CZ20003952A3

CZ20003952A3 - Sloučenina pyrrolo[l,2-b]pyridazinu, farmaceutické prostředky a způsoby inhibice uvolňování mastných kyselin

Info

Publication number: CZ20003952A3
Application number: CZ20003952A
Authority: CZ
Inventors: Mitsuaki Ohtani; Masahiro Fuji; Yoshikazu Fukui; Makoto Adachi
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1999-05-20
Filing date: 1999-05-20
Publication date: 2001-04-11

Abstract

Sloučeniny s inhibičním účinkem vzhledem k sPLA2, představované obecným vzorcem I, jejich proléky, farmaceuticky přijatelné soli ajejich solváty, a inhibitory, obsahující stejné aktivní přísady, kde R1 představuje skupinu - (L')-R6 (kde L1 představuje dvojmocnou spojovací skupinu s 1 až 18 atomy, atd., a R6 představuje uhlíkový kruh sjedním nebo více neinterferujícími substituenty, atd.), R2 představuje Ci_3 alkyl, atd., R3 představuje -(L2)-(kyselá skupina, R4 a R5 každý představují vodík, neinterferující substituent a uhlíkový kruh, atd., Xs každý nezávisle představují kyslík nebo síru, a Ra představuje skupinu -C(=X)-C(=X)-NH2, atd.

Description

Sloučenina pyrrolo[l,2-b]pyridazinu, farmaceutické prostředky a způsoby inhibice uvolňování mastných kyselin

Oblast techniky

Předložený vynález se týká derivátů pyrrolo [1,2-b] pyridazinu s inhibičním účinkem pro uvolňování mastných kyselin, zprostředkovaných sPLA₂.

Dosavadní stav techniky sPLA₂ (sekreční fosfolipasa A₂) je enzym, který hydrolyzuje membránu fosfolipidů a je považován za rychlost určující enzym, který ovládá tzv. arachidonovou kaskádu, kde kyselina arachidonová, produkt hydrolýzy, je startující látkou. Kromě toho, lysofosfolipidy které jsou vedlejším produktem při hydrolýze fosfolipidů, jsou známé jako důležití zprostředkovatelé při kardiovaskulárních onemocněních. Aby se normalizovala nadměrná činnost arachidonové kaskády a lysofosfolipidů, je velmi důležité vyvinout sloučeniny, které by inhibovaly uvolňování mastných kyselin, působením sPLA₂ (např. kyselinu arachidonovou ), jmenovitě sloučeniny, které by inhibovaly aktivitu nebo vznik sPLA₂. Takové sloučeniny jsou obecně použitelné pro léčení projevů, vyvolaných a/nebo přetrvávajících nadměrnou tvorbou sPLA₂, jako je septický šok, syndrom dýchacích obtíží u dospělých, pankreatitida, úraz, bronchiální astma, alergická lýma, chronický revmatizmus, arterioskleróza, mozková mrtvice, mozkový infarkt, zánět tlustého střeva, lupénka, srdeční vada, srdeční infarkt, atd. Má se za to, že působení sPLA₂ je extrémně široké a nadto je jeho účinnost mohutná.

Jsou známy příklady sPLA₂ inhibitorů, jako jsou deriváty indolu vEP-620214 (JP- 010838/95), EP-620215 (JP- 025850/95), EP-675110 (JP - 285933/95), WO 96/03376, a WO 99/00360; deriváty indenu ve WO 96/03120; deriváty indolizinu ve WO 96/03383; deriváty naftalenu ve WO 97/21664 a WO 97/21716; tricyklické deriváty ve WO 98/18464; deriváty pyrazolu ve WO 98/24437; deriváty fenylacetamidu ve WO 98/24756; deriváty fenylglyoxamidu ve WO 98/24794; deriváty pyrrolu ve WO 98/25609.

Podstata vynálezu

Předložený vynález uvádí deriváty pyrrolo[l,2-b]pyridazinu s inhibiční aktivitou pro sPLA₂ a použitelné k léčbě septického šoku, syndromu dýchacích obtíží u dospělých, pankreatitidy, úrazu, bronchiálního astmatu, alergické rýmy, chronického revmatismu, arteriosklerózy, mozkové mrtvice, mozkového infarktu, zánětu tlustého střeva, lupénky, srdeční vady, srdečního infarktu.

Tento vynález se týká i) sloučenin představovaných obecným vzorcem I:

kde R¹ je skupina vybraná ze a) C6 až C20 alkylů, C6 až C20 alkenylů, C6 až C20 alkynylů, karbocyklických a heterocyklických skupin, b) ze skupin představovaných ad a), každé nezávisle substituované nejméně jednou skupinou, vybranou z neinterferujících substituentu, a c) -(I?)-R⁶, kde L¹ je dvojmocná spojovací skupina 1 až 18 atomů, vybraných z atomů vodíku, dusíku, uhlíku, kyslíku a síry, a R⁶ je skupina vybraná ze skupin a) a b);

R² je vodíkový atom nebo skupina obsahující 1 až 4 nevodíkové atomy;

R³ je -(L^z)-(kyselá skupina) kde L² je kyselá spojovací skupina s délkou 1 až 5;

R⁴ a R⁵ je vybrán nezávisle z vodíkového atomu, neinterferujících substituentu, heterocyklických skupin a z heterocyklických skupin, substituovaných neinterferujícími substituenty; a

R^A je skupina, představovaná obecným vzorcem :

Y nebo

Y

kde L' je dvojmocná spojovací skupina, vybraná z pouhé vazby nebo dvojmocné skupiny, jako je -CH₂-, -O-, -S-, -NH-, nebo -CO-, R²⁷ a R²⁸ jsou nezávisle vodíkový atom, Cl až C3 alkyl nebo halogen; X a Y jsou nezávisle kyslíkový atom nebo atom síry; a Z je -NH₂nebo -NHNH₂; proléky z nich připravené; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; nebo jejich solváty.

Předložený vynález se konkrétně týká ii) sloučeniny představované obecným vzorcem Π:

kde R⁷ je -(CH₂)m-R¹², kde m je celé číslo od 1 do 6, a R¹² je d) skupina představovaná obecným vzorcem:

(R¹³)g «(R¹⁴)w

<ch₂),4a —(CH₂)c-r”3-(R’³)<i β nebo ~^íCH2)eOC3^_<R,3)' kde a, c, e, n, q a t jsou nezávisle celá čísla od 0 do 2, R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle vybrané ze skupin jako halogen, Cl až CIO alkyl, Cl až CIO alkoxy, Cl až CIO alkylthio, aryl, heteroaryl a Cl až CIO haloalkyl, a je kyslíkový atom nebo atom síry, L⁵ je -(CH₂)v-, -C=C-, -CO, -O-, nebo -S-, v je celé číslo od 0 do 2, β je -CH₂- nebo-(CH₂)₂-, γ je kysKkový atom nebo atom síty, b je celé číslo od 0 do 3, d je celé číslo od 0 do 4, f, p a w jsou nezávisle celá čísla od 0 do 5, g je celé číslo od 0 do 2, r je celé Číslo od 0 do 7 a u je celé číslo od 0 do 4, nebo je e) člen d) substituovaný nejméně jedním substituentem

vybraným ze skupiny obsahující Cl až C6 alkyl, Cl až C6 alkyloxy, Cl až C6 haloalkyloxy, Cl až C6 haloalkyl, aryl a halogen;

R⁸ je Cl až C3 alkyl, C2 až C3 alkenyl, C3 až C4 cykloalkyl, C3 až C4 cykloalkenyl, Cl až C2 haloalkyl, Cl až C3 alkyloxy nebo Cl až C3 alkylthio;

R⁹ je (L³)-R¹³ kde L³ je představován obecným vzorcem :

R

-M-C i

R

16
17

kde M je -CH₂-, -O-, -N(R^M)-, nebo -S-, R¹⁶ a R¹⁷jsou nezávisle vodíkový atom, Cl až CIO alkyl, aryl, aralkyl, alkyloxy, haloalkyl, karboxy, nebo halogen, a R²⁴ je vodíkový atom nebo Cl až C6 alkyl, a R¹⁵ je představován obecným vzorcem :

kde R¹⁸ je vodíkový atom, kov nebo Cl až CIO alkyl, R¹⁹ je nezávisle vodíkový atom, nebo Cl až CIO alkyl, a t je celé číslo od 1 do 8;

R¹⁰ a Rⁿ jsou nezávisle vodíkový atom, nebo neinterferující substituent, jako Cl až C8 alkyl, C2 až C8 alkenyl, C2 až C8 alkinyl, C7 až C12 aralkyl, C7 až C12 alkaryl, C3 až C8 cykloalkyl, C3 až C8 cykloalkyl, C3 až C8 cykloalkenyl, fenyl, tolyl, xylyl, dáfenylyl, Cl až C8 alkyloxy, C2 až C8 alkenyloxy, C2 až C8 alkinyloxy, C2 až C12 alkyloxyalkyl, β ·

C2 až C12 alkyloxyalkyloxy, C2 až C12 alkylkarbonyl, C2 až C12 alkylkarbonylamino, C2 až C12 alkyloxyamino, C2 až 02 alkyloxyaminokarbonyl, Cl až C12 alkylamino, Cl až C6 alkylthio, C2 až C12 alkylthiokarbonyl, Cl až C8 alkylsulfinyl, Cl až C8 alkylsulfonyl, C2 až C8 haloalkyloxy, Cl až C8 haloalkylsulfonyl, C2 až C8 haloalkyl, Cl až C8 hydroxyalkyl, -C(O)O(C1 až C8 alkyl), -(CH2)_Z-O-(C2 až C8 alkyl), benzyloxy, aryloxy, aryloxy Cl až C8 alkyl, arylthio, arylthio Cl ažC8 alkyl, kyano Cl až C8 alkyl, (CONHSO2R²⁵), -CHO, amino, amidino, halogen, karbamyl, karboxyl, karbalkoxy, (CH2)_Z-CC>2H, kyano, kyanoguanidinyl, guanidino, hydrazido, hydrazino, hydrazid, hydroxyl, hydroxyamino, jodo, nitro, fosfono, -SO₃H, thioacetal, thiokarbonyl, nebo karbonyl, R²⁵ je Cl až C6 alkyl nebo aryl, z je celé číslo od 1 do 8; a R^B je skupina představovaná obecným vzorcem:

Λ^η· -'-r θ nebo θ kde Z je definovaný shora; jejich proléky, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich solváty.

Když shora uvedené b, d, f, p, r, u, a /nebo w jsou 2 nebo více, množná čísla Rⁿ nebo R¹⁴se mohou jeden od druhého lišit. Když R¹³ je substituent na naftylové skupině, může být substituent nahrazen v jakékoli libovolné poloze naftylové skupiny.

iii) Sloučenina, její proléky, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty, jak jsou výše popsány v bodech i) nebo ii), kde zmíněné R^xa R⁷ jsou nezávisle představovány obecným vzorcem :

kde R¹³, R¹⁴, b, d, ζ g, p, r, u, w, α, β a γ jsou definované shora, L⁶ je vazba, -CH₂-, -C=C-, -C=C-, -O-, nebo -S-.

Když shora uvedené b, d, f, p, r, u, a /nebo w jsou 2 nebo více, R¹³ nebo R¹⁴ se mohou jeden od druhého lišit. Když R¹³ je substituent na naftylové skupině, může být tento substituent nahrazen v jakékoli libovolné poloze naftylové skupiny.

iv) Sloučenina, její proléky, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty, jak jsou popsány v kterémkoli z bodů i) až iii), kde R² a R⁸ jsou Cl až C3 alkyl nebo C3 až C4 cykloalkyl.

v) Sloučenina, její proléky, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty, jak jsou popsány v kterémkoli z bodů i) až iv), kde L² a L³ jsou -O-CH₂-.

vi) Sloučenina představovaná obecným vzorcem ΙΠ:

kde R²⁰ je skupina představovaná obecným vzorcem :

kde L⁶ je vazba, -CH₂-, -C=C-, -C^C-, -O- nebo -S-; R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle vybrány z funkčních skupin jako halogen, Cl až CIO alkyl, Cl až CIO alkyloxy, Cl až CIO alkylthio, atyl, heteroaryl, a Cl až CIO baloalkyl; b je celé číslo od 0 do 3, d je celé číslo od 0 do 4, f, p, a w jsou nezávisle celá čísla od 0 do 5, g je celé číslo od 0 do 2, r je celé číslo od 0 do 7, u je celé číslo od 0 do 4; a je kyslíkový atom nebo atom súy; β -CH₂- nebo -(CH₂)í“a γ kyslíkový atom nebo atom súy;

R²¹ je Cl až C3 alkyl nebo C3 až C4 cykloalkyl;

L⁴ je -O-CH2-, -S-CH2- -MÍR²⁴)-®-, -CH2-CH₂-, -OCH(CH₃)-, nebo -O-CH((CH₂)₂Ph)kde R²⁴ je vodíkový atom nebo Cl až C6 alkyl a Ph je fenyl;

R²² je -COOH, -SOsH, nebo Ρ(θχθΗ)₂;

R²³ je vodíkový atom, Cl až C6 alkyl, C7 až 02 aralkyl, Cl až C6 alkyloxy, Cl až C6 alkylthio, Cl až C6 hydroxyalkyl, C2 až C6 haloalkyloxy, halogen, karboxy, Cl až C6 alkyloxykarbonyl, aryloxy, aryloxy Cl až C8 alkyl, arylthio, arylthio Cl až C8 alkyl, kyano Cl až C8 alkyl, karbocyklická skupina, nebo heterocyklická skupina; a R^B je skupina představovaná obecným vzorcem :

Ar^NH2 'Tť

O nebo O kde Zje -NH₂ nebo -NHNH₂; jejich proléky, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty.

Když shora uvedené b, d, f, p, r, u, a /nebo w jsou 2 nebo více, množná čísla R¹³ nebo R¹⁴se mohou jeden od druhého lišit. Když R¹³ je substituent na naftylové skupině, může být substituent nahrazen v jakékoli libovolné poloze naftylové skupiny.

vii) Sloučenina představovaná obecným vzorcem IV:

kde R²⁰ je skupina představovaná obecným vzorcem :

(IV)

kde L⁶ je vazba, -CH2-, -C=C-, -CO, -O-, nebo -S-; Rⁿ a R¹⁴ jsou nezávisle vybrány z funkčních skupin, jako halogen, Cl až CIO alkyl, Cl až CIO alkyloxy, Cl až CIO alkylthio, aiyl, heteroaryl, a Cl až CIO haloalkyl; b je celé číslo od 0 do 3, d je celé číslo od 0 do 4, f, p, a w jsou nezávisle celá čísla od 0 do 5, g je celé Číslo od 0 do 2, r je celé číslo od 0 do 7, u je celé číslo od 0 do 4; a je kyslíkový atom nebo atom síry; β -CH2- nebo -(CH₂)₂-a γ kyslíkový atom nebo atom súy;

R²¹ je Cl až C3 alkyl nebo C3 až C4 cykloalkyl;

R²³ je vodíkový atom, Cl až C6 alkyl, C7 až C12 aralkyl, Cl až C6 alkyloxy, Cl až C6 alkylthio, Cl až C6 hydroxyalkyl, C2 až C6 haloalkyloxy, halogen, karboxy, Cl až C6 alkyloxykarbonyl, aryloxy, aryloxy Cl až C8 alkyl, arylthio, aiylthio Cl až C8 alkyl, kyano Cl až C8 alkyl, karbocyklícká skupina, nebo heterocyklická skupina; a R^b je skupina představovaná vzorci:

Ár^,nO nebo O kde Z je -NH₂ nebo -NHNH₂; a k je celé číslo od 1 do 3; proléky z ní, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty.

• · · ·

viii) Sloučenina, proléky zní, nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty, jak je popsáno v vi), kde L⁴ je -O-CH₂-.

ix) Sloučenina, proléky zní, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty, jak je popsáno v kterémkoli z bodů i) až viii), kde R^A a R^B jsou - COCONH2-.

x) Sloučenina, jeji proléky nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty, jak je popsáno v kterémkoli z bodů i) až viii), kde R^A a R^B jsou -CH₂CONH₂-.

xi) Sloučenina, proléky zní, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty, jak je popsáno v kterémkoli z bodů i) až viii), kde R^A a R^B jsou -CH₂CONHNH₂-.

xii) Prolék jak je popsán v kterémkoli z bodů i) až viii), který je esterovým typem.

xiii) Sloučenina pyrrolo[l,2-b]pyridazin, vybraná ze skupiny, obsahující:

methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-ammooxalyl-7-benzyl-6-ethylpynOlo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethylpyrrolo[ 1,2-b]pyridazin-4-yloxy)octan sodný, methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethylpynOlo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpyrrolo[ 1,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, ethyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, 2-(morfolin-4-yl)ethyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, (5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpynOlo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octan sodný, methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-fenylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-fenylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, methyl(5-aminooxalyl-6-ethyl-7-(2-fluorobenzyl)-2-fenylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4- yloxy) acetát, [5-aminooxalyl-6-ethyl-7-(2-fluorobenzyl)-2-fenylpyrrolo[l,2-b]pyridazm-4-yloxy) octovou kyselinu?

• ·

methyl[5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-(4-fluorofenyl)p)Trolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát, [5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-(4-fluorofenyl)pynOlo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, methyl[5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenoxymethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenoxymethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, methyl[5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazin-4- yloxy)acetát, [5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-(methoxyfenyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, methyl[5-aminooxalyl-6-ethyl-2-methyl-7-(2-fenylbenzyl)pynOlo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, [5-aminooxalyl-6-ethyl-2-methyl-7-(2-fenylbenzyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazm-4-yloxy)octovou kyselinu, methyl[5-aminooxalyl-6-ethyl-2-methyl-7-(3-fenoxybenzyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazin-4- yloxy)acetát, [5-aminooxalyl-6-ethyl-2-rnethyl-7-(3-fenoxybenzyl)pynOlo[l,2-b]pyridazin-4-Ioxy)octovou kyselinu, methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-propylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-metíiyl-2-propylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, methyl(5-aminooxalyl-2,7-dibenzyl-6-metbylpynOlo[ 1,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-2,7-dibenzyl-6-methylpyirolo[l,2-b]pyridazin-4-yIoxy)octovou kyselinu, methyl[5-aminooxalyl-2,6-dimethyl-7-[2-(4-fluorofenyl)benzyl]pyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy]acetát, a [5-aminooxalyl-2,6-dimethyl-7-[2-(4-fluorofenyl)benzyl]pyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) octovou kyselinu, a proléky z nich, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; jejich mateřské kyseliny; nebo jejich solváty.

xiv) Sloučenina pyrrolo[l,2-b]pyridazin, vybraná ze skupiny obsahující:

methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dímethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, ethyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, • · ·· ·· · ·« • · · ···· · · · • ·· · © · · ·

2-(morfolin-4-yl)ethyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpynOlo[l,2-b]pyridazin-4- yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpynOlo[ 1,2-b]pyridazm-4-yloxy)octan sodný, (5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, ntethyl(5-anunooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-fenylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, ethyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-fenylpynolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, 2-(morfolin-4-yl)ethyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-fenylpynOlo[l,2-b]pyridazín-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-fenylpyiTolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octan sodný, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-fenylpyrrolo[l,2-b]pyridazm-4-yloxy)octovou kyselí nu, methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenoxymethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát, ethyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenoxymethylpyiTolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát,

2-(morfolin-4-yl)eťhyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenoxymethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenoxymetíiylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octan sodný, (5-anunooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenoxymethylpynOlo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, methyl(5-anůnooxalyl-6-ethyl-2-methyl-7-(2-fenylbenzyl)pynOlo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát, ethyl(5-aminooxalyl-6-ethyl-2-methyl-7-(2-fenylbenzyl)pyiTolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát,

2-morfolin-4-yl)ethyl(5-atninooxalyl-6-eťhyl-2-methyl-7-(2-fenylbenzyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát, (5-aminooxalyl-6-ethyl-2-methyl-7-(2-fenylbenzyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octan sodný, (5-aminooxalyl-6-ethyl-2-niethyl-7-(2-fenylbenzyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, methyl(5-ammooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-propylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát, ethyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-propylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát, ·· ·φ

• φ

2-morfolin-4-yl)ethyl 5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-propylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-propylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) octan sodný, a (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-propylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) octovou kyselinu, a jejich proléky , nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; jejich mateřské kyseliny; nebo jejich solváty.

xv) Farmaceutické prostředky, obsahující jako aktivní složku sloučeniny popsané v kterémkoliv z bodů i) až xiv).

xvi) Farmaceutický prostředek popsaný v xv), který inhibuje sPLA₂.

xvii) Farmaceutický prostředek popsaný vxv), určený pro léčbu nebo prevenci zánětlivých onemocnění.

xviii) Způsob inhibice uvolňování mastných kyselin, zprostředkovaných sPLA₂, který se skládá z reakce sPLA₂ s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny pyrrolo[l,2-b] pyridazinové, popsané v i).

xix) Způsob léčení savců včetně člověka, ke zmírnění patologických vlivů zánětlivých onemocnění; tento způsob se zakládá na podávání sloučeniny pyrrolo[l,2-bjpyridazinové, popsané v i).

xx) Sloučenina popsaná v i) nebo farmaceutický preparát, obsahující účinné množství sloučeniny pyrrolo[l,2-b] pyridazinové, popsaný v i), pro léčbu zánětlivých onemocnění.

xxi) Sloučenina popsaná v i) nebo farmaceutický preparát, obsahující účinné množství sloučeniny pyrrolo[l,2-b] pyridazinu, pro použití jako inhibitor uvolňování mastných kyselin, zprostředkovaných sPLA₂.

xxii) Pyrrolo[l,2-b]pyridazin, inhibitor sPLA₂, v podstatě shora popsaný, s odkazem na dále uvedené příklady.

xxiii) Sloučenina představovaná obecným vzorcem ΧΠ:

NH₂

i

kde R⁷je -(CH₂)m-R¹², kde m je celé číslo od 1 do 6, a R¹² je d) skupina představovaná

kde a, c, e, n, q, a t jsou nezávisle celé číslo od 0 do 2, R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle vybrány z funkčních skupin, jako halogen, Cl až CIO alkyl, Cl až CIO alkyloxy, Cl až CIO alkylthio, aiyl, heteroaryl, a Cl až CIO haloalkyl; aje kyslíkový atom nebo atom síry,

L⁵ je -(CH₂)v-, -C-C-, -C=C-, -O-, nebo -S-, v je celé číslo od 0 do 2, β je -CH₂- nebo (CH₂)₂-, yje kyslíkový atom nebo atom síry, b je celé číslo od 0 do 3, d je celé číslo od 0 do 4, f, p, a w jsou nezávisle celá čísla od 0 do 5, g je celé číslo od 0 do 2, r je celé číslo od 0 do 7 a u je celé číslo od 0 do 4, nebo je e) člen d), substituovaný nejméně jedním substituentem, vybraných ze skupiny, obsahující Cl až C6 alkyl, Cl až C6 alkyloxy, Cl až C6 haloalkyloxy, Cl až C6 haloalkyl, aryl a halogen; a

R⁸ je Cl až C3 alkyl, C2 až C3 alkenyl, C3 až C4 cykloalkyl,C3 až C4 cykloalkenyl, Cl až C2 haloalkyl, Cl až C3 alkyloxy, nebo Cl až C3 alkylthio.

