CZ20003897A3 - Deriváty kyseliny anthranilové - Google Patents
Deriváty kyseliny anthranilové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003897A3 CZ20003897A3 CZ20003897A CZ20003897A CZ20003897A3 CZ 20003897 A3 CZ20003897 A3 CZ 20003897A3 CZ 20003897 A CZ20003897 A CZ 20003897A CZ 20003897 A CZ20003897 A CZ 20003897A CZ 20003897 A3 CZ20003897 A3 CZ 20003897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- nitrobenzamide
- benzamide
- substituted
- hydroxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Deriváty kyseliny anthranilové obecného vzorce I, kde skupina R* 1 je atom vodíku nebo halogen; skupina R2 je skupina odnímající elektrony; skupina R3 je atom vodíku, hydroxy, nižší alkoxy, cykloalkyl, substituovaný nebo » nesubstituováný aryl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný nenasycený heterocyklus; Aje nižší alkylen; ‘ R4 je nižší alkoxy, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina, skupina ,CH2-R5, -CR6R7R8, kde R6 a R7 jsou vždy nezávisle karboxyskupina, chráněná karboxyskupina, substituovaný nebo nesubstituovaný karbamoyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl, nebo R6 a R7 spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, mohou tvořit substituovaný nebo nesubstituovaný nasycený karbocyklus, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný nenasycený karbocyklus, a R8 je atom vodíku, nižší alkoxy, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl; za předpokladu, že jestliže R4 je skupina -CR6R7R8, kde R6 a R7 jsou vždy nezávisle CZ substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl, a skupina R8
Description
Deriváty kyseliny anthranilové
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů kyseliny anthranilové s farmakologickými účinky, způsobu jejich výroby, farmaceutického prostředku s jejich obsahem a jejich použití jako farmaceutického prostředku.
Γ'
Dosavadní stav techniky
Je známo, že cyklický guanosin-3’,5’-monofosfát (dále označovaný jako cGMP) odvozený z guanosin-5’-trifosfátu má relaxační účinky na hladké svalstvo, a že cyklický guanosin-3’,5’-monofosfát fosfodiesteráza (dále označovaná jako cGMP-PDE) katalyzuje degradaci cGMP na guanosin-5’-monofosfát. Sloučeniny s inhibičními účinky na cGMP-PDE, se popisují ve zveřejněných evropských patentech No. 579,496; 534,443; 526,004; 636,626; US patentech No. 3,819,631; 5,294,612; 5,488,055; zveřejněných mezinárodních přihláškách No. 93/07,124; 94/19,351; 95/18,097; 96/32,379; zveřejněných japonských patentových přihláškách No. 05222,000; 07-330,777; atd.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových derivátů kýseliny anthranilové, které mají farmaceutické účinky jako je inhibice aktivity cGMP-PDE, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití.
h
I;
I |
Jedním provedením předkládaného vynálezu je tedy poskytnutí nových derivátů kyseliny anthranilové, které mají inhibiční účinky na cGMP-PDE.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu výroby derivátů kyseliny anthranilové.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje jako účinnou složku derivát kyseliny anthranilové.
Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí použití derivátů kyseliny anthranilové pro léčení nebo prevenci různých onemocnění.
Nové deriváty kyseliny anthranilové podle předkládaného vynálezu mohou být znázorněny následujícím vzorcem (I):
kde
R1 je atom vodíku nebo atom halogenu;
R2 je skupina odnímající elektrony;
R3 je atom vodíku; skupina hydroxy; skupina nižší alkoxy; cykloalkylová skupina; substituovaná nebo nesubstituované arylová skupina; nebo nenasycená heterocyklické skupina popřípadě substituovaná skupinou nižší alkyl;
A je nižší alkylenová skupina;
R4 je skupina nižší alkoxy,
substituovaná nebo nesubstituované, nasycená nebo nenasycená heterocyklické skupina, aminoskupina popřípadě substituovaná skupinou halo(nižší)alkyl nebo nižší alkyl, skupina -CH2-R5, kde R5 je skupina cykloalkyl nebo nenasycená heterocyklické skupina, nebo skupina -CR6R7R8, kde
R6 a R7 jsou vždy nezávisle skupina karboxy, chráněná skupina karboxy, karbamoylová skupina popřípadě substituovaná skupinou nižší alkyl, nebo skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom halogenu; hydroxy; kyano; azido; nižší alkoxy; nižší alkylthio; chráněný karboxy; nižší alkansulfonyl; acyloxy; nižší alkansulfonyloxy; aryl; aryloxy, která může být substituovaná skupinou kyano; nenasycená heterocyklické skupina, která může být substituována skupinou nižší alkýl; skupina guanidino, která může být substituována skupinou nižší alkyl, kyano a/nebo halogen; skupina isothioureido, která může být substituována skupinou nižší alkyl a/nebo kyano; a skupina amino, která může být substituována skupinou acyl,
-4 !&·:
£ lil-
ií’ r
ř chráněný karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkansulfonyloxy nebo aryloxykarbonyl, nebo
R6 a R7 mohou spolu s atomem uhlíku, na který jsou tyto skupiny R6 a R7 navázány, tvořit substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou karbocyklickou skupinu, nebo nenasycenou karbocyklickou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxy, a
R8 je atom vodíku; skupina nižší alkoxy; nebo skupina nižší alkyl popřípadě substituovaný skupinou hydroxy nebo nižší alkoxy;
s podmínkou, že jestliže R4 je skupina -CR6R7R8, kde
R6 je skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná atomem halogenu,
R7 je skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná atomem halogenu, a
R8 je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl, nebo jestliže R4 je skupina -CH2-R5, kde R5 má stejný význam jak bylo uvedeno výše, R3 by mělo znamenat atom vodíku, skupinu hydroxy nebo skupinu cykloalkyl;
a jejich prekurzor a jejich sůl.
Sloučeniny vzorce (I) mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a mohou tedy existovat jako enantiomery nebo diastereoisomery.
Sloučeniny vzorce (I) mohou také existovat v tautomerních formách a vynález zahrnuje jak směsi, tak i oddělené jednotlivé tautomery.
Dále je třeba uvést, že isomerace nebo přeuspořádání sloučenin (I) může probíhat působením světla, kyseliny, báze apod., a sloučeniny získané jako výsledek této isomerace nebo přeuspořádání jsou také zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich soli mohou být ve formě solvátů, který rovněž spadá do rámce předkládaného vynálezu. Mezi solváty s výhodou patří hydráty a ethanoláty.
Předkládaný vynález také zahrnuje radioaktivně značené deriváty sloučenin vzorce (I), které jsou vhodné pro biologické studie.
Podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny sloučeniny vzorce (I) nebo jejich soli následujícími způsoby:
Způsob 1
O
R (II) nebo jeho sůl
O
nebo jeho sůl
I Způsob 2
I
nebo jeho reaktivní derivát na karboxylové skupině, nebo jeho sůl nebo jeho sůl
Způsob 3
(1-1) nebo jeho sůl
Ve výše uvedených vzorcích mají skupiny R1, R2, R3, R4, R6, R7 a A stejný význam jak bylo definováno výše.
Některé z výchozích látek jsou nové a mohou být vyrobeny následujícími způsoby:
Způsob A
-► nebo jeho reaktivní derivát na aminoskupině, nebo jeho sůl h2n-a-r3 (V)
R3 nebo jeho reaktivní derivát na karboxylové skupině, nebo jeho sůl nebo jeho sůl
Způsob B
nebo jeho sůl
O
Λ (V»)
-►
R6 R7 (IV-1) nebo jeho sůl
Způsob C
1¾
I.'
U'
H2N-R4 |HI)
-->► nebo jeho reaktivní derivát na aminoskupině, nebo jeho sůl
(IV) nebo jeho sůl
Způsob D
H2N-A-R3 (V) —:► nebo jeho reaktivní derivát na aminoskupině, nebo ieho sůl
Ve výše uvedených vzorcích jsou skupiny R1, R2, R3, R4, R6, R7 a A stejné jako skupiny definované výše, R je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl.
Ve výše uvedeném a následujícím popisu v předkládané přihlášce se používají různé definice, které budou podrobněji vysvětleny dále.
Termín „nižší“ znamená skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak.
- 9 Skupiny nižší alkyl a části nižší alkyl ve významu halo(nižší)alkyl, nižší alkansulfonyl, nižší alkansulfonyloxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, hydroxy(nižší)alkyl, ar(nižší)alkyl, ar(nižší)alkoxy a ar(nižší)alkoxykarbonyl mohou zahrnovat přímé nebo rozvětvené skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, řerc-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl apod., vhodněji skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo isobutyl.
Mezi příklady skupin nižší alkenyl patří přímé nebo rozvětvené skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je ethenyl, propeny! (tj. allyl nebo 1-propenyl), butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl apod.
Vhodné skupiny nižší alkylen ve významu skupin nižší alkylendioxy mohou zahrnovat přímé nebo rozvětvené skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylen, methylmethylen, ethylen, methylethylen, trimethylen, tetramethylen, 2-methyl-trimethylen, pentamethylen, hexamethylen apod., vhodněji skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
Vhodné příklady acylových skupin a acylových částí ve významu skupin acyloxy zahrnují alifatické acylové skupiny jako jsou nižší alkanoyly (např. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, sukcinyl nebo pivaloyl) a acylové skupiny obsahující aromatický nebo heterocyklický kruh jako jsou skupiny aroyl (např. benzoyl, toluoyl, xyloyl nebo naftoyl), skupiny ar(nižší)alkanoyl (např. fenylacetyl nebo fenylpropionyl), ar(nižší)alkoxykarbonyly (např. benzyloxykarbonyl nebo fenethyloxykarbonyl), heterocyklické karbonyly (např. thenoyl nebo furoyl) apod.
Cykloalkylové skupiny mohou zahrnovat skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl apod.
Arylové skupiny a arylové části ve významech skupin ar(nižší)alkyl, ar(nižší)alkoxy, aryloxy, aryloxykarbonyl a aroyloxy • ·
- 1 o - ·· ·· ....... ·· mohou být vhodně aromatické skupiny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku. Jejich vhodnými příklady jsou skupiny fenyl, naftyl, indenyl, azulenyl, bifenylenyl, fluorenyl a anthracenyl.
Vhodné příklady nasycených karbocyklických skupin mohou být skupiny cykíoalkyl, jak bylo uvedeno výše.
Vhodnými příklady nenasycených karbocyklických skupin mohou být například cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, 2,3-dihydro71H-indenyl, benzocyklohexyl apod.
Vhodnými příklady atomů halogenu a halogenové skupiny ve skupině halo(nižší)alkyl mohou být fluor, chlor, brom nebo jod.
Vhodnými příklady nenasycených heterocyklických skupin mohou být mono- nebo polycyklické skupiny obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny atom dusíku, síry a kyslíku, jako jsou (1) nenasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující’ 1 až 4 atomy dusíku, např. pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl [např. 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl nebo 2H-1,2,3-triazolyl], tetrazolyl [např. 1 H-tetrazolyl nebo 2H-tetrazolyl] apod.;
(2) nenasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující atom kyslíku, například pyranyl nebo furyl;
(3) nenasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny s 1 až 2 atomy síry, např. thienyl apod.;
(4) nenasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny s 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, např. oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl [např. 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl nebo 1,2,5-oxadiazolyl] apod.;
(5) nenasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, např. thiazolyl, thiadiazolyl [např. 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl nebo 1,2,5-thiadiazolyl] apod.;
(6) nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy dusíku, například indolyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzimidazolyl apod.;
(7) nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy kyslíku, např. benzofuryl apod.;
(8) nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry, například benzo[b]thienyl apod.;
(9) nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, např. benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, fenoxazinyl apod.;
(10) nenasycené kondenzované heteraocyklické skupiny, obsahující 1 až 3 atomy dusíku, např. benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, fenothiazinyl apod.
Mezi vhodné příklady nasycených heterocyklických skupin a heterocyklických skupin v nasycené heterocyklické sulfonylové skupině patří monocyklické skupiny obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny atomů dusíku, síry a kyslíku, jako je (1) nasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 4 atomy dusíku [např. pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl nebo piperazinyl];
(2) nasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku [např. morfolinyl];
(3) nasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku [např. thiazolidinyl nebo thiomorfolinylj;
(4) nasycené 3 až 7-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a/nebo 1 až 2 atomy kyslíku [např. tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-oxotetrahydrothiopyranyl, 1,1-dioxotetrahydrothiopyranyl, dioxacyklohexyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl nebo dioxanyl]; apod.
Mezi vhodné ochranné skupiny karboxylových skupin v chráněné karboxylové skupině mohou patřit nižší alkylové skupiny (např. methyl, ethyl nebo terc-butyl), skupiny halo(nižší)alkyl (např. 2-jodmethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl), ar(nižší)alkylové skupiny (např. benzyl, trityl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, fenethyl, bis(methoxyfenyl)methyl, 3,4-dimethoxybenzyl nebo 4-hydroxy-3,5-di-terc-butylbenzyl), arylové skupiny (např. fenýl, naftyl, tolyl nebo xylyl) apod., vhodněji nižší alkylové skupiny jako je methyl, ethyl nebo terc-butyl a ar(nižší)alkylové skupiny jako je benzyl.
Konkrétními příklady skupin s obsahem výše uvedených částí a výše uvedených substituentů jsou následující skupiny.
Jako skupiny halo(nižší)alkyl je možno uvést skupiny fluormethyl, jodmethyl, chlormethyl, trifluormethyl; difluormethyl, trichlormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl apod.
Skupina nižší alkansulfonyl může být skupina methansulfonyl (mesyl), ethansulfonyl, propansulfonyl apod.
Skupina nižší alkansulfonyloxy je methansulfonyloxy (mesyloxy), ethansulfonyloxy, propansulfonyloxy apod.
Skupina nižší alkoxy je například methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, řerc-butoxy atd.
Skupina nižší alkylthio je methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio apod.
Skupina acyloxy je skupina formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, benzoyloxy, toluoyloxy, naftoyloxy, fenylacetyloxy, theonyloxy apod.
| ·· • · · • ·· | ·· · • · · · • · · | ·· • · • · | |
| • · · • · | • · · ·· ··· | • · • · |
Skupina hydroxy(nižší)alkyl je hydroxymethyl, hydroxyethyl apod.
Skupina ar(nižší)alkyl je benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, fenetyl, trityl, bis(methoxyfenyl)methyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 4| hydroxy-3,5-di-íerc-butylbenzyl) apod.
Skupina ar(nižší)alkoxy je benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, 4L nitrobenzyloxy, fenethyloxy, trityloxy, bis(methoxyfenyl)methoxy, 3,4dimethoxybenzyloxy, 4-hydroxy-3,5-di-terc-butylbenzyloxy apod.
Skupina nižší alkylendioxy je skupina methylendioxy, ethylendioxy apod.
Skupina aryloxy je fenoxy, naftoxy, tolyloxy, xylyloxy apod.
Skupina aroyloxy je skupina benzoyloxy, naftoyloxy apod.
Nasycená heterocyklická sulfonylová skupina je skupina piperazinsulfonyl, piperizinsulfonyl, morfolinsulfonyl, pyrazolidin-sulfonyl apod.
Výhodná provedení sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny vzorce (I), kde
R1 je atom vodíku nebo atom halogenu;
R2 je skupina odnímající elektrony;
R3 je atom vodíku; skupina hydroxy; skupina nižší alkoxy;
skupina cykloalkyl; substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina; nebo nenasycená heterocyklická skupina popřípadě substituovaná skupinou nižší alkyl;
A je skupina nižší alkylen;
R4 je skupina nižší alkoxy, 'Λ .
substituovaná nebo nesubstituovaná, nasycená nebo I nenasycená heterocyklická skupina,
- 14 ·· ·· 99 9 99 9 • · ♦ · 9 9 99 9 9 9 9 • · 99 « 9 9 999 • · · · · 9 · 9 · · 9 ·
9999 99 9 9 · 9 ·· 99 99 999 99 ·»· skupina amino popřípadě substituovaná skupinou ( halo(nižší)alkyl nebo nižší alkyl, skupina -CH2-R5, i’..
kde R5 je cykloalkylová skupina nebo nenasycená heterocyklická skupina, nebo skupina -CR6R7R8, kde
R6 a R7 jsou vždy nezávisle skupina karboxy, chráněná skupina karboxy, skupina karbamoyl popřípadě substituovaná skupinou nižší alkyl, nebo skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom halogenu; skupina hydroxy; skupina kyano; skupina azido; skupina nižší alkoxy; skupina nižší alkylthio; chráněná karboxylová skupina;
> skupina nižší alkansulfonyl; skupina acyloxy; skupina nižší alkansulfonyloxy; skupina aryl; skupina aryloxy, která může být substituována skupinou kyano; nenasycená heterocyklická skupina, která může být substituována skupinou nižší alkyl; skupina guanidino, která může být substituována skupinou nižší alkyl, kyano a/nebo halogen; skupina isothiouřeido, která může být substituována skupinou nižší alkyl a/nebo kyano; a aminoskupina, která může být substituována skupinou acyl,
- 15 1 • 9 4· ··
9 9 9 9 9
9 99 9 9
9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9
99 99
99 9
9 9 99 • 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
999 99 999
i?'
chráněná karboxy, nižší alkansulfonyl, nižší alkansulfonyloxy nebo aryloxykarbonyl, nebo
R6 a R7 spolu s atomem dusíku, na který jsou skupiny.R6 a R7 navázány, mohou tvořit substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou karbocyklickou skupinu, nebo nenasycenou karbocyklickou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxy, a
R8 je atom vodíku, skupina nižší alkoxy; nebo skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná skupinou hydroxy nebo nižší alkoxy;
za předpokladu, že jestliže je skupina R4 skupina -CR6R7R8, kde
R6 je skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná atomem halogenu,
R7 je skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná atomem halogenu, a
R8 je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl, nebo jestliže R4 je skupina -CH2-R5, kde R5 má stejný význam jak bylo uvedeno výše, R3 by mělo znamenat atom vodíku, skupinu hydroxy nebo skupinu cykloalkyl, přičemž skupina odnímající elektrony ve významu skupiny R2 je zvolena ze skupiny nitro; kyano; acyl; skupiny halo(nižší)alkyl; skupiny sulfamoyl; skupiny karbamoyl popřípadě substituované skupinou nižší alkyl; atom halogenu; skupina nižší alkenyl popřípadě substituovaná chráněnou skupinou karboxy; skupina nižší alkansulfonyl; nasycená heterocyklická sulfonylová skupina • ·· . 16 - ...........
popřípadě chráněná skupinou karboxy; a nenasycená heterocyklická skupina, substituent nebo substituenty na arylové skupině ve významu skupiny R3 se volí ze skupiny nižší alkyl; halo(nižší)alkyl; nižší alkylthio; atomu halogenu; skupiny hydroxy; skupiny nižší alkylendioxy; skupiny kyano; nitro; karboxy; chráněné skupiny karboxy; skupiny sulfamoyl; skupiny acyl; skupiny aryl; skupiny ar(nižší)aikoxy; skupiny aryloxy; skupiny nižší alkoxy, která může být substituována skupinou nižší alkoxy nebo cykloalkyl; skupiny amino, která může být substituována skupinou acyl, chráněný karboxy nebo nižší alkyl; a skupiny karbamoyl, která může být substituována skupinou nižší alkyl, substituent nebo substituenty na nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupině ve významu skupiny R4 jsou zvoleny ze skupiny chráněná karboxylové skupina; skupina nižší alkansulfonyl; skupina sulfamoyl, která může být substituována chráněnou skupinou karboxy, skupina ar(nižší)alkyl; skupina nižší alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy nebo aryl; skupina ureido, která může být substituována skupinou nižší alkyl; skupina guanidino, která může být substituována chráněnou skupinou karboxy; skupina amidino, která může být substituována skupinou chráněný karboxyl; a skupina karbamoyl, která může být substituována skupinou nižší alkyl, a substituent nebo substituenty na nasycené karbocyklické skupině vytvořené kombinací skupin R6 a R7 zvolené ze skupiny nižší alkyl; atom halogenu; skupina hydroxy; skupina nižší alkoxy; skupina acyloxy; skupina karboxy; chráněná skupina karboxy; skupina oxo; skupina amidino, která může být substituována chráněnou skupinou karboxy; skupina ureido, která může být substituována skupinou nižší alkyl nebo aryl; skupina guanidino, která může být substituována chráněnou skupinou karboxy; skupina amino, která může být substituována skupinou acyl, nižší alkansulfonyl nebo chráněnou
skupinou karboxy; a skupina karbamoyl, která může být substituována skupinou nižší alkyl nebo hydroxy(nižší)alkyl; a jejich prekurzory a soli.
I
Další výhodná provedení jsou následující: sloučeniny obecného vzorce (I), kde
R1 je atom vodíku nebo atom halogenu;
R2 je skupina odnímající elektrony;
R3 je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina;
A je nižší alkylenová skupina; a · z
R4 je skupina -CR6R7R8, kde
R6 a R7 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou skupiny R6 a R7 připojeny, mohou tvořit substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou karbocyklickou skupinu, a
R8 je atom vodíku; a sloučeniny vzorce (I), kde
R1 je atom vodíku nebo atom halogenu;
R2 je skupina odnímající elektrony;
R3 je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina;
A je nižší alkylenová skupina; a
R4 je skupina -CR8R7R8, kde
R8 je nižší alkylová skupina substituovaná skupinou hydroxy,
- 18 R7 je skupina nižší alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy, a
R8 je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy.
Další výhodné provedení představují následující sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých
R1 je atom vodíku nebo atom halogenu;
R2 je skupina nitro, kyano nebo skupina halo(nižší)alkyl;
R3 je arylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen a nižší alkoxy;
A je skupina nižší alkylen; a R4 je skupina-CR6R7R8, kde
R6 a R7 spolu s atomem uhlíku, na který jsou skupiny R6 a R7 navázány, mohou tvořit nasycenou karbocyklickou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxy nebo amino, která může být substituována acylovou skupinou; a
R8 je atom vodíku; a sloučeniny obecného vzorce (I), kde
R1 je atom vodíku nebo atom halogenu;
R2 je skupina nitro, kyano nebo skupina halo(nižší)alkyl;
R3 je arylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen a nižší alkoxy;
A je nižší alkylenová skupina; a R4 je skupina-CR6R7R8, kde ί
- 19 R6 je nižší alkylová skupina substituovaná skupinou hydroxy,
R7 je skupina nižší alkyl, která může být substituovaná skupinou hydroxy, a
R8 je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy.
Podle předkládaného vynálezu jsou také zahrnuty soli sloučenin obecného vzorce (I). Těmito solemi mohou být běžné netoxické farmaceuticky přijatelné soli, například sůl s alkalickým kovem (například sodíkem nebo draslíkem) a kovem alkalických zemin (například vápníkem nebo hořčíkem), amoniové soli nebo soli s organickými bázemi (například trimethylamin, triethylamin, pyridin, pikolin, dicyklohexylamin nebo dibenzylethylendiamin), soli s organickými kyselinami (například kyselinou octovou, kyselinou’ benzoovou, kyselinou jantarovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou glukonovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou bénzensulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou p-toluensulfonovou nebo kyselinou trifluoroctovou), soli s anorganickými kyselinami (například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou), soli s aminokyselinami (například arginin, kyselina asparagová nebo kyselina glutamová) apod.
Způsoby pro výrobu výchozích sloučenin a sloučenin podle předkládaného vynálezu obecného vzorce(l) se podrobněji vysvětlují dále.
- 20 Zpsob 1
Sloučenina (I) nebo její soli mohou být připraveny reakcí sloučeniny (II) nebo jejích solí se sloučeninou (III) nebo jejími solemi.
Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti anorganické nebo organické báze.
Mezi vhodné anorganické báze může patřit alkalický kov [např. sodík nebo draslík], hydroxid alkalického kovu [např. hydroxid sodný nebo hydroxid draselný], hydrogenuhličitan alkalického kovu [např. hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný], uhličitan alkalického kovu [např. uhličitan sodný], uhličitan kovu alkalických zemin [např. uhličitan vápenatý], hydrid alkalického kovu [např. hydrid sodný nebo hydrid draselný] apod.
Mezi vhodné organické báze mohou patřit tri(nižší)aikylaminy [např. triethylamin nebo Ν,Ν-diisopropylethylamin], alkyllithia [např. methyllithium nebo butyllithium], lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid apod.
Reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je voda, alkoholy [např. methanol, ethanol nebo isopropylalkohol], tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, chloroform, N,N-dimethylformamid nebo jakémkoli jiném organickém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci, nebo jejich směsi.
Reakce se s výhodou provádí za chlazení nebo za tepla. Reakčni teplota však není omezena.
Způsob 2
Sloučenina (I) nebo její sůl může být vyrobena reakcí se sloučeninou (IV) nebo jejím reaktivním derivátem na karboxylové skupině, nebo její solí, se sloučeninou (V) nebo jejím reaktivním derivátem na aminoskupině, nebo její solí, způsoby známými v oboru.
XT
99 . 21 - ...........
( Vhodné reaktivní deriváty na karboxylové skupině sloučeniny (IV) mohou zahrnovat chlorid kyseliny, azid, anhydrid kyseliny, aktivovaný amid, aktivovaný ester apod.
IbMezi anhydridy kyselin mohou patřit anhydridy s kyselinou, jako je substituovaná kyselina fosforečná (např. kyselina dialkylfosforečná, kyselina fenylfosforečná, kyselina difenylfosforečná, kyselina dibenzylfosforečná nebo halogenovaná kyselina fosforečná), kyselina fosforitá, kyselina sírová, kyselina thiosírová, kyselina alkansulfonová (např. kyselina methansulfonová nebo kyselina ethansulfonová), kyselina alkanová (např. kyselina pivalová, kyselina pentanová nebo kyselina isopentanová), aromatické karboxylové kyseliny (např. kyselina benzoová, kyselina chlorbenzoová, kyselina fluorbenzoová nebo kyselina nitrobenzoová) apod.
Mezi aktivní amidy může vhodně patřit imidazoylylamid, 4-substituovaný imidazoylylamid, dimethylpyrazolylamid, triazolylamid, tetrazolylamid apod.
Mezi vhodné aktivní estery může patřit dimethyliminomethyl [(CH3)2N+=CH'] ester, vinylester, propargylester, 4-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, trichlorfenylester, pentachlorfenylester, pentafluorfenylester, methansulfonylfenylester, fenylthioester, p-nitrofenylthioester, karboxymethylthioester, pyranylester, pyridylester, 8-chinolylthioester, ester s N-hydroxysloučeninou (např. N,N-dimethyl Hydroxylamin, 1 -hydroxy-2H-pyridon, N-hydroxysukcinimid, N-hydroxybenztriazol nebo N-hydroxyftalimid) apod.
Reaktivní deriváty na aminové skupině sloučeniny (V) mohou zahrnovat iminosloučeniny typu Schiffovy báze nebo jejich tautomerní enaminové isomery vytvořené reakcí sloučeniny (V) s karbonylovou sloučeninou jako je aldehyd, keton apod.; silylový derivát vytvořený reakcí sloučeniny (V) se silylačním činidlem jako je trimethylsilylchlorid, N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid, N-trimethyl-silylacetamid apod.
- 22 1 Každý reaktivní derivát sloučenin (IV) a (V) může být popřípadě zvolen z výše uvedených látek podle druhů sloučenin (IV) a (V), které mají být použity.
| Jestliže se sloučenina (IV) používá při reakci ve formě volné i kyseliny nebo její soli, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti kondenzačního činidla.
Vhodné kondenzační činidlo může zahrnovat karbodiimidy (např. Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid, N-cyclohexyl-N’-(4-diethylaminocyklo-hexyl)karbodiimid nebo N-ethyl-N’-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid nebo jejich hydrochlorid), difenylfosfinazid, difenylfosfinchlorid, diethylfosforylkyanid, bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfinchlorid, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, 2-ethoxy-1-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin, chlorid kyseliny kyanurové apod.
Reakce také může být prováděna v přítomnosti organické nebo anorganické báze jako je uhličitan alkalického kovu, tri(nižší)alkylamin, pyridin, N-(nižší)alkylmorfolin apod.
Reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je voda, aceton, alkoholy [např. methanol, ethanol nebo isopropylalkohol], ; tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, chloroform, N,N’-dimethylformamid nebo jakémkoli jiném organickém rozpouštědle, které nepříznivě neovlivňuje průběh reakce, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě za chlazení až za zahřívání. Teplota reakce však není omezena.
Způsob 3
Sloučenina (1-1) nebo její sůl může být vyrobena reakcí sloučeniny (VI) nebo její soli s ketonovou sloučeninou (VII) v přítomnosti anorganické kyseliny (např. kyseliny sírové nebo
chlorovodíku) nebo organické kyseliny (např. kyseliny octové) a redukčního činidla.
Mezi vhodná redukční činidla může patřit kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, borohydrid sodný, komplex boranpyridin apod.
Tato reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako jsou alkoholy (např. methanol nebo ethanol), tetrahydrofuran, dioxan, toluen nebo jakémkoli jiném organickém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě průběh reakce nebo jejich směsi.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě od chlazení do teploty místnosti. Reakční teplota však není omezena.
Namísto ketonové sloučeniny (VII) může být při této reakci použit odpovídající aldehyd.
Způsob A
Tento způsob A může být prováděn podobným způsobem jako způsob 2 použitím derivátu kyseliny 2-fluorobenzoové (Vlil) a aminové sloučeniny (V) za získání sloučeniny (II).
Způsob B
Způsob B může být prováděn podobným způsobem jako způsob 3 použitím aminobenzoátového derivátu (IX) a ketonové sloučeniny (VII) za získání sloučeniny (IV-1).
Způsob C
Způsob C může být prováděn podobným způsobem jako způsob 1 použitím 5-fluorobenzoátového derivátu (X) a aminové sloučeniny (III) za získání sloučeniny (IV).
- 24 Způsob D
Sloučenina (VI) může být připravena reakcí derivátu isatoicanhydridu (XI) s aminovou sloučeninou (V).
Tato reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je aceton, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, chloroform, Ν,Ν'-dimethylformamid nebo jakémkoli jiném organickém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě průběh reakce, nebo jejich směsi.
Reakce se s výhodou provádí od podmínek chlazení až do teploty místnosti. Reakční teplota však není omezena.
Farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce (I) je možno připravit působením vhodné báze nebo kyseliny na sloučeninu obecného vzorce (I) běžným způsobem.
Sloučeniny (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají inhibiční aktivitu na cGMP-PDE (zvláště PDE-V), relaxační aktivitu na hladké svalstvo, bronchodilatační aktivitu, vazodilatační aktivitu, relaxační aktivitu na corpus cavernosum penisu, inhibiční aktivitu na proliferaci buněk hladkého svalstva, inhibiční aktivitu na alergie apod.
Sloučeniny (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou proto použitelné pro léčení a/nebo prevenci různých onemocnění jako je angína, zvýšený krevní tlak, plicní hypertenze, kongestivní srdeční choroba, glomerulární onemocnění (například diabetická glomeruloskleróza), renální tubulo-intestinální onemocnění (např. nefropatie indukovaná takrolimem, cyklosporinem apod.), selhání ledvin, ateroskleróza, stavy snížené průchodnosti krevního řečiště (například po perkutánní transluminální koronární angioplastice), onemocnění periferních cév, mrtvice, chronické reverzibilní obstruktivní onemocnění plic (např. bronchitida nebo astma (chronické • ··
- 25 - ·· ·· ·· .....
fc v
k.
I astma, alergické artma)), alergická rýma, vyrážka, glaukom, onemocnění charakterizovaná poruchami pohyblivosti střev (například syndrom dráždivého střeva), erektilní dysfunkce (například orgánová erektilní dysfunkce nebo psychická erektilní dysfunkce), sexuální í/ dysfunkce u žen, impotence nebo diabetické komplikace (například
I diabetická gangréna, diabetická artropatie, diabetická glomeruloskleróza, diabetická dermopatie, diabetická neuropatie, diabetická katarakta nebo diabetická retinopatie.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také použitelné pro léčení a/nebo prevenci poruch močení, inkontinence nebo poruch udržení moči (jako jsou poruchy připisované regresivnímu postižení nervů, zánětu, poranění, nádoru, diabetes mellitus, mozkové cévní příhodě, chirurgickému zákroku, prostatomegalii, neschopnosti uvolnit urethru a dysurii).
Je třeba poznamenat, že do léčení erektilní dysfunkce nebo impotence patří také zlepšení sexuální výkonnosti.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli podle s předkládaného vynálezu mají řadu výhod, jako je silnější účinnost, vhodnější poločas, snížené nepříznivé účinky apod., ve srovnání se známými deriváty kyseliny anthranilové s inhibičními účinky na cGMPPDE, známé podle dosavadního stavu techniky.
Aby bylo možno ukázat použitelnost předkládaného vynálezu, jsou v následující části ukázány aktivity sloučenin obecného vzorce (I).
[II Testovaná sloučenina:
Testované sloučeniny jsou ukázány v tabulkách 1 a 2 a testovacích metodách 2 a 3.
ΠΙ1 Testovací metoda 1: Test na cGMP-fosfodiesterázu (PDE) fe‘·.
ř·· íý Lidská cGMP-PDE z krevních destiček byla oddělena od jiných (¼ » isoenzymů lidských destiček modifikací metody autorů Thompson a f další (viz Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase (PDE), Methods of í Enzymatic analysis, díl 4, str. 127 - 234, 1984). Při testu enzymatické inhibice byly testované sloučeniny rozpuštěny v DMSO a potom zředěny testovacím pufrem (50 mM Tris-HCl, 0,077 mg/ml dithiothreitol a 10 mg/ml hadí jed, 1 mM EGTA, pH 8,0), v konečné koncentraci v rozmezí od 10'1° do 106 M. Testy byly prováděny při koncentraci 0,1 μΜ substrátu ([3H]-cGMP), při 30 °C 10 min s použitím zředění enzymu, která poskytla 10 až 20% hydrolýzu substrátu. Každý test byl zahájen přidáním substrátu a ukončen přidáním aniontové iontoměničové pryskyřice (Dowex® 1-X8, 250 mg/mg) s následnou centrifugací po dobu 10 min (3000 ot/min při 4 °C). Radioaktivita supernatantu (3H-GMP) byla zjišťována kapalným scintilačním čítáním.
Získané výsledky tohoto testu enzymatické inhibice proti lidské PDE-V krevních destiček jsou ukázány v tabulce 1.
Tabulka 1
| Testované sloučeniny (nM) | Inhibiční aktivita IC50 (nM) |
| 2-(cyklopentylamino)-N-hexyl-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-(2-chlorbenzyl)-2-cyklopentylamino-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-(3-chlorbenzyl)-2-(cyk|opentyiamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-(4-chlorbenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-(cyklopentylamino)-N-(2,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-(cyklopentylamino)-N-(3,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-(cyklopentylamino)-N-(4-fluorbenzyl)-5-nitrobenzamÍd | <10 |
to · to • ·
- 27 ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· toto • ·· · · · · • · · · ·· ·· ·· to· ·
I
S.
| 2-(cyklopentylamino)-N-(4-methylbenzyl)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-(cyklopentylamino)-N-(4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-(cyklopentylamino)-5-nitro-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]- -benzamid | <10 |
| N-(4-aminobenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-(4-amino-2-chlorbenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5- -nitrobenzamid | <10 |
| N-(2-chlor-4-methoxybenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5- -nitrobenzamid | <10 |
| 2-(cyklopentylamino)-5-nitro-N-(4-nitrobenzyl)benzamid | <10 |
| N-(4-brombenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-(cyklopentylamino)-N-furfuryl-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-(cyklopentylamino)-5-nitro-N-(2-thienylmethyl)-benzamid | <10 |
| 2-(cyklopentylamÍno)-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-5- -nitrobenzamid | <10 |
| 2-(cyklopentylamino)-5-nitro-N-fenethylbenzamid | <10 |
| 2-(cyklopentylamino)-5-nitro-N-(3-fenylpropyl)benzamid | <10 |
| N-benzyl-2-(cyklobutylamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-benzyl-2-(cyklohexylamino)-5-nitrobenzannid | <10 |
| 2-(cyklopentylamino)-N-(3,4-difluorbenzyl)-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-[(2-benzimidazolyl)methyl]-2-(cyklopentylamino)-5- -nitrobenzamid | <10 |
| N-benzyl-2-(cyklopropylamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| N:benzyl-2-(řrans-2-hydroxycyklopentylamino)-5- -nitrobenzamid | <10 |
| 5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2-(tetrahydro-2H- -thiopyran-4-ylamino)benzamid ' | <10 |
- 28 • · · · · · • 4 ·· 4 4
| 2-(terc-butylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)- -benzamid | <10 |
| 2-[1 -(ethoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid | <10 |
| 2-(1 -benzylpiperidin-4-ylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol- -5-ylmethyl)benzamid | <10 |
| (R)-2-(1 -ethyl-2-hydroxyethylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzo- -dioxol-5-ylmethyl)benzamid | <10 |
| (R)-5-nitro-2-(tetrahydro-3-furanylamino)-N-(1,3-benzo- -dioxol-5-ylmethyl)benzamid | <10 |
| 2-(1,1 -dioxotetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino)- 5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-benzamid | <10 |
| 2-[4-(methoxykarbonyl)cyklohexylamino]-5-nitro-N-(1,3- -benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid | <10 |
| 2-(4-karboxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5- -ylmethyl)benzamid | <10 |
| 2-(4-karbamoylcyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol- -5-ylmethyl)benzamid | <10 |
| (R)-2-[1-(methoxykarbonyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzo- -dioxol-5-ylmethyl)benzamid | <10 |
| N-benzyl-2-(3-hydroxycyklopentylamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-[3-(benzoyloxy)cyklópentylamino]-N-benzyl-5-nitrobenz- -amide | <10 |
| 2-[1 -(hydroxymethyl)cyklopentylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzo- -dioxol-5-ylmethyl)benzamid | <10 |
| (S)-2-[1-(hydroxymethyl)-2-methylpropylamino]-5-nitro-N- -(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-benzamid | <10 |
| 5-nitro-2-(4-oxocyklohexylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5- -ylmethyl)benzamid | <10 |
• ·
4 44 4 4 4 • ••4 · 4 β 4 · • 4 44 4 4 4 ·
| 2-[(1R,2R )-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)propylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-yl-methyl)benzamid | <10 |
| 2-[1-(řerc-butoxykarbonyl)-4-piperidinylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-benzamid | <10 |
| 5-nitro-2-(4-piperidinylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5- -ylmethyl)benzamid | <10 |
| 2-[1-(hydroxymethyl)pentylamino]-5-nitro-N-(1,3- benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid | <10 |
| 2-(1-acetyl-4-piperidinylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5- -ylmethyl)benzamid | <10 |
| 2-(1-methyl-4-piperidinylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol- -5-ylmethyl)benzamid | <10 |
| 2-(1 -formyl-4-piperidinylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol- -5-ylmethyl)benzamid | <10 |
| N-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxy- -methyl)ethylamino]-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-(řrans-4-hydroxycyklohexyl)amino-N-[4-(methylthio)- -benzyl]-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-(3,5-dichloro-4-methoxybenzyl)-2-(frans-4-hydroxycyklo- -hexylamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-(3,4-ethylendioxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklo- -hexylamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)- -ethylamino]-5-nitrobenzamid | <10 |
| (S)-N-(3-chloro-4-methylbenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethyl- -amino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-N-(3- -methoxy-4-methylbenzyl)-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-cyklohexylmethyl-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)- | <10 |
- 30 ♦ · ·· » · · « » · ··
| -5-nitrobenzamid | |
| (S)-2-[1 -(chlormethyl)propylamino]-5-nitro-N-(1,3- -benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid | <10 |
| (R)-N-(4-chloro-3-nitrobenzyl)-2-[1-(hydroxymethyl)- -propylamino]-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexyl- -amino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-(c/s-4-chlorcyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzo- -dioxol-5-ylmethyl)benzamid | <10 |
| 2-[c/s-4-(acetoxy)cyklohexylamino]-N-(3,4-dimethoxy- -benzyl)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-[(řrans-4-aminocyklohexyl)amino]-N-(3,4-dimethoxy- -benzyl)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-[2-chloro-1 -(chlormethyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3- -benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid | <10 |
| N-(2-chloro-5-methoxybenzyl)-2-(c/'s-4-hydroxycyklo- -hexylamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-(3-chloro-4-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxy- -methyl)ethylamino]-5-(trifluormethyl)-benzamid | <10 |
| N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-2-[(1 R,2S)-2-hydroxy-1 - -methyl-2-fenyletyl]amino-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5- -ylamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[řrans-4-(3-propyl- -ureido)cyklohexylamino]benzamid | <10 |
| N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(2-oxo-1,3-dioxan-5- -ylamino)benzamid | <10 |
- 31 ·« • · « • ·« • · ·
Φ· ·· • ·· ·· · · · • · · • · · ··· ·· ·
Φ·
| N-(4-chioro-3-ethoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklo- -hexylamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-(4-ethoxy-3-methoxybenzyl)-2-(c/'s-4-hydroxycyklo- -hexylamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-{řrans-4-[2,3-bis(íerc-butoxykarbonyl)-guanidino]- -cyklohexylamino}-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro- -benzamid | <10 |
| 2-[1-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino]-N-(3,4- -dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid | <10 |
| (R)-2-(2-hydroxy-1-methylethyl)amino-5-nitro-N-(4- -fenoxybenzyl)benzamid | <10 |
| N-(4-ethoxy-3-methoxybenzyl)-2-(řrans-4-formamido- -cyklohexylamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(4-piperidinylamino)- -benzamid | <10 |
| N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(řrans-4-guanidinocyklo- -hexylamino)-5-nitrobenzamid hydrochlorid | <10 |
| (R)-2-(2-hydroxy-1-methylethyl)amino-5-nitro-N-(4- -fenybenzyl)benzamid | <10 |
| N-(benzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-2-(c/'s-4-hydroxycyklo- -hexylamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(4-fenyl- -benzyl)benzamid | <10 |
| N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[(R)-1-hydroxymethyl-3- -(methylthio)propylamino]-5-nitrobenzamid | <10 , |
| N-(benzofuran-2-ylmethyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklo- -hexylamino)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 9 | 99 • · | • 9 9 9 · 99 | 99 9 9 9 | ||
| • | 9· | 9 | 9 9 | • | 9 |
| 99 | 99 | 999 | 99 | 9 |
| 2-(c/s-4-formamidocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxy- -benzyl)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-[1-[1,3-bis(terc-butoxykarbonyl)amidino]-piperidin-4- -ylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-(1-amidinopiperidin-4-ylamino)-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamid hydrochlorid | <10 |
| 5-bromo-N-(3-chloro-4-methoxybenzyl)-2-(cyklopentyl- -amino)benzamid hydrochlorid | <10 |
| 2-[( 1 S,2R)-1 -(karbamoyl)-2-hydroxypropylamino]-N(3,4~dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid | <10 |
| 2-(c/'s-4-hydroxycyklohexylamino)-N-[3-methoxy-4-(2- -methoxyethoxy)benzyl]-5-nitrobenzamid | <10 |
| N-(4-cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzyl)-2-[2- -hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-5-nitrobenz- -amid | <10 |
| (S)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[1-(formamidomethyl)-2- -hydroxyethylamino]-5-nitrobenzamid | <10 |
Jak je ukázáno ve výše uvedené tabulce 1, sloučeniny (1) podle předkládaného vynálezu mají vynikající inhibiční účinky proti cGMPPDE.
