CZ20003956A3 - Nové deriváty oktahydro-6,10-dioxo-6Hpyridazino[ 1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a jejich použití při přípravě terapeuticky aktivních sloučenin. - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce (I) v konfiguraci SR nebo ve formě směsi konfigurací RS+SS, kde R znamená atom vodíku, alkylovou nebo aralkylovou skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku, kde aminová funkční skupina je volná nebo chráněná. Použití těchto sloučenin při přípravě terapeuticky aktivních sloučenin

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[l, 2-a][l, 2]-diazepin-l-karboxylové kyseliny, způsobu jejich přípravy a jejich použití při přípravě terapeuticky aktivních sloučenin.

Podstata vynálezu

Vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I):

majících konfiguraci SR nebo tvořících směs konfigurací SR+RR, kde v uvedeném obecném vzorci R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku, přičemž aminová funkční skupina může být volná nebo může být chráněná.

R znamená například skupinu ze skupiny zahrnující vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, nebo benzyl nebo naftyl. Jestliže aminová funkční skupina je chráněná, chránící skupina se zavede standardními způsoby známými v oboru pro chránění aminů.

I · rf • · · · « jsou sloučeniny obecného

Specifickým předmětem vynálezu vzorce (IA):

O COOR

R, (IA)

majících konfiguraci SR nebo tvořících směs konfigurací SR+RR, kde v uvedeném vzorci má R výše uvedený význam, a Ri buď znamená skupinu ze skupiny zahrnující

O

II

C — Ra

S

II

C —Rb

O O

H ¹¹

C — O — Rc nebo C — N Rd I x

kde Ra, Rb, Rc a Rd znamenají alkylovou nebo arylovou skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku, nebo mono- nebo polycyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů,

X znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o až 8 atomech uhlíku nebo arylovou skupinu o až 14 atomech uhlíku, a R₂ znamená atom vodíku, nebo Ri a R₂ společně tvoří mono- nebo polycyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů.

K chránění aminů je možné použít cyklické sloučeniny, například skupiny jako

II o

nebo také

H • · · · • · · · • · ·

Z Z b* • · · · · ·

Ještě specifičtějším předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (ΙΑ), kde R_T a R₂ společně tvoří polycyklický radikál obsahující jeden nebo více heteroatomů a zejména

majících konfiguraci SR nebo tvořících směs konfigurací SR+SS.

Specifickým předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R znamená methylovou skupinu, které mají konfiguraci SR nebo jsou ve formě směsi konfigurací SR+SS.

Vynález rovněž zahrnuje způsob přípravy charakterizovaný tím, že sloučenina obecného vzorce (II):

Haf (II) ve kterém alk znamená alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku a Hal znamená atom halogenu, se zpracuje se sloučeninou obecného vzorce (III):

If

Aryl — CH₉O— C

N— H j (III) >N — H

Aryl — CH₂O —C

II ve kterém Aryl znamená arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku, a připraví se tak sloučenina obecného vzorce

II

která se zpracuje s bazickým prostředkem a získá se tak sloučenina obecného vzorce (V):

kterou je možné případně zpracovat s alkylačním prostředkem a připravit tak sloučeninu obecného vzorce

Aryl —

(VI) :

(VI) • · · · ·· ··

jejímž zpracováním se sloučeninou obecného vzorce (VII):

kde Halí znamená atom halogenu a Ar znamená arylovou nebo aralkylovou skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku, a Ri a R₂ mají výše uvedený význam, se připraví sloučenina obecného vzorce (VIII): *

mající konfiguraci SR nebo tvořící směs konfigurací SR+SS, jejímž zpracováním s hydrogenačním prostředkem se připraví sloučenina obecného vzorce (IX)

(IX) • · · · mající konfiguraci SR nebo tvořící směs konfigurací SR+SS, ze které se zpracováním s kondenzačním prostředkem připraví odpovídající sloučenina vzorce (IA) a potom, je-li to žádoucí, se uvolní aminová funkční skupina a získá se tak sloučenina vzorce (I), ve které aminová funkční skupina je volná.

