CZ2000798A3 - Substituované oxindolové deriváty - Google Patents

Abstract

Sloučeniny vzorce I, farmaceutické prostředky sjejich obsahem ajejich použití pro léčení onemocnění podmíněných kinázami. Uvedené sloučeninyjsou použitelné zvláště pro léčení onemocnění způsobených aktivitou cyklindependentní kinázy,jakoje alopecie indukovaná chemoterapií nebo radioterapií.

Description

Substituované oxindolové deriváty

Oblast techniky

Předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny, nové prostředky, způsob jejich použití a způsoby jejich výroby, kde tyto sloučeniny jsou obecně farmakologicky použitelné u těch stavů onemocnění, které lze zmírnit změnou signálních biochemických cest aktivovaných mitogeny obecně a inhibici antagonismu proteinkináz konkrétně, mezi které patří patologické stavy jako odchylná proliferace buněk, stavy onemocnění jako růst tumorů, restenóza, ateroskleróza a trombóza. Vynález se zvláště týká řady substituovaných oxindolových sloučenin, které inhibují proteinovou tyrozinkinázu a proteinovou serin/threoninkinázu a které jsou použitelné u pacientů léčených chemoterapií, jako ochrana před plešatostí indukovanou chemoterapií.

Dosavadní stav techniky

Růst buněk, diferenciace, metabolismus a funkce jsou u vyšších eukaryotních organismů extrémně přísně řízeny. Schopnost buněk rychle a správně odpovídat na soubor vnějších a vnitřních signálů, které buňky trvale přijímají, má kritickou důležitost při zachovávání rovnováhy mezi těmito procesy (Rozengurt, Current Opínion in Cell Biology 1992, 4, 161 - 5; Wilks, Progress in Growth Factor Research 1990, 2, 97 - 111) . Ztráta kontroly nad buněčnou regulací může často vést k odchylné funkci buněk nebo smrti, což u mateřského organismu často vede ke stavu onemocnění.

Proteinkinázy představují širokou skupinu proteinů, které mají klíčovou úlohu při regulaci široké škály buněčných procesů a udržování řízení buněčných funkcí (Hanks, a další, Science 1988, 241, 42 - 52) . Část seznamu těchto kináz zahrnuje: abl, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, ckit, c-met, c-src, CDKl, CDK2, CDK4, CDK6, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hek, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lek, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie_x, tie₂, TRK, Yes a Zap70.

Jednou z nejběžněji studovaných biochemických cest týkajících se regulace prostřednictvím kináz je přenos signálů v buňce z receptorů na povrchu buňky do jádra (Crews a Erikson, Cell 1993, 74, 215 - 7) . Příkladem této biochemické cesty je například kaskáda kináz, ve které kinázy ze skupiny tyrozinkináz receptorů růstového faktoru (Growth Factor receptor Tyrosine Kinases) (jako EGF-R, PDGF-R, VEGF-R, IGF1-R, inzulínový receptor), předávají signály fosforylací na další kinázy, jako je Src tyrozinkináza a rodiny Raf, Mek a Erk serin/threoninkináz (Crews a Erikson, Cell 1993, 74, 215 - 7; Ihle, a další, Trends in Biochemical Sciences 1994, 19, 222 - 7). Každou z těchto kináz reprezentuje několik členů skupiny (Pelech a Sanghera, Trends in Biochemical Sciences 1992, 17, 233 8), které mají příbuzné, ale funkčně rozdílné úlohy. Ztráta regulace biochemické cesty přenášející signály růstového faktoru se často vyskytuje u rakoviny stejně jako dalších onemocnění.

Bylo také ukázáno, že signály zprostředkované kinázami řídí růst, smrt a diferenciaci buněk regulací procesů buněčného cyklu (Massague a Roberts, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 769 - 72). Vývoj cyklu eukaryotických buněk je řízen třídou kináz nazývaných kinázy závislé na cyklinu (eyelin dependent kinases, CDK) (Myerson, a další, EMBO Journal 1992, 91, 2909 - 17). Regulace aktivace CDK je • ···

komplexní, ale vyžaduje asociaci CDK se členem cyklinové skupiny regulačních podjednotek (Draetta, Trends in Cell Biology 1993, 3, 287 - 9; Murray a Kirschner, Nátuře 1989, 339, 275 - 80; Solomon, a další, Molecular Biology of the Cell, 1992, 3, 13 - 27). Další úroveň regulace probíhá jak aktivací, tak i inaktivací fosforylací podjednotky CDK (Draetta, Trends in Cell Biology 1993, 3, 287 - 9; Murray a Kirschner, Nátuře 1989, 339, 275 - 80; Solomon, a další, Molecular Biology of the Cell, 1992, 3, 13 - 27; Ducommun, a další, EMBO Journal 1991, 10, 3311 - 9; Gautier, a další, Nátuře 1989, 339, 626 - 9; Gould a Nurse, Nátuře 1989, 342, 39 - 45; Krek a Nigg, EMBO Journal 1991, 90, 3331 - 41; Solomon, a další, Cell 1990, 63, 1013 - 24) . Koordinovaná aktivace a inaktivace různých komplexů cyklin/CDK je nezbytná pro normální průběh buněčného cyklu (Pines, Trends in Biochemical Sciences 1993, 18, 195 - 7; Sherr, Cell 1993, 73, 1059 - 65) . Aktivací různých aktivit cyklin/CDK jsou řízeny obě kritické tranzice Gl-S a G2-M. Předpokládá se, že v případě G1 zprostředkují jak cyklin D/CDK4, tak i cyklin E/CDK2 nástup S-fáze (Matsushime a další, Molecular & Cellular Biology 1994, 14, 2066 - 76; Ohtsubo a Roberts, Science 1993, 259, 1908 - 12; Quelle, a další, Genes & Development 1993, 7, 1559 - 71;. Resnitzky, a další, Molecular & Cellular Biology 1994, 94, 1669 - 79) . Další postup S-fáze vyžaduje aktivitu cyklin A/CDK2 (Girard, a další, Cell 1991, 67, 1169 - 79; Pagano, a další, EMBO Journal 1992, 11, 961 - 71; Rosenblatt, a další, Proceedings of the National Academy of Science USA 1992, 89, 2824 - 8; Walker a Maller, Nátuře 1991, 354, 314 - 7; Zindy, a další, Biochemical & Biophysical Research Communications 1992, 982, 1144 - 54), zatímco pro nástup metafáze je nezbytná aktivace cyklin A/cdc2 (CDK1) a cyklin

BIcdc2 (Draetta, Trends in Cell Biology 1993, 3, 287 - 9; Murray a Kirschner, Nátuře 1989, 339, 275 - 80; Solomon, a další, Molecular Biology of the Cell, 1992, 3, 13 - 27; Girard, a další, Cell 1991, 67, 1169 - 79; Pagano, a další, EMBO Journal 1992, 11, 961 - 71; Rosenblatt, a další, Proceedings of the National Academy of Science USA 1992, 89, 2824 - 8; Walker a Maller, Nátuře 1991, 354, 314 - 7; Zindy, a další, Biochemical & Biophysical Research Communications 1992, 182, 1144 - 54). Proto nepřekvapuje, že ztráta kontroly regulace CDK je častá u hyperproliferativních onemocnění a rakoviny (Pines, Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 144 - 8; Lees, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 773 - 80; Hunter a Pines, Cell 1994, 79, 573 - 82). Předmětem předkládaného vynálezu je tedy dosáhnout selektivní inhibice látek CDK.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou navíc použitelné při léčbě jednoho nebo více onemocnění postihujících savce, která jsou charakterizována proliferací buněk v oblastech poruch proliferace cév, fíbrotických poruch, proliferativních poruch mesangiálních buněk a metabolických onemocnění. Mezi proliferativní poruchy cév patří artritida a restenóza. Mezi fibrotické poruchy patří cirhóza jater a ateroskleróza. Mezi proliferativní poruchy mesangiálních buněk patří glomerulonefritida, diabetická nefropatie, maligní nefroskleróza, syndromy trombotické mikroangiopatie, odmítání transplantovaných orgánů a glomerulopatíe. Mezi metabolické poruchy patří lupénka, diabetes mellitus, hojení špatně se hojících ran, záněty, neurodegenerativní onemocnění, makulární degenerace a diabetická retinopatie.

Inhibitory kináz, které se účastní zprostředkování nebo udržování těchto stavů onemocnění, představují nové • · · · · ··· způsoby léčení těchto onemocnění. Příklady těchto kináz jsou bez omezení: (1) inhibice c-Src (Brickell, Critical Revíews in Oncogenesis 1992, 3, 409 - 46; Courtneidge,

Seminars in Cancer Biology 1994, 5, 239 - 46), raf (Powis, Pharmacology & Therapeutics 1994, 62, 57 - 95) a cyklindependentních kináz (CDK) 1, .2 a 4 při rakovině (Pines,

Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 144 - 8; Lees,

Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 773 - 80; Hunter a Pines, Cell 1994, 79, 573 - 82), (2) inhibice CDK2 nebo kinázy při restenóze PDGF-R (Buchdunger a další, Proceedings of the National Academy of Science USA 1995, 92, 2258 - 62), (3) inhibice CDK5 a GSK3 kináz při Alzheimerově chorobě (Hosoi, a další, Journal of Biochemistry (Tokio) 1995, 117, 741 - 9; Aplin, a další, Journal of Neurochemistry 1996, 67, 699 - 707), (4) inhibice c-Src kinázy při osteoporóze (Tanaka, a další, Nátuře 1996, 383, 528 - 31) , (5) inhibice GSK-3 kinázy při diabetes typu 2 (Borthwick, a další, Biochemical & Biophysical Research Communications 1995, 290, 738 - 45);

(6) inhibice p38 kinázy při zánětu (Badger, a další, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1996, 279,1453 - 61); (7) inhibice VEGF-R 1-3 a TIE-1 a 2 kináz při onemocněních týkajících se angiogeneze (Shawver, a další, Drug Discovery Today 1997, 2, 50 - 63); (8) inhibice

UL97 kinázy při virových infekcích (He, a další, Journal of Virology 1997, 79, 405 - 11); (9) inhibice CSF-1R kinázy u onemocnění kostí a hematopoetických onemocněních (Myers, a další, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, 7, 421 - 4), a (10) inhibice Lek kinázy při autoimunitních onemocněních a odmítání transplantátů (Myers, a další, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, 7, 417 20) .

• fe fefefefe • fefefefe • · • fefe « . fefefe ► fefefe • fefe fefe

Navíc je možné, že inhibitory určitých kináz mohou být použitelné při léčení onemocnění, u kterých nedochází k chybnému řízení kináz, ale u kterých je nicméně kináza nezbytná pro udržení stavu onemocnění. V tomto případě by měla inhibice aktivity kináz u těchto onemocnění buď léčebné nebo paliativní účinky. Například mnoho virů jako je lidský papillomavirus poškodí buněčný cyklus a přivádějí buňky do velké S-fáze buněčného cyklu (Vousden, FASEB Journal 1993, 7, 872 - 9). Zabránění buňkám v zahájení syntézy DNA po infekci viru inhibici nezbytných dějů zahajujících S-fázi jako je CDK2, může přerušit životní cyklus viru tím, že se zabrání replikaci viru. Stejného principu může být použito pro ochranu normálních buněk těla před toxicitou chemoterapeutických prostředků specifických pro určitou fázi buněčného cyklu (Stone, a další, Cancer Research 1996, 56, 3199 - 202; Kohn, a další, Journal of

Cellular Biochemistry 1994, 54, 440 - 52) . Inhibice kináz

CDK 2 nebo 4 zabrání u normálních buněk přechodu do cyklu a omezuje toxicitu cytotoxických látek působících v S-fázi, fázi G2 nebo při mitóze. Navíc bylo ukázáno, že aktivita CDK2/cyklin E reguluje NF-kB:· Inhibice aktivity CDK2 stimuluje genovou expresi závislou na NF-kB, tedy děj zprostředkovaný interakcemi s koaktivátorem p300 (Perkins, a další, Science 1997, 275, 523 - 7). NF-kB reguluje geny, které se účastní odpovědí na zánět (jako jsou chemokiny hematopoetického růstového faktoru a molekuly adheze k leukocytům) (Baeuerle a Henkel, Annual Review of Immunology 1994, 12, 141 - 79) a může se účastnit při potlačení apoptotických signálů v buňce (Beg a Baltimore, Science 1996, 274, 782 - 4; Wang, a další, Science 1996, 274, 784 7; Van Antwerp, a další, Science 1996, 274, 787 - 9) . Inhibice CDK2 tedy může potlačit apoptózu indukovanou • 00 • 00 0 • · «· • 0 • 0 0 0 cytotoxickými látkami mechanismem, kterého se účastní NFkB. To ukazuje na možnost, že inhibice aktivity CDK2 může být také použitelná v jiných případech, kdy při etiologii onemocnění hraje úlohu regulace NF-kB. Další příklady je možno nalézt u houbových infekcí: u pacientů s oslabenou imunitou je běžnou infekcí aspergilóza (Armstrong, Clinical Infectious Diseases 1993, 16, 1 - 7). Inhibice kináz

Cdc2/CDC2B nebo Nim A rodu Aspergillus (Osmani, a další, EMBO Journal 1991, 10, 2669 - 79; Osmani, a další, Cell

1991, 67, 283 - 91) může způsobit zastavení růstu nebo smrt houby, což zlepší léčebné vyhlídky u pacientů s těmito infekcemi.

Podstata vynálezu

Vynález zahrnuje sloučeniny vzorce (I):

kde

X je N, CH, CCF3, nebo C(Ci_i₂ alifatická skupina);

R¹ je atom vodíku, C1-12 alifatická skupina, thio'1, hydroxy, hydroxy-Ci_i2 alifatická skupina, aryl, aryl-Ci-12 alifatická skupina, R⁶-aryl-Ci_i2 alifatická skupina, Cyc, Cyc-Ci-6 alifatická skupina, Het, Het-Ci-12 alifatická skupina, Ci_i₂ alkoxy, aryloxy, amino, C1-12 alifatická . . .*· ···· > · · 0 · * · · · ··· ··· 000 · » • · · 0 ·· 00 000 skupina-amino, di-Ci-12 di-Ci -1 9 alifatická

- 8 skupina-amino, di-Ci-12 alifatická alifatická skupina-aminokarbonyl, skupina-aminosulfonyl, C1-12 alkoxykarbonyl, halogen, kyano, sulfonamid nebo nitro, kde R⁶, aryl, Cyc a Het jsou jak definováno níže;

R² je atom vodíku, C1-12 alifatická skupina, Nhydroxyimino-Ci-12 alifatická skupina, C1-12 alkoxy, hydroxyC1-12 alifatická skupina, Č1-12 alkoxykarbonyl, karboxyl Ci_i2 alifatická skupina, aryl, R⁶-aryloxykarbonyl, R⁶oxykarbonylaryl, Het, aminokarbonyl, C1-12 alifatická skupina-aminokarbonyl, aryl-Ci-12 alifatická skupina-aminokarbonyl, R⁶-aryl-Ci_i2 alifatická skupina-aminokarbonyl, Het-Ci-12 alifatická skupina-aminokarbonyl, hydroxy-Ci_i2 alifatická skupina-aminokarbonyl, Ci-i₂-alkoxy-Ci-i₂ alifatická skupina-aminokarbonyl, C1-12 alkoxy-Ci-12 alifatická skupina-amino, di-Ci_i₂ alifatická skupina-amino, di-Ci-12 alifatická skupina-aminokarbonyl, dí-Ci-12 alifatická skupina-aminosulfonyl, halogen, hydroxy, nitro, C1-12 alifatická skupina-sulf onyl, aminosulf onyl, nebo Ci_i₂ alifatická skupina-aminosulfonyl, kde aryl a Het jsou jak definováno níže;

dále kde R¹ a R² jsou popřípadě spojeny za vytvoření fúzovaného kruhu, kde uvedený fúzovaný kruh je zvolený ze skupiny definované pro skupinu Het níže,.nebo jakéhokoliv z uvedených fúzovaných kruhů popřípadě substituovaných C1-12 alifatickou skupinou, atomem halogenu, skupinou nitro, kyano, C1-12 alkoxy, karbonyl-Ci-12 alkoxy nebo oxo;

R³ je atom vodíku, C1-12 alifatická skupina, hydroxy, hydroxy C1-12 alifatická skupina, di-Ci-12 alifatická skupina-amino, di-Ci-12 alifatická skupina-aminokarbonyl, di-Ci-12 alifatická skupina-aminosulfonyl, C1-12 alkoxy, ··· 4 4 aryl, aryloxy, hydroxyaryl, Het, hydroxy-Het, Het-oxy, nebo halogen, kde aryl a Het jsou jak definováno níže;

dále kde R² a R³ jsou popřípadě spojeny za vytvoření fúzovaného kruhu, kde uvedený fúzovaný kruh je zvolený ze skupiny definované pro skupinu Het níže, nébo jakéhokoliv z uvedených fúzovaných kruhů popřípadě substituovaných Ci-g alifatickou skupinou nebo skupinou Ci_s alifatická skupina karbonyl;

s podmínkou, že skupiny R¹, R², a R³ nemohou být současně H;

R⁴ je sulfonová kyselina, C1-12 alifatická skupinasulfonyl, sulfonyl-Ci_i2 alifatická skupina, C1-12 alifatická skupina-sulfonyl-Ci-6 alifatická skupina, Ci_6 alifatická skupina-amino, R⁷-sulfonyl, R⁷-sulfonyl-Ci_i2 alifatická skupina, R⁷-aminosulfonyl, R⁷-aminosulf onyl-Ci-12 alifatická skupina, R⁷-sulfonylamino, R⁷ sulfonylamino-Ci-12 alifatická skupina, aminosulfonylamino, di-Ci-12 alifatická skupinaamino, di-Ci-12 alifatická skupina-aminokarbonyl, di-Ch-12 alifatická skupina-aminosulfonyl, di-Ci-12 alifatická skupina-amino, di-Ci_i2 alifatická skupina-aminokarbonyl, di-Ci-12 alifatická skupina-aminosulf onyl-Ci-12 alifatická skupina, (R⁸) 1-3-arylamino, (R⁸) i_3-arylsulfonyl, (R⁸)i-3~ arylaminosulfonyl, (R⁸) i_3-arylsulfonylamino, Het-amino, Het-sulfonyl, Het-aminosulfonyl, aminoiminamino nebo aminoiminaminosulfonyl, kde R⁷, R⁸, aryl a Het jsou jak definováno níže;

R⁵ je atom vodíku;

a dále kde R⁴ a R⁵ jsou popřípadě spojeny za vytvoření fúzovaného kruhu, kde uvedený fúzovaný kruh je zvolený ze skupiny jak definováno pro skupinu Het níže, nebo jakéhokoliv z uvedených fúzovaných kruhů popřípadě alifatickou skupinou, skupinou oxo ·· ···· ··· * Φ • 0 0 000 •0 ·* • 0 0 0 • · ί · ί « substituovaných C1-12 nebo dioxo;

R⁶ je C1-12 alifatická skupina, hydroxy, C1-12 alkoxy, nebo halogen;

R⁷ je atom vodíku, C1-12 alifatická skupina, C1-12 alkoxy, hydroxy-Ci_i₂ alkoxy, hydroxy-Ci-12 alifatická alifatická skupinaskupina, Het-Ci-12aryl-Ci-12-alif atická skupina, karboxylová kyselina, C1-12 karbonyl, Het, Het-Ci_i₂-alifatická alkoxy, di-Het-Ci_i₂-alkoxyaryl, skupina, aryl-Ci-i₂-alkoxy, arylkarbonyl, Ci-i₈ alkoxyalkoxyalkoxyalkoxy alifatická skupina, nebo hydroxyl, kde Het a aryl jsou jak definováno níže;

R⁸ je atom vodíku, nitro, kyano, C1-12 alkoxy, halo, karbonyl-Ci-12 alkoxy nebo halo C1-12 alifatická skupina;

aryl je fenyl, naftyl, fenanthryl nebo anthracenyl;

Cyc je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl, kde každá z těchto skupin může mít jeden nebo více stupňů nenasycenosti;

Het je nasycený nebo nenasycený kruhový systém obsahující heteroatomy, zvolený ze skupiny benzimidazol, dihydrothiofen, dioxin, dioxan, dioxolan, dithian, dithiazin, dithiazol, dithiolan, furan, imidazol, isochinolin, morfolin, oxazol, oxadiazol, oxathiazol, oxathiazolidin, oxazin, oxadiazin, piperazin, piperadin, pyran, pyrazin, pyrazol, pyridin, pyrimidin, pyrrol, pyrrolidin, chínolín, tetrahydrofuran, tetrazin, thidiazin, thiadiazol, thiatriazol, thiazín, thiazol, thiomorfolin, thiofen, thiopyran, triazin a triazol, s podmínkou, že

- 11 být ·· ·· ·»·<

; · · · · • · · · ··· ··· » · ♦ <

. · * · « ·· ·· »·· ·» ·* • · · <

• · · • » · · <

• · · « ·· ·· jestliže R² je thiadiazin, potom methylsulfon;

nemůže a farmaceuticky přijatelné soli, biologicky hydrolyzovatelné estery, biologicky hydrolyzovatelné amidy, biologicky hydrolyzovatelné karbamáty, solváty, hydráty, afinitní činidla nebo jejich prekurzory v krystalické nebo amorfní formě.

Do výhodnější skupiny sloučenin podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny vzorce (I) definované dále:

kde

X je N, CH, nebo C(C!-₆ alifatická skupina);

R¹ je atom vodíku, Ci-g alifatická skupina, hydroxy-Ci_6 alifatická skupina, aryl-Ci_6 alifatická skupina, R⁶-arylCi_6 alifatická skupina, Cyc-Ci-6 alifatická skupina, Het-Ci_₆ alifatická skupina, Ci-₆ alkoxy, aryloxy, amino karbonyl, diCi-6 alifatická skupina-amino, di-Cl-6 alifatická skupinaaminokarbonyl, di-Ci-₆ alifatická skupina-aminosulfonyl, Ci-6 alkoxykarbonyl, halogen, nebo nitro, kde R⁶, aryl, Cyc a Het jsou jak definováno níže;

R² je atom vodíku, Ci-s alifatická skupina, R⁷-Ci__s alifatická skupina, Ci-6 alkoxy, hydroxy-Ci-6 alifatická skupina, Ci-e alkoxykarbonyl, karboxyl Ci-e alifatická skupina, aryl, R^s-aryloxykarbonyl, R⁶-oxykarbonyl-aryl,

444 4

- 12 ·· 44

4 4 4

4 • 444 • · 4

4

444 • 4 4 4 • 4 4 4 • «4 4 •4 44

Het, aminokarbonyl, Ci-₆ alifatická skupina-aminokarbonyl, aryl-Ci-6 alifatická skupina-aminokarbonyl, R⁶-aryl-Ci_₆ alifatická skupina-aminokarbonyl, Het-Ci-₆ alifatická skupina-aminokarbonyl, hydroxy-Ci-6 alifatická skupinaaminokarbonyl, Ci-6~alkoxy-Ci-6 alifatická skupina-aminokarbonyl, Ci-6 alkoxy-Ci-s alifatická skupina-amino, di-Ci-g alifatická skupina-amino, di-Ci-6 alifatická skupinaaminokarbonyl, di-Ci_6 alifatická skupina-aminosulfonyl, halogen, hydroxy, nitro, sulfo, Ci-₆ alifatická skupinasulfonyl, aminosulfonyl, Ci_₆ alifatická skupinaaminosulfonyl, nebo kvartérní amonium, kde R⁷, aryl a Het jsou jak definováno níže;

dále kde R¹ a R² jsou popřípadě spojeny za vytvoření fúzovaného kruhu, kde uvedený fúzovaný kruh je zvolený ze skupiny jak definováno pro skupinu Het výše nebo jakýchkoli uvedených fúzovaných kruhů popřípadě substituovaných atomem halogenu nebo skupinou oxo;

R³ je atom vodíku, Ci-6 alifatická skupina, hydroxy, hydroxy Ci-₆ alifatická skupina, di-Ci-s alifatická skupinaamino, di-Ci-6 alifatická skupina-aminokarbonyl, di-Ci_₆ alifatická skupina-aminosulfonyl, Ci-g alkoxy, aryl, aryloxy, hydroxyaryl, Het, hydroxy-Het, Het-oxy, nebo halogen, kde aryl a Het jsou jak definováno níže;

dále kde R² a R³ jsou popřípadě spojeny za vytvoření fúzovaného kruhu, kde uvedený fúzovaný kruh je zvolený ze skupiny definované pro skupinu Het výše, nebo jakýchkoliv z uvedených fúzovaných kruhů popřípadě substituovaných skupinami Ci-6 alifatická skupina nebo Ci_₆ s kupina-karbonyl ;

alifatická s podmínkou, že skupiny R¹, R² a R³ nemohou být současně H;

··

• · ··♦

- 13 ·· »··

R⁴ je sulfonová kyselina, Ci_i2 alifatická skupinasulfonyl, sulfonyl-Ci_i2 alifatická skupina, C1-12 alifatická skupina-sulfonyl-Ci-6 alifatická skupina, Ci_6 alifatická skupina-amino, R⁷-sulfonyl, R⁷-sulf onyl-Ci-i2 alifatická skupina, R⁷-aminosulfonyl, R⁷-amínosulfonyl-Ci-i2 alifatická skupina, R⁷-sulfonylamino, R⁷-sulfonylamino-Ci-i2 alifatická skupina, aminosulf onylamino, di-Ci-12 alifatická skupinaamino, di-Cx-12 alifatická skupina-aminokarbonyl, dí-Ci-12 alifatická skupina-aminosulfonyl, di-Ci-12 alifatická skupina-amino, di-Ci-12 alifatická skupina-aminokarbonyl, di-Ci-12 alifatická skupina-aminosulf onyl-Ci-12 alifatická skupina, (R⁸) i_₃-arylamino, (R⁸) 1-3-arylsulfonyl, (R⁸)i-3~ arylaminosulfonyl, (R⁸) 1-3-arylsulfonylamino, Het-amino, Het-sulfonyl, Het-aminosulfonyl, aminoiminoamino, nebo amínoimínoaminosulfonyl, kde R⁷, R⁸, aryl a Het jsou jak definováno níže;

R⁵ je atom vodíku;

a dále kde R⁴ a R⁵ jsou popřípadě spojeny za vytvoření fúzovaného kruhu, kde uvedený kruh je zvolený ze skupiny jak definováno pro skupinu Het výše, nebo jakéhokoliv z uvedených fúzovaných kruhů popřípadě substituovaných skupinou oxo nebo dioxo;

R⁶ je atom vodíku, C]_₆ alifatická skupina, hydroxy, Ci_6 alkoxy, nebo halogen;

je atom vodíku, C1-12 alifatická skupina, C

1-12 hydroxy-Ci-12 alifatická C1-12 alifatická skupinaalkoxy, skupina, karbonyl, hydroxy-Ci-12 alkoxy, karboxylová kyselina,

Het, Het-Ci-12-alifatická skupina, Het-Ci_i₂alkoxy, di-Het-C₁_₁₂-alkoxyaryl, aryl-Ci_i₂-alifatická skupina, aryl-Ci-i₂-alkoxy, arylkarbonyl, Ci_i8 alkoxyalkoxy♦ · ···♦

• 9 • 99 9

- 14 999 •9 99 • · 9 9 • 9 9 9 • 99 9 • · · 9 ·· Μ alkoxyalkoxyalifatická skupina, nebo hydroxyl, kde Het a aryl jsou jak definováno níže;

R⁸ je atom vodíku nebo halo-Ci_₆ alifatická skupina; aryl je fenyl nebo naftyl;

Cyc je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl, kde jakákoliv z uvedených skupin může mít jeden nebo více stupňů nenasycenosti;

Het je nasycený nebo nenasycený kruhový systém obsahující heteroatomy zvolené ze skupiny benzimidazol, díhydrothiofen, dioxin, dioxan, dioxolan, dithian, dithiazin, dithiazol, dithiolan, furan, imidazol, morfolin, oxazol, oxadíazol, oxathiazol, oxathiazolidin, oxazin, oxadiazin, piperazin, piperadin, pyran, pyrazin, pyrazol, pyridin, pyrimidin, pyrrol, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrazin, thiadiazin, thiadiazol, thiatriazol, thiazin, thiazol, thiomorfolin, thiofen, thiopyran, triazin. a triazol s podmínkou, že jestliže R² je thiadiazin, potom R⁴ nemůže být methylsulfon; a farmaceuticky přijatelné soli, biologicky hydrolyzovatelné estery, biologicky hydrolyzovatelné amidy, biologicky hydrolyzovatelné karbamáty, solváty, hydráty, afinitní činidla nebo prekurzory těchto látek buď v krystalické nebo amorfní formě.

Velmi výhodnou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I), definované níže:

0« ·· 9 4

4 9 • ··· • 0

0·0 00

- 15 00 9994

4 4 4 49

000 •0 0« • 0 0 0 • ·0 0 * 0 0 4 • 9 4 9

99 kde

X je Ν, CH, nebo CCH₃;

R¹ je atom vodíku, Ci-6 alifatická skupina, hydroxy-Ci_6 alifatická skupina, di-Ci_₆ alifatická skupina-amino, di-Ci-6 alifatická skupina-aminokarbonyl, di-Ci-6 alifatická skupina-aminosulfonyl, aryl-Ci_₆ alifatická skupina, R⁶aryl-Ci-6 alifatická skupina, Cyc-Ci-6 alifatická skupina, Het-Ci-e alifatická skupina, Ci_6 alkoxy, aryloxy, aminokarbonyl, Ci_6 alkoxykarbonyl, halogen, nebo nitro, kde R⁶, aryl, Cyc a Het jsou jak definováno níže;

R² je atom vodíku, Ci_6 alifatická skupina, Nhydroxyimino-Cx-6 alifatická skupina, Ci_6 alkoxy, Ci-6 alkoxykarbonyl, aryl, R⁶-aryloxykarbonyl, Het, aminokarbonyl, Ci-6 alifatická skupina-aminokarbonyl, arylCi-6 alifatická skupina-aminokarbonyl, R⁶-aryl-Ci_5 alifatická skupina-aminokarbonyl, Het-Ci_₆ alifatická skupinaaminokarbonyl, di-Ci-₆ alifatická skupina-amino, di-Ci-6 alifatická skupina-aminokarbonyl, di-Ci-₆ alifatická skupina-aminosulfonyl, hydroxy-Ci_₅ alifatická skupinaaminokarbonyl, Ci_₆-alkoxy-Ci-₆ alifatická skupinaaminokarbonyl, Ci-6 alkoxy-Ci-6 alifatická skupina-amino, halogen, hydroxy, nitro, C_x_6 alifatická skupina-sulfonyl, nebo aminosulfonyl, Ci-6 alifatická skupina-aminosulfonyl, kde aryl a Het jsou jak definováno níže;

dále kde R¹ a R² jsou popřípadě spojeny za vytvoření fúzovaného kruhu, kde uvedený fúzovaný kruh je zvolený ze skupiny definované pro skupiny Het níže, nebo jakýchkoli ·· • · • · ··· • ·· *· «··· ·

• ··· • ft • · ·*· < · • · • ·

- 16 ·· ·· jiných fúzovaných kruhů popřípadě substituovaných atomem halogenu nebo skupinou oxo;

R³ je atom vodíku, Ci-g alifatická skupina, hydroxy, hydroxy Ci-6 alifatická skupina, di-Ci_₆ alifatická skupinaamino, di-Ci-6 alifatická skupina-aminokarbonyl, di-Ci-6 alifatická skupina-aminosulfonyl Ci-g alkoxy, aryloxy, Het, nebo halogen, kde aryl a Het jsou jak definováno níže;

dále kde R² a R³ jsou popřípadě spojeny za vytvoření fúzovaného kruhu, kde uvedený fúzovaný kruh je zvolený ze skupiny definované pro skupinu Het níže, nebo jakéhokoliv z uvedených fúzovaných kruhu popřípadě substituovaného skupinou Ci-6 alkyl nebo Ci_₆ alkylkarbonyl;

s podmínkou, že skupiny R¹, R² a R³ nemohou být současně H;

R⁴ je R⁷-sulfonyl, R⁷-sulfonyl Ci-6-alifatická skupina, Ci-6 alifatická skupina-sulfonyl-Ci_6 alifatická skupina, R⁷aminosulfonyl, di-Ci_6 alifatická skupina-amino, di-Ci-₆ alifatická skupina-aminokarbonyl, di-Ci-g alifatická skupina-aminosulfonyl, di-Ci-₆ alifatická skupinaaminosulf onyl-Ci-6 alifatická skupina, R⁷-aminosulfonyl Ci-6 alifatická skupina, aminosulfonylamino, R⁷-Ci_₆ alifatická skupina-aminosulfonyl-Ci-6 alifatická skupina, aryl, Het, R⁸-arylaminosulfonyl, Het-aminosulfonyl, nebo aminoiminoaminosulfonyl, kde R⁷, R⁸, aryl a Het jsou jak definováno níže ;

R⁵ je atom vodíku;

a dále kde R⁴ a R⁵ jsou popřípadě spojeny za vytvoření fúzovaného kruhu, kde uvedený fúzovaný kruh je zvolený ze skupiny definované pro skupinu Het níže, nebo jakéhokoliv z uvedených použitých kruhů popřípadě substituovaného skupinou oxo nebo dioxo;

- 17 •00 0

R⁶ je hydroxy, Ci__s alkoxy, nebo halogen;

R⁷ je atom vodíku, Ci_6 alifatická skupina, hydroxy Ci-6-alkoxy, hydroxy-Ci_₆ alifatická skupina, Ci-6 alifatická skupina-karbonyl, arylkarbonyl, Ci-₁₂ alkoxyalkoxyalkoxyalkoxyalkyl, hydroxyl, aryl, aryl-Ci_₆“alkoxy, aryl-Ci_₆alifatická skupina, Het, Het-Ci_6-alkoxy, di-Het-Ci-6-alkoxy, Het-Ci_6-alifatická skupina, di-Het-Ci-6-alifatická skupina;

R⁸ je trifluormethyl;

aryl je fenyl;

Cyc je cyklobutyl;

Het je nasycený nebo nenasycený kruhový systém obsahující heteroatomy, zvolený ze skupiny benzimidazol, dihydrothiofen, dioxolan, furan, imidazol, morfolin, oxazol, pyridin, pyrrol, pyrrolidin, thiadiazol, thiazol, thiofen a triazol, s podmínkou, že jestliže R je thiadiazin, potom R⁴ nemůže být methylsulfon;

a farmaceuticky přijatelné soli, biologicky hydrolyzovatelné estery, biologicky hydrolyzovatelné amidy, biologicky hydrolyzovatelné karbamáty, solváty, hydráty, afinitní činidla nebo prekurzory uvedených sloučenin buď v krystalické nebo amorfní formě.

Výhodnou skupinou sloučenin vynálezu vzhledem k substitucím sloučeniny vzorce (I):

podle předkládaného na skupině R⁴ jsou

0)

- 18 ··· · · kde X je NH;

R¹ je atom vodíku, C1-12 alifatická skupina, thiol, hydroxy, hydroxy-Ci-12 alifatická skupina, aryl, arylCi-12 alifatická skupina, R⁶-aryl-Ci_₁₂ alifatická skupina, Cyc, Cyc-Ci-s alifatická skupina, Het, Het-Ci-12 alifatická skupina, C1-12 alkoxy, aryloxy, amino, Ci-₁₂ alifatická skupina-amíno, di-Ci-12 alifatická skupina-amino, di-Ci-12 alifatická skupina-aminokarbonyl, di-Ci-12 alifatická skupina-aminosulfonyl, C1-12 alkoxykarbonyl, halogen, kyano, sulfonamid, nebo nitro, kde R⁶, aryl, Cyc a Het jsou jak definováno níže;

R² je atom vodíku, C1-12 alifatická skupina, Nhydroxyimino-Ci-12 alifatická skupina, C1-12 alkoxy, hydroxyCi-i2 alifatická skupina, C1-12 alkoxykarbonyl, karboxyl C1-12 aryl, R⁶-aryloxykarbonyl, R⁵amino karbonyl, Ci-12 alifatická aryl-Ci-12 alifatická skupinaaminokarbonyl, R^b-aryl-Ci_i2 alifatická skupinaaminokarbonyl, Het-Ci-12 alifatická skupina-aminokarbonyl, hydroxy-Ci-12 alifatická skupina-aminokarbonyl, Ci-i₂-alkoxyCx-12 alifatická skupina-aminokarbonyl, Ci-i₂-alkoxy-Ci-₁₂ alifatická skupina-amino, di-Ci_i₂ alifatická skupina-amino, di-Ci-12 alifatická skupina-aminokarbonyl, di-Ci-12 alifatická skupina-aminosulfonyl, halogen, hydroxy, nitro, Ci-₁₂ alifatická skupina-sulfonyl, aminosulfonyl, nebo Cialifatická skupina, oxykarbonylaryl, Het, skupina-aminokarbonyl, alifatická skupina-aminosulfonyl, kde aryl a Het jsou jak definováno níže;

dále kde R¹ a R² jsou popřípadě spojeny za vytvoření fúzovaného kruhu, kde uvedený fúzovaný kruh je zvolený ze skupiny definované pro skupinu Het níže, nebo jakýchkoliv

- 19 uvedených fúzovaných kruhů, popřípadě substituovaných atomem halogenu, skupinou nitro, kyano, C1-12 alkoxy, karbonyl-Ci-12 alkoxy nebo oxo;

R³ je atom vodíku, C1-12 alifatická skupina, hydroxy, hydroxy C1-12 alifatická skupina, di-Ci-12 alifatická skupina-amino, di-Ci_i₂ alifatická skupina-aminokarbonyl, di-Ci-12 alifatická skupina-aminosulfonyl, C1-12 alkoxy, aryl, aryloxy, hydroxyaryl, Het, hydroxy-Het, Het-oxy, nebo halogen, kde aryl a Het jsou jak definováno níže;

dále kde R² a R³ jsou popřípadě spojeny za vytvoření fúzovaného kruhu, kde uvedený fúzovaný kruh je zvolený ze skupiny definované pro skupinu Het níže, nebo jakýchkoliv z uvedených fúzovaných kruhů popřípadě substituovaných skupinou C1-6 alifatická skupina nebo Ci_₆ alifatická skupina-karbony1;

s podmínkou, že R¹, R² a R³ nemohou být současně H;

R⁴ je R⁷-aminosulfonyl, R⁷-aminosulfonyl-Ci-i2 alifatická skupina, R⁷-sulf onylamino, R^7-sulf onyfamino-Ci-12 alifatická skupina, aminosulfonylamino, di-Ci-12 alifatická skupina-aminosulfonyl, di-Ci-12 alifatická skupinaaminosulfonyl-Ci-12 alifatická skupina, (R⁸) 1-3-arylaminosulfonyl;

(R⁸) 1-3-arylsulfonylamino, nebo aminoiminoaminosulfonyl, kde R⁷, R⁸, aryl a Het jsou jak definováno níže;

R⁵ je atom vodíku;

R⁶ je C1-12 alifatická skupina, hydroxy, C1-12 alkoxy, nebo halogen;

R⁷ je atom vodíku, C1-12 alkoxy, hydroxy-Ci-12 alkoxy, skupina, karboxylová kyselina, alifatická skupina, C1-12 hydroxy-Ci-12 alifatická C1-12 alifatická skupina-

karbonyl, Het, Het-Ci-12-alífatická skupina, Het-Ci-12alkoxy, di-Het-Ci-i₂-alkoxy aryl, aryl-Ci-12-alifatická skupina, aryl-Ci-i₂-alkoxy, arylkarbonyl, Ci_₁₈ alkoxyalkoxyalkoxyalkoxy alifatická skupina, nebo hydroxyl, kde Het a aryl jsou jak definováno níže;

R⁸ je atom vodíku, nitro, kyano, C1-12 alkoxy, halo, karbonyl-Ci-12 alkoxy nebo halo-Ci-12 alifatická skupina;

aryl je fenyl, naftyl, fenanthryl nebo anthracenyl;

Cyc je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl, kde každá z těchto skupin může mít jeden nebo více stupňů nenasycenosti;

Het je nasycený nebo nenasycený kruhový systém obsahující heteroatomy, zvolený ze skupiny benzimidazol, dihydrothiofen, dioxin, dioxan, dioxolan, dithian, dithiazin, dithiazol, dithiolan, furan, imidazol, morfolin, oxazol, oxadiazol, oxathiazol, oxathiazolidin, oxazin, oxadiazin, piperazin, piperadin, pyran, pyrazin, pyrazol, pyridin, pyrimidin, pyrrol, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrazin, thiadiazin, thiadiazol, thiatriazol, thiazin, thiazol, thiomorfolin, thiofen, thiopyran, triazin a triazol, s podmínkou, že jestliže R² je thiadiazin, potom R⁴ nemůže být methylsulfon;

a farmaceuticky přijatelné soli, biologicky hydrolyzovatelné estery, biologicky hydrolyzovatelné amidy, biologicky hydrolyzovatelné karbamáty, solváty, hydráty, afinitní činidla nebo prekurzory uvedených sloučenin bud’ v krystalické nebo amorfní formě.

V důsledku přítomnosti oxindolové exocyklické dvojné vazby, sloučeniny podle vynálezu rovněž obsahují geometrické izomery E a Z stejně jako směsi izomerů E a Z. Vynález tak jak je popisován a nárokován neuvádí žádné

• · ·

- 21 omezující poměry nebo převahu některého z izomerů Z a Ε. V následujících tabulkách je tedy uvedena sloučenina č. 104 jako geometrický izomer E, geometrický izomer Z a směs jejích optických izomerů E a Z bez omezení na jakýkoliv uvedený poměr (poměry).

Podobně je zřejmé, že sloučeniny vzorce (I) mohou existovat v jiných tautomerních formách, než které ukazují vzorce.

Některé z popisovaných sloučenin budou obsahovat jedno nebo více center chirality nebo asymetrie a budou proto schopny existence ve formě optických izomerů, které mají otáčivost buď dextro nebo levo. Do sloučenin podle vynálezu jsou také zahrnuty čisté preparáty s otáčivostí dextro nebo levo a jejich směsi.

Některé sloučeniny vzorce (I) výše mohou existovat ve stereoizomerních formách (mohou například obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku nebo mohou vykazovat izomerii cis-trans). Do rozsahu předkládaného vynálezu patří jednotlivé stereoizomery (enantiomery a diastereoizomery) a směsi těchto látek. Podobně se rozumí, že sloučeniny vzorce (I) mohou existovat v tautomerních formách jiných než ukazuje vzorec, přičemž tyto formy jsou také do rozsahu předkládaného vynálezu zahrnuty.

Předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli (dále označované jako „aktivní sloučeniny) pro použití v lékařství a zvláště pří léčení poruch podmíněných aktivitou CDK2, jako je alopecie indukovaná léčením rakoviny chemoterapeutiky.

Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje způsob léčení člověka nebo zvířete trpícího poruchou podmíněnou proteinkinázou aktivovanou mitogeny, který • ··· • « • « · · · zahrnuje podávání účinného množství aktivní sloučeniny vzorce (I) člověku nebo zvířeti.

Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje použití aktivní sloučeniny vzorce (I) při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení maligních tumorů nebo pro léčení alopecie indukované chemoterapií rakoviny nebo indukované radiační terapií. Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (I) použity při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení onemocnění podmíněného kinázou zvolenou ze skupiny: abl, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, ckit, c-met, c-src, CDKl, CDK2, CDK4, CDK6, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hek, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lek, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros ,tie_x, tie₂, TRK, Yes, a Zap70. Navíc mohou být sloučeniny vzorce (I) použity pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení odmítání transplantátu orgánem, pro inhibici růstu tumorů nebo léčení alopecie indukované chemoterapií, trombocytopenie indukované chemoterapií nebo leukopenie indukované chemoterapií, nebo pro léčení onemocnění zvoleného ze skupiny mucositida, restenóza, ateroskleróza, revmatoidní artritida, angiogeneze, hepatická cirhóza, glomerulonefritida, diabetická nefropatie, maligní nefroskleróza, trombotická mikroangiopatie, glomerulopatie, psoriáza, diabetes mellitus, zánět, neurodegenerativní onemocnění, makulární degenerace, aktinická keratóza a hyperprolíferativní poruchy.

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález použití účinné sloučeniny vzorce (I) při společném podávání s dosud známými protínádorovými léčivy a postupy pro účinnější léčení těchto nádorů.

•9 · ···

Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje použití účinné sloučeniny vzorce (I) pří výrobě farmaceutického prostředku pro léčení virových nebo eukaryotických infekcí.

Další provedení předkládaného vynálezu, týkající se inhibice proteinkináz aktivovaných mitogeny, se podrobněji popisují dále.

Sloučeniny, které byly autory vynálezu syntetizovány jako součást předkládaného vynálezu a které jsou v současnosti považovány za výhodné, jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2 níže. Sloučeniny jsou identifikovány čísly uvedenými v prvním sloupci; proměnné ve zbylých sloupcích se vztahují k obecné struktuře (I). Odpovídající názvosloví IUPAC se uvádí v tabulce 2. Protože všechny substituenty v každém místě substituce mohou být syntetizovány nezávisle na sobě, na tabulky je třeba pohlížet jako na souhrn možností, ve kterém je jakákoliv kombinace substituentů zařazena do rozsahu popisu a nároků.

Z důvodů jasnosti se v tabulkách 1 a 2 neobjevují příklady 2 a 53.

•9 99· ·

X	2	2	CHj	2	• < 2 O	• 2
10 Qí	I	2	2	2	2	2
'ί- ο:	CM 2 2 CM O co M-	CM 2 2 CM O CO 1 Ťr	co 2 O 2 2 CM O co 1	CM 2 2 CM O co 1 rr	CM 2 2 CM O CO 1	CM 2 2 CM O CO _t Ťr
CO Oí	2	2	2	2	2	2
CM a:	2	2	2	2	2	2
V* oz	CM O 2 1	c\ s—. CO 2 O 2 O 1	2 O CM 2 CJ <	t? i4 o o 1	co 2 O CM 2 O CM O o (
Pří- klad r-· —	r-	co		n	CD	b—

• 4

4

944

4 •9 4444 • 4 4 • 4 4 4 4 • · 4 • · 4

4 44 ·♦ 44

z	z	Z	z	X	Z	z	z	z.	Z	z	CH
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
Ol X z Ol O OT « v	OJ X z Ol O OT 1 •T	Ol X z Ol O OT Ťr	Ol X Z OJ O OT t	Ol X Z OJ O OT V	Ol X X Ol O OT ’Τ	O| x z Ol O OT	Ol X z Ol O OT	OJ X X OJ O OT 'T	Ol X Z OJ O OT 'T	Ol X z OJ O OT « XT	Ol X z oi O « t XT
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
Ol To X O X o Ol X o 1	04 o X o o II X o t	co co X X O O CM X x o o V co To X X O o o o II Ol x - X o co υ	co X o Ol X o To X o X o 04 X o 1	Ý ď o l	O 1	HO —*H3 *H3 -	trans '—'	9 O 1	_O4 To X o X o o	9	X
eo	a>	o		Ol	<n	XT	to T*	co	r*-	eo	a>

i

• 44 •4

4 • 4 • 44 4 :*·· • 4 4 4« ♦4 « * * · ·· 4 4 4 * 4

Z

z

Z

z

z

z

Z

| CH

z

CH

z

Z

z

z

cn X O Q

CH

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

CM X Z CM O cn 1 xr

CM X Z CM O CD

CM X Z CM O cn 'T

CM X z CM O CD 1 ’Τ

cn X o X z CM O cn ň-

CM X Z CM O cn w 1 v

cn X o X z CM O cn 'j·

CM X z CM O cn Μ

cn X O CM O cn ň-

t z II Z X z 1

CM X Z CM O cn ( Ťr

CM X Z CM O cn t

cn X O X z CM O CD ΜΓ

cn X O X z CM O cn Μ-

CM X z CM O cn T

^M cn X o z CM O CD V

X

X

X

X

X .

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Vy 0:0

CM O z 1

X O

cn X O 1

< 1

+ co Z 'cn O cn t

CM X z o o (

cn X O CM O O 4

cn

CM X z CM O cn 4

cn X O CM O cn <

cn X O X z CM O cn <

cn X o -T- δ z II o

v

v

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

O 04

CM

04 OM

co 04

04

w CM

co CM

r* 04

00 04

03 04

o en

4— CO

CM CO

od OD

od

UD 03

0 *00 .··. :·♦· • «000 ♦ · 0 • · 0 ·· 000 ♦ ·0

0 0 ♦ 0 0 • 0 0 ·· 00

ί ♦ 00 ·· · · • ♦ · * 000 • 0

000 00

0 0

0 0 0 0 0 0 0 0

000 «0«00 ·· * 0 0 0 • « 0 0 • 0 0 0 • 0 0 0 ·♦ 00

·· · · • · · • ··· · • · ··· *· «» ·«*» » »♦ • «··» ί * · ·· ··«

CH

CH

CH

X o

X o

CH

' X o

ί CH

CH

CH

CH

CH

CH

X

X

X

X

1 CM X o CM O to CM X o

X

X

X

X

X

X

X

X

χ/Ί 9 z ď ω •«r

|l Jy_HNŘ)S nť s

CM X z X z O X z CM O to t v

9 z Cm o to ΤΓ

CM X z CM o to CM X o ř

CM X o II X o CM X O X z CM O to CM X o 1 M-

co X O CM o to CM X o

X o CM X o CM To X o o CM X o X z CM O to 1

iT 9“ z ď OT 1 ' · —- v

ff^l z ^.z T z ď co . · J

X Ϊ z ď </) v

CO X O O o X z CM O co

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

1 z II X ϋ co

) z II X O to 1

« z II X O to <

♦ z II X O to t

♦ z II X O to «

1 z II X O to »

ž II X O to »

1 z II X O to 1

1 z II X O to •

1 z II X O co «

1 z II X O co 1

ž _!£ X o co <

f z II X O to 1

σ» <0

o c-

h*

CM r-

<O N-

r·»

(0 r**

CD r*

r- h*

00

03 C-

o co

00

--_· , I

• · 0

CH	CH	2	CH	CH
X	t X 2 2 II 2 1	X	X	x '
η X O X 2 CM O ω CM X o 1 v	CM X 2 CM O w «	CM X 2 CM O 03 M-	φ ±* o X 2 CN O 03 Ťr
X	X	X	X	X
	1 2 II X O 03 1	» 2 II X O X o II X o t	CM To X O X o CM X o CM Ol O 1	1 2 II X O (O 1
X	X
o o Ύ—	o	CM O	m a	o

« ·

Dále se uvádí sloučeniny odpovídající příkladům s použitím standardně přijímaného názvosloví. V některých případech je uveden název pro jeden nebo více možných izomerů.

Tabulka 2

Přiklad 1: 4-[N' - (4-nitro-2-oxo-l, 2-dihydro-indol-3yliden)-hydrazino]benzensulfonamid (Z izomer)

Přiklad 3: 4-[N'-(4-isopropyl-2-oxo-l, 2-dihydro-indol-3yliden)-hydrazino]benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 4: 4-[ (4-hydroxymethyl-2-oxo-l, 2-dihydro-indol3-ylidenmethyl)amino]-N-methyl-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 5: 4-{Ν ' - [2-ΟΧΟ-4-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-1,2dihydro-indol-3-yliden] hydrazino} -benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 6: ethylester kyseliny 2-oxo-3-(4-sulfamoylfenylamino-methylen) -2,3-dihydro-lH-indol-4-karboxylové (Z izomer)

Příklad 7: 4-[N'-(4-jodo-2-oxo-l, 2-dihydro-indol-3yliden)-hydrazino]benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 8: 4-[N'-(4-isobutyl-2-oxo-l, 2-dihydro-indol-3yliden)-hydrazino]benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 9: 4-{N'-[4-(2-methyl-propenyl)-2-oxo-l,2dihydro-indol-3--yliden] hydrazino} -benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 10: 4-{N'-[4-(2-methyl-l-butenyl)-2-oxo-l,2- 33 • ft • » • · • ftft · ·· • ft ftftftft • ftft • ftft·· • · · « • * · ftft ftft· • ft • * · • · ft • · · • ft · « · dihydro-indol-3-ylidene]hydrazino)-benzénsulfonamid a 4{N’ — [4 —(2-methyl-2-butenyl)-2-oxo-l,2dihydro-indol-3yliden]-hydrazino}-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 11: 4-{N'-[4-(2-methylbutyl)-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden]hydrazino}-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 12: 4-[N'-(4-cyklobutylmethyl-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden) -hydrazino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 13: 4-[N'-(4-cyklobutylidenmethyl-2-oxo-l, 2dihydro-indol-3-yliden)-hydrazino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 14: 4-(N'-{4-[2-(4-hydroxyfenyl)-ethyl)-2-oxo1,2-dihydro-indol-3-yliden}-hydrazino)-benznensulfonamid (Z izomer)

Příklad 15: 4 -(N'-{4-[2-(4-hydroxyfenyl)-vinyl]-2-oxo1,2-dihydro-indol-3-yliden}-hydrazino)-benznensulfonamid (Z izomer)

Příklad 16: 4-(N’-(2-oxo-4-fenoxy-l,2-dihydro-indol-3yliden)-hydrazino]benzensulfonamid (směs izomerů E a Z)

Příklad 17: 4-[N'-(4-isopropoxy-2-oxo-l,2-dihydro-indol3-yliden)hydrazino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 18: 4-{N'-[2-oxo-4-(lH-pyrazol-3-yl)-1,2dihydro-indol-3-yliden]hydrazino)-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 19: 4-[(5-oxazol-5-yl-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-ylidenmethyl)amino]benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 20: 2,3,4,5,β-pentafluorfenylester kyseliny 2oxo-3-[(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazon]-2,3-dihydro-lHindol-5-karboxylové (Z izomer) ···

- 34 09 10 ·· • · • · ··· 0 ·· ·* ···· • 9 9 • 1 111 • · 9 • · 1 ·* ·9· • · · • · · • · 1 • · 1

Příklad 21: 4-[Ν'- (5-nitro-2-oxo-l, 2-dihydro-indol-3yiiden)-hydrazino]benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 22: 4-[N'-(5-hydroxy-2-oxo-l, 2-dihydro-indol-3yliden)-hydrazino]benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 23: 4-[Ν'-(5-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro-indol-3yliden)-hydrazino]benzensulfonamid (E izomer)

Příklad 24: N-methyl-4-[Ν'-(2-oxo-5-[1,2,4]triazol-l-yl1,2-dihydro-indol-3-ylíden)-hydrazino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 25: sodná sůl kyseliny 2-oxo-3-[(4-sulfamoylfenyl)-hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5-sulfonové (Z izomer)

Příklad 26: amid kyseliny 3-[(4-methylsulfamoyl-fenyl)hydrazono]-2-oxo-2,3-dihydro-lH-índol-5-karboxylové (Z izomer)

Příklad 27: methylester kyseliny 2-oxo-3-(4-sulfamoylfenylamino-methylen)-2,3-dihydro-lH-indol-5-karboxylové (Z izomer)

Příklad 28: 5-brom-3-[(4-methylsulfonyl-fenyl)hydrazono]-1,3-dihydroindol-2-on (Z izomer)

Příklad 29: 3-(3H-benzotríazol-5-ylamino-methylen)-5jodo-1,3-dihydroindoi-2-on (Z izomer)

Příklad 30: amid kyseliny 2-oxo-3-[(4-sulfamoyl-fenyl) hydrazono]-2, 3-dihydro-lH-indol-5-sulfonové (Z izomer)

Příklad 31: 4-[N'-(5-methylsulfonyl-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)hydrazino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 32: methylamid kyseliny 3-[(4-methylsulfamoylfenyl)-hydrazono]-2-oxo-2, 3-díhydro-lH-indol-5-sulfonové

• · · ··· • ·

- 35 ·· ··· (Z izomer)

Příklad 33: 4-{N[5-(1-hydroxyimino-ethyl)-2-oxo-l,2dihydro-indol-3-yliden]-hydrazino}-N-methylbenzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 34: 4-[1-(5-oxazol-5-yl-2-oxo-l,2-dihydro-indol3-yliden) ethylamino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 35: Ν,N-dimethyl-4-[ (5-oxazol-5-yl-2-oxo-l, 2dihydro-indol-3-ylidenmethyl)-amino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 36: 4-[1-(5-oxazol-5-yl-2-oxo-l,2-dihydro-indol3-yliden)hydrazino]-benzensulfonamid (směs izomerů E a Z)

Příklad 37: 4-[(2-oxo-5-fenyl-1,2-dihydro-indol-3ylidenmethyl)-amino]benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 38: dimethylamid kyseliny 2-oxo-3[(4-sulfamoylfenyl) -hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5-karboxylové (Z izomer)

Příklad 39: (furan-2-ylmethyl)-amid kyseliny 2-oxo-3[(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazono]-2,3-dihydro-l H-indol-5karboxylové (Z izomer)

Příklad 40: 2,6-dimethoxy-benzylamid kyseliny 2-oxo-3[(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5karboxylové (Z izomer)

Příklad 41: (2-morfolin-4-yl-ethyl)-amid kyseliny 2-oxo3[(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5karboxylové (Z izomer)

Příklad 42: (2-ímidazol-l-yl-ethyl)-amid kyseliny 2-oxo3-[(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5karboxylové (Z izomer) • · ·

- 36 Příklad 43: (3-imidazol-l-yl-propyl)-amid kyseliny 2oxo-3-[(4-sulfamoyl-fenyl) -hydrazono] -2,3-dihydro-lHíndol-5-karboxylové (Z izomer)

Příklad 44: (2-methoxyethyl)-amid kyseliny 2-oxo-3-[(4sulfamoyl-fenyl)-hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5karboxylové (Z izomer)

Příklad 45: (2-hydroxyethyl)-amid kyseliny 2-o.xo-3-[ (4sulfamoyl-fenyl) -hydrazono] -2-3-dihydro-lH-indol-5karboxylové (Z izomer)

Příklad 46: (3-hydroxypropyl)-amid kyseliny 2-ΟΧΟ-3-[(4sulfamoyl-fenyl) -hydrazono] -2,3-dihydro-lH-indol-5karboxylové (Z izomer)

Příklad 47: (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -amid kyseliny

2-OXO-3- ί (4-sulfamoyl-fenyl) -hydrazono] -2,3-dihydro-lHindol-5-karboxylové (Z izomer)

Příklad 48: (pyridin-3-ylmethyl)-amid kyseliny 2-oxo-3[(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazono] -2,3-dihydro-lH-indol-5karboxylové (Z izomer)

Příklad 49: (pyridin-4-ylmethyl)-amid kyseliny 2-oxo-3[(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazono] -2,3-dihydro-lH-indol-5karboxylové (Z izomer)

Příklad 50: 4-[N’ - (5-meth.oxy-2-oxo-l, 2-dihydro-indol-3yliden)-hydrazino]benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 51: hydrochlorid 4-[Ν’-(5-amino-2-oxo-l,2dihydro-indol-3-yliden)-hydrazino]benzensulfonamidu (Z izomer)

Příklad 52: 4-[N'-(6-ethyl-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3yliden)-hydrazino]benzensulfonamid (Z izomer)

999 , ---9 99 99 • ··· ···· • · ···· « · 9 · ··· ·· · · · · ·« «

- · · · · · ·· · ·* ·♦ ··· ·· fe*

Příklad 54: Ν-{4-[(2-oxo-l,2-dihydro-indol-3ylidenmethyl)-amino)fenyl}sulfamid (Z izomer)

Příklad 55: 4-[(6-hydroxymethyl-2-oxo-l,2-dihydro-indol3-ylidenmethyl)amino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 56: 4-[N' - ( 6-b.rom-2-oxo-l, 2-dihydro-indol-3yliden)-hydrazinojbenzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 57: 4-[N'-(2-oxo-6-fenoxy-1,2-dihydro-indol-3yliden)—hydrazinojbenzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 58: 4-[N'-(6-ethoxy-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3ylíden)-hydrazino)benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 59: N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-4-[7-oxo-6, 7dihydro-l-thia-3,6-diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl)amino]benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 60: N-[2-(2-hydroxyethyl]-4-[7-oxo-6,7-dihydrol-thia-3,6-diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl)amino]benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 61: N-methyl-4-[N'-(4-methyl-5-nitro-2-oxo-l, 2dihydro-indol-3-yliden)-hydrazino)-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 62: 4-[N'-(7-OXO-6,7-dihydro-3H-pyrrolo[3,2e]indazol-8-yliden)hydrazino)-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 63: 4-[N'-(7-oxo-6,7-dihydro-lH-pyrrolo[2,3g]indazol-8-yliden)hydrazino]-benzensulfonamid (směs izomerů E a Z)

Příklad 64: 4-[N'-(7-oxo-6,7-ďihydro-3H-l,2,3,6tetraaza-as-indacen-8-yliden)-hydrazino]-benzensulfonamid (směs izomerů E a Z)

Příklad 65: 4-[N'-(l-chlor-7-oxo-6,7-dihydro-3HI pyrrolo[3,2-e]indazol-8-yliden)-hydrazino]benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 66: 4-[N'-(1,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-lH-2,6diaza-as-indacen-8-yliden)-hydrazino]-N-methylbenzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 67: N-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl) -C-{4-[(Ίoxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-as-indacen-8ylidenmethyl)-amino]-fenyl}-methansulfonamid (Z izomer)

Příklad 68: N-methyl-C-{4-[N2-oxo-2,3-dihydropyrrolo [3,2-f]-chinolin-l-yliden)-hydrazino]-fenyl}methansulfonamid (Z izomer)

Příklad 69: N-(lH-indazol-6-yl)-4-[(7-oxo-6, 7-dihydro-lthia-3,6-diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl)-amino]benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 70: 4-[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-asindacen-8-ylidenmethyl)-amino]-N-thiazol-2-ylbenzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 71: N-(amino-imino-methyl)-4-[(7-oxo-6,7dihydro-l-thia-3,6-diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl)amino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 72: 4-[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3, 6-diaza-asindacen-8-ylidenmethyl) -amino]-N-pyridin-2-ylbenzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 73: 8-[(2,2-dioxo-l,3-dihydro-benzo[c]thiofen-5ylamino-methylen)-6,8-dihydro-l-thia-3, 6-diaza-asindacen-7-on (Z izomer)

Příklad 74: {4-[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-asindacen-8-ylidenmethyl)-amino]-fenyl}-methansulfonamid (Z izomer) »00»

- 39 - * »00»

0 0 »» »0 • · · ♦

0 0 · • 0 «» » » » 0 » 0 » »

Příklad 75: N-allyl-C-{4-[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl) -amino] -fenyl methansulfonamid (Z izomer)

Příklad 76: 8-(4-methylsulfonylmethyl-fenylamínomethylen)-6,8-dihydrol-thia-3,6-diaza-as-indacen-7-on (Z izomer)

Příklad 77: N-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl)-4-[(7-oxo6,7-dihydro-l-thia-3, 6-diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl)amino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 78: 4-[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-asindacen-8-ylidenemethyl)-amino]-N-(3-trifluormethylfenyl)-benzensulfonamid(Z izomer)

Příklad 79: 4-[(7-oxo-6, 7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-asindacen-8-ylidenmethyl)-amino]-N-pyrimidin-2-ylbenzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 80: N-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-4-(7oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-as-indacen-8ylidenmethyl)-amino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 81: N-acetyl-4-[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl)-amino)-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 82: N-benzoyl-4-[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl) -amino]-benzensulf onamid (Z izomer)

Příklad 83: N-methyl-4-[N' (7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6diaza-as-indacen-8-yliden)-hydrazino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 84: N-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-N-methyl-4[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3, 6-diaza-as-indacen-8ylidenmethyl)-amino]-benzensulfonamid (Z-izomer)

Příklad 85: N-(2-{2-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy]ethoxy}-ethyl)-4- [ (7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3, 6-diaza-asindacen-8-ylidenmethyl)-amino]benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 86: 4-[N'-(5,6-dimethyl-2-oxo-l, 2-dihydro-indol3-yliden)hydrazino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 87: N-{6-hydroxy-3-[(4-methylsulfamoylmethylfenyl)-hydrazono]2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl}acetamid (Z izomer)

Příklad 88: 4-[N'-(6-chloro-5-methoxy-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)hydrazino]benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 89: 4-[N'-(5-hydroxy-6-isopropyl-2-oxo-l,2dihydro-indol-3-yliden)hydrazino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 90: 4-[N'-(2-methyl-6-oxo-5, 6-dihydro-3-oxa-l,5diaza-as-indacen-7-yliden)-hydrazino)-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 91: 4-[N'-(5-acetyl-2-oxo-2,5, 6, 7-tetrahydro-lHpyrrolo [2,3-f]-indol-3-yliden)-hydrazino]benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 92: 4-[N'-(6-oxo-5,6-dihydro-[l,3]-dioxolo[4,5f]indol-7-yliden)hydrazino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 93: hydrobromid 4-(N'-(2-oxo-2,5,6, 7-tetrahydrolH-pyrrolo[2,3-f]indol-3-yliden)hydrazino]benzensulfonamidu (Z izomer)

Příklad 94: C-{4-[Ν'-(4,6-dichlor-5-methoxy-2-oxo-l,2dihydro-indol-3-yliden)-hydrazino]-fenyl}-N-methylmethansulfonamid (Z izomer)

»·

- 41 Příklad 95: 4-[Ν'-(4-chlor-5-hydroxy-6-methyl-2-oxo-l,2dihydro-indol-3-yliden)-hydrazino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 96: 4-[N'-(5-hydroxy-4,6-dimethyl-2-oxo-l, 2dihydro-indol-3-yliden)-hydrazino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 97: 3-(lH-indazol-5-ylamino-methylen)-1,3dihydro-indol-2-on (Z izomer)

Příklad 98: 3-[(lH-indazol-6-yl)-hydrazon]-1,3-dihydroindol-2-on Z izomer)

Příklad 99: 4-[N'-{5-hydroxy-4,6-dimethyl-2-oxo-l,2dihydro-indol-3-yliden)-hydrazino]-fenyl}-N-methylmethansulfonamid (Z izomer)

Příklad 100: N-methyl-4-[(5-oxazol-5-yl-2-oxo-l,2dihydro-indol-3-ylidenmethyl)-amino]fenylmethansulfonamid (Z izomer)

Příklad 101: 8-(3H-benzotriazol-5-ylaminomethylen)-6,8dihydro-l-thia-3, 6-diaza-as-indacen-7-on (Z izomer)

Příklad 102: 4-(N'-2-oxo-2,3-dihydropyrrolo[3,2f]chinolin-l-yliden)-hydrazino]-benzensulfonamid (Z izomer)

Příklad 103: isobutylester 2-oxo-3-(4-sulfamoylfenylamino-methylen)-2,3-dihydro-lH-indol-5-karboxylové (Z izomer)

Příklad 104: 4-[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-asindacen-8-ylidenmethyl)amino]-N-pyridinyl-4-yl-methyl benzensulfonamid (Z izomer)

444 · ·

- 42 ·· ··· · • · · · • · * » • · 9 «

4« 4

4 4 9 « • 4 4 «

Vynález popisuje šest různých míst substituce na strukturním vzorci (I). Každé z těchto míst substituce nese substituent, jehož volba a syntéza jako část předkládaného vynálezu byla nezávislá na všech dalších místech substituce vzorce (I) . Každé místo substituce se bude nyní popisovat jednotlivě.

Výhodnými substitucemi v poloze R¹ jsou například atom vodíku, halogen, amid, nitro, nižší alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, pyrimidin nižší alkyl, nižší alkoxykarbonyl, cyklický nižší alkyl, hydroxyfenyl nižší alkyl, fenoxy, alkoxy nebo pyrazol, nebo jsou fúzovány s R² za vytvoření fúzovaných kruhů thiazol, pyrazol, triazol, halogensubstituovaný diazol, acylsubstituovaný pyrrol a pyridin. Nejvýhodnější jsou atom vodíku, methyl a při fúzi se skupinou R² fúzovaný thiazol a fúzovaný pyridin. Nejvýhodnější jsou fúzované skupiny se skupinou R² za vytvoření fúzovaného thiazolu.

Mezi výhodné substituenty v poloze R² patří atom vodíku, halogen, sulfát, amin, kvarterní amin, amid, ester, fenyl, alkoxy, aminosulfonyl, nižší alkyl sulfonyl, furanyl nižší alkylamid, pyridinyl nižší alkylamid, alkoxysubstituovaný fenyl nižší alkylamid, morfolino nižší alkylamid, imidazolyl nižší alkylamid, hydroxy nižší alkylamid, alkoxy nižší alkylamid, nižší alkylamid, nižší alkyl sulfonamid, nižší alkylhydroxy substituovaný amino, nitro, halogensubstituovaný fenoxykarbonyl nebo triazolové nebo oxazolové kruhy, nebo jsou fúzovány se skupinou R³ za vytvoření fúzovaného oxazolového, pyrrolového nebo dioxolanového kruhu, přičemž tyto kruhy mohou být substituovány skupinami nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl nebo jestliže uvedeným fúzovaným kruhem je heterocykl s atomem dusíku jako heteroatom, s vytvořením kvarterní

* * ·* ♦ · · · • · 0 0 0 • · 0 0 000 •0000 0 0 • 0 0 0 ♦* ··0 amoniové solí, iontově spojené s atomem halogenu. Nejvýhodnější jsou atom vodíku, hydroxyl, oxazolyl, nebo skupiny fúzované s R¹ za vytvoření fúzovaného thiazolylového nebo fúzovaného pyridylového kruhu. Nejvýhodnější jsou skupiny fúzované se skupinou R¹ za vytvoření fúzovaného thiazolu.

Mezi výhodné substituenty v poloze R³ patří atom vodíku, nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, halogen, fenoxy a alkoxy. Nej výhodnější jsou atom vodíku a methyl. Nejvýhodnější je atom vodíku.

Mezi výhodné substituenty v poloze R⁴ patří skupiny sulfonylamino, sulfonylaminamino, nižší alkylsulfonylamino, nižší alkylsulfonyl nižší alkyl, alkoxysulfonylamino, fenylkarbonylsulfonylamino, fenoxysulfonyl, hydroxy nižší alkylsulfonylamino, hydroxy nižší alkylsulfonylamino nižší alkyl, alkyl, fenylsulfonylamino, popřípadě substituované skupinou nižší alkyl substituovanou atomem halogenu, aminoiminosulfonylamino, alkylsulfonylaminoalkyl, pyridinyl nižší alkyl sulfonylamino, benzamidazolsulfonylamino, pyridylsulfonylamino, pyrimidinyfsulfonylamino, thiadiazolylsulfonylamino popřípadě substituovaný skupinou nižší alkyl, thiazolsulfonylamino, hydroxyalkoxyalkylsulfonylamino, nebo skupina 4 ' -SO2NH[(CH₂) ₂0] 4CH3, nebo jsou tyto skupiny fúzovány se skupinou R⁵ za vytvoření fúzovaného imidazolového, triazolového, cyklického sulfonylaminového nebo thiafenového kruhu, popřípadě disubstituovaného na heteroatomů síry skupinou oxo. Nejvýhodnější substituenty jsou 2 pyridin sulfonylamino, 4 pyridin sulfonylamino, hydroxy n-butyl sulfonylamino, methylsulfonylaminomethylen, sulfonyldimethylamino, fúzovaný 1,2,3-triazol, a sulfonylamino. Nejvýhodnější je 2- 44 4 9 « • 4 9

4» 4 pyridinsulfonylamino, 4-pyridinsulfonylamino a hydroxy-nbutylsulfonylamino.

Výhodným substituentem v poloze R⁵ je atom vodíku.

Mezi výhodné substituenty v poloze X patří N, CH, a CCH₃. Nejvýhodnější je NH.

Mezi výhodné jednotlivé sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří jakákoli z následujících sloučenin:

SOfcN

-O

SQzNHCH,

₍SO2N(CH₃)₂

SOjNHCH^CH^CHjOH

O

SQzNHz

SQzNHCHj nebo

Velmi nebo • ··

• 4 4·· · • 0 0 000

0· 0 00

• 0 0 0 00 »0 o

> 9 • 99 ··· · *· » • ♦ · · · · • · · · · ··· ·♦

Podrobný popis vynálezu

Soli zahrnuté pod označením „farmaceuticky přijatelné soli označují netoxické soli sloučenin podle předkládaného vynálezu, které se obecně připravují reakcí volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou nebo reakcí kyseliny s vhodnou organickou nebo anorganickou basí. Jako příklady solí je možno uvést například následující soli: acetát, benzensulfonát, benzoát, bikarbonát, bisulfát, bitartrát, borát, bromid, kalciumedetát, kamsylát, karbonát, chlorid, klavulanát, citrát, diethanolamin, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, glukeptát, glukonát, glutamát, glykollylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isethionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandlát, mesylát, metafosforečnan, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, maleát monodraselný, mukát, nafsylát, nitrát, N-methylglukamin, oxalát, pamoát (embonát) , palmitát, pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, draselná sůl, salicylát, sodná sůl, stearát, subacetát, sukcinát, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, trifluoracetát, triethjodid, trimethylamoniová sůl a valerát.

Další soli, které nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být použity při výrobě sloučenin vzorce (I) ; tyto soli tvoří další provedení vynálezu.

Do rámce předkládaného vynálezu patří také jednotlivé izomery sloučenin vzorce (I) výše, stejně jako jejich směsi v částečné nebo úplné rovnováze. Předkládaný vynález také zahrnuje jednotlivé izomery sloučenin reprezentované výše uvedeným vzorcem jako směsi s jejich izomery, ve kterých se zamění jedno nebo více chirálních asymetrických center.

··

0000

0 0 ι 0 0 00 • 0 ·« • 0 0 0

0 0 «

0 0 0

0 0 9 *♦ ·0 • 0

0 •0* 0 «0

Jak se zde používá, termín alifatický znamená alkyl, alkylen, alkenyl, alkenylen, alkinyl a alkinylen.

Jak se zde používá, termín nižší označuje skupinu, která má mezi jedním a šesti atomy uhlíku.

Jak se zde používá, termín alkyl označuje přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující od jednoho do dvanácti atomů uhlíku, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaná skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen, nebo nižší perfluoralkyl, přičemž je také možný větší počet substitucí. Příklady skupin alkyl jak se zde používají zahrnují bez omezení n-butyl, n-pentyl, isobutyl a isopropyl apod.

Jak se zde používá, termín alkylen označuje dvojvazný uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jeden až deset atomů uhlíku, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen, nebo nižší perfluoralkyl, přičemž jsou možné vícenásobné substituce. Příklady skupin alkylen jak se zde používají, zahrnují bez omezení skupiny methylen, ethylen atd.

0« » 0 • 0 •00 t *♦ 0000 » 0 0 • 0 0 00 * 0 « 4 • * · »

0 0 4

4 4 4 ♦ * 44

Jak se zde používá, termín alkenyl označuje uhlovodíkový radikál obsahující od dvou do deseti atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík - uhlík, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen nebo nižší perfluoralkyl, přičemž jsou možné vícenásobné substituce.

Jak se zde používá, termín alkenylen označuje přímý nebo rozvětvený dvojvazný uhlovodíkový radikál obsahující dva až deset atomů uhlíku a jednu nebo více dvojných vazeb uhlík - uhlík, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen, nebo nižší perfluoralkyl, přičemž jsou možné vícenásobné substituce. Příklady skupin alkenylen, jak se zde používají, zahrnují bez omezení ethen-1,2-diyl, propen-1,3-diyl, methylen-1,1diyl apod.

Jak se zde používá, termín alkinyl označuje uhlovodíkový radikál obsahující od dvou do deseti atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu uhlík - uhlík, popřípadě substituovanou substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy,

44

4 4 4

4 4 4

4 4 « • 4 · · · 4 4

- 49 • 44 • · 4 4

4 9 • 444 4 • 4 ··· 4·

444· • 4 4 • 4 4 44

4 4

4 4 ·» 444 karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen, nebo nižší perfluoralkyl, přičemž jsou možné vícenásobné substituce.

Jak se zde používá, termín alkinylen označuje dvoj vazný uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující od dvou do deseti atomů uhlíku a jednu nebo více trojných vazeb uhlík - uhlík, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen, nebo nižší perfluoralkyl, přičemž jsou možné vícenásobné substituce. Příklady skupin „alkinylen, jak se zde používají, zahrnují bez omezení ethin-1,2-diyl, propin-1,3-diyl apod.

Jak se zde používá, termín cykloalifatický označuje cykloalkyl, cykloalkylen, cykloalkenyl, cykloalkenylen, cykloalkinyl a cykloalkinylen.

Jak se zde používá, cykloalkyl označuje alicyklickou uhlovodíkovou skupinu s jedním nebo více stupni nenasycenosti obsahující od tří do dvanácti atomů uhlíku, popřípadě substituovanou substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší afkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen, nebo nižší perfluoralkyl, přičemž jsou možné vícenásobné substituce. Cykloalkyl může být ·« 9494

0

0 00 ·♦ 00

0 0 0

0 0 0 « 0 9

0 0 «

0 0 0

- 50 00 • 00 ♦ · ·

000 00 0 • 00 00 00 například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl apod.

Jak se zde používá, termín cykloalkylen označuje nearomatický alicyklický dvojvazný uhlovodíkový radikál obsahující tři až dvanáct atomů uhlíku, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen nebo nižší perfluoralkyl, přičemž jsou možné vícenásobné substituce. Příklady skupin cykloalkylen, jak se zde používají, zahrnují bez omezení cyklopropyl-1,1-díyl, cyklopropyl-1,2-diyl, cyklobutyl-1,2diyl, cyklopentyl-1,3-diyl, cyklohexyl-1,4-diyl, cykloheptyl-1,4-diyl nebo cyklooktyl-1,5-diyl, apod.

Jak se zde používá, termín cykloalkenyl označuje substituovaný alicyklický uhlovodíkový radikál obsahující od tří do dvanácti atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík - uhlík v kruhovém systému, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, popřípadě substituovaný skupinou karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen nebo nižší perfluoralkyl, přičemž jsou možné vícenásobné substituce. Příklady skupin cykloalkenylen, jak se zde používají, zahrnují bez omezení l-cyklopenten-3-yl, 1cyklohexen-3-yl,l-cyklohepten-4-yl, apod.

00*0 * 0 0 ♦ 0 000

0 0

0 0

00«

000 «

- 51 99 ·

0 0

0 0

00 • » 0 0 • 0 0 ♦

0 0 0 ♦ 0 0 0

0 0 0

Jak se zde používá, termín cykloalkenylen označuje substituovaný alicyklický dvojvazný uhlovodíkový radikál obsahující od tří do dvanácti atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík - uhlík v kruhovém systému, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen nebo nižší perfluoralkyl, přičemž jsou možné vícenásobné substituce. Příklady skupin cykloalkenylen, jak se zde používají, zahrnují bez omezení 4,5-cyklopenten-l,3-diyl, 3,4-cyklohexen-l,1-diyl, apod.

Jak se zde používá, termín kruhový systém obsahující heteroatomy označuje heterocyklické kruhy, heterocyklyl, heteroaryl a heteroarylen. Neomezující příklady těchto kruhových systémů obsahujících heteroatomy jsou uvedeny výše.

Jak se zde používá, termín heterocyklický kruh nebo heterocyklyl označuje tři až dvanáctičlenný heterocyklický kruh s jedním nebo více stupni nenasycenosti obsahující jednu nebo více substitucí heteroatomy.zvolenými ze skupiny S, SO, S0₂, 0 nebo N, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen nebo nižší perfluoralkyl, přičemž jsou možné vícenásobné

- 52 • ·* *♦ ···· 00 00 *; · ♦ · * · 0 · 0 0 substituce. Takový kruh může být popřípadě fúzován s jedním nebo více dalšími „heterocyklickými kruhy nebo cykloalkylovými kruhy. Příklady heterocyklických kruhů jsou bez omezení tetrahydrofuran, pyran, 1,4-dioxan, 1,3dioxan, piperidin, pyrrolidin, morfolin, tetrahydrothiopyran, tetrahydrothiofen apod.

Jak se zde používá, termín heterocyklylen označuje tří až dvanáctičlenný diradikál heterocyklického kruhu s jedním nebo více stupni nenasycenosti obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny S, SO, S0₂, 0 nebo N, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, nitro, kyano, halogen nebo nižší perfluoralkyl, přičemž jsou možné vícenásobné substituce. Takový kruh může být popřípadě fúzován s jedním nebo více benzenovými kruhy nebo jedním nebo více dalšími „heterocyklickými kruhy nebo cykloalkylovými kruhy. Příklady skupin heterocyklylen zahrnují bez omezení, tetrahydrofuran-2,5-diyl, morfolin2.3- diyl, pyran-2,4-diyl, 1,4-dioxan-2,3-diyl, 1,3-dioxan2.4- diyl, piperidin-2,4-diyl, piperidin-1,4-diyl, pyrrolidin-1,3-diyl, morfolin-2,4-diyl, apod.

Jak se zde používá, termín aryl označuje benzenový kruh nebo popřípadě substituovaný benzenový kruhový systém fúzovaný s jedním nebo více popřípadě substituovanými benzenovými kruhy za vytvoření anthracenových, fenanthrenových nebo naftalenových kruhových systémů, popřípadě substituovaných substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší

- 53 ·· .. ;··· ·· »♦ • ♦ ?*· »·»» * * * · ··· · ·· ₍ ···»» · ··. >> ;

* · · ♦·».

·· ·· ··· »» »» alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, tetrazolyl, karbamoyl alkyl, aminosulfonyl alkyl, acyl, aroyl, popřípadě substituovaný popřípadě substituovaný heteroaroyl, acyloxy, skupinou skupinou aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogen, nižší perfluoralkyl, heteroaryl nebo aryl, přičemž jsou možné vícenásobné substituce. Příklady skupin aryl zahrnují bez omezení fenyl, 2-naftyl, 1-naftyl, bifenyl, apod.

Jak se zde používá, termín arylen označuje diradikál benzenového kruhu nebo diradikál benzenového kruhového systému, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, tetrazolyl, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, acyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogen, nižší perfluoralkyl, heteroaryl nebo aryl, přičemž jsou možné vícenásobné substituce. Příklady skupin arylen zahrnují bez omezení benzen-1,4-diyl, naftalen-1,8-diyl, anthracen-1,4-diyl apod.

Jak se zde používá, termín heteroaryl označuje pěti až sedmičlenný aromatický kruh nebo polycyklický heterocyklický aromatický kruh, obsahující jeden nebo více heteroatomů dusíku, kyslíku nebo síry v jakékoli poloze, kde možnými heteroaromatickými substituenty mohou být Noxidy a monoxidy a dioxidy síry, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě •9 ·««·

4 4 • 9 494

4 «

9 · • 4 999

4>·

- 54 substituovaný skupinou alkyl, karboxy, tetrazolyl, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, acyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogen, nižší perfluoralkyl, heteroaryl nebo aryl, přičemž jsou možné vícenásobné substituce. V případě polycyklických aromatických kruhových systémů může jeden nebo více kruhů obsahovat jeden nebo více heteroatomů. Příklady skupin heteroaryl jak se zde používají, jsou furan, thiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, thiadiazol, isothiazol, pyridin, pyridazin, pyrazin, pyrimidin, chinolin, isochinolin, benzofuran, benzothiofen, indol a indazol apod.

jak se zde používá, termín heteroarylen označuje pěti až sedmičlenný diradikál aromatického kruhu nebo diradikál polycyklického heterocyklického aromatického kruhu obsahující jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry, kdy přijatelnými heteroaromatickými substituenty jsou N-oxidy a monoxidy a dioxidy síry, popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylsulfanyl, nižší alkylsulfenyl, nižší alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, merkapto, amino popřípadě substituovaný skupinou alkyl, karboxy, tetrazolyl, karbamoyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, aminosulfonyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, acyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxykarbonyl, nitro, kyano, halogen, nižší perfluoralkyl, heteroaryl nebo aryl, přičemž jsou možné vícenásobné substituce. V případě diradikálů polycyklického aromatického kruhového systému může obsahovat jeden nebo více kruhů jeden nebo více heteroatomů. Příklady skupin ···· • ·

444 ··· 4 « 4 «

4· * ·· 4 4 ··· ·· 4· • 4 ·

4 · • 4 ·

4 4

4 4 4 heteroarylen, jak se zde používají, jsou furan-2,5-diyl, thiofen-2,4-diyl, 1,3,4-oxadíazol-2,5-diyl, 1,3,4thiadiazol-2,5-diyl, 1,3-thiazol-2,4-diyl, 1, 3-thiazol-2,5diyl, pyridin-2,4-diyl, pyridin-2,3diyl, pyridin-2,5-diyl, pyrimidin-2,4-diyl, chinolin-2,3-diyl apod.

Jak	se	zde	používá, termín alkoxy označuje	skupinu
Ra0~, kde Ra	je alifatická skupina.
Jak	se	zde	používá, termín alkylsulfanyl	označuj e
skupinu	RaS-,	kde Ra je alifatická skupina.
Jak	se	zde	používá, termín alkylsulfenyl	označuj e
skupinu	RaS(O)-,	kde Ra je alifatická skupina.
Jak	se	zde	používá, termín alkylsulfonyl	označuj e
skupinu	RaSO2	-, kde Ra je alifatická skupina.
Jak	se	zde	používá, termín acyl označuje	skupinu
RaC(O)-,	kde	Ra	je alifatická nebo cykloalifatická	skupina

nebo heterocyklyl.

Jak	se	zde používá,	termín aroyl označuje	skupinu
RaC(O)-,	kde	Ra je aryl.
Jak	se	zde používá,	termín heteroaroyl	označuj e

skupinu R_aC(O)-, kde R_a je heteroaryl.

Jak se zde používá, termín alkoxykarbonyl označuje skupinu R_aOC(O), kde R_a je alifatická skupina.

Jak se zde používá, termín acyloxy označuje skupinu R_aC(O)O-, kde R_a je alifatická nebo cykloalifatická skupina nebo heterocyklyl.

Jak se zde používá, termín aroyloxy označuje skupinu R_aC(O)O-, kde R_a je aryl.

Jak se zde používá, termín heteroaroyloxy označuje skupinu R_aC(O)O-, kde R_a je heteroaryl.

·« • * • t

000 0

044·

00

0 4 0

0 0 ·

0 0 4 • 0 0 · ·· 0#

- 56 Jak se zde používá, termín popřípadě znamená, že popisovaná událost (události) mohou nebo nemusí nastat a zahrnuje obě možnosti.

Jak se zde používá, termín substituovaný označuje substituci uvedeným substituentem nebo substituenty, přičemž je možná vícenásobná substituce.

Jak se zde používá, termín obsahuje nebo obsahující, může obsahovat substituce uvnitř řetězce v jakékoli poloze podél výše definovaných substituentů alkyl, alkenyl, alkinyl nebo cykloalkyl s jednou nebo více skupinami 0, S, SO, S0₂, N nebo N-alkyl, včetně například skupin -CH₂-0-CH₂-, -CH₂-SO₂-CH₂-, -CH₂-NH-CH₃ atd.

Jak se zde používá, termín solvát znamená komplex s proměnlivou stechiometrií, tvořený rozpouštěnou látkou (v tomto případě sloučeninou vzorce (I) ) a s rozpouštědlem (solventem). Rozpouštědla vhodná pro účely předkládaného vynálezu nesmí interferovat s biologickou účinností rozpuštěné látky. Rozpouštědly mohou být například voda, ethanol nebo kyselina octová.

Jak se zde používá, termíny biologicky hydrolyzovatelný karbonát, biologicky hydrolyzovatelný ureid a „biologicky hydrolyzovatelný karbamát je karbonát, ureid nebo karbamát, léčivé látky (v tomto vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I)), který buď a) neinterferuje s biologickou aktivitou původní látky, ale způsobuje výhodné vlastnosti látky in vivo, jako je délka působení, nástup působení apod., nebo b) je biologicky neaktivní, ale snadné se přeměňuje in vivo v těle pacienta na biologicky aktivní látku. Výhodou je, že například biologicky hydrolyzovatelný karbamát se po podání ústy absorbuje ze střeva a přechází v plazmě na sloučeninu (I).

- 57 4 4 • · 9 9 • · 4 444

4 4

V oboru je známo mnoho příkladů, z nichž je možno uvést například nižší alkylkarbamáty.

Jak se zde používá termín biologicky hydrolyzovatelný ester znamená ester léčivé látky (v tomto vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I)), který buď a) neinterferuje s biologickou aktivitou původní látky, ale poskytuje původní látce výhodné vlastnosti in vivo, jako je délka působení, nástup působení apod., nebo b) je biologicky neaktivní, ale in vivo se snadno přeměňuje v těle pacienta na biologicky aktivní látku. Výhodné je, že například biologicky hydrolyzovatelný ester se po orálním podání absorbuje ze střeva a převádí se na látku (I) v plazmě. V oboru je známo mnoho takových příkladů a patří sem například nižší alkyl estery, nižší acyloxy-alkyl estery, nižší alkoxyacyloxyalkyl estery, alkoxyacyloxy estery, alkyl acylamino alkyl estery a cholin estery.

Jak se zde používá, termín biologicky hydrolyzovatelný amid je amid léčivé látky (v tomto vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I)), který buď a) neinterferuje s biologickou aktivitou původní látky, ale poskytuje této látce výhodné vlastnosti in vivo, jako je délka působení, nástup působení apod., nebo b) je biologicky neaktivní, ale snadno se přeměňuje in vivo v těle pacienta na biologicky účinnou látku. Výhodou je, že například biologicky hydrolyzovatelný amid se po podání ústy absorbuje ze střeva a v plazmě přechází na sloučeninu (I) . V oboru je známo mnoho takových příkladů a je možno uvést například nižší alkyl amidy, amidy a-aminokyselín, alkoxyacyl amidy a alkylaminoalkylkarbonyl amidy.

Jak se zde používá, termín prekurzor zahrnuje biologicky hydrolyzovatelné amidy, biologicky ♦ · · · · 9 <

9· «·9 99 «» hydrolyzovatelné estery a biologicky hydrolyzovatelné karbamáty a také a) sloučeniny, u kterých je biologicky hydrolyzovatelné funkční skupiny takového prekurzoru v rámci sloučeniny vzorce (I) : například laktam vytvořený karboxylovou skupinou skupiny Ri a aminem skupiny R₂ a sloučeniny, které mohou být biologicky oxidovány nebo redukovány na určité skupině za získání léčivých látek vzorce (I). Příklady těchto funkčních skupin jsou bez omezení 1,4-dihydropyridin, N-alkylkarbonyl-1,4dihydropyridin, 1,4-cyklohexadien, terc-butyl apod.

Jak se zde používá, termín afinitní činidlo je skupina navázaná na sloučeninu vzorce (I), která neovlivňuje biologickou aktivitu sloučeniny in vitro, což umožní vazbu sloučeniny na cíl, avšak tato skupina se silně váže na třetí složku, což umožní a) charakterizaci cíle co se týče lokalizace uvnitř buňky nebo jiné složky organismu, například vizualizací fluorescencí nebo radiograficky, nebo

b) umožní separaci cíle z neznámé směsi cílů, ať už proteinových nebo neproteinových. Příkladem afinitního činidla podle odstavce b) by byl biotin, buď přímo navázaný na sloučeninu (I) nebo spojený pomocí mezerníkové skupiny (spacer) obsahující jeden až padesát atomů zvolených ze skupiny C, Η, 0, N, S nebo P v jakékoli kombinaci. Příkladem afinitního činidla podle odst. a) výše by byl fluorescein, buď přímo navázaný na sloučeninu (I) nebo spojený pomocí mezerníkové skupiny s jedním až padesáti atomy uhlíku zvolenými ze skupiny C, Η, 0, N, S nebo P v jakékoliv kombinaci.

Termín farmakologicky účinné množství bude znamenat množství léčiva nebo farmaceutického prostředku, které vyvolá biologickou nebo léčebnou odezvu tkáně, systému, •0 0000

0 0

0 000 • 0 0 0

0 ·

000 • 0 ·0

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 0

00

0« zvířete nebo člověka, která je požadována výzkumným pracovníkem nebo lékařem.

Alifatické považovány

Kdykoliv se termíny alifatický nebo aryl nebo jakýkoliv z jejich prefixů objeví v názvu substituentu (například arylalkoxyaryloxy), mají být interpretovány tak, že zahrnují omezení uvedená výše pro alifatický a aryl.

nebo cykloalkylové substituenty mají být za ekvivalentní označení substituentů obsahujících jeden nebo více stupňů nenasycenosti. Uváděné počty atomů uhlíku (například Ci-io) se budou nezávisle uhlíku v alifatické nebo cyklické nebo alifatické části nebo větším substituentu, ve kterém se termín alifatický objeví jako prefix (např. al-).

týkat počtu atomů alifatické skupině

Jak se zde používá, termín disubstituovaný amin nebo disubstituovaný amino- má být interpretován tak, že zahrnuje buď jeden nebo dva substituenty na tomto konkrétním atomu dusíku.

Jak se zde používá, substituent =0.

termín oxo bude označovat

Jak se zde používá, termín halogen nebo halo bude zahrnovat jod, brom chlor a fluor.

Jak se	zde	používá,	termín merkapto	bude	označovat
substituent	-SH.
Jak se	zde	používá,	termín karboxy	bude	označovat
substituent	-COOH.
Jak se	zde	používá,	termín kyano	bude	označovat
substituent	-CN.

Jak se zde používá, termín aminosulfonyl bude označovat substituent -SO2NH2.

	• ·· «0 ·· · · 9 • * · 9 • ·*· 9 9	99«· • · • ··· • · ·	·· 99 • · · · • · · r t 9 9 9
- 60	• 9 9 -. ··· 9* ♦<*	• 9 • 99	• · · 9 • 9 9»
Jak se zde používá, termín ’	'karbamoyl	bude	označovat
substituent -C(O)NH2.
Jak se zde používá, termín	sulfanyl	bude	označovat
substituent -S-.
Jak se zde používá, termín	sulfenyl	bude	označovat
substituent -S(0)-.
Jak se zde používá, termín	sulfonyl	bude	označovat

substituent -S(0)2^-·

Sloučeniny vzorce (I) mohou být snadno vyrobeny podle následujícího obecného schématu syntézy (ve kterém všechny proměnné jsou jak uvedeno výše) a příkladů nebo jejich modifikací, použitím snadno dostupných výchozích materiálů, činidel a běžných postupů syntézy. U těchto reakcí je také možno využívat variant, které jsou samy o sobě známé odborníkům s obvyklou zkušeností v oboru, ale podrobněji se zde neuvádějí.

• ·» • · · • · · ··· ·· fe·· ·· ··*· • · · • · ··· • · · • · · ·· ·♦· ·· ·· • · 4 • · 4 • · 4 • · 4 ·· ··

X = N(CH,)j. OEt OtBu, OH

Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou jakékoliv nebo všechny sloučeniny, které se konkrétně uvádějí v následujících příkladech. Tyto sloučeniny však nemají být považovány za jedinou třídu sloučenin uvažovanou vynálezem a jakákoliv kombinace sloučenin nebo jejich skupin může sama tvořit třídu sloučenin. Následující příklady dále ilustrují podrobnosti výroby sloučenin podle předkládaného vynálezu. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že pro výrobu těchto sloučenin je možno použít různé obměny podmínek a postupů následujících preparativních metod. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.

___2-£-.2-Z-®„É-£_3úí___

V Příkladech používané zkratky jsou následující :

( zkratky uvedeny v původní anglické nebo mezinárodní verzi) ( spolu s českým ekvivalentem g = gramy mg = miligramy

L = litry mL = mililitry

M = molární

N = normální mM = milimolární

i.v. = intravenózní

p.o. = perorální s,c. = subkutánní

Hz = hertz mol = moly mmol = milimoly mbar - milibar psi = 6,895 KPa = 0,007 MPa rt = teplota místnosti min - minuty h = hodiny mp = teplota tání

TLC - chromatografie na tenké vrstvě = relativní mobilita chromatografie na tenké vrstvě MS = hmotnostní spektrometrie

NMS. = nukleární magnetická rezonance spektroskopie

APCI = chemická ionizace za atmosferického tlaku

ESI = elektrosprayeová ionizace m/z = poměr hmotnosti ku náboji ( terminus technicus) t-- - retenční čas

f.

Pd /C = palladium na aktivním uhlí ether = diethylether

MeOH = methanol

EtOAc - ethylacetát

TEA « triethylamin

DIEA - diisopropylethylamin

THF = tetrahydrofuran

DMF = Ν,Ν-dimethylformamid

DMSO ~ dimethylsulfoxid

DDQ = 2,3-<3i chlor-5 ,6-dikyan-1,4-benzochinon

LAH = tetrahydrohlinitan lithný

TFA - kyselina trifluoroctové

LDA = lithium diisopropylamid

THP - tetrahydropyranyl

NMM = N-methylmorf olin 4-methylmorfolin

HMPA - triamid kyseliny hexamethylfosforečné

DMPU ~ 1 ,3-<3imethylpropylen-močovina d = dny ppm a díl na milion kD = kiloDalton • · ·

- 64 • · · · · · · • · ··· · · · · • · ·····« • · · · · · · • · · ·· · · ··

LPS	lipopolysacharid
PMA	=	forbolmyristát-acetát
SPA	=	scintilační proximitní metoda
EDTA	=	kyselina ethylendiaminotetraoctová
FBS	—	sérum hovězího zárodku
PBS	-	pufrovací( tlumivý) roztok fosforečných solí
BrdU	-	bromde oxyuridin
BSAí	-	albumin hovězího séra
PCS	=	sérum telecího zárodku
DMEM	»	Dulbeccovo modifikované Eaglovo medium
pfu	s	jednotky vytvářející destičky
MOU	s	multiplicita ( násobnost) infekce

Reagencie jsou bučí komerčně dostupné,, nebo je lze vyrobit dle postupů,, popsaných v odborné literatuřeFyzikální údaje uváděné pro jednotlivé sloučeniny, jsou dokumentovány v souladu s přiřazenou strukturou těchto sloučenin.

Spektra nukleární magnetické rezonance (¹H-NMR) byla zaznamenána na spektrofotometrech typu VARIAN, Unity Plus NMR,. při 300 nebo 400 Mhz.

Hmotnostní spektra byla registrována na hmotnostních spektrometrech typu Mcromass Platform II_ř oč firmy Micromass Ltd., Altrincham, ( Velká Britanie), za použití chemické ionizace za atmosferického tlaku ( APCI), nebo elektrosprayeové ionizace ( ESI).»

Chromatografie na tenké vrstvě pro analytické účely (TLC.) byla použita pro ověření čistoty některých meziproduktů, které nemohly být izolovány, nebo které byly příliš nestabilní_r aby mohly být plně definovány, a také pro sledování průběhz reakcí.

- 65 Pokud není uvedeno jinak, byla zmíněná TLC prováděna na ailikagelu, ( Merck,. Silica Gel 60, F254 )·

Pokud není uvedeno jinak,, byla pro čištění některých slou čenin použita sloupcová chromatografie,, za použití silikagelu, ( Merck, Silica G_ei 60,, ( 230 - 400 mesh), a uvedeného systému rozpouštědel, za tlaku» »

• · · ·

- 66 Postup A)

Prvá metoda pro přípravu 1H-indol-2,3-dionu, ( isatin ),

Příprava 6H-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-7,8-dionu

Stupeň a)

Příprava N-benzothiazol-6-yl-2-hydroxyimino-acetamidu

Do reakční baňky o obsahu 1,0 litru,, opatřené magnetickým tyčkovým míchadlem, bylo předloženo 85,0 g síranu sodného, a 100,0 ml, vody, a vzniklá směs byla megnetickým míchadlem míchána tak dlouho, dokud se všechny pevné složky nerozpustily.

Ku vzniklému vodnému roztoku byl poté přidán vodný roztok,. získaný rozpuštěním 4,96 g, ( 33,0 mmolu),. 6-aminobenzothiazolu v 5θ,0 mlj 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, a 10,0 ml ethanolu.

Vzniklá reakční směs byla míchána aUbylo k ní přidáno 6,0 g, ( 36,0 mmolu), chloralu. Ku vzniklému roztoku byl poté přidán roztok, získaný rozpuštěním 7,50 g, ( 108,0 mmolu),. hydroxy laminu.hydrochloridu_r ve 30,0 ml vody,. 8 vzniklá konečná směs byla zahřívána za stálého míchání až ku mírnému varu tak, dlouho, dokud všechny pevné složky nezmizely. Poté byla reakční směs zahřívána ještě po dobu dalších 15 minut»

Po odstranění reakční baňky z tepelného zdroje, byla směs ve formě roztoku nalita do 500,0 g ledu» Tato směs byla míchána tak dlouho, jak se produkt z roztoku srážel. Sraženina byla izolována filtrací odsátím, promyta s vodou,, zfiltrována,. a poté byla na vzduchu vysušena.Bylo získáno 6,90 g, žádaného N-benzothiazol-6-yl-2-hydroxyimino-acetamidu, ve výtěžku 94%.

• ·· 4 · ···· · · 4 4 • · · · 4 · 4 ···· • · · · · ··· * 4 4 ·

449 44 4 499 94 9 • · 49 · 4444

4 4 4 4 49 444 · · 44

- 67 ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta,. 12,20, ( s., 1H ), 10,40, ( s., 1H ), 9,20, ( a., 1H ), 8,50, ( a., 1H ),,7,90, ( d., 1H ), 7,70, ( m., 1H ), 7,70, ( a., 1H ).

APCI-MS: m/z,. 220,0,

S t u p e ň b)

Příprava 6H-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-7,8-dionu

Do tříhrdlé reakční baňky a kulatým dnem,, o obsahu 3,0 litrů,, opatřené s magnetickým tyčkovým míchadlem, bylo předloženo 100,0 ml, koncentrované kyseliny sírové.

Reakční baňka byla opatřena teploměrem za účelem sledování teploty reakce. Ku kyselině sírové, která byla zahřáta na teplotu 100,0°C, bylo pomalu přidáno 10,0 g, ( 45,20 mmolu), N-benzothiazol-6-yl-27hydroxyimino-aeetamidu,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a tato směs byla zahřívána po dobu cca 1,0 hodiny, a poté byla nalita do 750,0 g; ledu a vody.

Zbývající reakční směs v reakční baňce byla promyta s dal šími 20,0 ml vychlazené vody. Vodná kaše byla míchána cca 1,0 hodinu,, a poté byla zfiltrována. Pevná látka byla promyta s vodou* zfiltrována, a vysušena na vzduchu.

Bylo získáno 4,30 g, žádaného 6H-1-thia-3,6-diaz-as-indaeen-7,8-dionu„ ve výtěžku 46,0%.

¹H-Í3MR„ ( DMSO-dg):

delta,. 11 „10* ( s., 1H ), 9,20„ ( s., 1H ),. 8,20,, ( d., 1H ); 7,00,, ( d.,, 1K ).

- 68 APGI-MS:: m/z, 203,00, (M-H)’,

Postup B)

Druhá metoda pro přípravu 1H-indol-2,3-dionu,_; isatin ),

Příprava 6-fenoxy-1H-indol-2,.3-dionu

S t u p e ň a)

Příprava 2-hydroxyimino-N-(3-fenoxyfeny)-ace tamidu

Za stálého míchání bylo ku 1,0 g, ( 6,00 mmolů), chloral hydrátu» ve 25,0 ml vody, přidáno 7,0 g, ( 22,00 mraolu), síranu sodného dekahydrátu, a poté ještě roztok, připravený rozpuštěním 1,,18 g, ( 17,00 mmolů), hydroxy laminu.hydrochloridu, v 10,0 ml vody.

Poté byl ku vzniklé reakční směsi přidán, za stálého míchání, roztok, připravený rozpuštěním 1,0 g,, ( 5,50 mmolů), 3fenoxyanilinu,. v 10,0 mi; 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové

Výsledná suspenze byla zahřáta, a za účelem rozpuštění suspenze bylo přidáno 40,0 ml, 96%ního ethanolu.. Reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 0,75 hodiny,, a poté byla ochlazena na teplotu místnosti. Výsledná pevná látka byla izolována filtrací za vakua, a poté byla na vzduchu vysušena.

Bylo získáno 0,95 g, žádaného 2-hydroxyimino-N-(3-fenoxyfenyl)-acetamidu» ve formě pevné látky, a ve výtěžku 67,0%.

• ·

- 69 *· ·· t·· • 9 · · » • · 9 9 · · · · · · · » ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 6,42, ( d., J = 8,40 Hz, 1H ), 7,06,. ( d., J - 7,90 Hz, 2H ), 7,18„ ( t., J = 7,30 Hz,, 1H ), 7,25 - 7,50,. ( m., 5H ),

7,64,, ( a., 1H ), 10,29, ( s., 1H ), 12,21,, ( a., 1H ).

APGEI-MS: m/z, 255,0,. (M-H)*,

APCI-MS:

S t u p e ň b)

Příprava 6-fenoxy-1H-indol-2,3-dionu

Suspenze, připravená rozmícháním 0,15 g, ( 0,58 mmolu),

2-hydroxyimino-N-(3-fenoxyfenyl)-acetamidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a),, ve 0,40 ml, fluoridu boritého-etherátu, byla zahřívána po dobu 0,7® hodiny„ na teplotu 85,0°C.

Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a bylo k ní přidáno 10,0 g, drceného ledu. Výsledná pevná látka byla izolována filtrací za vakua, a následně byla,zpracována urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexanu a ethylacetátu, v poměru 1,5 :: 1,0, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,018 g žádaného 6-fenoxy-1H-indol-2,3-dionu, ve formě pevné látky, a ve výtěžku 13,0%..

¹H-NMR, (DMSO-dg):

delta, 6,44,, ( d.„ J = 2,00 Hz, 1H ), 6,56, ( d.d., J - 2,00, 8,40 Hz, 1H )„ 7,08, ( d., J = 8,20 Hz, 1H ), 7,22 - 7,29;

( m., 1H ), 7,38 - 7,46, ( m., 2H )„ 7,52, ( d., J - 8,40 Hz,

1H ), 9,O5_p ( s., 1H ).

m/z, 255,0, ( M+Na)⁺

4·4

- 70 • f * » • * » · • · · · • · « *

Postup e)

Třetí metoda pro přípravu 1H-indol-2,3-dionu, ( isatin ), ( Hewawasam a Meanwell, Tetrahedron Letters,. 35,7303-6,/1994/

Příprava 4-isopropoxy-1H-indol-2,3-dionu,. a konverze na 4-/NÍ ( 4-isopropoxy-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)-hydrazin/benzensulfonamid

Přiklaď 17)

Příprava 4-/N-(4-isopropoxy-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazin/-benzensulfonamidu

Stupeň a)

Příprava N-(t-butyloxy-karbonyl)-3-isopropoxy-anilinu

Roztok,, připravený rozpuštěním 3,78 g, ( 25,00 mmolu),.

3-isopropoxy-enilinu, s di-terc.-butyldikarbonátu_r ve 25,0 ml, tetrahydrofuranu,. byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem,, po dobu 2,0 hodin.

Poté byl roztok ochlazen na teplotu místnosti, a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn ve 100,0 ml„ ethylacetátu, a roztok byl promyt se třemi dávkami, vždy a 50,0 ml, 0,5M roztoku kyseliny citrónové, ( kyselina 2-hydro xypropan-1,2,3-trikarboxylová), a s 50,0 ml, solanky.

Poté byl roztok vysušen se sáranem hořečnatým, a rozpou♦ 9 904 > 9 0 » 9 99« • 9 0 · ► 0 0 4 • 00 1 » 0 0 « štědlo bylo za vakua odstraněno.

Bylo získáno 5,75 g, žádaného N-( t-butyloxy-ksrbonyl)-3isopropoxyanilinu, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky, ve výtěžku 92,0½.

Teplota tání :: 79,0 - 81,0°G, ¹H-NMR, ( DMSO-dg)::

delta, 1,21,, ( d., J = 6,00 Hz, 6Hí ),. 1,-43, ( s., 9H ), 4,46, ( septet, J = 6,00 Hz, 1H ), 6,47, ( d.d., J = 2,10, 8,10 Hz, 1H ), 6,94, ( d., J = 8,10 Hz, 1H ), 7,00 - 7,10, ( m., 2H ), 9,23, ( s., 1H ).

APCI-MS : m/z, 274,0, ( M+Na)⁺,

S t u p e ň b) řříprava 4-Í3opropoxy-1H-indol-2,3-dion-sulfonsmidofenylhydrazinu. hydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,50 g, ( 10,00 mmolu), N-( t-butyloxykerbonyl)-3-isopropoxyanilinu, získaného.v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), v 15,0 ml, vysušeného tetrahydrofuranu, 8 vychlazenému na teplotu minus 78,0°C., bylo přidáno 15,0 ml, (25,00 mmolu), 1,7M roztoku 1butyllithia v hexanech.

Vzniklá reakční směs byle míchána při teplotě minus 20,0°C,. po dobu 2,0 hodin, a poté byl k ní pomalu přidán, během 5 minut, roztok, připravený rozpuštěním 1,84 g, ( 12,50 mmolu), diethyloxalatátu, v 10,0 ml, vysušeného tetrahydrofuranu, a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

·♦ ·*«·

- 72 Poté byla reakční směs nalita do 100,0 ml, 1N roztoku ^! kyseliny chlorovodíkové,, s následně byla 2x extrahována vždy se 100,0 ml,, ethylacetátu. Po odstranění rozpouštědla za vakua, byl zbytek rozpuštěn ve 100,0 ml, směsi ethylacetátu,. a 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové, ( 1,0 : 1,0), a teto směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny. Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, byla extrahována 4x vždy se 100,0 ml, ethylacetátu. Spojené extrakty byly odpařeny do sucha, a byl získán surový 4-isopropoxy-lH-indol-2,3-dion, který byl rozpuštěn v 10,0 ml,ethylacetátu,, obsahujícího 0,50 g, ( 2,20 mmolu), 4-sulfonamidofenylhydrazinu. hydrochloridu.

S tupen c)

Příprava 4-/N>(4-is opropoxy-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazin/-benzensulfonamidu

Roztok, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), byl zahříván po dobu 1,0 hodiny při teplotě 80,0°C, a poté byl ochlazen na teplotu místnosti».· Výsledná pevná látka byla izolované filtrací za vakua,, a následně byla přečištěna urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexan, ( 3,0 : 2,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,052 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 1,40%. Teplota tání : \.25Ο,Ο°Ο, ¹H-NMR„ ( DMSO-dg):

delta,, 3,35,, ( d.,, J = 6,0 Hz, 6H )„ 4,74, ( septet, J « 6,0 Hz, ♦ fe fefefe· fe · • · · ·

- 73 » ,1H).

• fefe • fe · · « fefefe fe • «···· · « • · ♦ · · ··· fefe ·· fe·· « « fe «

1H ), 6,48, ( d., J = 7,70 Hz, 1H ), 7„H - 7,20, ( m.„ 3H ), 7,75, ( d., ď = 8,70 Hz, 2H ),

1H ), 6,,69,. ( d.„ J = 8,0. Hz, 6,47, ( d., J = 8,70,· Hz, 2H ) 11,01 _r ( s«1H ), 12,79,, ( s

APCI-MS: m/z, 373,0, (M-H)”,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Q^H^gN^O^S ::

Vypočteno: 054,53, H4,85, N 14,96, S: 8,56, %

Nalezeno G. 54,46, IE4,84, N._; 14,90.,. S 8,50, %%

P o s t u ρ B)

Prvá metoda pro přípravu 1,3-dihydro-indol-2-onu, (oxindol ), ( Qašaman a vanBergen; Journal of the American Chemical Sociaty, ( 96, 5508 - 5512, /1974/ )

Příprava 8,8-dihydro-1 -thia-3,6-diaz-as-indacen-7-ronu

Stupeň a)

Příprava 8-methylsulf^anyl-6,8-dihydro-thia-3,6-diaz-es-ind8cen7-onu

Do tříhrdlé reakční baňky s kulatým dnem,, o,obsahu 2,0 litry, '(opatřené teploměrem, plnící děličkou o obsahu 250,0 ml, magnetickým tyčkovým míchadlem, a odlučovačem, a naplněné dusíkem, bylo předloženo 200,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, a 15,20 g„ ( 0,100 molu), 6-aminobenzothiazolu,

00 ·· · 0 • 0 0 • 000 0

0 •00 00 ♦ 0 • 000

00 · 0 0 • 0 0 0

0 0 0

0 0 0 ·♦ 00

Vzniklá reakční směs byla zs míchání ochlazena pomocí lázně připravené ze směsi pevného oxidu uhličitého a acetonu, na vnitřní teplotu minus 74,0°C» Poté byl ku směsi přidán během 15 minut roztok, získaný rozpuštěním 11,0 g, ( 0,103 moSiul^Aterc.-butyl-hypochloritu (chlornanu), v 50,0 ml, dichlor-. methanu,, a výsledný roztok byl míchán další 3,0 hodiny při teplotě chladící lázně ze směsi pevného oxidu uhličitého a acetonu.

Poté byl ku reakční směsi přidán pomalu, po kapkách, roztok připravený rozpuštěním 13,80 g,. (0,103 molu), ethylmethylthioacetátu v 50,0 ml dichlormethanu. Výsledný roztok byl poté míchán další 3,0 hodiny při chlazení lázní ze směsi pevného oxidu uhličitého, a acetonu.

Poté bylo ku reakční směsi přidáno za stálého chlazení směsí z pevného oxidu uhličitého a acetonu, 25,30 g, ( 0,250 molu),, triethylaminu a 50,0 ml dichlormethanu, a tato směs byla míchána po dobu 0,50 hodiny.

Po odstavení chladicí lázně byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, a poté byla zahuštěna až na hustý zbytek, ve formě husté látky olejovitého charakteru, která byla n8suspendována do 200,0 ml etheru, a 600,0 ml,. O,25M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs byla poté míchána po dobu 24,0 hodin,, a výsledná pevná látka byla ze směsi odfiltrována a mechanicky zpracována a vyjmuta s etherem.

Pevná látka byla opět nasuspendována do vychlazeného methanolu,, zfiltrována, a poté byla sušena za vakua po dobu 16,0 hodin»

Bylo získáno 18,70 g, žádaného 8-methylsulfanyl-6,8-dihydro1-thio-3,,6-diaz-as-indacen-7-onu,. ve výtěžku 79,®» ( DMSO-dg):

delta, 10,80,. ( s.,, IH ) ,. 9,.20,, ( s., 1H ), 8,00,. ( d., 1H X

7,10,, ( d.„ IH ) „ 1,80, ( s., 3H ).

m/z,. 235,0,. (M-H)“;.

APCI-MS::

♦ 0 · * 0 0 ·

• 000

- 75 • 00 • 0 0 0 · • 0 0 » • 000 00 0 ♦ 0 0 0 ♦ 0 0 00 00 00« ♦· 0·

0 0 0 • »0 0

0 0 0 • 0 0 ·

00

Stupeň b)

Příprava 6,8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-7-onu

Dce Erlenmeyerovy baňky, o obsahu 50©,O ml,. a opatřené tyčkovým míchedlem, bylo předloženo 8,10 g, (0,034 molu), 8methylsulfianyl-6,8-dihydro-1-thio-3,6-diaz-as-indacen-7-onu,. získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 100,0 ml ledové kyseliny octové, a vzniklá směs byla míchána tak dlouho, dokud se všechen výchozí materiál nerozpustil.

Poté,, c© byla reakční směs naředěna se 100,0 ml, tetrahydrofuranu,. bylo k ní přidáno 16,0 g, kovového zinku ( 325 mesh), a vzniklá heterogenní směs byla poté míchána při zahří vání na teplotu 60,0°c, po dobu 2,50 hodiny.Poté byla směs za vakua zfiltrována přes vrstvu ( 1,25 cm) oxidu křemičitého a zbytek na filtrační vrstvě byl promyt dalším tetrahydrofura nem. Získané filtráty byly spojeny, a zahuštěny až na mokrou, pevnou látku, která byla mechanicky zpracována a vyjmuta s methanolem,. a po zfiltrování byla na vzduchu vysušena.

Bylo získáno 4,51 g, žádaného 6,8-dihydro-1-thia-3,6-dia as-indacen-7-onu, ve formě volně se vznášející pevné látky, ve výtěžku 70,0%.

¹H-NMR, (DMS0-d₆):

delta, 10,50,. ( s., 1H ), 9,10, ( s., 1H ), 7,90, ( d., 1H ), 7,00, ( d., 1H ), 3,60, ( s., 2H ).

m/z, 191,0, ( M+H)⁺,

A PC.1-MS:

• ·» ·· 4 · • 44 • 444 4 • 4 • 44 44 ···· * 4 4 • · ··· • 4 4

4 9

944

44 • 4 4 4 ·4 4

4 4 4 4

4 4 9

44

Postup Ε)

Druhá metoda pro přípravu 1,3-dihydro<indol-2-onu_r ( oxindol ) ( Johnson a Aristoff, Journal of Organic Chemistry_f 55,1374 ( 1375, /1990/ )

Příprava methylesteru kyseliny 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-karboxylové kyseliny,, a jeho konverze na methylester kyseliny 2oxo-3-(4-sulfamoyl-fenylemino-methylen)-2,3-dihydro-1H-indol5-kyrboxylové, ( Z-izomer),

Příklad 27)

Příprava methylesteru kyseliny 2-oxo-3-(4-sulfamoyl-fenyleminometliylen)-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové,. ( Z-izomer)

Stupeňa)

Příprava methylesteru kyseliny 3-methylthio-2-oxo-2,3-dihydro1H-indol-5-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,66 g, ( 20,00 mmolu), ethyl(methylthio)acetátu,. ve 200,0 ml dichlormethanu,, a vy chlazenému za stálého míchání na teplotu minus 70,0°C, bylo přidáno 2,70 g, ( 20,00 mmolů). sulfurylchloridu, a vzniklá reakční směs byla při teplotě minus 70,°°c míchána po dobu 30,0 minut. Poté byl ku reakční směsi přidán roztok, získaný rozpuštěním 3,0 g, ( 20,00 molu) methyl-4-aminobenzoátu a 4,30 g, ···· «· 99 • « « · · ·*.· · · « ♦ • · · · ♦ 9 · · φ 9 ··· 99 99 ; ·· »· ·· · · * · • ♦ · · · * ... · . · »Σ. ·..*

- 77 (R) ( 20,00 mmolů), chemikálie Proton Sponge t.j. 1,8-bis( dimethylamino)-naftalen,ve 250,0 ml dichlormethanu tak, že přidávání probíhalo po kapkách v průběhu 1,0 hodiny,.

Poté byla vzniklá, růžově zbarvená kaše smíchána najednou se 2,30 g„ ( 23,00 mmolů), triethylaminu, a roztok byl vytemperován na teplotu místnosti, a poté, po trojnásobném! promytí vždy se 250,0 ml, vody, byl vysušen se síranem hořečnatým, a zahuštěn na zbytek olejovité konzistence,, který byl chromatografován na oxidu křemičitém, za použití směsi hexan : ethylacetát,: ( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Byly získány 2,0 g, žádaného methylesteru kyseliny 3-methylthio-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karboxylové, ve výtěžku

42,,0%.

¹H-NMR,. (DMSO-dg):

delta, 1,97,, ( s.,_; 3H ), 3,35,, ( s., 3H ),. 4,67_r ( s., 1H ); 6,97,- ( d., J = 8,20 Hz„ 1H ),. 7,84, ( s., 1H ), 7,91, ( č.,

J = 8,20 Hz,, 1H ), 10,.97, ( s., 1H ).

Stupeň b)

Příprava methylesteru kyseliny 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5karboxylové

Roztok, připravený rozpuštěním 2,00 g, ( 8,40 mmolů), methyle steru kyseliny 3-methylthio-2-oxo-2,3-dihyčro-1H-indol-5karboxylové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 20,0 ml, kyseliny octové,, byl smíchán s 10,0 g, zinkového prachu..

Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, a po zfiltrování přes oxid křemičitý byla zahuštěna do sucha» Vzniklý zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsí hexan ethylacetát, ( 1,0 : 1,0), • ft » · • ftft ♦ ft ft ·

- 78 • ft ftft • · · · • · • ftftft • · * ft • * ftft • ftft · • · « · ft ftft ft ft ftft ft ·· ftft jako elučního'.činidla.

Bylo získáno 1,60 g, žádaného methylesteru kyseliny 2oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, ve formě růžově zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 99,0%.

¹H-NMR„ ( DMSO-dg):

delta, 3,52, ( s., 2H ), 3,77,, ( s., 3H ), 6,87, ( d., J = 8,20 HZ,1H )„ 7,74,, ( s.„ J = 1H ), 7,80„ ( d., J = 8,20Hz,1H ),, 10,72 ( š.s., 1H ).

Stupeň e)

Příprava methylesteru kyseliny 3-dimethylaminomethylen-2-oxo2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, ( směs E a Z izomerů )

Konverze na v nadpise uvedenou sloučeninu byla provedena analogickým zpracováním, popsaným výše v rámci Postupu G_ř ve výtěžku 49,0%..

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 3,,29 Z, ( s., 6H )„ 3,-31 E„ ( s., 6H ), 3,76 Z,.. ( s., 3H), 3,76 E„ ( s.„ 3H ), 6,74 Z, ( d., J = 8,10 Hz, 1H), 6,81 E( d.,

J = 8,20 Hz,, 1H ),._; 7,,47 - 7,50 Z, ( m.,, 1H )„ 7,50 - 7,52 E, ( m., 1H 7,57 E,,( d.d.,, J = 1,30, 8„20Hz„ 1H )„ 7,74 Z,_;( s.,· 1H), 7,89,,Z, ( s., 1H ),. 7,.94 E, ( s., 1H), 10,33 Z, ( Š.S.1H),,

10,,43 E„ ( š.s.,,1H)\.

Stupeň ď) •9 ·«*·

999 9

99

- 79 9 999 9 «

9 » ·

9 · ·

9 9 9 »9

Příprava 2®ethylesteru kyseliny 2-oxo-3-(4-sulfamoyl~fenyl~ amino-methylen)-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové,( Z-izomer),

Analogickým zpracováním, popsaným dále v rámci Postupu J), byla připravena z methylesteru kyseliny 3-/(dimethylamino)methylen/-oxindol-5-karboxylové, a 4-aminobenzensulfonamidu, jako výchozích materiálů,, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 41, ¹H-NMR, (DMSO-dg):

delta, 3,81, ( s., 3H ), 6,92, ( d., J = 8,20Hz,1H ), 7,26, (s., 2H ), 7,60, ( d., J = 8,40Hz,2H ), 7,69, ( d., J = 8,20Hz, 1H), 7,75, ( d., J = 8,40Hz, 2H), 8,29, ( s., 1H), 8,86, ( d., J = 12,40Hz, 1H ), 10,80, ( d., J = 12,40Hz, 1H ), 10,94, ( s., 1H).

APCI-MS::

m/z,372,0, ( M-1 )’

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^S: Vypočteno 0 54,68, H 4,05, N. 11,25 , S) 8,59, %

Nalezeno

G 54,65, H 4,12, N 11,17, S 8,49,

Postup P)

Třetí metoda pro přípravu 1, 3-dihydro-indol-2-onu,. ( oxindol), ( Seibert, Chemie Berichte, 80, 494 - 502, /1947/ )

Příprava 3H-pyrrol-/3,2-f/-chínolin-2-onu ·· ···· * ♦ 9

9 999

9 9

9 9

999 ···

99 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99

Stupeň a)

Příprava 1-hydrazon-1,3-dihydropyrrol-/3,2-f/-chinolin-2-onu

Roztok,, připravený rozpuštěním 2,30 g, ( 12,0 mmolu), 3H-pyrrol-/3,2-f/-chinolin-1,2-dionu, a 2,0 ml, ( 0,06 molu), hydrazinu, v 50,0 ml, dimethylformamidu a 50,0 ml, ethanolu,. byl míchán za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.

Vzniklá výsledná suspenze byla ochlazena na teplotu místnosti, a po následném ochlazení v ledové lázni, byla zfiltrována. Pevná látka byla promyta s malým objemem ethanolu, a poté byla na vzduchu vysušena.

Bylo získáno 1,80 g, žádaného 1 -hydrazin-1 ,.3-dihydropyrrol/3,,2-f/-chinolin-2-onu, ve formě oranžově zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 73,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 7,37,, ( d., J = 8,80Hz,_; 1H ), 7,.47,, ( d.d., J = 8,40,

4,20 Hz, 1H ), 7,81, ( d., J = 8,80 Hz, 1H ),. 8,71,_; ( d.d.;

J = 4,20,, 1,60Hz, 1H ), 8,80, ( d., J = 8,40Hz, 1H ), 9,90*.

( š.d.,. J = 14,70 Hz,. 10,89, ( š.d., J = 14,70 Hz/H ),10,95, ( š.s., 1H ).

ESI-MS: m/z, 213,0,, (M+H) ⁺ ,

Stupeň b)

Příprava 3H-pyrrol-/3,2-f/-chinolin-2-oriu

Roztok, připravený rozpuštěním 1,80 g, ( 8,50 mmolu), 1hydrazon-1 ,,3-dihydropyrrol-/3,.2-f/-chinolin-2-onu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), v 50,0 ml, ·* 00 00

- 81 • 00 • · 0 0 0 • · · « * 000 * 000 0 0 0 0 • »000 •00 00 00 000 čerstvě připraveného:O,5M roztoku ethoxidu sodného, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin. Poté, po naředění s 50,0 ml vody, neutralizaci s kyselinou octovou, byl zahuštěn na rotační odparce dokud roztok nezakslil.

Poté, po uskladnění v chladničce přes noc:, byla pevná látka z roztoku odfiltrována, a filtrát byl 3x extrahován vždy S 80,0 ml, ethylacetátu. Spojené extrakty byly poté smíchány s roztokem pevné látky ve směsi methanolu a ethylacetátu, a tato směs byla zpracována na nízké vrstvě silikagelu, za použití ,ethylacetátu,. jako elučního činidla.

Získaný roztok byl poté zahuštěn na malý objem na rotační odparce, a výsledná suspenze byla zředěna se stejným objemem ethanolu, a po vystavení působení sonikace( ultrazvuku),, byla zfiltrována..

Bylo získáno 0,52 g, žádaného 3H-pyrrol-/3,2-f/-chinolin2-onu, ve formě slabě zeleně zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 33,0%.

¹H-NMR; ( DMSO-d₆):

delta, 3,80,, ( s., 2H )„ 7,35,. ( d., J = 8,80 Ηζ,,ΐΗ ), 7,44, ( d.d.,, J = 8,40, 4,20Hz,1H ),. 7,88, ( d., J = 8,80 Hz, IH), 8,08,, ( d., J = 8,40 Hz,, 1H ),, 8,70, ( d.d, J = 4,20, 1,60 Hz, 1H ), 10,70, ( š.s., IH ).

APCI-MS: m/z, 183,0, (M-H)“,

Postup G)

Me-toda pro přípravu isatin hydra z onu

00 ) 4 4 I » 0· <

» 0

000

- 82 •0 ·««« • 9 4

4 4 44 • · 4

9 0 • 0 000

Příprava C- £4-/N-(5-hydroxy-4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroindol-(3-yliden)-hydrazin/-fenylj -methylmethansulfonamidu

Příklad 99)

Příprava C- £4-/NÍ(5-hydroxy-4,6-dimethyl-2-oxo-1,.2-dihydroindol-(3-yliden)-hydrazin/-f eny 1^-N-me thy Ιψθ thansulf onamidu

Stupeň a)

Příprava 4,6-dimethy1-5-hydroxy-1H-indol-2,3-dionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A), byla připravena v nadpise uvedená sloučenina,, t.j.. 4,6-dimethy1-5-hydroxy-1H-indol-2,3-dion.

¹H-NMR,, ( DMSO-d₆):

delta, 2,17, ( s., 3H , 2,30, ( s., 3H ), 6,45, ( s., 1H ),

8,29, ( s ·,.. 1H ), 10,65, ( s., 1H ).

ESI-MS: m/z, 190,0,. (M-H)~,

Stupeň b)

Příprava C- £4-/NÍ(5-hydroxy-4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroindol-(3-yliden)-hydrazin/-feny1^-N-methyImethansulfonamidu

Směs,, připravená smícháním 10®,0 mg,, (0,52 mmolu), 4,6dimethyl-5-hydroxy-1H-indol-2,3-dionu, získaného v rámci před cházejícího, výše popsaného Stupně a); a 144,0 mg, ( 0,57 ··

- 83 ·· · 9 • · · • 999 • 9 *·· 99 »0 ·»0· • 9 • ··· • 9 999 *9 99 • 9 9 9

9 « 9 ·· 9 9 9

9 9 9 >9 9 9 mmolu), C-(4-hydrazinfenyl)-N-methylme thansulfonamidu. hydrochloridu, ve 5,0 ml, ethanolu, byla zahřívána při teplotě 80,0°G po dobu 1,0 hodiny.

Po ochlazení reakční směsi bylo přidáno 10,0 ml, vody, a pevná látka byla izolována pomocí vakuové filtrace,, a poté byla vysušena při teplotě 60,0°C, ve vakuové sušárně.

Bylo získáno 79,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 79,0%,

Teplota tání : 252,0 - 255,0°C, ¹H-KMR, ( DMSO-dg):

deltaj, 2,16, ( s., 3H ), 2,44, ( s., 3H ), 2,52, ( d., J = 4,90 Hz, 3H ), 4,25,, ( s., 2H ), 6,47, ( s., 1H), 6,84, ( k., J =

4,90 Hz,, 1H )„ 7,28 - 7,34, ( m., 4H ), 7,92, ( s., 1H ), 10,69, (a., 1H ), 12,87, ( s., 1H ).

APCI-MS: m/z, 411,0, (M+Na)⁺,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C.j gH^N^O^S:

Vypočteno: 055,66, H5,19, N 14,42, S 8,25, %

Nalezeno :: C 55,56, H5,21, N 14,25, S 8,08, %

Postup H)

Metoda pro přípravu dimethylaminomethinyloxindolu ”

Příprava 8-dime thylamino-methylen-6,8-dihydro-1-thia-3,6-diszas-indacen-7-onu • ·

- 84 • 4

9 9 9

999 •

• ·

4444

9 • 949 9 9 4

4 ·

949

49

9 9 9

9 4 4

9 4 4

9 4 9

49

Ku suspenzi, připravené smícháním 1,0 g, ( 5,30 mmolu).,

6,8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-7-onu, se 7,50 ml, dimethylformamidu, bylo přidáno 1,38 g,, ( 6,80 mmolu), N,N-dimethylf ormamid-di-terc.-butylacetálu . a vzbiklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, a poté byla naředěna se 7,50 ml, diethyletheru.

Výsledná sraženina byl8 izolována filtrací, s byl získán Ι,Ό g, žádaného 8-dimethylamino-methylen-6,8-dihydro-l-thia-3,6disz-as-indacen-7-onu,, ve formě žlutohnědě zbarvené, pevné látky ve výtěžku 77,0%.

¹H-NMR, (DMSO-dg):

delta, 3,33, ( š.s.,, 3H ), 3,59, ( š.s., 3H ), 6,97, (d., J =

8,40,, 1H ), 7,33,- ( s., 1H ),. 7,62, ( d., J = 8,40, 1H ), 9,13, ( s., 1H ), 10,29, ( s., 1H ).

APCI-MS: m/z, 246,0, (M+H)⁺,

Postup I)

Metoda pro přípravu ethoxymethinyloxindolu

Příprava 8-ethoxymethylen-6,8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen

7-onu

Do reakční baňky o obsahu 250,0 ml, s kulatým dnem, a opatřené tyčkovým míchjědlem, byly předloženy 4,0 g, ( 0,021 molu),

6,8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-7-onu; 40,0 ml, ledové kyseliny octové, a 17,0 g, ( 0,105 molů) diethoxymethylácetátu, • · • · • · a na baňku byl naaazen zpětný chladič, a baňka byla naplněna dusíkem.

Reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 8,0 hodin, poté byla baňka ochlazena, a po odstranění tyčkovítého míchadla, byla reakční směs zahuštěna až na mokrou pevnou látku, která byla poté mechanicky zpracována a vyjmuta roztokem etheru 8 ethanolu. Poté byla směs zfiltrována, a pevná látka byla promyta se směsí ethanolu a etheru, a pevná látka byla za vakua vysušena, a byl získán žádaný 8ethoxymethylen-6,8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-es-indacen-7-on. ¹H-NMR,. ( DMSO-dg):

delta, 10,50, ( s., 1H ), 9,10 ( g., 1H ), 7,80, ( d., 1H ),

7,70, ( s., 1H ), 7,00, ( d., 1H), 4,50, ( k., 2H ), 1,40, ( t., 3H ).

APCI-MS: m/z, 245,0» ( M-H)~,

Postup J)

Metoda pro přípravu vinologované močoviny

Příprava 4-/(7-oxo-6,7-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-8 ylidenmethyl)-amino/-N-pyridin-2-yl-benzensulfonamidu

Příklad 72)

Příprava 4-/(7-oxo-6,7-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-8ylidenmethyl)-amino/-N-pyridin-2-yl-benzensulfonamidu

- 86 Do reakční baňky, s kulatým dnem, o obsahu 25,0 ml, a opatřené tyčkovým míchadlem,. bylo předloženo 246,0 mg, (1,00 mmolu), 8-ethoxymethylen-6,8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-7-onuJ 249,0 mg, ( 1,00 mmolu), sulfapvridinu, a 10,0 ml, ethanolu, a poté, co byla reakční baňka opatřena s vodou chlazeným chladičem, byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, na olejové lázni, za stálého míchání, po dobu 18,0 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena, a zfiltrována. Sraženina byla promyta přebytkem ethanolu, a za vakua byla vysu šena.

Sylo získáno 321,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 71,0%.

¹H-NMR,. ( DMSO-d₆):

delta, 11,90, ( š.s., 1H ), 11,20, ( d., 1H),, 10,90, ( s., 1H),

9,30,, ( s., 1H ), 8,10,. ( ά., 2H ), 7,90, ( m., 3H), 7,80, (m.,. 1H), 7,60, ( d., 2H ), 7,20,. ( d., 1H ), 7,20, (d., 1H ), 6,90, ( t., 1H ).

Hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C21^: APCI-MS: m/z, 450,0,. (M+H)⁺,

Poznámka :

Při výše popsané reakci se obvyklevý^žaduje jeden ekvivalent silné kyseliny, jako ,·; na příklad kyseliny chlorovodíkové* nebo kyseliny methansulfonové. Kyselina může být dodána ve formě anilinové sole, nebo jako samostatná složka.

Podobné podmínky mohou být použity pro kondenzaci anilinů se 3-dimethylaminomethylen-, 3-t-butoxymethylen-, a 3-hydroxyme thylen-substitúovanými 2*x*ďihydr§StH*indol-2'*ony • ·

- 87 Postup Κ)

Metoda pro přípravu 5-N-substituovaného amidu

Příprava 2-oxo-3-/(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro1H-indol 5-karboxylové kyseliny dime thylamidu

Příklad 38)

Příprava dimethylamidu kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoyl-fenyl)h.ydrazon/-2,3-dihydro-1 H-indol-5-karboxylové

Ku 100,0 mg,. ( 0,190 mmolu), pentafluorfenylesteru kyseliny 2-ΟΧΟ-3-/(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol5-karboxylové kyseliny, ve 5,0 ml, acetonitrilu, bylo přidáno 50,0 yuL, ( 5,6M v ethanolu, 0,28 mmolu), roztoku dimethylaminu, a 20,0 /uL , ( 0,25 mmolu), pyridinu, a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc.

Poté byla směs zahuštěna, a výsledná pevná látka byla mechanicky zprscována a vyjmuta s ethylacetátem.

Bylo získáno 39,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 53,0%.

Teplota tání : ^>230,0°C, ¹H-NMR, (DMSO-d^):

delta, 12,71, ( s., 1H ), 11,22, ( s., 1H ),. 7,75, ( d., J »

8,80 Hz„ 2H ), 7,60,, ( s., 1H ), 7,58, ( d., J = 8,80 Hz, 2H ), 7,31, ( d.d., J = 1,70, 8,10 Hz„ 1H ), 7,23, ( s., 2H), 6,93, ( d.,'J = 8,00 Hz, 1H ), 2,95, ( s., 6H ).

APCI-MS:

m/z, 386,0, (M-H), • · · ·

- 88 Analytické hodnocení aloučrniny dle vzorce C^H^N^O^S. 1/2 H^Oi

Vypočteno : C 51,51, H 4,58, N 17,67,, %

Nalezeno : C 51,69, H4,25, N 17,63, %

P o s t u p L)

Metoda použitá pro zavedení 4-substituentů, prostřednictyím 3 palladiem katalyzovanou interakcí

Příprava 4-(N-,£ 4-/2-(4-hydroxyfenyl)-vinyl/-2-oxo-dihydroindol-3-ylidenJ -hydrazin)-benzensulfonamidu, ( Z izomer) Příklad 15)

Příprava 4-(N- £ 4-/2-( 4-hýdroxyf enyl)-vinyl/-2-oxo-dihydroindol-3-yliden7 -hydrazin)-benzensulf onamidu, ( Z izomer)

Stupeň a)

Příprava trans-4-/2- (4-hydroxyfenyl) -viny 1/-1 H-ind ol-2,3-di onu

Směs, připravená smícháním 1,0 g, ( 3,60 mmolů),, 4-jod1H-indol-2,3-dionu,, ( viz Journal of the American Chemical Soci· ety, 99,3734 - 3744,/1977/, autor Snow se sp.?; 0,42 g, ( 4,20 mmolů), triethylaminu,, 0,06 g, ( 0,27 mmolů), pelladium(II)acetátu, 0,16 g, ( 0,54 mmolů), tri-o-tolylfosfinu, a 5,0 g, (4,20 mmolů), Wního roztoku 4-vinylfenolu v propylenglykolu, byle nasuspendována do 15,0 ml, vysušeného acetonitrilu, v uzavřené trubicifsklo lýrex), a tato reakční sm<s byla zahřívána • · · ·

- 89 při teplotě 100,0°C, po dobu 4,0 hodin.

Po ochlazení na teplotu místnosti, byla reakční směs smíchána s 50,0 ml, 10%ního roztoku kyseliny chlorovodíkové, a poté byla extrahována 2x vždy se 100,0 ml, ethylacetátu. Spojené extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým, a zahuštěny až na hnědě zbarvenou pevnou látku, která byla chromátografována na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,125 g, žádaného trsns-4-/2-(4-hydroxyfenyl)vinyl/-lH-indol-2-dionu, ve formě červéně zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 13,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 6,60 - 7,60, ( m., 8H ), 7,77, ( d., J = 16,40 Hz, IH), 9,85, ( š.s., 1H ), 11,00, ( š.s., 1H ).

APCI-MS: m/z, 264,0, (M-1),

S t u p e ň b)

Příprava 4-(N-^4-/2-(4-hydroxyfenyl)-vinyl/-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-yliden J-hydrazin)-benzensulfonemidu, ( Z izomer)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byl kondenzován trans-4-/2-(4-hydroxyfenyl)-vinyl/-IH-indol2,3-dion, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), se 4-sulfonamidofenyIhydrazinem.hydrochloridem, 8 bvla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě oranžově zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 27,0%.

¹ H-NMR,. ( DMSO-dg):

delta, 6,78, ( d., J = 7,80 Hz, 1H ), 6,88, ( d., J = 8,70 Hz,.

- 90 ···· • · ·

2H ),	7,	26, ( t.,	J = 7,80 Hz,:	1H ),	7,29,	( s., 2H ),	7,36,
(	d.,	J	- 16,50 Hz	, 1H ), 7,47,	( a.	, J = 7	,80 Hz, 1H	b 7,53,
(	d.,	J	= 8,70 Hz,	2H ), 7,57,	( d.,	J = 8,	70 Hz,, 2H )	, 7,81,
(	d.,	J	= 8,70 Hz,	2H ), 8,03,	( d.,	J = 16	,50 Hz, 1H	b 9,78,
(	s.,	1H	), 11,17,	( s., 1H ),	13,02	, ( s.,	1H ).

APCI-MS:

m/z, 433,0,(M-1)”,

Postup M)

Měiode pro redukci 4-alkenylových substituentů r,

Příprava 4-(N- 4-/2-(4-hydroxyfenyl)-ethyl/-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidenř- hydrazin)- benzensulfonamidu

Příklad 14)

Příprava 4-(N- £4-/2-(4-hydroxyfenyl)-ethyl/-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidenJ - hýdratin)-benzensulfonsmidu

Směs, připravená smícháním 0,028 g, ( 0,64 mmolu), 4-(N^4-/2-(4-hydroxyfenyl)-vinyl/-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidenJ hydrazin)-benzensulfonamidu, ( Z izomer), a 0,015 g, 10%ního palladia na aktivním uhlí, v 60,0 ml, směsi methanolu a tetrahydrofuranu ( 4,0 : 1,0 ), byla hydrogenována na Parrově aparatuře po dobu 1,0 hodiny při tlaku 0,35 MPa.

Poté byla reakční směs zfiltrována přes oxid křemičitý, a získaný filtrát byl zahuštěn.

Bylo získáno 0,026 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 93,0%.

• · •9 9999 » · 0 » 0 0 · 9 * · 9 ► 9 9 , ·· 99

-H-NMR, ( LMSO-dg):

delta, 2,82, ( t., J = 8,00 Hz, 2H ), 3,23, ( t., J = 8,00 Hz, 2H ),, 6,69,, ( d., J = 8,40 Hz, 2H ), 6,78,, ( d., J = 7,70 Hz,

1H ), 6,89, ( d., J = 7,70 Hz, 1H )„ 7,07, ( d., J = 8,40 Hz,

2H ), 7,18, ( t., J = 7,70 Hz, 1H ), 7,26,. ( s., 2H ), 7,45,.

( d., J = 8,80 Hz„ 2H ), 7,71, ( d., J = 8,80 Hz„ 2H ), 9,20, ( š.s., 1H ), 11,12, ( s«, 1H ),, 13,02,, ( a., 1H ).

APCI-MS: m/z, 435,0, (M-1

Příklad 1 )

Příprava 4-/N-(4-nitro-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)-hydrszin/-benzensulfonamidu, ( Z izomer)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla ze 4-nitro-1H-indol-2,3-dionuj( viz Journal of Organic Chemistry,, 42,, 1344-1348,,/1977/, autor Gassman se sp. ), a

4-sulfonamidofenylhydrazinu.hydrochloridu, jakóivýchozích materiálů, připravena ve výtěžku 33½ _r žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, (DMSO-dg):

delta, 7,23, ( d., J = 7,70 Hz, 1H ), 7,31, ( s., 2H ), 7,47, ( t., J = 7,90 Hz, 1H ), 7,56, ( d., J = 7,90 Hz, 2H ), 7,59, ( d., J = 7,20 Hz, 1H ), 7,83, ( d., J = 7,70 Hz, 2H ), 11,59, ( s., 1H ), 13,20, (3., 1H ).

m/z, 361,0, (M)“_ý,

APCI-MS:

9

9

- 92 Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Η-μΝ,-Ο^ε :

Vypočteno : C 46,54, H 3,07, N 19,38, S 8,87„ %

Nalezeno : C 46,62, H 3,09, N 19,46, S 8,81, %

Příklad 2)

Příprava 2-oxo-3-/(4-sulfamoyl-f'e.nýl.)shydrazon/-2,3-óihydroIH-indol-4-ksrboxylové kyseliny amidu, ( E-izomer );

Stupeň a)

Příprava 1H-indol-2,3-dion-4-karboxamidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A), byl připraven z anilin-3-karboxamidu, jako výchozího materiálu, žádaný 1H-indol-2,3-dion-4-karboxamid, ve výtěžku 3,0%. ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 7,17, ( d., J = 8,10 Hz,, 1H ), 7,32,_:. ( d., J = 8,10 Hz, 1H ), 7,56, ( t., J = 8,10 Hz, 1H ), 8,02, ( š.s., 2H ), 11,86, ( š.s.,, 1H).

APCI-MS: m/z, 191,0, (M+1 )”,,

Stupeň b)

·· ·· • · · • · ·

- 93 Příprava 2-oxo-3-/(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro1H-indol-4-karboxylové kyseliny amidu, ( E izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G),_: byla kondenzací 1H-indol-2,3-dion-4-karboxamidu„ ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ae 4-sulfonamidofenylhydrazinem. hydrochloridem, jako výchozích materiálů, připravena v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve výtěžku 31,0% ¹H-NMR,, ( DMS0-d₆):

delta, 7,11, ( d., J = 8,30 Hz, ( d., J = 8,80 Hz, 2H ), 7,32, ( ( d., J = 7,40 Hž,. 1H ), 7,75, ( ( š.s., 2H ), 10,40, ( s., 1H ),

APCI-MS: m/z, 359,0,, (M)“,

H ),, 7,18, (	s.,	2H ), 7,27,
d., J = 7,00	Hz,	1H), 7,51,
d·, J = 8,80	Hz,	2H ), 8,00,

10,80, ( s., 1H )..

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^S. 0,12 H₂0.::

Vypočteno :: 0 49,83, H3,69, N 19,37,, S 8,86, %

Nalezeno :: 049,71, H3,71, N 19,32, R 8,84, %

Příklad 3)

Příprava 4-/N-(4-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazin/-benzensulfonamidu, ( Z izomer )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla z 4-isopropyl-1H-indol-2,3-dionu, ( viz US Patent číslo 4,873.232, Krantz a Young, /1989/), a 4-sulfonamidofenylhydrazinu. hydrochloridu, jako výchozích materiálů, připravena v ··· nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve výtěžku 73,0%

( s., 1H )» 13,05,, ( s., 1H ).

APCI-MS.': m/z, 357,0, (M-1)“,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce O^H^N^O^S:

Vypočteno : Nalezeno ::

C 56,97,, H 5,06, N 15,63» 5 8,95,, % C 56,88_r H 5,12» N 15,73» S8,91, %

Příklad 4)

Příprava 4-/(4-hydroxymethy1-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidenmethyl)-amino/-Nime thyl-benzensulfonamidu

Stupeň a)

Příprava 4-hydroxymethyl-3-methylsulfanyl-1,3-dihydro-indol-2onu

Roztok, připravený rozpuštěním 3,0 g„ ( 20,00 mmolu)» 3aminobenzylalkoholu» 3»36 g, ( 22,00 mmolu), terč.-butyldimethylsilylchloridu» a 1,52 g,, ( 22,00 mmolu), imidazolu, ve ♦ ♦ 0000

0

000

- 95 00

Í * ♦ • · 0 •00 0 0 • 0 ·· 0 •·0 ·· 0· • 0 <

• 0 « • 0 «

0 · ·· 00

20,0 ml» dimethylformamidu» hyl míchán při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin, a poté byl naředěn s 250,0 ml» hexanu, a s 250,0 ml,, ethylacetátu.

Organická fáze byla poté 2x promyta se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zahuštěna, a bylo získáno 4,80 g, 2-(/terc.-butyldimethylsilyloxy/-methyl-benzenaminu, ve formě čiré látky,olejovité konzistence, která byla rozpuštěna ve 100,0 ml, dichlormethanu, a poté, co byl vzniklý roztok za stálého míchání ochlazen na teplotu minus 65,O°C, bylo k němu přidáno 2,17 g, (20,00 mmolů),|erc.-butylhvpoehloritu(chlornan)

Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 10,0 minut, a po přidání roztoku, získaného rozpuštěním 2,68 g, (20,00 mmolu), ethylmethylthioacetátu, v 10,0 ml, dichlormethanu, byla tato reakční směs míchána po dobu 1,0 hodiny.

Po přidání 2,02 g, triethylaminu, byla reakční směs vytemperována ηε teplotu místnosti. Po následném promytí směsi s vodou, byla směs zahuštěna 8Ž na látku olejovité konzistence,která byla rozpuštěna ve 100,0 ml, etheru. Ku vzniklému roztoku bylo přidáno 12,0 ml, 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové» a tato směs byla míchána přes noc. Poté byla etherová fáze oddělena,. a zahuštěna až na látku olejovité konzistence, která byla chromátografován8 na silikagelu,. za použití směsi hexanu a ethvl8cetátu, ( nejprve v poměru 3,0 : 1,0 a postupně až v poměru 1,0 : 2,0)» jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,82 g, žádaného 4-hydroxymethyl-3-methylsulfenyl-1»3-dihydro-indol-2-onu, ve výtěžku 20,0%.

¹H-NMR, ( MSO-dg): ., delta» 1,89, ( s.» 3H ), 4,45, ( s., 1H ), 4,62, ( m., 2H ),

5,10, ( š.s., 1H ), 6,87, ( d., J = 7,70 Hz, 1H ), 7,02, ( d.,

J = 7,70. Hz, IH )» 7,17, ( t., J = 7,70 Hž, IH ), 10,44,(s.,1H).

Další elucí bylo získáno 0,53 g, 6-hydroxymethyl-3-methylsulfanyl-1»3-dihydro-indol-2-onu, ve výtěžku 13,0%.

·· ···· • · ♦ ··· • ··

- 96 ·♦ ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 1,99, ( s., 3H ), 4,48, .( s., 2H ), 4,50, ( s., 1H ); 5,10 ( š.s., 1H ), 6,84,, ( s., 1H ), 6,94, ( d., J = 7,60 Hz, 1H ),

7,22,, ( d., J = 7,60 Hz, 1H ), 10,54, ( a., 1H )..

Stupeň b)

Příprava 3-me thy lsulf any 1-4-( terč. -buty ldimethylsilyloxy )-methyl

1,3-dihydro-indol-2-onu

Roztok, získaný rozpuštěním 0,82 g, ( 3,90 mmolu), 4-hydroxymethy1-3-methylsulfanyl-1,3-dihydro-indol-2-onu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 20,0 ml, dimethylformamidu, byl smíchán se 0,65 g, ( 4,30 mmolu), terc.butyldimethylsilylchloridu, a s 0,30 g, (4,40 mmolu), imidazolu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 24,0 hodin.

Poté, co byla reakční směs zředěna se 75,0 ml, hexanu, a 75,0 ml, ethylacetátu, byla organická fáze promyta se solankou, a po vysušení se síranem-hořečnatým, byla zahuštěna.

Bylo získáno 1,20 g, 3-methylsulfsny 1-4-( terč.-butyldimethylsilyloxy)-methyl-1,3-dihydro-indol-2-onu, ve formě čiré látky, olejovíté konzistence, která při skladování při teplotě místnosti, krystalizovala, a ve výtěžku 95,0%.

¹H-NMR,( DMSO-dg):

delta, 0,051, ( s., 3H ), 0,064, ( s., 3H ), 0,881, ( s., 9H ), 1,87, ( 3., 3H ), 4,43, ( s., 1H ), 4,79, ( d., J = 14,20 Hz,

1H ), 4,88, ( d., J = 14,20 Hz, 1H ),6,70, ( d., J = 7,90 Hz, 1H), 7,00, ( d., J = 7,90 Hz, 1H ), 7,19, ( t., J = 7,90 Hz,

1H ), 10,48, ( s., 1H ).

m/z, 346,0, (M+23)⁺,

APCI-MS:

• 0 • 0 » 0 • 00 ♦· 0000 » 0 0 • · 000

- 97 Stupene)

Příprava 4-( terc.-butyldimethylsilyloxy)-methy1-1,3-dihydroindol-2-onu

Ku roztoku, získanému, rozpuštěním 1,20 g, ( 3,70 mmolu),

3-methylsulfanyl-4-( terc.-butyldimethylsilyloxy)-methyl1,3-dihydro-indol-2-onu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), ve 25,0 ml, tetrahydrofuranu, a následně rozmíchanému se 20,0 ml.nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, bylo přidáno 5,0 g, aktivovaného zinku ve formě prášku, a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 60,0 hodin.

Oddělená organická fáze byla poté vysušena se síranem hořečnatým, a zahuštěna.

Bylo získáno 1,16 g, žádaného (nečistého), 4-C;terc.-buty ldime thylsilyloxy)-methy1-1,3-dihydro-indol-2»onu, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 0,11, ( s., 6H ), 0,86, ( s., 9H ), 3,42, ( s., 2H ),.

4,67, ( s., 2H ), 6,74, ( d., . J = 7,70 Hz, 1H ),, 6,95„ ( d.,

J = 7,70,Hz, IH ), 7,18, ( t., J = 7,70 Hz, 1H ), 10,40, (s.,1H).

Stupeň d)

Příprava 3-dime thylaminome thylen-4-(terč.-butyldimethyl-silyloxy)-methy1-1,3-dihydro-indol-2-onu

Roztok, připravený rozpuštěním 0,64 g, ( 2,30 mmolu), 4( terc,-butyldimethylsilyloxy)-methyl-1,3-dihydro-indol-2-onu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c),

4444 ♦· 44 v 5,0 ml, dimethylformamid -dimethylacetalu, bvl zahříván při teplotě 100,0°C, po dobu 1,0 hodiny.

Poté byl přebytek.dimethylformamid -dimethylacetalu za vysokého vakua odstraněn, a výsledná tmavě zbarvená látka, olejovité konzistence, byla chromatografována na silikagelu, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,34 g, Žádaného 3-dimethylaminomethylen-4( terč.-butyldimethy1-silyloxy)-methyl-1,3-dihydro-indol-2-onu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky,, ve výtěžku 44,0%, ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, -0,03, ( s., 6H ), 0,81,. ( s., 9H ), 3,29, ( s,, 6H ),

4,64,, ( s.,2H ),.6,66,.( d., . J = 7,30 Hz, 1H ), 6,73, ( d.,·

J = 7,30 Hz, 1H ),, 6,79,_; ( t., J = 7,30 Hz,. 1H ), 7,76, ( s.,

TH ), 9,97, ( s., 1H ).

APCI-MS: m/z, 333,0, (M+1)⁺,

Stupeň e)

Příprava 4-/(4-hydroxymethyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidenme thy 1)-amino/-N-me thyl-benzensulfonamidu

Roztok, připravený rozpuštěním 0,115 g, ( 0,34 mmolu), 3dime thylaminome thylen-4-( terč.-butyldime thylsilyloxy)-me thyl1,3-dihydro-indol-2-onu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), v 10,0 ml, ethanolu, byl smíchán se 0,076 g, ( 0,34 mmolu), N-methvlsulfanilamidu.hydrochloridů, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chla dičem po dobu 0,50 hodiny, a poté byla ochlazena na teplotu místnosti.

• 4· · φ ♦4 ···· • · ·· · ·· 4» • 4 4 <

• · · · • · · ·4 « • 4 9 4 4 ► 4· ·«

Získaná, žlutě zbarvená sraženina, byla izolována filtrací, a po promytí s ethanolem, byla vysušena.

Bylo získáno 0,048 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 38,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 2,37, ( d., J = 5,00 Hz, 3H ), 4,67, ( s·, 7,50 Hz, 1H ),

7,33, ( k., J = 5,00 Hz, 1H ),7,44, ( d., J = 8,60 Hz, 2H ),

5,30, ( š.s., 1H ), 6,78, ( d., J = 7,50 Hz, 1H ), 6,93, ( d.,

J = 7,50 Hz, 1H. ), 6,99, ( t., J - 7,50 Hz, 1H ), 7,71, ( d.,

J = 8,60 Hz, 2H ), 8,32, í d., J = 12,20 Hz, 1H ), 10,67, ( s.,

1H ), 11,26, ( d., J = 12,20 Hz, 1H ),

APCI-MS:

m/z, 358,0, (M-1)”,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^S : Vypočteno: C 56,81, H 4,77, N 11,69, S 8,92, %

Nalezeno

C 56,89, H 4,81, N 11,70, S 8,84,

Příklad 5)

Příprava 4-[n'- /2-oxo-4-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-1,2-dihydroindol-3-yliden/-hydrazinj - benzensulfonamidu; ( Z izomer )

Stupeň a)

Příprava 4-/2-(3-ni trofenyl)-e thenyl/-pyridinu •9 ·»·· • · • · · · ·*·

- 100 Směs, sestávající ze 3,0 g, ( 20,00 mmolů), 3-nitrojodbenzenuj 3,50 ml, ( 25,00 mmolů), triethylaminu; 0,045 g, ( 20,0 mmolů), palladium(II)acetátu, a 2,77 g, ( 25,00 mmolů),4-vinylpyrióinu, byla nasuspendována do 4,0 ml, vysušeného acetonitrilu, předloženého v uzavřené trubici ( sklo Pyrex), a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100,0°C, po dobu 48,0 hodin.

Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, následně byla smíchána se 200,0 ml, 10%ního roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná žlutá sraženina byla izolována filtrací, a poté byla vytřepána mezi 250,0 ml, ethylacetátu,.8 250,0 ml, IN vodný roztok hydroxidu sodného.

Oddělená organická fáze byla vysušena se síranem hořečnatým, a poté byla zahuštěna.

Byly získány 3,0 g, žádaného 4-/2-(3-nitrofenyl)-ethenyl/pyridinu, ve formě žlutě zbarvené,,, pevné látky, a ve výtěžku 66,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 3,00 - 4,60, ( š.s.,1H ), 7,71 - 7,78, ( m., 2H ), 8,07, ( d.,J = 15,80 Hz, 1H ), 8,13 - 8,16, ( m., 3H ), 8,24, ( d.,

J = 8,00 Hz, 1H ), 8,56, ( s., 1H ), 8,84, ( d., J = 5,70 Hz, 2H). ESI-MS: m/z, 227,0, (M+1)⁺,

Stupeň b)

Příprava 3-(4-p.yridinyl)-ethylanilinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,30 g, (7,10 mmolů),

4-/2-(3-nitrofenyl)-ethenyl/pyridinu,získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 100,0 ml, ethylacetátu,

101 bylo přidáno 0,50 g, 1O%ního palladia na aktivním uhlí, a vznilá reakční směs byla hydrogenována v Parrově aparatuře při tlaku 0,28 MPa, po dobu 1,50 hodiny.

Poté byla ku směsi přidána další várka 0,50 g, 1O%ního palladia na aktivním uhlí,, a reakční směs byla dále hydrogenována po dobu 1,0 hodiny.. Poté byl palladiový katalyzátor odstraněn filtrací přes vrstvu oxid ůkřemičitého, s filtrát byl zahuštěn.

Bylo získáno 1,13 g, žádaného 3-(4-pyridinyl)-ethylanilinu ve výtěžku 100,0%..

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 2,69, ( m., 2H ), 2,80, (m., 2H ), 4,90, ( š.s., 2H ),

6,33, ( d., J = 6,70 Hz,, 2H ), 6,38, ( s., 1H ), 6,86, ( t., J

7,70 Hz, 1H ), 7,20, ( d., J = 5,80 Hz, 2H ), 8,41, ( d., J =

5,80 Hz,. 2H ).

Stupeň c)

Připrava 4-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-1H-indol-2,3-dionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A), byl konvertován 3-/2-(4-pyridinyl)-ethyl/-anilin, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), na žádaný 4( 2-pyridin-4-yl‘-ethyl)-1H-indol-2,3-dion. v celkovém výtěžku 24,0%.

delta, 2,80, ( m.„ 2H ), Hz, 6,81 ,, ( d., J = 8,00 J = 8,00 Hz, 1H ), 8,42,

3,10,₅ ( m., 2H ), 6,70, ( d., J = 8,00 Hz, 1H ), 7,24, ( m., 2H ), 7,40, (t., ( š.s., 2H ), 11,00, ( s., 1H ).

- 102 ··· · · · » • · · · · · • · · · · ··· ·· ··

Stupeň d)

Příprava 4-[ N-/2-oxo-4-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-1,2-dihydro-indol-3-yliden/-hydrazinJ -benzensulfonamidu, ( Z izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byl konvertován 4-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-1H-indol-2,3-dion, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c);n8 žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, v celkovém výtěžku 40,0%. ¹H-NMR„ ( DMSO-dg):

delta, 2,98, ( t., J.= 7,90 Hz, 2H ), 3,30, ( m., 2H *, spodní vodní vrchol) ,5,78, ( d., J = 7,70 Hz, 1H ), 6,88, ( d., J ~

7,60 Hz, 1H 7,29» ( d., 7,66,, ( d ·, 11,13» ( s.	)» 7,17, ( t.,J = 7,60 Hz, 1H ), 7,25, ( s,, 2H ),
J = 6,00 Hz, 2H ), 7,37, J = 8,80 Hz, 2H ), 8,47» , 1H ), 12,98, ( s., 1H )	( d., J = 8,80 Hz,	2H ),
, ( d., 0	J - 6,00 Hz,	2H	),
APCI-MS :	m/z, 420,0, (M-1),
Analytické	hodnocení sloučeniny dle	vzorce	C21H19N5°3S*	15	HCl:
Vypočteno :	C 55,93, H 4,43» N	15,53,	S 7,11» %
Nalezeno :	©56,05, H 4,36, N	15 »38»	S 7,18,

Příklad 6)

Příprava ethylesteru kyseliny 2-oxo-3-(4-sulfamoyl-fenylamino)methylen/-2,3-dihydro-1H-indol-4-karboxylové kyseliny,(Z-izomer),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-oxo-2,3-dihydro-1H• · · · • 0 · • · 0·· • 0 «

- 103 indol-4-karboxylové ,( viz odborné časopisy Synlett, 663-664, /1996/, autoři Connolly a DurstJ a Journal of Organic Chemistry, 43„ 2083 - 2084,/1978/, autoři Kožikowski a Kuniak ), a sulfanilamidu, jako výchozích materiálů, v nadpise uvedená sloučenina, v celkovém výtěžku 14,0%.

¹H-NMR, ( DMS0-d₆):

delta, 1,33,, ( t., J = 7,10 Hz, 3H ), 4,37, ( k., J = 7,10 Hz,

2H ), 7,10, ( d., J = 7,60 Hz, 1H ), 7,15, ( t., J = 7,60Hz,1H),

7,30,, ( s., 2H ),_ř 7,41., ( d., J..= 8,60.Hz, 2H ), 7,57, ( d., J =

7.60 Hz, 1H ), 7,82, ( d., J - 8,60 Hz„ 2H ), 9,50, (d., J =

12.60 Hz„ 1H ),, 10,96,, ( s., 1H ), 11,75, ( d., J = 12,60 Ηζ,ΙΗ)

APCI-MS:. m/z, 386,0, (M-1),

Příklad 7)

Příprava 4-/N-(4-jod-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)-hydrazin/ benzensulfonamidu, ( Z izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla z 4-jod-1H-indol-2,3-dionu, ( viz The American Chemical Society, 99, 3734 - 3744, /1977/, autor Snow se sp.), a $-sulfonamidofenylhydrazinu.. hydrochloridu, jako výchotích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenin s* v celkovém výtěžku 87,0%» ¹ H-NMR,, ( DMSO-d₆ ):

delta, 6,93,, ( d., J = 7,60 Hz„ IH ),_; 6,99, ( t., J = 7,60 Hz,

1H ), 7,25, ( s., 2H ), 7,50, ( d., J = 7,60 Hz, 1H ), 7,66,

- 104 -

·· ·« • · « • · I • · I ( d., J = 8,70 Hz, 2H ), 7,77, ( d., J = 8,70 Hz, 2H ), 11,17., ( s., 1H )„ 12,94,_: ( s., 1H ).

APCIm/z,, 441,0, (M-1 ) ,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce H^ JN4Q3S' :·

Vypočteno : C 38,02, H 2,51, J 28,70, N 12,67, S 7,25,

Nalezeno : C 38,05,, H 2,51, J 28,78, N 12,64, S 7,19,,

Príklad8)

Příprava 4-/N-(4-isobutyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu

Stupeň a)

Příprava 4-isobutyl-1H-indol-2,3-dionu

Směs, připravená smícháním 0,20 g, ( 1,00 mmolu), 4-(2-methyl-propenyl)-1H-indol-2,3-dionu, a 0,05 g, 10%ního palladia na aktivním uhlí, ve 25,0 ml, ethylacetátu, bylo hydrogenována v Parrově aparatuře při tlaku 0,322 MPa, po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs zfiltrována pomoci oxidu křemičitého, a získaný filtrát byl odpařen do sucha. Pevná látka byla přečištěna chromatografií na silikagelu,. za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 4,0 : 1,0 ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,027 g, žádaného 4-isobutyl-1H-indol-2,3-dionu, ve výtěžku 13,0%..

· • · • 99

- 105 •9 9 9 9

99 •9 99 • · · * 9 9

9 9

9 9 9

9· 99 ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 0,89, ( d., J = 6,70 Hz, 6H ), 1,86,.= ( nonet,, J = 6,70 Hz, 1H ), 2,72, ( d., J = 6,70 Hz» 1H ), 6,74, ( d., J = 7,80 Ηζ,ΙΗ), 6,86, ( d., J = 7,80 Hz,. 1H )» 7,48» ( t.» J = 7,80 Hz, 1H ), 11,03» ( s., 1H ).

Stupeň b)

Příprava 4-/N~(4-iaobutyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazin/-benzensulfonamidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G),. byla kondenzací 4-isobutyl-1H-indol-2,3-dionu, a 4-sulfonamido fenylhydrazinu.hydrochloridu» jako výchozích materiálů, získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina» ve výtěžku 65,0%, ¹H-NMR, (DMSO-d₆):

delta., 0,96, ( d., J = 6,50 Hz, 6H ), 2,06» ( m.» 1H ), 2,87, ( d., J = 7,00 Hz, 2H ), 6,79, ( d., J = 7,60 Hz, 1H ), 6,85, ( d., J = 7,60 Hz, 1H ), 7,20» ( t., J = 7,60 Hz, 1H ), 7,26, ( s«, 2H )» 7,51» ( d., J = 8,50 Hz, 2H ), 7,81» ( d., J =

8,50 Hz, 2H )» 11,13» ( s., 1H ), 13,03» ( a., 1H ).

APCI-MS: m/z, 371,0, (M-1),

Příklad 9)

- 106 • · · · • ··· 9 9 • · « • * 9 9 · « · • · • · • ·

Připrsva 4-^N^#-/4-(2-methyl-propenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-indoI3-yliden/-hydrazin( -benzensulfonamidu

Stupeň. a)

Příprava 4-(2-methyl-propenyl)-1H-indol-2,3-dionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu L), byla z 4-jod-1H-indol-2,3-dionu, a isobutylenu , jako výchozích materiálů, připravena v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve výtěžku 34,0%., ¹H-HMR„ (DMSO-dg):

delta, 1,82,, ( a., 3H ), 1,90,, ( s., 3H )6,79, ( d., J = 7,90) Hz, 1H ),, 6,94,, ( d., J = 7,90 Hz, 1H ), 7,47, ( t., J = 7,90 Hz, 1H ), 10,97,, ( a., 1H ).

APCI-MS: m/z, 200,0,, (M-1 ')“,.

Stupeň b)

Příprava 4-£n-/4-(2-methyl-propenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-indol3- yliden/-hydrazin^ -benzensulfonamidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla kondenzací 4-(2-methyl-propenyl)-1H-indol-2,3-dionu, získaného v rámci předcházejícího, výše popseného Stupně a), a

4- sulfonamidofenylhydrazinu, připravena v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, a ve výtěžku 51,0%..

- 107 • 94 · • · ¹H-NMR, (DMSO-dg):

delta, 1,84, ( a., 3H ), 2,04 6,79, ( d., J = 7,80 Hz,, 1H )
7,24,.	( t.„ J = 7,80 Hz,,	1H )
J = 8,	80 Hz, 2H ),, 7,80,.	( d.
1H ),	12,91,, ( s., 1H ).

( a., 3H )„ 6,78,, ( a._r 1H ); 6,96, ( d., J = 7,80 Hz, 1H ),

7,24,, ( s., 2H ), 7,48, ( d., J = 8,80 Hz,, 2H ), 11,11, (s.,

APSI-MS:; m/z, 369,0,. (M-1)”,,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο^Η^θΝ^Ο^Β t

Vypočteno :·. C 58,36, H 4,90, N 15,12, S 8,66,. %

Nalezeno : 0 58,41, H 4,87, N 15,18^ S S,56„ %

Příklad 10)

Příprava 4- [ Nl/4-(2-methvl-1-butehyl)-2-oxo-1,2-dihydro-inčol3-yliden/-hydrazinJ -benzensulf ohamidu,.

a

4» £ N-/4-(2-methyl-2-butenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden/· hydrazino - benzensulfonamidu

Stupeň a)

Příprava směsi E/Z-4-(2-methyl-1-butenyl)-1H-indol-2,3~dionu; a g/Z-4-(2-methyl-2-butenyl)-1H-indol-2,3-dionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu L),, byl zkuplován 4-jodisatin a 2-methyl-1-buten, a byla získáfes • 0* 0 0

0

- 108 * 0000 00 4

0 0 · · • ··· 0 0 0 • 0 0 0 0 · • · 0 0β ··· 0· « směs izomerů, ( větší pár izomerů byl E/Z-4-(2-methyl-1-butenyl)-1H-indol-2,3-dion, a menší pár izomerů byl E/Z-4-Í2 -methy l-2-butenyl)-1H-indol-2,2-dion ), ve výtěžku 21,0%, ( DMSO-d₆):

Integrální hodnoty jsou normalizovány vzhledem ku 1H singletu,. zjištěném při delta 10,97 :

delta, 1,06, ( m., 2,60 H), 1,47, ( s., 1,05 H ), 1,83, ( m., 1,40 H), 1,88,, ( s», 1,10 H ), 2,19, ( m., 1,60 Η), 3,50, ( s., 0,26 H ), 5,22, ( m., 0,16 H ), 6,60 - 6,72, ( m., 2H ), 6,76 6,82,, ( m», 0,23 H ), 6,86, ( d., J = 7,70 Hz, 0,35 J), 7,46, ( d., J = 7,60 Hz,.. 0,42 H ), 7,40 - 7,60, ( m., 1H ), 10,97, ( s·, 1H ).

APCI-MS: m/z, 214,0, (M-1)~,

Stupeň b)

Příprava 4- ^N-/4-(2-methyl-1-butenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-indol3- yliden/-hydrazin|- benzensulf onamidu,,

4- ^N-/4-(2-methyl-2-butenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-vliden/hydrszinj - benzensulfonamidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla kondenzována směs E/Z-4-(2-methyl-1-butenyl)-1H-indol-2,3-dionu, a E/Z-4-(2-methyl-2-butenyl)-1H-indol-2,3-dionu, se 4-sulfonamidofenylhydrszinem.hydrochloridem, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená směs izomerů, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 51,0%,.

4 44

444 · 4 •44 44

444

- 109 • · · 4 4 • · « · • 4 4 · • · · · 4 4 ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

Integrální hodnoty jsou normalizovány vzhledem ku 1H singlétu, zjištěném při delta 11,11:

delta, 1,07, ( t., J = 7,50 Hz, 1,30 H ), 1,21, ( t., J = 7,50 Hz,, 1,30 H ), 1,54, ( d,, J = 6,50 Hz,. 0,70 Η), 1,63, ( s., 0,70

H ), 1,86, ( s., 1,20 H ), 2,03, < s., 1,10 H), 2,21, ( k., J =

7,70 Hz, 0,70 H ), 2,32, ( k., J = 7,70 Hz„ 0,80 H ), 3,71, ( s.,

0,40 H), 5,20,. ( m., 0,20 H ), 6,72 - 6,85, ( m., 2,10 H ); 6,89, ( d., J = 7,9<X'Hz, 0,39 H ), 6,97, ( d., J = 7,90 Hz* 0,42 Η), 7,18 - 7,26,. ( m., 3,10 H ), 7,47 - 7,51, ( m., 2,10 H ), 7,77 7,81, ( m., 2,10 H ), 11,11, ( s., 1H )12,89, ( s., 0,30 H ),

12,97,, ( s., 0,35 H), 13,02, ( s.„ 0,24 H).

APCI-MS: m/z, 383,0, (M-1)“,

Přikladli)

Příprava 4-N-/4-(2-methylbutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3yliden/-hyčrazinj -benzensulfonamidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu M), byla redukcí směsi skládající se ze 4-{ N-/4-(2-methyl-1-butenyl)

2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden/-hydrszin}-benzensulfonamidu, s 4-£ N-/4-(2-methyl-2-butenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden/-hydrszin 3 -benzensulfonamidu,. připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 79,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 0,87 - 0,90, ( m., 6H ), 1,21 - 1,25, ( m., 2H ), 1,471,63, ( m., 1H ), 2,82, ( d.d., J = 12,60, 8,10 Hz, 1H ), 2,95, ····

4 4 ·· 44 • · 4 • 4 <

- 110 ( a.a., J = 12,60, 6,60 Hz,. 1H ), 6,77, ( d., J = 7,70 Hz,_:1H ), 6,84, ( d·, J - 7,70 Hz, 1H ), 7,18, ( t., 0 ⁼ 7,70 Hz, 1H ),

7,25, ( s., 2H ), 7,49, ( d., J = 8,60 Hz,2H ), 7,79, ( d., J =

8,60 Hz, 2H ), 11,12, ( s., 1H ), 13,04,= ( s., 1H ).

APCI-MS: m/z, 385,0, (Mr-1 ) ,

Příklad 12)

Příprava 4-/N-(4-cyklobutylmethyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( Z izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu M),byla redukcí 4-/N-(4-cyklobutylidenmethyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol

3-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 94,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 1,81, (m., 4H ), 1,96, ( m., 2H ), 2,73, ( m., 1H ), 3,07 ( d., J = 7,20 Hz, 2H ), 6,76, ( d., J = 7,80 Hz, 1H ), 6,96, ( a., J = 7,80 Hz,, 1H ), 7,17, ( t., J - 7,80 Hz, 1H ), 7,24, ( s., 2H ), 7,48, ( d., J = 8,60 Hz, 2H ), 7,79, ( d., J = 8,60 Hz, 2H ), 11,08, ( s., 1H ), 12,93,= ( s., 1H ).

APCIr-MS: m/z, 383,0, (M-1)”,

Příklad 13) • ···

4

Příprava 4-/N-(4-cyklobutylidenmethyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol3-yliden)-hydrazin/-benzensulf onamidu,. ( Z izomer 5,

111

Stupeň a)

Příprava 4-cyklobutylidenmethyl-1H-indol-2,3-dionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu L), bylzze 4-jod-1H-indol-2,3-dionu, a methylencyklobutenu, připraven žádaný 4-cyklobutylidenmethyl-1H-indo-2,3-dion, ve výtěžku 25,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-d₆):

delta, 2,08, ( kvintet), J = 7,80 Hz, 2H ), 2,91, ( m., 2H ), 3,06, ( m., 2H ), 6,67, ( d., J = 7,70 Hz, 1H ), 6,94, ( d.,

J =7,70 Hz„ 1H ), 6,96, (ss, 1H ), 7,47, ( d., J = 7,70 Hz, 1Hj, 11,00,, ( š.s., 1H).

APCI-MS: m/z, 211,0, (M-1)*,

S Λ u p e ň b)

Příprava 4-/N-(4-cyklobutylidenmethyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol3-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( Z izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla kondenzací 3-( cyklobutylidenmethyl)-1H-indol-2,3-dionu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), se 4-aulfonamidofenylhydrazinem.hydrochloridem, jako výchozích »· 0 4·· • 9

0

- 112 0 ·· • · · < _w

0 0 4 • ··· · 0 • 0 0 •00 40 ·0

00 · 0

04· materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená ve výtěžku 76,0%.

¹H-NMP, ( DMSO-dg):

delta, 2,11,, ( kvintet), J = 7,80 Hz, 2H), 3,00 Hz, 2H ), 3,06, ( t., J = 7,80 Ηζ„ 2H ), 6,74, Hz, 1H ), 6,97, ( d., J - 7,70 Hz„ 1H ), 7,07, 7,21 , ( t., J = 7,70 Hz_r 1H ),., 7,25, ( s. , 2H ), J = 8,70 Hz, 2H ),. 7,81, ( d., J = 8,70 Hz, 2H), 1H ), 13,03,, ( 3., 1H ).

APCI-MS: m/z, 381,0, ( M-D, sloučenina, ( t., J = 7,80 d., J = 7,70 9., 1H ),

7,47, ( a., 11,12, (s.,

Příklad 14)

Příklad 14) je popsán výše v rámci Postupu M)

Příklad 15)

Příklad 15) je popsán výše v rámci Postupu L)

Příklad 16)

Příprava 4-/N-(2-oxo-4-fenoxy-1,2-dihydro-indol· drazin/-benzensulfonamidu, ( směs E a Z izomerů

3-yliden)-hy ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu C)

0« 0000 » 0 0 » 0 0 00 • 00

- 113 • 0 «00 byla z 3-fenoxy8milinu a 4-sulfonamidofenylhydrazinu.hydrochloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : >250,0°C, ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 6,42 E, ( d., J = 8,40 Hz, 1H ), 6,70 E, ( d., J ~ 7,70 Hz^ IH ),_; 6,76, Z, ( d., J - 8,20 Hz, 1H ), 6,82,Z, ( d., J =

7,80 Hz,, IH ),, 6,99-Z, (d., J = 8,10 Hz, 2H ), 7,06,Z, ( d.,

J = 8,80 Hz, 2H ), 7,10 - 7,6O.E,_? (m., 10,OH ), 7,10 - 7,60 Z, («., 6H ), 7,62 Z, (d., J = 8,80 Hz„ 2H ), 7,74 Έ,( d., J =

8,70 Hz,, 2H ),, 10,88 E, ( a., 1H ), 11 ,18 E, ( s., 1H ), 11,27 Z, ( g., 1H ), 12,77 Z„ ( s., 1H ).

ASCI-MS: m/z, 407,0, (M-H),

Agg^ytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C2O^H16^N4°4- :

Vypočteno : C 58,81,_: H 3,95, N 13,72, S 7,85, %

Nalezeno : C 58,53, H 4,02, H 13,66, S 7,79, %

Příklad 17)

Příklad 17) je popsán výše v rámci Postupu C)

Příklad 18)

Příprava 4- £N-/2-oxo-4-(1H-pyrazol-3-yl)-1,2-dihydro-indol3-yliden/-hydraziní- benzensulfonamidu ·* · « « · * 9 • ···

- 114 • · ·· 0 ··

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A), byl připraven ze 3-(1H-pyrazol-3-yl)snilinuJ 4-(1H-pyrazol-3yl)-1H-indol-2,3-dion.

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla ze 4-(1H-pyrazol-3-yl)-isatinu, a 4-sulfonamidofenylhydrazinu. hydrochloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, (DMSO-dg):

delta, 6,72, ( a., 1H ), 7,22» ( s.j< 2H ), 7,39» ( 3·, 1H ),

7,48 - 7»60» ( m., 4H ), 7,76, ( d., <J = 8,70 Ηζ» 2H ), 7,77, ( a., 1H )» 11,11, ( s., 1H ), 12,93, ( a., IH ).

ESI-MS'. : m/z, 381,0, ( M-1)“»

P ř í k 1 a d 19)

Příprava 4-/(5-oxa:zol-5-yl-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidenmethyl)-amino/-benzensulfonamidu, ( Z isomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla z ethoxymethylen-5-oxazol-5-yl-1,3-dihydro-indol-2-onu, a 4-aminobenzensulsulfonamidu. hydrochloridu, připravena v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve výtěžku 68,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-čg):

delta, 10,79, ( d., 1H ), 10,73, ( a., 1H ), 8,76, ( d., 1H ), 8,38» ( a., 1H ), 8,00, ( a., 1H ), 7,77, ( d., 2H ), 7,56, ( ά., 2H ), 7,43» ( s., 1H ), 7,40, ( d., 1H ), 7,26, ( a.,

2H )» 6,91, ( d., 1H ).

m/z, 381,0, (M-H) ,

APCI-MS:

• * ···» • 9

9 9« ♦· »9 • · 9 4 » 9 9 β · 0 * • 9 0 0

09

- 115

Ρ ř ί k 1 8 d 20)

Příprava pentafluorfenyl esteru kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfemoylfenyl)-hydrazon-2,3-čihydro-1H-indol-5-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla ze 1H-indol-2,3-dion-5-karboxylové kyseliny, a 4-sulfonamidof eny lhy dra zinu. hydrochloridu, připravena 2-oxo-3-/(4sulf amoy l-fenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylová kyselina·

Ku suspenzi, připravené rozmícháním 2,75 g, ( 7,63 mmolu)

2-oxo-3-/(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-5karboxylové, ve 20,0 ml, dimethylformamidu, bylo přidáno 1,38 ml, ( 8,03'mmolu), pentafluorfenyltrifluoracetátu,( PFPTFA); a 0,69 ml, ( 8,53 mmolu), pyridinu, a vzniklá suspenze byla míchána v atmosféře dusíku po dobu 20,0 minut.

Poté, co byl pomocí chromatografie na tenké vrstvě(TLC) (silikagel, 20%ní směs methanolu a dichlormethanu), zjištěn v reakční směsi zbývající výchozí materiál, byla směs smíchána s 10,0 ml, dimethylformamidu, a bylo přidáno stejné množství dalšího PPPTFA a pyridinu jako výše,'

Poté byla reakční směs míchána přes noc, a poté byle nalita do 400,0 ml, etheru. Po následném dvojnásobném promytí směsi 500 ml vody,.· bylo za účelem rozpuštění sraženiny přidáno 300,0 ml, ethylacetátu. Roztok byl poté promyt s vodou, a po vysušení se síranem sodným., byl zfiltrován přes silikagel, 8 za účelem odstranění etheru byl zahuštěn..

Výsledná pevná látka byla izolována filtrací, a po promytí s 50,0 ml, směsí ethylacetát : hexany, (1,0: 1,0), byla přes noc sušena ve vakuové sušárně, při teplotě 70,0°C.

Bylo získáno 2,30 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě jasně žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 57,0%.

>230,0°C,

Teplota tání :

• ft ··· · • · • ft·· ft·

- 116 • ft • · * ftft · • ♦ · ft ft ftft ftft ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 12,77» ( s., 1H ), 11,68, ( a., 1H ), 8,32, ( d., J =

1,90 Hz, 1H ), 8,11» ( d.d., J = 1,90 Hz, J = 8,20 Ηζ» 1H ), 7,79» ( d., J = 8,90 Ηζ» 2H )» 7,67» ( d., J = 8,90 Ηζ» 2H ), 7,28, ( a., 2H ), 7,16, ( d., J = 8,40 Hz, 1H ).

APCI-MS: m/z, 525,0» ( M-H)”,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₂^H^N^0^SF^:

Vypočteno : Nalezeno :

C. 47,92, C 48,00,

H 2,11, N 10,64, % H 2,13, N 10,54, %

Příklad 21)

Příprava 4-/N-(5-nitro-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)-hydra zin/-benzensulfonamidu, ( Z izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla z 5-nitro-1H-indol-2,3-dionu, ( viz Journal of Organic Chemistry, 42, 1344 - 1348,/1977/, autor Gassman se sp. ), a 4-sulfonamidofenylhydrazinu.hydrochloridu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 94,0%, ¹H-NMR, ( LMSO-dg):

delta, 7,14» ( č., J = 8,60 Hz, 1H ), 7,33, ( s., 2H ), 7,75, ( d., J - 8,80 Hz, 2H ), 7,84, ( d., J = 8,80 Hz, 2H ), 8,23, ( d.d., J = 2,20, 8,60 Hz, 1H ), 8,42, ( d., J - 2,20 Hz, 1H), 11,76» ( s., 1H ), 12,78, ( s., 1H ).

• 0 ····

0

000 •·· 0 • · 0 ·

0 0 » • 0 0 · ♦ · 0·

- 117 •0 0 0

0 0 • 000 • 0 •00 00

0

0 0 0 0

000

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^N^S :

Vypočteno : C 46,54, H 3,07, N 19,38, %

Nalezeno : G 46,76, H 3,13, N 19,23, %

Příklad 22)

Příprava 4-/NÍ(5-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazin/-benzensulfonamidu, ( Z izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla z 5-hyčroxy-1H-indol-2,3-dionu, ( viz Indián Journal of Chemistry, 33B$ 288 - 289,/1994/, autor Ijaz se sp. ), a 4sulfonamidofenylhydrazinu.hydrochloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 30,0%.

^]H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 6,79, ( d.d., J = 2,20, 8,30 Ηζ,.'ΊΗ ), 6,72, ( d., J =

8,30 Hz, 1H ), 6,98, ( d., J = 2,20 Hz, 1H ), 7,25, ( s., 2H ),

7.53.. ( d., J = 8,70 Hz, 2H ), 7,78, ( d., J * 8,70 Hz, 2H ),

9.20.. ( s., 1H ), 10,80,, ( s., 1H ), 12,82, ( s., 1H ).

APCI-MS: m/z,. 331,0, ( M-H)“,

Příklad 23)

Příprava 4-/N-(5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( E izomer ),

118

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla z 5-methy1-1H-indol-2,3-dionu, ( viz Journal of Organic Chemistry, 42, 1344 - 1348, /1977/, autor Gassman se sp.), a

5-sulfonamidofenyIhydrazinu.hydrochloridů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, ve výtěžku 86,0%.

¹H-NMR, (DMSO-dg):

delta, 2,30, ( s., 3H ), 6,76,, ( d., J = 7,90 Hz„ 1H ), 7,11, ( d., J = 7,90 Hz„ 1H ), 7,20, ( a., 2H ), 7,57, ( d., J =8,80 Hz, 2H ), 7,77, ( d., J = 8,80 Ηζ„ 2H ), 8,02, ( s., IH ), 10,51, ( s., 1H ), 10,62, ( s. , 1H ).

APCI-MS: m/z, 329,0, (M-1)’,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^S:

Vypočteno: C 54,54, H 4,27,=. N 16,96,= S 9,71, %

Nalezeno : C. 54,54, H 4,32, N 16,87,. S 9,62, %

Příklad 24)

Příprava N-methyl-4-/N-(2-oxo-5-/1,2,,4/-triazol-1 -yl-1,2-dihydro indol-3-yliden-hydrazin/-bentensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Stupeň a)

Příprava 5-/1,2,4/-triazol-1-yl-1H-indol-2,3-dionu

Analogickým postupem popsaným výše v rámci Postupu A),

119 byla ze 4-/1,2,4/-triazol-1-yl-fenylaminu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 6,0%.

¹H-NMR„ ( DMSO-dg):

delta, 7,04, ( d., J = 8,40 Hz, 1H ), 7,97, ( d., J = 2,20 Hz, 1H ), 8,01, ( d.d., J = 2,20, 8,40 Hz, 1H ),8,20,. ( s., 1H ),

9,26, ( s., 1H ), 11,19, ( š.s., 1H ).

APCI-MS: m/z, 215,0, (M+1)⁺,

Stupeň b)

Příprava N-methyl-4-/N-(2-oxo-5-/1,2,4/-triazol-1-yl-1,2-dihydro-indol-3-yliden-)-hydrazin/-benzensulronsmidu, (Z izomer),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla kondenzací 5-/1,2,4/-triazol-1-yl-1H-indol-2,3-dionu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), s 4-hydražin-N-methyl-fenylsulfoamidem, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve 'výtěžku 86,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 2,38, ( d., J - 5,00 Hz, 3H ;, 7,05, ( d., J = 8,40 Hz,

1H ), 7,30, ( k., J = 5,00 Hz, 1H ), 7,65, ( d., J = 8,70 Hz_ť

2H ), 7,72, ( d., J = 8,70 Hz, 3H ), 8,01, ( s., 1H ), 8,20, ( s., 1H ), 9,23,. ( a., 1H ), 11,27, ( a., 1H ), 12,80, ( s.,1H)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₁ gH^N^O^S, 1 /3 H^O:

Vypočteno : C 48,52, H 4,22,. N 23,30, S 7,62, %

Nalezeno : 048,53, H4,25, N 23,17, S 7,55, % ·» ··>·· • ♦ • * ·· • · · ► · · ·· ··· •fe ·· » * · <

» · · 4 » · · 1 * · · « ·♦ ·· ··· · ·

- 120 Přiklad 25)

Příprava sodné sole kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoyl-fenyl)-hydra z on/-2,3-dihydro-1H-ind ol-5-sulfonové

Analogickým postupem popsaným výše v rámci Postupu G), byla ze 1H-indol-2,3-dion-5-sulfonové kyseliny, a 4-sulfonamidofenylhydrazinu, jako.· výchozích materiálů, připravena žádená, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 6,83,. ( d., J = 8,00 Hz,. 1H ),, 7,22, ( s., 2H ), 7,50, ( d.d.„ J = 1,70,, 8,00 Hz,, 1H ),. 7,56, (d., J = 8,70 Hz,. 2H ),

7,76,. ( d., J = 8,70 Hz, 2H ),. 7,77, ( d., J = 1,70 Hz, 1H ),.

1 ,12,, ( s., 1H ), 12,70,. ( s., 1H ).

APGI-MS: m/z, 395,0,. (M-H)“,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C_] ^OgS^a.O^^O. 0,2 C₂HgO :

Vypočteno:; 0 38,97, H 3,18, N 12,62,, S 14,45,, %

Nalezeno : C 38,84, H3,31, N 12,63, S 14,59, %

Příklad 26)

Přípravě amidu kyseliny 3-/(4-methylsulfamoyl-fenyl)-hydrazon/2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G),. byla z amidu kyseliny 1H-indol-2,3-dion-5-karboxylové, a 4-N«0 ·« ·0 • 0 0 0 •00« · 0 · • ·0 0

0

0· ···

121 « 0 ··· 0 methylsulfonamidofenylhydrazínu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání >25Q),0°C, ¹H-NME„ ( DMSO-dg):

delta, 2,37, ( d., J = 5,00 Hz, 3H ), 6,94, ( d., J = 8,20,Hz, 1H )„ 7,26,. ( š.s.,, 1H ), 7,30,. ( k., J = 5,10 Hz,1H ), 7,62, ( d.,. J = 8,70 Hz, 2H ), 7,72, ( d., J = 8,70 Hz, 2H ), 7,82, ( d.d., J_r = 1,50 Hz, J₂ = 8,20 Hz, 1H ), 7,96, ( š.s., 1H ), 8,12, ( s., 1H ), 11,30, ( s., 1H ), 12,73, ( s., 1H ).

APCI-MS:; m/z, 372,0, (M-H),

Příklad 27)

Příklad 27 je popsán výše v rámci' Postupu E)

Příklad 28)

Příprava 5-brom-3-/(4-methvlsulfonyl-fenyl)-hydrazon/-1,3-di hydro-indol-2-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla z 5-brom-1H-indol-2y3-dionu, ( viz Tetrahedron Letters, 37„ 9381 - 9384,/1996/, autoři Meth-Cohn a Goon), a 4-methylsulfonylfenylhyčrazinu, jako výchozích materiálů, připravena Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 72,0%. ¹H-NME, ( LMSO-d₆):

9 ·

•99 9 9

9

9 •

• 9

9« ·

9» ···· • 9 • 9 ·9

999 ··

9 9 9

9 « *9 9

9 «

9

- 122 delta, 12,70,. ( s., 1Η ), 11,30, ( s., 1Η ),., 7,90, ( d., 2H ),

7,70 - 7,80,, ( m., 3H ), 7,40, ( d.d., 1H ), 6,90,.. ( d., 1H ),

3,20, ( a., 3H ).

ESI-MS : m/z, 392,0, (M-H)’,_;

Příklad 29)

Příprava 3-(3H-benzotriazol-5-yl-imino-methylen)-5-jod-1,3-di hydro-indol-2-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J),. byla z 3-hydroxymethylen-1,3-dihydro-inóol-2-onu, a 5-sminobenzotriazolu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 43,0%.

¹H-5fME,. ( DMSO-dg):

delta, 10,80,, ( d., 1H ), 10,70,, ( s., 1H ), 8,80,. ( d., 1H ), 8,00, ( s., 1H ), 7,80 - 7,90, ( š.m. ), 7,50, ( d., 1H ), 7,30, ( d., 1H ).

ESI-MS' : m/z, 404,0,, (M+H)⁺,

Příklad 30)

Příprava amidu kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfemoyl-fenyl)-hydrazon-/

2,3-dihydro-1H-indol-5-sulfonové •4 0··· » · • ·♦· ·»· ··

- 123 Analogickým postupem, popsabým výše v rámci Postupu G), byla z amidu kyseliny 1H-indol-2,3-dion-5-sulfonové, a 4-sulfonamidofenylhydrazinu.hydrochloridu,, jako výchozích materiálů, připravena Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : >250,O°C, ¹H-NMR„ ( DMSO-άθ):

delta, 7,04,, ( d., J = 8,40 Hz,, 1H 5, 7,25,, < s., 2H ), 7,126, ( s., 2H ), 7,60,. ( d., J = 8,90 Hz,, 2H ),. 7,70,, ( d.d., J =

8,20, 1,90 Hz ), 7,78, ( d., J = 8,70 Hz, 2H ), 7,98, ( d.,

J = 1,60 Hz,, 1H ), 11,43, ( a., 1H ), 12,75, ( s., 1H ).

APCI-MS m/z, 395,0, W,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O S₂.0,5 H₂0

Vypočteno : C 41,58, H 3,49, N 17,32, S 15,86, %

Nalezeno : 0 41,67, H 3,46,, N 17,26, S 15,78, %

Příklad 31)

Příprava 4-/N-(5-methylsulfonyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu

Stupeň a)

Příprava 5-methy1sulfony1-1H-indo1-2,3-dionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A), ·· · · • · · * ··· « • · ··· ··

124 byl ze 4-methylsulfonylanilinu, jako výchozího materiálu, při praven žádaný 5-methylsulfonyl-1H-indol-2,3-dion.

H-NMR, ( DMSO-dg):

,46,, ( s.„ 1H ).

APCI-MS: m/z,, 225,0,. (M)~,

Stupeň b)

Příprava 4r/N-(5-methylsulfony1-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A), byla z 5-methylsulfonyl-1H-indol-2-dionu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 4-sulfonamidofenyl hydrazinu-hydrochloridu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina .

Teplota tání : ^250,0°C, ¹H-NMR, ” DMSO-dg):

APCI-MS m/z, 394,0, (M) hodnocení sloučeniny dle vzorce N^O^S^.O,9 Η^,Ο:

: C 43,87, H 3,88, N 13,64, S 15,62, % : © 43,96, H 3,80, N 13,58,. S 15,67» %

- 125 Analytické

Vypočteno Nalezeno

Příklad 32)

Příprava methylamidu kyseliny 3-/(4-methylsulf8moyl-fenyl)-hydr8Zon/-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-sulf onové

Stupene)

Příprava methylamidu kyseliny 1H-indol-2,3-dion-5-sulfonové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A), byl připraven z N-methylsulf onamidoanilinu.. hydrochloridu, jako výchozího materiálu, žádaný methylamid kyseliny 1H-indol-2,

3-dion-5-aulfonové.

¹H-NMR, ( DMSQ-d₆):

delta, 2,37,, ( d., J = 4,70 Hz, 3H ), 7,04, ( d., J = 8,40 Hz» 1H ), 7,45» ( k., J = 5,00 Hz, 1H ),, 7,73» (a., 1H ), 7,91, ( d., J = 8,40 Hz, 1H ), 11,38, ( s., 1H ).

APCI-MS: m/z, 239,0» (M-H)“,

Stupen

b)

- 126 Příprava methylamidu kyseliny 3-/(4-methylsulfsmoyl-fenyl)-hy dra zon/-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-sulfonové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla z methylamídu kyseliny 1H-indol-2,3-dion-5-sulfonové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 4(N-methylsulfonamido)-fenylhydrazinu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota táni : >250,0°C, ¹H-NME, ( DMSO-dg):

delta, 2,38, ( d., J = 4,90 Hz, 6H ), 7,08, ( d., J = 8,70 Hz, 2H ), 7,66, ( d.d., J = 8,10, 1,80 Hz,. 1H ), 7,73, ( d., d.,

J = 8,80 Hz, 2H ), 7,91» ( d., J = 1,50 Hz, 1H )11,48, ( s., 1H ), 12,77, ( s., 1H ).

APCI-MS : m/z, 422,0,, (M-H)“,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^gH^N^O^S^ :

Vypočteno : Nalezeno :

C 45,38, H 4,05, C 45,46, H 4,04,

N 16,54, % N 16,45,. %

Příklad 33)

Příprava 4-£n-/5-(1-hydroxyimino-ethyl)-2-oxo-1,2-dihydro indol-3-yliden/«r£ydrazin^ -N-me thyl-benzensulf onamidu

Stupeň a)

- 127 Příprava 5-(1 -hydroxyiminoethy1)-1H-indol-2,3-dionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A), byla ze 4-aminoacetofenonu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučeniny,t.j. 4-(1-hydroxyiminoethyl)-1H-indol-2,3?dion.

¹ H-NMR,. (DMSO-dg):

delta, 2,00.,. ( s., 3H ), 6,83, ( d.„ J = 8,60 Hz, 1H ), 7,60, ( d.d.„ J = 8,50,. 2,10 Hz, 1H ), 7,77, ( d., J = 1,70 Hz, 1H ),

9,99,, ( s., 1H ), 10,91,, ( s,, 1H ).

APCI-MS.: m/z, 203,0, (M-H)’,

Stupeň b)

Příprava 4-£n-/5-(1-hydroxyimino-ethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-indol3-yliden/-hy drazinJ-Ní-me thy 1-benzensulf onamidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu Q), byla z 5-(1-hydroxyiminoethyl)-1H-indol-2,3-dionu, zlákaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 4-(N-methylsulfonamido)-fenyIhydrazinu,, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : >250,0°C, ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 2,00, ( s., 3H ), 2,37, ( d., J = 4,90 Hz, 3H ), 6,85, ( d., J = 8,40 Hz, 1H ), 7,31_r ( k., J = 5,00 Hz, 1H ), 7,37, ( d.d., J = 8,40, 1 ,80 Hz ), 7,56, ( d., J = 8,70 Hz, 2H ), ·· ·· » * · <

» · · I • · 4 • · β • · · ·

- 128

7,74_r ( d., J = 8,80 Hz,. 2H ),. 7,9¼ ( d., J = 1,90 Hz, 1H ),

9,88,, ( s., 1H )„ 1O,99_r ( a., 1H )„ 12,79,. ( s., 1H ).

APCI-MS:: m/z, 386,0, (M-H)“,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^S :;

Vypočteno : C 52,70,. H 4,42,, N 18,08„ %

Nalezeno : G. 52,80, H 4,50, N, 17,90, %

Příklad 34)

Příprava 4-/1-(5-oxazol-5-yl-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden) e thylamino/-benzensulfonamidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu H), byl ze 5-oxazol-5-yl)-1,3-dihydroindol-2-onu,, a N,N-dimethylacetamidu-dimethylacetalu, jako výchozích materiálů, připraven 3-(1-dimethylaminoe|hyliden)-5-( oxazol-5-yl)-1,3-dihydroindol-2-on, který byl anlogickým postupem, popsaným výše v rám ci Postupu J), kondenzován se sulfanilamidem, a byla tak zís kána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání :: ^·25Ο,Ο°Ο, ¹H-NMR,. ( DMSO-dg):

delta, 2,5¼ ( a.„ 0,80 H„ DMSO ), 2,61 „ ( s.,. 3H ), 6,97, (d. J = 8,20 Hz„ 1H„ 7,37„ ( s., 2H }» 7,40,, ( d.d., J = 8,00 H_t

1,50 Hz ,, 1H ),. 7,45, ( d., J = 8,80 Hz„ 2H )„ 7,56,, ( a.,.. 1H),

7,66,, ( d.„ J = 1,20 Hz, 1H )„ 7,83,, ( d., J = 8,50 Hz, 2H ),

8,34, ( s., 1H )„ 10,85„ ( a., 1H )„ 12,33,, ( a., 1H ).

APCI-MS :

m/z, 395,0, ( M-H)“, • ·

- 130

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C_1QH₁ z-N.O.S. 0,1 e₂H₆QS. 0,6 H₂G :: 19 16 4 4

Vypočteno:. 0 55,56, H 4,12, N13,5Q), S 8,50, %

Nalezeno : C 55,53, H 4,32, N 13,27, S 8,58, %

Příklad 35)

Příprava Ν,Ν-áimethyl-4-/(5-oxazol-5-yl-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidenmezhyl)-amino/-benzensulfonemidu

Stupen a 1

Příprava 3-methylsulfanyl-5-oxazol-5-yl-1,3-dihydro-indol-2-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu D), byla ze 4-oxazol-5-yl-anilinu, jako výchozího materiálu, připra véna žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹Hí-NMfí,. (( DSfSO-d₆):;

delta, 10,70, ( s., 1H ), 8,30, ( a., 1H ), 7, 50, ( s., 3H ),

6,90, ( d.,	1H ), 4,50, ( s., 1H ), 2,00y	( s.,
APCI-MS	m/z, 247,0, (M+H) ,
Stupeň	b)

Příprava 5-oxazol-5-yl-1,3-dihydro-indol-2-onu

9 9 9 9 9 *· ·· · · » · · ·

9999 9 99 ·

9 999 99 ·

9 9 9 9 9 9

999 9· 99

- 131

Analogickým postupem», popsaným výše v rámci Postupu D), byl ze 3-nie thylsulf anyl-5-oxazol-5-yl-1,3-dihydro-indol-2-onu, získaného v rámci předcházejícího výše popsaného Stupně a)» jako výchozího materiálu, připraven žádaný 5-oxazo-5-yl-1,3-dihydro-indol-2-on.

¹H-NMR» ( DMSO-dg?

delta» 10,50» ( a.» 1H ), 8,30» ( s., 1H )» 7,50», ( m., 3H ), 6,80» ( d., 1H ), 3,50» ( s«, 2H ).

APCI-MS: m/z» 201»0» (M+H)⁺,

Stupeň c?) t^íprava 3-ethoxymethylen-5-oxažol-5-yl-1,3-dihydro-inčol-2-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu I), byla z 5-oxazol-5-yl-1,3-dihydro-indol-2-onu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), jako výchozího materiálu^ připravena. žádaná^ v nadpise- uvedená,sloučenina, ¹H-NMR» ( DMSO-dg):

delta» 10,43» ( s., 1H )» 8,37, ( s., 1H ), 7,76» ( s., 1H ?, 7,51» ( m.,_; 2H )» 6,90» ( d., 1H )» 4,43» ( k.» 2H ), 1,40, ( t., 3H )..

m/z, 255,0, <M-H)⁺»

APCI-MS:

*·· fe ·

132

Stupeň d)

Příprava N,N-dimethyl-4-/(5-oxazol-5-yl-2-oxo-1,2-dihydro-indol3-ylidenme thyl)-amino/-benzensulfonamidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze 3-ethoxymethylen-5-oxazol-5-yl-1,3-dihydro-indol-2-onu„ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), a N,N-dimethyl.4-eminobenzensulfonamidu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 36,0%. ^]H-NMR, (DMSO-dg):..

delta, 10,90,, ( d., 1H ), 10,80,. ( s., 1H ),. 8,80, ( d., 1H ),

8,40,.. ( s., 1H ) , 8,00, ( s., 1H ),., 7,70,. ( š.d., 4H ), 7,50, ( m., 2H ),. 7,00, ( d., 1H ),, 2,6O,_; ( s., 6H ).

APCI-MS:; m/z, 409,0,. ( M-H),

Příklad 36)

Příprava 4-/1-(5-oxazol-5-yl-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazin/-benzensulfonamidu, ( směs izomerů E : ZJ 5 : 1,0

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla z 5-oxazol-5-yl)-1H-indol-2,3-dionu, a 4-sulfonamidofeny1hydrazinu. hydrochloridů,. jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplofa tání ::

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

>250,0°C, • · • · • 4 «44 4 • ·

4 4 4

4 • 444

4 • 44 · ·

- 133 delta, ( poměr Z :: E izomerů = 5, O :: 1,0 ), E 6,97* ( d., J = 8,20 Hz* 1H ), Z 7,00,. ( d.* J = 8,20 Hz,_ř 1H )E 7,23* ( s.,

2H )„ Z 7,25, ( s., 2H ), Z 7,61* ( d.* J = 9,10 Hz, 2H ), E 7,61, ( d., J = 9,TO Hz* 2H ), Z 7,62, ( d.$., J = 8,20* 1,70 Hz* 1H ),

Z 7*65* ( s.„ 1H ), E 7,65,-( s,, 1H ), E 7,65*. ( d.d., J = 8,20,

1,50 Hz, 1H ), Z 7,78, ( d.,J = 8,90 Hz, 2H ), E 7,81 * ( d., J =

8,90 Hz, 2H ), Z 7,90, ( d., J = 1,70 Hz, 1H ), Z 8,40, ( s.,1H ), E,8*43S* ( a.„ 1H ), E. 8,47, ( d.* J = 1,30, Hz* 1H ), E 10,83, ( s,,_; 1H )* Z 11,,25,( s · * 1H ) * Z 12*78*. ( s.* 1H ).

ESI-MS :: m/z, 382,0* W^)“,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Oj ^N^O^S. 1,20 K^O. 0,40 G₂HgO :

Vypočteno ::	0 50,49*	H 4*24,	Ní 16,54,	%
Nalezeno ::	C 50.,.5..0,..	H 4,15*	N 16*56*	%

Přiklaď 37)

Příprava 4-/(^í2-oxo-5-fenyl-1,2-dihydro-indol-3-ylidenmethyl)amino/-benzensulfonamidu* (( Z-izomer )

Stupeň a) příprava 5-fíenyl-3-t:erc ..-butoxymethylen-1 *3-dihydro-indol-2-onu

Roztok, připravený rozpuštěním 0,62 g* ( 3,00 mmolu5fenyl-1,3-dihydro-indol-2-onu, ( viz Tetrahedron Letters, 35, ·· 4 4 4 4 ► * 4 ► · 444

134

7303 - 7306 ,/1 99.4/, autoři Hewawasaro a Meanwell, ), ve 10,0 ml, dimethylformamidu,, byl smíchán při teplntě místnosti, během 2,0 hodin,, s 0,99 g, ( 4,50 mmolů), dime thy lformamid-di-terc. -buty 1ace tělu...

Poté byl dimethylformamid za vysokého vakua odstraněn, a vzniklý zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,09 g, žádaného 5-fenyl-3-terc.-butoxymethylen-1,3-dihydro-indol-2-onu, ve výtěžku 10,0%» ¹H-NMR„ ( DMSO-dg)t delta, 1,46, ( s., 9H ), 6,85, ( d;., J = 8,00 Hz, 1H ), 7,27, ( t., J = 7,30 Hz,. 1H ), 7,34 - 7,39, ( m», 1H ), 7,41, ( d.,

J = 7,50 Hz, 2H )„ 7,53, ( d., J = 7,50 Hz, 2H ), 7,72, 0 s.,

1H ), 7,83, ( s., 1H ), 10,28, ( s., 1H )»

APCI-MS :: m/z, 316,0^ (M+23)⁺,

Další elucí se směsí ethylacetát : methanol, v poměru 98,0 : 2,0, bylo získáno 0,11 g, 3-dimethylaminomethylen-5fenyl-1,3-dihydro-indol-2-onu, ve výtěžku 14,0%,

Stupeň: b)

Příprava 4-/(2-oxo-5-feny1-1,2-dihydro-indol-3-ylióenmethyl)amino/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Roztok, připravený rozpuštěním 0,09 g, ( 0,31 mmolů), 5..f_eny1-3-terc.-butoxymethylen-1,3-dihydro-indol-2-onu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), dále

0,0 53 g,· ( 0,31 mmolů), sulfanilamidu, a 2 kapek koncentrované ·· kyseliny chlorovodíkové, v 15,0 ml, ethanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, a poté byl ochlazen na teplotu místnosti.

Výsledná» žlutě zbarvená, pevná látka,, byla izolována filtrací» promyta s ethanolem,. a vysušena.

Bylo získáno 0,068 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny» ve výtěžku 56,0%.

¹H~NMR„ ( DMSO-dg):

delta, 6,90» ( d., J = 8,20 Hz, 1H )» 7,25» ( a.,2H ), 7,29,(t.,

J ~ 7	,50	Hz	» 1H ),	7,34,	( d.d.	,	J =	1,60	r 8,20 Hz	,1H	), 7,43,
( a.,	J	= 7	,50 Hz»	2H ),	7,55»	(	a.,	J =	8,80 Hz,	2H )	, 7, 64,
( a.,	J	= 7	,50 Hz»	2H )»	7,77,	(	d.,	J =	8,80 Hz»	2H )	, 7,99,
( d.,	J	= 1	,60 Hž,..	1H )»	8,74»	(	d.»	J =	12,50 Hz,,	1H	), 10,62,
(s.,	1H		10,76» i	( d.,	J = 12,	5C	> Hz	, IH	).

APCI-MS:: m/z, 390:,0,, ( M-H)“»

Příklad 3.8)

Příklad 38) popsán výše v rámci Postupu K)

Pří k. lad 39)

Příprava (. fursn-2-y1-methyl)-amidu kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulf amoyl-fenyl)-hydrazon/-2»3-dihydro-1H-indol-5~karboxylové»( Z izomer'

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu K), “hýla z pentafluorfenylesteru kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, a 2-amino136 me thylfuranu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání :: J>25O,O°C., ¹H-NMR„ ( DMSO-dg ) i delta, 4,51, ( d.„ J = 5,50 Hz„ 2H )„ 6,31 „ ( d.,_; J = 3,00 Hz,,

1H ), 6,44,, ( d.„ J = 3,00 Hz ), 7,02, ( d., J = 8,30, 1H ) „ 7,30» ( s.„ 2H )» 7,66, ( m.·, 3H )„ 7,88, ( m.,, 3H ),. 8,18,. (a., 1H >„ 9,02,, ( š.t., J - 5,50 Hz» 1H ) „ 11,40,, ( s., 1H ), 12,80;, ( a. „ 1H ) *

APCI-MS:: m/z, 438,0,, (M-H)”,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^qH^^N^O^S.1/2

Vypočteno : C 53,57, H 4,05,. N 15,62,, S 7,15» %

Nalezeno : 0 53,91 , H. 4,01, N. 15,,13, S 6,78, %

Příklad 40)

Příprava 2,,6-dimethoxybenzylamidu kyseliny 2-oxo-3-^,/(4-sulfamoylf eny 1)-hydra zon/v-2,3-dihydro-1 H-indol-5-karboxylové„( Z-izomer)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu K.), byla z pentafluorfenylesteru kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfemoyl-fenyl) hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylové,, a 2,6-dimethoxybenzylaminu, j8ko výchozích materiálů,, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : ^250,0°C,

0 000·

0

00 0

137 • 0 • 0 • 0 0 0

J - 4,20 Hz, 2H ), 6,65, J = 8,20 Hz, 1H ), 7,23, 1H ), 7,56, ( ď., J =

H-NSSK, ( DMSO-άθ):*

1H ), 11,27,, ( s., IH ), 12,76, ( a., 1H )„ ( s.,_: 1H ), 8,13,( š.s.,

APCI-MS : . m/z, 532,0, (M+Ns)⁺,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C24^H23^N5^a6^S-^{J/2 H}2^GS

Vypočteno :: 0 55,59,, H 4,67, N 13,51,, S 6,18,, %

Nalezeno : 055,69, H 4,64, N. 13,61, S 6,09, %

P ř-í k 1 a d 41 )

Příprava (2-morfoIin-4-yl-ethyl)-amidu kyseliny 2-oxo-3-/(4sulfamoyl-fenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, ( Z izomer )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu K), byla ze pentafluorfenylesteru kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoylfenyl)-hydrazon/-2,3-áihydro-1H-indol-5-karboxylové, a 2-(Nmorfolin)-ethylaminu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání 210,0 - 212,O°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^G21^H24^N6°5^S*· 1/4 H^O:

Vypočteno :: 0. 52,88, H 5,-18, B 17,62, %

Nalezeno :: 0 52,91, H 5,24, B 17,35, %

0 00 · • 000 «00 0

- 138

0 0

0 0 • ·0 0 0 0

0

Příklad . 42)

Příprava (2-imidazol -1-yl-ethyl)-amidu kyseliny 2-oxo-3-/(4aulfamoyl-fenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, (Z izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu K), byla z pentafluorfenylesteru kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoylfenyl)-hydrazon-/1,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, a 2-(Nimidazol)-ethylaminu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : >230,0°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C20^H18^N7°4^S ’’

Vypočteno: C 53,09, H4,01, N 21,67, %

Nalezeno : C 52,83, H 4,24,. N 21,55,- %

Příklad 43)

Příprava (3-imidazol-1-yl-propyl)-amidu kyseliny 2-oxo-3-/(4sulfamoyl-fenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu K), byla z pentafluorfenylesteru kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoylfenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-5-ksrboxylové, a 3-(Nmorfolin)-propylaminu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : >230,0°C, • · • · ··· · • ft • ft ftftftft • ftft ft ftftftft • ♦ · • ft ft ftft ftftft ftft * ftft • ftft • · ftft ft ftft • ft

139

Analytické hodnocení sloučeniny dle

Vypočteno : C 52,93» H 4,65,

Nalezeno : iC 52,93, H 4,40, vzorce ^^21^21^7^4^⁷^^ H^O: N 20,58, %

N 20,17, %

Příklad 44)

Příprava (2-methoxyethyl)-amidu kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoylfenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové„ (Z izomer),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu K), byla z pentafluorfenylesteru kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, a 2-methoxyethylaminu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpi se uvedená sloučenina.

Teplota tání >230,0°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce CjgH.,:

Vypočteno : C 51,79, H 4,59, N 16,78, %

Nalezeno : 051,69, H 4,54, N 16,72, %

Příklad 45)

Příprava (2-hydroxyethyl)-amidu kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoylfenyl ) -hydra z on/-2, 3-dihydro- lH-indol-5-karboxy lové, ( Z-izomer),.

• fe fefefefe • · • «··

- 140 • · • · • fefe fefe · • fefe ·· fe· fefefe • fe fefe • · · · • fefe fe • · · · fe fefe fe • fe fefe

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu K), byla z pentafluorfenylesteru kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoy1fenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, a 2-hydro xyethylaminu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná,_: v nadpise uvedená sloučenina..

Teplota tání : >230,0°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G^H^N^O^S :

Vypočteno: C 50,61, H 4,25, N. 17,36,, %

Nelezeno : C 50,53„ H4,26, N 17,.27,, %

Příklad 46)

Příprava (3-hydroxypropyl)amidu kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoylfenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, ( Z-izomer),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu Ε), byla z pentafluorfenylesteru kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoy1fenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, a 2-hydroxypropylaminu, jako výchozích materiálů*, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : >230,0°©*

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^S. 1/3 H₂©:

Vypočteno : C 51,06,. H 4,68, N 16,54, %

Nalezeno : C 51,07, H 4,45, N 16,45, %

9··9

9 • 999

099 9 φ

- 141 9 9 9

9 ·

9 9

9 9

Příklad 47)

Příprava (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-amidu kyseliny 2-oxo3-/(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazon-/-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu K), byla z pentafluorfenylesteru kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfemoylfenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1ii-indol-5-karboxylové, a 3-hydroxy-2„2-dimethylpropylaminu» jako výchozích materiálů, připravena žádaná,- v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : >230.,0°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C2O^H23^řr5°5^S ''

Vypočteno : Nalezeno :

© 53,92, H 5,20, © 54,04» H 5,17,

N 15,72, %

N 15,77, %

Příklad 48)

Příprava (pyridin-3-ylmethyl)-amidu kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazin/-2,3-dihydro-£H-indol-3-karboxylové(Z-izomer)

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu K), byla z pentafluorfenylesteru kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoylfenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, a (3-pyridyl) -methy laminu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání 211,0 - 215,0°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C2,

Vypočteno : C 53,84, H 4,30, N 17,94, %

Nalezeno i: © 54,29, H 4,03, N 17,82, % • 0 •0 0000

0 • 000

- 142 000 000 ι •00 4 ·· 00 000 • 0 0

0 0

0 0

0 0

Př í kla d 49)

Příprava (pyridin-4-yl-methyl)-amidu kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové,

Z- izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu K, byla z pentafluorfenylesteru kyseliny 2-oxo-3-/(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazon/-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, a (4-pyridyl) methylaminu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání :

211,,0 - 215,O°C,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^^H^gNgO^S.. 3/4 H^O:

Vypočteno : C 54,36, H 4,24, N 18,11,, %

Nalezeno : C 54,41, H 4,20, N 18,12, %

P ř í k 1 a d 50)

Příprava 4-/N-(5-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla z 5-methoxy-1H-indol-2,3-dionu, ( viz Journal of Organic Chemistry, 42,, 1344 - 1348, /1977/, autor Gassman se sp. ),. a 4-hydrazinbenzensulfonamidu.hydrochloridu,. jako výchozích materiálů, připravena Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání ::

>250,0°C,

143 ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delty, 3,80, ( 3«, 3H ), 6,87, ( s., 2H ), 7,20, ( a., 1H ), 7,28, ( a., 2H )„ 7,60, ( d., J = 8,80 Hz„ 2H ), 7,81, ( d., J = 8,80, Hz, 2H ), 10,93, ( s., 1H ), 12,85„ ( 3., 1H ). APCI-MS: m/z, 344,9, (M-H)”,

Příklad 51)

Příprava 4-/N-(5-amino-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)-hydrazin/ benzensulfonamidu. hydrochloridů, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla z 5-amino-1H-indol-2,3-dionu, a 4-hydrazinbenzensulfonamidu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, (DMSO-dg):

delta, 6,95„ ( d.,, J = 8,00 Hz, 1H )„ 7,20, ( d., J = 8,00 Hz,

1H ), 7,26, ( s., 2H ), 7,46, ( s., 1H ), 7,50, ( d., J = 8,00 Hz, 2H ), 7,80, ( d., J = 8,00 Hz, 2H ), 9,70, ( š.s., 3H ),

11,20, ( s., 1H ), 12,80, ( s., 1H ).

APCI-MS :: m/z, 330,2, (M-H)’,

Příklad 52) ♦ 0» · 0 • 0 · • *00

0

000 00 »0 0000 • · • 00«

- 144 00 ( • · ♦ • 0 0 • 0 0 0 • 0 0

4

Příprava 4-/N-(6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)-hydrazin-/benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),,

Analogickým; postupem^: popsaným výše v rámci Postupu G)„ byla ze 6-ethyl-1H-indol-2,3-dionu, ( Krantz a Young,. /1989/,

US patent 4,873.232 ), a 4-sulfonamidofenyIhydrazinu.hydrochloridu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,ve výtěžku 79,0%.

(DMSO-dg):

delta,, 1,16, ( t., J = 7,50 Ηζ» 3H ), 2,60» ( k., J = 7,50 Hz,

2H ), 6,74» ( s., 1H ),, 6,89, ( d., J = 7,50 Hz, 1H ), 7,22» ( a., 2H ), 7,46» ( d., J = 7,50 Ηζ» 1H ), 7,50, ( d., J = 8,70 Hz, 1H ), 7,75, ( d., J = 8,70 Hz,, 2H ),, 11,02, ( s., 1H ),.

12,70, ( s., 1H ).

APCI-MS:: m/z, 343,0» (M-H)’,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G^H^N^O^S.032 H^O:

Vypočteno :: © 54,88» H 4,79» N 16,00, S’ 9,16» %

Nalezeno : C54»81, H 4,59» N 16,06» S: 9,04» %

Příklad 53)

Příprava fenylesteru kyseliny 4-/(2-oxo-1,2-dihydro-indol-3ylidenmethyl)-amino/-benzensulfonové» ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze 3-hydroxymethylen-1,3-dihydro-indol-2-onu, a fenyl4-aminobenzensulfonátu» jako výchozích materiálů, připravena *· ·»·· • « • ···

- 145 žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 23,0%· ¹H-NMR„ ( DMSO-dg):

delta, 10,80, ( d., 1H )„ 10,50,, ( a., 1tí ),, 8,60, ( d., 7,70 ( d., 2H ),. 7,60» ( nu , 3H )» 7,40, ( m., 2H ), 7,30» ( m.„ 1H) 7,00» ( m., 3H ), 6,90» ( t., 1H ), 6,80» ( d., 1H )»

APCI-MS:. m/z, 391,0» ( M-H”),

Příklad 54)

Příprava N-£ 4-/(2-oxo-1 ý2-dihydro-indol-3-ylidenmethyl)-amino/ fenylj -sulfamidu , ( Z-izomer ), ^!

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze 3-hydroxymethylen-1,3-dihydro-indol-2-onu, a 4-aminofenylsulfamidu,, jako výchozích materiálů připravena žádaná» v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 52,0%» (DMSO-dg):

delta, 6,85, ( d.„ J = 7,50 Ηζ» 1H ), 6,93» ( t., J = 7,50 Hz, 1H )„ 7,01» ( t., J = 7,50 Ηζ» 1H )„ 7,08» ( a., 2H )„ 7,21» ( d.„ J = 8,80 Ηζ» 2H )» 7,36» ( d.„ J = 8,80 Ηζ» 2H ), 7,57, ( a., <1 = 7,50 Ηζ» 1H ), 8,53» ( d.„ J = 12,70 Hz, 1H ), 9,38» ( a., 1H )» 10,48» ( s., 1H )» 10,70» ( 'd., J = 12,70 Ηζ» 1H).

APCI-MSs m/z». 329,0, ( M-H)”,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₁ ··

146

C 54,54, H 4,27, & 16,96,, S 9,71,

C 54,48, H 4,30, N 16,90, S 9,63, • ·« ·· * · • · · • ··· · • · ··· ·· • · · • · ··· • · · • · · ·· ···

Vypočteno : Nalezeno :

Příklad 55)

Příprava 4-/(6-hydroxymethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidenmethyl)-amino/-benzensulfonamidu* ( Z-izomer ),

S t u p e w a)

Př í pr a va 3 -me thy 1 s ulfa ny 1-6 -X t -buty ldime thy 1 a i ly 1 oxy) -me thy 1

1,3-dihydro-indol-2-onu

Roztok, připravený rozpuštěním 0,42 g„ ( 2,00 mmolu),, 6hydroxymethyl-3-me thy lsulf any 1*41 ,.3-dihydro-indol-2-onu„ v 10,0, ml, dimethylformamidu* byl smíchán s 0,32 g„ ( 2,,10 mmolu), terč.-butyldimethylsilylchloridu, a 0,15 g, ( 2,20 mmolu),, imidazolu,, a vzniklé reakční směs byla míchána po dobu 16,0 hodin.

Poté byla směs zředěna s 5°,0 ml,. hexanu, a a 50,0 ml* ethyl acetátu, promyta se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zahuštěna.

Bylo získáno 0,28 g, žádaného 3-methylsulfanyl-6-(t-butyldimethylsilyloxy)-methyl-1,3-dihydro-indol-2-onu, ve formě čiré látky olejovité konzistence„ která při skladování při teplotě místnosti kry sta litovala.. Výtěžek 43,0%» ¹H-WS„ ( DMSO-dg):

delta, 0,01,, ( s., 6H ),, 0,97,, ( 3., 9H )„ 2,00* ( s.,, 3H ),

4„52, ( s., 1H )„ 4,72,, ( s., 2H ),_; 6,85,, ( s., 1H ), 6,96 *

- 147 ( d.„ J = 7,70 Hz,, 1H ), 7,25, ( d.„ J = 7,70 Hz, 1H ), 10,54, ( s., 1H ).

Stupeň b)

Příprava 4-(terč.-buty ldime thylsilyloxy)-methyl-1,3-dihydroindol-2-onu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním. 0,28 g, ( 0,86 mmolů)

3-methylsulfany1-4-( terč,-butyldimethylsilyloxy)-methyl-1, 3-di hydro-indol-2-onu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), v 10,0 ml,, tetrahydrofuranu, byl za míchání přidán'nasycený vodný roztok chloridu amonného , ( 10,0 ml), a poté 2,0 g, aktivovaného zinku ve formě prachu.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin, a poté byla organická fáze oddělena , a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zahuštěna*.

Bylo získáno 0,32 g, nečisté formy žádaného 4-( terč.-buty ldime thylsily loxy) -methy 1-1,3-dihydro-indol-2-onu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, gumovité konzistence.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 0,04, ( a., 6H ), 0,87, ( s., 9H ), 3,39, ( a., 2H ), 4,62, ( s.„ 2H ), 6,75, ( s., 1H )„ 6,81, ( d., J - 7,50 Hz,

1H )„ 7,10, ( d., J = 7,50 Hz, 1H)„ 10,30, ( š.s., 1H ).

S t u p e ňi c)

- 148 Příprava 3-dimethylaminomethylen-6~(terc.-butyldimethylsilyloxy)-methyl-1,3-dihydro-indol-2-onu

Roztok, připravený rpzpuštěním 0,32 g,. ( 1,20 mmolu), 4( terc.-dutyldimethylsilyloxy)-methyl-1,3-dihydro-indol-2-onu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)» ve 3,0 ml» dimethylformamid-dimethylacetalu» byl zahříván na teplotu 100,0°C, po dobu 0,75 hodiny.

Poté byl z roztoku odstraněn za vysokého vakua přebytek dimethylformamid-dimethylacetalu, a výsledná, temně zbarvená látka olejovíté konzistence» byla chromatografována ha silikagelu, za použití směsi ethylacetát ,: methanol,, ( 98,0 : 2,0) , jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,16 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ( směs izomerů E a Z v poměru 11,0 : 9,0)» ve formě žlutě zbarvené, pevné látky,, ve výtěžku 41,0%» ( DMSO-dg ):

( Plochy vrcholu, ( píku) byly normalizovány za použití kom( binovaných ploch píků pro delta 9,88 a 9,66, jako 1H ):

delta, 0,21,, ( s,„ 2,70 H ), 0,34, ( s., 3,30 H»-0,8>, ( s.,

4,,05 H ), 0,86» ( s., 4,95 H ), 3,25» ( s.» 2,70 H),, 3,30» (s.,

3.30 H),. 4,58» ( a.» 0,90 H ), 4,59, ( s., 1,10 H)» 6,64 - 6,71 ( m.» 2H )» 7,,1b» ( d., J = 7,70 Hz» 0,45 H ), 7,29» ( d.„ J =

8.30 Hz» 0,55 H )» 7,33» ( a., 0,55 H )» 7,47» t s., 0,45 H ), 9,88» ( s.» 0,55 H)„ 9,96,( s., 0,45 H ).

APCI-MS: m/z, 331,0, (M+1)⁺»

Stupeň d) • · · ·· ··

149

Příprava 6-(/terč.-butyldimethyl-silyloxy/-methy1-2-oxo-l,2dihydro-indol-3-ylidenmethyl)-amino/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Roztok,, připravený rozpuštěním 0,334 g, ( 1,00 mmolu), 3dime thylamino-methylen-6-( terč,-butyldime thylsilyloxy)-me thyl1,3-dihydro-indol-2-onu„ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), ve 3,0 ml, 2-methylpropanolu, byl smíchán a 0,174 g, ( 1,00 mmolu), sulfanilamidu, a 0,25 g, (4,0 mmoly), kyseliny octové.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin, a poté byla ochlazena na teplotu místnosti.- Vásledná, žlutě zbarvená sraženina byla izolována filtrací, a po promytí s ethanolem, byla vysušena.

Bylo získáno 0,134 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ( Z-izomer), ve výtěžku 29,0%.

¹H-NMR.„ ( DMSQ»d₆):

delta, 0,05, ( s., 6H ), 0,87, ( s., 9H. ), 4,65, ( s., 2H ),

6,81, ( s.„ 1H ), 6,85, ( d., J = 8,00 Hz, 1H ), 7,23, ( s.,,

2ii ), 7,,49 - 7,51, ( m., 3H ), 7,75, ( d., J - 8,40 Hz, 2H ), 8,56, ( d., J = 12,30 Hz, 1H ), 10,52, ( s., IH ), 10,76, ( d.,

J = 12,30 Hz, 1H ).,

APCI-MS :: m/z, 458,0,, ( M-H)“,

Stupeň e)

Příprava 4-/(6-hydroxymethyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden me thyl )-amino/-benzensulf onamidu, ( Z-izomer ),,

- 150 Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,125 g, ( 2,80 mmolu ) , 6-(/ terc.-butyldimethylailyloxy/-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidenmethyl)-amino/-benzensulfonamidu,. získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), v 5,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno 0,27 ml, 1M roztoku terc.-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, a vzniklá reakční 3měs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 ,0 hodiny.,

Výsledná, žlutě zbarvená sraženina, byla izolována filtrací, a po promytí s tetrahydrofurabem, byla vysušena, a přečištěna chromatografií na silikagelu,. za použití gradientově eluce hexanem až ethylacetátem.

Bylo získáno 0,053 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 55,0%» ¹ H-NMR., ( DMSO-dg ):

delta, 4,43, ( d., J = 5,80 Hz„ 2H )„ 5,08,, ( t., J = 5,80Hz,1H),

6,82,, ( a., 1H )„ 6,85,. ( d., J = 8,20 Hz, IH ),. 7,23, ( s.,. 2H), 7,50, ( a..., j = 7,,50 Hz, 2H ), 7,74,, ( d., J = 8,70 Hz, 3H ), 8,56, ( d., J = 12,20 Hz, 1H )„ 10,54, ( s., 1H ), 10,75 „ ( d._r J = 12,,10 Hz,, 1H )»

APCI-MS :: m/z, 345,0, (M-H),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^S.O,^ H^ i

Vypočteno:: 0 54,43, H 4,55, N11,.86, S 9,05, %

Nalezeno :: 054,47, H’4,63, N- 11,66,. S 8,86, % příklad 5.6)

Příprava 4-/N-(6-brom-2-oxo-1, 2-dihydro-indol-3-.íýliden;)-hyar8zm/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ), • *

- 151 • · 4 4 4 4 4 · * · 4 · · «

4444 4 · · «

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G),~ byl8 ze 6-brom-1H-indol-2,3-aionu, ( viz Tetrahedron Letters,. 37, 9381 - 9384, /1996/, autoři Měth-Cohn a Goon ), a 4-hydra· zinbenzensulf onamidu.hydrochloridu, jako výchozích materiálů,

připravena žádaná,	v nadpise uvedená	sloučenina»
Teplota tání :	>250,O°C,
1H-NMR, ( DMSO-dg)	• ♦
delta, 7,05, ( s.,	1H ), 7,23, ( d.,	J =	8,10 Hz,	1H	). 7,50,
( d., J = 8,10 Hz,	1H ), 7,56, ( d.,	J =	8,70 Hz,	2H	), 7,75,
( d., J = 8,70 Hz,	2H ), 11,20, ( s.,	1 1H	), 12,70,	, (	s.„ 1H ).
APCI-MS: m/z,	395,0, (M-H)“,

Příklad 57)

Příprava 4-/N-( 2-oxo-6-fenoxy-1-,2-dihydro-indol-3-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla ze 6-fenoxy-l:H-indol-2,3-dionu, a 4-sulfonamidofenylhydrazinu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 87,0%»

Teplota tání :: ^>250,0°C, ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 6,42, ( d.„ J = 2,20 Hz, 1H ), 6,73, ( d.d., - 2,20

Hz, ~ 8,50 Hz, 1H ), 7,17, ( d.,J - 8,00 Hz, 2H ), 7,25, • · • ·· · • · • · · ·

- 152 • · · · ► « · <

> · · 1 > · · « • · « • · ·· (a., 1H )* 7,28,, ( d., J = 7,40 Hz* 2H ),. 7,49, ( t., J = 7,90 Hz„ 2H )„ 7,73* ( d., J = 8,80 Hz* 2H ), 7,82*. ( d., J = 8,80 Hz, 2H ),. 8,25,, ( <£., J = 8,50 Hz,, 2H ), 10,61, ( s., 1H ), 10,65, ( s., 1H )..

APCI-MS:: m/z* 431,0, (M+Na) ,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce VcAeW·⁰-²⁵ V*

Vypočteno : C 58,17* H 4,03* Ní 13,57}; S? 7,76* %

Nalezeno :: 0 58,45, H 4,39, N 13,40, S 7,63* %

Příklad 58)

Příprava R-/N>(4-ethoxy-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu,. ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámpi Postupu C), byla ze 3-ethoxyanilinu* a 4-hydrazinbenzen.sulfonamidu* jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : ^250,0°C, ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta* 1 „43,- ( t.„ J = 7,00 Hz, 3H ),. 4,13, ( k., J = 7,00 Hz,

2H ), 6,50, ( ď., J = 7,60 Hz, 1H ), 6,68, ( d., J = 8,40 Hz,

1H ), 7,15 - 7,21, ( m., 3H ), 7,46, ( d., J = 8,80 Hz* 2H ),

7,74,. ( d., J - 8,80 Hz, 2H ), 11,03,. ( s., 1H ),, 12,78,. ( s.,· 1H). APCI-MS : m/z, 359,0, (M-H), %

- 153

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce O^S :

Vypočteno : C 53,32,, H 4,47, N 15,55,. S 8,90,,

Nalezeno :: O 53,2¼ H 4,50, N 15,66, S 8,85,,

Příklad

59)

Příprava N-/2-(2-hydroxye^r=thoxy)-ethyl/-4-/7-oxo-6,7-dihydro-1 thia-3,6-sia z-a s-inda cen-8-ylidenme thyl) -amino/-benzensulf onamidu,, ( Z-izomer ).

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze 4-amino-N-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl)-benzensulfonamidu ( viz Příklad 84, Stupeň a), popsaný dále ), a 8-ethoxymethylen

6,8-dihydro-1-thia-3,6-diez-as-indacen-7-onu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. ¹H-NMR„ ( DMSO-dg):

delta,, 2,88, ( k., J = 6,00 Hz,, 2H ), 3,3¼ ( t., J = 5,00 Hz, 2H ),. 3,36, ( t., J = 5,80 Hz,_: 2H ), 3,42, ( t., J = 5,10 Hz, 2Hz ), 4,50, ( š.s.„ 1H ), 7,10,, ( d., J = 8,40 Hz„ 1H ), 7,59, ( d., J = 8,80 Hz,, 2H ), 7,60,. ( t., J = 6,00 Hz„ 1H ), 7,77, ( d., J = 8,70 Hz,, 2H ),. 7,,8¼ ( d., J = 8,60 Hz, 1H ), 8,07, ( d., J = 12,20 Hz„ 1H ), 9,25,, ( s., 1H ),. 10,9¼ ( s., 1H ),

11,16,, ( d., J = 12,20 Hz,, 1H )„

APCI-MS: m/z, 459,0, (M-H),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C2O^H2O^N4^O5^S2*^H2^{O) :}

Vypočteno s O 50,20, H 4,63,, N· 11,7¼ %

Náleženo r. 0 50,06,, H 4,59, N 11,68, %

- 154

Příklad 6Q.)

Příprava N-/2- (2-hydroxyethyl/-4-/7-oxo-6,7-di.hydro-1 -thia-3,6diaz-as-indacen-8-ylidenme thy l)-amino/-benzensulf onamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámpi Postupu <X), byla ze N-( 2-hydr oxy e thyl )-4-aminobenzen*»sulf onamidu, a 8ethoxymethylen-6.8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as~indaeen-7-onu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 51,0%.

¹H-NMR,, ( DMSO-dg):

delta, 11,18, ( d., 1H ), 10,90,, ( s., 1H )„ 9,25, ( a.,, 1H ) „

8,06, ( d., 1H ), 7,80, ( d., 1H ), 7,76, ( d., 2H ), 7,58» (d.,

2H ),_; 7,52, ( t., 1H ),. 7,10, ( d., 1H ),. 4,66, ( t., 1H )»

3,35, ( k.-„ 2H ), 2,76, ( k., 2H ).

APCI-MS: m/z, 415,0, (MH)”,

Příklad 61)

Příprava N-methyl-4-/N-(4-methyl-5-nitro-2-oxo-1,2-dihydro-indol

3-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Stupeň a)

Příprava 4-methyl-5-nitro-1 H-indol*.2,3-dionu • ·

- 155 Analogickým postupem».popsaným výše v rámci Postupu A), byla ze 3-methyl-4-nitroanilinu» jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uve ;dená sloučenina.

¹H-NMR» ( DMSO-dg):

delta» 11,50» ( a., 1H ), 8,20, ( d., 1H ), 6,80» ( d., 1H ),

2,70, ( a., 3H ).

APCI-MS: m/z, 205,0, (M-H),

Stupeň b)

Příprava N-methyl-4-/N-(4-methyl-5-nitro-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byl8 ze 4-methyl-5-nitro-105-indol-2,3-dionu, získaného v rámci předcházejícího» výše popsaného * Stupně a), a 4-sulfonamidofenyl hydrazinu.hydrochloridu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 84,0%.

¹H-NMR». ( DMSO-dg ):

delta, 13,00, ( s., 1H )» 11,60» ( a., 1H ), 7,90, ( d., 1H ), 7,70» ( d., 2H ),, 7,60, ( d., 2H ), 7,30» ( k., 1H )» 6»9O, ( d., 1H )» 2,80, ( a., 3H )» 2,40, ( d., 3H ).

APCI-MS: m/z, 388,0, (M-H),

9 9 9··

- 156

Příklad 62)

Příprava 4-/N-(7-oxo-6,7-dihydro-3H-pyrrol-/3,2-e/-indazol-8yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem,< popsaným výše v rámci Postupu G), byla ze 3,6-dihydro-pyrrol-/3,2-e/-indazol-7,8-dionu,. ( viz Chemie Berichta, 114» 1624 - 1635,/1981/,. autor Cuny se sp.), a 4-sulfonamidofenylhydrezinu.hydrochloridu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 8,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 7,02» ( d., J = 8,70 Hz, 1H )» 7,28.Z, ( s., 2H ), 7,51, ( d., J = 8,60 Ηζ» 2H ), 7,68, ( d., J = 8,80 Hz, 1H ), 7,82, ( d., J = 8,70 Hz, 2H ), 8,34, ( s., 1H ), 10,98, ( s., 1H ), 12,90» ( s., 1H )», 13,20, ( a., 1H ).

APCI-MS: m/z, 356,0, (M),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ©^H^NgO^S. 1,46 H^O' 0,2 ethylacetát :

Vypočteno : ©47,41, Η4,16» N 20,99» S 8,01, %

Nalezeno : ©47,40» H 3,70, N 21,00» S 7,85» %

Příklad 63)

Příprava 4-/R-(7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrol-/2,3-g/-indazol-8yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( směs E a Z izomerů ),

44

4 4 4

4 4 • 444 4

4

444 44

4444

4 4 • 4 444

9 4

4 *

444

44

4 4 4

4 4 4 • 4 4 4 4

4 4 4 »4

157

Analogickým postupem, popssbým výše v rámci Postupu G), byla ze iaatin-1,6-dihydropyrrolr/2,3-g/-indazol-7,8-dionu, ( viz Heterocycles, 15,1053 - 1059,,/1981/, autoři Ltchtenhaler a Cuny), a 4-saalf onamidof eny 1-hydrazinu.hydr©chloridu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 76,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 6,82.2, ( d., J = 8,30 Hz,. 1H ), 6,87 X ( <3·, ^J = ⁸,50 Hz, 1H ),7,24 E,, ( s., 2H ), 7,27 Z,, ( s., 2H ),. 7,43 E, ( d.,

J = 8,60 Hz, 2H ), 7,73 Z, ( d., J = 8,30 Hz, 1H ), 7,78 Z„(d.,

J = 8,80 Hz,, 2H ), 7,85 E, ( d., J = 8,80 Hz, 2H ), 7,89 jE,.

(d·, J - 8,50 Hz, 1H ),, 7,89 Z, ( d., J - 8,50 Hz,. 2H ), 8,1.2 Z, ( a., 1H ), 8,56-E, ( a.,. 1H ),. 10,67 E, ( a., 1H ),, 11,20 Z, ( a., IH ), 12,86 Z,. ( s., 1H ), 13,27 E,_; ( a., 1H ), 13,27 Z, ( a., 1H), 14,,27_;E, ( a._r1H ).

APCI-MS:

m/z, 355,0, (M-H) ,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^NgO^S ::

Vypočteno : C 50,56, H 3,39, N 23,58,, S 9,00,, %

Nalezeno r. C 50,65, H 3,40,, N 23,59,. S 8,97,. %

Příklad 64)

Příprava 4-/N-(7-oxo-6,7-dihydro-3H-1,2,3,6-tetraaza-as-indacen· 8-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu,. ( směs E a Z izomerů ),

S tupen s)

• · • 944 • 4

4

444

44 • · 4 4 * ·4 4 » · 4 4

4 4 4 • 9 4·

158

Příprava 1,6-dihydro-1,2,3,6-tetraaza-as-indacen-7,8-dionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 56,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 6,93, ( d., J - 8,60 Hz,. 1H ), 8,32, ( d., J - 8,60 Hz, 1H ), 11,14, ( s., 1H ).

APCI-MS: m/z, 189,0, (M+1)\

Stupeň b)

Příprava 4-/N-(7-oxo-6,7-dihydro-3H-1,2,3,6-tetraaza-as-indacen8-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( směs E a Z izomerů),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla kondenzací 1,6-dihydro-1,2,3-6-tetraaz8-as-indacen-7,8dionu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), se 4-sulfonamidofenylhydrazinem.hydrochloridem, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, v 15%ním výtěžku.

¹H-NMR,. ( DMSO-dg):

delta, 7,06 Z, ( d.„ J = 8,40 Hz„ 1H ), 7,24_;E, ( d., J = 8,40 Hz, 1H ),, 7,30,,Z, ( s.,, 2H )_ř 7,3CDE, ( s», 2H ), 7,55 E, (d.,

J - 8,50 Hz„ 2-H ), 7,82 Z, ( d., J = 8,50 Hz, 2H ),, 7,82 E, (d.,

J = 8,50 Hz, 1H ),, 7,90 E, ( d., J = 8,70 Hz, 2H ), 7,90 Z,. (d.,

J = 8,80 Hz, 2H ),, 7,98' Z,. ( d., J « 8,40 Hz, 1H ), 10,86 E, ( s., 1H ), 11,35.Z, ( s., 1H),. 12,87 Z, ( a., 1H ), 12,95E, ·· ··· ·

- 159 ( s., 1ΗΓ ), 16,00 Ζ» ( 9», 1Η ),_; 16,25 Ε» ( s.» 1Η ) .

APCI-MS· m/z,, 356,.0,, ( M-H)“,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^ ₁ N^O^S.H^? :

Vypočteno :: O 44,SOL·» H 3,49» Ní 26,12» S 8,54,, %

Nalezeno :: (1 44,72» Hi 3,46» Ν. 26,05» S 8,48» % příklad 65)

Příprava 4-/N-(1-chlor-7-oxo-6,7-dihvdro-3H-pyrrol-/3»2-e/-8yliden)-hydrazin/-benzensulf onamidu,, ( Z-izomer ),

Stupeňs)

Příprava 1-chlor-3,6-dihydro-pyrrol-/3 »2-e/-indazol-7,8-dionu

Analogickým postupem» popsaným výše v rámci Postupu A), byla z 5-smino-3-chlorindazolu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina» ve výtěžku 38,,0%'» ¹H-ÍMR„ (DMSO-dg)::

delta, 7»08» ( d., J = 7,90 Ηζ» 1H ), 7»92» ( d., J = 7,90 Hz, 1H ),, 10,95» ( s.» 1H ), 13,70, ( s.» 1H ).

I

Stupeň b) ··· 0 0

0 9

0 9

0

- 160 Příprava 4-/NÍ(1-ch!or-7-oxo-6»7-dihydro-3H-pyrrol-/3,2-e/indazol-8-yliden)-hydrazon/-benzensulfonamidu» ( Z-izomer),

Analogickým postupem^ popsaným výše v rámci Postupu G), byla kondenzací 1-*.ehlor-3,6-dihydro-pyrrol-/3,2-e/-indazol7,,8-dionu, získaného v rámci předcházejícího» výše popsaného Stupně a),, s 4-sulfonamidofenylhydrazinem^hydrochloridem, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedené slou čenina, ve výtěžku 45,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 7,11» ( d., J - 8,80 Hž»1H )» 7,26, ( s., 2H )» 7,51, ( d., J = 8,80 Ηζ» 1H )» 7,64» ( d., J = 8,80 Ηζ» 2H ),7,82,.

( d., J = 8,80 Ηζ» 2H )» 11,17» ( s., 1H ), 13,25,. ( s., 1H), 13,41» ( s., 1H ).

APCI-MS': m/z, 389/391 »0» (M-H)“,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^ ^ÍN^O^S :

Vypočteno C 44»86„ H3»O6, N 20,93» S 7,98» %

Nalezeno :: © 45,02» H3,31, N: 20,92» S 7,77, %

Příklad 66)

Příprava 4-/N-G,7-dioxo-2,3»6,7-tetrahydro-1H-2,6-diaz-asindacen-8-yliden)-hydrazin/-N-methyl-benzensulfonamidu» ( Z-izomer 5,

Stupeň a)

• φ • · • ·

161

Příprava 5-amino-2*3-dihydro-isoindol-1-onu

Směs, připravená smícháním 16,20 g* ( 100'.,O mmolu), 6aminof talimiduj 9,60 g, ( 100,0 mmolu), kyseliny methansulfonové, a 4,0 g„10%ního palladia na aktivním uhlí, ve 140,0 ml, tetrahydrofuranu, byla hydrogenována přes noc při tlaku 0,35 MPa.· Poté byl katalyzátor odfiltrován* a získaný filtrát byl na rotační odparce zahuštěni.Zbytek byl zředěn se 70,0 ml, ledem vychlazené vody,, a po úpravě pH pomocí uhličitanu draselného, ns hodnotu pH 8,0; , směs (byl® vychlazena na ledem chlazené lázni..

Výsledná pevná látka byla odfiltrována a bylo získáno

6,70 g, izomerů ( v poměru 5,0. : 4*0), 5-amino-6-amino laktamy, ze kterého bylo po následném překrystalizování z horké směsi ethanolu a vody* získáno 1,45 g* nežádoucího izomerů..

Filtrát byl předložen na silikagel, a chromátografován za použití směsi triethylamin : methanol t dichlormethan, ( 1,0 :: 2,0 : 47,0), jako elučního činidla.

Výsledná pevná látky byla rozmíchána ns kaši ve směsi dichlormethan : methanol, a poté byla zfiltrována.

iyl získán žádaný 5-amino-2*3-dihydro-isoindol-1-on* v ma lém výtěžku.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

m/z* 149,0,, (M+H) +

APCI-MS::

Stupeň b)

0000 • ·

0 0 0 »09

- 162

Příprava 2,6-dihydro-1H-2,6-diaz-as-indacen-3,7,8-trionu

V nadpise uvedená sloučenina, byla připravena ze 5^amino2,3-dihydro-isoindol-1-onu, získaného v rámci předcházejícího^,, výše popsanéhsr Stupně a), dle Postupu X).

1H-NME, ( DMSO-άθ):	), 6,94, ( d., ),8,51, ( s.,	J) =8,10 Hz, 1H ),	7,80, . 1H ).
delta, 4,46, ( s., ( d., J = 8,00 Hz,	2H 1H
1H ), 11,28,	( s. ,
APCI-MS:: m/z,	201	,0, (M-H)“,

Stupeň c)

Příprava 4-/n£(1 „7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydr.o-1H-2,6-diaz-asinda cen-8-yliden)-hydrazin/-Ni-me thy 1-benzensulf onamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem', popsaným výše v rámci Postupu G), byla z 2,6-dihydro-1H-2,6-diaz-as-indacen-3,7,8-trionu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), a 4( N-methylsulfonamido)-fenylhydrazinu, jako výchozích materiálů,, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání s >250,0°G, ¹H-NMB, (DMSO-άθ)::

delta, 2,37, ( d., J^; = 4,90 Hz,, 3H ), 4,56, ( s., 2H ), 6,99, ( d.„ d = 7,90) Hz, 1H ), 7,11 , ( k., <1 = 5,20 Hz, 1H ), 7,55, ( d., J = 8,10 Hz, 1H )„ 7,60, ( d., J = 8,80 Hz, 2H ), 7,72, ( d.„ J = 8,70 Hz, 2H ),8,50, ( s., 1H ), 11,35, ( s., 1H ),

12,70, ( s*, IH K • ·* fefefefe·· • fefe fefefe • · · fefe fe·· • fefefe fe · · · • ♦ · · · ·· fefe ·· ···

- 163 APCI-MS, : m/z* 384,0, (M-H)'*

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ©jγΗ^ ^B^Q^S.0,75 H^C·:

Vypočteno t C 51,19, H4,17* N! 17*56* %

Nelezeno :: C 51,29, H 4,15, N 17,47* % příklad 67)

Příprava N*-3-(hydroxy-2*2-dimethyl-propyl)-C-^4-/(7-oxo-6,7dihydro-1'-thia-3,6-disz-as-indacen-8-ylidenme thyl )-amino/-f eny 1^ methansulfonamidu* C Z-izomer)

Stupeň a)

Příprava N?-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl)-(4-nitrofenyl)-methan sulfonamidu

Ku roztoku* připravenému rozpuštěním· 2,40 g, ( 10,20 mmolu)*. 4-nitrofenylmethansulfonyl-chloridu, ( viz Journal of the American Chemical Society* 109* 7472 - 7477,/1987/,, autor?. Lee ae sp,„, a Tetrahedron Letters, 33,8011 - 8014,/1992/,, autor·· .. Macor se sp. ), ve 40,0 ml, dichlormethanu* byl přidán najednou roztok, získaný rozpuštěním 3,16 g, ( 30,60 mmolu)* 3-amino-2,2dimethylpropanolu, v 10,0 ml, dichlormethanu* a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut, a poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.,

Zbytek byl znovu rozpuštěn v 50,0 ml, ethylacetátu* 8 tento roztok byl 3x promyt vždy se 50,0 ml, 1® roztoku kyseliny chlorovodíkové, a poté byl za vakua zahuštěnu·

·· «··· • 0 0 • 0 0··

164 •0 ·· • ·0 0

0 0 0 • ·0 0 • ·· ·

00

Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití silikagelu, θ směsi hexan : ethylacetát! ( 1 :

1), jako elučního činidla..

Bylo získáno O„84 g, žádaného N-(3-hydroxy-2,2-dimethy1propyl)-4-nitrofenyl)-methansulfonamidu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 27,,0%.

¹ H-NMR,. ( DMSO -dg):' delta, 0,74,, ( s.,, 6H ), 2,78, ( d., J = 6,40 Hz, 2H), 3,11, ( £., J = 5,30 Hz, 2H ), 4,47, (t., J = 5,30 Hz, 1H ), 4,52, ( s., 2H >,7,02, ( t., J = 6,40 Hz, 1H ),. 7,65, (d., J = 8,80 Hz„ 2H )„ 8„25_r ( d., J = 8,8® Hz,, 2H ).,

APCI-MS): m/z, 301,0, (M-H),

Stupeň b)

Příprava N-(3-hydroxy-2,2-dimethy1-propyl)-C-£4-/(7-oxo-6,7dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-8-ylidenmethyl)-amino/-fenyl-methansulfonamidu, ( Z-izomer ),

Směs, připravená smícháním 0,66 g, ( 2,20 mmolu), N-(3hydroxy-2,2-dime thy 1-pr opy 1) - (4-ni tro-f eny 1) -me thensulf onamiču, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), θ cc8 0,06 g„ palladia na aktivním uhlí (10%), v 50,0 ml methanolu, byla třepána na Parrověčhydrogenační aparatuře po dobu 3,50 hodiny.

Poté, po odstranění katalyzátoru filtrací,, byl ku reakční směsi’přidán 3,28 mmolu, ( 0,273 ml), koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po odstranění rozpouštědla za vakua, byl pevný zbytek znovu rozpuštěn ve 20,0 ml, ethanolu, a ku vzniklému ««··

0

0·0

- 165 00 00

0 ·

0 0 • ·00 0 0

000 ··

000 • 0 0

0 0

0 0 0

0 0 • 0 00 roztoku bylo přidáno 0,486 g, ( 1,98 mmolu), 8-dimethylaminomethylen-6,8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indscen-7-onu, 8 teto směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu

4.50 hodiny. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti „ a pevná látka byla izolována vakuovou filtrací, a po promytí a vodou,, byla vysušena ve vakuové sušárně při teplotě 70,Q°C'.

Bylo získáno 0,66 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 70,0%.

Teplota tání : 229,0 - 230,0°C, ( rozklad), ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta,. 0,74, ( s., 6H ), 2,73, ( d., J = 5,40 Hz, 2H ), 3,08, ( d., J = 5,30 Hz, 2H ), 4,27, ( a.., 2H ), 4,43,, <. t., J =

5.30 Hz, 1H ),_; 6,84, ( t., J = 6,40 Hz, 1H ), 7,09,. ( d., J =

8.30 Hz, 1H ), 7,37, ( d., J = 8,50 Hz,. 2H ), 7,42, ( d., J =

8.50 Hz, 1H ),_; 7,77, ( d., J = 8,30 Hz,.. 1H ),...8,03, ( d., J =

12.30 Hz, 1H ), 9,24, ( s., 1H ), 10,84, ( s., 1H ), 11,04, ( d., J = 12,30 Hz, 1H ).

ESI-MS : m/z„ 471,0, (M-H),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C22^H24^N4°4^S2*°’5 H₂O:

Vypočteno :	C 54,87,	H	5,23,.	N	11,63,	S	13,32,	%
Nalezeno	0 54,90,	H	5,26,	N	11,68,	s	13,25,	%

P^ř í k 1 a d 68)

Příprava N-methyl-O-£ 4-N4(2-oxo-2,3-dihydro-pyrrol-/3,2f/-chinolin-1-yliden)-hydrazin/-fenyl? -methansulfonamidu, (Z-izomer)

Stupeň a)

166 Příprava 2-hydroxyimino-K-chinolin-6-yl-acetamidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A), byla ze 6-aminochinolinu,, jako výchpzího materiálu, připravena Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 61,0%..

¹H-NMR, ( DMSO-dg)::

delta, 12,40, ( s., 1H )» 10,80,. ( s., 1H )» 9,00, ( d., 1H ), 8,80» ( d., 1H )» 8,70, ( s., 1H)„ 8,20» ( s., 2H ), 7,81,( m., 1H ), 7,78» ( a., 1H );

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο^Η^Κ^:

APCI-MS: m/z, 216,0, (M+H)⁺,

Stupeň b)

Příprava 3H-pyrrol-/3„2-f/-chinolin-1,2-dionu

Do tříhrdlé reakční baňky s kulatým dnem, o obsahu 1,0 litru, opatřené magnetickým tyčkovým míchadlem, a teploměrem, za účelem monitorování teploty reakění směsi, bylo předloženo 110,0 ml, koncentrované kyseliny sírové, ku které, po vyhřátí na teplotu 100,0°C, bylo pomalu přidáno 26,0 g, ( 0,121 molu), 2-hydroxyimino-N-chinolin-6-yl-acetamidu, získaného v rám ci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a reakční směs byla udržována při uvedené teplotě přibližně po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční baňka odstraněna z topného tělesa, a reakční směs byla pomalu ua?opatrně nalita , do . staŽhi jpřiprsy.' pravené smícháním 1,0 kg, ledu, a 200,0 .g, uhličitanu sodného..

Výsledná 'směs .. byla v reakční nádobě promyta s dalšími 40,0 ml, vychlazené vody. Výsledná, vodná kaše, byla míchána po • ·

- 167 dobu 1,0 hodiny, a poté byle zfiltrována. Pevná látka byla promyta s vodou, a po zfiltrování byla na vzduchu vysušena.

Bylo získáno 7,31 g, žádaného 3H-pyrrol-/3,2-f/-chinolin· 1,2-dionu*. ve výtěžku 31,0%.

¹H-NME,„ ( DMSO-dg(:

delta, 11,10,, ( s., 1H ) „ 8,80, ( d., 1H ), 8,70* ( d., 1H ), 8,20* ( d., 1H 7,60, ( m., 1H )* 7,40, ( d., 1H ).

APCI-MSí: m/z, 197,0, (M-H)“,

Stupene)

Příprava N-methyl-C- ^4-/N-(2-oxo-2,3-dihydro-pyrrol-/3,2f/chinolin-1-yliden)-hydrazin/-fenyl^ -methan sulf onamidu* ( Z-izomer)

Analogickým postupem, popsaným výše, v rámci Postupu GL) * byla ze 3-H-pyrrol-/3,2-f/-chinolin-1,2-dionu,, získaného v rámci předcházejícího, výš popsaného Stupně b), a 4-hydrazinof eny1methan-sulfonamidu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 77,0%.

¹ H-NMR:,. ( DMSO-dg):

delta, 13,30*. ( s., 1H ) * 11,50* ( s., 1H ),9,30, ( d., 1H ),

8,90, ( d., 1H )„ 8,00* ( d., 1H )„ 7,90* ( m., 1H ), 7,60, ( d., 1H ), 7,60*, ( d., 2H ) * 7*40, ( d., 2H ) * 6,90, ( d., 1H),

4,30,, ( s., 2H ), 2,55, ( d., 3H ).

m/z, 396,0* (M+H)⁺*

APCI-MS:

• ·· • ·

- 168 Příklad 69)

Příprava N-(1H-indazol-6-yl)-4-/(7-oxo-6,7-dihydro-1-thia-3,6dia z-a s-inda cen-8-ylidenme thyl)-smino/-benzensulf onamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem,, popsaným výše v ráijci řostupu J), byla z 8-ethoxymethylen-6 »8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-7-onu, a 4-amino-N«-( 1H-indazol-6-yl)-henzensulfonamidu,. jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 16,0%· ¹H-NMH, ( DMSO-dg):

delta, 12,90, ( s., 1H ), 11,10, ( d., 1H ) » 10,90, ( s., 1H ), 10,40, ( s.„ 1H ), 9,30, ( a., 1H ), 8,10, ( d.» 1H ), 8,00, ( a., 1H )„ 7,80, ( d., 1H ), 7,80, ( d., 2H> ), 7,70, ( d., 1H )» 7,60» ( d., 2H ), 7,30» ( s., 1H ), 7,10, ( d., 1H ), 6,90, (d., 1H )..

APCI-MS :: m/z» 487,0» (M-H)“,

Příklad 70)

Příprava 4-/(7-oxo-6 ,,7-dihydro-1 -thia-3,6-diaz-as-indacen-8ylidenmethyl)-amino/-N-fchiazol-2-yl-benzensulfonamidu» ( Z-izomer),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J),byla ze 8-ethoxymethylen-6„8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-7-onu, a 4-amino-N-(thiazol-2-yl)-benzensulfonamidu, jaká

• ft · ·

- 169 • · · ·» výchozích materiálů, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 33,0%.

¹H-NMR,. ( DMSO-dg):

delta, 12,70,. ( s., 1H ), 11,20,, ( d., 1H ),, 10,90» ( s·, 1H),

9,,30» ( s., 1H: )» 8,10» ( a., 1H ),, 7,80» ( t., 3H )» 7,60» ( d., 2H )» 7,30, ( d., 1H )» 7,.20, ( d., 1H ),, 6,80, ( d., 1H) APCI-MS: m/z, 456,.0,, (M+H) , a 454,.0. (M-H)

Příklad 71)

Příprava N-( amino-imino-methyl)-4-/(7-oxo-6»7-dihydro-1 -thia3,6-dia z -a s-inda cen-6 -ylidenme thyl) -amino/-benzensulf onamidu » ( Z-izomer),,

Analogickým postupem» popsaným výše v rámci Postupu J)» byla ze 8-ethoxymethylen-6,8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen 7-onu, a 4-amino-N-( amino-imino-methyl)-benzensulfonamidu»jako výchozích materiálů, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 26,0%» ¹H-NMS.„ ( mS0-d₆):

delta, 11,,20,, (d·, 1H )„ 10,90» ( s·, 1H ),, 9,30» ( s·» 1H )»

8,,10,, ( d., 1H ),, 7,85» < d., 1H )» 7,80» ( d.„ 2H )» 7,50, ( d·, 2H )» 7,40,3 ( d.,_ř 1H ),, 7,,30,, ( d.„ 1H )» 6,5¾ ( d.,1H ) 5,70» ( s., 1H ).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce (η ^NgO^ s APCI-K·:. m/z, 415,,0, (M+H) ⁺ „ • 4 · · «

- 170 Příklad) 72)

Příklad 72) je popsán výše v rámci Postupu J).

Příklad 73)

Příprava 8-(2,2-dioxo-1,3-dihydro-benz-/c/-thiofen-5-ylaminome thylen)-6,8-dihydro-1-thia-3,6-dia z-as-inda cen-7-onu J ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze 8-ethoxymethylen-6,8-dihydro-1 -thia-3,.6-dia z-a s-indacen 7-onu, a 2„2-dioxo-1,3-dihydrobenz-/c/-thiofen-5-ylsminu_r j8ko výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedené sloučenina, ve výtěžku 37„0%.

¹ÍH-NMR„ ( DMSO-dg):

delta, 11 „11 „ ( d.„ 1H ),, 10,89,, ( s., IH ) „ 9,27, ( s., 1H ), 8,06,, ( d., 1H ), 7,82,, ( d.„1H )„ 7„47„ ( m., 2H ),. 7,13,, ( d. 1H ), 6,98,, ( d., 1H), 6,50,, ( m., 2H )

APCI-MS: m/z, 384,0, (®-H)⁺„

Příklad. 74)

Příprava £ 4-/-(7-oxo-6,7-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen8-ylidenme thyl )-amino/-f enyl? - methansulf onamidu, ( Z-izomer), • 444 • · · · 4

- 171 Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze 8-ethoxyme thy len-6,8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-7-onu,, a 4-aminof eny Ime than-sulf onamidu,, jako výchozích materiálů, připravena žádaná', v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 25,,0%.

¹H-NMB,, ( DMSO-dg):

delta, 11,10,, ( d., 1H ),, 10,90,, ( s., 1H )„ 9„3O„ ( s., 1H ),, 8,10„ ( d., 1H )/7,80,, ( d., 1H )7,50, ( k., 4H ), 7,20, (a., 1H )„ 6,90, ( s., 2H ), 4,20,, ( s., 2H ).

APCI-MS:: m/z, 387,0, (M)⁺,

Příklad. 75)

Příprava Ní-allyl-C- ^4-/(7-oxo-6,7-dihydro-1-thia-3,6-diaz-asindacen-8-ylidenmethyl)-amino/-fenyl^ -methansulfonamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze 8-ethoxymethylen-6,8-dihydro-1 -thia-3,6-diaz-es-indacen7-onu, e N-allyl-4-amimof eny Ime than-sulf onamidu,, jako výchozích materiálů,· připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 26,0%..

¹H-NME„ ( DMSO-dg):

delta, 11,10, ( d., 1^ ) r 10,90,, ( s., 1H ), 9,30,, ( s., 1H ),

8,10, ( d., 1H ),. 7,80, ( d., 1H ), 7,50,, ( k., 4H ),7,30, ( t·, 1H ), 7,10,, ( d ·, 1H ) ,5,80,. ( m.,, 1H ), 5,20,, ( d·, 1H ),

5,10,, ( a., 1H ),_: 4,40, ( s., 2H ), 3,60, ( t., 2H )»

- 172

APCZ-JÍS: m/z, 427,0, (M+H)⁺,

Přiklaď 76)

Příprava S-(4-methylsulfonylmethy1-fenylamino-methylen)-6,8dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-7-onu, ( Z-izomer )

Analogickým postupem, popsaným výše v ráGjči Postupu J), byla ze 8-ethoxymethylen-6„ 8-dihydr o-1 r- thia-3 ,6-diaz-as-inda cen 7-onu, a 4-methy lsulfonylmethylanilinu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( LMSO-dg):

delta, 11,10, ( d., 1H ), 11,00, ( s., 1H ), 9,30, ( s., 1H ),

8,10, ( d., 1H ), 7,80, ( d., 1H )„ 7,50, ( k., 4H ), 7,10, (d. 1H ), 4,45, ( s., 2H ), 2,90, ( s., 3H).

APOI-MS: m/z, 384,0, (M-H),

Pří fe. lad 77)

Příprava N-(3-hydroxy-2,2-dimethy.l-propyl)-4-/(7-oxo-6,7-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-8-ylidenmethyl)-emino/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byle ze 8-ethoxymethy len-6,8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as·· ·

- 173 indacen—7-onu, a 4-smino-N-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl)benzensulfonamidu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : >250,0°C, ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta,, 0,74» ( a., 6H ), 2,52, ( d., J = 6,70 Hz, 2H )» 3,06, (š.s.,, 2H )» 4,43» ( š.s.» 1H.)» 7,10, ( d., J = 8,30 Hz, 1H), 7,32» ( t., J = 6,70 Ηζ» 1H 5, 7,58, ( d., J = 8,80 Hz, 2H ),

7,77, ( d., J = 8,80 Hz,-2H ), 7,81,. ( d., J = 8,30 Hz, 1H ),

8,07» ( d., J = 12,20 Ηζ» 1H ), 9,26, ( s., 1H ), 10,91, ( s.,

1H ), 11,16» ( d., J = 12,30 Hz.»JH )..

AP©I-MS.: m/z, 457,0, (M-H)”»

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce O-₂1^H22^N4°4^S2’^:

Vypočteno: ©55,01» H 4,84» N- 12,22, S 13,98» %

Nalezeno κ © 54,90» H 4,86, Ni 12,25, 8:13,94» %

Příklad 78)

Příprava 4-/(7-oxo-6,7-dihydro-1-thia-3,6-diez-as-indacen-8-yliden me thyl)-amino/-N-(3-trifluormethy l-fenyl)-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze 8-ethoxymethylen-6 »8-dihydro-1 -thia-3,6-diaz-as-indacen7-onu, a N-( 3-trif luormethylfenyl)-4-aminobenzensulf onamidu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina_t ve výtěžku 29,0%.

• * *· ·· • · » ♦ · · • · · • · · • · · ·

- 174 ¹HMJMR» ( DMSO-dg):

delta, 11,20, ( d.,1H ), 10,90, ( s., 1H )» 10,70, ( a., IH )»

9,30, ( s», 1H )» 8,10» ( d., 1H ), 7,80, ( á., 3&), 7,50» ( m. 4H ), 7,10, ( d., 1H ).

APCI-MS: m/z, 515,0, (M-H)“,

Příklad 79)

Příprava 4-/(7-oxo-6,7-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-8ylidenmethyl)-amino-/-N-pyrimidin-2-yl-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze 8-ethoxymethylen-6,8-dihydro-1-thia-3,6vdÍ8z-as-indacen 7-onu, a 4-amino-N-pyrimidin-2-yl-benzensulfonamidu, jako výchozího materiálu» připravena žádaná» v nadpise uvedená sloučenina, ve-výtěžku 29,0%» ¹H-NMR» ( DMSO-dg):

delta, 11,18, ( d», 1H ), 10,49» ( s·, 1H ), 9,28» ( s·, 1H ), 8,52» ( d., 1H ), 8,08, ( d., 1H ), 7,99, ( d., 1H ), 7,84, ( d·, 1H ),-7,60, ( d·, 1H ), 7,13, ( d., 1H ), 7,06» ( m.,

1H ), 7,01, ( mi, 1H ).

APCI-MS·. m/z, 449,0» (M-H)“, • · · • ··· • · ·· · ··

- 175 • » · · · • » • · · « • · · « • · · I • · · · ·· ··

Příklad 80)

Příprava N-(5-methyl-/1,3,4/-thiadiazol-2-y1)-4-/(7-oxo-6,7dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-8-ylidenme thyl)-amino/-benzensulfonamidu* ( Z-izomer),

Analogickým postupem,.popsaným výše v rámci Postupu J)* byla ze 8-ethoxymethylen-6,8-dihydro-1-thia-3,6-dia z-as-inda_cen-7-onu„ a 4-amino-N-(5-methyl-/1,3,4A-thiadiazol-2-yl)-b:enzensulfonamidu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina^ ve výtěžku 36*0%..

¹H-NMR, (DMSO-dg):

delta,, 11,20, ( d.,-1H), 10,90, ( s., 1H ),, 9,30* ( s.* 1H ),

8,10,, ( d., 1H ), 7,80, ( m., 3H ), 7,60* ( d., 2H ), 7,10* ( d., 1H ).

ESI-MS m/z, 469,0* (M-H)“,

Příklad 81 )

Příprava Nia ce ty1-4-/(7-oxo-6,7-dihydro-1-thia-3,6-dia z-asindacen-8-ylidenme thyl )-amino/-benzensulf onamidu, ( Z-izomer) *

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze 8-ethoxymethylen-6,8-dohydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen 7-onu, a N-acetyl-4-aminobenzensulfonamidu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 26,0%.

¹H-NMR* (DMSO-dg):

*· ···· • · • · · · ·· 99 • · * ·

9 9 · • 9 9 9 * · · 9

- 176 delta, 12,00, ( a,, 1H ), 11,20,. ( d., 1H )_T 10,90, ( s., 1H ),

8,10, ( d., 1H ), 7,90, ( m., 3H ), 7,60, ( d., 2H )„ 7,10, ( d., 1H ), 2,00„ ( s., 3H ),

ESI-SK:: m/z, 413,0, (M-H),

Pří k 1 a dl 82)

Příprava N>benzoyl-4-/(7-oxo-6,7-dihydro-1-thia-3,6-diaz-asindacen-8-ylidenmethyl)-8mino/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer),

Analogickým postupem,.popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze 8-ethoxymethylen-6,8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-8s-ind8cen 7-onu, a N-benzoyl-4-aminobenzensulfonamidu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 25,0%.

¹H-NMR, (DMSO-άθ):

delta, 12,50, ( š.s., 1H ), £1,20, ( d., 1H ), 10,90, ( a., 1H)

9,30, ( s., 1H ), 8,10, ( d., 1H ), 8,00, ( d., 2H ), 7,90, (t. 3H ), 7,65, ( t., 3H ), 7,50, ( t., 2H ), 7,20, ( d., 1H ). ESI-MS: m/z, 475,0, (M-H), p ř í k 1 a -d 83)

Příprava N-methy1-4-/N-(7-oxo-6.7-dihydro-1-thia-3,6-diaz-asindacen-8-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ), • φφ φ φ

- 177 Stupeň a)

Příprava 6H-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-7,8-dionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A)* byl ze ó-aminobenzethiazolu, jako výchozího? materiálu,, připraven žádaný 6E&-1 -thia-3,6-diaz-as-indacen-7,8-dion.

¹H-NMR* ( DM5Odg ):

delta, 7, W„ ( d. ,' J =8,40 Hz, 1H , 8,31 „ ( d., J = 8,50 Hz, 1H ), 9,35* ( sl·, 1H ), 11*19, ( s., 1.H ).

ESI-MS:: m/z, 204,0,, (M)“*

Stupeň b)

Příprava N-methy1-4-/N-(7-oxo-6,7-dihydro-1-thia-3,6-dia z-asindacen-8-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu* ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A), byla ze 6H-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-7,8-dionu* získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 4-sulfonamidof enylhydrazinu.hydrochloridů, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,

Teplota tání : ^260,0°C, ¹ H-NMR* (DMSO-dg):

delta, 2,39* ( d., J = 5,10 Hz* 3H ), 7*12* ( d., J = 8,40 Hz, 1H ), 7,32, ( k., J = $,,10, Hž* 1H ), 7,63* ( d., J = 8,80 Hz* 2H ), 7,76* ( d., J = 8,70 Hz* 2H ), 7,99* ( d., J = 8,60 Hz*

·* 000 * 0 0 • ·0 0 0 0 • 0 0

178

1H )„ 9,30,, ( s., 1H )_r 11,26, ( s.„ 1H )„ 12,69,, ( s.„ 1H

APCI-MS:: m/z, 387„0„ (M)-,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^gH^^N^O^S^O,33 H^O:

Vypočteno : O 48,85,, H 3,50, Ň, 17,80, S 16,30,, %

Nalezeno :: O 48,89, H 3,40, N>, 17,67, S 16,23, %

Příklad 84)

Příprava N-/2- (2-^hydroxy-e thoxy) -e thyl/-N-me thy 1-4-/ (7-oxo-ó ,,7dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-8-ylidenmethyl)-amino/-benzensulfonamidu , ( Z-izomer),

Stupeň a)

Příprava 4-amino-N-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl)-benzensulfonamidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,30 g, ( 31,00 mmolu), 2-(2-aminoethoxy)-ethanolu, ve 30,0 ml, methanolu, bylo přidáno 7,0 g, ( 30,0 mmolu), N-acetylsulfanilyl -chloridu,, 8 poté ještě 3,30 g„ ( 33,00 mmolu), triethylaminu..

Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut, a poté byla okyselena s 5,0 ml„ (60,0 mmolu), koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a následovně byla míchána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 75,0 minut.

Po ochlazení byla směs naředěna se 40,0 ml, vody, a zalkalizována pevným hydrogenuhličitanem sodným. Poté byl methanol ♦ ·

444 φ

- 179 *· 4444 • 4 • »·· «4 na rotační odparce odstraněn, a zbylý vodný roztok byl 4x extrahován,, vždy s 50,0 ml, ethylacetátu. Spojené extrakty byly vysušeny s uhličitanem sodným, a rozpouštědlo bylo na rotační odparce odstraněno.

Bylo získáno 7,50 g, žádaného 4-8mino-N-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl)-benzensulfonamidu,, ve formě viskózní látky, plejovité konzistence, ve výtěžku 96,0%.

¹H-NMR„ ( DMSO-dg)::

delta, 2,77, ( k., J = 6,00 Hz, 2H ), 3,30, ( t., J = 4,90 Hz, 2H ), 3,31, ( t., J = 6,50 Hz, 2H ), 3,41, ( k., J = 5,20 Hz,

2H ), 4,54, ( t., J = 5,50 Hz, I, 5,89, ( s., 2H ), 6,57, (á.,

J = 8,70 Hz, 2H ), 7,10, ( t., J = 7,37,( d., J =’ 8,60 Hz, 2H ).

ESI-MS : m/z, 259,0, (M-H)’,

Stupeň b)

Příprava 4-amino-N-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl)-Nrmethy1-benzensulfonamidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,63 g, ( 2,40 mmolů), 4-amino-N- (2- (2-hydroxye thoxy) -e thy1)-benzensulfonamidu , získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně s), v 10,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno 0,10 g, ( 2,50 mmolů), 60%ního hydridu sodného, a vzniklá reakční směs byle míchána při teplotě místnosti,, po dobu 1,0 hodiny. Poté byl ku výsledné suspenzi přidán 1,0 ml, dimethylsulfoxidu, a cca 0,20 ml, (cca 3,0 mmoly) methyljodidu,, a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, a poté byla nalita do 15,0 ml, polonasyceného vodného roztoku chloridu sodného, a poté byla extrahována

- 180 • ftft ft ftftft • · • ft · ·· ·» * · · · ♦ ft • ftftft • · • ft • ft ♦·· • ft * ftft ft • · · · • ftft · • ftft · • ft ·· se 30,0 ml, ethylacetátu.. Oddělená,organická vrstva byle vysušena se síranem hořečnatým, zahuštěna na rotační odparce.

Zbytek byl chromatografován ne silikagelu, za použití ethylacetátu,, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,43 g, žádaného 4-amino-N-(2-(2-hydroxyethoxy )-ethyl)-N-methyl-benzensulfonamidu, ve formě látky olejovité konzistence, ve výtěžku 65,0%.

¹H-NMR, ( LMSO-dg):

delta, 2,59,, ( a., 3H ),. 2,96, ( t., J = 5,90 Hz, 2H ), 3,36, ( t., J = 5,20 Hz, 2H, 3,43, ( t.„ J = 5,20 Hz, 2H ), 3,47, ( t., J « 5,90 Ηζ» 2H ), 4,55» ( t., J = 5,40 Ηζ» 1H ), 5,99, ( a., 2H ), 6,59» ( d., J = 8,70 Ηζ» 2H ), 7,34» ( d., 8,80 Hz).

APCI-MS : m/z» 297,0» (M+Na)⁺„

Stupeň c)

Příprava N-/2-(2-hydroxy-e thoxy)-ethyl/-N-methy1-4-/(7-oxo-6,7dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-8-ylidenmethyl)-amino/benzensulfonamidu, ( Z-izomer),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla ze 4-amino-N-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl)-N-methyl-benzensulf onamidu,, získaného v rámci předcházejícího» výše popsaného Stupně b), a 8-ethoxymethylen-6,8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-asindacen-7-onu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná» v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : 165»O°C,,

- 181 • 9»

9 * 9

9 9 • 999 • 9

999 99 *· 9999

9 • ···

9 9 • 9 9

9 9

9 9 ·· 9· ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 2	:,71,, ( a., 3H		3,11,	( t.,	J	= 5,60 Hz, 2H )» 3,	37,
( t., J	= 5,00 Hz, 2H	>,	3,44»	( d.t	•,	J = 5,10, 50,0 Hz,	2H ),
3.52,, <	t., J = 5,60	Hz,	2H ),	4,56,	(	š.t., J = 5,20 Hz,	1H ),
7,10,, <	d., j - 8,40	Hz,	1H ),	7,61,	(	d., J = 8,50 Hz, 2H	)»
7,75„ (	d., J = 8,70	Hz »	2H ),	7,81,	(	d., J = 8,50 Hz, 1H	),
8,06, (	d., J = 12,00	Hz,	1H ),	9,25		( a., 1H ), 10,91, (	3·,
1H ), 11	,16, ( d., J	= 12	:,00 Hz	, 1H	).

APCI-MS :: m/z, 474,0, (M)’,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^c2,H₂₂»4°5^S2'^H2° =

Vypočteno : G 51,21, H 4,91, N 11,37, %

Nalezeno : C 51,18, H 4,88, N 11,33, %

Příklad 85)

Příprava N-(2- £2-/2-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy/-ethoxyj -ethyl)4-/(7-OXO-6,7-dihydro-1-thia-3,6-diaz-es-indacen-8-ylidenmethyl)amino/- benzensulfonamidu,, ( Z-izomer),

Stupeň a)

Příprava 4-N-(2- ^2-/2-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy/-ethoxyJethyl)-sulfonamidofenyl/-aeetamiču

Roztok, připravený rozpuštěním 2,30 g» ( 6,30 mmolu); 2^2-/2-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy/-ethoxyj -ethylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové, a cca 4,0 ml, ( cca 60,0 mmolu ),

0 • 0

0

00·

0 • ·«·

0

0· * ·0 • ·0 • 0 0 • 0 0 • a

- 182 hydroxidu amonného» v 10,0 ml, ethanolu, byl míchán při teplotě cca 60,0°C přes noc. Poté bylo rozpouštědlo na rotační odparce odstraněno,, a zbytek byl postupně rozpuštěn v ethanolu, a několikráte zahuštěn. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v ethanolu, a po smíchání s cca 1,50 ml, triethylaminu» byl na rotační odparce zahuštěn.

Zbytek byl rozpuštěn v 10,0 ml, tetrahydrofuranu,, a poté bylo ku vzniklému roztoku přidáno 1,40 g, ( 6,00 mmolů), 4-Necetylsulfanilyl-chloridu» a 1,0 ml,. (7,00 mmolů), triethylaminu. Reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu

1,50 hodiny» a poté byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30,0 minut. Poté,co byla směs zahuštěna na siliksgelu, byla gradientově eluována, za použití směsi 5%ního methanolu a ethylacetátu.

Bylo získáno 1,92 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny» ve formě látky olejovité konzistence» ve výtěžku 79,0%.

¹HtNMR„ ( DMSO-dg):

delta, 2,05» ( s., 3H 2,83» ( k.„ J = 5,90 Hz, 2H ), 3,19» ( s., 3H )» 3,30 - 3,48» ( m.j_s 14H )» 7,52» ( t., J = 5,80 Hz,

1H ), 7,68» ( d., J = 9,00 Hz, 2H )» 7»72» ( d.,, J = 8,80 Hz,

2H ), 10,27» ( s., 1H )»

APCEI-MS m/z, 403,0» (M-H),

S t u p e ň b)

Příprava 4-N-(2-£ 2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy/-ethoxyj -ethyl)sulfonamidoanilinu

Roztok,připravený rozpuštěním 1,90 g, ( 4,70 mmolů), N-/4(2-í 2-/2-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy/-ethoxy? -ethylsulfamoyl) ·* 0000 • 0 • 000

000 •0

0 0 0 •0 000 • ·0 · • *0 · • 0 0 0 • ·0 0 ·· 00

- 183 fenyl-acetamidu, a 0,45 g, (4,70 mmolu), kyseliny methansulfonové, v 15,0 ml, ethanolu, byl míchán při teplotě cca 70,0°C, po dobu 1,0 dne. Po přidání přebytku triethylaminu, bylo rozpouštědlo na rotační odparce odstraněno, a zbytek byl nanesen na krátký sloupec silikagelu, a eluován _a ethylacetáten.

Bylo získáno 1,20 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovíté konzistence, ve výtěžku 70,0%.

¹ H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 2,76, ( k., J = 6,00 Hz, 2H ), 3,20, ( s., 3H ), 3,32, ( t., J = 6,20 Hz, 2H ), 3,37 - 3,48, ( m., 12H ), 5,88, ( s., 2H ), 6,56, ( d., J = 8,60 Hz, 2H ), 7,11, ( t., J = 6,00 Hz,

1H ), 7,37, ( d., J = 8,70 Hz, 2H ).

APCI-MS:: m/z, 361,0, (M-H),

Stupene)

Příprava N«-(2-^2-/2-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy/-ethoxyj -ethyl4-/(7-oxo-6,7-dihydro-1 -thia-3,6-diaz-as-indacen-8-ylidenme thyl) amino/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze 4—(N—(2— £ 2-/2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy/-ethoxy^ -ethyl)sulfonamidoanilinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), a 8-ethoxymethylen-6,8-dihydro-1-thia-3,6diaz-as-indacen-7-onu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání 158,0 - 159,Q°C, ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

··« · ··

- 184 ·· ···· • ·« • · 4·· • · 4 • · 4 ·· 444 >« 44 • · 4 β • · 4 4 • · 9 4 • 9 4 4 »· delta, 2,87,( d.t.„ J = 5,60,, 5,60 Hz, 2H ), 3,17, ( a., 3H ), 3,33 - 3„38„ ( m., 4H )„ 3,38 - 3,,47, (nu, 10 H ,), 7,10„ (d.,

J = 8,30 Hz, 1H )„ 7,58, ( d., J * 8,70 Hz, 2H ), 7,63, ( t.,

J s 5,70 Hz„ 1H ), 7,77, ( d., J = 8,70 Hz, 2H ),, 7,81, ( d.,

J = 8,50 Hz, 1H )„ 8,06, ( š.d., J = 8,90; Hz, 1H ), 9,25, ( s.,

1H )„ 10,91 , ( a., 1H )„ 11,16„ ( š.d., J = 10,80 Hz, 1H ).

APCI-MS m/z, 561,0,. (M-H)’,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C25^H^^/0^S₂»0,33 H₂0)::

Vypočteno : C 52,81, H 5,43, N· 9,85, %.

Nalezeno :: C 52,81, H 5,29,, Ni 9,82,. %

Příklad 86)

Příprava 4-/N-(5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazin/-benzensulf onamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem/ popsaným výše v rámci Postupu G), byla z 5,6-dimethyl-1H-indol-2,3-dionu,, a 4-sulfonamidofenylhydrazinu» hydrochloridu,-. jako výchozích materiálů,, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, ve výtěžku 32,0%.

¹H-NMR„ ( DMSO-dg):

delta, 2,22, ( s.„ 3H ), 2,24, ( s.„ 3H )„ 6,72, ( s., 1H ),. 7,23, ( s.„ 2H ), 7 „36, ( s., 1H ), 7,52, (. d., J = 8,80 Hz,.

2H )„ 7,77, ( d., J » 8,80 Hz, 2H ), 10,93, ( a., 1H ), 12,71, ( a., 1H )»

APCI-MS :; m/z, 343,,0, (M-H)“,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^ci6^Hi6^N4°3^{ff :} Vypočteno : C 55,80, H 4,68, N 16,27, S 9,31, %

Náleženo : C 55,78, ffi4,74, N 16,37, 89,22,%

0·0 • 00· • ·

000 00

0000

- 185

000

Příklad 87)

Příprava N- £ 6-hydroxy-3-/( 4-methylsilf amoy lmethy l-f enyl)-hydrazon/-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylJ -acetamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla kondenzací Nr. (6-hydroxy-2 »3-áioxo—2?»3í*d.ihydra>? 1H-indol-4 yl)-acetamidu» a 4-hydrazin-Ni-me thy 1-benzylsulf onamidu. hydrochlo ridu» jako výchozích materiálů, připravena žádaná» v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 4%.

¹ÍS-ÍO®„ ( BMSOdg):

delta, 2,04, ( s., 3H ), 2,51» ( d., J = 4,80 Ηζ» 3H ), 4,24, ( s., 2H ),, 6,.45,, ( s., 1H ),. 6,48, ( t., J = .4,80 Ηζ» 1H )» 7,30» ( s..„ 4H )» 7,82» ( s., 1H )» 9,12» ( s.„ 1H ), 10,20» ( s.» 1& ), 10,77, ( s.» 1H )» 12,50» ( s., 1Hí ),

APGX-MS; m/z, 416,0, ( ffi-H)“,

Příklad. 88)

Příprava 4-/N^(6-chlor>5-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden J-hydnazinZ-buenzen-sulfonamidu» ( Z - izomer )

AnslngSpkýia postupem» popsaným výše v rámci Pcstupu G )» byla ze' 6>-chÍor-5.>-methoxy-1Hi-indol-2,3-díonu,. ( viz Journal of Pharmaceutical Sciencis, 72,318-321, / 1983/» autor Pajouhesh se sp.),, a 4-sulí‘onamido-fěny lhy dra zinu. hydrochloridu, jako výchozích materiálů» připrsvena žádaná» v nadpise uvedená sloučenina.

186

Teplota tání : >250,0°C',

Tffl-KMR, ( DMSO-dg):

delta, 3,=88, ( s., 3IE ), 6,93), ( s., IH ), 7,25, ( s., 2H ),

7,35, ( s., 1H ), 7,59, ( d., J = 8,80 Hz, 2H ), 7,76, ( d.,

J = 8,80 Hz, 2H ), 10,97, ( s., 1H ), 12,78, (( β.,. 1H ),

APGI-MS? :: m/z, 379,0, ( M-H)’,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^5^H13®4^G4^{C1S ::}

Vypočteno: C 47,31, B3,44, N 14,71, Cl 9,31, S 8,42,$

Nelezeno z C 47,57, H3,71, Bi 14,93, Cl 9,11, S 8,17, %

Příklad 89)

Příprava 4-/NÍ(5-hydroxy-6-isopropyl-2-oxo-1 ,.2-dihydro-indol-3yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Stupeň a)

Příprava 5-hydroxy-5-isopropyl-1H-indol-2,3-dionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A), byla ze 3-isopropy1-4-hydroxyanilinu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

( DMSO-dg):

delta, 1,12, ( d., «I = 6,80 Hz, 6H ), 3,21, ( septet, J = 6,90 Hz .·· ·· ···· • · · · · • · · · ··· ··· · · · · . · · · · ·· *· ...

- 187

1H, 6,,62, ( s ·,, 1H ), 6,82, ( 3., 1H ), 9,51, ( a., 1Ή ), 10,61, ( 3., 1H ).

ESI-MS :: m/z, 204,0, ( M-H),

Stupeň b)

Příprava 4-/NÍ(5~hydroxy-6-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Analogický 'postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla ze 5-hydroxy-6-isopropy1-1H-indol-2,3-dionu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 4-sulfonamidofenylhydrazinu. hydrochloridu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : >250,0°C, ¹H-NME, ( EMSO-dg):;

delta, 1,12, ( d., J - 7,00 Hz, 6Hí ), 3,21, ( septet, J = 6,80 Hz, 1H ), 6,62, ( s., 1H ), 6,97, ( s., 1H ), 7,21, ( a., 2H ), 7,45, ( d.„ J = 8,90 Hz, 2H ), 7,75, ( d., = 8,70 Hz, 2H ),

9,11, ( s., 1H ), 10,70, ( s., 1H ), 12,74, ( s., 1H ),

ESI-MS t m/z, 373,0, (M-H),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^gN^O^S

Vypočteno :·. C 54,53, H 4,85, ® 14,96, S 8,56, %

Nalezeno : C 54,37, H 4,95, N 14,84, S 8,48, %

- 188 Příprava 4-/Ni^(2-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-3-oxy-1,5-diaz-s-indaGen-7-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným-výše v rámci Postupu A), byl ize 6-amino-2-methylbenzoxazolu ( viz Collection pf Czechochoslovakian Chemical Communications, 61, 371- 380» /1996/, autor Heleyova se sp. ), připraven ve výtěžku 12,0%, N-(6-hydroxy-2,3-dioxo-2,3-dihydro~1H-indol-4-yl-aeetamid^ ze ,kterého byla analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), připravena koncenzací s 4-sulfonamidofenylhydrazinem. hydrochloridem, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 6,0%. ¹H-NMR, ( DMSO-dg)::

delta, 2,55, ( s., 3H 5, 7,13, ( s., 1H ), 7,23, (a., 2H ), 7,57, ( d., J = 8,80 Hz, 2H ), 7,76, ( d., J = 8,80 Hz, 2H ), 7,78, ( a., 1H ), 11,12, ( s.,. 1H ), 12,67, ( s., 1H ).

APCI-MS :: m/z, 370,0, ( M-H),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^S :

Vypočteno: 51,75» H 3,53, N 18,86, B 8,86, %

Nalezeno :: 51,50, H 3,61» Ni 18,69» S 8,49» %

Příklad 91 )

Příprava 4-/NX(5-ace tyl-2-oxo-2,5,6,7-te trahydro-1H-pyrrol-/2,3 f ), indol-3-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer), ·· ···· ·· ·| • · · · · · • · ··· · >

··· · • ··

- 189 Stupem a)

Příprava 5-scetyl-1,5,6,7-tetr8hydro-pyrrol-/2,3-f/-indol-2,3dionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A), byla ze 1-acetyl-5-aminoindolinu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 90%. Teplota tání :: >250,0°C ^]H-NMR, ( DMSO-dg):

delta,, 2,11, ( s.„ 3H ), 3,,16,. ( t., J = 8,40 Hz, 2H ), 4,06, ( t.„ J = 8,40 Hz, 2H ), 6,78, ( s., 1H ), 8,02, ( s., 1H ), 10,87, < s., 1H ).

APCI-MS :: m/z, 229,0, (M-H)”,

Analytické hodnocení sloučeniny, dle vzorce ^C12^H,0^N2°3· °-³ V¹

Vypočteno : C 61,17, H 4,53, N 11,89, %

Nalezeno :: C 60,91, H’4,62, K 12,10, %

Stupeň b)

Příprava 4-/N- (5-a ce tyl-2-oxo-2,5,6,7-te trahydro-1H-pyrrol-/2,3f)-indol-3-yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu 0), byla ze 5-ecetyl-1,5,6,7-tetrahydro-pyrrol-/2,3-f/-indol-2,3dionu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a sulřonamidofenylhydrazinu.. hydrochloridu, jako výchozích

- 190 materiálů,, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 53,-0%»

Teplota tání : >250,0°C, ¹ H-NMR* ( DMSO-dg):delta,,2,13, ( s.* 3H ) * 3,13* ( t., J = 8,40 Hz* 2H )* 4*06, ( t., J = 8,40 Hz* 2H )* 6,79* ( s.„ 1H ),, 7*22* ( s., 2H )*

7,48* ( d.* J = 8,70 Hz* 2H )* 7,76* ( d., J = 8,70 Hz* 2H)*

8*24* ( a.* 1H )* 10,96* ( s., 1H )* 12*78* ( a.* 1H ).

APCI-MS :: m/z* 422,0* (M+H)⁺,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C18^H17^N5°4^{S :}

Vypočteno : GL 54*13, H 4,29, N 17,53, S 8,03*

Nalezeno C 53,85* H 4,23, N 17,28, S 7,89,

Př í k 1 8 d. 92)

Příprava 4-/N-(6-oxo-5,6-dihydro-/1,3/-dioxol-/4,5-f/-indol-7yliden)-hydrazin/-benzensulfonamidu* ( Z-izomer ),

Analogickým postupem* popsaným výše v rámci Postupu G), byla ze 5H-/1,3/-dioxol-/4,5-f/-indol-6,7-dionu, ( viz Synthesis, 993 - 997* /1993/* autoři Lackey a Sternbach ), a 4-sulfonamidofenylhydrazinu.hydrochloridů, jako výchozích materiálů, připravena žádaná* v nadpise uvedená sloučenina* ve formě oranžově zbarvené, krystalické pevné látky, ve výtěžku 55,0%.

Teplota tání :

>22O*O°C, • » • · · · • · »· · · ·

- 191 ¹ Β-NMR» ( DMSO-dg):

Vypočteno :: Male zeno ::

.» 1H )» 7,73,	( a.,
, 2H ),. 7,22, (
6,00, ( s., 2H	).
vzorce	O^S £
N. 15,55, %
N. 15,49, %

Příklad

93)

Příprava 4-/NÍ (2-oxo-2,5 »6 ,7-te trahydro-1H-pyrrol-/2,3-f/-indol-3-y liden)-hydra zm/-benzensulf onamidu. hydrobromidů, ( Z-izomer ), . Roztok, připravený . rozpuštěním 0,10 g, ( 0,44 mmolu ), 5-a ce tyl-1,5,6,7-te trahydro-pyrrol-/2,3-f /-indol-2 ,3-dionu, ve 3,0 ml, koncentrované kyseliny bromovodíkové, byl zahříván při teplotě 100,0°C, po dobu 18,0 hodin.

Vzniklá reakční směs byla poté ochlazena na teplotu místnosti, a po naředění s 10,0 ml vody, byla zfiltrována. Získaný filtrát byl za vakua zahuštěn, a přidán ku roztoku, získanému rozpuštěním 0,05 g, ( 0,20 mmolu), 4-sulf onamidof eny lhydrazinu, hydrochloridu» v 5,0 ml, ethanolu. Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80,0°C, po dobu 1,0 hodiny, a poté byla ochlazena na teplotu místnosti.

Výsledná pavná látka byla izolována filtrací, a po prowytí s vodou, byla vysušena za vakua při teplotě 70,0°C.

Bylo získáno; 0-,026 g„ žádané» v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žluto-hnědě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 17,0%.

- 192

9

9 ··· 99 9 • 9 9 9 ······ • · · 9 9 9 9 ·· ··· ·9 99

Teplota tání : )x25O,O°C, ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 3,17, ( t.» J * 7,80 Hz, 2H ), 3,69, ( t._ř J = 7,80 Hz,

2H ),. 6,96, ( a.» 1H ), 7,25» ( s., 2H ), 7,52, ( s.» 1H. ), 7,57» ( d., J = 8,80 Hz, 2H ), 7,77, ( d., J = 8,80 Hz, 2H ), 10,65» ( δ.a., 2H ), 11,24, ( a., 1H ), 12,73» < a.» 1H ). APCI-MS : m/z, 356,0, (M-H)“,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₁gH^^N^O^S.O,90 HBr. 0,50 H₂0; :

Vypočteno : C 43,75, H 3,88, N 15,94, S 7,30, %

Nalezeno t C 44,01, H 4,14, H 15,70, S 7,12, %

Pří k. lad 94)

Příprava C- ^4-/N-(4,6-dichlor-5-methoxy-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-yliden)-hydrazin/-feny lj -N-methy1-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

S t u p e ň a)

Příprava 4,6-di chlor-5-methoxy-1H-indol-2,3-dionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A), byl ze 3,5-dichlor-4-hydroxyanilinu, připraven žádaný 4,6dichlor-5-methoxy-1H-indol-2,3-dion. ve výtěžku 91,0%.

0 · · • 0 · 0 « • 0 · 0 • · · ·· 0·0 ··

- 193 ^Eř-NMR, ( LMSO-dg):

delta, 3,81, ( a., 3H ), o,98, ( s., 1H ), 11,26, ( s., 1H ).

APCI-MS :: m/z, 244/246/248,0, (M-H)“, ,

Stupeň b) ^říprava G- ^4-/NÍ(4,6-diehlor-^-methoxy-2-oxo-1,2-dihydnoindol-3-yliden)-hydrazin/-fenylj -N-methy1-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla kondenzací 4,6-dichlor-5-methoxy-lH-indol-2,3-dionu, získaného v rámci předcházejícího, výše popssného Stupně a), s hydrazin-N-methyl-benzylsulfonamidem, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 59,0%· ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 2,58, ( d., J = 4,70 Hz, 3H ), 3,84, ( s., 3H ), 4,33, ( a., 2H ), 6,93, ( k«, J = 4,70 Hz, IH ), 6,99, ( s., 1H ), 7,41, ( d., J = 8,50 Hz, 2h ), 7,51, ( ď., J = 8,50 Hz, 2H ), 11,31, ( s·, IH ), 12,99, ( s., 1H ).

APCI-MS: m/z, 441/443, (M-H),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₁ γΗ^gCl^O S :

Vypočteno: 0 46,06, ffi 3^64-, Cli 5,99 , B 12,64, S 7,23, %

Nalezeno :: C 45,80, H 3,55, Cl 16,20, N 12,57, S7,11,% • ·

- 194Přiklaď 95)

Příprava 4-/N-(4-chlor-5-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro indol-3-yliden)-hydrazin/-benzensulf onamidu, ( Z-izomer ),

Stupeň a)

Příprava 4-chlor-5-hydroxy-6-methyl-1H-indol-2,3-dionu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Postupu A), byl ze 3-chlor-4-hydroxy-5-methyl-anilinu* jako výchozího materiálu, a za použití urychlené chromatografie, ( směs hexany : ethylacetát, 1,0 : 1,0’, jako eluční činidlo), připraven žádaný izomer.

¹H-NMR* ( DMSO-dg):

delta * 2,35* ( s«* 3H ), 6,67, ( s ·, 1H ), 9,1 (, ( s · * 1H ) ,

10,81, ( s., 1H ).

APCI-MS :: m/z, 210,0* (M-H)“,

Analytické hodnocení slouččniny dle vzorové C^HgNO^Cl :

Vypočteno : 051,08, H 2,85, N b,62, Cl 16,75, %

Nalezeno : C 51*20* H 2,90* N 6,67, 0116,85, %

Stupeň b)

Příprava 4-/N-(4-chlor-5-hydroxy-6-methyl-2^oxo-1,2-dihydro indol-3-yliden)-hydraziň/-benzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

- 195 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla ze 4-chlor-5-hydroxy-6-me thy 1-1 H-indol-2,3-dionu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a

4-sulfonamidofenylhydrazinu, hydrochloridu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 95,0%.

Teploia tání :: >250,0°C,

1H-NMP,	(	DMSO-άθ):
delta,	2,	26, ( s., 3H ),	6,69,	( s. ,	1H ),	7,	,,28, ( s., IH ),
7,57r (	d	•, J “ 8,80 Hž,	2H ),	7,82,	( d.,	. J	= 8,80 Hz, 2H ),
8,84,. (	s	1H ), 11,02,	( s.,	1H ),	13,00,		: s., 1H ),

APCI-MS' :: m/z, 379,0, (M-H),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^CIS :

Vypočteno	e; 47,3i,	H 3,44,	N 14,71,	Cl 9,31,	S'8,42, %
Nalezeno ::	C 47,20,	H 3,47,	N 14,64,	Cl 9,41,	S 9,41, %

Příklad 96) řříprava 4-/N-(5fhydroxy-4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydro-indol3-yliden)-hydrazin/-tienzensulfonamidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu A), byl ze 4-hydroxy-3,5-dime thylanilinu získán 5-hydroxy-4,6dimethyl-1H-indol-2,3-dion, ze kterého byla analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), a za použití 4-sulfonamidofenylhydrazinu.hydrochloridu, jsko výchozích materiálů, .: .··, .♦·.:··· .♦·.,·· j * · · ···· « » :

: ··:·:: ...::

··· ·· .· ...

- 196 připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : >250,0°G, ¹ H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 2,18, ( a., 3H ), 2,47, ( s.„ 3H ), 6,50, ( s., 1H ), 7,22, ( a., 2H ), 7,44, ( d., J = 8,70 Hz, 2H ),. 7,77, ( d.,

J = 8,70 Hz, 2H ), 7,99, ( a., 1H ), 10,78, ( a., IH ), 12,98, (a., IH ).

APCI-MS :: m/z, 359,0, (M-H)’,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^S. 0,25 H^O:

Vypočteno : . O 52,67, H 4,56, N 15,35, S 8,79, %

Nalezeno :: C 52,69, H 4,47, ® 15,33, S 8,87, %

P ř í kl a d 97)

Příprava 3-(1H-indazol-5-yl-amino-methylen)-1,3-dihydro-indol2-onu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem,- popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze 3-hydroxymethylen-1,3-dihydro-indol-2-onu, a 5-aminoindazolu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 68,0%, ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 13,10, ( s., 1H ), 10,80, ( d.„ 1H ), 10,40, ( s,, 1H), 8,60, ( d., 1H ), 8,00, ( a., 1H ), 7,80, ( a., 1H ), 7,60, ( m.-, 2H ), 7,40, ( m. , 1H ), 7,00, ( m., 2H ),, 6,80, ( d., 1H).

*·· • · • ·

197 vzorce ΟΤ,-Η KO:

i o 1 2 4 2 • * *·· · » · · * · · · · • · • · · • ♦ * ♦ · · • · ·

Analytické ESI-MS ::

«hodnocení sloučeniny dle m/z, 275,0, ( M-H)~,.

Přiklaď 98) příprava 3-( 1H-indazol-6-ylimino-methylen)-1,3-dihydro-indol2-onu , ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze 3-hydroxymethylen-1,3-dihydro-indol-2-onu,. a 6-eminoindazolu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 79,0%.

¹H-NMR* ( DMSO-dg):

delta, 13,02* ( s.* 1H ), 10,86* ( d.,, 1H ), 10,51, ( s.* 1H ), 8,70* ( d.* 1H ), 8,00, ( s ·, 1H )* 7,74* ( d., 1H ), 7,63, ( d.,

1H )* 7,51, ( 9·* 1H ), 7,15, ( d.d., 1H )* 7,02, ( m., 1H ),

6*94* ( m., 1H )* 6,85* ( d.* 1H ).

ESI-MS : m/z* 275,0* (M-H),

Příklad 99)

Příkled 99) * je popsán výše v rámci Postupu G) ··· 9 1 ·· ··* ·

- 198

Příklad 10©)

Příprava N-methyl-4-/(5-oxazol-5-yl-2-oxo-1,2-dihyůro-indol-3ylidenmethyl)-amino/-fenylmethansulfonamidu» ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze ethoxymethylen-5-oxazol-5-yl-1,3-dihydro-indol-2-onu, a N-methy1-4-aminofenylmethansulfonamidu. hydrochloridu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 56,0% ¹H-NMS, ( DMSO-dg):

delta, 10,72, ( d., 1H ), 10,67, ( s., 1H ), 8,71, ( d., IH ), 8,37, ( s., 1H ), 7,43 - 7,34, ( m., 7H ), 6,89, < m.» 2H ), 4,28» ( s.,, 2H )„ 2,54» ( d., 3H ).

APCI-MS :: m/z, 409,0, (MH)~,

P ř í k 1 a d 101)

Příprava 8-(3H-benzotriazol-5-yl-aminomethylen)-6»8-dihydro-1thia-3,6-diaz-as-indacen-7-onu, (Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J),. byla ze 8-e thoxymethylen-6,8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-7-onu, a 5-aminobenzotriazolu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 54,-0%.

¹Η-NMR» ( DMSO-dg):

delta, 11,18» ( d., 1H ), 10,90, ( s., 1H ), 9,23, < a., IH ), 8,12» ( d.» 1H ), 7,96, ( s., 1H )» 7,78» ( d., 1H ), 7,48, ( s._r 1H ), 7,10, ( d., IH ).

• · » ·

44

4

4

4

199 » 444· • 4 • · · 9

APCI-MS ;; m/z, 333,0, (M-H)“,

Příklad 102)

Éříprava 4-/N-2-oxo-2,3-dihydropyrrol-/3,2-f/-chinolin-1-yliden)-hydrazin/-benzensulf onamidu, ( Z-izomer ),.

Analogickým postupem, popssným výše v rámci Postupu G), byla ze 3H-pyrrol-/3,2-f/-chinolin-1,2-dionu, a 4-hydrazinbenzen-sulfonamidu.hydrochloridu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 24,0%. ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 13,12, ( a., 1H ), 11,64, ( s., 1H ), 9,32, ( d., 1H ), 9,01, ( d., 1H ), 8,13, (d., 1H ), 7,90, ( m., 1H ), 7,83, (d·, 2H ), 7,69, ( d., 2H ), 7,62, ( s., 1H ), 7,33, ( s., 2H ). APCI-MS : m/z, 368,0, (MH),

Příklad 103)

Příprava isobutylesteru kyseliny 2-oxo-3-(4-sulfamoyl-feny1amino-me thylen)-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové

Stupeň a)

4444 • 4 · • 4 444 •4 4

200

Příprava isobutylesteru kyseliny 3-methylthio-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol~5-karboxylové

Analogický^ postupem, popsaným výše v rámci Postupu D), byla z isobutyl-4-aminobenzoátu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, ve výtěžku 59,0%. ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 0,93,, ( d., J = 6,60 Hz, 6H ), 1,93, ( s., 3H ), 1,98, ( septet, J = 6,60 Hz, 1H ),. 4,02, ( m., 2H ), 4,62, ( s., 1H), 6,92, (d._r J = 8,20 Hz, 1H ), 7,79, ( s., J = 1H ),. 7,86, ( d., J = 8,20 Hz, 1H ), 10,91, ( a., 1H ).

ESI-MS :: m/z, 302,0, (M+23);

Stupeň b)

Příprava isobutylesteru kyseliny 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5karboxylové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu delta) byla redukcí zinkem isobutylesteru kyseliny 3-methylthio-2-oxo

2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 99,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, O,93„ Cd., J = 6,60 Hz, 6H ), 1,97» ( septet, J - 6,60 Hz,. 1H ),. 3,53, ( a.,. 2H )» 3,99, ( d.,. J = 6,60 Hz, 2H ),

6,88, ( d.,. J = 8,20 Hz, 1H ), 7,75,, ( a., J = 1H ), 7,82,_; ( d. J = 8,20 Hz,, 1H ),' 10,72, ( s., 1H ).

201 ·· ····

ESI-MS m/z, 256,0, (M+23)⁺,

Stupene)

Příprava isobutylesteru kyseliny 3-/(dimethylamino)-methylen/2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové,(směs E a Z izomerů ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu G), byla konverzí isobutylesteru kyseliny 2-oxo-2,3-dihydro-1Hindol-5-karboxylové,. získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připravena Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ( směs E a Z-izomerů), ve výtěžku 75,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-d₆):

delta, 0,94, Z, ( d., J = 8,80 Hz, 6H ), 0,94_;E, ( d., J « 8,80 Z, 6H ), 1,94 - 2,01,Z, a E, ( m, 2H ), 3,30 Z, ( s., 6H ),

3,32 E, ( s., 6H ), 3,97 - 3,99_;Z a E, ( m., 4H ), 6,75 Z, (d., J = 8,20 Hz, 1H ), 6,83 E, ( d., J = 8,20 Hz, 1H ), 7,47 E,(s., 1H ), 7,53 Z, ( d., J = 8,20 Hz, 1H ), 7,59 E, ( d., J = 8,20 Hz, 1H ), 7,73,Z, ( s«, 1H ), 7,88 Z, ( s., 15;), 7,98 E, ( s., 1H )„ 10,34 Z, ( š.,s., 1H ), 10,44, ( š.s., 1H ).

ESI-MS: :: m/z, 289,0, (M+1 ) ⁺ ,

Stupeň <I)

Příprava isobutylesteru kyseliny 2-oxo-3-(4-sulfamoyl-feny1amino-methylen)-2,3-dihydro-lH-indol-5-karboxylové , (Z-izomer), • · · • · · • · ·

9 « ·♦ ··· »· ** ·*»* • · ♦ • · ··· • · · · • · · ·· 999

- 202 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla z isobutylesteru kyseliny 3-/( dimethylamino)-methylen/~ 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-karboxylové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), a 4-aminobenzensulfonamidu. hydrochloridů, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 66,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 0,96, ( d., J = 6,60 Hz, 6H ), 2,01, ( septet, J = 6,60 Hz, 1H ), 4,04, ( d., J = 6,60 Hz, 2H ), 6,93, ( d., J = 8,20 Hz, 1H ), 7,26, ( s., 2H ), 7,60, ( d., J = 8,70 Hz, 2H ), 7,71, ( d.d., J = 1,60, 8,20 Hz, 1H ), 7,76, ( d., J = 8,70 Hz, 2H ),

8,27, ( s., 1H ), 8,86, ( d., Ji = 12,50 Hz, 1H ), 10,83, ( d.,

J = 12,50 Hz, 1H ), 10,95, ( s., 1H ).

APCI-MS : m/z, 414,0, (M-H)“,

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^qH^N^O^S :

Vypočteno: 057,82, H 5,09, N 10,11, S 7,72, % ftalezeno : ¢57,91, H 5,16, N 10,02, S 7,65, %

Přikladl 04)

Příprava 4-/(7-oxo-6,7-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-8ylidenme thyl )-amino/-N-pyridinyl-4-yl-methyl-benzensulf onamidu, ( Z-izomer ),

- 203 »0 • · • 0

000 •

0»

9999 • · · • ·000 f · ♦ ·

F 0 « ·· 000 ·« ·0 ¹ · 0 0 ' * 0 4 · · * • · · 0 ·· 94

Stupeň a)

Příprava 4-emino-N-(4-aminomethylpyridinyl)-benzensulfonamidu

Do reakční baňky o obsahu 250,0 ml,, s kulatým dnem, a vybavené s magnetickým tyčkovým míchadlem, bylo předloženo 50,0 ml, vysušeného pyridinu, a 10,40 g, ( 50,0 mmolu) 4( aminomethyl)-pyridinu, a vzniklá reakční směs byla v atmosféře dusíku za míchání ochlazena na teplotu Q°C, a poté bylo k ní přidáno 12,80 g, ( 55,00 mmolu), N-acetylsulfanilylshloridu.

Výsledná reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku, při teplotě 0°C, po dobu 5,0 minut, a poté, po vy temperování., na teplotu místnosti, byla míchána po dobu 16,0 hodin· Poté byla směs zahuštěna až na hustý zbytek, a nalita do 500,0 g směsi ledu a vody. Zbytek v reakční baňce byl spláchnut do ledu a vody se 25,0 ml, methylalkoholu, za účelem vysrážení Necetylsulfanilamidu·

Výsledná sraženina byl zfiltrována, a po promytí s přebytkem vody, byla za vakua, při teplotě 50,Q°C, vysušena. Získaná pevná látka byla na suspendována do 75,0 ml, 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a zahřáta na teplotu 100,0°C , dokud se všechen výchozí materiál nespotřeboval. Poté byla reakční směs ochlazena, a zneutralizována s hydroxidem amonným. Sraženina byla odfiltrována a za vakua, při teplotě 50,0°C, byla vysušena.

iylo získáno 5,78 g, žádaného 4-amino-N-(4-aminomethy1pyridinyl)-benzensulfonamidu, ve výtěžku 43,90%.

¹ H-NMR, ( DMSO-dg):

delta,, 8,42, ( d., 2H ), 7,76, ( t., 1Ή ), 7,39,, ( d., 2H ), 7,22, ( d., 2H )„ 6,56,, ( d., 2H. ), 5,91, ( s., 2H ), 3,89, ( d., 2H ).

m/z, 264,0, (ΜΗ) ,

APCI-MS :

204 Stupeň b)

Příprava 4-/(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6-diaz-as-indacen-8ylidenmethyl)-amino/-N-pyridinyl-4-yl-me thyl-benzensulf onsmidu, ( Z-izomer ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Postupu J), byla ze 8-ethoxyme thy len-6,8-dihydro-1-thia-3,6-diaz-as-indacen-7-onu, a 4-amino-N5-(4-aminomethylpyridinyl)-benzensulfonamidu,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), jako výchozího materiálu, připravena žádsná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 33,0%.

¹ H-NMR,, ( DMSO-dg):

delta, 8,44* ( d.,

7,1°,

m/z,, 464,.0,. (MH) +

APCI-MS :·.

0

- 205

Farmaceutické prostředky a dávky

Sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu mohou být aplikovány na příklad orálně, ( včetně bukální a sublibgvální aplikace),. v therapeutických dávkách ve formě tablet a kapslí (každá z těchto forem také včetně farmaceutického prostředku s Časově řízeným uvolňováním účinné složky, a prostředku s řízeným uvolňováním dávky účinné složky), pilulek,, prášků, granulí,elixírů,. tinktur,- suspenzí, sirupů, a emulzí.

Podobně mohou být zmíněné sloučeniny také aplikovány v nasální, oftalmické, ušní, rektální,, lokální, intravenózní, (jak ve formě jednorázové injekce, tak infúze), intraperitoneálni, intraartikulární, subkutánní, nebo intramuskulárn^formě, tak i inhalačních nebo in^uflačních formách, které jsou všechny věl mi dobře známy odborníkům ve farmaceutickému! oboru.

Režim dávkování, používaný u sloučenin, uvedených v předloženém vynálezu, je vybrán, na základě různých faktorů, včetně typu, druhu, věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotního stavu pacienta, závažnosti stavu onemocnění, které má být léčeno, způsobu aplikace, funkcí ledvin a jater pacienta, a zvláště sloučeniny, nebo její sole,, která má být použita.

Běžně zkušený lékař nebo veterinář může snadno určit a předepsat účinné množství léčiva, požadovaného pro prevenci, obranu, nebo zastavení postupu nemoci.

Orální dávky uvedené v předloženém vynálezu, se při použití množství potřebných pro dosažení indikovaných efektů, budou pohybovat mezi cca 0,1 až 100,0 mg/kg tělesné hmotnosti v jednom dni, a zvláště v rozmezí od 1,0 do 10,0 mg/kg tělesbé hmotnosti v jednom; dni.

Jednotky orálních dávek budou obvykle aplikovány v rozmezí od 1,0 do cca 250,0 mg, a mnohem výhodněji v rozmezí od ··· · • ·

- 206 cca 25,0 mg do 250,0 mg.

Denní dávka pro savce o hmotnosti 70,0 kg se bude obvykle pohybovat v rozmezí od cca 70,0 mg do 7,0 gramů sloučeniny dle vzorce D)* nebo II),

Protože dávkování má být aplikováno na základě obvyklých podmínek, jako na příklad fyzického stavu pacienta, věku, tělesné hmotnosti, anamnéze( léčbě v minulosti), způsobu aplikace,, závažnosti onemocnění, a podobně, je pro humánní použití obvykle výhodná orální aplikace.

V některých případech postačí nižší dávka, a v některých případech může být zase nutná vyšší dávka, nebo aplikace více dávek.

Podobně lokální aplikace může být provedena jednou, nebo vícekráte denně* v závislosti na obvyklých lékařských posouzeních, Je výhodné* když mohou být sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu, aplikovány v jedné denní dávce, nebo když celková denní dávka může být aplikována v rozdělených dávkách, dvakrát* třikrát, nebo čtyřikrát denně.

Sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu mohou být pro lokální použití vyrobeny v rozmezí koncentrací od 0,5 do 5,0 mg/ ml vhodného rozpouštědla.

Výhodné koncentrace pro aplikaci na;-kůži na temeni hlavy jsou 2,0 ml, v závislosti na účinné dávce,aplikované pacientovi* v rozmezí od 1,0 do 10,0 mg.

Pro léčbu holohlavosti ( alopecie) v důsledku chemotherapie, byla by před zahájením chemotherapie výhodná aplikace Ix až 2x denně, s další přídavnou aplikací dle potřebyrPodobný přístup může být prováděn při léčbě holohlavosti vzniklé v důsledku ozařování.

Dále, výhodné sloučeniny uváděné v předloženém vynálezu, mohou být aplikogány v intranasální formě, prostřednictvím

444

- 207 lokálně vhodných, intranasálních pomocných látek ( vehikul), nebo prostřednictvím transdermálních aplikací, za použití tekavých typů transdermálních náplastí, které jsou dobře známy odborníkům v této oblasti.

Při aplikaci ve formě transdermálně aplikovaného systému, měla by být však dávka aplikována během celého léčebného režimu, spíše kontinuálně, než přerušovaně.

Postupy, popsané v předloženém vynálezu, mohou zde podrobně popsané sloučeniny vytvářet účinné složky, které jsou obvykle aplikovány ve směsi a fármaseúticky vhodnými ředidly,, pomocnými látkami, nebo nosiči, ( sumárně označovanými zde jako ,,nosiče), vhodně zvolené se zřetelem ku uvažované formě aplikace, t.j. orální tablety, kapsle, elixíry, sirupy, a podobně, a které jsou běžné v konvenční farmaceutické praxi,.

Na příklad pro orální aplikaci ve formě tablet, nebo kapslí, může být účinná složka léčiva kombinována s orálním, netoxickým, farmaceuticky vhodným nosičem, jako je ns př. ethanol, glycerol, voda, a podobně.

Prášky se připravují rozmělněním sloučeniny na vhodnou jemnou velikost,, a smícháním s podobně jemně rozmělněným farmaceutickým nosičem, jako je ns příklad jedlý sacharid, na příklad škrob,, nebo mannitol, chutová korigencia, konzervancia, disperzní látky a barviva, které mohou být také použity..

Prášky se vyrábějí nejprve přípravou práškových směsí, jak je popsáno už výše, a jejich naplněním do předem vyrobených želatinových obalů.. Klouzadla a mazadla, jako na příklad koloidní oxid křemičitý, talek, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, nebo pevný polyethylenglykol, mohou být přidány ku práškové směsi ještě před plněním..

Rozvolňovadla nebo solubilizátory, jako na příklad agaragar, uhličitan vápenatý, nebo uhličitan sodný, mohou být také přidány za účelem zlepšení dostupnosti léčiva poté, když je kapsle pozřena.

• ·· · »· ··

208 Kromě toho,, v žádoucím nebo potřebném případě, lze ' také zabudovat do směsi vhodná pojidla, mazadla, rozvolňovadla a barviva.·

Vhodná pojidla zahrnují škrob, želatinu, přírodní cukry, jako je na př., glukosa, beta-laktosa, sladidla z obilovin, pří· rodní a synthetické gumy, jako je na příklad arabská guma, tra· ganth, nebo alginát sodný, karboxymethylcelulosa, polyethylglykol, vo^sky, a podobně..

Mazadla používaná v těchto lékových formách zahrnují oleát sodný,, stearát sodný,, stearát hořečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný, a podobně.·

Rozvolňovadla zahrnují ( bez omezení) škrob, methylcelulosu, agar, bentonit, xanthanovou gumu, a podobně.

Tablety jsou vyráběny tak, že na příklad zahrnují výrobu práškové směsi, granulaci nebo homogenizaci přidáním mazadla nebo rozvolňovadla, a lisováním do tablet»

Prášková směs: se vyrobí smícháním sloučeniny, vhodně rozmělněné pomocí přidaného ředidla nebo base, jak je už popsá no výše, a po případě pojidla, jako je na příklad karboxymethylcelulosa ,jB|.ginát,, želatina, nebo polyvinylpyrrolidon, roztok retardéru, jsko je na příklad parafin, urychovače resorrpce, jako je na příklad kvartérní sůl, a/nebo absorpčního' agens, jako je na příklad bentonit, kaolin, nebo fosforečnan vápenatý.

Prášková směs může být granulována zvlhčením s pojidlem, jako je na příklad sirup, škrobová pasta, rostlinné gumové pojidlo, nebo roztoky celulosoSých nebo polymerních materiá1, a protlačením přes síto.

Při alternativním granulování může být práškovitá směs zpracována na tabletovacím stroji, a získané, nedokonale tvarované hrudky se rozpadají na granule» Granule mohou být namaštěny za účelem zabránění slepování k tabletovecí raznici přidáním kyseliny stearové, solí kyseliny stearové, talku, nebo minerálního oleje. Namaštěná směs je poté lisována do tablet»

- 209 • ·· ·

Sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu,, mohou být také smíšeny ve vznosu se vznášejícím se inertním nosičem,, a lisovány přímo do tablet už bez zpracování granulaci,, nebo homogenizací»

Může být provedeno i průsvitné nebo opakní( neprůsvitné) ochranné potahování, zahrnující obalení šelakovou vrstvou, nebo potažení vrstvou cukru,- nebo polymerního materiálu, a vyleštění potažené voskové vrstvy»

Za účelem odlišení jednotlivých farmaceutických prostředků s různými dávkami účinné sloučeniny, mphou být při obdukci přidána organická barviva»

Orálně aplikované tekutiny, jako na příklad roztoky, sirupy, a elixíry, mohou být vyrobeny ve formě požadovaného dávkování tak, aby obsahovaly požadované definované, předem určené množství účinné sloučeniny»

Sirupy lze vyřobit rozpuštěním účinné složky ve vhodně ochuceném vodném roztoku, zatímco elixíry lze vyrobit za použití ne toxického alkoholického vehikula»

Suspenze lze vyrobit dispergováním účinné sloučeniny v netoxickém vehikulu» Mohou být také přidány solubilizátory,. a emulgátory, jako na příklad ethoxylované isostearylové alkoholy, a ethery polyoxyethylensorbitolu, konzervancia,. chuíová korigencia, ja^o silice máty peprné, nebo sacharin, a podobně»

V případě potřeby,, může být jednotka farmaceutického prostředku, indikovaného pro orální použití, zpracována ve formě mikrokapslí»

Farmaceutický prostředek může být také vyroben v lékové formě s prodlouženým, nebo retardovaným uvolňováním účinné složky, jako na příklad lO^dukcá·, nebo ve formě částic,zabudovaných v polymerech, vosku, a podobně»

Sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu,, mohou být také aplikovány Ve formě liposomálního aplikačního systému, jako jsou na příklad malé monolamelární částice, velké monolamelární částice, a multilamelární částice. Liposomy mohou být vyrobeny z různých, fosgolipidů, jako na příklad cholesterolu, stearylaminu,, nebo fosfatidylcholinů.

Sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu, mohou být také aplikovány za použití monoklonálních protilátek, jako individuálních nosičů, se kterými je molekula účinné sloučeniny zkuplována »

Sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu, mohou být také zku$lovány s rozpustnými polymery, jako nosiči účinné složky léčiva, zaměřené přímo do cílových orgánů.

Takové polymery mohou zahrnovat pólyvinylpyrrolidom, pyran kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid-fenol, polyhydroxyethylaspařtamidfenol, nebo póly ethylenoxidpoly lysin,, subšituovaný.s palmitoylovými zbytky»

Sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu mohou být dále vázány se skupinou biodegradovatelných polymerů, vhodných pro docílení řízeného uvolňování léčiva, jako je na příklad, kyselina pely-2-hydroxypropanová, polyepsilon-kaprolakton, póly hydroxy-butanová kyselina, polyorthoestery, polyacetály, polydihydropyrany, polykyanakryláty, a křížově vázané, nebo amfipatické blokové polymery,, nebo hydrogely.

Předložený vynález zahrnuje farmaceutkcé prostředky, obsahující 0,01 až 99,5%, mnohem konkrétněji 0,5 8Ž 90,0%,. sloučeniny dle vzorce II), v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem»

Parenterální aplikace m^že být realizována za použití tekutých lékových forem, jako jsou sterilní roztoky a suspenze, uvažované pro subkutanní, intramusxulární, nebo intravenózní injekce» ····

Tyto farmaceutické prostředky mohou být vyrobeny nasuspendováním, nebo rozpuštěním odměřeného množství účinné sloučeniny v netoxickém tekutém vehikulu, vhodném pro injekce, jako je na příklad vodně-olejové medium,, a sterilizací suspenze, nebo roztoku.

Alternativně lze odměřit definované množství účinné sloučeniny do lahvičky, a lahvičku a její obsah sterilizovat a uzavřít. Přiložená lahvička nebo vehikulu®, může být k dispozici pro smíchání před aplikací.

Pro zabránění izotonického působení injekce mohou být přidány netoxické sole, nebo roztoky solí. Mohou být přidány i. stabilizátory, konzervancia,, a emulgátory.

Rektální aplikace může být realizována pomocí čípků, ve kterých je rozmíchána účinná sloučenina s nízkotajícími, vodorozpustnými, nebo nerozpustnými pevnými složkami, jako je na příklad pólyethylenglykol, kakaové máslo,, vyšší estery, jako na příklad aromatizovaný vodný roztok, zetímco elixíry jsou vyrobeny za použití ..'.myristylpalmitátu, nebo jeho směsí.

Lokálně aplikované farmaceutické prostředky, uvedené v předloženém vynálezu,, mohou být přítomny, na příklad, ve formě mastí, krémů, nebo lotií, a očních nebo ušních kapek, impregnovaných obvazů, a aerosolů, a mohou obeohovat vhodná konvenční aditiva, jako konzervancia, roztoky usnadňující pronikání léčiva, a v mastích a krémech zvláčňovadla.

Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat kompatibilní konvenční nosiče, jako na příklad mastové nebo krémové základy, ε ethanol, nebo olej.alkoholy pro lotia.

Tyto nosiče mohou být ve farmaceutickém prostředku přítomny v koncentracích od cca 1% až do,98%. Mnohem obvykleji se ve farmaceutickém prostředku vyskytují v koncentraci cca 80%,

Pro inhalační aplikaci, sloučenin, uvedených v předloženým vynálezu,, jsou tyto sloučeniny konvenčně aplikovány ve formě ·· 4444

- 212 aerosolového spraye z tlakového balení, nebo nebulizéru, za použití vhodného nosného plynu,, na příklad dichlordifluormethanu,, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu,. tetrafluorethanu,, heptafluořpropanu, oxidu uhličitého, nebo jiného vhodného plynu»

V případě použití tlakového aerosolového balení, může být za účelem aplikace přesného určeného množství účinné sloučeniny,, opatřeno balení odměrným ventilem.·

Kapsle a pouzdra, na př. želatinová, pro použití v inhalátoru,. nebo insuflátoru, mohou být vyrobeny tak,, že obsahují práškovitou směs sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu, a vhodný práškovítý základ, jako je na příklad laktóza nebo škrob»

Vhodné farmaceutkcé prostředky jsou takové, které se vyskytují ve vhodné formě pro orální aplikaci, jako na příklad tablety, a tekutiny, a podobně, a lokálně aplikované farmaceutické prostředky..

·· ···· • ·· ·♦ · · • · · • ··· • · ··· ··

- 213 Biologické údaje

Sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu,, vykazují hodnotné farmakologické vlastnosti.

Různé sloučeniny této skupiny jsou zvláště účinné při inhibici enzymů GDK1 a CDK2 v koncentracích, které se pohybují v rozmezí od 0,0001 do 1,0 yuM , a kromě toho vykazují relativní specifitu vůči ostatním kinázám.

Hodnocení na základě substrátové fosforylece bylo provedeno následovně :

CDK1 a CDK2

Hodnocení, založené na cyklinu závislé proteinové kinázy využívá jako akceptory fosforylové skupiny, peptid biotin-aminohexyl-AAKAKKTPKKAKK, a biotin-aminohexyl-ARRPMSPKKKA-NH .

Oba enzymy, t.j. CDK1 8 CDK2, získané za použití expresivního systému baculoviru,. byly částečně přečištěny až na obsah 20,0 až 80,0% celkového proteinu,, aniž byla zjištěna pří tomnost jakýchkoliv kompetitivních reakcí.

Typická hodnocení byla prováděna jednak inkubací enzymu, ( 0,2 - 10 nM), za přítomnosti, nebo absence inhibitoru, jedno ho ze dvou peptid.substrátů* (1-10 nM)J /gamma-^^P/-ATP, ( adenosintrifosfát)J (1-20 nM)J a 10 - 20 mM Mg^⁺ v časovém období, pohybujícím se obvykle v rozmezí mezi 0,2 ež 2,0 objemů buá 20%ní kyseliny octové,, nebo 50 až 100 mKEDTA,, vypufrovaného na pH 7,0, ( spotřeba substrátu 20%).

Pufr, používaný při enzymové metodě, byl buá 30 mM HEPES ( kys./N-/2-hydroxyethyl/-piperazin-N<i/2-ethansulfonová), pH

7,,40ζ obsahující 0,15M roztok chloridu sodného* a 5% dimethylsulfoxidu,* pufr 50 mM MOPS,( 3-/N-morfolin/-propansulfonová kyselina), pH 7,0, obsahující 0,15 M chloridu sodného* a 5% dimethylsulfoxidu* nebo pufr 100 mM HEPES, pH 7,5,· obsahující • 00 ·· 0 · *00 • 000 0 * 0

000 00 ♦ · 000«

0

- 214 •· 00 . « · ♦ I • 0 0 0 4 . . · · · · · « • 0 ·000 ·· 000 »· «φ

0« 0

0,1 mg/ml BSA ( albumin hovězího séra), a 5% dimethylsulfo-^; xidu.

Inhibitory byly před přidáním pro hodnocení naředěny se 100%ním dimethylsulfoxidem.

Detekce peptid.fosforyláce byla provedena scintilačním měřením ( počet impulsů), ihned po následném zkoncentrování peptidu buč na fosforcelulosových filtrech, ( pro zastavení reakce byla použits kyselina octová), umístěním peptidu do jamek destiček, opatřených 96 jamkami, potaženými se streptovidinem ( PierceH reakce byla zastavena přidáním EDTA), nebo přidáním s avidinem potažených, scintilsčních,. impregnovaných perliček ( Avidin coated Scintillant impragnated beads )(scintilační proximitní metody dle Amershama). Reakce byly zastaveny přidáním EDTA..

Odečet, provedený některou z výše uvedených metod byl po odečtení příslušného pozadí ( metody s přidaným 40 mMíEDTA, nebo za absence peptid.substrátu), předpokládán jako proporcio nální ku počátečním reakčním hodnotám, a IG50 byly stanoveny metodou nejmenších čtverců, odpovídající rovnici CPM = V_max ^xG-(/I//(K+/I/)))\ab, nebo byly stanoveny plC50_g jako odpovídající rovnici CPM = nab+(V_max-nab)/( 1 + &/10^x-plC5Q)), kde nab jsou hodnoty pozadí.

UL-97

UL-97 byl připraven jako GST fúzní protein z vektoru baculoviru, vylučovaného v buňkách sf9, jek je popsáno v odborném časopise Journal of Virology, 71, 404 - 411,/1997/, autor He se sp.

UL-97 byl hodnocen jako proteinová kináza, za poujsití ³²P transferu z ATP ( adenosintrifosfát) „ ku histonu H2B,. za použití detekce radioaktivního histonu,, vázaného na fosforylcelulosu.

- 215 Směsi, použité pro testování inhibitorů aktivity UL97, obsahovaly 2mM /gamma^²P/-ATP; 15 mM histonu H2B, 50 mM NaCHES,. t.j. sodná sůl kyseliny 2-/N-cyklohexylamino/-ethansulf onové, pH 9,5O; 1M chloridu sodného, 2mM dithiothreitolu, a 10 mM chloridu hořečnatého.

Inhibitory byly rozpuštěny ve zředěném dimethylsulfoxidu tak, aby konečná koncentrace dimethylsulfoxidu při reakci byla 1% dimethylsulfoxidu.

Po inkubaci, probíhají při teplotě 20,0°C, byly reakce ukončeny přidáním 10 objemů 75 mM kyseliny fosforečné, 30 mM' ATP,, 1mM EDTA, a poté byly produkty naneseny na fosforcelulosové filtry,, a promyty 4x se 75 mM kyseliny fosforečné.

Radioaktivita byla stanovena kapalinovým sčítačem.

• · • · • ·

-216• · • · · < • · • ···

Src/Lck

Peptidové substráty používané při testech Src a Lek byly biotin-aminohexyl-EEIYGEF-NH₂ (Src) a biotinaminohexyl-EAIYGVLFAKKK-NH₂ (Lek) . Proteiny Src a Lek byly čištěny do dosažení homogenity z bakulovirového expresního systému a před přidáním testovacích směsí předaktivovány. Maximální aktivace bylo dosaženo inkubací koncentrovaného enzymu (10 až 30 mM) na ledu 40 min v přítomnosti 1 mM ATP a 10 mM MgCl₂ ve 100 mM HEPES, pH 7,5. Aktivovaný enzym byl zředěn na koncentraci 2 nM do 50 ml reakční směsi obsahující 100 mM HEPES, pH 7,5, 5 mM ATP, 10 mM MgCl₂, 2 mM peptid, 0,05 mg/ml BSA, a inhibitor v různých koncentracích a s nebo bez přidaného 296 MBq/ml [γ-³³Ρ]ΑΤΡ v závislosti na způsobu analýzy rozsahu reakce. Jako kontroly byly použity reakční směsi v přítomnosti (negativní kontroly) nebo nepřítomnosti (pozitivní kontroly) 50 mM EDTA. Reakce byly ponechány probíhat 30 min při pokojové teplotě a byly ukončeny přídavkem EDTA na koncentraci 50 mM v 220 ml. Rozsah reakcí byl analyzován jedním ze dvou způsobů: způsobem založeným na metodě ELISA a způsobem založeným na radioaktivních izotopech. Vzorky, u kterých bylo provedeno ukončení reakce (200 ml) , byly převedeny do destiček potažených neutravidinem (Perice) a inkubovány při pokojové teplotě 40 min, aby se mohl biotinylovaný peptid navázat na neutravidin. Nenavázaný peptid a zbytek roztoku byly odmyty použitím zařízení na promývání destiček. Ve formátu Elisa bylo přidáno 200 ml roztoku konjugátu antifosfotyrozinové protilátky HRP-PY20. Po inkubaci přibližně 30 min byla destička promyta pro odstranění nenavázaného konjugátu protilátka-HRP. Potom byl přidán • · · • ·

-217• · 0 0 0

000 0 0

0 substrát pro stanovení Elisa, barvivo K-blue (Neogen), a reakce Elisa byla ukončena materiálem Red-stop (Neogen) po 15 min. Destička byla odečítána při Αθ25 v zařízení na odečítání destiček. Při metodě založené na izotopech byly reakce prováděny v přítomnosti [γ-³³Ρ]ΑΤΡ. Do každé jamky na destičce s navázaným systémem biotin-peptid bylo přidáno 200 ml scintilačního roztoku Scintiverce DB. Destička byla uzavřena a počítána na zařízení micro-b-counter (Wallac). Hodnoty lCs₀ byly získány proložením získaných údajů rovnicí A₆₂5 (cpm) = V_max* (1-( (I] / (IC₅₀+[I] ) ) ) + b, kde b je pozadí.

VEGFR-2

Peptidový substrát použitý v testu VEGFR-2 byl biotinaminohexyl-EEEEYFELVAKKKK-NH2. Kinázová doména enzymu byla očištěna do homogenity z bakulovirového expresního systému. Enzym byl předaktivován na ledu 15 min v přítomnosti 100 μΜ ATP a 20 mM MgCl₂ a skladován při -80 °C až do doby provedení testu. Aktivovaný enzym byl zředěn na 0,4 nM do 60 μΐ reakčního roztoku obsahujícího 100 mM HEPES, pH 7,5, 5 μΜ ATP, 10 mM MgCl2, 5 μΜ peptid, 0,1 mM DTT, 0,05 mg/ml BSA, a inhibitor v různých koncentracích. Jako kontroly byly použity reakční směsi v přítomnosti (negativní kontroly) nebo nepřítomnosti (pozitivní kontroly) 50 mM EDTA. Reakční směsi byly inkubovány 30 min při pokojové teplotě a potom byly reakce ukončeny přidáním EDTA na koncentraci 60 mM v 210 μΐ. Vzorky, ve kterých bylo provedeno ukončení reakce (190 μΐ) byly převedeny na destičku potaženou neutravidinem (Pierce) a inkubovány při pokojové teplotě 40 min pro dosažení vazby biotinylovaného peptidu na neutravidin. Nenavázané složky reakční směsi • ft • ftftft

-218• ftft byly odstraněny promytím na zařízení pro promývání destiček a potom bylo do každé jamky přidáno 200 μΐ konjugátu antifosfotyrozinové protilátky HRP-PY20. Po inkubaci 40 min byla destička promyta pro odstranění nenavázané protilátky. Byl přidán substrát HRP, barvivo K-blue (Neogen) a reakce byla ukončena materiálem Red Stop (Neogen) 20 min. Absorbance v jamkách byla odečítána jako Agso v zařízení pro odečítání destiček. Hodnoty IC50 byly získány proložením změřených údajů rovnicí A650 = Vmax x (1—[I3/IC50 + [i]))) ⁺ b, kde b je pozadí.

Reprezentativní údaje jsou shrnuty jako výsledky ukázané v tabulce 2: tabulka 2 ilustruje inhibiční aktivitu sloučenin podle předkládaného vynálezu vůči několika různým kinázám (CDK2, CDKl, cSrc, Lek, UL97 a VEGFR2).

-219 ·· 44 • · · · • · 4 4 • 4 4 4

Tabulka 2. Údaje o inhibici kináz pro reprezentativní sloučeniny

CM Oč U. O 1X1 >·

+ +

+

+

+

Τ'—

+

+

d

+

+

4

+

+

_1

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

-.-4-5»

•:·ιλ2γ;.

ϋ

o

+

+

+

+

+

•'Λ '

-o

u.

co

...O

+

+

+

+

2

+ +

4* 4

+

+

+

+

+

Q

+

+

+

+

4-

+

+

+

+

+

+

+

+

+

4

+

+

4

+

+

4

+

CM V*

+

+

+

+

+

+

+

+

- ···

+

+

+

+

4

4·

+

+

+

+

+

: U

+

4*

+

+

+

+

4

+

+

+

+

O

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

CO

Tf

04

o

00

O-

co

o

to

r-

V

O

CD

O

r-

a

CO

r-

00

v—

co

04

v—

V”

h-

t—

c ťU

TJ

TJ

a

Ό

Ό

TJ

TJ

Ό

-σ

TJ

T3

TJ

” >O

ca

ca

ca

ca

ca

ta

ca

CO

ca’

ca

CC

ca

jxc

si

Jxí

sí

Ví

Ví

SZ

x.

x

Si

s:

>u.

>u.

>u»

>u-

>u.

>u-

>u.

>u-

ω

CL

CL

CL

CL

CL

CL

CL

CL

CL

a.

CL

CL

>CD . . O > o m

51-100: ++ >100: +

• · · · • »

-220• · · · « • · · · · · · • · · · · * • · · · ·

Jak je možno očekávat vzhledem ke zjištěné specifické inhibiční aktivitě těchto sloučenin vůči několika kinázám účastnícím se regulace růstu, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají antiproliferativní vlastnosti, které mohou být přímo ukázány v několika testech proliferace buněk. Výsledky uvedené v tabulce 3 shrnují některé z těchto údajů pro tři různé testy proliferace buněk. MTT, FACS a Gl-S. Tyto testy se popisují níže.

Test MTT

Sloučeniny se testují na schopnost inhibovat proliferaci buněk a viabilitu buněk. Běžně používaným měřítkem buněčné viability je metabolická přeměna 3-(4,5dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT, Sigma #M2128) na redukovanou formu. Postupuje se následujícím způsobem:

Buňky se až do použití pěstují v lahvích pro tkáňové kultury s plochou 75 cm². Buňky se pěstují a vysévají pro testy v médiu Dulbecco's modified Eagle's media (DMEM) s obsahem 10% fetálního bovinního séra. Mohou být použity například následující buněčné linie: a) fibroblasty lidské předkožky (HFF); b) HT29 (buněčná linie karcinomu tlustého střeva); c) MDA-MB-468 (buněčná linie lidského karcinomu prsu); d) RKO (buněčná linie lidského adenokarcinomu tlustého střeva); e) SW620 (buněčná linie lidského karcinomu tlustého střeva); f) A549 (buněčná linie lidského karcinomu plic); a g) MIA PACA (buněčná linie lidského karcinomu pankreatu). Buňky se udržují při 37 °C v 10% CO2, relativní vlhkost 90 % zvlhčeného vzduchu. Buňky se vysévají do 96-jamkových destiček pro tkáňové kultury v dále uvedených hustotách. Do každé jamky na 96-jamkové • · · ·

-221 destičce se přidá 100 μΐ buněčné suspenze kromě horní řady destičky,· která neobsahuje žádné buňky a slouží jako reference pro spektrofotometr.

Buněčná linie	Hustota
HFF	2500 buněk/jamku
HT2 9	2500 buněk/jamku
MDA-MB-468	5000 buněk/jamku
RKO	4000 buněk/jamku
SW620	4000 buněk/jamku
A549	5500 buněk/jamku
MIA PACA	3000 buněk/jamku

Buňky se před dávkováním inkubují přes noc v médiu DMEM obsahujícím 10% fetální bovinní sérum při 37 °C v 10% CO2, a zvlhčeném vzduchu s relativní vlhkostí 90 %. Buňky se dávkují v deseti postupných trojnásobných ředěních počínaje koncentrací 30 μΜ v závislosti na rozpustnosti sloučeniny. Sloučeniny s rozpustnostmi méně než 30 μΜ se dávkují při nejvyšší rozpustné koncentraci. Zásobní roztoky sloučenin se připravují ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO). Zásobní roztoky se ředí do média DMEM obsahujícího 100 pg/ml gentamycinu a 0,3 až 0,6% DMSO ve dvojnásobku nejvyšší koncentrace, která mé být na buňky použita. Když se sloučeniny rozpustily v DMSO, konečná koncentrace DMSO na buňkách se udržuje pod 0,3 %. U každé sloučeniny se provedou trojnásobná sériová ředění pro přípravu deseti koncentrací sloučeniny pro dávkování. 100 μΐ zředěné sloučeniny se přidá do 100 μΐ média, které je právě na misce. Pro každou koncentraci sloučeniny se připraví dva až čtyři replikáty jamek.

·· · · • · » 4 • · 4 4

-222Buňky se vrátí do inkubátoru a ponechají růst v přítomnosti sloučeniny po dobu 72 hod před přidáním MTT. Připraví se roztok MTT ve fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem (Irvin Scientific #9240) při koncentraci 2mg/ml. Na jednu jamku se přidá 50 pl roztoku MTT do 200 pl média pro dosažení konečné koncentrace 0,4 mg/ml a destičky se na 4 hod vrátí do inkubátoru. Po 4 hod inkubace média se sloučenina a směs MTT z destiček odsají a do každé jamky se přidá 100 pl 100% DMSO navíc k 25 pl Sorensonova pufru (0,1 M glycin, 0,1 M NaCl, pH 10,5). Kvantifikace metabolické redukce MTT v každé destičce se provádí odečítáním optické hustoty při vlnové délce 570 nm na odečítacím zařízení mikrotitračních destiček Molecular Devices UVmax. Křivky inhibice růstu a 50% inhibiční koncentrace se určují programem Microsoft Excel.

Test FACS

Antíproliferativní schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu proti řadě normálních nebo tumorových buněčných linií může být také ukázána průtokovou cytometrií. Tyto testy umožňují stanovení jak smrti buněk, tak i změn profilu buněčného cyklu po přidání sloučeniny. Test se provádí následujícím způsobem:

1. Buňky se inkubují v médiu DMEM, do kterého bylo přidáno 10 % FCS, ve zvlhčovaném inkubátoru při 37 °C a 5 % objemových CO₂ ve vzduchu. Buňky se zaočkují do šestijamkových destiček na hustotu 0,5 - 5 x 10⁵ buněk na j amku.

2. Testovaná sloučenina se přidává v sériových ředěních 24 až 36 hod po vysetí v 0,5% DMSO. Destičky se potom inkubují dalších 72 hod v přítomnosti sloučeniny. V

-223průběhu této doby prodělají buňky v kontrolních kulturách alespoň tři buněčná dělení.

3. Po inkubaci se odeberou média a buňky se sklidí trypsinizací. Buňky a média se odeberou a zcentrifuguji.

4. Zcentrifugované buňky se fixují v konečném objemu 3 ml 50% ledového MeOH a inkubují po dobu minimálně 30 min při -20 °C.

5. Buňky se oddělí centrifugací a resuspendují v 0,5 ml PBS obsahujícího 1% FCS, 10 mg/ml propidiumjodidu (Pl) a 5 mg/ml RNázy A a inkubují 30 min při 37 °C v temnu.

6. Vzorky se analyzují průtokovou cytometrií s použitím relativní ínkorporace Pl jako měřítka obsahu DNA v každé buňce. Procento mrtvých buněk se zaznamená jako procento případů s méně než 2N ĎNA. Hodnoty IC50 pro sloučeninu se určí jako koncentrace sloučeniny, která způsobí 50% smrt buněk proti kontrolním kulturám. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu poskytují hodnoty IC50 od 0,1 do >25 mmol/1. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu navíc vykazují hodnoty IC50 u několika tumorových buněčných linií pět až třicetkrát 'nižší, včetně tumorů tlustého střeva RKO a SW620, tumorů prsu MDA MB468, plicního tumoru H460 a buněčných linií tumoru vaječníku MES/.SA ve srovnání s buněčnými liniemi normálních epiteliálních buněk nebo fibroblastů, a proto mají odlišnou toxicitu mezi normálními buněčnými liniemi a buněčnými liniemi odvozenými z tumorů.

Test vývoje Gl-S

Tento test je navržen pro zjištění schopnosti sloučenin inhibovat vývoj buněk z fáze G1 do S-fázé. Bylo • 4 44 • 4 4 «4 · ·

4 4 » · 44

-224-

ukázáno, že kináza CDK2 je nutná u normálních fibroblastových buněk pro vývoj do S-fáze, a proto zabrání inhibice této aktivity vývoji z Gl-S. Tento test proto poskytuje rychlé hodnocení aktivity související s inhibici CDK2 založené přímo na buňkách. Protokol je.následující:

(1) Pěstují se lidské díploidní fibroblasty (HDF-3) ve 100 mm misce pro tkáňové kultury až do konfluence. (2) Vyseje se 6 až 7 χ 10³ buněk/jamku do 96-jamkové destičky ve 100 μΐ DMEM. (3) Po 16 až 17 hod se přidávají různá ředění testovaných sloučenin (0, 045 - 100 μΜ) . Sloučeniny se ředí v DMEM obsahujícím DMSO a do každé jamky se přidá 100 μΐ roztoku, takže koncentrace DMSO je 0,6 až 0,8 % v konečném objemu 200 μΐ. (4) Dvě hodiny po přidání sloučeniny se přidá 20 μΐ 100 μΜ BrdU (konečná koncentrace 10 μΜ) . Připraví se roztok s koncentrací 100 μΜ v DMEM ze zásobního roztoku s koncentrací 10 mM. (5) Po 4 hod se do každé jamky přidá 200 μΐ PBS a obsah jamek se odstraní převrácením destičky a vsáknutím tekutiny do papírového ručníku. Krok promývání se třikrát opakuje, vždy s 400 μΐ PBS. (6) Buňky se fixují a DNA se denaturuje přidáním 200 μΐ fixačního/denaturačního roztoku do každé jamky a inkubací 30 až 40 min. (7) Fixační/denaturační roztok se odstraní překlopením destičky na papírový ručník a do každé jamky se přidá 75 μΐ peroxidázové protilátky anti BrdU (protilátka se ředí na koncentraci 0,1 U/ml ze zásobního roztoku 15 U/ml v PBS obsahujícím 1% BSA, frakce V) . Destička se inkubuje přes noc při 4 °C. (8) Roztok protilátky se odstraní a jamky se čtyřikrát promyjí 400 μΐ PBS. Při každém promývání se nechá roztok stát 3 až 4 min. (9) Jamky se odsají a přidá se 100 μΐ chemiluminiscenčního činidla Elisa (činidlo se připraví 15 až 20 min před použitím, aby se jeho teplota vyrovnala s teplotou

-225dílů činidla A s jedním dílem se odečítá v luminometru. Během 6 až 3 odečtení. Provedou se • · ft ft •ft ft··· ft · • ftftft ft · • · ftftft ftft ftft • · · ft • · » ft ftft ft · ft • ftft · ftft ftft místnosti, činidla B). až 7 min následuj ící smícháním 100 (10) Destička se provedou kontroly:

Obsah jamky Blank kultivační médium 200 μι buňky

BrdU 20 μΐ

AntiBrdU-POD 75 μΐ

Kontrola pozadí

100 μΐ

100 μΐ μΐ

Činidla:

Deoxybromuridin (BrdU), peroxidázové protilátky anti BrdU, fixační/denaturační roztok, chemiluminiscenční činidlo a BSA frakce V, byly získány od firmy Boehringer Mannheim. 96-jamkové bílé destičky s čirým .dnem byly zakoupeny u firmy Corning Costar Corporation. Médium Dulbecco's Modified Eagle s vysokou koncentrací glukózy, Lglutamin a pyridoxin . HCl byly získány od firmy GIBCO BRL.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zabraňují vývoji normálních fibroblastů do S-fáze, přičemž hodnoty IC₅o se pohybují v rozmezí 0,05 až 10 μΜ. Tato inhibice vývoje Gl-S je konzistentní se sloučeninami, které působí jako inhibitory CDK2.

Výsledky těchto testů na buňkách pro reprezentativní sloučeniny jsou shrnuty v tabulce 3. HDF jsou buňky normálních diploidních fibroblastů. RKO jsou buňky adenokarcinomu tlustého střeva a MES/SA jsou buňky karcinomu vaječníků.

»

0 *00

-226 ··*

-227-

• · 0 • · 000 • 0 0 ·

0 0

000

0···

T ř

0 0 0 i

0 0 0 !

0 0 0

0 0 0

0 0 0 *♦ 0·

Průmyslová využitelnost

Inhibitory příslušníků třídy CDK k-ináz jsou použitelné jako účinné látky při léčení široké skupiny poruch, které mají proliferativní složku, nebo jejichž součástí je regulace funkce cyklin-dependentní kinázy. Sem patří různé druhy rakoviny, restenóza, psoriáza a aktinická keratóza.

Inhibiční aktivita sloučenin podle vynálezu proti tumorům může být ukázána in vivo. Inhibiční aktivita proti tumorům se určuje na samicích myší Swiss. Nu/Nu, kterým byl subkutánně implantován lidský adenokarcinom tlustého střeva RKO. V tomto testu indukují předkládané sloučeniny významné snížení průměrného objemu tumoru ve srovnání s kontrolními zvířaty, kterým bylo podáno vehikulum.

Předkládaný vynález ukazuje metodické postupy, kterými je možno dosáhnout prevence nástupu buněčné smrti u normálně proliferujících buněk indukovaného chemoterapeutickými léčivy předchozím podáváním inhibitorů cyklin-dependentních kináz. To může být využito pro snížení vážnosti vedlejších účinků indukovaných chemoterapií v důsledku zabíjení normálních buněk. Mezi tyto vedlejší účinky může bez omezení patřit alopecie, mukositida (nevolnost a zvracení, průjem, poškození ústní sliznice), neutropenie a trombocytopenie. Inhibitory cyklindependentních kináz CDK2 a CDK4 zabraňují přechodu normálních buněk jak do S-fáze (syntéza DNA) tak i M-fáze (mítóza), snížením jejich vnímavosti k poškození způsobenému některými chemoterapeutickými léčivy, která působí v těchto fázích buněčného cyklu.

Pokud se sloučeniny podle předkládaného vynálezu používají spolu s chemoterapeutickými činidly, snižují vážnost vedlejších účinků indukovaných chemoterapií.

• · 9 ♦ 99 · 9 9 •9 9*99 • 99 • 9 9 99

228 ·· 99

9 9 9

9 9 9 • 9 9 ·

9 9 9

9 99

Ochranné účinky těchto látek je možno ukázat v tkáňové kultuře s použitím normálních diploidních fibroblastů. Buňky se vysejí 36 hodin před podáním sloučenin podle předkládaného vynálezu, které se dávkují v koncentracích IC50 stanovených testem Gl nebo ve vyšších koncentracích. K buňkám se potom přidávají cytotoxické sloučeniny kdekoliv v rozmezí od 0 do 24 hod po podání sloučenin podle předkládaného vynálezu. Buňky se inkubují s kombinací cytotoxických látek a sloučeniny podle předkládaného vynálezu 3 až 72 hodin. Mezi cytotoxické látky patří bez omezení taxany, alkaloidy vinca, anthracykliny, etoposid, mitoxantron, inhibitory topoizomerázy I a Ara C. Smrt buňky může být zaznamenávána morfologičkým pozorováním nebo testováním analýzou MTT nebo FACS. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu snižují při použití v kombinaci s cytotoxickými látkami množství uhynulých buněk ve srovnání se stavem, kdy se podává samotná cytotoxická látka.

Chemoterapeutické účinky těchto látek byly navíc ukázány in vivo. Ochrana před alopecií indukovanou chemoterapií se zjišťuje u mláďat krys Sprague-Dawley stáří sedmi dnů. Ošetření se provádí podáváním sloučenin místně na hlavu zvířete v dávkách od 0,01 do 10 mg/kg 2 hod před a 2 hod po podání jediné dávky 6 mg/kg etoposidu intraperitoneálně. Šest dnů po podání této dávky se provádí vizuální hodnocení, zvířat na úbytek srsti použitím stupnice od 1 (úplná ztráta srsti) do 4 (nedochází ke zřejmé ztrátě srsti) . V tomto testu vede předchozí ošetření zvířete sloučeninou podle vynálezu k významnému snížení vážnosti alopecie ve srovnání s kontrolními zvířaty, kterým bylo podáváno vehikulum. Za výše popsaných podmínek ošetření také sloučeniny podle předkládaného vynálezu chrání proti dalším toxickým účinkům etoposidu. U zvířat, kterým byl • 0 0 00 0 • 0 0 000

-22900 00

0 0 0

0 0 0

000 0 0 · 0 00 0 • 00 0 0000 • 0 000 00 00 podáván samotný etoposid, dochází k dramatickému snížení přírůstku hmotnosti ve srovnání se zvířaty, kterým tato látka nebyla podávána. Zvířata, kterým byly podávány sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinaci s etoposidem, v uspořádání popsaném výše, vykazovala normální přírůstek hmotnosti a dosahovala dokonce vyšší tělesné hmotnosti než kontrolní zvířata.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu navíc vykazují aditivní nebo synergický účinek na smrt buněk, jestliže se dávkují v kombinaci s cytotoxickými léčivy, u tumorových buněk (ale nikoli u normálních buněk). To je možno ukázat předchozím ošetřením normálních fibroblastů nebo buněk karcinomu tlustého střeva RKO sloučeninami podle předkládaného vynálezu (v koncentracích stejných jako IC50 v testu Gl) 4 hod před podáním cytotoxického léku. Mezi cytotoxické léčiva patří bez omezení taxany, alkaloidy vinca, anthracykliny, etoposid, mitoxantron, inhibitory topoizomerázy I a Ara C. Tento synergický účinek může být také ukázán in vivo. Novorozené krysy Sprague-Dawley nesoucí syngenní tumory WARD dostanou kombinaci etoposidu se sloučeninou podle předkládaného vynálezu jak je popsáno výše u experimentů týkajících se ochranných účinků.

U zvířat, kterým byly látky podávány uvedeným způsobem, dochází ke zvýšenému antitumorovému účinku ve srovnání se zvířaty, kterým byl podáván etoposid samotný. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být proto podávány zvířatům systémově v kombinaci s cytotoxickými léčivy se specifickým působením na buněčný cyklus jak pro zvýšení antitumorového účinku cytotoxické látky, tak i pro snížení vážnosti vedlejších účinků cytotoxické látky. To umožní zvýšení dávkování cytotoxického léčiva pro další zvýšení ·

0

0

0

0

-23000 0 0 0 0 0

0 0 0 0 000 0 000 000 0 0 0 0 0 0

000 00 00 000 antitumorové účinností, aniž by došlo ke zvýšení toxicity cytotoxické látky pro hostitele.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také používány v kombinací s protiradiačním léčením pro dosažení podobné ochrany normálních buněk před účinky radiace a mohou být používány jako radiosenzitizační látky pro zvýšení usmrcování tumorových buněk radiační terapií.

Sloučeniny podle předkládaného .vynálezu, které mají inhibiční účinky na aktivitu CDK4 nebo CDK6 budou selektivně inhibovat vývoj buněčného cyklu u buněk, které si zachovávají funkční protein retinoblastomu. Očekává se tedy, že inhibice CDK4 bude systémově chránit normálně se dělící buňky včetně buněk gastrointestinálního traktu a ústní sliznice, hematopoetických buněk a buněk vlasových folikulů, ale nebudou schopny chránit tumorové buňky se ztrátou funkce RB, buď v důsledku delece nebo mutace. Z toho vyplývá, že sloučeniny inhibující CDK4 budou použitelné jako cytoprotektivní léčiva podávaná systémově u pacientů s tumory, které ztratily RB, přičemž u samotných tumorů k protektivnímu účinku nebude docházet. Lze tedy očekávat, že tyto sloučeniny umožní zvýšenou frekvenci dávkování a zvýšení dávek u cytotoxických režimů těchto pacientů, což zlepšuje vyhlídky pacientů.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou také použitelné při léčení virových infekcí. Antivirová účinnost těchto sloučenin může být ukázána v testech replikace cytomegaloviru (CMV) a lidského papilomaviru (HPV). Inhibiční koncentrace IC₅₀ pro replikaci CMV je v rozmezí od 0,05 do 5 μΜ.

Test na replikaci CMV se provádí následujícím způsobem:

-231 000

• 0 0000 00 0« ·0· »·00 • 0 000 0 0 « 0 • 0 00000 0 0 0 0 0 0 0 0 00 *00 0 0' 0«

1. Pěstování buněk lidských fibroblastů:

Lidské plicní fibroblasty MRC-5 (pasáž č. 27 - 30) byly kultivovány v minimálním esenciálním médiu s přídavkem 8 % objemových fetálního telecího séra, 2 mM L-glutaminu,

G a 100 pg/ml Inkubace byla prováděna Buňky byly naočkovány do

100 jednotek/ml penicilinu streptomycinsulfátu (MEM 8-1-1). při 37 °C ve vzduchu plus 5 % CO₂

96-jamkových destiček na koncentraci přibližně 7 x 10 buněk/jamku a inkubovány další 3 dny do konflue-nce (~2 x 10⁴ buněk/jamku).

2. Infekce buněk:

Ze všech jamek se odsaje médium až na zbytek 20 μΐ a přidá se 150 pfu HCMV (kmen AD169) suspendovaných ve 25 μΐ média MEM 2-1-1 (stejné jako MEM 8-1-1 výše, ale s 2 % objemovými fetálního telecího séra) (MOI 0,013). Buňky se centrifugují 1500 ot/min 10 min při 25 °C a inkubují se 90 min při 37 °C. Přidá se 180 μΐ média MEM 2-1-1 obsahujícího sloučeniny pro získání rozmezí konečných koncentrací 0,01 až 100 mM. Pro každou kombinaci se nasadí větší počet destiček se simulovaným naočkováním infekce pro stanovení cytotoxicity. Destičky se potom inkubují při 37 °C ve vzduchu plus 5 % CO₂ šest dnů (dva cykly replikace viru) . Cytotoxicita se určuje mikroskopicky na plotnách se simulovanou infekcí a infikované desky se sklidí dekantováním média z jamek.

3. Příprava, přenos a kvantitativní hybridizace DNA:

Buňky se lyžují přidáním 50 μΐ 0,1 M Tris Cl (pH 8), 50 mM EDTA, 0,2 % SDS a 0,1 mg/ml proteinázy K do každé jamky s inkubací 1 hod při 55 °C. Lyzáty byly zředěny 150 μΐ vody a extrahovány smícháním s 65 μΐ fenolu nasyceného 0,01 M Tris CI (pH 8) a 1 mM EDTA. Destičky byly φφφφ >

φ Φ φφφφ

232 • · · φ • φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ «φ φφ centrifugovány při 2200 ot/min 15 min. Potom bylo převedeno 50 μΐ vodné vrstvy do nové 96-jamkové destičky a roztok byl smíchán s 50 μΐ 0,5 N NaOH. Po inkubaci při 95 °C 15 min byly vzorky upraveny na koncentraci 1,5 M octanu amonného,

0,15 M díhydrogenfosforečnanu amonného, 5 mM EDTA, pH 6,5 (pufr APE) a přenášeny na membrány typu BRL Supported Nitrocellulose (kat. # 1465MH) ve vakuu. Každá jamka byla promyta 200 pl pufru APE. Vzorky byly navázány na membránu UV zářením.

4. Kvantitativní hybridizace DNA-DNA:

Hybridizační sonda byla připravena z kosmidů pC7531 & pC537 (Sullivan a další, Antimicrobial Agents & Chemotherapy 1993, 37, 19 - 25). Ty obsahují sekvence HCMV AD169 z nukleotidů 102,000 až 143,300, popřípadě 51,600 až 92, 900. Sondu tvoří směs 1 : 1 dvou kosmidů značených a[³²P]-dCTP. Předběžná hybridizace membrán se provádí v 6 x SSPE, 1 % Ficoll, 1 % polyvinylpyrrolidon, 1 % BSA, 0,5 %

SDS a 50 pg/ml DNA spermatu lososů při 45 °C 2 až 12 hod. Předhybridizační roztok byl nahrazen hybridizačním roztokem (6 x SSPE, 0,5 % SDS, 50 pg/ml DNA spermatu lososů) s obsahem 1 χ 10⁶ cpm/ml každé sondy denaturované teplem. Hybridizace probíhala 16 hod při 65 °C. Membrány byly potom promyty následujícím způsobem: 6 x SSPE s 0,5 % SDS, pokojová teplota, 2x2 min; 1 x SSPE s 0,5 % SDS, 65 °C, 2 x 15 min; 0,1 x SSPE s 0,5 % SDS, 65 °C, 1 hod. Membrány byly přenášeny za sucha a zabaleny do fólie Saran wrap pro kvantifikaci systémem Phosphorlmager. Napočítané impulzy u jamek s různým ředěním léčiv byly porovnávány s impulzy u jamek s neošetřenými kontrolami, aby bylo možno získat křivky odezvy a vypočíst hodnoty IC50. Tyto hodnoty IC50

0* « 0 0 • 0 0

0 0

-233• 0

0000 0 0« 0 • · 000 0 • 0 0 0 0

0 0 0

000 byly vypočteny metodou vážené lineární regrese podle Hillovy rovnice.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity pro léčení jiných stavů uvedených v souvislosti s modulátory aktivity CDK, zvláště pro léčení onemocnění, která reagují na inhibici aktivity CDK včetně ochrany buněk před infekcí jinými viry a léčení Alzheimerovy choroby. Navíc jsou tyto sloučeniny použitelné při specifické inhibici aktivit CDK nepocházející z člověka, jako je homolog cdc2 Aspergillus fumigatus, a budou tedy použitelné při léčení houbových a jiných eukaryotních infekcí.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu také inhibují jiné kinázy. Tyto sloučeniny vykazují zvláště afinitu k tyrozinkináze Src. Src tyrozinkináza se účastní celé řady základních procesů probíhajících v buňce, včetně přenosu signálů od receptorů na povrchu buňky, apoptózy a dělení buňky. Sloučeniny schopné inhibovat src TK jsou použitelné jako látky inhibující růst tumorů a jako protizánětlivé látky. Tyto sloučeniny jsou také použitelné při prevenci osteoporózy a výstavbě kostí inhibici src v osteoklastech (Tanaka a další, Nátuře 1996, 383, 528 - 31) . Navíc jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodné pro další použití uvedená v souvislosti s modulátory Src a mohou být použity zvláště pro léčení onemocnění reagujících na inhibici Src tyrozinkinázy.

I když byl vynález popsán a ilustrován s ohledem na jeho určitá výhodná provedení, odborníkům v oboru bude zřejmé, že lze provádět různé změny, modifikace a substituce, aniž by došlo k odchýlení od podstaty a rozsahu vynálezu. Jako důsledek variací v odpovědích savců léčených na zhoubné bujení nebo v souvislosti s jinými indikacemi sloučenin podle vynálezu uvedenými výše, je možno používat

-234ftftft ft

jiné než výše uvedené výhodné dávky. Podobně mohou kolísat konkrétní farmakologické odpovědi podle a v závislosti na konkrétní zvolené účinné látce a na použitých farmaceutických nosičích stejně jako na typu formulace a použitém způsobu podávání, přičemž tyto očekávané variace nebo rozdíly ve výsledcích jsou u předmětů a provedení předkládaného vynálezu předpokládány. Vynález má tedy být omezen pouze rozsahem následujících nároků, přičemž tyto nároky budou interpretovány v jejich rozumné šíři.

Claims (21)

1. Sloučenina vzorce (I):

(O ·· ♦ 4 • * ··· 4 ·· 4444 • 4 · • · ··· • « · • · 4

4» 444 •4 ·· • · 4 · • 4 · 4 • · · 4 • · 4 4

44 44 nitro, karboxamid, pyridin-4-ylethyl, kde

X is N, CH or CCH₃;

R¹ je atom vodíku, skupina isopropyl, hydroxymethyl, ethoxykarbonyl, jod, isobutyl, 2-methyl-propenyl,

2-methyl-l-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 2methylbutyl, cyklobutyl-methyl, cyklobutylidénmethyl, 4-hydroxyfenyl-ethyl, 4-hydroxyfenylvinyl, fenoxy, isopropoxy, pyrazol-3-yl, methyl nebo chlor;

R^z je atom vodíku, pentafluorfenoxykarbonyl, methyl, triazol-l-yl, methoxykarbonyl, brom, methylsulfonyl, methylaminosulfonyl, fenyl, Ν,N-dimethylaminokarbonyl, skupina oxazol-5-yl, nitro, hydroxy, methoxy, sulfonát, karboxamid, jod, aminosulfonyl, methyloxim, N-furan-2ylmethylaminokarbonyl, N- (N-morfolino)ethylaminokarbonyl, N-(1,5-dimethoxybenzyl) aminokarbonyl, N• · · · 0 · · · 0 0 4 » · · · · · « · » · · ···· « · · • 00 0 0 0 0 0 0 0 0

23610 · · · (imidazol-l-yl)ethylaminokarbonyl, N-(imidazol-lyl )propylaminokarbonyl, N-(methoxyethyl)aminokarbonyl, N-(hydroxyethyl)aminokarbonyl, N(hydroxypropyl)aminokarbonyl, N-(3-hydroxy-2,2dimethylpropyl)aminokarbonyl, N-(pyrid-3ylmethyl)aminokarbonyl, kvarterní ammonium, methylkarbonylamino nebo isobutoxykarbonyl;

R za vytvoření triazolového, nebo dihydronebo R⁴· a thiazolového, pyridylového, ]sou spojeny pyrazolového,

3-chlorpyrazolového pyrrolonového kruhu;

R³ je atom vodíku, brom, chlor, skupina methyl, ethyl, isopropyl, hydroxy, hydroxymethyl, fenoxy, nebo ethoxy;

nebo R² a R³ jsou spojeny za vytvoření 2-methyl1,3-oxazolového, dihydropyrrolového, N-acetyldihydropyrrolového nebo dioxolanového kruhu;

R⁴ je v poloze para fenylového kruhu vzhledem ke skupině NH, a je zvoleno ze skupin aminosulfonyl, N-methylaminosulfonyl, methylsulfonyl, N,Ndimethylaminosulfonyl, aminosulfonylamino, Nhydroxyethoxyethylaminosulfonyl, N-hydroxyethylaminosulfonyl, N-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl)aminosulfonyl-methyl, N-methyl-aminosulfonylmethyl, indazol-6-ylaminosulfonyl, thiazol-2ylaminosulfonyl, N- amino-iminomethylaminosulfonyl, N-pyríd-2-ylaminosulfonyl, aminosulfonyl-methyl, N-allylaminosulfonyl-methyl, methylsulfonylmethyl, N- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)aminosulfonyl, N(3-trifluormethylfenyl)aminosulfonyl, N-pyrimidin2-ylaminosulfonyl, N-(5-methyl-thiadiazol-2-237ft ·· · · ···· ftft ftft ftftftft ftftft ···· ftft · · ftftftft · ftft · • ····· ft ··· ftft · • ftftft · ftftftft ··· ftft ftft ftftft ftft ftft yl)aminosulfonyl, N-methylkarbonylaminosulfonyl, N-fenylkarbonylaminosulfonyl, N-hydroxyethoxyethy1-N-methylaminosulfonyl, N-methoxyethoxyethoxyethoxyethyl-aminosulfonyl ylmethyl)aminosulfonyl;

R⁵ je atom vodíku , nebo jsou skupiny R⁴ a R⁵ pyrazolového, triazolového nebo 1,1-dionového kruhu;

a N-(pyridin-4za vytvoření dihydrothiofens podmínkou, že současně znamenat skupiny R¹, R² atom vodíku;

a R³ nemohou a farmaceuticky přijatelné soli, biologicky hydrolyzovatelné estery, biologicky hydrolyzovatelné amidy, biologicky hydrolyzovatelné karbamáty, solváty, hydráty, afinitní činidla nebo prekurzory těchto látek buď v krystalické nebo amorfní formě.

2. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze skupiny:

4-[Ν' -(4-nitro-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazino]benzensulfonamid

4-[Ν' -(4-isopropyl-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazino]benzensulfonamid

4-[(4-hydroxymethyl-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3ylidenmethyl) amino]-N-methyl-benzensulf onamid

4-[N'-[2-oxo-4-(2-pyridin-4-yl-ethyl) -1,2-dihydroindol-3-yliden]hydrazino}-benzensulfonamid ethylester kyseliny 2-oxo-3-(4-sulfamoyl-fenylaminomethylen)-2,3-dihydro-lH-indol-4-karboxylové

-238• · · · * · · · · · · ·· • · · · ·«· ···· • · · · · ··· · · · · • ···«· · · · · ·· · • · · · · ···· ····· ····· ·· ··

4- [Ν'-(4-jod-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazino]benzensulfonamid

4- [N'-(4-isobutyl-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazino]benzensulfonamid

4—{Ν' — [4—(2-methyl-propenyl)-2-oxo-l, 2-dihydro-indol-3yliden]hydrazino}-benzensulfonamid

4 — {N’-[4-(2-methyl-l-butenyl)-2-oxo-l, 2-dihydro-indol3- ylidene]hydrazino}-benzensulfonamid

4- {N'-[4-(2-methyl-2-butenyl)-2-oxo-l,2-dihydro-indol3- yliden]-hydrazino}-benzensulfonamid

4— {N'-[4-(2-methylbutyl)-2-oxo-l,2-díhydro-indol-3yliden]hydrazino}-benzensulfonamid

4 - [N ' -(4-cyklobutylmethy1-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3yliden) -hydrazino]-benzensulfonamid

4- [Ν' -(4-cyklobutylidenmethyl-2-oxo-l,2-dihydro-indol3- yliden)-hydrazino]-benzensulfonamid

4— (Ν’—{4—[2—(4-hydroxyfenyl)-ethyl)-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden}-hydrazino)-benzensulfonamid

4—(Ν'—{4—[2—(4-hydroxyfenyl)-vinyl]-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden}-hydrazino)-benzensulfonamid

4-(N'-(2-oxo-4-fenoxy-1,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazino]benzensulfonamid

4- [N'-(4-isopropoxy-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3yliden)hydrazino]-benzensulfonamid

4-{N'-[2-oxo-4-(lH-pyrazol-3-yl)-1,2-dihydro-indol-3yliden]hydrazino}-benzensulfonamid

4- [ (5-oxazol-5-yl-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3ylidenmethyl)amino]benzensulfonamid • · · ·

-2392,3,4,5,β-pentafluorfenylester kyseliny 2-oxo-3-[(4sulfamoyl-fenyl)-hydrazon]-2,3-dihydro-lH-indol-5karboxylové

4 —[N' — (5-nitro-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazino]benzensulfonamid

4-[N'-(5-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazino]benzensulfonamid

4- [Ν' -(5-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazino]benzensulfonamid (E izomer)

N-methyl-4-[Ν'-(2-oxo-5-[1,2,4]triazol-l-yl-1,2dihydro-indol-3-yliden)-hydrazino]-benzensulfonamid sodná sůl kyseliny 2-oxo-3-[(4-sulfamoyl-fenyl)hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5-sulfonové amid kyseliny 3-[(4-methylsulfamoyl-fenyl)-hydrazono]2- oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karboxylové methylester kyseliny 2-oxo-3-(4-sulfamoyl-fenylaminomethylen) -2,3-dihydro-lH-indol-5-karboxylové

5- brom-3-[(4-methylsulfonyl-fenyl)-hydrazono]-1,3dihydroindol-2-on

3- (3H-benzotriazol-5-ylamino-methylen)-5-jod-l,3dihydroindol-2-on amid kyseliny 2-oxo-3-[(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazono] 2,3-dihydro-lH-indol-5-sulfonové

4- [N'-(5-methylsulfonyl-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3yliden)hydrazino]-benzensulfonamid methylamid kyseliny 3-[(4-methylsulfamoyl-fenyl)hydrazono]-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-5-sulfonové

4 — {N'-[5-(1-hydroxyimino-ethyl)-2-oxo-l, 2-dihydroindol-3-yiiden]-hydrazino}-N-methyl-benzensulfonamid • · · · • · • · ·

-2404-[1-(5-oxazol-5-y1-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3yliden) ethylamino]-benzensulf onamid

N,N-dimethyl-4-[ (5-oxazol-5-y1-2-oxo-1,2-dihydro-indol3- ylidenmethyl)-amino]-benzensulfonamid

4- [1-(5-oxazol-5-yl-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3yliden)hydrazino]-benzensulfonamid

4-[(2-oxo-5-fenyl-l, 2-dihydro-indol-3-ylidenmethyl)amino]-benzensulfonamid dimethylamid kyseliny 2-oxo-3[(4-sulfamoyl-fenyl)hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5-karboxylové (furan-2-ylmethyl)-amid kyseliny 2-oxo-3-[(4-sulfamoylfenyl)-hydrazono]-2,3-dihydro-l H-indol-5-karboxylové

2,6-dimethoxy-benzylamid kyseliny 2-oxo-3-[(4sulfamoyl-fenyl)-hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5karboxylové (2-morfolin-4-yl-ethyl)-amid kyseliny 2-oxo-3[(4sulfamoyl-fenyl)-hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5~ karboxylové (2-imidazol-l-yl-ethyl)-amid kyseliny 2-oxo-3-[(4sulfamoyl-fenyl)-hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5karboxylové (3-imidazol-l-yl-propyl)-amid kyseliny 2-oxo-3-[(4sulfamoyl-fenyl)-hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5karboxylové (2-methoxyethyl) -amid kyseliny 2-oxo-3-[(4-sulfamoylfenyl) -hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5-karboxylové (2-hydroxyethyl)-amid kyseliny 2-oxo-3-[(4-sulfamoylfenyl) -hydrazono]-2-3-dihydro-lH-indol-5-karboxylové • ·

-241 - (3-hydroxypropyl)-amid kyseliny 2-oxo-3-[(4-sulfamoylfenyl)-hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5-karboxylové (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-amid kyseliny 2-oxo-3[(4-sulfamoyl-fenyl)-hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5karboxylové (pyridin-3-ylmethyl)-amid kyseliny 2-oxo-3-[(4sulfamoyl-fenyl)-hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5karboxylové (pyridin-4-ylmethyl)-amid kyseliny 2-oxo-3-[(4sulfamoyl-fenyl)-hydrazono]-2,3-dihydro-lH-indol-5karboxylové

4-[Ν' -(5-methoxy-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazino]benzensulfonamid hydrochlorid 4-[N'-(5-amino-2-oxo-l, 2-dihydro-indol-3yliden)-hydrazino]benzensulfonamidu

4-[N'-(6-ethyl-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazinojbenzensulfonamid

N-{4-[(2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-ylidenmethyl)amino)fenyl}sulfamid

4-[(6-hydroxymethyl-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3ylidenmethyl)amino]-benzensulfonamid

4-[N'-(6-brom-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazinojbenzensulfonamid

4-[N'- (2-oxo-6-fenoxy-1,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazino]benzensulfonamid

4-[Ν' -(6-ethoxy-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-yliden)hydrazino)benzensulfonamid • * 0 · 0 0 0 0 0 • 0 · 0 0 0 0 · 0 0 0

0 0 0 0 0 · · * · 0 0 0 • 00 0 0000 000 00000 00 00

-242N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-4-[7-oxo-6,7-dihydro-lthia-3,6-diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl)amino]benzensulfonamid

N-[2-(2-hydroxyethyl]-4-[7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl)-amino]benzensulfonamid

N-methyl-4-[N'-(4-methyl-5-nitro-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)-hydrazino)-benzensulfonamid

4-[Ν' -(7-oxo-6,7-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indazol-8ylíden)hydrazino)-benzensulfonamid

4-[N'-(7-oxo-6,7-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-g]indazol-8yliden)hydrazino]-benzensulfonamid

4-[N^ř-(7-οχο-β,7-dihydro-3H-l,2,3,6-tetraaza-asindacen-8-yliden)-hydrazino]-benzensulfonamid

4-[N¹ -(1-chlor-7-oxo-6,7-dihydro-3H-pyrrolo[3,2e]indazol-8-yliden)-hydrazino]-benzensulfonamid

4-[Ν' -(1,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-lH-2,6-diaza-asindacen-8-yliden) -hydrazino]-N-methyl-benzensulfonamid

N-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl)-C-{4-[(7-oxo-6,7dihydro-l-thia-3,6-diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl)amino]-fenyl}-methansulfonamid

N-methyl-C-{4-[Ν' -(2-oxo-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2—f]— chinolin-l-yliden)-hydrazino]-fenyl}-methansulfonamid

N-(lH-indazol-6-yl)-4-[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl)-amino]benzensulfonamid

4-[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-as-indacen-8ylidenmethyl)-amino]-N-thiazol-2-yl-benzensulfonamid

-243• 0 0 ·* ···· ·0 »0 ·0·0 · · · · 0 0 ·

00 0 0 0000 0 00 · 0 00000 0 000 00 0

0 · 0 0 0 0000

000 00 00 0·· 0· 0·

Ν- (amino-imino-methyl) -4- [ (7-οχο-β, 7-dihydro-l-thia3,6-diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl)-amino] benzensulfonamid

4-[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-as-indacen-8ylidenmethyl) -amino]-N-pyridin-2-yl-benzensulf onamid

8- [ (2,2-dioxo-l, 3-dihydro-benzo [c] thiofen-5-ylaminomethylen) -6, 8-dihydro-l-thia-3, 6-diaza-as-indacen-7-on {4- [ (7-οχο-β, 7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-as-indacen-8ylidenmethyl)-amino]-fenyl}-methansulfonamid

N-allyl-C-{4- [ (7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-asindacen-8-ylidenmethyl) -amino] -fenyl} -methansulfonamid

8- (4-methylsulfonylmethyl-fenylamino-methylen) -6, 8dihydro-1-thia-3,β-diaza-as-indacen-7-on

N-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl) -4-[(7-oxo-6,7dihydro-l-thia-3,6-diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl) amino]-benzensulfonamid

4-[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3, 6-diaza-as-indacen-8ylidenemethyl) -amino] -N- (3-trifluormethyl-fenyl) benzensulfonamid

4-[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-as-indacen-8ylidenmethyl) -amino] -N-pyrimidin-2-yl-benzensulfonamid

N-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl) -4-(7-oxo-6,7dihydro-l-thia-3,6-diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl) amino]-benzensulfonamid

N-acetyl-4-[ (7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-asindacen-8-ylidenmethyl) -amino) -benzensulfonamid

N-benzoyl-4-[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-asindacen-8-ylidenmethyl) -amino]-benzensulfonamid

-24499 9 · ·· 9 99 9 · · 9 9 • · · ♦ 9 9 9 • · · 9 9 9 · ♦ »

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 9

N-methyl-4-[Ν'(7-οχο-β,7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-asindacen-8-yliden)-hydrazino]-benzensulfonamid

N-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-N-methyl-4-[(7-oxo-6,7dihydro-l-thia-3,6-diaza-as-indacen-8-ylidenmethyl)amino]-benzensulfonamid

N-(2 —{2 —[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-4[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3,6-diaza-as-indacen-8ylidenmethyl)-amino]benzensulfonamid

4-[N'-(5,6-dimethyl-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3yliden)hydrazino]-benzensulfonamid

N-{6-hydroxy-3-[(4-methylsulfamoylmethyl-fenyl)hydrazono]2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl}-acetamid

4-[N'-(6-chloro-5-methoxy-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3yliden)hydrazino]benzensulfonamid

4-[N'-(5-hydroxy-6-isopropyl-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3yliden)hydrazino]-benzensulfonamid

4-[N'-(2-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-3-oxa-l,5-diaza-asindacen-7-yliden)-hydrazino)-benzensulfonamid

4-[Ν' -(5-acetyl-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lHpyrrolo [2, 3-f]-indol-3-yliden) -hydrazino] benzensulfonamid

4-[N'-(β-οχο-5,6-dihydro-[1,3]-dioxolo[4,5-f]indol-7yliden)hydrazino]-benzensulfonamid hydrobromid 4-(Ν' -(2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lHpyrrolo[2,3-f]indol-3-yliden)hydrazino]benzensulfonamidu

C-{4-[N'-(4,6-dichlor-5-methoxy-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)-hydrazino]-fenyl}-N-methylmethansulfonamid • *

-245·« 99 • « Φ · • · * · • · · * • · · ·

4-[Ν'-(4-chlor-5-hydroxy-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)-hydrazino]-benzensulfonamid

4- [N' -(5-hydroxy-4,6-dimethyl-2-oxo-l,2-dihydro-indol3-yliden)-hydrazino]-benzensulfonamid

3-(lH-indazol-5-ylamino-methylen)-1,3-dihydro-indol-2on

3- [ (lH-indazol-6-yl)-hydrazon]-1, 3-dihydro-indol-2-on

4- [N'-{5-hydroxy-4,6-dimethyl-2-oxo-l,2-dihydro-indol3- yliden)-hydrazino]-fenyl}-N-methyl-methansulfonamid

N-methyl-4-[(5-oxazol-5-yl-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3ylidenmethyl)-amino]-fenylmethansulfonamid

8-(3H-benzotriazol-5-ylaminomethylen)-6,8-dihydro-lthia-3,6-diaza-as-indacen-7-on

4- (Ν'-2-oxo-2,3-dihydropyrrolo [3,2-f]chinolin-lyliden)-hydrazino]-benzensulfonamid isobutylester kyseliny 2-oxo-3-(4-sulfamoyl-fenylaminomethylen)-2,3-dihydro-lH-indol-5-karboxylové

4-[(7-oxo-6,7-dihydro-l-thia-3, 6-diaza-as-indacen-8ylidenmethyl)amino]-N-pyridinyl-4-yl-methyl benzensulfonamid a farmaceuticky přijatelné soli, biologicky hydrolyzovatelné estery, biologicky hydrolyzovatelné amidy, biologicky hydrolyzovatelné karbamáty, solváty, hydráty, afinitní činidla nebo prekurzory těchto látek buď v krystalické nebo amorfní formě.

« • ·

-246ft ftft ftft ftftftft • · · · · ftft • ftft · · ··· • ftftft ftftft ft • ftft·· ftftft ·· ftft ftftft • ft

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 zvolená ze skupiny:

SOzNHCH, nebo • ·

-247000 • 4 • 4 0 ··

0 ·· · • 0 0 0

00 00

4. Sloučenina podle nároku 3 vzorce:

6. Sloučenina podle nároku 3 vzorce:

Sloučenina podle některého z nároků 1 až která je ve formě svého geometrického izomerů E.

6,

-248• ♦ ·9· · • · · · • · 9·· 9999

9 9 9 9 999 9 9 9 9

99999 9 999 99 9

9 99 9 9999 • 9 99999 99 99

8.

Sloučenina podle která je ve formě některého z nároků 1 až svého geometrického izomerů Z.

9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, která je ve formě směsi svých geometrických izomerů E a Z.

10. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, která má alespoň jedno centrum chiřality a která má otáčivost dextro.

11. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, která má alespoň jedno centrum chiřality a která má·otáčivost levo.

12. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, která má alespoň jedno centrum chiřality a která je směsí forem s otáčivost! dextro a levo.

13. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 12 pro použití v lékařství.

Farmaceutický že obsahuje farmaceuticky některého z nároků 1 až 12.

prostředek, vyznačující se tím, farmaceuticky přijatelný nosič a účinné množství sloučeniny podle ftftft· ♦ ·

-249• · · ftft • * · « · ftftft ft • ftftft · ft ft ftft • ftft ftft ftft ♦ · • · · ftft · • ftftftft ftft ftft

15. Použiti sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12 při výrobě farmaceutického prostředku pro léčeni onemocněni zprostředkovaných kinázou zvolenou ze skupiny abl, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, cmet, c-src, CDKl, CDK2, CDK4, CDK6, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hek, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lek, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie_x, tie₂, TRK, Yes a Zap70.

16. Použiti sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12 při výrobě farmaceutického prostředku pro léčeni onemocněni podmíněných cyklin-dependentní kinázou.

onemocněni restenóza, angiogeneze, diabetická trombotická psoriáza,

17. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12 při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení odmítání transplantátu orgánem, pro inhibici růstu tumorů nebo léčení alopecie indukované chemoterapií, trombocytopenie indukované chemoterapií nebo leukopenie indukované chemoterapií, nebo pro léčení zvoleného ze skupiny mucositida, ateroskleróza, revmatoidní artritida, hepatická cirhóza, glomerulonefritida, nefropatie, maligní nefroskleróza, mikroangiopatie, glomerulopatie, diabetes mellitus, zánět, neurodegenerativní onemocnění, makulární degenerace, aktinická keratóza a hyperproliferativní poruchy.

·· ··

-250·· ···· • · · • t · • · 9

9 9 9

99 99

18. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12 při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení alopecie indukované chemoterapií.

19. Použití podle nároku 18, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je ve formě pro místní podávání.

20. Způsob léčení onemocnění podmíněného kinázou zvolenou ze skupiny abl, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hek, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lek, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie_x, tie₂, TRK, Yes a Zap70, který zahrnuje krok podávání farmakologicky účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12 savci v případě potřeby.

21. Způsob léčení onemocnění podmíněného cyklindependentní kinázou, který zahrnuje krok podávání farmakologicky účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12 savci v případě potřeby.

22. Způsob léčení odmítání transplantátu orgánem, inhibice růstu tumorů nebo léčení alopecie indukované chemoterapií, trombocytopenie indukované chemoterapií nebo leukopenie indukované chemoterapií, nebo léčení onemocnění zvoleného ze skupiny mucositida, restenóza, ateroskleróza, revmatoidní artritida,

-251 00 00 0000 00 00 » 0 000 0000 » 0 · 0000 0 00 0

00000 0 000 00 0

00 0 00 trombotická psoriáza, angiogeneze, hepatická cirhóza, glomerulonefritida, diabetická nefropatie, maligní nefroskleróza, mikroangiopatie, glomerulopatie, diabetes mellitus, zánět, neurodegenerativní onemocnění, makulární degenerace, aktinická keratóza a hyperproliferativní poruchy, který zahrnuje krok podávání farmakologicky účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12 savci v případě potřeby.

23. Způsob léčení alopecie indukované chemoterapií, který zahrnuje krok podávání farmakologicky účinného množství podle některého z nároků 1 až 12 pacientovi v případě potřeby.

24. Způsob podle nároku 23, kde sloučenina je ve formě pro místní podávání.