CZ20011331A3

CZ20011331A3 - Estery (+)-alfa-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolu a jejich využití jako proléků 5HT2A receptorového antagonisty MDL 110, 907

Info

Publication number: CZ20011331A3
Application number: CZ20011331A
Authority: CZ
Inventors: Albert A. Carr; Hijfte Luc E. Van; Raymond W. Kosley Jr.
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1998-10-14
Filing date: 1998-10-14
Publication date: 2001-08-15
Also published as: CA2347469C; KR20010106517A; HK1039332A1; PL193306B1; CA2347469A1; IL142479A0; CN1160333C; IL142479A; NO20011805L; NO320417B1; NO20011805D0; CN1314887A; TR200101047T2; EA200100361A1; PL347318A1; AU1083099A; UA57859C2; HRP20010278A2; WO2000021930A1; EP1121345A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká esterů (+)-alfa-(2,3-dimethoxyfenyl)-1[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolu a jejich využití jako proléků 5HT2A receptorového antagonisty MDL 110,907.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina (+)-a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) ethyl]-4-piperidinmethanol, také známá jako MDL 100,907, je silným 5HT₂a receptorovým antagonistou, který je v současné době klinicky zkoušen pro léčení schizofrenie, J. Pharm. Exp. Ther. 277:968-9881 (1996), zahrnutý zde jako reference. Sloučenina byla popsána v U. S. patentu 5,143,149, který je zde zahrnut jako reference.

MDL 100,907 antagonizuje působení serotoninu na 5HT₂a receptor a je tedy užitečná při léčení mnoha onemocnění. Ovšem, tato sloučenina může také přímo nebo nepřímo dosahovat jiných terapeutických efektů než jen 5HT₂a antagonismus. Například, v European Journal of Pharmacology 273: 273-279 (1995) bylo prokázáno, že MDL 100,907 vykazuje zesílený inhibiční účinek na efflux dopaminu ve středním prefrontálním kortexu. Některá z využiti MDL 100,907 v patentech nebo patentových přihláškách.

U. S.

Patent

5, 196, 096, kde nárokované sloučeniny mají obecnou šíři, zahrnuj icí

MDL 100,907, popisuje její použití pro léčení anorexie, angíny,

Raynaudova fenoménu, koronárního angiospazmatu, profylaktického léčeni migrény, byla popsána • · ♦ ··· · · ···· · · · · · · • · ···· ·· • · ·· ······· ♦ ······· ·· · ·· · · · kardiovaskulárních onemocněni jako třeba hypertenze, periferálnich vaskulárních nemocí, trombotických příhod, kardiopulmonárních krizových stavů a arytmií, a dále popisuje její anestetické účinky. Viz také U. S. Patent č. 4,783,471, 4,912,117 a 5,021,428, které jsou oddíly U. S. Patentu 5,169,096. Viz také U. S. Patent č. 4,877,798 (fibromyalgie), 4,908,369 (insomnie), 5,106,855 (glaukom), EP 319 962 (úzkost), EP 337 136 (extrapyramidové symptomy). Všechny předchozí patenty jsou zde zahrnuty jako reference.

Sloučenina M100,907 byla konkrétně nárokována v U. S.

Patent 5,134,149, který popisuje použití pro antagonizaci serotoninu na 5HT₂ receptory, pro léčení úzkostných stavů, angíny, anorexie, Raynaudova fenoménu, intermitentní klaudikace, koronární nebo periferální angiospazmy, fibromyalgie, extrapíramidových symptomů, arytmie, trombotických nemocí, přechodných ataků ischemie, drogové závislosti psychotických nemoci jako je schizofrenie a mánie. Viz také U.

S. Patent

č. 5,561, 144,

5,700,812,

5, 721,249, které jsou oddíly U. S.

Patent č.

5,134,149 a také U.

S. Patent (obsesivněkompulzivní porucha) a PCT/US97/02597 (depresivní poruchy včetně záchvatů těžké deprese a mrzutosti, a bipolárnich poruch) a také nespavosti a spánkové apnoe, jak je popsáno v patentové přihlášce číslo ......., zahrnuté zde jako reference.

Předmětem tohoto vynálezu je zajištění nové sloučeniny, která po podání uvolňuje terapeuticky účinné množství MDL

100,907 během delšího časového intervalu. Delší časový interval označuje čas delší než jednoduchá dávka MDL 100,907 a měl by trvat po dobu několika dnů, několika týdnů, jeden měsíc až asi 6 až 8 týdnů a s výhodou kolem 2 týdnů až jeden měsíc.

·· ··· ·· · ·· ··· ···· • · · · · ·· · • · ♦ ·····«· « · • · · · · · · ····· ·· · ·· ···

Je zde mnoho výhod, když pacientovi podává jediná dávka, jejíž účinek trvá delší časový interval. Můžeme se vyhnout problémům s pravidelným podáváním, což může být obzvláště důležité u pacientů trpících psychózami nebo návykovým chováním jako je schizofrenie, obsesivně-kompulzivní porucha, deprese, úzkost, anorexie a drogová závislost. Další výhody zahrnují absenci typického kolísání úrovně drogy v organismu, ke které dochází při terapii pomocí vícenásobných dávek, což pro pacienta znamená zlepšenou účinnost léčení při nižší maximální koncentraci léku.

Přestože koncept formulací s postupným uvolňováním není nový, ne všechny sloučeniny jsou schopné chemické přeměny na nové látky, které jsou pak metabolizovány na aktivní složky žádoucí rychlostí a během požadovaného času. Další faktory přispívající k tomu, že příprava formulací s postupným uvolňováním je obtížná, jsou např. vázání proteinů nebo další fyziologické procesy, které mohou ovlivnit terapeutickou účinnost aktivní složky, viz např. Biochemical Pharmacology, vol. 36, č. 10, str. 1715-1722 (1987), která je zde zahrnuta jako reference. Také chemicky pozměněná sloučenina musí být kompatibilní s farmaceuticky akceptovatelnými nosiči a musí být dostatečně stabilní, aby nedocházelo k její degradaci na aktivní složku již při skladování. Krátce řečeno, návrh přijatelných formulací s postupným uvolňováním je obtížným a těžko předpověditelným úkolem.

Podstata vynálezu

Tento vynález popisuje sloučeninu obecného vzorce I:

kde R je alkyl se 4 až 20 atomy uhlíku nebo stereoizomer nebo jeho farmakolgicky akceptovatelná sůl. Tento vynález dále zahrnuj e:

farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky akceptovatelný nosič, způsob antagonizace působení serotoninu na 5HT_2Areceptor, zahrnující podávání sloučeniny obecného vzorce I potřebnému pacientovi, způsob léčení pacientů majících chorobné stavy, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, kde chorobnými stavy jsou psychózy (včetně schizofrenie), obsesivně-kompulzivní porucha, trombotické nemoci, koronární angiospazmus, úzkost, anorexie, Raynaudův fenomén, fibromyalgie, extrapyramidové vedlejší efekty, úzkost, arytmie, deprese, bipolární deprese, nespavost, spánkové apnoe, Raynaudův fenomén nebo drogová závislost a způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, zahrnující reakci alkoholu obecného vzorce 5 s acylhalidy, anhydridy kyselin nebo karboxylovými kyselinami v přítomnosti dostatečného množství vhodné báze.

Terminy používané v tomto vynálezu mají následující význam:

a) „Farmaceuticky přijatelná sůl označuje buď adiční sůl kyseliny nebo adiční sůl báze, které je možné vytvořit se sloučeninami podle tohoto vynálezu.

„Farmaceuticky přijatelná adiční sůl kyseliny je libovolná netoxická organická nebo anorganická adiční sůl kyseliny s bází obecného vzorce I. Příklady anorganických kyselin, které tvoří vhodné adiční soli, zahrnují kyselinu chlorovodíkovou , kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, a dále kovové soli kyselin jako třeba natriummonohydrogen ortofosfát a kaliumhydrogen sulfát. Příklady organických kyselin, tvořících vhodné adiční soli, zahrnují mono-, di- a tri-karboxylové kyseliny. Příklady lze ilustrovat např.

kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou malonovou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou j antarovou, kyselinou askorbovou, kyselinou j ablečnou, kyselinou glutarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou hydroxymaleinovou, kyselinou benzoovou, kyselinou hydroxybenzoovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou cinnamovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 2fenoxybenzoovou, kyselinou p-toluensulfonovou a sulfonovými kyselinami, jako např. kyselinou methansulfonovou a kyselinou 2-hydroxyethansulfonovou. Mohou se tvořit soli s mono- nebo dikyselinami a takovéto soli mohou existovat v hydratované nebo v bezvodé formě. Obecně, adiční soli kyselin se sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou více rozpustné ve vodě a různých hydrofilních organických rozpouštědlech a ve srovnání s volnými bázemi, z nichž byly připraveny, obvykle vykazují vyšší body tání.

