CZ2000808A3

CZ2000808A3 - Použití selektivního FP agonisty, který se přirozeně nevyskytuje

Info

Publication number: CZ2000808A3
Application number: CZ2000808A
Authority: CZ
Inventors: James Richard Hartke; Mark Walden Lundy; Mitchell Anthony Delong
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 1998-09-04
Filing date: 1998-09-04
Publication date: 2000-06-14

Abstract

Léky obsahující agonistyF prostanoidu (FP), které se přirozeně nevyskytují, umožňují léčbu různých druhů kostních poruch,jakojsou osteoporózy, osteoartritida, Pagetova nemoc, měknutí kostí, popř. kostní zlomeniny. FP agonisté, které se přirozeně nevyskytují,jsou selektivní pro FP receptor ajedná se hlavně o analogy prostaglandinů.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových způsobů jak zvýšit objem kosti, které spočívají v tom, že se osobě, vyžadující takovou léčbu, podává selektivní FP agonista, který se přirozeně nevyskytuje. Tento vynález se dále týká způsobu léčení nebo prevence poruch kostí, který spočívá vtom, že se osobě, vyžadující takovou léčbu, podává selektivní FP agonista, který se přirozeně nevyskytuje.

Dosavadní stav techniky

U osob s osteoporózou se vyvíjí v procesu kostní přestavby nerovnováha, při které je kost resorbována větší rychlostí než se vytváří. Ačkoli se tato nerovnováha objevuje v nějakém rozsahu u většiny jedinců, jak mužů tak i žen v průběhu jejich stárnutí, je mnohem vážnější a vzniká v mladším věku zvláště u těch osob s osteoporózou, u kterých se vyvine postmenopauzová forma tohoto stavu. Urychlená ztráta kostní hmoty může nastat též následkem podávání léku, jako jsou kortikosteroidy; následkem dlouhodobého pobytu na lůžku; následkem dlouhodobého nepoužívání končetin a vlivem beztíže. Následkem této ztráty kostní hmoty je kompletní odstranění trámčiny a zchátrání kostní architektury, tak že u zbylé kosti je neúměrně snížena její pevnost.

Má se za to, že aby byla kosti kompletně navrácena normální pevnost, musí být vytvořena nová trámčina, aby došlo k obnově architektury a zvětšení kostní hmoty.

Dále se má za to, že pokud je obnova normální architektury kosti spojena nejen se zvětšením pevnosti, ale také s návratem normální tuhosti a schopnosti absorbovat náraz, kost je méně náchylná ke zlomení. Jedinci trpící jinými kostními poruchami, jako jsou osteoartritida, Pagetova nemoc, nemoc ozubice a zlomeniny, mohou mít také prospěch z léčby, která obnoví kostní hmotu a normální architekturu kosti.

Bylo provedeno mnoho pokusů léčit kostní poruchy řadou farmakologických přípravků, přičemž cílem bylo buď zpomalit další úbytek kosti nebo vytvořit přírůstek kostní hmoty. Existují antiresorbční přípravky, jako jsou dvojfosfornany, které zpomalují další úbytek kosti a jsou anabolické přípravky, jako jsou PTH, fluorid a prostaglandiny, φφφφ ··· ·· · · · · · • · · · · · ···· φφφφφφφ · · · · · · · • · · · » · ···· ···· t ·· ·· ·· *· které podporují výstavbu kosti. Avšak žádný z těchto přípravků nevytváří kost, která je podstatně podobná, např. strukturálně nebo architektonicky, tomu typu kosti, k jejíž ztrátě došlo.

PTH a prostaglandiny, obzvláště prostaglandiny patřící do řad E (například PGE₂), jsou známy jako silné stimulátory kostní resorbce a tvorby. Urychlení přeměny, které je u těchto anabolických přípravků známé, může být zhoubné pro kostru již trpící osteoporózou, protože zvýšená resorbce může způsobit perforaci a ztrátu trámčiny nebo může zeslabit strukturu existující trámčiny. Navíc může ve vnější části kosti dojít ke zvýšené resorbci. Tyto účinky mohou ovšem vést na některých místech ke zvýšenému výskytu zlomenin.

