CZ20004482A3 - Nové deriváty a analogy kyseliny 3- arylpropionové - Google Patents

Abstract

Deriváty a analogy kyseliny 3-arylpropionové, které mají obecný vzorec I a jejich stero- a optické isomery a racemáty, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a krystalické formy. Jsou popsány způsoby jejich přípravy, farmaceutické prostředky je obsahující a použití těchto sloučenin při klinických stavech spjatých s inzulínovou resistencí.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká jistých nových derivátů a analogů kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropionové, způsobu přípravy takových sloučenin, které mají využití při klinických stavech spojených s resistencí na inzulín, způsobů jejich terapeutického použití a farmaceutických přípravků je obsahujících.

Dosavadní stav techniky

Resístence na inzulín, definovaná jako snížená citlivost na působení inzulínu v celém těle nebo v jednotlivých tkáních, jako je kosterní sval, myokard, tuková tkáň a játra, převažuje u mnohých jednotlivců s diabetem mellitus nebo bez něj. Syndrom resístence na inzulín, IRS, se týká souboru projevů zahrnujících resistencí na inzulín doprovázející hyperinzulinemii, možná diabetes mellitus nezávislý na inzulínu (NIDDM), arteriální hypertenzí, centrální (viscerální) obezitu, dyslipidemii pozorovanou jako porušené hladiny lipoproteinu obvykle charakterizované zvýšenými koncentracemi VLDL (lipoproteiny s velmi nízkou hustotou) a sníženými koncentracemi HDL (lipoproteiny s vysokou hustotou) a sníženou fibrinolýzou.

Současný epidemiologický výzkum zdokumentoval, že jednotlivci s resistencí na inzulín jsou vystaveni výrazně zvýšenému riziku kardiovaskulární morbidity a mortality, obzvláště tím, že budou postižení infarktem myokardu a mrtvicí. U diabetů mellitus nezávislého na inzulínu

·· ·»·· 99 *

·.· 9 9 9 9 .· 9 9 9 ··«· · e 9 9 * · · 9 · 9 · 9φ · ₉ • · · · 9 « « • 9 99 9999 9« *9 způsobují tyto stavy související s atherosklerózou až 80 % všech úmrtí.

V klinickém lékařství se v současnosti věnuje pouze omezená pozornost potřebě zvýšení citlivosti na inzulín u IRS (syndrom resistence na inzulín) a tedy úpravy dyslipidemie, která je považována za příčinu zrychlené progese atherosklerózy.

Dále v současnosti neexistuje žádná dostupná farmakoterapie adekvátně upravující metabolické poruchy provázející IRS. Dosud byla léčba NIDDM zaměřena na úpravu porušeného řízení metabolismu cukrů provázejícího chorobu. Stimulace endogenní sekrece inzulínu prostřednictvím sekretagogů, jako jsou sulfonylmočoviny, a pokud je to nezbytné, podáváním exogenního inzulínu, jsou způsoby často používané k normalizaci krevního cukru, ale které pokud něco způsobí, dále umožní resistenci na inzulín a neupraví jiné projevy IRS, ani nesníží kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Navíc taková léčba zahrnuje významné riziko hypoglykémie s doprovodnými komplikacemi.

Jiné terapeutické strategie se zaměřily na odchylky v metabolismu nebo absorpce glukózy, včetně biguanidů, jako je metformin, nebo inhibitorů glukosidázy, jako je akarbóza. Ačkoliv tato činidla jsou do jisté míry účinná, jejich omezený klinický účinek je doprovázen vedlejšími účinky.

Nová terapeutická strategie zahrnuje použití činidel senzitizujících na inzulín, jako jsou thiazolidindiony, které alespoň částečně zprostředkovávají své účinky cestou agonistického působení na jaderné receptory.

·* ·» -*· ·«

-3 Ciglitazon je prototypem v této třídě. Ve zvířecím modelu IRS se zdá, že tyto sloučeniny upravují resistenci na inzulín a doprovázející hypertriglyceridemii a hyperinzulinemii, stejně jako hyperglykemii při diabetů, zlepšením citlivosti na inzulín cestou působení na transport a řízení osudu lipidů, což vede ke zvýšenému účinku inzulínu v kosterním svalu, játrech a tukové tkáni.

Užívání ciglitazonu, stejně jako později popsaných thiazolidindionů, bylo v klinickém vývoji přerušeno údajně vinou nepřijatelné toxicity nebo toho, že vykazovalo neodpovídající účinnost. Existuje tedy potřeba nových a lepších sloučenin s vlastnostmi senzitizace na inzulín.

Dosavadní stav oboru

Sloučeniny vzorce

a jejich jisté deriváty popsané v US patentu č. 5 306 726 a ve WO 91/19702 jsou údajně užitečné jako hypoglykemická a hypocholesterolemická činidla, přičemž v US patentu č.

232 945 se uvádí, že jsou užiteční při léčení hypertenze.

-4AU 650 429 popisuje strukturně příbuzné sloučeniny, které ale mají nárokovány odlišné vlastnosti: vlastnosit diuretické, antihypertenzní, působící proti agregaci destiček a antilipoxygenázové.

EP 139 421 popisuje sloučeniny, které mají schopnost snížit hladiny krevních lipidů a cukru. Mezi tyto sloučeniny patří troglitazon, sloučenina, která dosáhla vstupu na trh pro léčbu NIDDM (diabetů nezávislého na inzulínu) nebo snížené glukózové tolerance.

WO 97/31907 popisuje sloučeniny, které jsou nárokovány jako sloučeniny vykazující aktivitu snižující hladinu glukózy v krvi a tedy užitečné při léčbě a/nebo profylaxi hyperglykémie a dyslipidemie a jsou obzvláště užitečné při léčení diabetů typu II.

Tyto sloučeniny jsou rovněž nárokovány jako užitečné při léčbě a/nebo profylaxi jiných nemocí včetně diabetů typu I, hypertriglyceridemie, syndromu X, resistence na inzulín, srdečního selhání, diabetické dyslipidemie, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertenze a kardiovaskulární nemoci, obzvláště atherosklerózy.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

D' [CH₂]_n-CH₂-O

D' a jejich stereo- a optických isomerů a racemátů, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a krystalických forem, ve kterém

A je umístěn v ortho, metha nebo para poloze a představuj e

R³ R¹ I I

-C-C-COR ' ‘₂ R R² nebo

R³ R I I

C = C-COR kde

R je atom vodíku,

-0R^a, kde R^a představuje atom vodíku, alkyl, aryl nebo alkaryl,

-NR^aR^b, kde R^a a R^b jsou shodné nebo rozdílné a R^a má význam definovaný výše a R^b představuje atom vodíku, alkyl, aryl, alkaryl, kyanoskupinu,

-OH, -O-alkyl, -Oaryl, O-alkaryl, -COR^c nebo -SO₂R^d, kde R^c představuje atom vodíku, alkyl, aryl nebo alkaryl a R^d představuje alkyl, aryl nebo alkaryl,

R¹ je alkyl, aryl, alken, alkin, kyanoskupina,

-0R^e, kde R^e je alkyl, acyl, aryl nebo alkaryl, -0-[CH₂]_m-0R^f, kde R^f představuje atom vodíku, alkyl, acyl, aryl nebo alkaryl a m představuje celé číslo 1 až 8,

-OCONR^aR^c, kde R^a a R^c mají význam definovaný výše, -SR^d, kde R^d má význam definovaný výše,

-SO₂NR^aR^f, kde R^f a R^a mají význam definovaný výše,

-SO₂OR^a, kde R^a má význam definovaný výše, -COOR^d, kde R^d má význam definovaný výše,

R² je atom vodíku, atom halogenu, alkyl, aryl nebo alkaryl,

R³ a R⁴ jsou shodné nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku, alkyl, aryl nebo alkaryl, n je celé číslo 1 až 6 umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuj e

-OSO₂R^d, kde R^d má význam definovaný výše, -OCONR^fR^a, kde R^f a R^a mají význam definovaný výše,

-NR^cCOOR^d, kde R^c a R^d mají význam definovaný výše,

-NR^cCOR^a, kde R^c a R^a mají význam definovaný výše, -NR^cR^d, kde R^c a R^d mají význam definovaný výše, -NR^cSO₂R^d, kde R^c a R^d mají význam definovaný výše,

-NR^cCONR^aR^k, kde R^a, R^c a R^k jsou shodné nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku, alkyl, aryl nebo alkaryl,

-NR^cCSNR^aR^k, kde R^a, R^c a R^k jsou shodné nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku, alkyl, aryl nebo alkaryl,

-SO₂R^d, kde R^d má význam definovaný výše,

-SOR^d, kde R^d má význam definovaný výše,

-SR^C, kde R^c má význam definovaný výše,

-7« ·· ·» · « ·· * * ♦ · · · · . · » · · · 1..

... ... · · i • · · · · · • · .··.·· .. . -SC>2NR^aR^f, kde R^f a R^a mají význam definovaný výše,

-SC^OR³, kde R^a má význam definovaný výše,

-CN,

-CONR^cR^a, kde R^c a R^a mají význam definovaný výše,

D' je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje atom vodíku, alkyl, acyl, aryl, alkaryl, atom halogenu, -CN, -N0₂, -NR^fR^b, kde R^f a R^b mají význam definovaný výše,

-0R^f, kde R^f má význam definovaný výše,

-OSO₂R^d, kde R^d má význam definovaný výše,

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje atom vodíku, alkyl, acyl, aryl, alkaryl, atom halogenu, -CN, -N0₂, -NR^fR^b, kde R^f a R^b mají význam definovaný výše,

-0R^f, kde R^f má význam definovaný výše,

-OSO₂R^d, kde R^d má význam definovaný výše.

K usnadnění odkazů se definice obecného vzorce I uvedené výše označují jako definované v kategorii A. Pokud není stanoveno jinak, mají v celé předložené přihlášce definice různých substituentů význam definovaný v kategorii

A.

Sloučeniny obecného vzorce jsou překvapivě účinné u stavů spojených s resistencí na inzulín.

Kategorie A2: v jednom ztělesnění předložený vynález neobsahuje kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanovou a kyselinu 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-8-

» · ·	4 «	• ·	4 4
4 4 4	♦ «	« 4	4 4
• * 4 ·	* 4 4	4	* · 4
• 4	4 4	•	4 4
• · 4 4	4 4	«44 4	4 4

-(S)-2-ethoxypropanovou.

Kategorie A3: výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, které mají obecný vzorec I, ve kterém A je umístěn v meta nebo para poloze a představuje

R³ R¹ I I —C-C —COR f I R⁴ R² ve kterém

R je atom vodíku,

-0R^a, kde R^a má význam definovaný v kategorii A, -NR^aR^b, kde R^a a R^b jsou shodné nebo rozdílné a R^a má význam definovaný v kategorii A a R^b představuje atom vodíku, alkyl, aryl, alkaryl, kyanoskupinu, -OH,

-O-alkyl nebo -O-alkaryl,

je	kyanoskupina, -0Rd, kde Rd má význam definovaný v kategorii A, -0-[CH2]m-ORa, kde m a Ra mají význam definovaný kategorii A,
je	atom vodíku nebo alkyl,
je	atom vodíku nebo alkyl,
je	atom vodíku,
je	celé číslo 1 až 3,

• ·

-94 · •

4« • 4 •

4 4 4

4 • 4 ·

4

4 4 • 4

4444

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuj e

-OSO2R^d, kde R^d má význam definovaný v kategorii A,

-OCONR^aR^c, kde R^a a R^c mají význam definovaný v kategorii A,

-NR^cCOOR^d, kde R^c a R^d mají význam definovaný v kategorii A,

-NR^cCOR^a, kde R^c a R^a mají význam definovaný v kategorii A,

-NR^cR^d, kde R^c a R^d mají význam definovaný v kategorii A,

-NR^cSO2R^d, kde R^c a R^d mají význam definovaný v kategorii A,

-NR^cCONR^kR^c, kde R^a, R^c a R^k mají význam definovaný v kategorii A,

-NR^cCSNR^aR^k, kde R^a, R^c a R^k mají význam definovaný v kategorii A,

-SO₂R^d, kde R^d má význam definovaný v kategorii A, -SR^C, kde R^c má význam definovaný v kategorii A, -CN,

-CONR^aR^c, kde R^a a R^c mají význam definovaný v kategorii A,

D' je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje atom vodíku, alkyl, alkaryl, atom halogenu, -CN nebo -N0₂,

-0R^h, kde R^h je atom vodíku nebo alkyl;

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje atom vodíku, alkyl, alkaryl, atom halogenu, -CN nebo -NO2, • «

-0R^h, kde R^h má význam definovaný výše.

Kategorie A4: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A3, kde

A je umístěn v meta nebo para poloze,

R je -0R^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl nebo alkaryl,

-NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,

R¹ je -O-alkyl,

R² je atom vodíku nebo alkyl,

R³ je atom vodíku nebo alkyl,

R⁴ je atom vodíku, n je celé číslo 1 až 3,

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje

-NR^cCOOR^d, kde R^c a R^D mají význam definovaný v kategorii A,

D' je atom vodíku,

D je atom vodíku.

Kategorie A5: dalšími výhodnými sloučeninami * ·

- 11 podle kde

A je

R je

R¹ je

R² je

R³ je n j e

D j e podle kde

D j e podle kde předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A4, umístěn v para poloze,

-OH, -O-alkyl nebo -O-alkaryl, -NH₂, NHO-alkaryl nebo -NHCN,

-O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl, atom vodíku, atom vodíku, celé číslo 1, umístěn v para poloze a představuje

-NR^hCOOR^d, kde R^d má význam definovaný v kategorii

A a R^h představuje atom vodíku nebo alkyl.

Kategorie A6: dalšími výhodnými sloučeninami předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A5,

-NR^jCOO-alkyl, kde R představuje atom vodíku a nižší alkyl.

Kategorie A7: dalšími výhodnými sloučeninami předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A3,

A je umístěn v meta nebo para poloze, ·· ·* ·· ··

	•Jí! ·».. ».«, • · 9 · · · · 9 · -12 - ·······♦·.·; ··· ·· 9« 9999 ©9 ©«
R je	-0Ra, kde Ra je atom vodíku, alkyl nebo alkaryl, -NHRb, kde Rb je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,
R1 je	-O-alkyl,
R2 je	atom vodíku nebo alkyl,
R3 je	atom vodíku nebo alkyl,
R4 je	atom vodíku,
n j e	celé číslo 1 až 3,
D je	umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje -NRcCORa, kde Rc a Ra mají význam definovaný v kategorii A,
D' je	atom vodíku,
D je	atom vodíku.

Kategorie A8: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A7, kde

A j e	umístěn v para poloze,
R j e	-OH, -O-alkyl nebo -O-alkaryl, -NH2, -NHO-alkaryl nebo -NHCN,
R1 je	-O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl,

- 13 * · ··· • •99

je	atom	vodíku,
je	atom	vodíku,
je	celé	číslo 1,

D je umístěn v para poloze a představuje -NR^hCOR^d, kde

R^d má význam definovaný v kategorii A a R^h představuje atom vodíku nebo alkyl.

Kategorie A9: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A8, kde

D je -NHCOR^d, kde R^d má význam definovaný v kategorii

A.

Kategorie A10: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A3, kde

A je umístěn v meta nebo para poloze,

R je -0R^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl nebo alkaryl,

-NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,

R¹ je -O-alkyl,

R² je atom vodíku,

R³ je atom vodíku nebo alkyl,

- 14R⁴ je atom vodíku, n je celé číslo 1 až 3,

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje -SC>2R^d, kde R^d má význam definovaný v kategorii A

D' je atom vodíku,

D je atom vodíku.

Kategorie All: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A10, kde

A je umístěn v para poloze,

R je -OH, -O-alkyl nebo -O-alkaryl, -NH₂,

-NHO-alkaryl nebo -NHCN,

R¹ je -O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl,

R³ je atom vodíku, n je celé číslo 1,

D je umístěn v para poloze a představuje -SO₂R^d, kde R^d má význam definovaný v kategorii A.

Kategorie A12: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A3,

• ·

-15• · · kde

A je umístěn v meta nebo para poloze,

R je -0R^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl nebo alkaryl,

-NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,

R¹ je -O-alkyl,

R² je atom vodíku,

R³ je atom vodíku nebo alkyl,

R⁴ j e atom vodíku, n je celé číslo 1 až 3,

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje -SR^d, kde R^d má význam definovaný v kategorii A,

D' je atom vodíku,

D je atom vodíku.

Kategorie A13: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A12, kde

A je umístěn v para poloze,

-OH, -O-alkyl, -O-alkaryl,

- 16··· · ·· •9 9 9 9 • 9 9

9 9 · • · 9 •••9 ·· « * · • · • · • · • 9

-NH₂, -NHO-alkaryl nebo -NHCN,

R¹ je -O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl,

R³ je atom vodíku, n je celé číslo 1,

D je umístěn v para poloze a představuje -SR^d, kde R^d má význam definovaný v kategorii A.

Kategorie A14: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A3, kde

A je umístěn v meta nebo para poloze,

R je -0R^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl, alkaryl,

-NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,

je	-O-alkyl,
je	atom vodíku nebo alkyl,
je	atom vodíku nebo alkyl,
je	atom vodíku,
je	celé číslo 1 až 3,

	• · · ·· 9 9 ·· ♦9 9 9 9999 9 ♦• 9 9 9 9 · 1 ' ♦ ♦ 9 9 9 · ··♦ ·» 99 9999 99
D je	umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje -OCONRaRc, kde Ra a Rc mají význam definovaný v kategorii A,
D' je	atom vodíku,
D je	atom vodíku.

9

Kategorie A15: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A14, kde

A j e	umístěn v para poloze,
R j e	-OH, -O-alkyl, -O-alkaryl, -NH2, -NHO-alkaryl, -NHCN,
R2 j e	atom vodíku,
R3 je	atom vodíku,
n j e	celé číslo 1,
D j e	umístěn v para poloze a představuje -OCONHRd, kde Rd má význam definovaný v kategorii A.

Kategorie Ά16: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A15, kde

R¹ je -O-alkyl, výhodně -O-nížší alkyl, ·· ··

D je	·· · · · · · < 9 • · · · · · · -18- ··· ·· ·· ···· «« -OCONHalkyl.

Kategorie A17: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A3, kde

A je	umístěn v meta nebo para poloze,
R j e	-ORa, kde Ra je atom vodíku, alkyl, alkaryl, -NHRb, kde Rb je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,
R1 je	-O-alkyl,
R2 je	atom vodíku nebo alkyl,
R3 je	atom vodíku nebo alkyl,
R4 je	atom vodíku,
n j e	celé číslo 1 až 3,
D j e	umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje -NRcSO2Rd, kde Rc a Rd mají význam definovaný v kategorii A,
D1 je	atom vodíku a
D je	atom vodíku.

Kategorie A18: dalšími výhodnými sloučeninami ·· podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A17, kde

A je umístěn v para poloze,

R je -OH, -O-alkyl, -O-alkaryl,

-NH₂, -NHO-alkaryl nebo -NHCN,

R² je atom vodíku,

R³ je atom vodíku, n je celé číslo 1,

D je umístěn v para poloze a představuje

-NR^hSO₂R^d, kde R^d má význam definovaný v kategorii

A a R^h je atom vodíku nebo alkyl.

Kategorie A19: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A18, kde

R¹ je -O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl,

D je -NR^hSO2alkyl, kde R^h má význam definovaný výše.

Kategorie A20: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A3, kde

A je umístěn v meta nebo para poloze,

R je -0R^a, kde R® je atom vodíku, alkyl nebo alkylaryl,

4 • 4 4

-20-NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,

R¹ je -O-alkyl,

je	atom	vodíku nebo alkyl
je	atom	vodíku nebo alkyl
je	atom	vodíku,
je	celé	číslo 1 až 3,

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje

-NR^cR^d, kde R^c a R^d mají význam definovaný v kategorii A,

D' je atom vodíku,

D je atom vodíku.

Kategorie A21: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A20, kde

A je umístěn v para poloze,

R je -OH, -O-alkyl, -O-alkaryl,

-NH₂, -NHO-alkaryl nebo -NHCN,

R² je atom vodíku,

-21 R³ je atom vodíku, n je celé číslo 1,

D je umístěn v para poloze a představuje

NR^hR^d, kde R^d má význam definovaný v kategorii A a

R^h je atom vodíku nebo alkyl.

Kategorie A22: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A21, kde

R¹ je -O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl,

D je -NR^halkyl, kde R^h je atom vodíku nebo alkyl.

Kategorie A23: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A3, kde

A je umístěn v meta nebo para poloze,

R je -0R^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl nebo alkaryl,

-NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,

je	-O-alkyl,
je	atom vodíku nebo alkyl,
je	atom vodíku nebo alkyl,
je	atom vodíku,

« fl

-22• fl • · • fl • · n je celé číslo 1 až 3,

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje

-NR^cCONR^aR^k, kde R^a, R^c a R^k mají význam definovaný v kategorii A,

D' je atom vodíku,

D je atom vodíku.

Kategorie A24: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A23, kde

A je umístěn v para poloze,

R je -OH, -O-alkyl, -O-alkaryl,

-NH₂, -NHO-alkaryl nebo -NHCN,

R² je atom vodíku,

R³ je atom vodíku, n je celé číslo 1,

D je umístěn v para poloze a představuje

-NHCONHR^d, kde R^d má význam definovaný v kategorii A.

Kategorie A25: dalšími výhodnými sloučeninami

-23 podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A24, kde

R¹ je -O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl,

D je -NHCONHalkyl.

Kategorie A26: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A3, kde

A je umístěn v meta nebo para poloze,

R je -0R^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl nebo alkaryl,

-NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,

R¹ je -O-alkyl,

R² je atom vodíku nebo alkyl,

R³ je atom vodíku nebo alkyl,

R⁹ je atom vodíku, n je celé číslo 1 až 3,

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje

-NR^cCSNR^aR^k, kde R^a, R^c a R^k mají význam definovaný v kategorii A,

D' je atom vodíku,

·

D je atom vodíku.

Kategorie A27: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A26, kde

A je	umístěn v para	poloze,
R1 je	-OH, -O-alkyl, -O-alkaryl, -NH2, -NHO-alkaryl nebo -NHCN,
R2 je	atom vodíku,
R3 je	atom vodíku,
n je	celé číslo 1,
D j e	umístěn v para -NHCSNHRd, kde kategorii A.	poloze a představuje Rd má význam definovaný v
	Kategorie A28:	dalšími výhodnými sloučeninami

podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A27, kde

R¹ je -O-nižší alkyl,

D je -NHCSNHalkyl.

Kategorie A29: dalšími výhodnými sloučeninami

-25podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A3, kde

A je umístěn v meta nebo para poloze,

R je -0R^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl, alkaryl,

-NHR^b, kde Ř^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,

R¹ je -O-alkyl,

R² je atom vodíku nebo alkyl,

R³ je atom vodíku nebo alkyl,

R⁴ je atom vodíku, n je celé číslo 1 až 3,

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje

-OSO₂R^d, kde R^d má význam definovaný v kategorii

A,

D' je atom vodíku,

D je atom vodíku.

Kategorie A30: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A2 9, kde umístěn v para poloze,

-26* *

R je -OH, -O-alkyl, -O-alkaryl,

-NH₂, -NHO-alkaryl nebo -NHCN,

R² je atom vodíku,

R³ je atom vodíku, n je celé číslo 1,

D je umístěn para poloze a představuje

-OSO₂alkyl nebo -OSO₂alkaryl.

Kategorie A31: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny z kategorie A30, kde

R¹ je -O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl,

D je -OSO₂alkyl.

Kategorie A32: dalšími výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanová, kyselina 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanová, kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonylfenyl)ethoxy/fenyl]propanová, • · kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylsulfanylfenyl)ethoxy/fenyl]propanová, kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-isobutyrylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanová, ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové, kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanová,

N-kyan-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanamid,

N-benzyloxy-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanamid,

2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanamid, ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/3-(3-methansulfonyloxyfenyl)propoxy/fenyl]propanové, kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(2-propansulfonyloxy)fenyl·/ethoxy)fenyl]propanová, kyselina 3-[4-/2-(4-(terč.-butoxykarbonyl(methyl)amino)fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanová, kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(methoxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanová,

-28» · • 4 4 4

• 4

4 4 4 ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové, kyselina 3-[4-/2-(4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanová, kyselina 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/-3-methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová, methylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl) ethoxy/fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanové kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(fenylsulfonyl)fenyl/ethoxy)fenyl]propanová a, kde je to použitelné, jejich stereo- a optické isomery a racemáty, stejně jako jejích farmaceuticky přijatelné soli, solváty a krystalické formy.

Kategorie A33: dalšími výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, které jsou jedním z možných enantiomerů.

Pokud je v substituentu D zahrnut alkyl, výhodnými alkyly jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl a terč.-butyl.

Pokud substituent R¹ představuje alkylovou skupinu, jsou výhodnými alkyly alkylové skupiny, které mají od 2 do β atomů uhlíku.

Pokud substituent 0R^a představuje alkarylovou skupinu, výhodným alkarylem je benzyl.

* ·

-29· · * · • · · · · · • * · · « • · · · · « <

• · · · * · * ··' · · · ·

V předloženém popise má výraz „farmaceuticky přijatelné soli znamenat takové bázické soli, jako jsou soli alkalických kovů, kovů alkalických zemin, soli hliníku, zinku a bismutu, soli amonné, soli s bázickými aminokyselinami a soli s organickými aminy, výčet tím však není omezen.

V popisu a připojených patentových nárocích zahrnuje daný chemický vzorec nebo název všechny své stereo nebo optické isomery nebo racemáty (s výjimkou sloučenin kategorie A2), stejně jako směsi různých podílů jednotlivých enantiomerů, kde takové isomery a enantiomery existují, stejně jako své farmaceuticky přijatelné soli a své solváty, jako jsou například hydráty. Isomery se mohou dělit za použití obvyklých postupů, např. chromatografie nebo frakční krystalizace. Enantiomery se mohou isolovat dělením racemátu, například frakční krystalizací, štěpením nebo HPLC. Diastereomery se mohou isolovat rozdělením směsí isomerů, například frakční krystalizací, HPLC nebo bleskovou chromatografií. Alternativně mohou stereoisomery být připraveny chirální syntézou z chirálních výchozích materiálů za podmínek, které nepovedou k racemizaci nebo epimerizaci, nebo pomocí derívatizace prostřednictvím chirálního činidla. Veškeré stereoisomery spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Následující definice platí v celém popise a připojených patentových nárocích.

Pokud není stanoveno nebo naznačeno jinak, pojem alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, která má od 1 do 6 • ·

4) 9 atomů uhlíku nebo cyklický alkyl, který má od 3 do 6 atomů uhlíku. Pojem nižší alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, která má od 1 do 3 atomů uhlíku nebo cyklický alkyl, který má 3 atomy uhlíku. Příklady uvedených alkylů a nižších alkylů zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.-butyl, pentyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a hexyl, stejně jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Pokud není stanoveno nebo naznačeno jinak, pojem alkoxyskupina označuje O-alkyl, kde alkyl má význam definovaný výše.

Pokud není stanoveno nebo naznačeno jinak, pojem atom halogenu znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Pokud není stanoveno nebo naznačeno jinak, pojem aryl označuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou, furylovou, thíenylovou nebo pyridylovou skupinu nebo kondenzovaný kruhový systém kterékoli z těchto skupin, jako je naftyl.

Pokud není stanoveno nebo naznačeno jinak, pojem substituovaný označuje alkylovou nebo arylovou skupinu jak je definována výše, která je substituována jedním nebo více alkyly, alkoxyskupinami, atomy halogenu, aminoskupinami, thioly, nitroskupinami, hydroxyskupinami, acyly, aryly nebo kyanoskupinami.

Pokud není stanoveno nebo naznačeno jinak, pojem alkaryl označuje ··· • «>

-31 r

-(C ) — aryl

Iⁿ

R' kde n je celé číslo 1 až 6 a

R^r a R¹ jsou shodné nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku nebo alkylovou nebo arylovou skupinu, jak je definována výše.

Pokud není stanoveno nebo naznačeno jinak, pojem „acyl označuje skupinu

O

-C-R¹ kde

R¹* je atom vodíku, alkyl, alkoxyskupina, aryl a alkaryl, jak jsou definovány výše.

Pokud není stanoveno a naznačeno jinak, pojmy „alkenyl a „alkinyl označují přímou nebo rozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou nenasycenou uhlovodíkovou skupinu, která má jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, a která má maximálně 6 atomů uhlíku, výhodně 3 atomy uhlíku.

Pokud není stanoveno a naznačeno jinak, pojem „chránící skupin (R^p) označuje chránící skupinu jak je popsána ve standardním textu „Protecting Groups in Organic • ·

-32 Synthesis, 2. vydání (1991), Greene a Wuts. Chránící skupinou může být také polymerní pryskyřice, jako je Wangova pryskyřice nebo 2-chlortritylchloridová pryskyřice.

Způsoby přípravy

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny podle nástinu uvedeného níže kterýmkoli ze způsobů A až J. Vynález však není na tyto způsoby omezen, sloučeniny mohou být také připraveny způsobem jak je popsáno v dosavadním stavu techniky pro strukturně příbuzné sloučeniny.

A. Sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce I, kde R² a R⁴ jsou atom vodíku, mohou být připraveny kondenzační reakcí, jako je reakce Knoevenagelova nebo Wittigova typu, ze sloučeniny obecného vzorce II

se sloučeninou obecného	vzorce	III nebo	IV
R1 I H2C - COR	III	nebo	i: L-P-CH-COR ,3/ I .

IV ^L R¹ v kterýchžto vzorcích

D, D', D, n, R, R¹ a R³ mají význam jako v kategorii A a

L² = L³ jsou fenyl nebo

-33L¹ = L² jsou 0R^d (kde R^d má význam definovaný v kategorii

A) a

L³ je =0 a pokud je to žádoucí, následovanou redukcí získané dvojné vazby a odstraněním chránících skupin.

Al. V kondenzačním kroku se smísí přibližně ekvimolární množství reagencií za přítomnosti báze, jako je octan sodný, piperidinacetat, LDA nebo terč.-butoxid draselný, k získání sloučeniny obecného vzorce I, kde A je nenasycená část. Tento krok se může provádět za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo za nepřítomnosti rozpouštědla, v kterémžto případě musí být teplota dostatečně vysoká k alespoň částečnému roztavení reakční směsi, přičemž výhodná teplota je v rozmezí od 100 do 250 °C.

Někdy je nezbytné přidat dehydratační činidlo, jako je kyselina p-toluensulfonová k dosažení tvorby dvojné vazby.

V takové typické reakci se spojí aldehydový nebo ketonový výchozí materiál a sloučenina obecného vzorce III v přibližně ekvimolárních množstvích a molárním nadbytku, výhodně 1- až 5-násobném, bezvodého octanu sodného a směs se zahřívá až se roztaví, pokud je to nezbytné, ve vakuu. Sloučenina obecného vzorce I, kde A je nenasycená část, se poté může isolovat smísením s vodou a acetonem, poté následuje filtrace vytvořené sraženiny. Surový produkt se, pokud je to žádoucí, může vyčistit, např. rekrystalizaci nebo standardními chromatografickými postupy.

-34Tato reakce se také může příhodně provádět v rozpouštědle jako je toluen za přítomnosti piperidinacetatu. Reakční směs se udržuje při teplotě zpětného toku za použití Dean-Starkova nástavce k odstranění vody. Roztok se poté ochladí a olefinový produkt se isoluje a vyčistí standardními postupy.

Reakce se také může provádět míšením aldehydu nebo ketonu a sloučeniny obecného vzorce III v suchém tetrahydrofuranu, přičemž se pomalu přidává terč.-butoxid draselný při teplotě -20 °C a reakční směs se zalije kyselinou octovou. Surový produkt se isoluje a poté rozpustí v toluenu a zahřívá se na teplotu zpětného toku s kyselinou p-toluensulfonouvou za použití Dean-Starkova nástavce k odstranění vody. Produkt se poté isoluje a vyčistí standardními postupy.

A2. Reakce se také může provádět za přítomnosti chloridu titaničitého a pyridinu v inertním rozpouštědle, jako je chloroform.

A3. Kondenzační krok se také může provádět jako reakce Wittigova typu (srovnej Comprehensive Organic Synthesis, díl 1, str. 755 až 781, Pergamon Press) nebo podle postupu popsaného v experimentální části.

Přibližně ekvimolární množství reagencií II a IV se smísí z přítomnosti báze, jako je tetramethylguanidin nebo uhličitan draselný v 1- až 5-násobném nadbytku. Tato reakce se může provádět za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je dichlormethan nebo isopropanol, za vhodné teploty (-10 až +60 °C) a po dostatečnou dobu.

Sloučenina obecného vzorce II se připraví kondenzací sloučeniny obecného vzorce V

V se sloučeninou obecného vzorce IV

D

VI v kterýchžto vzorcích

D, D', D , n a R³ mají význam jako v kategorii A, například při alkylačních podmínkách nebo Mitsunobuovou reakcí (Tsunoda, Tetr. Lett., 34, 1639 - 1642 (1993)), pokud je to žádoucí následovanou uzpůsobením skupin D podle postupu uvedeného v experimentální části.

Skupina R¹ může být -OH nebo odstupující skupina, jako je atom halogenu, sulfonat nebo trifluormethansulfonat.

Alkylační reakce a Mitsunobuova reakce se mohou provádět podle dále uvedeného popisu nebo podle popisu v experimentální části.

Sloučeniny obecného vzorce III, IV, V nebo VI jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny standardními postupy známými odborníkovi v oboru z komerčně

• *

-36dostupných výchozích materiálů nebo postupy popsanými v experimentální části.

Redukce olefinu se může provádět za použití širokého spektra redukčních postupů, o nichž je známo, že redukují dvojné vazby mezi dvěma atomy uhlíku, jako je katalytická hydrogenace za přítomnosti příslušného katalyzátoru, hořčíku nebo amalgamu sodíku, v nižším alkoholu, jako je methanol, nebo za přítomnosti činidel přenášejících vodík, jako je diethyl-2,5-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat.

Katalytická hydrogenace se může provádět v alkoholu, cellosolvech, protických polárních organických rozpouštědlech, etherech, nižších alifatických kyselinách a obzvláště v methanolu, ethanolu, methoxyethanolu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, ethylacetatu nebo kyselině octové, použitých buď samotných nebo ve směsi. Příklady použitého katalyzátoru zahrnují palladiovou čerň, palladium na uhlí, oxid platičitý nebo Wilkinsonův katalyzátor. Reakce může probíhat při různých teplotách a tlacích v závislosti na reaktivitě cílové reakce.

V případě reakce, kdy dochází k přenosu vodíku pomocí diethyl-2,5-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylatu, smísí se ekvimolární množství reagencií a směs se pod inertní atmosférou nebo ve vakuu zahřeje k roztavení (140 až 250 °C).

B. Sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce I, kde A = -CR³R⁴-CR¹R²-COR, kde R⁴ je atom vodíku, mohou být připraveny reakcí karbonylové sloučeniny obecného vzorce II

-37• · · ·· ·· • · · · • · · • · · ·

se sloučeninou obecného vzorce VII

R¹

I

H - C - COR

Vil v kterýchžto vzorcích

D, D', D, n, R¹ a R³ mají význam jako v kategorii A a R² je alkyl, aryl nebo alkaryl, následovanou dehydroxylací a, pokud je to nezbytné, odstraněním chránících skupin.

V reakci se nechá sloučenina obecného vzorce II reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII za přítomnosti silné báze, jako je LDA, v inertním rozpouštědle, poté následuje přidání dehydroxylačního činidla, jako je etherat fluoridu boritého.

Reakce se může provádět podle popisu v experimentální části nebo standardními postupy známými odborníkovi v oboru.

Sloučeniny obecného vzorce VII jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou připravit standardními postupy.

C. Sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce I, kde

• ·

9

A = CR³R⁴-CR¹R²-COR, mohou být připraveny alkylační reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIII

kde

X je odstupující skupina, jako je atom halogenu, sulfonáty nebo trifluormethansulfonaty, se sloučeninou obecného vzorce VII

R¹

I

H-C-COR

Vit v kterýchžto vzorcích

D, D', D, n, R, R¹, R², R³ a R⁴ mají význam jako v kategorii A a, pokud je to žádoucí, následovanou odstraněním chránících skupin.

V alkylačním kroku se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII za přítomnosti jedné nebo více bází, jako je uhličitan draselný, triethylbenzylamoniumchlorid, hydrid sodný, LDA, butyllithium nebo LHMDS, a v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril, DMF nebo dichlormethan, při vhodné teplotě a po vhodnou dobu. Reakce se může provádět podle popisu • 9

v příkadech nebo standardními postupy známými v literatuře (Synth. Comm., 19 (788), 1167 až 1175 (1989)).

Sloučenina obecného vzorce VIII se může připravit z alkoholu obecného vzorce IX

kde

D, D', D, n, R³ a R⁴ mají význam jako v kategorii A, za použití standardních postupů nebo podle popisu v experimentální části.