„Farmaceuticky akceptovatelné bazické adiční soli označuji netoxické anorganické nebo organické bazické adiční soli sloučenin obecného vzorce I nebo jejich libovolných intermediátů. Příklady jsou hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako třeba hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý nebo hydroxid barnatý, amoniak a alifatické, alicyklické nebo aromatické organické aminy jako třeba methylamin, trimethylamin a pikolin. Výběr odpovídající soli může být důležitý kvůli hydrolýze esteru. Výběrová kritéria pro příslušnou sůl budou známa odborníkovi v oboru.

b) „Stereoizomer je obecně termín pro všechny izomery jednotlivé molekuly, které se liší pouze orientací jejich atomů v prostoru. Zahrnuje izomery vzniklé zrcadlením (enantiomery), geometrické izomery (cis/trans) a izomery sloučenin s více než jedním chirálním centrem, které nejsou navzájem zrcadlovými obrazy (diastereoizomery).

c) „Alkyl označuje větvenou nebo přímou alkylovou skupinu, specifikovanou počtem atomů uhlíku v alkylové skupině, např. C4 až C20 alkyl označuje alkylové skupiny rovné nebo větvené, mající čtyři, pět, šest, sedm, osm, devět, deset, jedenáct, dvanáct, třináct, čtrnáct, patnáct, šestnáct, sedmnáct, osmnáct, devatenáct nebo dvacet uhlíkových atomů, jako příklady alkylových skupin můžeme uvést C5 až C20, Cl až C15, C3 až C15, C5 až C15, C7 až C15 a C7 až C9 alkyly.

d) „Pacient označuje teplokrevného živočicha, jako např. krysa, myš, psi, kočky, morčata a primáti jako třeba člověk.

e) „Léčit” nebo „léčení” označuje zmirňování symptomů, eliminováni příčin symptomů a to buď permanentně nebo dočasně, popř. označuje prevenci nebo zpomalováni výskytu symptomů jmenovaných nemocí nebo poruch.

f) „Terapeuticky účinné množství” označuje množství sloučeniny, které je účinné při léčení jmenovaných poruch nebo onemocnění.

g) „Farmaceuticky akceptovatelný nosič” je netoxické rozpouštědlo, dispergační činidlo, vehikulum, adjuvans nebo jiný materiál, který se míchá se sloučeninou podle tohoto vynálezu za účelem získání formulace nebo farmaceutického přípravku, to jest dávkové formy schopné podávání pacientovy. Příkladem takovéhoto nosiče je farmaceuticky přijatelný olej, typicky používaný pro parenterální podávání.

h) Termín „posilňující spánek označuje spánek, který vede po procitnutí k odpočinutému stavu.

i) Termín „porucha spánku” označuje nespavost a obstruktivní spánkové apnoe,

j) termín „nespavost” označuje primární nespavost, nespavost mající souvislost s jinými mentálními poruchami a nespavost vyvolanou léky,

k) termín „primární nespavost označuje potíže s usnutím, s udržením spánku nebo potíže s posilňujícím spánkem, které nejsou způsobeny mentální poruchou nebo psychickými efekty způsobenými braním nějakých látek (nespavost vyvolaná léky) popřípadě abstinenčními příznaky. V tomto vynálezu termín zahrnuje také cirkadiánní nespavost, což je nespavost vyvolaná změnami v normálním spánkovém cyklu (změny místa, časové změny při rychlém cestování, a pod.).

•« · · · · · ·· ··· ··· • · · · » · · • ·· ······· · ····· ·· · ·· ···

Termín „nespavost související s jinými mentálními poruchami označuje potíže s usínáním, udržením spánku nebo potíže s posilňujícím spánkem, které jsou způsobeny fyziologickými efekty braní (nebo abstinenčními efekty) některých látek jako jsou kofein, alkohol, amfetamin, opiáty, sedativa, hypnotika a anxiolytika a termín „obstruktivní spánkové apnoe označuje opakované krátkodobé zastavení dýchání (příhody horních cest dýchacích) během spánku a obvykle je charakteristické hlasitým chrápáním nebo krátkým těžkým vydechováním, které je následováno tichými periodami.

( + )-Izomer a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) ethyl]-4-piperidinmethanolu může být připraven způsoby popsanými v U. S. Patent 5,134,149. Popis vhodné metody následuje dále.

• · • · • · ·

Schéma I - Výchozí látky

F • · · ··· ·· • · · · ··· ··· • · · ·····«· · • · · · 4 * · · · · · · · · ·

V kroku A reakčního schématu I se provádí esterifikace mezi racemickým a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (struktura 1) a (+)-isomerem amethoxy-fenyloctové kyseliny (kyselina 2). Tato esterifikace produkuje diastereomerní směs popsanou vzorcem 3. Tyto diastereomery jsou podrobeny chromatografií na silikagelu, kde jsou rozděleny na dva diastereomery a lze tak izolovat ( + ,+)-diastereomer jak je zobrazeno v kroku Β. V kroku C se (+, +) -diastereomer hydrolyzuje za vzniku ( + )-izomeru oc-(2,3dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4piperidinmethanolu.

Esterifikační reakce může být provedena s využitím technik, známých v oboru. V typickém případě se smíchají ekvivalentní množství (+)-izomeru a-(2,3-dimethoxyfenylHifi- ( 4-f luorf enyl ) ethyl ] -4 -piperidinmethanolu a (+)-izomeru α-methoxyfenyloctové kyseliny v organickém rozpouštědle jako je dichlormethan, THF, chloroform nebo toluen a zahřívají se k varu po dobu od 5 do 24 hodin. Esterifikace se typicky provádí v přítomnosti ekvivalentního množství dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a katalytického množství 4dimethylaminopyridinu (DMAP). Vzniklé diastereomery mohou být izolovány filtrací dicyklohexylmočoviny a odpařením filtrátu.

Diastereomery jsou poté podrobeny chromatografií na silikagelu, čímž dojde k rozdělení na ( + ,+) a ( + ,-) diastereomery. Tato chromatografická separace může být provedena způsoby známými v oboru. Vhodným eluentem je směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1.

·«·· · · · · · ♦ · • · ···· · » · « « ♦ · · · · 4 · · · · f «··««·« ·· ♦ ·« ···

Vzniklý (+,+) diastereomer je poté podroben hydrolytické reakci za vzniku (+)-enantiomeru a-(2,3-dimethoxyfenyl)-l[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolu. Hydrolýza se provádí reakcí diastereomeru s přebytkem báze jako je uhličitan draselný ve vodně-alkoholickém roztoku. Hydrolýza se provádí při teplotách 15 až 30 °C po dobu 2 až 24 hodin. Vzniklý (+)-izomer a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolu může být získán naředěním vodou a extrakcí s dichlormethanem. Poté se čistí rekrystalizací ze směsi rozpouštědel jako jsou cyklohexan/hexan nebo ethylacetát/hexan.

Způsoby výroby výchozích látek v Reakčním schématu I jsou známy v oboru. Například, U. S. Patent 4,783,471 popisuje přípravu racemického a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolu. Tento patent je zde zahrnut jako reference. Příklady č. 1 a 2 této přihlášky také popisuji vhodné metody. Alternativně, racemický a-(2,3dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol může být připraven následujícím způsobem. 4-Hydroxypiperidin je podroben N-alkylační reakci s p-fluorfenylethyl bromidem, čímž vzniká 4-hydroxy-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidin. Tato sloučenina je brómována s Ph3P.Br₂, čímž vzniká 4-brom1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidin . Tato sloučenina se poté nechá reagovat s Mg za vzniku Grignardova činidla, které následně reaguje s 2,3-dimethoxybenzaldehydem za vzniku požadovaného produktu (±)a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolu. (+)-Izomer amethoxyfenyloctové kyseliny je v oboru známý.

Schéma II

Ve schématu II označuje X brom nebo chlor, přičemž chlor je preferován a R je stejný jako bylo definováno výše. Toto reakční schéma ukazuje způsob výroby sloučeniny s postupným uvolňováním obecného vzorce I z alkoholu 5.

Alkohol se nechá reagovat

RCO2H nebo anhydridem kyseliny s acylhalidem (RC(O)X), (RCO)2O v přítomnosti dostatečného množství vhodné báze.

Vhodná báze která dovoluje vznik esteru

Příklady vhodných bází jsou dimethylaminopyridin, methylmorfoliny, přičemž z halidu je taková, anhydridu.

jako třeba

Nkyseliny nebo trialkylaminy, pyridin diisopropylethylaminy, triethylamin je preferován.

Dostatečné množství báze, dovolující vznik sloučenin obecného vzorce I, může být určeno odborníkem v oboru.

S výhodou se báze přidává k alkoholu 5 a tato směs se přikape k acylhalidu nebo anhydridu kyseliny v příslušném rozpouštědle. Příklady vhodných rozpouštědel jsou chloroform,

dichlormethan nebo toluen, které jsou všechny snadno dostupné, přičemž chloroform je preferován.

Teplota reakce může být v rozsahu od 0 do 25 °C. Reakční směs může být míchána několik hodin až přes noc. Mohou být také přidány katalyzátory pro urychlení reakce, např. 4dimethylaminopyridin a pod.

Výchozí látky pro acylhalidy (RCOX) jsou snadno dostupné pro odborníky v oboru. Např. Aldrich Chemical Company poskytuj í stearoylchlorid, heptadekanoy1chlorid, palmitoylchlorid, valerylchlorid, oktanoylchlorid, undekanoylchlorid a myristoylchlorid, hexanoylchlorid, nonanoylchlorid, lauroylchlorid. Pokud isovalerylchlorid, heptanoylchlorid, dekanoy1chlorid, jde o halidy, které nejsou dostupné, odborník v oboru je může snadno připravit.

Například, karboxylové kyseliny mohou být smíchány s donorem halidu za vzniku požadovaného acylhalogenidu. Příkladem toho může být použití směsi karboxylové kyseliny (0,17 mol), dichlormethanu (660 ml) a dimethylformamidu (0,5 ml) pod dusíkovou atmosférou. Přidání oxalylchloridu (0,2 mol) a následné míchání po dobu 5 minut. Míchání po dobu 3 h při laboratorní teplotě a odpaření rozpouštědla ve vakuu vede ke vzniku acylchloridu. Další způsob spočívá v rozpuštění kyrboxylové kyseliny (10 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Ochlazení roztoku na 0 °C a přidání thionylchloridu (11 mmol) pod atmosférou dusíku. Míchání při laboratorní teplotě po dobu několika hodin a následné odstranění těkavých látek ve vakuu vede ke vzniku acylchloridu. Karboxylové kyseliny jsou snadno dostupné nebo mohou být vyrobeny odborníky v oboru.

• *· ··· «· • · « · ··· · e · • · ···· ·· • · · · ······· · ······· · · · »· ···

Výchozí látky pro anhydridy kyselin (RCO)₂O jsou snadno dostupné odborníkům v oboru. Např. Aldrich Chemical poskytuje anhydrid kyseliny butanové, anhydrid isobutanové, anhydrid kyseliny valerové, anhydrid 2,2-dimethylglutarové a anhydrid kyseliny

Alternativně mohou být anhydridy kyselin syntetizovány způsoby známými v oboru.

Company kyseliny kyseliny fialové.

Výchozí látky pro kyseliny (RCOOH) jsou snadno dostupné nebo mohou být syntetizovány způsoby známými v oboru. Viz např. Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and

Structure, 4. vydání, John Wiley & Sons, New York 1992, zahrnutý zde jako reference. Aldrich Chemical Company také zajišťuje isovalerovou kyselinu, valerovou kyselinu, terbutyloctovou kyselinu, 2,2-dimethylmáselnou kyselinu, 2ethybutanovou kyselinu, hexanovou kyselinu, 3-methylvalerovou kyselinu, 4-methylvalerovou kyselinu, heptanovou kyselinu, oktanovou kyselinu, 2-propylpentanovou kyselinu, nonanovou kyselinu, děkanovou kyselinu, undekanovou kyselinu, laurovou kyselinu, tridekanovou kyselinu, myristolovou kyselinu, myristovou kyselinu, pentadekanovou kyselinu, palmitovou kyselinu, heptadekanovou kyselinu, stearovou kyselinu, nonadekanovou kyselinu, eikosanovou kyselinu, stejně jako další, kde R je mezi čtyřmi až dvaceti alkylovými skupinami.

Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci vynálezu a nejsou zamýšleny jako omezující pro rozsah vynálezu.

• · · ··· ·· • · · · · ♦ · ··· • · · · * · ·· • · · · ······· · ······· ·· · ·· ···

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1 - Výchozí látky

Příklad 1, kroky A-D, ukazuje přípravu výchozího (±)<x—(2,3 — dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl] -4piperidinmethanolu, struktury 1 ve Schématu I.

A) 1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinkarboxamid

Isonipekotamid (10,9 g, 85,0 mmol), 2-(4-fluorfenyl)ethylbromid (15,7 g, 77,3 mmol) a K2CO3 (2,3 g, 167 mmol) byl rozpuštěn v 280 ml DMF a roztok byl míchán pod argonovou atmosférou přes noc při teplotě 90-95 °C. Ochlazený roztok byl zkoncentrován za vzniku olejovité tuhé látky, která byla rozdělena v systému voda-dichlormethan. Vrstvy byly a vodná vrstva byla extrahována s dichlormethanem.

odděleny

Spojené organické vrstvy byly promyty 2x vodou, sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny za vzniku olejovitého zbytku. Rekrystalizace z ethylacetátu ve formě bílého fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinkarboxamid prášku, bod tání: 177-178 °C (rozklad). Analýza pro

Ci₄H₁₉FN₂O: C, 67,18; H, 7,65; N, 11,19. Nalezeno: C, 67,25;

H, 7,67; N, 11,13.

B)4-Kyano-1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]piperidin

K míchané směsi fosforoxychloridu (25 ml, 41,12 g, 268 mmol) a chloridu sodného (5,1 g, 87,3 mmol) byl přidán po částech 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinkarboxamid (8,9 g, 35,6 mmol). Po ukončení přidávání byla směs zahřívána k varu 2 hod. Ochlazený roztok byl opatrně nalit do ředěného NH₄OH kvůli rozložení POC1₃. Vodný roztok byl ochlazen na 0 °C, poté extrahován dvakrát s dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny za vzniku 8,1 g destilována (bod varu: 150 °C, olej ovité

0,1 mmHg) oleje, který ztuhnul. Tento materiál z hexanu za piperidinu ve

Analýza pro látky. Látka byla za vzniku bezbarvého byl krystalizován vzniku 4-kyano-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]bílých jehliček, bod tání: 47-48 °C.

formě

C₁₄H₁₇FN₂:

C, 72,39; H,

7,38; N, 12,06. Nalezeno:

C, 72,62; H, 7,49; N,

12,12.

C) 1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinkarboxaldehyd

K roztoku 4-kyano-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-piperidinu (1,00 g, 4,3 mmol) ve 20 ml THF byl pod argonovou atmosférou při 0 °C pomocí stříkačky přidán DIBAL-H (4,6 ml 1,0 M roztoku v THF, 4,6 mmol). Směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě, pak byla přidána 10% vodná HC1 (25 ml) a směs byla míchána 3 hod. Celá směs byla poté vylita do 10% vodného roztoku NaOH (50 ml) a extrahována dvakrát s etherem. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny nad MgSO₄, zfiltrovány a odpařeny za vzniku světle žlutého oleje. Olej byl chromatografován na silikagelu s využitím ethylacetátu jako eluentu. Odpovidajicí frakce byly spojeny a odpařeny za vzniku oleje. Tento olej byl destilován (bod varu: 166 °C, 0,05 mmHg) za vzniku 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]4-piperidinkarboxaldehydu ve formě bezbarvého oleje. Analýza pro Ci₄H₁₈FNO: C, 71,46; H, 7,71; N, 5,95. Nalezeno: C, 71,08; H, 5,86.

D) (±) a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4piperidinmethanol

K míchanému roztoku veratrolu (0,93 g, 6,7 mmol) ve 20 ml THF byl pod argonovou atmosférou při 0 °C přidán roztok nBuLi (2,7 ml 2,5 M roztoku v hexanu, 6,75 mmol). Směs byla míchána 2 h, roztok byl poté ochlazen na -78 °C a nechán • · • ·· ······· · · • · · · ♦ · · ······· ·· · ·· ··· reagovat s roztokem 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinkarboxaldehydu (1,30 g, 5,5 mmol) ve 25 ml THF, který byl přidán pomocí přikapávaci nálevky. Chladící lázeň byla odstraněna a roztok byl ponechán míchat 2 h. Pak byla přidána voda, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována s EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny nad MgSO₄, zfiltrovány a chromatografovány na silikagelu s využitím AcOEt jako eluentu. Odpovídající frakce byly spojeny a odpařeny za vzniku bílé tuhé látky. Látka byla krystalizována z hexanu za vzniku racemického a-(2,3-dimethoxyfenyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolu ve formě lesklých bílých jehliček, bod tání: 126-127 °C.

Analýza pro C22H28FNO3: C, 70,75; H, 7,56; N, 3,75. Nalezeno: C, 70,87; H, 7,65; N, 3,68.

Příklad 2 - výchozí látky

Příklad 2, kroky A až F, ukazuje alternativní způsob přípravy (±) a-(2,3-di-methoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolu, struktury 1.

A) 1-(1,1-Dimethylethyl)-1,4-piperidinkarboxylová kyselina

K isonipekotinové kyselině (107,5 g, 832 mmol) míchané v IN roztoku NaOH (40 g NaOH v 900 ml vody) a terc-butanolu (1800 ml) byl po částech přidán di-terc-butyldikarbonát (200 g, 916 mmol) . Směs byla míchána přes noc, poté byl roztok zkoncentrován a vzniklá vodná vrstva byla okyselena s vodnou HC1. Okyselený roztok byl poté extrahován 3 x s etherem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, solankou, sušeny nad MgSO₄, zfiltrovány a odpařeny za vzniku tuhé látky, která byla rekrystalizována ze směsi EtOAc/hexan (300 ml/200 ml) za • · • · · • · · · · · vzniku 1-(1,1-dimethylethyl)-1,4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě bílých jehliček, bod tání: 147-149 °C.

B)1,1-Dimethylethylester 4-(N-methoxy-N-methylkarboxamido)-1- piperidinkarboxylové kyseliny

K míchanému roztoku piperidinkarboxylové kyseliny bezvodého dichlormethanu byl atmosférou po částech přidán 1, 240 mmol). Směs byla míchána

1-(1,1-dimethylethyl)-1,4(50,0 g, 218 mmol) v 500 ml v 2 1 baňce pod dusíkovou

1'-karbonyldiimidazol (38,9 g, h a poté byl najednou přidán

N,O-dimethylhydroxylamin hydrochlorid (23,4 g, 240 mmol). Směs byla míchána přes noc, roztok byl dvakrát promyt s IN HC1, dvakrát promyt s nasyceným roztokem NaHCO3, jedenkrát promyt solankou, sušen nad MgSO₄, zfiltrován a opdařen za vzniku oleje. Destilace poskytla 1,1-dimethylethylester 4—(N— methoxy-N-methylkarboxamido)-1-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, bod varu: 120-140 °C, 0,8 mmHg.

C) 1,1-dimethylethylester 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1piperidinkarboxylové kyseliny n-Butyllithium (14,5 ml 2,5M roztoku v hexanu, 36,3 mmol) bylo pod atmosférou dusíku přidáno při 0 °C stříkačkou do míchaného roztoku veratrolu (5,00 g, 36,2 mmol) v 50 ml bezvodého THF. Ledová lázeň byla poté odstraněna a směs byla ponechána míchat 90 minut. Směs byla poté ochlazena na -78 °C a nechána reagovat s 1,1-dimethylethylesterem 4-(N-methoxy-Nmethylkarboxamido) -1-piperidinkarboxylové kyseliny (9,20 g, 33,8 mmol) v 50 ml bezvodého THF, který byl přidán přes stříkačku. Chladící lázeň (aceton, suchý led) byla odstraněna a směs byla ponechána zahřát na laboratorní teplotu. Směs byla míchána 3 h, byl přidán nasycený roztok vodného chloridu amonného a směs byla ponechána míchat přes noc. Vrstvy byly • · ··· ·· · ·· · · · ···· • · · · · ·· · • ·· ···*··· · · • » · · · · » ····· · « · ·· ··· odděleny a vodná vrstva byla extrahována s etherem. Spojené organické fáze byly promyty solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny za vzniku oleje jantarové barvy. Olej byl chromatografován na silikagelu s využitím 20% ethylacetátu v hexanu jako eluentu. Odpovídající frakce byly spojeny a odpařeny za vzniku 1,1-dimethylethylesteru 4-(2,3dimethoxybenzoyl)-1-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje (bod varu: 225-250 °C, 0,05 mmHg).

Analýza pro C19H27NO5: C, 65,31; H, 7,79; N, 4,01. Nalezeno: C, 65,04; H, 7,92; N, 4,11.

D) 4-(2,3-Dimethoxyfenyl)-4-piperidinmethanon

1,1-Dimethylethylester 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)-1piperidinkarboxylové kyseliny (7,75 g, 22,2 mmol) byl rozpuštěn v trilfuoroctové kyselině (50 ml, 650 mmol) a byl míchán 45 minut. Roztok byl poté nalit do 900 ml etheru a ponechán stát přes noc. Filtrací byl získán 4-(2,3-dimethoxyfenyl)-4-piperidinmetnanon trifluoracetát ve formě jemných bílých jehliček, bod tání: 123 °C.

Analýza pro C₁₄Hi₉NO₃ . CF₅CO₂H: C, 52,89; H, 5,55; N, 3,86. Nalezeno: C, 52,77; H, 5,62; N, 3,82.

Vzniklý 4-(2,3-dimethoxy-fenyl)-4-piperidinmethanon trifluoracetát byl rozpuštěn ve vodě, přidán NaOH (10% vodný roztok) až do bazické reakce a extrahován třikrát s dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny za vzniku 4-(2,3-dimethoxyfenyl)-4piperidinmethanonu ve formě oleje.

E) (2,3-Dimethoxyfenyl)-[1-[2-(fluorfenyl)ethyl]-4piperidinyl]methanon monohydrochlorid ···· ··· ··· • · ···· ·· • · · · ······· ·

Roztok 4-(2,3-dimethoxyfenyl)-4-piperidinmethanonu (8,00 g, 32,1 mmol) a 2-(4-fluorfenyl)ethylbromidu (6,52 g, 32,1 mmol) v 90 ml DMF byl smíchán s K₂CO₃ (7,0 g, 50,7 mmol) a míchán přes noc v argonové atmosféře při 80 °C. Ochlazený roztok byl nalit do směsi ethylacetát voda (2:1). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována se směsí EtOAc/toluen 2:1. Spojené organické fáze byly promyty dvakrát s vodou, 1 x se solankou, sušeny nad MgSO₄, zfiltrovány a odpařeny za vzniku 11,0 g oleje. Tento olej byl chromatografován na silikagelu s využitím ethylacetátu jako eluentu. Odpovídající frakce byly spojeny, zkoncentrovány, rozpuštěny v ethylacetátu a nechány reagovat se směsí HC1/ethylacetát. (2,3-Dimethoxyfenyl)-[1-[2-(fluorfenyl) ethyl]-4-piperidinyl]methanon monohydrochlorid byl získán jako sraženina, bod tání: 225-227 °C (rozklad).

Analýza pro C₂₂H₂6FNO₃. HC1: C, 64,78 ; H, 6,67; N, 3,43. Nalezeno: C, 64,44; H, 6,73; N, 3,41.

F) (±) a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-ethyl]-4piperidinmethanol

K míchanému roztoku (2,3-dimethoxyfenyl)-[1-[2(fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methanonu (6,0 g, 16,2 mmol) ve 100 ml methanolu byl během hodiny při 0 °C přidán ve dvou porcích NaBH₄ (1240 mg, 32,8 mmol). Směs byla míchána přes noc a roztok byl zkoncentrován na pevnou látku, která byla rozdělena mezi ether a vodu. Vrstvy byly oddělenya vodná byla extrahována s etherem. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny nad MgSO₄, zfiltrovány a odpařeny do sucha. Tuhý zbytek byl chromatografován na silikagelu s využitím acetonu jako eluentu. Odpovídající frakce byly spojeny a odpařeny za vzniku bílé tuhé látky, která byla krystalizována z cyklohexanu za vzniku (±) a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(421 fluorfenyl)-ethyl]-4-piperidinmethanolu ve formě bílých jehliček, bod táni: 126-127 °C.

Analýza pro C22H28FNO3: C, 70,75; H, 7,56; N, 3,75.

Nalezeno: C, 70,86; H, 7,72; N, 3,93.

Příklad 3 - výchozí látka

Tento příklad ukazuje přípravu alkoholu vzorce 5.

Příprava (±) a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolu

A) Příprava diastereomerů

Roztok 3,90 g (10,4 mmol) (±) a- (2,3-dimethoxyfenyl)-1[2-(4-fluorfenyl)-ethyl]-4-piperidinmethanolu,

1,74 mmol) S-(+)-α-methoxyfenyloctové kyseliny,

2,15 mmol)

1,3-dicyklohexylkarbodiimidu

0, 1

4dimethylaminopyridinu v 75 ml chloroformu byla zahřívána k refluxu 17 h. Směs byla poté chlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována. Filtrát byl zkoncentrován a na silikagelu s využitím směsi chromatografován ethylacetát/hexan (1:1) za vzniku dvou diastereomerů, Rf

0,1 a 0,2 (TLC EtOAc/hexan 1:1). Společné nerozdělené frakce byly chromatografovány ještě jednou za vzniku dalšího materiálu. Frakce s Rf = 0,2 byly spojeny za vzniku esteru jediného diastereomerů (+,+)-(2,3-dimethoxyfenyl) [1-(2-(4 fluorfenyl) ethyl] -4-piperidinyl]methyl-oc-methoxybenzacetátu.

B) Příprava (+)-a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolu

K roztoku 0,97 g (1,9 mmol) výše zmíněného diastereomerního esteru, Rf

0,2, v 25 ml methanolu bylo

přidáno 0,5 g (3,6 mmol) uhličitanu draselného a 5,0 ml vody. Směs byla míchána 17 h při laboratorní teplotě, naředěna s vodou a extrahována s dichlormethanem. Spojené extrakty byly promyty vodou, solankou a sušeny nad MgSCu. Po zfiltrován! byl filtrát zkoncentrován za vzniku oleje a krystalizován ze 40 ml směsi cyklohexan/hexan 1:1 za vzniku (+)-a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-ethyl]-4piperidinmethanolu, bod tání: 112-113 °C, [a]_D ²⁰ = +13,9°.

Příklad 4 (+)-a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4piperidinmethanoldekanoát

Směs 49,0 g (0,131 mol) (+)-a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolu, 500 ml chloroformu a 16,0 g (0,158 mol) triethylaminu byla dána do jednolitrové, tříhrdlé baňky opatřené míchadlem, teploměrem, přikapávací nálevkou a přívodem dusíku. Pak byl během 5 minut přidán roztok 27,4 g (0,144 mol) dekanoylchloridu v 25 ml chloroformu, přičemž teplota směsi byla udržována mezi 20 až 25 °C. Vzniklý roztok byl míchán při stejné teplotě další 2 h. Postup reakce byl sledován pomocí TLC (5/95 methanol/CH₂Cl₂, Měrek 60F-254, Rf (+)-a-(2,3-dimethoxyfenyl)1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolu je 0,23, Rf

titulní sloučeniny je 0,55). Do reakční směsi pak bylo přidáno dalších 2,8 g (0,015 mol) dekanoylchloridu (Aldrich) a 1,6 g (0,016 mol) triethylaminu a směs byla míchána další 2 h. Reakční směs byla naředěna s 500 ml dichlormethanu a promyta s 250 ml 5% roztoku K₂CO₃, 250 ml vody a 250 ml solanky. Organická fáze byla sušena nad 500 g MgSO₄ a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt s 200 ml dichlormethanu. Filtrát byl zkoncentrován při 40°C/50 torr za vzniku oleje.

Surový produkt byl čištěn flash-chromatografii (14x29 cm kolona, 2,035 kg silikagelu, 230-400 mesh). Surový produkt byl nanesen na kolonu jako roztok v 75 ml dichlormethanu. Kolona byla eluována s 24 1 směsi EtOAc/dichlormethan 1/4 a bylo sebráno 24 litrových frakcí. Frakce byly kontrolovány pomocí TLC a odpovídající frakce byly zkoncentrovány při 35 °C/50 torr a poté dosušeny 1 h při 75 °C/0,5 Torr za vzniku bezbarvého oleje.

MS (M⁺ = 528)

Analýza

Spočteno pro C3₂H₄₆FNO₄ (527,73): 72,83 %C 8,79 %H 2,65%N Nalezeno: 72,25 %C 8,88 %H 2,63%N

Přiklad 5 (+)-a-(2,3-Dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4piperidinmethanolhexanoát

ch₃ • · · • ·

K míchanému roztoku 2,0 g (5,37 mmol) (+)-oc-(2,3dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4 piperidinmethanolu v 6 ml suchého dichlormethanu bylo přidáno 0,74 ml (0,537 g, 5,32 mmol) triethylaminu. Roztok byl ochlazen v ledové lázni a poté bylo stříkačkou přidáno 1,07 ml (5,89 mmol) anhydridu kyseliny hexanové. Roztok byl míchán několik minut v ledové lázni a poté byl zahřát na laboratorní teplotu. K roztoku bylo poté přidáno 66 mg (0,541 mmol) 4dimethylaminopyridinu. Směs byla míchána přes noc a byla nalita do směsi led/voda/0,5M NaOH. Po extrakci s etherem a zfiltrování byla směs zkoncentrována na olej. Olej byl rozpuštěn v dichlormethanu a byl chromatografován na silikagelu s využitím 2% směsi methanol/dichlormethan jako eluentu. Frakce obsahující čistý produkt byly spojeny a zkoncentrovány za vzniku oleje, který byl sušen přes noc při 60 °C pod vysokým vakuem za vzniku titulní sloučeniny. Sloučenina byla podle TLC homogenní. IR (KBr), NMR (CDCI3) a MS (MH⁺ = 472) byly v souladu s předpokládanou strukturou. Analýza

Spočteno pro C28H38FNO4: 71,31 %C 8,12 %H 2,97%N Nalezeno: 70,94 %C 8,07 %H 2,88%N

Příklad 6 (+)-a-(2,3-Dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4piperidinmethanoloktanoát

O

• ·

K míchanému roztoku 2,0 g (5,37 mmol) (+)-a-(2,3dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolu v 6 ml suchého dichlormethanu bylo přidáno 0,74 ml (0,537 g, 5,32 mmol) triethylaminu. Roztok byl ochlazen v ledové lázni a poté bylo stříkačkou přidáno 1,75 ml (5,89 mmol) anhydridu kyseliny oktanové. Roztok byl míchán několik minut v ledové lázni a poté byl zahřát na laboratorní teplotu. K roztoku bylo poté přidáno 66 mg (0,541 mmol) 4dimethylaminopyridinu. Směs byla míchána, promytá vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický extrakt byl sušen nad síranem sodným, zfiltrován a zkoncentrován na olej. Olej byl rozpuštěn v dichlormethanu a byl chromatografován na silikagelu s využitím dichlormethanu, popř. s 1% a 2% směsí methanol/dichlormethan jako eluentu. Frakce obsahující čistý produkt byly spojeny a zkoncentrovány za vzniku oleje, který byl sušen pře noc při 60 °C ve vysokém vakuu za vzniku titulní sloučeniny. Sloučenina byla podle TLC homogenní. IR (KBr), NMR (CDC1₃) a MS (MH⁺ = 501) byly v souladu s předpokládanou strukturou.

Analýza

Spočteno pro C₂8H3₈FNO₄: 72,11 %C 8,47 %H 2,80%N Nalezeno: 71,94 %C 8,63 %H 2,83%N

Příklad 7 (+)-a-(2,3-Dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4piperidinmethanolhexadekanoát

O

K míchanému roztoku 2,0 g (5,36 mmol) (+)-a-(2,3dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolu v 6 ml suchého dichlormethanu bylo stříkačkou přidáno 0,76 ml (5,46 mmol) triethylaminu a roztok byl ochlazen v ledové lázni. K roztoku bylo poté přidáno 2,92 g (5,89 mmol) anhydridu kyseliny oktanové a směs byla míchána 15 minut při 0 °C. Reakční směs byla poté zahřáta na laboratorní teplotu a k roztoku bylo přidáno 65 mg (0,536 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Směs pak byla míchána pod atmosférou dusíku přes noc. Reakční směs byla nalita do 50 ml 0,5N roztoku NaOH a 50 ml diethyletheru. Byl pozorován vznik sraženiny a vzniklá suspenze byla extrahována s dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena nad síranem sodným. Po zfiltrování a zkoncentrování byl získán žlutý olej . Olej byl rozpuštěn v dichlormethanu a byl chromatografován na silikagelu s využitím dichlormethanu, popř. s 1% a 2% směsi methanol/dichlormethan jako eluentu. Odpovídající frakce byly spojeny a zkoncentrovány za vzniku žlutého oleje. Olej byl sušen dvakrát přes noc při 60 °C ve vysokém vakuu za vzniku titulní sloučeniny. Sloučenina byla podle TLC homogenní. IR (film), NMR (CDC1₃) a MS (MH⁺ = 612) byly v souladu s předpokládanou strukturou.

Analýza

Spočteno pro C24H30FNO4: 74,59 %C 9,55 %H 2,29 %N Nalezeno: 74,34 %C 9,45 %H 2,29 %N • · (+)-α-(2,3-Dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-427

Přiklad 8 piperidinmethanol 2,2-dimethyloktanoát

2-Hexen-l-mesylát byl připraven přidáním N,Ndiisopropylethylaminu (12,9 g, 0,1 mol) k oztoku trans-2hexen-l-olu (10,0 g, 0,1 mol) ve 100 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku byl přikapán methansulfonyl chlorid (12,6 g, 0,11 mol) v 50 ml dichlormethanu a směs byla míchána 4 h při laboratorní teplotě. Reakční směs pak byla převedena do děliči nálevky a byla promyta studenou IN HC1 (dvakrát) a poté nasyceným roztokem NaHCO3 (dvakrát). Roztok byl sušen nad MgSO₄, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu při 40 °C za vzniku 2-hexen-l-mesylátu.

2,2-Dimethyl-3-oktennitril byl připraven přidáním 2hexen-l-mesylátu (11,02 g, 0,05 mol) ve 100 ml bezvodého THF do roztoku vzniklého smíšením isobutyronitrilu (3,7 g, 0,053 mol) ve 25 ml THF a NaH (60% v minerálním oleji) (2,1 g, 0,053 mol) v 50 ml suchého THF. Vzniklá reakční směs byla 5 h míchána pod refluxem, ochlazena a míchána s ledovým ethanolem (95%). Rozpouštědlo bylo poté odstraněno zkoncentrováním ve vakuu. Pak bylo přidáno 50 ml vody a směs byla extrahována s diethyletherem (3 x 40 ml). Extrakty byly promyty s vodou a poté s nasyceným roztokem NaCl, sušeny nad MgSO₄, zfiltrovány a zakoncentrovány za vzniku 2,2-dimethyl-3-oktennitrilu.

2.2- Dimethyl-3-oktenová kyselina byla připravena přidáním 2,2-dimethyl-3-oktennitrilu (1,51 g, 0,01 mol) do roztoku připraveného z 15% NaOH ve směsi butal/voda (2:3, 30 ml). Reakční směs byla míchána 7 h pod refluxem, ochlazena a okyselena s 10% chlorovodíkovou kyselinou. Reakční směs byla extrahována s diethyletherem a organická vrstva byla promyta se solankou, sušena nad MgSO₄, zfiltrována a zkoncentrována za vzniku 2,2-dimethyl-3-oktenové kyseliny.

2.2- Dimethyloktanová kyselina byla připravena rozpuštěním 2,2-dimethyl-3-oktenové kyseliny (0,20 g, 1,1 mmol) v absolutním ethanolu odplyněném s N₂, přidáním 10% paladia na uhlíku a následnou šestihodinovou hydrogenací. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu za vzniku 2,2-dimethyloktanové kyseliny.

K míchanému roztoku (+)-a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolu (3,9 g, 10,4 mmol) v 70 ml dichlormethanu byl přidán dicyklohexylkarbodiimid (2,15 g, 10,4 mmol), 4-dimethylaminopyridin (0,1 g) a 2,2dimethyloktanová kyselina (1,70 g, 10,4 mmol). Vzniklý roztok byl míchán pod refluxem 16 h. Ochlazená reakční směs byla zfiltrována a zkoncentrována za vzniku oleje. Vzniklý olej byl chromatografován na silikagelu s využitím směsi ethylacetát/hexan (1:1) jako eluentu. Odpovídající frakce byly spojeny, zahřátý na 40 °C a zkoncentrovány za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny.

Příklad 9

Tento přiklad ukazuje farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu.

Do vhodné 100 ml odměrné nádoby bylo umístěno 70 ml sezamového oleje, NF (Sigma), 1,2 g benzylalkoholu, NF a

14,129 g (+)-a- (2, 3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) • ·

ethyl]-4-piperidinmethanoldekanoátu. K tomuto roztoku bylo přidáno takové množství sezamového oleje, aby celkový objem byl 100 ml a směs byla zhomogenizována. Tento roztok může být sterilizován a balen pro parenterální injekce.

Příklad 10

Tento příklad popisuje behaviorální test (antagonismus DOI-indukovaného chování), definovaném k identifikování sloučein, vykazujících antagonistickou aktivitu vůči 5HT₂a receptorům. Sloučeninou podle tohoto vynálezu, použitou v tomto testu, byla (+)-a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanoldekanoát - Příklad 4. 5-HT2A/2C agonista (±)-DOI HC1 (1-(2,5-dimethoxy-4-jodfenyl)2-aminopropan hydrochlorid) vyvolává několik kvantifikovatelných způsobů chování u krys. Tato chování zahrnují „třesení (rychlé třesení hlavy a těla, podobně jako třese tělem mokrý pes), „klepání přední nohou (rychlé našlapování přední nohou) a „záchvěvy kůže (stahy paraspinálního svalu nebo trhání dorsální kůží). Bylo prokázáno, že 5-HT2 antagonisté mianserin, ritanserin a methysergid, stejně jako selektivní 5-HT2A antagonista MDL 100,907, blokují v závislosti na dávce behaviorální efekty vyvolané DOI (Pranzatelli, 1990, Neurosci. Let. 11: 74-80;

Wettstein et al., 1996, Soc. Neurosci. Abs. 22: 481). Bylo zjištěno, že léky s 5-HT₂a antagonistickou aktivitou máji atypické antipsychotické vlastnosti u schizofrenních pacientů (Meltzer et al., 1989, JPET.251: 238-246), stejně jako potenciální terapeutickou aktivitu u mnohých poruch centrálního nervového systému včetně deprese, mrzutosti a úzkosti (Stefanski & Goldberg, 1997, CNS Drugs, 7: 399-409).

»···· · * 1»

Metody

Subjekty a jejich pěstování

Samci krys Sprague-Dawley (180 ± 50 g) byly chovány po sedmi v jedné kleci a byl jim ponechán 1 týden na aklimatizaci ve vivariu. Voda a potraviny byly volně dostupné. Teplota a světelný cyklus (12 h světlo, 12 h tma) byly udržovány automaticky. Jednotlivé krysy byly testovány jednou. Každá testovaná skupina obsahovala sedm živočichů. Experimenty byly prováděny ve viváriu, kde byly krysy chovány.

Příprava léku a jeho podávání (+)-a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4piperidinmethanoldekanoát (120 mg/kg ekvivalentní k MDL 100,907) byl rozpuštěn v sezamovém oleji a byl intramuskulárně podán skupinám zvířat v Den 0 v objemu 60 ml/100 g tělesné hmotnosti. Kontrolní živočichové byly injektovány stejným objemem sezamového oleje. (±)-DOI HC1 (3,0 mg/kg, 1 ml/kg tělesné hmotnosti) bylo rozpuštěno v destilované vodě pomocí ultrazvukové lázně a injektováno intraperitoneálně v příslušný den testování.

Pozorování a určování chování

Krysy injektované s (+)-a-(2,3-Dimethoxyfenyl)-1-[2-(4fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanoldekanoátem byly testovány na antagonismus DOI-indukovaného chování 1, 5, 7,

14, 21, 28 a 40 dní po intramuskulární injekci (+)-oc-(2,3dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4piperidinmethanoldekanoátu. Každá krysa byla testována jednou. Ihned po injekci DOI byly krysy umístěny pod čisté převrácené plastikové krabice (28 cm x 25 cm x 25 cm, délka, šířka, výška), které byly postaveny na čistém absorbujícím papíru. Krysy byly neustále sledovány školenou osobou (která nevěděla, zda byly krysy injektovány účinnou látkou či nikoliv) po dobu 30 minut a byl sledován výskyt DOIindukovaného chování (třesení, záchvěvy kůže a klepání přední nohou) a poté byly vráceny do jejich domácí klece. Krysy byly později použity pro farmakokinetické studie. Frekvence DOIindukovaného chování byly zaznamenávány a poté sečteny. Tím bylo získáno jednotlivé skóre chování pro každou krysu.

Analýza dat

Byly určeny střední hodnota a standardní chyba behaviorálního skóre každé skupiny. Každá skupina s injekcí aktivní látky byla poté srovnána odděleně s průměrnou hodnotou kontrolní skupiny (injekce sezamového oleje) s využitím jednofaktorové analýzy variantního testu (ANOVA) a poté použitím metody Bonferroni/Dunn post-hoc srovnání. Rozdíly mezi skupinami byly považovány za statisticky významné, když byly p hodnoty menší nebo rovny 0,05.

Výsledky

Významně antagonizované DOI-indukované chování u krys bylo pozorováno po celých 28 dnů. Efekt nebyl významný po 40 dnech.

Příklad 11

Tento experiment ukazuje absorpci jediné dávky MDL 100,907 po intramuskulárním podání (i.m.) (+)-a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanoldekanoátu, tedy sloučeniny podle tohoto vynálezu.

• »

Celkem devadesát Wistar krys, vážících mezi 150 až 200 g bylo injektováno s (+)-a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanoldekanoátem v sezamovém oleji (ekvivalent ke 120 mg/kg MDL 100, 907) v den 0. Krysy byly anestetizovány s letálni i.p. dávkou nembutalu a krev byla sbírána po 3 a po 6 hodinách, a dále v určené dny po aplikaci dávky (n=5 pro každý časový bod) v heparinizované nádobce. Krevní vzorky byly centrifugovány po dobu 30 minut při 5 °C a při 2700 otáčkách za minutu. Plasma byla odstraněna a uchovávána při -20 °C až do stanovení. Vzorky plasmy byly analyzovány pomocí odpovídající HPLC metody. Ve výše uvedených časových okamžicích byly sbírány také mozky a skladovány při -80 °C až do analýzy pomocí vhodné HPLC metody. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 1.

• · • ·

	Tabulka 1
Čas (dny)	(+)-a-(2,3-Dimethoxyfenyl)	(+)^_oc^_ (2, 3-Dimethoxyfenyl)
	-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]	—1—[2—(4-fluorfenyl)ethyl]
	-4-piperidinmethanol	-4-piperidinmethanoldeka-
	(ng/ml) - MDL 100, 907	noát- Příklad 4 (ng/ml)

0,125	21,48	±	8,00	54,18	±	13,33
0,25	24,30	±	7,65	53,79	+	17,13
1	32,00	+	10,48	54,08	+	17,98
2	25, 59	+	8,90	21, 61	±	7, 39
3	25, 48	+	4,65	38, 95	+	5, 64
4	31,82	+	10,22	52,02	+	12,92
6	32,84	±	11,83	41,87	±	14,64
8	34,93	+	11,36	28,70	+	9, 16
12	19,89	+	5, 65	21,00	±	12,79
15	11, 67	+	6, 18	52,36	±	15,20
19	6,37 ± 2	,19	40,06	+	8,44
22	15, 93	±	2,45	46,30	±	9, 31
26	15,51	±	7,15	38,92	±	9, 35
29	13,22	+	4,54	43,71	±	10, 81
41	9,88 i	: 3	,81	24,12	+	9, 15

Rozsah dávek, při nichž sloučeniny obecného vzorce I vykazují schopnost blokovat působení serotoninu na 5HT_2areceptor, se může lišit v závislosti na konkrétní nemoci nebo konkrétních podmínkách a jejich závažnosti, na pacientovi, použitém prostředku, na stavu nemoci pacienta a na dalších lécích, které pacient souběžně bere. Obecně, sloučeniny obecného vzorce I budou vykazovat jejich antagonistické vlastnosti vůči serotonin 5HT_2A v dávkách od 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta/den do asi 100 mg/kg tělesné • 4 váhy/den. Formulace s postupným uvolňováním mohou obsahovat násobky dříve zmíněných dávek v závislosti na časové periodě, po které má být aktivní složka uvolňována. Dávkování sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být určeny podáváním sloučeniny zvířatům a určením koncentrace aktivní složky v krevní plasmě.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být smíchány s farmaceuticky přijatelným nosičem schopným podávání preferovaným způsobem, aby došlo k postupnému uvolňování sloučeniny podle tohoto vynálezu, aby tak mohlo být pacientovi dodáno terapeuticky účinné množství (+)-a-(2,3dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4piperidinmethanolu během několika dnů nebo týdnů. Prostředky s postupným uvolňováním s výhodou obsahují sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič pro parenterální podáváni buď jako vodnou suspenzi, olejový roztok, olejovou suspenzi nebo emulzi. Některé oleje, sezamový použitelné pro intramuskulární injekce, jsou např. olej, olivový olej, arašídový olej, kukuřičný olej, olej, bavlnikový sezamový olej farmaceuticky benzylalkohol.

s výhodou podávány intramuskulárně nebo subkutánně, přičemž arašídový olej, olej, burský olej a ricínový je preferován. Může být přijatelné preservativum Přípravky s postupným olej přidáno mandlový přičemž jako uvolňováním také např. j sou intramuskulární podávání je preferováno, ačkoliv podle potřeby mohou být použity i jiné způsoby podávání jako je orální, transdermální, nosní sprej a pod.

Protože sloučeniny podle tohoto vynálezu uvolňují (+)-a(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4piperidinmethanol („Aktivní složka) do pacienta kvůli terapeutickému efektu, jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu • · vhodné pro všechny indikace použiti, kde je aktivní složka užitečná. Některé z těchto indikovaných použiti byly popsány u pacientů vystavených obecně podávání aktivní složky (U. S. Patent 5,134,149; 5,561,144; 5,618,824 a PCT/US97/02597, které jsou zde zahrnuty jako reference. Tyto reference popisují použití při psychózách (včetně schizofrenie), obsesivně-kompulzivni poruše, trombotickém onemocnění, koronárním angiospasmu, intermitentní klaudikaci, anorexii, Raynaudově nemoci, fibromyalgii, extrapyramidových vedlejších efektech, úzkosti, arytmii, depresi a bipolární depresi nebo drogové závislosti (např. na kokainu, nikotinu a pod). Některé z těchto indikací byly popsány v patentech popsaných výše a v U. S. Patentech č. 5,561,144, 5,618,824, 4,877,798, 5,134,149 a 5,021,428, které jsou zde zahrnuty jako reference.

Psychózy v tomto textu označují podmínky, kdy pacient trpí významnou mentální poruchou organického a/nebo emocionálního původu, charakteristické rozpadem osobnosti ztrátou kontaktu s realitou, často desiluzí, halucinacemi nebo vidinami. Reprezentativní příklady psychotických onemocnění, které mohou být léčeny sloučeninami podle tohoto vynálezu, zahrnují schizofrenii, schizofreniformní poruchy, schizoafektivní poruchy, přeludy, krátké psychotické poruchy, sdílené psychotické poruchy, jinak nespecifikované psychotické poruchy a psychotické poruchy vyvolané chemickými látkami. Viz Diagnistický a statistický manuál mentálních poruch, 4. vydání, Američan Psychiatrie Association, zahrnutý zde jako reference. Aktivní složka je v současné době v klinické praxi pro léčení schizofrenie.

Pacienti s obsesivně-kompulzivni poruchou (OCD) se nedokáží zbavit nebo se vyhnout mučivým myšlenkám nebo představám. Protože OCD je charakteristický nedostatkem • » poznávací schopnosti a změnami metabolické aktivity v obvodech spojující orbitální kortex s cortex striatum, bylo předpovězeno, že OCD pacienti mohou vykazovat nedostatečnou PPI (prepulsní inhibici). Bylo shledáno, že aktivní složka obnovuje PPI. Viz Psychopharmacology 124: 107-116 (1996), R. A. Padich, et al., „5HT modulation of auditory and visual sensorimotor gating: II. Effects of 5HT_2A antagonisty MDL 100,907 on disruption of sound and light prepulse inhibition produced by 5HT antagonists in Wistar rats.

Aktivní složka je také účinná při prevenci akutní trombosy, obzvláště u koronárních tepen. Tato sloučenina snižuje rychlost agregace krevních destiček jako výsledek minoritních změn v endoteliální výstelce vaskulatury a tím předchází vzniku akutních patologických trombů. Viz popis v U. S. Patent 5,561,144.

Úzkost, variantní angína, mentální anorexie, Raynaudův fenomenon a koronární angiospasma mají stejný význam jako bylo definováno ve 27. vydání Dorlan's Illustrated Medical Dictionary, zahrnutém zde jako reference.

Fibromyaligie je stav chronického onemocnění, kdy pacient trpí četnými symptomy jako třeba všeobecnou svalovou bolestí, bodavou bolestí, únavou, ranní ztuhlostí a poruchami spánku, které mohou být charakterizovány nedostatečnou spánkovou fází 4.

Extrapyramidové efekty často doprovází podávání neuroleptických činidel jako je haloperidol a chlorpromazin. Pacienti často trpí podobným syndromem jako při paarkinsonově nemoci, kdy vykazují svalovou ztuhlost a třas. Další pacienti trpí akathisií a akutní dystonickou reakcí.

Aktivní složka zvyšuje trvání potenciální akce myokardiacké tkáně, čímž zvyšuje periodu vzdornou na léčení u • · · · · «

» této tkáně, takže podle klasifikačního systému

Williams vykazuje antiarytmickou účinnost 3. třídy.

mohou být

Vaughan

Sloučeniny podle tohoto vynálezu k léčení drogové závislosti u pacientů.

Viz T. F.

použity

Meert, et al., European Journal of Pharmacology kde 5HT₂ antagonista eliminuje preference jak k alkoholu tak i kokainu v hlodavčím modelu drogové závislosti.

K demonstrování schopnosti sloučenin podle tohoto vynálezu léčit drogovou závislost, mohou být použity další zvířecí modely, jako je hlodavčí self-simulační model popsaný v R. A.

Behavioral Neuroscience 101: 546-559 (1987).

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou

Frank, užitečné při a bipolárními léčení pacientů s depresivními poruchami poruchami. V diagnostickém a statistickém manuálu mentálních poruch (Třetí revidované vydání) („DSM-III-R! ) , zahrnutém zde jako reference, jsou definovány depresivní poruchy jako velké deprese, dysthymie a depresivní porucha NOS. Do této kategorie jsme také zahrnuli velkou depresivní příhodu včetně chronického typu, melancholii a sezónní rozdělení. Bipolární poruchy zahrnují bipolární disfunkci, cyklothymie a bipolární poruchu NOS.

Znak depresivních poruch je jedno nebo více období bez anamnézy manických nebo hypomanických záchvatů. Znakem bipolárních poruch je přítomnost jedno nebo více manických nebo hypomanických záchvatů, obvykle provázených jedním nebo více velkými depresivními záchvaty. Manický a hypomanický záchvat jsou rozdílné periody, během kterých je dominantní nálada buď zvýšená, expansivní nebo iritabilní a jsou zde průvodní symptomy Manického syndromu podle definice v DSMIII-R. Porucha je natolik závažná, že způsobuje zvýšené narušeni při fungování v zaměstnání nebo společnosti.

Velká deprese má jednu nebo více episod. Episody velké deprese jsou charakterické: (1) alespoň pěti následujícími depresivními náladami, ztrátou zájmu o zábavu (anhedonie),

významnou	ztrátou hmotnosti bez diety, nespavostí nebo
nadměrnou	spavostí, psychomotorickou aktivitou nebo
retardací,	únavou nebo ztrátou energie, pocity nepotřebnosti

nebo zvýšené popř. neadekvátní viny, snížením schopnosti myslet nebo soustředit se nebo vracejícími se myšlenkami na smrt včetně sebevraždy; (2) nelze určit, že porucha je

vyvolána a

udržována organickým faktorem; (3) postižený nemá

až dva týdny žádné představy nebo halucinace při absenci významných náladových symptomů; (4) nejde o překryv se schizofrenií, schizofreniformní poruchou, bludnými představami nebo psychotickou poruchou NOS.

Mrzutost má anamnézu depresivní nálady po dobu několika dnů až dvou let, přičemž během prvních dvou let poruchy nesplňuje kritéria pro záchvat velké deprese. Depresivní nálada u dětí a adolescentů se může projevovat jako podrážděnost. Jsou také přítomny alespoň dva z následujících faktorů: slabá chuť k jídlu nebo přejídání se, nespavost nebo zvýšená spavost, nedostatek energie nebo vyčerpání, nízká sebeúcta, slabá koncentrace nebo potíže s rozhodováním nebo pocity beznaděje. Tyto symptomy se nepřekrývají s chronickými psychotickými poruchami jako je schizofrenie nebo klamné představy. Nelze určit, že by porucha byla způsobena a udržována organickým faktorem.

Je mnoho způsobů jak ukázat, že sloučenina podle tohoto vynálezu je užitečná při léčení depresivních poruch a bipolárních poruch, jako např. v živočišných modelech. Viz např. „Animal Models as simulations of depression od Paula

Willnera, TiPS 12: 131-136 (Duben 1991); „Animal Models of

Depression: An overview od Paula Willnera, Pharmac. Ther.

• ·

45: 425-455 (1990), které jsou zde obě zahrnuty jako reference. Jeden takový model je Chronic Mild Stress Model of Depression („CMC).

CMC používá slabé stresory, jako nedostatek potravy a vody, malé teplotní změny, změny zvířat v klecích a pod. Zvířata jsou vystavena několik týdnů slabým stresorům, přičemž zvířata postupně snižují spotřebu vysoce preferovaného roztoku sacharosy, což přetrvává (u zvířat bez podobných stresů) několik týdnů po ukončení stresování zvířat.

Tato snížená sensitivita k využití (sacharosového roztoku) odráží anhedonii, tedy symptom záchvatu velké deprese (viz např. Behavioral Pharmacol. 5: Suppl. 1., str.

(1994), kde bylo vyhodnoceno v CMC lithium, karbamazepin a ketokonazol; Psychopharmacology 93: 358-364 (1987), kde byl v CMC vyhodnocen tricyklický antidepresant; Behavioral Pharmacology: 5: 344-350 (1994), kde byl v CMC vyhodnocen inhibitor katechol-O-methyltransferázy).

Následující CMC studie byla provedena s využitím aktivní složky sloučeniny podle tohoto vynálezu (dále označovaný jako

MDL 100,907) ve srovnání se známou antidepresivní sloučeninou

Imipraminem.

Samci krysy Wistar byly přineseny do laboratoře 2 měsíce před započetím experimentů, přičemž v té době vážili přibližně 300 g. Pokud není uvedeno jinak, krysy byly chovány odděleně, s volně dostupnou potravou a vodou a byly udržovány na dvanáctihodinovém cyklu světlo/tma (světlo se zapínalo v 8 hod ráno) a při teplotě 22±°C.

Zvířata byla nejdříve trénována na spotřebu 1% sacharosového roztoku, přičemž výcvik spočíval v osmi jednohodinových základních testech kdy byla do klece podávána sacharosa, následovaných 14-ti hodinovým nedostatkem jídla a vody; spotřeba byla měřena vážením předem zvážených lahví, • · obsahujících sacharosový roztok, na konci testu. Následně byla spotřeba sacharosy monitorována za podobných podmínek v týdenních intervalech během celého experimentu.

Na základě jejich sacharosové spotřeby v konečném základním testu byla zvířata rozdělena do dvou stejných skupin. Jedna skupina zvířat byla podrobena chronickým slabým stressům po dobu 9 následujících týdnů. Každý týden se režim stresů skládal z následujícího: dvě periody nedostatku potravy a vody (12 a 14 hodin), dvě periody nakloněné klece o 45 stupňů (12 a 14 hodin), dvě periody přerušovaného nočního osvětlení (světla byla zapínána a vypínána každé 2 hodiny), dvě 14-ti hodinové periody zašpiněné klece (200 ml vody s dřevěnými pilinami), dvě 14-ti hodinové periody ustájeni v páru, dvě 14-ti hodinové periody stroboskopického osvětlení nízké intenzity (150 záblesků/min). Stresory byly aplikovány nepřetržitě během dne i noci a byly rozvrženy náhodně. Kontrolní zvířata byla chována v oddělené místnosti a nebyla v kontaktu se stresovanými zvířaty. Byly odděleny od stravy a vody 14 hodin před každým sacharosovým testem, ovšem jinak byla strava i voda volně dostupná v základě týdnech zvířata spotřeby sacharosy v byla jak stresovaná rozdělena do shodných podskupin (n = následujících 5 jejich skóre po stresování týdnů intraperineálně

0,02 drog byly v objemu 1 jejich klecích. Na následujících 3 tak i

8) a denně dostávala vehiculum kontrolní po dalších (1 ml/kg, nebo MDL imipramin (10 mg/kg, ip) a 0,2 mg/kg orálně). Všechny injekce ml/kg tělesné hmotnosti. Drogy byly nepřetržitě během periody podávání i absence.

podávány v 10 h dopoledne a sacharosové testy byly prováděny hodin po posledním podání drogy. Po pěti týdnech bylo podávání drogy zastaveno a po jednom týdnu abssence byl proveden finální sacharosový test. Stresování bylo prováděno

Výsledky byly analyzovány násobnou analýzou rozptylu podle Fisherova LSD testu pro post hoc porovnáni střddnich hodnot.

Chronický slabý stres způsobuje postupné snížení spotřeby 1% sacharosového roztoku, u konečného základního testu byla spotřeba sacharosy přibližně 13 g v obou skupinách.

Po třech týdnech stresů (Týden 0) zůstávala spotřeba u kontrolní skupiny na 12,4 (±0,4) g, ovšem u stresovaných zvířat spadla na rozdíl mezi kontrolními a stresovanými zvířaty, zůstával na podobné úrovni po zbytek experimentu.

Imipramin neměl žádný významný vliv na spotřebu sacharosy u kontrolních zvířat [F(l, 84)=0,364;NS]. Ovšem, léčivo způsobilo postupné zvýšení spotřeby sacharosy u stresovaných zvířat [F(1,84)=16,776; p<0,001). Sacharosová spotřeba u zvířat, kterým byl podáván imipramin, byla významně zvýšena od Týdne 0 po čtyřech týdnech podávání (p=0,05) a po pěti týdnech podávání nebyl žádný významný rozdíl mezi stresovanými zvířaty, jimž byl podáván imipramin a kontrolními zvířaty, jimž byla podávána droga nebo solanka. Zvýšení spotřeby sacharosy u zvířat, jimž byl podáván imipramin, bylo udržováno na stejné úrovni jeden týden po absenci drogy.

MDL 100,907 neměl žádný významný vliv na spotřebu sacharosy u kontrolních zvířat podávání:

NS podávání týdny interakce:

postupně obrací což vede

NS]. U stresovaných

CMS-indukovaný k významnému efektu

Podávání x týdny zvířat

MDL 100,907 deficit spotřeby sacharosy, podávání interakce p=0,05].

• ·

U stresovaných živočichů, jimž byly podávány dvě vyšší dávky MDL 100,907 (0,02 a 0,2 mg/kg) byla spotřeba sacharosy významně zvýšena od počátečního skóre (Týden 0) po dvou (0,02 mg/kg) a třech (0,2 mg/kg) týdnech podávání (p=0,03 a p=0,04). Tento efekt byl dále zvýšen během následujících týdnů a na konci periody podávání (Týden 5) bylo množství vypitého sacharosového roztoku srovnatelné jako u kontrolních zvířat, kterým bylo podáváno vehikulum, a bylo významně vyšší než u stresovaných zvířat, jimž bylo podáváno vehiculum (0,02 mg/kg: p<0,001, 0,2 mg/kg: p=0,002).

U nejnižší dávky 0,002 mg/kg neměl MDL 100,907 žádný významný vliv na spotřebu sacharosového roztoku během celé periody podávání. Následkem toho se po pěti týdnech spotřeba sacharosy u stresovaných zvířat, jimž byla podávána tato dávka, nelišila od spotřeby stresovaných zvířat, jimž bylo podáváno vehiculum (p=0,860) a byla významně nižší než spotřeba kontrolních zvířat, jimž bylo podáváno vehiculum (p<0,01). Jeden týden po absenci podávání nebyla spotřeba sacharosy významně změněna u všech kontrolních zvířat, jimž bylo podáváno MDL 100,907 (0,002 mg/kg: p=0,2, 0,02 mg/kg: p=0,9, 0,2 mg/kg: p=0,4) ani u stresovaných živočichů (0,002 mg/kg: p=0,6, 0,02 mg/kg: p=0,8, 0,2 mg/kg: p=0,6).

Samozřejmě, lze použít také klinické testy na lidech, aby se prokázala užitečnost sloučenin podle tohoto vynálezu při léčení depresí s yužitím Zkrácené Hamiltonovy psychiatrické vyhodnocovací škály pro deprese. To zahrnuje sérii 17 kategorií, ve kterých jsou individuálně vyhodnocovány např. depresivní nálada, pocit viny, sebevražedné sklony, nespavost, úzkost a pod., a tím je dosaženo skóre, které klinikům ukazuje, zda pacient trpí depresí či nikoliv.

Claims

Ν Τ O V É

PATE

1.

kde R je alkyl mající 4 až 20 atomů uhlíku, nebo její stereoisomer nebo její farmaceuticky
2. Sloučenina obecného vzorce

I podle nároku

I, rovný alkylový řetězec.
3.

Sloučenina obecného vzorce podle nároků až 20 atomů uhlíku.

Sloučenina obecného vzorce podle nároků až 15 atomů uhlíku.

5.

Sloučenina obecného vzorce podle nároků až 15 atomů uhlíku.

6.

Sloučenina obecného vzorce podle nároků až 15 atomů uhlíku.

Sloučenina obecného vzorce podle nároků až 15 atomů uhlíku.

přijatelná kde je

2,

2,

2, kde kde kde kde kde má má má má má
8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 a 2, kde R má 7 až 9 atomů uhlíku.
9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde sloučeninou je (+)-(a)-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol dekanoát.
10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde sloučeninou je (+)-(a)-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-Μι luorfenyl )ethyl]-4-piperidinmethanol hexanoát.
11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde sloučeninou je (+)-(a)-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol oktanoát.
12. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde sloučeninou je (+)-(a)-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol hexadekanoát.
13. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde sloučeninou je ( + )-(a.) - (2,3-dimethoxyfenyl)-1-[2-(4fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol 2,2-dimethyloktanoát.
14. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
15. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vyznačující se řetězec mající 9 atomů uhlíku.

tím, že R je rovný alkylový • ·
16. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vyznačující se tim, že farmaceuticky přijatelným nosičem je farmaceuticky přijatelný olej.
17. Farmaceutický přípravek podle nároku 16, vyznačující se tím, že olej je vybrán ze skupiny obsahující sezamový olej, olivový olej, arachový olej, kukuřičný olej, mandlový olej, bavlníkový olej, podzemnicový olej a ricínový olej.
18. Farmaceutický přípravek podle nároku 17, vyznačující se tím, že olejem je sezamový olej .
19. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že R je rovný alkylový řetězec, mající 9 atomů uhlíku a nosičem je sezamový olej.
20. Způsob antagonizace působení serotoninu na 5HT_2Areceptor, vyznačující se tím, že se potřebným pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
21. Způsob antagonizace působení serotoninu na 5HT_2a receptor podle nároku 20, vyznačující se tím, že R je rovný alkylový řetězec, mající 9 atomů uhlíku.
22. Způsob antagonizace působení serotoninu na 5HT_2a receptor podle nároku 20, vyznačující se tím, že se sloučenina podává intramuskulárně nebo subkutánně.

• · • · · ·
23. Způsob antagonizace působeni serotoninu na 5HT_2Areceptor, vyznačující se tím, že se sloučenina podává intramuskulárně a působení serotoninu na 5HT_2Areceptor je antagonizováno po dobu 2 týdnů až asi jednoho měsíce.

24. Způsob léčení pacientů s psychózou, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeutické množství sloučeniny podle nároku 1.

25. z n Způsob léčení pacientů s psychózou, se t í m, že psycho podle zou j e nároku 24, schizof ren: v y ie. a č u j i c í 26. Způsob léčení pacientů s psychózou, podle nároku 24, v y z n a č u j i c i se t í m, že R je rovný alkylový řetězec, mající 9 atomů uhlíku. 27 . Způsob léčení pacientů s psychózou, podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že R je rovný alkylový řetězec, mající 9 atomů uhlíku. 28 . Způsob léčení pacientů s psychózou, podle nároku 24, v y z n a č u j i c i se t i m, že se sloučenina podává intramuskulárně nebo subkutánně. 29. Způsob léčení pacientů s psychózou, podle nároku 25, v y z n a č u j i c i se t í m, že se sloučenina podává

intramuskulárně a pacient je léčen po dobu 2 týdnů až jednoho měsíce.

30. Způsob léčení pacientů s bipolární depresí, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

31. Způsob léčení pacientů s depresí, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

32. Způsob léčení pacientů s úzkostí, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

33. Způsob léčení pacientů s obsesivně-kompulzivní poruchou, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

34. Způsob léčení pacientů s drogovou závislostí, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

35. Způsob léčení pacientů majících koronární angiospazmus, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

36. Způsob léčení pacientů s angínou, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

37. Způsob léčení pacientů s trombotickým onemocněním, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

* ·

38. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, kde R její nebo její stereoisomer i ku, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, ící tím, že se alkohol obecného vzorce 5 nechá reagovat s acylhalidem vzorce

RC(O)X, anhydridem kyseliny vzorce (RCO)₂O nebo s karboxylovou kyselinou vzorce

RCO₂H, kde R bylo definováno výše a X je chlor nebo brom, v přítomnosti dostatečného množství vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

39. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 38, v y z n a č u jící se tím, že X je chlor. 40. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 38, v y z n a č u jící se tím, že R je rovný alkylový

řetězec.

• · · · · · · • · · · · · · • · * · · *> · • · · ······· · • · · · · · ··«·· ·· · · ·

41. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 38, vyznačující se tím, že R má 5 až 20 atomů uhlíku.

42. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 38, vyznačující se tím, že R má 4 až 15 atomů uhlíku.

43. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 38, vyznačující se tím, že R má 9 až 15 atomů uhlíku.

44. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 38, vyznačující se tím, že R má 7 až 15 atomů uhlíku.

45. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku

38, vyznačující se tím, že R má 7 až 9 atomů uhlíku.

46. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku

38, vyznačující se tím, že R je rozvětvený alkylový řetězec, mající 9 atomů uhlíku.

47. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku

38, vyznačující se tím, že R je rovný alkylový řetězec, mající 9 atomů uhlíku.

48. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku

38, vyznačující se tím, že bází je triethylamin.

•v ·· · · · · ♦ · ··· • · · · * ♦ · • · · ··«···♦ « • · · · · ·

49. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 38, vyznačující se tím, že R je rovný alkylový řetězec s 9 atomy uhlíku, báze je triethylamin, X je chlor a alkohol obecného vzorce 5 se nechá reagovat s acylhalidem.

50. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 38, vyznačující se tím, že se alkohol obecného vzorce 5 nechá reagovat s RCOX.

51. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 38, vyznačující se tím, že se alkohol obecného vzorce 5 nechá reagovat s (RCO)₂O.

52. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 38, vyznačující se tím, že se alkohol obecného vzorce 5 nechá reagovat s RCO₂H.

53. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 38, vyznačující se tím, že se alkohol obecného vzorce 5 nechá reagovat s RCOX, kde R je rovný alkylový řetězec s 9 atomy uhlíku a X je chlor.

54. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako farmaceuticky aktivní substance.

55. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického přípravku užitečného pro antagonizaci působení serotoninu na 5HT_2A receptor.

56. Způsob léčení pacientů s (+)-(a)-(2,3-dimethoxyfenyl)-1[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolem, vyznačující se tím, že se pacientům podává účinné množství sloučeniny následujícího vzorce: nebo její stereoisomer nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R je alkyl mající 4 až 20 atomů uhlíku.