CZ2000853A3 - Process for preparing epoxy intermediates - Google Patents
Process for preparing epoxy intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000853A3 CZ2000853A3 CZ2000853A CZ2000853A CZ2000853A3 CZ 2000853 A3 CZ2000853 A3 CZ 2000853A3 CZ 2000853 A CZ2000853 A CZ 2000853A CZ 2000853 A CZ2000853 A CZ 2000853A CZ 2000853 A3 CZ2000853 A3 CZ 2000853A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ring
- aliphatic ring
- formula
- lower alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical class SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 2- (2- oxiranyl) ethyl Chemical group 0.000 abstract description 50
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- XQIVRADFTDIBRW-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC1CCCC1 XQIVRADFTDIBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229960001342 dinoprost Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Cl PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC=C1S WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N meta-toluidine Natural products CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N ortho-methyl aniline Natural products CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N prostaglandin F2alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAGLZYGLSIUTG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-1-ene Chemical compound CC(C)C=CBr OZAGLZYGLSIUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQOUMUGWELNWJA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylpent-1-ene Chemical compound CCC(C)C=CBr KQOUMUGWELNWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-1-ene Chemical compound CCC=CBr IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIEMHYCMBGELGY-UHFFFAOYSA-N 10-undecen-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCCC=C GIEMHYCMBGELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1 CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC(S)=C1 ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S)C=C1 WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N Thiophene-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CS1 SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXTULILTUYKOHV-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound [Li]C1=CC=C(Cl)C=C1 SXTULILTUYKOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical class CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical class O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- LBKPGNUOUPTQKA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-phenylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=CC=C1 LBKPGNUOUPTQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Nový způsob výroby derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A E a F s využitímnového methyl 7-(-hydroxy-5- (2-(2- oxiranyl)ethyl)-4-(l, 1,2,2-tetrainethyl-lsilapropoxy)cyklopentyl heptanoátového intermediátů, který může být syntetizován z komerčně dostupného methyl 7-[3-( R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl]heptanoátu. Nový intermediát může reagovat s různými kyslíkatými, simými, uhlíkatými i dusíkatými nukleofily za vzniku výše uvedených derivátů prostaglandinů, přičemž tato přípravaje kratší a jednoduší ve srovnání s popsanými metodamA new process for producing 13,14-dihydroprostaglandin derivatives A E and F with the use of non-methyl 7 - (- hydroxy-5- (2- (2- oxiranyl) ethyl) -4- (1,2,2,2-tetrainethylsilapropoxy) cyclopentyl heptanoate intermediates can be synthesized from commercially available methyl 7- [3- ( R) -hydroxy-5-oxo-1-cyclopent-1-yl] heptanoate. New the intermediate may react with various oxygenated sims with both carbon and nitrogen nucleophiles to form the above prostaglandin derivatives, the preparation being shorter and compared to the methods described
Description
Způsob výroby epoxidových intermediátůProcess for preparing epoxy intermediates
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká způsobu výroby nových epoxidových intermediátů, užitečných v přípravě derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F.The present invention relates to a process for the preparation of new epoxy intermediates useful in the preparation of 13,14-dihydroprostaglandin A, E and F derivatives.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Tento vynález popisuje nový způsob výroby nových epoxidových intermediátů, užitečných při přípravě derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F. Přírodně se vyskytující prostaglandiny (PGA, PGB, PGD, PGE, PGF a PGI) jsou nenasycené mastné kyseliny s dvaceti atomy uhlíku. Deriváty prostaglanidů A, E a F se odlišují jako takové díky substituentům na alicyklickém kruhu. Deriváty PGA jsou charakterizovány ketonem na C9 a dvojnou vazbou mezi C10 a Cn. Deriváty PGE jsou charakterizovány ketonem na C9 a hydroxylem na Cn. Deriváty PGF jsou charakterizovány přítomností hydroxylových skupin na C9 a Cn.The present invention describes a novel process for the preparation of novel epoxy intermediates useful in the preparation of 13,14-dihydroprostaglandin A, E and F derivatives. Naturally occurring prostaglandins (PGA, PGB, PGD, PGE, PGF and PGI) are unsaturated fatty acids of 20 carbon atoms . Prostaglanide derivatives A, E and F differ as such due to substituents on the alicyclic ring. PGA derivatives are characterized by a ketone at C9 and a double bond between C10 and Cn. PGE derivatives are characterized by a ketone at C9 and hydroxyl at Cn. PGF derivatives are characterized by the presence of hydroxyl groups at C9 and Cn.
Tyto deriváty jsou užitečné pro léčení mnoha nemocí, včetně například poruch vidění, hypertenze, kontroly plodnosti a osteoporozy. Například, vU. S. patentu 3,776,938 (1973) (Bergstrom S., Sjovall J., Kemiska Institutionen, Karolinska Institute, Stockholm 60, Švédsko) je popsáno, že prostaglandin 13,14-dihydroPGFia má stimulační efekt na kontrakci hladkého svalstva, jak bylo dokázáno pomocí řezů ilea morčat, králičího dvanáctemíku nebo tlustého střeva. Další informace týkající se biologického působení derivátů 13,14-dihydroPGA, PGE a PGF prostaglandinů jsou dále popsány v následujících referencích: U. S. Patent 3,882,241 (vydaný 6. května 1975, Pharriss G.), G. B. Patent č. 1,456,512 (vydaný 1976, Pfítzer lne., Bundy G. L.), Lincoln F. H. „Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-trinor prostaglandins I. The PGI Series“, Prostaglandins Vol. 9 (1975), str. 1-4; CRC Handbook of Eicosanoids: Prostaglandins and Related Lipids Vol. 1, Chemical and Biochemical Aspects, Parts A & B, A. L. Willis eds., CRC Press (1987); Liljebris C. et al., „Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2a Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents“, Journal of Medicinal Chemistry Vol. 38, (1995), str. 289304. Collins P. W., Djuric S. W. „Synthesis of Therapeutically Usefol Prostaglandin and Prostacyclin Analogs“, Chemical Reviews 93 (1993), str. 1533-1564.These derivatives are useful for the treatment of many diseases, including, for example, visual disturbances, hypertension, fertility control and osteoporosis. For example, vU. U.S. Patent 3,776,938 (1973) (Bergstrom S., Sjovall J, Kemiska Institutionen, Karolinska Institute, Stockholm 60, Sweden) discloses that prostaglandin 13,14-dihydroPGFi and has a stimulatory effect on smooth muscle contraction as evidenced by cuts of ileum guinea pigs, rabbit twelve or colon. Further information regarding the biological activity of 13,14-dihydroPGA, PGE, and PGF prostaglandins is further described in the following references: US Patent 3,882,241 (issued May 6, 1975 to Pharriss G.), GB Patent No. 1,456,512 (issued 1976, Pfitterer) ., Jackets GL), Lincoln FH, "Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-trinor prostaglandins I. The PGI Series", Prostaglandins Vol. 9 (1975), pp. 1-4; CRC Handbook of Eicosanoids: Prostaglandins and Related Lipids Vol. 1, Chemical and Biochemical Aspects, Parts A & B, AL Willis eds., CRC Press (1987); Liljebris C. et al., "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2 and Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry Vol. 38, (1995), p. 289304. Collins PW, Djuric SW "Synthesis of Therapeutically Usefol Prostaglandin and Prostacyclin Analogs", Chemical Reviews 93 (1993), pp. 1533-1564.
• ·• ·
V současném stavu techniky byly deriváty 13,14-dihydroprostaglandinu E syntetizovány několika různými způsoby. Tyto metody zahrnují způsoby popsané v následujících referencích: Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 5675; Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 397; Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 2586; Corey E. J. Ann. N. Y. Acd. Sci. 1971, 180, 24; Corey et al., The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1989, 250-266.In the prior art, 13,14-dihydroprostaglandin E derivatives have been synthesized in several different ways. These methods include those described in the following references: Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 5675; Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 397; Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 2586; Corey E.J. Ann. N. Y. Acd. Sci. 1971, 180, 24; Corey et al., The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1989, 250-266.
Deriváty prostaglandinu E se obecně konstruují přes obvyklý intermediát (Coreyho aldehyd), zavedením omega postranního řetězce prostřednictvím Wadsworth-Horner-Emmonsovy fosfonátové chemie, redukce a ochránění pozice C15, zavedením horního řetězce Wittigovou reakcí, oxidací C9 polohy Jonesovým činidlem a konečně odstraněním různých chránících skupin odpovídajícími činidly.Prostaglandin E derivatives are generally constructed via a common intermediate (Corey aldehyde), introducing the omega side chain via Wadsworth-Horner-Emmons phosphonate chemistry, reducing and protecting the C15 position, introducing the upper chain with a Wittig reaction, oxidizing the C9 position with Jones reagent, and finally removing various protecting groups. with corresponding agents.
Prostaglandiny série A se připravují ze série prostaglandinů PGE kyselou nebo bazickou eliminací Cil hydroxylové skupiny. Způsoby převedení PGE derivátů na deriváty PGA zahrnují *postupy popsané v následujících referencích: Stork et al., J. Amer? Chem. Soc., 1976, 98, 1583; Stork et al., J. Amer. Chem. Soc., 1978,100, 8272.The series A prostaglandins are prepared from the PGE series of prostaglandins by acid or basic elimination of the C 11 hydroxyl group. Methods for converting PGE derivatives to PGA derivatives include those described in the following references: Stork et al., J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 1583; Stork et al., J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 8272.