Ve výhodném provedení

- Hal a Halí znamenají atom chloru,

- alk znamená alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku,

- Aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu,

- aralkyl znamená benzylovou skupinu,

- reakce mezi sloučeninami vzorce (II) a vzorce (III) probíhá v přítomnosti baze, například v přítomnosti alkalického uhličitanu jako je uhličitan draselný,

- bazický prostředek, který reaguje se sloučeninou vzorce (IV) je hydroxid sodný nebo draselný,

- alkylační prostředek, který reaguje se sloučeninou vzorce (V) je alkohol, například methanol,

- kondenzační reakce sloučeniny (VI) a (VII) se provede v přítomnosti baze jako je pyridin, TEA, diisopropylamin, • · »· · · · · • · · ’· · · · ··· ·· ···· ·· ···

- jako hydrogenační prostředek se použije například vodík v přítomnosti palladia na uhlíku, dihydroxidu palladnatého v přítomnosti talku, rhodia v přítomnosti oxidu hlinitého, ruthenia na uhlíku, nebo v přítomnosti Raney-niklu,

- cyklizační reakce se provede v přítomnosti SOCI2 nebo PCI5, nebo aktivovaných esterů nebo v přítomnosti dehydratačních prostředků jako je PTSA,

- uvolnění aminu se provede pomocí hydrazinu.

Produktu (IV), (VII), (VIII) a (IX) použité v průběhu přípravy jsou produkty nové a vynález je zahrnuje.

Ještě specifičtějším předmětem vynálezu jsou produkty, jejichž příprava je uvedena dále v experimentální části, zejména ve formě jejich racemické směsi.

Předmětem vynálezu je rovněž použití sloučeniny obecného vzorce (I) ve formě směsi SS, SR nebo ve formě SR, charakterizované tím, že tato sloučenina se podrobí účinkům deracemizačního prostředku asymetrického atomu uhlíku zahrnutého v kruhu o 6 členech, a připraví se tak sloučenina obecného vzorce (lopt):

COOR ·· · · ·· · · 9 • · ·· · · ··· • · · · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9

9 · *· · · · ··· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ve formě SS, kde aminová funkční skupina je ve své volné formě nebo v chráněné formě, a R si zachovává svůj výše uvedený význam.

Ještě specifičtější předmět vynálezu zahrnuje výše uvedené použití sloučenin obecného (IA) popsaných výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce (IAopt):

(IAopt) v SS formě, význam.

kde R,

Ri a R₂ si zachovaj i svůj výše uvedený

Další ještě specifičtější předmět vynálezu zahrnuje výše uvedené použití charakterizované tím, že R znamená methylovou skupinu a aminová skupina je v chráněné formě jako ftalimidová skupina.

Další, ještě specifičtější předmět vynálezu zahrnuje výše uvedené použití charakterizované tím, že jako deracemizační prostředek se použije baze, zejména silná baze jako například alkoholát alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy jako je methylat sodný nebo draselný, terc.butylat sodný nebo draselný, nebo lithiovaný amin jako je LDA.

Zcela specifický předmět vynálezu zahrnuje uvedené použití popsané dále v experimentální části pro přípravu:

• ·· ·· ·· • · · · · · · · • · · · · • · · ·· ··· ·· ····

- (lS-cis)-methyl-9-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][l, 2]diazepin-l-karboxylatu.

Produkt vzorce (I) konfigurace SS, kde R znamená terč.butylovou skupinu a amin je chráněný formou ftalimidové skupiny, je popsaný například v patentu EP 94095, a je to meziprodukt při syntéze produktů majících terapeutické vlastnosti.

Produkty obecného vzorce (I) lze jak vyplývá z výše uvedeného patentového spisu obecně použít při syntéze léčiv.

