CZ20004173A3 - Fenylsulfonamid-fenylethylaminy užitečné jako dopaminové receptory - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R| je nezávisle H nebo Cj - Cg alkyl včetně jeho izomemích forem; Ri je H, Ci -C3 alkyl, halogen, OCH3, OCF3, CF3, CN, SCH3 nebo NHCOCH3; a R3 je H, C! -C3 alkyl, halogen, OCH3, OCF3, CF3, CN, SCH3 neboNHCOCH3, ajejich farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny se selektivně váží na dopaminový D3 receptor ajsou proto vhodné k léčbě onemocnění CNS jako jsou schizofrenie, Parkinsonova nemoc, opožděná diskineze, utkvělé nutkání, deprese a úzkost.

Description

Fenylsulfonamid - fenylethylaminy užitečné jako dopaminové receptory

Oblast techniky

Vynález se týká nové chemické struktury fenylsulfonamidu-(fenylatylamin), na kterou je fenylsulfonamid volitelně substituován. Sloučenina a její farmaceuticky přijatelné soli se přednostně váží na dopaminový D3 receptor a jsou tedy užitečné při léčbě nemocí CNS, například schizofrenie, Parkinsonova nemoc, opožděná diskineze, utkvělé nutkání, deprese a i ' . , ' úzkost. ₍ *-I ^f< *

I ' · , ( ,

Dosavadní stav techniky

Dopaminový D3 receptor byl v poslední době klonován Sokoloffem a kol. (Nátuře, 347, 146 (1990)). Vyskytla se hypotéza, že tento subtyp receptorů je důležitý pro účinek antipsychotik. Překvapivě se ukázalo, že tento receptor >se relativně .hojně vyskytuje v oblastech mozku, které souvisí s emočními a kognitivními funkcemi.¹ y \ * ^r

Sloučeniny s tímto profilem mohou být užitečné v léčbě nemocí souvisejících s'CNS, například schizofrenie,, mánie, deprese, geriatrické poruphy, zneužívání drog a drogové závislosti, Parkinsonova nemoc, úzkosti, poruchy spánku, poruchy denního rytmu a demence. :

Podstata vynálezu ,

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny a farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I:

,, ** .. f ď' 7

R²

v. ' (I)

Ri je nezávisle H nebo Ci -Cs alkyl včetně svých izomemích forem.

R₂ je H, Ci -C3 alkyl včetně svých izomemích forem, halogenů (s výhodou Cl, F, a Br),

OCH3, OCF3, CF₃, CN, SCH₃ nebo ŇHCOCH₃; a R₃ je H, C1-C3 alkyl včetně svých izomerických forem, halogeny (s výhodou Cl, F, Br), OCH₃ OCF3, CF₃, CN, SCH₃ nebo

NHCOCH3 .Μ *

• · · · · · · · «·· ·· ··· ··« ·· ··

Ve obecném vzorci I je ethylaminová část popsána tak, že zaujímá buď meta nebo para pozici a tvoří tak příslušný izomer.

Dále se vynález týká způsobů léčby schizofrenie podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi trpícímu schizofrenií. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány pacientovi trpícím schizofrenií, mánií, depresí, geriatrickými poruchami, zneužíváním drog a drogovými závislostmi, Parkinsonovou nemocí, úzkostmi, poruchami spánku, porúchami denního rytmu a demenci. Sloučeniny mohou být podávány v množstvích asi od 0,25 mg do 100 mg na osobu.

Dále se vynález týká způsobu léčby nemocí centrální nervové soustavy souvisejících s aktivitou dopaminového D3 receptoru u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, a tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pro zmírnění takové nemoci. Sloučenina obecného vzorce I je obvykle podávána ve formě farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič nebo rozpouštědlo.

Dále se vynález týká farmaceutické kompozice pro léčbu nemocí centrální nervové soustavy souvisejících s aktivitou dopaminového D3 receptoru, která obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo rozpouštědlem.

Vynález je dále zaměřen na sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I, jak bylo uvedeno dříve, a to buď v racemické formě nebo v čisté enantiomemí formě. Sloučeniny jsou selektivní pro dopaminový D3 receptor a mají pouze mírnou afinitu pro dopaminový D2 receptor.

„Alkyl” obsahuje jeden až osm nebo tři atomy uhlíku, jak bylo uvedeno. Jsou to například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl a jejich izomerické formy.

„Halogeny” jsou atomy fluoru, chloru, bromu, a jódu.

Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují anorganické i organické kyseliny. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují s výhodou soli následujících kyselin: methansulfonové, chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, dusičné, benzoové, citrónové, vinné, filmařové nebo maleinové.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou podávány orálně nebo parenterálně. Orálně mohou být podávány sloučeniny obecného vzorce I v pevné dávkové formě, například tablety nebo tobolky, nebo mohou být podány v tekuté formě, například tinktury, sirupy nebo suspenze, které jsou velmi dobře známé odborníkům v dané oblasti. Sloučeniny obecného vzorce I jsou s výhodou podávány v pevné dávkové formě, což je tableta.

• · · · » · · ··· ·♦ ·»· ««· ·· ··

Sloučeniny obecného vzorce I jsou obvykle podávány v množství asi 0,5 mg až 250 mg/osoba jednou až třikrát denně. S výhodou asi 5 až 50 mg/den v oddělených dávkách.

Přesná dávka a frekvence podávání závisí na konkrétní použité sloučenině obecného vzorce I, konkrétním stavu, který je léčen, závažnosti léčeného stavu, věku, váze, celkové fyzické kondici určitého pacienta, dalších léčbách, které tento pacient podstupuje, jak je velmi dobře známo odborníkům v dané oblasti, a může být upřesněna měřením hladiny v krvi nebo koncentrace účinné sloučeniny v pacientově krvi a/nebo pomocí pacientovy odpovědi na daný léčený stav.

Sloučeniny podle vynálezu mohou tedy být podávány společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, rozpouštědlem nebo pufrem v terapeutickém nebo farmakologickém množství, které je účinné při zmírnění nemoci centrální nervové soustavy s ohledem na diagnostikovaný fyziologický stav pacienta. Sloučeniny mohou být podávány intravenózně, intramuskulámě, lokálně, transdermálně, což jsou například kožní náplasti, bukálně nebo orálně lidem nebo jiným obratlovcům.

Kompozice podle vynálezu mohou být podávány lidem a jiným obratlovcům v jednotkových dávkových formách jako jsou například tablety, tobolky, dražé, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, orální roztoky nebo suspenze, emulze olej ve vodě a voda v oleji obsahující vhodná množství sloučeniny, čípky a suspenze nebo roztoky v kapalné formě.

Pro orální podáváni mohou být připraveny buď pevné, nebo kapalné jednotkové dávkové formy. Pro přípravu pevných kompozic, například tablety, mohou být sloučeniny míchány s konvenčními složkami jako jsou mastek, stearan hořečnatý, fosforečnan vápenatý, křemičitan hořečnato-hlinitý, síran vápenatý, škrob, laktóza, klovatina, methylcelulóza a funkčně podobná farmaceutická rozpouštědla nebo nosiče. Tobolky se připravují smícháním sloučeniny s inertním farmaceutickým rozpouštědlem a plněním směsi do tvrdých želatinových tobolek vhodné velikosti. Měkké želatinové kapsle se připravují strojovým zapouzdřením kašovité směsi sloučeniny s vhodným rostlinným olejem, lehkým kapalným petrolatem nebo jiným inertním olejem.

Pro orální podávání mohou být připraveny kapalné jednotkové dávkové formy, například sirupy, tinktury a suspenze. Tyto formy mohou být rozpuštěny ve vodném rozpouštědle společně s cukrem, aromatickými ochucovadly a konzervačními látkami, čímž vznikne sirup. Suspenze mohou být připraveny s vodným rozpouštědlem pomocí suspendujícího činidla, například klovatiny, kozince, methylcelulózy, apod.

• 1 ·· < - * • r «· « 9 9 1 « 11 9

9 1 « · · · · ·

919 19 111 lil 11 ··

Pro parenterální podávání mohou být připraveny tekuté jednotkové dávkové formy s použitím sloučeniny a sterilního rozpouštědla. V přípravných roztocích může být sloučenina rozpuštěna ve vodě pro injekci a filtrací sterilizována před plněním do vhodných zkumavek a ampulí a neprodyšně uzavřena. Pomocné látky, například lokální anestetika, konzervační látky a pufrující činidla, mohou být rozpuštěny v rozpouštědle. Kompozice může být po naplnění do zkumavek zmražena a voda odstraněna ve vakuu. Lyofilizovaný prásek může být poté zapečetěn do zkumavek a před použitím znovu naředěn.

Příklady provedení vynálezu

Ve srovnávacích pokusech bylo použito jedenáct roztoků testovaných sloučenin obecného vzorce I a byly srovnávány s [³H]-5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,l-ij)chinolin-2(lH)-onem (R-enantiomer) („86170”)(62 Ci/mmol, 2 nM) a [³H]-spiperonem („SPI”)(107 Ci/mmol, 0,5 nM) pro vazebná místa D2 a D3 v tomto pořadí. (Lahti, R.A., Eur. J. Pharmacol., 202, 289 (1991)). V každém pokusu byly použity klonované krysí receptory exprimované v buňkách CHO-K1. (Chio, C.L., Nátuře, 343, 266 (1990); a Huff, R.M., Mol. Pharmacol. 45, 51 až 60 (1993)). Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.

TABULKA I

Hodnoty IC50 vazebných dat receptorů

T · —.... —— Číslo pokusu	Receptor	Ki(nM)
1	D2-D0P-KL0N	629
-	D3-DOP-KLON	3,7
2	D2-DOP-KLON	1069
	D3-DOP-KLON	34
3	D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON	760 14,26
4	D2-DOP-KLON	677
	D3-DOP-KLON í	18
5	D2-DOP-KLON	2390
	D3-DOP-KLON	28 ...
6	D2-DOP-KLON	2176
	D3-DOP-KLON	165 ’
7	D2-DOP-KLON	623
	D3-DOP-KLON	14 . .
8	D2-DOP-KLON '	1529
	D3-DOP-KLON	33
9	D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON	645 54
10	D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON	1075 111

6, < ·· · ♦ φ· ' ·· • · · · . · · · · · · · ··♦ · · »··· ·· ··· · ·· · · · • · · · · ···· ··· ·· ··· ··· ♦ · ··

Schéma 1;

ArSOjCÍ postup 2

Schéma 2;

1) propionylcNota

2) BH^SMOg

3}BOC^O <)PCbC.H₂ postup 3

, Χ ... ^V 'X ťl·’. | fc FSOO fc F 10: Br 11: F-jC

Y

ČI

H

H a

H

H ,,r ’X X '

’. r,		' Λ ' „ 'V· '	; . , í-f • ’ u
	1 4 - V.;»” ·.	4 ,ř	>. /X *
ΐ’Λ	>' ·. . ř* . ϊΛΗ	'Μ ,	· · ' 1 'Cm'
í |	• ' f ,Λ		, ' - /
>;í
	»1·	-. !	• *

xf ; v.

. 1

i , «>

Schéma 3:

nAfSQjCI 2) TFA postup 6

V postupu 1 (schéma 1), byl 4-nitrofenethylamin (1) dipropylován brompropanem a následně byla provedena katalytická hydrogenace nitro skupiny pomocí palladia na uhlíku, čímž byla získána sloučenina 2. Vazbou aromatického aminu s arylsulfonylchloridy s použitím postupu 2 byly získány analogy dipropylaminu 3 a 4.

Analogy monopropylaminu byly syntetizovány pomocí postupů 3 a 4, jak je ukazuje schéma 2. V postupu 3 byl 4-nitrofenethylamin (1) acylován propionylchloridem a takto vzniklý amid byl selektivně redukován boranem. Výsledný sekundární amin byl ochráněn jako BOC-karbamát a následně byla provedena katalytická hydrogenace nitro skupiny pomocí palladia na uhlíku, čímž byla získána sloučenina 5. S použitím postupu 4 reagoval aromatický amin s arylsulfonylchloridy a následně byla odstraněna BOC ochrana sekundárního aminu trifluoroctovou kyselinou, Čímž byly získány analogy 6, 7, 8, 9, 10 a 11 monopropylaminu.

Metasubstituované fenethylaminy byly získány použitím postupů 5 a 4, jak je ukázáno ve schématu 3. V postupu 5 byl 3-nitrofenethylalkohol (12) sulfonylován methansulfonylchloridem a použit pro alkylaci 1-aminopropanu. Výsledný sekundární amin byl ochráněn jako BOC-karbamát a následně byla provedena katalytická hydrogenace nitro skupiny pomocí palladia na uhlíku, čímž byla získána sloučenina 13. Podle postupu 4 reagoval aromatický amin i

• · ·	• ·	• ·
• · ·		•	'0 · ·
• · · • · · · ·	• · ·	9 • · ·	• · · • 9 9

s arylsulfonylchloridy a následně byla odstraněna BOC ochrana sekundárního aminu trifluoroctovou kyselinou, čímž byly získány analogy 14 a 15 monopropylaminu.

Přiklad 1

Postup 1: Příprava 2-(4-aminofenyl)ethyl-l-dipropylaminu (2)

Hydrochlorid 2-(4-nitrofenyl)-ethylaminu (3,9 g), uhličitan draselný (2 ekvivalenty), brompropan (6 ekvivalentů) a dimethylformamid (40 ml) byly míchány při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo zakoncentrováno ve vakuu a zbytek byl rozdělen do diethyletheru a vody. Etherová vrstva byla promyta solankou a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (dichlormethan/ethylacetát/hexan), čímž vzniklo

2,9 g oleje. Tento olej byl katalyticky hydrogenován v ethanolu s 10 % palladiem na uhlíku, čímž vzniklo 2,2 g titulní sloučeniny ve formě oleje.

Postup 2: Příprava 2-[4-(4-chlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1-dipropylaminu (3)

4-Chlorbenzensulfonylchlorid (0,40 g) v THF (3 ml) byl přidán do 2-(4-aminofenyl)t ethyl-1-dipropylaminu (0,40 g), triethylaminu (3 ekvivalenty) aTHF (5 ml). Po 16 hodinách byla směs rozdělena mezi ethylether a nasycený vodný hydrogenuhličitan ‘ sodný. Etherová . ' · I i ^Λ ' vrstva byla promyta solankou a rozpouštědlo, bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (dichlormethan/ethylacetát/hexan), čímž vzniklo 0,6 g titulní sloučeniny ve formě oleje. Hydrochloridová sůl krystalizovala z methánol/diethyletheru čímž vznikla pevná látka, teplota tání: 74 až 78 °C.

Příklad 2

Příprava 2-[4-(4-acetamidobenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -dipropylaminu (4)

4-Acetamidobenzensulfonylchlorid byl přidán do 2-(4-aminofenyl)ethyl-l-dipropylaminu použitím postupu 2, čímž vznikla titulní sloučenina. Hydrochloridová sůl krystalizovala z methánol/diethyletheru, čímž vznikla pevná látka, teplota tání: 248 až 250 °C.

Postup 3: Příprava 2-(4-aminofenyl)ethyl-l-(terc.-butoxykarbonyl)propylaminu (5)

Propionylchlorid (2,5 ml) byl přidán do hydrochloridu 2-(4-nitrofenyl)ethylaminu (5,0 g), triethylaminu (2,5 ekvivalentů) a THF (50 ml). Po 18 hodinách byl roztok rozdělen mezi diethylether a vodu a etherová vrstva byla promyta v 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným hydrogenúhličitanem a solankou. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (methanol/dichlormethan), čímž vzniklo 3,3 g pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna v THF a byl přidán boran-dimethylsulfid (1,5 ekvivalentu) a směs byla refluxována 17 hodin. Poté byla směs refluxována s 2N chlorovodíkovou kyselinou (20 ml) 75 minut a poté extrahována diethyletherem. pH vodné vrstvy bylo upraveno hydroxidem sodným a tato bazická vodná vrstva byla extrahována ze směsi diethylether/THF a etherová vrstva byla promyta solankou. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž vzniklo 3,1 g oleje. K tomuto oleji bylo přidáno THF (40 ml) a diterc.butyldikarbonát (1,1 eq). Po 45 minutách bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (dichlormethan/ethylacetát/hexan), čímž vzniklo 4,4 g oleje. Tento olej byl katalyticky hydrogenován v ethanolu s 10 % palladiem na uhlíku, čímž vzniklo 3,7 g titulní sloučeniny ve formě oleje.

Příklad 3

Postup 4: Příprava 2-[4-(2,4-dichlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-l-propylaminu (6)

2,4- Dichlorbenzensulfonylchlorid (0,49 g) byl přidán do 2-(4-aminofenyl)ethyl-l(terc.butoxykarbonyl)propylaminu (0,50 g), triethylaminu (1,5 ekvivalentu) a THF (5 ml). Po 19 hodinách byla směs rozdělena mezi diethylether a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Etherová vrstva byla promyta solankou a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (dichlormethan/ethylacetát/hexan), čímž vzniklo 0,6 g pevné látky. Byla přidána trifluoroctová kyselina 3 ml; po 90 minutách byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi diethylether/THF a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Etherová vrstva byla promyta solankou a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (hydroxid amonný v methanol/dichlormethanu), čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 165 až 168 °C.

Příklad 4

Příprava 2-[4-(4-chlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylaminu (7)

S použitím postupu 4 byl přidán 4-chlorbenzensulfonylchlorid do 2-(4-aminofenyl)ethyl-l-(terc.-butoxykarbonyl)propylaminu, čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 137 až 140 °C.

Příklad 5

Příprava 2-[4-(4-trifluormetoxybenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylaminu (8)

S použitím postupu 4 byl přidán 4-trifluormetoxybenzensulfonylchlorid do 2-(4aminofenyl)ethyl-l-(terc.-butoxykarbonyl)propylaminu, čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 151 až 154 °C.

Příklad 6

Příprava 2-[4-(2-chlor-4-fluorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylaminu (9)

S použitím postupu 4 byl přidán 2-chlor-4-fluorbenzensulfonylchlorid do 2-(4aminofenyl)-ethyl-l-(terc.butoxykarbonyl)propylammu, čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 165 až 167 °C.

Příklad 7

Příprava 2-[4-(4-brombenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylaminu (10)

S použitím postupu 4 byl přidán 4-brombenzensulfonylchlorid do 2;(4-aminofenyl)ethyl-1-(terč.-butoxykarbonyl)propylaminu, čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 141 až 143 °C. . ,

Příklad 8

Příprava 2-[4-[(4-trifluormethyl)benzensulfonamido]fenyl]ethyl-l-propylaminu (11)

S použitím postupu 4 byl přidán 4-(trifluormethyl)benzensulfonylchlorid do 2-(4aminofenyl)ethyl-l-(terc.-butoxykarbonyl)propylaminu, čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 172 až 174 °C.

Příklad 9

Příprava 2-[3 -(2-fluorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylaminu (12)

S použitím postupu 4 byl přidán 2-fluorbenzensulfonylchlorid do 2-(3-aminofenyl)ethyl-l-(terc.-butoxykarbonyl)propylaminu (13), čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 165 až 169 °C.

• · • . · ' · ·· · · · ♦; <ι · • · · 4 ·' · · · · • · ' · · · · · · ' · · · • · ·’ · · · ·· · ·· · · · · · ··· · · · ·

Příklad 10 * , · · ^{1 1} ’ . 1 ·

Příprava 2-(3-(3-chlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-l-propylaminu (13)

S použitím postupu 4 byl přidán 3-chlorbenzensulfonylchlorid do 2-(3-aminofenyl)ethyl-1-(terč.-butoxykarbonyl)propylaminu (13), čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 145 až 148 °C.

< , . ·

Postup 5; Příprava 2-(3-aminofenyl)ethyl-l-(terc.-butoxykarbónyl)propylaminu (13) ' ^r * , - > ί '>'

Triethylamin (1,2 ekvivalentu) a'methansulfonylchlorid (1,1 ekvivalentu) byly přidány _r ‘ i·,.'· '/ do 2-(3-nitrofenyl)ethylalkoholu (5,0 g) v acetonitrilu (60 ml) v ledové lázni. Po 25 minutách byl přidán propylamin (10 ekvivalentů) a roztok byl vystaven refluxi po dobu 15 hodin Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu; vytvořila se sůl kyseliny chlorovodíkové a poté krystalizovala ze směsi ethanol/hexan. Ktéto soli bylo přidáno THF (70 ml), triethylamin (1,1 ekvivalentu) a di-terc.-butyldikarbonát (1,1 ekvivalentu). Po 60 minutách bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi 2M kyselinu chlorovodíkovou a diethylether.v Etherová vrstva byla promyta vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl přečištěn. mžikovou chromatografií > (ethylacetát/hexan), čímž vzniklo 10,9 g oleje. Tento olej ’ byl katalyticky hydrogenován !> '* v ethanolu 10 % palladiem na uhlíku, čímž vzniklo 7^8 titulní sloučeniny.ve formě oleje.

Claims (8)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina podle obecného strukturního vzorce I:

2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri jsou nezávisle H nebo Ci -C6 alkyl.

3. Sloučenina podle nároku 2, kde jeden z Ri je propyl. kde R₂ a R₃ jsou oba Cl. kde R₂ je vodík a R₃ je Cl. kde R₂ je vodík a R₃ je -COF₃. která je

a) 2-[4-(4-chlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -dipropylamin

b) 2-(4-aminofenyl)ethyl-l-(terc.-butoxykarbonyl)propylamin

c) 2- [4-(2,4-dichlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylamin

d) 2-[4-(4-chlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylamin

e) 2-[4-(4-trifluormetoxybenzensulfonamido)fenyl]ethyl-l-propylamin

f) 2-[4-(2-chlor-4-fluorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-l-propylamin

g) 2-[4-(4-brombenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylamin

h) 2-[4-[(4-triflurmethyl)benzensulfonamido)]fenyl]ethyl-1 -propylamin

i) 2-[3-(2-fluorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-l-propylamin; nebo

j) 2-[3-(3-chlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-l-propylamin.

4. Sloučenina podle nároku 1,

5. Sloučenina podle nároku 1,

6. Sloučenina podle nároku 1,

7. Sloučenina podle nároku 1,

Ri je nezávisle H nebo Ci -Cg alkyl;

R₂ je H, Ci -C₃ alkyl, halogen, OCH₃, OCF₃, CF₃, CN, SCH₃ nebo NHCOCH₃; a

R₃ je H, Ci -C₃ alkyl, halogen, OCH_3> OCF₃, CF₃, CN, SCH₃ nebo NHCOCH₃; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

8. Způsob léčby poruch centrální nervové soustavy spojených s aktivitou dopaminovéher-BT receptoru zahrnující podávání terapeuticky účinného-TUnožštvisloučeninv obecného vzorce I podle náEokH-+-pg^éÍTtbvi· který takovou léčbu potřebuje.