Deriváty 13,14-dihydroprostaglandinu F byly syntetizovány různými způsoby podle několika metod. Tyto metody zahrnují způsoby popsané v následujících referencích: G. B. Patent č. 1,040,544, (A. C. Chapman); G. B. patent 1,186,505 (Upjohn Co.); U. S. Patent 3,505,386 (Babcock J. C. a Beal P. F., 7. dubna 1970), U. S. Patent 3,435,053 (Beal, Lincoln Jr., Portage a Pike, 25. březen 1969), G. B. Patent 1,251,750 (Upjohn Co.); G. L. Bundy, F. H. Lincoln „Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandins I. The PGi Series „Prostaglandins, Vol. 9 (1975), str. 1-4. Skelet prostaglandinu F2a se připravuje množstvím způsobů, obecně kondenzací Coreyho aldehydu (viz. např.: Corey E. J., Weinshenker N. M.; Shaaf T. K., Huber W. „StereoControlled Synthesis of Prostaglandins F2« a E2 (dl)“ J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91(20), 56755677) s příslušným oxofosfonátem, následovanou redukcí pozice C15 (číslování prostaglandinu) [ viz. např. Noyori R., Tomino I., Yamada M., Nishizawa M. „Synthesis Applications of the Enantioselective Reduction by Binaphthol-Modified Lithium Aluminum Hydride Reagents“ J. Amer. Chem. Soc., 1984, 106, str. 6717-6725), redukcí laktolu a adicí CI-C7 (číslování prostaglandinu) postranního řetězce (viz. např. G. B. Patent 1,456,512, úplný patentový popis publikovaný 24. listopadu 1976). Ostatní způsoby přípravy prostaglandinu F2« pro konverzi na deriváty 13,14-dihydroprostaglandinu Fla viz.: Collins P. W., Djuric S. W. “Synthesis of • · • ·The 13,14-dihydroprostaglandin F derivatives were synthesized in various ways according to several methods. These methods include those described in the following references: GB Patent No. 1,040,544, (AC Chapman); GB Patent 1,186,505 (Upjohn Co.); US Patent 3,505,386 (Babcock JC and Beal PF, April 7, 1970), US Patent 3,435,053 (Beal, Lincoln Jr., Portage and Pike, March 25, 1969), GB Patent 1,251,750 (Upjohn Co.); GL Jackets, FH Lincoln "Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandins I. The PGi Series" Prostaglandins, Vol. 9 (1975), pp. 1-4. Skeleton prostaglandin F2 and prepares a number of ways, generally by condensation of Corey aldehyde (see. Eg .: EJ Corey, Weinshenker nm Shaaf TK, W. Huber, "Stereocontrolled Synthesis of Prostaglandins F2" and E2 (dl) "J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91 (20), 56755677) with the appropriate oxophosphonate, followed by reduction of the C15 position (prostaglandin numbering) [cf. e.g., Noyori R., Tomino I., Yamada M., Nishizawa M. "Synthesis Applications of Enantioselective Reduction by Binaphthol-Modified Lithium Aluminum Hydride Reagents" J. Amer. Chem. Soc., 1984, 106, 6717-6725), lactol reduction and addition of CI-C7 (prostaglandin numbering) side chain (see, e.g., GB Patent 1,456,512, complete patent description published November 24, 1976). For other methods of preparing prostaglandin F2 for conversion to 13,14-dihydroprostaglandin Fla derivatives, see: Collins PW, Djuric SW Synthesis of
Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs“, Chemical Reviews, 93 (1993), str. 1533-1564.Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs, Chemical Reviews, 93 (1993), pp. 1533-1564.
Syntéza derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F s využitím výše popsaných způsobů je poněkud zdlouhavá a drahá. Bylo by tedy potřeba mít metodu, která by poskytovala vyšší výtěžek, byla by ekonomičtější a která by zahrnovala méně kroků při přípravě derivátůThe synthesis of 13,14-dihydroprostaglandin derivatives A, E and F using the methods described above is rather tedious and expensive. Thus, there would be a need for a method that yields higher yields, is more economical and involves fewer steps in the preparation of derivatives
13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F.13,14-dihydroprostaglandin A, E and F.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Překvapivě bylo shledáno, že nedostatky zdlouhavého způsobu syntézy derivátů 13,14dihydroprostaglandinu A, E a F, známého z literatury, mohou být překonány s využitím nového methyl 7-(2-hydroxy-5-(2-(2-oxiranyl)ethyl)-4-( 1,1,2,2-tetramethyl-1 -silapropoxy)cyklopentyl heptanoátového intermediátu, který může být synthetizován z komerčně dostupného methyl 7-[3(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl]heptanoátu. Nový intermediát může být kaplován s kyslíkatými, uhlíkatými, simými a dusíkatými nukleofíly, v přítomnosti báze nebo Lewisovy kyseliny s otevřením kruhu za vzniku derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F.Surprisingly, it has been found that the shortcomings of the lengthy process known in the literature for the synthesis of 13,14-dihydroprostaglandin A, E and F derivatives can be overcome using the new methyl 7- (2-hydroxy-5- (2- (2-oxiranyl) ethyl) - 4- (1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy) cyclopentyl heptanoate intermediate, which can be synthesized from commercially available methyl 7- [3 (R) -hydroxy-5-oxo-1-cyclopent-1-yl The novel intermediate can be coupled with oxygen, carbon, sim and nitrogen nucleophiles, in the presence of a base or a ring-opening Lewis acid, to give 13,14-dihydroprostaglandin A, E and F derivatives.
Tento vynález je směřován ke způsobu výroby nového methyl 7-(2-hydroxy-5-(2-(2oxiranyl)ethyl)-4-( 1,1,2,2-tetramethyl-1 -silapropoxy)cyklopentyl heptanoátového intermediátu („epoxidový intermediát“). Tento epoxidový intermediát je užitečný při přípravě derivátů 13,14dihydroprostaglandinu A, E a F. Vynález je tedy dále směřován k přípravě derivátů 13,14dihydroprostaglandinu A, E a F.The present invention is directed to a process for the preparation of a novel methyl 7- (2-hydroxy-5- (2- (2-oxiranyl) ethyl) -4- (1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy) cyclopentyl heptanoate intermediate ("epoxide"). This epoxy intermediate is useful in the preparation of 13,14-dihydroprostaglandin A, E and F derivatives. The present invention is further directed to the preparation of 13,14-dihydroprostaglandin A, E and F derivatives.
Definice a použité pojmy „Alkyl“ je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, mající 1 až 18 uhlíkových atomů, s výhodou 1 až 12, výhodněji 1 až 6, ještě výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Preferovaný rozvětvený alkyl má jeden nebo dvě větve, s výhodou jednu větev. Preferované alkyly jsou nasycené. Nenasycený alkyl má jednu nebo více dvojné nebo trojné vazby. Preferovaný nenasycený alkyl má jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby, výhodněji jednu dvojnou vazbu. Alkylový řetězec může být nesubstituovaný nebo substituovaný s 1 až asi 4 substituenty. Preferované alkyly jsou nesubstituované. Preferovaný substituovaná alkyl jsou mono-, di- nebo trisubstituované. Preferovaný substituent alkylu zahrnuje halogen, hydroxy, aryl (např. fenyl, tolyl, alkyloxyfenyl, alkyloxykarbonylfenyl,halofenyl), heterocyklyl aheteroaryl.Definitions and Terms "Alkyl" is a saturated or unsaturated hydrocarbon chain having 1 to 18 carbon atoms, preferably 1 to 12, more preferably 1 to 6, even more preferably 1 to 4 carbon atoms. A preferred branched alkyl has one or two branches, preferably one branch. Preferred alkyls are saturated. The unsaturated alkyl has one or more double or triple bonds. A preferred unsaturated alkyl has one or two double or triple bonds, more preferably one double bond. The alkyl chain may be unsubstituted or substituted with 1 to about 4 substituents. Preferred alkyls are unsubstituted. Preferred substituted alkyls are mono-, di- or trisubstituted. Preferred alkyl substituents include halogen, hydroxy, aryl (e.g., phenyl, tolyl, alkyloxyphenyl, alkyloxycarbonylphenyl, halophenyl), heterocyclyl and heteroaryl.
• · • · ·· · · · · · · · • · · « ·· · ·· ·· „Aromatický kruh“ je aromatický uhlovodíkový kruhový systém. Aromatické kruhy jsou monocyklické nebo kumulované bicyklické kruhoví systémy. Monocyklické aromatické kruhy obsahují od 5 do asi 10 uhlíkových atomů, s výhodou od 5 do 7 uhlíkových atomů a nejvýhodněji od 5 do 6 uhlíkových atomů v kruhu. Bicyklické aromatické kruhy obsahují od 8 do 12 uhlíkových atomů, s výhodou od 9 do 10 uhlíkových atomů v kruhu. Aromatické kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány s 1 až 4 substituenty na kruhu. Preferované substituenty aromatického kruhu zahrnují: halogen, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy nebo jakákoliv jejich kombinace. Preferovanější substituenty zahrnují halogen a haloalkyl. Preferované aromatické kruhy zahrnují naftyl a fenyl. Nejpreferovanějším aromatickým kruhem je fenyl.“Aromatic ring” is an aromatic hydrocarbon ring system. Aromatic rings are monocyclic or cumulated bicyclic ring systems. Monocyclic aromatic rings contain from 5 to about 10 carbon atoms, preferably from 5 to 7 carbon atoms, and most preferably from 5 to 6 carbon atoms in the ring. The bicyclic aromatic rings contain from 8 to 12 carbon atoms, preferably from 9 to 10 carbon atoms in the ring. Aromatic rings may be unsubstituted or substituted with from 1 to 4 substituents on the ring. Preferred aromatic ring substituents include: halogen, cyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, phenyl, phenoxy or any combination thereof. More preferred substituents include halogen and haloalkyl. Preferred aromatic rings include naphthyl and phenyl. The most preferred aromatic ring is phenyl.
„Biohydrolyzovatelný ester“ je esterová funkce, která neinterferuje s terapeutickou aktivitou sloučeniny nebo která se snadno metabolizuje lidským nebo savčím organismem.A "biohydrolyzable ester" is an ester function that does not interfere with the therapeutic activity of the compound or that is readily metabolised by the human or mammalian organism.
„Karbocyklický alifatický kruh“ je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový kruh. Karbocyklické alifatické kruhy nejsou aromatické. Karbocyklické alifatické kruhy jsou monocyklické, nebo kumulované, spiro nebo přemostěné bicyklické kruhové systémy. Monocyklické karbocyklické alifatické kruhy obsahují od 4 do asi 10 uhlíkových atomů, s výhodou od 4 do 7 uhlíkových atomů a nej výhodněji od 5 do 6 uhlíkových atomů v kruhu. Bicyklické karbocyklické alifatické kruhy obsahují od 8 do asi 12 uhlíkových atomů, s výhodou od 9 do 10 uhlíkových atomů v kruhu. Karbocyklické alifatické kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány na kruhu s 1 až 4 substituenty. Preferované substituenty karbocyklických alifatických kruhů zahrnují: halogen, kyano, alkyl, heteroalkyl, fenyl, fenoxy nebo jejich libovolnou kombinaci. Preferovaněji substituenty zahrnují halo a haloalkyl. Preferované karbocyklické alifatické kruhy zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Preferovanější karbocyklické alifatické kruhy zahrnují cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Nejpreferovanější karbocyklický alifatický kruh je cykloheptyl.A "carbocyclic aliphatic ring" is a saturated or unsaturated hydrocarbon ring. Carbocyclic aliphatic rings are not aromatic. Carbocyclic aliphatic rings are monocyclic, or cumulated, spiro or bridged bicyclic ring systems. Monocyclic carbocyclic aliphatic rings contain from 4 to about 10 carbon atoms, preferably from 4 to 7 carbon atoms, and most preferably from 5 to 6 carbon atoms in the ring. The bicyclic carbocyclic aliphatic rings contain from 8 to about 12 carbon atoms, preferably from 9 to 10 carbon atoms in the ring. Carbocyclic aliphatic rings may be unsubstituted or substituted on a ring of 1 to 4 substituents. Preferred substituents of carbocyclic aliphatic rings include: halogen, cyano, alkyl, heteroalkyl, phenyl, phenoxy, or any combination thereof. More preferred substituents include halo and haloalkyl. Preferred carbocyclic aliphatic rings include cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl and cyclooctyl. More preferred carbocyclic aliphatic rings include cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. The most preferred carbocyclic aliphatic ring is cycloheptyl.
