CZ20004784A3 - Beta-laktamové sloučeniny a jejich použití jako inhibitory tryptasy - Google Patents

Beta-laktamové sloučeniny a jejich použití jako inhibitory tryptasy Download PDF

Info

Publication number
CZ20004784A3
CZ20004784A3 CZ20004784A CZ20004784A CZ20004784A3 CZ 20004784 A3 CZ20004784 A3 CZ 20004784A3 CZ 20004784 A CZ20004784 A CZ 20004784A CZ 20004784 A CZ20004784 A CZ 20004784A CZ 20004784 A3 CZ20004784 A3 CZ 20004784A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aryl
substituted
cycloalkyl
group
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20004784A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory Bisacchi
William A. Slusarchyk
Uwe Treuner
James C. Sutton
Robert Zahler
Steven Seiler
David R. Kronenthal
Michael E. Randazzo
Zhongmin Xu
Zhongping Shi
Mark D. Schwinden
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Priority to CZ20004784A priority Critical patent/CZ20004784A3/cs
Publication of CZ20004784A3 publication Critical patent/CZ20004784A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecných vzorců (I), (II), (III), (IV), (V) a (VI). Tyto sloučeniny inhibují tryptasu a rovněž další enzymové systémy, nebo to jsou selektivní inhibitory tryptasy, a jsou vhodné jako protizánětlivé prostředky, zejména při léčbě chronického astma.

Description

Beta-laktamové sloučeniny a jejich použití jako inhibitory tryptasy
Oblast techniky
Vynález se týká beta-laktamových sloučenin a jejich použití jako inhibitory tryptasy.
Dosavadní stav techniky
V U.S patentech č.5 037.819, č.5.110 812, č.5,175.283, č. 5 250;677 a č.5 326 863 uvádí jejich autor Han 3-guanidinoalkyl-2-azetidinony obecného vzorce
N-W Η H
U- N— C- N— CH2— (CH2) n— CH.2 1 i
H H ý
N kde
U a W nezávisle znamenají vodík nebo chránící skupinu aminoskupiny;
n znamená celé číslo 1 do 3;
X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, trialky1silyl, ary1 sulfony1, aminoskupinou substituovaný arylsulfonyl, alkylsulfonyl, arylaminokarbonyl, alkylkarbonyl a arylkarbony1;
Y znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, • · arylalkenyl, arylalkyl, formyl, karboxy, alkoxykarbonyl, acyloxy, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl, alkylthio, alky1 sulfiny1, alkylsulfonyl, arylaminokarbony1, i? íř — c—NH— CH2 — c— OR nebo
R znamená vodík, alkylovou nebo arylalkylovou skupinu;
m znamená celé číslo 1 až 3; a
R' znamená vodík nebo -CO2R'', kde R''vodík, alkylovou nebo arylalkylovou skupinu.
Ve spisu autora Hana se dále uvádi, že výše uvedené sloučeniny ve kterých
U a W znamenají vodík;
X znamená skupinu zahrnující arylsulfonyl, aminoskupinou substituovaný arylsulfonyl, alkylsulfonyl, arylaminokarbony1, alkylkarbony1 a arylkarbony1; a
Y znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, karboxy, alkoxykarbonyl, acyloxy, arylsulfonyl, alkylthio, alkylsulfonyl, arylaminokarbonyl, o
II
C—OR
O —c— nh-ch2— nebo
(CH2)m
R znamená vodík, alkylovou nebo arylalkylovou skupinu;
R' znamená vodík nebo -CO2R'';
R''vodík, alkylovou nebo arylalkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou inhibitory serinproteas, zejména thrombinu a trypsinu a je možné je použít k řízení koagulace krve nebo k léčbě pankreatidy.
V uvedených spisech Han uvádí, že aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující amino, nitro a alkyl, a že amino může znamenat nesubstituovanou skupinu nebo skupinu substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových beta-laktamových sloučenin obecných vzorců I, II, III, IV, a V, znázorněných níže a použití těchto sloučenin jako inhibitorů in vivo různých enzymových systémů zahrnujících tryptasu, thrombin, trypsin, faktor Xa, faktor Vila a aktivátor plasminogenu urokinasového typu. Vynález rovněž zahrnuje použití sloučenin obecného vzorce VI znázorněného níže jako inhibitorů tryptasy, faktoru Xa, faktoru Vila a aktivátoru plasminogenu urokinasového typu.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I):
ÍT
H2N— C—Αχ·
Λ -1 Ί
O
-Ri
Xi • · · · · * · ·· ··· ··· ··· ···· · ··· · · • · · · · ······· · kde ···· · · ··
Ri znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, karboxy, alkoxykarbonyl, A2-aryl,
O
II —c—r7 0 11 I — C-N- —1 (CHz),
Re
O
II
-C-0-R7
O ^<CH2)v-x ί Y — c— N /
V trud'
Rs
C—CH2—O-R10
-SO2-R7,
.. T..
—c-n-a2- n- c-r4 , nebo — C-N-A2-N—C—OR4 , —C—alkyl—S02—r7 — C- aryl— SO2 - R7 nebo Ri znamená alkylovou skupinu s výhradou, že R2 znamená alkylovou skupinu a R3 znamená vodík.
R2 a R3 oba znamenají vodík, nebo R2 znamená alkylovou skupinu s výhradou, že v tomto případě R3 znamená vodík, nebo R3 znamená alkylovou skupinu s výhradou že v tomto případě R2 znamená vodík.
Xi znamená
O
II c—R7 o I 11 — C-N- —1 (CHz),
O
II cRe ^(CH2)v·^
N ¥
V(CH2)w>
r8
O (CH2)o .Βχ, (CH2)n ^B2
B3 — C—alkyl—so2—r7 ° 0
II n II c aryl so2—r7 c ch2- 0 Rio o
—SO2-R7 ' c—NH SO2—R7
Rg Rg O •i 1 i H li νθ ?9 ií c-n-a2-n-c-r4 1 11 5 í?
nebo C-N A2~N— C—OR4
-<CH2)r-ΤΤΛ (CH2)s·
Ai znamená -(CH2)p-,
-N (CH2) q— -nh— (CH2) rR20 /(CH2)t (CH2)s- ,
-\ů \/\(CH2)u- ’ -HN-CH2-, -HN-(CH2)2, nebo -HN-(CH2)6-.
R4 a Rs nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, A2-cykloalkyl, A2-substituovaný cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, A2-aryl,
A2-substituovaný aryl, aryl-A3-ary1, A-ary1-A3~aryl, heteroaryl, A2-heteroary1, heterocykloalkyl,
A2~heterocykloalky1, ary1-A3-cykloalkyl,
A2-aryl-A3-cykloalkyl, ary1-A3~heteroary1, aryl-A3-heterocykloalkyl, A2-aryl-A3-heteroary1, A2-aryl-A3-heterocykloalky1, cykloalkyl-A3-aryl, A2-cykloalkyl-A3-aryl, cykloalkyl-A3-cykloalkyl, A2-cykloalkyl-A3-cykloalky1, cykloalkyl-A3-heteroaryl, A2-cykloalkyl-A3-heteroaryl, cykloalkyl-A3-heteroary1, cykloalkyl-A3-heterocykloalkyl a « ·
A2-cykloalky1-A3-heterocykloalkyl.
Ró znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, A2~cykloalky1, A2_substituovaný cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, A2-aryl, A2~substituovaný aryl, aryl-A3~ary1, A2_aryl-A3~aryl, heteroaryl, A2-heteroary1, heterocykloalkyl, A2-heterocykloalky1, aryl-A3~cykloalkyl, A2-aryl-A3~cykloalkyl, aryl-A3-heteroary1,
A2-aryl-A3-heteroaryl, aryl-A3~heterocykloalky1,
A2-aryl-A3-heterocykloalkyl, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, arylkarbonylamino, -N(alkyl)(alkoxykarbonyl), -N-(alkyl)(aryloxykarbonyl), alkylkarbonylamino, -N(alkyl)(alkylkarbonyl) a -N-(alkyl)(arylkarbonyl).
m znamená celé číslo 1 až 5
Y znamená 0, S, N-R* , N-SO2-R7, N—C—A3—R7
N
N-C— R7
II
N-C-
II or N—CII
II _K-C-C—r7
R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, A2-cykloalkyl, A2~substituovaný cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, A2~aryl, A2~substituovaný aryl, heteroaryl, A2-heteroaryl, heterocykloalkyl,
A2_heterocykloalkyl, ary1-A3~ary1, A2-aryl-A3~ary1, ary1-A3~cykloalky1, A2-aryl-A3~cykloalkyl, ary1-A3~heteroary1, A2~aryl-As-heteroary1, aryl-A3-heterocykloalkyl, A2-aryl-A3-heterocykloalkyl, ary1-A3~substituovaný aryl, A2-aryl-A3~substituovaný aryl, ary1-A3~substituovaný cykloalkyl, A2-aryl-A3-substituovaný cykloalkyl, cykloalkyl-A3-cykloalkyl, A2-cykloalkyl-A3~cykloalkyl, cykloalkyl-A3-aryl, A2~cykloalkyl-A3-aryl, cykloalkyl-A3_heteroaryl, A2~cykloalky1-A3_heteroaryl, cykloalky1-A3~heteroary1, cykloalkyl-A3-heterocykloalkyl, A2-cykloalkyl-A3-heterocykloalkyl, cykloalkyl-A3~substituovaný cykloalkyl, A2-cykloalkyl-A3-substituovaný cykloalkyl, cykloalkyl-A3~substituovaný aryl, A2-cykloalkyl-A3~ -substituovaný aryl, substituovaný cykloalkyl-A3_cykloalkyl, A2~substituovaný cykloalkyl-A3-cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl-A3-substituovaný cykloalkyl, A2~substituovaný cykloalkyl-A3-substituovaný cykloalkyl, substituovaný • φ 0 • · · · · cykloalkyl-A3~aryl, A2~substituovaný cykloalkyl-A3-aryl, substituovaný cykloalkyl-A3-heteroaryl, A2~substituovaný cykloalkyl-A3-heteroaryl, substituovaný cykloalkyl-A3~ -heterocykloalkyl, A2~substituovaný cykloalkyl-A3 -heterocykloalkyl, substituovaný cykloalkyl-A3-substituovaný aryl, A2~substituovaný cykloalkyl-A3~substituovaný aryl, heteroaryl-A3-heteroary1, A2~heteroary1-A3~heteroary1, heteroaryl-A3-cykloalkyl, A2~heteroaryl-A3-cykloalkyl, heteroaryl-A3-substituovaný cykloalkyl, A2-heteroaryI-A3-substituovaný cykloalkyl, heteroary1-A3~aryl,
A2-heteroaryl-A3-ary1, heteroaryl-A3~heterocykloalkyl, A2-heteroaryl-A3-heterocykloalkyl, heteroaryl-A3~substituovaný aryl, A2~heteroaryl-A3-substituovaný aryl, heterocykloalkyl-A3-heterocykloalkyl, A2~heterocykloalkyl-A3-heterocykloalkyl, heterocykloalkyl-A3-cykloalkyl, A2-heterocykloalkyl-A3~ -cykloalkyl, heterocykloalkyl-A3~substituovaný cykloalkyl, A2-heterocykloalkyl-A3-substituovaný cykloalkyl, heterocykloalkyl-A3~aryl, A2-heterocykloalkyl-A3-aryl, heterocykloalkyl-A3-substituovaný aryl, A2-heterocykloalkyl-A3~substituovaný aryl, heterocykloalkyl-A3-heteroary1, A2~heterocykloalky1-A3~heteroaryl, substituovaný aryl-A3~
-substituovaný aryl, A2~substituovaný aryl-A3-substituovaný aryl, substituovaný ary1-A3~cykloalkyl, A2~substituovaný aryl-A3~cykloalkyl, substituovaný aryl-A3-substituovaný cykloalkyl, A2~substituovaný aryl-A3~substituovaný cykloalkyl, substituovaný ary1-A3~ary1, A2~substituovaný aryl-A3~aryl, substituovaný aryl-A3-heteroary1, A2-substituovaný aryl-A3~ -heteroaryl, substituovaný aryl-A3-heterocykloalkyl,
A2-substituovaný aryl-A3~heterocykloalkyl,
Z nebo A2 n a o znamenají 1 nebo 2 s výhradou, že součet n a o je 2 nebo 3;
v a w znamenají 1, 2 nebo 3 s výhradou že součet v a w je 3, 4, nebo 5.
Re znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, amino, -NH(nižší alkyl), -N(nižší alkyl)2, nitro, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, hydroxy, aryl, substituovaný aryl, A2~aryl, A2~substituovaný aryl, aryl-A3-aryl, A2-aryl-A3-aryl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, A2-cykloalkyl, A2-substituovaný cykloalkyl, heteroaryl, A2~heteroary1, heterocykloalkyl, A2~heterocykloalkyl, aryl-A3-cykloalky1, A2-aryl-A3-cykloalkyl, ary1-A3~heteroary1, A2-aryl-A3-heteroary1, aryl-A3-heterocykloalkyl, a A2-aryl-A3-heterocykloalkyl.
Bi, B2 a B3 každý znamená CH, nebo dva z Bi, B2 a B3 znamenají CH a třetí znamená N, nebo jeden z Bi, B2 a B3 znamená CH a ostatní dva znamenají N.
R9 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu.
R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, substituovaný alkyl, alkyl-O-alkyl, alky1-0-alky1-0-alky1, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, A2-cykloalkyl,
A2-substituovaný cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl,
A2-aryl, A2~substituovaný aryl, aryl-A3~ary1, A2-aryl-A3 -aryl, heteroaryl, A2-heteroary1, heterocykloalkyl, A2~heterocykloalkyl, aryl-A3-cykloalkyl,
A2-aryl-A3-cykloalkyl, aryl-A3-heteroaryl, A2-aryl-A3~ -heteroaryl, aryl-A3-heterocykloalkyl a • · » · · ··· · · · ···· · · · · · · • · · · · ······· ·
A2-aryl-A3-heterocykloalkyl.
R20 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, A2~cykloalkyl, A2~substituovaný cykloalkyl, A2~aryl, a A2~substituovaný aryl.
R21 a R22 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnujcí vodík, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, A2~cykloalkyl, A2-substituovaný cykloalkyl, A2~aryl, a A2-substituovaný aryl.
znamená celé číslo 2 až 6;
znamená celé číslo 1 až 6;
znamená 0, 1 nebo 2;
znamená 1 nebo 2;
znamená 1, 2, 3, nebo 4;
znamená 1, 2 nebo 3.
A2 znamejíá alkylenový nebo substituovaný alkylenový můstek o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylový nebo substituovaný alkenylový můstek o 2 až 10 atomech uhlíku obsahující jednu nebo více dvojných vazeb, nebo alkinylový nebo substituovaný alkinylový můstek o 2 až 10 atomech uhlíku obsahující jednu nebo více trojných vazeb.
A3 znamená vazbu, alkylenový nebo substituovaný alkylenový můstek o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylový nebo • · • · substituovaný alkenylový můstek o 2 až 10 atomech uhlíku obsahující jednu nebo více dvojných vazeb, alkinylový nebo substituovaný alkinylový můstek o 2 až 10 atomech uhlíku obsahující jednu nebo více trojných vazeb,
-(CH2)d-O-(CH2)e-, -(CH2)d-S-(CH2)e-, (CH2) d—Y—(CH2) e R21 — (CH2)
(CH2)e—
-(CH2) d—N—C— N— (CH2) e—
R21 R22 (CH2)—C—( ch2 ) e— R21 íí (CH2 )—θ—c-(CIÍ2) e
F-21
d a e mají význam nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující nulu a celé číslo 1 až 6.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (II) :
NH
H2N“C—NH—(CH2)5
- N O1 —] v
Rl
Xi kde
Rii znamená alkylovou skupinu, a
Ri, Xi a q mají význam uvedený výše.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (III) :
NH
H2N— C —NH— (CH2)
Rl2 H
q - 4
Ri
Xi kde
R12 znamená alkylovou skupinu, a
Rl, Xi a q mají význam uvedený výše.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (IV):
kde
NH
II
q -- SI
-Ri
X2
O
Rl a q mají význam uvedený výše, (CH2)m
X2 znamená
•O o
— C—N <_(CH2)w
-c—CH2-O-R10 ' -C—NH SO2-R7 ' 3 i? í? í’ W — C-aryl—SO2-R7 C N_A2“N c R4
C-alkyl-SO2-R7
O p Rg O
II 19 I II
C- N- A2 - N- c— 0R4
O
-C-R7 s výhradou,
O
II
-C-R7 že neznamená skupinu ze skupiny zahrnující alkylkarbony1, fenylkarbony1, substituovaný fenylkarbony1, naftylkarbony1, substituovaný naftylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, substituovaný fenylaminokarbonyl, naftylaminokarbony1 a substituovaný naftylaminokarbony1, nebo znamená -SO2R7 s tou výhradou, že -SO2R7 neznamená skupinu ze skupiny zahrnující alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, substituovaný fenylsulfonyl, naftylsulfonyl, a substituovaný naftylsulfonyl.
Ra, Rs, Y, R6, m, η, o, Bi, B2, B3, Re, R9 a R10 mají význam uvedený výše.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (V):
kde
Η2Ν- C—ΝΗ-(CH2) Γ •R13 χ3 f znamená celé číslo 3 až 5, .(CH2) ν'Rl 3 znamená
O
II — c-
-c— CH2-0-Rio —C—alkyl—SO2—R7
R9 R9 — C—aryl—SO2—R7 C-N-A2 N C R4
O
-C-R7 θ Rq θ
II ?9 1 II —C-N-A2-N- C-OR4
O
-c-r7 že neznamená skupinu s výhradou, ze skupiny zahrnující fenylaminokarbonyl, substituovaný fenylaminokarbonyl, naftylaminokarbony1, substituovaný naftylaminokarbonyl, karboxymethylaminokarbony1, a alkoxykarbonyImethylaminokarbony1, nebo znamená -SO2R7 s tou výhradou, že -SO2R7 neznamená skupinu ze skupiny zahrnující alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, substituovaný fenylsulfonyl, naftylsulfonyl, a substituovaný naftylsulfonyl, nebo znamená 0 I 11 1 — C N-|—1 R6 (CH2), • · ♦ · ·«· ·· • · * » · · · · «··« · ··* « · • · · · · ·««»··« · • « · · · · *« « « · « · · s výhradou, že když m znamená 1, 2, nebo 3, tak Re neznamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, karboxy, alkoxykarbonyl a aryloxykarbony1.
X3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenylaminokarbony1, substituovaný fenylaminokarbonyl, naftylaminokarbony1, substituovaný naftylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, fenylkarbony1, substituovaný fenylkarbonyl, naftylkarbony1, substituovaný naftylkarbony1, alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, substituovaný fenylsulfonyl, naftylsulfonyl a substituovaný nafty1 sulfony1.
R4, Rs , Y, m, n, o, Bi, B2, B3, v, w, a Re mají význam uvedený výše.
Vynález se také vztahuje na použití beta-laktamových sloučenin obecného vzorce IV znázorněného níže jako inhibitorů tryptasy, faktoru Xa, faktoru Vila a urokinasového aktivátoru plasminogenu.
(VI) ,Rl4
H2N—C—NH-(CH2) 7 x3 kde
R14 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, karboxy, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, substituovaný fenylkarbony1, naftylkarbony1, substituovaný naftylkarbony1, » ·0 * » 0 00 »00 000 000 »000 0 000 0 1 0 0 «00 4 · » 0 0 0 0 0
000000 0· 0 40 0 alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, substituovaný fenylsulfonyl, naftylsulfonyl, substituovaný nafty1 sulfony1, fenylaminokarbony1, substituovaný fenylaminokarbonyl, naftylaminokarbony1, substituovaný naftylaminokarbony1, A2~aryl, nebo □(CH2)m
Re kde m znamená 1, 2, nebo a Re znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, karboxy, alkoxykarbonyl a aryloxykarbonyl.
X3 a f mají význam uvedený výše.
Podrobný popis vynálezu
Výraz alkyl znamená radikály s přímý nebo rozvětveným řetězcem mající až deset atomů uhlíku. Výraz nižší alkyl znamená radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až čtyři atomy uhlíku a označuje výhodnou podskupinu výrazu alkyl.
Výraz substituovaný alkyl znamená výše uvedené radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, ve kterých jeden nebo více, výhodně jeden, dva nebo tři atomy vodíku jsou nahrazené skupinou zahrnující hydroxy, amino, kyan, halogen, trifluormethyl, nitro, -NH(nižší alkyl), -N-(nižší alkyl)2, alkoxy, alkylthio, karboxy, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl a alkoxykarbonylamino.
Výraz alkoxy znamená alkylové skupiny uvedené výše připojené k atomu kyslíku. Výraz alkylthio znamená alkylové ·· 9« ·» 9 ·« • 9 I * -- · * • e»« · ? » » < · « í » · · ···#·«· 9 * · · · » » ·· *««·)» 99 9 9 <
skupiny uvedené výše připojené k atomu síry. Výrazy nižší alkoxy a nižší alkylthio znamenají nižší alkylové skupiny popsané výše připojené k atomu kyslíku nebo k atomu síry.
Výraz cykloalkyl znamená plně nebo částečně nasycený kruhy o 3 až 7 atomech uhlíku.
Výraz substituovaný cykloalkyl znamená výše uvedené kruhy o 3 až 7 atomech uhlíku obsahující jeden nebo více substituentů zvolených ze skupiny zahrnují nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogen, hydroxy, trifluormethyl, nitro, kyan, amino, -NH(niŽší alkyl), -N(nižší alkyl)2, a karboxy a také skupiny, kde uvedené kruhy jsou kondenzované na fenylový kruh jako je tetrahydronaftyl.
Výraz aryl znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl.
Výraz substituovaný aryl znamená fenylovou,
1-naftylovou a 2-naftylovou skupinu obsahující substituční skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, nižší alkoxy, nižší alkylthio, halogen, hydroxy, trifluormethyl, nitro, amino, -NH(nižší alkyl), -N(nižší alkyl)2, a karboxy, a di- a tri-suhstituovanou fenylovou, 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu, kde substituenty znamenají skupiny ze skupiny zahrnující methyl, methoxy, methylthio, halogen a amino.
Výraz heteroaryl znamená nenasycené nebo částečně nasycené kruhy o 4 až 7 atomech uhlíku obsahující jeden nebo dva atomy O a S a/nebo jeden až čtyři atomy N, jeden až tři atomy N jestliže kruh tvoří 4 atomy, s výhradou, že celkový počet heteroatomů v kruhu je 4 nebo méně, a 3 nebo méně v • · • · · · · 4 ···· ·· · · případě kdy kruh tvoří 4 atomy. Heteroarylový kruh může být připojený přes atom uhlíku nebo dusíku, který to umožňuje. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují 2-, 3-, nebo 4-pyridyl, 4-imidazoly1, 4-thiazolyl, 2- a 3-thienyl, 2- a 3-furyl, a 2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidiny1). Výraz heteroaryl také zahrnuje bicyklické kruhy ve kterých 4 až 7 členný kruh obsahující atomy 0, S, a N popsaný výše je kondenzovaný na benzenový, cykloalkylový, heteroarylový nebo heterocykloalkylový kruh. Výhodné bicyklické kruhové skupiny zahrnují 2- a 3-indolyl a 4- a 5-chino1iny1. Uvedený monocyklický nebo bicyklický heteroarylový kruh může být kromě toho substituovaný na jednom nebo na více dostupných atomech uhlíku skupinou ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen, karboxy, hydroxy, A2-nižší alkyl, A2-guanido, benzyl, a cyklohexylmethyl. Dále, jestliže mono- nebo bicyklický kruh obsahuje přístupný atom N-, tak uvedený atom N může být substituovaný N-chránící skupinou jako je benzyloxykarbonyl, terč.butoxykarbony1, benzyl nebo benzhydryl.
Výraz heterocykloalkyl znamená plně nasycené kruhy o 4 až 7 atomech obsahující jeden nebo dva atomy 0 a S a/nebo jeden až čtyři atomy N, a jeden až tři atomy N v případě kdy kruh obsahuje 4 atomy, s výhradou, že celkový počet heteroatomů v kruhu je 4 nebo méně, a 3 nebo méně v případě, kdy kruh obsahuje 4 atomy. Uvedený heterocykloalkyl může být připojený přes atom uhlíku nebo dusíku který to umožňuje. Výhodné heterocykloalkylové skupiny zahrnují pyrrolidinyl, tetrahydrofurany1, tetrahydrothienyl, morfolinyl, tetrahydro-1,2-thiazinyl, piperazinyl, piperidinyl, homopiperizinyl, a azetidinyl. Výraz heterocykloalkyl rovněž zahrnuje bicyklické kruhy, kde 4 až 7 členný nasycený kruh obsahující atomy 0, S a N který je popsaný výše je kondenzovaný na cykloalkylový, benzenový, heteroarylový nebo • · • · ······ ·· · ·· · heterocykloalkylový kruh. Uvedený mono- nebo bicyklický heterocykloalkylový kruh může být dále substituovaný na jednom nebo na více přístupných atomech uhlíku skupinou ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen, karboxy, hydroxy, A2-nižši alkoxy, A2~guanido, benzyl a cyklohexylmethyl. Jestliže mononebo bicyklický heterocykloalkylový kruh obsahuje přístupný atom N, tak uvedený atom N může být dále substituovaný N-chránící skupinou jako je benzyloxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, benzyl nebo benzhydryl.
Výraz halogen znamená chlor, brom, fluor a jod.
Výraz alkylen a substitutuovaný alkylen znamená můstek tvořený 1 až 10 atomy uhlíku jako je -CH2-, —(CH2)2— ,
-(CH2)9- atd. Jeden nebo více atomů vodíku v alkylenovém můstku, výhodně jeden, mohou být nahrazené skupinou ze skupiny zahrnující alkyl, substituovaný alkyl, karboxy, alkoxykarbonyl, amino, -NH(nižší alkyl), -N(nižší alkyl)2, hydroxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonylamino, halogen, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, nebo heterocykloalkyl, jako například ve skupinách
'Γ ch3 h-ch2- -ch-CH2och3
C2H5 a podobně
Výraz alkenyl a substituovaný alkenyl znamená ··· ··« ··· ···· · ··· · · • · ··· ······· · můstek tvořený 2 až 10 atomy uhlíku obsahující jednu nebo více dvojných vazeb, výhodně obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s jednou dvojnou vazbou, jako je -CH=CH-, -CH=CH-CH2~, -(CH2)-CH=CH, atd. Jeden nebo více atomů vodíku v alkenylovém můstku, výhodně jeden, mohou být nahrazené skupinou ze skupiny zahrnující alkyl, substituovaný alky1,karboxy, alkoxykarbonyl, amino, -NH(nižší alkyl), -N(nižší alkyl)2, hydroxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonylamino, halogen, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, nebo heterocykloalkyl, jako například ve skupinách
CH3 a podobně.
-CH= CH— j!HC2H5
Výraz alkinyl a substituovaný alkinyl znamená můstek tvořený 2 až 10 atomy uhlíku obsahující jednu nebo více trojných vazeb, výhodně obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s jednou trojnou vazbou, jako je -CHhCH-, -CH2~ChC-,
-C=C-(CH2)-, atd. Jeden nebo více atomů vodíku v alkinylovém můstku, mohou být nahrazené skupinou ze skupiny zahrnující alkyl, substituovaný alkyl, karboxy, alkoxykarbonyl, amino, -NH(nižší alkyl), -N(nižší alkyl)2, hydroxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonylamino, halogen, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, nebo • · « «
heterocykloalkyl, jako například ve skupinách
a podobně.
Sloučeniny obecných vzorců IV, V, a VI lze připravit způsoby uvedenými níže.
Azetidinon substituovaný karboxyskupinou vzorce (VII) _>co2h )-N-p3 o
kde P3 znamená silylovou chránící skupinu jako je terč.butyldimethy1silyl, se zpracuje s alkyldihalogenidem vzorce (VIII)
Cl-(CH2)q-I v přítomnosti baze za tvorby azetidinonu substituovaného karboxyskupinou, vzorce
C1-(CH2) _/CO2H )—N-p3 o (IX) • ·
Karboxyskupinou substituovaný azetidinon vzorce IX se pak zpracuje s azidem, jako s azidem sodným a potom se solí obsahující fluoridový iont jako je tetrabutylamoniumfluorid aby se odstranila silylová skupina a získá se tak sloučenina vzorce (X)
N3 - (CH2) q,co2h
-NH
0'
Hydrogenací sloučeniny vzorce X zpracováním s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, palladia na uhlíku, se získá alkylaminová sloučenina vzorce (XI)
H2N-(CH2) _ZCO2H ty-NH
O
Uvedená alkylaminová sloučenina vzorce XI, výhodně ve formě soli kyseliny se nechá reagovat s guanylačním prostředkem s dvěma chránícími skupinami, vzorce (XII)
Ν-Ρχ
Pl— N—C—L H kde Pi znamená N-chránící skupinu jako je terč.butoxykarbony1 nebo benzyloxykarbonyl, a L je odštěpitelná skupina jako je methylthioskupina nebo pyrazolylová skupina, za získání azetidinonové sloučeniny vzorce (XIII)
Ν-Ρι
II
HN—C-N—(CH2)qI | pi i ,co2H
NH
Kopulací meziproduktové sloučeniny vzorce XIII s aminem zvoleným ze skupiny zahrnující ch2)
HN^ r5
HN~ |—1 Re ^(CH2)vhn y (CH2)^ (CH2)o / V
HN\
R9 Rg O
I I II
HN—A2—N—c—R4 (CH2)n ^B2 b3 r8 nebo
R9 Rg O
I 1 11
HN—A2—N—C-OR4 se získá sloučenina vzorce
N-Pi ll
HN—C—N—(CH2)qRl5
-NH kde R15 znamená (XIV) • · · ·
θ R9 r9 o
II I i ii — c- N—A2—N— c—R4 nebo
O R9 R9 O
II I I II c-n—a2—n—c—O-R4 .
Reakcí meziproduktu vzorce XIV s chloridem kyseliny vybraným ze skupiny zahrnující (CH2), ° o „ Cl—C-N-|—1 cl— c—R7 R6 (CH2), •ba
O x<CH2)v~x || ( γ Cl—C—N
Rs cl—C—N ^B2 b3 í? 0
11
Cl—c—CH2—O— R10 Cl—C-NH-SO2—R7 o Rs R9 o o
II I I II II
Cl-c-Ν—A2—N—c—R4 Cl—C—alkyl-SO2—R7
O R9 ř íř _p_Ň__a„_N—C— OR4 nebo CI-SO2-R7,
Cl—C—aryl—SO2—R7 Cl-C-N—A2 nebo reakcí s OCN-SO2-R9 se připraví sloučenina vzorce (XV)
N-Pi
HN-C-N—(CH2)qPl
-Rl5
N
0'
Xi
Sejmutím N-chránících skupin se pak připraví sloučeniny vzorců IV, V a VI.
Sloučeniny vzorců IV a VI, ve kterých Ri nebo R14 znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu, lze připravit reakcí meziproduktu vzorce XIII s alkoholem, bromidem nebo jodidem vzorce (XVI) HO-Z, Br-Z nebo I-Z kde Z znamená skupinu zahrnující alkyl, substituovaný alkyl, benzyl nebo benzhydryl. Jestliže sloučenina XVI znamená HO-Z, tak reakce se provede v přítomnosti kopulačního činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid, l-ethyl-3-(3-dimethylamino)propylkarbodi imid, benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfat, nebo karbonyldiimidazol. Jestliže sloučenina XVI znamená Br-Z nebo I-Z, tak reakce se provede v přítomnosti baze jako je uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný. Reakcí se připraví sloučenina vzorce (XVII)
Ν-Ρχ
II
HN— C-N— (CH2)qk i .CO2Z
-NH • · · · • · ♦ ···« · · · ·
Reakcí zvoleným ze meziproduktu vzorce XVII s chloridem kyseliny skupiny zahrnující
O
Cl—C—CH2-O— Rio Cl—C—NH SO2—R7
O Rg
Rg O I
O Rg
Rg O I II cl- c- N—A2—N— c—R4 Cl- c- N—A2—N— C~ OR4
O O
II nebo II D
Cl—SO2-R7 cl—C—alkyl-so2—R7 Cl—C—aryl—SO2 nebo reakcí s OCN-SO2-R7, se připraví sloučenina vzorce (XVIII)
Jestliže Z znamená chránící skupinu jako je benzyl nebo benzhydryl, sejmutím této skupiny a N-chránlcích skupin ze sloučeniny vzorce XVIII se připraví požadované sloučeniny vzorců IV a VI ve kterých Ri nebo R14 znamenají karboxyskupinu.
Rovněž v případě, kdy Z znamená alkylovou skupinu a Xi O — C— NH-R4 , je možné sloučeninu vzorce XVIII zpracovat k odstranění N-chránících skupin s následnou mírnou hydrolýzou ve vodném prostředí a tak připravit požadované sloučeniny vzorců IV a VI ve kterých Ri nebo R14 znamenají karboxyskupinu.
znamená
Sloučeniny vzorce III lze připravit zpracováním azetidinonu substituovaného karboxyskupinou vzorce IX s halogenalkylem vzorce (XIX) halogen-Ri2 v přítomnosti baze, kde halogen znamená Cl, Br, nebo I a připraví se tak azetidinon vzorce (XX)
Cl—(CH2)q-
-1 1-]
co2h
O
Azetidinon vzorce XX lze také připravit reakcí azetidinonu vzorce VII s halogenalkylem vzorce XIX v přítomnosti baze, kdy se připraví azetidinon vzorce
HS—n-p3
Zpracováním sloučeniny vzorce XXI s alkyldihalogenidem (xxi) :<12 H CO2H • · vzorce VIII v přítomnosti baze se připraví azetidinon vzorce
XX.
Azetidinon vzorce XX se pak nechá reagovat stejným způsobem jako azetidinon vzorce IX jak je popsané výše za výtěžku požadovaných sloučenin vzorce III.
Sloučeniny vzorce II, ve kterých Ei má jiný význam než alkyl, lze připravit zpracováním olefinu vzorce
Rn (XXII) I
HC=c—CH=CH2 s chlorsulfonylisokyanatem za získání azetidinonu vzorce (XXIII)
Oxidací sloučeniny XXIII, například zpracováním s manganistanem draselným a s následnou silylací například tri(nižší alkyl)silylchloridem, se připraví azetidinon vzorce (XXIV)
Rll
CO2H
N—P3
Azetidinon vzorce XXIV se pak nechá reagovat stejným způsobem jako azetidinon vzorce VII jak je popsané výše a připraví se tak požadované sloučeniny vzorce II.
Sloučeniny vzorce II, ve kterých Eii a Ei oba znamenají alkylovou skupinu, lze připravit zpracováním azetidinonu vzorce (XXV)
Ru
-Ri j—n-p3 kde Ri a En oba znamenají alkylovou skupinu, stejným způsobem jako azetidinon vzorce VII, jak je uvedeno výše. Dialky1-substituované azetidinony vzorce XXV jsou v oboru známé, viz například U.S.patent 4,775,670.
Sloučeniny vzorců IV a VI, ve kterých Ri nebo R14 znamenají -(CH2)2~ lze připravit reakcí N-chráněného guanidinu obecného vzorce (XXVI)
Ν-Ρχ
Ρχ— N-C-NH— (CH2) q— CH2—CO2CH3 s N-chráněnou sloučeninou obecného vzorce (XXVII)
P2-N=CH-CH=CH-ary1 kde P2 znamená trimethylsilylovou skupinu, v přítomnosti 1ithiumdiisopropylamidu, a získá se tak azetidinon obecného vzorce
Pl— N- C-NH— (CH2)
H
CH=CH—aryl
-NH
O (XXVIII)
Ν-Ρχ se pak nechá reagovat s skupiny zahrnující
Azetidinon vzorce XXVIII chloridem kyseliny zvoleným ze
O
II
Cl—C— CH2- O— Rio
O
II cl— C—NH—so2—R?
O Rg
II I
Rg O l II
Cl-C-N—A2—N—c—R4
O
II
Cl— C—alkyl—SO2—R7 o
II
Cl— C—aryl—SO2— R7
S T9 T9
Cl-C-N—A2—N—
O
II
C-OR4 nebo s CI-SO2-R7, nebo s OCN-SO2-R7 a získá se tak po následující redukci alkenové skupiny a odstranění chránících skupin Pi požadované sloučeniny vzorců IV a VI.
Sloučeniny vzorců II, IV a VI je také možné připravit reakcí chloridu kyseliny obecného vzorce (XXIX)
Cl—(CH2)q— C— Cl s N-chráněnou sloučeninou obecného vzorce ΐ2
H3C- O—ζθ^>— N= C— COOCH3 v přítomnosti baze, čímž se připraví azetidinon obecného (XXX) • · · vzorce (XXXI)
Zpracováním azetidinonu vzorce XXXI s azidem sodným se získá azetidinon obecného azidem, jako s vzorce (XXXII)
N3—(CH2)
-cooch3
OCH3
Zpracováním sloučeniny vzorce XXXII se síranem ceričito-amonným se odstraní methoxyfenylová skupina a získaný azetidinon se může podrobit stejné reakci jako azetidinon vzorce X jak je popsané výše a získají se tak požadované sloučeniny vzorců II, IV a VI.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Ai znamená (CH2) / 1^2/ t
(CH2)u— je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (CH2)t (CH2)u-Li (XXXIII) kde Li znamená odštěpítelnou skupinu jako je brom nebo jod, s azetidinonem vzorce VII, XXI, XXIV nebo XXV v přítomnosti baze, kde uvedenou reakcí vznikne azetidinon obecného vzorce (XXXIV) (CH2)t (CH2)
COOH
Odstraněním chránící skupiny Pi a zpracováním výše uvedeného azetidinonu způsobem popsaným výše pro azetidinon vzorce XI se získají požadované sloučeniny vzorce I. Alternativně je možné azetidinon vzorce XXXIV nejprve zpracovat s chloridem kyseliny k zavedení požadované skupiny Xi, provést sejmutí chránící skupiny a provést reakci s guanylačním prostředkem vzorce XII.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Ai znamená ✓ (CH2)t ' '(CHsíu
Ri znamená -(CH2)2-arylovou skupinu a R2 a R3 znamenají vodík, připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (CH2)U-CH2-COOCH3 (XXXV)
s reakčním činidlem obecného vzorce XXVII v přítomnosti 1 ithiumdiisopropylamidu za vzniku azetidinonu obecného vzorce (XXXVI)
Pl— (CH2)
(CH2)u•CH= CH-aryl
NH
Odstraněním chránící skupiny Pi a reakcí s guanylačním prostředkem vzorce XII se připraví azetidinon vzorce (XXXVII) N-Px (CH2)t
HN-C—tt >
1 ^XcH ) (CH2)U
CH=CH-aryl
-NH
Reakcí meziproduktu obecného vzorce XXXVII s chloridem kyseliny zvoleným ze skupiny zahrnující ci—c—r7
O ^<CH2)v·^
Cl—c—N Y (ch2)·/
O II
-(CH2)m i? Π — C-N-1—1
Cl—C N-|
Cl-C—
Rs
Re (CH2)o (CH2)n
Rq O II *Bi •Re z^>B2 b3 d—C CH2-O—Rio Cl-C-N—A2—N—C—R* / ’ o o Ί II II
Cl C alkyl—SO2—R7 Cl—C—aryl—SO2—R7 >
ř ί9 ? ř cl- c- N—A2—N— c— OR4 nebo s CI-SO2-R7, nebo reakcí s OCN-SO2-R7, a následnou redukcí alkenové skupiny a odstraněním chránící skupiny Pi se získají požadované sloučeniny vzorce I.
Alternativně je možné sloučeniny vzorce I ve kterých Ai znamená (CH2)
(CH2)upřipravit z azetidinonu vzorce XXXVII. Podle tohoto způsobu se na kruhový atom dusíku azetidinonu vzorce XXXVII zavede chránící skupina například zpracováním s terč.butyldimethylsilylchloridem. Zpracováním s ozonem se provede redukce skupiny
-CH=CH na aldehyd, který se pak převede Jonesovou oxidací nebo zpracováním s chloritanem sodným a kyselinou amidosírovou na karboxylovou kyselinu. Sejmutím silylové chránící skupiny se získá azetidinon vzorce
(XXXVIII)
PXN—C—
(ch2)u-j-COOH
-NH
Zpracováním výše uvedeného azetidinonu způsobem popsaným pro azetidinon vzorce XIII se získají požadované sloučeniny vzorce I.
• · » · * · « · · > · · ·«·· ·«
Následující způsob je způsob výhodný pro přípravu meziproduktu vzorce XIII. Podle tohoto způsobu se azetidinon vzorce VII se zavedenou silylovou chránící skupinou zpracuje s N-chráněným derivátem jodu obecného vzorce
Pi (XXXIX) X (CH2)q-I
Pl čímž se po následném sejmutí silylové chránící skupiny získá azetidinon obecného vzorce < (XL)
Pi \
pf
N-(CH2)q,CO2H
NH který je možné izolovat ve formě aminové soli, terč.butylaminové soli.
například
Z azetidinonu vzorce XV se pak odstraní chránící skupiny Pi a získaná sloučenina se nechá reagovat s guanylačním prostředkem s dvěma zavedenými chránícími skupinami vzorce XII a získá se tak meziprodukt vzorce XIII, který je možné opět izolovat ve formě terč.butylaminové soli.
Derivát jodu vzorce XXXIX lze připravit reakcí dvojnásobně chráněného aminu obecného vzorce
Pi (XLI) ^NH s alkyldihalogenidem vzorce VIII čímž se připraví derivát chloru vzorce (XLII)
Pi /N-(CH2)q-Cl
Pl
9 9 9 9 ·· 99 • * «999 *·
Derivát chloru vzorce XLII se pak zpracuje s jodidem sodným v přítomnosti baze, a získá se tak derivát jodu vzorce XXXIX.
K přípravě sloučenin vzorců IV a VI lze také použít níže uvedený alternativní způsob.
Reakcí azetidinonu vzorce IX s benzylchlorformiatem v přítomnosti triethylaminu a dimethylaminopyridinu se připraví benzylester obecného vzorce (XLIII)
C1-(CH2)
Zpracováním derivátu chloru XLIII s jodidem sodným se získá derivát jodu obecného vzorce (XLIV)
I-(CH2)q,CO2-CH2
0'
-N-P3
Reakcí výše uvedeného derivátu jodu vzorce XLIV s guanidinem s dvěma zavedenými chránícími skupinami vzorce (XLV)
N—Pi
Pl—
H se připraví derivát azetidinonu vzorce (XLVI)
N—Pi
H2N—C-N—(CH2)q P1 ,co2-ch2—(5>
-N-P3
Odstraněním silylové chránící skupiny P3 z azetidinonu vzorce XLVI, například reakcí s fluoridem amonným se získá derivát azetidinu vzorce (XLVII)
Ν-Ρχ
H2N—C-N—(CH2)qPi ,CO2
-NH
0'
-ch2-<5>
Reakcí meziproduktu vzorce XLVII s chloridem kyseliny zvoleným ze skupiny zahrnující
O
II ci— c—r7 (CH2)o ^b1, □( CH2) m
CJ-— V--« 1
Re
Cl-C—N
Cl-C— •Rs
Y(CH2).
(CH2)n ^B2 ‘B3
Cl—Č—CH2—O— R10 Cl-C-N—A2—Ň—c—R4 z ’ o o
II II
Cl—C—alkyl—S02—R7 Cl—C—aryl—S02—R7 o R9 Rg O O
II I I 11 II cl- c-N—A2— N— c— OR4 cl- C-NH-SO2—R7 nebo CI-SO2-R7, nebo reakcí s OCN-SO2-R7, se připraví sloučenina obecného vzorce • · (XLVIII)
Ν-Ρι
H2N—C-N—(CH2) Pí
Odstraněním benzylové chránící skupiny a N-chránících skupin Pi z azetidinonu vzorce XLVIII se získají požadované sloučeniny vzorců IV a VI. —N (CH2)q
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Ai znamená 20 lze připravit reakcí azetidinonu vzorce XV s alkoholem, bromidem nebo jodidem vzorce XVI, čímž se připraví azetidinon vzorce (XLIX)
Pí
N-(CH2) _/CO2Z
J-NH
O
Reakcí meziproduktu vzorce XLIX s chloridem kyseliny zvoleným ze skupiny zahrnující
O
II ci— c—r7 o
II
Cl—c-(CH2)m
N-|—
Re
o
O
II
Cl—C—CH2—O—Rio cl—C NH SO2—R7
O R9 Rg O O
II I I II II cl- c- N—A2— N— c—R4 Cl— C—alkyl—SO2—R7
O
II
Cl— C—aryl—SO2— R7
R9 Rg O
I I II
N—A2— N— c— OR4
O
II
Cl-C39 • · • · · • · * · · · • · · · · · • ······· · nebo CI-SO2-R7, nebo reakcí s OCN-SO2-R9, se připraví sloučenina vzorce (L)
Pi zCO2Z
Pl
-(CH2)q—
-Ns 'Xi
Odstraněním chránících skupin Pi, jako zpracováním s kyselinou trifluoroctovou v případě kdy Pi znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu se připraví aminová sůl s kyselinou trifluoroctovou vzorce (LI)
HOOC-CF3 · H2N (CH2)
CO2Z
-N.
Xi
Zpracováním sloučeniny vzorce LI ve formě její aminosoli s kyselinou trifluoroctovou s vhodným aldehydem v přítomnosti redukčního prostředku jako je triacetoxyborat nebo kyantrihydroborat sodný se získá sloučenina vzorce (Lil) >co2z
R2 o-NH (CH2) q—-(
Xi
Reakcí sloučeniny vzorce Lil s guanylačním prostředkem vzorce XII s dvěma zavedenými chránícími skupinami se připraví azetidinon vzorce • fl • flflfl (Lili)
Ρχ-N—C—N (CH2)R20
O
Odstraněním chránících skupin Pi a Z se získají požadované sloučeniny vzorce I.
Deriváty azetidinonu vzorců I až VI a různé meziprodukty a výchozí složky použité při jejich přípravě, obsahují jeden nebo dva asymetrické uhlíky v níže uvedeném vzorci znázorněné v polohách 3 a 4
Samozřejmě, sloučeniny vzorce II, ve kterých Ri a R11 mají stejný význam a sloučeniny vzorce VI, ve kterých R14 znamená vodík, obsahují pouze jeden kruhový asymetrický uhlíkový atom. Další asymetrické atomy uhlíku mohou být přítomné ve sloučeninách vzorce I až VI v závislosti na významech substituentů Ri, Ai, Xi, X2, R13, X3 a R14. Jak je z oboru dobře známé, viz například J.March, Advanced Organic Chemistry, 4.vydání, John Wiley & Sons, New York, NY (1991) str. 94-164, uvedené asymetrické atomy uhlíku umožňují tvorbu enantiomerů a diastereomerů, a všechny tyto diastereomery, jak v čisté formě tak ve formě jejich směsí jsou ve vynálezu zahrnuté. Kromě toho, jestliže sloučeniny vzorců I až VI obsahují alkeny, tak mohou, jestliže jsou substituované příslušným způsobem, existovat jako cis- nebo trans- isomery nebo jejich směsi. Veškeré tyto formy jsou opět v rozsahu vynálezu.
Sloučeniny vzorce I až VI lze připravit ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich fyziologicky hydrolyzovatelných esterů nebo ve formě jejich solvatů. Sloučeniny vzorců I až IV a VI, ve kterých Ri nebo Ru znamenají karboxyskupinu, mohou existovat ve formě vnitřní soli nebo v zwitteriontové formě. Všechny uvedené formy vynález zahrnuje. Uvedené farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli s minerálními kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná a sírová a rovněž soli s organickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami jako je kyselina octová, trifluoroctová, citrónová, maleinová, štavelová, jantarová, benzoová, vinná, fumarová, mandlová, askorbová, jablečná, methansulfonová, p-toluensulfonová a podobně. Příprava uvedených adičních solí s kyselinami se provádí obvyklými způsoby.
Nové sloučeniny vzorců I až V a sloučeniny vzorce IV vykazují inhibiční aktivitu vůči tryptase. Tato aktivita byla potvrzena jednak na izolované lidské kožní tryptase a jednak na rekombinantní lidské tryptase připravené z lidské rekombinantní beta-protryptasy exprimované bakulovirem v hmyzích buňkách. Exprimovaná beta-protryptasa se přečistí postupným použitím afinitní pryskyřice se zakotveným heparinem a imunoafinitni kolony s použitím anti-tryptasové monoklonální protilátky. Protryptasa se aktivuje autokatalytickým odstraněním N-terminalu v přítomnosti dextran-sulfatu s následným odstraněním dvou N-terminálních aminokyselin dipeptidylpeptidasou I (DPPI) za tvorby konečného aktivního enzymu (Sakai a sp., J.Clin.Ivest., 97, str.988-995, 1996). S použitím izolovaného přirozeného enzymu a aktivovaného exprimovaného enzymu byly získány v podstatě ekvivalentní výsledky. Uvedená tryptasa se uchovává v 2 M chloridu sodném, 10 nM kyselině 4-morfolinpropansulfonové pH
6,8.
Stanovení se provede v 96 jamkové mikrodestičce. Do každé jamky mikrodestičky (Nunc MaxiSorp) se vnese 250 μΐ pufru pro stanovení (který obsahuje nízkomolekulární heparin a tris(hydroxymethyl)aminomethan) a potom 2,0 μΐ zkoušené sloučeniny v dimethylsulfoxidu. Pak se přidá do každé jamky substrát (10 μΐ), a to tak, aby konečná směs obsahovala bud 370 μΜ benzoy1-arginin-p-nitroalininu (ΒΑΡΝΑ) nebo 100 μΜ benzyloxykarbonyl-glycin-prolin-arginin-p-ni troani1 inu (CBz-Gly-Pro-Arg-pNA). S použitím obou substrátů byly získány podobné výsledky. Pak se destička umístí na desku vortexového míchadla nastaveného na hodnotu 800 (Sarstedt TPM-2). Po celkem třech minutách inkubace se do každé jamky přidá 10 μΐ pracovního roztoku tryptasy (o konečné koncentraci tryptasy v případě použití ΒΑΡΝΑ 6,1 mM a v případě použití
Cbz-Gly-Pro-Arg-pNa 0,74 nM). Pak se destička opět vortexuje jednu minutu a pak se nechá inkubovat bez třepání při teplotě místnosti další 2 minuty. Potom se destička vyhodnotí v průběhu dvaceti minut při teplotě místnosti pomocí vyhodnocovacího zařízení pro destičky (Molecular Devices UV max) v kinetickém režimu (vlnová délka 405 nm). Pro stanovení koncentrace sloučeniny inhibující aktivitu enzymu o jednu polovinu (IC50) se vynese u vzorků s ovlivněnou aktivitou (FCA) závislost jejich aktivity na koncentraci inhibitoru (I) a vyhodnotí se křivka vyhovující závislosti FCA/(1+[I]/IC50)· Hodnota IC50 se pro každou sloučeninu stanoví 2 až 4 krát a ze získaných hodnot se vypočte průměrná hodnota.
Díky uvedené aktivitě vůči tryptase, sloučeniny vzorce I až VI, rovněž jako jejich vnitřní sole, jejich farmaceuticky přijatelné sole, jejich hydrolyzovatelné estery a solváty, jsou vhodné jako protizánětlivé prostředky zejména při léčbě chronického astma a je možné je rovněž použít při léčbě nebo k prevenci alergické rýmy, zánětlivého onemocnění střev, psoriázy, konjunktivitidy, atopické dermatitidy, revmatoidní artritidy, osteoartritidy a dalších chronických zánětlivých kloubních onemocnění nebo chorob kloubů s destrukcí chrupavky. Kromě toho jsou uvedené sloučeniny vhodné při léčbě nebo k prevenci infarktu myokardu, mrtvice, angíny a dalších následků ruptury aterosklerotického plaku. Navíc uvedené sloučeniny mohou být vhodné pro léčbu nebo k prevenci diabetické retinopatie, růstu nádorů a důsledků angiogeneze. Dále ještě mohou být uvedené sloučeniny vhodné pro léčbu nebo k prevenci fibrotických stavů, například fibrózy, sklerodermie, plicní fibrózy, jaterní cirhózy, myokardiální fibrózy, neurofibromů a hypertrofických jizev.
Sloučeniny vzorce I až IV jsou rovněž inhibitory faktoru Xa a/nebo Vila. Díky tomu, sloučeniny vzorců I až VI, stejně tak jako jejich vnitřní soli, farmaceuticky přijatelné soli, hydrolyzovatelné estery nebo solváty, mohou být vhodné k léčbě nebo k prevenci trombotických příhod souvisejících s koronárními arteriemi a cerebrovaskulárními poruchami, zahrnujícími tvorbu a/nebo rupturu aterosklerotických plaků, venózní nebo arteriální trombózy, koagulační syndromy, ischemii a angínu (stabilní a nestabilní), trombózy vnitřních žil (DVT), roztroušená intravaskulární koagulopatie, plicní embolie, infarkt myokardu, mozkový infarkt, dočasný ischemický záchvat, fibrilace síní, mozková embolie, tromboembolické komplikace při operacích (jako při náhradách kyčelního nebo kolenního kloubu, srdečních chlopní a při endarterektomii) a okluzi periferních arterií, a mohou být také vhodné při léčbě nebo při prevenci infarktu myokardu, mrtvice, angíny a dalších následků ruptury aterosklerotického plaku. Sloučeniny vzorců I až VI vykazující inhibiční aktivitu vůči faktoru Xa a/nebo faktoru Vila mohou také být prospěšné jako inhibitory srážení krve například při odběru, uchovávání a frakcionaci plné krve.
Sloučeniny vzorců I až VI jsou rovněž inhibitory urokinasových aktivátorů plasminogenu. Díky tomu, sloučeniny vzorců I až VI a rovněž jejich vnitřní soli nebo farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrolyzovatelné estery nebo solvaty, mohou být vhodné při léčbě nebo prevenci restenózy a aneurysmat, při léčbě nebo prevenci infarktu myokardu, mrtvice, anginy a dalších následků ruptury aterosklerotického plaku, a mohou být rovněž vhodné při léčbě maligních onemocnění, k prevenci šíření metastáz, k prevenci protrombotických komplikací zhoubných nádorových onemocnění a jako přídavný prostředek k chemoterapii.
Sloučeniny vzorců I až V mají rovněž inhibiční trombinovou a trypsinovou aktivitu podobnou aktivitě popsané Hanem v U.S.patentu uvedeném výše pro sloučeniny vzorce VI. Díky tomu sloučeniny vzorců I až V, rovněž jako jejich vnitřní soli nebo farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrolyzovatelné estery nebo solvaty, mohou být vhodné při léčbě nebo při prevenci pankreatidy, při léčbě nebo při prevenci trombotických příhod souvisejících s koronárními tepnami a cerebrovaskulárními poruchami jak je uvedeno výše, a mohou být rovněž prospěšné jako inhibitory koagulace krve během odběru, uchovávání a frakcionace plné krve.
Určité sloučeniny vzorců I až IV jsou rovněž prospěšné z hlediska jejich selektivní inhibiční aktivity vůči tryptase. Tyto sloučeniny které mají vysokou inhibiční účinnost vůči tryptase jsou mnohem méně aktivní vůči ostatním enzymovým systémům zahrnujícím trypsin, thrombin a faktor Xa. Tato sloučenin vzorců selektivní aktivita na tryptasu je zjevná u až IV, ve kterých Xi nebo X2 znamená skupinu
R25 a R25 je spojovací meziskupina zakončená lipofilní skupinou. Vhodné spojovací meziskupiny zahrnují skupiny o 5 nebo více atomech jako je
-CH2)5-io-, -0-(CH2)4-9-, —NH—(CH2)4 - 9—, — (CH2)4 - 9—0—, -O-(CH2)3-8-0-, —N—(CH2)4 - 9—, -NH-(CH2)3-8-0-, a
CH3
-N-(CH2)3-8-0-, atd.,
CH3 rovněž jako skupiny obsahující 3 nebo více atomů a fenylový kruh jako jsou
-NH—(CH2)2 —O—(CH2)2
ch3 a
atd.
Vhodné lipofilní terminální skupiny zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, aryl-A3-ary1, aryl-A3-substituovaný aryl, aryl-A3-substituovaný aryl, a aryl-A3-heteroary1, atd. Uvedené sloučeniny vzorců I až IV, rovněž jako jejich vnitřní soli a farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrolyzovatelné estery nebo solváty, jsou vhodné jako proti zánět 1 ivé prostředky zejména při léčbě chronického astma a mohou být vhodné při léčbě nebo k prevenci alergické rhinitidy a rovněž dalších onemocnění uvedených výše pro neselektivní inhibitory tryptasy. Předpokládá se, že selektivní inhibice tryptasy těmito sloučeninami vede k menšímu výskytu nežádoucích vedlejších účinků.
Sloučeniny vzorců I až VI, rovněž jako jejich vnitřní soli nebo farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrolyzovatelné estery nebo solváty, je možné podávat orálně, topicky, rektálně nebo parenterálně, nebo je možné je podávat inhalačně do bronchiol nebo do nosních cest. Způsob podávání se samozřejmě bude měnit v závislosti na chorobě určené k léčbě. Také množství podávané účinné sloučeniny se bude měnit v závislosti na způsobu podání a chorobě určené k léčbě.
Účinné množství se pohybuje v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg/kg, výhodně v rozmezí asi 0,2 až asi 50 mg/kg a ještě výhodněji v rozmezí asi 0,5 až asi 25 mg/kg/den v jedné dávce nebo ve více dávkách podávaných ve vhodných intervalech v průběhu dne.
Kompozice používaná v uvedených terapiích může mít různé formy. Uvedené formy zahrnují například pevné, polotuhé a tekuté lékové formy jako jsou tablety, pilulky, prášky, tekuté roztoky nebo suspenze, liposomy, injekční a infúzní roztoky. Uvedené kompozice mohou obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče, konzervační prostředky, stabilizátory a další prostředky obvykle používané ve farmaceutickém průmyslu.
Jestliže sloučeniny vzorců I až VI, stejně tak jako jejich vnitřní soli nebo farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrolyzovatelné estery nebo solváty mají být použité k • · · léčbě astma nebo alergické rhinitidy, je výhodné je zpracovat do formy aerosolu. Výraz aerosol zahrnuje jakoukoliv fázi aktivní sloučeniny suspendovanou v nosném plynu umožňující inhalaci do bronchiol nebo nosních cest. Aerosolové přípravky obsahují suspenzi kapiček aktivní sloučeniny v nosném plynu, která vznikne v dávkovacím inhalátoru, v rozprašovači nebo ve vzduchovodním rozprašovači. Aerosolové přípravky rovněž zahrnují kompozice ve formě suchého prášku, které se suspendují ve vzduchu nebo v jiném nosném plynu. Koncentrace aktivních sloučenin vzorců I až VI v roztoku použitému k přípravě aerosolových přípravků je od asi 0,1 do asi 100 mg/ml, výhodněji 0,1 až asi 30 mg/ml a nejvýhodněji od asi 1 do asi 10 mg/ml. Uvedený roztok obvykle obsahuje farmaceuticky přijatelný pufr jako je fosforečnanový nebo hydrogenuhličitanový pufr vhodný k úpravě pH na hodnotu na asi 5 až 9, výhodně na 6,5 až 7,8, a nejvýhodněji na 7,0 až 7,6. Tak jak odpovídá obvyklé farmaceutické praxi mohou uvedené přípravky obsahovat konzervační a další prostředky.
V kombinaci se sloučeninami vzorců I až VI lze v závislosti na chorobě určené k léčbě použit další farmaceuticky účinné prostředky. Například při léčbě astma je možné použít β-adrenergní agonisty jako je albuterol, terbutalin, formoterol, fenoterol nebo prenalin, stejně tak jako lze použít anticholinergní prostředky jako ipratropiumbromid, protizánětlivé kortikosteroidy jako beklomethason, triamcinolon, flurisolid nebo dexamethason a protizánětlivé prostředky jako kromolyn a nedokromil.
Kromě nových sloučenin vzorců I až V a způsobů použití sloučenin I až VI, vynález zahrnuje nové meziprodukty a nové syntetické způsoby pro přípravu těchto sloučenin.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce IV ve kterých:
q znamená 3;
Rl znamená karboxyskupi:
O n O ___ O ,-<
n /—\ 11 / \ 11 yZ ίη,.·.--γ2>-Κ< -C-γ^ΝΗ nebo — C—NH—(substituovaný alkyl);
X2 znamená
-c-n 7 ÍI \_/ — cT9 ř
N—(CH2)2—N—C— OR4 ; nebo íř T9 T9 íř
C-N—(CH2)2—N—C—R4 ·
Re znamená aminokarbony 1, c NHÍalkyl), nebo -c—N(alkyl)
Y znamená N-R4, íř ř
N—C—A3 R7 , N—C—A3-0-R7 íř íř ií
N-C—O—A3—R7 N—C—A3-C-R7 nebo
F~\
-R4
R4 v rámci významu Y a X2 znamená skupinu zahrnující alkyl, cykloalkyl, substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, a heteroaryl;
R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, ··· ·»*··«· • · · ’ · ·· · aryl, -(CH2)1-4-aryl, -(CH2)1 -«-aryl-A3-aryl,
A — Νχ neb» _CH2-NX r5 t Rs ;
A znamená aminoskupinu, -NH(alkyl) nebo R5
-(alkyl)2;
R9 znamená nižší alkylovou skupinu;
A3 znamená vazbu, alkylenový můstek o 1 až 6 atomech uhlíku, — (CH2) d-N-(CH2) e—
R21 nebo — (CH2)d—O-(CH2)e— .
d a e jsou nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující nulu a celé číslo 1 až 6;
R21 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu;
a jejich vnitřní sůl při jatelnou sůl .
nebo jejich farmaceuticky
Výhodné jsou také ty vzorce I, ve kterých
Ai znamená sloučeniny podle vynálezu obecného
R2 a R3 oba znamenají vodík;
Rl má význam uvedený výše;
Xi znamená
nebo
—C-N-(CH2) 2-N-e-R* kde Y, R4 a R9 mají výhodně význam uvedený výše;
t znamená 2 nebo 3;
u znamená jedna;
a jejich vnitřní sůl nebo farmaceuticky přijatelnou sůl.
Nejvýhodnější jsou následující sloučeniny obecného vzorce IV včetně formy jejich vnitřní soli nebo farmaceuticky přijatelné soli:
,co2h
O
II
Kr N-c- (CH3)3 < H
0' • · *···« · • » · «·* · ··
c—iZ — c—nh2
Νχ /jZ π—C—O—CH—CH(CH3) 2
S Á_/ n 1 o 0 CH(CH3)2
/—\ u
Νχ /N N— C-O-CH-CH(CH3)2 £ v_y l o CH(CH3)2
Nejvýhodnější sloučeniny jsou také následující sloučeniny obecného vzorce I včetně formy jejich vnitřní soli nebo farmaceuticky přijatelné soli:
• · • · · · • · « • · ’
I · · · · ·
o
N- c- O- CH—CH (CH3) 2 CH(CH3)2
Výhodné jsou rovněž následující sloučeniny obecného vzorce IV včetně formy jejich vnitřní soli nebo farmaceuticky při jatelné soli:
• · · *
NH χ
H2N N' H kCO2H •yj
N-C— CH2-N[CH(CH3)2]2
NH
X
H2N N' H >CO2H
N\ N ? va o
o o II II
N-C-C-N-CH—CH (CH3) 2
CH(CH3)2
NH
X
H2N N' H kCO2H
-N. N—(CH2)2—Ν' v
A._
O—C(CH3)3 ch3 ch3
NH h2n^n^^/z<
H
CO2H n
CH3 ch3 \ I I fí C-N-(CH2)2-N—c0 ch3 ch3 ch3 •ch3
NH
X h2n n' H
Tf kCO2H
O
1_/ \ II
N N— c- o- CH- CH2-CH (CH3) 2
II
O
CH2-CH(CH3)2
NH
Η2Ν^Ν/^χ///''' 2 H kCO2H
• * • · k · · · · ·
O
II
NH
U
H2N N' H
Hk Ν N— C-CH2-O— CH—CH(CH3)2
CH(CH3)2 c-nh-ch2-c-nh2
0' /-\ u
BL /N N-C—0—CH—CH(CH3)2 c \_y 1 “ CH(CH3)2
Pro znázornění vynálezu jsou níže uvedené příklady jeho provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a)
(homochirální)
N3
>C02H
F——NH O
K roztoku diisopropylaminu (13,5 ml, 95,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) a v atmosféře dusíku se při -78 °C za mechanického míchání přidá po kapkách, během 5 minut butyllithium v hexanech (2,5 M, 36,6 ml, 91,5 mmol). Pak se směs ohřeje na 0 °C, míchá se 30 minut, potom se znovu ochladí na -78 °C a v jedné dávce se přidá (4S)-N-(terc.butyldimethyl55
silyl)-azetidin-2-on-4-karboxylová kyselina (10 g, 43,6 mmol) (Baldwin a sp., Tetrahedron, Vol. 46, str.4733-4748). Pak se reakční směs, kterou je gelovitá suspenze, míchá 5 minut při -78 °C, potom se reakční směs ohřeje na -20 °C až na -10 °C a míchá se při této teplotě 30 minut. Potom se v jedné dávce přidá l-chlor-3-jodpropan (5,7 ml, 53,0 mmol) a reakční směs se míchá 2 hodiny při -20 °C (gelovitá suspenze přídavkem l-chlor-3-jodpropanu mizí). Reakční směs se potom vlije do 1 N HCI nasycené chloridem sodným (300 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (1 x 150 ml), který se pak dvakrát promyje nasycenou 1 N HCI. Vodné vrstvy se pak extrahují dvakrát, postupně, ethylacetátem (2 x 150 ml). Spojené organické podíly se pak dvakrát extrahují vodou o pH 7,5-8 (2 x 100 ml, upravené přídavkem po kapkách 25 % hydroxidem sodným). Spojené bazické vodné podíly se pak promyjí ethylacetátem (2 x 150 ml). Bazické vodné podíly se pak okyselí koncentrovanou HCI na pH 3, nasytí se chloridem sodným (pevným) a extrahují se ethylacetátem (2 x 150 ml), který se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se. Odpařením s toluenem se pak získá sloučenina
ve formě surového žlutého oleje. TLC (silikagel, kyselina octová v ethylacetátu) Rf=O,l, proužky.
1%
K roztoku surového chloridu připraveného výše (méně než
43,6 mmol) v suchém dimethylformamidu (40 ml) se v atmosféře dusíku přidá tetrabutylamoniumjodid (0,5 g, 1,36 mmol) a tetrabutylamoniumazid (15 g, 52,7 mmol). Pak se reakční směs míchá 72 hodin při teplotě místnosti načež se hlavní podíl • · · · · · ♦ >
• · dimethylformamidu odstraní ve vakuu. Produkt se extrahuje do ethylacetátu (150 ml), ten se promyje 1 N HCI nasycenou chloridem sodným (3 x 150 ml). Vodné vrstvy se dvakrát postupně extrahují ethylacetátem (2 x 150 ml). Spojené organické podíly se pak extrahují do vody o pH 7,5-8 (2 x 100 ml, voda se upraví přidáním 25% hydroxidu sodného po kapkách). Spojené bazické vodné podíly se pak promyjí ethylacetátem (3 x 150 ml). Bazické vodné vrstvy se pak okyselí koncentrovanou HCI na pH 3, nasytí se chloridem sodným (pevným) s extrahují se ethylacetátem, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahustí se. Odpařením a vysušením s toluenem se získá ve formě žlutohnědé pěny požadovaný azid (6,56 g, 33,1 mmol). TLC (silikagel, 0,1% kyselina octová v ethylacetátu) Rf=O,l.
K roztoku azidu připraveného ve stupni (a) (6,5 g, 32,8 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) se přidá kyselina octová (4 ml, 66 mmol) a potom 10% palladium na uhlíku (1,3 g). Reakční směsí se pak probublává 25 minut vodík a pak se reakční směs míchá 6 hodin v atmosféře vodíku. Po odplynění směsi dusíkem provedeným během 25 minut se přidá triethylamin (15 ml, 108 mmol) a Ν,N'-bis(benzy1-oxykarbony1)-l-guanylpyrazol (15 g,
39,7 mmol) (Wu a sp., Synthetic Communications, 23(21) str.3055-3060, (1993). Pak se reakční směs míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zfiltruje přes CeliteR a vrstva se promyje ethylacetátem. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a získaný zbytek se rozpustí v ethylacetátu • ·
(150 ml) a promyje se 1 N HCI nasycenou chloridem sodným (3 x 150 ml). Vodné promývací podíly se postupně extrahují ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické podíly se pak extrahují vodou o pH 7,5-8 (2 x 150 ml, voda se upraví přídavkem 25% hydroxidu sodného po kapkách). Spojené bazické vodné vrstvy se pak promyjí ethylacetátem (3 x 150 ml) aby se odstranil z produktu nadbytečný Ν,Ν'-bis(benzyloxykarbonyl)-l-guanylpyrazol. Bazické vodné podíly se pak okyselí koncentrovanou KCl na pH 3, nasytí se chloridem sodným (pevným), extrahují se ethylacetátem (2 x 150 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahustí se. Sušením za odpařování s toluenem se získá světlehnědá pěna. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 1-3% kyselina octová v ethylacetátu) se získá ve formě špinavě bílé pevné hmoty požadovaný produkt (8,5 g, 17,6 mmol). TLC (silikagel, 1% kyselina octová v ethylacetátu) Rf=0,2.
O
K roztoku produktu připraveného ve stupni (b) (1,7 g,
3,52 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá pevný hydrogenuhličitan sodný (1,5 g, 17,9 mmol), tetrabutylamoniumjodid (200 mg, 0,54 mmol) a nakonec benzylbromid (2,5 ml, 21,0 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Pak se dimethylformamid odstraní ve vakuu a získaný zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetát se pak dvakrát promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze se
• · · · oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se na hnědý olej. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-10 % methanolu v methylenchloridu) se ve formě žlutého oleje získá požadovaný produkt (1,84, 3,21 mmol).
O
O
K roztoku produktu připraveného ve stupni (c) (46 mg,
0,08 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (1,0 ml) se při -78 °C v atmosféře dusíku přidá roztok bis(trimethylsilyl)amidu (1,0 M v tetrahydrofuranu, 100 μΐ, 0,1 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut při -78 °C a pak 10 minut při -20 °C. Po ochlazení reakční směsi na -78 °C se v jedné dávce přidá benzylisokyanat (100 μΐ, 0,78 mmol). Reakční směs se pak míchá 5 minut při -78 °C a potom 15 minut při -20 °C. Pak se přidá 1 N HCI (1 ml) ihned potom ethylacetát (3 ml). Vzniklý dvoufázový roztok se pak intenzivněmíchá, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se organická fáze oddělí a jednou se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním se získá světležlutý zbytek. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-30 % ethylacetátu v hexanu) se získá požadovaný produkt (33 mg,
0,047 mmol).
e)
O
• · · · · • · · · · *
K roztoku produktu připraveného ve stupni (d) (33 mg, 0,047 mmol) v dioxanu (2 ml) se přidá koncentrovaná HCI (4 μΐ, 0,048 mmol) a potom katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (15 mg). Reakční směsí se pak 15 minut probublává vodík. Pak se přidá voda (0,5 ml) a reakční směs se míchá v atmosféře vodíku další 1 hodinu. Potom se reakční směs zfiltruje přes CeliteR a filtrační vrstva se pak promyje třemi podíly vody. Spojené eluované podíly se pak lyofilizují a získá se bílý prášek. Přečištěním preparativní HPLC (reverzní fáze, methanol, voda, kyselina trifluoroctová) a následnou lyofilizací se získá požadovaný produkt (8,7 mg, 0,019 mmol). IR (film) 1773 cm-1; MS 348,0 (M+H)+, 346,3 (M-H).
Příklad 2
K roztoku produktu připraveného podle příkladu 1(c) (92 mg, 0,161 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (1,5 ml) se při • · · · teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 20 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut a pak se přidá v jedné dávce cyklohexylisokyanat (100 μΐ, 0,78 mmol). Reakční směs se pak míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se reakční směs pomalu vlije na ledově chladnou 1 N HCI (2,5 ml). Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se dvakrát promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a potom jednou solným roztokem. Organická vrstva se pak vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-10 % methanolu v methylenchloridu) se získá požadovaný produkt (91 mg, 0,13 mmol). MS 698,1 (M+H)+, 696,4 (M-H)-.
h) h2n
(homochirální)
K roztoku produktu připraveného ve stupni (a) (91 mg,
0,13 mol) v dioxanu (2 ml) se přidá koncentrovaná HCI (11 μΐ, 0,132 mmol) a potom 10% palladiový katalyzátor na uhlíku (45 mg). Reakční směsí se potom probublává 45 minut H2. Pak se přidá voda (1 ml) a reakční směs se míchá v atmosféře dusíku dalších 45 minut. Potom se reakční směs zfiltruje přes CeliteR který se pak promyje třemi podíly vody. Spojené eluované podíly se pak lyofilizují a získá se tak bílý prášek. Přečištěním preparativní HPLC (reverzní fáze, methanol, voda, kyselina trifluoroctová) se po lyofilizací získá požadovaný produkt (28 mg, 0,062 mmol). IR (KBr) 1773 cm-1; MS 340,1 (M+H)+, 338,2 (M-H).
·· ·· • · · • * * · • · 4 • · • · · · · ·
Příklad 3
O
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladu 1(d) s tím, že místo benzylisokyanatu se použije 4-bifenylisokyanat. IR (film) 1776 cm-i; MS 768,1 (M+H)+, 766,2 (M-H).
b) NH»HC1
K roztoku produktu připraveného ve stupni (a) (30 mg, 0,039 mmol) v dioxanu (4 ml) se přidá koncentrovaná HCI (10 μΐ, 0,12 mmol) a potom 10% palladiový katalyzátor na uhlíku (30 mg). Reakční směsí se pak probublává 5 minut H2 a potom se reakční směs míchá v atmosféře vodíku 1,5 hodiny. Pak se reakční směs zfiltruje přes CeliteR, který se pak promyje dvěma podíly vody a jedním podílem dioxanu. Spojené eluované podíly se pak lyifilizují a získá se tak požadovaný produkt (16,3 mg, 0,036 mmol). IR (film) 1769 cm~i; MS 410,1 (M+H)+, 408,3 (M-H)-.
Příklad 4
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se použije místo benzylisokyanatu fenethylisokyanat a požadovaný produkt se získá zpracováním s deprotekcí způsobem podle příkladu 1, stupně (e). IR (film) 1775 cm-1; MS 362,1 (M+H)+, 360,3 (M-H)“.
Příklad 5
H2N
O
H (homochirální)
CF3
• · · ·
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se použije místo benzylisokyanatu 4-tfifluormethylfeny1 isokyanat a požadovaný produkt se získá zpracováním způsobem podle příkladu 1, stupně (e) . IR (film) 1761 cm-i; MS 402,1 (M+H)+, 400,2 (M-H)-.
Příklad 6
NH«HC1
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se použije místo benzylisokyanatu (R)-a-methylbenzylisokyanat a požadovaný produkt se získá deprotekcí a zpracováním způsobem podle příkladu 3, stupně (b). IR (KBr) 1777 cnr i; MS 362,1 (M+H)+, 360,2 (M-H)-.
Příklad 7
NH»HC1
(homochi rální)
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se použije místo benzylisokyanatu • · (S)-α-methylbenzylisokyanat a požadovaný produkt se získá deprotekcí a zpracováním způsobem podle příkladu 3, stupně (b). IR (KBr) 1777 cm’i; MS 362,1 (M+H)+, 360,3 (M-H)-.
Příklad 8 nh«cf3cooh h2n
(homochirální)
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se použije místo benzylisokyanatu 2-bifeny1 isokyanat a požadovaný produkt se získá deprotekcí zpracováním způsobem podle příkladu 1 stupně (e). IR (KBr) 1780 cm-i; MS 410,1 (M+H)+, 408,2 (M-H).
Příklad 9
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se použije místo benzylisokyanatu (R)-(-)-(1-nafty1)ethy1 isokyanat a požadovaný produkt se získá deprotekcí a zpracováním způsobem podle příkladu 1 stupně (e). IR (KBr) 1777 cmi; MS 412,3 (M+H)+, 410,2 (M-H)
Příklad 10
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se použije místo benzy1 isokyanatu (S)-(+)-(l-naftyl)ethylisokyanat a požadovaný produkt se získá zpracováním způsobem podle příkladu 1 stupně (e). IR (KBr) 1777 cmi; MS 412,3 (M+H)+, 410,2 (M-H)-.
Příklad 11
a) trans-4-fenylcyklohexylisokyanat
K roztoku 4-fenylcyklohexanonu (5 g, 28,7 mmol) v methanolu (150 ml) se při teplotě místnosti přidá v atmosféře dusíku formiat amonný (18 g, 285 mmol) a potom po částech kyantrihydroborat sodný (1,85 g, 29,4 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, potom se methanol odstraní ve vakuu a získá se olejový zbytek. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (100 ml), roztok se promyje 1 N hydroxidem • · • · « · · · » · sodným (2 χ 100 ml). Organická vrstva se pak oddělí, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá špinavě bílá pevná hmota. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-20 % methanol/methylenchlorid) se získá ve formě bílého pevného produktu 3,46 g trans-4-feny1-cyklohexylaminu.
K roztoku trans-4-fenylcyklohexylaminu (500 mg, 2,85 mmol) v toluenu (5 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá fosgen (20% v toluenu, 5 ml). Vzniklý roztok se zahřívá 24 hodin při 80 °C. Pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu a získá se pevný zbytek. Zbytek se disperguje v etheru a směs se zfiltruje. Eluovaný podíl se oddělí a zahuštěním se získá ve formě svět 1ežlutého oleje 379 mg trans-4-fenylcyklohexy1 isokyanatu. IR (film) 2259 cm-1.
b)
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se místo benzylisokyanatu se použije trans-4-fenylcyklohexylisokyanat a požadovaný produkt se získá deprotekcí a zpracováním podle příkladu l(e). IR (KBr) 1778 cm-i; MS 416,2 (M+H)+, 414,4 (M-H).
• · • ·
Příklad 12
NH»CF3COOH
(homochirální)
a)
0= G=N
K roztoku 3-fenoxybenzaldehydu (5 g, 25,22 mmol) v methanolu (125 ml) se přidá amoniumformiat (7,95 g, 126,12 mmol) a kyantrihydroborat sodný (4,75 g, 75,66 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Za 16 hodin se směs odpaří ve vakuu a rozdělí se mezi 1 N HCI ethylacetát. Vodná vrstva se pak zalkalizuje pomocí 6 N roztoku hydroxidu sodného na pH 12 a znovu se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se pak promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá ve formě bezbarvého oleje 300 mg
MS 199,2 (M+H)+.
Uvedená aminosloučenina (300 mg, 1,51 mmol) v toluenu (2 ml) se přidá ke směsi fosgenu (3 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu) v toluenu (2 ml). Tato směs se zahřívá 2 hodiny při 80 °C, potom se míchá 1 hodinu při 110 °C a pak přes noc při 80 °C. Pak se směs odpaří ve vakuu a zbytek se suspenduje v etheru a směs se zfiltruje. Eluované podíly se zahustí a současným odpařením s toluenem se získá požadovaný isokyanat ve formě hnědého oleje (0,328 g). IR (film) 2263,5 cm-1.
• Φ · ·« ♦· • 9
9 9 9
Benzylesterový produkt připravený podle příkladu 1(c) (69 mg, 0,121 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (1,5 ml) a ochladí se na -78 °C. Pak se během 2 minut přidá bis(trimethy1silyl)amid (0,15 ml, 0,145 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při -78 °C. Pak se v průběhu 1 minuty přidá roztok isokyanatu ze stupně (a) (0,328 g, 0,145 mmol) v tetrahydrofuranu (1,2 ml) a reakční směs se míchá při -78 °C. Za30 minut se směs zalije 0,5 N roztokem hydrogensíránu sodného (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 10 ml). Organická fáze se pak promyje solným roztokem (1 x 15 ml), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá žlutý olej (150 mg). Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-25 % ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt ve formě světležlutého oleje (50 mg). MS 798,1 (M+H)+, 796,3 (M-H)-; IR (film) 1776,6 cm-1.
c)
O (homochi rální
O'
• 0 0 ·
0« ·· ·» * * c · · • · 0 · · * • 0 ♦ · · *
K roztoku produktu připraveného ve stupni (b) (45 mg, 0,056 mmol) v 1,4-dioxanu (7 ml) s obsahem 1 N HCI se přidá katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (25 mg, mokrý typ). Pak se roztokem probublává 4 hodiny vodík. Získaná směs se zfiltruje přes CeliteR, který se pak opakovaně promyje 1,4-dioxanem. Spojené eluované podíly se odpaří ve vakuu a získá se tak světle žlutá lepivá hmota (40 mg). Přečištěním preparativní HPLC na reverzní fázi (YMC ODS 30 x 250 mm) s použitím mobilní fáze popsané v příkladu l(e) se ve formě bílé pevné hmoty získá požadovaná sloučenina (26 mg). MS 440,2 (M+H)+, 438,3 (M-H)-; IR (KBr) 1773 cnr i .
Příklad 13
K roztoku benzylesterové produktu připraveného podle příkladu l(c) (57,9 mg, 0,101 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) se při -78 °C v atmosféře dusíku přidá • · • · bis(trimethylsilyl)amid sodný (1,0 M v tetrahydrofuranu, 106 μΐ, 0,106 mmol). Reakční směs se pak míchá 1 hodinu při -78 °C a pak se přidá v jedné dávce 1-benzy1-2-fenethy1 isokynat (35 mg, 0,147 mmol), (připravený způsobem popsaným v práci Anderson a sp., J.American Pharm.Assoc., Vol.41, str. 643-650 (1952)). Reakční směs se pak míchá 20 minut při -78 °C. Pak se reakční směs zalije hydrogensiranem draselným (3 ml) a pak se ihned přidá ethylacetát (5 ml). Získaný dvoufázový roztok se pak intenzivně míchá za současného ohřátí na teplotu místnosti. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním se získá jasně žlutý zbytek. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-20 % ethylacetátu v hexanu) se získá požadovaný produkt (54,8 mg, 0,068 mmol). IR (film) 1776 curi; MS 810,2 (M+H)+, 808,4 (M-H)’.
(homochirální)
K roztoku produktu připraveného ve stupni (a) (54,8 mg, 0,068 mmol) v dioxanu (3 ml) se přidá koncentrovaná HCI (20 μΐ, 0,24 mmol) a potom katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (50 mg). Reakční směsí se 5 minut probublává vodík a pak se reakční směs míchá 1,5 hodiny v atmosféře vodíku. Potom se reakční směs zfiltruje přes CeliteR, který se pak promyje dvěma podíly dioxanu a třemi podíly vody. Spojené eluované podíly se pak lyofilizují a získá se tak bílý prášek. Přečištěním po lyofilizaci preparativní HPLC (reverzní fáze, methanol, voda, kyselina trifluoroctová) se získá požadovaný • ·
produkt (21 mg). IR (KBr) 1776 cm“i; MS 452,4 (M+H)+, 450,4 (M-H)-.
a) 1-naftylmethylisokyanat
Roztok fosgenu (20% roztok v toluenu, 5 ml) se zředí toluenem (10 ml). Potom se po kapkách přidá směs 1-naftalenmethylaminu (500 μΐ, 3,41 mmol) a triethylaminu (0,95 ml, 6,82 mmol). Reakční směs se pak zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se míchá 10 minut s etherem (50 ml) a směs se zfiltruje. Zahuštěním filtrátu se získá surový produkt, ze kterého se přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, methylenchlorid) získá ve formě bezbarvého oleje požadovaný produkt (518 mg). IR 2260 cm 1 .
b)
O
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(C) (144 mg, 0,25) v tetrahydrofuranu (3 ml) o
teplotě -78 °C se po kapkách přidá bis(trimethy1silyl)amid sodný (1,0 M v tetrahydrofuranu, 300 μΐ, 0,30 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při -78 °C. Pak se přidá roztok 1-naftyImethy1isokyantu (55 mg, 0,30 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Potom se reakční směs míchá při -78 °C dalších 40 minut. Reakční směs se pak zalije 1 N hydrogensíranem draselným (15 ml). Pak se směs extrahuje ethylacetátem (2 x 40 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí se solným roztokem (15 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahuštěním se získá 185 mg surového produktu ve formě žlutého oleje. Přečištěním chromatografií (oxid křemičitý, 30-50 % ethylaceta/hexan) se získá ve formě bezbarvého oleje požadovaný produkt (122 mg). MS: (M+H)+ 756,1; IR (KBr) 1776 cm», 1732 cm-», 1639 cm-».
Směs produktu připraveného ve stupni (b) (117 mg, 0,15 mmol), 1 N HCI (170 μΐ, 0,17 mmol), palladiového katalyzátoru na uhlíku (10%, 50 mg) v dioxanu (3 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti v atmosféře vodíku (pod balonem s vodíkem). Ukončení reakce lze prokázat analytickou HPLC. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu CeliteR, a zahuštěním se získá surový produkt (68 mg), ze kterého se přečištěním preparativní HPLC na reverzní fázi jak je popsané v příkladu 1(e) získá ve formě bílého prášku požadovaný produkt (37 mg). MS (M+H)+ 398,2, (M-H)- 396,4; IR (KBr) 1780 cm-», 1670 cm~i, 1541 cm».
Příklad 15 • · • · • · • » • ·
NH«HC1
Λ η2ν ν 2 Η £02Η
Ύ”ΊΌ (homochirální)
COOCH3
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se místo benzylisokyanatu použije methyl-(S)-(-)-2-isokyanato-3-fenylpropionat a následnou deprotekcí a zpracováním podle příkladu 3 (b) se získá požadovaný produkt. IR (KBr) 1769 cm-1, 1674 cm-1 a 1632 cm-1; MS (M+H)+ 420,1.
Příklad 16
a) R—(+)—1—fenylpropylisokyanat
Roztok fosgenu (20% v toluenu, 5 ml) se zředí toluenem (10 ml). Pak se po kapkách přidá směs R-(+)-l-fenylpropylaminu (640 μΐ, 4,40 mmol) a triethylaminu (1,03 ml, 7,4 mmol) v toluenu (5 ml). Pak se přidá dalších 10 ml toluenu protože míchání je obtížné. Potom se reakční směs zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. TLC analýzou je možné prokázat konec reakce. Potom se rozpouštědlo odstraní a zbytek se míchá 10 minut s etherem (50 ml) a směs se zfiltruje. Filtrát se zahustí a získá se tak surový produkt, ze kterého se přečištěním rychlou chromatografií (oxid křemičitý, • · • -> · 1 • · · · · β formě bezbarvého oleje (410 mg)
2262 cm-1.
methylenchlorid) získá ve požadovaná sloučenina. IR
b)
(homochirální)
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se místo benzylisokyanatu použije R—(+)—1—
-fenylpropylisokyanat a potom deprotekcí a zpracováním podle příkladu 1(e) získá požadovaná sloučenina. MS (M+H)+
376,1, (2M+H)+ 751,2; IR (KBr) 1780 cm'i, 1670 cmi.
a) 2-naftylmethy1 isokyanat
K roztoku kyseliny 2-naftyloctové (840 mg, 4,5 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se při teplotě místnosti přidá kapka dimethylformamidu a oxalylchlorid (1 ml). Získaná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní a zbytek se rozpustí v acetonu (15 ml) a ochladí se na 0 °C. Pak se přidá roztok azidu sodného (700 mg, 11 mol) ve • · vodě (10 ml). Potom se reakční směs míchá 30 minut při 5 °C a nato se vlije do směsi ledově chladné vody (30 ml), etheru (40 ml) a hexanu (40 ml). Organická fáze se oddělí, promyje se solným roztokem, vysuší se a zahustí se na 5 ml. Ke zbytku sepřidá chloroform (5 ml). Získaný roztok se po kapkách přidá k chloroformu (10 ml) o teplotě 80 °C. Tato směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Potom se odpaří rozpouštědlo a získá se 680 mg surového produktu. Přečištěním chromatografií (oxid křemičitý, methy1enchlorid) se získá ve formě bílé pevné hmoty 342 mg požadovaného produktu. IR (neředěný produkt) 2355 cm-1, 2336 cm-1, 2267 cm-1.
b)
O homochi rální)
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se místo benzylisokynatu použije 2-naftylmethy1 isokyanat a potom deprotekcí a zpracováním podle příkladu 1(e) se získá požadovaná sloučenina ve formě vločkovitého prášku. MS (M+H)+ 398,1; IR (KBr) 1778 cm-1, 1541 cm“ 1.
Příklad 18
O • ·
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se místo benzylisokynatu použije 4-isokyantomethylbifeny1 a potom deprotekcí a zpracováním podle příkladu 1(e) se získá požadovaný produkt. IR (KBr) 1758 cm-i; MS 424,1 (M+H)+, 422,3 (M-H)“.
Příklad 19
(homochirální)
Ke směsi dibenzy1aminu (2,0 g, 9,8 mmol) a triethylaminu (1,2 ml, 85 mmol) v toluenu (15 ml) se přidá roztok difosgenu (680 μΐ, 5,7 mmol) v toluenu. Vzniklá směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs vlije do 2 N vodného roztoku HCI (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá 2,60 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné hmoty. IR (film) 1731 cm-1.
O' • ·
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (116 mg, 0,20 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se přidá triethylamin (42 μΐ), 4-dimethylaminopyridin (30 mg) a roztok karbamoylchloridu připraveného ve stupni (a) (78 mg, 0,30 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Získaná směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. HPLC je pak možné prokázat konec reakce. Potom se reakčni směs zalije 1 N hydrogensÍránem sodným (15 ml). Získaná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (15 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá surový produkt. Přečištěním rychlou chromatografií (30 % ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (95 mg). MS (M+H)+ 796,1, (M-H) 794,4; IR (film) 1785 cmi, 1732 cm-i, 1671 cm-1, 1639 cm-1.
c)
(homochi rální)
Směs produktu připraveného ve stupni (b) (95 mg, 0,12 mmol), 1 N HCI (145 μΐ) a katalyzátoru, 10% palladia na uhlíku (61 mg) v dioxanu (3 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti v atmosféře vodíku (balon s vodíkem). Analytická HPLC prokazuje v tuto dobu konec reakce. Potom se reakčni směs zfiltruje přes vrstvu CeliteR, a zahuštěním se získá ve formě bílého prášku surový produkt. Přečištěním HPLC na reverzní fázi s použitím mobilní fáze popsané v příkladu 1(e) se získá ve formě bílého prášku požadovaný produkt (36 mg). MS (M+H)+ • · · · « · · · · *······ · • · « *
I · · ·
438,1, (M-H) 436,3; IR (KBr) 1786 cm“1, 1672 cmi
Příklad 20
NH»CF3COOH h2n^n
H
£O2H /—\ í?
(homochirální) 'YVJ
N—C-O—C(CH3)3
a) (H3C):
K roztoku difosgenu (326 μΐ , 20% v toluenu) v methylenchloridu se při 0 °C přidá směs terč.butylpiperazinkarboxylatu (1,0 g) a triethylaminu (753 μΐ) v methylenchloridu (5 ml). Získaná směs se míchá 90 minut při 0 OC. TLC je možné prokázat konec reakce. Pak se reakční směs zalije vodou (20 ml). Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2 x 20 ml). Organické podíly se spojí a promyjí se vodou (10 ml) a solným roztokem (2 x 10 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahuštěním se získá surový produkt. Přečištěním rychlou chromatografií (methylenchlorid) se získá požadovaný produkt ve formě bílé pevné hmoty. IR (KBr) 1680 cm-1, 1747 cm-1.
h)
O
O
O
K roztoku benzy1 esterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (85 mg, 0,15 mmol) v tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá po kapkách bis(trimethylsilyl)amid sodný (1,0 M v tetrahydrofuranu, 180 μΐ). Směs se míchá 90 minut při -78 OC. Pak se přidá roztok chloridu kyseliny připraveného ve stupni (a) (45 mg, 0,18 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se míchá 5 hodin při -78 °. Potom se reakce přeruší přídavkem 1 N hydrogensíranu draselného (15 ml). Směs se pak extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí se solným roztokem (2 x 15 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahuštěním se získá surový produkt. Přečištěním rychlou chromatografií (30-50 % ethylaceta/hexan) se získá ve formě bezbarvého oleje 32 mg požadovaného oleje. MS (M+H)+ 785,4, (M-H)- 783,7; IR (v čistém stavu) 1786 cm-1, 1732 cm“1, 1681 cm“1·
c)
O
II
C-ο—C(CH3)3 (homochirální)
Deprotekcí a přečištěním produktu připraveného ve stupni (b) (32 mg) způsobem podle příkladu 19(c) se získá ve formě vločkovitého prášku 17 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+
427,1, (M-H)“ 425,2; IR (KBr) 1792 cm“1, 1760 cm“1.
• · • · • · ·
Příklad 21
N— C-(CH3)3 H (homochirální)
a) ff (H3C)3C— o— c-n^ o
N—C-N—C (CH3) 3 / H
K roztoku terč.butyl-í-piperazinkarboxylatu (0,5 g, 2,68 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá terc.buty1 isokanat (0,28 g, 2,82 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti. Za 2 hodiny se reakční směs odpaří ve vakuu, suspenduje se ve vodě (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným chloridem sodným (1 x 50 ml) a zfiltruje se přes skleněný sintr. Filtrát se vysuší síranem sodným a zahuštěním se získá ve formě bílé pevné hmoty 0,53 g požadovaného produktu.
b) ,-< 0 /\ II
HN N—C—N—C (CH3) 3 \ f H • « • · ·
Produkt připravený ve stupni (a) (0,475 g, 1,67 mmol) se suspenduje v methylenchloridu (4 ml) a pak se během 1 minuty přidá kyselina trifluoroctová (4 ml). Získaná směs se míchá při teplotě místnosti. Za 1 hodinu se směs odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na 12-13 a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 25 ml). Organická fáze se promyje nasyceným chloridem sodným (1 x 50 ml), zfiltruje se, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá ve formě bílé pevné hmoty 0,113 g požadovaného produktu.
Roztok benzylesterového produktu připraveného podle příkladu l(c) (65 mg, 0,114 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se ochladí na -10 °C a přidá se triethylamin (24 μΐ , 0,17 mmol) a potom 20% fosgen v toluenu (0,15 ml, 0,285 mmol). Po 90 minutách při teplotě -10 °C se směs odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do methylenchloridu (1 ml) a ochladí se na -10 °C. Pak se přidá triethylamin (24 μΐ, 0,17 mmol) a potom piperazinový produkt připravený ve stupni (b) (21 mg, 0,114 mmol). Získaná směs se míchá při -10 °. Za 1 hodinu se směs zalije 10% dihydrogenfosforečnanem draselným (15 ml) a extrahuje seethylacetatem (2 x 20 ml). Organická fáze se promyje nasyceným chloridem sodným (1 x 30 ml), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá světležlutý olej. Přečištěním preparativní HPLC (reverzní fáze, methanol, voda, kyselina • · • · • · · • · · · <
trifluoroctová) se získá ve formě bílé pěny 27 mg požadovaného produktu. MS 784,2 (M+H)+; IR (film): 1781,1, 1741,9, 1636,6 cm- 1 .
Roztok produktu připraveného ve stupni (c) (25 mg, 0,032 mmol) v 1,4-dioxanu (7 ml) se zpracuje s 1 N HCI (40 μΐ, 0,038 mmol) a s katalyzátorem, 10% palladiem na uhlíku (15 mg). Pak se reakční směsí probublává 2 hodiny plynný vodík. Reakční směs se pak zfiltruje přes vrstvu CeliteR, která se pak opakovaně promyje 1,4-dioxanem. Spojené eluované podíly se lyofilizují a získá se tak 15 mg požadovaného produktu ve formě bílého lyofilizátu. MS 426,1 (M+H)+, 424,3 (M-H)-; IR (KBr) 1780 cm-i .
Příklad 22 (homochirální)
NH«HC1
O
C(CH3)3 • * θ O
II / \ II p t pifT \ , (H3O3C—O—C-N N—C-CH2 C(CH3)3
a)
Roztok terč.buty1-1-piperazinkarboxylatu (0,5 g, 2,58 mmol) v methylenchlorídu (5 ml) se ochladí na 0 °C. Pak se přidá N,N-diisopropylethylamin (0,42 g, 3,22 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (30 mg) a následně se přidá během 1 minuty terč.butylacetylchlorid (0,36 g, 2,68 mmol). Získaná směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. Za dvě hodiny se směs rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethylacetát (2 x 20 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (1 x 75 ml), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá 0,736 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné hmoty. MS 285,0 (M+H)+.
b)
O
N—C- CH2—C(CH3)3
Produkt ze stupně (a) (0,7 g, 2,46 mmol) se rozpustí v methylenchlorídu (7 ml) a během 1 minuty se přidá kyselina trifluoroctová (4 ml). Získaná směs se míchá při teplotě místnosti. Za jednu hodinu se směs odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na 12-13 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje solným roztoken, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá ve formě světle žlutého oleje 0,218 g požadovaného produktu. MS 184,9 (M+H)+.
C) íí
Sř
Cl—C-N N—C-CH2—C(CH3)3
Roztok produktu připraveného ve stupni (b) (109 mg, 0,59 mmol) v methylenchloridu (0,5 ml) se přidá při 0 °C ke směsi fosgenu (0,79 ml 20% fosgenu v roztoku toluenu, 1,48 mmol) v methylenchloridu (2 ml) a potom se přidá triethylamin (82 μΐ, 0,59 mmol). Získaná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (2 x 25 ml). Organická fáze se promyje 1 N HCI (40 ml), solným roztokem (50 ml), vysuší se síranem sodným a uahuštěním se získá hnědý olej. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-30 % ethylacetat/hexan) se získá 70 mg požadovaného produktu.
Produkt připravený ve stupni (c) (70 mg, 0,122 mmol) se rozpustí tetrahydrofuranu (1 ml) a ochladí se na -78 °C. Pak se během jedné minuty přidá bis(trimethylsilyl)amid sodný (0,15 ml, 0,146 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při -78 °C.
Dále se přidá roztok benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (36 mg, 0,146 mmol) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) a reakční směs se míchá při -78 °C. Za 2,5 hodiny se reakční směs zalije 0,5 N roztokem hydrogensíránu draselného (25 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 25 ml). Organická fáze se promyje solným roztokem (í x 50 ml), vysuší se síranem sodným a zahustí se na žlutý olej. Přečištěním preparativní HPLC (reverzní fáze, methanol, voda, kyselina trifluoroctová) • · • · · se získá ve formě bezbarvého oleje 21 mg požadovaného produktu. MS 783,4 (M+H)+, 781,3 (M-H)“.
e)
NH«HC1
O
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (d) se provede podle příkladu 21(d) a získá se tak 12 mg požadovaného produktu ve formě bílého lyofilizátu. MS 425,1 (M+H)+, 423,3 (M-H)“; IR (KBr) 1786, 1736 cmi.
Příklad 23
NH«CF3COOH
A ACO2H h2n f o 0J-vq -c—(CH2)2 (homochirální)
a) 0 O
II /~Λ I?
(H3C) 3C— O— C— N— C— (CH2)2
S°)
K roztoku terč.butyl-l-piperazinkarboxylatu (500 mg, 2,68 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se při 0 °C přidá N,N-diisopropylethylamin (560 μΐ), 4-dimethylaminopyridin (33 mg) a roztok chlorid kyseliny 3-fenylpropanové (400 μΐ, 2,69 mmol). Získaná směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. Pak se reakční směs zalije vodou (20 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické podíly se spojí a promyjí
• · · se solným roztokem (2 x 10 ml), vysuší se síranem hořečnatým, a zahuštěním se získá ve formě žluté pevné hmoty 872 mg požadovaného produktu (surového). MS (M+H)+ 319,1.
b) i?
(CH2)2—C— \_7
NH.CF3COOH
Směs surového produktu připraveného ve stupni (a) (860 mg, 2,68 mmol), kyseliny trifluoroctové (10 ml) a methylenchloridu (10 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. TLC se potvrdí konec reakce. Pak se rozpuštědlo odstraní a přidá se 1 N roztok hydroxidu sodného (15 ml). Reakční směs se pak extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojený organický roztok se pak promyje solným roztokem (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním se získá 238 mg požadovaného produktu ve formě žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění. IR (film) 1633 cm-1.
Směs produktu připraveného ve stupni (b) (200 mg, 0,92 mmol) a triethylaminu (154 μΐ) v methylenchloridu (4 ml) se přidá při 0 °C k roztoku fosgenu v toluenu (584 μΐ, 20%). Získaná směs se míchá 20 minut při 0 °C. TLC lze potvrdit konec reakce. Pak se rozpouštědlo odstraní a přidá se bezvodý ether. Směs se pak zfiltruje a zahuštěním filtrátu se získá ve formě žlutého oleje surový produkt. Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií (50 % ethylacetat/hexany) se získá 235 mg požadovaného produktu ve formě žlutého oleje. IR (film)
1741 cm-i, 1703 cm“1.
φφφ φ φ · · · • φ φ φφφφ ·
Κ roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (100 mg, 0,17 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá po kapkách při -78 °C roztok bis(trimethylsilyl)azidu sodného (1,0 M v tetrahydrofuranu, 210 μΐ, 0,21 mmol). Získaná směs se míchá 1 hodinu při -78 °. Pak se přidá produkt připravený ve stupni (c) (58 mg, 0,21 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se pak míchá 2,5 hodiny při -78 °. Analytickou HPLC lze prokázat, že výchozí složka reakce již úplně zreagovala. Pak se reakční směs zalije 1 N hydrogensiranem draselným (20 ml). Získaná směs se pak extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Organické podíly se spojí, promyjí se solným roztokem (2 x 15 ml), vysuší se (síran hořečnatý), zfiltrují se a zahuštěním se získá surový produkt. Přečištěním surového produktu HPLC na reverzní fázi se získá 32 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje. MS (M+H)+ 817,1, (M-H)’ 815,4.
e) (homochirální)
NH»CF3COOH
H2N^N'
H kCO2H
O
V • w ·· v * r » »
9 · 9 9 9 ··· ···· · · » · · 9 « 9 9 · ······· · •«99 99
Deprotekcí a přečištěním produktu připraveného ve stupni (d) způsobem podle příkladu 19(c) se získá ve formě bílého prášku 10 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 459,2, (M-H) 457,4; IR (KBr) 1790 cnr i , 1680 cnr i.
Příklad 24
a) (H3C)3C-O—C-N í? /—\ s j N-C-OCH3
Roztok terč.butyl-l-piperazinkarboxylatu (0,5 g, 2,68 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se ochladí na 0 °C. Pak se přidá N,N-diisopropylethylamin (0,42 g, 3,22 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (30 mg) a potom během jedné minuty methylchlorformiat (0,25 g, 2,69 mmol). Tato směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Potom se směs rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethylacetát (2 x 20 ml). Organická fáze se promyje solným roztokem (1 x 75 ml), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá požadovaný produkt ve formě krémově zbarvené pevné hmoty (0,636 g).
__k O
b) f 11 J HN N—C— OCH3
Produkt připravený ve stupni (a) (0,3 g, 1,23 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (3 ml) a ochladí se na 0 °C. Pak se přidá kyselina trifluoroctová (3 ml), směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Potom se směs odpaří ve • · ······ ·« · · * · vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na 12-13 pomocí 6 N hydroxidu sodného, a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, a zahuštěním se získá 91 mg požadovaného produktu prostého aminu. IR (film) 1696,2 cm-1; MS 144,9 (M+H)+.
c)
Cl—C-
N— C-OCH3
II
Směs produktu připraveného ve stupni (b) (89 mg, 0,617 mmol) a triethylaminu (86 μΐ, 0,59 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se přidá ke směsi fosgenu (0,82 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu, 1,54 mmol). Tato směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (2 x 25 ml). Organická fáze se promyje 1 N HCI (40 ml), solným roztokem (50 ml), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá 108 mg požadovaného produktu ve formě hnědého oleje. IR (film) 1738,8, 1704,7 cnr».
O
Benzylesterový produkt připravený podle příkladu 1(c) (111 mg, 0,194 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) a ochladí se na -78 °C. Pak se během 1 minuty přidá bis(trimethy1silyl)amid (0,23 ml, 0,234 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při -78 °C. Potom se přidá roztok produktu připraveného ve stupni (c) (48 mg, 0,234 mmol) v tetrahydrofuranu a reakčni směs se míchá při -78 °C. Po jedné hodině se směs zalije 0,5 N roztokem hydrogensíranu draselného (25 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 25 ml). Organická fáze se pak promyje solným roztokem (1 x 50 ml), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá světle žlutý olej. Přečištěním preparativní HPLC (reverzní fáze, methanol, voda, kyselina trifluoroctová) se získá ve formě bezbarvého oleje/pěny 25 mg požadovaného produktu. MS 743,1 (M+H)+, 741,4 (M-H)-; IE (film) 1786,6 cm'L
e)
O
Deprotekcí produktu připraveného ve stupni (d) (22 mg, 0,027 mmol) a zpracováním způsobem podle příkladu 21(d) se získá ve formě bílého lyofilizátu 12 mg požadovaného produktu.
MS 385,1 (M+H)+, 383,2 (M-H)
IR (film) 1786 cmi.
Příklad 25 (homochirální)
a)
* · • ·
Ke směsi fosgenu (5,5 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu, 11,01 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se při 0 °C přidá 3-fenyl-l-propanol (1,09 g, 7,34 mmol). Tato směs se míchá 5 hodin při 0 °C. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a získá se tím bezbarvý olej. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-5 % ethylacetat/hexan) se získá 1,33 g požadovaného produktu.
b)
O (H3C)3—-c-o— c-
Roztok terč.butyl-l-piperazinkarboxylatu (0,2, 1,07 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se ochladí na 0 °C. Pak se přidá N,N-diisopropylethylamin (0,25 g, 1,93 mmol) a
4-dimethylaminopyridin (5-7 krystalů) a potom se během 1 minuty přidá roztok produktu připraveného ve stupni (a) (0,2 g, 1,07 mmol). Tato směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Pak se směs rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethylacetát (2 x 20 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (1 x 75 ml), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá 0,35 g požadovaného produktu ve formě žlutého oleje.
c)
Produkt připravený ve stupni (b) (0,35 g, 1,03 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (4 ml) a ochladí se na 0 °C. Pak se přidá během 1 minuty kyselina trifluoroctová (4 ml), směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Potom se směs odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na 12-13 pomocí 6 N hydroxidu sodného, a směs se extrahuje ·« 90 9 ··
0» * · V 909 ··♦· · » · · · 9 • » ··· ···»·*· *
009999 ·· · ·· ethylacetátem. Organická fáze se promyje solným roztokem, zfiltruje se přes síran sodný a zahuštěním se získá ve formě bílé pevné hmoty 0,23 g požadovaného produktu. MS 248,9 (M+H)+.
d)
Cl—
II c—
o
II c-o— (CH2)3
Ke směsi fosgenu (0,53 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu, 1,01 mmol)se přidá roztok produktu připraveného ve stupni (c) (100 mg, 0,403 mmol) v methylenchloridu (1 ml) a potom se přidá triethylamin (60 μΐ, 0,403 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs se pak rozdělí mezi vodu (25 ml) a ethylacetat (2 x 25 ml). Organická fáze se pak promyje 1 N HCI, (40 ml), solným roztokem (50 ml), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá 115 mg požadovaného produktu.
O
Roztok benzylesterového produktu připraveného podle příkladu l(c) (43 mg, 0,075 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se k němu triethylamin (11 mg, 0,113 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (6-8 krystalů). Pak se přidá roztok produktu připraveného ve stupni (d) (58 mg) v methylenchloridu (0,5 ml) a směs se míchá 45 minut při 0 °C a potom 3 hodiny při teplotě místnosti. Získaná směs se odpaří ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci ·· ·· • 9 9
999
9*
4449 ii ·· · ·· • ft · ·
9*4 9 9 9
9 9999949 9 9
4 9 9 9 » ·· · ·« · 9 · (silikagel, 30 % ethylacetat/hexany) se získá ve formě svět 1ežlutého oleje 40 mg požadovaného produktu. MS 847,1 (M+H)+, 845,4 (M-H)-; IR (film) 1784 cm-*.
(homochi rální)
O
Deprotekcí produktu připraveného ve stupni (e) (40 mg, 0,027 mmol) a jeho zpracováním způsobem podle příkladu 21(d) se získá ve formě bílého lyofilizátu 21 mg požadovaného produktu. MS 489,1 (M+H)*, 487,4 (M-H)-; IR (KBr) 1784, 1667 cm- ! .
Příklad 26
(homochirální)
a) (H3C)3—C—O—C-
Ke směsi fosgenu (3,6 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu, 6,71 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se při 0 °C přidá roztok terč.butyl-l-piperazinkarboxylatu (0,5 g, 2,8 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Pak se přidá triethylamin (0,27 g, 6,71 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Potom se směs rozdělí mezi vodu (30 ml) a ethylacetát (2 x 30 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (1 x 60 ml), vysuší se » · • · • · síranem sodným a zahuštěním se získá surový produkt. Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií (silikagel, 40 % ethylacetat/hexan) se získá ve formě bílé pevné hmoty 0,515 požadovaného produktu. IR (film) 1737,6, 1697,0 cm“1.
(CH3)3
Roztok benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (47 mg, 0,082 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se ochladí na 0 °C a potom se přidá triethylamin (12 mg, 0,123 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (6-8 krystalů). Pak se přidá roztok produktu připraveného ve stupni (a) (51 mg) v methylenchloridu (1 ml) a směs se míchá 40 minut při 0 °C a potom 4-5 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs odpaří ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (silikagel, 0-30 % ethylacetat/hexan) se získá ve formě bezbarvého oleje 48 mg požadovaného produktu. MS 785,1 (M+H)+, 783,4 (M-H)-.
c)
O
O
CO2-CH2
n_^nh«cf3cooh
Produkt připravený ve stupni (b) (40 mg, 0,051 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (1 ml) a ochladí se na 0 °C. Pak se během 1 minuty přidá kyselina trifluoroctová a směs se ohřeje nateplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Potom se směs odpaří ve vakuu a získá se tak ve formě žlutého oleje požadovaný produkt, který se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. MS 685,1 (M+H)+, 683,3 (M-H)-.
d)
NH«HC1
H2N^N H
>CO2H
I (homochirální) /111 ‘HC1 O
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (c) (49 mg, 0,061 mmol) způsobem podle příkladu 21(d) se získá ve formě bílého lyofilizátu 15 mg požadovaného produktu. MS 327,0 (M+H)*, 325,0 (M-H)-; IR (KBr) 1786, 1653 cm i .
Příklad 27
NH«HC1
(homochirální) (h3o 3—c-o—c-n^_n-so2—ςθ/
Roztok terč.butyl-l-piperazinkarboxylatu (0,2 g, 1,07 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 °C. Pak se přidá N,N-diisopropylethylamin (0,167 g, 1,28 mmol) a
I ί » · · • · · · • · · · · ····· · · ·
4-dimethylaminopyridin (30 mg) a potom během 1 minuty benzensulfonylchlorid (0,19 g, 1,07 mmol). Tato směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. Po dvou hodinách se ke směsi přidá voda (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Organická vrstva se pak promyje solným roztokem (1 x 75 ml), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá ve formě bílé pevné hmoty 0,35 g požadovaného produktu.
Produkt připravený ve stupni (a) (0,35 g, 1,07 mmol) se rozpustí methylenchloridu (3 ml) a ochladí se na 0 °C. Pak se během 1 minuty přidá kyselina trifluoroctová, směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Potom se směs odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě, pH se upraví pomocí 6 N hydroxidu sodného na 12-13 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá ve formě světle žlutého oleje 0,208 g požadovaného produktu. MS 226,8 (M+H)+.
Směs produktu připraveného ve stupni (h) (100 mg, 0,442 mmol) a triethylaminu (62 μΐ, 0,442 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se přidá ke směsi fosgenu (0,59 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu, 1,1 mmol). Tato směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Potom se směs odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje v etheru a směs se zfiltruje. Eluované podíly se zahustí a získá se tak ve formě krémově zbarvené pevné hmoty 100 mg požadovaného produktu.
d)
O
Roztok benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (64 mg, 0,112 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se ochladí na 0 °C a potom se přidá triethylamin (17 mg, 0,168 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (6-8 krystalů). Pak se přidá produkt připravený ve stupni (c) (58 mg, 0,168 mmol) a směs se míchá 45 minut při 0 °C a potom 3 hodiny při teplotě místnosti Potom se směs odpaří ve vakuu a získá se tak surový produkt. Přečištěním surového produktu preparativní HPLC (reverzní fáze, methanol, voda, kyselina trifluoroctová) se získá ve formě bezbarvého oleje 28 mg požadovaného produktu. MS 825,1 (M+H) + .
e) (homochirální)
NH»HCl
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (d) (25 mg, 0,03 mmol) způsobem podle příkladu 21(d) se ve formě bílého lyofilizátu získá 12 mg požadovaného produktu. MS 467,0 (M+H)+, 465,3 (M-H)-; IR (film) 1787,25, 1662,13 cmi.
Příklad 28
NH«HC1 11
H2N N H £02H
O li • · · · · · «··· · · · · • · · * · «···« « · · · » * • · · « «· ·· · (homochirální)
N N— C- O- CH2- CH (CH3) 2 <_/
a)
O
II (H3C)3 C—O—C N N C-O— CH2—CH(CH3)2 \_/
K roztoku terč.butyl-piperazinkarboxylatu (500 mg, 2,68 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se při 0 °C přidá diisopropylethylamin (30 mg), 4-dimethylaminopyridin (30 mg) a roztok isobutylchlorformiatu (366 μΐ, 268 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Potom se reakční směs zalije vodou (20 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické podíly se spojí a promyjí se solným roztokem (2 x 10 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá 819 mg požadovaného produktu ve formě žluté pevné hmoty; IR (film) 1701 cm-1, 1688 cm-1.
b)
O
C-O-CH2-CH(CH3)
Směs surového produktu připraveného ve stupni (a) (800 mg, 2,79 mmol), kyseliny trifluoroctové (10 ml) a methylenchloridu (10 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po této době lze prokázat pomocí TLC ukončení reakce. Pak se rozpouštědlo odstraní a přidá se 1 N roztok hydroxidu sodného (15 ml). Pak se směs extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá ve formě žlutého oleje 511 mg požadovaného produktu, který se použije dále bez dalšího čištění. IR (film) 1692 cm'1.
c)
O
N—C- O-CH2-CH (CH3) 2
O
II
K roztoku fosgenu v toluenu (1,6 ml, 20%) se při 0 °C přidá směs produktu připraveného ve stupni (b) (477 mg, 2,56 mmol) a triethylaminu (432 μΐ) v methylenchloridu (5 ml). Získaná směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. Po této době lze pomocí TLC prokázat konec reakce. Rozpouštědlo se pak odstraní a přidá se bezvodý ether (50 ml). Pak se směs zfiltruje a zahuštěním filtrátu se ve formě oranžového oleje získá surový produkt (481 mg). Přečištěním surového produktu se ve formě žlutého oleje získá 453 mg požadovaného produktu. IR (film) 1741 cmi, 1703 cmi.
d)
II
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (100 mg, 0,17 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se přidá triethylamin (36 μΐ), 4-dimethylaminopyridin (30 mg)a roztok produktu připraveného ve stupni (c) (65 mg, 0,24) v methylenchloridu ( 1 ml). Získaná směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Analytickou HPLC je možné po této době prokázat ukončení reakce. Pak se reakční směs zalije 1 N hydrogensíranem draselným (15 ml). Směs se pak extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (15 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se ve formě žlutého oleje získá surový produkt. Přečištěním
100 « · rychlou chromatografií ( 50 % ethylacetat/hexan) získá 81 mg požadovaného produktu. MS 785,2 (M+H)+, 783,4 (M-H)-.
e)
(homochiráln
O ___{>-o-ch2-ch(ch3)2
í)
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (d) (80 mg, 0,10 mmol) způsobem podle příkladu 21(d) se získá 41 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné hmoty. MS (M+H)+ 427,1, (M-H)- 425,3; IR (KBr) 1786 cm, 1653 cm’».
Příklad 29
Požadovaný produktse připraví ve formě oranžového oleje způsobem podle příkladu 25(a) až (d) s tím, že místo 3-fenyl-l-propanolu ve stupni (a) se použije fenethylalkohol.
b)
O
101 ···» · «·· · · • · ··· ······« ·
Roztok benzylesterového produktu připravený podle příkladu l(c) (69 mg, 0,121 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se k němu triethylamin (18 mg, 0,181 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (6-8 krystalů). Pak se přidá roztok produktu připraveného ve stupni (a) (54 mg) v methylenchloridu (1 ml) a směs se míchá při 0 °C 45 minut a potom 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (silikagel, 0-30 % ethylacetat/hexan) se získá ve formě bezbarvého oleje 90 mg požadovaného produktu. MS 833,1 (M+H)+, 831,4 (M-H)-; IR (film) 1786, 1737,7 ctiri .
c)
NH»HC1 11
H2N N'
H «'homochirální)
K >co2h U t—\ ' Γ O—(CH2)2—(O)
J—·γ·υ
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (b) (85 mg, 0,108 mmol) způsobem podle příkladu 21(d) se ve formě bílého lyofilizátu získá 34 mg požadovaného produktu. MS 475,1 (M+H)+, 473,4 (M-H)-; IR (film) 1783 cnr i , 1665 cnr i.
Příklad 30 (homochirální)
NH»CF3COOH
O
102
a) Cyklohexylchlorformiat
K roztoku fosgenu v toluenu (5,3 ml, 20%) se při 0 °C přidá směs cyklohexanolu (500 mg, 5,0 mmol) a triethylaminu (836 μΐ) v methylenchloridu (4 ml). Získaná směs se míchá 2,5 hodiny při 0 °C. Po této době lze pomocí TLC prokázat konec reakce. Pak se rozpouštědlo odstraní a přidá se bezvodý ether (50 ml). Směs se potom zfiltruje a zahuštěním filtrátu se získá 726 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje, který se použije dále bez dalšího čištění. IR (film) 1776 cm“ 1 .
O __ O
b) II /\ II (CH3) 3 — c— o— C N— c- O
K roztoku terč.butyl-l-piperazinkarboxylatu (500 mg, 2,68 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se při 0 °C přidá diisopropylethylamin (560 μΐ), 4-dimethylaminopyridin (30 mg) a roztok cyklohexylchlorformiatu (473 mg, 2,68 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Získaná směs se míchá při 0 °C a pak se během 4 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se reakce přeruší přídavkem vody (15 ml). Reakční směs se pak extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (2 x 10 ml), vysuší se síranem hořečnatým, a zahuštěním se ve formě bílé pevné hmoty získá 832 mg požadovaného produktu. IR (film) 1692 cm-1.
C) r~\ í?
HN N-C—
Směs surového produktu připraveného ve stupni (b) (832 mg, 2,68 mmol), kyseliny trifluoroctové (2 ml) a methylenchloridu (2 ml)se míchá 3 hodiny při teplotě
103
místnosti. Po této době je možné pomocí TLC prokázat konec reakce. Pak se rozpouštědlo odstraní a přidá se 1 N roztok hydroxidu sodného (15 ml). Směs se pak extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojený organický roztok se pak promyje solným roztokem (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním se získá 535 mg požadovaného produktu ve formě světležlutého oleje, který se dále použije bez dalšího přečištění.
d) í? i-< 0
II /\ II Cl—C N— C- O
K roztoku fosgenu v toluenu (2,1 ml, 20%) se při 0 °C přidá směs produktu připraveného ve stupni (c) (459 mg) a triethylaminu (448 μΐ) v methylenchloridu (2 ml). Získaná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Po této době je možné pomocí TLC prokázat ukončení reakce. Pak se rozpouštědlo odstraní a přidá se bezvodý ether (50 ml). Směs se pak zfiltruje a zahuštěním fitrátu se ve formě ornažového oleje získá požadovaný produkt (626 mg). Přečištěním surového produktu se ve formě žluté pevné hmoty získá 626 mg požadovaného produktu. IR (film) 1740 cm-1, 1697 cm“1.
O O
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (113 mg, 0,14 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se
104
přidá triethylamin (34 μΐ), 4-dimethylaminopyridin (20 mg) a roztok produktu připraveného ve stupni (d) (65 mg, 0,24 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Analytickou HPLC lze po této době prokázat konec reakce. Reakční směs se zalije hydrogensi raném draselným (15 ml). Směs se pak extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se pak promyje solným roztokem (15 ml), vysuší se (síran hořečnatý) a zahuštěním se získá ve formě bezbarvého oleje surový produkt. Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií (50 % ethylacetat/hexan) se získá 113 mg požadovaného produktu. IR (film) 1786 cm-1, 1734 cm-1, 1683 cm-1, 1639 cm-!.
f) (homochirální)
NH»CF3COOH
JI
H2N N 2 H
,CO2H
Deprotekcí a přečištěním produktu připraveného ve stupni (e) (113 mg, 0,14 mmol) způsobem podle příkladu 19(c) se získá 33 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné hmoty. MS (M+H)* 453,3, (M-H)“ 451,5; IR (KBr) 1790 cmi, 1674 cnr i .
Příklad 31 (homochirální)
NH-HC1 u
H2N N £O2H
.C—C(CH3)3
105 • ·
a)
O
II cl—c--Ν N—C-C(CH3)3
Požadovaný produkt se připraví ve formě hmoty způsobme podle příkladu 22(a) až (c) s místo terč.butylacetylchloridu ve stupni (a) terč.butylkarbonylchlorid. IR (film) 1733,2, světlehnědé pevné tím rozdílem, že se použije 1616,4 cm-i.
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle přípkladi l(c) (90 mg, 0,157 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se přidá triethylamin (24 mg, 0,236 mmol) a
4-dimethylaminopyridin (8-10 krystalů). Pak se přidá roztok produktu připraveného ve stupni (a) (59 mg, 0,236 mmol) v methylenchloridu (1 ml) a směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a potom 6 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak odpaří ve vakuu. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-30 % ethy1acetat/hexan) se získá 89 mg bezbarvého produktu. MS
769,4 (M+H)+, 767,6 (M-H)-; IR (film) 1785,4, 1733,4, 1679,4,
1635,9 cm-1.
c) (homochirální) h2n
NH«HC1
£O2H o
II
106 ··· · · · * · ···· * ··· · ·
1 9 9 9 ······· ·
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (b) (87 mg, 0,11 mmol) způsobem podle příkladu 21(d) se získá ve formě bílého pevného lyofilizátu 10 mg požadovaného produktu. MS 411,2 (M+H)+, 409,5 (M-H)-; IR (KBr) 1788,0, 1742,0 cm-i.
Příklad 32
Produkt následuj ícím připravený podle příkladu 21 způsobem:
lze rovněž připravit
a)
O li (H3O3C-O-C-
g—c(ch3)
K roztoku terč.butyl-l-piperazinkarboxylatu (9,17 g, 49,2 mmol) v methylenchloridu (40 ml) se při 0 °C v atmosféře dusíku přidá během 2 minut roztok terč.butylisokyanatu (10,28 g, 103 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se vlije do hexanu (60 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se směsí hexan/methylenchlorid (2:1 (2 x 50 ml). Spojené eluované podíly se zahustí na objem asi 20 ml, sraženina která vznikne se odfiltruje a promyje se výše uvedeným způsobem a spojí se s výše získaným pevným podílem. Pevný podíl se pak vysuší ve vakuu a získá se tak 14,1 g požadovaného produktu. MS 286,2 (M+H)+.
b) /~\
O
II H
C— N— C(CH3)
107 » · * • · • · · ·
K roztoku produktu připraveného ve stupni (a) (14,1 g, 49 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se při 0 °C v atmosféře dusíku přidá během 5 minut po kapkách kyselina trifluoroctová (25 ml). Reakční směs se pak míchá 20 minut při 0 °C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs převede do kádinky (100 ml) a zředí se ethylacetátem (200 ml) a vodou (200 ml). Pak se do dvoufázové směsi za intenzivního míchání přidává po kapkách roztok hydroxidu sodného (25% vodný) dokud pH vodné fáze nedosáhne asi 12. Organická fáze se pak oddělí s dalším přídavkem ethylacetatu (200 ml). Spojené organické podíly se pak vysuší síranem sodným, zfiltrují se a zahuštěním se získá 11 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné hmoty.
c)
NO
II H c—N-C(CH3)3
K roztoku fosgenu (20% v toluenu, 70 ml, 132 mmol) se při 0 °C v atmosféře dusíku přidá po kapkách a během 10 minut roztok produktu připraveného ve stupni (b) (asi 11 g) ve směsi methylenchlorid/acetonitri 1 (1:1, 40 ml). Pak se po kapkách během 5 minut přidá triethylamin (30 ml). Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs převede do dělící nálevky, zředí se ethylacetátem (150 ml) a promyje se 2 N HCI (2 x 150 ml). Organické podíly se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a jejich zahuštěním se získá žlutý olej. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel,
0-50 % ethylacetatu v hexanu) se získá 7,8 g požadovaného produktu.
108 • · • · · « · ·
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu l(c) (6,94 g, 12,13 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá karbamoylchloridový produkt připravený ve stupni (c) (4,5 g, 18,2 mmol), triethylamin (2,6 ml, 18,2 mmol) a dimethylaminopyridin (225 mg). Reakčni směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá další podíl produktu-chloridu kyseliny připraveného ve stupni (c) (1 g, 4 mmol) a další podíl triethylaminu (1 ml, 7 mmol). Reakčni směs se pak míchá další 3 hodiny. Pak se reakčni směs zředí hexanem (5 ml) a surová reakčni směs se vnese na sloupec oxidu křemičitého (v mokrém stavu s hexanem) a přečištěním rychlou chromatografií (0 až 60 % ethylacetátu v hexanu) se získá 7,46 g požadovaného produktu. MS 784,4 (M+H)+, 782,2 (M-H)-.
e)
K roztoku produktu připraveného ve stupni (d) (7,46 g, 9,57 mmol) v dioxanu (125 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá voda (50 ml), koncentrovaná HCI (0,8 ml, 9,6 mmol) a 10% palladiový katalyzátor na uhlíku (7,5 g, obsah vody 50 %). Pak se roztokem probublává 30 minut vodík a
109
I ·· ♦ ft • ftftft
potom se reakční směs míchá v atmosféře vodíku (1 atmosféra) hodin. Potom se reakční směs zfiltruje přes vrstvu CeliteR, která se pak promývá vodou (asi 100 ml) dokud je v eluátu detegován produkt. Pak se roztok zmrazí a lyofilizací se získá
4,5 g bílého pevného produktu. Přečištěním HPLC (reverzní fáze, methanol, voda, kyselina trifluoroctová), následnou lyofilizací, filtrací přes polyvinylpyridin s použitím vody jako mobilní fáze, a konečnou lyofilizací se získá 3,3 g požadovaného produktu ve formě objemné bílé pevné hmoty. MS 426,2 (M+H)♦, 424,4 (M-H)-; IR (KBr) 1777 cm-i.
Analýza: vypočteno pro Ci8H31N7O5.1,56 H2O:
C, 47,66; H, 7,58; N, 21,62; 0, 23,14; nalezeno:
C, 47,58; H, 7,37; N, 21,41.
Příklad 33
NH«CF3COOH
O
a)
II / \ IÍ Ζ-Λ (H3C)3C—O—C—1S^ /N c— Cří2 \O/
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě žlutého pevného produktu způsobem podle příkladu 23(a) s tím, že místo chloridu kyseliny 3-fenylpropanové se použije f enylácety1 chlorid.
110
Směs produktu připraveného ve stupni (a) (2,68 mmol), kyseliny trifluoroctové (10 ml) a methylenchloridu (10 ml) se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Po této době je možné pomocí TLC prokázat konec reakce. Pak se rozpouštědlo odstraní a přidá se 1 N roztok hydroxidu sodného (10 ml). Směs se pak extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organický roztok se pak promyje solným roztokem /20 ml), vysuší se (síran hořečnatý), zfiltruje se a zahuštěním se ve formě bezbarvého oleje získá 536 mg požadovaného produktu který se dále použije bez dalšího čištění. IR (film) 1630 cm-1.
c)
k roztoku fosgenu (351 μΐ, 20% v toluenu) v methylenchloridu (1 ml) se při 0 °C přidá směs produktu připraveného ve stupni (b) (113 mg, 0,55 mmol) a triethylaminu (92 μΐ) v methylenchloridu (1 ml). Získaná směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a potom se zpracováním způsobem podle příkladu 23(c) získá ve formě žluté pevné hmoty 74 mg požadovaného produktu. IR (film) 1735 cm“1, 1645 cm“1.
d)
O
111
» «« • · • · · ·
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu l(c) (113 mg, 0,20 mmol) v methylenchlorídu (1 ml) se přidá triethylamin (34 μΐ) , 4-dimethylaminopyridin (30 mg) a roztok produktu připraveného ve stupni (c) (74 mg, 0,28 mmol) v methylenchlorídu (2 ml). Tato směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom je možné zjistit analytickou HPLC konec reakce. Reakční směs se pak zalije 1 N síranem draselným (10 ml). Směs se pak extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (15 ml), vysuší se (síran hořečnatý) a zahuštěním se získá ve formě bezbarvého oleje surový produkt. Přečištěním pomocí rychlé chromatografie (30 -50 % ethy1acetat/hexan) se získá 73 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 803,4, (M-H)- 801,5; IR (film) 1785 cm-i, 1733 cm’i, 1733 cmi, 1677 cm‘i, 1640 cm-i.
(homochirální)
e)
O II
CDeprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (d) (67 mg, 0,83 mmol) způsobem podle příkladu 19(c) se získá ve formě bílé pevné hmoty 5 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 445,2, (M-H)- 443,4; IR (film) 1782 cm’1, 1677 cmi.
Příklad 34 (homochirální)
NH«HC1 11
H2N N ,co2h
—o-ch2 o o
112 • ·
a) ιι / \ ii
Cl C— N\ N C— O—
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě žlutého oleje způsobem podle příkladu 30(a) až (d) s tím, že ve stupni (a) místo cyklohexanolu cyklohexylmethanol. IR (film) 1702 cm-1.
• z se použije 1743 cm-1,
b)
o
Produkt připravený ve stupni (a) se nechá reagovat s benzy1 esterovým produktem připraveným podle příkladu l(c) způsobem podle příkladu 30(e) a získá se tak ve formě bezbarvého oleje požadovaný produkt. IR (film) 1786 cm-1, 1732 cm-1, 1680 cm-1, 1639 cm-1.
c)
NH»HC1 (homochirální)
O
Deprotekcí a zracováním produktu připraveného ve stupni (b) způsobem podle příkladu 21(d) se získá ve formě bílé pevné hmoty požadovaný produkt. MS (M+H)+ 467,3, (M-H)- 465,5; IR (KBr) 1778 cm-1, 1541 cm-1.
113 • · ·· *· · • « · · · ·<· ·«··· · ·
Příklad 35
O (homochirální)
a)
r—O—C2H5
O'
K míchanému roztoku azetidinonového produktu připraveného podle příkladu 1(h) (40 mg, 0,83 mmol) a jodethanu (27 μΐ, 0,332 mmol) v dimethylformamidu (200 μΐ) se při teplotě místnosti přidá uhličitan česný (14 mg, 0,042 mmol). Po třech hodinách se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu obsahující malé množství thiosíranu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným chloridem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a získá se tak 33 mg požadovaného produktu.
b)
O
II
O'
O
114 • ·
Produkt připravený ve stupni (a) (86 mg, 0,168 mmol) a piperaz inylkarbamoylchlorid vzorce ° /—\ Π cl-C— M-C- N- C (CH3) 3 (56 mg, 0,227 mmol) [připraví se způsobem podle příkladu 32(c)] se rozpustí v methylenchloridu (1,80 ml) a tetrahydrofuranu (0,20 ml). Pak se přidá triethylamin (35 μΐ, 0,252 mmol) a potom 4-dimethylaminopyridin (4,0 mg, 0,034 mmol). Po 48 hodinách se reakční směs zahustí a přečištěním surového produktu chromatografií na silikagelu se získá 71 mg požadovaného produktu.
c) (homochirální)
NH«HC1
X h2n^n
C— O-~c2h5 n n-c-n—C(CH3)3 ii H o
Deprotekcí a a zpracováním produktu připraveného ve stupni (b) způsobem podle příkladu 21(d) se ve formě lyofilizátu získá požadovaný produkt. IR (KBr) 1788 cm-1
Příklad 36 nh*cf3cooh
H2N^ _>CO2H
H 1(homochirální)
II C-O-CHoCH2-CH(CH3)2
115 • · o
N^ /NH
a)
O
II (H3O3—c-o-c—
K roztoku homopiperazinu (400 mg, 4,99 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá během 20 minut po kapkách roztok di-terc.butyldikarbonatu (1,09, 4,99 mmol) a triethylaminu (700 μΐ, 4,99 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje a zahuštěním filtrátu se ve formě bezbarvého oleje získá surový produkt. Přečištěním rychlou chromatografií (5 % 2 N amoniak ve směsi methanol/methylenchlorid) se získá ve formě bezbarvého oleje 410 mg požadovaného produktu. IR (f ilm) 1691 cm-1.
b) 0 0
II / \ II (H3C) 3 C- O- C— N^ NH— c- O-CH2—CH (CH3) 2
K roztoku produktu připraveného ve stupni (a) (374 mg, 1,87 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se přidá diisopropylethylamin (380 μΐ), 4-dimethylaminopyridin (35 mg) a roztok isobutylchlorformiatu (242 μΐ, 1,87 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Směs se míchá při 0 °C a nechá se přes noc ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakční směs zalije vodou (15 ml) a zpracováním způsobem podle příkladu 28(a) se získá 508 mg požadovaného produktu. IR (film) 1696 cm“ 1 .
c)
O s
N-C- o-CH2—CH (CH3) 2 • ·
116 * · · ··· ·· ···· · ·«· · · • · · · · ······· · • · · ··· ·· ······ ·· · ··
Produkt připravený ve stupni (b) (499 mg, 1,66 mmol) se zpracuje s kyselinou trifluoroctovou (2 ml) způsobem podle příkladu 28(b) a získá se tak 324 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje, který se použije dále bez dalšího čištění. IR (film) 1695 cm'1.
d)
O
II ci—co \_yN
II
C-O-CH2—CH(CH3)2
Produkt připravený ve stupni (c) (303 mg, 1,51 mmol) se nechá reagovat při 0 °C s fosgenem v toluenu (1,2 ml, 20 %) způsobem podle příkladu 28(c) a získá se tak 298 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje. IR (film) 1738 cm-i, 1697 cm1.
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (113 mg, 0,20 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se přidá triethylamin (34 μΐ), 4-dimethylaminopyridin (10 mg) a roztok produktu připraveného ve stupni (d) (62 mg, 0,24 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po této době lze analytickou HPLC indikovat konec reakce. Pak se reakčni směs zalije 1 N hydrogensÍránem draselným (15 ml) a zpracováním způsobem podle příkladu 28(d) a následným přečištěním se získá ve formě bezbarvého oleje 92 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 799,4, (M-H) 797,6.
117
f)
NH‘CF3COOH h2n^n
H
kco2H
• · · · · · (homochirální)
c-0- ch2—CH(CH3) 2
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (e) (81 mg, 0,10 mmol) způsobem podle příkladu 19(c) se získá 5 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvé sklovité hmoty.
MS (M+H)+ 441,3, (M-H)- 439,4; IR (film) 1784 cm1, 1665 cnr i.
Příklad 37
a)
(homochirální)
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (80 mg, 0,14 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se při -78 °C přidá po kapkách bis(trimethylsilyl)amid sodný (1,0 M v tetrahydrofuuranu, 154 μΐ, 0,15 mmol). Získaná směs se míchá 40 minut při -78 °C. Pak se přidá roztok
2-thiofenkarbonylchloridu (34 μΐ, 0,30 mmol) v
118
tetrahydrofuranu. Reakční směs se pak míchá při -78 °C dalších 6 hodin a pak se ponechá v mrazničce (-50 °C) přes noc. Analytickou HPLC lze zjistit, že reakce proběhla úplně. Pak se reakční směs zalije nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (5 ml). Směs se pak extrahuje ethylacetátem (3 x 15 ml). Organické podíly se spojí promyjí se solným roztokem (2 x 10 ml), vysuší se (síran hořečnatý) a zahuštěním se získá surový produkt, ze kterého se přečištěním rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 20-30 % ethylacetat/hexan) získá ve formě bílé pevné hmoty požadovaný produkt. MS (M+H)+ 683,7, (M-H) 681,6; IR (KBr) 1796 cnr *, 1734 cmi, 1640 cm-‘.
b)
(homochirální)
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (a) (53 mg, 0,078 mmol) způsobem podle příkladu 19(c) se ve formě bílého prášku získá 11 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 324,9, (M-H) 323,1.
Příklad 38 (homochirální)
119
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (73,1 mg, 0,127 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) se při -78 °C v atmosféře dusíku přidá bis(trimethy1sily1)amid sodný (1,0 M v tetrahydrofuranu, 131 μΐ, 0,131 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při -78 °C a potom se přidá v jedné dávce 4-bifenylkarbonylchlorid (29 mg, 0,134 mmol). Reakční směs se pak míchá 5 minut při -78 °C a potom 15 minut při -15 °C. Potom se přidá 1 N HCI (1 ml) a potom ihned ethylacetat (3 ml). Získaný dvoufázový roztok se pak intenzivně míchá přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Organická fáze se pak oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním se získá světležlutý zbytek. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-30 % ethylacetátu v hexanu) se získá 28 mg požadovaného produktu. IR (film) 1797 cm“i; MS 753,1 (M+H)+.
(homochirální)
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (a) (28 mg, 0,037 mmol) způsobem podle příkladu 19(c) se získá ve formě lyofilizátu 11,8 mg požadovaného produktu. IR (film)
120 ··· · · · ··· ···· · ··· · · • · ··· ······· ·
1788 cm-i; MS 395,1 (M+H)+, 393,3 (M-H)-.
Příklad 39
a) Bifenylacetylchlorid
K suspenzi kyseliny bifenyloctové (30 mg, 1,41 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá po kapkách oxalylchlorid (246 μΐ, 2,86 mmol) a jedna kapka dimethylformamidu. Získaná směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se znovu dvakrát odpaří s přídavkem toluenu a ve formě žluté pevné hmoty se tak získá 310 mg titulního produktu.
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu l(c) (120 mg, 0,21 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se
121 • · · ··· · · · ···· · ··· · ·
při -78 °C přidá po kapkách bis(trimethy1si 1y1)amid sodný (1,0 M v tetrahydrofuranu, 315 μΐ, 0,31 mmol). Získaná směs se míchá 2,5 hodiny při -78 °C. Pak se přidá roztok bifenylacetylchloridu (58 mg, 0,25 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se míchá při -78 °C další 2,5 hodiny a pak se ponechá přes noc v mrazničce (-50 °C). Potom se reakční směs rozdělí mezi ethylacetat (50 ml) a vodu (15 ml).
Organická vrstva se oddělí a promyje se solným roztokem (20 ml), vysuší se (síran hořečnatý), zfiltruje se a zahuštěním se získá surový produkt, ze kterého se přečištěním rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 20-30 % ethylacetat/hexan) získá ve formě žluté pevné hmoty 22 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 767,1; IR (KBr) 1796 cm1, 1730 cnr1, 1640 cnr1.
c)
NH»CF3COOH
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (b) (40 mg, 0,052 mmol) způsobem podle příkladu 19(c) se ve formě bílého vločkovitého prášku získá 11 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 409,2, (M-H)- 407,2; IR (KBr) 1782 cm-1,
1684 cm~1, 1645 cm”1.
Příklad 40
122 ···· · ··· · · • · · · ·«···«· ·
a) 4-benzylpiperidinylkarbonylchlorid
Ke směsi fosgenu (3,8 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu, 7,13 mmol) se přidá 4-benzylpiperidin (0,5 g, 2,86 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu (25 ml) a ethylacetat (2 x 25 ml). Organická fáze se promyje 1 N HCI (1 x 40 ml), nasyceným chloridem sodným (1 x 50 ml), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá žlutý olej. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (silikagel, 0-10 % ethylacetat/hexan) se získá 0,47 g titulního produktu. IR (film) 1733,1 cm-1.
b)
K chladnému roztoku benzylesterové produktu připraveného způsobem podle příkladu 1(c) (63 mg, 0,11 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se při 0 °C přidá triethylamin (17 mg, 0,165 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (6-8 krystalů). Potom se přidá 4-benzylpiperidinylkarbonylchlorid (39 mg, 0,165 mmol) a směs se míchá 45 minut při 0 °C a potom 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (silikagel, 0-30 % ethylacetat/hexan) se získá ve formě bezbarvého oleje 68 mg požadovaného produktu. MS 774,2 (M+H)+, 772,4 (M-H)-; IR (film) 1785,1, 1732,0, 1674,2, 1639,3 cmi.
123
c) (homochirální)
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (b) (65 mg, 0,084 mmol) způsobem podle příkladu 21(d) se ve formě bílého lyofilizátu připraví 39 mg požadovaného produktu. MS 416,2 (M+H)+, 414 (M-H)-; IR (KBr) 1784, 1657 cmi.
Příklad 41
(homochirální)
a) N-piperidinylkarhonylchlorid
Ke směsi fosgenu (4,7 ml 20 roztoku fosgenu v toluenu, 8,81 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se při 0 °c přidá piperidin (0,3 g, 3,52 mmol). Směs se pak míchá 1 hodinu při 0 °C. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje v etheru, zfiltruje se a eluované podíly se zahustí a získá tak žlutý olej. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-20 % ethylacetat/hexan) se získá 0,162 g titulního produktu. IR (film) 1738,9 cm-1,
124 ·· ·· ·· · ·· ··· · · · · · · ···· · · · · · · • · · · · ······· ·
o
K ochlazenému roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (120 mg, 0,21 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se při 0 °C přidá triethylamin (32 mg, 0,314 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (10-15 krystalů). Pak se přidá N-piperidinylkarbonylchlorid (46 mg, 0,314 mmol) a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak odpaří ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (silikagel, 0-20 % ethylacetat/hexan) se získá 95 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvé gumovité hmoty. MS 684,3 (M+H)+, 682,5 (M-H)-; IR (film) 1783,9, 1731,0 cnr i .
c) (homochirální)
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (d) (65 mg, 0,089 mmol) způsobem podle příkladu 21(d) se ve formě bezbarvé sklovité hmoty získá 11 mg požadovaného produktu. MS 326,3 (M+H)+, 324,3 (M-H)-.
125
Příklad 42
NH«CF,COOH
O (homochirální)
a) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylkarbonylchlorid
K chladné směsi fosgenu (5 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu, 9,4 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se při 0 °C přidá 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,5 g, 3,76 mmol). Získaná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje v ethyletheru, zfiltruje se a eluované podíly se zahustí na světle růžový olej. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-10 % ethylacetat/hexan) se získá 0,586 g požadovaného produktu. IR (film) 1735,3 cm-1.
II
K ochlazenému roztoku benzy1 esterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (77 mg, 0,135 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se při 0 °C přidá triethylamin (20 mg, 0,2 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (8-10 krystalů). Pak se přidá 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylkarbonylchlorid (39 mg, 0,2 mmol) a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti.
126 ·· ·· 4*4 ftft * « ft ί · · # » · • ftftft ft ftftft · · • n ftftft · · ft 9 ft » ft • ••ft ftft ·· · ·Τ ft
Potom se směs odpaří ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (silikagel, 0-30 % ethylacetat/hexan) se ve formě bezbarvého oleje získá 66 mg požadovaného produktu. MS 732,3 (M+H)+, 730,7 (M-H)-; IR (film) 1790,2, 1732,0, 1673,8, 1638,9 cm“1.
c) (homochirální)
NH«CF3COOH U h2n n 2 H £O2H
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného vestupni (b) (65 mg, 0,089 mmol) způsobem podle příkladu 19(c) se ve formě bílé pěny získá 33 mg požadovaného produktu. MS 374,2 (M+H)+, 372,4 (M-H)-; IR (film) 1788,0, 1668,0 cmi.
Příklad 43
(homochirální)
a) ^O\— CH2— O— C- N 1? 1 (Cp) CHT“ O- C- n
o co2-ch2
127 • · · · • · « · · · ·
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu l(c) (92 mg, 0,16 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se při -78 °C přidá po kapkách bis(trimethylsilyl)amid sodný (1,0 M v tetrahydrofuranu, 180 μΐ, 0,18 mmol). Získaná směs se míchá 1 hodinu při -78 °C. Pak se přidá fenoxyacetylchlorid (24 μΐ). Potom se reakční směs míchá dalších 20 minut při -78 °C a pak se ponechá přes noc v mrazničce (-50 °C). Analytickou HPLC bylo zjištěno, že po této době neproběhne reakce úplně. Přidá se dalších 24 μΐ fenoxyacety1chloridu a směs se míchá další 3,5 hodiny při -78 °C. Pak se reakční směs zalije vodou (10 ml). Potom se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Organické podíly se spojí a promyjí se solným roztokem (2 x 10 ml), vysuší se (síran hořečnatý), zfiltrují se a zahuštěním se získá surový produkt, ze kterého se přečištěním rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 30 % ethylacetat/hexan) získá ve formě bezbarvého oleje 65 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 707,1, (M-H) 705,4; IR (KBr) 1798 cm-i, 1640 cm’1.
(homochirální)
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (a) (63 mg, 0,089 mol) způsobem podle příkladu 21(d) se získá 31 mg požadovaného produktu ve formě bílého prášku. MS (M+H)+ 349,0, (M-H)“ 347,2; IR (KBr) 1800 cnr i , 1723 cm-i, 1649 cnr i • ·
128
Příklad 44
a) 4-bifeny1 sulfony1chlorid
K suspenzi trifeny1fosfinové pryskyřice (1,58 g) v methylenchloridu (10 ml) se přidá po kapkách při 0 °C sulfurylchlorid (392 μΐ, 4,74 mmol). Pak se přidá roztok kyseliny 4-bifeny1 sulfonové (400 mg, 1,58 mmol) a triethylaminu (220 pl) v methylenchloridu (5 ml). Získaná směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti a se ponechá 3 dny při 5 °C. Potom se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se dvakrát odpaří společně s toluenem a získá se tak surový produkt ve formě bílé pevné hmoty. Přečištěním surového produktu chromatografií (oxid křemičitý, methylenchlorid) se získá 180 mg titulní sloučeniny ve formě bílého pevného produktu.
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (95 mg, 0,17 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se • ·
129 • · · • · · · • « · · · přidá po kapkách při -78 °C bis(trimethy1si 1y1)amid sodný (1,0 M v tetrahydrofuranu, 255 μΐ, 0,26 mmol). Získaná směs se míchá 40 minut při -78 °C. Pak se přidá roztok
4-bifeny1sulfonylchloridu (64 mg, 0,26 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se pak míchá dalších 20 minut při -78 °C a pak se ponechá v mrazničce (-50 °) přes noc. Po této době analytická HPLC indikuje úplný průběh reakce. Reakční směs se pak zalije 1 N hydrogensíranem draselným (20 ml). Potom se směs extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se solným roztokem (20 ml), vysuší se (síran hořečnatý), zfiltrují se a zahuštěním se získá ve formě žlutého oleje surový produkt (158 mg). Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 30 % ethylacetat/hexan) se získá ve formě bezbarvého oleje 76 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 789,0.
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (b) (70 mg, 0,088 mmol) způsobem podle příkladu 19(c) se získá ve formě vločkovitého bílého prášku 17 mg titulního produktu. MS (M+MeOH+H)+ 463,2, (M+MeOH-H)- 461,5; IR (KBr) 1773 cm*,
1665 cm-1, 1595 cm1.
Příklad 45 trans-3-[3-[(aminoiminomethyl)amino]propyl]-2-oxo-4-(2-fenylethyl)-N-(fenylmethyl)-l-azet inkarboxamid-mono-hydrochlorid
130
Roztok trans-4-(2-feny1etheny1)-3-[3-[Ν',N''-bis(karbobenzyloxy)guanidino]propyl]-2-azetidinonu (130 mg, 0,2 mmol, připraveného způsobem podle příkladu 3 U.S.patentu č.5,037,819 autora Hana) v tetrahydrofuranu (1,5) se ochladí v atmosféře argonu na -78 °C. Pak se přidá 1 M roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného (0,21 ml) v tetrahydrofuranu, a směs se míchá 15 minut. Potom se přidá po kapkách benzylisokyanat (40 mg, 0,3 mmol), směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Pak se reakční směs zředí 10% vodným roztokem hydrogensíranu draselného (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 10 ml); spojené organické podíly se promyjí vodou (25 ml), solným roztokem (25 ml) a vysuší se síranem sodným. Pak se roztok zfiltruje a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetat:hexan 2:3) a získá se tak 69 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje. MS (M+H)+ 674.
b) trans-3-[3-(aminoiminomethy1)amino]propy1]-2-oxo131
-4-(2-f enylethy1)-N-(f enylmethy1)-1-azet idinkarboxamid, monohydrochlorid
Roztok produktu připraveného ve stupni (a) (67 mg, 0,1 mmol) v dioxanu (1,5 ml) obsahující 1 N HCI (0,15 ml) a 10% palladiový katalyzátor na uhlíku, se míchá 2 hodiny v atmosféře vodíku. Reakční směs se pak zfiltruje a lyofilizací se ve formě bezbarvé pevné hmoty získá 66 mg titulní sloučeniny; t.t. 145-154 °C (za rozkladu). MS (M+H)+ 408. IR (KBr) 1761 cmi.
Příklad 46 trans-3-[3-(amino iminomethy1)amino]propyl]-N-methy1-oxo-4-(2-fenylethyl)-l-azetinkarboxamid, monohydrochlorid (racemat)
O
Požadovaný produkt (80 mg) se připraví ve formě bezbarvého oleje způsobem podle příkladu 45(a) s tím rozdílem, že místo benzylisokyanatu se použije methy1 isokyanat (23 mg,
132
0,5 mmol). MS (M+H)+ 598.
b) trans-3-[3-[(aminoiminomethyl)amino]propyl]-N-methyl-2-oxo-4-(2-fenylethy1)-1-azet inkarboxamid, monohydrochlorid
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (a) (77 mg, 0,13 mmol) způsobem podle příkladu 45(b) se ve formě bezbarvé pevné hmoty získá 42 mg titulního produktu; t.t. 138-146 °C (za rozkladu). MS (M+H)+ 332. IR (KBr) 1761 cm- 1 .
Příklad 47
[chirální (+)]
a) [chirální (-)] /-Λ 11 (O)-CH2-O-C-N
O JI (θ)-CH2-O-C-N
CH=CH —<2>
Trans-4-(2-feny1ethenyl)-3-[3-[N',N''-bis(karbobenzy1oxy) · guanidino]propy1]-2-azetidinon se rozdělí na enantiomerně čistý (-) isomer a (+) isomer na preparativní koloně Chiralpak-ADR s použitím směsi 30 % 2-propano1/hexan jako elučního prostředku.
• ·
133
b)
Roztok chirálního (-)-trans-4-(2-fenylethenyl)-3-[3—[N’,N''-bis(karbobenzyloxy)guanidino]propyl]-2-azetidinonu (216 mg, 0,40 mmol) v tetrahydrofuranu (2,0 ml) se v atmosféře argonu ochladí na -78 °C. Pak se přidá 1 M roztok bis(trimethy1sily1)amidu (0,44 ml) v tetrahydrofuranu a směs se míchá 15 minut. Potom se po kapkách přidá acetylchlorid (32,2 mg, 0,41 mmol) a směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Pak se reakční směs zředí 10% vodným roztokem hydrogensíranu draselného (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 10 ml); spojené organické podíly se pak promyjí vodou (25 ml), solným roztokem (25 ml) a vysuší se síranem sodným. Potom se roztok zfiltruje a odpařením rozpouštědla se získá olej. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetát:hexan 1:3)) se získá ve formě bezbarvého oleje 150 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 583.
c)
( + )]
Roztok produktu připraveného ve stupni (b) (140 mg, 0,258 mmol) v dioxanu (3,5 ml) obsahující 1 N HCI (0,3 ml) a 10%
134 • * • · ♦ · · · · ···· · ··· · ·
palladiový katalyzátor na uhlíku (60 mg) se míchá v atmosféře vodíku 1 hodinu. Pak se reakční směs zfiltruje a lyofilizací se získá 64 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvé pevné hmoty. MS (M+H)* 317; IR (KBr) 1782 cm1; [q]d=+18° (c=l , methanol).
[chirální (+)]
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladu 47(b) a (c) s tím, že se použije chirální (+)-trans-4-(2-fenylethenyl)-3-[3-[N',N''-bis(karbobenzy1oxy)guanidino)propyl]-2-azet idinon.
(racemat)
a)
O <2>
135
Roztok cis-4-(2-fenylethenyl)-3-[3-[Ν',N'’-bis(karbobenzyloxy)guanidino]propyl]-2-azetidinonu (300 mg, 0,555 mmol, připraveného podle příkladu 3 U.S.patentu 5,037,819 autora Hana) v tetrahydrofuranu (2,5 ml) se v atmosféře argonu ochladí na -78 °C. Pak se přidá 1 M roztok bis(trimethy1sily1)amidu) sodného v tetrahydrofuranu (0,8 ml) a směs se míchá 15 minut. Potom se po kapkách přidá 4-bifenylkarbony1chlorid (180 mg, 0,832 mmol), směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Potom se reakční směs zředí 10% vodným roztokem hydrogensíranu draselného (15 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 15 ml); spojené organické podíly se promyjí vodou (25 ml), solným roztokem (25 ml) a vysuší se síranem sodným. Pak se roztok zfiltruje a roztok se odpaří na olej. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetat:hexan, 1:4) a získá se tak ve formě bezbarvé pevné hmoty 320 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 721.
b)
Roztok produktu připraveného ve stupni (a) (300 mg, 0,48 mmol) v dioxanu, obsahující vodnou 1 N HCI (0,65 ml) 10% palladiový katalyzátor na uhlíku (150 mg) se míchá 2 hodiny v atmosféře vodíku. Pak se reakční směs lyofilizuje a získá se tak ve formě bezbarvé pevné hmoty 178 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 455. IR (KBr) 1782 cmi.
• ·
136
Příklad 50
a)
Roztok chirálního trans-4-(2-feny1etheny1)-3-[3-[N',N-bis(karbobenzyloxy)guanidino]propy1]-2-azetidinonu (264 mg, 0,49 mmol, v tetrahydrofuranu (2,5 ml) s v atmosféře argonu ochladí na -78 °C. Pak se přidá 1 M roztok bis(trimethylsily1)amidu) sodného v tetrahydrofuranu (0,74 ml) a směs se míchá 15 minut. Potom se po kapkách přidá 4-bifenylkarbonylchlorid (163 mg, 0,75 mmol), směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Potom se reakční směs zředí 10% vodným roztokem kydrogensíránu draselného (15 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 15 ml); spojené organické podíly se promyjí vodou (25 ml), solným roztokem (25 ml) a vysuší se síranem sodným. Pak se roztok zfiltruje a roztok se odpaří na olej. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií a získá se tak ve formě bezbarvé pevné hmoty 290 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 721 .
• · ··· ···«··· • · · · · ·· ·
137
b)
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (a) (280 mg, 0,4 mmol) způsobem podle příkladu 49(b) se ve formě bezbarvé pevné hmoty připraví 172 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 455. IR (KBr) 1782 cm“i; [a]22=+12° (c=l, methano1).
Příklad 51
O
Požadovaný produkt (134 mg) se připraví ve formě bezbarvé pevné hmoty způsobem podle příkladu 49 (a) s tím, že místo 4-bifenylkarbony1chloridu se použije (2-naftyloxy)acetylchlorid. MS (M+H)+ 725.
138 • · ·
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (a) (125 mg, 0,17 mmol) způsobem podle příkladu 49(b) se získá ve formě bezbarvé pevné hmoty 76 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 459. IR (KBr) 1780 cm'1.
Příklad 52 (homochirální)
O
Požadovaný produkt (216 mg) se připraví ve formě bezbarvé pevné hmoty způsobem podle příkladu 50 (a) s tím, že místo 4-bifenylkarbony1chloridu se použije (2-naftyloxy)acetylchlorid. MS (M+H)+ 725.
139
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (a) (200 mg, 0,276 mmol) způsobem podle příkladu 49(b) se získá ve formě bezbarvé pevné hmoty 108 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 459. IR (KBr) 1780 cm'1, [a]22=+18° (c=l, methanol).
Příklad 53
Roztok derivátu karboxylové kyseliny připraveného podle příkladu 1(b) (140 mg, 0,288 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml) se v atmosféře argonu ochladí na -20 °C a pak se přidá N-methylmorfolin (32,1 mg, 0,317 mmol). Potom se přidá 2 M dimethylamin (1,1 ekv.) v tetrahydrofuranu a pak se přidá benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfat (140 mg, 0,317 mmol). Reakční směs se pak míchá 4
140 « » hodiny 24 hodin při -20 °C, potom se vlije do 5% roztoku hydrogensíránu draselného a extrahuje se ethylacetátem.
Ethylacetatový extrakt se pak promyje vodou, solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří a přečištěním surového zbytku chromatografií na oxidu křemičitém s použitím ethylacetátu jako elučního prostředku se získá ve formě bezbarvé pevné hmoty 56 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 510.
Roztok produktu připraveného ve stupni (a) (48 mg, 0,094 mmol) v tetrahydrofuranu (0,4 ml) se ochladí na -78 °C v atmosféře argonu. Pak se přidá bis(trimethylsilyl)amid sodný (1 M, 1,5 ekv.) a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá (R)-(-)-1-nafteny1)-ethy1 isokyanat (27,2 mg, 0,141 mmol). Směs se míchá 30 minut při -78 °C, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Pak se reakční směs vlije do 5% hydrogensíránu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetatový extrakt se pak promyje vodou, solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří a přečištěním surového zbytku chromatografií na oxidu křemičitém s použitím ethylacetatu:hexanu (3:2) se ve formě bezbarvého sklovitého zbytku získá 25 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 707.
141 · « · ·
c) ·« *« ·· « · * * • · * * · • « · · · • · · · ·»·· ·· ··
Roztok produktu připraveného ve stupni (b) (24 mg, 0,03 mmol) v dioxanu (1 ml) obsahující HCI (1,5 ekv.) se míchá v atmosféře vodíku s 10% palladiovým katalyzátorem na uhlíku (12 mg) 2 hodiny. Reakční směs se pak zfiltruje a lyofilizaci se ve formě bezbarvé pevné methanol).
pak získá 14 mg požadovaného produktu hmoty. MS (M+H)+ 431; [o]d=+12° (c=1,
Příklad 54
HN (CH2) 2 “ N- C— O— C (CH1 I
CH(CH3)2 CH(CH3)2 (homochirální)
O
-N^°-C(CH3)3 CH(CH3)2
3)3
Směs di-terc.butyldikarbonatu (1,51 g, 6,9 mmol) a triethylaminu (0,7 g, 6,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá během 20 minut k roztoku N,N'-diisopropylethylediaminu (1,0 g, 6,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se pak zfiltruje a promyje se methýlenchloridem. Filtrát a promývací
142 • · ··· ··» >··· ···· · · · · · · · • · · · · ······· · · • · · ··· * · · ······ ·· · ·· ··· roztoky se zahustí na bezbarvý olej. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 1-5 % 2 M amoniaku v methanolu/methylenchlorid) se získá ve formě bezbarvého oleje 50 mg požadovaného produktu. MS 245,2 (M+H)+.
b)
Cl— C—N (CH2)2-N-C O—C(CH3)3
CH(CH3)2 CH(CH3)2
Ke směsi fosgenu (0,24 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu, 0,45 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se přidá při 0 °C produkt připravený ve stupni (a) (44 mg, 0,18 mmol) a potom se přidá triethylamin (25 μΐ , 0,18 mmol). Získaná směs se míchá lhodinu při 0 °C. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (silikagel 0-10 % ethylacetat/hexan) se získá asi 30 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje. IR (v čistém stavu) 1732,0, 1694,5 cm- 1 .
c)
CO2CH2
O II
N—(CH2)2-N-C—O-C(CH3)3
I o CH(CH3)2 CH(CH3)2
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (40 mg, 0,07 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se přidá triethylamin (15 μΐ, 0,104 mmol) a dimethylaminopyridin (10-12 krystalů) a potom se přidá derivát chloridu kyseliny připravený ve stupni (b) (25 mg, 0,084 mmol). Získaná směs se míchá 48 hodin, potom se odpaří ve vakuu a přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-30 % ethylacetat/hexan) se ve
143 formě bezbarvého oleje získá 21 mg požadovaného produktu. MS
843,5 (M+H)+, 841,8 (M-H)“; IR (film) 1785,1, 1733,1, 1681,7, 1640,9, cm-1.
d)
NH
(homochirální)
O í
N— (CH2)2-n °-C(CH3)3
CH(CH3)2 CH(CH3)2
K roztoku produktu připraveného ve stupni (c) (21 mg,
0,025 mmol) v 1,4-dioxanu (5 ml) obsahujícího 1 N HCI (25 μΐ, 0,025 mmol) se přidá katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (20 mg, mokrého typu). Pak se roztokem probublává 4 hodiny vodík. Potom se reakčni směs zfiltruje přes vrstvu CeliteR, vrstva se pak znovu promyje 1,4 dioxanem (10 ml) a vodou (15 ml).
Spojené eluované podíly se pak lyofilizují. Bílý lyofilizát se rozpustí ve vodě a nechá se projít vrstvou polyvinylpyrrolidonu s použitím vody jako elučního prostředku. Eluované podíly se opět lyofilizují a získá se tak ve formě bílého lyofilizátu 12 mg požadovaného produktu. MS 485,3 (M+H) + , 483,5 (M-H)-; IR (KBr) 1778,0, 1665,0 cm-i.
Příklad 55 (homochirální
NH-2CF3COOH
Λ
H2N N 2 H _aC02H
144 • · · · · · ···· · · · · • · ··· «··· • · · · · · • · · · ·· · · *
a)
Ke směsi fosgenu (3,5 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu,
6,6 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se při 0 °C přidá
1-fenethylpiperazin (0,5 g, 2,63 mmol) a potom triethylamin (0,37 ml, 2,63 mmol). Získaná směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje v etheru, zfiltruje se a zahuštěním eluovaných podílů se získá krémovitá pevná hmota. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel,
0-10 % ethylacetat/hexan) se získá ve formě krystalické bílé pevné hmoty 32,2 mg požadovaného produktu. IR (film) 1729,3 O
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (129 mg, 0,23 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se přidá triethylamin (47 μΐ, 0,34 mmol) a dimethylaminopyridin (10-12 krystalů) a potom se přidá derivát chloridu kyseliny připravený ve stupni (a) (86 mg, 0,34 mmol). Získaná směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu na světle žlutou pastu. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-35 % ethylacetat/hexan) se ve formě bezbarvého oleje získá 120 mg požadovaného produktu. MS 789,4 (M+H)+, 787,7 (M-H)-; IR (film) 1785,5, 1732,1, 1679,1, 1639,4, cm-i.
c)
ΝΗ·2 CF3COOH
Λ h2n N' 2 H (homochirální) ^co2h o
145
K roztoku připraveného ve stupni (b) (118 mg, 0,15 mmol) v 1,4 dioxanu (8 ml) obsahujícího 1 N HCI (0,18 ml, 0,18 mmol) se přidá katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (60 mg, mokrého typu). Pak se roztokem po dobu 1 až 1,5 hodiny probublává vodík. Potom se reakční směs zfiltruje přes vrstvu CeliteR, který se znovu promyje 1,4-dioxanem (10 ml) a vodou (15 ml). Spojené eluované podíly se lyofilizují a získá se 77 mg bílého lyofilizátu. Přečištěním HPLC (reverzní fáze, methanol, voda, kyselina trifluoroctová) se ve formě bílého lyofilizátu získá 52 mg požadovaného produktu. MS 431,2 (M+H)+, 429,3 (M-H)-; IR (KBr) 1790,0, 1678,0 cmi.
Příklad 56
H
(homochirální)
Roztok 1-(2-pyrimidy1)piperazin-dihydrochloridu (4,0 g, 16,9 mmol) v 1 N hydroxidu sodném nasyceném chloridem sodným (40 ml) se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním se získá 2,6 g l-(2-pyrimidyl)piperazinu.
K roztoku fosgenu (25 ml, 20% roztok v toluenu, 47,3 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se během 3 minut přidá po kapkách přes pevný hydrogenuhličitan sodný (3 g) v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti roztok
146 ··· 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 · · 0 · · · • · · * · 0000000 · · ··· » 0 t * · · ···· »· 00 « 00 ·0· l-(2-pyrimidyl)piperazinu (2,6 g) v methylenchloridu (5 ml). Získaný roztok se pak intenzivně míchá 10 minut, potom se zfiltruje přes sintrovanou nálevku, a zachycené pevné složky se promyjí methylenchloridem (2x5 ml). Spojené eluované podíly se zahustí ve vakuu a získá se tak bílý pevný podíl. Rekrystalizaci tohoto pevného podílu ze směsi methylenchlorid/hexan se ve formě bílé pevné hmoty získají 3 g požadovaného produktu. IR (film) 1735 cm-1.
O
K roztoku henzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1 (c) (1,56 g, 3,23 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se v atmosféře dusíku při teplotě místnosti přidá chlorid kyseliny připravený ve stupni (a) (1,11 g, 4,8 mmol), triethylamin (700 μΐ , 5,0 mmol) a dimethylaminopyridin (200 mg, 1,64 mmol). Reakční směs se míchá 7 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí hexanem (5 ml) a pak se vnese do horní části kolony naplněné silikagelem (zvlhčeného methylenchloridem) a provede se přečištění rychlou chromatografií (0 až 30 % ethylacetat/methylenchlorid) čímž se získá 1,6 g derivovaného produktu ve formě bílé pěny. MS 763,2 (M+H)+, 761,7 (M-H)-; IR (KBr) 1788 cm-i.
c) (homochirální)
O
147
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (b) (1,6 g, 2,1 mmol) způsobem podle příkladu 21(d) se ve formě bílého pevného lyofilizátu získá 854 mg požadovaného produktu. MS 409,2 (M+H)+, 407,5 (M-H)-; IR (KBr) 1777 cmi.
Analýza: vypočteno pro Ci7H2sNsOa.1,0 HCI.1,54 H2O:
C, 43,20; H, 6,84; N, 23,71; O, 18,75; Cl, 7,50; nalezeno:
C, 43,31; H, 6,59; N, 23,09; 0 (nestanoveno);
Cl, 7,06.
Příklad 57
NH»2HCl χ
H2N N (homochirální)
a)
,co2h /-K Jk ^CH2
I ΊΟ (H3O3—C— 0-cN N \__y dd/NH \
c-o-ch2 II o
K roztoku N-karhobenzyloxy-L-fenylalaninu (0,5 g, 1,6 mmol) v bezvodém methylenchloridu (5 ml) se přidá triethylamin (0,22 ml, 1,6 mmol) a pyridinbenzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfat (0,83 g, 1,6 mmol) a potom se přidá terč.butyl-l-piperazinkarboxylat (0,3 g, 1,6 mmol). Získaná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs zředí methylenchloridem (30 ml) a promyje se 1 N HCI (1 x 25 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 25
148 ml) a nasyceným chloridem sodným (1 x 25 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahuštěním se získá světle žlutý olej. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-20 % ethylacetat/hexany) se získá ve formě bílé pěny 554 mg požadovaného produktu. IR (film) 1698,2, 1649,6 cm-1.
b) <-\
HN N i / NH xc-o-ch2
K roztoku produktu připraveného ve stupni (a) (550 mg, 1,14 mmol) v bezvodém methylenchloridu (3 ml) se při 0 °C přidá kyselina trifluoroctová (3 ml). Směs se pak ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 1,5 hodiny. Zahuštěním směsi se získá bezbarvý olej. Tento olej se rozpustí ve vodě, pH se upraví pomocí hydroxidu sodného (50% roztok) na 12-13 a provede se extrakce ethylacetátem (3 x 50 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahuštěním se získá 0,48 g požadovaného produktu ve formě světležlutého oleje. MS 368,2 (M+H) + .
Ke směsi fosgenu (1,11 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu, 2,1 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se při 0 °C přidá produkt připravený ve stupni (b) (0,322 g, 0,84 mmol) v
149 « · • · • · • · • t · « · methylenchloridu (3 ml) a potom se přidá triethylamin (0,12 ml, 0,84 mmol). Získaná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu. Zhytek se suspenduje v etheru, zfiltruje se, a zahuštěním eluátů se získá žlutý olej. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-20 % ethylacetat/hexan) se získá ve formě bezbarvého leje 0,243 g požadovaného produktu.
d)
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (100 mg, 0,175 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se přidá triethylamin (37 pl, 0,262 mmol) a dimethylaminopyridin (10-12 krystalů) a potom se přidá chlorid kyseliny připravený ve stupni (c) (120 mg, 0,262 mmol).
Získaná směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií (silikagel, 0-35 % ethylacetat/hexan) se získá ve formě bezbarvého oleje 131 mg požadovaného produktu. MS 966,4 (M+H)+, 964,6 (M-H)~; IR (film) 1788,0, 1738,3, 1677,1, 1637,0 cm-l.
e) (homochirální)
NH»2HC1 H2N^N^^A
O
,co2h
A/“2 nh2 w
150 v · • · ·
K roztoku produktu připraveného ve stupni (d) (127 mg, 0,132 mmol) v 1,4-dioxanu (8 ml) obsahujícího 1 N HCI (0,26 ml, 0,264 mmol) se přidá katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (65 mg, mokrého typu). Pak se roztokem probublává 1 až 1,5 hodiny vodík. Reakční směs se pak zfiltruje přes vrstvu CeliteR, který se pak promyje 1,4-dioxanem (10 ml) a vodou (15 ml). Spojené eluované podíly se lyofilizují a ve formě světle žlutého lyofilizátu se získá 64 mg požadovaného produktu. MS 474,2 (M+H)+, 472,4 (M-H)-; IR (KBr) 1786,0, 1730,0, 1647,0 cm 1 .
Příklad 58 (homochirální)
NH»HCl h2nz^'nx^-x
H
O—C(CH3)3
a)
HN-(CH2)2ch3
C(CH3)3
K roztoku N,N1-dimethylethy1endiaminu (500 mg, 5,67 mmol) v tetrahydrofuranu (35 ml) se přidá roztok di-terc.butyldikarbonatu (1,24 g, 5,67 mmol) a triethylaminu (790 μΐ, 5,67 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Potom se směs zfiltruje a zahuštěním filtrátu se ve formě bezbarvého oleje získá surový produkt. Přečištěním rychlou chromatografií (10% 2 N amoniak v methanolu/methylenchlorid) se získá ve formě bezbarvého oleje 362 mg požadovaného produktu. IR (film) 1694 cm-1.
• · o
II
C(CH3)3 cl— c— N (CH2) 2“ θ—
b)
O
II
151 ch3 ch3
K roztoku fosgenu v toluenu (1,4 ml, 20%) se při 0 °C přidá směs produktu připraveného ve stupni (a) (250 mg) a triethylaminu (278 μΐ) v methylenchloridu (3 ml). Získaná směs se míchá 5 hodin při 0 °C. Přidá se bezvodý ether (10 ml) a pevný podíl se odfiltruje. Filtrát se odpaří a ve formě oranžového oleje se získá surový produkt, ze kterého se přečištěním rychlou chromatografií (20-30 % ethylacetat/hexan) získá ve formě bezbarvého oleje 313 mg požadovaného produktu. IR (film) 1740 cm-1, 1694 cm-1,
c)
O
Γ o—C(CH3 )3
K roztoku benzylesterového produkt připraveného podle příkladu 1(c) (70 mg) v methylenchloridu (2 ml) se přidá triethylamin(25 μΐ) dimethylaminopyridin (15 mg) a roztok chloridu kyseliny připraveného ve stupni (b) (45 mg, 0,18 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zalije 1 N hydrogensíranem sodným (15 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Organické podíly se spojí a promyjí se solným roztokem (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá ve formě žlutého oleje 101 mg surového produktu. Přečištěním rychlou chromatografií (30-50 %
152 • · • » ethylacetat/hexan) se získá ve formě bezbarvého oleje 77 mg požadovaného produktu. IR (film) 1786 cm-1, 1733 cm-1, 1681 cm-1, 1639 cm-1.
d)
NH»HC1 (homochirální)
H2NT' >cq2H H fj ff —ϊ;γ^~(CHz} c— O— c (CH3) 3
O CH3 CH3
Směs produktu připraveného ve stupni (c) (74 mg, 0,094 mmol), 1 N HCI (94 μΐ) a palladiového katalyzátoru na uhlíku (10%, 19 mg) v dioxanu (2 ml) se míchá v atmosféře vodíku (balon s vodíkem) 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zfiltruje přes vrstvu CeliteR a lyofilizací se získá ve formě bílé pevné hmoty 44 mg požadovaného produktu. MS 429,2 (M+H)+, 427,5 (M-H); IR (KBr) 1784, 1663 cmi.
Příklad 59 (homochirální)
K roztoku fosgenu (3 ml, 20% roztok v toluenu, 5,6 mmol) v toluenu (3 ml) se v atmosféře dusíku při teplotě místnosti
153 přidá roztok N-methyl-4-fenylbenzylaminu [158 mg, 0,8 mmol, připravený podle práce Dahn a sp., Chim.Acta, 35, 1348-1358, (1952)] v toluenu (3 ml) a potom se přidá triethylamin (200 μΐ, 1,43 mmol). Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se odstraní rozpouštědla ve vakuu a přečištěním zbytku rychlou chromatografií (silikagel, 100% methylenchlorid) se ve formě olejového zbytku získá 136 mg požadovaného produktu. IR (film)
K roztoku benzylesterového produktu připraveného způsobem podle příkladu 1(c) (145 mg, 0,25 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se v atmosféře dusíku při teplotě místnosti přidá chlorid kyseliny připravený ve stupni (a) (100 mg, 0,38 mmol), triethylamin (53 μΐ, 0,38 mmol) a dimethylaminopyridin (10 mg, 0,08 mmol). Reakční směs se pak míchá 6 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí hexanem (1 ml) a nanese se na vrchol silikagelové kolony (zvlhčené hexanem) a přečištěním rychlou chromatografií (0-20 % ethylacetatu v hexanu) se získá ve formě světle hnědého vosku 148 mg požadovaného produktu. MS
796,5 (M+H)+, 794,7 (M-H)-; IR (film) 1786 cm-i.
c)
154 ft · · *
I
Deprotekcí a přečištěním produktu připraveného ve stupni (b) (148 mg, 0,186 mmol) způsobem podle příkladu 19(c) se ve formě bílé pěny získá 33 mg požadovaného produktu. MS 438,2 (M+H)+, 436,4 (M-H)-; IR (KBr) 1788,0, 1699,0 cmi.
Příklad 60
NH«HC1 h2n^· kCO2H
N— C— O— C(CH3)3 H
a) í?
Cl—C-N,
O
II
IjT—c—o—C(CH3)3 H
K míchanému roztoku 3-terc.butoxykarbonylaminoazetidi nu [250 mg, 1,45 mmol, připravenému způsobem popsaným v práci Arimoto a sp., J.Antibiot., 39(9), 1243-56, (1986)] a triethylaminu (222 μΐ , 1,6 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se při 0 °C přidá fosgen (20% v toluenu). Za 1 hodinu se reakční směs zahustí a přečištěním surového produktu chromatografií na silikagelu se získá 90 mg požadovaného produktu.
Chlorid kyseliny připravený ve stupni (a) (119 mg, 0,506 mmol) a benzylesterový produkt připravený podle příkladu l(c)
155 « · • · (193 mg, 0,337 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (2,5 ml). Potom se přidá triethylamin (71 μΐ, 0,506 mmol) a nato dimethylaminopyridin (8 mg, 0,067 mmol). Po 12 hodinách se reakční směs zahustí a přečištěním surového produktu chromatografií na silikagelu se získá 180 mg požadovaného produktu.
c) (homochirální)
NH-HC1
Produkt připravený ve stupni (b) (80 mg, 0,104 mmol) se rozpustí v 1,4 dioxanu (1,0 ml) a ve vodě (0,10 ml). Pak se přidá 1 N HCI (104 μΐ, 0,104 mmol) a potom katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (16 mg). Potom se z balonu zavede vodíková atmosféra. Po 40 minutách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí směsí voda:1,4-dioxan (1:1) a zfiltruje se. Lyofilizací filtrátu se získá 47 mg požadovaného produktu. IE (KBr) 1792 cnr i.
Příklad 61 (homochirální)
156
a)
Ζθ)—ch2—o—c-CH7- o- c-
co2ch2 —<o>
Vk
NH2.CF3COOH
K míchanému roztoku produktu připraveného způsobem podle příkladu 60(b) (100 mg, 0,13 mmol) v methylenchloridu se při 0 °C přidá po kapkách kyselina trifluoroctové (0,20 ml). Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti. Po 40 minutách se reakční směs zahustí ve vakuu a získá se 120 mg požadovaného produktu.
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (a) (120 mg, 0,153 mmol) zpsůboem podle příkladu 60(c) se získá 51 mg požadovaného produktu. IR (KBr) 1788 cm-1.
Příklad 62
NH»HC1
O
157
a) • · ··· ·····*· • · · · · · · «····· · · 0 ·· /δ\-ch2— o-c-n
O JI <g>— CHJ-O-C-N
co2ch2 cooch3
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (81,5 mg, 0,142 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) se v atmosféře dusíku při -78 °C přidá po kapkách během 5 minut 1 Ν 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan v tetrahydrofuranu (143 μΐ, 0,14 mmol). Po ohřátí na -20 °C se reakční směs míchá 30 minut a přidá se po kapkách methy1-(S)-(-)-2-isokyanato-3-fenylpropionat (29,2 mg, 0,14 mmol) rozpuštěný v tetrahydrofuranu. Po jedné nebo více hodinách míchání se reakční roztok nechá ohřát na 0 °C, vlije se do roztoku hydrogensíranu draselného (30 ml, pH upraveno na 3,5) obsahujícího rozdrcený led, a potom se extrahuje ethylacetátem (3 x 15 ml). Spojené organické podíly se promyjí vodou a solným roztokem a nakonec se vysuší síranem sodným. Zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá 102 mg surového produktu ve formě světle žlutého oleje. Přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetat/hexan (1:1) jako elučního prostředku se ve formě bezbarvého oleje získá 90,8 mg požadovaného produktu. IR (film) 1780 cm'!, 1743 cm-1, a 1639 cm-i; MS 788,8 (M+H)+.
b)
NH*HC1
158
Produkt připravený ve stupni (a) (0,12 mmol) se rozpustí v dioxanu (5 ml). Potom se přidá katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (40 mg), dále 1 N HCI v etheru (120 μΐ) a reakční suspenzí se probublává 90 minut vodík při konstantním toku. Po ukončení reakce potvrzeném TLC se pomocí proudu dusíku odstraní přebytek vodíku z reakčního prostředí, a pak se katalyzátor odfiltruje. Směs se zfiltruje přes vrstvu HyfloSuperCelR, která se promyje nejprve dioxanem a potom směsí dioxan/voda a získá se čirý filtrát. Tato směs se zahustí ve vakuu a lyofilizací zbytku ve formě bílého prášku získá 45 mg požadovaného produktu. IR (KBr) 1769 cm'1, 1674 cm-1 a 1632 cm-1; MS 420,1 (M+H)+.
Příklad 63 (homochirální)
K roztoku N-karbobenzyloxy-D-fenylalaninu (0,84 g, 2,68 mmol) v bezvodém methylenchloridu (10 ml) se přidá triethylamin (0,37 ml, 2,68 mmol) a pyridin-benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfatu (0,84 g, 2,68 mmol) a pak se přidá terč.buty1-1-piperazinkarboxylat (0,5 g, 2,68 mmol). Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, potom se přidá methylenchlorid (20 ml) a směs se
159 »· · · · · · I • · ftftft ft • ftftft · ftftft · • · ftftft ft······ promyje 1 N HCI (1 x 25 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 25 ml) a nasyceným chloridem sodným. Organická fáze se pak vysuší síranem sodným a zahuštěním se ve formě světle žlutého oleje získá surový produkt. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, 0-30 % ethylacetat/hexan) se ve formě bílé pěny získá 1,14 g požadovaného produktu.
b)
O
O
K roztoku produktu připraveného ve stupni (a) (220 mg, 0,48 mmol) v bezvodém methylenchloridu (2 ml) se při 0 °C přidá kyselina trifluoroctová (2 ml). Směs se pak ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 1,5 hodiny. Pak se směs zahustí na bezbarvý olej, který se vyjme do roztoku 1 N HCI v etheru (0,48 ml) a směs se intenzivně míchá. Získaná suspenze ze zahustí a získá se 230 mg hydrochloridové soli požadovaného produktu. MS 368,2 (M+H)+.
Ke směsi fosgenu (0,36 ml 20% fosgenu v roztoku toluenu, 0,68 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (300 mg) v methylenchloridu (4 ml) se přidá produkt připravený ve stupni (h) (110 mg, 0,27 mmol). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě
160 ·· ··· · · · • ·> · · ··· · · • · · · · ·····*· · místnosti a potom se zfiltruje, a zahuštěním eluovaných podílu se získá 165 mg požadovaného produktu ve formě čirého gelu.
IR (film) 1707,4, 1645,6 cm-».
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle přikladu 1(c) (86 mg, 0,15 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se přidá triethylamin (31 μΐ , 0,23 mmol) a dimethylaminopyridin (10-12 krystalů), a potom se přidá chlorid kyseliny připravený ve stupni (c) (99 mg, 0,23 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se zahustí a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (silikagel, 0-50 % ethylacetat/hexan) se získá ve formě bezbarvého oleje 90 mg požadovaného produktu. MS 966,5 (M+H)+, 964,7 (M-H)-; IR (film) 1786,4, 1727,5, 1639,5 cm-».
e)
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (d) (89 mg, 0,092 mmol) způsobem podle příkladu 55(c) se ve formě bílého lyofilizátu získá 68 mg požadovaného produktu. MS
161 • « • · · · · · · ···· · · « · · · • · ··· ······· ·
474,3 (M+H)
Příklad 64
472,6 (M-H)~; IR (KBr) 1790,0, 1670,0 curi
a)
NH H2N^
H
COOH (homochirální) χΝ— so2—N (CH3) 2 O if (H,C) 3O-0- C-t^N-SCh—N (CH3) 2
K roztoku N-(terc.butoxykarbonyl)piperazinu (600 mg, 3,22 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se přidá diisopropylethylamin (560 μΐ), dimethylaminopyridin (33 mg) a dimethylsulfamoylchlorid (462 mg, 3,22 mmol). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakce přeruší zalitím 1 N roztokem HCI (20 ml). Tato směs se pak extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Extrahované podíly se spojí a promyjí se solným roztokem (2 x 20 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá ve formě bílé pevné hmoty 0,93 g surového produktu, který se použije bez dalšího čištění.
b) HC1 * ΠΝχ /N~S°2~N(CH3) 2
Směs produktu připraveného ve stupni (a) (0,60 g, 2,0 mmol), kyseliny trifluoroctové (15 ml) a methylenchloridu (30 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po této době TLC vykazuje konec reakce. Zbytek se rozpustí v minimálním množství methylenchloridu a potom se přidá 1 N HCl/ether (2,0
162 ml) a bezvodý bílého prášku (M+H)+ 194,1.
ether (20 ml). Produkt se odfiltruje a ve formě se tak získá 430 mg požadovaného produktu. MS
c)
Cl— C- N\ SO2—N (CH3)
K roztoku fosgenu (2,1 ml, 20% v toluenu) v methylenchloridu (20 ml) se přidá hydrogenuhličitan sodný (3,0 g) a potom se přidá produkt připravený ve stupni (b) (300 mg, 1,3 mmol). Získaná reakční směs se míchá 40 minut při teplotě místnosti. Po této době TLC vykazuje konec reakce. Peakce se pak ukončí odfiltrováním hydrogenuhličitanu sodného. Odpařením se získá 330 mg požadovaného produktu. IR (film) 1738 cm-1.
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (100 mg) v methylenchloridu (1 ml) se přidá diisopropylethylamin (35 pl, 0,20 mmol), dimethylaminopyridin (23 mg) a roztok chloridu kyseliny připraveného ve stupni (c) (51 mg, 0,20 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po této době HPLC vykazuje konec reakce. Pak se reakce přeruší přídavkem 1 N síranu draselného. Směs se pak extrahuje ethylacetátem. Extrahované podíly se spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Získaný surový
163 produkt se přečistí rychlou chromatografií (3 % methanol/methylenchlorid) a ve formě bílé pěny se tak získá 101 mg požadovaného produktu. MS (M+H)+ 792,4, (M-H)~ 790,7; IR (film) 1786 cm1, 1736 cm-i, 1680 cm‘i, 1640 cm-i.
e) (homochirální)
NH
H
COOH “VYJ
N— SO2—N(CH3)2
Směs produktu připraveného ve stupni (d) (95 mg, 0,12 mmol), 1 N HCI (120 μΐ, 0,12 mmol) a katalyzátoru, 10% palladia na uhlíku (49 mg) v dioxanu se míchá v atmosféře vodíku (balon s vodíkem 2 hodiny při teplotě místnosti. Po této době analytická HPLC indikuje konec reakce. Pak se reakční smě zfiltruje přes vrstvu CeliteR a zahuštěním se získá surový produkt (HCI sůl). Přečištěním preparativní HPLC (reverzní fáze, methanol, voda, kyselina trifluoroctová) a potom průchodem přes polyvinylpyrrolidonovou kolonu se ve formě bélého vločkovitého prášku získá 32 mg požadovaného produktu.
MS 434,3 (M+H)+, 432,3 (M-H)-; IR (KBr) 1778, 1663 cm-l.
Příklad 65 (homochirální)
H2N
NH»HC1
O
O
II
O
II . c- N— CH2— C— O—C (CH3) 3 k H o II
N—C—O—
164
a)
i?
(ch3i3
Roztok karboxylového derivátu azetidinonu připraveného podle příkladu 1(b) (482 mg, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu se v atmosféře argonu ochladí na -20 °C a přidá se N-methylmorfolin (223 mg, 2,2 mmol). Pak se přidá 1,1 ekvivalentu 0,5 M roztoku hydrochloridu terč.butylglycinesteru (184 mg, 1,1 mmol) a potom benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfatu (486 mg, 1,1 mmol). Reakční směs se pak míchá 24 hodin při -20 °C, potom se vlije do 5% roztoku hydrogensíranu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetatový extrakt se promyje vodou a solným roztokem a přečištěním surového zbytku chromatografií na silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního prostředku se ve formě bezbarvé pevné hmoty získá 396 mg požadovaného produktu. MS 596 (M+H)+.
b) /δ\— ch2— o- c- n x~/ o 11 (ČP)-CHt-O-C-
0
II Η II
C- N— CH2- C— O—C (CH3) 3
Y2/N~ J- O“ (CH2) 2-(O>
Roztok produktu připraveného ve stupni (a) (200 mg, 0,336 mmol) a triethylaminu (38 mg, 0,37 mmol) v methylenchlorídu (4 ml) se míchá při teplotě místnosti a pak se přidá 1,1 ekvivalentu 1-fenethyloxypiperazin-4-karbonylchloridu (110 mg, 0,37 mmol). Potom se přidá dimethylaminopyridin (10 mg) a
165 • 9 9 I 959 9« • · · · · * · 9 · • · ♦ v · * » · · · • « « · · ····*»· · • t · · ·· · · · ··· reakčni směs se míchá 30 hodin. Pak se reakčni směs zředí methylenchloridem, promyje se solným roztokem a vysuší se bezvodým síranem sodným. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím ethylacetátu a získá se tak ve formě sklovitého bezbarvého zbytku 210 mg požadovaného produktu. MS 856 (M+H)+.
c) (homochirální) nh.hci O O _>C_ n-ch2-c— O-C (CH3) 3
Í~[ f~\ if r-, ς? ^γΝ\_/Ν~ c“°- (CH2) 2
O
Roztok produktu připraveného ve stuni (b) (200 mg, 0,234 mmol) v dioxanu (5 ml) obsahující 1,1 ekvivalentu HCI se míchá v atmosféře dusíku s katalyzátorem, 10% palladiem na uhlíku (75 mg), 2 hodiny. Pak se reakčni směs zfiltruje a odpařením rozpouštědel se získá ve formě bezbarvé pevné hmoty 122 mg požadovaného produktu. MS 588 (M+H)+.
Příklad 66 (homochirální)
NH«HC1
H
\ “-C-O— (CH2>2
C-N—CH2—CO2H
Ke kyselině trifluoroctové (1 ml) se při 0 °C přidá produkt připravený podle přikladu 65 (30 mg, 0,05 mmol) a směs se míchá 30 minut. Pak se kyselina trifluooctová odpaří,
166 ·· ·· ·· • · » • ··* · · * · • · » · · · ···· • · · · · · ···· ·· · zbytek se rozpustí ve směsi voda/dioxan (1:1), a lyofilizací se získá ve formě bezbarvé pevné hmoty 22 mg požadovaného produktu. MS 532 (M+H)+.
Příklad 67 (homochirální) rHC1 8 h _>c- n ch3 H I /—\ 8
J.N N— C— O— C— [CH(CH3)2]2 ° Y V_/ I o
a)
Roztok karboxylového derivátu azetidinonu připravený podle příkladu 1(b) (150 mg, 0,311 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se ochladí v atmosféře argonu na -20 °C a pak se přidá N-methylmorfolin (34,6 mg, 0,342 mmol). Potom se přidá 1,1 ekvivalentu 2 M roztoku monomethylaminu v tetrahydrofuranu a dále se přidá benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfat (151 mg, 0,341 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při -20 °C, potom se vlije do 5% roztoku hydrogensíranu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetatový extrakt se pak promyje vodou a solným roztokem, a vysuší se síranem sodným. Pak se rozpouštědla odpaří a surový zbytek se přečistí chromatografií na oxidu křemičitém s použitím ethylacetátu a získá se tak ve formě bezbarvé pevné hmoty 124 mg požadovaného produktu. MS 496 (M+H)+.
167
b) • · · · • · · • · · · • · · · • · · · 4 • · · · · ····· · · ·
Roztok produktu připraveného ve stupni (a) (100 mg, 0,2 mmol) a triethylaminu (23 mg, 0,225 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti a přidá se kněmu 1,1 ekvivalentu 1 —di i sopropylmethoxykarbonylpiperaz in-4-karbonylchloridu (65 mg, 0,225 mmol). Pak se přidá dimethylaminopyridin (8 mg) a reakční směs se míchá 16 hodin. Potom se reakční směs zředí methy1enchloridem, promyje se solným roztokem a vysuší se bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí ethylacetátu se ve formě sklovitého zbytku získá 58 mg požadovaného produktu. MS 750 (M+H)+.
c)
ΝΗ.ΗΠ o (homochirální)
JI 11 H
H2N^ _aC-Ň-CH3
I £ /~Λ 1° C~°“ tCH ÍCH3} 2 ] 2
O H
Roztok produktu připraveného ve stupni (b) (53 mg, 0,07 mmol) v dioxanu (3 ml) obsahující 1,1 ekvivalentu 1 N HCI se míchá v atmosféře vodíku s katalyzátorem, 10% palladiem na uhlíku (20 mg), 2 hodiny. Pak se reakční směs zfiltruje a odpařením rozpouštědle se získá 32 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvé pevné hmoty. MS 482 (M+H)+.
168 * ♦ · • · · · · • · · · · ·
Příklad 68 (homochirální)
N—C—O—C (CH3) 3
II o
o ch2—o-c-n
C—N—CH3
Γ~\ /-N^ N N—O
J \_^ II o o
C—O—C(CH3)3
Roztok produktu připraveného podle příkladu 67(a) (120 mg, 0,242 mmol) a triethylaminu (37 mg, 0,363 mmol) v methylenchloridu (3,5 ml) se míchá při teplotě místnosti a přidá se 1,1 ekvivalentu 1-terc.butoxy-karbonylpiperazin-4-karbonylchloridu (90 mg, 0,363 mmol). Pak se přidá dimethylaminopyridin (6 mg) a reakční směs se míchá dvě hodiny. Potom se reakční směs zředí methylenchloridem, promyje se solným roztokem a vysuší se bezvodým síranem sodným. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím ethylacetatu jako elučního prostředku a ve formě bezbarvého sklovitého zbytku se tak získá 100 mg požadovaného produktu. MS 708 (M+H)+.
(homochirální)
N— C— O— C(CH3)3
169
• · · • · · · • » ·
Roztok produktu připraveného ve stupni (a) (90 mg, 0,127 mmol) v dioxanu (3 ml) obsahující 1,5 ekvivalentu HCI se míchá v atmosféře vodíku s katalyzátorem, 10% palladiem na uhlíku (35 mg), 2 hodiny. Reakční směs se pak zfiltruje a odpařením rozpouštědel lyofilizací se získá 38 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvé pevné hmoty . MS 439 (M+H)+; [a]=14° (c=l, methano1).
Příklad 69
a)
O'
O (homochirální) c-nh2
N—C—O—C (CH3) 3 O
Požadovaný produkt se připraví ve formě bezbarvé pevné hmoty způsobem podle příkladu 67(a) s tím, že místo 2 M roztoku monoethylaminu se použije 0,5 M roztok amoniaku v dioxanu. MS 482 (M+H)+.
b) (θ')— ch2—o- c- n 0 II (θ^—CH7-0-C-
N
H
1?
170 • φ φφφφ
Požadovaný produkt se připraví ve formě bezbarvého sklovitého zbytku rekací produktu připraveného ve stupni (a) s 1-terc.butoxykarbonylpiperaz in-4-karbonylchlor idem způsobem podle příkladu 68(a). MS 694 (M+H) + .
c)
NH.HC1 h2n'A' H ΧΪ N\_J - °- c (CH3)3 kC-NH2 (homochirální)
Požadovaný produkt se připraví ve formě bezbarvé pevné hmoty deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (b) způsobem podle příkladu 68(b). MS 426 (M+H)+.
Příklad 70 (homochirální)
Požadovaný produkt se připraví ve formě bezbarvé pevné hmoty způsobem podle příkladu 67(a) s tím, že místo monoethylaminu se použije 1-terc.butoxykarbonylpiperazin. MS • ·
171 • e · · ·
651 (M+H)+.
b)
Roztok produktu připraveného ve stupni (a) (100 mg, 0,2 mmol) a triethylaminu (23 mg, 0,225 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu 1,1 ekvivalentu 1 —di i sopropyImethy1oxykarbony1piperazin-4-karbonylchloridu (65 mg, 0,225 mmol). Pak se přidá dimethylaminopyridin (8 mg) a reakční směs se míchá 48 hodin. Pak se reakční směs zředí methylenchloridem a vysuší se bezvodým síranem sodným. Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím ethylacetatu jako elučního prostředku se získá ve formě bezbarvého sklovitého zbytku 68 mg požadovaného produktu. MS 906 (M+H)+.
c)
NH«HC1 h2n'^‘n^s*zZ45’a H (homochirální)
O
C—O—C (CH3) 3 /-=7 o
M 11 \__yN~ c~°~ f “[CH (CH3) 2]:
Roztok produktu připraveného ve stupni (b) (60 mg, 0,07 mmol) v dioxanu (2 ml) obsahující 1,1 ekvivalentu 1,0 N HCI se míchá v atmosféře vodíku s katalyzátorem, 10% palladiem na uhlůíku (25 mg), 2 hodiny. Pak se reakční směs zfiltruje a
» · ·
9
1 • 9 · 4
172 * · • · · • · · · · · lyofilizací rozpouštědel se získá ve formě bezbarvé pevné hmoty 42 mg požadovaného produktu. MS 637 (M+H)+.
Příklad 71
K roztoku (R)-l-fenylaminopropanu (420 mg, 2,82 mmol) a uhličitanu draselného (292 mg, 2,12 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá methyljodid (200 mg, 1,41 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se zahřívá 14 hodin při teplotě 40-45 °C. Potom se reakční směs zfiltruje. Filtrát se zahustí a přečištěním rychlou chromatografií [elucí 5-10% amoniakem (2 M v methanolu) v methylenchloridu] se získá ve formě světle žlutého oleje 43 mg požadovaného produktu.
K roztoku fosgenu (0,265 ml, 0,536 mmol), 20% v toluenu) v methylenchloridu (1 ml) se při 0 °C během 10 minut přidá roztok produktu připraveného ve stupni (a) (40 mg, 0,268 mmol) a triethylaminu (27 mg, 0,268 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Pak se reakční směs míchá 1 hodinu při 0 °C. Potom se reakční
173 • · · · · · · • · · · · · ···· · · · ♦ • · · · · ······ směs zahustí a zbytek se přidá do bezvodého etheru (20 ml). Vytvořená pevná bílá hmota se odfiltruje. Získaný filtrát se zahustí a získá se tak ve formě žlutého oleje požadovaný produkt.
Směs benzylesterového produktu připraveného podle příkladu l(c) (80 mg, 0,14 mmol), derivátu chloridu kyseliny připraveného ve stupni (b) (44 mg, 0,21 mmol), dimethylaminopyridinu (17,1 mg, 0,14 mmol) a triethylaminu (21 mg, 0,21 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se míchá 7 hodin při teplotě místnosti. Přečištěním reakční směsi rychlou chromatografií (s použitím 25 % ethylacetátu v hexanu jako elučního prostředku) se získá ve formě bezbarvého oleje 62 mg požadovaného produktu.
d)
Směs produktu připraveného ve stupni (c) (60 mg, 0,08 mmol), katalyzátoru, 10% palladia na uhlíku (8,48 mg, 0,0008
174
mmol), a 1 N HCI (0,08 ml, 0,08 mmol) v dioxanu (3 ml) se míchá v atmosféře vodíku (balon s vodíkem) 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu CeliteR, Získaný filtrát se lyofilizuje a získá se ve formě bílé pevné hmoty 31 mg požadovaného produktu. MS 390,1 (M+H)+; IR (film) 1780 caH.
Příklad 72 (homochirální)
NH«HC1
Η,ΐΛ _>C°2-CH2-CH (CH3 > 2 H Γ i?
N— C— N— C (CH3) 3
O
a) <θ)-CH2—O-C-N 0 /ττ\ II Χχ , (Cý-CHy-O-C-N N 4CO2-CH2-CH(CH3)2 'hi·.
NH
K míchanému roztoku azetidinon-karboxylové kyseliny připravené podle příkladu 1(b) (85 mg, 0,176 mmol) a l-jod-2-methylpropan (81 pl, 0,705 mmol) v dimethylformamidu (500 pl) se při teplotě místnosti přidá uhličitan česný (29 mg, 0,088 mmol). Za 24 hodiny se reakční směs rozdělí mezi ethylacetat a vodu obsahující malé množství thiosíranu sodného Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným chloridem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu se získá 62 mg požadovaného produktu.
175 ··· * · · · · · ···· · · · · · · • · · · · ·····»· ·
b)
O
Produkt připravený ve stupni (a) (62 mg, 0,115 mmol) a produkt ve formě chloridu kyseliny připravený podle příkladu 32 (c) se rozpustí v methylenchloridu (1,2 ml). Potom se přidá triethylamin (24 μΐ, 0,173 mmol) a pak dimethylaminopyridin (3 mg, 0,023 mmol). Za 12 hodin se reakční směs zahustí a přečištěním surového produktu chromatografií na silikágelu se získá 65 mg požadovaného produktu.
c) (homochirální)
H2N
NH«HC1
Λ
kCO2-CH2-CH (CH3) 2
YU o
N— C-NH •C(CH3)3
Produkt připravený ve stupni (b) (65 mg, 0,087 mmol) se rozpustí v 1,4 dioxanu (1,0 ml). Pak se přidá 1 N HCI (87 μΐ, 0,087) a potom katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (12 mg). Pomocí balonu se zavede atmosféra vodíku. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí směsi voda:1,4-dioxan (1:1, 4 ml) a zfiltruje se. Lyofilizací filtrátu se získá 47 mg požadovaného produktu. IR (KBr) 1788 cm- 1 .
176
Příklad 73 (homochirální)
NH»HC1
H kCO2-(CH2)2
ΙΚγζϊ\ν__7Ν— C— N— C (CH3) 3
a)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 72(a) s tím, že místo 1-jod-2-methylpropanu se použije (2-j odethy1)benzen.
b)
„CO2-(CH2)2
N— C-N— C(CH3)3 H
Produkt připravený ve stupni (a) (86 mg, 0,0147 mmol) a produkt ve formě chloridu kyseliny připravený podle příkladu 32(c) (51 mg, 0,206 mmol) se nechají reagovat způsobem podle příkladu 72(b) a získá se tak 98 mg požadovaného produktu.
177
c) (homochirální)
Deprotekcí a zpracováním produktu připraveného ve stupni (b) (97 mg, 0,122 mmol) způsobem podle příkladu 72(c) se získá 67 mg požadovaného produktu. IR (KBr) 1790 cm-1.
Příklad 74
NH«CF3COOH
Η2ΝΛΝ H
£O2H (homochirální) /~Λ
VN N° _ΛΊ
C-O-CH—
Požadovaný produkt se připraví ve formě bezbarvé sklovité hmoty způsobem podle příkladu 34 s tím, že místo cyklohexylmethanolu se použije cyklopentylmethanol. MS 453,3 (M+H)+, 451,4 (M-H)-; IR (KBr) 1788 cm-i, 1665 cmi.
Příklad 75 (homochirální)
NH«2HC1 u
H2N Ν'
H /—\ í?
c—C—NH2 ~\ —\ KcA M )
II ' ' N—'
O H
178 • ·
a) ©—ανο
II o—c—
V/1 o
II
N— O-NH2
K roztoku N-karbobenzyloxypiperazinu (5,5 g, 25 mmol) a diisopropylethylaminu (9,6 ml, 7,1 gm 55 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při teplotě a v atmosféře argonu přidá po kapkách a během 15 minut trimethy1sily1 isokyanat (3,8 ml, 3,22 g, 28 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetem, promyje se vodou a solným roztokem a vysuší se síranem sodným, přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci s použitím směsi 20 % ethylacetat/hexan se získá 5,1 g požadovaného produktu. MS (M+H)+ 264.
b)
Směs produktu připraveného ve stupni (a) (3,96 g, 15 mmol) a palladiového katalyzátoru na uhlíku (10%, 2 g) v methanolu (100 ml) se míchá v atmosféře vodíku (pod balonem s vodíkem) 1,25 hodiny při teplotě místnosti. Filtrací a zahuštěním reakční směsi se získají 2,0 g požadovaného produktu.
H
O /'
-NH
179
Směs azetidinonového produktu ve formě karboxylové kyseliny připraveného způsobem podle příkladu 1(b) (180 mg,
0,37 mmol), produktu připraveného ve stupni (b) (62 mg,
0,48 mmol), diisopropylethylaminu (84 μΐ, 0,48 mmol), ethy1-3-(dimethylamino)propylkarbodi imidu-hydrochloridové soli (92 mg, 0,48 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (65 mg, 0,48 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se zahřívá přes noc při 60 °C. Pak se reakční směs zředí methylenchloridem, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá surový produkt. Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 5-10 % methanol/methylenchlorid) se ve formě bílé pevné hmoty získá 128 mg požadovaného produktu. MS 594,3 (M+H)+, 592,3 (M-H)-.
Směs produktu připraveného ve stupni (c) (110 mg, 0,185 mmol), chloridu kyseliny připraveného způsobem podle příkladu 56(a) (63 mg, 0,28 mmol), diisopropylethylaminu (96 pl) a 4-dimethylaminopyridinu (18 mg) v methylenchloridu (4 ml) se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zalije nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií (0-15 % methanol/methylenchlorid) a získá se tak ve formě bílé pevné hmoty 114 mg požadovaného produktu. MS 784,5 (M+H)+, 782,5 (M-H)-; IR (KBr) 1782 cmi,
180
1732 cm-1, 1643 cm-1, 1586 cm-1
e)
H2N
NH.2HC1 rf 0 (homochirální) i r\ ř
C—1'^ N— c-nh2 ' N—v
N—< Λ /O C
--- N
O H <N
Směs produktu připraveného ve stupni (d) (1,39 g, 1,77 mmol), 1 N HCI (3,54 ml, 3,54 mmol) palladiového katalyzátoru uhlíku (10%, 750 mg) v dioxanu (30 ml) se míchá v atmosféře vodíku (pod balonem s vodíkem) při teplotě místnosti 3,5 hodiny. Po této době analytická HPLC indikuje konec konec reakce. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu CeliteR a lyofilizací se získá 1,01 bílého pevného produktu. MS 260,6 (M+2H)2+; IR 1780 cmi, 1632 cnr i.
NH χ
H2N N' H
IV:
Také byly připravené další sloučeniny obecného vzorce kRi
-N
X2 příklad
X2
Rl sůl stereochemie (M+H)+
O ,
II / C-\J
N-C-N—C(CH3)3
1,0 HCI homochirální 536
I? /-\ H “C”\ /~C-NH2
181
I · · « • · · « « • · · příklad
X2
Rl sůl stereochemie (M+H)+
O ch3 ch3
O
II ch3
-COzH homochirální 453
-c-n-(ch2)2-n— cch3
CH3 •ch3
-CO2H
O ch3 ch3 θ
-C-N- (CH2)2-N—C—O-ťpH—CH(CH3)2 CH(CH3)2 homochirální 471
O r~\ »
1,0 HCI homochirální 539 _£_n' jq—C—O-CH—CH(CH3)2 'VA
CH(CH3)2 o o
II II
-C-N-(CH2)2-C-NH2 ° _ O 2,0 CF3COOH
CH(CH3)2
595 homochirální
- C-NH- (CH2) 2“ N- [CH (CH3) 2 ] 2
O O 1,0 HCI homochirální 579 _ L C- O- CH- CH (CH3) 2 \_y I
CH(CH3)2
II / \ 11
-C-N )— C—
NH2
182 • · ·· · · · · · • · · · · · ··· ···· · ··· · · « · · · · ······· ·
příklad
X2
Rl sůl stereochemie (M+H)+
1,0 HCI homochirální 615 '-1 CH(CH3)2
O
II
C—N. C—NH2
Η II
O
O _ ysí— C- O- CH— CH (CH3) 2
1,0 CF3CO2H 627 homochirální
CH(CH3)2
- C- - CH2—©
O 0 _ — c— O- CH- CH (CH3) 2 \_7 I
CH(CH3)2
2,0 CF3CO2H 537 homochirální
O
II /“\
-C-N NH 'V?
O O 11 '““V-r-o_C—N Nc 0 'V/
CH-CH(CH3)2
CH(CH3)2
1,0 CF3CO2H 626 homochirální
183 ··· · » Φ 9 9 9 ··<>* · ·«· 9 9 • · ·«· 9 9 9 9 9 9 9 · příklad X2 Ri sůl stereochemie (M+H)+
-c-n-ch2—c-nh2 H
88 0 II —c- /—\ •\_y -CO2H --- homochirální 616 N- C- 0- CH— CH(CH3) 2 0 CH(CH3)2
89 0 -CO2H --- homochirální 426
II /—K í?
-c— 1^^ť-C-N(C2H5)2
184 příklad
X2
Z“λ „C—N N— C-N-CH-CH(CH3) •\_y’
CH(CH3)2
O
II — c— _ o
N— c- N [ CH (CH3) • 0 · · 0 0 0 • · · 0 0 0
0 0 0 · 0*0
0 000 0000
0 0 0 00 00 0
Ri sůl stereochemie (M+H)+
-CO2H --- homochirální 468
2)2
O t__ O __ O
-C-J^_^N'C-1^_N- C-O-C (CH3)
O
II r~\ — c—N N-C-o·
-CH-O
-CO2H --- homochirální 454
-CO2H --- homochirální 539
-CO2H homochirální 549
1,0 HCI
-CO2H homochirální
1,0 CF3CO2H
O
-C-\J N- c- O-CH- CH2- CH (CH3) 2
CH2-CH(CH3)2
497
185 ·· 9 9 999 99 » · « 9 9 9 9 9
9999 9 9»9 · « • · 999 9999999 9
9999 9» 99 « 99 »99 příklad X2
Ri sůl stereochemie (M+H)+
-CO2H --- homochirální 466
-CO2H --homochirální 540 — C-
CH2-CH(CH3)2
N-C-O-C-(CH3)3
O
-CO2H --homochirální 540
O
II •cVyN c^ .CH2-CH(CH3) 2
N —C—O-C—(CH3) 3 Η ||
O
-CO2H --- homochirální 616 » π . _/p\
-c-^N-c CH2-^O>
N - C- O- CH— CH (CH3) 2 O CH(CH3)2
186 ·· ·· «· · #· • · · · · · · * · « · · · · ··· · · • » ft·· ·····»· · ···« ΛΛ «· · ·· ···
příklad X2 Ri sůl stereochemie (M+H)+
99 -c-v7c-O -CO2H 1,0 HCI homochirální 437
100 í? /—v 2 /ΤΛ -CO2H 1,0 HCI homochirální 431
101 0 η
II /—\ íř — C-Ν Ν—C—Ο\__y
-CO2H homochirální
0,02 CF3CO2H
469
CH— CH(CH3)2 CH(CH3)2
102
CH3
-ch3
-CO2H homochirální 451
1,0 CF3CO2H íí __ O /\ II c- u— c— CH- CH ( ch3 ) 2
CH(CH3)2
103
-CO2H --- homochirální 453
187 • · • · • c přiklad
X2
Ri sůl stereochemie (M+H)+
104 fř r-Ν N \_y
H
2,0 HCI homochirální 519 íř r~'\ π
V-C-NH2 íř
105
2,0 CF3CO2H
106
107
O
II — co
II
N-Cθ'
CH- CH(CH3)2
I
CH(CH3)2
homochirální 649 íi
-c-CO2H homochirální 341
1,0 HCI
-CO2H --homochirální 441 • · · · · · · * příklad
X2
188
Rl sul stereochemie (M+H)+
O
II r~\ — _N— SO2-CH2- CH(CH3) 2
110 ch3 o ch3 II I I II
C-N-(CH2) 2“N—C o CH3
1,0 HCI homochirální 563
CH3
CH3 ch3 nh2 0 /—\
-C-H /—C°2H
O—CH3
O
O—CH3
-CO2H homochirální
1,0 HCI
370
-CO2H --- homochirální 512
112
189 příklad X2 Ri sůl stereochemie (M+H)+
113 -CO2H --- homochirální 512
O—CH3
I o o
II /—\ II — C— ^N-C—
O—CH3
114
-CO2H homochirální 468
O O
C-kQVČ— CH2-N[CH(CH3)2]2
2,0 CF3CO2H
115
-CO2H --- homochirální 496
1?
C-I^_N
O O
C— C— N— CH— CH (CH3) Η I
CH(CH3)2
190 příklad X2
Ri sůl stereochemie (M+H)+
118
O
-CVJ
NC
-CO2H homochirální 434
2,0 CF3CO2H
119
-Ch3c nh2 /-Λ n
-CO2H homochirální 439
2,0 CF3CO2H
120
O — c-J \j-C-CH2-N-}CH(CH3) 2
V-/ II
2,0 CF3CO2H 579 homochirální
121 ? /~\ cVy'
N—C—NH2
-CO2H --- homochirální 512 íř /—\ íl
-C-N N—C—C—CH3 '-/ H3C N-jf—O—C(CH3)3
O
AC o
II
N-C-O-C(CH3)3
H
122
-CO2H --- homochirální 427 • ·
191 příklad X2 Ri sůl stereochemie (M+H)+
123 -CO2H směs homo- 461
125 θ 1,0 HCI homochirální 494 _ !L /A— C- O— C (CH3) 3 \_?
-to
126 o
v _ c— N- C— O- ChJ CH (CH3) 2
2,0 CF3COOH homochirální
551
127 O
-C-
N-C— O-CH- CH(CH3)2
2,0 CF3COOH homochirální
594
192
příklad
Xa
Ri sůl stereochemie (M+H)+
128
2,0 CF3COOH 619 homochirální
129
2,0 CF3COOH
-CO2H homochirální 567
130 ií ff
2,0 CF3COOH 594 homochirální “ C- N- C— O- CH-| CH (CH3) íí / \ í?
- c—1^_M - CH2 - c—nh2
Byly připravené také další sloučeniny obecného vzorce
IV;
příklad
X2
193
131 íř z-Λ ř
-C—Ιξ_^N— c— N-C(CH3)3
132 íř /—s.
•C—_N-
133 íř
134
O 11
-c-\J
Rl sůl stereochemie (M+H)+ homochirální 426
2,0 HCI homochirální 520
C“N N—C—NH2
-CO2H homochirální 409
1,0 HCI
1,0 HCI homochirální 579
N- C-O-CH
CH(CH3)2
CH(CH3)2
íř c—nh2
194 (racemat)
Příklad 135
H2N
NH«HC1
--CH3
J-N 0 SÍ(CH3)2
C(CH3)3
4,4-dimethy1-2-azetidinon (17 g, 0,171 mol) a terc.butyldimethylsilylchlorid (28,43 g, 0,188 mol) se rozpustí v methylenchloridu (270 ml). Potom se po kapkách přidá roztok diisopropylethylaminu (44,80 ml, 0,257 mol) v methylenchloridu (130 ml). Reakčni směs se pak míchá 24 hodin při teplotě místnosti a potom se zahustí. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje 1 N hydrogensíranem draselným, nasyceným uhličitanem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu se získá 34,55 g požadovaného produktu.
K míchanému roztoku isopropylaminu (1,08 ml, 7,73 mmol) v
195 • 9
9
9··· · · ♦ ·
« · 9 · tetrahydrofuranu (5,0 ml) se při 0 °C přidá po kapkách 1,6 M roztok butyllithia v hexanu (4,83 ml, 7,73 mmol). Po 30 minutách se roztok ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá roztok produktu připraveného ve stupni (a) (1,50 g, 7,03 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml). Za 40 minut se po kapkách přidá roztok l-chlor-3-jodpropanu (1,72 g, 8,43 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml). Teplota se pak pomalu zvýší na 0 °C. Za 1 hodinu se reakce přeruší přídavkem 1 N hydrogensíranu draselného. Pak se roztok rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organická fáze se promyje 1 N hydrogensíranem draselným a nasyceným chloridem sodným,vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu se získá 1,46 g požadovaného produktu.
c)
C(CH3)3
K míchanému roztoku produktu připraveného ve stupni (b) (1,36 g, 4,69 mmol) a tetrabutylamoniumjodidu (0,35 g, 0,94 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá azid sodný (0,91 g, 14,07 mmol). Reakční směs se zahřívá 9 hodin při 45 °C, pak se roztok ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetat a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným chloridem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá 1,34 g požadovaného produktu.
d) h3ccooh»h2n
C(CH3)3
196
Produkt připravený ve stupni (c) (0,57 g, 1,92 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu. Pak se přidá kyselina octová (0,11 ml, 1,92 mmol) a potom katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (0,15 % mol.). Přes balon se zavede atmosféra vodíku. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti se roztok zfiltruje a zahuštěním se získá 0,59 g požadovaného produktu.
e)
C(CH3)3
Produkt připravený ve stupni (d) (0,59 g, 1,78 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (8,0 ml). Pak se přidá triethylamin (0,26 ml, 1,87 mmol) a potom Ν,N'-dikarbobenzy1oxy-S-methy1 isothiomočovina (0,64 g, 1,78 mmol). Po 12 hodinách míchání při teplotě místnosti se roztok rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným chloridem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu se získá 0,37 g požadovaného produktu.
f)
197
K míchanému roztoku produktu připraveného ve stupni (e) (0,36 g, 0,62 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0 °C přidá po kapkách 1,0 M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (0,69 ml, 0,69 mmol).Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti. Po 1 hodině se roztok rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným chloridem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu se získá 276 mg požadovaného produktu.
g)
O H
K míchanému roztoku produktu připraveného ve stupni (f) (0,12 g, 0,26 mmol) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) se při -78 °C přidá po kapkáchj 1,0 M roztok bis(trimethy1silyl)amidu v tetrahydrofuranu (0,28 ml, 0,28 mmol). Po 30 minutách míchání se po kapkách přidá fenylisokyanat (42 μΐ, 0,39 mmol). Pak se teplota pomalu zvýší na 0 °C. Za 30 minut se reakce přeruší přídavkem roztoku pufru o pH 4,0. Získaná směs se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným chloridem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu se získá 0,16 g požadovaného produktu.
• · • ·
198 • · · · • · · »· · · * (racemat)
h)
NH«HC1 u
H2N N’
H
CH3 •ch3
Produkt připravený ve stupni (g) (0,16 g, 0,27 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu. Pak se přidá katalyzátor, 10% palladium na hlíku (0,15 % mol.) a potom 4 N HCI v 1,4-dioxanu (68 μΐ, 0,27 mmol). Přes balon se zavede atmosféra vodíku. Po se přidá voda (0,20 ml) aby produkt Za dalších 30 minut se reakční směs zředí
50% acetonitri 1em ve vodě (2,0 ml) a zfiltruje se. Roztok se pak zahustí aby se odstranila organická rozpouštědla a lyofilizací se získá 84 mg požadovaného produktu. IR (KBr) 1753, 1707 cm-i; (M+H)+ 318.
minutách míchání nevypadl z roztoku.
Byly také připravené další sloučeniny obecného vzorce II:
ΝεΗ .0
199 • · • · · • · · «
příklad Xi sůl stereochemie (M+H)+
136 0 II — c-ch3 1,0 cf3co2h racemat 241
137 1,0 HCI racemat 303
138 1,0 HCI racemat 379
139 1,0 HCI racemat 371
140 0 — C-CHs-O— 1,0 HCI racemat 333
200 • · • ·
příklad Xi sůl stereochemie (M+H)+
141 1,0 HCI racemat 382
0 _ — C-NH-SO2-^ý
142 1,0 HCI racemat 332
ch3
143 1,0 CF3CO2H racemat 336
0
— C-NH—
144 1,0 HCI racemat 395
-so2-@-c (CH3) 3
145 1,0 CF3CO2H racemat 339
-so2-@
201 • ·
Příklad 146 (homochirální)
Racemický produkt připravený podle příkladu 135 stupně (f) se rozdělí na preparativní koloně Chiralpak-AD s použitím směsi 30 % 2-propanol/hexan jako elučního prostředku na čisté enantiomerní (-) a (+) isomery.
Roztok (+) isomeru připraveného ve stupni (a) (125 mg, 0,268 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se v atmosféře argonu ochladí na -78 °C. Pak se po kapkách přidá 1 M roztok bis(trimethylsilyl)amidu (0,536 ml) v tetrahydrofuranu a směs se míchá 20 minut. Potom se po kapkách přidá benzensulfonylchlorid (95 mg, 0,536 mmol) a směs se míchá 4 ·
· · · » 9 9··
202 » · · • ř · · hodiny při -78 °C. Pak se reakční směs zředí 10% vodným roztokem hydrogensíranu draselného (10 ml) a pak se extrahuje ethylacetátem (3 x 10 ml). Spojené organické podíly se promyjí vodou (25 ml) a solným roztokem (25 ml), a vysuší se síranem sodným. Pak se roztok zfiltruje a odpařením rozpouštědla se získá olej. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetat:hexan 1:3) se získá ve formě bezbarvého oleje 149 mg požadovaného produktu. (M+H)+ 607.
c) (homochirální)
H2N
NH«HCl
Roztok produktu připraveného ve stupni (b) (140 mg, 0,23 mmol) v dioxanu (4 ml) obsahující vodnou 1 N HCI (0,46 ml) a katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (70 mg) se míchá 1 hodinu v atmosféře vodíku. Potom se reakční směs zfiltruje a lyofilizaci se získá ve formě bezbarvé pevné hmoty 78 mg požadovaného produktu. IR (KBr) 1778 cmi; (M+H)+ 339; [α]β=+12° (methanol), c=l).
Byly připravené rovněž další sloučeniny obecného vzorce
NH h2n^ n^^//ó·
H
CH3 ch3
Xi
II:
203 ·· ·· ► · · • < ♦· • · « · « »·»· ·· příklad
Xi sůl stereochemie (M+H)+
147
1,0 CF3CO2H homochirální 409
- c— ch2- o—
148
1,0 HCI homochirální 415
1,0 HCI homochirální 450
150
1,0 HCI homochirální 333
151
1,0 HCI homochirální 349
O
II
-o ch2-o·
QVoh
204 • 9 • ··
příklad Xi sůl stereochemie (M+H)+
152 _o - c— ch2 - 0— 1,0 HCI homochirální 383
153 c— ch2- 0 Q-^O^ 1,0 HCI homochirální 425
154 — homochirální 353
155
156
I?
i?
—C-CH2-O-CH3
1,0 HCI homochirální 270
1,0 HCI homochirální 359 —c— ch2- o— (CH2) 2—O— (CH2) 2“ O- ch3 íř
157
1,0 HCI homochirální 409
205 • · · · • · · • · · · • 9 · · • · · e · · · · ·
příklad Xi sůl stereochemie (M+H)+
158 1,0 CF3CO2H homochirální 409
0 -c— ch2—o- JO)
(Ό)
159 1,0 HCI homochirální 466
0 -ř- so2 ~N(C3H7)2
Příklad 160 (homochirální)
a)
• · • ·
206
9 9 9 9 99*
Podle příkladu 146, stupně (a), připravený (-) isomer (0,163, 0,349 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) a ochladí se na -78 °C. Pak se po kapkách přidá bis(trimethylsilyl)amid sodný (0,52 ml, 0,524 mmol). Získaná směs se míchá 20 minut. Potom se přidá benzensulfonylchlorid (93 mg, 0,524 mmol) a reakční směs se míchá 1,5 hodiny při -78 °C a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakce přeruší přídavkem 0,5 N roztoku hydrogensíranu draselného (25 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 20 ml). Organická fáze se pak promyje solným roztokem (1 x 40 ml) a zfiltruje se přes síran sodný. Filtrát se odpaří na bezbarvý olej. Přečištěním tohoto oleje preparativní HPLC (YMC ODS A 30 x 250 mm, kolona 5 μ) se získá ve formě oleje Í08 mg požadovaného produktu. (M+H)+ 607,2; [α]ϋ=-7,0θ (c=0,3, chloroform).
K roztoku produktu připraveného ve stupni (a) (105 mg, 0,173 mmol) v 1,4-dioxanu (15 ml) obsahujícího 1 N HCI (0,21 ml) se přidá katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (50 mg). Pak se roztokem probublává 1 hodinu vodík. Potom se reakční směs zfiltruje přes vrstvu CeliteR a znovu se promyje
1,4-dioxanem. Filtrát a promývací roztoky se spojí a odpařením se získá bezbarvý olej (53 mg). Tento olej se pak dále přečistí preparativní HPLC na reverzní fázi (YMC ODS A 20 x
207
100 mm, 5 μ, kolona s rychlou elucí) a ve formě oleje se tak získá 23 mg požadovaného produktu. (M+H)+ 339; [α]ϋ=-9,3θ (c=0,42, methanol).
Byla připravená také další sloučenina obecného vzorce II:
H2N
NH
H
CH3 — CH3
příklad Xi sůl stereochemie (M+H)+
161 —c-ch2-o~^5) 1,0 CF3CO2H homochirální 333
Byly připravené také další sloučeniny obecného vzorce II:
208 ··· · · · · · • · · * · ft · · · « • · ··« ······· · ······ ·« 4 «·
příklad Xi Ri Ru sůl stereochemie (M+H)+
162 — C-NH— -co2h CH3 racemat 348
163 -Lh-@ -CO2CH3 ch3 1,0 HCI racemat 362
Byly připravené také další sloučeniny obecného vzorce II
NH
X h2n N -j-*
Rn
LftRi
N
Xi
příklad Xi Ri Ru sůl stereochemie (M+H)+
164 -CO2H C-NH— CH3 1,0 CF3CO2H racemat 348
165 -CO2CH3 -C-NH-^^ ch3 1,0 HCI racemat 362
209
Příklad 166
O
NH· 1.0 HCI ||
Λ. £H3 ^C-OCHa (racemat)
H2N
N
N
Výše uvedená racemická sloučenina se připraví z kyseliny D,L-aspartové způsobem pro přípravu chirální sloučeniny z kyseliny L-aspartové (P.E.Finke a sp.,
J.Med.Chem., Vol.38, str.2449, 1995).
K diisopropylaminu (5,6 ml, 40 ml) v tetrahydrofuranu (30 ml) se v atmosféře argonu při -20 °C přidá 2,5 M butyllithium (14 ml) v hexanu (35 mmol). Získaná směs se míchá 15 minut a pak se ochladí na -70 °C. Potom se během 5 minut přidá roztok racemického produktu připraveného ve stupni (a) (4,00 g, 17,4 mmol) v tetrahydrofuranu (16 ml) a reakční směs se během 15 minut ohřeje na -20 °C. Pak se přidá roztok methyljodidu (2,72 ml, 43,7 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) a reakční směs se míchají 30 minut při teplotě v rozmezí -20 °C až 0 °C. Přidá • · • >
210 se suchý ethylether (50 ml) a reakční směs se vlije do směsi ledu a 80 ml 1 N HCI. Potom se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahustí se na amorfní pevnou hmotu. Zpracováním s hexanem a ethylacetátem se ve formě krystalické hmoty získá 2,86 g požadovaného produktu.
c)
Cl·
Si(CH3)2
C(CH3)3
K diisopropylaminu (3,62 ml, 25,8 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se v atmosféře argonu při -20 °C přidá buty11 ithium (9,2 ml) v hexanu (23 mmol). Získaná směs se míchá 15 minut a potom se ochladí na -70 °C. Potom se během 5 minut přidá roztok produktu připraveného ve stupni (b) (2,76 g, 11,3 mmol) v tetrahydrofuranu (12 ml) a pak se během 15 minut reakční směs ohřeje na -20 °C. Nato se přidá roztok l-chlor-3-jodpropanu (2,5 ml, 23,3 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě v rozmezí od -20 °C do 0 °C. Pak se přidá suchý ethylether (50 ml) a reakční směs se vlije do směsi ledu a 52 ml 1 N HCI. Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethyletherem. Spojené extrakty se dvakrát promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahustí se na olej. Opakovaným zahuštěním oleje z ethyletheru a hexanu se získá ve formě oleje 3,35 g požadovaného produktu.
d)
CH3
II
Cl·
Si(CH3)2
C(CH3)3 o
211 ··· ·«· ··« «*··· b «·« · · • · ··« ······» · ·«· · · · · · «·«·«· ·· · · · ·
Produkt připravený ve stupni (c) (1,92 g, 6 mmol) v ethyletheru (30 ml) se v lázni led-voda podrobí zpracování s přebytkem diazomethanu v etheru až vznikne trvalé žluté zbarvení. Pak se směsí 10 minut problává dusík a potom se roztok zahustí. Olejový zbytek se vyjme do ethyletheru a roztok se promyje chladným zředěným hydrogensíranem draselným a potom solným roztokem (dvakrát), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá 2,046 g požadoveného produktu ve formě oleje.
Směs produktu připraveného ve stupni (d) (2,95 g, 8,83 mmol), azidu sodného (2,44 g, 35,3 mmol) a tetrabutylamoniumjodidu (2,45 g, 6,64 mmol) v dimethylformamidu (12 ml) se míchá 16 hodin v atmosféře argonu při 60 °C. Tato reakční směs se pak spojí s druhou reakční směsí získanou s produktem ze stupně (d) (334 mg, 1 mmol). Pak se dimethylformamid odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do ethylacetátu a zředí se vodným chloridem lithným. Ethylacetátová vrstva se pak znovu promyje zředěným chloridem lithným a potom solným roztokem (dvakrát), a zahuštěním se získá 3,53 g požadovaného produktu ve formě surového viskózního oleje.
• ·
212
Roztok produktu připraveného ve stupni (e) (3,53 g) v tetrahydrofuranu (30 ml), kyselina octová (1,2 ml) a 1,0 M tetrabutylamoniufluorid (20 ml) v tetrahydrofuranu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se zahustí na zbytek, který se vyjme do ethylacetátu a solného roztoku. Po extrakci se ethylacetatová vrstva promyje solným roztokem (dvakrát), vysuší se síranem sodným a zahustí se na olej (9,33 g). Chromatografií získaného oleje se použitím směsi ethylacetat:hexany (7:3) získá ve formě oleje 2,1 g požadovaného produktu.
g)
HC1«H2N' ch3 ,c-och3
Produkt připravený ve stupni (f) (678 mg, 3 mmol) se hydrogenuje 2 hodiny v 20 ml dioxanu a 3,0 ml vodné 1 M HCI v přítomnosti katalyzátoru, 10% palladia na uhlíku (237 mg). Směs se pak zfiltruje s použitím vodného dioxanu, filtrát se zahustí, zbytek se znovu zahustí s dioxanem a získá se tak 974 mg požadovaného produktu ve formě surové husté gumy.
213 • · ··«··· · · · ·· ·
h)
K roztoku produktu připraveného ve stupni (g) (945 mg) v suchém methanolu (7 ml) a v suchém dimethyletheru (7 ml) se v atmosféře argonu postupně přidá N,N'-dikarbobenzyloxy-S-methylisothiomočovina (1,61, 4,5 mmol), triethylamin (1,5 ml,
10,7 mmol) a chlorid rtuťnatý (1,22 g, 4,5 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se pomocí ethylacetátu zfiltruje přes CeliteR. Zahuštěním filtrátu se se získá zbytek, který se vyjme do ethylacetátu a zředí se hydrogensíraném draselným. Pak se provede dvojnásobná extrakce ethylacetátem, spojené ethylacetatové extrakty se promyjí solným roztokem (dvakrát), vysuší se síranem sodným, a zahustí se na olej (2,25 g). Přečištěním chromatografií na silikagelu (150 g) s použitím směsi ethylacetát:hexan (6:4) se získá 1,03 g požadovaného produktu ve formě olejového zbytku.
i)
N
H
K roztoku produktu připraveného ve stupni (h) (582 mg, • ·
214
1,14 mmol), předem vysušeného azeotropním odpařováním s tetrahydrofuranem a toluenem v tetrahydrofuranu (8 ml), se při -78 °C přidá 1,0 M bis(trimethy1silyl)amid sodný (1,5 ml, 1,5 mmol). Získaná směs se míchá 15 minut a potom se přidá fenylisokyanat (150 μΐ, 1,38 mmol). Pak se reakční směs ohřeje během 30 minut na 0 °C a vlije se do 8 ml 10% hydrogensíránu draselného ve vodě. Po extrakci ethylacetátem (třikrát) se spojený ethylacetatový extrakt promyje vodou (dvakrát), vysuší se síranem sodným, a zahuštěním se získá viskózní olej (0,78 g). Přečištěním chromatografií (silikagel, 60 g) s použitím směsi ethylacetat‘.hexany (35:65) se získá 656 mg požadovaného produktu ve formě olejového zbytku.
3) (racemat)
O
NH· 1.0 HCI ||
Jí £H3 aP-och3
H2N N H
-N.
Produkt připravený ve stupni (i) (636 mg, 1,01 mmol) se hydrogenuje 2 hodiny v 12 ml dioxanu a 1,0 ml 1 N HCI (1 mmol) v přítomnosti katalyzátoru, 10% palladia na uhlíku (223 mg) při tlaku 1 atmosféry. Po filtraci s použitím dioxanu se filtrát zahustí a lyofilizací zbytku z vodného acetonitrilu se získá ve formě hygroskopické pevné hmoty 336 mg požadovaného produktu. IR (KBr) 1775 cm“1; (M+H)+ 362.
• ·
215
Byla připravena také další sloučenina obecného vzorce
III:
příklad Xi
Ri
R12 sůl stereochemie (M+H)+
167 CH3 1,0 HCI racemat 415
O
216 ···· ·· ·· · ·· ···
K roztoku diisopropylaminu (8,9 ml, 63,5 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se při -20 °C v atmosféře argonu přidá 22,6 ml 2,5 M butyllithia hexanu (56,6 mmol). Tato směs se míchá 15 minut a pak se ochladí na -70 °C. Potom se během 5 minut přidá roztok racemické sloučeniny připravené podle příkladu 166 stupně (a) (6,49 g, 28,3 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) a reakční směs se během 15 minut ohřeje na -20 °C. Pak se přidá roztok l-chlor-3-jodpropanu (6,3 ml, 58,7 mmol) v tetryhydrofuranu (10 ml) a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě v rozmezí -20 °C až 0 °C. Přidá se suchý ethylether (125 ml) a reakční směs se vlije do směsi ledu, 1 N HCI (130 ml) a ethyletheru. Po rozdělení vrstev se vodná vodná vrstva extrahuje ethyletherem (dvakrát). Spojený ethyl etherový extrakt se promyje solným roztokem (dvakrát), vysuší se síranem sodným, a zahustí se na olej, který dalším zahušťováním z hexanů (5 x) poskytne 7,61 g požadovaného produktu ve formě oleje.
217
K diisopropylaminu (4,7 ml, 33,5 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se při -20 °C v atmosféře argonu přidá 12 ml 2,5 M butyllithia hexanu (30 mmol). Tato směs se míchá 15 minut a pak se ochladí na -70 °C. Potom se během minut přidá roztok produktu připraveného ve stupni (a) (4,50 g, 14,7 mmol), předem vysušeného azeotropním odpařováním z toluenu a tetrahydrofuranu, v tetrahydrofuranu (20 ml), a reakční směs se během 15 minut ohřeje na -20 °C. Pak se přidá roztok methyljodidu (1,90 ml, 30,5 mmol) v tetryhydrofuranu (6 ml) a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě v rozmezí -20 °C až 0 °C. Přidá se suchý ethylether (70 ml) a reakční směs se vlije do směsi ledu, 1 N HCI (66 ml) a ethyletheru.
Po rozdělení vrstev se vodná vodná vrstva extrahuje ethyletherem (dvakrát). Extrakty se spojí, promyjí se solným roztokem (dvakrát), vysuší se síranem sodným, a zahustí se na olej, který dalším zahušťováním z hexanů (5 x) poskytne 4,60 oleje obsahujícího 3a-methy1-epimer a odpovídající 33-methy1-epimer v poměru 4:1.
3a-methyl-epimer + 3p-methy1-epimer
Zpracováním směsného produktu připraveného ve stupni (h) (1,24 g) s diazomethanem způsobem podle příkladu 166, stupně (d) se získá 1,36 g oleje obsahujícího 3a-methy1-epimer a
218 • · · · • · · · · · · odpovídající 33-methyl-epimer v poměru 4:1.
3a-methyí-epimer + 3p-methyl-epimer
Zpracováním směsného produktu připraveného ve stupni (c) (1,35 g) s azidem sodným a tetrabutylamoniumjodidem v dimethylformamidu způsobem podle příkladu 166, stupně (e) se získá 1,21 surového oleje obsahujícího 3a-methy1-epimer a 3β-methy1-epimer.
e)
O Sli3 i'
J-NH
O
3a-methy1-epimer + 33-methyl-epimer
Zpracováním surového směsného produktu připraveného ve stupni (d) (1,21 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) s 5,0 ml 1,0 M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a s kyselinou octovou (0,3 ml) způsobem podle příkladu 166, stupně (f), se po chromatografii na 100 g silikagelu s použitím směsi ethylacetat:hexany (1:1) získá 343 mg oleje obsahujícího 3a-methy1-epimer a odpovídající 3p-methy1-epimer v poměru (86:14). Chromatografií se pak získá dalších 256 mg směsi.
• 4 • · · · • · · · · · · • · ·
219 ······ · · · · · ·
3a-methy1-epimer + 33-methy1-epimer
Hydrogenací směsného produktu připraveného ve stupni (e) (335 mg) způsobem popsaným v příkladu 166, stupni (g) a zahuštěním získaného produktu z dioxanu se získá 469 mg surového produktu ve formě gumovitého zbytku.
g)
3a-methy1-epimer + 3p-methyl-epimer
Zpracováním surového směsného produktu připraveného ve stupni (f) (460 mg) s Ν,Ν'-dikarbobenzyloxy-S-methylisothiomočovinou a chloridem rtuťnatým způsobem podle příkladu 166, stupně (h) se po chromatografií na 75 g silikagelu s použitím směsi ethylacetat:hexany (6:4) získá 541 mg gumovitého zbytku obsahujícího 3a-methy1-epimer a odpovídající 33-methyl-epimer v poměru (86:14).
220 • 0
h) ιΐ
CH2— O—C—N <Ě>~
CH2-O-C-N‘
H ff
CH3 .COCH3
3a-methy1-epimer a \-N
II H o
3β-methy1-epimer.
Zpracováním směsného produktu připraveného ve stupni (g) (500 mg) s bis(trimethylsilyl)azidem sodným a fenyisokyanatem způsobem popsaným v příkladu 166, stupni (i), se po chromatografii na 50 g silikagelu s použitím směsi ethylacetat:hexany (35:65) získá 525 mg gumovitého zbytku obsahujícího 3a-methy1-epimer a odpovídající 33-methyl-epimer v poměru (86:14) .
i) sP*3 >p-OCH3 jj>H· 1.0 HC1~ II
H2N^N H
-N
O' _N
3a-methyl epimer JJ H O
3a-methyl-(epimer) (racemat) + 3β-πΐ6ί1ιγ 1-epimer
Směsný produkt připravený ve stupni (h) (457 mg) se hydrogenuje v 9 ml dioxanu s 0,73 ml 1,0 N HCI v přítomnosti katalyzátoru, 10% palladia na uhlíku (160 mg) 2 hodiny při tlaku 1 atmosféry. Po filtraci s použitím dioxanu se filtrát zahustí na zhytek, který se zpracuje lyofilizací z vodného
221 acetonitrilu na 249 mg bílého hygroskopického pevného produktu obsahujícího 3a-methyl-epimer a odpovídající 3p-methy1-epimer
v poměru (88:12). IR (KBr) 1775 cm-i; (M+H) + 362.
Byly připravené také další s 1 oučeniny obecného vzorce
III:
NH
JI H2N N R12 í iaRi
H 0' Xj
příklad Xi Rl R12 sůl stereochemie (M+H)+
169 í? -C-NH-(Ď) ch3 1,0 HCI racemat 415
-Lq
170 -CO2H ch3 — racemat 348
0
— C-NH-<^>
Příklad 171 (homochirální)
NH· 1 · OCF3COOH
A/x
O
II *COH
O
222
9 » • · « · • · * » 9 · ·
OH • ·« · »9
a)
O
II (H3O3—c—o-cHN. č>-COOH
Azetidin-karboxy1ová kyselina se připraví z epichlorhydrinu způsobem popsaným v práci autorů A.G.Anderson Jr. a R.Lok, J.Org.Chem., Vol.37, str.3953 (1972). Uvedená azetidin-karboxylová kyselina se pak převede na požadovaný produkt způsobem popsaným ve W097/23508 autorů Hansen T.L. a sp.
b)
O
II (H3O3—c-o-οΧ
Br
K míchanému roztoku produktu připraveného ve stupni (a) (936 mg, 5 mmol) a tetrabrommethanu (2,32 g, 7 mmol) v methylenchloridu (910 ml) se v atmosféře argonu při 0 °C přidá po kapkách roztok trifenylfosfinu (1,57 g, 6 mmol) v methylenchloridu (6 ml). Reakční směs se pak míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se trituruje s ethyl etherem. Filtrací a odpařením filtrátu se získá 3,34 g olejového zbytku, ze kterého se chromatografií na silikagelu s použitím methylenchloridu a potom směsi methylenchlorid:ethylacetat (19:1) jako elučního prostředku získá ve formě olejového zbytku 1,02 g požadovaného produktu.
c)
O
II (H3O3-C-0-CI
223 ·· 9* ·· · ·· • a· «*· *«· ···· · · * « «· • < · · · ······« « ··»··» 9 9
999* 99 99 9 99 9
Směs produktu připraveného ve stupni (b) (1,00 g, 4 mmol) a jodidu sodného (1,80 g, 12 mmol) v suchém acetonitrilu (10 ml) se v atmosféře argonu míchá 2,5 hodiny při 65 °C a potom se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vody a ethy1acetatová vrstva se pak promyje vodou (dvakrát), zředěným thiosíranem sodným, a vodou (dvakrát), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá 1,18 g požadovaného produktu ve formě olejového zbytku.
d) íř (H3C) 3— c— o- c—
C(CH3)3
K diisopropylaminu (0,63 ml, 4,5 mmol) v tetrahydrofuranu (3,5 ml) se v atmosféře argonu při -20 °C přidá 1,6 ml 2,5 M butyllithia v hexanu (4 mmol). Získaná směs se míchá 15 minut a pak se ochladí na -70 °C. Pak se během 3 minut přidá roztok (4S)-N- (terc.butyldimethylsilyl) aze t idin-2-on-4-karboxy lové kyseliny (459 mg, 2,0 mmol) [Baldwin a sp., Tetrahedron,
Vol.46, str. 4733-4748, 1990] v tetrahydrofuranu (2,5 ml) a reakční směs se ohřeje během 15 minut na -20 °C. Potom se přidá roztok produktu připraveného ve stupni (c) (1,19 g, 4 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) a reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí -20 °C až 30 °C 1,5 hodiny a potom 16 hodin při -20 °C. Pak se reakční směs ohřeje na 0 °C a reakce se přeruší přídavkem 5% hydrogensíranu draselného a potom ethylacetátu. Po extrakci ethylacetátem (třikrát) se ethylacetátové extrakty spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahustí se na olejový zbytek.
224 • · • » • · · • · · · 4
Zbytek se pak rozpustí v ethyletheru a promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (dvakrát). Spojené podíly extrahované hydrogenuhličitanem sodným se promyjí etherem a pak se převrství ethylacetátem. Hodnota pH se upraví na 2,2 (10% hydrogensíranem draselným) a po extrakci ethylacetátem (třikrát) se kyselý ethy1acetatový extrakt promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se ve formě surového oleje získá 624 mg požadovaného produktu.
e) s
(H3O3— c— o-cCOOH
NH
K surovému produktu připravenému ve stupni (d) v tetrahydrofuranu (3 ml) se při teplotě 0-5 °C v atmosféře dusíku přidá 2,7 ml 1 M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Potom se reakční směs míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do ethylacetatu, vody a 10% hydrogensíránu draselného (11 ml). Po extrakci ethylacetátem (třikrát) se extrakty spojí, promyjí se malým množstvím vody (dvakrát), solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá 470 mg surového požadovaného produktu ve formě amorfního zbytku.
f)
O
II (H3O3— c— o-c-
» · · • · · · • · · · ······ ·
225 • · · · · c · « · · · ·
Roztok produktu připraveného ve stupni (e) (466 mg), benzylbromidu (0,84 ml, 7,1 mmol) a hydrogensíranu sodného (239 mg, 2,84 mmol) v suchém dimethylformamidu (4 ml) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Pak se reakčni směs zředí ethylacetátem a vodou a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (dvakrát). Ethylacetátové extrakty se pak spojí, promyjí se zředěným hydrogensíranem draselným, vodou (dvakrát) a solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá 563 mg oleje. Přečištěním tohoto oleje chromatografií na silikagelu s použitím methylenchloridu a poté směsi methylenchlorid:ethylacetat (1:1) jako elučního prostředku se získá 407 mg požadovaného produktu ve formě amorfního zbytku.
K míchanému roztoku produktu připraveného ve stupni (f) (300 mg, 0,80 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se při teplotě 0 - 5 °C přidá kyselina trifluoroctová (1 ml). Po 5 minutách se reakčni směs míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se jejím zahuštěním ve vakuu získá jako zbytek požadovaný produkt.
h)
226 ···· · · v · · · * »··
K roztoku produktu připraveného ve stupni (g) (0,80 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml) se v atmosféře argonu postupně přidá Ν,N'-dikarbobenzy1oxy-S-methylisothiomočovina (430 mg, 1,20 mmol), triethylamin (0,45 ml, 3,23 mmol), a chlorid rtuťnatý (326 mg, 1,20 mmol). Reakční směs se pak míchá 2,5 hodiny při teplotě místnostia potom se zfiltruje přes CeliteR pomocí ethylacetátu. Filtrát se promyje zředěným vodným hydrogensíranem draselným (dvakrát) a solným roztokem, vysuší se síranem sodným, a zahustí se na olejový zbytek (767 mg). Přečištěním chromatografií na silikagelu s použitím směsi methy1enchlorid:ethylacetát (6:4) a methy1enchlorid:ethylacetat (3:7) jako elučního prostředku se získá 342 mg požadovaného produktu ve formě olejového zbytku.
i) <2/ <2Ϊ
CH2—O C N ch2—O— C—
O
Produkt připravený ve stupni (h) (136 mg, 0,23 mmol), který byl předem vysušen azeotropním odpařováním z tetrahydrofuranu a toluenu, v tetrahydrofuranu (2 ml), se při -78 °C a v atmosféře argonu přidá k 0,30 ml 1,0 M bis(trimethylsilyl)amidu sodného (0,30 mmol). Získaná směs se míchá 10 minut a pak se přidá fenylisokyanat (31 μΐ, 0,28 mmol). Pak reakční směs během 40 minut ohřeje na 0 °C a potom se vlije do 2 ml 10% hydrogensíránu draselného a vody. Po extrakci ethylacetátem (třikrát) se ethylacetatové extrakty spojí, promyjí se vodou (třikrát), vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá 193 mg oleje. Přečištěním chromatografií
227 • · * · ··· ······· · ······ ·· · «· · na silikagelu s použitím směsi methy1enchlorid:ethy1acetat (98:2) a potom methy1enchlorid:ethylacetat (95:5) jako elučního prostředku se ve formě olejového zbytku získá 121 mg požadovaného produktu.
O
Produkt připravený ve stupni (i) (115 mg, 0,163 mmol) se hydrogenuje 2 hodiny při tlaku 1 atmosféry v dioxanu (4 ml) s obsahem 1,0 N HCI (163 μΐ, 0,163 mmol) v přítomnosti katalyzátoru, 10% palladia na uhlíku (35 mg). Po filtraci s použitím vodného dioxanu se filtrát zahustí na zbytek, Zbytek se pak lyofilizuje z vodného dioxanu a získá 89 mg surového produktu. Přečištěním HPLC [YMC S5 ODS 30 x 250 mm, 25 ml/min, s použitím gradientově eluce (10-40 %) rozpouštědlem A (10 % methanol + 90 % voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová) a rozpouštědla B (90 % methanol a 10 % voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová) se po lyofilizací získá 31 mg požadovaného produktu ve formě hygroskopické pevné hmoty. IR (KBr) 1780 cm-i; (M+H)+ 346.
Příklad 172 (diasteromerní směs)
1.0HCl‘HN=
O aCOH
N- C- O— CH—· CH (CH3) 2 CH(CH3)2 • · ···· · v·· « · • · · · · ······* · • · · · · · · * ······ ·· · · · ♦
228
a)
O
II (H3O3C— o-C-N
C-O-C2H5
K míchanému roztoku ethylnipekotatu (6,2 ml, 40 mmol) a N,N-diisopropy1ethy1aminu (7,0 ml, 40 mmol) v methylenchloridu (80 ml) se při 0 °C a v atmosféře argonu pomalu přidá
D-terc.butyldikarbonat (10,9 g, 50 mmol). Pak se chladící lázeň odstraní, přidá se dimethylaminopyridin (0,49 g, 4 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetatový podíl se pak promyje zředěnou HCI (2 x), solným roztokem (2 x), vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na olej, který se nechá projít sloupcem silikagelu s použitím směsi hexan-ethylacetat (8:2) a získá se tak 10,2 požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
}—CH2-OH
N—' /
C=O
I o
I
C-(CH3)3
K míchanému roztoku produktu připraveného ve stupni (a) (9,92 g, 38,5 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml) se při 0 °C a v atmosféře argonu přidá během 10 minut 1 M hydrid ithno-hlinitý (40,4 ml, 40,4 mmol). Za 45 minut se ledovou vodou chlazená reakční směs rozloží opatrným přídavkem 5 N hydroxidu sodného (10 ml) po kapkách. Pak se směs míchá 10 minut a pologranulovaná směs se zfiltruje. Filtrát se zahustí na olej, který se vyjme do etheru. Ether se pak promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahustí se na olej, který
229 • · ve vakuu ztuhne na 7,73 g požadovaného produktu.
/
C=O i
o
I
C-(CH3)3
Roztok produktu připraveného ve stupni (b) (4,1 g, 20 mmol) v 30 ml methylenchloridu se přidá během 10 minut k míchanému roztoku trifenylfosfinu (7,34 g, 28 mmol), imidazolu (1,91 g, 28 mmol) a jodu (7,1 g, 28 mmol) v 70 ml methylenchloridu v atmosféře argonu při 0 °C. Pak se chladící lázeň odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a pak se zfiltruje. Zahuštěním filtrátu se získá olej, který se míchá 15 minut sethylacetatem. Po filtraci se filtrát promyje 5% thiosíranem sodným (3 x) a potom solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá 11,4 g surového produktu, ze kterého se přečištěním chromatografií na silikagelu s použitím methylenchloridu získá 6,1 g požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
C(CH3)3
Reakcí (4S)-N-(terč.butyldimethylsilyl)azet idin-2-on-4-karboxylové kyseliny (1,15 g, 5 mmol) a produktu připraveného ve stupni (c) (3,25 g, 10 mmol) způsobem podle příkladu 171, stupně (d), se ve formě pěny získá 1,98 požadovaného surového • · · · *
230 produktu.
e)
kCO2H
O
C(CH3)3
Zpracováním produktu připraveného ve stupni (d) (1,98 g) s tetrabutylamoniumfluoridem způsobem podle příkladu 171, stupně (e), se ve formě oleje získá 1,64 g surového požadovaného produktu.
f)
C(CH3)3
Zpracováním produktu připraveného ve stupni (e) (1,64 g) s benzylbromidem způsobem podle příkladu 171, stupně (f), s následným zpracováním chromatografií na silikágelu s použitím methylenchloridu a potom směsi methylenchlorid/ethylacetat (6:4) jako elučního prostředku se ve formě oleje připraví 1,23 požadovaného produktu.
g)
O
C(CH3)3 cxWr’’C“O“fH~CH(CH3)2
O CH(CH3)2
231 ······ · · · · * ·
Roztok produktu připraveného ve stupni (f) (402 mg, 1 mmol), triethylaminu (0,28 ml, 2,0 mmol), i-diisopropylmethoxykarbonylpiperazin-4-karhonylchloridu (436 mg, 1,50 mmol) a dimethylaminopyridinu (31 mg, 0,25 mmol) v methylenchloridu (4,5 ml)se míchá v atmosféře argonu 8 hodin při teplotě místnosti a pak se ponechá přes noc při 0 °C. Reakční směs se pak zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme do ethylacetátu, 10% hydrogensi ránu draselného (4 ml) a vody. Ethylacetatová vrstva se znovu promyje zředěným hydrogensíraném draselným, vodou (2 x) a solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahustí se na viskózní olej (779 mg). Zpracováním tohoto oleje chromatografií na silikagelu s použitím 10% a potom 20% ethylacetátu v methylenchloridu se získá 618 mg požadovaného produktu ve formě oleje.
K míchanému roztoku produktu připraveného ve stupni (g) (436 mg, 0,66 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se při teplotě 0-5 °C přidá kyselina trifluoroctová (0,75 ml). Po 5 minutách se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu na zbytek, který se znovu zahustí z methylenchloridu (5 x) a potom z chloroformu (2 x) a získá se tak ve formě oleje 648 mg požadované sloučeniny.
232 • · * · • · · · · • · ····· · ·
i) /—\ II (O/— CH2—O-C-N
K roztoku produktu připraveného ve stupni (h) (0,25 ml) v dimethylformamidu (1,5 ml) se v atmosféře argonu postupně přidá Ν,Ν'-dikarbobenzyloxy-S-methylisothiomočovina (136 mg, 0,38 mmol), triethylamin (0,21 ml, 1,5 mmol) a chlorid rtuťnatý (103 mg, 0,38 mmol). Potom se reakční směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, zředí se ethylacetátem a zfiltruje se přes Celite. Filtrát se pak promyje zředěným vodným hydrogensíraném draselným (2 χ), solným roztokem (2 χ), vysuší se síranem sodným a zahustí se na olej (280 mg), ze kterého se přečištěním chromatografií na silikagelu s použitím 15% a potom 20% ethylacetatu v methylenchloridu se ve formě olejového zbytku získá 146 mg požadovaného produktu.
(diasteromerní směs)
O-CH—CH(CH3)2 CH(CH3)2
Produkt připravený ve stupni (i) (141 mg, 0,163 mmol) se hydrogenuje 1 hodinu při tlaku 1 atmosféry v dioxanu (5 ml) s obsahem 1,0 N HCI (0,163 mmol) v přítomnosti katalyzátoru,
233
10% palladia na uhlíku (42 mg). Po filtraci s použitím dioxanu se filtrát zahustí aby se odstranil dioxan, zfiltruje se a lyofilizací se ve formě bílé pevné hmoty získá 47 mg požadovaného produktu. IR (KBr) 1787 cm-1, z analýzy HPLC vyplývá, že produkt obsahuje směs diasteromerú (52:48).
Byly připravené také další sloučeniny obecného vzorce I:
příklad -Ai- Xi
173
N.
CH2
Ri sůl stereochemie (M+H)+
-CO2H --- homochirální 481
CH-CH(CH3)2
CH(CH3)2
ch3
1,0 HCI homochirální 452
174
234 příklad -Ai~ Xi
Ri sůl stereochemie (M+H)+
175
1,0 HCI homochirální 374
177
CH2
-CO2H 1,0 HCI diastereomer- 495 ní směs
O
II
-cN— C- O- CH—- CH (CH3) 2 CH(CH3)2
Příklad 178 (homochirální)
NH k
H2N N> H roH fí •N
O' >c— N N-C-O— CH-CH(CH3)2 \ / 1 '—f CH(CH3)2
235 • · · · · • · · · · · • ······· ·
a) (H3O3-C-O-C·
K roztoku di(terc.butoxykarbonyl)aminu (2,17 g, 10 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) se při 0 °C přidá roztok 6,8 g terč.butylamylatu draselného v toluenu. Uvedený přídavek se provede velmi pomalu v průběhu 30 minut. Reakční směs se pak míchá jednu hodinu při 0 °C, potom se přidá po kapkách l-chlor-4-jodbutan (2,18 g, 10 mmol) a v míchání se pokračuje další dvě hodiny. K dalšímu zpracování se přidá voda (20 ml) a hexan (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje dalším hexanem (3 x 20 ml). Spojený organický podíl se promyje 1,0 N ledově chladným hydroxidem sodným, nasyceným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, a nakonec solným roztokem. Po vysušení síranem sodným a odpaření se ve formě světle žlutého oleje získá 2,76 g požadovaného produktu.
b)
II (H3C) 3—c—O—c·
K roztoku produktu připraveného ve stupni (a) (4,5 g, 15 mmol) v acetonu (60 ml) se přidá jodid sodný (7,3 g, 49 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (12 mmol). Reakční směs se pak zahřívá za zpětného toku při 60 °C 12 hodin. Pak se přidá další jodid sodný (2 g) a aceton (30 ml) a v zahřívání při teplotě zpětného toku se pokračuje dalších 8 hodin. Pak se reakční směs odpaří, zbytek (olejový a pevný podíl) se extrahuje hexanem (5 x 30 ml), spojené extrahované podíly se promyjí 2,0 N siřičitanem sodným a solným roztokem, a
236 « · « · · · · · · · · · • · · · · ······· · vysušením síranem sodným a zahuštěním se ve formě žlutého oleje získá 5,02 g požadovaného produktu.
······ ·· · ·· ·
c) (H3C) 3—C—O—
(4S)-N-(terc.butyldimethylsilyl)azet idin-2-on-4-karboxylová kyselina (2,30 g, 10 mmol) [Baldwin a sp., Tetrahedron, Vol.46, str.4733-4748, 1990] se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a přidá se po kapkách během 20 minut při teplotě -50 °C k roztoku 1 ithiumdi isopropy1 amidu (21 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml). Po skončeném přidávání se reakční směs nechá ohřát na -20 °C, a v tom okamžiku se po kapkách přidá roztok produktu připraveného ve stupni (b) (4,80 g, 12 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). V míchání se po skončeném přidávání pokračuje další dvě hodiny při -20 °C. Pak se reakční směs ohřeje na 0 °C, přidá se voda (100 ml) a hodnota pH se upraví přídavkem 1,0 N síranu sodného na 12,5.
Po míchání po dobu 1 hodiny při 0 °C se reakční roztok extrahuje hexanem (50 ml). Hodnota pH vodné vrstvy se pak pomocí 6,0 N HCI upraví na pH 3 a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (150 ml). Organická fáze se pak promyje solným roztokem a vysušením se pak získá ve formě bezbarvého oleje 4,13 g požadovaného produktu.
d) < O )-CH2— O-C—N ©— ch2— o- c-ř/^
237 • · · · ·
K produktu připravenému ve stupni (c) (2,5 g, 5 mmol) rozpuštěnému v methylenchloridu (50 ml) se při 0 °C pomalu přidá kyselina trifluoroctová (25 ml). Reakční směs se pak 30 minut míchá, odpaří se a k olejovému zbytku se přidá toluen (20 ml). Toluen se pak opět odpaří aby se odstranil přebytek kyseliny trifluoroctové a získá se tak 1,6 g sloučeniny vzorce
která se použije v následujícím stupni bez čištění.
Výše uvedená sůl s kyselinou trifluoroctovou (1,6 g) se rozpustí v methanolu (30 ml), ochladí se na -5 °C, potom se pH upraví na 8,5 přídavkem triethylaminu (0,7 ml) a pak se přidá Ν,N'-dikarbobenzyloxy-S-S-methy1 isothimočoviny (2 g, 5,5 mmol). Reakční směs se pak míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se methanol odpaří ve vakuu a olejový zbytek se vyjme do ethylacetatu (20 ml) a vody (10 ml). Pak se směs ochladí na 0 °C, pH se upraví na 3,0 pomocí 2,0 N roztoku hydrogensíranu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem a extrahují se ledově chladným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 20 ml). Po ochlazení na 0 °C se vodná fáze okyselí koncentrovanou HCI na pH 3,2 a znovu se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahuštěním se získá 1,95 g požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
238
e)
CH2—O-C—N « A
CH2— o-C-N
Produkt připravený vestupni (d) (497 mg, 1,0 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a za míchání se přidá butanol (155 μΐ, 1,5 mmol), dicyklohexylkarbodiimid (210 mg, 1,0 mmol), 4-dimethylaminopyridin (10 mg) a hydroxybenzotriazol (20 mg). Po 6 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá methylenchlorid (5 ml). Reakční směs se zfiltruje a zahuštěním fitlrátu ve vakuu se získá 570 mg surového produktu ve formě bezbarvého oleje. Přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetat/hexan se získá 495 mg požadovaného produktu. IR (KBr) 1745 cm-l.
f) <2><27
II ch2—o—co
II
CH2— o-C-N
Produkt připravený ve stupni (e) (295 mg, 0,5 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (7 ml). Přidá se diisopropylamin (194 mg, 1,5 mmol), 1-di isopropylmethoxykarbonylpiperazin-4-karbonylchlorid (218 mg, 0,75 mmol) a dimethylaminopyridin (10 mg) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě
239 • ·
místnosti. Pak se přidá další 1—diisopropylmethoxykarbony1piperazin-4-karbonylchlorid (20 mg) a v míchání se pokračuje další 4 hodiny. Pak se reakční směs zalije 10 ml ledové vody (o pH upraveném na 4 pomocí roztoku síranu draselného) a ethylacetátem. Vodná vrstva se pak extrahuje ethylacetátem (2 10 ml) a spojené organické podíly se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získaný bezbarvý olejový zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetat:hexany (4:6) jako elučního prostředku a získá se tak 392 mg požadovaného produktu. IR (KBr) 1790 cm-1.
g)
NH
H2N ,
C-OH (homochirální) c—N N-C-O—CH-CH(CH3)2 v_/
CH(CH3)2
Směs produktu připraveného ve stupni (f) (96 mg, 0,11 mmol), 1 N HCI (110 μΐ, 0,11 mmol) a katalyzátoru, 10% palladia na uhlíku (37 mg) v dioxanu (2,5 ml) se míchá 1 hodinu v atmosféře vodíku (pod balonem s vodíkem). Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu CeliteR, nechá se projít sloupcem polyvinylpyrrolidonové pryskyřice, a lyofilizaci se získá ve formě bílého vločkovitého prášku 44 mg požadované sloučeniny. IR (KBr) 1780 cm-1, 1669 cm-1; (M+H)+ 483,3;
(M-H)- 481.
240
·· ·« » · · • · · ·
4· * « · · • · · · • · · · · · ·*·· ··
Kromě sloučenin připravených Hanem v U.S.patentu č.5,037,819, hyly připravené dalši sloučeniny obecného vzorce VI:
NH η2νΛν^<... ‘Ru
H γι’
N
X3
příklad X3 Rl 4 sůl s tereochemi e (M+H)
179 -CO2H 1,0 CF3CO2H homochirální 319
180 0 -co2h 1,0 HCI homochi rální 334
-“Γ®
181 0 -CO2CH3 1,0 HCI homochirální 348
182 0 -CO2H 1,0 CF3CO2H racemat 33
--r®
241 • · ·* 9 » # ·« * · · ·«· *, · • · · · « »·· · · • * ··« ··>«··* » •44494 4 4 9 9 9
příklad X3 Rl 4 sůl stereochemi e (M+H)
183 Λ 1,0 HCI -'-•O racemat 401
184 0 II -C—CH3 1,0 HCI ~(CH2,2-^) homochirální 317
185 --šÁ2> _ 1,0 HCI -(CH2)2-ďY> racemat 394
Kromě toho byly připravené další sloučeniny obecného vzorce VI:
NH
JI
H2N N' H P14
X3
242 ·· ft· ·· » ·· ··· *«· 1 · ·«·· · » * · · · • * « · » · ···· · · · • » · · f · ·· ···· ·· ·· · »· ·
příklad X3 R 1 4 sůl stereochemie (M+H)
186 — (CH2) 2— 1,0 HCI racemat 394
187 0 li -c—ch3 — (CH2)2— 1,0 HCI racemat 317
Kromě toho byly připravené další sloučeniny obecného vzorce VI:
H2N
NH
H ^14
N
243 ··· ··« · · · » ···· to · · · · · ♦ • · · · to ····»·· « · ··· ··· ··· ······ · · · · · t · J
příklad x3 Rl 4 sůl s tereochemi e (M+H)
188 0 -C-NH-^O^ -CO2CH3 1,0 CF3CO2H homochirální 348
189 — C-NH-^O^ -CO2H homochirální 332
Kromě toho byly připravené vzorce VI: NH JI H2N N/X^5 o' další sloučeniny obecného W“ -N X3
příklad X3 Rl4 sůl s tereochemi e (M+H)
190 0 — C-NH-{O^ -CO2CH3 1,0 HCI racemat 348
191 — C—NH-^O^ -CO2H 1,0 CF3CO2H racemat 334
244 • · · · ··· ·· · ··· · · · · · *» • · · · · ··· · J · • · ··· ······· β * • · · ··· · · · ···· ·· ·· · ··»
Příklad 192
Meziprodukt podle příkladu 1(b) je také možné připravit následujícím způsobem:
a) (H3C) 3-C—O—C--N-(CH2) 3—Cl
K roztoku di-terc.butyliminodikarboxylatu (70,1 g,
322,6 mmol) v dimethylformamidu (500 ml) se během 15 minut v atmosféře dusíku přidá terc.amylat draselný (25 % hmotn. v toluenu, 164,0 g, 322,6 mmol). Získaný krémově bílý roztok se míchá 40 minut při 0 °C. Pak se přidá l-chlor-3-jodpropan (60,0 g, 31 ml, 293,3 mmol) a směs se míchá 3 hodiny při 0 °C. Pak se ke směsi přidá hexan (500 ml) a voda (300 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se hexanem (300 ml). Spojené hexanové extrakty se promyjí 1 N hydroxidem sodným (3 x 300 ml), nasyceným hydrogenfosforečnanem sodným (300 ml), z poloviny nasyceným solným roztokem (300 ml), a solným roztokem (500 ml) a vysuší se síranem sodným. Odstraněním síranu sodného filtrací a následným zahuštěním se získá 84,2 g požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje, který se dále suší přes noc ve vakuu.
245 • 0
000 000 0 0 0 0 0000 0 000 0 0 ·
0 040 0000000 0 0
V 0 ·00 0 · ·
000000 00 0 00 000
b) (H3O3-C-O-C·— n-(ch2)3
Produkt připravený ve stupni (a) (55,0 g, 187,2 mmol) se rozpustí acetonu (550 ml). Pak se přidá jodid sodný (84,2 g,
561,6 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (7,9 g, 93,6 mmol). Získaná směs se míchá při 57 °C (olejová lázeň) v atmosféře dusíku 6 hodin, a potom se přidá další jodid sodný (14 g, 93,4 mmol). Reakční směs se míchá 12 hodin a potom se aceton odpaří. K získanému pevnému produktu se přidá hexan (400 ml) a voda (300 ml). Hexanová vrstva se oddělí, promyje se 5% thiosíranem sodným (300 ml), z poloviny nasyceným solným roztokem (300 ml) a solným roztokem (300 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje se přes 20 g vrstvu silikagelu. Vrstva silikagelu se pak promyje hexanem (400 ml). Zahuštěním filtrátu se získá ve formě světle žlutého oleje 68,2 g požadovaného produktu, který se pak suší přes noc ve vakuu.
c) (H3C)3
COOH •NH
K roztoku diisopropylaminu (11,7 g, 16,2 ml, 115,3 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) se v atmosféře dusíku při 0 °C přidá butyllithium (2,5 M v hexanu, 46 ml, 115,0 mmol).
Získaný roztok se míchá 30 minut při 0 °C a pak se ochladí na -30 °C. Potom se přidá roztok (4S)-N-(terc.butyldimethylsilyl)azetidin-2-on-4-karboxylové kyseliny (12,0 g, 52,4 mmol) [Baldwin a sp., Tetrahedron, Vol.46, str.4733-4748, 1990] v
246 • a · · · ······· • · · · · f · • * · · «· ·· · tetrahydrofuranu (60 ml) a směs se míchá při -20 °C 30 minut. Pak se po kapkách během 20 minut přidá derivát jodu připravený ve stupni (b) (24,0 g, 62,3 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) a získaná směs se míchá 2 hodiny při -20 °C. Pak se reakčni směs nechá ohřát na 0 °C a přidá se k ní voda (300 ml). Potom se hodnota pH směsi upraví na 12,5 pomocí 10% hydrogensíránu sodného, míchá se 30 minut při 0 °C a pak se promyje hexanem (2 x 100 ml). Vodná vrstva se ochladí v lázni led-voda a okyselí se na hodnotu pH 3,0 přídavkem 6 N HCI po kapkách. Tento roztok se nasytí chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené ethy1acetatové extrakty se promyjí solným roztokem (200 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahustí se na žlutý olej. Získaný olej se rozpustí v acetonitrilu (20 ml) a odpařením acetonitrilu se získá 16,4 g požadovaného produktu ve formě žluté pěny.
<ΖΟ2Η hi,.
/-NH
O
Produkt připravený ve stupni (c) (4,25 g, 11,4 mmol) se přidá ke směsi kyseliny trifluoroctové/methylenchloridu v poměru 1:2 (42 ml). Získaná směs se míchá 30 minut v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Pak se přidá toluen (80 ml) a směs se zahustí na malý objem (asi 15 ml). Potom se přidá další toluen (80 ml) a zahuštěním směsi do sucha se získá žlutý olej.
K výše uvedenému oleji se při 0 °C přidá směs triethylaminu (3,97 ml, 28,5 mmol) a methanolu (42 ml). Potom se přidá další triethylamin (0,85 ml, 5,7 mmol) a
247
Ν,Ν'-bis(benzyloxykarbonyl)-l-guanylpyrazol (4,31 g, 11,4 mmol) [Wu a sp., Synthetic Communications, 23(21) str. 3055-3060 (1993)]. Získaná směs se pak míchá 11 hodin při teplotě místnosti, a potom se zahustí ve vakuu při 25 °C a získá se tak žlutý olej.
K uvedenému oleji se přidá ethylacetat (30 ml) a voda (10 ml), směs se okyselí při 0 °C na pH 3,2 přídavkem 2 M hydrogensíránu draselného nasyceného chloridem sodným. Kyselá směs se pak vlije do dělící nálevky. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se promyje ethylacetátem (2 x 25 ml) přičemž se kontroluje, zda pH vodného roztoku je v roztoku 2,9 až 3,2. Spojené ethylacetatové roztoky se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml) a produkt se extrahuje nasyceným hydrogenuhliči taném sodným (3 x 25 ml). Spojené hydrogenuhličitanové roztoky se promyjí ethylacetátem (2 x 25 ml), okyselí se na pH 3,2 při 0 °C koncentrovanou HCI, zpracují se s nasyceným chloridem sodným (pevným a nakonec se extrahují ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojený ethy1acetatový roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 4,61 (9,55 mmol) požadovaného produktu ve formě světle žluté pěny.
Příklad 193
Produkty podle příkladů 21 a 32 se také připraví následujícím způsobem:
a)
J-N—Si(CH3)2 o I
C(CH3)3
248 «· ·· · · · ·· · • · · ♦ · · ···· ···· · · · · · · · • · ··· ······· · · • λ···· · · · ·«·« ·· «· · ·· **·
Do suché tříhrdlé baňky opatřené mechanickým míchadlem se vnese di isopropy1 amin (14,05 ml, 0,10 mmol) a udržuje se v atmosféře argonu. Pak se do baňky vnese tetrahydrofuran (bezvodý, 33 ml) a za míchání a chlazení směsi na -20 °C se přidá po kapkách roztok butyllithia (38,3 ml 2,5 M roztoku v hexanech, 0,096 mol) a roztok se pak míchá 10 minut při -20 °. Pak se pomalu přidá roztok (4S)-N-(terc.butyldimethylsilyl)azetidin-2-on-4-karboxy1ové kyseliny (10,0 g, 43,6 mmol) [Baldwin a sp., Tetrahedron, Vol.46, str.4733-4748, 1990] přičemž teplota se udržuje na -20 °C a a reakční směs se míchá 30 minut. Pak se přidá během asi 10 minut roztok l-chlor-3-jodpropanu (5,6 ml, 52 mmol, 1,2 ekv.) v tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se pak míchá asi 2 hodiny při -20 °C a pak se přidá 2,6 M hydrogensíran draselný (75 ml), voda (100 ml) a ethylacetát (100 ml) a směs se převede do děličky. Vodná vrstva (pH 2-3) se odpustí a zpětně se rextrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické roztoky se spojí a postupně se promyjí vodou (2 x 50 ml), 10% thiosíranem sodným (1 x 50 ml) a potom nasyceným chloridem sodným do neutrálního pH. Organický roztok se pak vysuší síranem sodným (15 g), zfiltruje se a zahustí se na olej. Olej se naočkuje několika krystalky požadovaného produktu a vevysokém vakuu přes noc se vysuší. Získaná krystalická pevná hmota se zpracuje s hexanem na kaši (100 ml), zfiltruje se, promyje se s hexanem (100 ml) a vysušením ve vysokém vakuu se získá 11,5 g požadovaného produktu.
b) _aCO2CH2—
J-N—Si(CH3)2
C(CH3)3 • · · · ·« « ·
249
Produkt připravený ve stupni (a) (7,02 g, 22,9 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (bezvodém, 40 ml), v atmosféře argonu. Získaný roztok se za míchání ochladí na 0 °C a pomalu se přidá triethylamin (3,5 ml, 25,2 mmol), přičemž teplota se udržuje na asi 0 °C. Pak se přidá benzylchlorformiat (3,6 ml, 25,2 mmol) společně s dalšími 10 ml methylenchloridu k usnadnění míchání. Pak se v jedné dávce v pevném stavu přidá 4-dimethylaminopyridin (2,8 g, 22,9 mmol) přičemž dojde ke značnému uvolnění plynu. Roztok se pak míchá při 0 °C 30 minut. Pak se přidá další benzylchlorformiat (0,3 ml, 2,5 mmol) a reakční směs se míchá dalších 20 minut. Pak se reakční směs zalije 1 M hydrogensíranem draselným (30 ml). Směs se pak převede do dělící nálevky a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje 2 N hydrogensíranem draselným (20 ml), vodné promývací roztoky se spojí a reextrahují se methylenchloridem (25 ml). Organické roztoky se spojí, promyjí se postupně vodou (25 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml), a nasyceným chloridem sodným (2 x 25 ml), a vysuší se síranem sodným (15 g). Methy1enchloridový roztok se zfiltruje přes oxid křemičitý (15 g) a oxid křemičitý se promyje 200 ml směsi hexan/ethylacetat 3:1 (obj./obj.). Filtrát se zahustí na olej, odpaří se za sníženého tlaku s toluenem (2 x 25 ml) a vysušením ve vakuu přes noc se získá 8,12 požadovaného produktu.
c)
N—Si(CH3)2 C(CH3)3
Roztok produktu připraveného ve stupni (b) (10,55 g, 26,6 mmol) v 4-methy1-2-pentanonu (40 ml) se míchá v atmosféře
250 argonu. Pak se přidá jodid sodný (20 g, 133 mmol) a směs se zahřívá za ochrany před světlem asi 7 hodin při 110 °C. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti, zředí se hexanem (100 ml) a zfiltruje se přes vrstvu CeliteR. Vrstva CeliteR se pak promyje hexanem (2 x 50 ml). Filtráty se spojí, promyjí se thiosíranem sodným (50 ml) a potom vodou (50 ml). Vodné promývací roztoky se reextrahují ethylacetátem (100 ml). Organické roztoky se spojí, zahustí se na olej, potom se rozpustí v hexanu (50 ml) a zfiltrují se přes vrstvu oxidu křemičitého. Oxid křemičitý se pak promyje hexanem (200 ml) a potom směsí hexan/ethylacetat 4:1 (obj./obj.) (500 ml).
Roztok hexan/ethylacetat se pak zahustí na 11,84 g požadovaného produktu, který je ve formě oleje.
(5 g, 20,5 mmol) a tetrahydrofuran (27 ml, bezvodý) se vnesou do suché baňky v atmosféře dusíku. Získaný roztok se pak míchá a ochladí se na 0 °C. Pak se do baňky pomalu (exotermní průběh) vnese hydrid sodný (2,62 g, 65,5 mmol, 3,2 ekvivalenty 60% disperze v minerálním oleji). Suspenze se míchá při 0 °C. Pak se po částech přidá
N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid (8,2 g, 32,8 mmol, 1,6 ekv.) přičemž teplota se udržuje na asi 0 θθ. Pak se chlazení odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti.
/
251 « · * · ♦ *- · · · • · · ····· • » · f
Za 1 hodinu se přidá další podíl N-(benzy1oxykarbonyloxy)sukcinimidu (1 g, 0,2 ekv.) reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs ochladí na asi 0 °C a pomalu se zalije 13% vodným chloridem amonným. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojený organický roztok se postupně promyje 13% vodným chloridem amonným (5 ml), vodou (15 ml) a nasyceným chloridem sodným (2 x 15 ml). Organický roztok se pak vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se. Získaný surový olej se vnese do baňky společně s 2 M roztokem amoniaku v methanolu (51 ml, 101 mmol, 5 ekv.) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a potom se společně odpaří s hexany (2 x 25 ml). Získaný zbytek se rozpustí v methylenchloridu (50 ml) a promyje se vodou (50 ml). Vodná vrstva se pak reextrahuje methylenchloridem (2 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou (25 ml) a nasyceným chloridem sodným (25 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahustí se na pevný zbytek. Krystalizací tohoto zbytku z ethylacetátu se získá 4,65 g požadovaného produktu ve formě bílých krystalů.
e)
O
Produkt připravený ve stupni (d) (6,01 g, 18,37 mmol) se rozpustí v l-methyl-2-pyrrolidinonu (bezvodý, 10 ml) a zahřeje se v atmosféře argonu na 35-40 °C. Pak se přidá uhličitan draselný (jemně mletý a vysušený, 12,7 g, 92 mmol) a směs se míchá 25 minut. Pak se přidá produkt připravený ve stupni (c)
252 • · fl (9,5 g, 18,37 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidonu (10 ml) a reakční směs se míchá 8 hodin při 35-40 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem (100 ml) a zfiltruje se do dělící nálevky. Směs se pak promyje 1 M hydrogensíranem draselným (84 ml) a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se pak rextrahuje ethylacetátem (50 ml). Organické roztoky se spojí, postupně se promyjí vodou (50 ml), 10% thiosíranem sodným (50 ml) a nasyceným chloridem sodným (50 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahustí se na olej. Olej se rozpustí v 50 ml směsi hexan/ethylacetat 1:1 (obj./obj.) a zfiltruje se přes oxid křemičitý. Filtrát se zahustí a získá se 12,88 g požadovaného produktu ve formě surového oleje, který se použije bez dalšího čištění.
Surový olej připravený ve stupni (e) se rozpustí v acetonitrilu (50 ml) a vodě (5 ml). Pak se přidá fluorid amonný (3,4 g, 92 mmol) a ledová kyselina octová (5,25 ml, 92 mmol) a směs se míchá 30 minut. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem (150 ml), převede se do dělící nálevky a promyje se nasyceným hydrogensíranem sodným (30 ml). Vrstvy se pak rozdělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické roztoky se spojí, promyjí se nasyceným chloridem sodným, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahustí se na olej. Olej se pak rozpustí v ethylacetátu (30 ml) a ohřeje se na 60 °C. Pak se přidá hexan a směs se nechá pomalu ochladit přičemž se míchá a naočkuje se. S počátkem krystalizace se po částech přidává hexan (75 ml). Získaný pevný podíl se
253 « 9 · · · ·
9 · · ♦ 8 « *
odfiltruje, promyje se hexanem a vysušením se získá 8,91 g požadovaného produktu.
g)
O O
Cl— C— C-NH— C (CH3) 3
Do suché baňky objemu 2 litry opatřené mechanickým míchadlem a vstupem pro argon se vnese 1-benzylpiperazin (40 ml, 230 mmol) a toluen (250 ml). Pak se za intenzivního míchání přidá po kapkách rychle během 15 minut terč.butylisokyanat (27 ml, 236 mmol). Vznikne hustá kaše obsahující produkt. Kaše se míchá jednu hodinu aby její teplota dosáhla 25 °C. Pak se během 30 minut ke kaši přidá heptan (570 ml). Potom se baňka uzavře a umístí se do chladící komory (5 °C) na 4 hodiny. Produkt se pak odfiltruje, promyje se heptanem (1 x 200 ml) a získá se tak 61,0 g piperazinu vzorce
O
II
C— NH-C(CH3) ve formě bílého pevného produktu.
Do baňky objemu 500 ml opatřené magnetickým míchadlem a trubicí pro zavádění plynu se vnese methanol (200 ml). Pak se baňka ochladí na 1 °C a pak se během 10 minut za míchání přidá acetylchlorid (5,7 ml, 79,9 mmol). Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se přidá piperazin (20,0 g, 72,6 mmol). Přidá se hydroxid palladnatý na uhlíku (8,0 g, obsah vody 50 % nebo méně) a do směsi se zavádí 10 minut argon.
Potom se do reakční směsi zavádí vodík. Za 3,5 hodin indikuje HPLC, že veškerá vstupní složka již zreagovala. Směs se pak
254 zfiltruje přes CeliteR a CeliteR se promyje methanolem (60 ml). Filtrát se zahustí tak, aby začal krystalizovat pevný produkt (oddělí se 175 ml methanolu). Pak se pomalu přidá isopropylalkohol (200 ml) za manuálního promíchávání. Získaná směs se zahustí na směs pevný podí1/tekutina (hmotnost 153 g). Tato směs se ponechá v klidu 2 hodiny. Pak se produkt odfiltruje, promyje se isopropylalkoholem (1 x 30 ml) a vysušením na vzduchu se získá 14,0 g hydrochloridové soli vzorce
HC1»HN N—
O
II
C— NH-C(CH3) ve formě žlutého pevného produktu.
Do tříhrdlé baňky objemu 100 ml opatřené magnetickou míchací tyčinkou a trubicí pro zavádění plynu se vnese výše uvedená hydrochloridová sůl (5,0 g, 22,6 mmol) a bezvodý methylenchlorid (50 ml). Ke směsi se pak přidá 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (6,7 ml, 45,1 mmol) a pyridin (1,8 ml, 22,6 mmol). Směs se stane homogenní. Pak se do směsi zavádí 1 hodinu při teplotě místnosti suchý plynný oxid uhličitý.
Do suché baňky objemu 500 ml opatřené magnetickou míchací tyčinkou se vnese thionylchlorid (4,9 ml, 67,7 mmol) a bezvodý methylenchlorid (25 ml). Pak se roztok ochladí na -10 °C a přidá se dimethylformamid (0,17 ml, 2,26 mmol). Potom se přidá během 35 minut kanylou a pod tlakem oxidu uhličitého výše uvedená směs sycená oxidem uhličitým. Baňka se pak promyje methylenchloridem (5 ml) a promývací podíl se přidá k reakčni směsi. Reakčni směs se pak míchá 30 minut při -10 °C. Pak se • · · • * · • · · • · · I
255 reakční směs vlije do 0,5 M HCI (75 ml) a intenzivně se protřepává. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 4,95 g požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné hmoty.
O
Produkt připravený ve stupni (f) (11,84 g, 20,7 mmol) se rozpustí za míchání a v atmosféře argonu v bezvodém methylenchloridu (100 ml). Pak se přidá karbamoylchloridový produkt připravený ve stupni (g) (7,47 g, 26,9 mmol, 1,3 ekv.), triethylamin (4,6 ml, 33,1 mmol, 1,6 ekv.), a 4-dimethylaminopyridin (0,76 g, 6,2 mmol, 0,3 ekv.), a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do 0,5 N HCI (110 ml), vrstvy se oddělí, a organická vrstva se promyje dalším podílem 0,5 N HCI. Kyselé vodné vrstvy se reextrahují methylenchloridem (50 ml) a spojí se s hlavním organickým podílem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a nasyceným chloridem sodným a vysuší se síranem sodným. Pak se roztok zfiltruje a zahuštěním se se získá 17,0 g požadovaného produktu ve formě surového bílého pevného produktu.
256 • 0 · 0 000 · · 000 000 000
0000 0 000 · · « 000 0000000 0
00000· 00 · ·· ·
i)
H2N
O
N-C—N—C(CH3)3 H
Surový produkt připravený ve stupni (h) (17,0 g) se rozpustí za míchání v absolutním ethanolu (350 ml). Pak se do směsi zavede argon a přidá se v jedné dávce katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (1,7 g, 50 % hmotn. vody) a do směsi se opět zavede argon. Pak se do směsi zavádí 2 minuty vodík a potom se směs umístí do atmosféry vodíku pod tlakem (balon). Pak se do reakční směsi přidají dvě další dávky palladiového katalyzátoru na uhlíku (každá 1,7 g) za opakování promývacího postupu, Asi po 4 hodinách se reakce pokládá za skončenou (analýza HPLC). Do reakční směsi se pak zavede na 5 minut argon a a pak se směs zfiltruje se přes vrstvu CeliteR.
CeliteR se pak promyje ethanolem (2 x 125 ml). Spojené ethanolové filtráty se pak zahustí na asi 50 g a zahuštěný podíl se míchá 4 dny. Na dně baňky se vytvoří krystaly. Tyto krystaly se odfiltrují, promyjí se absolutním ethanolem (25 ml) a vysušením se získá 7,74 g požadovaného produktu ve formě bílé krystalické hmoty. Tento produkt se dále přečistí zahříváním v 95% ethanolu při asi 40 °C po 30 minut, s následným ochlazením, filtrací a vysušením.
Příklad 194
Produkty podle příkladů 21, 32 a 193 byly připravené rovněž ve formě zwitteriontových nebo vnitřních solí následujícím způsobem:
• ·
257
a) (H3O3-C-O-
kCO2H«NH2C(CH3)3
Do suché, tříhrdlé baňky objemu 12 1 (baňka A) se vnese 769,4 g (4S)-N-(terč.butyldimethylsilyl)azetidinon-karboxylové kyseliny a potom 6 1 suchého tetrahydrofuranu. Do další tříhrdlé baňky objemu 5 1 (baňka B) se vnese 1537,8 g derivátu jodu připraveného podle příkladu 192, stupně (b) , a potom 2 1 suchého tetrahydrofuranu. Do baňky objemu 22 1 (baňka C) se v atmosféře dusíku vnesou 4 1 suchého tetrahydrofuranu a potom 3,69 1 1 ithiumdiisopropylamidu.
Roztok 1 ithiumdiisopropylamidu se ochladí na -30 až -40 °C.Potom se obsah baňky A vnese do baňky C přičemž teplota se udržuje pod -20 °C. Získaná směs se míchá při -20 až -25 °C po asi 30 až 60 minut a pak se ochladí na -35 °C až -40 °C. Obsah baňky B se pak po částech během 25 až 45 minut přidá do baňky C, přičemž vnitřní teplota v baňce C se udržuje po asi -20 °C. Získaná směs se míchá 2 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až -23 °C. Pak se reakční směs zalije chladnou vodou tak, aby vnitřní teplota vsádky se pohybovala v rozmezí -20 °C až +5 °C. Směs se pak míchá dalších 15 až 30 minut a potom se k odstranění silylové chránící skupiny upraví hodnota pH na 8,0 přídavkem chladné 6 N HCI (1,69 1). Reakční směs se pak zavede do děličky fází a horní organická vrstva se odstraní. Vodná vrstva se dvakrát promyje 4 1 podíly hexanu. Vodná fáze se pak ochladí na asi 0 °C a zpracuje se s 6 N HCI (asi 400 ml) tak, aby pH bylo 3,0. Během tohoto zpracování se teplota vsádky udržuje pod 5 °C. Zakalená vodná fáze se pak třikrát extrahuje 4 1 podíly ethylacetatu. Spojené organické extrakty se pak promyjí solným roztokem (3 x 3 1) a zahustí se na olej. Olej
258 • · · · · · · · · * · · · · · · ···· · · · · · • · ··· ······· se pak znovu rozpustí v 8 1 nového ethylacetátu, roztok se převede do 22 1 baňky a ochladí se v atmosféře dusíku. Pak se přidá terč.buty1 amin, přičemž se teplota vsádky udržuje pod 8 °C, a získaná směs se míchá přes noc teplotě místnosti. Tato směs se pak zahustí na žlutou kaši, zpracuje se s 6 1 methy1-terc.buty1 etheru a míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje, filtrační koláč se promyje methyl-terc.butyletherem (1,5 1) a vysušením do konstantní hmotnosti se získá 805,9 g požadovaného produktu.
K suspenzi produktu připraveného ve stupni (a) (10,0 g, 22,44 mmol) v methylenchlorídu (40 ml) se při teplotě -5 °C až +5 °C v atmosféře dusíku přidá kyselina trifluoroctová (31,1 ml, 403,9 mmol, 18 ekvivalentů). Získaný světle žlutý čirý roztok se míchá při 0 °C tak dlouho, dokud není metodou HPLC detegováno méně než 1 % mono-terc.butoxykarbonylového meziproduktu (asi 4 až 7 hodin). Pak se methylenchlorid a kyselina trifluoroctová odstraní ve vakuu při teplotě místnosti. Ke zbytku se přidá toluen (30 ml) a pak se odstraní ve vakuu. Zbytek se pak zpracuje s isopropylalkoholem (10 ml) a potom s toluenem (20 ml) a získaný roztok se zahusti ve vakuu na olej. Tento krok se ještě jednou opakuje.
K výše uvedenému oleji (asi 23 mg) se pak přidá isopropylakohol (50 ml) a získaný roztok se ochladí na 0 °C. Hodnota pH se upraví při při teplotě -5 °C až 5 °C na 8,5 až 9,0 pomocí triethylaminu přidávaného po kapkách (použije se
259 asi 18 ml triethylaminu). Pak se v jedné dávce přidá
Ν,Β'-bis(benzyloxykarbonyl)-l-guanylpyrazol (8,07 g, 21,32 mmol, 0,95 ekvivalentu). Získaná směs se míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti asi 30 minut, dokud poměr produkt/pyrazo1 není větší než 25:1 což se zjistí HPLC. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu při teplotě místnosti a získá se asi 42 g žlutého oleje. Tento olej se zředí ethylacetátem (70 ml) a vodou (70 ml) a pak se ochladí na 0 °C. Hodnota pH roztoku se upraví na 3,0 pomocí 3,0 M hydrogensíranu draselného a pak se roztok zpracuje s chloridem sodným do nasycení. Organická vrstva se pak oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 60 ml). Spojené ethylacetatové podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 60 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltrují se. Rozpouštědlo se pak odpaří a získá se žlutý olej (14,4 g), který se pak znovu rozpustí v ethylacetátu (40 ml). Získaný čirý žlutý roztok se pak ohřeje na 36-40 °C a po kapkách se zpracuje s terč.butylaminem (3,3 ml). Po vykrystalizovaní solí se kaše ochladí na teplotu místnosti, míchá se 12 hodin a potom se ochladí na 4 °C a míchá se dalších 12 hodin. Pak se produkt odfiltruje, promyje se chladnou směsí ethylacetat/hexan (2x5 ml) a chaldným hexanem (2x5 ml) a vysušením ve vakuu se získá 8 g požadovaného produktu.
Do suché baňky objemu 50 ml se v atmosféře argonu vnese • ·
260
produkt připravený ve stupni (b) (5,0 g). Pak se přidá N,N'-dimethylpropylenmočovina (15 ml) a směs se míchá 15 minut. V tomto okamžiku není systém homogenní. Pak se baňka umístí do vodní lázně teploty 22 °C a rychle se přidá benzylbromid (2,1 ml, 1,96 ekvivalentu) (nedochází k exotermnímu průběhu reakce). Potom se přidá po kapkách terč.butylamin (0,90 ml, 0,95 ekvivalentu) (teplota se zvýší během přídavku na 27,5 °C, udržuje se na ní asi 1 minutu po skončeném přidávání, a potom klesá). Když teplota klesne na 25 °C, vodní lázeň se odstraní a reakční směs se míchá přes noc (16 hodin). Po této době HPLC indikuje úplný průběh reakce.
Pak se reakční směs zředí ethylacetátem (30 ml) a terč.butylmethyletherem (30 ml). Tento roztok se třikrát promyje 5% kyselinou citrónovou (1 x 30 ml, 2 x 15 ml) a potom se promyje nasyceným chloridem sodným (1 x 15 ml). Vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 5,85 g požadovaného produktu ve formě oranžového oleje.
d) (ó>- CH2— o-O—N /T\ < O )—ch2—o—c—-]
- S—o—ch2—
O
C-N—C(CH3)3
Do suché baňky objemu 50 ml se v atmosféře argonu vnese produkt připravený ve stupni (c) (2,5 g), ethylacetát (35 ml), triethylamin (0,98 ml, 1,6 ekvivalentu) a dimethylaminopyridin (0,16 g, 0,3 ekvivalentu). Reakční směs se ponechá přes noc (asi 20 hodin). Analýza HPLC indikuje 99,4% průběh reakce. Pak
261 • · se reakční směs zfiltruje přes hustou skleněnou fritu a pevné podíly se dvakrát promyjí ethylacetátem. Filtrát se promyje 5% kyselinou citrónovou (2 x 15 ml) a jednou nasyceným chloridem sodným (15 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 3,46 g požadovaného produktu ve formě tříslové pěny.
e)
O
Do tříhrdlé baňky s kulovým dnem objemu 12 1 se vnese jako katalyzátor 10% palladium na uhlíku (50,34 g, 47,31 mmol), voda (362 ml), ethanol (6883 ml) a produkt připravený ve stupni (d) (345 g). Směs se míchá a probublává dusíkuem asi 20 až 30 minut, a potom se do ní kontinuálně zavádí vodík při teplotě 15 až 25 °C dokud se metodou HPLC nepotvrdí úplný průběh reakce. Do reakční směsi se pak zavádí asi 20-30 minut dusík, pak se směs zfiltruje a filtr se promyje 2 1 směsi ethanol/voda (95/5). Ethanol/voda se částečně odstraní zahuštěním ve vakuu při teplotě místnosti tak, aby se získal roztok obsahující jeden gram produktu v 8 až 10 ml. Zahuštěním se získá zakalený až bílý roztok.
Výše uvedený roztok se nechá krystalizovat přes noc při teplotě místnosti za míchání (120 -200 otáček za minutu). Pak se produkt odfiltruje a filtrační koláč se se třikrát promyje
262 • 9 · · · · • · ·
300 ml chladné směsi ethanol/voda (95/5, 0 až 5 °C). Filtrační koláč se pak suší ve vakuu 10 až 20 minut. Získaný pevný podíl se pak suší do konstantní hmotnosti ve vakuové sušárně při teplotě místnosti a získá se tak ve formě bílé pevné hmoty 155 g požadovaného konečného produktu.
a)
K míchanému roztoku diisopropylaminu (2,02 ml, 14,39 mmol) v tetrahydrofuranu (18 ml) se při 0 °C přidá po kapkách 2,5 M roztok butyllithia v hexanu (5,75 ml, 14,39 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut, potom se roztok ochladí na -30 °C a po kapkách se přidá roztok (4S)-N-(terč.buty1dimethyΙέ ilyl)azetidinon-karboxy1ové kyseliny (1,50 g, 6,54 mmol) v tetrahydrofuranu (8,0 ml). Reakční směs se pak míchá 30 minut při teplotě -20 °C až -30 °C. Pak se přidá během 10 minut roztok derivátu jodu připraveného podle příkladu 192, stupně (b), (3,02 g, 7,85 mmol) v tetrahydrofuranu (4,0 ml). Po dvou hodinách se reakční směs ohřeje na 0 °C a a zalije se ledově chladnou vodou (35 ml). Hodnota pH se upraví na 12,5 pomocí 10% hydrogensíranu draselného. Po 30 minutách míchání se roztok promyje hexany, ochladí se na 0 °C a pomocí 5 N HCI se okyselí na pH 3,0. Vodný roztok se pak nasytí chloridem sodným
263 • « ·♦ ··· · * ··» ··· ·· • · · · * · · · · · • · · · t «··*··· ·
a extrahuje se ethylacetátem (dvakrát). Organické extrakty se pak spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá 1,10 g požadovaného produktu.
K míchanému roztoku produktu připraveného ve stupni (a) (1,10 g, 2,96 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrogenuhličitan sodný (0,62 g, 7,40 mmol). Potom se přidá benzylbromid (1,76 ml, 14,78 mmol). Za 24 hodin se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se pak oddělí, promyje se solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu a získá se tak 1,26 g požadovaného produktu.
c) (H3C)3-c—0—0
-j?H— CH(CH3)2 CH(CH3)2
Benzylesterový produkt připravený ve stupni (b) (227 mg, 0,491 mmol) a 1—diisopropylmethoxykarbonylpiperazin-4-karbonylchlorid (178 mg, 0,614 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (2,0 ml). Pak se přidá triethylamin (103 μΐ , 0,737 mmol) a potom dimethylaminopyridin (6,0 mg, 0,049 mmol).
264
Za 48 hodin se reakční směs zahustí a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje se 5% hydrogensíraném sodným a nasyceným chloridem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Přečištěním zbytku chromatografií na silikágelu se získá 300 mg požadovaného produktu.
K míchanému roztoku produktu připraveného ve stupni (c) (300 mg, 0,418 mmol) v methylenchloridu (1,8 ml) se při 0 °C přidá po kapkách kyselina trif1uoroctová. Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti. Za jednu hodinu se reakční směs zahustí ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v chloroformu a zahustí se. Tento postup se opakuje třikrát. Pak se surový produkt vysuší ve vakuua získá se tak 297 mg požadovaného produktu.
K míchanému roztoku produktu připraveného ve stupni (d) (198 mg, 0,314 mmol) v methylenchloridu (1,50 ml) se přidá
265 • · • · · • · · ·* • « · » · · • a · » « · • «»··>·· » acetaldehyd (15,0 mg, 0,330 mmol). Pak se přidá kyselina octová (36 μΐ, 0,628 mmol). Po 20 minutách míchání se přidá triacetoxyhydroborat sodný (100 mg, 0,471 mmol). Po 24 hodinách se reakční smě zředí ethylacetátem. Pak se přidá jedna kapka kyseliny octové a reakční směs se zalije vodou. Organická fáze se oddělí, promyje se chloridem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá 175 mg požadovaného produktu.
Produkt připravený ve stupni (e) (174 mg, 0,264 mmol) a Ν,N'-dikarbobenzy1oxy-S-methy1 isothiomočovina (95 mg, 0,264 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (1,5 ml). Potom se přidá chlorid rtuťnatý (72,0 mg, 0,264 mmol) a nato triethylamin (110 μΐ, 0,792 mmol). Po 3 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem a zfiltruje se aby se odstranily soli rtuti. Filtrát se promyje nasyceným chloridem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu a získá se 45 mg požadovaného produktu.
g) (homochirální)
£O2H v_/ (CH3)
CH(CH3)2
O »· · • ·
266
Produkt připravený ve stupni (f) (45 mg, 0,053 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu (0,5 ml). Pak se přidá 1 N HCI (53 μΐ, 0,053 mmol) a následně katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (15 mg). Prostřednictvím balonu se zavede atmosféra vodíku. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí směsí voda:1,4-dioxan (1:1) a zfiltruje se. Lyofilizaci filtrátu se získá 25 mg požadovaného produktu. (M+H)+ 497.
Výše uvedená sloučenina se připraví a izoluje ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou způsobem podle příkladu 195 s tím rozdílem, že ve stupni (e) se použije místo acetaldehydu benzaldehyd. (M+H)+ 559.
Příklad 197 (homochirální)
• ·
267
a)
K roztoku kyseliny 6-fenylhexanové (4,0 g, 20,81 mmol) a hydroxybenzotriazolu (3,50 g, 22,89 mmol) v bezvodém, methylenchloridu (100 ml) se přidá při 0 °C hydrochloridová sůl ethyl-3-(dimethylamino)propylkarbodiimidu (4,39 g, 22,89 mmol). Získaná směs se míchá 30 minut. Potom se přidá 1-terc.butoxykarbonylpiperazin (3,88 g, 20,81 mmol) a diisopropylethylamin (4,35 ml, 24,97 mmol) přičemž se směs změní na homogenní roztok. Roztok se pomalu ohřeje během 3 hodin na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se pak nahradí ethylacetátem (300 ml). Získaný roztok se pak promyje 0,25 M hydrogensíranem draselným (pH 3 až 4), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (pH9 až 10), a solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá v surové formě jako bezbarvý olej požadovaný produkt.
Surový produkt připravený ve stupni (a) se rozpustí v methylenchloridu (160 ml). Roztok se pak ochladí na 0 θθ a po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (40 ml). Pak ledová lázeň odstraní. Směs se pak míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Zbytek se pak zředí ethylacetátem (200 ml). Roztok se zneutralizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (pH 10). Vodná vrstva se pak extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojený ethylacetatový roztok se pak promyje solným roztokem, vysuší
268 • Β · • · · · · se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
c)
• · · · • · · • · · · • 4 · ·
Roztok fosgenu (20% v toluenu, 50 mmol, 26,3 ml) se rozpustí v methylenchloridu (30 ml) a ochladí se na 0 °C. Pak se k výše uvedenému roztoku pomalu přidá během 20 minut roztok surového produktu připraveného ve stupni (b) a triethylaminu v methylenchloridu (30 ml). Získaný roztok se míchá 1,5 hodiny při 0 °C. Sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí a přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát 2:1, Rf=O,15) se získá ve formě bílé pevné hmoty požadovaný produkt. (M+H)+ 323,3; IR (KBr) 1731 cm-1.
d)
o
K roztoku benzylesterového produktu připraveného podle příkladu 1(c) (150 mg, 0,26 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se přidá triethylamin (0,043 ml, 0,31 mmol), produkt připravený ve stupni (c) (102 mg, 0,31 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (1,6 mg, 0,015 mmol).Získaný roztok se míchá 3 hodiny a pak se rozpouštědlo odstraní. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu (hexan:ethy1acetat 1:1, Rf=0,22) se ve formě bezbarvého oleje 210 mg požadovaného produktu. (M+H)+ 859,5,
269 • · · · · · 0 • · · (M-H)“ 857,5.
e)
NH»HC1 (homochirální)
H2
ř (CH2)
Směs produktu připraveného ve stupni (d) (100 mg, 0,115 mmol), palladiového katalyzátoru na uhlíku (10%, 30 mg) a 1 N HCI (115 μΐ, 0,115 mmol) se míchá v atmosféře vodíku (balon) 45 minut při teplotě místnosti. Analytická HPLC po této době indikuje úplný průběh reakce. Pak se reakční směs zředí vodou (6 ml), zfiltruje se , a lyofilizací se získá 53 mg požadovaného produktu ve formě bílého prášku. (M+H)+ 501,3, (M-H)- 499,2; IP (KBr) 1785 cm i .
Příklad 198
a)
HCI· (di astereomerní směs)
*—C-(CH2) 5270
Roztok produktu připraveného podle příkladu 172(f) (80,5 mg, 0,20 mmol), triethylaminu (0,056 ml, 0,40 mmol), produktu připraveného podle příkladu 197(c) (97 mg, 0,30 mmol) a dimethylaminopyridinu (6 mg, 0,05 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se míchá v atmosféře argonu 21 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme do ethylacetátu, 10% hydrogensíranu draselného a vody. Ethylacetátová vrstva se pak znovu promyje zředěným hydrogensíranem draselným, vodou (2 x) a solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahustí se na olej (179 mg). Chromatografií výše uvedeného oleje na silikagelu s použitím 15% a potom 25% ethylacetátu v methylenchloridu se získá ve formě oleje 122 mg požadovaného produktu.
Zpracováním produktu připraveného ve stupni (a) (120 mg,
0,174 mmol) s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu způsobem popsaným v příkladu 172 stupni (h) se získá 174 mg surového požadovaného produktu.
c)
O-CH2·
O
271 • ·
Zpracováním surového produktu připraveného ve stupni (b) s Ν,N'-dikarbobenzy1oxy-S-methy1 isothiomočovinou způsobem podle příkladu 172, stupně (i), se získá 204 mg surového produktu. Přečištěním uvedeného produktu na silikágelu s použitím směsi methylenchlorid:ethylacetát (3:1) se ve formě olejového zbytku získá 79 mg požadovaného produktu.
d) (diasteromerní směs)
O
Produkt připravený ve stupni (c) (76 mg, 0,085 mmol) se hydrogenuje v dioxanu (3 ml) a 1,0 N HCI (0,085 ml, 0,085 mmol) 1 hodinu při tlaku vodíku 1 atmosféry a v přítomnosti katalyzátoru, 10% palladia na uhlíku (24 mg). Směs se pak zfiltruje s pomocí vodného dioxanu, a pak se filtrát zahustí bay se dioxan odstanil, zfiltruje se a lyofilizací se získá 42 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné hmoty. IP (KBr) 1784 cm-1; z výsledků stanovení HPLC vyplývá, že obsahuje směs diasteromerů (62:38).
Příklad 199 (racemat)
272 » ·
K míchanému roztoku chráněného dimethylazetidinonu připraveného podle příkladu 135(f) (55 mg, 0,12 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se při -78 °C přidá bis(trimethylsilyl)amid sodný (1 N v hexanech, 0,13 mmol) a získaný roztok se udržuje 30 minut při uvedené teplotě. Pak se po kapkách přidá roztok produktu připraveného podle příkladu 197(c) (43 mg, 0,13 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) a získaná směs se ohřeje na -20 °C. Za 1 hodinu se reakční směs zalije nasyceným vodným chloridem amonným (5 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x5 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem a vysuší se síranem hořečnatým. Filtrací, zahuštěním a přečištěním chromatografií na sloupci (silikagel, 50% ethylacetát v hexanech) se ve formě bezbarvého oleje získá 79 mg požadovaného produktu.
K míchanému roztoku produktu připraveného ve stupni (a) (79 mg, 0,11 mmol) ve směsi ethanolu (1,5 ml), vody (0,5 ml) a ethylacetátu (1,5 ml), se při teplotě místnosti přidá
273 palladiový katalyzátor na uhlíku (10%, mokrý, 15 mg). Vzniklá suspenze se probublává 3 hodiny vodíkem a pak se reakční směs zfiltruje. Zahuštěním a přečištěním preparativní HPLC (YMC ODS A 20 x 250 mm, 5 μ, 0-100 % B během 35 minut, doba zdržení 15 minut, A=10% methanol ve vodě a 0,1 % kyseliny trifluoroctové, B=90% methanol ve vodě a 0,1 % kyseliny trifluoroctové) se získá ve formě bílé pevné hmoty 42 mg požadovaného produktu. (M+H)+ 485.
Podobným způsobem, pomocí způsobů popsaných v příkladech 197 až 199, lze připravit sloučeniny obecných vzorců I, II, a IV, ve kterých Xi nebo X2 mají význam uvedený níže:
příklad Xi nebo X2
200
O
201
—c N— C NH—(CH2)
202
IÍ / \ ff ~c~^ /N-c— (ch2 ) 4-0-00/
203
204
274 * · · · · • · · · ··· · • ··· ·····»·
205 / \ íř .
-l·^ N— C— O-(CH2) 3
206
207
208
209
210 íř
N-e—NH—(CH2) 3' ff /-λ íř r<yo)
C—\f— C—N (CH2) 3-Q-<^) '-' ch3 r~\ íř c—Ιξ ^Nr- C— (CH2) 3
Al
211
275

Claims (38)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (Ό
    NH II
    H2N— c—Αχ-
    A -j
    ό
    Ri
    Xi (II)
    NH II
    H2N—C—NH—(CH2),
    q Λ -1 i
    Rl
    Xi (III)
    NH II
    H2N— C —NH— (CH2) “
    q -1 q
    -Rl
    Xi (IV)
    NH
    Η H
    H2N-C—NH—(CH2 Ιξ-
    q -1 q.
    Ο
    Rl
    X2 nebo (V)
    NH
    Rl3
    H2N— o—NH-(CH2) f
    X3
  2. 2Ί6 včetně její vnitřní soli, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejího hydrolyzovatelného esteru, nebo jejího solvatu, kde:
    Ri znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, karboxý, alkoxykarbonyl, A2-aryl,
    O
    II —c—r7 i? I J — C-N-|—1
    Re (ch2) o
    II —c—o—R7 (CH2)o ^(CH2)v>^ _ •r8 — C-N k_(CH2)w (CH2)n b2 b3 o
    ll — C—CH2—o—Ri0
    -SO2-R7 ,
    R9 r9 — C-N-A2-N-C-R4 t —c-N-A2-N-C-OR4 , —C—alkyl—SO2—R7 nebo
    O
    II
    C-aryl—SO2-R7 nebo Ri znamená alkylovou skupinu znamená alkylovou skupinu a R3 znamená s výhradou, vodík;
    že R2
    R2 a R3 oba znamenají vodík, nebo R2 znamená alkylovou skupinu s výhradou, že v tomto případě R3 znamená vodík, nebo R3 znamená alkylovou skupinu s výhradou že v tomto případě R2 znamená vodík;
    — C-aryl—S02—R7 -c CH2-O—RXo ,
    O
    II —SO2-R7 , C—NH S02—R7 íř M
    -c-n-a2-n-c-r4
    R9 nebo — C-N-A2-N- C-OR4
    Ai znamená -(CH2)p-z —(CH2)p— ; (CH2)r a \ (CH2)£—N (CH2) q— { Ch2 ) r- (CH2)
    -HN-CH2-, -HN-(CH2)2, nebo -HN-(CH2)6
    Rá a R5 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, A2~cykloalkyl, A2~substituovaný cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, A2~aryl,
    A2~substituovaný aryl, aryl-A3~aryl, A-ary1-A3~aryl, • ·
    278 • · • · · • · · · • · · • · *
    A · · 4 9 9
    9 9 9 94
    4 4 9
    94 9 heteroaryl, A2-heteroaryl, heterocykloalkyl,
    A2-heterocykloalkyl, aryl-A3-cykloalkyl,
    A2-aryl-A3-cykloalkyl, aryl-A3-heteroaryl, aryl-A3-heterocykloalkyl, A2-aryl-A3-heteroary1, A2-aryl-A3-heterocykloalkyl, cykloalkyl-A3-aryl , A2-cykloalkyl-A3-aryl, cykloalkyl-A3-cykloalkyl, A2-cykloalkyl-A3-cykloalkyl, cykloalkyl-A3-heteroaryl, A2-cykloalkyl-A3-heteroaryl, cykloalkyl-A3-heteroaryl, cykloalkyl-A3-heterocykloalkyl a A2-cykloalkyl-A3-heterocykloalkyl.
    Re znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, A2-cykloalkyl, A2-substituovaný cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, A2-aryl, A2-substituovaný aryl, aryl-A3-ary1, A2-aryl-A3-ary1, heteroaryl, A2-heteroaryl, heterocykloalkyl, A2-heterocykloalkyl, aryl-A3-cykloalky1, A2-aryl-A3-cykloalkyl, aryl-A3-heteroary1,
    A2-aryl-A3-heteroaryl, aryl-A3-heterocykloalky1,
    A2-aryl-A3-heterocykloalkyl, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, ř λ
    C-N^
    Rs
    R4
    Rs alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, arylkarbony1amino, -N(alkyl)(alkoxykarbonyl), -N-(alkyl)(aryloxykarbonyl), alkylkarbonylamino, -N(alkyl)(alkylkarbony1) a -N-(alkyl)(arylkarbonyl).
    m znamená číslo 1 až 5 ff
    Y znamená 0, S, N-R4 , N-SO2-R7 , N—0—A3—R7
    279 ’ ::.. ...» · « .· : :': :♦·:· · :j
    r.«· ·· ·· · ** í ff í i?
    N—C—A3-° R7j ν— c— o—a3—r7 n— c—a3-c—r7 N“c-N\_N-R4 , N-c-ίξ_N~C—R7
    O
    II
    N-Cf~A « H /—\ H _/N-C-CH2—o—R7 , N-C-l·^_Ν-c— 0—R7 nebo o o θ li /—\ í? II
    N- C- _N— C— C-r7
    R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, A2~cykloalkyl, A2~substituovaný cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, A2~aryl, A2~substituovaný aryl, heteroaryl, A2~heteroary1, heterocykloalky1,
    A2-heterocykloalkyl, aryl-A3-ary1, A2~aryl-A3-aryl, aryl-A3-cykloalky1, A2-aryl-A3-cykloalkyl, aryl-A3-heteroaryl A2~aryl-A3-heteroaryl, aryl-A3-heterocykloalkyl, A2-aryl-A3-heterocykloalkyl, aryl-A3-substituovaný aryl, A2~aryl-A3-substituovaný aryl, aryl-A3-substituovaný cykloalkyl, A2-aryl-A3-substituovaný cykloalkyl, cykloalkyl-A3-cykloalky1, A2-cykloalkyl-A3-cykloalkyl, cykloalkyl-A3-ary1, A2~cykloalkyl-A3-aryl, cykloalkyl-A3~heteroaryl, A2~cykloalkyl-A3-heteroary1,
    280 • · • » * · « »· ·» • · * • flfl· • · • · fl·*· * >
    cykloalkyl-A3~heteroaryl, cykloalkyl-A3-heterocykloalkyl, A2-cykloalkyl-A3-heterocykloalkyl, cykloalkyl-A3~substituovaný cykloalkyl, A2-cykloalkyl-A3-substituovaný cykloalkyl, cykloalkyl-A3-substituovaný aryl, A2-cykloalkyl-A3~
    -substituovaný aryl, substituovaný cykloalkyl-A3-cykloalkyl, A2-substituovaný cykloalkyl-A3-cykloalky1, substituovaný cykloalkyl-A3-substituovaný cykloalkyl, A2~substituovaný cykloalkyl-A3-substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl-A3-aryl, A2-substituovaný cykloalkyl-A3-aryl, substituovaný cykloalkyl-A3-heteroaryl, A2~substituovaný cykloalkyl-A3-heteroaryl, substituovaný cykloalkyl-A3-heterocykloalkyl , A2~substituovaný cykloalkyl-A3_ -heterocykloalkyl, substituovaný cykloalkyl-A3~substituovaný aryl, A2_substituovaný cykloalkyl-A3-substituovaný aryl, heteroary1-A3~heteroaryl, A2-heteroaryl-A3-heteroary1, heteroaryl-A3-cykloalkyl, A2~heteroary1-A3~cykloalky1, heteroaryl-A3_substituovaný cykloalkyl, A2-heteroaryl-A3~
    -substituovaný cykloalkyl, heteroaryl-A3-aryl,
    A2-heteroaryl-A3-aryl, heteroaryl-A3-heterocykloalkyl,
    A2-heteroaryl-A3-heterocykloalkyl, heteroaryl-A3_subs t ituovaný aryl, A2-heteroaryl-A3-substituovaný aryl, heterocykloalkyl-A3-heterocykloalkyl, A2~heterocykloalky1-A3-heterocykloalkyl, heterocykloalkyl-A3-cykloalkyl, A2~heterocykloalkyI-A3-cykloalkyl, heterocykloalkyl-A3-substituovaný cykloalkyl, A2-heterocykloalkyl-A3-substituovaný cykloalkyl, heterocykloalkyl-A3_aryl, A2-heterocykloalkyl-A3-aryl, heterocykloalkyl-A3-substituovaný aryl, A2-heterocykloalkyl-A3_substituovaný aryl, heterocykloalkyl-A3~heteroaryl, A2-heterocykloalkyl-A3-heteroaryl, substituovaný aryl-A3~
    -substituovaný aryl, A2~substituovaný aryl-A3-^ubstituovaný aryl, substituovaný ary1-A3~cykloalky1, A2~substituovaný aryl-A3_cykloalkyl, substituovaný aryl-A3-substituovaný cykloalkyl, A2-substituovaný aryl-A3~substituovaný cykloalkyl,
    281 • · • · substituovaný ary1-A3~ary1, A2~substituovaný aryl-A3~ary1, substituovaný ary1-A3_heteroary1, A2~substituovaný aryl-A3~ -heteroaryl, substituovaný ary1-A3_heterocykloalkyl, A2-substituovaný aryl-A3-heterocykloalky1, nebo
    Rs /
    A2— r4
    Rs n a o znamenají 1 nebo 2 s výhradou, že součet n a o je 2 nebo 3;
    v a w znamenají 1, 2 nebo 3 s výhradou že součet v a w je 3, 4, nebo 5.
    Re znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, amino, -NH(nižší alkyl), -N(nižší alkyl)2, nitro, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, hydroxy, aryl, substituovaný aryl, A2~aryl, A2~substituovaný aryl, aryl-A3-ary1, A2-aryl-A3~aryl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, A2-cykloalkyl, A2~substituovaný cykloalkyl, heteroaryl, A2-heteroaryl, heterocykloalkyl, A2-heterocykloalky1, aryl-A3-cykloalkyl, A2-aryl-A3-cykloalkyl, aryl-A3~heteroary1, A2~aryl-A3-heteroaryl, aryl-A3_heterocykloalky1, a A2-aryl-A3~heterocykloalkyl.
    Bi, B2 a B3 každý znamená CH, nebo dva z Bi, B2 a B3 znamenají CH a třetí znamená N, nebo jeden z Bi, B2 a B3 znamená CH a ostatní dva znamenají N.
    R9 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu.
    R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl
    282 • · • · • · · · · · · · · ···· · ··· · · • · ··· ······· · • · · · · · ·· ······ · · · · · · substituovaný alkyl, alkyl-O-alky1, alky1-O-alkyl-O-alky1, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, A2~cykloalkyl,
    A2-substituovaný cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl,
    A2-aryl, A2~substituovaný aryl, aryl-A3-ary1, A2-aryl-A3~ -aryl, heteroaryl, A2~heteroary1, heterocykloalkyl, A2-heterocykloalky1, aryl-A3-cykloalkyl,
    A2-aryl-A3-cykloalkyl, aryl-A3~heteroaryl, A2-aryl-A3-heteroaryl, aryl-A3~heterocykloalkyl a A2-aryl-A3-heterocykloalky1.
    R20 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, A2~cykloalky1, A2-substituovaný cykloalkyl, A2~aryl, a A2~substituovaný aryl.
    R21 a R22 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnujcí vodík, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, A2~cykloalky1, A2~substituovaný cykloalkyl, A2~aryl, a A2~substituovaný aryl.
    znamená celé číslo 2 až 6; znamená celé číslo 1 až 6; znamená číslo 3 až 5; znamená 0, 1 nebo 2; znamená 1 nebo 2; znamená 1, 2, 3, nebo 4;
    u znamená 1, 2 nebo 3.
    283 • · t · • · · · · · · · ···· · ··· · « • · · · · ······· · ······ ·· · ··
    A2 znamená alkylenový nebo substituovaný alkylenový můstek o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylový nebo substituovaný alkenylový můstek o 2 až 10 atomech uhlíku obsahující jednu nebo více dvojných vazeb, nebo alkinylový nebo substituovaný alkinylový můstek o 2 až 10 atomech uhlíku obsahující jednu nebo více trojných vazeb.
    A3 znamená vazbu, alkylenový nebo substituovaný alkylenový můstek o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenylový nebo substituovaný alkenylový můstek o 2 až 10 atomech uhlíku obsahující jednu nebo více dvojných vazeb, alkinylový nebo substituovaný alkinylový můstek o 2 až 10 atomech uhlíku obsahující jednu nebo více trojných vazeb,
    -(CH2)d-O-(CH2)e-, -(CH2)d-S-(CH2)e-,
    -(CH2)a—O—(CH2)e— -(CH2) a-S-—(CH2) e— z /
    -(CH2)a—γ—(CH2)e— -(CH2)a—γ—C—γ—(CH2)e—
    R2i R2i R22 • (ch2 ) a—γ—c—γ— (ch2 ) eR21 R22 (CH2)“0-— (CH2)e—
    R2i (CH2)—°“C (CIÍ2)e
    R21 —(CH2) r‘
    R2i (CH2)e— íř (CH2) a—C—(CH2) e nebo
    -γ—cR21 (CH2)e— •(ch2)
    284 d a e mají význam nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující nulu a celé číslo 1 až 6.
    Rii znamená alkylovou skupinu, a
    R12 znamená alkylovou skupinu;
    X2 znamená □(CH2)m
    Ř6 (CH2)o / v v o
    II
    -c— \ A (CH2)n \ ^B2 b3 (CH2)v^
    H C — C-N <_(CH2)w •Rs •c—CH2-0-Rio '' _____τ, — C-alkyl“SO2-R7
    -C—NH SO2-_R7) >
    O
    11 V’ T9 n — C— Ν- A2- N- c— OR4 — C-N-A2-N-C-R4 — C-aryl—SO2—R7
    O ’ O n , 11
    -C-R? . s výhradou, — C-R7 že neznamená skupinu ze skupiny zahrnující alkylkarbony1, fenylkarbony1, substituovaný fenylkarbony1, naftylkarbony1, substituovaný iaftylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, substituovaný fenylaminokarbonyl, naftylaminokarbonyl a substituovaný iaftylaminokarbonyl, nebo znamená -SO2R7 s výhradou, že -SO2R7 neznamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl sulfony 1, fenylsulfonyl, substituovaný fenylsulfonyl, nafty1 sulfony1, a substituovaný nafty 1 sulfony1;
    285 • · ··· ·······
    X3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenylaminokarbonyl, substituovaný fenylaminokarbonyl, naftylaminokarbony1, substituovaný naftylaminokarbony1, alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, substituovaný fenylkarbony1, naftylkarbony1, substituovaný naftylkarbonyl, alkylsulfonyl, feny1 sulfony 1, substituovaný feny1 sulfony1, nafty1 sulfony1 a substituovaný nafty1 sulfony1; a
    R13 znamená
    O
    -C— (CH2)v^
    O O
    II II
    -c— CH2-0-Rio r —C—alkyl—SO2—R7 i? ΪΜ’ M — C-aryl—SO2-R7 —C-N-A2-N-C-R4 , •O
    II r9 o
    II — c- N- A2 - N- c— OR4 o o
    11 11
    R? s výhradou, že neznamená skupinu ze skupiny zahrnující fenylaminokarbonyl, substituovaný fenylaminokarbonyl, nafty1aminokarbonyl, substituovaný naftylaminokarbony1, karboxymethylaminokarbonyl, a alkoxykarbonylmethylaminokarbonyl, -SO2R7 s výhradou, že -SO2R7 neznamená skupinu ze skupiny zahrnující alkylsulfonyl, feny1 sulfony 1, substituovaný feny1 sulfony1,
    286 * · • · naftylsulfonyl, a substituovaný naftylsulfonyl, nebo 0 11 » ’C O R7 s výhradou, že —q—o—R7 má jiný význam než alkoxykarbonyl, nebo
    Re s výhradou, že když m znamená 1, 2, nebo 3, tak Re neznamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, karboxy, alkoxykarbonyl a aryloxykarbonyl.
    2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (IV)
    NH
    II
    H2N— C—NH— (CH2) qRi
    X2 včetně její vnitřní soli nebo farmaceuticky přijatelné soli, kde q znamená 3;
    Ri znamená karboxyskupinu nebo —C—NH—(substituovaný alkyl);
    287 • · · · · · • · · · · · · -9 · • ··· ······· ff Τ’ T’ íř
    -c—N—(CH2)2—N-c—0R4 ,
    X2 znamená
    O
    II •c\_y nebo ff Τ’ T’ lf
    -C-N-(CH2) 2-N-C—R4
    Rď znamená aminokarbonylovou skupinu , —C—NH(alkyl) )
    o nebo ll .,,-,χ
    -C— N(alkyl) 2 .
    Y znamená N-R4, í? í?
    N— C—A3— R7 N— C—A3- O-R7 íř íř íf íř z“\
    II II II vt—p. — Ν N Ra
    N-C-O-A3-R7; N-O-A3-C— R7 ( neb0 \_y
    R4 ve významu Y a X2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, a heteroaryl;
    R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl, -(CH2)1 -4~ary1, -(CH2)1 -4~aryl-A3-ary1, NX nebo _CH2—N.
    R5 , Rs ;
    zRa
    -N znamená amino, NH(alkyl) nebo -N(alkyl)25
    R9 znamená nižší alkylovou skupinu;
    A3 znamená vazbu, alkylenový můstek o 1 až 6 atomech
    288 • · • · — (CH2)d-0-(CH2)e— uhlíku, — (CH2)a—γ (CH2)e— nebo
    R21 d a e jsou nezávsle zvolené ze skupiny zahrnují nulu a celé číslo 1 až 6; a
    R21 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, včetně její vnitřní soli nebo farmaceuticky přijatelné soli, kterou je sloučenina ze skupiny zahrnuj ící:
    kCO2H
    O /-\ n íT ^n-c-(ch3)3
    ΎΥ h o
    O
    II c-nh2
    O-CT-CH(CH3)2
    CH(CH3)2
    289 • ·
    0 0 · 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 0 / \f__ c- o- CH- CH (CH3) 2
    CH(CH3)2
    NH
    AKr
    H2N n
    0'
    JZO2H
    1 N V ?y-0-CH2-CH(CH3) 2 0 kC02H
    - /-Vo-cHí-MCHlcHjHh
    0'
    290
    NH χ
    H2N Ν'
    Η £Ο2Η . Ν N-C-C-N-CH— CH(CH3)2 f \_y η ι
    Ο CH(CH3)2
    NH
    Ο .χ
    I ch3 ο-C(CH3)3
    NH h2n^ 2 H
    ΓΙ' „CO2H
    N
    CH3 ch3 \ I I ff
    C-N-(CH2)2-N—cCH3 ch3 ch3 ch3
    CO2H
    X ^/2\-c-O-CH-CH2-CH(CH3)2
    II o
    CH2— CH(CH3)2
    291 • · o
    CH(CH3)2
    NH
    X h2n n' H
    II c-nh-ch2-c-nh2
    N—1 o
    II
    O—CH—CH(CH3)2 CH(CH3)2
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3 vzorce
    O
    II C^N-C-(CH3)3
    H včetně její vnitřní soli nebo farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 3 vzorce
    292
    NH χ
    H2N Ν' ',_αΡ02Η
    Π r~\ f~\ včetně její vnitřní soli nebo farmaceuticky přijatelné soli
  6. 6. Sloučenina podle nároku 3 vzorce
    NH
    X
    H2N N
    H nebo její farmaceuticky přijatelná sůl
  7. 7. Sloučenina podle nároku 3 vzorce
    O
    X /Ν XN— c—O-CH— CH(CH3)2 c \_/ 1
    O CH(CH3)2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    293 • ·
    II /^ i?
    rc-W-eH 1 /—\ ··· ··· · ·
  8. 8. Sloučenina podle nároku 3 vzorce
    O
    NH
    X
    H2N N' H •nh2
    -O
    N—' nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 3 vzorce NH h2:
    (CH2):
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce
    Η H
    Rl
    O Xi včetně její vnitřní soli nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
    Rl znamená karboxyskupinu,
    J-O -ίO
    II c294 • · · · · • · · · · · • ···«·♦· · o
    II nebo —c—NH—(substituovaný alkyl);
    O j_
    Xi znamená—C—Ν Y ř T T nebo \_/ -C-N-(CH2) 2—N—C—OR4.
    ř Τ9 , T9 ř
    -C-N— (CH2) 2—N—C—R4 t znamená 2 nebo 3;
    u znamená 1;
    R6 znamená aminokarbonylovou skupinu, O — C— N(alkyl)2 .
    -C—NH (alkyl) nebo
    U-Á-As—R? , N-C-A3-0—Ri ř ř i?
    N—C—O—A3—R7 N—C—A3-C-R7 íř •N ^N—R4
    R4 ve významu Y a X2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, a heteroaryl;
    Y znamená N-R4, nebo
    R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl, -(CH2)l-4-ary1 , -(CH2)1 -4-ary1-A3-ary1, /R4 zr4
    Νχ nebo -CH2—N
    Rs
    Rs N zR4
    Rs znamená aminoskupinu, -NH(alkyl), nebo
    295 • · · · · • « · · · • · · » · · · ·
    N(alkyl)2;
    Rg znamená nižší alkylovou skupinu;
    A3 znamená vazbu, alkylenový můstek o 1 až 6 atomech uhlíku,
    () d~“N (CHo ) — v | nebo —(CH2)d- O-(CH2)e— ·
    R21 d a e mají význam nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující 0 a celé číslo od 1 do 6; a
    R21 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10 včetně její vnitřní soli nebo farmaceuticky přijatelné soli vzorce '4. >co2h nk r-\ ff ° _^N-C-O-Oi— CH(CH3)2
    J CH(CH3)2
  12. 12. Sloučenina podle nároku 10 včetně její vnitřní soli nebo její farmaceuticky přijatelné soli vzorce » · · · · • · · · * · • ·«·»··· · • · v · ·
    Ri
    296
  13. 13. Sloučenina obecného vzorce (I)
    NH II h2n-c—Ar
    -j
    o
    Xi (Π)
    NH II
    H2N—C—NH—(CH2) q
    q -1 SF
    Ri
    Xi (III)
    NH
    H2N—C—NH—<CH2)7
    q λ -j 4
    O •Rl
    Xl nebo (IV)
    NH Η H
    II
    H2N— c— NH—(CH2) q
    0* -1 Ί.
    -Rl
    O
    X2 včetně její vnitřní soli nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejího hydrolyzovatelného esteru nebo jejího solvatu, kde:
    Ai, Ri, R2, R3, Rii, q, a Ri2 mají význam uvedený v nároku 1;
    297 ff ff —C-mN-C— P.25
    Xi a Χ2 znamenají «· ·· .·*.ϊ
    9 · » · * · • ··· · ‘ β « · * · *···· .····» »·Φ« ♦· ·· ·
    R25 spojovací meziskupinu připojenou k lipofilní skupině.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde R25 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující —N— (CH2) ch3 —O-(CH2)
    Ho) ,
    Ho) .
    —O-(CH2) Ho) , -(CH274 , -nh-(ch2)—
    δ) , — (CH2)6-(θ) ,
    NH— (CH2)
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, ve které
    R25 znamená — (CH2)5· « · · « • · · · · ··· ·······
    298
  16. 16. Farmaceutická kompozice vhodná k léčbě a/nebo k prevenci zdravotních stavů savců majících souvislost s tryptasou, thrombinem, trypsinem, faktorem Xa, faktorem Vila nebo urokinasovým aktivátorem plasminogenu, vyznačující se t í m , že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1, včetně její vnitřní soli nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejího hydrolyzovatelného esteru, nebo jejího solvatu a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
  17. 17. Farmaceutická kompozice vhodná k léčbě a/nebo k prevenci astma a alergické rhinitidy vyznačuj ící se t í m , že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1, včetně její vnitřní soli nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejího hydrolyzovatelného esteru, nebo jejího solvatu a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
  18. 18. Farmaceutická kompozice vhodná k léčbě a/nebo k prevenci chronického astma vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 3, včetně její vnitřní soli nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, kde uvedená kompozice je zpracováná do formy přípravku vhodného pro inhalační podání do bronchiol.
  19. 19. Kompozice podle nároku 18 vyznačuj ící se t i m , že účinná složka má vzorec
    NH
    X
    H2N N' H ACO2H rf ,
    O II
    CK
    O
    N-C- (CH3)3 H
    299 • · · · · · ···· · ··· • · ··· ····· • · · · · · ···· ·· ·· · a zahrnuje i její vnitřní sůl nebo její farmaceuticky při jatelnou sůl.
  20. 20. Způsob léčby a/nebo prevence zdravotních stavů savců majících vztah k tryptase, thrombinu trypsinu, faktoru Xa, faktoru Vila, nebo urokinasového aktivátoru plasminogenu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství kompozice podle nároku 16.
  21. 21. Způsob léčby a/nebo prevence astma nebo alergické rhinitidy savců vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství kompozice podle nároku 17.
  22. 22. Způsob léčby chronického astma savců vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství kompozice podle nároku 18 inhalací do bronch i o 1.
  23. 23. t í
    Způsob podle nároku 22 v y z n m , že účinná složka má vzorec a č u j ící
    O
    II
    H
    O a zahrnuje přijatelnou sůl její vnitřní sůl nebo její farmaceuticky
  24. 24. Způsob léčby a/nebo prevence zdravotních stavů savců, které mají souvislost s tryptasou, faktorem Xa, faktorem Víla nebo urokinasou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství kompozice obsahující
    300 • · • · · · sloučeninu vzorce (VI)
    NH
    II
    H2N-C—NH-(CH2)7 včetně její zwitteriontové nebo vnitřní soli, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejího hydrolyzovatelného esteru, nebo jejího solvatu, kde:
    f znamená celé číslo 3 až 5;
    Ri4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, karboxy, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, fenylkarbony1, substituovaný feny1 karbony1, naftylkarbonyl, substituovaný naftylkarbonyl, alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, substituovaný fenylsulfonyl, naftylsulfonyl, substituovaný naftylsulfonyl, fenylaminokarbony1, substituovaný fenylaminokarbony1, naftylaminokarbonyl, substituovaný naftylaminokarbony1, A2-aryl, nebo Όί2)πι kde m znamená 1, 2 nebo 3 a
    Re znamená vodík, karboxy, alkoxykarbonyl nebo aryloxykarbonyl;
    X3 má význam uvedený v nároku 1; a
    A2 znamená alkylenový substituovaný alkylenový můstek s přímým nebo s rozvětveným řetězcem o 1 až 7 atomech uhlíku.
    301 • · /X
    .. ·· · ··! ,.. . · . · % · ···· . ··» · ·χ ,* : ; * ί ι **ϊ* ’ · ·\ • · · * · ·;
  25. 25. Sloučenina obecného vzorce
    Ν-Ρι
    II
    HN— C N — (CH2) qk h ,co2z x2 kde X2 a q mají význam uvedený v nároku 1;
    Pi znamená N-chránící skupinu; a
    Z znamená benzylovou nebo benzhydry1ovou skupinu.
  26. 26. Sloučenina obecného vzorce
    N-Pi
    HN—C-N—(CH2)g·
    Pl H
    Rl3 kde E13 a q mají význam uvedený v nároku 1; a
    Pi znamená N-chránící skupinu.
  27. 27. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce
    NH ll
    H2N— C-N— (CH2) qH
    Xi včetně jejich vnitřních solí nebo jejich farmaceuticky
    302 « · • · · · » · · · přijatelných solí, kde
    R15 znamená
    -C-N
    R4
    Rs
    O X(CH2)v-x
    J. ‘ Y — C—N Y □ c—HN—' Rs (CH2)o (CH2) xn
    -Bi < y —c— (CH2)^ (CH2)n ^b2 b3
    Rs o i3 f3 í? . ř 19 f’ i?
    — C-N—A2— N— C—R4 nebo — C-N—A2—N— C-R4 ’ a
    Xi, q, v, w, o, n, Bi, B2, B3, R6, R7, Rs, R9, Ra, Rs a m mají význam uvedený v nároku 1;
    vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) kopulaci meziproduktu obecného vzorce
    CO2H — (CH2)q—H
    N-Pi
    II
    HN— C N— (CH2) qPi
    -NH kde Pi znamená N-chránící skupinu, s aminem zvoleným ze skupiny zahrnující
    303 • · • · · • · « κθ2)ν^
    HN Y '''-(cn.rí' ···· ·· ·· /*
    HN^
    R5
    ΗΝ· □ÍCH2)m
    Re /
    HN^ (CH2)O ^zBl.
    Rs (CH2)n ^B2 b3
    T’ T3 ί T’ ?’ í?
    HN—A2—N—C—R4 nebo HN—A2—N—C—OR4 za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    N-p!
    'R15
    HN-C-N—(CH2)gPi H
    -NH
    b) reakci produktu připraveného ve stupni (a) s chloridem kyseliny zvoleným ze skupiny zahrnující 0 11 1
    Cl—C-N-|—* '(CH2),
    Cl— C—R7
    Re (CH2)o
    II ( I
    Cl—C—N Y
    Cl—c— •Rs (CH2n/ (CH2)n b3 í? 0 11 II
    Cl—C—CH2-O—R10 Cl—C—NH—SO2—R7
    304 o Rg
    R9 O 1 II
    O
    II
    Cl-C-N—A2—N—C—R4 } Cl—C—alkyl-SO2—R? >
    O θ R-9 R9 o
    Η II I I li Cl-C_aryl-SO2-R7 , Cl-C-N-A2-N-C-OR4 C1_SQ2_R7 , nebo reakci s OCN-SO2--R9, za tvorby sloučeniny obecného vzorce
    N-Pi
    HN-C-N— (CH2)qPX H *Rl5
    N
    Xi
    c) zpracování produktu připraveného ve stupni (b) vedoucí k odstranění N-chránících skupin Pi a získání požadovaných s1oučenin.
  28. 28. Způsob přípravy s1oučenin.obecného vzorce
    NH
    II
    H2N— C N — (CH2) qH ,co2h
    Xi včetně jejich vnitřních solí nebo farmaceuticky přijatelných solí, kde Xi a q mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    305 • ·
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce .CO2H
    N-Pl
    II
    HN—C-N—(CH2)qI H Pi
    -NH
    O kde Pi znamená N-chránící skupinu s alkoholem obecného vzorce
    HO-Z nebo s bromidem nebo s jodidem obecného vzorce
    Br-Z nebo I-Z, kde Z znamená chránící skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující benzylovou skupinu a benzhydry1ovou skupinu, za tvorby sloučeniny obecného vzorce
    N-Pl
    II
    HN— C N —(CH2)
    I H
    Pl ,CO2Z —NH
    b) reakci produktu připraveného ve stupni (a) s chloridem kyseliny zvoleným ze skupiny zahrnující
    O
    II ci— c—r7 s? CT
    Cl—C-N-|—1
    Re
    306 • · • · · · · • · · · ·
    Bl.
    Rs cl—C—N ^(CH2)vi \ <^B2 b3 o r9 r9 o I
    Cl—c—CH2-O— R1o Cl—C—NH—SO2—R7 Cl-C-N—A2—N—C—R4
    O Rg R9 O
    II I I li cl- c- N—A2—N— c- OR4 o o
    II II
    Cl—SO2-R7jC1—C—alkyl—SO2—R7 nebo Cl—C—aryl—SO2—R7 nebo reakci s OCN-SO2-R7, za tvorby sloučeniny obecného vzorce
    N-n
    HN-O-N-(CH2)q,co2z
    -N
    Xi kde R4, Ρβ, R7, Rs, R9, R10, v, w, o, n, m, Bi, B2, B3, a A2 mají význam uvedený v nároku 1;
    c) zpracování produktu připraveného ve stupni (b) k odstranění chránící skupiny Z a N-chránících skupin Pi za tvorby požadovaných sloučenin.
  29. 29. Způsob podle nároku 28 pro přípravu sloučeniny vzorce
    NH χ
    h2n n' H kCO2H
    O
    II
    -f N-C-N—C(CH3)3 ií '-' H
    307 • · • · nebo její vnitřní soli nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) reakci sloučeniny vzorce nf ,co2h
    NH
    b) reakci benzylesterového stupni (a) s karbamoylchloridem produktu připraveného ve vzorce o II
    N-C-N—C(CH3)3 H za vzniku azetidinonu vzorce
    CO2CH2
    N N— C— N— C(CH3)3 \__/ H
    0'
    308 • · · · • ·
    c) zpracování produktu připraveného ve stupni (b) s vodíkem v přítomnosti palladiového katalyzátoru na uhlíku vedoucí k odstranění benzylesterové chránící skupiny a benzyloxykarbonylových N-chránících skupin a získání požadované sloučeniny.
  30. 30. Sloučenina obecného vzorce kde
    H2N—C-N— (CH2)qPi q a Xi mají význam uvedený v nároku 1; a
    Pi znamená N-chránící skupinu.
    Sloučenina podle nároku 30 ve které:
    q znamená 3;
    Xi znamená
    Pi znamená
    O f*
    O
    II
    O
    II
    N-C-N— C(CH3)3 ’
    Sloučenina obecného vzorce
    309 • « • · • · kde q znamená celé číslo 1 až 6; a
    Pi znamená N-chránící skupinu.
  31. 33. Sloučenina podle nároku 32 ve které q znamená 3; a
    Pi znamená
    O
  32. 34. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce
    NH
    Η H
    H2N- C- NH-(CH2)<j-
    q -í 1
    COOH
    O
    Xl nebo jejich vnitřních solí nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde q a Xi mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) reakci azetidinonu obecného vzorce
    C1-(CH2) _χΟΟ2Η
    J—n-p3 o kde P3 znamená silylovou chránící skupinu, s
    310 benzylchlorformiatem v přítomnosti triethylaminu a dimethylaminopyridinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce ·« ·« ·« « • · · · · · «··· · ♦ · *
    4 · · » · ·····
    C1-(CH2), (/C02—ch2 —
    J-n-p3
    b) zpracování benzylesterového produktu připraveného ve stupni (a) s jodidem sodným za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    J-n-p3 o
    c) reakci derivátu jodu připraveného ve stupni (b) s di-chráněným guanidinem vzorce
    N-Pi
    II
    Pl— N-C-NH2 H za vzniku azetidinonové sloučeniny obecného vzorce
    N-Pi
    H2N— c-n— (CH2) Pl
    J—n-p3 o kde Pi znamená N-chránící skupinu;
    d) reakci azetidinonového produktu připraveného ve stupni (c) s fluoridem amonným za vzniku azetidinonu obecného vzorce
    311 ·« *· ·· · • « 0 9 9 9
    9 9 99 9 ··<
    φ · ··· 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 99 9 99 9 9 9
    Ν-Ρχ
    II
    C-NPi
    e) reakci azetidinonového produktu připraveného ve stupni (d) s chloridem kyseliny zvoleným ze skupiny zahrnující •(CH2)m
    O
    II
    Cl—c
    I-v _D cl—C—N cl— c—r7 x(CH2)^ l \r o
    II ci-c
    Re (ch2)t/ <J μ (CH2)n b3 r8
    Cl—C—CH2-O— R10 Cl—C—NH—SO2—R7
    O Rg
    Rg O
    Cl-C-N—A2—N—C—R4 Cl—C—alkyl-SO2—R7 *“ 9 9 íř íř í’ T9 íř
    Cl—C—aryl—SO2—R7 Cl— C— N—A2 N C OR4, nebo CI-SO2-R7, nebo reakci s OCN-SO2-R7, kde R7, R6, m, v, w, Y, o, n, Bi, B2, B3, Rs, R9, R10, R4 a A2 mají význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    N—Pí II 1
    H2N—C-N— (CH2)qPl ZCO2—CH2 0 Xi
    312 «9 · ·· ·· • · *
    f) zpracování benzylesterového produktu připraveného ve stupni (e) k odstranění benzylové chránící skupiny a chránících skupin Pi a získání požadovaných produktů.
  33. 35. Způsob podle nároku 34 pro přípravu sloučeniny vzorce
    NH u
    h2n N' H
    O
    II XN N-C-N—C(CH3)3 £ H o nebo její vnitřní solí nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) reakci azetidinonu vzorce kCO2H —nJh3
    Sí-C(CH3}3 ch3 s benzylchlorformiatem v přítomnosti triethylaminu a dimethylaminopyridinu za vzniku sloučeniny vzorce .C02ch2
    Si—C(CH3)3 ch3 • ·
    313 • · • · • · • · · • · · · ·
    b) zpracování benzylesterového produktu připraveného ve stupni (a) s jodidem sodným za vzniku sloučeniny vzorce
    c) reakci derivátu jodu připraveného ve stupni (b) s di-chráněným guanidinem vzorce
    O za vzniku azetidinonu vzorce
    Si—C(CH)3 ch3
    d) reakci azetidinonového produktu připraveného ve stupni (c) s fluoridem amonným za vzniku azetidinonu vzorce
    O
    O • ·
    314 • · · · · ·
    e) zpracování azetidinonového produktu připraveného ve stupn (d) s karbamoylchloridem vzorce
    O t__ O
    II /\ II
    Cl— c— N\ N- C- NC(CH3)3 a získání azetidinonu vzorce
    O
    O a
    f) zpracování azetidinonového produktu připraveného ve stupni (e) s vodíkem v přítomnosti palladiového katalyzátoru na uhlíku k odstranění benzylové chránící skupiny a benzyloxykarbonylových chránících skupin a získání požadovaného produktu.
  34. 36. Způsob přípravy azetidinonových sloučenin obecného vzorce
    N—Pi II
    HN—C-N—(CH2)q,CO2H
    Pl
    -NH nebo jejich aminových solí, kde Pi znamená N-chránící skupinu a q znamená celé číslo 1 až 6, vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje:
    315
    a) reakci di-chráněného aminu obecného vzorce Pí rl\ z1 .NH
    Pl s alkyldihalogenidem obecného vzorce
    Cl-(CH2)q-I ;
    za vzniku derivátu chloru obecného vzorce
    Pi
    N-(CH2)qCl
    b) zpracování derivátu chloru připraveného ve stupni (a) s jodidem sodným, případně v přítomnosti baze, za vzniku derivátu jodu obecného vzorce
    Pi
    Pi
    N-(CH2)q
    -I
    c) reakci derivátu jodu připraveného ve stupni (b) se silyl-chráněným azetidinonem vzorce .CO2H
    J-n-p3 kde P3 znamená silylovou chránící skupinu poskytující po odstranění chránící skupiny P3 azetidinon vzorce
    Pi
    Pi n-(ch2)7 ,co2h
    NH
    316 který lze případně izolovat ve formě jeho vnitřní soli; a
    d) zpracování azetidinonového produktu připraveného ve stupni (c) k odstranění Pi chránících skupin a reakci získané sloučeniny s di-chráněným guanylačním prostředkem obecného vzorce
    N—Pí
    II
    Pl-N—C-L H kde L znamená odštěpite1nou skupinu jako je methylthio nebo pyrazolyl, za tvorby požadované sloučeniny, kterou je případně možné izolovat jako aminovou sůl.
  35. 37. Způsob podle nároku 36 pro přípravu azetidinonové sloučeniny vzorce nebo její aminové soli, vyznačující se tím že zahrnuje:
    a) reakci di-chráněného aminu vzorce (h3c)3-c—o—c4nh 2 s alkyldihalogenidem vzorce
    C1-(CH2)3-I ;
    317 »· · • · za vzniku derivátu chloru vzorce (H3C) 3- C— O— C- -N— (CH2) 3—cl
    b) zpracování derivátu chloru připraveného ve stupni (a) s jodidem sodným v přítomnosti baze, za vzniku derivátu jodu vzorce
    Οη
    II (H3C)3-C— o—c
    N— (CH2)3—I J2
    c) reakci derivátu jodu sily1-chráněným azetidinonem připraveného ve stupni (b) se vzorce xCO2H l
    si—C(CH3)3 ch3 poskytující po odstranění terc.butyldimethy1si 1y1ové chránící skupiny azetidinon vzorce (H3c)3-c—o—C--N . 2 který lze případně izolovat ve formě jeho aminové soli; a
    d) zpracování azetidinonového produktu připraveného ve stupni (c) s kyselinou trifluoroctovou k odstranění terc.butoxykarbony1ových chránících skupin a reakci získaného aminu s di-chráněným guanylačním prostředkem vzorce
    318 za tvorby požadované sloučeniny, kterou je případně možné izolovat jako aminovou sůl.
  36. 38. Způsob podle nároku 28 pro přípravu sloučeniny vzorce
    NH χ
    H2N Ν' H kCO2H y n-c-n—C(CH3)3 lf '-' H nebo její vnitřní soli nebo soli,vyznačuj ící se
    a) reakci sloučeniny vzorce její farmaceuticky přijatelné t í m , že zahrnuje:
    319 s benzylbromidem v přítomnosti terc.buty1aminu a
    N,N'-dimethylpropy1enmočoviny za tvorby benzylesteru vzorce
    O (5)-CH2— O- C-N í?
    O)— ch2-o-c-n/ h H £O2CH2 —O
    b) reakci benzylesterového produktu připraveného ve stupni (a) s karbamoylchloridem vzorce
    O
    II
    Cl—c—N N-C-N— C(CH3)3 \_/ H za tvorby azetidinonu vzorce
    c) zpracování produktu připraveného ve stupni (b) s vodíkem v přítomnosti palladiového katalyzátoru na uhlíku k odstranění benzylesterové a benzy1oxykarbonylových
    N-chránících skupin a získání požadované sloučeniny.
    • ·
    320 • · ,co2z
  37. 39. Sloučenina obecného vzorce 0 Xi kde Xi, t a u mají význam uvedený v nároku 1;
    Pl znamená N-chránící skupinu; a
    Z znamená benzylovou nebo benzhydry1ovou chránící skupinu.
  38. 40. Způsob pří pravý sloučenin obecného vzorce včetně jejich vnitřních solí nebo farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se t í m , že zahrnuj e:
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce
    P2—N, .COOH (CH2)u-NH
    O
    321 • · kde P2 znamená terč.butoxykarbonylovou N-chránící skupinu s alkoholem obecného vzorce
    HO-Z nebo s bromidem nebo s jodidem obecného vzorce
    Br-Z nebo I-Z kde Z znamená benzylovou sloučeniny obecného vzorce chránící skupinu, za vzniku
    P2—N.
    (CH2)u,CO2Z kde t a u mají význam uvedený v nároku 1;
    b) reakci produktu připraveného ve stupni (a) s chloridem kyseliny zvoleným ze skupiny zahrnující (CH2),
    Cl—C—R7 0
    11 1
    Cl—C-N- —1
    Re (CH2)o 0 i' 1 l
    Cl—C—N Y (CH2)·^
    Cl-C— (CH2)n ^B2 ’b3 •r8
    C!—C—CH2-O— R10 Cl—C—NH—so2—R7
    O Rg
    R9 o
    O Rg
    Rg O
    I II cl- c- N—A2—N— c—R4 cl- c- N—A2—N— C— OR4
    322
    Cl—SO2-R7 cl—C—alkyl-SO2—R7 nebo reakci s OCN-SO2-R7, za tvorby vzorce
    C1— C— aryl— S02 R7 nebo sloučeniny obecného 0/-\
    Xi kde R4, Re, R7, Re, R9, R10, v, w, o, n, m, Bi, B2 , B3 a A2 mají význam uvedený v nároku 1;
    c) zpracování produktu připraveného ve stupni (b) k odstranění chránící skupiny P2;
    d) reakci produktu připraveného ve stupni (c) s di-chráněným guanylačním prostředkem obecného vzorce
    N-Pi
    II
    Pl-N—C—L H kde L znamená odštěpítelnou skupinu jako je methylthio nebo pyrazolyl za tvorby sloučeniny obecného vzorce
    323 • · · • · · · · · • ·
    e) zpracování produktu připraveného ve stupni (d) k odstranění chránících skupin Pi a Z a získání konečného požadovaného produktu.
CZ20004784A 1999-06-18 1999-06-18 Beta-laktamové sloučeniny a jejich použití jako inhibitory tryptasy CZ20004784A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20004784A CZ20004784A3 (cs) 1999-06-18 1999-06-18 Beta-laktamové sloučeniny a jejich použití jako inhibitory tryptasy

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20004784A CZ20004784A3 (cs) 1999-06-18 1999-06-18 Beta-laktamové sloučeniny a jejich použití jako inhibitory tryptasy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20004784A3 true CZ20004784A3 (cs) 2001-07-11

Family

ID=5472867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004784A CZ20004784A3 (cs) 1999-06-18 1999-06-18 Beta-laktamové sloučeniny a jejich použití jako inhibitory tryptasy

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20004784A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2158731C2 (ru) Производные ароилпиперидина или их соли, фармацевтический препарат на их основе и способ их получения
JP5913296B2 (ja) ヘキサフルオロイソプロピルカルバマート誘導体、この調製およびこの治療的用途
JP4199309B2 (ja) 新規アセトアミド誘導体およびプロテアーゼ阻害
US4576749A (en) 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones
US6335324B1 (en) Beta lactam compounds and their use as inhibitors of tryptase
US5888998A (en) 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors
SK73898A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
SK11352001A3 (sk) Metaloproteázový inhibítor kyselina sulfamátohydroxámová
EP1089973B1 (en) Amidino and guanidino azetidinone tryptase inhibitors
JPH0820597A (ja) トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物
US8119673B2 (en) Compounds 148
HU226395B1 (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
US5096899A (en) Oxapenem-3-carboxylic acids
US8193218B2 (en) Aroyl-piperidine derivatives and method of treating disorders induced by substance P
EP1099690A1 (en) MONOCYCLIC $g(b)-LACTAM COMPOUNDS AND CHYMASE INHIBITORS CONTAINING THE SAME
US20040147502A1 (en) Beta lactam compounds and their use as inhibitors of tryptase
US7179835B2 (en) 2-(3-sulfonylamino-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamides as factor xa inhibitors
US4499016A (en) 2-Oxo-1-[(acylamino)sulfonyl]azetidines
JPWO1997000258A1 (ja) 三環性ベンゾアゼピン化合物
CZ20004784A3 (cs) Beta-laktamové sloučeniny a jejich použití jako inhibitory tryptasy
FR2573761A1 (fr) Acylamino hydroxyalcanoyl amino et imino acides et esters a action therapeutique
CN113735825B (zh) 1,2,3,6-四氢吡啶类化合物及其制备方法和用途
US6207686B1 (en) Endothelin antagonists
EP3700522A1 (en) Oxadiazoles and thiadiazoles as tgf-beta inhibitors
JPH09291075A (ja) チアゾリジン類