CZ20011324A3 - Způsob výroby derivátu beta-alaninu - Google Patents

Způsob výroby derivátu beta-alaninu Download PDF

Info

Publication number
CZ20011324A3
CZ20011324A3 CZ20011324A CZ20011324A CZ20011324A3 CZ 20011324 A3 CZ20011324 A3 CZ 20011324A3 CZ 20011324 A CZ20011324 A CZ 20011324A CZ 20011324 A CZ20011324 A CZ 20011324A CZ 20011324 A3 CZ20011324 A3 CZ 20011324A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
preparation
ester
beta
acid
alanine
Prior art date
Application number
CZ20011324A
Other languages
English (en)
Inventor
Mitsuru Ohkubo
Satoru Kuroda
Hideko Nakamura
Hisashi Takasugi
Yosuke Fujii
Keiichi Koga
Eiki Oikawa
Ryoki Orii
Shunsuke Goto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ20011324A3 publication Critical patent/CZ20011324A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Způsob výroby derivátu beta-alaninu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby derivátu beta-alaninu. Vynález se zvláště týká derivátu, který antagonizuje glykoprotein Ilb/IIIa, vyvolává inhibici shlukování krevních destiček a inhibici vazby fibrinogenu na krevní destičky.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO 95/08536 se popisuje způsob výroby derivátu beta-alaninu, který má schopnost antagonizovat glykoprotein Ilb/IIIa a vyvolává inhibici shlukování krevních destiček.
Vynález si klade za úkol navrhnout způsob výroby derivátu beta-alaninu nebo jeho solí v dobrém výtěžku.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby derivátu beta-alaninu podle následujících dvou schémat:
Způsob 1
nebo jeho sůl
1) odstraněni ochranné . skupiny na karboxylové skupině ----------------------->
2) acylace aminoskupiny
Způsob 2
nebo jeho sůl
NH-R2 (III) nebo jeho sůl kde
R1 znamená ochrannou skupinu na aminoskupině,
R2 znamená acylovou skupinu a
R3 znamená chráněnou karboxylovou skupinu.
Ze sloučenin obecného vzorce I, II a III jsou některé sloučeniny nové, některé sloučeniny jsou však již známé. Tyto látky je možno připravit ze známých sloučenin obvyklým způsobem nebo tak, jak je dále uvedeno v přípravách a/nebo příkladech této přihlášky.
• ·· ·· ···· · · ··· ··· ··· • ··· · · ··· · · • · · · · · · · · · ··· ·· · ·· ····· ····· ·· ·
Vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou běžné farmaceuticky přijatelné a netoxické soli, jde například o soli kovů, jako alkalických kovů, například jde o sodnou sůl, draselnou sůl a podobně, dále jde o soli kovu alkalických zemin, jako soli vápenaté, horečnaté a podobně a také o amonné soli, mimo to může jít také o soli s organickými bázemi, například o soli s trimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, dicyklohexylaminem, N,N-dibenzylethylendiaminem a podobně, mimo to může jít také o adiční soli s organickými kyselinami, jako jsou mravenčany, octany, trifluoracetáty, maleáty, tartráty, methansulfonáty, benzensulfonáty, toluensulfonáty a podobně a adiční soli s anorganickými kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, fosfáty a podobně a také soli s aminokyselinami, například s kyselinou asparagovou, glutamovou nebo s argininem a podobně.
V průběhu přihlášky se pod pojmem „nižší rozumí řetězec o 1 až 6 atomech uhlíku, není-li výslovně uvedeno j inak.
Pod pojmem „vyšší se rozumí skupiny, obsahující 7 až 20 atomů uhlíku, není-li uvedeno jinak.
V případě výrazu „jeden nebo větší počet, například v případě substituentů jde o 1 až 3 substituenty.
Pod pojmem „chráněná karboxylová skupina se rozumí karboxylová skupina, která je chráněna některou z běžných ochranných skupin, může tedy jít o esterifikovanou karboxylovou skupinu a podobně, jako konkrétní příklady ♦ ··♦ ♦ ··· · ·♦···♦ ···· Α· · ♦ · · · · · “ ··♦ ·· ·· ··· ·· · esterových skupin lze uvést nižší alkylestery, jako methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, terč.butylester, pentylester, isopentylester, hexylester, isohexylester, 1-cyklopropylethylester a podobně, přičemž tyto esterové skupiny mohou být dále substituovány, může tedy jit například o nižší alkanoyloxy(nižší)alkylester, jako acetoxymethylester, propionyloxymethylester, butyryloxymethýlester, valeryloxymethýlester, pivaloyloxymethýlester, 1-acetoxyethýlester, 1-propionyloxyethýlester, pivaloyloxyethýlester, 2-propionyloxyethylester, hexanoyloxymethylester a podobně, dále může jit o nižší alkansulfonyl(nižší)alkylestery, jako 2-mesylethylester a podobně nebo o mono-(nebo di- nebo tri-)halogen(nižší)alkylester, jako 2-jodethylester, 2,2,2-trichlorethylester a podobně, dále může jít o vyšší alkylestery, jako heptylester, oktylester, 3,5dimethyloktylester, 3,7-dimethyloktylester, nonylester, decylester, undecylester, dodecylester, tridecylester, tetradecylester, pentadecylester, hexadecylester, heptadecylester, oktadecylester, nonadecylester, adamantylester a podobně, dále může jít o nižší alkenylestery jako C2-C6alkenylestery, jako vinylester, alylester a podobně a také o nižší alkinylestery, jako C2-C6alkinylester, například ethinylester, propinylester a podobně, o ar(nižší)alkylestery, popřípadě substituované jedním nebo větším počtem vhodných substituentů, jako fenyl(nižší)alkylester, popřípadě substituovaný 1 až 4 nižšími alkoxyskupinami, atomem halogenu, nitroskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo halogen(nižší)alkylovou skupinou a jde tedy například o benzylester, 4-methoxybenzylester, 4-chlorbenzylester, 4-nitrobenzylester,
• · · · • · ·· · ” · · i ♦·♦ ····· · · · • ♦ · · · · · · · · • · ·· · ··· ·· ·· ··· ·· ·*· fenethylester, tritylester, benzhydrylesetr, bis (methoxyfěnyl)methylester, 3,4-dimethoxybenzylester,
4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylester, 4trifluormethylbenzylester a podobně, dále může jít o arylester, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů, například fenylester, substituovaný až 4 nižšími alkylovými skupinami nebo atomem halogenu, jako fenylester, 4-chlorfenylester, tolylester,
4- terc.butylfenylester, xylylester, mesitylester, kumenylester, indanylester, může také jít o cykloalkyloxykarbonyloxy(nižší)alkylester, popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou, jako jsou cyklopentyloxykarbonyloxymethylester, cyklohexyloxykarbonyloxymethylester, cykloheptyloxykarbonyloxymethylester,
1-methylcyklohexyloxykarbonyloxymethylester, l-(nebo 2-)[cyklopentyloxykarbonyloxy]ethylester,
1-(nebo 2-)[cyklohexyloxykarbonyloxy]ethylester, l-(nebo 2-)[cykloheptyloxykarbonyloxy]ethylester,
5- (nižší)alkyl-2-oxo-l,3-díoxol-4-yl)(nižší)alkylester, jako (5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl)methylester, (5-ethy1-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-propyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl)methylester, l-(nebo 2-)(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)ethylester, l-(nebo 2-)(5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)ethylester, l-(nebo 2-)(5-propyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)ethylester, a podobně.
Ze svrchu uvedených látek jsou výhodné zejména nižší alkylestery, ar(nižší)alkylestery, arylestery, popřípadě substituované jedním nebo větším počtem substituentů, cykloalkyloxykarbonyloxy(nižší)alkylestery nebo nižší
9 9 • 99 • · · ·· <
• · ··· ·· • · · 9 ·* • · · ·· ·· ··· 99« alkanoyloxy(nižší)alkylestery, zvláště výhodné jsou methylester, ethylester, butylester, pentylester, isopentylester, isohexylester, benzylester, fenethylester, fenylester, indanylester, pivaloyloxymethylester nebo 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylester.
Vhodnými ochrannými skupinami na aminoskupině mohou být dále uvedené acylové skupiny a další běžně užívané ochranné skupiny, například ar(nižší)alkyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 vhodnými substituenty, jako je benzyl, fenethyl, 1-fenylethyl, benzhydryl, trityl a podobně a také [5-(nižší)alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl](nižší)alkyl jako (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methyl a podobně.
Vhodné acylové skupiny zahrnují alifatický acyl, aromatický acyl, arylalifatický acyl a heterocyklický alifatický acyl, odvozené od karboxylové kyseliny, karbaminové kyseliny, sulfonové kyseliny a podobně.
Jako příklady acylových skupin je možno uvést následující skupiny: alifatický acyl, například nižší nebo vyšší alkanoyl, jako formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, undekanoyl, dodekanoyl, tridekanoyl, tetradekanoyl, pentadekanoyl, hexadekanoyl, heptadekanoyl, oktadekanoyl, nonadekanoyl, eikosanoyl a podobně, dále nižší než vyšší alkoxykarbonyl, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, terč.pentyloxykarbonyl, heptyloxykarbonyl a podobně, nižší nebo vyšší ·· ···· ··· alkylsulfonyl, jako methylsulfonyl, ethylsulfonyl a podobně, nižší nebo vyšší alkoxysulfonyl, jako methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl a podobně, dále jde o aromatický acyl, například aroyl, jako benzoyl, toluoyl, naftoyl a podobně, dále ar (nižší)alkanoyl, například fenylCl-C6alkanoyl, jako fenylacetyl, fenylpropanoyl, fenylbutanoyl, fenylisobutanoyl, fenylpetnanoyl, fenylhexanoyl a podobně, dále naftylCl-C6alkanoyl, jako naftylacetyl, naftylpropanoýl, naftylbutanoyl a podobně, ar(nižší)alkenoyl, například fenylC3-C6alkenoyl, jako fenylpropenoyl, fenylbutenoyl, fenylmethakryloyl, fenylpentenoyl, fenylhexenoyl a podobně, naftylC3-CSalkenoyl, jako naftylpropenoyl, naftylbutenoyl a. podobně, ar(nižší)alkoxykarbonyl, jako fenyl(Cl-C6)alkoxykarbonyl, například benzyloxykarbonyl, dále aryloxykarbonyl, jako fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a podobně, aryloxy(nižší)alkanoyl, jako fenoxyacetyl, fenoxypropionyl a podobně, arylkarbamoyl, například fenylkarbamoyl a podobně, arylthiokarbamoyl, jako fenylthiokarbamoyl a podobně, arylglyoxyloyl, jako fenylglyoxyloyl, naftylglyoxyloyl a podobně, arylsulfonyl, popřípadě substituovaný 1 až 4 nižšími alkylovými skupinami, jako fenylsulfonyl, p-tolylsulfonyl a podobně, může jít také o heterocyklický acyl, jako heterocyklický karbonyl, heterocyklický nižší alkanoyl, například heterocyklický acetyl, heterocyklický propanoyl, heterocyklický butanoyl, heterocyklický pentanoyl, heterocyklický hexanoyl a podobně, heterocyklický nižší alkenoyl, jako heterocyklický propenoyl, heterocyklický butenoyl, heterocyklický pentenoyl, heterocyklický hexenoyl, heterocyklický glyoxyloyl a podobně.