„Halo“ je fuor, chlor, brom nebo jod. Preferovány jsou fluor, chlor a brom, preferovanější jsou chlor a fluor, obzvláště fluor."Halo" is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preferred are fluorine, chlorine and bromine, more preferred are chlorine and fluorine, especially fluorine.
„Haloalkyl“ je rovný, rozvětvený nebo cyklický uhlovodík, substituovaný s jedním nebo více halosubstituenty. Preferované haloalkyly jsou Cj až Cn, výhodněji Cj až Cf„ nejvýhodněji Cj až C3. Preferované halosubstituenty jsou fluor a chlor. Nejpreferovanější haloalkyl je trifluormethyl."Haloalkyl" is a straight, branched, or cyclic hydrocarbon substituted with one or more halo substituents. Preferred haloalkyls are C 1 to C 11, more preferably C 1 to C 6, most preferably C 1 to C 3. Preferred halo substituents are fluorine and chlorine. The most preferred haloalkyl is trifluoromethyl.
„Heteroalkyl“ je nasycený nebo nenasycený řetězec obsahující uhlík a nejméně jeden heteroatom, kde nejsou spojeny dva heteroatomy. Heteroalkylové řetězce obsahují od 1 do 18 • · <·· ···· «··· r · ···· * · · ···· · · · · * · · · · · · · · · • · · · · · · * · · · atomů (uhlíků nebo heteroatomů) v řetězci, s výhodou od 1 do 12 atomů, výhodněji od 1 do 6 a ještě výhodněji od 1 do 4 atomů. Heteroalkylový řetězec může být rovný nebo rozvětvený. Preferované větvené heteroalkyly mají jeden nebo dvě větve, s výhodou jedno rozvětvení. Preferované heteroalkyly jsou nasycené. Nenasycené heteroalkyly mají jeden nebo více dvojných vazeb a/nebo jednu nebo více trojných vazeb. Preferované nenasycené heteroalkyly mají jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jednu trojnou vazbu, výhodněji jednu dvojnou vazbu. Heteroalkylové řetězce mohou být nesubstituovány. Preferované heteroalkylové substituenty zahrnují halo, hydroxy, aryl (např. fenyl, tolyl, alkyloxyfenyl, alkyloxykarbonylfenyl, halofenyl), heterocyklyl, heteroaryl. Např. alkyly substituovaný s následujícími substituenty jsou heteroalkyl: alkoxy (např. methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy), aryloxy (např. fenoxy, chlorfenoxy, tolyloxy, methoxyfenoxy, benzyloxy, alkyloxykarbonylfenoxy, acyloxyfenoxy), acyloxy (např. propionyloxy, benzoyloxy, acetoxy), karbamoyloxy, karboxy, merkapto, alkylthio, acylthio, arylthio (např. fenylthio, chlorfenylthio, alkylfenylthio, alkoxyfenylthio, benzylthio, alkyloxykarbonylfenylthio), amino (např. amino, mono- a di-Ci-C3 alkanylamino, methylfenylamino, methylbenzylamino, C1-C3 alkanylamido, karbamido, ureido, guanidino)."Heteroalkyl" is a saturated or unsaturated carbon-containing chain and at least one heteroatom where two heteroatoms are not joined. Heteroalkyl chains contain from 1 to 18 · obsahují 1 r r r r r r r r r od od od od od od od od od Atoms (carbons or heteroatoms) in the chain, preferably from 1 to 12 atoms, more preferably from 1 to 6, and even more preferably from 1 to 4 atoms. The heteroalkyl chain may be straight or branched. Preferred branched heteroalkyls have one or two branches, preferably one branching. Preferred heteroalkyls are saturated. Unsaturated heteroalkyls have one or more double bonds and / or one or more triple bonds. Preferred unsaturated heteroalkyls have one or two double bonds or one triple bond, more preferably one double bond. Heteroalkyl chains may be unsubstituted. Preferred heteroalkyl substituents include halo, hydroxy, aryl (e.g., phenyl, tolyl, alkyloxyphenyl, alkyloxycarbonylphenyl, halophenyl), heterocyclyl, heteroaryl. E.g. alkyls substituted with the following substituents are heteroalkyl: alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy), aryloxy (e.g., phenoxy, chlorophenoxy, tolyloxy, methoxyphenoxy, benzyloxy, alkyloxycarbonylphenoxy, acyloxyphenoxy), acyloxy (e.g. propionyloxy, benzoyloxy, acetoxy), carbamoyloxy, carboxy, mercapto, alkylthio, acylthio, arylthio (e.g. phenylthio, chlorophenylthio, alkylphenylthio, alkoxyphenylthio, benzylthio, alkyloxycarbonylphenylthio), amino (e.g. amino, mono- and di-C 1 -C 3 alkanylamino, methylphenylamino, methylphenylamino, methylphenylamino, methylphenylamino, methylphenylamino, methylphenylamino, C 1 -C 3 alkanylamido, carbamido, ureido, guanidino).
„Heteroatom“ je dusík, síra nebo kyslík. Skupiny obsahující více než jeden heteroatom mohou obsahovat různé heteroatomy."Heteroatom" is nitrogen, sulfur or oxygen. Groups containing more than one heteroatom may contain different heteroatoms.
„Heterocyklický alifatický kruh“ je nasycený nebo nenasycený kruh obsahující uhlík a 1 až asi 4 heteroatomy v kruhu, kde nejsou žádné dva heteroatomy v kruhu spojeny a žádný uhlík v kruhu, který má k sobě připojen heteroatom, nemá zároveň připojenou hydroxy, amino nebo thiolovou skupinu. Heterocyklické alifatické kruhy nejsou aromatické. Heterocyklické alifatické kruhy jsou monocyklické, nebo jsou kumulované nebo přemostěné bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocyklické alifatické kruhy obsahují od 4 do asi 10 atomů (uhlíků a heteroatomů), s výhodou od 4 do 7 a nejvýhodněji od 5 do 6 atomů v kruhu. Bicyklické heterocyklické alifatické kruhy obsahují od 8 do asi 12 atomů, s výhodou 9 nebo 10 atomů v kruhu. Heterocyklické alifatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované s 1 až 4 substituenty v kruhu. Preferované substituenty heterocyklických alifatických kruhů zahrnují: halo, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy nebo jejich libovolné kombinace. Preferovanější substituenty zahrnují halo a haloalkyl. Preferované heterocyklické alifatické kruhy zahrnují piperazyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl a piperidyl."Heterocyclic aliphatic ring" means a saturated or unsaturated ring containing carbon and 1 to about 4 ring heteroatoms, where no two ring heteroatoms are connected and no ring carbon having a heteroatom attached to it also has a hydroxy, amino or thiol attached group. Heterocyclic aliphatic rings are not aromatic. Heterocyclic aliphatic rings are monocyclic or are cumulated or bridged bicyclic ring systems. Monocyclic heterocyclic aliphatic rings contain from 4 to about 10 atoms (carbons and heteroatoms), preferably from 4 to 7, and most preferably from 5 to 6 ring atoms. The bicyclic heterocyclic aliphatic rings contain from 8 to about 12 atoms, preferably 9 or 10 ring atoms. The heterocyclic aliphatic rings may be unsubstituted or substituted with from 1 to 4 substituents in the ring. Preferred substituents of heterocyclic aliphatic rings include: halo, cyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, phenyl, phenoxy, or any combination thereof. More preferred substituents include halo and haloalkyl. Preferred heterocyclic aliphatic rings include piperazyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl and piperidyl.
„Heteroaromatický kruh“ je aromatický kruhový systém obsahující uhlík a od 1 do asi 4 heteroatomů v kruhu. Heteroaromatické kruhy jsou monocyklické nebo kumulované bicyklickéA "heteroaromatic ring" is an aromatic ring system containing carbon and from 1 to about 4 ring heteroatoms. Heteroaromatic rings are monocyclic or cumulated bicyclic
kruhové systémy. Monocyklické heteroaromatické kruhy obsahují od 5 do asi 10 atomů (uhlík a heteroatomy), s výhodou od 5 do 7 a nejvýhodněji od 5 do 6 atomů v kruhu. Bicyklické heteroaromatické kruhy obsahují od 8 do 12 atomů, s výhodou 9 nebo 10 atomů v kruhu. Heteroaromatické kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány s 1 až 4 substituenty v kruhu. Preferované substituenty heteroaromatických kruhů zahrnují: halo, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy nebo jejich libovolná kombinace. Preferovanější substituenty zahrnují halo, haloalkyl a fenyl. Preferované heteroaromatické kruhy zahrnují thienyl, thiazolo, purinyl, pyrimidyl, pyridyl a furanyl. Preferovanější heteroaromatické kruhy zahrnují thienyl, ťuranyl a pyridyl. Nejpreferovanějším heteroaromatickým kruhem je thienyl.circular systems. Monocyclic heteroaromatic rings contain from 5 to about 10 atoms (carbon and heteroatoms), preferably from 5 to 7, and most preferably from 5 to 6 ring atoms. Bicyclic heteroaromatic rings contain from 8 to 12 atoms, preferably 9 or 10 ring atoms. The heteroaromatic rings may be unsubstituted or substituted with from 1 to 4 substituents in the ring. Preferred heteroaromatic ring substituents include: halo, cyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, phenyl, phenoxy, or any combination thereof. More preferred substituents include halo, haloalkyl and phenyl. Preferred heteroaromatic rings include thienyl, thiazolo, purinyl, pyrimidyl, pyridyl and furanyl. More preferred heteroaromatic rings include thienyl, furanyl and pyridyl. The most preferred heteroaromatic ring is thienyl.
„Nižší alkyl“ je alkylový řetězec zahrnující 1 až 6, s výhodu 1 až 4 uhlíkové atomy."Lower alkyl" is an alkyl chain comprising 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms.
