ch2oh	2HC1
AF	H	-(ch2)6-nh2	2HC1

· · 9 9 * · 9 *

9 999 9 9 9 *9

9 99 9 99999 99 9 • 9 99 9 9 9 · 9

99999999 99 «9 9* 99

Př.	Rs	R‘	Sůl
AG	H	/NH2 —ch2ch xh3	2HC1
AH	H	-CH.CH7-l/ \0 2 2	2HC1
AI	H	CH, 1 —CH,—c—NH, 2 1 2 ch3	2HC1
AJ	—N — CH —CHj Cl”	-nh2	2HC1
AK	H	-/ \-ch3	2HC1
AL	H	-<	2HC1
AM	H	-C2Hs	2HC1
AN	H	-c3h7	2HC1
AO	H	- ch2ch2 - 0 - ch2ch2 - 0 - ch,ch2-nh2	2HC1
AP	H	- (CH2) 3-nh-ch3	2HC1
AQ	H	- (ch2) 3-nh-ch2ch2oh	2HC1
AR	H	- (CH2) 3-N (CH3) 2	2HC1
AS	-CH2CH2OH	- (ch2) 3-nh2 .	2HC1
AT	-ch2ch2oh	- (CH2) 3-nh-ch3	2HC1
AU	-CHjCHjOH.	- (CH2) 3-nh-ch2ch2oh	2HC1
AV	-CH2CH2OH	- (CH2)3-N(CH3) 2	2HC1
AW	-ch2ch2oh	-n(.ch3)2	2HC1
AX	H	-(CH2)3-OH	, 2HC1
AY	-CH2CH2OH	ch3	2HC1
AZ	H	-ch2-ch(oh) -ch2-nh2	2HC1
BA	H	-ch2ch2-n (CH2CH2NH2)-2	2HC1
BB'	-CH2CH2OH	-c2h5	2HC1
BC	H	-ch2ch2-nh- (ch2) 3-nh2	3HC1

φφ φφ • ♦ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ • φ φφ • · φ φ · φ φ φφφ φ φ φ · φ φ φ · · · φ φ · φ • φ φ φ φ φ •ΦΦΦ φφφφ

Př.	Rs	Rs	Sůl
BD	Η	nhj	3HC1
ΒΕ	-c2h5	H	2HC1
BF	Η	-CH2-CH (OH) -CH2OH	/2 HCI
BG	-c2h5	ch,	2HC1
ΒΗ	-c2h5	- (CH2) ,-N (CH,)2	2HC1
ΒΙ	-c2h5	- (CH2)3-NH2	3 HCI
BJ	-C2Hs		3HC1
ΒΚ	. -CH2CH2OH		3HC1
BL	H	<.NH -(CH2)j-NH-Cť /-\ _/NH	3HC1
ΒΜ	ch,	H	2HC1
ΒΝ ,	ch3	CH,	2HC1
ΒΟ	ch,	-C2Hs .	2HC1
ΒΡ	ch,		3HC1
BQ	CH,	-ch2ch2oh	2HC1
BR	-CH2CH2OH	-ch2ch2oh	2 HCI
BS	-CH2CH2-N(C2Hs)2	H	2HC1
ΒΤ	- (CH2)3-N(CH,)2	H	2HC1
BU	H	-CH2CH2-N(C2H5)2-	2HC1
BV	-CH2CH2-N(C2H5)2	CH,	2HC1
BW	-CH2CH2-N(CH,) 2	H	2HC1
ΒΧ	H	0	HCI
		' - — CHf/ /-OH Ν--7 / . OH

Φ· φφ φ φ φ ► φ φ φ φ φ φφ ·· • · · · * · φ φ • * ···· φ··· • φ • φ · φ φ φ φ φφφ φ φ' • ·

Př.	R5	r5	Sůl
BY	H	/ nh2	3HC1
ΒΖ	-CH2CH2CH3	Η	2HC1
CA	-CH(CH3)2	H	2HC1
CB	—CH2CH2-N\	H	2HC1
CC	- (CH2)3-CH3	ch3	2HC1
CD .	- (CH2)3-CH3	H	2 HCl
CE	~ch2ch2-N\ \>	ch3	2HC1
CF	—CH2CH2-|/ 3	H	2HC1
CG	-ch2-cooh	H	2HC1
CH	- (CH2)4-CH3	H	2 HCl
Cl	- (CH2)s-CH3	Η	2HC1
CJ	-(CH2)s-CH3 .	H	2HC1
CK	-ch2ch2ch2-	2HC1

5 *· ·· ·· ·· ·· ·· · · * · · · · · · · « · • · ···· ···* • · · · ······ · · ♦ • · ·· « ···<* 9999 9999 99 99 99 99

Příklad CL až Příklad CP

Sloučeniny vzorce cr . + .

N + ^^R6

H₂N—Ν N— R_s a’) kde R_s, R_s a R'_e jsou definovány v tabulce 8 níže ve formě solí definovaných v tabulce 8 níže (Př. = Příklad):

Tabulka 8:

Př.	R5	r5	R'6	Sůl
Cl	-c2h5	ch3	ch3	HCI
CM	ch3	ch3	ch3	HCI
CN	-C2Hs.	-C2Hs	ch3	HCI
CO	-ch2ch2-	ch3	HCI
CP	-ch2ch2ch2-	CH3	HCI

Příklad CQ až Příklad CU

Sloučeniny vzorce

FL

N .A.

H₂N—Ν M — R_s

a)

ΦΦ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ «

φ φ

φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φφφ φ • Φ φφ • · · φ · φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ kde R_s, · R_e a X jsou definovány v tabulce 9 níže ve formě sol definovaných v tabulce 9 níže (Př. = Příklad):

Tabulka 9:

Př.	r5		X	Sůl
CQ	H	ch3	— CH,-CH— í ch3	2HC1
CR	H	H	—ch2-ch— í ch3	2HC1
CS	H	-(CH2)3-NH2	—ch2-ch— í ch3	3HC1
CT	H	ch3	ch3 —ch2-c- . ch3	2HC1
CU	H	H	ch3 —ch2-cch3	2HC1

Příklad CV až Příklad CX

Sloučeniny vzorce

Rq i^{6 ν}~Ί nh₂-n=(

d) kde R_s a R_s jsou definovány v tabulce 10 níže ve formě solí definovaných v tabulce 10 níže (Př. = Příklad):

9

9 ·

· ·« ·· ·· ·· ·· * · » ♦ Φ · · 9 • 9 9 9 9 9

9 99 9 999

9 9 9 9

9999 9999 99 99

Tabulka.10:.

• · • · «

• · • · ··

Př.	R5		Sůl
CV	-ch2ch2ch3	H	HCI
CW	-CH(CH3)2	H	HCI
cx	-CH(CH3)2	-CH(CH3)2	HCI

Příklad CY

Sloučenina vzorce

Rg /R_?

H₂N-N'

c) kde' R_s a R₇ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří skupinu

N NH ve formě dihydrochloridu.

Příklad CZ

Sloučenina vzorce

R,

6\

Nh₂n-n

f) r₄ ⁿ

DA se připraví z 1-ethyl-3z l-methyl-3z 1-propyl-3z l-nitroso-499 99 99 ·· 99 99 • 99 9 « ·· tf 9 9 9 9 • 9 9999 9···

9 99 999999 99 9

9 99 99999

9999 9999 99 99 99 99 kde R₄ =· CH₃ a R_s = CH₃ ve formě hydrochloridu.

Příklad DÁ

Studená směs 68,5 ml (asi -5°)' 2N kyseliny sírové se 4 g 1-(2hydroxyethyl)-3-nitrosoimidazolidin-2-thionu se reaguje s 3,42 g zinkového prášku, získaná směs se míchá asi 15 minut a filtruje se. Filtrát se reaguje s 2,88 ml benzylaldehydu a míchá se asi 1 hodinu při teplotě místnosti. Vysráží se 1benzylidenamino-3-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2-thion, filtruje se, promyje se diethyletherem a suší se

Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu

1-benzylidenamino-3-ethyl-imidazolidin-2-thion nitrosoimidazolidin-2-thionu,

1-benzylidenamino-3-methyl-imidazolidin-2-thion nitrosoimidazolidin-2-thionu,

1-benzylidenamino-3-propyl-imidazolidin-2 -thion nitrosoimidazolidin-2-thionu,

1-benzylidenamino-4-methyl-imidazolidin-2-thion methyl-imidazolidin-2-thionu, a l-benzylidenamino-4,4-dimethyl-imidazolidin-2-thion z 4,4dimethyl-3-nitroso-imidazolidin-2-thionu.

Příklad DB

K ledově studené směsi 6,81 g 1 -ethyl-imidazolidin-2-thionu a 3,6 g NaNO₂ v 440 ml dichlormethanu se přikape 63 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a získaná směs se míchá 10 minut. Dvoufázový systém se rozdělí. Organická fáze se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se pevný 1ethyl-3-nitrosoimídazolidin-2-thion.

AA ·· AA ·· ·· *·

AAAA · · A « A A · A ' A ' . A A · · A · A · A

A A A A A AAA A A A A A

A A A A A A AA A

AAAA AAAA «Α AA At AA

Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu DB se připraví následující látky:

1- methyl-3-nitrosoimidazolidin-2-thion z 1-methyl-imidazolidin2- thionu,

3- nitroso-l-propyl-imidazolidin-2-thion z 1-propylimidazolidin2-thionu,

4- methyl-l-nitroso-imidazolidin-2-thion z 4-methylimidazolidin2-thionu a

4,4-dimethyl-l-nitrosoimidazolidin-2-thion z 4,4-dimethylimidazolidin-2-thionu.

^-NMR-Spektra sloučenin (Př. = Příklad) pokud není uvedeno jinak, v perdeuterodimethylsulfoxidu

Př.l: 3,58 a 4,64, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,68 - 4,10, m, 4H, N-CH₂; 5,3.4, d, J=5 Hz, IH, S-laktam-H; 5,81, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, S-laktam-H; 7,87, s,

IH, CH=N; 9,11, š, IH, NH; 9,85, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.2: 3,20-4,28, m, 9H, 4H od N-CH₂ a 2H od S-CH₂ a 3H od CH₃ ; 5,30,d, J=5 Hz, IH,S-laktam-H; 5,82, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F;

5,96, dd, J=5 Hz. a J-8 Hz, IH, S-laktam-H; 7,92,s,lH, CH=N; 8,34, š, 2H, NH; 8,97,š, IH, NH; 9,86, d, J=8Hz, IH, NH

Př.3: 3,52 a 4,54,AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,67-4,25,m,

4Ή, N-CH₂; 5,29, d, J=5 Hz, IH, S-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz,·

2H, CH₂F; 5,93, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, IH, S-laktam-H; 6,85 6.92, m, 3H, CH-aromatické; 7,20-7,30, m, 2H, CH-aromatické;

7.93, s, IH, CH=N; 8,28, š, 2H, NH; 8,5l’, š, IH, NH; 9,84, d,

J=8 Hz, IH, NH - . ite

Φ Φ ·· φφ φφ ΦΦ ·· φ ΦΦ φ φ · · « φ ΦΦ Φ φ φ ΦΦΦ φ φ φφφ φ φ ΦΦΦ φφφφφ ΦΦ φ φ φ Φ Φ φ φφφφ • ΦΦΦ φφφφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ

Př.4: 2-,97, d, J=5 Hz, 3H, CH₃, 3,56 a 4,55, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,70 - 4,15, m, 4H, N-CH₂; 5,32, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,81, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F, 5,96, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, IH, β-laktam-H; 7,88, s, IH, CH=N; 8,33, š, 2H, NH; 8,71, d, J=5 Hz, IH, NH; 9,75, Š, IH, NH; 9,86, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.	5: 2	,83, s, 3H, CH3;	3,00 -3,30,	m, 6H, N-CH2; 3,40 - 4,20,
m,	7H,	IH od S-CH2 a 6H	Od N-CH2; 4,	44, část AB-kvartetu, J=18
Hz,	IH,	S-CH2; 5,30, d,	J=5 Hz, IH,	β-laktam-H; 5,82, d, J=55
Hz,	2H,	CH2F; 5,96, dd,	J=5 Hz a J=8	Hz, IH, β-laktam-H; 7,91,

s, IH, CH=N; 8,34, s, 2H, NH; 9,87, d,· J=8 Hz, IH, NH

Př.6: 0,60 - 0,92, m, 4H, CH₂-cykloprop. ; 2,50 - 2,54, m, IH, CH-C; 3,51 a 4,59, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,70 - 4,10, m, 4H, N-CH₂; 5,31, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; .5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, IH, β-laktam-H; 7,88, s, IH, CH=N; 9,85, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.7: 3,38 - 4,18, m, 17H, 16H od N-CH₂ a IH od S-CH₂; 4,60, část AB-kvartetu, J=18 Hz, IH, S-CH₂; 5,32, d, J=5 Hz, IH, βlaktam-H; 5,80, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,96, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, IH, β-laktam-H;7,92,s,IH, H=N; 8,30, š, 2H, NH; 9,86,d, J=8 Hz, IH, NH

Př.8: 3,45 - 3,70, m, 5H, 4H od N-CH₂ a IH od S-CH₂; 3,72 4,10, m, 4H, N-CH₂ a O-CH₂; 4,59, část AB-kvartetu, J=18 Hz,

IH, S-CH₂; 5,32, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,80, d, J=55 Hz,

2H, CH₂F; 5,96, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, IH, β-laktam-H;. 7,90, s,

IH, CH=N; 8,33, Š, 2H, NH; 9,86, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.9: 1,2 0, t, J=5 Hz, 3H, CH₃; 2,90-3,2 0 , m, 4H, N-CH₂; 3,40-4,10 , m, 7H-,

6H od N-CH₂ a IH od S-CH₂;4,60, část AB-kvartetu, J=18 Ηζ,ΙΗ, SCH₂; 5,30, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,78,d,J=55 Hz,2H,CH₂F;

• ·· ·· ·· • · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 · • ··· · · · · 9

9 9 9 9 9

99 99 99

1H, CH=N;

NH »· 99 ·<

• · · · ·

9 9

9 9 9

9 9

5,94, dd,J=5 Hz a J=8 Hz, 1H, β-laktam-H; 7,89, s, 8,28, š, 2H, NH; 9,00, š, 1H, NH; 9,84, d, J=8 Hz, 1H,