Níže uvedené příklady jsou určené k dalšímu objasnění vynálezu, vynález však nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (lS-cis)-methyl-9-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[l, 2—a][l, 2]diazepin-l -karboxylat a methyl-(lR-trans)-9-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -oktahydro-β, 10-dioxo-6H-pyridazino[l, 2-a][l, 2]diazepin-l-karboxylat.

a) Příprava kyseliny 2,5-dibrompentanové

Ke směsi 106 g kyseliny 5-brompentanové a 1 ml bromidu fosforitého se přidá 39 ml bromu. Reakční směs se udržuje 16 hodin a 30 minut při teplotě 70-80 °C. Pak se teplota reakční směsi upraví na 15 minut na 100 °C a směs se pak nechá vychladnout na teplotu místnosti. Získá se 147 g požadovaného produktu.

b) Příprava ethyl-2,5-dibrompentanoatu

K 50 g produktu připraveného v předcházejícím stupni, 15 kapkám DMF a 300 ml methylenchloridu se přidá 24,37 g oxalylchloridu. Tato směs se udržuje za míchání při teplotě místnosti dokud reakce úplně neproběhne. Pak se reakční směs ochladí na teplotu 10 °C a přidá se 50 ml ethylalkoholu. Reakční směs se pak míchá při teplotě 10 °C 30 minut, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti 3 hodiny. Pak se směs uvede do suchého stavu a získá se tak požadovaný produkt.

c) Příprava bis(fenylmethyl)-1,2-hydrazindikarboxylatu

1,5 litru methanolu a 25 g 80% hydrazin-hydratu se umístí do atmosféry dusíku. Pak se toto reakční médium ochladí na 0 °C a při této teplotě se přidá 75 g benzylchlorformiatu, a potom dalších 75 g benzylchlorformiatu společně s roztokem 93 g uhličitanu sodného v 1100 ml demineralizované vody. Reakční směs se udržuje 1 hodinu při 0 °C, potom se provede rozdělení směsi a promytí vytěsněním pomocí směsi 100 ml methanolu a 100 ml vody, a potom promytí vytěsněním pomocí 500 ml vody o teplotě 0 °C. Vysušením se získá 107,6 g požadovaného produktu.

d) Příprava (S)-3-ethyl-l,2-bis (fenylmethyl)-tetrahydro-1,2,3-pyridazintrikarboxylatu a (R)-3-ethyl-l,2-bis(fenylmethyl)-tetrahydro-1,2,3-pyridazintrikarboxylatu

Suspenze 12,1 g ethyl-2,5-dibrompentanoatu a 50 cm³ diglymu se vnese při 20~25 °C do suspenze obsahující 10,42 g

bis(fenylmethyl)-1,2-hydrazindikarboxylatu, 65 ml diglymu a 8,26 g uhličitanu draselného.

Získaná suspenze se zahřeje na 90 °C. Pak se míchá 48 hodin načež se ochladí na 20 °C, vlije se do roztoku obsahujícího 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 150 ml směsi vody a ledu a směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se, zfiltruje se, promyje se ethylacetátem a vysuší se. Chromatografií získaného produktu na oxidu křemičitém (eluční prostředek: heptan 40, AcOEt 20) se získá 10,71 g požadovaného produktu.

e) Příprava (S)-1-(fenylmethyl)-tetrahydro-1,3(2H)-pyridazindikarboxylatu a (R)-1-(fenylmethyl)-tetrahydro-1,3(2H)-pyridazindikarboxylatu

Roztok obsahující 23,25 g produktu připraveného v předcházejícím stupni a 80 ml ethanolu se vnese do 338 ml roztoku hydroxidu sodného v ethanolu o koncentraci 40 g na litr. Reakčni směs se míchá 5 hodin a 30 minut a pak se přidá 57 ml 2 N uhličitanu sodného. Pak se reakčni směs opět míchá 30 hodin. Přidá se 141 ml 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Potom se z reakčni směsi oddestiluje při tlaku 80~90 milibarů 260 ml. Provede se extrakce dichlormethanem, přidá se 20 ml ethanolu a následuje promytí směsí voda-normální roztok uhličitanu sodného. Vodné fáze se extrahují dichlormethanem. Pak se vodné fáze spojí, mísí se a okyselí se 135 ml 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se provede extrakce dichlormethanem následovaná promytím vodou, vysušením, filtrací, promytím methylenchloridem, zahuštěním a vysušením. Potom se přidá 146 ml isopropyletheru s následným promícháváním 1 hodinu při 20 °C, filtrací, promytím, zahuštěním a sušením. Získá se 11,41 g požadovaného produktu.