Sloučenina obecného vzorce IX se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce II buď redukcí redukčním činidlem, o němž je známo, že převádí karbonylovou skupinu na hydroxyskupinu, jako je borohydrid lithný nebo borohydrid sodný, nebo reakcí s organokovovou sloučeninou, jako je organická sloučenina lithia nebo Grignardovo činidlo, standardními postupy nebo podle popisu v experimentální části.

D. Sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce V ‘ CH₂ d-4R

D* • 9

• 9 9 • 99 9 9 • 9

se sloučeninou obecného vzorce X

HO v kterýchžto vzorcích

D, D',· D, n, a A mají význam jako v kategorii A a

R¹ je -OH nebo odstupující skupina, jako je atom halogenu, sulfonat nebo trifluormethansulfonat, buď alkylační reakcí nebo Mitsu-nobuovou reakcí, pokud je to nezbytné, odstraněním chránících skupin.

Sloučeniny obecného vzorce X se mohou připravit podle postupu A z komerčně dostupných výchozích materiálů a sloučenin obecného vzorce III nebo IV.

Dl. Odstupující skupinou R¹ v alkylační reakci může být sulfonat, jako je mesylat, nosylat nebo tosylat, nebo atom halogenu, jako je brom nebo jod. Sloučeniny obecného vzorce V a X, v přibližně ekvímolárních množstvích nebo s nadbytkem jedné ze sloučenin, se zahřívají na teplotu zpětného toku v inertním rozpouštědle, jako je isopropanol nebo acetonitril, za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný nebo uhličitan česný.

Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po nezbytnou dobu, obvykle od 0,5 do 24 hodin, postup zpracování obvykle zahrnuje filtraci k odstranění tuhé soli, odpaření a extrakci vodou a organickým rozpouštědlem, jako je dichlormethan, ethylacetát nebo diethylether.

Surový produkt se pokud je to žádoucí vyčistí, např.

-41 ·· ·» ·» .· « ···· · · · · ··· · · · · . . . .

• · . . ...

·· ·· ···· ·· ...

rekrystalizací nebo standardními chromatografickými postupy.

D2. Mitsunobuova reakce se provádí podle standardních postupů.

V obvyklé Mitsunobuově reakci se smísí sloučenina obecného vzorce V, kde skupina R¹ je hydroxyskupina, se sloučeninou obecného vzorce X v přibližně ekvimolárních množstvích nebo s nadbytkem jedné ze sloučenin, v inertním rozpouštědle, jako je chloroform, dichlormethan nebo tetrahydrofuran. Přidá se mírný molární nadbytek azodikarboxylatu (1 až 4 ekvivalenty), jako je DEAD nebo ADDP a fosfinu (1 až 4 ekvivalenty), jako je tributylfosfin nebo trifenylfosfin, a reakčni směs se míchá při dostatečně vysoké teplotě, například teplotě místnosti, a po dostatečně dlouhou dobu (1 až 24 hodin) k získání surového produktu, který se může vypracovat podle standardních postupů uváděných v literatuře a, pokud je to žádoucí, vyčistit, např. standardními chromatografickými postupy.

E. Sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce I, kde A = -CR³R⁴-CR¹R²-COR, kde

R, R², R³ a R⁴ mají význam jako v kategorii A a

R¹ je -0R^e, kde R^e má význam jako v kategorii A,

-0-[CH₂]_m ^-0R^f, kde m a R^f mají význam jako v kategorii A,

-OCONR^aR^c, kde R^a a R^c mají význam jako v kategorii

A, se mohou připravit konverzí sloučeniny obecného vzorce XI

·· 99 9© ·· © · · · · 9 · © • · · · ©99

999 999 9999

9 9 9 9 9 • ·· 99 9999 99

R³ X

D

C - C - COR XI I I R⁴ R² ve kterém

D, D', D, n, R, R², R³ a R⁴ mají význam jako v kategorii A a X je -OH následovanou, pokud je to nezbytné, odstraněním chránících skupin.

Reakce se může provádět jako alkylační reakce, Mitsunobuova reakce, esterifikační reakce nebo reakcí s isokyanaty. Alkylační reakce se může provádět za použití různých alkylačních činidel, jako je alkylhalogenid.

Esterifikační reakce se může provádět za použití různých acylačních činidel, jako je Cl-CO-R^d (kde R^d má význam jako v kategorii A) a Mitsunobuova reakce se může provádět za použití alkoholu, jako je fenol. Reakce se mohou provádět podle postupů známých odborníkovi v oboru nebo podle popisu uvedeného v příkladech.

Sloučenina obecného vzorce XI se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V ^^[CH₂]_n-CH₂-R'

0' se sloučeninou obecného vzorce XII • fl ··

XI!

• fl • · • · flfl· • fl flfl fl • ·' • * · • · fl··· • fl fl fl fl • fl • · • · flfl · kde

D, D', D, n, R, R², R³ a R⁴ mají význam jako v kategorii A a R¹ je -OH nebo odstupující skupina, jako je atom halogenu, sulfonat nebo trifluormethansulfonat, a X je

-OH, následovanou, pokud je to nezbytné, odstraněním chránících skupin.

Reakce se může provádět podle výše uvedeného popisu nebo standardními postupy známými odborníkovi v oboru.

Sloučenina obecného vzorce XII se může připravit podle postupů popsaných v literatuře z komerčně dostupných výchozích materiálů.

F. Sloučeniny obecného vzorce I, kde A je CR³R⁴-CR¹R²-COR a R, R², R³ a R⁴ mají význam jako v kategorii A a R¹ je -SR^d, kde R^d má význam jako v kategorií A, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII

ve kterém i

-44 • · · · · ·· 9 C 9

999 · 9 · 90

99999 9 9 99 9

9 9 9 9 · ·

999 9 0 99 9999 ·»

D, D', D, n, R, R², R³ a R⁴ mají význam jako v kategorii A a X' je atom halogenu, thiol v substituční reakci. Reakce se může provádět podle postupů známých odborníkovi v oboru nebo popsaných v příkladech.

Sloučenina obecného vzorce XIII se může připravit podle postupu D buď z komerčně dostupných výchozích materiálů nebo z výchozích materiálů připravených standardními postupy z komerčně dostupných výchozích materiálů.

G. Sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce I, kde D je -OSO₂R^d, -SR^C, OCONR^fR^a, -NR^cCOOR^d, -NR^cCOR^a, NR^cR^d-, -NR^cCONR^aR^k, NR^cSO₂R^d a -NR^cCSNR^aR^k, kde R^a, R^c, R^d, R^f, R^g a R^k mají význam jako v kategorii A, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV

ve kterém

D', D, n a A mají význam jako v kategorii A a X¹ = -OH,

-SH nebo -NR^CH, s vhodným reagenciem, jako je sulfonylhalogenid, isokyanat, acylhalogenid, chlroformiat, anhydrid nebo alkylhalogenid, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo toluen, a, pokud je to nezbytné, za přítomnosti báze, jako je • 4 triethylamin nebo pyridin, a případně následným odstraněním chránících skupin.

Reakce se může provádět podle postupů známých odborníkovi v oboru nebo podle popisu v příkladech.

H. Sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce I, kde R je -OH, se mohou připravit ze sloučeniny obecného vzorce

I, kde R je -0R^p, kde R^p je . chránící skupina, jako je alkyl, aryl, alkaryl nebo polymerní pryskyřice, jako je Wangova pryskyřice nebo 2-chlortritylchloridová pryskyřice, odstraněním chránící skupiny hydrolýzou. Hydrolýza se může provádět pole standardních postupů buď za bázických nebo kyselých podmínek.

I. Sloučenina podle tohoto vynálezu obecného vzorce I, kde R je -NR^aR^b, se mohou připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, kde R je -OH, se sloučeninou obecného vzorce HNR^aR^b za přítomnosti peptidového kondenzačního systému (např. EDC, DCC, HBTU, TBTU nebo PyBop nebo oxalylchloridu v DMF), příhodné báze (např. pyridinu, DMAP, TEA nebo DiPEA) a vhodného organického rozpouštědla (např. dichlormethanu, acetonitrilu nebo DMF) podle způsobů známých odborníkovi v oboru nebo podle popisu v příkladech.

J. Sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce I, kde D je -SO₂R^d nebo -SOR^d, kde R^d má význam jako v kategorii A, se mohou připravit oxidací sloučeniny obecného vzorce XV,

D’

XV • 00 · 0

Φ ♦ 0

-46ve kterém

D', D , n a A mají význam jako v kategorii A a X² je -SOR^d, kde R^d má význam definovaný v kategorii A, s oxidačními činidly, jako je kyselina m-chlorperoxybenzoová nebo peroxid vodíku, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, případně následovanou odstraněním chránících skupin.

Reakce se může provádět podle standardních postupů nebo podle popisu v experimentální části.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou isolovat ze svých reakčních směsí za použití obvyklých postupů.

Odborník v oboru zjistí, že k získání sloučenin podle tohoto vynálezu alternativním a v některých případech vhodnějším způsobem, mohou být výše uvedené kroky v jednotlivých způsobech prováděny v jiném pořadí a/nebo jednotlivé reakce mohou být prováděny v jiných stupních celkového postupu (tj. chemické transformace se mohou provádět na jiných meziproduktech, než jsou meziprodukty zde spjaté s určitou reakcí).

V kterémkoli z předchozích postupů přípravy A až J, mohou být, kde je to nezbytné, hydroxyskupiny, aminoskupiny nebo jiné reaktivní skupiny chráněny za použití chránící skupiny R^p popsané ve standardním textu „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání (1991), Greene a Wuts. Chránící skupina R^p může být také pryskyřice, jako je Wangova pryskyřice nebo 2-chlortrityl-47 chloridová pryskyřice. Zavedení a odstranění chránící skupiny může proběhnout před nebo po kterémkoli z reakčních kroků zde výše popsaném. Chrániči skupiny se mohou odstranit podle postupů, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy.

Výraz „inertní rozpouštědlo odkazuje na rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími materiály, reagencii, meziprodukty nebo produkty způsobem, který nežádoucně ovlivňuje výtěžek požadovaného produktu.

Farmaceutické prostředky

Sloučeniny podle tohoto vynález se budou obvykle podávat orální, parenterální, intravenózní, intramuskulární, subkutánní nebo jinou injekční cestou, bukální, rektální, vaginální, transdermální a/nebo nasální cestou a/nebo cestou inhalační, ve formě farmaceutických prostředků obsahujících aktivní složku buď jako volnou kyselinu nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s organickou nebo anorganickou bází, ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě. V závislosti na poruše a pacientovi, který má být léčen a cestě podání, mohou být prostředky podávány v různých dávkách.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také kombinovány s jinými terapeutickými činidly, která jsou užitečná při léčbě poruch spjatých s rozvojem a postupem atherosklerózy, jako je hypertenze, hyperlipidemie, dyslipidemie, diabetes a obezita.

Vhodné dávky sloučenin podle tohoto vynálezu při léčebném použití u lidí jsou okolo 0,0001 až 100 mg/kg

-48* · · tělesné hmotnosti, výhodně 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je tedy poskytnut farmaceutický prostředek obsahující kteroukoli ze sloučenin tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, ředidly a/nebo nosiči.

Farmakologické vlastnosti

Předložené sloučeniny obecného vzorce I jsou upraveny k profylaxi a/nebo léčbě klinických stavů spjatých se sníženou citlivostí na inzulín (inzulínová resistence) a doprovázejících metabolických poruch. Tyto klinické stavy zahrnují abdominální obezitu, arteriální hypertenzi, hyperinzulinemii, hyperglykemii, diabetes mellitus nezávislý na inzulínu (NIDDM) a dyslipidemii charakteristicky se vyskytující při inzulínové resistenci, výčet tím však není omezen. Tato dyslipidemie, rovněž známá jako atherogenický lipoproteinový profil fenotypu B, je charakterizována mírně zvýšenými hladinami neesterifikovaných mastných kyselin, zvýšenými hladinami triglyceridů lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL), nízkou hladinou cholesterolu lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) a přítomností malých, hustých lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL). U léčby pomocí předložených sloučenin se očekává, že sníží kardiovaskulární morbiditu a mortalitu spjatou s atherosklerózou. Tyto stavy kardiovaskulární nemoci zahrnují makroangiopatie způsobující infarkt myokardu, cerebrovaskulární chorobu a periferní arteriální nedostatečnost na koncích údů. Díky svému inzulín senzitizujícímu účinku se u sloučenin obecného vzorce I

-49···«· » · · • · · · · · « · «· · • · · · · · · • · · · · · · ··«· · · předpokládá, že zpomalí postup klinických stavů spjatých s chronickou hyperglykemii při diabetů, jako jsou mikroangiopatie způsobující renální chorobu a poškození sítnice. Dále mohou být tyto sloučeniny užitečné při léčbě různých stavů spjatých s resistencí na inzulín mimo kardiovaskulární systém, jako je polycystický ovariální syndrom.

Příklady provedení vynálezu

Měření ¹H NMR a ¹³C NMR se prováděla na spektrometrech BRUKER ACP 300 nebo Varian UNITY plus 400, 500 nebo 600, které pracovaly při frekvencích ¹H 300, 400, 500 nebo 600 MHz a při frekvencích ¹³C 75, 100, 125 nebo 150 MHz.

Pokud není stanoveno jinak, jsou chemické posuny udávány v ppm s rozpouštědlem jako vnitřním standardem.

Příklad 1

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (a) 2-(4-Methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonat p-Hydroxyfenethylalkohol (15 g, 0,108 mol) se rozpustí v dichlormethanu. Přidá se triethylamin (27,3 g, 0,27 mol) a následuje přidání roztoku methansulfonylchloridu (27,2 g, 0,239 mol) v dichlormethanu při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, poté se míchá při teplotě místnosti a následuje chromatografie na tenké vrstvě. Reakční směs se zfiltruje. Filtrát se promyje vodou, fáze se rozdělí a organická fáze se vysuší

-50··· · · • · · · · · · • · · ·· ·· »· · · · · síranem sodným a odpaří se ve vakuu k získání 28 g (výtěžek

%) 2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonatu.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 2,85 (s, 3H) , 3,05 (t, 2H) , 3,15 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,23 (dm, 2H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 34,8, 37,3, 69, 6, 122,2, 130, 5,

135,8, 148,1.

(b) 4-/2-(4-Formylfenoxy)ethyl/fenylmethansulfonat

2-(4-Methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonat (30 g, 0,102 mol) se rozpustí v acetonitrilu a pomalu se přidává ke směsi p-hydroxybenzaldehydu (31,1 g, 0,253 mol) a uhličitanu draselného (41,46 g, 0,3 mol) v acetonitrilu a udržuje se při zpětném toku, až se spotřebuje 2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonat. Soli se odfiltrují, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, přidá se dichlormethan. Organická fáze se promyje vodou a odpaří. Vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako eluentu se získá 21,6 g (výtěžek 66 %) 4-[2-(4-formylfenoxy)ethyl]fenylmethansulfonatu.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 3,05-3,15 (t, 2H, s, 3H) , 4,2 (t, 2H), 6,95 (dm, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,3 (dm, 2H), 7,8 (dm, 2H) , 9,8 (s, 1H) .

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 37,3, 38,3, 63,4, 116,1, 122, 1, 129,2, 130,6, 132,6, 138,1, 147,7, 162,6, 191,7, (c) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]akrylové

-51 • · · · · · ·· • ··· · · · « ·· · • · · · · · · « · · · · ·· ·*·· ··

K roztoku 4-[2-(4-formylfenoxy)ethyl]fenylmethansulfonatu (4,49 g, 14,0 mmol) a (1,2-diethoxy-2-oxoethyl)(trifenyl)fosfinchlorid (5,62 g, 13,1 mmol) v chloroformu (50 ml) se pomalu přidá tetramethylguanidin (1,73 g, 15,0 mmol) při teplotě 0 °C. Po celonočním míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Když se k odparku přidá diethylether, začne krystalovat trifenylfosfinoxid jako bílé krystaly, které se odfiltrují.

Filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu v heptanu (gradient 1,25 až 100 %) jako eluentů. Surový produkt během stání krystaluje. Rekrystalizací se získá

2,18 g (výtěžek 35 %) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]akrylové jako bílé krystaly.

^-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,34-1,38 (2t, 2x6H, J = 7 Hz pro oba), 3,11 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,98 (q,

2H, J = 7 Hz), 4, 2 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,28 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,87 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozlišeno), 6,95 (s, 1H), 7,23 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozlišeno), 7,33 (dm, 2H,

J = 9 Hz, nerozlišeno), 7,73 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozlišeno) .

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 14,3, 15, 5, 35,0, 37,3, 61,0,

67,5, 68,1, 114,4, 122,0, 123,8, 126,6, 130,5, 131,7,

137,7, 143, 1, 147, 9, 159,0, 164,9.

(d) Etylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methan-52• 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · 9 9999 9 9 · •99 ·· · ·φ

99999 9 9 99 9 • · 9 9 9 9 9 ··· ·· 99 9999 99 9 sulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]akrylové (1,47 g, 3,38 mmol) se 3 hodiny hydrogenuje při atmosférickém tlaku v ethylacetátu (50 ml) za použití palladia na uhlí (0,74 g, 5 %) jako katalyzátoru. Reakční směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k získání 1,44 g (výtěžek 98 %) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t,

3H, J = 7 Hz), 2,92-2,96 (m, 2H), 3,09 (t,	2H,	J = 6,6 Hz) ,
3,13 (s, 3H),	3,31-3,38 (m, 1H), 3,56-3,63	(m,	1H) ,
3, 94-3,98 (m,	1H), 4,12-4,19 (m, 4H), 6,8	(dm,	2H,	J =	8,8

Hz, nerozlišeno) , 7,14 (dm, 2H, J = 8,9 Hz, nerozlišeno), 7,22 (dm, 2H, J = 8,9 Hz, nerozlišeno), 7,33 (dm, 2H, J 8,6 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 14,2, 15,0, 35,1, 37,2, 38,4, 60,7, 66,1, 68,1, 80,3, 114,3, 121,9, 129,5, 130,4, 130,5, 138,0, 147,8, 157,4, 172,5,

Příklad 2

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Hydrát hydroxidu lithného (0,12 g, 2,82 mmol) rozpuštěný ve vodě (10 ml) se pomalu přidává k roztoku ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl) ethoxy/fenyl]propanové (popsané v příkladu ld) (1,12 g, 2,56 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá voda (50 ml) a tetrahydrofuran se odstraní odpařením ve vakuu.

-53 ♦ ·· ·· ·· ·· • · · · · · 4 « 4 4 4 • · · 4 4 4 4 4 • ····· 4 · 4 4 4 • · · · 4 · · ··· 44 44 4··· 44 ·

Odparek se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2M) a 3-krát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá 1 g (výtěžek 96 %) kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

“H-NMR (500 MHz, CDCls): δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,912,99 (m, 1H), 3,03-3,11 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,39-3,47 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 4,14 (t, 2H,

J = 6,7 Hz), 6,81 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,15 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,22 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 15, 0, 35, 1, 37,2, 37,8, 66, 8,

68,1, 79,7, 114,4, 121,9, 128,8, 130,49, 130,52, 137,9,

147,8, 157,5, 169,1.

Příklad 3

N-Kyan-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanamid

K roztoku kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsané v příkladu 2) (0,8 g, 1,96 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se přidá DCC (0,444 g, 2,15 mmol) a N-hydroxysukcinimid (0,247 g, 2,15 mmol) při teplotě 0 °C. Po celonočním míchání při teplotě místnosti se odfiltruje sraženina a přidají se diisopropylethylamin (1 ml, 5,88 mmol) a kyanamid (0,165 g, 3,92 mmol). Po celonočním míchání se reakční směs vlije na hydrogensíran draselný (1M, 20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií

-54• 9 99 99 99 ·· · · · 9 9·· •••99 9 9 99 9 • 9 9 9 9 9

99 9999 99 9 surového produktu na silikagelu za použití směsi ethylacetát:heptan:kyselina octová (10:10:1) jako eluentu se získá 0,755 g (výtěžek 89 %) N-kyan-2-ethoxy-3-[4-(2-/4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanamidu.

^XH NMR (500 MHz, CD₃OD) : δ 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J =

8,6 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,79 (dd, J = 8,6 Hz a 4,5 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,86 (dd, J = 13,9 Hz a 4,5 Hz,

1H) , 2,75 (dd, J = 13,9 Hz a 8,6 Hz, 1H) , 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 4

N-Benzyloxy-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl/ethoxy)fenyl]propanoamid

K roztoku kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl) ethoxy/fenyl]propanové (popsané v příkladu

2) (1,65 g, 4,04 mmol) v acetonitrilu (25 ml) při teplotě 0 °C se přidá DCC (1 g, 4,85 mmol) a kyselina N-hydroxysukcinimídová (0,56 g, 4,85 mmol). Po 1 hodině se sraženina odfiltruje a přidá se diisopropylethylamin (1,82 g, 14,1 mmol) a benzylhydroxylamin (1,24 g, 8,08 mmol) rozpuštěné v acetonitrilu. Po celonočním míchání se přidá kyselina chlorovodíková (2M) a směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje roztokem uhličitanu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát:heptan (gradient 10 až 100 % ethylacetát) jako eluentu k získání 1,36 g (výtěžek 66 %) N-benzyloxy-2ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]-55 • flfl flfl flfl ·· • flflfl flflflfl · • flfl flfl · flfl • flflfl flfl · · · · · • flflflfl flfl • flfl flfl flfl flflflfl flfl · propanamidu.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,01 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,822,90 (m, 1H), 3,03-3,11 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,36 (q, 2H,

J = 7,1 Hz), 3,91-3,96 (m, 1H), 4,13 (t, 2H, J = 6,8 Hz),

4,76 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 4,88 (d, 1H, J = 11,4 Hz) 6,79 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,12 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,21 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,27-7,36 (m, 7H), 8,69 (s, 1NH).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : 8 15,0, 35, 1, 37,3, 37,8, 66, 7,

68,2, 78,3, 81,0, 114,2, 121,9, 128,5, 128,8, 129,17,

129,23, 130,5, 130,8, 135,0, 138,0, 147,8, 157,5, 168,8,

Příklad 5

2-Ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanamid

Směsí kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsané v příkladu

2) (2,9 g, 7,1 mmol) a benzotriazol-l-yl-oxy-tris-pyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfatu (3,7 g, 7,1 mmol) v DMF (30 ml) se probublává amoniak (plynný) 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se voda a ethylacetát. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se krystaluje v diethyletheru k získání 2,5 g (výtěžek 86 %) bílého prášku 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanamid.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,13 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,802,90 (m, 1H), 3,05-3,14 (m, 6H), 3,36-3,56 (m, 2H), 3,84-56• ·· ·· ·« ·· ···· 9 · · · · • · · 9 9 9 · • ····· · · ·· • · · · · · ··· 99 99 9999 99

3,91 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 5Hz), 5,38 (s široký, 1 NH) 6,42 (s široký, 1 NH), 6,80 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,15 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7, ΙΟΙ,27 (m, 2H), 7,34 (dm, 2H, J = 8,1 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) : δ 15,2, 35,2, 37,3, 38,0, 66, 6, 68,1, 81,4, 114,2, 122,0, 129,7, 130,58, 130,64, 138,0,

147,8, 157,3, 175,2.

Příklad 6

Ethylester kyseliny 2-kyan-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]akrylové

Směs 4-[2-(4-formylfenoxy)ethyl]fenylmethansulfonatu (popsaného v příkladu lb) (2 g, 6,24 mmol), ethylkyanacetatu (1,41 g, 12,48 mmol) a octanu sodného (1,34 g, 15,6 mmol) se zahřívá na teplotu 120°C. Směs, která při zahříváni roztaje, se poté nechá vychladnout. Přidá se dichlormethan, roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Chromatografi surového produktu na silikagelu za použití směsi heptan:ethylacetát (gradient 9:1 až 1:1) jako eluentu následovanou krystalizací se získá 1,98 g (výtěžek 77 %) ethylester kyseliny 2-kyan-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]akrylové.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,37 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,13 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,13 (s, 3H), 4,24 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,95 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozlišeno), 7,23 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozlišeno), 7,32 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozlišeno), 7,97 (dm, 2H, J = 9

-57Hz, nerozlišeno), 8,15 (s, IH).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : Ó 14,2, 34,9, 37, 4, 62, 4, 68,6,

99,6, 115,2, 116,1, 122,1, 124,6, 130,5, 133,6, 137,3, 148,0, 154,3, 162,8, 163,1.

Příklad 7

Ethylester kyseliny 2-kyan-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Směs ethylesteru kyseliny 2-kyan-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]akrylové (popsané v příkladu 6) (1,69 g, 4,07 mmol) a diethyl-1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-3,5-pyridindikarboxylatu (2,06 g, 8,14 mmol) se ve vakuu pomalu zahřívá na více než 190 °C a poté se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi heptan:ethylacetat (gradient 2:1 až 1:1) jako eluentu k získání 1,55 g (výtěžek 91 %) ethylesteru kyseliny 2-kyan-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,963,16 (m, 6H), 3,66-3,72 (m, IH), 4,05 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,73 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno), 7,09-7,19 (m, 4H), 7,25 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno) .

¹³C-NMR (100 MHz, CDCIs) : δ 13, 4, 34,3, 34,5, 36,7, 39, 3,

114,3, 116,0, 121,5, 127,2, 129,6, 130,1, 137,4, 147,5, 157,7, 165,2.

Příklad 8

• *' · · · · • · * · * · • · « ♦ · « • · « · 0 • · · ··· «·

Kyselina 2-kyan-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Směs ethylesteru kyseliny 2-kyan~3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl]propanové (popsané v příkladu 7) (0,9 g, 2,16 mmol), hydrátu hydroxidu lithného (0,12 g, 2,86 mmol), methanolu (5 ml), vody (5 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Přidá se voda a směs se promyje diethyletheremem. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí krystalizaci v diisopropyletheru k získání 0,56 g (výtěžek 67 %) kyseliny 2-kyan-3-[4-/2-(4methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

^-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 3,02-3,3 (m, 7H) , 3,7-3,8 (m,

1H), 4,15 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 6,8-6-9 (m, 2H), 7,15-7,27 (m, 4H), 7,27-7,4 (m, 2H), 8,67 (s, 1H, OH).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 34,8, 35, 0, 37,3, 39, 9, 68,2,

114,9, 115,6, 122,0, 127,0, 130,2, 130,6, 137,8, 147,8,

158,3, 170,0.

Příklad 9

Kyselina 2-kyan-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]akrylová

Ethylester kyseliny 2-kyan-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl) ethoxy/fenyl] akrylové (popsaný v příkladu

6) (0,201 g, 0,483 mmol), hydroxid lithný (0,04 g, 1,67

-59• · · mmol), methanol (2,3 ml) a voda (2,3 ml) se 23 hodin míchají při teplotě 40 °C. Přidá se další voda, methanol se odstraní odpařením ve vakuu a směs se okyselí za použití hydrogensíránu hořečnatého. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surové produkty se vyčistí preparativní HPLC za použití směsi acetonitrilu (gradient 30 až 60 %): acetat amonný (0,1 M). Frakce se okyselí hydrogensíranem draselným a poté se extrahují ethylacetátem. Organické fáze se spojí a odpaří ve vakuu k získání 7 mg kyseliny 2-kyan-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]akrylové a 21,8 mg kyseliny 2-kyan-3-[4-/2-(4-hydroxyfenyl/ethoxy)fenyl]akrylové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 3,11 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,12 (s, 3H), 4,23 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,94 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozlišeno), 7,22 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno), 7,31 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno), 7,95 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozlišeno), 8,13 (s, 1H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 34,9, 37,4, 68,6, 99, 6, 115, 2,

116,3, 122,1, 124,5, 130,5, 133,6, 137,3, 148,0, 154,7,

162,8, 164,9.

Příklad 10

Dimethylester kyseliny 2-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl/ethoxy)benzyliden]malonové

K suchému tetrahydrofuranu (50,8 ml) se pod atmosférou argonu přidá roztok chloridu titaníčitého (4,82 g, 25,4 mmol) a tetrachlormethanu (6,33 ml) při teplotě 0 °C. Ke směsi se přidá roztok 4-[2-(4-formylfenoxy)ethyl]-60• · · · · · · ·♦· · · 9 9 9» · » 9 9 9 9 9 •· 99 0999 00 « fenylmethansulfonatu (popsaného v příkladu lb) (4,07 g,

12,7 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (6,35 ml) a poté dimethylmalonát (1,68 ml, 12,7 mmol). Nakonec se během 3 hodin přidá pyridin (4,02 g, 50,8 mmol) v tetrahydrofuranu (8,9 ml). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá 15 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje směsí diethyletheru a ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu k získání 5,34 g (výtěžek 97 %) dimethylesteru kyseliny 2—[4—

-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/benzyliden]malonové.

²H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 3,12 (t, 2H, J = 7), 3,14 (s,

3H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,2 (t, 2H, J = 7 Hz), 6,9 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozlišeno), 7,24 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozlišeno), 7,31-7,41 (m, 4H), 7,7 (s, 1H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 34,9, 37,3, 52,5, 52,6, 68,3,

114.9, 122,0, 122,9, 125,4, 130,5, 131,5, 137,5, 142,4,

147.9, 160,7, 164,8, 167,5.

Příklad 11

Dimethylester kyseliny 2-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl) ethoxy/benzyl]malonové

Dimethylester kyseliny 2-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/benzyliden]malonové (popsaný v příkladu 10) (2,31 g, 5,32 mmol) se 2,5 hodiny hydrogenuje při atmosférickém tlaku v ethylacetátu (140 ml) a kyselině octové (5 ml) za použití palladia na uhlí (0,8 g) jako katalyzátoru a poté se zfiltruje přes hyflo. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, přidá se dichlormethan a zředěný roztok hydrogen• ·

-61- ·······«« • · · β · »·· · · ·· ···· uhličitanu sodného a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu k získání 2,35 g (výtěžek 100 %) dimethylesteru kyseliny 2-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/benzyl]malonové.

^-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 3,10 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,14 (s, 3H), 3,17 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 3,64 (t, ÍH, J = 7,6),

3,71 (s, 6H), 4,15 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,81 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,11 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,24 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,34 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 33,9, 35, 1, 36, 0, 37,3, 52,5,

53,8, 68,2, 114,6, 121,9, 129,8, 130,0, 130,5, 137,9,

147,9, 157,5, 169,2.

Příklad 12

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[3-(3-/4-methansulfonyloxyfenyl)propoxy/fenyl]propanové (a) Ethylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové

K roztoku 3-benzyloxybenzaldehydu (11,7 g, 55 mmol) a (1,2-diethoxy-2-oxoethyl)(trifenyl)fosfoniumchlorídu (20,1 g, 46,8 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se přidá pomalu přidá tetramethylguanidin (6,5 g, 56,6 mmol) při teplotě 0 °C. Po celonočním míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Přidá se diethylether a nerozpustný materiál se odfiltruje. Filtrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší

-62síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití tetrahydrofuranu (0,5 %) v dichlormethanu jako eluentu. Zbývající aldehyd se odstraní mícháním s hydrogensiřičitanem sodným ve vodě a diethyletherem po dobu 2 dní. Fáze se oddělí a organická fáze se odpaří ve vakuu k získání 10,5 g (výtěžek 69 %) ethylesteru kyseliny 3-(3benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,4 (m, 6H) , 4,02 (q, 2H) , 4,32 (q, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,97 (nerozlišeno, 2H), 7,3-7,5 (m, 7H) , 7,7 (nerozlišeno, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) : δ 14,3, 15,6, 61,2, 67,7, 69, 9,

115,6, 116,1, 123,2, 123,7, 127,4, 128,0, 128,6, 129,4, 135,0, 137:0, 144,9, 158,8, 164,6.

(b) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-(3-hydroxyfenyl)propanové

Ethylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové (10,4 g, 31,8 mmol) se hydrogenuje při atmosférickém tlaku v ethylacetátu za použití palladia na uhlí (suché, 10 %) jako katalyzátoru. Reakčni směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výchozí materiál se zcela nepsotřebuje, takže hydrogenace se opakuje k získání 7 g (výtěžek 92 %) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-(3-hydroxyfenyl)propanové.

^XH-NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1,15 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,15 (q, 2H) .

-63 • · · * · ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) : δ 14,1, 15, 0, 39,2, 61, 2, 66, 4,

80.2, 113,9, 116,5, 121,2, 129,4, 137,2, 138,5, 156,0.

(c) 3-(4-Methansulfonyloxyfenyl)propylmethansulfonat

3-(4-Methansulfonyloxyfenyl)propylmethansulfonat se syntetizuje za použití stejného postupu jako v příkladu la z 3-(4-hydroxyfenyl)-1-propanolu.

^-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 2,1 (q, 2H) , 2,8 (t, 2H) , 3,0 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,23-7,27 (m, 4H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 31, 7, 32,1, 38,4, 38,5, 69,8,

123.2, 131,1, 140,9, 148,7.

(e) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[3-(3-/4-methansulfonyloxyfenyl)propoxy/fenyl]propanové

3-(4-Methansulfonyloxyfenyl)propylmethansulfonat (1,905 g, 6,18 mmol) rozpuštěný v acetonitrilu (13 ml) se po kapkách přidá ke směsi ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-(3-hydroxyfenyl)propanové (1,47 g, 6,18 mmol) a uhličitanu draselného (2,56 g, 18,54 mmol) v acetonitrilu (15 ml).

Směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, rozpouštědlo se poté odpaří ve vakuu a přidá se voda. Směs se dvakrát extrahuje dichlormethanem, vysuší síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi diethylether/ petrolether (gradient 33 % až 100 % diethylether) se získá 1,80 g (výtěžek 65 %) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[3-(3-/4-methansulfonyloxyfenyl)propoxy/fenyl]propanové.

-64• · · · · · · · · · 4 · · · « · • · · · · ·· ···· ^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : 8 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 2,05-2,14 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,97-3,01, (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,33-3,42 (m, 1H),

3,58-3,66 (m, 1H), 3,96 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,0-4,05 (m,

1H), 4,15-4,23 (m, 2H), 6,74-6,87 (m, 3H), 7,17-7,24 (m,

3H), 7,25-7,30 (m, 2H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCls) : δ 14,2, 15,0, 30,7, 31,6, 37,2,

39,4, 60,8, 66,2, 66,5, 80,1, 112,8, 115,6, 121,8, 121,9,

129,2, 130,0, 138,8, 141,0, 147,4, 158,8, 172,4.

Příklad 13

Kyselina 2-ethoxy-3-[3-(3-/4-methansulfonyloxyfenyl/propoxy)fenyl]propanová

Hydrát hydroxidu lithného (91,1 mg, 2,7 mmol) ve vodě (6,6 ml) se pomalu přidá k roztoku ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[3-(3-/4-methansulfonyloxyfenyl/propoxy)fenyl]propanové (popsanému v příkladu 12d) (0,889 g, 1,97 mmol) v tetrahydrofuranu (9 ml). Po 5 hodinách míchání pří teplotě místnosti se tetrahydrofuran odstraní odpařením ve vakuu. Odparek se promyje diethyletherem a ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí hydrogensíranem draselným (IM), a extrahuje se ethylacetátem a dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k získání 0,91 g kyseliny 2-ethoxy-3-[3-(3-/4methansulfonyloxyfenyl)propoxy/fenyl]propanové.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,052,15 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,95-3,03, (m, 1H), 3,11-3-17 (m, 4H), 3,46-3,65 (m, 2H), 3,95 (t, 2H, J = 6,1

-65 • · 9 9

99 9 9 9 •9 9999

Hz), 4,09-4,14 (m, 1H), 6,77-6,81 (m, 2H), 6,82 (dm, 1H, J = 7,81 Hz, nerozlišeno), 7,197,29 (m, 5H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 15,0, 30,7, 31,6, 37,3, 38,6,

66,5, 67,0, 79,5, 113,0, 115,6, 121,88, 121,90, 129,4, 130,0, 138,0, 141,0, 147,4, 158,9, 173,9,

Příklad 14

Methylester kyseliny 3-[-4-(2-/4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]-2-methoxypropanové (a) Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-methoxypropanové

K roztoku methylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropanové (2,0 g, 6,98 mmol) v suchém díchlormethan (20 ml) se přidá oxid stříbrný (2,43 g, 10,5 mmol), molekulární síta (0,4 nm, 2 g) a methyljodid (2,97 g,

20,9 mmol). Reakční směs se udržuje při teplotě zpětného toku 72 hodin, zfiltruje se přes rozsivkovou zeminu a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu k získání 1,93 g (výtěžek 92 %) oleje methylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-methoxypropanové.

^-NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 2,90-3,01 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H),

3,71 (s, 3H), 3,91-3,96 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,90 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,13 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,407,43 (m, 2H).

-66···♦ ···· · · ·· ····· . . . .

• ··· · · · ···· » • ···· ··« ··· ·· ·· .··· ·· ··· (b) Methylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropanové

Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2methoxypropanové (1,91 g, 6,36 mmol) se hydrogenuje v methanolu (30 ml) za použití palladia na uhlí (5 %, vlhké, 0,9 g) jako katalyzátoru. Směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrát se odpaří ve vakuu k získání 1,16 g (výtěžek 87 %) methylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropanové.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 2, 93-3,03 (m, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H), 3,94-3,99 (m, 1 H), 5,02-5,12 (s široký,

1OH), 6,77 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 7,11 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno).

(c) Methylester kyseliny 3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]-2-methoxypropanové

Methylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2methoxypropanové se alkyluje 2-(4-methansulfonyloxyf enyl)ethylmethansulfonatem (popsaným v příkladu la) za použití stejného postupu jako v příkladu 1 (b) k získání methylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]-2-methoxypropanové.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 2,9-3,0 (m, 2H) , 3,09 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) , 3,903-95 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,80 (dm, 2H, J =

8,6 Hz, nerozlišeno), 7,11 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,22 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno),

7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno).

-61Příklad 15

Kyselina 3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]-2— methoxypropanová

Methylester kyseliny 3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl ) ethoxy/fenyl] -2-methoxypropanové (popsaný v příkladu 14) se hydrolyzuje za použití stejného postupu jako v příkladu 2 k získání kyseliny 3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl )ethoxy/fenyl]-2-methoxypropanové.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 2,91-2,99 (m, 1H) , 3,03-3,10 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,94-3,99 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 6,81 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 7,15 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 7,21 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 7,32 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 9,36 (s široký, 1 H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 35, 0, 37,1, 37,7, 58,5, 68,1,

81,2, 114,4, 121,9, 128,7, 130,3, 130,5, 137,9, 147,8,

157,5, 176, 3.

Příklad 16

Methylester kyseliny 2-hexyloxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl )ethoxy/fenyl]propanové (a) Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hexyloxypropanové

Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2hydroxypropanové (0,4243 g, 1,482 mmol) se rozpustí v suchém dichlormethanu (10 ml). Přidá se oxid stříbrný

-68·· »· ·· : ·· • · · · · · ·9·

99999 9 9 99 9

9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 9 (1,717 g, 7,41 mmol), poté se pomalu přidává hexyljodid (0,943 g, 4,45 mmol). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá 3 hodiny, poté se přidají molekulární síta (0,4 nm) a reakční směs se míchá 4 další dny a poté se zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří a odsáváním při teplotě 60 °C po dobu 5 hodin se získá 0,48 g (87% výtěžek) methylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hexyloxypropanové.

³H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 0,88 (t, 3H) , 1,18-1,34 (m, 6H) ,

2H) ,	2,91-3,10 (m,	2H), 3,22-3,29 (m,	1H	) ,
1H) ,	3,72 (s, 3H),	3,95-4,02 (m, 1H),	5,	05
(dm,	2H, J = 8,8 Hz	, nerozlišeno), 7,	16	(dm,

2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,307,46 (m, 5H) ¹³C-NMR (100 MHz, CDCls): δ 14,0, 22,6, 25,6, 29, 5, 31,5,

38,5, 51,8, 70,0, 71,0, 80, 6, 114,6, 127,5, 127, 9, 128,5,

129,6, 130,4, 137,1, 157,6, 173,0.

(b) Methylester kyseliny 2-hexyloxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové

Methylester kyseliny 2-hexyloxy-3-(4-hydroxyfenyl ) propanové se připraví z methylesteru kyseliny 3—(4— -benzyloxyfenyl)-2-hexyloxypropanové v ethylacetátu za použití stejného postupu, jaký je popsán v příkladu 14b.

¹H-NMR (400 MHz, CDCls): δ 0,87 (t, 3H) , 1,17-1,33 (m, 6H) , 1,46-1,58 (m, 2H), 2,89-3,0 (m, 2H), 3,21-3,30 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,94-4,0 (m, 1H), 6,75 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,10 (dm, 2H, J 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,27 (s široký, 1H, OH).

-69·· ·· ·· ·· ·· · · · · ··· ····· · · ·· · • · · · · · ··· ·· «· ···· ·· · ¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 14,0, 22,6, 25,6, 29, 5, 31,5,

38,5, 51,8, 71,0, 80,6, 115,1, 129, 3, 130,6, 154,3, 173,1, (c) Methylester kyseliny 2-hexyloxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Methylester kyseliny 2-hexyloxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové (0,33 g, 1,19 mmol) a 2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethanol (0,2578 g, 1,19 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) pod atmosférou argonu. Přidá se azodikarbonyldipiperidin (0,451 g, 1,789 mmol) následovaný přidáním trifenylfosfinu (0,375 g, 1,423 mmol). The reakční směs se míchá při teplotě místnosti a po 2 hodinách se přidá další dichlormethan (2 ml). Reakční směs se míchá dalších 18 hodin a poté se zfiltruje. Filtrát se promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, naředí se roztokem hydrogensíránu draselného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu za použití směsi heptan:ethylacetat (2:1 až 1:1) jako eluentu se získá 0,381 g (67% výtěžek) methylesteru kyseliny 2-hexyloxy-3-[4-/2-(4methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 0,86 (t, 3H) , 1,16-1,32 (m, 1,46-1,58 (m, 2H), 2,90-3,01 (m, 2H), 3,10 (t, 2H, J

Hz), 3,14 (s, 3H), 3,21-3-28 (m, 1H), 3,5 J = 3 58 (m

3,72 (s, 3H), 3,95-4,0 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 6,8

6,81 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,14 (dm, 2H,

6H) , = 6,8 , 1H) , Hz) ,

J =

8,8 Hz, nerozlišeno), 7,24 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 7,35 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno).

• 44 «44	4 4 4 4	4 4 4 4	'44 4	4 4
• 444 4	4 ·	4	4 4	•
4 4	• 4	4	4	4
• 4 44	4 4	4444	• 4	4

ⁿC-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 14,0, 22,5, 25, 5, 29,5, 31, 5, 35,1, 37,2, 38,4, 51,7, 68,1, 70,9, 80,5, 114,3, 121,9,

129,5, 130,4, 130,5, 137,9, 147,8, 157,4, 172,9.

Příklad 17

Kyselina 2-hexyloxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl) ethoxy/fenyl]propanová

Hydrát hydroxidu lithného (0,036 g, 0,85 mmol) rozpuštěný ve vodě (2,6 ml) se pomalu přidá při teplotě místnosti k roztoku methylesteru kyseliny 2-hexyloxy-3-[4-(2-/4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsanému v příkladu 16) (0,37g, 0,77 mmol) v tetrahydrofuranu (3,5 ml). Reakční směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se odpaří k odstranění tetrahydrofuranu. Odparek se okyseluje hydrogensíranem draselným (1M) až hodnota pH je menší než 2 a poté se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší. Odpařením k odstranění rozpouštědla se získá 0,349 g (97,5 %) kyseliny 2-hexyloxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 0,88 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,181,34 (m, 6H), 1,48-1,60 (m, 2H), 2,94-2,97 (m, ÍH), 3,063,13 (m, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,50-3,57 (m, ÍH), 4,02-4,07 (m, ÍH), 4,16 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 6,82 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,1 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,24 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 7,35 (dm, 2H, J = 8,3Hz, nerozlišeno).

ni · ··· · · · · · · · /* · · · · · ·· ··· ·· ·· ···· ·· · ¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 13, 9, 22,4, 25,4, 29,3, 31,4,

35,0, 37,1, 37,8, 68,0, 71,2, 79,9, 114,2, 121,8, 129,0,

130,4, 130,42, 137,8, 147,8, 157,4, 176,5.

Příklad 18

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(3-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (a) 2-(3-Methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonat

Methansulfonylchlorid (9,09 g, 79,6 mmol) se pomalu přidává k roztoku 3-hydroxyfenethylalkoholu (5 g, 36,2 mmol) a triethylaminu (12,5 ml, 90,5 mmol) v dichlormethanu při teplotě -10° C. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se tuhý materiál odfiltruje. Filtát se promyje v roztoku hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k získání 9,3 g (výtěžek 87 %) 2-(3-methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonatu.

(b) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(3-methansulf onyloxyfenyl) ethoxy/fenyl]propanové

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(3methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové se syntetizuje za použití stejného postupu jako v příkladu 1 (b) z ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové (popsaného v příkladu 20b) a 2-(3-methansulfonyloxyfenyl) ethylmethansulfonatu.

Příklad 19

-72• · · 0 0 0 ····· · · · · ·

9 9 0 · · ·· 99 9999 99 9

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(3-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(3-methansulfonyloxyfenyl ) ethoxy/f enyl ] propanová se syntetizuje z ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(3-methansulfonyloxyfenyl )ethoxy/fenyl]propanové (popsaného v příkladu 18) za použití stejného postupu jako v příkladu 2.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,34 (m, IH) , 7,24 (m, 2H) , 7,15 (m, 3H),, 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 7,7 a 4,3 Hz, IH), 3,61 (m,1 Η), 3,42 (m,lH), 3,12 (s, 3H), 3,10 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,05 (dd, J = 14,2 a 4,3 Hz, IH), 2,94 (dd, J = 14,2 a 7,7 Hz, IH) ,

1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 174,7, 157,5, 149,3, 141, 1,

130,5, 129,9, 128,8, 128,0, 122,6, 119,9, 114,4, 79,7,68,0, 66,8, 37,7, 37,3, 35,4, 15,0.

Příklad 20

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(2-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (a) 2-(2-triethansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonat

Methansulfonylchlorid (9 g, 79 mmol) se pomalu přidává k rotoku 2-(2-hydroxyfenyl)ethanolu (5 g, 36 mmol) a triethylaminu (7,99 g, 79 mmol) v dichlormethanu při teplotě 10 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se vlije na směs kyseliny chlorovodíkové a ledu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem

-73 • ·· ·· »· • · · 9 9 · · · • · · 9 9

999· 9· · chloridu sodného, vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Odparek během stání krystaluje k získání 9, 4 g (výtěžek 89 %) 2-(2-methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonatu.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 2,85 (s, 3H) , 3,15 (t, 2H) , 3,25 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,2-7,35 (m, 4H).

¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 30, 3, 37,2, 38,5, 69, 0, 122, 4,

127,6, 128,8, 129,6, 131,8, 147,5.

(b) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové (popsaný v příkladu 38a) (62 g, 0,19 mol) se hydrogenuje v ethylacetátu (400 ml) při atmosférickém tlaku za použití palladia na uhlí (10 %) jako katalyzátoru. Směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a odpaří ve vakuu k získání 45,6 g (výtěžek 100 %) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové.

¹H-NMR (600 MHz, CDC1₃) : δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 123 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,95 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,58-3,64 (m, 1H), 4,0 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,97 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno), 7,08 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 14, 0, 14,8, 38,3, 61,0, 66, 1, 80,3, 115,1, 128,2, 130,3 154,8, 173,0.

c) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(2-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové

-744 4 4 · 4 4 · 4 4 4 • · < · 4 · · 4 · · · 4 4··* · · 4

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové se alkyluje 2-(2-methansulfonyloxyfenyl) ethylmethansulfonatem za použití stejného postupu jako v příkladu 1 (b) k získání ethylestru kyseliny 2-ethoxy-3-[4/2-(2-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (2xt, 6H) 2,85 (d, 2H) , 3,07 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25-3,38 (m, 1H), 3,5-3,65 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,1-7,45 (nerozlišeno m, 6H).

Příklad 21

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(2-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(2methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsaný v příkladu 20) se hydrolyzuje za použití stejného postupu jako v příkladu 2 k získání kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(2methansulfony1oxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

^]H NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,41 (m, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,27 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 8,4 Hz,

2H), 4,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 7,7 a 4,3 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,18 (t, J=

6,8 Hz, 2H), 3,06 (dd, J = 14,2 a 4,3 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 14,2 a 7,7 Hz, 1H), 1,6 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 175,7, 157,5, 147,6, 131, 5,

131,4, 130,5, 128,9, 128,1, 127,3, 122,1, 114,4, 79,7, 67,1, 66,8, 38,2, 37,8, 30,0, 15,0.

-75 • · ♦ · · • · ·

Příklad 22

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[3-(2-/4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (a) 4- [2- (3-Formylfenoxy) ethyl]fenylmethansulfonat

3-Hydroxybenzaldehyd se alkyluje 2-(4-methansulfonyloxyfenyl ) ethylmethansulfonatem (popsaným v příkladu la) za použití stejného postupu jako v příkladu lb k získání 4-[2-(3-formylfenoxy)ethyl]fenylmethansulfonatu.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 3,12 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,13 (s, 3H), 423 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,227,26 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 3H), 7,40-7,47 (m, 2H), 9,95 (s, 1H) .

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 34,9, 37,2, 68,3, 112,7, 121,7,

121,9, 123, 5, 128,6, 130,4, 137,5, 147,8, 159, 1, 191,9, (b) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[3-(2-/4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]akrylové

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[3-(2-/4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]akrylové se syntetizuje ze 4[2-(3-formylfenoxy)ethyl]fenylmethansulfonatu a (1,2— -díethoxy-2-oxoethyl)(trifenyl)fosfoniumchloridu za použití stejného postupu jako v příkladu lc.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,34 (2xt, 6H, J = 7 Hz), 3,043,09 (m, 5H), 3,99 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,27 (zřejmě q, 2H, J = 7 Hz), 6,8-6,85 (m, 1H) , 6, 92

-76• · · · 4 4 44 • 44444 4 4 «4 4 • · 4 4 4 4 4

444 44 44 4444 44 4 (s, 1H), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,39-7,42 (m,

1H) .

¹³C-NMR (100 MHz, CDCls): δ 14,0, 15,3, 34,7, 36,8, 60,8,

67,4, 67,9, 115,2, 121,7, 122,7, 123,2, 129,1, 130,2,

134,7, 137,6, 144,7, 147,7, 158,3, 164,1.

(b) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[3-(2-/4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[3-(2-/4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]akrylové (3,69 g, 8,50 mmol) se 3,5 hodiny hydrogenuje při atmosférickém tlaku v ethylacetátu (70 ml) a kyselině octové (0,5 ml) za použití palladia na uhlí jako katalyzátoru a poté se zfiltruje přes hyflo. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, přidá se dichlormethan a voda fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu k získání 3,45 g (výtěžek 93 %) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[3-(2-/4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

“H-NMR (500 MHz, CDCls): δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,22 (t,

3H, J = 7,1 Hz), 2,95-2,99 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J = 6,7

Hz	), 3,13	(s,	3H) ,	3,31-3,39	(m,	1H), 3,56-3,64	(m, 1H),
3,	98-4,02	(m,	1H) ,	4,13-4,20	(m,	4H), 6,73-6,85	(m, 3H, ) ,
3,	15-7,25	(m,	3H) ,	7,34 (dm,	2H,	J = 8,6 Hz, nerozlišeno)

¹³C-NMR (100 MHz, CDCls): δ 14,2, 15,0, 35,1, 37,2, 39,3, 60,8, 68,0, 80,1, 112,7, 115,6, 121,9 (překrývající se signály), 129,2, 130,5, 138,0, 138,8, 147,8, 158,5, 172,5,

Příklad 23 ·· ... φφ φφ Φ· • · φ φ φ φ φ

Kyselina 2-ethoxy-3-[3-(2-/4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Hydrát hydroxidu lithného (0,175 g, 4,18 mmol) ve vodě (5 ml) se pomalu přidá k roztoku ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[3-(2-/4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsanému v příkladu 22) (1,66 g, 3,80 mmol) v tetrahydrofuranu (17 ml) při teplotě 0 °C. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se tetrahydrofuran odstraní odpařením ve vakuu. Odparek se extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k získání 1,5 g (96,5% výtěžek) kyseliny 2-ethoxy-3-[3-(2-/4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,13 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,912,98 (m, 1H), 3,03-3,09 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,56-3,64 (m, 1H), 4,03-4,08 (m, 1H), 4,13 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 8,3, 2,07 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,14-7,23 (m ,3H), 7,31 (dm, 2H,

J = 8,56 Hz, nerozlišeno), 10,91 (s široký, 1H, OH).

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 14,8, 35,0, 37,0, 38,8, 66,4,

67,9, 76,5, 112,7, 115,6, 121,78, 121,81, 129,1, 130,4,

137,8, 138,5, 147,7, 158,4, 176,7.

Příklad 24

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/3-(3-methansulfonyloxyfenyl)propoxy/fenyl]propanové

-78• ·♦ ·· ·· φφ ···· ···· « · · • · · · φ φ · · φ© φ • · · · φ φ φ ··· ·· ·· ···· ·· φ (a) 3-(3-Methansulfonyloxyfenyl)propylmethansulfonat

Methansulfonylchlorid (4,77 g, 41,8 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se pomalu přidává k roztoku 3-(3-hydroxyfenyl)-1-propanolu (3,03 g, 19,9 mmol) a triethylaminu (6,04 g, 59,7 mmol) v dichlormethanu při teplotě -20 °C. Reakční směs se nechá dosáhnout teploty místnosti a tuhý materiál se odfiltruje. Filtrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3-krát) a chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanrmethanol (gradient 0 až 8 % methanolu) se získá 4,22 g (výtěžek 69 %) 3-(3-methansulfonyloxyfenyl)propylmethansulfonat.

^-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 2,0 (m, 2H) , 2,7 (t, 2H) , 2,9 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,06-7,15 (m, 3H), 7,27,3 (m, IH).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 30,3, 31,2, 37,3, 37,4, 68, 9,

119,8, 122,1, 127,6, 130,1, 143,0, 149,4.

(c) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/3-(3-methansulfonyloxyfenyl)propoxy/fenyl]propanové

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenylpropanové (popsaný v příkladu 20b) se alkyluje 3-(3-methansulfonyloxyfenyl)propylmethansulfonatem za použití stejného postupu jako v příkladu 1 (b) k získání ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/3-(3-ethansulfonyloxyf enyl) propoxy/ fenyl]propanové.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,15 (t, 3H) , 1,2 (t, 3H) , 2,1 (kvintet, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,95 (d, 2H), 3,05 (s, 3H),

-79·· ·♦ ·· ·· • · · · · · · ··· * 9 · 9 9 9 9 •999 9 9 ··· 9 9 · · ···« · ·

3,3-3,4 (m, ÍH), 3,55-3,65 (m, ÍH), 3,85-4,0 (m, 3H), 4,15 (q, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,1-7,22 (m, 5H), 7,35 (t, ÍH).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 14,2, 15,1, 30,6., 31,9, 37,2,

38,4, 60,8, 66,2, 66,5, 80,4, 114,2, 119,5, 122,0, 127,6,

129,3, 129,9, 130,4, 144,2, 149,4, 157,6, 172,5.

Příklad 25

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/3-(3-methansulfonyloxyfenyl/propoxy)fenyl]propanová

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/3-(3-methansulfonyloxyfenyl)propoxy/fenyl]propanové (popsaný v příkladu 24b) se hydrolyzuje za použití stejného postupu jako v příkladu 2 k získání kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/3-(3-methansulfonyloxyfenyl)propoxy/fenyl]propanové.

^TH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,15 (t, 3H), 2,1 (kvintet, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,9-3,07 (m, 2H), 3,1 (s, 3H) , 3,37-3,47 (m, 1H), 3,57-3,67 (m, ÍH), 3,95 (t, 2H), 4,05 (m, ÍH), 6,8 (d,

2H), 7,1-7,2 (m, 5H), 7,35 (t, ÍH).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 15, 0, 30, 6, 31, 9, 37,3, 37,9,

66, 5, 66, 7, 79, 8, 114, 3, 119,5, 122,0, 127,6, 128,8, 129,9,

130,5, 144,2, 149,4, 157,8, 176,4.

Příklad 26

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(2-propansulfony 1oxy)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové (a) Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-benzyloxyfenyl/ethoxy)-80• ·· ·· ·· ·« ···· · · · · ··· ♦ ♦ · · · ··· • *·· · · · · · · · • · · · · · · ♦ ·· ·· ·· ···· ·· · fenyl]-2-ethoxypropanové

Azodikarbonyldípiperídín (7,5 g, 30 mmol) se přidá k ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové (popsanému v příkladu 20b) (7 g, 30 mmol), 2-(4-benzyloxyfenyl)ethanolu (6,8 g, 30 mmol) a trifenylfosfinu (7,8 g, 30 mmol) rozpuštěným v dichlormethanu. Po celonočním míchání při teplotě místnosti rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a přidá se diethylether. Tuhý materiál se po 1 hodině odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetat:dichlormethan jako eluentu se získá 10 g (výtěžek 75 %) ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-benzyloxyfenyl/ethoxy)fenyl]-2-ethoxypropanové.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,16-1,30 (m, 6H) , 2,95 (d, 2H) ,

3,05 (t, 2H), 3,3-3,42 (m, 1H), 3,58-3,7 (m, 1H), 4,0 (m,

1H), 4,05-4,25 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 5H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 14,3, 15,1, 35,0, 38,5, 60,8,

66,2, 68,9, 70,0, 80,5, 114,4, 114,9, 127,5, 128,0, 128,6,

129,3, 130,0, 130,4, 130,6, 137,1, 157,5, 157,6, 172,6,

b) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-hydroxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-benzyloxyfenyl/ethoxy)fenyl]-2-ethoxypropanové (16 g, 35,6 mmol) se hydrogenuje při atmosférickém tlaku v ethylacetatu (300 ml) za použití palladia na uhlí (suché, 10 %) jako katalyzátoru. Směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a

-8] • ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · · • ··· · · · · • · · · · ··· ·· ·· ···· rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k získání 11,2 g (výtěžek 88 %) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-hydroxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,1-1,30 (m, 6H) , 2,9-3,05 (m,

4H), 3,3-3,45	(m,	IH) ,	3,55-3,	70 (m,	IH) ,	4,0 (m, IH) , 4,1
(t, 2H) , 4,02	(q,	2H) ,	6,5 (s	široký,	1OH)	, 6,75-5,85 (m,
4H), 7,05-7,2	(m,	4H) .

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 14,2, 15, 0, 34,9, 38,4, 61,1,

66,3, 69,0, 80, 4, 114,4, 115,5, 129, 1, 129, 8, 130,0, 130, 4,

154,7, 157,6, 173,0.

(c) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(2-propansulfonyloxy)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Triethylamin (0,64 g, 6,28 mmol) se pomalu přidá k roztoku ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-hydroxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (1,5 g, 4,18 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml). Po ochlazení na 0 °C se pomalu přidá isopropylsulfonylchlorid (0,9 g, 6,28 mmol). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá přes noc, přidá se voda a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1M) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu k získání 1,75 g (výtěžek 90 %) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(2-propansulfonyloxy)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

^XH-NMR (500 MHz, CDC1₃) ; 3H, J = 7 Hz), 1,55 (d, 3,08 (t, 2H, J = 7 Hz),, IH), 3,55-3,64 (m, IH), δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,22 (t, 6H, J = 6,7 Hz), 2,92-2, 96 (m, 2H), 3,31-3,38 (m, IH), 3,41-3,50 (m, 3,94-3, 98 (m, IH) , 4,11-4-19 (m,

-82• · • fl • flfl • · • · fl fl • fl ·

4H), 6,80 (dm, 2Η, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,14 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,21 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,31 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno).

Příklad 27

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(2-propansulfonyloxy)fenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(2-propansulfonyloxy)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsaný v příkladu 26) se hydrolyzuje za použití stejného postupu jako v příkladu 2 získání kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(2-propansulfonyloxy)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

T-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,17 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,54 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 2,91-2,98 (m, 1H), 3,03-3,1 (m, 3H), 3,38-3,52 (m, 2H) , 3,55-3,65 (m, 1H) , 4,01-4,06 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 6,81 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,15 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,21 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,31 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,96 (s široký, 1H).

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 15,0, 16,7, 35,1, 37,8, 52,3,

66,8, 68,2, 79,7, 114,4, 121,9, 128,8, 130,4, 130,5, 137,4,

147,6, 157,5, 175,7.

Příklad 28

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(4-nitrobenzensulfonyloxy)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4• · · ··· ·· ·· ···· e hydroxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsaný v příkladu

26b) se esterifikuje 4-nitrobenzensulfonylchloridem za použiti stejného postupu jako v příkladu 26 (c) k získání ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(4-nitrobenzensulfonyloxy)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t,

3H, J = 7 Hz), 2,92-2,97 (m, 2H), 3,05 (t, 3H, J = 5,5 Hz),

3,30-3,39 (m, 1H), 3,54-3,65 (m, 1H), 3,93-3,99 (m, 1H),

4,12 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,77 (dm,

2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 6,93 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,14 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,23 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 8,03 (dm, 2H, J = 8,8

Hz, nerozlišeno), 8,36 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno).

Příklad 29

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(4-nitrobenzensulfonyloxy)fenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(4nitrobenzensulfonyloxy/fenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsaný v příkladu 28) se hydrolyzuje podle stejného postupu jako v příkladu 2 k získání kyseliny 2-ethoxy-3- [4-(2-(4-/4-nitrobenženesulfonyloxy/fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,913,01 (m, 1H) , 3,01-3,08 (m, 2H) , 3, 37-3,45 (m, 1H) , 3,583,66 (m, 1H), 4,0-4,06 (m, 1H), 4,08-4,14 (m, 2H), 6,78 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 6,92 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,15 (dm, 2H, J = 8,6 H2, nerozlišeno) , 7,23 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 8,02 (dm, 2H, J = • ·

9,1 Hz, nerozlišeno), 8,34 (dm, 2H, J = 9,1 Hz, nerozlišeno), 9,56 (s široký, 1H).

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 14,9, 35,0, 37,8, 66, 6, 67,9,

79,6, 114,2, 115,3, 121,9 124,2, 129,0, 129,8, 130,4,

138,3, 140,9, 147,7, 150,8, 157,4, 176,3.

Přiklad 30

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-fenylmethansulfonytoxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4hydroxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsaný v příkladu 26b) (0,54 g, 1,5 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (15 ml) a přidá se triethylaminu (0,23 g, 0,31 ml, 2,25 mmol). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se benzylsulfonylchlorid (0,43 g, 2,25 mmol) rozpuštěný v dichlormethanu (5 ml). Výsledná směs se nechá dosáhnout teploty místnosti a míchá se přes noc. Přidá se voda, organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1 Μ), rotokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným a odpaření se získá světle žlutý olej.

Surový produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na křemičitanu. Sloučenina se eluuje směsí heptan;ethylacetát (9:1 následuje 1:1). Čisté frakce se slijí a odpaří za výtěžku 0,55 g (71 %) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4(2--/4-fenylmethansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,18 (t, 3H) , 1,25 (t, 3H) , 2,97 (d, 2H) , 3,09 (t, 2H), 3,30-3,45 (m, 1H) , 3,55-3,70 (m,

1H) , 3,98 (t, 1H), 4,14 (t, 2H), 4,19 (q, 2H) , 4,52 (s, • 4

-852H) , 6,82 (d, 2Η), 7,08 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,29 (d,

2H), 7,40-7,53 (m, 5H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) : δ 14,6, 15,4, 35,5, 38,8, 57,0,

61,9, 66,5, 68,5, 80,6, 114,5, 122,2, 127,5, 129,2, 129,5,

129,7, 130,1, 130,6, 131,1, 137,9, 148,0, 157,6, 172,7.

Příklad 31

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-fenylmethansulfonyloxyfenyl )ethoxy/fenyl]propanová

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-fenylmethansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové(popsaný v příkladu 30) ( 0,21 g, 0,41 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (4 ml) a po kapkách se přidá hydroxid lithný (0,021 g, 0,48 mmol) rozpuštěný ve vodě (1 ml). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2M). Extrakcí ethylacetátem, vysušením síranem hořečnatým a odpařením se získá 0,184 g (92 %) kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-fenylmethansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové jako oleje.

“•H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,20 (t, 3H) , 2,94-3,01 (dd,

1H), 3,06- 3,13 (m, 3H), 3,41-3,52 (m, 1H), 3,58- 3,69 (m, 1H), 4,06 (dd, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,84 (d., 2H), 7,09 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,44-7,48 (m, 5H) .

¹³C-NMR ( 125 MHz, CDC1₃) : δ 15,3, 35,4, 38,1, 57,0, 67,1, 68,5, 80,0, 114,7, 122,2, 127,5, 129,1, 129,2, 129,5,

130,7, 130,8, 131,1, 137,9, 148,1, 157,8, 175,6.

• ·

Příklad 32

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]butanové (a) Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxy-3-methýlakrylové

LHMDS (11 ml, 11 mmol, 1 M v tetrahydrofuranu) se přidá k roztoku triethyl-(2-ethoxyfosfonoacetatu) (2,95 g, 11 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) při teplotě -50 °C pod atmosférou dusíku, směs se 1,5 hodiny míchá a poté se teplota nechá vystoupat na 2 °C. Pomalu se přidá 1-(3-benzyloxyfenyl)ethanon (2,3 g, 10 mmol) rozpuštěný v tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného (40 ml) a po 1 hodině se fáze oddělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Dvojitým vyčištěním chromatografií za použití směsi ethylacetát:heptan jako eluentu se získá 0,6 g (výtěžek 18 %) ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxy-3-methylakrylové jako směsi Z a E isomerů, která se bez dalšího čištění použije v příštím kroku.

Hlavní isomer ¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 0,99 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,37 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,13 (s, 3H), 3,88 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,0 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,11 (s, 2H), 6,94 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozlišeno), 7,11 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozlišeno), 7,337,50 (m, 5H).

(b) Ethylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2*·· ·

Μ

-87 ···· ethoxybutanové

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxy-3-methylakrylové (1,58 g, 4,64 mmol) se hydrogenuje při atmosférickém tlaku v ethylacetátu (20 ml) za použití paladia na uhlí (vlhké) jako katalyzátoru. Po filtraci přes rozsivkovou zeminu se rozpouštědlo odpaří ve vakuu k získání (1,1 g, výtěžek 94 %) ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-ethoxybutanové jako směsi diastereomerů.

Hlavní isomer ^•H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,77 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,32 (d, 3H, J = 7 Hz), 3,17 (kvintet, 1H, J = 7 Hz), 3,29-3,38 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 3,88-3,92 (m, 2H), 4,18 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,2 (s široký, 1OH), 6,716,77 (m, 2H), 7,11-7,16 (m, 2H).

(c) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl) ethoxy/fenyl]butanové

Ethylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-ethoxybutanové se alkyluje 2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonatem (popsaný v příkladu la) za použití stejného postupu jako v příkladu 1 (b) k získání ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl ) ethoxy/fenyl ] butanové jako směsi diastereomerů.

Hlavní isomer ¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,15 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,24 ( t, 3H, J = 7 Hz), 1,31 (d, 3H, J = 7 Hz),2,99-3,20 (m, 6H), • · ···

-88·· ···«

3,28-3, 35 (m, 1H) 3,58-3, 65 (m, 1H), 3,88 (d, 1H, J= 6,5 Hz), 4,14-4,20 (m, 4H), 6,83 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno), 7,18 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno),

7,25 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno),7,36 (dm, 2H, J =

8,5 Hz, nerozlišeno).

Příklad 33

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]butanová

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]butanové (popsaný v příkladu 32) se hydrolyzuje za použití stejného postupu jako v příkladu 2 k získání kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl ) ethoxy/fenyl] butanové jako směsi diasteromerů.

Hlavní isomer ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,20 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 3,06-3,15 (m, 5H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,62-3,72 (m, 1H), 3,93 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,81 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,17 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,23 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,33 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 15,0, 17,9, 35,1, 37,2, 41,7,

67,6, 68,1, 83,5, 114,2, 121,9, 129,2, 130,5, 133,5, 138,0,

147,8, 157,5, 175,4.

Příklad 34 • ·

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-(4-/2-methansulfonyloxyfenyl/~ butoxy)fenyl]propanová (a) 4-(2-Benzyloxyfenyl)-3-buten-l-ol

2-Benzyloxybenzaldehyd (8 g, 37 mmol), (3-hydroxypropyl)trifenylfosfoniumbromid (19,5 g, 47 mmol) a uhličitan draselný (6,6 g, 48 mmol) se smísí v isopropanolu. Reakční směs se udržuje při teplotě zpětného toku přes noc, poté se zfiltruje a filtrát se odpaří. Chromatografií za použití směsi ethylacetát:dichlormethan (až 5 %) jako eluentu se získá 8,4 g (87,6 %) 4-(2-benzyloxyfenyl-3-buten-l-olu. Podle NMR se vytvoří jak cis tak trans 4-(2-benzyloxyfenyl)-3-buten-l-ol.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) hlavní isomer: δ 1,9-2,05 (b, 1H, OF~, 2,43-2,6 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 5,2 (s, 21H), 6,26,3 (m, 1H), 6,85-7,5 (m, 10H, nerozlišeno).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3) vedlejší isomer: δ 1,9-2,05 (b, 1H, OH), 2,43-2,6 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,75,8 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85-7,5 (m, 9 H, nerozlišeno).

(b) 4-(2-Hydroxyfenyl)butanol

4-(2-Benzyloxyfenyl)-3-buten-l-ol se hydrogenuje v ethanolu za použití stejného postupu jako v příkladu 20b.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,5-1,73 (m, 4H) , 2,65 (t, 2H) , 3,65 (t, 2H), 6,75-6,9 (m, 2H) , 7,02-7,15 (m, 2H) , 7,4 (s široký, 1H).

¹³C-NMR (75,5 MHz, CDC1₃) : δ 26, 4, 29, 6, 31,5, 62,8, 115, 6, 120,5, 127,1, 128,8, 130,3, 154,0.

(c) 4-(2-Methansulfonyloxyfenyl)butylmethansulfonat

4-(2-Methansulfonyloxyfenyl)butylmethansulfonat se syntetizuje za použití stejného postupu jako v příkladu 18a z 4-(2-hydroxyfenyl)butanolu.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,7-1,83 (m, 4H) , 2,7-2,88 (m,

2H), 2,95 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 4,25 (t, 2H) , 7,2-7,3 (m, 4H) .

¹³C-NMR (75,5 MHz, CDC1₃) : δ 25, 8, 28,6, 29,3, 37,2, 38,3,

69,8, 122,0, 127,4, 127,6, 130,8, 134,7, 147,5.

(d) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-(4-/2-methansulfony1oxyfenyl/butoxy)fenyl]propanové

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-(4-/2-methansulfonyloxyfenyl/butoxy)fenyl]propanové se syntetizuje za použití stejného postupu jako v příkladu lb z ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové (popsaný v příkladu 20b) a 4-(2-methansulfonyloxyfenyl)butylmethansulfonatu.

(e) Kyselina 2-ethoxy-3-[4-(4-/2-xnethansulfonyloxyfenyl/butoxy)fenyl]propanová

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-(4-/2methansulfonyloxyfenyl/butoxy)fenyl]propanové (2,7 g, 5,8 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuran:voda (1:3, 100 ml). Přidá se hydroxid lithný (0,36 g, 8,7 mmol) rozpuštěný

-9] v malém množství vody. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří. Odparek se znovu rozpustí v ethylacetatu a kyselině chlorovodíkové (2M) a extrahuje se. Po oddělení se organická fáze extrahuje roztokem hydroxidu sodného (IM, 30 ml). Vodná fáze se ochladí, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získají 2 g (79% výtěžek) kyseliny 2-ethoxy-3-[4-(4-/2-methansulfonyloxyfenyl/butoxy)fenyl]propanové.

^XH-NMR (500 MHz, CDC1₃) : 8 1,2 (t, 3H) , 1,86 (tn, 4H) , 2,81 (t, 2H), 2,94-3,0 (m, 1H), 3,06-3,11 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,43-3,48 (m, 1H), 3,6-3,65 (m, 1H), 4,0 (t, 3H) , 4,95 4,08 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,25-7,28 (m,

2H), 7,32-7,35 (m, 2H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 152, 26,7, 29,2, 30,0, 38,0,

38,4, 67,0, 67,7, 80,0, 114,6, 122,2, 127,5, 127,7, 128,8,

130,7, 131,0, 135,3, 147,7, 158,1, 175,8.

Příklad 35

Methylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(methylsulfonyloxyfenyl)ethoxy/-2-nitrofenyl]propanové (a) Kyselina 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-oxopropanová

Ethoxid draselný (505 g, 6 mol) se přidá k roztoku ethanolu (710 ml) a diethyletheru (4,8 1) a směs se ochladí na 0 °C. Během 30 minut se pomalu přidá 4-(benzyloxy)-l-methyl-2-nitrobenzen (639,8 g, 3 mol) rozpuštěný v díethyloxalatu (900 g, 6,16 mol) a toluenu (1500 ml).

• ·

Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 0 °C a poté se nechá chladná stát přes noc. Po 5 dnech při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje diethyletherem (2 1). Koláč se poté ošetří vodou (10 1), roztokem hydroxidu sodného (5 M, 0,8 1) a extrahuje se 3-krát diethyletherem (3x3 1). Vodná fáze se ochladí a za míchání okyselí ve dvou krocích směsí kyselina chlorovodíková:voda (1:1, 0,9 1). Napřed na hodnotu pH 5, načež se pak reakční směs 1 hodinu míchá před tím, než okyselování pokračuje až do hodnoty pH 2. Reakční směs se ochladí v lázni se směsí led:chlorid sodný. Filtrací po 1 hodině se získá 849,5 g (89,8 %) kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-oxopropanové.

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) : 5 4,33 (s, 2H) , 5,21 (s, 2H) , 7,32-7,36 (m, 2H), 7,39-7,50 (m, 5H), 7,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H) .