Př.	10: 2,	85, s, 6H,	CH3	; 3,35, š, 2H, N-CH2; 3,48 -
7H,	6H od	N-CH2 a 1H	od	S-CH2; 4,61, část AB-kvartetu,
1H,	S-CH2;	5,32, d,	J=5	Hz, 1H, β-laktam-H; 5,80, d,
2H,	CH2F;	5,96, dd,.	J=5 .	Hz a J=8 Hz, 1H, β-laktam-H;

1H, CH=N; 8,31, Š, 2H, NH; 9,86, d, J=8 Hz, 1H, NH

4,15, m, J=18 Hz, J=55 Hz, 7,89, s,

Př.ll: 3,05, š, 2H, N-CH₂; 3,45 - 3,68, m, 3H, 2H od N-CH₂ a 1H od S-CH₂; 3,70 - 4,15, .m, 4H, N-CH₂; 4,52, část AB-kvartetu,

J=18 Hz, 1H, S-CH₂; 5,24, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; .5,81, d, J= 55 Hz, 2H, CH₂F; 5,84, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, 1H, β-laktam-H; 8,09, S, 1H, CH=N; 8,30, Š, 2H, NH; 9,81, d, J=8 Hz, 1H, NH

Př.12: 2,90, š, 2H, N-CH₂; 3,40 - 3,61, m, 3H, 2H od O-CH₂ a 1H od S-CH₂; 3,63, - 4,20, m, 4H, N-CH₂; 4,50, část AB-kvartetu,. J=18 Hz, 1H, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,82, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,92, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, 1H, β-laktam-H; 8,07, s, ÍH,· CH=N; 8,23, Š, 2H, NH; 9,77, d, J=8 Hz, 1H, NH

Př.13: 1,72 - 1,92, m, 2H, CH₂; 2,85, Š, 2H, N-CH₂; 3,38, š,

2H, N-CH₂; 3,54 a 4,51, AB-kvartet, J=8 Hz, 2H, S-CH₂; 3,68 4,14, m, 4H, N-CH₂; 5,21, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,78, d,

J=55 Hz', 2H, CH₂F; 5,79, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, 1H, β-laktam-H;

8,04, s, 1H, CH=N; 8,26, š, 2H, NH; 9,77, d, J=8 Hz, 1H, NH

Př.14: 3,10, š, 2H, N-CH₂; 3,20, š, 2H, N-CH₂; 3,55 a 4,64, ABkvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,62 - .4,15, m, 8H, 6H od N-CH₂ a

2H od OCH₂; 5,30, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,78, d, J=55 Hz,

2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, 1H, β-laktam-H; 7,87, s, 1H, CH=N; 9,84, d, J=8 Hz, 1H, NH

Př.15: 3,30 - 4,30, m, 22H, 18H od N-CH₂ a 2H od O-CH₂ a 2H od

S-CH₂; 5,25, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H,_ • A ·Α ·· • · · · · • · A · ·

AAAAA AA A

A AAAA

A A A A A A

CH₂F; 5,-75, dd, J=5 Hz a J=8 .Hz,

ÍH,

S-laktam-H; 8,15, s, ÍH,

CH=N; 8,26, š, 2H, NH; 9,77, d, J=8 Hz, ÍH, NH

Př.16: 1,18-1,50, m, 2H, CH₂-C; 1,68-1,98, m, 3H, CH₂-C a CH-C; 2,70-2,98, m, 2H, N-CH₂; 3,10-3,38, m, 4H,N-CH₂; 3,53 a 4,53,ABkvartet,J=18 Hz,2H,S-CH₂; 3,62-4,15 , m, 4H, N-CH₂; 5,3 0, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,77, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,93,dd,J=5 Hz a J=8 Hz, 1H, β-laktam-H; 7,88, s, ÍH, CH=N; 9,83, d, J=8 Hz, ÍH,

NH

Př.17: 3,20 - 4,10, m, 9H, 6H od N-CH₂, ÍH od S-CH₂ a 2H od CH₂C; 4,38, část AB-kvartetu, J=18 Hz, ÍH, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,78, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,90, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 7,87, s, ÍH, CH=N; 7,90 - 8,20, m, 2H, CH-aromatické; 8,45 - 8,60, m, ÍH, CH-aromatické; 8,78 - 8,90, m, ÍH, CH-aromatické; 9,83, d,.J=8 Hz, ÍH, NH; 10,17, š, ÍH, OH

Př.18: 3,40 - 3,70, m, 9H, 6H od O-CH₂ a 2H od N-CH₂ a ÍH od SCH₂; 3,72 - 4,12, m, 4H, N-CH₂; 4,55, část AB-kvartetu, J=18 Hz, ÍH, S-CH₂; 5,32, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,96, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, 1H, β-laktam-H; 7,89,

S, 1H	, CH=N;	9,63, Š, ÍH, NH; 9,87, d,	J=8	Hz, 1H, NH
Př.19	; 3,50	a 4,45, AB-kvartet, J=18	Hz	, 2H-, S-CH2; 3,70	-
4,12,	m, 4H,	N-CH2; 5,28, d, J=5 Hz,	ÍH,	β-laktam-H; 5,78,	d,
J=55	Hz', 2H,	CH2F; 5,93, dd, J=5 Hz a	J=8	Hz, ÍH, β-laktam-	H;
7,84,	S, ÍH,	CH=N; 8,30, š, 2H, NH2; 9	,52,	s, ÍH, NH; 9,83,	d,

J=8 Hz, ÍH, NH; 11,86, Š, ÍH, OH

Př.20: 2,80 -3,02, m,4H, O-CH₂; 3,42 - 4,18, m,9H, 8H od N-CH₂ a ÍH od S-CH₂; 4,50, část AB-kvartetu, J=18 Ηζ,ΙΗ, S-CH₂; 5,31, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,78, d, J=*55 Hz,2H, CH₂F; 5,94, dd,J=5 HZ a J=8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 7,86, s, ÍH, CH=N; 8,29, š, 2H,NH; 9,32, š, ΙΗ,ΝΗ; 9,85,d, J=8 Hz, ÍH, NH; 10,16, š, ÍH, OH • · · · · · · • ··· * · ·· · • · · · · » ·

Př.21:, 1,59, š, 4H, CH₂-C; 2,80, Š, 2H, N-Ctí^V V,‘32, ’S, ’2H, W- “ CH₂; 3,53 a 4,53, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,68 - 4,12, m, 4H, N-CH₂; 5,24, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,81, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,80, dd, J=5 Hz a J= 8 Hz, IH, β-laktam-H; 8,05,

S, IH, CH=N; 8,31, Š, 2H, NH; 9,80, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.22: 3,35,š,2H, N-CH₂; 3,42-3,62 , m, 3H, 2H od OCH₂ a IH od S-CH₂; 3,65-4,10, m,4H, N-CH₂;4,46,část AB-kvartetu,J=18 Ηζ,ΙΗ, S-.CH₂; 5,31,d,J=5 Hz, IH, S-laktam-H;5,80, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, IH, β-laktam-H; 7,86, s, IH, CH=N; 8,30, Š, 2H, NH; 9,60, Š, IH, NH; 9,84, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.23: 1,28,Š,4H, C-CH₂;1,52,š,4H,C-CH₂; 2,76,š,2H, N-CH₂; 3,25,

Š, 2H, N-CH₂; 3,50 a 4,45, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,62' 4,10, m, 4H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H;5,80,d,J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94,dd, J=5 Hz a J=8 Ηζ,ΙΗ, β-laktam-H; 7,85 , s, IH, CH=N; 8,10,š,3H,NH;8,30,š, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.24: l,25,d,J=5 Hz,3H,CH₃; 3,35-3,68, m, 4H, 2H od N-CH₂ a IH od N-CH a IH od S-CH₂; 3,70-4,20, m, 4H, N-CH₂; 4,56, část ABkvartetu, J=18 Hz, IH, S-CH₂; 5,24,d,J= 5 Ηζ,ΙΗ, β-laktam-H; 5,81,d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,84, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, IH, βlaktam-H; 8,09, s, IH, CH=N; 8,30, š, 2H, NH; 9,81, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.25: 2,92 -	3,60	, m	, 5H, 4H od	N-CH2 a IH	od S-CH2; 3,62 -
4,15, m, 12H,	8H	od	N-CH2 a 4H	od Ó-CH2;	4,35, část AB-
kvartetu, J=18	Hz,	IH,	S-CH2; 5,16,	, d, J=5 Hz	, IH, β-laktam-H;
5,78, d, J=55	Hz,	2H,	CH2F; 5,72,	dd, J=5 Hz	a J=8 Hz, IH, β-
laktam-H; 8,10	í s,	IH,	CH=N; 8,25,	Š, 2H, NH;	9,76, d, J=8 Hz,

IH, . NH

Př.26: 1,35, s, 6H, CH₃; 3,48 - 4,15, m, 7H, 6H od N-CH₂ a IH od S-CH₂; 4,74, část AB-kvartetu, J=18 Hz, IH, S-CH₂; 5,32, d, ·· 99 9* 99 *9 99

9·· 9 · 9 9 9 9 9 ·

9 9999 999« '9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 • 9 99 9 · · 9 9 • 999 9909 99 99 «9 9«

J=5 Hz, ·1Η, β-laktam-H; 5,81, d, J=55 Hz, 2H, ,CH₂F; 5,94, dd,

J=5 Hz a J=8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 7,90, s, ÍH, CH=N; 9,86, d,

J=8 Hz, ÍH, NH; 10,26, š, ÍH, OH

Př.27: 1,16, t, J=7 Hz, 3H, CH₃; 3,33, kv, J=7 Hz, 2H, CH₂;

3,54 a 4,53, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,68 - 4,12, m,

4H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz,

2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 7,87, s, ÍH, CH=N; 8,28, š, 2H, NH; 8,68, š, ÍH, NH; 9,84, d, J=8 Hz, ÍH, NH

Př.28: 0,87,t,J=7 Hz , 3H, CH₃; 1,55 , h, J=7 Hz, 2H, CH₂; 3,24, t,

J=7 Hz, N-CH₂; 3,52 a 4,54, AB-kvartet,J=18 Hz,2H, S-CH₂;3,65 4,12, m, 4H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,78, d,

J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,93, dd, J=5 a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 7,87,

S, ÍH, CH=N; 8,29, Š, 2H, NH; 8,68, š, ÍH, NH; 9,84, d, J=8 Hz,

ÍH, NH

Př.2 9;	2,90-3,05,m,2H,N-CH2;	3,40 - 4,18, m, 15H,	6H od N-CH2 a
8H od	O-CH2 a ÍH od S-CH2; 4,	55, část AB-kvartetu,	J=18 Hz, 1H,
S-CH2;	5,33, d, J=5 Hz, ÍH,	β-laktam-H; .5,80, d,	J=55 Hz, 2H,

CH₂F; 5,95, dd, J=5 a 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 7,90, s, ÍH, CH=N; 8,26, Š, 2H, NH; 8,77, š, ÍH, NH; 9,82, d, J=5 Hz, ÍH, NH

Př.30: 1,72-2,02, m, 2H, CH₂; 2,54, S, 3H,N-CH₃; 2,94, š, 2H,NCH₂; 3,34-3,64, m, 3H, 2H od N-CH₂ a ÍH od S-CH₂; 3,70-4,10, m, 4H, N-CH₂; 4,55,část AB-kvartetu, J=18 Hz, ÍH, S-CH₂; 5,30, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,80, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,92, dd, J=5 a 8 Ηζ,ΙΗ, β-laktam-H; 7,87, s, ÍH, CH=N; 8,28, š, 2H, NH; 8,88, Š, ÍH, NH; 9,84, d, J=8 Ηζ,ΙΗ, NH

Př.31: 1,80-2,05,m, 2H, CH₂; 2,88-3,12 , m, 4H, N-CH₂; 3,40, š, 2H, N-CH₂; 3,53 a 4,51, AB-kvartet, J=18 Hz,2H, S-CH₂;.3,62-4,12 , m, 6H, 4H od N-CH₂ a 2H od O-CH₂;5,30,d,J=5 Hz,ÍH,β-laktam-H,5,77,d,J=55 Hz, ·· ¢0 φφ φφ ·· «· * · · 4 ΦΦΦ 4 Φ Φ φ « • Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ Φ *4 »Φ Φ Φ φ «ΦΦ φ φ φ φ φ

2Η, CHjF-; 5,82, dd, J=5 a 8Hz, ÍH, β-laktam-%‘&, θΓ, š’,* ίϊ?:*’’·* CH=N; 8,30, š, 2H, NH; 9,80, d, J= 8 Hz, ÍH, NH

Př.32: 1,82-2,10, m, 2H, CH₂ ; 2,75 , s , 6H, N-CH₃; 3,00-3,18,m,

2H, N-CH₂; 3,32 - 3,48, m, 2H, N-CH₂; 3,54 a 4,54,AB-kvartet,J=18 Hz, 2H,S-CH₂; 3,68-4,12, m, 4H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Ηζ,ΙΗ,βlaktam-H; 5,79, d,J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,92, dd, J=5 a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 7,86, s, ÍH, CH=N; 8,30, š, 2H, NH; 8,85, Š,‘1H,

NH; 9,84, d, J=8 Hz, ÍH, NH

Př.33: 1,78-2,02, m, 2H, CH₂; 2,95-3-75, m, 11H, 10H od N-CH₂ a

ÍH od S-CH₂; 4,10-4,35, m, 2H, O-CH₂; 4,65,část AB-kvartetu,

J=18 Hz, ÍH, S-CH₂; 5,27, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,78, d,

J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,82, dd, J=5 a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 8,24, š, 2H, ÍH od CH=N a 1H od NH; 8,32, š, ÍH, NH; 9,77, d, J=8 H.z,

ÍH, NH
Př.34: 1	, 82	- 2,02, m, 2H, CH2	; 2,55, s, 3H, N-CH3; 2,88	-
3,02,, m,	2H,	N-CH2; 3,48 - 4,22,	m, 12H, 8H od N-ČH2 a 2H od	0-
CH2 a 2H	od	S-CH2; 5,27, d, J=5	Hz, 1H, β-laktam-H; 5,78,	d,
J=55 Hz,	2H,	CH2F; 5,82, dd, J=5	a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 8,10,

s, ÍH, CH=N; 8,28, š, 2H, NH; 9,78, d, J=8 Hz, ÍH, NH

.35: 1,82 - 2,08, m, 2H, CH2; 2,85	- 3,10, m,	4H, N-CH2; 3,38
4,22, m, 14H, 8H od N-CH2 a 4H od	O-CH2 a 2H	od S-CH2; 5,17,
J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,80, d,	J=55 Hz,	2H, CH2F; 5,82,
, J=5 a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 8,08,	s, ÍH, CH=	=N; 8,27, š, 2H,
; 9,75, d, J=8 Hz, ÍH, NH