„Fenyl“ je šestičlenný monocyklický aromatický kruh, který může nebo nemusí být substituovaný s 1 až 4 substituenty. Substituenty mohou být substituovány v polohách ortho, meta nebo para na fenylovém kruhu nebo může být jejich libovolná kombinace. Preferované substituenty fenylu zahrnují: halo, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy nebo jejich libovolná kombinace. Preferovanější substituenty fenylového kruhu zahrnují halo a haloalkyl. Nejpreferovanější substituent je halo. Preferovaný způsob substituce fenylového kruhu zahrnuje ortho a meta. Nejpreferovanější způsob substituce fenylového kruhu je ortho."Phenyl" is a six-membered monocyclic aromatic ring which may or may not be substituted with 1 to 4 substituents. The substituents may be substituted at the ortho, meta, or para positions on the phenyl ring or any combination thereof. Preferred phenyl substituents include: halo, cyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, phenyl, phenoxy, or any combination thereof. More preferred phenyl ring substituents include halo and haloalkyl. The most preferred substituent is halo. A preferred phenyl ring substitution method includes ortho and meta. The most preferred phenyl ring substitution method is ortho.
Nový epoxidový intermediátNew epoxy intermediate
Tento vynález je směřován ke způsobu výroby nového methyl 7-(2-hydroxy-5-(2-(2oxiranyl)ethyl)-4-( 1,1,2,2-tetramethyl-1 -silapropoxy)cyklopentyl heptanoátového intermediátu („epoxidový intermediát“), majícím následující obecný vzorec:The present invention is directed to a process for the preparation of a novel methyl 7- (2-hydroxy-5- (2- (2-oxiranyl) ethyl) -4- (1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy) cyclopentyl heptanoate intermediate ("epoxide"). intermediate "), having the following general formula:
kde:where:
a) R je nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh;a) R is lower alkyl, carbocyclic aliphatic ring, heterocyclic aliphatic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring;
• · · • · « · « · · «··« ··««• · · · · · · · · · · · · · ·
-7 · ·«·· « * · ···· · · · · » / · · · · · · · · * «·· · ·· * · · · ·-7 · «· / / / 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7
b) R’ je vodík, nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh, za předpokladu že na uhlík C15 (číslování prostaglandinu) je připojen pouze jeden heteroatom; ab) R 'is hydrogen, lower alkyl, carbocyclic aliphatic ring, heterocyclic aliphatic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring, provided that only one heteroatom is attached to carbon C15 (prostaglandin numbering); and
c) Q je vhodná chránící skupina. Vhodná chránící skupina zahrnuje terc.butyldimethylsilyl, trimethylsilyl, benzyl, Ci-Cs alkyl nebo aromatický ether nebo benzoyl nebo acetylester. Preferované chránící skupiny zahrnují terc.butyldimethylsilyl, trimethylsilyl a benzylethery. Nejvýhodnější chránící skupinou je terc.butyldimethylsilylether.c) Q is a suitable protecting group. Suitable protecting groups include tert-butyldimethylsilyl, trimethylsilyl, benzyl, C 1 -C 6 alkyl or an aromatic ether or benzoyl or acetylester. Preferred protecting groups include tert-butyldimethylsilyl, trimethylsilyl and benzyl ethers. The most preferred protecting group is tert-butyldimethylsilyl ether.
Sloučeniny připravené s využitím způsobu přípravy podle tohoto vynálezuCompounds prepared using the preparation method of the invention
Epoxidový intermediát popsaný výše je vhodný pro přípravu derivátů 13,14dihydroprostaglandinu A, E a F. Vynález je tedy dále směřován ke způsobu přípravy derivátůThe epoxide intermediate described above is suitable for the preparation of 13,14-dihydroprostaglandin A, E and F derivatives.
13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F, majících následující obecný vzorec:13,14-dihydroprostaglandins A, E and F, having the following general formula:
kde:where:
a) Ri je CO2H, C(O)NHOH, CO2R5, CH2OH, S(O)2R5, C(O)NHR5, C(O)NHS(O)2R5 nebo tetrazol, kde R5 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh;(a) R 1 is CO 2 H, C (O) NHOH, CO 2 R 5 , CH 2 OH, S (O) 2 R 5 , C (O) NHR 5 , C (O) NHS (O) 2 R 5, or tetrazole wherein R 5 is alkyl, heteroalkyl, carbocyclic aliphatic ring, heterocyclic aliphatic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring;
b) R2 je vodík, nižší alkylkarbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh;b) R 2 is hydrogen, a lower alkylcarbocyclic aliphatic ring, a heterocyclic aliphatic ring, an aromatic ring or a heteroaromatic ring;
c) každý R3 je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkyl, alkoxy, haloalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh;c) each R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl, alkoxy, haloalkyl, carbocyclic aliphatic ring, heterocyclic aliphatic ring, aromatic ring and heteroaromatic ring;
d) Y je NR4, S, S(O), S(O)2, O a vazba, kde R4 je vodík nebo nižší alkyl;d) Y is NR 4, S, S (O), S (O) 2 , O and a bond wherein R 4 is hydrogen or lower alkyl;
e) p je 0-5, q je 0-5 a p+q je 0-5 za předpokladu, že když Y je vazba p je nejméně 1;e) p is 0-5, q is 0-5 and p + q is 0-5 provided that when Y is a bond p is at least 1;
f) Z je vodík, methyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh, za předpokladu, že když Y je NR4, S, S(O) nebo S(O)2 a q je 0, Z není vodík;f) Z is hydrogen, methyl, carbocyclic aliphatic ring, heterocyclic aliphatic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring, provided that when Y is NR 4, S, S (O) or S (O) 2 and q is 0, Z is not hydrogen ;
• · • · • · · · · · · · · · ··· · · · · · · · · • ···· · · · ···· * · « · · φ · ··· ···· ·· · φ ·· · · · · ·· · · · · · · · · · · · · Φ · φ · φ · φ · · · · · · · · · · · · ·
HOHIM
HOHIM
HOHIM
neboor
OO
g) Aje — ag) A is-a
h) za předpokladu že na uhlík C15 (číslování prostaglandinu) je připojen pouze jeden heteroatom.h) provided that only one heteroatom is attached to carbon C15 (prostaglandin numbering).
Výše popsané deriváty 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F mohou být použity jako intermediáty pro přípravu dalších derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F. To znamená, že takto připravené sloučeniny mohou být nechány dále reagovat s využitím známé chemie za vzniku dalších aktivních derivátů jako jsou jiné deriváty PGA, PGE a PGF.The above-described 13,14-dihydroprostaglandin A, E and F derivatives can be used as intermediates for the preparation of other 13,14-dihydroprostaglandin A, E and F derivatives. This means that the compounds thus prepared can be reacted further using known chemistry using other active derivatives such as other PGA, PGE and PGF derivatives.
Sloučeniny, které mohou být připraveny s využitím způsobu přípravy podle tohoto vynálezu, zahrnují sloučeniny dále uvedené (výčet není limitující):Compounds that can be prepared using the preparation method of this invention include, but are not limited to, the following:
13,14-dihydro-1 ó-(fenylthio)-16-tetranorprostaglandin F1 α methylester:13,14-Dihydro-10- (phenylthio) -16-tetranorprostaglandin F1 α methyl ester:
13,14-dihydro-16-(3 -methy lfenylthio)-16-tetranorprostaglandin Fi α:13,14-Dihydro-16- (3-methylphenylthio) -16-tetranorprostaglandin Fi α :
13,14-dihydro-16-(3-trifluormethylfenylthio)-16-tetranorprostaglandin F1 α methylester:13,14-Dihydro-16- (3-trifluoromethylphenylthio) -16-tetranorprostaglandin F1 α methyl ester:
OHOH
13,14-díhydro-16-(2,3,5,6-tetrafluorfenylthio)-16-tetranorprostaglandin Fja;13,14-dihydro-16- (2,3,5,6-tetrafluorfenylthio) -16-tetranor and Fj;
9 9 · · 9 · • · · · • 9 9 99 9 9 9 9 9
13,14-dihy dro-16-(2-methy lfenylthio)-16-tetranorprostaglandin F i α methy lester:13,14-dihydro-16- (2-methylphenylthio) -16-tetranorprostaglandin F and α- methyl ester:
13,14-dihy dro-16-(4-methy lfenylthio)-16-tetranorprostaglandin Fi a;13,14-dihydro-16- (4-methylphenylthio) -16-tetranorprostaglandin Fi a ;
13,14-dihy dro-16-(2-fluorfenylthio)-16-tetranorprostaglandin F i α methy lester:13,14-dihydro-16- (2-fluorophenylthio) -16-tetranorprostaglandin F and α methyl ester:
13,14-dihy dro-15-methy 1-16-(fenylthio)-16-tetranorprostaglandin F i α methy lester:13,14-dihydro-15-methyl-16- (phenylthio) -16-tetranorprostaglandin F and α- methyl ester:
• ·• ·
13,14-dihydro-15-methyl-16-(2-methy lfeny lthio)-16-tetranorprostaglandin F]0l methylester:13,14-Dihydro-15-methyl-16- (2-methylphenylthio) -16-tetranorprostaglandin F10 methyl ester:
13,14-dihy dro-16-(2-thienylthio)-16-tetranorprostaglandin F i α methylester:13,14-dihydro-16- (2-thienylthio) -16-tetranorprostaglandin F and α- methyl ester:
13,14-dihy dro-16-(2-methy lfeny lamino)-16-tetranorprostaglandin F113,14-dihydro-16- (2-methylphenylamino) -16-tetranorprostaglandin F1
13,14-dihy dro-16-(2-fluorfeny lamino)-16-tetranorprostaglandin F i α:13,14-dihydro-16- (2-fluorophenylamino) -16-tetranorprostaglandin F i α :
13,14-dihy dro-17-(2-fluorfeny 1)-17-trinorprostaglandin Fi„:13,14-dihydro-17- (2-fluorophenyl) -17-trinorprostaglandin Fi ':
FF
13,14-dihydro-16-(2-fluorfenoxy)-16-tetranorprostaglandin F]a:13,14-dihydro-16- (2-fluorophenoxy) -16-tetranorprostaglandin F ] a :
·* · • · · · • · · · · • · · · · · · · • ♦ · · ♦ · · « · • « * • · « • · · • * « • ·* • * * * * * * * * * * * * * * * * * * *
13,14-dihydro-16-(2,4-dichlorfenoxy)-16-tetranorprostaglandin Fia:13,14-dihydro-16- (2,4-dichlorophenoxy) -16-tetranorprostaglandin Fi a :
13,14-dihydro-16-(2-fluorfenylthio)-16-tetranorprostaglandin F i α 1 -hydroxamo vá kyselina:13,14-dihydro-16- (2-fluorophenylthio) -16-tetranor prostaglandin F 1 α i -hydroxamo tetraacetic acid:
13,14-dihydro-16-(fenylthío)-16-tetranorprostaglandin E i:13,14-dihydro-16- (phenylthio) -16-tetranorprostaglandin E1:
13,14-dihydro-16-(fenylthio)-16-tetranorprostaglandin Ei methylester:13,14-dihydro-16- (phenylthio) -16-tetranorprostaglandin E1 methyl ester:
13,14-dihydro-16-(3-trifluormethylfenylthio)-16-tetranorprostaglandin Ei methylester:13,14-dihydro-16- (3-trifluoromethylphenylthio) -16-tetranorprostaglandin E1 methyl ester:
13,14-dihydro-16-(2,3,5,6-tetrafluorfenylthio)-16-tetranorprostaglandin E i:13,14-dihydro-16- (2,3,5,6-tetrafluorophenylthio) -16-tetranorprostaglandin E1:
OHOH
FF
FF
13,14-dihydro-16-(2-methylfenylthío)-16-tetranorprostaglandin Ej methylester:13,14-Dihydro-16- (2-methylphenylthio) -16-tetranorprostaglandin Ej methyl ester:
*· · • · · · · * ' · · · · · · • ···· · · · ··· • « ♦ ♦ · ··· · »· · • · » · • · · · • · · * • · · · • · ··* · '· «« «« «♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ * • · · · ···
13,14-dihydro-16-(4-methylfenylthio)-l 6-tetranorprostaglandin E]: O13,14-Dihydro-16- (4-methylphenylthio) -1,6-tetranorprostaglandin E]: O
13,14-dihydro-16-(2-fluormethylfenylthio)-l 6-tetranorprostaglandin Ěj methylester: O13,14-Dihydro-16- (2-fluoromethylphenylthio) -1,6-tetranorprostaglandin Methyl ester: O
FF
13,14-dihydro-15-methyl-16-(fenylthio)-16-tetranorprostaglandin Ei methylester:13,14-Dihydro-15-methyl-16- (phenylthio) -16-tetranorprostaglandin E1 methyl ester:
13,14-dihydro-16-(2-thienylthio)-16-tetranorprostaglandin Ei methylester:13,14-Dihydro-16- (2-thienylthio) -16-tetranorprostaglandin E1 methyl ester:
OHOH
13,14-dihydro-16-(2-methy lfeny lamino)-16-tetranorprostaglandin Ei:13,14-dihydro-16- (2-methylphenylamino) -16-tetranorprostaglandin Ei:
• · • · · • · · · ♦ • ·• · · · · · · · · · ·
13,14-dihydro-16-(2-fluorfeny lamino)-16-tetranorprostaglandin Ei:13,14-dihydro-16- (2-fluorophenylamino) -16-tetranorprostaglandin Ei:
13,14-dihydro-16-(fenylthio)-16-tetranorprostaglandin A,:13,14-dihydro-16- (phenylthio) -16-tetranorprostaglandin A:
13,14-dihydro-16-(3-trífluormethylfenylthio)-16-tetranorprostaglandin Ai methylester:13,14-Dihydro-16- (3-trifluoromethylphenylthio) -16-tetranorprostaglandin A1 methyl ester:
13,14-dihydro-16-(2,3,5,6-tetrafluorfenylthio)-16-tetranorprostaglandin A,: O13,14-dihydro-16- (2,3,5,6-tetrafluorophenylthio) -16-tetranorprostaglandin A: 0
FF
FF
13,14-dihydro-16-(2-methylfeny lthio)-16-tetranorprostaglandin A i methylester:13,14-Dihydro-16- (2-methylphenylthio) -16-tetranorprostaglandin A methyl ester:
* · · ···· · ·* · · ···· · ·
» * • · · · ·· • · · · • · · · • · · · • « · ·»* · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
13,14-dihydro-16-(4-methy lfenylthio)-16-tetranorprostaglandin A i:13,14-dihydro-16- (4-methylphenylthio) -16-tetranorprostaglandin A1:
• · φ φ · · φ · · φ • * φ · » φ φ φ · φ φ φ ·*··»· ···«·«· φ φ · • · * φ φ · · · ·· Φ φ · * * φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦΦ · ΦΦ Φ ΦΦ ··ΦΦΦ · ΦΦ · ··
13,14-dihydro-16-(2-methy Ifeny lamino)-16-tetranorprostaglandin A i: O13,14-dihydro-16- (2-methylphenylamino) -16-tetranorprostaglandin A1: O
h3ch 3 c
13,14-dihydro-16-(3-chlorfenylamino)-16-tetranorprostaglandin Ai 1-hydroxamová kyselina:13,14-dihydro-16- (3-chlorophenylamino) -16-tetranorprostaglandin A 1-hydroxamic acid:
Způsob výroby nového epoxidového intermediátůA process for the preparation of a novel epoxy intermediate
Způsob výroby nového epoxidového intermediátů obecného vzorce I je zobrazen v následujícím obecném reakčním schématu:The process for the preparation of the novel epoxy intermediates of formula I is illustrated in the following general reaction scheme:
Schéma IScheme I
Způsob zobrazený na Schématu I začíná u sloučeniny ΠΙ. Sloučenina vzorce HI může bt vyrobena ze známých výchozích látek pomocí způsobů, které jsou odborníkům známé. Například, komerčně dostupný materál 7-[3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl] heptanoát (Cayman Chemical) může být modifikována podle procesů, jejichž příklady jsou uvedené v následujících • · ♦» · ·· »· ·· · · · · · ♦ · * • · * ♦♦·· * · · « · ···· · * · ··*· · * · · * i i · · · * · ··«· «·« · ·· · ·· ·· referencích: House, H. O., Chu, C. Y., Wilkins, J. M., Uměn, M. J., „The Chemistry of Carbanions. XXVII. A Convenient Prekursor for the Generation of Lithium organocuprates“ J. Org. Chem., 1975, 40(10), str. 1460-1468.; 2) Knochel P., Jeong N., Rozema M. J., Yeh M. C. P.: „Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d* Multicoupling Reagents“ J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, str. 6474-6476. Obzvláště preferovaná metoda přípravy takovýchto látek je popsána v Příkladu 1.The method depicted in Scheme I begins with compound ΠΙ. The compound of formula HI can be prepared from known starting materials by methods known to those skilled in the art. For example, the commercially available 7- [3- (R) -hydroxy-5-oxo-1-cyclopent-1-yl] heptanoate material (Cayman Chemical) may be modified according to processes exemplified in the following: · * * * Ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii ii References: House, HO, Chu, CY, Wilkins, JM, Art, MJ, "The Chemistry of Carbanions." XXVII. A Convenient Precursor for Generation of Lithium Organocuprates' J. Org. Chem., 1975, 40 (10), pp 1460-1468; 2) Knochel P., Jeong N., Rozema M.J., Yeh M.C.P .: "Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a '/ d * Multicoupling Reagents" J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, pp. 6474-6476. A particularly preferred method for preparing such materials is described in Example 1.
Další krok v reakci je modifikace sloučeniny obecného vzorce ΙΠ za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. Sloučenina obecného vzorce ΙΠ se nechá reagovat s hydridovým redukčním činidlem, jako třeba těmi, které jsou popsány v současném stavu techniky týkajícím se přípravy derivátů PGF (viz. např. Davis et al., „A Convergent Total Synthesis of (±)-Prostaglandin F2a via Conjugate Addition and Regiospecifíc Enolate Trapping“ J. Org. Chem., 1979, 44(22), str. 37553759). Keton se nechá reagovat s hydridovým redukčním činidlem vprotickém polárním rozpouštědle za vzniku C9 alkoholu. „Hydridové redukční činidlo“ označuje libovolné činidlo schopné poskytovat v reakci hydridový ion. Preferovaná hydridová redukční činidla zahrnují Lselectrid a natriumborohydrid. Nejpreferovanější hydridové činidlo je natrium borohydrid. Preferovaná polární protická rozpouštědla zahrnují methanol, ethanol a butanol. Nejpreferovanější polární protické rozpouštědlo je methanol. Preferovaný teplotní rozsah pro redukci je od -100 °C a 23°C. Ještě výhodnější je teplota od -60 °C do 0°C. Nejvýhodnější je teplotní rozsah mezi -45°C a -20°C.The next step in the reaction is to modify the compound of formula ΙΠ to form the compound of formula IV. A compound of formula ΙΠ is reacted with a hydride reducing agent, such as those described in the prior art regarding the preparation of PGF derivatives (see, e.g., Davis et al., &Quot; Convergent Total Synthesis of (±) -Prostaglandin F2 '). and via Conjugate Addition and Regiospecific Enolate Trapping (J. Org. Chem., 1979, 44 (22), p. 37553759). The ketone is reacted with a hydride reducing agent in a protic polar solvent to form a C9 alcohol. "Hydride reducing agent" means any agent capable of providing a hydride ion in a reaction. Preferred hydride reducing agents include Lselectride and sodium borohydride. The most preferred hydride agent is sodium borohydride. Preferred polar protic solvents include methanol, ethanol and butanol. The most preferred polar protic solvent is methanol. The preferred temperature range for the reduction is between -100 ° C and 23 ° C. Even more preferably, the temperature is from -60 ° C to 0 ° C. Most preferred is a temperature range between -45 ° C and -20 ° C.
Takto získaný alkohol může být izolován pomocí metod známých v oboru. Tyto metody zahrnují extrakci, odpařování rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. Nejvýhodněji je produkt čištěn flash chromatografií na silikagelu (Merck, 230-400 mesh) s využitím 20% EtOAc/hexan jako eluentu.The alcohol thus obtained can be isolated by methods known in the art. These methods include extraction, solvent evaporation, distillation and crystallization. Most preferably, the product is purified by flash chromatography on silica gel (Merck, 230-400 mesh) using 20% EtOAc / hexane as eluent.
Sloučenina obecného vzorce IV se poté nechá reagovat s epoxidačním činidlem v halogenovaném rozpouštědle za vzniku nového epoxidového intermerdiátu obecného vzorce I. „Epoxidační činidlo“ označuje chemikálii schopnou produkovat tříčlenný kruh obsahující kyslíkový atom z násobné vazby uhlík-uhlík. Preferovaná epoxidační činidla zahrnují metachlorperbenzoovou kyselinu a peroctovou kyselinu. Výhodněji zahrnují činidla metachlorperbenzoovou kyselinu a peroctovou kyselinu. Nejvýhodnější epoxidační činidlo zahrnuje meta-chlorperbenzoovou kyselinu. „Halogenované rozpouštědlo“ označuje rozpouštědlo, které má jeden nebo více halogenů připojených k uhlíkatému řetězci. Preferovaná halogenovaná rozpouštědla zahrnují dichlormethan, dichlorethan, chlorid uhličitý a chloroform. Výhodněji • · • ·The compound of formula IV is then reacted with an epoxidizing agent in a halogenated solvent to form a novel epoxy intermerdiate of formula I. "Epoxyidizing agent" refers to a chemical capable of producing a three membered ring containing an oxygen atom from a carbon-carbon multiple bond. Preferred epoxidizing agents include metachloroperbenzoic acid and peracetic acid. More preferably, the agents include metachloroperbenzoic acid and peracetic acid. The most preferred epoxidizing agent comprises meta-chloroperbenzoic acid. "Halogenated solvent" means a solvent having one or more halogens attached to a carbon chain. Preferred halogenated solvents include dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride and chloroform. More advantageous • · • ·
halogenovaná rozpouštědla zahrnují dichlormethan a chloroform. Nejvýhodněji je halogenované rozpouštědlo dichlormethan.halogenated solvents include dichloromethane and chloroform. Most preferably, the halogenated solvent is dichloromethane.
