CZ20011031A3 - Nová krystalová modifikace torasemidu - Google Patents

Nová krystalová modifikace torasemidu Download PDF

Info

Publication number
CZ20011031A3
CZ20011031A3 CZ20011031A CZ20011031A CZ20011031A3 CZ 20011031 A3 CZ20011031 A3 CZ 20011031A3 CZ 20011031 A CZ20011031 A CZ 20011031A CZ 20011031 A CZ20011031 A CZ 20011031A CZ 20011031 A3 CZ20011031 A3 CZ 20011031A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
torasemide
crystal modification
iii
modification iii
crystal
Prior art date
Application number
CZ20011031A
Other languages
English (en)
Inventor
Darko Filić
Miljenko Dumić
Aleksandar Danilovski
Božena Klepić
INES FISTRIć
Marina Orešić
Mikulčic Jasna Horvat
Original Assignee
PLIVA, farmaceutska industrija, dioničko društvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10946825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20011031(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by PLIVA, farmaceutska industrija, dioničko društvo filed Critical PLIVA, farmaceutska industrija, dioničko društvo
Publication of CZ20011031A3 publication Critical patent/CZ20011031A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)

Description

Nová krystalová modifikace torasemidu
Oblast techniky
Tento vynáleze se týká nové krystalové modifikace N-(1-methylethyl-aminokarbonyl)-4-(3methyl-fenylamino)-3-pyridinsulfonamidu, (v dalším textu přihlášky obecně označovaného druhovým názvem „torasemid“), zvláště nové krystalové modifikace III torasemidu, způsobu její přípravy, jejího použití jako suroviny pro přípravu krystalové modifikace I torasemidu a farmaceuticky přijatelných solí torasemidu a rovněž farmaceutických přípravků, které obsahují novou modifikaci III torasemidu jako účinnou složku.
Dosavadní stav techniky
Torasemid je sloučenina se zajímavými farmakologickými vlastnostmi, které jsou popsány v patentu DE 25 16 025 (Příklad 71). Jako diuretikum Henleovy kličky je užitečný jako činidlo pro zabránění poškození srdce nebo srdeční tkáně, které je způsobené s ischemií spojenými metabolickými nebo iontovými abnormalitami, při léčbě trombózy, srdeční angíny, astma, vysokého krevního tlaku, nefroedému, plicního edému, primárního a sekundárního aldosteronismu, Bartterova syndromu, nádorů, glaukomu, snížení nitroočního tlaku, akutní nebo chronické bronchitidy, při léčbě mozkového edému způsobeného traumatem, ischemií, otřesem mozku, metastázemi nebo epileptickými záchvaty a při léčbě alergeny způsobených nosních infekcí.
Schopnost látky existovat ve více než jedné krystalové formě se definuje jako polymorfizmus a tyto odlišné krystalové formy se nazývají „polymorfní modifikace“ nebo „polymorfy“. Polymorfizmus je obecně ovlivněn schopností molekul látky měnit své uspořádání nebo tvořit odlišné mezimolekulové (intermolekulámí) nebo vnitromolekulové (intramolekulární) interakce, zejména vodíkové vazby, což se odráží v odlišném atomovém uspořádání v krystalových mřížkách odlišných polymorfních modifikací. Polymorfizmus se vyskytuje u více organických sloučenin. Mezi léky se polymorfizmus vyskytuje u 70 % barbiturátů, 60 % sulfonamidů a 60 % steroidů a 50 % léků uvedených tříd není přítomno na trhu v svých nejstálejších formách (T.Laird, Chemical Development and Scale-up In Fine Chemical Industry, Principles and Practices, Course Manual, Scientific Update - Chemický vývoj a zvětšování v odvětví čistých chemikálií, příručka, nejnovější vědecké informace, Wyvern Cottage, 1996).
Odlišné polymorfní modifikace látky mají odlišné energie krystalové mřížky a proto v tuhém stavu vykazují odlišné fyzikální vlastnosti, například formu, hustotu, teplotu tavení, barvu, stálost, rozpouštěcí rychlost, možnost rozemílání, granulování, zhutňování atd., které v lécích mohou ovlivnit možnost přípravy farmaceutických forem, jejich stálost, rozpouštění, biologickou použitelnost a následkem toho jejich působení.
Polymorfizmus láků je předmětem studia mezioborových týmů odborníků [J. Haleblian,
W. McCrone, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 911; L. Bořka, Pharm. Acta Helv. 66 (1991) 16;
M. Kuhnert-Brandstátter, Pharmazie 51 (1996) 443; H. G. Brittain, J. Phram. Sci 86 (1997) 405; W. H. Streng, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii, Chem. Pharm. Bull. 54 (1997) 338, atd.], jelikož dobré znalosti polymorfizmu představují výchozí podmínku pro kritické sledování celého procesu vývoje léků. Proto při rozhodování o výrobě farmaceutického přípravku v tuhém stavu a s ohledem na velikost dávky, stálost, rozpustnost a předvídané působení, je nutno stanovit existenci všech forem tuhého stavu (na trhu lze najít některé počítačové programy, např. „Polymorh“ jako modul programu „Cerius2“, MSI lne., USA) a stanovit stálost, rozpustnost a termodynamické vlastnosti každé z nich. Jen na základě těchto stanovení lze vybrat vhodnou polymorfní modifikaci pro vývoj farmaceutických přípravků.
Z velkého počtu namáhavých pokusů bude zmíněno jen několik. Tak Gordon a kol. (US 4,476,248) chránili novou krystalovou formu ibuprofenu a způsob její přípravy; Bunnel a kol. (EP 733 635) chránili novou krystalovou formu, způsob její přípravy a farmaceutické složení léku olanzapin, obsahujícího tuto novou krystalovou formu; R. B. Gandhi a kol. (EP 749 969) chránili nový způsob pro přípravu polymorfní formy I stavudinu ze směsi jedné nebo více forem I, II a III; A. Caron a kol. (EP 708 103) chránili novou krystalovou formu irbesartanu, způsob jeho přípravy a farmaceutická složení, která obsahují tuto krystalovou formu.
Je známo [/teta Cryst. B34 (1978), 2659 - 2662 a Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310], že torasemid může existovat ve dvou krystalových modifikací, které se liší co do parametrů jednotlivé buňky, což se potvrdilo ohybem rentgenového paprsku na jejich monokrystalech. Obě modifikace se tvoří současně pomalým odpařováním rozpouštědla z roztoku torasemidu ve směsi petroletheru s ethanolem. Modifikace I s teplotou tavení 169 °C krystaluje jednoklonně v prostorové grupě P 2i/c (hranoly), zatím co modifikace II s teplotou tavení 162 °C krystaluje jednoklonně v prostorové grupě P 2/n (destičky). Kromě toho je pro modifikaci I v publikaci \yakuhin Kenkyu, 25 (1994), 734 - 750 uvedena teplota tavení 169,22 °C
Podle Příkladu 71 v dokumentu DE 25 16 025 se torasemid získal v krystalové formě s teplotou tavení 163 - 164 °C.
V dokumentech US 4,743,693 a novém vydání US 34,580 nebo v US 4,822,807 a novém vydání US 34,672 je uveden způsob pro přípravu stálé modifikace I torasemidu z nestálé modifikace II přidáním katalytického množství (1 %) stálé modifikace I torasemidu do suspenze nestálé modifikace ve vodě a mícháním směsi při teplotách od teploty místnosti do 90 °C po dobu 3 hodin až 14 dní. V dokumentu US 4,743,693 a novém vydání US 34,580 se uvádí, že stálá modifikace I torasemidu (jednoklonná soustava, prostorové grupa P 2Vc) má teplotu tavení 162 °C a nestálá modifikace II torasemidu (jednoklonná soustava, prostorová grupa
P 2/n) má teplotu tavení 169 °C, což je opak k údajům v Acta Cryst. B34 (1978), 2659 - 2662 a Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310 a v \yakuhin Kenkyu, 25 (1994), 734 - 750.
V anotaci dokumentu US 4,822,807 přisuzují autoři teplotu tavení 162 °C stálé polymorfní modifikaci I torasemidu a teplotu tavení 169 °C nestálé polymorfní modifikaci II torasemidu, přičemž v nárocích uvedeného patentu jsou uvedeny odlišné teploty tavení pro obě polymorfní modifikace, jmenovitě pro polymorfní modifikaci I teplota tavení 169 °C a pro polymorfní modifikaci II teplota tavení 162 °C.
V anotaci nového vydání dokumentu US 34,672 autoři přisuzují teplotu tavení 162 °C čisté modifikaci I torasemidu a teplotu tavení 169 °C polymorfní modifikaci II torasemidu, přičemž v nárocích jsou uvedeny teplota tavení 159 -161,5 °C pro čistou polymorfní modifikaci I a teplota tavení od 157,5 do 160 °C pro nestálou polymorfní modifikaci II.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že řízeným okyselováním zásaditých roztoků torasemidu anorganickými nebo organickými kyselinami s přídavkem nebo bez přídavku zárodečného krystalu při teplotě mezi 0 °C a 35 °C během 15 minut až 25 hodin lze připravit novou krystalovou modifikaci III torasemidu.
Zásaditými roztoky torasemidu podle předloženého vynálezu se zde rozumí zásaditý výluh původní reakční směsi pro syntézu torasemidu, zásaditých roztoků jakékoli krystalové modifikace I, II nebo III torasemidu nebo zásaditých roztoků jakýchkoli vzájemných směsí krystalových modifikací I, II nebo III torasemidu.
Ve způsobu podle předloženého vynálezu pro přípravu zásaditých roztoků torasemidových modifikací lze použít vodné roztoky hydroxidu lithného, sodného a draselného a rovněž vodné roztoky uhličitanu sodného a draselného.
-4• ·· ·«· ·· • · · · ··· ···
Okyselování zásaditých torasemidových roztoků podle tohoto vynálezu lze provádět anorganickými kyselinami, například kyselinou solnou, sírovou, fosforečnou a dusičnou a organickými kyselinami, například mravenčí, octovou, propionovou, šťavelovou, vinnou, methansulfonovou a p-toluensulfonovou kyselinou.
Jako zárodečný krystal ve způsobu podle předloženého vynálezu lze použít krystalický prach jedné z izostrukturních látek, zejména krystalický prach krystalové modifikace III torasemidu.
Dodatečně bylo zjištěno, že při použití způsobu podle předloženého vynálezu nedochází k rozkladu torasemidu a nečistoty, které mohou být přítomny v zásaditém výluhu původní reakční směsi pro syntézu torasemidu nebo v torasemidových modifikacích I, II nebo III, přecházejí podle předloženého způsobu do báze, tzn. získá se chemicky čistá krystalová modifikace III torasemidu.
Mimoto bylo zjištěno, že nová krystalová modifikace III torasemidu je stálá za normálních skladovacích podmínek a rovněž při vystavení zvýšené vlhkosti, což znamená, že se ani nepřeměňuje na nestálou modifikaci II torasemidu, ani na stabilní modifikaci I torasemidu.
Nová krystalová modifikace III torasemidu má charakteristický rentgenový prachový obrazec, která se získá ohybem rentgenového paprsku na vzorku prachu nové krystalové modifikace III torasemidu v přístroji PHILIPS PW 3710 s rentgenkou s měděnou anodou [X(CuKai) = 1,54046 A (0,154046 nm) a Á(CuKa2) = 1,54439 A (0,154439 nm)]. Takto získané charakteristické vzdálenosti mezi mřížkovými rovinami, označené „d“ a vyjádřené v jednotkách angstrom (v nanometrech) a jejich odpovídající charakteristické poměrné intenzity „l/l0“ a vyjádřené v %, jsou zachyceny v Tabulce 1.
Tabulka 1
Modifikace III
d (nm) l/lo (%) d (nm) l/lo (%) d (nm) l/l0 (%) d (nm) l/lo (%)
1,53898 2,8 0,47865 46,9 0,31786 10,7 0,21852 6,2
1,25973 5,4 0,46986 45,7 0,31278 5,6 0,21468 3,0
1,14565 5,8 0,45985 17,9 0,30699 7,1 0,20957 4,7
0,97973 69,8 0,44602 24,7 0,30078 17,5 0,20617 4,1
0,95493 76,6 0,43405 90,0 0,29549 5,1 0,20273 3,3
0,86802 28,5 0,42552 20,7 0,29056 4,3 0,19896 3,1
0,82371 100,0 0,41829 19,9 0,28541 1,8 0,19688 4,1
0,76351 10,2 0,40768 19,9 0,27686 13,9 0,19274 2,6
0,73356 13,0 0,39377 47,1 0,26988 5,7 0,18853 2,7
0,69759 1,2 0,38659 29,3 0,26610 6,3 0,17931 2,1
0,65351 10,0 0,38429 35,3 0,26293 7,3 0,17449 1,0
0,63240 7,9 0,37801 42,8 0,25549 3,7 0,17169 1,8
0,61985 4,5 0,37248 11,9 0,25236 2,0 0,16512 1,0
0,59521 0,6 0,36239 31,7 0,24485 5,3 0,16122 0,8
0,56237 24,4 0,35556 20,5 0,24161 6,7 0,15601 0,8
0,55623 29,7 0,34825 7,8 0,23671 2,0 0,15320 0,3
0,54040 19,6 0,34130 8,1 0,23133 3,6 0,15057 0,5
0,51119 10,3 0,33055 15,5 0,22788 7,6 0,14521 0,3
0,48738 22,7 0,32298 8,2 0,22312 3,4 0,13773 0,6
-6• · · ··· · · ···· · · · ··· •·· · · ····· · · · ····· ·· * · · ·
Kromě toho byly při měření monokrystalu nové krystalové modifikace III torasemidu na čtyřkruhovém difraktometru PHILIPS PW 110O/Stoe&Cie s rentgenkou s molybdenovou anodou [λ(ΜοΚα) = 0,71073 A (0,071073 nm)] získány základní krystalografické údaje pro jednu buňku, které při srovnání s údaji v literatuře pro krystalové modifikace I a II torasemidu [Acfa Cryst. B34 (1978), 2659 - 2662 a Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310] ukazují, že toto je absolutně nová krystalová modifikace III torasemidu.
Základní krystalografické údaje (ohyb na monokrystalu) pro modifikace I, II a pro novou krystalovou modifikaci III torasemidu jsou uvedeny v Tabulce 2.
Tabulka 2
Parametr Krystalová modifikace torasemidu
I II III
krystalová soustava jednoklonná jednoklonná jednoklonná
prostorová grupa Ρ2Λ P2/n P2i/c
a (nm) 1,3308 2,0446 1,1430
b (nm) 0,8223 1,1615 1,9090
c (nm) 3,1970 1,6877 1,6695
β (nm) 10,701 10,890 9,3903
V (nm3) 3,3455 3,7919 3,6347
Z 4x2 4x2 4x2
Novou krystalovou modifikaci III torasemidu, připravenou podle způsobu předloženého vynálezu, lze přeměnit s použitím běžných způsobů na krystalovou modifikaci I torasemidu, tzn. lze ji použít jako výchozí materiál pro přípravu známé krystalové modifikace I torasemidu.
Novou krystalovou modifikaci III torasemidu, připravenou podle způsobu předloženého vynálezu, lze s použitím běžných způsobů přeměnit na farmaceuticky přijatelné soli torasemidu.
Rozpouštěcí profil (USP 23) nové krystalové modifikace III torasemidu ve vodě a v umělé střevní šťávě ve srovnání s rozpouštěcím profilem známých krystalových modifikací I a II torasemidu ve stejných tekutinách vykazují významný rozdíl.
-7• ·· ··· ·· ···· · · · · · · ··· · · * · ·· • ····· ······· · • · · · · · · ····· ·· · ·· ·
IDR (Intrinsic Dissolution Rate - vlastní rozpouštěcí rychlost) nové krystalové modifikace II torasemidu v modelu umělé žaludeční šťávy překračuje 1 mg cm'2min'1, což naznačuje možnou dobrou biologickou použitelnost.
Nová krystalová modifikace III torasemidu se připraví způsobem podle předloženého vynálezu ve formě tekutého krystalického prachu hranolovitého tvaru (prizmatického habitu), který projevuje tekutost, tzn. vyskytuje se ve „volně tekuté“ formě, při které nedochází k nahromadění statického náboje.
Novou krystalovou modifikaci III torasemidu, připravenou způsobem podle předloženého vynálezu, lze použít jako vhodný torasemidový přípravek jako diuretikum a rovněž jako činidlo pro zabránění poškození srdce nebo srdeční tkáně, které je způsobené s ischemií spojenými metabolickými nebo iontovými abnormalitami, při léčbě trombózy, srdeční angíny, astma, vysokého krevního tlaku, nefroedému, piicního edému, primárního a sekundárního aldosteronismu, Bartterova syndromu, nádorů, glaukomu, snížení nitroočního tlaku, akutní nebo chronické bronchitidy, při léčbě mozkového edému způsobeného traumatem, ischemií, otřesem mozku, metastázemi nebo epileptickými záchvaty a při léčbě alergeny způsobených nosních infekcí.
Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, například tablet, které obsahují novou krystalovou modifikaci III torasemidu jako účinnou složku, kombinovanou s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami, například cukrem, škrobem, škrobovými deriváty, celulózou, celulózovými deriváty, separačními tvářecími činidly a antiadhezivními činidly a případnými činidly pro řízení tekutosti. Při použití nové krystalové modifikace III torasemidu pro přípravu farmaceutickým přípravků lze rovněž použít procesní kroky, které probíhají ve vodě, např. granulaci.
Výchozí materiály pro způsob podle předloženého vynálezu, tzn. zásaditý výluh původní reakční směsi pro syntézu torasemidu, lze připravit podle dokumentu DE 25 16 025, přičemž modifikace I a II torasemidu lze připravit podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310.
Předložený vynález je objasněn, nikoli však omezen, následujícími Příklady.
-8• ·· ··· ·· • · · · ··· · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Technicky čistá nová modifikace III torasemidu:
Původní zásaditý výluh reakční směsi pro syntézu torasemidu (1.000 ml), připravený podle DE 25 16 025, byl okyselen 10% roztokem octové kyseliny s přídavkem 1,4 g krystalové modifikace III torasemidu. Suspenze byla při teplotě místnosti míchána 90 minut. Krystaly byly odsáty, promyty 1 litrem demineralizované vody a 3 hodiny sušeny ve vakuové sušárně při 50 °C. Získalo se 125 g krystalové modifikace III torasemidu s teplotou tavení 162 - 165 °C.
Rentgenový prachový obrazec takto získaného vzorku odpovídal nové krystalové modifikaci III torasemidu. Obsah torasemidu podle vysokovýkonnostní kapalinové chromatografie (metoda HPLC) byl > 99 %.
Příklad 2
Krystalová modifikace III torasemidu (1.000 g), připravená podle Příkladu 1 byla rozpuštěna v 10násobném množství 5% vodného roztoku hydroxidu draselného a při teplotě 20 °C byl získaný roztok okyselen 5% vodným roztokem kyseliny solné za přidání 10 g krystalové modifikace III torasemidu. Suspenze byla míchána 120 minut při teplotě 20 °C. Krystaly byly odsáty, promyty 4 litry demineralizované vody a 3 hodiny sušeny ve vakuové sušárně při 50 °C. Získalo se 961 g krystalové modifikace III torasemidu s teplotou tavení 165 °C.
Rentgenový prachový obrazec takto získaného vzorku odpovídal krystalové modifikaci III torasemidu. Obsah torasemidu podle metody HPLC byl > 99,5 %, tzn. odpovídal chemicky čistému torasemidu.
Příklad 3
Krystalová modifikace I torasemidu (1,00 g), připravená podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310, byla rozpuštěna v 10násobném množství 10% vodného roztoku uhličitanu sodného a při teplotě 15 °C byl získaný roztok okyselen 5% vodným roztokem kyseliny sírové za přidání 0,10 g modifikace III torasemidu. Suspenze byla míchána 120 minut při teplotě 15 °C. Krystaly byly odsáty, promyty 4 ml demineralizované vody a 3 hodiny sušeny ve vakuové sušárně při 50 °C. Získalo se 0,95 g krystalové modifikace III torasemidu s teplotou taveni 165 - 166 °C.
-9Rentgenový prachový obrazec takto získaného vzorku odpovídal krystalové modifikaci III torasemidu. Obsah torasemidu podle metody HPLC byl > 99,5 %, tzn. odpovídal chemicky čistému torasemidu.
Příklad 4
Krystalová modifikace II torasemidu (1,00 g), připravená podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310, byla rozpuštěna v 10násobném množství 10% vodného roztoku uhličitanu draselného a potom při teplotě 15 °C byl získaný roztok okyselen 5% vodným roztokem kyseliny dusičné za přidání 0,10 g modifikace III torasemidu. Suspenze byla při teplotě 15 °C míchána 120 minut. Krystaly byly odsáty, promyty 4 ml demineralizované vody a 3 hodiny sušeny ve vakuové sušárně při 50 °C. Získalo se 0,96 g krystalové modifikace III torasemidu s teplotou taveni 164 - 166 °C.
Rentgenový prachový obrazec takto získaného vzorku odpovídal krystalové modifikaci III torasemidu. Obsah torasemidu podle metody HPLC byl > 99,5 %, tzn. odpovídal chemicky čistému torasemidu.
Příklad 5
Směs krystalových modifikací I a II torasemidu (1,00 g), připravených podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310, byla rozpuštěna v 10násobném množství 10% vodného roztoku hydroxidu lithného a potom při teplotě místnosti byl získaný roztok okyselen 5% vodným roztokem kyseliny fosforečné za přidání 0,10 g modifikace III torasemidu. Suspenze byla při teplotě 15 °C míchána 240 minut. Krystaly byly odsáty, promyty 4 ml demineralizované vody a 3 hodiny sušeny ve vakuové sušárně při 50 °C. Získalo se 0,97 g krystalové modifikace III torasemidu s teplotou tavení 165 - 166 °C.
Rentgenový prachový obrazec takto získaného vzorku odpovídal krystalové modifikaci III torasemidu. Obsah torasemidu podle metody HPLC byl > 99,5 %, tzn. odpovídal chemicky čistému torasemidu.
• 99 · 9 · · · ··«· · · · ··· ··· ·**· ·· • ····· 999···* ·
Příklad 6
Směs krystalových modifikací I a III torasemidu (1,00 g), připravených podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310 a podle Příkladu 1, byla rozpuštěna v 10násobném množství 5% vodného roztoku hydroxidu draselného a potom při teplotě 30 °C byl získaný roztok okyselen 10% vodným roztokem vinné kyseliny za přidání 0,10 g modifikace III torasemidu. Suspenze byla míchána 180 minut při teplotě 30 °C. Krystaly byly odsáty, promyty 4 ml demineralizované vody a 3 hodiny sušeny ve vakuové sušárně při 50 °C. Získalo se 0,93 g krystalové modifikace III torasemidu s teplotou tavení 164 - 166 °C.
Rentgenový prachový obrazec takto získaného vzorku odpovídal krystalové modifikaci III torasemidu. Obsah torasemidu podle metody HPLC byl > 99,5 %, tzn. odpovídal chemicky čistému torasemidu.
Příklad 7
Směs krystalových modifikací II a III torasemidu (1,00 g), připravených podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 -1310 a podle Příkladu 1, byla rozpuštěna v 10násobném množství 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom při teplotě 35 °C byl získaný roztok okyselen 5% vodným roztokem propionové kyseliny za přidání 0,10 g modifikace III torasemidu. Suspenze byla míchána 90 minut při teplotě 35 °C. Krystaly byly odsáty, promyty 4 ml demineralizované vody a 3 hodiny sušeny ve vakuové sušárně při 50 °C. Získalo se 0,87 g krystalové modifikace III torasemidu s teplotou tavení 165 °C.
Rentgenový prachový obrazec takto získaného vzorku odpovídal krystalové modifikaci III torasemidu. Obsah torasemidu podle metody HPLC byl > 99,5 %, tzn. odpovídal chemicky čistému torasemidu.
Příklad 8
Směs krystalových modifikací I, II a III torasemidu (1,00 g), připravených podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310 a podle Příkladu 1, byla rozpuštěna v 10násobném množství 10% vodného roztoku uhličitanu sodného a potom při teplotě 25 °C byl získaný roztok okyselen 5% vodným roztokem p-toluensulfonové kyseliny za přidání 0,10 g modifikace III torasemidu. Suspenze byla míchána 60 minut při teplotě 25 °C. Krystaly byly odsáty, promyty 4 ml demineralizované vody a 3 hodiny sušeny ve vakuové sušárně při 50 °C. Získalo se 0,93 g krystalové modifikace III torasemidu s teplotou tavení 164 -166 °C.
- 11 • ·· ·* * ·· • · · · · · · v·· ·*· ♦ * · » ·· » ····· ····«·· ·
Rentgenový prachový obrazec takto získaného vzorku odpovídal krystalové modifikaci III torasemidu. Obsah torasemidu podle metody HPLC byl > 99,5 %, tzn. odpovídal chemicky čistému torasemidu.
Příklad 9
Krystalová modifikace I torasemidu (1,00 g), připravená podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310, byla rozpuštěna v 10násobném množství 10% vodného roztoku uhličitanu draselného a potom při teplotě 15 °C byl získaný roztok postupně okyselován 10% vodným roztokem octové kyseliny za současného postupného snižování teploty směsi na 0 °C. Při této teplotě byla suspenze míchána 25 hodin. Krystaly byly odsáty, promyty 4 ml demineralizované vody a 3 hodiny sušeny ve vakuové sušárně při 50 °C. Získalo se 0,94 g krystalové modifikace III torasemidu s teplotou tavení 164 - 166 °C.
Rentgenový prachový obrazec takto získaného vzorku odpovídal krystalové modifikaci III torasemidu. Obsah torasemidu podle metody HPLC byl > 99,5 %, tzn. odpovídal chemicky čistému torasemidu.
Příklad 10
Výroba 2,5mg tablet:
Torasemid krystalové modifikace III byl běžným způsobem smíchán s laktózou a kukuřičným škrobem, granulován s vodou, usušen a prosát (granulát 1). Koloidní oxid křemičitý a stearát hořečnatý byly smíchány, prosáty a přimíšeny do granulátu 1. Tato směs byla potom obvyklým způsobem tabletována. Na výrobu 100.000 tablet se spotřebovalo:
torasemid - krystalová modifikace III 0,25 kg laktóza (Lactose Extra Fine Crystal HMS®) 6,05 kg kukuřičný škrob (Starch®) 1,60 kg koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200®) 60,00 g stearát hořečnatý 40,00 g
1,20 kg redestilovaná voda w ·· w - · · · • 4 · · » * · „12Příklad 11
Výroba 100mg tablet:
Torasemid krystalové modifikace III byl běžným způsobem smíchán s laktózou a částí stearátu horečnatého. Směs byla stlačena a prosáta, aby se získala požadovaná velikost zrn a distribuce velikosti zrn (granulát 1). Koloidní oxid křemičitý a stearát hořečnatý byly smíchány, prosáty a přimíšeny do granulátu 1. Tato směs byla potom obvyklým způsobem tabletována. Na výrobu 100.000 tablet se spotřebovalo:
torasemid - krystalová modifikace III 10,00 kg laktóza (Lactose Extra Fine Crystal HMS®) 2,0 kg kukuřičný škrob (Starch®) 7,7 kg koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200®) 0,2 kg stearát hořečnatý 0,1 kg
Příklad 12
Mikrokrystalinické modifikace I, II a III torasemidu, připravené podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310 a Příkladu 1, byly podrobeny zkoušce rozpouštění ve vodě a v umělé střevní šťávě při 37 °C (USP 23) a výsledky jsou uvedeny v Tabulkách 3 a 4.
- 13Tabulka 3:
Zkouška rozpouštění torasemidu ve vodě (USP 23) (37 °C, 50 ot/min, 1000 ml)
Minuty % rozpuštěného torasemidu
Mod. I Mod. II Mod. III
0 0 0 0
10 6,7 15,1 15,6
20 13,0 27,8 28,1
30 18,5 39,2 37,7
40 23,5 48,8 43,6
50 28,5 56,3 48,5
60 32,8 65,1 51,1
Tabulka 4:
Zkouška rozpouštění torasemidu v umělé střevní šťávě (USP 23) (37 °C, 50 ot/min, pH 7,5, 1000 ml)
Minuty % rozpuštěného torasemidu
Mod. I Mod. II Mod. III
0 0 0 0
10 29,4 73,3 41,0
20 40,5 92,6 59,8
30 48,4 95,5 70,2
40 54,2 96,8 77,6
50 59,2 96,3 82,5
60 65,0 98,2 88,7
Výsledky, které jsou uvedené v Tabulce 3, jsou zakresleny do grafu na Obr. 1. Výsledky, které jsou uvedené v Tabulce 4, jsou zakresleny do grafu na Obr. 2.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nová krystalová modifikace III torasemidu, vyznačující se tím, že charakteristický prachový obrazec jejího vzorku je popsán následujícími vzdálenostmi mezi mřížkovými rovinami:
    Nová krystalová modifikace III torasemidu d (nm) d (nm) d (nm) d (nm) 1,53898 0,47865 0,31786 0,21852 1,25973 0,46986 0,31278 0,21468 1,14565 0,45985 0,30699 0,20957 0,97973 0,44602 0,30078 0,20617 0,95493 0,43405 0,29549 0,20273 0,86802 0,42552 0,29056 0,19896 0,82371 0,41829 0,28541 0,19688 0,76351 0,40768 0,27686 0,19274 0,73356 0,39377 0,26988 0,18853 0,69759 0,38659 0,26610 0,17931 0,65351 0,38429 0,26293 0,17449 0,63240 0,37801 0,25549 0,17169 0,61985 0,37248 0,25236 0,16512 0,59521 0,36239 0,24485 0,16122 0,56237 0,35556 0,24161 0,15601 0,55623 0,34825 0,23671 0,15320 0,54040 0,34130 0,23133 0,15057 0,51119 0,33055 0,22788 0,14521 0,48738 0,32298 0,22312 0,13773
  2. 2. Nová krystalová modifikace III torasemidu podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve shodě s ohybem rentgenových paprsků na monokrystalu jejího vzorku je popsána následujícími základními krystalografickými údaji:
    Parametr Nová krystalová modifikace torasemidu krystalová soustava jednoklonná prostorová grupa P 2Vc a (nm) 1,1430 b (nm) 1,9090 c (nm) 1,6695 b (nm) 9,3903 V (nm3) 3,6347 Z 4*2
  3. 3.
    Nová krystalová modifikace III torasemidu podle nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že je chemicky čistá.
  4. 4.
    Nová krystalová modifikace III torasemidu podle nároku 1 až 3, vyznačující se t i m, že neobsahuje vodu.
  5. 5.
    Nová krystalová modifikace III torasemidu podle nároku 1 až 4, vyznačující t í m, že neobsahuje rozpouštědlo.
  6. 6. Způsob přípravy nové krystalové modifikace III torasemidu podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zásaditý torasemidový roztok se podrobí řízenému okyselování anorganickou nebo organickou kyselinou s přídavkem nebo bez přídavku zárodečného krystalu při teplotě mezi 0 °C a 35 °C během 15 minut až 25 hodin.
  7. 7. Způsob přípravy nové krystalové modifikace III torasemidu podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že jako zásaditý torasemidový roztok se použije zásaditý výluh původní reakční směsi pro syntézu torasemidu.
    • ·
  8. 8. Způsob přípravy nové krystalové modifikace III torasemidu podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že jako zásaditý torasemidový roztok se použije zásaditý roztok jakékoli krystalové modifikace I, II nebo III torasemidu nebo alkalický roztok jakékoli vzájemné směsi krystalových modifikací I, II nebo III torasemidu.
  9. 9. Způsob podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že pro přípravu zásaditých torasemidových roztoků se použijí vodné roztoky hydroxidu lithného, sodného a draselného a vodné roztoky uhličitanu sodného a draselného.
  10. 10. Způsob podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že pro okyselení se použijí anorganické kyseliny, například kyselina solná, sírová, fosforečná nebo dusičná nebo organické kyseliny, například mravenčí, octová, propionová, šťavelová, vinná, methansulfonová a p-toluensulfonová kyselina.
  11. 11. Způsob podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že jako zárodečný krystal se použije krystalický prach jedné z izokrystalinických látek, nejvýhodněji krystalický prach krystalové modifikace III torasemidu.
  12. 12. Použití nové krystalové modifikace lil torasemidu podle nároků 1 až 11 jako suroviny pro přípravu krystalové modifikace I torasemidu.
  13. 13. Použití nové krystalové modifikace III torasemidu podle nároků 1 až 11 jako suroviny pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí torasemidu.
  14. 14. Použití nové krystalové modifikace III torasemidu podle nároků 1 až 11 jako torasemidového přípravku jako diuretika, jako činidla pro zabránění poškození srdce nebo srdeční tkáně, které je způsobené s ischemií spojenými metabolickými nebo iontovými abnormalitami, při léčbě trombózy, srdeční angíny, astma, vysokého krevního tlaku, nefroedému, plicního edému, primárního a sekundárního aldosteronismu, Bartterova syndromu, nádorů, glaukomu, snížení nitroočního tlaku, akutní nebo chronické bronchitidy, při léčbě mozkového edému způsobeného traumatem, ischemií, otřesem mozku, metastázemi nebo epileptickými záchvaty a při léčbě alergeny způsobených nosních infekcí.
    • · · · · · • · · · · · .
    • · · · · · · • ··· · · ····· · • · · · · ····· ·· ·
  15. 15. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku novou krystalovou modifikaci III torasemidu podle nároků 1 až 11, kombinovanou pro tento účel s farmaceuticky přijatelným jedním nebo více nosiči, přísadami nebo ředidly.
  16. 16. Farmaceutický přípravek podle nároku 15, vyznačující se t i m, že je v tabletové formě.
CZ20011031A 1998-10-02 1999-10-01 Nová krystalová modifikace torasemidu CZ20011031A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR980532A HRP980532B1 (en) 1998-10-02 1998-10-02 Novel crystalline torasemide modification

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011031A3 true CZ20011031A3 (cs) 2001-08-15

Family

ID=10946825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011031A CZ20011031A3 (cs) 1998-10-02 1999-10-01 Nová krystalová modifikace torasemidu

Country Status (32)

Country Link
US (5) US6399637B1 (cs)
EP (1) EP1117643B1 (cs)
JP (1) JP2002526532A (cs)
KR (1) KR100437307B1 (cs)
CN (1) CN1125049C (cs)
AT (1) ATE286024T1 (cs)
AU (1) AU759291B2 (cs)
BG (1) BG105485A (cs)
BR (1) BR9915018A (cs)
CA (1) CA2345789A1 (cs)
CZ (1) CZ20011031A3 (cs)
DE (2) DE29924789U1 (cs)
DK (1) DK1117643T3 (cs)
EE (1) EE04341B1 (cs)
ES (1) ES2237158T3 (cs)
HK (1) HK1040250B (cs)
HR (1) HRP980532B1 (cs)
HU (1) HUP0104009A3 (cs)
ID (1) ID29931A (cs)
IL (1) IL142150A0 (cs)
NO (1) NO317107B1 (cs)
NZ (1) NZ510898A (cs)
PL (1) PL346975A1 (cs)
PT (1) PT1117643E (cs)
RU (1) RU2210569C2 (cs)
SI (1) SI1117643T1 (cs)
SK (1) SK4232001A3 (cs)
TR (1) TR200100909T2 (cs)
UA (1) UA72895C2 (cs)
WO (1) WO2000020395A1 (cs)
YU (1) YU24001A (cs)
ZA (1) ZA200102451B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6394707B1 (en) 1997-05-08 2002-05-28 Jack Kennedy Metal Products & Buildings, Inc. Yieldable mine roof support
HRP980532B1 (en) 1998-10-02 2005-06-30 Pliva Novel crystalline torasemide modification
JP2003527319A (ja) * 1999-08-11 2003-09-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド トルセミド多形体
DE10013289A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Knoll Ag Torasemid enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
HRP20000162B1 (en) 2000-03-20 2004-06-30 Pliva D D Amorphous torasemide modification
HRP20000328A2 (en) * 2000-05-19 2002-02-28 Pliva Farmaceutska Ind Dionik Novel polymorph v of torasemide
IN192178B (cs) 2001-08-03 2004-03-06 Ranbaxy Lab
HRP20020603B1 (en) * 2002-07-19 2008-11-30 Pliva D.D. New process for the preparation of modification i n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridinesulfonamide
CA2424644A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-07 David John Mckenzie Preparation of torasemide
US20050065183A1 (en) * 2003-07-31 2005-03-24 Indranil Nandi Fexofenadine composition and process for preparing
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
JP4406845B2 (ja) * 2007-02-20 2010-02-03 トヨタ自動車株式会社 二次電池電極材の剥離剤及び該剥離剤を用いた二次電池の処理方法
EP2705843A1 (en) * 2012-09-05 2014-03-12 Pharnext Therapeutic approaches for treating epilepsy and related disorders through reduction of epileptogenesis
CN104370805B (zh) * 2013-08-13 2016-09-07 天津汉瑞药业有限公司 托拉塞米化合物
CN106038500A (zh) * 2016-05-26 2016-10-26 南京正科医药股份有限公司 一种托拉塞米片
CN115417810B (zh) * 2022-09-22 2023-10-10 南京正科医药股份有限公司 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法
CN117486789A (zh) * 2023-12-29 2024-02-02 江西中医药大学 一种托拉塞米共晶盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4055650A (en) * 1974-04-17 1977-10-25 A. Christiaens Societe Anonyme Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines
GB1477664A (en) * 1974-04-17 1977-06-22 Christiaens Sa A Pyridine derivatives
US4473693A (en) 1978-08-04 1984-09-25 Stewart Walter W Aminonaphthalimide dyes for intracellular labelling
DE3529529A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
HRP980532B1 (en) 1998-10-02 2005-06-30 Pliva Novel crystalline torasemide modification
US5914336A (en) * 1998-06-02 1999-06-22 Boehringer Mannheim Gmbh Method of controlling the serum solubility of orally administered torasemide and composition relating thereto
US6166045A (en) * 1998-06-02 2000-12-26 Roche Diagnostics Gmbh Torasemide of modification III

Also Published As

Publication number Publication date
HK1040250A1 (en) 2002-05-31
AU6224099A (en) 2000-04-26
HRP980532B1 (en) 2005-06-30
DE69922977C5 (de) 2008-12-24
DE69922977T2 (de) 2005-12-08
US6399637B1 (en) 2002-06-04
NZ510898A (en) 2002-10-25
PL346975A1 (en) 2002-03-11
WO2000020395A1 (en) 2000-04-13
PT1117643E (pt) 2005-05-31
CN1321149A (zh) 2001-11-07
KR100437307B1 (ko) 2004-06-25
DE69922977D1 (de) 2005-02-03
NO20011633L (no) 2001-03-30
ZA200102451B (en) 2001-09-28
US20070276015A1 (en) 2007-11-29
CA2345789A1 (en) 2000-04-13
HUP0104009A3 (en) 2002-04-29
AU759291B2 (en) 2003-04-10
EE200100194A (et) 2002-06-17
BR9915018A (pt) 2001-08-14
UA72895C2 (uk) 2005-05-16
US20060205951A1 (en) 2006-09-14
EP1117643B1 (en) 2004-12-29
US20030055258A2 (en) 2003-03-20
DK1117643T3 (da) 2005-03-29
BG105485A (en) 2002-01-31
NO317107B1 (no) 2004-08-09
IL142150A0 (en) 2002-03-10
ES2237158T3 (es) 2005-07-16
HUP0104009A2 (hu) 2002-02-28
US20020147346A1 (en) 2002-10-10
RU2210569C2 (ru) 2003-08-20
TR200100909T2 (tr) 2001-07-23
EE04341B1 (et) 2004-08-16
KR20010079962A (ko) 2001-08-22
HK1040250B (zh) 2004-03-05
JP2002526532A (ja) 2002-08-20
YU24001A (sh) 2003-02-28
US6833379B2 (en) 2004-12-21
ID29931A (id) 2001-10-25
US20040229919A1 (en) 2004-11-18
SK4232001A3 (en) 2001-10-08
HRP980532A2 (en) 2000-12-31
DE29924789U1 (de) 2005-08-25
CN1125049C (zh) 2003-10-22
EP1117643A1 (en) 2001-07-25
ATE286024T1 (de) 2005-01-15
SI1117643T1 (en) 2005-06-30
NO20011633D0 (no) 2001-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20070276015A1 (en) Crystal modification of torasemide
US20070238759A1 (en) Novel Polymorph V of Torasemide
EP1272470B1 (en) Amorphous torasemide modification
MXPA01003325A (en) New crystal modification iii of torasemide