Př.36: 1,82 - 2,12, m, 2H, CH₂; 2,77, s, 6H, N-CH₃; 3,00 3,22, m, 2H, N-CH₂; 3,45 - 4,12, m, 12H, 8H od N-CH₂ a 2H od 0CH₂ a 2H od S-CH₂; 5,20, d, J=5 Ήζ, ÍH, β-laktam-H; 5,82, d,

J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,85, dd, J=5 a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 8,09, s, ÍH, CH=N; 8,30, š, 2H, NH; 9,78, d, J=8 Hz, ÍH, NH • · φ φ'

Př.37: 2,72, s, 6Η, N-CH₃; 3,42 - 4,08, m, 9H,.6H od N-CH₂ a 2H od O-CH₂ a 1H od S-CH₂; 4,56, část od AB kvartetu, J=18 Hz, 1H, S-CH₂; 5,30, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 a 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 7,84, s, 1H, CH=N; 8,24, š, 2H, NH; 9,77, d, J=8 Hz, 1H, NH

Př.38: 1,55-1,82, m, 2H, CH₂-C; 3,30-3,65, m, 5H, 2H od N-CH₂ a 2H od O-CH₂ a 1H od S-CH₂; 3,70-4,10, m, 4H,N-CH₂; 4,51, část

AB-kvartetu, J=18 Hz, 1H, S-CH₂; 5,32, d, J=5 Hz, 1H, β-laktamH; 5,8, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Hz a 8 Hz, 1H, βlaktam-H; 7,88, s, 1H, CH=N; 8,32, š, 2H, NH; 8,74, m, 1H, OH; 9,73, š, 1H, NH; 9,87, d, J=8 Hz, 1H, NH

Př.39: 3,20,d,J=5 Hz,3H,N-CH₃; 3,45-4,05,m,9H,6H od N-CH₂ a 2H od O-CH₂ a 1H od S-CH₂; 4,34 , část AB-kvartetu,J=18 Hz,lH,S-CH₂; 5,29, d,J=5Hz, 1H, β-laktam-H; 5,78 , d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,95 , dd, J=5 Hz a 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 7,89, s, 1H, CH=N; 8,33, š, 2H, NH; 8,58, d, J=5Hz, 1H, NH; 9,86, d, J=8 Hz, 1H, NH

Př.40: 2,65-3,05, m, 2H, N-CH₂; 3,25-3,45, m, 2H, N-CH₂; 3,54 a 4,55, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,65 - 4,12, m, 5H, 4H od N-CH₂ a 1H od O-CH; 5,21, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,79, d, J= 55 Hz, 2H, CH₂F; 5,80, dd, J=5 Hz a 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 8,05, S, 1H, CH=N; 8,29, š, 2H, NH; 9,78, d; J=8 Hz, 1H, NHΦΦ ΦΦ

Př.41: 2,80-3,20, m, 10H, N-CH₂; 3,40-3,65, m, 3H, 1H od S-CH₂ a 2H od N-CH₂; 3,70-4,05, m, 4H, N-CH₂; 4,45, část AB-kvartetu, J=18 Hz, 1H, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,78, d, J=55 Hz, 2H,CH₂F; 5,85, d, J=5 Hz, 1H,β-laktam-H; 7,93, s, 1H, CH=N

Př.42: 1,65-1,92, m,‘ 2H, CH₂-C; 3,12-3,32 ,m, 2H,N-CH_Z; 3,40-3,58,

3H, 2H od N-CH₂ a 1H od S-CH₂; 3,62-4,12 , m, 4H,N-CH₂; 4,55, část ABkvartetu,J=18 Hz, lH,S-CH₂;5,29,d, J=5 Hz,1H,β-laktam-H;5,78, d, • ·

J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,92 , dd, J=5 Hz a 8 Ηζ,ΙΗ, β-laktam-H;7,87* s’,

1H, CH=N; 9,86, d, J=8 Hz, 1H, NH; 10,01, š, 1H, NH

Př.43: 1,20, t, J=7 Hz, 3H, CH₃; 3,45 - 4,22, m, 12H, 8H od NCH₂ a 2H od O-CH₂ a 2H od S-CH₂; 5,29, d, J=5 Hz, 1H, β-laktamH; 5,78, d, J=55 Hz,. 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, ΙΗ, βlaktam-H; 7,91, S, 1H, CH=N; 8,29, š, 2H, NH; 8,61, m, 1H, OH; 9,84, d, J=8Hz, 1H', NH

Př.44: 1,82-2,08,m,4H,CH₂-C;2,82-3,10,m,6H,N-CH₂;3,3 5-3,65, m,

3H, 2H od N-CH₂ a 1H od S-CH₂; 3,70-4,12 , m, 4H, N-CH₂; 4,55 , část ABkvartetu, J=18 Ηζ,ΙΗ, S-CH₂;5,30,d,J=5 Hz,1H,β-laktam-H;5,78, d, J=55 Hz,2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a' 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 8,01, S, 1H, CH=N; 8,30, Š, 2H, NH; 9,78, d, J=8Hz, 1H, NH

Př.45: 1,30 - 1,70, m, 4H, CH₂-G; 1,85 - 2,10, m, 4H, CH₂-C;

2,	85 - 3,10, m, 1H,	CH-	C; 3,40 -	3,55,	m, 2H, 1H od CH a 1H	od
S-	CH2; 3,56 - 4,10,	m,	4H, N-CH2;	r 4,59	, část AB-kvartetu, J·	= 18
Hz	, 1H, S-CH2; 5,29	, d,	J=5 Hz,	ΙΗ, β·	-laktam-H; 5,78, d, J-	= 55
Hz	, 2H, CH2F; 5,94,	dd,	J=5 Hz a	8 Hz,	1H, β-laktam-H; 7,85,	s,
1H	, CH=N; 8,30, Š,	6H,	NH; 9,88.,	d, J=	=5 Hz, 1H, NH; 10,01,	š,
1H	, NH
Př	.46: 1,15, t, J=7	Hz,	3H, CH3;	3,4.0	- 3,62, m, 3H, 2H od	CH2

a 1H od S-CH₂; 3,70 - 4,10, m, 4H, N-CH₂; 4,55, část AB-kvartetu, J=18 Hz, 1H, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,81, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 7,85, S, 1H, CH=N; 8,30, š, 2H, NH; 9,83, d, J=8Hz, 1H, NH

Př.47: 3,20-4,10,m,10H,6H od N-CH₂ a 2H od O-CH₂ a 1H od O-CH a 1H od S-CH₂;4,55, část AB-kvartetu, J=18 Hz, 1H, S-CH₂; 5,30,d, J=5 Ηζ,ΙΗ, β-laktam-H; 5,8Í,d,J=55 Hz,2H, CH₂F;5,94,dd,J=5 Hz a 8 Hz,1H,β-laktam-H; 7,87, s, 1H, CH=N; 8,,28, š, 2H, NH; 8,68, š, 1H, OH; 9,47, š,1H,OH;9,84,d,J=8 Ηζ,ΙΗ,ΝΗ • » • « · ♦ · · • · · ·· ··

Př.48: 1,18, t, J=7 Hz, 3H, CH₃; 3,16, d, J=5 Hz, 3H, N-CH₃; 3,45 - 3,68, m, 3H, 2H od N-CH₂ a IH od S-CH₂; 3,70 - 4,10, m, 4H, N-CH₂; 4,29, část AB-kvartetu, J=18 Hz, IH, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,81, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,.96, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H; 7,87, s, IH, CH=N; 8,29, š, 2H, NH; 8,66, d, J=5 Hz, IH, NH; 9,84, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.49	: 1,16, t, J=7 Hz/ 3H, CH3 ;	1,88	- 2,10	, m,	2H, CH2-C;
2,78,	s, 6H, N-CH3; 3,00 - 3,20, m,	2H,	N-CH2;	3,40	- 4,20, m,
10H,	8H Od N-CH2; 2H od S-CH2; 5,17,	d,	J=5 Hz,	IH,	β-laktam-H;
5,80,	d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5,82,	dd,	J=5 Hz'	a 8	Hz, IH, β-

laktam-H; 8,05, s, IH, CH=N; 8,28, š, 2H, NH; 9,74, d, J=8 Hz,

IH, NH

Pž.50: 1,20, t, J=7 Hz, 3H, CH3 ;	1,75 - 2,00, m, 2H, CH2-C;
2,90 - 3,60, m, 9H, 8H od N-CH2 a	IH od S-CH2; 4,08 - 4,38, m,
2H, N-CH2; 4,65', část AB-kvartetu,	J=18 Hz, IH, S-CH2; 5,28, d,
J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,78, d,	J=55 Hz, 2H, CH2F; 5,84, dd,
J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H; 8,:	24, š, 2H, IH od CH=N a IH od
NH; 8,37, š, IH, NH; 9,77, d, J=8	Hz, IH, NH

Př.51: l,14,t,J=7 Hz , 3H, CH₃; 1,30-1,75 , m, 4H, CH₂-C; 1,88-2,12 , m, 4H, CH₂-C; 2,88-3,10,m,IH,N-CH;3,40-4,22,m,9H,6H od N-CH₂ a IH od N-CH a 2H od S-CH₂; 5,28, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,78,' d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H; 7,93, S, IH, CH=N; 8,27, š, 5H, NH; 9,85, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.52: 1,25-1,70, m, 4H, CH₂-C; 1,85-2,12, m, 4H, CH₂-C; 2,88-

3,10, m,	IH, N-CH;	3,4	5-4,28,	, m, 11H,	6H od N-	CH2 a	IH od N-CH
a 2H od	O-CH2 a 2H	od	S-CH2;	5,15, d,	J=5 Hz,	IH,	β-laktam-H;
5,81, d,	J=55 Hz,	2H,	CH2F;	5,74, . dd,	J=5 Hz	a 8	Hz, IH, β-
laktam-H	Z 8/18Z' s /	3H,	IH od	CH=N a 2H	od NH;	8,28,	š, 3H, NH;

9,79, d, J=8 Hz, IH, NH

4 4 44 4 4 44 «

4 44 444444 44 4

4 44 4 4 444

Př.53: 2,72 -2,92, m, 2H, CH₂-C; 3,10 - 3,30, m,” 6H, N-CH*;

3,32 - 3,60, m, 3H, 2H od N-CH₂ a 1. H od S-CH₂; 3,62 - 4,15, m,

8H, N-CH₂; 4,59, část AB-kvartetu, J=18 Hz, IH, S-CH₂; 5,29, d,

J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,81,. d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd,

J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H; 7,86, s, IH, CH=N; 8,08, š, 2H,

NH; 8,28, š, 2H, NH; 8,59, š, IH, NH; 8,96, Š, IH, NH; 9,84, d,

J=8 Hz, IH, NH

	Př.54: 1,70 - 1,92, m, 2Hř	CH2-C; 2,76, d,	J=4 Hz, 6H, N-CH3;
	3,10 - 3,25, m, 2H, N-CH2;	3,27 - 3,42, m,	2H, N-CH2; 3,41 a
*	4,51, AB-kvartet, J=18 Hz,	2H, S-CH2; 3,70	- 4,10, m, 4H, N-
	CH2; 5,17, d, J=5 Hz, IH, β-	laktam-H; 5,73,	dd, J=5 Hž a 8 Hz,
'*	1H, β-laktam-H; 5,78, d, J=	:55 Hz, 2H, CH2F	; 7,72, š, 2H, NH;

8,04, s, IH, CH=N; 8,26, š, 2H, NH; 8,60, š, IH, NH; 9,76, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.55: 3,04 , s, 3H, N-CH₃; 3,53 a 4,54,AB-kvartet,J=l8 Hz,2H,S-CH₂; 3,68-4,04, m, 4H, N-CH₂,;5,29, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,7.9, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd,,J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H; 7,85, s, IH, CH=N;8,29,š,2H,NH;9,83,d,J=8 Ηζ,ΙΗ,ΝΗ

Př.56: 3,16, s, 3H, N-CH₃; 3,17, s, 3H, N-CH₃; 3,57 a 4,32, ABkvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,68 - 4,08, m, 4H, N-CH₂;. 5,29, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,78, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H; 7,86, s, IH, CH=N; 8,30, š, 2H, NH; 8,64, š, IH, NH; 9,84, d,. J=8 Hz, IH, NH

Př.57: l,21,t,J=7 Hz,3H,CH₃; 3,10, s, 3H, N-CH₃; 3,48 - 4,10, m, 7H, 6H od N-CH₂ a IH od S-CH₂; 4,20, část AB-kvartetu, J=18 Hz, IH, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H;. 7,89, s, IH, CH=N; 8,30, š, 2H, NH; 8,69, š, IH, NH; 9,84, d, J=8 Hz,

IH, NH • · • · φ * φ φ δ Λ »··········· υ · φ φφφφ φφφ» φ φ φφ φφφφφφ φφ φ φ φ φ φ φ φφφφ

Př.58: . 1,30-1,75 , m, 4Η, CH₂-C; 1,88-2,12 , m, 4Η, CH₂-C,*2*,*8*5-3,02 , m*

IH, N-CH; 3,07, s, 3Η, CH,; 3,45 - 4,21, m, 7Η, 4Η od N-CH₂ a IH od

N-CH a 2H od S-CH₂; 5,28, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,80, d,

J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H;

7,91, s, IH, CH=N; 8,31, š, 3H, NH; 9,85, d, J=8 Hz, ÍH, NH

Př.59: 3,14, s, 3H, CH,; 3,50 - 4,10, m, 9H, 6H od N-CH₂ a 2H od O-CH₂ a IH od S-CH₂; 4,25, část AB-kvartetu, J=18 Hz, IH,.SCH₂; 5,29, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H,

CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H; 7,89, s, IH,

CH=N; 8,23, š, 2H, NH; 9,75, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.60: 3,48 - 4,10, m, 13H, 8H od N-CH₂ a 4H od O-CH₂ a IH od