Epoxidový intermediát obecného vzorce I může být izolován s využitím způsobů, známých v oboru. Tyto metody zahrnují extrakci, odpařování rozpouštědla, destilaci nebo krystalizaci. Výhodněji je produkt čištěn flash chromatografií na silikagelu (Merck, 230-400 mesh) s využitím 20% EtOAc/hexan jako eluentu.The epoxide intermediate of formula (I) may be isolated using methods known in the art. These methods include extraction, solvent evaporation, distillation or crystallization. More preferably, the product is purified by flash chromatography on silica gel (Merck, 230-400 mesh) using 20% EtOAc / hexane as eluent.
Způsob výroby derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a FProcess for the preparation of 13,14-dihydroprostaglandin derivatives A, E and F
Způsob výroby výše uvedených derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F obecného vzorce lije zobrazen v následujícím obecném schématu:The process for the production of the above-mentioned 13,14-dihydroprostaglandin derivatives A, E and F of formula II is shown in the following general scheme:
Schéma ΠScheme Π
Jak je popsáno v literatuře, nový epoxidový intermediát obecného vzorce I může reagovat s množstvím uhlíkatých, kyslíkatých, simých a dusíkatých nukleofilů („nukleofil HYZ“) za vzniku derivátů Cn-ochráněných 13,14-dihydro-15-substituovaných-16-substituovaných tetranorprostaglandinů A, E a F (viz. např. Smith J. G. „Synthetically Useful Reactions of Epoxides“, Synthesis 1984, str. 629-656). „Nukleofil HYZ“ označuje libovolné chemické činidlo vhodné pro adici na epoxid za vzniku kovalentní vazby při otevření kruhu. Preferované nukleofily zahrnují 2thienylmerkaptan, o-, m- a p-chlorfenol, ethylmerkaptan, o-, m- a p-lithiochlorbenzen, morfolin, thiofenol, anilin, o-, m- a p-toluidin, o-, m- a p-chlorthiofenol, o-, m- a p-fluorthiofenol, o,odichlorthiofenol, fenylurethan, o-, m- a p-trifluormethylthiofenol, furfurylamin, benzylamin, • ·As described in the literature, the novel epoxy intermediate of formula (I) can be reacted with a number of carbon, oxygen, mime and nitrogen nucleophiles ("HYZ nucleophile") to form derivatives of Cn-protected 13,14-dihydro-15-substituted-16-substituted tetranorprostaglandins A, E, and F (see, e.g., Smith JG "Synthetically Useful Reactions of Epoxides", Synthesis 1984, pp. 629-656). "HYZ nucleophile" refers to any chemical reagent suitable for addition to an epoxide to form a ring-opening covalent bond. Preferred nucleophiles include 2-thienylmercaptan, o-, m- and p-chlorophenol, ethylmercaptan, o-, m- and p-lithiochlorobenzene, morpholine, thiophenol, aniline, o-, m- and p-toluidine, o-, m-, and p- -chlorothiophenol, o-, m- and p-fluorothiophenol, o, odichlorthiophenol, phenylurethane, o-, m- and p-trifluoromethylthiophenol, furfurylamine, benzylamine,
furřurylalkohol a 2-aminopyridin. Výhodnější nukleofily zahrnují thiofenol, o-chlorthiofenol a anilin. Nejvýhodnějijenukleofil o-F-thiofenol.fururyl alcohol and 2-aminopyridine. More preferred nucleophiles include thiophenol, o-chlorothiophenol and aniline. Most preferably, the o-F-thiophenol nucleophile.
Deprotekce na Cu může být provedena, když sloučenina obecného vzorce I má být derivátem PGF. „Deprotekce“ označuje odstranění chránících skupin použitých pro chránění citlivých funkčních skupin. Deprotekce zahrnuje odstranění silyletherů alkoholů nebo alkylesterů karboxylových kyselin.Deprotection to Cu may be performed when the compound of formula I is to be a derivative of PGF. "Deprotection" refers to the removal of protecting groups used to protect sensitive functional groups. Deprotection involves removal of silyl ethers of alcohols or alkyl esters of carboxylic acids.
Převedení R esteru obecného vzorce V na požadovaný Ri obecného vzorce H může být provedeno s využitím metod známých v oboru. Tyto metod zahrnují (ovšem nejsou limitovány) deprotekci Cu, deprotekci Ci, selektivní oxidaci C9, redukci Ci, bazicky katalyzovanou eliminaci C11 alkoholu, kondenzaci Ci s aminy a kondenzaci Ci s hydroxylaminy.Conversion of the R ester of formula V to the desired R 1 of formula H can be accomplished using methods known in the art. These methods include (but are not limited to) deprotection of Cu, deprotection of C 1, selective oxidation of C 9, reduction of C 1, basically catalyzed elimination of C 11 alcohol, condensation of C 1 with amines, and condensation of C 1 with hydroxylamines.
Převedení derivátů PGF obecného vzorce Π na odpovídající deriváty PGE může být provedeno pomocí oxidace na C9 s využitím způsobů známých v oboru. Přeměna odpovídajících derivátů PGE na deriváty PGA může být provedena eliminací Cu alkoholu s využitím postupů známých v literatuře.Conversion of PGF derivatives of formula Π to the corresponding PGE derivatives can be accomplished by oxidation to C9 using methods known in the art. Conversion of the corresponding PGE derivatives to PGA derivatives can be accomplished by the elimination of the Cu alcohol using techniques known in the literature.
Adice simých a kyslíkatých nukleofilů se provádí v přítomnosti báze. „Báze“ označuje bazické činidlo, které se přidává do reakční směsi za účelem usnadnění vzniku kovalentní vazby a otevření epoxidového kruhu nukleofilem. Báze zahrnují dusíkaté báze. Preferované báze zahrnují takové, které jsou rozpustné v organických rozpouštědlech a které jsou těkavé. Konkrétně preferované báze zahrnují Ν,Ν-diisopropylethylamin, triethylamin, trimethylamin, butylamin, pyridin a 2,6-lutidin. Výhodněji jsou báze 2,6-lutidin, triethylamin a pyridin. Nejvýhodněji je báze triethylamin. Reakce se provádí s výhodou při teplotách od 150 °C do 0 °C, výhodněji od 120 °C do 20 °C a nejvýhodněji od 80 °C do 50 °C. Preferovanými organickými rozpouštědly pro reakci jsou aromatické uhlovodíky. Výhodněji jsou organickými rozpouštědly xyleny, toluen a benzen. Nejvýhodněji je organickým rozpouštědlem benzen.The addition of simile and oxygen nucleophiles is carried out in the presence of a base. "Base" refers to a basic agent that is added to the reaction mixture to facilitate the formation of a covalent bond and the opening of the epoxy ring by a nucleophile. Bases include nitrogenous bases. Preferred bases include those which are soluble in organic solvents and which are volatile. Particularly preferred bases include Ν, Ν-diisopropylethylamine, triethylamine, trimethylamine, butylamine, pyridine and 2,6-lutidine. More preferably, the bases are 2,6-lutidine, triethylamine and pyridine. Most preferably, the base is triethylamine. The reaction is preferably carried out at temperatures from 150 ° C to 0 ° C, more preferably from 120 ° C to 20 ° C, and most preferably from 80 ° C to 50 ° C. Preferred organic solvents for the reaction are aromatic hydrocarbons. More preferably, the organic solvents are xylenes, toluene and benzene. Most preferably, the organic solvent is benzene.
Adice dusíkatých nukleofilů se provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny a polárního aprotického rozpouštědla nebo bez přítomnosti rozpouštědla. „Lewisova kyselina“ označuje libovolnou neprotickou kyselinu, která se do reakce přidává za účelem usnadnění tvorby kovalentní vazby a otevření epoxidového kruhu s nukleofilem. Preferované Lewisovy kyseliny zahrnují chloristan hořečnatý, etherát fluoridu boritého, chlorid titaničitý a triethylhliník. Nejpreferovanější Lewisovou bází je chloristan hořečnatý. Polární aprotická rozpouštědla zahrnují Ν,Ν-dimethylformamid a etherická rozpouštědla. „Etherická rozpouštědla“ označují rozpouštědla mající dvě alkylové skupiny vázané ke kyslíku, včetně těch, kde je alkylová skupina částí kruhu.The addition of nitrogen nucleophiles is carried out in the presence or absence of a Lewis acid and a polar aprotic solvent. "Lewis acid" refers to any non-protic acid that is added to the reaction to facilitate the formation of a covalent bond and the opening of an epoxy ring with a nucleophile. Preferred Lewis acids include magnesium perchlorate, boron trifluoride etherate, titanium tetrachloride and triethyl aluminum. The most preferred Lewis base is magnesium perchlorate. Polar aprotic solvents include Ν, Ν-dimethylformamide and ethereal solvents. "Etheric solvents" refer to solvents having two alkyl groups bound to oxygen, including those where the alkyl group is part of a ring.
• · • ·• · • ·
• · · · * · · ···· · · · · • · ······· · · · • · · · · · · ·· · < · · ·· * · * · * <<<<<<<<<<<<<<<<<<
Preferovaná etherická rozpouštědla zahrnují diethylether a tetrahydrofuran. Nejpreferovanější etherické rozpouštědlo je tetrahydrofuran. Nejpreferovanější polární aprotické rozpouštědlo je Ν,Ν-dimethylformamid. Preferovanou reakční teplotou je 150 °C až 23 °C. Výhodněji je teplota od 125 °C do 40 °C. Nej výhodněji je teplota od 100 °C do 75 °C.Preferred ethereal solvents include diethyl ether and tetrahydrofuran. The most preferred ethereal solvent is tetrahydrofuran. The most preferred polar aprotic solvent is Ν, Ν-dimethylformamide. The preferred reaction temperature is 150 ° C to 23 ° C. More preferably, the temperature is from 125 ° C to 40 ° C. Most preferably, the temperature is from 100 ° C to 75 ° C.