·· ····
Vhodnou heterocyklickou skupinou ve svrchu uvedených skupinách může být nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo polycyklická heterocyklická skupina, obsahující alespoň 1 heteroatom, například kyslík, síru, dusík a podobně. Z těchto skupin je možno jako výhodné heterocyklické skupiny uvést například nenasycenou 3 až 8-člennou, s výhodou 5 nebo
6-člennou heteromonocyklickou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy dusíku, jako pyrrolyl, pyrrolínyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, dihydropyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, jako- 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl a podobně, tetrazolyl, jako lH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl a podobně, nasycené 3 až 8-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 4 atomy dusíku, jako pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl a podobně, nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny, obsahující 1 až 4 atomy dusíku, jako indolyl, isoindolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, dihydrochinolin, isochinolyl, indazolyl, chinoxalinyl, dihydrochinoxalinyl, benzotriazolyl a podobně, nenasycené 3 až 8-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, jako oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, jako 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl a podobně, nasycené 3 až 8-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například morfolinyl, sydnonyl a podobně, to* ·· · ·· · ·· • · · to · · ·· · to ·♦· · * • · · · · · ·· ·· ··· «· e nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, jako benzoxazolyl, benzoxadiazolyl a podobně, nenasycené 3 až 8-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, jako thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, jako 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl a podobně, dihydrothiazinyl a podobně, nasycené 3 až 8-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, jako thiazolidinyl a podobně, nenasycené 3 až 8-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy síry, jako thienyl, dihydrodithiinyl, dihydrodithionyl a podobně, nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, jako benzothiazolyl, benzothiadiazolyl a podobně, nenasycené 3 až 8-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující atom kyslíku, jako furyl, a podobně, nenasycené 3 až 8-členné, s výhodou 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující atom kyslíku a 1 až 2 atomy síry, jako dihydrooxathiinyl a podobně, nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy síry, jako benzothienyl, benzodithiinyl a podobně, nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny, obsahující atom kyslíku a 1 nebo 2 atomy síry, jako benzoxathiinyl a podobně.
• *4 • · • 444 4 · • · • · ··· · 4 • 44
• · 4 « • ·
• · · 4 · 4 • ·
·· 4 · ·· 4 · « • · • ·
Acylová skupina, uvedená svrchu může nést 1 až 10 stejných nebo odlišných vhodných substituentů, jako nižší alkyl, jako methyl, ethyl, propyl a podobně, nižší alkoxyskupinu, jako methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a podobně, nižší alkylthioskupinu, jako methylthio- nebo ethylthioskupinu a podobně, nižší alkylaminoskupinu, jako methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, propylaminoskupinu a podobně, cyklo(nižší)alkyl, například cyklo(C3-C6)alkyl, jako cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, cyklo(nižší)alkenyl, například cyklo(C3-C6)alkenyl, jako cyklohexenyl, cyklohexadienyl a podobně, atom halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, aminoskupinu, ochranou skupinu na aminoskupině ve svrchu uvedeném významu, hydroxyskupínu, chráněnou hydroxyskupinu, tak jak bude dále uvedeno, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, chráněnou karboxylovou skupinu ve svrchu uvedeném významu, sulfoskupinu, sulfamoylovou skupinu, iminoskupinu, oxoskupinu, amino(nižší)alkyl, jako aminomethyl nebo aminoethyl, karbamoyloxyskupinu, hydroxy(nižší)alkyl, jako hydroxymethyl, 1- nebo 2-hydroxyethyl, 1- nebo 2nebo 3-hydroxypropyl a podobně.
slí.·
Pojem „chráněná hydroxyskupina zahrnuje acyl ve svrchu uvedeném významu, fenyl(nižší)alkyl, který může nést 1 nebo větší počet vhodných substituentů, jde tedy o benzyl, 4-methoxybenzyl, trityl a podobně, dále může jít o trisubstituovaný silyl, jako tri(nižší)alkylsilyl, například trimethylsilyl, terč.butyldimethylsilyl a podobně, tetrahydropyranyl a podobně.
·· ···· _ Φ· · • · · · « · · • ···· · · · • · · · · · ·· ··· ·♦ · · ·
Výhodným příkladem ochranné skupiny na aminoskupině může být nižší alkoxykarbonyl nebo ar(nižší)alkoxykarbonyl, nejvýhodnějšími skupinami jsou terč.butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl.
Vhodnou acylovou skupinou ve významu R2 může být svrchu uvedená acylová skupina. Velmi výhodný je nižší alkanoyl a nejvýhodnější je acetyl.
Způsob podle vynálezu bude dále podrobněji popsán.
Způsob 1
Sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl podrobí odštěpení ochranné skupiny na karboxylová skupině a pak acylační reakci na aminoskupině.
Eliminační reakce k odstranění ochranné skupiny na karboxylové skupině
Tato reakce se provádí běžným způsobem, například hydrolýzou, redukcí nebo podobně.
Hydrolýza se s výhodou provádí v přítomnosti baze nebo kyseliny včetně Lewisovy kyseliny.
Vhodnou baží může být anorganická baze i organická baze, například hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, jako lithia, sodíku, draslíku apod. nebo kovu alkalických zemin, jako hořčíku, • · 9 9 9 <
9
999 9
• · «
vápníku a podobně, dále může jit o. trialkylamin, jako trimethylamin, triethylamin apodobně, o pikolin,
1,5-diaza-bicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en a podobně. Z těchto látek je zvláště výhodný hydrid lithia.
Vhodnou kyselinou může být organická kyselina, například kyselina mravenčí, octová, propionová, trichloroctová, trifluoroctová a podobně nebo anorganická kyselina, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dále chlorovodík, bromovodík a podobně.
Eliminační reakce při použití Lewisovy kyseliny, například kyseliny trihalogenoctové jako kyseliny trichloroctové, trifluoroctové a podobně se s výhodou provádí v přítomnosti látek, schopných vázat kationty, jako anisolu, fenolu a podobně.
Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, například ve vodě, v alkoholu, jako methanolu, ethanolu a podobně, v methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo ve směsi těchto rozpouštědel, pokud taková směs nepříznivě neovlivní průběh reakce. Jako rozpouštědlo je také možno použít kapalnou bázi nebo kyselinu. Reakční teplota není kritická a reakci je možno běžně provádět za chlazení i za zahřívání.
Redukce v případě eliminační reakce může zahrnovat chemickou redukci i katalytickou redukci.
* ♦ « • ·
Vhodnými redukčními činidly pro použití při chemické redukci jsou kombinace kovu, jako cínu, zinku, železa a podobně nebo kovové sloučeniny, jako chloridu chromitého, octanu chromitého a podobně s organickou nebo anorganickou kyselinou, například s kyselinou mravenči, octovou, propionovou, trifluoroctovou, p-toluensulfonovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou a podobně.
Vhodnými katalyzátory pro použití při katalytické redukci jsou běžné typy katalyzátorů, například katalyzátory na bázi platiny, a to ve formě destiček, v houbovité formě, ve formě platinové černi, koloidní platiny, oxidů platiny, platinového drátu a podobně, dále může jít o katalyzátory na bázi paladia, např. v houbovité formě, ve formě paladiové černi oxidu paladia, paladia na aktivním uhlí, koloidního paladia, paladia na síranu barnatém, paladia na uhličitanu barnatém a podobně nebo také o katalyzátory na bázi niklu, například ve formě redukovaného niklu, oxidů niklu, Raneyova niklu a podobně, použít je také možno katalyzátory na bázi kobaltu, jako redukovaný kobalt, Raneyův kobalt a podobně, katalyzátory na bázi železa, jako redukované železo, Raneyovo železo a podobně, katalyzátory na bázi mědi, jako je redukovaná měď, Raneyova měď, Ulmanova měď a podobně.
Redukce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle, které nepříznivě neovlivní průběh reakce, použít je možno vodu, methanol, ethanol, propanol, N,N-dimethylformamid nebo směsi těchto rozpouštědel. Mimo to v případě, že se při redukci použijí svrchu uvedené kyseliny, které jsou kapalné, může být taková kyselina použita i jako rozpouštědlo. Také vhodným rozpouštědlem pro použití při •9*
99
9 9
99 9
9·
9 99« |« 9··9
9
99« • 99
999« • 99 ··9 • 99 9 9
9 »99 •9
9» «9 r katalytické redukci může být nejen některé ze svrchu uvedených rozpouštědel, nýbrž také jiná běžná rozpouštědla, jako diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a podobně nebo směsi těchto rozpouštědel.
Reakční teplota při redukci není kritická, tuto reakci je možno běžně provádět za chlazení i za zahřívání.
Acylační reakce na aminoskupině
Vhodným acylačním činidlem pro použití při této acylační reakci může být například sloučenina obecného vzorce IV
R2 - OH (IV) kde
R2 znamená acyl ve svrchu uvedeném významu, nebo reaktivní derivát této látky nebo jeho sůl.
Vhodnými reaktivními deriváty na aminoskupině sloučeniny, získané eliminační reakcí s odstraněním ochranné skupiny na karboxylové skupině může být iminoskupina typu Schiffovy baze nebo její tautomerní isomer typu enaminu, vytvořený reakcí sloučeniny, získané odstraněním karboxylové skupiny s karbonylovou sloučeninou, například s aldehydem, ketonem nebo podobně, dále může jít o silylový derivát, vytvořený reakcí sloučeniny, připravené odstraněním ochranné skupiny na karboxylové skupině se silylovou sloučeninou, jako je Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)-acetamid, N-trimethylsilylacetamid a podobně, nebo může jít o derivát, vytvořený reakcí sloučeniny, získané odstraněním ochranné skupiny na karboxylové skupině s chloridem fosforečným nebo s • 4) • · • ··· fosgenem a podobně.
Vhodným reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce IV může být například halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny, například anhydrid kyseliny octové, aktivovaný ester a podobně. Z těchto látek je výhodnou látkou anhydrid kyseliny, nejvýhodnější je anhydrid kyseliny octové.. Dalším vhodným příkladem je chlorid kyseliny, azid kyseliny, směsný anhydrid s kyselinou, například se substituovanou kyselinou fosforečnou, jako je kyselina dialkylfosforečná, fenylfosforečná, difenylfosforečná, dibenzylfosfo.rečná, kyselina halogen fosforečná a podobně, kyselina dialkylfosforitá, siřičitá, thiosírová, alkansulfonová, jako methansulfonová nebo ethansulfonová, kyselina sírová, alkylkarboxylová, alifatická karboxylové kyselina, jako kyselina pivalová, pentanová, isopentanová, 2-ethylmáselná, trichloroctová a podobně, aromatická karboxylové kyselina, jako kyselina benzoová a podobně, symetrický anhydrid kyseliny, aktivovaný amid s imidazolem, 4-substituovaným imidazolem, dimethylpyrazolem, triazolem nebo tetrazolem, dále může jít o aktivovaný ester, jako kyanomethylester, methoxymethylester, dimethyl iminomethylester, obsahující skupinu (CH3) 2+N=CH-, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, trichlorfenylester, pentachlorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenylthioester, p-nitrofenylthioester, p-kresylthioester, karboxymethylthioster, pyranylester, pyridylester, piperidyl ester, 8-chinolylthioester a podobně, ester s N-hydroxysloučeninou, například s N,N-dimethylhydroxylaminem, l-hydroxy-2-(1H)-pyridonem, N-hydroxysukcinimidem,
N-hydroxybenzotriazolem, N-hydroxyftalimidem, 1-hydroxy-6-chlor-lH-benzotriazolem a podobně. Reaktivní deriváty je možno volit v závislosti na typu sloučeniny, získané odstraněním ochranné skupiny na karboxylové skupině svrchu uvedeným způsobem.
Reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle, jako je voda, aceton, dioxan, acetonitril, chloroform, »
methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, pyridin nebo jakékoliv jiné organické rozpouštědlo, které nepříznivě neovlivní průběh reakce, použít je možno také směsi rozpouštědel.
V případě, že se sloučenina, připravená odstraněním ochranné skupiny na karboxylové skupině použije ve formě volné kyseliny nebo ve formě soli, vytvořené v průběhu reakce, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti běžného kondenzačního činidla, jako je N,N'dicyklohexylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N-morfolinoethylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N'-(4-diethylaminocyklohexyl)karbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid, N, Ν' -karbonylbis(2-methylimidazol), pentamethylenketen-N-cyklohexylimin, difenylketen-N-cyklohexylimin, ethoxyacetylen, 1-alkoxy• -1-chlorethylen, trialkylfosfid, isopropylpolyfosfát, oxychlóridfosforečný, chlorid fosfority, thionylchlorid, oxalylchlorid, trifenylfosfid, 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliová sůl, intramolekuláruí sůl 2-ethyl-5-(m-sulfofenyl)isoxazoliumhydroxidu, 1-(p-chlorbenzensulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzotriazol, dále tzv. Vilsmeierovo reakční činidlo, připravené reakcí N,N-dimethylformamidu s thionylchloridem, fosgen, oxychlorid fosforečný a podobně.
• · ·· · · • · · · · ··· · · • · · · · ··· ·
Reakci je možno uskutečnit také v přítomnosti organické nebo anorganické baze,' jako hydrogenuhličitanu alkalického kovu, nižšího trialkylaminu, pyridinu, nižšího N-alkylmorfolinu, nižšího N,N-dialkylbenzylaminu a podobně.
Reakční teplota není kritická, reakci je možno běžně uskutečnit za chlazení nebo zahřívání.
Způsob 2
Sloučeninu obecného vzorce III nebo její sůl je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl podrobí eliminační reakci, při níž se odstraní ochranná skupina na aminoskupině.
Tuto reakci je možno uskutečnit podobným způsobem jako reakci podle způsobu 1 svrchu, takže je možno použít obdboných reakčních podmínek i reakčních složek, jako je baze, kyselina, katalyzátor, rozpouštědlo a podobně a také obdobné reakční teploty. Tato parametry tedy nebudou znovu uváděny.
V případě, že se sloučenina obecného vzorce III získá ve formě soli, je možno tuto sůl převést na volnou látku běžným způsobem, například neutralizací, chromatografií na sloupci, překrystalováním, chromatografií na sloupci pryskyřice k odstranění soli a podobně.
Sloučeniny, získané svrchu způsobem 1 nebo 2, je možno izolovat a čistit běžnými postupy, například • ·· ······ ·· · ··· · · · ···· • ··· · · ··· · · · ······ · · · · · • · · · · ···· ··· ·· ·· ··· ·· ··· překrystalováním, opakovaným srážením, chromatografií na sloupci a podobně.
Je nutno uvést, že každá ze sloučenin obecného vzorce I, II a III může být ve tvaru jednoho nebo většího počtu stereoisomerů, vzhledem k asymetrickým atomům uhlíku a dvojným vazbám mohou vznikat optické i geometrické isomery, všechny takové isomery a jakékoliv jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, II a III nebo jejich soli zahrnují také solváty, jako jsou hydráty a podobně.
Sloučeniny obecných vzorců I, II a III zahrnují krystalické i nekrystalické formy.
Uvedeným způsobem je možné získat deriváty peta-alaninu v dobrém výtěžku a/nebo získat určitý stereoisomer se specifickou konfigurací v dobrém výtěžku.
Sloučenina vzorce I je také meziproduktem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III. Z tohoto důvodu je získání sloučeniny vzorce I v dobrém výtěžku důležité pro účinnou výrobu sloučeniny vzorce III nebo její soli, která je účinným antagonistou glykoproteinu Ilb/IIIa.
_____y_Z_2_É_l_®_S_U
Předložený vynález je pro názornost demonstrován následujícím, podrobnějším popisem Příprav a Příkladů, které sle nejsou chápány tak, že by jakýmkoliv způsobem limitovaly nároky vynálezu.
Příprava-!)
Příprava benzylesteru 2- (S)- benzyloxykarbony lamino- betaalaninu. hydrochloridu
Směs, připravená smícháním 3,0 gj 2- (S)- benzyloxykarbony lamino-beta-alaninu, a 15,0 ml, monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, byle zahřáta v reakční bamce, opatřené Dean-Starkovým nástavcem, na teplotu 120,0 °C.
Poté, po rozpuštění výše uvedených složek, bylo ku reakční směsi nalito 90,0 ml, toluenu, a směs byla zahřívána za refluxu pod tpětným chladičem, po dobu 3,50 hodiny. Poté, po ochlazení na teplotu místnosti, byla reakční směs za vakua zahuštěna, a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu.
Získaný roztok byl postupně promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, s vodou a se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byl za vakua odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v 50,0 ml, ethylacetátu, 8 vzniklý roztok byl poté ochlazen na teplotu 0,0 °C.
Poté bylo ku roztoku přidáno za stálého míchání, po kapkách, a při teplotě 0,0 °CJ 2,13 ml, 4N roztoku kyseliny chlorovodíkobé v ethylacetátu, a následně byla tato směs za vakua zahuštěna.
Zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl solidifikován, ( převeden do pevného staVu ), přidáním směsi ethylacetátu a isopropyletheru, ( v poměru 1,0 : 1,0 )·
Poté byl pevný produkt promyt s isopropyletherem, a za vakua byl vysušen.
Bylo získáno 2,75 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
NMR,, ( DMSO-dg, delta) = spektra nukleární magnetické rezonance 3,04 - 3,29, ( 2H, m. ), 4,42 - 4,53, ( 1H, m. ), 5,02 - 5,17, ( 4H, m. ), 7,35, ( 5H, s. ), 7,37, ( 5H, a. ), 7,95, ( IH, d., J = 8,40 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 329,0* (M+ volný +1
Příprava 2)
Příprava N- terč.-butoxykarbony 1-2- (S) - benzyloxykarbonylamino- beta- slaninu
Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 2,0 gj 2- (S) benzyloxykarbonylamino- beta- alaninu, do směsi, připravené smícháním 14,0 ml, dioxanu, dále 7,0 ml, vody, a 6,94 ml, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného, bylo přidáno při teplotě 0,0 °C; 1,67 g, di-terc.-butyl-dikarbonátu.
Po uplynutí 10,0 minut, byla vzniklá reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, a poté byl8 míchána po dobu 5,0 hodin. Po následném odpaření rekakční směsi za vakua, (za účelem odstranění dioxanu). bylo pH upraveno pomocí 20,0 %ního vodného roztoku hydrogensíranu draselného na pH 3,0, a poté
byla směs extrahována a ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva postupně promyta s vodou, a se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byla za vakua odpařena*
Výsledná pevná látka byla promyta s diethyletherem, a bylo získáno 2,28 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny*
NMRr ( CDClp delta ):
1,42, ( 9H, s. ), 3,44 - 3,67, ( 2H, m. ), 4,34 - 4,42, i ( 1H
Φ. ), 5 , 13, ( 2H, s. ), 7,30 - 7 ,36,. ( 5H, m. ).
Příprava 3)
Příprava 2- (R) - benzyloxy karbony lamino- beta- aleninu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 7,26 g, jodbenzendiacetátu, ku směsi, připravené smícháním 44,0 ml, ethylacetátu, a dále 44,0 ml, acetonitrilu, a 22,0 ml, vody, bylo přidáno za stálého míchání, a při teplotě místnosti, 5,0 g, 2- ( R)- benzyloxykarbonylamino-sukcinamové kyseliny *
Poté, co byla reakční směs míchána po dobu 3,0 hodin, byla ochlazena na teplotu 5,0 °C, a následně byla dále míchána po dobu 2,0 hodin. Nerozpustný materiál byl ze směsi izolován filtrací, a po promytí s ethylacetátem, byl za sníženého tlaku vysušen.
Bylo získáno 4,15 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky* • · ···· • · • ··♦
22.
Infračervená spektrometrie, ( KBr ):
3303,5„ 3027,7,- 2948,6, 1693,2, 1656,5, 1623,8, 1592,9,
1542,8 cm1;
NMR, ( DO- TFA, delta ):
3,35, ( 1H, d.d., J = 13,40 a 8,70 Hz ), 3,57, ( 1H, d.d.,
J = 13,40, a 5,30 Hz ), 4,57, ( 1H, d.d., J = 8,70, a 5,30 Hz ),
5,16, ( 2H, s. ), 7,43, ( 5H, s. );
Hmotnostní spektrometrie, (m/z): 239,0, ( M+H)+J
Teplota tání : 238,0 °C, ( rozklad )J
Optická otáčivost,/βΙίθ/ρθ: 8,60°, ( c = 1,0 \ IN vodný roztok hydroxidu sodného),
Příprava 4)
Příprava methylesteru 2- (R) - benzyloxykarbonylamino- betaalaninu. hydrochloridu V
V atmosféře dusíku, a při teplotě 4,0 °C, bylo přidáno ku 25,0 ml, methanolu, po kapkách, 3,22 ml, thi ony lehl oridu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 30,0 minut, a po přidání 3,0 g*t 2- (R) - benzyloxykarbonylaminobeta- alaninu, ( získaného v rámci předchozí, výše popsané Přípravy 4), byla reakční směs vy temperována na teplotu místnosti, a poté byla přes noc míchána»
Poté byl nerozpustný materiál ze směsi izolován filtrací, a po promytí s diisopropyletherem, byl za sníženého tlaku vyaušen.
·· ···
Bylo získáno 3,15 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bil® zbarvené, pevné látky.
Infračervená spektrometrie, ( KBr):
3365,2, 3317,0, 2950,5, 2885,,0,, 2850,3, 1733,7, 1695,1,
1594,6, 1537,0 cm”1;
NMR,, ( DMSO-dg, delta ): ,
3,00 - 3,24, ( 2H, m. ), 3,68, ( 3H, a. ), 4,39 - 4,51, ( 1H, m. ), 5,07, ( 2H, a. ), 7,73, ( 5H,. a. ), 7,94, ( 1H, d., J = 8,20 Hz );
Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 253,0, ( M+H)+;
Teplota tání : 166,0 - 166,50 °CJ
Optická otáčivost,/alfa/pQ : 39,2°, ( c = 1,0J methanol);
Příprava 5)
Příprava ethyle steru 2- (R) - benžyloxykarbonylamino- beta-r alaninu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházející Přípravy 4), byla připravena i žádaná, v nadpise uvedená sloučenina·.
·· ····
9 ···
Infračervená spektrometrie,( KBr):
3322.. 7, 2863,8,, 1727,9, 1695,¼ 1596,8,. 1540,8 cm1;
NMR,. ( DMSO-dg, delta ):
1.18., ( 3H„ t., J = 7,10 Hz ), 3,06, ( 1H, d.d., J = 13,00, a 9,40 Hz ), 3,22, ( 1H, d.d., J = 13,00, a 4,70 Hz ),4,13, ( 2H,. k., J = 7,10 Hz ), 4,36 - 4,48, ( 1H, m. ), 5,08, ( 2H, s. ), 7,37,. ( 5H, s. ), 7,94,. ( 1H, d., J = 8,20 Hz );
Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 267,0, (M+H)+;
Teplota tání : 141,0 - 141,50 °c;
Optická otáčivost,/θΙΓθ/ρθ: 39°; ( c = 1,0, methanol )J
Příprava 6)
Příprava ethylesteru 2- (S) - benzyloxykarbonylamino- betaalaninu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přípravy 4), byle připravena i žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Infračervená spektrometrie,/ KBr):
3324,7,. 2869,6, 1727,9, 1695,1, 1596,8, 1540,8 cm1;
NMR, ( DMSO-d6, delta ):
25~
1,18„ ( 3Η, t., J = 7,10 Hz ), 3,06, ( 1H, d.d., J = 13,0, a 9,40 Hz ), 3,22,. ( 1H, d.d., J = 13,0 a 4,70 Hz ), 4,13, ( 2H, k., J = 7,10 Hz ),, 4,36 - 4,48, ( 1H, m. ), 5,06, ( 2H, s. )„ 7,37,. ( 5H, s. ), 7,94,. ( 1H, d., J = 8,20 Hz );
Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 267,0, (M+H)+J
Teplota tání : 141,3 - 141,8 c°J
Optická otáčivoat,/elfa/p°: -39,1°,( c = 1,0J methanol)J
Příprava 7)
Příprava methylesteru N-/ (R) -1-/3-( 1-terč.-but oxykarbony 14-piperidyl)-propionyl/-3tipiperidylkarbonyl/- 2- (S)- benzyloxykarbonylamino- beta- alaninu
Ku směsi, připravené amícháním 20,0 g^ (R)- 1-/3-( 1terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)- propionyl/- 3-piperidinkarboxylové kyseliny, dále 17,20 g, methylesteru 2- (S) -benzyloxykarbonylamino-beta-alaninu. hydrochloridu, a 8,07 g, 1-hydroxybenzotriazolu, ve 200,0 ml, N,N- dimethylformamidu, bylo přidáno po kapkách, a při teplotě 0,0 °CJ 10,90 ml, 1ethyl-3-( 3-dimethylaminopropyl)- karbodiimidu, a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 4,0 °C, po dobu 19,0 hodin.
Poté, po nalití do 500,0 ml, ledem vychlazené vody, byla směs 2x extrahována vždy a 500,0 ml, ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty postupně promyty s codou, a s nasyceným vodným roztokem hydro-
• ·· · · φ φ φ φ · ·· φφφ · φ φ φφφφ φφφφ · Φφφφ φ ·· • Φ φφφ φ φφφφ · φφφ φφ φ φφφ • ΦΦ φφ φφ φφφ φφ φφφ genuhličitanu sodného, a se solankou, a poté, po vysušení se síranem sodným, byly za vakua odpařeny.
Vzniklý zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi n-hexan : ethylacetát, v poměru 1,0 : 1,0, až po samotný ethylacetát, jako elučního činidla.
Bylo získáno 30,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.
Infračervená spektrometrie,( KBr):
3307, 2933,, 1724, 1689, 1535,, 1434, 1365, 1272,l243
1164, cnT1;
NMR, ( CDCly delta ):
0,97 - 1,38, ( 2H, m. ), 1,46, ( 9H, s. ), 1,53 - 1,67,( 7H,
m. ), 2,27 - 2,67,. ( 6H, m. ), 3,23 - 3,39,; ( 3H, m. ),3,69, ( 3H, s.. ), 3,54 - 3,61, ( 1H, m. ), 4,07 - 4,U, ( 4H,m. ),
4,46 - 4,51,. ( 1H,: m. ), 5,12,. ( 2H, s. ),. 6,39 - 6,43,( 1H„
m. ), 7,32 - 7,35, ( 5H,m. ).
»4. Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 503,0,( M-Bok +2 ) J
Příprava 8)
Příprava methylesterú N-/- (S) - 1-/3-( 1-terc.- butoxykarbonyl-4-piperidyl)- propionyl/-3- piperidyIkarbony1/-2- (S) benzyloxykarbonylamino- beta- alaninu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházející
Přípravy 7), byla připravena i žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
• 4 ··· ·
4 • 444 ··· • 44
NMRr ( CDClp delta ):
0,98 - 1,84, ( 11H, m. ),' 1,45, ( 9H, a. ), 2,30 - 2,38, ( 3H, m. ), 2,59 - 2,71, ( 2H, m. ), 3,32 - 4,10, ( 8H, m. ), 3,76, ( 3H, a. ), 4,40 - 4,50r ( 1H, m. ), 5,09, ( 1H, ABk, m., J = 12,30 Hz ), 5,13, ( 1H, ABk, J = 12,30 Hz ), 7,31 7,37, ( 5H, m. ).
Hmotnostní spektrometrie,( m/z):
625,0,( M+NS)+;
Příprava 9)
Příprava methylesteru N-/- (S) -1-/3-( 1-terč.-butoxykarbonyl4-piperidyl)- propionyl/-3-piperidylkarbony1/-2- (R) - benzyloxykarbonylamino- beta- alaninu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přípravy 7), byla připravena i žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
NMR,; ( CDClp delta ):
0,97 - 1,77,, ( 11H, m. ), 1,46, ( 9H, a. ), 2,35 - 2,68, (5H, m. ), 3,27 - 4,21, ( 8H, m. ), 3,70, ( 3H, m. ), 4,47- 4,53, ( 1H, m. ), 5,13, ( 2H, a. ), 7,32 - 7,38, ( 5H, m. ).
Hmotnostní spektrometrie, (m/z): 625,0,.(M+Na) *
Příprava 10)
Příprava benzylesteru N-/- (R) - 1-/ 3- (1-terc.- butoxykarbonyl- 4- piperidyl)-propionyl/-3- piperidylkarbonyl/- 2- (S) benzyloxykarbonylamino- beta- alaninu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přípravy 7), byla připravena i žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Infračervená spektrometrie,(KBr):
1720, 1710, 1691, 1651, cm’1;
NMR, ( CDC13, delta ):
0,92 - 1,15, ( 2H, m. ), 1,25 - 2,67, ( 15H, m. ), 1,46, (9H, s. ), 3,12 - 4,24, ( 7H, m. ), 4,46 - 4,58, ( 1H, m. ), 5,00 - 5,18, ( 4H, m. ), 6,40, ( 1H, d., J = 9,30 Hz ), 7,23 7,37, ( 10 H, m. );
Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 701,0,( M+Na)+J
Příprava 11)
Příprava ethylesteru N-/- (R) - 1-/3-( 1-terč.-butoxykarbony14-piperidyl)- propionyl/- 3-piperidylkarbonyl/-2- (S) - benzyloxykarbonylamino- beta- alaninu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přípravy 7), byla připravena i žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Infračervená spektrometrie,( KBr):
IQ • 99 ·· ·♦· ·· ·
3309,2, 2977,5, 2935,1, 1535,1, cm1; 2859,9, 1726,0, 1689,3, r 1652,7,
NMR, ( DMSO-d6, delta ):
0,89 - 1,90, ( 11H, nu, ), ( 9H,. s. ), 2,20 - 2,80, ( 1,18, ( 6H, m., 3H, t., J ), 2,80 - = 7,10 3,60, < H2 ), 1,38, [ 3H, nu ) ,
3,65 - 4,45, ( 7H, m. ), 5,04, ( 2H, s. ), 7,31, ( 1H, d.d. , J = 8,00 a 3,80 Hz ), 7,95 - 8,10, ( 1H, m. );
Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 639,0,(M+Na)+;
Příprava 12)
Příprava methylesteru N-/ - (R) - 1-/ 3- ( 1-terč.-butoxykarbony 1-4-piperidyl)- propionyl - 3 - piperidylkarbony1/- 2- (R) benzyloxykarbonylamino- beta- alaninu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přípravy 7), byla připravena i žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Infračeervená spektrometrie,( KBř):
3399,2„ 2935,1, 2859,.9, 1726,0, 1689,3, 1535,1, cm1;
NMR, ( DMSO-d6, delta ):
0,80 - 1,90, ( 11H, nu, ), 1,38, ( 9H, s., ), 2,20 - 2,80, ( 6H, m,., ), 2,80 - 4,00, ( 6H, m. ), 3,61,. ( 3H, s. ), 4,10 - 4,45,
3ο
• 44 ·· 4 • 44· 4 4 • 4 • 4 4 4*4 4 4 4 4 • 4 4
4 * * • * 4 •
4 4 4 ··· 44 - 4 4 44 4 44* 4 4 4 4 4 * 4 «
( 2H, m. ), 5,04, ( 2H, s. ), 7,36, ( 5H, a. ), 7,64, ( 1H, d., J = 8,10 Hz ), 7,95 - 8,15, ( 1Hř a. ).
Hmotnostní spektrometrie, ( m/z): 603,0,(M+H)+,625,0,(M+Na)+J
Příprava 13)
Příprava ethylesteru N- /(R) - 1- /3-(1- terč.-butoxykarbony14- piperidyl) - propionyl/-3- piperidylkarbony1/- 2- (R)-benzyloxy karbony lamino- beta- slaninu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přípravy 7), byla připravena i žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Infračervená spektrometrie,( KBr):
3309,2, 2977,5,. 2935,1, 2859,9, 1726,0, 1689,3, 1654,6,
1533,1, cm“1;
NMR,. ( DMSO-dg, delts ):
0,80 - 1,90, ( 11H, m. ), 1,17,- ( 3H, t., J = 7,10 Hz ), 1,38, ( 9H, s. ), 2,20 - 2,80, ( 6H, m. ), 2,80 - 3,50, ( 3H, m. ) , 3,65 - 4,-45, ( 7H, m. ), 5,04, ( 2H, a..), 7,36, ( 5H, s. ) , 7,62, ( 1H, d., J = 8,10 Hz ), 7,95 - 8,10, ( 1H, m. ).
Hmotnostní spektrometrie,(m/z):
617,0,(M+H)+,639,0,(M+Na)+;
3Ί • ♦· *· Φ·«· »1 φφφ φφφ φφφ • «φφ · φ φφφ · · φφφ φφ φ φφ φ ··· *φ φφ Φ·Φ φφ φφφ
Příprava 14)
Příprava methylesteru Ν— /—(R)—1— /3-(1- terč.- butoxykarbonyl4-piperidyl)- propionyl/- 3 - piperidylkarbony1/- 2-(S) - benzyloxykarbonylamino - beta - slaninu
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 1,0 g, kyseliny (R)— 1—/ 3- (1-terc.- butoxykarbonyl-4-piperidyl)-propionyl/-3- pi peridinkarboxylové, ve 20,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno v atmosféře dusíku, a při teplotě minus 15,0 °C, ζθ stálého míchání, pó kapkách, 356,0 yul isobutylchlorformiátu, a 300,0 /U1 4- methylníorfolinu, a vzniklá reakční směs byla přidána za stálého míchání, v atmosféře dusíku, ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním 783,0 mg, methylesteru 2-(S) benzyloxykarbonylamino - beta - slaninu, hydrochloridu, a g ' N-( trimethylsilyl)-acetamidu. hydrochloridu, ve 30,0 ml, tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs byla po vytemperování na teplotu místnosti míchána po dobu 2,0 hodin, přičemž se rozdělila na vodnou a ethylácetátovou vrstvu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva postupně promyta s vodou, s vodným, 5,0 %ním roztokem hydrogensíranu draselného, s 5,0 =ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, bylo rozpouštědlo odpařeno.
Zbytek, byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi n-hexan : ethylacetát, v poměru 1,0 : 6,0 až po samotný ethylacetát, jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,36 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky pěnovitého charakteru, která by18 identická se sloučeninou, připravenou v rámci výše popsané Přípravy 7).
32.
φφ ΦΦΦΦ φφ ♦ « · φ φφφ •φφ φ ΦΦΦΦ φ φ φ φφ φφ ·♦· φ* φ
Příprava 13·))
Příprava methyle steru N- / (R) - 1- /3-( 1-terc.,-butoxykarbonyl4- piperidyl)- propionyl/-3- piperidylkarbonyl/-2-(S)- benzyloxykarbonylamino- beta- slaninu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g, (R)- 1- /3(1-terc.- butoxykarbonyl-4-piperidyl)-propionyl/- 3- piperidin karboxylové kyseliny, a 210,0 yul Ν,Ν-dimethylformamidu, ve 10,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno v atmosféře dusíku, po kapkách, a při teplotě 4,0 °G, 240,0 /U1 oxalylchloridu.
V předcházející operaci připraveny roztok byl poté přidán za míchání, po kapkách, a v atmosféře dusíku, ku roztoku, získanému rozpuštěním 940,0 mg, methyle steru 2-( S) - benzyloxykarbonylamino- beta- slaninu, hydrochloridu, a 2,85 g, N ( trimethylsilyl) - acetamidu, v 10,0 ml, N,N- dimethylformamidu, a vychlazeného v ledem chlazené lázni.
Vzniklá reakční směs byla po té:rvy temper ována na teplotu místnosti, a poté, co byla míchána po dobu 2,0 hodin, byla vytřepána se směsí ethylacetátu a hexanu a vody. Poté, co byla organická a vodná fáze odděleny, byla organická vrstva postupně promyta s vodou, s 5,0 %ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a poté byla vysušena se síranem sodným.
Po následném odpaření rozpouštědla, byl vzniklý zbytek přečištěn chromátografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi n-hexan : ethylacetát, v poměrech od 1,0 : 6,0 až po samotný ethylacetát, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,89 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky pánovitého charakteru, která je identická i se sloučeninou , získanou v rámci předcházející? Přípravy 14).
·<
9 ··· • ·* ·· »·«4 ··· ·· « · 9 9 9 999
999 9 9 999 999'
9 9 ·« · 9 99
999 9Λ 99 999 99999
Příprava 16)
Přípravě N- ( t- butoxykarbonyl)- 2-(S)- acetylamino- betaalaninu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,15 g, N-( t- butoxykarbonyl)- 2- (S) - benzyloxykarbonylamino - beta-alaninu, ve 120,0 ml, methanolu,, bylo přidáno 1,20.g, 10,0 %ního palladia na aktivním uhlí ,( 50,0 %ná vlhkost ), a do vzniklé reakční směsi, intenzivně mícháně, byl vháněn po dobu 1,0 hodiny plynný vodík.
Poté byl katalyzátor ofdtraněn filtrací, a získaný filtrát byl za vaku8 odpařen. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 70,0 ml, tetrahydrofuranu, a po vychlazení na teplotu 0,0 °C, bylo ku vzniklému roztoku přidáno 36,0 ml, 1N roztoku hydroxidu sodného, a poté ještě za stálého míchání, po kapkách, 3,77 ml, acetanhydridu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 0,0 °C ještě po dobu další 1,0 hodiny, a poté bylo pH reakční směsi upraveno pomocí 20,0 %ního roztoku hydrogensíranu draselného ( vodného), na hodnotu 2,50. Poté byla výsledná směs 2x extrahována se směsí, připravenou smícháním 200,0 ml, ethylacetátu a 100,0 ml, tetrahydrofuranu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty vysušeny se síranem sodným, a poté byly za vakua odpařeny. Vzniklý zbytek byl překrystalizován z diethyletheru, a bylo získáno 3,17 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Infračervená spektrometrie,( KBr):
3370, 33O3$; 1707, 1689, 1612, 1552, 1513, U31, 1386,
1369, 1309, 1277, 1254, 1173, cm1;
NMR, ( DMSO-dg, delta):
1,37, ( 9H, s. ), 1,83, ( 3H, s. ), 3,21 - 3,27,. ( 2H, m. ),
• ·· • · • ··· ·» • · • · ···· • ·· • · • · ··
·· ·· ·· ··· ·· ··
4,18 - 4,28,, ( 1H, m. ), 6,75 - 6,85, ( 1H, m. ), 7,99, ( 1H, d., J = 7,90 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie, (m/z): 245,0,( M-H)“J
Příprava 17)
Příprava benzylesteru N-( t- butoxykarbonyl)- 2-(S)- acetylemino- beta- alaninu
Ku směsi, připravené smícháním 3,0 g, N- ( t- butoxykarbonyl)- 2-(S)- acetylamino - beta- alaninu, ve 60,0 ml, N,N dimethylformamidu, bylo přidáno při teplotě minus 2,0 °CJ 2,05 g, hydrogenuhličitanu sodného, a poté, za stálého míchání, byl přidán z kapací dělídí nálevky roztok, získaný rozpuštěním benzylbromidu v 60,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána přes noc při teplotě cca 26,0 °C, a poté byla nalita do směsi, připravené smícháním 300,0 ml, ledem vychlazené vody,-a 500,0 ml, směsi, získané smícháním hexanu a ethylacetátu, v poměru 8,0 : 2,0.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná vrstva extrahována opstě se směsí, ( 300,0 ml ), hexanu a ethylacetátu, ( 8,0 : 2,0 ). Poté byly spojené organické extrakty promyty s vodou, ( 2x vždy se 300,0 fcl ), a poté se 300,0 ml, solanky, a následně byly po vysušení se síranem sodným za vakua odpařeny.
Vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií ne silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 8,0 : 2,0 ), jako elučního činidla.
Bylo získáno 3,68 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
• ·· • · · • · ·· ·· ··· · ·· • · · · · • · ··· · ·
3f • · · · · • · · ·· · · ·
Infračervená spektrometrie,( KBr) •
3361r 3324, 1739, 1687, 1650, 1536, 1456, 1440, 1392, cm’1;
1369, 1346, 1319, 1278, 1251, 1203, 1174,.
NMR, ( CDGly •dg, delta ):
1,42, ( 9H, m. ), 2,03, ( 3H, s. ), 3,51 - 3,56, (2H, m., ),
4,60 - 4,68, ( 1H, m. ), 4,80, ( 1H, š. >, 5,18, ( 2H, s. ),
7,36, ( 5H, podobnost ae singletem ).
Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 237,0,( M-Bok+2H)+;
P ř í p r a v a 18)
Příprava benzylesteru 2-( S) - acetylamino- beta- alaninu. hydrochloridu
Ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním 3,44 g, benzylesteru N- ( t- butoxykarbony1)- 2-(S)- acetylamino- beta- alaninu, ve 35,0 ml, ethyleče tátu, bylo přidáno 25,50 ml, 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylácetátu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místností po dobu 2,50 hodiny, a poté bylo rozpouštědlo dekantováno. Vzniklý zbytek byl několikráte promyt s diethyletherem, a poté byl za vakua vysušen.
Bylo získáno 2,31 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky práškovítého charakteru.
Infračeervená spektrometrie,( KBr):
3413, 3245, 1739, 1660, 1612, 1537, 1500, 1454, 1377,
1307, 1220,.. 1166, cm’1;
NMR, ( DMSO- d6, delta ):
1,89, ( 3H, a. ), 3,03 - 3,28, ( 2H, m., ), 4,54 - 4,65, ( 1H,
š. ), 8,67, ( 1H, d., J = 7,70 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie,( m/z): 237,0,( M+H);
Příprava 19)
Příprava benzylesteru N-(R) - 1- ( t- butoxykarbonyl)- 3- piperidylkarbonyl/- 2» (S) - acetylamino- beta- alaninu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,86 g, benzylesteru 2-(S) - acetylamino- beta- alaninu. hydrochloridu, dále 1,64 g kyseliny N- (t- butoxykarbonyl)- 3- (R)- nikotinové, ( kyselina nikotinová = kyselina 3-pyridinkarboxylová ), a 0,97 g, 1-hydroxybenzotriazolu, ve 25,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno při teplotě 0,0 °C, 1,31 ml, 1-ethyl-3-( 3- dimethylaminopropyl)- karbodiimidu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po Sobu 2,0 hodin, a poté byla ηθlita do směsi ledové vody, a ethylacetátu.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promytá s vodou, dále s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se síranem sodným byla za vakua odpařena.
Vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií ne silikagelu, ze použití směsi chloroform : methanol, ( 95,0 : 5,0), jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,84 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
• · ·· ···· ·· • · · · · · ··· · ···· · ·
Infračervená spektrometrie, ( SSlm'- )::
3300,, 2938,. 1741, 1666, 1648, 1552, 1533, I469r U34r
1367, 1301, 1265, 1241,, 1551 , cm”1;
NMR, ( cdci3, delta ):
1 ,46, ( 9H, s . ), 1,55 - 1,77, ( 4H, m. ), 2,04, ( 3H, s. ),
2,10 - 2,22, ( 1H, š. ), 3,10, ( 2H, š. ), 3,79, ( 2H, š. ),
3,64 “ 3,67,, ( 2H, m. ), 3,79 - 3,85, ( 1H, š. ), , 4,62 - 4,71
( 1H, m. ), 5 ,18, a 5,30, ( celkový ) 2H, s. ), 7,26 - 7,40 ,
( 5H, m. ).
Hmotnostní spektrometrie,( m/z):
348,0, (Μ-Bok +2H)+;
Příprava 20)
Příprava benzylesteru N-/-(R)- 3-piperidylkarbonyl/-2-(S)- acetylamino- beta- alaninu. hydrochloridu
Ku ledem vychlazenému roztoku 2,70 g, benzylesteru N-/(R)1 —( t- butoxykarbonyl)· - 3- piperidylkarbonyl/- 2-(S)- acetylamino- beta- alaninu, bylo přidáno 25,50 ml, 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethyláce tátu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,50 hodiny. Poté bylo rozpouštědlo dekentováno, a vzniklý zbytek byl několikráte promyt s diethyletherem, a a poté byl za vakua vysušen.
Bylo získáno 2,29 g, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovítého charakteru.
·♦ • ··
Infračervená spektrometrie, ( film ):
3267, 3064, 2958, 1741, 1656, 1543, U52, 1376,cm1
NMR,. ( DMSO-dg, delta ):
l, 45 - 1,87, ( 4H, m., ), 1,91, ( 3H, s. ), 2,62 - 2,85,( 3H,
m. ), 3,09 - 3,46, ( 4H, m. ), 4,38 - 4,42, ( 1H, m., ),5,01
5,14, ( 2H, m., ), 7,37 - 7,39, ( 5H, m. ), 8,37 - 8,41,( 2H,
m. ), 8,78, ( 1H, š. ), 8,98, ( 1H, š. );
Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 348,0,( M+H)+;
Příklad 1)
Příprava N- /- (R) - 1- /3-( 1- terč.-butoxykarbony1—4-piperidyl)- propionyl/ - 3- piperidylkarbonyl/- 2-(S) - acetylaminobeta - alaninu
Směs, připravená smícháním 20,0 g, methylesteru N- /-(R)-
1- /3- ( 1- terč.- butoxykarbonyl- 4- piperidyl)- propionyl/ 3- piperidylkarbonyl/- 2-(S)- benzyloxykarbonylamino- beta alaninu, a 5,0 g, 10,0 %ního palladia na aktivním uhlí, ( 50,0 %ní vlhkost ), ve 500,0 ml, methanolu, byla intenzivně míchána při teplotě místnosti, a tlaku 0,101 MPa vodíku.
Po uplynutí 2,0 hodin, byl nerozpuštěný materiál odstraněn filtrací, a získaný filtrát byl za vakua zahuštěn. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 200,0 ml, tetrahydrofuranu, a tento roztok byl vychlazen ne teplotu 0,0 °C. Poté byl ku zmíněnému roztoku přidán 1N vodný roztok hvdroxidu lithného, ( 116,0 ml), tak, aby přidávání probíhalo během 15,0 minut, a při teplotě 0,0 - 3,0 °C.
Poté, cb~byla reakční směs míchána při teplotě 0,0 °C po dobu 45,0 minut, bylo k ní přidáno během 15,0 minut, a při teplotě 0,0 - 4,0 °C 6,89 ml, acetanhydridu, a směs byla míchána při teplotě 0,0 °C po dobu 30,0 minut. Po následném přidání 150,0 ml, diethyletheru, byla vodná vrstva ze směsi oddělena, a po úpravě pH na hodnotu 2,50 pomocí 20,0 %ního roztoku hydrogensíranu draselného, byla směs extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byl extrakt vysušen se síranem sodným, a za vaku8 byl zahuštěn.
Bylo získáno 16,30 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.
Infračervená spektrometrie,( KBr): 3303, 2931, 1732, 1664, 1544, 1475, U36, cm’1;
• ·· «····· ·· · ·· · · · · · · ·· ···· · ···· · · · i ·······♦* fy# ...............
NMR, ( CDC13, delta ): l, 07- 1,25, ( 2H, m. ), m. ), 1,89 - 1,95, ( 2H, ( 3H, m. ), 2,61 - 2,73, 3,56 - 3,84,, ( 3H,; m. ), ( 1H, m., ), 7,43 - 7,51 l, 44, ( 9H, s. ), 1,51 - 1,76, ( 7H, m. ), 2,05, ( 3H, s. ), 2,35 - 2,39, ( 2H, m. ), 3,24 - 3,35r ( 2H, m. ), 4,06 - 4,20, ( 3H, m. ), 4,33 - 4,60, , ( 2H, m. ).
519,0, (M+Ns)+;
Hmotnostní spektrometrie,(m/z):
Příklad 2)
Příprava N- / (S)- 1-/3- ( 1-terč.-butoxykarbonyl-4- piperidyl)propionyl/ - 3 - piperidylkarbonyl/- 2-(S)~ acetylamino - betaalaninu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 1), byla z methylesteru N- /-(S)- 1- /3- (1-terc.butoxykarbonyl- 4- piperidyl)- propionyl/-3-piperidylkarbonyl/-
2- (S)- benzyloxykarbonylamino - beta - alaninu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Infračervená spektrometrie,( KBr):
3311, 1738, 1678, 1668, 1655, cm’1;
NMR, ( CDC1,, delta ):
1 ,00 - 2,”, ( 11H, m., ), 1,45, ( 9H, s. ), 2,03, ( 3H, s. ),
2,33 - 2,40, ( 3H, m. 2, 60 - 2,73, ( 2H, m., ), 3,06 - 3,26
( 2H, m. ), 3,48 - 4,5é, ( 9H, m. ), 7,52 - 7,58, ( 1H, m. > , ( 1H, m. ), 7,70, ( 1H, d., J = 7,00 Hz );
Hmotnostní spektrometrie,( m/z):
497,0,(M+ +1);
Příklad 3)
Příprava N- /- (S) -1- /3- ( 1-terc.- butoxykarbonyl-4-piperidyl)-_propionyl/ - 3- piperidylkarbonyl/-2- (R)- ecetylamino -beta- alaninu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), byla za použití methylesteru N- /-(S)- 1- /3- (1- terč.- butoxykarbonyl - 4- piperidyl)- propionyl/- 3- piperidylkarbony1/2-(r) - benzyloxykarbonylamino - beta- alaninu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Infračerveneá spektrometrie, (KBr):
3311,.. 1738,. 1720, 1676, 1668, 1655, cm1;
NMR, ( CDCl-p delta ):
1,01 - 2,06, ( 11H, m. ), 1,45, ( 9H, s. ), 2,06, ( 3H, s. ),
2,12 - 2,40, ( 3H,, m. ), 2,61 - 2,73,: ( 2H, m. ), 3,09 - 3,86, ( 6H, m., ), 4,00 - 4,64, ( 3H, m. ), 7,39 - 7,43, ( 1H, m. ).
-IHmotnostní spektrometrie,( m/z): . 497,0,(M +1);
Příklad 4)
Přípravě N- /-(R)- 1- /3- ( 1- terč.- butoxykarbonyl - 4- piperidyl) - propionyl/- 3- piperidylkarbonyl/- 2-(S)- acetyl amino - beta- alaninu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), byla za použití ethylesteru N-/ -(R) - 1- /3- ( 1- terč.- butoxykarbonyl- 4- piperidyl)- propionyl/- 3- piperidylkarbonyl/-2- (S) - benzyloxykarbonylamino- beta- alaninu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která je identická ae sloučeninou, připravenou v rámci Příkladu 1 )*.
Příklad?) rříprava N- /- (R)- 1- /3- (1- terč.- butoxykarbonyl- 4- piperidyl) - propionyl/- 3-piperidylkarbonyl/- 2-(R)- acetylemino-beta- alaninu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), byla za použití methylesteru N- /-(R)- 1- /3-( 1- teirc.- butoxykarbonyl- 4- piperidyl)- propionyl/- 3- piperidylkarbonyl/ _2-(R)- benzyloxykarbonylamino- beta - alaninu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Infračervená spektrometrie, (KBr):
3305, 2975,6, 2933,2, 2861,8,, 1733,7, 1660,4, 1544,7 cm1;
• · ♦ · ···· ·· • · · · · · ·♦· · τ ··♦ · í • ··· I 9 9 9 · ··· ·· ·· ··* ♦· ·«·
NMR, ( DMSO-dg, delta ):
0,90 - 1,95, ( 11H, m. ), 1,38, ( 9H, a. ), 1,84, ( 3H, s. ), 2,20 - 2,80, ( 5H, m. ), 2,80 - 3,60, ( 4H, m. ), 3,70 - 4,00, ( 3H,m. ), 4,20 - 4,45, ( 4H, m. ), 7,90 - 8,10, , ( 2H, m. );
Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 495,0,(M-H)“J
Příklad 6)
Příprava N- /- (R) - 1- /3-(1- terc.-butoxykarbonyl- 4- piperidyl)- propionyl/- 3- piperidyIkarbonyl/- 2-(R)- ačetylamino beta- alaninu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5), byla za použití ethylaesteru N- /- (R)- 1-/ 3- (1- terč.- butoxykarbonyl- 4- piperidyl)- propionyl/-3- piperidyIkarbonyl/-2-(R)- benzyloxykarbonylamino - beta- alaninu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která je identická se sloučeninou, připravenou v rámci Příkladu 5).
příklad 7)
Příprava N- /-(R)- 1- /3- ( 1-terc.- butoxykarbonyl-4-piperidyl)- propionyl/- 3- piperidyIkarbonyl/- 2-(S)- acetylamino - beta- alaninu
Směs, připravená smícháním 540,0 ml, benzylesteru N-/(R)-1 - /3- ( 1- terc.- butoxykarbonyl - 4 - piperidyl)-propiony1/-
3- piperidylkarbonyl/- 2- (S) - benzyloxykarbonylamino- beta alaninu, dále 0,046 ml, kyseliny octové, a 108,0 mg, 10,0 %ního palladia na aktivním uhlí v 11,0 ml, methanolu, byla hydrogenována při atmosferickém tlaku po dobu 1,50 hodiny.
Poté byl katalyzátor z reakční směsi odstraněn filtrací, a filtrát byl za vakua zahuštěn. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve směsi, připravené smícháním 4,80 ml, dioxanu, a 2,46 ml, 1N vodného roztoku hvdroxidu sodného, a po vychlazení na teplotu 0,0 °C, bylo přidáno po kapkách 0,12 ml, acetanhydridu.
Poté, co byle reakční směs vytemperována po uplynutí 5,0 minut n8 teplotu místnosti, byly do reakční směsi nality voda a ethylacetát, a po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva upravena pomocí 5,0 %ního vodného roztoku hydrogensíranu draselného na pH 3,0, a poté byla 3x extrahována s ethylacetátem.
Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty promyty se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byly za vakua odpařeny.
Bylo získáno 332,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla identická se sloučeninou, připravenou v rámci výše popsaného Příkladu 1).
Příklad 8)
Příprava N- /-(R)- 1-/3- (4- piperidyl )- propionyl/- 3-piperidylkarbonyl/- 2- (S) - a čety lamino - beta - alaninu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 14,90 g, N- (R)- 1/ 3- ( 1-terc.- butoxykarbonyl - 4 - piperidyl)- propionyl /-
« ·
-3- piperidylkarbonyl/ - 2- (S)- acetylemino - bet8- slaninu, ve 150,0 ml, ethylacetátu, bylo přidáno po kapkách, během 10,0 minut, a při teplotě 0,0 °C, 74,80 ml, 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu.
Poté, co byla reakční směs míchána po dobu 1,0 hodiny a 20,0 minut, byla vzniklá, bíle zba vená pevná látka izolována filtrací, a poté byla za vakua vysušena. Poté byla získaná látka práškovitého charakteru rozpuštěna ve 150,0 ml, vody, a získaný roztok byl neutralizován pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, na pH 6,50. Poté byl roztok zahuštěn na objem cca 100,0 ml, a nanesen na sloupec ODS ( Disogel. 120 SP^R^), a eluován se směsí 4,0 - 6,0 % ního acetonitrilu ve vodě.
Získaný eluent byl za vakua zahuštěn, a zbytek byl rozpuštěn ve 200,0 ml, 0,5 %ního vodného ethanolu, a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Výslednýpevný produkt byl izolován filtrací, a za vakua byl vysušen.
Bylo získáno 6,85 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Infračervená spektrometrie, (KBr):
3430, 2942, 2861, 1630, 1610, 1475, 1444, 1394, cm’1;
NMR, ( D20, delta ):
1,37 - 1,94, ( 11H, m., ), 2,03, ( 3H, s. ), 2,35 - 2,54, (3H,
m. ), 2,85 - 3,06, ( 3H, m. ), 3,21 - 3,47, ( 4H, m. ), 3,63 3,74, ( 1H, m. ), 3,89 - 3,92, ( 1H, m. ), 4,15 - 4,31, ( 1H, m. ), 4,35 - 4,41, ( 1H, m. ).
Hmotnostní spektrometrie,(m/z):
397,0,( M+ + 1);
Teplota tání :
233,0 °c;
í
Optická otáčivost,/alfa/p6 ; -11,8°, ( c = 1,0, methanol);
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
^19^32^4%* • •
Vypočteno : C 52,76, H 8,39, N 12,95, %
Nelezeno : C 52,42, H 8,92, N '2,84, %
Příklad 9)
Příprava N- /- (S) - 1- /3- /4 - piperidyl)- propionyl/- 3- piperidyIkarbony 1/ - 2-(S) - acetylamino - beta - alaninu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 8), byla za použití N- /-(S)- 1- /3 - (1- terč. butoxykerbonyl - 4 - piperidyl)- propionyl/ - 3- piperidylkarbonyl/- 2-(S) - acetylamino - beta- alaninu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Infračervená spektrometrie, ( KBr): 2947, 2858, 1666, 1628, 1599, cm’1;
NMR,. ( D2O, delta ):
1 ,30 - 2,30,. ( 1 1H, m., ), 2,03, ( 3H, s. ), 2,35 - 2,55, (3H,
m. ), 2,81 - 3,05, ( 3H, m. ), 3, 12 - 3,52, ( 4H, m. ), 3j ,60 -
3,70, ( 1H, m. ), 3,85 - 3,97, ( 1H, m. ), 4,13 - 4,30, ( 1H,
m. ), 4,35 - 4,42, ( 1H, m. );
Hmotnostní spektrometrie ,(m/z): 397,0, (M+ + 1 );
Teplota tání :
131,7 °c;
+46,2°, ( c = 1,0; methanol);
131,2 27
Optická otáčivost,/81fa/£' :
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^19H32N4°5* ^2θ *
Vypočteno : Nalezeno :
C 51,69, H 8,45, N 12,69, %
C 51,25, H 8,64, N 12,53, %
Příklad 10)
Příprava N- ·/ - (S) - 1- /3- (4- piperidyl)- propionyl/- 3- piperidylkarbonyl/- 2t( R) - acetylamino - bets- alaninu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8), byla za použití N- /- (S) - 1- /3- (1- terč.- butoxykerbonyl -
4- piperidyl)- propionyl/- 3- piperidylkarbonyl/- 2-(R) - acetylamino- beta- alaninu, jako výchozího materiálu, připravena i žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Infračervená spektrometrie,( KBr):
3421 ,“ 2941,, 2860, 1645, 1637, 1630, 1618, cm1;
NMR, (D20, delta ):
l, 37 - 1,95, ( 11H, m., ), 2,03, ( 3H, a. ), 2,36 - 2,54, (3H,
m. , ), 2,80 - 3,01, ( 3H, m. ),3,17 - 3,48, ( 4H, m. ), 3,63 - 3,75, ( 1H, m. ), 3,81 - 3,95, ( 1H, m. ), 4,16 - 4,32, (1H, m, ), 4,34 - 4,41, ( 1H, m. ).
· · • · 4 • 444
• 4 4'
Hmotnostní spektrometrie,(m/z):
397,0,(M+ +1);
Teplota tání : >220,0 °c;
Optická otáčivost,/elfa/p :
+1 2,2°,( c = 1,0; methanol );
Analytické hodnocení sloučeniny dle 9^32^4θ5* ^2θ ’
Vypočteno : C 52,76, H 8,39,
Nalezeno í C 52,87, H 8,99, sumárního vzorce
N 12,95, %
N 12,90, %
Příklad 11)
Příprava N- /- (R) - 1- /3- (4- piperidyl)- propionyl/- 3- piperidy lkarbony 1/- 2- (R) - acetylamino - beta - slaninu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8), byla za použití N- /- (R)- 1- /3- ( 1-terc.- butoxykarbonyl4- piperidyl)- propionyl/- 3- piperidylkarbonyl/- 2-(R) - acetylamino- beta- alaninu, 08ko výchozího materiálu, připravena i žádaná, v nadpise ujedená sloučenina.
Infračervená spektrometrie,( KBr):
3463,5,- 3251,4, 3051,4, 3089,4, 1666,2, 1627,6, 1598,7,
1542,8,, cm1;
NMR, ( DO, delta ):
1,30 - 2,10, ( TÍH, m., ), 2,03, ( 3H, s. ), 2,30 - 2,65, (3H,
• 9* 9 9 ·♦· 9 99 9
9 9 · 9 9 ♦ ♦ ♦ • 9
• 999 9 9 9 9 9 9 9 9
• 9 9 9 ♦ 9 9 9 • 9 9
t 9 9 9 9 9 9 9 •
9 99 9 · 9 · 99 9 99 ♦ 19
s. ), 2,30 - 2,65, ( 3H, m. ), 2,80 - 3,70, ( 8H, m. ), 3,80 4,45, ( 3H, m. );
Hmotnostní spektrometrie,(m/z):
397,0,(M+H)+J419,0,(M+Ns)+;
Teplota tání ::
124,0 - 124,5 °C„
10,0 =ní vodný isopropanol );
pa
Optická otáčivost,/alfa/p :
45,9°,(c - t,0; methanol );
Analytické hodnocení sloučeniny dle θ19^32^4θ5* * sumárního vzorce
Vypočteno : C 50,65, H 8,50, N 12,44; %
Nalezeno : C 50,88, H 8,57, N 12,49; %
Příklad 12)
Příprava benzylesteru N- /-(R)- 1- /3- (4- pyridyl)- 2- propenoyl/- 3- piperidylkarbonyl/- 2-(S) - acetylamino - betaalaninu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 231,0 mg, benzylesteru N- /-(R)- 3- piperidylkarbonyl/- 2-(S)- 8cetylaminobeta- alaninu. hydrochloridu, dále 82,0 mg, kyseliny 3- ( 4pyridyl)- 2- propenové, a 81,0 mg, 1- hydroxybenzotriazolu ve 2,0 ml, dimethylformamidu, bylo přidáno při teplotě 0,0 °C 0,11 ml,: 1-ethyl- 3- ( 3- dimethylaminopropyl)- karbodiimidu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
• ·· ··«♦ ♦V, *
♦ • ee ♦ · • · « • · · • · • 9 •
• • • • · • • 9 f f 9
• • • • • 9 i · •
Mf ·· ·* ·*· 99 ·* 9
Poté byla směs nalita do směsi ledové vody a ethylacetátu, a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta postupně s vodou, s vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se sírenem sodným, byle za vakua odpařena.
Vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi chloroform : methanol, ( 96,0 : 4,0 ), jako elučního činidla.
Bylo získáno 263,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.
Infračervená spektrometriemi film):
3376, 3334, 2937 4 , 1739 , 1650, 1599, 1550, 1455, 1394,
1301, . 1224, — 1 cm • ,
NMR, ( cdci3, delt 8 ) •
1,58 - 1,87, ( 4H, m. , ), 2,02, s 2,06, ( celkový 3H,‘9. ),
2,15 - 2,25, ( 1H, m. , ), 2,40 - 2,50, ( 1H, m., ), 3,43 -
3,76, ( 4H, m •, ), 3, 91 - 4,00, ( 2H, m. ), 4,70 - 4,78,. ( 1H,
m. ), 5,05 - 5,19,. ( 2H, m. ), 7,08, ( 1H , d., J - 15,60 Hz ),
7,32 - 7,38, ( 7H, m. , ), 7,54, ( 1H, d., J = 15,60 Hz ),
8,62 - 8,65, ( 2H, m. );
Hmotnostní spektrometrie,( m/z):
479,0,( M+H)+;
P ř í k 1 a d 13)
Příprava N-/-(R) - 1- /3- (4- piperidyl)- propionyl/- 3-piperidylkarbonyl/- 2-( S) - acetylamino - beta - alaninu
• 99 ·· ··♦· ·· •
9 ·· · ♦ • · • 9
• 999 • 9 99· • • •
• 9 · · 9 9 9 9 • 9 •
• • 9 • 9 9 • · 9
• t· 9« »· ··· ·· • 99
Směs, připravená smícháním 233,0 mg, benzylesteru N~ /- (R) - 1- /3- ( 4- pyridyl)- 2- propenoyl/- 3- piperidy1karbonyl/- 2-(S)- acetylamino- beta- alaninu, dále 60,0 mg oxidu platičitého v 10,0 ml, ethanolu, 121 ,0 /Ul, 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu, a 1,20 g, oxidu platičitého ,( 50,0%ní vlhkost ), byla míchána inteniivně v atmosféře vodíku při tlaku 0,101 MPa.
Po uplynutí 3,50 hodiny, byl katalyzátor odstraěn pomocí filtrace, a získaný filtrát byl za vakua odpařen. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v 10,0 ml, vody, a poté, co bylo pH tohoto roztoku upraveno pomocí vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na pH 6,50, byl za vakua odpařen.
Zbytek byl přečištěn ODS- chromatografií, ( Disogel SP (p)
120 ). za použití směsi 4,0 %ního acetonitrilu ve vodě. Poté byl eluent za vakua zahuštěn, a vymražen, ( lyofilizován ).
Bylo získáno 154,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky práškovítého charakteru, která byla identická se sloučeninou, získanou v rámci výše popsaného Příkladu 8).
• · ♦·
-♦ ♦ ♦ « ♦ ♦··
02,
Příprava 21)
Příprava ethylesteru kyseliny (R)- 3- piperidinkarboxylové
Směs, připravená smícháním 50,0 g, ethylesteru kyseliny 3- piperidinkarboxylové, a 48,0 g, kyseliny L-vinné, ( kyselina vinná - kyselina 2,3 - dihydroxybutandio.ylová ), ve 1.000 ml, isopropylalkoholu a 5,0 ml, vody, by18 míchána při teplotě 40,0 °C. Poté, po ochlazení, byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti.
Vzniklá sraženina, která byla odfiltrována a promyta se 50,0 ml, isopropylalkoholu, a byla vysušena, a zbytek, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, byl identifikován jako sůl Lvinné kyseliny ethylesteru kyseliny (R)- 3- piperidinkarboxylové, která byla rozpuštěna při teplotě 65,0 °C ve. směsi, připravené smícháním 726,0 ml, isopropylalkoholu, a 36,0 ml, vody.
Získaný roztok byl po ochlazení míchán při teplotě místnosti, a vzniklá sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 30,30 g, čisté formy sole kyseliny L-vinné ethylesteru kyseliny (R)- 3- piperidinkarboxylové, která byla rozpuštěna ve 300,0 ml, ethylacetátu, a 60,0 ml, vody.
Ku roztoku, připravenému v rámci výše popsané operace, byl přidán 12,0 %ní vodný roztok hydroxidu sodného, a pH bylo upraveno ne hodnotu 13,0..
Po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná vrstva extrahována 2x vždy se 60,0 ml, ethylacetátu, a spojené organické extrakty byly vysušeny s 8,0 g, síranu sodného, a za vakua byly zahuštěny.
Bylo získáno 15,30 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Infračervená spektrometrie, ( olej):
2939
2856,
1731
1446
1373, cm te
9 99 99 9 ·♦ · 99
99 9 9 9 9 9 • 4
9 999 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 * 9 9 •
9 9 9 9 9 9 • 4
999 99 99 999 44 •
NMR, ( DMSO-dg, delta ):
l, 66, ( 3H, t. ), 1,27 - 1,58, ( 3H, m. ), 1,81 - 1,89, ( 1H,
m. , ), 2,26 - 2,41, ( 2H, m., ), 2,46, ( 1H, m. ), 2,57, (1H, m., ), 2,66, ( 1H, d., ), 2,98, ( 1H, d., ), 4,03, ( 2H, k. );
Hmotnostní spektrometrie,(m/z):
157,0;
Příprava 22)
Příprava 3-( 4- pyridyl)- 2- propenové kyseliny
Ku směsi, připravené smícháním 12,0 g, kyseliny malonové, ( kyselina malonová = kyselina propandiová ), a 7,60 g, pyridinu, ve 41,0 ml, ethanolu, bylo přidáno po kapkách, a při teplotě 40,0 °C, 10,30 g, 4-pyridinkarbaldehydu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 80,0 °C po dobu 5,0 hodin.
Poté, po ochlazení na teplotu místnosti, byla vzniklá sraženina odfiltrována, a po promytí s ethanolem, byla za vakua vysušena.
Bylo získáno 10,40 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Infračervená spektrometrie, (KBr):
3054, 2359, 1700, 1645, 1607, 1555ř U15, 1341, 1311,cm“1;
NMR, ( DMSO-dg, delta ):
3,33, ( 1H, s. ), 6,78, ( 1H, d. ), 7,52, ( 1H, d. ), 7,66, (2H, d. ), 8,62,. ( 2H, d. ).
Hmotnostní spektrometrie,(m/z):
150,0,(M+1);
• ·· ·
• · ·· • · ♦ · ·· · ·· ·· +·«· ♦ · · • · »♦· t · t • · · » * · · ·
«
• ·
• • •
• •
• · •
*· t
Příprava 23)
Příprava 3- ( 1- terč.- butoxykarbonyl - 4- piperidyl)- propionové kyseliny
Směs, připravená smícháním 10,0 g, kyseliny 3-( 4-pyridyl)2- propenové, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu Přípravy 22), a 1,0 g, ( 10,0 %ního palladia na aktivním uhlí, ve 40,0 ml, kyseliny octové, byla hydrogenován8 při teplotě 65,0 °C, při tlaku 0,303 MPa, po dobu 8,0 hodin.
Poté byl katalyzátor z reakční směsi odstraněn filtrací, a získaný filtrát byl za vakua zahuštěn. Zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml, toluenu, a za vakua byl zahuštěn. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml, vody, a 50,0 ml, tetrahydrofuranu, a ku získanému roztoku, vychlazenému na teplotu 0,0 °C, bylo přidáno při teplotě 5,0 °C, po kapkách, 33,0 g, triethylaminu.
Ku vzniklé reakční směsi bylo poté přidáno při teplotě 20,0 °C^18,3 g, di-t- butyldikarbonátu, a tato směs byla míchána přes noc. Po úpravě pH na hodnotu 7,0 pomocí kyseliny chlorovodíkové, byly organická a vodná fáze odděleny, a organická vrstva byla promyta postupně se 40,0 ml, 10,0 %ního vodného roztoku kyseliny citrónové, (kyselina citrónová kyselina 2-hydroxypropan- 1,2,3- trikarboxylová ), a se 40,0 ml, 5,O%ního vodného roztoku chloridu sodného, a po vysušení s 5,0 g, síranu ahdňéčnatého, byla za vakua zahuštěna.
Zbytek byl rozpuštěn ve 20,0 ml, toluenu, a za vakua byl zahuštěn na objem 25,0 ml, Poté, co byla směs míchána při teplotě 40,0 °C po dobu 3,0 hodin, byl k ní přidán n-heptán, ( 20,0 ml ), a tato směs byla míchána při teplotě 0,0 °C přes noc..
Vzniklá sraženina byla poté izolována a vysušena a bylo získáno 12,80 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Infračervená spektrometrie,( KBr):
• •
• Μ
3300, 2937, 1734, 1670, 1479, 1455, 1285, 1173, cm’1;
NMR, ( DMSO-dg, delta ):
0,90 - 1,00, ( 2H, m. ), .1 ( 9H, g. ), 1,30 - 1,50, ( 1H,
m. ), 1,60, ( 2H, m., ), 2,22, ( 2H, t. ), 2,64, ( 2H, m., ), 3,30,. ( 1H, s. ), 3,90, ( 2H, m., );
Hmotnostní spektrometrie,(m/z):
158,0, (M+1 -Bok );
Příprava 24)
Příprava (R) - 1- / 3- d- terč.- butoxykarbonyl- 4- piperidyl)- propionyl/- 3- piperidinkarboxylové kyseliny
Ku směsi, připravené smícháním 7,70 g, ethylesteru kyseliny (R) - 3- piperidinkarboxylové, dále 12,50 g, kyseliny 3- ( 1- terč.- butoxykarbonyl - 4 - piperidyl)- propionové, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu Přípravy 23), a 6,60 g, 1- hvdroxybenzotriazolu, v dimethylformamidu, bvlo přidáno při teplotě 5,0 °C 7,60 g, 1-ethyl3- ( 3-dimethy 18minopropyl)- karbodiimidu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C přes noc.
Po přidání 96,0 ml, ethylacetátu a 94,0 ml, vody ku směsi, byly organické a vodné fáze odděleny, a vodná vrstva byla extrahována 2x vždy se 94,0 ml, ethylacetátu. Poté byly spojené organické extrakty promyty se 63,0 ml, 9,0 $ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dále se 63,0 ml. vody, a se 63,0 ml, 20,0 %ního vodného roztoku chloridu sodného, a následně byly za vakua zahuštěny.
• · · · · »φ · · «φ • •φ « · φ φφφ φ φφφ φ ΦΦΦ· · · ♦ φ φ φ φ φ φφφ φ
»·♦ ♦· ♦ · ·ΦΦ φφ φφφ
Zbytek byl rozpuštěn ve 164,0 ml, methanolu, a získaný roztok byl přidán při teplotě 5,0 °C, ku roztoku, připravěnému rozpuštěním 3,90 g, hydroxidu lithného ve 110,0 ml, vody.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána přes noc, a po následné úpravě pH na hodnotu 2,60 pomocí 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla opět míchána přes noc při teplotě 35,0 °C. ochlazení směsi na teplotu 0,0 °C, byla vzniklá sraženina odfiltrována, a po promytí se 30,0 %ním vodným roztokem methanolu, byla za vakua vysušena.
Bylo získáno 13,80 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Infračervená spektrometrie,( KBr):
2931, 2885, 1732, 1688, 1628, 1607, 1471,. 123 6»
1166, cm“1 J
NMR, ( DMSO- delta ):
0,92 - 1,06, ( 2H, m., ), 1,28 - 1,51, ( 3H, m. ), 1 ,38, > ( 9H,
s. ), 1,51 - 1,78, ( 4H, m. ), 1,80 - 2,00, ( 1H, m. ), 2,20 -
2,40, ( 4H, m. ),-2,50 - 2,70j ( 2H, m. ), 2,90 - 3, 10, ( 1H,
m, ), 3,20 - 3,80, ( 1H, m. ), •3,70 - 4,50, ( 4H, m. );
Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 269,0,( M+1 - Bok )J
Příklad 14)
Příprava N- /- (R) - 1- /3- (4- piperidyl)- propionyl/- 3-piperidylkarbonyl/- 2-(S)- acetylamino - beta - alaninu. trihydrátu
• ·· ♦ ♦ • · · · ··
• · • * • • • • ·
• # ·· • • « •
• · · • • • • •
·· ·· ·· ·· ··
Celkem 20,0 g, N-/- (R) - 1- /3- (1- terc.-butoxykerbonyl-4-piperidyl)- propionyl/- 3-r piperidylkarbonyl/- 2- (S)acetylamino- beta- alaninu, bylo zpracováno v atmosféře 50,0 %ní relativní vlhkosti , při teplotě 25,0 °C, po dobu 40,0 hodin, a bylo získáno 21,60 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která vykazovala velmi dobrou stabilitu vůči vlhkosti.
Infračeervená spektrometrie, ( KBr):
2726, 2606, 1658, 1616, 1539, 1328, 1304, 1268, 1232, < 1223,, cm’1;
Rentgenová prášková difrakce:
(2®), 11,26, 13,39, 18,60, 20,43, 21,16, 22,05*,

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Způsob výroby derivátu beta-alaninu obecného vzorce I (I) kde .
    R1 je ochranná skupina na aminoskupině a
    R2 znamená acylovou skupinu, nebo soli této sloučeniny, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) kde
    R1 má svrchu uvedený význam a
    R3 znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině podrobí eliminační reakci k odstranění ochranné skupiny na karboxylové skupině a pak acylační reakci na aminoskupině.
  2. 2, Způsob výroby derivátu beta-alaninu obecného ,·'·.· * vzorce III
    ·· ·· ···< 99 • • 9 9 B 9 ··· • 9 999 • 9 • · • · • 9 9 • • • · • 9 9 • 9 • · ·· 999 99
    COOH (I II) kde
    R2 znamená acylovou skupinu, nebo soli této sloučeniny, vyznačující se tím, že se.. sloučenina · obecného vzorce I, získaná způsobem podle hlavního nároku podrobí.eliminační reakci k odstranění.ochranné skupiny na aminoskupině.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že se užijí výchozí látky, v nichž R1 znamená nižší alkoxykarbonyl, R2 znamená nižší alkanoyl a R3 znamená nižší alkoxykarbonyl.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se užijí výchozí látky, v nichž R1 znamená terč.butoxykarbonyl, R2 znamená acetyl a R3 znamená methoxykarbonyl.
  5. 5. Derivát beta-alaninu, získaný způsobem podle nároku 1, 2, 3 nebo 4. 6
  6. 6. Trihydrát N-[(R)-1-[3-(4-piperidyl)propionyl]-3-piperídylkarbonyl]-2(S)-acetylamino-beta-alaninu.
CZ20011324A 1998-10-12 1999-10-07 Způsob výroby derivátu beta-alaninu CZ20011324A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPP6465A AUPP646598A0 (en) 1998-10-12 1998-10-12 New processes for producing alpha-alanine derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011324A3 true CZ20011324A3 (cs) 2001-08-15

Family

ID=3810687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011324A CZ20011324A3 (cs) 1998-10-12 1999-10-07 Způsob výroby derivátu beta-alaninu

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6538007B1 (cs)
EP (1) EP1121346A1 (cs)
JP (1) JP2002527424A (cs)
KR (1) KR20010075623A (cs)
CN (1) CN1329595A (cs)
AR (1) AR020768A1 (cs)
AU (1) AUPP646598A0 (cs)
BR (1) BR9914780A (cs)
CA (1) CA2346433A1 (cs)
CZ (1) CZ20011324A3 (cs)
HK (1) HK1043120A1 (cs)
HU (1) HUP0104067A3 (cs)
TR (1) TR200101040T2 (cs)
TW (1) TW490460B (cs)
WO (1) WO2000021932A1 (cs)
ZA (1) ZA200102781B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010051730A1 (en) * 1993-09-22 2001-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Beta-alanine derivative and a process for the preparation thereof
AUPQ570100A0 (en) * 2000-02-17 2000-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Beta-alanine derivatives and their use as receptor antagonists
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
CA2558064A1 (en) 2004-02-25 2005-09-01 Astellas Pharma Inc. Contrast medium for thrombus formation
CN105017134A (zh) * 2015-07-26 2015-11-04 陈吉美 一种4-吡啶丙烯酸的制备方法
EP3538528B1 (en) 2016-11-08 2020-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrole amides as alpha v integrin inhibitors
CN110078657A (zh) * 2019-04-10 2019-08-02 湖州复华春生物医药科技有限公司 一种手性3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法
CN109970585A (zh) * 2019-04-29 2019-07-05 安徽安力肽生物科技有限公司 一种β-丙氨酸酯类化合物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69429328T2 (de) 1993-09-22 2002-06-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-(3-piperidinylcarbonyl)-b-alanin derivate als paf-antagonisten
AU4954296A (en) 1995-03-17 1996-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylpiperidinylcarbonylaminocarboxylic acids and their use as glycoprotein iib/iia antagonists and fibrinogen-blood platelets binding inhibitors
KR19990087694A (ko) 1996-03-13 1999-12-27 후지야마 아키라 피브리노겐 수용체 길항제로서의 N-[(R)-１-{３-(４-피페리딜)프로피오닐-３-피페리딜카보닐]-２(S)-아세틸아미노-β-알라닌

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002527424A (ja) 2002-08-27
CN1329595A (zh) 2002-01-02
CA2346433A1 (en) 2000-04-20
EP1121346A1 (en) 2001-08-08
HUP0104067A3 (en) 2002-04-29
TR200101040T2 (tr) 2001-08-21
BR9914780A (pt) 2001-10-30
HK1043120A1 (zh) 2002-09-06
ZA200102781B (en) 2002-07-04
US6538007B1 (en) 2003-03-25
AR020768A1 (es) 2002-05-29
KR20010075623A (ko) 2001-08-09
WO2000021932A1 (en) 2000-04-20
US20030114488A1 (en) 2003-06-19
AUPP646598A0 (en) 1998-11-05
HUP0104067A2 (hu) 2002-03-28
TW490460B (en) 2002-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69005286T2 (de) Peptide mit tachykininantagonistischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
AU2022203506B2 (en) PROCESS FOR PREPARING 7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND SYNTHETIC INTERMEDIATES THEREOF
DE69015244T2 (de) Peptidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten.
Christie et al. Synthesis of Optically Pure Pipecolates from L-Asparagine. Application to the total synthesis of (+)-apovincamine through amino acid decarbonylation and iminium ion cyclization
JP2001502319A (ja) 成長ホルモンの放出を促進するベンズオキセピン誘導体
EP0872481B1 (en) Depsipeptide derivative, process for production thereof, and novel intermediate therefor
WO1991012266A1 (fr) Compose peptidique
EP2152714A1 (en) Spiroindolinone derivatives
EP0619814A1 (en) Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
KR102842676B1 (ko) Khk 억제 효과를 갖는 화합물
DE69429328T2 (de) N-(3-piperidinylcarbonyl)-b-alanin derivate als paf-antagonisten
JP2000511173A (ja) 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド
AU2008320718B2 (en) Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof
US7199248B2 (en) Process
DE69619702T2 (de) Pyrido (2,3-b) pyrazinderivate
KR20070112255A (ko) 오피오이드 조절체의 제조 방법
KR19980703107A (ko) N-아실피페리디닐카보닐아미노카복실산 및 당단백질 IIB/IIa 길항제와 피브리노겐-혈소판 결합 억제제로서의 이의 용도
JP2003527306A (ja) 血栓症障害の処置のためのトリアゾロピリジン
US6538007B1 (en) N-[(R)-1-[3-(4-piperidyl)propionyl]-3-piperidylcarbonyl]-2(S)-acetylamino-β-alanine trihydrate, compositions thereof, and methods for its use
EP0383256A2 (en) A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
US5463077A (en) Perhydroisoindole derivatives and preparation
WO1998051687A1 (en) Piperidino derivatives which promote growth hormone release
AU769718B2 (en) New processes for producing beta-alanine derivative
DE69515517T2 (de) Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten von inhibitoren der enkephalinase und des angiotensin konvertierenden enzyms und zwischenprodukte davon
MXPA01003683A (en) NEW PROCESSES FOR PRODUCING&amp;bgr;-ALANINE DERIVATIVE