S-CH₂; 4,20, část AB-kvartetU, J=18 Hz, IH, S-CH₂; 5,13, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,72, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 8,16, s, IH, . CH=N; 8,24, š, 2H, NH; 9,76, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.61: 1,24, t, J=7 Hz, 6H, CH,; 3,05 - 3,45, ' m, 6H, N-CH₂; 3,54 a 4,55, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,70 - 4,10, m, 6H, N-CH₂; 5,29, d, J=5 Hz, ,1H, β-laktam-H; 5,80, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,96, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H; 7,86, s, IH, CH=N; 8,28, š, 2H, NH; 9,83, d, J=8 Hz, IH, NH; 10,89, Š, IH,

NH

Př.62: 1,90 - 2,14, m, 2H, CH₂-C; 2,73, d, J=4 HZ, 6H, N-CH,;

3,00 - 3,20, m, 2H, N-CH₂; 3,32 - 4,10, m, 7H, 6H od N-CH₂ a IH od S-CH₂; 4,60, část AB-kvartetu, J=18 Hz, IH, S-CH₂; 5,30, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H; 7,86, s, IH, CH=N; 8,30, š, 2H, NH; 9,83, d, J=8 Hz, IH, NH; 10,97, š, IH, NH

Př.63: 1,24, t, J=7 Hz, 6H, CH,; 3,05 - 3,40, m, 6H, N-CH₂; 3,53' a 4,56, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,70 4,18, m • 9 99 • · · · • 9 ' · ·· ·· • 9

6H, N-CH2; 5,30	, d, J=	5Hz,	ÍH, β-laktam-H; 5,79,	d, J=55	Hz,
2H, CH2F; 5,94,	dd, J=5	Hz a	8 Hz, ÍH, β-laktam-H;	7,87, s,	ÍH,
CH=N; 8,28, š,	2H, NH;	9,02	, š, ÍH, NH; 9,84, d,	J=8 Hz,	ÍH,

NH; 10,26, š, ÍH, NH; 10,89, Š, ÍH, NH

Př.64; l,21,t,J=7 Hz, 6H, CH₃; 3,08-3,30 , m., 7H, 4H od N-CH₂ a 3H od

N-CH₃; 3,32 -3,50 , m, 2H, N-CH₂; 3,58 a 4,24,AB-kvartet,J=18 Hz,2H,

S-CH₂; 3,75-4,10, m, 6H, N-CH₂;5,12,d,J=5 Hz,1H,β-laktam-H; 5,70, dd, J=5 Hz a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,78 , d,J=55 Hz,2H, CH₂F; 8,15, s, ÍH, CH=N; 8,23, š, 2H, NH; 9,75, d, J=8 Hz, ÍH, NH

Př.65: 2,79, d, J=4 Hz, 6H, N-'CH₃; 3,32 - 3,48, m, 2H, N-CH₂;

3,53 a 4,56, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,68 - 4,04, m, 6H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,78, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 7,86, s, ÍH, CH=N; 8,28, š, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Hz, ÍH, NH; 10,95, š, ÍH,

NH

Př.66 (v DMSO-d₆/CF₃COOD) : 3,50 a 4,31, AB-kvartet, J=18 Hz,

2H, S-CH₂; 3,75 - 4,20, τη, 4H, N-CH₂; 5,17, s, 2H, OCH₂; 5,29, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 7,33, s, ÍH, CH; 7,87, s, ÍH, CH=N; 8,32, s, ÍH, CH; 9,84, d, J=8 Hz, ÍH, NH

Př.67: 1,10 - 2,20, m, 8H, CH₂-C; 3,12 - 3,40, m, ÍH, N-CH;

3,55 a 4,55, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,65 - 4,18, m, 5H, 4 H od N-CH₂ a ÍH od N-CH; 5,23, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,84, dd, J=5 Hz a 8 Hz, ÍH, βlaktam-H; 8,10, s, ÍH, CH=N; 8,27, š, 3H, NH; 9,82, d, J=8 Hz, ÍH, NH

Př.68: 1,10 - 2,20, m, 8H, CH₂-C; 3,18 - 3,40, m, ÍH, N-CH;

3,55' a 4,59, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,68 - 4,20, m, so • φ φ φ · · · φ φφ · · • · · · φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφφφφφ φφ φ φ φ · φ φ φ φφ φ

5Η, 4Η od N-CH₂ a 1Η od N-CH; 5,21., d, J=5 Hz, líf ,“*i?-Í*aktám-ft*;

5,78, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,80, dd, J=5 Hz a 8 Hz, 1H, βlaktam-H; 8,07, s, 1H, CH=N; 8,26, š, 3H, NH; 9,77, d, J=8 Hz,

1H, .NH

Př.69: 0,88, t, J=7 Hz, 3H, CH3; 1/40 - 1,70,	m,	2H, CH2-C;
3,30 - 3,48, m, 2H, N-CH2; 3,53 a 4,55, AB-kvartet	, J=18 Hz,
2H, S-CH2; 3,65 - 4,08, m, 4H, N-CH2; 5,29, d,	J=5	Hz, 1H, β-
laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5,93, dd,	J=5	Hz a 8 Hz,

1H, β-laktam-H; 7,85, s, 1H, CH=N; 8,29, š, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Hz, 1H, NH

Př.70: 0,90, t, J=7 Hz, 3H, CH₃; 1,48 - 1,72, m, 2H, CH₂-C;

3,16, d, J=5 Hz,	3H, N-CH3;	3,32 -3,50, m,	2H,	N-CH2;	3,	58 a
4,25, AB-kvartet,	J=Í8 Hz,	2H, S-CH2; 3,70 -	- 4,	1.0, . m,	4H	, N-
CH2; 5,28, d, J=5	Hz, 1H,	β-laktam-H; 5,79,	d,	J=55	Hz,	2H,
CH2F; 5,94, dd, J=	=5 Hz a 8	Hz, 1H, β-laktam-H;	7,87,	s,	1H,
CH=N; 8,29, š, 2H	, NH; 8,71	, d, J=5 Hz, 1H,	NH;	9,84,	d,	J=8

Hz, 1H, NH

Př.71: 1,00-1,44, m, 12H, CH₃; 3,54 a 4,59,AB-kvartet,J=18 Hz,2H,SCH₂; 3,75-4,30,m,6H,4H od N-CH₂ a 2H od N-CH;5,32,d,J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,80,d, J=55 Hz,2H,CH₂F; 5,98,dd,J=5 Hz a 8 Ηζ,ΙΗ,βlaktam-H;8,00 , s, 1H, CH=N; 8,30, š,2H,NH;9,53,š, ΙΗ,ΝΗ; 9,86, d, J=8 Hz, 1H,NH;1O,39, š, 1H, NH; 10,78, Š, 1H, NH

Př.72: 1,19,	d, J=7	Hz, 6H,	CH3; 3,53 a 4,55, AB-kvartet, J-18
Hz, 2H, S-CH2;	3,65	- 4,02,	m, 4H, N-CH2; 4,15 -	4,32, m,	1H,
N-CH; 5,29,	d,	J=5	Hz, 1H,	β-laktam-H; 5,80, d,	J=55 Hz,	2H,
CH2F; 5,94,	dd	, J=5	Hz a 8	Hz, 1H, β-laktam-H;	7,85, s,	1H,
CH=N; 8,28,	SX S,	2H, NH; 9,83,	d, J=8 Hz 1H, NH
Př.73: 1,30		1,90,	m, 6H,	CH2-C; 2,82 - 3,05,	m, 2H, N-	-CH2;

3,24 - 3,65, 5H, 4H od N-CH₂ a 1H od S-CH₂; 3,75 - 4,10, m, 6H, ·· ·· ·· ·· ·· ·· ► # · ♦ A A A · ·«·· • · A · A · A A · · • A AA ΑΑΑΑΑΑ AA A • A · A A AAA A

A· A · AA ··

N-CH₂; 4.,58, část AB-kvartetu, J=18 Hz, ÍH, S-CH₂; 5,30, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,80, d, J=55 Hz, . 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 7,85, s, ÍH, CH=N; 8,29, š, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 10,95, š, 1H, NH

Př.74: 0,90, t, J=7 Hz, 3H, CH₃; 1,25 - 1,42, m, 2H, CH₂-C;

1,50 - 1,70, m, 2H, CH₂-C; 3,16, d, J=5 Hz, 3H, N-CH₃; 3,40 3,50, m, 2H, N-CH₂; 3,58 a 4,25, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, SCH₂; 3,70 - 4,12, m, 4H, N-CH₂; 5,29, d.., J=5 Hz, ÍH, β-laktamH; 5,78, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, ÍH, βlaktam-H; 7,87, s, ÍH, CH=N; 8,29, š, 2H, NH; 8,69, d, J=5 Hz,ÍH,NH;9,84,d,J=8 Ηζ,ΙΗ, NH

Př.75: 0,90,t,J=7 Hz,3H,CH₃; 1,20-1,40, m, 2H, CH₂-C;1,45-1,65, m,

2H, CH₂-C; 3,35-3,50, m, 2H, N-CH₂; 3,53 a 4,55, AB-kvartet, j=18 Hz, 2H, S-CH₂ ; 3,70-4,10 , m, 4H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Ηζ,ΙΗ,βlaktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz. a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 7,85, s, ÍH, CH=N; 8,29, š, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Hz, ÍH, NH

Př.76: 1,30-1,90, m-, 6H, CH₂-C; 2,85-3,08, m, 2H, N-CH₂; 3,20, d, J=5 Hz, 3H, N-CH₃; 3,30-3,70, m, 5H, 4H od N-CH₂ a ÍH od S-. CH₂; 3,75-4,10, m, 6H, N-CH₂; 4,21, část AB-kvartetu, J=18 Hz, ÍH, S-CH₂; 5,28, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 7,88, s,..lH, CH=N; 8,26, š, 2H, NH; 9,11,. d, J=5 Hz, ÍH, NH; 9,84, d, J=8 Hz, ÍH, NH

Př.77: 1,78-2,10,m,4H,CH₂-C;3,00-3,20,m,2H,N-CH₂,-3,40-3,65,m,

5H, 4H od N-CH₂ a ÍH od S-CH₂; 3,80-4,10, m, 6H,N-CH₂; 4,59, část AB-kvartétu,J=18 Hz, ÍH, β-laktam-H;5,30,d, J=5 Ηζ,ΙΗ,β-laktamH;5,80,d,J=55 Hz,2H, CH₂F;5,93,dd,J=5 Hz a 8 Hz,ÍH,β-laktam-H; 7,86, s, ÍH, CH=N; 8,28, š, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Hz, ÍH, NH

• A AA A A AA AA AA • ·· A A A A A A AA A

A A AAAA AAAA

A AAA AAAAAA AA A

A A AA A AAA A

AAAA AAAA «Α AA AA AA

Př.78: 3,54 a 4,54,AB-kvartet,J=18 Hz,2H,S-CH₂; 3,62-4,18,m, 4H,

N-CH₂;4,34, s, 2H, N-CH₂; 5,33 , d, J=5 Hz,IH,S-laktam-H; 5,81, d,

J=55 . Hz, 2H, CH₂F; 5,96, dd, J=5 Hz a 8 Ηζ,ΙΗ, S-laktam-H; 7,93, s,

IH,CH=N;8,3 O,š,2H,NH;9,86,d,J=8 Ηζ,ΙΗ,ΝΗ

Př.79: 0,87, t, J=7 Hz, 3H, CH₃; 1,18 - 1,40, m, 4H, CH₂-C;

1,42 - 1,68, m, 2H, CH₂-C; 3,30 - 3,50, 2H, N-CH₂; 3,53 a 4,54,

AB-kvartet, J=18	Hz,	2H., S-CH2;	3,70 -	4,10,	m, 4H,	N-CH2;
5,30, d, J=5 Hz,	IH,	S-laktam-H;	5,79, d	, J=55	Hz, 2H,	CH2F ;
5,94, dd, J=5 Hz	a 8	Hz, IH, S-	laktam-H;	7,85,	s, IH,'	CH=N;
8,26, š, 2H, NH; 8	,70,	š, 2H, NH;	9,83, d,	J=8 Hz	, IH, NH

Př.80: 0,86, t, J=7 Hz, 3H, CH₃; 1,20 - 1,40, m, 6H, CH₂-C; 1,42 - 1,70, m, 2H, CH₂-C; 3,38 - 3,51, m, 2H, N-CH₂; 3,54 a 4,54, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,70 - 4,10, m, 4H, NCH₂; 5,30, d, J=5 Hz, IH, S-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F;. 5,93, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, S-laktam-H; 7,86, s, IH, CH=N; 8,25, š, 2H, NH; 8,77, š, 2H, NH; 9,79, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.81: 0,85, t, J=7 Hz, 3H, CH₃; 1,12 - 1,38, m, 8H, CH₂-C; 1,40 - 1,68, m, 2H, CH₂-C; 3,35 - 3,62, m, 3H, 2H od N-CH₂ a IH od S-CH₂; 3,70 - 4,10, m, 4H, N-CH₂; 4,55, Part od AB-kvartet, J=18 Hz, IH, S-CH₂; 5,30, d, J=5 Hz, IH, S-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,93, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, S-laktam-H; 7,85,. s, IH, CH=N; 8,27,. š, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.82: 3,50 - 3,78, m, 5H, 4H od N-CH₂ a IH od S-CH₂; 4,00 4,48, m, 5H, 4H od N-CH₂ a IH od S-CH₂; 5,32, d, J=5 Hz, IH, Slaktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, S-laktam-H; 7,90, S, IH, CH=N; 8,28, š, 2H, NH; 9,83, d, J=8 Hz, IH, NH; 10,07, š, IH, NH

Př.83: 1,90 - 2,05, m, 2H, CH₂-C; 3,28 - 3,46, m, 4H, N-CH₂;

3,54' a 4,45, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,68 - 4,10, m,

·* ·» 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 99999 99 9

9 9 9 · · · «

4H, N-CH₂; 5,31, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,7 9*,’**d*,*”j=5*5’ Hz,

2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz,. ÍH, β-laktam-H; 7,87, s, ÍH,

CH=N; 8,30, š, 2H, NH; 9,26, Š, ÍH, NH; 9,84, d, J=8Hz, ÍH, NH

Př.84: 1,10 - 1,30, m, 12H, CH₃; 3,17, d, J=5 Hz, 3H, N-CH₃;