Adice uhlíkatých nukleofilů, generovaných z aniontů, se provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny a etherického rozpouštědla. Preferované etherické rozpouštědlo zahrnuje diethylether a tetrahydrofuran. Nejvýhodněji je rozpouštědlo tetrahydrofuran. Nejvýhodněji je Lewisovou kyselinou s uhlíkatými nukleofily etherát fluridu boritého.The addition of the carbon nucleophiles generated from the anions is carried out in the presence of a Lewis acid and an ether solvent. Preferred ethereal solvents include diethyl ether and tetrahydrofuran. Most preferably, the solvent is tetrahydrofuran. Most preferably, the carbon nucleophile Lewis acid is boron fluride etherate.
Následující příklady (nikoliv limitující) ilustrují způsoby výroby podle tohoto vynálezu.The following non-limiting examples illustrate the production methods of the present invention.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1 *-· >··Example 1 * - ·> ··
Methyl 7-(2-oxo-4-(l,l,2,2-tetramethyl-l-silapropoxy)cyklopent-l-enyl)heptanoát lbMethyl 7- (2-oxo-4- (1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy) cyclopent-1-enyl) heptanoate 1b
K roztoku methyl 7-[3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopenten-l-yl] heptanoátu la (1 ekvivalent) VCH2CI2 při -78 °C byl po kapkách přidán 2,6-luridin (1,3 ekvivalentu) během 15 minut. Roztok byl udržován při -78 °C a poté byl během 15 min přidán TBDMS triflát (1,2 ekvivalent) VCH2CI2. Reakce byla postupně zahřáta na pokojovou teplotu a při této teplotě míchána 15 hod. Pak byl k reakci přidán vodný roztok HC1 (10 %) a vzniklé vrstvy byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována s CH2CI2 a organické vrstvy byly spojeny. Zbytek byl destilován za vakua (10 mm Hg) za vzniku 89 % silyletheru lb.To a solution of methyl 7- [3- (R) -hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl] heptanoate 1a (1 equivalent) in CH 2 Cl 2 at -78 ° C was added dropwise 2,6-luridine (1, 3 equivalents) within 15 minutes. The solution was kept at -78 ° C and then TBDMS triflate (1.2 equivalents) in CH 2 Cl 2 was added over 15 min. The reaction was gradually warmed to room temperature and stirred at this temperature for 15 hours. Aqueous HCl (10%) was then added to the reaction and the resulting layers were separated. The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 and the organic layers were combined. The residue was distilled under vacuum (10 mm Hg) to give 89% silyl ether 1b.
Sloučenina obecného vzorce ΠΙCompound of formula ΠΙ
K suspenzi Mg° prachu (2 ekvivalenty) v THF při pokojové teplotě byl přidán jeden krystalek I2 a poté přikapán odpovídající bromid (2 ekvivalenty) během 10 min. Preferované bromidy zahrnují 1-brombuten, l-brom-3-methylbuten a l-brom-3-ethylbuten. Reakce je po přídavku exothermní. Po ukončení přidávání je reakce refluxována 3 hod a poté ochlazena na laboratorní teplotu. Grignardovo činidlo bylo naředěno s THF a bylo prostřednictvím kanuly přidáno při -78 °C do tříhrdlé baňky vybavené s mechanickým míchadlem v níž bylo předloženo CuBr.DMS (2 ekvivalenty) v 1:1 roztoku THF/DMS. Po přidání Grignardova činidla (cca 20 min) byla reakční směs míchána 1 h při -78 °C. Barva reakční směsi je v tomto bodu tmavě červená. Roztok ketonu lb (1 ekvivalent) v THF byl poté přidán během 25 min. Reakce byla míchána 15 min při -78 °C a poté nechána pomalu zahřát na laboratorní teplotu během 2 hod. Reakce byla zastavena pomocí vodného NH4CI a přebytek DMS byl ponechán přes noc odpařit. Reakce byla rozdělena mezi vodný roztok NaCl/CH^Cl· a vrstvy byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována s CH2CI2 a organické vrstvy byly spojeny a sušeny s Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (10% hexan/AcOEt) za vzniku 71% ketonu obecného vzorce ΠΙ.To a suspension of Mg ° dust (2 equivalents) in THF at room temperature, one crystal of I 2 was added, followed by dropwise addition of the corresponding bromide (2 equivalents) over 10 min. Preferred bromides include 1-bromobutene, 1-bromo-3-methylbutene and 1-bromo-3-ethylbutene. The reaction is exothermic upon addition. After the addition was complete, the reaction was refluxed for 3 hours and then cooled to room temperature. The Grignard reagent was diluted with THF and was added via cannula at -78 ° C to a three-necked flask equipped with a mechanical stirrer in which CuBr.DMS (2 equivalents) in a 1: 1 THF / DMS solution was submitted. After Grignard reagent (ca. 20 min) was added, the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 h. The color of the reaction mixture is dark red at this point. A solution of ketone 1b (1 equivalent) in THF was then added over 25 min. The reaction was stirred for 15 min at -78 ° C and then allowed to slowly warm to room temperature over 2 h. The reaction was quenched with aqueous NH 4 Cl and excess DMS was allowed to evaporate overnight. The reaction was partitioned between aqueous NaCl / CH 2 Cl 2 and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 and the organic layers were combined and dried with Na 2 SO 4. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (10% hexane / AcOEt) to give 71% of the ketone of formula ΠΙ.
Příklad 2Example 2
Příprava Methyl 7-(2-hydroxy-5-(2-(2-oxiranyl)ethyl-4-( 1,1,2,2-tetramethyl-1 -silapropoxy)cyklopentyl) heptanoáu 2cPreparation of Methyl 7- (2-hydroxy-5- (2- (2-oxiranyl) ethyl-4- (1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy) cyclopentyl) heptanoate 2c
Keton 2a (1 ekvivalent) byl rozpuštěn vMeOH a ochlazen na -45 °C. Pak byl během 10 min přidán po částech natrium borohydrid (0,9 ekvivalent). Po přidání borohydridu byla reakční směs míchána 13 h při -40 °C a poté 12 h při -78 °C. Reakce byla ukončena přídavkem vody, rozdělena mezi vodný roztok NaCl a dichlormethan a vrstvy byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována s CH2CI2 a spojené organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (30% EtOAc/hexan) za vzniku 75 % alkoholu 2b.Ketone 2a (1 equivalent) was dissolved in MeOH and cooled to -45 ° C. Sodium borohydride (0.9 equivalent) was then added portionwise over 10 min. After addition of the borohydride, the reaction mixture was stirred for 13 h at -40 ° C and then for 12 h at -78 ° C. The reaction was quenched with water, partitioned between aqueous NaCl and dichloromethane and the layers separated. The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (30% EtOAc / hexane) to give 75% alcohol 2b.
Alkohol 2b (1 ekvivalent) byl rozpuštěn VCH2CI2 a ochlazen na 0 °C. Pak byl přidán hydrogenuhličitan sodný a poté byla po částech přidána během 15 minut m-CPBA (57-85% čistota) (3 ekvivalenty). Po přidání byla reakční směs míchána 20 hod při laboratorní teplotě. Reakce byla nalita do vody, rozdělena mezi vodný roztok NaCl a dichlormethan a vrstvy byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována s CH2CI2 a organické vrstvy byly spojeny a sušeny nad Na2SC>4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (20% EtOAc/hexan) za vzniku 73 % diastereoizomerů epoxidu 2c.Alcohol 2b (1 equivalent) was dissolved in CH 2 Cl 2 and cooled to 0 ° C. Sodium bicarbonate was then added and m-CPBA (57-85% purity) (3 equivalents) added portionwise over 15 minutes. After the addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction was poured into water, partitioned between aqueous NaCl and dichloromethane, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 and the organic layers were combined and dried over Na 2 SO 4. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (20% EtOAc / hexane) to give 73% of the epoxide 2c diastereoisomers.
Příklad 3Example 3
Příprava 13,14-dihydro-16-(feny lthio)-16-tetranorprostaglandin Fia methylesteru 3a:Preparation of 13,14-dihydro-16- (phenylthio) -16-tetranorprostaglandin F1 and methyl ester 3a:
Do 5 ml kulaté baňky byl dán epoxid 2c (1 ekvivalent) a suchý benzen. Baňka byla ochlazena na 0 °C, poté byla nechána reagovat sthiofenolem (1,2 ekvivalentu) a triethylaminem (1,2 ekvivalentu). Ledová lázeň byla odstraněna a reakce míchána při laboratorní teplotě přes noc pod dusíkovou atmosférou. Pro monitorování reakce byla použita TLC. Pokud to bylo nezbytné, byl přidán přebytek thiofenolu. Reakce byla zastavena pomocí vodného roztoku NaCl a byla extrahována s dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta třikrát s 1N HC1, vodným roztokem NaCl, sušena nad Na2SO4 a koncentrována. Bez dalšího čištění byla ktéto surové reakční směsi přidán CH3CN a HF/pyridin zatímco teplota reakční směsi byla udržována na 0 °C. Po 3 hod při 0 °C byla reakce zastavena s nasyceným roztokem NaCl. Vodná vrstva byla extrahována třikrát s CH2CI2, organické vrstvy byly spojeny a promyty třikrát s 1N HC1, vodným roztokem NaCl, sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány. Po chromatografii na sloupci silikagelu (7:3, hexan:ethylacetát) bylo získáno 63% sloučeniny 3a.In a 5 ml round flask was added epoxide 2c (1 equivalent) and dry benzene. The flask was cooled to 0 ° C and then treated with sthiophenol (1.2 equivalents) and triethylamine (1.2 equivalents). The ice bath was removed and the reaction stirred at room temperature overnight under a nitrogen atmosphere. TLC was used to monitor the reaction. If necessary, excess thiophenol was added. The reaction was quenched with aqueous NaCl and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed three times with 1N HCl, aqueous NaCl, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. Without further purification, CH 3 CN and HF / pyridine were added to this crude reaction mixture while maintaining the temperature of the reaction mixture at 0 ° C. After 3 h at 0 ° C, the reaction was quenched with saturated NaCl solution. The aqueous layer was extracted three times with CH 2 Cl 2, the organic layers were combined and washed three times with 1N HCl, aqueous NaCl, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. Chromatography on a silica gel column (7: 3, hexane: ethyl acetate) afforded 63% of 3a.