(b) Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-oxopropanové

Kyselina 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl-2-oxopropanová (40 g, 0,127 mol) se rozpustí v methanolu (300 ml). Za míchání se přidá kyselina chlorovodíková (konc., 10 ml). Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku a poté se odpaří do sucha. K odparku se přidá dichlormethan a voda were a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Filtrací přes nízký sloupec silikagelu a odpařením se získá 29,6 g (71% výtěžek) methylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-oxopropanové jako žluté tuhé látky.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 3,93 (s, 3H) , 4,46 (s, 2H) , 5,14 (s, 2H), 7,22 (široký, 2H), 7,36-7,45 (m, 5H) 7,79 (s, 1H).

(c) Methyiester kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-hydroxypropanové

Methyiester kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-oxopropanové (4,1 g, 12,4 mmol) se rozpustí v methanolu (60 ml). Za míchání se po částech přidá borohydrid sodný (0,5 g, 13,12 mmol). TLC (silikagel, ethylacetat:heptan, 1:1) po jedné hodině vykáže zbývající výchozí materiál a tvorbu .vedlejšího produktu. Reakční směs se poté ochladí v ledové lázni a přidá se další borohydrid sodný (0,2 g, 5,26 mmol). Poté se směs míchá při teplotě 0 °C až se výchozí materál spotřebuje. Reakční směs se odpaří do sucha. K odparku se přidá ethylacetát a voda a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu ethylacetatu v heptanu jako eluentu se získá 2,5 g (61% výtěžek) methylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-hydroxypropanové jako olejového produktu.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 2,86 (d, J = 6 Hz, 1H, OH), 3,12 (dd, 7 = 14, 8 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,45-4,51 (m, 1H), 6,10 (s, 2H), 7,15 (dd, J=

8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35-7,43 (m, 5H) , 7,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H) .

(d) Methyiester kyseliny 2-ethoxy-3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)propanové

-94 •i ·' 2 .......

• · · · · · · · • ··· · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ·

Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-hydroxypropanové (1,86 g, 5,6 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (24 ml). Přidají se molekulární síta (1,0.10^-7 m, 1,9 g) . Poté se za míchání přidá oxid stříbrný (1,96 g, 8,4 mmol), následuje přidání jodethanu (1,63 ml,

20,4 mmol). Po 6 dnech míchání při teplotě místnosti není podle TLC reakce dokončena, takže se přidá další oxid stříbrný a jodethan. Reakční směs se míchá 3 další dny, poté se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrát se odpaří do sucha. Chromatografií surového produktu na silikagelu za použití gradientu ethylacetátu v heptanu jako eluentu se získá 1,6 g oleje (80% výtěžek) methylesteru kyseliny 2-ethoxy-3- (4-benzyloxy-2-nitrofenyl)propanové.

1H-NMR (400	MHz, CDC13) :	δ 1,	13	(t, J	= 7 Hz, 3H), 3,23
(dd,	J = 14	, 8 Hz,	1H) ,	3,29	-3,	37 (m,	2H) , 3,58-3, 66 (m,
1H) ,	3,72 (	s, 3H),	4,15	(dd,	J	= 8, 4	,5 Hz, 1H), 5,12 (s
2H) ,	7,15 (	dd, J =	8,5,	2,5	Hz,	1H) ,	7,31 (d, J = 8,5 Hz
1H) ,	7,36-7	,45 (m,	5H) ,	7,55	(d	, J =	2,5 Hz, 1H).

(e) Methylester kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2-nitrofenyl)propanové

Methylester kyseliny 2-ethoxy-3-(4-benzyloxy-2nitrofenyl)propanové (1,5 g, 4,06 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (8 ml) a přidá se dimethylsulfid (8 ml). Za míchání se přidá bortrífluoriddiethyletherat (5,0 ml, 40,6 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a poté se vlije do vody a přidá se další dichlormethan.

Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením k odstranění rozpouštědla se získá 1,04 g (95 % výtěžek) • ·

• · methylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2-nitrofenyl)propanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H) , 3,26 (dd, 1H) , 1H) , 1H) ,

J= 14, 7,5 Hz, 1H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,58-3,66 (m,

3,77 (s, 3H), 4,19 (dd, J = 7,5, 5,5 Hz, 1H), 6,38 (s, 6,96 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H/, 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H).

(f) Methylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylsulfonyloxyfenyl)ethoxy/-2-nitrofenyl]propanové

2-(4-Methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonat (1,14 g, 3,87 mmol), methylester kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2-nitrofenyl)propanové (1,04 g, 3,86 mmol) a uhličitan draselný (1,07 g, 7,75 mmol) se smíchají v acetonitrilu (přibližně 100 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 6 hodin a podle TLC reakce není úplná. Přidá se další díl 2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonatu (0,2 g, 0,68 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku přes noc a poté se odpaří do sucha. K odparku se přidá ethylacetát a voda.

Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografií surového produktu na silikagelu s gadientem ethylacetát/heptan jako eluentu se získá 1,47 g (81 % výtěžek) methylestru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylsulfonyloxyphenyt)ethoxy/-2-nitrofenyl]propanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H) , 3,14 (t,

J = 7 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,21 (dd, J - 14, 8 Hz, 1H), 3,30-3,67 (m, 2H) , 3,57-3, 65 (m, 1H), 3,73 (s, 3H) , 4,13 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,06 (dd, J

-964 ·· = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,29 (d, J =

8,5 Hz, ÍH), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz,

Příklad 36

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylsulfonyloxyfenyl/ethoxy)-2-nitrofenyl]propanová

Methylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4methylsulfonyloxyfenyl/ethoxy-2-nitrofenyl]propanové (popsaný v příkladu 35) (0,8 g, 1,71 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (8 ml). Za míchání se přidá roztok monohydrátu hydroxidu lithného (0,086 g, 2,05 mmol) ve vodě (8 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se odpaří k odstranění tetrahydrofuranu. Odparek se extrahuje diethyletherem, okyselí na hodnotu pH přibližně 3 kyselinou chlorovodíkovou (10%) a extrahuje se ethylacetatem. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo . se odpaří a získá se 0,72 g (93% výtěžek) kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylsulfonyloxyfenyl)ethoxy/-2-nitrofenyl]propanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H) , 3,13 (t,

J = 6,5 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 14, 8 Hz, 1Ή),

3,36-3,43 (m, ÍH), 3,48 (dd, J = 14, 5 Hz, ÍH), 3,59-3,66 (m, ÍH), 4,15 (dd, J = 8, 5 Hz, ÍH), 422 (t, J = 6,5 Hz,

2H), 7,06 (dd, J = 8,5 2,5 Hz, ÍH), 7,25 (d, J = 8,5 Hz,

2H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, ÍH), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H) a 7,43 (d, J = 2,5 Hz, ÍH).

-97¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 14,89, 34,88, 34,91, 37,33,

67,10, 68,79, 78,31, 110,13, 119,64, 122,09 (2C), 123,30, 130,52 (2C), 134,33, 137,29, 147,94, 150,22, 157,93 a 175,41.

Příklad 37

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(3-methoxy-4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanová (a) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(3-methoxy-4methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové

2-[3-Methoxy-4-/methylsulfonyloxy/fenyl]ethylmethansulfonat (popsaný ve WO 98/57941) (1,6 g, 4,9 mmol) se rozpustí v acetonitrilu. Přidá se uhličitan draselný (1 g, 7,2 mmol), následuje přidání ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)popanové (popsaný v příkladu 20b) (1 g, 4,2 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté se při teplotě místnosti míchá 16 hodin. Acetonitril se odpaří a odparek se znovu rozpustí v diethyletheru a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. NMR vykáže tvorbu odpovídajícího styrenového produktu a to, že reakce není úplná, takže surový produkt se znovu rozpustí v acetonitrilu a přidá se další 2-[3-methoxy-4-/methylsulfonyloxy/fenyl]ethylmethansulfonat (0,5 g, 1,5 mmol). Směs se další 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté se odpaří . Odparek se znovu rozpustí v diethyletheru a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografií surového produktu se získá 1 g směsi, která podle NMR obsahuje 60 % (0,68 g, 34,7 % výtěžek) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(3-methoxy-98• · · · . ·»· ·· ·· ··».

-4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové a 40 % (0,32 g) 2-[3-methoxy-4-/methylsulfonyloxy/fenyl]ethylmethansulfonatu. Tato směs se použije bez dalšího čištění v dalším kroku.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,13 (t, 3H) , 1,2 (t, 3H) , 2,92 (d, 2H), 2,96-3,1 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,27 (m, 1H) , 3,52-3,67 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,97 (t, 1H), 4,1-4,2 (m,

4H), 6,78-6,98 (m, 4H, nerozlišeno), 7,1-7,23 (m, 3H, nerozlišeno).

(b) Kyselin 2-ethoxy-3-/4-(2-/3-methoxy-4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(3-methoxy-4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové se hydrolyzuje za použití stejného postupu jako v příkladul 3 k získání kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(3-methoxy-4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (600 MHz, CDC1₃) : δ 1,16 (t, 3H) , 2,92-2,97 (m, 1H), 3,30-3,09 (m, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,39-3, 45 (m, 1H) , 3,573,63 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,01-4,05 (m, 1H), 4,15 (t,

2H), 6,81 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz),

6,93 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J =

7,8 Hz).

¹³C-NMR (150 MHz, CDC1₃) : δ 15,2, 35,9, 67,0, 68,4, 79,9, 114,0, 114,6, 121,7,

137,2, 139,3, 151,4, 157,8, 176,0.

38,0, 38,4, 56,2, 124,6, 129, 1, 130,8,

Příklad 38

-99• · · · * ··· ·· ·· ····

Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové (a) Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové

Tetramethylguanidin (42,3 g, 0,37 mol) se pomalu přidá k roztoku 4-benzyloxybenzaldehydu (75,6 g, 0,36 mol) a (1,2-diethoxy-2-oxoethyl)(trifenyl)fosfoniumchloridu (130,7 g, 0,304 mol) rozpuštěnému v chloroformu (800 ml) při teplotě 0 °C. Po celonočním míchání při teplotě místnosti se. rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v diethyletheru, nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Postup se jednou opakuje a poté se surový produkt míchá přes noc s nasyceným vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného. Tuhý materiál se odfiltruje, produkt se extrahuje diethyletherem, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k získání 85 g (výtěžek 73 %) ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,35 (m, 6H) , 4,0 (q, 2H) , 4,3 (q, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (s+m nerozlišeno, 1+3H), 7,37,45 (m, 5H), 7,75 (d, 2H).

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 14,4, 15,6, 61,0, 67,5, 70,0,

114,8, 124,0, 126,7, 127,5, 128,1, 128,6, 131,7, 136,7, 143,1, 159,2, 165,0.

(b) terč.-Butylester kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)fenylkarbamové

-íoo··· · * · · ··«

Di-terc.-butyldikarbonat (7,95 g, 36 mmol) se přidá ke směsi p-aminofenethylalkoholu (5 g, 36 mmol) v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Po celonočním míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu k získání 8 g (výtěžek 94 %) terč.-butylesteru kyseliny 4-(2-hydroxyethyl) fenylkarbamové.

“H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 1,5 (s, 9H), 2,65 (dd, 2H) , 3,55 (dd, 2H), 4,6 (s, široký, 1OH), 7,1 (nerozlišeno, 2H), 7,35 (nerozlišeno, 2H), 9,1 (s, 1 NH).

¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-dg) : δ 28,3, 38,6, 62,5, 78,9, 118,3, 129,1, 133,2, 136,6, 153,0.

(c) Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové terč.-Butylester kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)fenylkarbamové (1,03 g, 4,34 mmol) a ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové (popsaný v příkladu 20b) (1,03 g, 4,34 mmol) se rozpustí v dichlormethanu pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Přidá se azodikarbonyldipiperidin (1,65 g, 6,5 mmol) a následně trifenylfosfin (1,37 g, 5,2 mmol). Po 6 hodincáh míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi heptan:ethylacetat (2:1) jako eluentu se získá 1,78 g (výtěžek 89 %) ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové .

“H-NMR (400 Wiz, CDC1₃) : δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 ( t, 3H, J = 7 Hz), 1,53 (s, 9H), 2,94-2,97 (m, 2H), 3,03 (t,

2H, J = 7,1 Hz), 3,31-3,40 (m, 1H), 3,56-3,65 (m, 1H),

- 101 • · * 9 9 99 9 t· φ » · 99 9 «9 • 999φ9 · φ « φ φ • 9 φ φ φ 9 φ • · · 99 φφ φφφφ φ ·

3,95-4,0 (m, 1Η) , 4,11 (t, 2Η, J = 7,1 Hz), 4,17 (q, 2Η, J = 7 Hz), 6,60 (s, 1NH), 6,81 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 7,15 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 7,20 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 7,31 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 14,1, 15, 0, 28,3, 35, 0, 38,4,

60,7, 66,1, 68,6, 80,26, 80,32, 114,3, 118,7, 128,2, 129,4,

130,3, 132,8, 136,7, 152,8, 157,5, 172,4.

Příklad 39

Kyselina 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanová

Hydrát hydroxidu lithného (77 mg, 1,85 mmol) ve vodě (5,5 ml) se pomalu přidá k roztoku ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové (popsaný v příkladu 38) (0,77 g, 1,68 mmol) v tetrahydrofuranu (7,6 ml). Po 4 hodonách míchání při teplotě místnosti se reakční směs 4 dny uchovává v mrazáku. Tetrahydrofuran se odstraní odpařením ve vakuu. Přidá se další voda a směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Produkt se extrahuje ethylacetátem, dvakrát se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k získání 0,712 g (98,7% výtěžek) kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]- 2-ethoxypropanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,18 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,54 (s, 9H) , 2,93-3,10 (m, 4H) , 3,36-3,45 (m, 1H) , 3,60-3, 69 (m,

1H), 4,02-4,07 (m, 1 Η), 4,12 (t, 2H, J = 7 Hz), 6,83 (dm, • ·

- 102 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,15-7,23 (m, 4H), 7,27-7,34 (m, 2H), 10,28 (s široký, 1NH).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 15,4, 28,3, 35,2, 38,0, 66, 7,

68.8, 79,9, 80,7, 114, 6, 119, 1, 129, 0, 129, 4, 130,4, 133, 1,

136.8, 153,2, 157,8, 175,3.

Příklad 40

Kyselina 3-[4-/2-(4-(terč.-butoxykarbonyl(methyl)amino)fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanová (a) 2-[4-(terč.-Butoxykarbonylamino)fenyl]ethyl-4methylbenzensulfonat terč.-Butylester kyseliny 4-(2-hydroxyethyl) fenylkarbamové (popsaný v příkladu 38b) (170 g, 0,716 mol) se suspenduje v dichlormethanu (1,7 litr) a umístí se do ledové lázně. Přidá se pyridin (113 g, 1,43 mol), čímž se získá čirý žlutý roztok. p-Toluensulfonylchlorid (205 g, 1,07 mol) se rozpustí v dichlormethanu (850 ml) a pomalu se během 45 minut za míchání přidá k reakční směsi. Reakční směs se přes noc nechá dosáhnout teploty místnosti. Roztok se poté promyje vodou (4x1 litr) a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku až je hmotnost 440 g. Zbývající žlutavý olej se pomalu vlije do heptanu (1,6 litr) za siného míchání. Po přibližně 20sekundách olej začne krystalovat. Těžká sraženina se odfiltruje, promyje heptanem (200 ml) a přes noc se vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Tímto postupem se získá 274 g (97,8% výtěžek) surového 2-[4-(terč.-butoxykarbonylamino)fenyl]ethyl-4-methylbenzensulfonatu.

- 103 ·»·»· · · · « • ···,.· « · · ( , , • »»·· · · · ··· ·· «· ···« 9· ·*9

Vzorek surového produktu (8 g) se rekrystaluje z ethanolu (30 ml) a vody (3 ml) za získání 7,1 g (88,8% výtěžek) čistého 2-[4~(terc.-butoxykarbonylamino)fenyl]ethy1-4-methylbenzensulfonatu.

T-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,55 (s, 9H) , 2,47 (s, 3H) , 2,93 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 6,45 (s,

1NH), 7,05 (d, 2H), 7,24-7,34 (m, 4H), 7,72 (d, 2H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 21,6, 28,3, 34,7, 70,7, 80,5,

118.7, 127,8, 129,4, 129,7, 130,7, 133,0, 137,2, 144,6,

152.7.

(c) 2-[4-/terc.-Butoxykarbonyl(methyl)amino/fenyl]ethyl-4-methylbenzensulfonat

2-[4-(terč.-Butoxykarbonylamino)fenyl]ethyl-4methylbenzensulfonat (0,5 g, 1,28 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml). Přidá se jodmethan (0,906 g, 6,38 mmol), následuje hydrid sodný (0,061 g, 2,54 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a poté se odpaří. Odparek se extrahuje diethyletherem a vodou.

Organická fáze se vysuší a odpaří, čímž se získá 0,52 g (96,5% výtěžek) 2-[4-/terc.-butoxykarbonyl(methyl)amino/fenyl]ethyl-4-methylbenzensulfonatu.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,45 (s, 9H) , 2,44 (s, 3H) , 2,93 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 7,05-7,15 (m, 4H) ,

7,30 (d, 2H), 7,71 (d, 2H).

(c) Ethylester kyseliny 3-(4-Benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanové

- 104« · * 4 · 4« 4« *4 4 4 · 4 4 · 4 · 4 ••4 44 4 44

4444· · · «· « * · 4 4 4 4 4 ··· 44 44 «444 «4 4

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl.)-2ethoxyakrylové (popsaný v příkladu 38a) (0,5 g, 1,5 mmol) se hydrogenuje při atmosférickém tlaku za použití rhodia na uhlí (5 %, 50 mg) jako katalyzátoru v methanolu (20 ml).

Surový produkt se vyčistí chromatografií za použití směsi heptan:ethylacetate (5:1) jako eluentu k získání 50 mg (výtěžek 10 %) ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanové.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 7,47-7,30 (m, 5H) , 7,17 (d, J =

8,8, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q,

J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,61 (dq, J =

8,9 a 6,8 Hz, 1 H) , 3,36 (dq, J = 8,9 a 6, 8 Hz, 1 H) , 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) ,

1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 172,6, 157,6, 137,1, 130,4,

129.5, 128, 6, 127,9, 127,5, 114,6, 80, 4, 70,0, 66,2, 60,8,

38.5, 15,1, 14,2.

(d) Kyselina 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanová

Hydrát hydroxidu líthného (7,4 g, 177 mmol) rozpuštěný ve vodě (150 ml) se přidá k roztoku ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanové (23,25 g,

70,8 mmol) v díoxanu (150 ml). Po celonočním míchání při teplotě místnosti se dioxan odpaří ve vakuu, přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (IN) a extrahuje se ethylacetatem. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k získání 21,1 g (výtěžek 99,2 %) kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanové.

- 105 999 9 ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : 6 1,15 (t, 3H) , 2,9-3,1 (m, 2H) , 3,35-3,45 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,95-3,41 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,25-7,5 (m, 5H).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) : δ 15, 0, 38,1, 66, 6, 70,0,, 79, 9,

114,7, 127,5, 128,0, 128,6, 129,3, 130,5, 137,1, 157,7,

176,3.

(e) 3-(4-Benzyloxyfenyl)-(S)-2-ethoxy-N (2-hydroxy-(R)-1fenethyl)propanamid a 3-(4-benzyloxyfenyl)-(R)-2-ethoxy-N(2-hydroxy-(R)-1-fenethyl)propanamid

EDC (2,03 g, 10,61 mmol), diisopropylethylamin (1,84 ml, 10,61 mmol) a HOBtxH2O (1,43 g, 10,61 mmol) se přidají k roztoku kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanové (2,92 g, 9,74 mmol) v suchém dichlormethanu (30 ml) chlazeném a ledové lázni. Po 30 minutách se ledová lázeň odstraní a přidá se (R)-fenylglycin (1,46 g, 10,61 mmol). Po celonočním míchání při teplotě místnosti se přidá ethylacetát (100 ml) a směs se promyje hydrogensíranem draselným (1 N), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem uhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát:heptan k získání

1,5 g (výtěžek 37 %) 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-fenethyl)propanamidu a 1,25 g (výtěžek 31 %) 3- (4-benzyloxyfenyl)-(R)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-fenethyl)propanamidu.

3-(4-Benzyloxyfenyl)-(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1—

-fenethyl)propanamid

- 106• · · · · * · · • ····· * · · · ' • · · · · · · •·© ·· *· ···· *· 9

A-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,43-7,27 (m, 8H) , 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,13 (d, NH, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J - 8,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 6,8 a

3,9, Hz, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,15 (dd, J = 14,2 a 3,9 Hz, tH) , 2,97 (dd, J = 14,2 a 6,8 Hz,

1H), 2,94 (m, OH, 1H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 172,3, 157,5, 138, 9, 137,0,

130,7, 129,4, 128,6, 128,4, 127,7, 127,6, 127,3, 126,5,

114,4, 81,0, 69,8, 66,3, 66,0, 55,3, 37,8, 15,1.

3-(4-Benzyloxyfenyl)-(R)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-fenethyl)propanamid ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,49-7,20 (m, 9H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 4H) , 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,01 (dd, J = 6,8 a 3,9 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,16 (m, OH, 1H), 3,09 (dd, J = 14,2 a 3,9 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 14,2 a 6,8 Hz, 1H), 1,21 (t, J = 6, 8 Hz, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 172,3, 157,4, 138,6, 137,0,

130,6, 129,3, 128,5, 128,4, 127,8, 127,4, 127,3, 126,4,

114,4, 81,1, 69,8, 66,4, 66,1, 54,9, 37,5, 15,1.

(f) Kyselina 3-(4-benzyloxyghenyl)-2-(S)-ethoxypropanová

3-(4-Benzyloxyfenyl)-(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-fenethyl)propanamid (8,9 g, 21,22 mmol) se hydrolyzuje koncentrovanou kyselinou sírovou (27 ml) ve vodě (104 ml) a dioxanu (104 ml) 5 hodin při teplotě 90 °C. Reakční směs se vlije do vody (220 ml) a extrahuje

- 107····· · · * ♦ • · · · » · · · · » · .

• ···« ·«· ··· ·· ·· ·«·· *» ··· ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k získání 6,85 g směsi kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)2-(S)-ethoxypropanové a (S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové, která se použije bez dalšího čištění.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,47-7,30 (m, 5H) , 7,19 (d, J =

8,8, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,06 (dd,

J = 7,8 a 4,4 Hz, 1H), 3,64 (dq, J = 9,8 a 6,8 Hz, 1H) ,

3,44 (dq, J - 9,8 a 6,8 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 14,2 a 4,4

Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 14,2 a 7,8 Hz, 1H), 1,19 (t, J = 8,8

Hz, 3H).

(g) Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(S)-ethoxypropanové

Chlorovodík (plynný) se probublává roztokem kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(S)-ethoxypropanové (6,85 g, 22,8 mmol) v ethanolu (400 ml). Pmalu se přidá thionylchlorid (2 ml, 27,4 mmol) a reakční směs se 2 hodiny udržuje při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odpaří k získání 8 g směsi ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(S)-ethoxypropanové a ethylesteru kyseliny (S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové, která se použije bez dalšího čištění.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 7,47-7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J =

8,8, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H) , 4,17 (q,

J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,61 (dq, J =

8,9 a 6,8 Hz, 1H) , 3,36 (dq, J = 8,9 a 6,8 Hz, 1H) , 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6, 8 Hz, 3H) .

- 108* ♦· 94 4 9 ·· ·’

9 9 4 9 9 9 · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9

994 499 4999 9

9 9 4 9 9 9 9

999 99 99 9999 ·· 999 ¹³C NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 6, 157, 6, 137,1, 130, 4,

129.5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8,

38.5, 15,1, 14,2.

(h) Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové

Kyselina 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(S)-ethoxypropanová (7,13 g, 21,7 mmol) se hydrogenuje při atmosférickém tlaku 2 hodiny v ethylacetátu (70 ml) za použití palladia na uhlí jako katalyzátoru. Vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi toluen:ethylacetát jako eluentu se získá 3,83 g (výtěžek ve 3 krocích 76 %) ethylesteru kyseliny (S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)pro-panové.

“•H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,18 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,96 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,34-3,43 (ra, 1H), 3,57-3,66 (m, 1H), 4,00 (t, 1H, 6,5 Hz), 4,18 (q, 2H,

J = 7 Hz), 5,30 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno), 7,10 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlíšeno).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 14,2, 15,0, 38,4, 60,9, 66, 2, 80,4, 115,1, 129,0, 130,5, 154,5, 172,7.

(i) Kyselina 3-[4-/2-(4-(terč.-butoxykarbonyl(methyl)amino)fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanová

Hydroxid sodný (0,044 g, 1,1 mmol) se rozmělní a rozpustí v DMSO (10 ml). Přidá se ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové (0,2 g, 0,84 mmol) a směs se 10 minut míchá před přidáním 2-[4-/terc.-butoxykarbonyl(methyl)amino/fenyl]ethyl-4-methylbenzensulfonatu

- 109(0,34 g, 0,84 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a poté jsou podle LC-MS veškeré výchozí materiály spotřebovány a vytvoří se odpovídající ester. Přidá se voda (10 ml), tetrahydrofuran (5 ml) a hydroxid sodný (0,9 g, 22,5 mmol) a směs se míchá přes noc a poté se odpaří. Odparek se vystaví působení ethylacetátu a vody. Fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří. Surový produkt se chromatografuje směsí dichlormethan-.methanol (95:5) jako eluentem. Produkt, jímž je olej, se rozpustí ve vodě a malém množství ethanolu a acetonitrilu. Roztok se ochladí kapalným dusíkem. Lyofilizací po dobu 3 dní se získá a čistá tuhá látka, 0,19 g (51% výtěžek) kyseliny 3-[4-/2-(4-(terč.-butoxykarbonyl(methyl)amino)fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové jako bílé tuhé látky.

1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : δ	1,10 (t, 3H), 1,45	(s, 9H),
2,86 (m, 1H), 3,01-3,04 (m,	3H), 3,21 (s, 3H),	3,32 (m,
1H), 3,63 (m, 1H), 3,93 (m,	1H), 4,12 (m, 2H),	6,80 (d,
2H), 7,16-7,20 (m, 4H), 7,28 (d, 2H).

¹³C-NMR (125,7 MHz, CDC1₃) : δ 15,3, 28,6, 36, 4, 38,0, 40,4,

66,8, 69,5, 81,5, 115,2, 126,8, 130,3, 131,3, 137,6, 143,2,

156,5, 158,7.

Příklad 41

Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(methoxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové (a) Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbo-110• ·· · · · · ·· · · • · · · · · · »·· ·· ·· ···· ·· ··· nylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové

2-[4-(terč.-Butoxykarbonylamino)fenyl]ethylmethansulfonat (popsaný v příkladu 40a) (52,9 g, 0,168 mmol), ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové (popsaný v příkladu 40h) (40 g, 0,168 mmol) a uhličitan draselný (69,5 g, 0,503 mmol) se smísí v acetonitrilu (1200 ml) a přes noc se udržuje pří zpětném toku. Přidá se další díl 2-[4-(terč.-butoxykarbonylamino) fenyl] ethylmethansulfonatu (2,5 g, 7,9 mmol). Reakční směs se udržuje při teplotě zpětného toku po dobu dalších 8 hodin, poté se zfiltruje. Odpařením filtrátu se získá 76,6 g ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové.

Tato šarže ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (76,6 g) se spojí s další šarží ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (74,1 g) a dvakrát se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu. Napřed se jako eluent použije toluen následovaný methanolem a poté se použije toluen s ethylacetátem (2 až 5 %). Tímto postupem se získá 69,9 g čistého ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2ethoxypropanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,16 (t, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 1,51 (s, 9H) , 2,94 (d, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,31-3,38 (m, IH),

3,55-3,63 (m, IH), 3,95 (t, IH), 4,10 (t, 2H), 4,16 (q,

2H), 6,45 (s široký, 1 Η), 6,8 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H).

- 111 • ·* ·· ·· 4 4 ·· · 4 4 4 4 * 4 4 • · · ·« · « « • 4 4 4 4 4 · 4 « » « • · 4 4 4 · 4 • · · 4 4 4 4 4 4 4· 44 (b) Hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové

Kyselina trifluoroctová (12 ml, 0,0706 mol) se přidá k roztoku ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (30 g, 0,065 mol) v dichlormethanu (150 ml). Reakční směs se míchá přes noc teplotě místnosti a poté se 3-krát promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. ¹H-NMR produktu vykáže směs produktu a výchozího materiálu. Surový produkt (27,3 g) se znovu rozpustí v ethylacetátu, přidá se ethylacetát nasycený kyselinou chlorovodíkovou (500 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Odpařením se získá 24,7 g (96,5 % výtěžek) hydrochloridu kyseliny 3-/4-[2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,20 (t,

J = 7 Hz, 3H), 2,91-2-93 (m, 2H), 3,02 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,29-3,36 (m, ÍH) , 3,54-3,61 (m, tH) , 3,94 (dd, J = 7,3,

5,8 Hz, ÍH), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7 Hz,

2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H),

7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 14,18, 15,02, 35,22, 38,40,

60,77, 66,16, 68,00, 80,31, 114,29 (20), 123,39 (2C),

128,16, 129,50, 130,39 (2C), 130,42 (2C), 139,69, 157,29, 172,53.

(c) Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(methoxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4·· 99 ·· 99 • · 9 9 · » · φ 9

-112999 9 9 9 9 99 · 9 • 9 9 9 9 9 9 ··· 99 9· 9999 99 999

-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (0,55 g,

1,4 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a pomalu se přidá methylchlroformiat (0,534g, 5,68 mmol). Reakční směs se průběžně kontroluje pomocí HPLC a po 6 dnech je veškerý výchozí materiál spotřebován. Ke směsi se přidá voda, tetrahydrofuran se odpaří a odparek se extrahuje 3-krát ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 0,525 g (90,2 %) ethylesteru kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(methoxykarbonylamíno)fenyl/ethoxy]fenyl)propanové.

1H-NMR (600 MHz, CDC13) : δ 1,15 (t,	3H) ,	1,22 (t, 3H),
2, 90-2,97 (m,	2H) ,	3,03 (t, 2H), 3	,31-3,	37 (m, 1H) , 3,	55-
3,62 (m, 1H),	3,77	(s, 3H), 3,95 (	q, 1H)	, 4,11 (t, 3H)	r
4,16 (q, 2H),	6, 60	(s široký, NH),	6,80	(d, 2H), 7,13	(d,
2H), 7,21 (d,	2H) ,	7,32 (d široký,	2H)

C-NMR (150 MHz, CDC1₃) : δ 14,4, 15,5, 35,3, 38,7, 45,2,

52,5, 61,0, 66,4, 68,9, 80, 6, 114,5, 129, 5, 129, 8, 130, 6_Z

157,8, 172,8, 179,7.

Příklad 42

Kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(methoxykarbonylamíno)fenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(methoxykarbonylamíno)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsaný v příkladu 41) (0,52g, 1,25 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a pomalu e přidá hydroxid lithný (0,034 g, 1,42 mmol) rozpuštěný ve vodě (2 ml). Reakční směs se míchá přes noc, přidá se kyselina chlorovodíková (1 Μ, 1 ml) a tetrahydrofuran se odpaří. Odparek se extrahuje • · ········· i * 3 ····· ·· · · · · · · · · ·

3-krát ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá 0,47 g (99% výtěžek) kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(methoxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (600 MHz, CDC1₃) : δ 1,16 (t, 3H) , 2,91-3,05 (m, 2H) , 3,03 (t, 2H), 3,38-3,45 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,03 (q, 1H), 4,11 (t, 3H), 6,80 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,30 (s široký, 2H).

¹³C-NMR (150 MHz, CDCI3) : δ 15,3, 35,4, 38,1, 52,6, 67,0,

68,9, 80,0, 114,7, 129,0, 129,8, 130,7, 157,9, 175,6.

Příklad 43

Methylester kyseliny 3-[4-/2-(4-(terč.-butoxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethylsulfanylpropanové (a) Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethylsulfanylpropanové

Hydroxid draselný (0,092 g, 1,64 mmol) se rozpustí v methanolu. Přidá se ethanthiol (0,133 g, 2,14 mmol) a methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2chlorpropanové (0,5 g, 1,64 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se diethylether (15 ml). Směs se zfiltruje a odpaří. Odparek se vyčistí přidáním aktivního uhlí v methanolu. Směs se míchá 15 minut a aktivní uhlí se odfiltruje. Odpařením rozpouštědla se získá 0,47 g (86,7% výtěžek) methylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethylsulfanylpropanové.

-114• · φφφφ ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,23 (t, 3H) , 2,63 (m, 2H) ,

2,90 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,67 (s, 3H) ,

5,04 (s, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,30-7,45 (m,

5H) .

(b) Methylester kyseliny 2-ethylsulfanyl-3-(4-hydroxyfe nyl)propanové

Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethylsulfanylpropanové (0,37 g, 1,12 mmol) se rozpustí v dichlormethan (3,5 ml). Přidá se dimethytsulfid (3 ml), následuje přidání bortrifluoridetheratu (1,6 g, 11 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté se zalije vodou (3 ml). Přidá se další dichlormethan a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje dvakrát roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odpařením' rozpouštědla se získá 0,2 g (74,3% výtěžek) methylesteru kyseliny ethylsulfanyl-3-(4-hydroxyfenyl)propanové.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,23 (t, 3H) , 2,62 (q, 2H) , 2,90 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 6,73 (d, 2H), 7,05 (d, 2H).

(c) Methylester kyseliny 3-[4-/2-(4-(terč.-butoxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethylsulfanylpropanové

Hydroxid sodný (0,045 g, 1,25 mmol) se rozmělni a přidá do DMSO (10 ml). Přidá se methylester kyseliny 2-ethylsulfanyl-3-(4-hydroxyfenyl)propanové (0,21 g, 0,87 mmol), následuje přidání 2-/4-(terč.-butoxykarbonylamino)fenyl]ethyl-4-methylbenzensulfonatu (popsán v příkladu 40a) (0,342, 0,87 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, poté jsou podle LC-MS veškeré výchozí

- 115 • 99 99 ·· 99 · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9

99999 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 9 materiály spotřebovány. Přidá se voda (10 ml) a tetrahydrofuran (5 ml) a v míchání se pokračuje přes noc. Poté se reakční směs vystaví působení diethyletheru a vody a k zabránění tvorby pěny se přidá zředěná kyselina chlorovodíková. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje . 3-krát vodou. Vodné fáze se spojí a ještě jednou se promyjí diethyletherem. Všechny organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří.

Chromatografií ve směsi ether:petrolether (1:9 a 1:3) se získá 0,18 g (41,4% výtěžek) methylesteru kyseliny 3-[4/2-(4-(terč.-butoxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-2-, -ethylsulfanylpropanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,22 (t, 3H) , 1,51 (s, 9H) , 2,61 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 3,01 (t, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,48 (m,

1H), 3,66 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,08 (d,

2H), 7,18 (d, 2H), 7,29 (d, 2H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 14,6, 25,9, 28,6, 35, 3, 37,3/'

48,4, 52,3, 68,9, 80,7, 114,7, 119,0, 129,7, 130,1, 130,4,

133,1, 137,0, 153,0, 157,9, 173,0.

Příklad 44

Kyselina 3-[4-/2-(4-(terč.-butoxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethylsulfanylpropanová

Hydroxid sodný (0,14 g, 3,5 mmol) se rozmělní a přidá se do DMSO (15 ml). Přidá se methylester kyseliny 2-ethylsulfanyl-3-(4-hydroxyfenyl)propanové (popsán v příkladu 43b) (0,21 g, 0,87 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut před přidáním 2-[4-(terč.- 116• 99 99 99 ··

9 9 9 9·· · 9 · • 999 9 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 9 butoxykarbonylamino)fenyl]ethyl-4-methylbenzensulfonatu (popsán v příkladu 40a) (0,342 g, 0,87 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Hydroxid sodný (1,08 g, 2,7 mmol) se rozpustí ve vodě (15 ml) a přidá se k reakční směsi, následuje přidání tetrahydrofuranu (5 ml).

Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.

Většina rozpouštědel se odpaří. Odparek se vystaví působení diethyletheru a vody a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu za použití gradientového systému petrolether/diethylether (90:10, 75:25, 25,75 a 0:100) se získá 0,41 g (34% výtěžek) kyseliny 3-[4-/2-(4-(terč.-butoxykarbonylamino) fenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethylsulfanylpropanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,02 (t, 3H) , 1,50 (s, 9H) , 2,44 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,44 (m,

1H), 3,96 (m, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,10 (d,

2H), 7,23 (d, 2H).

Příklad 45

Bebzylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylamínofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové

Kyselina 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl ) ethoxy/fenyl ] -2-ethoxypropanová (popsaná v příkladu 39) (1 g, 2,33 mmol) se rozpustí v roztoku dichlormethanu a triethylaminu (0,235 g, 2,56 mmol) a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se benzylchlroformiat (0,4 g, 2,33 mmol), po 10 minutách následuje přidání DMAP (0,28 g, 2,33 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, hydrogensíranu draselného (0,5

- 117

000 • 00 ·· ·· >0 ·» 9 · · 0 0 0 0 • « · 00 0 00 0 000 000 0000 0 0 0 0 0 0 0 >00 00 00 0000 00

M) a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s methanolem (1 %) jako eluentu se získá 0,36 g (29,7 %) benzylesteru kyseliny 3- [4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,18 (t, 3H) , 1,53 (s, 9H) , 2,98 (d, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,32-3,4 (m, 1H) , 3,56-3, 65 (m, lH), 4,03 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,53 (s široký, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,25-7,38 (m, 7H) .

¹³C-NMR (100 MHz, CD₃OD) : δ 14,2, 27,6, 34,9, 38,2, 65, 9,

66,4, 68,7, 76,6, 80,3, 114,3, 118,8, 128,15, 1282, 128,3,

128.8, 129,2, 130,3, 133,0, 135,8, 137,7, 154,2, 158,0,

172.8.

Příklad 46 terč.-Butyl-[4-/2-(4-(2-ethoxy-3-oxopropyl)fenoxy)ethyl/fenylkarbamat]

Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl) ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 38) (3,78g, 8,2 mmol) se rozpustí v suchém dichlormethanu a roztok se ochladí na teplotu -78° C.

Pomalu se přidá se DIBAL (20 %, 15,9 ml, 19 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -78° C a následuje chromatografie. na tenké vrstvě. Po 4 hodinách se přidá další díl DIBAL (15,9 ml, 19 mmol). Reakční směs se zalije vodným roztokem chloridu amonného, což vede k silnému srážení. Směs se zfiltruje přes hyflo a filtrát se odpaří. Odparek se znovu

- 118 • Μ * · ·. · · ····· * ♦ ·· ·

9·· · · ·· ···· · « ¹ rozpustí v ethylacetátu a chromatografií na silikagelu směsí ethylacetat:heptan (gradient 12,5 až 100 % ethylacetatu) se získá 0,9 g (26,3% výtěžek) terč.-butyl-[4-[2-(4-/2-ethoxy-3-oxopropyl/fenoxy)ethyl]fenylkarbamatu].

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,19 (t, 3H) , 1,53 (s, 9H) ,

2,80-2,86 (m,	ÍH), 2,90-2,96	(m,	ÍH), 3,04	(t, 2H), 3,40-
3,50 (m, ÍH) ,	3,55-3,66 (m,	ÍH) ,	3,79-3,84	(m, ÍH), 4,13
(t, 2H), 6,51	(s široký, 1H)	, 8,	83 (d, 2H),	7,14 (d, 2H),
7,21 (d, 2H),	7,31 (d, 2H),	9, 68	(s, ÍH) .

¹³C-NMR (100 MHz, CDCls): δ 15,5, 28,6, 35,4, 36,1, 66,8, 69,0, 80,7, 85,4, 114,7, 119, 0, 128,9, 129, 7, 130, 6, 133, 1, 137,0, 153,1, 157,9, 204,0.

Příklad 47 terč.-Butyl-[4-/2-(4-(3-/benzyl(ethyl)amino/-2-ethoxy-3oxopropyl)fenoxy)ethyl·/fenylkarbamat]

Kyselina 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanová (popsaný v příkladu 39) (6,09 g, 14,2 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (150 ml) a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se DCC (3,51 g, 17 mmol), HO-Su (1,96 g, 17 mmol) a DIPEA (2,2 g, 17 mmol) a před přidáním N-ethylbenzylaminu (2,72 g, 17 mmol) se 15 minut míchá. Reakční směs se míchá přes noc a poté se zfiltruje a odpaří. K výslednému oleji se přidá kyselina chlorovodíková (2 M, 200 ml) a získaná směs se poté extrahuje 3-krát ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří.

- 1199 «9 9· ·· ··

999 9 9 9 · · 9 99 • 99 99 9 99

I 99999 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 9

Chromatografií odparku na silikagelu směsí heptan:ethylacetát (1,25 až 100 %) za použití postupu gradientově eluce se získá 5,32 g (68,5 % výtěžek) terc.butyl- [4-/2-(4-(3-/benzyl(ethyl)amino/-2-ethoxy-3oxopropyl)fenoxy)ethyl/fenylkarbamatu].

¹H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,17 (t, 3H) , 1,63 (s, 9H) , 2,94-3,13 (m, 4H) , 3, 39-3, 47 (m, 1H) , 3, 58-3, 66 (m, 1H) , 4,06-4,09 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 6,58 (b,1H), 6,77-6,85 (m, 3H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,26-7,32 (m, 2H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 15, 0, 28,4, 35, 2, 38,9, 66, 9,

68,8, 79,7, 80,6, 113,2, 116, 0, 119, 1, 121,9, 129,2, 129, 4,

133,2, 136,8, 138,3, 153,1, 158,9, 174,4.

Příklad 48

Ethylester kyseliny 3-[3-/2-(terč.-butoxykarbonylaminofenyl) ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové (a) 2-[4-(terč.-Butoxykarbonylamino)fenyl]ethylmethansulf onat terč.-Butylester kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)fenylkarbamové (popsán v příkladu 38b) (2,46 g, 1038 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (21 ml). Přidá se triethylamin (2,17 ml, 15,6 mmol) a směs se 20 minut míchá a poté se ochladí na ledové lázni. Pomalu se přidá methansulfonylchlorid (1,25 g, 10,9 mmol). Reakční směs se míchá 3,5 hodiny a vytvořená sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se znovu rozpustí v ethylacetatu. Nově vytvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Chromatografií na silikagelu za použití směsi heptan:ethyl- 120• 9 9 9 9 9 · 9 «9 ·

9 9 9 9 9 9

999 9 · 99 9999 99 9 acetat (2:1, 1:1) se získají 3 g (100% výtěžek)

2-[4-(terč.-butoxykarbonylamino)fenyl]ethylmethansulfonatu.

^ΣΗ—NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,52 (s, 9H) , 2,87 (s, 3H) , 3,01 (t, 2H), 4,39 (t, 2H), 7,16 (d, 2H, J = 8,45 Hz), 6,45 (s široký, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,45 Hz).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 28,2, 34,8, 37,1, 70,2, 80,3, 118,6, 129,2, 130,5, 137,3, 152,6.

(b) Ethylester kyseliny 3-[3-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-(3-hydroxyfenyl)propanové (0,76 g, 3,2 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (30 ml). Přidá se uhličitan draselný (0,53 g, 3,8 mmol), následuje přidání 2-[4-(4-terc.-butoxykarbonylamino)fenyl]ethylmethansulfonatu (1 g, 3,2 mmol). Reakční směs se udržuje při teplotě zpětného toku 4,5 hodiny a poté se přidá další acetonitril (20 ml). Směs se přes noc udržuje při teplotě zpětného toku a poté se odpaří. Odparek se znovu rozpustí ve vodě a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří.

Chromatografií na křemičitanu za použití směsi ethylacetát:hexan (1:4) jako eluentu se získá 0,8 g (54,6 % výtěžek) ethylesteru kyseliny 3-[3-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové.

Produkt se před použitím v dalším kroku lyofilizuje.

- 121 ····· * · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9

994 94 44 4994 9 9 499 ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,17 (t, 3H) , 1,32 (t, 3H) , 1,52 (s, 9H), 2,98 (d, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,32-3,4 (m, 1H) , 3,57-3,65 (m, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,13 (t, 2H), 4,18 (q,

2H), 6,51 (s široký, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 7,98 Hz), 6,796,85 (m, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 7,97 Hz), 7,2 (d, 2H, J =

8,28 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,28 Hz).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 14,4, 15,3, 28,6, 35, 5, 39, 6,

61,0, 66, 4, 68, 9, 80, 4, 80, 6, 113, 0, 115, 9, 119, 0, 122,0, .

129,4, 129,7, 133,2, 137,1, 139,0, 153,1, 158,9, 172,7

Příklad 49

Kyselina 3-[3-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanová

Ethylester kyseliny 3-[3-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl )ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 48) (0,8g, 1,74 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml). Pomalu se přidá hydrát hydroxidu lithného (0,073 g, 1,74 mmol) rozpuštěný ve vodě (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4,5 hodiny. Přidá se další hydrát hydroxidu lithného (0,036 g, 0,87 mmol) a míchání pokračuje 2 další hodiny. Tetrahydrofuran se opatrně odpaří a přidá se velké množství vody. Hodnota pH se pomocí hydroxidu sodného (2M) upraví na hodnotu asi 12 a roztok se extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se ochladí na teplotu nižší než 10 °C, okyselí se hydrogensíranem draselným (1 M) a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Odpařením se získá 0,53 g (70,9% výtěžek) kyseliny 3-[3-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové.

- 122 -

^-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,17 (t, 3H), 1,53 (s, 9H) ,

2,94-3,13 (m, 4,06-4,09 (m, 6,85 (m, 3H),

4H), 3,39-3,47 (m, IH) , 4,13 (t, 2H), 7,17-7,23 (m, 3H) ,

IH), 3,58-3,66 (m, IH), 6,58 (široký, IH), 6,777,26-7,32 (m, 2H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 15, 0, 28,4, 35, 2, 38, 9, 66, 9,

68,8, 79,7, 80,6, 113,2, 116,0, 119,1, 121,9, 129,2, 129,4,

133,2, 136,8, 138,3, 153,1, 158,9, 174,4.

Příklad 50

Kyselina 3-[4-/2-(4-(terč.-butoxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxy-2-methylpropanová (a) Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-2-methylpropanové

Diisopropylamin (1,1 ml, 7,78 mmol) a suchý tetrahydrofuran (35 ml) se smísí a ochladí na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku. Pomalu se přidá n-butyllithium (1,6 M v hexanu, 4,7 ml, 7,52 mmol) a reakční směs se míchá 15 minut. Ethylester kyseliny 2-ethoxypropionové se rozpustí v malém množství suchého tetrahydrofuranu a pomalu se přidá ke směsi LDA. Roztok se 30 minut míchá při nízké teplotě a poté se přidá 4-benzyloxybenzaldehyd, po 2 minutách následuje přidání nasyceného roztoku chloridu amonného (20 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát etherem a organické fáze se spojí a promyjí kyselinou chlorovodíkovou (0,3 M, 100 ml) a roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Vyčištěním odparku chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetat: toluen (1:9) s triethylaminem (0,1 %) jako eluentu se získá

-1231,63 g (68% výtěžek) ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenylj-2-ethoxy-3-hydroxy-2-methylpropanové.

“H-NMR (400 MHz, CDCls) : δ 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,26 (t, 3H, 7,1 Hz), 1,41 (s, 3H) , 3,26 (br, 1H) , 3, 44-3, 60 (m, 2H), 4,06-4,15 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,32-7,47 (m, 5H) .

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 14,1, 15, 6, 17,1, 60,3, 60,8,

69,9, 78,0, 82,9, 114,0, 127,4, 127,8, 128,5, 128,7, 131,5 137,0, 158,5, 172,4.

(b) Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxy-2— -methylpropanové

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-2-methyipropanové (0,358 g, 1 mmol) a triethylsilan (0,32 ml, 2 mmol) se rozpustí v suchém dichlormethanu (4 ml) a ochladí na teplotu 0 °C, načež se přidá bortrifluorídetherat (0,284 g, 2 mmol). Reakční směs se poté míchá při teplotě 0 °C 2,5 hodiny a poté se zalije přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a dichlormethanu (10 ml). Vodná vrstva se extrahuje 3krát diethyletherem. Organické fáze se spojí a vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 0,349 g (100% výtěžek) ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2 ethoxy-2-methylpropanové.

“H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,19-1,26 (m, 6H) , 1,31 (s, 3H) , 2,97 (s, 2H), 3,38-3,53 (m, 2H), 4,15 (dq, 2H, J = 7,1), 5,03 (s, 2H), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,12 (d, 2H, J =

8,7 Hz), 7,28-7,45 (m, 5H)

- 124• * · · · · « fl ·· · • · · fl fl flfl • flfl flfl flfl flflflfl flfl · ¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 14,2, 15,7, 20,3, 44,2, 60,0,

60.8, 70,0, 80,8, 114,3, 127,5, 127,9, 128,5, 128,7, 131,4,

137,2, 157,6, 174,2.

(c) Ethylester kyseliny 2-ethoxy~3-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropanové

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxy-2-methylpropanové (0,34 g, 0,99 mmol) se hydrogenuje 18 hodin při atmosférickém tlaku v ethylacetátu za použití palladia na uhlí (0,05 g) jako katalyzátoru a poté se zfiltruje přes hyflo. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,249 g (98% výtěžek) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,21 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,32 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 3,38-3,54 (m, 2H), 4,14 (dq, 2H, J = 7,1), 6,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 14,2, 15, 6, 20,3, 44,2, 60,4,

60.9, 80,8, 114,8, 128,2, 131,5, 154,5, 174,4.

(d) Kyselina 3-[4-/2-(4-(terč.-butoxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxy-2-methylpropanová

Hydroxid sodný (0,105 g, 2,63. mmol) se rozmělni a rozpustí v DMSO (8 ml). Ke 4 ml tohoto roztoku se přidá

2-[4-(terč.-butoxykarbonylamino)fenyl]ethyl-4-methylbenzensulfonat (popsán v příkladu 40a) (0,515 g 1,316 mmol) a ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)2-methylpropanové (0,331 g, 1,316 mmol) a směs se při teplotě

- 125 • 4 4 4 4 · · · · · 4

4 · 4 4 4 4 · 4 44 44 4444 44 4 místnosti míchá přes noc. Přidá se zbývající objem (4 ml) roztoku hydroxidu sodného a voda (1 ml). Vytvoří se sraženina, která se rozpustí přidáním tetrahydrofuranu (1 ml). Směs se nechá stát přes noc a poté se odpaří. Odparek se znovu rozpustí v dichlormethanu a vodě a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ještě jednou dichlormethanem, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou (1 M), extrahuje se několikrát ethylacetátem a diethyletherem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Vyčištěním surového produktu bleskovou chromatografií a preparativní HPLC se získá 0,103 g (17,1 % výtěžek) kyseliny

3-[4-/2- (4-(terč.-butoxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxy-2-methylpropanové.

¹H-NMR (600 MHz, CDC1₃) : δ 1,24 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,46 (s, 3H) , 1,52 (s, 9H) , 2,36 (s, 2H) , 3,02 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 6,55 (široký, 1H) , 6,79 (d,

2H J = 8,6 Hz), 7,08 (d, 2H J = 8,6 Hz), 7,14-7,28 (m, 5H), 7,29 (široký, 1H) .

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) : δ 15,5, 20,9, 28,3, 35,1, 42,3,

59,5, 68,6, 80,6, 81,0, 114,2, 118,8, 127,5, 129,4, 131,1,

132,9, 136,7, 153,0, 157,8, 176,1.

Příklad 51

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Methylisokyanat (70 mg, 1,22 mmol) se pomalu přidá ke směsi triethylaminu (180 mg, 1,17 mmol) a ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-hydroxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsán v příkladu 26b) (418 mg,

- 126• . 9 · · 9 9 9 9 · 9 • 99 9 9 99 9 9 99 • •9 99 9 99 • 99999 9 9 99 9 • 9 9 9 9 9 9

9 9 99 99 9999 99 9

1,17 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Po 2,5 hodinách míchání při teplotě místnosti se přebytečný methylisokyanat odpaří ve vakuu a přidá se voda a dichlormethan. Fáze se oddělí.

K organické fázi se přidá voda a hydrogensíran draselný (1 M). Fáze se oddělí, organická fáze se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí chromatografií na křeičitanu za použití směsi toluen:diethylether (gradient 4:1 až 3:1) jako eluentu k získání 229 mg (výtěžek 47 %) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,26 (t, 3H), 2,87 (d, 3H, J = 4,9 Hz), 2,97-3,01 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,35-3,43 (m, 1H), 3,59-3,68 (m, 1H), 3,99-4,03 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,20 (q, 2H), 5,25 (m, 1NH), 6,84 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,18 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,28 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 14,1, 14,9, 27,5, 35,0, 38,3, 60,6, 66,0, 68,4, 80,2, 114,2, 121,4, 129,2, 129,6, 130,2, 135,1, 149,6, 155,3, 157,4, 172,4.

Příklad 52

Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4—/benzyloxykarbonylamino/fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanová

Hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 41b) (0,6 g, 1,67 mmol), triethylamin (0,17 g,

1,67 mmol) a benzylchlroformiat (0,28 g, 1,67 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě

- 127 -

• 44 • 4 ·	•	• 4 •	• t • 4	4 4 •	• 4
• · · ·	• ·	•	4	4 4	•
• ·	•	•	4	4	•
• · 4 4		• ·	• · · 4	• 4	•

místnosti přes noc a poté se odpaří. Odparek se vystaví působení roztoku hydrogenuhlkičitanu sodného a diethyletheru. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Podle NMR spektra zůstává výchozí materiál. Odparek se tedy rozpustí v tetrahydrofuranu a triethylaminu a přidá se benzylchlroformiat. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti poté odpaří. Vypracováním podle výše uvedeného popisu se získá surový produkt, který se vyčistí preparativní HPLC (Kromasíl C8, 7 μιη, 50x250 mm) za použití acetronitrilu (70 až 100 %) v pufru z octanu amonného (pH

7) jako mobilní fáze se získá 0,180 g (22% výtěžek) ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové.

¹H-NMR (600 MHz, CDC1₃) : δ 1,16 (t, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 2,94 (d, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,32-3,37 (m, ÍH), 3,57-3,62 (m,

ÍH), 3,96 (t, ÍH), 4,11 (t, 2H), 4,16 (q, 2H), 5,19 (s,

2H), 6,75 (s široký, ÍH), 6,8 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,3-7,41 (m, 7H).

¹³C-NMR (150 MHz, CDC1₃) : δ 153, 15,3, 35,4, 38,7, 61,0,

66,4, 67,2, 68,9, 80,7, 114,6, 119,1, 128,5, 128,6, 128,8, 129,0, 129,8, 130,7, 136,3, 153,9, 157,8, 172,8. „

Příklad 53

Kyselina 3-[4-/2-(4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanová

Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-(benzyloxykarbonylamino) fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 52) (0,16 g, 0,32 mmol) se rozpustí v

- 128-

9 99 ·· · ·	99	• 9 9 9	99 9	9 9
•	•
• 9 9 9	• 9	•	9	9 9	9
• 9 ··· 9 9	• • ·	•	9 • 999	9 99	9 9

tetrahydrofuranu a přidá se hydroxid lithný (9 mg, 0,38 mmol) rozpuštěný ve vodě (1 ml). Výsledná směs se míchá přes noc. Přidá se kyselina chlorovodíková (IM, 1 ml). Tetrahydrofuran se odpaří a vodný odparek se extrahuje 3-krát ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří k získání 0,14 g (92,8% výtěžek) kyseliny 3-[4-/2-(4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové.

¹H-NMR (600 MHz, CDC1₃) : δ 1,16 (s, 3H) , 2,91-3,08 (m, 4H) , 3,38-3,45 (m, 1H), 3,56-3, 64 (m, 1 H), 4,00-4,05 (m, 1 H), 4,07-4,14 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 6, 81 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,28-7,42 (m, 7H).

¹³C-NMR (150 MHz, CDC1₃) : δ 15,3, 35,4, 38,1, 67,0, 67,3,

68,9, 80, 1, 114,7, 119,2, 128,5, 128,6, 128,8, 129, 0,

129,8, 130,7, 136,3, 153,9, 157,9, 175,5.

Příklad 54

Kyselina 3- [4-/2 - (4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl/ethoxy)-3-methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová (a) Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-ethoxyakrylově

4-Benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd (7 g, 28,8 mmol) a (1,2-diethoxy-2-oxoethyl)(trifenyl)fosfoniumchlorid (13,6 g, 31 mmol) se rozpustí v isopropanolu a reakční směs se ochladí na teplotu -10 °C. Přidá se uhličitan draselný (6 g, 43 mmol). Výsledná směs se míchá přes noc a telota se nechá dosáhnout teploty místnosti. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. K odparku se přidá

- 129• ·· ·» ·· *· · ···· ···· «··· ····· ···· • ··· ··· «··· · • · · · · ··» ··· ·· ·· ···· ·· ··· diethylether a výsledná směs se chvíli míchá a poté se nerozpustný materiál odfiltruje. Filtrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu draselného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. K odparku se přidá isopropylether. Vysráží se trifenylfosfinoxid, odfiltruje se a filtrát se odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu za použití toluenu s ethylacetátem (0,1 %, 3 %) jako eluentu se získá 5,2 g ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-ethoxyakrylové. Jelikož produkt není dostatečně čistý, smíchá se petroletherem, nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se odpaří k získání 4 g (38% výtěžek) čistého ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-ethoxyakrylové.

^-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,33-1,5 (m, 6H) , 3,92 (s, 3H) ,

4,03 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 72,7-7,5 (m, 6H).

(b) Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-ethoxypropanové

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-ethoxyakrylové (5,5 g, 15,4 mmol) se rozpustí v ethylacetátu a hydrogenuje se za použití palladia na uhlí (suché, 5 %). Reakční směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu. Odpařením filtrátu se získají 4 g (97% výtěžek) ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-ethoxypropanové .

¹H-NMR (600 MHz, CDC1₃) : δ 1,16 (t, 3H) , 1,23 (t, 3H) , 2,9 (m, 2H), 3,28-3,36 (m, 1H), 3,55-3,63 (m, 1H), 3,83 (s,

3H) , 3,95 (m, 1H) , 4,16 (m, 2H) , 5,63 (s široký, 1H) , 6,72 (m, 1H), 6, 76-6, 85 (m, 2H) .

- 130-

• ·· • · ·	• 4 • ·	·· • ·	·· • · ·
• · ··	• · ·	•	• · ·
• ·	• ·	•	• ·
·» ··	··	····	·· »

¹³C-NMR (150 MHz, CDC1₃) : δ 14,4, 15, 3, 39, 2, 56, 0, 61,0,

66,4, 80,7, 112,4, 114,3, 122,2, 129,3, 144,6, 146,4,

172,8.

(c) Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonyl aminofenyl/ethoxy)-3-methoxyfenyl]-2-ethoxypropanové

Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-ethoxypropanové (0,5 g, 1,86 mmol) se rozpustí v acetonitrilu a přidá se uhličitan draselný (0,53 g, 3,91 mmol). Přidá se 2-[4-(terč.-butoxykarbonylamino)fenyl]ethyl-4-methylbenzensulfonat (popsán v příkladu 40a) (0,755 g, 1,92 mmol). Výsledná směs se míchá a přes noc se udržuje při teplotě zpětného toku, poté se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se vystaví působení hydroxidu sodného (0,5 M) a diethyletheru. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se získá 0,7 g (77,2% výtěžek) ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy)-3-methoxyfenyl]-2-ethoxypropanové.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,18 (t,3H), 1,27 (t, 3H) , 1,52 (s, 9H), 2,95 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3-3,43 (m, 1H), 3,583,7 (m, 1H), 3,87 (s, 3H) , 3,98 (t, 1H) , 4,13-4,25 (m, 4H) , 6,48 (s široký, 1H), 6,78-6, 87 (m, 3H), 7,12 (d, 2H) , 7,277,35 (m, 2H).

(d) Kyselina 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy)-3-methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová

Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl/ethoxy)-3-methoxyfenyl]-2-ethoxypropanové (0,7 g, 1,34 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu a vodě (1:1), přidá se hydrát hydroxidu lithného (0,09 g, 2,13 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Přidá se voda a tetrahydrofuran se odpaří. Zbývající vodný odparek se extrahuje jedenkrát diethyletherem, okyselí se hydrogensíranem draselným a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se získá 0,5 (76% výtěžek) kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl/ethoxy)-3-methoxyfenyl]-2-ethoxypropanové.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ 1,12 (t, 3H) , 1,49 (s, 9H),

2,8 2—2,89 (m,	1H), 2,92-3,0	(m,	3H)	, 3,31-3,38	(m,	1H) ,
3,54-3,63 (m,	1H), 3,78 (s,	3H) ,	3,	97-4,02 (m,	1H)	, 4,07-
4,13 (m, 2H),	6,74 (m, 2H),	6, 8	(m,	1H), 7,17	(d,	2H), 7,29
(d, 2H), 8,75	(s široký, 1H)

¹³C-NMR (100 MHz, CD₃OD) : δ 14,2, 27,6, 34,9, 38,5, 55,4,

65, 9, 70,2, 79,5, 80,1, 113, 9, 114,0, 118,8, 121,8, 129,1,

130,8, 132,9, 137,6, 147,3, 149,5, 154,3, 174,9.

Příklad 55

Kyselina 3-[3-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl/ethoxy)-4-methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová

Kyselina 3-[3-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl) ethoxy/-4-methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová se syntetizuje 3-benzyloxy-4-methoxybenzaldehydu podle postupu popsaného v příkladu 54.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ 1,1 (t, 3H) , 1,5 (s, 9H) , 2,82,88 (m, 1H) , 2,91-3,02 (m, 3H) , 3,32-3, 37 (m, 1H) , 3,533,61 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,1-4,15 (m, 2 Η) ,

- 132• ·· · * ·· ····

6,77 (m, 1H), 6,81-6,85 (m, 2H) , 7,19 (d, 2H), 7,3 (d, 2H>, 8,75 (s široký, 1H).

¹³C-NNIR (100 MHz, CD₃0D) : δ 14,2, 27,6, 34,9, 38,4, 55,5,

65,9, 70,1, 79,5, 80,0, 112,4, 115,4, 118,8, 122,0, 129,2,

130,4, 132,9, 137,6, 148,2, 148,6, 154,2, 174,8.

Příklad 56

Kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-[4-([/4 —(terč.-butyl)cyklohexyl/oxy]karbonylamino)fenyl]ethoxy/fenyl]propanová (a) Hydrochlorid kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové

K roztoku hydrochloridu kyseliny 3—[4—/2—(4— aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 41b) (15 g, 42 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá voda (200 ml). Za míchání se přidá hydroxid lithný (3,4 g, 84 mmol) rozpuštěný v malém množství vody a poté se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se odpaří a zbývající odparek se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2 M) a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se získá 6,4 g hydrochloridu kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové. Kyselá vodná fáze uvedená výše se neutralizuje hydroxidem sodným na hodnotu pH přibližně 5 a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Tímto postupem se získá dalších 1,4 g požadovaného produktu. Celkový

9 fc · 9 9 9 9 · 9 «99 9 « · · · · 9 • 9 · « 9

9 « ·

« · výtěžek hydrochloridu kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové je 7,8 g (50,8 %).

¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) : δ 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H) , 2,85 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,97 (dd, J = 14, 4,5 Hz, 1H), 3,31-3,37 (m, 1H), 3,56-3,62 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 8, 4,5 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,77 (d, J - 8,6 Hz, 2H) , 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J =

8,6 Hz, 2H) a 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H) .

ⁿC-NMR (125 MHz, CD₃OD): δ 15,31, 36,05, 39,37, 67,09,

70,20, 81,49, 115, 34 (2C), 117,74 (2C), 130,76 (2C) ,

130,81, 130,94, 131,41 (2C), 144,82, 159,10, 176,35.

(b) Kyselina (S)-2-ethoxy-3[4-(2-[4-([/4-(terč.-butyl)cyklohexyl/oxy]karbonylamino)fenyl]ethoxy)fenyl]propanová

Hydrochlorid kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (0,2 g, 0,547 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,05 g, 0,595 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (5 ml), při teplotě místnosti se 20 minut míchají a poté se přidá 4-terc.-butylcyklohexylchlroformiat (0,131 g, 0,599 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se přidá trochu dalšího 4-terc. -butylcyklohexylchlroformiatu, neboť reakce podle HPLC neproběhne úplně. Reakční směs se míchá 2 další hodiny a poté se odpaří do sucha. K odparku se přidá ethylacetát a voda a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií na silikágelu (Isolute, SI) za použití směsi dichlormethan : heptan (1:1), následuje dichlormethan a poté směs methanol:dichlormethan (1:99), jako eluentů se získá 0,28 g . ·· ·· ·« «· · « a ·· · · ··

-Π4- ..······ ¹······»···· • . · · · · » ··· ·· ·· ···· ·· · (93% výtěžek.) kyseliny (S)-2-ethoxy-3[4-(2-[4-([/4-(terč.butyl)cyklohexyl/oxy]karbonylamino)fenyl]ethoxy)fenyl]propanové.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 0,86 (s, 9H), 0,99-1,18 (m, 3H),

1,10 (t, J - 7 Hz, 3H), 1,35 (dd, široký, J = 24, 12 Hz,

2H) , 1,83 (d, široký, J = 12 Hz, 2H), 2,08 (d, široký, J =

12 Hz,	2H) ,	2,83 (dd, J =1	4,5, 8 P	Iz,	1H), 2,92-2,98	(m,
3H), 3,	29-3,	36 (m, 1H), 3,	53-3,61	(m,	1H) , 3,97 (dd,	J = 8,
4,5 Hz,	1H,	4,08 (t, J = 7	Hz, 2H)	, 4	,48-4,56 (m 1H)	, 6,79
(d, J =	8,6	Hz), 7,12 (d,	J = 8,5	Hz,	2H), 7,17 (d,	J = 8, 5
Hz, 2H)	a 7,	32 (d, J = 8,5	Hz) .
13c-nmr	(100	MHz, CD3OD) : δ	15,30,	26,	63 (2C), 28,04	(3C) ,

33,07, 33,60 (2C) , 36, 10, 39, 32, 67,13, 69,90, 75-, 41,

81,30, 115,37 (4C), 120,02, 130,34 (2C), 130,73, 131,42 (20 , 134,40, 138,57, 155,80, 159, 06, 176,05.

Příklad 57

Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(fenoxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsané v příkladu 41b) (0,55 g, 1,4 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml). Pomalu se přidá fenylchlroformiat (0,675 g, 3 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místností a průběžně se kontroluje pomocí HPLC a po 3 dnech je veškerý výchozí materiál spotřebován. Přidá se voda, tetrahydrofuran se odpaří a odparek se extrahuje 3-krát ethylacetatem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Vyčištěním surového produktu preparativní HPLC (Kromasil

- 135φ Φ · · ·· « φ · Φ · • Φ ·Φ· • · · · «Φ ···· ΦΦ

C8, 7 μιη, 50x250 mm) za použití acetronitrilu (70 %) pufru z octanu amonného (pH 7) jako mobilní fáze se získá 0,46 g (96,3% výtěžek) ethylesteru kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-(4-/fenoxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové ^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,18 (t, 3H) , 1,24 (s, 9H) , 2,96 (d, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,31-3,41 (m, 1H), 3,55-3,68 (m,

1H), 3,98 (t, 2H), 4,10-4,23 (m, 4H), 6,83 (d,2H), 6,96 (s široký, NH), 7,12-7,31 (m, 9H), 7,37-7,45 (m, 4H), ¹³C-NMR (75 MHz, CDCls) : δ 15,5, 28,6, 35,4, 36,1, 66,8,

69,0, 80,7, 85,4, 114,7, 119,0, 128,9, 129,7, 130,6, 133,1, 137,0, 153,1, 157,9, 204,0.

Příklad 58

Methylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl )ethoxy/fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propanové (a) Benzyl(-2-(2-methoxyethoxy)acetat)

Kyselina 2-(2-methoxyethoxy)octová (10 g, 75 mmol) a tetrabutylammoniumbromid (25,3 g, 75 mmol) se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného (2 M, 75 ml, 75 mmol) . Přidá se benzylbromid (15,3 g, 89 mmol) rozpuštěný v dichlormethanu (150 ml). Reakčni směs se 4 hodiny udržuje při teplotě zpětného toku. Po oddělení se organická fáze vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografií za použití dichlormethanu jako eluentu se získá 17,5 g (94 %) benzyl-(2-(2-methoxyethoxy)acetatu).

^XH-NMR (500 MHz, CD₃OD) : δ 3,41 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,31-7,45 (m, 5H).

- 136 -

(b) Benzylester kyseliny (2)-3-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)-2-propenové

4-(Benzyloxy)benzaldehyd (3,00 g, 14,0 mmol) a benzyl-(2-(2-methoxyethoxy)acetat) (4,23 g, 17,0 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) a ochladí na teplotu -20 °C. Pomalu se přidá terč.-butoxid draselný (1,91 g, 17,0 mmol) rozpuštěný v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě -20.

°C. Reakční směs se zalije kyselinou octovou (0,85 g, 14,0 mmol). Surový produkt se isoluje, znovu se rozpustí v toluenu a přes noc se udržuje při teplotě zpětného toku s kyselinou p-toluensulfonovou (0,24 g, 1,4 mmol), přičemž voda se zahytává do Dean-Starkova nástavce. Roztok se ochladí, promyje se hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Vyčištěním surového produktu pomocí preparativní HPLC (Kromasil C8, 10 μπι, 50x500 mm) za' použití acetronitrilu (50 až 70%) v pufru z octanu amonného (pH 7) jako mobilní fáze se získá 1,83 g (29% výtěžek) benzylesteru kyseliny (2)-3-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)-2-propenové.

^XH-NMR (500 MHz, CD₃OD) : δ 3,36 (s, 3H), 3,65-3,72 (m, 2H), 4,09-4,17 (m, 2H) , 5,11 (s, 2H) , 5,30 (s, 2H)’, 6,98 (d,

2H), 7,05 (s, 1H), 7,32-7,50 (m, 10H), 7,81 (d, 2H).

(c) Kyselina 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-methoxyethoxy)propanová

Benzylester kyseliny (2)-3-[4-(benzyloxy)fenyl ] -2-(3-methoxyethoxy)-2-propenové (1,75 g, 4,2 mmol) se hydrogenuje v methanolu (50 ml) při atmosférickém tlaku za

- 137··· · · · · ♦ · • · · · · · • ·· ·· · * ···· ·· použití palladia na uhlí (5 %) jako katalyzátoru. Směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a odpaří ve vakuu k získání0,83 g (88% výtěžek) kyseliny (4-hydroxyfenyl)-2-(2-methoxyethoxy)propanové.

¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) : δ 2,90-2, 97 (m, 1H) , 3,10-3,16 (m,

1H), 3,42 (s, 3H), 3,49-3,52 (m, 1H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,12 (q, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,10 (d,

2H) .

(d) Methylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-methoxyethoxy) propanové

Kyselina 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-methoxyethoxy)propanová (0,80 g, 3,1 mmol) se rozpustí v methynolu nasyceném kyselinou chlorovodíkovou a 2 hodiny se udržuje při teplotě zpětného toku. Směs se odpaří ve vakuu k získání 0,84 g (99% výtěžek) methylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-methoxyethoxy)propanové.

¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) : δ 2, 97-3,02 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 3,50-3,57 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 4,08-4,17 (m, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,11 (d, 2H).

(c) Methylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propanové

2-[4-/terc.-Butoxykarbonyl(methyl)amino/fenyl]ethyl-4-methylbenzensulfonat (popsán v příkladu 40a) (0,50 g, 1,26 mmol), methylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl) -2- (2-methoxyethoxy) propanové (0,32g, 1,26 mmol) a uhličitan draselný (0,35 g, 2,64 mmol) se smísí v acetonitrilu (20 ml) a přes noc se směs udržuje při teplotě

-138• t »· ·· • · · 9 · · · · · ·

9 99 999 zpětného toku. Přidá se voda, acetonitril se odpaří a odparek se extrahuje 3-krát ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Vyčištěním surového produktu preparativní HPLC (Kromasil C8, 7 pm, 50x250 mm) za použití acetronitrilu (50 až 70 %) pufru z octanu amonného (pH 7) jako mobilní fáze se získá 0,34 g (58% výtěžek) methylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl ) ethoxy/fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propanové.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,54 (s, 9H) , 2,97-3,02 (m, 2H) , 3,05 (t, 2H) , 3,33 (s, 3H), 3,48-3,55 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 4,09-4,17 (m, 3H), 6,64 (s široký, NH), 6,82 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,32 (d, 2H).

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 14,5, 15,5, 28,6, 35,4, 38,7,

52,1, 59,2, 69,0, 70,3, 72,2, 81,3, 114,6, 119,1, 129,4,

129,7, 130,6, 133,1, 137,1, 153,2, 157,9, 173,0.

Příklad 59

Kyselina 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propanová

Methylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl )ethoxy/fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propanové (popsán v příkladu 58) (0,26 g, 0,55 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuran:voda (1:3, 4 ml). Přidá se hydroxid lithný (16,0 mg, 0,66 mmol) rozpuštěný v malém množství vody. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se odpaří. Odparek se znovu rozpustí v diethyletheru a kyselině chlorovodíkové (2M) a extrahuje

-139fl se. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří k získání 0,236 g (92% výtěžek) kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)-ethoxy/fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propanové.

¹H-NMR (600 MHz, CDC1₃) : δ 1,46 (s, 9H), 2,83-3, 02 (m, 3H) , 3,27 (s, 3H), 3,38-3,65 (m, 3H), 3,99 (q, 1H), 4,03-4,10 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,08-7,16 (m, 4H), 7,26 (d široký, 2H) .

¹³C-NMR (125 MHz, CDCI3) : δ 28,5, 35,2, 38,4, 58,9, 69,0,

70.2, 71,9, 81,1, 114,6, 119,1, 129,6, 130,6, 133,0, 137,1,

153.2, 157,7, 174,6.

Příklad 60

Methylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl )ethoxy/fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanové

Methylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylamino-fenyl)ethoxy/fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanové se syntetizuje za použití stejného postupu jako v příkladu 62 (a) z methylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanové a terc.-butylesteru kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)fenylkarbamové (popsána v příkladu 38b).

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) : δ 1,54 (s, 9H) , 2,95-3,12 (m, 4H),

3,63-3,74	(m,	ΙΗ) ,	3,75	(s,	3H) ,	3,95-4,04 (m,	1H), 4,	12
(t, 3H), /	1,16-	-4,22	(m,	1H) ,	6, 59	(s široký, NH)	, 6,83	(d,
2H), 7,14	(d,	2H) ,	7,21	(d,	2H),	7,32 (t, 2H).

- 140····· · · · · • · · · · ·· · · ··· · ·· ¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD) : δ 28,7,35,42, 38,5, 52,4, 67,9,

68,4, 69,0, 81,7, 114,7, 119,0, 121,9, 125,6, 128,4, 129,7,

130,6, 133,1, 137,0, 153,1, 158,0, 171,5.

Příklad 61

Kyselina 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofěnyl)ethoxy/fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanová

Methylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminof enyl ) ethoxy/fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanové (popsán v příkladu 60) (0,27 g, 0,52 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu a vodě (2:1), přidá se hydroxid lithný (0,015 g, 0,62 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Přidá se voda a tetrahydrofuran se odpaří. Zbývající vodný odparek se jednou extrahuje diethyletherem, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se získá 0,22 g (85% výtěžek) kyseliny

3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofěnyl)ethoxy/fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanové.

¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) : δ 1,47 (s, 3H) , 3,01-3,08 (m, 3H), 3,12-3,17 (m, 1H), 3,68-3,78 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 1H),

4,23 (q, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,22 (d, 2H),

7,31 (m, 2H).

¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) : δ 28,7, 35,42, 38,5, 67,9, 68,4,

69,0, 81,7, 114,7, 119,0, 121,9, 125,6, 128,4, 129,7,

130,6, 133,1, 137,0, 153,1, 158,0, 171,5.

Příklad 62 • 4

4

- 141 « 4 · · · *

44444 ♦ · ··

4 4 4 4 4

444 44 44 4444

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanové (a) Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy)fenyl]-2-ethoxypropanové

4-Aminofenethylalkohol (1,39 g, 10,2 mmol) a ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-(4 hydroxyfenyl)propanové (popsán v příkladu 20b) (2,42 g, 10,2 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (35 ml) pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Přidá se azodikarbonyldipiperidin (3,85 g, 15,2 mmol) a poté trifenylfosfin (3,20 g, 12,2 mmol). Po 1 minutě míchání při teplotě místnosti se přidá dichlormethan (30 ml) a po 21 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi heptan:ethylacetat (3:2) jako eluentu se získá 3,12 g (výtěžek 86 %) ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové.

“H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,18 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,24 (t,

3H, J = 7 Hz), 2,95-3,02 (m, 4H) , 3,31-3,42 (m, 1H), 3,583,67 (m, 3H), 3,96-4,02 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J = 7 Hz),

4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,66 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 6,83 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 7,08 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 7,16 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 14,1, 15, 0, 34,9, 38,4, 60,7,

66,1, 69,0, 80,3, 114,3, 115,2, 127,9, 129,1, 129,7, 130,3,

144,8, 157,6, 172,5.

(b) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanové • ·

- 142• »

Triethylamin (0,544 g, 2,99 mmol) a poté methansulfonylchlorid (0,392 g, 2,99 mmol) se přidají k roztoku ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové (0,89 g, 2,49 mmol) v dichlormethanu (8,9 ml) při teplotě 0°C. Po 20 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs vlije na směs kyseliny chlorovodíkové a ledu. Přidá se dichlormethan, fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi heptan:ethylacetát (3:2) jako eluentu se získá 0,78 g (výtěžek 72 %) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,18 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,96-2, 99 (m, 2H), 3,01 (s, 3H) , 3,07 (t,

2H, J = 7 Hz), 3,34-3,43 (m, ÍH) , 3,59-3, 66 (m, ÍH), 3,984-03 (m, ÍH), 4,13-4,22 (m, 4H), 6,83 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,16 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,22 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno), 7,28 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 14,1, 15,0, 35,0, 38,3, 39, 0,

60,7, 66,1, 68,3, 80,2, 114,2, 121,2, 129,3, 130,1, 130,3,

135,1, 135,7, 157,4, 172,5.

Příklad 63

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-/4-(2-/4-methan-143• · · sulfonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsán v příkladu 62) (0,554 g, 1,27 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5,7 ml). Hydrát hydroxidu lithného (0,137 g, 3,26 mmol) se rozpustí ve vodě a přidá se po částech během 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se přes noc uchovává v lednici. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Vodný odparek se promyje ethylacetátem, okyselí kyselinou chlorovodíkovou (IM) na hodnotu pH 1 až 2 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k získání 0,54 g (výtěžek 100 %) kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

“H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,93-3,0 (m, 4H) , 3,0-3,09 (m, 3H) , 3,37-3,47 (m, 1H), 3,59-3,68 (m, 1H) , 4,03-4-08 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 7 Hz), 6,82 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,14-7,29 (m, 6H), 7,40 (s, 1NH), 9,02 (s široký, 1H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 14,9, 35,0, 37,8, 39,0, 66, 5, 68,3, 79,6, 114,3, 121,2, 128,8, 130,0, 130,3, 135,1,

135,6, 157,4, 176, 3.

Příklad 64

Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(methylsulfonyl(methyl)amino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové (a) Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(methylsulfonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Hydrochlorid kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)- 144 ··· · · · · · · · • » « · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 41b) (0,45 g, 1,26 mmol), dichlormethan (10 ml), methansulfonylchlorid (0,216 g, 1,88 mmol) a triethylamin (0,318 g,

3,14 mmol) se při teplotě 0 °C smísí a 3 hodiny se při této teplotě míchají a poté při teplotě místnosti přes noc.

Reakční směs se vlije do ethylacetatu (50 ml). Hydrochloridovš sůl triethylaminu se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se znovu rozpustí a extrahuje se ethylacetátem a vodou. Organická fáze se promyje ještě jednou vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Chromatografií směsí diethylether : petrolether (1:3, 1:1, 3:1) jako eluentem se získá 0,18 g (32,8 % výtěžek) ethylesteru kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(methylsulfonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

^XH-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,21 (t, 3H) , 1,28 (t, 3H) , 2,99 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 4H), 6,84 /d, 2H), 7,17 7,23 (m, 4H), 7,30-7,35 (m, 2H) .

(c) Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(methyl sulfonyl(methyl)amino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(methylsulfonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové (0,17 g, 0,39 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml). Přidá se jodmethan (0,277 g, 1,95 mmol)· a hydrid sodný (0,019 g, 0,79 mmol) a reakční směs se při teplotě místnosti míchá 3 hodiny a poté se odpaří. Odparek se znovu rozpustí a extrahuje se diethyletherem a vodou. Organická fáze se promyje ještě jednou vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Chromatografií směsí ethylacetát:petrolether (1:1) se získá 0,098 g (55,8% výtěžek) ethylesteru

- 145•99 999 9 · · · _w 9 9 9 9 · ·

999 99 99 9999 99 kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(methylsulfonyl(methyl)amino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,16 (t, 3H) , 1,23 (t, 3H) , 2,84 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,36 (m,

1H), 3,60 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,10-4,20 (m, 4H) , 6,80

zo (d,	2H), 7,14 (d,	2H), 7,31 (m,	4H) .
13c-nmr	(75, 4 MHz, CDC13) : δ	14,1,	15, 1, 35,0-35, 5 (2C) ,
38,0-38	,7 (2C), 60,7,	66,1,	68,2,	80,3, 114,2, 126,2,
129,3,	129,8, 130,3,	137,8,	139,6,	157,3, 172,3.

Příklad 65

Kyselina 3-[4-/2-(4-(2,4,5-trichlorbenzensulfonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanová

Hydrochlorid kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy)fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 56a) (0,2 g, 0,547 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,06 g,

0,6 mmol) se smísí v acetonitrilu (10 ml) a 15 minut se míchají při teplotě místnosti. Směs se poté ochladí v ledové lázni a přidá se 2,4,5-trichlorbenzensulfonylchlorid (0,184 g, 0,657 mmol). Po jeho přidání se ledová lázeň odstraní a reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 4 hodiny a poté se odpaří do sucha. K odparku se přidá ethylacetát a voda a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií na silikagelu (Isolute, SI) za použití dichlormethanu a poté methanolu (2%) v dichlormethanu jako eluentu se získá 0,28 g (89% výtěžek) kyseliny 3—[4-/2—(4—

-(2,4,5-trichlorbenzensulfonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové.

- 146-

^H-NMR (500 MH	z, CDi	0l3) :	δ 1,	21 (t, J = 7	Hz, 3H), 2,98
(dd,	J = 14,5,	7,5	Hz,	ÍH) ,	3,03 (t, J =	6,5 Hz, 2H), 3,09
(dd,	J = 14,5,	4,5	Hz,	ÍH) ,	3,44-3,50 (m,	ÍH) , 3,61-3,67
(m,	ÍH), 4,08	(dd,	J =	7,5,	4,5 Hz, ÍH),	4,12 (t, J = 7 Hz,
2H) ,	6,81 (d,	J = 8	Hz,	2H) ,	7, 10 (d, J =	: 8 Hz, 2H), 7,17
(d,	J = 8 Hz,	2H) ,	7,21	(d,	J = 8 Hz, 2H)	, 7,29 (s, ÍH),
7, 63	(s, ÍH) a	8,10	(s,	ÍH) .

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 15, 0, 35,0, 37,7, 66,8, 68,1,

79,7, 114,4 (2C), 122,1 (2C), 128,8, 129,9, 130,1 (2C) , 130,5 (2C), 132,1, 132,8, 133,0, 133,3, 135,9, 136,7,

138,2, 157,5, 175.

Příklad 66

Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-benzylsulfonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-(S)-ethoxypropanové

Hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsané v příkladu 41b) (0,5 g, 1,27 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a přidá se triethylamin (0,39 ml, 2,8 mmol). Směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se fenylmethansulfonylchlorid (0,32 g, 1,68 mmol). Reakční směs se poté míchá přes noc a teplota se nechá dosáhnout teploty místnosti. Přidá se voda a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu za použití směsi ethylacetat/heptan jako eluentu se získá 0,245 g (38% výtěžek) ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-benzylsulfonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-(S)-ethoxypropanové.

• 9 0

- 147• 99 9 '''H-NMR (600 MHz, CDC1₃) : δ 1,16 (t, J = Ί Hz, 3H) , 1,15 (t,

Hz,	3H) ,	2,91-2,97 (m,	2H)	, 3,06 (t,	J = 7 Hz, 2H),
3,37	(m,	1H), 3,57-3,62	(m,	1H)	, 3,96	(dd, J = 8,6 Hz,
4, 13-	-4,17	(m, 4H), 4,29	(s,	2H)	, 6, 82	(d, 8,4 Hz, 2H),

7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,24-7,26 (m, 4H) a 7,30-7,32 (m, 3H).

¹³C-NMR (150 MHz, CDC1₃) : δ 14,15, 14,99, 35,03, 35,37, 57,31, 60,74, 66,10, 68,36, 80,27, 114,25 (2C), 120,31 (2C), 128,51, 128,74 (2C) , 128,80, 129,35, 130,04 (20 , 130,35 (20, 130,78 (20 , 135,12, 135,22, 157,43, 172,50.

Příklad 67

Kyselina 3-[4-/2-(4-benzylsulfonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2- (S)-ethoxypropanová

Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-benzylsulfonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-(S)-ethoxypropanové (popsán v příkladu 66) (0,15 g, 0,29 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml). Přidá se hydroxid lithný (0,0084 g, 0,35 mmol) ve vodě (2 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 6 hodinách se reakční směs zkontroluje pomocí TLC (silikagel, ethylacetát:heptan = 50:50) a zjistí se, že reakce neproběhla úplně. Přidá se hydroxid lithný (přibližně 0,01 g), reakční směs se míchá přes noc a tetrahydrofuran se odpaří. Zbývající rotzok se extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (1%) na hodnotu pH přibližně 2 a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu (Isolute, SI) za použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethan:methanol (98:2) jako • ·

99

9« « f A A

1/12 ···♦·♦·· “ 14O “ ·9 9 9 9 9 » · · · · · * ' « • 9 9 9 9 eluentu se získá 0,125 g (88% výtěžek) kyseliny 3-[4-/2-(4-benzylsulfonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-(S)-ethoxypropanové.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H) , 2,97 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 14, 4,5 Hz, 1H) , 3,09 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,41-3,47 (m, 1H), 3,60-3,66 (m, 1H),· 4,05 (dd, J = 8, 4,5 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H) , 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27-7,30 (m, 4H) a 7,35-7,37 (m, 3H).

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 14,97, 35,04, 37,83, 57,32,

66,65, 68,36, 79,66, 114,36 (2C) , 120,31 (2C) , 128,45, 128,76 (2C), 128,83 (2C) , 130,07 (20 , 130,44 (2C) , 130,81 (20, 135,10, 135,21, 157,57, 175,78.

Příklad 68

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-isobutyrylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanové (a) N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]isobutyramid

Anhydrid kyseliny 2-methylpropanové (24,15 g, 153 mmol) se pomalu přidá k teplému roztoku 4-aminofenethylalkoholu (21 g, 153 mmol) v acetonu (200 ml). Reakční směs se udržuje při teplotě zpětného toku 1 hodinu a poté se přidá další anhydrid kyseliny 2-methylpropanové (1 g). Zahřívání na teplotu zpětného toku pokračuje 1,5 hodiny a poté se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Rekrystalizací tuhého odparku ve směsi dichlormethan:heptan se získá 30,7 g (výtěžek 0,97 %) N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]isobutyramidu jako bílých krystalů.

0

- 149«00 • 0 0 0 β' ·0 0 • 0 V 0 · * 0**0 • · · 0 0

0 0000 0 f- * “H-NMR (400 MHz, aceton-d₆) : δ 1,20 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 2,54-2,64 (m, 1H), 2,80 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,40 (t, 1OH, J = 5,6 Hz), 3,75-3,80 (m, 2H), 7,13 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno), 7,53 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno), 8,77 (s široký, 1 NH).

(b) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-isobutyrylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové (popsán v příkladu 20b) (0,71 g, 2,97 mmol) rozpuštěný v dichlormethanu (5 ml) se přidá ke směsi N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]isobutyramidu (0,5 g, 2,47 mmol), azodikarbonyldipiperidinu (0,75 g, 2,97 mmol) a trifenylfosfinu (0,78 g, 2,97 mmol) v dichlormethanu (15 ml). Po míchání při teplotě místnosti přes noc se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve. vakuu. Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi heptan:ethylacetát (gradient 3:1 až 1:1) jako eluentu k získání 0,69 g (výtěžek 65 %) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-isobutyrylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

TH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,47 (d, J = 8,2 Hz,	2H) ,	7,22
(d,	J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H),	6,80	(d, J =
8,6	Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,11 (t,	J =	7,1 Hz,
2H) ,	3,96 (dd, J - 7,4 a 6,0 Hz, 1H) , 3,59 (m,	1H) ,	3, 34

(m, 1H), 3,04 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,50 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 69

- 150 Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-isobutyrylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-isobutyrylaminofenyl) ethoxy/fenyl] propanové (popsán v příkladu 68) se hydrolyzuje za použití stejného postupu jako v příkladu 2 k získání kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-isobutyrylaminofenyl ) ethoxy/fenyl]propanové.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 7,46 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,37 (s,

NH, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz,

2H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,02 (dd, J =

7,6 a 4,6 Hz, 1H) , 3,60 (dq, J = 9,3 a 7,0 Hz, 1H) , 3,40 (dq, J = 9,3 a 7,0 Hz, 1H), 3,02 (m, 3H), 2,93 (dd, J =

14,1 a 7,7 Hz, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) : δ 175,5, 175, 3, 157,7, 136,4,

134,2, 130,5, 129,5, 128,8, 120,1, 114,4, 79,8, 68,6, 66,7,

37,9, 36,6, '35,2, 19,6, 15,0.

Příklad 70

Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-isobutyrylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanové (a) Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-isobutyrylaminofenyl) ethoxy/fenyl]propanové

Azodíkarbonyldipiperidin (0,99 g, 3,93 mmol) a trifenylfosfin (1,03 g, 3,93 mmol) se přidají k roztoku N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]isobutyramidu (popsán v příkladu 68a) (0,79 g, 3,93 mmol) a ethylesteru kyseliny (S)—2— • ·

4

I · • · «

- 151 4 · ·

-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové (popsán v příkladu 40h) (0,78 g, 3,27 mmol) v suchém dichlormethanu (25 ml). Po míchání při teplotě místnosti přes noc se přidá další N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]isobutyramid, azodikarbonyldipiperidine (0,16 g, 0,65 mmol) a trifenylfosfín (0,17 g, 0,65 mmol). Po 24 hodinách míchání se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi heptan:ethylacetat (2:1) jako eluentu se získá 1,22 g (výtěžek 87 %) ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-isobutyrylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,201,26 (m, 9H), 2,55 (kvintet, 1H, J = 6,7 Hz), 2,95-2,98 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,98-4,02 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,82 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,15 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,20 (dm, 2H, J =

8,6 Hz, nerozlišeno), 7,53 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 14,0, 14,9, 19, 4, 35, 0, 36, 1,

38,2, 60,6, 65,9, 68,4, 80,1, 114,1, 120, 0,.129, 0, 129, 1, 130,1, 133,7, 136,6, 157,3, 172,4, 175,6.

Příklad 71

Kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-isobutyrylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4ísobutyrylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsán v příkladu 70) se hydrolyzuje za použití stejného postupu

- 152• · · · · 4 4' · ( jako v příkladu 2 k získání (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4methansulfonylfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

“H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,70 (d, 6H, J= 7,3 Hz), 2,45-2,57 (m, 1H), 2,91-2,98 (m, 1H), 3,01-3,10 (m, 1H), 3,39-3,48 (m, 1H), 3,66-3,66 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 7 Hz), 6,80 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,14 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,22 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 7,31 (s široký, 1NH), 7,47 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 15,0, 19,6, 35, 2, 36, 6, 37,8, 66,7, 68,6, 79,8, 114,4, 120,0, 128,7, 129,4, 130,4, 134,1, 136,4, 157,7, 174,6, 175,3.

Příklad 72

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(isobutyryl-N-methylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové

2-Ethoxy-3-[4-/2-(4-methylaminofenyl/ethoxy)fenyl]propanové (popsán v příkladu 99) (0,477 mg, 1,28 mmoie) se rozpustí v roztoku anhydridu kyseliny isomáselné (2 ml) a pyridinu (4 ml) a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se toluen a odpaří se ve vakuu. Vyčištěním surového produktu chromatografií na silikagelu za použití směsi heptan:ethylacetat (1:1) jako eluentu se získá 0,44 g (výtěžek 78 %) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(isobutyryl-N-methylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

“H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,82 (d, J = ♦ *· «« · · «>

• » · · · ♦ · · 9 ·« • «·· · · 0 0 , · ₉ • · * · * ♦ * ♦·· *· ·· 9000 90 ·

J = 7,1 a 6,1 Hz, IH),

3H) , 3, 11 (t, J = 7, 1

J = 6,7 Hz, IH) , 1,23 Hz, 3H), 1,03 (d, J =

- 153-

8, 6	Hz,	2H), 4,17 (m,	4H), 3,97 (dd
3, 60	(m,	IH), 3,35 (m,	IH), 3,23 (s
Hz,	2H) ,	2,95 (m, 2H),	2,52 (septet
(t,	J =	7,1 Hz, 3H), 1	,16 (t, J = 6
6,7	Hz,	6H) .

Příklad 73

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(isobutyryl-N-methylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Hydrát hydroxidu lithného (62 mg, 1,48 mmol) rozpuštěný ve vodě (2 ml) se přidá k roztoku ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(isobutyryl-N-methylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsán v příkladu 72) (435 mg, 0,98 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2M) na hodnotu pH 4. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, přidá se voda (5 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (10 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k získání 398 mg (výtěžek 98 %) kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4— -(isobutyryl-N-methylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

^-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,02 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,16

(t,	3H,	J = 7 Hz),	2,49 (kvintet, IH, J = 6,6 Hz)	, 2,84-
3,15	(m,	4H), 3,22	(s, 3H), 3,29-3,46 (m, IH), 3,	52-3,69
(m,	IH) ,	3,94-4,06	(m, IH), 4,17 (t, 2H, J = 6, 6	Hz), 6,	82
(dm,	2H,	J = 8,4 Hz	, nerozlišeno), 7,05-7,22 (m,	4H), 7,	33
(dm,	2H,	J = 8 Hz,	nerozlišeno).

- 154 ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) : δ 15,1, 19,6, 38,0, 66, 6, 68,2, 79,8, 114,4, 127,2, 138,3, 142,4, 157,5, 175,3, 178,0.

• «··*. · . · · .

• ·*·· ··· ··· ♦» ·· ···. .· ...

31, 0, 35, 3, 37,6,

129,3, 130,4, 130,5,

Příklad 74

Hydrochlorid kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(2,2difenylácetylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Hydrochlorid kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 56a) (0,2 g, 0,547 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,05 g, 0,6 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (5 ml) a při teplotě místnosti se 20 minut míchají. Přidá se 2,2-difenylacetylchlorid (0,151 g, 0,656 mmol). Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a poté odpaří do sucha.

K odparku se přidá ethylacetát a voda a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií na silikagelu (Isolute, SI) za použití dichlormethanu jako eluentu se získá surový produkt a dalším vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu methanolem (0,5 až 10 %) jako eluentu se získá 0,18 g (63 % výtěžek) kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(2,2-difenylacethylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,99 (t, J = 7 Hz, 3H ), 2,72 (dd, J = 14,3, 8 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 14,3, 4,5 Hz, 1H),

2,93 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,19-3,25 (m, 1H), 3,48-3,54 (m,

1H), 3,83 (dd, J = 8, 4,5 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,8 Hz,

2H) , 5,17 (s, 1H) , 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,10 (d, J =

8,6 Hz, 2H), 7,21-7,25 (m, 4H), 7,30-7,36 (m, 8H), 7,54 (d,

J = 8,3 Hz, 2H) a 10,42 (s, 1H) .

- 1554 · · « » • · * 4 4 · 4 9 4 44 • 44 4« 4 44 • 44444 4 · 44 4 • 4 4 4 4 4 4

444 44 4· 4444 «4 4 ¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆) : δ 16,23, 34,59, 37,95, 57,42,

64,65, 68,22, 80,32, 114,14 (2C), 119,43 (2C) , 126,96 (2C),128,51 (4C), 128,71 (4C) , 129,34 (20 , 130,32 (20 ,

130,48, 133,62, 137,54, 140,20 (2C), 156,97, 169,89, 174,2 (nalezeno prostřednictvím GHMHC).

Příklad 75

Kyselina 3-[4-/2-(4-(4-(terč.-butyl)benzoyl)aminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-(S)-ethoxypropanová

Hydrochlorid kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 56a) (0,2 g, 0,547 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml). Přidá se hydrogenuhličitan sodný (0,053 g, 0,631 mmol) a směs se chvíli míchá. Přidá se 4-terc.-butylbenzoylchlorid (0,118 g, 0,6 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a poté se odpaří do sucha. K odparku se přidá dichlormethan a voda a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu (Isolute, SI) za použití směsí dichlormethan : heptan (1:1), dichlormethan a nakonec methanol: dichlormethan (1:99) jako eluentu se získá 0,238g (89% výtěžek) kyseliny 3-[4-/2-(4-(4-(terč.-butyl)benzoyl)aminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-(S)-ethoxypropanové.

¹H-NMR(400 MHz, CD₃OD) : δ 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,35 (s, 9H), 2,85 (dd, J = 14, 8 Hz, ÍH), 2,96 (dd, J = 14, 5 Hz, ÍH) , 3,04 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3, 30-3,37 (m, ÍH) , 3,54-3,61 (m, ÍH), 3,98 (dd, J = 8,5 Hz, ÍH) , 4,15 (t, J = 7 Hz, 2H) , 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J =

- 156«·*«· · 9 9 9 9 * ♦ · 9 9 19

8,3 Hz, 2H) a 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H).

¹³C-NMR (150 MHz, CD₃OD) : δ 15,31, 31,56 (3C) , 35,80, 36,23,

39,32, 67,12, 69,79, 81,29, 115,37 (2C), 122,44 (2C) ,

126,51 (2C), 128,48 (2C), 130,34 (2C) , 130,76, 131,43 (2C),

133,31, 136,24, 138,15, 156,51, 159,06, 168,72, 176,04,

Příklad 76

Kyselina 3-[4-/2-(4-(4-[terč.-butyl]benzoyl)aminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-(S)-ethoxypropanová

Hydrochlorid kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)~ ethoxy)fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 56a) (0,2 g, 0,547 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu(5 ml). Přidá se hydrogenuhličitan sodný (0,053 g, 0,631 mmol) a směs se chvíli míchá. Přidá se 4-terc.-butylbenzoylchlo-rid (0,118 g, 0,6 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a poté se odpaří do sucha. K odparkuse přidá dichlormethan a voda a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu (Isolute, SI) za použití směsi dichlormethan : heptan (1:1), poté dichlormethanu a nakonec směsi methanol:dichlormethan (1:99) jako eluentu se získá 0,238g (89% výtěžek) kyseliny 3-[4-/2-(4-(4-(terč.-butyl)benzoyl)aminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-(S)-ethoxypropanové.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,35 (s, 9H), 2,85 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 14, 5 Hz, 1H), 3,04 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,30-3,37 (m, 1H), 3,54-3,61 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 7 Hz,

2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ,

- 157Φ ΦΦΦΦΦ φ « « φ 9

Φ ΦΦΦΦ Φ φ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ Φφ φ

7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J =	8,8 Hz, Hz, 2H).	2H), 7,60
(d, J =	8,3	Hz, 2H) a 7,86 (d, J = 8,8
13c-nmr	(150	MHz, CD3OD) : δ 15,31, 31,56	(3C), 35,80, 36,23,
39,32,	67,12	, 69,79, 81,29, 115,37 (2C)	, 122,44	(2C) ,
126, 51	(2C) ,	128,48 (2C), 130,34 (2C),	130,76,	131,43 (2C),
133,31,	136,	24, 138,15, 156,51, 159,06,	168,72,	176,04.
Příklad	77

Ethylester kyseliny 2-(S)-ethoxy-3-[4-/2-(4-(formylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Kyselina mravenčí (0,0585 g, 1,27 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml). K roztoku se přidá imidazol (0,0874 g, 1,27 mmol), následuje přidání triethylaminu (0,353 ml, 2,54 mmol). Směs se chvíli míchá a poté se pomalu přidá oxalylchlorid (0,161 g, 1,27 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Výsledná směs se míchá 30 minut. Do reakční směsi se přidá směs hydrochloridu ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 41b) (0,5 g, 1,27 mmol) a triethylaminu (0,176 ml, 127 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu (Isolute, SI) za použití heptanu, poté směsi ethylacetát:heptan (5 %), následuje ethylacetát:heptan (10 %) a poté ethylacetát: heptan (25 %) jako eluentů se získá 0,230 g (47% výtěžek) ethylesteru kyseliny 2-(S)-ethoxy-3-[4-/2-(4-(formylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

• ©9 9 9 · * φ» ···< 9 9 9 φ φ 9 φ

- 158»•999 · .9 99 9 9 9 9 9 9 9 «99 99 9 9 9999 99 9 ¹H~NMR (600 MHz, CDC1₃ tautomery): δ 1,14 (t, J = 7 Hz,

3H) ,	, 1,	21	(t,	s	malými rozštěpy, J = 7 Hz, 3H),	2,90-2,	97
(m,	2H)	Z	3,01	3,	05 (m, 2H), 3,32-3,37 (m, 1H),	3,56-3,6	1
(m,	1H)	z	3, 96	(d	d, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H) , 4,09-4	,09-4,17	(m,
4H) ,	- 6,	79	(d,	d,	J = 8,7, 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d,	J = 8,4	Hz,
1H) ,	, 7,	12	(d,	d,	J = 8,7, 8,4 Hz, 2H), J = 7,22	(d, J =	8,4
Hz,	1H)	Z	7,25	(d	, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J =	8,4 Hz,
1H) ,	, 7,	84	a 8	, 30	(s, s, 1H) , 8,41 a 8,65 (d, d,	J = 11,	1
Hz,	11,	5	Hz,	1H)

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃ tautomery): δ 14,09, 14,95, 34,98 (35,09), 60,72, 66,07, 68,29 (68,44), 80,20, 114,23 (2C),

118,93 (120,05, 2C), 129,12 (129,22), 129,39, 130,12 (130,28, 2C), 130,26 (2C), 134,56 (135,10), 135,44,

157,36 (157,41), 159,27 (162,63), 172,54.

Příklad 78

Kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4—/(4-(formylamino)fenethyl)oxy/fenyl]propanová

Hydrochlorid kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy)fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 56a) (0,115 g, 0,314 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se smísí se směsí kyselin mravenčí (0,5 ml) a anhydridu kyseliny octové (0,3 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Tetrahydrofuran se odpaří. K odparku se přidá ethylacetát a voda. Fáze se oddělí. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu (Isolute, SI) za použití dichlormethanu, poté směsi methanol:dichlormethan (1 %), následuje'směs methanol : dichlormethan (2 %), jako eluentu se získá 0,07 g

- 159•••«0 · 0 00 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0·· 00 0* 0000 90 000 (výtěžek 62 %) kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/(4-(formylamino)fenethyl)oxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR tautomery (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,21 (t, J = 7 Hz,

3H), 2,97-3,12 (m, 4H) , 3,43-3,49 (m, 1H), 3,64-3,71 (m,

1H), 4,07-4,10 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 4,12-4,17 (m,

2H), 6,82-6,86 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H jeden tautomer), 7,18-7,21 (m, 2H) , 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H jeden tautomer), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H jeden tautomer), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H jeden tautomer), 7,85 (s, 1H jeden tautomer), 8,37 (s, 1H jeden tautomer), 8,64 (d, J = 11,4

Hz, 1H jeden tautomer), 9,12 (d, J = 11,4 Hz, 1H jeden tautomer).

¹³C-NMR tautomery (125 MHz, CDC1₃) : δ 14,99, 35,05 (35,15), 37,93, 66,53, 68,29 (68,44), 79,78, 114,34 (2C), 119,15 (120,22, 2C), 128,94 (129,04), 129,50 (130,22, 2C),

130,42 (130,44, 2C), 134,75 (135,20), 135,93, 157,48 (157,54), 159,68 (163,71), 175,75.

Příklad 79

Methylester kyseliny 2-[4-/2-(4-fenylsulfanylfenyl)ethoxy/benzyl]butanové (a) Methylester kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)butanové

Kyselina 2-[(4-hydroxyfenyl)methylen]butanová (10,48 g, 54,5 mmol) se 24 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku v roztoku kyseliny sírové (1%) v methanolu (150 ml). Rozpouštědlo se odpaří a přidá se voda (100 ml) . Vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se

- 160fl · · · fl · · · · · • · » · flfl • flfl flfl flfl flflflfl flfl fl odpaří ve vakuu. Surový produkt (9 g, 43,6 mmol) se použije přímo v příštím kroku bez dalšího čištění a identifikace.

Hydrogenuje se v methanolu za použití palladia na uhlí (5 %, 3 g) jako katalyzátoru. Směs se zfiltruje přes rozsívkovou zeminu a rozpouštědlo se odpaří. Vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : méthanol (gradient 0,5 až 100 % methanolu) jako eluentu se získá 6,8 g (výtěžek 60 % během 2 kroků) methylesteru kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)butanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 0,91 (t, 3H, J = 7,7 Hz), 1,551,84 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,68 (dd, 1H, J = 6,2 Hz a 6,6 Hz), 2,82 (dd, 1H, J = 6,2 Hz a 6,6 Hz), 3,61 (s, 3H), 5,58 (s, 10H), 6,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz) .

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 11,73, 25,09, 37,31, 49,57,

51,47, 115,22, 115,2,2, 129,87, 129,87, 131,26, 154,21,

176,55.

(b) Methylester kyseliny 2-[4-/2-(4-fenylsulfanylfenyl)ethoxy/benzyl]butanové

2-(4-Fenylsulfanylfenyl)ethanol (0,5 g, 2,17 mmol), azodikarbonyldipiperidin (0,66 g, 2,6 mmol) a trifenylfosfin (0,68 g, 2,6 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) při teplotě místnosti. Po 10 minutách míchání se přidá methylester kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl) butanové (0,54 g, 2,6 mmol) rozpuštěný v dichlormethanu (5 ml). Po celonočním míchání při teplotě místnosti se přidá další azodikarbonyldipiperidin (0,33 g) a další trifenylfosfin (0,34 g). Tuhý materiál se po 2 hodinách

- 161 • 0 « · .00 00 · « 0 00 0 0 000 00 00 0 000 00000 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 00 00 0000 00 000 odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi heptan:ethylacetat (5:1) jako eluentu se získá 0,638 g (výtěžek 70 %) methylesteru kyseliny 2-[4-/2-(4-fenylsulfanylfenyl)ethoxy/benzyl]butanové.

³H NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,33-7,20 (m, 9H) , 7,05 (d, J =

8,3 Hz, 2H) , 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 4,13 (t, J = 7,0 Hz,

2H), 3,60 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,0, 2H) 2,86, (dd, J =

13,7 a 8,4 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 13,7 a 6,5 Hz, 1H), 2,54 (m, 1H) , 1,59 (m, 2H) , 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .

Příklad 80

Kyselina 2-[4-/2-(4-fenylsulfanylfenyl)ethoxy/benzyl]butanová

Hydroxid sodný (3 ml, IM) se pomalu přidá k roztoku methylesteru kyseliny 2-[4-/2-(4-fenylsulfanylfenyl) ethoxy/benzyl] butanové (popsané v příkladu 79) (0,59 g, 1,4 mmol) v dioxanu (12 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin, poté 4 hodiny při teplotě 50 °C. Přidá se hydroxid lithný (50 mg) a směs se míchá 24 hodin při teplotě 70 °C. Reakční směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (6M), přidá se voda (20 ml) a produkt se extrahuje ethylacetátem (2 x 25 ml), promyje se vodou (25 ml), vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k získání 0,53 g (výtěžek 93 %) požadovaného produktu.

“H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,34-7,28 (m, 7H) , 7,24 (d, J =

8,3 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,15 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H) ,

- 162····· · · · · · • · · · · · •·9 ·· ·· ···· ·· ·

2,93 (dd, J = 13,9 a 7,7 Hz, 1H) , 2,72 (dd, J = 13,9 a 7,0 Hz, 1H) , 2,58 (m, 1H) , 1,63 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 7,3 Hz,

3H) .

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 181,3, 157,3, 137,7, 136, 3,

133,2, 131,6, 131,3, 130,5, 129,9, 129,8, 129,1, 126,8,

114,5, 68,3, 49,0, 36,9, 35,4, 24,7, 11,6.

Příklad 81

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylsulfanylfenyl)ethoxy/fenyl]propanové

2-(4-Methylsulfanylfenyl)ethanol se nechá reagovat s ethylesterem kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové (popsán v příkladu 20b) za použití stejného postupu jako v příkladu 38 (c) k získání ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylsulfanylfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (400 MMHz, CDC1₃) : δ 1,17 (t, 3H) , 1,24 (t, 3H) ,

2,49 (s, 3H), 2,94-2,97 (m, 2H), 3,05 (t, 2H) , 3,32-3,40 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,95-3,99 (m, 1H), 4,11-4,21 (t+q, 4H), 6,82 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,2-7,28 (m, 4H).

Příklad 82

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylsulfanylfenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylsulfanylfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsán v příkladu 81) se hydrolyzuje za použití stejného postupu jako v příkladu

- 163 ••••9 9 9 99 9 ·

9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 999

2, s tím rozdílem, že se místo tetrahydrofuranu použije dioxan, k získání kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylsulfanylfenyl)-ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,19 (t, 3H) , 2,49 (s, 3H),

2,92-2,99 (dd, 1H), 3,03-3,11 (dd+t, 3H), 3,41-3,50 (m,

1H) , 3,59-3,65 (m, 1H) , 4,04-4,07 (dd, 1H) , 4,14 (t, 2H) ,

6,83 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,20-7,28 (m, 4H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 16, 1, 17,3, 36, 4, 38,8, 68,0,

69,6, 80,9, 115,5, 128,2, 129,7, 130,6, 131,6, 136,4,

137,3, 158,8, 175,9.

Příklad 83

Methylester kyseliny 3-[4-/2-(4-methylsulfanylfenyl)ethoxy/fenyl]-2-fenoxypropanové (a) Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-fenoxypropanové

Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2hydroxypropanové se nechá reagovat s fenolem za použití stejného postupu jako v příkladu 38 (c) k získání methylestreu kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-fenoxypropanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 3,21 (m, 2H), 3,70 (s, 3H) , 4,80 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, 7,3 Hz), 5,31 (s, 2H) , 6,86 (dm, 2H, J =7,8 Hz, nerozlišeno), 6,96 (m, 3H), 7,25 (m, 4H),

7,38 (m, 5H).

(b) Methylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-fenoxypropanové ·· ·· ·· ·· • · ··· · · · ♦

- 164 ··· t · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ♦··· ··

Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-fenoxypropanové (0,47 g, 1,3 mmol) se hydrogenuje v ethylacetátu (20 ml) za použití palladia na uhlí (18 mg, 5 %) jako katalyzátoru pří atmosférickém tlaku a teplotě místnosti 23 hodin. Jelikož reakce je velmi pomalá, změní se katalyzátor na hydroxid palladnatý, přidá se ethanol (95%, 10 ml) a tlak se zvýší na 400 kPa. Reakční směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrát se odpaří ve vakuu k získání 0,34 g (výtěžek 95 %) methylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-fenoxypropanové.

“H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 3,19 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H),'4,79 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, 7,3 Hz), 6,76 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 6,85 (dd, 2H, J = 1,0 Hz, 8,8 Hz), 6,97 (m,

1H), 7,16 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,27 (m, 2H).

(c) Methylester kyseliny 3-[4-/2-(4-methylsulfanylfenyl)ethoxy/fenyl]-2-fenoxypropanové

Methylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-fenoxypropanové se nechá reagovat s 2-(4-methylsulfanylfenyl)ethanolem za použití stejných postupů jako v příkladu 38 (c) k získání methylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-methylsulfanylfenyl)ethoxy/fenyl]-2-fenoxypropanové.

“H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 2,50 (s, 3H) , 3,07 (t, 2H, J =

7,0 Hz), 3,?2 (m, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 4,16 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,81 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, 7,5 Hz), 6,87 (m, 4H) , 6,99 (t, 1H, J - 7,5 Hz), 7,26 (m, 8H).

Příklad 84

- 165····· · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ·

Kyselina 3-[4-/2-(4-methylsulfanylfenyl)ethoxy/fenyl]-2-fenoxypropanová

Methyiester kyseliny 3-[4-/2-(4-methylsulfanylfenyl)ethoxy/fenyl]-2-fenoxypropanové (popsán v příkladu 83) se hydrolyzuje za použití stejného postupu jako v příkladu 2 k získání kyseliny 3-[4-/2-(4-methylsulfanylfenyl)ethoxy/fenyl]-2-fenoxypropanové.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 2,50 (s, 3H) , 3,07 (t, 2H, J =

7,3 Hz), 3,26 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8

Hz), 4,84 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,88 (m, 4H), 7,05 (dt, 1H,

J = 1,0 Hz, 7,3 Hz), 7,27 (m, 8H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCls): δ 17,3, 36, 3, 39,1, 69,7, 78,7,

115,7, 116,5, 123,2, 128,2, 129,3, 130,6, 130,8, 131,7,

136,4, 137,4, 158,6, 160,0, 177,9.

Příklad 85

Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(fenylsulfanyl)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové

2-[4-(Fenylsulfanyl)fenyl]-1-ethanol (1,22 g,

5,12 mmol), trifenylfosfín (2 g, 7,6 mmol) a l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin se rozpustí v dichlormethanu (15 ml).

Po 10 minutách se přidá roztok kyseliny (5)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové (popsán v příkladu 40b) v dichlormethanu (15 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Tuhý materiál se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu za použití směsi ethylacetát:petrolether (40 až 60 °C), (1:99, 5:95 a 10:90) se získá 1,24 g (výtěžek 47 %)

Φ· φφ ·« ·· φ φ «φφφ · φ · φ φ φ φ · φ · •ΦΦΦ» φ · φφ * φφφφ φ φ φ φφ ·· φφφφ φφ ·

- 166ethylesteru kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(fenylsulfanyl)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,21 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 3,00 (m, 2H) , 3,11 (m, 2H) , 3,40 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 4,01 (m,· 1H), 4,16-4,24 (m, 4H), 6,86 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,26 7,38 (m, 9H) .

Příklad 86

Kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(fenylsulfanyl)fenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(fenylsulfanyl ) fenyl ) ethoxy/fenyl] propanové (popsán v příkladu 85) (0,55 g, 1,22 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a vodě (5 ml). Přidá se hydroxid lithný (0,035 g, 1,46 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti 24 hodiny. K roztoku se přidává vodná kyselina chlorovodíková až je hodnota pH 1. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se znovu roztpustí ve vodě a diethyletheru. Fáze se oddělí a organická vrstva se jednou promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu za použití směsi diethylether: ethanol (95:5) jako eluentu se získá 0,40 g (výtěžek 78 %) kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(fenylsulfanyl)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,18 (t, 3H), 2,97 (m, 1H) , 3,07 (m, 3H), 3,42 (m, 1H) , 3,63 8 (m, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 4,15 (m, 2), 6,83 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,20-7,26 (m, 3H), 7,26-7,35 (m, 6H).

• · ·

- 167-

• · • · · • 0 ··

Příklad 87

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonylfenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Kyselina 3-chlorperoxybenzoová (0,73 g, 4,20 mmol) se přidá k roztoku ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylsulfanylfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsán v příkladu 81) (0,65 g, 1,68 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě 0 °C. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá voda (20 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (20 ml), promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi heptan:ethylacetát (1:1) jako eluentu se získá 0,399 g (výtěžek 56 %) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4methansulfonylfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

³H NMR (600 MHz: CDCI3) : δ 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2Hj , 6,80 (d, J =

8,7 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 4,17 (m, 2H) , 3,96 (dd, J = 7,4 a 5,8 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,34 (m, 1H),

3,17 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 2,96 (m, 2H) , 1,23 (t, J = 7,1, 3H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 88

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonylfenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Hydrát hydroxidu lithného (57 mg, 1,37 mmol) rozpuštěný ve vodě (2 ml) se přidá k roztoku ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonylfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsán v příkladu 87) (384 mg, 0,91 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml). Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá další hydrát hydroxidu lithného (30 mg) rozpuštěný ve vodě (1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 další hodiny. Reakční směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2M) na hodnotu pH 4. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, přidá se voda (5 ml) a produkt se extrahuje ethylacetátem (10 ml). Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi heptan:ethylacetat:kyselina octová (10:10:1) jako eluentu se získá 0,307 g (výtěžek 86 %) kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonylfenyl)ethoxy/fenyl]propanová jako světle žlutý olej, který při vakuovém sušení krystalizuje.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,16 (t, 3H, J =

3, 10	(m, 5H) ,	3,16	(t, 2H,	J	= 5,4 Hz), 3,
3,53-	-3,66 (m,	1H) ,	3,98-4,	07	(m, 1H), 4,18
Hz) ,	6, 76-6, 85	(m,	2H), 7,	10-	7,20 (m, 2H),
2H) ,	7,86-7,96	(m,	2H) .

Hz), 2,8736-3,48 (m, 1H), (t, 2H, J = 6,4 7,46-7,55 (m, ¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 11,4, 35, 7, 37,8, 44, 6, 66, 7, 67,6, 79,8, 114,4, 127,5, 129,0, 129,1, 130,0, 130,6,

145,2, 157,4, 175,4.

Příklad 89

Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(fenylsulfonyl)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-(4-(fenylsulfanyl)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsán v příkladu 85) (0,6 g, 1,33 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a přidá se kyselina 3-chlorperbenzoová. Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě 60 °C. Rozdělí se mezi vodu a diethylether. Organická vrstva se promyje 3-krát vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií odparku pří elučním gradientu směsí diethylether:petrolether (40 až 60 °C) 33:67, 50:50 a 67:33 se získá 0,31 g (výtěžek 48 %) ethylesteru kyseliny· (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(fenylsulfonyl)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

Příklad 90

Kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(fenylsulfonyl)fenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Ethylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(fenylsulfonyl)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsán v příkladu 89) (0,34 g, 0,70 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a vodě (5 ml). K roztoku se přidá hydroxid lithný (0,022 g, 0,092 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidává se vodná kyselina chlorovodíková až je hodnota pH 3 až 4, rozpouštědlo se odpaří na malý objem. Zbývající produkt sě rozdělí mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva se jednou extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se chromatografuje pří elučním gradientu (99:1, 95:5 a 90:10). Produkt se isoluje jako viskózní olej. Olej se rozpustí ve vodě a acetonitrilu a zmrazí se kapalným dusíkem. Lyofilizací po dobu 24 hodin se získá 0,18 g (výtěžek 56 %) kyseliny

- 170« 9· · · · · ·· * • · · » · · · * · • ···>· · « »· · · • · · · · · · · ·«· ·* ·· ···· ♦ * ··'· (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(fenylsulfonyl)fenyl)ethoxy)fenyl]propanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,07 (t, 3H) , 2,83-2,95 (m, ÍH) , 2,95-3,10 (m, 3H), 3,303,44 (m, ÍH), 3,44-3,58 (m, ÍH), 3,91-4,01 (m, ÍH), 4,02-4,13 (m, 2H), 6,72 (d, 2H), 7,10 50 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,43-7,56 (m, 3H), 7,85 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).

¹H-MNR (500 MHz, CDCI3) : δ 1,15 (t, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 2,93 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 3,37 (m, ÍH) , 3,62 (m, ÍH) , 3,98 (m,. ÍH), 4,14-4,22 (m, 4H), 6,76 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,56-7,62 (m, ÍH), 7,91 (d, 2H),

7,97 (d, 2H) .

Příklad 91

Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové terč.-Butylisokyanat (0,14 g, 1,4 mmol) se pomalu přidá k roztoku ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3[4-/2-(4hydroxyfenyl)ethoxy/fenyl)propanové (popsán v příkladu 26b) (0,5 g, 1,4 mmol) v toluenu (5 ml) a poté se reakční směs míchá přes noc. Surová směs se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát:heptan (gradient 1,25 až 80 % ethylacetátu) jako eluentu k získání 0,13 g (výtěžek 20 %) ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,38 (s, 9H), 2,92-2,99 (m, 2H), 3,05 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,31-3,38 (m, ÍH), 3,55-3,64 (m, ÍH),

- 171 • · · · · · · · · »· Λ « · ·· · · · · • · · · · 9 * · * · · • · · · · · · ·· ·· ···· · · · · 1

3,94-3,99 (m, 1Η) , 4,0 (t, 2Η, J = 7 Hz),-4,16 (q, 2H, J =

Hz), 5,10 (s široký, NH), 6,80 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno), 7,05 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno), 7,14 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno), 7,25 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (125 MHz, CDCI3) : δ 14,9, 35, 0, 37,8, 66, 6, 67, 9, 79,6, 114,2, 115,3, 121,9, 124,2, 129,0, 129,8, 130,4,

138,3, 140,9, 147, 7, 150,8, 157,4, 176, 3.

Příklad 92

Kyselina 3-(4-/2-(4-terč.-butylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanová

Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 91) se hydrolyzuje za použití stejného postupu jako v příkladu 2 k získání kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové.

^-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,32 (s, 9H), 2,90-2,97 (m, 2H), 3,01 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J =

Hz), 6,79 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno), 6,81 (dm,

2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno), 7,11-7,16 (m, 4H).

Příklad 93

Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-benzylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxy-propanové

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-hydro• fl

-172• fl fl flfl · · · * «•flfl flflfl • flflflfl · fl flfl · • flflfl flfl flflfl flflflfl·· flfl · xyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsán v příkladu 26b) (0,36g, 1,0 mmol) se rozpustí v suchém dichlormethanu (25 ml) a přidá se benzylisokyanat (0,20 g, 0,185 ml, 1,5 mmol), následuje přidání triethylaminu (0,22 ml, 1,5 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Dichlormethanová fáze se promyje zředěnou kyselinou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří k získání 0,4 g (81 %) surového ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-benzylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové. Surový materiál se vyčistí preparativní HPLC s opačnou fází za použití gradientu acetonitril:voda:octan amonný jako mobilní fáze. Frakce obsahující čistý produkt se slijí a acetonitril se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří k získání 0,23 g (48 %) čistého ethylestru kyseliny 3-[4-/2-(4-benzylkarbamoyloxyf enyl ) ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové.

‘'H-NMR	(300 MHz, CDC13) :	δ 1,19	(t,	3H)	, 1,25 (t,	3H), 2,97
(d, 2H)	, 3,08 (t, 2H), 3	,31-3,4	4 (m	, 1	Η) , 3,56-3,	69 (m,
1H), 3,	99 (t, 1H), 4,14	(t, 2H)	, 4,	18	(q, 2H), 4,	45 (s,
2H), 6,	83 (d, 2H), 7,11	(d, 2H)	, 7,	17	(d, 2H), 7,	29 (d,
2H), 7,	32-7,42 ( m, 5H).
nC-NMR	( 75 MHz, CDCI3) :	δ 14,2	, 15	,0,	35,1, 38,4	, 45,1,
60,7, 6	16, 1, 68,4, 80,3,	114,2,	121,	4,	127,4, 127,	5, 128,6,
129,2,	129,7, 130,2, 135	,2, 137	,9,	149	,5, 154,6,	157,3,

172,4.

Příklad 94

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-fenylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové

- 173·♦ t* ► »9 I ·· 9 ·

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-fenylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové se připraví podle popisu v příkladu 93, přičemž se vychází z ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-hydroxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (0,18 g, 0,5 mmol) (popsán v příkladu 26b), fenylisokyanatu (0,18 g, 0,16 mi, 1,5 mmol) a triethylaminu (0,22 ml, 1,6 mmol) v suchém dichlormethanu (25 ml).

Po preparativní HPLC s opačnou fází za použití gradientu acetonitril:voda:octan amonný jako mobilní fáze se získá 0,073 g (30 %) čistého ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-(2-/4-fenylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

^XH-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,19 (t, 3H) , 1,25 (t, 3H) , 2,98

(d, 2H)	, 3	,10	(t,	2H)	, 3,34-3, 43 (m, IH)', 3,58-3,68	(m,
IH), 4,	00	(t,	IH) ,	4,	16 (t, 2H), 4,19 (q, 2H), 6,84	(d,
2H), 7,	11	(t,	IH) ,	7,	16 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,32	(d,
2H), 7,	35	(t,	2H) ,	7,	46 (d, 2H), 7,08 (s široký, 1 H	) ·
13c-nmr	(10	0,6	MHz,	CDCl3) : δ 14,2, 15,0, 35, 1, 38,4,	60,8,
66,2, 6	• 8,5	, 80	, 4,	114	,3, 118,7, 121, 6, 123,8, 129, 1,	129,3
129,9,	130	,4,	135,	θ,	137,38, 149,1, 151,7, 157,5, 17	2,5.

Příklad 95

Kyselina 3-[4-/2-(4-((benzylamino)karbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanová

Hydrochlorid kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl) ethoxy/fenyl] - (S)-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 5č>a) (0,2 g, 0,547 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,053 g, 0,631 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (5 ml) a míchají se pří teplotě místnosti 20 minut. Přidá se benzylisokyanat

-174····· » · · · » • · 9 · · ·

9 ·· 9 99 9 9 9 · (0,087 g, 0,653 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin a poté se odpaří do sucha. K odparku se přidá dichlormethan a voda a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií na silikágelu (Isolute, SI) za použití dichlormethanu a poté methanolu (1 %) v dichlormethanu jako eluentu se získá 0,19 g (75 % výtěžek) kyseliny 3-[4-/2-(4-((benzylamino)karbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové.

1H-NMR	(500 MHz, CDC13)	: δ 1	,19 (t, J = 7	Hz, 3H), 2,97
(dd, J	= 14,5, 7,5	Hz,	1H) ,	3,02 (t, J =	7 Hz, 2H), 3,07
(dd, J	= 14,5, 4,5	Hz,	1H) ,	3,44-3,50 (m,	1H), 3,59-3,65
(m, 1H)	, 4,06 (dd,	J =	7,5,	4,5 Hz, 1H) ,	4,10 (t, J = 7Hz,

2H) ,	4,	43	(d,	J = 4,5	Hz, 2H),	5,30	(široký, 1H), 6,78 (d,
J =	8,5	Hz	, 2H	), 7,02	(široký,	1H),	7,14 (d, J = (8,5 Hz,
2H) ,	7,	18	(d,	J = 8,5	Hz, 2H),	7,21	(d, J = 8,5 Hz, 2H) ,
7,26	-7,	35	(m,	5H) .

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 15,01, 35,10, 37,91, 44,09,

66, 49, 68,44, 79, 81, 114,34 (2C) , 121,99 (2C) , 127,28, 127,33 (2C), 128,58 (2C), 128,85, 129, 79 (2C) , 130,42 (2C), 134,31, 136,41, 138,77, 156,94, 157,53, 175,37.

Příklad 96

Kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-((/4-/(trifluoromethyl)sulfanyl/anilino/karbonyl)amino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Hydrochlorid kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy)fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 56a) (0,2 g, 0,547 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml).

-175··· · · · © · · · • · 9 · 9 · • ·· · © *· 9 9 9 9 9 « 9

Přidá se hydrogenuhličitan sodný (0,051 g, 0,607 mmol) a směs se chvíli míchá. Přidá se 4-(trifluormethylthio)fenylisokyanat (0,126 g, 0,575 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin a poté se odpaří do sucha. K odparku se přidá ethylacetát a voda a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu (Isolute,

SI) za použití dichlormethanu, směsi methanol:dichlormethan (1:99) a poté směsi methanol:dichlormethan (2:98) jako eluentu se získá 0,17g (57 % výtěžek) kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-((/4-/(trifluoromethyl)sulfanyl/anilino/karbonyl)amino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,84 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 2,93-2,98 (m, 3H), 3,28-3,36 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,97 (dd, 8, 5 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz,

2H), 7,54 (s, 4H).

¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD) : δ 15,31, 36, 11, 39,30, 67, 12,

69,82, 81,28, 115,34 (2C), 117,06, 120,40 (2C), 120,76 (2C), 130,47 (2C), 130,70, 131,17 (q, J = 305 Hz), 131,41 (2C), 134,77, 138,35, 138,55 (2C), 143,93, 154,82, 159,04, 176,12.

Příklad 97

Kyselina 3-[4-/2-(4-((terč.-butylamino)karbonyl)aminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-(S)-ethoxypropanová

Hydrochlorid kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)-176-

•	• 0	• 9 · 9 9 9
•	4·· «	• 9 · 9 ♦ ·
•	•	• 9 « · «
M ·	• ·	9 · 9··· 99 9

ethoxy)fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 56a) (0,2 g, 0,547 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,053 g, is 0,631 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (5 ml) a při teplotě místnosti se 20 minut míchá. Přidá se 4-terc.-butylisokyanat (0,059 g, 0,595 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří do sucha.

K odparku se přidá dichlormethan a voda a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií na silikagelu (Isolute, SI) za použití směsi heptan:dichlormethan (50 %), poté dichlormethan následovaný směsí methanol:dichlormethan (1 %) jako eluentu se získá 0,15 g (64% výtěžek) kyseliny 3-[4-/2-(4-((terč.-butylamino)karbonyl)aminofenyl)ethoxy/fenyl]-2(S)-ethoxypropanová.

¹H-NMR (600 MHz, CD₃OD) : δ 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,34 (s, 9H), 2,84 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 2,92-2,96 (m, 3H), 3,293,34 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 8, 4,5 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) a 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

¹³C-NMR (150 MHz, CDC1₃) : δ 15,31, 29, 66 (3C), 36, 08, 39,31, 51,04, 67,11, 69,94, 81,29, 115,35 (2C), 120,18 (2C),

130,31 (2C), 130,69, 131,40 (2C), 133,56, 139,35, 157,46, 159,06 a 176,07.

Příklady 98 a 99

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanové a ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-dimethylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové

- 177«··«· · · · · · • · · · e · ··· ·· · · · · · · ·· ·

Formaldehyd (0,273 ml, 3,36 mmol, 37% (hmotnostně) roztok ve vodě) a palladium na uhlí (100 mg, 10 %) se přidají k roztoku ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 62a) (0,96 g, 2,69 mmol) v ethylacetátu (15 ml) a poté se hydrogenuje při atmosférickém tlaku 4 hodiny při teplotě místnosti. Filtrací přes rozsivkovou zeminu a vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi heptan:ethylacetat (gradient 4:1 až 1:1) jako eluentu se získá 0,49 g (výtěžek 49 %) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanové a 0,24 g (výtěžek 23 %) ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-dimethylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové.

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanové

1H-NMR	(400 MHz	, CDCI3) : δ	7,13 (d, J ‘	= 8,5 Hz,	2H) ,	7,10
(d, J =	8,5 Hz,	2H), 6,81	(d, J = 8,5	Hz, 2H),	6, 58	(d,	J =
8,5 Hz,	2H), 4,	16 (q, J =	7,1 Hz, 2H)	, 4,08 (t,	J =	7,4	Hz,
2H), 3,	96 (dd,	J = 7,3 a 5	,9 Hz, 1H),	3,59 (dq,	J =	9,2	a
7,0, 1H	), 3,34	(dq, J = 9,	2 a 7,0 Hz,	1H) , 2,98	(t,	J =	7,4

Hz, 2H), 2,94 (m, 2H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 172, 6, 157,7, 147,9, 130, 3, 129,7, 129,1, 126,8, 114,3, 112,6, 80,5, 69,2, 66,2, 60,7, 38,5, 34,9, 30,9, 15,1, 14,2.

Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-dimethylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové ¹H-NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,75 (d, J

- 1780 0 '00 ·0 00 0

0 0 0 0 0 0 • 0000 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 «00 00 ·0 000« 00 00«

8,6 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,07 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,5 a 5,7 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,93 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,87 (s,

6H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,12 (t, J - 7,0 Hz, 3H).

Příklad 100

Kyselina 3-[4-/2-(4-dimethylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanová

Hydrát hydroxidu lithného (38 mg, 0,90 mmol) rozpuštěný ve vodě (2 ml) se přidá k roztoku ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-dimethylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 99) (232 mg, 0,60 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2M) na hodnotu pH 5. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, přidá se voda (5 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (10 + 5 ml), vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vyčištěním filtrací na silikagelu se získá 180 mg (výtěžek 84 %) kyseliny 3-[4-/2-(4-dimethylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové.

“H-NMR (600 MHz, CDC1₃) : δ 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 4,12 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,03 (m, 1H) , 3,59 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 14,1 a 3,8, 1H), 2,99 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,92 (s, 6H) , 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

- 179• · · · · « · · · 0 0 • · 0 · 0 · · ··· 00 ·· 0000 00 000 ¹³C-NMR (150 MHz, CDCls) : δ 174,9, 157,8, 149, 4, 130,4,

129, 6, 128,6, 126, 6, 114,4, 113,3, 79, 9, 69, 1, 66,8, 41,0,

37,8, 34,8, 15,0.

Příklad 101

Kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-/4-(/3-/(4-methylfenyl)sulfonyl/-3-fenyl-(R/S)-propyl/amino)fenyl/ethoxy/fenyl]propanová

3-Fenyl-3-(4-methylfenyl)propionaldehyd (0,166g, 0,57 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml) a za míchání se přidá kyselina sírová (4M, 0,041 ml, 0,164 mmol), následuje přidání hydrochloridu kyseliny 3-[4-/2-(4aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S/-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 56a) (0,2 g, 0,547 mmol) rozpuštěného v tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se míchá 10 minut, poté se ochladí na teplotu 0 °C v ledové lázni a přidá se borohydrid sodný (0,042 g, 1,10 mmol). Po jeho přidání se chladicí lázeň odstraní. Směs se míchá přes noc a poté se odpaří k odstranění tetrahydrofuranu. K odparku se přidá ethylacetat a voda a organická fáze se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se poté odpaří. Chromatografií na silikagelu (Isolute, SI) za použití dichlormethanu a poté methanolu (1 %) v dichlormethanu jako eluentu se získá 0,13 g (40 % výtěžek) kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-/4-(/3-/(4-methylfenyl)sulfonyl/-3-fenyl-(R/S)-propyl/amino)fenyl/ethoxy/fenyl]propanové.

^-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H) , 2,39 (s, 3H), 2,39-2,46 (m, ÍH), 2,71-2,78 (m, ÍH), 2,92-3,00 (m,

3H), 3,05-3,11 (m, 2H), 3,15-3,22 (m, ÍH), 3,43-3,50 (m,

- 180• ····· · · · · · • · · · · · ·

1H) , 3,56-3,63 (m, 1H) , 4,04-4,10 (m, 3H)’,’ 4* 24 ’(dá’,”j =” 10,6, 3,9 Hz, 1H) , 6,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11-7,20 (m, 4H), 7,25-7,34 (m, 5H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 15,03, 21,58, 27,99, 34,89,

37,68, 41,48, 66,77, 69,04, 69, 15, 79, 79, 113, 12 (2C) ,

114,41 (2C), 127,25, 128,57 (20 , 128,88 (2C) , 129, 00 (2C) , 129,24 (20, 129,79 (20 , 129,83 (20, 130,44 (20, 132,31, 134,18, 144,46, 147,27, 157,82, 174,05.

Příklad 102

Kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(3,3,3-trifluor-2-methyl(R/S)propylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanová

2-(Trifluormethyl)propionaldehyd (0,0724 g, 0,574 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml) a za míchání se přidá kyselina sírová (4 M, 0,041 ml, 0,164 mmol), následuje přidání hydrochloridu kyseliny 3-[4-/2-(4aminofenyl)ethoxy)fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 56a) (0,2 g, 0,547 mmol) rozpuštěného v tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se míchá 10 minut, poté se ochladí na teplotu 0 °C v ledové lázni a přidá se borohydrid sodný (0,042 g, 1,10 mmol). Po jeho přidání se chladicí lázeň odstraní. Směs se míchá přes noc a poté se odpaří k odstranění tetrahydrofuranu. K odparku se přidá ethylacetát a voda a organická fáze se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se poté odpaří. Chromatografií nan silikagelu (Isolute, SI) za použití dichlormethanu a poté 1% methanol v dichlormethanu jako eluentu se získá 0,13 g (40 % • · · · · · · · · _1O1 ·· · · ···· ··♦ - 1ď1- ·······» • ····· · · · · 4 • · · · · · · •·· ·· · · ···· ·· · výtěžek) kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(3,3,3-trifluor2-methyl-(R/S)-propylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,22 (d,

J = 7 Hz,	3H)	, 2,51-2,61	(m, 1H),	2,98 (dd, J =	14,5, 8 Hz,·
1H), 3,01	(t,	J = 7 Hz,	2H), 3,08	(dd, J = 14,5,	4 Hz, 1H),
3,16 (dd,	J =	14, 7 Hz,	1H), 3,41-	3,47 (m, 1H) ,	3,52 (dd, J
= 14, 5,6	Hz,	1H),3,61-3	,67 (m, 1H), 4,06 (dd, J	=8,4 Hz,
1H), 4,12	(t,	J = 7 Hz,	2H) , 6,61	(d, J = 8 Hz,	2H) , 6,85
(d, J = 8	Hz,	2H), 7,14	(d, J = 8	Hz, 2H), 7,18	(d, J = 8
Hz, 2H).
13C-NMR (125 MHz, CDC13) :	δ 11,43,	14,98, 34,84,	37,43 (q, J
= 25 Hz),	37,	89, 43, 88,	66,70, 68,	99, 79,80, 113	,11 (2C),
114,37 (2C	:),	127,63, 127	,85 (q, J	= 279 Hz), 128	,65,

129,93 (2C), 130,39 (2C), 145,62, 157,74, 176,24.

Příklad 103

Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-kyanfenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové

Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-kyanfenyl)ethoxy) fenyl]-2-ethoxypropanové se syntetizuje za použití stejného postupu jako v příkladu 38 (c) za použití ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové (popsán v příkladu 20b) (6,62 g, 27,78 mmol) a p-kyanfenethylalkoholu (2,73 g, 18,52 mmol). Reakce se po 2 hodinách přeruší. Vyčištěním chromatografií na silikagelu za použití napřed dichlormethanu a poté petroletherdiethyletheru jako eluentů se získá směs produktů a výchozí materiál, který se rozpustí v ethylacetatu a promyje se

- 182• · · · φ · ·

99 9 9 9 9 99 9

9 9 9 9 9

9 99 9 99 9 9 9 roztokem hydroxidu sodného (IN) . Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří k získání 4,23 g (výtěžek 62 %) ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-kyanfenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,93-2,97 (m, 2H), 3,14 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,56-3,65 (m, 3H), 3,94-3,99 (m, 1H), 4,144,26 (m, 4H), 6,8 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,15 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,4 (dm, 2H, J =

8,3 Hz, nerozlišeno), 7,60 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 14,1, 15,0, 35,8, 38,4, 60,7, 66,1, 67,5, 80,2, 110,3, 114,2, 118,8, 129,66, 129,74,

130,4, 132,1, 144,2, 157,2, 172,4.

Příklad 104

Ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-kyanfenyl)ethoxy/fenyl]-2-fenylsulfanylpropionové

Ethylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylsulfanylpropanové se nechá reagovat s p-kyanfenethylalkoholem za použití stejného postupu jako v příkladu 38 (c) k získání ethylesteru kyseliny 3-[4-/2-(4-kyanfenyl)ethoxy/fenyl]-2-fenylsulfanylpropionové.

1H-NMR	(600	MHz, CDCI3) : δ	1,08	(t, 3H), 2,99	(dd,	1H) ,
3,1-3,2	(m,	3H), 3,84 (dd,	1H) ,	3,97-4,07 (m,	2H) ,	4,16 (t,
2H), 6,	77 (	dm, 2H, J = 8,7	Hz,	nerozlišeno),	7,10	(dm, 2H,
J = 8,4	Hz,	nerozlišeno),	7,26-	7,31 (m, 3H),	7,39	(dm, 2H,

-183 ·· · · ·· ·· • · · · · · · 9 • · · · · · · ····· · · · · · • · · · · · • · · ·· · · · · ··

J = 8,0 Hz, nerozlišeno), 7,41-7,45 (m, 2H), 7,60 (dm, 2H, J = 8,4 Hz, nerozlišeno).

Příklad 105

Kyselina 3-[4-/2-(4-kyanfenyl)ethoxy/fenyl]-2-fenylsulfanylpropanová

Ethylster kyseliny 3-[4-/2-(4-kyanfenyl)ethoxy/fenyl]-2-fenylsulfanylpropionové (popsán v příkladu 104) se hydrolyzuje za použití stejného postupu jako v příkladu 2 k získání kyseliny 3-[4-/2-(4-kyanfenyl)ethoxy/fenyl]-2-fenylsulfanylpropanové.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 2,96-3,2 (m, 1H), 3,07-3,14 (m, 3H), 3,77-3,83 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J= 6,5 Hz), 6,78 (dm,

2H, J =

Hz, nerozlišeno), 7,10 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,23-7,28 (m, 3H), 7,35 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 7,38-7,43 (m, 2H) , 7,56 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 35, 7, 36,7, 52, 1, 67,5, 110, 3,

114,5, 118,8, 128,2, 129,0, 129,70, 129,73, 130,1, 132,1, 132,7, 133,0, 144,1, 157,4, 177,3.

Příklad 106

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(isopropylaminokarbonyl)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové (a) 4-[2-(4-Formylfenoxy)ethyl]benzonitril p-Hydroxybenzaldehyd (24,9 g, 203,8 mmol) se

-184rozpustí v dichlormethanu (suchém). Přidá se ADDP (47,2 g, 187 mmol), následuje přidání trifenylfosfinu (49 g, 187 mmol). Reakční směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti a poté se po částech během 1 hodiny přidá p-kyanfenethylalkohol (25 g, 110 mmol) rozpuštěný v malém množství dichlormethanu (suchého). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě, zfiltruje a odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu za použití směsi ethylacetát:heptan jako eluentu se získá 9,7 g (22,7% výtěžek) 4-[2-(4-formylfenoxy)ethyl]benzonitrilu.

“H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 3,21 (t, 2H) , 430 (t, 2H) , 6,99 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,84 (d, 2H) , 9,89 (s, 1H) .

¹³C-NMR (100 Mhz, CDC1₃) : δ 36,2, 69, 4, 110,8, 116,5,

120,4, 131,3, 131,6, 133,33, 133,73, 145,8, 164,8, 192,8, (b) Kyselina 4-[2-(4-formylfenoxy)ethyl]benzoová

4-[2-(4-Formylfenoxy)ethyl]benzonitril (9,7 g,

38,6 mmol) se v kyselině sírové (150 ml) a vodě (150 ml) 1 hodinu zahřívá na teplotu zpětného toku. Odpařením se získá 10 g (100% výtěžek) kyseliny 4-[2-(4-formylfenoxy)ethyl]benzové.

“H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) : δ 3,13 (t, 2H) , 4,33 (t, 2H) , 7,12 (d, 2H), .7,46 (d, 2H) , 7,85 (d, 2H) , 7,89 (d, 2H) , 9,86 (s, 1H).

(c) 4-[2-(4-Formylfenoxy)ethyl]-N-isopropylbenzamid

Kyselina 4-[2-(4-formylfenoxy)ethyl]benzoová

- 185 »· ·· ·· ·· ·· · · · · ··· • · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · (8,11 g, 30 mmol), TBTU (10,6 g, 33 mmol) a DMAP (8,1 g, 66 mmol) se rozpustí v DMF (85 ml). Reakční směs se ochladí ledové lázni a přidá se isopropylamin (12 g, 200 mmol) rozpuštěný v DMF (100 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se velké množství vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje hydrogensíraném draselným (0,3 Μ), vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odpařením se získá 8 g (85,6% výtěžek) 4-[2-(4-formylfenoxy)ethyl]-N-isopropylbenzamidu.

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,13 (d, 6H) , 3,06 (t, 2H) ,

3,45 (m, 1H), 4,22 (t, 2H), 6,94 (d,2H), 7,36 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,22 (s, 1H).

(d) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(isopropylamino karbonyl )fenyl)ethoxy/fenyl]akrylové

4-[2-(4-Formylfenoxy)ethyl]-N-isopropylbenzamid (2 g, 6,42 mmol) a (1,2-diethoxy-2-oxoethyl)(trifenylfosf oniumchlorid) (3 g, 7 mmol) se rozpustí v chloroformu. Reakční směs se ochladí na ledové lázni. Po částech s přidá tetramethylguanidin (1 g, 8,7 mmol). Reakční směs se míchá přes víkend a poté se rozpouštědlo odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetatu a srážející se trifenylfosfinoxid se odfiltruje. Filtrát se odpaří. Krystaly se získají zmrazením roztoku odparku ve směsi ethanol:voda. Krystaly se odfiltrují a promyjí velmi chladnou směsí ethanol:voda, čímž se získá 1,2 g (44,1% výtěžek) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(isopropylaminokarbonyl)fenyl)ethoxy/fenyl]akrylové.

-186-

• ·· 4 4 9	4	44 4	44 • 4	4 ·
•	• ·
• 499 4	4	4	9	• ·	•
4 4	4	9	«	•	•
44 44		4 9	4444	··	•

“H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,27 (d, 6H) , 1,37 (t, 6H) , 3,15 (t, 2H) , 3,98 (q, 2H) , 4,22 (t, 2H), 4,29 (m, 3H), 5,93 (s široký, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,69-7,76 (m, 4H).

¹³C-NMR (100,6 MHz CDC1₃) : δ 15, 4, 16, 6, 24,0, 36, 6, 42,9, 62,1, 68,6, 69,2, 115,6, 125,0, 127,7, 128,1, 130,2, 132,8, 134,4, 142,9, 144,2, 160,2, 166,0, 167,5.

(c) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(isopropylaminokarbonyl ) fenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(isopropylamino karbonyl ) fenyl)ethoxy/fenyl]akrylové se hydrogenuje za použití stejného postupu jako v příkladu 1 (d) k získání ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(isopropylaminokarbonyl)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

“H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,17 (t, 3H), 1,21-1,28 (m, 9H), 2,95 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,31-3,39 (m, 1H), 3,56-3,64 (m, 1H), 3,96 (t, 1H), 4,13-4,20 (m, 4H), 4,26-4,32 (m, 1H), 5,95 (s široký, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,14 (d, 2H) , 7,33 (d, 2H), 7,71 (d, 2H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 15,3, 16, 1, 24,0, 36,7, 39, 6,

42,9, 61,8, 67,3, 69,2, 81,5, 115,4, 128,1, 130,2, 130,6,

131,5, 134,3, 143,1, 158,5, 167,6, 173,6.

Příklad 107

Kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(isopropylaminokarbonyl)fenyl )ethoxy/fenyl]propanová • 4

- 187• · · 4 9' 9 · ··· * 9 * · _{0 φ} • 9 9 9 4 4 • · ·· 44 9949

Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(isopropylaminokarbonyl)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové (popsán v příkladu 106) (1 g, 2,34 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml). Pomalu se po částech během 20 minut přidá hydroxid lithný (0,056 g, 2,34 mmol) rozpuštěný ve vodě (6 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a poté se naředí vodou, následuje opatrné odpaření tetrahydrofuranu. Zbývající vodná fáze se extrahuje jednou diethyletherem, poté se okyselí a extrahuje se ethylacetatem. Ethylacetátová fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se hydroxid sodný (0,109 g, 1,73 mmol) ve vodě (3,5 ml). Roztok se odpaří a odparek se znovu rozpustí ve vodě. Lyofilizací se získá 0,643 g (65,2% výtěžek) kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(isopropylaminokarbonyl)fenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (400 MHz, D₂O) : δ 1,04 (t, 3H) , 1,2 (d, 6H) , 2,732,81 (m, 1H), 2,88-2,97 (m, 3H), 3,22-3,31 (m, 1H), 3,453,55 (m, 1H), 3,86-3,92 (m, 1H), 4,09 (m, 3H), 6,77 (d,

2H), 7,6 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).

¹³C-NMR (140 MHz, D₂O) : δ 15,3, 22,6, 33,8, 39,3, 43,4,

66,7, 69,6, 83,6, 115,9, 128,3, 130,2, 131,4, 132,3, 133,2,

143,9, 170,5, 181,4.

Příklad 108

Kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(/(2-(methylsulfanyl)anilino)karbothioyl/amino)fenyl)ethoxy/fenyl]propanová

Hydrochlorid kyseliny 3-[4-/2-(4-aminofenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanové (popsán v příkladu 56a)

-188 (0,2 g, 0,547 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml). Přidá se hydrogenuhličitan sodný (0,053 g, 0,631 mmol) a směs se chvílí míchá. Poté se přidá 2-(methylthio)fenylisokyanat (0,108 g, 0,596 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a poté se odpaří do sucha. Chromatografií odparku na silikagelu za použití dichlormethanu a poté methanolu v dichlormethanu (2%, 4%, 10% a 20%) jako eluentu se získá 0,21 g (75% výtěžek) kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(/ (2-(methylsulfanyl)anilino)karbothioyl/amino)fenyl)ethoxy/ fenyl]propanové.

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) : δ 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,70 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 14, 5

Hz, 1H) , 2,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,18-3,23 (m, 1H) ,

3,423,47 (m, 1H), 3,82 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 4,08 (t, J =

6,6 Hz, 2H) , 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,4 Hz,

2H), 7,12 (dd, J = 7,7, 7,4 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 4H),

7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 9,21 (s, 1H) a 9, 84 (s, 1H) .

¹³C-NMR (150 1MHz, DMSO-d₆) : δ 15,29, 15, 49, 34,88, 38,11, 65,22, 68,46, 80,25, 114,52 (2C), 124,37 (2C), 125,42, 126,67, 127,57, 129,14, 129, 46 (2C), 130,28, 130,70 (2C) , 135,44, 136,47, 136,89, 137,90, 157,34, 174,45, 180,86.

Příklad 109

Kyselina 2-isopropoxy-3-[4-(/4—((methylsulfonyl)oxy)fenethyl/oxy)fenyl]propanová (a) Benzyl-(2-isopropoxyacetat)

Benzyl-(2-isopropoxyacetat) se syntetizuje za ♦ ♦ ί· · · ·· 9 • · · Μ « β · · · ···

120 * · · ·· · ? · · ~ Ιο?’ · ··· *· · · » Α · · • ·. · · · · · · • 4 1' ·· · · · Λ · · · λ ··· použití stejného postupu jako v příkladu 58a z kyseliny isopropoxyoctové.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,23 (d, J = 6 Hz, 6H) , 3,683,75 (m, ÍH), 4,15 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,36-7,41 (m,

5H) .

(b) Benzyl-[3-/4-(benzyloxy)fenyl/-2-isopropoxy-2-propenoat]

Benzyl-[3-/4-(benzyloxy)fenyl/-2-isopropoxy-2-propenoat] se syntetizuje z benzyl-(2-isopropoxyacetatu) za použití stejného postupu jako v příkladu 58b.

¹H-NMR směsi E a Z isomerů (400 MHz, CDCI3) : δ 1,31 (d, J =

Hz, 6H jednoho isomeru), 1,32 (d, J = 6 Hz, 6H jednoho isomer), 4,45-4,53 (m, ÍH), 5,10 (s, 2H), 5,31 (s, 2H jednoho isomeru), 5,32 (s, 2H jednoho isomeru), 6,98-7,01 (m, 2H), 7,07 (s, ÍH jendoho isomeru), 7,08 (s, ÍH jednoho isomeru), 7,35-7,47 (m, 10H), 7,81-7,85 (m, 2H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 22,41 (2C) , 66, 60, 69, 85, 74,31, 114,53 (2C) , 124,64, 126,79, 127,38 (2C), 127,94, 128,10 (2C), 128,15, 128,50 (4C), 131,84 (2C), 135,89, 136,62, 141,64, 159,08, 164,81.

(c) Kyselina 3-(4-hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropanová

Kyselina 3-(4-hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropanová se syntetizuje z benzyl-[3-/4-(benzyloxy)fenyl/-2-isopropoxy-2-propenoatu] za použití stejného postupu jako v příkladu 58c.

« *

- 190Λ 9 9 9 9 9 9 9 Γ»9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 9 ^XH-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,08 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,21 (d,

J = 6 Hz, 3H) , 2,93 (dd, J = 14,8 Hz, IH) , 3,10 (dd, J =

14,4 Hz, IH) , 3,56-3, 63 (m, IH) , 4,14 (dd, J = 8,4 Hz, IH),.

6,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

(d) Methylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropanové

Methyl-(3-(4-hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropanoat se syntetizuje za použití sztejného postupu jako v příkladu. 58d z kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropanové.

^-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,00 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1,18 (d,

J = 6 Hz, 3H), 2,90 (dd, J = 14, 8,5 Hz, IH), 2,98 (dd, J = 14,5 Hz, IH), 3,50-3,57 (m, IH), 3,74 (s, 3H), 4,07 (dd, J = 8,5, 5 Hz, IH), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H) a 7,13 (d, J =

8,3 Hz).

(e) Methylester kyseliny 2-isopropoxy-3-[4-/2-(4-methylsulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové

Methylester kyseliny 2-isopropoxy-3-[4-/2- (4-methylsulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové se syntetizuje z methylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropanové a 2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonatu (popsán v příkladu lb) za použití stejného postupu jako v příkladu 58e.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 0,99 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1,17 (t,

J = 6 Hz,	3H) ,	, 2,90 (dd,	J = 13,8, 8,6 Hz, IH) , 2,97 (dd,	J
= 13,8, 5	Hz,	IH), 3,12	(t, J = 7 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H),
3,50-3,55	(m,	IH), 3,73	(s, 3H) , 4,05 (dd, J = 8,6, 5 Hz,
IH), 4,17	(t,	J = 7 Hz,	2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,	17

• ·

191 ► 9 9 • · · 9 9 • 9 · ·

* · a • · · (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,36 (d, J =

8,6 Hz, 2H) .

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 21,40, 22,49, 35,10, 37,23,

38,82, 51,80, 68,13, 72,39, 78,33, 114,20 (2C) , 121,90 (2C), 129, 62, 130,43 (20 , 130, 51 (2C) , 137,92, 147,80,

157,32, 173,48.

(f) Kyselina 2-isopropoxy-3-[4-/2-(4-methylsulfonyloxyfenyl )ethoxy/fenyl]propanová

Methylester kyseliny 2-isopropoxy-3-[4-/2-(4methylsulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové (0,1 g, 0,229 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml). Přidá se hydroxid lithný (0,006 g, 0,25 mmol) ve vodě (2 ml).

Reakční směs se 8 hodin míchá při teplotě místnosti.

Tetrahydrofuran se odpaří. Zbývající vodný roztok se extrahuje diethyletherem. Vodný roztok se poté okyselí kyselinou chlorovodíkovou (1%) na hodnotu pH přibližně 2 a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0,085 g (88% výtěžek) kyseliny 2-isopropoxy-3-[4-/2-(4-methylsulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 0,99 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1,15 (d,

J = 6 Hz, 3H), 2,88 (dd, J = 13,6, 8,3 Hz, 1H) , 3,01-3,11 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,49-3,58 (m, 1H), 4,07 (dd, J=

8,3, 3,9 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 6,80 (d, J =

8,3 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,21 (d, J = 8,8 Hz,

2H) a 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 21, 68, 22,16, 35, 07, 37,21,

38,29, 68,12, 73,12, 77,73, 114,28 (2C), 121,89 (2C),

- 192• 0· 00 ·* 00 0

0· 0 · 00 0 0 0«« * 0 0 0 0 0 000 * 0 0 0 fj 0 i 0 0 0 | 4

0«· ·* * * / í > 0

129,02, 130,49 (2C), 130,57 (2C),137,89, 147,79, 157,47 a

175,89.

Biologická aktivita

Biologická aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu se testuje na obézních diabetických myších kmene Umea ob/ob. Skupiny myší dostávají testovanou sloučeninu prostřednictvím laváže jedenkrát denně po 7 dní. Poslední den experimentu se zvířata anestetizují 2 hodiny po podání dávky v nenakrmeném stavu a z naříznuté arterie se shromáždí krev. Plasma se analyzuje s ohledem na koncentraci glukózy, inzulinu a triglyceridů. Skupina obézních myší, kterým se testované látky nepodávají, slouží jako kontrola.

Hmotnost myší se měří před a po experimentu a dosažený hmotnostní přírůstek se srovná s hmotnostním přírůstkem kontrolních zvířat. Individuální hodnoty pro hladiny glukózy, inzulinu a triglceridů u myší z testované skupiny se vyjádří jako procentní rozmezí odpovídajících hodnot u kontrolní skupiny.

Požadovaný „terapeutický účinek se vypočítá jako průměrné procentní snížení tří proměnných - hladin glukózy, inzulinu a triglyceridů pod hladiny u kontrolních zvířat . Terapeutický účinek testovaných sloučenin podle tohoto vynálezu se srovná se stejným účinkem sloučeniny z dosavadního stavu techniky troglitazonu, podávaného laváží v orální dávce 100 gmol/kg po 7 dní.

Výše uvedené účinky testovaných sloučenin podle tohoto vynálezu srovnané s troglitazonem, pokud jsou podávány ve stejných orálních dávkách ukazují zvýšenou potenci a účinnost nárokovaných sloučenin.

9

9 )

- 1939 f 9 9 9 99 9

9» 9 · 9 * 99999 9 9 • 9 9 9 9 « · 9 9· 99 9999

Zkratky

LDA lithiumdiisopropylamid

LHMDS lithiumhexamethyldisilylamin

DMF dimethylformamid

DEAD diethylazodikarboxylat

ADDP azodikarbonyldipiperidin

DMSO dimethylsulfoxid

EDO 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid DCC dicyklohexylkarbodíimid

HBTU O-benzotriazol-l-yl-N,N, N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát

TBTU O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat

PyBop benzotríazol-l-yl-oxy-tris-pyrolidinofosfoniumhexafluorfosfat

TEA triethylamin

DiPEA diisopropylethylamin

TLC chromatografie na tenké vrstvě

THF tetrahydrofuran

HOBtxH₂O hydrát 1-hydroxybenzotriazolu t triplet s singlet d dublet q kvartet m multiplet «* ·* ♦· *· 0 • · · · « · · · 0 • · · · · · 0 • · · ♦ · 0 · ·« 0 0 • ♦ · · 0 · « ·« ·· *··· ·· 0·,

Claims (41)

1. Sloučenina obecného vzorce i

D'

D' a její stereo- a optické isomery a racemáty, stejně jako její farmaceuticky přijatelné soli, solváty a krystalické formy, ve kterém

A je umístěn v ortho, metha nebo para poloze a představuj e

R³ R¹

I i — C-C —COR

R³ R¹

I i nebo —C —C —COR

R⁴ R² kde

R je atom vodíku,

-OR^a, kde R^a představuje atom vodíku, alkyl, aryl nebo alkaryl,

-NR^aR^b, kde R^a a R^b jsou shodné nebo rozdílné a R^a má význam definovaný výše a R^b představuje atom vodíku, alkyl, aryl, alkaryl, kyanoskupinu,

-OH, -O-alkyl, -Oaryl, O-alkaryl, -COR^c nebo -SO₂R^d, kde R^c představuje atom vodíku, alkyl, aryl nebo alkaryl a R^d představuje alkyl, aryl nebo alkaryl,

* ♦> ·· ·· *· -195 - : : • · « · · « » · · Φ « · · « · · « · · R¹ je alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, kyanoskupina, -0R^e, kde R^e je alkyl, acyl, aryl nebo alkaryl, -0-[CH₂] _m ^-0R^f kde R^f představuje atom vodíku, alkyl, acyl, aryl nebo alkaryl a m představuje celé číslo 1 až 8, -OCONR^aR^c, kde R^a a R^c mají význam definovaný výše, -SR^d, kde R^d má význam definovaný výše, -S0₂NR^aR^f, kde R^f a R^a mají význam definovaný výše, -SO₂OR^a, kde R^a má význam definovaný výše, -COOR^d, kde R^d má význam definovaný výše, R² je atom vodíku, atom halogenu, alkyl, aryl, nebo alkaryl,

R³ a R⁴ jsou shodné nebo rozdílné a každý představuje

atom vodíku, alkyl, aryl nebo alkaryl, n j e celé číslo 1 až 6, D j e umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuj e -OSO₂R^d, kde R^d má význam definovaný výše, -OCONR^fR^a, kde R^f a R^a mají význam definovaný výše, -NR^cCOOR^d, kde R^c a R^d mají význam definovaný výše, -NR^cCOR^a, kde R^c a R^a mají význam definovaný výše, -NR^cR^d, kde R^c a R^d mají význam definovaný výšer -NR^cSO2R^d, kde R^c a R^d mají význam definovaný výše,

- 196 -

• 9> • · · 9 • · 9 9 9 9 9 99 9 • · • · · · 9 · 9 9 ♦ 9 • • · 9 9 9 9 « 9 9 9 9 9 9 99 • • • 9 9

-NR^cCONR^aR^k, kde R^a, R^c a R^k jsou shodné nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku, alkyl, aryl nebo alkaryl,

-NR^cCSNR^aR^k, kde R^a, R^c a R^k jsou shodné nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku, alkyl, aryl nebo alkaryl,

-SO₂R^d, kde R^d má význam definovaný výše,

-SOR^d, kde R^d má význam definovaný výše,

-SR^C, kde R^c má význam definovaný výše,

-SO₂NR^aR^f, kde R^f a R^a mají význam definovaný výše,

-SO₂OR^a, kde R^a má význam definovaný výše,

-CN,

-CONR^cR^a, kde R^c a R^a mají význam definovaný výše,

D' je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje atom vodíku, alkyl, acyl, aryl, alkaryl, atom halogenu, -CN, -N0₂, -NR^fR^b, kde R^f a R^b mají význam definovaný výše,

-0R^f, kde R^f má význam definovaný výše,

-OSO₂R^d, kde R^d má význam definovaný výše,

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje atom vodíku, alkyl·, acyl, aryl, alkaryl, atom halogenu, -CN, -N0₂, -NR^fR^b, kde R^f a R^b mají význam definovaný výše,

-0R^f, kde R^f má význam definovaný výše,

-OSO₂R^d, kde R^d má význam definovaný výše.

2. Sloučenina podle nároku 1 kromě kyseliny (S)-2-ethoxy-

3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové a kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl/-(S)-2-ethoxypropanové.

- 1973. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které A je umístěn v meta nebo para poloze a představuje

R³ R¹

-C-C—COR

R⁴ R² ve kterém

R je atom vodíku,

-0R^a, kde R^a má význam definovaný v nároku 1, -NR^aR^b, kde R^a a R^b jsou shodné nebo rozdílné a R^a má význam definovaný v nároku 1 a R^b představuje atom vodíku, alkyl., aryl, alkaryl, kyanoskupinu, -OH, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,

R¹ je kyanoskupina,

-0R^d, kde R^d má význam definovaný v nároku 1,

-0- [CH₂]m.—0R^a, kde m a R^a mají význam definovaný v nároku 1,

R² je atom vodíku nebo alkyl,

R³ je atom vodíku nebo alkyl,

R⁴ je atom vodíku, n je celé číslo 1 až 3,

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuj e

-0S02R^d, kde R^d má význam definovaný v nároku l_y

- 198 • 0 9 49 44 ··

4 4 4 4 4 44 9 >··

499 99 9 99 • 9 99 9 9 9 9 99 9 0 0 0 0 9 0 9

00« 09 44 «444 44 4

-OCONR^aR^c, kde R^a a R^c mají význam definovaný v nároku 1,

-NR^cCOOR^d, kde R^c a R^d mají význam definovaný v nároku 1,

-NR^cCOR^a, kde R^c a R^a mají význam definovaný v nároku 1,

-NR^cR^d, kde R^c a R^d mají význam definovaný v nároku 1,

-NR^cSO₂R^d, kde R^c a R^d mají význam definovaný v nároku 1,

-NR^cCONR^aR^k, kde R^a, R^c a R^k mají význam definovaný v nároku 1,

-NR^cCSNR^aR^k, kde R^a, R^c a R^k mají význam definovaný v nároku 1,

-SO₂R^d, kde R^d má význam definovaný v nároku 1, SR^C, kde R^c má význam definovaný v nároku 1, -CN,

-CONR^aR^c, kde R^a a R^c mají význam definovaný v nároku 1,

D' je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje atom vodíku, alkyl, alkaryl, atom halogenu, -CN nebo -N0₂,

-0R^h, kde R^h je atom vodíku nebo alkyl;

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje atom vodíku, alkyl, alkaryl, atom halogenu, -CN nebo -N0₂,

-0R^h, kde R^h má význam definovaný výše.

4. Sloučenina podle nároku 3, ve které

A je umístěn v meta nebo para poloze,

- 199-

• flflflfl • · · flfl flfl ···· R je -OR^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl nebo alkaryl, -NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl, R¹ je -O-alkyl, R² je atom vodíku nebo alkyl, R³ je atom vodíku nebo alkyl, R⁴ je atom vodíku, n j e celé číslo 1 až 3, D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje -NR^cCOOR^d, kde R^c a R^D mají význam definovaný v nároku 1, D' je atom vodíku, D je atom vodíku.

fl ·

5. Sloučenina podle nároku 4, kde

A je umístěn v para poloze, R j e -OH, -O-alkyl nebo -O-alkaryl, —NH₂, NHO-alkaryl nebo -NHCN, R¹ je -O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl, R² je atom vodíku,

9 9 4 4 9 9 9 9 9 ^ť-^vv · ···«· 9 4 9 9 9 9 9 4 4 9 99 9 99 9 9 9 9 99 9 9 R³ je atom vodíku, n je celé číslo 1, D je umístěn v para poloze a představuje -NR^hCOOR^d, kde R^d má význam definovaný v nároku 1 a R^h představuje atom vodíku nebo alkyl.

6. Sloučenina podle nároku 5, kde

D j e -NR^jCOO-alkyl, kde R^j představuje atom vodíku a nižší alkyl.

7. Sloučenina podle nároku 3, kde

A j e umístěn v meta nebo para poloze, R j e -OR^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl nebo alkaryl, -NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl, R¹ je -O-alkyl, R² je atom vodíku nebo alkyl, R³ je atom vodíku nebo alkyl, R⁴ je atom vodíku, n je celé číslo 1 až 3,

···* »·*♦ t -^^{ν 1} ’ ······«·*· • · · · · « • · · ·· ·· ···· · Φ D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuj e -NR^cCOR^a, kde R^c a R^a mají význam definovaný v nároku 1, D' je atom vodíku, D je atom vodíku.

8. Sloučenina podle nároku 7, kde

A j e umístěn v para poloze, R j e -OH, -O-alkyl nebo -O-alkaryl, -NH₂, NHO-alkaryl nebo -NHCN, R¹ je -O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl, R² je atom vodíku, R³ je atom vodíku, n je celé číslo 1, D j e umístěn v para poloze a představuje -NR^hCOR^d, kde R^d má význam definovaný v nároku 1 a R^h představuje atom vodíku nebo alkyl.

9. Sloučenina podle nároku 8, kde

NHCOR^d, kde R^d má význam definovaný v nároku 1 .

• · ♦ φφφφ ·· _ΛΛΛ ·· · * φφφφ φ . 202 - ······· · ····· · · · « > · φφφ * φφφ φφ φφ φφφφ φφ

10. Sloučenina podle nároku 3, kde

Aje umístěn v meta nebo para poloze, R je -OR^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl nebo alkaryl, -NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl, R¹ je -O-alkyl, R² je atom vodíku, R³ je atom vodíku nebo alkyl, R⁴ je atom vodíku, n je celé číslo 1 až 3, D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje -SO2R^d, kde R^d má význam definovaný v nároku 1 D' je atom vodíku, D je atom vodíku.

11. Sloučenina podle nároku 10, kde

A je umístěn v para poloze,

-OH, -O-alkyl nebo -O-alkaryl, -NH₂, -NHO-alkaryl nebo -NHCN,

• 99 99' ·· 99 ·· · · · · · · · - 203 - ··«···· • · · · · · · 9 9 9 • · 9 9 9· · R¹ j e • 99 99 99 9999 99 -O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl, R³ je atom vodíku, n je celé číslo 1, D je umístěn v para poloze a představuje -SO₂R^d, kde R^d. má význam definovaný v nároku 1.

12. Sloučenina podle nároku 3, kde

A j e umístěn v meta nebo para poloze, R je -OR^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl nebo alkaryl, -NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl, R¹ je -O-alkyl, R² je atom vodíku, R³ je atom vodíku nebo alkyl, R⁴ je atom vodíku, n j e celé číslo 1 až 3, D j e umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje -SR^d, kde R^d má význam definovaný v nároku 1, D' je atom vodíku,

-204• ·· ·· ·· ·· φ ·· · · 9 · · · · · 49

4 4 4 4 4 4 4 ·4 • 944 499 4449 9

4 4 4 9 4 4 4 9

444 44 44 9444 44 494

D je atom vodíku.

13. Sloučenina podle nároku 12, kde

A je umístěn v para poloze,

R je -OH, -O-alkyl, -O-alkaryl,

-NH₂, -NHO-alkaryl nebo -NHCN,

R¹ je -O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl,

R³ je atom vodíku, n je celé číslo 1,

D je umístěn v para poloze a představuje -SR^d, kde R^d má význam definovaný v nároku 1.

14. Sloučenina podle nároku 3, kde

A je umístěn v meta nebo para poloze,

R je -OR^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl, alkaryl,

-NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,

R¹ je -O-alkyl,

R² je atom vodíku nebo alkyl,

R³ je atom vodíku nebo alkyl,

R⁴ je atom vodíku,

• ·· 99 ·· 99 *)Λί ···· *999 * -- 9999999 • ····· · · · « • « « · 9 « •99 99 99 9999 99 n je celé číslo 1 až 3, D j e umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje -OCONR^aR^c, kde R^a a R^c mají význam definovaný v nároku 1, D' je atom vodíku, D je atom vodíku.

15. Sloučenina podle nároku 14, kde

A j e umístěn v para poloze, R j e -OH, -O-alkyl, -O-alkaryl, -NH₂, -NHO-alkaryl, -NHCN, R² je atom vodíku, R³ je atom vodíku, n je celé číslo 1, D j e umístěn v para poloze a představuje -OCONHR^d, kde R^d má význam definovaný v nároku 1.

16. Sloučenina podle nároku 15, kde

R¹ je -O-alkyl, výhodně -O-nížší alkyl,

-OCONH-alkyl.

-206• <9 99 99 ·· • 99 9 9 99 9 9 99

999 99 9 99

9 99999 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 9

17. Sloučenina podle nároku 3, kde

A je umístěn v meta nebo para poloze,

R je -OR^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl, alkaryl,

-NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,

R¹ je -O-alkyl,

R² je atom vodíku nebo alkyl,

R³ je atom vodíku nebo alkyl,

R⁴ je atom vodíku, n je celé číslo 1 až 3,

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuj e

-NR^cSO₂R^d, kde R^c a R^d mají význam definovaný v nároku 1,

D' je atom vodíku a

D je atom vodíku.

18. Sloučenina podle nároku 17, kde

A je umístěn v para poloze,

Rje

-OH, -O-alkyl, -O-alkaryl, -NH₂, -NHO-alkaryl nebo -NHCN, • 00 0* ··

00 4 · · · · · • · · · • 000 0 · · · • 1 0 0 1

000 00 ·· 1119

-207• 0 • · • 0

00 0

R² je atom vodíku, R³ je atom vodíku, n je celé číslo 1, D je umístěn v para poloze a představuje -NR^hSO₂R^d, kde R^d má význam definovaný v nároku 1 a R^h je atom vodíku nebo alkyl.

19. Sloučenina podle nároku 18, kde

R¹ je -O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl,

D je -NR^hSO₂a.lkyl, kde R^h je atom vodíku nebo alkyl.

20. Sloučenina podle nároku 3, kde

A je umístěn v meta nebo para poloze,

R je -OR^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl nebo alkylaryl,

-NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,

je -O-alkyl, je atom vodíku nebo alkyl, je atom vodíku nebo alkyl, je atom vodíku, je celé číslo 1 až 3,

t je a* »t • · · 0 0 0· 0 0 - 208 - 000000· 0 000*0 0 0 «0 0 0 0 * 0 0 000 *0 ·* 0000 00 D j e umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuj e -NR^cR^d, kde R^c a R^d mají význam definovaný v nároku 1, D' je atom vodíku, D je atom vodíku.

21. Sloučenina podle nároku 20, kde

A je umístěn v para poloze, R je -OH, -O-alkyl, -O-alkaryl, —NH₂, -NHO-alkaryl nebo -NHCN, R² je atom vodíku, R³ je atom vodíku, n je celé číslo 1, D j e umístěn v para poloze a představuje NR^hR^d, kde R^d má význam definovaný v nároku 1 a R^h je atom vodíku nebo alkyl.

22. Sloučenina podle nároku 21, kde

R¹ je -O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl,

-NR^halkyl, kde R^h je atom vodíku nebo alkyl

-209• * fl · * · fl flfl fl fl·· · fl flfl fl * flflfl • flflfl·· fl · flfl « fl • flfl·· flflfl ··· ·· ·· ···· flfl flflfl

23. Sloučenina podle nároku 3, kde

A je umístěn v meta nebo para poloze,

R je -OR^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl nebo alkaryl,

-NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,

R¹ je -O-alkyl,

R² je atom vodíku nebo alkyl,

R³ je atom vodíku nebo alkyl,

R⁴ je atom vodíku, n je celé číslo 1 až 3,

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuje

-NR^cCONR^aR^k, kde R^a, R^c a R^k mají význam definovaný v nároku 1,

D' je atom vodíku,

D je atom vodíku.

24. Sloučenina podle nároku 23, kde

A je umístěn v para poloze,

R je

-OH, -O-alkyl, -O-alkaryl, -NH₂, -NHO-alkaryl nebo -NHCN,

» · ·» .» · · · · - 210 - ····**·*· *^^lv · ··· ·· & · · · · · • ···· · · * <·· 44 ·· 4·«· ·» ·· R² je atom vodíku, R³ je atom vodíku, n je celé číslo 1, D je umístěn v para poloze a představuje

-NHCONHR^d, kde R^d má význam definovaný v nároku 1.

25. Sloučenina podle nároku 24, kde

R¹ j e -O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl, D je -NHCONHalkyl.

26. Sloučenina podle nároku 3, kde

Ά je umístěn v meta nebo para poloze, R j e -OR^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl nebo alkaryl, -NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl, R¹ je -O-alkyl, R² je atom vodíku nebo alkyl, R³ je atom vodíku nebo alkyl, R⁴ je atom vodíku, n j e celé číslo 1 až 3,

• ·· ·· 9 0 9 · <* -211- ·* ♦·*< * · i · • 999 «·· · · « 9 · • » · · 9 9 9 9 •99 99 99 9999 99 999 D j e umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuj e -NR^cCSNR^aR^k, kde R^a, R^c a R^k mají význam definovaný v nároku 1, D' je atom vodíku, D je atom vodíku.

27. Sloučenina podle nároku 26, kde

A j e umístěn v para poloze, R¹ je -OH, -O-alkyl, -O-alkaryl, -NH₂, -NHO-alkaryl nebo -NHCN, R² je atom vodíku, R³ je atom vodíku, n j e celé číslo 1, D j e umístěn v para poloze a představuje -NHCSNHR^d, kde R^d má význam definovaný v nároku 1.

28. Sloučenina podle nároku 27, kde

R¹ je -O-nižší alkyl,

D je

-NHCSNH-alkyl.

- 212 • 9

9 9 9

9 9 fc

D je -NHCSNH-alkyl

29. Sloučenina podle nároku 3, kde

A je umístěn v meta nebo para poloze,

R je -0R^a, kde R^a je atom vodíku, alkyl, alkaryl,

-NHR^b, kde R^b je atom vodíku, alkyl, alkaryl, kyanoskupina, -O-alkyl nebo -O-alkaryl,

R¹ je -O-alkyl,

R² je atom vodíku nebo alkyl,

R³ je atom vodíku nebo alkyl,

R⁴ je atom vodíku, n je celé číslo 1 až 3,

D je umístěn v ortho, meta nebo para poloze a představuj e

-OSO2R^d, kde R^d má význam definovaný v nároku 1,

D' je atom vodíku,

D je atom vodíku.

30. Sloučenina podle nároku 29, kde

A je umístěn v para poloze,

R je

-OH, -O-alkyl, -O-alkaryl,

-213···»· · * 4 · · · • · « 9 9 · · ·«· ·· ·· ···· ·» ♦··

-NH₂, -NHO-alkaryl nebo -NHCN,

R² je atom vodíku, R³ je atom vodíku, n j e celé číslo 1, D j e umístěn para poloze a představuje -OSO₂-alkyl nebo -OSO₂-alkaryl. 31. Sloučenina podle nároku 30, kde R¹ je -O-alkyl, výhodně -O-nižší alkyl, D je -OSO₂alkyl.

32. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kterou je kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanová, kyselina 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanová, kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonylfenyl)ethoxy/fenyl]propanová, kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylsulfanylfenyl)ethoxy/fenyl]propanová,

-214• · · · · · ♦ • · · * · · · · · · • » · · · · • · · · · · · » · kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-isobutyrylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanová, ethylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]-2-ethoxypropanové, kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonylaminofenyl)ethoxy/fenyl]propanová, kyan-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanamid,

N-benzyloxy-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanamid,

2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanamid, ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/3-(3-methansulfonyloxyfenyl) propoxy/fenyl]propanové, kyselina 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(2-propansulfonyloxy)fenyl/ethoxy)fenyl]propanová, kyselina 3-[4-/2-(4-(terč.-butoxykarbonyl(methyl)amino)fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanová, kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-[4-(methoxykarbonylamino)fenyl]ethoxy/fenyl]propanová, ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-[4-/2-(4-methylkarbamoyloxyfenyl)ethoxy/fenyl]propanové,

- 215 - ·*.·····« • · φ · · φ·· · · φφ ···· kyselina 3-[4-/2-(4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl)ethoxy/fenyl]-(S)-2-ethoxypropanová, kyselina 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl/ethoxy)-3-methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová, methylester kyseliny 3-[4-/2-(4-terc.-butoxykarbonylaminofenyl) ethoxy/fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanové, kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-/2-(4-(fenylsulfonyl)fenyl/etboxy)fenyl]propanová a, kde je to použitelné, její stereo- a optické isomery a racemáty, stejně jako její farmaceuticky přijatelné soli, solváty a krystalické formy.

33. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde sloučeninou je jeden z možných isomerů.

34. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že

a) se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II

R³ se sloučeninou obecného vzorce III nebo IV r

H₂C-COR iii l²-p-ch-cor ^iv nebo

-216• 9 9 9 9 9 · · 9 9 9 9

9 9999 «99

999 99 99 9999 99 999 v kterýchžto vzorcích

D, D', D , n, R, R¹ a R³ mají význam definovaný v nároku 1 a

L¹ = L² = L³ jsou fenyl nebo

L¹ = L² jsou 0R^d (kde R^d má význam definovaný v nároku 1) a

L³ je =0 a načež, pokud je to žádoucí, následuje redukce získané dvojné vazby a odstranění chránících skupin k vytvoření sloučeniny obecného vzorce I, kde

R² a R⁴ jsou atom vodíku nebo

b) se nechá reagovat karbonylová sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce VII

R¹ I

H - C-COR

I

R²

Vil • · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· · v kterýchžto vzorcích

D, D', D, n, R¹ a R³ mají význam definovaný v nároku 1 a

R² je alkyl, aryl nebo alkaryl, načež následuje dehydroxylace a, pokud je to nezbytné, odstranění chránících skupin k vytvoření sloučeniny obecného vzorce I, kde

A je -CR³R⁴-CR¹R²-COR, kde R⁴ je atom vodíku, nebo

c) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII

D—(D*

-CH₂-O—

D”

R

I

C-X Vlil

I

R⁴ se sloučeninou obecného vzorce VII

R¹

H-C-COR

I

R²

VII v kterýchžto vzorcích

D, D', D, n, R, R¹, R², R³ a R⁴ mají význam definovaný v nároku 1 a, X je odstupující skupina, načež, pokud je to žádoucí, následuje odstranění chránících skupin k vytvoření sloučeniny obecného vzorce I, kde

A je -CR³R⁴-CR¹R²-COR nebo

d) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V •» · · · ·

-218P

D' se sloučeninou obecného vzorce X

HO

D v kterýchžto vzorcích

D, D', D, n, a A mají význam definovaný v nároku 1 a R¹ je -OH nebo odstupující skupina, načež, pokud je to nezbytné, se odstraní chránící skupiny nebo

e) se konverguje sloučenina obecného vzorce XI ve kterém

D, D', D, n, R, R², R³ a R⁴ mají význam definovaný v nároku 1 a X je -OH načež následuje, pokud je to nezbytné, odstranění chránících skupin k vytvoření sloučeniny obecného vzorce I, kde

A je -CR³R⁴-CR¹R²-COR, kde

-219• * 9 9 9 9 «· 0

0 0 0 00 0 0 000 90 00 0 909

00940 0 4 04 9 «

9 0 9 0 0 0 0 • 09 9« «090 ·· «40

R¹ je -OR®, kde R^e má význam jako v nároku 1,

-O-[0Η₂]_m-OR^f, kde m a R^f mají význam definovaný v nároku 1,

-OCONR^aR^c, kde R^a a R^c mají význam definovaný v nároku 1,

f) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIII v kterémžto vzorci

D, D' , D, n, R, R², R³ a R⁴ mají význam definovaný v nároku 1 a X' je atom halogenu k vytvoření sloučeniny obecného vzorce I, kde

A j e

R¹ je

g) se

-CR³R⁴-CR¹R²-COR, kde

-SR^d, kde R^d má význam jako v nároku 1, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV

X¹

O

D'

XIV

D

-220flflfl flflflfl ·· • flflfl flflflfl flflfl • flfl flfl · ·· • flfl··· · · flfl · • flflflfl flfl flflfl flfl flfl flflflfl ·· · s vhodným reagenciem, načež následuje odstranění chránících skupin, v kterémžto vzorci

D', D, n a A mají význam definovaný v nároku 1 a

X¹ je -OH, SH nebo NR^CH, k vytvoření sloučeniny obecného vzorce I, kde

D je -OSO₂R^d, ~SR^C, OCONR^fR^a, -NR^cCOOR^d, -NR^cCOR^a,

-NR^cR^d, -NR^cCONR^aR^k, NR^cSO₂R^d a -NR^cCSNR^aR^k, kde R^a,

R^c, R^d, R^f, R⁹ a R^k mají význam definovaný v nároku 1 nebo

h) se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde R je

OR^P, kde R^p je chránící skupina, k vytvoření sloučeniny obecného vzorce I, kde R je -OH, nebo

i) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde R je -OH, se sloučeninou obecného vzorce HNR^aR^b, kde R^a a R^b mají význam definovaný v nároku 1, k vytvoření sloučeniny obecného vzorce I, kde R je HNR^aR^b, nebo

j) se oxiduje sloučenina obecného vzorce XV

-221 • 9 a, pokud je to nezbytné, následuje odstranění chránících skupin, v kterémžto vzorci

D', D, n a A mají význam definovaný v nároku 1 a

X² je -SOR^d nebo -SR^d, kde R^d má význam definovaný v nároku

1, k vytvoření sloučenina obecného vzorce I, kde D je -SO₂R^d nebo -SOR^d, načež, pokud je to žádoucí, se sloučenina získaná kterýmkoli z postupů a) až j) konverguje na stereoisomer, svou farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo svůj solvát, jako je hydrát.

35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že se připraví sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 33.

36. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 pro použití při léčení.

37. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 jako účinnou složku, popřípadě spolu s přijatelným nosičem, pomocnou látkou a/nebo ředidlem.

38. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 k výrobě léčiva pro profylaxi anebo léčbu klinických stavů spjatých s inzulínovou resistencí.

-2229 99 ·· ·· ··

99 9· 9··· 999

999 99 9 99

9 99999 9 9 · · ·

9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 9

39. Způsob profylaxe a/nebo léčby klinických stavů spjatých s inzulínovou resistencí, vyznačující se tím, že se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 savci, který takovou profylaxi a/nebo léčbu potřebuje.

40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že profylaxí a/nebo léčbou klinických stavů spjatých s inzulínovou resitencí je profylaxe a/nebo léčba dyslipidemie u takových stavů.

41. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že profylaxí a/nebo léčbou klinických stavů spjatých s inzulínovou resitencí je profylaxe a/nebo léčba hyperglykemie u diabetů mellitus nezávislém na inzulínu.

42. Farmaceutický prostředek pro použití v profylaxi a/nebo léčbě klinických stavů spjatých s inzulínovou resistencí, vyznačující se tím, že účinnou složkou je sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 33.