CZ20004473A3

CZ20004473A3 - Močoviny a karbamáty N-heterocyklických karboxylových kyselin a isosterů karboxylových kyselin

Info

Publication number: CZ20004473A3
Application number: CZ20004473A
Authority: CZ
Inventors: Gregory S. Hamilton; Mark H. Norman; Yong-Qian Wu
Original assignee: Gpi Nil Holdings, Inc.; Amgen Inc.
Priority date: 1998-12-03
Filing date: 1998-12-03
Publication date: 2001-03-14

Abstract

Řešení se týká nových močovin a karbamátů N- heterocyklických karboxylových kyselin a isosterů karboxylových kyselin, způsobu jejich přípravy a použití pro léčbu neurologických poruch včetně fyzicky poškozených í nervů a neurodegenerativních nemocí a pro léčbu alopecie a ■V *■ podporu růstu vlasů neuroimunofilinovými ligandy, jak je • znázorněno na diagramu.

Description

Močoviny a karbamáty N-heterocyklických karboxylových kyselin a isosterů karboxylových kyselin

Údaje k přihlášce

Tato přihláška je částečným pokračováním US patentové přihlášky pořadové číslo 60/087844 k Hamilton a kol., nazvané Ureas and Carbamates of N-Heterocyclic Carboxylic Acids and Carboxylic Acid Isosters, podané 3. června, 1998.

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových močovin a karbamátů Nheterocyklických karboxylových kyselin a isosterů karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití pro léčbu neurologických poruch, včetně fyzicky poškozených nervů a neurodegenerátivních nemocí a pro léčbu alopecie a podporu růstu vlasů.

Dosavadní stav techniky

Zjistilo se že, pikomolární koncentrace imunosupresivních látek jako FK506 a rampacyn stimulují růst neuritů v buňkách PC12 a sensorických nervech, jmenovitě dorsálních kořenových ganglionových buňkách (DKGB). Lyons a kol., Proč. of Nati. Acad. Sci., sv. 91, str. 3191 až 3195, 1994. Při všech pokusech na zvířatech, se ukázalo, že FK506 stimuluje regeneraci nervů, která následuje po poranění obličejových nervů a má za výsledek funkční uzdravení u zvířat s poškozením sedacího nervu.

Podařilo se identifikovat několik neurotropních faktorů ovlivňujících počet neuronů v centrálním nervovém systému. Například, se vyslovila hypotéza, že Alzheimerova nemoc vyplývá ze snížení nebo ztráty růstového faktoru nervů (RFN). Proto se '5 τ

navrhlo léčit alzheimerické pacienty exogenním růstovým faktorem nervů nebo jinými neurotropními proteiny, jako jsou faktor nervového mozkového přenosu (FNMP), faktor gliálního nervového přenosu, ciliární neurotropický factor, a použít » neurotropin-3 k zvýšení doby přežití degenerujících neuronů.

f Klinické aplikaci těchto proteinů, při různých stavech ^f neurologických nemocí, překáží potíže s dodávkou a biodosažitelností cílových míst nervového systému pro velké proteiny. V protikladu, imunosupresivní látky s neurotropickou aktivitou jsou poměrně malé a vykazují výbornou biodosažitelnost a spécificitu. Avšak, když se trvale podávají, vykazují imunosupresivní látky mnoho potenciálně závažných vedlejších účinků včetně nefrotoxicity, jako jsou poškození glomerulární filtrace a nevratná intersticiální fibróza (Kopp a Nephrol., 1, 162, 1991); neurologické jsou autonomní nádory nebo nespecifická jsou nelokalizované bolesti hlavy (De . J. Med., 317, 861,. 1987); a vaskulární hypertenze s komplikacemi z toho vyplývajícími (Kahan a kol., N. Engl. J. Med., 321, 1725, 1989).

kol., J. Am. Soc. nedostatečnosti, jako mozková angína, jako Groen a kol., N. Engl

Proto, jsou potřeba sloučeniny s malou molekulou, které jsou užitečné pro neurotropické účinky a pro léčbu neurodegenerativních poruch.

Ztráta vlasů se vyskytuje v nejrůznějších stavech. Tyto stavy zahrnují mužský typ alopecie, stařeckou alopecii, lokální alopecii, nemoci doprovázené poruchami kožního základu nebo nádory, a systémovými poruchami jako jsou poruchy výživy a poruchy vnitřní sekreče. Mechanismy způsobující ztrátu vlasů jsou velmi komplikované, ale v některých případech k nim může přispívat stárnutí, genetická dispozice, aktivace mužských * · · · ·

4·· · hormonů, ztráta přívodu krve do vlasových váčků a abnormality vlasové pokožky hlavy.

Imunosupresivní látky FK506, rapamycin a cyklosporin jsou * ' dobře známé jako silné specifické imunosupresanty T-buněk, a jsou účinné proti odmítnutí transplantátu po transplantaci orgánu. Bylo zveřejněno, že místní, ale ne orální aplikace i FK506 (Yamamoto a kol., J. Invest. Dermatol., 102, 160 až 164, _Ř .1994; Jiang a kol., J. Invest. Dermatol., 104, 523 až 525,

1995) a cyklosporinu (Iwabuchi a kol., J. Dermatol. Sci., , _9, 64' až 69, 1995) stimuluje růst vlasů v závislosti na způsobu dávkování. Jedna z forem ztráty vlasů lokální alopecie, je známá tím, že je spojena s autoimunními aktivitami; tudíž se očekává, že lokálně podávané sloučeniny modulující imunitu prokáži svou účinnost pro léčbu tohoto typu padání vlasů. Účinky FK506 stimulující růst vlasů jsou předmětem mezinárodní patentové přihlášky kryjící FK506 a sloučeniny vztahující se k stimulaci růstu vlasů (Honbo a kol., EP 0 423 714 A2) . Honbo a kol. popisuje použití relativně velkých tricyklických sloučenin, známých pro jejich imunosupresivní účinky, jako činidel pro revitalizaci vlasů.

Účinky FK506 apříbuzných činidel na růst vlasů a jejich ^r revitalizaci jsou popsány v mnoha US patentech (Goulet a kol.,

US patent č. 5 258 389; Luly a kol., US patent č. 5 457 111; > Goulet a kol., US patent č. 5 189 042 a Ok a kol., US patent č.

208 241; Rupprecht a kol., US patent č.5 284 840; Organ a '5 kol., US patent č. 5 284 877) . Tyto patenty pokrývají FK506 a příbuzné sloučeniny. Ačkoliv nekryjí metody revitalizace vlasů, popisuji známé použití FK506 pro ovlivnění růstu vlasů'. Podobně jako FK506 ( a varianty kryté patenty v Honbo a kol.), jsou sloučeniny kryté těmito patenty relativně velké. Dále se citované patenty zabývají imunitu modulujícími sloučeninami a

použitím těchto sloučenin při nemocích spojených s autoimunitou, na níž je účinnost sloučenin FK506 velmi dobře známá.

Jiné US patenty popisují použití cyklosporinu a příbuzných sloučenin pro revitalizaci vlasů (Hauer a kol., US patent č. 5 342 625; Eberle, US patent č. 5 284 826; Hewitt a kol., US patent č. 4 996 193). Tyto patenty se také zabývají sloučeninami užitečnými pro léčbu onemocnění autoimunity a citují známé > použití cyklosporinu a příbuzných imunosupresivních sloučenin pro růst vlasů.

Avšak, imunosupresivní sloučeniny podle definice potlačují imunitní systém a také vykazují jiné toxické vedlejší účinky. Tudíž, existuje potřeba sloučenin s malou molekulou, které jsou užitečné jako sloučeniny pro revitalizaci vlasů.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká překvapivého zjištění, že močoviny a karbamáty N-heterocyklických sloučenin obsahující částice karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin mohou být užitečné pro léčbu neurodegenerativních poruch a pro léčbu alopecie a příbuzných poruch spojených se ztrátou vlasů. Tudíž, vynález poskytuje novou třídu sloučenin obsahujících částice kyselin nebo jejich isosterů připojených k 2. uhlíku N-heterocyklického derivátu močoviny nebo derivátu karbamátu. Tyto sloučeniny stimulují regeneraci neuronů a jejich rozrůstání a jsou tak užitečné pro léčbu neurologických poruch a neurodegenerativních onemocnění. Tyto sloučeniny rovněž podporují růst vlasů a tak jsou užitečné pro léčbu poruch spojených s padáním vlasů. Výhodným rysem sloučenin

V' podle předkládaného vynálezu je, že nejeví žádnou významnou imunosupresivní aktivitu a/nebo jsou neimunosupresivní.

Upřednostňovaným ztělesněním tohoto vynálezu je sloučenina, obecného vzorce (I) :

&

V

A

R₂

ÍT ve kterém n j e 1 a ž 3 ;

Ri a A jsou nezávisle vybrané ze skupiny, která se skládá z vodíku, C1-C9 rovného nebo rozvětveného alkylového řetězce,· C2-C9 rovného nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu a heterocyklu;

D je vazba nebo C1-C10 rovný nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-Cio alkenylový nebo C₂-Ci₀ alkynylový řetězec;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, thiokarbonyl, skupiny arylalkyloxy, kyano, merkapto, thioalkyl, rozvětvený alkylový hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, alkylthio, sulfonyl; C1-C6 přímý nebo řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený

6.

alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl, a CO₂R⁴ kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát; za předpokladu, že;

A a Ri nejsou substituovány jak hydroxy skupinou tak kyslíkem aby vytvořily karboxy skupinu, nebo A a Ri nejsou substituovány jak alkoxy skupinou tak kyslíkem aby vytvořily alkoxykarbonyl, nebo A a Ri nejsou substituovány jak aminem tak kyslíkem aby vytvořily amid;

dále za předpokladu, že:

když R₂ je COOH, pak A a Ri nejsou buď vodík nebo fenyl;

dále za předpokladu, že:

když n=l, aDje vazba, a R₂ je COOH, a A je vodík, potom Ri není vodík, methyl, ethyl, isopropyl, terč.butyl, oktyl, chloroethyl, cyklohexyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, fenylmethyl, fenylethyl, naftylenylmethyl, naftylenylethyl, thiazolyl, alkoxythiazolyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzothiazolyl, qúinolin, nebo thioalkyl;

dále za předpokladu, že:

když D je vazba, a R₂ je COOH, a A je 4-chlorfenyl, pak Ri není methoxymethyl;

dále za předpokladu, že:

když n=2, a D je vazba, a R₂ je COOH, a A je vodík, pak Ri není vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, nebo alkoxythiazolyl ;

dále za předpokladu, že:

když n=l, a D je vazba, a R₂ je CON(R₃)₂, a A je vodík, pak Ri není isopropyl, terč.butyl, cyklohexyl, kyano substituovaný alkyl, nebo substituovaný fenyl; dále za předpokladu, že:

když n=l, aDje vazba, potom R₂ není methoxy skupina;

dále za předpokladu, že:

když n=l nebo 2, a D je vazba, a R₂ je hydroxy skupina, pak Ri není substituovaný fenyl; dále za předpokladu, že:

když n=l nebo 2, a D je substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, a R₂ je hydroxy nebo methoxy skupina a A je vodík, pak Ri není substituovaný fenyl, vodík, methyl, ethyl, substituovaný propyl nebo hydroxy skupina;

dále za předpokladu, že:

když n=2, a D je hydroxypentyl, a R₂ je hydroxy skupina, a A je vodík, pak Ri není fenyl; dále za předpokladu, že:

když n=2 a D je ethyl, a R₂ je N(R₃)₂, pak Ri a A nemohou být stejné;

dále za předpokladu, že:

když n=l a D je methoxy skupina, a R₂ je CON(R₃)₂, a A je methyl, pak Ri není benzyl;

dále za předpokladu, že:

když n=l, a D je methyl, a R₂ je N(R₃)₂, a A je vodík, pak Ri není hydroxy skupina;

dále za předpokladu, že:

když D je C1-C2 alkyl, a A je vodík, pak R_Tnení butyl.

Preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu je (2S)-1(cyklohexyl)karbamoyl-2-pyrrolidin karboxylová kyselina.

Preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu jsou taková, kde R₂je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S nebo N v jakémkoliv chemicky stabilním oxidačním stupni, kde kterékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou volitelně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R³.

Obzvláště preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu jsou ta, kde R2 je vybrán z níže uvedené skupiny:

OH kde atomy řečené kruhové struktury mohou být volitelně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R³.

Další preferované ztělesnění tohoto vynálezu je to, kde R₂je vybrán ze skupiny skládající se z -COOH, -SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, - NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH (0) R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO₂R³ a -CONR³CN.

Dalším preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující: účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I); a farmaceuticky vhodný a přijatelný nosič. Pro neurotropické kompozice platí, že mohou být také podávány s neurotropickým faktorem nebo může být tento faktor odlišný od sloučeniny obecného vzorce (I) v kompozici jinak obsažen.

Dalším preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu ,je způsob podpory regenerace a růstu neuronů u savců, zahrnující podávání účinného množství močoviny nebo karbamátu N-hetěrocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny savci nebo zvířeti k stimulaci růstu poškozených periferálních nervů nebo k podpoře regenerace neuronů.

Dalším preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu je způsob léčby neurologických poruch u zvířat, zahrnující podávání účinného množství močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny zvířeti, k stimulaci růstu poškozených periferálních nervů nebo podpoře regenerace neuronů

Ještě dalším preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu je způsob prevence neurodegenerace u zvířat, zahrnující podávání účinného množství močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické

karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny zvířeti.

Ještě dalším preferovaným ztělesněním vynálezu je způsob « léčby alopecie nebo podpory růstu chlupů u zvířat, zahrnující podávání. účinného množství močoviny nebo karbamátu Nf hterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny zvířatům.

<i ......

Stručný popis obrazů

Obraz 1 je fotografie vzorku C57, 6 černých myší před tím než byly oholeny pro pokus s regenerací chlupů.

Obraz 2 je fotografie myší ošetřovaných vehikulem po 6 týdnech.

. Obraz 2 ukazuje, že méně než 3 % oholené oblasti jsou pokryta nově vyrostlými chlupy, když bylo aplikováno (kontrolní) . vehikulum.

- Obraz 3 je sloupkový diagram zobrazující relativní růst chlupů na oholených myších ošetřovaných N-heterocyklickými karboxylovými kyselinami nebo isostery karboxylových kyselin v množství 1 pmol na mililitr třikrát týdně. Růst chlupů byl vyhodnocen po 14 dnech léčby.

Podrobný popis vynálezu ·

Definice

Alkyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující určený počet uhlíkových atomů. Například C1-C6 přímý nebo rozvětvený řetězec alkylového uhlovodíku obsahuje 1-6 uhlíkových atomů a obsahuje, ale není jimi limitován, substituenty jako jsou methyl, ethyl, propyl, ¹ ' >

• ♦··· • · · isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobné. V rozsahu předkládaného vynálezu se také uvažuje, že alkyl se také může vztahovat k uhlovodíkovému řetězci, kde kterékoliv z uhlíkových atomů řečeného alkylu jsou popřípadě nahrazeny O, NH, S nebo S0₂. Například uhlíkový atom č. 2 n-pentylu může být nahrazen 0, aby vytvořil propyloxymethyl.

Alkenyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahující stanovený počet uhlíkových atomů. Například, C₂~C6 rovný nebo rozvětvený alkenylový uhlovodíkový řetězec obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, které mají nejméně jednu dvojitou vazbu, a obsahuje, ale není tím limitován, substituenty jako ethynyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, terč.butenyl, n-pentenyl, n-hexenyl a podobné. V rozsahu předkládaného vynálezu se také uvažuje, že alkenyl se může také vztahovat k nenasycenému uhlovodíkovému řetězci, kde kterékoliv z ulíkových atomů řečeného alkenylu jsou případně nahrazeny O, NH, S nebo S0₂. Například uhlík č. 2 4-pentenu se může nahradit O, aby vytvořil (2-própen)oxymethyl.

Alkoxy znamená skupinu -OR, kde' R je alkyl, tak jak je zde definován. Přednostně, R je rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 uhlíkových é atomů.

t Termín karbocykl se vztahuje k organické cyklické sloučenině ve které se cyklická kostra skládá pouze z atomů ,, uhlíku zatímco termín heterocykl se vztahuje k organické cyklické sloučenině ve které cyklická kostra obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a která může nebo nemusí obsahovat uhlíkové atomy.

···· rf

Tudíž se termín karbocykl vztahuje- ke karbocyklické sloučenině obsahující naznačený počet uhlíkových atomů. Termín C3-C8 cykloalkyl se proto, týká organického cyklického substituentu, ve kterém 3 až 8 uhlíkových atomů tvoří 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8-člený kruh, včetně, například, cyklopropylového, cyklobutylového, cyklopentylového, cyklohexylového, cykloheptylového nebo cyklooktylového kruhu. Pokud je zde použit, může se karbocykl také vztahovat k systému dvou nebo více cyklických kruhů, které jsou spojeny do sloučeniny, například bicyklické, tricyklické nebo jiné podobné vytvořené můstky tvořícími substituenty (například adamantyl).

Aryl se týká aromatické karbocyklické skupiny, která má jeden kruh, například fenylový kruh; násobné kruhy, například bifenyl; nebo násobné kondenzované kruhy, ve kterých je nejméně jeden kruh aromatický, například naftyl, 1,2,3,4tetrahydronaftyl, anthryl nebo fenanthryl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty jak je definováno výše. Substituenty připojené k fenylovému kruhu z arylové části sloučeniny obecného .vzorce (I) mohou být konfiguračně orientovány orto-, meta- nebo para-.

Příklady typických arylových částí obsažených v rozsahu předkládaného vynálezu mohou zahrnovat, ale nejsou jimi limitovány, následující:

ί^Ί

• ··· • · · »··

·· ·· » · · ·

Aralkyl se vztahuje k alkylovému nebo alkylenovému (alkenylovému) řetězci, který je substituován arylem, heteroarylem, karbocyklem nebo heterocyklem nebo alternativně jedním nebo více aryly, heteroaryly, karbocykly nebo heterocyklem/cykly, který je/jsou substituovány alkylem nebo alkenylem tj . alkyl/alkylenem, který je substituován Ar' nebo 'Ar skupinou, která je substituována alkylem/alkylenem.

Heterocykl se týká nasycené, nenasycené nebo aromatické karbocyklické skupiny, která má jednoduchý kruh, násobné kruhy nebo násobné kondenzované kruhy, a má nejméně jeden heteroatom jako jsou dusík, kyslík nebo síra v nejméně jednom z kruhů. Heteroaryl se vztahuje k heterocyklu ve kterém je nejméně fy jeden kruh aromatický. Jakákoliv z heterocyklických nebo heteroarylových skupin může být nésubstituovaná nebo případně ζ substituovaná jednou nebo více skupinami definovanými výše.

Dále, bi- nebo tricyklické heteroarylové sloučeniny mohou , obsahovat nejméně jeden kruh, který je buď úplně nebo částečně nasycený.

Jak ocení osoba znalá oboru, takové heterocyklické sloučeniny mohou existovat v několika isomerních formách, z nichž všechny jsou pokryty předkládaným vynálezem. Například, • ···· ·· · • ·· ··· ··· ··»· ·· ·· • · '·

1,3,5-triazinová skupina je isomerní k 1,2,4-triazinové skupině. Takové polohové isomery by se měly posuzovat v rámci předkládaného vynálezu. Podobně, heterocyklické nebo heteroarylové skupiny mohou být spojeny s jinými částicemi v sloučeninách podle předkládaného vynálezu. Bod(y) spojeni k těmto jiným částicím by se neměly chápat jako limitující pro rozsah vynálezu. Tudíž například, pyridylová částice může být vázána k jiným skupinám přes 2-, 3-, nebo 4- pozici pyridylové skupiny. Všechny takové konfigurace by se měly chápat jako části rozsahu předkládaného vynálezu.

Příklady heterocyklických nebo heteroarylových částic (sloučenin) obsažené v rozsahu předkládaného vynálezu mohou obsahovat, ale nejsou jimi limitovány, následující:

„Halogen znamená alespoň jednu fluoro, chloro, bromo, nebo iodo částici.

Termín farmaceuticky přijatelná sůl', ester nebo solvát se týká solí, esterů nebo solvátů předmětných sloučenin, které mají požadované farmakologické účinky a které nejsou ani biologicky ani jinak nežádoucí. Soli, estery nebo solváty mohou být tvořeny s anorganickými nebo organickými kyselinami jakou jsou acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, bisulfáty, butyráty, citráty, kafráty, kafrosulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfát, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanáty, ř glukonáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2f -hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleináty, methansulfonáty, naftyláty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, oxaláty, sulfáty, , thiokyanáty, tosyláty a undecanáty. Zásadité soli, estery nebo solváty zahrnují amoniové soli, soli alkalických kovů jako jsou soli lithia, sodíku a draslíku, soli kovů alkalických zemin jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, soli organických zásad jako jsou dicyklohexylaminové soli, soli N-methyl-D-glukaminu, a soli amino kyselin jako jsou arginin, lysin a tak dále. Také ·<·.· • · ·

zásadité dusík obsahující skupiny mohou být kvartovány s takovými činidly jako: 1) nižší alkylhalogenidy jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchlorid, bromidy a jodidy; 2) dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl,dibutyl a diamylsulfáty;

3) alkyly myristyly halogenidy s dlouhým řetězcem jako a stearyly substituované jako jsou chlorid, bromid jsou decyly, lauryly, s jedním nebo více a jodid; 4) aryl nebo arylalkyl halogenidy jako benzyl a fenetylbromid a další

Sloučeniny z tohoto vynálezu mohou mít nejméně jedno asymetrické centrum a tak mohou být vyráběny jako směsi stereoisomerů nebo jako jednotlivé enantiomery nebo diastereomery. Jednotlivé stereoisomery mohou být získány použitím opticky aktivního počátečního ; materiálu, znovurozpuštěním racemické nebo neracemické směsi meziproduktu při nějakém vhodném stadiu syntésy nebo znovurozpuštěním sloučeniny obecného vzorce' (I). Rozumí se,* že jednotlivé stereoisomery stejně jako směsi (racemická nebo neracemická) stereoisomerů jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezů. S-stereoisomer na atomu 1 sloučeniny obecného vzorce (I) je nejvíce preferovaným ztělesněním vynálezu.

Stereisomery jsou isomery, které se prostorového uspořádání atomů.

liší pouze způsobem

Isomery jsou různé sloučeniny, které mají stejný molekulární vzorec a obsahují cyklické isomery jako jsou (iso)indol a jiné isomerní formy cyklických částí.

Enantiomery jsou párové stereoisomery, které jsou nepřekrývajícím se zrcadlovým obrazem jeden druhého.

Diastereoisomery jsou stereoisomery, které nejsou zrcadlovým obrazem jeden druhého.

Racemická směs znamená směs obsahující stejné části jednotlivých enantiomerů. Neracemická směs je směs obsahující nestejné části jednotlivých enantiomerů nebo stereoisomerů.

Isostery jsou různé sloučeniny, které mají různé molekulové vzorce, ale vykazují stejné nebo podobné vlastnosti. Například, tetrazol je isoster karboxylové kyseliny protože napodobuje vlastnosti karboxylové kyseliny i když oba mají velice rozdílné molekulární složení. Tetrazol je jedna z mnoha možných isosterických náhrad karboxylových kyselin. Jiné isostery karboxylových kyselin zvažované předkládaným vynálezem zahrnují -COOH, -SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH (0) R³, -CONHNHSO2R³, COHNSO2R³, a -CONR³CN.

Navíc, isostery karboxylových kyselin mohou obsahovat .5-7 členné karbocykly kombinaci CH₂, O, oxidačním struktury stupni, j sou nebo heterocykly obsahující jakoukoliv

S nebo N v jakémkoliv chemicky stabilním kde kterékoliv z atomů nebo j sou a v jedné substituovány. Následující struktury příklady preferovaných karbocyklických isosterů zvažovaných tímto vynálezem.

volitelně řečené kruhové více pozicích nelimituj ičími heterocyklických

HN—N

COOH

J!

N— N fc

Ve kterých atomy řečené kruhové struktury mohou být 3 případně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R Předkládaný vynález uvažuje, že když se přidají chemické substituenty ke karboxylovým isosterům pak si nově vytvořená sloučenina zachovává vlastnosti karboxylového isosteru. Předkládaný vynález uvažuje, že když je karboxylový isoster volitelně substituován jednou nebo více' skupinou vybranou z R³, pak substituce nemůže eliminovat vlastnosti isosteru karboxylové kyseliny u nově vytvořené sloučeniny. Předkládaný vynález uvažuje, že umístění jednoho nebo více R³ substituentů na isoster karbocyklické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny by nemělo být dovoleno u jednoho nebo více atomu(ů), který(é) udržuje(í) nebo je/jsou nezbytné pro vlastnosti isosterů karboxylové kyseliny takto nově vytvořené sloučeniny, jestliže takový substituent (y) by zničil(y) vlastnosti isosterů karboxylové kyseliny u nově vytvořené sloučeniny.

Ostatní isostery karboxylových kyselin, které nejsou specificky vysvětleny na příkladech nebo popsány v této specifikaci jsou také zvažovány předkládaným vynálezem.

Termín předcházení neurodegeneraci pokud je zde používán zahrnuje schopnost zastavit nebo předcházet neurodegeneraci u pacientů s čerstvou diagnosou, že mají neurodegenerativní nemoc, nebo při nebezpečí vývinu nového degenerativního onemocnění a pro zastavení nebo předcházení další neurodegeneraci u pacientů, kteří již trpí nebo mají příznaky neurodegenerativní nemoci', kdy jsou současně podávány sloučeniny.

Termín léčba pokud je zde používán pokrývá jakoukoliv léčbu nemoci a/nebo jejích podmínek u zvířat , zvláště u lidí a zahrnuj e:

(i) předcházení nemoci a/nebo podmínek vyskytujících se u subjektu, které mohou předcházet nemoci a/nebo jejím podmínkám, ale ještě nejsou diagnosovány jako nemoc;

(ii) inhibice nemoci a/nebo jejích podmínek, tj . zastavení jejich vývoje; nebo (iii) ulehčení nemoci a/nebo jejích podmínek, tj . způsobení ústupu nemoci a/nebo jejích podmínek.

Systém používaný při pojmenovávání sloučenin podle předkládaného vynálezu jak je ukázán níže, používá jako příklad sloučeninu obecného vzorce I.

'N

D'

N'

Ri

Sloučenina podle předkládaného vynálezu, zvláště obecného vzorce I, kde n je 1, X je O, D je vazba, Ri je 1,1dimethylpropyl, a R₂ je -CN, je pojmenována (2S)-1-(1,2-dioxo3,3-dimethyl-penty1-2-pyrrolidinkarbonitril.

Alopecie se týká nedostatečného růstu vlasů a částečné nebo úplné ztráty vlasů, zahrnující bez omezení androgenní alopecii (mužský typ plešatosti), toxickou alopecii, stařeckou alopecii, alopecii aerata, alopecii pelada a trichotilomanii. Alopecie končí, když je přerušen fázový cyklus. Nejčastějším jevem je zkrácení růstu vlasů nebo anagenní fáze z důvodu zastavení růstu buněk. To má za následek brzký nástup katagenní fáze, a následně je velký počet vlasů v telogenní fázi, během které jsou vlasové váčky odděleny od kožních papil a vlasy vypadávají. Alopecie má množství příčin, včetně genetických faktorů, stárnutí, místní a systémová onemocnění, horečnaté stavy, mentální stresy, hormonální problémy a sekundární účinky léků.

Fázový cyklus se vztahuje k životnímu cyklu vlasových váčků, a zahrnuje 3 fáze:

(1) anagenní fáze, období aktivního růstu vlasů, které pokud se týká vlasového skalpu, trvá asi 3 až 5 let, (2) katagenní fáze, období kdy se růst zastavuje a vlasové váčky atrofují, které pokud se týká vlasového skalpu, trvá asi 1 až 2 týdny, a (3) telogenní fáze, poslední období kdy se vlasy postupně oddělují a nakonec vypadávají, které pokud jde o vlasový skalp, trvá asi 3 až 4 měsíce.

Normálně 80 až 90 % vlasových váčků je v anagenní fázi, méně než 1 % je v katagenní fázi , a zbytek je v telogenní fázi. V telogenní fázi mají vlasy . jednotný průměr s mírně cibulovitými

nepigmentovanými kořeny. Jako protiklad, v anagenní fázi, mají vlasy na svých kořenech velkou barevnou cibulku.

Podpora růstu vlasů se vztahuje k zachování, vyvolání, stimulování, urychlování nebo revitalizování zárodků vlasů.

Léčba alopecie se vztahuje k:

(i) prevenci alopecie u zvířat, která mohou být náchylná k alopecii, a/nebo (ii) zastavení, zpomalení nebo snížení alopecie, a/nebo (iii.) podpoře růstu vlasů, a/nebo (iv) prodloužení anagenní fáze vlasového cyklu, a/nebo (v) přeměnu vlasového chmýří na růst jako dospělé vlasy. Dospělý vlas je hrubý, pigmentovaný, dlouhý vlas u kterého je cibulka vlasového váčku umístěna hluboko v pokožce. Vlasové chmýří, je na druhé straně jemný, tenký, nepigmentovaný krátký vlas u kterého je vlasová cibulka umístěna v pokožce povrchově. Jak alopecie postupuje, vlasy se mění z dospělých na chmýřový typ.

Termín neurotropický pokud je zde používán zahrnuje bez omezení schopnost stimulovat regeneraci nebo růst neuronů a/nebo schopnost předcházet nebo léčit neurodegeneraci.

Termín neimunosupresivní se týká neschopnosti sloučenin předkládaného vynálezu spustit imunní reakci, když se srovnávají s kontrolními jako jsou FK506 nebo cyklosporin Ά. Zkoušky pro určení imunosuprese jsou dobře známé osobám běžně kvalifikovaným v oboru. Specifické nelimitující příklady dobře známých zkoušek zahrnují zkoušky PMA a 0KT3, kde se používají mitogeny k stimulaci růstu lymfocytů lidské periferální krve (PKL). Sloučeniny přidané k takovým zkouškovým systémům jsou hodnoceny podle své schopnosti zastavit takový růst.

• · · · ·

Sloučeniny popsané vynálezem

Předkládaný vynález se vztahuje k překvapivému objevu, že karboxylové kyseliny nebo isosterické sloučeniny karboxylových kyselin jsou neurotropní a jsou schopny léčit alopecii. Tudíž, se poskytuje nová třída sloučenin. Upřednostňovaným rysem sloučenin podle předkládaného vynálezu je to, že nevyvolávají jakoukoliv významnou imunosupresivní aktivitu.

Preferované sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují skupiny karboxylové kyseliny a jiné isosterické náhrady skupin karboxylových kyselin, z kterých je zde* specifikováno několik příkladů. Ostatní isosterické náhrady skupin karboxylových skupin, známé osobám znalým oboru lékařské chemie, jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu pokud není specifikováno jinak.

Neurotropické sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být periodicky podávány pacientovi prodělávajícímu léčbu neurologických poruch nebo z jiných důvodů, při kterých je žádoucí stimulovat regeneraci a. růst neuronů, tak jako při a neurologických poruchách Sloučeniny podle tohoto různých periferních neuropatiích souvisejících s nerodegenerací. vynálezu mohou být také podávány savcům jiným než lidem pro léčbu různých savčích neurologických poruch.

Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu -mají výtečný stupeň neurotropické aktivity. Tato aktivita je užitečná při stimulaci poškozených neuronů, podpoře regenerace neuronů, prevenci neurodegenerace a při léčbě několika neurologických poruch o kterých je známo, že jsou Spojené s degenerací neuronů • · ·

a periferními neuropatiemi. Neurologické poruchy, které, mohou být léčeny zahrnují, ale nejsou jimi limitovány:

neuralgii troj klaného nervu, Palsiovu nemoc, myasthenii neuralgii jazykohltanu, Bells gravis, svalovou dystrofii, amyotrofickou laterální sklerózu, progresivní svalovou atrofii, progresivní dědičnou oční svalovou atrofii, uskřinutí, lom nebo vyhřeznutí meziobratlové ploténky, krční spondolýzu, plexu, příznaky destrukce hrudního kanálu, neuropatie klíšťaty, jako jsou porfyrií ty způsobované olovem, nebo Gullain-Barrého poruchy periferální „dapsonem, syndromem,

Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou nemocí.

Výše uvedená diskuse týkající se prospěšnosti a podávání sloučenin popsaných předkládaným vynálezem se také věnuje farmaceutickým kompozicím popsaným předkládaným vynálezem.

Termín farmaceuticky akceptovatelný nosič pokud se zde používá, se týká jakéhokoliv nosiče, ředidla, excipiens, suspenzního činidla, lubrikačního činidla, adjuvans, vehikula, způsobu podávání, emulgátoru, desintegrantu, absorpčního činidla, konzervačního prostředku, povrchově aktivní látky, barviva, příchuti nebo sladidla.

Pro tyto účely mohu být sloučeniny popsané předkládaným vynálezem podávány lokálně, rektálně, orálně, parentálně, inhalačním sprejem, nosem, tváří, vaginálně nebo přes implantovaný zásobník ve formě dávek obsahujících běžné netoxické farmaceuticky akceptovatelné nosiče, adjuvans a vehikula. Termín parentální pokud se zde používá zahrnuje podkožní, initravenózní, intramuskulární, intraperitonální, intratekální, intraventrikulární, intrasternální intrakranální injekční nebo infusní techniky.

Pro orální podávání, mohou být sloučeniny popsané v předkládaném vynálezu dodávány v jakékoliv vhodné formě dávek známé v oboru. Například, kompozice mohou být utvářeny do tablet, prášků, granulí, zrnek, žvýkacích pastilek, kapslí, kapalin, vodných suspenzí nebo roztoků, nebo podobných forem dávek, využívajících běžné zařízení a techniky známé v oboru. Preferovány jsou tabletové formy dávek. Tablety mohou obsahovat nosiče jako je laktóza a obilní škrob, a/nebo lubrikační činidla jako je stearat hořečnatý. Kapsle mohou obsahovat ředidla včetně laktózy a sušeného obilního škrobu. Vodné suspenze mohou obsahovat emulgační a suspenzní činidla kombinovaná s aktivními složkami. ' ...

Když se připravují formy dávek obsahující sloučeniny popsané tímto vynálezem, mohou být sloučeniny také smíseny s běžnými excipiens jako jsou pojivá, včetně želatiny, předželatinovaného škrobu a podobné; lubrikanty, jako jsou hydrogenovaný rostlinný olej, kyselina stearová, a podobné; ředidly jako jsou laktóza, manóza a sacharóza; desintegranty jako jsou karboxymethylcelulóza a natrium glykolát škrobu; suspenzními činidly jako jsou povidon, polyvinylalkohol, a podobné; absorpčními činidly jako jsou kysličník křemičitý; konzervačními látkami jako jsou methylparaben, propylparaben a benzoát sodný; povrchově aktivními látkami jako jsou laurylsulfát sodný, polysorbát 80, a podobné; barvivý jako jsou F.D.& C. barviva a laky; příchuti; a sladidla.

Kompozice a způsoby podle vynálezu také mohou využívat technologie kontrolovaného uvolňování. Tak, například, vynalezené sloučeniny mohou být pro kontrolované uvolňování v průběhu dní včleněny do sítě hydrofobního polymeru. Takové filmy kontrolovaného uvolňování jsou v oboru dobře známé. Zvláště upřednostňované systémy podávání jsou přes kůži. Jiné |T ···· ·· · · příklady polymerů běžně používané pro tento účel, které mohou být použity v předkládaném vynálezu zahrnují nedegradovatelný ethylenvinylacetátový kopolymer a degradovatelné kopolymery kyseliny mléčné a glykolové, které mohou být užívány externě nebo interně. Jisté hydrogely jako jsou póly(hydroxyethylmetakrylát) nebo póly(vinylalkohol) mohou být také užitečné, ale pro kratší cykly uvolnění než u ostatních polymerních uvolňovacích systémů, jako jsou ty zmíněné výše.

Aby byly terapeuticky účinné na cíle v centrálním nervovém t

systému, sloučeniny podle předkládaného vynálezu by měly snadno proniknout bariérou krev-mozek, když jsou periferálně podávány. Sloučeniny, které nemohou proniknout bariérou krev-mozek mohou být účinně podávány intraventrikulární cestou nebo jiným odpovídajícím systémem podávání vhodným pro podávání do mozku.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány ve formě sterilního injektážního přípravku, například ijektážních vodných nebo olejnatých suspenzí. Tyto suspenze mohou být vytvářeny podle technik známých v oboru použitím vhodných zvlhčovačích nebo suspenzních činidel. Sterilními injektážními přípravky mohou být také sterilní injektážní roztoky nebo suspenze v netoxických parentálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako roztoky v 1,3butandiolu. Mezi přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, které mohou být použity jsou voda, Ringrovo rozpouštědlo a izotonický ♦·. roztok chloridu sodného. Navíc, sterilní, stabilní oleje se běžně používají jako rozpouštědla nebo suspenzní media. Pro tyto účely , může být použit jakýkoliv stabilní nedráždivý olej včetně syntetických mono- nebo di-glyceridů. Mastné kyseliny jako jsou olejová kyselina a její glyceridové deriváty, včetně olivového oleje a ricinového oleje, zvláště v •c «

• · ···· • 4 4 44 44 jejich polyoxyethylované verzi, jsou užitečné při přípravě injektáží. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat alkoholová ředidla nebo disperzanty s dlouhým řetězcem.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také podávat , rektálně ve formě čípků. Tyto kompozice mohou být připraveny smísením léku s vhodným nedráždivým excipiens, které je pevné při teplotě místnosti, ale taje v rektu, aby se uvolnil lék. Takové látky ' zahrnují kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenové glykoly.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také podávat lokálně, zvláště když příznaky určené k léčbě zahrnují orgány snadno lokálně přístupné, včetně neurologických poruch oka, kůže, nebo dolního střevního traktu. Vhodné lokální formulace se pro každou z těchto oblastí snadno připraví.

Pro lokální aplikaci do oka, nebo oční použití, se mohou sloučeniny utvářet do formy mikronizované suspenze v izotonickém sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH nebo přednostně do formy roztoků v izotonickém sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH, buď s nebo bez * konzervačních činidel jako benzylalkonium chlorid. Alternativně se mohou sloučeniny pro oční použití utvářet do formy masti t jako je petrolatum.

» Pro lokální aplikaci kůží, se mohou sloučeniny utvářet do formy vhodné masti obsahující v ní suspendovanou nebo rozpuštěnou sloučeninu, například, v směsi s jednou nebo více z následujících látek: minerální olej, kapalné petrolatum, bílé petrolatum, propylenglykol, polyoxyethylenová a polyoxypropylenová sloučenina, emulgační vosk a voda.

• »·· ······ ·„ ·· ·· ♦ · · · · * · · · · • · · · ·

Alternativně se mohou sloučeniny utvářet do formy vhodné pleťové vody nebo krému obsahující v ní suspendovanou nebo rozpuštěnou aktivní sloučeninu, například v směsi s jednou nebo více z následujících látek: ropný olej, monostearat sorbitanu, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.

Lokální aplikace do dolního zažívacího traktu se může provádět formou rektálních čípků (viz. výše) nebo ve vhodné klystýrové formě.

Úrovně dávek na předpis, od asi 0,1 mg až asi do 10 000 mg aktivní složky sloučeniny jsou užitečné při léčbě výše uvedených stavů, s upřednostňovanou úrovní od asi 0,1 mg do 1 000 mg. Množství aktivní složky, které se při výrobě jednotlivé dávky může kombinovat s materiálem nosiče se liší v závislosti na léčeném pacientovi a zvláště na způsobu podávání. Obecně in vitro výsledný účinek dávek poskytuje užitečné vedení ohledně správných dávek podávaných pacientovi. Užitečné, jsou také studie na zvířecích modelech Způsoby pro určení správné úrovně dávek jsou v oboru dobře známé.

Rozumí se však, že specifická úroveň dávek pro každého jednotlivého pacienta závisí na množství faktorů včetně aktivity jednotlivých použitých sloučenin, věku, tělesné váze, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, výživě, době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci léků a závažnosti jednotlivé léčené nomoci a způsobu podávání.

K efektivní léčbě alopecie nebo podpoře růstu vlasů musí sloučeniny používané při vynalezeném způsobu snadno zasáhnout cílové oblasti. Pro tyto účely se sloučeniny výhodně podávají místně přes kůži.

{' ·· ·· • · · 9

···· • · ·

Pro místní aplikací kůží se mohou sloučeniny utvářet do formy vhodných mastí obsahujících suspendované nebo rozpuštěné sloučeniny, například směs jedné nebo více z následujících látek: minerální olej, kapalné petrolatum, bílé petrolatum, propylenglykol, polyoxyethylenovou a polyoxypropylenovou sloučeninu, emulgační vosk a vodu. Alternativně mohou být sloučeniny zformovány do vhodné pleťové vody nebo krému obsahujícího suspendovanou nebo rozpuštěnou aktivní sloučeninu, například ve směsi jedné nebo více z následujících látek: ropný olej, monostearat sorbitanu, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.

Sloučeniny revitalizuj ícími se mohou podávat s jinými činidly vlasy. Specifická výše dávek ostatních vlasových revitalizačních činidel závisí na dříve uvedených faktorech a účinosti lékové kombinace. Tento vynález také zvažuje jiné způsoby podávání známé v-farmacii.

Specifická ztělesnění vynalezených sloučenin jsou uvedena v tabulce I. Předkládaný vynález zvažuje využití sloučenin z tabulky I, níže uvedené, v kompozicích a způsobech prevence a/nebo léčby neurologických poruchu zvířat, a jejich využití v kompozicích a způsobech léčby alopecie a podpory růstu chlupů u zvířat, a všech ostatních způsobech použití navržených v této specifikaci.

Tabulka I • ·*»·

c.	η	D	R2	A	Rl
1	1	vazba	COOH	H	cyklohexyl
2 '	1	vazba	COOH	H	a-methylbenzyl
3	1	vazba	COOH	H	4-methylbenzyl
4	1	vazba	tetrazol	H	benzyl
5	1	vazba	SO₃H	H	oí-methylbenzyl
6	1	ch₂	COOH	H	4-methylbenzyl
7	1	vazba	SO₂HNMe	H	Benzyl
8	1	vazba	CN	H	ά-methylbenzyl
9	1	vazba	PO₃H₂	H	4-methylbenzyl
10	2	vazba	COOH	H	benzyl
11	2	vazba	, COOH	H	Oí-methylbenzyl
12	2	vazba	COOH	H	2-butyl
13-	.. 2- -	vazba	COOH.....-- ....	H - .	- 2-butyl
14	2	vazba	COOH .	H	cyklohexyl
15	2	vazba	PO₂Het.,	H	isopropyl
16	2	vazba	P0₃Hpropyl	H '	ethyl . ·
17	2	vazba	PO₃(Et)₂.	H	methyl
18	2	vazba	Ome	H	terč.butyl
19	2	vazba	OEt	H	n-pentyl
20	' 2	vazba	Opřopyl	H	n-hexyl
21	1	vazba	Obutyl	H	cyklohexyl
22	1	vazba	Opentyl	H	cyklopentyl
23	1	vazba	Ohexyl	H	heptyl
24	1	vazba	Sme	Ή	n-oktyl
25	1	vazba	SEt	H	n-hexyl
26	2	vazba	Spropyl	H	n-hexyl
27	2	vazba	Sbutyl	H	n-hexyl
28	2	vazba	NHCOMe	H	n-hexyl
29	2	vazba ‘	NHCOEt	H	2-thienyl
30	1 '	CH₂	N(Me)₂	H	adamantyl
31	.1	(CH₂)₂	N(Me)Et	H	adamantyl
32	1	(CH₂) ₃	NOC(Me)₂	H	adamantyl

• «·*· ·· ♦ • »·· • · * • · • •β ««» t ·· ·· · · • · • · ··* oae· ·· ·· < · · · • 9 9 9 • · · · • · · ·

99 '

Pokračování tabulky I

č.	n	D	R2	A	Rl
33	1	(CH₂) 4	CONHMe	H	adamantyl
34	1	(CH₂)s	CONHEt	H	adamantyl
35	1	(CH₂)₆	CONHpropyl	H	adamantyl
36	1	vazba	CONH(0)Me	H	benzyl
37	1	vazba	CONH(0)Et	H	α-methylfenyl
38	1	vazba	CONH(O)propyl	H	4-methylfenyl
39.	2	vazba	COOH	H	benzyl
40	2	vazba	COOH	H	a-methylfenyl
41	. 2	vazba	COOH	H	4-methylfenyl
. 42	1	ch₂	COOH	Me	cyklohexyl
43	. 1	(ch₂)₂	COOH	Et	cyklohexyl
4 4	1	(CH₂) 3	COOH	prop	cyklohexyl
. 45	1	(CH₂)4	COOH	but	cyklohexyl
46	1	(CH₂) 5	COOH	H	cyklohexyl
, 47	1	(GH₂) 6	COOH	H	cyklohexyl
, 4 8	1	(CH₂)₇	COOH	H	cyklohexyl
49	1	(CH₂)₈	COOH ’	H	cyklohexyl
50	1	(CH₂) 9	COOH	H	— cyklohexyl
51	1	(CH₂)io	COOH	H	cyklohexyl
52	1	c₂h₂	COOH	H	cyklohexyl
53	1	2-OH,Et	COOH	H	cyklohexyl
54	1	2-butylen	COOH	H	čyklohexyl
55	1	1-propyl	COOH	H	cyklohexyl
56	1	terč.butylCOOH	H	cyklohexyl
57	1	2-nitro- hexyl	COOH	H	cyklohexyl
'58	3	(CH₂)₂	CN	H	cyklohexyl
59	1	(CH₂) 3	CN	H	cyklohexyl
60	3	vazba	CONHNHSO₂Me	H	benzyl
61	3	vazba	CONHNHSO₂Et	H	a-methylfenyl
62	3	vazba	CONHSO₂Me	H	4-methylfenyl

Pokračování tabulky I

č.	n	D	R2	A	Rl
63	2	vazba	CONHNHSO₂Et	H	fenyl
64	2	vazba	CON(Me)CN	H	α-methylfenyl
65	2	vazba	CON(Et)CN	H	4-methylfenyl
66	1	(CH₂)₂	COOH	H	methyl
67	1	(CHz) 3	COOH	H	ethyl
68'	1	(CH₂) 4	COOH	H	n-propyl
69	1	(CH₂)₅	COOH	H	terč.butyl
70	1	(CH₂)₆	COOH	H	pentyl
71	1	(CH₂)₇	COOH	. H	hexyl
72	1	(CHz) 8	COOH	H	heptyl
73	1	(CH₂)₉	COOH	H	oktyl
74	1	(CH_Z) ίο	COOH	H	nonyl
75	1	C₂H₂	COOH	Ή	cyklohexyl
					• *
76	1	vazba	1-N	H	cyklohexyl
			1 \ u
			< HN —N
77	1	vazba	I-^X N	H	adamantyl
			1 \ //
			< HN— N

78	1	vazba	1-N	H	1,1-dimethylp
			i \ //

HN — N vazba y¹'

N //

HN —N trimetoxyfenyl • · · · • « · ·

Pokračování tabulky I

Č. n D R2

N.

0 1 vazba i—X —NH COOH

1 vazba

Λ ^N\

ÁY z^N—NH

COOH

Rl cyklohexyl adamantyl

1 vazba

1,1-dimethylpropyl ·

1 vazba

P—NH COOH

H2 p—NH COOH

NH OH

N—N

NH OH

N—N trimetoxyfenyl cyklohexyl adamantyl »· · · Cl

I · ··

Pokračování tabulky I

Č. n D R2

Rl

NH OH

1 vazba

1,1-dimethylpropyl

Ν—N

NH OH

1 vazba trimetoxyfenyl

Ν—N

1 vazba

Me

N

Me cyklohexyl

1 vazba adamantyl

NMe Me

1 vazba

A'

1,1-dimethylpropyl

N

Me Me

1 vazba trimetoxyfenyl

Me

Me • · · · * ·»·* • · · «····· • · · · · · ·

Pokračování tabulky I

Č. n D R2

SH

Rl

1 vazba

N N \ / N=N cyklohexyl

SH

1 vazba

Ν' \

adamantyl

N=N

SH

1 vazba -|-N ^N \ /

N=N

1,1-dimethylpropyl

SH

1

A-N N vazba ξ \ /

N—N trimetoxyfenyl

cyklohexyl • · · ·*' · · · ·· · • »99 © © · .·©·'· • © · .· · · » · · ·

Pokračování tabulky I

Rl adamantyl

OH

100 1 vazba tÁ?o

101 1 vazba

102 1 vazba

OH

1,1-ďimethylpropy1 trimetoxyfenyl cyklohexyl adamantyl

1,1-dimethylpropyl

OH

Pokračování tabulky I

Č. n D

104 1 vazba

105 1 vazba

106 1 vazba

107 1 vazba

108 1 vazba

103 1 vazba

OH

S

Rl trimetoxyfenyl cyklohexyl adamantyl

1,1-dimethylpropyl trimetoxyfenyl cyklohexyl

Rl

Pokračování tabulky I

Č. n D R2

II

109 1 vazba

NH adamantyl

110 1 vazba

111 1 vazba

C

112 1 vazba

113 1 vazba

114 1 vazba

115 1 vazba

1,1-dimethylpropyl trimetoxyfenyl

F cyklohexyl

F adamantyl

1,1-dimethylpropyl trimetoxyfenyl

É» • ·

Pokračování tabulky I

Č. n D R2

116 1 vazba

117 1 vazba

118 1 vazba

119 1 vazba

120 1 vazba

121 1 vazba

122 1 vazba

C

Rl cyklohexyl adamantyl

1,1-dimethylpropyl trimetoxyfenyl cyklohexyl adamantyl

1,1-dimethylpropyl 'UVš·'.

300 3000

3 3 3 3 ) 3 3

Pokračování tabulky I

Č. n D

123 1 vazba

124 1 vazba

125 1 vazba

126 1 vazba

127 1 vazba

NH

Rl trimetoxyfenyl cyklohexyl adamantyl

1,1-dimethylpropyl

H trimetoxyfenyl

· » 4 «

I 4 0 0 »00 40 0 ·

Pokračování tabulky I

Č. n D R2

RI

128 1 vazba

129 1 vazba

cyklohexyl adamantyl

130 1 vazba

131 1 vazba

1,1-dimethylpropyl trimetoxyfenyl

132 1 vazba

133 1 vazba

cyklohexyl adamantyl il

O • · · ·

Pokračování tabulky I

Č. n D R2

R1

134 1 vazba

OH

1,1-dimethylpropyl

135 1 vazba

OH trimetoxyfenyl

KN Et cyklohexyl

O—N .N Et

137 1 vazba šH adamantyl

O— N .N Et

138 1 vazba H

1,1-dimethylpropyl

O—N .N Et

139 1 vazba I ξ H

O—N trimetoxyfenyl

Pokračování tabulky I

Č. n D R2 • · . ·«

140 1 vazba

H'

141 1 vazba t_X

HN

142 1 vazba

W 7 ^ΗΝ~Λ

143 1 vazba

K¹'

HN

144 1 vazba

N_v Me

S—N

145 1 vazba

S—N

Rl cyklohexyl adamantyl

1,1-dimethylropyl trimetoxyfenyl cyklohexyl adamantyl <• · · · · fl ·· fl ' 19 i i 1 1

91

Pokračování tabulky I

Č. n D R2

Rl

146 1 vazba

Me _H

1,1-dimethylpropyl

S—N

147 . . N Mp vazba |

S—N trimetoxyfenyl

148 1 vazba

149 1 vazba

150 1 vazba

cyklohexyl adamantyl

1,1-dimethylpropyl

151 1 vazba ιΓ^Ύ

OH

H trimetoxyfenyl

9 9 ' ,9 « 9 9 9 ·

(Dodatečně kyseliny a předkládaného neurotropické níže:

A. ·

9999 »

• ·· nárokované nebo komparativní karboxylové isostery N-heterocyklických sloučenin podle vynálezu, které také vykazují významné účinky a účinky na růst vlasů jsou zobrazeny

Slč.	N	D	r₂	L	Ri
A	1	vazba	COOH	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
B	2	vazba	COOH	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
C	1	vazba	COOH	SO₂	benzyl
D	1	ch₂	OH	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
E	1	vazba	tetrazol	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
F	1	vazba	-CN	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
G	2	vazba	CONH₂	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
	kde Y a Z	j sou pro	sloučeniny A-G 1	uhlíkové atomy
H	1	vazba	COOH	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
I	.1	vazba	COOH	1,2-dioxoethyl	1, 1-dimethylpropyl

kde Z je pro sloučeninu H atom S a kde je Y atom S pro sloučeninu I.

.45 .· ·

·.· · 9 9

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu

Předkládaný vynález se týká farmaceutických kompozic, které obsahují:

«· (i) účinné množství močoviny nebo karbamátu Nheterocyklické kyseliny nebo isosteru karboxylové * kyseliny, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutických kompozic, které obsahují:

(i) účinné množství močoviny nebo karbamátu Nheterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny pro léčbu neurodegenerativních onemocnění, neurologických poruch a poškození nervů nebo podporu růstu nervů u zvířat, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.

(i) účinné množství močoviny nebo karbamátu Nhetérocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny pro léčbu alopecie nebo podporu růstu vlasů u zvířat, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.

Neurotropická činidla, sloučeniny se mohou podávat s dalšími neurotropickými činidly jako jsou neurotropický růstový faktor, mozkový růstový faktor, gliální růstový faktor, ciliární neurotropický faktor, insulinový růstový faktor a jejich aktivními, dělením získanými deriváty, kyselým růstovým faktorem fibroblastů, zásaditým růstovým faktorem fibroblastů, > 3443

Ο 7 ςι ο

3 ’

Ο ICO

34 30 »» ‘3 3 ~i Ο 3 7 3 7 ‘3 5 3 7 3 3

7 *7 3 7 7 3

3 3 3 7 3

Ο ς> 3 0.0 Ο 7 0 'ίο růstovými faktory krevních destiček, neurotropinem-3 nebo neurotropinem 4/5. Úroveň dávek dalších neurotropických látek závisí na dříve konstatovaných činitelích a neurotropické účinnosti kombinace látek.

Způsoby podle předkládaného vynálezu

Předkládaný vynález se týká použití kterékoliv ze sloučenin zde popsané, k přípravě léku pro léčbu nemocí jako je periferální neuropatie způsobená fyzickým zraněním nebo onemocněním, fyzickým poškozením mozku, fyzickým poškozením míchy, mrtvicí spojenou s poškozením mozku, Alzheimerovou nemocí, Parkinsonovou nemocí a amyotropní laterální sklerózou. Předkládaný vynález se také vztahuje k použití sloučenin karboxylových kyselin a isosterů karboxylových kyselin k léčbě výše uvedených neuropatií, neurologických poruch a neurologického poškození.

Předkládaný vynález se také týká způsobu léčby alopecie nebo podpory růstu chlupů u zvířat, který zahrnuje podávání účinného množství močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylových kyselin řečenému zvířeti. Předkládaný vynález se také vztahuje k použití nově vytvořených sloučenin a kompozic k přípravě léku pro léčbu alopecie nebo podporu růstu chlupů u zvířat.

Vynalezený způsob je obzvláště užitečný pro léčbu mužského typu alopecie, stařecké alopecie, alopecie aerata, alopecie vzniklé z důvodu poruch pokožky nebo nádorů, alopecie vzniklé z léčby rakoviny jako je chemoterapie nebo ozařování, a alopecie vzniklé ze systémových poruch jako jsou' poruchy výživy a poruchy vnitřní sekrece.

·' ·

Rozumí se však také, že specifická úroveň dávek pro každého jednotlivého pacienta závisí na různých faktorech včetně aktivity použitých specifických sloučenin,' věku, tělesné váze, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, stravování, době *· podávání, rychlosti vylučování, kombinaci léků a závažnosti jednotlivé nemoci nebo poruchy, která se léčí a způsobu * podávání.

MPTP model Parkinsonovy nemoci u myší

Jako zvířecí model Parkinsonovy nemoci se použilo MPTP poškození dopominergických neuronů u myší. Čtyři týdny staří

... samci CD1 bílých myší dostávali dávku intraperitonálně 30 mg/kg MPTP po dobu 5 dní. Vynalezené sloučeniny (4mg/kg) nebo vehikulum se podávaly podkožně společně s MPTP po dobu 5 dní, stejně jako po dobu dalších 5 dní následujících po zastavení podávání MPTP. Po 18 dnech od podávání MPTP byla zvířata

Λ - utracena, striata byla odpitvána a homogenizována. Aby se' < < kvantifikovalo přežití a obnova dopominergických neuronů provádělo se imunovybarvení sagitálních ' a koronárních částí mozku anti-tyrosin hydroxylázou Ig. Ve srovnání k nepoškozenými zvířaty, byl u zvířat ošetřovaných MPTP a vehikulem zpozorován * podstatný úbytek funkčních dopominergických zakončení. Při jiném pokusu, se testovací sloučeniny podávaly pouze následně 'ϊ· w . z « ' » po poškozeni způsobeném MPTP. Takže, po té co se zvířatům 5 dní podával MPTP, uplynuly další 3 dny než se 8· den zahájilo ' podávání léku ústy. Zvířata byla ošetřována vynalezenými sloučeninami (0,4 mg/kg), podávanými ústně, jednou za den celkem 5 dní. 18. den se zvířata utratila a analýzovala se jak je uvedeno výše. Tabulka II představuje procentickou obnovu dopominergických neuronů v prvním (současně dávkovaném) vzorku

'0 zvířat, kterým se podávaly sloučeniny karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny.

Tabulka II, níže uvedená, zobrazuje výrazný neuroregenerativní účinek vynalezených sloučenin karboxylové' kyseliny nebo isosterům karboxylové kyseliny příbuzných sloučenin a představuje neurotropickou schopnost isosterů karboxylových kyselin jako skupinový jev, že poškozená zvířata, kterým se podávají sloučeniny karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin vykazují výraznou obnovu vybarvených TH dopominergických neuronů.

Tabulka II Sloučenina	- MPTP neurodegenerativní model
A	% Obnovy 26,7 %
Sloučenina	B	není	definováno
Sloučenina	C	2 4,4	%,
Sloučenina	D	'23,2	o o
Sloučenina	E	19, 6	%
Sloučenina	F	34,1	%
Sloučenina	G	46, 5	%
Sloučenina	H _:	14,0	%
Sloučenina	I	není	definováno

Procento hustoty striatální inervace se v částech mozku kvantifikovalo pomocí anti-tyrosinové hydroxylázy imunoglobulinu, která je indikativní pro funkční dopominergické neurony. 23% hustota striatální inervace u zvířat předem ošetřovaných pouze vehikulem, kterým se podávalo vehikulum během ošetřování ústně, naznačuje normální nepoškozenou striatální tkáň. Hustota striatální inervace se snížila na 5 % u zvířat předem ošetřených MPTP, kterým se podávalo vehikulum během léčby ústy, a naznačuje poškození způsobené MPTP.

ř*

Překvapivě se hustota striatální inervace zvýšila na 8 až 13 % u zvířat předem ošetřených MPTP, kterým se podávalo během léčby 0,4 mg/kg sloučenin podle tohoto vynálezu ústy, a naznačuje podstatnou regeneraci neuronů po poškození způsobeném MPTP.

In vivo Test tvorby chlupů na 6 černých myších C57 černých myší C57 se použilo k demonstraci vlasových revitalizačních vlastností močovin a karbamátů Nheterocyklických karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin. Původci se nyní odvolávají na obrazy. Obrazy 1 a 2, zobrazují 6 černých myší C57, přibližně 7 týdnů starých, které mají na svých zadních čtvrtinách vyholenou oblast asi 5 cm x 5 cm, z které jsou odstraněny všechny chlupy. Postupovalo se opatrně, aby se pod chlupy ležící vrstvy pokožky nepořezaly nebo neodřely. Jak naznačovala narůžovělá barva kůže, byla zvířata v anagení růstové fázi. S odvoláním na obraz 2, ošetřovala se 4 zvířata ze skupiny místním podáváním 20% propylenglykolového vehikula (obr. 2) nebo příbuzných sloučenin rozpuštěních ve vehikulu. Zvířata byla každých 48 hodin ( celkem 3 aplikace během 5 dní) ošetřována vehikulem nebo Nheterocyklickými karboxylovými kyselinami nebo isostery a růst chlupů se nechal probíhat po 6 týdnů. Růst chlupů byl kvantifikován procenty vyholené oblasti pokryté nově vyrostlými chlupy během tohoto časového období.

Obr.2 ukazuje, že zvířata ošetřovaná vehikulem vykazovala pouze malý růst chlupů v skvrnách nebo chomáčích, s méně než 3 % vyholené oblasti pokryté novým růstem.

V protikladu, obr.3 ukazuje, že zvířata ošétřovaná po 2 týdny sloučeninami N-heterocyklických karboxylových kyselin tj. sloučenou A, sloučeninou B a sloučeninou G vykazují pro dvě

O

ť ·«·

·· ',·ι4 sloučeniny dramatický růst chlupů, pokrývající více než 25 % vyholené oblasti u všech zvířat.

Obr.3 ukazuje relativní růst chlupů na 6 oholených černých myších ze vzorku C57 po 14 dnech potom, když byly ošetřovány .Nheterocyklickými karboxylovými kyselinami nebo isostery » karboxylových kyselin. Myším byla na zádech vyholena oblast asi x 5 cm, ze které byly odstraněny všechny chlupy. Postupovalo _e . se opatrně, aby, se pod chlupy ležící vrstvy pokožky nepořezaly ’ nebo neodřely. 'Sloučeniny v koncentraci 1 pmol na mililitr se opatrně aplikovaly na vyholenou oblast myší (5 myší ve skupině) třikrát týdně. Růst chlupů se vyhodnotil po 14 dnech od počátku ošetřování uvedenými látkami. Relativní stupnice pro hodnocení růstu.chlupů byla následující:

= žádný růst, .

= začátek růstu v malých chomáčích, 1 * .

.= růst chlupů pokrývající <25 % .vyholené oblasti,

=. růst chlupů pokrývající >25 % vyholené oblasti, ale méně , než 50 % vyholené oblasti, = : růst chlupů pokrývajících >50 %‘ vyholené oblasti, ale méně než 75 % vyholené oblasti, .

= kompletní pokrytí vyholené oblasti chlupy * Následující příklady vysvětlují upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu a současně mimoto nejsou pro tento vynález * konstruovány jako limitující. ' Všechny molekulární hmotnosti polymerů vyjadřují průměrné molekulární hmotnosti. Pokud není * jinak naznačeno jsou všechna procentická vyjádření založena na procentech hmotnostních konečného systému podávání nebo připravené formulace a všechny se v součtu rovnají 100% hmotnostním.

	• <ř • 51 j.	···· » ·« *· • ·· · · · • · · · · · • · · ·
Příklady použití	vynálezu
Vynalezené sloučeniny se mohou při využití zavedených chemických přeměn připravit různými syntézními kroky. Ukázkový obecný způsob syntézy předkládaných sloučenin je popsán ve schématu I.
Schéma I
^Ň^ScOÓMe H ’ '	Cykolhexyl^- ^/^^cooMe Isokyanát 1 —---^:-► HN^^O	LiOH/MeOH
	CH₂C1₂, Et₃N 1

COOH

O

HN

i ·· ·· ·· • ♦ · · » · • · · · » • · · · · · • · * · · • ·· • «

Příklad 1 (Sloučenina 1)

Syntéza (2 S)-1-(N-cyklohexylkarbamoyl)pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny

a. Methyl(2S)-1-(N-cyklohexylkarbamoyl)pyrrolidin-2-karboxylát.

Směs cyklohexylisokyanátu (3,88 g, 31 mmol), hydrochloridového esteru L-prolinu (5,0 g, 30,19 mmol) a triethylamin (9 ml) v methylchloridu (150 ml) se přes noc míchala při teplotě místnosti. Reakční směs se promyla 2 x 100 ml 1 N HCI a 1 x 100 ml vody. Organická fáze se sušila,

koncentrovala a	čistila	v	silikagelové	koloně	(50	O Ό
EtOAc/hexan) za	získání močoviny jako hustého oleje		NMR
(CDCls, 400 MHz) :	d 1,09 až	1,15	(m, 3H), 1,33	(m, 2H),	1,68	(m,
3H), 1,93 až 2,05	(m, 6H) ,	3,33	(m, 1H), 3,43	(m, 1Ή) ,	3,73	(s,

3H), 4,39 (m, 1H), 4,41 (m, 1H).

b. (2S)-1-(N-cyklohexylkarbamoyl)pyrrolidin-2-karboxylová kyselina.

Methyl(2S)-1-(N-cyklohexylkarbamoyl)pyrrolidin-2-karboxylová kyselina (3,50 g) se rozpustí v methanolu (60 ml), ochladí se na 0 °C a zpracuje se s 2N LiOH (20 ml) . Po míchání přes noc, se směs rozdělila mezi éter a vodu. Éterová vrstva byla odstraněna a vodní vrstva se okyselila (pH 1) IN

HCI a extrahovala se methylenchloridem. Sušením a odstraněním rozpouštědla se získlo 2,20 g produktu jako bílé pevné látky, ^XH

NMR	(CDC1;	s, 400 MHz) : d 1, 14	až	1,18 (m, 3H)	1 , 1,36 až	1,38	(m,
2H) ,	1,71	až 1,75 (m, 3H) , 1,	,95	až 2,04 (m,	5H), 2,62	(m,	1H) ,
3,16	(m,	1H) , 3,30 až 3,33	(m,	1H), 3,67	(m, 1H) , 4	l, 38	(br,
1H) ,	4,46	(m, 1H) .

···· • ..

··· • ···

9.

·· • · ··» 9949 • 9 • · · • · ·

4 4

4 « • 9

Příklad 2

Může se připravit pleťová voda obsahující následující kompozici.

	(%)
95% ethanol	80,0
Derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny	10,0
acetát a-tokoferolu	0,01
Ethylenoxid (40 molů) produkty adice ztuženého ricínového oleje	0,5
Čištěná voda	9,0
Vůně a barvivo	Podle potřeby

Do 95% ethanolu se přidá derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylické kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny, acetát α-tokoferolu, ethylen oxid (40 molů) produkt adice ztuženého ricínového oleje, vůně a barvivo. Výsledná směs se míchá a rozpustí, a k směsi se přidá čištěná voda, abychom získlai průhlednou kapalnou pleťovou vodu.

Denně se může jednou nebo dvakrát aplikovat 5 ml pleťové vody na místo jevící výraznou plešatost nebo alopecii.

Příklad 3 • fe

Může se připravit pleťová voda obsahující následující kompozici.

	(%)
95% ethanol	80,0
Derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny	0, 005

• ·

Hinokitol	0,01
Ethylenoxid (40 molů) ricínového oleje	produkty adice ztuženého	0, 5
Čištěná voda		19, 0
Vůně a barvivo		Podle potřeby

Do 95% ethanolu se přidá derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylické kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny, acetát α-tokoferolu, ethylen oxid (40 molů) produkt adice ztuženého ricínového oleje, vůně a barvivo. Výsledná směs se míchá a rozpustí, a k- směsi se přidá čištěná voda, abychom získlai průhlednou kapalnou pleťovou vodu.

Pleťová voda se může aplikovat sprejem jednou až 4-krát denně na místo jevící výraznou plešatost nebo alopecii.

Příklad 4

Může se připravit emulze z fáze A a fáze B, které má následující složení.

Fáze A	( % )
Velrybí vosk	0,5
Cetanol	2,0
Vazelína	5,0
Skvalan	10, 0
Monostearat polyoxyethylenu (10 molů)	2,0
Monooleát sorbitanu	1,0
Derivát močoviny nebo karbamátu N- heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny	0,01

«,

Fáze B	%
Glycerin	10,0
Čištěná voda	69, 0
Vůně, barvivo a konzervační činidlo	Podle pořeby

Fáze A a fáze B se jedna po druhé zahřívají, roztaví a udržují se při 80 °C. Obě fáze se potom smísí a ochladí se za míchání na normální teplotu, aby se získala emulze.

Emulze může být na místa s výraznou plešatostí nebo alopecii aplikována sprejem jednou až čtyřikrát za den.

Příklad 5

Z fáze A a fáze B, které mají následující složení se také může připravit krém. /

Fáze A	(%)
Kapalný parafin	5,0
Cetostearol	5, 5
Vazelína	5,5
Monostearát glycerinu	33,0
Polyoxyethylen (20 molů) 2-okyldodecylether	3,0
Propylparaben	0, 3
Fáze B	(%)
Derivát močoviny nebo karbamátů N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylových kyselin	0,8
Glycerin	7,0
Dipropylenglykol	20, 0
Polyethylenglykol, 4000	5, 0
Natrium hexametafosfát	0,005
Čištěná voda	44,895

t • · • ♦ · · · ·

···· ·· ··

Fáze A se zahřeje á roztaví a udržuje se při 70 °C. Fáze B se přidá do fáze A a směs se míchá, aby se získala emulze. Emulze se potom ochladí, aby se získal krém.

Krém se na místa postižená výraznou plešatostí nebo alopecii může aplikovat jednou až 4-krát denně.

Příklad 6

Může se připravit kapalina obsahující následující kompozici.

	(%)
Polyoxyethylenbutylether	20,0
Ethanol	50,0
Deriváty močoviny nebo karbamátů N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isostery karboxylových kyselin	0,001
Propylenglykol	5,0
Polyoxyethylenový derivát ztuženého ricínového oleje (80 molů ethylenoxidového produktu adice)	0,4
Vůně	Podle potřeby
Čištěná voda	Podle potřeby

Do ethanolu se přidá polyoxyethylenbutylether, propylenglykol, polyoxyethylenový derivát ztuženého ricinového oleje a derivát močoviny nebo karbamátů N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny a vůně. Výsledná směs se míchá a do směsi se přidá čištěná voda, aby se získala kapalina.

• ♦ · ·, · · · • · · ·

Kapalina se může na místa postižená výraznou plešatostí nebo alopecií aplikovat jednou až 4-krát denně.

Příklad 7

Může se připravit šampon obsahující následující kompozici.

	(%)
Natrium laurylsulfát	5, 0
Laurylsulfát triethanolaminu	5,0
Betainlauryldimethylaminoacetát	6, 0
Distearat ethylenglykolu	2,0
Polyethylenglykol	5, 0
Derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny	5,0
Ethanol ' .	2,0
Vůně , , \ _t	0,3
Čištěná voda	69,7

Do 69,7 g čištěné vody se přidá 5,0 g natrium laurylsufátu, 5,0 g laurylsulfátu triethanolaminu, 6,0 g betainlauryldimethylaminoacetátu. Potom se směs, která se získá po , přidání 5,0 g- derivátu močoviny nebo karbamátu Nheterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny, 5,0 g polyethylenglykolu a 2,0 g distearatu ethylenglykolu v 2,0 g ethanolu, dále míchá, a následně se přidá 0,3g vůně. Výsledná směs se zahřeje a následně se ochladí, aby se získal šampon. *.

Šampon se může používat na vlasovou pokožku hlavy jednou nebo třikrát denně. ' • · · ·

Příklad 8

Pacient trpí stařeckou alopecii. Derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která ho obsahuje se mohou pacientovi podávat. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 8

Pacient trpí mužským typem alopecie. Derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která ho obsahuje se mohou pacientovi podávat. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 10

Pacient trpí lokální alopecii. Derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která ho obsahuje se mohou pacientovi podávat. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 11

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou poškozeními kůže. Derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která ho obsahuje se mohou pacientovi podávat. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

... $

Příklad 12 . Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou nádory. Derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny e nebo isosterů karboxylové kyseliny nebo farmaceutická •i.

kompozice, která ho obsahuje se mohou pacientovi podávat. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 13

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou systémovými poruchami, jako jsou poruchy výživy nebo poruchy vnitřní >1' . ^: ' sekrece. Derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické ^; karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která ho obsahuje se mohou pacientovi podávat. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů . ,

Příklad 14

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou chemoterapií. Derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která ho obsahuje se mohou pacientovi podávat. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 15

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou ozařováním. Derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny kompozice, která ho obsahuje se mohou nebo farmaceutická pacientovi podávat.

Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 16 . .

Pacient trpí neurodegenerativním onemocněním. Podává se mu derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která ho obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 17

Pacient trpí neurologickou poruchou. Podává se mu derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která ho obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 18

Pacient trpí mrtvicí, karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo obsahuje. Očekává se, že pacient vyléčí.

Příklad 19 ,-éř

Podává se mu derivát močoviny nebo karboxylové kyseliny nebo isosteru farmaceutická kompozice, která ho se zlepší stav pacienta nebo se

Pacient trpí Parkinsonovou nemocí. Podává se mu derivát močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která ho obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 20

Pacient trpí Alzheimerovou chorobou. Podává se mu derivát močoviny nebo karbamátů N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která ho obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 21

Pacient trpí periferální neuropatií. Podává se mu derivát močoviny nebo karbamátů N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která ho obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

»•4··

Příklad 22

Pacient trpí amyotrofickou laterální sklerózou. Podává se mu derivát močoviny nebo karbamátů N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která ho obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 23

Pacient utrpěl poranění páteře. Podává se mu derivát močoviny nebo karbamátů N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která ho obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 24

Pacient je ohrožen neurodegerativním onemocněním nebo neurologickou poruchou. Podává se mu profilakticky karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která obsahuje stejnou sloučeninu. Očekává se, že pacient bude ochráněn před některými nebo všemi účinky nemoci nebo poruchy nebo se podstatně zlepší jeho stav nebo se pacient proti neléčeným pacientům vyléčí.

Vynález je takto popsán, je zřejmé, že může být variován mnoha způsoby. Tyto variace by se neměly považovat za odchylky od myšlenky a rozsahu vynálezu a všechny takové modifikace jsou určeny k tomu, aby byly k zahrnuty do následujících nároků.

Claims

Původci přihlášky nárokují:

1. Sloučeninu obecného vzorce (I):

(CH₂)_n ve které n je 1 až 3

Ri a A jsou nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl a heterocykl;

D je vazba nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster kyrboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý , nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴, fl · · · • · fl · · ·· ·· kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát; za předpokladu, že;

_r A a Ri nejsou substituovány jak hydroxy skupinou tak kyslíkem, aby vytvořily karboxy skupinu, nebo A a Ri nejsou ,, substituovány jak alkoxy skupinou tak kyslíkem aby vytvořily alkoxykarbonyl, nebo A a Ri nejsou substituovány jak aminem tak kyslíkem aby vytvořily amid;

dále za předpokladu, že:

když R₂ je COOH, pak A a Ri nejsou buď vodík nebo fenyl; dále za předpokladu, že:

když n=l, a D je vazba, a R₂ je COOH, a A je vodík, potom Ri není vodík, methyl, ethyl, isopropyl, terč.butyl, oktyl, chloroethyl, cyklohexyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, fenylmethyl, fenylethyl, naftylenylmethyl, naftylenylethyl, thiazolyl, alkoxythiazolyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzothiazolyl, quinolin, nebo thioalkyl;

dále za předpokladu, že:

když D je vazba, a R₂ je COOH, a A je 4-chlorfenyl, pak Ri není methoxymethyl; dále za předpokladu, že:

když n=2, a Ό je vazba, a R₂ je COOH, a A je vodík, pak Ri není vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, nebo alkoxythiazolyl;

dále za předpokladu, že:

když n=l, a D je vazba, a R₂ je CON(R3)₂, a A je vodík, pak Ri není isopropyl, terč.butyl, cyklohexyl, kyano substituovaný alkyl, nebo substituovaný fenyl;

/ dále za předpokladu, že:

když n=l, a D je vazba, potom R₂ není methoxy skupina; dále za předpokladu, že:

«--*T když n=l nebo 2, a D je vazba, a R₂ je hydroxy skupina, pak Ri není substituovaný fenyl; dále za předpokladu, že:

když n=l nebo 2, a D je substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, a R₂ je hydroxy nebo methoxy skupina a A je vodík, pak Ri není substituovaný fenyl, vodík, methyl, ethyl, substituovaný propyl nebo hydroxy skupina;

dále za předpokladu, že:

když n=2, a D je hydroxypentyl, a R₂ je hydroxy skupina, a A je vodík, pak Ri není fenyl; dále za předpokladu, že:

když n=2 a D je ethyl, a R₂ je N(R₃)₂, pak Ri a A nemohou být stejné;

dále za předpokladu, že:

když n=l a D je methoxy skupina, a R₂ je CON(R₃)₂, a A je methyl, pak Ri není benzyl;

dále za předpokladu, že:

když n=.l, a D je methyl, a R₂ je N(R₃)₂, a A je vodík, pak Ri není hydroxy skupina;

dále za předpokladu, že:

když D je Ci-C₂ alkyl, a A je vodík, pak Ri není butyl.
2. Sloučeninu podle nároku 1, ve které R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, 0, S nebo N v jakémkoliv chemicky stabilním oxidačním stupni, kde kterékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou volitelně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
3. Sloučeninu podle nároku 1, ve které je R₂ vybrán z níže uvedené skupiny:

• ··· • · · kde atomy řečené substituované v jedné kruhové struktury nebo více pozicích mohou být skupinou R³.

volitelně »
4. Sloučeninu podle nároku 1, ve které je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny skupiny R₂ vybrán ze skupiny skládající se z -COOH, -SO3H, -SO2HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, - NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH (O) R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a -CONR³CN.
5. Sloučeniny: (2S) - 1 - (cyklohexyl)karbamoyl - 2 • -pyrrolidinkarboxylové kyseliny, a sloučeniny 2 až 151.
6. Farmaceutickou kompozici, t í m, že obsahuje:

a) účinné množství heterocyklické isosterů karboxylové kyseliny, a

b) farmaceuticky přijatelný nosič.

vyznačuj 1 c 1 močoviny nebo karbamátu Nkarboxylové kyseliny nebo
7. Farmaceutickou kompozici podle nároku 6, vyznačující se t í m, že močovina nebo karbamát Nheterocyklické karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny obsahují sloučeninu obecného vzorce (I):

A ve které n je 1 až 3

Ri a A jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C, C₂-Cg přímý nebo • ♦»·

JÍ • · · • ·· >·« • Φ Μ'Φ • · Φ Φ • Φ Φ Φ • · Φ Φ • Φ Φ φ

Φ Φ ΦΦ rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl;

D je vazba nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴, kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát.
8. Farmaceutickou kompozici podle nároku 7, vyznačují, c í s e tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, 0, S nebo N v jakémkoliv chemicky stabilním oxidačním stupni, kde kterékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou volitelně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
9. Farmaceutickou kompozici podle nároku 7, vyznačující se tím, že R₂ je vybrán z následující skupiny:

Λ·>

kde atomy řečené kruhové struktury substituovány v jedné nebo více pozicích mohou být skupinou R³.

popřípadě
10. Farmaceutickou kompozici podle nároku Ί, vyznačují c í s e t í m, že R₂ je vybrán ze skupiny skládající se z -COOH, -SO₃H, -SO2HNR³,-PO2 (R³) 2, -CN, -PO₃(R³)₂, -OR³, -SR³,

- NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a -CONR³CN.

• ·
11. Farmaceutickou kompozici podle nároku 7, vyznačující se tím, že močovina nebo karbamát Nheterocyklické karboxylové kyseliny nebo sloučenina isosterů karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny obsahující sloučeniny 1 až 151.
12. Farmaceutickou kompozici podle nároku 6, vyznačuj í c í se tím, že dále obsahuje neurotropický faktor odlišný od sloučeniny obecného vzorce (I).
13. Farmaceutickou kompozici podle nároku 12, vyznačující s e t í m, že neurotropický faktor odlišný od sloučeniny obecného vzorce (I) je vybrán z neurotropického růstového faktoru, nervového faktoru mozkového přenosu, gliálního faktoru nervového přenosu, ciliálního neurotropického faktoru, insulinového růstového faktoru a aktivních z nich odvozených derivátů, acidického faktoru růstu fibroblastů, bazického faktoru růstu fibroblastů, růstového faktoru trombocytů, neurotropinu-3 a neurotropinu 4/5.
14. Způsob léčby neurologické poruchy u zvířat, vyznačuj í c í se t í m, že zahrnuje:

podávání účinného množství močoviny nebo karbamátů Nheterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny k stimulaci růstu poškozených periferálních nervů nebo k podpoře regenerace neuronů, zvířeti.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že neurologická porucha pochází ze skupiny zahrnující periferální neuropatie způsobené fyzickým zraněním nebo stavem nemoci, fyzickým poškozením mozku, fyzickým poškozením míchy, mrtvicemi spojenými s poškozením mozku a neurologické poruchy týkající se neurodegenerace.
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že neuorologická porucha pochází ze skupiny zahrnující Alzheimerovu nemoc, Parkinsonovu chorobu a amyotropickou laterální sklerózu.
17. Způsob podle nároku 14, tím, že neurologická porucha vyznačuj je Alzheimerova z z

1 C X nemoc.
18. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že neurologická porucha je Parkinsonova nemoc.
19. Způsob podle nároku 14, vyznačující tím, že neurologická porucha je amyotropní skleróza.

s e laterální
20. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t í m, že močovina nebo karbamát N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny je neimunosupresivní látka.
21. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že močovina nebo karbamát N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny je sloučenina obecného vzorce (I):

N k

'0 ve které n je 1 až 3

Ri a A jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl a heterocykl;

D je vazba nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-Ce přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴, kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se t í m, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S nebo N v jakémkoliv chemicky stabilním oxidačním stupni, kde kterékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou volitelně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
23. Způsob podle nároku 21, vyznačující se t í m, že R₂ je vybrán z následující skupiny:

·· ·· kde atomy řečené kruhové struktury substituovány v jedné nebo více pozicích mohou být 1 popřípadě skupinou R³.
24. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že R₂ je vybrán ze skupiny skládající se z -COOH,

-SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, - NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a -CONR³CN. / í·
25. Způsob podle nároku 14, vyznačující' se tím, že močovina nebo karbamát N-heterocykíické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny obsahující sloučeniny 1 až 151.
26. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání neurotropických faktorů odlišných od sloučeniny obecného vzorce (I).
27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od sloučeniny obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny obsahující neurotropický růstový faktor, mozkový růstový faktor, gliální růstový faktor , ciliálního neurotropický faktor, insulinový růstový faktor a aktivní z nich odvozené deriváty, acidický faktor růstu fibroblastů, bazický faktor růstu fibroblastů, růstový faktor trombocytů, neurotropinu-3 a neurotropinu 4/5.
28. Způsob stimulující růst periferálních nervů, vyznačující se tím, že zahrnuj e: podávání účinného množství močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny poškozeným periferálním nervům, aby došlo k stimulaci nebo podpoře růstu poškozených periferálních nervů.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se t í m, že močovina nebo karbamát N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny je neimunosupresivní látka.
30. Způsob podle nároku 28, vyznačující se

kde n je 1 až 3

Ri a A jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C, C₂-C₉ přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl a heterocykl;

D je vazba nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-Cio alkenyl nebo C₂-Cio alkynyl;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, aikylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-C₆přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴, fc • · · · • · kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo f alkenylový řetězec, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát.
31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S nebo N v jakémkoliv chemicky stabilním oxidačním stupni, kde kterékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou volitelně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
32. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že R₂ je vybrán z následující skupiny:

fc

OH • · kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
33. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že R₂ je vybrán ze skupiny skládající se z -COOH,

-SO₃H, -SO2HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃JR³j₂, -OR³, -SR³, - NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a -CONR³CN.
34. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že močovina nebo karbamát N-heterocyklické karboxylové ; kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny je sloučenina vybraná ze skupiny obsahující sloučeniny 1 až 151.
35. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).
36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od sloučeniny obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny obsahující neurotropický růstový faktor, mozkový růstový faktor, gliální růstový faktor, ciliální neurotropický faktor, insulinový růstový faktor a aktivní z nich odvozené deriváty, acidický • · · · faktor růstu fibroblastů, bazický faktor růstu fibroblastů, růstový faktor trombocytů, neurotropin-3 a neurotropin 4/5.
37. Způsob podpory regenerace a růstu neuronů u zvířat vyznačující se tím, že zahrnuje:

podávání terapeuticky účinného množství neurotropické močoviny nebo karbamátů N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny zvířeti k podpoře regenerace neuronů.
38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že močovina nebo karbamát N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny jsou neimunosupresivmí látky.
39. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny obsahují sloučeninu obecného vzorce (I):

ve které * n je 1 až 3

Ri a A jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C₉ přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl;

• φ

D je vazba nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-Cio alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-Cě přímý nebo. rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴, kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát.
40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se t í m, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S nebo N v jakémkoliv chemicky stabilním oxidačním stupni, kde kterékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou volitelně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
41. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že R₂ je vybrán z následující skupiny:

X //

HN—N

COOH

Mu

NH OH

Y

N—N o

kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
42. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že R₂ je vybrán ze skupiny skládající se z -COOH,

-SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, - NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)₂, -CONH (O) R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a -CONR³CN.
43. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že močovina nebo karbamát N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo sloučenina isosterů karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny obsahující sloučeniny 1 až 151.

'ϊ.

9999 • 9 99

9 9 9 9

9 9 9 9 ··· 9999
44. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).
45. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od sloučeniny obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny obsahující neurotropický růstový faktor, mozkový růstový faktor, gliální růstový faktor, ciliální neurotropický faktor, insulinový růstový faktor, insulinový růstový faktor a aktivní z nich odvozené deriváty, kyselý růstový faktor fibroblastů, zásaditý růstový faktor fibroblastů, růstový faktor trombocytů, neurotropin 3 a neurotropin 4/5.,
46. Způsob prevence neurodegenerace u zvířat, v y z na čující se tím, že zahrnuje: ^v podávání zvířeti účinného množství močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny k prevenci neurodegenerace.
47. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že neurodegenerací je Alzheimerova choroba.
48. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že neurodegenerací je Parkinsonova nemoc.
49. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že neurodegenerací je amyotrofická laterální skleróza.
50. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že močovina nebo karbamát N-heterocyklické karboxylové ··«· (i

9 99 • ··

0 9 9 0.

9 9 · » · · • 90 9999

99 *· r ·» 9

9 9 0 9

0 9 9 9

9 9 9 9

99 99 kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny je neimunosupresivní látka.
51. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že močovina nebo karbamát N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):

•(CH₂)_n ve které n jel až 3

Ria A jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl;

D je vazba nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové

-¹¼ kyseliny;

kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, ' karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, aikylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo .rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo íi rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴, kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát.
52. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, 0, S nebo N v jakémkoliv chemicky stabilním oxidačním stupni, kde kterékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou volitelně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
53. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že R₂ je vybrán z následující skupiny:

• ·

Ο kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
54. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že R₂ je vybrán ze skupiny skládající se z -COOH,

-SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, —PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, - NHCOR³, -N (R³)2, -CON(R³)₂, -CONH (O) R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a -CONR³CN.
55. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že močovina nebo karbamát N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo sloučenina isosteru karboxylové kyseliny je fc ‘ · . _v vybrána ze skupiny obsahující sloučeniny 1 až 151.

,’fc
56. Způsob podle nároku 4 6, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).
57. Způsob podle nároku 56, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od sloučeniny obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny obsahující neurotropický růstový faktor, mozkový růstový faktor, gliální • · • · růstový faktor, ciliální neurotropický faktor, insulinový růstový faktor, insulinový růstový faktor a aktivní z nich odvozené deriváty, kyselý růstový faktor fibroblastů, zásaditý růstový faktor fibroblastů, růstový faktor trombocytů, neurotropin-3 a neurotropin 4/5.
58. Způsob léčby alopecie nebo podpory růstu chlupů u zvířete, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání, řečenému zvířeti, účinného množství močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny.
59. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že močovina nebo karbamát N-heterocyklické .karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny jsou neimunosupresivní látky.
60. Způsob podle nároku 58,. , vyznačuj ící s e tím, že močovina nebo karbamát N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny je sloučenina obecného vzorce (I):

•{CH₂)n ve které n je 1 až 3,

Ri a A jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci—Cg přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo

ΡΛ , rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl;

D je vazba nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec> C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴, kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát.
61. Způsob podle nároku 60, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, 0, S nebo N v jakémkoliv chemicky stabilním oxidačním stupni, kde kterékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou volitelně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
62. Způsob podle nároku 60, vyznačující tím, že R₂ je vybrán z následující skupiny:

ýf χ

?

fe kde atomy jedné nebo řečené kruhové struktury mohou být popřípadě více pozicích substituovány skupinou R³.

v
63. Způsob podle nároku 60, vyznačuj ící tím, že R₂ je vybrán ze skupiny skládající se z -COOH,

-SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, - NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)₂, -CONH (O) R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a ^ř -CONR³CN.

<
64. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové ^s kyseliny je vybrán ze skupiny obsahující sloučeniny 1 až 151.
65. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje:

(i) účinné množství močoviny nebo karbamátu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny pro léčbu alopecie nebo podporu růstu chlupů u zvířat,,a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič..
66. Způsob podle nároku 65, vyznačující ^s,^etím, že močovina nebo karbamát N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny jsou neimunosupresivní látky.

i· .
67. Způsob podle nároku 65, vyznačující se t tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny je sloučenina obecného vzorce (I):

'0 ii r

heteroaryl, kyseliny je substituenty ve které n je 1 až 3,

Ri a A jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl;

D je vazba nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové popřípadě substituován jedním nebo více vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, hálogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴, kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát.

u.

ζ
68. Způsob podle nároku 67, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující * jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S nebo N v jakémkoliv chemicky stabilním oxidačním stupni, kde kterékoliv z atomů řečeně kruhové struktury jsou volitelně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R³.

.90 r , ί’

Λ

ΦΦΦΦ • · · • · · · · · · • · · · · · · · • φφφφ φ • ······ ' φ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφ φφ
69. Způsob podle nároku 67, vyznačuj tím, že R₂ je vybrán z následující skupiny:

c í se kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R³. ·
70. Kompozice podle nároku 67, vyznačující se t í m, že R₂ je vybrán ze skupiny skládající se z -COOH, -SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, : -PO₃ (R³) ₂, -OR³, -SR³, - NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH (O) R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a -CONR³CN.
71. Kompozice podle nároku 65, vyznačuj ící se t í m, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny .je vybrán ze skupiny obsahující sloučeniny 1 až 151.