• · • · · ·

f) Příprava (S)-3-methyl-l-(fenylmethyl)-tetrahydro1,3(2H)-pyridazindikarboxylatu a (R)-3-methyl-l-(fenylmethyl)-tetrahydro-1,3(2H)-pyridazindikarboxylatu

K 11,05 g produktu připraveného v předcházejícím stupni se přidá 220 ml methanolu a dehydratované kyseliny paratoluensulfonové (připravené z monohydratované PTSA a 12 ml dichlormethanu). Získaná suspenze se míchá 15 hodin, potom se ohřeje na 65 °C a v míchání se pokračuje 6 hodin a 30 minut.

Pak se reakční směs ochladí na 5 °C, přidá se 5,5 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom se směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do směsi 100 ml dichlormethanu a 100 ml vody. Po promíchání se provede dekantace, promytí organické fáze, extrakce dichlormethanem, vysušení, filtrace a zahuštění. Získá se 11,39 g požadovaného produktu.

g) Příprava [3S-[2 (R*), 3R*]]-3-methyl-l-(fenylmethyl) -2-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1,5-dioxo-5-(fenylmethoxy)pentyl]tetrahydro-l,3(2H)pyridazin-dikarboxylatu a [3R-[2 (S*) , 3R*]]-3-methyl-l-(fenylmethyl)-2-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1,5-dioxo-5-(fenylmethoxy)pentyl]tetrahydro-l,3(2H)pyridazin-dikarboxylatu

Roztok obsahující 11,01 g produktu připraveného v předcházejícím stupni a 50 ml dichlormethanu se vnese během 1 hodiny při asi 4 °C do roztoku obsahujícího 19,88 g fenylmethyl-(S)-gama-(chlorkarbonyl)-1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-butanoatu a 100 ml dichlormethanu. Reakční směs se pak míchá 30 minut při 4 °C a potom se během 1 hodiny a 30 minut přidá 4,15 ml pyridinu v 25 ml dichlormethanu. V míchání • · • ·

IQ ·· ··· · · se pak pokračuje 15 hodin, přičemž teplota reakční směsi se nechá pomalu vrátit na teplotu místnosti, pak se směs zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do 200 ml ethylacetatu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, míchá se 30 minut, pak následuje opět dekantace, promytí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, míchání a dekantace. Pak se reakční médium promyje roztokem obsahujícím 5 ml normálního roztoku kyseliny chlorovodíkové a 25 ml vody, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se. Potom se provede extrakce ethylacetátem s následným zahuštěním a vysušením. Získá se 25,2 g požadovaného produktu.

h) Příprava [6S-[ (IR*), 6R*]]-1,3-dihydro-l, 3-dioxo-gama-[[6- (methoxykarbonyl) -tetrahydro-1 (2H) -pyridazinyljkarbonyl]-2H-isoindol-2-butanové kyseliny a [6R-[ (1S*) , 6R*]]-1,3-dihydro-1,3-dioxo-gama-[[6-(methoxykarbonyl)-tetrahydro-1(2H) -pyridazinyl]karbony 1]-2H-isoindol-2-butanové kyseliny