V předkládaném popisu patentu používaný termín alkyl samotný nebo v kombinaci s ostatními termíny znamená přímou nebo rozvětvenou řetězovou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s určitým počtem uhlíkových atomů. Příklad alkylu zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-dekanyl, n-undekanyl, n-dodekanyl, n-tridekanyl, n-tetradekanyl, npentadekanyl, n-hexadekanyl, n-heptadekanyl, n-oktadekanyl, n-nonadekanyl, n-eikosanyl apod.

Termín alkenyl, používaný v tomto popisu samotný nebo v kombinaci s ostatními termíny, znamená přímou nebo rozvětvenou řetězovou jednomocnou uhlovodíkovou ·« • · · • · ··

9 9

skupinu, mající určitý počet uhlíkových atomů a nejméně jednu dvojnou vazbu. Příkladem alkenylu jsou vinyl, allyl, propenyl, krotonyl, isopentenyl a různé izomery butenylu apod. Termín alkinyl, používaný v tomto popisu samotný nebo v kombinaci s ostatními termíny, znamená přímou nebo rozvětvenou řetězovou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu, mající určitý počet uhlíkových atomů a nejméně jednu trojnou vazbu. Příkladem alkinylu jsou ethinyl, propinyl, 6-heptinyl, 7-oktinyl, 8-noninyl apod.

Termín karbocyklická skupina, používaný v tomto popisu, znamená skupinu odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného, substituovaného nebo nesubstituovaného 5 až 14-ti členného, s výhodou 5 až 10-ti členného, výhodněji 5 až 7-mi členného organického jádra, jehož atomy tvořící kruh (jiné než vodíkové atomy) jsou výhradně uhlíkové atomy. Skupina obsahující dvě nebo tři karbocyklické skupiny je také zahrnuta do shora zmíněné skupiny. Příklad typických karbocyklických skupin zahrnuje f) cykloalkyl (jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl); cykloalkenyl (jako je cyklobutylenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl a cyklooktenyl); fenyl, spiro[5,5]undekanyl, naftyl, norbomyl, bicykloheptadienyl, tolyl, xylyl, indenyl, stilbenyl, terfenylyl, difenylethylenyl, fenylcyklohexenyl, acenaftyl, anlhoryl, difenylyl, dibenzylyl, a fenylalkylfenyl derivát, představovaný vzorcem:

kde xje celé číslo od 1 do 8.

Termín spiro[5,5]undekanyl se týká skupiny představované vzorcem:

oo

Fenyl, cyklohexyl, apod. je výhodnější jako karbocyklická skupina v R⁴ aR⁵.

Termín heterocyklická skupina, používaná v tomto popisu, znamená skupinu odvozenou od monocyklického nebo polycyklického, nasyceného nebo nenasyceného, substituovaného nebo nesubstituovaného heterocyklického jádra, majícího 5 až 14 atomů v knihu a obsahujícího 1 až 3 heteroatomy, vybrané ze skupiny, skládající se z atomu dusíku, kyslíku a síry. Příklad heterocyklických skupin zahrnuje pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, ťuiyl, benzofiiryl, thienyl, benzothienyl, pyrazolyl, imidazolyl, fenylimidazolyl, triazolyl, ·· ·» • · · • · ·· • · · ·· ·· isoxazolyL, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyL, indolyl, karbazolyl, norharmanyl, azaindolyl, benzofůranyL, dibenzoíuranyl, dibenzothiofenyl, indazolyl, imidazo[l,2-b]pyridinyl, benzotriazolyl, anthranilyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, purinyl, puridinyl, dipyridinyl, fenylpyridinyl, benzylpyridinyl, pyrimidinyl, fenylpyrimidinyl, pyrazil, 1,3,5-triazyl, chinolyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, morfolino, thiomoifolino, homopiperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxakanyl, 1,3dioxolanyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, 1,4-thioxanyl, azetidinyl, hexamethyleniminium, heptamethyleniminium, piperazinyl apod.

Furyl, thienyl apod., je výhodnější jako heterocyklická skupina vR⁴ a R⁵.

Preferované karbocyklické skupiny v R¹ jsou g) skupiny představované obecným vzorcem

-(R¹³)_f

R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle vybrány z funkčních skupin, jako halogen, Cl až CIO alkyl, Cl až CIO alkyloxy, Cl až CIO alkylthio, aryl, heteroaiyl, a Cl až CIO haloalkyl; a je kyslíkový atom nebo atom síry, L⁵ je -(CH₂)v-, -C=C-, -C^C-, -O-, nebo -S-, v je celé číslo od 0 do 2, β je -CH₂- nebo (CH₂)₂-, 7 je kyslíkový atom nebo atom síry, b je celé číslo od 0 do 3, d je celé číslo od 0 do 4, f, p, a w jsou nezávisle celá čísla od 0 do 5, r je celé číslo od 0 do 7 a u je celé číslo od 0 do 4. Jsou-li shora zmíněná b, d, f, p, r, u, a/nebo w 2 nebo více, pak množná čísla R¹³ nebo R¹⁴ se mohou od sebe lišit Když R¹³ je substituent na naftylové skupině, substituent může být substituován vjakékoli. poloze naftylové skupiny. Výhodnější příklad zahrnuje h) skupiny představovanou obecným vzorcem :

··

kde R¹³, R¹⁴, α, β, γ jsou definované shora, L⁶ je -CH₂-, -C=C-, -CsC-, -O- nebo -S-, y je 0 nebo 1. Když R¹³ je substituent na naftylové skupině, substituent může být substituován v jakékoli poloze naftylové skupiny.

Jádro pynOlo[l,2-b]pyridazinu představuje následující strukturní vzorec i s číselně vyznačenými polohami na kruhu pro substituenty.

Termín neinterferující substituent v předkládaném popisu znamená skupinu, vhodnou pro substituci v poloze 2, 3 a 7 na jádře pyirolo[l,2-b]pyridazinu, představovaného vzorcem I), jakož i skupinu, vhodnou pro substituci shora popsanou karboxylovou skupinou a heterocyklickou skupinou. Příkladem neinterferujících substituentu jsou C až C8 alkyl, C2 až C8 alkenyl, C2 až C8 alkinyl, C7 až 02 aralkyl (jako benzyl a fenethyl), C7 až 02 alkaryl, C2 až C8 alkenyloxy, C2 až C8 alkinyloxy, C3 až C8 cykloalkyl, C3 až C8 cykloalkinyl, fenyl, tolyl, xylyl, bifenylyl, O až C8 alkyloxy, C2 až 02 alkyloxyalkyl (jako methyloxymethyl, ethyloxymethyl, methyloxyeťhyl a ethyloxyethyl), C2 až 02 alkyloxyalkyloxy (methyloxymethyloxy a methyloxyethyloxy), C2 až 02 alkylkarbonyl (jako methylkarbonyl a ethylkarbonyl), C2 až 02 alkylkarbonylamino (jako methylkarbonylamino a ethylkarbonylamino), C2 až 02 alkyloxyamino (jako methyloxyamino a ethyloxyamino), C2 až 02 alkyloxyaminokarbonyl »

·· ·· * · · · • · ·· • · « · · • · · · ·· »·

W 9

4 ·

• · (jako methyloxyaminokarbonyl a ethyloxyaminokarbonyl), Cl až C12 alkylamino (jako methylamino, ethylamino, dimethylamino a ethylmethylamino). Cl až C6 alkylthio, C2 až 02 alkylthiokarbonyl (jako methylthiokarbonyl a ethylthiokarbonyl), Cl až C8 alkylsulfinyl (jako metbylsulfinyl a ethylsulfinyl), Cl až C8 alkylsulfonyl (jako metbylsulfonyl a etbylsulfonyl), C2 až C8 haloalkyloxy (jako 2-chloroetbyloxy a 2-bromoethyloxy), Cl až C8 haloalkylsulfonyl (jako chloromethylsulfonyl a bromometbylsulfonyl), C2 až C8 haloalkyl, Cl až C8 hydroxyalkyl (jako hydroxymethyl a hydroxyethyl), -C(O)O(C1 až C8 alkyl) (jako methyloxykarbonyl a ethyloxykarbonyl, -(CH₂)z-O-(C1 až C8 alkyl, benzyloxy, aryloxy (jako fenyloxy),aiylthio (jako fenylthio), ~(CONHSO₂R²⁵), -CHO, amino, amidino, halogen, karbamyl, karboxyl, karbalkyloxy, -(CH₂)z-COOH (jako karboxymethyl, karboxyetbyl a karboxypropyl), kyano, kyanoguanídino, guanidino, hydrazido, hydrazino, hydrazid, hydroxy hydroxyamino, nitro, fosfono, -SO₃H, thioacetal, thiokarbonyl, karbonyl, karbocyklické skupiny, heterocyklické skupiny apod., kde z je celé číslo od 1 do 8 a R²⁵ je Cl až C6 alkyl nebo aryl. Tyto skupiny mohou být substituovány nejméně jedním substituentem, vybraným ze skupiny obsahující Cl až C6 alkyl, Cl až C6 alkyloxy, C2 až C6 haloalkyloxy, Cl až C6 haloalkyl a halogeny. Výhodné jsou halogeny, Cl až C6 alkyl, Cl až C6 alkyloxy, Cl až C6 alkylthio, a Cl až C6 haloalkyl jako neinterferující substituent v R¹. Výhodnější jsou halogeny, Cl až C3 alkyl, Cl až C3 alkyloxy, Cl až C3 alkylthio a Cl až C3 haloalkyl.

Výhodné jsou i) Cl až C6 alkyl, aralkyl,Cl až C6 alkyloxy, Cl až C6 alkylthio, Cl až C6 hydroxyalkyl, C2 až C6 haloalkyloxy, halogeny, karboxy, Cl až C6 alkyloxykarbonyl, aryloxy, arylthio, karbocyklické skupiny a heterocyklické skupiny jako neinterferující substituenty v R⁴, R⁵, R¹⁰ a Rⁿ. Výhodnější jsou j) Cl až C6 alkyl, aralkyl, karboxy, Cl až C6 hydroxyalkyl, fenyl a Cl až C6 alkyloxykarbonyl.

Termín halogen v předkládaném popisu znamená fluor, chlor, brom a jod.

Termín cykloalkyl v předkládaném popisu znamená jednomocnou uhlovodíkovou skupinu, mající urěitý poěet uhlíkových atomů. Příklad cykloalkylu zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl apod.

Termín cykloalkenyl v předkládaném popisu znamená jednomocnou cyklickou uhlovodíkovou skupinu, mající urěitý počet uhlíkových atomů a nejméně jednu dvojnou vazbu. Příkladem cykloalkenylu jsou 1-cyklopropenyL, 2-cyklopropenyl, 1-cyklobutenyl, 2-cyklobutenyl apod.

V předkládaném popisu vynálezu příklad pro alkoxy zahrnuje methyloxy, ethyloxy, npropyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy apod.

V předkládaném popisu příklad pro alkylthio zahrnuje methylthio, ethylthio, npropylthio, isopropylthio, n-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio apod.

Termín kyselá skupina v předkládaném popisu znamená organickou skupinu, působící jako donor protonu, schopná vázat vodík, jestliže se připojí kjádru pyrrolo[l,2-bjpyridazinu prostřednictvím vhodného vazebného atomu . Příkladem kyselé skupiny jsou k) skupiny představované vzorci:

kde R¹⁸ je vodíkový atom, kov nebo Cl až CIO alkyl. Výhodné jsou 1) -COOH, -SO3H, P(OXOH)₂.

Výhodnější je m) -COOH.

Termín kyselá spojovací skupina v předkládaném popisu znamená dvojmocnou vazební skupinu, představovanou symbolem -(L²)-, která vytvoří vazbu mezi 4. polohou jádra pyrrolo[l,2-b]pyridazínu a kyselou skupinou v obecném vztahu. Příkladem je skupina n) představovaná obecným vzorcem:

R

M-C - 1 R

16
17

• · · · · Λ • · · · · · · • · ·· · · • · ·· ·» · · « kde Μ je -CH₂-, -Ο-, -N(R²⁴)- nebo -S-, a R¹⁶ a R¹ jsou nezávisle vodíkový atom, Cl až CIO alkyl, aiyl, aralkyl, karboxy nebo halogeny. Výhodné jsou o) -O-CH2-, S-CH2-, -N(R²⁴)-CH2-, -CH₂-CH₂-, -O-CH(CH₃)- nebo -O-CH((CH₂)₂Ph)-, kde R²⁴ je vodíkový atom nebo Cl až C6 alkyl a Ph je fenyl. Výhodnější je p) -O-CH₂- nebo -S-CH₂-.

V předkládaném popisu termín délka kyselé spojovací skupiny znamená počet atomů (kromě vodíkových atomů) v nejkratším řetězci vazební skupiny -(L²)-, která spojuje 4. polohu jádra pyrrolo[l,2-b]pyridazinu s kyselou skupinou. Přítomnost karbocyklického kruhu v -(L²)- se počítá jako počet atomů přibližně ekvivalentních k vypočítanému průměru karbocyklického kruhu., Benzenový a cyklohexanový kruh v kyselé spojovací skupině se tak ve výpočtu délky -(L²)- počítá jako dva atomy. Výhodná délka je 2 až 3. Symbol k ve vzorci IV) je s výhodou 1.

Termín haloalkyl v předkládaném popisu znamená shora popsaný alkyl, substituovaný shora popsaným halogenem v libovolné poloze (polohách). Příkladem haloalkylu jsou chloromethyl, trifluoromethyl, 2-chloromethyl, 2-bromomethyl apod.

Termín hydroxyalkyl v předkládaném popisu znamená dříve zmíněný alkyl substituovaný hydroxylovou skupinou v libovolné poloze (polohách). Příkladem hydroxyalkylu jsou hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl apod. V tomto případě je hydroxymethyl výhodný.

V předkládaném popisu termín haloalkyl v haloalkyloxy je stejný, jak byl popsán shora. Jeho příklad zahrnuje 2-chloroethyloxy, 2,2,2-trifluoroethyloxy, 2-chloroethyloxy apod.

Termín aryl v předkládaném popisu znamená monocyklický nebo kondenzovaný cyklický aromatický uhlovodík. Příkladem jsou fenyl, 1-naftyl, 2-naflyl, anthryl apod. Výhodné jsou zejména fenyl a 1-naftyl. Takový aryl je volitelně substituovaný Cl až C6 alkylem, skupinami hydroxy, Cl až C3 alkoxy, halogenem, nitro, substituovanou nebo nesubstituovanou amino, kyano, Cl až C3 haloalkyl apod., v jedné nebo více polohách. Termín aralkyl v předkládaném popisu znamená skupinu, ve které dříve zmíněný alkyl je substituován výše zmíněným arylem. Tento aryl může být k alkylu vázán ve všech polohách, schopných substituce. Příkladem aralkylu jsou benzyl, fenethyl, fenylpropyl (jako 3-fenylpropyl), naflylmethyl (jako 1-naftylmethyl) apod.

Termín skupina obsahující 1 až 4 nevodíkové atomy se týká relativně malých skupin, které tvoří substituenty na 6 poloze jádra pyrrolo[l,2-b]pyridazinu, zmíněné skupiny mohou obsahovat nevodíkové atomy samotné, nebo nevodíkové atomy plus vodíkové atomy, nutné, např. k nasycení nesubstituované valence nevodíkových atomů, ii) skupiny • ·

bez vodíku, které obsahují ne více než 4 nevodíkové atomy, jako -CF3, -Cl, -Br, -NO₂,

-CN, -SO₃; a iii) skupiny s vodíkovými atomy, které obsahují méně než 4 nevodíkové atomy, jako -CH₃, -C2H5, -CH=CH₂, -CH(CH₃)₂ a cyklopropyl.

Příklad alkoxykarbonylu v předkládaném popisu zahrnuje methyloxykarbonyl, ethyloxykarbonyl, n-propyloxykarbonyl apod.

Termín substituované amino v předkládaném popisu zahrnuje amino skupinu, substituovanou Cl až C6 alkylem, aralkylem, Cl až C6 alkylkarbonylem, Cl až C6 alkyloxykarbonylem apod., v jedné nebo dvou polohách.

Výhodné R⁷ ve vzorci ΧΧΠ jsou C5 až C8 cykloalkylmethyl a fenylmethyl, které jsou volitelně substituované halogenem, Cl až C6 alkylem, arylem, skupinou alkyloxy nebo aryloxy.

Výhodný je Cl až C6 alkyl jako R⁸ ve vzorci ΧΧΠ.

Skupina výhodných substituentů R¹ až R³ a R^A sloučeniny představované vzorcem I), bude uvedena u písmen A) až W). Pod písmeny f) až m) jsou skupiny shodné s výše popsanými.

Jako R¹, (A): -(I?)-R⁶, (Β): <Η₂)_μ2-(ί), (C): -(CH₂)i.₂-(g), a (D): -(CH₂),.₂-(h) jsou výhodné.

Jako R², (E): vodíkový atom, halogen, Cl až C3 alkyl, C3 až C4 cykloalkyl nebo Cl až C3 alkyloxy; a (F); Cl až C3 alkyl nebo C3 až C4 cykloalkyl jsou výhodné.

Jako R^a, (G): -C(=O)-C(=O)-NH₂, -CH₂C(=O)-NH₂ nebo -CH₂C(=O)-NHNH₂; a (H): -C(=O)-C(=O)-NH₂ jsou výhodné.

Jako R³, (I): -(n)-(k), (J): -(n)-(l), (K): -(n)-(m), (L); -(o)-(k), (M): -(o)-(l), (N): -(o)-(m), (O): -(p)-(k), (P): -(p)-0) a (Q); -(p)-(m) jsou výhodné.

Jako R⁴, (R): vodíkový atom nebo neinterferující substituent, (S): vodíkový atom nebo i), a (T): vodíkový atom nebo j) jsou výhodné.

Jako R⁵, (U): vodíkový atom nebo i), (V): vodíkový atom nebo j) a (W): vodíkový atom jsou výhodné.

Dále je uvedena výhodná skupina sloučenin představovaných obecným vzorcem I:

(A,E,G,R,V), (A,E,G,R,W), (A,E,G,S,U), (A,E,G,S,V), (A,E,G,S,W), (A,E,G,T,U), (A,E,G,T,V), (A,E,G,T,W), (A,E,H,R,U), (A,E,H,R,V), (A,E,H,R,W), (A,E,H,S,U), (A,E,H,S,V), (A,E,H,S,W), (Α,Ε,Η,Τ,ϋ), (Α,Ε,Η,Τ,ν), (A,E,H,T,W), (A,F,G,R,U), (A,F,G,R,V), (A,F,G,R,W), (A,F,G,S,U), (A,F,G,S,V), (A,F,G,S,W), (A,F,G,T,U), (A,F,G,T,V), (A,F,G,T,W), (A,F,H,R,U), (A,F,H,R,V), (AJFJH^W), (A,F,H,S,U), (A,F,H,S,V), (A,F,H,S,W), (A,F,H,T,U), (A,F,H,T,V), (A,F,H,T,W), (B,E,G,R,U), (B,E,G,R,V), (B,E,G,R,W), (B,E,G,S,U), (B,E,G,S,V), (B,E,G,S,W), (B,E,G,T,U), (B,E,G,T,V), (B,E,G,T,W), (B,E,H,R,U), (B,E,H,R,V), (B,E,H,R,W), (B,E,H,S,U), (BJE,H,S,V), (B,E,H,S,W), (Β,Ε,Η,Τ,ϋ), (B,E,H,T,V), (B,E,H,T,W), (B,F,G,R,U), (B,F,G,R,V), (B,F,G,R,W), (B,F,G,S,U), (B,F,G,S,V), (B,F,G,S,W), (B,F,G,T,U), (B,F,G,T,V), (B,F,G,T,W), (B,F,H,R,U), (B,F,H,R,V), (B,F,H,R,W), (B,FJÍ,S,U), (B,F,H,S,V), (B,F,H,S,W), (B,F,H,T,U), (B,F,H,T,V), (B,F,H,T,W), (CJE,G,R,U),(CJE,G,R,V),.(C,E,G,R,W), (C,E,G,S,U), (CJE,G,S,V)<

(C,E,G,S,W), (C,E,G,T,U), (C,E,G,T,V), (C,E,G,T,W), (C,E,H,R,U), (C,E,H,R,V), (C,E,H,R,W), (C,E,H,S,U), (C,E,H,S,V), (C,E,H,S,W), (C,E,H,T,U), (C,E,H,T,V), (C,E,H,T,W), (C,F,G,R,U), (C,F,G,R,V), (C,F,G,R,W), (CJF,G,S,U), (C,F,G,S,V), (C,F,G,S,W), (C,F,G,T,U), (C,F,G,T,V), (C,F,G,T,W), (C,F,H,R,U), (C,FJH,R,V), (C,F,H,R,W), (C,F,H,S,U), (C,F,H,S,V), (CJAS,W), (C,F,H,T,U), (C^,H,T,V), (C,F,H,T,W), (D,E,G,R,U), (D,E,G,R,V), (D,E,G,R,W), (D,E,G,S,U), (D,E,G,S,V), (D,E,G,S,W), (D,E,G,T,U), (D,E,G,T,V), (D,E,G,T,W), (D,E,H,R,U), (D,E,H,R,V), (D,E,H,R,W), (Ď,E,H,S,U), (D,E,H,S,V), (D,E,H,S,W), (D,E,H,T,U), (D,E,H,T,V), (D,E,H,T,W), (D,F,G,R,U), (DJF,^V), (D,F,G,R,W), (D,F,G,S,U), (D,F,G,S,V), (D,F,G,S,W), (D,F,G,T,U), (D,F,G,T,V), (D,F,G,T,W), (D,F,H,R,U), (DJ,H,R,V), (DJXR,W), (D,F,H,S,U), (D,F,H,S,V), (DJASM (D,F,H,T,U), (D,F,H,T,V), a (D,F,H,T,W).