3,48 - 3,70, m, 3H, 2H od N-CH₂ a ÍH v S-CH₂; 3,75 - 4,00, m,

4H, N-CH₂; 4,37, část AB-kvartetu, J=18 Hz, ÍH, S-CH₂; 5,32, d,

J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,65, část dubletu, ÍH,· CH₂F; 5,80 6,08, m, 4H, ÍH od CH₂F a ÍH od S-laktam-H a 2H od O-CH₂; 7,79, s,ÍH,CH=N;8,44,š,1H,NH;8,65,d,J=5 Hz,ÍH,NH;9,86,d,J=8 Hz, ÍH,

NH

Př.85: l,21,t,J=7 Hz,3H, CH₃; 3,14,s,6H,N-CH₃; 3,30-3,55,kv,J=7 Hz, 2Ή, N-CH₂; 3,61, část AB-kvartetu, J=18 Hz,1H,S-CH₂; 3,704,20,m,5H,4H od N-CH₂ a 1Ή od S-CH₂; 5,28, d, J=5 Ηζ,ΙΗ, βlaktam-H;5,79,d, J=55. Hz, 2H, CH₂F; 5,95 , dd, J=5 Hz a 8 Ηζ,ΙΗ, βlaktam-H; 7,94,s,ÍH,CH=N;8,31,š,2H,NH;9,84,d,J=8 Ηζ,ΙΗ,ΝΉ

Př.86: 3,12, s 3H, N-CH₃, 3,14, s, 6H, N-CH₃; 3,61, část ABkvartetu, J=18 Hz, ÍH, S-CH₂; 3,70 - 4,18, m, 5H, 4H od N-CH₂ a ÍH od S-CH₂; 5,29, d,. J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz,

2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 7,92, s, ÍH,

CH=N; 8,32, š, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Hz,. ÍH, NH

Př.87: '1,12-1,30, m,6H,CH₃;3,09, s , 3H, N-CH₃; 3,32-4,20, m, 10H, 8H od

N-CH₂ a 2H od S-CH₂; 5,28 , d, J=5 Ηζ, ΙΗ, β-laktam-H;5,78, d, J=55

Hz, 2H, CH₂F; 5,95,dd, J=5 Hz a 8 Hz,1H,β-laktam-H;7,95, s, ÍH,

CH=N; 8,31,š,2H,NH;9,84,d,J=8 Hz, ΙΗ,ΝΗ

Př.88: 0,92, t, J=7 Hz, 3H, CH₃; 1,50 - 1,75, m, 2H, CH₂-C;

3,14, S, 6H, N-CH₃; 3,30 - 3,50, m, 2H, N-CH₂; 3,61, část ABkvartétu, J=18 Hz, ÍH, S-CH₂; 3,72 - 4,18, m, 5H, 4H od N-CH₂ a

ÍH od S-CH₂; 5,29, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,80,. d, J=55 Hz,

♦ · ·· ·# ·· ·♦ ·· ·· ♦ * » · · · · · · · 4 • 9 ·-'··-· · · · · ► · · · ······ · · 9 • 9 4 4 9 4 9 9

Itt 4449 44 49 44 44

2H, CH₂E; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H; 7,94, s, IH, CH=N; 8,30, š, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.89: 3,28, s,	3H, N-CH3; 3,42 -	3,72, m,	5H,	4H od N-CH2 a IH
od	S-CH2; 3,90	- 4,50, m, 5H, 4H	od N-CH2	a IH	Od S-CH2; 5,29,
d,	J=5 Hz, IH,	β-laktam-H; 5,80,	d, J=55	Hz,	2H, CH2F; 5,95,

dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H; 7,91, s, IH, CH=N; 8,30, š, 2H, NH; 9,85, d, J=8 Hz, 1Ή, NH

Př.90: 1,90 - 2,12, m, 2H, CH₂-C; 3,20 - 3,60, m, 8H, 4H od NCH₂ a 3H od N-CH₃ a IH od S-CH₂; 3,62 - 4,15, m, 5H, 4H od N-CH₂ a IH od S-CH₂; 5,27, d, J=5. Hz, IH, β-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H; 7,91, s, IH, CH=N; 8,31, Š, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.91 (diaisostereomerní směs): 1,20-1,40, m, 3H,CH₃; 3,30-3,65, m, 2H, IH od N-CH a IH od S-CH₂; 3,95-4,30 , m, 2H, N-CH₂; 4,53 , část

AB-kvartetu, J=18	Hz, IH, S-CH2; 5,30, d,	J=5	Hz,	IH, β-laktam-
H; 5,79, d,J=55	Hz, 2H, CH2F; 5,93 , dd, J=5	Hz	a	8 Hz, IH, β-
laktam-H; 7,83, s	, IH, CH=N; 9,27, š, IH,	NH;	9,	84, d, J=8 Hz,

IH, NH

Př.92 (diaisostereomerní směs).: 1,2 0 d, J=5 Hz, 3H, N-CH₃; 3,30 - 3,70, m,

- 1,40, m, 3H, 2H, IH od N-CH

CH₃; 2,94, a IH.od S-

CH2;	3,90 - 4,30, m, 2H, N-CH2; l	4,49, část AB-kvartetu,	J=18
Hz,	IH, S-CH2; 5,31, d, J=5 Hz,	IH, β-laktam-H; 5,79, d,	J=55
Hz,	2H, CH2F; 5,94, dd, J=5 Hz a	8 Hz, IH, β-laktam-H; 7,83	, s,
IH,	CH=N; 8,30, š, 2H, NH; 8,65	, d, J=5 Hz, IH, NH; 9,84	, d,
J=8	Hz, IH, NH

Př.93: 1,32, d, J=6 Hz, 3H, CH₃; 1,70 - 1,98, m, 2H, CH₂-C; 2,75 - 2,98, m, 2H, N-CH₂; 3,25 - 3,65, m, 4H, 2H od N-CH₂ a IH od N-CH a IH od S-CH₂; 4,05 - 4,35, m, 2H, N-CH₂; 4,53, část AB-kvartetu, J=18 Hz, IH, S-CH₂; 5,22, d, J=5 Hz, IH, β-laktam67

Η; 5,78, laktam-H d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,80, 8,01, s, 1H, CH=N; 8,28, š dd, J=5 Hz a 8 , 2H, NH; 9,78,

ΦΦ φφ ΦΦ ♦ · * · φ Φ φ ΦΦΦΦ • φφφ φφφ φ φ φ ·

ΦΦΦΦ φφ φφ

Hz, ΙΗ, βd, J=8 Hz,

ΙΗ, NH

ΦΦ φφ φ φ «

Φ Φ 4

Φ .

Př.94: 1,28, d, J=6 Hz, 3Η, CH₃; 1,70 - 1,92, m, 2H, CH₂-C; 2,72 - 3,00, m, 2H, N-CH₂; 3,22 - 3,72, m, 4H, 2H od N-CH₂ a 1H od N-CH a 1H od S-CH₂; 3,90 - 4,35, m, 2H, N-CH₂; 4,49, část AB-kvartetu, J=18 Hz, 1H, ;S-CH₂; 5,19, d, J=5 Hz, 1H, β-laktamH; 5,76, dd, J=5 Hz a 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,78, d, J=55 Hz,

	2H, CH2F; 8,07, s, 1H, CH=N; 8,27,	Š, 2H, NH;	9,77,	d, J=8 Hz,
-	1H, NH
	Př.95 (v CDC13/CD3OD = 1/1): 1,46,	S, 3H, CH3;	1,48,	s, 3H, CH3 ;
	3,55 a 4,32, AB-kvartet, J=18 Hz,	2H, S-CH2;	3,71,	AB-system,
	J=4 Hz a 10 Hz, 2H, N-CH2; 5,18,	d, J=5 Hz,	1H,	β-laktam-H;
	5,75, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5,94,	d, J=5 Hz,	1H,	β-laktam-H;

8,10, s, 1H, CH=N

Př.96 (v CDC1₃/CD₃OD = 1/1): 1,46, S, 3H, CH₃; 1,48, S, 3H, CH₃;

2,84, s, 3H, N-CH₃; 3,56 a 4,36, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, SCH₂; 3,76, š, 2H, N-CH₂; 5,19, d, J=5 Hz, ΙΗ, β-laktam-H; 5,78 , d, J=55 Hz, 2H, CH₂F;5,92,d,J=5 Hz,1H,β-laktam-H;8,06,s,1H,CH=N

Př.97: 3,17, s, 3 H, N-CH₃; 3,58, s, 3 H, N-CH₃; 3,65 a 4,25, AB-kvartet, J=18,2 Hz, 2H, S-CH₂; 5,28, d, J=5 Hz, 1H, β-laktamH; 5,78, d, J=58 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8,1 Hz, ΙΗ, βlaktam-H;. 7,05, d, J=2,8 Hz, 1H, imidazol-H; 7,61, d, J=2,8 Hz, 1H, imidazol-H; 8,61, s, 1H, CH=N; 9,90, d, J=8,l Hz, 1H, NH

Př.98 (v D₂O) : 1,84 , š, 2H, CH₂-C; 2,84 , š, 2H, N-CH₂; 3,34 , Š , 2H, N-CH₂;

3,56 a 4,40, AB-kvartet, J=18 Hz,2H, S-CH₂;3,68-4,10, m, 4H, N-CH₂ ; 5,13, d, J=5 Ηζ,ΙΗ, β-laktam-H;5,71, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; 6,64, S,1H, thiazol-H; 7,97, s, 1H, CH=N.

»9 99 99 99 99 ·9 · 9 99 9 9 99 9

9 9999 9999

9999 999 · 9 99 9 » « · 9 · · · 9 9

9···9999 ·· 99 99 9.9

Př.99 (.v D₂0) : 3,45-3,68,m,3H,2H od N-CH₂ a ÍH od S-CH₂;3,704,10,m,4H, N-CH₂;4,40, část AB-kvartetu,J=18 .Hz,ÍH,S-CH₂;5,16, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,75, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 6,65, s, ÍH, thiazole-H; 7,95, s, ÍH, CH=N

Př.100: l,18,t,J=7 Hz, 3H, CH₃; 3,15 , s, 3H, N-CH₃; 3,42-3,68, m, 3H, 2H od N-CH₂ a ÍH od S-CH₂;3,70-4,10,m, 4H,N-CH₂;4,25, část AB-kvartetu, J=18 Hz,lH,S-CH₂; 5,12,d,J=5 Hz,ÍH,β-laktam-H,5,69,dd,J=5 Hz a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 6,65, s, 1H, thiazol-H; 7,14, š, 2H, NH; 8,14, s,ÍH,CH=N;8,42,š,ÍH,NH;9,45,d,J=8 Ηζ,ΙΗ,ΝΗ

Př.101; 3,58 a.4,47, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,85 4,00, m, 2H, N-CH₂; 4,15 - 4,30, m, 2H, N-CH₂.; 5,35, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,81, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,98, dd, J=5 Hz a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 7,37 - 7,56, m, 3H, CH-aromatické; 7,85 7,95, m, 2H, CH-aromatické;, 7,99, s, ÍH, aromatický-CH=N; 8,34, Š, 2H, NH; 8,74, s, ÍH, CH=N; 9,82, s, ÍH, NH; 9,88, d, J=8 Hz, ÍH, NH

Př.102; 3,45-3,97, m, 9H, 6H od N-CH₂ a 2H od O-CH₂ a ÍH od SCH₂; 4,43, část AB-kvartetu, J=18 Hz, ÍH, S-CH₂; 5,32, d, J=5 Hz; 1H, β-laktam-H;5,8, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 8,62, s, ÍH, CH=N; 8,81, s, ÍH, NH; 9,86, d, ÍH, NH

Př.103; 3,51 a 4,36, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,71, š, 4H, N-CH₂; 5,29, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,79, d, J=55. Hz, 2H, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Hz a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 8,26, š, 2H, ÍH od CH=N a ÍH NH; 9,83, d, J=8 Hz, ÍH, NH.

Př.104; 1,90, m,	2H,	CH2	-C; 3,33, š, 4H, N-	CH2; 3,50 a 4,45,
AB-kvartet, J=18	Hz,	2H,	S-CH2; 5,28, d, J=5	Hz, 1H, β-laktam-
H; 5,77, d, J=55	Hz,	2H,	CH2F; 5,94, dd, J=5	Hz. a 8 Hz, 1H, β-

*5.

·· ·9 ·* »· • · * · , · · · · • · · · · · • 9 9 9 9 99 9 • · 9 · · laktam-H; 8,30, š, 3Η, 1Η od CH=N a 2H od NH; 8,4*2*’ š*’ 2H** NH*;

* 9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99

9,85, d, J= 8 Hz, 1H, NH

Př.105: 3,11, š, 2H, N-CH₂; 3,51 a 4,39, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,60 - 3,95, m, 6H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Hz, 1H, βlaktam-H; 5,77, d, J=55 Hz,. 2H, CH₂F; 5,96, dd, 5 Hz a 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 8,12, š, 2H, NH; 8,28, š, 2H, 1H od NH a 1H od CH=N; 8,70, š, 2H, NH; 9,82, d, J=8 Hz, 1H, NH

Př.106: 3,56 a 4,45, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,75-4,25, m,

4H, N-CH₂; 4,30, s, 3H, CH₃; 5,33 , d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; 5,78, d, J= 55 Hz, 2H, CH₂F; 5,98, dd, J=5 Hz a 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 8,18, s, 1H, pyrid.-CH=N; 8,30, š, 2H, NH; 8,66 a 9,07,m, každý 2H, CH-aromatické; 8,95, s, 1H, CH=N; 9,85, d, J=8 Hz, 1H, NH

Př.107: 3,15, s, 6H, N-CH₃; 3,55-3,82 , m, 5H, 4H od N-CH₂ a 1H od SCH₂; 3,95, část AB-kvartetu, J=18 Hz, 1H, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Ηζ,ΙΗ, β-laktam-H; 5,81,d,J=55 Hz,2H, CH₂F;5,92,dd,J=5 a 8 Ηζ,ΙΗ,βlaktam-H;8,73,s,1H,CH=N;9,87,d,J=8 Ηζ,ΙΗ,ΝΗ.