Do zařízení pro hydrogenaci se vnese 20,23 g produktu připraveného v předcházejícím stupni, 250 ml THF a 3,03 g 10% palladia na uhlíku. Vodík se zavádí 3 hodiny a pak se přidá dalších 3,03 g katalyzátoru. V hydrogenaci se pokračuje 22 hodin, načež se reakční směs zfíltruje, promyje se THF a odpaří se. Pak se přidá 25 ml isopropanolu, zahustí se za odstranění THF, a přidá se 15 ml isopropanolu. Získá se tak suspenze ke které se přidá 100 ml isopropyletheru, míchá se v atmosféře dusíku 2 hodiny a provede se separace s promytím isopropyletherem s 5 % isopropanolu. Separací a vysušením se získá 9,5 g požadovaného produktu.

i) Příprava (lS-cis)-methyl-9-(1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)oktahydro-β,10-dioxo-6H-pyridazino[l,2-a][1,2]diazepin-l-karboxylatu a (IR-trans)-methyl-9-(1,3-dihydro14

· · ·

-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[l, 2-a][l, 2]diazepin-l-karboxylatu

Ke směsi obsahující 4,038 g produktu připraveného v předcházejícím stupni, 40 ml dichlormethanu a 0,4 ml dimethylformamidu se při 5 °C přidá roztok obsahující 1 ml thionylchloridu a 40 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 3 hodiny a 30 minut. Pak se směs nechá ohřát na 20 °C, míchá se jednu hodinu a 30 minut a zahustí se. Ke zbytku se přidá roztok obsahující 0,15 ml thionylchloridu a 5 ml methylenchloridu. Potom se reakční směs míchá 16 hodin při 20 °C, ochladí se na asi 5 °C a přidá se 27 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pak se pokračuje v míchání po dobu 30 minut a provede se dekantace a promytí roztokem obsahujícím 10 ml hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml demineralizované vody. Směs se míchá 3 minuty a následuje opět dekantace, extrakce vodných fází methylenchloridem, sušení, filtrace, promytí methylenchloridem a zahuštění za sníženého tlaku. Získá se 3,85 g požadovaného produktu.

Použití (lS-cis)-methyl-9-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[l, 2-a][1,2]diazepin-l-karboxylatu

Do směsi obsahující 0,194 g produktu připraveného podle příkladu 1, 1,5 ml dimethylformamidu a 0,75 ml terč.butanolu se přidá při teplotě -45 °C/-48 °C během 1 hodiny a 30 minut roztok obsahující 0,029 g terč.butylatu draselného a 0,3 ml DMF. Získaná směs se míchá 1 hodinu a pak se ochladí na -50 °C a přidá se 0,4 g upráškovaného chloridu amonného. Pak se reakční směs míchá 10 minut při -45 °C a postupně se dvakrát přidá 1 ml 20% chloridu amonného, přičemž po každém přídavku se reakční směs promíchává 10 minut. Pak se přidají 2 ml demineralizované vody, a následně se provede extrakce ethylacetátem, promytí demineralizovanou vodou, dekantace, zahuštění a vysušení. Získá se 0,166 g produktu. a_D = -75,3° (1% v methanolu).

Claims (15)

1.Sloučeniny obecného vzorce (i;

(I) mající konfiguraci SR nebo formu směsi konfigurací SR+SS, kde v uvedeném obecném vzorci R znamená atom vodíku, alkylovou nebo aralkylovou skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku a aminová funkční skupina může být volná nebo chráněná.

2. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jejichž obecný vzorec je (IA):

(IA) mající konfiguraci SR nebo formu směsi konfigurací SR+SS, ve kterých R má význam uvedený v nároku 1 a Ri buď znamená skupinu ze skupiny zahrnující

O

II

C —Ra s

II

C —Rb • ·

O

II nebo

C — 0 — R_C

O II

C —N —Rd I

X kde Ra, Rb, Rc a Rd znamenají alkylovou nebo arylovou skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku, nebo mono- nebo polycyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů,

X znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o až 8 atomech uhlíku nebo arylovou skupinu o až 14 atomech uhlíku, a R₂ znamená atom vodíku, nebo R_x a R₂ společně tvoří mono- nebo polycyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů.