Testovací metoda 2: Účinek na erekční funkci (a) Vliv testované sloučeniny na relaxaci izolovaných corpora cavernosa krysy indukovanou nitroprussidem nebo Ach
Samci krys SD byli anestetizování pentobarbitalem sodným 50 mg/kg intraperitoneálně a byla vyříznuta corpora cavernosa. Tunica albuginea byla vyříznita podle metody popsané u Italiano a další • ·
• · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · ·
- 33 (Pharmacological Research, 30, No. 4, 1994) a použita pro farmakologickou studii in vitro. Proužek erektilní tkáně byl vložen do 25 ml orgánové lázně obsahující Krebs-Ringerův roztok. Lázeň byla udržována při 37 °C a probublávána 95% O2 a 5% CO2. Proužek byl napínán silou 0,25 g, a isometrická kontrakce byla zaznamenávána pomocí převodníku síly na zapisovači.
Proužek byl ekvilibrován v Krebs-Ringerově roztoku po dobu přibližně 60 min a byl přidán 0,1 mM norepinefrin pro zajištění vytvoření odezvy každého preparátu. Proužek byl několikrát promyt a potom předstažen 0,1 mM norepinefrinem. Po získání stabilní konstrikční odpovědi na norepinefrin byla získána první křivka závislosti nitroprussidu sodného nebo Ach (acetylcholin) na dávce. Po několikanásobném promytí po dobu 60 min byl proužek stažen opět norepinefrinem a byla získána druhá křivka odpovědi v závislosti na dávce pro nitroprussid sodný nebo Ach. Testovaná sloučenina, tj. (R)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitrobenzamid, která byla zvolena jako reprezentativní sloučenina podle předkládaného vynálezu, byla přidána 30 min před přidáním norepinefrinu, Relaxační odezva vyvolaná 10 pM nitroprussidem byla 20 % u kontrolního preparátu, ale tato relaxační odezvy se zvýšila na 32 % v přítomnosti testované sloučeniny (5 χ 10'θ M).
Tato sloučenina v koncentraci 5 x 10‘8 M také zesilovala relaxaci corpora cavernosa indukovanou Ach. Relaxační odezva indukovaná 100 μΜ Ach na kontraktilní odezvu indukovanou 104 M norepinefrinem byla u kontrolního preparátu pouze 5,0 %, ale tato relaxační odezva na Ach se zvýšila v přítomnosti uvedené sloučeniny (5 χ 10'8 M) na 18,0%.
(b) Vliv testovacích sloučenin na relaxaci vyvolanou stimulací elektrickým polem v corpora cavernosa králíka.
• · ·
- 34 ί
Í Proužek erektilní tkáně králíka připravený metodou podle
Italiano a další (Pharmacological Research, 30, No. 4, 1994) byl I umístěn v 25 ml orgánové lázni obsahující Krebs-Ringerův roztok, f Lázeň byla udržována při teplotě 37 °C a probublávána 95% O2 a 5%
Γ CO2. Roztok také obsahoval atropin (1 μΜ) a guanethidin (50 μΜ).
ty, s Proužek erektilní tkáně byl napínán zatěžující silou 0,25 g a isometrická kontrakce byla zaznamenávána převodníkem síly na zapisovači. Kolem proužku byla umístěna bipolární platinová elektroda připojená na elektrický stimulátor.
Proužek byl ekvilibrován v Krebs-Ringerově roztoku po dobu přibližně 60 min a byl přidán 0,1 mM norepinefrin pro zajištění vyvolání odezvy u každého preparátu. Proužek byl několikrát promyt a potom stažen 0,1 mM norepinefrinem. Po získání stabilní kontraktilní odezvy na norepinefrin byla použita první stimulaceelektrickým polem (1 až 30 Hz, 20 V, trvání 0,5 ms, interval 90 s). 30 min po přidání testované sloučeniny byla provedena druhá stimulace elektrickým polem.
Sloučeniny, tj. N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklo-hexylamino)-5-nitrobenzamid a (R)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitrobenzamid, které byly vybrány jako reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, zesilovaly při koncentraci 5 x 10’8 M relaxaci corpora cavernosa králíka vyvolanou stimulací elektrickým polem.
Relaxační odezva vyvolaná frekvencí 30 Hz byla u kontrolního preparátu pouze 70 %, ale tato relaxační odezva se zvýšila u sloučenin podle předkládaného vynálezu v koncentraci 5 x 10'8 M na 100%.
(c) Samci psů beagle o hmotnosti 8,0 až 12,0 kg byli anestetizováni pentobarbitalem sodným (35 mg/kg, i.v.). Po tracheotomii byla zvířata uměle ventilována použitím ventilátoru s cyklovaným objemem. Do stehenní tepny byla zavedena kanyla pro
• · kontinuální monitorování krevního tlaku a tepové frekvence. Kanyla byla zavedena také pro udržování anestézie a podávání testované sloučeniny.
Buď levý nebo pravý kavernózní nerv byl obnažen posterolaterálně do prostaty a kolem nervu byla umístěna elektroda pro elektrickou stimulaci. V corpus cavernosum byla umístěna motýlková jehla kalibr 21, která byla připojena k převodníku tlaku pro měření intrakavernózního tlaku. Po období pro stabilizaci všech parametrů byla indukována erekce elektrickou stimulací kavernózního nervu (7 Hz, 10 V) a byly měřeny následující parametry: trvání detumescence (doba (T75) od skončení stimulace do 75% snížení intrakavernózního tlaku). Testované sloučeniny, tj. N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid a (R)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitrobenzamid byly vždy rozpuštěny v 50% PEG400. Jak je ukázáno v tabulce 2 doba T75 po skončení elektrické stimulace byla podáním sloučenin (0,1 mg/kg, i.v.), které byly zvoleny jako reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, prodloužena.
Tabulka 2
| Testované sloůčeniny | Střední hodnota prodloužení času T75 (sekundy) |
| N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxy- -cyklohexylamino)-5-nitrobenzamid | 52 |
| (R)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1- -methylethylamino)-5-nitrobenzamid | 44 |
• · £ Testovací metoda 3: Toxicity sloučeniny (1) | Byl prováděn test na toxicitu opakovaným orálním podáváním j|' sloučenin, tj. N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklog -hexylamino)-5-nitrobenzamidu a (R)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2í -hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitrobenzamidu, které byly zvoleny jako reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jako
SD pro krysu. Při podávání dávky 32 mg/kg jednou za den po dobu 14 za sebou následujících dnů nebylo pozorováno žádné úmrtí.
Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její sůl může být podávána samostatně nebo ve formě směsi, s výhodou s farmaceutickým vehikulem nebo nosičem.
Účinná složka podle předkládaného vynálezu může být používána ve formě farmaceutického prostředku, například v pevné, polotuhé nebo kapalné formě, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) jako účinnou složku, ve směsi s organickým nebo anorganickým nosičem nebo pomocnou látkou, vhodnými pro vnější, vnitřní, intravenózní, intramuskulární, parenterální nebo intramukózní aplikace. Aktivní složka může být připravena jako směs například s běžnými netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči pro mast, krém, náplast, tablety, pelety, kapsle, čípky, roztok (například ve fyziologickém roztoku), emulze, suspenze (například v olivovém oleji), aerosoly, pilulky, prášky, sirupy, injekce, pastilky, aromatické vody, omývací roztoky, bukální tabletly, sublingvální tablety, nosní kapky a v jakékoli další formě vhodné pro použití.
Mezi použitelné nosiče patří voda, vosk, glukóza, laktóza, akáciová guma, želatina, mannitol, škrob, křemičitan hořečnatý, talek, kukuřičný škrob, keratin, parafin, koloidní oxid křemičitý, bramborový škrob, močovina a jiné nosiče vhodné pro použití při výrobě farmaceutických prostředků v pevné, polotuhé nebo kapalné-formě, přičemž navíc mohou být přidány pomocné, stabilizující a zahušťující
- 37 - .....
prostředky, barviva a parfémy. Účinná sloučenina je ve farmaceutickém prostředku obsažena v účinném množství dostatečném pro poskytnutí požadovaného účinku na proces nebo stav onemocnění.
Účinná složka může být přidána do směsi pro například přípravky pro orální podávání, přípravky pro injekci, přípravky pro vnější aplikaci, přípravky pro inhalaci, přípravky pro aplikaci na membrány sliznic (sliznice úst, fascia penis, facies urethralis penis, atd.).
Mezi savce, kteří mohou být léčeni sloučeninami podle předkládaného vynálezu, patří dobytek jako jsou krávy, koně apod., domácí zvířata jako jsou psi, kočky, krysy atd. a člověk, s výhodou člověk.
I když dávkování terapeuticky účinné sloučeniny obecného vzorce (I) se může lišit a může také záviset na věku a stavu každého jednotlivého léčeného pacienta, v případě systémového podávání se pro léčení onemocnění obecně podávají denní dávky přibližně 0,01 až 1000 mg, s výhodou 0,1 až 500 mg a výhodněji 0,5 až 100 mg účinné složky, přičemž průměrná obecně podávaná jednotlivá dávka je přibližně 0,2 až 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg a 500 mg. Denní dávky pro chronické podávání u člověka budou v rozmezí od přibližně 0,3 mg do 1000 mg.
Patenty, patentové přihlášky a zveřejněné přihlášky uvedené v textu se zařazují odkazem.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady se uvádějí pouze pro účely podrobnější ilustrace předkládaného vynálezu.
• ·
I Výroba 1
B Směs kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,00 g), (1,3-benzoj? -dioxol-5-ylmethyl)aminu (980 mg), hydrochloridu 1-[3I -(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (1,55 g) a 1-hydroxy'i
I -benzotriazolu (1,09 g) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) byla míchána 40 hod při teplotě místnosti. Tato směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem soli. Potom byla získaná sloučenina sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za poskytnutí 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu jako žlutého prášku (1,48 g).
NMR (DMSO-de, δ): 4,38 (2H, d, J=7 Hz), 5,99 (2H, s), 6,80-6,98 (3H, m), 7,62 (1H, m), 8,39 (2H, m), 9,12 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 317 (M+)
Příklad 1(1)
K roztoku 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-benzamidu (150 mg) v bezvodém pyridinu (3 ml) byl přidán řrans-4-aminocyklohexanol (81,4 mg) a směs byla míchána 15 hod při teplotě místnosti a potom 3 hod při 60 °C. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí chloroformu a methanolu (20 : 1). Eluent byl koncentrován a zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl))‘(i -benzamidu jako žlutého prášku (164 mg).
- 39 NMR (CDCb, δ): 1,38-1,60 (4H, br), 2,00-2,24 (4H, br), 3,44 (1H, br), 3,76 (1H, br), 4,49 (2H, d, J=7Hz), 5,97 (2H, s), 6,44 (1H, br),
6,67 (1H, d, J=8Hz), 6,80 (3H, m), 8,14 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,29 (1H, d, J=4Hz), 8,86 (1H br)
Hmotnostní spektrum m/z: 412 (M+).
Příklad 1(2)
K roztoku 2-(írans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (100 mg) v dichlormethanu (3 ml) a acetonitrilu (0,4 ml) byl přidán tetrapropylamoniumperruthenát (4,25 mg), 4-methylmorfolin-N-oxid (42,5 mg) a molekulová síta (4 Á (0,4 nm), 0,2 g). Získaná směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Směs byla čištěna chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem za získání 5-nitro-2-(4-oxocyklohexylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyí)benzamidu (92 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-de, δ): 1,70-1,87 (2H, m), 2,12-2,53 (4H, m), 2,492,60 (2H, m), 4,06 (1H, m), 4,35 (2H, d, J = 6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,756,91 (3H, m), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2 Hz), 9,22 (1H, d, J = 8 Hz), 9,36 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 410 (M+-1).
Příklad 2(1) (S)-2-[1-(hydroxymethyl)propylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl)benzamid (69 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (72 mg) a (S)-2-amino-1butanol (42,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání: 128 - 130 °C
NMR (DMSO-de, δ): 0,92 (3H, t, J=7Hz), 1,49 (1H, m), 1,67 (1H, m), 3,4-3,65 (3H, m), 4,36 (2H, d, J=7Hz), 4,92 (1H, t, J=6Hz), 5,98
9 9
(2H, s), 6,75-6,93 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8,59 (1H, d, J=2Hz), 9,16 (1H, d, J=7Hz), 9,31 (1H, t, J=6Hz).
Příklad 2(2)
K roztoku (S)-2-[1-(hydroxymethyl)propylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (127 mg) v 1,2-dichlorethanu (4 ml) a chloridu uhličitém (2 ml) byl přidán trifenylfosfin (215 mg), a směs byla míchána hodinu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo byla odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí chloroformu a ethylacetátu (9:1) za získání (S)-2-[1-(chlormethyl)propylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5ylmethyl)benzamidu (71 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-de, δ): 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,52-1,80 (2H, m),
3,82 (2H, m), 3,99 (1H, m), 4,36 (2H, d, J = 6 Hz), 5,99 (2H, s), 6,786.92 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 9 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2 Hz), 9,19 (1H, d, J = 8 Hz), 9,36 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 404 (M+-1).
Příklad 3(1)
2-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (108 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (100 mg) a 2-amino-1,3-propandiol (42,9 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-d6, δ): 3,48-3,68 (5H, br), 4,34 (2H, d, J= 7Hz),
4.93 (2H, t, J=7Hz), 5,98 (2H, s), 6,78-6,96 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 8,58 (1H, d, J=4Hz), 9,28 (2H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 388 (M+).
• · · · *4
Příklad 3(2)
2-[2-Chloro-1 -(chlormethyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (36 mg) byl získán z 2-[2-hydroxy-1(hydroxymethyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5ylmethyl)benzamidu (101 mg) podobným způsobem jako v příkladu 2(2).
NMR (DMSO-de, δ): 3,89 (4H, d, J = 6 Hz), 4,36 (2H, d, J =5 Hz), 4,47 (1H, m), 5,99 (2H, s), 6,78-6,93 (3H, m), 7,08 (1H, d, J = 9 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2 Hz), 9,39 (1H, t, J = 5 Hz), 9,44 (1H, d, J = 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 424, 426 (M+-1).
Příklad 3(3)
K roztoku N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxy-methyl)ethylamino]-5-nitrobenzamidu (134 mg) ve směsi dichlormethanu (1.ml) a pyridinu (1 ml) byl přidán trifosgen (49,1 mg) při -78 °C. Potom byla získaná směs míchána hodinu při teplotě místnosti. Směs byla zředena ethylacetátem a promyta postupně zředěným chloridem amonným, vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl * čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (7:3) za poskytnutí N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(2-oxo-1,3-dioxan-5-ylamino)benzamidu (129 mg) jako pevné látky.
NMR (CDCls, δ): 3,88 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,21 (1H, m), 4,49 (2H, m), 4,53 (2H, d, J = 8 Hz), 4,69 (2H, m), 6,60-6,72 (2H, m), 6,846,96 (3H, m), 8,23 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2 Hz), 9,44 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 430 (M+-1).
&
?
- 42 Příklad 3(4)
Κ roztoku N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxy-methyl)ethylamino]-5-nitrobenzamidu (117 mg) v dichlormethanu (5,0 ml) byly přidány 2,2-dimethoxypropan (0,36 ml) a kyselina 4-toluensulfonová (10 mg) a směs byla míchána 30 min za varu pod zpětným chladičem. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta zředěným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylamino)-5-nitrobenz-amidu (105 mg) jako pevné látky.
NMR (CDCb, δ): 1,50 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,83 (2H, dd, J = 6, 12Hz), 3,88 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,15 (2H, dd, J = 4, 12 Hz), 4,52-4,57 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 9 Hz), 6,83-6,95 (3H, m),
6,94 (1H, m), 8,16 (ÍH, dd, J=2, 9 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z : 446 (M++1).
Příklad 4(1) (S)-2-[1-(řerc-butoxykarbonyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl)benzamid (131 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (107 mg) a hydrochloridu řerc-butylesteru (S)-alaninu (85,5 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ); 1,41 (3H, d, J = 7 Hz), 1,43 (9H, s), 4,304,38 (3H, m), 5,99 (2H, s), 6,71-6,93 (4H, m), 8,17 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2 Hz), 9,34-9,43 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z : 442 (M+-1)
,
I • ·
r.·· t
Příklad 4(2)
K roztoku (S)-2-[ 1 -(terc-butoxykarbonyl)ethylamino]-5-nitro-N(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (104 mg) v dichlormethanu (1,5 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (0,6 ml), a směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Získaná směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání (S)-2-(1-karboxyethylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (76 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-de, δ); 1,43 (3H, d, J = 7 Hz), 4,31-4,42 (3H, m), 5,99 (2H, s), 6,73-6,93 (4H, m), 8,15 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2 Hz), 9,32-9,41 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z : 386 (M+-1)
Příklad 5
2-(řrans-2-Hydroxycyklopentylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (107 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (100 mg) a trans-2-aminocyklopentanolu (47,7 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (CDCI3, δ): 1,55-1,75 (2H, m), 1,76-1 95 (2H, m), 2,00-2,13 (1H, m), 2,26-2,38 <1H, m), 3,78 (1H, br), 4,16 (1H, br), 4,48 (2H, d, J=7Hz), 5,96 (2H, s), 6,50 (1H, br) 6,77-6,90 (4H, m), 8,13 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,30 (1H, d, J=4Hz), 8,86 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z : 398 (M+).
Příklad 6
2-(2-Hydroxy-1,1 -dimethylethylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl)benzamid (80,0 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (100 mg) a 2-amino-2-methyl-1-propanolu (84,0 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (CDCI3i δ): 1,47 (6H, s), 1,88 (1H, t, J=7Hz), 3,70 (2H, d, J=7Hz), 4,50 (2H, d, J=7Hz), 5,97 (2H, s), 6,45 (1H, br), 6,76-6,95 (4H, m), 8,10 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,28 (1H, d, J=4Hz), 9,13 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 388 (M+)Příklad 7 (R)-2-(2-Hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (65 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (93 mg) a (R)-2-amino-1-propanolu (44 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání: 166 - 168 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,17 (3H, d, J=7Hz), 3,46 (2H, m), 3,76 (1H, m), 4,33 (2H, d, J=7Hz), 4,98 (1H, t, J=6Hz), 5,98 (2H, s), 6,75-6,93 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8,58 (1H, d, J=2Hz), 9,15 (1H, d, J=7Hz), 9,29 (1H, t, J=6Hz).
Příklad 8
5-Nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2-(2-thiazolylamino)-benzamid (28 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (70 mg) a 2-aminothiazolu (26,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-d6, δ): 4,43 (2H, d, J = 5 Hz), 5,99 (1H, s), 6,816,91 (2H, m), 6,96 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 4 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,70-8,6 (2H, m), 9,70 (1H, t, J = 5 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 397 (M+-1).
- 45 • ·* (Příklad 9 (R)-2-(1-Ethyl-2-hydroxyethylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (55,8 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (72 mg) a (R)-2-amino-1-butanolu (0,045 ml) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
| NMR (DMSO-de, δ): 0,89 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (1H, m), 1,66 (1H, m), 3,38-3,45 (3H, m), 4,34 (2H, d, J = 6 Hz), 4,92 (1H, t, J = 5 Hz), 5,98 (2H, s), 6,78-6,92 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,58(1H, d, J = 2 Hz), 9,16 (1H, d, J = 8 Hz), 9,30 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 386 (M+-1).
Příklad 10 (R)-5-Nitro-2-(tetrahydro-3-furanylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (76 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (80 mg) a (R)-3-aminotetra-hydrofuran-p-toluensulfonátu (78,2 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,79 (1H, m), 2,31 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,71-3,94 (3H, m), 4,29 (1H, m), 4,37 (2H, d, J = 6 Hz), 5,99 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 6,87-6,95 (3H, m), 8,17 (1H, m), 8,63 (TH, d, J = 2 Hz), 9,26 (1H, d, J = 8 Hz), 9,38 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 384 (M+-1).
Příklad 11 (S)-2-[2-Hydroxy-1-(methoxykarbonyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (73 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (89 mg) a hydročhloridu methylesteru (S)-serinu (69,7 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
ř
NMR (DMSO-de, d): 3,67 (3H, s), 3,74 (1H, m), 3,91 (1H, m),
4,36 (2H, d, J = 6 Hz), 4,54 (1H, m), 5,34 (1H, t, J = 5 Hz), 5,99 (2H, s), 6,76-6,93 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2 Hz), 9,34 (1H, t, J = 6 Hz), 9,57 (1H, d, J = 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 416 (M+-1).
Příklad 12 (R)-2-[1-(Methoxykarbonyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl)benzamid (85 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (92 mg) a hydrochloridu methylesteru (R)-alaninu (64,6 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 3,69 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 5 Hz), 4,53 (1H, m), 5,99 (2H, s), 6,75-6,93 (4H, m), 8,14 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2 Hz), 9,34-9,44 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 400 (M+-1).
Příklad 13
2-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (82,7 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (90 mg) a hydrochloridu 2-aminoindanu (57,6 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 2,86 (2H, m), 3,43 (2H, m), 4,32 (2H, d, J = 6 Hz), 4,52 (1H, m), 5,99 (2H, s), 6,75-6,79 (3H, m), 6,99 (1H, d, J = 9 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,21-7,29 (2H, m), 8,17 (1H, dd, J = 2, 9 Hz),
8,61 (1H, d, J = 2 Hz), 9,26-9,35 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 430 (M+-1).
- 47 • ·
··
Příklad 14
2-(řrans-2-Aminocyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (73,5 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (96 mg) a írans-1,2-diamino-cyklohexanu (0,072 ml) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,16-1,41 (4H, m), 1,61-1,71 (2H, m), 1,872,00 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,46 (1H, m), 4,36 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = 4 Hz), 5,98 (2H, s), 6,78-6,92 (3H, m), 7,01 (1H, d, J = 9 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2 Hz), 9,10 (1H, d, J = 8 Hz),
9,33 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 413 (M++1).
Příklad 15
2-[(ÍR,2R)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)propylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (81,8 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (93 mg) a (R)-threoninolu (61,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,07 (3H, d, J = 7 Hz), 3,37-3,56 (3H, m), 4,03 (1H, m), 4,34 (2H, d, J = 5 Hz), 4,83 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 5 Hz), 5,99 (2H, s), 6,75-6,94 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 9,23-9,30 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 402 (M+-1).
Příklad 16
2-[2-(Tetrahydro-2-oxo-3-furanyl)amino]-5-nitro-N-(1,3-benzo- . -dioxol-5-ylmethyl)benzamid (22,8 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (54,8 mg) a hydrobromidu 2amino-y-butyrolaktonu (37,6 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1)·
- 48 • · · ¥ ¥ ¥¥ ··
NMR (DMSO-de, δ): 2,15-2,3 (1H, m), 2,7-2,86 (1H, m), 4,29 (1H, m), 4,35 (2H, d, J = 5 Hz), 4,42 (1H, t, J=7 Hz), 4,83 (1H, m),
4,97 (1H, d, J = 5 Hz), 5,99 (2H, s), 6,75-6,91 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 9 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2 Hz), 9,24 (1H, d, J = 8Hz), 9,38 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 398 (M+-1).
Příklad 17
2-(terc-Butylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-benzamid (94,3 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (100 mg) a řerc-butylaminu (115 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (CDCI3, δ): 1,48 (9H, s), 4,48 (2H, d, J= 7 Hz), 5,96 (2H, s), 6,47 (1H, br), 6,77-6,90 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,29 (1H, d, J= 4 Hz), 9,08 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 370(M+).
Příklad 18
2-[1 -(Ethoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino]-5-nitro-N-(1,3benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (204 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (150 mg) a ethyl-4-amino-1-piperidinkarboxylátu (122 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (CDCb, δ): 1,28 (3H, t, J= 7 Hz), 1,50-1,70 (2H, br), 1,972,10 (2H, br), 3,06-3,23 (2H, br), 3,58-3,70 (1H, br), 3,95-4,10 (2H, br), 4,16 (2H, q, J= 7 Hz), 4,48 (2H, d, J= 7 Hz), 5,98 (2H, s), 6,50 (1H, br), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 6,77-6,90 (3H, m), 8,16 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz), 9,00 (1H, br)
• · · • · • ·
Hmotnostní spektrum m/z: 469(M+).
Příklad 19
2-(1 -Benzylpiperidin-4-ylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (123 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (150 mg) a 4-amino-1benzylpiperidinu (122 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (CDCI3i δ): 1,63-1,78 (2H, br), 1,96-2,08 (2H, br), 2,172,33 (2H, br), 2,75-2,90 (2H, br), 3,48 (1H, br), 3,55 (2H, s), 4,50 (2H, d, J= 7 Hz), 5,97 (2H, s), 6,40 (1H, br), 6,65 (1H, d, J= 8 Hz), 6,776,88 (3H, m), 7,23-7,38 (5H, m), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,28 (1H, d, J= 4 Hz), 8,93 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 489(M+).
Příklad 20
2-[2-Hydroxy-1,1 -bis(hydroxymethyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (14,6 mg) byl získán jako hnědý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (100 mg) a 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiolu (114 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 3,65 (6H, d, J= 7 Hz), 4,33 (2H, d, J= 7 Hz),
4,84 (3H, t, J= 7 Hz), 5,98 (2H, s), 6,79-6,93 (3H, m), 7,25 (1H, d, J= 8 Hz), 8,02 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,48 (1H, d, J= 4 Hz), 9,18 (1H, br), 9,29 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 418(M+).
Příklad 21
2-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-1-methylethylamino]-5-nitro-Ni/
-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (115 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (150 mg) a 2-methyl-2-amino-1,3-propandiolu (149 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,26 (3H, s), 3,45-3,60 (4H, m), 4,32 (2H, d, J= 7 Hz), 5,00 (2H, t, J= 7 Hz), 5,98 (2H, s), 6,78-6,90 (3H, m), 7,08 (1H, d, J= 8 Hz), 8,03 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,51 (1H, d, J= 4 Hz), 9,24 (1H, br), 9,33 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 402(M+)·
Příklad 22
2-(řerc-Butoxyamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-benzamid (56,0 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (150 mg) a 2-tefc-butoxyaminu (118 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (CDCb, δ): 1,35 (9H, s), 4,51 (2H, d, J= 7 Hz), 5,97 (2H, s), 6,48 (1H, br), 6,78-6,86 (3H, m), 7,28 (1H, d, J= 8 Hz), 8,19 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,29 (1H, d, J= 4 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 386(M+).
Výroba 23
K roztoku kyseliny 4-amino-1 -cyklohexankarboxylové (500 mg) v dichlormethanu (20 ml) a methanolu (10 ml) byl přidán 10% hexanový roztok trimethylsilyldiazomethanu (638 mg), a směs byla míchána 21 hod při teplotě místnosti. Směs byla odpařena ve vakuu za získání methyl-4-amino-1-cyklohexankarboxylátu jako bezbarvého oleje (544 mg).
NMR (CDCb, δ): 1,27-1,73 (6H, br), 1,88-2,08 (2H, br), 2,48 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,67 a 3,68 (3H, s).
- 51 »··· · ·.·: : i* ···· ·»· · · . ,. « · · ·· · • ·· · · · · -.* ·
·. ·· ·· »·· ·· ·
Příklad 23(1)
2-[4-(Methoxykarbonyl)cyklohexylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (381 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (300 mg) a methyl-4-amino-1-cyklohexankarboxylátu (222 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (CDCls, δ): 1,70-2,03 (8H, br), 2,52 (1H, br), 3,63 (1H, br),
3,71 (3H, s), 4,50 (2H, d, J= 7 Hz), 5,97 (2H, s), 6,41 (1H, br), 6,66 (1H, m), 6,78-6,87 (3H, m), 8,14 (1H, m), 8,30 (1H, m), 8,86 a 9,08 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 456(M+).
Příklad 23(2)
Směs 2-[4-(methoxykarbonyl)cyklohexylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (269 mg), methanolu (10 ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a 1N roztoku hydroxidu sodného (5 ml) byla míchána 1 hod při 60 °C. Směs byla okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a organické rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Vodná vrstva byla zředěna vodou a extrahována chloroformem. Extrakt byl promyt roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-(4-karboxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu jako žlutého prášku (253 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,20-2,05 (8H, br), 2,42 (1H, br), 3,77 (1H, br), 4,35 (2H, d, J= 7 Hz), 5,96 (2H, s), 6,78-6,95 (4H, m), 8,10 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,08 a 9,33 (2H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 440 (M+)·
- 52 • 9 t Příklad 23(3) f Ke směsi 2-(4-karboxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3L -benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (80,0 mg), hydrochloridu 1-[3/ -(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (52,1 mg), 1-hydroxy-benzotriazolu (36,7 mg) v dimethylformamidu (1 ml) byl přidán 28% roztok amoniaku (10 kapek). Po míchání 15 hod při teplotě místnosti byla směs rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli. Získaný roztok byl sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 10% methanolem v chloroformu. Získaný produkt byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-(4-karbamoylcyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu jako žlutého prášku (60,0 mg).
NMR (CDCI3, δ): 1,18-1,85 (8H, br), 2,22 (1H, br), 3,82 (1H, br),
4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 5,99 (2H, s), 6,70-6,93 (5H, m), 7,23 (1H, br),
8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,62 (1H, d, J= 4 Hz), 9,06 a 9,43 (1H, br),
9,33 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 439(M+).
Příklad 24(1)
2-[1-(íerc-Butoxykarbonyl)-4-piperidinylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (539 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (480 mg) a térc-butyl-4-amino-1-piperidinkarboxylátu (604 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (CDCls, δ): 1,47 (9H, s), 1,57 (2H, br), 2,00 (2H, br), 3,08 (2H, br), 3,62 (1H, br), 4,00 (2H, br), 4,49 (2H, d, J= 7 Hz), 5,97 (2H, s), 6,50 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 6,82 (3H, m), 8,14 (1H, dd, J=
4, 8 Hz), 8,31 (1H, d, J= 4 Hz), 9,00 (1H, d, J= 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 497(M+).
Příklad 24(2)
K roztoku 2-[1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidinylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (469 mg) v dichlormethanu (6 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (1,07 g), a směs byla míchána 4 hod při teplotě místnosti. Reakční směs byla promyta 1N roztokem hydroxidu sodného, vodou a roztokem soli. Získaná směs byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 5-nitro-2-(4-piperidinylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid jako žlutého prášku (335 mg).
NMR (DMSO-ds, δ): 1,34 (2H, br), 1,89 (2H, br), 2,10 (1Ή, br),
2,64 (2H, br), 2,93 (2H, br), 3,65 (IH, br), 4,34 (2H, d, J= 7 Hz); 5,98 (2H, s), 6,88 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz),
9,14 (1Ή, d, J= 8 Hz), 9,34 (1H, br) .
Hmotnostní spektrum m/z: 399(M+).
Příklad 24(3)
Směs 5-nitro-2-(4-piperidinylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (80,0 mg), kyseliny octové (13,3 mg), hydrochloridu 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (57,7 mg) a 1-hydroxybenzotriazolu (40,7 mg) v bezvodém dimethylformamidu (1 ml) byla míchána 3 hod při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva byla rozdělena a promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli. Získaná směs byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-(1-acetyl-4-piperidinylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu jako žlutého prášku (81,1 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,27 (1H, br), 1,46 (1H, br), 1,95 (2H, br), 2,01 (3H, s), 2,90 (1H, br), 3,23 (1H, br), 3,75 (1H, br), 3,82 (1H, br),
4,17 (1H, br), 4,34 (2H, d, J= 7 Hz), 5,98 (2H, s), 6,81-6,90 (3H, m),
6,98 (1H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dď, J= 4, 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz),
9,14 (1H, d, J= 8 Hz), 9,35 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 439(M+).
Příklad 24(4)
Ke směsi 5-nitro-2-(4-piperidinylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (80,0 mg) a 37% roztoku formaldehydu (192 mg) v methanolu (4 ml) byly přidány kyanoborohydrid sodný (37,9 mg) a kyselina octová (4 kapky). Po míchání 2 hod při teplotě místnosti, byla směs rozdělena mezi vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou a roztokem soli. Potom byla získaná směs sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek' byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-(1-methyl-4-piperidinylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-yímethyl)benzamidu jako žlutého prášku (65,0 mg).
NMR (CDCb, δ): 1,53-1,80 (2H, br), 2,04 (2H, br), 2,19 (2H, br),
2,32 (3H, s), 2,75 (2H, br), 3,48 (1H, br), 4,48 (2H, br), 5,97 (2H, s),
6,41 (1H, br), 6,63 (1H, br), 6,80 (3H, br), 8,13 (1H, br), 8,29 (1H, br), 8,93 <1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 413(M+).
Příklad 24(5)
2-(1-Formyl-4-piperidinylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-59 · . 55 - ·· ..........
-ylmethyl)benzamid (70,0 mg) byl získán z 5-nitro-2-(4-piperidin-ylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (80,0 mg) a kyseliny mravenčí (10,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 24(3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,20-1,48 (2H, br), 1,90-2,08 (2H, br), 2,852,97 (1H, br), 3,16-3,30 (1H, br), 3,60-3,73 (1H, br), 3,80-3,95 (1H, br), 3,98-4,10 (1H, br), 4,34 (2H, d, J= 7 Hz), 5,98 (2H, s), 6,75-6,93 (3H, m), 7,00 (1H, d, J= 8 Hz), 7,99 (1H, s), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),
8,62 (1H, d, J= 4 Hz), 9,17 (1H, d, J= 8 Hz), 9,35 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 425(M+).
Příklad 25
2-[1 -(Hydroxymethyl)cyklopentylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl)benzamid (130 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamÍdu (150 mg) a 1-amino-cyklopentanmethanolu (81,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (CDCIs, δ): 1,66-1,86 (5H, m), 1,96 (4H, m), 3,76 (2H, d, J= 7 Hz), 4,49 (2H, d, J= 7 Hz), 5,97 (2H, s), 6,53 (1H, br), 6,76-6,85 (4H, m), 8,07 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,29 (1H, d, J= 4 Hz), 9,06 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 412(M+).
Příklad 26 (S)-2-[1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (127 mg) byl získán z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (150 mg) a (S)-2-amino-3-methyl-1-butanolu (72,9 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (CDCIs, δ): 1,03 (6H, t, J= 7 Hz), 1,75 (1H, m), 2,02 (1H,
- 56 m), 3,55 (1H, br), 3,69 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,50 (2H, m), 5,97 (2H, s), 6,57 (1H, br), 6,77-6,85 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,29 (1H, d, J= 4 Hz), 8,98 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 400(M+).
Příklad 27
2-[1-(Hydroxymethyl)pentylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (203 mg) byl připraven z 2-fluor-5-nitro-N-(1,3benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (200 mg) a 2-amino-1-hexanolu (221 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1) ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání 112 - 115 °C
NMR (DMSO-de, δ); 0,85 (3H, t, J= 8 Hz), 1,20-1,40 (4H, m),
1,45 (1H, m), 1,65 (1H, m), 3,48 (2H, t, J= 6 Hz), 3,63 (1H, m), 4,274,44 (2H, m), 4,92 (1H, t, J= 6 Hz), 5,99 (2H, s), 6,81 (1H, d,J= 8 Hz), 6,86-6,91 (3H, m), 8,10 (1H, dd, J= 2, 10 Hz), 8,58 (1H, d, J= 2 Hz),
9,13 (1H, d,J= 8 Hz), 9,30 (1H, t,J= 5 Hz).
Výroba 28
Kyselina 2-(cyklopropylamino)-5-nitrobenzoová (238 mg) byla získána z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (275 mg) a cyklopropylaminu (255 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 0,61 (2H, m), 0,90 (2H, m), 2,69 (1H, m),
7,22 (1H, d, J = 9 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2 Hz), 8,79 (1H, br).
Příklad 28
N-Benzyl-2-(cyklopropylamino)-5-nitrobenzamid (151 mg) byl
| ·· • · • · | ·· • · ·· | • v • · • · | • ·· • | ·· · | |||
| 4 • | • • | • · | |||||
| • · | • · | • · | • | • | • | ||
| ·· | ·· | ·· | ··· | 44 | • 4 |
získán z kyseliny 2-(cyklopropylamino)-5-nitrobenzoové (115 mg) a benzylaminu (0,073 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-de, δ): 0,54 (2H, m), 0,87 (2H, m), 2,62 (1H, m),
4,46 (1H, d, J = 6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,22-7,40 (5H, m), 8,22 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2 Hz), 9,06 (1H, br), 9,44 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 310 (M+-1).
Výroba 29
Kyselina 2-(2-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoová (291 mg) byla získána z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové.(235 mg) a 2-aminocyklohexanolu (292 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,15-1,45 (6H, m), 1,58-1,72 (2H, m), 1,882,08 (2H, m), 3,25-3,35 (3H, m), 4,95 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz) ,
8,11 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2 Hz), 8,98 (1H, d, J = 6 Hz).
Příklad 29
N-Benzyl-2-(2-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (107 mg) byl získán z kyseliny 2-(2-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (134 mg) a benzylaminu (0,068 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,38-1,42 (4H, m), 1,55-1,7 (2H, m), 1,8-2,1 (2H, m), 3,3-3,4 (2H, m), 4,43 (2H, d, J = 6 Hz), 4,92 (1H, d, J = 6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9 Hz), 7,2-7,38 (5H, m), 8,09 (1H, dd, J = 2, 9 Hz),
8,62 (1H, d, J = 2 Hz), 9,28 (1H, d, J = 6 Hz), 9,39 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 368 (M+-1).
• · ·
- 58 Výroba 30(1)
K roztoku ethyl-2-amino-5-nitrobenzoátu (5,00 g), cyklopentanonu (9,00 g) a borohydridu sodného (4,05 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) byla přidána za chlazení ledem kyselina sírová (6 ml). Směs byla míchána 9 hod při 0 °C a potom 15 hod při teplotě místnosti. Směs byla neutralizována vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí hexanu a ethylacetátu (5:1). Získaný produkt byl rozetřen s hexanem za získání ethyl 2-cyklopentylamino-5-nitrobenzoátu jako žlutého prášku (5,94 g).
NMR (CDCb, δ) : 1,41 (3H, t, J=7Hz), 1,58-1,90 (6H, m), 2,10 (2H, m), 3,96 (1H, m), 4,36 (2H, q, J=7Hz), 6,70 (1H, d; J=8Hz), 8,18 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,67 (1H, br), 8,87 (1H, d, J=4Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 279 (M+).
Výroba 30(2)
Kyselina 2-cyklopentylamino-5-nitrobenzoová (5,16 g) byla získána jako žlutý prášek z ethyl-2-cyklopentylamino-5-nitrobenzoátu (5,94 g) podobným způsobem jako v příkladu 23(2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,47 (2H, m), 1,58-1,78 (4H, br), 2,10 (2H br) 4,05 (1H, m) 6,93 (1H, d, J=8Hz), 8,18 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,65 (1H, d, J=4Hz), 8,83 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 249 (M+).
Příklad 30
Ke směsi kyseliny 2-cyklopentylamino-5-nitrobenzoové (1,00 g), hydrochloridu 1 -[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (1,15
£·
g), 1-hydroxybenztriazolu (810 mg) ve vodném dimethylformamidu (10 ml) byl přidán (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amin (725 mg), a směs byla míchána 15 hod při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva oddělena a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli.
p Potom byla získaná směs sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu a methanolu (50:1). Získaný produkt byl rozetřen s diisopropyletherem a rekrystalizován ze směsi hexanu a ethylacetátu za získání 2-cyklopentylamino-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-benzamidu jako žlutého prášku (1,51 g).
NMR (CDCb, δ): 1,58-1,86 (6H, m), 2,08 (2H, m), 3,90 (1H, m),
4,50 (2H, d, J=7Hz), 5,98 (2H, s), 6,46 (1H, br), 6,68 (1H, d, J=8Hz),
6,83 (3H, m), 8,15 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,29 (1H, d, J=4Hz), 8,86(1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 382(M+).
*
Příklad 31
2-(Cyklopentylamino)-N-(4-fluorbenzyl)-5-nitrobenzamid (138 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-fluorbenzylaminu (60,0 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.
NMR (CDCb, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 3,89 (1H, m), 4,58 (2H, d, J= 7 Hz), 6,54 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 7,06 (2H, m), 7,33 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,30 (1H, d, J= 4 Hz),
8,85 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 356 (M+).
• ·
- 60 í Příklad 32
2-(Cyklopentylamino)-N-(4-methylbenzyl)-5-nitrobenzamid [ (130 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-methylbenzylaminu (58,1 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.
NMR (CDCI3, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,03-2,15 (2H, m), 2,37 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,55 (2H, d, J= 7 Hz), 6,45 (1H, br), 6,67 (1H, d, J= 8 Hz), 7,18 (2H, d, J= 8 Hz), 7,25 (2H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,27 (1H, d, J= 4 Hz), 8,87 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 352(M+).
Příklad 33
2-(Cyklopentylamino)-N-(4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (138 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-methoxybenzylaminu (65,8 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.
NMR (CDCI3, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,52 (2H, d, J= 7 Hz), 6,41 (1H, br), 6,67 (1H, d, J= 8 Hz), 6,90 (2H, d, J= 8 Hz), 7,28 (2H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,27 (1H, d, J= 4 Hz), 8,88 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 368(M+).
Příklad 34
2-(Cyklopentylamino)-5-nitro-N-[4-(trifluoromethyl)-benzyljbenzamid (155 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-(trifluormethyl)-benzylaminu (84,0 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.
NMR (CDCI3, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,02-2,14 (2H, m), 3,92 (1H, m), 4,65 (2H, d, J= 7 Hz), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 6,69 (1H, br), 7,47 • · (2H, d, J= 8 Hz), 7,63 (2H, d, J= 8 Hz), 8,16 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,37 (1H, d, J= 4 Hz), 8,85 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 406(M+).
Příklad 35
2-(Cyklopentylamino)-5-nitro-N-(4-nitrobenzyl)benzamid (132 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-nitrobenzylaminu (90,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.
NMR (CDCI3, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,03-2,15 (2H, m), 3,90 (1H, m), 4,72 (2H, d, J= 7 Hz), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 6,90 (1H, br), 7,52 (2H, d, J= 8 Hz), 8,16 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,23 (2H, d, J= 8 Hz), 8,42 (1H, d, J= 4 Hz), 8,87 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 385 (M+).
Příklad 36
2-(Cyklopentylamino)-N-[4-(dimethylamino)benzyl]-5-nitro-benzamid (121 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a hydročhloridu 4-(dimethylamino)benzylaminu (107 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (CDCI3, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,03-2,15 (2H, m), 2,96 (6H, s), 3,91 (1H, m), 4,47 (2H, d, J= 7 Hz), 6,32 (1H, br), 6,66 (1H, d, J= 8 Hz), 6,73 (2H, d, J= 8 Hz), 7,23 (2H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,27 (1H, d, J= 4 Hz), 8,87 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 383(M+).