Př.108: l,12,t,J=7 Hz,3H,CH₃; 3,42,kv,J=7 Hz,2H, N-CH₂; 3,51 a

4,38, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 3,60-3,90 , m, 4H, N-CH₂; 5,32, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H; . 5,81, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Hz a 8 Hz, 1H, β-laktam-H; 8,31, š, 2H, NH; 8,64, s, 1H, CH=N; 8,80, š, 1H, NH; 9,86, d, J=8 Hz, 1H, NH; 12,83, s, 1H, OH

Př.109: 2,98, s, 3H, N-CH₃; 3,51 a 4,

2H, S-CH₂; 3,60 - 3,88, m, 4H, N-CH₂; laktam-H; 5,78, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; Hz, 1H, β-laktam-H; 8,30,· š, 2H, NH;

38, AB-kvartet, J=18	Hz,
5,30, d,	J=5 Hz, 1H,	β-
5,94, dd,	J= 5 Hz a	J=8
8,61, s,	1H, CH=N; 8,	79,

Š, 1H, NH; 9,84,	d, J=8 Hz, 1H, NH;	12,83, s, 1H,	OH .
Př.110: 0,87, t,	J=7 Hz, 3H, CH3;	1,45 - 1,70,	m, 2H, CH2-C;
3,25 - 3,40, m,	2H, N-CH2; 3,51 a	4,39, AB-kvartet, J=18 Hz,

♦ · 44 44 44 99 94

4 4 4 4 4 9 4 4 4 4 4 .4 9 9 4 9 4 9 9 4

4 9 94 499 4 4 44 « • · · · · · ·.· ·

2H, S-CH₂; 3,60 -3,90, m, 4H, N-CH₂; 5,30, - d, J=5* Hz’, ÍH, ” • i laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd?J=5 Hz a 8 Hz,

ÍH, S-laktam-H; 8,28, š, 2H, NH; 8,61, s, ÍH, CH=N; 8,77, š,

ÍH, NH; 9,84, d, J=8 Hz, 1H, NH; 12,76, s, ÍH, OH

Př.lll: 1,00-1,32,m,6H,CH₃;3,51 a 4,39,AB-kvartet,J=18 Hz,2H,SCH₂; 3,60-3,90,m,4H, N-CH₂; 4,08-4,30,m,ÍH,N-CH; 5,30, d, J=5 Hz,

ÍH, β-laktam-H; 5,78, d, J= 55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a

J=8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 8,32, š, 2H, NH; 8,66, s, ÍH, CH=N;

8,78, Š, ÍH, NH; 9,86, d,. J=8 Hz, ÍH, NH; 12,84,. s, ÍH, OH

Př.112: 1,16,d,12H,CH₃; 3,40-3,90,m,6H,4H od N-CH₂ a 2H od SCH₂; 4,67, h, 2H,N-CH;5,21,d,J=5 Ηζ,ΙΉ, β-laktam-H;5,82,d,J=55

Hz, 2H, CH₂F; 5,84,dd, J=5 Hz a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 8,26 , š, 2H, NH;

8,54, s,lH_/CH=N;9,80,d,J=8 Ηζ,ΙΗ,ΝΗ

Př.113 (diaisostereomerní směs): 1,27, d, J=6 Hz, 3H, CH₃; 3,20

- 3,38, m, ÍH, N-CH; 3,52 a 4,37, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, SCH₂;. 3,75 - 3,92, m, ÍH, ÍH od N-CH₂; 4,08 - 4,30, m, ÍH, lHod

N-CH₂; 5,29, d, J=5 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,79, d, J=55 Hz, 2H,

CH₂F; 5,93, dd, J-5 Hz a 8 Hz, ÍH, β-laktam-H; 8,29, š, 2H, NH;

8,38, s, ÍH, CH=N; 9,84, d, J=8 Hz, ÍH, NH _s

Př.114: 3,52 a 4,42 , AB-kvartet, J=18,2 Hz,2H,S-CH₂;3,79,s,3H,OCH₃;3,83 a 4,02,kv,ÍH,J=5,5 Hz a 10,0 Hz a široký triplet, ÍH,

J=10,4 Hz, N-CH₂; 4,79, kv, ÍH, J=5,5 Hz a 10,4 Hz , N-CH; 5,32 , d, J=5

Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,80,d, J=58 Hz,2H,CH₂F.; 5,94,dd,J=5 Hz a 8,2

Hz,ÍH,β-laktam-H;8,44,S,ÍH,CH=N;9,87,d,J=8,2 Ηζ,ΙΗ,ΝΗ.

Př.115: 3,4 - 3,9, m, 5H, ÍH od NCH a ÍH od NCH₂ a 2H od O-CH₂ a

ÍH od SCH₂, 4,40, m, ÍH, N-CH₂; 4,43, část AB-kvartetu, J=18 Hz,

ÍH, S-CH₂; 5,31 d, J=4,6 Hz, ÍH, β-laktam-H; 5,80, d, J=55 Hz,

2H, CH₂F; 5,94, dd, J=4,6 Hz a 8,1 Hz, ÍH, β-laktam-H; 8,40, s,

ÍH, CH=N; 9,86, d, J=8,l Hz, ÍH, NH

Př.llS (v D₂0) : 3,11, s, 3H, N-CH₃; 3,28, S, 3H, ’N-Čří’₃’; 3**58*’3,71, m, 3H, 2H od N-CH₂ a IH od S-CH₂; 3,78 - 3,89, m, 2H, NCH₂; 3,96, s, 3H, O-CH₃; 3,97, část AB-kvartetu, J=18 Hz, IH,

S-CH₂; 5,22, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,76, d, J=5 Hz, IH, βlaktam-H; 7,04, s, IH, thiazol-H; 7,98, S,1H, CH=N • 4 *· * * 4 · 4 4 44

4 4 4 · · 4 · 4 4 4 · • 4 4 * · · . · 4 4 4 • 4 44 444444 44 4

4

3,10, s,	3H,	N-CH3; 3,29, S,	3H, N-CH3;	3,50
od N-CH2	a IH	Od S-CH2; 3,75	-3,89, m,	2H,
AB-kvartetu,	J=18 Hz, IH, S	-CH2; 5,22,	d, J

Hz, IH, β-laktam-H; 5,78, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 7,02, s, IH, thiazol-H; 7,98, S, IH, CH=N

Př.118 (v DMSO-d_s/D₂O) : 3,12, s, 3H, N-CH₃; 3,30, s, 3H, N-CH₃; 3,52 - 3,72, m, 3H, 2H od N-CH₂ a IH od S-CH₂; 3,76 - 3,91, m, 2H, N-CH₂; 4,01, část AB-kvartetu, J=18 Hz, IH, S-CH₂; 5,22, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,77, d, . J=55 Hz, . 2H, CH₂F; 5,83, d, J=5 HZ, IH, β-laktam-H; 8,06, s, IH, CH=N

Př.119: 3,31, š, 4H, N-CH₂-piperazin; 3,52 - 4,30, m, 10H, 4H od N-CH₂-piperazin a 4H od N-CH₂-imidazol a 2H od S-CH₂; 5,29, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,82, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,90, dd, J=5 Hz a J=o Hz, IH, β-laktam-H; 7,98, s, IH, CH=N; 8,30, š, 2H, NH; 9,82, d, J=8 Hz, IH, NH

Př.120: (diaisostereomerní směs): l,15-l,60,m,4H,CH₂-C;l,62l,85,m,2H,CH₂-C; 1,88 - 2,22, m, 2H, CH₂-C; 3,20 - 3,40, m, 2H, N-CH; 3,52 a 4,31 resp. 3,55 a 4,39, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH₂; 5,31, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H; 5,78, d, J=55 Hz, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktam-H; 8,28, š, 2H, NH; 8,41, S, IH, CH=N; 8,78, š, IH, NH; 9,15, š, IH, NH; 9,84, d, J=8 Hz, IH, NH

Př. A: 3,38 - 3,58 a 3,60 - 3,80, m, 4H, N-CH₂ φφ *· φ» ·· φφ φφ ’ φφφ φφφφφ φφφφ

♦.·········.

· *· ' · φφφ φφφφφφ φφφ • · · · · φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ «φ ·φ

Př. Β (v CDClj) : 3,60 - 3,75 a 3,76 - 3,92, m, 4Η, N-CH₂; 7,22

- 7,48, m, 4H, 3H od CH-aromatické a IH od CH=N; 7,52 -7,68, m,

2H, CH-aromatické

Př. C: 1,39, š, 9H, CH,; 2,98-3,20 a 3,22-3,40 a 3,42-3,55 a

3,57-3,78, m, 8H, N-CH₂

Př. D	(v D2O)	:0,80,	t, J=7	Hz,	3H,	CH3;	1,53	, hex, J=7	Hz, 2H,
CH2-C;	2,99,	s, 3H,	N-CH,;	3,25	, t,	J=7	Hz,	2H, N-CH2;	3,40 -
3,65,	m, 4H,	n-ch2
Př. E	(v D2O)	: 0,79,	t, J=7	Hz,	3H,	CH3;	1,52.	, hex, J=7	Hz, 2H,
CH2-C;	2,97,	s, 6H,	N-CH3;	3,15	, t,	J=7	Hz,	2H, N-CH2;	3,48 -
3,75,	m, 4H,	n-ch2

Př. F (v D₂0) : 1,68 - 1,90, m, 2H, CH₂-C; 3,08 - 3,32, m, 4H,

N-CH₂; 3,42 - 3,70, m, 4H, N-CH₂

Př.G (v D₂O) : 1,70 - 1,90, m, CH₂-C; 2,73, S, 6H, N-CH,;. 3,10 3,30, m, 4H, N-CH₂; 3,40 - 3,70, m, 4H, N-CH₂

Př. H (v D₂O) : 1,21, d, J=7 Hz, 12H, CH,; 3,70 - 3,96, m, 4H, N-CH₂; 3,98 - 4,18, m, 2H, N-CH

Př. I (v D₂O) : 3,28 - 3,48, m, 4H, N-CH₂; 3,82 - 4,00, m, 4H, N-CH₂

Př. J (v CDC1,) : 3,12, s, 3H, N-CH,; 3,57, s, 3H, N-CH,; 6,95 a 6,99, AB-kvartet, J=2 Hz, 2H, N-CH

Př. K (v D₂O) : 3,30-3,60,, m, 3H, 2H od O-CH₂ a IH v N-CH₂; 3,78, t, J=10 Hz, IH, N-CH₂; 4,14, m, IH, N-CH

Př. L: 3,61,	kv, J=5,	4 Hz	a 10,3 Hz, IH, N-CH; 3,87,	s, 3H, 0-
CH3, 4,10, t,	J=10,3	Hz,	IH, N-CH2; 4,56, kv, J=5,4	Hz a 10,6
Hz, IH, N-CH2

·-· ·* »4 ·· *· ·» • ·· * · · · ♦ . · · · · • · · · · · · ·«« • · · · ······ · φ « • · · · · · ··· ···· ···· ·· ·» ·· φφ a 2H od N-CH₂; 3,66-3,78 , m,

Př. M: 3,33-3,50 ,.m, 5H, 3H od N-CH₃ 2H, N-CH₂

Př. N: 3,40 - 3,64 a 3,66 - 3,92, m, 4H, N-CH₂; 6,75 - 6,92, m, 3H, CH-aromatické; 7,15 - 7,40, m, 2H, CH-aromatické

Př. O: 2,85, d, J=5 Hz, 3H, CH₃; 3,40 - 3,56 a 3,58 - 3,72, m, 4H, N-CH₂; 8,18, d, J=5 Hz, 1H, NH

Př. P (v D₂O) : 3,41 - 3,81, m, 16H, 8H od N-CHj-piperazinu a 4H od N-CH₂-imidazolu a 4H od N-CH₂

Př. Q: 3,35 - 3,58, m, 4H, N-CH₂-imidazol; 3,60 - 3,72, m, 4H, 2H od N-CH₂ a 2H od O-CH₂; 7,14, š, 2H, NH₂

Př. R:	1,24, t, J=7 Hz, 3H, CH3; 2,85 - 3,15,	m, 4H,	N-CH2;
3,42 -	3,78,' m, 6H, 4H od N-CH2 - imidazolu a 2H	od N-CH2;	8,30,
t, J=6	Hz, 1H, NH; 9,20, š, 1H, NH; 9,46, š, 2H,	nh2
Př. S	(v D2O) : 2,87, s, 6H, CH3; 3,28 - 3,40, m,	2H,' N-CH2	; 3,51.

- 3,75, m, 6H, 4H od N-CH₂-imidazolu a 2H od N-CH₂

Př. T (v D₂O) : 3,08 - 3,26, m, 2H, N-CH₂; 3,43 - 3,76, m, 6H, 4H'od N-CH₂-imidazolu a 2H od N-CH₂

Př. U: 2,68 - 2,91, m, 2H, N-CH₂; 3,30 - 3,76, m, 6H, 4H od NCH₂-imidazolu a 2H od O-CH₂

Př. V (v D₂O) : 1,78 - 2,00, m, 2H, CH₂-C; 2,89 - 3,14, m, 2H, N-CH₂; 3,25 - 3,32, m, 2H, N-CH₂.; 3,45 - 3,71, m, 4H, N-CH₂imidazol

Př. W (vDjO): 3,07 - 3,29, m, 4H, N-CH₂; 3,45 - 3,69, m, 6H, 4H od N-CH₂-imidazolu a 2H od N-CH₂; 3,70 - 3,79, m, 2H, O-CH₂

Př. X (v D₂O) : 3,15 - 3,80, m, 20H, N-CH₂ a O-CH₂ ·· ·· ··

1« · · • « • · 9 · 9

9 999 9 9

Ί4

Př. Y (v D₂0) : 1,20 - 1,50, m, 2H, CH₂-C; 1,72

CH₂-C a CH-C; 2,71 -3,72, m, 10H, N-CH₂

9999 9999 99 99

2,00, m, 3H, • · 1 • · 4 • · 4

. Z: 3,12	- 3,41, m, 2H,	N-CH2;	3,43	- 3,90,	m, .6H,	N-CH2;
88 - 8,08,	m, IH, pyr.-H;	8,10 -	8,20,	m, IH,	CH-aromatické;
40, š, IH,	NH; 8,50 - 8	,68, m,	IH,	CH-aromatické;	8,71 -
90, m, IH,	CH-aromatické;	9,38, š	, IH,	NH

Př. AA: 3,28-3,72, m, 12H, N-CH₂ a O-CH₂; 8,09, t, J=6 Hz, IH, NH, 8,86, š, IH, NH

Př. AB (v D₂0) : 3,40 - 3,78, m, 4H, N-CH₂-imidazol

Př. AC: 2,66 - 2,90, m, 4H, O-CH₂; 3,38 - 3,88, m, 8H, N-CH₂

Př. AD (v D₂O): 1,46 - 1,76, m, 4H, C-CH₂-C; 2,82 - 3,02, m, 2H, N-CH₂; 3,08 - 3,30, m, 2H, N-CH₂; 3,40 - 3,74, m, 4H, N-CH₂imidazol

Př. AE: 3,20 3,40,- m, 2H, N-CH₂; 3,42 - 3,78, m, 6H, N-CH₂imidazol a O-CH₂; 8,14, t, J=6 Hz, IH, NH; 8,99, š, IH, NH

Př. AF (v D₂O) : 1,13 - 1,38, m, 4H, CH₂-C; 1,40 - 1,68, m, 4H, CH₂-C; 2,78 - 2,98, m, 2H, N-CH₂; 3,02 - 3,22, m, 2H, N-CH₂; 3,40 - 3,68, m, 4H, N-CH₂-imidazol

Př. AG	(v D2O) :	1,22,	d,	J=6	HŽ, 3H, CH3; 3,25 -	3,75, m, 7H,
N-CH2 a	N-CH
Př. AH:	2,95 -	4,18,	m,	16H,	N-CH2 a O-CH2; 8,43	, š, IH, NH;

9,42, š, IH, NH

Př. AI (v D₂O) : 1,37, s, 6H·, CH₃; 3,48, s, 2H, N-CH₂; 3,50 3,95, m, 4H, N-CH₂-imidazol; ;7,35 - 7,51, m, 3H, CH-aromatické; 7,66, s, IH, CH=N; 7,70 - 7,82, m, 2H, CH-aromatické • · · · • · · · · • · · 9 · » Φ · Φ · · · φ φΦΦΦ » · · · ·

Př. AJ (-V DMSO-d₆/D₂O) : 4,00 - 4,22 a 4,28 - 4,48, m, 4H, N-CH₂; 4,53, s, 3H, CH₃; 8,14, s, IH, CH=N; 8,48 -8,62 a 8,92 - 9,10, m, 4H, CH-aromatické

Př. AK (v D₂O) : 2,87, s, 3H, CH₃; 2,90 - 3,80, m, 12H, 8H od NCH₂-piperazinu a 4H od N-CH₂-imidazolu

Př. AL: 0,58-0,82, m, 4H, CH₂-C; 2,55-2,72, m,lH,CH-C;3,50-3,82, m, 4H, N-CH₂

Př. AM: 1,10, t, J=7 Hz, 3H, CH₃; 3,27, p, J=7 Hz, 2H, N-CH₂; 3,42 - 3,78, m, 4H, N-CH₂; 8,30, t, J=7 Hz, IH, NH; 9,06, Š, IH, NH

Př. AN: 0,86, t, J=7 Hz, 3H, CH₃; 1,48, h, J=7 Hz, 2H, CH₂ ; 3,16, p, J=7 Hz, 2H, N-CH₂; 3,40 - 3,72, m, 4H, N-CH₂; 8,30, t, J=7 Hz, IH, NH; 9,03, š, IH, NH

Př. AO (v D,O): 3,08, t, J=5 Hz, 2H, N-CH₂; 3,33, t, J=5 Hz,

	2H, N-i	ZH2; 3,42	- 3,71, m, 12H,	4H od	N-CH2 a 8H od O-CH2
	Př. AP	(v D2O) :	1,89, p, J=7,5	Hz, 2H	, CH2; 2,61, s, 3H,	N-CH3;
	3,00,	t, J=7,5	Hz, 2H, N-CH2;.	3,25,	t, J=7,5 Hz, 2H,	N-CH2;
	3,42 -	3,72, m,	4H, N-CH2
	Př. AQ	(v D2O) :	1,89, p, J=7,5	Hz, 2H,	, CH2; 2,92 - 3,15,	m, 4H,

N-CH₂; 3,23, t, J=7,5 Hz, 2H, N-CH₂; 3,42 - 3,68, m, 4H, N-CH₂;

3,69, m 4H, N-CH₂

2H,	O-CH2
1,82	- 2,02, m,	2H,	CH2; 2,79,	s, 6H,	N-CH3;
,2H, 1	N-CH2; 3,24,	t,	J=7 Hz, 2H,	N-CH2;	3,43 -
1,84,	, p, J=6 Hz,	2H,	CH2; 3,13 -	3,43,	m, 8H,

6H Od N-CH, a 2H od O-CH₂; 3,68 - 3,84, m, 4H, N-CH₂ •··· ·· · 4

Př. AT (v D₂0) : 1,85-2,12, m, 2H, CH₂; 2,64, s, 3H, CH₃; 2,95 3,12, m, 2H, N-CH₂; 3,30 - 3,42, m, 2H, N-CH₂; 3,50 - 3,78, m,

8H, 6H od N-CH₂ a 2H od O-CH₂ • · • · · · • · · * • · · ··» · • · · • · · · ··

Př. AU (v D₂O) : 1,84 - 2,08, m, 2H, CH₂; 2,98 - 3,18, m, 4H, NCH₂; 3,30 - 3,42, m., 2H, N-CH₂; 3,48 - 3,82, m, 10H, 6H od N-CH₂ a 4H od O-CH₂

Př. AV (v D₂O) : 1,95-2,20,m, 2H, CH₂; 2,88, s, 6H,N-CH₃; 3,12-3,28,m,

2H, N-CH₂; 3,38 - 3,50, m, 2H, N-CH₂; 3,58 - 3,83, m, 8H, 6H od N-CH₂ a 2Ή od O-CH₂

Př. AW (v D₂O) : 2,67, s, 6H,N-CH₃; 3,49-3,80 , m, 8H, 6H od N-CH₂ a 2H od O-CH₂

Př.	AX	(v	D2O) :	1,69, p, J=7 Hz, 2H, CH2-C; 3,19, t,	J=7	Hz,
2H,	N-CH2;	3,40	- 3,64, m, 6H, 4H od N-CH2 a 2H od O-CH2
Př.	AY	(v	D2O) :	3,03, s, 3H, N-CH3; 3,48, t, J=5 Hz/2H	Z N-	CH2;
3,52		3,6	2, m,	4H, N-CH2; 3,70, t, J=5 Hz, 2H, O-CH2
Př.	AZ	(v	D2O) :	2,70 - 3,40, m, 4H, N-CH2; 3,42 - 3,75,	m,	4H,

N.-CH₂; 3,85 - 4,10, m, ÍH, O-CH

Př.' BA (v D₂O) : 3,20 - 3,75, m, 16H, N-CH₂

Př. BB (v D₂O) : 1,10, t,’ J=7 Hz, 3H, CH₃; 3,30 - 3,80, m, 10H, 8H od N-CH₂ a 2H od O-CH₂

Př. BC	(v D2O) : 1,78 - 2,18, m,	4H, CH2-C; 2,85	- 3,18, m,	6H,
N-CH2 ;	3,20 - 3,38, m, 2H, N-CH2;	3,40 - 3,78, m,	, 4H, N-CH2
Př. BD	(v D2O) : 1,20 - 1,60, m,	4H, CH2-C; 1,80	- 2,20, m,	4H,
CH2-C;	2,98 - 3,40, m, 2H, N-CH;	3,42 - 3,72, m,	4H, N-CH2
Př. BE	(v D2O) j 1,05, t, J=7 Hz,	3H, CH3; 3,22,	kv, J=7 Hz,	2H,
N-CH2;	3,40 - 3,68, m, 4H, N-CH2

WS ·· ·· ; i. · · ·· · ⁷⁷ ,·.··:·:··:·::: ί «······· ·· · ·· ··

Př. BF (v D₂0) : 3,06 - 3,34, m, 2H, N-CH₂; 3,36 - 3,66, m, 6H, 4H od N-CH₂ a 2H od O-CH₂; 3,68 - 3,82, m, IH, 0-CH

Př. BG (v D2O) : 1,07,	t, J=7 Hz,	3H, CH3; 2,98	, s, 3H,	N	-CH3;
3,34, kv, J=7 Hz, 2H,	N-CH2; 3,42	- 3,58, m, 4H,	n-ch2
Př. BH (v D2O) : 1,05,	t, J=7 Hz,	3H, CH3; 1,88	- 2,12,	m,	2H,
CH2-C; 2,78, s, 6H, N	-CH3; 2,98	- 3,35, m, 4H,	N-CH2; '	3,	40 -
3,70, m, 6H, N-CH2
Př. BI (v D2O): 1,22,	t, J=7 Hz,	3H, CH3; 1,72	- 1,95,	m,	2H,
CHj-Č; 2,95 - 3,18, m,	2H, N-CH2;	3,20 -3,40, m,	6H, N-CH	2 i	3,60
- 3,80, m, 2H, N-CH2
Př. BJ (v D2O) : 1,10,	t, J=7 Hz,	3H, CH3; 1,25	- 1,60,	m,	4H,

CH₂-C; 1,82 - 2,20, m, 4H, CH₂-C; 3,00 - 3,20, m, IH, N-CH; 3,29, kv, J=7 Hz, 2H, N-CH₂;, 3,42 - 3,68, m, 4H, N-CH₂; 3,85 4,10, m, IH, N-CH

Př. BK	(v D2O) : 1,25 - 1,60, m,	4H, CH2-C; 1,85 - 2,	,20,	m,	4H,
CH2-C;	2,96 - 3,25, m, IH, N-C	H; 3,30 - 3,40, m,	2H,	N-	:CH2;
3,50 -	3,78, m, 6H, 4H od N-CH2	a 2H od O-CH2; 4,02	~ 4	, 22	, m,
IH, N-CH
Př. BL	(v D2O) : 1,65 - 1,95, m,	2H, CH2-C; 3,05 - 3,	38,	m,	8H,
N-CH2;	3,40 - 3,82, m, 8H, N-CH2
Př. BM	(D2O) : 2,84, s, 3H, N-CH3;	3,40 - 3,65, m, 4H,	N-C	h2

Př. BN (v D₂O) : 2,98, s, 3H, N-CH₃; 3,0, s, 3H,N-CH₃; 3,42 - 3,58, m,

4H, N-CH₂

Př. BO (v D₂O) : 1,13, t, J=7 Hz, 3H, CH₃; 2,96, S, 3H, N-CH₃; 3,40-3,60., m, 6H, N-CH₂

···· · · · · • ♦ · · • · · ♦ • · · · • · · · • · · ·

Př. BP (D₂0) : 1,25-1,60, m,4H,CH₂-C; 1,85-2,18, m,4H, CH₂-C; 2,93, s, 3H, N-CH₃; 3,02 - 3,25, m, ÍH, N-CH; 3,40 - 3,68, m, 4H, NCH₂; 3,88 - 4,10, m, ÍH, N-CH

Př. BQ (D₂O) : 2,95 , s, 3H, N-CH₃; 3,42-3,70, m, 8H, 6H od N-CH₂ a 2H od o-ch₂

Př. BR (D₂O) : 3,25 - 3,82, m, 12H, 8H od N-CH₂ a 4H od O-CH₂

Př.	BS	(D2O) : 1,	22, t, J=7 Hz, 6H,	CH3; 3,10 -3,28, m,	4H, N-
CH2;	3,	30 - 3,42	, m, 2H, N-CH2; 3,50	- 3,75, m, 6H, N-CH2
Př.	BT	(v D2O) :	1,88 - 2,08, m, 2H,	, CH2-C; 2,83, s, 6H,	N-CH3;
3,05	-	3,20, m,	2H, ,N-CH2; 3,25 -	3,38, m, 2H, N-CH2;	3,46 -

3,70, m, 4H, ,N-CH₂

Př. BU (v D₂O) : 1,20, t, J=7 Hz, 6H, CH₃; 3,22, kv, J=7 Hz, 4H, N-CH₂; 3,26 - 3,38, m, 2H, N-CH₂; 3,48 - 3,74, m, 6H, N-CH₂

Př. BV (v D₂O) : 1,24, t, J=7 Hz, 6H, CH₃; 3,07 , S, 3H, N-CH₃; 3,12-3,92 , m, 12H, N-CH₂

Př. BW (v D₂O) : 2,87, s, 6H, N-CH₃; 3,30 - 3,48, m, 2H, N-CH₂; 3,50-3,78, m, 6H, N-CH₂

Př.	BX (v	D2O) :	3,55 - 3,82, m, 4H, N-CH2; 5,00,	s, 2H,	O-CH2;
7,10	, S, 1	H, CH;	7,99, S, ÍH, CH
Př.	BY (v	D2O) :	1,10 - 1,54, m, 4H, CH2-C; 1,56 -	1/84,	m, 2H,
CH2-<	3; 1,8	6-2	,18, m, 2H, CH2-C; 3,10 - 3,46,	m, 2H,	N-CH;
3,48	- 3,7	0, tn,	4H, N-CH2
Př.	BZ (v	D2O) :	0,79, t, J=7 Hz, 3H, CH3; 1,51,	hex, J	=7 Hz,
2H,	CH2-C;	3,15,	t, J=7 Hz, 2H, N-CH2; 3,40-3,70,	m, 4H,	n-ch2
Př.	CA (v	D2O) :	1,11, d, J=7 Hz, 6H, CH3; 3,40 -	3,62,	m, 4Η,

N-CH₂; 3,72 - 3,92, m, 1H, N-CH

·« ·· » · · · » · · · » · ···

Př. CB (v D₂0) : 1,22 - 2,00, m, 6H, CH₂-C; 2,80 N-CH₂; 3,20 - 3,82, m, 10H,' N-CH₂

3,08, m, 2H,

Př. CC (v DjO) : 0,80,t,J=7 Hz,3H,CH₃; 1,10-1,38, m, 2H, CH₂-C; 1,401,58, m, 2H, CH₂-C; 3,00, s, 3H, N-CH₃; 3,20 - 3,38, m, 2H, NCH₂; 3,40 - 3,68, m, 4H, N-CH₂

Př. CD (v D₂O) : 0,80, t, J=7 Hz, 3H, CH₃; 1,08 - 1,32, m, 2H,

CH₂-C; 1,36 - 1,62, m, 2H, CH₂-C; 3,08 - 3,30, m, 2H, N-CH₂; 3,40 - 3,70, m, 4H, N-CH₂

Př. CE (v D₂O) : 1,10 - 1,90, m, 6H, CH₂-C; 2,78 — 3,04, m, 5H, 2H od N-CH₂ a 3H od N-CH₃; 3,20 - 3,90, m, 10H, N-CH₂

Př. CF (v D₂O) : 1,75 - 2,22, m, 4H, CH₂-C; 2,92 - 3,18, m, 2H,

	N-CH2; 3,32 - 3,48, m, 2H, N-CH2; 3,48 - 3,78, m, 8H, N-CH2 . .
Př. CG (D2O) : 3,4 8	-3,72, m, 4H, N-CH2; 4,11,	s, 2H, CH2
	Př. CH (D2O) : 0,79,	t, J=7 Hz, 3H, CH3; 1,08 -	.1,40, m, 4H, CH2-
	C; 1,42 - 1,68, m,	2H, CH2-C; 3,10 - 3,32, m,	2H, N-CH2; 3,40 -
	3,70, m, 4H, N-CH2
	Př. Cl (D2O) : 0,75,	t, J=7 Hz, 3Ή, CH3; 1,08 -	. 1,32, m, 6H, .CH2-
	C; 1,48 - 1,60, m,	2H, CH2-C; 3,10 - 3,25, m,	2H, N-CH2; 3,40 -
	3,68, m, 4H, N-CH2
	Př. CJ (D2O) : 0,90,	t, J=7 Hz, 3H, CH3; 1,20 -	1,48, m, 8H, CH2-
	C; 1,52 - 1,75, m	2H, CH2-C; 3,25 - 3,40, m,	2H, N-CH2; 3,52 -
«	3,80, m, 4H, N-CH2
*	Př. CK (D2O) : 1,8 0	- 2,02, m, 2H, CH2-C; 3,10	- 3,38, m, 4H, N-
	CH2; 3,4 0 - 3,65, m	., 4H, N-CH2
	Př. CL (v D2O) : 1,	09, t, J=7 Hz, 3H, CH3; 2,	98, s, 6H, N-CH3;

3,26, kv, J=7 Hz, 2H, N-CH₂; 3,48 - 3,75, m, 4H, N-CH₂

I · ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ·· · · * · ·

J ·· ·· · · ·· · • · · · ······ · · · . · · · · ,···· ·· ·· ········ ·· ··

Př. CM - (v D₂O) : 2,90, S, 3H,N-CH₃; 2,99, s, 6H, N-CH₃; 3,45 3,75, m, 4H, N-CH₂

Př. CN (v D₂O) : 1,00 - 1,22, m, 6H, CH₃; 2,94, s, 3H, N-CH₃;

3,12 - 3,45, m, 4H, N-CH₂; 3,50 - 3,72, m, 4H, N-CH₂

Př. CO (v D₂O) : 3,1, s, 3H,N-CH₃; 3,20-3,42 , m, 4H, N-CH₂; 3,75-4,02 , m, 4H, N-CH₂

Př. CP (v DjO) : 1,72 - 2,02, m, 2H, CH₂-C; 2,95 - 3,30, m, 7H, 3H od N-CH₃ a 4H od N-CH₂; 3,32 - 3,70, m, 4H, N-CH₂

Př. CQ (v D₂O) : 1,17, d, J=6 Hz, 3H, CH₃; 2,75, s, 3H, N-CH₃;

3,05 - 3,28, m, 1H, N-CH; 3,60 - 4,10, m, 2H, N-CH₂

Př. CR (v D₂O) : 1,17, d, J=6 Hz, 3H, CH₃; 3,12 - 3,30, m, 1H,

N-CH; 3,68 - 4,05, m, 2H, N-CH₂

Př. CS (v D₂O) : l,2,d,J=6 Hz , 3H, CH₃; 1,72-2,12 , m, 2H CH₂-C;2,88·*

3,10, m, 2H,	N-ČH2; 3,12-3,4-5,m,3H,2H od, N-CH2 a	1H od	N-CH;3,68-
4,15,m,2H,	n-ch2
Př. CT (v	CDC13/CD3OD = 1/1): 1,40, S, 6H, CH3 ;	2,90,	s,	3H, N-
CH3; 3,58,	S, 2H, N-CH2
Př. CU (v	CDC13/CD3OD =1/1): 1,40, s, 6H, CH3 ;	3,54,	s,	2H, N-
CH2
Př. CV: 0,	84, t, J=7 Hz, 3H, CH3; 1,49, hex, J=	7 Hz,	2H,	. CH2-C;
3,16, t, J	=7 Hz, 2H, N-CH2; 3,42 - 3,72, m, 4H,	N-CH2
Př. CW (v	D2O) : 1,14, d, J=7 Hz, 6H, CH3; 3,50	- 3,	92,	m, 5H,
4H od N-CH	2 a 1H od N-CH
Př. CX: 1,	12, d, 12H, CH3; 3,50, Š, 4H, N-CH2;	4,88,	h,	2H, N-

CH

ΦΦ φ· ·· φφφ· · ♦♦ · • φ φ φ φ · φ φφφφ Φ·· φ φ φφφ φφφφφφφφ ·· * · φφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φφ φφ

Př. CY: 3,17, š, 4Η, N-CH₂-piperazin; 3,40 - 3,58 a 3,68 3,88, m, 4H, N-CH₂-imidazol; 3,98, š, 4H, N-CH₂; 9,16, š, IH, NH; 10,01, Š, 2H, NH₂

Př. CZ (v D₂O) : 3,05, s, 3H, N-CH₃; 3,20, S, 3H, N-CH₃; 3,45 3,54, m, 2H, N-CH₂; 3,66 - 3,76, m, 2H, N-CH₂

Př. DB (v CDC1₃) : 1,26, t, J=7 Hz, 3H, CH₃; 3,70 - 4,00, m, 6H, N-CH,

Claims (16)

1. PATENTOVÉ

   RO KY -Jro(,

   1. Sloučenina vzorce I kde

   W je skupina CH nebo atom dusíku,

   V je skupina CH nebo skupina NO,

   R₃ je atom vodíku, acylová skupina, karboxylová skupina nebo alkylová skupina,

   R₃ je atom vodíku nebo esterová skupina,

   R₂ je skupina vzorce

   R, ♦ · AA • « · ♦ • A

   A · «·Α· AAAA

   A· AA

   A A · ·

   A A A · • A A ·

   A A A A

   A A AA nebo kde

   X a Y jsou nezávisle na sobě alkylenová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo alkenylenová skupina obsahující 2 až 5 * atomů uhlíku, kde je přítomna jedna dvojná vazba -C=C-, nebo, v případě, že se jedná o alkenylenovou skupinu obsahující nejméně 4 atomy uhlíku, kde jsou přítomny dvě dvojné vazby -C=C-,

   R₄ je atom vodíku nebo alkylová skupina,

   R_s je atom vodíku, alkylová skupina, nebo aminoiminomethyiová skupina,

   R_s je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina,

   B aminoskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, heterocyklylová skupina nebo skupina vzorce -N=CHR_a, kde

   R₈ je alkylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklylová skupina nebo

   R_s a R₆ společně s atomy dusíku, ke který jsou vázány, jsou * heterocyklylová skupina,

   *. R'_s je alkylová skupina,

   R₇ je atom vodíku, nebo

   R_s a R, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklylovou skupinu.

   I

   ·· ·· ·· ·· · ·« · · ·· * • · · » · · • « · · · ···

   9.9 99 9

   9999 9999 99 99
2. 2. Sloučenina vzorce la la kde W, R_x, R₃, R_s a Rg jsou definovány podle nároku 1.
3. 3. Sloučenina vzorce lb

   N-(CH₂)_m lb

   R_e kcie W, κ

   R_s a R_s jsou definovány výše a m je 1 nebo 2

   9i
4. 4. 7-{[(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino)acetyl]amino}-3-{[(3-ethyl-2-methylimino-imidazolidin-l-yl)imino]methyl}-3-cefem-4-karboxylová kyselina.
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 ve volné formě.
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 ve formě soli.
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 ve formě solvátů.
8. 8. Sloučenina vzorce Ip

   N85 ·« ·♦ ·· «·»» · · · · • · · · · · * * · · · ·«· • · · · · · ········ · · ·· . ’ h₂n^VP-^R1P

   -C—CO—NH

   N —R.

   ip

   2p

   COOR

   3p kde

   W_p je skupina CH nebo atom dusíku,

   V_p je skupina =CH- nebo skupina =N-O-,

   R_lp je atom vodíku, acylová skupina, karboxylová skupina, nesubstituovaná alkylová skupina, nebo alkylová skupina substituovaná atomem halogenu nebo karboxylovou skupinou,

   R_3p je atom vodíku, skupina tvořící esterovou skupinu nebo kation,

   R_2o je skupina vzorce '6p ^R6^_N^^R?P

   R,

   6p\.

   a)

   b)

   c)

   d)

   Y.

   e)

   -Ν N — R,

   6p\ ‘Sp

   -Ν N — R,

   Sp

   -Ν N

   -Ν’ N

   5_P

   R,

   Sp\.

   R.

   6p\.

   ^Yp y

   -Ν N

   g)

   -Ν N

   -Ν N

   ^R<p ^R5P K. 4p ^ΛΡ kde X_p a Y_p j sou stejné nebo různé a každá j sou skupina - (CH₂)_n-, kde n je číslo 2 až 5, a popřípadě jedna nebo dvě skupiny ch₂- j sou nahrazeny skupinou -CH=CH- a popřípadě jeden

   nebo více atomu vodíku je nahrazeno atomem halogenu, alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxyalkýlovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo ethoxykarbonylovou skupinou, .

   • · ·· • · » * • · • · • · ···· ···· ·♦ ·· ·· ·· • · · φ » · · • · · · · · « ♦' ····· · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··

   R_4p je atom vodíku, pina, alkylová skupina nebo hydroxyalkylová skuR_Sp je atom vodíku, alkylová skupina, (póly) hydroxyalkylová skupina nebo aminoalkylová skupina, kde jsou popřípadě alkylové skupiny dále substituované. funkční skupinou, například zbytkem karboxylové kyseliny, zbytkem sulfonové kyseliny nebo zbytkem kyseliny fosforečné,

   R_gp je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, aminoalkylová skupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, alkoxyalkylová skupina, cykloalkylová skupina, skupina N=CHR_8p, kde

   R_8p. je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, nebo skupina -NR_9pR₁₀, kde

   Rg_p a R_10p jsou stejné nebo různé a každá jsou atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina nebo arylová skupina nebo znamenají společně s atomem dusíku nasycený, nesubstituovaný heterocyklus obsahující 5 nebo 6 členů kruhu s jedním nebo dvěma atomy dusíku a/nebo atomy kyslíku a

   R_7p je atom vodíku, nebo

   R_7p a R_Sp jsou společně s atomem dusíku heterocyklus s 5 až 7 členy kruhu obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a/nebo atomy kyslíku, pod podmínkou, že pokud W_p je skupina CH, V_p je skupina =N-0-, R_lp je atom vodíku nebo methylová skupina, R_2p je skupina vzorce d) a R_3p je atom vodíku, R_5p a R_gp jsou současně jiná skupina, než atom vodíku nebo methylová skupina, ve volné formě nebo, pokud takové formy existují,,, ve formě kyselých adičních solí,,vnitřních solí, kvarterních solí nebo hydrátů.'
9. 9. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I, vyznačuj ící s é t í m , že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II kde W, V a R_x jsou definovány výše a

   a) R_b je hydroxylová skupina a R_c a R_d společně znamenají vazbu, nebo

   β) R_d je atom vodíku, kation, skupina tvořící esterovou skupinu nebo silylová skupina, a R_b a R_c společně znamenají oxoskupinu, ve volné formě nebo ve formě kyselé adični soli, s aminem vzorce III

   R2-NH₂ . III kde R₂ je definováno výše.
10. 10. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
11. 11. Sloučenina podle nároku 1 pro použití při přípravě léčiva pro'léčení mikrobiálních onemocnění.
12. 12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahujé sloúčeninu vzorce I ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve volné formě společně s nejméně jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
13. 13. Sloučenina podle nároku 1 pro použití podle nároku 11 při léčení mikrobiálních onemocnění způsobených bakteriemi vybranými ze skupiny, kterou tvoří Pseudomonas, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Moraxella, Énterococcus, Streptococcus, Staphylococcus.

    «· 99 99 99 99

    9 9 9 9 9 9 9 9 ♦ · · · • · ♦ · ♦ · · · · · • · 99 9 999 9 9 999

    9 9 9 9 9 9 9 9 9

    9 999 9999 9 9 99 9 9, 99
14. 14. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo použití kompozice podle nároku 13, jako léčiva.
15. 15. Způsob léčení mikrobiálních onemocnění, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.
16. 16. Sloučenina vzorce

    NR_S

    A.

    R . Hal' A ⁺ /^R h₂n-n n-r'₅

    NH.N —Ν N — R

    R' llnt

    R’ nebo τ nebo ₅ NH₂ nebo ₂-N=(

    ΝInt

    Η

    Int

    R

    Ν' .R'i h₂n-n nebo

    ÍV, ,

    Int

    R₆-N' \⁶

    Nh₂n-n~/\ r· NV, int nebo

    Y'

    H₂N—Ν' N

    H.N—N

    N

    Z, γ·

    VI

    R'₇ nebo ^lnt R'«

    VII

    Int R· ^R,7 kde

    Y' je alkylenóvá skupina,

    R'_s je atom vodíku, alkylová skupina nebo alkyliminoskupina,

    R''_s je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, aminoskupina nebo heterocyklylová skupina, • A A A · · A ·

    A A , A · A ·

    A A A A A AAA • A A A A

    AAAAAAAA AA * *

    A A · A • · · ·

    A A A A A

    A A A A

    A A AA

    Η.

    R'₇ a R' ₈ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo alkylová skupina,

    R'' '_e a R''''₆ jsou. nezávisle na sobě alkylová skupina, nebo

    R'''_s a R''''_sspolečně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, jsou heterocyklylová skupina,

    R''_s. je alkylová skupina, nebo

    R''₅ a R'''g jsou společně alkylenová skupina,

    R'''_s a R'' ' ''g jsou nezávisle na sobě alkylová skupina,

    R'^z/,//g a R'^z7 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, jsou heterocyklylová skupina,

    R'₄ a R' ··'·'<_sjsou nezávisle na sobě alkylová skupina, a

    Hal'’ je atom halogenu, pod podmínkou, že sloučenina vzorce I_int, kde R'_s, R'₇ a R'₈ jsou atom vodíku a R''g je atom vodíku, 2- (N-morfolino) ethylová sku. _ pina, 3-(Ν,Ν-dimethylamino)propylová skupina; (2-hydroxyethyl)-.

    Mř aminoskupina nebo 2-hydroxyethyiová skupina, je vyloučena.