V tomto vynálezu jsou výhodné sloučeniny, u kterých R³ je kterýkoliv z možností I) až Q) a (R\R²,R^a, R⁴,R⁵) je kterákoliv ze shora uvedených kombinací.

« * · « • 4 · · ·

Termín zánětlivá onemocnění se týká nemocí jako jsou zánět tlustého střeva, sepse, septický šok, syndrom dýchacích obtíží dospělých, pankreatitida, poúrazový šok, bronchiální astma, alergická rýma, revmatická artritida, chronický revmatizmus, komatění tepen, krvácení do mozku, mozkový infarkt, selhání srdce, srdeční infarkt, lupénka, cystická fibróza, mrtvice, akutní bronchitida, chronická bronchitida, akutní bronchiolitida, chronická bronchiolitida, osteoartritida, dna, spondylartropatie, ankylosující spondylitida, Reiterův syndrom, psoriatická artropatie, enterapatrická spondylitida, juvenilní artropatie nebo juvenilní ankylosující spondylitida, reaktivní artropatie, infekční nebo poinfekční artritida, gonokokální artritida, tuberkulozní artritida, virová artritida, plísňová artritida, syfilitická artritida, lymská nemoc, artritida spojená s cévními syndromy, uzlovitá polyarteritida, hypersensitivní vaskulitida, Luegenecova granulomatóza, polymyalgia rheumatica, kloubní buněčná arteritida (joint cell arteritis) artropatie s ukládáním vápenných krystalků, pseudodna, mimokloubní revmatizmus, burzitida (zánět váčku), zánět šlachové pochvy (tenosynomitida), epikondylitida (tenisový loket), syndrom karpálního tunelu, opakovaná poranění (psaním na stroji), různé formy artritidy, neuropatická kloubní onemocnění (charco and joint), hemartróza (hemartrózní), HenochScholeinova purpura, hypertrofická osteoartropatie, multicentrická reticulohistiocytóza, artritida spojená sněkteiými nemocemi, surkolóza (surcoloisis), hemochromatóza, srpkovitý erytrocyt (sickle cell disease) a ostatní hemoglobinopatie, hyperlipoproteinemie, hypogamaglobulinemie, hyperparathyroidizmus, akromegalie, familiární středomořská horečka, Behatova nemoc, systemická lupus erythrematóza nebo opakující se polychondritida a příbuzné nemoci, které při léčení savců vyžadují podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, a to v dávkách, postačujících k inhibici uvolňování mastných kyselin, vyvolané sPLA_2> a tím k inhibici nebo prevenci vzniku kaskády arachidonové kyseliny a jejich škodlivých produktů.

Termíny savec a savčí (mammal and mammalian) zahrnuje i člověka.

Termín solváty zahrnuje, např. solváty s organickými rozpouštědly, hydráty apod.

Nejlepší způsob praktického využívání vynálezu

Složky, dle vynálezu, představovaného vzorcem I, mohou být syntetizovány následující metodou A.

Sloučenina XV v metodě A může být syntetizována podle následující metody B (Metoda A)

Stupeň 1 ^R \x^CN Stupeň 2 _R2

R²CH₂CN (VI)

Stupeň 3 (VII)

R¹ (vm)

R‘- 'N'

I

N

Stupeň 4 yO

O (IX) (X)

O (XI)

R²

Stupeň 5

Stupeň 6

R² ,-b

R ^R N EtO R* (ΧΙΓ) nh₂ >=< (XHI) (XIV) _R5 COOEt

N COOEt HN,

Stupeň 7 ^r4·

(XV) (XVI)

(XVH) kde R¹, R², R⁴, X a Y jsou shora definované; R²⁶ je kyselá skupina.

(Stupeň 1)

K roztoku sloučeniny VI, která je komerčně dostupná, nebo je syntetizována dobře známými metodami v roztoku, jako tetrahydrofuran, diethylether a ethylenglykoldimethylether se přidá báze, jako lithiumdiisopropylamid a n-butyllithium při -78 °C až • · • · · » * · · • · · · · · 0 · · · · • · · · «0 · ··

-20 °C, s výhodou při -78 °C až - 60 °C. K reakčni směsi se dále přidá alkenylhalid, jako allylbromid a allylchlorid při stejné teplotě a výsledná směs se míchá 1 až 24 , s výhodou 1 až 8 h. Poté co je reakčni směs obvyklým způsobem dohotovena, může být získána sloučenina VH (viz J. Chem. Soc.Parkin. Trans. 1, 1987,1986).

(Stupeň 2)

K roztoku sloučeniny VH v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether a ethylenglykoldimethylether, se přidá Grignardovo činidlo (IČMgHal: Hal je halogen) při -20 °C až 0 °C, s výhodou -15 °C až -10 °C a výsledná směs se míchá 1 až 15 h, s výhodou 1 až 8 h při -20 °C až -30 °C, s výhodou 0 °C až 25 °C. Poté co je reakčni směs obvyklým způsobem dohotovena, může být získána sloučenina Vin (viz Synthesis, 996, 1988). (Stupeň 3)

Tento stupeň zahrnuje oxidaci dvojné vazby ozonem. Roztok sloučeniny Vin v rozpouštědle, jako je dichlormethan, ethylacetát a methanol, se podrobí reakci s ozonem při -78 °C až 0 °C, s výhodou -78 °C až -60 °C. Bez izolace ozonidu se směs uvede ve styk s redukčním činidlem, jako je dimethylsulfid, trifenylfosfín, triethoxyfosfin a zinekoctovou kyselinu nebo vodík, získá se tak derivát aldehydu IX.

(Stupeň 4)

K roztoku sloučeniny IX v rozpouštědle, jako je dioxan, tetrahydrofuran a diethylether, se přidá sloučenina X a kyselina, jako je kyselina solná, sírová a octová. Výsledná směs se míchá 0,5 až 3 h při 50 °C až 100 °C a získá se tak derivát pyrrolu Χζ který je chráněn ftalimidem v N-poloze. (Chem.Ber., 102,3268,1969).

(Stupeň 5)

V tomto stupni se odstraňuje chránící ftalimidová skupina sloučeniny XI. Tento stupeň se může provádět obvyklými metodami k odstraňování chrámcích skupin, jak je popsáno vProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons). Například, k roztoku sloučeniny XI v alkoholickém rozpouštědle, jako je ethanol, se přidá hydrazin a výsledná směs se míchá 0,5 až 3 h při 50 °C až 100 °C a získá se tak derivát aminu XII.

(Stupeň 6)

V tomto stupni se alkyluje aminoskupina. Sloučenina XII a sloučenina XIII se spolu nechají reagovat 10 až 60 min. při 100 °C až 150 °C, získá se tak sloučenina XIV (viz J. Heterocyclic Chem., 31, 409, 1994).

(Stupeň 7)

V tomto stupni se vytváří kruh pyrrolo[l,2-b]pyridazinu. Sloučenina XIV se rozpustí v rozpouštědle, jako je Dowtherm-A a SAS-296 a směs se míchá 1 až 8 h při 150 °C až 250 °C, získá se tak derivát pynolo[l,2-b]pyridazinu XV (viz J.Heterocyclic Chem., 31, 409,1994). Hydroxyskupina v poloze 4 se konvertuje na halogen obvyklou metodou, pak se halogen přemění na thiolovou skupinu, nebo podobně.

(Stupeň 8)

K roztoku sloučeniny XV v roztoku, jako je tetrahydrofuran a dimethylformamid, se přidá báze, jako uhličitan draselný, hydrid sodný a R²⁶-Hal (Hal je halogen) a výsledná směs se míchá 1 až 15 h při 0 °C až 100 °C, s výhodou při 20 až 40 °C , získá se tak sloučenina XVI.

(Stupeň 9)

Tímto stupněm se zavádí substituent do polohy 5. Sloučenina XVI se rozpustí v rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran a Hal-C(=X)-C(=X)-Hal (např. oxalylchlorid) a k roztoku se přidá báze, jako N-methylmorfolin, triethylamin, a směs se míchá 5 až 30 min., s výhodou 10 až 20 min. Jakmile se směs obvyklým způsobem dokončí, získá se sloučenina XVK (Metoda B)

R²

NC^COOR²⁷

Stupeň 1

NC

R² OR²⁸ —ch₂ch^zCOOR²⁷ OR²⁸ (XIX)

(XVIH)

(XV) •· ·· · ♦ » · » β · · · kde R¹, R², R⁴ a R⁵ jsou definované shora, R²⁷ je Cl až C3 alkyl, R²⁸ je nižší alkyl nebo _R28 se sousedícím kyslíkem může tvořit 1,3-dioxolanový kruh a R²⁹ je ftalimido nebo -NHCOzEt.

(Stupeň 1)

K roztoku sloučeniny XVIII v rozpouštědle, jako je dimethylformaldehyd, se přidá halogenovaný alkylderivát, jako bromacetaldehyd, ethylenacetal a báze, jako uhličitan draselný, terc.butoxid draselný a hydrid sodný a výsledná směs se míchá 3 až 80 h, s výhodou 5 až 7 h při teplotě pokojové až 180 °C, s výhodou 20 až 150 °C, získá se tak sloučenina XIX. (Stupeň 2)

K roztoku sloučeniny XIX v roztoku rozpouštědla, jako je dimethysulfoxid, se přidá reakční složka, jako octan draselný a výsledná směs se míchá 1 až 20 h, s výhodou 3 až 15 h při 20 °C až 200 °C, s výhodou při 100 °C až 180 °C, získá se tak sloučenina XX.

(Stupeň 3)

K roztoku Grignardova činidla (R^gHal, Hal je halogen) nebo R*Li v rozpouštědle, jako je ether, tetrahydrofuran a dimethoxyethan, se přidá roztok sloučeniny XX v etheru, tetrahydrofuranu a dimethoxyethanu, a výsledná směs se míchá 1 až 48 h, s výhodou 2 až 24 h při 0 °C až 70 °C, s výhodou 20 až 60 °C, získá se tak sloučenina XXI.

(Stupeň 4)

K roztoku sloučeniny XXI v rozpouštědle, jako je ethanol, methanol, dioxan a tetrahydrofuran, se přidá N-aminoftalimid (sloučenina X) nebo ethylkarbazat (sloučenina XXII) a kyselina, jako trifluoroctová, chlorovodíková a sírová a výsledná směs se míchá 5 min. až 2 h, s výhodou 10 min. až 1 h při 20 °C až 120 °C, s výhodou 50 až 100 °C, získá se tak sloučenina ΧΧΠΙ.

(Stupeň 5)

Tento stupeň se může provádět stejným způsobem jako tentýž stupeň 5 u metody A. (Stupeň 6)

K roztoku sloučeniny XH' v rozpouštědle, jako je chloroform, dichlorethan, tetrahydrofuran a toluen, se přidá β-ketoester, jako methylester kyseliny acetooctové, a kyselý katalyzátor, jako p-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, kyselina chlorovodíková, trifluoroctová, a výsledná směs se míchá 1 až 20 h, s výhodou 3 až 15 h, získá se tak sloučenina XV. Vytvořená voda in šitu se odstraní přístrojem Dean-Stark s molekulovým sítem 4A nebo pod.

• · «4 · · · ·· • · · · 4 · · · · · ••44 ·· · ·· (Metoda C)

Stupeň 2 kde R¹, R², R⁴, X a Y jsou definované shora, Hal je halogen, R³⁰ je -OR³¹, -SR³¹, -NHR³¹-N(R³¹)₂, -CN, -N₃ nebo pod., kde R³¹ je nezávisle alkyl, aryl, nebo pod.

(Stupeň 1)

Sloučenina XVI' se získá podobným způsobem, jak bylo popsáno u metody A - stupeň 8. (Stupeň 2)

Sloučenina XVI' se rozpustí v rozpouštědle, jako je dimethylformaldehyd, acetonitril, aceton, dimethylsulfoxid, methanol, ethanol, isopropanol a k tomuto roztoku se přidá báze, jako dehydrohalogenační činidlo, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný, terc.butoxid draselný. Pak se přidá ke směsi reagencie, jako R³¹OH, R³¹SH, R³¹NH2, (R³¹)2NH a výsledná směs se míchá 1 až 48 h, s výhodou 1 až 24 h při -20 °C až 100 °C, s výhodou při 0 °C až 80 °C, získá se tak sloučenina XXIV.

(Stupeň 3)

Sloučenina XVII' se získá podobným způsobem jak je popsáno u metody A-stupeň 9.

··

(Metoda D)

kde R¹, R², R⁴, R²⁶, R³⁰, X, Y a Hal jsou popsané shora.

(Stupeň 1)

Sloučenina XXV se připraví podobným způsobem, jak bylo popsáno u metody A -stupeň

9.

(Stupeň 2)

Sloučenina XVII' se získá podobným způsobem, jak bylo popsáno u metody C - stupeň 2. Tam kde sloučenina, podle tohoto vynálezu, má kyselou nebo bazickou funkční skupinu, má každá z různých jejich solí vyšší rozpustnost ve vodě a více fyziologicky vhodných vlastností, než jaké může poskytnout originální sloučenina. Příkladem typických farmaceuticky přijatelných solí jsou soli lithia, sodíku draslíku, hořčíku, hliníku apod., ale je třeba poznamenat, že výčet takových farmaceuticky přijatelných solí tím není nijak omezen. Sůl se dá snadno z vyrobit zvolné kyseliny buď reakcí kyseliny v roztoku s bází, nebo se nechá kyselina reagovat s iontoměničovou ptyskyřicí. Další soli sloučenin, podle vynálezu, s relativně netoxickými anorganickými bázemi a organickými bázemi, např. aminový kation, amonium, kvartémí amonium, odvozený od dusíkatých bází, mající bazicitu dostatečnou pro tvorbu soli sloučenin, dle vynálezu, jsou zahrnuty v definici farmaceuticky přijatelné soli. (S.M.Beige et al., Pharmaceutical Salts, J.Phar.Sci.,66,119, (1977)) Kromě toho, základní skupiny sloučeniny, podle tohoto vynálezu, mohou reagovat s vhodnými organickými nebo anorganickými kyselinami, za vzniku solí, jako jsou acetáty, benzensulfonáty, benzoáty, hydrogenkarbonáty, hydrogensulfáty, bitartaráty, boráty, bromidy, camcyráty, karbonáty, chloridy, clubranáty, citráty, edetáty, ediciráty, estratáty, ethyláty, fluoridy, ťumaráty, gluseptáty, glukonáty, glutamáty, glykolialsanyráty, hexylresorcináty, hydroxynaftoáty, jodidy, isothionáty, laktáty, laktobionáty, lauráty, maláty, malseáty, mandeláty, mesyláty, methylbromidy, metbylnitráty, methylsulfáty, mukáty, napcyláty, nitráty, oleáty, oxaláty, palmitáty, pantothenáty, fosfáty, polygalakturonáty, siliciláty, stearáty, subacetáty, sukcináty , tannáty, tartaráty, tosyláty, trifluoroacetáty, trifluoromethansulfonáty, valeráty apod. (Sloučeniny, zde zapsané v uvozovkách, nejsou uváděny v platném českém chemickém názvosloví org. sloučenin)

V případě tvorby hydrátu může být příslušná sloučenina koordinována s vhodným počtem molekul vody.

V případě, kde sloučenina, podle vynálezu, má jeden nebo více chirálních center, může existovat jako volitelně aktivní člen. Podobně, v případě, kde sloučenina obsahuje alkenyl nebo alkenylen, je možnost výskytu cis- a trans- isomerů. Směsi R- a S- isomerů, jakož i cis- a trans- isomerů a směsí R- a S- isomerů, obsahující racemické směsi, jsou zahrnuty do rámce tohoto vynálezu. Asymetrický uhlík může existovat také u substituentu, jako je alkylová skupina. Všechny takové isomery jsou zahrnuty do tohoto vynálezu, spolu s jejich směsmi. V případě, kde je požadován specifický stereoisomer, vyrobí se buď aplikováním způsobu v oboru velmi dobře známého, přičemž výchozí materiál s asymetrickým centrem, který byl předtím izolován, se podrobí stereospecifické reakci, nebo se získá ze směsi stereoisomerů, a známým způsobem se pak izoluje. Prolék je derivát sloučeniny se skupinou, která může být rozložena chemicky nebo metabolicky, a takový prolék je sloučenina, podle tohoto vynálezu, která se stane farmaceuticky aktivní solvolýzou nebo umístěním sloučeniny in vivo za fyziologických podmínek. Ačkoliv derivát sloučenin, podle tohoto vynálezu, projevuje aktivitu v obou formách, kyselé i bazické, kyselý derivát je výhodnější svou rozpustností, tkáňovou afinitou, a řízeným uvolňováním v organizmu savců (Bungard, H., Design of Prodrugs, str.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985). Esterové proléky jsou dobře známé (viz Silverman, Richard B, The Organic Chemistry of Drug Action, kap. 8, New York, NY Academie Press, ISBN 0-12-643730-0) a je to forma přednostní pro sloučeniny tohoto vynálezu, a také vhodné pro proléky, používané při léčení zánětlivých onemocnění, jak zde bylo zmíněno. Například, proléky, obsahující kyselé deriváty, jako je ester, připravený reakcí základní kyseliny s vhodným alkoholem, nebo amid, připravený reakcí základní kyseliny s vhodným aminem, jsou v oboru dobře známé. Jednoduché alifatické nebo aromatické, estery, odvozené od kyselých skupin, obsažených ve sloučeninách, dle tohoto vynálezu, jsou přednostní proléky. Zvláště výhodné estery jako proléky, jsou methylestery, ethylestery, n-propylestery, isopropylestery, n-butylestery, isobutylestery, terc.butylestery, morfolin- ethylestery a N,N-diethylglykolamidoestery.

Methylesterové proléky se mohou připravit reakcí sodné soli sloučeniny dle vzorce I (v roztoku, jako je dimethylfonnamid) s jodethanem (dostupným u Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; Item No.I-778-0).

Ν,Ν-diethyglykolamidoesterové proléky se mohou připravovat reakcí sodné soli sloučeniny vzorce I (v prostředí dimethylformamidu) s 4-(2-chlorethyl)morfolin hydrochloridem (dostupný u Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; Item No.C4,220-3).

Volitelně mohou být připraveny proléky typu dvojitého esteru, jako je (acyloxy)alkylester nebo ((alkyloxykarbonyl)oxy)alkylesteru.

Termín inhibovat znamená, že se sloučeninami, dle tohoto vynálezu,významně potlačuje uvolňování mastné kyseliny, vyvolané sPLA₂, a to z hlediska prevence a léčení nemocí. Termín farmaceuticky přijatelné znamená, že nosiče, ředidla nebo aditiva jsou kompatibilní s ostatními přísadami v předpise a nejsou škodlivé pro příjemce.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, se vyznačují inhibiční aktivitou vůči SPLA2, jak bude dále popsáno u příkladů v experimentální části.

A když se pak bude podávat léčebně účinné množství sloučenin, představovaných vzorci I, Π, IH,a IV, z nich připravených proléků, jejich farmaceuticky přijatelných solí, nebo jejich solvátů, savcům (včetně člověka), budou působit jako účinné léčebné prostředky pro léčení nemocí, jako jsou septický šok, syndrom dýchacích obtíží dospělých, pankreatitida, úrazy hronchiální astma, alergická rinitida, chronické revma, arterioskleróza, krvácení do mozku, mozkový infarkt, zánětlivá kolitida, svrab, selhání srdce, srdeční infarkt.

Sloučeniny, podle tohoto vynálezu, se mohou podávat pacientům různými cestami, jako perorálně, v podobě aerosolu, rektálně, kožně, podkožně, intravenózně, do svalu a nosem. Preparáty, podle tohoto vynálezu, se mohou připravovat kombinováním (např. smísením) léčebně účinného množství sloučenin, podle vynálezu, s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Preparáty, dle tohoto vynálezu, se mohou připravovat za použití dobře známých nebo snadno dostupných příměsí pomocí známých metod.

Při výrobě prostředků, podle vynálezu, se buď složky smíchají s nosičem, nebo se zředí nosičem, nebo jsou vpraveny do nosiče ve formě kapslí, sacheier, papíru nebo jiných obalů. V případě, že nosič působí jako ředidlo, je pevná, polopevná nebo kapalná látka, chová se jako prostředí. Preparáty, podle tohoto vynálezu, se mohou vyrábět ve formě tablet, pilulek, práškového léku, perorálního léku, tinktuiy, suspenze, emulze, rozpouštědla, sirupu, aerosolu (pevná látka v kapalném prostředí) a mastí. Takové preparáty mohou obsahovat až 10 % aktivní složky. Dává se přednost tomu, že se před podáváním preparátu připraví sloučenina podle tohoto vynálezu.

Pro přípravu preparátů je možno použít, jakýkoliv nosič, v oboru dobře známý. U takových preparátů může být nosič ve stavu pevném, kapalném nebo jako směs nosiče pevného a kapalného. Například, sloučenina podle tohoto vynálezu se rozpustí ve vodném roztoku směsi 4 % dextrózy 0,5 % citrátu sodného tak aby koncentrace pro intravenózní vstřikování byla 2 mg/ml. Pevné preparáty zahrnují prášek, tablety a kapsle. Pevný nosič se skládá z jednoho nebo více látek, sloužících jako vůně, mazivo, rozpouštědlo, suspendační činidlo, pojivo, tabletový desintegrátor, kapsle. Tablety pro perorální podávání obsahují vhodný masťový základ, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý apod., společně s desintegrátorem, jako je škrobové zrno, kyselina alginová apod., a/nebo pojivo, jako želatina, akácie apod., a mazivo, jako stearát hořečnatý, kyselina stearová, talek apod.

V práškových lécích je nosič jemně rozmělněn na prášek, kteiý je pak smíchán s práškovými aktivními přísadami. V tabletách jsou aktivní složky smíchány ve vhodném poměru s nosičem, kteiý má požadované pojivové vlastnosti, a jsou pak slisovány do požadovaného tvaru a velikosti. Práškové léky a tablety obsahují kolem 1 až 99 % hmotn. aktivních složek, vykazujících novost dle tohoto vynálezu. Příklady vhodných pevných nosičů zahrnují uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktózu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, tragantovou šťávu, methylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, nizkotající vosk a kakaové máslo.

Axenické kapalné preparáty obsahují suspendační činidlo, emulgátor, sirup a elixír. Aktivní přísady se mohou rozpustit nebo suspendovat ve farmaceuticky přijatelném nosiči, jako je sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo, jejich směsi, apod. Aktivní přísady se mohou často rozpouštět ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je vodný roztok propylenglykolu. Jsou-li jemně práškovité aktivní složky dispergovány ve vodném škrobu, sodné soli karboxymethylcelulózy nebo ve vhodném oleji, mohou být připraveny jiné prostředky. Lyofilizovaný prostředek se může připravit rozpuštěním aktivních složek, např. ve vodě, je-li potřeba, se solubilizátorem, jako je kyselina citrónová, edetová, polyfosforečná a jejich soli a se stabilizátorem, jako je mannitol, xylitol, sorbitol, glukóza, fruktóza, laktóza a maltóza, načež se lyofilizuje.

Způsob, podle vynálezu, tj· inhibice uvolňování mastných kyselin, vyvolaných sPLA₂, spočívá v kontaktování savčí sPLA₂ s terapeuticky účinným množstvím sPLA₂ inhibitorů

na bázi pyrrolo[l,2-b]pyridazinu (a sestavení takových inhibujících preparátů), jak bylo výše uvedeno.

Výhodné sloučeniny, podle vynálezu, (vzorce I, Π, ΠΙ, IV nebo farmaceutické preparáty obsahující tyto sloučeniny) mají formu pro jednotlivé dávky pří podávání savcům. Formou jednotlivých dávek mohou být kapsle nebo tablety, nebo příslušný jejich počet. Množství aktivní složky v jednotkové dávce prostředku se může měnit nebo být nastaveno asi kolem 0,1 až 1000 miligramů nebo více, podle konkrétního léčebného záměru. To může být také vyvoláno potřebou dávkování podle věku a stavu pacienta. Dávkování je také odvislé od způsobu podávání léků.

Zlepšená metoda léčby sepse za použití sPLA₂ inhibitorů na bázi pyirolo[l,2-b]pyridazinu, (a preparátů takové inhibitory obsahujících) může být prováděna takto:

Inhibitory podle tohoto vynálezu mohou být podávány injekcí podkožně nebo do svalové tkáně či intravenózně. Intravenózní způsob podávání léčeným savcům je výhodnější a nabízí výhodu rychlého účinku a rychlého proniknutí do cirkulačního systému, zejména v naléhavých situacích.

Je třeba si uvědomit, že při podávám léků se může stát nezbytným, provést rutinní změny v dávkování, v souvislosti s věkem a kondicí pacienta. Specifická dávka podávané sloučeniny, podle tohoto vynálezu, k dosažení terapeutického a profylaktického účinku bude, samozřejmě, stanovena konkrétními okolnostmi, vztahujícími se k danému případu, včetně, např. druhu podávané sloučeniny, způsobu podávání a kondice léčeného. Typické denní dávky budou obsahovat netoxickou sloučeninu I v množství kolem 0,01 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, aktivní složky dle vynálezu.

Tento vynález je způsob léčení nebo prevence zánětlivých onemocnění (tj. sepse, revmatické artritidy, osteoartritidy, astma), založený na podávání savcům, v případě jejich potřeby, terapeuticky účinné množství inhibitoru. Podávání septickým pacientům může být buď pravidelné nebo občasné.

Rozhodnutí o začátku léčby sepse je odvislé od klinických projevů sepse, nebo od výsledků laboratorních testů, které ukážou počínající septíckou kaskádu (včetně ledvinových komplikací nebo abnormalit ve srážlivosti, či vícečetných selhání orgánů). Typickými klinickými projevy jsou: horečka, třesavka, tachykardie, zrychlené dýchání, změny mentálního stavu, hypothermie, hyperthermie, zrychlené nebo zpomalené dýchání nebo srdeční rytmus, zvýšený či snížený počet bílých krvinek a nízký tlak. Tyto a jiné příznaky jsou dobře známé v oboru a jsou uváděny ve standardních odkazech, jako Harrison'» Principles of Intemal Medicíně (ISBN 0-07-032370-4) 1994, str.511-515.

• · toto·· ·· · ·· • ·· ··< · · ·· ·

Rozhodnutí o stanovení délky léčby se může opírat o výsledky standardních klinických laboratorních testů z komerčně dostupných rozborů a přístrojového vybavení, podporující odstranění příznaků, definující sepsi. Způsob dle vynálezu, se může praktikovat buď pravidelným nebo občasným podáváním terapeuticky účinných dávek inhibitoru. Podávání se může provádět po dobu až 60 dní, s výhodnější léčebnou kúrou, trvající až 10 dní. Rozhodnutí o ukončení léčby způsobem, dle vynálezu, se může opírat o výsledky standardních klinických testů z komerčně dostupných rozborů a přístrojového vybavení, nebo vymizením klinických příznaků, charakteristických pro sepsi. Léčba může být obnovena při návratu sepse. Pediatrické formy sepse jsou také úspěšně léčené metodami, sloučeninami a preparáty, dle tohoto vynálezu.

Jestliže sloučeniny dle tohoto vynálezu jsou v krystalické formě, mohou se vyskytovat v různých krystalických formách a mohou mít různý vzhled.

Předkládaný vynález bude dále podrobněji popsán a vysvětlen na příkladech a testech, je však třeba poznamenat, že tímto výčtem není vynález nijak omezován.

V příkladech jsou použity následující zkratky.

Me; methyl

Et: ethyl

Pr: propyl

Ph: fenyl

Nphth: ftaloylimid (d) u teploty tání : teplota rozkladu

DBU: l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen

Příklady provedení vynálezu

Přikladl

COOEt ^StuP^{eft 1}

-►

CN (i)

COOEt Stupeň 2 /“( * ' CN (2) ^^COOEt

Stupeň 3

-►

NaO₂C O COCONH

Stupeň 14

Ph' d-3) «0 ·· ··

9 9 9 9 « · • · ·· · · • 9 · 9 · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 999 99 9

Příklad 1- stupeň 1

Sloučenina 1 (18,2 g, 0,160 mol) a 90 % acetaldehyd (9,43 g, 0,190 mol) byl rozpuštěn ve 20 ml kyseliny octové a ke směsi byly přidány 10 % Pd-C katalyzátoru (300 mg) a roztok piperidinu (0,63 ml, 6,37 mol) v kyselině octové (10 ml). Výsledná směs se míchala 3 h při pokojové teplotě pod vodíkem při 0,1 až 0,2 MPa.. Dále se reakční směs filtrovala k odstranění katalyzátoru, zředila toluenem a promyla vodou. Pak se destilovala za sníženého tlaku a poskytla tak sloučeninu 2 (20,00 g, 88 %, teplota varu 92 až 94 °C, (13 mm lig)) jako bezbarvou kapalinu (vie OS, ΙΠ, 385, 1955. J. Am.Soc.,66, 886(1944)). Příklad 1- stupeň 2

K roztoku sloučeniny 2 (19,2, 0,14 mol) v acetonu (200 mg) byl přidán allylbromid (60,2 ml, 0,700 mol) a uhličitan draselný (36,0 g, 0,260 mol) a výsledná směs byla míchána pod refluxem 5 h. Pak byla reakční směs filtrována a filtrát destilován za sníženého tlaku a poskytla tak sloučeninu 3 (22,0 g, 89 %, teplota varu 107 až 109 °C (14 mm Hg)) jako bezbarvou kapalinu (viz Compt. Rend., 253, 1808 (1961)).

Příklad 1- stupeň 3

Sloučenina 3 (16,8 g, 92,5 mmol) a octan draselný (10,0 g, 102 mmol) byly rozpuštěny v 85 ml dimetylsulfoxidu a výsledná směs se míchala 5 h při 150 °C. K reakční směsi byla přidána voda, směs se extrahovala etherem a organická vrstva se promyla vodou, sušila nad síranem hořečnatým a destilovala za atmosférického tlaku. Poskytla tak sloučeninu 4 (8,00 g, 79 %, teplota varu 168 až 172 °C) (viz Compt. Rend., 253, 1808 (1961) a Indián J. Chem., 25,1249 (1986))

Sloučenina 4 se může také syntetizovat metodou, popsanou v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1837, 1986.

Příklad 1-stupeň 4

K roztoku hořčíku (3,03 g, 0,125 mol) a 1,2-dibromeťhan (0,49 ml, 5,67 mmol) v 70 ml etheru byl přidán roztok benzylbromidu (21,3 g, 0,125 mmol) ve 30 ml etheru za chlazení ledem. Směs se zahřála na pokojovou teplotu a míchala, dokud se hořčík nerozpustil. Roztok sloučeniny 4 (12,4 g, 0,113 mol) ve 30 ml etheru se po kapkách přidával k výsledné směsi a reakční směs se pod refluxem zahřívala 2 h. K reakční směsi se pak přidávala za chlazení ledem voda, okyselila 50 ml 2,5 N kyselinou sírovou. Výsledná směs se míchala 100 min. na vodní lázni (90 °C), přičemž byl odstraněn ether. Reakční směs byla dále extrahována etherem a organická vrstva byla promyta solným roztokem, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována za vakua. Zbytek byl chromatograficky • 4 44 44 4 49 4 >449 4 9 94 ««94

9« 44 494 444

49 444 9 449 9 9

9949 4 4 4 44 9

99 Λ4 944 44 444 analyzován na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexan (1:20) a příslušné frakce byly destilovány za sníženého tlaku. Byla získána sloučenina 5 (17,6 g, 77 %, teplota varu 90 až 91 °C (0,4 mm Hg)) jako bezbarvá kapalina (viz Synthesis, 996,1988).

‘H-NHR (CDC1₃): 0,81 (3H, t, >7,4 Hz), 1,41-1,78 (2H, m), 2,09-2,41 (2H,m), 2,562,70(lH,m), 3,71 (2H, s), 4,96-5,06 (2H, m), 5,56-5,77 (1H, m), 7,15-7,37 (5H, m).

Příklad 1 - stupeň 5

Sloučenina 5 (13,4 g, 66,1 mmol) byla rozpuštěna ve 150 ml dichlormethanu, do roztoku byl uváděn ozon při -78 °C, dokud výchozí materiál nevymizel, a přebytek ozonu byl pak nahrazen argonem. K výsledné směsi byl přidán roztok trifenylfosfmu (17,7 g, 67,4 mmol) v 50 ml dichlormethanu a směs se míchala 30 min.při pokojové teplotě. Když bylo rozpouštědlo odstraněno, vysrážené kiystaly byly odfiltrovány, promyty směsí rozpouštědel ethylacetát a hexan, a filtrát zkoncentrován za vakua. Výsledný zbytek byl podroben sloupcové chromatografií na silikagelu, se směsí ethylacetát a hexan (1:4) jako eluent a získána tak sloučenina 6 (11,2 g, 83 %) jako bezbarvá kapalina.

^-NHR (CDC1₃): 0,87 (3H, t, >7,5 Hz), 1,41-1,75 (2H, m), 2,50 (lH,dd, >18,3, 3,9 Hz), 2,96 (lH,dd, >18,3, 9,6 Hz), 3,06-3,15 (lH,m), 3,84 (lH,d, >16,2 Hz), 3,91 (1H, d, >16,2 Hz), 7,20-7,36 (5H,m), 9,70 (lH,s).

Příklad 1 - stupeň 6

Sloučenina 6 (11,2 g, 54,6 mmol) a N-aminoftalimid (8,85 g, 54,6 mmol) byly suspendovány ve 250 ml dioxanu, k suspenzi se přidala 5N kyselina chlorovodíková (6 ml, 30,0 mmol) a směs se míchala 30 min. při 100 °C. Polovina reakční směsi byla zkoncentrována , zředěna etherem, promyta solným roztokem, sušena nad síranem hořečnatým a zkoncentrována za vakua. Zbytek byl podroben čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu a frakce, eluované směsí chloroform/hexan = 2:1, byly jímány a překrystalovány z hexanu, získala se tak sloučenina 7 (14,8 g, 82 %, teplota tání 153 až 154 °C, jako bezbarvé krystaly (viz Chem. Ber., 102, 3268 (1969)).

Elementární analýza: C21H18N2O2

Vypočteno: C, 76,34; H, 5,49; N, 8,48.

Nalezeno: C, 76,11; H, 5,47; N, 8,69 ^f-NHR (CDCI3): 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,52 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,81 (2H, s), 6,24 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,60 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,91-7,03 (5H, m), 7,74-7,83 (4H, m).

Příklad 1 - stupeň 7

Sloučenina 7 (14,9 g, 45,2 mmol) byla suspendována v 300 ml ethanolu, k suspenzi byl přidán hydrazin monohydrát, (5,5 ml, 113 mmol) a směs se míchala 30 min. při 100 °C .

Vysrážené krystaly byly odfiltrovány a filtrát zkoncentrován za vakua. Zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití chloroformu, byla tak získána sloučenina ΧΠ-1 (9,00 g, 99 %) jako bezbarvý olej.

Ή-NHR (CDCls): 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,46 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,99 (2H, s), 4,23 (1H, br s) 5,94 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,07-7,30 (5H, m).

Příklad 1 - stupeň 8

Ke sloučenině ΧΠ-1 (6,38 g, 31,9 mmol) byl přidán diethylethoxymethylenmalonát (7,57 g, 35,0 mmol) a směs byla zahřívána 40 min. při 125 °C s odstraňováním vzniklého ethanolu in šitu. K reakční směsi byl přidán hexan a vysrážené krystaly byly odfiltrovány a poskytly sloučeninu 8 (7,67 g, 65 %, teplota tání 60 až 61 °C ), jako bezbarvé krystaly. Filtrát byl čištěn chromatograficky na silikagelu (eluce se směsí ethylacetát/hexan = 1/6) a poskytl sloučeninu 8 (3,54 g, 30 %), jako bezbarvé krystaly (viz J.Heterocyclic Chem., 31, 409, 1994).

Elementární analýza: C21H26N2O4,

Vypočteno: C, 68,09; H, 7,07; N,7,56.

Nalezeno : C, 67,69; H, 7,06; N, 7,68.

Ή-NHR (CDCls): 1,20 (3H, t, J =7,2 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,33 (t, J = 6.9 Hz);

2,51 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,88 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,07 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,66 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,00-7,28 (5H, m), 7,67 (1H, d, J = 11,1 Hz), 10,32 (1H, d, J = 11,1 Hz).

Příklad 1 - stupeň 9

Sloučenina 8 (11,9 g, 32,1 mmol) byla rozpuštěna v SAS-296 (fenylxylylethan) a směs se zahřívala 5 h při 200 až 210 °C pod argonem. Reakční směs pak byla čištěna chromatograficky na silikagelu s použitím směsi toluen/hexan (= 1/2) a poskytla tak sloučeninu 9 (6,85 g, 66 %), jako žluté krystaly. Krystaly byly dále překrystalovány z hexanu (teplota tání 75 až 76 °C,,

Elementární analýza: C19H20N2O3,

Vypočteno: C, 70,35; H, 6,21; N, 8,64

Nalezeno: C, 70,22; H, 6,28; N, 8,88

Ή-NHR (CDCB): 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,66 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,37 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,12-7,25 (5H, m), 8,28 (1H, s), 12,18 (1H, s).

Příklad 1 - stupeň 10

Sloučenina 9 (3,02 g, 9,30 mmol) byla rozpuštěna v 10 ml dimethylsulfoxidu. K roztoku byly přidány chlorid sodný (598 mg, 10,2 mmol) a voda (519 mg, 28,8 mmol), a směs byla míchána 4 h pří 150 °C. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek čištěn chromatograficky na silikagelu (eluce se směsí ethylacetáťhexan = 1/4), poskytla tak sloučeninu 10 (1,32 g, 63 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto kiystaly byly překrystalovány z etheru a hexanu (teplota tání 113 až 114 °C).

Elementární analýza: Ci6H₁₆N₂O,

Vypočteno: C, 76,16; H, 6,39; N, 11,10.

Nalezeno: C, 75,93; H, 6,45; N, 11,27.

‘H-NHR (CDCB): 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,68 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,39 (2H, s), 5,85 (ÍH, d, J = 5,4 Hz), 6,53 (ÍH, s), 7,12-7,25 (5H, m), 7,80 (ÍH, d, J = 5,4 Hz).

Příklad 1 - stupeň 11

Sloučenina 10 (1,03 g, 4,10 mmol) byla rozpuštěna v 8 ml tetrahydrofuranu. K roztoku byl přidán uhličitan draselný (680 mg, 4,92 mmol) a roztok methylbromacetátu (753 mg, 4,92 mmol) ve 2 ml tetrahydrofuranu, a směs byla zahřívána 3 h pri 50 °C. Reakční směs byla pak zředěna chloroformem a filtrována. Filtrát byl promyt solným roztokem, sušen nad síranem hořečnatým a zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí toluen/ethylacetát = 1:50) a poskytl sloučeninu 11 (850 mg, 64 %) jako bezbarvé krystaly. Krystaly byly dále překrystalovány z etheru a methanolu (teplota tání 94 až 95 °C).

Elementární analýza: C49H20N2O3,

Vypočteno: C, 70,35; H, 6,21; N, 8,64.

Nalezeno: C, 70,32; H, 6,29; N, 8,88.

^-NHR (CDCb): 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,69 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,82 (3H, s), 4,38 (2H, s), 4,78 (2H s), 5,72 (ÍH, d, J = 5,4 Hz), 6,63 (ÍH, s), 7,10-7,25 (5H m), 7,84 (ÍH d, J = 5,4 Hz).

Příklad 1 - stupeň 12

K roztoku oxalylchloridu (752 mg, 592 mmol) v 7 ml dichlormethanu byl přidán roztok sloučeniny 11 (384 mg, 1,18 mmol) ve 3 mí dichlormethanu a N-methylmorfolinu (240 mg, 2,37 mmol) při -15 °C, a směs byla míchána 2 h při 0 °C. Poté co byla směs přidána do vodného amoniaku, chlazeného ledem, a míchána 10 min. pri pokojové teplotě, byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta solným roztokem, sušena nad síranem sodným a /.koncentrována ve vakuu. Zbytek byl překrystalován z methanolu a poskytl sloučeninu (1-1) (416 mg, 89 %, teplota tání 210 až 212 °C ) jako světle žluté krystaly.

Elementární analýza: C21H21N3O5, • · · · «· • · · «'· ·

Vypočteno: C, 63,79; Η, 5,35; N, 10,63.

Nalezeno: C, 63,59; H, 5,39; N, 10,91 ^-NHR (CDC1₃): 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,86 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,80 (3H, s), 4,37 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,56 (IH, br. s), 6,06 (IH, d, j = 5,4 Hz), 6,70 (IH, br. s) 7,13-7,25 (5H, m), 8,02 (lH,d, J=5,4Hz).

Příklad 1 - stupeň 13

Sloučenina 1-1 (248 mg, 0,627 mmol) byla suspendována ve 3 ml methanolu, k suspenzi přidán 1 ml IN hydroxidu sodného při pokojové teplotě, a směs pak míchána 1 h. Dále byla směs okyselena 1 N kyselinou chlorovodíkovou za chlazení ledem a vysrážené krystaly byly odfiltrovány a poskytly tak sloučeninu 1-2 (162 mg, 86 %, teplota rozkladu 252 až 255 °C), jako světle žluté krystaly.

Elementární analýza: C20H19N3OJ,

Vypočteno: C, 62,99; H, 5,02; N, 11,02.

Nalezeno: C, 62,80; H, 5,06; N, 11,21.

Ή-NHR (DMSO): 1,04 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,35 (2H, s), 4,88 (2H, s), 6,48 (IH, d, J = 5,4 Hz), 7,12-7,29 (5H, m) 7,40 (IH, br. s), 7,79 (IH, br. s) 8,23 (IH, d, j = 5,4 Hz), 13,29 (IH, br. s).

Příklad 1 - stupeň 14

Sloučenina 1-2 (51,4 mg, 0,134 mmol), byla suspendována ve 2 ml H₂O a ke směsi byl přidán 0,1 N hydroxid sodný (1,34 ml, 0,134 mmol) za chlazení ledem. Pak byla směs zfiltrována a lyofilizována, poskytla tak sloučeninu 1-3 (50,1 mg, teplota rozkladu 280 °C) jako žlutý prášek.

Příklad 2

COCONH,

Stupeň 4

HO₂C O

Ph' (1-5) (1-5) • · ·· ·* · ·· ···· · · · · ··· • · ·· · · · « · • s · ·<ι« · · · · ·

Stupeň 1

Směs sloučeniny ΧΠ-1 (601 mg, 3 mmol), methylacetoacetátu (348 mg, 3 mmol), p-toluensulfonové kyseliny monohydrátu (29 mg, 0,15 mmol) a 20 ml chloroformu byla zahřívána pod refluxem 15 h na olejové lázni. Vytvořená voda byla dehydratována na přístroji Dean-Stark s molekulovým sítem 4A. K reakční směsi byla přidána voda a 25 mg bikarbonátu sodného. Směs byla extrahována chloroformem, sušena nad síranem hořečnatým a čištěna sloupcovou chromatografií se silikagelem (16 g silikagelu, eluce směsí 2,5 % acetonitril - chloroform), byla získána sloučenina 12 (800 mg, 100 %), jako hnědý olej.

^I-NHR (CDC1₃): 1,21 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,36 (2H, s), 5,79 (IH, s), 6,43 (IH, s), 7,20 (5H, m).

Stupeň 2

Směs sloučeniny 12 (799 mg, 3 mmoly), methylbromacetátu (0,37 ml, 3,9 mmol), uhličitanu draselného (539 mg, 3,9 mmol), a 10 ml dimethylformamidu, byla míchána 1 h při pokojové teplotě a k reakční směsi pak byla přidána voda. Směs byla dále extrahována toluenem, promyta vodou, sušena nad síranem hořečnatým, čištěna sloupcovou chromatografií se silikagelem (20 g silikagelu, eluce toluenem), poskytla 797 mg eluátu. Eluát byl překrystalován z acetonu a isopropyletheru a byla tak získána sloučenina 13 (739 mg, 72,5 %, teplota tání 120 až 121 °C) jako bílé krystaly.

Ή-NHR (CDClj): 1,22 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,38 (3H, s), 2,65 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,83 (3H, s), 4,35 (2H, s), 4,77 (2H, s), 5,60 (IH, s), 6,54 (IH, s), 7,20 (5H, s).

Stupeň 3

Sloučenina 13 (676 mg, 2 mmoly) a N-methylmorfolin (0,44ml, 4 mmoly) byly rozpuštěny v 10 ml dichlormethanu. Tato směs byla přidána k roztoku oxalylchloridu (0,87 ml, 10 mmol) v 17 ml dichlormethanu, ochlazena na -10 °C v lázni suchý led - methanol, a výsledná směs se míchala 30 min. při stejné teplotě. Reakční směs se přidala k 10 ml konc. vodného amoniaku a nerozpustná látka se odfiltrovala. Filtrát byl extrahován chloroformem, promyt vodou, sušen nad síranem hořečnatým a čištěn sloupcovou chromatografií se silikagelem (30 g silikagelu, eluce směsí 50 % acetonitril - chloroform). Eluát se překrystaloval z acetonu a ethylacetátu a poskytl sloučeninu 1-4 (774 mg, 94,5 %, teplota tání 225 až 226 °C), jako světle žluté krystaly.

» · ^I-NHR (d6-DMSO): 1,02 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,41 (3H, s), 2,76 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,72 (2H, s) 4,32 (2H, s), 4,95 (2H, s) 6,50 (1H, s), 7,15-7,30 (5H, m), 7,36 (1H, br.s), 7,75 (lH,br.s).

Stupeň 4

Sloučenina 1-5 byla syntetizována stejným způsobem jako bylo popsáno u příkladu 1 stupeň 13.

Ή-NHR (d6-DMSO): 1,02 (3H, t, J - 7,5 Hz), 2,40 (2H, s), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,32 (2H, s) 4,84 (2H, s), 6,44 (1H, s), 7,16-7,28 (5H, m), 7,36 (1H, br.s), 7,75 (lH,br.s).

Příklad 3

Me

NC^COOEt (14)

Stupeň 1 Me OEt Stupeň 2 ^Me

-►NC-|—CH₂CH -►

COOEt OEt (15)

NC >—OEt

EtO (16)

Me

NH₂ (ΧΠ-2)

Stupeň 1

Směs sloučeniny 14 (25,8 g, 0,203 mol), bromacetaldehyd diethylacetalu (48,0 g, 0,244 mol), uhličitanu draselného (33,7 g, 0,244 mol) a 130 ml dimethylformamidu, byla zahřívána 24 h na 110 °C pod dusíkem. Za sníženého tlaku byl odstraněn dimethylformamid a ke zbytku přidána voda. Směs se extrahovala toluenem, promyla vodou, sušila nad síranem hořečnatým, a toluen byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl destilován za sníženého tlaku a poskytl sloučeninu 15 (39,55 g, 80,1 %, teplota varu 99 až 102 °C (1 mmHg)), jako bezbarvou kapalinu.

Ή-NHR (CDCI3): 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,62 (3H, s), 2,01 (lH,m, J = 14,2 Hz, J = 4,2 Hz), 2,40 (1H, m, J = 14,2 Hz, J = 7,4 Hz), 3,49-3,75 (4H, m),

4,24 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,25 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,75 (1H, m, J = 7,4 Hz, J = 4,2 Hz).

Stupeň 2

Směs sloučeniny 15 (43,6 g, 0,179 mol), octanu draselného (19,3 g, 0,197 mol), a 87 ml dimethylsulfoxidu, byla zahřívána 14 h na olejové lázni (160 °C) pod dusíkem. Po ochlazení směsi byla přidána voda a směs se extrahovala etherem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad síranem hořečnatým a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek se destiloval za sníženého tlaku a poskytl sloučeninu 16 (29,48 g, 96,0 %, 110-113 °C (3 kPa)), jako bezbarvou kapalinu.

Ή-NHR (CDC1₃): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J 7 Hz), 1,35 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,73-2,00 (2H, m), 2,79 (lH,m), 3,47-3,80 (4H, m), 4,67 (lH,m).

Stupeň 3

Ke Grignardovu činidlu, které bylo připraveno z hořčíku (1,53 g, 0,063 mol), 71 ml etheru,

1,2-dibromethanu (0,26 ml, 0,003 mol) a benzylbromidu (7,14 ml, 0,060 mol), byl přidán roztok sloučeniny 16 (7,06 g, 0,05 mol) v 35 ml etheru a výsledná směs se míchala 4 h pri pokojové teplotě a 5 h zahřívala pod refluxem v olejové lázni (60 °C). K reakční směsi se přidal vodný chlorid amonný (5,35 g, 0,1 mol, 50 ml) za chlazení ledem a 63 ml 2N kyseliny sírové, a směs se míchala 30 min. Pak se reakční směs neutralizovala přidáním bikarbonátu sodného (3,36 g, 0,040 mol) a extrahovala etherem. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým a zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v toluenu a čistil chromatograficky na silikagelu (90 g, eluce směsí 10 % ethylacetát-toluen) a poskytl sloučeninu 17 (9,13 g, 78 %).

Ή-NHR (CDCI3): 1,11 (3H, d, J = 7 Hz), 1,58-2,24 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,77 (2H, s), 3,78-3,90 (4H, m), 4,87 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,14-7,37 (5H,m).

Stupeň 4

Sloučenina 17 (35,9 g, 0,129 mol) a N-aminoftalimid (20,9 g, 0,129 mol) byly suspendovány v 95 % ethanolu (250 ml). K suspenzi byla přidána lN-kyselina chlorovodíková (13 ml, 0,013 mol) a výsledná směs se zahřívala 30 min. pod refluxem na olejové lázni. Po ochlazení byly vysrážené krystaly odfiltrovány a poskytly sloučeninu 18 (35,96 g,

84,4 %, teplota tání 151 až 152 °C), jako světle žluté krystaly.

Ή-NHR (CDCI3): 1,22 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2 ,52 (2H, q, J = 7,8 Hz), 3,81 (2H, s), 6,24 (1H, d, J = 3 Hz), 6,60 (1H, d, J = 3 Hz), 6,92-7,03 (5H, m), 7,79 (4H, m).

Stupeň 4'

K roztoku sloučeniny 17 (1,69 g, 8,6 mmol) a ethylkarbazátu (0,90 g, 8,6 mmol) ve 20 ml dioxanu, byla přidána 5N-kyselina chlorovodíková (0,86 ml, 4,3 mmol) a výsledná směs se zahřívala 30 min. na olejové lázni (100 °C). Dioxan se odstranil za sníženého tlaku a ke

zbytku se přidala voda. Směs se dále zalkalizovala vodným hydrogenuhliěitanem sodným, extrahovala toluenem, sušila nad síranem hořečnatým a čistila sloupcovou chromatografií na silikagelu (50 g silikagelu, eluce toluenem) a poskytla sloučeninu 19 (0,734 g, 33,1 %) jako bezbarvý olej.

Úí-NHR (CDC1₃): 1,21 (3H, br. t), 2 ,08 (3H, s), 3,84 (2H, s), 4,10 (2H, br.), 5,98 (1H, d, J - 3 Hz), 6,55 (1H, d, J = 3 Hz), 6,79 (1H, br.), 7,07-7,30 (5H, m).

Stupeň 5

S použitím sloučeniny 18 nebo sloučeniny 19 jako výchozího materiálu, byly syntetizována sloučenina ΧΠ-2 podobným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1 - stupeň 7. Sloučeniny ΧΠ-3 až ΧΠ-10 byly syntetizovány stejným sledem reakcí, jak bylo shora popsáno. Fyzikální údaje každé sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 1.

• ·

Tabulka 1

R²

t

NH₂

Sloučenina čís.	Ri	R2	Ή-NMR (CDCIs)
XII-2	σ^0Η2	Me	2.08 (3H, s), 3.98 (2H, s), 5.88 (IH, s), 6.62 (IH, br. s), 7.09-7.30 (5H, m)
XII-3	_Fja^CH2	Et	1.15 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.45 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.96 (2H, s), 5.94 (IH, s), 6.64 (IH, br. s), 6.91-7.07 (4H, m)
XII-4	αΓ	Et	1.13 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.43 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.00 (2H, s), 5.94 (IH, s), 6.67 (IH, br.s), 6.83-7.23 (4H, m)
XII-5		Et	1.09(3H ,t, J= 7.2 Hz), 2.34(2H, q, J=7.2 Hz), 3.89(2H, s), 5.88(1H, s), 6.57(1H, br.s), 6.93(1H, m), 7.23-7.46(9H, m)
XII-6	g^CH2 O	Et	1.13(3H, t, J=7.8 Hz), 2.43(2H, q, J=7.8 Hz), 3.97(2H, s), 5.92(1H, s), 6.63(1H, br.s), 6.8l-7.37(10H, m)
XH-7	Me	Me	2.09(3H, s), 3.98(2H, s), 5.88(1H, s), 6.61(1H, br.s), 7.08-7.31(5H, m)
XII-8	QzCH₂	Me	1.96(3H, s), 3.86(2H, s), 5.83(1H, s), 6.91(1H, br.s), 7.07-7.34(8H, s)
XII-9	0^	Me	2.10(3H, s), 4.03(2H, s), 5.90(lH, s), 6.7O(1H, br.s), 7.15-7.57(9H, m)
ΧΠ-10	Pj.ch₂ kíXp	Et	1.08(3H, t, J=7.5 Hz), 2.32(2H, q, J=7.5 Hz), 3.86(2H, s), 5.90(lH, s), 6.6O(1H, br.s), 7.12-7.33(8H, m)

Stupeň 1

Směs sloučeniny ΧΠ-1 (11,06 g, 54,5 mmol), ethyl 4-chloracetoacetátu (8,97 g, 54,5 mmol), p-toluensulfonové kyseliny monohydrátu (518 mg, 2,73 mmol) a 180 ml chloroformu byla zahřívána 4 h pod refluxem. Vytvořená voda in šitu byla odstraněna v přístroji Dean-Stark s molekulovým sítem 4 A. K reakční směsi se přidala voda a bikarbonát sodný (250 mg) a směs se extrahovala chloroformem. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým a zkoncentrovala ve vakuu, poskytla tak sloučeninu 20 (15,17 g, 92,5 %), jako hnědý olej.

Ή-NHR (CDCI3): 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,68 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,36 (2H, s), 4,53 (2H,s), 6,08 (IH, s), 6,51 (IH, s), 7,14-7,24 (5H, m).

Stupeň 2

Směs sloučeniny 20 (1,49 g, 4,95 mmol), methylbromacetátu (0,61 ml, 6,44 mmol), uhličitanu draselného (684 mg, 4,95 mmol) a 15 ml dimethylformamidu se míchala 1 h při pokojové teplotě.K reakční směsi se přidala voda, načež se extrahovala toluenem. Organická vrstva se promyla vodou, sušila nad síranem hořečnatým a zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (28 g), frakce eluované toluenem se shromáždily a zkoncentrovaly ve vakuu. Zbytek (1,40 g) se překrystaloval z etheru a petroletheru a poskytl sloučeninu 21 (1,91 g, 64,4 %, teplota tání 73-73,5 °C ) jako bílé krystaly.

• · « · · · ··· · · · ^-NHR (CDC1₃): 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,67 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,84 (3H, s), 4,35 (2H,s), 4,55 (2H, s), 4,82 (2H, s), 5,89 (IH, s), 6,62 (IH, s), 7,12-7,24 (5H, m).

Stupeň 3

Směs sloučeniny 21(373 mg, 1 mmol), fenolu (113 mg, 1,2 mmol), uhličitanu draselného (166 mg, 1,2 mmol) a 10 ml acetonu byla zahřívána na olejové lázni 22 h pod refluxem. Aceton se odstranil, zbytek byl zpracován toluenem, nerozpustný materiál byl odfiltrován a rozpouštědlo odstraněno. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (13 g), frakce, eluované směsí 5 % ethylacetát-toluen a zkoncentrován ve vakuu. Poskytl sloučeninu 22 (350 mg, 81,4 %), jako bezbarvý olej.

’Η-NHR (CDC1₃): 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,69 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,75 (3H, s), 4,37 (2H,s), 4,77 (2H, s), 5,06 (2H, s), 5,96 (IH, s), 6,60 (IH, s), 6,93-7,25 (10H, m).

Stupeň 4

Sloučenina 22 (350 mg, 0,813 mmol) a N-methylmorfolin (0,18 ml, 1,63 mmol) byly rozpuštěny v 5 ml dichlormethanu. Ke směsi byl přidán roztok oxalylchloridu (0,21 ml, 244 mmol) ve 3 ml dichlormethanu, ochlazena ledem a výsledná směs se míchala 2 h při stejné teplotě. Tato reakční směs byla vlita do 2 ml konc. vodného amoniaku za neustálého chlazení ledem. Nerozpustná látka se odfiltrovala a filtrát extrahován chloroformem. Organická vrstva se promyla vodou, sušila nad síranem hořečnatým a zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (12 g), frakce eluované 50 % směsí acetonitril-chloroform se shromáždily a zkoncentrovaly ve vakuu. Zbytek (1,40 g) se překrystaloval z acetonu a ethylacetátu a poskytl sloučeninu 1-6 (375 mg, 91,9 %, teplota tání 185-186 °C), jako světle žluté krystaly.

^I-NHR (d6-DMSO): 1,04 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,67 (2H, s) 4,33 (2H, s), 4,99 (2H, s) 6,68 (IH, s), 6,93-7,29 (10H, m), 7,40 (IH, br.s), 7,79 (lH,br.s). Příklad 5

(1-7)

Al

Stupeň 1

Sloučenina 21 (5,0 g, 13,4 mmol) a N,N-diisopropyl-N-ethylamin (3,5 ml, 20,1 mmol) byly rozpuštěny v 25 ml dičhlormethanu. Tento roztok byl přidán k roztoku oxalylchloridu (3,5 ml, 40,2 mmol) ve 35 ml dičhlormethanu, který byl ochlazen v lázni suchý led methanol (-10 °C) směs se míchala 2 h při stejné teplotě. Tato reakční směs se pak Milá do míchaného roztoku konc. vodného amoniaku (10,7 ml) a chloroformu (40 ml) za neustálého chlazení ledem. Nerozpustná látka se odfiltrovala a filtrát byl extrahován chloroformem. Organická vrstva se promyla vodou, sušila nad síranem hořečnatým a zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (42 g), frakce eluované 50 % směsí acetonitril-chloroform se shromáždily a zkoncentrovaly ve vakuu. Zbytek se překrystaloval ze směsi tetrahydrofuran-ethylacetátu a poskytl sloučeninu 23 (5,36 g, 90,0 %, teplota tání 191-194 °C ), jako světle žluté krystaly. ^XH-NHR (dó-DMSO): 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,72 (2H, s) 4,34 (2H, s), 4,76 (2H, s) 5,00 (2H, s), 6,71 (1H, s), 7,16-7,28 (5H, m), 7,42 (1H, br.s), 7,82 (lH,br.s).

Stupeň 2

Směs sloučeniny 23 (500 mg, 1,13 mmol), 4-fluorofenolu (152 mg, 1,35 mmol), uhličitanu draselného (187 mg, 1,35 mmol), jodidu draselného (38 mg, 0,226 mmol) a 20 ml acetonu byla zahřívána 7 h pod refluxem na olejové lázni. Aceton byl odstraněn, zbytek se zpracoval s toluenem, nerozpustná látka se odstranila filtrací, a filtrát se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (9,4 g), frakce eluované směsí 5 % ethylacetát-toluen se shromáždily a byly zkoncentrovány ve vakuu. Zbytek se překrystaloval z tetrahydrofuranu a ethylacetátu a poskytl sloučeninu 1-7 (419 mg, 71,6 %, teplota tání 178-179 °C), jako bílé krystaly.

^I-NHR (CDC1₃): 1,04 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,68 (3H, s), 4,33 (2H,s), 5,00 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,68 (1H, s), 7,00-7,24 (9H, m) 7,40 (1H, br. s), 7,80 (1H, br. s).

Příklad 6 až příklad 86

Sloučeniny 1-8 až 1-84, představované následujícím vzorcem, byly syntetizovány stejnými reakcemi, popsanými u shora uvedených příkladů. Fyzikální údaje jsou uvedeny v tabulkách 2 až 11.

Za předpokladu, že vzorcem:

A v tabulkách znamená skupinu, představovanou následujícím oQn-CH2CH2 ·· • · · • · ·· • · · • · · • · 9 9

Tabulka 2

Sloučenina čís.	R¹	R2	R5	RM	tt (°C)	Ή-NMR (de-DMSO)
1-8	a^CH2	Et	Et	Me	183- 185	1.16 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.73 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.80 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.74 (2H, s), 5.54 (1H, br), 5.94 (lH, s), 6.67 (1H, br), 7.14-7.28(5H, m)
1-9	o^CHí	Et	n-Pr	Me	204- 206	0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.16 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.70 (2H, m, J=7.2 Hz), 2.66 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.79(3H, s), 4.33 (2H, s), 4.74 (2H, s), 5.56 (1H, br), 5.93(1H, s), 6.68(1H, br), 7.12-7.27(5H, m)
1-10	σ^0Η2	Et	i-Pr	Me	174- 175	1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.25 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.87 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.96 (1H, m, J=7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 4.32(2H, s), 4.75 (2H, s), 5.53 (1H, br.s), 5.96 (1H, s), 6.67 (1H, br.s), 7.137.30 (5H, m)
1-11	Cr^CH2	Et	Ph	Me	236- 239	1.09 (3H, t, J-7.4 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.72 (3H, s), 4.42 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7,10-8.05 (10H, m), 7.42 (1H, br.s), 7.82 (1H, br.s)
1-12	_fX7^CH2	Et	Me	Me	252- 254	1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.41 (3H, s), 2.76 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.72 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.07 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.23 (2H, m), 7.35 (1H, br.s), 7.74 (1H, br.s), 8.008.04 (2H, m)
1-13	_fjCT²	Et	Ph	Me	253- 255	1.09 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.72 (3H, s), 4.41 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.09 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.10 (1H, s), 7.30 (2H, dd, J= 9.0, 5.7 Hz), 7.41 (1H, br.s), 7.50-7.58 (3H, m), 7.81 (1H, br.s), 8.00-8.04 (2H, m)

Tabulka 3 • · · 4 • ··

Sloučenina vz CIS.	R¹	R2	R5	RM	t.t (°C)	Ή-NMR (de-DMSO)
1-14		Et	1 CFa	Me	200- 202	1.18 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.88 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.82 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.81 (2H, s>, 5.58 (1H, br.s) 6.29 (1H, s), 6.77 (1H, br.s), 6.93 (2H, t, J= 8.7 Hz), 7.23 (2H, dd, J=8.7, 5.4 Hz) (by CDCla)
1-15	σΓ	Et	Ph	Me	244- 246	1.09 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.83 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.72 (3H, s), 4.43 (2H, s), 5.14(2H, s), 7.03-7.28 (5H, m), 7.42 (1H, br.s), 7.497.56 (3H, m), 7.81 (1H, br.s), 7.97-8.01 (2H, m)
1-16	a^CH2	Me	Me	H	271- 272 (d)	2.33 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.45 (1H, s), 7.12-7.30 (5H, m, 7.39 (1H, br.s), 7.75 (1H, br.s)
1-17	a^CH2	Me	Ph	H	253- 254 (d)	2.42 (3H, s), 4.41 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.16-8.07 (10H, m), 7.44 (1H, s), 7.81 (1H, s)
1-18	σ^0Η2	Et	Et	H	223- 225 (d)	1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.70 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.79 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.31(2H, s), 4.84(2H, s), 6.45 (1H, s), 7.15-7.28 (5H, m), 7.36 (1H, br.s), 7.75(1H, br.s)
1-19	_σοκ₂	Et	n-Pr	H	231- 233 (d)	0.87 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.67 (2H, m, J=7.5 Hz), 2.65 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.79 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.31 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.13-7.25 (5H, m), 7.36 (1H, s), 7.75 (1H, s)
1-20	a^CH2	Et	i-Pr	H	234- 236 (d)	1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.23 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.81 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.98 (1H, m, J=6.6 Hz), 4.30 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.14-7.28 (5H, m), 7.36 (1H, br.s), 7.75 (1H, br.s)
1-21	a^CH2	Et	Ph	H	244- 246 (d)	1.09 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.85 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.42 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.14-8.03 (10H, m), 7.43 (1H, br.s), 7.81 (1H, br.s)

Tabulka 4

Sloučenina čís.	Ri	R2	R5	RM	t.t. (’C)	iH-NMR (de-DMSO)
1-22	_Fxx^CH2	Et	Me	H	238- 240	1.03 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.40 (3H, s), 2.76 (2H, q, J= 7.5 Hz), 4.30 (2H, s), 4.84 (2H, s). 6.45 (IH, s), 7.07 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.23 (2H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 7.37(1H, br.s), 7.75 (IH, br.s), 13.26 (IH, br. s)
1-23	_fxx^CH!	Et	Ph	H	250- 252	1.09 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.41 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.04 (IH, s), 7.09 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.31 (2H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 7.43 (IH, br.s), 7.507.58 (3H, m), 7.81 (IH, br.s), 8.00-8.04 (2H, m), 13.26(1H, br.s)
1-24	_fxx^CH2	Et	CFs	H	248- 250	1.06 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.83 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.35 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.97 (IH, s), 7.09 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.26 (2H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 7.53 (IH, brs), 7.90 (IH, br.s), 13.40 (IH, br.s)
1-25	cC	Et	Ph	H	252- 254	1.09 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.83 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.43(2H, s), 5.04 (2H, s), 7.03-7.28 (5H, m), 7.44 (IH, br.s), 7.48-7.57 (3H, m), 7.82 (IH, br.s), 7.96-8.01 (2H, m), 13.26 (IH, br.s)
1-26	a^CH2	Me	Me	Me '	163- 165	2.33 (3H, s), 2.41 (3H,s), 3.71 (3H, s), 4.31 (2H, s), 3.95(2H, s), 6.49 (IH, s), 7.13-7.30 (5H, m), 7.37 (IH, br.s), 7.77 (IH, br.s)
1-27	cr^CH2	Et	-CHaSPh	Me	189- 192	0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.75 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.70 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.62 (IH, s), 7.14-7.38 (11H, m), 7.77(1H, br.s)
1-28	a^CH2	Et	-CH2CI	Bn	172- 173	1.14 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.34 (2H, s), 4.50 (2H, s), 4.80 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.41 (IH, br.s), 6.17 (IH, s), 6.58 (IH, br.s), 7.22 (5H, m), 7.36 (5H, s)

Tabulka 5

99

9 9

9 99 • · 9

99 99 999 99 9

Sloučenina v r CIS.	Ri	R2	R5	RM	t.t. (°C)	Ή-NMR (de-DMSO)
1-29	a^CH2	Et	QN-CH2	Bn	185- 186	1.16 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.76 (4H, br,s), 2.48 (4H, br.s), 2.85 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.63 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.81 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.36 (ÍH, br.s), 6.33 (ÍH, s), 6.54 (ÍH, br.s), 7.22 (5H, m),7.36 (5H, s)
1-30	a^CH2	Et	r~\	Bn	183- 184	1.17 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.37 (4H, m), 2.86 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.47 (2H, s), 3.63 (4H, m), 4.32 (2H, s), 4.80 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.40 (ÍH, br.s), 6.27 (ÍH, s), 6.56 (ÍH, br.s), 7.12-7.22 (5H, m), 7.35 (5H, s)
1-31	a^CHz	Et	Mef£2\cH₂	Bn	202- 203	1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.29 (3H, s), 2.43 (8H, br.s), 2.86 (2H, q, J=,7.2 Hz), 3.48 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.79 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.39 (ÍH, br.s), 6.28 (ÍH, s), 6.55 (ÍH, br.s), 7.16-7.24 (5H, m), 7.35 (5H, s)
1-32		Et	J	Me	274- 276 (d)	1.09 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.72 (3H, s), 4.40 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.06-7.42 (8H, m), 7.81 (ÍH, br. s), 8.078.12(2H, m)
1-33	a^CH2	Et		Me	249- 253 (d)	1.08 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.72 (3H, s), 4.42 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.10-7.41 (9H, m), 7.80 (ÍH, br.s), 8.068.11 (2H, m)
1-34	a^CH2	Et		Me	215- 217 (d)	1.09 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.72 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.40 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.04-7.28 (8H, m), 7.40 (ÍH, br.s), 7.79 (ÍH, br.s), 7.99 (2H, d, J=8.7 Hz)
1-35		Et	Me	Me	187- 189	0.89 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 2.55 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.72 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.45 (ÍH, s), 6.85-7.48 (10H, m), 7.72 (ÍH, br .s)
1-36	cf^H: °c	Et	Me	Me	201- 202	1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.34 (3H, s), 2.76 (2H, J=7.4 Hz), 3.72 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.94 (2H, s), 6.48 (ÍH, s), 6.79-7.41 (10H, m), 7.74 (ÍH, br.s) í

Tabulka 6 ·· ** ·· · ·· · ··*· · · ·· 9 9 99

9 99 9 9 9 9 9 9 · · 9 9 9 9 · ·· 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· ·· ··· ·· ···

Sloučenina v r CIS.	Ri	R2	R5	RM	t.t. (°C)	Ή-NMR (de-DMSO)
1-37	a^CH2	Et	σ'	Me	207- 209 (d)	1.04 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.20-1.90 (10H, m), 2.59-2.70 (IH, m), 2.79 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.71 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.54 (IH, s), 7.12-7.26 (5H, m), 7.34 (IH, br.s), 7.74 (IH, br.s)
1-38	a^CH2	Et	o-	Me	160- 162 (d)	1.06 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.56-2.01 (8H, m), 2.80 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.08-3.18 (IH, m), 3.71 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.49 (IH, s), 7.13-7.27 (5H, m), 7.35 (IH, br.s), 7.74 (IH, br.s)
1-39	a^CH2	Et	ςσ	Me	245- 247 (d)	1.09 (3H, t, J=, 7.5 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.72 (3H, s), 4.40 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.11 (2H, s), 7.04 (IH, s), 7.07 (IH, d), 7.13-7.28 (5H, m), 7.41 (IH, br.s), 7.56-7.61 (2H, m), 7.80 (IH, br.s)
1-40	a^CH2	Me	Et	Me	194- 196	1.23 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.35 (3H, s), 2.72 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.71 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.51 (IH, s), 7.20-7.25 (5H, m), 7.36 (IH, br.s), 7.74(1 H, >r.s)
1-41	a^CH2	Me	n-Pr	Me	210- 211	0.89 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.69 (2H, m, J=7.4 Hz), 2.35 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.71 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.51 (IH, s), 7.12-7.23 (5H, m), 7.36 (IH, br.s), 7.75 (IH, br.s)
1-42	a^CH2	Me	a^CH2	Me	204- 206	2.37 (3H, s), 3.65 (3H, s), 4.02 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.52 (IH, s), 7.21 (5H, m), 7.26 (5H, m), 7.35 (lH, br.s), 7.74 (IH, br.s)
1-43	a^CH2	Me	MeSCHa-	Me	210- 211	1.80 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.70 (5H, s), 4.30 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.58 (IH, s), 7.10-7.26 (5H, m), 7.39 (IH, br.s), 7.77 (IH, jr.s)
1-44	a^CH2	Me	MeOCHa-	Me	228- 229 (d)	2.35 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.32 (2H, 8), 4.46 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.55 (IH, s), 7.13-7.30 (5H, m), 7.39 (IH, br.s), 7.77 (IH, br.s)

Tabulka 7 ·· ·· • 0 000

Sloučenina CIS.	Ri	R2	R5	RM	t.t. (°C)	Ή-NMR (de-DMSO)
1-45	a^CH2	Me	Ph	Me	251- 252	2.42 (3H, s), 3.71(3H, s), 4.41 (2H, s), 5.14 (2H, s), 3.1O(1H, s), 7.16-8.06 (10H, m), 7.46 (ÍH, br.s), 7.81 (ÍH, br.s)
1-46	a^CH2	Et	OCH, Φ OMe	Me	167- 168	1.04 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.79 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.68 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.99 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.66 (ÍH, s), 6.80 (2H, d, J=9 Hz), 6.92 (2H, d, J=9 Hz), 7.177.28 (5H, m), 7.40 (ÍH, .s), 7.79 (ÍH, br.s)
1-47	a^CH2	Et	OCH. OMe	Me	176- 179	1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.79 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.67 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.00 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.45-7.28 (8H, m), 7.41 (ÍH, br.s), 7.80 (ÍH, br.s)
1-48	o^CH2	Et	och₂ Φ Me	Me	191- 192	1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.21 (3H, s), 2.79 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.67 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.99 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=9 Hz), 7.05 (2H, d, J=9 Hz), 7.16-7.28 (5H, m), 7.39 (ÍH, br.s), 7.79 (ÍH, br.s)
1-49	a^CH2	Et	ch₂	Me	188- 189	1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.60 (4H, s), 2.78 (2H, J=7.0 Hz), 3.73 (3H, s), .4.22 (2H, s), 4.66 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.20-7.28 (5H, m), 7.40 (ÍH, >r.s), 7.79 (ÍH, br.s)
1-50	a^CH2	Et	N₃CH₂-	Bn	178- 179	1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.79 (2H, q, J=7.4 Hz), 4.35 (2H, s), 4.49 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.63 (ÍH, s), 7.12-7.36 (10H, m), 7.41 (ÍH, br.s), 7.81 (ÍH, jr.s)
1-51	Me .	Me	a^CH2	Me	199- 201	2.29 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.46 (ÍH, s), 7.21-7.32 (6H, m), 7.71 (ÍH, br.s)
1-52	0^	Me	Me	Me	194- 196	2.18 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.24 (2H, s), 4.74 (2H, s), 5.91 (ÍH, s), 5.94 (ÍH, br.s), 8.71 (ÍH, br.s), 6.98-7.38 (8H, si;--

Tabulka 8 ·· ··

·* • · · > ··	·· • 9 • ·	9 99 •	99 9 9 9 9	99
··	··	999	99	99

Sloučenina Cis.	R¹	R2	R5	RM	t.t. (°C)	Ή-NMR (de-DMSO)
1-53	P'	Me	Me	Me	234- 236	2.44 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.37 (2H, s), 4.75 (2H, s), 5.45 (ÍH, br.s), 5.96 (ÍH, s), 6.67 (1H, br.s), 7.29-7.56 (9H, m)
1-54		Et	Me	Me	190- 192	0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.37 (3H, s), 2.60 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.81 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.73 (2H, s), 5.43 (ÍH, br.s), 5.90 (ÍH, s), 6.60 (1H, br.s), 6.95-7.37 (8H, m)
1-55	a^CH2	Me	Me	Et	197- 199	1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.32 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.31 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.47 (ÍH, s), 7.16-7.28 (5H, m), 7.35 (ÍH, br.s), 7.72 (ÍH, br.s)
1-56	σ^0Η2	Me	Me	A	160- 161	2.41 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.50 (4H, br.s), 2.65 (2H, br.s), 3.71 (4H, m), 4.33 (4H, s), 4.75 (2H, s), 5.94 (ÍH, br), 5.98 (ÍH, s), 6.94 (ÍH, br), 7.15-7.24 (5H, m)
1-57	OP	Et	och₂ ó	H	218 -220 (d)	1.04 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.80 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.34 (2H, s), 4.88 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.66 (ÍH, s), 6.93-7.30 (10H, m), 7.41 (ÍH, rr.s), 7.80 (ÍH, br.s)
1-58	a^CH2	Et	sch₂ ó	H	226- 228 (d)	0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.74 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.25 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.60 (ÍH, s), 7.14-7.39 (11H, m), 7.78 (ÍH, ír.s), 13.33 (ÍH, br)
1-59	cr^CH\	Et	ch₂ « ó	H	228- 231 (d)	1.05 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.77 (4H, br.s), 2.80 (2H, q, J=7.4 Hz), 2.86 (4H, br.s), 4.09 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.65 (ÍH, s), 7.16-7.28 (5H, m)
1-60	σ^0Η2	Et	CH, 0	H	167- 168	1.06 (3H, t, J=7.2Hz), 2.35 (4H, m), 2.80 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.53 (4H, m), 4.31 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.50 (ÍH, s), 7.12-7.24 (5H, m), 7.39 (ÍH, br.s), 7.78 (ÍH, bfP-

Tabulka 9

Sloučenina V f CIS.	Ri	R2	R5	RM	t.t. (°C)	iH-NMR (de-DMSO)
1-61	Cr^CH2	Et	ch₂ 0 N lile	H	249- 250 (d)	1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.32 (3H, s), 2.44 (4H, br.s), 2.55 (4H, br.s), 2.79 (2H, q,.J=7.2 Hz), 3.52 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.39 (1H, s), 7.10-7.25 (5H, nx), 7.37 (1H, br.s), 7.79 (1H, br.s)
1-62	a^CH2	Et	Φ F	H	245- 248 (d)	1.09 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.40 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.05-7.43 (8H, m), 7.82 (1H, br.s), 8.06-8.12 (2H, m)
1-63	a^CH2	Et	Φ F	H	250- 253 (d)	1.09 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.41 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.13-7.43 (8H, m), 7.82 (1H, br s), 8.058.11 (2H, m)
1-64	a^CH2	Et	Φ OMe	H	248- 250 (d)	1.09 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.82 (3H, s), 4.40 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.06 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.14-7.27 (5H, m), 7.41 (1H, br.s), 7.80 (1H, br.s), 7.96(2H, d, J=8.7Hz)
1-65		Et	Me	H	218- 219 (d)	0.90 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.33 (3H, s), 2.55 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.24 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.39 (1H, s), 6.85-7.47 (9H, m), 7.73 (1H, br.s)
1-66	Ó °O	Et	Me	H	188- 190	1.02 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 2.76 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.28 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.80-7.41 (10H, m), 7.75 (1H, xr.s)
1-67	σ^0Η2	Et	σ	H	272- 275 (d)	1.04 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.20-1.90 (10H, m), 2.50-2.70 (1H, m), 2.79 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.30 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.12-7.26 (5H, m), 7.36 (1H, br.s), 7.75 (1H, br.s), 13.24 (1H, xr.s)
1-68	a^CH2	Et	o-	H	250- 252 (d)	1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.55-2.01 (8H, m), 2.80 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.127.27 (5H, m), 7.37 (1H, br.s), 7.75 (1H, br.s), 13;30 (1H, br.s)

Tabulka 10 φ Φ »· » · · • φφφ φ φ φ • φ φ φ φ ·β φφ φφ φφφ φφ φφφ

Sloučenina CIS.	Ri	R2	R5	RM	t.t (°C)	iH-NMR (de-DMSO)
1-69	a^CH2	Et	ςσ	H	240- 243 (d)	1.09 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.84 (2H q, J=7.5 Hz), 4.40 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.11 (2H, s), 6.98 (IH, s), 7.06 (IH, d, J=8.1 Hz), 7.137.30 (5H, m), 7.42 (IH, br.s), 7.55-7.59 (2H, m), 7.81 (IH, br.s), 13.25 (IH, br.s)
1-70	a^CH2	Me	Et	H	200- 201	1.22 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.35 (2H, s), 2.71 (2H, q, J=7.6 Hz), 4.30 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.46 (IH, s), 7.23 (5H, m), 7.38 (IH, br.s) ,7.74 (IH, br.s)
1-71	σ^0Η2	Me	n-Pr	H	204- 205	0.88 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.68 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.30 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.46 (IH, s), 7.22 (5H, m), 7.34 (IH, br.s), 7.74 (IH, br.s)
1-72	σ^0Η2	Me	a^CH2	H	245- 247 (d)	2.37 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.52 (IH, s), 7.20 (5H, m), 7.25 (5H, m), 7.37 (IH, br.s), 7.74 (IH, br.s)
1-73	a^CH2	Me	MeSCH₂-	H	228- 229 (d)	1.89 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.54 (IH, s), 7.22 (5H, m), 7.40 (IH, br.s), 7.78 (IH, br.s)
1-74	a^CH2	Me	MeOCH₂-	H	197- 198	2.35 (3H, s), 3.29 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.44 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.49 (IH, s), 7.22 (5H, m), 7.41 (IH, br.s), 7.78 (IH, br.s), 13.28 (IH, br)
1-75	a^CH2	Et	och₂ F	H	215- 216	1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.79 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.32 (2H, s), 4.89 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.65 (lH, s), 6.97-7.25 (9H, m), 7.41 (IH, br.s), 7.79 (IH, br.s), 13.30 (IH, br.s)
1-76	a^CH2	Et	och₂ Φ OMe	H	218- 219	1.04 (3H, t, 7.4 Hz), 2.79 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.68 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.88 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.63 (IH, s), 6.79 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.93 (2H, d, J=9:2 Hz), 7.15-7.23 (5H, m), 7.40 (IH, br.s), 7.79 (lH, br.s), 13.2 (lH, br)

Tabulka 11

Sloučenina čís.	R¹	R2	R6	RM	t.t (°C)	Ή-NMR (de-DMSO)
1-77	a^CH2	Et	0CH2· OMe	H	204- 206	1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.78 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.67 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.07 (2H, s), 6.49 (IH, d of d, J=8.8 Hz, J=2.8 Hz), 6.64 (IH, s), 6.67 (IH, d, J=2.8 Hz), 6.77 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.20 (5H, m), 7.40 (IH, br.s), 7.80 (IH, br.s)
1-78	a^CH2	Et	och₂ Φ Me	H	219- 221	1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.21 (3H, s), 2.79 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.33 (2H, s), 4.87 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.63 (IH, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (5H, m), 7.41 (IH, br.s), 7.79 (IH, br.s), 13.3 (IH, br)
1-79	a^CH2	Et	ch₂ °ťr°	H	210- 212 (d)	1.03 (3H, m), 2.39-2.46 (4H, m), 2.77 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.30 (2H, s), 4.33 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.38 (IH, s), 7.23 (5H, m), 7.38 (IH, br.s), 7.76 (IH, br.s)
1-80	a^CH2	Et	N₃CH₂-	H	199- 200 (d)	1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.79 (2H, q, J=7.4 Hz), 4.35 (2H, s), 4.51 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.59 (IH, s), 7.23 (5H, m), 7.42 (IH, br.s), 7.80 (IH, br.s), 13.3 (IH, br)
1-81	Me	Me	a^CH2	H	232- 233 (d)	2.30 (3H, s), 2.42 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.47 (IH, s), 7.20-7.32 (6H, m), 7.71 (IH, br.s), 13.27 (IH, br.s),
1-82		Me	Me	H	242- 244 (d)	2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.29 (IH, s), 6.86-6.89 (IH, m), 7.18-7.52 (8H, m), 7.81 (IH, br.s),
1-83		Me	Me	H	271- 276 (d)	2.36 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.79 (2H, s), 6.42 (IH, s), 7.27-7.61 (10H, m), 7.77 (IH, ir.s)
1-84		Et	Me	H	214- 216 (d)	0.88 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.31 (3H, s), 2.54 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, 8), 4.75 (2H, s), 6.35 (IH, s), 6.87-7.42 (9H, m); 7.76 (IH, jr.s)

9 4

9 · · • » · · • · «9 ··· 99 ·

Sloučeniny, uvedené na následujících tabulkách 12 až 17, se mohou syntetizovat stejnými metodami, popsanými ve výše zmíněných příkladech. Zkratky použité v tabulkách 12 až 17: AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH AI, AJ, AK, AL, AM, ΑΝ, AO, AP, AQ, AR, AS, AT, AU, AV, AW, ΑΧ, AY, AZ, BA, BB, BC, BD, BE, BF, BG, BH a BI znamenají následující substituenty:

AA		AM	Ί0^Ό-^Μβ	AY	cý~dsO
AB	<O~^Me	AN	^<C5^>oMe	AZ	di3
AC	Cý~O”^0Me	AO	ó—o	BA	dťuo
AD	d^~d^“^CF3	AP		BB	do
AE	d^-O	AQ		BC	d-$o
AF		AR	d^-- O^f	BD
AG		AS		BE	ΌΟ
AH	LJ-Me	AT		BF	do
AI	OMe	AU	θ-OMe	BG
AJ		AV		BH	ζΧθ
AK	w	AW	d-*	BI
AL		AX	d·^

Tabulka 12

R³⁸

SlouCenina Cis.	R³⁷	R³⁸	R39	SlouCenina CÍs.	R³⁷	R38	R39	Sloučenina čís.	R³⁷	R38	R³⁹
II-l	Me	AA	Me	11-36	Et	AA	Me	11-71	Ph	AA	Me
II-2	Me	AB	Me	11-37	Et	AB	Me	11-72	Ph	AB	Me
II-3	Me	AC	Me	11-38	Et	AC	Me	11-73	Ph	AC	Me
II-4	Me	AD	Me	11-39	Et	AD	Me	11-74	Ph	AD	Me
II-5	Me	AE	Me	11-40	Et	AE	Me	11-75	Ph	AE	Me
II-6	Me	AF	Me	11-41	Et	AF	Me	11-76	Ph	AF	Me
II-7	Me	AG	Me	11-42	Et	AG	Me	11-77	Ph	AG	Me
II-8	Me	AH	Me	11-43	Et	AH	Me	Π-78	Ph	AH	Me
II-9	Me	AI	Me	Π-44	Et	AI	Me	11-79	Ph	AI	Me
11-10	Me	AJ	Me	11-45	Et	AJ	Me	11-80	Ph	AJ	Me
11-11	Me	AK	Me	11-46	Et	AK	Me	11-81	Ph	AK	Me
II-12	Me	AL	Me	11-47	Et	AL	Me	11-82	Ph	AL	Me
11-13	Me	AM	Me	11-48	Et	AM	Me	11-83	Ph	AM	Me
II-14	Me	AN	Me	11-49	Et	AN	Me	11-84	Ph	AN	Me
11-15	Me	AO	Me	11-50	Et	AO	Me	11-85	Ph	AO	Me
11-16	Me	AP	Me	11-51	Et	AP	Me	11-86	Ph	AP	Me
11-17	Me	AQ	Me	11-52	Et	AQ	Me	11-87	Ph	AQ	Me
11-18	Me	AR	Me	11-53	Et	AR	Me	11-88	Ph	AR	Me
11-19	Me	AS	Me	11-54	Et	AS	Me	11-89	Ph	AS	Me
11-20	Me	AT	Me	11-55	Et	AT	Me	11-90	Ph	AT	Me
11-21	Me	AU	Me	11-56	Et	AU	Me	11-91	Ph	AU	Me
11-22	Me	AV	Me	11-57	Et	AV	Me	11-92	Ph	AV	Me
11-23	Me	AW	Me	11-58	Et	AW	Me	11-93	Ph	AW	Me
11-24	Me	AX	Me	11-59	Et	AX	Me	11-94	Ph	AX	Me
11-25	Me	AY	Me	11-60	Et	AY	Me	11-95	Ph	AY	Me
11-26	Me	AZ	Me	11-61	Et	AZ	Me	11-96	Ph	AZ	Me
11-27	Me	BA	Me	11-62	Et	BA	Me	11-97Ί	Ph	BA	Me
11-28	Me	BB	Me	11-63	Et	BB	Me	11-98	Ph	BB	Me
11-29	Me	BC	Me	11-64	Et	BC	Me	11-99	Ph	BC	Me
11-30	Me	BD	Me	11-65	Et	BD	Me	11-100	Ph	BD	Me
11-31	Me	BE	Me	11-66	Et	BE	Me	11-101	Ph	BE	Me
11-32	Me	BF	Me	11-67	Et	BF	Me	11-102	Ph	BF	Me
11-33	Me	BG	Me	11-68	Et	BG	Me	11-103	Ph	BG	Me
11-34	Me	BH	Me	11-69	Et	BH	Me	11-104	Ph	BH	Me
11-35	Me	BI	Me	11-70	Et	BI	Me	11-105	Ph	BI	Me

Tabulka 13 »· · · · · • · to · · • · · · · • to · »

HOzC^O ^Qv

Sloučenina Ha.	R³⁷	R38	R39	Sloučenina čfs.	R³⁷	R³³	R³⁹	Sloučenina; čís.	R37	R38	R³⁹
11-106	Me	AA	Et	11-141	Et	BA	Et	II-176	Ph	BA	Et
11-107	Me	AB	Et	11-142	Et	BB	Et	11-177	Ph	BB	Et
11-108	Me	AC	Et	11-143	Et	BC	Et	11-178	Ph	BC	Et
11-109	Me	AD	Et	11-144	Et	BD	Et	11-179	Ph	BD	Et
11-110	Me	AE	Et	11-145	Et	BE	Et	11-180	Ph	BE	Et
11-111	Me	AF	Et	11-146	Et	BF	Et	11-181	Ph	BF	Et
11-112	Me	AG	Et	11-147	Et	BG	Et	11-182	Ph	BG	Et
11-113	Me	AH	Et	11-148	Et	BH	Et	11-183	Ph	BH	Et
11-114	Me	AI	Et	11-149	Et	BI	Et	11-184	Ph	BI	Et
11-115	Me	AJ	Et	11-150	Et	BJ	Et	11-185	Ph	BJ	Et
11-116	Me	AK	Et	11-151	Et	BK	Et	11-186	Ph	BK	Et
11-117	Me	AT,	Et	11-152	Et	BL	Et	11-187	Ph	BL	Et
11-118	Me	AM	Et	11-153	Et	BM	Et	11-188	Ph	BM	Et
11-119	Me	AN	Et	11-154	Et	BN	Et	11-189	Ph	BN	Et
11-120	Me	AO	Et	11-155	Et	BO	Et	11-190	Ph	BO	Et
11-121	Me'	AP	Et	11-156	Et	BP	Et	11-191	Ph	BP	Et
11-122	Me	AQ	Et	11-157	Et	BQ	Et	11-192	Ph	BQ	Et
11-123	Me	AR	Et	II-158	Et	BR	Et	11-193	Ph	BR	Et
II-124	Me	AR	Et	11-159	Et	BS	Et	11-194	Ph	BS	Et
11-125	Me	AT	Et	11-160	Et	BT	Et	11-195	Ph	BT	Et
II-126	Me	AU	Et	11-161	Et	BU	Et	11-196	Ph	BU	Et
11-127	Me	AV	Et	11-162	Et	BV	Et	11-197	Ph	BV	Et
11-128	Me	AW	Et	11-163	Et	BW	Et	11-198	Ph	BW	Et
11-129	Me	AX	Et	11-164	Et	BX	Et	11-199	Ph	BX	Et
11-130	Me	AY	Et	11-165	Et	BY	Et	11-200	Ph	BY	Et
11-131	Me	AZ	Et	11-166	Et	BZ	Et	11-201	Ph	BZ	Et
II-132	Me	BA	Et	11-167	Et	CA	Et	11-202	Ph	CA	Et
11-133	Me	BB	Et	11-168	Et	CB	Et	11-203	Ph	CB	Et
11-134	Me	BC	Et	11-169	Et	CC	Et	11-204	Ph	CC	Et
II-135	Me	BD	Et	11-170	Et	CD	Et	11-205	Ph	CD	Et
11-136	Me	BE	Et	11-171	Et	CE	Et	11-206	Ph	CE	Et
11-137	Me	BF	Et	11-172	Et	CF	Et	11-207	Ph	CF	Et
11-138	Me	BG	Et	Π-173	Et	CG	Et	II-208	Ph	CG	Et
11-139	Me	BH	Et	11-174	Et	CH	Et	11-209	Ph	CH	Et
11-140	Me	BI	Et	11-175	Et	Cl	Et	11-210	Ph	Cl	Et

*

Tabulka 14

R³⁸

Sloučenina čis.	R³⁷	R³³	R³⁹	Sloučenina čís.	R³⁷	R³⁸	R³⁹	Sloučenina > čis.	R³⁷	R38	R³⁹
11-211	Me	AA	Me	11-246	Et	AA	Me	11-281	Ph	AA	Me
11-212	Me	AB	Me	11-247	Et	AB	Me	11-282	Ph	AB	Me
11-213	Me	AC	Me	11-248	Et	AC	Me	11-283	Ph	AC	Me
11-214	Me	AD	Me	11-249	Et	AD	Me	11-284	Ph	AD	Me
11-215	Me	AR	Me	11-250	Et	AE	Me	11-285	Ph	AE	Me
11-216	Me	AF	Me	11-251	Et	AF	Me	11-286	Ph	AF	Me
II-217	Me	AG	Me	11-252	Et	AG	Me	11-287	Ph	AG	Me
11-218	Me	AH	Me	11-253	Et	AH	Me	11-288	Ph	AH	Me
11-219	Me	AI	Me	11-254	Et	AI	Me	11-289	Ph	AI	Me
11-220	Me	AJ	Me	11-255	Et	AJ	Me	11-290	Ph	AJ	Me
11-221	Me	AK	Me	11-256	Et	AK	Me	11-291	Ph	AK	Me
11-222	Me	AT,	Me	11-257	Et	AL	Me	11-292	Ph	AL	Me
11-223	Me	AM	Me	11-258	Et	AM	Me	11-293	Ph	AM	Me
11-224	Me	AN	Me	11-259	Et	AN	Me	11-294	Ph	AN	Me
11-225	Me	AO	Me	11-260	Et	AO	Me	II-295	Ph	AO	Me
11-226	Me	AP	Me	11-261	Et	AP	Me	11-296	Ph	AP	Me
11-227	Me	Aq	Me	11-262	Et	AQ	Me	11-297	Ph	AQ	Me
11-228	Me	AR	Me	11-263	Et	AR	Me	11-298	Ph	AR	Me
11-229	Me	AS	Me	11-264	Et	AS	Me	11-299	Ph	AS	Me
11-230	Me	AT	Me	11-265	Et	AT	Me	11-300	Ph	AT	Me
11-231	Me	AU	Me	11-266	Et	AU	Me	11-301	Ph	AU	Me
11-232	Me	AV	Me	11-267	Et	AV	Me	11-302	Ph	AV	Me
11-233	Me	AW	Me	11-268	Et	AW	Me	11-303	Ph	AW	Me
11-234	Me	AX	Me	11-269	Et	AX	Me	11-304	Ph	AX	Me
11-235	Me	AY	Me	11-270	Et	AY	Me	11-305	Ph	AY	Me
11-236	Me	A Z	Me	11-271	Et	AZ	Me	11-306	Ph	AZ	Me
11-237	Me	BA	Me	11-272	Et	BA	Me	11-307	Ph	BA	Me
II-238	Me	BB	Me	11-273	Et	BB	Me	11-308	Ph	BB	Me
11-239	Me	BC	Me	11-274	Et	BC	Me	11-309	Ph	BC	Me
11-240	Me	BD	Me	11-275	Et	BD	Me	11-310	Ph	BD	Me
11-241	Me	BE	Me	11-276	Et	BE	Me	11-311	Ph	BE	Me
11-242	Me	BF	Me	11-277	Et	BF	Me	11-312	Ph	BF	Me
11-243	Me	BG	Me	11-278	Et	BG	Me	11-313	Ph	BG	Me
11-244	Me	BH	Me	11-279	Et	BH	Me	11-314	Ph	BH	Me
11-245	Me	BI	Me	11-280	Et	BI	Me	11-315	Ph	BI	Me

Tabulka 15 • · ·· ·· · 11 9 • · · · » · · · · · • · · · ·« 9 9 1

19 11 111 9 9 9 nh₂ ho₂c^o

1Γ o rr \ n39 _R38

Sloučenina čis.	R³⁷	R³⁸	R39	Sloučenina čls.	R³⁷	R³⁸	R³⁹	Sloučenina čis.	R³⁷	R³⁸	R³⁹
11-316	Me	AA	Et	11-351	Et	AA	Et	11-386	Ph	AA	Et
11-317	Me	AB	Et	11-352	Et	AB	Et	11-387	Ph	AB	Et
11-318	Me	AC	Et	11-353	Et	AC	Et	11-388	Ph	AC	Et
11-319	Me	AD	Et	11-354	Et	AD	Et	11-389	Ph	AD	Et
11-320	Me	AE	Et	11-355	Et	AE	Et	11-390	Ph	AE	Et
11-321	Me	AF	Et	11-356	Et	AF	Et	11-391	Ph	AF	Et
11-322	Me	AG	Et	11-357	Et	AG	Et	11-392	Ph	AG	Et
11-323	Me	AH	Et	11-358	Et	AH	Et	11-393	Ph	AH	Et
11-324	Me	AI	Et	11-359	Et	AI	Et	11-394	Ph	AI	Et
11-325	Me	AJ	Et	11-360	Et	AJ	Et	11-395	Ph	AJ	Et
11-326	Me	AK	Et	11-361	Et	AK	Et	11-396	Ph	AK	Et
11-327	Me	AL	Et	11-362	Et	AL	Et	11-397	Ph	AL	Et
11-328	Me	AM	Et	11-363	Et	AM	Et	11-398	Ph	AM	Et
11-329	Me	AN	Et	11-364	Et	AN	Et	11-399	Ph	AN	Et
11-330	Me	AO	Et	11-365	Et	AO	Et	11-400	Ph	AO	Et
11-331	Me '	AP	Et	11-366	Et	AP	Et	11-401	Ph	AP	Et
11-332	Me	AQ	Et	11-367	Et	AQ	Et	11-402	Ph	AQ	Et
11-333	Me	AR	Et	11-368	Et	AR	Et	11-403	Ph	AR	Et
11-334	Me	AS	Et	11-369	Et	AS	Et	11-404	Ph	AS	Et
11-335	Me	AT	Et	11-370	Et	AT	Et	11-405	Ph	AT	Et
11-336	Me	AU	Et	11-371	Et	AU	Et	11-406	Ph	AU	Et
11-337	Me	AV	Et	11-372	Et	AV	Et	11-407	Ph	AV	Et
11-338	Me	AW	Et	11-373	Et	AW	Et	11-408	Ph	AW	Et
11-339	Me	AX	Et	11-374	Et	AX	Et	11-409	Ph	AX	Et
11-340	Me	AY	Et	11-375	Et	AY	Et	11-410	Ph	AY	Et
11-341	Me	AZ	Et	11-376	Et	AZ	Et	11-411	Ph	AZ	Et
II-342	Me	BA	Et	Π-377	Et	BA	Et	11-412	Ph	BA	Et
11-343	Me	BB	Et	11-378	Et	BB	Et	11-413	Ph	BB	Et
11-344	Me	BC	Et	11-379	Et	BC	Et	11-414	Ph	BC	Et
11-345	Me	BD	Et	11-380	Et	BD	Et	11-415	Ph	BD	Et
11-346	Me	BE	Et	11-381	Et	BE	Et	11-416	Ph	BE	Et
11-347	Me	BF	Et	11-382	Et	BF	Et	11-417	Ph	BF	Et
11-348	Me	BG	Et	11-383	Et	BG	Et	11-418	Ph	BG	Et
11-349	Me	BH	Et	11-384	Et	BH	Et	11-419	Ph	BH	Et
11-350	Me	BI	Et	11-385	Et	BI	Et	11-420	Ph	BI	Et

Tabulka 16

4» 44 44 <44 44 4 nhnh₂

_r38

Sloučenina Cis.	R37	R38	R39	Sloučenina čis.	R37	R38	R³⁹	Sloučenina čís.	R37	R38	R39
11-421	Me	AA	Me	11-456	Et	AA	Me	11-491	Ph	AA	Me
11-422	Me	AB	Me	II-457	Et	AB	Me	11-492	Ph	AB	Me
11-423	Me	AC	Me	11-458	Et	AC	Me	11-493	Ph	AC	Me
11-424	Me	AD	Me	11-459	Et	AD	Me	11-494	Ph	AD	Me
11-425	Me	AE	Me	11-460	Et	AE	Me	11-495	Ph	AE	Me
11-426	Me	AF	Me	11-461	Et	AF	Me	11-496	Ph	AF	Me
11-427	Me	AG	Me	Π-462	Et	AG	Me	11-497	Ph	AG	Me
11-428	Me	AH	Me	11-463	Et	AH	Me	11-498	Ph	AH	Me
11-429	Me	AI	Me	11-464	Et	AI	Me	11-499	Ph	AI	Me
11-430	Me	AJ	Me	11-465	Et	AJ	Me	11-500	Ph	AJ	Me
11-431	Me	AK	Me	11-466	Et	AK	Me	11-501	Ph	AK	Me
11-432	Me	AT,	Me	11-467	Et	AL	Me	11-502	Ph	AL	Me
11-433	Me	AM	Me	II-468	Et	AM	Me	11-503	Ph	AM	Me
11-434	Me	AN	Me	11-469	Et	AN	Me	11-504	Ph	AN	Me
11-435	Me	AO	Me	11-470	Et	AO	Me	11-505	Ph	AO	Me
11-436	Me	AP	Me	11-471	Et	AP	Me	11-506	Ph	AP	Me
11-437	Me	AQ	Me	11-472	Et	AQ	Me	11-507	Ph	AQ	Me
11-438	Me	AR	Me	11-473	Et	AR	Me	11-508	Ph	AR	Me
11-439	Me	AS	Me	11-474	Et	AS	Me	11-509	Ph	AS	Me
11-440	Me	AT	Me	11-475	Et	AT	Me	11-510	Ph	AT	Me
11-441	Me	AU	Me	11-476	Et	AU	Me	11-511	Ph	AU	Me
11-442	Me	AV	Me	11-477	Et	AV	Me	11-512	Ph	AV	Me
11-443	Me	AW	Me	11-478	Et	AW	Me	11-513	Ph	AW	Me
11-444	Me	AX	Me	11-479	Et	AX	Me	11-514	Ph	AX	Me
11-445	Me	AY	Me	11-480	Et	AY	Me	11-515	Ph	AY	Me
11-446	Me	A7,	Me	11-481	Et	AZ	Me	11-516	Ph	AZ	Me
11-447	Me	BA	Me	II-482	Et	BA	Me	11-517	Ph	BA	Me
11-448	Me	BB	Me	11-483	Et	BB	Me	11-518	Ph	BB	Me
11-449	Me	BC	Me	11-484	Et	BC	Me	11-519	Ph	BC	Me
11-450	Me	BD	Me	11-485	Et	BD	Me	II-520	Ph	BD	Me
11-451	Me	BE	Me	11-486	Et	BE	Me	11-521	Ph	BE	Me
11-452	Me	BF	Me	11-487	Et	BF	Me	11-522	Ph	BF	Me
11-453	Me	BG	Me	11-488	Et	BG	Me	11-523	Ph	BG	Me
11-454	Me	BH	Me	11-489	Et	BH	Me	11-524	Ph	BH	Me
11-455	Me	BI	Me	11-490	Et	BI	Me	11-525	Ph	BI	Me

i

Tabulka 17 nhnh₂

_r38 fe · • fe ·· · fefe fefefefe · · · · ··· • fefefe fefe fe fefe • fefe fefefe · fe fefe · • fefefe ·« · fefe • fe fefe fefe fefefe fefe ·

Sloučenina čis.	R³⁷	R³⁸	R³⁹	Sloučenina čis.	R³⁷	R³⁸	R39	Sloučenina čis.	R³⁷	R³⁸	R³⁹
11-526	Me	AA	Et	11-561	Et	AA	Et	11-596	Ph	AA	Et
11-527	Me	AB	Et	11-562	Et	AB	Et	11-597	Ph	AB	Et
11-528	Me	AC	Et	11-563	Et	AC	Et	11-598	Ph	AC	Et
11-529	Me	AD	Et	11-564	Et	AD	Et	11-599	Ph	AD	Et
II-53O	Me	AE	Et	11-565	Et	AE	Et	11-600	Ph	AE	Et
11-531	Me	AF	Et	11-566	Et	AF	Et	11-601	Ph	AF	Et
11-532	Me	AG	Et	11-567	Et	AG	Et	11-602	Ph	AG	Et
11-533	Me	AH	Et	11-568	Et	AH	Et	11-603	Ph	AH	Et
11-534	Me	AI	Et	11-569	Et	AI	Et	11-604	Ph	AI	Et
11-535	Me	AJ	Et	11-570	Et	AJ	Et	11-605	Ph	AJ	Et
11-536	Me	AK	Et	11-571	Et	AK	Et	11-606	Ph	AK	Et
11-537	Me	AL	Et	11-572	Et	AL	Et	11-607	Ph	AL	Et
11-538	Me	AM	Et	11-573	Et	AM	Et	11-608	Ph	AM	Et
II-539	Me	AN	Et	11-574	Et	AN	Et	11-609	Pb	AN	Et
11-540	Me	AO	Et	11-575	Et	AO	Et	11-610	Ph	AO	Et
11-541	Me	AP	Et	11-576	Et	AP	Et	11-611	Ph	AP	Et
11-542	Me	AQ	Et	11-577	Et	AQ	Et	11-612	Ph	AQ	Et
11-543	Me	AR	Et	11-578	Et	AR	Et	11-613	Ph	AR	Et
11-544	Me	AS	Et	11-579	Et	AS	Et	11-614	Ph	AS	Et
11-545	Me	AT	Et	11-580	Et	AT	Et	11-615	Ph	AT	Et
11-546	Me	AU	Et	11-581	Et	AU	Et	11-616	Ph	AU	Et
11-547	Me	AV	Et	11-582	Et	AV	Et	11-617	Ph	AV	Et
11-548	Me	AW	Et	11-583	Et	AW	Et	11-618	Ph	AW	Et
11-549	Me	AX	Et	11-584	Et	AX	Et	11-619	Ph	AX	Et
11-550	Me	AY	Et	11-585	Et	AY	Et	11-620	Ph	AY	Et
11-551	Me	AZ	Et	11-586	Et	AZ	Et	11-621	Ph	AZ	Et
11-552	Me	BA	Et	11-587	Et	BA	Et	11-622	Ph	BA	Et
11-553	Me	BB	Et	11-588	Et	BB	Et	11-623	Ph	BB	Et
11-554	Me	BC	Et	11-589	Et	BC	Et	11-624	Ph	BC	Et
11-555	Me	BD	Et	11-590	Et	BD	Et	11-625	Ph	BD	Et
11-556	Me	BE	Et	11-591	Et	BE	Et	11-626	Ph	BE	Et
11-557	Me	BF	Et	11-592	Et	BF	Et	11-627	Ph	BF	Et
11-558	Me	BG	Et	11-593	Et	BG	Et	11-628	Ph	BG	Et
11-559	Me	BH	Et	11-594	Et	BH	Et	11-629	Ph	BH	Et
11-560	Me	BI	Et	Π-595	•Et	BI	Et	11-630	Ph	BI	Et

Příklad provedených zkoušek: Zkouška inhibice humánní sekreční fosfolipasy A₂

Analytická zkouška

Za účelem identifikace a ohodnoceni inhibitoru rekombinantní humánní sekreční fosfolipasy A₂, se prováděly dále uvedené chromogenní zkoušky. Testovala se velká množství různých vzorků, za použití 96-ti jímkové mikrotitrační destičky. Obecné vysvětlení takových zkoušek je podáno v Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A₂ on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Micortiterplate Reader (Anylytical Biochemistry, 204, str. 190-197, 1992, autorů Laure. J. Reynolds. Lori L. Hughes and Edward A. Dennis: údaje z tohoto materiálu jsou zařazeny zde do odkazů.

Reagencie:

Reakční pufr

CaCl₂.6H₂O (2,19 g/l)

KC1 (7,455 g/l)

Bovine Sérum Albumin (bez mastné kyseliny) (1 g/l) (Sigma A-7030)

Tris -HCI (3,94 g/l) pH 7,5 (nastaveno NaOH)

Enzymový pufr

0,05 M-AcONa

0,2 M-NaCl pH 4,5 (nastaveno kyselinou octovou)

Roztok enzymu mg sPLA₂ se rozpustilo v 1 ml enzymového pufru a roztok se udržoval na teplotě 4 °C. Při zkoušce se zředilo 5 μΐ roztoku 1995 μΐ reakčního pufru.

DTNB

198 mg 5,5'-dithiobis-2-benzoové kyseliny (výrobek Wako Pure Chemicals) se rozpustilo ve 100 ml H₂O.

pH 7,5 (nastaveno NaOH)

Roztok substrátu

100 mg racemického l,2-bis(heptanoylthio>l,2-dideoxy-sn-glycero-3-fosfolylchoIinu se rozpustilo v 1 ml chloroformu.

Triton-X 100

624,9 mg Tritonu-X 100 se rozpustilo v reakčním pufru.

Enzymatická reakce: pro 1 mikrotitračni destičku

1) 0,106 ml roztoku substrátu bylo vloženo do zkumavky odstředivky a proudem dusíku se odstranilo rozpouštědlo. Přidalo se 0,54 ml Tritonu-X 100 a směs se míchala, aby se směs rozpustila, načež se sonifikovala (soniíy) v sonifikačni lázni. K výslednému produktu se přidalo 17,8 ml reakčního pufru a 0,46 ml DNTB, do jímek mikrotitračni destičky se nadávkovalo po 0,18 ml této směsi.

2) Na destičky, předem uspořádaných do sady, se přidalo 10 μί testované sloučeniny (nebo roztoku slepého pokusu).

3) Inkubace trvala 15 min. při 40 °C.

4) K nastartování reakce (40 °C, 30 min.) se dávkovalo 20 μί, předem zředěného, enzymového roztoku (sPLA₂), (50 ng/jímku).

5) Změny absorbance se měřily po dobu 30 min snímačem, a ze získaných údajů se vypočítala aktivita inhibice (OD: 405 nm).

6) IC_J0 se stanovila vynesením log koncentrace, vzhledem k inhibičním hodnotám, v rozsahu inhibice 10 % až 90 %.

Výsledky inhibice humánní sekreční fosfolipasy A₂ ukazuje následující tabulka 18.

i

Tabulka 18

Sloučenina	ICso	Sloučenina	ICeo	Sloučenina	ICso
čís.	(μΜ)	čís.	(μΜ)	čís.	(μΜ)
1-1	0.248	1-29	1.517	1-57	0.007
1-2	0.009	1-30	4.521	1-58	0.009
1-3	0.013	1-31	15.630	1-59	1.078
1-4	0.150	1-32	0.239	1-60	0.365
1-5	0.011	1-33	0.072	1-61	2.610
1-6	0.238	1-34	0.058	1-62	0.012
1-7	0.223	1-35	0.111	1-63	0.006
1-8	0.184	1-36	0.102	1-64	0.007
1-9	0.165	1-37	0.212	1-65	0.007
1-10	0.296	1-38	0.227	1-66	0.006
1-11	0.067	1-39	0.079	1-67	0.016
1-12	0.745	1-40	0.099	1-68	0.025
1-13	0.238	1-41	0.064	1-69	0.008
1-14	0.883	1-42	0.026	1-70	0.009
1-15	0.097	1-43	0.154	1-71	0.008
1-16	0.012	1-44	0.315	1-72	0.009
. 1-17	0.007	1-45	0.030	1-73	0.019
1-18	0.010	1-46	0.268	1-74	0.015
1-19	0.010	1-47	0.618	1-75	0.009
1-20	0.019	1-48	0.211	1-76	0.006
1-21	0.006	1-49	7.811	1-77	0.010
1-22	0.022	1-50	0.526	1-78	0.005
1-23	0.007	1-51	25.589	1-79	0.464
1-24	0.021	1-52	0.093	1-80	0.013
1-25	0.006	1-53	3.741	1-81	8.186
1-26	0.177	1-54	0.148	1-82	0.093
1-27	0.126	1-55	0.056	1-83	0.083
1-28		1-56	0.052	1-84	0.008

Příklady předpisů pro přípravu preparátů

Je třeba poznamenat, že následující příklady složení preparátů 1 až 8 jsou pouhé ilustrace, a neomezují tím rozsah vynálezu. Termín aktivní přísada znamená sloučeniny, představované vzorcem I, jejich proléky, jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty.

Příklad předpisu 1

Tvrdé želatinové kapsle se připravily za použití následujících přísad:

Dávka (mg/kapsli)

Aktivní přísada	250
Škrob, sušený	200
Stearan hořečnatý	10
Celkem	460 mg
Příklad předpisu 2
Tablety se připravily za použití následujících přísad:
	Dávka
	(mg/kapsli)
Aktivní přísada	250
Mikrokrystalická celulóza	400
Oxid křemičitý, úlet	10
Kyselina stearová	5
Celkem	665 mg
Složky se smíchaly a stlačily do formy tablet, každá o hmotnosti
Příklad předpisu 3
Roztok aerosolu se připravil za použití následujících složek:
	Hmotnost
Aktivní složka	0,25
Ethanol	25,75
Propelent 22 (chlordifluormethan)	74,00

Celkem

100,00 • 9

9 • · · · · · « · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 999 99 9

Aktivní složka se smíchala s ethanolem a přidala se do části propelentu 22, ochlazeného na -30 °C a vše se převedlo do plnícího přístroje. Požadované množství se plnilo do nerezové ocelové nádobky a zředilo se zbytkem propelentu. K nádobce se pak připevnil ventil.

Příklad předpisu 4

Tablety, každá o obsahu 60 mg aktivní složky se zhotovily takto:

Aktivní složka 60 mg

Škrob 45 mg

Mikrokrystalická celulóza 35 mg

Polyvinylpyrrolidon (jako 10 % vodný roztok) 4 mg

Sodná sůl karboxymethylškrobu 4,5 mg

Stearan hořečnatý 0,5 mg

Talek 1 mg

Celkem 150 mg

Aktivní přísada, škrob, celulóza se prosely U.S. sítem čís. 45 a důkladně promíchaly. Vodný roztok s obsahem polyvinylpyrrolidonu se smíchal s výsledným práškem a směs se pak prosela přes U.S. síto čís. 14. Takto připravené granule se sušily při 50 °C a prosely se přes U.S. síto čís.18. Sodná sůl karboxymethylškrobu, stearan hořečnatý a talek, předem proseté na U.S. sítu čís. 60, se pak přidaly ke granulím, které se po smíchání stlačily v tabletovacím stroji a poskytly tablety, každá o hmotnosti 150 mg.

Příklad předpisu 5

Kapsle, každá o obsahu 80 mg aktivní přísady, se zhotovily takto:

Aktivní přísada 80 mg

Škrob 59 mg

Mikrokrystalická celulóza 59 mg

Stearan hořečnatý 2 mg

Celkem 200 mg

Aktivní složka, celulóza, škrob a stearan hořečnatý se smíchaly, prosály přes U.S. síto čís. 45 a naplnily se do tvrdých želatinových kapslí, do každé v množství 200 mg.

Příklad předpisu 6

Čípky, každý o obsahu 225 mg aktivní přísady, se zhotovily takto:

Aktivní přísady 225 mg

Glyceridy nasycených mastných kyselin 2000 mg

Celkem 2225 mg

Aktivní přísada se prosela přes U.S. síto čís.60 a suspendovala se vglyceridech nasycených mastných kyselin, předtím roztavených za minimální potřebné teploty. Tato směs se pak nalila do čípku, vytvarovaného na nominální 2 g kapacitu a nechala se pomalu chladnout.

Příklad předpisu 7

Suspenze, každá obsahující 50 mg aktivní přísady na 5 ml dávku, se zhotovila takto:

Aktivní složka	50 mg
Sodná sůl karboxymethylcelulózy	50 mg
Sirup	1,25 ml
Roztok kyseliny benzoové	0,10 ml
Vůně	q.v.
Barva	q.v.
Čištěná voda do celkem	5 ml

Aktivní složka se prosela přes U.S. síto čís. 45 a smíchala se se sodnou solí karboxymethylcelulózy a sirupem, za vniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, vůně a barva se zředily částí vody a za míchám se přidaly k pastě. Nakonec se přidalo dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.

Příklad předpisu 8

Předpis k intravenóznímu podávání se připravil takto:

Aktivní složka 100 mg

Isotonický solný roztok 1000 ml

Roztoky se shora uvedenými přísadami se obecně podávají intravenózně tychlostí 1 ml za min.

·· • · ·

Příklad předpisu 9

Směs lyofilizovaného preparátu (v 1 ampulce) se připravil takto:

Aktivní složka 127 mg

Citran trojsodný 36 mg

Mannitol 180 mg

Shora zmíněné látky se rozpustily ve vodě, určené pro injekce tak, že koncentrace aktivní složky byla 10 mg/g. Primární mrazící stupeň trval 3 h při -40 °C, ohřívací stupeň 10 h při-10 °C, a opakovaný mrazící stupeň 3 h při -40 °C . Následoval primární sušící stupeň 60 h při 0 °C, 4 Pa. Tímto postupem se získal lyofilizovaný preparát.

Průmyslové využitelnost

Sloučeniny, podle vynálezu, s inhibiční aktivitou vůči sPLA₂, projevující se inhibováním uvolňování mastné kyseliny (jako je arachidonová kyselina), které je vyvolané sPLA₂. Tyto sloučeniny jsou účinné při léčení septického šoku apod.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina představovaná obecným vzorcem I ^r2 0) kde R¹ je skupina vybraná ze a) C6 až C20 alkylů, C6 až C20 alkenylů, C6 až C20 alkynylů, karbocyklických a heterocyklických skupin, b) ze skupin představovaných ad a), každé nezávisle substituované nejméně jednou skupinou, vybranou z neinterferujících substituentů, a c) skupiny -(I?)-R⁶, kde L¹ je dvojmocná spojovací skupina 1 až 18 atomů, vybraných z atomů vodíku, dusíku, uhlíku, kyslíku a síry, a R⁶je skupina vybraná ze skupin a) a b),

R² je vodíkový atom nebo skupina obsahující 1 až 4 nevodíkové atomy,

R³ je -(L²)-(kyselá skupina) kde L² je kyselá spojovací skupina s délkou 1 až 5,

R⁴ a R⁵ je vybrán nezávisle z vodíkového atomu, neinterferujících substituentů, heterocyklických skupin a z heterocyklických skupin, substituovaných neinterferujícími substituenty, a

R^A je skupina, představovaná obecným vzorcem:

kde L⁷ je dvojmocná spojovací skupina, vyhraná z pouhé vazby nebo dvojmocné skupiny, jako je - CH₂-, -O-, -S-, -NH-, nebo -CO-, R²⁷ a R²⁸ jsou nezávisle vodíkový atom, Cl až C3 alkyl nebo halogen; X a Y jsou nezávisle kyslíkový atom nebo atom ·· ·· ·* · ·· • * · · · 9 ·· · » · ···· · · · ·· • · · ··· 9 4 «· >

·· ·· »r· «· ··· nebo atom síry; a Z je -NH₂ nebo -NHNH_2> jejich proléky, jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty.
2. Sloučenina představovaná obecným vzorcem Π:

kde R⁷ je -(CH₂)m-R¹², kde m je celé číslo od 1 do 6, a R¹² je d) skupina představovaná obecným vzorcem :

kde a, c, e, n, q a t jsou nezávisle celá čísla od 0 do 2, R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle vybrané ze skupin jako halogen, Cl až CIO alkyl, Cl až clO alkoxy, Cl až CIO alkylthio, aryl, heteroaryl a Cl až ClO haloalkyl, a je kyslíkový atom nebo atom síry, L⁵ je -(CH₂)v-, -C=C-, -C=C-, -O-, nebo -S-, v je celé číslo od 0 do 2, β je -CH₂- nebo-(CH₂)₂-, γ je kyslíkový atom nebo atom síry, b je celé číslo od 0 do 3, d je celé číslo od 0 do 4, f, p a w jsou nezávisle celá čísla od 0 do 5, g je celé číslo od 0 do 2, r je celé číslo od 0 do 7 a u je celé Číslo od 0 do 4, nebo je e) člen d) substituovaný nejméně jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující Cl až C6 alkyl, Cl až C6 alkyloxy, Cl až C6 haloalkyloxy, Cl až C6 haloalkyl, aryl a halogen,

R⁸ je Cl až C3 alkyl, C2 až C3 alkenyl, C3 až C4 cykloalkyl, C3 až C4 cykloalkenyl,Cl až C2haloalkyl, Cl až C3 alkyloxy nebo Cl až C3 alkylthio, • β • · · ·

R⁹ je (L³)-R¹⁵ kde L³ je představován obecným vzorcem :

R¹⁶

M-C— l

·· ·· kde M je -CH2-, -O-, -N(R²⁴)-, nebo -S-, R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle vodíkový atom, Cl až CIO alkyl, aryl, aralkyl, alkyloxy, haloalkyl, karboxy, nebo halogen, a R²⁴ je vodíkový atom nebo Cl až C6 alkyl, a R¹⁵ je představován obecným vzorcem :

kde R¹⁸ je vodíkový atom, kov nebo Cl až CIO alkyl, R¹⁹ je nezávisle vodíkový atom, nebo Cl až CIO alkyl, a t je celé číslo od 1 do 8,

R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle vodíkový atom, nebo neinterferující substituent, jako Cl až

C8 alkyl, C2 až C8 alkenyl, C2 až C8 alkynyl, C7 až 02 aralkyl, C7 až 02 alkaryl, C3 až C8 cykloalkyl, C3 až C8 cykloalkyl, C3 až C8 cykloalkenyl, fenyl, tolyl, xylyl, difenylyl,Cl až C8 alkyloxy, C2 až C8 alkenyloxy, C2 až C8 alkynyloxy, C2 až 02 alkyloxyalkyl, C2 až 02 alkyloxyalkyloxy, C2 až 02 alkylkarbonyl, C2 až 02 alkylkarbonylamino, C2 až 02 alkyloxyamino, C2 až 02 alkyloxyaminokarbonyl, Cl až 02 alkylamino, Cl až C6 alkylthio, C2 až 02 alkylthiokarbonyl, Cl až C8 alkylsulfinyl, Cl až C8 alkylsulfonyl, C2 až C8 haloalkyloxy, Cl až C8 haloalkylsulfonyl, C2 až C8 haloalkyl, Cl až C8 hydroxyalkyl, -C(O)O(Claž C8 alkyl), -(CH₂)_Z-O-(C2 až C8 alkyl), benzyloxy, aiyloxy, aryloxy Cl až C8 alkyl, • · ·· · Τ.ϊ* • · a a a · · · · · ’ a a a a aa a · * ·· ·· ·· ··· ·· arylthio, arylthio Cl až C8 alkyl, kyano Cl až C8 alkyl, -(CONHSO₂R²⁵), -CHO, amino, amidino, halogen, karbamyl, karboxyl, karbaloxy, -(CH₂)_Z-CO₂H, kyano, kyanoguanidinyl, guanidino, hydrazido,hydrazino, hydrazid, hydroxyl, hydroxyamino, jodo, nitro, fosfono, -SO₃H, thioacetal, thiokarbonyl, nebo karbonyl, R²⁵ je Cl až C6 alkyl nebo aryl, z je celé číslo od 1 do 8, a R^B je skupina představovaná obecným vzorcem:

Λ-· ' ' r θ nebo O kde Z je definovaný shora, jejich proléky, jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty.
3. Sloučenina, její proléky, jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty podle nároku 1 nebo 2, kde zmíněné R¹ a R⁷ jsou představované obecným vzorcem :

kde R¹³, R¹⁴, b, d, f, g, p, r, u, w, α, β a γ jsou stejné jak je shora definováno, L⁶ je vazba, -CH₂-, -C=C-, -C=C-, -O- nebo -S-.
4. Sloučenina, její proléky, jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R² a R⁸ jsou Cl až C3 alkyl nebo C3 až C4 cykloalkyl.
5. Sloučenina, proléky z ní připravené, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde L² a L³ jsou -O-CH₂-.
6. Sloučenina představovaná obecným vzorcem ΠΙ:

kde R²⁰ je skupina představovaná obecným vzorcem :

kde L⁶ je vazba, -CH2-, -C=C-, -OC-, -O-, nebo -S-; R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle vybrány z funkčních skupin, jako halogen, Cl až CIO alkyl, Cl až CIO alkyloxy, Cl až CIO alkylthio, aryl, heteroaryl, a Cl až CIO haloalkyl, b je celé číslo od 0 do 3, d je celé číslo od 0 do 4, f, p, a w jsou nezávisle celá čísla od 0 do 5, g je celé číslo od 0 do 2, r je celé číslo od 0 do 7, u je celé číslo od 0 do 4, a je kyslíkový atom nebo atom síry, β -CH2- nebo -(CH₂)fa γ kyslíkový atom nebo atom síry

R²¹ je Cl až C3 alkyl nebo C3 až C4 cykloalkyl,

R²³ je vodíkový atom, Cl až C6 alkyl, C7 až 02 aralkyl, Cl až C6 alkyloxy, Cl až C6 alkylthio, Cl až C6 hydroxyalkyl, C2 až C6 haloalkyloxy, halogen, karboxy, Cl až C6 • · alkyloxykarbonyl, aryloxy, aryloxy Cl až C8 alkyl, arylthio, aiylthio Cl až C8 alkyl, kyano Cl až C8 alkyl, karbocyklická skupina, nebo heterocyklická skupina, a R^B je skupina představovaná obecným vzorcem :

V¹ o-¹

O nebo O kde Z je -NH₂ nebo -NHNH_2> a k je celé číslo od 1 do 3, proléky z nich, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty.
7. Sloučenina představovaná obecným vzorcem IV :

kde R²⁰ je skupina představovaná obecným vzorcem :

kde L⁶ je vazba, -CH₂-, -C=C-, -CO, -0-, nebo -S-; R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle vybrány z funkčních skupin, jako halogen, Cl až CIO alkyl, Cl až CIO alkyloxy, Cl až CIO alkylthio, aryl, heteroaryl, a Cl až CIO haloalkyl; b je celé číslo od O do 3, d je celé číslo od O do 4, f, p, a w jsou nezávisle celá čísla od O do 5, g je celé číslo od O do 2, r je celé číslo od 0 do 7, uje celé číslo od 0 do 4, a je kyslíkový atom nebo atom síry, β -dl₂- nebo -(CH₂)27a γ kyslíkový atom nebo atom síry,

R²¹ je Cl až C3 alkyl nebo C3 až C4 cykloalkyl,

R²³ je vodíkový atom, Cl až C6 alkyl, C7 až 02 aralkyl, Cl až C6 alkyloxy, Cl až C6 alkylthio, Cl až C6 hydroxyalkyl, C2 až C6 haloalkyloxy, halogen, karboxy, Cl až C6 alkyloxykarbonyl, aryloxy, aryloxy Cl až C8 alkyl, aryltbio, arylthio Cl až C8 alkyl, kyano Cl až C8 alkyl, karbocyklická skupina, nebo heterocyklická skupina; a R^b je skupina představovaná obecným vzorcem :

ArO nebo O kde Z je -NH₂ nebo -NHNH₂, a k je celé číslo od 1 do 3, jejich proléky, jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty.
8. Sloučenina, její proléky, jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty, podle nároku 6, kde L⁴ je -O-CH₂-.
9. Sloučenina, její proléky, jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R^A a R^B jsou -COCONH₂-.
10. Sloučenina, její proléky, jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R^A a R^B jsou CH₂CONH₂-.
11. Sloučenina, její proléky, jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich solváty, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R^A a R^B jsou CH₂CONHNH₂12. Prolék podle kteréhokoliv z nároků, který je ve formě esteru.
13. Sloučenina pyrrolo[l,2-b]pyridazin, vybraná ze skupin obsahujících : methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-etbylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethylpyrrolo[ 1,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, (5-aminooxalyl-7 -benzyl-6-ethy lpyrrolo [ 1,2-b]pyridazin-4-y loxy)octan sodný, methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, metbyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, ethyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimetbylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát,

2-(morfolin-4-yl)etbyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin4-yloxy)acetát, *^WW - A A ···· ·· .il , · « ··· · · ·· · ···· ·· · · * ·· ·♦ ·· ··· ·· (5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, (5-ammooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octan sodný, methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-fenylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-fenylpyrrolo[ 1,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenylpyiTolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, metfiyl(5-aminooxalyl-6-ethyl-7-(2-fluorobenzyl)-2-fenylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, [5-aimnooxalyl-6-ethyl-7-(2-fluorobenzyl)-2-fenylpyirolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) octovou kyselinu, methyl[5-ammooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2(4-fluorofenyl)pyn-olo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, [5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-(4-fluorofenyl)pyirolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) octovou kyselinu, methyl[5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenoxymethylpyiTolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenoxymethylpyrrolo[ 1,2-b]pyridazin-4-yloxy) octovou kyselinu, methyl[5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-(4-metboxyfenyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, [5-anunooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-(methoxyfenyl)pynOlo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) octovou kyselinu, methyl[5-aminooxalyl-6-ethyl-2-methyl-7-(2-fenylbenzyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, [5-aminooxalyl-6-ethyl-2-methyl-7-(2-fenylbenzyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazm-4-yloxy) octovou kyselinu, methyl[5-aminooxalyl-6-ethyl-2-methyl-7-(3-fenoxybenzyl)pyrrolo[ 1,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, • · [5-aminooxalyl-6-etbyl-2-methyl-7-(3-fenoxybenzyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-loxy) octovou kyselinu, methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-propylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-propylpynOlo[l,2-b]pyridazm-4-yloxy)octovou kyselinu, meťhyl(5-aminooxalyl-2,7-dibenzyl-6-methylpyrrolo[l,2-b]pyridazm-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-2,7-dibenzyl-6-methylpynOlo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, methyl[ 5-aminooxalyl-2,6-dimethyl-7-[2-(4-fluorofenyl)benzyl]pyrrolo[ 1,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát a [5-aminooxalyl-2,6-dimethyl-7-[2“(4-fluorofenyl)benzyl]pyrrolo[l,2-b]pyridazm-4-yloxy]octovou kyselinu, a jejich proléky, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich mateřské kyseliny, nebo jejich solváty.
14. Sloučenina pyrrolo[l,2-b]pyridazin, vybraná ze skupiny obsahující:

methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, ethyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpynOlo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát,

2-(morfolin-4-yl)ethyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octan sodný, (5-aminooxalyl-7-benzyl-2,6-dimethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-fenylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát, etbyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-fenylpyirolo[l,2-b]pyridazm-4-yloxy) acetát

2-(morfolin-4-yl)ethyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-fenylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-fenylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octan sodný, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-fenylpyrrolo[ 1,2-b]pyridazin-4-yloxy)octovou kyselinu, ·· 00 » 0 0 ··

00 0 0 • 0 0 0 0 methyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenoxymethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát, ethyl(5-aminooxaly 1-7 -benzyl-6-eťhyl-2-fenoxymethylpyrrolo[ 1,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát,

2-(morfolin-4-yl)ethyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenoxymethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenoxymethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) octan sodný, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-ethyl-2-fenoxymethylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) octovou kyselinu, methyl(5-aminooxalyl-6-ethyl-2-methyl-7-(2-fenylbenzyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazm-4-yloxy) acetát, ethyl(5-aminooxalyl-6-ethyl-2-methyl-7-(2-fenylbenzyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát,

2-morfolin-4-yl)ethyl(5-aminooxalyl-6-ethyl-2-methyl-7-(2-fenylbenzyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát, (5-aminooxalyl-6-ethyl-2-methyl-7-(2-fenylbenzyl)pyiTolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) octan sodný, (5-aminooxalyl-6-ethyl-2-methyl-7-(2-fenylbenzyl)pyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) octovou kyselinu, methyl(5-ammooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-propylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát, ethyl(5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-propylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) acetát,

2-morfolin-4-yl)ethyl5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-propylpyrrolo[l,2-b]pyridain-4-yloxy)acetát, (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-propylpynOlo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy)octan sodný, a (5-aminooxalyl-7-benzyl-6-methyl-2-propylpyrrolo[l,2-b]pyridazin-4-yloxy) octovou kyselinu, a jejich proléky, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich mateřské kyseliny nebo jejich solváty.
15. Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14.

jako aktivní složku.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že zmíněná složka inhibuje sPLA₂.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že zmíněný prostředek je určený pro léčbu nebo prevenci zánětlivých onemocnění.
18. Způsob inhibice uvolňování mastných kyselin, zprostředkovaných sPLA₂, který se skládá z reakce sPLA₂ s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny pyrrolo[l,2-b] pyridazinové podle nároku 1.
19. Způsob léčení savců včetně člověka, ke zmírnění patologických vlivů zánětlivých onemocnění, zakládající se na podávání sloučeniny pyrrolo[l,2-b]pyridazinové, podle nároku 1, ve farmaceuticky účinném množství.
20. Sloučenina podle nároku 1, nebo farmaceutický preparát, obsahující účinné množství sloučeniny pyrrolo[l,2-b] pyridazinové podle nároku 1, vyznačující se tím, že je určena pro léčbu zánětlivých onemocnění.
21. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceutický preparát, obsahující účinné množství sloučeniny pyrrolo[l,2-b] pyridazinové, vyznačující se tím, že je určena pro použití jako inhibitor uvolňování mastných kyselin, zprostředkovaných sPLA₂.
22. Pyrrolo[l,2-b]pyridazin, inhibitor sPLA₂, jak byl shora v podstatě popsaný, s odkazem na kterýkoliv z uvedených příkladů.
23. Sloučenina představovaná obecným vzorcem XII:

R⁸ i

NH₂ kde R⁷ je -(CH₂)m-R¹², kde m je celé číslo od 1 do 6, a R¹² je d) skupina představovaná obecným vzorcem:

·« ·· ··

Ί ···♦··· • « ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · 84 kde a, c, e, η, q, a t jsou nezávisle celé Číslo od 0 do 2, R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle vybrány z funkčních skupin, jako halogen, Cl až CIO alkyl, Cl až CIO alkyloxy, Cl až CIO alkylthio, aryl, heteroaryl, a Cl až CIO haloalkyl, a je kyslíkový atom nebo atom súy,

L⁵ je -(CH₂)v-, -C=C-, -C=C-. -O-, nebo -S-, v je celé číslo od 0 do 2, β je -CH₂- nebo ..(CH₂)₂-, yje kysbkový atom nebo atom síry, b je celé číslo od 0 do 3, d je celé číslo od 0 do 4, f, p, a w jsou nezávisle celá čísla od 0 do 5, g je celé číslo od 0 do 2, r je celé číslo od 0 do 7 a u je celé číslo od 0 do 4, nebo je e) člen d), substituovaný nejméně jedním substituentem, vybraných ze skupiny, obsahující Cl až C6 alkyl, Cl až C6 alkyloxy, Cl až C6 haloalkyloxy, Cl až C6 haloalkyl, aryl a halogen, a

R⁸ je Cl až C3 alkyl, C2 až C3 alkenyl, C3 až C4 cykloalkyl, C3 až C4 cykloalkenyl, Cl až C2 haloalkyl, Cl až C3 alkyloxy, nebo Cl až C3 alkylthio.