CZ20004323A3

CZ20004323A3 - Způsob výroby R- a S- norbenzomorfanů

Info

Publication number: CZ20004323A3
Application number: CZ20004323A
Authority: CZ
Inventors: Matthias Grauert; Hanfried Baltes; Juergen Schnaubelt
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1999-05-07
Filing date: 1999-05-07
Publication date: 2001-05-16

Abstract

Nový způsob výroby norbenzomorfanových derivátů obecného vzorce 1.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby norbenzomorfanových derivátů obecného vzorce 1 (v zobrazeních 1a a 1b jsou znázorněny odpovídající stereoisomery; popis se omezuje

kde 1a 1b

R¹ může znamenat H, Ci-C₈-alkyl, Ci-C₈-alkoxy, hydroxy nebo halogen.

Pokud se v jednotlivých případech neuvádějí odlišné údaje, používají se společné definice s následujícím smyslem:

Ci-C₈-alkyl obecně znamená rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, který může být popřípadě substituován jedním nebo více atomy halogenu, s výhodou fluoru, které mohou být stejné nebo různé. Jako příklady je možno uvést následující uhlovodíkové zbytky:

•9 9999

- 2 999 9999 999

99999 99 9 99

9999 99

999 99 9999 99 9 methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (isopropyl), butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl,

2.2- dimethylpropyl, 1 -ethylproypyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyf, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl,

3.3- dimethylbutyl, 1 -ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl,

1.2.2- trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl a 1-ethyl-2-methylpropyl. Výhodné jsou - pokud není uvedeno jinak - nižší alkylové zbytky s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl.

C-i-Cs-alkoxy obecně znamená rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový zbytek navázaný přes atom kyslíku obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, který může popřípadě být substituován jedním nebo více atomy halogenu - s výhodou fluoru - které mohou být stejné nebo různé. Jako příklady je možno uvést následující uhlovodíkové zbytky:

methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethyl (isopropyl), butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1,1-dimethylethoxy, pentoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy, 1,1-dimethylpropoxy,

1.2- dimethylpropoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, hexoxy, 1-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 4-methylpentoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 1-ethylbutoxy, 2-ethylbutoxy, 1,1,2-trimethylpropoxy, 1,2,2-trimethylpropoxy, 1-ethyl-1-methylpropoxy a 1-ethyl-2-methylpropoxy. Výhodné jsou - pokud není uvedeno jinak - nižší alkoxylové zbytky s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy.

Halogen znamená ve smyslu předkládané sloučeniny fluor, chlor, brom a jod, přičemž fluor a chlor jsou jako substituenty výhodné. Jako anionty v hlinitých sloučeninách se výhodně používají brom a chlor, zvláště chlor.

- 3 ► «flflfl » · « fl · flflfl • fl fl···

Předkládaný způsob může být použit pro syntézu racemických sloučenin stejně jako pro syntézu odpovídajících enantiomerně čistých sloučenin. Proti způsobu popsanému v německé zveřejněné přihlášce 195 28 472 má způsob podle předkládaného vynálezu tu výhodu, že se ušetří dva stupně, totiž zavedení a následující odstranění Nformylové ochranné skupiny. V případě 4’-methoxysubstituovaného norbenzomorfanu (R¹ = 4’-0Me), který je cenným meziproduktem pro farmaceuticky účinné norbenzomorfanové deriváty, se navíc získají výrazně lepší výtěžky požadované sloučeniny. Ve stavu techniky uváděném v úvodní části se popisuje způsob, při kterém se cyklizují odpovídající 4-methylenpiperidinové deriváty 2 po zavedení Nformylové ochranné skupiny 3 na odpovídající benzomorfanové deriváty 4. Aby však bylo možno získat odpovídající norbenzomorfany 5, musí se v dalším kroku opět odštěpit zavedená formylová ochranná skupina.

Navíc je možno v případě potřeby známým způsobem modifikovat substituent R² na skupinu R¹ podle cílové sloučeniny T Tak je možno, pokud má skupina R² význam alkoxylové skupiny, jako je například skupina methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo isopropoxy, vytvořit etherovým štěpením, například reakcí s halogenovodíkovou kyselinou jako je HBr, odpovídající hydroxyskupinu (R¹ = OH).

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že při způsobu podle předkládaného vynálezu je navíc možno vynechat zavádění formylové ochranné skupiny. Podle vynálezu je možno cyklizovat piperidinový derivát 2 v protonované formě přímo pomocí AICI₃ na benzomorfanový derivát 5. Syntéza je znázorněna na schématu 1 pro odpovídající 1Renantiomer. Analogicky však může být prováděna s odpovídajícími 1Senantiomery nebo s racemickými výchozími sloučeninami.

Způsobem popsaným ve stavu techniky se získá v případě 2-(2-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylenpiperidinu 2a (R = 2-OMe) požadovaný benzomorfanový derivát s výtěžkem pouze 20 %. Naproti tomu nový způsob poskytuje požadovaný benzomorfanový derivát typu 5 - v příkladu se skupinou R² = OCH₃ - s izolovaným výtěžkem více než 80 %. Změny experimentálních podmínek (tabulka 1) ukazují, že pro úspěšnou cyklizaci musí být 4-methylenpiperidin 2 nejprve pouze převeden na sůl, protože cyklizace volné báze převážně poskytuje rozkladné produkty neznámé povahy.

Způsob podle vynálezu se vhodně provádí v reakčním prostředí. Jako reakční prostředí jsou přitom vhodné halogenované alifatické

- 5 ·· ·»·· • · • ·♦* nebo aromatické uhlovodíky nebo také amidy kyselin, přičemž zvláště vhodné jsou mono- nebo polychlorované alkany s 1 až 3 atomy uhlíku nebo chlorovaný benzen nebo jeho deriváty nebo amidy kyselin odvozené od karboxylových kyselin s 1 až 3 atomy uhlíku v karboxylové části. Zcela zvláště výhodné jsou dichlormethan (methylenchlorid), 1,2-dichlorethan, chlorbenzen a dimethylacetamid. Mohou se však použít také směsi uvedených rozpouštědel.

Reakčni teplota není pro reakci podle vynálezu v širokém rozmezí kritická. Řídí se v první řadě podle reaktivity sloučenin, které se účastní reakce, zatímco horní hranice je určena teplotou varu rozpouštědla - pokud se reakce neprovádí v autoklávu. Tak může být reakce podle vynálezu prováděna v závislosti na použitém rozpouštědle v rozmezí teplot od 0 do 150 °C. S výhodou se používá rozmezí od 20 do 100 °C, přičemž zvláště výhodný je interval od 40 do 70 °C.

Použité množství halogenidu hlinitého - s výhodou bromidu hlinitého a zvláště výhodně chloridu hlinitého - lze rovněž měnit v širokých mezích. Toto množství je typicky v rozmezí od 2 do 12 ekvivalentů chloridu hlinitého, vztaženo na edukt. Zvláště výhodný je poměr v rozmezí od 3 do 10 ekvivalentů, přičemž poměr rozmezí od 3 do 5 ekvivalentů je nejvýhodnější.

Forma soli vhodná pro použití není rovněž z hlediska výhodnosti provedení reakce podle vynálezu kritická. Výhodně se používají soli piperidinových derivátů typu 2 s anorganickými kyselinami - zvláště minerálními kyselinami. S výhodou se používají neutrální soli s halogenovodíkovými kyselinami nebo kyselinou sírovou. Vedle neutrálních sulfátů (v tabulce 1 zkracovány jako „SU1“) lze použít zvláště výhodně hydrochloridů (Cl) nebo hydrobromidů (Br).

Popsaný vynález bude blíže osvětlen na způsobech popsaných v následujících příkladech. Odborníkovi v oboru budou zřejmá různá jiná možná provedení způsobu podle vynálezu. Výslovně se však φφ φφφ· • φ • φφφ φφ ·· φφ φφφφ · • φ φφφ φφ φφφφ φφ ·· φφφ φφ φφφφ φφ poukazuje na to, že příklady a popis slouží výlučně pro osvětlení a nemá na ně být pohlíženo jako na omezení vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (-)-4’-Methoxv-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfantartrát ((-)-_5a. TA)

4,9 g (20 mmol) (+)-2-(2-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylenpiperidinu (2a) se rozpustí ve 20 ml acetonu a přidá se 1 g konc. kyseliny sírové. Vytvořené krystaly se odsají a suspendují v 6 ml dichlormethanu^1),2) (¹⁾ Alternativní použití 1,2-dichlorethanu poskytuje po inverzním přídavku AICI3 po 30 min při 55 °C 78% benzomorfan. ²⁾ Reakce s dichlormethanem při 55 °C za tlaku poskytuje po 1,5 hod benzomorfan s výtěžkem 82 %.) Ke směsi se za chlazení na 10 až 20 °C přidá 9 g (68 mmol) AICI3. Vznikne čirý roztok, který se ještě potom 2 hod vaří (vnitřní teplota 46 °C). Červenohnědá reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí 25 ml dichlormetanu a vloží na přibližně 100 g ledu. Za chlazení se při 20 až 25 °C přikapává do směsi 100 ml 20% NaOH, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 25 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se převede do 10 ml méthanolu a přidá se 3,1 g kyseliny L-(+)vinné³⁾ (³⁾ Alternativně může být pro krystalizací použita 62% HBr. Odpovídající hydrobromid se izoluje s výtěžkem 77 %.) ve2 ml H2O. Směs se nechá 10 min krystalovat ve vodné lázni, zředí se přibližně 40 ml acetonu a odsaje se.

Výtěžek: 6,5 g (82,3 %), teplota tání: 236 °C

- 7 ·· ΦΦΦΦ φφ Φ· φφ φφφ φ · φ φ φφφ φ φ φφφ φ φ φφφ φ* ΦΦΦΦ φφφ φφ φφφ φφ ΦΦΦΦ φφ φφφ

Tabulka 1

Sůl	Rozpouštědlo	AICI3	Teplota	Čas	Výtěžek
Cl	chlorbenzen	4,0 ekv.	90 °C	15 min	58,0 %
Cl	chlorbenzen	4,0 ekv.	75-80 °C	2 hod	61,7 %
Cl	CH₂CI₂	4,0 ekv.	20-25 °C	48 hod	44,4 %
Cl	ch₂ci₂	3,2 ekv.	20-25 °C	64 hod	54,4 %
Cl	c₂h₄ci₂	4,0 ekv.	55-60 °C	6 hod	42,0 %
Cl	c₂h₄ci₂	3,2 ekv.	42 °C	5 hod	78,8 %
Br	chlorbenzen	4,0 ekv.	60 °C	2 hod	63,6 %
SU1	C₂H₄CI₂	3,4 ekv.	60-65 °C	2 hod	85,3 %
SU1	c₂h₄ci₂	3,4 ekv.	55-60 °C	30 min	91,1 %
SU1	c₂h₄ci₂	3,4 ekv.	50-55 °C	30 min	90,5 %
SU1	c₂h₄ci₂	3,4 ekv.	55 °C autokláv	1,5 hod	82,0 %
SU1	ch₂ci₂	3,4 ekv.	46-47 °C kaše	2 hod	90,3 %
SU1	DMAA	8,0 ekv.	80-90 °C	3 hod	60 %

Příklad 2 (-)-3’-methoxv-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfantartrát ((-)-5bTA)

8,6 g (35 mmol) (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylenpiperidinu (2b) se rozpustí ve 35 ml acetonu a přidá se 1,8 g konc. kyseliny sírové. Vytvořené krystaly se odsají a suspendují v 10,5 ml 1,2-dichlorethanu. Ke směsi se za chlazení při 20 až 30 °C přidá 16 g (120 mmol) AICI3. Směs se rychle ohřeje na 55 až 70 °C. Po 30 min se nechá ochladit na teplotu laboratoře, zředí se 100 ml dichlormethanu a přidá se 200 g ledové vody. Za chlazení se při 20 až • Φ φφφφ • ·

- 8 • φφφφ φ φ · · φ φφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ ···· φφ · °C přikapává 300 ml 20% NaOH, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 150 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se převede do 20 ml methanolu a smíchá s 5,4 g kyseliny L-(+)vinné ve 3 ml H₂O. Směs se nechá krystalovat 10 min v ledové lázni, zředí se přibližně 40 ml acetonu a odsaje se.

Výtěžek: 10,9 g (79 %), teplota tání: 186 °C.

Zastupuje:

- 9 00 0000 00 00 00 0 00 0 00 0 0 00 00000 00 0 00

0000 000 00 0*0 0· 0*00 0* 000

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby R-, popřípadě S-norbenzomorfanů obecného vzorce 1, kde

R¹ může znamenat H, Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, hydroxy, halogen, vyznačující se tím, že se 4methylenpiperidinový derivát obecného vzorce 2

1, HX
2. AI(Hal), převede kyselinou na odpovídající adiční sůi s kyselinou, a sůl se ponechá reagovat v reakčním prostředí s halogenidem hlinitým, s výhodou bromidem hlinitým nebo chloridem hlinitým, při teplotě v rozmezí od 8 do 150 °C, a reakční produkt se po proběhnutí reakce izoluje.

•· *<·· ··· ···· ··

9 9 9 99 9 9 9 9 9 ·· · · · · · ·

- 10 - ·· ··· ·· ···· ·*

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako reakční prostředí používá halogenovaný alifatický nebo aromatický uhlovodík nebo amid kyseliny nebo směsi uvedených rozpouštědel.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako reakční prostředí používá mono- nebo polychlorovaný alkan s 1 až 3 atomy uhlíku, chlorovaný benzen nebo benzenový derivát nebo amid karboxylové kyseliny s 1 až 3 atomy uhlíku v karboxylovém zbytku nebo směsi uvedených rozpouštědel.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako reakční prostředí používá dichlormethan, 1,2dichlorethan, chlorbenzen nebo dimethylacetamid, nebo směsi uvedených rozpouštědel.
5. Způsob podle některého z nároků 1až4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozmezí teplot od 20 do 150 °C.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozmezí teplot od 40 do 70 °C.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se použije 2 až 12 ekvivalentů halogenidu hlinitého, vztaženo na edukt.

·· ···· • · • · ·· ·· ·· ··
9 · · · · · 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 99 9999 99 9

- 11 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se použije 3 až 10 ekvivalentů halogenidu hlinitého, vztaženo na edukt.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se použije 3 až 5 ekvivalentů bromidu hlinitého nebo chloridu hlinitého, vztaženo na edukt.
10. Způsob podl některého z nároků 1až9, vyznačující se tím, že jako piperidinový derivát se použije (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylenpiperidin.
11. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že jako výchozí báze se použije (-)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylenpiperidin.
12. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že piperidinový derivát se použije ve formě adiční soli s minerální kyselinou.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, ž e piperidinový derivát se použije ve formě adiční soli s halogenovodíkovou kyselinou nebo kyselinou sírovou.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, ž e piperidinový derivát se použije ve formě adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo sírovou.