Do 5 ml kulaté baňky bylo přidáno 13,14-dihydro- 16-(fenylthio)-l6-tetranorprostaglandin Fja methylester a roztok THF/voda (3:1, THF : H2O), baňka byla ochlazena na 0°C a poté byl přidán přebytek hydroxidu lithného (2,5 ekvivalentu). Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě pře noc. K reakční směsi byl přidán dichlormethan a nasycený roztok kyseliny citrónové, vodná vrstva byla promyta třikrát s dichlormethanem, organické vrstvy byly spojeny a promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny nad Na2SO4 a chromatografovány (dichlormethan, methanol, kyselina octová, 9,6:0,4:0,015) za vzniku produktu 4a v 63 % výtěžku.To a 5 mL round-bottom flask was added 13,14-dihydro-16- (phenylthio) -1,6-tetranorprostaglandin Fj and methyl ester and THF / water solution (3: 1, THF: H 2 O), cooled to 0 ° C and then excess lithium hydroxide (2.5 equivalents) was added. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Dichloromethane and saturated citric acid solution were added to the reaction mixture, the aqueous layer was washed three times with dichloromethane, the organic layers were combined and washed with saturated sodium chloride solution, dried over Na 2 SO 4 and chromatographed (dichloromethane, methanol, acetic acid, 9.6): 0.4: 0.015) to give 4a in 63% yield.
Příklad 5Example 5
Příprava 13,14-dihydro-16-(feny lamino)-16-tetranorprostaglandinu Fja methylesteru:Preparation of 13,14-dihydro-16- (phenylamino) -16-tetranorprostaglandin Fj and methyl ester:
Do 10 ml kulaté baňky byla přidána látka 2c (1 ekvivalent), anilin (1,5 ekvivalent), katalytické množství chloristanu hořečnatého a THF. Poté byla reakční směs refluxována přes noc pod atmosférou dusíku. Baňka byla ochlazena na laboratorní teplotu a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Bez dalšího čištění bylo k surové reakční směsi přidáno CH3CN a HF/pyridin (0,6 ekvivalentu) přičemž teplota byla udržována na 0 °C. Po 5 hod při 0 °C byla reakce ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku NaCl. Vodná vrstva byla extrahována třikrát s dichlormethanem, organické vrstvy byly spojeny a promyty třikrát s nasyceným roztokem 'JA · ···· * · · ···· « · · · · · · · · · · · · · • · · · ·· · 9 9 ♦ ·To a 10 mL round bottom flask was added 2c (1 equivalent), aniline (1.5 equivalents), a catalytic amount of magnesium perchlorate, and THF. The reaction mixture was then refluxed overnight under a nitrogen atmosphere. The flask was cooled to room temperature and the solvent was evaporated in vacuo. Without further purification, CH 3 CN and HF / pyridine (0.6 equivalents) were added to the crude reaction mixture while maintaining the temperature at 0 ° C. After 5 h at 0 ° C, the reaction was quenched by addition of saturated aqueous NaCl solution. The aqueous layer was extracted three times with dichloromethane, the organic layers were combined and washed three times with a saturated solution of JA. ·· · 9 9 ·
NaHCCh, nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena nad Na2SO4. Po chromatografii na sloupci (95 % CH2CI2/5 % MeOH) byla získána látka 5a v 50 % výtěžku.NaHCO 3, saturated brine and dried over Na 2 SO 4. Column chromatography (95% CH 2 Cl 2/5% MeOH) gave 5a in 50% yield.
Příklad 6Example 6
Příprava 13,14-dihy dro-16-(fenylthio)-l 6-tetranorprostaglandin Fia 1-hydroxamové kyseliny:Preparation of 13,14-dihydro-16- (phenylthio) -1,6-tetranorprostaglandin Fi and 1-hydroxamic acid:
V 25 ml kulaté baňce sušené v plameni, vybavené magnetickým míchadlem, byl umístěn roztok 13,14-dihydro-16-(fenylthio)-l6-tetranorprostaglandin Fi« methylester 3a (1,0 ekvivalent) «-· u· v methanolu. K tomuto roztoku byl přidán hydroxylamin v methanólu (1,25 ekvivalentu). Roztok byl míchán 18 hod. Roztok byl poté reagován s 1N chlorovodíkovou kyselinou a extrahován s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad MgSO4, zfíltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografii za vzniku 13,14-dihy dro-16-(fenylthio)-l 6-tetranorprostaglandin Fia 1-hydroxamové kyseliny 6a.In a 25 ml flame-dried round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer was placed a solution of 13,14-dihydro-16- (phenylthio) -1,6-tetranorprostaglandin F-methyl ester 3a (1.0 equivalent) in methanol. To this solution was added hydroxylamine in methanol (1.25 equivalents). The solution was stirred for 18 hours. The solution was then treated with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over MgSO 4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography to give 13,14-dihydro-16- (phenylthio) -1,6-tetranorprostaglandin F 1 and 1-hydroxamic acid 6a.
Příklad 7Example 7
Příprava 13,14-dihy dro-17-(2-methy lfenyl)-17 -trinorprostaglandinu F1 a:Preparation of 13,14-dihydro-17- (2-methylphenyl) -17-trinorprostaglandin F1 and :
Epoxid 2c byl reagován s esterázou z prasečích jater aby byla odstraněna methylesterová skupina. Pak byl za míchání při -78 °C přidán do 10 ml kulaté baňky BF3.EÍ2O a poté lithio anion o-bromtoluenu (1,5 ekvivalentu) vTHF. Reakce byla míchána několik hodin při teplotě -30 °C pod dusíkatou atmosférou, reakce byla zastavena přídavkem nasyceného roztoku NH4CI a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Bez dalšího čištění byl k reakční směsi přidán CH3CN aEpoxy 2c was reacted with pig liver esterase to remove the methyl ester group. Then, with stirring at -78 ° C, was added to a 10 ml round-bottom flask of BF3.E2O, followed by the lithium anion of o-bromotoluene (1.5 equivalents) in THF. The reaction was stirred for several hours at -30 ° C under a nitrogen atmosphere, quenched with saturated NH 4 Cl solution and the solvent was evaporated in vacuo. Without further purification, the reaction mixture was added CH 3 CN and
HF/pyridin (0,6 ekvivalentu) přičemž teplota v baňce byla udržována na 0 °C. Po 5 hod při 0 °C byla reakce zastavena přídavkem nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva byla třikrát extrahována s CH2CI2, organické vrstvy byly spojeny a promyty třikrát s nasyceným roztokem NaHCC>3, vodným roztokem chloridu sodného a sušeny nad Na2SO4. Po chromatografii (95% CH2CI2, 5% methanol) byl získán produkt v 50% výtěžku.HF / pyridine (0.6 equivalents) maintaining the temperature in the flask at 0 ° C. After 5 h at 0 ° C, the reaction was quenched by addition of saturated sodium chloride solution. The aqueous layer was extracted three times with CH 2 Cl 2, the organic layers were combined and washed three times with saturated NaHCO 3, brine, and dried over Na 2 SO 4. Chromatography (95% CH 2 Cl 2, 5% methanol) gave the product in 50% yield.
Průmyslová využitelnostIndustrial applicability
Vynález se týká nového způsobu výroby derivátů 13,14-dihydroprostaglandinu A, E a F s využitím nového methyl 7-(2-hydroxy-5-(2-(2-oxiranyl)ethyl)-4-( 1,1,2,2-tetramethyl-l silapropoxy)cyklopentyl heptanoátového intermediátu, který může být synthetizován z komerčně dostupného methyl 7-[3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl]heptanoátu. Nový intermediát může reagovat s různými kyslíkatými, simými, uhlíkatými i dusíkatými nukleoíily za vzniku výše uvedených derivátů prostaglandinů, přičemž jejich příprava je kratší a jednoduší ve srovnání s popsanými metodami. Deriváty prostaglandinů mohou být použity jako léčiva v medicíně.The present invention relates to a novel process for the preparation of 13,14-dihydroprostaglandin A, E and F derivatives using novel methyl 7- (2-hydroxy-5- (2- (2-oxiranyl) ethyl) -4- (1,1,2, 2-tetramethyl-1-silapropoxy) cyclopentyl heptanoate intermediate, which can be synthesized from commercially available methyl 7- [3- (R) -hydroxy-5-oxo-1-cyclopent-1-yl] heptanoate. oxygen, mime, carbon and nitrogen nuclei to form the aforementioned prostaglandin derivatives, the preparation of which is shorter and simpler than the methods described The prostaglandin derivatives can be used as medicaments in medicine.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000853A CZ2000853A3 (en) | 1998-09-04 | 1998-09-04 | Process for preparing epoxy intermediates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000853A CZ2000853A3 (en) | 1998-09-04 | 1998-09-04 | Process for preparing epoxy intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000853A3 true CZ2000853A3 (en) | 2000-08-16 |
Family
ID=5469877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000853A CZ2000853A3 (en) | 1998-09-04 | 1998-09-04 | Process for preparing epoxy intermediates |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000853A3 (en) |
-
1998
- 1998-09-04 CZ CZ2000853A patent/CZ2000853A3/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5977173A (en) | Aromatic C16 -C20 -substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists | |
| CS228916B2 (en) | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril | |
| JP2005503354A (en) | Prostaglandins and their analogs | |
| JP2002509915A (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as medicaments | |
| EP1066254B1 (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as fp agonists | |
| JPS5948822B2 (en) | Z-decarboxy-2-hydroxymethyl PGF type compound | |
| US6444840B1 (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as FP agonists | |
| US6066751A (en) | Process for making epoxide intermediates | |
| CZ2000853A3 (en) | Process for preparing epoxy intermediates | |
| GB2048254A (en) | 19,20-didehydro, 19-hydroxy and 19-oxo-prostaglandin derivatives | |
| WO1999012899A1 (en) | A process for making prostaglandin f analogs | |
| EP1240137B1 (en) | Method for making 24(s)-hydroxyvitamin d 2 | |
| JPS6126970B2 (en) | ||
| JP4153998B2 (en) | Method for producing prostaglandins | |
| WO2000051977A1 (en) | Aldehyde intermediates for the preparation of prostaglandin derivatives | |
| JPWO1998021179A1 (en) | Method for producing prostaglandins | |
| KR810000412B1 (en) | Process for the preparation of new prostaglandines | |
| JP4000599B2 (en) | Substituted cyclopentene derivatives and process for producing the same | |
| DK146025B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING THE TRANS-DELTA2 PROSTAGLANDIN ANALOGUE | |
| JPS5838433B2 (en) | Method for producing phenyl-substituted PGF↓2-type compounds | |
| CH618681A5 (en) | Process for the preparation of prostaglandin analogues | |
| JPS58121243A (en) | Novel bicyclooctane derivative and its preparation | |
| EP3235810A1 (en) | Process for the preparation of bimatoprost | |
| JPH08239360A (en) | Vitamin d derivative and its production | |
| JPH0655736B2 (en) | 6-Methyl Prostaglandin I (lower 1) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |