CZ20004725A3 - 4-Benzylpiperidinové alkylsulfoxidové heterocykly a jejich použití jako subtypověselektivních antagonistů NMDA receptorů - Google Patents

Abstract

Nové 4-benzylpiperidinové alkylsulfoxidové heterocykly a jejich použití jako selektivních NMDA receptorových antagonistů, zejména pro léčbu Parkinsonovy choroby, nej výhodněji v kombinaci s L-DOPA.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 4-benzylpiperidinových alkylsulfoxidových heterocyklů. Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivně aktivní jako antagonisté N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorových subtypů. Vynález také týká použití 4-benzylpiperidinových alkylsulfoxidových heterocyklů jako neuroprotektivnich činidel pro léčbu takových stavů, například mozkových příhod, mozkové ischémie, traumatu centrálního nervového systému, makulárních a jiných retinálních degenerativních nemocí, hypoglykémie, stavů úzkosti, psychóz, astmatu, zeleného očního zákalu, CMV retinitidy, močové inkontinence, tinnitu, ztráty sluchu způsobené aminoglykosidovými antibiotiky, křečí, bolestí hlavy, chronické deprese, opiátové tolerance nebo odvykání nebo neurodegenerativních chorob, jako například lathyrismus, Alzheimerova choroba, Parkinsonova a Huntingtonova choroba. Zvlášť výhodné použití prostředků podle vynálezu je léčba Parkinsonovy choroby.

Dosavadní stav techniky

4-Benzylpiperidinové analogy, které jsou užitečné jako subtypově-selektivní NMDA receptorové antagonisty jsou popsány v mezinárodní přihlášce PCT č. WO 97/23216. Nicméně piperidinové analogy, které by obsahovaly sulfofoxidovou funkční skupinu nejsou popsány.

Benzylpiperidinové deriváty jsou také popsány v US patentu č. 5 698 553 a mají vzorec:

B • 99 ·♦···· ·· • · · · ·· · · · ·

9 9··· 99 9

999 9999 99 99 99 999 kde

R¹ je H, halogen nebo nitroskupina,

R²je benzylová skupina, která je nesubstituovaná neboje substituovaná na aromatické části ve 2-, 3- nebo 4-poloze piperidinového kruhu, s tím, že R² není 4benzyl, tj. R² není ve 4-poloze piperidinového kruhu, jestliže X je -CO-, Y a Z jsou CH₂ a R¹ je H,

R³ je H nebo A,

X je -0-, -S-, -NH-, -CO- nebo -S0₂-,

Y je —CH₂-, -0-, -S- -NH- nebo alternativně -CO-jestliže X je -CO- a Z je -NHnebo -NA-,

Z je -CH₂-, -C(A)₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -C0-, -NH-, -NA-, -0-, -S- nebo vazba, kde X-Y nebo Y-Z není -O—0-, -S-S-, -NH-O-, -Ο-NH-, -NH-NH-, -0-S- nebo -S-0-,

A je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

B je O nebo jak H, tak OH, tj.

společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří skupinu -CH(OH)Hal je F, Cl, Br nebo I a n je O, 1 nebo 2 a jejich soli.

Sloučeniny se uvádějí jako užitečné pro léčbu cerebrovaskulárních nemocí, epilepsie, schizofrenie, Alzheimrovy choroby, Parkinsonovy nebo Huntingtonovy choroby, cerebrální ischémie nebo infarktu. Nicméně, subtypová selektivita není indikována a opět, nejsou popsány piperidinové analogy mající sulfoxidovou funkční skupinu.

U excitačních aminokyselinových receptorových antagonistů, kteří blokují NMDA receptory, se předpokládá jejich využitelnost při léčbě chorob. NMDA receptory jsou prvotně zahrnuty do fenoménu excitotoxicity, která může být rozhodujícím činitelem, zapříčiňujícím některá neurologická onemocnění. Onemocnění, o nichž je známo, že jsou způsobena blokádou NMDA receptoru, zahrnuji akutní mozkovou ischémii (například mozkovou příhodu nebo mozkové trauma), svalový spasmus, křečové poruchy, neuropatickou bolest a stav úzkosti, a mohou být významným faktorem způsobujícím chronická neurodegenerativní onemocnění, například Parkinsonovu chorobu [T. Klockgether, L. Turski, Ann. Neurol. 34 585-593 (1993)], neurologické změny spojené s virem lidské imunodeficience (HIV), amyotropní laterální sklerózu • ·· · * · ··· ·· • · · · ·· · ··· • · ···· « · · ······· · · ·· ·· ··· (ALS), Alzheimerovu chorobu [P.T. Francis, N.R. Sims, A.W. Proder, D. M. Bowen,

J. Neurochem: 60 (5), 1589-1604 (1993)] a Huntingtonovu chorobu. [Viz. S. Lipton, TINS 16 (12), 527-532 (1993); S.A. Lipton, P.A. Rosenberg, New Eng. J. Med. 330 (9), 613-622 (1994); a C.F.Bigge, Biochem. Pharmacol. 45, 1547-1561 (1993) a zde citované odkazy]. Antagonisté NMDA receptorů se také mohou využit při prevenci tolerance k opiátové analgézi nebo jako pomoc při kontrole ústupu symptomů lékové závislosti (Eur. Pat. Appl. 488.959A).

Expresním klonováním první podjednotky NMDA receptoru, NMDAR1 (NR1) v Nakanišově laboratoři v roce 1991 byl proveden počáteční průzkum molekulární struktury NMDA receptoru [Nátuře 354, 31-37 (1991)]. Existuje několik strukturálně příbuzných podjednotek (NMDAR2A až NMDAR2D), které se pojí k NR! v heteromerním uspořádání za vzniku funkčního iontového kanálového komplexu receptoru [Annu. Rev. Neurosci. 17, 31-108 (1994)]. Molekulární heterogenita NMDA receptorů předpokládá budoucí možná činidla se selektivní farmakologií vůči podjednotkám.

Mnohé vlastnosti nativních NMDA receptorů jsou zřejmé u rekombinanantních homomemích NR1 receptorů exprimovaných v Xenopus oocytes. Tyto vlastnosti se mění podjednotkami NR2. Rekombinantní NMDA receptory exprimované oocyty Xenopus se studovaly pomoci napěťové svorky podle údajů o vývoji a místní expresí mRNAs kódující NMDA receptorové podjednotky. Elektrofyziologická měření se využila pro charakteristiku působení sloučenin na NMDA receptorech exprimovaných u oocytů Xenopus. Sloučeniny se testovaly na čtyřech kombinacích podjednotek klonovaných krysích NMDA receptorů, odpovídajících třem domnělým podjednotkám NMDA receptorů [Moriyoshi a kolektiv, Nátuře 1991, 354, 31-37; Monyer a kolektiv, Science 1992, 256, 1217-1221; Kutsuwada a kolektiv, Nátuře 1992, 358, 36-41; Sugihara a kolektiv, Biochem Biophys. Res. Commun. 1992, 185, 826-832],

Nové 4-benzylpiperidiny, které mají zvýšenou subtypovou selektivitu budou velmi žádoucí, zejména pro léčbu Parkinsonovy choroby.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nových 4-benzylpiperidinových alkylsulfoxidových heterocyklů obecného vzorce I

nebo jejich stereoizomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí, kde R a R'jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxyskupinu, alkyl, halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxaldehydovou skupinu, aldehydaminoskupinu, nižší alkoxykarbonylmethylovou skupinu, hydroxy nižší alkylovou skupinu, aminokarbonylmethylovou skupinu, hydrazinokarbonylmethylovou skupinu, acetamidoskupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminoskupinu, halogenovanou alkylovou skupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;

R a R' jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxyskupinu alkylovou skupinu, halogen, aminoskupinu, halogenovanou alkylovou skupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;

X je vodík nebo hydroxyskupina;

Z je -CH2 nebo -C(O)-;

n je 2 až 4; a

Yje O, NH nebo S.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují stereoizomery, jako enantiomery a rovněž racemické směsi. Zvlášť výhodný enantiomer podle předkládaného vynálezu je (+)6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}benzoxazol-2-on.

Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí zahrnují anorganické a organické adiční solí kyselin, například hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, síran, citrát, mléčnan, vínan, malát, fumarát, mandelát, oxalát a actetát.

Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod; výhodnou skupinou je fluor, chlor a brom.

Alkyl představuje přímý nebo rozvětvený řetězec, s jedním až šestí uhlíkovými atomy nebo cyklický alkyl, se třemi až sedmi atomy uhlíku, zahrnující, nikoliv však s omezením methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyktopentyl a cyklohexyl.

Aryl představuje monocyklický nebo bicyklický karbocyklický aromatický kruhový systém, který může být substituovaný nebo nesubstituovaný, například, nikoliv však s omezením, fenyl, naftyl a podobně.

Aralkyl představuje jakoukoli z alkylových skupin zde definovaných, substituovanou jakoukoli arylovou skupinou zde definovanou.

Halogenovaný alkyl představuje jakoukoli alkylovou skupinu zde definovanou, substituovanou jednou nebo více halogenovými skupinami, jak je zde definováno.

Nižší alkylamin představuje jakoukoli alkyl skupinu zde definovanou, substituovanou amino skupinou.

Nižší alkoxyskupina představuje alkoxyskupinu obsahující alkyl skupinu, zde definovanou.

Vynález se také týká farmaceutické kompozice, obsahující sloučeninu podle vynálezu v účinném množství pro léčbu chronických neurodegenerativních chorob nebo cerebrovaskulárních chorob reagujících na selektivní blokádu podjednotek

NMDA receptorových subtypů a farmaceuticky přijatelný nosič. Příklady chorob reagujících na léčbu zahrnují cerebrální ischémii, způsobenou mozkovým traumatem, mozkovou příhodu, hypoglykémii, infarkt a pooperační stavy; stav úzkosti, psychózy a schizofrenii; zelený oční zákal; CMV retinitidu; ztrátu sluchu indukovanou antibiotiky; astma; močovou inkontinenci; opiátovou toleranci nebo odvykání; a chronické neurodegenerativní choroby, jako například Huntingtonovu chorobu, ALS, Parkinsonismus a Aizheimerovu chorobu. Farmaceutická kompozice podle vynálezu může působit jako analgetikum nebo být uzpůsobena pro léčbu epilepsie nebo migrénových bolestí hlavy. Farmaceutický prostředek podle vynálezu se také může použít pro léčbu otologických nemocí, zahrnující například tinnitus, ztrátu sluchu indukovanou aminoglykosidovými antibiotiky a ztrátu sluchu indukovanou zvukem. Oční choroby, jako je zelený zákal, CMV retinitida, makulární degradace způsobená věkem (AMD) a další retinální degenerační choroby mohou být také léčeny kompozicí podle vynálezu.

Zvlášť výhodná kompozice podle vynálezu obsahuje sloučeninu podle vynálezu v kombinaci s dopaminovými agonisty nebo prekurzory, například L-DOPA a farmaceuticky přijatelný nosič. 4-Benzylpiperidinové alkylsulfoxidové heterocykly a LDOPAjsou přítomné v množství, které je účinné pro léčbu Parkinsonovy nemoci. Kompozice podle vynálezu může také obsahovat další činidla, používaná pro léčbu Parkinsonovy, jako je například pergolid, bromokryptin, pramipexol (mírapas), depreryl, amorfin a podobně.

Vynález se dále týká způsobu léčení chorob, které jsou citlivé na selektivní blokaci N-methyl-D-aspartátových receptorových subtypů u živočichů, kteří jsou sužováni těmito nemocemi, který zahrnuje podání v jednotkové dávkové formě alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu. Zvlášť výhodné provedení zahrnuje způsob léčení Parkinsonovy nemoci jak s 4-benzylpiperidin alkylsulfoxidovým heterocyklem, tak s L-DOPA.

Nové 4-benzylpiperidinové alkylsulfoxidové heterocykly podle vynálezu jsou představovány obecným vzorcem I. Výhodně je Z -CH₂-, R je vodík a R' je vodík.

Výhodněji Xje vodík a R se zvolí ze souboru, který zahrnuje vodík, fluor, chlor, brom a alkyl. Výhodněji n je 2 a Y je 0. Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivní NMDA

subtypy výhodněji selektivní k NR1A/2B.

Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují:

6-{2-[4-(4-chlorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(4-methoxybenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(2-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-[2-(4-benzy-4-hydroxypiperidin-1-yl)ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-[2-(4-benzoylpiperidin-1-yl)ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(2,3-difluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(2,4-difluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(4-trifluormethylbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(2,6-difluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(2,4-dichlorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

N-(4-{1-[2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-sulfinyl)ethyl]piperidin-4ylmethyl}fenyl)acetamid;

6-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethansulfinyl]-5-chlor-3H-benzoxazol-2-on; 5-chlor-6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on; (+)-6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on; (-)-6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfínyl}-3H-benzoxazol-2-on; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny podle vynálezu lze využít při léčbě nebo při prevenci ztráty neuronů, neurodegenerativních chorob a chronické bolesti. Lze je také využít jako protikřečové látky, stejně tak pro léčbu epilepsie a psychóz. Terapeutické a vedlejší účinky subtypově selektivních NMDA receptorových subtypových antagonistů se mohou značně lišit od mnoha subtypově neselektivních inhibitorů receptoru NMDA. U subtypově selektivních analogů podle předkládaného vynálezu se očekává, že

• ·· • Φ · •	• •	• * Φ · ♦ ·	ΦΦ · ·	• φ Φ Φ	Φ φ Φ Φ
• «	• •
• Φ		• ·	• ·	•	Φ
♦ ·· ···	•	ΦΦ	• ·		φ Φ	φφφ

vykazují málo nebo žádné nežádoucí vedlejší účinky, způsobené nespecifickou vazbou s jinými receptory, přesněji PCP a glutamátovými vazebnými místy spojenými s NMDA receptorem. Navíc selektivita k různým subtypům receptorů NMDA snižuje vedlejší účinky, například sedativní účinky, které jsou společné všem subtypově neselektivním antagonistům receptorů NMDA. Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při léčbě nebo prevenci nepříznivých následků hyperaktivity excitačních aminokyselin, například těch, které jsou zahrnuty v NMDA receptorovém systému, prevencí ligandem uzavřených kationových kanálů před otevřením a umožňující následný tok Ca⁺⁺ do neuronů, což se objevuje během ischémie.

Neurodegenerativní choroby, které se mohou léčit sloučeninami podle vynálezu zahrnují ty, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující Alzheimrovu chorobu, amyotropní laterální sklerózu, Huntingtonovu chorobu, Parkinsonovu chorobu a Downův syndrom. Léčba Parkinsonovy choroby v kombinační terapii s L-DOPAje zvlášť výhodná.

Sloučeniny podle vynálezu mají zvláštní využití při léčbě nebo prevenci ztráty neuronů, spojené s mozkovými příhodami, které způsobují demenci. Poté, co je u pacienta diagnostikována mozková příhoda, mohou se podat sloučeniny podle vynálezu, aby se potlačila okamžitá ischémie a zabránilo se dalšímu poškození neuronů, ke kterému by mohlo dojít po opakovaných mozkových příhodách.

Sloučeniny podle vynálezu mají zvláštní využití při léčbě nebo prevenci nežádoucích neurologických pooperačních následků. Například, operace srdečního bypassu vyžaduje použití srdečních a plicních přístrojů, které přivádějí vzduchové bublinky do oběhového systému, které se mohou usadit v mozku. Přítomnost těchto vzduchových bublinek ubírá neuronové tkáni kyslík, což způsobuje nedostatek kyslíku v tkáni a ischémii. Před nebo pooperační podání sloučenin podle vynálezu působí léčebně nebo jako prevence možné ischémie. Ve výhodném provedení se sloučeniny podle vynálezu podají pacientům před operací kardiopulmonámího bypassu nebo endarterektomií krční tepny.

Sloučeniny podle vynálezu mohou nalézt také použití při léčbě nebo prevenci chronické bolesti. Tato chronická bolest může být následkem operace, traumatu, • ·· ♦♦ ···· ·9

9 9 « 99 9 999

9 9 9 9 9 9

9 9 999 99 9

999 9999 99 99 99 999 bolesti hlavy, arthritidy, bolesti v konečném stádiu rakoviny nebo u degenerativních chorob. Sloučeniny podle vynálezu mohou najít také použiti při léčbě nebo prevenci zdánlivé bolesti po nezbytné amputaci. Kromě útlumu bolesti se u sloučenin podle vynálezu předpokládá také vyvolání anestézie, celkové nebo lokální anestézie, například během operace.

U selektivních NMDA receptorových subtypových antagonistů a modulátorů se může testovat in vivo protikřečová aktivita po intraperitoneální nebo intravenózní injekci za použití řady protikřečových testů u myši (audiogenní model záchvatu u DBA-2 myši, pentylentetrazolem vyvolané záchvaty u myši, test maximálního záchvatu vyvolaného elektrošokem (MES) nebo NMDA-indukovaná smrt). Sloučeniny se mohou testovat také v lékových rozlišovacích testech pro zkoušku rozlišení PCP od fyziologického roztoku. Předpokládá se, že většina sloučenin podle vynálezu se nebude zevšeobecňovat k PCP v jakékoli dávce. Předpokládá se, že tyto výsledky potvrdí domněnku, že selektivní NMDA receptorové subtypové antagonisty podle vynálezu nevykazují podobné vedlejší účinky v chování jako PCP (PCP-like), které jsou společné blokátorům NMDA kanálů, například MK-801 a PCP, nebo kompetitivním NMDA antagonistům, například CGS 19755.

U selektivních NMDA receptorových subtypových antagonistů se také předpokládá , že vykazuji silnou aktivitu in vivo po intraperitoneální nebo intravenózní injekci za předpokladu, že tyto sloučeniny mohou pronikat přes bariéru krev/mozek.

Zvýšené hladiny glutamátu jsou spojeny se zeleným zákalem. Navíc, bylo zjištěno, že léčba zeleného zákalu, přesněji ochrana sítnicových gangliových buněk, se může dosáhnout, pokud se pacientovi podá sloučenina, schopná snižovat glutamátem vyvolanou vnější toxicitu, v koncentraci účinné pro sníženi excitotoxicity. Viz W094/13275. U sloučenin podle vynálezu, u kterých se předpokládá průnik přes bariéru krev/sítnice, se také předpokládá jejich využitelnost při léčbě zeleného očního zákalu. Výhodně, vynález je zaměřen na léčbu pacientů s primárním zeleným očním zákalem s otevřeným úhlem, chronickým zeleným očním zákalem se zavřeným úhlem, pseudo doexfoliatace nebo s jinými typy zelených očních zákalů nebo oční hypertenze. S výhodou, sloučenina se podává dlouhodobě (například alespoň šest měsíců a s výhodou alespoň jeden rok), s ohledem na změny v tlaku • fl · • · flflflfl « ······· • · · · » · ♦ · · ·

Wflfl ·····»· ··· flflflfl ·· ·· flfl flflfl uvnitř oka pacienta během doby podávání. Sloučeniny podle vynálezu se mohou využít také při léčbě CMV retinitidy, zejména v kombinaci s antivirovými látkami.

CMV postihuje vrstvu gangliových buněk, což se může projevit vyšší hladinou glutamátu. Antagonisté NMDA receptorů tak mohou blokovat retinitidu blokováním toxických účinků vysokých hladin glutamátu. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také užitečné při léčbě dalších očních chorob, jako je AMD a ostatní degenerativní choroby sítnice.

Aminoglykosidová antibiotika byla úspěšné použita při léčbě závažných gramnegativních bakteriálních infekcí. Prodloužená léčba těmito antibiotiky má však za následek porušení senzorických buněk vnitřního ucha a následně trvalou ztrátu sluchu. V nedávné studii Basile a kol. (Nátuře Medicine, 2: 1338-1344, 1996) bylo zjištěno, že aminoglykosidy zvyšují glutamátovou excitotoxicitu podobnou vyvolané polyaminy (polyamin like) prostřednictvím jejich interakce s NMDA receptorem. Sloučeniny podle vynálezu s NMDA receptorovou antagonní aktivitou jsou tak využitelné v prevenci ztráty sluchu způsobené aminoglykosidovými antibiotiky prostřednictvím antagonní interakce s receptorem. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také užitečné při léčbě dalších otologických nemocí, jako je tinnitus a ztráta sluchu způsobená hlukem.

Sloučeniny podle vynálezu jsou využitelné při léčbě bolestí hlavy, zejména bolestí hlavy při migréně. Během migrénového záchvatu se smyslová porucha s výjimečnými změnami v průtoku krve mozkem projeví v rozvoji charakteristických migrénových aur. Jelikož se tento výjimečný jev opakoval v pokusech na zvířatech s rozšířenou ochablostí mozkové kůry (CSD), Leaó, A.A.P.J., Neurophysiol. 7:359-390 (1944), u CSD se předpokládá důležitý vliv na patofyziologii migrény s aurou (Tepley a kol., Biomagnetism, vyd. S. Williamson, L. Kaufamann, strana 327-330, Plenům Press, New York (1990)). CSD souvisí s rozšířením (2 až 6 mm/s) přechodných změn v elektrické aktivitě, která je spojena s poruchou iontové homeostázy v mozku, s odlivem excitačních aminokyselin z neuronů a zvýšeným energetickým metabolismem (Lauritzen, M., Acta Neurol. Scand. 76 (Suppl. 113):4-40 (1987)).

Bylo dokázáno, že infiltrace CSD u různých živočichů, včetně člověka, zahrnuje uvolněni glutamátu a může být spouštěčem pro NMDA (Curtis a kol., Nátuře

191:1010-1011 (1961); a Lauritzen a kol., Brain. Res. 475:317-327 (1988)).

φφ ···· φφφ φφφφ φφ φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φ φφφφ φφφφ φ φφ φφφφφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφφ

Subtypové selektivní antagonisté NMDA jsou terapeuticky použitelní u bolestí hlavy při migréně, protože se u nich předpokládají nízké vedlejší účinky, schopnost prostupovat krevní mozkovou bariéru a jejich celková biologická dostupnost.

Aktivita močového měchýře se kontroluje parasympatickými pregangliovými neurony v sakrální míše (DeGroat a kol., J. Auton. Nerv. Sys. 3:135-160 (1981)). U člověka se zjistilo, že největší hustota NMDA receptorů v míše je v sakrální části, včetně těch oblastí, které údajně obsahují parasympatetické preganglionní neurony měchýře (Shaw a kol. , Brain Research 539:164-168 (1991)). Protože jsou NMDA receptory přirozeně excitovatelné, farmakologická blokáda těchto receptorů snižuje aktivitu močového měchýře. Bylo zjištěno, že nekompetitivní NMDA receptorový antagonist MK801 zvyšuje frekvenci močeni u krys (Věra a Nadelhaft, Neuroscience Letters 134:135-138 (1991)). Navíc, kompetitivní antagonisté NMDA receptoru také způsobují na dávce závislou inhibici měchýřové a močové svěračové aktivity (U.S. Patent 5 192 751). Očekává se proto, že subtypově selektivní antagonisté NMDA receptorů budou účinní při léčbě močové inkontinence prostřednictvím jejich vlivu na aktivitu receptorového kanálu.

Nekompetitivní NMDA receptorový antagonist MK801 prokázal účinek u různých zvířecích modelů stavů úzkosti, které jsou velmi podobné lidským stavům úzkosti (Clineschmidt, B.V. a kol., Drug Dev. Res. 2:147-163 (1982)). Navíc, antagonisté NMDA receptorového glycinového místa se ukázaly být účinné v startle testu (Anthony, E.W., Eur. J. Pharmacol. 250:317-324 (1993)), stejně jako v některých dalších zvířecích modelech stavů úzkosti (Winslow, J. a kol., Eur. J. Pharmacol. 190:11-22 (1990); Dunn, R. a kol., Eur. J. Pharmaeol. 214:207-214 (1992); a Kehne, J. H. a kol, Eur. J. Pharmacol. 193:282-292 (1981)). U antagonistů glycinového místa, (+) HA-966 a 5,7-dichtorkinurenové kyseliny bylo zjištěno, že selektivně antagonizují d-amfetaminem indukovanou stimulaci, pokud se injekčně aplikuje do krysího jaderného zárodku, ale ne do striata (Hutson, P.H. a kol., Br.J. Pharmacol. 103:2037-2044 (1991)). Zajímavé je, že u (+) HA-966 bylo také zjištěno, že blokuje PCP a MK801-vyvolané excitované chování. (Bristow, L.J. a kol. Br.J.Pharmacol. 108:1156-1163 (1993)). Tato zjištění dokazují možné použití modulátorů NMDA receptorových kanálů , ale ne kanálových blokátorů, jako atypických neuroleptik.

·· 4444 · · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ·· 4 4 4 4 4 4 4 ··· 4444 44 44 ·♦ *44

Bylo zjištěno, že krysí model Parkinsonovy choroby -MPP' nebo methamfetaminem indukovaná porucha dopaminergních neuronů může být inhibována antagonisty NMDA receptorů (Rojas a kol., Drug Dev. Res.29:222-226 (1993); a Sonsalla a kol., Science 243;398-400 (1989)). Navíc, antagonisté NMDA receptorů prokazují inhibici haloperidolamem vyvolané katalepsie (Schmidt, W.J. a kol., Amino Acids 1:225-237 (1991)), zvýšení aktivity u hlodavců s vyčerpanými monoaminy (Carlsson a kol., Trends Neurosci. 13:272-276 (1990)) a zvýšení rotace ve směru osy y po jednostranné značné lézi substantia nigra u krys (Snell, L.D, a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 235:50-57 (1985)). Toto jsou také experimentální zvířecí modely Parkinsonovy choroby. Antiparkinsonova činidla amantadin a memantin vykazují ve zvířecích studiích antiparkinsonismu podobnou aktivitu v plazmě zvířat, vedoucí k NMDA receptorovému antagonismu (Danysz, W. a kol., J. Neural Trans. 7:155-166 (1994)). Tak je možné, že tato antiparkinsonova činidla působí terapeuticky díky antagonismu NMDA receptoru. Míra aktivity NMDA receptoru tak může být důležitá při regulaci extrapyramidální funkce spojené s projevem parkinsonovských symptomů.

Obecně známé je použití opiátů, například morfinu, které se v medicíně využívají pro zmírnění bolesti. (Pojem opiát, jak se zde užívá, znamená jakoukoli formu nebo derivát opia, zejména alkaloidy, v kterých jsou přirozeně zastoupeny, kterých je přibližné dvacet, například morfin, noskapin, kodein, papaverin a thebain, a jejich deriváty). Při dlouhodobějším užívání si však bohužel organismus vytvoří toleranci k opiátu a po delší době tak pacient musí užívat vyšší dávky. K toleranci dochází po akutním a chronickém podávání morfinu (Kornetski a kol., Science 162:1011-1012 (1968); Way a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 167:1-8 (1969); Huidobro a kol., J Pharmacol. Exp. Ther. 198:318-329 (1976); Lutfy a kol., J. Pharmacol. Exp Ther. 256:575-580 (1991)). Toto může být samo o sobě na úkor pacientova zdraví. Navíc může nastat okamžik, kdy je tolerance v podstatě maximální, a léčivo již na utišení bolesti nepůsobí. Podávání vysokých dávek morfinu může také vést k respiračnímu poklesu vedoucímu k zástavě dýchání u pacienta. Snaha vytvořit alternativní léčiva s analgetickým účinkem bez vytvořeni tolerance, nebo jako doplňkovou terapii pro zablokování tolerance bez ovlivnění analgetických účinků je aktivní oblastí výzkumu.

Nedávné studie naznačují regulační úlohu NMDA receptoru při morfinové toleranci.

« W 000 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 • 0 0 0

00 000 (Trujillo a kol., Science 251:85-87 (1991); Mareka kol., Brain Res. 547:77-81 (1991); Tiseo a kol., J. Pharmacol. ; Exp Ther. 264:1090-1096 (1993); Lutfy a kol., Brain Res. 616:83-88 (1993); Herman a kol., Neuropsychopharmacology 12:269-294 (1995)). Dále bylo uveřejněno, že antagonisté NMDA receptorů jsou využitelní při inhibici opiátové tolerance a některých symptomů po opiátovém ústupu. Vynález je tak také zaměřen na podávání zde popsaných sloučenin pro inhibici opiátové tolerance a potlačení symptomů po opiátovém ústupu blokováním glycinového koagonního místa spojeného s NMDA receptorem.

Bylo navrženo, že aktivita periferního NMDA receptorů může být důležitým mechanizmem zánětu dýchacích cest a hyperaktivity při bronchiálním astmatu. Said, S.J., Trends in Pharmacpol. Sci., 20: 132-34 (1999). Bylo popsáno, že toto může vysvětlit pozorování, že akutní astmatické záchvaty mohou být způsobeny potravou obsahující glutamát a schopností ketaminem uvolnit hladké svalstvo dýchacích cest v důsledku schopnosti ketaminu blokovat NMDA receptor. Tudíž sloučeniny podle vynálezu mohou být užitečné při léčbě astmatu.

Vynález tak vede ke sloučeninám s vysokou afinitou k určitému NMDA receptorovému subtypu a s nízkou afinitou k jiným místům, například dopaminovému a jiným katecholaminovým receptorům. Sloučeniny podle vynálezu s vysokou vazebnou afinitou k určité NMDA podjednotce vykazují v NMDA podjednotkové vazebné zkoušce IC50 přibližně 100 μΜ nebo nižší, výhodně 10 μΜ nebo nižší. Nejvýhodněji sloučeniny podle vynálezu vykazují IC50 pro selektivní podjednotku přibližně 1,0 μΜ nebo nižší.

Kompozice v rozsahu předkládaného vynálezu zahrnuje složení, kde jsou sloučeniny podle vynálezu obsaženy v množství efektivním k dosaženi požadovaného účinku. Vzhledem k tomu, že dávky jsou individuální, stanovení optimálních rozmezí účinných množství každé složky určí odborník v této oblasti. Sloučenina se může obecné podat savcům, včetně člověka, orálně v dávce 0,0025 až 50mg/kg, nebo v ekvivalentní množství její farmaceuticky přijatelné soli, denně podle hmotnosti léčeného savce pro stav úzkosti, jako například generalizovanou chorobou z úzkosti, fóbii, obsedantní nutkavou chorobou, panickou chorobou a postraumatické stresové choroby. Výhodně se orálně podá přibližně 0,01 až 10 mg/kg při léčbě nebo prevenci ·· 0000 • 00 • 0 ·

0000 000 • 0000 0000 0 , _Α 0 0 0*00 00 0 14 *·· ···♦ ·· ♦· ·· ··· takových chorob, jako je schizofrenie nebo ostatní psychózy. Při intramuskulární injekci dávka obecně činí přibližně jednu polovinu orální dávky. Například, pří léčbě nebo prevenci úzkostného stavu je vhodná intramuskulární dávka přibližně 0,0025 až 15 mg/kg a nejlépe od přibližně 0,01 do 10 mg/kg.

Při způsobu léčby nebo prevence ztráty neuronů u ischémie, mozkového traumatu nebo traumatu míchy, hypoxie, hypoglykémie a pooperačních stavů, léčbě nebo prevenci zeleného očního zákalu nebo močové inkontinence, stejně jako přiléčbě Alzheimerovy choroby, amyotrofní laterální sklerózy, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby a Downova syndromu, nebo při způsobu léčby chorob s patofyziologií zahrnujících hyperaktivitu excitačních aminokyselin nebo neurotoxicitu spojenou s NMDA receptorovým iontovým kanálem, farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou zahrnovat sloučeniny podle vynálezu v jednotkové hladině dávky od přibližně 0,01 až do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti, nebo ekvivalentní množství její farmaceuticky přijatelné soli, buď jako intravenózní injekci, intravenózní infúzi nebo v dávkovém režimu 1 až 4 krát denně. V případě léčby chronické bolesti hlavy při migréně, při léčbě nebo prevenci astmatu, pro vyvolání anestézie, k léčbě nebo prevenci křečí, jako jsou křeče způsobené epilepsií, k léčbě deprese, k léčbě nebo prevenci opiátové tolerance nebo při léčbě opiátového ústupu, se mohou sloučeniny podle vynálezu podat v jednotkové dávce od přibližně 0,01 do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo v ekvivalentním množství její farmaceuticky přijatelné soli 1x až 4x denně. Je zřejmé, že přesná léčba závisí na předchozím stavu živočicha, například léčeného člověka. Přesnou dávku léčiva může stanovit jen odborník v této oblasti bez zbytečného experimentování.

Jednotková orální dávka může obsahovat od přibližně 0,01 až do přibližně 50 mg sloučeniny, výhodné od přibližně 0,1 do 10 mg sloučeniny. Jednotková dávka se může podat jednou nebo vícekrát denně v jedné nebo více tabletách, z nichž každá obsahuje od přibližně 0,01 do přibližně 10, běžně 0,25 až 50 mg sloučeniny nebo jejích solvátů.

Kromě podáváni sloučeniny ve formě surové chemikálie, se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat jako součást farmaceutického přípravku obsahujícího vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče obsahující excipienty a přídavné látky, které • ft ···· • ftft • ft · · • · • ft • · • ft · ft · ftft • ft · < · « ftft · • * · ft • ft ·«

usnadňují zpracování sloučenin do forem, které se mohou použít farmaceuticky. S výhodou, především formy, které se mohou podat orálně, a které se mohou použít ve výhodném způsobu podáni, jako jsou tablety, dražé a kapsle a také formy, které se mohou použít rektálně, jako například čípky, stejně jako vhodné roztoky pro injekční aplikaci nebo orálně, obsahují od přibližně 0,01 do 99 procent, výhodně od přibližně 0,25 do 75 procent aktivní sloučeniny (sloučenin), spolu s nosičem.

V rozsahu vynálezu jsou také zahrnuty netoxické farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu. Kyselé adiční soli se připraví smícháním roztoku určitého selektivního NMDA receptorového subtypového antagonistů podle vynálezu s roztokem farmaceuticky přijatelné netoxické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny fumarové, kyseliny maleinové, kyseliny jantarové, kyseliny octové, kyseliny citrónové, kyseliny vinné, kyseliny uhličité, kyseliny fosforečné, kyseliny oxalové a podobně.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu se mohou podat jakémukoli živočichu, který může poznat příznivé účinky sloučenin podle vynálezu. Většinu těchto živočichů tvoř savci, například člověk, ačkoli vynález není tímto omezen.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu se mohou podat jakýmkoli způsobem pro dosaženi jejich účinku. Například, podání může být parenterální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, transdermální nebo bukální cestou. Alternativně nebo běžně se může použít orální cesta. Podaná dávka závisí na věku zdravotním stavu, hmotnosti pacienta, druhu případné další léčby, frekvenci léčby a druhu požadovaného účinku.

Farmaceutické formy podle vynálezu se vyrobí známým způsobem, například běžným smísením, granulací, tvorbou dražé, rozpouštěním nebo lyofilizačním procesem. Farmaceutické formy pro orální použiti se tak mohou vyrobit kombinací aktivních složek s pevnými nosiči, volitelně rozemletím výsledné směsi a tvorbou granulí z této směsi a pokud je to žádané nebo nezbytné, po přidání vhodných přídavných látek se získají tablety nebo dražé.

Vhodnými pomocnými látkami jsou zejména plnidla, například sacharidy, například ·· ···* • ·# ·· · · 9 · • · · · • · · · « • · ♦ · ··· ···· 90 ·· « « * · ·· • ft · · • · · · · • · · · · ·· ·· ··· laktóza nebo sacharóza, manitol nebo sorbitol, celulózové formy a/nebo fosforečnany vápeníku, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, stejné jako pojivá, jako škrobová pasta, používající například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, rajčatový škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, kárboxymethylcelulózu sodíku a/nebo polyvinylpyrrolidon. Pokud je to žádoucí, mohou se přidat dezintegrační činidla, jako například výše uvedené škroby a také karboxymethyl škrob, síťovaný polyvinylpyrrolidon, agar, nebo alginová kyselina nebo její sůl, například alginát sodný. Pomocné látky zahrnuji, bez omezení, látky ovlivňující tekutost a mazadla, například oxid křemičitý, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli, například stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykol. U dražé se použije vhodná potahová látka, která je případně odolná k žaludeční tekutině. Pro tento účel se například mohou použít roztoky koncentrovaného sacharidu, které mohou volitelně obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, lakové roztoky a vhodná organická rozpouštědla, nebo směsi rozpouštědel. Pro tvorbu vhodné povlakové vrstvy odolné k žaludeční tekutině se použijí roztoky vhodných forem celulózy, například ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Mohou se přidat barviva nebo pigmenty do tablet nebo potahových vrstev dražé, například pro rozlišení nebo pro možnost charakterizace kombinací dávek aktivní sloučeniny.

Jiné farmaceutické formy, které se mohou použít orálně, zahrnují pružné kapsle vyrobené z želatiny, stejné jako měkké, uzavřené kapsle, vyrobené z želatiny a změkčovače, například z glycerolu a sorbitolu. Pružné kapsle mohou obsahovat aktivní sloučeniny ve formě granulí, které se mohou smíchat s plnidly, například s laktózou, pojivý, například se škrobem, a/nebo mazadly, například s mastkem nebo stearátem hořečnatým a případně se stabilizátory. U měkkých kapsli se aktivní sloučeniny s výhodou rozpustí nebo suspendují ve vhodných tekutinách, například v mastných olejích, nebe tekutém parafinu. Navíc se mohou přidat stabilizátory.

Vhodné farmaceutické formy, které se mohou použít rektálně, zahrnují například čípky, které se skládají z kombinace jedné nebo více aktivních sloučenin a báze čípku. Vhodnými bázemi pro čípek jsou například přírodní nebo syntetické triglyceridy nebo parafinové uhlovodíky. Je také navit možné použít želatinové rektální kapsle, které se skládají z kombinace aktivních sloučenin s nosným základem. Možné nosné základy zahrnují například tekuté triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinové uhlovodíky.

• · · • « • · · • » · ·

Vhodné formy pro parenterální podání zahrnují vodné roztoky aktivních sloučenin ve vodě rozpustné formě, například ve vodě rozpustné soli a alkalické roztoky. Mohou se navíc použít suspenze aktivních sloučenin jako příslušné olejové suspenze v injekční formě. Vhodná lipofilní rozpouštědla nebo nosiče zahrnují mastné oleje, například sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy nebo polyethylenglykol-400 (sloučeniny jsou rozpustné v PEG-400). Vodné injekční suspenze mohou obsahovat látky, které zvyšují viskozitu suspenze, zahrnující například karboxymethylcelulózu sodnou, sorbitol, a/nebo dextran. Suspenze může také případně obsahovat stabilizátory.

Charakterizace vazebných míst podjednotek NMDA in vitro je obtížná pro nedostatek selektivních ligandů léčiva. Sloučeniny podle vynálezu se tak mohou použít k charakterizaci NMDA podjednotek a k jejich distribuci. Zvláště výhodné subtypově selektivní antagonisté NMDA receptorů podle vynálezu, používané pro tento účel, jsou izotopicky značené deriváty, například kde je jeden nebo více atomů nahrazeno ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁵N nebo ¹⁸F.

Dále uvedené příklady mají pouze ilustrační charakter určitých výhodných provedení a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

6-[2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on

Krok A: Příprava 4-(4-fluorbenzyl)-1-piperidinethanthiolu

Směs 4-(4-fluorbenzyl)piperidinu (5,9 g, 30,5 mmol) a ethyl 2merkaptoethyluhličitanu (4,8 g, 32 mmol) se zahřívá při zpětném toku v toluenu (250 ml) 18 hodin pod atmosférou dusíku. Toluen se odstraní ve vakuu a výsledný olej se použije v dalším kroku bez dalšího čištění.

Krok B: Příprava 5-[2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfanyl]-2-nitroanisolu

Směs 4-(4-fluorbenzyl)-1-piperidinethanthiolu (7,7 g, 30,4 mmol), 5-brom-2nitroanisolu (7 g, 30,4 mmol) a K2CO3 (4,8 g, 35 mmol) v acetonitrilu (250 ml) se zahřívá při zpětném toku 18 hodin pod dusíkem. Poté se směs ochladí, soli se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje na olej. Sloučenina se čistí chromatografií a poskytne 6 g oleje.

Krok C: Příprava 5-[2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfanyl]-2-nitrofenolu

5-[2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfonyl]-2-nitroanisol (6 g) se zahřívá při zpětném toku 2,5 hodiny v 48% kyselině hydrobromové (100 ml), HBr se odstraní destilací a zbytek se rozdělí mezi 2N Na₂CO3 (200 ml) a chloroform (200 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje na pevnou látku. Trituraci v ethyletheru se získá 4,3 g 5-[2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfanyl]-2nitrofenolu, t.t. 130 až 133 °C.

Krok D: Příprava6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfanyl}-3H-benzoxazol2-onu

5-[2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl)ethansulfanyl]-2-nitrofenol (0,62 g, 1,59 mmol) se rozpustí v 50:50 směsi tetrahydrofuranu a methanolu (100 ml). Po přidání Raney niklu (0,5 g) se reakční směs hydrogenuje (0,35 MPa) 2 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědla se odstraní destilací a poskytnou aminofenol který se ihned použije. Aminofenol (1,59 mmol) se zpracuje s 1,1 '-karbonyldiimidazolem (0,5 g, 3 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) a míchá při teplotě okolí 18 hodin. Odstraněním rozpouštědla a čištěním zbytku chromatografií na silikagelu eluováním 5% 1N methanolového amoniaku v chloroformu se získá hrubý produkt. Triturace

v ethyletheru poskytne 0,42 g 6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfanyl}-3Hbenzoxazol-2-onu, t.t. 177 až 179 °C.

Krok E: Příprava 6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol2-onu

Roztok 6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfanyl}-3H-benzoxazol-2-onu (1,80 g, 4,55 mmol) v ledové kyselině octové (120 ml) se zpracuje s 30% peroxidem vodíku (1 ml, 9 mmol) a míchá při teplotě okolí 18 hodin. Po zjištění, že žádný peroxid nezbývá se reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se neutralizuje s vodným amoniakem. Výsledná pevná látka se sebere filtrací, suší a chromatografuje na silikagelu eluováním 20% 2N methanolového amoniaku v chloroformu. Homogenní frakce se spojí, koncentrují na pevnou látku a triturují v ethyletheru a poskytnou 1,25 g 6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol2-onu, t.t. 202 až 204 °C.

Příklad 2

6-{2-[4-(4-Chlorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu k příkladu 1, s výjimkou toho, že jako výchozí materiál se použije 4-(4-chlorbenzyl)piperidin. (t.t. 213 až 214 °C)

Příklad 3

6-{2-[4-(4-Methylbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu k příkladu

1, s výjimkou toho, že jako výchozí materiál se použije 4-(4-methylbenzyl)piperidin.

(t.t. 177 až179°C)

Příklad 4 • ·

6-[2-(4-Benzylpiperidin-1-yl)ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu k příkladu 1, s výjimkou toho, že jako výchozí materiál se použije 4-benzylpiperidin. (t.t. 176 až

178 °C)

Příklad 5

6-{2-[4-(4-Methoxybenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu k příkladu 1, s výjimkou toho, že jako výchozí materiál se použije 4-(4-methoxybenzyl)piperidin (t.t. 169 až 170 °C)

Příklad 6

6-{2-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu k příkladu 1, s výjimkou toho, že jako výchozí materiál se použije 4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin (t.t. 189 až 191 °C)

Příklad 7

6-{2-[4-(2-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k příkladu 1, s výjimkou toho, že jako výchozí materiál se použije 4-(2-fluorbenzyl)piperidin. (t.t.

179 až 181 °C)

Příklad 8 • · · · • ·

• · · ·

6-[2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on

• Φ

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k příkladu 1, s výjimkou toho, že jako výchozí materiál se použije 4-benzyl-4-hydroxypiperidin. (t.t. 138 až 140 °C).

Příklad 9

6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k příkladu 1, s výjimkou toho, že jako výchozí materiál se použije 4-(fluorbenzyl)-4hydroxypiperidin. (t.t. 153 až 155 °C)

Příklad 10

6-[2-(4-Benzoylpiperidin-1 -yl)ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k příkladu 1, s výjimkou toho, že jako výchozí materiál se použije 4-benzoylpiperidin. (t.t. 68 až 72 °C)

Příklad 11

6-{2-[4-(2,3-Difluorbenzyl)piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k příkladu 1, s výjimkou toho, že jako výchozí materiál se použije 4-(2,3-difluorbenzyl)piperidin. (t.t. 183 až 190 °C)

Příklad 12

6-{2-[4-(2,4-Difluorbenzyl)piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k příkladu 1, s výjimkou toho, že jako výchozí materiál se použije 4-(2,4-difluorbenzyl)piperidin (t.t. 166 až 168 °C)

Příklad 13 ,

6-{2-[4-(4-Trifluormethylbenzyl)piperidin-1-yl}-3H-benzoxazol-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k příkladu 1, s výjimkou toho, že jako výchozí materiál se použije 4-(4trifluormethylbenzyl)piperidin (t.t. 165 až 166 °G)

Příklad 14

6-{2-[4-(2,6-Difluorbenzyl)piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k příkladu 1, s výjimkou toho, že jako výchozí materiál se použije 4-(2,6-difluorbenzyl)piperidin (t.t. 187 až 189 °C)

Příklad 15

6-{2-[4-(2,4-dichlorbenzyl)piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k příkladu 1, s výjimkou toho, že jako výchozí materiál se použije 4-(2,4-dichlorbenzyl)piperidin (t.t. 146 až 148 °C)

Příklad 16

N-[4-{1-[2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-sulfinyl)ethyl]piperidin-4ylmethyl }fenyl)acetamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k příkladu 1, s výjimkou toho, že jako výchozí materiál se použije N-({piperidin-4-ylmethyl}fenyljacetamid (teplota tání 104 až 105 °C)

Příklad 17 ,

6-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethansulfinyl]-5-chlor-3H-benzoxazol-2-on

Krok A: Příprava 5-chlor-6-chlorsulfonyl-3H-benzoxazol-2-onu

5-Chlor-3H-benzoxazol-2-on (10,0 g, 59 mmol) se přidá po částech při teplotě -20 °C ke kyselině chlorsulfonové (30 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu

2,5 hodin a poté při teplotě 70 °C po dobu 1,5 hodiny. Ochlazená reakční směs se vlije pomalu do směsi ledu a vody (300 ml) a míchá se 1 hodinu. Sraženina se sebere a promyje se vodou. Suchá sraženina se míchá v chloroformu (500 ml) po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, filtruje se a sušením se získá bledě oranžová pevná látka.

Krok B: Příprava 5-chlor-6-sulfanyl-3H-benzoxazol-2-onu

Zinkový prášek (14,4 g, 0,22 mol) se přidá k roztoku chloridu rtuťnatého (2,86 g, 10,6 mmol) ve vodě (42 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (1,7 ml). Směs se míchá 15 minut a supernatant se odlije. Zbytek se promyje vodou (2x15 ml), ethanolem (2 x 15 ml) a diethyletherem (2x15 ml). Ke zbytku se přidá 5-chlor-6chlorsulfonyl-3H-benzoxazol-2-on (12,3 g, 46 mmol) a ethanol (70 ml) a směs se umístí do ledové lázně. Z dělící nálevky se přidá během 15 minut koncentrovaná kyselina chlorovodíková (36 ml) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Ochlazená reakční směs se vlije do směsi ledu a vody (300 ml) a míchá se 20 minut. Sraženina se sebere a získá se 9,5 g bílého prášku.

Krok C: Příprava 5-chlor-{6-chlorethansulfanyl}-3H-benzoxazol-2-onu • · ♦ · • « · · · · · * · • flflflfl · · fl 4 9 4 9 4 4 4 9 • · ····»« fl······ ·· ·· · 9

1,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (7,2 ml, 48 mmol) se přidá při teplotě O °C a za míchání k 5-chlor-6-sulfanyl-3H-benzoxazol-2-onu (9,5 g, 47 mmol) a 1-brom-2chlorethanu (17,3 ml, 0,21 mol) v acetonitrilu (80 ml). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do směsi ledu a vody (200 ml) a sraženina se sebere. Sraženina se rozpustí v ethylacetátu (350 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpařením se získá 6,0 g ne zcela bílé pevné látky.

Krok D: Příprava 5-chlor-{6-chlorethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-onu

Jodistan sodný (2,49 g, 11,7 mmol) se přidá při teplotě 0 °C a za míchání k 5-chlor{6-chlorethansulfanyl)-3H-benzoxazol-2-onu (3,08 g, 11,7 mmol) v methanolu (300 ml) a vodě (80 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a při teplotě 0 °C se přidá další jodistan sodný (2,49 g, 11,7 mmol) a míchání pokračuje při teplotě místnosti 3 dny. Přidá se voda (500 ml) a směs se extrahuje chloroformem (3 x 300 ml). Extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpařením se získá 3,1 g hnědé pevné látky.

Krok E: Příprava 6-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethansulfinyl]-5-chlor-3H-benzoxazol-2onu

4-Benzylpiperidin (0,2 ml, 1,2 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se zpracuje 5-chlor-{6chlorethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-onem (300 mg, 1,1 mmol), 2N NaOH (0,5 ml) a vodou (0,5 ml). Směs se míchá při 60 °C pod argonem 30 minut. Přidá se další 2N NaOH (0,5 ml) a směs se míchá další 2 hodiny při teplotě 60 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti a pH se upraví na 6. Sraženina se odfiltruje a sušením se získá 0,26 g prášku. Prášek se rekrystalizuje z horkého EtOAc (30 ml) a methanolu (20 ml) a získá se 0,14 g 6-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethansulfinyl]-5-chlor-3H-benzoxazol2-onu jako bílý prášek (t.t 190 až 192 °C)

Příklad 18

5-Chlor-6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on

9 9 9 9 9 9 • 9 9 9

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu analogického k postupu příkladu 17, s výjimkou, že se jako výchozí materiál použije 4-(4-fluorbenzyl)piperidin (t.t. 199 až 200 °C)

Příklad 19 (+)-6-{2-[4-(4-FluorbenzyI)piperidin-1-ylethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on

6-Chlorethansulfinyl-3H-benzoxazol-2-on se připraví za použití postupu analogického k postupu příkladu 17, kroky A-D, s výjimkou, že se jako výchozí materiál použije 3H-benzoxazol-2-on.

Enantiomery 6-chlorsulfinyl-3H-benzoxazol-2-onu se oddělí kapalinovou chromatografií na 20 x 250 mm koloně chirobiotic-T eluováním ethanolem 2 ml/min. Rychleji eluující enantiomer se kopuluje s 4-(4-fluorbenzyl)piperidinem za použití postupu analogického příkladu 17, krok E poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu (t.t. 150 až 155 °C) [α]°2ο = +124° (C = 0,002, 1% CF₃CO₂H v MeOH)

Příklad 20 (-)-6-{2-[4,(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu, který je analogický postupu příkladu 19, s výjimkou, že se získá pomalu eluující enantiomer (t.t. 150 až 155°C) [oí]^D2o = -146° (C = 0,002, 1% CF₃CO₂H v MeOH)

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testovaly elektrofyziologickými zkouškami na podjednotkách NMDA receptoru a bylo zjištěno, že jsou subtypové selektivní antagonisty NMDA.

ΦΦΦΦ ΦΦ Φ· ΦΦ »· 9 • Φ φ · φ φ φ φφφ φ φφφφ φφφ

Elektrofyziologická zkoušky na podjednotkách NMDA receptoru.

Příprava RNA. Použily se cDNA klony, kódující NR1A, NR2A, NR2B, NR2C a NR2D krysí receptorové subtypy (viz Moriyoshi a kol. Nátuře (Lond.) 354: 31-37 (1991); Kutsuwada a kol., Nátuře (Lond.) 358:36-41 (1992) Monyer a kol., Science (Washington, D.C.) 256:1217-1221 (1992); lkeda a kol.. FEBS Lett. 313: 34-38 (1992); Ishii a kol., J. Biol. Chem. 268: 2836-2843 (1993) o podrobnostech o těchto klonech nebo jejich myších homolozích). Klony se transformovaly do příslušné hostitelské bakterie a plazmidové preparáty se připravily běžnými přečišťovacími DNA technikami. Vzorek každého klonu se linearizoval restrikcí enzymového štěpení a cRNA se syntetizovala pomocí T3 RNA polymerázy. cRNA se zředila na 400 ng/μΙ a uchovala se v 1 μΐ alikvotech při -80°C do okamžiku injekční aplikace.

Oocytový expresní systém rodu Xenopus.

U dospělých samic rodu Xenopus laevis se provedla anestézie (20-40 minut) za použití 0,15% ethylesteru 3-aminobenzoové kyseliny (MS-222) a chirurgicky se odstranily 2 až 4 vaječníkové váčky. Z vaječníku se vypreparovaly oocyty ve IV-VI stádiu zrání (Dumont, J.N., J. Momhol. 136:153-180 (1972)), ještě obalené vaječníkovou tkáni. Do folikulem obalených oocytů se mikroinjekčně aplikovaly směsi 1:1 cRNA : NR1A + NR2A, 2B nebo 2C; injekce 1 až 10 ng RNA kóduje každou receptorovou podjednotku. NR1A kódující cRNA se injekčně aplikovala samostatné v množství přibližné 20 ng. Oocyty se uchovaly v Barthové médiu obsahujícím (v mM): NaCl, 88; KCI, 1; CaCI₂, 0,41; Ca(NO₃)₂, 0,33; MgSO₄, 0,82; NaHCO3, 2,4; HEPES 5, pH 7,4, s 0,11 mg/ml síranu gentamicinu. Zatímco oocyty byly dosud obaleny obklopujícími vaječníkovými tkáněmi, do Barthova média se přidalo 0,1% hovězího séra. Oocyty se zbavily folikulu za 1 až 2 dny a poté následovala injekční aplikace ošetření s kolagenázou (0,5 mg/ml Sigma typ I po dobu 0,5-1 hodiny) (Miledi a Woodward, J. Physiol. (Lond.) 416: 601-621 (1989)) a následně byly uchovány v médiu bez séra.

Elektrická měřeni se provedla za použití běžné dvou elektrodové voltové svorky • «4 44 4444 44

4444 44 4 444 • 4 · 4 4 4 4 • 4 4444 444

444 4444 44 44 44 444 (Dagan TEV200) během 3 až 21 dnů po injekční aplikaci. (Woodward a kol., Mol. Pharmacol. 41: 89-103 (1992)). Ooocyty byly umístěny v 0,1 ml měřící komůrce kontinuálně promývané (5-15 ml min) Ringersovým roztokem obsahujícím (v mM): NaCl, 115; KCI, 2; BaCb, 1,8; HEPES, 5; pH 7,4. Léčiva se aplikovaly pomocí promývání v lázni. Použitím oocytů, exprimujících různé kombinace podjednotek NMDA receptoru byly stávající NMDA aktivovány současnou aplikaci glutamátu (100 μΜ) a glycinu (1-100 μΜ). Inhibiční síla nových antagonistů se měřila podle odpovědi vyvolané konstantními koncentracemi glutamátu a glycinu, měřením snížení indukce postupně se zvyšujícími koncentracemi antagonisty.

Koncentrační inhibiční křivky se vytvořily pomocí rovnice 1.

I/I kontrola “ 1/(1 + ([antagonista]/10'^pic5°)ⁿ) rovnice 1 kde Ikontroia je vyvolaná pouze samotnými agonisty, plCso= -log ICso, IC50 je koncentrace antagonisty, který způsobí poloviční maximální inhibici a n je faktor sklonu (De Lean a kol.. Am. J. Physiol. 235: E97-102 (1978)). Analýza neúplných křivek byla nespolehlivá a honoty IC50 se vypočetly jednoduchou regresí lineární části křivek. (Půvoní zdroj: Microcal Software).

Výsledky elektrofyziologických zkoušek jsou uvedeny v tabulce 1.

Zkouška krys za použití 6-OHDA

Ke zkoušce se použily krysy u kterých byly způsobeny léze použitím 6hydroxydopaminu (viz Ungerstedt, U.; Arbuthnott, G.W., Quantitative recording of rotational behavior in rats after 6-hydroxy-dopamine lesions of the nigrostriatal dopamine systém. Brain Res. 1971, 24(3), 485-93). Dospělí samci krys SpragueDawley se anestetizovali chloralhydrátem a jednostranné léze nigrostriatálního dopaminového systému se dokončí infuzí 8 pg dopaminu HBr (6-OHDA) do pravé části předního mozku. Krysy byly předtím 30 minut předběžně intraperitoneálně (IP) ošetřeny desipraminem HCI v množství 25 mg/kg, aby se chránily norandrenergní neurony a pargylinem, v množství 25 mg/kg IP, aby se posílil účinek 6-OHDA.

··· ·

9 9 99 9 · 9 99

9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Q Q * · ·······

ΖΟ ··· ··»· ·· ·· ·· + 99

Minimálně 3 týdny po chirurgickém ošetření se zkoumá točivý pohyb krys indukovaný amorfinem HCI v množství 50 pg/kg subkutánně. V předkládaném experimentu se použily pouze ty krysy, které demonstrovaly více než 100 kontraversivních otáček/hodinu v reakci na amorfin. Rotační chování bylo měřeno za použití automatického měřícího systému (Rotorat Rotational Activity Systém, MED Associates, Georgia, VT). Anti-parkinsonová aktivita se hodnotila jako schopnost sloučenin podle vynálezu zesílit kontraversivní rotaci indukovanou methylesterem LDOPA, 10 mg/kg SC během 6 hodinové periody. Experimenty se provedly za použití křížového paradigmatu, kde každá krysa obdržela buď vehikulum a L-DOPA nebo testovanou sloučeninu a L-DOPA v náhodném pořadí. Krysy byly testovány v 7 denních intervalech. V experimentech, ve kterých se sloučenina testovala orálně byly krysy bez potravy 16 hodin. Statistické analýzy mezi ošetřenými skupinami se provedly za použití párového p-testu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 jako minimální účinná dávka (MED) sloučeniny potřebná k vyvolání statisticky významného zvýšení počtu kontraversivních rotací ve srovnání s krysami, které dostávaly pouze L-DOPA.

Tabulka 1

0000 00

0000 000 000 0000 00 00 00 000

Příklad	NRIA/2A IC50M	NR1A/2B ICsoM	NR1A/2C ICsoM	Zkouška OHDA u krys MED mg/kg po
1	105	0,03	190	1
2	>300	0,02	200	3
3	100	0,03		3
4	>300	0,03	>300	3
5	55	0,10	150	>10
6	70	0,10	80	>10
7	55	0,09	60	10
8	40	1,10	230	-
9	50	0,90	200	>10
10	70	0,34	140	-
11	40	0,05	140	10
12	30	0,01	130	10
13	35	0,04	150	10
14	55	0,04	160	>10
15	90	0,04	150	10
16	>300	10	>300	-
17	40	0,16	>300	>10
18	35	0,11	>300	>10
19	-	0,03	-	1
20	-	0,03	-	10

Další variace a modifikace předkládaného vynálezu jsou pro odborníka zřejmé. Vynález není omezen těmito variacemi, vyjma jak je uvedeno v následujících nárocích.

Claims (28)

1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její stereoizomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl, kde R a R' jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxyskupinu, alkyl, halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxaldehydovou skupinu, aldehydaminoskupinu, nižší alkoxykarbonylmethylovou skupinu, hydroxy nižší alkylovou skupinu, aminokarbonylmethylovou skupinu, hydrazinokarbonylmethylovou skupinu, acetamidoskupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminoskupinu, halogenovanou alkylovou skupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;

R a R' jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu, halogen, aminoskupinu, halogenovanou alkylovou skupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;

X je vodík nebo hydroxyskupina;

Z je-CH₂ nebo-C(O)-;

n je 2 až 4; a

Yje O, NH neboS.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je -CH₂-, R je vodík a R' je vodík.

• ·· ·· ···· »· • · · · · · · 4» · * • · · · · · « · « 9

0 0 9 9 9 9 9 9 0 • 99 9999 90 99 90 909

3. Sloučenina podle nároku 2, kde R' je vodík a X je vodík.

4. Sloučenina podle nároku 3, kde R se zvolí ze souboru, který zahrnuje vodík, chlor, brom a alkyl.

5. Sloučenina podle nároku 4, kde n je 2.

6. Sloučenina podle nároku 5, kde Y je O.

7. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující

6-{2-[4-(4-chlorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(4-methoxybenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(2-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-[2-(4-benzy-4-hydroxypiperidin-1-yl)ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethansulfínyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-[2-(4-benzoylpiperidin-1-yl)ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(2,3-difluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(2,4-difluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(4-trifluormethylbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(2,6-difluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

6-{2-[4-(2,4-dichlorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

N-(4-{1-[2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-sulfinyl)ethyl]piperidin-4ylmethyl}fenyl)acetamid;

6-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethansulfinyl]-5-chlor-3H-benzoxazol-2-on;

5-chlor-6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

(+)-6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

• 00 00 ··♦· 0« • 0 · · 00 0 000 » 0 0000 000 • 00 0000 00 00 00 000 (-)-6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

8. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je 6-[2-[-(4fluorbenzyl)piperidin-1 -yl]-ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

9. Enatiomer 6-[2-[4-(4-fIuorbenzyI)piperidin-1 -yl]-ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2onu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde uvedený enantiomer je přítomen alespoň v 50% enantiomerním přebytku vůči jinému enantiomerů.

10. Enantiomer podle nároku 9, kde uvedený enantiomer je (+)-6-{2-[4-(4fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on.

11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 važ 10.

12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11,vyznačující se tím, že uvedený prostředek je užitečný pro léčbu chorob citlivých na selektivní blokádu Nmethyl-D-aspartátových receoptorových subtypů, vybraných ze souboru, který zahrnuje mozkovou příhodu, mozkovou ischémii, choroby centrálního nervového systému, trauma, hypoglykémii, neurodegenerativní choroby, stavy úzkosti, migrénu hlavy, křeče, tinnitus, ztráty sluchu způsobené aminoglykosidovými antibiotiky, makulární nebo retinální degeneraci, psychózu, zelený zákal, astma, CMV retinitidu, opiátovou toleranci nebo odvykání, chronickou bolest nebo močovou inkontinenci.

13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedená neurodegenerativní choroba je Parkinsonova nemoc.

14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že dále zahrnuje agonist dopaminu nebo jeho prekurzor v množství účinném pro léčbu Parkinsonovy nemoci.

• · ♦ · ft • ftft ft · · · · · ft ft · • ftft ftftftft ftft ftft ftft ftftft

15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, v y z n a č uj í c í se t i m, že uvedený agonist dopaminu je L-DOPA.

16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje (+)-6-(2[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1 -yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, v podstatě zbavený (-)-6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin 1 -yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-onu a farmacxeuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, v y z n a č uj i c i se t i m, že dále zahrnuje L-DOPA.

18. Způsob léčby chorob citlivých na selektivní blokádu N-methyl-D-aspartátových receptorových subtypú u živočichů sužovaných těmito chorobami, vyznačující se t i m, že se uvedenému živočichovi podá v jednotkové dávkové formě alespoň jedna sloučenina představovaná obecným vzorcem nebo její stereoizomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl, kde R a R'jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxyskupinu, alkyl, halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxaldehydovou skupinu, aldehydaminoskupinu, nižší aikoxykarbonylmethylovou skupinu, hydroxy nižší alkylovou skupinu, aminokarbonylmethylovou skupinu, hydrazinokarbonylmethylovou skupinu, acetamidoskupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminoskupinu, halogenovanou alkylovou skupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;

• 9 Φ φφφφ φ» ··<·

R a R' jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu, halogen, aminoskupinu, halogenovanou alkylovou skupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;

X je vodík nebo hydroxyskupina;

Z je-CH₂ nebo-C(O)-;

n je 2 až 4; a

Yje O, NH nebo S.

19. Způsob podle nároku 18, v y z n a č uj í c í se t í m, že Z je -CH₂-, R je vodík a R' je vodík.

20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedená choroba je vybrána ze souboru, který zahrnuje mozkovou příhodu, mozkovou ischémii, choroby centrálního nervového systému, trauma, hypoglykémii, neurodegenerativní choroby, stavy úzkosti, migrénu hlavy, křeče, tinnitus, ztráty sluchu způsobené aminoglykosidovými antibiotiky, makulární nebo retinální degeneraci, psychózu, zelený zákal, astma, CMV retinitidu, opiátovou toleranci nebo odvykání, chronickou bolest nebo močovou inkontinenci.

21. Způsob podle nároku 18, v y z n a č uj í c í se t í m, že uvedená choroba je Parkinsonova nemoc.

22. Způsob podle nároku 18, vyznačující se t í m, že uvedená choroba je chronická bolest.

23. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedená choroba je deprese.

24. Způsob podle nároku 18, v y z η a č u j ί c ί s e t í m, že uvedená choroba je křeč.

• φφ ·· · φ · • · φ • · · · • φ · φφφ ···· φ» Φ·«Φ • Φ φ φ · · · · · φ φ φφφ • φφφφ φ φφφ φ · · ·· ·φ φφ φ

25. Způsob podle nároku 21,vyznačující se t í m, že dále zahrnuje podání uvedenému živočichovi, který je sužován Parkinsonovou nemocí v jednotkové dávkové formě agonist dopaminu.

26. Způsob podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedený agonist dopaminu je L-DOPA.

27. Způsob léčení chorob citlivých na selektivní blokádu N-methyl-D-asparátorových receptorových subtypů u živočichů sužovaných těmito chorobami, vyznačující se t í m, že se podá v jednotkové dávkové formě (+)-6-{2-[4-(4fluorbenzyl)piperidin-1 -yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, v podstatě zbavený (-)-6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-1 yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-onu.

28. Způsob podle nároku 27, v y z n a č u j í c í se t í m, že způsob dále zahrnuje podání uvedenému živočichovi L-DOPA v jednotkové dávkové formě.