Bylo také ukázáno, že PGE2a je stimulátorem kostní resorbce, ale není tak účinný jako PGE₂. Bylo předpokládáno, že některé z účinků PGE& na resorbci kosti, její tvorbu a replikaci buněk, mohou být zprostředkovány zvýšením endogenní tvorby PGE₂. Dále údaje získané in vitro s FP agonisty ukázaly snížení syntézy kolagenu v osteobiastických buněčných liniích, což naznačuje že FP agonisti by nebyli účinní pro in vivo zvyšování kostní hmoty. Tamura, a kol., J. Bone Min. Rsch. dopl. sv. 5189, T352 (1997).

Prostaglandiny navíc mají některé nevýhody, které omezují jejich vhodnost pro systémové podávání. Například přestože prostaglandiny jsou charakterizovány svojí aktivitou na určitém prostaglandinóvém receptoru, jejich aktivita není omezena na nějaký jeden prostaglandinový receptor. Tak je známo, že systémové podávání prostaglandinů způsobuje vedlejší účinky, jako je zánět, rovněž povrchové podráždění, stah hladkého svalu, stahy průdušek a stahy cév. Systémové podávání neselektivních prostaglandinových analogů může rovněž způsobovat vedlejší účinky.

Tedy stále trvá potřeba vyvinout takový způsob nahrazení kosti, jehož výsledkem je kost v podstatě podobná, strukturálně a architektonicky, tomu typu kosti, k jejíž ztrátě došlo.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že systémové podávání selektivních FP agonistů, které se přirozeně nevyskytují, má za následek kostní anabolický účinek. Dále bylo překvapivě zjištěno, že kvalita kosti vytvořené po podání selektivních FP agonistů, • · · • · · • · · • · · · · • · · · · • · · · · · « · · · · • · · · · které se přirozeně nevyskytují, je vynikající ve srovnání s kvalitou, kosti vytvořené po podání jiných kostních anabolických přípravků, včetně prostaglandinů, patřících do řad E. Předkládaný vynález je tedy zaměřen na metody zvětšující objem kostí tím, že se jedinci podává bezpečné a účinné množství selektivního FP agonisty, který se přirozeně nevyskytuje. Obzvláště výhodné jsou přirozeně se nevyskytující FP agonisté, které selektují FP receptor mezi jinými excitačními receptory v poměru přinejmenším 1 : 10, výhodněji přinejmenším 1 : 20 a nejvýhodněji přinejmenším 1 : 50. Stále více je dávána přednost přirozeně se nevyskytujícím FP agonistům, selektujícím FP receptor mezi všemi jinými prostanoidovými receptory v poměru přinejmenším 1:10, výhodněji přinejmenším 1 :20 a nejvýhodněji přinejmenším 1 : 50.

Dále bylo zjištěno, že selektivní FP agonisté, které se přirozeně nevyskytují, zvyšují množství trámčiny (vytvářením trámčiny nové), zvyšují objem kosti a její hmotu, přičemž udržují normální rychlost kostní přeměny a zvýšenou tvorbu kosti na vnitřním povrchu kosti bez toho, že by byla odstraňována kost z existujícího vnějšího povrchu. Předkládaný vynález je tedy zaměřen na metody zvětšující množství trámčiny tím, že se jedinci podává bezpečné a účinné množství selektivního FP agonisty, který se přirozeně nevyskytuje.

Podobně bylo zjištěno, že selektivní FP agonisté, které se přirozeně nevyskytují, jsou užiteční při léčení poruch kostí. Předkládaný vynález je tedy zaměřen na metody léčby poruch kostí tím, že se jedinci podává bezpečné a účinné množství selektivního FP agonisty, který se přirozeně nevyskytuje.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález je zaměřen na metody zvyšování objemu kosti, metody zvětšující množství trámčiny a na metody léčby poruch kostí tím, že se jedinci podává bezpečné a účinné množství selektivního FP agonisty, který se přirozeně nevyskytuje. Definice a používání termínů.

Termín „kostní porucha“ jak je zde používán, znamená potřebu opravy kosti nebo její záměnu. Mezi stavy, při kterých může vzniknout potřeba opravy kosti nebo její záměny patří: osteoporóza (včetně osteoporózy po menopauze, mužské a ženské stařecké osteoporózy a osteoporózy navozené kortikosteroidy), osteoartrítída, Pagetova nemoc, měknutí kostí, mnohočetný myelom a jiné formy rakoviny, dlouhodobý pobyt na lůžku, dlouhodobé nepoužívání končetin, anorexie, beztíže, vnější a vnitřní nedostatečnost pohlavních žláz, kostní zlomenina, kostní pakloub, ··· · · · · · · · • · · φ > φ φφφφ ······· φ · · · · · · • · · · · · ····

Λ ···· φ · · · · φ φ · · poškození, implantace protézy a podobné.