- 62 • 9
Příklad 37
N-(4-Sulfamoylbenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamid (162 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)5-nitrobenzoové (100 mg) a hydrochloridu 4-sulfamoylbenzylaminu (107 mg) podobným způsobem jako ve výroběl.
NMR (DMSO-de, δ): 1,38-1,52 (2H, m), 1,56-1,74 (4H, m), 1,962,10 (2H, m), 3,96 (1H, m), 4,50 (2H, d, J= 7 Hz), 6,86 (1H, d, J= 8
Hz), 7,33 (2H, s), 7,50 (2H, d, J= 8 Hz), 7,78 (2H, d, J= 8 Hz), 8,15 (1H, d, J= 8 Hz), 8,67 (1H, d, J= 4 Hz), 9,16.(1H, d, J= 8 Hz), 9,50 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 417(M+).
Příklad 38
N-(4-Bromobenzyl)-2-(cyklopěntylamino)-5-nitrobenzamid (160 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-brombenzylaminu (107 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (CDCls, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,03-2,15 (2H, m), 3,92 (1H, m), 4,56 (2H, d, J= 7 Hz), 6,61 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 7,23 (2H, d, J= 8 Hz), 7,48 (2H, d, J= 8 Hz), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz), 8,86 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 418(M+).
Příklad 39
2-(Cyklopentylamino)-N-furfuryl-5-nitrobenzamid (120 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a furfurylaminu (46,6 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (CDCls, δ): 1,58-1,90 (6H, br), 2,03-2,18 (2H, br), 3,91 • ·
- 63 κ ř
| (1 Η, m), 4,61 (2Η, d, J= 7 Hz), 6,33 (2H, m), 6,51 (1H, br), 6,69 (1H, f d, J= 8 Hz), 7,40 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4
I Hz), 8,82 (1H, br) p Hmotnostní spektrum m/z: 328(M+)·
L
Příklad 40
2-(Cyklopentylamino)-5-nitro-N-(2-thienylmethyl)benzamid (130 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-cyklopentylamino-5-nitrobenzoové (100 mg) a 2-thiofenmethylaminu (54,3 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (CDCb, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,01-2,17 (2H, m), 3,90 (1H, m), 4,77 (2H, d, J= 7 Hz), 6,55 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 6,98 (1H, m), 7,05 (1H, br), 7,28 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,30 (1H, d, J= 4 Hz), 8,81 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 344(M+).
Příklad 41
2-(Cyklopentylamino)-5-nitro-N-fenethylbenzamid (141 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5nitrobenzoové (100 mg) a fenethylaminu (58,1 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (CDCb, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,94 (2H, t, J= 7 Hz), 3,68 (2H, m), 3,89 (1H, m), 6,24 (1H, br), 6,65 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28 (3H, m), 7,35 (2H, m), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,19 (1H, d, J= 4 Hz), 8,75 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 352(M+).
• ·
- 64 • · ·'·
Příklad 42
2-(Cyklopentylamino)-5-nitro-N-(3-fenylpropyl)benzamid (120 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 3-fenylpropylaminu (64,8 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (CDCb, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 1,94-2,15 (4H, m), 2,74 (2H, t, J= 7 Hz), 3,47 (2H, m), 3,89 (1H, m), 6,13 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 7,17-7,33 (5H, m), 8,13 (2H, m), 8,83 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 366(M+)·
Příklad 43
N-[(2-Benzimidazolyl)methyl]-2-(cyklopentylamino)-5-nitro-benzamid (132 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a hydrátu hydrochloridu 2-(aminomethyl)benzimidazolu (106 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,40-1,54 (2H, br), 1,54-1,75 (4H, br), 1,952,13 (2H, br), 3,96 (1H, br), 4,66 (2H, d, J= 7 Hz), 6,89 (1H, d, J= 8 Hz), 7,14 (2H, br), 7,45 (1H, br), 7,53 (1H, br), 8,14 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,73 (1H, d, J= 4 Hz), 9,14 (1H, br), 9,53 (1H, br), 12,32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 378(M+)·
Příklad 44
2-(Cyklopentylamino)-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzýl)-5-nitrobenzamid (143 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a hydrochloridu 4-hydroxy-3-methoxybenzylaminu (90,9 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,39-1,53 (2H, m), 1,55-1,75 (4H, m), 1,98to ·
- 65 2,10 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,96 (1H, m), 4,35 (2H, d, J= 7 Hz), 6,72 (2H, s), 6,85 (2H, m), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,59 (1H, d, J= 4 Hz),
8,88 (1H, s), 9,12 (1H, d, J= 8 Hz), 9,28 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 384(M+)·
Příklad 45
2-(Cyklopentylamino)-N-(3,4-dihydroxybenzyl)-5-nitrobenzamid (109 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a hydrobromidu 3,4-díhydroxybenzylaminu (106 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,38-1,52 (2H, m), 1,54-1,75 (4H, m), 1,972,10 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,28 (2H, br), 6,57 (1H, m), 6,68 (2H, m),
6,87 (1H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,59 (1H, d, J= 4 Hz), 8,80 (2H, br), 9,20 (1H, d, J= 8 Hz), 9,27 (1H, br).
Příklad 46
2-(Cyklopentylamino)-N-(3,4-difluorbenzyl)-5-nitrobenzamid (130 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 3,4-difluorbenzylaminu (68,6 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (CDCb, δ): 1,58-1,87 (6H, m), 2,03-2,14 (2H, m), 3,90 (1H, m), 4,55 (2H, d, J= 7 Hz), 6,68 (1H, br), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 7,047,22 (3H, m), 8,16 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,37 (1H, d, J= 4 Hz), 8,88 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 374 (M+).
fc *·.
r, £ ;
Výroba 47(1)
Ethyl-5-nitro-2-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino)benzoát
(315 mg) byl získán jako žlutý prášek z ethyl-2-amino-5-nitrobenzoátu (300 mg) a tetrahydro-2H-thiopyran-4-onu (746 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).
NMR (CDCI3, δ): 1,44 (3H, t, J= 7 Hz), 1,75-1,89 (2H, m), 2,282,38 (2H, m), 2,70-2,84 (4H, m), 3,49-3,61 (1H, m), 4,38 (2H, q, J= 7 Hz), 6,66 (1H, d, J= 8 Hz), 8,19 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,78 (1H, br),
8,87 (1H, d, J= 4 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 309(M+).
Výroba 47(2)
Kyselina 5-nitro-2-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ýlamino)benzoová (280 mg) byla získána jako žlutý prášek z ethyl-5-nitro-2-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino)benzoátu (310 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(2).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,55-1,70 (2H, m), 2,17-2,28 (2H, br), 2,622,85 (4H, m), 3,66-3,82 (1H, br), 6,98 (1H, d, J= 8 Hz), 8,17 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,66 (1H, d, J= 4 Hz), 8,85 (1H, d, J= 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 281 (M+).
Příklad 47(1)
5-Nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino)benzamid (170 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 5-nitro-2-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino)benzoové (150 mg) a (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)aminu (96,4 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (CDCb, δ): 1,75-1,90 (2H, m), 2,27-2,36 (2H, m), 2,70-2,82 (4H, m), 3,51 (1H, m), 4,50 (2H, d, J= 7 Hz), 5,97 (2H, s), 6,47 (1H, br), 6,64 (1H, d, J= 8 Hz), 6,78-6,85 (3H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,31 (1H, d, J= 4 Hz), 9,02 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 414(M+).
Příklad 47(2)
K roztoku 5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino)benzamidu (50,0 mg) v bezvodém dichlormethanu (1 ml) byla přidána kyselina m-chlorperbenzoová (41,5 mg), a směs byla míchána 4 hod při teplotě místnosti. Do směsi byly přidány nasycený vodný roztok thiosíranu sodného a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Získané sraženiny byly odděleny filtrací a promyty vodou, methanolem a ethylacetátem za získání 2-(1,1-dioxotetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu jako žlutého prášku (40,0 mg).
NMR (CDCb, δ): 1,88-2,10 (2H, br), 2,20-2,33 (2H, br), 3,043,19 (2H, br), 3,29-3,43 (2H, br), 3,98 (1H, br), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz),
5,98 (2H, s), 6,79-6,98 (4H, m), 8,17 <1H, m), 8,63 (1H, m), 9,18 (1H, br),9,37 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 446(M+).
Výroba 48(1)
Methyl-5-kyano-2-(cyklopentylamino)benzoát (2,31 g) byl získán jako žlutý prášek z methyl 5-kyano-2-aminobenzoátu (2,00 g) a cyklopentanonu (3,01 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).
NMR (CDCls, δ): 1,53-1,86 (6H, br), 2,00-2,14 (2H, br), 3,87 (3H, s), 3,90 (1H, br), 6,71 (1H, d, J= 8 Hz), 7,49 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),
8,19 (1H, d, J= 4 Hz), 8,34 (1H, br).
Výroba 48(2)
Směs methyl-5-kyano-2-(cyklopentylamino)benzoátu (2,30 g), methanolu (100 ml) a 1N roztoku hydroxidu sodného (20 ml) byla
- 68 zahřívána 2 hod za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a organické rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Vodná vrstva byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Získaná směs byla odpařena ve vakuu za získání kyseliny 5-kyano-2-(cyklo-pentylamino)benzoové (2,15 g) jako bleděžlutého prášku.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,43 (2H, m), 1,64 (4H, m), 2,03 (2H, m), 3,96 (1H, m), 6,89 (1H, d, J= 8 Hz), 7,68 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,09 (1H, d, J= 4 Hz), 8,51 (1H, d, J= 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 229(M+).
Výroba 48(3)
K roztoku kyseliny 5-kyano-2-(cyklopentylamino)benzoové (40,0 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidán 1,5 M hexanový roztok diisobutylaluminiumhydridu (0,34 ml) za chlazení směsí suchý led/aceton, a směs byla míchána 1 hod při -78 °C a potom 4 hod při teplotě místnosti. Reakce byla ukončena přidáním methanolu a vodného nasyceného roztoku chloridu amonného. Po míchání při pokojové teplotě půl hodiny byla směs rozdělena mezi 5% kyselinu sírovou a chloroform. Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu s eluentem 10% methanol v chloroformu za získání kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-formylbenzoové (25,0 mg) jako bleděoranžového prášku.
NMR (CDCI3i δ): 1,55-1,88 (6H, m), 2,06-2,18 (2H, m), 3,97 (1H, m), 6,81 (1H, d, J= 8 Hz), 7,92 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,41 (1H, br), 8,48 (1H, d, J= 4 Hz), 9,73 (1H, s).
Příklad 48
2-(Cyklopentylamino)-5-formyl-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (489 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-formylbenzoové (1,00 g) a (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)aminu (778 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.
NMR (CDCI3, δ): 1,55-1,87 (6H, br), 2,02-2,15 (2H, br), 3,88 (1H, br), 4,48 (2H, d, J= 7 Hz), 5,95 (2H, s), 6,44 (1H, br), 6,75 (1H, d, J= 8 Hz), 6,77-6,84 (3H, m), 7,74 (1H, d, J= 8 Hz), 7,87 (1H, s), 8,70 (1H, br), 9,67 (1H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 367(M+)·
Výroba 49
5-Kyano-2-fluor-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (534 mg) byl získán z kyseliny 5-kyano-2-fluorobenzoové (300 mg) a (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)aminu (0,26 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-de, δ): 4,37 (2H, d, J = 6 Hz), 6,00 (2H, s), 6,806,93 (3H, m), 7,56 (1H, t, J = 9 Hz), 8,04 (1H, m), 8,13 (1H, dd, J = 2, 6 Hz), 9,03 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 297 (M+-1).
Příklad 49(1) (R)-5-Kyano-2-(2-hydroxy-1 -methylethylamino)-N-(1,3-benzo-dioxol-5-ylmethyl)benzamid (145 mg) byl získán z 5-kyano-2-fluor-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (150 mg) a (R)-2-amino-1-propanolu (0,12 ml) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,13 (3H, d, J = 7 Hz), 3,42 (2H, t, J = 5 Hz), 3,67 (1H, m), 4,32 (2H, d, J = 6 Hz), 4,92 (1H, t, J = 5 Hz), 5,98 (2H, s), 6,77-6,92 (4H, m), 7,60 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,04 (1H, d, J =
- 70 I 2 Hz), 8,73 (1H, d, J = 8 Hz), 8,99 (1H, t, J = 6 Hz)
I Hmotnostní spektrum m/z: 352 (M+-1).
Š Příklad 49(2)
Ρ K roztoku (R)-5-kyano-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-N-(1,3l -benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (76 mg) v ethanolu (6 ml) byl ( přidán 1N roztok hydroxidu sodného (0,65 ml), a směs byla zahřívána hod za varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a postupně promyt vodoú a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí chloroformu a methanolu (9:1) za získání (R)-5-karbamoyl-2-(2-hydroxy-1 -methylethylamino)- N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (27 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-de, δ): 1,13 (3H, d, J = 7 Hz), 3,3-3,5 (2H, m),.3,62 (1H, m), 4,33 (2H, d, J = 5 Hz), 4,86 (1H, t, J = 5 Hz), 5,98 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 9 Hz), 6,77-6,90 (3H, m), 7,04 (1H, br), 7,58 (1H, br),
7,77 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8 Hz), 8,83 (1H, t, J = 5 Hz) i Hmotnostní spektrum m/z: 370 (M+-1).
Příklad 50(1)
5-Kyano-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (142 mg) byl získán z 5-kyano-2-fluor-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (120 mg) a trans-4-aminocyklohexanolu (139 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,15-1,40 (4H, m), 1,75-1,86 (2H, m), 1,892,00 (2H, m), 3,35-3,53 (2H, m), 4,31 (2H, d, J = 6 Hz), 4,60 (1H, d, J
= 4 Hz), 5,98 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 6,83-6,92 (3H, m),
7,59 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2 Hz), 8,65 (1H, d, J = 7 Hz), 9,01 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 392 (M+-1).
Příklad 50(2)
5-Karbamoyl-2-(írans-4-hydroxycyklohexylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (51 mg) byl získán z 5-kyano-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-benzamidu (71 mg) podobným způsobem jako v příkladu 49(2).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,13-1,40 (4H, m), 1,75-1,87 (2H, m) ,1,892,00 (2H, m), 3,3-3,53 (2H, m), 4,33 (2H, d, J = 6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 4 Hz), 5,98 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 9 Hz), 6,77-6,90 (3H, m), 7,04 (1H, br), 7,58 (1H, br), 7,77 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 8,84 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 410 (M+-1). .
Výroba 51
K roztoku kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (235 mg) v pyridinu (1,5 ml) byl přidán řrans-4-aminocyklohexanol (292 mg), a směs byla míchána 3 hod při 80 °C. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve vodě a neutralizován 1N kyselinou chlorovodíkovou (1,9 ml). Získané sraženiny byly odděleny filtrací a postupně promyty vodou a methanolem za získání kyseliny 2-(řrans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (279 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-d6, δ) : 1,21-1,46 (4H, m), 1,7-1,90 (2H, m), 1,902,08 (2H, m), 3,3-3,65 (2H, m), 4,67 (1H, br), 6,98 (1H, d, J=8Hz) 8,14 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8,66 (1H, d, J=2Hz), 8,74 (1H, d, J=7Hz).
V;
Příklad 51
K roztoku kyseliny 2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (125 mg) v dimethylformamidu (2 ml) byly přidány 1-hydroxybenzotriazol (96,4 mg), benzylamin (0,063 ml) a hydrochlorid 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (137 mg). Směs byla míchána 3'hod při 20 °C. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl rozetřen s methanolem za získání N-benzyl-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamidu (150 mg) jako pevné látky.
Teplota tání: 233-234 °C
NMR (DMSO-de, δ) : 1,17-1,46 (4H, m), 1,72-1,87 (2H, m),
1,92-2,04 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 4,42 (2H, d, J=7Hz), 4,62 (1H, d, J=6Hz), 6,90 (1H, d, J=8Hz), 7,22-7,39 (5H, m), 8,13 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8,63(1H, d, J=2Hz), 9,10 (1H, d, J=7Hz), 9,41 (1H, t, J=6Hz).
Příklad 52(1)
2-(řrans-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid (173 mg) byl získán jako pevná látka z kyseliny 2-(írans-4-hydroxycyk!ohexylamino)-5-nitrobenzoové (125 mg) a (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)aminu (0,072 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
Teplota tání: 205 - 206 °C
NMR (DMSO-d6, δ) : 1,20-1,45 (4H, m), 1,75-1,87 (2H, m), 1,922,02 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 4,34 (2H, d, J=7Hz), 4,62 (1H, d, J=6Hz), 5,99 (2H, s), 6,77-6,93 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8,60 (1H, d, J=2Hz), 9,08 (1H, d, J=7Hz), 9,33 (1H, t, J=6Hz).
- 73 I
Ι·
T Příklad 52(2)
F K roztoku 2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3| -benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (100 mg), kyseliny benzoové r (32,5 mg) a diethylazodikarboxylátu (46,3 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidán trifenylfosfin (69,8 mg). Směs byla míchána 4 hod při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí hexanu a ethylacetátu (5:1 až 3:1). Získaný produkt byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-[c/'s-4-(benzoyloxy)-cyklohexylamino]-5-nitro-N-(í,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu jako žlutého prášku (68,5 mg).
NMR (CDCb, δ): 1,78-2,17 (8H, m), 3,60 (1H, br), 4 52 (2H, d, J=7Hz), 5,27 (1IH, br), 5 96 (2H, s), 6,48 (1H, br), 6,71 (1H, d, J=8Hz),
6,78-6,87 (3H, m), 7,46 (2H, m), 7,58 (1H, m), 8,07 (2H, d, J=8Hz),
8,17 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,33 (1H, d, J=4Hz), 9,05 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 516 (M+)·
Příklad 52(3)
Směs 2-(c/s-4-benzoyloxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (64,0 mg), methanolu (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a 1N roztoku hydroxidu sodného (1 ml) byla míchána 2 hod při 60 °C. Po odpaření organického rozpouštědla byla vodná vrstva zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli a směs byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za ·· ·♦ ·· • · · · · · * • · ·· · ·
- 74 Š“ r
í.
získání 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu jako žlutého prášku (50,5 mg).
NMR (CDCI3, δ): 1,70-1,95 (8H, br), 3,58 (1H, br), 3,93 (1H, br),
4,51 (2H, d, J=7Hz), 5,97 (2H, s), 6,43 (1H, br), 6,67 (1H, d, J=8Hz), ’ 6,78-6,87 (3H, m), 8,14 (1H, dd, J=4,
Γ (1H, br)
8Hz), 8,30 (1H, d, J=4Hz), 9,03
Hmotnostní spektrum m/z: 412 (M+).
Příklad 53
2-(řran$-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(2-pyrazinyl-methyl)benzamid (129 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(frans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (150 mg) a 2-pyrazinylmethylaminu (70,1 mg) podobným způsobem jako v příkladu 51.
NMR (DMSO-de, δ): 1,13-1,40 (4H, br), 1,70-1,88 (2H, br), 1,892,02 (2H, br), 3,40-3,60 (2H, br), 4,53-4,68 (3H, br), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,55 (1H, d, J= 4 Hz), 8,58-8,70 (2H, m), 8,98 (1H, d, J= 8 Hz), 9,50 (1H, br).
Příklad 54
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)benzamid (106 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (80,0 mg) a 3,4,5-trimethoxybenzylaminu (67,6 mg) podobným způsobem jako v příkladu 51.
NMR (DMSO-de, δ): 1,46-1,75 (8H, br), 3,63 (3H, s), 3,61-3,72 (2H, br), 3,76 (6H, s), 4,39 (2H, d, J= 7 Hz), 4,54 (1H, d, J= 4 Hz),
6,67 (2H, s), 6,89 (1H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,62 (1H, d, J= 4 Hz), 9,22 (1H, br), 9,33 (1H, br).
- 75 44 4«
4 4 4 4
4 44 ·
4 4 4 4 4
4 4 · ·
44
Výroba 55
K suspenzi kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (313 mg) v dichlormethanu (4 ml) byly přidány thionylchlorid (0,17 ml) a dimethylformamid (0,05 ml), a směs byla zahřívána 36 hod za varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v dichlormethanu (4 ml). K roztoku byly přidány benzylamin (0,19 ml) a triethylamin (0,47 ml), a směs byla míchána 30 min při 0 °C. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu a postupně promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (436 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-de, δ): 4,50 (2H, d, J=6Hz), 7,22-7,40 (5H, m), 7,64 (1H, t, J=8Hz), 8,38-8,47 (2H, m), 9,19(1 H, t, J=6Hz).
Příklad 55
N-Benzyl-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-5-nitrobenzamid (54,5 mg) byl získán z N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (100 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (59,8 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání: 171 - 173 °C
NMR (DMSO-d6, δ): 3,45-3,5 (5H, m), 4,43 (2H, d, J=7Hz), 4,91 (2H, t, J=6Hz), 6,92 (1H, d, J=8Hz), 7,2-7,4 (5H, m), 8,13 (1H, dd, J-2, 8Hz), 8,62 (1H, d, J=2Hz), 9,28 (1H, d, J=7Hz), 9,36 (1H, t, J=6Hz).
- 76 r,
I
I
Příklad 56
N-Benzyl-2-(řra/7S-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (346 mg) byl získán z N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (300 mg) a řrans-2-aminocyklohexanolu (186 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání: 233 - 234 °C
NMR (DMSO-d6, δ): 1,17-1,46 (4H, m), 1,72-1,87 (2H, m), 1,922,04 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 4,42 (2H, d, J=7Hz), 4,62 (1H, d, J=6Hz), 6,90 (1H, d, J=8Hz), 7,22-7,39 (5H, m), 8,13 (1H, dd, J=2,8Hz), 8,63(1H, d, J=2Hz), 9,10 (1H, d, J=7Hz), 9,41 (1H, t, J=6Hz).
Příklad 57
N-Benzyl-2-(morfolinoamino)-5-nitrobenzamid (41 mg) byl získán z N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (100 mg) a 4-aminomorfolinu (40,9 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 2,63-2,84 (4H, m), 3,22-3,78 (4H, m), 4,42 (2H, d, J = 6 Hz), 7,2-7,4 (5H, m), 8,17 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2 Hz), 9,41 (1H, t, J = 6 Hz), 9,55 (1H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 355 (M+-1).
Příklad 58
N-Benzyl-5-nitro-2-(piperidinoamino)benzamid (65 mg) byl získán z N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (111 mg) a 4-amino-piperidinu (44,6 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,55-1,7 (6H, m), 2,4-3,0 (4H, m), 4,43 (2H, d, J = 6 Hz), 7,2-7,4 (5H, m), 8,16 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2 Hz), 9,42 (1H, t, J = 6 Hz), 9,56 (1H, s)
- 77 Hmotnostní spektrum m/z: 353 (M+-1).
Příklad 59
N-Benzyl-5-nitro-2-(2-thiazolylamino)benzamid (22,7 mg) byl získán z N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (100 mg) a 2aminothiazolu (43,8 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 4,54 (2H, d, J = 6 Hz), 7,2-7,5 (6H, m), 7,48 (1H, m), 8,41 (1H, m), 8,73 (1H, d, J = 9 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz), 9,79 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 353 (M+-1).
Příklad 60
N-Benzyl-2-(řrans-2-hydroxycyklopentylamino)-5-nitrobenzamid (215 mg) byl získán z N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (181 mg) a írans-2-aminocyklopentanolu (100 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (CDCb, δ): 1,54-1,96 (5H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,25-2,37 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,58 (2H, d, J= 7 Hz), 6,60 (1H, br), 6,86 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28-7,40 (5H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz), 8,85 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 354(M+).
Výroba 61(1) ' .
K roztoku 1,3-cyklopentandiolu (500 mg) v pyridinu (10 ml) byl přidán benzoylchlorid (688 mg), a směs byla míchána 18 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byla zbytek rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem soli, sušena nad
1»· • ·
- 78 síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (3:1 to 1:1) za získání 3-hydroxycyklopentylbenzoátu jako bezbarvého oleje (630 mg).
NMR (CDCb, δ): 1,63-1,78 (1H, m), 1,80-2,00 (1H, br), 2,042,20 (3H, m), 2,22-2,40 (1H, m), 4,40 a 4,56 (1H, m), 5,40 a 5,54 (1H, br), 7,42 (2H, m), 7,53 (1H, m), 8,00 (2H, d, J= 8 Hz).
Výroba 61(2)
K roztoku 3-hydroxycyklopentylbenzoátu (630 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byly přidány difenylfosforylazid (925 mg), diethylazodikarboxylát (585 mg) a trifenylfosfin (881 mg). Po míchání 2 hod při teplotě místnosti byla směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (10:1) za získání 3-azidocyklopentylbenzoátu jako bleděžlutého oleje (531 mg).
NMR (CDCIs, δ): 1,74-2,46 (6H, br), 4,12-4,28 (1H, br), 5,285,54 (1H, br), 7,37-7,50 (2H, br), 7,51-7,62 (1H, br), 7,94-8,10 (2H, m).
Výroba 61(3)
Směs 3-azidocyklopentylbenzoátu (411 mg) a 10% paladia na aktivním uhlí (41,1 mg) v methanolu (15 ml) byla míchána v atmosféře vodíku (4 atm, 0,4 MPa) 2 hod při teplotě místnosti. Po odstranění katalyzátoru byl filtrát odpařen ve vakuu za získání 3aminocyklopentylbenzoátu jako bleděžlutého oleje (354 mg).
NMR (CDCIs, δ): 1,40-2,20 (5H, br), 2,41 (1H, m), 3,43 (1H, m), φ φ
- 79 ΦΦ • · φ • · φ φ φ φ φ φ ·· φ
·· φ
φφ Φ· φφ
ΦΦ φ • φ φ φ φ φ φφ φ
5,38 (1 Η, br), 7,38-7,65 (3Η, br), 8,03 (2Η, d, J= 8 Hz).
Příklad 61(1)
2-[3-(Benzoyloxy)cyklopentylamino]-N-benzyl-5-nitrobenzamid (158 mg) byl získán z N-benzyl-2-fluor-5-nitrobenzamidu (100 mg) a 3-aminocyklopentylbenzoátu (112 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (CDCb, δ): 1,88-2,30 (5H, br), 2,57 (1H, m), 4,08 (1H, br),
4,59 (2H, d, J= 7 Hz), 5,51 (1H, br), 6,48 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 7,20-7,48 (7H, m), 7,52 (1H, m), 8,10 (2H, d, J= 8 Hz), 8,18 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz), 9,20 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 458(M+).
Příklad 61(2)
N-Benzyl-2-(3-hydroxycyklopentylamino)-5-nitrobenzamid (129 mg) byl získán z 2-(3-benzoyloxycyklopentylamino)-N-benzyl-5-nitrobenzamidu (189 mg) podobným způsobem jako v příkladu 52(3).
NMR (CDCb, δ): 1,62 (1H, d, J= 7 Hz), 1,74-1,98 (4H, m), 2,092,36 (2H, m), 3,99 (1H, m), 4,47 (1H, br), 4,60 (2H, d, J= 7 Hz), 6,47 (1H, br), 6,65 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28-7,40 (5H, m), 8,16 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,31 (1H, d, J= 4 Hz), 9,05 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 356(M+).
Výroba 62
N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (320 mg) byl získán jako žlutý olej z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (300 mg) a hydrochloridu 3-chíor-4-methoxybenzylaminu (405 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
- 80 íť
NMR (DMSO-d6, 8) : 3,90 (3H, s), 4,60 (2H, d, J=7Hz), 6,90 (1H, í d, J=8Hz), 6,88-7,00 (1H, br), 7,20-7,40 (3H, m), 8,38 (1H m), 9,00 ί (1H, m).
I Příklad 62
N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxy-methyl)-ethylamino]-5-nitrobenzamid (85,0 mg) byl získán z N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-f!uor-5-nitrobenzamidu (105 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (42,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1 (1).
NMR (DMSO-de, 8): 3,54 (4H, br), 3,62 (1H, br), 3,83 (3H, s),
4,36 (2H, d, J=7Hz), 4,92 (2H, t, J=7Hz), 6,92 (1H, d, J=8Hz), 7,11 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, dd, J=4, 8Hz), 7,38 (1H, d, J=4Hz), 8,10 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,59 (1H, d, J=4Hz), 9,30 (2H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 408 (M+).
Příklad 63(1)
N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-(írans-4-hydroxycyklohexyl-amino)-5-nitrobenzamid (200 mg) byl získán z N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (210 mg) a trans-4aminocyklohexanolu (107 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,30 (4H, br), 1,80 (2H, br), 1,95 (2H, br), 3,50 (2H, br), 3,82 (3H, s), 4,35 (2H, d, J=7Hz), 4,60 (1H, d, J=4Hz),
6,90 (1H, d, J=8Hz), 7,10 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, dd, J=4, 8Hz),
7,40 (1H, d, J=4Hz), 8,10 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,60 (1H, d, J=4Hz), 9,04 (1H, d, J=8Hz), 9,36 (1H, br) .
Hmotnostní spektrum m/z: 432 (M+)·
- 81 Příklad 63(2)
2-[c/s-4-(Benzoyloxy)cyklohexylamino]-N-(3-chlor-4-methoxy-benzyl)-5-nitrobenzamid (155 mg) byl získán z N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-benzamidu (197 mg) podobným způsobem jako v příkladu 52(2).
NMR (CDCb, δ): 1,80-2,20 (8H, br), 3,60 (1H, br), 3,91 (3H, s),
4,54 (2H, d, J=7Hz), 5,25 (1H, br), 6,53 (1H, br), 6,72 (1H, d, J=8Hz),
6,95 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, m), 7,39-7,50 (3H, m), 7,60 (1H, m), 8,07 (2H, d, J=8Hz), 8,18 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,34 (1H, d, J=4Hz), 9,02 (1H, br).
Příklad 63(3)
N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxy-cyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (85,0 mg) byl získán z 2-[c/s-4-(benzoyl-oxy)cyklohexylamino]-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (155 mg) podobným způsobem jako v příkladu 52(3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,43-1,70 (8H, br), 3,66 (2H, br), 3,83 (3H, s), 4,38 (2H, d, J=7Hz), 4,54 (1H, d, J=4Hz), 6,88 (1H, d, J=8Hz), 7,12 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, dd, J=4, 8Hz), 7,39 (1H, d, J=4Hz), 8,11 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,61 (1H, d, J=4Hz), 9,26 (1H, d, J=8Hz), 9,36 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 432 (M+).
Výroba 64
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (14,2 g) byl získán z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (10,0 g) a 3,4-dimethoxy-benzylaminu (9,30 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (CDCI3, δ): 3,89 (6H, s), 4,63 (2H, d, J=7Hz), 6,84-6,93 (4H, m), 7,30 (1H, m), 8,35 (1H, m), 9,03 (1H, m)
- 82 Hmotnostní spektrum m/z: 333 (M+).
Příklad 64(1) (R)-N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitrobenzamid (156 mg) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (150 mg) a (R)-2-amino-1-propanolu (50,6 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání: 125 - 127 °C
NMR (DMSO-ds, δ): 1,17 (3H, d, J= 7 Hz), 3,46 (2H, br), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,75 (1H, br), 4,36 (2H, d, J= 7 Hz), 4,99 (1H, t, J= 7 Hz), 6,83-6,95 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,57 (1H, d, J= 4 Hz), 9,09 (1H, d, J= 8 Hz), 9,28 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 388 (M+).
Příklad 64(2)
Ke směsi (R)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-5-nitrobenzamidu (5,00 g), 4-dimethylaminopyridinu (1,57 g, 12,8 mmol) a triethylaminu (1,79 ml) v dichlormethanu (150 ml) byl přidán acetylchlorid (1,83 ml), a směs byla míchána 5 hod při teplotě místnosti.· Směs byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Potom byla získaná směs sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem. Získaný produkt byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu (1:1) za získání (R)-2-(2-acetoxy-1-methylethylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu jako žlutých krystalů (5,10 g).
NMR (DMSO-ds, δ): 1,22 (3H, d, J= 7 Hz), 1,99 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,00-4,12 (1H, br), 4,09 (2H, br), 4,37 (2H, d, J=
- 83 7 Hz), 6,82-6,98 (4H, m), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,06 (1H, d, J= 8 Hz), 9,33 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 430(M+).
Příklad 64(3)
K roztoku (R)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-5-nitrobenzamidu (200 mg) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) byly přidány trimethyloxoniumtetrafluorborát (91,2 mg) a 2,6-di-terc-butyl-4-methylpyridin (158 mg), a směs byla zahřívána 3 hod za varu pod zpětným chladičem. Směs byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Potom byla získaná směs sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (3:1 až 1:1). Získaný produkt byl rozetřen s diisopropyletherem za získání (R)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-methoxy-1-methylethylamino)-5-nitrobenzamidu jako žlutého prášku (145 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,17 (3H, d, J= 7 Hz), 3,29 (3H, s), 3,42 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,88-4,00 (1H, br), 4;37 (2H, d, J= 7 Hz), 6,85-6,96 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,59 <1H, d, J= 4 Hz), 9,09 (1H, d, J= 8 Hz), 9,29 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 402(M+).
Příklad 65 (S)-N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-[1-(hydroxymethyl)-propylamino]-5-nitrobenzamid (130 mg) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (150 mg) a (S)-2-amino-1-butanolu (60,0 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
í ?' ' · • · ·· ·
- 84 Teplota tání: 168 - 169 °C
NMR (DMSO-de, δ): 0,90 (3H, t, J= 7 Hz), 1,40-1,78 (2H, m),
3,48 (2H, br), 3,57 (1H, br), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,38 (2H, br),
4,92 (1H, t, J= 7 Hz), 6,83-6,95 (4H, m), 8,08 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),
8,57 (1H, d, J= 4 Hz), 9,09 (1H, d, J= 8 Hz), 9,29 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 402 (M+).
Příklad 66
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-5-nitrobenzamid (156 mg) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (150 mg) a 2-amino-2-methyl-1-propanolu (120 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání: 161 - 162 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,33 (6H, s), 3,43 (2H, d, J= 7 Hz), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,36 (2H, d, J= 7 Hz), 5,19 (1H, t, J= 7 Hz), 6,806,96 (3H, m), 7,04 (1H, d, J= 8 Hz), 8,07 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,51 (1H, d, J= 4 Hz), 9,27 (2H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 402 (M+).
Příklad 67
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(řrans-2-hydroxycyklopentylamino)-5-nitrobenzamid (6,18 g) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (6,00 g) a írans-2-aminocyklopentanolu (3,63 g) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání: 154 - 155 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,60-1,96 (5H, m), 2,00-2,14 (1H, m), 2,272,40 (1H, rn), 3,78 (1H, br), 3,89 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,16 (1H, br),
4,53 (2H, d, J= 7 Hz), 6,50 (1H, br), 6,88 (4H, br), 8,16 (1H, dd, J= 4,
- 85 18 Hz), 8,31 (1H, d, J= 4 Hz), 8,85 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 414 (M+).
| Příklad 68
V' ýr.
f** (S)-N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitrobenzamid (188 mg) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (200 mg) a (S)-2-amino-1-propanolu (89,9 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání: 131 - 132 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,17 (3H, d, J= 7 Hz), 3,46 (2H, br), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,75 (1H, br), 4,36 (2H, d, J= 7 Hz), 4,99 (1H, t, J= 7 Hz), 6,83-6,95 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,57 (1H, d, J= 4 Hz), 9,09 (1H, d, J= 8 Hz), 9,28 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 388 (M+).
Příklad 69
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[2-(2,2,2-trifluorethyl)-hydrazinojbenzamid (27 mg) byl získán jako žlutá pevná látka z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (200 mg) a 2,2,2-trifluoroethylhydrazinu (116 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání 140 - 142 °C
NMR (DMSO-de, δ): 3,47-3,65 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,81 <1H, t, J = 4 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,96 (IH, s), 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz),
8,18 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,31 (1H, t, J =
5,5 Hz), 9,84 (1H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 427(M+-1).
• ·
Γ %
r ř
Příklad 70
N-(3,4-Dimethoxylbenzyl)-2-{[(1R,2S)-c/s-2,3-dihydro-2-hydroxy-1H-inden-1-yl]amino}-5-nitrobenzamid (192 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (153 mg) a (1R,2S)-c/s-1-amino-2-indanolu (137 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání: 248 - 250 °C
NMR (DMSO-de, δ): 2,86 (1H, d, J=16 Hz), 3,11 (1H, dd, J=16, 5 Hz), 3,71 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,30-4,44 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,18 (TH, m), 5,37 (1H, d, J=5 Hz), 6,80-6,97 (3H, m), 7,07-7,34 (5H, m),
8,17 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 8,63 (1H, d, J=2 Hz), 9,30 (1H, t, J=6 Hz),
9,55 (1H, d, J=8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 462(M+)·
Příklad 71
N-(3,4-DimethoxylbenzyÍ)-2-[(1 R,2S)-2-hydroxy-1 -methyl-2-fenylethyl]amino-5-nitrobenzamid (167 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (145 mg) a (1S,2R)-(+)-norefedrinu (97 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání 248 - 250 °C
NMR (DMSO-de, δ): 2,86 (1H, d, J=16 Hz), 3,11 (1H, dd, J=16, 5 Hz), 3,71 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,30-4,44 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,18 (1H, m), 5,37 (1H, d, J=5 Hz), 6,80-6,97 (3H, m), 7,07-7,34 (5H, m),
8,17 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 8,63 (1H, d, J=2 Hz), 9,30 (1H, t, J=6 Hz),
9,55 (1H, d, J=8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 462(M+).
t/• Μ
I (Příklad 72
2-[(1 S,2R)-1 -(Karbamoyl)-2-hydroxypropylamino]-N-(3,4I -dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (151 mg) byl získán jako žluté krystaly z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (200 mg) a hydrochloridu L-threoninamidu (139 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,13 (3H, d, J = 6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,91 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,50 (2H, m), 5,23 (1H, d, J = 4
Hz), 6,69 (1H, d, J = 9 Hz), 6,81 (1H, brd, J = 8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8
Hz), 6,98 (1H, br), 7,26 (1H, s), 7,44 (1H, s), 8,14 (1H, dd, J = 3, 9
Hz), 8,59 (1H, d, J = 3 Hz), 9,28 (1H, t, J = 5 Hz), 9,38 (1H, d, J = 5
Hz)
Hmotnostní spektrum (ESI-): 431(M-H).
Příklad 73(1)
2-[(řrans-4-Aminocyklohexyl)amino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (12,3 g) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (10,0 g) a trans-l ,4-diaminocyklohexanu (10,2 g) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,10-1,38 (4H, br), 1,72-1,82 (2H, br), 1,942,05 (2H, br), 2,60 (1H, br), 3,46 (1H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s),
4,36 (2H, d, J= 7 Hz), 6,83-6,95 (4H, m), 8,10 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),
8,59 (1H, d, J= 4 Hz), 9,01 (1H, d, J= 8 Hz), 9,31 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 429 (M+).
Příklad 73(2)
K roztoku 2-[(řrans-4-aminocyklohexyl)amino]-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamidu (10 g) v dimethylformamidu (60 ml) byl
- 88 - ·♦ • přidán ethylformát (200 ml), a směs byla zahřívána 8 hod za varu pod
F.
zpětným chladičem. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu a
I- methanolu (20:1). Získaný produkt byl rekrystalizován z ethanolu. za
I získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[(řrans-4-formamidocyklohexyl)5 -amino]-5-nitrobenzamidu jako žlutých krystalů (7,21 g).
NMR (DMSO-de, δ): 1,25-1,55 (4H, br), 1,79-1,92 (2H, br), 1,952,10 (2H.br), 3,47-3,59 (1H, br), 3,60-3,72 (1H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 6,85-6,96 (4H, m), 7,95 (1H, s), 8,04 (1H, br), 8,08 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,01 (1H, d, J= 8 Hz), 9,32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 455 (M+).
Příklad 73(3)
Methansulfonylchlorid (54 mg) a triethylamin (48 mg) byly přidány k roztoku 2-(írans-4-aminocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamidu (134 mg) v chloroformu (2 ml). Směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Methansulfonylchlorid (54 mg) a triethylamin (48 mg) byly přidány k reakční směsi. Po míchání 1 hod při teplotě místnosti byla směs zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 3,6% kyselinu chlorovodíkovou. Oddělená organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Získané krystaly byly suspendovány v horkém ethanolu a chlazeny za míchání. Zbytek byl oddělen filtrací a promyt ethanolem za získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[řrans-4-(methansulfonylamino)cyklohexylamino]-5-nitrobenzamidu (142 mg) jako žlutých krystalů.
i
NMR (DMSO-d6, δ): 1,25-1,50 (4H, m), 1,88-2,05 (4H, m), 2,92 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,34-3,54 (1H, m), 3,73(3H, s), 3,74 (3H, s),
4,37 (2H, d, J = 6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 6,88-6,97 (3H, m),
7,09 (1H, d, J = 7 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2
Hz), 9,00 (1H, dd, J = 7 Hz), 9,32 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum (ESI-): 505(M-H).
Příklad 73(4)
2-(řrans-4-Acetamidocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (110 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-(trans-4-aminoeyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (100 mg) a kyseliny octové (15,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu24(3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,22-1,45 (4H, br), 1,79 (3H, s), 1,75-1,90 (2H, br), 1,96-2,09 (2H, br), 3,44-3,63 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,36 (2H, d, J= 7 Hz), 6,82-6,95 (4H, m), 7,78 (1H, d, J= 8 Hz),
8,10 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,02 (1H, d, J= 8 Hz),
9,32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 469(M+).
Příklad 73(5)
K roztoku 2-(írans-4-aminocyklúhexylamino)-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamidu (100 mg) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán propylisokyanát (21,8 mg), a směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozetřen s ethylacetátem za získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[řrans-4-(3-propylureido)cyklohexylamino]benzamidu jako žlutého prášku (118 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 0,82 (3H, t, J= 7 Hz), 1,20-1,45 (6H, m),
1,79-1,90 (2H, br), 1,96-2,10 (2H, br), 2,92 (2H, q, J= 7 Hz), 3,40 (1H, br)V 3,51 (1H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz),
5,70 (2H, br), 6,82-6,96 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,59 (1H, d, J= 4 Hz), 9,02 (1H, d, J= 8 Hz), 9,31 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 512(M+).
Příklad 73(6)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[řrans-4-(3-fenylureido)-cyklohexylaminojbenzamid (158 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-(řrans-4-aminocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) a fenylisokyanátu (45,9 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(5).
NMR (DMSO-de, δ): 1,28-1,47 (4H, br), 1,87-1,96 (2H, br), 1,962,10 (2H, br), 3,45-3,63 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 6,12 (1H, d, J= 8 Hz), 6,83-6,98 (5H, m), 7,21 (2H, m),
7,37 (2H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,31 (1H, s), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz), 9,05 (1H, d, J= 8 Hz), 9,33 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 546(M+).
Příklad 73(7)
Ke směsi 2-(írans-4-aminocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamidu (300 mg) a 1,3-bis(řerc-butoxykarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudomočoviny (203 mg) v ethanolu (20 ml) byl přidán oxid rtuťnatý (152 mg). Směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Získané sraženiny byly odstraněny filtrací a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 2% methanolem v chloroformu. Získaný produkt byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-{řrans-4-[2,3-bis(řerc-butoxy-karbonyl)guanidino]cyklohexylamino}-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu jako žlutého prášku (432 mg).
- 91 L k
ř' fe' t
ír • 4
I 1
NMR (CDCls, δ): 1,25-1,45 (4H, br), 1,50 (9H, s), 1,52 (9H, s), 1,95-2,10 (4H, br), 3,28-3,40 (1H, br), 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,854,00 (1H, br), 4,54 (2H, d, J= 7 Hz), 6,58 (1H, d, J= 8 Hz), 6,85-6,98 (4H, m), 8,14 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,28 (1H, d, J= 8 Hz), 8,42 (1H, d, J= 4 Hz), 8,89 (1H, d, J= 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 671 (M+).
Příklad 73(8)
K roztoku 2-{írans-4-[2,3-bis(íerc-butoxykarbonyl)guanidino]cyklohexylamino}-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (200 mg) v ethylacetátu (4 ml) byla přidána 4N kyselina chlorovodíková v ethylacetátu (8 ml). Směs byla míchána 15 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozetřen s ethylacetátem za získání hydrochloridu N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(írans-4-guanidino-cyklohexylamino)-5-nitrobenzamidu jako žlutého prášku (145 mg).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,22-1,53 (4H, br), 1,86-1,97 (2H, br), 2,002,11 (2H, br), 3,22-3,62 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 6,84-6,96 (4H, m), 7,72 (1H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz), 9,02 (1H, d, J= 8 Hz), 9,35 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 471 (M+).
Příklad 73(9)
Směs 2-fluor-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (200 mg) a řrans-4-formamidocyklohexylaminu (170 mg) v pyridinu (2 ml) byla míchána 4 hod při 50 °C. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta 1N HCI a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 5% methanolem v chloroformu. Získaný produkt byl rekrystalizován z
- 92 acetonu (2 ml) za získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[(řrans-4-formamidocyklohexyl)amino]-5-nitrobenzamidu jako žlutých krystalů (164 mg).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,25-1,55 (4H, br), 1,79-1,92 (2H, br), 1,952,10 (2H, br), 3,47-3,59 (1H, br), 3,60-3,72 (1H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 6,85-6,96 (4H, m), 7,95 (1H, s), 8,04 (1H, br), 8,08 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,01 (1H, d, J= 8 Hz), 9,32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 455 (M+).
Příklad 74(1)
2-[Í-(terc-Butoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino]-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamid (1,06 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (1,00 g) a íerc-butyl-4-amino-1-piperidinkarboxylátu (899 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (CDCb, δ): 1,48 (9H, s), 1,52-1,65 (2H, br), 1,95-2,10 (2H, br), 3,03-3,17 (2H, br), 3,64 (1H, br), 3,89 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,944,06 (2H, br), 4,52 (2H, d, J= 7 Hz), 6,49 (1H, br), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 6,84-6,95 (3H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,33 (1H, d, J= 4 Hz), 8,98 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 513(M+).
Příklad 74(2)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(4-piperidinylamino)benzamid (713 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-[1-(řerc-butoxy-karbonyl)piperidin-4-ylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzýl)-5-nitrobenz-amidu (950 mg) podobným způsobem jako v příkladu 24(2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,20-1,40 (2H, br), 1,83-1,96 (2H, br), 2,55>-
·· to· ·« * ·· * • to·· to · ·· « * ·· ···· to·· · to · • ·· ··« · · ·· · ·
- 93 - ·· ·· ·· ··· *·· ···
2,65 (2H, br), 2,85-2,98 (2H, br), 3,56-3,68 (1H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 6,85-6,96 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,10 (1H, d, J= 8 Hz), 9,32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 415(M+)·
Příklad 74(3)
2-[1-[1,3-Bis(terc-butoxykarbonyl)amidino]piperidin-4-ylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (299 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(4-piperidinyl-amino)benzamidu (200 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(7).
NMR (CDCb, δ): 1,49 (9H, s), 1,51 (9H, s), 1,70-1,85 (2H, br), 2,05-2,18 (2H, br), 3,19-3,34 (2H, br), 3,67-3,78 (1H, br), 3,89 (3H, s),
3,90 (3H, s), 3,95-4,15 (2H, br), 4,53 (2H, d, J= 7 Hz), 6,59 (1H, br), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 6,84-6,91 (3H, m), 8,16 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),
8,34 (1H, d, J= 4 Hz), 9,01 (1H, d, J= 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 655(M+).
Příklad 74(4)
Hydrochlorid 2-(1-Amidinopiperidin-4-ylamino)-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-[1-[1,3-bis(terc-butoxykarbonyl)amidino]piperidin-4-ylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (200 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(8).
NMR (DMSO-de, δ): 1,40-1,58 (2H, br), 2,00-2,11 (2H, br), 3,173,30 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,77-3,97 (3H, br), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 6,82-7,04 (4H, m), 7,52 (4H, br), 8,14 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,63 (1H, d, J= 4 Hz), 9,09 (1H, d, J= 8 Hz), 9,38 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 457(M+).
A
ř ¥¥ ¥· • · · · ¥ · ·· ¥ ¥ ¥ ·
- Λ · · ¥ ¥ - 94 - ·· ·· ¥ * ¥ ·¥ ·¥¥ ·· ¥ ¥ ¥ ·¥ • · ¥ ¥ · ¥ ¥ ¥ ¥ »¥ ¥·¥
Příklad 75(1)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (11,8 g) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (10,0 g) a řrans-4-aminocyklohexanolu (6,89 g) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,23-1,41 (4H, m), 1,78-1,88 (2H, br), 1,912,01 (2H, br), 3,50 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J=7Hz), 4,62 (1H, d, J=4Hz), 6,82-6,96 (4H, m), 8,11 (1H, m), 8,60 (1H, m), 9,04 (1H, br), 9,32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 428 (M+).
Příklad 75(2)
2-[c/s-4-(Benzoyloxy)cyklohexylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (9,00 g) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamidu (10,0g) podobným způsobem jako v příkladu 52(2).
NMR (CDCb, δ): 1,78-2,15 (8H, br), 3,61 (1H, br), 3,88 (3H, s),
3,89 (3H, s), 4,56 (2H, d, J=7Hz), 5,26 (1H, br), 6,48 (1H, br), 6,71 (1H, d, J=8Hz), 6,85-6,93 (3H, m), 7,42-7,50 (2H, m), 7,58 (1H, m), 8,06 (2H, d, J=8Hz), 8,18 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,33 (1H, d, J=4Hz), 9,05 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 532 (M+).
Příklad 75(3)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (4,56 g) byl získán z 2-[c/s-4-(benzoyloxy)-cyklohexylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (9,00 g) podobným způsobem jako v příkladu 52(3).
- 95 - ......
NMR (DMSO-de, δ): 1,45-1,72 (8H, br), 3,66 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,38 (2H, d, J=7Hz), 4,55 (1H, d, J=4Hz), 6,83-6,97 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8,61 (1H, d, J=4Hz), 9,26 (1H, br),
9,32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 428 (M+).
Příklad 75(4)
K suspenzi N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklo-hexylamino)-5-nitrobenzamidu (1,0 g) v dichlormethanu (20 ml) byly přidány triethylamin (0,49 ml) a 4-dimethylaminopyridin (284 mg), a potom acetylchlorid (0,20 ml) při 20 °C. Reakční směs byla míchána hod při 20 °C a potom byl přidán acetylchlorid (0,05 ml).Po míchání 1 hod při 20 °C byla reakční směs rozdělena mezi chloroform a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí ethylacetátu a hexanu (1:2). Zbylá pevná látka byla rekrystalizována z ethylacetátu za získání 2-[c/s-4-(acetoxy)-cyklohexylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (429 mg) jako žlutých krystalů.
Teplota tání: 147 - 148 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,55-1,90 (8H, br), 2,03 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,74 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,39 (2H, d, J= 8 Hz), 4,82 (1H, m),
6,85 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 6,93 (1H, d, J= 10 Hz), 6,97 (1H, d, J= 2 Hz), 8,12 <1H, dd, J= 3, 10 Hz), 8,63 (1H, d, J=
Hz), 9,26 (1H, d, J= 10 Hz), 9,36 (1H, t, J= 6 Hz).
Příklad 76(1)
N-(3,4-Dimethoxylbenzyl)-2-[(R)-1-methoxykarbonyl-3-(methylthio)propylamino]-5-nitrobenzamid (245 mg) byl získán z 2-fluor-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (210 mg) a methylesteru (R)-methioninu (205 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-d6( δ): 2,00-2,22 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,44-2,60 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,75 <3H, s), 4,40 (2H, d, J=5 Hz),
4,61 (1H, dt, J=8, 6 Hz), 6,79-7,00 (4H, m), 8,15 (1H, dd, J=9, 3 Hz),
8,63 (1H, d, J=3 Hz), 9,32-9,43 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 476(M+).
Příklad 76(2)
K roztoku N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-2-[(R)-1-methoxykarbonyl-3-(methylthio)propylamino]-5-nitrobenzamidu (175 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml) byly přidány chlorid lithný (31 mg) a potom borohydrid sodný (28mg) v ethanolu (3ml) při teplotě místnosti. Směs byla míchána jeden den. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a 10% vodný roztok kyseliny citrónové. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Zbylá pevná látka byla rekrystalizována ze směsi ethylacetátu a hexanu za získání N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-2-[(R)-1-hydroxymethyl-3-(methylthio)propylamino]-5-nitrobenzamidu (122 mg).
Teplota tání 150 - 152 °C
NMR (DMSO-d6, δ): 1,73 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,03 (3H, s), 2,40-2,62 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J=15, '6 Hz), 4,40 (1H, dd, J=15, 6 Hz), 4,99 (1H, t, J=5 Hz), 6,80-6,99 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 8,58 (1H, d, J=3 Hz), 8,58 (1H, d, J=3 Hz), 9,10 (1H, d, J=8 Hz), 9,30 (1H, dd, J=6, 6 Hz) í' • · ·
Hmotnostní spektrum m/z: 448(M+).
Výroba 77(1) c/'s-4-(N-řerc-Butoxykarbonylamino)cyklohexylazid (266 mg) byl získán jako olej z řra/7s-4-(N-řerc-butoxykarbonylamino)cyklohexanolu (200 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 61(2).
NMR (CDCb, δ): 1,44 (9H, s), 1,4-1,85 (8H, m), 3,51 (1H, br),
3,71 (1H, br), 4,48 (1H, br).
Výroba 77(2) c/s-4-(N-terc-Butoxykarbonylamino)cyklohexylamin (77 mg) byl získán jako olej z c/'s-4-(N-řerc-butoxykarbonylamino)cyklohexylazidu (252 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 61(3).
NMR (CDCb, δ): 1,44 (9H, s), 1,5-1,8 (4H, m), 1,8-2,2 (4H, m),
2,91 (1H, br), 3,65.(1 H, br), 4,66 (1H, br)
Hmotnostní spektrum (ESI+): 215(M+H).
Příklad 77(1)
2-[c/s-4-(N-terc-Butoxykarbonylamino)cyklohexylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (282 mg) byl získán jako amorfní prášek z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (200 mg) a c/s-4-(N-terc-butoxykarbonylamino)cyklohexylaminu (256 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1 (1).
NMR (CDCb, δ)': 1,45 (9H, s), 1,51-1,70 (2H, m), 1,75-1,94 (6H, m), 3,55-3,80 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,54 (2H, d, J = 5 Hz), 4,59 (1H, m), 6,49 (1H, m), 6,66 <1H, d, J = 9 Hz), 6,82-6,95 (3H, m), 8,15 (1H, d, J = 9 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2 Hz), 9,17 (1H, d, J = 7 Hz)
- 98 ··
Hmotnostní spektrum (ESI-): 527(M-H).
Příklad 77(2)
4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu (2 ml) byl přidán k roztoku 2-[c/s-4-(N-řerc-butoxykarbonylamino)cyklohexylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (270 mg) v ethylacetátu (1 ml). Směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu. Ke zbytku byl přidán vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vytvořené sraženiny byly odděleny filtrací a promyty postupně ethylacetátem a vodou za získání 2-(c/s-4-aminocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (77 mg) jako žlutého prášku. Filtrát byl oddělen a vodná vrstva byla extrahována chloroformem. Spojená organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu za získání druhého podílu (137,8 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,50-1,90 (8H, m), 3,16 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,40 (2H, d, J = 5 Hz), 6,83-6,99 (4H, m), 8,14 (1H, dd, J = 2, 9Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,66 (1H, d, J = 3 Hz), 9,35-9,44 (2H, m)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 429(M+H), (ESI-) 427(M-H).
Příklad 77(3)
2-(c/s-4-Formamidocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (129 mg) byl získán jako žluté krystaly z 2-(c/s-4-aminocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (180 mg) podobným způsobem jako v příkladu73(2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,42-1,60 (2H, m), 1,60-1,83 (6H, m), 3,653,78 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,85 (1H, m), 4,39 (2H, d, J = 6 Hz), 6,826,98 (4H, m), 7,95 a 8,03 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,20 (1H, ifr·
k'
d, J = 7 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2 Hz), 9,27-9,41 (2H, m)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 457(M+H), (ESI-) 455(M-H).
Výroba 78(1)
Jodmethan (554 mg) byl přidán k suspenzi kyseliny (S)-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-(řerc-butoxykarbonylamino)propionové (1,1 g) a uhličitanu draselného (539 mg) v N,N-dimethylformamidu (7 ml). Směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu za získání methyl-(S)-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-(řerc-butoxykarbonylamino)-propionátu (1,2 g) jako oleje.
NMR (CDCb, δ): 1,42 (9H, s), 3,45-3,60 (2H, m), 3,76 (3H, s),
4,41 (1H, m), 4,83 (1H, m), 5,12 (2H, s), 5,79 (1H, m), 7,30-7,40 (5H, m).
Výroba 78(2)
Borohydrid sodný (251 mg) byl přidán k roztoku methyl-(S)-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-(řerc-butoxykarbonylamino)propionátu (1,17 g) v methanolu (10ml) při 0 °C. Směs byla míchána 1 hod při stejné teplotě a 1 hod při teplotě místnosti. Po přidání 3,6% kyseliny chlorovodíkové byla směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbylé krystaly byly suspendovány v horkém diisopropyletheru a ochlazeny na pokojovou teplotu za míchání. Získané krystaly byly odděleny filtrací a promyty diisopropyletherem za získání (S)-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-(terc-butoxykarbonylamino)propanolu (945 mg) jako bílých krystalů.
• ·
NMR (CDCI3i δ): 1,44 (9H, s), 3,18-3,40 (2H, m), 3,46-3,75 (4H, m), 4,90 (1H, m), 5,09 (2H, s), 5,35 (1H, d, J = 5 Hz), 7,30-7,40 (5H, m)
Hmotnostní spektrum: (ESI-) 323 (M-H).
Výroba 78(3)
10% paladium na aktivním uhlí (10 mg) bylo přidáno k roztoku (S)-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-(řerc-butoxykarbonylamino)-propanolu (920 mg) v methanolu (10 ml) a dioxanu (1 ml). Směs byla míchána v atmosféře vodíku (3,5 atm, 0,35 MPa) jeden a půl dne při teplotě místnosti. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a směs byla sušena nad síranem hořečnatým, a zakoncentrována ve vakuu za získání (S)-2-amino-3-(terc-butoxykarbonylamino)propanolu (571 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (CDCls, δ): 1,45(9H, s), 2,90(1H, m), 3,18(2H, m), 3,49(2H, m), 4,90(1 H, br)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 191(M+H), (ESI-) 189(M-H).
Příklad 78(1) (S)-2-{1-[terc-(Butoxykarbonyl)aminomethyl]-2-hydroxyethyl-amino}-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (719 mg) byl získán jako žluté krystaly z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (930 mg) a (S)-2-amino-3-(íerc-butoxykarbonylamino)propanolu (556 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,36 (9H, s), 3,08 (2H, m), 3,53 (1H, m),
3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 6 Hz), 4,99 (1H, t, J = 6
Hz), 6,84 (1H, brd, J = 8 Hz), 6,90-7,06 (4H, m), 8,09(1 H, dd, J = 2, 9
Hz), 8,58 (1H, d, J = 2 Hz), 9,20(1H, d, J = 9 Hz); 9,26 (1H, t, J = 6 • ·
- 101 r fc Hz)
ÉŠ | Hmotnostní spektrum: (ESI-) 503 (M-H).
Příklad 78(2)
Ji.
ý (S)-2-{1-[řerc-(Butoxykarbonyl)aminomethyl]-2-hydroxyethyl-amino}-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (618mg) byl rozpuštěn v pyridinu (5 ml) a acetanhydridu (2 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc, a potom zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 3,6% kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Ke zbytku byl přidán 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu (5 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hod. Směs byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 5% methanolem v chloroformu a potom směsí 28% hydroxidu amonného, methanolu a chloroformu (1:10:100) za získání (S)-2-[1-(acetylaminomethyl)-2-hydroxyethylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (171 mg) jako žlutých krystalů;
NMR (DMSO-d6, δ): 1,80 (3H, s), 3,09-3,30 (2H, m), 3,48-3,60 (2H, m), 3,66-3,78 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 6Hz), 5,04 (1H, t, J = 5 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2 Hz), 7,08(1 H, d, J = 9 Hz), 8,07-8,15 (2H, m),
8,58 (1H, d, J = 3 Hz), 9,20 (1H, d, J = 8 Hz), 9,28 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 447 (M+H), (ESI-) 445 (M-H), a (S)-2-[1 -(aminomethyl)-2-hydroxyethylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (178mg) jako amorfního prášku.
NMR (DMSO-de, δ): 2,73(2H, m), 3,47-3,64(31-1, m), 3,73(3H, s), 3,74(3H, s), 4,36(2H, s), 6,85(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,90-7,00(3H, m), 8,09(1 H, dd, J=3, 9Hz), 8,56(11-1, d, J=3Hz), 9,15-9,33(2H, m)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 405(M+H).
Příklad 78(3) (S)-N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-[1-(formamidomethyl)-2-hydroxy-ethylamino]-5-nitrobenzamid (112 mg) byl získán jako žluté krystaly z (S)-2-[1-(aminomethyl)-2-hydroxyethylamino]-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamidu (147 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(2).
NMR (DMSO-de, δ): 3,26 (2H, m), 3,54 (2H, m), 3,65-3,84 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 6 Hz), 5,06 (1H, t, J = 5 Hz), 6,85 (1H, brd, J = 8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, br), 7,06 (1H, d, J = 9 Hz), 8,05 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 3, 9 Hz), 8,25 (1H, t, J = 5 Hz), 8,60 (1H, d, J = 3 Hz), 9,21 (1H, d, J = 7 Hz), 9,29(1 H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 433 (M+H), (ESI-) 431 (M-H).
Výroba 79(1)
Difenylfosforylazid (2,60 g) byl po kapkách přidán ke směsi kyseliny N-(řerc-butoxykarbonyl)nipekotové (2,06 g) a triethylaminu (1,00 g) v toluenu (20 ml). Reakční směs byla zahřívána v olejové láhni 10 min při 100 °C. Míchání pokračovalo 2 hod při 100 °C a potom byla reakční nádoba z olejové lázně vyjmuta. Po skončení varu pod zpětným chladičem byl k reakční směsi přidán benzylalkohol (1,07 g). Směs byla míchána 3 hod při 100 °C a potom vlita do směsi 3,6% kyseliny chlorovodíkové, ledu a ethylacetátu. Oddělená organická vrstva byla postupně promyta roztokem soli, vodným nasyceným • ·
- 103 ‘R roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Získaná směs | byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu.
I Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 30% p ethylacetátem v hexanu za získání 3-(benzyloxykarbonylamino)-1 -terč-butoxykarbonylpiperidinu (2,66g) jako oleje.
I
3' NMR (CDCb, δ): 1,44(9H, s), 1,40-2,00(4H, m), 3,09-3,45(3H,
m), 3,59(1H, brd, J=13Hz), 3,70(11-1, br), 4,70 a 4,88(1H, m), 5,10(21-1, 3 s), 7,27-7,40(5H, m)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 335(M+H), (ESI-) 333(M-H).
Výroba 79(2)
3-Amino-1-terc-butoxykarbonylpiperidin (1,48 g) byl získán jako sirup z 3-(benzyloxykarbonylamino)-1-terc-butoxykarbonylpiperidinu (2,54 g) podobným způsobem jako ve výrobě 78(3).
NMR (CDCls, δ): 1,30(1 H, m), 1,40-1,60(1 H, m), 1,46(9H, s), 1,70(1H, m), 1,96(1 H, m), 2,66(1H, m), 2,75-2,95(2H, m), 3,80(1H, m), 3,94(1H, m).
Příklad 79(1)
2-[1-(řerc-Butoxykarbonyl)piperidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-5-nitrobenzamid (900 mg) byl získán jako amorfní prášek z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (700 mg) a 3-amino-1-řerc-butoxykarbonylpiperidinu (503 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,20-2,00(13H, m), 3,10-3,65(4H, m), 3,653,80(1 H, m), 3,73(3H, s), 3,74(3H, s), 4,37(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, d, J=8Hz), 6,84-6,96(3H, m), 8,15(1H, dd, J=2, 9Hz), 8,65(1H, s), 9,159,45(1 H, m), 9,34(1 H, t, J=6Hz)
Γ' r
Ρ k
Ε i
ř £
f;
i • ··
- 104 -
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 515(M+H), (ESI-) 513(M-H).
Příklad 79(2)
Směs 2-[1 -(terc-butoxykarbonyl)piperidin-3-ylamino]-N-(3,4dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (190 mg) a 4 N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (5 ml) byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu. Získané krystaly byly odděleny filtrací a promyty ethylacetátem za získání hydrochloridu N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(piperidin-3-ylamino)-benzamidu (138 mg) jako žlutých krystalů.
NMR (DMSO-de, δ): 1,55-1,96(3H, m), 2,04(1 H, m), 2,782,92(2H, m), 3,18-3,40(2H, m), 3,73(3H, s), 3,75(3H, s), 3,98(1H, m), 4,39(2H, d, J=6Hz), 6,85(1H, d, J=8Hz), 6,90-7,00(3H, m), 8,19(1H, dd, J=3, 9Hz), 8,65(1H, d, J=3Hz), 9,08(1H, d, J=8Hz), 9,41(1H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI-) 413(M-H).
Příklad 79(3)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-[1-(methansulfonyl)piperidin-3-ylamino]-5-nitrobenzamid (100 mg) byl získán jako žluté krystaly z hydrochloridu N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(piperidin-3-ylamino)-benzamidu (100 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(3)'.
NMR (DMSO-de, δ):,1,50-1,83(3H, m), 1,87(1 H, m), 2,89(3H, s), 2,95-3,15(1 Η, m), 3,01(1H, dd, J=7, 10Hz), 3,21(1H, m), 3,41(1H, dd, J=4, 10Hz), 3,73(3H, s), 3,74(3H, s), 3,91(1 H, m), 4,38(2H, d, J=6Hz), 6,85(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,90-7,00(3H, m), 8,16(1H, dd, J=3, 9Hz), 8,63(1 H, d, J=3Hz), 9,25(1H, d, J=8Hz), 9,35(1H, t, J=6Hzj
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 493(M+H), (ESI-) 491 (M-H).
f
- 105 Příklad 79(4)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(piperidin-3-ylamino)-benzamid (550 mg) byl získán jako žluté krystaly z 2-[1-(řerc-butoxykarbonyl)piperidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (802 mg) podobným způsobem jako v příkladu 77(2).
NMR (DMSO-de, δ):1,36-1,64(2H, m), 1,82(1H, m), 2,402,65(2H, m), 2,70(1H, m), 2,96(1H, dd, J=4,10Hz), 3,63(1H, m), 3,73(3H, s), 3,74(3H, s), 4,38(2H, d, J=6Hz), 6,84-6,93(3H, m), 6,96(1H, d, J=2Hz), 8,11(1H, dd, J=3,9Hz), 8,58(1H, d, J=3Hz), 9,20(11-1, d, J=8Hz), 9,29(1 H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 415(M+H), (ESI-) 413(M-H).
Příklad 79(5)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(1-formylpiperidin-3-ylamino)-5-nitrobenzamid (102 mg) byl získán jako žluté krystaly z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(piperidin-3-ylamino)benzamidu (126 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,40-1,76(3H, m), 1,93-2,05(1 H, m), 3,143,86(5H, m), 3,73(3H, s), 3,75(3H, s), 4,37(2H, d, J=5Hz), 6,84(1H, d, J=2,8Hz), 6,90-7,04(3H, m), 7,96 a 8,06(1H, s), 8,13 a 8,16(1H, d, J=3,9Hz), 8,63 a 8,64(1 H, d, J=3Hz), 9,19 a 9,23(1 H, d, J=8Hz), 9,34 a 9,35(1 H, t, J=5Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 443(M+H), (ESI-) 441 (M-H).
Příklad 80
2-(1 H-Benzimidazol-5-ylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (130,9 mg) byl získán jako žlutá pevná látka z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (200 mg) a 5-amino-1Hbenzimidazolu (159 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
>· .
ř
I
- 106 Ρ (Teplota tání: 226,5 - 227 °C
NMR (DMSO-de, δ): 3,73(3H, s), 3,75(3H, s), 4,45(2H, br), 6,90(1H, d, J=8,0Hz), 6,94(1 H, d, J=8,0Hz), 7,00(1 H, s), 7,04(1H, br),
J 7,11(1H, brd, J=8,5Hz), 7,51(1H, br), 7,64(1 H, br), 8,10(1H, dd, J=8,5,
F 2,5Hz), 8,26(1H, s), 8,69(1H, d, J=2,5Hz), 9,50(1H, br), 10,71(1H, br), ' 12,53(1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 448(M++1).
Příklad 81(1)
2-[(3S,5S)-1 -(řerc-Butoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamid (814 mg) byl získán z N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (513 mg) a methyl-(2S,4S)-4-amino-1-(terc-butoxykarbonyl)pyrrolidin-2-karboxylátu (750 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,35 (9x3/5H, s), 1,41 (9x2/5H, s), 1,94 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J=11, 4 Hz), 3,56 (3x2/5H, s), 3,58 (3x3/5H, s), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,85 (1H, m), 4,25-4,45 (3H, m), 6,83-6,98 (4H, m), 8,15 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8,61 (1H, d, J=2 Hz), 9,06 (1H, m), 9,34 (1H, t, J=6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 558(M+).
Příklad 81(2)
Směs 2-[(3S,5S)-1 -(íerc-butoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylamino]- N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (143 mg) a 30% methanolického roztoku methylaminu (4 ml) byla míchána jeden den při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým.
4«.
f Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci r ethylacetátem za získání 2-[(3S,5S)-1-(íerc-butoxykarbonyl)-5| -(methylkarbamoyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5Γ -nitrobenzamidu (149 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,48 (9H, s), 2,33-2,70 (2H, m), 2,79 (3H, d, r J=5 Hz), 3,47 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,15 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,50 (1H, dd, J=16, 7 Hz), 4,57 (1H, dd, J=16, 7 Hz), 6,58 (1H, m), 6,62 (1H, d, J=9 Hz), 6,83-6,93 (3H, m), 8,16 (1H, dd, J=9, 3
Hz), 8,33 (1H, d, J=3 Hz), 8,98 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 558(M+).
Příklad 81(3)
K roztoku 2-[(3S,5S)-1-(terc-butoxykarbonyl)-5-(methoxy-karbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (492 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán chlorid lithný (75 mg), a potom roztok borohydridu sodného (67 mg) v ethanolu (10 ml) při teplotě místnosti. Po míchání po dobu jednoho dne byla směs odpařena a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 10% vodný roztok kyseliny citrónové. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Zbytek byl vystaven chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí ethylacetátu a hexanu (1:1 až 2:1) za získání 2-[(3S,5S)-1-(terc-butoxykarbonyl)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (399 mg) jako bleděžluté pěny.
NMR (DMSO-de, δ): 1,41 (9H, s), 1,93 (1H, m), 2,44 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,51-3,62 (2H, m), 3,70-3,95 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,21 (1H, m), 4,38 (2H, d, J= 6 Hz), 4,84 (1H, t, J= 5 Hz), 6,81-6,97 (4H, m), 8,15 (1H, dd, J= 10, 3 Hz), 8,60 (1H, d, J= 3 Hz),
9,18 (1H, d, J= 8 Hz), 9,33 (1H, t, J= 6 Hz).
- 108 Γ č
ř f;
i:
R*
Příklad 81(4)
Směs 2-[(3S,5S)-1 -(terc-butoxykarbonyl)-5-(hydroxymethyl)-pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (326 mg) a 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (5 ml) byla míchána jeden den při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi chloroform á vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Filtrát byl odpařen za získání N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-2-[(3S,5S)-5-(hydroxy-methyl)pyrrolidin-3-ylamino]-5-nitrobenzamidu (242 mg) jako bleděžluté pěny.
NMR (DMSO-de, δ): 1,32 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,72 (1H, m),
3,13 (1H, m), 3,20-3,41 (2H, m), 3,53 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,38 (2H, d, J= 6 Hz), 4,61 (1H, br t, J= 5 Hz), 6,806,99 (4H, m), 8,13 (1H, dd, J= 9, 3 Hz), 8,60 (1H, m), 9,13 (1H, m),
9,32 (1H,m)
Hmotnostní spektrum (ES) m/z: 431 (M+)·
Příklad 81(5)
N-(3,4-Dimethoxylbenzyl)-2-[(3S,5S)-5-(methylkarbamoyl)-pyrrolidin-3-ylamino]-5-nitróbenzamid (75 mg) byl získán jako bleděžlutá pěna z 2-[(3S,5S)-1-(řerc-butoxykarbonyl)-5-(methyl-karbamoyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3,4-dimethoxylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (111 mg) podobným způsobem jako v příkladu 81(4).
NMR (DMSO-de, δ): 1,70 <1H, ddd, J=13, 5, 5 Hz), 2,43 (1H, m),
2,53 (3H, d, J=5 Hz), 2,72 (1H, dd, J=10, 4 Hz), 3,26 (1H, dd, J=10, 5 Hz), 3,60 <1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,07 (1H, m), 4,34 (1H, dd, J=15, 6 Hz), 4,40 (1H, dd, J=15, 6 Hz), 6,8Í-6,97.(4H, m), 7,85 (1H, q, J=5 Hz), 8,14 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8,59 (1H, d, J=2 Hz), 9,07 (1H, d, J=8 Hz), 9,30 (1H, t, J=6 Hz)
Γ
- 109 ··
té
Hmotnostní spektrum m/z: 458(M+).
Výroba 82
K suspenzi kyseliny c/s-4-aminocyklohexankarboxylové (1,04 g) v methanolu (25 ml) byl přidán thionylchlorid (0,583 ml) za chlazení leden ve vodě. Směs byla míchána jednu hodinu při 0 °C a 17 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla by zbytek rozetřen s diethyletherem za získání hydrochloridu methyl-c/s-4-amino-cyklohexankarboxylátu jako bílého prášku (1,37 g).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,40-1,68 (4H, m), 1,73-1,85 (2H, br), 1,932,07 (2H, br), 2,62 (1H, m), 3,02-3,14 (1H, br), 3,63 (3H, s), 8,00 (3H, br).
Příklad 82(1)
N-(3,4-Dimethoxybehzyl)-2-[c/s-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexylamino]-5-nitrobenzamid (1,38 g) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (1,00 g) a hydrochloridu methyl-c/s-4-aminocyklohexankarboxylátu (985 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,55-1,85 (8H, br), 2,50-2,60 (1H, br), 3,62 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,75-3,85 (1H, br), 4,38 (2H, d, J= 7 Hz), 6,82-6,98 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,62 (1H, d, J= 4 Hz), 9,28-9,38 (2H, br).
Příklad 82(2) .
2-(c/s-4-Karboxycyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (1,12 g) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[c/s-4-(methoxykarbonyl)cyklohexylamino]-5-nitrobenzamidu (1,27 g) podobným způsobem jako v příkladu 23(2).
- 110
NMR (DMSO-de, δ): 1,55-1,85 (8H, br), 2,39-2,49 (1H, br), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,75-3,85 (1H, br), 4,38 (2H, d, J= 7 Hz), 6,807,00 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J= 4 Hz, 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz), 9,33 (2H, br).
Příklad 82(3)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-[c/s-4-(dimethylkarbamoyl)-cyklohexylamino]-5-nitrobenzamid (81,8 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-(c/s-4-karboxycyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (100 mg) a dimethylaminhydrochloridu (21,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 23(3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,52-1,90 (8H, br), 2,66-2,76 (TH, br), 2,80 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,85-3,95 (1H, br),
4,40 (2H, d, J= 7 Hz), 6,83-6,98 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),
8,63 (1H, d, J= 4 Hz), 9,33 (1H, br), 9,50 (1H; d, J= 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 483(M+).
Příklad 82(4)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-[c/s-4-(2-hydroxyethylkarbamoyl)-cyklohexylaminoj-5-nitrobenzamid (100 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-(c/s-4-karboxycyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (100 mg) a 2-aminoethanolu (16,0 mg) podobným způsobem jako v příkladu 23(3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,55-1,72 (8H, br), 2,20-2,30 (1H, br), 3,063,16 (2H, m), 3,35-3,41 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,78-3,88 (1H, br), 4,39 (2H, d, J= 7 Hz), 4,65 (1H, t, J= 7 Hz), 6,83-6,98 (4H, m), 7,74 (1H, br), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,63 (1H, d, J= 4 Hz), 9,33 (1Η, br), 9,43 (1Η, d, J= 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 499(M+).
- 111 I Výroba 83(1)
I 4-(Benzyloxykarbonylamino)-1-řerc-butoxykarbonylpiperidin f (5,44 g) byl získán jako pevná látka z kyseliny N-terc| -butoxykarbonylisonipekotové (4,5 g) podobným způsobem jako ve f výrobě 79(1).
í
NMR (CDCb, δ): 1,30 (2H, dq, J= 4, 10 Hz), 1,45 (9H, s), 1,94 (2H, br d, J= 10 Hz), 2,85 (2H, t, J= 10 Hz), 3,66 (1H, m), 4,01 (2H, br), 4,65 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,27-7,40 (5H, m).
Výroba 83(2)
4-Amino-1-terc-butoxykarbonylpiperidin (3,83 g) byl získán jako sirup z 4-(behzyloxykarbonylamino)-1-terc-butoxykarbonylpiperidinu (5,11 g) podobným způsobem jako ve výrobě 78(3).
, NMR (CDCIs, δ): 1,30(2H, m), 1,83(2H, m), 2,56(2H, m), 2,602,95(3H, m), 4,06(2H, m)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 201(M++1).
Příklad 83(1)
2-[1-(terc-Butoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (360 mg) byl získán jako amorfní prášek z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (300 mg) a 4-amino-1-terc-butoxykarbonylpiperidinu (287mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,28(2H, m), 1,90(2H, m), 3,00(2H, m), 3,61-3,75(1 H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,80(2H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,88-6,94(3H, m), 7,63(1H, dd, J=2, 9Hz), 8,07(1H, d, J=2Hz), 8,71 (1H, d, J=8Hz), 9,03(1H, t, J=6Hz) d112 • 4
Hmotnostní spektrum: (ESI-) 493(M-H).
Přiklad 83(2)
Hydrochlorid 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(piperidin-4-ylamino)benzamidu (254 mg) byl získán jako bílé krystaly z 2-[1-(řerc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)benzamidu (297 mg) podobným způsobem jako v příkladu 79(2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,60(2H, m), 2,10(2H, m), 3,01(2H, m), 3,26(2H, m), 3,64-3,87(1 H, m), 3,73(3H, s), 3,74(3H, s), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,84(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,89-7,00(3H, m), 7,67(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,12(1 H, d, J=2Hz), 8,70-9,05(2H, m), 9,11 (1H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 395(M+H), (ESI-) 393(M-H).
Příklad 83(3)
Hydrochlorid 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(piperidin-4-ylamino)benzamidu (100 mg) byl rozdělen mezi ethylacetát a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (1 ml), a k roztoku byl přidán ethylformát (5 ml). Směs byla vařena pod zpětným chladičem za zahřívání přes noc a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl krystalizován z ethylacetátu za získání 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(1-formylpiperidin-4-ylamino)benzamidu (52 mg) jako bílých krystalů.
NMR (DMSO-de, δ): 1,15-1,44(2H, m), 1,88-2,03(2H, m), 2,91(1H, m), 3,16-3,35(2H, m), 3,60-3,85(2H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,01(1 H, m), 4,35(2H, d, J=5Hz), 6,83(1H, dd, J=2, 8Hz),
- 113 6,84-6,97(3H, m), 7,64(1Η, dd, J=2, 9Hz), 7,99(1H, s), 8,07(1H, d, J=2Hz), 8,74(1 H, d, J=8Hz), 9,03(1H, t, J=5Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI-) 421 (M-H).
Příklad 83(4)
5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[1 -(methansulfonyl)-piperidin-4-ylamino]benzamid (78 mg) byl získán jako bílé krystaly z hydrochloridu 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(piperidin-4-ylamino)benzamidu (100 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,48(2H, m), 2,02(2H, m), 2,89(3H, s), 2,96(2H, m), 3,50(2H, m), 3,64(1 H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,35(2H, d, J=5Hz), *6,84(1 H, dd, J=2, 8Hz), 6,88-6,96(3H, m), 7,65(1H, d, J=2, 9Hz), 8,08(1H, d, J=2Hz), 8,73(1H, d, J=8Hz), 9,04(1H, t, J=5Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI-) 471(M-H).
' Příklad 84(1)
2-[1-(řerc-Butoxykarbonyl)piperidin-3-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (368 mg) byl získán jako amorfní prášek z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (300 mg) a 3-amino-1-terc-butoxykarbonylpiperidinu (249mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,10-1,75(12H, m), 1,88(1H, m), 2,953,65(5H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,806,96(4H, m), 7,65(1H, d, J=9Hz), 8,10(1H, s), 8,75-9,10(1H, m), 9,03(1 H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI-) 493(M-H).
- 114 ·· ·· • · to ···· ♦ · · • ·· ·· toto to to
Příklad 84(2)
5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(piperidin-3-ylamino)-benzamid (283 mg) byl získán jako olej z 2-[1-(řerc-butoxykarbonyl)piperidin-3-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)benzamidu (311 mg) podobným způsobem jako v příkladu 77(2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,44(2H, m), 1,58(1H, m), 1,82(1H, m), 2,45(1H, dd, J=7, 10Hz), 2,56(1H, m), 2,71(1H, m), 2,97(1H, dd, J=4,10Hz), 3,52(1H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,36(2H, d, J=6Hz),
6,80-6,95(4H, m), 7,60(1H, dd, J=3, 9Hz), 8,04(1 H, d, J=3Hz), 8,78(1 H, d, J=8Hz), 8,98(1H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 395(M+H), (ESI-) 393(M-H).
Příklad 84(3)
5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(1 -formylpiperidin-3-ylamino)benzamid (61 mg) byl získán jako amorfní prášek z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(piperidin-3-ylamino)benzamidu (94 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,40-1,75(3H, m), 3,06-3,84(5H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,80-7,01 (4H, m), 7,63 a 7,67(1H, d, J=9Hz), 7,95 a 8,05(1H, s), 8,08(1H, br), 8,80 a 8,84(1 H, d, J=8Hz), 9,04(1 H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 423(M+H), (ESI-) 421 (M-H).
Příklad 84(4)
5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[1-(methansulfonyl)-piperidin-3-ylamino]benzamid (83 mg) byl získán jako bílé krystaly z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(piperidin-3-ylamino)benzamidu (82 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(3).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,44-1,94(4H, m), 2,8-2,96(1 H, m), 2,88(3H, s), 3,04(1H, m), 3,22(1H, m), 3,42(1H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,80(1H, m), 4,36(2H, d, J=5Hz), 6,84(1H, d, J=2, 8Hz), 6,88-6,92(2H, m), 6,94(11-1, d, J=2Hz), 7,66(1H, dd, J=2, 9Hz), 8,08(1H, d, J=2Hz), 8,85(1 H, d, J=8Hz), 9,04(1H, t, J=5Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 473(M+H), 495(M+Na), (ESI-) 471(M-H).
Výroba 85(1)
Roztok di-řerc-butyldikarbonátu (5,44 g) v dioxanu (10 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku (S)-3-benzyloxykarbonylaminopyrrolidinu (3,66 g) v dioxanu (10 ml) za chlazení v ledové lázni. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc, potom byla reakce ukončena přidáním 3-(N,N-dimethylamino)propylaminu (5 ml). Směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 3,6% kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 30% ethylacetátem v hexanu za získání (S)-3-benzyloxykarbonylamino-1-řerc-butoxykarbonylpyrrolidinu (1,26 g) jako oleje.
NMR (CDCb, δ): 1,45(9H, s), 1,84(1 H, m), 2,14(1 H, m), 3,20(1 H, m), 3,33-3,50(2H, m), 3,61 (1H, dd, J=2, 10Hz), 4,25(1H, m), 4,85(1H, m), 5,10(2H, s), 7,27-7,41(5H, m)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 321(M+H).
Výroba 85(2) (S)-3-Amino-1-řerc-butoxykarbonylpyrrolidin (2,49 g) byl získán
- 116 jako sirup z (S)-3-benzyloxykarbonylamino-1-řerc-butoxykarbonyl-pyrrolidinu (4,10 g) podobným způsobem jako ve výrobě 78(3).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,39(9H, s), 1,57(1H, m), 1,88(1H, m), 2,89(1 H, dd, J=5, 11Hz), 3,00-3,40(3H, m), 3,42(1H, m)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 187(M+H).
Příklad 85(1) (S)-2-[1-(řerc-Butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (368 mg) byl získán jako amorfní prášek z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (500 mg) a (S)-3-amino-1-řerc-butoxykarbonylpyrrolidinu (593 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,82(1H, m), 2,20(1H, m), 3,10(1H, m), 3 25-3,45(2H, m), 3,61(1H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,18(1H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,84(1 H, dd, J=2, 8Hz), 6,80-6,94(3H, m), 7,66(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,09(1H, d, J=2Hz), 8,82(1H, d, J=7Hz), 9,05(1 H, t, J=6Hz).
Příklad 85(2) (S)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzylj-2-(3-pyrrolidinylamino)-benzamid (20.1 mg) byl získán jako amorfní prášek z (S)-2-[1-(tercbutoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)benzamidu (277 mg) podobným způsobem jako v příkladu 77(2).
NMR (DMSO-ds, δ): 1,50(1H, m), 2,11(1 H, m), 2,57(1H, dd, J=4, 10Hz), 2,70-2,95(2H, m), 3,13(1H, dd, J=6, 10Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,96(1 H, m), 4,34(2H, d, J=6Hz), 6,78-6,94(4H, m), 7,64(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,06(1H, d, J=2Hz), 8,72(1H, d, J=7Hz), 9,02(1H, t, J=6Hz) b
ti
L ·· ·· ·* • · · ♦ · i • · ·· : :
• « · · · » ;
« · · · · ·
- 117 - * • ··
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 381 (M+H), (ESI-) 379(M-H).
Příklad 85(3) (S)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[1-(methansulfonyl)-pyrrolidin-3-ylamino]benzamid (81 mg) byl získán jako bílé krystaly z (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)-benzamidu (100 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,89(1H, m), 2,30(1H, m), 2,90(3H, s), 3,09(1H, dd, J=4, 10Hz), 3,28-3,45(2H, m), 3,62(1H, dd, J=6, 10Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,25(1H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,84(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,85-6,94(3H, m), 7,68(1H, d, J=2, 8Hz), 8,09(1H, d, J=2Hz), 8,84(1 H, d, J=7Hz), 9,07(1 H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 459(M+H), (ESI-) 457(M-H).
Příklad 85(4) (S)-5-Kyano-N-(3,4-dímethoxybenzyl)-2-(1-formylpyrrolidin-3-ylamino)benzamid (89 mg) byl získán jako amorfní prášek z (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (100 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(2).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,86(1H, m), 2,25(1H, m), 3,15(ca,0,5H, dd, J=4, 10Hz), 3,25-3,75(3H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,84(ca,0,5H, dd, J=6, 10Hz), 4,13-4,29(1 H, m), 4,35(1H, d, J=6Hz), 6,83(1H, d, J=8Hz), 6,88-6,96(3H, m), 7,68(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,10(1 H, d, J=2Hz),
8,17 a 8,19(1 H, s), 8,82(1H, d, J=7Hz), 9,06(1H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ES1+) 409(M+H), (ESI-) 407(M-H).
Příklad 85(5)
Roztok methylchloroformátu (26 mg) v chloroformu (2 ml) byl po it;
íp k
Í kapkách přidáván ke směsi (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (80 mg) a triethylaminu (43 mg) ve směsi chloroformu (2 ml) a 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (1 ml) za chlazení v ledové lázni. Reakční směs byla míchána 2 hod při stejné
I teplotě a reakce byla ukončena přidáním 3-(N,N-dimethylamino)propylaminu (0,1 ml). Směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 3,6% kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 70% ethylacetátem v hexanu. Získané krystaly byly rekrystalizovány ze směsi 2-propanolu a diisopropyletheru za získání (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[1-(methoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]benzamidu (55 mg) jako bílých krystalů.
NMR (DMSO-de, δ): 1,86(1H, m), 2,21(1H, m), 3,16(1H, m),
3,30-3,50(2H, m), 3,55-3,80(1 H, m), 3,57 a 3,59(3H, s), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,20(1H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, d, J=2, 8Hz), 6,88-6,94(3H, m), 7,66(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,09(1H, d, J=2Hz), 8,83(1 H, d, J=7Hz), 9,06(1 H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI-) 437(M-H).
Příklad 85(6)
Acetanhydrid (64 mg) byl přidán k roztoku (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (80 mg) v pyridinu (1 ml). Směs byla míchána jednu hodinu při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a 1% kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Získaná směs byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na tenké vrstvě s vyvoláním 5% methanolem ··· r
ř··
- 119 ©· • · · • ·· • · · • · · ’ ·· ·« • · • · • · • · ·· ·· ··· ·· ©
© v chloroformu za získání (S)-2-(1-acetylpyrrolidin-3-ylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (62 mg) jako amorfního prášku.
' NMR (DMSO-d6, δ): 1,72-1,88(1 H, m), 1,92 a 1,95(3H, s), 2,132,36(1H, m), 3,20(ca. 0,5H, dd, J=3, 12Hz), 3,27(ca. 0,5H, dd, J=5, 10Hz), 3,35-3,60(4H, m), 3,63(ca. 0,5H, dd, J=6, 12Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,85(ca. 0,5H, dd, J=4, 10Hz), 4,18 a 4,26(11-1, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,80-6,96(3H, m), 7,67(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,09(1H, d, J=2Hz), 8,81 a 8,86(1H, d, J=6Hz), 9,06(1 H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 423(M+H), (ESI-) 421 (M-H).
Příklad 86 .
i (R)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(tetrahydrofuran-3-ylamino)benzamid (96 mg) byl získán z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-2-fluorbenzamidu (126 mg) a (R)-3-aminotetrahydrofuran-toluen-4-sulfonátu (135 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,74 (ΊH, m), 2,27 (1H, m), 3,54 (1H, dd, J= 3, 9 Hz), 3,70-3,92 (3H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,20 (1H, m),
4,35 (2H, d, J= 6 Hz), 6,81-6,95 (4H, m), 7,66 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,08 (1H, d, J= 2 Hz) , 8,81(1H, d, J= 7 Hz), 9,05 (1H, t, J= 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 380 (M+-1).
Příklad 87(1) (R)-2-[1-(řerc-Butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (918 mg) byl získán jako amorfní prášek z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (700 mg) a (R)-3-amino-1-řerc-butoxykarbonylpyrrolidinu (830 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
- 120 -
NMR (DMSO-d6, δ): 1,82(1H, m), 2,20(1H, m), 3,10(1H, m), 3,25-3,45(2H, m), 3,61(1H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,18(1H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,84(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,80-6,94(3H, m), 7,66(11-1, dd, J=2, 8Hz), 8,09(11-1, d, J=2Hz), 8,82(11-1, d, J=7Hz), 9,05(1 H, t, J=6Hz).
Příklad 87(2)
Kyselina trifluoroctová (5 ml) byla přidána k roztoku (R)-2-[1-(řerc-butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (918 mg) v chloroformu (5 ml). Směs byla míchána 4 hod při teplotě místnosti a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi chloroform a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu za získání (R)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (610 mg) jako amorfního prášku.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,50(1H, m), 2,11(1H, m), 2,57(1H, dd, J=4, 10Hz), 2,7-2,95(2H, m), 3,13(1H, dd, J=6, 10Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,96(1H, m), 4,34(2H, d, J=6Hz), 6,78-6,94(4H, m), 7,64(11-1, dd, J=2, 8Hz), 8,Q6(1H, d, J=2Hz), 8,72(1H, d, J=7Hz),
9,02(1H·, t, J=6Hz).
Příklad 87(3) (R)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[1-(methansulfonyl)-pyrrolidin-3-ylamino]benzamid (93 mg) byl získán jako bílé krystaly z (R)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)-benzamidu (114 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,89(1H, m), 2,30(1 H, m), 2,90(3H, s), 3,09(1H, dd, J=4, 10Hz), 3,28-3,45(2H, m), 3,62(1H, dd, J=6, 10Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,25(1H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,84(1H,
- 121 dd, J=2, 8Hz), 6,85-6,94(3H, m), 7,68(11-1, d, J=2, 8Hz), 8,09(1H, d, J=2Hz), 8,84(1 H, d, J=7Hz), 9,07(1H, t, J=6Hz).
Příklad 87(4) (R)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[1-(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylamino]benzamid (94 mg) byl získán jako prášek z (R)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (116 mg) podobným způsobem jako v příkladu 85(5).
NMR (DMSO-de, δ): 1,86(1H, m), 2,21(1H, m), 3,16(1H, m),
3,30-3,50(2H, m), 3,55-3,80(1 H, m), 3,57 a 3,59(3H, s), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,20(1H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, d, J=2, 8Hz), 6,88-6,94(3H, m), 7,66(1 H, dd, J=2, 8Hz), 8,09(1 H, d, J=2Hz), 8,83(1 H, d, J=7Hz), 9,06(1 H, t, J=6Hz).
Příklad 87(5) (R)-2-(1-Acetylpyrrolidin-3-ylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxy-benzyl)benzamid (66 mg) byl získán jako amorfní prášek z (R)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (100 mg) podobným způsobem jako v příkladu 85(6).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,72-1,88(1 H, m), 1,92 a 1,95(31-1, s), 2,132,36(11-1, m), 3,20(ca. 0,5H, dd, J=3, 12Hz), 3,27(ca. 0,5H, dd, J=5, 10Hz), 3,35-3,60(4H, m), 3,63(ca. 0,5H, dd, J=6, 12Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,85(ca. 0,5H, dd, J=4, 10Hz), 4,18 a 4,26(11-1, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,80-6,96(3H, m), 7,67(11-1, dd, J=2, 8Hz), 8,09(1H, d, J=2Hz), 8,81 a 8,86(11-1, d, J=6Hz), 9,06(1H, t, J=6Hz).
Příklad 87(6) (R)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(1-formylpyrrolidin-3- 122 -
-ylamino)benzamid (52 mg) byl získán jako amorfní prášek z (R)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (100 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,86(1H, m), 2,25(11-1, m), 3,15(ca. 0,5H, dd, J=4, 10Hz), 3,25-3,75(3H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 3,84(ca. 0,5H, dd, J=6, 10Hz), 4,13-4,29(1 Η, m), 4,35(1H, d, J=6Hz), 6,83(1 H, d, J=8Hz), 6,88-6,96(3H, m), 7,68(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,10(1H, d, J=2Hz), 8,17 a 8,19(1 H, s), 8,82(1 H, d, J=7Hz), 9,06(1H, t, J=6Hz).
Příklad 87(7)
Roztok kyanatanu draselného (53 mg) ve vodě (1,5 ml) byl přidán k roztoku (R)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (100 mg) v kyselině octové (1,5 ml). Směs byla míchána 3 hod při 60 °C a potom 2 hod při 90 °C. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi chloroform a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na tenké vrstvě s vyvíjením 5% methanolem v chloroformu. Získaný produkt byl rozetřen s diethyletherem za získání (R)-2-(1-karbamoylpyrrolidin-3-ylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (22 mg) jako prášku.
NMR (DMSO-de, δ): 1,83(1 H, m), 2,20(1H, m), 3,12(1 H, dd, J=4, 10Hz), 3,20-3,45(2H, m), 3,57(1H, dd, J=6, 10Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,19(1H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 5,80(2H, s), 6,84(1H, dd, J=2, 8Hz), 6,87-6,95(3H, m), 7,66(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,09(1H, d, J=2Hz), 8,83(1 H, d, J=7Hz), 9,05(1H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 424(M+H).
- 123 -
Příklad 87(8)
Roztok benzylalkoholu (28 mg) v 1,2-dichlorethanu (1 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku chlorsulfonylisokyanátu (37 mg) v 1,2-dichlorethanu (2 ml) při teplotě nižší než 5 °C na lázni ledu se solí. Směs byla míchána jeden a půl hodiny při 4 °C. K této směsi byla po kapkách přidána směs (R)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)benzamidu (100 mg) a triethylaminu (40 mg) v 1,2-dichlorethanu (3 ml) při teplotě nižší než 5 °C. Po přidání byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. Reakční směs byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na tenké vrstvě s vyvíjením 5% methanolem v chloroformu. Získaný produkt byl rozetřen s diethyletherem za získání (R)-2-[1 -(N-benzyloxykarbonylsulfamoyl)pyrrolidin-3-ylaminoj-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (65 mg) jako sirupu.
NMR (DMSO-de, δ): 1,84(1H, m), 2,22(1H, m), 3,21(1H, dd, J=4, 10H 3,40-3,55(2H, m), 3,65-3,80(1 H, m), 3,71(3H, s), 3,72(3H, s), 4,20(1 H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 5,08(2H, s), 6,83(1 H, dd, J=2, 8Hz), 6,89(1H, d, J=8Hz), 6,93(1H, d, J=2Hz), 7,25-7,45(6H, m), 7,68(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,11(1H, d, J=2Hz), 8,85(11-1, d, J=7Hz), 9,06(1H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 594(M+H), (ESI-) 593(M-H).
Příklad 87(9) (R)-2-(1-Sulfamoylpyrrolidin-3-ylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (26 mg) byl získán jako bílé krystaly z (R)-2-[1-(N-benzyloxykarbonylsulfamoyl)pyrrolidin-3-ylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (60 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 78(3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,79(1 H, m), 2,29(1H, m), 2,94(1H, dd, J=5, • ·
- 124 10Hz), 3,15-3,30(2H, m), 3,51(1H, dd, J=7, 10Hz), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,22(1H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,80-6,95(6H, m), 7,67(1H, dd, J=2, 9Hz), 8,10(1H, d, J=2Hz), 8,85(1H, d, J=7Hz), 9,07(1 H, t, J=6Hz).
Výroba 88(1)
K roztoku 5-brom-2-fluorbenzaldehydu (10 g) v dimethyl-formamidu (60 ml) byly přidány kyanid zinečnatý (6,92 g) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0) (2,28 g), a směs byla míchána při 80 °C 6 hod. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí hexanu a ethylacetátu (3:1) za získání 5-kyano-2-fluorbenzaldehydu (5,3 g) jako pevné látky.
NMR (DMSO-de, δ): 7,35 (1H, t, J = 9Hz), 7,91 (1H, m), 8,22 (1H, dd, J = 2, 7Hz), 10,36 (1H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 150 (M++1).
Výroba 88(2)
K roztoku 5-kyano-2-fluorbenzaldehydu (145 mg) v acetonitrilu (2 ml) byly přidány vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (23 mg v 1 ml vody) a 30% peroxid vodíku (0,09 ml). K získané směsi byl po kapkách přidán vodný roztok chloritanu sodného (126 mg v 1 ml vody) v průběhu 1 hod při 0 °C. Směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti, a potom bylo přidáno malé množství siřičitanu sodného. Směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání kyseliny 5-kyano-2-fluorbenzoové
- 125 ···· ·· · ·· ·· 9 9 9 9 999 ·· · ί· ;α.
ί f (137 mg) jako pevné látky.
q • NMR (DMSO-d6, δ): 7,29 (1H, t, J = 9 Hz), 7,83 (1H, m), 8,32
I (1H, dd, J = 2, 7 Hz) te Hmotnostní spektrum m/z: 164 (M+-1).
k | Výroba 88(3) k 5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamid (228 mg) byl získán z kyseliny 5-kyano-2-fluorbenzoové (130 mg) a veratrylaminu (0,14 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-de, δ): 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 6 Hz), 6,82-6,96 (3H, m), 7,56 (1H, t, J = 9 Hz), 8,04 (1H, m), 8,11 (1H, dd, J = 2, 6Hz), 9,02 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 313 (M+-1).
Příklad 88(1) (S)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)benzamid (112 mg) byl získán z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (120 mg) a (S)-2-amino-1-propanolu (0,09 ml) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání 142 - 143,5 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,13(3H, d, J = 6 Hz), 3,42 (2H, t, J = 5 Hz),
3,67 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,34 (2H, d, J = 5 Hz), 4,92 (1H, t, J = 5 Hz), 6,81-6,95 (4H, m), 7,60 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 8 Hz), 8,97 (1H, t, J = 5 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 368 (M+-1).
- 126 • · • ·
Příklad 88(2)
K roztoku (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)benzamidu (177 mg) v dimethylformamidu (4 ml) byl přidán hydrid sodný (19,2 mg) při teplotě místnosti. Po mícháni po dobu 20 min byl přidán 4-fluorbenzonitril (63,8 mg). Po míchání 1 hod při 60 °C byla směs zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí chloroformu a ethylacetátu (9:1) za získání (S)-5-kyano-2-[2-(4-kyanofenoxy)-1-methylethylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (76 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,28 (3H, d, J= 7 Hz), 3,49 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,13 (3H, m), 4,34 (2H, d, J= 6 Hz), 6,80-6,95 (4H, m), 7,09 (2H, d, J= 9 Hz), 7,63 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 7,76 (2H, d, J= 9 Hz), 8,06 (1H, d, J= 2 Hz), 8,83 (1H, d, J= 8 Hz), 9,02 (1H, t, J= 6 Hz) ’ ' '
Hmotnostní spektrum m/z: 469 (M+-1).
Příklad 88(3) \
K roztoku (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)benzamidu (4 g) v pyridinu (20 ml) byl přidán methansulfonylchlorid (1,36 g), a směs byla míchána 1 hod při 0 °C. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyl etherem za získání (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[2-(methansulfonyl-oxy)-1-methylethylamino]benzamidu (5,43 g) jako oleje.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,22 (3H, d, J= 7 Hz), 3,17 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,08 (1H, m), 4,23 (2H, d, J= 5 Hz), 4,36 (2H, d, J= 6 Hz), 6,81-6,96 (4H, m), 7,66 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,08 (1H, d, J= • ·
Hz), 8,74 (1H, d, J= 8 Hz), 9,05 (1H, t, J= 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 448 (M++1).
Příklad 88(4)
Trifenylfosfin (156 mg) byl přidán ke směsi (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)benzamidu (200 mg) a bromidu uhličitého (215 mg) v dichlormethanu (4 ml), a směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (9:1) za získání (S)-2-(2-brom-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benz-amidu (161 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-de, δ):1,25 (3H, d, J= 7 Hz), 3,67 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,04 (1H, m), 4,36 (2H, d, J= 6 Hz), 6,82-6,95 (4H, m), 7,65 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,07 (1H, d, J= 2 Hz), 8,79 (1H, d, J= 8 Hz), 9,04 (TH, t, J= 6 Hz).
Příklad 88(5)
K roztoku (S)-2-(2-brom-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (117 mg) v dimethylsulfoxidu (2 ml) byl přidán kyanid sodný (26,5 mg), a směs byla míchána 1 hod při 90 °C. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (9:1) za získání (S)-5-kyano-2-(2-kyano-1-methylethylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzy!)-benzamidu (73 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-de, δ): 1,29 (3H, d, J= 7 Hz), 2,83 (2H, d, J= 5 Hz),
3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,08 (1H, m), 4,36 (2H, d, J= 6 Hz), 6,82- 128 -
6,95 (4H, m), 7,66 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8;09 (1H, d, J= 2 Hz), 8,78 (1H, d, J= 8 Hz), 9,07 (1H, t, J= 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 377 (M+-1).
St·
L Příklad 88(6)
K roztoku (S)-2-(2-brom-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (61 mg) v dimethylsulfoxidu (2 ml) byl přidán imidazol (28,8 mg), a směs byla míchána 2 hod při 100 °C. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci 10% methanolem v chloroformu. Získaný produkt byl zpracován kyselinou chlorovodíkovou za získání hydrochloridu (S)-5-kyano-N(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[2-(1-imidazolyl)-1-methylethylamiho]-benzamidu (24 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-de, δ): 1,17 (3H, d, J= 7 Hz), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,20-4,45 (5H, m), 6,80-6,97 (4H, m), 7,61 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 7,64 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,08 (1H, d, J= 2 Hz), 8,63 (1H, d, J= 8 Hz), 9,09 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 454 (M+-1).
Příklad 88(7)
Hydrochlorid (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[2-(2-methylimidazol-1-yl)-1-methylethylamino]benzamidu (68 mg) byl získán z (S)-2-(2-brom-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (153 mg) a 2-methylimidazolu (87,1 mg) podobným způsobem jako v příkladu 88 (6).
NMR (DMSO-de, δ): 1,23 (3H, d, J= 7 Hz), 3,70 (1H, m), 3,73
- 129 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,29 (2H, m), 4,36 (1H, d, J= 6 Hz), 6,70-6,95 (4H, m), 7,49 (1H, d, J= 2 Hz), 7,56 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 7,62 (1H, d, J= 2 Hz), 8,04 (1H, d, J= 2 Hz), 8,57 (1H, d, J= 8 Hz), 9,11 (1H, t, J= 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 468 (M+-1).
Příklad 88(8)
K roztoku (S)-2-(2-brom-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (147 mg) v dimethylsulfoxidu (2 ml) byla přidána sodná sůl kyseliny benzensulfinové (81,6 mg) a směs byla míchána 3 hod při 90 °C. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí chloroformu a ethylacetátu (9:1) za získání (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-fenylsulfonyl-1-methylethylamino)benzamidu (94 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-de, δ): 1,27 (3H, d, J= 7 Hz), 3,65 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,07 (1H, m), 4,30 (2H, m), 6,62 (1H, d, J= 9 Hz),
6,83 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 6,91 (1H, d, J= 9 Hz), 6,92 (1H, d, J= 2 Hz), 7,48-7,69 (4H, m), 7,79 (1H, d, J= 8 Hz), 7,99 (1H, d, J= 2 Hz), 8,55 (1H, d, J= 8 Hz), 8,93 (1H, t, J= 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 492 (M+-1).
Příklad 88(9)
K roztoku (S)-2-(2-brom-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (101 mg) ve směsi dimethylformamidu (1,5 ml) a vody (0,2 ml) byl přidán azid sodný (45,6 mg), a směs byla míchána 2 hod při 80 °C. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla
- 130 I sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu Zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání (S)-2-(2-azido-1-methylethylamino)-5( -kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (75 mg) jako pevné látky.
Γ NMR (DMSO-d6, δ): 1,18 (3H, d, J= 7 Hz), 3,49 (2H, m), 3,72 | (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,96 (1H, m), 4,36 (2H, d, J= 6 Hz), 6,81-6,95
I ' (4H, m), 7,64 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,0? (1H, d, J= 2 Hz), 8,74 (1H, d, l J= 8 Hz), 9,03 (1H, t, J= 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 393 (M+-1).
Příklad 88(10)
K roztoku (S)-2-(2-azido-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (505 mg) ve směsi ethanolu (5 ml) a dichlormethanu (3 ml) bylo přidáno 10% paladium na aktivním uhlí (60 mg) a směs byla míchána v atmosféře vodíku (1 atm, 0,1 MPa) 3 hod při teplotě místnosti. Získaná směs byla odpařena, zfiltrována přes celit a promyta ethanolem. Filtrát a promývací roztoky byly spojeny a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 10% methanolem v chloroformu za získání (S)-2-(2-amino-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-benzamidu (393 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-de, δ): 1,13 (3H, d, J= 7 Hz), 1,58 (2H, br), 2,55 (1H, m), 2,57 (1H, m), 3,54 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,35 (2H, d, J= 6 Hz), 6,81-6,95 (4H, m), 7,59 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,02 (1H, d, J= 2 H), 8,66 (1H, d, J= 8 Hz), 8,98 (1H, t, J= 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 367 (M+-1).
Příklad 88(11) (S)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[2-(forrnamido)-1-methylethylaminojbenzamid (73 mg) byl získán z (S)-2-(2-amino-1- 131 | -methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (100 mg) a ethylformátu (2,0 g) podobným způsobem jako v příkladu í 73<2)· + NMR (DMSO-d6, δ): 1,16 (3H, d, J= 7 Hz), 3,05 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,35 (2H, d, J= 6 Hz), ‘ 6,81-6,98 4H, m), 7,63 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,03-8,07 (2H, m), 8,26 (1H, m), 8,63 (1H, d, J= 8 Hz), 9,01 (1H, t, J= 6 Hz).
Hmotnostní spektrum m/z: 395 (M+-1).
Příklad 88(12)
K roztoku (S)-2-(2-amino-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (99 mg) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán acetanhydrid (38 mg) a směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Získaná směs byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání (S)-2-[2-(acetamido)-1-methyl-ethylamino]-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (107 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-de, δ): 1,15 (3H, d, J= 7 Hz), 1,80 (3H, s), 3,04 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,35 (2H, d, J= 6 Hz), 6,81-7,02 (4H, m), 7,63 (1H, dd, J= 2, 9 Hz) , 8,05 (1H, d, J= 8 Hz), 8,10 (1H, t, J= 6 Hz), 8,59 (1H, d, J= 8 Hz) , 9,01 (1H, t, J= 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 409 (M+-1).
Příklad 88(13)
Ke směsi (S)-2-(2-amino-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (98 mg) a triethylaminu (0,074 ml) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán methansulfonylchlorid (0,029 ml) a směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Získaná směs byla
- 132 zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání (S)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[2-(methansulfonylamino)-1-methylethylaminojbenzamidu (110 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,19 (3H, d, J=7Hz), 2,88 (3H, s), 2,94 (1H, m), 3,07 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,81-6,94 (4H, m), 7,27 (1H, t, J=6Hz), 7,64 (1H, dd, J=2, 9Hz), 8,05 (1H, d, J=8Hz), 8,63 (1H, d, J=8Hz), 9,02 (1H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 445 (M+-1).
Příklad 88(14) (S)-5-Kyano-2-[2-(ethoxykarbonylamino)-1-methylethylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (60 mg) byl získán z (S)-2-(2-amino-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-benzamidu (110 mg) a ethylchloroformátu (0,04 ml) podobným způsobem jako v příkladu 88(13).
NMR (DMSO-de, δ): 1,14 (3H, t, J=7Hz), 1,15 (3H, d, J=7Hz),
2,87 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,98 (2H, q, J=7Hz), 4,35 (2H, d, J=6Hz), 6,82-6,99 (4H, m), 7,37 (1H, t, J=6Hz), 7,63 (1H, dd, J=2, 9Hz), 8,05 (1H, d, J=8Hz), 8,59 (1H, d, J=8Hz), 9,00 (1H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 439 (M+-1).
Příklad 88(15)
K roztoku (S)-2-(2-amino-1-methylethylamino)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (52 mg) v ethanolu (3 ml) byl přidán dimethyl-N-kyanodithioiminokarbonát (22,7 mg) a směs byla míchána 6 hod při teplotě místnosti. Rozpouštědlo z reakční směsi bylo
- 133 • · odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (2:1) za získání (S)-5-kyano-2-[2-(N-kyano-S-methylisothioureido)-1-methylethyl-amino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (52 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-dg, δ):Ί,18 (3H, d, J=7Hz), 3,29 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,93 (1H, m), 4,36 (2H, m),
6,81-6,97 (4H, m), 7,62 (1H, dd, J=2, 9Hz), 8,06 (1H, d, J=8Hz), 8,49 (1H, br), 8,64 (1H, d, J=8Hz), 9,02 (1H, t, J=6H)
Hmotnostní spektrum m/z: 465 (M+-1).
Příklad 88(16)
K roztoku (S)-5-kyano-2-[2-(N-kyano-S-methylisothioureido)-1-methylethylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (48 mg) v ethanolu (2 ml) byl přidán methylamin v methanolu (30%, 0,3 ml), a směs byla míchána v zatavené trubici 6 hod při 60 °C. Získaná směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání (S)-5-kyano-2-[2-(2-kyano-3-methylguanidino)-1-methylethyl-amino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (32 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-de, δ): 1,17 (3H, d, J= 7 Hz), 2,63 (3H, d, J= 5 Hz), 3,07 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,83 (1H, m),
4,35 (2H, m), 6,82-7,00 (4H, m), 7,07 (1H, q, J= 5Hz), 7,14 (1H, t, J= 5 Hz), 7,60 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,05 (1H, d, J= 8 Hz), 8,59 (1H, d, J= 8 Hz), 9,02 (1H, t, J= 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 448 (M+-1).
Příklad 88(17) (R)-5-Kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)benzamid (103 mg) byl vyroben z 5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (115 mg) a (R)-2-amino-199 ·· • ·
- 134 99 • 9
9
I
f.
I
-propanolu (0,085 ml) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,13(3H, d, J=6Hz), 3,42(2H, t, J=5Hz), 3,67(1H, m), 3,72(3H, s), 3,74(3H, s), 4,34(2H, d, J=5Hz), 4,92(1H, t, J=5Hz), 6,81-6,95(4H, m), 7,60(ÍH, dd, J=2, 9Hz), 8,03(11-1, d, J=2Hz), 8,69(1H, d, J=8Hz), 8,97(11-1, t, J=5Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 368 (M+-1).
Výroba 89(1)
5-Brom-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamid (4,01 g) byl získán z kyseliny 5-brom-2-fluorbenzoové (3,0 g) a veratrylaminu (2,27 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-d6, δ): 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 6 Hz), 6,82-6,96 (3H, m), 7,31 (1H, t, J = 9 Hz), 7,68-7,76 (2H, m), 8,94 (1H,t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 366, 368 (M+-1).
Výroba 89(2)
K roztoku 5-brom-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (200 mg) v dimethylformamidu (2 ml) byly přidány methylakrylát (0,068 ml), triethylamin (0,09 ml) a dichlorbis-(trifenylfosfin)paladium(lI) (13,4 mg) a směs byla míchána 6 hod při 120 °C v zatavené trubici. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (9:1) za získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-[řrans-2-(methoxykarbonyl)ethenyl]benzamidu (117 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-de, δ): 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 16 Hz), 6,82-6,96 (3H, m), 7,36 (1H,
F,
- 135 44 «4 ··
4 4 4 · ·
4 44 · ·
4 4 4 4 * ·
«R t, J = 9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 16 Hz), 7,87-7,96 (2H, m), 8,91 (1H, t, J = 6 Hz).
Hmotnostní spektrum m/z: 372 (M++1).
Příklad 89(1)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(řra/7s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-(řrans-2-methoxykarbonylethenyl)benzamid (121 mg) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-[řrans-2-(methoxykarbonyl)ethenyl]-benzamidu a írans-4-aminocyklohexanolu (118 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,14-1,40 (4H, m), 1,76-1,86 (2H, m), 1,912,00 (2H, m), 3,35-3,53 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 4 Hz), 6,41 (1H, d, J = 16 Hz), 6,77 (1H, d, J = 9 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 16 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2 Hz), 8,49 (1H, d, J = 8 Hz), 8,91 (1H, t, J = 6 Hz).
Příklad 89(2)
K roztoku N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(írans-4-hydroxycyklo-hexylamino)-5-(řrans-2-methoxykarbonylethenyl)benzamidu (82 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (2 ml) a vody (0,1 ml) byly přidány 4-methylmorfolin-N-oxid (53,2 mg) a 4% vodný roztok oxidu osmičelého (0,1 ml). Směs byla míchána 2 hod za varu pod zpětným chladičem. Ke směsi byly přidány 50% vodný methanol (2 ml) a jodistan sodný (161 mg). Po míchání 20 min byla směs zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou a roztokem soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (1:1) za získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-formyl-2-
- 136 -(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)benzamidu (117 mg) jako pevné látky.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,16-1,42 (4H, m), 1,77-1,87 (2H, m), 1,922,02 (2H, m), 3,38-3,54 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 6 Hz), 4,61 (1H, d, J = 4 Hz ), 6,80-6,95 (4H, m), 7,75 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 8 Hz), 9,10 (1H, t, J = 6 Hz), 9,65 (1H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 411 (M+-1).
Výroba 90(1)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-formylbenzamid (915,8 mg) byl získán z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-vinylbenzamidu (1,1 g) podobným způsobem jako v příkladu 89(2) jako bezbarvá pevná látka.
Teplota tání: 132 - 133 °C
NMR (CDCb, δ): 3,86(3H, s), 3,89(3H, s), 4,64(2H, d, J=5,5Hz), 6,85(1H, d, J=8,0Hz), 6,91 (1H, s), 6,92(1 H, d, J=8,0Hz), 6,89-7,01 (1H, m), 7,29(1H, dd, J=11,0, 8,5Hz), 8,06(1H, m), 8,66(1H, dd, J=7,0, 2,0Hz), 10,04(1 H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 316(M+-1).
Výroba 90(2)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-formylbenzamid (900 mg) a dihydrát trimerního glyoxalu (596 mg) byly míchány v methanolu (9 ml) při -10 °C. Roztokem byl 5 min probubláván amoniak a směs byla míchána 1 hod při -10 °C. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti během 16 hod, potom byla vlita do vody a extrahována dvakrát chloroformem. Spojené extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu s 5% methanolem
- 137 ·· ·♦ «· • · · · · · • I ·» · · • · · · · * · © · · · · · ·· *· *· • ·
v chloroformu jako eluentem za získání N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-(1 H-imidazol-2-yl)benzamidu (323,1 mg) jako bleděhnědé pevné látky.
Teplota tání: 164 - 166 °C
NMR (DMSO-de, δ): 3,73(3H, s), 3,75(3H, s), 4,42(2H, d, J=5,5Hz), 6,87(1H, d, J=8,0Hz), 6,93(11-1, d, J=8,0Hz), 6,98(11-1, s), 7,03(1H, s), 7,26(1H, s), 7,39(1H, t, J=8,0Hz), 8,05(1H, m), 8,17(1H, dd, J=7,0, 1,5Hz), 8,92(1 H, t, J=5,5Hz), 12,61(1 H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 354(M+-1).
Příklad 90
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(frans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-(1H-imidazol-2-yl)benzamid (18,5 mg) byl získán jako bleděšedá pevná látka z N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-(1H-imidazol-2-yl)-benzamidu , (70 mg) a írans-4-aminocyklohexanolu (90,8 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání: 189 - 190 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,10-1,42(4H, m), 1,76-1,88(2H, m), 1,932,05(2H, m), 3,27-3,54(2H, m), 3,73(3H, s), 3,74(3H, s), 4,36(2H, d, J=5,5Hz), 4,58(1H, d, J=4,5Hz), 6,80(1H, d, J=8,5Hz), 6,85(1H, d, J=8,0Hz), 6,92(1H, d, J=8,0Hz), 6,97(1H, s), 7,04(2H, s), 7,77(2H, d, J=8,0Hz), 8,13(1 H, s), 8,83(1H, t, J=5,5Hz), 12,18(1 H, s)
Hmotnostní spektrum m/z: 451(M++1).
Výroba 91(1)
K roztoku 2-chlor-5-methylfenolu (5,00 g) a uhličitanu draselného (7,27 g) v bezvodém dimethylformamidu (30 ml) byl přidán methyljodid (3,27 ml) a směs byla míchána 3 hod při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická • ·
• · · * · - Σ Λ Λ
Λ Λ Λ 9 φ Φ Φ · · * _ 138 - ·· ·· ·· ’** ** vrstva byla promyta vodou a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Získaná směs byla odpařena ve vakuu za získání 4-chlor-3-methoxytoluenu jako bezbarvého oleje (5,65 g).
NMR (CDCb, δ) : 2,34 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,72 (2H, m), 7,22 (1H, d, J= 8 Hz).
Výroba 91(2)
K roztoku 4-chlor-3-methoxytoluenu (5,65 g) a N-bromsukcin-imidu (6,74 g) v bezvodém dichlormethanu (60 ml) byl přidán 2,2'-azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril) (674 mg). Po míchání 3 hod za varu pod zpětným chladičem byla směs promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s hexanem za získání 4-chlor-3-methoxy-benzylbromidu jako bílého prášku (2,00 g).
NMR (CDCb, δ) : 3,92 (3H, s), 4,46 (2H, s), 6,91-6,96 (2H, m),
7,32 (1H, d, J= 8 Hz).
Výroba 91(3)
K roztoku 4-chlor-3-methoxybenzylbromidu (7,00 g) v bezvodém dimethylformamidu (50 ml) byl přidán ftalimid draselný (6,03 g), a směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)ftalimidu jako bílého prášku (5,88 g).
NMR (CDCb, δ) : 3,90 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,96 (1H, d, J= 8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,25-7,31 (1H, m), 7,68-7,75 (2H, m), 7,82-7,90 (2H, m).
&
Výroba 91(4)
K roztoku N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)ftalimidu (3,00 g) v ethanolu (60 ml) byl přidán hydrát hydrazinu (2,62 ml), a směs byla zahřívána hodinu za varu pod zpětným chladičem. Získané sraženiny byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi chloroform a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu za získání 4-chlor-3-methoxybenzylaminu jako žlutého oleje (1,64 g).
NMR (CDCb, δ) : 3,86 (2H, s), 3,92 (3H, s), 6,85 (1H, d, J= 8 Hz), 6,93 (1H, s), 7,25-7,34 (1H, d, J= 8 Hz).
Výroba 91(5)
N-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (1,97 g) byl získán z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,72 g) a 4-chlor-3-methoxybenzylaminu (1,64 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (CDCb, δ): 3,85 (3H, s), 4,50 (2H, d, J= 7 Hz), 6,94 (1H, d, J= 8 Hz), 7,15 (1H, s), 7,39 (1H, d, J= 8 Hz), 7,64 (1H, m), 8,40-8,47 (2H, m), 9,21 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 337 (M+)·
Přiklad 91
N-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethylamino]-5-nitrobenzamid (165 mg) byl získán z N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (150 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (60,5 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání: 176 - 177 °C
NMR (DMSO-de, δ) : 3,50 (4H, br), 3,55-3,68 (1H, br), 3,82 (3H,
s), 4,40 (2H, d, J= 7 Hz), 4,90 (2H, t, J= 7 Hz), 6,86-6,93 (2H, m), 7,11 (1H, s), 7,35 (1H, d, J= 8 Hz), 8,10 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,58 (1H, d, J= 4 Hz), 9,19 (1H, d, J= 8 Hz), 9,32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 408 (M+).
Výroba 92(1)
Ke směsi 4-(methylthio)benzylalkoholu (2,00 g) a bromidu uhličitého (6,45 g) v dichlormethanu (40 ml) byl přidán trifenylfosfin (4,08 g), a směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí hexanu a ethylacetátu (20:1) za získání 4-(methylthio)benzylbromidu (2,00 g) jako bezbarvého oleje.
NMR (CDCb, δ): 2,49 (3H, s), 4,48 (2H, s), 7,20 (2H, d, J= 8 Hz), 7,32 (2H, d, J= 8 Hz).
Výroba 92(2)
N-[4-(Methylthio)benzyl]ftalimid (2,40 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-(methylthio)benzylbromidu (1,99 g) a ftalimidu draselného (1,87 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).
NMR (CDCIs, δ): 2,45 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,19 (2H, d, J= 8 Hz), 7,36 (2H, d, J= 8 Hz), 7,69 (2H, m), 7,84 (2H, m).
Výroba 92(3)
4-(Methylthio)benzylamin (1,17 g) byl získán jako a bleděžlutý olej z N-[4-(methylthio)benzyl]ftalimidu (2,04 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).
NMR (CDCIs, δ); 2,48 (3H, s), 3,83 (2H, s), 7,24 (4H, s).
- 14-T - ·*
Výroba 92(4)
2-Fluor-N-[4-(methylthio)benzyl]-5-nitrobenzamid (1,45 g) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,35 g) a 4-(methylthio)benzylaminu (1,15 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (CDCb, δ): 3,89 (6H, s), 4,63 (2H, d, J= 7 Hz), 6,84-6,93 (4H, m), 7,30 (1H, m), 8,35 (1H, m), 9,03 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 333(M+).
Příklad 92
2-(řrans-4-Hydroxycyklohexyl)amino-N-[4-(methylthio)benzyl]-5-nitrobenzamid (456 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-N-[4-(methylthio)benzyl]-5-nitrobenzamidu (400 mg) a řrans-4-amino-cyklohexanolu (288 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,20-1,44 (4H, br), 1,75-1,88 (2H, br), 1,902,05 (2H, br), 2,45 (3H, s), 3,42-3,59 (2H, br), 4,39 (2H, d, J= 7 Hz),
4,61 (1H, d, J= 4 Hz), 6,91 (1H, d, J= 8 Hz), 7,20-7,30 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,62 (1H, d, J= 4 Hz), 9,10 (1H, d, J= 8 Hz), 9,38 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 414(M+).
Výroba 93(1)
3,5-Dichlor-4-methoxytoluen (5,39 g) byl získán jako žlutý olej z 2,6-dichlor-4-methylfenolu (5,00 g) a methyljodidu (2,64 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 91(1).
NMR (CDCb, δ): 2,27 (3H, s), 3,87 (3H, s), 7,10 (2H, s).
• ·
• · · · · · ·
4^ ·· ·· ···
Výroba 93(2)
3,5-Dichlor-4-methoxybenzylbromid (9,10 g) byl získán jako žlutý olej z 3,5-dichlor-4-methoxytoluenu (5,39 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(2).
NMR (CDCb, δ): 3,90 (3H, s), 4,36 (2H, s), 7,33 (2H, s).
Výroba 93(3)
N-(3,5-Dichlor-4-methoxybenzyl)ftalimid (6,34 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 3,5-dichlor-4-methoxybenzylbromidu (8,00 g) a ftalimidu draselného (6,04 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).
NMR (CDCb, δ): 3,86 (3H, s), 4,74 (2H, s), 7,37 (2H, s), 7,707,78 (2H, m), 7,83-7,90 (2H, m).
Výroba 93(4)
3,5-Dichlor-4-methoxybenzylamin (1,50 g) byl získán jako žlutý olej z N-(3,5-dichlor-4-methoxybenzyl)ftalimidu (3,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).
NMR (CDCb, δ): 3,82 (2H, s), 3,90 (3H, s), 7,28 (2H, br).
Výroba 93(5)
N-(3,5-Dichlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (2,20 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,31 g) a 3,5-dichlor-4-methoxybenzylaminu (1,50 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-de, δ): 3,81 (3H, s), 4,46 (2H, d, J= 7 Hz), 7,48 (2H, s), 7,66 (1H, t, J= 8 Hz), 8,38-8,45 (1H, m), 8,46-8,53 (1H, m),
9,20 (1H, br).
···*···* ΤΤΤ
- ι2&β*··* ··· ·· ···
Í Přiklad 93
N-(3,5-Dichlor-4-methoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexyl-amino)-5-nitrobenzamid (365 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,5-dichlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (400 mg) a írans-4-aminocyklohexanolu (185 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,20-1,43 (4H, m), 1,76-1,89 (2H, br), 1,912,01 (2H, br), 3,48 (2H, br), 3,81 (3H, s), 4,39 (2H, d, J= 7 Hz), 4,61 (1H, d, J= 4 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 7,45 (2H, s), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,63 (1H, d, J= 4 Hz), 9,03 (1H, d, J= 8 Hz), 9,37 (1H, br).
Výroba 94(1)
4-Chlor-3-nitrobenzylbromid (7,90 g) byl získán jako oranžový olej z 4-chlor-3-nitrotoluenu (5,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(2).
NMR (CDCI3, δ): 4,47 (2H, s), 7,54 (2H, s), 7,92 (1H, s).
Výroba 94(2)
N-(4-Chlor-3-nitrobenzyl)ftalimid (5,49 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-chlor-3-nitrobenzylbromidu (7,00 g) a ftalimidu draselného (5,69 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).
NMR (CDCb, δ): 4,88 (2H, s), 7,50 (1H, d, J= 8 Hz), 7,60 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 7,75 (2H, m), 7,88 (2H, m), 7,90 (1H, d, J= 4 Hz).
Výroba 94(3)
4-Chlor-3-nitrobenzylamin (1,27 g) byl získán jako hnědý olej z N-(4-chlor-3-nitrobenzyl)ftalimidu (3,00 g) podobným způsobem jako
- 144·fe í
i'1' fe:
ve výrobě 91(4).
NMR (CDCb, δ): 3,96 (2H, s), 7,50 (2H, s), 7,89 (1H, s).
Výroba 94(4)
N-(4-Chlor-3-nitrobenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (1,72 g) byl získán jako bleděžlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,20 g) a 4-chlor-3-nitrobenzylaminu (1,25 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,58 (2H, d, J= 7 Hz), 7,62-7,73 (2H, m),
7,78 (1H, d, J- 8 Hz), 8,06 (1H, s), 8,44 (1H, m), 8,50 (1H, m), 9,29 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 352(M+).
Příklad 94 (R)-N-(4-Chlor-3-nitrobenzyl)-2-[1-(hydroxymethyl)propylamino]-5-nitrobenzamid (150 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(4-chlor-3-nitrobenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (150 mg) a (R)-2-amino-1-butanolu (56,7 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 0,89 (3H, t, J= 7 Hz), 1,40-1,56 (1H, m),
1,60-1,77 (1H, m), 3,47 (2H, br), 3,60 (1H, br), 4,51 (2H, d, J= 7 Hz),
4,91 (1H, t, J= 7 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 7,67 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 7,76 (1H, d, J= 8 Hz), 8,04 (1H, d, J= 4 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),
8,65 (1H, d, J= 4 Hz), 9,14 (1H, d, J= 8 Hz), 9,46 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 421 (M+).
Výroba 95(1)
Ke směsi 4-kyanobenzaldehydu (5,00 g) v ethanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán borohydrid sodný (2,16 g) za
chlazení směsí vody a ledu a směs byla míchána 1 hod při 0 °C. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu za získání 4kyanobenzylalkoholu (4,76 g) jako bezbarvého oleje.
NMR (CDCb, δ): 1,98 (1H, t, J= 7 Hz), 4,78 (2H, d, J= 7 Hz),
7,48 (2H, d, J= 8 Hz), 7,66 (2H, d, J= 8 Hz).
Výroba 95(2)
4-Kyanobenzylbromid (3,16 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-kyanobenzylalkoholu (2,35 g) podobným způsobem jako ve výrobě 92(1).
NMR (CDCb, δ): 4,48 (2H, s), 7,50 (2H, d, J= 8 Hz), 7,64 (2H, d, J= 8 Hz). k
Výroba 95(3)
N-(4-Kyanobenzyl)ftalimid (3,75 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-kyanobenzylbromidu (3,00 g) a ftalimidu draselného (3,12 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).
NMR (CDCI3, δ):4,89 (2H, s), 7,52 (2H, d, J= 8 Hz), 7,63 (2H, d, J= 8 Hz), 7,75 (2H, m), 7,86 (2H, m).
Výroba 95(4)
4-Kyanobenzylamin (1,61 g) byl získán jako bleděžlutý olej z N(4-kyanobenzyl)ftalimidu (3,70 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).
NMR (CDCb, δ): 3,96 (2H, s), 7,45 (2H, d, J= 8 Hz), 7,63 <2H, d, J= 8 Hz).
• 4
- 14&·Výroba 95(5)
N-(4-Kyanobenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (3,07 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (2,19 g) a 4-kyanobenzylaminu (1,61 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,58 (2H, d, J= 7 Hz), 7,55 (2H, d, J= 8 Hz),
7,65 (1H, t, J= 7 Hz), 7,84 (2H, d, J= 8 Hz), 8,39-8,51 (2H, m), 9,29 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 298(M+).
Příklad 95
N-(4-Kyanobenzyl)-2-(írans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (428 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(4-kyanobenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (400 mg) a řrans-4-amino-cyklohexanolu (308 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,18-1,45 (4H, br), 1,75-1,88 (2H, br), 1,902,00 (2H, br), 3,40-3,58 (2H, br), 4,50 (2H, d, J= 7 Hz), 4,62 (1H, d, J= 4 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 7,51 (2H, d, J= 8 Hz), 7,82 (2H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,67 (1H, d, J= 4 Hz), 9,07 (1H, d, J= 8 Hz), 9,50 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 393(M+).
Výroba 96
2-Fluor-5-nitro-N-(2-pyridylmethyl)benzamid (468 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové . (500 mg) a 2-(aminomethyl)pyridinu (307 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,60 (2H, d, J= 5,Hz), 7,30 (1H, t, J= 5 Hz), k*
I 7,40 (1H, d, J= 8 Hz), 7,66 (1H, t, J= 8 Hz ), 7,80 (1H, t, J= 7,5 Hz), jř 8,39-8,49 (1H, m), 8,49-8,57 (2H, m), 9,24 (1H, br) | Hmotnostní spektrum m/z: 276,1 (M++1), ►
í
Příklad 96 .
2-(řráns-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(2-pyridylmethyl)*’ -benzamid (580 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(2-pyridylmethyl)benzamidu (450 mg) a írans-4-aminocyklohexanolu (282 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1). }
NMR (DMSO-de, δ): 1,18-1,43 (4H, m), 1,70-1,88 (2H, m), 1,882,04 (2H, m), 3,38-3,59 (2H, m), 4,54 (2H, d, J= 5 Hz), 4,61 (1H, d, J= 4 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28 (1H, dd, J= 5, 7,5 Hz), 7,33 (1H, d, J= 8 Hz), 7,77 (1H, td, J= 8, 2 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 8,51 (1H, d, J= 5 Hz), 8,68 (1H, d, J= 2 Hz), 9,05 (1H, d, J= 8 Hz), 9,48 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 369,2 (M+-1).
Výroba 97
2-Fluor-5-nitro-N-(3-pyridylmethyl)benzamid (510 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (500 mg) a 3-(aminomethyl)pyridinu (307 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,52 (2H, d, J= 5 Hz), 7,40 (1H, dd, J= 5,
7,5 Hz), 7,64 (1H, t, J= 8 Hz), 7,76 (1H, d, J= 7,5 Hz), 8,36-8,51 (3H, m), 8,59 (1H, d, J= 2 Hz), 9,25 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 274,0 (M+-1).
Příklad 97
2-(řrans-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(3-pyridylmethyl)fcu-
ř • · · · · · · · · 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 ···· 9 9 · · 9 9 » 9 9 9 · 9 · 9 · 9 9 9
-148“-”··’ *··’ ··· ’··’ ·’·
-benzamid (625 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(3-pyridylmethyl)benzamidu (550 mg) a řrans-4-aminocyklohexanolu (345 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,19-1,44 (4H, m), 1,71-1,88 (2H, m), 1,882,07 (2H, m), 3,40-3,61 (2H, m), 4,45 (2H, d, J= 5 Hz), 4,62 (1H, d, J4 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 7,37 (1H, dd, J= 5, 7,5 Hz), 7,43 (1H, d, J= 7,5 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 8,47 (1H, d, J= 5 Hz), 8,56 (1H, d, J= 2 Hz), 8,63 (1H, d, J= 2 Hz), 9,06 (1H, d, J= 8 Hz), 9,43 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 369,3 (M+-1).
Výroba 98
2-Fluor-5-nitro-N-(4-pyridylmethyl)benzamid (534 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (500 mg) a 4-(aminomethyl)pyridinu (307 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,53 (2H, d, J= 5 Hz), 7,35 (2H, d, J= 5 Hz),
7,66 (1H, t, J= 8 Hz), 8,38-8,65 (4H, m), 9,28 (1H)
Hmotnostní spektrum m/z: 274,1 (M+-1).
Příklad 98
2-(řrans-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(4-pyridylmethyl)-benzamid (548 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(4-pyridylmethyl)benzamidu (500 mg) a írans-4-aminocyklohexanolu (314 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,14-1,43 (4H, m), 1,69-1,88 (2H, m), 1,882,05 (2H, m), 3,36-3,60 (2H, m), 4,45 (2H, d, J= 5 Hz), 4,61 (1H, d, J= 4 Hz), 6,93 (1H, d, J= 8 Hz), 7,31 (2H, d, J= 5 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 8,51 (2H, d, J= 5 Hz), 8,69 (1H, d, J= 2 Hz), 9,06 (1H, d, J= 8 Hz), 9,48 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 369,2 (M+-1).
l,
Výroba 99(1)
Hydrochlorid 2-naftalenmethylaminu (1,36 g) byl získán jako bílý prášek z N-(2-naftylmethyl)ftalimidu (2,80 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).
NMR (DMSO-de, δ): 4,19 (2H, s), 7,51-7,60 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 7,87-8,05 (4H, m), 8,46 (3H, br).
Výroba 99(2)
2-Fluor-N-(2-naftylmethyl)-5-nitrobenzamid (1,73 g) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,00 g) a hydrochloridu 2-naftalenmethylaminu (1,10 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,67 (2H, d, J= 5 Hz), 7,44-7,57 (3H, m),
7,64 (1H, t, J= 8 Hz), 7,80-7,98 (4H, m), 8,37-8,47 (1H, m), 8,47-8,55 (1H, m), 9,28 (1H, m).
Příklad 99
2-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-N-(2-naftylmethyl)-5-nitrobenzamid (156 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-N-(2-naftylmethyl)-5-nitrobenzamidu (200 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (84,3 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 3,45-3,72 (5H, m), 4,61 (2H, d, J= 5 Hz),
4,92 (1H, t, J= 5 Hz), 6,93 (1H, d, J= 8 Hz), 7,42-7,57 (3H, m), 7,82 (1H, s), 7,85-7,98 (3H, m), 8,13 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 8,67 (1H, d, J= 2 Hz), 9,33 (1H, d, J= 8 Hz), 9,46 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 394,2 (M+-1)
- 150 *
£ k
(t
Výroba 100
2-Fluor-N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]-5-nitrobenzamid (1,03 g) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,00 g) a (2-methoxyfenyl)ethylaminu (613 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-de, δ): 2,81 (2H, t, J= 7,5 Hz), 3,44 (2H, q, J= 7,5 Hz), 3,77 (3H, s), 6,86 (1H, t, J= 8 Hz), 6,95 (1H, d, J= 8 Hz), 7,117,24 (2H, m), 7,57 (1H, t, J= 8 Hz), 8,27-8,41 (2H, m), 8,65 (1H, br).
Příklad 100
2-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-N-[2-(2methoxyfenyl)ethyl]-5-nitrobenzamid (198 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]-5-nitrobenzamidu (200 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (85,9 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 2,83 (2H, t, J= 7,5 Hz), 3,42 (2H, q, J= 7,5 Hz), 3,48-3,68 (5H, m), 3,79 (3H, s), 4,92 (2H, t, J= 5 Hz), 6,84-6,95 (2H, m), 6,97 (1H, d, J= 8 Hz), 7,12-7,27 (2H, m), 8,10 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 8,47 (1H, d, J= 2 Hz), 8,83 (1H, m), 9,17 (1H, d, J= 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 388,3 (M+-1).
Výroba 101 N-(4-Ethoxy-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (2,51 g) byl získán jako bleděžlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,50 g) a 4-ethoxy-3-methoxybenzylaminu (1,51 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-de, δ); 1,31 (3H, t, J= 7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,98 (2H, q, J= 7 Hz), 4,42 (2H, d, J= 7 Hz), 6,82-6,97 (3H, m), 7,62 (1H, m),
8,39-8,44 (2H, m), 9,11 (1H, br).
Příklad 101(1)
2-(írans-4-Aminocyklohexylamino)-N-(4-ethoxy-3-methoxy-benzyl)-5-nitrobenzamid (314 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(4-ethoxy-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (300 mg) a trans-1,4-cyklohexandiaminu (295 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ); 1,15-1,35 (4H, br), 1,30 (3H, t, J= 7 Hz), 1,73-1,85 (2H, br), 1,94-2,05 (2H, br), 2,56-2,70 (1H, br), 3,40-3,50 (1H, br), 3,74 (3H, s), 3,97 (2H, q, J= 7 Hz), 4,36 (2H, d, J= 7 Hz),
6,80-6,96 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,02 (1H, d, J= 8 Hz), 9,31 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 441 (M+).
Příklad 101(2)
N-(4-Ethoxy-3-methoxybenzyl)-2-(írans-4-formamidocyklohexyl-amino)-5-nitrobenzamid (115 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-(řrans-4-aminocyklohexylamino)-N-(4-ethoxy-3-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) podobným způsobem jako v příkladu 73(2).
NMR (DMSO-d6, δ); 1,31 (3H, t, J= 7 Hz), 1,25-1,45 (4H, br), 1,75-1,90 (2H, br), 1,94-2,10 (2H, br), 3,48-3,55 (1H, br), 3,52-3,62 (1H, br), 3,75 (3H, s), 3,97 (2H, q, J= 7 Hz), 4,36 (2H, d, J= 7 Hz),
6,80-6,96 (4H, m), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, br), 8,10 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,03 (1H, d, J= 8 Hz), 9,32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 469(M+).
- 152
ί>„
Výroba 102(1)
Roztok siřičitanu sodného (10,6 g) ve vodě (20 ml) byl zahříván na 80 °C a za míchání pomalu přidáván k roztoku kyseliny 5-chlorsulfonyl-2-fluorbenzoové (10 g) v acetonu (10 ml), přičemž pro udržování směsi v alkalickém prostředí byl současně přidáván nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Směs byla zahřívána na 60 °C 1,5 hod a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl suspendován ve směsi ethanolu (20 ml) a vody (20 ml), potom byl do směsi přidán jodmethan (2,61 ml). Reakční směs byla míchána 2 hod při 60 °C a 1 hod při 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byl ve vakuu odstraněn ethanol. Získaný vodný roztok byl okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok byl třikrát extrahován chloroformem a spojená organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla byl zbylý olej krystalizován z ethanolu za získání kyseliny 2-fluor-5-methansulfonylbenzoové (563,6 mg) jako bezbarvé pevné látky.
Teplota tání 194 - 195 °C
NMR (DMSO-de, δ); 3,29 (3H, s), 7,63 (1H, dd, J = 10,5, 8,5 Hz), 8,19 (1H, ddd, J = 8,5, 7,0, 2,5 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 7,0, 2,5 Hz).
Hmotnostní spektrum m/z: 217(M+-1)
Výroba 102(2)
N-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-methansulfonylbenzamid (313,9 mg) byl získán jako bělavá pevná látka z kyseliny 2-fluor-5-methansulfonylbenzoové (250 mg) a 4-chlor-3-methoxybenzylaminu (203 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
Teplota tání: 121 - 123 °C
NMR (DMSO-de, δ); 3,28 (3H, s), 3,85( 3H, s), 4,49 (2H, d, J =
ί
- 153’» ♦ ·
| 9 9 9 9 99 | 9 · 9 9 9 99 9 9 9 | 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 |
| 99 | 99 999 | 9 9 |
6,0 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7;63 (1H, dd, J = 10,0, 8,5 Hz), 8,10 (1H, m), 8,16 (1H, dd, J = 6,5, 2,5 Hz), 9,17 (1H, brt, J = 6,0 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 370(M+-1).
Příklad 102
N-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexyl-amino)-5-methansulfonylbenzamid (57,2 mg) byl získán jako bělavá pevná látka z N-(4-chlpr-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-methansulfonyl-benzamidu (80 mg) a řrans-4-aminocyklohexanolu (49,6 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání: 234 - 235,5 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,15-1,41 (4H, m), 1,76-1,86 (2H, m), 1,902,02( 2H, m), 3,10 (3H, s), 3,38-3,53 (2H, m)„3,84 (3H, s), 4,43 (2H, d, J = 6 Hz), 4,60 (1H, d, J = 4 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9 Hz), 7,12(1H, d, J = 2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,49 (1H, d, J = 8 Hz), 9,20 (1H, t, J = 6Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 465(M+-1).
Výroba 103
2-Fluor-N-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (1,34 g) byl získán jako bleděžlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,16 g) a hydrochloridu 3-fluor-4-methoxybenzylaminu (1,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
Teplota tání 112 °C
NMR (DMSO-de, δ): 3,82 (3H, s), 4,42 (1H, d, J=6 Hz), 7,06-7,23 (3H, m), 7,62 (1H, dd, J=9, 9 Hz), 8,37-8,47 (2H, m), 9,15 (1H, t, J=6 v
Hz)
- 154«·
Hmotnostní spektrum m/z: 321 (M+).
Příklad 103
N-(3-Fluor-4-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethylamino]-5-nitrobenzamid (230 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-N-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamidu (263 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (112 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání 130 - 132 °C
NMR (DMSO-de, δ): 3,45-3,70 (5H, m), 3,81 (3H, s), 4,36 (1H, d, J= 6 Hz), 4,91 (2H, t, J= 5 Hz), 6,92 (1H, d, J= 10 Hz), 7,06-7,21 (3H, m), 8,12 (1H, dd, J= 10, 2 Hz), 8,59 (1H, d, J= 3 Hz), 9,23-9,35 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 392(M+).
Výroba 104
N-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (976 mg) byl získán jako bleděžlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1000 mg) a 3-chlor-4-fluorbenzylamlnu (948 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,49 (2H, d, J=6 Hz), 7,32-7,46 (2H, m), 5,57 (1H, d, J=8 Hz), 7,64 (1H, dd, J=9, 9 Hz), 8,37-8,53 (2H, m), 9,21 (1H,t, J=6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 325(M+).
• to • to to to· • · ··
- 155*«·* ’··
Příklad 104
N-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethylamino]-5-nitrobenzamid (211 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-N-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-5-nitrobenzamidu (207 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (115 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání 235 - 238 °C
NMR (DMSO-de, δ): 3,28-3,70 (5H, m), 4,42 (2H, d, J= 6 Hz),
4,93 (2H, t, J= 5 Hz), 6,93 (1H, d, J= 10 Hz), 7,30-7,44 (3H, m), 7,54 (1H, dd, J=6, 2 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 10, 3 Hz), 8,62 (1H, d, J= 3 Hz), 9,28 (1H, d, J=8 Hz), 9,37 (1H, t; J=5 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 396(M+).
Výroba 105
N-(3-Chlor-4-methylbenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (2,25 g) byl získán jako bleděžlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,65 g) a 3-chlor-4-methylbenzylaminu (1,46 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-de, δ): 2,31 (3H, s), 4,46 (2H, d, J=6 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,33 (1H, d, J=8 Hz), 7,39 (1H, d, J=1 Hz), 7,64 (1H, dd, J=9, 9 Hz), 8,37-8,50 (2H, m), 9,19 (1H, t, J=6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 321 (M+).
Příklad 105 (S)-N-(3-Chlor-4-methylbenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethyl-amino)-5-nitrobenzamid (131 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(3-chlor-4-methylbenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (184 mg) a (S)-2-amino-1-propanolu (64 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
- 156
| 44 • 4 4 4 44 | 44 4 4 4 4 | 44 | 44 4 4 4 44 4 4 4 |
| 44 | 4 4 | 444 | 4 4 4 4 |
Teplota tání 178 - 179 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,16 (3H, d, J=6 Hz), 2,30 (3H, s), 3,45 (2H, m), 3,76 (1H, m), 4,40 (2H, d, J=5 Hz), 4,99 (1H, t, J=5 Hz), 6,90 (1H, d, J=9 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,32 (1H, d, J=8 Hz), 8,12 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 8,61 (1H, d, J=3 Hz), 9,16 (1H, d, J=8 Hz), 9,36 (1H, t, J=5 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 376(M+)·
Výroba 106
2-Fluor-N-(3-methoxy-4-methylbenzyl)-5-nitrobenzamid (3,31 g) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (2,60 g) a 3-methoxy-4-methylbenzylaminu (2,30 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-de, δ): 2,12 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,46 (2H, d, J=6 Hz), 6,83 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,94 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,63 (1H, dd, J=10, 9 Hz), 8,37-8,47 (2H, m), 9,15 (1H, t, J=6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 317(M+).
Příklad 106
2-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-N-(3-methoxy-4-methylbenzyl)-5-nitrobenzamid (173 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-N-(3-methoxy-4-methylbenzyl)-5-nitrobenzamidu (171 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (98 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání 160 - 162 °C
NMR (DMSO-de, δ): 2,11 (3H, s), 3,46-3,60 (4H, m), 3,63 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,40 (2H, d, J=6 Hz), 4,92 (2H, t, J=5 Hz), 6,80 (1H, br d, J=8 Hz), 6,92 (1H, s), 6,92 (TH, d, J=10 Hz), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 8,12 (1H, dd, J=10, 3 Hz), 8,59 (1H, d, J=3 Hz), 9,21 (1H, d, J=8 ·· ·· ·· · ©· • · · · ♦ · · · · · · • · ·· · · · · ·
Hz), 9,30 (1H, t, J=6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 388(M+).
Výroba 107
N-(3,5-Dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (3,08 g) byl získán jako bleděžlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (2,12 g) a 3,5-dimethoxybenzylaminu (2,01 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-d6, δ): 3,73 (6H, s), 4,44 (2H, d, J=6 Hz), 6,40 (1H, dd, J=2, 2 Hz), 6,52 (2H, d, J=2 Hz), 7,64 (1H, dd, J=9, 9 Hz), 8,378,48 (2H, m), 9,16 (1H, t, J=6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 333(M+),
Příklad 107 , .
(S)-N-(3,5-Dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethyl)amino-5-nitrobenzamid (178 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,5-dimethoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (169 mg) a (S)-2-amino-1-propanolu (57 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání 98 - 101 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,16 (3H, d, J=7 Hz), 3,46 (2H, m), 3,73 (6H, s), 3,75 (1H, m), 4,37 (2H, d, J=6 Hz), 4,99 (1H, t, J=5 Hz), 6,39 (1H, dd, J=2, 2 Hz), 6,49 (2H, d, J=2 Hz), 6,90 (1H, d, J=10 Hz), 8,12 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 8,61 (1H, d, J=2 Hz), 9,11 (1H, d, J=8 Hz), 9,32 (1H,t, J=6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 388(M+).
il·
Výroba 108
2-Fluor-5-nitro-N-(4-fenoxybenzyl)benzamid (1,22 g) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,00 g) a 4-fenoxybenzylaminu (1,13 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,49 (2H, d, J=6 Hz), 6,95-7,05 (4H, m),
7,13 (1H, dd, J=7,5, 7,5 Hz), 7,32-7,45 (4H, m), 7,63 (1H, dd, J=9, 9 Hz), 8,37-8,50 (2H, m), 9,18 (1H, t, J=6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 365(M+).
Příklad 108 (R)-2-(2-Hydroxy-1-methylethyl)amino-5-nitro-N-(4-fenoxy-benzyl)benzamid (197 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(4-fenoxybenzyl)benzamidu (207 mg) a (R)-2-amino-1-propanol (85 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání 127 - 129 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,16 (3H, d, J=7 Hz), 3,46 (2H, m), 3,76 (1H, m), 4,43 (2H, d, J=6 Hz), 4,99 (1H, t, J=5 Hz), 6,90 (1H, d, J=7 Hz), 6,99 (4H, d, J=9 Hz), 7,13 (1H, t, J=8 Hz), 7,30-7,45 (4H, m),
8,12 (1H, dd, J=10, 3 Hz), 8,62 (1H, d, J=3 Hz), 9,20 (1H, d, J=8 Hz),
9,37 (1H, t, J=6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 420(M+).
Výroba 109
2-Fluor-5-nitro-N-(4-fenylbenzyl)benzamid (1,44 g) byl získán z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (827 mg) a 4-fenylbenzylaminu (860 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,55 (2H, d, J=6 Hz), 7,36 (1H, dd, J=7,5,
7,5 Hz), 7,40-7,51 (4H, m), 7,57-7,72 (5H, m), 8,37-8,52 (2H, m), 9,23 '4 4 4 4 4 4 4 »4 4 • 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4
4 44 4 4 4 4 4 4
4 · · 4 4 4 4 .4 · 4 4
- 159-»· ·· ·· ··· ·· ··· (1H, t, J=6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 349(M+).
Příklad 109 (R)-2-(2-Hydroxy-1-methylethyl)amino-5-nitro-N-(4-fenybenzyl)-benzamid (167 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-fluor-5-nitro-N-(4fenybenzyl)benzamidu (178 mg) a (R)-2-amino-1-propanolu (76 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání 168,5 - 170,5 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,17 (3H, d, J=6 Hz), 3,46 (2H, m), 3,77 (1H, m), 4,49 (2H, d, J=6 Hz), 4,99 (1H, t, J=5 Hz), 6,90 (1H, d, J=10 Hz), 7,30-7,52 (5H, m), 7,60-7,71 (4H, m), 8,13 (1H, dd, J=10, 2 Hz),
8,65 (1H, d, J=2 Hz), 9,21 (1H, d, J=8 Hz), 9,42 (2H, t, J=6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 404(M+).
Příklad 110(1)
2-(Cyklopentylamino)-N-(4-ethoxykarbonylbenzyl)-5-nitrobenz-amid (760 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (500 mg) a 4-ethoxykarbonyl-benzylaminu (430 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.
NMR (CDCb, δ): 1,38 (3H, t, J= 7 Hz), 1,59-1,85 (6H, m), 2,002,15 (2H, m), 3,91 (1H, m), 4,37 (2H, q, J= 7 Hz), 4,66 (2H, d, J= 7 Hz), 6,64 (1H, br), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 7,40 (2H, d, J= 8 Hz), 8,03 (2H, d, J= 8 Hz), 8,16 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,37 (1H, d, J= 4 Hz), 8,84 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 410(M+).
fc..'
- 160 -* • 44 44 · 44 4
4 4 444 4 444
44 444 444
444 44 4 44 4
4· ·· 444 44 444 fe (Příklad 110(2)
Směs 2-(cyklopentylamino)-N-(4-ethoxykarbonyíbenzyl)-5nitrobenzamidu (645 mg), ethanolu (30 ml) a 1N roztoku hydroxidu | sodného (5 ml) byla udržována 2 hod za varu pod zpětným chladičem.
Směs byla okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a Γ organické rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Získané sraženiny ' byly odděleny filtrací a promyty diethyletherem za získání N-(4-karboxybenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamidu jako žlutého prášku (541 mg).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,38-1,50 (2H, m), 1,56-1,70 (4H, m), 2,04 (2H, m), 3,97 (1H, m), 4,52 (2H, d, J= 7 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8 Hz),
7,42 (2H, d, J= 8 Hz), 7,90 (2H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),
8,66 (1H, d, J= 4 Hz), 9,16 (1H, d, J= 8 Hz), 9,46 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 382(M+).
Příklad 110(3)
Směs N-(4-karboxybenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5nitrobenzamidu (120 mg), hydrochloridu 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (90,0 mg) a 1-hydroxybenzotriazolu (63,4 mg) v bežvodém dimethylformamidu (2 ml) byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Po přidání 28% roztoku amoniaku (10 kapek) byla směs míchána 15 hod při teplotě místnosti a vlita do vody. Získané sraženiny byly odděleny filtrací, promyty vodou a čištěny chromatografií na koloně silikagelu, s elucí 10% methanolem v chlorformu. Získaný produkt byl rozetřen s diisopropyletherem za získání N-(4-karbamoylbenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamidu (107 mg) jako žlutého prášku.
NMR (DMSO-de, δ): 1,39-1,52 (2H, m), 1,56-1,73 (4H, m), 1,982,10 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,48 (2H, d, J= 7 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8 Hz), 7,31 (1H, br), 7,38 (2H, d, J= 8 Hz), 7,85 (2H, d, J= 8 Hz), 7,91
- 161
| • 4 • · 4 • ·· | 44 « • · · · 4 4 4 | 4· 4 4 4 44 4 4 4 |
| 4 4 | 44 ··· | 4 4 4 4 |
(1H, br), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,67 (1H, d, J= 4 Hz), 9,15 (1H, d, J= 8 Hz), 9,44 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 383(M+).
Příklad 111(1)
N-(4-Aminobenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamid (270 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (300 mg) a 4-aminobenzylaminu (176 mg) podobným způsobem jako v příkladu 30.
NMR (DMSO-de, δ): 1,40-1,51 (2H, m), 1,55-1,75 (4H, m), 1,982,10 (2H, m), 3,97 (1H, m), 4,24 (2H, d, J= 7 Hz), 4,97 (2H, br), 6,52 (2H, d, J= 8 Hz), 6,86 (1H, d, J= 8 Hz), 6,97 (2H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,57 (1H, d, J= 4 Hz), 9,10-9,25 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 355(M+).
Příklad 111(2)
Ke směsi N-(4-aminobenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenz-amidu (126 mg) a triethylaminu (0,119 ml) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán acetylchlorid (33,5 mg). Po míchání 2 hod při teplotě místnosti byla směs promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli. Výsledná směs byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí 10% methanolem v chlorformu. Získaný produkt byl rozetřen s diisopropyletherem za získání N-(4-acetamidobenzyl)-2-(cyklopentyl-amino)-5-nitrobenzamidu jako žlutého prášku (135 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,38-1,54 (2H, m), 1,60-1,75 (4H, m), 1,982,10 (5H, br), 3,96 (1H, m), 4,38 (2H, d, J= 7 Hz), 6,86 (1H, d, J= 8 Hz), 7,25 (2H, d, J= 8 Hz), 7,54 (2H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, d, J= 8 $ k, d
ί
| 00 | • 0 | 00 | 00 | ||||
| • | 0 | • 0 | • | 0 | 0 0 | 0 0 | 00 |
| • | • | 00 | 0 | 0 | 0 0 | ||
| 0 | 0 | • 0 0 | • | 0 | 0 0 · | ||
| 0 | |||||||
| .· 0 | 00 | • 0 | 00 0 | 0 0 | 00 |
Hz), 8,62 (1 Η, s), 9,17 (1 Η, d, J= 8 Hz), 9,35 (1H, br), 9,92 (1H, s) h
f'
Hmotnostní spektrum m/z: 395(M+).
ř
L i
ý' Výroba 112(1) ./ N-[4-[Bis(řerc-butoxykarbonyl)amino]-2-chlorbenzyl]ftalimid (2,14 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-[bis(íerc-butoxykarbonyl)amino]-2-chlorbenzylbromidu (2,00 g) a ftalimidu draselného (969 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).
NMR (CDCb, δ): 1,42 (18H, s), 4,99 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 7,22 (2H, m), 7,75 (2H, m), 7,87 (2H, m).
Výroba 112(2)
4-(terc-Butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzylamin (950 mg) byl získán jako bezbarvý olej z N-[4-[bis(íerc-butoxykarbonyl)amino]-2-chlorbenzyl]ftalimidu (2,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).
NMR (CDCb, δ): 1,50 (9H, s), 3,87 (2H, s), 7,14 (1H, m), 7,25 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 257(M+)·
Příklad 112(1)
N-[4-(řerc-Butoxykarbonyl)amino-2-chlorbenzyl]-2-(cyklopentyl-amino)-5-nitrobenzamid (206 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (200 mg) a 4-(řerc-butoxykarbonylamino)-2-chlorbenzylaminu (246 mg) podobným způsobem jako v příkladu 51.
NMR (CDCb, δ): 1,50 (9H, s), 1,59-1,85 (6H, m), 2,06 (2H, m),
3,90 (1H, m), 4,61 (2H, d, J= 7 Hz), 6,48 (1H, br), 6,54 (1H, br), 6,67
| ·* • · • · | ·· • · • ft | • t · • · ·· • · · | ·· · • · ·· • · · |
| - 163’-··’ | ·· | »· ··· | ·· ··· |
- 163 ί
r (1 Η, d, J= 8 Hz), 7,14 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 7,32 (1H, d, J= 8 Hz), 7,61 (1H, d, J= 4 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,28 (1H, d, J= 4 Hz), 8,77 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 487(M+).
Příklad 112(2)
K roztoku N-[4-(řerc-butoxykarbonyl)amino-2-chlorbenzyl]-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamidu (141 mg) v bezvodém ethylacetátu (2 ml) byl přidán roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (4 ml). Po míchání 2 hod při teplotě místnosti byla směs rozdělena mezi 1N roztok hydroxidu sodného a chloroform. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání N-(4-amino-2-chlorbenzyl)-2-(cyklo-pentylamino)-5-nitrobenzamidu jako žlutého prášku (102 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,39-1,52 (2H, m), 1,55-1,74 (4H, m), 1,962,10 (2H, m), 3,97 (1H, m), 4,33 (2H, d, J= 7 Hz), 5,32 (2H, s), 6,49 (TH, dd, J= 4, 8 Hz), 6,62 (1H, d, J= 4 Hz), 6,85 (1H, d, J= 8 Hz), 7,03 (1H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,59 (1H, d, J= 4 Hz), 9,07 (1H, d, J= 8 Hz), 9,14 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 389(M+).
Výroba 113(1)
N-(2-Chlor-4-methoxybenzyl)ftalimid (2,40 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 2-chlor-4-methoxybenzylbrómidu (2,00 g) a ftalimidu draselného (1,86 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).
NMR (CDCb, δ): 3,77 (3H, s), 4,93 (2H, s), 6,74 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 6,92 (1H, d, J= 4 Hz), 7,22 (1H, d, J= 8 Hz), 7,73 (2H, m), 7,86
- 164 -
• ·
(2H, m).
Žfv
Výroba 113(2)
2-Chlor-4-methoxybenzylamin (630 mg) byl získán jako bleděžlutý olej z N-(2-chlor-4-methoxybenzyl)ftalimidu (1,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).
NMR (CDCb, δ): 3,79 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,78 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 6,92 (1H, d, J= 4 Hz), 7,27 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 154(M+).
Příklad 113
N-(2-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamid (146 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 2-chlor-4-methoxybenzylaminu (82,3 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (CDCIs, δ): 1,59-1,85 (6H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,62 (2H, d, J= 7 Hz), 6,52 (1H, br), 6,67 (1H, d, J= 8 Hz), 6,80 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 6,97 (1H, d, J= 4 Hz), 7,34 (1H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,29 (1H, d, J= 4 Hz), 8,78 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 404(M+).
Výroba 114
Roztok 3-chlor-4-methoxybenzylaminu (234 mg) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byl po kapkách přidán k roztoku anhydridu kyseliny 5-bromisatové (300 mg) v N,N-dimethylformamidu (3 ml). Reakčni směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Směs byla vlita do směsi vody a ethylacetátu. Sraženina byla oddělena filtrací a
- 165 • · ·
promyta 2-propanolem za získání 2-amino-5-brom-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)benzamidu (245 mg) jako bílého prášku.
NMR (DMSO-de, δ): 3,83 (3H, s), 4,32 (2H, d, J = 6 Hz), 6,61 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2 Hz), 8,88 (1H, t, J = 6 Hz).
Příklad 114
Roztok 97% kyseliny sírové (79 mg) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) byl přidán ke směsi 2-amino-5-brom-N-(3-chlor-4-methoxy-benzyl)benzamidu (199 mg), cyklopentanonu (68 mg) a borohydridu sodného (31 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml). Směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Potom byly do reakční směsi přidány cyklopentanon (68 mg), borohydrid sodný (31 mg) a roztok 97% kyseliny sírové (80 mg) v tetrahydrofuranu (0,5 ml).Po míchání další 2 hod při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna vodou. Získaná směs byla zalkalizována vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě s vyvíjením 25% ethylacetátem v hexanu. Získaná látka byla rozpuštěna v diethyletheru, a do směsi byl přidán 4 N roztok chlorovodíku v ethylacetátu (0,3 ml). Směs byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozetřen s diethyletherem za získání hydrochloridu 5-brom-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-(cyklo-pentylamino)benzamidu (198 mg) jako bílého prášku.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,38 (2H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 1,95 (2H, m), 3,77( 1H, m), 3,83 (3H, s), 4,32 (1H, d, J = 6 Hz), 6,87 (1H, d, J = 9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2 Hz), 8,99 (1H, t, J = 6 Hz) • · • ··
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 437,439 (M+H), (ESI-) 435,437 (M-H).
Výroba 115 | . 2-Amino-5-chlor-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid g (321 mg) byl získán jako bílý prášek z anhydridu kyseliny 5í -chlorisatové (300 mg) a (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)aminu (275 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 114.
NMR (DMSO-de, δ): 4,30 (2H, d, J = 6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,58 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 9 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2, 9 Hz),7,58 (1H, d, J = 2 Hz), 8,84 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 305, 307 (M+H), (ESI-) 303, 305 (M-H).
Příklad 115
Hydrochlorid 5-chlor-2-(cyklopentylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (140 mg) byl získán jako bílé krystaly z 2-arhino-5-chlor-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamidu (135 mg) a cyklopentanonu (110 mg) podobným způsobem jako v příkladu 114.
NMR (DMSO-de, δ): 1,32-1,45 (2H, m), 1,50-1,73 (4H, m), 1,902,03 (2H, m), 4,30 (2H, d, J = 6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 9 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 6,88 (1H, s), 7,29 (1H, brd, J = 9 Hz), 7,67 (1H, br), 8,95 (1H, t, J = 6 Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 373, 375 (M+H), (ESI-) 371, 373 (M-H).
- 167 (Výroba 116
K suspenzi anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (300 mg) v dimethylformamidu (4 ml) byl přidán 2-chlorbenzylamin (245 mg) . a směs byla míchána 15 hod při teplotě místnosti. Směs byla
I rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla
F promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým ; a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za získání 2-amino-N-(2-chlorbenzyl)-5-nitrobenzamidu jako žlutého prášku (397 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 4,50 (2H, d, J= 7 Hz), 6,82 (1H, d, J= 8 Hz),
7,27-7,41 (3H, m), 7,47 (1H, d, J= 8 Hz), 7,80 (2H, br), 8,05 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,65 (1H, d, J= 4 Hz), 9,28 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 304 (M+).
Příklad 116
N-(2-Chlorbenzyl)-2-cyklopentylamino-5-nitrobenzamid (152 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-(2-chlorbenzyl)-5nitrobenzamidu (150 mg) a cyklopentanonu (61,9 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).
NMR (CDCb, δ): 1,58-1,84 (6H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 3,88 (1H, m), 4,68 (2H, d, J= 7 Hz), 6,60 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 7,27 (2H, m), 7,42 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz),
8,78 (1H, br).
Hmotnostní spektrum m/z: 372 (M+)·
Výroba 117
2-Amino-N-(3-chlorbenzyl)-5-nitrobenzamid (400 mg) byl získán jako žlutý prášek z anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (300 mg) a 3-chlorbenzylaminu (245 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 114.
- 168 • · ·♦ 99 9 9 9 9 9 9
NMR (DMSO-de, δ): 4,42 (2H, d, J= 7 Hz), 6,80 (1H, d, J= 8 Hz),
7,28-7,40 (4H, m), 7,82 (2H, br), 8,03 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,59 (1H, d, J= 4 Hz), 9,28 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 304(M+)·
Příklad 117
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamid (136 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-(3-chlorbenzyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) a cyklopentanonu (61,9 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).
NMR (CDCI3, δ): 1,58-1,84 (6H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 3,88 (1H, m), 4,58 (2H, d, J= 7 Hz), 6,60 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 7,207,35 (4H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz), 8,85 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 372(M+).
Výroba 118
2-Amino-N-(4-chlorbenzyl)-5-nitrobenzamid (407 mg) byl získán jako žlutý prášek z anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (300 mg) a 4-chlorbenzylamin (245 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 114.
NMR (DMSO-de, δ): 4,42 (2H, d, J= 7 Hz), 6,80 (1H, d, J= 8 Hz), 7,32-7,44 (4H, m), 7,82 (2H, br), 8,03 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,58 (1H, d, J= 4 Hz), 9,30 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 304(M+).
Příklad 118
N-(4-Chlorbenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamíd (97,7 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-(4-chlorbenzyl)-5Ir.
- 169 -
-nitrobenzamidu (150 mg) a cyklopentanonu (61,9 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).
NMR (CDCb, δ): 1,58-1,84 (6H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 3,88 (1H, m), 4,57 (2H, d, J= 7 Hz), 6,54 (1H, br), 6,68 (1H, d, J= 8 Hz), 7,27 7,36 (4H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz), 8,78 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 372(M+).
Výroba 119
2-Amino-N-hexyl-5-nitrobenzamid (1,09 g) byl získán jako žlutý prášek z anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (1,00 g) a hexylaminu (583 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 114.
NMR (DMSO-de, δ): 0,85 (3H, br), 1,30 (6H, br), 1,52 (2H, br),
3,20 (2H, m), 6,78 (1H, d, J= 8 Hz), 7,75 (2H, br), 8,02 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,48 (1H, d, J= 4 Hz), 8,67 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 264(M+).
Příklad 119
2-(Cyklopentylamino)-N-hexyl-5-nitrobenzamid (98,0 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-hexyl-5-nitrobenzamidu (100 mg) a cyklopentanonu (47,6 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).
NMR (CDCb, δ): 0,90 (3H, br), 1,28-1,48 (6H, br), 1,58-1,83 (8H, br), 2,07 (2H, br), 3,38 (2H, m), 3,89 (1H, br), 6,20 (1H, br), 6,63 (1H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,29 (TH, d, J= 4 Hz), 8,82 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 332(M+).
- 170 -
| • · | • · | • · | • · | ||
| • | • · 4 | • · | • 4 | • · | • 4 |
| 4 | • ·· | • · | * · | ||
| « | |||||
| • | 4 · · | • 4 | • · | ||
| • · | • · | • 4 | • 4 · | • · | 4 4 4 |
Í Příklad 120
N-Hexyl-5-nitro-2-[(2-thienylmethyl)amino]benzamid (124 mg) F byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-hexyl-5-nitrobenzamidu | (200 mg) a 2-thiofenkarboxaldehydu (93,0 mg) podobným způsobem l·’·· 1 jako ve výrobě 30(1).
NMR (CDCb, δ): 0,90 (3H, br), 1,28-1,48 (6H, br), 1,60-1,70 ( (2H, br), 3,41 (2H, m), 4,66 (2H, d, J= 7 Hz), 6,28 (1H, br), 6,72 (1H, d, J= 8 Hz), 6,98 (1H, m), 7,03 (1H, m), 7,24 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,33 (1H, d, J= 4 Hz), 9,17 (1H, br)
I Hmotnostní spektrum m/z: 360(M+).
Příklad 121
2-(Cykloheptylamino)-N-hexyl-5-nitrobenzamid (225 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-hexyl-5-nitrobenzamidu (200 mg) a cykloheptanonu (211 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).
NMR (CDCb, δ): 0,89 (3H, br), 1,28-1,45 (6H, br), 1,48-1,78 (12H, br), 1,93-2,06 (2H, br), 3,40 (2H, m), 3,60 (1H, m), 6,20 (1H, br), 6,57 (1H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,30 (1H, d, J= 4 Hz), 8,88(1H,br)
Hmotnostní spektrum m/z: 360(M+).
Výroba 122
2-Amino-N-(5-hydroxypentyl)-5-nitrobenzamid (167 mg) byl získán jako žlutý prášek z anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (200 mg) a 5-amino-1-pentanolu (119 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 114.
NMR (DMSO-de, δ): 1,25-1,60 (6H, m), 3,22 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,37 (1H, t, J= 7 Hz), 6,78 (1H, d, J= 8 Hz), 7,75 (2H, br), 8,02
- 171 Í, (1Η, dd, J= 4, 8 Hz), 8,49 (1H, d, J= 4 Hz), 8,68 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 266(M+).
jjL &
Příklad 122
2-(Cyklopentylamino)-N-(5-hydroxypentyl)-5-nitrobenzamid i·..
> (83,5 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-(5-hydroxypentyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) a cyklopentanonu (142 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).
NMR (CDCb, δ): 1,43-1,88 (12H, br), 2,00-2,15 (2H, br), 3,43 (2H, m), 3,69 (2H, t, J= 7 Hz), 3,83-3,96 (1H, m), 6,55 (1H, br), 6,65 (1H, m), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,36 (1H, d, J= 4 Hz), 8,86 (1H, br) Hmotnostní spektrum m/z: 334(M+).
Výroba 123
2-Amino-N-(3-ethoxypropyl)-5-nitrobenzamid (332 mg) byl získán jako žlutý prášek z anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (300 mg) a
3-ethoxypropylaminu (178 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 114.
NMR (DMSO-de, δ): 1,10 (3H, t, J= 7 Hz), 1,25 (2H, m), 3,29 (2H, m), 3,42 (4H, m), 6,78 (1H, d, J= 8 Hz), 7,76 (2H, br), 8,01 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,48 (1H, d, J= 4 Hz), 8,68 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 266(M+).
Příklad 123
2-(Cyklopentylamino)-N-(3-ethoxypropyl)-5-nitrobenzamid (150 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-(3-ethoxypropyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) a cyklopentanonu (165 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).
- 172 I NMR (CDCls, δ): 1,28 (3H, t, J= 7 Hz), 1,61-1,84 (6H, br), 1,93 f (2H, m), 2,03-2,12 (2H, m), 3,57 (4H, m), 3,68 (2H, t, J= 7 Hz), 3,91 (1H, m), 6,67 (1H, d, J= 8 Hz), 7,45 (1H, br), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),
8,32 (1H, d, J= 4 Hz), 9,01 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 334(M+).
P
Výroba 124
2-Amino-N-benzyl-5-nitrobenzamid (1,66 g) byl získán jako žlutý prášek z anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (1,50 g) a benzylaminu (850 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 114.
NMR (DMSO-de, δ): 4,45 (2H, d, J= 7 Hz), 6,80 (1H, d, J= 8 Hz), 7,26 (1H, m), 7,33 (4H, m), 7,80 (2H, br), 8,01 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),
8,58 (1H, d, J= 4 Hz), 9,28 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 270(M+).
Příklad 124
N-Benzyl-2-(cyklobutylamino)-5-nitrobenzamid (210 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-benzyl-5-nitrobenzamidu (200 mg) a cyklobutanonu (77,5 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).
NMR (CDCb, δ): 1,80-2,10 (4H, m), 2,44-2,55 (2H, m), 4,00 (1H, m), 4,61 (2H, d, J= 7 Hz), 6,52 (1H, br), 6,53 (1H, d, J= 8 Hz), 7,287,42 (5H, m), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,31 (1H, d, J= 4 Hz), 8,89 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 324(M+).
Příklad 125
N-Benzyl-2-cykloheptylamino-5-nitrobenzamid (165 mg) byl
- 173 -
| ¥ • | ¥ · • ¥ ¥ ¥ | ¥ ♦ ¥ | ¥ ¥ | • · | • ¥ • ¥ | ¥ V | • · |
| • | • ¥ | ¥ | ¥ | • | • | ||
| ¥ ¥ | ¥ · | ¥ ¥ ¥ | • · | ¥ ¥ |
získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-benzyl-5-nitrobenzamidu (200 mg) a cykloheptanonu (372 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).
NMR (CDCb, δ): 1,44-1,80 (10H, br), 1,95-2,07 (2H, br), 3,63 (1H, m), 4,61 (2H, d, J= 7 Hz), 6,47 (1H, br), 6,58 (1H, d, J= 8 Hz),
7,29-7,42 (5H, m), 8,15 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,30 (1H, d, J= 4 Hz),
8,90 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 366(M+).
Příklad 126
N-Benzyl-2-(cyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (135 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-benzyl-5-nitrobenzamidu (200 mg) a cyklohexanonu (217 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).
NMR (CDCb, δ): 1,27-1,70 (6H, br), 1,80 (2H, br), 2,03 (2H, br),
3,46 (1H, br), 4,59 (2H, d, J= 7 Hz), 6,46 (1H, br), 6,66 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28-7,40 (5H, m), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 4 Hz),8,88 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 352(M+).
Výroba 127
2-Amino-N-(2,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamid (437 mg) byl získán jako žlutý prášek z anhydridů kyseliny 5-nitroisatové (300 mg) a
2,4-dichlorbenzylaminu (305 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 116.
NMR (DMSO-de, δ): 4,48 (2H, d, J= 7 Hz), 6,83 (1H, d, J= 8 Hz),
7,42 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,81 (2H, br), 8,05 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),
8,64 (1H, d, J= 4 Hz), 9,29 (1H, br).
- 174 -
Příklad 127
2-(Cyklopentylamino)-N-(2,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamid (151 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-(2,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) a cyklopentanonu (111 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).
NMR (CDCb, δ): 1,58-1,88 (6H, m), 2,08 (2H, m), 3,89 (1H, m),
4,65 (2H, d, J= 7 Hz), 6,67 (1H, d, J= 8 Hz), 6,65-6,75 (1H, br), 7,25 (1H, m), 7,36 (1H, d, J= 8 Hz), 7,43 (1H, d, J= 4 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,33 (1H, d, J= 4 Hz), 8,75 (1H, br).
Výroba 128
2-Amino-N-(3,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamid (444 mg) byl získán jako žlutý prášek z anhydridu kyseliny 5-nitroisatové (300 mg) a
3,4-dichlorbenzylaminu (305 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 116.
NMR (DMSO-de, δ): 4,43 (2H, d, J= 7 Hz), 6,83 (1H, d, J= 8 Hz),
7,33 (1H, d, J= 8 Hz), 7,59 (2H, m), 7,83 (2H, .br), 8,04 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,58 (1H, d, J= 4 Hz), 9,32 (1H, br).
Příklad 128
2-(Cyklopentylamino)-N-(3,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamid (81,8 mg) byl získán jako žlutý prášek z 2-amino-N-(3,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamidu (150 mg) a cyklopentanonu (111 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 30(1).
NMR (CDCls, δ): 1,58-1,86 (6H, m), 2,07 (2H, m), 3,90 (1H, m),
4,56 (2H, d, J= 7 Hz), 6,63 (1H, br), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 7,18 (1H, d, J= 8 Hz), 7,43 (2H, m), 8,17 (1H, dd, d= 4, 8 Hz), 8,35 (1H, d, J= 4 Hz), 8,85 (1H, br).
- 175 -
Výroba 129(1)
Methyl 2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoát (20,4 g) byl získán jako žlutý prášek z methyl-2-fluor-5-nitrobenzoátu (15,0 g) a írans-4-aminocyklohexanolu (13,0 g) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (CDCb, δ): 1,36-1,57 (4H, m), 1,97-2,25 (4H, m), 3,43-3,56 (1H, m), 3,70-3,84 (1H, m), 3,90 (3H, s), 6,69 (1H, d, J= 8 Hz), 8,19 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,60 (1H, brd, J= 8 Hz), 8,87 (1H, d, J= 2 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 294 (EI+).
Výroba 129 (2)
Methyl 2-(c/'s-4-acetoxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoát (14,6 g) byl získán jako žlutý prášek z methyl-2-(řrans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-5-nitrobenzoátu (20,0 g) podobným způsobem jako v příkladu 52(2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,56-1,92 (8H, m), 2,04 (3H, s), 3,74-3,86 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,85 (1H, br), 7,05 (1H, d, J= 8 Hz), 8,20 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,64-8,73 (2H, m).
Výroba 129(3)
Kyselina 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoová (11,7 g) byla získána jako žlutý prášek z methyl-2-(c/s-4-acetoxy-cyklohexylamino)-5-nitrobenzoátu (14,4 g) podobným způsobem jako v příkladu 52(3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,45-1,84 (8H, m), 3,62-3,81 (2H, m), 4,57 (1H, br), 6,95 (1H, d, J= 8 Hz), 8,15 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,66 (1H, d, J= 2 Hz), 8,99 (1H, d, J= 8 Hz)
- 176 -
| • · | • 4' | • | «· | |||
| • | ·· | « 4 | • | 4 | • | |
| • | • · | * · 4 | 4 | • 4 | 4 | |
| « | • 9 | • 4 | « | 4 | • | |
| • · | ♦ · | • · < | • a | ·» · |
Hmotnostní spektrum m/z: 279,1 (M+-1).
Výroba 129(4)
Ke směsi 3-methoxy-4-nitrobenzylalkoholu (3,00 g) a bromidu uhličitého (8,15 g) v dičhlormethanu (60 ml) byl přidán trifenylfosfin (5,16 g) za chlazení směsí vody a ledu a směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí hexanu a ethylacetátu (5:1) za získání 3-methoxy-4-nitrobenzylbromidu jako bleděžlutého prášku (4,87 g).
NMR (CDCb, δ): 3,99 (3H, s), 4,47 (2H, s), 7,04 (1H, d, J= 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,83 (1H, d, J= 8 Hz).
Výroba 129(5)
N-(3-Methoxy-4-nitrobenzyl)ftalimid (4,49 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 3-methoxy-4-nitrobenzylbromidu (4,00 g) a ftalimidu draselného (3,31 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).
NMR (CDCb, δ): 3,97 (3H, s), 4,87 (2H, s), 7,07 (1H, d, J= 8 Hz), 7,18 (1H, s), 7,72-7,80 (2H, m), 7,81 (1H, d, J= 8 Hz), 7,83-7,91 (2H, m).
Výroba 129 (6)
3-Methoxy-4-nitrobenzylamin (1,28 g) byl získán jako žlutý olej z N-(3-methoxy-4-nitrobenzyl)ftalimidu (3,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).
NMR (CDCb, δ): 3,97 (2H, s), 3,98 (3H, s), 6,95 (1H, d, 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,84 (1H, d, J= 8 Hz).
-ί—
- 177 ί.·
I-
ρ ř·Příklad 129
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-N-(3-methoxy-4-nitrobenzyl)-5-nitrobenzamid (110 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 3-methoxy-4-nitrobenzylaminu (78,0 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,44-1,75 (8H, br), 3,66 (2H, br), 3,93 (3H, s), 4,54 (3H, br), 6,90 (1H, d, J= 8 Hz), 7,06 (1H, d, J= 8 Hz), 7,34 (1H, s), 7,88 (1H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,69 (1H, d, J= 4 Hz), 9,27 (1H, br), 9,49 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 443(M+).
Výroba 130(1)
N-(2-Chlor-5-methoxybenzyl)ftalimid (7,69 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 2-chlor-5-methoxybenzylbromidu (8,30 g) a ftalimidu draselného (6,85 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).
NMR (CDCb, δ): 3,73 (3H, s), 4,95 (2H, s), 6,75 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,75 (2H, m), 7,88 (2H, m).
Výroba 130(2)
2-Chlor-5-methoxybenzylamin (1,67 g) byl získán jako žlutý olej z N-(2-chlor-5-methoxybenzyl)ftalimidu (3,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).
NMR (CDCb, δ): 3,80 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,73 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 6,94 (1H, d, J= 4 Hz), 7,25 (1H, d, J= 8 Hz).
- 178 -
| 9 9 9 9 | 9 9 | 9 9 9 9 | |||
| • | 9 '9 9 | • 9 | 9 9 | 9 9 | 9 9 |
| • | 9 99 | 9 9 | 9 | 9 9 | 9 |
| « | 9*9 · | 9 9 9 | • | 9 9 9 | |
| 9 | '9· | 9.9 | • 9 9 | ,9 9' | 99· |
Příklad 130
N-(2-Chlor-5-methoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (125 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 2-chlor-5-methoxybenzylaminu (73,5 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,45-1,75 (8H, br), 3,61-3,72 (2H, br), 3,74 (3H, s), 4,48 (2H, d, J= 7 Hz), 4,53 (1H, d, J= 4 Hz), 6,88-6,93 (3H, m), 7,39 (1H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,67 (1H, d, J= 4 Hz), 9,17 (1H, d, J= 8 Hz), 9,36 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 432(M+).
Výroba 131(1)
K roztoku kyseliny 3-hydroxy-4-methoxybenzoové (10,0 g) v methanolu (100 ml) byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (10 ml) za chlazení směsí ledu s vodou a směs byla zahřívána 15 hod za varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli. Získaná směs byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu za získání methyl 3-hydroxy-4methoxybenzoátu jako hnědého oleje (9,43 g).
NMR (CDCb, δ): 3,88 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,69 (1H, s), 6,87 (1H, d, J= 8 Hz), 7,57-7,64 (2H, m).
Výroba 131(2)
Ke směsi methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoátu (4,00 g) a uhličitanu draselného (4,55 g) v dimethylformamidu (20 ml) byl přidán ethyljodid (2,63 ml) za chlazení vodou a směs byla míchána 2 hod při
- 179 -
| • • | ·· '· to • to | • to • · to to · | • to · | • • | • · • • | • to |
| • | • to | • · | • | to | • | |
| • · | to to | • to · | • · | to to |
teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu za získání methyl-3-ethoxy-4-methoxybenzoátu jako bleděhnědého prášku (4,55 g).
NMR (CDCb, δ): 1,49 (3H, t, J= 7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s),
4,16 (2H, q, J= 7 Hz), 6,89 (1H, d, J= 8 Hz), 7,54 (1H, d, J= 4 Hz),
7,66 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).
Výroba 131(3)
Směs methyl-3-ethoxy-4-methoxybenzoátu (4,42 g), methanolu (160 ml) a 1N roztoku hydroxidu sodného (40 ml) byla zahřívána 2 hod za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, a organické rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Vodná vrstva byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem soli a sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s hexanem za získání kyseliny 3-ethoxy-4-methoxybenzoové jako bezbarvého prášku (3,76 g).
NMR (CDCb, δ): 1,50 (3H, t, J= 7 Hz), 3,95 (3H, s), 4,17 (2H, q, J= 7 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8 Hz), 7,60 (1H, d, J= 4 Hz), 7,76 (1H, dd, J= 4, 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 195(M+).
Výroba 131(4)
Ke směsi kyseliny 3-ethoxy-4-methoxybenzoové (3,66 g) a oxalylchloridu (2,12 ml) v dichlormethanu (40 ml) byl přidán dimethylformamid (5 kapek), a směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek znovu rozpuštěn
- 180 -
v dichlormethanu (40 ml). Roztok byl přidán ke směsi 28% roztoku amoniaku (40 ml) a dichlormethanu (40 ml) za chlazení směsí ledu a vody. Směs byla míchána 1 hod při teplotě místnosti. Získané sraženiny byly odděleny filtrací a promyty vodou a diethyletherem za získání 3-ethoxy-4-methoxybenzamidu jako bezbarvého prášku (3,40 g).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,34 (3H, t, J= 7 Hz), 3,80 (3H, s), 4,04 (2H, q, J= 7 Hz), 7,00 (1H, d, J= 8 Hz), 7,18 (1H, br), 7,39-7,51 (2H, m),
7,83 (1H, br).
Výroba 131(5)
K roztoku 3-ethoxy-4-methoxybenzamidu (3,30 g) v pyridinu (33 ml) byl přidán oxidochlorid fosforečný (1,73 ml) za chlazení směsí ledu a vody a směs byla míchána 2 hod při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a vodu, za chlazení směsí ledu a vody. Oddělená organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí hexanu a ethylacetátu (5:1 až 4:1) za získání 3-ethoxy-4-methoxybenzonitrilu jako bezbarvého prášku (2,83 g).
NMR (CDCb, δ): 1,49 (3H, t, J= 7 Hz), 3,93 (3H, s), 4,10 (2H, q, J= 7 Hz), 6,90 (1H, d, J= 8 Hz), 7,08 (1H, d, J= 4 Hz), 7,27 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).
Výroba 131(6)
K suspenzi lithiumaluminumhydridu (1,17 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byl přidán roztok 3-ethoxy-4-methoxybenzonitrilu (2,73 g) v tetrahydrofuranu (15 ml). Směs byla míchána 1 hod za chlazení vodou a potom 1 hod při teplotě místnosti.
- 181 -
Do směsi byl za chlazení směsí ledu a vody přidán vodný roztok (+)tartrátu sodnodraselného. Směs byla zředěna ethylacetátem a nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Po odpaření filtrátu byl přidán ethylacetát. Roztok byl sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu za získání 3-ethoxy-4-methoxybenzylaminu jako žlutého oleje (2,81 g).
NMR (CDCIs, δ): 1,47 (3H, t, J= 7 Hz), 3,80 (2H, s), 3,87 (3H, s),
4,12 (2H, q, J= 7 Hz), 6,80-6,90 (3H, m).
Příklad 131
N-(3-Ethoxy-4-methoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexyl-amino)-5-nitrobenzamid (130 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/$-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 3-ethoxy-4-methoxybenzylaminu (77,6 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,32 (3H, t, J= 7 Hz), 1,45-1,80 (8H, br),
3,60-3,75 (2H, br), 3,73 (3H, s), 3,99 (2H, q, J= 7 Hz), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 4,55 (1H, d, J= 4 Hz), 6,82-6,96 (4H, m), 8,10 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,60 (1H, d, J= 4 Hz), 9,24 (1H, d, J= 8 Hz), 9,32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 442(M+)·
Výroba 132(1)
4-Chlor-3-ethoxytoluen (6,08 g) byl získán jako bleděžlutý olej z 2-chlor-5-methylfenolu (5,00 g) a ethyljodidu (4,21 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 91(1).
NMR (CDCIs, δ): 1,46 (3H, t, J= 7 Hz), 2,32 (3H, s), 4,09 (2H, q, J= 7 Hz), 6,66-6,73 (2H, m), 7,22 (1H, d, J= 8 Hz).
- 182 -
Výroba 132(2)
4-Chlor-3-ethoxybenzylbromid (8,75 g) byl získán jako žlutý olej z 4-chlor-3-ethoxytoluenu (6,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(2).
NMR (CDCb, δ): 1,48 (3H, t, J= 7 Hz), 4,11 (2H, q, J= 7 Hz), 4,44 (2H, s), 6,84-6,95 (2H, m), 7,30 (1H, d, J= 8 Hz).
Výroba 132(3)
N-(4-Chlor-3-ethoxybenzyl)ftalimid (7,88 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-chlor-3-ethoxybenzylbromidu (8,75 g) a ftalimidu draselného (6,82 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).
NMR (CDCb, δ): 1,46 (3H, t, J= 7 Hz), 4,11 (2H, q, J= 7 Hz),
4,78 (2H, s), 6,95 (1H, d, J= 8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,27 (1H, d, J= 8 Hz),
7,72 (2H, m), 7,85 (2H, m).
Výroba 132(4)
4-Chlor-3-ethoxybenzylamin (2,25 g) byl získán jako žlutý olej z N-(4-chlor-3-ethoxybenzyl)ftalimidu (4,00 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).
NMR (CDCb, δ): 1,48 (3H, t, J= 7 Hz), 3,82 (2H, s), 4,12 (2H, q, J= 7 Hz), 6,79 (1H, d, J= 8 Hz), 6,90 (1H, s), 7,25 (1H, d, J= 8 Hz).
Příklad 132
N-(4-Chlor-3-ethoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (130 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-chlor-3-ethoxybenzylaminu (79,5 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,36 (3H, t, J= 7 Hz), 1,45-1,80 (8H, br),
- 183 -
kI*
l·'' ÍÁ.
3,58-3,65 (2H, br), 4,11 (2H, q, J= 7 Hz), 4,44 (2H, d, J= 7 Hz), 4,56 (1H, d, J= 4 Hz), 6,86-6,92 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,38 (1H, d, J= 8 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,64 (1H, d, J= 4 Hz), 9,25 (1H, d, J= 8 Hz), 9,40 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 446(M+).
Výroba 133(1)
Methyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoát (25,2 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 4-hydroxy-3-methoxybenzoové (25,9 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131 (i).
NMR (CDCI3, δ): 3,89 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,07 (1H, s), 6,94 (1H, d, J= 8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,64 (1H, d, J= 8 Hz).
Výroba 133(2) .
Methyl-4-ethoxy-3-methoxybenzoát (4,10 g) byl získán jako bezbarvý prášek z methyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoátu (4,00 g) a ethyljodidu (2,63 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 131(2).
NMR (CDCb, δ): 1,50 (3H, t, J= 7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s),
4,14 (2H, q, J= 7 Hz), 6,88 (1H, d, J= 8 Hz), 7,54 (1H, d, J= 4 Hz),
7,65 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).
Výroba 133(3)
Kyselina 4-ethoxy-3-methoxybenzoová (3,46 g) byla získána jako bezbarvý prášek z methyl-4-ethoxy-3-methoxybenzoátu (3,97 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131 (3).
NMR (CDCb, δ): 1,52 (3H, t, J= 7 Hz), 3,92 (3H, s), 4,18 (2H, q, J= 7 Hz), 6,89 (1H, d, J= 8 Hz), 7,58 (1H, s), 7,73 (1H, d, J= 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 195(M+).
- 184 -
Výroba 133(4)
4-Ethoxy-3-methoxybenzamid (1,74 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 4-ethoxy-3-methoxybenzoové (3,36 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(4).
NMR (DMSO-d6, δ): 1,34 (3H, t, J= 7 Hz), 3,79 (3H, s), 4,05 (2H, q, J= 7 Hz), 6,97 (1H, d, J= 8 Hz), 7,19 (1H, br), 7,44-7,49 (2H, m),
7,85 (1H, br).
Výroba 133(5)
4-Ethoxy-3-methoxybenzonitril (1,88 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-ethoxy-3-methoxybenzamidu (2,21 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(5).
NMR (CDCb, δ): 1,52 (3H, t, 7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,17 (2H, q, J= 7 Hz), 6,88 (1H, d, J= 8 Hz), 7,07 (1H, d, J= 4 Hz), 7,25 (1H, dd, J= 4, 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 178(M+).
Výroba 133(6)
4-Ethoxy-3-methoxybenzylamin (1,77 g) byl získán jako bezbarvý olej z 4-ethoxy-3-methoxybenzonitrilu (1,78 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(6).
NMR (CDCb, δ): 1,46 (3H, t, J= 7 Hz), 3,81 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,09 (2H, q, J= 7 Hz), 6,80-6,90 (3H, m).
Příklad 133
N-(4-Ethoxy-3-methoxybenzyl)-2-(c/'s-4-hydroxycyklohexyl-amino)-5-nitrobenzamid (120 mg) byl získán jako žlutý prášek
- 185 -
z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 4-ethoxy-3-methoxybenzylaminu (77,6 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,31 (3H, t, J= 7 Hz), 1,43-1,75 (8H, br), 3,62-3,72 (2H, br), 3,75 (3H, s), 3,97 (2H, q, J= 7 Hz), 4,38 (2H, d, J= 7 Hz), 4,55 (1H, d, J= 4 Hz), 6,81-6,97 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz), 9,27 (1H, d, J= 8 Hz), 9,32 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 442(M+).
Výroba 134(1)
Ethyl-3-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoát (5,69 g) byl získán jako bezbarvý prášek z ethyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoátu (5,00 g) a 2-methoxyethylbromidu (3,59 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 131(2).
NMR (CDCb, δ): 1,39 (3H, t, J= 7 Hz), 3,46 (3H, s), 3,81 (2H, t, J= 4 Hz), 3,91 (3H, s), 4,23 (2H, t, J= 4 Hz), 4,35 (2H, q, J= 7 Hz),
6,91 (1H, d, J= 8 Hz), 7,55 (1H, d, J= 4 Hz), 7,65 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).
Výroba 134(2)
Kyselina 3-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoová (4,57 g) byla získána jako bezbarvý prášek z ethyl-3-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxy)benzoátu (5,68 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(3).
NMR (DMSO-d6, δ): 3,31 (3H, s), 3,68 (2H, t, J= 4 Hz), 3,80 (3H, s), 4,15 (2H, t, J= 4 Hz), 7,05 (1H, d, J= 8 Hz), 7,44 (1H, d, J= 4 Hz),
7,53 (1H, dd, J= 4, 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 225(M+).
- 186 -
Výroba 134(3)
3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzamid (3,86 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 3-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxy)benzoové (4,56 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(4).
NMR (DMSO-d6, δ): 3,31 (3H, s), 3,67 (2H, t, J= 4 Hz), 3,80 (3H, s), 4,12 (2H, t, J= 4 Hz), 7,00 (1H, d, J= 8 Hz), 7,21 (1H, br), 7,46 (2H, m), 7,86 (1H, br).
Výroba 134(4)
3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzonitril (3,21 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 3-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzamidu (3,66 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(5).
NMR (CDCb, δ): 3,45 (3H, s), 3,81 (2H, t, J= 4 Hz), 3,88 (3H, s),
4,20 (2H, t, J= 4 Hz), 6,93 (1H, d, J= 8 Hz), 7,08 (1H, d, J= 4 Hz), 7,25 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).
Výroba 134(5)
3-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzylamin (3,26 g) byl získán jako bleděžlutý olej z 3-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzonitrilu (3,11 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(6).
NMR (CDCls, δ): 3,45 (3H, s), 3,77 (2H, t, J= 4 Hz), 3,79 (2H, s),
3,87 (3H, s), 4,16 (2H, t, J= 4 Hz), 6,78-6,92 (3H, m).
Příklad 134
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-N-[3-methoxy-4-(2-methoxy-ethoxy)benzyl]-5-nitrobenzamid (150 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/'s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (120 mg)
- 187 - ·· ··
| 44 • · · ♦ 44 | • 4 4 • » ·· • * · | r • · ·· • · · |
| • · | ·· 4.4 4 | 44 44 |
Sř >
a 3-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzylaminu (109 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1,
NMR (DMSO-d6, δ): 1,45-1,75 (8H, br), 3,30 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, br), 3,75 (3H, s), 4,03 (2H, m), 4,38 (2H, d, J= 7 Hz), 4,56 (1H, d, J= 4 Hz), 6,83-6,98 (4H, m), 8,11 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz), 9,26 (1H, br), 9,32 (1H, br).
Výroba 135(1)
Ethyl-4-cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzoát (6,32 g) byl získán jako bezbarvý olej z ethyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoátu (5,00 g) a cyklobutylmethylbromidu (4,30 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 131(2).
NMR (CDCb, δ): 1,41 (3H, t, J= 7 Hz), 1,80-2,05 (4H, m), 2,132,28 (2H, m), 2,78-2,96 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,04 (2H, d, J= 7 Hz), 4,35 (2H, q, J= 7 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8 Hz), 7,54 (1H, d, J= 4 Hz),
7,65 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).
Výroba 135(2)
Kyselina 4-cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzoová (5,10 g) byla získána jako bezbarvý prášek z ethyl-4-cyklobutylmethoxy-3methoxybenzoátu (6,20 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(3).
NMR (DMSO-de, δ): 1,76-1,98 (4H, m), 2,00-2,17 (2H, m), 2,652,83 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,00 (2H, d, J= 7 Hz), 7,04 (1H, d, J= 8 Hz), 7,43 (1H, d, J= 4 Hz), 7,54 (1H, dd, J= 4, 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 235(M+)·
ί
- 188 99 99 99 · 99
9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 99 9
Výroba 135(3)
4-Cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzamid (4,50 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 4-cyklobutylmethoxy-3methoxybenzoové (4,90 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(4).
NMR (DMSO-de, δ): 1,75-2,00 (4H, m), 2,03-2,17 (2H, m), 2,672,80 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,98 (2H, d, J= 7 Hz), 6,99 (1H, d, J= 8 Hz), 7,19 (1H, br), 7,43-7,50 (2H, m), 7,85 (1H, br).
Výroba 135(4)
4-Cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzonitril (3,21 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 4-cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzamidu (4,35 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(5).
NMR (DMSO-de, δ): 1,80-2,06 (4H, m), 2,12-2,27 (2H, m), 2,782,94 (1H, m), 3,87 (3H, s),_4,03 (2H, d, J= 7 Hz), 6,88 (1H, d, J= 8 Hz), 7,07 (1H, d, J= 4 Hz), 7,25 (TH, dd, J= 4, 8 Hz).
Výroba 135(5)
4-Cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzylamin (3,61 g) byl získán jako bleděžlutý olej z 4-cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzonitril (3,54 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(6).
NMR (CDCb, δ):1,80-2,00 (4H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 2,76-2,92 (1H, m), 3,81 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,98 (2H, d, J= 7 Hz), 6,78-6,86 (3H, m).
Výroba 135(6)
N-(4-Cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenz-amid (3,17 g) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5- 189 -
| ·· | ·· | ·· · | ·· · | ||
| • · | • · | • r | ♦ · | • · | ·· |
| • · | ·· | • · | • | • · | |
| • · | • · | • · | • | • · | |
| ·· | ·« | ·· | ··· | ·· | ·· |
ρ·nitrobenzoové (2,33 g) a 4-cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzyl-aminu (2,87 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,75-1,98 (4H, m), 2,02-2,14 (2H, m), 2,632,78 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,90 (2H, d, J= 7 Hz), 4,42 (2H, d, J= 7 Hz), 6,83-6,98 (3H, m), 7,63 (1H, t, J= 7 Hz), 8,37-8,44 (2H, m), 9,12 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 387(M+).
Příklad 135
N-(4-Cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethylamino]-5-nitrobenzamid (123 mg) byl získán jako žlutýprášek z N-(4-cyklobutylmethoxy-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (150 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (52,8 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,75-1,98 (4H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,652,79 (1H, m), 3,50-3,60 (4H, br), 3,60-3,70 (1H, br), 3,74 (3H, s), 3,89 (2H, d, J= 7 Hz), 4,36 (2H, d, J= 7 Hz), 4,93 (2H, t, J= 7 Hz), 6,83 (1H, dd,‘J= 4, 8 Hz), 6,89-7,00 (3H, m), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,57 (1H, d, J= 4 Hz), 9,21 (1H, d, J= 8 Hz), 9,27 (1H, br).
Příklad 136
Směs kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (120 mg), cyklohexanmethylaminu (53,3 mg), hydrochloridu 1 -[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (107 mg) a 1-hydroxybenzotriazol (81,0 mg) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) byla míchána 18 hod při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla postupně promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem • ·
I ··
- 190 γΓ ,.
r £*
S/r soli a sušena nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozetřen s diisopropyletherem za získání N-cyklohexylmethyl-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamidu (157 mg) jako žlutého prášku.
NMR (DMSO-de, δ): 0,83-1,04 (2H, m), 1,04-1,31 (3H, m), 1,401,82 (14H, m), 3,09 (2H, t, J= 7 Hz), 3,65 (2H, br), 4,55 (1H, d, J= 4 Hz), 6,86 (IH, d, J= 8 Hz), 8,10 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,55 (1H, d, J= 2 Hz), 8,83 (1H, m), 9,25 (1H, d, J= 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 374,3 (M+-1).
Příklad 137
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-N-(1 -naftylmethyl)-5-nitrobenzamid (165 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/'s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (120 mg) a 1-naftalen-methylaminu (74,0 mg) podobným způsobem jako v příkladu 136.
NMR (DMSO-de, δ): 1,45-1,80 (8H, m), 3,67 (2H, br), 4,58 (1H, d, J= 4 Hz), 4,94 (2H, d, J= 5 Hz), 6,89 (1H, d, J= 8 Hz), 7,45-7,66 (4H, m), 7,84-7,93 (1H, m), 7,97 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,11 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 8,17 (1H, d, J= 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 2 Hz), 9,26 (1H, d, J= 8 Hz), 9,43 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 418,2 (M+-1).
Příklad 138
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(2-chinolinyl-methyl)benzamid (53,0 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 2-aminomethylchinolinu (62,1 mg) podobným způsobem jako v příkladu 136.
NMR (DMSO-de, δ): 1,39-1,76 (8H, m), 3,65 (2H, br), 4,51 (1H,
- 191 -
d, J= 4 Hz), 4,74 (2H, d, J= 5 Hz), 6,93 (1H, d, J= 8 Hz), 7,52-7,64 (2H, m), 7,76 (1H, t, J= 8 Hz), 7,95-8,04 (2H, m), 8,14 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,37 (1H, d, J= 8 Hz), 8,78 (1H, d, J= 2 Hz), 9,25 (1H, d, J= 8 Hz), 9,63 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 419,2 (M+-1).
Příklad 139
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-[(1S)-1-fenylethyl]-benzamid (123 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/'s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (120 mg) a (S)-1-fenylethylaminu (62,3 mg) podobným způsobem jako v příkladu 136.
NMR (DMSO-de, δ): 1,41-1,72 (11H, m), 3,65 (2H, br), 4,53 (1H, d, J= 4 Hz), 5,10-5,24 (1H, m), 6,87 (1H, d, J= 8 Hz), 7,19-7,30 (1H, m), 7,30-7,45 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,71 (1H, d, J= 2 Hz), 9,10-9,23 (2H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 382,2 (M+-1).
Výroba 140(1)
K roztoku 2-(trifluormethyl)benzylbromidu (1,50 g) v ethanolu (15 ml) byl přidán roztok kyanidu sodného (461 mg) ve vodě (15 ml) při teplotě místnosti, a směs byla zahřívána 3 hod za varu pod zpětným chladičem. Po odpaření organického rozpouštědla byla vodná vrstva extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu za získání [2-(trifluormethyl)fenyl]acetonitrilu (1,08 g) jako oleje.
NMR (CDCI3, δ): 3,97 (2H, s), 7,48 (1H, t, J= 8 Hz), 7,62 (1H, t, J= 8 Hz), 7,66-7,75 (2H, m).
• ·
- 192 - *........
! Výroba 140(2)
Hydrochlorid 2-[2-(trifluormethyl)fenyl]ethylaminu (187 mg) byl ’ získán jako bleděžlutý prášek z [2-(trifluormethyl)fenyl]acetonitrilu
Y (1,08 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(6).
i NMR (DMSO-de, δ): 2,94-3,15 (4H, m), 7,44-7,59 (2H, m), 7,62I 7,79 (2H, m), 8,16 (2H, br).
Γ
Příklad 140
Směs kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5nitrobenzoové (120 mg), hydrochloridu [2-(trifluormethyl)-fenyljethylaminu (111 mg), 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbo-diimidu (86,4 mg) a 1-hydroxybenzotriazolu (81,0 mg) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) byla míchána 18 hod při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (2:1). Získaný produkt byl rekrystalizován ze směsi petroletheru a diethyletheru za získání 2-(czs-4-hydroxycyklohexylámino)-5-nitro-N-{[2-(trifluormethyl)fenyl]-ethyljbenzamidu (157 mg).jako žlutého prášku.
NMR (DMSO-de, δ): 1,44-1,75(8H, m), 3,03(2H, t, J=7,5Hz), 3,51(2H, q, J=7,5Hz), 3,66(2H, br), 4,56(1H, d, J=4Hz), 6,87(1H, d, J=8Hz), 7,41-7,55(2H, m), 7,64(1H, t, J=8Hz), 7,71(1H, d, J=8Hz), 8,11(1H, d, J=2Hz), 8,53(1H, d, J=2Hz), 9,00(1H, m), 9,14(1H, d, J=8Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 450,2 (M+-H).
- 193 a Výroba 141(1) ί’;
4-Brommethylthiazol (1,80 g) byl získán jako olej z 4I -methylthiazolu (1,00 g) a N-bromsukcinimidu (1,97 g) podobným ( způsobem jako ve výrobě 91(2).
; NMR (DMSO-de, δ): 4,65 (2H, s), 7,37 (1H, d, J=2 Hz), 8,82 (1H, \ d, J= 2 Hz).
Výroba 141(2)
N-(Thiazol-4-ylmethyl)ftalimid (1,20 g) byl získán jako bílý prášek z 4-brommethylthiazolu (1,80 g) a ftalimidu draselného (1,87 g) podobným způsobem jako ve výrobě,91(3).
NMR (DMSO-de, δ): 5,06 (2H, s), 7,30 (1H, d, J=2 Hz), 7,68-7,80 (2H, m), 7,84-7,92 (2H, m), 8,76 (1H, d, J=2 Hz).
Výroba 141(3)
Hydrochlorid 4-aminomethylthiazolu (305 mg) byl získán jako bílý prášek z N-(thiazol-4-ylmethyl)ftalimidu (1,15 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).
NMR (DMSO-de, δ): 4,18 (2H, q, J= 5 Hz), 7,83 (1H, d, J= 2 Hz),
8,52 (3H, br), 9,20 (1H, d, J= 2 Hz).
Příklad 141
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(4-thiazolylmethyl)-benzamid (92 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (120 mg) a hydročhloridu 4-aminomethylthiazolu (70,9 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,42-1,76 (8H, m), 3,65 (2H, br), 4,54 (1H, • · ,, . 194 - *· ·· ·· ··· · iq í d, J= 4 Hz), 4,59 (1H, d, J= 5 Hz), 6,89 (1H, d, J= 8 Hz), 7,52 (1H, d,
I J= 2 Hz), 8,12 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,66 (1H, d, J= 2 Hz), 9,07 (1H, d,
I J= 2 Hz), 9,28 (1H, d, J= 8 Hz), 9,45 (1H, m)
S» +
L Hmotnostní spektrum m/z: 375,2 (Μ -H).
I r
r Výroba 142(1)
2-Kyanobenzo[b]thiofen (250 mg) byl získán jako olej z benzo[b]thiofen-2-karboxamidu (500 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 131(5).
NMR (CDCb, δ): 7,48 (1H, t, J= 8 Hz), 7,54 (1H, t, J= 8 Hz),
7,84-7,94 (3H, m).
Výroba 142(2)
Hydrochlorid 2-(aminomethyl)benzo[b]thiofenu (281 mg) byl získán jako bleděžlutý prášek z 2-kyanobenzo[b]thiofenu (250 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 131(6).
NMR (DMSO-de, δ): 4,35 (2H, s), 7,34-7,45 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,83-7,90 (1H, m), 7,96-8,04 (1H, m), 8,67 (3H, br).
Příklad 142
N-(Benzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexyl-amino)-5-nitrobenzamid (104 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a hydrochloridu 2-(aminomethyl)benzo[b]thiofenu (78,4 mg) podobným způsobem jako v příkladu 140.
NMR (DMSO-de, δ): 1,44-1,80 (8H, m), 3,66 (2H, br), 4,57 (1H, d, J= 4 Hz), 4,72 (2H, d, J= 5 Hz), 6,91 (1H, d, J= 8 Hz), 7,24-7,28 (3H, m), 7,79 (1H, d, J= 8 Hz), 7,91 (1H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, dd, J= *1
- 195 2, 8 Hz), 8,64 (1H, d, J= 2 Hz), 9,26 (1H, d, J= 8 Hz), 9,62 (1H, m).
Výroba 143(1)
2-Kyanobenzofuran (402 mg) byl získán jako olej z benzofuran-2-karboxamidu (500 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 131(5).
NMR (CDCls, δ): 7,37 <1H, t, J= 8 Hz), 7,43-7,60 (3H, m), 7,69 (1H, d, J= 8 Hz).
Výroba 143(2)
Hydrochlorid 2-(aminomethyl)benzofuranu (333 mg) byl získán jako bleděžlutý prášek z 2-kyanobenzofuranu (400 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 131(6).
NMR (DMSO-de, δ): 4,23 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,28 (1H, t, J= 8 Hz), 7,35 (1H, t , J- 8 Hz), 7,60 (1H, d, J=8 Hz), 7,69 (1H, d, J= 8 Hz),
8,62 (3H, br).
Příklad 143
N-(Benzofuran-2-ylmethyl)-2-(c/'s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (154 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (120 mg) a hydrochloridu 2-(aminomethyl)benzofuranu (86,5 mg) podobným způsobem jako v příkladu 140.
NMR (DMSO-de, δ): 1,43-1,77 (8H, m), 3,67 (2H, br), 4,55 (1H, d, J= 4 Hz), 4,63 (2H, d, J= 5 Hz), 6,81 (1H, s), 6,90 (1H, d, J= 8 Hz),
7,22 (1H, t, J= 8 Hz), 7,27 (1H, t, J= 8 Hz), 7,56 (1H, d, J= 8 Hz), 7,60 (1H, d, J= 8 Hz), 8,11 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8,67 (1H, d, J= 2 Hz), 9,30 (1H, d, J= 8 Hz), 9,49 (1H, m).
• *·
- 196 Příklad 144
N-(3,4-Dimethylbenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (185 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s4-hydroxycyklohexyl)amino-5-nitrobenzoové (200 mg) a 3,4-dimethylbenzylaminu (116 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
Teplota tání 157 - 158 °C
NMR (DMSO-d6, δ): 1,34-1,74 (8H, m), 2,19 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,60-3,72 (2H, m), 4,38 (2H, d, J=5 Hz), 4,55 (1H, d, J=4 Hz), 6,88 (1H, d, J=10 Hz), 7,04 (1H, br d, J=8 Hz), 7,07-7,14 (2H, m), 8,11 (1H, dd, J=10, 3 Hz), 8,62 (1H, d, J=3 Hz), 9,30 (1H, d, J=8 Hz), 9,34 (1H, t, J=5 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 396(M+).
Příklad 145
2-(c/s-4-Hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(4-fenylbenzyl)-benzamid (113 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/'s-4-hydroxycyklohexyl)amino-5-nitrobenzoové (78 mg) a 4-fenylbenzyl-aminu (61 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
Teplota tání 168 - 170 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,43-1,80 (8H, m), 3,59-3,75 (2H, m), 4,50 (2H, d, J=6 Hz), 4,55 (1H, d, J=5 Hz), 6,90 (1H, d, J=10 Hz), 7,35 (1H, dd, J=7,5, 7,5 Hz), 7,39-7,52 (4H, m), 7,65 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 8,67 (1H, d, J=2 Hz), 9,33 (1H, d, J=8 Hz), 9,45 (1H, t, J=6 Hz).
Výroba 146(1)
Methyl-3-benzyloxy-4-methoxybenzoát (5,70 g) byl získán jako bezbarvý prášek z methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoátu (4,00 g) a
- 197 -
benzylbromidu (3,13 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 131(2).
NMR (CDCb, δ): 3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,18 (2H, s), 6,90 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28-7,40 (3H, m), 7,46 (2H, m), 7,61 (1H, d, J= 4 Hz), 7,68 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).
Výroba 146(2)
Kyselina 3-benzyloxy-4-methoxybenzoová (5,06 g) byla získána jako bezbarvý prášek z methyl-3-benzyloxy-4-methoxybenzoátu (5,60 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(3).
NMR (DMSO-de, δ): 3,84 (3H, s), 5,13 (2H, s), 7,07 (1H, d, J= 8 Hz), 7,30-7,50 (5H, m), 7,53 (1H, d, J= 4 Hz), 7,58 (1H, dd, J= 4, 8 Hz).
Výroba 146(3)
3-Benzyloxy-4-methoxybenzamid (4,03 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 3-benzyloxy-4-methoxybenzoové (4,96 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(4).
NMR (DMSO-de, δ): 3,81 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,02 (1H, d, J= 8 Hz), 7,21 (1H, br), 7,32-7,47 (5H, m), 7,51 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 7,58 (1H, d, J= 4 Hz), 7,85 (1H, br).
Výroba 146(4)
3-Benzyloxy-4-methoxybenzonitril (3,35 g) byl získán jako bezbarvý prášek z 3-benzyloxy-4-methoxybenzamidu (3,93 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(5).
NMR (CDCb, δ): 3,94 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,91 (1H, d, J= 8 Hz), 7,10 (1H, d, J= 4 Hz), 7,25-7,45 (6H, m).
- 198 -
Výroba 146(5)
3-Benzyloxy-4-methoxybenzylamin (3,51 g) byl získán jako bleděžlutý olej z 3-benzyloxy-4-methoxybenzonitrilu (3,30 g) podobným způsobem jako ve výrobě 131(6).
NMR (CDCb, δ): 3,76 (2H, s), 3,88 (3H, s), 5,16 (2H, s), 6,836,90 (3H, m), 7,24-7,45 (5H, m).
Příklad 146
N-(3-Benzyloxy-4-methoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexyl-amino)-5-nitrobenzamid (152 mg) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzoové (100 mg) a 3-benzyloxy-4-methoxybenzylaminu (104 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-de, δ): 1,45-1,77 (8H, br), 3,62-3,72 (2H, br), 3,75 (3H, s), 4,37 (2H, d, J= 7 Hz), 4,56 (1H, d, J= 4 Hz), 5,06 (2H, s),
6,85-6,97 (3H, m), 7,05 (1H, d, J= 2 Hz), 7,24-7,37. (3H, m), 7,40-7,47 (2H, m), 8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 8,61 (1H, d, J= 4 Hz), 9,30 (2H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 504(M+).
Výroba 147(1)
3,4-Ethylendioxybenzylbromid (2,31 g) byl získán jako bezbarvý olej z 3,4-ethylendioxybenzylalkoholu (2,00 g) a bromidu uhličitého (5,99 g) podobným způsobem jako ve výrobě 129(4).
NMR (CDCls, δ): 4,25 (4H, s), 4,44 (2H, s), 6,78-6,94 (3H, m).
Výroba 147(2)
N-(3,4-Ethylendioxybenzyl)ftalimid (2,65 g) byl získán jako bílý prášek z 3,4-ethylendioxybenzylbromidu (2,31 g) a ftalimidu
- 199 * · draselného (1,92 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(3).
NMR (CDCb, δ): 4,20 (4H, s), 4,64 (2H, s), 6,72-6,81 <3H, m),
7,80-7,93 (4H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 296,1 (M++1).
Výroba 147(3) ,
Hydrochlorid 3,4-ethylendioxybenzylaminu (1,70 g) byl získán jako bílý prášek z N-(3,4-ethylendioxybenzyl)ftalimidu (2,60 g) podobným způsobem jako ve výrobě 91(4).
NMR (DMSO-de, δ): 3,88 (2H, jako q), 4,24 (4H, s), 6,84-6,97 (2H, m), 7,03 (1H, d, J= 2 Hz), 8,29 (3H, br).
Výroba 147(4)
N-(3,4-Ethylendioxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamid (1,39 g) byl získán jako žlutý prášek z kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové (1,00 g) a hydrochloridu 3,4-ethylendioxybenzylaminu (1,14 g) podobným způsobem jako ve výrobě 55.
NMR (DMSO-de, δ): 4,19 (4H, s), 4,34 (1H, d, J= 5 Hz), 6,736,84 (3H, m), 7,59 (1H, t, J= 8 Hz), 8,34-8,44 (2H, m), 9,07 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 331,4 (M+-1).
Příklad 147
N-(3,4-Ethylendioxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid (496 mg) byl získán jako žlutý prášek z N-(3,4-ethylendioxybenzyl)-2-fluor-5-nitrobenzamidu (400 mg) a trans-4-aminocyklohexanolu (208 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,20-1,43 (4H, m), 1,73-1,88 (2H, m), 1,88- 200 -
2,05 (2H, m), 3,40-3,59 (2H, m), 4,21 (4H, s), 4,30 (2H, d, J= 5 Hz),
4,62 (1H, d, J= 4 Hz), 6,74-6,84 (3H, m), 6,90 (1H, d, J= 8 Hz), 8,11 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 8,59 (1H, d, J= 2 Hz), 9,08 (1H, d, J= 8 Hz), 9,30 (1H, m)
Hmotnostní spektrum m/z: 426,2 (M+-1).
Výroba 148
N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid (2,92 g) byl získán z kyseliny 2-fluor-5-(trifluormethyl)benzoové (1,76 g) a 3-chlor-4-methoxybenzylaminu (1,45 g) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-de, δ): 3,83 (3H, s), 4,41 (2H, d, J= 6 Hz), 7,13 (1H, d, J= 9 Hz), 7,29 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 7,41 (1H, d, J= 2 Hz), 7,58 (1H, t, J= 9 Hz) , 7,93 (1H, m), 7,97 (1H, d, J= 8 Hz), 9,08 (1H, t, J= 6 Hz).
Příklad 148 '
N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethylamino]-5-(trifluormethyl)benzamid (91 mg) byl získán z N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-(trifluormethyl)benzamidu (194 mg) a 2-amino-1,3-propandiolu (147 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 3,4-3,6 (5H, m), 3,83 (3H, s), 4,35 (2H, d, J= 6 Hz), 4,83 (2H, m), 6,91 (1H, d, J= 9 Hz), 7,11 (1H, d, J= 9 Hz), 7,26 (1H, dd, > 2, 9 Hz), 7,37 (1H, d, J= 2 Hz), 7,53 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 7,93 (1H, d, J= 2 Hz), 8,63 (1H, m), 9,07 (1H, t, J= 6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 431 (M+-1).
- 201 -
fe Příklad 149(1)
R:
r | (R)-2-[1-(řerc-Butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3-chlor-4: -methoxybenzyl)-5-(trifluormethyl)benzamid (696 mg) byl získán jako
E jí amorfní prášek z N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-trifluormethylV -benzamidu (700 mg) a (R)-3-amino-1-řerc-butoxykarbonylpyrrolidinu (721 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
• NMR (DMSO-ds, δ): 1,39(9H, s), 1,83(1H, m), 2,20(1H, m),
3,09(1H, m), 3,25-3,45(2H, m), 3,61(1H, m), 3,83(3H, s), 4,15(1H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,93(1H, d, J=8Hz), 7,10(1H, d, J=8Hz), 7,25(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,36(1 H, d, J=2Hz), 7,59(1H, brd, J=8Hz), 7,98(1H, br), 8,61(1 H, d, J=7Hz), 9,17(1 H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum: (ESI+) 528(M+H), (ESI-) 526(M-H).
Příklad 149(2) (R)-N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)-5-(trifluormethyl)benzamid (448 mg) byl získán jako amorfní prášek z (R)-2-[1-(řerc-butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-(trifluormethyl)benzamidu (596 mg) podobným způsobem jako v příkladu 87(2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,49(1 H, m), 2,10(1 H, m), 2,55(1H, dd, J=4, 10Hz), 2,7-2,95(2H, m), 3,13(1H, dd, J=6, 10Hz), 3,83(3H, s), 3,93(1H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, d, J=8Hz), 7,11(1H, d, J=8Hz), 7,26(1 H, dd, J=2, 8Hz), 7,37(1 H, d, J=2Hz), 7,56(1 H, dd, J=2, 8Hz), 7,95(1H, d, J=2Hz), 8,52(1H, d, J=7Hz), 9,13(1 H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum : (ESI+) 428(M+H), (ESI-) 426(M-H).
Příklad 149(3) (R)-N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-[1 -(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylamino]-5-trifluormethylbenzamid (119 mg) byl získán
- 202 -
jako amorfní prášek z (R)-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)-5-(trifluormethyl)benzamidu (109 mg) podobným způsobem jako v příkladu 85(5).
NMR (DMSO-de, δ): 1,86(1H, m), 2,21(1H, m), 3,16(1H, m),
3,30-3,50(2H, m), 3,58 a 3,59(3H, s), 3,66(1H, m), 3,83(3H, s), 4,18(1H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,93(1H, d, J=9Hz), 7,11(1H, d, J=9Hz), 7,25(1H, dd, J=2, 9Hz), 7,36(1H, d, J=2Hz), 7,59(1H, brd, J=9Hz), 7,99(1 H, br), 8,62(1 H, d, J=7Hz), 9,18(1H, t, J=6Hz).
Příklad 150 (1) (S)-2-[1-(řerc-Butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-(trifluormethyl)benzamid (516 mg) byl získán jako amorfní prášek z N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-fluor-5-trifluor-methylbenzamidu (700 mg) a (S)-3-amino-1-řerc-butoxykarbonyl-pyrrolidinu (721 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,39(9H, s), 1,83(1H, m), 2,20(11-1, m), 3,09(1 H, m), 3,25-3,45(2H, m), 3,61(1 H, m), 3,83(3H, s), 4,15(1 H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,93(1H, d, J=8Hz), 7,10(1H, d, J=8Hz), 7,25(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,36(1H, d, J=2Hz), 7,59(11-1, brd, J=8Hz), 7,98(1H, brs), 8,61(1H, d, J=7Hz), 9,17(1H, t, J=6Hz).
Příklad 150(2) (S)-N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)-5-(trifluormethyl)benzamid (262 mg) byl získán jako amorfní prášek z (S)-2-[1-(řerc-butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylamino]-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-(trifluormethyl)benzamidu (430 mg) podobným způsobem jako v příkladu 87(2).
NMR (DMSO-de, δ): 1,49(1H, m), 2,10(1H, m), 2,55(1H, dd, J=4, 10Hz), 2,7-2,95(2H, m), 3,13(1H, dd, J=6, 10Hz), 3,83(3H, s),
- 203 -
3,93(1H, m), 4,35(2H, d, J=6Hz), 6,83(1H, d, J=8Hz), 7,11(1H, d, J=8Hz), 7,26(1 H, dd, J=2, 8Hz), 7,37(1H, d, J=2Hz), 7,56(1 H, dd, J=2, 8Hz), 7,95(1 H, d, J=2Hz), 8,52(1H, d, J=7Hz), 9,13(1 H, t, J=6Hz)
Hmotnostní spektrum (ESI+) 428(M+H), (ESI-) 426(M-H).
Příklad 150(3) (S)-N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-[1-(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-3-ylamino]-5-(trifluormethyl)benzamid (105 mg) byl získán jako amorfní prášek z (S)-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-(3-pyrrolidinylamino)-5-(trifluormethyl)benzamidu (115 mg) podobným způsobem jako v příkladu 85(5).
NMR (DMSO-de, δ): 1,86(1H, m), 2,21(1H, m), 3,16(1H, m),
3,30-3,50(2H, m), 3,58 a 3,59(3H, s), 3,66(1H, m), 3,83(3H, s), 4,18(1H, m), 4,36(2H, d, J=6Hz), 6,93(1H, d, J=9Hz), 7,11(1H, d, J=9Hz), 7,25(1H, dd, J=2, 9Hz), 7,36(1H, d, J=2Hz), 7,59(1H, brd, J=9Hz), 7,99(1H, br), 8,62(1H, d, J=7Hz), 9,18(1 H, t, J=6Hz).
Výroba 151
4-Chlor-2,5-difluor-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamid (1,66 g) byl získán z kyseliny 4-chlor-2,5-difluorbenzoové (1,05 g) a veratrylaminu (0,91 ml) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-de, δ): 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,39 (2H, d, J= 6 Hz), 6,81-6,97 (3H, m), 7,67 (1H, dd, J= 6, 9 Hz), 7,79 (1H, dd, J= 6, 9 Hz), 8,96 (1H, t, J= 6 Hz).
Příklad 151
4-Chlor-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-fluor-2-(řrans-4-hydroxy-cyklohexylamino)benzamid (27 mg) byl získán z 4-chlor-2,5-difluor-N-(3,4-dimethoxybenzyl)benzamidu (102 mg) a řrans-4-aminocyklo·· ·« •4
- 204 -hexanolu (103 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
NMR (DMSO-de, δ): 1,06-1,39 (4H, m), 1,74-1,84 (2H, m), 1,881,97 (2H, m), 3,38-3,53 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,33 (2H, d, J= 6 Hz), 4,57 (1H, d, J= 4 Hz), 6,80-6,93 (4H, m), 7,66 (1H, d, J= 11 Hz), 7,83 (1H, d, J= 8 Hz), 8,89 (1H, t, J= 6 Hz).
Výroba 152(1)
5-Brom-N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluorbenzamid (3,07 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 5-brom-2-fluorobenzoové (2,00 g) a 4-chlor-3-methoxybenzylaminu (1,72 g) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-de, δ): 3,85 (3H, s), 4,45 (2H, d, J= 7 Hz), 6,91 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 7,13 (1H, d, J= 4 Hz), 7,32 (1H, t, J= 8 Hz), 7,38 <1H, d, J= 8 Hz), 7,69-7,80 (2H, m), 9,05 (1H, br).
Výroba 152(2)
K roztoku 5-brom-N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (2,00 g) v toluenu (40 ml) byly přidány tetrakis(trifenylfosfin)paladium (217 mg) a tributylvinylcín (1,87 g), a směs byla zahřívána 4 hod za varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a nasycený roztok fluoridu draselného. Zbylé sraženiny byly odstraněny filtrací. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (3:1) za získání N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-vinylbenzamidu jako bleděžlutého prášku (1,51 g).
NMR (CDCb, δ): 3,90 (3H, s), 4,65 (2H, br), 5,31 (1H, d, J= 10 Hz), 5,77 (1H, d, J= 15 Hz), 6,65-6,78 (1H, dd, J= 10, 15 Hz), 6,84- 205 • «
6,94 (2H, br), 6,96-7,10 (2H, m), 7,33 (1H, d, J= 8 Hz), 7,50 (1H, m),
8,12 (1H, dd, J= 4, 8 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 318(M+).
Výroba 152(3)
Směs chloridu měďného (464 mg) a chloridu paladnatého (83,2 mg) ve směsi dimethylformamidu (42 ml) a vody (6 ml) byla míchána 1 hod v atmosféře kyslíku (1 atm, 0,1 MPa) při teplotě místnosti. Ke směsi byl přidán N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluor-5-vinylbenzamid (1,50 g). Po míchání 6 hod při 60 °C byla směs rozdělena mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (2:1 až 1:1) za získání 5-acetyl-2-fluor-N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)benzamidu jako bezbarvého prášku (719 mg).
NMR (DMSO-d6, δ): 2,61 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,48 (2H, d, J= 7 Hz), 6,94 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 7,15 (1H, d, J= 4 Hz), 7,39 (1H, d, J= 8 Hz), 7,47 (1H, t, J= 8 Hz), 8,12 (1H, m), 8,19 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), 9,09 (1H, br)
Hmotnostní spektrum m/z:334(M+). ‘
Příklad 152 (R)-5-Acetyl-N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)benzamid (68,1 mg) byl získán jako bezbarvý prášek z 5-acetyl-N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (100 mg) a (R)-2-amino-1-propanolu (44,7 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
- 206 I
L NMR (DMSO-de, δ): 1,14 (3H, d, J= 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,38I 3,50 (2H, m), 3,62-3,72 (1H, br), 3,85 (3H, s), 4,43 (2H, d, J= 7 Hz), ί 4,91 (1H, t, J= 7 Hz), 6,80 (1H, d, J= 8 Hz), 6,91 (1H, dd, J= 4, 8 Hz),
7,13 (1H, d, J= 4 Hz), 7,38 (1H, d, J= 8 Hz), 7,86 (1H, dd, J= 4, 8 Hz), | 8,25 (1H, d, J= 4 Hz), 8,63 (1H, d, J= 8 Hz), 9,17 (1H, br).
fe*
Výroba 153(1)
Kyselina 5-chlorsulfonyl-2-fluorbenzoová (2 g) byla rozpuštěna v dichlormethanu (20 ml) v atmosféře dusíku a ochlazena na 0 °C. Po částech byl k tomuto roztoku přidán řerc-butyl-1-piperazinkarboxylát (3,12 g) při 0 °C a směs byla míchána 3 hod při teplotě místnosti. Organické rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v 1N roztoku hydroxidu sodného. Vodný roztok byl promyt diethyletherem a okyselen 1N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženiny byly odděleny filtrací a promyty vodou za získání kyseliny 5-[4-(řerc-butoxykarbonyl)piperazin-1-ylsulfonyl]-2-fluorbenzoové (2,26 g) jako bezbarvé pevné látky.
Teplota tání 203 - 204,5 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,35 (9H, s), 2,84-3,01 (4H, m), 3,35-3,54 (4H, m), 7,62 (1H, dd, J= 9,0, 8,5 Hz), 7,95-8,04 (1H, m), 8,14 (1H, dd, J= 7,0, 2,5 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 387(M+-1)
Výroba 153(2)
5-[4-(řerc-Butoxykarbonyl)piperazin-1 -ylsulfonyl]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamid (1,34 g) byl získán jako bělavá amorfní látka z kyseliny 5-[4-(řerc-butoxykarbonyl)piperazin-1-ylsulfonyl]-2-fluorbenzoové (1,0 g) a 3,4-dimethoxybenzylaminu (452 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
- 207 λ»
| ·· • · · | 99 | 99 9 9 9 · | 9 9 | |||
| • • | 9 • | |||||
| • | ·· | |||||
| • | • * ·· | • ·· | 9 | 99 9 | • · ·· | 99 9 |
ΐ* í‘.
I NMR (DMSO-de, δ): 1,34(91-1, s), 2,85-2,94(4H, m), 3,36f 3,44(4H, m), 3,73(3H, s), 3,74(3H, s), 4,42(2H, d, J=6,0Hz), 6,86(1 H, dd, J=8,0, 1,5Hz), 6,92(114, d, J=8,0Hz), 6,96(1H, d, J=1,5Hz),
7,60(1 H, t, J=9,0Hz), 7,85-7,92(2H, m), 9,04(1 H, t, J=6,0Hz).
Příklad 153(1)
5-[4-(řerc-Butoxykarbonyl)piperazin-1-ylsulfonyl]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)benzamid (191,8 mg) byl získán jako bělavá pevná látka z 5-[4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-1-ylsulfonyl]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-fluorbenzamidu (200 mg) a řrans-4-aminocyklohexanolu (129 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1).
Teplota tání 221 - 222 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,13-1,41 (4H, m), 1,34(9H, s), 1,761,86(2H, m), 1,90-2,01(214, m), 2,77-2,88(414, m), 3,30-3,54(6H, m), 3,72(314, s), 3,73(314, s), 4,36(214, d, J=6,0Hz), 4,60(1 H, d, J=4,5Hz), 6,83(1H, d, J=7,5Hz), 6,89(1H, s), 6,93(214, d, J=7,5Hz), 7,52(1H, d, J=7,5Hz), 7,91(1 H, s), 8,50(114, d, J=7,5Hz), 9,15(1 H, t, J=6,0Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 631(M+-1).
Příklad 153(2)
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(írans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-(piperazinosulfonyl)benzamid (88,3mg) byl získán jako a bleděžlutá pevná látka z 5-[4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-1-ylsulfonyl]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)benzamidu (125 mg) podobným způsobem jako v příkladu 77(2).
Teplota tání 108 - 110 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,15-1,41 (4H, m), 1,75-1,86(2H, m), 1,902,01(2H, m), 2,65-2,79(8H, m), 3,29-3,51(3H, m), 3,72(3H, s),
- 208 -
3,73(3H, s), 4,35(2H, d, J=6,0Hz), 4,60(1H, d, J=4,5Hz), 6,81 (1H, dd, J=8,0, 1,0Hz), 6,90(2H, d, J=8,0Hz), 6,94(1H, d, J=1,0Hz), 7,51(1H, dd, J=8,0, 1,0Hz), 7,91(1H, d, J=1,0Hz), 8,53(1H, d, J=7,0Hz), 9,18(1 H, t, J=6,0Hz)
Hmotnostní spektrum m/z: 533(M++1).
Příklad 153(3)
Ke směsi N-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-2-(/rans-4-hydroxycyklo-hexylamino)- 5-nitrobenzamidu (262 mg), kyseliny benzoové (115 mg) a diethylazodikarboxylátu (164 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (6 ml) byl přidán trifenylfosfin (247 mg). Po míchání 1 den při teplotě místnosti byla směs odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí hexanu a ethylacetátu (4:1 až 2:1). Oddělení horní frakce poskytlo 2-(3-cyklohexenylamino)-N-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamid jako žlutý prášek (40 mg).
Teplota tání 140 °C
NMR (DMSO-de, δ): 1,61 (1H, m), 1,82-2,26 (4H, m), 2,45 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,85 (1H, m), 4,37 (2H, d, J=5 Hz), 5,64 (1H, br d, J=9 Hz), 5,73 (1H, br d, J=9 Hz), 6,94 (1H, d, J=9 Hz), 7,06-7,22 (3H, m), 8,12 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 8,62 (1H, d, J=3 Hz), 9,19 (1H, d, J=8 Hz), 9,35 (1H, t, J=5 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z (ES): 398.
Oddělení dolní frakce poskytlo 2-(c/s-4-benzoyloxycyklo-hexylamino)-N-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamid jako žlutý prášek (249 mg).
NMR (DMSO-de, δ): 1,60-1,78 (2H, m), 1,80-1,97 (6H, m), 3,75 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,40 (2H, d, J=6 Hz), 5,14 (1H, br), 6,97 (1H, d, J=10 Hz), 7,07-7,22 (2H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J=7, 7
- 209 -
Hz), 8,01 (2x1H, d, J=7 Hz), 8,44 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 8,64 (1H, d, J=2 Hz), 9,26 (1H, d, J=8 Hz), 9,39 (1H, t, J=6 Hz)
Hmotnostní spektrum m/z (ES) :520.
Výroba 154
N-(4-Chlor-3-methoxybenzoyl)-5-kyano-2-fluorbenzamid (4,00 g) byl získán jako bezbarvý prášek z kyseliny 5-kyano-2-fluorbenzoové (4,57 g) a 4-chlor-3-methoxybenzylaminu (150 mg) podobným způsobem jako ve výrobě 1.
NMR (DMSO-de, δ): 3,85(3H, s), 4,46(2H, d, J=7Hz), 6,93(1H, dd, J=4, 8Hz), 7,13(1H, d, J=4Hz), 7,39(1H, d, J=8Hz), 7,58(1H, t, J=8Hz), 8,06(1H, m), 8,13(1 H, dd, J=4, 8Hz), 9,12(1 H, br).
Příklad 154 (R)-N-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-5-kyano-2-(2-hydroxy-1 -methylethylamino)benzamid (153 mg) byl získán jako bezbarvý prášek z N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-5-kyano-2-fluorbenzamidu (150 mg) a (R)-2-amino-1-propanolu (70,7 mg) podobným způsobem jako v příkladu 1(1),
NMR (DMSO-de, δ): 1,12(3H, d, J=7Hz), 3,42(2H, t, J=7Hz),
3,60-3,74(1 H, br), 3,85(3H, s), 4,41(2H, d, J=7Hz), 4,93(1H, t, J=7Hz), 6,84(1H, d, J=8Hz), 6,92(1H, dd, J=4, 8Hz), 7,12(1H, d, J=4Hz), 7,37(1H, d, J=8Hz), 7,61(1H, dd, J=4, 8Hz), 8,06(1H, d, J=4Hz), 8,69(1 H, d, J=8Hz), 9,07(1 H, br)
Hmotnostní spektrum m/z: 372.
Claims (17)
- (1) sloučenina obecného vzorce (II):nebo její sůl reaguje se sloučeninou vzorce (III)- 224 • · • ·· • · • · k · ·H2N-R4(III) nebo její solí, kde skupiny R1, R2, R3, R4 a A mají stejný význam jak bylo uvedeno výše, nebo (2) sloučenina obecného vzorce (IV) nebo její sůl reaguje se sloučeninou obecného vzorce (V):H2N-A-R3 (V) nebo její solí, kde skupiny R1, R2, R3, R4 a A mají stejný význam jak bylo uvedeno výše, nebo (3) provede se redukční alkylace sloučeniny vzorce (VI):- 225 nebo její soli sloučeninou obecného vzorce (VII):OA 7 <vn)R6 R nebo její solí, kde skupiny R1, R2, R3, R6, R7 a A mají stejný význam jak bylo uvedeno výše.1. Sloučenina obecného vzorce (I):kdeR1 je atom vodíku nebo atom halogenu;R2 znamená skupinu odnímající elektrony;R3 znamená atom vodíku; skupinu hydroxy; skupinu nižší alkoxy; cykloalkylovou skupinu; substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu; nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou skupinou nižší alkyl;A znamená skupinu nižší alkylen;R4 znamená skupinu nižší alkoxy, substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, aminoskupinu popřípadě substituovanou skupinou halo(nižší)alkyl nebo nižší alkyl, skupinu -CH2-R5, kde R5 znamená cykloalkylovou skupinu nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, nebo- 211 ·· ·· φφ φ φφΦ · · 9 9 9 99 · Φ ·ΦΦ·· « · Φ Φ *ξ. skupinu -CR6R7R8, kde l·R6 a R7 znamenají každá nezávisle F skupinu karboxy, chráněnou skupinu karboxy, í·' karbamoylovou skupinu popřípadě substituovanou * skupinou nižší alkyl, nebo skupinu nižší alkyl popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom halogenu; skupina hydroxy; skupina kyano; skupina azido; skupina nižší alkoxy; skupina nižší alkylthio; chráněná karboxylová skupina; nižší alkansulfonylová skupina; skupina acyloxy; skupina nižší alkansulfonyloxy; skupina aryl; skupina aryloxy, který může být substituována skupinou kyano; nenasycená heterocyklická skupina, která může být substituována skupinou nižší alkyl; skupina guanidino, která může být substituována skupinou nižší alkyl, kyano a/nebo halogen; skupina isothioureido, která může být substituována skupinou nižší alkyl a/nebo kyano; a skupina amino, která může být substituována skupinou acyl, chráněnou karboxylovou skupinou, skupinou nižší alkansulfonyl, skupinou nižší alkansulfonyloxy nebo aryloxykarbonyl, neboR6 a R7 spolu s atomem uhlíku, na který jsou tyto skupiny R6 a R7 navázány, mohou tvořit substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou karbocyklickou skupinu, nebo nenasycenou karbocyklickou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxy, a- 212 - • · · ··· * · · · · ··«···· · · · ·· ·· ·« ··· ·· ···R8 je atom vodíku; skupina nižší alkoxy; nebo skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná skupinou hydroxy nebo nižší alkoxy;za předpokladu, že jestliže R4 je skupina -CR6R7R8, kdeR6 znamená skupinu nižší alkyl popřípadě substituovanou atomem halogenu, R7 znamená skupinu nižší alkyl popřípadě substituovanou atomem halogenu, a R8 je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl, nebo jestliže R4 je skupina -CH2-R5, kde R5 má stejný význam jak bylo uvedeno výše,R3 by měl být atom vodíku, skupina hydroxy nebo skupina cykloalkyl; a jejich prekurzory a jejich soli.
- 2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-N-[2-(2-methoxyfenyl)-ethyl]-5-nitrobenzamid,N-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylaminoj-5-nitrobenzamid, (S)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitrobenzamid, (S)-N-(3,5-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethyl)amino-5-nitrobenzamid,N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethylamino]-5-(trifluormethyl)benzamid, (R) -5-kyano-2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid, (S) -5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethyl-amino)benzamid, (R)-5-kyano-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1-methylethyl-amino)benzamid, nebo (R)-N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-5-kyano-2-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)benzamid, nebo jejich sůl.- 221 9. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako léčivo.2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-N-(2-naftylmethyl)-5-nitrobenzamid,2-[1 -(hydroxymethyl)pentylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid, (R) -N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1 -methylethylamino)-5-nitrobenzamid, (S) -N-(3,4-dirnethoxybenzyl)-2-[1-(hydroxymethyl)propylamino]-5-nitrobenzamid,- 220 -N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(2-hydroxy-1,1 -dimethylethylamino)-5-nitrobenzamid,N-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethylamino]-5-nitrobenzamid,N-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethylamino]-5-nitrobenzamid,2-[( 1 R,2R)-2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)propylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid,N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-[2-hydroxy-1-(hydroxy-methyl)ethylamino]-5-nitrobenzamid,2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-1-methylethylannino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid, (S) -2-[1 -(hydroxymethyl)-2-methylpropylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid,2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid,2-(2-hydroxy-1,1-dimethylethylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid,2-[2-hydroxy-1,1 -bis(hydroxymethyl)ethylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid,2-(c/'s-4-aminocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid, nebo jejich sůl.2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-[(1Š)-1-fenylethyl]-benzamid,2-(c/s-4-formamidocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid,2-(řrans-4-aminocyklohexylamino)-N-(4-ethoxy-3-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamid,N-(4-ethoxy-3-methoxybenzyl)-2-(řraz7s-4-formamidocyklohexylamino)-5-nitrobenzamid,2-(c/'s-4-benzoyloxycyklohexylamino)-N-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamid,N-(3-ethoxy-4-methoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid,N-(4-chlor-3-ethoxybenzyl)-2-(c/'s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-benzamid,N-(4-ethoxy-3-methoxybenzyl)-2-(c/'s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid,2-(řrans-4-acetamidocyklohexylamino)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid,N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-[(řrans-4-formamidocyklohexyl)amino]-5-nitrobenzamid,N-(2-chlor-5-methoxybenzyl)-2-(c/'s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid,2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-N-(1-naftylmethyl)-5-nitrobenzamid,2-[c/s-4-(acetoxy)cyklohexylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid,- 217 2-[(řrans-4-aminocyklohexyl)amino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid,2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)benzamid,2-[c/s-4-(benzoyloxy)cyklohexylamino]-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamid,N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-(írans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid,N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(řrans-2-hydroxycyklopentylamino)-5-nitrobenzamid,N-(3,5-dichlor-4-methoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid,N-(3,4-ethylendioxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid,2-(řrans-2-aminocyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid,N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid,2-[3-(benzoyloxy)cyklopentylamino]-N-benzyl-5-nitrobenzamid,N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid,2-(c/s-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid,N-benzyl-2-(3-hydroxycyklopentylamino)-5-nitrobenzamid,2-[c/s-4-(benzoyloxy)cyklohexylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid,N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid,2-[c/s-4-(benzoyloxy)cyklohexylamino]-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzamid, ί¢i2-(řrans-2-hydroxycyklopentylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid,2-(cyklopentylamino)-5-formyl-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-benzamid,2-(cyklopentylamino)-N-(3,4-difluorbenzyl)-5-nitrobenzamid,N-benzyl-2-(cyklopropylamino)-5-nitrobenzamid,N-benzyl-2-(2-hydroxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid,N-benzyl-2-(řrans-2-hydroxycyklopentylamino)-5-nitrobenzamid,2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid,2-(cyklopentylamino)-5-nitro-N-(3-fenylpropyl)benzamid,N-benzyl-2-(cyklobutylamino)-5-nitrobenzamid,N-benzyl-2-cykloheptylamino-5-nitrobenzamid,N-benzyl-2-(cyklohexylamino)-5-nitrobenzamid,N-benzyl-2-(írans-4-hydrOxycyklohexylamino)-5-nitrobenzamid,2-(cyklopentylamino)-5-nitro-N-fenethylbenzamid,2-(cyklopentylamino)-N-(4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamid,N-(2-chlor-4-methoxybenzy1)-2-(cyklopentylannino)-5-nitrobenzamid,N-(4-brombenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamid,2-(cyklopentylamino)-N-(4-fluorbenzyl)-5-nitrobenzamid,2-cyklopentylamino-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid,2-(cyklopentylamino)-N-(3,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamid,2. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina odnímající elektrony ve významu R2 je zvolena ze skupiny nitroskupina; kyanoskupina; acylová skupina; skupinahalo(nižší)alkyl; sulfamoylová skupina; karbamoylová skupina popřípadě substituovaná skupinou nižší alkyl; atom halogenu; skupina nižší alkenyl popřípadě substituovaná chráněnou karboxylovou skupinou; skupina nižší alkansulfonyl; nasycená heterocyklická sulfonylová skupina popřípadě substituovaná skupinou chráněný karboxy; a nenasycená heterocyklická skupina, substituent nebo substituenty na arylové skupině ve významu R3 jsou zvoleny ze skupiny nižší alkylová skupina; skupina halo(nižší)alkyl; skupina nižší alkylthio; atom halogenu; skupina hydroxy; skupina nižší alkylendioxy; skupina kyano; skupina nitro; skupina karboxy; chráněná karboxylová skupina; sulfamoylová skupina; acylová- 213 -
·· • • • • 0« • * 00 00 0 • 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 • 0 • • • 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 ·· 00 0 0 000 00 0 0· skupina; arylová skupina; skupina ar(nižší)alkoxy; skupina aryloxy;| skupina nižší alkoxy, která může být substituována skupinou nižší t alkoxy nebo cykloalkyl; skupina amino, která může být substituovánan.• skupinou acyl, chráněnou karboxylovou skupinou nebo skupinou nižší i alkyl; a karbamoylová skupina, která může být substituována skupinou | nižší alkyl, íR substituent nebo substituenty na nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupině ve významu R4 jsou zvoleny ze skupiny oxo; acylová skupina; chráněná karboxylová skupina; skupina nižší alkansulfonyl; sulfamoylová skupina, která může být substituována chráněnou karboxylovou skupinou; skupina ar(nižší)alkyl; nižší alkylová skupina, která může být substituována skupinou hydroxy nebo aryl; skupina ureido, která může být substituována skupinou nižší alkyl; skupina guanidino, která může být substituována chráněnou karboxylovou skupinou; amidinová skupina, která může být substituována chráněnou karboxylovou skupinou; a karbamoylová skupina, která může být substituována skupinou nižší alkyl, a substituent nebo substituenty na nasycené karbocyklické skupině vytvořené kombinací skupin R6 a R7 jsou zvoleny ze skupiny nižší alkyl; atom halogenu; skupina hydroxy; skupina nižší alkoxy; skupina acyloxy; skupina karboxy; chráněná karboxylová skupina; skupina oxo; amidinová skupina, která může být substituována chráněnou skupinou karboxy; skupina ureido, která může být substituována skupinou nižší alkyl nebo aryl; skupina guanidino, která může být substituována chráněnou karboxylovou skupinou; skupina amino, která může být substituována skupinou acyl, nižší alkansulfonyl nebo chráněnou karboxylovou skupinou; a karbamoylová skupina, která může být substituována skupinou nižší alkyl nebo hydroxy(nižší)alkyl. - 3. Sloučenina podle nároku 1,- 214 kdeR3 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu;R4 znamená skupinu -CR8R7R8, kdeR6 a R7 spolu s atomem uhlíku, na který jsou skupina R6 a R7 navázány, tvoří substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou karbocyklickou skupinu, aR8 znamená atom vodíku.
- 4-chlor-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-fluor-2-(frans-4-hydroxycyklo-hexylamino)benzamid, nebo4. Sloučenina podle nároku 3, kdeR2 je skupina nitro, skupina kyano nebo skupina halo(nižší)alkyl group;R3 znamená arylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen a nižší alkoxy;R4 znamená skupinu -CR8R7R8, kdeR8 a R7 spolu s atomem uhlíku, na který jsou skupiny R8 a R7 navázány, tvoří nasycenou karbocyklickou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxy nebo amino, která může být substituována skupinou acyl; aR8 je atom vodíku.
- 5-brom-N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-2-(cyklopentylamino)benzamid, • · ·- 218 5-chlor-2-(cyklopentylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid,5-kyano-2-(řrans-4-hydroxycyklohexylamino)-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid,5. Sloučenina podle nároku 4, kterou jeN-(2-chlorbenzyl)-2-cyklopentylamino-5-nitrobenzamid,N-(3-chlorbenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamid,N-(4-chlorbenzyl)-2-(cyklopentylamino)-5-nitrobenzamid,- 215 2-(cyklopentylamino)-N-(2,4-dichlorbenzyl)-5-nitrobenzamid,
- 6. Sloučenina podle nároku 1, kdeR3 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu;R4 znamená skupinu -CR8R7R8, kdeR8 znamená nižší alkylovou skupinu substituovanou skupinou hydroxy,R7 znamená skupinu nižší alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy, aR8 je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, kdeR2 je skupina nitro, kyano nebo skupina halo(nižší)alkyl; aR3 ’ je arylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen a nižší alkoxy.
- 8. Sloučenina podle nároku 7, kterou je- 219 -I N-benzyl-2-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-5-nitrobenzamid, (R) -2-(1-ethyl-2-hydroxyethylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5jt£'X -ylmethyl)benzamid, í(S) -2-[1 -(hydroxymethyl)propylamino]-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5f·.-ylmethyl)benzamid, (R) -2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-5-nitro-N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)benzamid,
- 9 · · 9 9 9 ·· ·9 ··9 ··· · >• · · · · · ·
- 10. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce:kdeR1 je atom vodíku nebo atom halogenu;R2 je skupina odnímající elektrony;R3 je atom vodíku; skupina hydroxy; skupina nižší alkoxy; cykloalkylová skupina; substituovaná nebo nesubstituované arylová skupina; nebo nenasycená heterocyklická skupina popřípadě substituovaná skupinou nižší alkyl;A znamená nižší alkylenovou skupinu;R4 znamená skupinu nižší alkoxy, substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, aminoskupinu popřípadě substituovanou skupinou halo(nižší)alkyl nebo nižší alkyl, skupinu -CH2-R5, kde R5 znamená cykloalkylovou skupinu nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, nebo skupinu -CR6R7R8, kde- 222 -R6 a R7 jsou každá nezávisle skupina karboxy, chráněná skupina karboxy, karbamoylová skupina popřípadě substituovaná skupinou nižší alkyl, nebo skupina nižší alkyl popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom halogenu; skupina hydroxy; skupina kyano; skupina azido; skupina nižší alkoxy; skupina nižší alkylthio; chráněná karboxylová skupina; skupina nižší alkansulfonyl; skupina acyloxy; skupina nižší alkansulfonyloxy; arylová skupina; skupina aryloxy, která může být substituována skupinou kyano; nenasycená heterocyklická skupina, která může být substituována skupinou nižší alkyl; skupina guanidino, která může být substituována skupinou nižší alkyl, skupina kyano a/nebo halogen; skupina isothioureido, která může být substituována skupinou nižší alkyl a/nebo kyano; a skupina amino, která může být substituována skupinou acyl, chráněnou karboxylovou skupinou, skupinou nižší alkansulfonyl, skupinou nižší alkansulfonyloxy nebo skupinou aryloxykarbonyl, neboR6 a R7 spolu s atomem uhlíku, na který jsou skupiny R6 aR7 navázány, mohou tvořit substituovanou nebo nesubstituovanou nasycenou karbocyklickou skupinu, nebo- 223 • · nenasycenou karbocyklickou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxy, aÚ · * QR je atom vodíku; skupina nižší alkoxy; nebo skupina fc··.' nižší alkyl popřípadě substituovaná skupinou hydroxy nebo nižší alkoxy;za předpokladu, že jestliže R4 je skupina -CR6R7R8, kdeR6 znamená nižší alkylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, R7 znamená nižší alkylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, a R8 je atom vodíku nebo skupina nižší alkyl, nebo jestliže R4 je skupina -CH2-R5, kde R5 má stejný význam jak bylo uvedeno výše,R3 by měla znamenat atom vodíku, skupinu hydroxy nebo cykloalkylovou skupinu;a jejích solí, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
- 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle nároku 1, spolu s farmaceuticky přijatelným, v podstatě netoxickým nosičem nebo pomocnou látkou.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 pro použití při léčení a/nebo prevenci anginy, zvýšeného krevního tlaku, plicní hypertenze, kongestivní srdeční choroby, glomerulárních onemocnění, renálních tubulo-intestinálních onemocnění, selhání ledvin, aterosklerózy, stavů snížené průchodnosti krevního řečiště, onemocnění periferních cév, mrtvice, bronchitidy, astmatu, alergické rýmy, kopřivky, glaukomu, onemocnění charakterizovaných poruchami pohyblivosti střev, erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce u žen, impotence, diabetických komplikací, poruch mikce nebo inkontinence nebo poruch spojených s udržením moči.- 226 99 ·· «« • 9 · 9 · ·
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 pro použití při léčení erektilní dysfunkce nebo impotence.
- 15. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici cGMP-PDE.
- 16. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu faramceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci anginy, zvýšeného krevního tlak, plicní hypertenze, kongestivní srdeční choroby, glomerulárních onemocnění, renálních tubulo-intestinálních onemocnění, selhání ledvin, aterosklerózy, stavy snížené průchodnosti krevního řečiště, onemocnění periferních cév, mrtvice, bronchitidy, astmatu, alergické rýmy, kopřivky, glaukomu, onemocnění charakterizovaných poruchami pohyblivosti střev, erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce u žen, impotence, diabetických komplikací, poruch mikce nebo inkontinence nebo poruch spojených s udržením moči.
- 17. Způsob léčení a/nebo prevence anginy, zvýšeného krevního tlak, plicní hypertenze, kongestivní srdeční choroby, glomerulárních onemocnění, renálních tubulo-intestinálních onemocnění, selhání ledvin, aterosklerózy, stavy snížené průchodnosti krevního řečiště, onemocnění periferních cév, mrtvice, bronchitidy, astmatu, alergické rýmy, kopřivky, glaukomu, onemocnění charakterizovaných poruchami pohyblivosti střev, erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce u žen, impotence, diabetických komplikací, poruch mikce nebo inkontinence nebo poruch spojených s udržením moči.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003897A CZ20003897A3 (cs) | 1999-04-15 | 1999-04-15 | Deriváty kyseliny anthranilové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003897A CZ20003897A3 (cs) | 1999-04-15 | 1999-04-15 | Deriváty kyseliny anthranilové |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003897A3 true CZ20003897A3 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=5472293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003897A CZ20003897A3 (cs) | 1999-04-15 | 1999-04-15 | Deriváty kyseliny anthranilové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20003897A3 (cs) |
-
1999
- 1999-04-15 CZ CZ20003897A patent/CZ20003897A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6384080B1 (en) | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cGMP-phosphodiesterase | |
| AU715175B2 (en) | Selective B3 adrenergic agonists | |
| US6265581B1 (en) | Selective β3 adrenergic agonists | |
| RU2357952C2 (ru) | Новые эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение | |
| CA2415010C (en) | Propane-1,3-dione derivatives useful as gnrh receptor antagonist | |
| KR100485018B1 (ko) | 디페닐우레아 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 | |
| US20080153810A1 (en) | Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands | |
| DE69124110T2 (de) | Retrovirale protease inhibitoren | |
| US20060100219A1 (en) | Novel bradykinin-B1 antagonists, process for their preparation and their use as medicaments | |
| MXPA04004428A (es) | Derivados de 2,3-diamino-2-hidroxipropano n,n`-sustituidos. | |
| SK287463B6 (sk) | N-(2-aryletyl)benzylamíny ako antagonisty receptora 5-HT6 | |
| CA3095451A1 (en) | Ox2r compounds | |
| SK11152002A3 (sk) | Indol-3-ylderivát, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| CA2744425A1 (en) | Quinazoline inhibitors of bace 1 and methods of using | |
| JP2007518816A (ja) | バニロイド受容体リガンド及び炎症性及び神経因性疼痛の治療におけるこれらの使用 | |
| US20090105259A1 (en) | Acyclic 1,4-Diamines and Uses Thereof | |
| CA2709186A1 (en) | 4-imidazolidinones as kv1.5 potassium channel inhibitors | |
| US20030065007A1 (en) | NK1 receptor antagonists | |
| WO2001030745A1 (en) | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase | |
| AU758298B2 (en) | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cGMP-phosphodiesterase | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| EP4288412A1 (en) | Modulators of protein phosphatase 2a (pp2a) and methods using same | |
| MXPA00009950A (en) | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase | |
| ZA200005243B (en) | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the CGMP-phosphodiesterase. | |
| IL134420A (en) | AMINE INTERMEDIATES USEFUL FOR THE PREPARATION OF β3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS |