CZ200068A3

CZ200068A3 - Deriváty pyridinu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ200068A3
Application number: CZ200068A
Authority: CZ
Inventors: Hans Allgeier; Yves Auberson; Michel Biollaz; Nicholas David Cosford; Fabrizio Gasparini; Roland Heckendorn; Edwin Carl Johnson; Rainer Kuhn; Mark Andrew Varney; Gönül Velicelebi
Original assignee: Novartis Ag; Sibia Neurosciences Inc.
Priority date: 1998-07-09
Filing date: 1998-07-09
Publication date: 2000-05-17

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kde X, a Rj až Rj mají specifické významy, jsou použitelné pro ošetřování chorob £2 zprostředkovaných zcela nebo částečně mGluR5.

Description

Deriváty pyridinu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Obiest tgclmiXy

Vynález se týká použiti 2-arylalkenylpyridinů, 2-heteroarylalkenylpyridinů, 2-arylalkinylpyridinů, 2-heteroarylalkinylpyridinů, 2-arylazopyridinů a 2-heteroarylazopyridinů pro modulování účinnosti mGluR a pro ošetřování chorob působených mGluR5, farmaceutických prostředku pro použiti při tomto léčení, jakož arylalkenylpyridinů, alkinylpyridinů, azopyridinů.

i nových 2-arylalkenylpyridinů, 2-hetero2-arylalkinylpyridinů, 2-heteroaryl2-arylazopyridinů a 2-heteroarylPodstata vynálezu

ÍC.

Bylo nalezeno, že 2-arylalkenylpyridiny, 2-heteroarylalkenylpyridiny, 2-arylalkinylpyridiny, 2-heteroarylalkinylpyridiny, 2-arylazopyridiny a 2-heteroarylazopyridiny, včetně jejich farmaceuticky přijatelných soli (zde dále označovány jako činidla podle vynálezu) jsou použitelné jako modulátory mGluR. Modulaci mGluR lze demonstrovat různými způsoby, mezi jiným v testech vázání a funkčních testech, jako jsou druhé informační testy nebo měření změn v intracelulárních koncentracích vápníku. Například - měření přeměny inositolfosfátu v rekombinantních buněčných liniích vyjádřujících hmGluRSa vykazují pro vybraná činidla podle vynálezu hodnoty IC₅₀ asi 1 nM až asi 50 μΜ.

Zejména mají činidla podle vynálezu cenné farmakologické vlastnosti. Například vykazují výraznou a selektivní modulaci, zejména antagonistické působení na lidské metabotropní na

-2·· ···· · · * · · · · • · · «··· · · · · • · · · · · · · · ♦ • · · ·· · · · · · · · ··· ··· · ··· • · · ·· · · · · · · · · glutamátové receptory (mGluR). To lze stanovit in vitro například na rekombinantních lidských metabotropních glutamátových receptorech, zejména na jejich PLC-spřaženýCh subpech, jako je mGluRS, za použití různých postupů, jako je například měření inhibice agonistem vyvolaného zvýšení íntracelulárních koncentrací Ca²⁺, jak je popsáno v pracech L.

P. Daggett a j., Neuropharm, sv. 34, str. 871 až 886 (1995),

P. J. Flor a j., J. Neurochem., sv. 67, str, 58 až 63 (1996) nebo stanovením v jakém rozsahu je agonistem vyvolané zvýšení

Λ, , přeměny inositolfosfátu inhibováno, jak je popsáno v pracech

T. Knoepfel a j., Eur. J. Pharmacol., sv. 288, str. 389 až 392 (1994), L. P. Daggett a j., Neuropharm., sv. 67, str. 58 až 63 (1996). Isolace a exprese lidských mGluR subtypů jsou popsány v US patentu č. 5 521 297. Vybraná činidla podle vynálezu vykazují hodnoty IC_S0 pro inhibici přeměny inositolfosfátu vyvolané quisqualátem, měřené v rekombinantních buňkách vyjádřenou jako hmGluR5a asi 1 nM až asi 50 μΜ.

Podstatou vynálezu jsou činidla pro .. použití při ošetřování chorob spojených s nepravidelnostmi transmise glutamatergického signálu a chorob nervového systému zprostředkovaných zcela nebo částečně mGluR5.

Chorobami spojenými s nepravidelnostmi transmise glutamatergického signálu jsou například epilepsie, cerebrální ischemie, zejména akutní ischemie, ischemické choroby očí,

3, svalové křeče, jako lokální nebo celková křečovitost a zejména konvulse nebo' bolest.

Chorobami nervového systému zprostředkovanými zcela nebo částečně mGluR5 jsou například akutní, traumatické a chronické

- degenerativní procesy v nervovém systému, jako jsou Parkinsonova choroba, senilní demence, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofní laterální sklerosa a sklerosa multiplex, psychiatrické choroby, jako jsou schizofrenie a úzkost, deprese a bolest.

-3Vynález se také týká použití činidel podle vynálezu při ošetřování chorob spojených s nepravidelnostmi transmise glutamatergického signálu a poruch nervového systému zprostředkovaných zcela nebo částečně skupinou I mGluR.

Dále se vynález týká použití činidel podle vynálezu pro přípravu farmaceutického prostředku určeného pro ošetřování chorob spojených s nepravidelnostmi transmise glutamatergického signálu a poruch nervového systému zprostředkovaných zcela nebo částečně skupinou I mGluR.

Dále se vynález týká způsobu ošetřování chorob zprostředkovaných zcela nebo částečně skupinou I mGluR (především mGluR5), přičemž tento způsob spočívá v podávání terapeuticky účinného množství činidla podle vynálezu teplokrevným organismům, které potřebují toto ošetření.

Ještě dalším znakem vynálezu jsou nové 2-arylalkenylpyridiny, 2-heteroarylalkenylpyridiny, 2-arylalkinylpyridiny,

2-heteroarylakinylpyridiny, 2-arylazopyridiny a 2-heteroarylazopyridiny a jejich.soli. a způsob jejich přípravy.

Kromě toho se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako farmaceuticky účinnou složku spolu s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami nový 2-árylalkenylpyridin,

2-heteroarylakenylpyridin, 2-arylakinylpyridin, 2-heteroarylalkinylpyridin, 2-arylazopyridin nebo 2-heteroarylazopyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Činidly podle vynálezu jsou například sloučeniny obecného vzorce I fc

X—FL :d kde

R_x znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, karboxyskupinu, esterifikovanou karboxyskupinu, amidovanou karboxyskupinu, N-nižšialkyl-N-fenylkarbamoylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, nižší alkoxyskupinu, atomem halogenu substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo atomem halogenu substituovanou s, nižší alkoxyskupinu,

R₂ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, karboxyskupinu, esterifikovanou karboxyskupinu, amidovanou karboxyskupinu, hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkanoyloxyskupinu, 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl-karboxyskupinu , 4-terč.butyloxykarbonylpiperazin-1-yl-karboxyskupinu,

4- (4-azido-2-hydroxybenzoyl)-piperazin-1-yl-karboxyskupinu . nebo 4-(4-azido-2-hydroxy-3-jodbenzoyl)-piperazin-l-yl-karboxyskupinu,

R₃ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu, di-nižšialkyl-aminomethylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu nebo 4-(4-fluorbenzoyl)-piperií din-l-yl-karboxyskupinu,

R₄ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, * hydroxyskupinu, hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu, amino-nižšialkylovou skupinu, nižšíalkylamino-nižšíalkylovou skupinu, di-nižš£alkylamino-nižš£alkylovou skupinu, nižšíalkylenamino-nižšíalkylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, amino-nižšialkoxyskupinu, nižšíalkylamino-nižšíalkoxyskupinu, di-nižš£alkylamino-nižš£alkoxyskupinu, ftalimido-nižšíalkoxyskupinu, nižšíalkylenamino-5-

nižšíalkoxyskupinu nesubstituovanou, nebo substituovanou hydroxyskupinou nebo substituovanou 2-oxo-imidazolidín-l-ylskupinou, karboxyskupinu, esterifikovanou nebo amidovanou karboxyskupinu, karboxy-nižšíalkoxyskupinu nebo esterifikovanou karboxy-nižšíalkoxyskupinu,

X znamená popřípadě atomem halogenu substituovanou nižší alkenylenovou skupinu nebo alkinylenovou skupinu vázanou přes vicinální nenasycené atomy uhlíku nebo azoskupinu . (-N=N-), a R₅ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenovanou nižší alkylovou skupinu, halogenovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, fenylnižšíalkinylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinu, hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoyloxy-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, nižší alkylendioxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu nebo N-nižší alkyl-N-nižší alkanoylamino-nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, fenyl-nižší alkoxyskupinu nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, acylovou skupinu, karboxyskupinu, esterifikovanou karboxyskupinu, amidovanou karboxyskupinu, kyanoskupinu, karboxy-nižší alkylaminoskupinu, esterifikovanou karboxy-nižši , alkylaminoskupinu, amidovanou karboxy-nižší • · ··· ·

-6alkylaminoskupinu, fosfono-nižší alkylaminoskupinu, esterifikovanou fosfono-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, dinižší alkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, N-acyl-N-nižší alkylaminoskupinu, fenylaminoskupinu, fenyl-nižší alkylaminoskupinu, cykloalkyl-nižší alkylaminoskupinu nebo heteroaryl-nižší alkylaminoskupinu, přičemž každá z nich může být nesubstituována nebo substituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, ve formě obvyklých fotoafinitních ligandů a obvykle radioaktivně značených, včetně jejich N-oxidů a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I mající basické skupiny mohou tvořit adiční soli s kyselinou a sloučeniny obecného vzorce I mající kyselé skupiny mohou tvoři soli s basemi. Sloučeniny obecného vzorce I mající basické skupiny a kromě toho mající alespoň jednu kyselou skupinu mohou také tvořit vnitřní soli.

Vynález také zahrnuje jak úplné tak částečné soli, to je soli s 1, 2 nebo 3, s výhodou s 2, ekvivalenty base na 1 mol kyseliny obecného vzorce I nebo soli s 1, 2 nebo 3 ekvivalenty, s výhodou s 1 ekvivalentem, kyseliny na 1 mol base obecného vzorce I.

Pro účely isolace nebo čištění je také možno použít farmaceuticky nepřijatelné soli. Terapeuticky se používají pouze farmaceuticky přijatelné, netoxické soli a ty jsou proto výhodné.

Atomem halogenu se zde míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Jestliže X znamená alkenylenovou skupinu, je výhodná konfigurace trans.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých

-ΊX znamená popřípadě atomem halogenu substituovanou alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku vázanou přes vicinální nenasycené atomy uhlíku,

Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, ethinylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části, trifluormethylfenylaminokarbonylovou skupinu,

R₂ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyal kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, dialkylaminoalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylová části as 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, dialkylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylová části, 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl-karboxyskupinu, 4-terc.butyloxykarbonyl-piperazin-l-ylkarboxyskupinu,

4-(4-azido-2-hydroxybenzoyl)-piperazin-l-yl-karboxyskupinu nebo 4-(4-azido-2-hydroxy-3-jodbenzoyl)-piperazin-l-ylkarboxyskupinu,

R₃ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomý uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové Části, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylová části, morfolinokarbonylovou skupinu nebo 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl-karboxyskupinu,

R₄ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku

-8Φ· • · • · « φ · φ • φ · φ φ · · φ φφφ φ · φ φ • φ · · v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové částí a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, diálkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ve všech alkylových částech, karboxyalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 'atomy uhlíku v každé alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, m-hydroxy-p-azidofenylkarbonylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v alkoxylové části, a

'N

tyty kde

R_a a Rt jsou nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 5 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylovš skupina se 2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části as 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, . trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trimethylsilylethinylová skupina, alkinylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, aminoskupina, azidoskupina, aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, »· ···· • · • ·

-9alkanoylaminoalkoxyskupina se 2 'až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 4 atomy dialkylaminoalkoxyskupina s alkylové části a s 1 až 4 uhlíku v alkoxylové části, 1 až 4 atomy uhlíku v každé atomy uhlíku alkoxylové části, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, monohalogenbenzylaminoskupina, thienylmethylaminoskupina, thienylkarbonylaminoskupina, trifluormethylfenylaminokarbonylová skupina, tetrazolylová skupina, alkanoylaminoskupina se 2 až 5 atomy uhlíku, benzylkarbonylaminoskupina, alkylaminokarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaminokarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R_c znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupinu, alkylovou. skupinu s 1. až . 4. atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu a

R_d znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Ještě výhodnější .jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X má výše uvedený význam a

R_x znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, ethinylovou skupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,.

R₂ znamená, atom vodíku, hydroxyskupinu, , karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, dialkylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-ylkarboxyskupinu, 4-terč.butyloxykarbonylpiperazin-1-yl-karboxyskupinu, 4-(4-azido-2-hydroxybenzoyl)-piperazin-l-ylkarboxy-10• 4 ···· 94 · 49 49 · 9 4 4 · 4 9 49 4

4 44 4 9 4 9«

94 449 494 44 9

9 9 4 4 4 9 44 4

4 «4 444 '44 44 skupinu nebo 4 -(4-azióo-2-hydroxy-3-jodbenzoyl)-piperazin-1-yl-karboxyskupinu,

R₃ má výše uvedený význam,

R₄ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylová části, aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a s 1 až . 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ve všech alkylových částech nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R_s znamená skupinu obecných vzorců

sobě atom vodíku, ..atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy kde

R_a a R_b jsou nezávisle na nitroskupina, kyanoskupina, uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina nebo alkinylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku a R_c a R_d mají výše uvedený význam.

Činidla podle vynálezu zahrnují například sloučeniny popsané dále v příkladech.

Použitelnost činidel podle vynálezu pro ošetřování výše uvedených chorob lze potvrdit v řadě standardních testů, včetně níže uvedených:

V dávkách asi 10 až 100 mg/kg i.p. nebo p.o. při předešlém ošetření v době 15 minut až 8 hodin vykazují činidla podle vynálezu antikonvulsní účinnost při konvulsním modelu vyvolaném elektrošokem [viz E. A..Swinyard, J. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38. 201 (1949) a J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, 319 (1952)] .

-1144 4444 44 4 44 ·· • 4 4 44 44 4444

4 44 4 4 444

44 44 4 4 44 44 4

444 44.4 4444

4 44 444 44 44

V dávkách asi 4 až asi 40 mg/kg p.o. vykazují, činidla podle vynálezu obrat při hyperalgesii vyvolané úplným Freundovým adjuvantem (FCA) [viz J. Donnerer a j . , Neuroscience 4 9. 693 až 698 (1992) a C. J. Woolf, Neuroscience £2, 327 až 331 (1994)J .

Pro všechny výše uvedené indikace budou příslušné dávky samozřejmě záviset například na použité sloučenině, hostiteli, způsobu podávání a povaze a vážnosti stavu, který má být ošetřován. Avšak obecně se u živočichů dosáhne dostačujících výsledků při indikované denní dávce od asi 0,5 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti. U větších savců, například u lidí, jsou indikované denní dávky v rozmezí od asi 5 do 1500 mg, s výhodou asi 10 až asi 1000 mg, sloučeniny vhodně podávané v rozdělených dávkách až čtyřikrát denně nebo ve formě zpožďovaného uvolňováni.

Výhodnými sloučeninami pro výše uvedené indikace jsou (3-{2-[2-trans-(3,5-dichlorfenyl)-vinyl]- 6-methyl-pyridin-3-yloxy}-propyl)-dimethylamin (A), 2-methyl-6-styryl-pyridin (B) , 2-(3-fluor-fenylethinyl)-6-methyl-pyridin (C) a

2- (4-ethoxy-3-trifluormethyl-fenylethinyl)-6-methyl-pyridin (D) . Bylo například zjištěno, že při výše uvedeném kon-vul sním modelu vyvolaném elektrošokem sloučeniny A a B vykazují antikonvulsní účinnost s ED_S0 30 a 35 mg/kg i.p. (předběžné ošetření v době: 4 hodiny a 15 minut) a že při výše uvedeném modelu hyperalgesie vyvolané FCA sloučeniny C a D vykazují obrat hyperalgesie s ED₅₀ 4,2 a 19 mg/kg p.o. (po předběžném ošetření za 3 hodiny).

Jak bylo uvedeno výše, činidla podle vynálezu zahrnují nové 2-arylalkeňylpyridiny, 2-heteroarylalkenylpyridiny,

2-arylalkinylpyridiny, 2-heteroarylalkinylpyridiny, 2-arylazopyridiny a 2-heteroarylazopyridiny a jejich soli, zde jsou dále označovány jako sloučeniny podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány výše, a jejich soli, kde X a Rj

• 9 • •	···· 9 9 4 9	94·	• 4 ·	49 • .9	4 •	• 9 • 4	• • •
• 9	• 9 4
•	4 9	4		•	•	•	9	•	•
4«	4		• 4		• 9 9	• 9		• 9

až R₅ mají výše uvedený význam, s tou výhradou,, že když R₃ je atom vodíku, '

a) ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R_lř R₂ a R₄ jsou atomy vodíku, R₅ je jiné než fenyl, monohalogenfenyl, 2,4- a

3.4- dichlorfenyl, 3- a 4-trifluormethylfenyl, methylfenyl,

3.4- a 2,5-dimethýlfenyl, 4-isopropylfenyl, 3,5-di-terc.butylfenyl, methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 2,4,5- a 3,4,5-trimethoxyfenyl, hydroxyfenyl, 3,5-dihydroxyfenyl, 4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl, 3-hydroxy-4-methoxy- a 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, 4-hydroxy-(3-methyl-5-terč.butyl-, 2- a

4- acetylaminofenyl, 3,5-diisopropyl- a 3,5-di-terc.butyl)fenyl, 4-karboxy- a 4-ethoxykarbonylfenyl, 4-kyanfenyl,

3- methoxykarbonylfenyl, 3-karboxy-5-methoxyfenyl, 2-pyridinyl,

5- chlor-2-pyridinyl a 6-methyl-2-pyřidinyl, když X znamená ethenylen, nebo R₅' je jiné než fenyl, 4-methylf enyl,

4- methoxyfenyl, 4-bromfenyl a 2- a 4-chlorfenyl, když X znamená 1,2-propylen připojený k R₅ v poloze .2, nebo R₅ je jiné než fenyl, 2- a 4-chlorfenyl a 3-methoxyf enyl, když X znamená

1.2- propylen připojený k R₅ v poloze 1, nebo R₅ je jiné než

4-methoxyfenyl, když X znamená 2,3-but-2-enylen nebo

1.2- but-l-enylen připojený k R₅ v poloze 2, nebo R₅ je jiné než

4-methoxyfenyl a 4-isopropylfenyl, když X znamená

2.3- pent-2-enylen připojený, k R_s v poloze 3, nebo R_s je jiné než fenyl, 4-methylfenyl, methoxyfenyl a 4-hydroxyfenyl, když X znamená 3,4-hex-3-enylen,

b) ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R_x je methyl a R₂ a R₄ jsou atomy vodíku, R₅ je jiné než fenyl, 3-methylfenyl,

2-methoxyfenyl, 2-chlorfenyl, 4-kyanfenyl, 2-pyridinyl a

6- methyl-2-pyridinyl, když X znamená ethenylen,

c) ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R_x a R₂ jsou atomy vodíku

R₄ je karboxyskupina, R₅ je jiné než fenyl,

3-methylfenyl, 4-methoxyfenyl a 4-bromfenyl, když X znamená ethenylen,

-1344 ···· • 4 4 • · 4 • · 4 ·· 4 • 4 4

4 44

4 4

4 444

44

4 4 4

44

d) ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R₄ a R₂ jsou atomy vodíku a R„ je methyl, R_E je jiné než fenyl, 3-methoxy-,

4-methoxy- a 3,4-dimethoxyfenyl, 2-chlor- a 2,4-dichlorfenyl a 6-methylpyrid-2-yl, když X znamená ethenylen nebo R₅ je jiné než fenyl, když X znamená 1,2-prop-1-enylen připojený k R₅ v poloze 2,

e) ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R_x a R₂ jsou atomy vodíku a R₄ je 2-dimethylaminoethoxykarbonyl nebo 3-dimethylaminopropyloxykarbonyl, R_s je jiné než 4-methoxyfenyl, když X znamená ethenylen,

f) ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R_x a R₂ jsou atomy vodíku a R₄ je 2-dimethoxyethoxyskupina, R₅ je jiné než fenyl,

4-methylfenyl a 4-methoxykarbonylfenyl, když X znamená ethenylen,

g) R₅ je jiné než fenyl, když Rj a R₂ jsou atomy vodíku a R₄je hydroxyskupina nebo ethoxykarbonyl, nebo když R_x a R₂ j sou atomy vodíku a R₄ je hydroxyskupina, nebo když R₂ je methyl, R₂je atom vodíku a R₄ je methoxyskupina, nebo R₂ je but-l-enyl, R₂ je atom vodíku a R₄ je atom vodíku, nebo R_x je atom vodíku a R₄ je 2-dimethoxyethoxyskupina, a X je v každém případě ethenylen, a s tou výhradou, že když R₃ je atom vodíku a X je ethenylen, a') R₅ je jiné než fenyl, 2- a 4-nitrof enyl, 4-aminof enyl,

4-chlorfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-ethoxykarbonylfenyl, 5-formyl-2-methoxyfenyl, 5-karboXy-2-methylfenyl a pyridyl, když R_lř R₂ a R₄ jsou atomy vodíku, b') ve sloučeninách obecného vzorce. I,, kde R₂ a R₄ jsou atomy vodíku a R_s je jiné než fenyl, 3-methylfenyl, 6-methylpyridin-2-yl a 2-methoxyfenyl, když R_x je methyl, R₅ je jiné než 6-brompyridin-2-yl, když R_x je atom bromu a R₅ je jiné než 6-hexyloxypyridin-2-yl, když R₂ znamená hexyloxyskupinu, c') ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R₂ a R₄ jsou atomy vodíku a R_Ě je jiné než fenyl, 4-aminofenyl a 4-propylfenyl, když R₂ je methyl, R₅ je jiné než fenyl, 4-kyanfenyl a

fe fefe · fefe ·

-14• fefe * · • fe fe • fefe • · · • fe fefe

4-pentylf enyl, když R₂ je ethyl, R₅ je jiné než

3- kyan-4-ethoxyfenyl a 3-brom-4-methoxyfenyl, když R₂ je butyl,

R₅ je' jiné než 4-methoxyf enyl a 4-butyloxyfenyl, když R₂ je pentyl, R₅ je jiné než 4-terč.butylfenyl, 3-terč.butyl-4-hydroxyfenyl, 4-terč.butyl-3-hydroxyfenyl a 4-hexyloxyfenyl, když R₂ je karboxyskupina, R_s je jiné než fenyl, když R₂je methoxykarbonyl nebo methylkarbamoyl, R₄ je jiné než 3 - terč.butylfeny1, 3-terč.butyl-4-hydroxyfenyl a 4-(4-methylpentyl)fenyl, když R₂ je ethoxykarbonyl a R₅ je jiné než

4- pentyloxyfenyl, když R₂ je 2-methylbutyloxykarbonyl,

d) ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R_x a R₂ jsou atomy vodíku a R₅ je jiné než fenyl, když R₄ je hydroxyskupina, methyl, ethyl, karboxyskupina, . methoxykarbonyl nebo karbamoylová skupina.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou označeny jako činidla podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu lze připravit .analogicky podle postupů syntesy známých sloučenin obecného vzorce I.

Tak lze sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I připravit například způsobem, který spočívá v tom, že se a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) se sloučeninou obecného vzorce III (III) ve kterých jeden ze substituentů Yj a Y₂ znamená nižší alkanoylovou skupinu a druhý znamená nižší alkylovou skupinu nebo triarylfosforanylidenmethyl nebo jeden ze substituentů Y₂

-1599 9·99 99 9 99 ·· • · 9 ♦ · ·♦ 9 9 9 · >·· 9 9 9 ····

99 99 9 9 99 99 9

999 999 9999

9 99 999 . 99 99 a Y₂ znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu a druhý znamená skupinu Y₃-X-, kde Y₃ je atom vodíků nebo kovová skupina a R_lz R₂, R₃, R₄ a R₅ mají významy uvedené výše a funkční skupiny R_lz R₂, R₃ a R₄, jakož i funkční substituenty R_smohou být přechodně chráněny, nebo

b) se odstraní část H-Y₄ ze sloučeniny obecného vzorce IV

kde Y₄ znamená elektrofugní skupinu a R_lz R₂, R₃, R₄, X a R₅ mají výše uvedené významy a funkční skupiny R_lz R₂, R₃ a R₄, jakož i funkční substituenty R₅ mohou být přechodně chráněny, načež se odstraní jakékoliv dočasně chráněné skupiny, a .

popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce I získaná výše uvedenými způsoby na jinou sloučeninu obecného vzorce I, rozdělí se případně získané směsi isomerů na jednotlivé isomery a/nebo se převede získaná sloučenina obecného vzorce I mající alespoň jednu solitvornou skupinu na sůl, nebo se převede získaná sůl na odpovídající volnou sloučeninu nebo na j inou sůl.

Nižší alkanoylovou skupinou Y₂ nebo ještě výhodněji . skupinou Y₃ jé například alkanoylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je formyl, acetyl nebo propionyl, zejména formy1. Nižší alkylovou skupinou Y₃ nebo ještě výhodněji skupinou Y₂ je například alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl nebo propyl, zejména methyl. Triarylfosforanylidenmethylovou skupinou Y₂ nebo ještě výhodněji skupinou Y₃ je například trifenylfosforanylidenmethyl.

Jestliže jedna ze skupin Y₃ a Y₂ znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu a druhá znamená skupinu obecného vzorce Y₃-X-, kde Y₃ znamená atom vodíku, provádí se s • · · β • · · ’ * · «

-16výhodou kondensace podle Heckovy kopulační metody, například v přítomnosti mědi nebo měděného katalysátoru nebo katalysátoru obsahujícího vzácný kov a fosfin, jako je palladium nebo palladnatá sůl v přítomnosti triarylfosfinu, například jako je palladiumacetát a trifenylfosfin, nebo v přítomnosti komplexu bis-trifenylfosfin-chlor-id palladnatý, s výhodou v přítomnosti trinižšího alkylaminu, například trimethylaminu, s výhodou v přítomnosti Cu^x-I, v polárním organickém rozpouštědle, jako je N,N-dinižšíalkylamid alkanové kyseliny, například dimethylforomamid, dinižšíalkylsulfoxid, například dimethylsulfoxid, nebo dioxanu, při teplotách od přibližně 15 °C do přibližně 120 °C, s výhodou za varu.

Jestliže jedna ze skupin Y₃ a Y₂ znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu a druhá znamená skupinu obecného vzorce Y₃-X-, kde Y₃ znamená kovovou skupinu, jako je skupina halogen-hořčik, provádí se reakce s výhodou podle Grignardovy metody, kdy kovový meziprodukt se. s výhodou tvoří in šitu.

Jestliže jedna ze skupin Y₃ a Y₂ znamená nižší alkanoylovou skupinu a druhá znamená nižší alkylovou skupinu, intermolekulární kondensace sloučenin obecných vzorců II a III se s výhodou provádí podle Shawovy a Wagstaffovy metody nebo podle jedné z jejich mnoha modifikaci.

Jestliže jedna ze skupin Y₃ a Y₂ znamená nižší alkanoylovou skupinu a druhá znamená triarylfosforanylidenmethylovou skupinu, provádí se kondensace s výhodou podle známé, Wittigovy metody tvorby olefinů, s výhodou vytvořením fosforanylidenové složky z odpovídajícího triarylfosfoniumhalogenidu in šitu, například reakcí triarylfosfoniumhalogenidu s kovovou basí, jako je hydrid alkalického kovu, jako hydrid sodný, nebo s organokovovou basí, jako je nižšíalkyl-kovová sloučenina, jako butyllithium, nebo s alkanolátem alkalického kovu, například s terč.butoxidem draselným, s výhodou v inertním organickém rozpouštědle, jako například benzen přibližně 39 °C, °C a potom při ·· ···· ·· 0 00 ·0 • · ~ ‘ . . .

0 • 0 0 0

-17je aromatický nebo arylalifatický uhlovodík, nebo toluen, při teplotě přibližně -10 °C až s výhodou nejdříve při teplotě 0 °C až 10 teplotě místnosti.

Elektrofugními skupinami Y₄ jsou například esterifikované hydroxyskupiny, jako jsou hydroxyskupiny esterifikované organickou kyselinou, například nižší alkanoyloxyskupina, nebo hydroxyskupiny esterifikované anorganickou kyselinou, například halogenové skupiny, nebo terciární aminoskupiny, jako jsou trinižší alkylaminoskupiny’, například trimethylaminoskupina, nebo nižší alkylenaminoskupiny, nižší azaalkylenamínoskupiny, nižší oxyalkylenaminoskupiny nebo nižší thiaalkylenaminoskupiny, jako jsou pyrrolidnoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina nebo thiomorfolinoskupina, nebo odpovídající kvarterní amoniové skupiny.

Chránění funkčních skupin těmito chránícími skupinami, chránící skupiny jako takové a reakce k jejich odstraňování jsou popsány například ve standardních pracech.

Odstraňování části H-Y₄ ze sloučenin obecného vzorce IV se může provádět běžným způsobem. Tak vodu nebo nižší alkanové kyseliny lze odstranit azeotropickou destilací, například v toluenu, s výhodou za mírně kyselých podmínek. Halogenovodíky lze odstranit za basíckých podmínek, jako je reakce s alkanolátem alkalického kovu, s výhodou v odpovídajícím nižším alkanolu jako rozpouštědle a ko-rozpouštědle, nebo zahříváním v.přítomnosti terciárního aminu, jako je trinižší alkylamin.

Výchozí látky pro výše uvedené reakce jsou obecně známé. Nové výchozí látky lze získat způsoby analogickými pro přípravu známých výchozích látek.

Sloučeniny obecného vzorce I získané způsobem podle vynálezu lze převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I obvyklým způsobem, například volnou karboxyskupinu lze esterifikovat nebo amidovat, esterifikovanou nebo amidovanou karboxyskupinu lze převést na volnou karboxyskupinu,

-1899 ··· · ·· 9 9* ·· • · · 9999 9··· 999 999 999· ( 9 · .9 9 9 5 9 9 ·

9 99 999 99 99 esterifikovanou karboxyskupinu lze převést na nesubstituovanou nebo substituovanou karbamoylovou skúpinu, volnou aminoskupinu lze acylovat nebo alkylovat a volnou hydroxyskupinu lze acylovat.

Také lze sloučeniny obecného vzorce I oxidovat obvyklými způsoby, jako je reakce s organickými peroxykyselinami, za vzniku odpovídajicích derivátů pyridin-N-oxidů.

Soli sloučenin obecného vzorce I lze také převést známým způsobem na volné sloučeniny, například působením base nebo kyseliny.

Vzniklé soli lze převést na jiné soli známým způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce I, včetně jejich solí, lze také získat ve formě hydrátů nebo mohou tyto sloučeniny obsahovat rozpouštědlo používané při krystalisaci.

Vzhledem k těsnému vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí se zde jakýmikoliv odkazy na volné sloučeniny a jejich soli míní jak volné, sloučeniny tak*i odpovídající soli.

Ve sloučenině obecného vzorce I se konfigurace na jednotlivých chirálních centrech může selektivně měnit. Například konfigurace asymetrických atomů uhlíku, které nesou nukleofilní substituenty, jako jsou aminoskupina nebo hydroxyskupina, se může měnit dalším druhem nukleofilní substituce, popřípadě po konversi vázaného nukleofilního substituentu na vhodnou nukleofugní odstupující skupinu a reakci s činidlem zavádějícím původní substituent, nebo konfiguraci atomů uhlíku mající hydroxyskupiny lze měnit oxidací a redukcí, analogicky podle evropské patentové přihlášky EP-A-0 236 734.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I.

Farmaceuticky přijatelné sloučeniny podle předloženého vynálezu lze použít například pro přípravu farmaceutických prostředků, které obsahuji účinné množství účinné složky spolu

-19• β · φ* φ · • φ φφ φ φφ φ β φ · φφφφ φ φ · φφ φφ φ φ φ φ φφφφ φφ φφφ φφ φφ nebo ve směsi se signifikantním množstvím anorganických nebo organických, pevných nebo kapalných farmaceuticky přijatelných nosičů.

Farmaceutickými prostředky podle vynálezu jsou prostředky pro enterální, jako nasální, rektální nebo orální, aplikaci, nebo pro parenterální, jako intramuskulární nebo intravenosní, aplikaci teplokrevným živočichům (lidem a zvířatům), přičemž tyto prostředky obsahují účinnou dávku farmakologicky účinné složky samotné nebo spolu se signifikantním množstvím farmaceuticky přijatelného nosiče. Dávka účinné složky závisí na druhu teplokrevného živočicha, tělesné hmotnosti, věku a individuálním stavu, na individuálních farmakokinetických údajích, chorobě, která má být ošetřována a na způsobu aplikace.

Farmaceutické prostředky obsahují od přibližně 1 % do přibližně 95 %, s výhodou od přibližně 20 % do přibližně 90 %, účinné složky. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být například ve formě jednotkové dávkové, formy, jako ve formě ampulí, lékovek, čípků, dražé, tablet nebo kapslí.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze připravit obvyklým známým způsobem, například běžnými rozpouštěcími, lyofilisačními, míšicími, granulačními nebo směšovacími postupy.

Dávky, které se mají podávat teplokrevným živočichům, například lidem, například tělesné hmotnosti přibližně 70 kg, zejména dávky účinné u chorob způsobených nebo spojených s nepravidelnostmi transmise glutamatergického signálu, jsou od přibližně 3 mg do přibližně 3 g, s výhodou od přibližně 10 mg do přibližně 1 g, například přibližně od 20 mg do 500 mg, na osobu a den, rozdělené výhodně do 1 až 4 jednotlivých dávek, které mohou být například stejné velikosti. Obvykle děti dostávají asi polovinu dávky dospělých. Dávku nutnou pro každého jedince lze například monitorovat měřením koncentrace účinné složky v séru a úpravou na optimální hladinu.

• » · · · · • · · • · fe	• · • · • ·	fe · •	• fe fefefe • fefe
• fefe «· fe	* · • fe	• fefefe	• fefe fefe

Předložený vynález nelimitujícími příklady. Celsia a tlaky v Pascalech.

je dále objasněn Teploty jsou uváděny následuj íčími ve stupních

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3- [2-(6-methylpyridin-2-yl)vinyl]-benzonitril

Roztok 2,6-dimethylpyridinu (4,2 ml, 36,28 mmol),

3-kyanbenzaldehydu (4,95 g, 37,74 mmol) v acetanhydrídu (6,85 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Potom se acetanhydrid odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatograficky na koloně (silikagel 400 g). Kolona se nejprve eluuje toluenem (400 ml) a potom směsí toluenu a ethylacetátu 95:5. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se spoji a odpaří se za sníženého tlaku. Pevný .zbytek se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu a isoluje se 3,18 g bílých krystalů (teplota tání: 91 až 92 °).

Přiklad 2

2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-benzonitril

Roztok 2,6-dimethylpyridinu (5,8 ml, 50 mmol),

2-kyanbenzaldehydu (6,81 g, 52 mmol) v acetanhydrídu (9,5 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Potom se acetanhydrid odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatograficky na koloně (silikagel 400 g) . Kolona se nejprve eluuje toluenem (400 ml) a potom směsí toluenu a ethylacetátu 95:5. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se spojí a odpaří se za sníženého tlaku. Pevný zbytek se ·· ··

9 · · · ·

-21• · · · « · · · ·

9 9 9

9* 9 9 překrystaluje ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru a isoluji se bílé krystaly (teplota táni: 113 až 114 °).

Příklad 3

2-methyl-6-[2-(pyridin-4-yl)-vinyl]-pyridin

Roztok 2,6-dimethylpyridinu (5,8 ml, 50 mmol), pyridin-4-karbaldehydu (4,9 ml, 52 mmol) v acetanhydridu (9,5 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Acetanhydrid se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čisti chromatografií na koloně (silikagel 900 g). Kolona se nejprve eluuje směsi toluenu a acetonu 4:1 (5 1), potom-.směsí toluenu a acetonu 3:1 (51) a nakonec směsí toluenu a acetonu

2:1 (15 1). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se spojí a odpaří se za sníženého tlaku. Pevný zbytek se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru a isoluje se 0,956 g bílých krystalů (teplota tání: '72 až 73 °C) .

Příklad 4

2-methyl-6-[2-pyridin-3-yl)-vinyl]-pyridin

Roztok 2,6-dimethylpyridinu (5,8 ml, 50 mmol), pyridin-3-karbaldehydu (4,9 ml, 52 mmol) v acetanhydridu (9,5 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Acetanhydrid se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na koloně (silikagel . 900 g) . Kolona se nejprve eluuje směsí toluenu a acetonu 9:1 (7 1), potom směsí toluenu a acetonu 4:1 (5 1) a nakonec směsí toluenu a acetonu

2:1 (5 1). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se spojí a odpaří se za sníženého tlaku. Pevný zbytek se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru a získá se 4,28 g bezbarvého oleje, který stáním při teplotě 6 až 8 °C ztuhne.

• ·♦ · * · 4 · · 4 · 4 4··

4 4 4 9 9 4 4 9 4 • 4 4 9 4 4 · 9 9 9 4 4 _ O O _ 4 4 4 4 4 4 · · 4 ·

Z- a- 4 · 4 44 9 44 4949

Přiklad 5

2-[2-(3-bromfenyl)ethinyl]- 6-methylpyridin

1,2 g (2,8 mmol) 2-[1,2-dibrom-2-(3-bromfenyl)-ethyl]- 6-methylpyridinu se rozpustí v 10 ml.ethanolu. Přidá se 0,9 g . (16,1 mmol) hydroxidu draselného (práškového) a vzniklá suspense se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Suspense se potom ochladí na teplotu místnosti, naleje se do 100 ml roztoku chloridu sodného a extrahuje se třikrát vždy 30 ml terc.butylmethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 30 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným, přefiltrují se a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 0,720 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje, který vykrystaluje stáním, teplota tání 60 až 61 °.

Výchozí látky se připraví následovně:

a) 2-[2-(3-bromfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin

Roztok 24 ml (200 mmol) 2,6-dimethylpyridinu a 25,6 ml (207 mmol) 3-brombenzaldehydu v 38 ml acetanhydridu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 7,5 hodiny. Acetanhydrid se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 500 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se extrahuje vždy 200 ml hexanu. Vodná fáze se potom extrahuje čtyřikrát vždy 300 ml terc.butylmethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 300 ml nasyceného roztoku NaHC0₃ ve vodě, potom jednou 300 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným, přefiltrují se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 4,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvých krystalů teploty tání 58 až 59 °.,

b) 2-[1,2-dibrom-2-(3-bromfenyl)-ethyl]-6-methylpyridin g (3,6 mmol) 2-(3-bromfenylethinyl)-6-methylpyridinu se rozpustí v 5 ml tetrachlomethanu a roztok se zahřívá na

-23·· · · • 9 · « • · 9 a

9 9 9 « • 99 a

99 teplotu 55 až 60 °. mmol) bromu Br₂ v

Po kapkách se přidává roztok 0,23 ml (4,4 ml tetrachlormethanu. Reakční směs se udržuje na teplotě. 55 až 60 ⁰ po dobu 30 minut a potom se ochladí na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku. Isoluje se 1,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutých krystalů teploty tání 164 až 166 °.

Příklad 6

3- [2-(6-methylpyridin-2-yl)ethinyl]-benzonitřil

Směs 1 g (8,54 mmol) 2-ethinyl-6-methylpyridinu (připraveného analogicky podle práce D. E. Ames a j., Synthesis, 1981, str. 364 až 365), 2,3 g (12,8 mmol)

3-brombenzonitrilu, 0,47 g (0,7 mmol) komplexu bis-(trifenylfosfin)-chlorid ' palladnatý, 80 mg (0,41 mmol) jodidu měďného a 1,53 ml (15 mmol) triethylaminu v 10 . ml dimethylformamidu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 90 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, naleje se do vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným, přefiltruje se, odpaří se k suchu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (4:1) jako elučního činidla. Krystalisaci získaného produktu z hexanu se získá 0,53 g (28,4 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědých krystalů, teploty tání 120 až 123 °C.

-24• · ··· · ·· · ·· · · ·· · · · * · Φ ♦ · · ··» ···♦··* • · a a* · ♦ a· · · a · · · a a · · · · a aa « ·· ·«· a* ··

Příklad 7

Analogicky podle příkladu 1 (kde X je alkenylen) nebo podle přikladu 5 (kde X je alkinylen) se připraví následující sloučeniny:

sloučenina obecného vzorce I	t.t.(°C)
2-styrylpyridin-3-ol	249-252
2-methyl-6-[2-(3-nitrofenyl)-vinyl]-pyridin	100-101
2-[2-(2-chlorfenyl)-vinyl]-pyridin	bezbarvý olej
2 -methyl- 6 -styrylpyridin	40-42
6- [2- (2-chlorfenyl).-vinyl] -pyridin-3-yl-ester kyseliny octové	75-77
6- [2-(2-chlorfenyl)-vinyl]-pyridin-3-ol	168-171
2- [2-(2-chlorfenyl)-vinyl]-pyridin-3-yl-ester kyseliny octové	99-102
2- [2-(2-chlorfenyl)-vinyl]-pyridin-3-ol	232-234
6-methyl-2-styrylpyridin-3-ol	261 rozkl.
2- [2-(2-chlorfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin-3-yl-ester kyseliny octové	92-94
2-[2-(2-chlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-ol	232-234
(Z)- 6-methyl-2-styrylpyridin-3-ol	145-148
2- [2-(2-chlorfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin	51-52
2- [2-(2-fluorfenyl)-vinyl]-pyridin	69-70
2- [2-(2-nitrofenyl)-vinyl]-pyridin	97-99
2- [2- (4-chlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yl-ester kyseliny octové	102-103
6- [2-(4-chlorfenyl)-vinyl]-2-methylpyridin-3- . -yl-ester kyseliny octové	130-131
2- [2-(4-chlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-ol	275-278 rozkl.
6- [2-(4-chlorfenyl)-vinyl]-2-methylpyridin-3-ol	265-270 rozkl.
6-methyl-2-[2-(2-nitrofenyl)-vinyl]-pyridin-3-yl-ester kyseliny octové	139-140
6-methyl-2-[2-(2-nitrofenyl)-vinyl]-pyridin-3-ol	190-195 rozkl.

0 • · · 00 0

0 • ·

-25000 00 0 0 000 •0 0 00 000 00 00

2-methyl-6-[2-(2-nitrofenyl)-vinyl]-pyridin-3-yl-ester kyseliny octové	99-100
2-methyl-6-[2-(2-nitrofenyl)-vinyl]-pyridin-3-ol	230-233 rozkl.
2-[2-(3-chlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yl-ester kyseliny octové	97-99
6-[2-(3-chlorfenyl)-vinyl]-2-methylpyridin-3-yl-esťer kyseliny octové	112-114
2-[2-(3-chlorfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin-3-ol	232-235
6-[2-(3-chlorfenyl)-vinyl]- 2-methylpyridin-3-ol	230-232
(Z)-(6-styrylpyridin-2-yl)-methanol	69-70
(E)-(6-styrylpyridin-2-yl)-methanol	58-60
2,2'- (1,2-ethendiyl)bis[6-methyl]-pyridin	108-110
dimethyl-[3-(6-methyl-2-styrylpyridin-3-yloxy)-propyl]-amin ve formě hydrochlorídové soli	136-139
(E)-6-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-2-pikolin	56-57
2-methyl- 6 -styrylpyridin-1-oxid	102-103
2-styrylpyridin-1-oxid	156-159
(E)-6-methyl-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-pyridin-3 -ol	240-242
(Z) -6-methyl-2- (2-pyridin-2-yl-vinyl) -pyridin-.. -3-ol ve formě HCl soli	225-228
6-styrylpyridin-2-karbonitril	92-93
2-[2-(2,6-dichlorfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin	světle žlutý olej
3-methoxy-6-methyl-2-styrylpyridin	světle žlutý olej
amid 6-styrylpyridin-2-karboxylové kyseliny	141-142
2- [2-(6-methylpyridin-2-yl)vinyl]-benzonitril	113-114
3- [2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl)-benzonitril	91-92
4- [2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-benzonitril	131-132
6-styrylpyridin-2-karboxylová kyselina ve formě HCl soli	209-212
methylester 6-styrylpyridin-2-karboxylové kyseliny	87-88
2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenylester kyseliny octové	bezbarvý olej
2- [2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenol	227-229
2-methoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenylester kyseliny octové	102-103

• 9 « 9· ·

-269 • 9 9

2- [2-(3-chlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	59-61
2-[2-(4-chlorfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin	83-85
2- [2-(2-chlorfenyl)-vinyl]-5-ethylpyridin	34-35
1-(6-styrylpyridin-2-yl)-ethanon	67-68
ethylester 6-[2-(2-chlorfenyl)-vinyl]-2-methylnikotinové kyseliny	80-82
ethylester 2-[2-(2-chlorfenyl)-vinyl]-6-methylnikotinové kyseliny	70-72
2- [2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-benzoová kyselina ve formě HCl soli	218-219
3- [2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-benzoová kyselina	150-151
4- [2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-benzoová kyselina	206-207
methylester 3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-benzoové kyseliny ve formě HCl soli	237-238
methylester 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-benzoové kyseliny	112-113 .
2-methoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenol	118-119
{3 -[2 -(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]- feny1}-methanol ve formě HCl soli	230-231
terč.butylamid 6-styrylpyridin-2-karboxylové kyseliny	87-88
2-(2-brom-2-fenylvinyl)-6-methylpyridin ve formě HCl soli	150-154
2-methyl-6-fenylethinylpyridin ve formě HCl soli	146-148
hexylamid 6-styrylpyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě HCl soli	118-125
6- [2-(2-chlorfenyl)-vinyl]-2-methylnikotinová kyselina'	219-221 rozkl.
2- [2-(2-chlorfenyl)-vinyl]-6-methylnikotinová kyselina	168-170
2-[2-(3,5-dichlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	75-77 ,
2-methyl->6- [2- (3-trifluormethylfenyl) -vinyl] -pyridin	44-45
(E)-6-[2-(4-pyridyl)vinyl]-2-pikolin	72-73
N,N-diethyl-3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-benzamid ve formě HCl soli	227-228

4 44« · • 4 »

4 ·

4 44 44

444 4 44 4

4 4 4 4 4 4

4 4 44 44 4

4 f 4 4 4 4 • 4 444 44 44

-ΖΊ4 4 4

9

Ν,N-diethyl-4 - [2- (6-methylpyridin-2-yl) -vinyl] -benzamid ve formě HCl soli	183-184
(E)-6-[2-(3-pyridyl)vinyl]-2-pikolin	nažloutlý olej
ethylester {2-[2-(2-chlorfenyl)-vinyl)-6-methylpyridin-3-yloxy}-octové kyseliny	bezbarvá gumovitá látka
3- [2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-N-(3-trifluormethylfenyl)-benzamid ve formě HCl soli	249-251
4- [2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-N-(3-trifluormethylfenyl)-benzamid	160-161
2- [2-(3-nitrofenyl)-vinyl]-pyridin	127-128
(3-trifluormethylfenyl)-amid 6-styrylpyridin-2-karboxylové kyseliny	128-129
2-(6-styrylpyridin-2-yl)-propan-2-ol ve formě HCl soli	171-174
2-methyl-6-(2-thiofen-2-yl-vinyl)-pyridin ve formě HCl soli	208-211
2- [2- (3-chlorfenyl)-vinyl]-pyridin	51-53
2- [2- (3-kyanfenyl)-vinyl]-pyridin	85-86
2- [2-(3-bromfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	58-59
2- [2-(3-bromfenyl)-2-fluorvinyl]-6-methylpyridin	58-59
2- [2-(3,5-dimethylfenyl)-2-fluorvinyl]-6-methylpyridin	70-72
2- [2-(2,3-dimethoxyfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	bezbarvý olej
2-(2-(2,3-dichlorfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin	67-68
2- [2-(3-chlorfenyl)-1-methylvinyl]-pyridin	bezbarvý olej
{2- [2-(2-chlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yl}-methanol	87-90
2-methyl-6-[2-(3-trimethylsilanylethinylfenyl)-vinyl]-pyridin	nažloutlý olej
2- [2-(3,4-difluorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	61-62
2- [2-(3-ethinylfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	nažloutlý olej
2- [2-(3,5-difluorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	nažloutlý olej
2-[2-(3-fluorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	nažloutlý olej

-28• · · fefe · • · fe • fefe • fe . · fe • fe fe * · · fefe fefe • fefefe · fefefe • · · fefefe· • fe fefefe fefe · fefe fe fe · · · • fe fefefe fefe fefe

2-[2-(3-methoxyfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin	nažloutlý olej
2-methyl-6-[2-(3-fenoxyfenyl)-vinyl]-pyridin	nažloutlý olej
2-[2-(3-benzyloxyfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	68-69
2- [2-(2,5-difluorfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin	44-45
{2-[2-(2-chlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yloxy}-octová kyselina	230-233
(3-{2-[2-(3-chlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yloxy}-propyl)dimethylamin	203-205
{6- [2-(2-chlorfenyl)-vinyl]-2-methylpyridin-3-yl)-methanol	131-133
2-(3-bromfenylethinyl)- 6-methylpyridin	61-63
2-methyl- 6 - {2 -[3 -trifluormethylfenoxy)-fenyl]-vinyl}-pyridin	nažloutlý olej
2 -[2 -(3,5-dimethoxyfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin	43-45
2-[2-(3-chlorfenyl)-vinyl]-3-methoxy-6-methylpyridin	52-53
4-brom-2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenylester kyseliny octové	nažloutlý olej
3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenylester kyseliny octové	nažloutlý olej
2- [2-(3,4-dichlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	73-75
4-brom-2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenol	246-248
2- [2-(3,5-dichlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yl-ester kyseliny octové	156-158
6- [2-(3,5-dichlorfenyl)-vinyl]-2-methylpyridin-3-yl-ester kyseliny octové	159-161
2- [2-(3,5-dichlorfenyl)-vinyl]-pyridin-3-yl-ester kyseliny octové	154-156
2-methyl-6-(2-naftalen-l-yl-vinyl)-pyridin	nažloutlý olej
2-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-vinyl]- 6-methylpyridin	99-101
2-methyl-6-(2-naftalen-2-yl-vinyl)-pyridin	97-99
2-methyl-6-(2-m-tolyl-vinyl)-pyridin	nažloutlý olej
2-{2-[3-(3,5-dichlorfenoxy)-fenyl]-vinyl}-6-methylpyridin	nažloutlá gumovitá látka

-29·· ···· *· · ·· ·· • · · · · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 4 9 9

4 4 4 4 4 4 9 9 9 4 4

4 4 4 4 9 4 9 4 9

4 44 444 49 99

2-[2-(3-chlorfenyl)-propenyl]-6-methylpyridin	nažloutlý olej
2- [2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-vinyl]-6-methylpyridin	88-90
2-[2-(4-fluorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	50-51
2-methyl-6-(2-o-tolyl-vinyl)-pyridin	nažloutlý olej
2-methyl-6-(2-p-tolyl-vinyl)-pyridin	85-86
2-methyl-6-(2-p-tolyl-propenyl)-pyridin	nažloutlý olej
3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenylamin	126-129
(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-{3 -[2 -(6-methylpyridin-2-yl)vinyl]-fenyl}-amin	světle oranžová pěna
N-{3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}-acetamid	147
N-{3 -[2 -(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl)-fenyl}- 2-fenylacetamid	156
2,2 -dimethyl-N-{3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}-propionamid	166-168
{3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}-amid thiofen-2-karboxylcvé kyseliny	197 rozkl.
{3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}-amid cyklohexankarboxylové kyseliny	215
1-(4-bromfenyl)-3-{3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenylJmočovina	197 rozkl.
2-methyl-6-[2-(4-nitrofenyl)-vinyl]-pyridin	134-135
4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenylamin	147-148
2- [2-(3,5-dichlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-ol	218-220
6-[2-(3,5-dichlorfenyl)-vinyl]-2-methylpyridin- -3-ol	286 rozkl.
2-[2-(3,5-dichlorfenyl)-vinyl]-pyridin-3-ol	240-242
2-[2-(6-chlorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-6-methylpyridin	131-132
2-[2-(2,3-difluorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	55-56
2-[2-(3,4-dichlorfenyl)-propenyl]-6-methylpyridin	nažloutlý olej
2-[2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	85-86

2-methoxy-6-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenylester kyseliny octové	nažloutlý olej
2-methoxy-6-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl] -fenol	118-120
2-methyl-6-[2-(2,3,6-trifluorfenyl)-vinyl]-pyridin	59-62
2- [2-(4 - fluor-3-trifluormethylfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	nažloutlý olej
2-methyl-6-(2,3,6-trifluorfenylethinyl)-pyridin	93-94
4-chlor-2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenylester kyseliny octové	nažloutlý olej
2,6-diterc.butyl-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenylester kyseliny octové	127-128
3-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-benzamid	187-189
4-brom-2-methoxy-6-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenylester kyseliny octové	151-153
2-(6-chlorbenzo[1,3]dioxol-5-ylethinyl)-6- -methylpyridin	105-106 světle hnědé krystaly
2-[2-(3,5-dichlorfenyl)-vinyl]-3-methoxy-6-methylpyridin	127-129
2-[2-(3,5-dichlorfenyl)-vinyl]-3-methoxypyridin	111-113
5-azido-2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]- fenol	143 rozkl.
2-[2-(pyridin-3-yl)ethinyl]- 6-methylpyridin	světle žluté krystaly 60-61
N-{3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}-sukcinamovš kyselina	212-213
1-terc.butyl-3-{3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}-močovina	191-192
5-({3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl)-fenylamino)-methyl)-7-nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion	250 rozkl.
{3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl)-amid tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny	160-161
terč.butylester (1-{3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenylkarbamoyl}-2-fenylethyl)karbamové kyseliny	bezbarvá pěna

99

9 9 9

9 9 · · · 9

9 9 9

99 ···· • · 9

9 9

-319 9 9

9

9 99

9 9

99 9

terč.butylester ({3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenylkarbamoyl}-methyl)-karbamové kyseliny	bezbarvá pěna
diethyl-{3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}amin	217 rozkl.
ethyl-{3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}amin	225 rozkl.
ethyl-{3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl} amin	183 rozkl.
2- (2-ethoxy-3,6-difluorfenylethinyl)-6-methylpyridin	nažloutlý olej
2- (3,5-difluorfenylethinyl)6-methylpyridin	nažloutlý olej
2- (3-fluorfenylethinyl)-6-methylpyridin	26-28
2- [2-(3,5-dimethylfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	56-57
2- [2-(3,4-dímethoxyfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	55-56
2-(3,4-dichlorfenylethinyl)-6-methylpyridin	73-74
2- (4-ethoxy-3-trifluormethylfenylethinyl)-6-methylpyridin	61-62
2-(4-fluorfenylethinyl)-6-methylpyridin·	98-100
2-methyl- 6-o-tolylethinylpyridin	nažloutlý olej
2-(3,4-difluorfenylethinyl)-6-methylpyridin	65-68
2-methyl-6 -[2 -(2,3,5-trichlorfenyl)-vinyl]-pyridin	80-82
1- [3-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-fenyl]-ethanon	76-78
2-methyl-6-(3-trifluormethylfenylethinyl)-pyridin	35-37
2-methyl-6-(3-nitrofenylethinyl)-pyridin	99,5-102,5
6-[2-(3,5-dichlorfenyl)-vinyl]- 3-methoxy-2 -methylpyridin	98-100
{2- [2-(2-chlorfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin-3 -yl}-morfolin-4-yl-methanon	123-125
(3-{2-[2-(3,5-dichlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yloxy}-propyl)dimethylamin ve formě hydrochloridové soli	207-210
N- (4- [2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}-sukcinamová kyselina	201 rozkl.

• ·	9 9 · 9		9 9			99			99
•	• 9	9		9	9 9	9	9	9	9
9	9 9	9		9	9	9	9	9	9
									9
•	9 9	9		9	9	9	9	9	9
99	9		99		99 9	99			9 9

N-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}-2-fenylacetamid	236-237 rozkl.
terč.butylester ({4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)- . -vinyl]-fenylkarbamoyl}-methyl)-karbamové. kyseliny	144-145 rozkl.
1-terč.buťyl-3 -{4 -[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}-močovina	209 rozkl.
{3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl)-fenyl}-thiofen-2-ylmethylamin ve formě hydrochloridové soli	161-162
cyklohexylmethyl-{3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}-amin ve. formě hydrochloridové soli	178-179 rozkl.
{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}-thiofen-2-ylmethylamin	100
cyklohexylmethyl-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}-amin	106-107
2-amino-N-{3 - [2 -(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]- fenyl}-3 -fenylpropionamid	102
2-amino-N-{3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]- -fenyl)-acetamid	105
2-amino-N-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}-acetamid	217-219 rozkl.
1-[1-({2-[2-(2-chlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yloxy)-acetyl)-piperidin-4-yl]-imidazolidin-2-on	amorfní pěna
dimethylester (1-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenylamino}-ethyl)-fosfonové kyseliny	oranžová amorfní pevná látka
2-[2-(2-methoxyfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin	129-130
2-(3-ethoxy-4-fluorfenylethinyl)-6-methylpyridin	82-83
2-(3-chlorfenylethinyl)- 6-methylpyridin	57-59
1-(3-pyridin-2-ylethinylfenyl)-ethanon	48-51
4-chlor-2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenol	256-260
4-brom-2-methoxy-6-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenol	121-123
2-methyl- 6-m-tolylethinylpyridin	57-58
2-(2,5-difluorfenylethinyl)-6-methylpyridin	49-50
2-(3,5-dimethylfenylethinyl)-6-methylpyridin	nažloutlý olej —Á..........................

4 4	• 44 4	4· 4	44	94
•	4 4	4 9	4 4	4	4	9	«
•	4 9	9 4	9	4 '	4	9	1
							«
•	4 4	4 9	4	4	4	4	«
• 4	4	44	444	44		4 4

2-(2-(3,5-dibromfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin	68-70
2-methyl-6- [2- (pyrimidin-5-yl) -ethinyl] -pyridi-n	110-112
(2-{2-[2-(3-chlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yloxy}-ethyl)-dimethylamin	165-167
ethylester 1-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}-octové kyseliny
3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenol	250-251
3-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-fenylamin	129-130
N-[3-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-fenyl]-2- fenylácetamid	133-135 rozkl.
[3-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-fenyl]-amid thiofen-2-karboxylové kyseliny	156-157 rozkl.
2-methyl-6-(thiofen-2-ylethinyl)-pyridin	34-36
ethylester 3-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-benzoové kyseliny	56-58
2-(3,5-dibromfenylethinyl)- 6-methylpyridin	100-101
{2-[2-(2-chlorfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin-3-ylmethyl}-dimethylamin	227-229 rozkl.
(3 -{6 -[2 -(3-chlorfenyl)-vinyl]- 2 -methylpyridin-3-yloxy}-propyl)-dimethylamin	184-186
5-azido-4-jod-2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenol	červená sklovitá látka
2,6-diterc.butyl-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl)-fenol	126-127
1-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl)-ethanol	97-99
2-methyl-6-[2-(pyrimidin-2-yl)-ethinyl)-pyridin	144-145
[3-(6-methylpyridin-2-ýlethinyl)-fenyl]-fenylmethanon	99-100
6-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on	189-191
2-(3-{2-[2-(3-chlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yloxy}-propyl)-isoindol-1,3-dion	101-103
3-methoxy-6-methyl-2-m-tolylethinylpyridin	hnědý olej
2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-4-nitrofenylester kyseliny octové	129-131
6-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-indan-l-on	160-165
2-methyl-6-[2-(pyrazin-2-yl)-ethinyl]-pyridin	95-96

4 4	4444	44 4	44	44
•	4 4	4 4	4 4	4		4	4	4
4	• 4	4 4	4	4		•	4	4
								4
4	4 4	4 4	4	•		4	4	4
4 4	4	44	444		44		4 4

N-methyl-N-(3 -{4 -[2 -(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenoxy}-propyl)-acetamid	62-70
2-[2-(3,5-bis-trifluormethylfenylj-1-ethoxyvinyl]-6-methylpyridin	žlutý olej
2-fenylethinylpyridin-3-yl-ester kyseliny octové	hnědý olej
6-methyl-2-m-tolylethinylpyridin-3-yl-ester kyseliny octové	hnědý olej
4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-2-nitrofenylester kyseliny octové	91-93
2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-4-nitrofenol	275 rozkl.
dimethyl-[3-(2-fenylethinylpyridin-3-yloxy)-	nažloutlý
-propyl]-amin	olej
dimethyl-(3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenoxy}-propyl)-amin	240-243
1-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenyl}-ethanon	56-58
2- (3-fluorfenylethinyl)-chinolin	81-83-
2-methyl-6-styrylpyridin-3-yl-ester kyseliny octové	93-96
4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-2-nitrofenol	141-143
3-ethoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-2-	175-178
-nitrofenol	rozkl.
4-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-2-nitrofenol	184-187 rozkl.
2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-6-nitro-	105-100
fenylester kyseliny octové	rozkl.
dimethyl-[3-(6-methyl-2-fenylethinylpyridin-3-	žlutá
-yloxy)-propyl]-amin	gumovitá látka
2-azido-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-	155-157
-fenol	rozkl.
dimethyl- [3- (6.-methyl-2-m-tolylethinylpyridin-	nažloutlý
-3-yloxy)-propyl]-amin	olej
2-(3-methansulfonylfenylethinyl)-6-methyl-	108-110
pyridin	rozkl.
3-{2-[2-(3-chlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yloxy}-propylamin	186-189
4-azido-N-(3-{2-[2-(3-chlorfenyl)-vinyl]-6-	99-102
-methylpyridin-3-yloxy}-propyl)-2-hydroxybenzamid	rozkl.

• Φ	·Μ·	φ φ			φφ'
*	φ φ	φ ·	φ ·	•	•	φ
φ	φ φ	φ φ	•	•	φ	φ
•	φ φ	φ φ		•	φ	φ
φφ	φ	φφ	φφφ		φφ

3- [3-(3-dimethylaminopropoxy)-6-methylpyrídín-2-yle„thinyl]-benzonitril	žlutá gumovitá látka
5-(6-methylpyridin-2ylethinyl)-indan-l-on	133-134
2-methyl-6-(2,3,5-trichlorfenylethinyl)-pyridin	112-114
2-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethinyl]-6-methylpyridin	118-119
dimethyl-{3-[6-methyl-2-(3-trifluormethylfenylethinyl)-pyridin-3-yloxy]-propyl}-amin	žlutá gumovitá látka
2-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethinyl]-3-methoxy-6-methylpyridin ve formě hydrochloridové soli	198-199
2-methyl-6-(5,6,7,8 -tetrahydronaftalen-2-ylethinyl)-pyridin	50-51
3- [2-(3-chlorfenylethinyl)-6-methylpyridin-3-yloxy]-propylamin	151-153
(3-{4-brom-2-methoxy-6-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-fenoxy}-propyl)-dimethylamin	211-215
[6- (3-fluorfenylethinyl)-pyridin-2-yl]-dimethylamin	hnědý olej
6 ' - (3-fluorfenylethinyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl	hnědá gumovitá látka
{3- [2- (3-chlorfenylethinyl) -6-meth.ylpyridin-3-yloxy]-propyl}-dimethylamin	158-160
4-azido-N-{3-[2-(3-chlorfenylethinyl)-6-methylpyridin-3-yloxy)-propyl}-2-hydroxybenzamid	161-163 rozkl.
ethylester 1-[3-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-fenyl]-1H-[1,2,4]triazol-3-karboxylové kyseliny	105-110 rozkl.
1-[3-(6-methyl-2-fenylethinylpyridin-3-yloxy)-propyl]-piperidin-3-ol	108-109
2-ethinyl-6-(3-fluorfenylethinyl)-pyridin	89-90
3-methyl-6-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-3H-benzoxazol-2-on	172-174
dimethylamíd 1-[3-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-fenyl]-1H-[1,2,4]triazol-3-karboxylové kyseliny	154-157
1- [3-(6-methyl-2-fenylethinylpyridin-3-yloxy)-propyl]-piperidin-4-ol	amorfní bílá pevná látka

99 ··»··	99	9	*9	99
9 · 9	9 9	99	9 9	9 9
9 · 9	• ·		9 ·	• 9

9 9 9	9 9	9	9 9	9 9
99 9	99	999	9·	• 9

5-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-2-nitrofenol	150-151
	rozkl.
5-[2-brom-2 -(6-methylpyridin-2-yl)-vinyl]-2-nitrofenol	158-159
5-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-E-vinyl]-2-nitrofenol	171-173
5-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-Z-vinyl]-2-nitrofenol	108-110
4-azido-2-hydroxy-N-[3-(6-methylpyridin-2-yl-	180-182
ethinyl)-fěnyl]-benzamid	rozkl.
ethylester 5-(3-dimethylaminopropoxy)-6-fenylethinylpyridin-2-karboxylové kyseliny	160-162
6-methyl-2-styrylpyrimidin-4-ol	221-225
2-ethyl-6-(3-fluorfenylethinyl)-pyridin	hnědý olej ,
2- (3,5-dichlorfenylethinyl)-6-methylpyridin	74-76
2-methyl-6-(3 -trifluormethoxyfenylethinyl)-	<30, hnědé
-pyridin _t	krystaly
2 -methyl - 6-' (3 - [l,2,4]triazol-l-yl - feny 1 ethinyl)-pyridin	128-130
4-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-ftalonitril	138-140
j2-methyl-6 - {2 - [3- (lH-tetrazol-5-yl) -f-enyl] J-vinyl}-pyridin, sloučenina s kyselinou mravenčí	234-240· ]
3-[2-(3,5-dichlorfenylethinyl)-6-methylpyridin-3-yloxy]-propylamin	97-100
{3 - [2- ‘(3,5-dichlorf enylethinyl) -6-methyl-. pyridin-3-yloxy]-propyl}-dimethylamin	171-173
2-(3,5-dimethylfenylethinyl)-3-methoxy-6 -	nažloutlý
-methylpyridin	olej
2-[2-(3-fluorfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin-3-ol	251-253 rozkl.
ethylester 6-(3-fluorfenylethinyl)-2-methylnikotínové kyseliny	84-86
2-azido-5-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-fenol	153-155 rozkl.
ethylester 6-(3,4-dimethoxyfenylethinyl)-5-(3-dimethylaminopropoxy)-pyridin-2-karboxylové kyseliny	149-152
2-(4-methoxy-3-trifluormethylfenylethinyl)-6-methylpyridin·	86-87
2- (3-fluorfenylethinyl)-6-methoxypyridin	hnědý olej

• ·

2- (3-fluorfenylethinyl) -5-methylpyridin	74-76
ethylester 6-(3,5-dichlorfenylethinyl)-5-(3-dimethylaminopropoxy)-pyridin-2-karboxylové kyseliny	195-198
ethylester 5-(3-dimethylaminopropoxy)-6-(3,5-dimethylfenylethinyl)-pyridin-2-karboxylové kyseliny	187-190
6-(3-fluorfenylethinyl)-2-methylnikorinová kyselina	173-175
[6-(3-fluorfenylethinyl)-2-methylpyridin-3-yl]-methanol	116-118
[4- (4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-[6-(3-fluorfenylethinyl)-2-methylpyridin-3-yl]-methanon	138-140
ethylester 2-(3-fluorfenylethinyl)-6-methylnikotinové kyseliny	hnědý olej
2- (3-fluorfenylethinyl)-4,6-dimethylpyridin	hnědý olej
6-(3-fluorfenylethinyl)-N-(5-methoxyindan-2-ylmethyl)-2-methylnikotinamid	157-159
methylester {[6-(3-fluorfenylethinyl)-2-methylpyridin-3-karbonyl]-amino}-fenyloctové kyseliny	133-135
2-methyl-6-(5-methylthiofen-2-ylethinyl)-pyridin	58-59
2-methyl-6-(2,3,5-trimethylfenylethinyl)-pyridin	hnědý olej
3-{2-[2-(3-fluorfenyl)-vinyl]- 6-methylpyridin-3-yloxy)-propan-l-ol	86-88
[6-(3-fluorfenylethinyl)-2-methylpyridin-3-ylmethyl]-dimethylamin	220-222
3- [2-(3-fluorfenylethinyl)- 6-methylpyridin-3-yloxy]-propylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny	nažloutlý olej
2-azido-4-jod-5-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-fenol	140 rozkl.
6-azido-2,4-dijod-3-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)- fenol	162 rozkl.
4-azido-2-hydroxy-5-jod-N-[3-(6-methylpyridin-2-y.lethinyl) -fenyl] -benzamid	185 rozkl.
3-acetoxymethyl- 5-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-benzylester kyseliny octové	hnědý olej

• · · · · ·

ethylester (benzyl-{ [2-(3-fluorfenylethinyl)-6-methylpyridin-3-ylbxy]-acetyl}-aminooctové kyseliny	hnědý olej
ethylester 2-[2-(3-fluorfenyl)-vinyl]-6-methylisonikotinové kyseliny	76-77
3- [2-(3-fluorfenylethinyl)-6-methylpyridin-3-yloxy]-propan-l-ol	72-74.
[3 -hydroxymethyl- 5-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-fenyl]-methanol	115-117
(3-{2- [2- (3 ,5-dimethylfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yloxy}-propyl)-dimethylamin	nažloutlá gumovitá látka
[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-{6-[2-(3-fluorfenyl)-vinyl)-2-methylpyridin-3-yl}-methanon	156-158
2- [2-(3-fluorfenyl)-vinyl]-6-methylisonikotinová kyselina	245-2.48
(6-[2-(2-chlorfenyl)-vinyl]- 2-methylpyridin-3-yl}-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-methanon	109-112
2-(3-ethinylfenylethinyl)-6-methylpyridin	48-49
j(3 -{2-[2-(2,6-dichlorfenyl)-vinyl]-6-methyl- pyridin-3-yloxy}-propyl)-dimethylamin ve formě hydrochloridové soli	207-210
(3-{2-[2-(2,3-dichlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yloxy}-propyl)-dimethylamin ve formě hydrochloridové soli	161-169
terč.butylester 4-[6-(3-fluorfenylethinyl)-2-methylpyridin-3-karbonyl]-piperazin-1-karboxylové kyseliny	97-99
[6-(3-fluorfenylethinyl)-2-methylpyridin-3-yl]-piperazin-1-yl-methanon	250-252 rozkl.
[4-(4-azido-2-hydroxybenzoyl)-piperazin-l-yl]-[6-(3-fluorfenylethinyl)-2-methylpyridin-3-yl]-methanon	186-188 rozkl.
(3-{2-[2-(2,4-dichlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yloxy}-propyl)-dimethylamin ve formě hydrochloridové soli	170-176
ethylester 2-(3-fluorfenylethinyl)-6-methylisonikotinové kyseliny	89-91
terč.butylester 2-(3-fluorfenylethinyl)-6-methyl-isonikotinové kyseliny	94-96

• · • · • · • ·

2-(3-fluorfenylethinyl)-6-methylisonikotinová kyselina	231 rozkl.
[2-(3-fluorfenylethinyl)- 6-methylpyridin-4-yl]-methanol	143-146
[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl] -[2-(3-fluorfenylethinyl)- 6-methylpyridin-4-yl]-methanon	156-158
3-allyloxy-2-[2-(3,5-dichlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin	105-106
[2-(3-fluorfenylethinyl)- 6-methylpyridin-4-yl]-morfolin-4-yl-methanon	114-116
3-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-benzylester octové kyseliny	hnědý olej
[2-(3-fluorfenylethinyl)-6-methylpyridin-4-ylmethyl]-dimethylamin	209-212
(3-{2-[2-(3,5-dichlorfenyl)-propenyl]-6-methylpyridin-3-yloxy)-propyl)-dimethylamin ve formě hydrochloridové soli	182-184
2-(3-fluorfenylethinyl)-3-methoxy-6-methylpyridin	nažloutlý olej
(3-{2-[2-(3,5-dichlorfenyl)-vinyl]-pyridin-3-yloxy}-propyl)-dimethylamin ve formě hydrochloridové soli	171-174
(4-azido-2-hydroxy-5-jodfenyl)-{4-[6-(3-fluorfenylethinyl) -2-methylpyridin-3-karbonyl]-piperazin-l-yl}-methanon	195-200 rozkl.
4-azido-N-{3-[2-(3-chlorfenylethinyl)-6-methylpyridin-3-yloxy]-propyl}-2-hydroxy-5-jodbenzamid	142-150 rozkl.
ethylester 4-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-benzoové kyseliny	100-102
(3-{2-[2-(4-chlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yloxy)-propyl)-dimethylamin ve formě hydrochloridové soli	159-171
[3-(6-methylpyridin-2-ylethinyl)-fenyl]-methanol	43-45
terč.butylester 6- (3-fluorfenylethinyl)-nikotinové kyseliny	96-98
(3-{2-[2-(3,4-dichlorfenyl)-vinyl]-6-methylpyridin-3-yloxy)-propyl)-dimethylamin ve formě hydrochloridové soli	174-177
2-(l-brom-2-fenylvinyl)-4-methylpyrimidin	žlutý olej

• ·

-40» · · » · · ·· ·

6-(3-fluorfenylethinyl)-nikotinová kyselina	223 rozkl.
[4- (4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]-[6-(3-fluorfenylethinyl)-pyridin-3-yl]-methanon	136,0-139,0
2- (2-terc.butoxy-3,6-difluorfenylethinyl)-6-methylpyridin	72,0-74,0
2-methyl-6-[2-(2,4,5-trifluorfenyl)-vinyl]-pyridin	74-76
2-methyl-6-[2-(2,3,4-trifluorfenyl)-vinyl)-pyridin	79-82
3- (6-methylpyridin-2-ylethinyl)-fenol	142-144
2-methyl-6-[2-(3,4,5-trifluorfenyl)-vinyl]-pyridin	74-76
2- (3-methoxyfenylethinyl)-6-methylpyridin	55-57
2-methyl-6-(2,3,4-trifluorfenylethinyl)-pyridin	104-106

t.t. = teplota tání rozkl. = rozklad

Claims

PATENTOVE NÁROKY

1Použití sloučeniny obecného vzorce I

X-FL (I) kde

X znamená popřípadě atomem halogenu substituovanou nižší alkenylenovou skupinu nebo alkinylenovou skupinu vázanou přes vicinální nenasycené atomy uhlíku nebo azoskupinu (-N=N-),

Rj znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, karboxyskupinu, esterifikovanou karboxyskupinu, amidovanou karboxyskupinu, N-nižšíalkyl-N-fenylkarbamoylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu · a/nebo trifluormethylovou skupinou, ni-žší alkoxyskupinu, atomem halogenu substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo atomem halogenu substituovanou nižší alkoxyskupinu,

R₂ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, karboxyskupinu, esterifikovanou karboxyskupinu, amidovanou karboxyskupinu, hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkanoyloxyskupinu, 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl-karboxyskupinu, 4 -terč,butyloxykarbonylpiperaz in-1-yl-karboxyskupinu,

4-(4-azido-2-hydroxybenzoyl)-piperazin-l-yl-karboxyskupinu nebo 4-(4-azido-2-hydroxy-3-jodbenzoyl)-piperazin-l-yl-karboxyskupinu,

Rj znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkyl'4 4 • 4 4 4 4·

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4

-42karbamoylovou skupinu, hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu, di-nižšíalkyl-aminome-thylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu nebo 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl -karboxyskupinu,

R< znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu, amino-nižšíalkylovou skupinu, nižšíalkylamino-nižšíalkylovou skupinu, di-nižšíalkylamino-nižšíalkylovou skupinu, nižšíalkylenamino-nižšíalkylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxyskupinou, . nižší alkoxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, amino-nižšíalkoxyskupinu, nižšíalkylamino-nižšíalkoxyskupinu, di-nižšíalkylamino-nižšíalkoxyškupinu, ftalimido-nižšíalkoxyskupinu, nižšíalkylenaminonižšíalkoxyskupinu nesubstituovanou, nebo substituovanou hydroxyskupinou nebo substituovanou 2-oxo-imidazolidin-l-ylskupinou, karboxyskupinu, esterifikovanou nebo amidovanou karboxyskupinu, karboxy-nižšíalkoxyskupinu nebo esterifikovanou karboxy-nižšíalkoxyskupinu, a

R_s znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenovanou nižší alkylovou skupinu, halogenovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, fenylnižšíalkinylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinu, hydroxyskupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoyloxy-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, nižší alkylendioxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu nebo N-nižší >9 · · 9 ·

-43► 9 9 « » 9 9 .1 ► 9 9 I ► 9 9 I

9 9 99 alkyl-N-nižš£ alkanoylamino-nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, fenyl-nižší alkoxyskupinu nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, acylovou skupinu, karboxyskupinu, esterifikovanou karboxyskupinu, amidovanou karboxyskupinu, kyanoskupinu, karboxy-nižší alkylaminoskupinu, esterifikovanou karboxy-nižší alkylaminoskupinu, amidovanou karboxy-nižší alkylaminoskupinu, fosfono-nižší alkylaminoskupinu, esterifikovanou fosfono-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, . dinižši alkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, N-acyl-N-nišší alkylaminoskupinu, fenylaminoskupinu, fenyl-nižší alkylaminoskupinu, cykloalkyl-nižší alkylaminoskupinu nebo. heteroaryl-nižší alkylaminoskupinu, přičemž každá z nich může být nesubstituována nebo substituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo methylovou skupinou, ve volné formě nebo ve formě fotoafinitního radioaktivně značeného, N-oxidu nebo farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu farmaceutického prostředku určeného pro ošetřování chorob spojených s glutamatergického signálu, a trifluorligandu, nepravidelnostmi transmise chorob nervového systému zprostředkovaných zcela nebo částečně mGluR5.
2. Sloučenina obecného vzorce I

X—FL (I) ····

-44- • · · · · · • · · • · · • · · • · · · ·* · ·· ·· • · ·· · i i i • * · · · · · .·· ······ • · · ···« ·« »·· ·· ·· kde X znamená popřípadě atomem halogenu substituovanou alkinylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku vázanou přes vicinální nenasycené atomy uhlíku nebo azoskupinu (-N=N-), Rj znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 . atomy uhlíku,

alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, ethinylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, .dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylfenylaminokarbonylovou skupinu,

R₂ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, dialkylaminoalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, dialkylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl-karboxyskupinu, 4-terč.butyloxykarbonyl-piperažin-l-ylkarboxyskupinu,

4-(4-azido-2-hydroxybenzoyl)-piperazin-l-yl-karboxyskupinu nebo 4-(4-azido-2-hydroxy-3-jodbenzoyl)-piperazin-l-yl-karboxyskupinu,

R₃ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části., hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, morfolinokarbonylovou skupinu nebo 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl-karboxyskupinu,

R₄ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 5

-45• 99 ·

9*

99 99

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 · · ·

9 9 9 ·

99 99 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ve všech alkylových částech, karboxyalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, m-hydroxy-p-azidofenylkarbonylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a R₅ znamená skupinu vzorců kde

R_a a R_b jsou nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s l až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 5 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylová

-4644 ··

4 4 4

4 4 4

4 4 4 4 • 4 4

44 44 skupina se 2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trimethylsilylethinylová skupina, alkinylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, aminoskupina, azidoskupina, aminoalkoxyskupina s 1 alkanoylaminoalkoxyskupina se 2 až alkanoylové části asi až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části uhlíku v alkoxylové části, diaž 4 atomy uhlíku, 5 atomy uhlíku v az atomy alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové časti az

4 atomy uhlíku alkoxylové části, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, monohalogenbenzylaminoskupina, thienylmethylaminoskupina, thienylkarbonylaminoskupina, trifluormethylfenylaminokarbonylová skupina, tetrazolylová skupina, alkanoylaminoskupina se 2 až 5' atomy uhlíku, benzylkarbonylaminoskupina, alkylaminokarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaminokarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylsulf onylová skupina s 1 až 4. atomy uhlíku,

R_c znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 áž· 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu a

R_d znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s tou výhradou, že ve sloučeninách, kde R₂, R₃ a R₄ jsou atomy vodíku, když R_x je methyl, R₅ je jiné než fenyl, 3-methylfenyl, 6-methylpyridin-2-yl a 3-methoxyfenyl, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, kde ·· ·· • · · · ·· ···· • · • · · · • · ··

X znamená popřípadě atomem halogenu substituovanou alkinylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku vázanou přes vicinální nenasycené atomy uhlíku nebo azoskupinu (-N-N-),

R_x je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, ethinylová skupina nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v kadžé alkylové části,

R₂ je atom vodíku, hydroxyskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, dialkylaminomethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-ylkarboxyskupina, 4-terc.butyloxykarbonylpiperazin-l-yl-karboxyskupina, 4-(4-azido-2-hydroxybenzoyl)-piperazin-1-yl-karboxyskupina nebo 4-(4-azido-2-hydroxy-3-jodbenzoyl)-piperazin-1-yl-karboxyskupina,

R₃ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminomethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, morfolinokarbonylová skupina nebo 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl-karboxyskupina,

R₄ je atom vodíku, hydroxyskupina, . karboxyskupina, alkanoyloxyskupina se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části á s 1- až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku ve. všech alkylových částech nebo hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a

R₅ je skupina obecného vzorce

9 9 ····

-489 9 9 9

99 9 99

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 kde

R_a a R_b jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina nebo alkinylová- skupina se 2 až 5 atomy uhlíku,

R_c je atom vodíku, atom ' fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupina a

R_d je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s tou výhradou, že ve sloučeninách, kde R₂, R₃ a R₄ jsou atomy vodíku, když R₃ je methyl, R₅ je jiné než fenyl, 3-methylfenyl, 6-methylpyridin-2-yl a 3-methoxyfenyl, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
4. Sloučenina volné formě nebo ve podle nároku 2, kde. X je ethinylen, formě farmaceuticky přijatelné soli.

ve
5. Sloučenina podle nároku 2, kde R₅ je jiné než popřípadě substituovaný fenyl a X je ethinylen, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
6. Sloučenina podle nároku 2, kde R₅ je popřípadě substituovaný pyridin-3-yl a X je ethinylen, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
7. 2 -[2 -(pyridin-3-yl)ethinyl]- 6-methylpyridin ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.

44 44

4 4 4 9

9 4 4 4

-498. Farmaceutický prostředek, vyznačuj £ci se tím, že jako farmaceuticky účinnou složku, spolu s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami, obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 2 až 7, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
9. Způsob ošetřování chorob zprostředkovaných zcela nebo částečně mGluRl nebo mGluR5, vyznačující se tím, že se teplokrevnému organismu, který potřebuje toto ošetřeni, podává terapeuticky účinné množství'sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 2 až 7, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.