Termín „rychlost kostní přeměny“ jak je zde používán, znamená množství resorbované kosti a množství vytvořené kosti za jednotku času, měřeno nebo hodnoceno pomocí inkorporace fluorescenčních značek do kosti, fluorescenční a světelné mikroskopie a histomorfometrických technik nebo měřením ukazatelů kostního metabolizmu. Například jedinec může resorbovat a nahradit (látková výměna) přibližně 3 % své kostry v průběhu období tří měsíců. Další popis histomorfometrických technik je možno nalézt v Bone Histomorphometry 1994, od Erlksen a kol., Raven Press.

Termín „kostní objem“ jak je zde používán, označuje jaké procento kosti je zaujímáno mineralizovanou základní hmotou. Měření nebo hodnocení objemu mineralizované základní hmoty lze provádět pomocí histomorfometrie, počítačové tomografie nebo zobrazením pomocí magnetické rezonance. Pro zhodnocení trojrozměrného objemu je možno použít dvojrozměrná měření. Další popis histomorfometrických technik je možno nalézt v Bone Histomorphometry 1994, od Eriksen a kol., Raven Press.

Termín „excitační prostaglandinový receptor“ jak je zde používán, znamená prostanoidovými receptory, které způsobují stah hladkého svalu nebo uvolnění vnitřních zásob vápníku. Mezi takové receptory patří mimo jiné FP, EPi, EP₂, TPi a TP₂.

Termín „FP“, jak je zde používán, je zde používán jako zkratka pro F prostanoid.

Termín „FP agonista“, jak je zde používán, znamená sloučeninu s afinitou k FP receptoru, která má za následek měřitelnou biologickou aktivitu (mimo jiné také zvýšení hladiny vnitrobuněčného vápníku nebo stah hladkého svalu) v buňkách, tkáních nebo organizmech, které obsahují FP receptor. Testy celých buněk, tkání a organizmů, které prokazuji FP aktivitu sloučenin jsou v oboru dobře známé. Zvláště užitečným testem je test R-SAT™, popsaný v Brann a kol., J. Biomole. Screen, sv. 1, č. 1,1996.

Termín „FP receptor“, jak je zde používán, znamená známé lidské FP receptory, jejich sestřihové varianty a ještě nepopsané receptory, které přednostně vážou PGF_2a. Lidský FP receptor je popsán v PCT publikaci WO 95/00551.

Termín „měřitelný“, jak je zde používán, znamená, že biologický účinek je jak reprodukovatelný tak významně odlišný od variability výchozího stavu v testu.

Termín „přirozeně se nevyskytuje“, jak je zde používán, znamená sloučeninu, která nemá u savců biologické deriváty.

• · • · · ·· · ···· ·····»· · · · · ·· · • · ···· ···· £· · · · · · · · ·· ♦· ··

Termín „analog prostaglandinu“, jak je zde používán, označuje přirozeně se nevyskytující sloučeninu, která je strukturálně podobná prostaglandinu.

Termíny „prostaglandinový receptor“ nebo „prostanoidový receptor“, jak jsou zde používány, znamenají přirozeně se vyskytující protein, který váže prostaglandiny, který ve vázaném stavu změní funkci buňky. Prostaglandinové receptory mohou být charakterizovány buď jako excitační nebo relaxační. Takovými receptory jsou mimo jiné FP, EPi, EP₂, EP₃, EP_4i DP, IP, TPi a TP₂. Tyto receptory jsou dále rozebírány v Coleman a kol., Pharmacological Revíews, 1994, sv. 6, č. 2, str. 205-229.

Termín „selektivní“, jak je zde používán, znamená, že dává aktivně přednost určitému receptorů před jinými receptory, což lze kvantifikovat na základě testů s celými buňkami, tkáněmi nebo organizmy, které ukazují aktivitu receptorů, jako je test R-SAT™, uvedený výše. Selektivita sloučeniny je určována z porovnání jejího EC₅₀(nebo ED50 při použití testu organizmu) pro patřičné receptory. Například sloučenina, která má EC50 8 nM pro FP receptor a EC50 80 nM pro EPi receptor, má selektivní poměr pro FP receptor vzhledem k EP1 receptorů 1:10.

Termín „počet trámčiny“, jak je zde používán, označuje počet jednotlivých trámců na jednotku kostního objemu pórovité kosti, měřeno nebo hodnoceno podle dvojrozměrných reprezentací nebo trojrozměrných vzorků pomocí histomorfometrie, počítačové tomografie nebo zobrazení pomocí magnetické rezonance.

Termín „jedinec“, jak je zde používán, znamená živého obratlovce, jako je savec (zvláště člověk), který potřebuje léčení.

Sloučeniny

Sloučeniny vhodné pro použití v rámci předkládaného vynálezu jsou selektivní FP agonisté, které se přirozeně nevyskytují. Zvláště výhodní FP agonisté, které se přirozeně nevyskytují, jsou ty, které jsou selektivní pro FP receptor oproti jiným prostaglandinovým receptorům v poměru přinejmenším 1:10, výhodněji přinejmenším 1 : 20 a nejvýhodněji přinejmenším 1 : 50. Ještě výhodnější FP agonisté, které se přirozeně nevyskytují, jsou ty, které jsou selektivní pro FP receptor oproti jiným prostanoidovým receptorům v poměru přinejmenším 1:10, výhodněji přinejmenším 1 : 20 a nejvýhodněji přinejmenším 1 : 50.

Zvláště užiteční selektivní FP agonisté, které se přirozeně nevyskytují, jsou analogy prostaglandinů. Příklady takových sloučenin jsou analogy prostaglandinů, které mají následující obecnou strukturu:

« · · · · · · ♦ · ··· · · · · · · • ······ · · · · · ·

kde:

R₁ je CO₂H, C(O)NHOH, CO₂R_2i CH₂OH, S(O)R₂, C(O)NHR₂, C(O)NHS(O)₂R₂nebo tetrazol; charakterizovaný tím, že R₂ je alkyl, heteroalkyl, uhlíkový alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh;

X je (CH₂)_n, kde n je 0 až 3, NH, S nebo O; a

Y je cykloalkyl nebo aromatická kostra buď substituovaná nebo nesubstituovaná.

Mezi prostaglandinové analogy, které mají výše uvedenou strukturu patří: kloprostenol (Extrumate®), fluprostenol (Esquimate®), tiaprost, aifaprostol, delprostenát, froxiprost, latanoprost, 13,14-dihydro-16-((3-trifluoromethyl)fenoxy)-16tetranor prostaglandin F^, 17-((3-trifIuoromethyl)fenyl)-17-trinor prostaglandin F₂a, 13,14-dihydro-18-thienyl-18-dinor prostaglandin F-ta a jejich analogy.

Další prostaglandinové analogy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou 9alfa, 1 t-alfa, 15-alfa-trihydroxy-16-(3-chlorofenoxy)-omega-tetranor-prosta-4-cis-13trans-dienová kyselina a její analogy. Další prostaglandinové analogy jsou také popsány v CRC Handbook of Eicosanoids: Prostaglandins and Related Lípids, sv. 1, Chemical and Biochemicai Aspects, část B. Vyd. Anthony L. Wiliis, CRC Press (Boča Raton, 1987), tab. 4, str. 80-97 (uvedeno zde jako odkaz) a odkazy v něm.

Způsoby použití

Sloučeniny popsané výše jsou vhodné při zvětšování kostního objemu, zvyšování počtu trámčiny vytvářením nových trámců, zvětšováním kostní hmoty bez zvyšování látkové přeměny v kosti a zvýšením tvorby vnitřního povrchu bez odstraňování kosti z již existujícího kortexu. Dále, kvalita kosti vytvořené po podání těchto sloučenin je vynikající ve srovnání s kvalitou kosti vytvořené po podání jiných anabolických kostních přípravků, včetně prostaglandinů, patřících do řad E. Kvalita kosti označuje kombinaci základní kostní hmoty (anorganické a organické), kostní hmoty nebo objemu a kostni architektury, která dodává kosti všeobecnou pevnost a • · · · · · «·· ·· · · 9 · · « 9 9 9 9 9 ···· ·«····· · · · · ·· · • « « · · · · · · · y ···· 9 ·· ·· ·· ·· odolnost proti zlomení. Tyto sloučeniny jsou dále užitečné při léčení a prevenci rozličných kostních poruch.

Preferovaný způsob podávání léků pro zvětšení objemu kostní hmoty a léčení kostních poruch je transdermální a subkutánní, například injekce nebo pilulky. Jiné preferované způsoby podávání jsou orální, sublingvální a intranasální.

Rozsah dávek pro systémové podávání selektivních FP agonistů, které se přirozeně nevyskytují a které jsou předmětem tohoto vynálezu, je od 0,01 do 1000 pg/kg tělesné váhy za den, výhodně od 0,05 do 100 pg/kg tělesné váhy za den, nejvýhodněji od 0,1 do 50 pg/kg tělesné váhy za den. Hladiny těchto látek v plazmě jsou očekávány v rozsahu 0,01 do 500 ng/ml, výhodněji od 0,05 do 100 ng/ml a nejvýhodněji od 0,1 do 50 ng/ml.

Zatímco tyto dávky jsou založeny na denním podávání léků, pro výpočet klinických požadavků mohou být také použity týdně nebo měsíčně akumulované dávky. FP agonisté, které se přirozeně nevyskytují a které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být podávány na základě týdenního dávkování, častěji než jednou denně. FP agonisté, které se přirozeně nevyskytují a které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být také podávány na základě týdenního dávkování, méně často než jednou denně. Tedy týdenní dávka může být rozdělena do 3, 4, 5, 6 nebo 7 denních dávek, s výhodou 5,6 nebo 7 denních dávek.

Dávkování může být proměnlivé v závislosti na léčeném pacientu, druhu léčeného stavu, vážnosti léčeného stavu a způsobu podávání, aby bylo dosaženo požadovaného účinku.

Dále bylo zjištěno, že prodloužené dodávání léku (také označované jako „prodloužené podávání“) FP agonistů, které se přirozeně nevyskytují, mělo jako neočekávaný výsledek zlepšené dávkové rozlišení mezi vedlejšími účinky a požadovaným účinkem na kost. Tedy zde používaný termín „prodloužené dodávání léku“ nebo „prodloužené podávání“ znamená, celková denní dávka je dodána do oběhu jedince během období přinejmenším 6 hodin až 24 hodin. Výhodné prodloužené doby podávání jsou přinejmenším 12 hodin až 24 hodin. Příklady prodloužených dob podávání zahrnují podávání FP agonistů, které se přirozeně nevyskytují, pomocí transdermální náplasti nebo subkutánní pumpou, která dodává celkovou denní dávku v průběhu období 24 hodin.

Má se zato, že vyhlazení křivky plazmatické koncentrace, které je výsledkem • fe · fefe fefefe fe · · fefe fefefe fefe · • fefefefe · · · • · fefe· ···· fe fefe ·· • fe

prodlouženého podávání, zmírňuje vedlejší účinky, přičemž si zachovává účinek na kost. Dále se má zato, že podávání přirozeně se nevyskytujících FP agonistů s prodlouženými poločasy, bude mít rovněž za následek vyhlazení křivky plazmatické koncentrace bez prodlouženého podávání.

Farmaceutické přípravky

Farmaceutické přípravky, které jsou předmětem tohoto vynálezu, obsahují bezpečné a účinné množství FP agonisty, který se přirozeně nevyskytuje, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Výraz „bezpečné a účinné množství“ zde znamená množství sloučeniny nebo přípravku dosti vysoké, aby významně pozitivně modifikovalo projevy anebo léčený stav, ale natolik nízké aby nevyvolalo vážné vedlejší účinky (při rozumném poměru zisk/riziko), v rámci rozumného lékařského rozhodnutí. Bezpečné a účinné množství přípravku pro použití v metodě, která je předmětem tohoto vynálezu, se bude měnit v závislosti na léčených stavech, na věku a fyzickém stavu léčeného pacienta, na závažnosti stavu, době trvání léčby, druhu souběžně probíhajícího léčení, konkrétních použitých přípravcích, konkrétních farmaceuticky přijatelných masťových základech a podobných faktorech, podle znalostí a zkušeností ošetřujícího lékaře.

Vedle sloučenin obsahují prostředky, které jsou předmětem tohoto vynálezu, farmaceuticky přijatelný nosič. Termín „farmaceuticky přijatelný nosič“ jak je zde používán, znamená jeden nebo více slučitelných pevných nebo tekutých plnidel nebo opouzdřujících látek, které jsou vhodné pro podávání danému jedinci. Termín „slučitelný“ je zde používán, znamená že jednotlivé složky v prostředku jsou schopny se smísit se sloučeninou a spolu vzájemně takovým způsobem, že nedojde k interakci, která by podstatně snížila farmaceutickou účinnost daného prostředku při použití za běžných situací. Farmaceuticky přijatelné nosiče musí ovšem mít dostatečně vysokou čistoty a dostatečně nízkou toxicitu, aby byly vhodné pro podávání léčeným jedincům.

Příkladem některé sloučenin, které slouží jako farmaceuticky přijatelné nosiče nebo jejich složky jsou cukry, jako jsou laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, jako jsou kukuřičný škrob nebo bramborový škrob; celulóza a její deriváty, jako jsou karboxymethylcelulóza, ethylcelulóza, acetát celulózy; práškový tragant; slad; želatina; talek; pevná maziva, jako jsou kyselina stearóvá, stearan hořečnatý; síran vápenatý; rostlinné oleje, jako jsou podzemnicový olej, olej ze semen bavlníku, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a teobrominový olej; polyoly jako jsou propylen glykol, • ♦ 0

0 · 0 · · · 0 0 ·

0 0 0 0 · 0 0·· 0000000 · · · · · • 0 0 · · 0 0 0 0 0 g ···· · ·· ♦· ·* ·* glycerin, sorbitol, manitol a polyethylen glykol; alginová kyselina; emulgátory jako jsou Tweeny®; smáčedla jako je laurylsíran sodný; barviva; příchutě; masťové základy; prostředky pro tabletování; stabilizátory; antioxidanty konzervační činidla; apyrogenní voda; izotonický solný roztok a roztoky pufrované pomocí fosfátů.

Výběr farmaceuticky přijatelných nosičů, které budou použity ve spojení se sloučeninou, je v zásadě určen způsobem, jakým má být sloučenina podávána. FP agonista, který se přirozeně nevyskytuje a který je předmětem tohoto vynálezu, může být podáván buď systémově, tedy např. transdermálně, orálně, anebo parenterálně, tedy např. pomocí subkutánnich nebo intravenózních injekcí, anebo intranazálně.

Vhodné množství přípravku, který obsahujíce FP agonistů, který se přirozeně nevyskytuje, které bude použito, může být určeno běžným testováním na zvířecích modelech. Takovými modely jsou mimo jiné modely osteoporózy na intaktních krysách anebo krysách s odňatými vaječníky, modely osteoporózy na fretkách, psech a primátech (mimo člověka) a rovněž modely osteoporózy vzniklé neužíváním končetin.

Výhodná metoda podávání FP agonisty, který se přirozeně nevyskytuje, je dodávání transdermální cestou. Výhodné formy transdermálních dávek jsou transdermální náplasti, krémy, masti, gely a podobně. Jiná výhodná metoda podávání FP agonisty, který se přirozeně nevyskytuje, je pomocí subkutánnich injekcí v jednotné dávkové formě. Výhodné jednotné dávkové formy injekčních dávek sestávají ze sterilních roztoků vody, fyziologického solného roztoku nebo jejich směsi. pH uvedených roztoků by mělo být upraveno na 7,4.

Jiné výhodné formy dávek jsou nazální, rektální sublingvální a orální. Vhodnými nosiči pro injekce nebo chirurgické implantáty jsou hydrogely, kontrolovaná anebo trvalá uvolňovací zařízení, polymerizované kyselina mléčná anebo kolagenové základní hmoty. Implantovaná zařízení mohou být potažena FP agonistem, který se přirozeně nevyskytuje. Prostaglandinový FP agonista, který se přirozeně nevyskytuje, může být rozpuštěn v pufru a může být smíchán s kolagenovým gelem, který je potom nanesen na porézní konec implantovaného zařízení.

Výhodné formy pro orální podávání jsou například lipozómy, emulze tuků, proteinové klícky a farmaceuticky přijatelné masťové základy.

Termín „farmaceuticky přijatelný masťový základ“ jak je zde použit, zahrnuje jakýkoli fyziologicky inertní, farmakologický neaktivní materiál, známý osobám se zkušenostmi v tomto oboru, který je slučitelný s fyzikálními a chemickými ···· ··· · * · · ♦ · ·

0 0 · · 0 000· ···· 00 0 · · · 00 0 • 0 · · · · · · · ·

.............

. charakteristikami určité aktivní složky, vybrané pro použití. Farmaceuticky přijatelné masťové základy jsou mimo jiné polymery, pryskyřice, zvláčňujíci látky, plnidla, mazadla, pojivá, rozvolňující látky, rozpouštědla, kombinovaná rozpouštědla, pufrovací systémy, smáčedla, konzervující látky, sladidla, příchutě, farmaceuticky přijatelná barviva a pigmenty.

Následující příklady jsou uvedeny pro další ilustraci použití sloučenin a prostředků, které jsou předmětem tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1.

FP agonista, fluprostenol, je podáván ženě staré 65 let, která má zmenšené množství kostní hmoty a u níž byla jejím lékařem diagnostikována osteoporóza. Je léčena denně pomocí transdermální náplasti, která dodává 10 pg/kg fluprostenolu během 24 hodinového období. Tato léčba probíhá 24 měsíců a poté době je kostní hmota obratlů podstatně zvýšena ve srovnání s její kostní hmotou obratlů na počátku léčby, měřeno metodou dvojité absorbce energie X paprsků (DXA).

Příklad 2.

FP agonista, fluprostenol, je podáván ženě staré 63 let, která má zmenšené množství kostní hmoty a u níž byla jejím lékařem diagnostikována osteoporóza. Je léčena pomocí implantované subkutánní pumpy, která dodává 10 pg/kg fluprostenolu během 24 hodinového období. Tato léčba probíhá 12 měsíců a poté době je kostní hmota obratlů podstatně zvýšena ve srovnání s její kostní hmotou obratlů na počátku léčby, měřeno metodou dvojité absorbce energie X paprsků (DXA).

Příklad 3.

Farmaceutické prostředky ve formě tablet jsou připravovány běžnými postupy, jako je míchání a přímé slisování, podle následujících předpisů:

Složka Množství (mg/tabletu)

Fluprostenol

Mikrokrystalická celulóza

100

0

0 0· • 0 0 0 0 • · 0 · · · 0 000000 0

Škrob s glykolátem sodným 30

Stearan hořečnatý 3

Výše uvedená tableta, podávána orálně jednou denně po dobu šesti měsíců, podstatně zvětšuje kostní objem pacienta postiženého osteoporózou.

Příklad 4.

Farmaceutický prostředek v tekuté formě je připravován běžnými postupy, podle následujících předpisů:

Složka Množství

Cloprostenol 5 mg

Fosfátem pufrovaný fyziologický roztok 10 ml

Methyl paraben 0,05 ml

Jeden mililitr výše uvedeného prostředku, podávaného subkutánně jednou denně po dobu šesti měsíců, podstatně zvětšuje kostní objem pacienta postiženého osteoporózou.

Ačkoli byla popsána určitá provedení předmětu vynálezu, osobám se zkušeností v tomto oboru bude zřejmé, že mohou být ve zde popsaných léčebných prostředcích provedeny různé změny a modifikace bez toho, že by došlo k odklonu od celkového smyslu a rozsahu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití selektivního FP agonisty, který se přirozeně nevyskytuje, pro výrobu léku pro zvětšení kostního objemu u pacienta.
2. Použití selektivního FP agonisty, který se přirozeně nevyskytuje, pro výrobu léku pro zvětšení počtu kostní trámčiny u pacienta.
3. Použití selektivního FP agonisty, který se přirozeně nevyskytuje, pro výrobu léku pro léčení kostních poruch u pacienta.
4. Použití podle patentových nároků 1,2 nebo 3, vyznačující se t í m, že FP agonista, který se přirozeně nevyskytuje, je selektivní pro FP receptor mezi jinými excitačními prostaglandinovými receptory v poměru přinejmenším 1:10.
5. Použití podle patentového nároku 4, vyznačující se t í m, že FP agonista, který se přirozeně nevyskytuje, je také selektivní pro FP receptor mezi všemi jinými prostanoidovými receptory v poměru přinejmenším 1 :10.
6. Použití podle patentového nároku 5, vyznačující se t í m, že FP agonista, který se přirozeně nevyskytuje, je také selektivní pro FP receptor mezi jinými excitačními prostaglandinovými receptory v poměru přinejmenším 1 :20.
7. Použití podle patentového nároku 6, vyznačující se t í m, že FP agonista, který se přirozeně nevyskytuje, je také selektivní pro FP receptor mezi všemi jinými prostanoidovými receptory v poměru přinejmenším 1 :20.
8. Použití podle patentového nároku 7, vyznačující se t í m, že FP agonista, který se přirozeně nevyskytuje, je také selektivní pro FP receptor mezi jinými excitačními prostaglandinovými receptory v poměru přinejmenším 1:50.

99 · • · · · « · « · * »999 9 · • 9 9

99 99 * · · 9 9 · * · 9 · 9 · * 9 · · 9 9 9 . 9. Použití podle patentového nároku 8, vyznačující se t í m, že FP agonista, který se přirozeně nevyskytuje, je také selektivní pro FP receptor mezi všemi jinými prostanoidovými receptory v poměru přinejmenším 1 :50.

10. Použití podle patentového nároku 9, vyznačující se t í m, že FP agonista, který se přirozeně nevyskytuje, je analog prostaglandinů.

11.Použití podle patentového nároku 10, vyznačující se t í m, že lék umožňuje transdermální podávání FP agonisty, který se přirozeně nevyskytuje.

12. Použití podle patentového nároku 10, vyznačující se t í m, že analog prostaglandinů má obecný vzorec:

charakterizovaný tím, že:

Rt je CO₂H, C(O)NHOH, CO₂R₂, CH₂OH, S(O)R₂, C(O)NHR₂, C(O)NHS(O)₂R₂nebo tetrazol; charakterizovaný tím, že R₂ je alkyl, heteroalkyl, uhlíkový alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh;

X je (CH₂)_n, kde n je 0 až 3, NH, S nebo O; a

Y je cykloalkyl nebo aromatická kostra buď se substituenty nebo bez nich.

13. Použití podle patentového nároku 10, vyznačující se tím, že analog prostaglandinů je fluprostenoi.

14.Použití podle patentového nároku 13, vyznačující se t í m, že lék umožňuje transdermální podávání fluprostenolu.

·· · • · · • 4 >
9 4·4· 4

9 · ·«·· 4 *» t«kt

9 9 4 « · · • · · • · 4 9

49 44

44 94

4 9 4 4 • 4 4 4

9 * 4 4 · • · · · *· 94 . 15. Použití podle patentového nároku 7, charakterizovaný tím, že FP agonista, který se přirozeně nevyskytuje, je ze skupiny kloprostenol (Extrumate®), fluprostenol (Esquimate®), tiaprost, alfaprostol, delprostenát, froxiprost, 9-alfa, 11-alfa, 15-alfatrihydroxy-16-(3-chlorofenoxy)-omega-tetranor-prosta-4-cis-13-trans-dienová kyselina, 17-((3-trifluoromethyl)fenyl)-17-trinor prostaglandin Faa, 13,14-dihydro-18thienyl-18-dinor prostaglandin F^, 13,14-dihydro-16-((3-trifluoromethyl) fenoxy)-16tetranor prostaglandin F-,α, latanoprost a jejich analogů.

16. Použití podle patentového nároku 3, vyznačující se tím, že kostní porucha je ze skupiny: osteoporóza, osteoartritida, Pagetova nemoc, měknutí kostí a kostní zlomenina.

17. Použití podle patentového nároku 3, vyznačující se tím, že kostní porucha je osteoporóza.

18. Použití podle patentového nároku 17, vyznačující se tím, že FP agonista, který se přirozeně nevyskytuje, je fluprostenol.

19. Použití podle patentového nároku 17, vyznačující se tím, že kostní porucha je osteoporóza po menopauze.

20. Použití podle patentových nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že lék umožňuje dlouhodobé podávání FP agonisty, který se přirozeně nevyskytuje.

21. Použití podle patentového nároku 20, vyznačující se t í m, že lék umožňuje podávání FP agonisty, který se přirozeně nevyskytuje, po dobu přinejmenším dvanáct hodin.

22. Použiti podle patentových nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že lék u pacienta nezvyšuje podstatně látkovou přeměnu v kosti.