3. Sloučeniny obecného vzorce (IA) podle nároku 1 nebo 2, ve kterých R_x a R₂ společně tvoří polycyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů a majících SR konfiguraci nebo formu směsi konfigurací SR+SS.

4. Sloučeniny obecného vzorce (IA) podle nároku 3, jejichž . obecný vzorec je (1A_X) :

o mající konfiguraci SR nebo formu směsi konfigurací SR+SS.

5. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R znamená methylovou skupinu.

6. Racemická směs sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1 jejichž chemické názvy jsou následující:

(lS-cis)-methyl-9-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[l, 2-a][l, 2]diazepin-l-karboxylat a (lR-trans)-methyl-9-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -oktahydro-β, 10-dioxo-6H-pyridazino[l, 2-a][l, 2]diazepin-l-karboxylat.

7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z předcházejících nároků vyznačuj ící se t 1 m , že sloučenina obecného vzorce (II):

kde alk znamená alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku a Hal znamená atom halogenu, se zpracuje se sloučeninou obecného vzorce (III):

Aryl — CH-O —C ² \

Aryl — CH₂O — C

II (III) kde Aryl znamená arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku, a připraví se tak sloučenina obecného vzorce (IV):

O

II která se zpracuje s bazickým prostředkem a získá se tak sloučenina obecného vzorce (V):

kterou je možné případně zpracovat s alkylačním prostředkem a připravit tak sloučeninu obecného vzorce (VI):

Aryl

O (VI) jejímž zpracováním se sloučeninou obecného vzorce (VII) (VII) • · · · · · • · · · · kde Halí znamená atom halogenu a Ar znamená arylovou nebo aralkylovou skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku, a Ri a R₂ mají význam podle nároku 2, se připraví sloučenina obecného vzorce (VIII): Ae (VIII) mající konfiguraci SR nebo formu směsi konfigurací SR+SS, jejímž zpracováním s hydrogenačním prostředkem se připraví sloučenina obecného vzorce (IX):

mající konfiguraci SR nebo formu směsi konfigurací SR+SS, ze které se zpracováním s kondenzačním prostředkem připraví odpovídající sloučenina vzorce (IA) a potom, je-li to žádoucí, se uvolní aminová funkční skupina a získá se tak sloučenina vzorce (I), ve které aminová funkční skupina je volná.

8. Sloučeniny obecných vzorců (IV), (VIII) a (IX) podle nároku

7 jako nové chemické produkty.

• ·

9. Použití sloučenin obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, které jsou ve formě směsí SS,SR nebo v SR formě, při kterém se na sloučeninu obecného vzorce (I) působí deracemizačním prostředkem pro asymetrický atom uhlíku kruhu o 6 členech a připraví se tak sloučenina obecného vzorce (lopt) v SS formě:

(lopt) (S)

COOR kde aminová funkční skupina ve volná nebo chráněná a R má význam uvedený v nároku 1.

z nároků 2 až 6 pro přípravu sloučenin obecného vzorce (IAopt;

O v SS formě:

10. Použití sloučenin obecného vzorce (IA) podle kteréhokoliv s

<

I] (IAopt)

COOR kde R, Ri a R₂ mají stejný význam jako podle nároku 2.

11. Použití podle nároku 9 nebo 10 kde R znamená methylovou skupinu.

12. Použití podle nároku 9, 10 nebo 11, kde aminová funkční skupina je chráněná jako ftalimidová skupina.

• φ • · φ « « · · φ φφφ

13. Použití podle kteréhokoliv z nároků 9 až 12, kde jako deracemizační prostředek se použije baze.

14. Použití podle nároku 13, kde jako silná baze se použije alkoholát alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo lithiovaný amin.

15. Použití podle kteréhokoliv z nároků 10 až 14, kde výchozí složka je racemická směs podle nároku 6 a připravený produkt je:

(lS-cis)-methyl-9-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][l, 2]diazepin-l-methyl-karboxylat.