CZ20004498A3 - Oxazolidinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Abstract

Sloučenina obecného vzorce i nebojejí farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in-vivo hydrolyzovatelný ester, kde X je -O- nebo -S-, HETje případně substituovaný C-vázaný 5- členný heteroarylový kruh obsahující 2 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z N, O a S; Q se zvolí například ze skupin obecného vzorce Ql a Q2; R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo atom fluoru; T se zvolí z rozsahu skupin, například Nvázaného 5-členného heteroarylového kruhového systému nebo skupiny vzorce TC5, kde Reje například R13CO-, R13SO2 nebo R13CS-, kde R13 je například případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo Rl4C(O)O(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), kde R14 je případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku; uvedené sloučeniny jsou užitečné jako antibakteriální činidla. Řešení rovněž popisuje způsob přípravy uvedených sloučenin a farmaceutické prostředky, které je obsahují.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká antibiotických sloučenin, zejména antibiotických sloučenin obsahujících substituovaný oxazolidinonový kruh. Vynález se dále týká způsobu jejich přípravy, meziproduktů, které jsou užitečné pro jejich přípravu, jejich použití a terapeutických činidel a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní mikrobiologická společnost neustále vyjadřuje vážné obavy, že vývoj v odolnosti proti antibiotikům by mohl vést ke kmenům, proti nimž jsou běžně dostupná antibakteriální činidla neúčinná. Obecně, bakteriální patogeny mohou být klasifikovány buď jako grampozitivní nebo gramnegativní patogeny. Antibiotické sloučeniny, které jsou účinné jak proti grampozitivním, tak proti gramnegativním patogenům jsou obvykle považovány za sloučeniny se širokým spektrem účinnosti. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou pokládány primárně jako účinné proti grampozitivním patogenům, vzhledem k jejich obzvlášť dobré aktivitě vůči takovým patogenům.

Grampozitivní patogeny, například stafylokoky, enterokoky, streptokoky a mykobakterie jsou zvlášť důležité, jelikož rozvoj odolných kmenů se jak obtížně léčí, tak se obtížně odstraňuje z nemocničního prostředí. Příklady takových kmenů jsou vůči methicilinu odolný stafylokok (MRSA), vůči methicilinu odolný stafylokok negativní vůči koaguláze (MRCNS), vůči penicilinu odolný streptokok zápalu plic a násobně odolný enterokok faecium.

Hlavní klinicky účinné antibiotikum pro ošetření takových odolných grampozitivních patogenům je vancomycin. Vancomycin je glykopeptid a je spojený s nefrotoxicitou a ototoxicitou. Dále, a což je obzvlášť důležité, dochází k antibakteriální odolnosti vůči vancomycinu a dalším glykopeptidům Tato odolnost se zvyšuje s konstantní rychlostí činící tato činidla méně a méně účinná v ošetření grampozitivních patogenů.

Určité antibakteriální sloučeniny, obsahující oxazolidinonový kruh byly popsány ve stavu techniky (například Walter A. Gregory a kol. v J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 a Chung-Ho Park a kol. v J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165). Takové antibakteriální oxazolidinonové sloučeniny s 5-methylacetamidovým postranním řetězcem mohou být předmětem metabolismu savčí peptidázou. Dále, bakteriální odolnost vůči známým antibakterálním činidlům se může rozvíjet, například (i) vývojem aktivních vazebných míst v bakterii, činící dříve účinné farmakofory méně účinné nebo přebytečné, a/nebo (ii) vývojem prostředků k chemické deaktivaci daného farmakoforu. Proto zůstává stálá potřeba nalézt nová antibakteriální činidla, která budou mít příznivý farmakologicky profil, zejména sloučenin obsahující nové farmakofory.

Objevili jsme třídu antibiotických sloučenin obsahující novou třídu substituovaného oxazilidinonového kruhu, které se vyznačují užitečnou aktivitou vůči grampozitivním patogenúm, včetně MRSA a MRCNS a zejména, proti různým kmenům vykazujících odolnost vůči vancomycinu a proti kmenům E. faecium odolných jak proti aminoglykosidům, tak proti klinicky používaným β-laktamúm.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in-vivo hydrolyzovatelný ester,

O

(I)

kde X je -0-, -S-, -SO- nebo -SO₂-;

HET je C-vázaný 5-členný heteroarylový kruh obsahující 2 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z N, O a S, kde kruh je případně substituován na dostupném atomu uhlíku 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu a/nebo na dostupném atomu dusíku (s tím, že atom dusíku tím není kvarternizován) alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

Q se zvolí z Q1 až Q9:

kde R² a R³jsou nezávisle atom vodíku nebo atom fluoru;

kde Ai je atom uhlíku nebo atom dusíku; Bi je O nebo S (nebo, pouze v Q9 je NH);

X_q je O, S nebo N-R¹ (kde R¹ je atom vodíku, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku); a kde v Q7 se Ai vždy nezávisle zvolí z atomu uhlíku nebo dusíku, s maximálně 2 dusíkovými heteroatomy v 6členném kruhu, a Q7 se váže k T přes kterýkoliv atom Ai (když Ai je atom uhlíku) a v 5-členném kruhu se váže pres specifický atom uhlíku nebo pres Ai, když Ai je atom uhlíku; Q8 se váže k T pres kterýkoliv specifický atom uhlíku v 5-členném kruhu a váže se v benzenovém kruhu přes kterýkoliv ze dvou specifických atomů na • · kterékoliv straně ukázané spojovací vazby; a Q9 se váže přes kterýkoliv ze 2 specifických atomů na kterékoliv straně uvedené vazby;

kde T se zvolí ze skupin (TA) až (TD) dále (kde AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 a CY2 mají význam uvedený dále);

(TA) T se zvolí z následujících skupin:(TAa) AR1, AR1 -alkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části, AR2 (vázaný přes uhlík), AR3;

(TAb) AR1-CH(0H)-, AR2-CH(0H)-, AR3-CH(OH)-;

(TAc) AR1-CO-, AR2-C0-, AR3-C0-, AR4-C0-;

(TAd) AR1-0-, AR2-0-, AR3-0-;

.(TAe) AR1-S(0)_q-, AR2-S(0)_q-, AR3-S(0)_q- (q je 0, 1 nebo 2);

(TAf) případně substituovaný N-vázaný (plně nenasycený) 5-členný heteroarylový kruhový systém obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku;

(TAg) přes uhlík vázaný tropol-3-on nebo tropol-4-on, případně substituovaný v poloze, která nesousedí se spojovací polohou; nebo (TB) T se zvolí z následujících skupin:(TBa) atom halogenu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (případně substituovaná jednou nebo více skupinami, nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, atom halogenu, trifiuormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, -NRvRw, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminovo skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-Nalkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části, skupinu alkylS(O)_q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo 2), CY1, CY2 nebo AR1};

(TBb) -NRv¹Rw¹;

(TBc) ethenylová skupina, 2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-kyanoethenylová skupina, 2-kyano-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-nitroethenylová skupina, 2-nitro-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 • · · · · · ·

Ι··η · » · · · • · · · · · <4 ··· ······· · · atomy uhlíku v alkoxylová části, 2-(AR1)ethenylová skupina, 2-(AR2)ethenylová skupina;

(TBd) R¹⁰CO-, R¹⁰S(O)_q- (q je 0, 1 nebo 2) nebo R¹⁰CSkde R¹⁰ se zvolí z následujících skupin:(TBda) CY1 nebo CY2;

(TBdb) atom vodíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylová části, trifluormethylová skupina, -NRvRw, ethenylová skupina, 2alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, 2-kyanoethenylová skupina, 2-kyano-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, 2nitroethenylová skupina, 2-nitro-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, 2-alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, 2-alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylová části, 2-(AR1)ethenyIová skupina nebo 2-(AR2)ethenylová skupina; nebo (TBdc) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituována jak je uvedeno v (TBa) shora nebo skupinou alkylS(O)_pNH- s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou a!kylS(O)_palkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech (p je 1 nebo

2)};

kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rwje atom vodíku nebo alkylová skupina s 1· až 4 atomy uhlíku; Rv¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku; Rw¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, skupina alkylCO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina alkylS(O)_q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 1 nebo 2); nebo (TC) T se zvolí z následujících skupin:(TCa) případně substituovaný, plně nasycený 4-členný monocyklický kruh obsahující 1 heteroatom vybraný z O, N a S (případně oxidovaný) a vázaný přes atom dusíku v kruhu nebo přes sp³ atom uhlíku;

(TCb) případně substituovaný 5-členný monocyklický kruh obsahující 1 heteroatom vybraný z O, N a S (případně oxidovaný) a vázaný přes atom dusíku v kruhu nebo přes kruhový sp³nebo sp² atom uhlíku, přičemž monocyklický kruh je plně nasycený, s výjimkou (kde to je vhodné), vazebného uhlíkového atomu sp²;

(TCc) případně substituovaný 6- nebo 7-členný monocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z O, N a S (případně oxidovaný) a vázaný přes atom dusíku v kruhu nebo přes kruhový sp³nebo sp² atom uhlíku, přičemž monocyklický kruh je plně nasycený, s výjimkou (kde to je vhodné) vazebného uhlíkového atomu sp²; nebo (TD) T se zvolí z následujících skupin:(TDa) bicyklický spirocyklický systém obsahující 0, 1 nebo 2 atomy dusíku jako jediné heteroatomy kruhu, kde struktura obsahuje 5- nebo 6-členný kruhový systém (vázaný přes dusíkový atom kruhu nebo kruhový sp³ nebo sp² atom uhlíku) substituovaný (nikoliv v sousedství ke spojovací poloze) 3-, 4- nebo 5-členným spiro přes uhlík vázaným kruhem; kde bicyklický kruhový systém je (i) plně nasycený s výjimkou (kde to je vhodné) vazebného uhlíkového atomu sp²;

(ii) obsahuje jednu skupinu -N(Rc)- v kruhovém systému (alespoň dva atomy uhlíku vzdálené od spojovací polohy jestliže je vazba přes atom dusíku nebo přes sp² atom uhlíku) nebo jednu skupinu -N(Rc)- v případném substituentu (nesousedícím se spojovací polohou) a je (iii) případně dále substituovaný na vhodném atomu uhlíku kruhu; nebo (TDb) 7-, 8- nebo 9-členný bicyklický kruhový systém (vázaný přes dusíkový atom kruhu nebo kruhový sp³ nebo sp² atom uhlíku) obsahující 0, 1 nebo 2 atomy dusíku (a případně další atom O nebo S jako kruhový heteroatom), přičemž struktura obsahuje můstek s 1,2 nebo 3 atomy uhlíku; kde bicyklický kruhový systém je (i) plně nasycený s výjimkou (kde to je vhodné) vazebného uhlíkového atomu sp²;

(ii) obsahuje jeden O nebo S jako heteroatom nebo jednu skupinu — N(Rc)v kruhovém systému (alespoň dva atomy uhlíku vzdálené od spojovací polohy jestliže je vazba přes atom dusíku nebo přes sp² atom uhlíku) nebo jednu skupinu N(Rc)- v případném substituentu (nesousedícím se spojovací polohou) a je (iii) případně dále substituovaný na vhodném atomu uhlíku kruhu;

kde Rc se zvolí ze skupin (Rc1) až (Rc5);(Rc1) alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku {případně substituovaná jednou nebo více alkanoylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně geminální disubstituce) a/nebo případně monosubstituovaná kyanoskupinou, glkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinou (případně substituovaná jak je uvedeno pro AR1 shora), skupinou alkylS(O)_q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo 2); nebo na kterémkoliv, s výjimkou prvního atomu uhlíku alkylového řetězce s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituována jednou nebo více skupinami (včetně geminální disubstituce) nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu a atom fluoru a/nebo případně monosubstituována oxoskupinou, skupinou -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku], alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, nebo skupinou alkylS(O)_pNH- s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou alkylS(O)_palkyIN- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech (p je 1 nebo 2)};

(Rc2) R¹³CO-, R¹³SO₂- nebo R¹³CSkde R¹³ se zvolí z (Rc2a) až (Rc2e):(Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;

(Rc2b) atom vodíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, trifluormethylová skupina, -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku], ethenylová skupina, 2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy . uhlíku v alkylové části, 2-kyanoethenylová skupina, 2-kyano-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-nitroethenylová skupina, 2-nitro-2alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2(ARI)ethenylová skupina, 2-(AR2)ethenylová skupina nebo 2-(AR2a)ethenylová skupina;

(Rc2c) alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku {případně substituovaná jedním nebo více skupinami (včetně geminální disubstituce), vždy nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, alkoxyalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé • · · ·

I · · 4 » » · 4 alkoxylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fosforylovou skupinu [skupina -O-P(O)(OH)2 a její mono- a di-alkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části], fosfirylovou skupinu [skupina -O-P(OH)₂ a její mono- a dialkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku] a aminoskupinu; a/nebo případně substituována jednou skupinou vybranou ze skupiny, která zahrnuje fosfonátovou skupinu [fosfonová skupina, skupina -P(O)(OH)₂, a její mono- a di-alkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části], fosfinátovou skupinu [P(OH)₂ a její mono- a di-alkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku], kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkoxyalkoxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu a!kylS(O)_p-alkylN- s 1 až 4 atmy uhlíku v každé alkylové části, skupinu fluoralkylS(O)_PNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu fluoralkylS(O)_palkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu alky!S(O)_q s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-0-, AR2-0-, AR3-0-, AR1-S(O)_q, AR2S(O)_q, AR3-S(O)_q, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p je 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2) a dále skupiny AR2a, AR2b, AR3a a AR3b verzí AR2 a AR3};

(Rc2d) skupina R^uC(O)Oalky! s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹⁴je AR1, AR2, alkylaminová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku {případně substituovaná jak je definováno pro (Rc2c)};

(Rc2e) R¹⁵O-, kde R¹⁵ je benzylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku {případně substituována jak je definováno pro (RC2c)}, CY1, CY2 nebo AR2b; (Rc3) atom vodíku, kyanoskupina, 2-kyanoethenylová skupina, 2-kyano-2alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-nitroethenylová skupina, 2-nÍtro-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2» · φ φφφφ alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2(ARI)ethenylová skupina, 2-(AR2)ethenylová skupina nebo skupina vzorce (Rc3a);

Ν X⁰⁰ _R1S (Rc3a) kde X⁰⁰ je skupina -OR¹⁷, -SR¹⁷, -NHR¹⁷ a -N(R¹⁷)₂;

kde R¹⁷ je atom vodíku (kde X⁰⁰ je -NHR¹⁷ a -N(R¹⁷)₂) a R¹⁷ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo AR2 (kde X⁰⁰ je skupina -OR¹⁷, -SR¹⁷ a -NHR¹⁷); a R¹⁶ je kyanoškupina, nitroskupina, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylsulfonylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, fenylsulfonylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;

(Rc4) tritylová skupina, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b;

(Rc5) skupiny RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)-nebo RiNHC(Rj)=CHC(=O)-, kde Rd je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Re je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy vodíku nebo Rd a Re spolu tvoří alkylenový řetězec se 3 až 4 atomy uhlíku; Rf je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rwje atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku], alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, hydroxyalkoxylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di-alkylaminoalkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; Rg je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Rh je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Ri je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, AR1, AR2, AR2a, AR2b a Rj je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

kde

AR1 je případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný naftyl;

AR2 je případně substituovaný 5- nebo 6- členný, plně nenasycený (tj. s maximálním stupněm nenasycení) monocyklický heteroarylový kruh obsahující do 4 heteroatomů nezávisle vybraných z O, N a S (neobsahující však žádné vazby 0-0, 0-S nebo S-S) a vázaný přes atom uhlíku v kruhu nebo atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován;

AR2a je částečně hydrogenovaná verze skupiny AR2 (tj. systémy AR2, které mají určitý, nikoliv však plný stupeň nenasycení) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován;

AR2b je plně hydrogenovaná verze skupiny AR2 (tj. systémy AR2, které nemají žádnou nenasycenost) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo atom dusíku v kruhu; AR3 je případně substituovaný 8-, 9- nebo 10- členný, plně nenasycený (tj. s maximálním stupněm nenasycení) bicyklický heteroarylový kruh obsahující do 4 heteroatomů nezávisle vybraných z O, N a S (neobsahující však žádné vazby 0-0, 0-S nebo S-S) a vázaný přes atom uhlíku v kterémkoliv z kruhů zahrnující bicyklický systém;

AR3a je částečně hydrogenovaná verze skupiny AR3 (tj. systémy AR3, které mají určitý, nikoliv však plný stupeň nenasycení) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován, v kterémkoliv z kruhů zahrnující bicyklický systém ;

AR3b je plně hydrogenovaná verze skupiny AR3 (tj. systémy AR3, které nemají žádnou nenasycenost) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo přes atom dusíku v kruhu v kterémkoliv z kruhů zahrnující bicyklický systém;

AR4 je případně substituovaný 13- nebo 14- členný, plně nenasycený (tj. s maximálním stupněm nenasycení) tricyklický heteroarylový kruh obsahující do 4 heteroatomů nezávisle vybraných z O, N a S (neobsahující však žádné vazby 0-0, 0-S nebo S-S) a vázaný přes atom uhlíku v kterémkoliv z kruhů zahrnující tricyklický systém;

AR4a je částečně hydrogenovaná verze skupiny AR4 (tj. systémy AR4, které mají určitý, nikoliv však plný stupeň nenasycení) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo přes atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován, v kterémkoliv z kruhů zahrnující tricyklický systém ;

CY1 je případně substituovaný cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh;

CY2 je případně substituovaný cyklopentenylový nebo cyklohexenyíový kruh;

V předkládaném popise, kde se uvádí, že kruh může být vázán přes sp² atom uhlíku, přičemž kruh je plně nasycený, s výjimkou vazebného uhlíkového atomu s hybridací sp², pokud je přítomen, se má za to, že kruh je vázán přes dvojnou vazbu

C=C.

V dalším provedení, je (Rc1) jak je definováno shora s výjimkou případně fenylového substituentu na alkylové skupině s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaného jako pro AR1 definované dále; a (Rc2c) je jak je definováno shora a dále zahrnuje karboxylovou skupinu jako případný substituent na R¹³ ve významu alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku.

(TAf) Když je T případně substituovaný N-vázaný (plně nenasycený) 5-členný heteroarylový kruhový systém obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, je výhodně vybrán ze skupiny zahrnující (TAf1) až (TAf6) dále (zejména (TAf1), (TAf2), (TAf4) a (TAf5) a obzvlášť (TAf1) a/nebo (TAf2)). Shora uvedené hodnoty (TAf) jsou zvlášť výhodné pokud se nacházejí v Q1 nebo Q2, zejména Q1 a kde Xje -O-.

R⁵

R⁶

R⁵ R⁵ (TAÍ3)

R⁴ (TAf4)

R⁵ (TAf5) (TAf6) kde:

R⁶ se zvolí (nezávisle, kde to je vhodné) ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu a kyanoskupinu;

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylS(O)_q s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo 2), alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoyloxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, benzoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, -CONRvRw, -NRvRw a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituovanou hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou a!kylS(O)_q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0,1 nebo 2), alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, -CONRvRw, -NRvRw; kde RvRw je atom vodíku nebo alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhiíku; Rw je atom vodíku nebo alkylóvá skupina s 1 až 4 atomy uhlíku};

nebo R⁴je vybrán z jedné ze skupin (TAfa) až (TAfc) dále nebo (kde to je vhodné) jedna ze skupin R⁴ a R⁵ je vybrána ze shora uvedeného seznamu hodnot pro R⁴ a R⁵ a další je vybrána ze skupin (TAfa) až (TAfc) dále:(TAfa) skupina vzorce TAfal

X« (TAfal) kde Z° je atom vodíku nebo alkylóvá skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

X° a Y° jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu alkylS(O)_q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo 2), RvRwNSO₂-, trifluormethylovou skupinu, • · pentafluorethylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a CONRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku]; nebo jeden z X° a Y° se nezávisle zvolí ze shora uvedených hodnot pro X°a Y° a zbývající se zvolí ze souboru, který zahrnuje fenylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, skupinu -S(O)_q-fenyl (q je 0, 1 nebo 2), N-(fenyl)karbamoylovou skupinu, fenylaminosuifonylovou skupinu, AR2, (AR2)-CO-, (AR2)-S(O)_q- (q je 0, 1 nebo 2), N-(AR2)karbamoylovou skupinu a (AR2)aminosulfonylovou skupinu; kde kterákoliv fenylová skupina v (TAfa) může být případně substituována až třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, atom halogenu a alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

(TAfb) acetylenová skupina vzorce ~-H nebo -—-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

(TAfc) -X¹-Y¹-AR2, -X¹-Y¹-AR2a, -X¹-Y¹-AR2b, -X¹-Y¹-AR3, -X¹-Y¹-AR3a nebo-X¹-Y¹AR3b;

kde X¹ je přímá vazba nebo -CH(OH)- a

Y¹ je -(CH₂)_m- -(CH₂)n-NH-(CH₂)_m- -CO-(CH₂)_m-, -CONH-(CH₂)_m-, -C(=S)NH(CH₂)_m- nebo C(=O)O-(CH₂)_m-;

nebo kde X¹ je -(CH₂)_n- nebo -CH(Me)-(CH₂)_m- a

Y¹ je -(CH₂)_m-NH-(CH₂)_m-, -CO-(CH₂)_m-, -CONH-(CH₂)_m-, -C(=S)NH-(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m- nebo -S(O)_q-(CH₂)_m-;

nebo kde X¹ je -CH2O-, -CH2NH- nebo -CH2Nalkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku a Y¹ je -CO-(CH2)_m-, -CONH-(CH₂)_m-, -C(=S)NH- (CH₂)_m-; a dále Y¹ je -SO2- když X¹ je -CH2NH - nebo -CH₂Nalkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a Y¹ je -(CH2)mkdyž X¹ je -CH2O- nebo -CH₂Nalkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; kde n je

1,2 nebo 3; m je 0, 1,2 nebo 3 a q je 0, 1 nebo 2; a kde Y¹ je -(CH₂)_m-NH-(CH₂)_m-, kde každé m je nezávisle vybráno z 0, 1, 2 nebo 3.

Je třeba vzít v úvahu, že když hodnota pro -X¹-je dvouatomová vazba a je například zapsána jako -CH₂NH-, pak je část na levé straně (zde -CH₂-) vázána ke skupině vzorce (TAf1) až (TAf6) a část na pravé straně (zde -NH-), je vázána k -Y¹- v definici TAfc. Podobně, když -Y¹-je dvouatomová vazba a je například zapsána jako -CONH-, pak je část na levé straně -Y¹- (zde -CO-), která je vázána k • ·

pravé části -X¹- a část na pavé straně -Y¹- (zde -NH-), je vázána k AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a nebo AR3b části v definici (TAfc).

R⁶ je výhodně atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jedno z R⁴ a R⁵ se zvolí ze skupiny (TAfa). Další výhodné substituenty na (TAf1) až (TAF6) jsou uvedeny v příkaldech, které tvoří součást vynálezu.

(TAg) Jestliže T je přes atom uhlíku vázaný tropol-3-on nebo tropol-4-on, případně substituovaný v poloze, která nesousedí se spojovací vazbou, (TAg) se výhodně zvolí ze skupiny vzorce (TAg1), (TAg2) nebo (TAg3). Shora uvedené hodnoty (TAg) jsou zejména výhodné, když jsou přítomné v Q1 nebo Q2, zejména když X je -O-.

(TAg1) (TAg2) (TAg3) kde R' se zvolí z (TAga) atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty (s vyloučením geminální substituce) nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje fluor, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu -NRvRw}; nebo (TAgb) R^s-O-, R⁸-S-, R^s-NH- nebo R⁸R⁸-N-;

kde R⁸ se zvolí (nezávisle kde to je vhodné) ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku {obě případně substituované jedním nebo dvěma substituenty (s vyloučením geminální substituce) nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu -NRvRw}; alkenylovou skupinu skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku {případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty -NRvRw}, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje skupinu -NRvRw a hydroxylovou skupinu}, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo pyridylalkyovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části {kde fenylový a pyridylový (výhodně 4-pyridyl) kruh je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty -NRvRw}; nebo (TAgC) morfolino, thiomorfolino, pyrrolidino {případně nezávisle substituované ve 3a/nebo 4-poloze alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku}, piperidino, substituovaný ve 4-poloze R⁹-, R⁹-O-, R⁹-S-, R⁹-NH- nebo R⁹R⁹-N-; kde R⁹ se zvolí (nezávisle kde to je vhodné) ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty (s vyloučením geminální substituce) vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu -NRvRw} a piperazino {případně substituovaný ve 4 poloze alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a případně substituováný ve 3 a/nebo 5 poloze alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku}; kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

(TC) Výhodné hodnoty pro případné substituenty a skupiny definované v (TCa) až (TCc) jsou uvedeny ve vzorcích (TC1) až (TC4):

Rp

G—B, L_! A3 \	; V	G— B 3 < t o^r	n,( )_/ GZ A- \ / 3 ()o7 B 3
(TC1)	(TC2)	(TC3)	(TC4)

kde v (TC1): >A₃-B₃- je >C(Rq)-CH(Rr)- a G je -0-, -S-, -S0-, -S0₂- nebo >N(Rc); kde v (TC2): m1 je O, 1 nebo 2; >A₃-B₃- je >C=C(Rr)- nebo >C(Rq)-CH(Rr)- a G je 0-, -S-, -S0-, -S0₂- nebo >N(Rc);

kde v (TC3); m1 je O, 1 nebo 2; >A₃-B₃-je >C(Rq)-CH(Rr)- (v případě, když Rq a Rr nejsou zároveň vodík) a G je -0-, -S-, -S0-, -S0₂- nebo >N(Rc);

• s

kde v (TC4): n1 je 1 nebo 2; o1 je 1 nebo 2an1 + o1 =2 nebo 3; >A₃-B₃-je >C=C(Rr)- nebo >C(Rq)-CH(Rr)- nebo >N-CH₂- a G je -0-, -S-, -S0-, -S0₂- nebo >N(Rc); R_p je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (v případě když taková substituce není definována skupinou >A₃-B₃-), hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku; kde v (TC1), (TC2) a (TC4); m1, n1 a o1 mají význam uvedený shora:

>A₃-B₃-je >N-CH₂- a G je >C(R¹¹)(R¹²), >00, >C-OH, >C-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, >C=N-OH, >C=N-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, >C=N-NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, >C=N-N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂ (přičemž poslední dvě alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v G jsou případně substituovány hydroxyskupinou) nebo >ON-N-CO-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části); kde > znamená dvě jednoduché vazby;

Rq je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

Rr je (nezávisle, kde to je vhodné) atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

R¹¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹² je -[C(Rr)(Rr)]_m2N(Rc)(Rc) kde m2 je O, 1 nebo 2;

v případech, kdy substituce na kruhu není definována G, >A₃-B₃- a Rp, každý kruhový systém může být případně substituován na atomu uhlíku, který nesousedí k vazbě >A₃- až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně trifluormethylová skupiny), alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alyklové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, AR-oxymethylovou skupinu, ARthiomethylovou skupinu, oxoskupinu (=0) (v jiných případech než když G je >N-Rc a Rc je skupina (Rc2) definovaná shora)) nebo nezávisle vybraná z Rc; a také • · hydroxyskupinu a atom halogenu (poslední dva případné substituenty jsou přítomné pouze když G je -O- nebo -S-); kde AR má význam uvedený ve vzorci (IP) shora; Rc se zvolí ze skupin (Rc1) až (Rc5) definované shora.

Abychom se vyhnuli pochybností, ()mi, ()m a ( )oi indikují (-CH₂-)mi, (-CH₂-)_ni, a (-CH₂-)oi (případně substituované jak je uvedeno shora).

Ve shora uvedených definicích (TC1) až (TC4) a dalších případných substituentech, AR znamená výhodně AR2 a další případné substituenty nejsou výhodně vybrány z hodnot uvedených pro Rc. Výhodná hodnota pro G je >N(Rc) nebo >C(R¹¹)(R¹²).

Zejména výhodné hodnoty pro případné substituenty a skupiny definované v (TCa) až (TCc) a (TC1) až (TC4) jsou obsaženy v následujících definicích (TC5) až (TC11 ):Rc-N (TC5)

Rc-N

Rc (TC6) (TC7)

Rc-HN

N '<7

Rc

Rc-HN (TCS) (TC9) (TC10) (TC11) kde Rc má jakýkoliv význam uvedený shora nebo dále.

Zejména výhodné jsou (TC5), (TC6), (TC7) a (TC9), nejvýhodnější je (TC5), kde Rc má jakýkoliv význam uvedený shora nebo dále (zejména R¹³CO- s výhodnými hodnotami pro R¹³ uvedené dále). Rc v (TC5) se výhodně zvolí ze skupiny (Rc2), zejména R¹³CO- s výhodnými hodnotami pro R¹³ uvedenými shora.

Rc v (TC7) se výhodně zvolí ze skupiny (Rc3) nebo (Rc4).

Shora uvedené hodnoty pro (TCa) až (TCc) jsou zejména výhodné pokud jsou přítomné v Q1 nebo Q2, zejména Q1 a když X je -O- (zejména když HET je isoxazol).

(TDa) Jestliže T je bicyklický spirocyklický systém jak je definováno v (TDa), výhodně se zvolí ze skupiny vzorce (TDa1) až (TDa9). Shora uvedené výhodné hodnoty pro • · (TDa) jsou zejména výhodné pokud jsou přítomné v Q1 nebo Q2, zejména Q1 a když Xje-O-.

(TDa1) (TDa4)

(TDa8)

(TDa5)

(TDa6)

kde (i) spojovací skupina /¼ je atom dusíku nebo sp³ nebo sp² atom uhlíku (s dvojnou . vazbou, kde to je vhodné, orientovanou v přímém směru); a (ii) jeden z uhlíkových atomů kruhu v pozicích označených * a je nahrazen jednou z následujících skupin -NRc-, >CH-NHRc, >CH-NRc-a!kylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, >CH-CH₂NHRc, >CH-CH₂-NRc-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části [kde centrální -CH₂- řetězová vazba je případně mono- nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku]; s podmínkou, že polohy označené ’ nejsou nahrazeny -NH- v kruhu obsahujícím vazbu A4 když A4 je atom dusíku nebo atom uhlíku sp² a polohy označené nejsou nahrazeny -NH- v tříčlenném kruhu v (TDa1), (TDa4) a (TDa5);

a (iii) kruhový systém je případně (dále) substituován na dostupném atomu uhlíku až dvěma substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně trifluormethylové skupiny), alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylová části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyiové části, AR2-oxymethyiovou skupinu, AR2-thiomethylovou skupinu, oxoskupinu (=0) (v jiných případech než když kruh obsahuje >N-Rc a Rc je skupina (Rc2)) a také hydroxyskupinu anebo atom halogenu;

kde Rc má kterýkoliv význam uvedený shora nebo dále.

(TDb) Jestliže T je 7-, 8- nebo 9-členný bicyklický kruhový systém obsahující můstek s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku jak je definován v (TDb), je výhodně vybrán ze skupiny definované kruhovými skelety uvedenými ve vzorcích (TDb1) až (TDb14):7-členné kruhové skelety

K.1,0] (TDt>1)

[3,2,0] (TDb2) [3.1.1] (TDb3) [2.2.1] (TDb4)

8-členné kruhové skelety [3,3.0] (TDb5)

[4.2.0] (TOb6)

(TDb7) [3.2.1] (TDb8)

[2.2.2] (TDb9)

9-členné kruhové skelety [4,3,0] (TDblO) [5.2,0] (TDb11) [4,2.1] (TDb12) [3.3,1] (TDb13) [3.2,2] (TDb14) • · • · ♦ • · »

kde (i) kruhový systém obsahuje 0, 1 nebo 2 atomy dusíku v kruhu (a případně další heteroatomy kruhu O nebo S), a pokud je přítomen atom dusíku v kruhu, potom jsou heteroatomy O nebo S v kterékoliv jiné poloze než je část 3-členného kruhu v (TDb1);

(ii) kruhový systém je vázán přes kruhový atom dusíku nebo kruhový atom uhlíku sp³ nebo atom uhlíku sp² (s dvojnou vazbou, kde to je vhodné, orientovanou v kterémkoliv směru) z kterékoliv polohy v kterémkoliv kruhu [jiné než z koncové pozice můstku nebo z atomu uhlíku sp² v 4-členném kruhu v (TDb2), (TDb6) a (TDb11)j;

(iii) jeden z atomů uhlíku kruhu v poloze, která nesousedí se spojovací polohou je nahrazen (v jiných případech, než když kruh obsahuje O nebo S jako heteroatom) jednou z následujících skupin -NRc- [nikoliv v koncové poloze můstku], >CHN(H)Rc, >C(H)-NRc-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, >C(H)-CH2NHRc, >C(H)-CH₂-NRc-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části [kde atom vodíku v závorkách není přítomen, pokud se náhrada provede v koncové poloze můstku a kde centrální -CH₂- řetězová vazba je případně mono- nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku]; s podmínkou, že když je kruhový systém vázán přes atom dusíku nebo atom uhlíku sp², jakékoliv nahrazení kruhového atomu uhíku skupinou -NRc-, O nebo S je alespoň dva atomy uhlíku vzdálené od spojovací polohy; a (iv) kruhový systém je případně (dále) substituován na dostupném atomu uhlíku kruhu jak je pro bicyklický spirocyklický systém popsáno v (TDa); kde Rc má jakýkoliv význam uvedený shora nebo dále.

Je třeba vzít v úvahu, že anti-Bredtovy sloučeniny nejsou uvažovány v této definici (tj. sloučeniny se strukturami (TDb3), (TDb4), (TDb7), (TDb8), (TDb9), (TdB12), (TDb13) a (TDB14), ve kterých je atom uhlíku sp² přímo vázán ke koncové poloze můstku).

Zejména výhodné hodnoty (TDb) jsou následující struktury vzorců (TDb4), (TDb8) a/nebo (TDb9); kde Rc má jakýkoliv význam uvedený shora nebo dále. Shora uvedené výhodné hodnoty pro (TDb) jsou zejména výhodné pokud jsou přítomné v Q1 nebo Q2, zejména Q1 a když X je -O-.

[3,2,1] [2,2,2] (TDb8) (TDb9)

V dalším provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, která je definována vzorcem (IP) dále nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in-vivo hydrolyzovatelný ester, kde

Xje -0-, -S-, -SO- nebo -S0₂-;

Het je C-vázaný 5-členný heteroarylový kruh obsahující 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle vybrané z N, O a S (s podmínkou, že nejsou přítomné žádné vazby 0-0, 0-S nebo S-S), přičemž kruh je případně substituován na kterémkoliv dostupném atomu uhlíku ( s podmínkou, že když atom N je v sousedství X-vazby, pak žádný atom uhlíku, který je v sousedství k tomuto atomu N není substituován) jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu a/nebo na dostupném atomu N (za předpokladu, že kruh není tím kvarternizován), alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

kde: R² a R³ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo chloru;

Rp je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina se 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku:

♦ · ·· * · · « • · · · ·« · · ·· • « « · • · · · · ·· ··· ··· ··* >A-B-je skupina vzorce >C=C(Rr)-, >CHCHRr-, >C(OH)CHRr- nebo >N-CH₂- (> znamená dvě jednoduché vazby), kde Rr je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

D je -0-, -S-, -S0-, -S0₂- nebo >NRcp;

Rp1 a Rp2 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje oxo (=0) [nikoliv však když Rcp je skupina (PC) dále], alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, AR-oxymethylovou skupinu, AR-thiomethylovou skupinu (kde AR má význam uvedený dále) nebo nezávisle jak je definováno pro Rcp dále, s podmínkou, že Rp1 a Rp2 nejsou fenyl, benzyl, AR (jak je definováno dále), tetrazolový kruhový systém, cyklopentyl nebo cyklohexyl; a když D je -0nebo -S-, Rp1 a Rp2 jsou dále nezávisle hydroxyskupina nebo atom bromu; kde Rcp se zvolí z (PA) až (PE) dále:(PA) atom vodíku, kyanoskupina, 2-alkoxyksrbonylethenylová skupina s 1 až atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-kyanoethenylová skupina, 2-kyano-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

(PB) fenyl, benzyl, AR (jak je definováno dále) nebo tetrazolový kruhový systém [případně monosubstituovaný v poloze 1- nebo 2- tetrazolového kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylolvou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku], kde tetrazolový kruhový systém je vázán k atomu dusíku v >NRcp atomem uhlíku v kruhu;

(PC) R^13pC0-, R^13pSO₂ nebo R^13pCS- kde R^13p se zvolí z (PCa) až (PCf):(PCa) AR (jak je definován dále);

(PCb) cyklopentyl nebo cyklohexyl, 1,3-dioxoían-4-yl, 1,3-dioxan-4-yl nebo 1,4dioxan-2-yl [případně mono- nebo disubstituovaný substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně geminální disubstituce), hydroxyskupinu (ale s vyloučením 1,3-dioxolan-4-ylu, 1,3dioxan-4-ylu nebo 1,4-dioxan-2-ylu substituovaných hydroxyskupinou), alkoxyskupinu • · s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acetamidoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a trifluormethylovou skupinu];

(PCc) atom vodíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, 2-(5- nebo 6členná heteroaryl)ethenylová skupina, 2-(5- nebo 6-členná (částečně) hydrogenovaná heteroaryl)ethenylová skupina, 2-fenylethenylová skupina [kde heteroarylový nebo fenylový substituent je případně substituován na vhodném atomu uhlíku až třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu a (pouze pro fenylový substituent) alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku];

(PCd) alkylóvá skupina s 1 až 10 atomy uhlíku [případně substituovaná jedním nebo více skupinami (včetně geminální disubstituce), vždy nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu a aminoskupinu nebo případně monosubstituovaná kyanoskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, alkoxyalkoyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, alkoxyalkoxyaikoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-Nalkanoylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, skupinou alkylS(O)_pNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou alkylS(O)_palkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinou fluoralkylS(O)_pNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou fluoralkylS(O)_palkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, fosfonovou skupinou, alkoxyhydroxyfosforylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, di-alkoxyfosforylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části skupinou alkylS(O)_q- s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, naftylovou skupinou, fenoxyskupinou, naftoxyskupinou, fenylaminoskupinou, naftylaminoskupinou, skupinou fenylS(O)_q-, skupinou naftylS(O)_q- [kde uvedené fenylové a naftylové skupiny jsou případně substituovány • · • · až třemi substituenty nezávisle vybranými z alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a kyanoskupiny] nebo CY (jak je definována dále), kde p je 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2];

(PCE) R^14pC(O)Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R^14p je případně substituovaný 5-nebo 6-členný heteroaryl, případně substituovaný fenyl, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyalkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku;

(PCf) R^15pO-, kde R^15p je benzylová skupina nebo případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

(PD) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- nebo

RiNHC(Rj)=CHC(=O)-, kde Rd je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Re je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Rd a Re společně tvoří alkylenový řetězec se 3 až 4 atomy uhlíku; Rf je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyaikylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aíkoxyalkyíová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupina, aikylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, d:-alky!aminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, dialkylaminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; Rg je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Rh je atom vodíku nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Ri je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaná fenylskupina nebo případně substituovaná 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina [a její (částečně) hydrogenované verze] a Rj je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku];

(PE) R^lSpCH(R^17p)(CH₂)mp-, kde mp je 0 nebo 1; R^17p je atom fluoru, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupina (s tím, že když mp je 0, R^17p není atom fluoru nebo hydroxyskupina) a R^1Spje atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

• · • · ·· ·· kde AR je případně substituovaná fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaná naftylová skupina, případně substituovaná

5- nebo 6-členná heteroarylová skupina; kde AR je také případně substituovaný 5/6 nebo 6/6 bicyklický heteroarylový kruhový systém, ve kterém mohou být bicyklické heteroarylové kruhové systémy vázány přes kterýkoliv z kruhů obsahujících bicyklický systém a kde jak mono- tak bicyklické heteroarylové kruhové systémy jsou vázány přes atom uhlíku kruhu a mohou být (částečně) hydrogenované; kde CY se zvolí z:(i) cyklobutylového, cyklopentylového, cyklohexylového, cyklopentenylového nebo cyklohexenylového kruhu;

(ii) 5- nebo 6-členné heteroarylové skupiny, 5- nebo 6-členné heteroaryloxyskupiny,

5- nebo 6-členné heteroaryl-S(O)_q- skupiny, 5- nebo 6-členné heteroarylaminové skupiny [a jejich (částečně) hydrogenovaných verzí] a (iii) 5/6 nebo 6/6 bicyklické heteroarylové skupiny, 5/6 nebo 6/6 bicyklické heteroaryloxyskupiny, 5/6 nebo 6/6 bicyklické heteroaryl-S(O)_q- skupiny, 5/6 nebo 6/6 bicyklické heteroarylaminové skupiny [a jejich (částečně) hydrogenovaných verzí]; kde q je 0, 1 nebo 2 a kterýkoliv se shora uvedených kruhových systémů v CY může být případně substituován až třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku [včetně geminální disubstituce, když CY je cykloalkylový nebo cykloalkenylový kruh v (i)], acylovou skupinu, oxoskupinu a nitroalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Abychom se vyhnuli pochybnostem, fosfonová skupina je -P(O)(OH)₂; alkoxy(hydroxy)fosforylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je monoalkoxyderivát skupiny -O-P(O)(OH)2 s 1 až 4 atomy uhlíku; a di-alkoxyfosforyiová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části je di-alkoxyderivát -O-P(O)(OH)₂ s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části.

V tomto provedení vzorce (IP) „5- nebo 6-členná heteroarylová“ a „heteroarylový (monocyklický) kruh“ znamenají 5- nebo 6-členný arylový kruh, kde (pokud není uvedeno jinak) jsou 1, 2 nebo 3 atomy kruhu zvoleny z dusíku, kyslíku a síry. Pokud není uvedeno jinak, takové kruhy jsou plně aromatické. Zvláštní příklady

5- nebo 6-členných heteroarylových kruhových systémů jsou furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoxazol, oxazol, isothiazol, thiazol a thiofen.

• ·

Zvláštní příklady 5-členných heteroarylových kruhů obsahujících 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle vybrané z N, O a S (s podmínkou, že nejsou přítomné žádné vazby O-O, 0-S nebo S-S; a v alternativním provedení také žádné vazby N-S) jsou pyrazol, imidazol, 1,2,3-triazol, oxazol, isoxazol, thiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol a rovněž v alternativním provedení isothiazol, 1,2,5-thiadiazol, 1,2,4-thiadiazol nebo 1,2,3-thiadiazol.

V tomto provedení vzorce (IP) „5/6 nebo 6/6 bicyklický heteroarylový kruhový systém“ a „heteroarylový (bicyklický) kruh“ znamená aromatický bicyklický kruhový systém zahrnující 6-členný kruh kondenzovaný buď k 5 člennému kruhu nebo k dalšímu 6 člennému kruhu, přičemž bicyklický kruhový systém obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry. Pokud není uvedeno jinak, jsou tyto kruhy plně aromatické. Zvláštní příklady 5/6 a 6/6 bicyklických kruhových systémů zahrnují indol, benzofuran, benzimidazol benzothiofen, benzisothiazol, benzoxazol, benzisoxazol, pyridoimidazol, pyrimidoimidazol, chinolin, chinoxalin, ftalazin, cinnolin a naftyridin.

Zvlášť případné substituenty pro alkylové skupiny, fenylové (a fenyl obsahující části) a naftylové skupiny a kruhové atomy uhlíku v heteroarylových (mono nebo biciklické) kruzích v R^l4p, R^15p, Ri a AR zahrnují atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhiíku v každé alkylové části, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu alkylS(O)_q- (q je O, 1 nebo 2), karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylS(O)2aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylaminoskupinu, benzoylovou skupinu, fenylovou skupinu (případně substituovanou až třemi substituenty vybranými z atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupiny), furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoxazol, oxazol, isothiazol, thiazol, thiofen, hydroxyiminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyiminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, • ·

haloalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkansulfonamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di-alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části. Fenylové a naftylové skupiny a heteroarylové (mono- nebo bicyklické) kruhy v R^14p, Ri a AR mohou být mono- nebo disubstituované na atomech uhlíku kruhu se substituenty nezávisle vybranými ze shora uvedeného seznamu zvláštních, případných substituentů.

V tomto popise výraz „alkylskupina“ nebo „alkylová skupina“ zahrnuje struktury s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje propyl, isopropyl a terc.butyl. Nicméně, odkazy na individuální alkylové skupiny jako je „propyl“ jsou specifické pouze pro přímou verzi a odkazy na idividuální rozvětvené alkylové skupiny, jako „isopropyl“ jsou specifické pouze pro rozvětvenou verzi. Podobné konvence platí pro ostatní skupiny, například haiogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje 1-bromethyl a 2-bromethyl.

Následují zvláštní a výhodné určité hodnoty pro substituenty a skupiny, které vztahují k předkládanému popisu. Tyto hodnoty se mohou použít kde to je vhodné, s kteroukoliv definicí a provedením popsaném shora nebo dále.

Příklady alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku zahrnují methyl, ethyl a propyl a isopropyl; příklady alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, pentyl a hexyl; příklady alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl a nonyl; příklady alkanoylaminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují formamidomethyl, acetamidomethyl a acetamidoethyl; Příklady hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl; příklady alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyiové části zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a propoxykarbonyl; příklady 2alkoxykarbonylethenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyiové části zahrnují

2-(methoxykarbonyl)ethenyl a 2-(ethoxykarbonyl)ethenyl; příklady 2-kyano-2alkylethenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují 2-kyano-2• « • ·

methylethenyl a 2-kyano -2-ethylethenyl; příklady 2-nitro-2-alkylethenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují 2-nitro-2-methylethenyl a 2-nitro-2ethylethenyl; příklady 2-alkylaminokarbonylethenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují 2-(methylaminokarbonyl)ethenyl a 2(ethylaminokarbonyl)ethenyl; příklady alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku zahrnují allyl a vinyl; příklady alkinylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku zahrnují ethinyl a 2-propinyl; příklady alkanoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují formy!, acetyl a propionyl; příklady alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methoxy, ethoxy a propoxy; příklady alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy a pentoxy; příklady alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylthio a ethylthio; příklady alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylamino, ethylamino a propylamino; příklady di-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují dmethylamino, N-ethyl-N-methylamino, diethylamino, N-methyl-N-propylamino a dipropylamino; příklady halogenových skupin zahrnují fluor, chlor a brom; příklady alkylsulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylsulfonyl a ethylsulfonyl; příklady alkoxyaikoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části® alkoxyalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části zahrnují methoxymethoxy, 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy a 3-methoxypropoxy; příklady alkoxyalkoxyalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části zahrnují 2(methoxymethoxy)ethoxy, 2-(2-methoxyethoxy)ethoxy; 3-(2-methoxyethoxy)propoxy a 2-(2-etnoxyethoxy)ethoxy; příklady alkylS(O)2aminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylsulfonyíamino a ethylsulfonylamino; příklady alkanoylaminoskupiny s1 až 4 atomy uhlíku a alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují formamido, acetamido a propionyiamido; příklady alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části zahrnují methoxykarbonylamino a ethoxykarbonylamino; příklady N-alkyl-N-alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části zahrnují N-methylacetamido, N-ethylacetamido a N-methylpropionamido; příklady alkylS(O)_pNH- skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde p je 1 nebo 2 zahrnují methylsulfinylamino, methylsulfonyíamino, ethylsulfinylamino a ethylsulfonylamino; příklady alkylS(O)_palkylN- skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části kde p je 1 nebo 2 zahrnují methylsulfinylmethylamino, methylsulfonylmethylamino, 2-(etyhlsulfinyl)ethylamino a 2-(ethylsulfonyl)ethylamino; příklady fluoralkylS(O)_pNH- skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde p je 1 nebo 2 zahrnují trifluormethylsulfinylamino a trifluormethylsulfonylamino; příklady fluoralkylS(O)_paIkylNH- skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde p je 1 nebo 2 zahrnují trifluormethylsulfinylamino a trifluormethylsulfonylamino; příklady alkoxy(hydroxy)fosforylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části zahrnují methoxy(hydroxy)fosforyl a ethoxy(hydroxy)fosforyl; příklady di-alkoxyfosforylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části zahrnují di-methoxyfosforyl, di-ethoxyfosforyl a ethoxy(methoxy)fosforyl; příklady alkylS(O)_q- skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde q je 0, 1 nebo 2 zahrnují methylthio, ethylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl a ethylsulfonyl; příklady fenylS(O)_q a naftylS(O)_q- skupiny kde q je 0, 1 nebo 2 jsou fenylthio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl a naftyithio, naftylsulfinyl a naftylsulfonyl; příklady benzyloxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují benzyloxymethyl a benzyloxyethyl; příklady alkylenového řetězce se 3 až 4 atomy uhlíku zahrnují trimethylen a tetramethylen; příklady alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují methoxvmethyl, ethoxymethyl a 2-methoxyethyl; příklady hydroxyalkoxylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku zahrnují 2-hydroxyethoxy a 3hydroxypropoxy; příklady alkylaminoalkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části zahrnují 2methylaminoethoxy a 2-ethylaminoethoxy; příklady di-alkylaminoalkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části zahrnují 2-dimethylaminoethoxy a 2-diethylaminoethoxy; příklady fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují benzyl a fenethyl; příklady alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylkarbamoy! a ethylkarbamoyi; příklady di-alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části zahrnují di(methyl)karbamoyl a di(ethyl)karbamoyl; příklady hydroxyiminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují hydroxyiminoethyl, 2(hydroxyimino)ethyl a 1-(hydroxyimino)ethyl; příklady alkoxyiminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují methoxyiminomethyl, ethoxyiminomethyl, 1-(methoxyimino)ethyl a 2(methoxyimino)ethyl; příklady haloalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují halomethyl, 1-haloethyl, 2-ha!oethyl a 3-halopropyl; příklady nitroalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují nitromethyl, 1 -nitroethyl, 2-nitroethyl a 3-nitropropyl; příklady aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují aminomethyl, 1aminoethyl, 2-aminoethyl a 3-aminopropyl; příklady kyanoaikylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují kyanomethyl, 1-kyanoethyl, 2-kyanoethyl a 3-kyanopropyl; příklady alkansulfonamidové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methansulfonylamido a ethansulfonylamido; příklady alkylaminosulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylaminosulfonyl a ethylamínosulfonyl; a příklady di-alkylaminosulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části zahrnují dimethylaminosulfonyl, diethylaminosulfonyl a N-methyl-Nethylaminosulfonyl; příklady alkansulfonyloxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylsulfonyloxy, ethylsulfonyioxy a propylsulfonyloxy; příklady alkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhiíku zahrnují acetoxy; příklady alkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují methyiaminokarbonyl a ethylaminokarbonyl; příklady di-alkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části zahrnují dimethyiaminokarbonyl a diethylaminokarbonyl; příklady cykloalkyíové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; příklady cykloalkyíové skupiny se 4 až 7 atomy uhlíku zahrnují cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; příklady di(N-a!kyl)aminomethyliminové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části zahrnují dimethylaminomethylimino a diethylaminomethylimino.

Zvláštní hodnoty pro AR2 zahrnují například ty, kde AR2 obsahuje jeden heteroatom jako furan, pyrrol, thiofen; ty, kde AR2 obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, jako pyrazol, imidazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, 1,2,3 a 1,2,4triazo! a tetrazol; ty, kde AR2 obsahuje jeden atom N a jeden atom O, jako oxazol, isoxazol a oxazin; ty, kde AR2 obsahuje jeden atom N a jeden atom S, jako thiazol a isothiazol; ty, kde AR2 obsahuje dva atomy N a jeden atom S, jako 1,2,4- a 1,3,4thiadiazol.

Zvláštní příklady AR2a zahrnují například dihydropyrrol (zejména 2,5dihydropyrrol-4-yl) a tetrahydropyridin (zejména 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl).

Zvláštní příklady AR2b zahrnují například tetrahydrofuran, pyrrolidin, morfolin (výhodně morfolino), thiomorfolin (výhodně thiomorfolino), piperazin (výhodně > · · « » · · « • · · · • · ·· • · · piperazino), imidazolin a piperidin, 1,3-dioxolan-4-yl, 1,3-dioxan-4-yl, 1,3-dioxan-5-yl a 1,4-dioxan-2-yl.

Zvláštní hodnoty pro AR3 zahrnují například bicyklické benzokondenzované systémy obsahující 5- nebo 6-členný heteroarylový kruh obsahující jeden atom dusíku a případně 1 až 3 další heteroatmy vybrané z kyslíku, síry a dusíku. Specifické příklady takových kruhů zahrnují například indol, benzofuran, benzothiofen, benzimidazol, benzothiazol, benzisothiazol, benzoxazol, benzisoxazol, chinolin, chinoxalin, ftalazin a cinnolin.

Další zvláštní příklady AR3 zahrnují 5/5, 5/6 a 6/6 bicyklické kruhové systémy obsahující heteroatomy v obou kruzích. Specifické příklady takových kruhových systémů zahrnují například purin a naftyridin.

Další zvláštní příklady AR3 zahrnují bicyklické heteroarylové kruhové systémy, s alespoň jedním atomem dusíku jako koncovým atomem můstku a případně další 1 až 3 heteroatomy vybrané z kyslíku, síry a dusíku. Specifické příklady takových kruhových systémů zahrnují například 3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol, pyrrolo[2,1 -bjthiazol, 1H-imidazo[1,2-a]pyrrol, 1 H-imidazo[1,2-a]imidazol, 1H,3H-pyrroIo[1,2-c]oxazol, 1Himidazo[1,5-ajpyrrol, pyrrolo[1,2-bjisoxazol, imidazo[5,1-bjthiazol, imidazo[2,1bjthíazol, indolizin, imidazo[1,2-a]pyridin, imidazo[1,5-a]pyridin, pyrazolo[1,5ajpyridin, pyrrolo[1,2-bjpyridazin, pyrrolo[1,2-cjpyrimidin, pyrrolo[1,2-ajpyrazin, pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, pyrido[2,1-c]-s-triazol, s-triazol[1,5-a]pyridin, imidazo[1,2cjpyhmidin, imidazo[1,2-ajpyrazin, imidazo[1,2-a]pyrimidin, imidazo[1,5-ajpyrazin, imidazo[1,5-ajpyrimidin, imidazo[1,2-b]pyridazin, s-triazolo[4,3-a]pyrimidin, imidazo[5,1-bjoxazol a imidazo[2,1-bjoxazol. Další specifické příklady takových kruhových systémů zahrnují například [1H]-pyrrolo[2,1-c]oxazin, [3H]-oxazolo[3,4ajpyridin, [6H]-pyrrolo[2,1-c]oxazin a pyrido[2,1-c][1,4]oxazin. Další specifické příklady 5/5-bicyklických kruhových systémů jsou imidazooxazol nebo imidazothiazol, zejména imidazo[5,1 -bjthiazol, imídazo[2,1-bjthiazol, imidazo[5,1-bjoxazol nebo imidazo[2,1 -bjoxazol.

Zvláštní příklady AR3a a AR3b zahrnují například indolin, 1,3,4,6,9,9ahexahydropyrido[2,1-cj[1,4joxazin-8-yl, 1,2,3,5,8,8a-hexahydroimidazo[1,5-a]pyridin7-yl, 1 ₍5,8,8a-tetrahydrooxazolo[3,4-a]pyridin-7-yl, 1,5,6,7,8,8ahexahydrooxazolo[3,4ajpyridin-7-yl, (7aS)[3H,5H]-1,7a-dihydropyrrolo[1,2-cjoxazol6-yI, (7aS)[5Hj-1,2,3,7a-tetrahydropyrrolo[1,2c]imidazo-6-yl, (7aR)[3H,5Hj-1,7a• · « • · « • · « • · • · dihydropyrrolo[1,2-c]oxazol-6-yl, [3H,5H]-pyrrolo[1,2-c]oxazol-6-yl, [5H]-2,3dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-6-yl, [3H,5H]-pyrrolo[1,2-c]thiazol-6-yI, [3H,5H]-1,7adihydropyrrolo[1,2-c]thiazol-6-yl, [5H]-pyrrolo[1,2-c]imidazol-6-yl, [1 H]-3,4,8,8atetrahydropyrrolo[2,1-c]oxazin-7-yl, [3H]-1,5,8,8a-tetrahydrooxazolo[3,4-a]pyrid-7-yl, [3Hj-5,8-dihydrooxazolo[3,4-ajpyrid-7-yl a 5,8-dihydroimidazo[1,5-a]pyrid-7-yI.

Zvláštní hodnoty pro AR4 zahrnují například pyrrolo[a]chinolin, 2,3pyrroloisochinolin, pyrrolo[a]isochinolin, 1 H-pyrrolo[1,2-a]benzimidazol, 9Himidazo[1,2-a]indol, 5H-imidazo[2,1-a]isoindol, 1 H-imidazo[3,4-a]indol, imidazo[1,2ajchinolin, imidazo[2,1-ajisochinolin, imidazo[1,5-a]isochinolin.

V popise se používá nomenklatura, která je uvedena například v „HeterocycIic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen), W. L. Mosby (Interscience Publisher lne., New York), 1961, Část 1 a 2.

Pokud se uvádějí případné substituenty, taková substituce není výhodná, pokud není určeno jinak, gemináiní disubstituce. Pokud se někde jinde neurčí vhodné případné substituenty pro zvláštní skupinu, pak se uvažují ty, které byly určeny pro podobné skupiny.

Vhodné substituenty na AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 a CY2 jsou (na dostupném atomu uhlíku) až do tří substituentů nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku {případně substituovanou (výhodně jedním) substituenty vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, trifluormethyiovou skupinu, skupinu alkylS(O)_q- (q je 0,1 nebo 2) (přičemž poslední substituent je výhodně pouze na AR1), alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkanoyiaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CONRvRw}, trifluormethyiovou skupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiolovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxy skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylaminomethylenaminokarbonylovou skupinu, di(N-alkyl)aminomethyliminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylSO₂aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku {případně substituována karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v • · • ·

alkoxylové části} alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkinylové části, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupinu (=0), thioxoskupinu (=S), alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku {alkanoylová skupina je případně substituována hydroxyskupinou}, skupinu alkylS(O)_q- (q je O, 1 nebo 2) {alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje kyanoskupinu, hydroxyskupinu a alkoxyskupinu s až 4 atomy uhlíku}, -CONRvRw nebo -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až č atomy uhlíku; Rwje atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku].

Dále, vhodné substituenty na AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b,

AR4, AR4a, CY1 a CY2 (na dostupných atomech uhlíku) a také na alkylových skupinách (pokud není určeno jinak) jsou až tři substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje trifluormethoxyskupinu, benzoylaminoskupinu, benzoylovou skupinu, fenylovou skupinu {případně substituovanou až třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu}, furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoxazol, oxazol, isothiazol, thiazol, thiofen, hydroxyiminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyiminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkansulfonamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu S0₂NRvRw [kde Rvje atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku]

Výhodné případně substituenty na Ar2b jako 1,3-dioxolan-4-yl, 1,3-dioxa,n-4-yl,

1,3-dioxan-5-yl, nebo 1,4-dioxan-2-yl jsou mono- nebo disubstituce substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně geminální disubstituce), alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acetamidoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu.

Výhodné případné substituenty na CY1 & CY2 jsou mono- nebo disubstituce substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně geminální disubstituce), hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acetamidoskupinu, ·· · · · I 1 · e · · · · * • *····· • · * * * . ······· ·· ·· alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a trifluormethylovou skupinu.

Výhodné substituenty na AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 a AR4a jsou (na dostupném atomu dusíku, kde taková substituce nevede ke kvartemizaci) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku {kde alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je případně substituována (výhodně jedním) substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu alkylS(O)_q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo

2), alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CONRvRw nebo skupinu -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku]}, aikenyalkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo oxoskupina (k tvorbě N-oxidu).

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují kyselé adiční soli, jako jsou methansulfonát, fumarát, chlorid, citrát, maieát, tartarát a (méně výhodně) bromid. Rovněž výhodné solí jsou soli s kyselinou fosforečnou a kyselinou sírovou. V dalším · aspektu jsou výhodné soli bázické soli, jako jsou soli alkalických kovů, například sodíku, soli kovů alkalických zemin, například vápníku nebo hořčíku, nebo soli organických aminů, jako je například triethylamin, morfolin, N-methylpiperidin, Nethylpiperidin, prokain, dibenzylamin, Ν,Ν-dibenzylethylamin, tris-(2hydroxyethyl)amin, N-methyl d-glukamin a aminokyselin, jako je lysin. V závislosti na náboji funkcí a na mocenství kationtů a aniontů, může být přítomno více kationtů a aniontú. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí je sodná sůl.

Nicméně, k urychlení izolace soli během přípravy může být výhodné vybrat sůl, která je méně rozpustná ve vybraném rozpouštědle, bez ohledu na to, zda je farmaceuticky přijatelná či nikoliv.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány ve formě prekurzoru léčiva, které se v lidském nebo zvířecím těle převede na sloučeninu obecného vzorce

I. Prekurzor léčiva se může použít za účelem změny nebo zlepšení fyzikálního a/nebo farmakokinetického profilu výchozí látky a může vzniknout, když výchozí sloučenina obsahuje vhodnou skupinu nebo substituent, který může být • · • ·

derivatizován do formy prekurzoru léčiva. Příklady prekurzoru léčiv zahrnují hydrolyzovatelné estery sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Ve stavu techniky jsou různé formy prekurzorú léčiv, viz. například:

a) Design of Prodrugs, vydal H. Bundgaard (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, díl 42, str. 309-396, vydal K. Widder, a kol. (Academie Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, vydal Krogsgaard-Larsen a H. Bundgaard, kapitola 5 “Design of Application of Prodrugs”, H. Bundgaard str. 113191 (1991);

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deíivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

d) H. Bundgaard, a kol. Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a

e) N. Kakeya, a kol., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).

In-vivo hydrolyzovatelný ester sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl obsahující karboxy nebo hydroxyskupinu je například farmaceuticky přijatelný ester, který se hydrolyzuje v lidském nebo zvířecím těle na výchozí kyselinu nebo alkohol. Vhodné farmaceuticky přijatelné estery karboxyskupiny zahrnují alkoxymethylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například methoxymethyl, alkanoyloxymethylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, například pivaloyloxymethyl, estery kyseliny ftalové, cykioalkoxykarbonyloxyalkyiové estery se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloaikoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, například 1-cyklohexylkarbonyloxyethyl; 1,3dioxolan-2-onylmethylové estery, například 5-methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl; a aikoxykarbonyloxyethylové estery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například

1-methoxykarbonyloxyethyl a mohou být připraveny na kterékoliv klarboxylové skupině ve sloučeninách podle vynálezu.

In-vivo hydrolyzovatelný ester sloučeniny obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl obsahující hydroxyskupinu nebo skupiny zahrnuje anorganické estery jako jsou fosfátové estery (včetně fosforamidových cyklických esterů) a α-acyloxyalkylové ethery a příbuzné sloučeniny, které jako výsledek in-vivo hydrolýzy esterového štěpení poskytují výchozí hydroxyskupinu (hydroxyskupiny). Příklady α-acyloxyalkylových etherů zahrnují acetoxymethoxyskupinu a 2,2dimethylpropionyloxymethoxyskupinu. Výběr in-vivo hydrolyzovatelného esteru ·· « · « · • « · · • · · · • φ · · tvořícího skupiny pro hydroxyskupinu zahrnuje alkanoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu a substituovanou benzoylovou a fenylacetylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části (za vzniku alkylkarbonátových esterů), di-alkylarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a N-(di-aikylaminoethyl-Nalkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylkarbamoylové části (za vzniku karbamátů), dialkylaminoacetylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a karboxyacetylovou skupinu. Příklady substituentů na benzoylové skupině zahrnují chlormethylovou nebo aminomethylovou skupinu, alkyiaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a dialkylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a morfolinovou skupinu nebo piperazinovou skupinu vázanou z atomu dusíku kruhu přes methylenovou spojovací skupinu k 3- nebo 4-poloze benzoylového kruhu.

Určité vhodné in-vivo hydrolyzovatelné estery sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány v rámci defeinic uvedených v tomto popisu, například estery popsané definicí (Rc2d) a některé skupiny v rámci (Rc2c). Vhodné in-vivo hydrolyzovatelné estery sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány jak je uvedeno dále. Například

1,2-diol se může cyklizovat za vzniku cyklického esteru vzorce (PD1) nebo pyrofosfátu vzorce (PD2):

(PD1) (PD2)

Zvlášť zajímavé jsou takové cyklické prekurzory léčiv, kde 1,2-diol je na alkylovém řetězci s 1 až 4 atomy uhlíku který je vázán ke karbonylové skupině v substituentu vzorce Rc neseném atomem dusíku v (TC4). Estery sloučenin obecného vzorce I, kde jsou funkce OH v (PD1) a (PD2) chráněny alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou jsou užitečné meziprodukty pro přípravu takových prekurzorů iéčiv.

··

Další in-vivo hydrolyzovatelné estery zahrnují fosforamidové estery a rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých kterákoliv volná hydroxyskupina nezávisle tvoří fosforylový (npd je 1) nebo fosfirylový (npd je 0) ester vzorce (PD3);

(O)_npd

HO / O HO (PD3)

Užitečné meziprodukty pro přípravu takových esterů zahrnují sloučeninu obsahující skupinu (skupiny) vzorce (PD3), kde jsou buď jedna nebo obě hydroxyskupiny v (PD3) nezávisle chráněny alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (takové sloučeniny jsou rovněž zajímavé sloučeniny samy o sobě), fenylovou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (jako jsou fenylové skupiny případně substituované 1 nebo 2 skupinami nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Prekurzory léčiv obsahující skupiny jako jsou (PD1), (PD2) a (PD3) se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I obsahující vhodné hydroxyskupiny (hydroxyskupinu) s vhodně chráněným fosforylačním činidlem (například obsahující chlor nebo dilakylaminovou odštěpující se skupinu) a poté oxidací (je-li to nezbytné) a odstraněním chránící skupiny.

Jestliže sloučenina obecného vzorce obsahuje řadu volných hydroxyskupin, tyto skupiny, které nejsou převáděny na funkční skupiny prekurzorů léčiv mohou být chráněny (například za použití terc.dimethylsilylové skupiny) a později z nich může být chráněná skupina odstraněna. K fosforylaci a defosforylaci alkoholoových funkčních skupin se také mohou použít enzymatické metody.

Ostatní zajímavé in-vivo hydrolyzovatelné estery zahrnují například ty, ve kterých je Rc definováno jako například R¹⁴C(O)O-alkyl-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (kde R¹⁴ je například benzyloxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylová skupina). Vhodné substituenty na fenylové skupině v takových esterech zahrnují například 4-alkylpiperazinoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, piperazinoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a morfolinoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

	β · ·	• · · · · ·
38	• · · • · · · • · · • · · · · ·	• · · · · • · · · · · • · · · ·

Farmaceuticky přijatelné soli in-vivo hydrolyzovatelného esteru se mohou připravit konvenčními technikami. Například sloučeniny obsahující skupinu vzorce (PD1), (PD2) a/nebo (PD3) se mohou ionizovat (částečně nebo úplně) za vzniku solí s vhodným počtem protiiontů. Tak například, jestliže in-vivo hydrolyzovatelný ester prekurzoru léčiva sloučeniny obecného vzorce I obsahuje dvě (PD3) skupiny, potom jsou 4 funkční skupiny HO-P- přítomné v celé molekule, přičemž každá z nich může tvořit příslušnou sůl (tak například celá molekula může například tvořit mono-, di-, trinebo tetrasodnou sůl).

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají chirální centrum v poloze C-5 oxazolidinonového kruhu. Farmaceuticky aktivní enantiomer má obecný vzorec (IA):

O

Předkládaný vynález zahrnuje čistý enantiomer zobrazený shora nebo směs 5R a 5S enantiomerů, například racemickou směs. Jestliže se použije směs enantiomerů, k dosažení stejného účinku jako v případě farmaceuticky aktivního enantiomerů se použije větší množství této směsi (v závislosti na poměru enantiomerů). Abychom se vyhnuli pochybností, enantiomer zobrazený shora je 5R enantiomer.

Dále, některé sloučeniny obecného vzorce I mohou mít další chirální centra. Je třeba vzít v úvahu, že vynález zahrnuje všechny takové diastereo-izomery a racemické směsi, které vykazují antibaktreiální účinky. Ve stavu techniky je velmi dobře známo jak připravit opticky aktivní formy (například štěpením racemické formy rekrystalizačními technikami, chirálními syntézami, enzymatickým štěpením, biotransforací nebo chromatografickou separací) a jak stanovit antibakteriální účinnost jak je popsáno dále.

Vynález rovněž zahrnuje všechny tautomemí formy sloučenin obecného vzorce I, které vykazují antibakteriální účinnost.

Je třeba vzít v úvahu, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v solvatovaných a v nesolvatovaných formách, jako jsou například hydratované • · formy. Je třeba vzít v úvahu, že vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, která vykazují antibakteriální účinnost.

Je také třeba vzít v úvahu, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat polymorfii a že vynález zahrnuje všechny takové formy, které vykazují antibakteriální účinnost.

Jak bylo uvedeno shora, nalezli jsme sloučeniny, které mají dobrou účinnost proti širokému spektru grampozitivních patogenu, včetně organismům, o kterých je známo, že jsou odolné vůči většině obecně používaných antibiotik. Důležitými rysy jsou fyzikální a farmakokinetické vlastnosti, například zvýšená stabilita k metabolismu savčí peptidázy a příznivý toxikologický profil. Následující sloučeniny, které vykazují zejména příznivé fyzikální a/nebo farmakokinetické vlastnost jsou výhodné.

Zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeninu obecného vzorce I nebo obecného vzorce (IP) nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo invivo hydrolyzovatelný ester, kde substituenty Q, X, HET, T a ostatní substituenty uvedené shora mají význam uvedený shora nebo jakýkoliv z následujících významů (které mohou být použity kde to je vhodné s jakoukoliv definicí a příklady provedení popsané shora nebo dále):

Výhodně se Q zvolí z Q1, Q2, Q4, Q6 a Q9; zejména Q1, Q2 a Q9; výhodněji Q1 a Q2; a nejvýhodněji Q je Q1.

Výhodně se T zvolí z (TAf), (TDb) nebo (TC); zejména skupiny (TCb) a (TCc); výhodněji (TC2), (TC3) a (TC4); nejvýhodněji (TC5), (TC7) nebo (TC9) a ještě výhodněji (TC5). Zvlášť výhodné jsou případy kdy T se nachází v Q1 a Q2, zejména v Q1.

Výhodné významy pro ostatní substituenty (které se mohou použít kde to je vhodné z jakýchkoliv definicí a provedení popsaných shora nebo dále) jsou:(a) Výhodně X je -O-;

(a1) V dalším aspektu X je -S-;

(b) Výhodně HET je pyrazol, imidazol, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5oxadiazol, 1,3,4-oxadíazol, isothiazol nebo 1,2,5-thiadiazol. Ještě výhodněji HET je pyrazol-3-yl, imidazol-2-yl, oxazol-2-yl, isoxazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,3,4oxadiazoI-2-yl, isothiazol-3-yl nebo 1,2,5-thiadiazol-3-yl;

(b1) Zvlášť výhodně je HET isoxazol (případně substituovaný jak je popsáno shora), zejména isoxazol-3-yl;

• ·

(b2) V dalším provedení HET má význam definovaný shora nebo dále, ale s vyloučením thiazolu a thiadiazolu; a v dalším provedení HET má význam uvedený shora nebo dále, ale s vyloučením isothiazolu a thiadiazolu;

(b3) Výhodně je HET nesubstituovaný.

(c) Výhodně Rp je atom vodíku;

(d) Výhodně jsou Rp1 a Rp2 nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1až4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyiové části, hydroxymethylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyiové části nebo karbamoylovou skupinu;

(e) Výhodněji Rp1 a Rp2 jsou atom vodíku;

(f) Výhodně jeden z R² a R³ je atom vodíku a druhý atom fluoru;

(g) V dalším aspektu jsou oba R² a R³ atom fluoru;

(h) Výhodně >A-B- je skupina vzorce >C=CH- (tj. Rrje výhodně vodík) nebo skupina >N-CH₂-;

(i) Výhodně D je-O-nebo >NRcp;

(i) Výhodně Rcp je AR, R^13pCO- R^13pSO₂-, R^13pCS-;

(k) Výhodněji Rcp je AR (nejvýhodněji benzyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyridazinyl nebo pyrazinyl) nebo R^13pCO- (zejména R^13pCO-);

(l) Výhodně AR je 5- nebo 6-členný heteroaryl; výhodněji AR je 6-členný heteroaryl jako je pyridinyl;

(m) Výhodné substituenty pro fenyl a atomy uhlíku v heteroarylových (mono- a bicyklické) kruhových systémech v AR, R^14p a Ri zahrnují atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu alkylS(O)_p- s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

(n) výhodně jsou případně substituované kruhové systémy v AR, R^14p a Ri nesubstituované;

(n1) V dalším provedení v definici R^13p v (PC) provedení (IP) jsou 1,3-dioxolan-4-yl a

1,4-dioxan-2-yi vyloučeny.

(o) Výhodně R^13pje alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku (případně substituovaná jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo alkanoylovou

• e · ·······

skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku), alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylaminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylmethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylová části, alkanoyloxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo 2-kyanoethylová skupina;

(p) Výhodněji R^13pje 1,2-dihydroxyethylová skupina, 1,3-dihydroxyprop-2-ylová skupina, 1,2,3-trihydroxyprop-1-ylová skupina, methoxykarbonylová skupina, hydroxymethylová skupina, methylová skupina, methylaminová skupina, dimethylaminomethylová skupina, methoxymethylová skupina, acetoxymethylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, naftylová skupina, terc.butoxyskupina nebo 2-kyanoethylová skupina;

(p1) Ještě výhodněji R^13pje 1,2-dihydroxyethylová skupina, 1,3-dihydroxyprop-2ylová skupina nebo 1,2,3-trihydroxyprop-1-ylová skupina;

(q) Výhodné případné substituenty pro alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v R^14pjsou hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina alkylS(O)_p- (kde p je 1 nebo 2) karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, piperazinová nebo morfolinová skupina;

(r) Výhodné případné substituenty pro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v R^15p jsou hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina alkylS(O)_p- (kde p je 1 nebo 2);

(s) Výhodně 5- nebo 6-členný heteroaryl v R^14p je pyridinyl nebo imidazol-1-yl;

(t) Výhodně R^1Sp je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; nejvýhodněji R^15p je terc.butylová skupina nebo methylová skupina;

(u) Výhodně R^17p je kyanoskupina nebo atom fluoru;

(v) Výhodně R^16p je atom vodíku;

(w) Výhodně CY je naftoxyskupina, zejména naft-1-oxyskupina nebo naft-2oxyskupina.

V případech, kdy jsou výhodné hodnoty uvedené pro substituenty ve sloučenině (IP), odpovídající substituenty ve sloučenině obecného vzorce I mají stejné výhodné hodnoty (například R¹³ a Rc v obecném vzorci I odpovídá Rcp a R^13p v obecném vzorci (IP), a podobně pro skupiny D a G). Pro sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodné hodnoty pro Rc ty, které jsou uvedeny ve skupině (Rc2). Výhodné hodnoty pro R^13p uvedené shora pro sloučeniny obecného vzorce (IP) jsou rovněž výhodné hodnoty pro R¹³ ve sloučeninách obecného vzorce I. V definici (Rc2c) jsou AR2a, AR2b, AR3a a AR3b verze skupin AR2 a AR3 vyloučeny.

V dalším aspektu je HET C-vázaný 5-členný heteroarylový kruh obsahující 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle vybrané z N, O a S (s podmínkou, že zde nejsou žádné vazby O-O, 0-S, S-S nebo N-S), přičemž kruh je případně substituován na kterémkoliv dostupném atomu uhlíku ( za předpokladu, že když atom N je v sousedství X-vazby, pak žádný atom uhlíku, který je v sousedství k tomuto atomu N není substituován) 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu á/nebo na dostupném atomu N (za předpokladu, že kruh není tím kvartemizován), alkylovou skupnou 5 1 až 4 atomy uhlíku.

V dalším aspektu je HET vybrán ze vzorců (HET1) až (HET3) dále;-

N-A,

N-B,

U V \ -A.

(HETI) (HET2) (HET3) kde A₂je atom uhlíku nebo dusíku a B₂ je O, S nebo N (s maximálně 3 heteroatomy v kruhu), přičemž atomy uhlíku a dusíku v kruhu jsou případně substituovány jak je popsáno pro HET shora (výhodně s žádnou substitucí na kterémkoliv atomu uhlíku, který sousedí se specifickým atome dusíku).

V dalším provedení má HET význam jak je zde definováno a také je případně substituován na dostupném atomu C alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Shora uvedené definice HET jsou zejména výhodné v provedení (IP) a s výhodnou hodnotou (n1) skupiny R^13p.

Zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce (IB):

• ·

Rp1

R2 η

R

(IB) kde HET je isoxazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, isothiazoI-3-yl nebo 1,2,5-thiadiazol-3yl; R² a R³jsou nezávisle atom vodíku nebo atom fluoru; a Rp1 a Rp2 jsou nezávisle atom vodíku, hydroxyskupina, atom bromu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylová skupina, alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karbamoylová skupina; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Další zejména výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (IB) kde HET je isoxazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, isothiazol-3-yl nebo 1,2,5thiadiazol-3-yl; R² a R³ jsou nezávisle atom vodíku nebo atom fluoru; a Rp1 a Rp2 jsou nezávisle atom vodíku, AR-oxymethyl nebo AR-thiomethyl (kde AR je fenyl, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, naftyl, furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoxazol, oxazol, isothiazol, tniazol nebo thiofen); nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Ze shora zejména výhodných sloučenin uvedených shora podle vynálezu obecného vzorce (IB) jsou zejména výhodné sloučeniny ty, kde Rp1 a Rp2 jsou atom vodíku.

Dále, zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (IC):

Rcp — ř

F

HET

R,(IC) kde HETje isoxazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, isothiazol-3-yl nebo 1,2,5-thiadiazol-3yl; R² a R³jsou nezávisle atom vodíku nebo fluoru; Rp1 a Rp2 jsou nezávisle atom vodíku, AR-oxymethyl nebo AR-thiomethyl (kde AR je fenyl, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, naftyl, furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoxazol, oxazol, isothiazol, thiazol nebo thiofen), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, aíkoxykarbónylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylová skupina, alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karbamoylová skupina a Rcp je kyanoskupina, pyrimidin-2-yl, 2-kyanoethenylová skupina, 2-kyano-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rcp je skupina vzorce R^13pCO-, R^13pSC>2 nebo R^13pCS- (kde R^13p je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku [případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu a aminoskupinu nebo případně monosubstituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou alkylS(O)_q- s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, naftoxyskupinou, alkanoylaminoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou alkylS(O)_pNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, kde p je 1 nebo 2 a q je 0, nebo 2], imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoxazol, oxazol, isothiazol, thiazol, pyridoimidazol, pyrimidoimidazol, chinoxalin, chinazolin, ftalazin, cinnolin nebo naftyridin nebo R^13pje skupina vzorce R^14pC(O)Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R^14pje alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo Rcp je skupina vzorce RfC(=O)C(=O), kde Rf je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Ze shora uvedených zvlášť výhodných sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (IC) jsou dále vhodné ty sloučeniny, kde HET je isoxazol-3-yl, 1,2,4oxadiazol-3-yl, isothiazol-3-yl nebo 1,2,5-thiadiazol-3-yl; R² a R³ jsou nezávisle atom vodíku nebo fluoru; Rp1 a Rp2 jsou nezávisle atom vodíku, AR-oxymethyl nebo ARthiomethyl (kde AR je fenyl, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, naftyl, furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoxazol, oxazol, isothiazol, thiazol nebo thiofen), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylové skupina s až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylová skupina, alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karbamoylová skupina a Rcp je kyanoskupina, pyrimidin-2-yl, .

2-kyanoethenylová skupina, 2-kyano-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rcp je skupina vzorce R^13pCO-, R^13pSO2 nebo R^13pCS- (kde R^13p je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku [případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu a aminoskupinu nebo případně monosubstituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou alkyiS(O)q- s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou alkylS(O)_pNHs 1 až 4 atomy uhlíku, kde p je 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2], pyridin nebo R^13pje skupina vzorce R^14pC(O)Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R^14pje alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo Rcp je skupina vzorce RfC(=O)C(=O), kde Rf je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Ze shora uvedených zvlášť výhodných sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (IC) jsou zejména výhodné sloučeniny, kde HET je isoxazol-3-yl, 1,2,4oxadiazol-3-yl, isothiazol-3-yl nebo 1,2,5-thiadiazol-3-yl; R² a R³ jsou nezávisle atom vodíku nebo fluoru; Rp1 a Rp2 jsou atom vodíku, a Rcp je pyridin-2-yl (případně substituován s kyanoskupinou) nebo Rcp je skupina vzorce R^13pCO- (kde R^i3p je atom vodíku, 1,3-dioxolan-4-yl (případně disubstituovaný s s alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku [případně substituovaný jednou nebo více hydroxyskupinami] nebo R^13p je skupina vzorce R^14pC(O)Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R^14p je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku); nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Ze shora uvedených zvlášť výhodných sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (IC) jsou obzvlášť výhodné ty sloučeniny, kde Rcp je skupina vzorce R^13pCO-, kde R^13p je atom vodíku, 1,3-dioxolan-4-yl (případně disubstituovaný alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku [substituovanou dvěma hydroxyskupinami] nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

V dalším aspektu vynálezu jsou všechny sloučeniny obecného vzorce (IB) nebo (IC) popsané shora dále výhodné, jestliže HET je isoxazol-3-yl, isothiazol-3-yl nebo 1,2,5-thiadiazol-3-yl.

Ještě v dalším aspektu se vynález týká všech sloučenin obecného vzorce (IB) nebo (IC) popsané shora kde HET je isoxazol-3-yl nebo 1,2,4-oxadiazol-3-yl.

• ·

Ještě v dalším aspektu se vynález týká všech sloučenin obecného vzorce (IB) nebo (IC) popsané shora kde HET je isoxazol-3-yl.

V dalším aspektu vynález poskytuje výhodné sloučeniny obecného vzorce (IP), kde-X-HETje isoxazol-3-yloxy, 1,2,4-oxadiazol-3-yloxy, isothiazol-3-yloxy,

1,2,5-thiadiazol-3-yloxy; >A-B-je >N-CH2- a D je NRCp, kde Rcpje 6-členný arylový kruh obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku v kruhu jako jediné heteroatomy kruhu, vázaný přes uhlíkový atom kruhu a případně substituovaný na uhlíkovém atomu kruhu jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, skupinu alkyl S(O)_q s 1 až 4 atomy uhlíku (kde q je 0, 1 nebo 2), skupinu aikylS(O)2amino s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu, Nalkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, di-Nalkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo nitroskupinu; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Ve všech shora uvedených aspektech a výhodných sloučeninách obecného vzorce (IB) a (IC) jsou výhodné in-vivo hydrolysovatelné estery, zejména fosforylestery (jak je definováno vzorcem (PD3) s npd 1).

Ve všech shora uvedených definicích jsou výhodné sloučeniny uvedeny v obecném vzorci (IA), tj. farmaceuticky aktivní (5(R)) enantiomer).

Zvláštní sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují následující sloučeniny (a individuální izomery, kde je možná směs izomerů);5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(3-fluor-4-(3,6-dihydro-(2H)-pyran-4yl)fenyl)oxazolidin-2-on;

5(R)-(5-Methylísoxazol-3-yloxymethyl)-3-(3-fluor-4-(3,6-dihydro-(2H)-pyran-4yl)fenyl)oxazolidin-2-on;

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(R,S)-ylkarbonyl)5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on; 5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1 -(2(R,S),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-on;

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-formyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difluorfenyl)oxazolidin-2-on;

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-acetoxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difIuorfenyl)oxazolidin-2-on;

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difluorfenyl)oxazolidin-2-on;

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(4-(5-kyanopyrid-2-yl)piperazin-1-yl)-3fluorfenyl)oxazolidin-2-on;

5(R)-lsothiazol-3-yloxymethyl-3-(3-fluor-4-(3,6-dihydro-(2H)-pyran-4yl)fenyl)oxazolidin-2-on;

5(R)-(1,2,5-Thiadiazol-3-yloxymethyl)-3-(3-fluor-4-(3,6-dihydro-(2H)-pyran-4yl)fenyl)oxazolidin-2-on; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Ze shora uvedených sloučenin je zvlášť výhdný (a jeho individuální izomery):5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(R,S),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-on; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho in-vivo hydrolyzvatelné estery.

Rovněž jsou výhodné 3-fIuorfenylanaIogy zvláštních 3,5-difluorsloučenin uvedených shora.

Další výhodné sloučeniny, pokud není specificky uvedeno, jsou sloučeniny uvedené v příkladech č. 1, 2, 7, 14, 48, 148, 151 a 23.

Rovněž výhodná je sloučenina (a její individuální izomery):5(R)-lsothiazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(R,S),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)-oxazolidin-2-on; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in-vivo hydrolysovatelné estery.

Nejvýhodnější sloučeniny jsou sloučeniny uvedené v příkladech č. 12, 18, 19, 20, 21 a 22 nebo farmaceuticky přijatelné soli. Výhodné jsou in-vivo hydrolyzovatelné estery uvedené v příkladech 12 a 18, zejména fosforylestery.

Tak jsou výhodné sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli:5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyI-3-(4-(1-(2(S),3-difosforyl-propanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on;

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S),3-difosforyl-propanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on.

Rovněž výhodné jsou sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;-

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-fosforyl-propanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on;

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-fosforyl-propanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on.

Rovněž výhodné jsou sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli: 5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(3-hydroxy-2(S)-fosforyl-propanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on;

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(3-hydroxy-2(S)-fosforyl-propanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli posledně jmenovaných dvou sloučenin a sloučenin uvedených v příkladu č. 19, 20, 21 a 22 jsou mono- a di- soli monofosforylových esterových sloučenin a mono-, di-, tri- a tetra- soli di-fosforylesterových sloučenin (příklady 19 a 21). Zvlášť výhodné soli jsou sodné soli.

Postupy přípravy:

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje postup přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in-vivo hydrolyzovatelného esteru. Je třeba si uvědomit, že během určitých z následujících postupů bude nutné určité substituenty chránit, aby se zabránilo nežádoucí reakci. Odborník pozná, kde je taková ochrana žádoucí a jak mají být takové chránící skupiny zavedeny a později odstraněny.

Příklady chránících skupin jsou uvedeny v řadě publikací, například v „Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green (vydavatel: John Wiley & Sons). Chránící skupiny mohou být odstraněny konvenčním způsobem, jak je popsáno v literatuře nebo jak je odborníkovi známo. Vybrané metody by měly být takové, aby chránící skupina byla účinně odstraněna s minimálním narušením skupin nacházejících se na jiných místech molekuly.

Tak, jestliže reakčni složky zahrnují například skupiny jako je aminoskupina, karboxyskupina nebo hydroxyskupina, může být vhodné chránit tyto skupiny v některých reakcích zde uvedených.

Vhodná chránící skupina pro aminovou skupinu nebo alkylaminovou skupinu je například acylová skupina, například alkanoylové skupina, jako je acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo terc.butoxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina, například benzyloxykarbonylová skupina, aroylová ··· ·· ···· • · ··· ······· ·· ·· skupina, například benzoylová skupina. Podmínky pro odstranění shora uvedených chránících skupin se liší v závislosti na výběru chránící skupiny. Tak například acylová skupina, jako je alkanoylové nebo alkoxykarbonylová skupina nebo aroylová skupina může být odstraněna například hydrolýzou vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid litný nebo hydroxid sodný. Alternativně, acylová skupina jako je terc.butoxykarbonylová skupina může být odstraněna například zpracováním s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová a arylmethoxykarbonylová skupina jako benzyloxykarbonylová skupina může být odstraněna například hydrogenací na katalyzátoru jako je palladium na uhlíku nebo zpracováním s Lewisovou kyselinou, jako je například tris(trifluoracetát) boritý. Vhodná alternativní chránící skupina pro primární aminoskupinu je například ftaloylová skupina, která může být odstraněna zpracováním s alkylaminem, například dimethylaminopropylaminem nebo hydrazinem.

Vhodná chránící skupina pro hydroxylovou skupinu je například acylová skupina, například alkanoylové skupina, jako je acetylová skupina, aroylová skupina, například benzoylová skupina nebo arylmethylová skupina, například benzylová skupina. Podmínky pro odstranění shora uvedených chránících skupin se liší v závislosti na výběru chránící skupiny. Tak například acylová skupina, jako je alkanoylové nebo aroylová skupina může být odstraněna například hydrolýzou vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně, arylmethylová skupina jako je benzylová skupina může být odstraněna například hydrogenací na katalyzátoru jako je palladium na uhlíku.

Vhodná chránící skupina pro karboxyskupinu je například esterifikační skupina například methylová nebo ethylová skupina, která se může odstranit například hydrolýzou bází, jako je hydroxid sodný nebo terc.butylová skupina může být odstraněna například zpracováním s kyselinou, například organickou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo například benzylová skupina, která může být odstraněna například hydrogenací na katalyzátoru jako je palladium na uhlíku.

Příklady použití pryskyřic jako chránící skupiny jsou uvedeny v příkladech 135 a 136.

Shora uvedené chránící skupiny mohou být odstraněny jakýmkoliv konvenčním způsobem, který je znám ve stavu techniky.

Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester se mohou připravit jakýmkoliv známým způsobem, který se používá k přípravě chemicky příbuzných sloučenin. Takové postupy, pokud se použijí k přípravě sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru jsou dalším rysem předkládaného vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními příklady. Nezbytné výchozí materiály se mohou získat standardním postupy organické chemie (viz. například, Advanced Organic Chemistry (Wiley-lnterscience) Jerry March). Příprava takových výchozích materiálů je popsána v doprovázejících, neomezujících příkladech. Alternativně, nezbytné výchozí materiály se získají analogickými postupy, které jsou odborníkovi v organické chemii známé. Informace o přípravě nezbytných výchozích materiálů, nebo příbuzných sloučenin (které mohou být přeměněny na nezbytné výchozí materiály) mohou být také nalezeny v následujících patentových publikacích, uváděné zde jako odkaz;

WO 99/02525; WO 98/54161; WO 97/37980; WO 97/30981 (& US 5 736 545); WO 97/21708 (& US 5 719 154); WO 97/10223; WO 97/09328; WO 96/35691; WO 96/23788; WO 96/15130; WO 96/13502; WO 95/25106 ( & US 5 668 286); WO 95/14684 (& US 5 652 238); WO 95/07271 (& US 5 688 792); WO 94/13649; WO 94/01110; WO 93/23384 (& US 5 547 950 & US 5 700 799); WO 93/09103 (& US 5 565 571, US 5 654 428, US 5 654 435, US 5 756 732 & US 5 801 246); US 5 231 188; US 5.247 090; US 5 523 403; WO 97/27188; WO 97/30995; WO 97/31917; WO 98/01447; WO 98/01446; WO 99/10342; WO 99/10343; WO 99/11642; Evropské patentové přihlášky č. 0 359 418 a 0 609 905; 0693 491 A1 (& AU 24985/95); 0 694 544 A1 (& CA 2 154 024); 0 697 412 A1 (& US 5 529 998); 0 738 726 A1 (& AU 50735/96); 0 785 201 A1 (& AU 10123/97); Patentové přihlášky Německa č. 195 14 313 A1 (& US 5 529 998); DE 196 01 264 A1 (& AU 10098/97); DE 196 01 265 A1 (& AU 10097/97); DE 196 04 223 A1 (& AU 12516/97); DE 196 49 095 A1 (& AU 12517/97).

Následující patentové publikace mohou rovněž poskytnout užitečné informace a obsahy příslušný relevantních postupových sekcí se zde uvádějí jako odkaz;

FR 2458547; FR2500450 (& GB 2094299, GB 2141716 & US 4 476 136); DE 2923295 (& GB 2028306, GB 2054575, US 4 287 351, US 4 348 393, US 4 413 001, US 4 435 415 & US 4 526 786), DE 3017499 (& GB 2053196, US 4 346 102'& US 4 • · • · ·

372 967); US 4 705 799; Evropské patentové přihlášky č. 0 312 000; 0 127 902; 0 352 781; 0 316 594.

Odborník v organické chemii bude schopen využít informace obsažené ve shora uvedených odkazů k získání nezbytných výchozích materiálů.

Tak se podle předkládaného vynálezu také sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a in vivo hydrolyzovatelné estery mohou připravit postupy (a) až (i), uvedené dále (kde jednotlivé proměnné mají význam uvedený shora, pokud není uvedeno jinak):

(a) modifikací substituentu ve sloučenině obecného vzorce I nebo zavedením substituentu do jiné sloučeniny obecného vzorce I;

(b) reakcí sloučeniny obecného vzorce II

O

A

Q— N O

(II) kde Yp je hydroxyskupina se sloučeninou vzorce (b1) HET-OH nebo (b2) HET-Lg, kde Lg je vhodná odštěpující se skupina;

(c) reakcí sloučeniny obecného vzorce II kde Yp je odštěpující se skupina, například atom halogenu, mesylát nebo tosylát, s alkoxidem kovu sloučeniny HET-OM, kde M je alkalický kov nebo jiný kov, jako je stříbro, o kterém je známo, že podporuje alkylaci;

(d) reakcí sloučeniny obecného vzorce Q-Zp, kde Zpje isokyanátová nebo aminová skupina s epoxidem obecného vzorce CH₂(O)CH-CH₂O-HET;

(e) když X je -S-, postupem analogickým postupu (c) použitím (e1) thioxidové sloučeniny kovu obecného vzorce HET-SM, kde M je alkalický kov nebo jiný kov, jako je stříbro, která je známá jako sloučenina, která podporuje S-alkyláci; nebo (e2) alternativně postupem analogickým postupu (c) použitím HET-SH a sloučeniny obecného vzorce II, kde Yp je vhodná odštěpující se skupina;

(f) když X je -SO- nebo -SO₂- oxidací sloučeniny, kde X je -S-;

(g) konverzí na nekvartérní sloučeninu sloučeniny obecného vzorce I, ve které HET nese kvartérní atom dusíku;

(h) když HET je isoxazolový kruh, reakcí sloučeniny obecného vzorce II kde Yp je O-CH=N-OH s acetylenem;

(i) reakcí urethanové sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV — n OR²¹

O (III) (IV) kde R²¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina; a poté, jeli to nezbytné;

(i) odstraněním kterékoliv chránící skupiny; (ii) tvorbou farmaceuticky přijatelné soli;

(iii) tvorbou in vivo hydrolyzovatelného esteru.

Obecné informace o reakčních podmínkách a reakčních činidlech mohou být získány v Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, Jerry March (vydavatel J. Wiley & Sons), 1992. Nezbytné výchozí materiály se získají standardními postupy organické chemie, jak jsou popsány v této části zabývající se postupem přípravy, v příkladech nebo analogickými postupy, které jsou odborníkovi v organické chemii známé. Určité reference také poskytují (viz. shora) přípravu určitých výchozích materiálů, viz. například mezinárodní patentovou přihlášku č. WO 97/37980, jejíž obsah je zde uváděn jako odkaz. Postupy, které jsou analogické postupům v těchto odkazech mohou být použity normálním organickým chemikem k získání nezbytných výchozích materiálů.

(a) Metody pro konverzi substituentů na jiné substituenty jsou známé ve stavu techniky. Například alkylthioskupina se může oxidovat na alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, kyanoskupina se může redukovat na aminoskupinu, nitroskupina se může redukovat na aminoskupinu, hydroxyskupina se může alkylovat na methoxyskupinu, hydroxyskupina se může thiomethylovat na arylthiomethylovou nebo heteroarylthiomethylovou skupinu (viz. například Tet. Lett., 585, 1972), karbonylová skupina se může konvertovat na thiokarbonylovou skupinu (například za použití Lawssonova činidla) bromová skupina se může konvertovat na alkylthioskupinu. je také možno konvertovat jednu Rc skupinu na jinou Rc skupinu jako konečný stupeň v přípravě sloučeniny obecného vzorce I.

Jedna sloučenina obecného vzorce I se může konvertovat na jinou sloučeninu obecného vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce I kde T znamená atom halogenu s vhodnou sloučeninou za vzniku sloučeniny s jiným významem T. Tak například skupina T jako atom halogenu může být vytěsněna vhodnými vinylovýmí, aromatickými, tropolonovými a přes dusík vázanými systémy jako T, reakcí za použití Pd(0) kopulačních technik.

Další příklady konverze substituentů na jiné substituenty jsou uvedeny v doprovodných, neomezujících příkladech.

(b1) Jestliže se použije HET-OH, reakce (b1) se provede za použití

Mitsunobuových podmínek, například v přítomnosti tri-n-butylfosfinu a diethylazodikarboxylátu (DEAD) v organickém rozpouštědle, jako je THF a při teplotě v rozsahu 0 ⁰ až 60 °C, ale výhodně při teplotě okolí. Podrobnosti Mitsunobuovy reakce jsou obsaženy v Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Reactions, 1992, díl 42, 355-656 a Progress in the Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, díl 28, 127-164.

(b2) Jestliže se použije HET-Lg, reakce (b2) se provede za použití vhodně reaktivního HET při bázických podmínkách (použitím báze, jako je například 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en), které jsou dostatečně mírné, aby nedošlo k poškození oxazolidinonové kruhové struktury. Odborník pozná, která vhodná odštěpující se skupina Lg (jako je chlor nebo brom) a které reakční podmínky se mají použít.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde Yp je hydroxyskupina se mohou získat reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce V:

O

O (ΠΙ) (V) • · · · · · ·»«·«·· · · · · kde R²¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina a R²² je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina -S(O)_qalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde q je 0, 1 nebo 2. Výhodně je R²² alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce II, III a V se mohou připravit odborníkem, například jak je popsáno v mezinárodních patentových přihláškách č. WO 95/07271,

WO 97/27188, WO 97/30995, WO 98/01446 a WO 98/01446, jejichž obsahje zde uváděn jako odkaz a analogickými postupy.

Pokud nejsou komerčně dostupné, sloučeniny vzorce HET-OH a HET-Lg se mohou připravit postupy, které jsou vybrané ze standardních chemických postupů, postupů, které jsou analogické přípravě známých, strukturně podobných sloučenin, nebo postupů, které jsou analogické postupům popsaným v příkladech. Například standardní chemické postupy jsou popsány v Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, E8a, Pt.l (1993), 45-225, B. J. Wakefield (pro isoxazoly) a E8c,

Pt.l (1994), 409-525, U. Kraatz (pro 1,2,4-oxadiazoly). Rovněž, například 3hydroxyisoxazol se může připravit cyklizací CH=C-CO-NHOH (připraven z CHeCCO-O-(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), jak je popsáno v Chem. Pharm. Bull. Japan, 14, (1966).

(c) & (e) Reakce (c) a (e) se provedou konvenčně při teplotě v rozsahu 25 až 60 °C v rozpouštědle, jako NMP nebo DMF.

Sloučenina obecného vzorce II, kde Yp je atom fluoru se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde Yp je hydroxyskupina (hydroxysloučeniny) s fluoračním činidlem, jako je diethylaminosulfurtrioxid v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan v teplotním rozsahu 0 °C až teplota okolí.

Jestliže Yp je atom chloru, sloučenina obecného vzorce II se může připravit reakcí hydroxysloučeniny s chloračním činidlem. Například reakcí hydroxylové sloučeniny s thionylchloridem, při teplotě v rozsahu od teploty okolí do teploty zpětného toku, případně v chlorovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo reakcí hydroxysloučeniny se směsí chlorid uhličitý/trifenylfosfin v dichlormethanu v teplotním rozsahu od 0 °C do teploty okolí. Sloučenina obecného vzorce II, kde Yp je atom chloru nebo jodu se také může připravit ze sloučeniny obecného vzorce II, kde Yp je mesylát nebo tosylát, reakcí posledně jmenované sloučeniny s chloridem lithným nebo jodidem lithným a crown etherem ve vhodném organickém

9 · · 9 9 9 9 9 • 9 · · 9 ·»···· • 99 99 9999

999 999 9999 99 99 rozpouštědle, jako je THF v teplotním rozsahu od teploty okolí do teploty zpětného toku.

Jestliže Yp je alkansulfonyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tosylát, sloučenina obecného vzorce II se může připravit reakcí hydroxysloučeniny s alkansulfonylchloridem se 1 až 4 atomy uhlíku nebo tosylchloridem v přítomnosti slabé báze, jako je triethylamin nebo pyridin.

Sloučeniny obecného vzorce HET-OM a HET-SM se mohou připravit odborníkem z odpovídajících sloučenin obecného vzorce HET-OH nebo HET-SH za použití vhodné báze, jako je hydrid sodný, uhličitan stříbrný, uhličitan nebo alkoxid sodný.

Jestliže Xje -S-, použije se postup, který je analogický postupu (c), ale použije se HET-SH a sloučenina obecného vzorce II, kde Yp je vhodná odštěpující se skupina, přičemž vhodná odštěpující se skupina je například mesylát a vhodná báze pro reakci je báze jako 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (viz například příklad 153).

(d) Reakce (d) se provede za použití podmínek, které jsou analogické podmínkám popsaným v následujících odkazech, které popisují jak se mohou získat vhodné a analogické výchozí materiály.

Sloučeniny obecného vzorce Q-Zp, kde Zp je isokyanátová skupina se mohou připravit odborníkem například způsoby, které jsou analogické způsobům které popsal Walter A. Gregory a kol. v J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 a Chung-Ho Park a kol. v J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165. Sloučeniny obecného vzorce QZp, kde Zp je urethan (viz postup (i)) může odborník připravit například postupy, které jsou analogické postupům popsaným v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 97/30995 a WO 97/37980.

Může být provedena podobná reakce jako je reakce (d), při které Q-Zp, kde Zp je aminová skupina reaguje s epoxidem (výhodně v přítomnosti organické báze) a produkt reaguje například s fosgenem za vzniku oxazoíidinonového kruhu. Takové reakce a přípravu výchozích materiálů může odborník, s ohledem na shora uvedené dokumenty popisující analogické reakce a přípravy, stanovit.

Epoxidy obecného vzorce CH₂(O)CH-CH₂O-HET se můžou připravit z odpovídajících sloučenin vzorce CH₂=CH-CH₂-O-HET. Určité takové epoxidové a alkanové meziprodukty jsou nové a jsou poskytovány způsoby, které tvoří další rys předkládaného vynálezu. Například když je HET isoxazol-3-yl, 3-(2,3·* * · ««' ·· *» ···· ··«· · · · · ··· · ····· rr ··«· · ····· oo ··· ·· ···· ·· ··· ··· ···· >· 4» oxiranpropyloxy)isoxazol se může připravit z 3-allyloxyisoxazolu. K získání žádaného optického izomeru se může použít asymetrická epoxidace.

(f) Jestliže X je -SO- nebo -SO2-, oxidace sloučeniny kde X je -S- se může provést standardními reakčními činidly známými ve stavu techniky pro oxidaci thioskupiny na sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu. Například thioskupina se může oxidovat na sulfinylovou skupinu perkyselinou, jako je kyselina m-chlorperoxybenzoová a oxidační činidla jako manganistan draselný se mohou použít ke konverzi thioskupiny na sulfonylovou skupinu.

(g) Konverze na nekvartérní sloučeninu sloučeniny obecného vzorce I kde kruh HET nese kvartérní atom dusíku se může provést při tepelných podmínkách, které jsou vhodné k eliminaci kvartérní skupiny (například methylová skupina bude eliminována jako methylhalogenid).

Sloučenina obecného vzorce I, ve které HET nese kvartérní atom dusíku se může připravit podobným způsobem jako je popsáno v reakci (c), použije se však vhodně kvarternizovaná HET sloučenina, substituovaná v alfa poloze vedle atomu dusíku odštěpující se skupinou (jako je atom halogenu) a použije se sloučenina obecného vzorce II, ve které Yp je -OH nebo -SH. Takové výchozí materiály odborník snadno připraví.

Sloučenina obecného vzorce I, ve které kruh HET nese kvartérní atom dusíku se také může připravit podobným způsobem jak je popsáno v Chem. Pharm. Bull.

Japan, 27, 2415-2423, (1979) reakcí N-aikylované HET-OH nebo HET-SH sloučeniny v ketoformě (s ketoskupinou (oxo nebo thioxo) v alfa poloze vedle atomu dusíku) se sloučeninou obecného vzorce II, kde Yp je odštěpující se skupina, jako je mesylát.

(h) Jestliže kruh HET je isoxazolový, může se připravit jako konečný krok ze sloučeniny obecného vzorce II, ve které Yp je -O-CH=N-OH reakcí při standardních podmínkách s acetylenem (viz. například Acta Chem. Scand 47, 1004, 1993).

(i) Sloučenina obecného vzorce III reaguje se sloučeninou obecného vzorce IV za použití podmínek, které jsou podobné podmínkám pro reakci sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce V popsanou shora. Pokud nejsou komerčně dostupné, vhodné výchozí materiály vzorce III a VI se připraví jak je popsáno shora nebo použitím analogických postupů.

Odstranění jakékoliv chránící skupiny, tvorba farmaceuticky přijatelné soli a/nebo tvorba in vivo hydrolyzovatelného esteru jsou postupy, které jsou odborníkovi • · • ··« «· · · · · · · ··· · ····· • * ·· · ······

C7 ··· ·· · ♦ · · / ·· ··· ······· ·· ·· známé. Podrobnosti těchto stupňů, například příprava in vivo hydrolyzovatelného esterového prekurzoru léčiv jsou uvedeny v sekci týkající takových esterů nebo v určitých následujících, neomezujících příkladech.

Pokud se požaduje aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I, může se získat jedním ze shora uvedených postupů za použití opticky aktivního výchozího materiálu (připraveného například asymetrickou indukcí vhodného reakčního kroku) nebo rozštěpením racemické formy sloučeniny nebo meziproduktu za použití standardního postupu nebo chromatografickým rozdělením stereoizomerů (pokud vznikly). Pro přípravu opticky aktivních sloučenina/nebo meziproduktů se také mohou použít enzymatické techniky.

Podobně, pokud se požaduje čistý regioizomer sloučeniny obecného vzorce I, může se získat provedením jednoho ze shora uvedených postupů za použití čistého regioizomeru jako výchozího materiálu nebo rozštěpením směsi regioizomerů nebo intermediátú za použití standardních postupů.

Podle dalšího aspektu vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester pro použití ve způsobu léčby lidského nebo zvířecího těla terapií.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob získání antibakteriálního účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk, v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in-vivo hydrolyzovatelného esteru.

Vynález také poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester pro použití jako léčiva; a použití sloučeniny obecného vzorce, obecného vzorce I podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru při přípravě léčiva pro získání antibakteriálního účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.

Za účelem použití se sloučenina obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester, včetně farmaceuticky přijatelné soli in vivo hydrolyzovatelného esteru (shora v této sekci, vztahující se k farmaceutickému prostředku „sloučenina podle vynálezu“ nebo „sloučenina podle předkládaného vynálezu“) pro terapeutickou (včetně profylaktické) léčbu savců včetně lidí, zejména pro léčení infekcí, formuluje podle standardní farmaceutické praxe jako farmaceutický prostředek.

• · · · ·· ·· • · »· · · * · · t · cp . · · ····· •ULJ ·· ·· · » · · · · ··· ·· ··· • · 9·· 9 9 9 9 9 9 9 · ·

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I, její in vivo hydrolyzovatelný ester nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, včetně farmaceuticky přijatelného in vivo hydrolyzovatelného esteru a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se mohou podávat standardními způsoby pro chorobný stav který se má léčit, například orálně, rektálně nebo parenterálně. Pro tyto účely mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány známými způsoby do formy například tablet, kapslí, vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí (lipidových) emulzí, dispergovatelných prášků, čípků, mastí, krémů, aerosolů (nebo sprejů), kapek a sterilních injekčních vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí.

Vedle sloučenin podle předkládaného vynálezu, farmaceutický prostředek podle vynálezu může také obsahovat, nebo s ním může být podáno (současně, sekvenčně nebo odděleně) jedno nebo více léčiv vybraných z ostatních klinicky používaných antibakteriálních činidel (například β-laktamů nebo aminoglykosidů) a/nebo dalších antiinfekčních činidel, například antifungálního triazolu nebo amphotericinu). Za účelem rozšíření terapeutického účinku mohou být zahrnuty karbapenemy, například meropenem nebo imipenem. Sloučeniny podle vynálezu mohou také obsahovat nebo mohou být podány s baktericidními/permeabiltu zvyšujícími proteinovými (BPI) produkty nebo inhibitory výtokové pumpy za účelem zlepšení účinnosti proti gramnegativním bakteriím a bakteriím odolným k antimikrobiálním činidlům.

Vhodný farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu je prostředek vhodný pro orální podání v jednotkové dávkové formě, jako je například tableta nebo kapsle, které obsahují mezi 1 mg a 1 g sloučeniny podle vynálezu, výhodně mezi 100 mg a 1 g sloučeniny. Zvlášť výhodná je tableta nebo kapsle, která obsahuje mezi 50 mg a 800 mg sloučeniny podle vynálezu, zejména v rozsahu 100 mg až 500 mg.

V dalším aspektu je farmaceutický prostředek podle vynálezu vhodný pro intravenózní, subkutánní nebo intramuskulární injekci, například injekci, která obsahuje mezi 0,1 % hmotn./objem, a 50 % hmotn./objem (mezi 1 mg/ml a 500 mg/ml) sloučeniny podle vynálezu.

Každý pacient může dostat například denně intravenózně, subkutánně nebo intarmuskulárně dávku 0,5 mgkg'¹ až 20 mgkg'¹ sloučeniny podle vynálezu, přičemž prostředek je podáván 1 až 4x denně. V dalším provedení se může denně podat • · • · · · 0 · • · · » r 0·0 * · 0 00 0 ·· ··· 0000000 00 dávka 5 mgkg'¹ až 20 mgkg'¹ sloučeniny podle vynálezu. Intravenózní, subkutánní nebo intramuskulární dávka se může podávat ve formě bolusové injekce. Alternativně, intravenózní dávka se může podávat během časové periody jako kontinuální infuze.

Alternativně, každý pacient může dostat denně orální dávku, která může být přibližně ekvivalentní denní parenterální dávce, přičemž prostředek se podává 1 až 4x denně.

Farmaceutický prostředek který se má dávkovat intravenózně může výhodně obsahovat (například za účelem zvýšení stability) vhodné baktericidy, antioxidanty nebo redukční činidla nebo maskovací činidla.

Vedle výše uvedeného farmaceutického prostředku, postupu, způsobu, použití a příprav léčiva, lze použít alternativní a výhodná provedení sloučenin podle vynálezu.

Antibakteriální účinnost

Farmaceuticky přijatelné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečná antibakteriální činidla mající dobré spektrum aktivity in vitro proti standardním grampozitivním organismům, které jsou užívány proti patogenním bakteriím. Konkrétně, farmaceuticky přijatelné sloučeniny podle vynálezu jsou aktivní proti enterokokům, pneumokokům a proti methicilinu odolným kmenům S.aureus a stafylokokům negatvním vůči koaguláze. Antibakteriální spektrum a síla konkrétních sloučenin může být určena standardním testovacím systémem.

(Antibakteriální) vlastnosti sloučenin podle vynálezu mohou být demonstrovány a zkoumány in vivo konvenčními testy, například orálním a/nebo intravenózním dávkováním sloučeniny tepiokrevným savcům, za použití standardních technik.

Následující výsledky byly získány standardním in vitro testovacím systémem. Aktivita je popsána v termínech minimální inhibiční koncentrace (MIC) určené agarovou ředící technikou s inokulem velikosti 10⁴ CFU/skvrnu. Typicky, sloučeniny jsou aktivní v rozsahu 0,01 až 0,26 pg/ml.

Stafylokoky byly testovány na agaru za použití inokula 10⁴/skvrnu a inkubační teploty 37 °C po dobu 24 hodin - standardní zkušební podmínky pro vyjádření odolnosti na methicillin.

Streptokoky a enterokoky byly testovány na agaru doplněném 5% defibrinovanou koňskou krví za použití inokula 10⁴ CFU/skvrnu a inkubační teploty 37 * w · · • · · · • · · · • · · · °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého po dobu 48 hodin — krev se vyžaduje pro růst některých testovaných organismů.

Organismus_____MIC (u/ml)

Příklad 4 Příklad 12 Příklad 18 Příklad 151

Stafylokokus aureus:

Oxford	0,25	0,25	0,25	0,13
Novb. res.	0,50	0,5	0,25	0,25
MRQR	0,50	0,5	0,5	0,25
Stafylokokus negativní vůči koaguláze
MS	0,13	0,13	0,13	0,13
MR	0,50	0,5	0,5	0,25
Streptokokus pyogenes
C203	0,50	0,5	0,25	0,25
Enterokokus faceaiis	1,00	1,00	0,5	0,25
Bacillus subtilis	0,25	0,25	0,25	0,13

Nov. Res = odolný vůči novobiocinu (Novobiocin resistant)

MRQR = odolný vůči methicilinu a chinolonu (methicillin resistant quinolone resistant) MR = odolný vůči methicilinu (methicillin resistant)

MS = citlivý na methicilin (methicillin sensitive)

Sloučeniny popsané v určitých referenčních příkladech (například referenční příklad 9, 10, 11, 30, 38 a 39) mohou také vykazovat užitečnou účinnost.

Vynález je nyní ilustrován následující příklady, které mají pouze ilustrativní význam a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, pak v uvedených příkladech platí:

i) odpařování se provádí na rotační odpařovačce ve vakuu a zpracování se provádí po odstranění zbytkových pevných látek filtrací;

(ii) operace se provádějí při teplotě okolí, tj. typicky v rozsahu 18 až 26 °C a na vzduchu, pokud není uvedeno jinak nebo pokud odborník pracuje v inertní atmosféře;

(iii) sloupcová chromatografie (mžikovým postupem) se používá k čištění sloučenin a provádí se, pokud není uvedeno jinak, na silikagelu Merck Kieselgel (Art.

9385);

(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou nezbytně maximálně dosažitelné;

(v) struktura konečných produktů vzorce I byla obecně potvrzena NMR a hmotovými spektrálními technikami [spektra protonové magnetické rezonance byla obecně stanovena v DMS0-D6 pokud nebylo uvedeno jinak, za použití spektrometru Varian Gemini 2000 pracujícímu při pevném poli 300 MHz nebo spektrometru Bruker AM250 pracující při pevném poli 250 MHz; chemické posuny se uvádějí v částích na milion ve směru klesajícího pole z tetramethylsilanu jako vnitřního standardu (stupnice δ) a násobnost vrcholů se uvádí takto: s, singlet; d, dublet; AB nebo dd, dublet dubletů; t, triplet; m, multiplet; spektra bombardováním rychlými atomy FAB) se získala za použití Platformova spektrometru (dodávaný Micromass), pracující při elektronovém rozprašování a kde to je vhodné, pozitivní iontová data nebo negativní iontová data se seberou];

(vi) meziprodukty nejsou obecně zcela charakterizovány a čistota se obecně stanoví chromatografií v tenké vrstvě, infračervenou spektroskopií (ÍR), hmotnostní spektrální (MS) nebo NMR analýzou; a (vii) následující zkratky se mohou použít:

® je ochranná známka; DMF je Ν,Ν-dimethylformamid; DMA je N,Ndimethylacetamid; TLC je chromatografie na tenké vrstvě; HPLC je vysokotlaká kapalinová chromatografie; MPLC je střednětlaká kapalinová chromatografie; DMSO je dimethylsulfoxid; CDCI3 je deuterovaný chloroform; MS je hmotnostní spektroskopie; ESP je elektronové rozprašování; THF je tetrahydrofuran; TFA je kyselina trifluoroctová; NMP je N-methylpyrrolidon; HOBT je 1-hydroxybenzotriazol; EtOAc je ethylacetát; MeOH je methanol; fosforyl je (HO)2-P(O)-O-; fosfiryl je (HO)2P-O-; EDC je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (hydrochlorid); PTSAje p-toluensulfonová kyselina.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(3-fluor-4-(3,6-dihydro-(2H)-pyran-4yl)fenyl)oxazolidin-2-on

248 mg (1,22 mmol) diisopropylazodikarboxylátu se přidá po kapkách při teplotě okolí k míchanému roztoku 300 mg (1,02 mmol) 5(R)-hydroxymethyl-3-(3-fluor-4-(3,6dihydro-(2H)-pyran-4-yl)fenyl)oxazolidin-2-onu (mezinárodní patentová přihláška č. WO 97/09328), 104 mg (1,22 mmol) 3-hydroxyisoxazolu a 340 mg (1,30 mmol) trifenylfosfinu v 8,0 ml THF. Vzniklý roztok se míchá při okolní teplotě 30 minut a po odpaření rozpouštědla se získá olej, který se čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, eluent EtOAc/isohexan (7:3)) a získá se 219 mg (59 %) sloučeniny uvedené v názvu jako krystalická pevná látka.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 2,45-2,55 (m, 2H), 3,88-4,00 (m, 3H), 4,17 (t, 1H),

4,33 (m, 2H), 4,50 (dd, 1H), 4,58 (dd, 1H), 5,04 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,06 (m, 1H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 361.

Příklad 2

5(R)-(5-Methylisoxazol-3-yloxymethyl)-3-(3-fluor-4-(3,6-dihydro-(2H)-pyran-4yl)fenyl)oxazolidin-2-on

300 mg (1,02 mmol) 5(R)-hydroxymethyl-3-(3-fluor-4-(3,6-dihydro-(2H)-pyran-4yl)fenyl)oxazolidin-2-onu, 120 mg (1,21 mmol) 3-hydroxy-5-methylisoxazolu, 270 mg (1,03 mmol) trifenylfosfinu a 204 mg (1,01 mmol) diisopropylazodikarboxylátu se nechá reagovat v 8,0 ml THF za použití obecné metody příkladu 1. Vzniklý produkt se čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, eluent EtOAc/isohexan (7:3)) a získá se 176 mg (46 %) sloučeniny uvedené v názvu jako krystalická pevná látka. ¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 2,34 (s, 3H), 2,45 - 2,55 (m, 2H), 3,86 - 4,00 (m, 3H),

4,14 (t, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,46 (dd, 1H), 4,54 (dd, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 7,20 - 7,32 (m, 2H), 7,42 (d, 1H).

• · · ·· · · · •· ·«· ····«*· ·· ··

MS: ESP*(M+H)⁺ = 375.

Referenční příklad 1

3.5- Difluor-4-(1-benzyl-4-hydroxyhexahydropyrid-4-yl)anilin

350 ml (1.32M v hexanech, 0,462 mol) nBuLi se přidá po kapkách během 20 minut a při -70 °C pod argonem k roztoku 108,4 g (0,40 mol, J. Org. Chem. 60, 52555261(1995)) N,N-(1,2-bis(dimethylsilyl)ethan)-3,5-difluoranilinu v 800 ml suchého THF. Směs se míchá 4 hodiny při -70 °C, po kapkách a během 40 minut se při téže teplotě přidá 87,8 g (0,46 mol) N-benzyl-4-piperidonu v 270 ml suchého THF a směs se míchá při okolní teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý produkt se podrobí působení ledu a koncentrované HCI a extrahuje se etherem. Na vodnou kyselou fázi se potom působí 40% NaOH za chlazení, směs se extrahuje etherem (a dále se zpracuje promytím vodou, solankou a suší se bezvodým sušidlem, jako je například síran hořečnatý nebo síran sodný a odpaří se - tento postup bude dále nazýván „ obvyklé zpracování“) a získá se 144,7 g kalu. Analýzou TLC za použití 10% MeOH/dichlormethan na silikagelu bylo zjištěno, že žádaný alkohol se získal jako přibližně 90% produkt a surový produkt se použil dále bez dalšího čištění.

MS: ESP+(M+H) = 319.

Referenční příklad 2

3.5- Difluor-4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)anilin

144,7 g surového produktu z referenčního příkladu 1 se suspenduje v 400 ml koncentrované HCI a zahřívá se při zpětném toku 18 hodin. AnalýzaTLC ukazuje, že veškerý výchozí materiál zreagoval a po ochlazení ledem se upraví pH reakční směsi pomocí koncentrovaného NH₃ (vodný) na hodnotu 11 a směs se extrahuje třikrát dichlormethanem. Obvyklým zpracováním se získá 119,5 g viskózního oleje.

Analýzou TLC byla zjištěna 80% čistota produktu, který se použil bez dalšího čištění. MS: ESP+(M+H) = 301.

• ·

Referenční příklad 3

N-Benzyloxykarbonyl-3,5-difluor-4-(Í-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)anilin

3,2 g (10,7 mmol) surového anilinu z referenčního příkladu 2 v 10 ml acetonu se přidá v jedné dávce k míchanému roztoku 3,0 g dihydrogenfosforečnanu sodného v 30 ml vody. Vzniklá směs se ochladí na 5 až 10 °C a po kapkách se přidá roztok

2,18 g (1,8 ml, 12,8 mmol) benzylchlorformiátu v 10 ml acetonu. Směs se míchá další hodinu při teplotě ledové lázně a potom při teplotě okolí 2 hodiny. Směs se zředí 80 ml vody, alkalizuje se koncentrovaným NH3 (vodný) a extrahuje se s EtOAc. Obvyklým zpracováním se získá viskózní olej, který se čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, eluant EtOAc/isohexan (3:7)) a triturací s isohexanem se získá

1.53 g (33 %) pevné látky.

MS; ESP+(M+H) = 434.

Referenční příklad 4

5(R)-Hydroxymethyl-3-(4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difluorfenyl)oxazolidin-2-on

5.54 g (12,76 mmol) benzylurethanu z referenčního příkladu 3 se rozpustí v 50 ml suchého THF se ochladí pod dusíkem na -70 °C a po kapkách se přidá při téže teplotě 8,80 ml 1,6M nBuLi v hexanech (14,08 mmol). Po 20 minutách se při téže teplotě přidá po kapkách roztok 2,00 g (13,88 mmol) (R)-glycidylbutyrátu v 5 ml THF a směs se míchá 30 minut při teplotě -70 °C a potom přes noc při teplotě okolí. Po ochlazení se 100 ml 10% chloridu amonného se směs extrahuje EtOAc a obvyklým zpracováním se získá olejovitá pevná látka, která se čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 060, eluent 5% MeOH/dichlormethan) a získá se 4,40 g (86 %) krystalické pevné látky.

MS; ESP+ (M+H) = 401.

¹H-NMR (250MHz, DMSO-d_s); δ = 2,32 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,50 3,72 (m, 4H), 3,82 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,73 (m, 1H), 5,18 (t, 1H), 5,78 (m, 1H).

Referenční příklad 5

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difluorfenyl)oxazolidin-2-on

2,6 g (6,5 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 4, 0,60 g (7,06 mmol) g 3hydroxyisoxazolu, 1,96 g (7,48 mmol) trifenytfosfinu a 1,44 g (7,13 mmol) diisopropylazodikarboxylátu ve 40 ml THF se nechá reagovat za použití obecné metody příkladu 1. Vzniklý produkt se čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, eluent EtOAc/isohexan (3:2) bezprostředně, potom se opakuje za použití terc.butyletheru jako eluentu) a získá se 2,6 g (86 %) produktu uvedeném v názvu jako guma.

MS: ESP* (M+H)* = 468.

Referenční příklad 6

5(R)-lsoxazol-3-yíoxymethyl-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difluorfenyl)oxazoiídín-2-on

2,6 g (5,57 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 5 ve 40 ml dichlormethanu se ochladí pod atmosférou dusíku v ledové lázni a potom se přidá po kapkách injekční stříkačkou 0,80 g (5,59 mmol) 1-chlorethylchlorformiátu. Vzniklý roztok se míchá při teplotě ledu po dobu 1 hodiny a potom se meziprodukt (karbamát) izoluje mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, eluent EtOAc/isohexan (1:1). Vzniklá guma se přenese do 40 ml MeOH a zahřívá se při zpětném toku 1 hodinu. Po odpaření rozpouštědla se získá 1,46 g (64 %) sloučeniny uvedené v názvu jako krystalická pevná látka.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 2,54 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H), 4,38-4,52 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,68 (d, 1H), 9,39 (s(široký), 2H).

MS: ESP* (M+H)* = 378.

Příklad 3 « · · · · ·· ··· ·· ··· ··· ···· ··

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(R,S)-ylkarbonyl)1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

160 mg (0,84 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu se přidá po kapkách při teplotě okolí k míchané směsi 300 mg (0,72 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 6, 122 mg (0,84 mmol) (R/S)-2,3-O-isopropylidenglycerové kyseliny a 73 mg (0,72 mmol) triethylaminu v 6 ml dichlormethanu. Vzniklá směs se míchá 3 hodiny a potom se nechá stát přes noc a promyje se vodou.

Dichlormethanový roztok se čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, eluent EtOAc/isohexan (3:1) a získá se 143 mg (39 %) sloučeniny uvedené v názvu jako krystalická pevná látka.

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 506.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 1,41 (s, 6H), 2,35-2,65 (m, 2H), 3,65-3,80 (m, 1H),

3,92 - 4,00 (m, 2H), 4,10 - 4,22 (m, 3H), 4,22 - 4,45 (m, 1H), 4,45 - 4,62 (m, 3H), 4,75 (t, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,80-5,91 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 8,16 (d, 1H).

Příklad 4

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2-(R,S),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-on

194 mg (0,38 mmol) sloučeniny z příkladu 3 ve směsi 3 ml THF a 1 ml 1N kyseliny chlorovodíkové se nechá stát při teplotě okolí po dobu 4 dnů. Potom se rozpouštědlo odpaří a získá se olej, který se čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, eluent 10% MeOH/dichlormethan) a získá se 144 mg (80 %) sloučeniny uvedené v názvu jako krystalická pevná látka.

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 466.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,20 - 2,46 (m, 2H), 3,40 - 3,63 (m, 2H), 3,63 3,85 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,26-4,52 (m, 4H), 4,68 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,86 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 8,68 (d,

2H).

Příklad 5 • ·

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-formyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difluorfenyl)oxazolidin-2-on

300 mg (0,72 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 6 a 102 mg (1,01 mmol) triethylaminu v 10 ml ethylformiátu se míchá 12 hodin a potom se směs odpaří a získá se olej, který se čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, eluent 4% MeOH/dichlormethan) a získá se 261 mg (89 %) sloučeniny uvedené v názvu jako krystalická látka.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 2,18 & 2,37 (2s, 2H), 3,20 - 3,40 (m(částečné nejasný), 2H), 3,57 - 3,66 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,05 & 4,10 (2m, 2H), 4,20 (t, 1H), 4,38-4,54 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,86 & 5,90 (2m, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 8,10 & 8,18 (2s, 1H), 8,68 (d, 1H).

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 406.

Příklad 6

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-acetoxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difluorfenyl)oxazolidin-2-on

400 mg (0,97 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 6, 205 mg (2,03 mmoi) triethylaminu a 30 mg 4-(dimethylamino)pyridinu v 10 ml dichlormethanu se ochladí v lázni ze směsi led-voda a potom se přidá po kapkách z injekční stříkačky 145 mg (1,06 mmol) acetoxyacetylchloridu. Směs se míchá při ledové teplotě 2 hodiny a potom se čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, eluent 2,5% MeOH/dichlormethan) a získá se 430 mg (93 %) sloučeniny uvedené v názvu jako krystalická pevná látka.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 2,20 (s, 3H), 2,40 - 2,56 (m, 2H), 3,59 (t, 1H), 3,82 (t, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,08 & 4,25 (2m, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,50 (dd, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,74 & 4,78 (2s, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,80 & 5,88 (2m, 1H), 6,00 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 8,17 (d, 1H).

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 478.

Příklad 7 • 0 0

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difluorfenyl)oxazolidin-2-on

280 mg (0,59 mmol) sloučeniny z příkladu 6 a 150 mg (1,09 mmol) uhličitanu draselného v 6 ml MeOH se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Přidá se 30 ml vody a získá se krystalická pevná látka, která se filtruje, promyje se vodou a suší a získá se 215 mg (84 %) sloučeniny uvedené v názvu.

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 436.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,22-2,42 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,68 (m, 1H),

3,92 (dd, 1H), 4,00 - 4,24 (m, 5H), 4,40 - 4,52 (m, 2H), 4,52 - 4,76 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,86 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,68 (d, 2H).

Referenční příklad 7

5(R)-Hydroxymethyl-3-(4-(4-(5-kyanopyrid-2-yl)piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin2-on

43,1 g (0,11 M) 5(R)-hydroxymethyi-3-(3-fluor-4-(4-terc.butoxykarbonylpiperazin-1yl)fenyl)oxazolídín-2-onu (mezinárodní patentová přihláška WO 93/23384) se suspenduje mícháním v 1000 ml ethanolu pod dusíkem. Potom se pomalu přidá 400 ml (3,8 M) ethanolového roztoku chlorovodíku a směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Vzniklá sraženina se filtruje, promyje se diethyletherem (3 x 250 mi) a suší a získá se hydrochlorid 5(R)-hydroxymethy!-3-(3-fIuor-4-(piperazin-1yl)fenyl)oxazo!idin-2-onu. Další část se získá odpařením matečných louhů a celkem se tak získá 38,7 g.

¹ H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 3,17 (m, 8H); 3,53 (dd, 1H); 3,64 (dd, 1H); 3,79 (dd, 1H); 4,03 (t, 1H); 4,66 (m, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,52 (dd, 1H); 9,39 (brs, 2H).

MS: ESP+ (M+H)⁺ = 296.

g (75,4 mmol) hydrochloridu 5(R)-hydroxymethyl-3-(3-fluor-4-(piperazin-1yl)fenyl)oxazolidin-2-onu se suspenduje mícháním v 700 ml acetonitrilu pod dusíkem • ·

a přidá se 16,8 g (166 mmol) triethylaminu. Směs se míchá 10 minut a potom se přidá 10,3 g (75,4 mmol) 2-chlor-5-kyanopyridinu a směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Po ochlazení se vzniklá pevná látka filtruje, promyje se vodou (3 x 500 ml) a diethyletherem a získá se 5(R)-hydroxymethyl-3-(4-(4-(5-kyanopyrid-2-yl)piperazin1-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on. Další část produktu se získá odpařením matečných louhů a celkem se tak získá 23,2 g produktu.

MS: ESP+ (M+H)⁺ = 398.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 3,03 (t, 4H); 3,54 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,78 (t překrývajícím, 5H); 4,03 (t, 1H); 4,66 (m, 1H); 5,18 (t, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,53 (dd, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,49 (d, 1H).

Příklad 8

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(4-(5-kyanopyrid-2-yl)piperazin-1-yl)-3fluorfenyl)oxazolidin-2-on

397 mg (1 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 7, 85 mg (1,1 mmol) 3hydroxyisoxazolu a 416 mg trifenylfosfinu vázaném na polymer (3 mmol/g, 1,25 mmol) se suspenduje za míchání v 10 ml suchého THF a po kapkách se přidá injekční stříkačkou 242 mg (1,2 mmol) diisopropylazodikarboxylátu a směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Směs se filtruje, odpaří se do sucha a rozpustí se v EtOAc a čistí se chromatografií (na 10 g silikagelu, koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 80 do 100 % EtOAc v isohexanu) a získá se 93 mg sloučeniny uvedené v názvu.

MS: ESP+: (M+H)⁺ = 465.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 3,06 (t, 4H); 3,80 (t, 4H); 3,87 (dd, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,42 (dd, 1H); 4,48 (dd, 1H); 5,04 (m, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,08 (t, 1H);

7,20 (dd, 1H); 7,51 (dd, 1H); 7,86 (dd, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,67 (d, 1H).

Příklad 9

5(R)-lsothiazol-3-yloxymethyl-3-(3-fluor-4-(3,6-dihydro-(2H)-pyran-4yl)fenyl)oxazolidin-2-on

227 mg (1,12 mmol) diisopropylazodikarboxylátu se přidá po kapkách při teplotě okolí k míchanému roztoku 300 mg (1,02 mmol; viz příklad 1) 5(R)-hydroxymethyl-3-(3fluor-4-(3,6-dihydro-(2H)-pyran-4-yl)fenyljoxazolidin-2-onu, 114 mg (1,13 mmol) 3hydroxyisothiazolu a 304 mg (1,16 mmol) trifenylfosfinu v 8 ml THF. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 30 minut, potom se odpaří rozpouštědlo a získá se oranžový olej. Tento olej se čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, eluent EtOAc/isohexan (7:3)) a získá se 257 mg (67 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá krystalická pevná látka.

MS: ESP* (M+H)* = 377.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 2,45 - 2,55 (m, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,98 (dd, 1H), 4,14 (t, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,61 -4,72 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H).

Příklad 10

5(R)-(1,2,5-Thiadiazol-3-yloxymethyl)-3-(3-fluor-4-(3,6-dihydro-(2H)-pyran-4yl)fenyl)oxazolidin-2-on

Roztok 0,275 g (0,93 mmol; viz příklad 1) 5(R)-hydroxymethyl-3-(3-fluor-4-(3,6dihydro-(2H)-pyran-4-yl)fenyl)oxazoíidin-2-onu, 0,112 g (1,1 mmol) 3-hydroxy-1,2,5thiadiazolu (Weinstock a kol., J. Org. Chem. 32, 2823 (1967)) a 0,288 g (1,1 mmol) trifenylfosfinu se míchá při teplotě okolí v suchém THF a potom se během 10 minut přidá po kapkách 0,22 g (1,1 mmol) diisopropylazodikarboxylátu v 1,0 ml suchého THF. Po 1,5 hodině vykazuje TLC (70% EtOAc/isohexan) v podstatě kompletní průběh reakce. Reakční směs se odpaří ve vakuu a čistí se chromatografií (silikagel Merck 9385, eluent 50% EtOAc/isohexan ) a získá se 256 mg (73 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka, teploty tání 46 až 48 °C.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 2,40 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,96 (dd, 1H), 4,20 (m, 3H), 4,64 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,41 (s, 1H). MS: ESP* (M+H)* = 377.

Referenční příklad 8

5(R)-(1,2,5-Thiadiazol-3-yloxymethyl)-3-fenyloxazolidin-2-on

4,45 g (22 mmol) diisopropylazodikarboxylátu se přidá po kapkách k míchanému roztoku 4,25 g (22 mmol) 5(R)-hydroxymethyl-3-fenyloxazolidin-2-onu (Gregory a kol., J. Med. Chem., 32, 1673 (1989), 5,76 g (22 mmol) trifenylfosfinu a 2,04 g (20 mmol) 3-hydroxy-1,2,5-thiadiazolu (Weinstocka kol., J. Org. Chem., 32, 2823 (1967)) v 30 ml THF, v ledové lázni. Směs se míchá při okolní teplotě dvě hodiny a potom se odpaří ve vakuu a vzniklý olej se čistí chromatografií (silikagel Merck 9385). Při elučním gradientu od isohexanu do cca 50% EtOAc/isohexan se získá bílá pevná látka. Dalším čištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 1% MeOH/dichlormethan, které je nezbytné k odstranění zbytků diisopropylkarboxyhydrazinu se získá 4,7 g (83 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý krystalický produkt.

MS: ESP⁺(M+H)⁺= 278.

¹ H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 4,0 (dd, 1H), 4,21 (t, 1H), 4,6-4,77 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 8,0 (s, 1H).

Referenční příklad 9

5(R)-(1,2,5-Thiadiazoi-3-yloxymethyl)-3-(4-jodofenyl)oxazolidin-2-on

0,727 g (3,29 mmol) trifluoracetátu stříbrného se přidá při teplotě okolí k míchanému roztoku 0,70 g (2,53 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 8 ve směsi chloroform/acetonitril (6 ml/4 ml). Potom se přidá po dávkách 0,67 g (2,64 mmol) jodu. Vzniklá hnědá směs se míchá bez přístupu světla po dobu 65 hodin. Žlutá pevná látka se odfiltruje a promyje se chloroformem. Filtrát se promyje a odpaří ve vakuu , zbytek se znovu rozpustí v EtOAc a promyje se zředěným hydroxidem amonným, vodou a solankou. Po sušení nad síranem sodným a odpaření ve vakuu se získá stáním světle žlutá pevná látka. Triturací s etherem se získá 0,749 g (73 %) sloučeniny uvedené v názvu jako ne zcela bílý produkt.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 3,95 (dd, 1H), 4,19 (t, 1H), 4,67 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 8,4 (s, 1H).

MS: ESP+ (M+H)⁺ = 404.

Referenční příklad 10

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3fluorfenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v příkladu 1 za použití výchozího materiálu 4,0 g (10,5 mmol) 5(R)-hydroxymethyl-3-(4-(1-benzyl-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-onu (WO 97/30995), 1,0 g (11,8 mmol)

3-hydroxyisoxazolu, 3,24 g (12,4 mmol) trifenylfosfinu a 2,36 g (11,7 mmol) diisopropylazodikarboxylátu v 60 ml tetrahydrofuranu. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385; eluent terc.butylmethylether/EtOAc/MeOH (70:30:0,5)) se získá 3,0 g (64 %) produktu jako bezbarvá pevná krystalická látka. MS: ESP⁺ (M+H)⁺= 450.

Referenční příklad 11

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3fluorfenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v referenčním příkladu 6 za použití 7,09 g (15,8 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 10 a 2,26 g (15,8 mmol) 1chlorethylchlorformiátu ve 120 ml dichlormethanu. Tak se získá 3,71 g (59 %) produktu jako světle žlutá krystalická pevná látka.

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 360.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): d = 2,64 (m, 2H), 3,22 - 3,30 (m, 2H), 3,72 (m, 2H),

3,92 (dd, 1H), 4,21 (t, 1H), 4,40-4,55 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,02 (m, 1H), 6,38 (d,

1H), 7,32 - 7,44 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 9,30 (s(br), 2H).

Příklad 11

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(S)-ylkarbonyl)1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

550 mg (2,67 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu se přidá najednou při teplotě okolí k míchanému roztoku 390 mg (2,67 mmol) (S)-2,3-isopropylidenglycerové kyseliny a 410 mg (2,58 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu v 10 ml dichlormethanu. Vzniklá suspenze se míchá 1 hodinu a potom se přidá dalších 10 ml dichlormethanu a poté 1,0 g (2,53 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 11 a 326 mg (2,53 mmol) N,Ndiisopropylethylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin a filtruje se. Filtrát se promyje vodou (2 x) a solankou a čistí se mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385; eluent 2% MeOH v dichlormethanu) a získá se 754 mg (61 %) produktu jako bezbarvá krystalická pevná látka.

MS: ESP* (M+H)* = 488.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): d = 1,44 (s, 6H), 2,45-2,72 (m, 2H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,89-4,05 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 3H), 4,24-4,38 (m, 1H), 4,44-4,62 (m, 3H),

4,75 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 5,97 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (d, 1H),

8,15 (d, 1H).

Příklad 12

5(R)-lsoxazol-3-y!oxymethyl-3-(4-(1-(2(S),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v příkladu 4 za použití 754 mg (1,55 mmol) sloučeniny příkladu 11 ve směsi 15 ml THF a 5 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385; eluent 10% MeOH v dichlormethanu) se získá 486 mg (70 %) produktu jako bezbarvá pevná krystalická látka, teploty tání 140 až 143 °C ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): d = 2,42 (m, 2H), 3,40 - 3,60 (m, 2H), 3,62 - 3,85 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,10 - 4,30 (m, 3H), 4,30-4,56 (m, 3H), 4,79 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,28-7,44 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,66 (d, 1H).

MS: ESP* (M+H)* = 448.

HPLC: Chiralpak AD (250 mm x 4,6 mm, vnitřní průměr), eluent 100% MeOH, průtoková rychlost 1 ml/min., retenční čas = 42,5 min.

Příklad 13

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(R)-ylkarbonyl)1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on Připraví se podle obecné metody uvedené v příkladu 11 za použití 390 mg (2,67 mmol) (R)-2,3-O-isopropyIidenglycerové kyseliny, 410 mg (2,58 mmol) 1hydroxybenzotriazolu, 550 mg (2,67 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu, 1,0 g (2,53 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 11a 326 mg (2,53 mmol) diisopropylethylaminu v 20 ml dichlormethanu. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385; eluent 2% MeOH v dichlormethanu) se získá 682 mg (55 %) produktu jako bezbarvá krystalická pevná látka.

MS; ESP* (M+H)* = 488.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): d = 1,44 (s, 6H), 2,45 - 2,72 (m, 2H), 3,62 - 3,76 (m, 1H), 3,89-4,05 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 3H), 4,24-4,38 (m, 1H), 4,44-4,62 (m, 3H),

4,75 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 5,97 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (d, 1H),

8,15 (d, 1H).

Příklad 14

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1 -(2(R),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazo!idin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v příkladu 12 za použití 682 mg (1,40 mmol) sloučeniny příkladu 13 ve směsi 15 ml THF a 5 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385; eluent 10% MeOH v dichlormethanu ) se získá 466 mg (74 %) produktu jako bezbarvá pevná krystalická látka; teplota tání 136 až 140 °C.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): d = 2,42 (m, 2H), 3,40 - 3,60 (m, 2H), 3,62 - 3,85 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,10-4,30 (m, 3H), 4,30-4,56 (m, 3H), 4,79 (m, 1H), 4,94 (m,

1H), 5,09 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,28 - 7,44 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,66 (d, 1H).

MS: ESP* (M+H)* = 448.

ΦΦ Φ φ φφ φφ Φ· * φφφ φφφ φ · · » φ φφφ φ φ φ φ φ · φφ φφ φ φ φ · * · φ φφφ φφ ·ΦΦΦ φφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ

HPLC: Chiralpak AD (250 mm x 4,6 mm, vnitrní průměr), eluent 100% MeOH, průtoková rychlost 1 ml/min., retenční čas = 18,5 min.

Příklad 15

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2,2-dimethyl-1,3-dÍoxolan-4(R)-y!karbonyl)1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

315 mg (1,53 mmol) 1,3-dicykIohexylkarbodiimidu se přidá najednou při teplotě okolí k míchané směsi 660 mg (1,45 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 6, 240 mg (1,64 mmol) (R)-2,3-O-isopropylidenglycerové kyseliny a 115 mg (1,45 mmol) pyridinu v 15 ml dichlormethanu. Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin a potom se čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385; eluent EtOAc/isohexan (3:1)) a získá se 315 mg (43 %) produktu jako bezbarvá krystalická pevná látka.

Příklad 16

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(R),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v příkladu 14, za použití 315 mg (0,62 mmol) sloučeniny příkladu 15 ve směsi 6 ml THF a 2 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385; eluent 10% MeOH v dichlormethanu) se získá 208 mg (72 %) produktu jako bezbarvá krystalická pevná látka; teplota tání 128 až 134 °C.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): d 2,20 - 2,46 (m, 2H), 3,40 - 3,63 (m, 2H), 3,63 3,85 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,26-4,52 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,86 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 8,68 (d,

2H).

MS: ESP⁺(M+H)⁺= 466.

HPLC: Chiralpak AD (250 mm x 4,6 mm, vnitřní průměr), eluent 100% MeOH, průtoková rychlost 1 ml/min., retenční čas = 11,2 min.

• · ·· ···· ·· · · · ······· · · ··

Příklad 17

5(R)-lsoxazol-3-yIoxymethyl-3-(4-(1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(S)-ylkarbonyl)1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v příkladu 15, za použití 315 mg (1,53 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, 660 mg (1,45 mmol) sloučeniny referenčního příkladu 6, 240 mg (1,64 mmol) (S)-2,3-O-isopropylidenglycerové kyseliny a 115 mg (1,45 mmol) pyridinu v 15 ml dichlormethanu. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385; eluent EtOAc/isohexan (3:1)) se získá 282 mg (38 %) produktu jako bezbarvá krystalická pevná látka.

MS: ESP* (M+H)* = 506.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 1,32 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,25 - 2,50 (m, 2H),

3,63 - 3,87 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H), 4,02 - 4,32 (m, 4H), 4,43 - 4,55 (m, 2H), 4,92 (m 1H), 5,12 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 8,68 (d, 1H).

Příklad 18

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v příkladu 16 za použití 282 mg (0,56 mmol) sloučeniny příkladu 17 ve směsi 6 ml THF a 2 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385; eluent 10% MeOH v dichlormethanu) se získá 183 mg (70 %) produktu jako bezbarvá krystalická pevná látka; teplota tání 136 až 142 °C ¹H-NMR (300MHz, DMSO-ds): d 2,20 - 2,46 (m, 2H), 3,40 - 3,63 (m, 2H), 3,63 3,85 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,18 (t,1 H), 4,26-4,52 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 8,68 (d, 2H).

MS: ESP* (M+H)* = 466.

HPLC: Chiralpak AD (250 mm x 4,6 mm, vnitřní průměr), eluent 100% MeOH, průtoková rychlost 1 ml/min., retenční čas = 38,4 min.

Referenční příklad 12

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S),3-di-(terc.butoxyfosforyl)propanoyl)-1,2,5,6 tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

1,67 g (6,24 mmol) di-terc.butyl Ν,Ν-diethylfosforamiditu se přidá po kapkách a při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku k míchané suspenzi 1,0 g (2,24 mmol) sloučeniny příkladu 12 a 1,4 g (20,0 mmol) 1 H-tetrazolu v 40 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se míchá 2 hodiny, potom se ochladí na -40 °C a po částech se přidá

1,9 g (60%, 6,6 mmol) 3-chlorperoxybenzoové kyseliny. Reakční směs se míchá při 40 °C až 20 °C po dobu 1 hodiny a potom se zředí 150 ml EtOAc, promyje se postupně 10% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpařením se získá bezbarvý olej. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, 2030% acetonitril/EtoAc) se získá 625 mg (34 %) produktu jako bezbarvá pěna. ¹H-NMR (300MHz, CDCI3): δ = 1,48 (m, 36H), 2,45 - 2,70 (m, 2H), 3,58 - 3,71 & 3,73-3,86 (m, 1H), 3,92-4,10 (m, 2H), 4,10-4,38 (m, 5H), 4,47-4,62 (m, 2H), 4,97-5,08 (m, 1H), 5,22-5,32 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,43 (d,1H), 8,16 (d,1H).

MS: ESP* (M+H)* = 832.

Příklad 19

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S),3-difosforylpropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

ml 4M roztoku HCI v dioxanu se přidá při teplotě místnosti k míchanému roztoku 600 mg (0,72 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 12 v 6 ml dioxanu. Vzniklá žlutá směs se míchá 1 hodinu a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Trituraci s etherem se získá žlutá pevná látka, která se filtruje, promyje se etherem, suší se a potom se rozpustí ve vodě a lyofilizuje se za získání 435 mg žluté pevné látky. ¹H-NMR (300MHz, DSMO-d₆ + CD₃COOD): δ = 2,35 - 2,50 (m, 2H), 3,52 - 3,68 &

3,70 - 3,85 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,05 - 4,35 (m, 5H), 4,35 - 4,53 (m, 2H), 5,05 (m 1H), 5,10 - 5,25 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H).

MS: ESP* (M+H)⁺ = 608.

Referenční příklad 13

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-(diterc.butoxyfosforyl)propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2· on

K míchanému roztoku 600 mg (1,34 mmol) výchozího materiálu sloučeniny příkladu 12 a 310 mg (4,43 mmol) 1H-tetrazolu v 30 ml THF se přidá pod dusíkem během 5 minut 368 mg (1,48 mmol) di-terc.butyl N,N diethylfosforamiditu. Směs se míchá 90 minut, roztok se ochladí na -40 °C a po částech se přidá 425 mg (60%, 1,48 mmol)

3-chlorperoxybenzoové kyseliny. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 30 minut. Přidá se EtOAc, roztok se promyje disiřičitanem sodným, hydrogenuhličitanem sodným, roztokem solanky, organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, 10 až 20% acetonitril/EtOAc) a získá se 165 mg sloučeniny uvedené v názvu (19 %) jako bezbarvá guma.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,45-2,80 (m, 2H), 3,61 3,86 (m, 2H), 3,96 (dd, 1H), 4,02 - 4,12 (m, 3H), 4,16 (t, 1H), 4,22 - 4,30 (m, 2H),

4,47 - 4,61 (m, 2H), 4,64 - 4,77 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,03 (d, 1H), 7,20-7,30 (m,2H), 7,46 (d, 1H), 8,16 (d, 1H).

MS: ESP⁺ (M+H)⁺= 640.

Příklad 20 • · · · • * · ·······

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-fosforylpropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

ml TFA se přidají po kapkách při teplotě místnosti k míchanému roztoku 165 mg (0,26 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 13 v 8 ml dichlormethanu. Vzniklý žlutý roztok se míchá 30 minut, potom se odpaří za sníženého tlaku a získá se žlutá pěna. Triturací s diethyletherem se získá 120 g sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá pevná látka.

¹H-NMR (300MHz, DSMO-d_s + CD₃COOD): δ = 2,30 - 2,50 (m, 2H), 3,50 - 3,65 & 3,65-3,82 (m,2H), 3,92 (dd, 1H), 3,97-4,40 (m, 5H), 4,40-4,62 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,57 (d, 1H).

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 528.

Referenční příklad 14

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S),3-di-terc.butylfosforyl)propanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví, s pouze nekritickými variacemi, podle postupu uvedeném v referenčním příkladu 12 při 4,3 mM měřítku, za použití výchozího materiálu uvedeném v příkladu 18.

Výtěžek 1,6 g (51 %).

NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ 1,42 (s, 36H), 2,5 (m, částečně nejasné), 3,3 - 3,9 (m, 4H), 3,94 (d d, 1H), 4,1 (s, 2H), 4,21 (t, 1H), 4,48 (m, 2H), 5,14 (m, 2H), 5,90 (s, 1H),

6,38 (s, 1H), ,7,37 (d, 2H), 8,70 (s, 1H).

MS: ESP+ (M+H) = 850.

Příklad 21 • ·

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S),3-difosforylpropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difIuorfenyl)oxazolidin-2-on o

Sloučenina uvedená v názvu se připraví, s pouze nekritickými variacemi, podle postupu uvedeném v příkladu 19 při 1,4 mM měřítku, za použití výchozího materiálu uvedeném v referenčním příkladu 14.

Výtěžek 735 mg (98 %).

NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 2,5 (m, částečně nejasné), 3,57 & 3,77 (2m, 2H), 3,91 (d d, 1H), 4,0-4,4 (m, 4H), 4,18 (t, 1H), 4,58 (m, 2H), 5,1 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 8,78 (s, 1H).

MS: ESP+ (M+H) = 626.

Referenční příklad 15

5(R)-lsoxazoi-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-(di-terc.butylfosforyl)propanoyl)1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

K míchanému roztoku 1,02 g (2,2 mmol) výchozího materiálu sloučeniny příkladu 18 a 462 mg (6,6 mmol) tetrazolu v 30 ml THF se přidá během cca 2 minut při teplotě místnosti pod dusíkem 575 mg (2,31 mmol) butyl N,N diethylfosforamidítu. Směs se míchá 90 minut, roztok se ochladí na -40 °C a po dávkách se přidá 480 mg (2,5 mmol, 90%) kyseliny m-chlorperbenzoové. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Přidá se EtOAc a směs se promyje vodným disiřičitanem sodným, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organická fáze se suší nad bezvodým MgSO₄ a odpaří se za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje MPLC (EtOAc) jako 406 mg (28 %) křehkého skla.

MS: ESP+ (M+H) = 658; ESP- (M-H) = 656.

··· ·· · · · · • · · · · ······· ·» ··

NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ 1,42 (s, 18H), 2,5 (m, částečně nejasné), 3,55 - 3,95 (m, 4H), 3,95 (d d, 1H), 4,0-4,15 (m, 2H), 4,25 (t, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,63 (m, 1H),

5,14 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,91 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 8,70 (1H, s).

Příklad 22

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxyfosforylpropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

K míchanému roztoku 100 mg (0,15 mmol) výchozího materiálu sloučeniny referenčního příkladu 15 v 1 ml dioxanu se přidají 3 ml 4M HCI/dioxan. Roztok se míchá při teplotě okolí 30 minut a potom se odpaří. Zbytek se trituruje s etherem a získá se sloučenina uvedená v názvu jako 80 mg (96 %) bílého prášku.

NMR (300MHz, DMSO-d6): 2,43 (m, částečně nejasné), 3,6 - 4,35 (m, 8H), 4,35 4,60 (m, 3H), 5,09 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 8,60 (s, 1H).

MS: ESP+ (M+H) = 546.

Příklad 23

5(R)-ls'oxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(cyklo-2(S),3-difosforylpropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difIuorfenyl)oxazolidin-2-on

K míchanému částečnému roztoku 100 mg (0,16 mmol) výchozího materiálu příkladu 21 v 8 ml THF se přidá 40 mg (0,195 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Přidají se 4 ml DMF a získá se čirý roztok. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a přidá se dalších 40 mg (0,195 mmol) DCCI. Po dalších 3 hodinách proběhla reakce kompletně, stanoveno HPLC (kolona Partisil SAX 10μ, 0,0M až 0,3M, pH 6,5, fosfátový pufrový gradient). Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do vody a filtruje se. Filtrát se chromatografuje MPLC (gradient 0-25% acetonitril/vodá na polystyrénové pryskyřici Mitsubishi HP20SS) a sloučenina uvedétfá VTŤázvú^e žlská vymrazením po částečném odpaření, aby se odstranil acetonitril. ýtěžek = 49 mg (50 %).

MS: ESP- (M-H) = 506.

NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,4 (m, částečně neznámé), 3,7-4,0 (m, 3H), 4,18 (m, 4H), 4,48 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 5,19 & 5,30 (2m, 1H), 5,85 (s, 1H), 6,30 (s, 1H),

7,30 (d, 2H), 8,59 (s, 1H).

Příklad 24

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(4-hydroxybutanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4yl)-3,5-difiuorfenyl)oxazolidin-2-on

K míchanému roztoku 0,223 g (0,54 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 6, 0,082 g (0,65 mmol) sodné soli 4-hydroxybutanové kyseliny a 0,087 g (0,65 mmol) HOBT v 5 ml DMF se přidá 0,124 g (0,65 mmol) EDC. Směs se míchá 4 dny a potom se odpaří. Zbytek se čistí MPLC [5% MeOH/CH₂Cl2 jako eluent] a po triturací s diethyletherem se získá 0,141 g produktu (56 %) jako bílá pevná látka.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 1,63 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 3,25 (d, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 4,10 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 4,44 (m,

3H), 5,09 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,36 (d, 2H) a 8,70 (d, 1H).

MS: ESP⁺ (M+H)* = 464.

Příklad 25

5(R)-Isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(4-methoxybutanoyi)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

K míchanému roztoku 0,285 g (0,69 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 6,

0,111 g (0,83 mmol) 2-(2-methoxyethoxy)octové kyseliny, 0,070 g (0,096 ml, 0,69 mmol) triethylaminu a 0,112 g (0,83 mmol) HOBT v 5 ml dichlorethanu se přidá 0,159 g (0,83 mmol) EDC. Směs se míchá 17 hodin a roztok se potom promyje 10 ml vody, suší se a odpaří. Zbytek se čistí MPLC [3% MeOH/CH₂CI₂ jako eluent] a získá se 0,201 g (61 %) jako bezbarvý olej.

¹H-NMR (300MHz, DMS0-d₆): δ = 2,36 (d, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,92 (dd, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,18 (m, 3H), 4,45 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 5,86 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,35 (d, 2H) a 8,69 (d, 1H).

Referenční příklad 16

6-Hydroxymethyl-2-fenyl-1,3-dioxan

K 5,0 g (37 mmol) (D.L)-jablečné kyseliny v 25 ml suchého THF se pod dusíkem přidá po kapkách při teplotě 0 °C 12,5 ml trimethylborátu a 60 ml (120 mmol) borandimethylsulfidu (2,0M v THF). Po skončení přidávání pokračuje míchání směsi při 0 °C po dobu 5 minut. Během této doby se začne tvořit bílá sraženina. Ledová lázeň se odstraní a míchání pokračuje přes noc. Po 17 hodinách se na roztok pomalu působí 30 ml MeOH a potom se odpaří. Zbytek se čistí MPLC [10% MeOH/CH₂CI₂ jako eluent] a získá se 3,57 g triolu. Tento produkt se rozpustí ve 150 ml benzaldehydu, obsahující 0,64 g (3,37 mmol) p-toluensulfonové kyseliny a směs se míchá 60 hodin a potom se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, suší se a odpaří. Zbytek se čistí MPLC [20 -> 45% EtOAc/hexany jako eluent] a získá se 1,47 g (22 %) produktu jako olej.

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 195.

¹H-NMR (300MHz, DMS0-d_s): δ = 1,50 (d, 1H), 1,62 (ddd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,49 (s, 1H) a 7,38 (m, 5H).

Referenční příklad 17

6-Karboxy-2-fenyI-1,3-dioxan

K míchanému roztoku 1,47 g (7,60 mmol) alkoholu z referenčního příkladu 16 v 0,304 g ( 30 ml, 7,60 mmol) hydroxidu sodného se přidá při teplotě 0 °C po částech 1,80 g (11,4 mmol) manganistanu draselného. Po 3,5 hodinách se směs filtruje a okyselí se na pH 2. Vodný roztok se nasytí chloridem sodným a extrahuje se s EtOAc (4 x 50 ml), suší a odpaří se na zbytek. Bílá pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a extrahuje se hydroxidem amonným (2x15 ml). Bázické extrakty se okyselí při 0 °C na pH 2 pomocí kyseliny chlorovodíkové a kyselá směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Organické podíly se suší a odpaří a získá se 0,15 g (10 %) kyseliny jako guma.

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 209.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 1,82 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,18 (dd, 1H), 4,50 (dd, 1H), 5,58 (s, 1H), 7,40 (m, 5H) a 12,82 (s, 1H).

Příklad 26

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(R,S)-fenyl-1,3-dioxan-4(R,S)-ylkarbonyl)1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

K míchanému roztoku 0,220 g (0,53 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 6, 0,133 g (0,64 mmol) sloučeniny příkladu 17, 0,054 g (0,074 ml, 0,53 mmol) triethylaminu a 0,086 g (0,64 mmol) HOBT v 6 ml dichlormethanu se přidá 0,123 g (0,64 mmol) EDO. Směs se míchá 60 hodin a roztok se potom promyje 10 ml 2N HCI, 10 ml solanky, suší se a odpaří. Zbytek se čistí MPLC [4% MeOH/CH₂Cl2 jako eluent] a získá se 0,246 g (82 %) produktu jako olej.

MS: ESP⁺(M+Hf = 568.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 1,59 (d, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,90 (dd, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,15 (m, 3H), ,4,45 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,71 (d, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,38 (m, 7H) a 8,70 (d, 1H).

Referenční příklad 18

5(R)-lsoxazol-3-yloxamethyl-3-(4-(1-(3-terc.butoxykarbonylamin-2(R,S)hydroxypropanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyj)oxazolidin-2-on

K míchanému roztoku 0,091 g (0,22 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 6, 0,054 g (0,27 mmol) (D,L)-N-BOC-isoserinu, 0,022 g (0,031 ml, 0,22 mmol) triethylaminu a 0,036 g (0,27 mmol) HOBT v 3 ml dichlormethanu se přidá 0,052 g (0,27 mmol) EDC. Směs se míchá 18 hodin a roztok se potom promyje 10 ml 2N HCI, 10 ml solanky, suší se a odpaří. Zbytek se čistí MPLC [3% MeOH/CH₂CI₂ jako eluent] a získá se 0,047 g (38 %) produktu jako světle hnědá pevná látka.

MS: ESP* (M+H)* = 565.

Příklad 27

5(R)-lsoxazol-3-yloxamethyl-3-(4-(1-(3-amino-2(R,S)-hydroxy-propanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

0,047 g (0,083 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 18 se rozpustí ve 3 ml EtOAc nasyceném chlorovodíkem a směs se míchá 18 hodin. Roztok se odpaří a trituruje se s EtOAc a získá se 0,034 g (88 %) produktu jako ne zcela bílá pevná látka.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 2,30 (d, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 45,19 (m, 4H), 4,44 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,89 (s, 3H) a 8,69 (d, 1H).

MS: ESP* (M+H)* = 465.

Příklad 28

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(R,S)-fenyl-1,3-dioxan-5(R,S)-ylcarbonyl)1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

K míchanému roztoku 0,344 g (0,83 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 6, 0,208 g (1,00 mmol) 5-karboxy-2-fenyl-1,3-dioxanu (JOC, 1997, 62, 4029), 0,084 g (0,116 ml, 0,83 mmol) triethylaminu a 0,135 g (1,00 mmol) HOBT v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,192 g (1,00 mmol) EDC. Směs se míchá 24 hodin a roztok se potom promyje 10 ml 2N HCI, 10 ml solanky, suší se a odpaří. Zbytek se čistí MPLC [2% MeOH/CH₂CI₂ jako eluent] a získá se 0,357 g (76 %) produktu jako olej.

• · ·· · ······ • · · · · · · · · ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 2,38 (d, 2H), 2,99 (s‘ 1H), 3,7Ó’(d’,*2H), 3,904,55 (m, 10H), 5,10 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,40 (m, 7H) a

8,68 (d,1H).

MS: ESP* (M+H)* = 568.

Příklad 29

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-( 1 -(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

Na 0,155 g (0,27 mmol) sloučeniny z příkladu 28 ve 4 ml dichlormethanu se působí při 0 °C po dobu 4,5 hodiny 0,40 ml (0,81 mmol) soustavy fluorid boritý-dimethylsulfid (2,0M v CH2CI2). Potom se přidá 1 ml MeOH dokud se všechny pevné látky nerozpustí. Roztok se odpaří a zbytek se čistí MPLC [6% MeOH/CH₂CI₂ jako eluent] a po trituraci s diethyletherem se získá 0,025 g (19 %) produktu jako bílá pevná látka. MS: ESP* (M+H)* = 480.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-dg): δ = 2,40 (d, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,40 (m, 6H), 3,79 (d, 2H), 3,98 (dd, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,51 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,44 (s, 1H) a 8,74 (d, 1H).

Příklad 30

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2,3-propenoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difluorfenyl)oxazolidin-2-on

Na 0,747 g (0,67 ml, 8,25 mmol) akryloylchloridu v 5 ml dichlormethanu se působí při 0 °C 0,682 g (1,65 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 6 v 5 ml dichlormethanu obsahující 0,201 g (1,65 mmol) DMAP a 0,333 g (0,46 ml, 3,39 mmol) triethylaminu. Roztok se míchá 1,5 hodiny. Roztok se promyje 10 ml 2N HCI, 10 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, 10 ml solanky, suší a odpaří. Zbytek se čistí MPLC [2% MeOH/CH₂CI₂ jako eluent] a získá se 0,471 g (66 %) produktu jako bílá pevná látka.

MS: ESP* (M+H)* = 432.

··· · · · · · · ·· · · · ······ ··· ·· ·»·· •· ··· ······ ·· ·· ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,40 (d, 2H), 3,80 (d, 2H), 3,99 (dd, 1H), 4,25 (m, 3H), 4,54 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,45 (s, 1H),

6,88 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,48 (s, 1H) a 8,75 (d, 1H).

Referenční příklad 19

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2,3(R,S)-epoxypropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

0,65 ml (1,04 mmol) n-butyllithia se přidá při -78 °C k roztoku 0,26 ml (1,43 mmol) terc.butylhydroperoxidu (5,5M v děkanu) v 5 ml THF. Směs se míchá 5 minut. Přidá se roztok akrylamidu, 0,408 g (0,95 mmol) sloučeniny příkladu 30 ve 2 ml suchého THF a míchání pokračuje při odstavené ledové lázně dokud teplota nedosáhne cca 0 °C, načež se ledová lázeň vrátí na místo. Přidá se 0,080 g (0,30 mmol) pevného siřičitanu sodného a míchání pokračuje 15 minut. Přidá se 10 ml dichlormethanu a směs se filtruje přes Celit a potom se odpaří. Zbytek se čistí MPLC [2% MeOH/CH₂CI₂ jako eluent] a získá se 0,378 g (89 %) produktu jako guma.

“H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,46 (d, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,67 4,04 (m, 4H), 4,17 (s, 1H), 4,27 (t, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,52 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (s, 1H) a 8,76 (d, 1H).

MS: ESP* (M+H)* = 488.

Příklad 31

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethy!-3-(4-(1-(2(R,S)-hydroxy-3-morfolinopropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

0,073 g (0,16 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 19 a 0,014 g (0,014 ml, 0,16 mmol) morfolinu se zahřívá při zpětném toku s 1 ml isopropanolu po dobu 1 hodiny a potom na 50 °C po dobu 2 hodin. Roztok se nechá ochladit přes noc na teplotu místnosti a potom se odpaří. Zbytek se čistí MPLC [4% MeOH/CH₂CI₂ jako eluent] a získá se 0,056 g (66 %) produktu jako bílá pěna.

.*·, .: .: .··..·*.

• · · · φ · · · · * » · · * φφφφ ·· φφφ «ΦΦ···· ·Φ ·· ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,41 (d, 2H), 2,60 (m, 6H), 3,60 (d, 4H), 3,78 (m,

2H), 4,00 (dd, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,56 (m, 3H), 5,04 (dd, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,44 (s, 1H) a 8,74 (s, 1H). MS: ESP* (M+H)* = 535.

Referenční příklad 20

5(R)-lsoxazoI-3-yloxymethyI-3-(4-(1-(2(R,S)-hydroxy-3-(2terc.butyldimethylsilyloxypyrrolidin-1 -yl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)~3,5dífluorfenyl)oxazolidin-2-on

0,149 g (0,333 mmol) sloučeniny referenčního příkladu 19 a 0,067 g (0,333 mmol) 2terc.butyldimethylsilyloxypyrrolidinu ve 3 ml isopropanolu se zahřívá na 60 °C dokud TLC neindikuje kompletní průběh reakce. Roztok se odpaří a zbytek se čistí MPLC [3 -> 10% MeOH/CH₂CI₂ jako eluent] a získá se 0,173 g (80 %) bezbarvé gumy.

MS: ESP* (M+H)* = 649.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 0,00 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 1,50 (m, 1H), 1,98 (m,

1H), 2,23-2,95 (m, 8H), 3,71 (s, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,17 (t, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,45 (m, 3H), 5,03 (m, 2H), 5,83 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,34 (s, 1H)a8,64 (s, 1H).

Příklad 32

5(R):-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(R,S)-hydroxy-3-(2hydroxypyrrolidino)propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difluorfenyl)oxazoiidin-2-on

Na 0,169 g (0,26 mmol) silyletheru z referenčního příkladu 20 v 5 ml suchého THF se působí při teplotě 0 °C 0,52 ml (0,52 mmol) (1,0 M v THF) tetrabutylamoniumfluoridu a směs se potom míchá 5 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se čistí MPLC [3 -> 6% MeOH/CH₂CÍ2 jako eluent] a získá se 0,104 g (75 %) bílé pevné látky.

*·· ·· · · · · • · · · · ······· · » ·· ¹H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ = 1,54 (s, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,30 (m, 3H), 2,50 2,88 (m, 5H), 3,63 (m, 2H), 3,89 (dd, 1H), 4,13 (m, 4H), 4,45 (m, 3H), 4,65 (s, 1H), 5,05 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,38 (s, 1H) a 8,68 (d, 1H).

MS: ESP* (M+H)* = 535.

Referenční příklad 21

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(R,S)-fenyl-1,3-dioxan-5(R,S)-ylkarbonyl)1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)-oxazolidin-2-on

K míchanému roztoku 0,368 g (0,93 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 11, 0,232 g (1,12 mmol) 5-karboxy-2-fenyl-1,3-dioxanu (JOC, 1997, 62, 4029), 0,094 g (0,129 ml, 0,93 mmol) triethylaminu a 0,151 g (1,12 mmol) HOBT v 11 ml dichlormethanu se přidá 0,215 g (1,12 mmol) EDC. Směs se míchá 20 hodin a roztok se potom promyje 10 ml 2N HCI, 10 ml solanky, suší se a odpaří. Zbytek se čistí MPLC [2% MeOH/CH₂CI₂ jako eluent] a získá se 0,475 g (93 %) produktu jako olej. ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 2,62 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,93-4,60 (m, 10H), 5,14 (m, IH), 5,60 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,46 (m, 8H) a 8,76 (d, 1H).

MS: ESP* (M+H)* = 550.

Příklad 33

5(R)-lsoxazol-3-y!oxymethyl-3-(4-(1 -(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

0,475 g (0,87 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 21 se míchá v 10 ml 80% kyseliny octové ve vodě po dobu 24 hodin. Sraženina se pomalu rozpustí. Roztok se odpaří a čistí MPLC [5% MeOH/CH₂CI₂jako eluent] a po trituraci s diethyletherem se získá 0,284 g (71 %) bílého prášku.

MS: ESP* (M+H)* = 462.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 2,51 (d, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,78 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H), 4,26 (d, 2H), 4,28 (t, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 5,15 (m,

1H), 6,06 (s, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,35 - 7,63 (m, 3H) a 8,76 (d, 1H).

Referenční příklad 22

5(R,S)-Karboxymethyl-2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan

12,41 g (92,6 mmol) (D.L)-jablečné kyseliny a 2,32 g (9,26 mmol) PTSA se míchá v 35 ml 2,2-dimethoxypropanu po dobu 5 dnů. Roztok se odpaří a zbytek se čistí MPLC [25% EtOAc/isohexan jako eluent] a získá se 11,48 g (71 %) bezbarvé gumy. ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 1,58 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 4,85 (t, 1H) a 12,64 (s, 1H).

Příklad 34

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5(R,S)y!acetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyi)-oxazolidin-2-on

K míchanému roztoku 0,384 g (0,93 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 11, 0,203 g (1,17 mmol) kyseliny z referenčního příkladu 22, 0,098 g (0,135 ml, 0,97 mmol) triethylaminu a 0,158 g (1,17 mmol) HOBT v 11 ml dichlormethanu se přidá 0,225 g (1,17 mmol) EDC. Směs se míchá 60 hodin a roztok se suší a odpaří. Zbytek se čistí MPLC [3% MeOH/CH₂C!₂ jako eluent] a získá se 0,356 g (71 %) produktu jako olej.

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 516.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 1,57 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,53 (d, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,00 (dd, 1H), 4,19 (d, 2H), 4,25 (t, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,89 (t, 1H),

5,15 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,36-7,63 (m, 3H) a 8,75 (d, 1H).

Příklad 35

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(3-karboxy-3(R,S)-hyďřóxypřópánoyl)-'í,*2,^,&tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

0,345 g (0,67 mmol) sloučeniny z příkladu 34 se míchá v 5 ml 80% kyseliny octové ve vodě po dobu 20 hodin. Acetonid se pomalu rozpustí a potom se produkt pomalu sráží. Přidá se 10 ml diethyletheru a pevná látka se sebere filtrací a získá se 0,300 g (94 %) bílé pevné látky.

MS: ESP' (M-H)* = 474.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 2,52 (d, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,00 (dd, 1H), 4,20 (d, 2H), 4,28 (t, 1H), 4,41 (t, 1H), 4,55 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,08 (s, 1H),

6,46 (d, 1H), 7,35-7,62 (m, 3H) a 8,77 (d, 1H).

Referenční příklad 23

5(R,S)-Methylaminokarbonylmethyl-2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan

2,84 g (16,32 mmol) kyseliny z referenčního příkladu 22 se zahřívá při zpětném toku v 25 ml thionylchloridu pod dusíkem po dobu 1,25 hodiny. Roztok se odpaří a azeotropuje se 2x s toluenem. Část surového chloridu kyseliny (5,44 mmol) se rozpustí v 5 ml dichlormethanu, působí se na ni 5,44 ml (10,88 mmol) methylaminu (2,0M v THF) a směs se míchá 1,5 hodiny. Vzniklá suspenze se zředí, promyje se 10 ml 2N HCI, 10 mí solanky, suší se a odpaří. Zbytek se čistí MPLC [5% MeOH/CH₂CI₂ jako eluent] a získá se 0,393 g (39 %) světle hnědé pevné látky.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 1,56 (s, 6H), 2,66 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 4,82 (t,

1H) a 7,95 (s, 1H).

MS: ESP* (M+H)* = 188.

Referenční příklad 24

2(R,S)-Hydroxy-3-methylaminokarbonylpropanová kyselina

0,392 g (2,10 mmol) amidu z referenčního příkladu 23 se míchá ve 4 ml MeOH obsahující 0,053 g (0,21 mmol) PTSA po dobu 5 dnů. Roztok se odpaří a zbytek se • · · · · · · · · ·· · ·· ······· ·· ·· čistí MPLC [5% MeOH/CH₂CI₂ jako eluent] a získá se 0,284 g methylesteru. Tento produkt se rozpustí ve 4 ml směsi MeOH/voda (3:1), působí se na něj 0,370 g (0,82 mmol) hydroxidu lithného a směs se míchá 15 minut. Směs se potom zředí 20 ml vody, zpracuje se s Dowex 50W-X8(H), míchá se 5 minut, filtruje se a odpařením ve vakuu se získá 0,216 g (83 %) gumy.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 2,38 (dd, 1H), 2,49 (dd, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,54 (br s, 1H), 4,34 (m, 1H), 7,87 (m, 1H) a 12,53 (br s, 1H).

MS: ESP' (M-H)⁺= 146.

Příklad 36

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(R,S)-hydroxy-3methylaminokarbonylpropanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin2-on

K míchanému roztoku 0,175 g (0,144 mmol) sloučeniny referenčního příkladu 11, 0,078 g (0,53 mmol) kyseliny z referenčního příkladu 24, 0,044 g (0,061 ml, 0,44 mmol) triethylaminu a 0,072 g (0,53 mmol) HOBT v 6 ml dichlormethanu se přidá 0,102 g (0,53 mmol) EDC. Směs se míchá 16 hodin. TLC indikuje nekompletní reakci a přidá se dalších 0,138 g (0,94 mmol) kyseliny, 0,127 g (0,94 mmol) HOBT a 0,180 g (0,94 mmol) EDC. Po 5 hodinách se roztok odpaří. Zbytek se čistí MPLC [5 - >15% MeOH/CH₂CI₂ jako eluent] a získá se 0,070 g (33 %) oleje.

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 489.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 2,44 (m, 4H), 2,63 (d, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,22 (m, 3H), 4,54 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,38 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 7,35-7,64 (m, 3H), 7,88 (s, 1H) a 8,79 (d, 1H).

Příklad 37

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(3(R,S)-hydroxy-3methylaminokarbonylpropanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin2-on * ·

K míchanému roztoku 0,070 g (0,15 mmol) sloučeniny z příkladu 35 a 0,020 g (0,15 mmol) HOBT ve 4 ml dichlormethanu se přidá 0,028 g EDC (0,15 mmol) a 0,23 ml (0,45 mmol) methylaminu (2,0M v THF). Směs se míchá 22 hodin a potom se čistí MPLC [5% MeOH/CH₂Cl2 jako eluent] a po trituraci s diethyletherem se získá 0,01 g (14 %) bílé pevné látky.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,48 (d, 2H), 2,65 (d, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,20 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,61 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,78 (m, 1H) a 8,70 (d, 1H).

MS: ESP⁺(M+H)⁺= 489.

Referenční příklad 25

5(R,S)-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)karbonylmethyl-2,2-dímethyl-4-oxo-1,3-dioxolan

Na 2,75 g (15,80 mmol) kyseliny z referenčního příkladu 22 v 15 ml dichlormethanu se při 0 °C působí 2,99 g (2,1 ml, 23,71 mmol) oxalylchloridu a směs se míchá s kapkou DMF po dobu 2 hodin. Roztok se odpaří. Část surového chloridu kyseliny (1,90 g, 9,84 mmol) ve 20 ml dichlormethanu obsahující 1,20 g (9,84 mmol) 4-DMAP se při 0 °C zpracuje s 4,72 g (4,70 ml, 39,36 mmol) 2-(2-methoxyethoxyethanolu) a směs se míchá přes noc. Roztok se promyje 2N HCI (2x15 ml), 10 ml solanky, suší se a odpaří se. Zbytek se čistí MPLC [3% MeOH/C^Ch jako eluent] a získá se 0,785 g (29 %) oleje.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 1,54 (s, 6H), 2,89 (t, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,19 (m, 2H) a 4,84 (t, 1H).

Referenční příklad 26

2(R,S)-Hydroxy-3-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)karbonyl-propanová kyselina

0,785 g (2,84 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu se míchá v 5 ml 80% kyseliny octové ve vodě po dobu 5 dnů. Roztok se odpaří a získá se 0,60 g (89 %) oranžového oleje.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,54 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,49 (s, 1H) a 12,58 (s, 1H).

MS: ESP'(M-H)* = 235.

Příklad 38

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(R,S)-hydroxy-3-(2-(2methoxyethoxy)ethoxy)karbonylpropanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyloxazolidin-2-on

K míchanému roztoku 0,329 g (0,79 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 11, 0,225 g (0,95 mmol) kyseliny z referenčního příkladu 26, 0,079 g (0,110 ml, 0,79 mmol) triethylaminu a 0,129 g (0,95 mmol) HOBT v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,183 g (0,95 mmol) EDC. Směs se míchá 48 hodin a potom se roztok suší a odpaří. Zbytek se čistí MPLC [5% MeOH/CH₂CI₂ jako eluent] a získá se 0,283 g (62 %) bílé pevné látky.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,52 (d, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,00 (dd, 1H), 4,10 4,40 (m, 5H), 4,54 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,64 (m, 1H), 6,09 (s, 1H),

6,43 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,58 (d, 1H) a 8,75 (d, 1H).

MS: ESP* (M+H)* = 578.

Příklad 39

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-morfolino-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v příkladu 1 za použití výchozího materiálu 300 mg (1,01 mmol) 5(R)-hydroxymethyl-3-(4-morfolino-3fluorfenyl)oxazolidin-2-onu (WO 95/07271), 95 mg (1,12 mmol) 3-hydroxyisoxazolu, 225 mg (1,11 mmol) diisopropylazodikarboxylátu a 305 mg (1,16 mmol) trifenylfosfinu v 5 ml THF. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, • · ·· · ······ • · · · · ···· ·· ··· ··· ···· ·· ··

EtOAc/isohexan (7:3)) se získá 254 mg (69 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 3,05 (m, 4H), 3,88 (m, 4H), 3,94 (dd, 1H), 4,14 (t, 1H), 4,47-4,62 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).

MS: ESP* (M+H)* = 364.

Referenční příklad 27

5(R)-Hydroxymethyl-3-(4-jodofenyl)oxazolidin-2-on

3,0 g (15,5 mmol) 3-fenyloxazolidin-2-onu (US patent 4 705 799) , 4,5 g (20,4 mmol) trífluoracetátu stříbrného a 4,7 g (18,5 mmol) jodu ve směsi 30 ml acetonitrilu a 30 ml chloroformu se míchá při teplotě místnosti 72 hodin a potom se přidá další 1 g trífluoracetátu stříbrného a 1 g jodu a míchání pokračuje 18 hodin. Směs se potom filtruje, fltrát se odpaří a získá se oranžový olej, který se čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, 5% MEOH/dichlormethan) a následuje rekrystalizace ze směsi EtOAc/isohexan a získá se 1,85 g (38 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

MS: ESP* (M+H)* = 320.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 3,53 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,78 (dd, 1H), 4,05 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 5,18 (t, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,69 (d, 2H).

Referenční příklad 28

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyI-3-(4-jodofenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v příkladu 1 za použití 1,85 g (5,80 mmol), 0,55 g (6,47 mmol) 3-hydroxyisoxazolu, 1,29 g (6,39 mmol) diisopropylazodikarboxylátu a 1,75 g (6,68 mmol) trifenylfosfinu v 30 ml THF. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, EtOAc/isohexan (1/1)) se získá 1,45 g (64 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

MS: ESP* (M+H)* = 387.

¹H-NMR (300MHz, CDCI3): δ = 3,94 (dd, 1H), 4,13 (t, 1H), 4,46-4,61 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 8,15 (d, 1H).

Referenční příklad 29

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-terc.butoxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4yl)fenyl)oxazolidin-2-on

1,0 g (23,6 mmol) chloridu lithného, 0,95 g (3,10 mmol) trifenylarsinu a 0,7 g (0,76 mmol) tris(dibenzylidenaoeton)dipalladia(0) se přidá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku k míchanému roztoku 3,0 g (7,77 mmol) sloučeniny referenčního příkladu 28 v 50 ml DMF (odplyněn). Vzniklá směs se míchá 15 minut a potom se přidá najednou 3,0 g (8,67 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-4-trimethyIstannyl-1,2,5,6tetrahydropyridinu (připraven z N-terc.butoxykarbonyl-4-triflát-1,2,5,6tetrahydropyridinu (WO 97/30995) reakcí s hexamethylcínem a Pd(0) katalyzátorem) v 10 ml DMF. Reakční směs se míchá a zahřívá při 50 °C až 55 °C po dobu 3 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se 8 ml 2N vodného roztoku fluoridu draselného. Směs se míchá 30 minut, rozpouštědlo se odpaří (50 °C, vysoké vakuum) a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, filtruje se a dichlormethanová vrstva se oddělí. Potom se směs promyje vodou (2 x) a nasycenou solankou a suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se na viskózní olej. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, EtOAc/isohexan (3/2)) se získá sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutá pevná látka.

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 442.

Referenční příklad 30

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-fenyl-)oxazolídin-2-on

2,1 g (4,76 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 29 v 30 ml MeOH (parciální roztok) se zpracuje při teplotě místnosti s přibližně 4M roztokem HCI v ethanolu a vzniklá směs se míchá 4 hodiny a nechá se stát 16 hodin. Přidá se 50 ml ·· 00 • · 0 0 • · 0 0 • · 0 · • · 0 ·

0 0 0 diethyletheru a vzniklá světle žlutá pevná látka se filtruje, promyje se etherem a suší se. Získá se 1,71 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě chloridové soli.

¹ H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,66 (m, 2H), 3,30 (m, částečně nejasné DMSO, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H), 4,41 -4,53 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,68 (d, 1H), 9,30 (s(br), 2H).

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 342.

Volná báze izolovaná zpracováním s vodným roztokem hydroxidu sodného a extrakcí s dichlormethanem poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu jako žlutou pevnou látku.

Referenční příklad 31

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(R)-ylkarbonyl)1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenyl)oxazolidin-2-on

298 mg (1,45 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu se přidá najednou při teplotě místnosti k míchanému roztoku 235 mg (R)-2,3-O-isopropylidenglycerové kyseliny (1,40 mmol, 87% čistota) a 218 mg (1,42 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu v 15 ml dichlormethanu. Vzniklá suspenze se míchá 1 hodinu a potom se přidá daiších 5 mi dichlormethanu a následně 500 mg (1,47 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 30, směs se míchá 16 hodin, filtruje se, filtrát se promyje vodou a nasycenou solankou. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, 2,5% MeOH/dichlormethan) se získá 395 mg (57 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

MS: ESP⁺(M+H)⁺= 470.

Referenční příklad 32

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(S)-ylkarbonyl)1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v referenčním příkladu 31 za použití 500 mg (1,47 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 30, 298 mg (1,45 mmol) 1,3dicyklohexylkarbodiimidu, 235 mg (1,40 mmol, 87% čistota) (S)-2,3-Oisopropylidenglycerové kyseliny a 218 mg (1,42 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu v 15 ml dichlormethanu. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, 2,5% MeOH/dichlormethan) se získá 408 mg (59 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvé pevné látky.

MS: ESP* (M+H)* = 470.

Příklad 40

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(R),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yI)fenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v příkladu 4 za použití 395 mg (0,84 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 31 ve 3 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 9 ml THF. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, 8%

MeOH/dichlormethan) se získá 203 mg (56 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka, teplota tání 138 až 144 °C.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,40 - 2,56 (m, částečně nejasné DMSO, 2H), 3,40-3,63 a 3,63-3,88 (m, 4H), 3,92 (dd, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,20 (t, 1H), 4,304,54 (m, 3H), 4,68 (m. IH), 4,92 (m, 1H), 5,07 (m, IH), 6,15 (m, 1H), 6,37 (d, 1H),

7,46 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,68 (d, TH).

MS: ESP* (M+H)* = 430.

Příklad 41

5(R)-Isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1 -(2(S),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)fenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v příkladu 4 za použití 408 mg (0,87 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 32 ve 3 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 9 ml THF. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, 8%

MeOH/dichlormethan) se získá 124 mg (33 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka, teplota tání 200 až 202 °C (rozklad).

¹ H-NMR (300MHz, DMSO-ds): δ = 2,38 - 2,56 (2H), 3,20 - 3,40 (m, částečně nejasné DMSO, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,64 - 3,85 (m, 1H), 3,92 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H), • · · · · · · · · / ·· ··· ··· ···· ·· ·>

4,20 (t, 1H), 4,30-4,55 (m, 3H), 5,07 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,66 (d, 1H).

MS: ESP* (M+H)* = 430.

Příklad 42

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-methylthiofenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v příkladu 1 za použití 650 mg (2,72 mmol) 5(R)-hydroxymethyl-3-(4-methylthiofenyl)oxazolidin-2-onu (připraven reakcí 4methylthioanilinu a (R)-glycidylbutyrátu), 243 mg (2,86 mmol) 3-hydroxyisoxazolu, 577 mg (2,86 mmol) diisopropylazodikarboxylátu a 770 mg (2,94 mmol) trifenylfosfinu v 10 ml THF. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385,

EtOAc/isohexan (1/1)) se získá 507 mg (61 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

MS: ESP* (M+H)* = 307.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 2,47 (s, 3H), 3,97 (dd, 1H), 4,15 (t, 1H), 4,47-4,62 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 8,14 (d, 1H).

Příklad 43

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-methylsulfinylfenyí)oxazolidin-2-on a

Příklad 44

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-methylsulfonylfenyl)oxazolidin-2-on

282 mg (70%, 1,14 mmol) 3-chlorperoxybenzoové kyseliny se přidá při teplotě -40 °C k roztoku 340 mg (1,11 mmol) sloučeniny příkladu 42 v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě -30 °C až -40 °C po dobu 3 hodin, potom se zředí 10 ml dichlormethanu, promyje se vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se a získá se bezbarvý olej. Čištěním mžikovou

100 :: : . : :

« · · · · ···· • · · » · ······· ·· ·· chromatografií (silikagel Merck 9385, 5% MeOH/dichlormethan) se získá 275 mg (77 %) sloučeniny příkladu 43 a 31 mg sloučeniny příkladu 44, obě sloučeniny jako bezbarvá pevná látka.

Příklad 43: MS: ESP* (M+H)* = 323.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 2,73 (s, 3H), 4,06 (dd, 1H), 4,22 (t, 1H), 4,50-4,65 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,15 (d, 1H).

Příklad 44: MS: ESP* (M+H)* = 339.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 3,14 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H), 4,26 (t, 1H), 4,43 4,54 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,34 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 8,66 (d, 1H).

Příklad 45

5(R)-lsoxazo!-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(R,S)-hydroxy-3-(1-imidazoyl)propanoyl)1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-on

200 mg (0,45 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 19 a 34 mg (0,50 mmol) 1Himidazolu ve 2 ml 2-propanolu se zahřívá 8 hodin při zpětném toku a vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a čistí se mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, 10% MeOH/dichlormethan) se získá 83 mg (36 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,25 - 2,50 (m, 2H), 3,55 - 3,83 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H), 4,00-4,40 (m, 5H), 4,44-4,56 (m, 2H), 4,56-4,68 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,65 (d) a 5,75 (d)(1 H), 5,87 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,36 (d,

2H), 7,58 (m, 1H), 8,68 (d, 1H).

MS: ESP* (M+H)* = 516.

Příklad 46

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1 -(2(R,S)-hydroxy-3-(1,2,4-triazol-1 -yl)propanoyl)1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody příkladu 45 za použití 200 mg (0,45 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 19 a 35 mg (0,50 mmol) 1H-1,2,4-triazolu ve 2 ml • ·

101 ··· ·· · · · · ·* ··· ······· ·· ·«

2-propanolu. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, 10% MeOH/dichlormethan) se získá 84 mg (36 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

MS: ESP* (M+H)* = 517.

“H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,25 - 2,50 (m, 2H), 3,55 - 3,85 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H), 4,00 - 4,40 (m, 5H), 4,40 - 4,55 (m, 2H), 4,68 - 4,82 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,77 (d) a 5,81 (d)(1 H), 5,90 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,44 (s, 1H),

8,68 (d,1H).

Příklad 47

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-acetoxypropanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

126 mg (0,84 mmol) (S)-2-acetoxypropionylchloridu se přidá po kapkách při teplotě místnosti k míchané suspenzi 300 mg (0,76 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 11 a 210 mg (1,63 mmol) Ν,Ν-diisopropyiethylaminu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, 2,5% MeOH/dichlormethan) se získá 322 mg (90 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

MS: ESP* (M+H)* = 474.

“H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 1,48 (s) a 1,51 (s)(3H), 2,14 (s, 3H), 2,50-2,74 (m, 2H), 3,68 (m) a 3,96 (m)(3H), 4,05 - 4,36 (m, 3H), 4,47 - 4,62 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 5,35-5,55 (m, 1H), 5,97 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,45 (d, 1H),

8,15 (d, 1H).

Příklad 48

5(R)-lsoxazol-3-yIoxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxypropanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

200 mg (0,42 mmol) sloučeniny z příkladu 47 v 10 ml nasyceného roztoku amoniaku v MeOH se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a potom se ochladí v ledové vodě a

102 .··. .: .: .··.

··· · ····· ·· ·· · ······ ··· · · · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 » · 9 9 bezbarvá pevná látka se odfiltruje. Promytím s ledovým methanolem a diethyletherem a po vysušení se získá 156 mg (86 %) sloučeniny uvedené v názvu. MS: ESP* (M+H)* = 432.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 1,23 (s) a 1,25 (s)(3H), 2,33-2,50 (m, 2H), 3,52 3,85 (m, 2H), 3,93 (dd, 1H), 4,02 - 4,38 (m, 3H), 4,40 - 4,60 (m, 2H), 4,85 - 5,00 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 6,03 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H).

Příklad 49

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-acetoxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3fluorfenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody příkladu 6 za použití 300 mg (0,76 mmol) sloučeniny referenčního příkladu 11, 114 mg (0,83 mmol) acetoxyacetylchloridu, 88 mg (0,87 mmol) triethylaminu a 25 mg 4-(dimethylamino)pyridinu v 10 ml dichlormethanu. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Bond elut, 10 g, 1-2% MeOH/dichlormethan) se získá 230 mg (66 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

MS: ESP* (M+H)* = 460.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ = 2,20 (s, 3H), 2,50 - 2,66 (m, 2H), 3,60 (t) a 3,83 (t)(2H), 3,96 (dd, 1H), 4,10 (m) a 4,24 (m)(2H), 4,15 (t, 1H), 4,50-4,64 (m, 2H), 4,77 (s) a 4,81 (s)(2H), 5,04 (m, 1H), 5,90-6,00 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 7,21 -7,30 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).

Příklad 50

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3fluorfeny!)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody příkladu 48 za použití 170 mg (0,37 mmol) sloučeniny příkladu 49 v 10 ml nasyceného roztoku amoniaku v MeOH a získá se 121 mg (79 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

MS: ESP* (M+H)* = 418.

103 ¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 2,52 - 2,62 (m, 2H), 3,48 (t) a 3,65 (t)(2H), 3,87 (t) a

3,95 (m)(3H), 4,16 (t, 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,48-4,62 (m, 2H), 5,04 (m,

1H), 5,92 (m) a 6,00 (m)(1H), 6,00 (d, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).

Příklad 51

5(R)-lsoxazol-3-yloxyměthyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-(3-pyridin-1iummethylbenzoyloxy)propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin2-on-chlorid

0,40 g (0,89 mmol) sloučeniny z příkladu 12 se suspenduje v 20 ml dichlormethanu a přidá se 0,07 g (0,89 mmol) pyridinu a 0,2 g 4-dimethylaminopyridinu. Potom se přidá po kapkách 3-chlorbenzoylchlorid a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Vzniklý roztok se promyje vodou, suší se nad MgSO₄ a čistí se mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, 5-10% MeOH v CH2CI2) a po trituraci s diethyletherem se získá 0,30 g (42 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá pevná látka.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,43 (částečně nejasné DMSO, 2H), 3,64 - 4,52 (m, 10H), 4,74 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,98 (m, 3H), 6,37 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,467,63 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,54 - 8,65 (m, 2H), 8,68 (m, 1H), 9,26 (m, 2H).

MS: ESP* (M)⁺= 643.

Příklad 52

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-(3-chloromethylbenzoyloxy)propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

0,50 g (1,12 M) sloučeniny z příkladu 12 se suspenduje v 20 ml dichlormethanu a přidá se 0,11 g (0,16 mmol) triethylaminu. Potom se přidá po kapkách 3chlorbenzoylchlorid a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Vzniklý roztok se promyje vodou, suší se nad MgSO₄ a čistí se mžikovou chromatografií (silikagel Merck 9385, 4-5% MeOH v CH2CI2) a po trituraci s diethyletherem a c ·

104 ··· · ····· • · ·· * ······ ··· ·· ···· • ^V · · · ······· · · Μ · isohexanem se získá 0,46 g (69 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá pevná látka, obsahující určité množství disubstituovaného derivátu.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,45 (částečně nejasné DMSO, 2H), 3,65 - 3,98 (m, 3H), 3,98-4,25 (m, 2H), 4,31 -4,55 (m, 4H), 4,70-4,87 (m, 4H), 5,07 (m, 1H),

5.71 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 7,28-7,46 (m, 2H), 7,46-7,59 (m, 2H),

7.71 (m, 1H), 7,87-8,12 (m, 2H), 8,72 (m, 1H).

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 600.

Příklad 53

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-(3-morfolinomethylbenzoyloxy)propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

0,10 g (0,17 mmol) sloučeniny z příkladu 52 se míchá ve 3 ml DMF a přidá se cca 10 mg jodidu sodného a 0,07 g (0,67 mmol) morfolinu a reakční směs se zahřívá na 50 °C po dobu 5 hodin. DMF se odstraní odpařením a zbytek se přenese do dichlormethanu, promyje se vodou, suší se (MgSO₄) a čistí se chromatografií (silikagel Merck 9385, 5-10% MeOH v CHqCI?) a po triturací s diethyletherem a isohexanem se získá 65 mg (6 %) sloučeniny uvedené v názvu jako ne zcela bílá pevná látka.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-ds): δ = 2,27 (m, 4H), 2,41 (částečně nejasné přítomností DMSO, 2H), 3,40 - 3,59 (m, 6H), 3,63 - 3,98 (m, 3H), 3,98 - 4,57 (m, 7H), 4,74 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,67 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 7,28-7,64 (m, 5H), 7,88 (m, 2H), 8,72 (m, 1H).

MS: ESP⁺ (M+H)⁺ = 651.

Příklad 54

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethy 1-3-(4-(1 -(2(S)-hydroxy-3-(3-(4methylpiperazinomethyl)benzoyloxy)propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3fluorfenyl)oxazolidin-2-on • ·

Připraví se podle obecné metody uvedené v příkladu 53 za použití 0,10 g (0,17 mmol) sloučeniny příkladu 52, cca 10 mg jodidu sodného a 0,07 g (0,67 mmol) Nmethylpiperazinu. Čištěním chromatografií (silikagel Merck 9385, 5-10% MeOH v CH2CI2 - 10% MeOH + 1 % amoniak v CH₂CI₂) se získá po triturací s isohexanem 55 mg (50 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

¹ H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,44 (částečně nejasné přítomností DMSO, 5H), 2,62 (m, 4H), 3,21 - 3,35 (částečně nejasné vodou, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,65 - 3,84 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,08 - 4,25 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,45 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 6,02 (široký s, 1H), 6,36 (m, 1H), 7,38 - 7,60 (m, 5H),

7,88 (m, 2H), 8,68 (m, 1H).

MS: ESP* (M+H)* = 664.

Příklad 55

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-(3-di-nbutylaminomethylbenzoyloxy)propanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3fluorfenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v příkladu 53 za použití 0,10 g (0,17 mmol) sloučeniny příkladu 52, cca 10 mg jodidu sodného a 0,07 g (0,67 mmol) di-Nbutylaminu. Čištěním chromatografií (silikagel Merck 9385, 5-10% MeOH v CH2CI210% MeOH + 1% amoniak v CH2CI2) se získá po triturací s isohexanem 54 mg (47 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 0,71 -0,89 (m, 6H), 1,13-1,43 (m, 8H), 2,31 (částečně nejasné DMSO, 6H), 3,33 (částečně nejasné vodou, 2H), 3,42 - 3,59 (m, 2H), 3,67-3,97 (m, 3H), 3,97-4,56 (m, 5H), 4,74 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,67 (m,

1H), 6,03 (široký s, 1H), 6,38 (m, 1H), 7,28 - 7,63 (m, 5H), 7,87 (m, 2H), 8,69 (m, 1H).

MS: ESP* (M+H)* = 693.

Příklad 56

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-n-propyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3fluorfenyl)oxazolidin-2-on

106

500 mg (1,26 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 11 se míchá v 10 ml MeOH a přidá se cca 0,5 ml ledové kyseliny octové k úpravě pH na 4. Potom se přidá po kapkách 80,7 mg (1,39 mmol) propanalu a reakční směs se míchá 40 minut.

K míchanému roztoku se přidá po částech 83,4 mg (1,33 mmol) kyanborohydridu sodného. Reakční směs se míchá dalších 30 minut při teplotě místnosti. Potom se reakce ochladí s 10% NaOAc a extrahuje se dichlormethanem a spojené organické fáze se suší nad MgSCL a odpaří se za sníženého tlaku. Vzniklý hnědý olej se trituruje s etherem a získá se 300,6 mg (59 %) sloučeniny uvedené v názvu jako oranžový olej.

MS: ESP+ (M+H)* = 402.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 0,85 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 2,32 (t, 1H), 2,40 (široký s, 2H), 2,57 (t, 2H), 3,04 (d, 2H), 3,93 (dd, 1H), 4,19 (t, 1H), 4,48 (m, 2H), 5,08 (m,

1H), 5,97 (široký s, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,29 - 7,40 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H).

Příklad 57

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2-hydroxyethyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3fluorfenyl)oxazolidin-2-on

K míchanému parciálnímu roztoku 318 mg (0,80 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 11 a 169 mg (2,01 mmol) NaHCCH v 5 ml ethanolu se přidá pod atmosférou dusíku po kapkách 151 mg (1,21 mmol) 2-bromethanolu. Reakční směs se potom zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Přidá se 200 ml vody a reakční směs se extrahuje s EtOAc a spojené organické fáze se promyjí nasyceným NaCl a suší se nad MgSO₄ a odpaří se za sníženého tlaku. Vzniklý žlutý olej se trituruje s etherem a získá se 163 mg (50 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá pevná látka.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,40 (široký s, 2H), 2,49 (nejasné přítomností DMSO, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,09 (d, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 4,19 (t, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,96 (široký s, 1H), 6,37 (d, 2H), 7,25 - 7,38 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 8,68 (d, 2H).

MS: ESP+(M+H)* = 404.

107

Přiklad 58

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2-acetoxyethyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3fluorfenyl)oxazolidin-2-on

K míchanému roztoku 103 mg (0,26 mmol) sloučeniny příkladu 57 a 77,4 mg (0,77 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku po kapkách 60,2 mg (0,77 mmol) acetylchloridu. Reakční směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Přidá se voda, organická fáze se oddělí a promyje se nasyceným NaCl, suší se nad MgSO4 a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 110 mg (97 %) sloučeniny uvedené v názvu jako čirý oranžový olej.

MS: ESP+ (M+H)⁺ = 446.

¹H-NMR (300MHz, DMSCLde): δ = 2,09 (s,3H), 2,50 (široký s, 2H), 2,74 (m, 4H), 3,20 (široký s, 2H), 3,99 (m, 1H), 4,19-4,29 (m, 3H), 4,53 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,04 (široký s, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,34 - 7,49 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H).

Příklad 59

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

K míchanému parciálnímu roztoku 600 mg (1,52 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 11 v 15 ml MeOH se při teplotě 0 °C přidá po kapkách 218 mg (1,67 mmol)

2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-onu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 40 minut. Potom se přidá po částech 100,4 mg (1,60 mmol) kyanborohydridu sodného a reakční směs se míchá dalších 48 hodin. Reakce se ochladí s 10% NaOAc a extrahuje se dichlormethanem a spojené organické fáze se suší nad MgSO4 a odpaří se za sníženého tlaku. Reakční směs se čistí MPLC (silikagel Merck 9385, 5% MeOH v dichlormethanu). Rozpouštědlo se odstraní a získá se oranžový olej, který se trituruje s etherem a získá se 295 mg (41 %) sloučeniny uvedené v názvu jako oranžová pevná látka,

MS: ESP+ (M+H)⁺ = 474.

108

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 1,29 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,39 (široký s, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,22 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 4,20 (t, 1H), 4,45 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,95 (široký s, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,29 - 7,40 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 8,69 (d, 1H).

Příklad 6

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1 -(1 -(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

K míchanému roztoku 203 mg (0,43 mmol) sloučeniny příkladu 59 v 15 ml THF se přidá 10 ml 1N HCI. Reakčni směs se míchá při okolní teplotě 18 hodin. Reakčni směs se alkalizuje roztokem amoniaku, dokud se nedosáhne pH12. Reakčni směs se extrahuje EtOAc a spojené organické fáze se promyjí nasyceným NaCI a potom se suší nad MgSO₄ a odpaří se za sníženého tlaku. Vzniklý žlutý olej se trituruje s etherem a získá se 167 mg (90 %) sloučeniny uvedená v názvu jako světle žlutá pevná látka.

MS: ESP+ (M+H)⁺ = 434.

¹h'-NMR (300MHz, DMSO-dg): δ = 2,39 (široký s, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,84 (m, 2H),

3,38 (d, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,91 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H), 4,30 (široký s, 2H), 4,48 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,96 (široký s, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,27 - 7,38 (m, 2H), 7,48 (dd,

1H), 8,69 (d, 1H).

Referenční příklad 33

3,5-Difluor-4-(1-methyl-4-hydroxyhexahydropyrid-4-yl)-anilin

K míchanému roztoku 7,0 g (54 mmol) 3,5-difluoranilinu v 250 ml THF se pod atmosférou dusíku a ochlazenému na -74 °C přidá po kapkách a během 10 minut

78,6 ml ⁿBuLi (1,45M v hexanech, 0,114 mol). Reakčni směs se míchá při -74 °C po dobu 30 minut. Potom se přidá po kapkách během 10 minut 12,4 g (0,114 mol) chlortrimethylsilanu ve 100 ml bezvodého THF. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá 40 minut. Reakčni směs se opět ochladí na -74 °C a přidá se po kapkách během 10 minut 43,0 ml (1,45M v hexanech, 62,4 mmol) nBuLi.

• ·

109 ·· ·· · ««···· ··· ·· ··«· ·· ··· ··· ···· ·· ··

Míchá se dalších 3,5 hodiny při teplotě -74 °C a po kapkách a během 10 minut se přidá 7,90 g (70,5 mmol) N-methyl-4-piperidonu v 50 ml bezvodého THF. Reakční směs se nechá přes víkend ohřát na teplotu okolí. Reakční směs se okyselí na pH<1 a extrahuje se diethyletherem. Vodná fáze se oddělí a zpracuje se 40% NaOH na pH 12 a potom se extrahuje diethyletherem a spojené organické fáze se promyjí nasyceným NaCl a suší se nad MgSO4 a odpaří se za sníženého tlaku. Vzniklý hnědý olej se trituruje s cyklohexanem a získá se 9,30 g (71 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá pevná látka.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 1,87 - 2,05 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,25 - 2,42 (m, 4H), 4,70 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 6,07 (dd, 2H).

MS: ESP+ (M+H)⁺ = 243; ESP- (M+H)' = 241.

Referenční příklad 34

3,5-Difluor-4-(1 -methyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-anilin

Připraví se podle obecné metody uvedené v referenčním příkladu 2 za použití 9,0 g (37 mmoi) sloučeniny z referenčního příkladu 33 a 35 ml koncentrované kyseliny sírové. Výtěžek 8,20 g, 98 %.

MS: ESP+ (M+H)⁺ = 225.

¹ H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,25 (s, 5H), 2,50 (částečně nejasné přítomností DMSO, 2H), 2,93 (m, 2H), 5,60 (široký s, 1H), 5,66 (s, 2H), 6,15 (dd, 2H).

Referenční příklad 35

N-Benzyloxykarbonyl-3,5-difluor-4-(1 -methyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)anilin K míchanému roztoku 8,20 g (35,7 mmol) sloučeniny referenčního příkladu 34 v 250 ml dichlormethanu a 4,00 ml (49,4 mmol) pyridinu se přidá pod atmosférou dusíku při teplotě -10 °C a po kapkách 7,49 g (43,9 mmol) benzylchlorformiátu v dichlormethanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Přidá se voda a led a organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným NaCl, suší se nad MgSO4 a odpaří se za sníženého tlaku. Vzniklý hnědý olej se čistí MPLC (silikagel Merck, 4-8% MeOH v dichlormethanu). Rozpouštědlo se odstraní a získá • ·

110 se žlutý olej, který se trituruje s cyklohexanem a získá se 7,60 g (58 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá pevná látka.

MS: ESP+ (M+H)* = 359.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_s): δ = 2,29 (m, 5H), 2,54 (částečně nejasné přítomností DMSO, 2H), 2,90 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,73 (široký s, 1H), 7,15 (dd, 2H), 7,31 -7,44 (m, 5H), 10,18 (s, 1H).

Referenční příklad 35A

5(R)-Hydroxymetbyl-3-(4-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difluorfenyl)oxazolidin-2-on

K míchanému roztoku 7,25 g (20,3 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 35 ve 100 ml bezvodého THF se pod atmosférou dusíku a ochlazenému na -74 °C přidá během 10 minut po kapkách 14,9 ml ⁿBuLi (1,45M v hexanech, 21,7 mmol). Reakční směs se míchá při -74 °C po dobu 30 minut. Potom se přidá v jedné dávce 3,18 g (22,1 mmol) R-glycidylbutyrátu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Přidá se 10 ml MeOH a reakční směs se míchá 10 minut. Přidá se 150 ml vody a reakční směs se extrahuje s EtOAc a spojené organické fáze se promyjí NaCI a suší se nad MgSO₄ a odpaří se za sníženého tlaku. Vzniklý olej se trituruje s etherem a získá se 4,51 g (69 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá pevná látka.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-ds): δ = 2,25 (s.3H), 2,31 (široký s, 2H), 2,53 (částečně nejasné přítomností DMSO, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,71 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 5,78 (široký s, 1H), 7,32 (dd, 2H).

MS: ESP+ (M+H)* = 325.

Zde není žádný příklad 61

Příklad 62

5(R)-lsoxazo!-3-yloxymethyl-3-(4-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difluorfenyl)oxazolidin-2-on

• · ·	• · · · · · ·
111	• · ·	• · · · · ·
	• · · • · · · ·	• · · · · ·

1,0 g (3,10 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 35A, 0,39 g (4,59 mmol) 3hydroxyisoxazolu, 1,21 g (4,63 mmol) trifenylfosfinu a 1,17 g (4,64 mmol) diisopropylazodikarboxylátu v 60 ml bezvodého THF reaguje za použití obecné metody uvedené v příkladu 1. Výsledný produkt se čistí MPLC (silikagel Merck, 5% MeOH v dichlorethanu). Rozpouštědlo se odstraní a získá se 0,93 g (77 %) čirého oranžového skla.

MS: ESP+ (M+H)* = 392.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 2,25 (s, 3H), 2,30 (široký s, 2H), 2,54 (částečně nejasné přítomností DMSO, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,19 (t, 1H), 4,46 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 5,78 (široký s, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,31 (dd, 2H), 8,68 (d, 1H).

Příklad 63

5(R)-lsoxazol-3-yIoxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-acetamidopropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazoIidin-2-on

K roztoku 500 mg (1,25 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 11 v 25 mi bezvodého DMF míchaném při teplotě místnosti se postupně přidá: 220 μΙ (2,0 mmol) N-methylmorfolinu, 220 mg (1,5 mmol) N-acetyl-L-isoserinu, 213 mg (1,5 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 287 mg (1,5 mmol) hydrochloridu 1-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a směs se míchá 18 hodin. DMF se odstraní vysokovakuovým rotačním odpařením a zbytek se čistí MPLC (silikagel Merck 9385, eluování 5% MeOH/CH₂Cl2) a po trituraci s diethyletherem se získá 430 mg (70 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

MS: ES*. (M+H)* = 489.

NMR (300MHz DMSO-d₆) δ/ppm: 1,78 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,08 (dd, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,18 (t, 1H), 6,00 (br s, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,28-7,41 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H),

7,92 (m, 1H), 8,65 (d, 1H).

Referenční příklad 36

112

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-terc.butoxykarbonylamino-3hydroxypropanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se za použití metody uvedené v příkladu 63 za použití následujícího množství reakčních složek: 1,00 g (2,5 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 11; 50 ml DMF; 440 μΙ (4,0 mmol) N-methylmorfolinu; 616 mg (3,0 mmol) N-BOC-Lserinu; 425 mg (3,0 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu; 575 mg (3,0 mmol) hydrochloridu

1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Získá se 1,2 g (96 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna.

NMR (300MHz DMSO-d₆) δ/ppm: NMR (300MHz DMSO-d₆) Ó/ppm:

1,37 (s, 9H), 2,40 (m, částečně nejasné, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,93 (dd, 1H), 4,06 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,46 (m, 3H), 4,81 (t, 1H), 5,08 (m,

1H), 6,02 (brs, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,69 (d, 1H).

MS: ES⁺. (M+H)⁺ = 547.

Referenční příklad 37

5(R)-lsoxazol-3-yloxymytehyl-3-(4-(1-(2(S)-amino-3-hydroxy-propanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on ml TFA se přidají k 250 mg (0,46 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 36, přičemž dochází k vývoji plynu a směs se míchá při teplotě místnosti 5 minut a vznikne žlutý roztok. Přebytek TFA se odstraní rotačním odpařením a po trituraci s diethyletherem se získá 230 mg (89 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá pevná látka.

MS: ES⁺. (M+H)⁺= 447.

Příklad 64

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-acetamido-3-hydroxy-propanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

113

K míchanému roztoku 168 mg (0,3 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 37 a 202 mg (2,4 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml směsi acetonu a vody (1:1) ochlazené na 0 °C se pod dusíkem přidá po kapkách 70,6 mg (0,90 mmol) acetylchloridu v 1,0 ml acetonu a směs se míchá 5 hodin. Aceton se odstraní rotačním odpařením přidá se voda a 1N HCI k dosažení pH 5 a směs se extrahuje s CH₂CI₂ (3 x), organická fáze se oddělí a získá se 30 mg (20 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka. Poté se provede MPLC (Merck 9385, eluování s 10% MeOH/CH₂CI₂) a triturace s diethyletherem.

MS: (M+H)⁺= 489.

NMR (400MHz DMSO-d_s) δ/ppm: (300MHz DMSO-d₆) δ/ppm: 1,84 (s, 3H), 2,47 (d, částečně nejasné, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,96 (t, 1H), 4,10 —

4,30 (m, 3H), 4,50 (m, 2H), 4,88 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 6,03 (br s, 1H), 6,40 (d, 1H),

7,35 (dd, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 8,07 (t, 1H), 8,70 (d, 1H).

Příklad 65

3-(4-(3-Hydroxy-1-azetidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yl-oxymethyl)oxazolidin-2on

230 mg (0,5 mmol) 3-(4-(3-terc.butyldimethylsiIyloxy-1-azetidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)(isoxazol-3-yl-oxymethyl)oxazolidin se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se ochladí pod dusíkem na 0 °C. Potom se přidá roztok 1 ml roztoku tetra-nbutylamoniumfluoridu (1M, 1 mmol) a směs se ochladí na okolní teplotu. Přidají se 2 ml vody a směs se odpaří do sucha. Zbytek se čistí chromatografií na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou 0 až 2,5 % MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpaří a znovu se rozpustí v EtOAc a přidáním isohexanu se vysráží 96 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 350 (MH⁺) pro C₁₆H₁₅FN₃O5

NMR (DMSO-ds) δ: 3,52 (t, 2H); 3,83 (dd, 1H); 4,09 (překrytí m, 3H); 4,45 (m, 2H);

4,51 (kvintet, 1H); 5,00 (m, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,56 (t, 1H); 7,11 (dd, 1H);

7,37 (dd, 1H); 8,66 (d, 1H).

114 ··· ·· ···· ·· ··· ······· · · ··

Meziprodukt pro tuto sloučeninu se připraví následovně:

3-(4-(3-terc.Butyldimethylsilyloxy-1-azetidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on

2,47 g (6,25 mmol) 3-(4-(3-terc.butyldimethylsilyloxy-1-azetidinyl)-3-fluorfenyl-5(R)hydroxymethyloxyoxazolidin-2-onu (WO 96/13502), 580 mg (6,86 mmol) 3hydroxyisoxazolu a 1,58 g (7,8 mmol) tributylfosfinu se rozpustí mícháním pod atmosférou dusíku ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se ochladí v ledové lázni a během 10 minut se přidá po kapkách 1,96 g (7,8 mmol) 1,1'(azodikarbonyl)dipiperidinu. Roztok se míchá 18 hodin a teplota se nechá zvýšit na teplotu okolí. Redukovaná azosloučenina se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha a zbytek se trituruje s etherem. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu, eluuje se s gradientem 50 až 75 % EtOAc v isohexanu. Relevantní frakce se spojí a odpařením se získá 1,31 g oleje.

NMR (DMSO-d₆) δ: 0,00 (s, 6H); 0,79 (s, 9H); 3,47 (t, 2H); 3,77 (dd, 1H); 4,07 (t, 1H);

4,11 (t, 2H); 4,39 (m, 2H); 4,65 (kvintet, 1H); 4,95 (m, 1H); 6,30 (d, 1H); 6,53 (t, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,33 (dd, 1H); 8,61 (d, 1H).

Příklad 66

3-(4-(3-Oxo-1-azetidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxy-methyl)oxazolidin-2-on

349 mg (1 mmol) 3-(4-(3-hydroxy-1-azetidinyi)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se rozpustí po dusíkem v 5 ml suchého DMSO a působí se 502 mg (3,15 mmol) komplexu pyridin-oxid sírový v 5 ml suchého DMSO po dobu 10 minut. Roztok se míchá 3 hodiny, vlije se do 100 ml vody a extrahuje se EtOAc (3 x 50 ml). Organické extrakty se promyjí 3 x 50 ml vody, 50 ml nasycené solanky a suší se (síran hořečnatý). Zbytek se čistí chromatografií na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut® eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 5% MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí, odpaří se a zbytek se trituruje s diethyletherem a získá se 227 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 348 (MH⁺) pro C16H14FN3O5; 380 (MH⁺+ MeOH) pro Ci7H₁₈FN₃O₆;

NMR (DMSO-d₆) δ: 3,89 (dd, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,47 (m, 2H); 4,76 (s, 4H); 5,04 (m, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,49 (dd, 1H); 8,67 (d, 1H).

Příklad 67

3_(4-(4-terc.Butoxykarbonyl-piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on g (25,3 mmol) 3-(4-(4-terc.butoxykarbonylpiperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)hydroxymethyloxazolidin-2-onu (WO 93/23384), 2,58 g (30 mmol) 3hydroxyisoxazolu a 9,95 g (37,8 mmol) trifenytfosfinu se rozpustí v 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs se ochladí pod dusíkem na 4 °C. Potom se přidá během 10 minut po kapkách 6,04 g (30 mmol) diisopropylazodikarboxylátu a míchání pokračuje při téže teplotě 2 hodiny. Směs se odpaří do sucha a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 50% EtOAc v isohexanu. Relevantní frakce se spojí a odpařením se získá 10,2 g žádaného produktu.

MS (ESP): 463 (MH⁺) pro C₂₂H₂₇FN₄O₆

NMR (DMSO-de) δ: 1,39 (s, 9H); 2,91 (t, 4H); 3,45 (t, 4H); 3,87 (dd, 1H); 4,14 (t, 1H);

4,44 (m, 2H); 5,03 (m, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,36 (dd, 1H);

8,66 (d, 1H).

Příklad 68

3-(4-(Piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethy!)-oxazolidin-2-ondihydrochlorid

10,24 g (22 mmol) 3-(4-(4’terc.butoxykarbonylpiperazin-1-yl)-3-fluorfenyl-5(R)(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se suspenduje ve 150 ml ethanolu a při teplotě 0 °C přidá roztok chlorovodíku (5M) v 75 ml ethanolu. Vznikne kompletní roztok, který se nechá stát 18 hodin při teplotě okolí a produkt se vysráži. Po zředění 200 ml diethyletheru se produkt o hmotnosti 8,91 g odfiltruje.

Mikroanalýza: Nalezeno: C, 46,9, H, 4,8, N, 12,2%; C17H19FN4O4, 2HCI vypočteno C, 46,9, H, 4,6, N, 12,9%.

116

MS (ESP): 363 (MH*) pro C^H^FN^

NMR (DMSO-ds) δ: 3,19 (s, 8H); 3,87 (dd, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,45 (m, 2H); 5,03 (m, 1H);6,36 (d, 1H); 7,11 (t, 1H); 7,22 (dd, 1H);7,51 (dd, 1H); 8,68 (d, 1H); 9,47 (br, 2H).

Příklad 69

3-(4-(4-(2(R),3-Dihydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Roztok 162 mg (1,1 mmol) 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(R)-karboxylové kyseliny v 20 ml dichlormethanu se ochladí za míchání na 4 °C a postupně se na něj působí 227 mg (1,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 147 mg (1,1 mmol) 1hydroxybenzotríazolu a směs se míchá při téže teplotě 1 hodinu. Potom se přidá 129 mg (1 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu a následně 399 mg (0,92 mmol) dihydrochloridu 3-(4-(piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu. Směs se míchá 2 hodiny a teplota se nechá zvýšit na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje a organický roztok se promyje 2 x 20 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí chromatografií na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut® eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 10% MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí, odpaří se a získá se 82 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 451 (MH⁺) pro C20H23FN4O7

NMR (DMSO-d_s) δ: 2,93 (br m, 4H); 3,49 (m, 2H); 3,66 (br m, 4H); 3,88 (dd, 1H);

4,14 (t, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,43 (m, 2H); 4,37 (m, 1H); 4,92 (d, 1H); 5,04 (m, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,51 (dd, 1H); 8,67 (d, 1H).

Příklad 70

3-(4-(4-(2(S),3-Dihydroxypropanoyl)piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Za použití stejného postupu a stejného měřítka jako v příkladu 69, ale vycházeje z 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(S)-karboxylové kyseliny se získá 75 mg sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 451 (MH⁺) pro C20H23FN4O7

NMR (DMSO-de) δ: 2,93 (br m, 4H); 3,45 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,65 (br m, 4H); 3,87 (dd, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,34 (dd, 1H); 4,45 (m, 2H); 4,67 (t, 1H); 4,92 (d, 1H); 5,04 (m, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,51 (dd, 1H); 8,67 (d, 1H).

Příklad 71

3-(4-(4-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)acetylpiperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on

K roztoku 399 mg (0,92 mmol) dihydrochloridu 3-(4-piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)(isoxazol-3-y!oxymethyl)-oxazolidin-2-onu v 10 ml pyridinu se přidá 0,31 ml (2,2 mmol) triethylaminu a 197 mg (1 mmol) 2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)acetylchloridu. Směs se míchá 18, hodin, odpaří se do sucha, zbytek se rozpustí chromatografií na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut® eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 10% MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí, odpaří se a získá se 95 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 523 (MH⁺) pro C₂4H₁₃FN₄O₈

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,93 (br m, 4H); 3,21 (s, 3H); 3,41 (t, 1H); 3,47 (t, 2H); 3,54 (překrytí m, 8H); 3,87 (dd, 1H); 4,14 (t, 1H); 4,16 (s, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,03 (m, 1H);

6,36 (d, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,51 (dd, 1H); 8,67 (d, 1H).

Příklad 72

3-(4-(4-(3-Hydroxy-2-hydroxymethylpropanoyl)piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)(ísoxazol-3-yloxymeíhyl)oxazolidin-2-on

450 mg (0,82 mmol) 3-(4-(4-(2-fenyl-1,3-díoxan-5-ylkarbonyl)piperazin-1-yl)-3fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se rozpustí v 10 ml směsí kyseliny octové a vody 4:1 a míchá se při teplotě okolí 18 hodin. Po odpaření do • ·

118 ··· ·· · ♦ · · 9· ··♦ ·♦· ···· * · «« sucha se zbytek azeotropuje s 15 ml a zbylá guma se čistí chromatografií na 20 g silikagelové koloně Mega Bond Elut® eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 5 do 10% MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí, odpaří se a získá se 237 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 465 (MH⁺) pro C21H2SFN4O7

NMR (DMSO-ds) δ: 2,94 (br d, 4H); 3,05 (kvintet, 1H); 3,47 (m, 4H); 3,65 (br d, 4H);

3,87 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,46 (m, 2H); 4,56 (t, 2H); 5,03 (m, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,50 (dd, 1H); 8,67 (d, 1H).

Meziprodukt pro tuto sloučeninu se připraví následovně:

3-(4-(4-(2-Fenyl-1,3-dioxan-5-ylkarbonyl)piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

K míchanému roztoku 478 mg (2,3 mmol) 2-fenyl-1,3-dioxan-5-ylkarboxylové kyseliny a 291 mg (2,5 mmol) N-hydroxysukcinimidu v 25 ml bezvodého dichlormethanu se při 0 °C přidá 522 mg (2,5 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C přidá se 623 mg (4,8 mmol Ν,Ν-diisopropyiethylaminu a poté v dávkách během 5 minut 1 g (2,3 mmol) dihydrochloridu 3-(4-(piperazín-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu. Teplota se nechá zvýšit na teplotu okolí a míchání pokračuje 3 hodiny. Pevná látka se odfiltruje, promyje se 2 x 20 ml dichlormethanu a spojené organické fáze se odpaří do sucha. Zbytek se čistí chromatografií na 20 g silikagelové koloně Mega Bond Elut® eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 10% MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpaří se a získá se 890 mg žádaného meziproduktu jako směs cis a trans izomerů.

MS (ESP): 553 (MH⁺) pro C28H29FN4O7

NMR (DMSO-ds) δ: 2,93 (br d, 4H); 3,58 (br, 4H); 3,78 (dd, 1H); 3,96 - 4,30 (překrytí m, 6H); 4,45 (m, 2H); 5,03 (m, 1H); 5,53 (2 x s, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,21 7ďd, 1H); 7,34 (m, 5H); 7,51 (dd, 1H); 8,66 (d, 1H).

Příklad 73 ··

119 ·· · · · · · t • · · · · · • ·····« • · · · · · *»· ··«« »· «·

3-(4-(4-Acetoxyacetylpiperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

1,29 g (3 mmol) dihydrochloridu 3-(4-(piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol)-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se suspenduje pod dusíkem při teplotě okolí v 25 ml dichlormethanu. Přidá se 1,06 g (10,5 mmol) triethylaminu a po 15 minutách se získá roztok. Směs se ochladí na 4 °C a po kapkách se přidá 410 mg (3 mmol) acetoxyacetylchloridu. Směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin, promyje se 2 x 20 ml vody, 20 ml nasycené solanky a suší se nad síranem hořečnatým. Zbytek se čistí chromatografií na 20 g silikagelové koloně Mega Bond Elut® eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 5% MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí, odpaří se a získá se 1,16 g žádaného produktu.

MS (ESP): 463 (MH⁺) pro C21H23FN4O7

NMR (DMSO-ds) δ: 2,07 (s, 3H); 2,94 (br, 4H); 3,53 (br d, 4H); 3,87 (dd, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,45 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 5,03 (m, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,21 (dd, 1H);

7,48 (dd, 1H); 8,66 (d, 1H).

Příklad 74

3-(4-(4-Hydroxyacetylpiperazin-1-yl)-3-fIuorfenyi)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

0,93 g (2 mmol) 3-(4-(4-acetoxyacetyl)piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazoi-3yloxymethy!)oxazolidin-2-onu a 417 mg (3 mmol) uhličitanu draselného se míchá při teplotě okolí pod dusíkem v 20 ml MeOH po dobu 4 hodin. Směs se odpaří do sucha, rozpustí se 80 ml dichlormethanu, promyje se 2 x 30 ml vody, 30 ml nasycené solanky a suší se nad síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením se získá 0,59 g žádaného produktu.

MS (ESP) 421 (MH⁺) pro C,9H₂₁FN₄O_S

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,93 (br, 4H); 3,48 (br s, 2H); 3,60 (br s, 2H); 3,86 (dd, 1H); 4,11 (d, 2H); 4,15 (t, 1H); 4,45 (m, 2H); 4,58 (d, 1H); 5,04 (m, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,06 (t,

1H); 7,21 (dd, 1H); 7,51 (dd, 1H); 8,66 (d, 1H).

120 * .: ·: · : : ::

• · ·· · ····· • · · ·· · · · ·* ··· ··· ···· ·· ··

Příklad 75

3-(4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2on v

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití v podstatě metody uvedené v příkladu 73, vycházeje z 0,59 g (1,35 mmol) dihydrochloridu 3-(4-(piperazin-1-yl)-3fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu a acetylchloridu. Čištěním chromatografií eluováním se zvyšující se gradientovou polaritou od 0 do 2,5% MeOH v dichlormethanu se získá 142 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 405 (MH⁺) pro C^HziFN^s

NMR (DMSO-ds) δ: 2,02 (s, 3H); 2,93 (br d, 4H); 3,55 (br, 4H); 3,87 (dd, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,45 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,51 (dd,

1H); 8,66 (d, 1H).

Příklad 76

3-(4-(4-((3R)-3-Hydroxy-4-trimethylamoniobutanoyl)piperazin-1-yl)-3-ťluorfeny!)-5(R)(isoxazoI-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on-chlorid 200 mg (0,33 mmol) chloridu 3-(4-(4-((3/P)-3-acetoxy-4trimethylamoniobutanoyl)piperazin-1-yl)-3-fiuorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu a 67 mg (0,49 mmol) uhličitanu draselného se míchá při teplotě okolí pod dusíkem v 20 ml MeOH po dobu 5 hodin. Směs se odpaří do sucha, pevná látka se trituruje s vodou, filtruje se apromyje se 20 ml vody a získá se 137 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 506 (M⁺) pro C24H33FN5OS

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,51 (dd, 1H); 2,65 (dd, 1H); 2,93 (br d, 4H); 3,14 (s, 9H); 3,61 (brs, 4H); 3,87 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,47 (m, 3H); 5,05 (m, 1H); 5,74 (br, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,23 (dd, 1H); 7,52 (dd, 1H); 8,69 (d, 1H).

Meziprodukt pro tuto sloučeninu se připraví následujícím způsobem:

• ·

121 • · · ·· ···· ·· ··· ······· · · ··

3-(4-(4-((3R)-3-Acetoxy-4-trimethylamoniobutanoyl)piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin~2-on-chlorid

527 mg (2,2 mmol) 3(R)-3-acetoxy-4-trimethylamoniumbutanové kyseliny (viz. J. Org. Chem., 1967, 32, 3989) se míchá ve 3 ml thionylchloridu při teplotě okolí po dobu 3 hodiny a získá se roztok. Přebytek thionylchloridu se odpaří a zbytek se azeotropuje s toluenem a potom se rozpustí v 10 ml bezvodého dichlormethanu. Tento roztok se přidá po kapkách při 4 °C k roztoku 0,87 g (2 mmol) dihydrochloridu 3-(4-(píperazin1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu a 404 mg (4 mmol) triethylaminu v 10 ml bezvodého dichlormethanu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí a potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve 20 ml solanky a čistí se chromatograficky na pryskyřičné koloně HP20SS eluováním se zvyšující se gradientovou polaritou od 0 do 10 % acetonitrilu ve vodě. Relevantní frakce se spojí, odpaří se do sucha, rozpustí se v 50 ml deionizované vody a vymrazením se získá 0,39 g žádaného produktu.

MS (ESP): 548 (M⁺) pro C26H35FN5O7

NMR (DMSO-dg) δ: 2,05 (s, 3H); 2,82 (d, 2H); 2,94 (br m, 4H); 3,12 (s, 9H); 3,55 (br m, 4H); 3,58-3,78 (překrytím, 2H); 3,87 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,46 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 5,49 (m, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,51 (dd, 1H); 8,68 (d, 1H).

Příklad 77:

3-(4-(4-Methoxykarbonylpiperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

866 mg (2 mmol) dihydrochloridu 3-(4-(piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se suspenduje pod dusíkem a při teplotě okolí ve 40 ml dichlormethanu. Přidá se 707 mg (7 mmol) triethylaminu a poté 190 mg (2 mmol) methylchlorformiátu. Směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny, promyje se 2 x 50 ml vody, 50 ml nasycené solanky a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření se zbytek trituruje s diethyletherem a získá se 689 mg žádaného prduktu. MS (ESP): 421 (MH⁺) pro C₁₉H₂₁FN₄O₆ • ·

122 • · # ·· · · · · • · · ·· ······· ·· ··

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,93 (t, 4H); 3,52 (t d, 4H); 3,62 (s, 3H); 3,89 (dd, 1H); 4,16 (t,

1H); 4,46 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,52 (dd,

1H); 8,67 (d, 1H).

Příklad 78

3-(4-(4-(3-(4-lmidazolyl)akryloyl)piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

690 mg (5 mmol) 3-(4-imidazol)akrylové kyseliny se suspenduje pod dusíkem v 5 ml dichlormethanu a přidá se 10 ml thionylchloridu a jedna kapka DMF. Směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin, přebytek thionylchloridu se odpaří a zbytek se azeotropuje s 2 x 50 ml dichlormethanu. Chlorid kyseliny se suspenduje v 30 ml dichlormethanu, ochladí se na 4 °C a po kapkách se přidá roztok 866 mg (2 mmol) dihydrochloridu 3(4-(piperazin-1 -yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu a 2,02 g (20 mmol) triethylaminu v 25 ml bezvodého dichlormethanu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí a nerozpustný materiál se odfiltruje. Organická vrstva se zpracuje vodou (50 mí), daíší nerozpustné materiály se odstraní, promyje se solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření do sucha se zbytek rozpustí v 5 ml ethanolu a zpracuje se přebytkem ethanolu nasyceném chlorovodíkem, a vysráží se 122 mg žádaného produktu ve formě chloridové soli. Mikroanalýza: Nalezeno: C, 48,2, H, 5,0, N, 14,4%; C23H23FN6O5.2HCI.H2O vypočteno C, 48,1, H, 4,7, N, 14,4%.

MS (ESP): 483 (MH⁺) pro C23H23FN6O5

NMR (DMSO-ds) δ: 3,01 (br, 4H); 3,86 (komplex, zakryto H₂O, cca 5H); 4,16 (t, 1H);

4,45 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,21 (dd. 1H); ,42 (d, 1H); 7,51 (dd, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,97 (s,1H); 8,66 (d, 1H); 9,20 (s, 1H).

Příklad 79

3-(4-(4-(4-lmidazolylacetyl)-piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

123

Za použití postupu příkladu 78, ale vychází se z 810 mg (5 mmol) hydrochloridové soli 4-ímidazolyloctové kyseliny, připraví se chlorid kyseliny, který reaguje s piperazinem. Po 18 hodinách se směs zředí 20 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje 2 x 50 ml vody, potom 30 ml solanky a suší se nad síranem hořečnatým. Zbytek se čistí chromatografií na 40 g silikagelové koloně Mega Bond Elut® eluováním s 10% MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpaří, zbytek se rozpustí v 5 ml ethanolu a zpracuje se přebytkem ethanolu nasyceném chlorovodíkem, potom se přidá přebytek diethyletheru k vysrážení 124 mg žádaného produktu ve formě hydrochloridové soli.

Mikroanalýza: Nalezeno: C, 47,3, H, 5,1, N, 14,8%; C22H23FN6O5.2HCI.H2O vypočteno C, 47,0, H, 4,8, N, 15,0%.

MS (ESP): 471 (MH⁺) pro C₂₂H23FN_SO₅

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,95 (br m, 2H); 3,03 (br m, 2H); 3,63 (br m, 2H);, 3,68 (br m,

2H); 3,95 (s + m, překryto H₂O, cca 3H); 4,17 (t, 1H); 4,45 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,52 (dd, 1H); 8,67 (d, 1H); 9,01 (s,

1H); 14,38 (br 2H).

Příklad 80: 3-(4-(4-(3-(4-lmidazolyl)propanoyl)piperazin-1 -yl)-3-f!uoríenyl)-5(R)(isoxazoI-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on

460 mg (0,63 mmol) 3-(4-(4-(3-(1 -trifenylmethyl-4-imidazolyl)propanoyl)piperazin-1yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 10 ml MeOH, ochladí se na 0 °C a zpracuje se 5 ml (3,8M) roztokem chlorovodíku v ethanolu. Směs se míchá 48 hodin při teplotě okolí, pH se upraví pomocí triethylaminu na 8 a směs se odpaří do sucha. Zbytek se čistí 'chromatografií na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut® eluováním s gradientem od 0 do 20 % MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpaří a získá se 60 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 485 (MH⁺) pro C23H25FNSO5

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,59 (t, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,92 (br, 4H); 3,60 (br, 4H); 3,90 (dd,

1H); 4,16 (t, 1H); 4,46 (m, 2H); 5,06 (m, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,76 (s, 1H); 7,06 (t, 1H);

7,22 (dd, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,63 (dd, 1H); 8,67 (d, 1H); 11,72 (br, 1H).

Meziprodukty pro tuto sloučeninu se připraví následovně:

• ·

124

3-(4-(4-(3-(1 -Trifenylmethyl-4-imidazolyl)propanoyl)piperazin-1 -yl)-3-fluorfenyl)-5(R)(isoxazol-3-y!oxymethyl)oxazolidin-2-on

420 mg (1,1 mmol) 3-(1-trifenylmethyl-4-imidazolyl)propionové kyseliny se suspenduje v 10 ml dichlormethanu pod dusíkem a postupně se zpracuje s 227 mg (1,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 149 mg (1,1 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a směs se potom míchá při teplotě okolí 30 minut. Ke směsi se přidá roztok 435 mg (1 mmol) dihydrochloridu 3-(4-(piperazin-1 -yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3y!oxymethyl)oxazo!idin-2-onu a 258 mg (2 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá při téže teplotě 18 hodin, pevné látky se odfiltrují a organická fáze se čistí chromatografií na 20 g silikagelové koloně Mega Bond Elut® eluováním s gradientem se zvyšující se polaritou od 0 do 15 % MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpaří a získá se 460 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 727 (MH⁺) pro C₄₂H₃9FN₆O₅

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,61 (t, 2H); 2,70 (t, 2H); 2,87 (br, 4H); 3,54 (br, 4H); 3,88 (dd,

1H); 4,17 (t, 1H); 4,45 (m, 2H); 5,06 (m, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,66 (d, 1H); 7,03 (t, 1H); 7,06 (d, 6H); 7,21 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,36 (m, 9H); 7,52 (dd, 1H); 8,67 (d, 1H).

3-(1-(Trifenylmethy!-4-imidazolyl)propionová kyselina

1,0 g (7,1 mmol) 3-(4-imidazolyl)propionové kyseliny se suspenduje ve směsi 5 ml dichlormethanu a 25 m! acetonitrilu. Přidá se 781 mg (7,2 mmol) trimethylsilylchloridu a směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Přidá se 1 ml triethylaminu a zahřívání při zpětném toku pokračuje 15 minut. Směs se ochladí, přidá se 1 ml triethylaminu a následně 1,99 g (7,1 mmol) chlortrifenylmethanu v 10 ml dichlormethanu a směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Přidá se 20 ml MeOH, směs se míchá 30 minut a

125 a odpaří se do sucha. Ke zbytku se přidá 50 mí vody a pH směsi se upraví pomocí triethylaminu na 8 až 8,5. Sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a suší se a získá se 2,25 g žádaného produktu.

MS (ESP): 383 (MH⁺) pro C25H22N2O2

NMD (DMSO-d₆) δ: 2,48 (t, 2H); 2,77 (t, 2H); 6,65 (s, 1H); 7,08 (d, 6H), 7,08 (d, 6H);

7,29 (s, 1H); 7,36 (m, 9H); 12,10 (br, 1H).

Příklad 81

3-(4-(4-Methansulfonyl-piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

433 mg (1 mmol) dihydrochloridu 3-(4-piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin -2-onu v 15 ml pyridinu a 15 ml dichlormethanu se zpracuje 353 mg (3,5 mmol) triethylaminu a směs se míchá 30 minut při teplotě okolí. Přidá se 138 mg (1,2 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá 18 hodin. Směs se zředí 50 ml dichlormethanu, promyje se 2 x 25 ml vody, 25 ml nasycené solanky a suší se síranem hořečnatým. Po odpaření do sucha a azeotropní destilací s 10 ml toluenu se zbytek trituruje s diethyletherem a získá se 365 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 441 (MH⁺) pro Ci₈H2iFN₄O_sS

NMR (DMSO-ds) δ: 2,91 (s, 3H); 3,05 (br m, 4H); 3,26 (br m, 4H); 3,87 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,42 (dd, 1H); 4,48 (dd, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,48 (dd, 1H); 8,66 (d, 1H).

Příklad 82 (3-(4-(4-Chloracetylpiperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

114 mg (1 mmol) chloracetyichloridu se přidá při teplotě okolí k míchanému roztoku 435 mg (1 mmol) dihydrochloridu 3-(4-(piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazo!-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu a 302 mg (3 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu. Po 10 minutách se reakční směs čistí chromatografií na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s dichlormethanem. Relevantní frakce se spojí a odpaří a získá se 390 mg žádaného produktu.

í

126 ··· · · · · · · ·· ··· ······· · · ··

MS (ESP): 439 (MH⁺) pro C₁₉H₃oCIFN₄0₅

NMR (DMSO-ds) δ: 2,93 (br m, 1H); 2,99 (br m, 2H); 3,59 (br m, 4H); 3,87 (dd, 1H);

4,16 (t, 1H); 4,40 (s, 2H); 4,46 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,51 (dd, 1H); 8,66 (d, 1H).

Příklad 83

3_(4-(4-Morfolinoacetyl-piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Opakuje se příprava uvedená v příkladu 82 do kroku tvorby chloracetamidu. Směs se potom ochladí na 0 °C a působí se na ní 0,262 mg (3 mmol) morfolinu a potom se míchá 48 hodin a teplota směsi se nechá stoupnout na okolní teplotu. Reakční směs se odpaří do sucha a čistí se chromatografií na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem od 0 do 10% MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpaří po trituraci s diethyletherem se získá 420 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 490 (MHO pro C₂₃H_2SFN₅O₆

NMR (CDCI₃) δ: 2,52 (br m, 4H); 3,03 (m, 4H); 3,23 (s, 2H); 3,71 (m, 4H); 3,77 (m,

4H); 3,93 (dd, 1H); 4,14 (t, 1H); 4,50 (dd, 1H); 4,57 (dd, 1H); 5,01 (m, 1H); 6,00 (d,

1H); 6,92 (t, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,47 (dd, 1H); 8,16 (d, 1H).

Příklad 84

3-(4-(4-((2S,4R )-1 -Acetyl-4-hydroxy-2-pyrrolidinylkarbonyl)-piperazin-1 -yl)-3fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-y!oxymethyl)oxazolidin-2-on

Suspenze 173 mg (1 mmol) (2S,4R)-1-acetyl-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny v 10 ml dichlormethanu a 2 ml DMF se podrobí působení postupně 227 mg (1,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 149 mg (1,1 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a směs se potom míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Potom se přidá roztok 435 mg (1 mmol) dihydrochloridu 3-(4-(piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu a 258 mg (2 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu v 5 ml

127 dichlormethanu a směs se míchá 18 hodin. Pevné látky se odfiltrují, organický roztok se odpaří do sucha a zbytek se čistí chromatografií na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 15 % MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpaří a po trituraci s diethyletherem se získá 210 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 518 (MH⁺) pro C₂4H₂₈FN₅O₇

NMR (CDCIs) δ: 2,08 (s, 3H); 2,16 (m, 3H); 2,45 (m, 1H); 3,05 (m, 3H); 3,19 (m, 1H); 3,62 (překrytí m, 2H); 3,91 (dd překrytí m, 4H); 4,13 (t, 1H); 4,49 (dd, 1H); 4,56 (dd,

1H); 4,66 (m, 1H); 5,01 (překrytí m, 2H); 5,99 (d, 1H); 6,92 (t, 1H); 7,27 (dd, 1H); 7,48 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H).

Příklad 85

3-(4-(4-((2S,4R)-1Methyl-4-hydroxy-2-pyrrolidinylkarbonyl)-piperazin-1-yl)-3fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Roztok 435 mg (1 mmol) dihydrochloridu 3-(4-(piperazin-1 -yl)-3-f!uorfeny!)-5(R)(isoxazol-3-y!oxymethyl)oxazolidin-2-onu a 258 mg (2 mmol) Ν,Νdiisopropylethylaminu ve 2 ml DMF se přidá pod dusíkem a při teplotě okolí k míchanému roztoku 145 mg (1 mmol) (2S,4R)-1-methyl-4-hydroxy-2pyrroloidinkarboxylové kyseliny (viz. Angewandte Chemie, 1995, 9, 1095) a 380 mg (1 mmol) O-(7-azobenzonitril-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfátu v 5 ml DMF. Přidá se 387 mg (3 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu a směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Po odpaření do sucha se zbytek rozdělí mezi 5 ml vody a 10 ml dichlormethanu. Separovaná organická vrstva se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 10 % MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpaří a získá se 256 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 490 (MH⁺) pro C^H^FNsOs

NMR (CDCIs) δ: 1,96 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 2,36 (m, 1H); 2,38 (d, 3H); 3,02 (m, 4H);

3,33 (dd, 1H); 3,71 (překrytí m, 5H); 3,89 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 4,53 (dd, 1H); 4,59 (m, 1H); 5,03 (m, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,46 (dd, 1H); 8,57 (d, 1H).

128

Příklad 86

3-(4-((3R)-3-Amino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

108 mg (0,23 mmol) 3-(4-((3R)-3-terc.butoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-3fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se rozpustí pod dusíkem v 7 ml dichlormethanu a zpracuje se 3 ml TFA při teplotě okolí. Směs se míchá 48 hodin, odpaří se do sucha a azeotropicky se destiluje s 2 x 10 ml toluenu. Vzniklá guma se přenese do 5 ml ethanolu a přidají se 2ml (3,8M) roztoku chlorovodíku v ethanolu. Přidá se přebytek ethyletheru a vysráží se 80 mg sloučeniny uvedené v názvu jako hydrochlorid.

MS (ESP): 363 (MH⁺) pro Ci₇H₁₉FN₄O4

NMR (DMSO-ds) δ: 1,99 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,52 (m, 2H); 3,84 (dd, 1H); 4,14 (t, 1H); 4,42 (m překrytí H₂O cca3H); 5,02 (m, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,79 (t, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,44 (dd, 1H); 8,34 (br, 2H); 8,68 (d, 1H).

Meziprodukty pro tuto sloučeninu se připraví následovně:

3-Fluor-4-((3R)-3-terc.butoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)nitrobenzen

16,03 g (0,101M) 3,4-difluornitrobenzenu se rozpustí ve 300 ml acetonitrilu a podrobí se působení 32,63 g (0,253 M) Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 20,65 g (0,111 M) 3(R)3-terc.butoxykarbonylaminopyrrolidinu. Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje 300 ml EtOAc a 200 ml vody. Organická váze se promyje 150 ml vody, 10% roztokem kyseliny citrónové ve vodě (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá 32,7 g žádaného produktu jako žlutá pevná látka v dostatečné kvalitě pro další použití bez čištění.

MS (ESP): 326 (MH⁺) pro C₁₅H₂₀FN₃O4

NMR (CDCb) δ: 1,43 (s, 9H); 1,85 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,44 (dt, 1H); 3,65 (překrytí m, 2H); 3,84 (dm, 1H); 4,34 (br m, 1H); 4,69 (br, 1H); 6,53 (t, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,92 (dd, 1H).

129

5-Amino-2-((3R)-3-terc.butoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)fluorbenzen

32,7 g (0,101 M) 3-fluor-4-((3R)-3-terc.butoxykarbonylamino-1pyrrolidin)nitrobenzenu se rozpustí v 500 ml EtOAc a hydrogenuje se na palladiovém katalyzátoru (10% na uhlíku, 7,5 g) při atmosférickém tlaku do teoretické spotřeby plynu. Po filtraci přes celit a odpaření se získá 29,85 g žádaného produktu ve formě červené gumy, který je dostatečné kvality a použije se bez dalšího čištění.

MS (ESP): 296 (MH⁺) pro Ci₅H22FN₃O2

NMR (CDCI₃) δ: 1,44 (s, 9H); 1,82 (m, 1H); 2,27 (m, 1H); 3,11 (m, 2H); 3,37 (m, 2H);

3,43 (br, 2H); 4,27 (br m, 1H); 4,82 (br, 1H); 6,38 (dd, 1H); 6,44 (dd, 1H); 6,57 (t, 1H).

5-Ethoxykarbonylamino-2-((3R)-3-terc.butoxykarbonylamino-1pyrrolidinyl)fluorbenzen

27,33 g (0,093 M) 5-amino-2-((3R)-3-terc.butoxykarbonylamino-1pyrrolidinyl)fluorbenzenu se rozpustí ve 150 ml suchého pyridinu a ochladí se pod dusíkem za míchání na 0 °C. Po kapkách se přidá 11,01 g (0,102 M) ethylchlorformiátu a směs se míchá při téže teplotě 30 minut. Přidá se 250 ml ledové vody a míchání pokračuje 1 hodinu. Vzniklá sraženina se ochladí, promyje se důkladně vodou a sušením se získá 33,6 g produktu, který je v dostatečné kvalitě pro použití bez čištění.

MS (ESP): 368 (MH⁺) pro Ci₈H₂₆FN₃O₄

NMR (DMSO-d₆) δ: 1,21 (t, 3H); 1,36 (s, 9H); 1,90 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 3,04 (m,

1H); 3,20 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 4,02 (br, 1H); 4,05 (q, 2H); 6,62 (t, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 9,38 (br, 1H).

3-(3-Fluoro-4-((3R)-3-terc.butoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)fenyl)-5(R)hydroxymethyl-oxazolidin-2-on

33,6 g (0,092 M) 5-ethoxykarbonylamino-2-((3R)-3-terc.butoxykarbonylamino-1pyrrolidinyl)fluorbenzenu se rozpustí v 300 ml suchého tetrahydrofuranu pod dusíkem, ochladí se na -70 °C a po kapkách se přidá během 30 minut 100,7 ml

130 roztoku lithium terc.butoxidu (1 M v tetrahydrofuranu), přičemž se teplota udržuje pod -65 °C. Směs se míchá 5 minut, přidá se 14,52 g (0,101 M) (R)-glycidylbutyrátu a míchání pokračuje při -65 °C po dobu 1 hodiny a teplota se zvýší během 16 hodin na teplotu okolí. Směs se zpracuje s 50 ml MeOH, míchá se při teplotě okolí 1 hodinu a sraženina se sebere a promyje se dobře tetrahydrofuranem a získá se 21,8 g žádaného produktu.

MS (ESP): 396 (MH⁺) pro Ci₉H₂₆FN₃O₅

NMR (DMSO-d₆) δ: 1,36 (s, 9H); 1,80 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 3,26 (t,

1H); 3,35 (m, 1H); 3,49 (m, 2H); 3,62 (m, 1H); 3,73 (dd, 1H); 3,98 (t, 1H); 4,04 (m,

1H); 4,63 (m, 1H); 5,15 (t, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,09 (dd překrytí br, 2H); 7,39 (dd, 1H).

3-(4-((3R)-3-terc.Butoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on g (12,7 mmol) 3-(3-fluor-4-((3R)-3-terc.butoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)fenyl5(R)-hydroxymethyloxazolidin-2-onu, 2,15 g (25,3 mmol) 3-hydroxyisoxazolu a 6,39 g (25,3 mmol) 1,1'-(azodikarbonyl)dipepiridinu se suspenduje mícháním ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu pod dusíkem a ochladí se v ledové lázni na 5 °C. Po kapkách se přidá během 20 minut 5,12 g (25,3 mmol) tributylfosfinu a roztok se míchá 18 hodin a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Redukovaná sloučenina se odpaří do sucha a zbytek se trituruje s etherem. Zbytek se čistí chromatografií na 90 g silikagelové koloně Biotage, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 50 do 75 % EtOAc v isohexanu. Relevantní frakce se spojí a odpaří a získá se 3,92 g žádaného produktu.

MS (ESP): 463 (MH⁺) pro C22H27FN4O6

NMR (DMSO-dg) δ: 1,38 (s, 9H); 1,81 (m, 1H); 2,08 (m, 1H);3,10(m, 1H); 3,25 (t,

1H); 3,36 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,84 (dd, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,12 (t, 1H); 4,44 (m,

2H); 5,02 (m, 1H);6,36 (d, 1H); 6,71 (t, 1H); 7,11 (dd překrytí br, 2H); 7,38 (dd, 1H);

8,66 (d, 1H).

Příklad 87 • · • · · ·

131

3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazo!idin-2-on

3,52 g (10 mmol) 3-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)hydroxymethyloxazolidin-2-onu, 893 mg (10,05 mmol) 3-hydroxyisoxazolu a 3,03 g (12 mmol) trifenylfosfinu se rozpustí mícháním v 75 ml tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku. Směs se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá během 10 minut 2,33 g (12 mmol) diisopropylazodikarboxylátu. Roztok se míchá 18 hodin a nechá se ohřát na teplotu okolí. Směs se zředí 750 ml EtOAc, organická vrstva se promyje 3 x 500 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí MPLC na silikagelu eluováním s gradientem mezi 0,25% a 1% MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpařením se získá 3,58 g produktu. MS (ESP): 420 (MH⁺) pro C₂oH22FN₃O_s

NMR (DMSO-d_s) δ: 1,73 (t, 4H); 3,03 (t, 4H); 3,86 (dd, 1H); 3,90 (s, 4H); 4,14 (t, 1H);

4,42 (dd, 1H);4,47 (dd, 1H); 5,03 (m, 1H);6,35 (d, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,17 (dd, 1H);

7,47 (dd, 1H); 8,65 (d, 1H).

Meziprodukty pro tuto sloučeninu se připraví následovně:

4-(1,4-Dioxa-8-azaspirol[4,5]dekan-8-yl)-3-fluoronitrobenzen

15,53 g (0,098 M) 3,4-difluornitrobenzenu se rozpustí ve 150 ml acetonitrilu a poté se působí 31,5 g (0,244 M) Ν,Ν-diisopropyiethylaminu a 15,36 g (0,107 M) 1,4-dioxa-8azaspiro[4,5]dekanu. Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Po ochlazení se produkt vysráží jako žlutá a pevná látka a filtrací se získá 16,1 g produktu; dalších 8,43 g produktu se může dále získat koncentrací zbytků.

MS (ESP): 283 (MH⁺) pro Ci₃H₁₅FN₂O₄

NMR (CDCI₃) δ: 1,86 (t, 4H); 3,41 (t, 1H); 4,00 (s, 4H); 6,91 (t, 1H); 7,89 (dd, 1H);

7,96 (dd, 1H).

5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspirol[4,5]dekan-8-yl)fluorbenzen

132 »· β » ·· · · ·· ··· ··· · 9 · · · ·· · ····· • « · * · ···· ·· ·«· ··· ·*·· ·· ··

Vychází se z 24,48 g (0,087 M) 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-yl)-3fluornitrobenzenu a sloučenina uvedená v názvu se připraví v množství 19,3 g v podstatě stejným způsobem jako odpovídající meziprodukt příkladu 86,

MS (ESP): 253 (MH⁺) pro C₁₃H₁₇FN2O₂

NMR (DMSO-d₆) δ: 1,69 (t, 4H); 2,84 (t, 1H); 3,86 (s, 4H); 4,91 (s, 2H); 6,28 (m, 2H);

6,75 (t, 1H).

5-Ethoxykarbony!amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspirol[4,5]dekan-8-yl)fluorbenzen

Vychází se z 19,26 g (0,076 M) 5-amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8fluorbenzenu a sloučenina uvedená v názvu se připraví v množství 20,5 g v podstatě stejným způsobem jako odpovídající meziprodukt příkladu 86.

MS (ESP): 325 (MH⁺) pro C₁₆H2iFN₂O₄

NMR (DMSO-d_s) δ: 1,21 (t, 3H); 1,71 (t, 4H); 2,96 (t, 4H); 3,88 (s, 4H); 4,09 (q, 2H);

6,95 (t, 1H); 7,09 (dd, 1H); 7,27 (dd, 1H); 9,54 (s, 1H).

3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspirol[4,5jdekan-8-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)hydroxymethyloxazolidin-2-on

Vychází se z 22,9 g (0,071 M) 5-ethoxykarbonylamino-2-(1,4-dioxa-8azaspiro[4,5]dekan-8-yl)fluorbenzenu a sloučenina uvedená v názvu se připraví v množství 17,8 g v podstatě stejným způsobem jako odpovídající meziprodukt příkladu 86.

MS (ESP): 353 (MH⁺) pro C17H21FN2O5

NMR (DMSO-ds) δ: 1,83 (t, 4H); 3,09 (t, 4H); 3,69 (dd, 1H); 3,82 (dd, 1H); 3,88 (dd,

1H); 3,96 (s, 4H); 4,07 (t, 1H); 4,72 (m, 1H); 4,92 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (dd, 1H);

7,46 (dd, 1H).

Příklad 88

3-(4-(4-Oxopiperidin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin'2-on

133 ·· · · ·· *· ·· • » φ · φ φ φ φ * φ φ φ • •Φ φ ♦ φ · · · ·· φφ · ♦ ··*··

ΦΦΦ φφ ♦ · · · ·· ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φφ ··

3,58 g (8,52 mmol) 3-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se rozpustí ve směsi 50 ml ledové kyseliny octové a 50 ml vody a směs se zahřívá na 50 °C po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se azeotropicky destiluje s 50 ml toluenu, rozdělí se mezi 150 ml EtOAc a 100 ml vody. Organická vrstva se promyje 2 x 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml vody a suší se nad síranem hořečnatém a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií na 90 g silikagelové koloně Biotage, eluováním s gradientem od 5:1 EtOAc k isohexanu k EtOAc. Relevantní frakce se spojí a získá se 2,84 g žádaného produktu.

MS (ESP): 376 (MH⁺) pro C₁₈Hi₈FN₃O₅

NMR (CDCI₃) δ: 2,61 (t, 4H); 3,37 (t, 4H); 3,93 (dd, 1H); 4,14 (t, IH); 4,50 (dd, 1H);

4,57 (dd, 1H);5,02 (m, 1H); 6,00 (d, 1H);6,98 (t, 1H); 7,14 (dd, 1H);7,49 (dd, 1H);

8,15 (d, 1H).

Příklad 89

3-(4-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2on

173 mg (0,46 mmol) 3-(4-(4-oxopiperidin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se rozpustí v 5 ml ethanolu, na roztok se působí 18 mg (0,48 mmol) borohydridu sodného a směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří, ke zbytku se přidá 5 ml vody, potom se směs neutralizuje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se 3 x 10 ml dichlormethanu a směs se suší nad síranem hořečnatým. Po odpaření se získá 76 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 376 (MH⁺) pro C₁₈H₂oFN₃0₅

NMR (CDCI3) δ: 1,60 (br, cca1 H); 1,76 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,32 (m,

2H); 3,85 (m, 1H); 3,91 (dd, 1H); 4,12 (t, 1H); 4,48 (dd, 1H); 4,55 (dd, 1H); 4,98 (m,

1H); 6,00 (d, 1H); 6,98 (br, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 8,12 (d, 1H).

Příklad 90 • ·

134 ··· ·· ···· • · ··· *······ · · ··

3-(4-(4-Aminopiperidin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2on

375 mg (1 mmol) 3-(4-(4-oxopiperidin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se rozpustí v 10 ml MeOH, na roztok se působí 771 mg (10 mmol) octanu amonného a 440 mg (7 mmol) kyanborohydridu sodného a směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Směs se neutralizuje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, přidá se 15 ml vody a extrahuje se 3 x 15 ml dichlormethanu a směs se suší nad síranem hořečnatým. Po odpaření se získá 334 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 377 (MH⁺) pro C₁₈H₂₁FN₄O₄

NMR (CDCI₃) δ: 1,53 (br, 4H); 1,94 (m, 2H); 2,77 (překrytí m, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,92 (dd, 1H); 4,13 (t, 1H); 4,47 (dd, 1H); 4,55 (dd, 1H); 4,99 (m, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,94 (t, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H).

Příklad 91

3-(4-(4-Hydroxyiminopiperidin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

125 mg (0,33 mmol) 3-(4-(4-oxopiperidin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se rozpustí v 5 ml MeOH a 5 ml dichlormethanu a směs se míchá při teplotě okolí pod dusíkem. Potom se na směs působí 27 mg (0,39 mmol) hydroxylamínhydrochloridu a 65 mg (0,79 mmol) octanu sodného a míchání pokračuje další 4 hodiny. Směs se odfiltruje, odpaří se a zbytek se rozdělí mezi 10 ml vody a 10 ml dichlormethanu. Organická vrstva se promyje 10 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, 10 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí chromatografií na 5 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s 1 % MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a získá se 74 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 391 (MH⁺) pro C₁₈H₁₉FN₄O₅

	• · ·	9 9 9 99 99
135	• · ·	9 9 9 9 9 9
	• * · • · · · ·	9 9 9 9 9 9

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,36 (t, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,02 (t, 1H); 3,08 (t, 2H); 3,87 (dd, 1H);

4,16 (t, 1H);4,42 (dd, 1H);4,49 (dd, 1H); 5,04 (m, 1H); 6,37 (d, 1H);7,08 (t, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,50 (dd, 1H); 8,67 (d, 1H); 10,38 (s, 1H).

Příklad 92

3-(4-(4-Methoxykarbonylaminoiminopiperidin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

125 mg (0,33 mmol) 3-(4-(4-oxopiperidin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se rozpustí v 5 ml MeOH a 5 ml dichlormethanu a přidá se 34 mg (0,37 mmol) methylkarbazátu a směs se míchá při teplotě okolí pod dusíkem 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na 5 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem 0 až 1 % MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a získá se 98 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 448 (MH⁺) pro C₂oH₂₂FN₅06

NMR (CDCb) δ: 2,53 (t, 2H); 2,67 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,22 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,14 (t, 1H); 4,49 (dd, 1H); 4,57 (dd, 1H); 5,01 (m, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,96 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,16 (d, 1H).

Příklad 93

3-(4-(4-(2-Hydroxyethyl)aminoiminopiperidin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-3-on

125 mg (0,33 mmol) 3-(4-(4-oxopiperidin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se rozpustí v 5 ml MeOH a 5 ml dichlormethanu a přidá se 29 mg (0,37 mmol) 2-hydroxyethylhydrazinu a směs se míchá při teplotě okolí pod dusíkem 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na 5 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem 0 až 1,5 % MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a získá se 98 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 434(MH⁺) pro C₂₀H₂4FN₅O₅ • ·

136

NMR (DMSO-ds) δ: 2,34 (t, 2H); 2,43 (t, 2H); 3,04 (m, 4H); 3,47 (q, 2H); 3,76 (q, 1H);

3,87 (dd, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,43 (překrytí m, 4H); 5,04 (m, 1H); 5,73 (br, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,50 (dd, 1H); 8,67 (d, 1H).

Příklad 94

3-(4-(4-Methansulfonaminopiperidin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-3-on

249 mg (0,66 mmol) 3-(4-(4-aminopiperidin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu v 20 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a působí se na něj 140 mg (1,4 mmol) triethylaminu a 160 mg (1,4 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá 18 hodin a teplota se nechá zvýšit na teplotu okolí. Roztok se promyje 3 x 5 ml vody a zbytek se čistí chromatografií na 10 g silíkagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem 0 až 5 % MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a získá se 38 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 455 (MH⁺) pro C₁₉H₂3FN₄O₆S

NMR (CDCIs) δ: 1,74 (m, 2H); 2,12 (m, 2H); 2,78 (t, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,34 (d, 2H);

3,47 (m, 1H); 3,91 (dd, 1H); 4,12 (t, 1H); 4,34 (d, 1H); 4,48 (dd, 1H); 4,56 (dd, 1H);

4,99 (m, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,92 (t, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,43 (dd, 1H); 8,14 (d, 1H).

Příklad 95

3-(4-(4-Methoxykarbonylaminopiperidin-1-yl)-3-fIuorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Za použití v podstatě techniky příkladu 94, vycházeje z 249 mg (0,66 mmol) 3-(4-(4aminopiperidin-1 -yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu a 70 mg (0,74 mmol) methylchlorformiátu místo methansulfonylchloridu a po chromatografií se získá 125 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 435 (MH⁺) pro C₂oH₂3FN₄0₆

137

NMR (CDCb) δ: 1,65 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,78 (td, 2H); 3,34 (dm, 2H); 3,67 (d překrytí br, 4H); 3,92 (dd, 1H); 4,11 (t, 1H); 4,48 (dd, 1H); 4,55 (dd, 1H); 4,63 (m, 1H);

4,99 (m, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,93 (t, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,43 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H).

Příklad 96

3-(4-((3R)-3-Methoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol~3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Za použití v podstatě techniky příkladu 94, vycházeje z 249 mg (0,62 mmol) hydrochloridu 3-(4-((3R)-3-amino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu a se získá, bez potřeby chromatografie 189 mg sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 441 (MH⁺) pro Ci₈H₂₁FN4O_sS

NMR (CDCb) δ: 1,94 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,02 (s, 3H); 3,27 (m, 1H); 3,38 (t, 1H);

3,45 (t, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,92 (dd, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,19 (t, 1H); 4,48 (dd, 1H);

4,54 (dd, 1H); 5,08 (m, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,83 (t, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,45, 7,48 (dd překrytí br, 2H); 8,76 (d, 1H).

Příklad 97

3-(4-((3R)-3-Methansulfonamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Za použití v podstatě techniky příkladu 94, vycházeje z 232 mg (0,58 mmol) hydrochloridu 3-(4-((3R)-3-amino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu a 66 mg (0,7 mmol) methylchlorformiátu místo methansulfonylchloridu se získá, bez potřeby chromatografie 182 mg sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 421 (MH⁺) pro Ci₉H₂₁FN₄O₆

NMR (DMSO-de) δ: 1,89 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,19 (t překrytí m, 2H); 4,48 (dd, 1H);

« ·

4,55 (dd, 1H); 5,08 (m, 1H); 6,46 (d, 1H); 6,80 (t, 1H); 7,17 (dd, 1H); 7,48 (dd, 1H);

7,53 (d, 1H); 8,77 (d, 1H).

Příklad 98

3-(3-Fluor-4-(imidazol-1-yl)fenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on

280 mg (1 mmol) 3-(3-fluor-4-(imidazol-1-yl)fenyl-5(R)-hydroxymethyloxazolidin-2onu (WO 96/23788), 94 mg (1,1 mmol) 3-hydroxyisoxazolu a 330 mg (1,25 mmol) trifenylfosfinu se suspenduje mícháním v 10 ml tetrahydrofuranu pod dusíkem při teplotě okolí. Po kapkách se přidá během 10 minut 308 mg (1,5 mmol) diisopropylazodikarboxylátu. Suspenze se rozpustí a míchání pokračuje při téže teplotě 2 hodiny. Směs se odpaří do sucha a zbytek se čistí chromatografií na 20 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 50 až 100 % EtOAc v isohexanu. Relevantní frakce se spojí a odpaří a získá se 206 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 345 (MH⁺) pro Ci₆H₁₃FN₄O₄

NMR (DMSO-d₆) δ: 3,97 (dd, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,48 (m, 2H); 5,11 (m, 1H); 6,37 (d,

1H); 7,11 (d, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,66 (t, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,99 (s, 1H);

8,66 (d,1H).

Příklady 99 - 103

Následující sloučeniny se připraví násobnou paralelní syntézou za použití podmínek meziproduktu v příkladu 65, stejných reakčních podmínek, vhodného hydroxymethylového výchozího materiálu a čištěním jak uvedeno shora na koloně Mega Bond Elut®.

139

Příklad	Výchozí materiál	Použité moly	Produkt	Hmotnost produktu	Pozn.
99	O νχ/Ή- f	03 mmol		20 mg	1,6
100	i n—\ r—-N 5 >=/ At F	0,7 mmol	c f	70 mg	2,6
101	o W __H2-Cw	0,3 mmol	0 'O N- —\ /—i^\L-jQ	50 mg	3,7
102	c ýZ / O t	0,6 mmol	jc-n-ix·--· y=/ t	110 mg	4,8
103	o \\ ΛΛ	0/3 mmol	•-p-p~Cv-0 o *	70 mg	5,9

Poznámky:

1. MS (ESP): 346 (MH⁺) pro C₁₅H₁₂FN₅O4

2. MS (ESP): 346 (MH ) pro CisHi₂FNsO4

NMR (DMSO-d₆) δ: 3,97 (dd, 1H); 4,26 (dd, 1H);4,48 (m, 2H); 5,11 (m, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,53 (dd, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,83 (t, 1H); 8,13 (s, 2H); 8,69 (d, 1H).

3. MS (ESP): 326 (MH⁺) pro 0ι₇Η₁₅Ν₃Ο₄

NMR (DMSO-d₆) δ: 3,93 (dd, 1H); 4,22 (t, 1H); 4,47 (m, 2H); 5,06 (m, 1H); 6,22 (m, 2H); 6,37 (d, 1H); 7,31 (m, 2H); 7,60 (dd, 4H); 8,68 (d, 1H).

4. MS (ESP): 369 (MH⁺) pro C₁₈H₁₃FN4O₄

NMR (DMSO-ds) 5: 3,96 (dd, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,47 (m, 2H); 5,10 (m, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,70 (m, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,99 (m, 1H); 8,67 (d, 1H).

5. MS (ESP): 405 (MH⁺) pro Ci9H₂iFN₄O5

140 ··· ·· ···· ·· · · · φ · · « · · · · · ··

NMR (DMSO-d₆) δ: 1,04 (t, 3H); 3,35 (t + m, 6H); 3,59 (s, 2H); 3,87 (dd, 1H); 4,16 (t,

1H); 4,45 (m, 2H); 5,03 (m, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,53 (dd,

1H); 8,68 (d, 1H).

6. Výchozí materiál je popsán ve WO 96/23788.

7. Meziprodukt pro tuto sloučeninu se připraví následovně:

-(4-Ethoxykarbonylaminofenyl)pyrrol

0,38 ml ethylchlorformiátu se přidá po kapkách k míchanému roztoku 0,56 g (3,54 mmol) 1-(-aminofenyl)pyrrolu 4 Corelli a kol., Farmaco. Ed. Sci., 1983, 38, 219) v 5 ml pyridinu při 5 až 10 °C a během 15 minut. Chladící lázeň se odstaví a míchání pokračuje po dobu 1,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním s gradientem 1-4% MeOH v dichlormethanu a získá se 0,43 sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka.

MS (ESP): (MH⁺) 231 pro C₁₃Hi₄N₂O₂

NMR (CDCI₃) δ: 1,33 (t, 3H); 4,25 (q, 2H); 6,32 (t, 2H); 6,60 (s, 1H); 7,02 (t, 2H); 7,32 -7,42 (m, 4H).

(5S)-3-(4-(1-Pyrrolyl)fenyl)-5(R)-hydroxymethyloxazolidin-2-on

K roztoku 0,45 g (2,14 mmol) 1-(4-ethoxykarbonylaminofenyl)pyrrolu v 30 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -60 °C přidá po kapkách 1,3 ml (1,6 M v isohexanu) roztoku n-butyllithia. Směs se míchá 20 minut a po kapkách se přidá 0,3 g (2,1 mmol) (R)-glycidyIburátu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 16 hodin a rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok chloridu amonného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu a získá se 0,21 g sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 179 až 181 °C.

MS (ESP): 259 (MH⁺) pro CnH₁₄N₂O₃

NMR (DMSO-ds) δ: 3,5 - 3,75 (m, 2H); 3,87 (m, 1H); 4,12 (t, 1H); 4,70 (m, 1H); 5,18 (t, 1H); 6,24 (t, 2H); 7,31 (t, 2H); 7,5 - 7,7 (m, 4H).

Ci₄H₁₄N₂O3 vypočteno C: 65,1, H: 5,46, N: 10,8%; nalezeno: C: 64,5, H: 5,5, N: 10,6%.

• ·

141

8. Meziprodukt pro tuto sloučeninu se připraví následovně:

3-Fluor-4-(3-kyan-1-pyrrolyl)nitrobenzen

3,6 g (39,1 mmol) 3-kyanpyrrolu (CE Loader a kol., Can. J. Chem., 1981, 59, 2673) a

6.5 g (40,9 mmol) 3,4-difluornitrobenzenu se rozpustí v DMF (50 ml) a směs se ochladí v ledové lázni. Směs se míchá a během 20 minut se přidá 1,6 g (60% v oleji, 40 mmol) hydridu sodného. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a potom se zahřívá na 65 °C po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s vodou a filtruje se. Surová pevná látka se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním s dichlormethanem. Relevantní frakce se spojí a získá se 3,75 g sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 117 až 119 °C.

MS (ESP): 230 (MH‘) pro C11H6FN3O2

NMR (CDCb) δ: 6,68 (s, 1H); 7,09 (m, 1H); 7,61 (překrytí m, 2H); 8,20 (překrytí m,2H).

5-Amino-2-(3-kyan-1-pyrrolyl)fIuorbenzen

5,3 g (22,9 mmol) 3-fluor-4-(3-kyano-1-pyrrolyl)nitrobenzenu se rozpustí v 250 ml horkého MeOH a pod atmosférou dusíku se přidá 700 mg palladiového katalyzátoru (10% na uhlí). Směs se ochladí a hydrogenuje se při atmosférickém tlaku po dobu

3.5 hodiny. Po filtraci přes celit se roztok odpaří do sucha a získá se 4,6 g sloučeniny uvedené v názvu v dostatečné čistotě pro další krok.

MS (ESP): 202 (MH⁺) pro CnH_sFN₃

NMR (CDCb) δ: 3,93 (brs, 2H); 6,50 (m, 3H); 6,82 (s, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,31 (s, 1H).

5-Ethoxykarbonylamino-2-(3-kyan-1-pyrroiyl)fluorbenzen

4.6 g (22,9 mmol) 5-amino-2-(3-kyano-1-pyrrolyl)fIuorbenzenu se míchá v 50 ml suchého pyridinu při teplotě 0 °C. Přidá se 2,66 g (24,5 mmol) ethylchlorformiátu a míchání pokračuje při téže teplotě 20 minut a potom se teplota zvýší na teplotu okolí v průběhu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, ke zbytku $e přidá 50 ml vody, směs se • ·

142 filtruje a suší. Krystalizací surového produktu z 200 ml ethanolu se získá 4,9 g sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 188 až 190 °C.

MS (ESP): 274 (MH⁺) pro C₁₄H₁₂FN₃O2

NMR (DMSO-d₆) δ: 1,26 (t, 3H); 4,16 (q, 2H); 6,69 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,33 (dd,

1H); 7,53 (t, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,92 (m, 1H); 10,04 (br s, 1H).

(5S)-3-(3-Fluor-4-(3-kyan-1-pyrrolyl)fenyl)-5(R)-hydroxymethyloxazolidin-2-on

4,8 g (17,6 mmol) 5-ethoxykarbonylamino-2-(3-kyano-1-pyrrolyl)fluorbenzenu se rozpustí pod dusíkem v 200 ml tetrahydrofuranu při -70 °C a působí se na ni 11,0 ml (1,6 M v isohexanu) roztoku n-butyllithia. Směs se míchá 45 minut při -70 °C a při téže teplotě se přidá 2,8 g (19,4 mmol) (R)-glycidylbutyrátu rozpuštěného v 5 ml tetrahydrofuranu. Míchání pokračuje 18 hodin a teplota se zvýší na teplotu okolí. Přidá se 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje nejprve 250 ml a potom 2 x 100 ml EtOAc. Spojené extrakty se promyjí 60 ml solanky, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se a zbytek se čistí krystalizací z ethanolu a získá se 3,9 g žádaného produktu, teploty tání 157 až 159 °C.

MS (ESP): 302 (MH⁺) pro C₁₅H₁₂FN₃O₃

NMR (DMSO-ds) δ: 3,58 (dd, 1H); 3,71 (dd, 1H); 3,88 (dd, 1H); 4,14 (t, 1H); 4,75 (m, 1H); 5,21 (t, 1H); 6,72 (m, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,49 (dd, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,76 (dd,

1H); 7,79 (m, 1H).

9. Výchozí materiál popsaný ve WO 97/27188.

Příklad 104

3-(4-(4-Hydroxymethylimidazol-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

0,59 g (1,2 mmol) 3-(4-(4-terc.butyldimethyIsilyloxymethylimidazol-1-yl)-3-fluorfenyl)5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyI)oxazolidin-2-onu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se ochladí na 0 °C. Přidá se 5 ml (1 M, 5 mmol) roztoku tetra-n-butylamoniumfluoridu a směs se míchá 3 hodiny, kdy se teplota zvýší na teplotu okolí. Směs se odpaří do

143 sucha, znovu se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, promyje se 3 x 25 ml vody a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření se zbytek čistí chromatografií na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 až 10 % MeOH v dichlormethanu . Relevantní frakce se spojí a získá se 245 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 375 (MH⁺) pro C₁₇H₁₅FN4O₅

NMR (DMSO-ds) δ: 3,96 (dd, 1H); 4,26 (t, 1H); 4,40 (d, 2H); 4,48 (m, 2H); 4,99 (t,

1H); 5,11 (m, 1H); 6,39 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,66 (t, 1H); 7,75 (dd, 1H);7,93(s, 1H); 8,70 (d, 1H).

Meziprodukt pro tuto sloučeninu se připraví následovně.

1,57 g (3,72 mmol) 3-(4-(4-terc.butyldimethylsilyloxymethylimidazol-1-yl)-3fluorfenyl)-5(R)-hydroxymethyIoxazolidin-2-on (WO 99/10343), 350 mg (4,1 mmol) 3hydroxyisoxazolu a 934 mg (4,6 mmol) tributylfosfinu se rozpustí za míchání ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku. Směs se ochladí v ledové lázni a po kapkách a během 10 minut se přidá 1,16 g (4,6 mmol) 1,1'(azodikarbonyl)dipiperidinu. Roztok se míchá 18 hodin kdy se nechá teplota stoupnout na teplotu místnosti. Redukovaná azosloučenina se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha a zbytek se trituruje s etherem. Etherová vrstva se odpaří, rozpustí se v dichlormethanu čistí se chromatografií na 40 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním dichlormethanem a potom 1% MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a po odpaření se získá 0,59 g (5S)-3-(4-(4terc.butyldimethylsilyloxymethylimidazol-1-yl)-3-fluorfenyl-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu jako olej.

MS (ESP): 489 (MH⁺) pro C23H29FN4O5SÍ

NMR (CDCI3) δ: 0,00 (s, 6H); 0,79 (s, 9H); 3,90 (dd, 1H); 4,07 (t, 1H); 4,38 (dd, 1H);

4,48 (dd, 1H); 4,63 (s, 2H); 4,92 (m, 2H); 5,88 (d, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,21 (dd, 1H);

7,27 (t, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,03 (d, 1H).

Přílklad 105 (3-(3-Fluor-4-(2-methylimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2on

144

Za použití v podstatě stejného postupu jako pro meziprodukt příkladu 65, ale vycházeje z 202 mg (0,69 mmol) 3-(3-fluor-4-(2-methylimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)hydroxymethyloxazolidin-2-onu a čistěním chromatografií na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 až 2,5 % MeOH v dichlormethanu se připraví 137 mg sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 359 (MH⁺) pro C₁₇H₁₅FN₄O4

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,16 (s, 3H); 4,00 (dd, 1H); 4,27 (t, 1H); 4,49 (m, 2H); 5,12 (m,

1H); 6,40 (d, 1H); 6,94 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,50 (dd, 1H); 7,57 (t, 1H); 7,77 (dd, 1H);

8,71 (d,1H).

Meziprodukty pro tuto sloučeninu se připraví následovně:

3-Fluor-4-(2-methyl-imidazol-1-yl)nitrobenzen

9,02 g (0,11 M) 2-methylimidazolu a 32,2 g (0,25 M) Ν,Ν-diisopropylethylaminu se rozpustí ve 160 ml acetonitrilu a přidá se 15,9 g (0,1 M) 3,4-difluomitrobenzenu. Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku a pod dusíkem po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 300 ml EtOAc, promyje se 150 ml vody 150 ml solanky a suší se nad síranem hořečnatým. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi 25 ml EtOAc a 150 ml cyklohexanu s přídavkem aktivního uhlí a získá se 11,5 g sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 106 až 107 °C.

MS (ESP): 222 (MH⁺) pro Ο₁₀Η₈ΡΝ₃θ2

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,25 (s, 3H); 7,00 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,87 (t, 1H); 8,23 (dd, 1H);

8,43 (dd, 1H).

5-Amino-2-(2-methylimidazol-1-yl)fluorbenzen g (0,181 M) 3-fluor-4-(2-methylimidazol-1-yl)nitrobenzenu se rozpustí ve směsi 200 ml MeOH a 800 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na 0 °C pod atmosférou dusíku a podrobí se působení 57 g (0,905 M) formiátu amonného a potom 2 g (10%)

145 palladia na aktivním uhlí. Směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin, filtruje se přes celit, celit se promyje 100 ml MeOH a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi 800 ml EtOAc a 250 ml 10% vodného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se 250 ml solanky, suší se nad síranem hořečnatým a odpařením se získá 34,6 g sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 192 (MH*) pro Ci₀H₁₀FN3

NMR (DMSO-de) δ: 2,08 (s, 3H); 5,68 (s, 2H); 6,45 (překrytí m, 2H); 6,84 (d, 1H); 7,03 (překrytí m, 2H).

5-Benzyloxykarbonylamino-2-(2-methylimidazol-1-yl)fluorbenzen

34,25 g (0,179 M) 5-amino-2-(2-methylimidazol-1-yl)fluorbenzenu se rozpustí v 600 ml suchého dichlormethanu pod atmosférou dusíku a směs se ochladí na -5 °C. Přidá se 17,7 g (0,224 M) pyridinu a potom během 20 minut 33,7 g (0,197 M) benzylchlorformiátu. Směs se míchá 16 hodin, kdy se teplota zvýší na teplotu okolí. Potom se přidá 250 ml (5%) vodného hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se znovu extrahuje 2 x 300 ml dichlormethanu a spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření se zbytek rekrystalizuje z 400 ml toluenu a získá se 54,5 g sloučeniny uvedné v názvu.

MS (ESP): 326 (MH*) pro C^H^FNaC^

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,13 (s, 3H); 5,18 (s, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,41 (překrytí m, 7H); 7,73 (dd, 1H); 10,21 (br, 1H).

(5S)-3-(3-Fluor-4-(2-methylimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)-hydroxymethyloxazolidin-2-on g (0,166 M) 5-benzyloxykarbonylamino-2-(2-methylimidazol-1-yl)fluorbenzenu se rozpustí pod dusíkem ve směsi 600 ml tetrahydrofuranu a 100 ml 1,3-dimethyl2,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu ochlazené na -70 °C a podrobí se během 30 minut působení roztokem 114 mi (1,6 M v isohexanu) n-butyllithia. Směs se míchá 30 minut při teplotě -70 °C a během 15 minut se přidá roztok 26,35 g (0,183 M) (R)glycidylbutyrátu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Pokračuje se v míchání po dobu 16 hodin, kdy se teplota zvýší na teplotu okolí. Směs se podrobí působení 500 ml (5%) vodného hydrogenuhličitanu sodného a přidá se 800 ml EtOAc, organická

146 vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 3 x 750 ml EtOAc. Spojené extrakty se suší nad síranem horečnatým, odpaří se a vzniklý olej se trituruje s diethyletherem. Vzniklá pevná látka se rekrystalizuje z isopropanolu a získá se 21,5 g sloučeniny uvedená v názvu.

MS (ESP): 292 (MH⁺) pro C₁₄H₁₄FN₃O3

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,16 (s, 3H); 3,56 (dt, 1H); 3,69 (dt, 1H); 3,88 (dd, 1H); 4,15 (t,

1H); 4,74 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,53 (t, 1H);

7,74 (dd, 1H).

Příklad 106

3-(3-Fluor-4-(4-methylimidazol-1-yl)fenyl-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2on

Za použití v podstatě stejného postupu jako pro meziprodukt příkladu 65, ale vycházeje z 81 mg (0,29 mmol) 3-(3-fluor-4-(4-methylimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)hydroxymethyloxazolidin-2-onu (viz. příklad 141) a čistěním chromatografií na 5 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 až 2,5 % MeOH v dichlormethanu se připraví 80 mg sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 359 (MH⁺) pro Ci₇H₁₅FN₄O₄

NMR (CDCI₃) δ: 2,30 (s, 3H); 4,02 (dd, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,52 (dd, 1H); 4,60 (dd, 1H); 5,07 (m, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,50 (překrytím, 2H); 7,69 (dd, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,16 (d, 1H).

Příklad 107

3-(3-Fluor-4-(4-kyanimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yIoxymethyl)oxazolidin-2-on

360 mg (0,93 mmol) 3-(3-fluor-4-(4-hydroximinomethylimídazol-1-yl)fenyl)-5(R)(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu a 3 ml kyseliny octové se zahřívá pod dusíkem při zpětném toku 2 hodiny. Po ochlazení a nalití do ledu se směs extrahuje do 3 x 15 ml dichlormethanu, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se • ·

147 • · · · · · · · · • · ··· ······· · · ·· čistí chromatografický na 10 mg silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 až 2,5 % MeOH v dichlormethanu se připraví 135 mg sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 370 (MH⁺) pro Ci₇H₁₂FN₅O4

NMR (DMSO-ds) δ: 3,99 (dd, 1H); 4,27 (t, 1H); 4,49 (m, 1H); 5,12 (m, 1H); 6,37 (d,

1H); 7,52 (dd, 1H); 7,74 (t, 1H); 7,82 (dd, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,56 (t, 1H); 8,69 (d, 1H).

Meziprodukt pro tuto sloučeninu se připraví následovně:

460 mg (1,24 mmol) 3-(3-fluor-4-(aldehydoimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu (WO 99/10343) se rozpustí ve směsi 10 ml ethanolu a 2 ml vody a podrobí se působení 86 mg (1,24 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 176 mg (1,74 mmol) triethylaminu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, vysrážená pevná látka se odfiltruje a zbytek se odpaří do sucha. Zbytek a sraženina se spojí, promyjí se 2 x 25 ml vody a suší se při 70 °C a získá se 361 mg 3-(3-fluor-4(4-hydroximinomeíhylimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)-(isoxazo!-3-yloxymethy!)oxazolidin-2onu jako směs 3:1 izomerů E a Z.

MS (ESP): 388 (MH+) pro C₁₇H₁₄FN₅O₅

NMR (DMSO-d₆) δ: 3,97 (dd, 1H); 4,26 (t, 1H); 4,45 (dd, 2H); 5,11 (m, 2H); 6,39 (d,

1H); 7,44 (s, 0.25H); 7,49 (dd, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,77 (dd + s, 1,75H); 8,00 (s, 0.75H);

8,06 (s, 0,75H); 8,10 (s, 0.25H); 8,13 (s, 0.25H); 8,70 (d, 1H); 10,91 (s, 0.75H); 11,60 (s, 0,25H).

Příklad 108

3-(4-(lmidazol-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(3-(1,2,5-thiadiazolyl)-oxymethyl)oxazolidin-2on

500 mg (1,8 mmol) 3-(4-(imidazol-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-hydroxymethyloxazolidin-2onu (WO 96/23788), 221 mg (2,17 mmol) 3-hydroxy-1,2,5-thiadiazolu a 707 mg (2,7 mmol) trifenylfosfinu se suspenduje v 15 ml suchého tetrahydrofuranu pod dusíkem a za míchání. Směs se ochladí v ledové lázni a po kapkách během 10 minut se přidá 545 mg (2,7 mmol) diisopropylazodikarboxylátu. Roztok se míchá 18 hodin, kdy • ·

teplota stoupne na teplotu okolí. Směs se zředí 200 ml dichlormethanu a extrahuje se 200 ml kyselily chlorovodíkové (1 M). Vodná vrstva se promyje 2 x 100 ml dichlormethanu a vodná vrstva se alkalizuje minimálním množstvím koncentrovaného roztoku amoniaku. Organický materiál se extrahuje do 200 a potom 100 ml dichlormethanu, suší se nad síranem hořečnatým a čistí se chromatografií na 20 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 10 % MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpařením se získá 520 mg sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 362 (MH⁺) pro Ci5H₁₂FN₅O₃S

NMR (DMSO-d_s) δ: 4,02 (dd, 1H); 4,26 (t, 1H); 4,66 (d, 1H); 4,71 (d, 1H); 5,15 (m, 1H); 7,11 (t, 1H);7,48 (dd, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,66 (t, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,98 (m,

1H); 8,43 (s, 1H).

Příklad 109

3-(4-((3R)-3-Hydroxy-1-pyrrolidinyI)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

1,8 g (3,77 mmol) 3-(4-((3R)-3-terc.butyldimethylsiIyloxy-1 -pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazoIidin-2-onu se míchá ve 40 ml směsi kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu (3:1:1) při teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 10 % MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpařením se získá 420 mg žádaného produktu jako pěna.

MS (ESP): 364 (MH⁺) pro C₁₇H₁₈FN₃O₅

NMR (DMSO-d₅) δ: 1,82 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 3,10 (d, 1H); 3,25 (t, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,84 (dd, 1H); 4,12 (t, 1H); 4,32 (br, 1H); 4,43 (m, 2H); 4,87 (d, 1H); 5,02 (m,

1H); 6,36 (d, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,38 (dd, 1H); 8,67 (d, 1H).

Meziproduty pro tuto sloučeninu se připraví následovně:

3-Fluor-4-((3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidínyl)nitrobenzen

149

g (0,163 M) hydrochloridu (3R)-3-hydroxypyrrolidinu se suspenduje mícháním v 200 ml acetonitrilu pod dusíkem při teplotě 50 °C a potom se směs podrobí působení 52,5 g (0,41 M) Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 25,9 g (0,153 M) 3,4difluornitrobenzenu. Směs se zahřívá na 90 °C po dobu 17 hodin a potom se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v 500 ml dichlormethanu a promyje se 300 ml 5% vodného dihydrogenfosforečnanu, který způsobí částečné srážení. Sraženina se filtruje, promyje se a spojené vodné vrstvy se znovu extrahují s 200 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se odpaří a zbytek se spojí s dříve filtrovaným materiálem a azeotropickým sušením s toluenem se získá 35 g žádaného produktu, který je dostatečné kvality, aby se použil bez dalšího čištění.

MS (ESP): 227 (MH⁺) pro CioHnFNzOa

NMR (CDCI₃) δ: 1,89 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,61 (překrytí m, 3H); 4,35 (br m, 1H); 5,03 (d, 1H); 6,73 (t, 1H); 7,89 (překrytí m, 2H).

3-Fluor-4-((3R)-3-terc.butyldimethylsilyloxy-1-pyrrolidinyl)nitrobenzen

35,8 g (0,158 M) 3-fluor-4-((3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)nitrobenzenu se rozpustí v 200 ml DMF a podrobí se působení 21,6 g (0,318 M) imidazolu a 35,7 g, (0,239 M) terc.butyldimethylsilylchloridu a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti pod dusíkem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje 300 ml EtOAc a 200 ml vody. Organická vrstva se promyje 150 ml vody a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá 54 g žádaného produktu, který je v dostatečné kvalitě pro použití bez dalšího čištění.

MS (ESP): 341 (MH⁺) pro Ci₆H25FN₂O₃Si

NMR (CDCI3) δ: -0,02 (2 x s, 6H); 0,74 (s, 9H); 1,79 (br m, 1H); 1,97 (m, 1H); 3,27 (d, 1H); 3,53 (m, 2H); 3,68 (dt, 1H); 4,48 (br m, 1H); 6,69 (t, 1H); 7,83 (překrytí m, 2H).

5-Amino-2-((3R)-3-terc.butyldimethy!silyIoxy-1-pyrrolidinyl)fluorbenzen g (0,158 M) 3-fluor-4-((3R)-3-terc.butyldimethylsilyloxy-1-pyrrolidinyl)nitrobenzenu se zpracuje stejným způsobem jako vhodný meziprodukt příkladu 86 a získá se 49 g žádaného produktu v dostatečné kvalitě pro použití bez dalšího čištění.

• ·

MS (ESP): 311 (MH⁺) pro C₁₆H₂7FN₂OSi

NMR (DMSO-de) δ: 0,00 (2 x s, 6H); 0,79 (s, 9H); 1,66 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 2,84 (d, 1H); 3,02 (dd, 1H); 3,12 (dd, 1H); 3,32 (m, 2H); 4,41 (m, 1H); 4,63 (s, 2H); 6,22 (dd, 1H); 6,29 (dd, 1H);6,49(t, 1H).

5-Ethoxykarbonylamino-2-((3R)-3-terc.butyldimethylsilyloxy-1-pyrrolidinyl)fluorbenzen g (0,158 M) 5-amino-2-((3R)-3-terc.butyIdimethylsilyloxy-1pyrrolidinyl)fluorbenzenu se zpracuje v podstatě stejným způsobem jako vhodný meziprodukt příkladu 86, kromě toho, že produkt se izoluje extrakcí do dichlormethanu, azeotropicky se destiluje s toluenem a surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluováním s gradientem 0 až 20% EtOAc v dichlormethanu. Vhodné frakce se spojí a získá se 29,6 g žádaného produktu.

MS (ESP): 383 (MH⁺) pro Ci₉H₃₁FN₂O₃Si

NMR (DMSO-de) δ: -0,02 (s, 3H); 0,01 (s, 3H); 0,78 (s, 9H); 1,16 (t, 3H); 1,72 (m,

1H); 1,98 (m, 1H); 2,97 (d, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,27 (dd, 1H); 3,48 (m, 1H); 4,02 (q, 2H); 4,43 (m, 1H); 6,59 (t, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,17 (dd, 1H); 9,31 (s, 1H).

3-(4-((3R)-3-terc. Butyldimethy!silyloxy-1 -pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)hydroxymethyIoxazolidin-2-on

29,4 g (0,077 M) 5-ethoxykarbonylamino-2-(3R)-3-terc.butyldimethylsilyloxy-1pyrrolidínyl)fluorbenzenu se zpracuje v podstatě stejným způsobem jako příslušný meziprodukt příkladu 86, kromě toho, že produkt se izoluje extrakcí do EtOAc a surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním s gradientem 0 až 20 %> MeOH v dichlormethanu. Vhodné frakce se spojí a získá se

29,6 g žádaného produktu.

MS (ESP): 411 (MH⁺) pro C₂₀H₃₁FN₂O₄Si

NMR (DMSO-de) δ: -0,01 (s, 3H); 0,02 (s, 3H); 0,79 (s, 9H); 1,73 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 3,02 (d, 1H); 3,23 (m překrytí H₂O, 1H); 3,32 (dd, 1H); 3,50 (m, 2H); 3,57 (m,

1H); 3,69 (dd, 1H); 3,94 (t, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,58 (m, 1H); 5,09 (t, 1H); 6,67 (t, 1H); 7,03 (dd, 1H); 7,34 (dd, 1H).

151 • ·· ·· »· • · » ♦ · · · • · · · · · • · · · · · »*····· ·· · ·

3-(4-((3R)-3-terc.Butyldimetyhyisilyloxy-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

4,1 g (10 mmol) 3-(4-((3R)-3-terc.butyldimethylsilyloxy-1 -pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)5(R)-hydroxymethyloxazolidin-2-onu se zpracuje v podstatě jako v příkladu 67 a potom se čistí mžikovou chromatografií eluováním s gradientem 0 až 50 % EtOAc v dichlormethanu a získá se 2,0 g žádaného produktu.

MS (ESP): 478 (MH⁺) pro C23H32FN3O5SÍ

NMR (DMSO-ds) δ: 0,10 (s, 3H); 0,12 (s, 3H); 0,87 (s, 9H); 1,84 (m, 1H); 2,09 (m, 1H); 3,13 (d, 1H); 3,33 (m překrytí H₂O, 1H); 3,43 (dd, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,89 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,49 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 5,07 (m, 1H); 6,44 (d, 1H); 6,78 (t, 1H);

7,15 (dd, 1H); 7,44 (dd, 1H); 8,72 (d, 1H).

Příklad 110

3-(4-(3-Oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on

700 mg (1,9 mmol) 3-(4-((3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se rozpustí pod dusíkem v 5 ml DMSO a přidá se 2,03 g (20 mmol) triethylaminu. Potom se přidá během 20 minut roztok 0,95 g (6 mmol) komplexu oxidu sírového a pyridinu v 5 ml DMSO. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí, potom se zředí 100 ml vody a extrahuje se do 150 ml EtOAc. Organické podíly se promyjí 2 x 50 ml vody, 50 ml solanky a suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření se zbytek čistí chromatografií na 20 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 3 % MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a krystalizací z 35 ml ethanolu se získá 176 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 362 (MH⁺) pro C₁₇HisFN₃O₅

NMR (DMSO-d_s)5: 2,58 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,66 (d, 2H); 3,87 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H);

4,45 (m, 2H); 5,03 (m, 1H); 6,36 (d, 1H); 6,94 (t, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,47 (dd, 1H);

8,67 (d, 1H).

Příklad 111

152

3-(4-(2-Oximino-1-pyrrolidinyl)-3-fIuorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-y!oxymethyl)oxazolidin2-on

124 mg (0,34 mmol) 3-(4-(3-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se rozpustí ve směsi 10 ml dichlormethanu a 10 ml MeOH a na směs se působí roztokem 220 mg (3,17 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 500 mg octanu sodného ve 2 ml vody. Směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s 10 ml vody, pevné látky se odfiltrují a získá se 118 mg žádaného produktu jako jednotlivý izomer neznámé geometrie.

MS (ESP): 377 (MH⁺) pro C₁₇H₁₇FN₄O₅

NMR (DMSO-de) 5: 2,67 (t, 2H); 3,41 (dd, 2H); 3,88 (dd, 1H); 3,96 (s, 2H); 4,16 (t,

1H); 4,46 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,91 (m, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,48 (dd, 1H); 8,69 (d, 1H); 10,72 (s, 1H).

Příklad 112

3-(4-((3S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

2,1 g (4,54 mmol) 3-(4-((3S)-3-terc.butylamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se suspenduje mícháním v 10 ml dichlormethanu pod dusíkem a směs se zpracuje při teplotě okolí 50 ml roztoku chlorovodíku v ethanolu (4M). Směs se míchá 1 hodinu, odpaří se na malý objem a přidá se směs 30 ml dichlormethanu a 30 ml diethyletheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se diethyletherem a získá se 2,0 g sloučeniny uvedené v názvu jako hydrochlorid.

MS (ESP): 363 (MH⁺) pro C₁₇H₁₉FN₄O₄

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,03 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,52 (m, 2H); 3,83 (dd překrytí m, 2H); 4,13 (t, 1H); 4,42 (m, 2H); 5,02 (m, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,79 (t, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,44 (dd, 1H); 8,43 (br, 3H); 8,68 (d, 1H).

153

Meziprodukt pro tuto sloučeninu se připraví následovně:

3-Fluor-4-((3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)nitrobenzen

Za použití v podstatě postupu pro ekvivalentní meziprodukt v příkladu 86, ale vycházeje z 20 g (0,108 M) (3S)-3-terc.butoxykarbonyIpyrrolidinu se získá 33,5 g žádaného produktu jako žlutá pevná látka dostatečné kvality pro použití bez dalšího čištění.

MS (ESP): 326 (MH⁺) pro C15H20FN3O4

NMR (DMSO-de) δ: 1,36 (s, 9H); 1,87 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,62 (tm, 1H); 3,73 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 6,72 (t, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,88 (překrytí m, 2H).

5-Amino-2-((2S)-3-terc.butoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)fluorbenzen

Za použití v podstatě postupu pro ekvivalentní meziprodukt v příkladu 86, ale vycházeje z 33,5 g (0,103 M) 3-fluor-4-((3S)-3-terc.butoxykarbonyl-1pyrro!idiny!)nitrobenzenu se získá cca 30 g žádaného produktu jako olej dostatečné kvality pro použití bez dalšího čištění.

MS (ESP): 296 (MH*) pro C₁₅H₂₂FN3O₂

NMR (DMSO-d₆) δ: 1,35 (s, 9H); 1,71 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 2,87 (dd, 1H); 3,05 (m,

1H); 3,11 (m, 1H); 3,26 (m překrytí H₂O, cca1H); 3,97 (m, 1H); 4,68 (s, 2H); 6,25 (dd, 1H); 6,31 (dd, 1H); 6,51 (t, 1H); 7,03 (d, 1H).

5-Ethoxykarbonylamino-2-((3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-1pyrrolidinyl)fluorbenzen

Za použití v podstatě postupu pro ekvivalentní meziprodukt v příkladu 86, ale vycházeje z 30,4 g (0,103 M) 5-amino-2-(3S)-3-terc.butoxykarbonyl-1pyrrolidinyl)fluorbenzenu se získá po srážení 30,4 g (0,103 M) surového produktu. Tento produkt se čistí rozpuštěním v 500 ml toluenu, azeotropně se destiluje, dokud se produkt nezačne srážet a potom ochlazením a přidáním 500 ml isohexanu ke kompletnímu vysrážení. Filtrací se získá 35,3 g žádaného produktu.

• · ·

154

MS (ESP): 368 (MH⁺) pro C₁₈H₂6FN₃O4

NMR (DMSO-d₆) δ: 1,21 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,77 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 3,04 (m,

1H); 3,20 (dd, 1H); 3,30 (m překrytí H₂O, 1H); 3,42 (tm, 1H); 4,02 (br, 1H); 4,08 (q, 2H); 6,63 (t, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,08 (br, 1H); 7,22 (d, 1H); 9,38 (s, 1H).

3-(3-Fluor-4-((3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-5(R)hydroxymethyloxazolidin-2-on

35,2 g (0,096 M) 5-ethoxykarbonylamino-2-((3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-1pyrrolidinyl)fluorbenzenu se rozpustí v 400 ml suchého tetrahydrofuranu ochlazeném na -70 °C pod dusíkem, a po kapkách se přidá během 20 minut roztok terc.butoxidu lithného, připraveného z 9,3 g (123 mmol) terc.butanolu v 70 ml suchého tetrahydrofuranu a 66 ml (1,6 M v isohexanu) n-butyllithia. Směs se míchá 20 minut, během 10 minut se přidá 15,2 g (0,102 M) (R)-glycidylbutyrátu v 20 ml tetrahydrofuranu, a teplota se zvýší během 16 hodin na teplotu okolí. Ke směsi se přidá 10 ml MeOH, směs se míchá při teplotě okolí 10 minut a pak se podrobí působení směsí 250 ml 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného a 500 ml EtOAc. Sraženina se sebere a promyje se dobře EtOAc a vodou a získá se 19,5 g žádaného produktu. Organická vrstva filtrátu se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se zahřívá krátce se 100 ml EtOAc při zpětném toku, ochladí se a filtruje a získá se 16,6 g žádaného produktu.

MS (ESP): 396 (MH⁺) pro C₁₉H₂₆FN₃O5

NMR (DMSO-d₆) 5: 1,37 (s, 9H); 1,79 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 3,24 (m překrytí H₂O, cca1H); 3,36 (m, 1H); 3,48 (tm, 1H); 3,53 (d, 1H); 3,63 (d, 1H); 3,74 (dd, 1H); 3,99 (t, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 5,15 (s, 1H); 6,71 (t, 1H); 7,08 (dd překrytí br, 2H); 7,39 (dd, 1H).

3-(4-((3S)-3-terc.Butoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví v podstatě za použití metody příkladu 67, vycházeje z 3,95 g (10 mmol) 3-(4-((3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)3-fluorfenyl)-5(R)-hydroxymethyl)oxazolidin-2-onu a čištěním mžikovou

155 chromatografií na silikagelu, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 20% EtOAc v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí, odpaří a zbytek se rekrystalizuje ze 100 ml toluenu a získá se 2,34 g žádaného produktu.

MS (ESP): 463 (MH⁺) pro C22H27FN4O6

NMR (DMSO-ds) δ: 1,37 (s, 9H); 1,81 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,24 (t, 1H);3,35 (dd, 1H); 3,47 (dd, 1H);3,83 (dd, 1H);4,05 (m, 1H); 4,12 (t, 1H); 4,42 (dd, 1H); 4,48 (dd, 1H); 5,02 (m, 1H); 6,36 (d, 1H); 6,71 (t, 1H); 7,10 (dd překrytí br, 1H);

7,38 (dd, 1H); 8,66 (d, 1H).

Příklad 113

3-(4-((3S)-3-Acetamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazo!idin-2-on

170 mg (0,43 mmol) hydrochloridové soli 3-(4-((3$)-3-amino-1-pyrrolidinyl)-3fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se míchá ve směsi 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 5 ml dichlormethanu v ledové lázni. Po kapkách se přidají 2 mmoi anhyridu kyseliny octové a směs se míchá 18 hodin, přičemž se zvýší teplota na teplotu okolí. Přidá se 10 ml dichlormethanu a směs se filtruje přes filtrační papír, organická vrstva se odpaří a krystalizací z ethanolu se získá 108 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 405 (MH⁺) pro CU3H21FN4O5

NMR (DMSO-ds) δ: 1,79 (s překrytí m, 4H); 2,11 (hextet, 1H); 3,11 (dt, 1H); 3,24 (t, 1H); 3,42 (dd, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,84 (dd, 1H); 4,12 (t, 1H); 4,28 (m, 1H); 4,42 (dd, 1H); 4,47 (dd, 1H); 5,02 (m, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,73 (t, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,39 (dd, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,67 (d, 1H).

Příklad 114

3-(4-((3S)-3-Methylsulfonamino-1-pyrrolídinyl)-3-fIuorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on • ·

156

Za použití v podstatě postupu uvedeném v příkladu 113, vycházeje ze 170 mg (0,43 mmol) hydrochloridové soli 3-(4-((3S)-3-amino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu a methansulfonylchloridu se získá po trituraci s diethyletherem a isohexanem 114 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 441 (MH⁺) pro Ci8H₂₁FN₄O₆S

NMR (DMSO-d₆) δ: 1,88 (hextet, 1H); 2,18 (hextet, 1H); 2,94 (s, 3H); 3,20 (m, 1H);

3,31 (t, 1H); 3,36 (m překrytí H₂O, cca 1H); 3,56 (m, 1H); 3,84 (dd, 1H); 3,98 (hextet, 1H); 4,12 (t, 1H); 4,42 (dd, 1H); 4,47 (dd, 1H); 5,02 (m, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,74 (t, 1H);

7,12 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 8,68 (d, 1H).

Příklad 115

3-(4-((3S)-3-Methoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Za použití v podstatě postupu uvedeném v příkladu 113, vycházeje ze 170 mg (0,43 mmol) hydrochloridové soli 3-(4-((3S)-3-amino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)(isoxazol-3-yioxymethyl)oxazoiidin-2-onu a methyichlorformiátu se získá po trituraci s diethyletherem a isohexanem 114 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 421 (MH⁺) pro Ci₉H₂₁FN₄O₆

NMR (DMSO-ds) δ: 1,82 (hextet, 1H); 2,11 (hextet, 1H); 3,14 (m, 1H); 3,27 (m překrytí H₂O, cca1H); 3,39 (dd, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,84 (dd, 1H); 4,11 (t překrytí m, 2H); 4,42 (dd, 1H); 4,45 (dd, 1H); 5,02 (m, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,72 (t, 1H);

7,11 (dd, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 8,67 (d, 1H).

Příklad 116

3-(4-((3S)-3-Acetoxyacetylamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Za použití v podstatě postupu uvedeném v příkladu 73, vycházeje ze 300 mg (0,75 mmol) hydrochloridové soli 3-(4-((3S)-3-amino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)'-5(R)• ·

157 (isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu a acetoxyacetylchloridu se získá po trituraci s diethyletherem a isohexanem 240 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 463 (MH⁺) pro C21H23FN4O7

NMR (DMSO-ds) δ: 1,83 (hextet, 1H); 2,06 (s, 3H); 2,13 (hextet, 1H); 3,15 (m, 1H);

3,26 (m překrytí H₂O, cca 1H); 3,41 (dd, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,84 (dd, 1H); 4,12 (t,

1H); 4,33 (dd, 1H); 4,43 (s, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,03 (m, 1H); 6,36 (d, 1H); 6,74 (t, 1H);

7,11 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,66 (d, 1H).

Příklad 117

3-(4-((3S)-3-Hydroxyacetylamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Za použití v podstatě postupu uvedeném v příkladu 74, vycházeje ze 140 mg (0,3 mmol) 3-(4-((3S)-3-acetoxyacetylamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se získá po trituraci s vodou, diethyletherem a sušení 125 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 421 (MH*) pro C₁₉H₂iFN4O₆

NMR (DMSO-d_s) δ: 1,91 (hextet, 1H); 2,13 (hextet, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,29 (m překrytí H₂O, cca1H); 3,40 (dd, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,79 (s, 2H); 3,84 (dd, 1H); 4,13 (t, 1H); 4,37 (dd, 1H); 4,46 (m, 2H); 5,02 (m, 1H); 5,36 (s, 1H); 6,36 (d, 1H); 6,74 (t, 1H);

7,11 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,67 (d, 1H).

Příklad 118

3-(4-((3S)-3-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4(S)-ylkarbonamido)-1-pyrrolidinyI)-3fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on

270 mg (0,67 mmol) hydrochloridové soli 3-(4-((3S)-3-amino-1-pyrrolidinyl)'3fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se míchá v 5 ml pyridinu při teplot místnosti. Potom se přidá po kapkách 270 mg (cca 50%, 0,85 mmol) roztoku

2,2-dimethyl-1_l3-dioxolan-4(S)-karbonylchloridu ve 2 ml dichlormethanu a směs se míchá 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 20 ml EtOAc a 20 .

• ·

	• · ·	• · · · · · ·
158	• · ·	• · · · · ·
	• · · • · · · ·	• · · · · ·

ml vody. Organická vrstva se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se azeotropuje s 15 ml toluenu a čistí se chromatografií na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 100 % EtOAc v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpařením se získá 205 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 491 (MH⁺) pro C₂₃H₂₇FN₄O₇

NMR (DMSO-d₆) δ: 1,32 (s, 3H); 1,37 (s, 3H); 1,91 (hextet, 1H); 2,13 (hextet, 1H);

3,23 (m, 1H); 3,29 (m překrytí H₂O, cca1H); 3,38 (m, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,86 (dd, 1H); 3,94 (dd, 1H); 4,14 (t překrytí m, 2H); 4,37 (m, 1H); 4,43 (překrytí m, 3H); 5,04 (m, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,76 (t, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,69 (d, 1H).

Příklad 119

3-(4-((3S)-3-(2(S),3-Dihydroxypropanoylamino)-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on

170 mg (0,35 mmol) 3-(4-((3S)-3-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(S)-karbonamido)-1pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se rozpustí v 6 ml tetrahydrofuranu a působí se 1 ml 2 M vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá při teplotě okolí 17 hodin. Po zředění 10 ml MeOH se přidají 2 g MPkarbonátové pryskyřice zachycující přechodně vzniklé meziprodukty nebo vedlejší produkty (Argonaut Technologies) a směs se míchá 1 hodinu. Pryskyřice se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se odpaří s 10 ml směsi MeOH/voda (1:1, 3x) a trituraci s diethyletherem se získá 125 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 451 (MH⁺) pro C₂₀H₂₃FN₄O7

NMR (DMSO-dg) δ: 1,91 (hextet, 1H); 2,12 (hextet, 1H); 3,19 (m, 1H); 3,28 (m překrytí H₂O, cca1H); 3,46 (překrytí m, 3H); 3,56 (m, 1H); 3,84 (překrytí m, 2H); 4,13 (t, 1H); 4,33 (dd, 1H); 4,44 (m, 2H); 4,68 (t, 1H); 5,02 (m, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,39 (d,

1H); 6,76 (t, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,69 (d, 1H).

Příklad 120, • · · ·

159

3-(4-((3S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl)-3-fIuorfenyl)-5(R)-(3-(1,2,5thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidin-2-on

Za použití v podstatě stejného postupu jako v příkladu 113, vycházeje z 1 g (2,09 mmol) 3-(4-(3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(3(1,2,5-thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidin-2-onu se získá 850 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě hydrochloridu.

MS (ESP): 380 (MH⁺) pro C₁₆H₁₈FN₅O3S

NMR (DMSO-de) δ: 2,06 (m, 1H); 2,26 (m, 1H); 3,27 (dd, 1H); 3,42 (m překrytí rozpouštědlem, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,82 (m, 1H); 3,89 (dd, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,65 (m, 2H); 5,06 (m, 1H); 6,79 (t, 1H); 7,16 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,49 (br, 3H).

Meziprodukt pro tuto sloučeninu se připraví následujícím způsobem:

3-(4-((3S)-3-terc.Butoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(3-(1,2,5thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 67, vycházeje ze 2 g (5,06 mmol) 3-(4-((3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-1pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-hydroxymethyloxazolidin-2-onu a čištěním chromatografií na 90 g silikagelové koloně Biotage, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 5 % EtOAc v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí, odpaří a zbytek se rekrystalizuje z 20 ml toluenu a získá se 1,67 g žádaného produktu.

MS (ESP): 480 (MH⁺) pro C2iH₂6FN₅O₅S

NMR (DMSO-de) δ: 1,37 (s, 9H); 1,81 (hextet, 1H); 2,08 (hextet, 1H); 3,11 (m, 1H);

3,26 (m překrytí H₂O, cca1 H); 3,37 (dd, 1H); 3,48 (t, 1H); 3,88 (dd, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,14 (t, 1H);4,64 (m, 2H); 5,06 (m, 1H); 6,71 (t, 1H); 7,11 (dd překrytí br, 2H); 7,48 (dd, 1H);8,42(s, 1H).

Příklad 121

160 :::.:

··· ·· · · · · ·· · · · ······· · « · · (3-(4-((3S)-3-Acetamido-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(3-( 1,2,5thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví v podstatě stejným způsobem jak je uvedeno v příkladu 115, vycházeje z 250 mg (0,60 mmol) hydrochloridové soli 3-(4((3S)-3-amino-1 -pyrrol idi nyl )-3-fluorfenyl )-5( R)-(3-( 1,2,5thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidin-2-onu. Potom se oddělí organická vrstva, promyje se vodným dihydrogenfosforečnanem amonným (2%), solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá 170 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 422 (MH⁺) pro C18H20FN5O4S

NMR (DMSO-ds) δ: 1,79 (s překrytím, 4H);2,11 (hextet, 1H); 3,11 (m, 1H); 3,26 (m překrytí H₂O, cca 1H);3,41 (dd, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,88 (dd, 1H); 4,14 (t, 1H)s4,28 (dd, 1H); 4,65 (m, 2H); 5,07 (m, 1H); 6,74 (t, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,42 (s, 1H).

Příklad 122

3-(4-((3S)-3-Methansuifonamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(3-(1,2,5thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví v podstatě stejným způsobem jak je uvedeno v příkladu 115, vycházeje z 250 mg (0,60 mmol) hydrochloridové soli 3-(4((3S)-3-amino-1 -pyrro lidiny I )-3-f luorfeny I )-5( R)-(3-( 1,2,5thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidin-2-onu a methansulfonylchloridu. Stejným zpracováním se získá 183 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 458 (MH⁺) pro C17H20FN5O5S2

NMR (DMSO-d₆) δ: 1,87 (hextet, 1H); 2,20 (hextet, 1H); 2,94 (s, 3H); 3,21 (m, 1H);

3,31 (t, 1H); 3,38 (m překrytí H₂O, cca 1H); 3,56 (m, 1H); 3,89 (dd, 1H); 3,98 (dd,

1H); 4,15 (t, 1H); 4,65 (m, 2H); 5,07 (m, 1H); 6,74 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H);

7,40 (dd, 1H); 8,42 (s, 1H).

Příklad 123 • ·

161

3-(4-((3S)-3-Acetoxyacetylamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(3-(1,2,5thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví v podstatě stejným způsobem jak je uvedeno v příkladu 73, vycházeje z 350 mg (0,84 mmol) hydrochloridové soli 3-(4((3S)-3-amino-1 -pyrrol idi ny l)-3-fluorfeny l)-5(R)-(3-( 1,2,5thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidin-2-onu a acetoxyacetylchloridu. Potom se oddělí organická vrstva, promyje se 10% vodným dihydrogenfosforečnanem sodným, 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a suší se nad síranem hořečnatým.

Odpařením a triturací s 10 ml směsi diethylether/isohexan (1:1) se získá 187 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 480 (MH⁺) pro C20H22FN5O8

NMR (DMSO-ds) 5: 1,86 (hextet, 1H); 2,07 (s, 3H); 2,14 (hextet, 1H); 3,16 (m, 1H);

3,26 (m překrytí H₂O, cca1H); 3,42 (m, 1H); 3,51 (dd, 1H); 3,89 (dd, 1H); 4,14 (t, 1H);

4,33 (hextet, 1H); 4,43 (s, 2H); 4,67 (m, 2H); 5,07 (m, 1H); 6,76 (t, 1H); 7,14 (dd, 1H);

7,43 (dd, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,45 (s, 1H).

Příklad 124

3-(4-((3S)-3-hydroxyacetylamino-1-pyrroIidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví v podstatě stejným způsobem jak je uvedeno v příkladu 74, vycházeje ze 136 mg (0,28 mmol) 3-(4-((3S)-3acetoxyacetylamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(3-(1,2,5thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidin-2-onu. Odpařením reakční směsi a triturací zbytku s vodou se získá 0,27 g žádaného produktu.

MS (ESP): 438 (MH⁺) pro Ci8H₂oFN₅0₅S

NMR (DMSO-ds) δ: 1,92 (hextet, 1H); 2,16 (hextet, 1H); cca 3,20 (m, překrytí H₂O, cca 3H); 3,51 (m, překrytí H₂O, cca 1H); 3,81 (s, 2H); 3,91 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,38 (hextet, 1H); 4,67 (m, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H);

7,87 (d, 1H); 8,45 (s, 1H).

162

Příklad 125

3-(4-((3S)-3-Methoxykarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(3-(1,2,5thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví v podstatě stejným způsobem jak je uvedeno v příkladu 115, vycházeje ze 152 mg (0,37 mmol) hydrochloridové soli 3-(4((3S)-3-amino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(3-(1,2,5thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidin-2-onu a methylchlorformiátu. Zpracováním a trituraci s diethyletherem se získá 53 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 438 (MH⁺) pro C₁₈H₂₀FN₅O₅S

NMR (DMSO-de) δ: 1,83 (hextet, 1H); 2,12 (hextet, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,28 (m překrytí H₂O, cca1H); 3,41 (dd, 1H); 3,53 (s překrytí m, 4H); 3,89 (dd, 1H); 4,08 (m, 1H); 4,14 (t, 1H); 4,64 (m, 2H); 5,06 (m, 1H); 6,74 (t, 1H); 7,12 (dd, 1H);7,40 (dd, 1H);7,43 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).

Příklad 126

3-(4-((3S)-3-(2,2-Dimethyl-1,3-díoxolan-4(S)-ylkarbonamido-1 -pyrrolidinyl)-3fluorfenyl)-5(R)-(3-(1,2,5-thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidín-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví v podstatě stejným způsobem jak je uvedeno v příkladu 115, vycházeje z 336 mg (0,81 mmol) hydrochloridové soli 3-(4((3S)-3-amino-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(3-(1,2,5thiadiazo!yl)oxymethyl)oxazolidin-2-onu. Zpracováním a chromatografií se získá 210 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 508 (MH⁺) pro C₂₂H₂₆FN₅O₆S

NMR (DMSO-ds) δ: 1,32 (s, 3H); 1,38 (s, 2H); 1,89 (hextet, 1H); 2,13 (hextet, 1H);

3,21 (m překrytí H₂O, cca 2H); 3,38 (t, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,90 (dd, 1H); 3,92 (dd,

1H); 4,12 (dd, 1H); 4,14 (t, 1H); 4,37 (dd, 1H); 4,42 (t, 1H); 4,64 (m, 2H); 5,06 (m,

1H); 6,74 (t, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,94 (d, 1H); 8,42 (d, 1H).

Příkfacf 127 • ·

163

3-(4-((3S)-3-(2(S),3-Dihydroxypropanoylamino)-1-pyrrolidinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(3(1,2,5-thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidin-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví v podstatě stejným způsobem jak je uvedeno v příkladu 119, vycházeje ze 165 mg (0,33 mmol) 3-(4-((3S)-3-((4S)-2,2dimethyl-1,3-dioxolan-4-karbonamido)-1 -pyrrol idiny l)-3-f luorfeny l)-5( R)-(3-( 1,2,5thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidin-2-onu. Vodné organické podíly se podrobí působení pevného uhličitanu draselného, potom se filtrují a odpaří se do sucha a zbytek se trituruje s diethyletherem a získá se 90 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 468 (MH⁺) pro CighhFNsOeS

NMR (DMSO-ds) δ: 1,92 (hextet, 1H); 2,13 (hextet, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,30 (m překrytí H2O), cca1H); 3,48 (překrytí m, 3H); 3,56 (m, 1H); 3,87 (m, 1H); 3,90 (dd,

1H); 4,14 (t, 1H); 4,34 (hextet, 1H); 4,66 (překrytí m, 3H); 5,07 (m, 1H); 5,48 (br, 1H);

6,76 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,46 (s, 1H).

Příklad 128

3-(4-(4-(6-Kyan-3-pyridazinyl)piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3yl)oxymethyloxazo!idin-2-on

398 mg (1,0 mmol) 3-(4-(4-(6-kyan-3-pyridazinyl)piperazin-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)hydroxymethyloxazolidin-2-onu, 93,5 mg (1,1 mmol) 3-hydroxyisoxazolu a 328 mg (1,25 mmol) trifenylfosfinu se suspenduje za míchání v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Po kapkách se přidá injekční stříkačkou 242 mg (1,2 mmol) diisopropylazodikarboxylátu a směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Reakční směs se filtruje, odpaří se do sucha, rozpustí se ve směsi ETOAc/isohexan (1:1) a čistí se na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 75 do 100 % EtOAc v isohexanu. Relevantní frakce se spojí a odpařením se získá 120 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 466 (MH⁺) pro C₂2H2₀FN₇O4

164 • · · · · ···· •· ··· ······· ·· ··

NMR (DMSO-de) δ: 3,08 (t, 4H); 3,89 (překrytí m, 5H); 4,16 (t, 1H); 4,45 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,21 (dd, 1H);7,40 (d, 1H);7,53 (dd, 1H);7,88 (d,

1H); 8,67 (d, 1H).

Meziprodukty pro tuto sloučeninu se připraví následovně:

3-(3-Fluor-4-(piperazin-1-yl)fenyl)-5(R)-hydroxymethyloxazolidin-2-on-hydrochlorid

43,1 g (0,11 M) 3-(3-fluor-4-(4-terc.butoxykarbonylpiperazin-1-yl)fenyl)-5(R)hydroxymethyloxazolidin-2-onu (WO 93/23384) se suspenduje mícháním a pod dusíkem v 1000 ml ethanolu. Pomalu se přidá 400 ml (3,8 M) ethanolového roztoku chlorovodíku a získá se roztok. Směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Vzniklá sraženina se filtruje, promyje se 3 x 250 ml diethyletheru a sušením se získá sloučenina uvedená v názvu. Další část produktu se získá odpařením matečných louhů. Celkový výtěžek 38,7 g.

MS (ESP): 296 (MH⁺) pro C₁₄H₁₃FN₃O₃

NMR (DMSO-de) δ: 3,17 (m, 8H); 3,53 (dd, 1H); 3,64 (dd, 1H); 3,79 (dd, 1H); 4,03 (t,

1H); 4,66 (m, 1H); 7,10 (t, IH); 7,20 (dd, 1H); 7,52 (dd, 1H); 9,39 (br s, 2H).

3-(4-(4-(6-Kyan-3-pyridazinyl)piperazin-1-yl)-3-fluorfeny()-5(R)-hydroxymethyloxazolidin-2-on

6,63 g (20 mmol) hydrochloridu 3-(3-fluor-4-(piperazin-1 -yl)fenyl)-5(R)hydroxymethyloxazolidin-2-onu se suspenduje mícháním pod dusíkem v 200 ml acetonitrilu a přidá se 4,44 g (44 mmol) triethylaminu. Směs se míchá 10 minut, přidá se 2,79 g (20 mmol) 3-chlor-6-kyanpyridazinu a směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje, promyje se 3 x 150 ml vody a 2 x 150 ml diethyletheru a získá se 6,3 g sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 398 (MH⁺) pro C20H20FN5O3

NMR (DMSO-ds) δ: 3,03 (t, 4H);.3,54 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,78 (t překrytí m, 5H); 4,03 (t, 1H); 4,66 (m, 1H); 5,18 (t, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,53 (dd, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,49 (d, 1H).

165

Příklad 129

3-(3-Fluor-4-(2-methyl-imidazol-1-yl)fenyl)-5(R)-(3-(1,2,5thiadiazolyl)oxymethyl)oxazolidin-2-on

Za použití v podstatě stejného postupu jako v postupu pro meziprodukt příkladu 65, ale vycházeje z 582 mg (2,0 mmol) 3-(3-fluor-4-(2-methylimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)hydroxymethyloxazolidin-2-onu a čištěním na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 10 % MeOH v dichlormethanu se připraví 160 mg sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 376 (MH⁺) pro C₁₆H₁₄FN₅O₃S

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,15 (s, 3H); 4,02 (dd, 1H); 4,27 (t, 1H); 4,66 (dd, 1H); 4,72 (dd, 1H); 5,18 (m, 1H); 6,92 (d, 1H);7,20 (d, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,74 (dd,

1H); 8,42(s, 1H).

Příklad 130

3-(4-(4-Hydroxymethylimidazol-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(3-(1,2,5thiadiazolyl)methyl)oxazolidin-2-on

Použije se v podstatě stejný postup jako pro meziprodukt příkladu 65, ale vychází se z 842 mg (2,0 mmol) 3-(4-(4-terc.butyldimethylsilyloxymethylimidazol-1-yl)-3fluorgfenyl)-5(R)-hydroxymethyloxazolidin-2-onu a 224 mg (2,2 mmol) 3-hydroxy1,2,5-thiadiazolu. Po filtraci redukované azosloučeniny se na roztok působí 10% TFA v 10 ml acetonitrilu, potom se roztok odpaří do sucha a čištěním na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 20 % MeOH v dichlormethanu se získá 65 mg sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 392 (MH⁺) pro C_1sH₁₄FN_sO₄S

NMR (DMSO-ds) δ: 4,02 (dd, 1H); 4,27 (t, 1H); 4,50 (s, 2H); 4,60 (br, 1H); 4,66 (dd, 1H); 4,72 (dd, 1H); 5,18 (m, 1H); 7,53 (dd, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,74 (t, 1H); 7,80 (dd, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,81 (s, 1H).

Příklad 131

166

3-(4-(1 -(2,2-Dimethyi-1,3-dioxolan-4(S)-ylmethoxykarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4pyridinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on

144 mg (0,36 mmol) hydrochloridu 3-(4-(1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-3-fluorfenyl)5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se míchá v 5 ml dichlormethanu při teplotě okolí a potom se na směs působí 67 mg (0,52 mmol) diisopropylethylamínu a získá se roztok. Po kapkách se přidá roztok 202 mg (0,68 mmol) (4S)-2,2-dimethyl-4(1,3-dioxolan)methyl-4-nitrofenylkarbonátu v 2,5 ml dichlormethanu a směs se míchá 18 hodin. Směs se zředí 10 ml dichlormethanu a promyje se 4 x 15 ml vody. Po vysušení nad síranem hořečnatým se zbytek po odpaření čistí na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 5 % MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a po odpaření se získá 152 mg žádaného produktu.

MS (ESP): 518 (MH⁺) pro C₂₅H₂₈FN₃O3

NMR (DMSO-d₆) δ: 1,26 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 2,43 (m, 2H); 3,56 (m, 2H); 3,69 (dd, 1H); 3,92 (dd, 1H);4,02 (překrytím, 4H); 4,11 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H);4,25 (m, 1H);

4,44 (dd, 1H); 4,49 (dd, 1H); 5,06 (m, 1H); 5,98 (br s, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,31 (dd, 1H);

7,37 (t, 1H); 7,49 (dd, 1H); 8,66 (d, 1H).

Příklad 132

3-(4-(1-(2(S),3-Dihydroxypropyloxykarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-3fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on

130 mg (0,25 mmol) 4-(4-(1 -(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(S)-ylmethoxykarbonyl1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2onu se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu, podrobí se působení 2 ml 2 M kyseliny chlorovodíkové a míchá se při teplotě místnosti 72 hodin. Přidá se přebytek uhličitanu draselného aby se odstranila kyselina a voda a roztok se filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí na 10 g silikagelové koloně Biotage, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 10 % MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpařením se získá 103 mg sloučeniny uvedené v názvu.

167 ·· · · ·· ♦» ·· • · · · ···· « · · · ··· · ·····

MS (ESP): 478 (MH⁺) pro C22H24FN3O8

NMR (DMSO-ds) 5: 2,42 (m, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (m, 2H); 3,65 (dd, 1H); 3,93 (překrytí m, 2H); 4,06 (překrytí m, 3H); 4,19 (t, 1H); 4,47 (m, 2H); 4,59 (t, 1H); 4,84 (d, 1H); 5,07 (m, 1H); 5,99 (br s, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,51 (dd, 1H); 8,78 (d, 1H).

Příklad 133

3-(4-(1 -(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4(S)-ylmethoxykarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4pyridinyl)-3,5-difluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Za použití v podstatě stejného postupu jako v příkladu 131, ale vycházeje ze 151 mg (0,36 mmol) hydrochloridů 3-(4-(1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-3,5-difluorfenyl)-5(R)(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se získá 170 mg sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 536 (ΜΡΓ) pro C25H27FN2O3

NMR (DMSO-ds) 5: 1,26 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 2,31 (m, 2H); 3,58 (m, 2H); 3,69 (dd, 1H); 3,91 (dd, 1H); 4,03 (překrytím, 4H);4,12(dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,26 (m, 1H);

4,43 (m, 2H); 5,08 (m, 1H); 5,85 (br s, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,34 (d, 2H); 8,67 (d, 1H).

Příklad 134

3-(4-(1-(2(S),3-Dihydroxypropyloxykarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-3,5difluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazoÍidin-2-on

Za použití v podstatě stejného postupu jako v příkladu 132, ale vycházeje ze 140 mg (0,26 mmol) 3-(4-(1 -(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(S)-ylmethoxykarbonyl)-1,2,5,6tetrahydro-4-pyridinyl)-3,5-difluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se získá 116 mg sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 496 (MH⁺) pro C22H23F2N3O8

NMR (DMSO-ds) δ: 2,32 (m,2H); 3,36 (t, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,66 (dd, 1H); 3,94 (překrytí m, 2H); 4,06 (překrytí m, 3H); 4,19 (t, 1H); 4,49 (m, 2H); 4,57 (t, 1H); 4,85 (d, 1H); 5,10 (m, 1H); 5,87 (br s, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,34 (d, 2H); 8,78 (d, 1H)‘.

168

Příklad 135

3-(4-(1 -(2-Hydroxyethoxykarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Na pryskyřici vázaný 200 mg (0,118 mmol) 3-(4-(1 -(2-hydroxyethoxykarbonyl)1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2on) se nechá bobtnat ve 2 ml dichlormethanu po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odvede a pryskyřice se zpracuje 2 ml TFA (1 % v dichlormethanu), aby se vyvinula červená barva z vázaného tritylového kationtu. Pryskyřice se promyje 6 x 1 ml dichlormethanu a spojené promývací kapaliny se odpaří do sucha, potom se azeotropují se 3 dávkami směsi isohexan/dichlormethan a získá se 46 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek.

MS (ESP): 448 (MH⁺) pro C₂iH₂₂FN₃O₇

NMR (DMSO-dg) δ: 2,42 (m, 2H); 3,56 (m, 4H); 3,92 (dd, 1H); 4,02 (m, 4H); 4,19 (t, 1H); 4,45 (m, 2H); 5,07 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,39 (t, 1H);

7,48 (dd, IH), 8,66 (d, 1H).

Meziprodukt pro tuto sloučeninu se připraví následovně:

Na pryskyřici vázaný 2-hydroxymethyl 4-nitrofenyl karbonát

400 mg (0,236 mmol) ethylenglykol 2-chlortritylové pryskyřice (Novabiochem, polystyrénový hlavní řetězec, 0,59 mmol/g) se nechá bobtnat ve 2 ml dichlormethanu promytém bází po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odvede a přidá se předem připravený roztok 237 mg (1,18 mmol) 4-nitrofenylchlorformiátu a 357 mg (3,54 mmol) triethylaminu ve 2 ml dichlormethanu promytém bází a pryskyřice se promyje 6 x 1 ml dichlormethanu, potom 2 x 2 ml diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu. IR (jedno zrnko) v: 1767 cm'¹

Na pryskyřici vázaný 3-(4-( 1-(2-hydroxyethoxykarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4pyridinyl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on • · • ·

169 • · · • · · · • · · • · · · · • · · · · ♦ · · · · · • · · · · • · · · · · ·

200 mg (0,118 mmol) na pryskyřici vázaného 2-hydroxyethyl-4-nitrofenylkarbonátu se nechá bobtnat ve 2 ml dichlormethanu promytém bází po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odvede a přidá se předem připravený roztok 233 mg (0,59 mmol) hydrochloridu 1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-3-fluorfenyI)-5(R)-(isoxazol-3yloxymethyl)oxazolidin-2-onu a 227 mg (1,77 mmol) diisopropylethylaminu ve 3 ml dichlormethanu promytém bází a směs se třepe 6 hodin. Rozpouštědlo a reakční složky se odvedou a pryskyřice se promyje 6 x 1 ml dichlormethanu, potom 2 x 2 ml diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu. IR (jedno zrnko) v: 1761, 1695 cm'¹.

Příklad 136

3- (4-( 1-(2-Hydroxyethoxykarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-3,5-difluorfenyl)5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Za použití stejného způsobu jako v příkladu 135, ale vycházeje z 200 mg (0,118 mmol) na pryskyřici vázaného 3-(4-(1 -(2-hydroxyethoxykarbonyi)-1,2,5,6-tetrahydro4- pyridinyI)-3,5-difluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se získá 44 mg sloučeniny uvedené v názvu jako guma.

MS (ESP): 466 (MH⁺) pro C21H21F2N3O7

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,30 (m, 2H); 3,54 (m, 4H); 3,90 (dd, 1H); 4,03 (m, 4H); 4,18 (t, 1H); 4,45 (m, 2H); 5,08 (m, 1H); 5,85 (s, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,32 (d, 2H); 8,66 (d, 1H).

Meziprodukt pro tuto sloučeninu se připraví následovně:

Na pryskřici vázaný 3-(4-(1 -(2-hydroxyethoxykarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4pyridinyl)-3,5-difluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on

Za použití stejného způsobu jako v příkladu 72, ale vycházeje z 244 mg (0,118 mmol) 3-(4-(1 -(2-hydroxyethoxykarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyI)-3,5difluorfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-onu se získá sloučenina uvedená v názvu. IR (jedno zrnko) v: 1764, 1696 cm'¹.

170

• · · • · · · • · · • · · • · · · ·

• · · · · · · ··· · < · · 4 • · · · ♦ · • · · · · ·

Přiklad 137

3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-3,5-difluorfenyl)-5-(3-methyl-5(R)isoxazolyloxymethyl)oxazolidin-2-on

1,28 g (3,2 mmol) 3-(4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyrídinyl)-3,5-difluorfenyl)-5(R)hydroxymethyloxazolidin-2-onu, 291 mg (3,5 mmol) 3-methyl-5-hydroxyisoxazolu a 0,97 g (4,8 mmol) tributylfosfinu se rozpustí mícháním v 20 ml suchého tetrahydrofuranďpod dusíkem. Směs se ochladí v ledové lázni a po kapkách se během 10 minut přidá 1,21 g (4,8 mmol) 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidinu. Roztok se míchá 18 hodin, přičemž se nechá teplota stoupnout na teplotu okolí. Redukovaná azosloučenina se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha. Zbytek se čistí chromatografií na 90 g silikagelové koloně Biotage, eluuje se směsí diethylether/dichlormethan 1:1. Relevantní frakce se spojí a odpařením se získá 0,58 g produktu uvedeném v názvu. Výchozí isoxazol je popsán v Bull. Soc. Chim.

France, 1970, 2690.

MS (ESP): 482 (ΜΡΓ) pro C26H25F2N3O4

NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,20 (s, 3H); 2,43 (br s, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,95 (dd, 2H); 4,13 (t, 1H); 4,40 (dd, 1H); 4,50 (dd, 1H); 4,97 (m, 1H);

5,15 (s, 1H); 5,81 (s, 1H); 7,13 (d, 2H); 7,26 (t, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,37 (m, 1H).

Příklad 138

3-(3-Fluor-4-(4-methylimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)-(5-(1,2,3-triazolyl)thiomethyl)oxazolidin-2-on

369 mg (1 mmol) 3-(3-fluor-4-(4-methylimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu (viz příklad 141) a 186 mg (1,5 mmol) sodné soli 5-merkapto-1,2,3-triazolu se rozpustí v 7 ml DMF a směs se zahřívá na 75 °C po dobu 1 hodiny. Směs se zředí 25 ml (5%) roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se 50 ml EtOAc, promyje se 2 x 15 ml vody, 15 ml solanky, suší se nad síranem hořečnatým a čistí se na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, • ·

171 eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 10 % MeOH v dichlormethanu a získá se 110 mg sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 375 (MH⁺) pro C₁₆Hi₅FN₆O₂S

NMR (DMSO-de) δ: 2,14 (s, 3H); 3,31 (m, 2H); 3,91 (dd, 1H); 4,26 (t, 1H); 4,89 (m, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,87 (s, 1H); 8,02 (s, 1H);

15,23 (br, 1H).

Příklad 139

3-(3-Fluor-4-(4-methylimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)-(5-(1methyltetrazolyl)thiomethyl)oxazolidin-2-on

Za použití stejného postupu jako v příkladu 138, ale vycházeje ze 174 mg (1,5 mmol)

1-methyl-5-merkaptotetrazolu se získá 220 mg sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 390 (MH⁺) pro C₁₆H₁₆FN₇O₂S

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,16 (s, 3H); 3,73 (d, 1H); 3,96 (s překrytí dd, 4H); 4,28 (t, 1H); 5,04 (m, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,87 (s, 1H).

Příklad 140

3-(4-(4-Methyíimidazol-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(3-(1,2,5thiadiazolyl)methyl)oxazolidin-2-on mg (1,5 mmol) hydridu sodného (50% v oleji) se míchá v suspenzi v 7 ml DMF pod dusíkem a při teplotě místnosti. Potom se přidá 153 mg (1,5 mmol) 3-hydroxy1,2,5-thiadiazolu a míchání pokračuje 10 minut, potom se přidá 369 mg (1 mmol) 3(3-fIuor-4-(4-methylimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2onu a směs se zahřívá při 75 °C po dobu 2 hodin. Směs se zředí 25 ml (5%) roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se 50 ml EtOAc, promyje se 2 x 15 ml vody, ml solanky, suší se nad síranem hořečnatým a čištěním chromatografií na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 10 % MeOH v dichlormethanu se získá 330 mg sloučeniny uvedené v názvu. MS (ESP): 376 (MH⁺) pro C₁₆H₁₄FN₅O₃S

172

NMR (DMSO-de) δ: 2,17 (s, 2H); 4,02 (dd, 1H); 4,26 (t, 1H); 4,80 (m, 2H); 5,16 (m, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,77 (dd, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,47 (s, 1H).

Příklad 141 (3-(4-(5-Methylimidazol-1-yl)-3-fluorfenyl)-5(R)-(3-(1,2,5thiadiazolyl)methyl)oxazolidin-2-on

110 mg (2,75 mmol) hydridu sodného (60% v oleji) se přidá k roztoku 229 mg (2,7 mmol) 3-hydroxyisoxazolu v 15 ml DMF pod dusíkem a při teplotě 0 °C a směs se míchá 15 minut. Potom se přidá roztok 680 mg (1,8 mmol) 3-(3-fluor-4-(5methylimidazol-1-yl)fenyl-5(R)-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu v 7 ml DMF a směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v 50 ml EtOAc, promyje se 2 x 30 ml vody, 15 ml solanky, suší se nad síranem, hořečnatým a čistí se chromatografií na 10 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 0 do 3 % MeOH v dichlormethanu a získá se 149 mg sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 359 (MH⁺) pro C^H^FN^

NMR (CDCI₃) δ: 2,12 (s, 3H); 4,03 (dd, 1H); 4,21 (t, 1H); 4,53 (dd, 1H); 4,61 (dd, 1H); 5,08 (m, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,71 (dd, 1H); 8,16 (d, 1H).

Meziprodukty pro sloučeniny příkladů 106, 140 a 141 se připraví následovně:

3-Fluor-4-(4-methylimidazol-1 -yl)nitrobenzen a 3-fluor-4-(5-methylímidazol-1 yl)nítrobenzen

45,1 g (0,55 M) 4-methylimidazolu a 161 g (1,25 M) Ν,Ν-diisopropylethylaminu se rozpustí v 800 ml acetonitrilu a přidá se 79,5 g (0,5 M) 3,4-difluomitrobenzenu. Směs se míchá a zahřívá se při zpětném toku pod dusíkem 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v 800 I EtOAc, promyje se 400 ml vody, 200 ml solanky a suší se nad síranem hořečnatým,. Zbytek se rozpustí v 250 ml toluenu, zpracuje se • ·

173 ·· ··· ··· ···· ·· · aktivním uhlím, filtruje se a zředí se 75 ml horkého cyklohexanu a krystaluje 64,7 g 3fluor-4-(4-methylimidazol-1-yl)nitrobenzenu.

MS (ESP): 222 (MH⁺) pro C₁₀H₈FN₃O₂

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,18 (s, 3H); 7,29 (s, 1H); 7,92 (t, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,18 (dd,

1H); 8,38 (dd, 1H).

Matečné louhy se odpaří a chromatografují se na 90 g silikagelové koloně Biotage, eluováním s gradientem od dichlormethanu ke směsi 1:1 dichlormethan/acetonitril. Relevantní frakce se seberou a odpařením se získá směs 8 g 2:1 5-methyl:4-methyl izomerů. Tato směs se zpracuje HPLC na silikagelu Merck Lichro Prep eluováním směsí EtOAc/MeOH (95:5) při průtoku 400 ml/min. k oddělení 5,2 g 3-fluor-4-(5methylimidazol-1-yl)nitrobenzenu.

NMR (DMSO-ds) δ: 2,09 (s, 3H); 6,87 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,87 (t, 1H); 8,23 (dd,

1H); 8,42 (dd, 1H).

MS (ESP): 222 (MH⁺) pro C₁₀H₈FN₃O₂

5-Amino-2-(4-methylimidazol-1-yl)fluorbenzen

64,7 g (0,293 M) 3-fluor-4-(4-methylimidazol-1-yl)nitrobenzenu se rozpustí ve směsi 200 ml MeOH a 800 ml tetrahydrofuranu, ochladí se pod dusíkem na 0 °C a podrobí se zpracování 99,3 g (1,46 M) s formiátem amonným a potom 2,5 g palladia (10%) na aktivním uhlí. Směs se míchá při teplotě okolí 48 hodin, filtruje se přes celit, celit se promyje 200 ml MeOH a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi 800 ml EtOAc a 250 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se 250 ml solanky, suší se nad síranem hořečnatým a odpařením se získá 50,6 g sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 192 (MH⁺) pro C₁₀H₁₀FN₃

NMR (DMSO-ds) δ: 2,12 (s, 3H); 5,60 (br s, 2H); 6,42 (dd, 1H); 6,47 (dd, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,11 (t, 1H); 7,60 (s, 1H).

5-Amino-2-(5-methylimidazol-1-yl)fluorbenzen

174

Za použití v podstatě stejného postupu jako pro 4-methylizomer, ale vycházeje z 5,2 g (23,5 mmol) (5-methylimidazol-1-yl)nitrobenzenu se získá 3,45 g sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 192 (MH⁺) pro C_l0H₁₀FN₃

5-Benzyloxykarbonylamino-2-(4-methyIimidazol-1-yl)fluorbenzen

50,6 g (0,265 M) 5-amino-2-(4-methylimidazol-1-yl)fluorbenzenu se rozpustí v 800 ml suchého dichlormethanu pod dusíkem a ochladí se na -5 °C. Potom se přidá 26,1 g (0,33 M) pyridinu a během 30 minut 49,9 g (0,292 M) benzylchlorformiátu. Směs se míchá při teplotě místnosti, přičemž se zvýší na teplotu místnosti během 16 hodin. Přidá se 350 ml (5%) hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje 2 x 200 ml dichlormethanu a spojené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření se zbytek rekrystalizuje z 300 ml toluenu a získá se 80 g sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 326 (MH⁺) pro C₁₈H₁₆FN₃O₂

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,15 (s, 3H); 5,16 (s, 2H); 7,13 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,41 (m, 5H); 7,48 (t, 1H);7,57(dd, 1H); 7,78 (s, 1H); 10,15 (br s, 1H).

5-Benzyloxykarbony!amino-2-(5-methylimidazol-1-yl)fIuorbenzen

Za použití v podstatě stejného postupu jako pro 4-methylizomer, ale vycházeje z 3,45 g (18,1 mmol) 5-amino-2-(5-methylimidazol-1-yl)fluorbenzenu se po trituraci surového produktu ve směsi diethylether/isohexan 1:1 získá 3,35 g sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 326 (MH⁺) pro Ci₈Hi₆FN₃O₂

NMR (DMSO-de) δ: 2,00 (s, 3H); 5,17 (s, 2H); 6,78 (s, 1H); 7,37 (překrytí m, 7H);

7,61 (dd, 1H); 7,63 (s, 1H); 10,21 (br s, 1H).

3-(3-Fluor-4-(4-methylimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)-hydroxymethyloxazolidin-2-on g (0,166 M) 5-benzyloxykarbonylamino-2-(4-methylimidazol-1-yl)fluorbenzenu se rozpustí ve směsi 600 ml suchého-tetrahydrofuranu a 100 ml 1,3-dimethyl-2;4,5,6• · ··· · · ·· · • · · · · · tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu pod dusíkem, ochlazeném na -70 °C a směs se podrobí působením roztoku 114 ml (1,6 M v isohexanu) n-butyllithia po dobu 30 minut. Směs se míchá 30 minut při -70 °C a během 15 minut se přidá roztok 26,35 g (0,183 M) (R)-glycidylbutyrátu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Míchání pokračuje 16 hodin, přičemž se teplota nechá zvýšit na teplotu okolí. Směs se podrobí působení 500 ml (5%) vodného hydrogenuhličitanu sodného a 800 ml EtOAc, nerozpuštěné pevné látky.se odstraní a po promytí diethyletherem se získá 16,3 g sloučeniny uvedené v názvu.

Vodná vrstva se dále extrahuje 2 x 750 ml EtOAc, spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a po odpaření se zbytek trituruje s diethyletherem. Vzniklá pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu a získá se 10,9 g produktu.

MS (ESP): 292 (MH⁺) pro Ci₄H₁₄FN₃O₃

NMR (DMSO-ds) δ: 2,13 (s, 3H); 3,56 (dd, IH); 3,68 (dd, 1H); 3,86 (dd, 1H); 4,11 (t, 1H); 4,73 (m, 1H); 5,21 (br, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,83(5, 1H).

3-(3-Fluor-4-(5-methylimidazo!-1-yl)fenyl)-5(R)-hydroxymethyloxazolidin-2-on

3,2 g (9,85 mmol) 5-benzyloxykarbonylamino-2-(5-methylimidazol-1-yl)fluorbenzenu se rozpustí v 40 ml suchého tetrahydrofuranu pod dusíkem, ochlazeném na -70 °C a směs se podrobí působením roztoku 6,81 ml (1,6 M v isohexanu) n-butyllithia. Směs se míchá 20 minut a při -70 °C a při teplotě -70 °C se přidá roztok 1,57 g (10,09 mmol) (R)-glycidylbutyrátu. Míchání pokračuje 16 hodin, přičemž se teplota nechá zvýšit na teplotu okolí. Směs se podrobí působení 10 ml MeOH, míchá se 15 minut a potom se vlije do 100 ml (5%) vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 3 x 40 ml EtOAc. Spojené extrakty se promyjí 20 ml solanky, suší se nad síranem hořečnatým a po odpařeni se zbytek čistí chromatografií na 20 g silikagelové koloně Mega Bond Elut®, eluováním s gradientem zvyšující se polarity od 5 do 10% MeOH v dichlormethanu. Relevantní frakce se spojí a odpaří a získá se 0,86 g žádaného produktu.

MS (ESP): 292 (MH⁺) pro C₁₄H₁₄FN₃O₃ • ·

176 ••·*ί·**ΪΣί • · ··· ······· ·· ·

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,03 (s, 3H); 3,57 (dt, 1H); 3,69 (dt, 1H); 3,87 (dd, 1H); 4,14 (t, 1H); 4,74 (m, 1H); 5,22 (t, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,50 (překrytí m, 2H); 7,66 (s, 1H); 7,75 (t, 1H).

3-(3-Fluor-4-(4-methy!imidazol-1-yl)fenyl)-5(R)-methynsulfonyloxymethyloxazolidin-2on

11,8 g (40,5 mmol) 3-(3-fluor-4-(4-methylimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)hydroxymethyloxazolidin-2-onu se míchá ve směsi 200 ml pyridinu a 4,86 g (48,2 mmol) triethylaminu pod dusíkem a v ledové lázni. Po kapkách se přidá 5,16 g (45 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá 2 hodiny, přičemž se teplota zvýší na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se intenzivně míchá se směsí 200 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5%) a 200 ml isohexanu. Sraženina se filtruje, promyje se vodou a isohexanem a suší se. Zbytek se rekrystalizuje z 200 ml horkého acetonu ředěného s 300 ml isohexanu a získá se 11,7 g sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 151 až 153 °C.

MS (El): 369 (M⁺) pro C₁₅Hi₆FN₃O₅S

NMR (DMSO-d₆) δ: 2,16 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 3,88 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,47 (dd,

1H); 4,54 (dd, 1H); 5,04 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,85 (t, 1H).

3-(3-Fluor-4-(5-methylimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)-methansuifonyIoxymethyloxazolidin-2on

0,86 g (2,96 mmol) 3-(3-fluor-4-(5-methylimidazol-1-yl)fenyl)-5(R)hydroxymethy!oxazolidin-2-onu se míchá ve směsi 30 ml pyridinu a 0,36 g (3,55 mmol) triethylaminu pod dusíkem a v ledové lázni. Po kapkách se přidá 0,37 g (3,26 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá 2 hodiny, přičemž se teplota zvýší na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a promyje se 25 ml vodného hydrogenuhličitanu sodného (5%), 2 x 25 ml vody, 20 ml solanky a suší se nad síranem hořečnatým. Zbytek se odpaří a trituruje se s diethyletherem a získá se 0,68 g sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ESP): 370 (MH⁺) pro C₁₅H₁₆FN₃O₅S • ·

177

Příklad 142

5(R)-1,2,5-Thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(4-[3,6-dihydro-(2H)-pyran-4-yl]-3fluorfenyl)oxazolidin-2-on

0,22 g (1,1 mmol) diisopropylazodikarboxylátu se přidá po kapkách při teplotě okolí k míchanému roztoku 0,275 g (0,93 mmol) 5(R)-hydroxymethyl-3-(4-[3,6-dihydro-(2H)pyran-4-yl]-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-onu (WO 97/09328), 0,112 g (1,1 mmol) 3hydroxy-1,2,5-thiadiazolu (Weinstock a kol., Journal of Organic Chemistry, 32, 2823 [1967]) a 0,288 g (1,1 mmol) trifenylfosfinu v 7 ml suchého THF. Roztok se ponechá po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií, eluováním směsí EtOAc/isohexan (1:1) a získá se 0,256 g (73 % sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky, teploty tání 146 až 148 °C.

MS: 378 (MH⁺);

NMR: 2,4 (1H, bs); 3,78 (3H, t); 3,96 (1H, m); 4,2 (3H, m); 4,66 (2H, m); 5,1 (1H, m); 6,05 (1H, s); 7,27 - 7,5 (3H, m); 8,41 (1H, s).

Příklad 143

5(R)-(3-Methyl-1,2,5-oxadiazol-5-oxid-4-yl)oxymethyl-3-(4-[3,6-dihydro-(2H)-pyran-4yI]-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on mg (0,6'9 mmol) hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji) se přidá po částech k roztoku 0,2 g (0,69 mmol) 3-(4-[3,6-dihydro-(2H)-pyran-4-yl]-3fluorfenyl)oxazolidin-2-onu v 3 ml suchého dimethoxyethanu a směs se míchá 40 minut. Po částech se přidá během 5 minut 0,1 g (0,69 mmol) 3-methyl-4-nitro-1,2,5oxadiazol-5-oxidu [Nikolaeva a kol., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 965 (1972)] a zakalený roztok se míchá 40 minut. Přidá se 20 ml vody a směs se extrahuje třikrát s EtOAc. Spojené extrakty se suší filtrací přes filtrační papír (Whatman IPS) a potom se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií eluováním směsí EtOAc/isohexan (7:3) a získá se 0,112 g (41 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka, teploty tání-138 až 140 °C.

178

NMR (CDCI_?): 2,07 (3H, s); 2,5 (2H, bs); 3,91 (3H, t); 4,2 (1H, t); 4,31 (2H, m); 4,62 (2H, m); 5,06 (1H, m); 6,05 (1H, s); 7,2 - 7,42 (3H, m).

Příklad 144

5(R)-(2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)oxymethyl-3-(4-[3,6-dihydro-(2H)-pyran-4-yl]-3fluorfenyl)oxazolidin-2-on mg (0,69 mmol) hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji) se přidá k roztoku 0,2 g (0,69 mmol) (5R)-hydroxymethyl-3-(4-[3,6-dihydro-(2H)-pyran-4-yl]-3fluorfenyl)oxazolidin-2-onu v 5 ml DMSO a směs se míchá 1 hodinu. Přidá se 0,11 g (0,69 mmol) 2-methyl-5-sulfonylmethyl-1,3,4-oxadiazolu (RB Woodward a kol., Journal of the American Chemical Society 105, 904 [1983]) a roztok se zahřívá na 110 °C po dobu 9 hodin. Přidá se 40 ml vody a směs se extrahuje třikrát s EtOAc. Spojené extrakty se suší filtrací přes filtrační papír (Whatman IP) a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií eluováním nejprve EtOAc a potom směsí EtOAc/MeOH (20:1) a získá se 23 mg (9 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka (teplota tání 146 až 147 °C).

MS; 376 (MH⁺);

NMR (CDCls): 2,41 (3H, s); 2,49 (2H, bs); 3,91 (3H, t); 4,18 (1H, t); 4,31 (2H, m); 4,7 (2H, m); 5,05 (1H, m); 6,04 (1H, s); 7,23 (2H, m); 7,4 (1H, s).

Příklad 145

5(R)-(5-MethoxykarbonyIisoxazol-3-yl)oxymethyl-3-(4-[3,6-dihydro-(2H)-pyran-4-yl]-3fluorfenyl)oxazolidin-2-on

Za použití postupu příkladu 142, ale vycházeje z 5-methoxykarbonyl-3hydroxyisoxazolu se získá sloučenina uvedená v názvu v 65% výtěžku jako pevná látka, teploty tání 145 až 147 °C.

MS:419(MH⁺);

NMR (CDCb): 2,5 (2H, bs); 3,93 (3H, s + 3H, m); 4,18 (1H, t); 4,32 (2H, s); 4,59 (2H, m); 5,04 (1H, m); 6,06 (1H, s); 6,58 (1H, s); 7,24 (2H, m); 7,4 (1H, d).

179

Příklad 146

5(R)-1,2,5-Thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(4-jodofenyl)oxazolidin-2-on

0,67 g (2,64 mmol) jodu se přidá po částech k míchanému roztoku 0,7 g (2,53 mmol) 5(R)-1,2,5-thíadiazol-3-yloxymethyl-3-fenyloxazolidin-2-onu a 0,727 g (3,29 mmol) trifluoracetátu stříbrného ve 4 ml acetonitrilu a 6 ml chloroformu. Směs se míchá 24 hodin za nepřístupu světla. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se extrahuje s EtOAc a extrakt se promyje vodou, zředěným amoniakem (0,1 ml 0.88SG amoniaku v 25 ml vody), vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a odpařením se získá 0,749 g (73 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka.

MS: 404 (MH⁺);

NMR: 3,94 (1H, m); 4,18 (1H, t); 4,67 (2H, m); 5,1 (1H, m); 7,38 (2H, d); 7,7 (2H, d)

8,41 (1H, s).

Nezbytný výchozí materiál, 5(R)-1,2,5-thiadiazol-3-yloxymethyl-3-fenyloxazolidin-2on se připraví podle postupu popsaném v příkladu 142, ale vychází se z 5(R)hydroxymethyi-3-fenyloxazolin-2-onu (Gregory, WA a kol., J. Med. Chem. (1989), 32, 1673-81) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka v 83% výtěžku. MS: 278 (MH⁺);

NMR (CDCb): 4,0 (1H, m); 4,2 (1H, t); 4,68 (2H, m); 5,04 (1H, m); 7,18 (1H, t); 7,4 (2H, t); 7,55 (2H, d); 8,0(1 H, s).

Příklad 147

5(R)-1,2,5-Thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(3-(-4-[2,5-dihydrothiofen-1,1 -dioxo-3yl]fenyl)oxazolidin-2-on

Směs 0,6 g (1,49 mmol) 5(R)-1,2,5-thiadiazo!-3-yIoxymethyl-3-(4-jodfenyl)oxazolidin2-onu (příklad 146), 0,185 g (1,57 mmol) 2,5-dihydrothiofen-1,1-dioxidu, 0,26 ml (1,87 mmol) triethylaminu, 0,48 g (1,49 mmol) tetrabutylamoniumbromidu a 17 mg 0,0759 mmol) octanu paladnatého ve 4 ml DMF se zahřívá na 60 °C po dobu 19 hodin pod dusíkem. Po ochlazení se směs rozdělí mezi vodu a EtOAc a vodná vrstva·

180

se dvakrát extrahuje s EtOAc. Spojené extrakty se promyjí solankou a vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se trituruje s acetonitrilem a získá se 71 mg (12 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka.

MS: 394 (MH⁺);

NMR (400MHz): 4,0 (1H, m); 4,1 (2H, m); 4,25 (1H, t); 4,4 (2H, s); 4,7 (2H, m); 5,15 (1H, m); 6,57 (1H, s); 7,6 (4H, m); 8,45 (1H, s).

Příklad 148

5(R)-1,2,5-Thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(3-fIuor-4-(1-(2(S),3-dihydroxypropanoyl)1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenyl)oxazolidin-2-on ml 1N vodné HCI se přidá k roztoku 0,154 g (0,32 mmol) 5(R)-(1,2,5-thiadiazol-3yloxymethyl)-3-(3-fluor-4-(1 -(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(S)-ylkarbonyI)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)fenyl)oxazolidin-2-onu v 3 ml THF a roztok se nechá stát 2 dny. Potom se roztok odpaří a zbytek se azeotropuje dvakrát s ethanoíem. Zbytek se čistí chroamatografií na silikagelové koloně BondElut eluováním nejprve dichlormethanem a potom směsí 2% MeOH/dichlormethan a získá se 37 mg (26 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka.

MS: 465 (MH⁺);

NMR (400MHz): 2,5 (2H + DMSO); 3,3 (IH, s); 3,4 (1H, m); 3,5 (1H, m); 3,76 (1H, m); 4,0 (1H, t); 4,15 (1H, s); 4,26 (1H, t); 4,4 (1H, m); 4,8 (3H, m); 4,97 (1H, m); 5,18 (1H, m); 6,03 (1H, s); 7,32-7,46 (2H, m); 7,53 (1H, d); 8,47 (1H, s).

Nezbytný výchozí materiál se připraví podle způsobu popsaném v příkladu 142, ale vycházeje z 5(R)-hydroxymethyl-3-(3-fluor-4-(1 -(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(S)ylkarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenyl)oxazolidin-2-onu (připraven analogicky příkladu 11) a získá se sloučenina uvedená v názvu v 56% výtěžku.

MS: 505 (MH⁺);

NMR: 1,32 (6H, s); 2,41 (2H + DMSO); 3,58 (1H, m); 3,66 (2H, m); 3,82 (1H, t); 4,02 -4,27 (5H, m); 4,69 (1H, m); 4,9 (1H, m); 5,19 (1H, t); 6,0 (1H, s); 7,32 (2H, m); 7,5 (1H, d); 8,47.

Příklad 149

181

5(R)-1,2,5-Thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(R),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

Za použití postupu popsaném v příkladu 148, ale vycházeje z 5(R)-1,2,5-thiadiazol-3yloxymethy 1-3-(4-(1 -(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(R)-ylkarbonyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-onu se získá sloučenina uvedená v názvu v 50% výtěžku jako pevná látka.

MS: 465 (MH⁺);

NMR (400MHz): 2,42 (2H + DMSO); 3,5 (1H, m); 3,58 (1H, m); 3,71 (1H, m); 3,98 (1H, t); 4,1 (1H, s); 4,2 (1H, t); 4,35 (1H, m); 4,77 (3H, m); 4,93 (1H, m); 5,12 (1H, m); 6,02 (1H, s); 7,3 - 7,42 (2H, m); 7,5 (1H, d); 8,42 (1H, s).

Nezbytný výchozí materiál 5(R)-1,2,5-thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2,2-dimethyl1,3-dioxolan-4(R)-ylkarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2on se připraví následovně:i) 5(R)-1,2,5-Thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(3-fluor-4-(1 -benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid4-yl)fenyl)oxazolidin-2-on se připraví podle postupu popsaném v příkladu 142, ale vychází se z 5(R)-hydroxymethyl-3-(4-(1 -benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3fluorfenyl)oxazolidin-2-onu (WO 97/30995 & analogicky k referenčnímu příkladu 4) v 58 % výtěžku.

MS: 467 (MH⁺);

NMR: 2,4 (2H +DMSO); 2,6 (2H, m); 3,02 (2H, m); 3,57 (2H, s); 3,92 (1H, m); 4,2 (1H, t); 4,62 (2H, m); 5,1 (1H, m); 5,91 (1H, s); 7,2 - 7,4 (7H, m); 7,48 (1H, d); 8,4 (1H,s).

ii) 0,39 ml (2,24 mmol) diisopropylethylaminu se přidá po kapkách k míchanému roztoku při 5 °C a pod dusíkem 3,48 g (7,47 mmol) 5(R)-1,2,5-thiadiazol-3yloxymethyl-3-(4-(1-benzyI-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-onu v 60 ml dichlormethanu a poté se zpracuje 1,05 ml (9,73 mmol) 1chlorethylchlorformiátu. Směs se míchá při 5 °C po dobu 2 hodin z karbamátového meziproduktu se odstraní benzylchlorid mžikovou chromatografií (silikagel Merck 7736), eluováním s gradientem 10 až 30 % EtOAc v isohexanu. Karbamát se zahřívá při zpětném toku s MeOH po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se • · »* : : *: ·: · : ::: 182 : : : · ·· ·· ··· ··· ···· ·» trituruje s etherem a získá se hydrochlorid 5(R)-1,2,5-thiadiazol-3-yJoxymethyl-3-(3fluor-4-( 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)oxazolidin-2-onu jako pevná látka v 82% výtěžku. MS: 376 (MH⁺)(volná báze);

NMR: 2,67 (2H, s); 3,3 (2H + DMSO); 3,75 (2H, s); 4,0 (1H, m); 4,25 (1H, t); 4,7 (2H, m); 5,14 (1H, m); 6,05 (1H, s); 7,4 (2H, m); 7,55 (1H, d); 8,42 (1H, s); 9,35 (1H, bs).

iii) 0,597 g (3,63 mmol) roztoku (R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylkarbonylchloridu (S. Handa a kol., Synth. Commun. (1995), 25, 2837) v 5 ml dichlormethanu se přidá po kapkách pod dusíkem a při teplotě -10 °C k míchané směsi 1 g (2,42 mmol) hydrochloridu 5(R)-1,2,5-thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(3-fIuor-4-(1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)oxazolidin-2-onu a 0,49 ml (6,06 mmol) pyridinu v 30 ml dichlormethanu. Po 10 minutách se chladící lázeň odstraní a směs se míchá další hodinu. Přidá se 30 ml vody a organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem a filtrací se získá 1,13 g (93 %) 5(R)-1,2,5-thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1 -(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(R)y!karbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-onu jako pevná látka.

MS: 504 (MH⁺);

NMR: 1,32 (6H, s); 2,42 (2H +DMSO); 3,7 (2H, m); 4,0 (1H, m); 4,11 (2H, m); 4,25 (2H, m); 4,8 (2H, m); 4,91 (1H, m); 5,12 (1H, m); 6,02 (1H, s); 7,29-7,43 (2H, m);

7,5 (1H, d); 8,42 (1H, s).

Příklad 150

5(R)-1,2,5-Thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(3,5-difluor-4-(1-(2(S),3-dihydroxypropanoyI)1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenyl)oxazolidin-2-on

Za použití postupu popsaném v příkladu 148, ale vycházeje z 5(R)-1,2,5-thiadiazol-3yloxymethyl-3-(3,5-difluor-4-(1 -(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(S)-ylkarbonyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yI)fenyl)oxazolidin-2-onu se získá sloučenina uvedená v názvu v 51% výtěžku jako pevná látka.

MS: 483 (MH⁺);

• ·

183 «· .:. .:..:.. ·..··,

NMR: 2,48 (2H + DMSO); 3,48 (1H, m); 3,54 (1H, m); 3,97 (1H, t); 4,1 (1H, s); 4,17 (1H, t); 4,34 (1H, m); 4,67 (3H, m); 4,95 (1H, m); 5,12 (1H, m); 5,88 (1H, s); 7,33 (1H, s);7,36(1H, s); 8,42 (1H, s).

Nezbytný výchozí materiál se získá následovně:

i) Za použití způsobu popsaném v příkladu 149, kroku i), ale vycházeje z 5(R)hydroxymethyl-3-(4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin2-onu se získá v 58% výtěžku 5(R)-1,2,5-thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-benzyl1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on jako pevná látka.

MS: 485 (MH⁺);

NMR: 2,3 (2H, bs); 2,6 (2H, t); 3,03 (2H, s); 3,39 (2H, s); 3,95 (1H, m); 4,2 (1H, t);

4,65 (2H, m); 5,12 (1H, s); 5,77 (1H, s); 7,2 - 7,38 (7H, m); 8,41 (1H, s).

ii) Za použití postupu popsaném v příkladu 149, kroku ii), ale vycházeje z 5(R)-1,2,5thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difluorfenyl)oxazolidin-2-onu se získá v 84% výtěžku hydrochlorid 5(R)-1,2,5thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(3,5-difluor-4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenyl)oxazolidin2-onu jako pevná látka.

MS: 395 (MH*)(voiná báze);

NMR: 2,51 (2H, s); 3,28 (2H + DMSO); 3,71 (2H, s); 3,98 (1H, m); 4,2 (1H, t); 4,65 (2H, m); 5,1 (1H, m); 5,88 (1H, s); 7,33 (1H, s); 7,39 (1H, s); 8,41 (1H, s); 9,32 (1H, bs).

iii) Za použití postupu popsaném v příkladu 149, kroku iii), ale vycházeje z hydrochloridu 5(R)-1,2,5-thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(3,5-difluor-4-(1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)fenyl)oxazolidin-2-onu a příslušného (S)-dioxolanu se získá v 86% výtěžku 5(R)-1,2,5-thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan4(S)-ylkarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on jako pevná látka.

MS: 523 (MH⁺);

NMR: 1,31 (6H, 2s); 2,4 (2H + DMSO); 3,6 - 3,8 (2H, m); 4,08 - 4,2 (5H, m); 4,9 (1H, m); 5,12 (1H, m); 5,89 (1H, s); 7,32 - 7,37 (2H, 2s); 8,41 (1H, s).

Příklad 151

184 • · · · · ··· • * ··· ······· » ·

5(R)-1,2,5-Thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1 -hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4yl)-3-fluorfenyl)oxazolidín-2-on ml nasyceného roztoku amoniaku v methanolu se přidá k míchanému roztoku 0,275 g (0,576 mmol) 5(R)-1,2,5-thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-acetoxyacetyl1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-onu v 8 ml methanolu a roztok se nechá stát 20 hodin. Potom se odfiltruje malé množství nerozpustného materiálu a filtrát se koncentruje. Při 5 °C se získá pevná látka, která se filtruje a promyje s malým množstvím studeného MeOH a potom studeného etheru a získá se 0,161 g (64 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka.

MS: 435 (MH⁺);

NMR: 2,42 (2H + DMSO); 3,52 (1H, m); 3,67 (1H, m); 3,94 (1H, m); 4,0-4,17 (4H, m); 4,2 (1H, t); 4,5 - 4,73 (3H, m); 5,12 (1H, m); 6,0 (1H, m); 7,28-7,42 (2H, m); 7,5 (1H, dd); 8,42 (1H, s).

Nezbytný výchozí materiál se připraví následovně:0,21 ml acetoxyacetylchloridu (1,95 mmol) se přidá při 5 °C k míchané směsi 0,412 g (1 mmol) hydrochloridu 5(R)-1,2,5-thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(3-fluor-4-(1,2,5,6tetra'nydropyrid-4-yl)oxazolidin-2-onu (produkt ze stupně ii, příklad 149) a 0,42 g (5 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 15 ml směsi aceton/voda (2:1). Směs se nechá po 10 minutách ohřát na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Přidá se dalších 0,3 ml acetoxyacetylchloridu a 0,42 g hydrogenuhličitanu sodného a po dalších 6 hodinách voda a směs se extrahuje třikrát s EtOAc. Spojené extrakty se promyjí postupně vodou, 1N HCI a solankou, suší se a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem a pevné látky se odfiltrují a získá se 0,3 g (63% výtěžek) 5(R)-1,2,5thiadiazoI-3-y(oxymethyl-3-(4-(1-acetoxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3fluorfenyl)oxazolidin-2-onu

MS: 477 (MH⁺);

NMR: 2,08 (3H, s); 2,42 (2H + DMSO); 3,4 (2H, m); 3,98 (1H, m); 4,08 (2H, bs); 4,21 (1H, t); 4,65 (2H, m); 4,8 (2H, m); 5,12 (1H, m); 6,0 (1H, m); 7,31 (2H, m); 7,5 (1H, d);

8,4 (1H, s).

Příklad 152 • ·

185

5(R)-1,2,5-Thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(4-{1 -hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4yl}-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

Za použití postupu popsaném v příkladu 151, ale vycházeje z 5(R)-1,2,5-thiadíazol-3yloxymethyl-3-(4-(1-acetoxyacety!-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difluorfenyl)oxazoIidin-2-onu se získá sloučenina uvedená v názvu v 80% výtěžku jako pevná látka.

MS: 453 (MH⁺);

NMR: 2,34 (2H, m); 3,54 (1H, m); 3,71 (1H, m); 4,1 (1H, m); 4,05 - 4,28 (5H, m); 4,2 (1H, t); 4,54-4,72 (3H, m); 5,15 (1H, m); 5,89 (1H, m); 7,39 (2H, d); 8,45 (1H, s). Nezbytný výchozí materiál se připraví způsobem použitým k přípravě výchozího materiálu příkladu 151, ale vycházeje z hydrochloridu 5(R)-1,2,5-thiadiazol-3yloxymethyl-3-(3,5-difluor-4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenyl)oxazolin-2-onu (viz. příklad (ii) a získá se produkt v 78% výtěžku.

MS: 477 (MH⁺);

NMR: 2,08 (3H, s); 2,42 (2H + DMSO); 3,4 (2H, m); 3,98 (1H, m); 4,08 (2H, bs); 4,21 (1H, t); 4,65 (2H, m); 4,8 (2H, m); 5,12 (1H, m); 6,0 (1H, m); 7,31 (2H, m); 7,5 (1H, d);

8,4 (1H, s).

Příklad 153

5(R)-lmidazol-2-ylthiomethyl-3-(4-[3,6-dihydro-(2H)-pyran-4-yl]-3fluorfenyl)oxazolidin-2-on

0,1 ml (0,674 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu se přidá pod dusíkem k míchané suspenzi 0,25 g (0,674 mmol) 5(R)-methansulfonyloxymethyl 3-(4-(3,6dihydro-(2H)-pyran-4-yl]-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-onu (připraven z 5(R)hydroxymethylové sloučeniny (WO 97/09328) reakcí s methylsulfonylchloridem) a 0,067 g (0,674 mmol) 2-merkaptoimidazolu ve 2 ml dioxanu. Směs se zahřívá na 60 °C po dobu 4 hodin a potom se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním nejprve 2% MeOH/EtOAc a potom 4% MeOH/EtOAc a získá se 0,077 g (30 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka; teplota tání 178 až 179 °C (rozklad).

• ·

186

MS: 476 (MH⁺);

NMR: 2,39 (2H, bs); 3,42 (2H, m); 3,79 (2H, t); 3,86 (1H, m); 4,19 (3H, m); 4,89 (1H, m); 6,07 (1H, s); 7,04 (2H, s); 7,26 (1H, dd); 7,38 (1H, t); 7,46 (1H, d).

Příklad 154

5(R)-1,2,5-Thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(4-((1S)(4S)-2-benzyl-2,5diazabicyklo{2.2.1}heptan-5-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

Směs 0,13 g (0,438 mmol) 1-amino-4-[(1S)(4S)-2-benzyl-2,5diazabicyklo{2.2.1}heptan-5-yl]-3-fluorbenzenu a 0,069 g (0,483 mmol) 3(S)oxiranylmethoxy-1,2,5-thiadiazolu ve 2 ml MeOH se míchá a zahřívá na 60 °C po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se částečně čistí mžikovou chromatografií eluováním směsí 4/96/0,8 MeOH/dichlormethan/0,88SG amoniak. Vznikne 0,144 g surového ethanolaminu, který se míchá a zahřívá na 110 °C po dobu 5 hodin s 0,2 ml diethylkarbonátu, 9 mg methoxidu sodného a 0,05 ml MeOH. Reakční směs se čistí mžikovou chromatografií, eluováním s EtOAc/0,1% 0.88SG amoniak a získá se olej, který se trituruje s etherem a získá se 0,049 g (23 % ze dvou kroků) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka (teplota tání 97 až 98 °C). MS: 482 (MH⁺);

NMR (CDCI₃): 1,83 - 2,0 (2H, dd); 2,72 - 2,96 (2H, dd); 3,41 (1H, m); 3,5 (2H, s);

3,91 (1H, m); 4,13 (1H, t); 4,3 (1H, s); 4,67 (2H, m); 5,0 (1H, m); 6,6 (1H, t); 7,05 (1H, dd); 7,2 - 7,38 (6H, m); 8,02 (1H, s).

Nezbytný výchozí materiál se připraví následovně:

1-Amino-4-[(1S)(4S)-2-benzyl-2,5-diazabicyklo{2.2.1}heptan-5-yl]-3-fluorbenzen: i) Směs 1,05 g (3 mmol) dihydrobromidu (1S)(4S)-2-benzyl-2,5diazabicyklo{2.2.1}heptanu [Henry a kol. J. Med. Chem. (1974), 17, 481], 0,48 g (3 mmol) 3,4-difluornitrobenzenu a 1,38 g (9 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu

187 • · » · ··«·· » · '»· · ···*«» ··· ·· ···· • * · · · 9·····« · » «· v 10 ml acetonitrilu se míchá a zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva se filtruje (papír IPS) a filtrát se odpaří a získá se 0,95 g (97 %) 4-[(1S)(4S)-2-benzyl-2,5diazabicyklo{2.2.1}heptan-5-yl]-3-fluor-1-nitrobenzenu jako pevná látka.

MS: 328 (MH⁺);

NMR (CDCI₃): 1,82 - 2,07 (2H, dd); 2,77 - 2,98 (2H, dd); 3,59 (2H + 1H, s); 3,72 (2H, s); 3,91 (1H, m); 4,58 (1H, s); 6,6 (1H, t); 7,2 - 7,34 (5H + CHCI₃);

ii) 0,57 ml hydrazinhydrátu se přidá za míchání k suspenzi 1,63 g (5 mmol) 4[(1S)(4S)-2-benzyl-2,5-diazabicyklo{2.2.1}heptan-5-yl]-3-fluor-1-nitrobenzenu v 35 ml ethanolu a poté se přidá cca 1 g Raney niklu. Směs se zahřívá na 60 ⁰ po dobu 1,5 hodiny. Přidá se další hydrazinhydrát (0,2 ml) a Raney nikl (cca 0,5 g) a zahřívání pokračuje další 3 hodiny. Směs se ochladí a míchá se s 0,5 g aktivního uhlí 1 hodinu a filtruje se. Filtrát se odpaří a získá se 1,28 g (86 %) 1-amino-4-[(1S)(4S)-2-benzyl2,5-diazabicyklo{2.2.1 }heptan-5-yl]-3-fluorbenzenu.

MS: 287 (MH’);

NMR (CDCI₃); 1,8 - 1,95 (2H, dd); 2,73 - 2,9 (2H, dd); 3,17 - 3,5 (5H, m); 3,71 (2H, s);4,12 (IH, s); 6,32-6,52 (3H, m); 7,18-7,35 (5H + CHCI₃). 3(S)-oxiranylmethoxy-1,2,5-thiadiazol:

4,2 g diisopropylazodikarboxylátu se přidá při teplotě okolí k míchanému roztoku 1,54 9 (S)-glycidolu, 2,12 g (20,8 mmol) 3-hydroxy-1,2,5-thiadiazolu a 5,45 g (20,8 mmol) trifenylfosfinu v 25 ml suchého THF. Roztok se nechá stát 21 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje dvakrát isohexanem (2 x 50 ml). Spojené extrakty se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií, eluováním EtOAc/isohexan (1:3) a získá se 0,41 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR (CDCI3): 2,75 (1H, m); 2,9 (1H, m); 3,38 (1H, m); 4,28 (1H, m); 4,7 (1H, m); 8,0 (1H,s).

Příklad 155

5(R)-1,2,5-Thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(4-[(1S)(4S)-2,5-diazabicyklo{2.2.1}heptan-5yl]-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid

188

mg (0,4 mmol) diisopropylethylaminu se přidá po kapkách při teplotě 5 °C a pod dusíkem k míchanému roztoku 0,65 g (1,35 mmol) 5(R)-1,2,5-thíadiazol-3yloxymethyl-3-(4-[(1S)(4S)-2-benzyl-2,5-diazabicyklo{2.2.1)heptan-5-yI]-3fluorfenyl)oxazolidin-2-onu v 10 ml dichlormetanu a následuje přidání 0,19 ml (1,76 mmol) 1-chlorethylchlorformiátu. Směs se míchá při 5 °C a meziproduktový karbamát se zbaví benzylchloridu triturací se třemi částmi isohexanu (3x15 ml). Karbamát se zahřívá při zpětném toku s 10 ml MeOH po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s acetonem a získá se 0,366 g (63% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka.

MS: 391 (MH⁺);

NMR (CDCI₃): 2,0 (2H, dd); 3,2 - 3,34 (2H + DMSO); 3,56 (2H, dd); 3,9 (1H, m), 4,18 (1H, t); 4,34 (1H, s); 4,5 (1H, s); 5,07 (1H, m); 6,86 (1H, t); 7,15 (1H, d); 7,45 (1H, d);

8,42 (1H, s); 9,04 (1H, bs); 9,57 (1H, bs).

Příklad 156

5(R)-1,2,5-Thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(4-[(1S)(4S)-2-acetoxyacetyl-2,5diazabicyklo{2.2.1 }heptan-5-ylj-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

Za použití postupu popsaném pro přípravu výchozího materiálu pro příklad 151, ale vycházeje ze sloučeniny uvedené v názvu příkladu 155 se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní pevná látka v 46% výtěžku.

MS: 491 (MH*);

189 • · ·· · ······ ··· ·· · · · 9 • 9 · · · ······· · · ··

NMR (CDCb): 1,85 - 2,02 (2H, dd); 2,03 (3H, s); 3,28 (1H, d); 3,57 (1H, s); 3,63 3,83 (2H, m); 3,91 (1H, m); 4,1 (1H, t); 4,42-4,73 (5H, m); 5,0 (2H, m); 6,6 (1H, m); 7,07 (1H, m); 7,4 (1H, d); 8,01 (1H, s).

Příklad 157

5(R)-1,2,5-Thiadiazol-3-y!oxymethyl-3-(4-[(1S)(4S)-2-hydroxyacetyl-2,5diazabicyklo{2.2.1 }heptan-5-yl]-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

mg (0,185 mmol) roztoku sloučeniny uvedené v názvu v příkladu 156 v 2,5 ml MeOH nasyceného amoniaku se udržuje 22 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se znovu rozpustí v 5 ml dichlormethanu a roztok se promyje vodou. Organická vrstva se suší filtrací přes filtrační papír (Whatman IPC) a odpařením se získá 57 mg (69 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pěna.

MS: 450 (MH⁺);

NMR (CDCb): 1,85 - 2,17 (2H, m); 3,14-3,84 (5H, m); 3,88 (4,29 (4H, m); 4,64,74 (3H, m); 5,0 (2H, m); 6,6 (1H, m); 7,08 (1H, m); 7,38 (1H, d); 8,02 (1H, s).

Příklad 158

5(R)-1,2,5-Thiadiazol-3-yIoxymethyl-3-(4-[(1S)(4S)-2-(2(S),3-dihydroxypropanoyl)2,5-diazabicyklo{2.2.1}heptan-5-yI]-3-fIuorfenyl)oxazolidin-2-on

O • 4

Za použití postupu k přípravě výchozího materiálu pro sloučeninu příkladu 148, ale vycházeje z 5(R)-1,2,5-thiadiazol-3-yloxymethyl-3-(3-fluor-4-(2-(2,2-dimethyl-1,3dioxolan-4(S)-ylkarbonyl)-2,5-diazabicyklo{2.2.1}heptan-5-yl)fenyl)oxazolidin-2-onu, se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní pevná látka v 79% výtěžku.

MS: 480 (MH⁺);

NMR (400MHz, DMSO-de + octová kyselina-d4): 1,87-2,0 (2H, m); 3,12 (1H, m);

3,31 (1H, d); 3,48 (2H, m); 3,65 (2H, m); 3,86 (1H, m); 4,11 (1H, m); 4,45 (1H, m);

4,62 (1H, m); 4,78 (1H, m); 5,02 (1H, m); 6,78 (1H, m); 7,12 (1H, m); 7,4 (1H, dd);

8,33 (1H, s).

Nezbytný výchozí materiál se připraví jako pevná látka v 63% výtěžku (MS: 520 (MH⁺)) způsobem použitým pro přípravu výchozí sloučeniny pro příklad 149, krok iii), ale vycházeje ze sloučeniny uvedené v názvu příkladu 155 a vhodného (S)dioxolanu.

Příklad 159

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-{8-acetoxyacety!-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en-3-yl}3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

0,3 ml (2,72 mmol) ácetoxyacetylchloridu se přidá po kapkách k míchané směsi 0,35 g (0,91 mmol) 5(R)-isoxazol-3-yloxymethy!-3-(4-{8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en-3-yl}-3fluorfenyl)oxazolidin-2-onu, 7 ml acetonu, 0,35 g (4,17 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 3,5 ml vody a směs se míchá 2 hodiny. Přidá se dalších 0,7 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,15 ml ácetoxyacetylchloridu a po 2,5 hodinách dalších 0,7 g hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří. Zbytek « · • · · · • · · ·

191 se čistí chromatografií na koloně MegaBondElut eluováním s gradientem dichlormethan-6%MeOH/dichlormethan a získá se 0,16 g sloučenin uvedené v názvu jako olej (36 %).

MS: 486 (MH⁺);

NMR (400MHz): 1,79 (2H, m); 1,88-2,1 (5H, s + m); 2,25 (2H, d); 3,56 (1H, t); 3,62 (1H, m); 3,9 (1H, m); 4,19 (1H, t); 4,48 (3H, m); 4,62 (1H, m); 4,78 (2H, m); 5,06 (1H, m); 6,32 (1H, m); 6,35 (1H, s); 7,3 (2H, m); 7,48 (1H, dd); 8,66 (1H, s).

Nezbytný výchozí materiál se připraví následovně:i) 0,19 g (0,208 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0), 0,13 g (0,425 mmol) trifenylarsinu a 0,265 g (6,31 mmol) chloridu lithného se přidá k míchanému roztoku 0,85 g (2,1 mmol) 5(R)-isoxazol-3-yíoxymethyI-3-(3-fluor-4-jodfenyl)oxazolidin-2-onu (připraven analogicky k referenčnímu příkladu 28) v 35 ml odplyněného DMF pod dusíkem. Po 5 minutách se přidá roztok 0,78 g (2,1 mmol) 8-terc.butyloxykarbonyl-3trimethylstannyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (GB 2298647) ve 4 ml DMF a směs se zahřívá na 60 °C po dobu 18 hodin. Potom se přidá 30 ml 2M roztoku fluoridu draselného a směs se míchá 40 minut. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezí vodu a EtOAc. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát s EtOAc a spojené extrakty se suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním s gradientem dichlormethan-5% MeOH/dichlormethan a získá se 0,97 g (81 %) 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-{8-terc.butyloxykarbonyl-8azabicyklo[3.2.1]okt-2-en-3-yl}-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-onu jako olej v 85% čistotě [HPLC],

MS: 486 (MH⁺).

ii) 1 ml nasyceného methanolického HCI se přidá k roztoku 0,07 g (0,144 mmol) produktu z kroku i) v 1 ml MeOH a směs se udržuje 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se a získá se 0,03 g (54% výtěžek) 5(R)-isoxazol-3-yloxymethyl-3-(3-fIuor-4-jodfenyl)oxazolidin-2-onu jako olej.

MS: 386 (MH⁺).

Příklad 160

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-{8-hydroxyacetyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en-3-yl}3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on

192 \\

O

ml nasyceného methanolického amoniaku se přidají k 0,21 g roztoku sloučeniny uvedené v názvu v příkladu 159 v 1 ml směsi MeOH/dichlormethan (1/1) a směs se udržuje 44 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na koloně MegaBondElut eluováním s gradientem 10% EtOAc/dichlormethan-50% EtOAc/dichlormethan-5% MeOH/dichlormethan-10% MeOH/dichlormethan a získá se 0,03 g (27 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

MS: 444 (MH⁺);

NMR 1,75 (2H, m); 1,98 (2H, m); 2,24 (2H, m); 2,82 (1H, bd); 3,9 (1H, m); 4,10 (1H, t); 4,19 (1H, t); 4,46 (3, m); 4,66 (1H, t); 5,08 (1H, m); 6,32 (1H, d); 6,36 (1H, s); 7,29 (1H, m); 7,34 (1H, m); 7,48 (1H, dd); 8,68 (1H, s).

Poznámka: Stereochemie azabicyklických kruhů v příkladech 159 a 160 je směsí (1 S),(5R) a (1 R),(5S), v pořadí číslování tak, aby dvojná vazba měla nejnižší číslo.

Příklad 161

3-(4-Methylthio)fenyl-5(R)-(2-thiazoyloxymethyl)oxazolidin-2-on

378 mg (10 mmol) hydridu sodného (60% hmotn./hmotn. v oleji) se promyje isohexanem a suspenduje se pod dusíkem ve 2 ml DMF. Potom se rozpustí 1,39 g (5,8 mmol) 5(R)-hydroxymethyl-3-(4-methylthiofenyl)oxazolin-2-onu v DMF a přidá se po kapkách k hydridové suspenzi. Vyvíjí se plyn a míchání pokračuje při teplotě místnosti 2 hodiny. Pomalu se přidá 0,52 ml (5,8 mmol) 2-bromthiazolu v 10 ml DMF, přičemž se zvýší reakční teplota z 22 na 29 °C. Reakční směs se potom míchá při teplotě okolí 4 hodiny a vlije se do vody. Produkt se extrahuje do dichlormethanu, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrací se získá tmavě hnědá guma..Zbytek • ·

se čistí mžikovou chromatografií na silikágelu eluováním směsí EtOAc:isohexanu, 2:1. Relevantní frakce se spojí a odpaří a získá se 740 mg produktu jako bílý prášek, teploty tání 83 až 86 °C.

MS: 322 (M⁺), 323 (MH⁺) pro C₁₄H₁₄N₂O₃S₂

NMR (CDCI₃) 7,5 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,11 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 5,05 (m, 1H); 4,7 (dd, 2H); 4,15 (t, 1H); 4,00 (dd, 1H); 2,5 (s, 3H).

Příklad 162

3-(4-Methylsulfonylfenyl)-5(R)-(2-thiazoyloxymethyl)oxazolidin-2-on

600 mg (20 mmol) 3-(4-methylthiofenyl)-5(R)-(2-thiazoIyloxymethyl)oxazolidin-2-onu se rozpustí v 20 ml dichlormethanu. Po částech se přidá 1,42 g (4,13 mmol) 3chlorperoxybenzoové kyseliny (50% hmotn./hmotn.), přičemž se teplota za vnějšího chlazení udržuje na méně než 20 °C. Vzniklá bílá suspenze se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a získá se bílá pevná látka. Tento produkt se trituruje dvakrát, nejprve za použití diethyletheru a potom za použití dichlormethanu, za vzniku 285 mg oxidovaného produktu jako bílý prášek, teploty tání 136 °C.

MS: 354 (M⁺), 355 (MH⁺) pro C₁₄H₁₄N₂O₅S₂

NMR (DMSO-d₆) 7,95 (m, 2H); 7,82 (m, 2H); 7,12 (d, 1H); 6,82 (d, 1H); 5,15 (m, 1H);

4,74 (m, 2H); 4,32 (t, 1H); 4,08 (dd, 1H); 3,09 (s, 3H).

Příklad 163

3-(4-Methylsulfonylfenyl)-5(R)-(isoxazol-3-yloxymethyl)oxazolidin-2-on

1,0 g (4,18 mmol) 5(R)-hydroxymethyI-3-(4-methylthiofenyl)oxazolidin-2-onu (viz příklad 42), 0,43 g (5,05 mmol) 3-hydroxyisoxazolu a 1,4 g (5,34 mmol) tributylfosfinu se suspenduje pod dusíkem v 10 ml tetrahydrofuranu. Po kapkách se přidá 0,79 ml (5,02 mmol) diethylazodikarboxylátu, přičemž se reakční teplota zvýší z 19 na 33 °C. Vzniklý žlutý roztok se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční směs se mžikově chromatografuje na silikagelové koloně eluovánírrr směsí EtOAc:isohexanu = 7:3.

194

Relevantní frakce se spojí a po odpaření se získá 1,4 g surového produktu jako bílý prášek. 388 mg tohoto surového produktu se rozpustí v 20 ml dichlormethanu. Po částech se přidá 0,872 g (2,5 mmol) 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (50% hmotn./hmotn.), přičemž se teplota za vnějšího chlazení udržuje na méně než 20 °C. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a získá se bílá pevná látka. Tento produkt se trituruje s diethyletherem a filtrací se získá 300 mg oxidovaného produktu jako bílý prášek, teploty tání 180 °C.

MS: 339 (MH⁺) pro C₁₄H₁₄N₂O6S

NMR(CDCI₃) 8,18 (d, 1H); 7,98 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 6,0 (d, 1H); 5,1 (m, 1H);4,5(m, 2H); 4,25 (t, 1H); 4,08 (dd, 1H); 3,09 (s, 3H).

Příklad 164

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-bromo-pyrid-2-yl)-oxazolidin-2-on

K míchanému roztoku 3,75 g (13,7 mmol) 5(R)-hydroxymethyl-3-(4-brompyrid-2yl)oxazolidin-2-onu (EP 694543), 1,28 g (15,1 mmol) 3-hydroxyisoxazolu a 4,31 g (16,4 mmol) trifenylfosfinu v 83 ml bezvodého THF se přidá po kapkách 3,20 g (3,11 ml, 15,8 mmol) diisopropylazodikarboxylátu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařením a produkt se čistí MPLC (silikagel Merck 9385, eluování s CH₂CI₂) a trituraci s diethyletherem se získá

2,93 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

NMR (300MHz DMSO-d_s) δ/ppm: 3,98 (dd, 1H), 4,28 (t, 1H), 4,50 (m, 2H), 5,08 (m,

1H), 6,38 (d, 1H), 8,07 (br s, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,69 (d, 1H).

MS: (M+H)⁺ = 340 - izotopy Br.

Příklad 165

5(R)-lsoxazoI-3-yloxymethyl-3-(4-(1 -terč. butoxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4yl)pyrid-2-yl)oxazolidin-2-on • ·

195

K míchanému roztoku 340 mg (10 mmol) sloučeniny příkladu 164 v 8 ml bezvodého deoxygenovaného DMF se pod dusíkem přidá 113,6 mg (3,0 mmol) chloridu lithného,

91,6 mg (0,10 mmol) bis(dibenzylidenaceton)palladia, 124 mg (0,40 mmol) trifenylarsinu a 502 mg (1,5 mmol) vinylstananu (CAS [162046-38-0] a reakční směs se zahřívá na 55 °C a míchá 64 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vysokém vakuu na rotační odpařovačce a vznikne olej, který se přenese do CH2CI2, filtruje se a čistí MPLC (silikagel Merck 9385, eluováním s 40% EtOAc/isohexan) a po trituraci s diethyletherem se získá 202 mg (46 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek.

MS: (M+H)⁺ = 443.

NMR (300MHz DMSO-d_s) δ/ppm: 1,35 (s, 9H), 2,40 (m, částečně nejasné, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,95 (m, 3H), 4,27 (t, 1H), 4,44 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,13 (brs, 1H), 6,28 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,54 (d, 1H).

Referenční příklad 38

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)pyrid-2-yl)oxazolidin-2on

Ke 185 mg (0,42 mmol) sloučeniny příkladu 165 se přidá 0,45 ml TFA za míchání a zahřívání ve vodní lázni na 60 °C po dobu 1 minuty a získá se oranžově žlutý roztok, který se trituruje s diethyletherem a získá se 118 mg (94 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý prášek.

MS: (M+H)⁺ = 343.

Příklad 166

5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-formyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)pyrid-2yl)oxazolidin-2-on mg (0,13 mmol) sloučeniny z referenčního příkladu 38 a 71 μΙ (0,51 mmol) triethylaminu se rozpustí v 1,0 ml ethylformiátu a směs se zahřívá při zpětném toku 5 dnů, potom se odstraní rozpouštědlo rotačním odpařováním ve vysokém vakuu a

196 získá se guma, která se znovu rozpustí v CH2CI2, promyje se vodou, koncentruje se a trituruje se s diethyletherem a získá se 38 mg (81 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutý prášek.

MS: (M+H)* = 371.

NMR (300MHz DMSO-d₆) δ/ppm: 2,55 (m, částečně nejasné, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,02 (m, 3H), 4,27 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,18 (br s, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,61 (d, 1H).

Příklad 167

5(R)-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yloxymethyl)-3-(4-(1 -benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v příkladu 1 za použití 3,57 g (8,93 mmoí) sloučeniny z referenčního příkladu 4, 1,00 g (0,01 M) 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-onu, 2,02 g (0,01 M) diisopropylazodikarboxylátu a 2,81 g (0,011 M) trifenylfosfinu v 70 ml suchého THF. Vzniklý produkt se čistí MPLC (silikagel Merck 9385, 20-30% EtOAc v terc.butylmethyletheru plus 0,5% MeOH) a získá se 0,340 g (8 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý olej.

MS: ESP* (M+H)* =483.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 2,27 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,60 (t, 2H) 3,17 (m, 2H),

3,64 (s, 2H), 3,89 (dd, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,62 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 5,83 (s, 1H),

7,12 (m, 2H), 7,23-7,41 (m, 5H).

Referenční příklad 39

5(R)-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yloxymethyl)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5difluorfenyI)oxazolidin-2-on

Připraví se podle obecné metody uvedené v referenčním příkladu 6, za použití 0,33 g (0,68 mmol) sloučeniny příkladu 167, 0,03 g (0,21 mmol) diisopropylaminu a 0,13 g (0,89 mmol) 1-chlorethylchlorformiátu v 8 ml dichlormethanu a získá se 0,21 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá pevná látka.

MS: ESP* (M+H)* = 393.

197 ¹H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ = 2,22 (s, 3H), 2,54 (částečně nejasné DMSO, 2H),

3,25 (částečně nejasné vodou, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,95, 4,20 (dd x 2, 2H), 4,66 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 5,88 (široký s, 1H), 7,35 (m, 2H), 9,25 (široký s, 2H).

Příklad 168

5(R)-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yloxymethyl)-3-(4-(1 -acetoxyacetyl-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yI)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on

198 mg (0,46 mmol) sloučeniny referenčního příkladu 39 a 0,39 g (4,62 mmol) hydrogenuhličitanu sodného se míchá při teplotě 0 °C v 9 ml směsi aceton/voda (2:1). Po kapkách se přidá 0,13 g (0,92 mmol) ácetoxyacetylchloridu a reakční směs se míchá při 0 °C po dobu 30 minut. Potom se přidá dalších 0,03 g (0,23 mmol) ácetoxyacetylchloridu a směs se míchá dalších 30 minut. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se s EtOAc. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří a po triturací s diethyletherem se získá 170 mg (75 %) sloučeniny uvedené v názvu. ¹H-NMR (300MHz, DMSO-ds): δ = 2,09 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,31, 2,43 (2 x m, 2H), 3,57, 3,66 (2 x t, 2H), 3,97, 4,22 (2 x dd, 2H), 4,10 (široký d, 2H), 4,78 (m, 2H), 4,86 (d, 2H), 5,14 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 7,34 (m, 2H).

MS: ESP* (M+H)⁺= 493.

Příklad 169

Následují ilustrativní reprezentativní farmaceutické dávkové formy, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, její in-vivo hydrlyzovatelný ester nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, včetně farmaceuticky přijatelné soli in vivo hydrolyzovatelného esteru (zde uváděný jako sloučena X) pro terapeutické nebo profylaktické profylaktické použití u lidí.

(a) Tableta I mg/tabletu

Sloučenina X.........................500

Laktóza Ph.Eur......................430

198

Kroskarmelóza sodná..............40

	Polyvinylpyrrolidon..........	.........20
	Stearát hořečnatý............	.........10
(b)	Tableta II	mq/tabletu
	Sloučenina X...................	......100
	Laktóza Ph.Eur................	.......179
	Kroskarmelóza sodná.....	.........12
	Polyvinylpyrrolidon..........	...........6
	Stearát hořečnatý............	............3
(c)	Tableta III	mq/tabletu
	Sloučenina X...................	....... 50
	Laktóza Ph.Eur...............	.......229
	Kroskarmelóza sodná.....	.........12
	Polyvinylpyrrolidon..........	............6
	Stearát hořečnatý...........	............3
(d)	Tableta IV	mq/tabletu
	Sloučenina X..................	...........1
	Laktóza Ph.Eur...............	.........92
	Kroskarmelóza sodná.....	...........4
	Polyvinylpyrrolidon..........	............2
	Stearát hořečnatý...........	............1
(e)	Kapsle	mq/kapsli
	Sloučenina X...................	.........10
	Laktóza Ph.Eur...............	.......389
	Kroskarmelóza sodná.....	.......100
	Stearát hořečnatý...........	............1
(f)	Injekční roztok I Sloučenina X...................	.........50% hmotn
	Isotonický vodný roztok..	...do 100%

• ·

199 (g) Injekční roztok II (například bolus)

Sloučenina X...........................10% hmotn./objem.

Isotonický vodný roztok.....do100% (h) Injekční roztok III

Sloučenina X.............................5% hmotn./objem.

Isotonický vodný roztok.....do100% (i) Injekční roztok IV (například infůze)

Sloučenina X.............................1% hmotn./objem.

Isotonický vodný roztok.....do100%

K přípravě formulace se mohou použít pufry, farmaceuticky přijatelné povrchově aktivní látky, oleje, spolurozpouštědla, jako je polyethylenglykol, glycerol nebo ethanol, kluzná činidla (jako je oxid křemičitý) nebo komplexotvorná činidla, jako je cyklodextrin (například hydroxypropyl β-cyklodextrin nebo sulfobutylether βcyklodextrin). Dále, pokud je požadováno zlepšení v rozpustnosti ve vodě, mohou se sloučeniny obecného vzorce používat například ve spojení s fosfolipidy (jako jsou deriváty (fosfo)cholinu) za vzniku micelární emulze.

Poznámka: Shora uvedené formulace se mohou získat konvenčními postupy velmi dobře známými ve farmaceutickém oboru, například jak je popsáno v „Remington: Tke Science & Practice of Pharmacy“, díl I & II (vyd. A.R. Gennaro a kol.; nakladatel_ Mack Publishing Company, Easton, Pensylvania; 19. vyd. - 1995) a „Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design“ (ed. M.E. Aulton; nakladatel: Churchil Livingstone; 1. publikace 1988). Tablety (a) až (d) mhou být povlečeny (polymerem) konvenčními způsoby, například, aby se získaly enterické povlaky na bázi acetátftaiátu celulózy.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná súl nebo její invivo hydrolyzovatelný ester,

   O (I) kde X je -0-, -S-, -SO- nebo -SO2-;

   HET je C-vázaný 5-členný heteroarylový kruh obsahující 2 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z N, O a S, kde kruh je případně substituován na dostupném atomu uhlíku 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu a/nebo na dostupném atomu dusíku (s tím, že atom dusíku tím není kvarternizován) alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

   Q se zvolí z Q1 až Q9:

   Q8

   Q9 • · kde R² a R³ jsou nezávisle atom vodíku nebo atom fluoru;

   kde Ai je atom uhlíku nebo atom dusíku; Bi je O nebo S (nebo, pouze v Q9 je NH);

   Xq je O, S nebo N-R¹ (kde R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku); a kde v Q7 se Ai vždy nezávisle zvolí z atomu uhlíku nebo dusíku, s maximálně 2 dusíkovými heteroatomy v 6členném kruhu, a Q7 se váže k T přes kterýkoliv atom Aí (když At je atom uhlíku) a v 5-členném kruhu se váže přes specifický atom uhlíku nebo přes Ai, když Ai je atom uhlíku; Q8 se váže k T přes kterýkoliv specifický atom uhlíku v 5-členném kruhu a váže se v benzenovém kruhu přes kterýkoliv ze dvou specifických atomu na kterékoliv straně uvedené spojovací vazby; a Q9 se váže přes kterýkoliv ze 2 specifických atomů na kterékoliv straně uvedené vazby;

   kde T se zvolí ze skupin (TA) až (TD) dále (kde AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 a CY2 mají význam uvedený dále);

   (TA) T se zvolí z následujících skupin:(TAa) AR1, AR1-alkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, AR2 (vázaný přes uhlík), AR3;

   (TAb) ARI-CH(OH)-, AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-;

   (TAc) AR1-C0-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-C0-;

   (TAd) AR1-0-, AR2-0-, AR3-0-;

   (TAe) AR1-S(O)_q-, AR2-S(O)_q-, AR3-S(O)_q- (q je 0, 1 nebo 2);

   (TAf) případně substituovaný N-vázaný (plně nenasycený) 5-členný heteroarylový kruhový systém obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku;

   (TAg) přes uhlík vázaný tropol-3-on nebo tropol-4-on, případně substituovaný v poloze, která nesousedí se spojovací polohou; nebo (TB) T se zvolí z následujících skupin;(TBa) atom halogenu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituovaná jednou nebo více skupinami, nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, -NRvRw, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminovo skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-Nalkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy · 9 ·· · · · ·

   9 9 · · ··· · » φ · « •99 * ···«·

   202 ·· ·· ····

   99 ··· ·····«· « * · » uhlíku v alkanoylaminové části, skupinu alkylS(O)_q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo 2), CY1, CY2 nebo AR1};

   (TBb) -NRv¹Rw¹;

   (TBc) ethenylová skupina, 2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-kyanethenylová skupina, 2-kyan-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-nitroethenylová skupina, 2-nitro-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-(AR1)ethenylová skupina, 2-(AR2)ethenylová skupina;

   (TBd) R¹⁰CO-, R¹⁰S(O)_q- (q je 0, 1 nebo 2) nebo R¹⁰CSkde R¹⁰ se zvolí z následujících skupin;(TBda) CY1 nebo CY2;

   (TBdb) atom vodíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, trifluormethylová skupina, -NRvRw, ethenylová skupina, 2alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové částí, 2-kyanethenyíová skupina, 2-kyan-2-alky!ethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2nitroethenylová skupina, 2-nitro-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v aíkoxyíové částí, 2-(AR1 jethenylová skupina nebo 2-(AR2)ethenylová skupina; nebo (TBdc) alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituována jak je uvedeno v (TBa) shora nebo skupinou alkylS(O)_pNH- s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou alkylS(O)_palkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech (p je 1 nebo
2. 2)};

   kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rwje atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rv¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku;

   Rw¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, skupina alkylCO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina alkylS(O)_q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 1 nebo 2); nebo

   203 (TC) T se zvolí z následujících skupin:(TCa) případně substituovaný, plně nasycený 4-členný monocyklický kruh obsahující

   1 heteroatom vybraný z O, N a S (případně oxidovaný) a vázaný přes atom dusíku v kruhu nebo přes sp³ atom uhlíku;

   (TCb) případně substituovaný 5-členný monocyklický kruh obsahující 1 heteroatom vybraný z O, N a S (případně oxidovaný) a vázaný přes atom dusíku v kruhu nebo přes kruhový sp³nebo sp² atom uhlíku, přičemž monocyklický kruh je plně nasycený, s výjimkou (kde to je vhodné) vazebného uhlíkového atomu sp²;

   (TCc) případně substituovaný 6- nebo 7-čIenný monocyklický kruh obsahující 1 nebo

   2 heteroatomy nezávisle vybrané z O, N a S (případně oxidovaný) a vázaný přes atom dusíku v kruhu nebo přes kruhový sp³nebo sp² atom uhlíku, přičemž monocyklický kruh je plně nasycený, s výjimkou (kde to je vhodné) vazebného uhlíkového atomu sp²; nebo (TD) T se zvolí z následujících skupin:(TDa) bicyklický spirocyklický systém obsahující 0, 1 nebo 2 atomy dusíku jako jediné heteroatomy kruhu, kde struktura obsahuje 5- nebo 6-členný kruhový systém (vázaný přes dusíkový atom kruhu nebo kruhový sp^J nebo sp^z atom uhlíku) substituovaný (nikoliv v sousedství ke spojovací poloze) 3-, 4- nebo 5-členným spiro přes uhlík vázaným kruhem; kde bicyklický kruhový systém je plně nasycený s výjimkou (kde to je vhodné) vazebného uhlíkového atomu obsahuje jednu skupinu -N(Rc)- v kruhovém systému (alespoň dva atomy uhlíku vzdálené od spojovací polohy jestliže je vazba přes atom dusíku nebo přes sp² atom uhlíku) nebo jednu skupinu -N(Rc)- v případném substituentu (nesousedícím se spojovací polohou) a je (iii) případně dále substituovaný na dostupném atomu uhlíku kruhu; nebo (TDb) 7-, 8- nebo 9-členný bicyklický kruhový systém (vázaný přes dusíkový atom kruhu nebo kruhový sp³ nebo sp² atom uhlíku) obsahující 0, 1 nebo 2 atomy dusíku (a případně další atom O nebo S jako kruhový heteroatom), přičemž struktura obsahuje můstek s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku; kde bicyklický kruhový systém je (i) plně nasycený s výjimkou (kde to je vhodné) vazebného uhlíkového atomu (') sp^: (ii)

   204 (ii) obsahuje jeden O nebo S jako heteroatom nebo jednu skupinu -N(Rc)v kruhovém systému (alespoň dva atomy uhlíku vzdálené od spojovací polohy jestliže je vazba přes atom dusíku nebo přes sp² atom uhlíku) nebo jednu skupinu N(Rc)- v případném substituentu (nesousedícím se spojovací polohou) aje (iii) případně dále substituovaný na dostupném atomu uhlíku kruhu;

   kde Rc se zvolí ze skupin (Rc1) až (Rc5)>

   (Rc1) alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku {případně substituovaná jednou nebo více alkanoylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně geminální disubstituce) a/nebo případně monosubstituovaná kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinou (případně substituovaná jak je uvedeno pro AR1 shora), skupinou alkylS(O)_q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo 2); nebo na kterémkoliv, s výjimkou prvního atomu uhlíku alkylového řetězce s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituována jednou nebo více skupinami (včetně geminální disubstituce) nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu a atom fluoru a/nebo případně monosubstituována oxoskupinou, skupinou -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku], alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, skupinou alkylS(O)_pNH- s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou aikylS(O)_palkyiN- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech (p je 1 nebo 2)};

   (Rc2) R¹³CO-, R¹³SO₂- nebo R¹³CSkde R¹³ se zvolí z (Rc2a) až (Rc2e):(Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;

   (Rc2b) atom vodíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, trifluormethylová skupina, -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku], ethenylová skupina, 2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-kyanethenylová skupina, 2-kyan-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uřilíku v alkylové části, 2-nitroethenylová skupina, 2-nitro-2205 • » · · · ·»·* • · · · · »·····» »· ·» alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2(ARI)ethenylová skupina, 2-(AR2)ethenylová skupina nebo 2-(AR2a)ethenylová skupina;

   (Rc2c) alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku {případně substituovaná jednou nebo více skupinami (včetně geminální disubstituce), vždy nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, alkoxyalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fosforylovou skupinu [skupina -O-P(O)(OH)2 a její mono- a di-alkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části], fosfirylovou skupinu [skupina -O-P(OH)2 a její mono- a dialkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části] a aminoskupinu; a/nebo případně substituována jednou skupinou vybranou ze skupiny, která zahrnuje karboxyskupinu, fosfonátovou skupinu [fosfonová skupina, skupina -P(O)(OH)2, a její mono- a di-aíkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části], fosfinátovou skupinu [-P(OH)₂ a její mono- a di-alkoxylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části], kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyiových částech, alkoxyalkoxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyiových částech, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhiíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-Nalkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu alkylS(O)_pNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkyl(SO)_palkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu fluoralkylS(O)_pNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu fluoralkylS(O)_palkylN- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu alkylS(O)_q s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1 -0-, AR2-0-, AR3-0-, AR1 -S(O)_q, AR2206

   S(O)_q, AR3-S(O)_q, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p je 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2) a dále skupiny AR2a, AR2b, AR3a a AR3b verzí AR2 a AR3};

   (Rc2d) skupina R¹⁴C(O)Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹⁴ je AR1, AR2, alkylaminové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku {případně substituovaná jak je definováno pro (Rc2c)};

   (Rc2e) R¹⁵O-, kde R¹⁵ je benzylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku {případně substituována jak je definováno pro (RC2c)}, CY1, CY2 nebo AR2b; (Rc3) atom vodíku, kyanoskupina, 2-kyanethenylová skupina, 2-kyan-2alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2alkylaminokarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2alkoxykarbonylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2nitroethenylová skupina, 2-nitro-2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 2-(AR1)ethenylová skupina, 2-(AR2)ethenylová skupina nebo skupina vzorce (Rc3a);

   N X⁰⁰ R16 (Rc3a) kde X⁰⁰ je skupina -OR¹⁷, -SR¹⁷, -NHR¹⁷ a -N(R¹⁷)₂;

   kde R¹⁷je atom vodíku (kde X⁰⁰ je -NHR¹⁷ a -N(R¹⁷)₂) a R¹⁷je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo AR2 (kde X⁰⁰ je skupina -OR¹⁷, -SR¹⁷ a -NHR¹⁷); a R¹⁵ je kyanoskupina, nitroskupina, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylsulfonylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, fenylsulfonylová skupina, alkanoylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;

   (Rc4) tritylová skupina, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b;

   (Rc5) skupiny RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- nebo RiNHC(Rj)=CHC(=O)-, kde Rd je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Reje atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy vodíku nebo Rd a Re spolu tvoří alkylenový řetězec se 3 až 4 atomy uhlíku; Rf je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až·

   207 • 99 · · 9 9 9 · • · 9 · · 99999*9 9 9 ·9

   6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -NRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rwje atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku], alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkoxylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di-alkylaminoalkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; Rg je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Rh je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; Ri je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, AR1, AR2, AR2a, AR2b a Rj je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

   kde

   AR1 je případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný naftyl;

   AR2 je případně substituovaný 5- nebo 6- členný, plně nenasycený (tj. s maximálním stupněm nenasycení) monocyklický heteroarylový kruh obsahující do 4 heteroatomů nezávisle vybraných z O, N a S (neobsahující však žádné vazby 0-0, 0-S nebo S-S) a vázaný přes atom uhlíku v kruhu nebo atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován;

   AR2a je částečně hydrogenovaná verze skupiny AR2 (tj. systémy AR2, které mají určitý, nikoliv však plný stupeň nenasycení) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován;

   AR2b je plně hydrogenovaná verze skupiny AR2 (tj. systémy AR2, které nemají' žádnou nenasycenost) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo atom dusíku v kruhu; AR3 je případně substituovaný 8-, 9- nebo 10- členný, plně nenasycený (tj. s maximálním stupněm nenasycení) bicyklický heteroarylový kruh obsahující do 4 heteroatomů nezávisle vybraných z O, N a S (neobsahující však žádné vazby 0-0, 0-S nebo S-S) a vázaný přes atom uhlíku v kterémkoliv z kruhů zahrnující bicyklický systém;

   AR3a je částečně hydrogenovaná verze skupiny AR3 (tj. systémy AR3, které mají určitý, nikoliv však plný stupeň nenasycení) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo

   208 atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován, v kterémkoliv z kruhu zahrnující bicyklický systém ;

   AR3b je plně hydrogenované verze skupiny AR3 (tj. systémy AR3, které nemají žádnou nenasycenost) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo přes atom dusíku v kruhu v kterémkoliv z kruhů zahrnující bicyklický systém;

   AR4 je případně substituovaný 13- nebo 14- členný, plně nenasycený (tj. s maximálním stupněm nenasycení) tricyklický heteroarylový kruh obsahující do 4 heteroatomů nezávisle vybraných z O, N a S (neobsahující však žádné vazby O-O, 0-S nebo S-S) a vázaný přes atom uhlíku v kterémkoliv z kruhů zahrnující tricyklický systém;

   AR4a je částečně hydrogenované verze skupiny AR4 (tj. systémy AR4, které mají určitý, nikoliv však plný stupeň nenasycení) vázaná přes atom uhlíku v kruhu nebo přes atom dusíku v kruhu, pokud není tím kvarternizován, v kterémkoliv z kruhů zahrnující tricyklický systém ;

   CY1 je případně substituovaný cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh;

   CY2 je případně substituovaný cyklopentenylový nebo cyklohexenylový kruh.

   2. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester, jak je nárokováno v nároku 1, kde případně substituovaný Nvázaný (plně nenasycený) 5-členný heteroarylový kruhový systém obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku (skupina (TAf)) se zvolí ze skupiny vzorců (TAf1) až (TAf6):- (TAfl)

   R⁵ (TAf4) (TAf5) (TAf6) kde:

   R⁶ se zvolí (nezávisle, kde to je vhodné) ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu a kyanoskupinu;

   R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylS(O)_q s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo 2), alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoyloxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, benzoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, -CONRvRw, -NRvRw a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku {případně substituovanou hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou alkylS(O)_q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0,1 nebo 2), alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, -CONRvRw, -NRvRw; kde RvRw je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rwje atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku};

   nebo R⁴ se zvolí z jedné ze skupin (TAfa) až (TAfc) dále nebo (kde to je vhodné) jedna ze skupin R⁴ a R⁵ je vybrána ze shora uvedeného seznamu hodnot pro R⁴ a R⁵ a další je vybrána ze skupin (TAfa) až (TAfc) dále:(TAfa) skupina vzorce TAfal

   X° • ·

   210 kde Z° je atom vodíku nebo alkylóvá skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

   X° a Y° jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu alkylS(O)_q- s 1 až 4 atomy uhlíku (q je 0, 1 nebo 2), RvRwNS0₂-, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a -CONRvRw [kde Rv je atom vodíku nebo alkylóvá skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; Rw je atom vodíku nebo alkylóvá skupina s 1 až 4 atomy uhlíku]; nebo jeden z X° a Y° se nezávisle zvolí ze shora uvedených hodnot pro X°a Y° a zbývající se zvolí ze souboru, který zahrnuje fenylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, skupinu -S(O)_q-fenyl (q je 0, 1 nebo 2), N-(fenyl)karbamoylovou skupinu, fenylaminosulfonylovou skupinu, AR2, (AR2)-CO-, (AR2)-S(O)_q- (q je 0, 1 nebo 2), N-(AR2)karbamoylovou skupinu a (AR2)aminosulfonylovou skupinu; kde kterákoliv fenylová skupina v (TAfa) může být případně substituována až třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, atom halogenu a alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

   (TAfb) acetylenová skupina vzorce -ξ-H nebo -Ξ-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

   (TAfc) -X¹-Y¹-AR2, -X¹-Y¹-AR2a, -X¹-Y¹-AR2b, -X¹-Y’-AR3, -X¹-Y’-AR3a nebo-X¹-Y’AR3b;

   kde X¹ je přímá vazba nebo -CH(OH)- a

   Y¹ je -(CH₂)_m-, -(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-, -CO-(CH₂)_m- -CONH-(CH₂)_m-, -C(=S)NH(CH₂)_m- nebo C(=O)O-(CH₂)_m-;

   nebo kde X¹ je -(CH₂)_m- nebo -CH(Me)-(CH₂)_m- a

   Y¹ je -(CH₂)_m-NH-(CH₂)_m- -CO-(CH₂)_m-, -CONH-(CH₂)_m-, -C(=S)NH-(CH₂)_m-, -C(=O)O-(CH₂)_m- nebo -S(O)_q-(CH₂)_m-;

   nebo kde X¹ je -CH2O-, -CH2NH- nebo -CH2Nalkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku a Y¹ je -CO-(CH2)_m- -CONH-(CH₂)_m-, -C(=S)NH- (CH₂)_m-; a dále Y¹ je -SO2- když X¹ je -CH2NH - nebo -CH₂Nalkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a Y¹ je -(CH2)mkdyž X¹ je -CH2O- nebo -CH₂Nalkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; kde n je 1, 2 nebo 3; m je 0, 1,2 nebo 3 a q je 0, 1 nebo 2; a kde Y¹ je -(CH^m-NH-ÍCH^m-, kde každé m je nezávisle vybráno z 0, 1,2 nebo 3.

   211

   3. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester, jak je nárokováno v nároku 1, kde 7-, 8- nebo 9-členný bicyklický kruhový systém obsahující můstek s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku jak je definován v (TDb), je vybrán ze skupiny definované kruhovými skelety uvedenými ve vzorcích (TDb1) až (TDb14):7-členné kruhové skelety <7 □+ 77 [4.1.0] [3.2,0] (TDb1) (TDb2) [3.1.1] [2.2.1] (TDb3) (TDb4)

   8-členné kruhové skelety [3.3.0] [4,2,0] (TDbS) (TDbS) [4.1,1] (TDb7) [3.2.1] (TDbS) [2.2,2] (TDb9)

   9-členné kruhové skelety [4.3,0] [5,2,0] (TDblO) (TDb11) [4.2.1] (TDb12) [3,2,2] (TDb14) kde (i) kruhový systém obsahuje 0, 1 nebo 2 atomy dusíku v kruhu (a případně další heteroatomy kruhu O nebo S), a pokud je přítomen atom dusíku v kruhu, potom jsou heteroatomy O nebo S v kterékoliv jiné poloze než je část 3-členného kruhu v (TDb1);

   (ii) kruhový systém je vázán přes kruhový atom dusíku nebo kruhový atom uhlíku sp³ nebo sp²atom uhlíku (s dvojnou vazbou, kde to je vhodné, orientovanou v

   212 • · · ·· ···· ·· ··· ··· ···· ·· ·· kterémkoliv směru) z kterékoliv polohy v kterémkoliv kruhu [jiné než z koncové pozice můstku nebo z atomu uhlíku sp² v 4-členném kruhu v (TDb2), (TDb6) a (TDb11)];

   (iii) jeden z atomů uhlíku kruhu v poloze, která nesousedí se spojovací polohou je nahrazen (v jiných případech, než když kruh obsahuje O nebo S jako heteroatom) jednou z následujících skupin -NRc- [nikoliv v koncové poloze můstku], >CHN(H)Rc, >C(H)-NRc-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, >C(H)-CH2NHRc, >C(H)-CH₂-NRc-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části [kde atom vodíku v závorkách není přítomen, pokud se náhrada provede v koncové poloze můstku a kde centrální -CH₂- řetězová vazba je případně mono- nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku]; s podmínkou, že když je kruhový systém vázán přes atom dusíku nebo atom uhlíku sp², jakékoliv nahrazení kruhového atomu uhíku skupinou -NRc-, O nebo S je alespoň dva atomy uhlíku vzdálené od spojovací polohy; a (iv) kruhový systém je případně (dále) substituován na dostupném atomu uhlíku kruhu jak je pro bicyklický spirocyklický systém popsáno v (TDa); kde Rc má jakýkoliv význam uvedený v nároku 1.

   4. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in-vivo hydrolyzovatelný ester, jak je nárokováno v nároku 1, kde skupiny definované v (TCa) až (TCc) jsou definovány ve vzorcích (TC1) až (TC4):

   L_ ^B3

   I ’A3 \

   σα)

   ml(r V* < > G-^z G— B3 ( T ()_m- m( )__/ ^G\ / ( )o7 ^B 3 (TC2) (TC3) ('

   (TC4)

   Rp kde v (TC1): >A₃-B₃-je >C(Rq)-CH(Rr)- a G je -0-, -S-, -S0-, -S0₂- nebo >N(Rc); kde v (TC2): m1 je O, 1 nebo 2; >A₃-B₃- je >C=C(Rr)- nebo >C(Rq)-CH(Rr)- a G je 0-, -S-, -S0-, -S0₂- nebo >N(Rc);

   kde v (TC3); m1 je O, 1 nebo 2; >A₃-B₃-je >C(Rq)-CH(Rr)- (v případě, když Rq a Rr nejsou zároveň vodík) a G je -0-, -S-, -S0-, -S0₂- nebo >N(Rc);

   • ·

   213 ··· · · ···· •« · · · ······· ·· ·· kde v (TC4): n1 je 1 nebo 2; o1 je 1 nebo 2 a n1 + o1 =2 nebo 3; >A₃-B₃- je >C=C(Rr)- nebo >C(Rq)-CH(Rr)- nebo >N-CH2- a G je -0-, -S-, -S0-, -S0₂- nebo >N(Rc); R_p je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (v případě když taková substituce není definována skupinou >A₃-B₃-), hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku; kde v (TC1), (TC2) a (TC4); m1, n1 a o1 mají význam uvedený shora:

   >A₃-B₃-je >N-CH₂- a Gje >C(R¹¹)(R¹²), >00, >C-OH, >C-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, >C=N-OH, >C=N-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, >C=N-NH-a(kylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, >C=N-N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂ (přičemž poslední dvě alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v G jsou případně substituovány hydroxyskupinou) nebo >C=N-N-CO~alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části); kde > znamená dvě jednoduché vazby;

   Rq je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

   Rr je (nezávisle, kde to je vhodné) atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

   R¹¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹²je

   -[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rc)(Rc) kde m2 je O, 1 nebo 2;

   v případech, kdy substituce na kruhu není definována G, >A₃-B₃- a Rp, každý kruhový systém může být případně substituován na atomu uhlíku, který nesousedí k vazbě >A₃- až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (včetně trifluormethylové skupiny), alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alyklové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, AR-oxymethylovou skupinu, ARthiomethylovou skupinu, oxoskupinu (=0) (v jiných případech než když Gje >N-Rc a Reje skupina (Rc2) definovaná v nároku 1) nebo nezávisle vybraná z Rc; a také

   214 hydroxyskupinu a atom halogenu (poslední dva případné substituenty jsou přítomné pouze když G je -O- nebo -S-); kde AR je případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenylalky! s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, případně substituovaný naftyl, případně substituovaný 5- nebo 6-členný heteroaryl; případně substituovaný 5/6 nebo 6/6 bicyklický heteroarylový kruhový systém, kde bicyklický heteroarylový systém může být vázán přes atom v kterémkoliv z kruhů zahrnujících bicyklický systém a kde jak monocyklický, tak bicyklický heteroarylový systém je vázán přes atom uhlíku a může být (částečně) hydrogenovaný a kde Rc má význam definovaný v nároku 1.

   5. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in-vivo hydrolyzovatelný ester, jak je nárokováno v nárocích 1 až 4, kde skupiny definované v (TCa) až (TCc) jsou definovány vzorci (TC5) až (TC11):

   (TCS) (TC9) (TC10) (TC1I) kde Rc má význam definovaný v nároku 1.

   6. Sloučenina obecného vzorce I, jak je nárokována v nároku 1, kterou je sloučenina obecného vzorce (IC) nebo její farmaceutická sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester (IC) kde HET je isoxazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, isothiazol-3-yl nebo 1,2,5-thiadiazol-3yl; R² a R³ jsou nezávisle atom vodíku nebo fluoru; Rp1 a Rp2 jsou nezávisle atom vodíku, AR-oxymethyl nebo AR-thiomethyl (kde AR je fenyl, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, naftyl, furan, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoxazol, oxazol, isothiazol, thiazol nebo thiofen), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylová skupina, alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karbamoylová skupina a Rcp je kyanoskupina, pyrimidin-2-yl, 2-kyanethenylová skupina, 2-kyan~2-alkylethenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rcp je skupina vzorce R^13pCO-, R^13pSO2 nebo R^13pCS- (kde R^13p je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku [případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu a aminoskupinu nebo případně monosubstituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou alkylS(O)_q- s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, naftoxyskupinou, alkanoylaminoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou alkylS(O)_pNH- s 1 až 4 atomy uhlíku, kde p je 1 nebo 2 a q je 0, 1 nebo 2], imidazol, triazol, pyrimidin, pyridazin, pyridin, isoxazol, oxazol, isothiazol, thiazol, pyridoimidazol, pyrimidoimidazol, chinoxalin, chinazolin, ftalazin, cinnolin nebo naftyridin nebo R^13pje skupina vzorce R^14pC(O)Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R^14p je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo Rcp je skupina vzorce RfC(=O)C(=O), kde Rf je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

   7. Sloučenina jak je nárokována v nárocích 1, 4, 5 nebo 6, kterou je

   5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)-oxazolidin-2-on; nebo 5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6íetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)-oxazolidin-2-on nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich in-vivo hydrolyzovatelné estery.

   8. Sloučenina podle nároku 1, 4, 5, 6 nebo 7, kterou je

   216 :: : . : .·.::::

   ··· · · ···· • · · · · ······· · · ··

   5(R)-lsoxazol-3-yIoxymethyl-3-(4-( 1 -(2(S)-hydroxy-3-fosforylpropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on;

   5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S)-hydroxy-3-fosforylpropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on. 5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S),3-difosforylpropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3-fluorfenyl)oxazolidin-2-on;

   5(R)-lsoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(2(S),3-difosforylpropanoyl)-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorfenyl)oxazolidin-2-on nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

   9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je nárokována v nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in-vivo hydrolyzovatelného esteru, vyznačující se t i m, že zahrnuje (a) až (i):(a) modifikací substituentu ve sloučenině obecného vzorce I nebo zavedení substituentu do jiné sloučeniny obecného vzorce I;

   (b) reakci sloučeniny obecného vzorce II

   O

   Λ

   Q —N O (Π) kde Ypje hydroxyskupina se sloučeninou vzorce (b1) HET-OH nebo (b2) HET-Lg, kde Lg je vhodná odštěpující se skupina;

   (c) reakci sloučeniny obecného vzorce II kde Ypje odštěpující se skupina, s alkoxidem kovu sloučeniny HET-OM, kde M je alkalický kov nebo jiný kov, o kterém je známo, že podporuje alkylaci;

   (d) reakci sloučeniny obecného vzorce Q-Zp, kde Zp je isokyanátová nebo aminová skupina s epoxidem obecného vzorce CH₂(O)CH-CH₂O-HET;

   (e) když X je -S-, za použití postupu, který je analogický postupu (c) použitím (e1) thioxidové sloučeniny kovu obecného vzorce HET-SM, kde M je alkalický kov nebo jiný kov, o kterém je známo, že podporuje S-alkylaci; nebo (e2) použitím HET-SH a sloučeniny obecného vzorce II, kde Yp je vhodná odštěpující se skupina; _ (f) když X je -SO- nebo -SO₂- oxidaci sloučeniny, kde X je -S-;

   217 ··· · · ···· ·· ··· ··· ···» ·· ·· (g) konverzi sloučeniny obecného vzorce I, ve které HET nese kvartérní atom dusíku na nekvartérní sloučeninu ;

   (h) když HET je isoxazolový kruh, reakci sloučeniny obecného vzorce II kde Yp je O-CH=N-OH s acetylenem;

   (i) reakci urethanové sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV q-n OR²’

   X (ΪΙΙ) (IV) kde R²¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina; a poté, jeli to nezbytné:

   (i) odstranění kterékoliv chránící skupiny; (ii) tvorbu farmaceuticky přijatelné soli; (iii) tvorbu in vivo hydrolyzovatelného esteru.

   10. Způsob vyvolání antibakteriálního účinku u teplokrevných živočichů, vyznačující se t í m, že se uvedenému živočichovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je nárokována v nárocích 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné seli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru.

   11. Sloučenina obecného vzorce I, jak je nárokována v nárocích 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester pro použití jako léčivo.

   12. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jak je nárokována v nárocích 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in-vivo hydrolyzovatelného esteru pro přípravu léčiva pro vyvolání antibakteriálního účinku u teplokrevného živočichu.

   13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I jak je nárokována v nárocích 1 až 8 nebo její farmaceuticky

   218 přijatelnou sůl nebo její in-vivo hydrolyzovatelný ester a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.